Terapia 2023 Russian Edition by COM Publishing and Communication

АНАЛЬГЕТИКИ

Боль является самым распространённым симптомом, на который жалуются пациенты, а также основной причиной потери работоспособности, имеет определяющее влияние на качество жизни (Palmer, Current Therapy 2010). Боль классифицируется как острая, обычно висцеральная или соматическая ноцицептивная, вызванная травмой или патологией, и хроническая боль, с постепенным началом, длительностью более 3 мес, сопровождающаяся гипералгезией, аллодинией и вегетативными симптомами, со значимым нейропатическим компонентом (House, Current Therapy 2019). Ноцицептивная боль лучше снимается парацетамолом, НПВП и слабыми наркотическими средствами, в то время, как нейропатическая боль снимается ненаркотическими средствами, такими, как антидепрессанты и противосудорожными препаратами (The Med. Letter-7; 2018). Комбинация разных типов анальгетиков может произвести аддитивный болеутоляющий эффект, не увеличивая возможных побочных эффектов. По возможности лечение должно быть индивидуализированным, начиная с наименее токсичного препарата, в самой низкой дозе, используя самый простой способ введения и корректируя его в зависимости от результатов; поэтому важно переоценивать боль через частые промежутки времени. Имейте в виду, что препараты даже одного класса могут оказывать разное действие. Медикаментозная терапия является лечением первого выбора, но, в свою очередь, может дополняться нефармакологическими видами лечения, такими, как биологическая обратная связь при мигрени, физиотерапия при хронических костно-суставных болях, психотерапия, аутогипноз, техники расслабления и т.д. (см. параграф. 11). Многие виды обезболивающей терапии являются этиологически специфическими для каждой патологии и будут подробно представлены в соответствующих главах.

1. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ К анальгетическим эффектам данных препаратов толерантность не развивается (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Ацетилсалициловая кислота

Аспирин таб 0,5 г, шипучая таблетка 0,4 г, большая таблетка 0,5 г, таблетка 325 мг.Аспирин 03 таб 325 мг. Ацетилсалицилат лизина (1,8 г, соответствуют 1 г основного лекарственного вещества): Флектадол амп в/м в/в 0,5-1 г; пак 0,9-1,8 г. Кардирен пак 75-160-300 мг. Обладает жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным свойствами. Комбинации: Антиреумин таб. (275 мг ацетилсалициловой кислоты + 125 мг парацетамола + кофеин 25 мг). Антиагрегантное воздействие на тромбоциты и влияние, усиливающее действие дикумариновых препаратов. Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, проходящих антикоагулянтную терапию или больных геморрагическим диатезом. Достаточно всего одной терапевтической дозы, чтобы вызвать необратимую ферментативную блокировку тромбоцитов; в результате чего необходимо более длительное время для образования новых тромбоцитов (8-10 дней) (The Med. Letter 7; 2018). Поэтому

1. Анальгетики

в случае хирургических вмешательств, лучше приостановить лечение, по крайней мере, на 8-10 дней (см. гл. 10). Внимание: Не так давно было показано, что аспирин лучше применять для вторичной профилактики у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, но не для первичной, учитывая риски его применения, поэтому назначать следует с особой осторожностью (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Не рекомендуется одновременное частое применение ибупрофена у пациентов, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, так как он может препятствовать антитромбоцитарному эффекту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX Феномен идиосинкразии по типу агранулоцитоза (редко). У лиц с предрасположенностью могут развиваться аллергические реакции в 0,01% случаев и астматические приступы (The Med. Letter 7; 2018). XX Длительное лечение может оказаться гепатотоксичным и нефротоксичным. Может привести к интерстициальному нефриту и папиллярному некрозу; тем не менее, риск почечной недостаточности остаётся более низким, по сравнению с риском при длительном лечении парацетамолом или противовоспалительными препаратами. XX Фармакологическое взаимодействие: уменьшает всасывание в кишечнике и усиливает ульцерогенный эффект индометацина; снижает урикозурическое действие пробенецида; усиливает эффект производных сульфонилмочевины, сульфамидов, пенициллина, антиэпилептических, антитиреоидных, трициклических препаратов, барбитуратов, метотрексата и токсичность дигиталиса. В комбинации с варфарином могут повысить МНО (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Противопоказания: Язвы кишечника, терапия дикумариновыми препаратами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина и другие лимфомы, грамотрицательный сепсис, беременность. Также противопоказано назначать детям и подросткам, больным гриппом или другими вирусными заболеваниями (ветряная оспа, вирус Коксаки, ECHO-вирусы и т.д.) в связи с подозрением на причинно-следственную связь между приемом аспирина и синдромом Рея (см. гл. 85 пар. 9) (The Med. Letter 7; 2018). Дозировка Терапевтические дозы ниже при выраженной гипоальбуминемии; антациды снижают его всасывание при приеме per os. Зависит от показаний: XX В качестве анальгетика: п/о: 0,5-1 г 1-4 раза в день; XX В качестве противовоспалительного: 4-5г/сут у взрослых и 100 мг/кг/сут у детей (см. гл. 3) XX В качестве антиагреганта: 75-100 мг/сут (см. гл. 10) XX В качестве антипростагландина и соответствующим применением см. гл. 20. XX Оптимальный уровень ацетилсалицилатовой кислоты: до 10 мг/100 мл для анальгетического эффекта, от 10 до 30 мг/100 мл при ревматоидном артрите, от 25 до 45 мг/100 мл при ревматической лихорадке. Побочные эффекты Как правило, проходят после отмены лекарственного средства или при снижении дозировки. Обусловлены концентрацией ЛС в крови.

1. Анальгетики

Может вызывать геморрагический гастрит и кровотечения из язв пищеварительного тракта. Риск кишечного кровотечения выше у пациентов с язвой кишечника. Использование внутривенно или использование препаратов, которые не растворяются в желудке или буфере, ослабляют, но не устраняют этот побочный эффект: XX до 10 мг/100 мл: индивидуальная непереносимость, желудочная непереносимость, гипоакузия, астения, снижение остроты зрения, красная волчанка, желудочно-кишечное кровотечение; XX от 10 до 20 мг/100 мл: обострения язвенной болезни, головная боль, головокружение, нарушения ЦНС, тошнота и рвота; XX от 20 до 30 мг/100 мл: обратимая гепатотоксичность, спутанность сознания, раздражительность и психоз; XX выше 40 мг/100 мл: интоксикация (на уровне 40 мг/ 100 мл: интоксикация; 50 мг/100 мл: респираторный алкалоз и изредка тетания; 60 мг/100 мл: метаболический ацидоз; 70 мг/100 мл: анемия, гипопротромбинемия, жар, кома; 80 мг/100 мл: кардиоваскулярный коллапс; 90 мг/100 мл: почечная недостаточность.

2. Производные парааминофенола

Ацетаминофен или Парацетамол Панадол таб 0,5 г. Такипирин сироп 125 мг/дозировочная мензурка; таб 0,5-1 г; супп 62,5-125-250-500-1000 мг; кап 2,5 мг/кап; пак. пор. шип. 0,5 г. Эффералган пак В 150 мг; пак L 80 мг; супп 80-150-300 мг; сир 150 мг/5 мл; таб. шип. 0,5-1 г Перфалган амп в/м в/в 1 г. Механизм действия пока не ясен. Дозировка: дети в возрасте > 3 месяцев 10-15 мг/кг/4-6ч до максимум 75 мг/кг/ сут; взрослые 325-650 мг/6ч до максимум 3 г/сут (House, Current Therapy 2019). В терапевтических дозах практически лишено побочных эффектов, это способствует его выбору в качестве лекарственного средства первого выбора при большинстве патологий (House, Current Therapy 2019). Группа В при беременности, если вводится в/в – группа С (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировки > 650 мг/4ч не оказывают более сильного действия, но имеют больше побочных эффектов, такие как кожная сыпь, гипертензия, нефротоксичность, гемолитическая анемия (если наблюдается дефицит эритроцитарной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), метгемоглобинемия и гепатотоксичность, если пациент недостаточно питается, принимает алкогольные напитки, Фенобарбитал, Изониазид или Зидовудин. Действие начинается через 30 мин, длится 3-6ч и может заменить действие Фенацетина, являясь его главным метаболитом. Анальгетическая и жаропонижающая эффективность сопоставима с действием Аспирина. Являясь слабым ингибитором циклооксигеназы в периферических тканях (5% по сравнению с Аспирином), обладает минимальным противовоспалительным свойством, но хорошей кишечной толерантностью (The medical letter, 7;2018).Однократная токсичная доза у здоровых взрослых составляет 7,5-10 г (у детей > 150 мг/кг). Поскольку он является слабым периферическим ингибитором циклооксигеназы (5% по сравнению с аспирином), он обладает минимальной противовоспалительной активностью, но хорошей кишечной переносимостью. С другой стороны, сильное ингибирующее действие на ЦНС. XX

Передозировка Риск передозировки связан с его комбинированным присутствием во многих безрецептурных препаратах и в случае препаратов

1. Анальгетики

с модифицированным высвобождением, которые поэтому не рекомендуются (EMA.europa.eu 2017). Были описаны случаи фатального печёночного некроза в результате применения доз > 10-15 г у истощенных или голодающих субъектов, а также у лиц, принимающих алкоголь или препараты, индуцирующие ферменты печени (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); немедленно (в течение 8-10 ч) провести лечение Ацетилцистеином Флуимуцил бюст 600 мг, который увеличивает выработку глутатиона в печени, в 5% глюкозе 150 мг/кг в 200 мл за 25 минут, затем 50 мг/кг через 4 часа в 500 мл, затем 100 мг/кг через 16 часов в 1000 мл. Режим дозирования устанавливается в зависимости от веса и у страдающих ожирением максимальный вес 110 кг (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). По всей видимости, препарат эффективен даже при приёме через 24 ч, но максимальная эффективность наблюдается при принятии в течение первых 8 ч после отравления. Чем больше проходит времени, тем больше возрастают риски, поэтому если не известна доза или было обнаружено злоупотребление препаратом, рекомендуется немедленно начать терапию (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Внутривенная терапия быстрее и эффективнее в случае рвоты, но столь же эффективна, как и пероральная терапия, дозировка которой составляет 140 мг/кг во фруктовом соке, а затем 70 мг/кг/4 ч в течение 72 ч. Ацетилцистеин может вызывать рвоту при пероральном введении, при внутривенном введении тошноту и анафилактоидную реакцию в зависимости от дозы и при низкой концентрации парацетамола в плазме (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). В случае острой печёночной недостаточности может возникнуть необходимость в пересадке см. гл. 45 пар. 3. Длительный прием суточной дозировки 1,4 г/сут повышает в 5 раз риск хронической почечной недостаточности.

3. Пиразолоны

Метамизол или Норамидопирин: Новалгин - анальгетик, обладающий жаропонижающим действием. Среди побочных эффектов − гипотензия. Раньше был доступен в сочетании с другими анальгетиками или антиспастическими препаратами, но из-за риска агранулоцитоза или анафилактического шока, порой смертельного, при в/в введении, во многих странах был снят с продажи. Аминофеназон и его производные из-за частого развития агранулоцитоза во многих странах были сняты с продажи. Аминофеназон при п/о применении потенциально канцерогенные высвобождает вещества, особенно у курящих.

4. Другие препараты

Мефенаминовая кислота Лизалго капс 250 мг Доза 250 мг/6ч. Не рекомендуется принимать более 1 недели, так как имеет выраженные побочные эффекты . XX

5. Противосудорожные препараты

См. гл. 76. Их анальгетические свойства уже давно известны, особенно при нейропатии. Карбамазепин, Фенитоин и Вальпроевая кислота применяются при невралгии тройничного нерва (см. гл. 85 пар. 2) и Вальпроевая кислота - в профилактике мигрени. Самые последние, такие как Ламотригин Ламиктал, Прегабалин Лирика, Окскарбазепин Толеп, Топирамат Топамакс и Габапентин Нейронтин, являются особенно эффективными для

1. Анальгетики

снятия колющей и пульсирующей боли при хронических нейропатиях, такие как диабетическая, невралгия тройничного нерва и постгерпетическая, которые, как правило, хуже купируются при применении НПВП и стандартных доз опиоидов. Желательно сочетать их с опиоидами.

6. НПВП

Большая часть нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) обладает сильным болеутоляющим действием (см. гл. 3). Такие методы введения, как местное, эпидуральное, интратекальное и ректальное, способствуют уменьшению побочных эффектов. Одновременное принятие ингибитора протонной помпы, антагониста H2 рецепторов или аналога простагландина, например, Мизопростола, может снизить частоту возникновения гастроинтестинальной токсичности, вызванной НПВП, поэтому в продаже имеются различные комбинированные препараты (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Различные НПВП не имеют друг перед другом никаких преимуществ, за исключением удобства ежедневного приема по сравнению с приемом каждые 6 часов (House, Current Therapy 2019). Обратимо ингибируют активность тромбоцитов, которая восстанавливается после отмены лекарственного средства (The Med. Letter 7; 2018). Все НПВП, включая Целекоксиб, ингибируют почечные простагландины, снижают почечный кровоток, приводят к задержке воды и могут способствовать артериальной гипертензии и почечной недостаточности (The Med. Letter 7; 2018). Прием некоторых НПВП приводит к более высокому риску развития тяжёлых сердечно-сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда или инсульт, поэтому в первую очередь пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями подлежат лечению иными анальгетиками. Риск является самым высоким при применении диклофенака и самым низким при применении напроксена (The Med. Letter 7; 2018). Могут индуцировать приступы астмы и анафилактоидные реакции у пациентов чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (The Med. Letter 7; 2018). Способствуют также лёгкому повышению уровня печеночных трансаминаз (The Med. Letter 7; 2018). Могут вызвать сонливость, чувство тревоги, депрессию, цефалгию и асептический менингит (The Med. Letter 7; 2018).С их применением был также связано развитие эксфолиативного дерматита и токсического некроза эпидермиса (The Med. Letter 7; 2018). Другими побочными эффектами некоторых НПВП являются: патологические изменения крови, апластическая анемия и повышенный риск развития опухолей почек (The Med. Letter 7; 2018). Во время беременности или незадолго до родов, их применение сопряжено с повышенным риском самопроизвольного аборта (The Med. Letter 7; 2018). В течение 3-го триместра возможна индукция преждевременного закрытия артериального протока и персистирующей легочной гипертензии (The Med. Letter 7; 2018). Среди наиболее используемых: XX Диклофенак Вольтарен таб 50 мг, таб 75 мг, супп 100 мг, амп в/м 75 мг. Вольтарен Ретард таб 100 мг. Вольтфаст таб 50 мг буст 50 мг. Доступен также в виде геля, пены, трансдермальных пластырей и глазных капель. Не следует применять препарат для лечения гриппа и лихорадочных состояний, не применять у детей до 14 лет, не превышать максимальную суточную дозу 75 мг и не превышать 3 дня терапии. FDA

1. Анальгетики

одобрило в США низкодозированную форму 18 и 35 мг с субмикронными частицами, обеспечивающими более быстрое всасывание, с рекомендуемой дозировкой 18-35 мг/сутки (The Med. Letter 1437; 2014) и внутривенную форму Dyloject. (The Med. Letter 7; 2018) для лечения легкой и умеренной боли или в сочетании с опиоидными анальгетиками при умеренной и сильной боли. Высокая анальгетическая, жаропонижающая, противовоспалительная эффективность и умеренная общая переносимость, хотя побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются довольно часто. Учитывая его гепатотоксичность, по истечении четырёх недель терапии следует выполнить печёночные тесты. Дозировка: 50 мг/8-12ч в острой фазе, 100 мг/сут в качестве поддерживающей дозы. Имеет незначительное взаимодействие с антикоагулянтами и антидиабетическими пероральными препаратами. Парентеральное введение используется в случае почечных и печёночных колик (см. соответствующие главы). Табл. 1.1.1

Примеры НПВП (Milks, Current Therapy 2012)

Короткое действие - Аспирин - Ибупрофен - Индометацин - Диклофенак - Мефенаминовая кислота

Максимальная суточная доза 4г 2,4-3,2 г 200 мг 150-200 мг 1,5 мг

Среднее действие - Напроксен - Сулиндак - Целекоксиб

1-1,5 г 400 мг 800 мг

Длительное действие - Пироксикам - Оксапрозин - Мелоксикам

20 мг 1800 мг 15 мг

Кеторолак Торадол таб 10 мг/кап 2% / амп в/м в/в 10-30 мг/ спрей назальный. 30 мг в/м эквивалентно 10 мг морфина в/м, с которым можно комбинироавть. После открытия флакона его необходимо использовать в течение 24 часов. Имеет болеутоляющий эффект, который превалирует над противовоспалительным, не вызывает угнетения дыхания или других нарушений, свойственных опиатам. Начало действия подобно действию опиатов, но более медленное и продолжительное. Его действие более длительное также по сравнению с Аспирином, и побочные действия на кишечник, почки и тромбоциты менее выражены. Применять только в течение коротких периодов (< 5 дней) из-за ульцерогенного риска (The Med. Letter 7; 2018). Дозировка: 30-60 мг в/м, затем половина дозировки каждые 6ч. Перорально: 10 мг (максимум 40 мг)/4-6ч. Снизить дозу, если пациент весит <50 кг или возрастом >65 лет. Наличие этанола в лекарственных формах, вводимых инъекционным путём, обуславливает противопоказания для интратекального и эпидурального применения. В форме спрея высвобождает 15,75 мг. Доза 31,5 мг (2 впрыска)/6-8ч, не принимать более 4 доз/сут (The Med. Letter 1382; 2012). XX

1. Анальгетики

Побочные эффекты: нарушения функции кишечника, цефалгия, головокружение, бессонница, сонливость, миалгия, крапивница, пурпура, сухость во рту, полиурия. С особой осторожностью назначать пожилым, больным с нефропатией, язвой и т.д. В отличие от внутримышечного введения, при пероральном - нефротоксический эффект выражен слабее. Противопоказания: возраст до 16 лет, беременность, геморрагический диатез (влияет на тромбоциты), нефропатии и возраст старше 65 лет. XX Нимесулид Аулин и другие таб 100 мг, пак 100 мг, гель 3%. Хорошая переносимость и выраженная эффективность. Снят с продажи в Финляндии 18 марта 2002 года и чуть позже в Испании по причине обнаружения 66 тяжёлых случаев гепатотоксичности вплоть до необходимости трансплантации печени. В Италии только в 2001 году было продано более 25 миллионов упаковок и до сегодняшнего дня было сообщено всего о 27 случаях подозрения на гепатотоксичность, он остаётся в продаже благодаря положительному соотношению риск/польза. XX Ибупрофен Бруфен др 400-600 мг, пак 600 мг, крем 10%; Момент др 200 мг, пак 200 мг, кап (см. гл. 2); Нурофен детский сироп 100 мг/ 5 мл и 200 мг/5 мл; Педеа амп в/в 5 мг/мл (FDA одобрило его использование для лечения боли, в Италии назначается только при открытом артериальном протоке у недоношенных новорожденных). FDA была одобрена комбинация с Фамотидином (The Med. Letter 1376; 2012). Доступен за рубежом в сочетании с Оксикодоном (см. ниже). Доза 400-800 мг/8ч (Palmer, Current Therapy 2010). Многие побочные эффекты аналогичны таковым при приеме Аспирина, кроме синдрома Рея. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сонливость, низкий противовоспалительный и ульцерогенный эффект, у больных с гиповолемией или нефропатией может вызвать острую почечную недостаточность. Влияет на агглютинацию тромбоцитов. В третьем триместре беременности может оказать терратогенное действие на плод: закрытие Боталлова протока, задержку родов, снижение диуреза плода, маловодие, кровотечение и т.д. У пациентов с аллергией на аспирин может вызвать приступы астмы. Если аспирин используется как кардиопротектор, то должен быть принят на 2 ч раньше, чтобы защитный эффект не был потерян. Дозировка 400 мг обладает большим анальгетическим действием, чем 1 г парацетамола. Не принимать больше 7 дней. Ингибиторы ЦОГ-2: XX Целекоксиб (см. гл. 3) XX Другие (см. гл. 3) Напроксен и Этодолак.

2. БЛОКАТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНЫХ КАНАЛОВ Зиконотид Приалт амп интратекальные 25-100 г/мл. Одобрен FDA для лечения хронической тяжелой рефрактерной боли (The Med. Letter 7; 2018). Синтетический блокатор кальциевых нейрональных каналов N-типа (The Med. Letter 7; 2018). В отличие от опиоидов, он не вызывает толерантности, зависимости или угнетения дыхания и не является контролируемым веществом (The Med. Letter, 7;2018). Так же, как и Морфин, Баклофен, Кетамин, Мидазолам, Клонидин, Лидокаин и Бупивакаин вводится интратекально или эпидурально. Доза 0,1-0,9 мкг/ч. Побочные психические эффекты

1. Анальгетики

(галлюцинации, параноидальный синдром, спутанность сознания, психоз). Не рекомендуется психически больным.

3. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Являются самыми мощными анальгетиками. Остаются в резерве для случаев, когда отсутствует реакция на другие ЛС (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Могут использоваться не только для снятия боли, но и в особых случаях кашля или диареи. Обладая механизмом действия, отличающимся от механизма действия НПВП, могут комбинироваться с ними. Эта группа препаратов взаимодействует со специфическими рецепторными участками для эндогенных пептидов, таких как энкефалины и эндорфины, и их активность связана со сродством с этими участками. Существует три подгруппы опиоидных рецепторов: XX μ отвечают за субспинальную анальгезию, угнетение дыхательного центра, миоз и физическую зависимость; XX κ отвечают за спинальную анальгезию, миоз и седацию; XX σ отвечают за галлюцинационные, дисфорические эффекты, стимуляцию респираторной и вазомоторной функций. Отличие в аффинитете разных составов к этим рецепторам объясняет разницу между их фармакологическими эффектами. По возможности предпочтителен пероральный приём; для быстрого эффекта можно применять в/в, но при обеспечении мониторинга состояния пациента и наличии налоксона под рукой; в/м применения следует избегать (Falik, Current Therapy 2008). В отличие от НПВП не имеют максимальной дозы. Она зависит от побочных эффектов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Возможно применение в комбинации со стимуляторами, такими как Метилфенидат Риталин (см. гл. 85 пар. 16) в дозировке 5-30 мг, которые оказывают дополнительное анальгетическое действие. Побочные эффекты Ослабевают, в основном, через 2-3 дня, за исключением запора. XX Недостаточность кровообращения вплоть до сердечной декомпенсации. XX Угнетение дыхательного центра, снижение частоты дыхания, дыхательного объёма, способности реагировать на гиперкапнию, но не гипоксию, поэтому следует проявлять особую осторожность при назначении кислорода. XX Пониженная чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, что обуславливает ортостатическую гипотензию, вазодилатацию и брадикадию (купируются при помощи атропина) XX Тошнота и рвота (частые, но обычно транзиторные), жёлчные колики (вследствие сокращений сфинктера Одди), атония кишечника и запор, последний является очень частым и трудно излечимым. Полезны смягчающие и стимулирующие слабительные средства до и во время терапии. Существует три антагониста мю-опиоидных рецепторов периферического действия: метилналтрексон релистор, налоксегол мовентиг и налдемедин ризмоик 200 мкг, одобренные FDA для лечения запоров, вызванных опиоидами (The Med. Letter, 7;2018). XX Задержка мочеиспускания, пониженное либидо и/или импотенция.

1. Анальгетики

Нарушения ЦНС, седация, эйфория, сонливость, головокружение, апатия и спутанность сознания, обострение болезни Паркинсона. XX Физическая зависимость и синдром отмены, даже в случае терапии продолжительностью всего в две недели. XX Миоз, повышение уровня пролактина, снижение уровня половых гормонов, и, следовательно, снижение половой активности и либидо, бесплодие, нарушение настроения и уменьшение костной массы (The Med. Letter 7; 2018). XX Аллергические реакции и зуд при лечении налоксоном или дроперидолом. Зуд не должен быть единственным симптомом, по которому у пациента диагностируется аллергия на наркотические анальгетики, так как он является всего лишь побочным эффектом, связанным с высвобождением гистамина. Чаще Кодеин, Морфин и Меперидин являются причиной данной псевдоаллергии (Milks, Current Therapy 2012). XX Гиперальгезия, вызванная опиоидами. Парадоксальная ситуация, когда у пациентов, лечащихся высокими дозами опиоидов, наблюдается усиленное ощущение боли, которое не может быть ослаблено путём повышения дозы лекарственного средства, а только посредством уменьшения дозы, его полной отмены или перехода на другой опиоид (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX

Нет никаких доказательств, подтверждающих общепринятые представления о том, что при долгосрочной терапии преимущества превышают риски и это особенно важно для пациентов, не страдающих раковыми заболеваниями. В Северной Америке насчитывается больше смертей от назначения рецептурных опиоидов, чем от употребления героина и кокаина вместе взятых, поэтому ведутся кампании по повышению осведомленности, чтобы уменьшить их назначение (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). На самом деле, недавние исследования показали удвоение или утроение смертности при хроническом употреблении опиоидов, особенно при терапии эквивалентом морфина > 200 мг/день (House, Current Therapy 2017). Нет большой разницы между различными препаратами, когда дозы одинаковые, тем не менее, пациент может переносить один препарат лучше другого. Умеренная начальная доза для пациента весом 70 кг соответствует 10 мг Морфина (The Med. Letter 7; 2018). Табл. 1.3.1

Сравнение основных наркотических анальгетиков при одинаковой анальгезии Парентеральная Доза п/о Начало действия Длительность доза (мг) (мг) мин действия ч

Морфин Фентанил Фентанил Патч Гидрокодон Меперидин Кодеин Гидроморфон Метадон Пентазоцин Оксикодон

10 0,1 0,25/ч — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30 5-10 10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

10 Таб. 1.3.2

1. Анальгетики Не следует применять

если другие анальгетики могут быть эффективны более 24-48ч (за исключением раковой кахексии) u если этиологический диагноз боли ещё не был установлен u у пациентов, проходящих лечение фенотиазинами (усиливают их действие) u у пациентов с почечной или дыхательной недостаточностью u у пациентов с камнями желчных протоков, фульминантным язвенным колитом, гипертрофией простаты или с синдромом «острого живота». u u

Требуется крайняя осторожность в случае болезни Аддисона, гипотиреоидизма, анемии, гиповолемии, астмы, недостаточного питания, внутричерепной гипертензии и травм черепа (могут повысить давление ликвора), гепатопатий и у новорожденных. Избегать применения вместе со спиртными напитками и ЛС, угнетающими дыхание. Их разделяют на агонисты (представляющие большинство), парциальные агонисты (Бупренорфин) и агонисты-антагонисты (см. ниже).

A) Агонисты

1) Морфин Морфин амп 10 мг галеновый. Кардиостенол амп 10 мг Морфина + 0,5 мг Атропина (Атропин комбинируют для уменьшения парасимпатических побочных эффектов Морфина, но на практике данное сочетание не всегда приносит пользу, например, инфаркт миокарда, сопровождаемый тахикардией). Дозы для взрослых: 10-15 мг/3-4ч в/м или 1-4 мг в/в (в течение 5 мин). Дозы детям: 0,1-0,2 мг/кг/сут в/м. Он подвержен экстремальному метаболизму первого прохождения, и его биодоступность составляет всего 35% (The Med. Letter 7; 2018). Является главнейшим алкалоидом опия, и содержит его в пропорции 8-20%. Доза, равная 10 мг в/м, обуславливает надлежащую анальгезию на протяжении 4-8ч. Если венозное центральное давление ниже 10 см H2O столба, рекомендуется сначала принимать коллоиды, из-за риска гипотензии. Наиболее используемый из всех опиоидов, недорогой и доступен в различных формах. Хорошей анальгезии можно достичь при пероральном приёме, Ms-Контин таб 10-30-60-100 мг обычно принимается в дозе 30-100 мг/12 ч у пациентов, страдающих онкологическим заболеванием в терминальной стадии. Возможно и введение ректальным путём Роксанола. FDA одобрило лекарственную форму Морфин + Налтрексон Emdeba, чтобы избежать злоупотребления. 2) Кодеин (или метилморфин) Кодеин таб 60 мг (галеновый). Максимальная доза 130 мг и в/в или 180 мг п/о (Akst, Current Therapy 2017). Для применения у детей см. п. 8. Анальгетическая активность равна 1/4 морфина при меньшей токсичности. Также используется как средство от кашля (The Med. Letter 7; 2018). Примерно у 10% населения европеоидной расы по причине полиморфизма гена CYP2D6, метаболизирующего кодеин в морфин, может наблюдаться слабая метаболизация и, следовательно, неадекватная анальгезия. В то же время в случае ультра-метаболизаторов эти препараты противопоказаны, потому что может произойти увеличение токсичности (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). В Италии доступен также в сочетании с парацетамолом Tachidol таб. и пак. (30 мг + 500 мг). Побочные

1. Анальгетики

эффекты: цефалгия, запор, угнетение дыхательного центра и судороги. Зависимость от данного препарата является умеренной, не обладает ульцерогенным действием, и анальгетические свойства схожи с Аспирином. Обезболивающая доза составляет 30-60 мг/4 ч., противокашлевая 10-20 мг/4-6ч. По сравнению с морфином вызывает, в меньшей степени, эйфорию, тошноту, рвоту, запоры и подавление дыхательного центра. Противопоказан детям до 12 лет, не рекомендуется детям младше 18 лет, перенесшим тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию, а также кормящим женщинам (The Med. Letter, 11;2018). 3) Оксикодон Оксиконтин таб 10-20-40-80 мг. Полусинтетический опиоид по структуре сходный с Морфином и Кодеином (The Med. Letter 11; 2018). В 1,5 раза сильнее Гидрокодона и в 7,0-9,5 раз сильнее Кодеина (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Таблетки медленного высвобождения назначаются каждые 12ч и эффективны для купирования хронических болей при раке (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Дозировка: 30 мг/4-6 ч. В Италии доступен в комбинации с Парацетамолом Депалгос (5-1020 мг + 325 мг) или с Налоксоном Таргин (2,5 мг + 5 мг или 5 мг + 10 мг или 5 мг + 10 мг или 20 мг + 40 мг). За рубежом доступен в комбинации с Ибупрофеном (30 мг + 400 мг) Бруфекод таб. FDA также была одобрена лекарственная форма немедленного высвобождения Оксекта таб 5-7,5 мг, основным преимуществом которой является уменьшение риска злоупотребления, так как её невозможно ввести путём инъекции, растворять или нюхать, а только принимать перорально (The Med. Letter 1385; 2012). Дозировка 5-15мг/4-6ч (The Med. Letter 1385; 2012). Недавно FDA одобрена новая формула оксикодон Xtampza ER с пролонгированным высвобождением (недоступен в Италии) со свойствами сдерживания злоупотребления, для лечения боли, достаточно сильной, чтобы требовать непрерывного длительного лечения на основе опиоидов, для которых альтернативные варианты лечения неадекватны (The Med. Letter 17; 2016). 4) Гидроморфон Журниста таб 4, 8, 16, 32, 64 мг пролонгированного действия, одобрен для лечения интенсивной хронической боли (Akst, Current Therapy 2017). Полусинтетический аналог Морфина и активный метаболит Гидрокодона (The Med. Letter 1370; 2011). Данная лекарственная форма высвобождает лекарственное вещество с постоянной скоростью в течение 24 ч и достигает равновесной концентрации в течение 3-4 дней (The Med. Letter 1370; 2011). В отличие от Морфина, имеет меньшую длительность действия и способствует меньшей седации, тошноте и рвоте, предпочителен у пациентов с почечной недостаточностью (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Так же, как и другие опиоиды, может вызвать угнетение дыхания и смерть (The Med. Letter 1370; 2011). Имеется риск злоупотребления, как у Оксикодона (The Med. Letter 1370; 2011). Если таблетки измельчить, то может быть высвобождена летальная доза ЛС (The Med. Letter 1370; 2011). При одинаковых дозах, в 4 раза сильнее морфина. Противопоказана комбинация с другими препаратами, угнетающими нервную систему и с ИМАО (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Оксиморфон Опана таб 5-10-20-40 мг. От послеоперационных болей рекомендуется лекарственная форма немедленного высвобождения 5-20 мг/46ч, в то время как форма пролонгированного высвобождения 5 мг/12ч − от поясничной, суставной боли и болей

1. Анальгетики

при раке. Доступен также в суппозиториях и ампулах в/в Нуморфан. Побочные эффекты: типичные для всех опиоидных агонистов; помните, что таблетка продлённого высвобождения должна быть проглочена целиком, потому что измельченная таблетка может высвободить летальную дозу. Противопоказан, если есть риск злоупотребления, при заболеваниях печени, где, главным образом, он и метаболизируется, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, по причине повышения его концентрации в крови вплоть до 260%. Сила действия в 3 раза больше, чем у Морфина, и одна 10 мг таблетка, измельченная и введённая инъекционным путём, может оказаться летальной. 6) Меперидин или Петидин амп 100 мг (галеновый). Вызывает более быструю, но короткую анальгезию, по сравнению с морфином. В меньшей степени, чем морфин вызывает спазмы желчного пузыря, задержку мочи и запор, но способствуют более серьёзному угнетению дыхательной и сердечной функций. Всасывается также в кишечнике. Дозировка: п/о 300 мг/3-4ч, в/м 100 мг/3-4 ч, в то время как при подкожном введении вызывает сильное раздражение, при внутримышечном введении может вызвать мышечный фиброз (The Med. Letter 11;2018). В высоких дозах может привести к астении, гипотензии, дискоординации движений, тремору и даже к бреду и конвульсиям (избегать у пациентов с эпилепсией в анамнезе). Противопоказан пациентам, принимающим ИМАО или с хронической почечной недостаточностью, так как может вызвать кумуляцию, с риском энцефалопатии, гиперпирексии и смерти (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Комбинация с Гидроксизином уменьшает тошноту и усиливает анальгетический эффект. Не рекомендуется пролонгированное лечение, превышающее 48ч, поскольку может вызвать конвульсии (The Med. Letter 11;2018). 7) Трамадол Контрамал таб 50 мг: 100-150-200 мг, кап 10%, амп в/м в/в 50-100 мг, супп 50-100 мг. Действует при п/о приёме, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина ((The Med. Letter 11;2018). Обладает опиоидным (слабое) и неопиоидным действием. Связывается с µ рецепторами и лишь частично дезактивируется Налоксоном. Эффективен при слабой и умеренной болях, в меньшей степени при сильной и хронической, используется для облегчения родовых болей, так как возникновение угнетения дыхания у плода при его назначении менее вероятно. Эффективен для снятия невропатической боли, хотя доказательных данных недостаточно (The Med. Letter 11; 2018). Дозировка 50-100 мг/6ч, в случае почечной недостаточности должна титроваться. Побочные эффекты (в основном хорошо переносим): тошнота, тахикардия, чувство тревоги, головокружения, седация, цефалгия, кома, гипертензия, физическая и психологическая зависимость Контролируемое вещество, относится к 4-ой категории. Препарат противопоказан для лечения боли у детей в возрасте до 12 лет и для лечения боли после тонзиллэктомии или аденоидэктомии у пациентов в возрасте до 18 лет. Его следует избегать у пациентов с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет или у лиц с повышенным риском серьезных проблем с дыханием, а также у кормящих женщин (The Med. Letter 11;2018). Может усилить седативный эффект алкоголя, но в рекомендуемых дозах приводит к меньшему угнетению дыхания, не влияет на действие

1. Анальгетики

пероральных антидиабетических и дикумариновых средств, не вызывает запора. Может способствовать появлению судорожных кризов у эпилептиков, в случае комбинации с трициклическими антидепрессантами, опиоидами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) у таких пациентов возможно также усугубление серотонинергического синдрома (см. гл. 2 пар. 2). Не принимать вместе с ИМАО. С 2006 года больше не подпадает под законодательные нормы, регулирующие оборот и назначение наркотических веществ (The Med. Letter 1338; 2010). Обладает болеутоляющим действием, сопоставимым с действием 650 мг аспирина + 60 мг кодеина. Некоторые авторы считают, что, учитывая относительно слабое анальгетическое действие и риск конвульсий, нет веской причины для его использования (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Тапентадол Палексия таб 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 мг RP, дозировка 50-100 мг/4-6ч. Является агонистом опиоидных рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина (The Med. Letter 11; 2018). Имеется высокая вероятность его злоупотребления, и его резкая отмена может привести к абстинентному синдрому. Не принимать одновременно с лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, с ингибиторами МАО (вплоть до 14 дней после отмены), но прежде всего с СИОЗС, ингибиторами обратного захвата норадреналина (ИОЗН), трициклическими антидепрессантами и триптанами, из-за риска потенциально фатального серотонинергического синдрома (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не рекомендуется в случае печёночной или почечной недостаточности. Мощность препарата подобна таковой оксикодона. 9) Метадон Эптадон амп в/м 100 мг; метадона гидрохлорид Молтени фл per os 1мг/мл и 5мг/мл фл 5,10,20,40,100мл. Рекомендован для лечения хронической боли. Помимо того, что он является агонистом μ-рецепторов, метадон также является антагонистом рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат). Антагонизм по отношению к рецепторам NMDA может оказаться полезным, когда пациенты не реагируют на другие опиоиды, в частности, когда боль имеет нейропатический компонент (The Med. Letter 11;2018). Побочные эффекты, такие как угнетение дыхания, седация, спазм гладкой мускулатуры, рвота и зависимость являются более слабыми, чем у морфина. Имеет выраженную анальгетическую активность, при этом недорогой. Может применяться в случае почечной недостаточности. Другие побочные эффекты: апатия, отёки, гемодилюция, снижение либидо, анорексия, тошнота, сухость во рту, гипотермия, брадикардия, дезориентация, дозозависимое удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия и смерть (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Рифампицин снижает его концентрацию в крови и может привести к абстинентному синдрому. Противопоказания: у пациентов пожилого возраста, при спутанности сознания, умственно отсталых пациентов или страдающих дыхательной, печёночной или почечной недостаточностью. Начало действия через 10 мин, продолжительность 2-8ч, период полувыведения длится 8-59ч (House, Current Therapy 2017). Период полувыведения является вариабельным и может достигнуть 5 дней, что повышает риск кумуляции в случае повторных доз, на фоне угнетающего действия на ЦНС (The Med. Letter 11; 2018).

1. Анальгетики

Дозировка: 2,5-10 мг/3-4ч п/к, 10 мг/6-8ч в/м, 20 мг/6-8ч п/о (при использовании данного пути введения действие ЛС снижается в два раза). Не вызывает перекрестной толерантности с другими опиоидными антагонистами (The Med. Letter 11;2018). Замена другого агониста на метадон должна осуществляться с осторожностью (The Med. Letter 11; 2018). В период отвыкания наркозависимым пациентам следует начинать принимать 40 мг/сут п/о, уменьшая постепенно дозу до полной отмены по истечении 3 недель. 10) Леворфанол. Дозировка: 2 мг/6-8ч (Длительное применение может привести к кумуляции. 11) Гидрокодон – это синтетический опиоид, при пероральном приёме метаболизируются в гидроморфон. В США доступен только в комбинации с Парацетамолом Викодин или Ибупрофеном Викопрофен (The Med. Letter 11; 2018), а также с Хлорфенамином (The Med. Letter 1427; 2014). Показан для лечения боли такой интенсивности, что требуется длительная непрерывная терапия и для которой альтернативные варианты лечения неадекватны. Доза: 5-10 мг/4-6ч (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), форма пролонгированного действия 10 мг/12ч. Побочные действия: запор, тошнота, сонливость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, сухость во рту, рвота, зуд (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Фентанил Фентанест ампулы для в/м или в/в введения 50/мл, Эффентора таб, Пекфент назальный спрей и Фенталгон или Дуроджезик патч 12.5, 25, 50, 75, 100 мкг/ч. Анальгетик, анестетик, в 75-100 раз сильнее Морфина. 1 мкг соответствует 4 мг Морфина, начало действия более быстрое, хотя и более быстро проходящее (30 мин-2ч), чем у Морфина. Метаболизируется геном CYP3A4, поэтому сочетание с его ингибиторами может оказаться опасным (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Побочные эффекты: угне- Табл. 1.3.3 Эквивалентность Фентанила пластыря и тение дыхания, Морфина б р а д и ка рд и я , Фентанил пластырь 25 мкг = Морфина сульфат 90 мг/сут тошнота, голо- Фентанил пластырь 50 мкг = Морфина сульфат 180 мг/сут в о к р у ж е н и е Фентанил пластырь 75 мкг = Морфина сульфат 270 мг/сут и мышечные Фентанил пластырь 100 мкг = Морфина сульфат 360 мг/сут расстройства. Способствует появлению побочных кожных реакций. Применяется преимущественно для анестезии. В отличие от морфина в меньшей степени способствует высвобождению гистамина, а также в меньшей степени вызывает вазодилатацию и гипотензию. Может применяться у пациентов с почечной недостаточностью. Доступен в трансдермальной форме, Дуроджезик пластырь 25-50-75-100 мкг, и трансбуккальной Актик, Эффентора. В США доступна контролируемая пациентом трансдермальная система ионтофореза Ionsys на основе фентанила для краткосрочного купирования острой послеоперационной боли у госпитализированных взрослых пациентов, нуждающихся в опиоидных анальгетиках (The Med. Letter 2; 2016). Терапевтическое действие начинается через 12-18 ч и продолжается в течение 3 дней. Применяется в дозах 25-50-75-100 мкг/ч, для многих пациентов более предпочтителен в сравнении с морфином. Считается, что он в меньшей степени вызывает запоры, по сравнению с пероральными опиоидами. Повышение температуры тела, как, например, после физической нагрузки, при лихорадке или от внешних источников, может

1. Анальгетики

увеличить дозу высвобождения, вызывая передозировку (The Med. Letter 11; 2018). Одобрена также лекарственная форма спрея ПекФент в случае транзиторного обострения болей (The Med. Letter 1379; 2012). Побочные эффекты выражены слабее, но даже одна доза может стать фатальной для ребёнка, поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность; может вызывать угнетение дыхания. Дозировки варьируют от 100 мкг до 800 мкг, с интервалом между двумя дозами не менее 2 ч, максимальное количество доз: 4 /24ч (The Med. Letter 1379; 2012). Принадлежит к категории ЛС, контролируемых из-за риска злоупотребления, кроме того, в США для его назначения специалисту требуется подготовка (The Med. Letter 1379; 2012). Всегда следует попробовать его использование, даже в высоких дозах (100 мкг), прежде чем перейти на парентеральное применение. 13) Аналоги Фентанила XX Алфентанил Алфентанил Пирамал амп 0,5 мг/мл. По структуре сходен с Фентанилом, но обладает более быстрым и коротким действием (30-60 мин). Сильнее способствует развитию гипотензии. Дозировка: индукционная доза 150 мкг/кг/ мин, поддерживающая 25-150 мкг/кг/мин. XX Ремифентанил Ультива фл 1-2-5 мг. Дозировка: индукционная 0,5-1 мкг/кг/мин, поддерживающая 0,5-2 мкг/кг/мин. XX Суфентанил Залвизо таб.сублингв. 150 мкг. Дозировка: индукционная 0,5-2 мкг/кг, поддерживающая 10-50 мкг/кг. 14) Бупренорфин Темгезик таб.сублингв. 0,2 мг; амп в/м или в/в 0,3 мг/мл. 0,4 мг соответствуют 10 мг Морфина и 30 мг Пентазоцина. Доступен также в форме пластыря: Транстек пластырь 20-30-40 мг (равна 35-52,5-70 мкг/ч), Бюзетте патч 5-10-20 мкг/ч дозировка: 5-40 мкг/ч при неонкологических болях, до 70 мкг/ч при раке. Является частичным агонистом µ рецепторов с действием вдвое более продолжительным и с меньшей зависимостью, чем у Морфина. Он более безопасен, чем метадон, потому что обладает потолочным эффектом в отношении депрессивного воздействия на дыхательную систему, имеет меньший потенциал злоупотребления и с меньшей вероятностью удлиняет интервал QT (The Med. Letter 11; 2018). Практически не имеет сходных психотических эффектов. Противопоказания: респираторная недостаточность, судороги, заболевания печени. Избегать комбинаций с ИМАО. Эффективен у больных с онкозаболеваниями и при лечении колик. Побочные эффекты подобны эффектам остальных опиоидов: седация, тошнота, зуд, удлинение интервала QTв повышенных дозировках (The Мedical letter, 11;2018), запор и абстинентный синдром. Похоже, что не имеет значительных преимуществ, по сравнению с Морфином, в связи с менее выраженным обезболивающим действием, а также возникновением побочных эффектов, которые трудно нейтрализовать Налоксоном. Концентрация в крови может быть повышена Кетоконазолом, Эритромицином и ингибиторами протеаз. Успешно применяется в комбинации с Налоксоном, во время отвыкания от опиоидов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 15) Олицеридин Олинвик амп в/в 1–2–30 мг, показан взрослым для купирования острой боли, достаточно сильной, чтобы потребовать внутривенного введения опиоидного анальгетика и для которой альтернативные методы лечения неадекватны (Drugs @ FDA 2021). Суммарная общая суточная доза не должна превышать 27 мг (Drugs@FDA 2021).

1. Анальгетики

B) Агонисты-антагонисты

К ним относятся наркотические анальгетики, которые совмещают свойства обычных опиоидов и их антагонистов, таких как Налоксон. Терапевтическая эффективность подобна предыдущим и имеет сходные побочные эффекты: седация, спутанность сознания, дисфория, эйфория, тошнота, рвота и гипотензия (особенно, если голова приподнята на 30о), но менее выраженная респираторная депрессия. Не имеют преимуществ, по сравнению с предыдущими. Активируют опиоидные k рецепторы и блокируют µ рецепторы. XX Пентазоцин Талвин амп 30 мг. Лекарственное средство, обладающее сильным анальгетическим действием, сопоставимым с действием Морфина, но более быстрым и менее продолжительным. Дозировка п/о 50 мг/4ч, в/м 30 мг/3-4ч. XX Буторфанол Стадол (нет в продаже в Италии). Полное всасывание происходит через 90 мин при п/о приёме и через 30-60 мин при в/м. При п/о приёме, только 1/5 принятой дозы действует эффективно. Дозировка: п/о 8 мг/3-4ч, в/в 2 мг/3-4ч. Доступен также назальный спрей с быстрым началом действия. Может обусловить зависимость и злоупотребление. Не подлежит назначению при длительной терапии опиоидами, так как его антагонистические свойства могут вызвать синдром отмены XX Налбуфин Нубаин амп 10 мг/мл (нет в продаже в Италии). Сопоставимая эффективность с морфином, но побочные эффекты, особенно при длительной терапии выражены слабее. По сравнению с Пентазоцином, вызывает более слабые сходные психотические эффекты. Дозировка:10 мг/3-6ч в/м, в/в или п/к. XX Дезоцин, аналог предыдущих ЛС, применяется в дозе 10 мг/3-6ч. Примечание: в случае отвыкания от опиоидов см: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

4. АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Так как все «основные» анальгетики способствуют, хоть и в разной степени, депрессии респираторного центра, уместно помнить некоторые из самых распространённых антагонистов наркотических средств (см. гл. 90) 1) Налоксон Naloxone Glaenica Senese и др. Является препаратом первого выбора и не обладает «агонистическими» свойствами, то есть морфиноподобными, как большинство антагонистов наркотиков. Не имеет выраженных побочных эффектов (может вызвать тошноту и рвоту) и его действие начинается через 2-3 мин после в/в, в/м или п/к введения и продолжается в течение 1-4ч. Сводит к нулю все эффекты опиоидов, обуславливая немедленное возвращение боли. Дозировка у взрослых: 0,4-2 мг, повторно через 3-5 мин, в/м или в/в или п/к. Дозировка у детей:0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. Некоторые авторы рекомендуют применять и у взрослых, и у детей начальную дозу равную 2 мг. Имеет короткий период полувыведения (1ч), что объясняет повторную наркотизацию, после начальной ответной реакции в случае опиоидов с длительным периодом полувыведения. Если после 2-3

1. Анальгетики

доз не была уменьшена респираторная депрессия, то возможно у неё другой очаг. У токсикоманов может вызвать абстинентный синдром. Применение офф-лейбл у пациентов с трудно находимыми венами для инъекции препарата заключается в интраназальном впрыскивании при помощи распылительной насадки, доза в данном случае составляет 2 мг (1 мг на каждую ноздрю) и повторная через 3-5 мин (The Med. Letter 1438; 2014). Не так давно FDA был одобрен интраназальный спрей Narcan и новая комбинация в виде буккальной пленки, содержащая налоксон и частичный агонист бупренорфин Bunamol (The Med. Letter 1461: 2015). 2) Доксапрам Один из самых мощных стимуляторов дыхания, но длительность его действия очень короткая 3-5 мин. Стандартная доза 3-5 мл в/в. 3) Налорфин Антагонист морфина с конкурентым маханизмом. Побочные эффекты: респираторная депрессия. Противопоказания: респираторная депрессия. Дозировка: 0,1 мг/кг в/м, повторять каждые 15 мин. 4) Налтрексон Наркорал таб 50 мг, Анаксон фл п/о 50. Опиоидный антагонист, по структуре сходный с налоксоном, действует при п/о приёме, имеет пролонгированное действие. Применяется в терапии отвыкания у алкоголиков, героиноманов и токсикоманов в общем. Принимается 1 раз/сут или 3 раза/нед или каждые 4 недели, если вводится в/м (The Med. Letter 1240; 2006). Чтобы избежать абстинентных припадков, должен быть прописан по крайней мере 7-10 дней после последней дозы. Он блокирует эйфорические эффекты, не вызывая привыкания, в отличие от метадона, который, однако, устраняет непреодолимую тягу к опиатам. Во избежание острого абстинентного синдрома перед приемом препарата пациентам следует провести дезинтоксикацию. Побочные эффекты: бессонница, чувство тревоги, абдоминальные спазмы, тошнота, усталость, суставные и мышечные боли, цефалгия (регрессируют через несколько недель) и гепатотоксичность. 5) Налмефен Селинкро

В 16 раз мощнее Налоксона, с длительностью действия 8ч, тогда как действие Налоксона длится 1 ч. 6) Метифенидат Риталин 5-25 мг, который помимо противодействия седации также усиливает анальгезию. 7) В том случае, если лечение боли приводит к определённой степени седации, некоторые авторы прибегают к стимуляторам, отсутствующих в продаже в Италии, таким как Декстроамфетамин (Декседрин) 5-15 мг или Декстроамфетамин + Амфетамин (Аддералл)5-30 мг.

5. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ Антидепрессанты и антиконвульсанты применяются, как базовые препараты для лечения многочисленных нейропатических болевых синдромов; следует уделять особое внимание лечению постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, фибромиалгии, сложной региональной и фантомной боли, даже если их применение не всегда было одобрено FDA (The Med. Letter 7; 2018). Принятие антидепрессантов и антиконвульсантов может привести к синергичному усилению анальгетического эффекта при нейропатических болевых синдромах (House, Current Therapy 2017).

1. Анальгетики

1) Антидепрессанты (см. гл. 15). Посредством модуляции нейронов в нисходящих и восходящих проприоцептивных путях спинного и головного мозга, при более низких, по сравнению со стандартными, дозах могут оказывать анальгетический эффект. Болеутоляющее свойство независимое от антидепрессивного ещё не было продемонстрировано. Могут использоваться как трициклические антидепрессанты, так и селективные ингибиторы повторного захвата серотонина. В сочетании с ингибиторами повторного захвата норадреналина, например, Венлафаксин и Дулоксетин, могут быть эффективны при лечении нейропатической боли (The Med. Letter 11;2018), когда одни только СИПЗС не эффективны (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Противоэпилептические средства (см. главу 76). Было показано, что некоторые противосудорожные препараты полезны при лечении боли, особенно Габапентин Нейронтин, Прегабалин Лирика и Карбамазепин Тегретол. Другие препараты были протестированы в клинических испытаниях, но эти три имеют больше доказательных данных, подтверждающих их эффективность. В частности, габапентин и прегабалин имеют то преимущество, что не нужно измерять уровни в крови, а также они не обладают печеночной, почечной или мозговой токсичностью. Габапентин был эффективен при однократном введении 1200 мг перед операцией в сочетании с целекоксибом в снижении потребности в опиоидной анальгезии при мастэктомии, ламинэктомии или торакотомии (House, Current Therapy 2019). 3) Глюкокортикоидные препараты (см. гл. 13), в случае синдрома компрессии нервных корешков, уменьшая отёк, ослабляют алгогенные стимуляции, как механические, так и гуморальные, способствуя улучшению чувствительности. 4) Бифосфонаты, особенно в случае неопластического остеолиза (см. гл. 73 пар. 4). Табл. 1.5.1 Некоторые адъювантные лекарственные средства для лечения боли (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) Лекарственное средство Лекарственные формы

Стандартная суточная доза

АНТИДЕПРЕССАНТЫ Амитриптилин (Адеприл)

таб 10, 25 мг

25-100 мг/сут

Имипрамин (Норитрен)

таб 10, 25 мг

75 мг/сут

Венлафаксин аналог (Эффексор)

капс и капс. продлённого высвобождения 37,5 75, 150 мг

75-150 мг/8-24ч

Дулоксетин (Симбалта)

таб и капс 20, 30, 40, 60 мг

60 мг/сут

Милнаципран1

50 мг/12ч

АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Габапентин (Нейронтин)

капс 100, 300, 400 мг

600-1200 мг/8ч

Прегабалин (Лирика)

капс 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 мг

75-300 мг/12ч

Карбамазепин аналог (Тегретол)

таб 50, 200, 400 мг таб 200, 400 мг (а также RM)

200-400 мг/12ч

Окскарбазепин (Толеп)

таб 300, 600 мг

300-600 мг/12ч

* Некоторые из перечисленных препаратов не были одобрены ни FDA, ни в Италии для лечения болей. 1. В Италии отсутствует в продаже.

1. Анальгетики

5) Другие препараты: кофеин в дозах 65-200 мг; Гидроксизин в дозах 25-50 мг; ботулотоксин А, и даже, использование Марихуаны (дельта 9-тетрагидроканнабинол) для терапевтических целей является спорным, тем не менее, есть данные об ее положительном действии у пациентов с рассеянным склерозом с болью центрального генеза и спастичностью, в то время же нет достаточных данных об её эффективности для лечения неопластических болей (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Было показано, что ацетил-L-карнитин эффективен при диабетической нейропатической боли в дозах 2-3 г/сут (House, Current Therapy 2019).

6. ТОПИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Кроме выше описанных лекарственных форм, в форме крема, мази и пластыря рекомендуется Капсаицин Зострикс кр 0,075% (нет в продаже в Италии), наносить 4-6 раз/сут, Капсолиновая мазь (2,5%) и гель Долпик на основе живицы стручкового перца или Лидокаин 5% в форме пластырей Версатис, длительность действия 12 ч. Можно использовать до 3 пластырей одновременно. Действенны при постгерпетической невралгии (House, Current Therapy 2019). Лидокаин в растворе на 2% действенен при афтозных и герпетических поражениях слизистой оболочки, но доза никогда не должна превышать 60 мл или 1200 мг/сут (Milks, Current Therapy 2012). В продаже имеется трансдермальный пластырь на основе Капсаицина 8% для исключительного применения в стационарных условиях при лечении постгерпетической невралгии, доступен только по рецепту (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Терминология, используемая для обозначения техник, которые, в сочетании с фармакотерапией, могут оказаться полезными и иметь иногда меньшие побочные эффекты (Milks, Current Therapy 2012); в этом параграфе приводится краткое изложение, чтобы далее более детально представить в главах о соответствующих патологиях. zz Электрическая стимуляция нервных окончаний (ЭСНО). Чрескожная (ЧЭСНО): эффективная для снятия болей скелетных мышц, связанных с остеоартритом, и послеоперационных болей, хотя и не имеет преимуществ, по сравнению с другими методами (Milks, Current Therapy 2012). Имплантация нейростимуляторов: действенна при хронических рефрактерных случаях, при неопластических патологиях, люмбалгии, висцеральных болях, кластерных головных болях и т.д., исключительно в отдельных случаях (Milks, Current Therapy 2012) (Nice, TA 159; 2008). zz Аккупунктура и электроаккупунктура Используется при многих патологиях, кажется особо действенной в случае локализованного нервно-мышечного обезболивания при стрессе и травмах (Milks, Current Therapy 2012). zz Иммобилизация и системы поддержки Эффективны, прежде всего, при травмах, но при неправильном использовании могут и сами вызвать боль.

1. Анальгетики

Хиропрактика Есть мнение, что она является самой эффективной из всех видоа аллопатической терапии и эффективна для лечения люмбалгии. zz Гипноз Похоже, что он эффективен при острых и хронических болях, даже если некоторые авторы считают его плацебо. Во всяком случае, несёт минимальные риски. zz Физиотерапия (компрессы, гидротерапия и т.д.) По последним данным, её польза оспаривается, подчёркивая риски и стоимость. Расходы обычно покрываются страховкой. zz Ионофорез и фотофорез Не существует исследований, которые бы чётко описали их благотворные эффекты. zz Массажи Уменьшают боль, отёк и контрактуры. Являются не менее эффективными, чем другие нефармакологические методы терапии, и часто оказываются менее дорогостоящими (Milks, Current Therapy 2012). Избегать в случае инфекций в активной фазе или при повышенном риске глубокого венозного тромбоза. zz Медитация Похоже, что является эффективной, но используется редко (Milks, Current Therapy 2012). zz Йога Противоречивые данные (Milks, Current Therapy 2012). zz Нутрицевтики Полезны в случае дефицита, иначе не только не приносят пользы, но и имеют потенциальный риск взаимодействия с ЛС и появления соответствующих побочных эффектов (Milks, Current Therapy 2012). zz

8. АНАЛЬГЕТИКИ У ДЕТЕЙ Подробнее Berde, NEJM 347, 1094; 2002 В первую очередь следует выявить причину и, по возможности, устранить или вылечить. Не следует недооценивать использование немедикаментозных методов и методов лечения, которые часто оказывают сильное обезболивающее действие. Важны психологические приемы, такие как уменьшение беспокойства и страхов за счет создания «дружественной» обстановки, разрешения присутствия родителей и использования отвлекающих приемов, таких как игры и сказки. Во многих случаях Парацетамол заменил Аспирин и используется в дозе 10-15 мг/кг для приёма каждые 4 ч, не превышая 75 мг/кг/сут. Применение Аспирина было уменьшено из-за риска развития синдрома Рейе. Действенен, благодаря своей эффективности, переносимости и более длительному действию; Ибупрофен Нурефен детский сироп 100 мг/5 мл в и 200 мг/5 мл в дозе 6-10 мг/кг до максимум 40 мг/кг/сут. Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам—человек (CMDh) в 2015 году единогласно приняла новые меры по минимизации риска серьезных побочных эффектов, в том числе проблем с дыханием, при использовании кодеиносодержащих препаратов при их применении при кашле и простуде в дети. Использование кодеина при кашле и простуде в настоящее время противопоказано детям до 12 лет. Это означает, что его не следует использовать в этой группе пациентов. Использование кодеина при кашле и простуде не рекомендуется детям и подросткам в возрасте от 12 до 18 лет, страдающим респираторными

1. Анальгетики

заболеваниями (EMA, EMA/249413/2015). Использование ингаляционных анальгетиков, таких как Донопа (оксид азота 50% и кислород 50%), можно оценить в отдельных случаях, учитывая короткий период полувыведения и быстроту действия (JRCALCGDG 2007). Другие препараты, которые можно использовать: морфин, всегда и только при наличии налоксона, кетамин, который не вызывает угнетения дыхания и в локализованных поверхностных формах Тетракаин гель 4% (JRCALC-GDG 2007).

9.ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛИ 75% пациентов с новообразованиями страдают болями, которые в 55% случаев оказываются острыми. Основной неопластической болью является боль в костях, обусловленная повышенной активностью остеокластов вследствие сверхэкспрессии RANKлиганда, что связано с местной воспалительной реакцией и высококислотной средой, сенсибилизирующей и разрушающей нервные окончания (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Таким образом, неопластическая боль представляет собой сочетание инфильтративных, воспалительных и невропатических процессов. (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Во многих случаях специфическое лечение основного заболевания (гормональная и/или химиотерапия, лучевая терапия, хирургическая терапия и радиоизотопная терапия) позволяет ликвидировать болезненные явления в очаге. Терапия бисфосфонатами полезна как для лечения боли, так и для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастазами в кости (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Деносумаб, ингибитор RANK-лиганда, находится в стадии разработки (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Симптоматическая терапия основана на ступенчатом подходе, согласно показаниям ВОЗ, при котором анальгетики будут вводиться не «по мере необходимости», а через регулярные и заранее установленные интервалы, исходя из фармакокинетики и фармакодинамики отдельных веществ, чтобы было возможно контролировать болезненную симптоматику в течение целого дня, предотвращая повторное появление и накопление; назначение анальгетиков по необходимости является одной из самых распространённых ошибок. Согласно показаниям ВОЗ, на первом этапе обезболивания назначают неопиоидные болеутоляющие средства, такие как парацетамол и НПВП (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (с которыми целесообразно назначать гастропротекторы, такие как H2-антигистаминные препараты), например: аспирин, диклофенак, пироксикам и т. д. (см. главу 3), которые не вызывают толерантности и зависимости. Они очень эффективны в сочетании с наркотиками при лечении болей в костях. Если этих препаратов недостаточно,переходим ко второй ступени шкалы анальгетиков ВОЗ, которая включает использование слабых опиоидов, таких как трамадол и кодеин, хотя существует мало доказательств их эффективной пользы перед лицом серьезных побочных эффектов. такие как тошнота и рвота. Таким образом, на третьем этапе используются более мощные опиоиды, доступные в различных препаратах и комбинациях, например. Бупренорфин в пластырях, кодеин, морфин или фентанил для лечения хронической боли. Возникающая боль, характеризующаяся кратковременностью, обычно вторичная по отношению к мобилизации, по-видимому, лучше поддается лечению препаратами фентанила, хотя пероральные препараты морфина предпочтительнее для быстрого

1. Анальгетики

действия (Kane, BMJ 350, h315; 2015) FDA одобрило фентанил в сублингвальных таблетках для купирования эпизодической интенсивной боли у онкологических пациентов с выработанной толерантностью к опиоидам. Доза составляет 100 мкг для максимум 2 доз на каждый эпизод боли, для не более 4 эпизодов/сут (The Med. Letter 1364; 2011). Полезны Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4 и пар. 12) и глюкокортикоиды, преимущество которых состоит в улучшении настроения, стимуляции аппетита и в их антиэметическом действии. Факторы центрального генеза препятствуют ощущению боли, поэтому могут оказаться полезными трициклические антидепрессанты и нейролептики (см. гл. 15). Похоже, что более полезными являются лекарственные препараты первого поколения, такие как Амитриптилин (наиболее используемый), Нортриптилин или Дезипрамин и в дозах более низких, чем стандартные: 25 мг вечером в качестве начальной дозы, 10-150 мг в качестве поддерживающей. Необходимо проведение более глубоких исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как Флуоксетин или Сертралин (см. гл. 15). В случаях, когда отсутствует ответная реакция на вышеописанную терапию, можно прибегать к Морфину п/о, в дозе 20-35 мг/4ч, с ее повышением до 200 мг/4ч. Если нет возможности для перорального приёма, можно прибегать к в/м или в/в введению. Обезболивающая терапия будет сопровождаться симптоматической терапией ятрогенных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, сонливость, запор и т.д. Не стоит пренебрегать важностью нефармакологической терапии: активная и пассивная физиотерапия, электрическая стимуляция нервов, акупунктура, поведенческие техники (автогипноз, расслабление и т.д.). В рефрактерных случаях будут осуществлены специфические анестезиологические и нейрохирургические вмешательства, которые заключаются в замыкании нервных путей в области центральной и периферической нервной системы. Табл. 1.9.1

Правила проведения анальгетической терапии в случае неоплазии

1ая стадия: НПВП, такие как Ибупрофен + Амитриптилин 10-25 мг вечером; 2ая стадия: наряду с вышеупомянутой терапией принимаются слабые опиоиды, такие как Кодеин; 3ая стадия: вышеупомянутая терапия сопровождается принятием сильных опиоидов, таких как Морфин п/о или Фентанил пластырь; 4ая стадия: вышеописанная терапия проводится интратекальным или перидуральным путями

При запоре, вызванном опиоидами, у пациентов с ХОБЛ или опухолью на терминальной стадии, полезен Метилналтрексон Релистор, который не взаимодействует с анальгетиками и не вызывает абстинентного синдрома, дозировка 8-12 мг п/к через день в зависимости от веса, если ниже или выше 60 кг. Также полезен Lubiprostone Amitiza (не доступен в Италии) (The Med. Letter 23; 2015). Налоксегол Мовентиг, пегилированное производное опиоидного антагониста налоксона, также был одобрен FDA и EMA (The Med. Letter 23; 2015).

1. Анальгетики

10. ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА БОЛИ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Для лечения начальной острой боли от слабой до умеренной, предпочтительны неопиоидные средства, такие как Ацетилсалициловая Кислота, Парацетамол и НПВП (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). От острой умеренной боли большинство НПВП являются более эффективными, чем Парацетамол и Ацетилсалициловая Кислота, в некоторых случаях даже эффективнее, чем опиоид в/в или в комбинации с Парацетамолом (The Med. Letter 7; 2018). Умеренная боль, которая не отвечает на неопиоидные анальгетики, может лечиться при помощи комбинации опиоидных и неопиоидных препаратов (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Для лечения сильной боли препаратами выбора будут чистые агонисты опиоидов (The Med. Letter 11; 2018), так как их анальгетический эффект, в отличие от НПВП, не лимитирован, кроме как обусловленными побочными эффектами (The Med. Letter 7; 2018). Пациенты, которые не реагируют на один опиоидный препарат, могут иметь реакцию на другой (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Когда частый приём становится невозможным, можно принять во внимание преимущества опиоидов длительного действия (The Med. Letter 11; 2018). Хроническая боль - это не симптом, а патология и её разделяют на 2 типа: ноцицептивная и невропатическая (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Не длительность чувства боли характеризует её как «хроническую», а невозможность добиться безболезненного состояния. Часто связана со злоупотреблением лекарственных средств. Имеет огромную важность мультидисциплинарный подход, с физической и профессиональной активностью, психологической и социальной поддержкой (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Целью терапии являются: анальгезия, изменение повседневной жизни и привычек, предупреждение побочных эффектов, устранение привыкания к применению лекарственных средств. Ноцицептивная боль может лечиться посредством опиоидов и неопиоидных препаратов. Невропатическая боль имеет менее выраженную ответную реакцию на действие опиоидов, поэтому обычно лечится при помощи адъювантов, таких как антидепрессанты и антиконвульсанты ((Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Табл. 1.10.1 Болеутоляющие ЛС первого выбора при нейропатии (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zz Трициклические

и нейролептики zzОпиоиды zzТрамадол

антидепрессанты

zzЛидокаин

пластыри

zz Антиконвульсанты

тин, Прегабалин)

(Габапен-

Препаратом первого выбора является Амитриптилин 10 мг/ сут (максимальная доза 75 мг/сут) или Прегабалин 150 мг/ сут (максимальная доза 600 мг/сут); если их недостаточно, могут приниматься в комбинации (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Другими препаратами, используемыми для лечения диабетической нейропатии (см. гл. 66 пар. 9), являются Имипрамин или Нортриптилин; Трамадол является третьим выбором и

1. Анальгетики

опиоиды принимаются только под контролем врача (Tan, BMJ 340, 1079; 2010).Опиоиды являются препаратами первого выбора у отдельных пациентов с сильными обострениями. (Turk, Lancet 377, 2226; 2011).

11. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ БОЛЬ Подробнее The Med. Letter 1387; 2011 Обычно лечится при помощи сочетания лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, таких как Парацетамол, НПВП, опиоиды (см. гл. 3) и местные анестетики (The Med. Letter 1387; 2011). Для лечения послеоперационных ортопедических болей у пациентов пожилого возраста более предпочтителен Парацетамол, чем НПВП (NICE, CG 124; 2011). Местные анестетики, например, Бупивакаин, как правило, вводятся путём эпидуральной инъекции, посредством периферической блокады или местной инфильтрации/инстилляции в область, подверженную хирургическому вмешательству, но имеют короткую длительность действия и исчерпывают свой эффект в течение первых 8ч (The Med. Letter 1387; 2011). Инстилляция, даже в случае анестетиков короткого действия, может проводиться через катетер с постоянной инфузией в рану (The Med. Letter 1387; 2011). Бупивакаин Липосомальный Экспарель был одобрен FDA, и дозировка для однократного введения составляет 106 и 266 мг, в зависимости от типа вмешательства (The Med. Letter 1387; 2011). Применяется для отсрочки назначения опиоидов вплоть до 72ч. Препарат может проникать в материнское молоко и во время беременности его относят к группе С (The Med. Letter 1387; 2011)

АНТИПИРЕТИКИ

Симптоматическое лечение лихорадочного состояния имеет второстепенное значение, по сравнению с диагностикой его причин. Гипертермия стимулирует иммунитет организма, увеличивает выработку нейтрофилов костным мозгом и их оксидантное действие, повышает выработку антител, интерферона, интерлейкина 2 и 8 и факторов некроза опухоли, замедляет репликацию некоторых вирусов. Лихорадка (ректальная температура > 38° у детей в возрасте до 3 месяцев и > 38,3° в возрасте старше 3 месяцев) является причиной 30% случаев обращения за медицинской консультацией в детском возрасте. На сегодняшний день термометрия Табл.2.0.1 Соотношение может проводиться разными спотемпературной шкалы собами. Измерение температуры Цельсия и Фаренгейта в ушном канале стало довольно распространённым, так как явля- 96.....................35,6 ется быстрым, удобным и не 97.....................36,1 требует особого сотрудничества 98.....................36,7 99.....................37,2 пациента, но следует помнить, 100...................37,8 что термометр необходимо рас- 101...................38,3 положить надлежащим образом и 102...................38,9 удостовериться в отсутствии серы 103...................39,4 во внешнем ушном канале; а также 104...................40 необходимо иметь ввиду, что дан- 105...................40,6 9/5°C + 32 = градусы Фаренгейта ный метод является менее точным 5/9 (F-32) = градусы Цельсия у детей в возрасте до 3 месяцев (Brayden, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Фармакотерапия гипертермии порой может иметь нежелательные эффекты, как, например, в случае парацетамола, способствующего продлению периода образования корок на коже при ветряной оспе, и аспирина, который может продлить распространение риновирусов у взрослых.Следовательно, жаропонижающие препараты назначаются только для профилактики и облегчения отрицательных эффектов гипертермии, таких как гиперкатаболизм, дегидратация, электролитные нарушения, острые церебральные синдромы, например, конвульсии (особенно у детей), тахикардия (которая может спровоцировать или обострить декомпенсацию), или если лихорадка беспокоит пациента. Большинство лихорадочных состояний переносятся хорошо, поэтому обычно рекомендуется проводить симптоматическое лечение только при температуре выше 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Регидратационная терапия. Имеет большую важность, особенно у детей, у которых может наблюдаться тяжелая дегидратация во время лихорадочного состояния (см. гл. 40). 2) Терапия при помощи физических методов. Применение термических матрацев требует осторожного подхода, из-за риска гипотермии, и должно оставаться в резерве для более тяжёлых и резистентных случаев, например, при злокачественной гипертермии и тепловом ударе. Принятие холодных ванн и применение ледовых сумок противопоказано, так как они вызывают чрезмерный озноб и способствуют выработке тепла, предпочтительнее обтирать пациента тёплой водой, которая снижает температуру за счет испарения. Не рекомендуются обтирание спиртом, ибо он

2. Антипиретики

может абсорбироваться и вызвать дегидратацию и гипогликемию (Aring, Current Therapy 2013). 3) Фармакологическая терапия. Является методом выбора. Сочетание двух ЛС оказывается ни быстрее, ни эффективнее приема только одного лекарственного препарата при адекватной дозировке. Не рекомендуется приём кортикостероидов, если причина не была установлена (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010). XX Парацетамол После того, как в 1974 году была выявлена корреляция между аспирином и синдромом Рейе, со смертностью 40%, парацетамол стал препаратом первого выбора (Walson, Current Therapy 2006) (см. гл. 1 пар. 1), даже если он не уменьшает продолжительность лихорадки. Применяется в возрасте от 3 месяцев в дозах 15 мг/ кг/4-6 ч до максимум 75 мг/кг/сут (Roth, Current Therapy 2019), у взрослых и подростков 650-1000 мг/6 ч перорально, максимально до 3000 мг/сут или 2000 мг при почечной или печеночной недостаточности (Roth, Current Therapy 2019).

Ибупрофен Нурофен сироп 100 мг/5 мл и 200 мг/5мл, Анталфебал сироп 100 мг/5 мл (подробнее см. гл. 1 пар. 1). Вместе с парацетамолом является антипиретиком первого выбора для детей старше 6 месяцев. Дозировка для детей старше 6 месяцев: 10 мг/кг/6–8 ч, для взрослых: 200–400 мг/6 ч (Roth, Current Therapy, 2019). Он так же эффективен, как парацетамол, но имеет более быстрое и более продолжительное действие (от 5-6 до 8ч) и является более безопасным в случае передозировки. XX

XX Ацетилсалициловая кислота Несомненно, ранее была наиболее используемым антипиретиком (см. гл. 1 пар. 1), однако ряд противопоказаний привели к сокращению её применения, таких как кишечные язвы, терапия дикумаринами, нарушения коагуляции, подагра, болезнь Ходжкина или другие лимфомы, грам(-) сепсис, беременность и вирусные заболевания. Использование в качестве простого антипиретика не рекомендуется, учитывая доступность более безопасных лекарственных средств, настолько же эффективных и дешёвых. Детям противопоказана из-за риска развития синдрома Рейе (см. гл. 85 пар. 9). Дозировка 325-650 мг/4-6 ч (Roth, Current Therapy 2019). XX Противовоспалительные средства (см. гл. 3) В качестве альтернативы можно использовать диклофенак вольтадванс, вольтарен и другие, напроксен напросин, ингибиторы ЦОГ-2 или пиразолоны (см. главу 1): новалгина и т. д., которых следует избегать по причинам, указанным в первой главе.

1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ Подобно серотониновому синдрому или злокачественному нейролептическому синдрому (см. ниже), это редкая гиперкатаболическая реакция, характеризующаяся неконтролируемым высвобождением ионов кальция в клетках скелетных мышц. Нарушается терморегуляция и жаропонижающие не помогают. Очень важной, особенно у пациентов группы риска (положительный анамнез, миопатии, биопсия мышц с положительным тестом Кало и сниженным сокращением на кофеин, галотан и сукцинилхолин) является

2. Антипиретики

профилактика: избегание фенотиазинов перед анестезией (см. гл. 15) , а по некоторым данным также атропин. Используйте анестезирующие препараты, которые представляются безопасными: тиопентон, барбитураты, бензодиазепины, опиаты, дроперидол и, среди кураринов, павулон; подозрительны закись азота, d-тубокурарин и кетамин.

Терапия

1) Отменить при первой возможности наркоз и вмешательство. 2) Обеспечить пациента гипервентиляцией O2 на 100% или, по мнению некоторых, на 50%, при 10 см водного столба и с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ, или PEEP — Positive End Expiratory Pressure) (см. гл. 27) и бензодиазепинами. 3) Охлаждение поверхности тела при помощи физических методов: обтирание спиртом, ледовые сумки, диализ брюшной полости холодными растворами, сердечно-лёгочный байпас и т.д. 4) Дантролен Дантриум (см. гл. 84) является препаратом первого выбора (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Дозировка: в/в 2,5 мг/кг в течение 10 мин, повторно каждые 10 мин до достижения максимальной дозы 10 мг/кг. Когда температура начинает снижаться, следует переходить на поддерживающую дозу 1-2 мг/ кг/4-6ч в течение 24-48ч, затем 1-2 мг/кг/6ч п/о в течение 24 ч. Лекарство действует, ингибируя высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и нормализируя их внутриклеточную концентрацию. Его применение сократило смертность с 60-70% до 30%, оказавшись полезным также в профилактике пациентов из группы риска с дозировкой: 5 мг/кг/сут в 4 дозах в течение 1-3 дней. Побочные эффекты: гепатотоксичность (при высоких дозировках), тромбофлебит (в таком случае вводить в центральную вену), мышечная слабость, свистящее дыхание, сонливость и головокружение ((The Med. Letter 18; 2015). 5) Терапия осложнений: ацидоз (см. гл. 23), отёк мозга (см. гл. 78), ДВС-синдром (см. гл. 51), гиперкалиемия (см. гл. 22), аритмия (см. гл.30), шок (см. гл.28),учитывая, что катехоламины могут усугубить клиническую картину и увеличить смертность, острая почечная недостаточность (см. гл.53) (диурез должен поддерживаться выше 2 мл/кг/ч, по мере необходимости с использованием фуросемида).

2. СЕРОТОНИНЭРГИЧЕСКИЙ ИЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Серотонинергический или злокачественный нейролептический синдром подобен злокачественной гипертермии, которая характеризуется гиперпирексией, тремором, тревожностью, нервно-мышечной ригидностью, гипо- или гипертензией, бредом, комой и смертью. Подобный синдром может быть вызван применением антидепрессантов, например, трициклических, ИМАО, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или такими препаратами, как изониазиды, линезолид, декстрометорфан, трамадол и зверобой продырявленный. Прежде всего, следует устранить причину (в таком случае синдром, как правило, купируется в течение 24ч).

2. Антипиретики

Антисеротониновые препараты, например, ципрогептадин Периактин в дозах 12 мг, а затем 2 мг/2ч вплоть до 32 мг/сут. Было предложено также применение оланзапина Зипрекса10 мг подъязычно (см. выше). Контролировать гипертермию и нестабильность вегетативной нервной системы. Антипиретики не эффективны, поскольку лихорадка вызвана мышечными сокращениями, а не нарушением гипоталамической регуляции, следовательно, при температуре > 41° проводить седацию бензодиазепинами и в тяжёлых случаях – кураризацию векуронием Норкурон и интубацию (избегать приёма сукцинилхолина из-за риска рабдомиолиза) (см. гл. 36 пар. 2). Не рекомендуются бета-блокаторы, бромокриптин и дантролен (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005).

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА См. главу 13.

СТЕРОИДНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ

Все лекарственные средства этой группы обладают, в большей или меньшей степени, противовоспалительным действием, которое в некоторых случаях может сопровождаться анальгетическим и жаропонижающим действием. Будут рассмотрены только основные противовоспалительные средства, учитывая, что не всегда существует параллелизм между противовоспалительным действием, протестированным в лаборатории, и клинической эффективностью, и что препараты, обладающие высокой противовоспалительной активностью на экспериментальном уровне, оказались впоследствии совсем неэффективными в клинической практике. Главным механизмом противовоспалительного действия данных ЛС является ингибирование биосинтеза простагландинов путем блокады циклооксигеназы (ЦОГ), имеющей две изоформы: ЦОГ1, крайне необходимая для поддержки физиологических функций (почечный кровоток, целостность слизистой оболочки желудка, антитромбогенный гомеостаз, агрегация тромбоцитов) и ЦОГ2, отвечающая за боль и воспалительную реакцию. Уменьшает синтез тромбоксана на уровне эндотелия (который имеет тромботический эффект на тромбоциты) и простациклина, обладающего антитромботическим эффектом. Концентрация в крови данных ЛС снижается рифампицином и повышается зафирлукастом, флуконазолом и флувастатином. Они снижают эффект ингибиторов АПФ и повышают концентрацию метотрексата, бета-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и препаратов группы дикумарина в крови. Противопоказания: аллергии на сульфамиды. Важно помнить об эффективных дозировках родственных препаратов для получения противовоспалительного эффекта (обычно анальгетическая активность достигается при дозировках ниже тех, которые необходимы для получения противовоспалительного действия). При определенных ревматологических заболеваниях, с маловыраженной воспалительной составляющей, нет необходимости прибегать к высоким дозам. В практической терапии, самые последние противовоспалительные лекарства не всегда эффективнее аспирина, тем не менее, могут лучше переноситься, особенно на уровне желудка, и/или требовать меньшее количество приёмов в день. Каждый год промышленностью предлагаются новые субстанции, но порой с неприятными сюрпризами, и тогда ЛС, выходящие на рынок с широким резонансом, быстро изымаются из продажи из-за тяжелых побочных эффектов, например, изоксикам, супрофен, пирпрофен, зомепирак, рофекоксиб и многие другие. Не существует противовоспалительного средства первого выбора. Если одно лекарственное средство не действует, это не значит, что другие не будут действовать. От случая к случаю будет оцениваться ответная реакция пациента (очень индивидуальная), будут учитываться побочные эффекты, противопоказания, цена и период полувыведения препарата, обуславливающий количество

3. Противовоспалительные средства

приёмов: например, один прием/сут для напроксена и пироксикама, два для мелоксикама и дифлунисала, каждые 4ч для кетопрофена и каждые 6ч для аспирина и ибупрофена (Walson, Current Therapy 2006). Табл. 3.0.1

Каскад арахидоновой кислоты

Свободные радикалы – (O2 , H2O2 и т.д.)

Фосфолипиды мембраны Фосфолипаза

Точка действия стероидов

Арахидоновая кислота Циклооксигеназа

Место действия НПВП

Кислыегидроксиды (ГПЭТЕ → ГЭТЕ)*

Циклическиеэндопероксиды (PgG2 → PgH2) Тромбоксаны

Тромбоксаны

Липооксигеназа

Простагландины (PgE2, D2, F2α)

Лейкотриены

*ГПЭТE = 12–гидроксипероксиарахидоновая кислота; ГЭТЕ = 12–гидроксиарахидоновая кислота

Побочные эффекты Ульцерогенное действие: выраженное у всех препаратов, хотя и в различной степени. Перфорации и кровотечения из пептической язвы появляются у 1-2% пациентов, получающих лечение в течение 3 месяцев и у 2-4%, принимающих их в течение года. У пациентов из группы риска (возраст старше 65 лет, перенесенная кишечная геморрагия, пептическая язва в анамнезе, одновременное применение кортикостероидов, пациенты с ССЗ, заядлые курильщики или алкоголики) уместна фармакологическая защита ингибиторами протонной помпы или антигистаминными препаратами. Простагландины, такие как Мизопростол в дозах 200 г/8ч оказываются эффективными, но хуже переносятся (см. гл. 41). В качестве альтернативы рекомендуется назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые уменьшают риск тяжелых кишечных осложнений на 50%. XX Усиление эффекта пероральных антидиабетических средств, дикумаринов, антиагрегантов и препаратов лития; уменьшение эффекта диуретиков; избегать употребления алкоголя. XX Нефротоксичность: уменьшение объема клубочковой фильтрации, почечный тубулярный ацидоз, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз и острая почечная недостаточность. Двумя механизмами, отвечающими за почечную недостаточность, являются: воздействие на почечные простагландины приводит к вазодилятации сосудов и нарушение нормальной защитной вазодилатации в паренхиме, которая наблюдается в условиях стресса. Все НПВП, даже селективные ингибиторы ЦОГ-2, уменьшают почечный кровоток. Повреждение почек встречается чаще у лиц пожилого возраста, больных кардиопатией и при сочетании с диуретиками. XX Усугубление сердечной недостаточности вследствие ухудшения функции почек. XX Реакции гиперчувствительности, возникают, прежде всего, у пациентов с астмой или чувствительных к аспирину. XX Обратимое снижение агрегации тромбоцитов, в отличие от агрегации, вызванной аспирином, проходит, как только приём XX

3. Противовоспалительные средства

лекарства прекращается. Набуметон имеет незначительный эффект, тогда как целекоксиб не оказывает влияния. XX Нарушения нормального состава крови (в особенности в случае фенилбутазона). Некоторые НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 могут повысить риск инфаркта миокарда или сосудистых побочных явлений в случае продолжительной терапии, и их желательно не принимать до и после кардиохирургических вмешательств, в особенности аорто-коронароного шунтирования (АКШ) (Palmer, Current Therapy 2010). XX Возможна гепатотоксичность в результате длительной терапии (контролировать через 4 недели анализы крови, в особенности в случае терапии диклофенаком).У пациентов, принимающих аспирин, наблюдается повышение трансаминазы на 5,4%, а у тех, кто лечится другими лекарствами − на 2,9% (Paulus, Current Therapy 2003). Это отмечается чаще в случае приема ацетаминофена, диклофенака, сулиндака, но может быть вызвано также селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Walson, Current Therapy 2006). XX Кожная сыпь, усугубление псориаза. XX Неврологические нарушения: цефалгия, нарушения зрения, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, асептический менингит, психоз (особенно в случае приема индометацина и его производных). XX Профилактика овуляции с обратимым бесплодием. В/в применение предпочтительно для ацетилсалицилата лизина. Требуется осторожность в случае наличия сердечных заболеваний или инсульта. Противопоказания XX Пептическая язва требуется предельная XX Гиперчувствительность к ЛС осторожность XX В случае лечения XX Гепато- и нефропатии (при пероральными противодихронической терапии) абетическими препаратами XX Заболевания крови XX Беременность и препаратами дикумарина }0{>

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

Подробнее Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004 Как правило, противовоспалительные препараты оказывают не селективное действие, но в последние годы были предложены ЛС, которые, действуя на ЦОГ-2, являются менее губительными для почек но, прежде всего, для кишечника, но, не действуя на ЦОГ-1, способствующих агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и васкулярной пролиферации, могут иметь протромботический эффект. В отличие от обычных НПВП, они действуют только на снижение продукции простациклина (оказывающего антитромботический эффект), а не тромбоксана (который оказывает протромботический эффект). Следовательно, они не рекомендуются для больных с васкулопатией, особенно в случае перенесенного инсульта или инфаркта миокарда. При сочетании с аспирином, для профилактики тромботических явлений, их преимущества теряются. Целекоксиб Целебрекс таб 100-200 мг с периодом полувыведения 11ч. Дозировка 100-400 мг/сут (Palmer, Current Therapy 2010). Оказывает слабый тромботический эффект, вероятно потому, что является менее селективным. Менее токсичен для

3. Противовоспалительные средства

желудочно-кишечного тракта по сравнению с неселективными НПВП (The Med. Letter 7; 2018). Может быть предпочтительнее у пациентов в возрасте старше 65 лет, в случае пептической язвы в анамнезе или терапии пероральными антикоагулянтами или стероидами (Palmer, Current Therapy 2010). При остеоартрите и ревматоидном артрите также эффективны, как и неселективные НПВП, однако при острой боли после хирургических или дентальных вмешательств оказываются менее эффективными (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). XX Лумиракоксиб Прексиж (не продается в Италии) обуславливает уменьшение на 75% интестинальных осложнений, не увеличивая кардиоваскулярных явлений (Schniter, Lancet 364, 665; 2004). Дозировка: 100-200 мг/сут. XX Различные препараты: Эторикоксиб Аркоксиа таб 60-90-120 мг, парекоксиб Династат амп в/м в/в 40 мг.

2. Салицилаты

Дозы, необходимые для противовоспалительного действия, намного выше доз, используемых для достижения анальгетического и жаропонижающего эффектов, и еще выше тех, которые применяются для уменьшения агрегации тромбоцитов (см. гл. 1). Самым главным салицилатом является ацетилсалициловая кислота (АСК) Аспирин (см. гл. 1). Другие: Дифлунисал, дифторфенильная производная салициловой кислоты, 250-500 мг/8-12ч; не влияет на агрегацию тромбоцитов и хорошо переносится пациентами с астмой. Холина трисалицилат 500-100 мг/8ч.

3. Производные индола

Индометацин Indoxen капс 25, 50 мг, супп 50-100 мг, Liometacen амп в/м 50 мг. Является самым сильным противовоспалительным средством. Снижает всасывание ацетилсалициловой кислоты в желудке, в случае комбинации АСК вводят п/о, а индометацин ректальным путем. Обладает сильным противовоспалительным действием (сильнее анальгетического), но и частыми побочными эффектами: цефалгия, головокружение, спутанность сознания, расстройства ЖКТ, кожные реакция и реже желтуха, нарушения нормального состава крови, временная тугоухость, обратимые отложения в роговице (периодически проводить офтальмологический контроль), задержка воды в организме. Может вызвать ухудшения состояния при наличии в анамнезе психических расстройств, эпилепсии и болезни Паркинсона. Не взаимодействует с препаратами группы дикумарина. Противопоказания: возраст младше 14 лет (может уменьшить устойчивость к инфекциям), беременность, пептическая язва, дивертикулит и язвенный колит. Натрийзадерживающий эффект требует осторожности у пациентов с гипертензией и кардиопатиями. Дозы в острой фазе: 150 мг/сут и 50-75 мг/сут в качестве поддерживающей дозировки. XX Сулиндак Клинорил таб 200 мг (в Италии не продается). Подобен индометацину, но обладает лучшей переносимостью, хоть и не одинаковой эффективностью (обладает, в основном, анальгетическим действием). Лучшая переносимость со стороны желудка объясняется тем, что, впитываясь в неактивном состоянии XX

3. Противовоспалительные средства

и, метаболизируясь печенью в активной состоянии, он в меньшей степени изменяет уровень простагландинов в желудке. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ и ЦНС (головокружение, цефалгия, сонливость), нарушения функции печени, аллергические реакции, сердечная недостаточность, нарушения зрения, анемия и лейкопения. Не взаимодействует с препаратами группы дикумарина. Противопоказан детям, при беременности, лактации, пациентам с гастроинтестинальными патологиями или тем, у которых наблюдалось острое проявление астмы после принятия аспирина или других противовоспалительных нестероидных ЛС. Период полувыведения продолжительностью в 18ч позволяет назначать его в 2 приёма в день. Рекомендуется принимать лекарство после приема пищи. Дозировка: 150-200 мг/12ч в острой фазе, 100-200 мг/сут в качестве поддерживающей. XX Амтолметин Артромед таб 600 мг, пак 600 мг. Подобен индометацину, является менее токсичным для ЖКТ, но в то же время и менее мощным. Обладает коротким периодом полувыведения. Не влияет на препараты группы дикумарина. Побочные эффекты более частые, чем у других соединений: расстройство пищеварения, головная боль, кожная сыпь, зуд, гранулоцитопения и анафилактические реакции. Дозировка в острой фазе 400 мг/8-12ч, поддерживающая 400-800 мг/ сут. Детям 20 мг/кг/сут. Противопоказания: дуоденальная язва, почечная или печеночная недостаточность. Является одним из немногих, кроме аспирина, рекомендуемых также детям старше 2 лет.

4. Производные уксусной кислоты

XX XX

ДиклофенакВольтарен (см. гл. 1). Кеторолак Торадол (см. гл. 1).

5. Производные пропионовой кислоты

Обладают более сильным анальгетическим эффектом, чем противовоспалительным. В сочетании усиливают эффект препаратов дикумарина и гидантоиновых препаратов. XX Ибупрофен Бруфен см. гл. 2. XX Тиапрофеновая кислота Сургамил таб 300 мг, пак 300 мг, амп 200 мг. Имеет более выраженную эффективность, по сравнению с сулиндаком, и лучшую переносимость. Дозировка в острой фазе 600 мг/сут, поддерживающая 400 мг/сут. XX Кетопрофен Орудис капс 50 мг, капс R 200 мг, супп 100 мг, амп в/м 100 мг, амп в/в 100 мг, крем 5%. Имеет действие аналогичное индометацину, хоть и меньшей степени, но лучшую переносимость. Дозировка: 150-200 мг/сут. Избегать воздействия прямого солнечного света в случае необходимости при применения для кожи. XX Напроксен Напросин таб 250-500 мг, супп 250-500 мг, пак 500 мг, гель 10%. Напросин R таб 750 мг. Алев таб 220 мг. Лекарство, обладающее хорошим противовоспалительным и анальгетическим действием. Были описаны случаи гемолитической анемии. Дозировка 250-550 мг/12ч (Palmer, Current Therapy 2010). XX Флурбипрофен Фробен таб 100 мг, сир 0,5%. Хорошая эффективность и незначительные побочные эффекты, даже при хронической терапии: сыпь, цефалгия и расстройства кишечника более выраженные, чем у ибупрофена. Дозировка 50-100 мг/8-12ч. XX Беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, фенопрофен и супрофен сняты с продажи их-за их токсичности.

3. Противовоспалительные средства

6. Оксикам

Пироксикам Фелден капс 20 мг, таб. раств. 20 мг, супп 20 мг, крем 1%, амп в/м 20 мг, Фелденфаст таб подъязычные 20 мг. Сублингвальная лекарственная форма имеет преимущество быстрого начала действия. Хорошо всасывается при п/о введении. Пища и антиациды замедляют, но не уменьшают его всасывание. Имеет такое же действие как у аспирина, ибупрофена, напроксена, индометацина и диклофенака. Обладает хорошей переносимостью, даже если в анамнезе были часты кишечные кровотечения и кожные расстройства. Благодаря длительному периоду полувыведения может приниматься в дозе 20 мг один раз в день (Douglass, Current Therapy 2007). XX Цинноксикам Синартрол таб 20 мг, Теноксикам Долмен таб 20 мг. Дозировка 1 таб или супп/сут. амп в/м 15 мг/1,5 мл. XX Мелоксикам Мобик таб 7,5-15 мг, супп 15 мг. XX Ингибирует больше ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Эффективность одинаковая с эффективностью других НПВП и нет никаких доказательств меньшей кишечной токсичности. Дозировка 1 таб или супп/сут. Подобен предыдущим, рекомендуется для непродолжительного лечения. Недавно одобренный препарат Vivlodex таб. 5–10 мг в низкой дозе (не доступен в Италии) для лечения боли при остеоартрите, но неизвестно, как он сравнивается с точки зрения эффективности и безопасности со стандартной дозой мелоксикама, который стоит намного меньше (The Med. Letter 10; 2016). XX

7. Фенилбутазон и производные

они являются одними из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных средств, но имеют значительные побочные эффекты, особенно на уровне костного мозга, для лечения которых в настоящее время не рекомендуются.

Различные препараты

Набуметон Набусер таб 1 г, пак 1 г. Дозировка:1 г в однократной дозе/сут (Douglass, Current Therapy 2007). Обладает такой же эффективностью, как и 3,6 г аспирина и 100-125 мг индометацина. Антиагрегантное и ульцерогенное действие более слабые, наряду с более сильным действием на ЦОГ-2. XX Диацереин Физиодар, таб 50 мг. В рекламе представляется как наилучшее переносимое ЛС, благодаря отсутствию влияния на простагландины. XX Нимесулид Аулин (см. гл. 1). XX

ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ ПАРАСИМПАТОЛИТИКИ

1. ПАРАСИМПАТОМИМЕТИКИ К данной группе относятся растительные и синтетические вещества, отчасти или полностью имитирующие эффекты, которые могут быть вызваны путем стимуляции парасимпатической нервной системы. Необходимо напомнить, что холинергические нервные волокна делятся на: XX Постганглионарные парасимпатические волокна XX Преганглионарные симпатические или парасимпатические волокна XX Соматические двигательные волокна XX Волокна в ЦНС Под мускариновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются посредством постганглионарной парасимпатической стимуляции; блокируются атропином или атропиноподобными средствами. Под никотиновыми действиями подразумеваются действия подобные тем, которые вызываются путем стимуляции преганглионарных симпатических и двигательных волокон; блокируются ганглиоплегическими лекарственными средствами. Парасимпатомиметические ЛС делятся на: прямые: они действуют путем соединения с мускариновыми рецепторами ацетилхолина, такими как ацетилхолин, бетанехол и пилокарпин и непрямые или антихолинэстеразные: действуют, защищая ацетилхолин от ферментативного гидролиза XX Обратимого действия: XX Необратимого действия: Физостигмин Фосфорные эфиры Неостигмин Амбенония хлорид Пиридостигмин Эдрофоний

Эффекты

XX XX XX XX XX

снижение частоты сердечных сокращений повышение перистальтики кишечника снижение артериального давления увеличение кишечной и бронхиальной секреции миоз

Показания

Паралитическая кишечная непроходимость: наиболее используемым лекарством в данном случае является неостигмин XX задержка мочи: бетанехол в дозах 10-30 мг/8ч п/о или 2,5 мг/8ч подкожно (не в/в или в/м); детям 0,6 мг/кг/сут подкожно XX глаукома: физостигмин и пилокарпин XX анестезия: для уменьшения действия пахикураре: простигмин. XX приступ миастении (см. гл. 82): неостигмин 1 мг в/в с повторным введением, но доза не должна превышать 2 мг/ч. Пиридостигмин 60 мг/4ч п/о, 1 мг/3ч в/м XX интоксикации атропином и парасимпатиколитическими психотропными ЛС XX

4. Парасимпатомиметики П арасимпатолитики

суправентрикулярная тахикардия: эдрофоний (см. гл. 30).

XX XX XX XX XX

гипертиреоз брадикардия бронхиальная астма недавний инфаркт механическая обструкция кишечника или мочевых протоков

Противопоказания XX XX XX XX

эпилепсия гипотензия болезнь Паркинсона пептическая язва

Побочные эффекты

интестинальные: тошнота, абдоминальные спазмы, диарея, гиперсаливация XX лакримация, ринорея, гипергидроз, гиперсекреция и бронхиальный спазм XX недержание мочи XX артериальная гипотензия, брадикардия XX беспокойство, чувство тревоги, тремор, парестезия и спутанность сознания. Очевидно, что, в случае интоксикации, антидотом является атропин в дозировке 2-4 мг/10 мин в/в. zz Ацетилхолин: оказывает слабое терапевтическое влияние из-за скорости, с которой он метаболизируется. zz Бетанехол Урехолин (не продается в Италии). Лишен никотиноподобного действия и обладает выраженным мускариновым действием, преимущественно действует на гладкую мускулатуру ЖКТ и мочевого пузыря. Противопоказан больным астмой, так как может вызвать приступы. Вводить подкожно (при в/в или в/м введении возникает слишком много побочных эффектов). Длительность действия 4-8ч. Не гидролизуется холинэстеразой. XX

Табл. 4.1.1 Сравнение основных парасимпатомиметиков Эквивалентные дозы в мг

Начало действия мин

Длительность действия ч

Неостигмин п/о в/м в/в

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Пиридостигми п/о в/м в/в

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Амбеноний п/о

5‑10

20‑30

3‑8

Эдрофоний в/м в/в

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

zz Физостигмин: его применение на сегодняшний день ограничено глаукомой (в форме глазных капель 0,25-1%) и иногда в случае интоксикации. Физостигмина салицилат Физостигмина салицилат амп 1 мг.

4. Парасимпатомиметики П арасимпатолитики

Пилокарпин. Амин третичный холиномиметического действия. Благодаря его мускариновому действию, применяется местно в терапии глаукомы (см. гл. 90). zz Неостигмин Простигмин, амбенония хлорид, пиридостигмин Местинон, рассматривается в гл. 82. zz Эдрофоний Тенсилон амп 10 мг/мл (не в продаже, но доступен через Roche). Действие подобно действию неостигмина, но намного быстротечнее, поэтому применятся у больных миастенией (см. гл. 82), принимающих антихолинэстеразные средства, и у которых наблюдается приступ мышечной слабости, как возможное последствие недостаточной дозировки или передозировки неостигмина. В первом случае будет достигнуто разрешение приступа, во втором – усугубление клинической картины. zz Фосфорные эфиры Используются в качестве инсектицидов и часто являются причиной отравлений. zz

2. ПАРАСИМПАТИКОЛИТИЧЕСКИЕ (АНТИСПАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА Ингибируют мускариновые эффекты ацетилхолина на постганглионарном парасиматическом уровне (гладкая мускулатура, железы, сердце), но не на уровне нервно-мышечного и ганглионарного соединений. Наиболее используемыми являются синтетические сложные эфиры с третичной аминогруппой, атропиноподобные, со слабой антисекреторной активностью и значительным расслабляющим действием на гладкую мускулатуру. Соединения четвертичного амония обладают меньшей жирорастворимостью, чем атропин, следовательно, менее проницаемы для гематоэнцефалического барьера, и имеют соответственно меньшие центральные побочные эффекты.

Эффекты

XX XX XX

при надлежащих дозах тахикардия (либо легкая брадикардия). ингибирование экстравазальной гладкой мускулатуры; резкое снижение секреции экзокринных желез дыхательной системы и ЖКТ, слюнных и потовых желез, за исключением апокринных.

Показания Противопоказания Побочные эффекты XX пептическая язва XX глаукома XX расстройства (редко) XX гипертрофия аккомодации XX почечные и простаты XX импотенция билиарные колики XX головокружение XX синусовые XX утомляемость брадикардии XX сухость во рту XX преданестезия XX некоторые глазные заболевания XX кинетоз (укачивание) Антиспастические средства часто сочетаются с болеутоляющими, примером того является Бускопанкомпозитум, содержащий скополамин и парацетамол (см. гл. 1).

4. Парасимпатомиметики П арасимпатолитики

Атропин амп 0,5-1 мг, используется при преданестезии, брадикардиях и в офтальмологии. XX Бутилбромид или Метилбромид скополамина или гиосцин Бускопан др 10 мг, супп 10 мг, амп в/м или в/в 20 мг. Плохо всасывается при пероральном введении, обладает одинаковыми эффектами с атропином, но меньшей длительностью действия. Пластырь на основе скополамина Транскоп, прикладывается, с хорошим эффектом, за ухо в случае кинетоза. При его наложении за два часа до поездки, эффект длится 2-3 дня (Miser, Current Therapy 2006) (см. гл. 47 пар. 2). Похоже, что является эффективной также лекарственная форма назального спрея гиосцина (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). XX Метантелина бромид. Обладает меньшими побочными эффектами и бòльшей длительностью действия, по сравнению с атропином. XX Анизотропина метилбромид. Доступен в комбинации с диазепамом Валпинакс таб, кап. Применяется в особенности при желудочно-кишечных патологиях. XX Флороглюцин. Спазмекс таб, супп, амп в/м в/в. Обладает умеренной эффективностью и слабыми побочными эффектами. XX Хлоридрат Дицикловерина (нет в продаже в Италии). Часто применяется при желудочно-кишечных патологиях у детей (рвота, абдоминальные спазмы), в дозах 1 кап/кг. XX Прифиния бромид Риабал др 30 мг, супп 60 мг, амп в/м в/в 15 мг. Более показан для поддерживающей терапии, нежели в острой фазе. Не рекомендуется при беременности. XX Пирензепин Молекула, обладающая особой селективностью на уровне желудка, позволяет назначать более низкие дозировки и с меньшими побочными эффектами. К группе антиспастических средств относятся также папаверин и его производные: XX Тримебутин Дебридат капс 150 мг, сир, амп в/м в/в 50 мг. Доступен также в комбинации с бензодиазепинами: Дебрум капс. Антиспастическое средство, обладающее также анальгетическими и анестетическими свойствами и лишенное атропиновых эффектов. XX Толтеродин Детрузитол таб 1-2 мг, таб R 2-4 мг и Оксибутинин Дитропан таб 5 мг. Используются при гиперреактивности мочевого пузыря, поскольку имеют лучшую переносимость (см. гл. 56). Противопоказаны в случае не леченой закрыто-угольной глаукомы (или узкоугольной) (10%), но не при открыто-угольной глаукоме (более распространенной) или закрыто-угольной, но подвергнувшейся лазерной иридэктомии. За рубежом доступны также в ретард-форме. XX

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) или антагонисты кальция (средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)) - гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление и др. В зависимости от специфического механизма действия существуют вещества преимущественно сосудорасширяющие (например, нифедипин и амлодипин) или преимущественно антиаритмические (верапамил). Некоторые могут влиять на секрецию инсулина, и бывает необходимо корректировать дозы пероральных гипогликемизирующих ЛС. БКК делятся на две группы: Группа А: селективно ингибируют вхождение кальция в мышечную клетку, не оказывая значительного влияния на вхождение натрия и магния. Например, верапамил, нифедипин, дилтиазем, галлопамил, нимодипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин и никардипин. Они являются самыми эффективными. Группа Б: влияют на вхождение и кальция, и натрия с магнием. Например, прениламин, фендилин, теродилин, перексилин, циннаризин, флунаризин, бепридил. Табл. 5.0.1

Сравнение эффектов основных препаратов группы антогонистов кальция Артериальная Сократимость Атриовентрики коронарная миокарда улярная дилатация проводимость

Нифедипин Верапамил Дилтиазем Амлодипин Фелодипин

+++ + ++ +++ +++

0 0

0 0 0

Показания

ЧСС

Гипотензия

+++ ++ + +++ +++

Стенокардия (см. гл. 25): амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, галлопамил и никардипин XX Гипертензия (см. гл. 32): амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, никардипин, лацидипин и нитрендипин XX Суправентрикулярная тахикардия (см. гл. 30): верапамил, дилтиазем и галлопамил XX Гипертрофическая кардиомиопатия (см. гл. 31): верапамил XX Сердечная недостаточность (см. гл. 31): амлодипин XX Болезнь Рейно (см. гл. 33): нифедипин и флунаризин XX Периферические васкулопатии (см. гл. 33): нифедипин и флунаризин XX Инфаркт миокарда (см. гл. 26): дилтиазем и верапамил XX Субарахноидальное кровоизлияние (см. гл. 79): нимодипин XX Астма (см. гл. 35): нифедипин и верапамил XX

5. Антагонисты кальция

Расстройства двигательной функции пищевода (см. гл. 47 пар. 17): нифедипин XX Эпилепсия (см. гл. 76): флунаризин XX Кинетоз (морская болезнь): нифедипин XX Мигрень (см. гл. 81): верапамил, флунаризин и нимодипин XX

Табл. 5.0.2 Сравнение различных антагонистов кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Лекарственное средство Недигидропиридины Дилтиазем Верапамил Дигидропиридины Амлодипин Фелодипин Исрадипин Никардипин Нифедипин Нисолдипин

Периферическая Атриовентрикулярная Сократимость вазодилатация проводимость миокарда ++ ++

+++ +++ +++ +++ +++ +++

0 0 /0 /0 /0

0 0

1. ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Побочные эффекты: гипотензия, отек лодыжек (из-за вазодилатации, гиперальдостеронизма, и посткапиллярного веноконстрикторного рефлекса), лечится ингибиторами АПФ и диуретиками; парестезии пальцев, тяжесть в голове, сердцебиение, цефалгия, тахикардия, приливы жара, головокружение, астения, расстройства кишечника, частые мочеиспускания, гиперплазия десен и гастроэзофагеальный рефлюкс. zz Нифедипин Нифедикор кап 2%, Адалат Кроно таб 20-30-60 мг. Дозировка:10-20 мг/4-8ч п/о или сублингвально. Абсорбция 90%, начинает действовать через 1 мин при в/в введении, через 3 мин при сублингвальном приеме и в течение 20 мин при п/о введении. Максимальное действие наблюдается через 1-2 ч после п/о приема. Период полувыведения 4ч. Не имеет антиаритмических свойств, но обладает очень хорошим сосудорасширяющим эффектом, главным образом, действуя на артериальные сосуды, снижает АД, общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Из-за возможности угнетения сердечной деятельности, противопоказан при сердечной недостаточности (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Brodsky, Current Therapy 2004). Метаболизируется в печени и выводятся с мочой через почки. Показания: смотреть выше. Не приводит к значительному повышению уровня дигоксина в крови (см. гл. 8). Его концентрация в крови, как и других дигидропиридинов, повышается соком грейпфрута (см. гл. 91 пар. 12). Противопоказания: беременность. zz Амлодипин Норваск 10 таб 10 мг, Норваск 5 таб 5 мг. Принадлежит к дигидропиридинам, но обладает своеобразными фармакологическими характеристиками, благодаря отсутствию

5. Антагонисты кальция

отрицательного инотропного эффекта, медленному и постепенному соединению с рецептором и длительному периоду полувыведения, при его приеме не развиваются внезапные гипотензивные эффекты и рефлекторная тахикардия (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), следовательно, может применяться также в случаях, когда остальные антагонисты кальция противопоказаны (пациенты гипертоники с сердечной недостаточностью, пациенты гипертоники с коронарной патологией) (Brodsky, Current Therapy 2004). Именно стабильность терапевтических концентраций, и как следствие уменьшение колебаний АД, делает его особо предпочтительным при терапии хронической гипертензии и стенокардии, даже когда они сопровождаются сердечной недостаточностью. Отек лодыжек наблюдается в 5% случаев при дозе 5 мг/сут и в 20-25% случаев при дозе 10 мг/сут, если назначать в комбинации с ингибиторами АПФ, то частота возникновения не отличается от плацебо. В отличие от антагонистов кальция быстрого действия, амлодипин обуславливает постепенное снижение артериального давления и, со временем, при АГ уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, вызывает минимальную стимуляцию симпатической нервной системы (Brodsky, Current Therapy 2004). Может назначаться больным с астмой, дислипидимией, диабетом и подагрой. Не влияет на обмен глюкозы и липидный профиль, и не приводит к нарушениям в сексуальной сфере (Brodsky, Current Therapy 2004). У пациентов пожилого возраста, гипертоников и диабетиков II типа снижает риск повреждения почек, как и ингибиторы АПФ. Его применение при стенокардии может сократить число госпитализаций, хирургических вмешательств и рестеноза после коронарной ангиопластики. Эффективен, в сочетании с диуретиками или без, при систолической гипертензии у лиц пожилого возраста (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 5-10 мг/сут. Пик действия - спустя 6-12 ч, период полувыведения - 30-50ч (см. табл. 5.1.1). Всасывается из ЖКТ практически полностью (не зависимо от приема пищи). Экскретируется с мочой (60% в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде), с желчью (20–25% в виде метаболитов) и с грудным молоком. Период полувыведения при нарушенной функции печени и у пожилых пациентов удлиняется, при нарушении функции почек — не изменяется. Побочные эффекты и противопоказания подобные нифедипину, от которого он, однако, отличается отсутствием эффектов, вызванных быстрой вазодилатацией, таких, как рефлекторная тахикардия, сердцебиение, головокружения, приливы жара, а также возможностью применения у пациентов с гипертензией или стенокардией, одновременно сопровождаемой дисфункцией левого желудочка (Brodsky, Current Therapy 2004). Вышесказанное, наряду с однократным приемом/сут, обуславливает толерантность и готовность к сотрудничеству со стороны пациента. Эффект длится 48ч, что особенно важно для некомплайентных пациентов, которые могут забыть о приеме лекарства. Лекарственное средство доступно в комбинации с блокаторами агиотензиновых рецепторов II типа (БАР II), например, валсартан Эксфорж ± гидрохлоротиазид Эксфорж HCT, олмесартан Севикар, Кандесартан Кандетенс с рамиприлом Парвати, с периндоприлом Коверлам и периндоприлом и индапамидом

5. Антагонисты кальция

Триплиамом (The Med. Letter 1329; 2010) или с гипохолестеринемическими препаратами, такими как аторвастатин Кадуэт Никардипин Никардипин Милан капс ретард 40 мг. Благодаря его сосудорасширяющему эффекту применяется при стенокардии, гипертензии и сердечной недостаточности, в дозах 20-40 мг/8ч. Фармакологически при внутривенном введении сходен с нифедипином, эффективен при неотложных гипертонических кризах без ишемии миокарда (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказания: гиперчувствительность, геморрагический инсульт, беременность и лактация. Проявлять осторожность в случае поражений печени и почек, глаукомы и артериальной гипотензии. zz И с р а д и п и н Clivoten таб 5 мг. Табл. 5.1.1 Сравнение периодов полувыведения различных антагонистов кальция Схож с нифедипином и никардипином, но Лекарственное средство полувыведения вызывает в меньшей Нифедипин Адалат 2‑3 степени рефлекторНимодипин Нимотоп 1,1 ную тахикардию. Никардипин Никардал 0,5‑2 Дозировка:2,5-5 Нитрендипин Байпресс 3,7 мг/12ч. Фелодипин Превекс 2,8 (14*) Еще должны быть Амлодипин Норваск 30‑50 доказаны преимущеДилтиазем Дилзен 1‑4 Верапамил Изоптин 0,5‑1 ства его применения при гипертензии, в *Финальная фаза отличие от предыдущих ЛС. zz Нитрендипин Байпресс таб 20 мг. Подобен нифедипину, но назначается 1 раз/сут, в дозах 20-40 мг, в терапии гипертензии. zz Галлопамил Алгокор таб 50 мг, таб ретард 100 мг. Является производным папаверина, с кальций-антагонистическим действием, инотропным и отрицательным батмотропным эффектом, следовательно, аналогичен верапамилу. Дозировка 50-100 мг каждые 8ч. zz Фендилин Дифмекор. Дозировка: 50 мг/8ч. Противопоказания: гиперчувствительность, брадикардия, расстройства проводимости, сердечная недостаточность и беременность. Избегать сочетания с бета-блокаторами. Побочные эффекты: тошнота, головные боли, аллергические реакции, беспокойство. Показания: стенокардия. zz Лидофлазин. Подобен нифедипину, принимается каждые 12ч, но требуется длительный прием в течение многих недель, прежде чем достигается максимальный терапевтический эффект. Побочные эффекты: аритмии и различные расстройства ЖКТ. Показания: стенокардия. zz Флунаризин Сибелиум капс 5 мг, таб 10 мг. Лекарственное средство, используемое при периферических васкулопатиях, в профилактике мигрени и эпилепсии в дозах 5-10 мг/8ч. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ, снижение внимания (не рекомендуется водителям и определенным категориям работников), астения, увеличение массы тела, экстрапирамидные расстройства, дискинезии черепно-лицевых мышц, симптомы депрессии с инерцией и апатией, прежде всего у пожилых, у которых данная симптоматика не манифестирует, а протекает в скрытой форме.

5. Антагонисты кальция

Нисолдипин Сискор таб 10 мг. Действие подобно действию нифедипина, но имеет бòльшую продолжительность. zz Нимодипин Нимотоп таб 30 мг, пак 30 мг, кап 4% амп 10 мг для стационарного применения (см. гл. 79). zz Лацидипин Лаципил таб 4-6 мг. Лекарство с высокими липофильными свойствами, продолжительное действие позволяет назначать его однократно при ежедневной терапии гипертензии. Поскольку не экскретируется почками, может применяться, без изменения дозировки у больных нефропатией. Напротив, пациентам с заболеваниями печени необходимо назначать с осторожностью. Концентрация в крови повышается циметидином. zz Лерканидипин Кардиоваск таб 10 мг. Дигидропиридиновый препарат третьего поколения. Эффективен, обладает более сильным нефропротекторным эффектом и меньше вызывает отек лодыжек. zz Фелодипин Превекс таб 5-10 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 5-10 мг/сут. zz Барнидипин Вазэкстен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза: 10-20 мг/сут за один прием. Побочные эффекты могут усиливаться, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). zz Манидипин Гипертен таб 10-20 мг. Подобен предыдущим. Стандартная доза:10-20 мг/сут за один прием. Может иметь помехи, если сочетается с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Является более сильным и с более продолжительным действием, по сравнению с никардипином и нифедипином. zz Клевидипин Клевипрекс фл. 50 мл 0,5 мг/мл. Эффективен в неотложном лечении тяжелой гипертензии, в интенсивной терапии, первой помощи и в операционной. zz

2. НЕДИГИДРОДИПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ Верапамил Изоптин др 40-80 мг, таб ретард 120-180-240 мг, амп в/в 5 мг/2 мл. Принадлежит к классу фенилалкиламинов. Обладает преимущественно антиаритмическим действием, будет более подробно описан в гл. 12. Показания: смотреть выше. Среди побочных эффектов запор, являющийся дозозависимым (Prisant, Current Therapy 2009). zz Дилтиазем Дилзен таб 60 мг, таб ретард 120 мг, амп в/в 50 мг, капс 300 мг. Принадлежит к классу бензодиазепинов. Может применяться в/в 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно в дозах 0,35 мг/ кг через 15 мин, а затем 5-15 мг/ч (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) или п/о 30-90 мг/8ч с началом действия через 15 мин и максимальным действием через 30 мин. Абсорбция 90%. Является одним из ЛС первого выбора при фибрилляции предсердий (см. гл. 30) в дозах 0,25 мг/кг в течение 2 мин повторно. Поддерживающая доза 10 мг/ч. Побочные эффекты: головная боль, запор, головокружения, расстройства атриовентрикулярной проводимости, брадикардия, сердечная недостаточность, экзантема, отеки нижних конечностей, сонливость, астения, были описаны случаи повышения трансаминаз. Обладает меньшим гипотензивным эффектом по сравнению с нифедипином и верапамилом, и меньше снижает ЧСС, чем верапамил. Показания: смотреть выше. zz

5. Антагонисты кальция

Противопоказания: артрио-вентрикулярная блокада, брадикардия, гипотензия, беременность. Хотя обладает слабым отрицательным инотропным эффектом, его применение в случае дисфункции левого желудочка повышает смертность. Повышает дигиталисный эффект (см. гл. 8), когда комбинируется с препаратами данной группы, поэтому следует уменьшить его дозу на 20%. zz Бепридил Кордиум. Важно коронародилатирующее действие и умеренное вазодилатирующее периферическое действие, обладает умеренным отрицательным инотропным, хронотропным и отрицательным дромотропным эффектам. Действие подобно действию верапамила. Влияет также на Na и K каналы (хинидиноподобное действие). Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать однократно при ежедневном приеме в дозах 200-400 мг. Противопоказания: брадикардия, нарушения проводимости, удлиненный интервал QT и гипокалиемия (риск пируэтной тахикардии). Побочные эффекты: головокружения, тошнота, диспепсия, головная боль, тремор, астения, диарея, нервное напряжение. Данный препарат рекомендован для применения у больных со стенокардией, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами, поскольку может вызвать, хоть и редко, вентрикулярные аритмии, удлинение интервала QT и агранулоцитоз (Massie,Current Med. Diag. Treat. 2005).

СИМПАТОМИМЕТИКИ

Разделяются на α-адреномиметики, β1 и β2-адреномиметики и α−β-адреномиметики. a) α-адреномиметики повышают сопротивление периферических артериол и, следовательно, сердечную деятельность. Снижают тканевую перфузию. Могут вызвать снижение объема циркулирующей крови и минутного объема дыхания. Не оказывают прямого действия на миокард. Подобным действием обладает ангиотензин II, который, однако, имеет другую структуру. К этой группе принадлежит норадреналин (Норадреналин Монико), метоксамин и фенилэфрин (доступны только в виде назальных и глазных капель и в сочетании с НПВП или парацетамолом для перорального приема). b) β-адреномиметики: уменьшают тонус артериол. Артериальное давление может снизиться, если объем крови не увеличивается. Их действие на сердце вызывает повышение ЧСС, силу сокращения и возбудимости желудочков. Обуславливают бронходилатацию (β2-рецепторы). К этой группе относятся: Изопротеренол, добутамин Миозак, преналтерол:β1 Орципреналин (Алупент): β1 eβ2 Салбутамол (Вентолин), фенотеренол (Досберотек), римитерол, формотерол Форадил: β2 c) α−β-адреномиметики: в малых дозах повышают минутный объем дыхания, тогда как вазоконстрикция артериол минимальная, в высоких дозах превалирует альфа-миметический эффект. К этой группе принадлежит Адреналин, метараминол Левикор и мефентермин Виамин. Табл. 6.0.1Расположение основных адренорецепторов и механизмы действия Адренорецептор

Орган\точка приложения

Действие

β1

миокард синусно-предсердный узел атриовентрикулярная проводимость

повышает сократимость синусовая тахикардия ускоряет проводимость

β2

артериолы бронхи

вазодилатация бронходилатация

артериолы

вазоконстрикция

1. КАТЕХОЛАМИНЫ Показания XX XX XX XX

бронхиальная астма шок атриовентрикулярная блокада гипертонус или гиперкинезия матки (см. гл. 86 пар. 12)

Противопоказания XX стенокардия XX гипертензия XX гипертиреоидизм

Прямые неселективные агонисты Норадреналина тартрат Норадреналин амп в/в 1 мг. Он оказывает преимущественно альфа-стимулирующее и слабое влияние на бета1, вызывает сужение всех сосудов, не увеличивает сердечный выброс, но вызывает более устойчивое сердечное сокращение. Предпочтителен по сравнению с допамином при септическом и кардиогенном шоках (The Med. Letter 1377; 2012). Не вызывает, как

6. Симпатомиметики

считалось ранее, уменьшения перфузии почек и органов брюшной полости (Kellar, Current Therapy 2005). Приводит к меньшей тахикардии и гипертензии, чем адреналин. Вводится только путем внутривенных инфузии (п/о неэффективен) и возможные экстравазации, которые могут вызвать ишемические поражения, лечат инфильтрацией фентоламина. Предпочтительнее введение через крупные вены или при помощи центральных канюль. Дозировка:0,02 - 0,1- 1,5 мкг/кг/мин. zz Адреналин или эпинефрин Адреналин амп в/м п/к в/в 0,5-1 мг. Является α, β1 и β2-адреностимулятором. Сокращает сосуды кожи и внутренних органов, и расширяет сосуды скелетной мускулатуры, повышает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс; вводится в дозировке 0,5-2 мкг, разведенных в 100 мл 5% раствора глюкозы. Начальная дозировка 1 мкг/ мин, а затем 1-10 мкг/мин (The Med. Letter 1377; 2012). Для реанимации 1 мг (соответствующий 10 мл раствора 1:10 000) каждые 3-5 мин (The Med. Letter 1377; 2012). Эффективен, если систолическое давление менее 70 мм. рт. ст., несмотря на введение допамина. Лекарственные формы в виде суспензии используются для замедления всасывания после подкожного введения, и никогда не должны вводиться внутривенным путем. Дозы лекарственных форм, вводимых инъекционным путем, равны 1мг/мл (1:1 000), 0,1 мл (1:10 000) и 0,5 мг/мл (1:2000). Ингаляционную 1% лекарственную форму (10 мг/мл; 1:200) не следует применять в/в, поскольку она может оказаться фатальной. Полезен также в качестве гемодинамической поддержки после операции шунтирования и после реанимации при остановке сердца (The Med. Letter 1377; 2012). Неселективные β-агонисты zz Изопротеренол Изупрел амп 0,2 мг, Алеудрин капс 10 мг и амп по 0,2 мг. Стимулирует как β1-рецепторы (следовательно, увеличивает сократимость, ЧСС и сердечный выброс), так и β2-рецепторы (вызывает вазодилатацию, которая может приводить к увеличению объема циркулирующей крови). Должен быть защищен от света и заменяться каждые 8 часов. Дозировка: 0,02-0,1 мкг/кг/мин. Как правило, разбавляется 1 ампула в 100 мл раствора глюкозы. Показания Противопоказания:(кроме XX Брадикардия и расстройства про- вышеупомянутых) водимости: атриовентрикулярные XX гипервозбудимость и синоатриальные блокады (если миокарда и/или высокая ваголитики будут не эффективны) тахикардия XX Желудочковая тахикардия типа XX шок, сопровождаемый «пируэт» (на самом деле, они некомпенсированной тоже являются расстройствами гиповолемией проводимости). XX расстройства проводимости вследствие XX Кардиогенный шок при отсутдигиталисной ствии высокой тахикардии и после интоксикации. восстановления эффективного ОЦК. Его применение особо полезно в случае интенсивной периферической вазоконстрикции и выраженного ацидоза. XX На сегодняшний день его применение сокращено по причине наличия более безопасных ЛС.

6. Симпатомиметики

β1 селективные Допамин Допамин амп 200-400 мг (стационарное применение). В большинстве случаев катехоламин первого выбора (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффект зависит от дозировок.

Табл.6.1.1 Дозы Превалирующие эффекты (The Med. Letter 1377; 2012) дофаминергические эффекты, превалирует вазодилатация со< 5 мкг/кг/мин судов почек и органов брюшной полости с повышением клубочковой фильтрации и экскреции натрия 5-10 мкг/кг/мин бета-адренергический эффект, усиление инотропного и хронотропного действия, повышение сердечного индекса и ударного объема сердца > 10 мкг/кг/мин альфа-адренергический эффект, повышение вазоконстрикции

При низких дозах превалирует вазоконстрикция сосудов почек и органов брюшной полости; при более высоких дозах превалирует периферическая вазоконстрикция. Увеличивает силу сердечного сокращения больше, чем норадреналин, но меньше, чем изопротеренол и адреналин. Повышает артериальное давление больше, чем изопротеренол, но меньше норадреналина. В меньшей мере вызывает тахикардию, по сравнению с адреналином и изопротеренолом. При шоке не было обнаружено разницы в коэффициенте смертности по сравнению с норадреналином, но нежелательные эффекты и смертность при кардиогенном шоке возникают более часто (The Med. Letter 1377; 2012). Не разводить в щелочных растворах, в противном случае теряет эффективность. Неэффективен при п/о введении. Его не следует вводить через периферические сосуды, поскольку возможное кровоизлияние может вызвать тяжелый тканевой некроз (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 5-20 мкг/кг/мин (200 мг, разведенные в 200 мл 5% раствора глюкозы). При дозах выше 30 мкг/кг/мин может наблюдаться уменьшение почечного кровотока. Длительность действия 1-5 мин, следовательно, скорость инфузионного введения может использоваться для контроля интенсивности эффектов. Несмотря на распространенное использование, клинические исследования не подтвердили благотворных эффектов на выживаемость и применения «почечной дозы» (0,5-2 мкг/кг/мин) при острой почечной недостаточности (Weisbord, Current Therapy 2007) (см. гл. 53). С возможной гипертензией, вызванной чрезмерной периферической вазоконстрикцией, можно бороться посредством одновременной инфузии нитропруссита, в альтернативе, сочетая или заменяя его добутамином (см. гл.32). В более тяжелых случаях может комбинироваться с эноксимоном (см. гл. 28 пар. 2). Если во время инфузии наблюдаются кровоизлияния, следует вводить в зоны риска фентоламин, чтобы избежать некрозов и язв. Не проходит через гематоэнцефалический барьер, не оказывает воздействие на ЦНС, необходимо проявлять осторожность у пациентов, проходящих терапию ИМАО или трициклическими антидепрессантами. zz Добутамин Миозак амп 250 мг/20 мл.Дозировка: 2,5-15 мкг/ кг/мин до максимум 40 мкг/кг/мин. Является β1 селективным с минимальным β2 действием. Обладает мощным положительным инотропным, положительным хронотропным, положительным батмотропным и вазоконстрикторным действием, повышает

6. Симпатомиметики

сердечный индекс, следовательно, может увеличить потребность миокарда в кислороде у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также увеличить эктопическую желудочковую возбудимость, способствуя возникновению желудочковых экстрасистол. В отличие от допамина, расширяет мышечные, а не почечные, артерии. Период полувыведения 2-3 мин. Нет необходимости в ударной дозе, и стабильная концентрация регистрируется через 10 мин после введения. Является производной изопротеренола, но приводит к более слабой тахикардии и, в отличие от допамина и изопротеренола, реже вызывает аритмию. Вместе с допамином является наиболее используемым ЛС. Особенно эффективен в случае высокого давления в легких наряду с перегрузкой, недостаточностью или шоком. Может быть эффективным в случаях невосприимчивости к допамину, прием которого, тем не менее, продолжается в дозах 3 мкг/кг/мин для использования его лечебного воздействия на почки. Может вызвать гипотензию вследствие вазодилатации, поэтому назначать его следует только при систолическом давлении > 90 мм. рт. ст. Не вызывает тахифилаксии, увеличивает экскрецию воды и натрия на уровне почек, не вследствие прямого действия, а за счет повышения выброса. Не разбавлять в щелочных растворах. Табл.. 6.1.2 Рецепторные механизмы и основные эффекты катехоламинов Рецепторы Изопро Допамин Норадре Добутамин Адреналин физиологические теренол налин параметры α 0 ++ +++ + ++ +++ +++ + +++ ++ β1 β2 +++ 0+ 0 + ++ Дофаминергические (1) 0 ++ 0 0 0 Сердечный выброс 0 Периферическое сопро- 0 (2) 0 (2) 0 (2) тивление ЧСС 0 0 0 Почечный кровоток 0 0 Мышечный кровоток 0 0 (1) вазодилатация почек и органов брюшной полости (2) дозозависимый эффект zz Ибопамин Тразил гл. кап. Лекарственное средство имеет аффинитет с дофаминовыми и β1-рецепторами. β2 Агонисты Группа ЛС с действием более продолжительным и селективным по отношению к бронхиальным β2-рецепторам. Побочные эффекты: тремор, тахикардия и периферическая вазодилатация, гипокалиемия, цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, возможен пароксизмальный бронхоспазм (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), беспокойство, чувство волнения, усугубление гипергликемии у диабетиков. Такие эффекты появляются только при высоких дозах и являются более очевидными в первые дни терапии (Littner, Current Therapy 2005). Перед их использованием должно пройти 2 недели после применения ИМАО. Терапия β2-агонистами длительного действия (ДДБА) должна начинаться только у пациентов, уже проходящих терапию ингаляционными кортикостероидами (беклометазон 200800 мкг/сут или его аналог), которая, во всяком случае, должна быть длительной (Currie, BMJ 347: f4662; 2013).

6. Симпатомиметики

Данные лекарственные формы повышают циклический АМФ, который приводит к уменьшению внутриклеточного кальция и мышечному расслаблению, повышают мукоцилиарный клиренс и, блокируя ионы кальция, могут ограничивать освобождение медиаторов бронхоспастического действия. Различные препараты взаимозаменяемы по эффективности, и разница между ними слишком маленькая, чтобы можно было рекомендовать один определенный (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). Самым главным является длительность действия, которая может быть короткой, как в случае салбутамола (полезный в неотложных случаях), или более продолжительной, как у салметерола и формотерола (эффективны при длительной терапии). Применение пролекарств, таких как битолтерол, который освобождает лекарство на местном уровне вследствие действия эстераз, не имеет особых преимуществ, кроме того, высокое содержание в нем алкоголя может раздражать дыхательные пути. Применение в виде аэрозоля (две подачи с промежутком в 5 мин) является предпочтительным (см. гл. 35), так как является более эффективным, быстрым и имеет меньшие побочные эффекты (Littner, Current Therapy 2005) (Chesnutt,Current Med. Diag. Treat. 2005). В США при применении всех препаратов с β2-агонистами длительного действия придерживаются особых мер предосторожности из-за их способности повышать риск смерти при астме (The Med. Letter 1274; 2008). Табл. 6.1.3 Сравнение различных β2 -агонистов

Изоэтарин Метопротеренол Салбутамол Тербуталин Фенотерол

Селективность β2

Скорость начала действия

Длительность

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

Применение п/о должно быть предназначено исключительно для пациентов, которые не в состоянии осуществить надлежащую вентиляцию, например, детям (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Салбутамол или албутерол Вентолин сир 0,024%, аэр. амп в/м в/в 100-500 мкг.

Дозы: 1 таб/6-8ч или 2 подачи/4-5ч, одна ампула при необходимости в острой фазе. Быстрое начало действия (5-10 мин), длительность короткая (4-6ч) и может сократиться со временем из-за тахифилаксии (Fiedman, Current Therapy 2004). zz Левалбутерол Ксопенекс. В отличие от предыдущего, представляющего собой смесь двух рацемических форм в соотношении 1:1, состоит только из формы ретард, которая отвечает за терапевтическое действие. На практике не имеет больших преимуществ. zz Тербуталин Бриканил Турбохалер. Длительность 3-6ч п/о, имеет задержку в действии 1-2ч в/в. Эффективен при неотложных астматических состояниях. zz Репротерол Бронхоспазмин аэрозоль аналогичный тербуталину. Дозировка: 3 таб/сут или 2 подачи 3-4 раза/сут. zz Фенотерол Досберотек 100. Доза спрей 2 подачи по 0,2 мг/8ч. Особо эффективен, благодаря своей высокой селективности и длительному действию (4-6ч).

6. Симпатомиметики

Длительного действия Салметерол Серевент. Дозировка 2 подачи (50 мкг) /12ч (The Med. Letter 1274; 2008). Медленное начало действия (10-30 мин), применяется, из-за длительного эффекта (12ч), при терапии хронических состояний, но не при приступах астмы (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), метаболизируется CYP3A4. Доступен в комбинации с Флутиказоном Алифлус, эффективен для длительной терапии у пациентов в возрасте старше 12 лет (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008). zz Битолтерол, этерифицированное пролекарство. Длительность 3-6ч. zz Формотерол Форадил капс 12 мкг д/инг, Перфоромист небулайзер, аналогичен предыдущему, принимается в дозах 12 мкг каждые 12ч (The Med. Letter 1274; 2008), но имеет более быстрое начало действия (1-3 мин), может применяться в возрасте > 5 лет, доступен также в сочетании с будезонидом Ассиеме (The Med. Letter 1274; 2008), с флутиказоном Аффера, с аклидинием Дуаклир, с беклометазоном Формодуал. zz Арформотерол, фл 15 мкг д/инг. Длительное действие. Эффективен при ХОБЛ, начало действия через 7 мин с пиком спустя 1-3ч. Дозы: 15 мкг/12ч (The Med. Letter 1274; 2008). zz Орципреналин (метапротеренол) Алупент амп в/м в/в 0,5 мг. Действует как на β1, так и на β2-адренорецепторы. Если вводится путем ингаляции, действие начинается через несколько минут, более длительный латентный период при п/о введении, и длятся в течение 3-4ч. Дозировка: 1-2 капс или 1 подача/6ч. Если в/м, 1 ампула в острой фазе. zz Другие препараты: изоэтарин, пирбутерол, прокатерол. Могут применяться при преждевременных родах: албутерол, ритодрин и тербуталин (см. гл. 86 пар. 13). Селективные α1-адренергические агонисты Способствуют вазоконстрикции и повышению артериального давления. Применение ограниченное, но могут использоваться при гипотензии и шоке. zz Фенилэфрин Нео Синефрин кап. назальные, Визумдриатик фенилэфрин кап. глазные. Если применяется в/в, вводить 100800 мкг/кг/мин начальной дозы при шоке, а затем 40-60 мкг/ мин. Вызывает вазоконстрикцию посредством α1 селективного действия, повышает среднее давление, но может уменьшить сердечный индекс, вызывает более слабую тахиракдию и аритмию (Patrozou, Current Therapy 2008). Эффективен при гипотензии от анестетиков и при нейрогенном шоке (The Med. Letter 1377; 2012). zz Мефентермин Виамин амп в/м или в/в 15-30 мг/мл, капс 12,525 мг. Обладает положительным инотропным эффектом и оказывает вазодилатационное действие при низких дозах и вазоконстрикторное при высоких. Кроме эффекта на β-рецепторы, имеет также косвенный эффект на α-рецепторы. Он действительно вызывает освобождение норадреналина на уровне синаптических окончаний. Продолжительный прием способствует рефрактерности миокарда. zz Метараминол Левикор. Это α-β-адреностимулятор, но преимущественно α, в самом деле, действует, высвобождая норадреналин из тканевых депозитов, по zz

6. Симпатомиметики

сравнению с последним, его действие менее сильное, но более продолжительное (приблизительно 1ч). Кроме непрямого действия, лекарственное средство имеет также прямое действие. Дозы: 5 мг в/в или 25-30 мг., разбавленные в 500 мл 5% раствора глюкозы. zz Мидодрин, пероральное пролекарство, которое активируется деглимидодрином. Длительность действия 4-6 часов, применяется при автономной недостаточности и постуральной гипотензии. Селективные агонисты α2-адренорецепторов zz Используются в основном для снижения артериального давления (см. гл. 32 пар. 2) (клонидин, гуанфацин, гуанабенц, метилдопа), уменьшения внутриглазного давления (см. гл. 90 пар. 22) (клонидин, апраклонидин, бримонидин) или в качестве миорелаксантов при неврологической спастичности (тизанидин). Клонидин применяется при гипертензии, синдромах отмены курения, алкоголя (см. гл. 85 пар. 3) и опиоидов, при периферических автономных невропатиях (см. гл. 85 пар. 1), синдроме Жиля де ля Туретта (см. гл. 85 пар. 12), дефиците внимания (см. гл. 85 пар. 16), вазомоторных расстройствах во время менопаузы (см. гл. 86 пар. 7) и при глаукоме (см. гл. 90 пар. 22).

2. ФЕНИЛИЗОПРОПИЛАМИНЫ В основном действуют опосредованно, то есть через эндогенные катехоламины. Активны также перорально и имеют более длительное действие. Являются главным образом психостимулирующими. Показания и противопоказания такие же как у катехоламинов, но их применение очень ограничено. zz Эфедрин. Является преимущественно α-адреностимулятором. Его использование очень ограниченное, учитывая наличие альтернативных ЛС с меньшими побочными эффектами. zz Псевдоэфедрин, стереоизомер эфедрина, полезен в качестве вазоконстриктора и назального деконгестанта. zz Этилефрин Эффортил таб 5 мг, кап 0,75%, амп в/м или в/в 10 мг. Эффортил перлогеттен капс 25 мг. Действие подобное действию эфедрина. zz Фенилпропаноламин. zz Диметофрин Прексамин (нет в продаже в Италии) таб 100 мг. Это α-адреностимулятор. zz Изоксисуприн Вазосуприн таб ретард 30 мг, амп в/м или в/в 10 мг. β2 селективный на уровне матки, но не на уровне легких. Применяется в акушерстве при угрозе выкидыша и для облегчения дилатации шейки матки во время родового акта. zz Синефрин Симпатол кап 10% (нет в продаже в Италии). Аналогичен адреналину, с менее интенсивным действием, но более продолжительным. zz Октопамин. Аналог норадреналина, с менее интенсивным действием, но более продолжительным.

СИМПАТОЛИТИКИ 1. АЛЬФА-БЛОКАТОРЫ Блокируют эффекты адреналина и норадреналина. Табл. 7.1.1 Антагонисты альфа-рецепторов неселективные феноксибензамин фентоламин толазолин

α1 селективные празозин теразозин доксазозин алфузозин тамсулозин индорамин урапидил буназозин

α2 селективные йохимбин

α1-блокаторы селективные α1 (см. гл. 32 пар. 2) α2-блокаторы действуют на постсинаптическом уровне, усиливая симпатическую активность, повышая артериальное давление и частоту сердцебиений. Йохимбин является также антагонистом серотонина. Используется при диабетической нейропатии, постуральной гипотензии и сексуальных расстройствах. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тахикардия, заложенность носа, сухость во рту, миоз и седативный эффект. Показания XX Периферические васкулопатии: кожная реакция сильнее мышечной, как при симпатэктомии. Применяются при лечении трофических расстройств, и в значительно меньшей степени – при хромоте. XX Гипертензия: как правило, сочетаются с другими ЛС. XX Феохромоцитома: в диагностике и в пред- и интраоперационном лечении данного заболевания используется фентоламин, из-за его эффективности и короткого периода действия (5 мин). XX Шок: (см. гл. 28) применяются как для увеличения висцерального кровотока, так и для того, чтобы избежать застоя на уровне прекапилляров и способствовать тканевому обмену веществ.

Неселективные блокаторы

1) Фентоламин амп. 10 мг. Применяется, в основном, в диагностике и лечении феохромоцитомы, а также при гипертонических кризах, сопровождаемых острым отеком легких. Применяется с осторожностью у больных кардиопатией, у которых может вызвать сердечную недостаточность. Дозировка: 5 мг в/в, за которыми, при необходимости, последует инфузия 0,5 мг/мин. 2) Толазолин Прискол амп. . Обладает коротким периодом полувыведения, особо эффективен для уменьшения сопротивления легочных сосудов. Дозировка: 1 мг/кг в течение 10 мин в легочную артерию, затем 1-2 мг/кг/ч в вену. Его действие не селективно на уровне легких, поэтому может вызвать гипотензию.

3) Ф еноксибензамин Дибензилин

Снят с продажи во многих странах в связи с возможным канцерогенным действием.

7. Симпатолитики

4) П роизводные алкалоиды спорыньи Внесены в данный перечень, хоть и не все обладают антиадренергической активностью. Действие: Побочные эффекты: XX α-литическое XX тошнота, рвота, цветные XX прямое вазоконстрикторное галлюцинации, кожная сыпь, XX (используется в лечении нарушения артериального головной боли) давления. XX стимуляция гладкой мускулатуры матки XX Эрготамин амп. в/м 0,25 мг Обладает выраженным прямым вазоконстрикторным действием, а также α-блокирующим и слабым сократительным действием на матку. Применяется при мигренях (см. гл. 81). XX Дигидроэрготамин Дигидэргот таб 3 мг, кап 0,2%, назальный спрей. Аналог предыдущего, но с более слабым вазоконстрикторным и окситоцическим действиями, и более интенсивным α-блокирующим действием. Его эффективность при цефалгиях более слабая. Часто применяется (используется его легкое гипертоническое действие) в сочетании с ЛС, вызывающими гипотензию, как побочный эффект. XX Метилэргоновин Метергин др. 0,125 мг; амп в/м или в/в 0,2 мг. Обладает умеренным вазоконстрикторным, интенсивным окситоцическим и практически нулевым α-блокирующим действиями. Лекарство совсем неэффективно при цефалгиях, зато очень эффективно при маточных кровотечениях. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, абдоминальные спазмы, тошнота, рвота, гипертензия, брадикардия. Дозировка в острой фазе: 0,2 мг/8-12ч, в качестве поддерживающей дозы 20 кап 2-3 раза в день. XX Гидергин таб 1,5 мг; кап 0,1%; амп в/м 0,3 мг. Смесь дигидроэргокорнина, дигидроэргокристина и дигидроэргокриптина в эквивалентных дозах. Побочные эффекты: тошнота, рвота, цветные галлюцинации, кожная сыпь, ортостатическая гипотензия. Не имеет окситоцического действия. Лекарственное средство излишне часто используется при васкулопатиях, особенно церебральных, однако, оно больше обладает эффектом плацебо, чем церебротрофическим действием. Может применяться при систолических гипертензиях у пожилых. 5) Метисергид Дезерил др 1 мг. Обладает α-литическим и противосеротониновым действием и лишь в малой степени вазоконстрикторным и окситоцическим. Показания: базовая терапия мигрени (см. гл. 81).

2. БЕТА-БЛОКАТОРЫ Некоторые обладают селективным свойством по отношению к β1-рецепторам (сердце) и β2-рецепторам (бронхи, матка и сосуды) (см. гл. 32 пар. 2).

Побочные эффекты

Расстройства кишечника, холод в конечностях, брадикардия, гипотензия, расстройства ЦНС, такие как депрессия, галлюцинации

7. Симпатолитики

и ночные кошмары, кожная сыпь, мышечные спазмы, сухость во рту, периферическая гангрена, астения, алопеция, импотенция, люпус-синдром, повышение уровня триглицеридов, холестерина, ЛПНП и снижение ЛПВП (Messerli, Current Therapy 2003) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), усиливают действие бигуанидов, производных сульфонилмочевины и инсулина, уменьшают толерантность к сахару и могут маскировать клиническую симптоматику гипогликемии, как последствие такого лечения. Для сведения к минимуму таких эффектов лучше начинать с низких доз и постепенно их повышать. Если принимаются в последние сроки беременности, могут способствовать неонатальной асфиксии. Отмена должна быть всегда постепенной. Не вызывают, как оказалось, ретроперитонеальный фиброз и болезнь Пейрони (фиброзный процесс кавернозных тел полового члена, терапия которых при помощи витамина Е и аминобензойной кислоты недостаточно эффективна (Cooper, Current Surg. Diag. Treat. 2005), как, впрочем, и хирургия, с резекцией кальцинированных бляшек и наложением венозных или синтетических заплат).

Фармакологическая несовместимость

Алкоголь повышает их метаболизм Одновременное применение симпатомиметиков снижает их гипотензивный эффект и может вызвать гипертензивные реакции XX Барбитураты уменьшают их эффект, ускоряя метаболизм (исключение: соталол) XX Циметидин и хинидин усиливают их эффект, уменьшая метаболизм XX Сочетание с клонидином и α-метилдопой может привести к парадоксальным гипертензиям XX Комбинация с хлорпромазином повышает эффект обоих посредством взаимного уменьшения метаболизма XX Эстропрогестины повышают их эффект, уменьшая метаболизм и усиливая изменения липидного спектра XX Сочетания с верпамилом, дилтиаземом и дизопирамидом может вызвать сердечную недостаточность XX Курение ослабляет их эффективность, повышая их метаболизм XX Гидралазин повышает их эффективность посредством уменьшения их метаболизма XX Индометацин уменьшает их гипотензивный эффект, ингибируя сосудорасширяющие простагландины XX Рифампицин уменьшает их эффективность, повышая их метаболизм XX Комбинация с теофилиновыми препаратами повышает токсичность последних. XX XX

Действие

Снижают частоту синусового ритма и угнетают возможные эктопические предсердные очаги XX уменьшают атриовентрикулярную проводимость XX уменьшают силу сердечных сокращений и, следовательно, сердечный выброс XX вызывают бронхоконстрикцию. XX

7. Симпатолитики

Показания

XX XX XX XX XX XX

тахикардия аритмия стенокардия гипертензия тремор гипертрофический субаортальный стеноз и тетрада Фалло

портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода XX профилактика мигрени XX гипертиреоидизм XX тревожный невроз XX глаукома XX

Противопоказания

сердечная недостаточность гипотензия брадикардия бронхиальная астма атриовентрикулярная блокада XX болезнь Рейно, периферические васкулопатии XX тяжелая депрессия XX вазоспастическая стенокардия XX XX XX XX XX

заболевания, приводящие к фиброзу, как склеродермия, болезнь Пейрони и синдром Дюпюитрена XX антидиабетическая терапия (приводят к небольшому ухудшению толерантности к глюкозе, могут маскировать признаки гипогликемии и продлевать данные эпизоды, угнетая глюконеогенез). XX

Бета-блокаторы отличаются друг от друга, кроме фармакокинетики, мощностью и селективностью, также наличием или отсутствием некоторых свойств. zz Внутренняя симпатомиметическая активность β-стимулирующего типа. Вызывает меньшую брадикардию и чувство холода в конечностях, но данное свойство мало значимо на практике для тех доз, которые обычно используются в клинической практике. Окспренолол, ацебутолол и т.д. см. табл. 7.2.1. zz Хинидиноподобная активность: данное свойство не связано с β-блокирующей активностью, на самом деле, некоторые изомеры пропранолола обладают большей хинидиноподобной активностью и меньшим β-блокирующим действием, по сравнению с пропранололом. Кроме того, антиаритмическое действие, более сильное при желудочковых аритмиях, чем при предсердных, зависит как от хинидиноподобного действия, так и от симпатолитического эффекта препарата. zz Отрицательное инотропное действие: зависит не только от симпатолитической активности, но также от мембраностабилизирующей активности, возможно обусловленной конкуренцией с ионами кальция. zz Центральное седативное действие: особо очевидно проявляется у пропранолола и пиндолола. zz Действиена ренин-ангиотензиновую систему: у экспериментальных животных, в частности, у кроликов, было доказано, что метопролол, окспренолол, пропранолол и практолол снижают уровень ренина в крови, в то время как пиндолол повышает его, но нет связи с их эффективностью при гипертонии. Их противогипертоническое действие является более выраженным у пациентов с высоким содержанием ренина. Подразделяются на: Жирорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, быстрым метаболизмом в печени при первом прохождении,

7. Симпатолитики

высоким сродством с белками крови и хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и через плаценту. Водорастворимые: характеризуются быстрым всасыванием из ЖКТ, меньшим эффектом «первого прохождения» через печень, более длительным периодом полувыведения, слабой проницаемостью через плаценту и гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, меньшими расстройствами сна и кошмарами: надолол (Когард), соталол (Соталекс), атенолол (Тенормин), ацебутол (Сектрал), целипролол (Кордиакс). По всей видимости, что эти препараты обладают меньшими побочными эффектами. zz Применяемые дозы зависят от показаний; как правило, при аритмии достаточны более низкие дозы, чем при стенокардии и гипертензии. Табл. 7.2.1 Фармакодинамические свойства главных бета-блокаторов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Генетическое Кардиоселективность название Ацебутолол Алпренолол Атенолол Бетаксолол Бисопролол Картеолол Карведилол Лабеталол Метопролол Надолол Окспренолол Пенбутолол Пиндолол Пропранолол Соталол Тимолол

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

ВСА

МСА

Путь элиминации E или R

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ВСА = внутренняя симпатомиметическая активность. E = печеночный. R = почечный. МСА = мембраностабилизирующая активность

Классификация β-блокаторов

1) Чистые β-блокаторы XX Соталол Соталекс таб 80 мг. Средние дозы: 80 мг 2-3 раза в день в зависимости от полученных ответных реакций. В лечении неотложных аритмий можно прибегать к внутривенному введению. 10-20 мг медленно или в перфузии, повторить через 15 мин. Его применение должно быть оставлено в резерве для терапии вентрикулярной аритмии (Комитет по безопасности лекарственных средств). XX Надолол Коргард таб 80 мг. Аналогичен предыдущему и характеризуется достаточно продолжительным периодом полувыведения, поэтому можно назначать один раз в сутки. Стандартная дозировка 20-320 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным β-блокатором, повышающим почечный кровоток.

7. Симпатолитики

2) β –блокаторы с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью XX Пропранолол Индерал таб 40-80 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 20-120 мг/12ч, если в/в 0,1 мг/кг (The Med. Letter 1281; 2008). Период полувыведения при в/в введении 1ч, при п/о 3-6 часов. Некоторые авторы относят к данной группе также соталол. 3) β-блокаторы с частичным β-миметическим эффектом, с мембраностабилизирующей или хинидиноподобной активностью Похоже, что в меньшей степени повышают уровень триглицеридов и ЛПНП. XX Окспренолол доступен в комбинации, 160 мг + Хлорталидон 20 мг Тразитензин Ретард. Средние дозы: стенокардия и гипертензия: 160 мг/сут (три приема в сутки). Аритмия: 80 мг/сут (в три приема в сутки). XX Алпренолол При п/о введении действие начинается через 1-3ч, и продолжается до 4ч. Дозировка: 50-100 мг четыре раза в день. Данная дозировка будет меняться в зависимости от полученной ответной реакции. 100 мг эквивалентны 40 мг пропранолола. В/в путь введения используется при аритмии: 2 мг, вводимые в течение 2 мин, и повторно не раньше 5 мин. XX Тимолол Блокадрен таб 10 мг. Начальные дозы: 5 мг три раза в день, повышаемые в зависимости от полученной ответной реакции. Дозировка: 5-30 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). 4) β-блокаторы с миметическим эффектом XX Пиндолол Вискен таб 5 мг. Период полувыведения 4ч. Средняя дозировка п/о 5-30мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008), в/в 0,01 мг/кг медленно, повторно через 20 мин. 5) β-блокаторы β1 селективные (второе поколение) Лекарства, относящиеся к этой группе, являются, при низких дозах, более «кардиоселективными», за счет меньшего блокирующего действия на β2-рецепторы бронхов и сосудов. В средне-высоких дозах даже эти ЛС могут способствовать блокаде β2-рецепторов и привести к бронхоконстрикции. Селективность является преимуществом у диабетиков, так как в меньшей степени замедляет развитие гипогликемии. XX Практолол Эралдин. В связи офтальмологической токсичностью был снят с продажи. За рубежом пока еще доступен в ампулах для применения в острой фазе. XX Метопролол Лопресор, таб 100-200 мг, Селокен таб 100 мг, таб ретард 200 мг, амп в/в 5 мг. Дозировка: 50-200 мг/12ч, 5 мг в/в /15мин (Moran, Current Therapy 2009). XX Ацебутолол Сектрал таб 400 мг. Дозировка: стенокардия и аритмия 50-100 мг/12 ч вплоть до максимум 600 мг/12ч (The Med. Letter 1281; 2008). При п/о приеме - максимальный эффект через 3ч. При аритмиях вводится 5-15 мг внутривенно капельно медленно или путем перфузии. Ответная реакция через 10 мин, длительность действия 30-50 мин. XX Атенолол Тенормин таб 100 мг, амп в/в 5 мг, Селес Бета таб 100 мг. Стандартные дозы: 25-100 мг/сут, 5 мг в течение 15

7. Симпатолитики

мин в/в (Moran, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1281; 2008). β1 селективный блокатор, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает ночных кошмаров. Благодаря длительному периоду полувыведения и незначительному побочному действию на уровне ЦНС, является одним из наиболее используемых ЛС при длительной терапии. XX Бисопролол Конкор таб 10 мг аналогичен предыдущему. Начальная доза 12,5 мг/сут при стенокардии и гипертензии, и 1,25 мг/12ч при сердечной недостаточности. Длительная продолжительность действия позволяет назначать его один раз в сутки для ежедневного приема (см. гл. 31 пар. 1). XX Эсмолол Бревиблок фл 100 мг/10 мл. В связи с его селективностью и коротким периодом действием в течение 30 мин (период полувыведения 9 мин), является препаратом выбора для интенсивной терапии и анестезии (The Med. Letter 1097; 2001). Дозировка: 0,5 мг/кг в течение 1 мин, продолжая инфузию в течение 4 мин с 50 мкг/кг/мин. Поддерживающая доза 50 мкг/ кг/мин максимум 300 мкг/кг/мин. Оптимальная концентрация в крови 0,15-2 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 6) неселективные β-блокаторы с вазодилатационным действием (третье поколение) XX Карведилол Дилатрен таб 25 мг, 6,25 мг. α-β1-β2-блокатор эффективен в терапии гипертензии и сердечной недостаточности. Рекомендуется принимать во время принятия пищи для замедления его всасывания из ЖКТ и уменьшения риска резкой гипотензии. Соотношение α/β действия равно 1/9, в отличие от 1/3 лабеталола (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Более продолжительное действие позволяет назначать его для однократного ежедневного приема, лучше переносится и имеет кардиопротекторный эффект, аналогичный, если не сильнее, другим адреноблокаторам, обладает антиоксидантным действием (Messerli, Current Therapy 2003). Дозировка: 12,5-50 мг/12ч (Moran, Current Therapy 2009). XX Картеолол (см. гл. 90 пар. 22) XX Лабеталол Трандат таб 100-200 мг, амп в/в 100 мг (см. гл. 32). Соотношение действия α/β = 1/3 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). β-блокирующее действие составляет 1/5 действия пропранолола. Представляет собой постоянную комбинацию из двух молекул (стереоизомеров) в эквимолекулярном количестве, это фиксированная комбинация, а не моновещество. Дозировка: 200400 мг/8-12ч (The Med. Letter 1281; 2008). Противопоказан при сердечной недостаточности. Побочные эффекты: цефалгия, тошнота, расстройства желудка, люпус-подобный синдром, астения, сексуальные нарушения и гепатотоксичность (Prisant, Current Therapy 2009). 7) β1-селективные с вазодилататорным действием (третье поколение) XX Целипролол Кордиакс таб 200 мг. Стандартная дозировка 200400 мг / сут. XX Бетаксолол Керлон таб 20 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Используется в качестве глазных капель, Бетоптик, применяется при длительной терапии глаукомы: (см. гл. 90). XX Небиволол Лобивон таб 5 мг. Дозы: 5-40 мг/сут (The Med. Letter 1281; 2008). Является единственным, обладающим вазодилататорными свойствами препаратом, за счет наличия в

7. Симпатолитики молекуле оксида азота (The Med. Letter 12, 5; 2013). В дозах до 10 мг обладает β1-адренергической активностью, снижает ЧСС и сократимость миокарда, а также рениновую активность, в дозах более высоких блокирует β2-рецепторы и может вызвать бронхоспазм (The Med. Letter 1281; 2008). Эректильная функция не снижается, а даже наоборот улучшается (The Med. Letter 1281; 2008), противопоказан в случае тяжелой патологии печени (The Med. Letter 1281; 2008).

3. ГАНГЛИОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ) Блокируют как симпатическую, так и парасимпатическую НС, но действует, преимущественно на первую. Их действие заключается в блокаде импульса на уровне ганглионарных синапсов, следовательно, если с одной стороны они очень эффективны, то с другой − имеют много существенных побочных эффектов. Табл. 7.3.1 Побочные эффекты u u u u u u

гипотензия запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости расстройства зрительной аккомодации гипотония мочевого пузыря с риском острой задержки мочи (для лечения продолжительностью более 24ч) снижают клубочковую фильтрацию (не рекомендуются при почечной недостаточности) если принимаются на последней стадии беременности, могут вызвать мекониальную кишечную непроходимость

Триметафана канфосульфонат: из-за побочных эффектов его применение было практически прекращено, и ему предпочитаются ЛС более безопасные, например, нитропруссид (см. гл. 32).

ПРЕПАРАТЫ ДИГИТАЛИСА

Подробнее Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002 Существует множество гликозидов производных наперстянки, в частности наперстянки пурпуровой и наперстянки шерстистой, но все они обладают одинаковым механизмом действия и различаются только абсорбцией, скоростью, а также длительностью действия и выведения. Препараты этой группы блокируют натрий-калиевые АТФ-азы сарколеммы, ингибируют натриевый насос и, следовательно, повышают его внутриклеточную концентрацию, способствуя натрий-кальциевому обмену, и увеличивая сердечную сократимость. Увеличивают парасимпатический тонус, замедляют А-В проводимость и уменьшают автоматизм синусно-предсердного узла, а значит и ответную реакцию желудочков в случае фибрилляции предсердий. Повышение внутриклеточного содержания натрия и кальция может увеличить возбудимость миокарда и привести к аритмии, особенно если сопровождается ишемией миокарда и гипокалиемией. Поскольку во многих случаях дигоксином Ланоксин (таб 0,06250,125-0,250 мг; сир 0,05 мг/мл; кап 0,25 мг/20 кап; амп 0,50 мг) можно заменить строфантин, а другие дигиталисные препараты во всех случаях, для удобства будем ссылаться всегда на данное лекарственное средство. Табл. 8.0.1 Эффекты дигиталиса u сила

сокращения сердца, поэтому и сердечного выброса скорость сокращения возбудимость миокарда

u u

рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла потребления кислорода частоты сокращения синусно-предсердного узла А-В проводимости.

Препарат в капс, Эудигокс капс 0,100-0,200 мг, обладает 90-100% абсорбцией, в отличие от 60-80% традиционных препаратов. Следует проявлять особую осторожность в назначении доз, поскольку терапевтический коэффициент очень близок к токсическому. Дозы дигитализации: В/в: 0,01-0,02 мг/кг или 0,9 мг/м2 П/о: 0,026 мг/кг или 1,2 мг/м2 Для детей: 0,02-0,04-0,06 мг/кг/сут в зависимости от сердечной патологии и возраста; для грудных детей дозы будут сравнительно выше. Дозировка п/о в мг/кг/сут Недоношенные Меньше 3 мес < 2 лет 2-5 лет 5-10 лет

0,02 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,04 мг/кг/сут 0,03 мг/кг/сут 0,02 мг/кг/сут

В/в доза на 20% ниже п/о. Установив дозировку, если необходима быстрая дигитализация назначается 1/2 дозы сразу, 1/4 - через 6-8ч и 1/4 - через 12-16ч,

8. Препараты дигиталиса

переходя последовательно к поддерживающей дозе, составляющей 1/3 или 1/4 дозы дигитализации. Если используется в/в путь, не вводить струйно (из-за риска вазоконстрикции и аритмии), а только путем медленной перфузии в течение нескольких минут. В/м введение не рекомендуется из-за непредвидимой абсорбции. Пример быстрой дигитализации при помощи ланоксина у взрослого человека: 1 амп (0,50 мг) сразу, 1/2 - через 6ч и 1/2 - через 12ч; поддерживающая доза: 0,125-0,250 мг/сут для использования положительного инотропного эффекта или 0,250,50 мг/сут для использования отрицательного хронотропного эффекта. Пример медленной дигитализации: вводить 1 амп или 0,50 мг п/о каждые 12ч в течение 2-3 дней, а затем поддерживающая терапия - 0,25-0,50 мг в день. Почечная экскреция осуществляется в активном виде, из этого следует, что при наличии нефропатии дозы будут пропорционально уменьшены. Доза дигиталиса, элиминируемая организмом ежедневно, в %= почечный клиренс / 5 + 14. Поддерживающая доза у больных нефропатией, выраженная в % дозы дигитализации, равна: для мужчин: 11,6 + 20 / сывороточный креатинин для женщин: 12,6 + 16 / сывороточный креатинин.

Или: Поддерживающая доза у больного нефропатией

= доза дигитализации × 14+(0,2 × Клиренс креатинина) 100

(

)

Пример: взрослый человек весом 70 кг с клиренсом креатинина = 25 мл/мин Доза дигитализации 0,01 × 70 = 0,7 мг

(

)

Поддерживающая доза 0,7 × 14+ (0,2 × 25) = 0,133 мг 100

Поддерживающая доза для пациента со сниженной функцией почек = 0,7 × 0,14 = 0,1 мг приблизительно. Применение у больных нефропатией дигитоксина, метаболизирующегося на уровне печени, не решает проблемы, поскольку продукты метаболизации печени, которые должны выделяться на уровне почек, еще активны. Кроме того, лекарство, обладающее свойством практически полного всасывания в кишечнике, имеет довольно продолжительный период полувыведения 5-7 дней. Дигиталис не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Прежде чем начать дигиталисную терапию: XX Собрать информацию о возможном предыдущем лечении дигиталисом. XX Провести ЭКГ, как референтный показатель для определения возможных модификаций во время проведения терапии. XX Удостовериться в функциональности почек, печени, легких, щитовидной железы и проверить электролиты крови.

8. Препараты дигиталиса XX

Планировать гематологические дозировки дигиталиса (когда возможно).

Табл. 8.0.2 Клинические показания для определения дозировки с учетом концентрации дигиталиса в крови: u применение

новой лекарственной u сердечная недостаточность в далеко формы зашедших стадиях u нарушение почечной функционально- u артериальная гипоксемия сти u гипертиреоз u электролитные нарушения u aсочетание с несовместимыми ЛС u состояния явной резистентности или сниженной переносимости лица пожилого возраста.

Применение дигиталиса при декомпенсированных кардиопатиях, в целях профилактики, перед хирургическим вмешательством или в случае инфекционных заболеваний не рекомендуется, так как в случае необходимости можно получить кратковременную дигитализацию.

Показания

Чрезвычайно эффективен при сердечной недостаточности с низким выбросом, для снижения частоты во время фибрилляции предсердий и при некоторых суправентрикулярных тахикардиях; XX очень эффективен в случае вторичной сердечной недостаточности вследствие гипертензии, коронаропатий, вальвулопатий и кардиомиопатий; XX может быть эффективен, в сочетании с терапией ведущего заболевания, в случае гиперкинетической сердечной недостаточности (вследствие анемии, тиреотоксикоза или бери-бери), гиперволемических состояний (например, во время острого гломерулонефрита) и миокардита; XX недостаточно эффективен в случае констриктивного перикардита, тампонады сердца, митрального стеноза в синусовом ритме без признаков правой вентрикулярной декомпенсации. XX

Противопоказания

идиосинкразия к лекарственному средству; дигиталисная интоксикация; некоторые формы гипертрофических кардиомиопатий (субаортальный гипертрофический стеноз) и тетрада Фалло; XX в случае недавно перенесенного инфаркта без признаков недостаточности (из-за риска тяжелой аритмии и расширения зоны некроза), но не все исследователи с этим согласны; XX неполная А-В блокада (дигиталис может превратить ее в полную) и би- или трифасцикулярные блокады; XX терапия солями кальция в/в путем (кроме терапевтических эффектов они усиливают также побочные эффекты дигиталиса); XX гипокалиемия; XX брадикардия; XX желудочковая тахикардия (может перейти в фибрилляцию); XX WPW-синдром. XX XX XX

ДИГИТАЛИСНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

Терапевтическая концентрация дигоксина в крови равна:0,7-1,2 нг/ мл, редко наблюдаются признаки токсичности < 1,8 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002).

8. Препараты дигиталиса

Табл. 8.0.3 Симптомы интоксикации: XX нарушения А-В проводимости, удлинение интервала PQ XX повышение автоматизма: вентрикулярные экстрасистолии, узловые и вентрикулярные тахикардии и т.д. XX значительная брадикардия или синусовая парадоксальная тахикардия

XX анорексия, тошнота и рвота XX цефалгия, спутанность сознания, парестезия, бред XX зрительные расстройства: цветные видения (зеленые), диплопия и скотома XX кожная сыпь, гинекомастия, эозинофилия, тромбоцитопения, астения, адинамия

Смещение сегмента ST ниже изолинии, инверсия зубца Т, укорачивание сегмента QT являются всего лишь признаками лечения дигиталисными препаратами, а не интоксикации. Табл. 8.0.4 Случаи возможного повышения чувствительности к дигиталису: XX у пожилых людей, по причине повышенной абсорбции в кишечнике (вследствие замедленного прохождения) и пониженной почечной экскреции XX при тяжелой сердечной недостаточности, вследствие превышения токсического уровня над терапевтическим, а также пониженной почечной экскреции XX при почечной недостаточности

XX при гипотиреоидизме, вследствие увеличения периода полувыведения дигиталиса XX при хронических пневмониях, вследствие гипоксии и частых нарушений кислотно-основного баланса XX при нарушениях электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия

Увеличение концентрации дигиталиса в крови повышает риск интоксикации, в случае одновременного приема других ЛС, таких как хинидин в поддерживающих дозах, амиодарон (Кордарон) в дозах 300 мг/сут, верапамил (Изоптин) в дозах 240 мг/сут, дилтиазем (Дилзене) и пропафенон (Ритмонорм) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Во всех этих случаях лучше уменьшить вдвое дозировку дигиталиса. Другие ЛС, такие как секвестранты желчных кислот, антиациды и некоторые антибиотики, снижают его абсорбцию (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Лечение

1) Отмена дигиталиса. 2) Холестирамин может быть эффективен для того, чтобы повлиять на абсорбцию уже принятого дигиталиса (см. гл. 69). 3) В случае брадикардии, в особенности, если сопровождается гипотензией, полезен временный трансвенозный кардиостимулятор. 4) В случае аритмии: XX Калий Вводить 10-20% раствор глюкозы 500 мл с 40 мэкв калия и инсулина в пропорции 1 ЕД / 3 г глюкозы. Растворы глюкозы более высокой концентрации могут применяться в случае риска водной перегрузки и сердечной недостаточности. Должны часто проводиться контрольные анализы для оценки уровня калия в крови из-за риска гипокалиемии. Осторожность в назначении при наличии блокад, которые могут усугубить ситуацию.

8. Препараты дигиталиса

XX Ксилокаин (см. гл. 12) 1 мг/кг в/в и затем 1-5 мг/мин может быть очень эффективным в случае вентрикулярной экстрасистолии. XX Аурантин (см. гл. 76) 100 мг/5 мин в/в, принимать повторно каждые 5-15 минут. Если вводится п/о, Динтоин дозы будут равны 1 мг в первый день и 0,5 г в течение 2-3дней. Другие используемые антиаритмические средства: бета-блокаторы, прокаинамид (см. гл. 12). 5) Диуретики (вызывают гипокалиемию) или растворы глюкозы (способствуют внутриклеточному проникновению калия) следует прописывать с особой осторожностью. 6) В наиболее тяжелых случаях со смертельным риском могут оказаться очень полезными фрагменты антидигиталисных антител: Дигибинд. Одна ампула 38 мг блокирует 0,50 мг дигоксина. Ампула вводится в/в в течение 30-60 мин. Они иногда подлежат повторному приему, так как их период полувыведения короче, чем у дигоксина. Как правило, хорошо переносим, может привести к гипокалиемии и аллергическим реакциям (Mofenson, Current Therapy 2008). Абсолютные показания: жизнеугрожающие аритмии. Относительные показания: принятие во время еды > 4 мг у ребенка или > 10 мг у взрослого, калиемия > 5 мэкв/л, дигоксинемия > 10 нг/мл у взрослого и > 5 нг/мл у ребенка (Mofenson, Current Therapy 2008). Табл. 8.0.5 Сравнение между дигоксином, десланозидом и строфантином Всасывание Прием в кишечнике Дигоксин

60-80%

Десланозид Строфантин

20-40%

п/о в/в в/в в/в

Начало действия

Действие

Ежедн. поч. экскреция

1ч 15-20 мин 10-15 мин 5 мин

3-6ч 2-3ч 1-2ч 1/2-1ч

20-25% 20% 40%

Прежде чем закончить описание дигиталиса, необходимо напомнить: XX Метилдигоксин Ланитоп таб 0,05-0,10 мг; кап 0,6%; амп 0,2 мг. Одна доза 0,25 мг дигоксина соответствует 0,15 мг метилдигоксина. XX Дигитоксин почти полностью всасывается в кишечнике, имеет длительный период полувыведения: 4-6 дней. Больше не используется.

ДИУРЕТИКИ 1. ТИАЗИДЫ

Эффективные диуретики действуют в основном при пероральным приеме. Их действие основано на блокировании реабсорбции натрия в восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах, повышении экскреции калия и аммиака, ингибировании секреции мочевой кислоты в канальцах, снижении экскреции кальция и повышении экскреции магния. Эффективны только при уровне клиренса креатинина > 30 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различные препараты этой группы взаимозаменимы по эффективности и побочным эффектам, они различаются, прежде всего, длительностью действия, которая позволяет проводить прерывистую терапию, например, через день или два раза в неделю. XX

Хлорталидон Игротон: таб 25 мг. Длительность действия 24-72ч. Дозировка 25-50 мг/сут. Выводится через почки.

XX Гидрохлоротиазид Эсидрекс: таб 25 мг, дозировка 100 мг/сут. Начало действия: через 2 часа, максимальный эффект через 6 часов, длительность действия: 18 часов или более. Выводится через почки. XX Металазон Зароксолин: таб 5-10 мг. Может быть эффективным в резистентных случаях и при скорости почечной фильтрации 10 мл/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 5-20 мг/сут. Действует на уровне как проксимальных, так и дистальных канальцев. XX

Индапамид Натриликс др 2,5 мг, др Натриликс LP 1,5 мг (см. гл. 32). Подобен предыдущим по эффективности и побочным эффектам, более дорогостоящий и, по всей видимости, не имеет особых преимуществ, тем не менее обладает сосудорасширяющим действием на артерии, и оказывает незначительное влияние на метаболизм липидов и углеводов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Влияние на уровень сывороточного калия и урикемии может быть сопоставим с другими тиазидами. Активен также при сниженной функции почек. Метаболизируется в печени. При дозах выше 2,5 мг усиливаются побочные эффекты, но эффективность не повышается.

Табл. 9.1.1

Побочные эффекты (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u гиперурикемия u повышение уровня

церидов

u гипокалиемия,

холестерина и тригли-

гипонатриемия, гиперкальциемия и гипомагниемия u пониженная толерантность к глюкозе u ответные реакции в виде гиперчувствительности и кожной сыпи

u слабость, астения u половые расстройства u анорексия, расстройства

желудка

u тромбоцитопения, лейкопения u психическая депрессия u импотенция u фоточувствительность

Для борьбы с гипокалиемией можно назначать препараты с солями калия, помимо диеты, богатой калием, или назначить калий-сберегающие диуретики, такие, как спиронолактон или триамтерен; это

9. Диуретики

особо важно в случае симптоматической гипокалиемии, дигиталисной терапии, аритмии и отклонения от нормы ЭКГ в состоянии покоя, до проведения общей анестезии. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса, эффекты тубокурарина и риск интоксикации литием, в сочетании с кортикостероидами усиливают гипокалиемию. Их эффект понижается при комбинации с НПВП. У людей пожилого возраста уменьшают риск остеопороза (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуются пациентам с обострением подагры, гипонатриемией и гиповлолемией (Prisant, Current Therapy 2009). Табл. 9.1.2

Причины устойчивости к диуретикам

u слабое

всасывание диуретика в кишечнике диеты (чрезмерное потребление соли) или терапии u чрезмерное уменьшение внутрисосудистого объема крови u нейрогормональная активация u повышение реабсорбции солей в ответ на чрезмерное уменьшение ОЦК u гипертрофия дистального отдела нефрона u пониженная тубулярная секреция (почечная недостаточность, НПВС) u пониженная почечная перфузия (небольшой сердечный выброс) u несоблюдение

2. СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИЛИ ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТКИ Они характеризуются длительностью действия 4-8ч. Блокируют реабсорб- Табл. 9.2.1 Показания цию Na и Cl в восходящей uuнеотложные состояния части петли Генле, в прок- uuпарентеральное применение симальных и дистальных uuотсутствие ответной реакции на тиазиды канальцах (Massie, Current uuклиренс креатинина < 30 мл/мин Med. Diag. Treat. 2005). Следовательно, повышают диурез и экскрецию Na, Cl, K. Быстро всасываются на уровне ЖКТ и выделяются через почки и желчные пути. Взаимодействие: повышают токсичность дигиталиса и цефалоридина, усиливают гипокалиемию, вызванную кортикостероидами, обладают эффектами тубокурарина и повышают риск интоксикации литием, усиливают действие препаратов дикумарина. Эффективность фуросемида увеличивается, если он разводится в щелочных растворах. Пациентам, хорошо реагирующим на тиазиды, данные диуретики не предоставляют преимуществ. Эффективны также при уровне клиренса креатинина< 30 мл/мин.

Побочные эффекты

Расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) и гематологические нарушения, гиперурикемия с приступами подагры могут быть последствием длительной терапии, постоянной ототоксичности (если в высоких дозах), гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии, гипергликемии и гиповолемии. Поэтому в острой фазе необходимо мониторировать электролитный баланс путем регулярных анализов крови, при длительном назначении проводить прерывистую терапию, например, через день, или сочетать c калием, калий-сберегающими диуретиками или ингибиторами АПФ. В отличие от тиазидов, они

9. Диуретики

не приводят к гиперкальциемии, а наоборот, повышают экскрецию кальция (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Фуросемид является диуретиком первого выбора при беременности. Следует помнить, что диуретики часто комбинируется с дигиталисом и что гипокалиемия вследствие их использования может усилить побочные эффекты самого дигиталиса. Фуросемид Лазикс таб 25 мг, амп 20 мг (таб 500 мг, амп 200 мг, применяемые в отдельных случаях). Почечная экскреция (50% неизменная и 50% сопряженная), поэтому при почечной недостаточности период полувыведения удлиняется. XX Этакриновая кислота Реомакс таб 50 мг, амп в/в 50 мг, содержащие 20 мл маннитола. XX Другие: по эффективности, как правило, могут заменить фуросемид, но имеют более высокую стоимость. Буметанид Фонтего таб. 1 мг, амп в/м или в/в 0,5 мг. 1 мг соответствует 40 мг фуросемида. Дозировка 0,5-10 мг/сут. Период полувыведения более короткий (50-90 мин), чем у фуросемида. Торасемид Диуресикс таб 10 мг, амп в/в 10-200 мг. Подобно предыдущему метаболизируется в печени, поэтому период полувыведения при почечной недостаточности не изменяется. Противопоказан при беременности и во время лактации. Схож с фуросемидом, но обадает более длительным периодом полувыведения (3-4ч против 2ч) и лучшей биодоступностью (Murashina, Current Therapy 2010). Пиретанид Таулиз таб 3-6 мг. XX

3. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ Маннит флаконы: 100-250-500-1000 мл 5-10-18%; Глицерол флаконы: 100-250- 500мл 10% с изотоническим раствором. Фильтруются на уровне клубочков, но не реабсорбируются на уровне канальцев, поэтому за счет осмотического эффекта препятствуют реабсорбции воды. Используются в терапии отека мозга и при необходимости профилактики тубулонекроза, вызванного гемолизом или миоглобинурией. При острой почечной недостаточности должны применяться очень осторожно, так как в случае недостачного ожидаемого эффекта могут вызвать водную перегрузку с последующей сердечной недостаточностью. Поэтому в таких случаях предпочтительнее принимать только 50 мл (дозатест маннитола: 0,2 г/кг массы тела в течение 3-5 мин) и переходить на более высокие дозы лишь удостоверившись в эффекте, в противном случае прибегать к фуросемиду (см. гл. 53). Глицерол должен вводиться медленно и в концентрации не выше 10%, поскольку, обладая гемолитическим эффектом, он может оказать негативное действие на уровне канальцев. Маннитол можно вводить быстро (но при нормальной функции почек), он не обладает гемолитическим эффектом, оказывает быстрое действие и, в отличие от предыдущего, не метаболизируется; может привести к гипокалиемическому, гипохлоремическому алкалозу, сопровождаемому снижением диуреза (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Оба препарата могут вызвать рикошетную реакцию в момент прекращения приема. Дозировка маннитола: Отек мозга (см. гл. 78): 1,5-2 г/кг в течение 40-60 мин, затем 0,250 г/кг/4ч. Гемоглобинурия (см. гл. 48 пар. 3): 0,5 г/кг возможен повторный прием.

9. Диуретики

Табл. 9.3.1

Сравнение действия основных диуретиков

Хлорталидон Гидрохлоротиазид Фуросемид Этакриновая кислота Пиретанид Триамтерен Спиронолактон Канреноат калия

Начало действия

Пик

Длительность

2ч 2ч 30 мин п/о /5 мин в/в 30 мин п/о /15 мин в/в 1ч 2ч

6ч 6ч 1-2ч 2ч 2ч 6-8ч 2-3 ч 4ч

24-72ч 18ч 6ч 6-8ч 6ч 12-16ч 7ч 8ч

2ч

4. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ Диуретический эффект слабый, поэтому они редко применяются исключительно с этой целью. Используются при горной болезни (см. гл. 90 пар. 5 ) ацетазоламид Диамокс таб 250 мг и глаукоме (см. гл. 90 пар. 22) дорзоламид Азопт гл. кап., который ингибирует образование влаги. Побочные эффекты: расстройства кишечника, искаженный вкус газированных напитков, анорексия, тошнота, депрессия, повышение частоты мочеиспусканий, недомогание, парестезия, периферические невропатии, почечный конкремент и редко дискразия крови (Gross, Current Therapy 2005).

5. КАЛИЙ-СБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ Их действие часто слабое, но они эффективны в сочетании с более сильными диуретиками (Messerli, Current Therapy 2003). Не подлежат комбинации с ингибиторами АПФ, БАР (блокаторами ангиотензиновых рецепторов) и НПВС, из-за риска гиперкалиемии (Prisant, Current Therapy 2009).

Антиальдостероновые

XX Спиронолактон Альдактон капс 25 мг, таб 100 мг. Антагонист альдостерона, способствует выделению Na и сбережению K. Применяется при гиперальдостеронизме, как первичном, так и вторичном, а также при нефротическом синдроме, сердечной недостаточности и декомпенсированном циррозе. Может сочетаться с другими, например, с тиазидами, этакриновой кислотой и фуросемидом для предупреждения гипокалиемии. Его действие усиливается кортикостероидами при наличии гипонатриемии. Диуретическое действие довольно медленное: 7-10 дней, поэтому он показан для длительной терапии. Дозировка: 25-50 мг/50 мг/ сут до 300-400 мг/сут. Побочные эффекты: гиперкалиемия, астения, спутанность сознания, кожная сыпь, гинекомастия у мужчин и менструальные расстройства у женщин, антиандрогенный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Противопоказан при беременности из-за риска феминизации плода мужского пола. Доступен в комбинации с фуросемидом Спирофур или гидрохлоротиазидом Алдастазид. XX

Эплеренон Инспра таб 25-50-100 мг является новым селективным антагонистом альдостерона, обладающим, по сравнению со спиронолактоном, меньшим аффинитетом по отношению к рецепторам к прогестерону и андрогенам, а значит и меньшими побочными эффектами, такими как импотенция и гинекомастия

9. Диуретики

(The Med. Letter 10, 5; 2013). Дозировка 25-50 мг/сут, эффективен при сердечной недостаточности. Ингибиторы CYP450, такие как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, верапамил и др. могут увеличить его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). XX Канреонат калия Венактон фл в/в 200 мг. Канренол таб 25-100 мг, фл в/в 200 мг. Химическая структура и механизм действия подобны структуре и действию спиронолактона, но эффект более быстрый. Побочные эффекты: сонливость, тошнота, абдоминальные спазмы, высыпания на коже, гирсутизм. Противопоказания: уровень калия в крови выше 5 мэкв/л, при уровне натрия в крови - ниже 126 мэкв/л, гиперчувствительность и почечная недостаточность. Начало действия через 2-4ч от приема, длительность 8ч. Ударная доза: 2-4 ампулы/сут, последовательно 1-2 амп/сут, поддерживающая - 50-200 мг/сут п/о.

Неантиальдостероновые

Их действие не зависит от секреции альдостерона в надпочечниках и продолжается даже после адреналэктомии. XX Триамтерен Это не антиальдостероновый препарат, поэтому, хотя его действие и подобно действию спиронолактона, оно продолжается даже после адреналэктомии. Действует на уровне дистальных канальцев, препятствуя обмену Na, K и H, вследствие чего повышает экскрецию Na (но меньше, чем тиазиды), Cl, бикарбонатов и мочевой кислоты, и снижает экскрецию аммиака. Побочные эффекты: тошнота, рвота, судороги в ногах, головокружение. Может обусловить синюю флуоресценцию мочи. Избегать сочетания с индометацином из-за риска почечной недостаточности, и с фуросемидом, так как блокирует канальцевую секрецию, следовательно, и его действие. Дозировка: 100-300 мг/сут. Длительность действия 48-72ч. Учитывая его слабое диуретическое действие, обычно комбинируется, в качестве калий-сберегающего препарата, с более мощными диуретиками. В Италии доступен только в комбинированном виде: Флусс 40 таб триамтерен 25 мг + фуросемид 40 мг. XX Амилорид Мидамор таб 5 мг. Действует на уровне дистального канальца (Messerli, Current Therapy 2003), способствуя выделению Na и сбережению K. В Италии доступен только в сочетании с гидрохлоротиазидом Модуретик таб. (гидрохлоротиазид 50 мг, амилорид 5 мг). Действие начинается через 2-4ч, хотя максимальный эффект наблюдается только через несколько дней. Побочные эффекты: анорексия, тошнота, сухость в горле, парестезия, астения и головокружение. При высоких дозах увеличивает возбудимость миокарда. Противопоказания: гиперкалиемия, детский возраст, беременность. ПРИМЕЧАНИЕ Существует много фиксированных комбинаций различных диуретиков, но лучше к ним не прибегать, так как можно установить постоянный дозовый режим калий-сберегающего диуретика, варьирующего на основе дозировок и частоты приема второго диуретика. Профилактика нарушений электролитов должна проводиться, начиная с низких доз диуретика, и при частом контроле электролитов крови, по крайней мере до того момента, пока не будет определена идеальная дозировка для данного пациента.

9. Диуретики

6. РТУТНЫЕ Больше не применяются, поскольку являются нефротоксичными.

7. ДОФАМИН Данный катехоламин (см. гл. 6) в малых дозах (3 мкг/кг/мин) повышает диурез, как посредством увеличения почечного выброса, так и благодаря усилению ответной реакции на петлевые диуретики (не все исследователи согласны с этим).

8. ВАПТАНЫ Подробнее Finley, Circulation, 118, 410; 2008 Decaux, Lancet 371, 1624; 2008 Являются непептидными антагонистами гормона аргинин-вазопрессина и воздействуют на 3 рецептора семейства родопсина V1a (васкулярный), V1b (слизистый), V2 (почечный) (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). В отличие от петлевых диуретиков, не повышают активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивают объем мочи, индуцируя высокий гипотонический диурез без экскреции электролитов, не изменяя сосудистой резистентности и сердечного выброса (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Эффективны при циррозе и сердечной недостаточности, особенно если сопровождаются гипонатриемией (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). V1a селективный релковаптан изучается для лечения болезни Рейно, дисменореи и токолиза (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). SSR-149415 V1b селективный, изучается для терапии психических расстройств (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). V2 индуцируют повышенный гипотонический диурез без экскреции электролитов, в отличие от петлевых диуретиков. Изучаются также мозаваптан, ликсиваптан, сатаваптан (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008).Кониваптан Ваприсол, неселективный антагонист V1a и V2, одобрен FDA (Агентством по контролю продуктов питания и лекарственных средств) для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии и синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ, Синдром Пархона) (см. гл. 22 пар. 3), изучается для терапии дисменореи, диабетической нефропатии, цирроза и глаукомы (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); может повысить концентрацию факторов, метаболизированных системой CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12); не рекомендуется при беременности (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Толваптан Самска таб 15-30 мг, дозы 15-60 мг/сут, одобрен EMA (Европейским Медицинским Агентством) только для лечения гипонатриемии, вызванной СНСАГ, в то время как FDA его одобрила для аналогичных ситуаций, при которых применяется кониваптан (The Med. Letter 1326; 2010). Противопоказан при гиповолемической гипонатриемии и пациентам с анурией (The Med. Letter 1326; 2010). Необходимо осторожно подходить к назначению лекарства в случае высокого риска демиелинизирующих заболеваний, таких как гипоксия, алкоголизм или плохое питание. Метаболизируется CYP3A. Побочные эффекты: риск демиелинизации в случае слишком быстрой коррекции натриемии (> 12 ммоль/л/24ч или < 18 ммоль/л/48ч) (The Med. Letter 1326; 2010).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Применение данных ЛС противопоказано или должно быть, в любом случае, особо осторожным в случае: XX гипертензии средней или XX язвы желудка и/или дуодетяжелой степени нальной язвы XX геморрагического диатеза XX беременности XX почечной недостаточности XX активного туберкулеза XX перикардита, васкулита, бакXX недавних операций териального эндокардита XX состоявшегося внутримозгового кровоизлияния Табл. 10.1 Прием

Классификация антикоагулянтов (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) Объект

Парентеральный

Тромбин FXa гепарин, НМГ Тромбин

Пероральный

Антикоагулянты Новые антикоагулянты *

FXa

бивалирудин, гирудин, аргатробан фондапаринукс AVE5026, о Тамиксабан или

FIXa

RB006

Тромбин

дабигатран, этексилат, AZD0837 ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан, YM150, TAK442

Идрабиотапаринукс

FXa Другие

антагонисты витамина K

* Недавно одобренные или находятся на продвинутой стадии изучения

Антагонисты витамина К (АВК), как правило, используются для долгосрочной терапии (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс заменили гепарин во многих показаниях, благодаря легкости их применения (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран этексилат, выпущенный для профилактики тромбоза глубоких вен во внебольничной среде, продемонстрировали эффективность, легкость применения и безопасность, завоевывая таким образом новые сферы назначения, например, в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

1. ГЕПАРИН И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ * Подробнее Bonaca, JACC 54, 969; 2009 Нефракционированный гепарин (НФГ) – это мукополисахарид, экстрагированный из слизистой кишечника хряка или свиньи. Является антикоагулянтом прямого действия, ингибирует действие факторов IXa, Xa и тромбина со стороны антитромбина III, но не влияет на фактор VIIa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Внутримышечная инъекция легко вызывает гематомы, поэтому следует прибегать к подкожному введению или предпочтительнее в/в. Гепаринат натрия 1 мл = 50 мг = 5 000 МЕ (существует более

10. Антикоагулянты

высокая концентрация 1 мл = 25 000 МЕ). Дозировка: 80 ЕД/кг в/в, затем 16-18 ЕД/кг/ч путем постоянной инфузии (Tapson, Current Therapy 2006). Последний метод введения считается наиболее рациональным. Действительно, прерывистое в/в введение, каждые 4-6ч, не способствует постоянной концентрации в крови, поскольку она зависит от дозы (см. рис. 10.1.1); это объясняет, почему через 4-6ч после введения лекарства время коагуляции может оказаться неизменившимся. Легкость использования лекарственного средства обусловлена тем фактом, что существует антидот: протамина сульфат Протамин, способный, при равных дозах, за 15 мин блокировать введенный гепарин. Дозировка должна составлять 1 мг протамина на 100 ЕД гепарина струйно, например: если есть необходимость блокирования 3 мл гепарина, соответствующих 150 мг, следует ввести 15 мл 1% протамина, соответствующие 150 мг. Или же 0,5 мг протамина на количество единиц, введенных путем постоянной инфузии за последний час (Elliott, Current Therapy 2007). Введение протамина должно осуществляться медленно 2 мг/мл и не более 50 мг/10 мин, в связи с риском гипотензии и анафилактоидных реакций (Wakefield, Current Therapy 2019). Чрезмерная дозировка (превышающая 2 мг протамина на каждый мг гепарина) может вызвать противоположный эффект, то есть способствовать геморрагии. Протамин не является коагулянтом, он действует просто связывая гепарин. Активность гепарина проверяется через 6ч по частичному тромбопластиновому времени АЧТВ, по времени коагуляции, по АВС (активированное время свертывания). Следует помнить, что тромбоциты содержат антигепариновый фактор, поэтому у больных тромбоцитопенией гепарин должен использоваться в сниженных дозах. Побочными эффектами гепарина являются кровоизлияния, тромбоцитопения и, при > 1-6-месячном лечении в дозах > 20 000 ЕД/ сут, остеопороз с переломами позвоночника (Elliott, Current Therapy 2007). Реакции гиперчувствительности к гепарину редки и в большинстве случаев обусловлены примесями, которые он может содержать. Гепаринат кальция Кальципарин амп 5 000 ЕД/0,2 мл; 12 500 ЕД/0,5 мл; 20 000 ЕД/0,8 мл), хоть и имеет такие же свойства, как у натриевой соли, обладает более медленной абсорбцией и более продолжительРис. 10.1.1 ным действием. Применяется в дозах 12 500 МЕ/ 12ч, контролируя время рекальцификации по Хоуэллу через 6ч после инъекции. По большей части был заменен низкомолекулярными гепаринами. В профилактике послеоперационного флеботромбоза дозировка снижается до 5 000 МЕ/12ч, то есть 0,2 мл/12ч, при таких дозах необходимость в гемокоагуляционном контроле не появляется. Введение проводится подкожно близ одной из верхних передних подвздошных остей, приподняв кожную складку двумя пальцами другой руки Часы после инъекции (см. рис. 10. 1.2).

10. Антикоагулянты

XX Данапароид Оргаран − это смесь Рис. 10.1.2 гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин сульфата. Облегчает инактивацию фактора Xa. Изготовлен из кишечной слизи свиньи после извлечения гепарина. Как правило, применяется для профилактики тромбоза глубоких вен. Побочные эффекты: кровоизлияния, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности, нарушения уровня ферментов в крови. Дозировка 750 ЕД/ 12ч. Период полувыведения 24ч, антидоты не доступны. Дозировка для профилактики: 750 ЕД 2 раза/сут; для терапии 2 500 ЕД струйно в/в, за которыми последуют постепенно снижаемые дозы 400 ЕД/ч в течение 4ч, затем 300 ЕД/ч в течение 4ч и, наконец, 150-200 ЕД/ч.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Подробнее Linkins, BMJ 350, g7566; 2015 Во время терапии гепарином следует ежедневно контролировать количество тромбоцитов из-за возможной тромбоцитопении, которая может возникнуть в течение 5–10 дней от начала терапии или через 100 дней после применения гепарина (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Это связано с антителами IgG, направленными против комплекса, образованного гепарином и тромбоцитарным фактором 4, который способствует активации и агрегации тромбоцитов (Wakefield, Current Therapy 2019). Это явление может возникать как при применении фракционированного гепарина, так и при применении низкомолекулярного гепарина, реже при применении фондапаринукса (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Распространенность колеблется от 0,1 до 5% в зависимости от индивидуальных и фармакологических факторов риска, с более высоким риском в случае нефракционированного гепарина (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Клиническими проявлениями являются Табл. 10.1.1 Терапия гепарин-индуцированных тромбоцитопений (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) 1) Немедленная отмена гепарина и оценка использования антиагрегантов 2) Замена антикоагулянтами на основании клинических факторов: - кардиохирургические процедуры: Аргатробан, Данапароид (2500 ЕД в/в, затем 400 ЕД/ч в течение 2 ч, затем 300 ЕД/ч в течение 2 ч и, наконец, 200 ЕД/ч в течение 5 дней), Фондапаринукс, если операция отложена. В случае неотложных вмешательств Бивалирудин или Аргатробан являются второй опцией. - почечная недостаточность: Аргатробан или Данапароид. - беременность и лактация: применяются данапароид или фондапаринукс. По сравнению с гепарином они имеют то преимущество, что действуют на тромбин, присутствующий в сгустке, и не ингибируются активированными тромбоцитами.. 3) Не прибегать к профилактическим переливаниям тромбоцитов, из-за риска тромботических осложнений. 4) Избегать препаратов группы дикумарина до тех пор, пока тромбоцитопения не разрешится и прежде, чем заменить гепарин данными лекарствами, поскольку есть риск образования тромбоза, вызванного истощением витамин K-зависимого протеина С (Sood, Current Therapy 2013). Если эти препараты все же использовались, назначить витамин К. 5) Kечение тромбоза путем хирургического вмешательства.

10. Антикоагулянты

преходящие тромбоцитарные нарушения, которые в ряде случаев могут вызывать венозные и артериальные тромбозы, осложняющиеся в 30-60% случаев тромбоэмболиями легочной артерии, инсультами и инфарктами вследствие поражения эндотелия сосудов и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в 10-20% случаев. случаи. Их можно предотвратить, ограничив использование гепарина или применив новые антикоагулянты, такие как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, по показаниям (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Терапию следует начинать, как только отмечается быстрое снижение тромбоцитов на 30-50% или ниже 100 000/мм3 (см. ниже). Также важно проверить коагуляционные тесты (МНО и АЧТВ), чтобы исключить коагулопатии.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Дозировка: 150-200 МЕ/кг/сут. Они меньше взаимодействуют с тромбоцитами, ингибируют фактор Ха в большей степени, чем тромбин (Wakefield, Current Therapy 2019), с последующим снижением риска кровотечений, меньшей связью с белками плазмы, лучшей биодоступностью, меньшей активацией тромбоцитов, меньшим риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении и меньшей активацией остеокластов, меньшим остеопорозом при хронической терапии и во время беременности (Bonaca, JACC 54, 969; 2009).Длительный период полувыведения обычно позволяет проводить только одно введение в сутки. Они одинаково эффективны в профилактике послеоперационных тромбозов и вызывают меньше осложнений, особенно кровотечений. Обычно требуют меньше контроля, чем стандартный гепарин, и не используются в случае краткосрочного лечения, а зарезервированы для случаев хронической терапии, для пациентов с ожирением (более чем в два раза по сравнению с идеальным весом), при беременности, тяжелых заболеваниях печени или сердца, при почечной недостаточности (если клиренс <30 мл/мин), следует соблюдать осторожность и контролировать уровень анти-Ха фактора (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Контроль проводят через 4 часа после введения, и диапазон составляет 0,7–1,2 ЕД анти-Ха фактора для эноксапарина. Они меньше блокируются протамином. Дозировка составляет 1 мг протамина, который противодействует примерно 1 мг эноксапарина, если он был введен в предыдущие 8 часов (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Противопоказания: клиренс креатинина <30 мл/мин (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Первоначально они применялись только в профилактических целях, сегодня также и в терапии (Wakefield, Current Therapy 2019). Табл. 10.1.2

Сравнение между низкомолекулярными гепаринами и ингибиторами фактора Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006)

Вещество Эноксапарин Далтепарин Фондапаринукс Надропарин Ревипарин Бемипарин Ривороксабан Ардепарин Тинзапарин Цертопарин

Клексан Фрагмин Арикстра Фраксипарин Кливарин Ивор Ксарелто Нет в Италии Нет в Италии Нет в Италии

Профилактика 40 мг (4 000 ЕД)/сут 2 500-5 000 ЕД/сут 2,5 мг/сут 3 100 ЕД/сут 1 750 ЕД/сут 3 500 ЕД/сут 10 мг/сут 50 ЕД / кг/ 12ч 3 500 ЕД/сут 3 000 ЕД/сут

Терапия 1-1,5 мг/кг / 12ч 200 ЕД /кг / сут 171 ЕД /кг / сут 115 ЕД /кг / сут 130 ЕД /кг / 12ч 175 ЕД /кг / сут

10. Антикоагулянты

Парентеральные ингибиторы фактора Xa Похоже, что фондапаринукс Арикстра так же эффективен, и даже с меньшими кровотечениями, как и низкомолекулярные гепарины для профилактики случаев ишемии и, наверно, более полезен в постоперационной профилактике (Capodanno, JACC 56, 21;2010) и при легочной эмболии (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008); кроме того, ингибирует фактор Xa опосредованный антитромбином, без нейтрализации тромбина, не связывает тромбоцитарный фактор 4 и не вызывает иммуноопосредованных тромбоцитопений. Не рекомендуется в случае значительной почечной дисфункции (Wakefield, Current Therapy 2019). XX AVE5026 (семулопарин) является ультранизкомолекулярным гепарином, направленным на FXa и с минимальным действием на тромбин (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). При подкожном применении вводится один раз в день, экскретируется с мочой, не нейтрализуется протамином. XX Идрабиотапаринукс, гиперметилированная производная фондапаринукса, с длинным периодом полувыведения, экскретируется в неизменном виде почечным путем, авидин является его антидотом (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). XX Отамиксабан быстрое начало действия и короткий период полувыведения. Лишь 25% выделяется почечным путем. Изучается для лечения коронарного синдрома. XX

Пероральные XX Ривароксабан Ксарелто, таб. 10-15-20 мг пероральная производная оксазолидинона, связывающаяся с фактором Xa, используется для тромбопрофилактики. Дозировка 20 мг/сут или 15 мг/сут при клубочковой фильтрации 30-49 мг/л. Он достигает пиковой концентрации через 2 часа и имеет период полувыведения 7-11 часов, с почечной экскрецией 33%. Биодоступность препарата натощак составляет 66%, а абсорбция препарата выше при приеме во время еды (Daniels, BMJ 351, h239;2015). Одобрен для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству на тазобедренном и коленном суставах (The Med. Letter 1371; 2011), применять через 6-10ч после операции 12-35 мг (The Med. Letter 1371; 2011). Не диализируется (The Med. Letter 1371; 2011), противопоказан при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности (The Med. Letter 1371; 2011). Вызывает повышенную смертность, кровотечение и образование тромбов у пациентов, получавших транскатетерную замену аортального клапана (EMA.europa.eu 2018). XX Апиксабан Эликвис таб 2,5-5 мг (EMA, 448635/2011). Дозировка 2,5-5 мг/12ч (EMA, 448635/2011). Пиковая концентрация в плазме 3 часа, период полувыведения 8-15 часов. Одобрен ЕМА для профилактики тромбоза глубоких вен после хирургической замены тазобедренного и коленного сустава (EMA, 448635/2011). Одобрен FDA для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (The Med. Letter 1406; 2013). Принимать через 12-24ч после операции (EMA, 448635/2011). XX Эдоксабан Ликсиана таб.15-30-60 мг, дозировка 60 мг/сут или 30 мг/сут, если CrCl равен 30-50 мл/мин (The Med. Letter 11; 2015); прямой ингибитор фактора Ха следует принимать один раз в день перорально для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Это четвертый новый

10. Антикоагулянты

пероральный антикоагулянт, одобренный для лечения ВТЭ и неклапанной фибрилляции предсердий. Наиболее частыми побочными эффектами Эдоксабана являются кровоизлияния в мягкие ткани кожи (до 5,9%), носовые кровотечения (до 4,7%) и вагинальные кровотечения. Кровотечения могут быть серьезными и даже смертельными. Другими частыми побочными реакциями являются анемия, сыпь и отклонения от нормы показателей функции печени. (The Med. Letter 11;2015). XX Антидот: Андексанет Ондекссия, одобренный EMA, обладает способностью связывать как прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), так и ингибиторы фактора Ха, которые действуют через антитромбин (низкомолекулярные гепарины и фондапаринукс) (The Med.Letter LC, 92; 2016) когда требуется отмена антикоагулянтной терапии требуется из-за опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения. В недавнем исследовании он действовал как кровоостанавливающее средство через 12 часов. Табл. 10.1.3

Пероральные ингибиторы Fxa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Мишень Пролекарство Биодоступность Доза Рутинный мониторинг Взаимодействие

Ривароксабан

Апиксабан

Эдоксабан

FXa Нет 80% Постоянная/ сут Нет Мощный ингибитор CYP3A4 e P-gp

FXa Нет 80% Постоянная /12ч Нет Мощный ингибитор CYP3A4

FXa Нет 80% Постоянная /сут Нет Мощный ингибитор CYP3A4 e P-gp

Ингибиторы фактора IXa XX RB006. Изучается. Не экскретируется почечным путем и не является иммуногенным (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Табл. 10.1.4

Новые парентеральные ингибиторы Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Мишень FXa Антитромбин- Да зависимый Дозировка п/к / неизменная/сут Рутинный Нет мониторинг Антидот Нет

Idrabiotaparinux

Otamixaban RB006

FXa Да

FXa Нет

FIXa Да

п/к / неизменная/нед в/в инфузия в/в инфузия Нет Нет Нет Авидин

Нет

RB007

2. ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА Действуют, связывая тромбин и ингибируя взаимодействие с другими субстратами, блокируя как образование фибрина, так и активацию других факторов коагуляции и агрегации тромбоцитов (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Пероральные антикоагулянты прямого действия Eliquis apixaban, Pradaxa Dabigatran etexilate, Lixiana Edoxaban, Roteas Edoxaban и Xarelto Rivaroxaban не следует применять у пациентов с тромбозами в анамнезе, у

10. Антикоагулянты

которых диагностирован антифосфолипидный синдром (EMA. europa.eu 2019). Парентеральные Лепирудин Рефлудан амп 50 мг, рекомбинантная производная гирудина, образующая необратимый комплекс с тромбином в пропорции 1:1. Является первым выбором в дозах 0,4 мг/кг, потом 0,15 мг/кг/ч в течение 2-10 дней. Данная терапия очень дорогостояща (больше миллиона в день). Короткий период полувыведения, 1,5ч, требует введения путем перфузии. Антидоты не доступны. XX Бивалирудин Аккордс амп 250 мг. Это производная гирудина и состоит из 20 аминокислот. Создает с тромбином обратимую связь, в отличие от лепирудина. Применяется в/в в дозах 1 мг/ кг болюсно, затем 2,5 мг/кг/ч в течение 4ч, затем 0,2 мг/кг/ч в течение 14-20ч. Коагуляция нормализируется в течение 1ч после введения. Побочными эффектами являются кровоизлияния, боли в спине, тошнота, цефалгия, гипотензия, но не тромбоцитопения. Рекомендуется повторная оценка дозировки и мониторинг коагуляционного состояния у пациентов с подверженной риску почечной функцией (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Используется в кардиохирургии для экстракорпорального кровообращения в дозах 1,5 мг/кг/ч у пациентов, у которых не наблюдалось гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Рекомендован при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST, при первичных ЧКВ и в качестве альтернативы гепарину и антагонистам GPIIb/IIIa пациентам с низким риском, которым предстоит подвергнуться ЧКВ. XX Аргатробан Новастан синтетическая микромолекулярная производная аргинина. Вводится в/в в дозировке 1-1,9 мкг/кг/ мин, поддерживая уровень АЧТВ в 1,5-3 раза выше нормы. На короткий период полувыведения (< 1ч) не влияет почечная недостаточность. Антидоты не доступны. Мешает оценке МНО, поэтому, когда начинается терапия препаратами группы дикумарина подлежит замене гирудином, который не изменяет МНО и позволяет оценку эффекта самой терапии. В случае пациента, проходящего хроническую терапию антикоагулянтами, перенесшего эпизод гепарин-индуцированной тромбоцитопении и нуждающегося в кардиохирургическом вмешательстве, лечить его можно аргатробаном непосредственно до и после операции и гепарином во время экстракорпорального кровообращения (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), однако предпочтительнее прибегать к бивалирудину. XX Десирудин Иприваск амп п/к 15 мг – еще один рекомбинантный гирудин, аналог лепирудина. Ингибирует непосредственно тромбин (The Med. Letter 1371; 2011). Вводить за 5-15 мин до операции (The Med. Letter 1371; 2011). Дозировка 15 мг/12ч п/к (The Med. Letter 1371; 2011). XX Человеческий рекомбинантный антитромбин Атрин, экстракт молока трансгенных коз. Одобрен для профилактики тромбоза глубоких вен у хирургических пациентов с врожденной недостаточностью антитромбина (The Med. Letter 1323; 2010). Применяется в отдельных случаях офф-лейбл при резистентности к гепарину, ДВС-синдроме и приобретенном дефиците антитромбина, как, например, после операций с экстракорпоральным кровообращением (The Med. Letter 1326; 2010). XX

10. Антикоагулянты

Пероральные XX Дабигатран этексилат Прадакса, капс 75-110-150 мг. Дозировка 110-150 мг/12ч и 75мг/12ч с клиренсом <30 мл/мин. Пролекарство, прямой и обратимый ингибитор перорального тромбина. Одобрен FDA для профилактики тромбоэмболического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и после хирургической ортопедической операции на тазобедренном и коленном суставах (The Med. Letter 9; 2018). Не требует коррекций режима дозирования и строгого мониторинга, возможно когда-нибудь в будущем сможет заменить варфарин (The Med. Letter 1351; 2011). Максимальный антикоагулянтный эффект проявляется через ≈ 2 ч (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), а период полувыведения составляет 8–12 ч, преимущественно с почечной экскрецией (около 80%). Поэтому при длительной терапии у пациентов группы риска рекомендуется контроль функции почек каждые 6-12 часов.(Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). При замене следует дождаться МНО <2 после отмены варфарина (The Med. Letter 1351; 2011). Побочные эффекты: геморрагия, диспепсия, гастрит. FDA провело постмаркетинговое исследование с участием более чем 134 000 пациентов в возрасте 65 лет и старше и обнаружило, что риск внутричерепного кровоизлияния и смерти был ниже при приеме дабигатрана, чем при приеме варфарина, однако риск желудочно-кишечного кровотечения был выше. Принимая во внимание отсутствие достоверных анализов для оценки антикоагулянтной активности, отсутствие антидота и вероятную несовместимость с другими ЛС, в случае кровотечения среднетяжелой степени можно прибегать к гидратации для облегчения экскреции, к переливанию крови и гемодиализу, механической компрессии, когда возможно, или же к хирургическому вмешательству (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Недавно EMA одобрило использование идаруцизумаба, праксбинда, в качестве специфического антидота антикоагулянта дабигатрана этексилата, когда требуется быстрое устранение его эффектов (EMA/CHMP/623992/2015). Идаруцизумаб показан пациентам, принимающим дабигатрана этексилат, которым необходимо экстренное хирургическое вмешательство или в случае неконтролируемого кровотечения. Неясно, безопасно ли использовать препараты, содержащие факторы свертывания крови, для устранения антикоагулянтного эффекта (The Med. Letter 1420; 2013). В случае планируемого хирургического вмешательства, прием должен быть прекращен 24-48ч раньше в зависимости от инвазивности операции и риска кровотечения, или даже до ≥ 5 дней раньше при наличии почечной дисфункции с определением тромбинового времени (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Дозировка 75 мг/12ч при клиренсе креатинина между 15-30 мг/дл (Rho, Current Therapy 2012). Рекомендуется мониторинг функции почек (The Med. Letter 1379; 2012). Это субстрат гликопротеина P (P-gp), поэтому его концентрация подлежит влиянию индукторов или ингибиторов P-gP (The Med. Letter 1351; 2011). XX AZD0837 Пролекарство на стадии изучения. Биодоступность 20-50%, метаболизируется в печени (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). XX Ксимелагатран Эксанта исключен из клинических исследований из-за проблем гепатотоксичности (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

10. Антикоагулянты Табл. 10.2.1

Сравнение между варфарином, эноксапарином и дабигатраном (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Свойства

Варфарин

Эноксапарин

Дабигатран

Механизм действия

Снижает синтез протромбина и других факторов коагуляции Пероральный

Прямое ингибирование фактора Xa

Прямое ингибирование тромбина Пероральный

Прием Доза

Индивидуально в зависимости от пациента и целевого МНО

Начало действия Период полувыведения Длительность действия Предсказуемая фармакокинетика Зависит от диеты и приема алкоголя Мониторинг

36-72ч 20-60 ч

Парентеральный Фиксированная доза, зависящая от массы тела пациента 1ч 4,5-7 ч

48-96 ч

12 ч

24 ч

Нет

Да

Нет

МНО каждые 1-4 нед

Нет

Коррекция дозы Эффективность

Часто Да

Редко Да

Риск кровоизлияния Применение при тяжелой гепатопатии Применение при тяжелой нефропатии Антидот

Значительный

Проблематичное

Метаболизируется

Не рутинно. Только в случае необходимости Редко Да (не ниже и не выше эноксапарина и варфарина) Схожий или более низкий, чем у эноксапарина и варфарина Не изучено

Да

Да, с пересчитанной дозой

Не изучено

Свежая кровь или концентраты протромбинового комплекса (быстрый); витамин К (медленный)

Протамина сульфат до 60%

Идаруцизумаб.

Фиксированная доза, зависящая от показаний, клиренса креатинина, возраста и сочетания с ингибиторами P-gP 0,5-2 ч 12-14 ч

3. ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКУМАРОЛА Открыты в 1940. Являются антикоагулянтами непрямого действия, обладающими структурой подобной структуре витамина К и действуют с ним конкурируя и ингибируя синтез витамин К-зависимых факторов в печени: протромбина (фактор II), факторов VII, IX и X (The Med. Letter 1374; 2011). Ингибируют также карбоксилирование протеинов S и C (витамин К-зависимые), природные антикоагулянты, действующие на факторы V и VIII. Поскольку они имеют более короткий период полувыведения, изначально может наблюдаться гиперкоагуляционное состояние, способное привести к тромбозу кожных сосудов с кожным некрозом, особенно у женщин с обильной подкожной тканью (кумарин-индуцированный кожный некроз), поэтому уместно одновременное назначение гепарина в течение первых 5-7 дней терапии производными дикумарола, особенно у пациентов с неоплазиями или гиперкоагуляционными состояниями (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Aburahma, Current Therapy 2006) (см. гл. 49 пар. 5). С тех пор, как в начале терапии высоких доз начали избегать, синдром появляется редко (Hyers, Current Therapy 2004). По той же причине в случае прекращения лечения в течение первых 4 дней может наблюдаться гиперкоагуляционное состояние, уровень факторов VII и IX, действительно, растет быстрее, чем уровень протеинов C и S.

10. Антикоагулянты

Очевидно, что данные ЛС имеют латентный период довольно длинный, по меньшей мере 18 часов (время, необходимое для переработки уже синтезированных факторов). Период полувыведения фактора II (протромбин) составляет 3 дня, у фактора VII он длится 6ч, у фактора IX – 24ч, у фактора X – 2 дня, поэтому даже если МНО меняется при падении фактора VII, терапевтический эффект отмечается только через 24-48ч, даже при падении факторов II и X. Существует множество типов производных дикумарола, все они обладают одинаковым механизмом действия, но различаются мощностью, скоростью и длительностью действия. Ясно, что идеальным лекарством является то, которое обладает достаточно коротким периодом полувыведения, что позволяет легко нейтрализовать возможные передозировки, и с довольно постоянной мощностью действия. Наиболее используемым ЛС, именно благодаря данным характеристикам, является натриевая соль варфарина Кумадин таб 5 мг для приема 1 раз в день; ее длительный период полувыведения (30-40ч) обеспечивает более высокую стабильность действия. Метаболизируется системой цитохрома CYP 2C9. У лиц пожилого возраста начальная доза должна составлять ≤ 5 мг (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Аценокумарол Синтром таб 1-4 мг (на сегодняшний день наименее используемый) имеет более короткий (9ч) период полувыведения и обычно требует двукратного ежедневного приема. Многие продукты питания богатые витамином К могут блокировать действие производных дикумарола (например, красные овощи) и многие ЛС способны на них влиять, усиливая или ингибируя их. В связи с этим больной должен быть проинструктирован о пищевом поведении, которое должно быть максимально однородным, ему следует избегать чрезмерного употребления алкоголя и неправильного употребления лекарств или продуктов растительного происхождения. Поскольку витамин К важен для синтеза остеокальцина, терапия препаратами группы дикумарина может, прежде всего в течение первых двух триместров беременности, провоцировать нарушения костного метаболизма. Хроническая терапия производными дикумарола обременена риском кровоизлияний, составляющим 10%/год, из которых 5-10% являются серьезными. Алкоголь и курение могут стимулировать ферментативную активность печени, отсюда необходимость изменения дозировок производных дикумарола вслед за значительными изенениями в привычках курения и употребления алкоголя. “Тройная терапия”, варфарин + тиенопиридины + аспирин, используемая у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся ЧКВ, в особенности со стентами с лекарственным покрытием, может повысить риск кровотечения в 4-5 раз или переливания (в 6-8 раз) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Поэтому должна назначаться с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Лечение варфарин-индуцированной коагулопатии Антидотом, естественно, является витамин К (Конакион амп 10 мг/мл или 2мг/0,2мл, р-р для перорального и инъекционного введения), латентный период которого, однако, составляет по меньшей мере 8-12 ч и терапевтический уровень не достигается раньше, чем через 24-48 ч. При в/в введении может вызвать анафилактические реакции, поэтому вводится в течение 30 мин в дозе

10. Антикоагулянты

10 мг (The Med. Letter 1374; 2011). Лечение коагулопатии зависит от того, есть ли активное кровотечение или нет. В случае 5> МНО <9 без активного кровотечения достаточно одной суспензии, которая может снизить МНО с 6-10 до <4 за 2-5 дней без витамина К; однако полезно также добавить низкие дозы витамина К, 1-5 мг (Nester, Current therapy 2019). При МНО > 9 безопасная доза витамина К составляет 2,5-5 мг. Когда МНО вновь снизится ниже 5, терапию варфарином следует возобновить (Nester, Current therapy 2019). В экстренном случае можно антагонизировать их в течение нескольких минут, вводя концентраты протромбинового комплекса, являющегося первым выбором, предпочтительнее неактивная форма, в связи с меньшими рисками тромбоза (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Существуют различные смеси; в США они содержат главным образом факторы II, IX и X, но мало VII, поэтому сочетаются со свежей плазмой крови, в других странах существуют композиции со всеми 4 факторами (The Med. Letter 1420; 2013). Доза может варьировать от продукта к продукту, например, необходимые МЕ вес в кг × повышение частичного протромбина (%)× 1,2 для Протромплекса Тим 3 или 25-50 МЕ/кг (фактор IX), но не более 3 МЕ/кг/мин для Конфидекса (The Med. Letter 1374; 2011). Могут наблюдаться фатальные тромбоэмболические явления (The Med. Letter 1420; 2013). Следом назначить введение витамина К (The Med. Letter 1374; 2011), если не доступен, альтернативой является свежая плазма крови, хоть и требует больших объемов (> 20 мл/кг) коррекции, с риском перегрузки и повреждения легких, помимо необходимости в типировании эритроцитов и в размораживании (90 мин) (The Med. Letter 1374; 2011). В любом случае, назначение витамина К необходимо во избежание ребаунда (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Польза рекомбинантного активированного фактора VII остается офф-лейбл, а также спорной (The Med. Letter 1374; 2011). Пропофол содержит достаточно витамина К для противодействия эффектам варфарина. Напомним, что варфарин не вызывает кровотечений, но усугубляет их, кишечное кровотечение или кровотечение из органов мочевыделительной системы должны быть обследованы при помощи эндоскопа, если ставят жизнь под угрозу (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Из вышесказанного ясно, что гепарин является лекарством первого выбора при всех неотложных состояниях, для хронической же терапии имеются различные возможности: a) При необходимости достижения немедленного гипокоагуляционного состояния начинать с 5 000-10 000 ЕД гепарина, затем 1 000 ЕД/ч, применять одновременно производные дикумарола (Кумадин 5 мг/сут) и следить за уровнем активности протромбина (ПТВ) и тромботестом (ТТ) Оврена, которые должны будут снизиться на 15-30% первый и на 8-15% второй. Напомню, что ТТ является более достоверным, не нуждается во взятии крови из вены, а лишь в простой пункции пальца, вызывает немедленную ответную реакцию. Предпочтительнее проведение оценки МНО (Международное нормализованное отношение), которое сопоставляет протромбиновое время пациента, полученное с лабораторным тромбопластином (варьирует в зависимости от лаборатории), с протромбиновым временем, которое тот же самый пациент имел бы при использовании референтного тромбопластина Всемирной Организации

10. Антикоагулянты

Здравоохранения. Эти данные позволяют сравнение результатов различных центров. Табл. 10.3.1 Терапевтические значения МНО (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006)  Механические кардиопротезы аортального клапана ± аспирин 75-100 мг сут митрального клапана ± аспирин 75-100 мг сут  Тромбоз глубоких вен и профилактика легочной эмболии  Биологические протезы аортального клапана на 3 месяца затем аспирин 75-100 мг сут митрального клапана на 3 месяца затем аспирин 75-100 мг сут Профилактика тромбоза глубоких вен

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Только через 3 дня после достижения желаемого эффекта можно отменить гепарин, продолжая прием одного только препарата группы дикумарина, корректируя дозу от случая к случаю, поскольку, даже если МНО в пределах терапевтического уровня, есть другие факторы коагуляции, которые не рассматриваются с МНО (например, X) и обладают более длинным периодом полувыведения. b) Если неотложность, диктуемая гипокоагуляционным состоянием, отсутствует, начинать только с 10 мг кумадина до достижения желаемого уровня, варьируя дозировку от случая к случаю. Его действие запаздывает на 36-72ч. Не начинать с высоких доз производных дикумарола, например, 25-30 мг натриевой соли варфарина, поскольку данные дозировки не приносят пользы при неотложных состояниях и опасны в состояниях не являющихся неотложными. Действительно, в то время как гепарин может быть нейтрализован протамином за 15 мин, требуется много часов для блокирования производных дикумарола, если только не прибегнуть к переливанию крови и ее производных. Для расчета ежедневной дозы полезны различные алгоритмы (см. www.warfarin-dosing.org), которые также принимают в расчет различные генетические разновидности CYP2C9 и VKORC1 и сочетание некоторых ЛС. Повышают активность производных дикумарола

Спирт, амиодарон, атибиотики (тетрациклин, ко-тримоксазол, эритромицин, метронидазол, ципрофлоксацин, изониазид), антимикотические препараты (флуконазол, итраконазол, вориконазол), аспирин, хинидин, контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, индометацин, радиоактивные изотопы, метилтиоурацил, омепразол, пироксикам, пропафенон, пропранолол, росувастатин, симвастатин, тамоксифен, противогриппозная вакцина

Снижают активность производных дикумарола

Барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, холестипол, холестирамин, контрацептивы, фенитоин, гризеофульвин, гиперик, мепробамат, рифампицин, сукральфат.

Табл. 10.3.2

Показания

 послеоперационная профилактика  после имплантации сосудистых или

сердеч-

ных протезов инфаркт миокарда и аневризмы левого желудочка

 стенокардия  артериопатии  глубокие флеботромбозы  фибрилляция предсердий

10. Антикоагулянты

По некоторым данным, комбинация препарата группы дикумарина со 100 мг аспирина улучшает результаты, но увеличивает осложнения. В случае, когда в антикоагулянтной терапии нуждается беременная пациентка (будучи, например, носительницей искусственного клапана сердца) мы не сможем применять ни гепаринат натрия, поскольку он диктует необходимость продолжительного постельного режима, ни производные дикумарола, так как они в отличие от гепарина, будучи маленькими молекулами, проникают через фетоплацентарный барьер с серьезными рисками, в особенности в первом и третьем триместрах, мальформаций (назальная гипоплазия, умственная отсталость и оптическая атрофия) и кровоизлияний. В этих случаях можно прибегать к низкомолекулярным гепаринам и гепаринату кальция. После первого триместра применение варфарина является сравнительно безопасным вплоть до 2 недель перед родами (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). В случае беременности у женщин с механическим клапаном сердца отмена терапии является более Табл. 10.3.3

Лекарственные средства

Основные антикоагулянтные и антиагрегантные лекарственные средства (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) Путь введения

Антикоагулянтные агенты - Варфарин П/о

- Нефракционированный гепарин - Низкомолекулярный гепарин

Механизм действия

Рекомендуемые интервалы от последнего введения до инвазивных процедур

Ингибирование витамин К-зависимых факторов (II-VII- IX-X, протеин C, протеин S)

1-8 дней, в зависимости от значения МНО и характеристик пациента; МНО снижается на 1.5 у приблизительно 93% в течение 5 дней. Возобновление терапии в течение 12-24 часов после процедуры Внутривенно 2-6 часов, в зависимости от дозы; Подкожно 12-24 часов, в зависимости от дозы 24 часа

В/в или п/к Активация антитромбина (ингибирование факторов IIa, IXa, Xa, XIa, e XIIa) П/к Активация антитромбина (ингибирование факторов Xa и в меньшей степени фактора IIa)

- Фондапаринукс

П/к

- Дабигатран

П/о

Активация антитромбина (ингибитор фактора Xa) Прямой ингибитор тромбина

- Ривароксабан

П/о

Прямой ингибитор фактора Xa

- Апиксабан

П/о

Прямой ингибитор фактора Xa

-Эдоксабан - Десирубин

П/о П/к

Прямой ингибитор фактора Xa Прямой ингибитор тромбина

Антиагреганты - Аспирин

П/о

7-10 дней

П/о

Ингибитор циклооксигеназы (необратимый эффект) Ингибитор фосфодиэстеразы

П/о П/о

Ингибитор фосфодиэстеразы Антагонист АДФ-рецептора

24 дней 5 дней (клопидогрел и тикагрелор), 7 дней (прасугрел), или 10-14 дней (тиклопидин)

- Аспирин + Дипиридамол - Цилостазол - Тиенопиридиновые агенты (клопидогрел, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор)

36-48 часов 1-2 дня при клиренсе креатинина 50 мл/мин; 3-5 дней при клиренсе креатинина <50 мл/мин ≤1 дня, когда почечная функция в норме; 2 дня если клиренс креатинина 60-90 мл/мин; 3 дня если клиренс креатинина 30-59 мл/мин; и 4 дня если клиренс креатинина 15-29 мл/мин 1-2 дня если клиренс креатинина >60 мл/мин; 3 дня если клиренс креатинина 50-59 мл/мин; и 5 дней если клиренс креатинина <30-49 мл/мин >24 ч 2 часа

7-10 дней

10. Антикоагулянты

рискованной для матери, чем ее продолжение для плода (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Отмена антикоагулянтной терапии перед эндоскопическими процедурами и хирургическими вмешательствами: Рассмореть временное лечение низкомолекулярными гепаринами пациентов, получающих антиттромботическую терапию, с умеренным риском тромбоэиболии, оцениваемым по шкале CHA2DS2-VASc, чтобы минимизировать риск перипроцедурных кровотечений в интервале между отменой препарата и процедурой (Baron, NEJM 368, 2113;2013) (см. таблицу 10.3.3).

4. ТРОМБОЦИТАРНЫЕ АНТИАГРЕГАНТЫ Подробнее Capodanno, JACC 56, 21; 2010 Применение данных ЛС остается в резерве для церебральных, коронарных и периферических васкулопатий. Тем не менее, их одних не достаточно для надежной защиты от тромботических явлений у пациентов высокого риска, таких как носители искусственных клапанов сердца, страдающие кардиопатией с фибрилляцией предсердий или пациенты, подвергнувшиеся обширной тромбэндартерэктомии. Табл. 10.4.1

Лекарственные средства первого выбора (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Показание Первичная профилактика Факторы риска Никакого фактора риска Вторичная профилактика Недавний инфаркт миокарда Ишемический инсульт Нестабильная стенокардия/ инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) Острый инфаркт миокарда (с подъёмом сегмента ST, STEMI) ЧКВ

Лечение ВТЭ Профилактика ВТЭ Стационарные пациенты Общая хирургия Ортопедическая хирургия Фибрилляция предсердий

Лекарственные средства АСК Нет1 АСК 2 АСК ± дипиридамол; или клопидогрел АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или фондапаринукс3 ± ингибитор ГП IIb/IIIa АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или фондапаринукс3 ± ингибитор ГП IIb/IIIa АСК ± клопидогрел или прасугрел или тикагрелор ± НФГ или НМГ или бивалирудин ± ингибитор ГП IIb/IIIa НФГ или НМГ или фондапаринукс + варфарин НФГ, НМГ или фондапаринукс в низких дозах НФГ, НМГ или фондапаринукс в низких дозах фондапаринукс или ривароксабан или дабигатран3 или НМГ или варфарин АСК4 или варфарин или дабигатран или ривароксабан3 или апиксабан

Периферическая артериопатия АСК НФГ = нефракционированный гепарин; НМГ = низкомолекулярный гепарин 1. В некоторых клиниках прописывают АСК женщинам в возрасте >65 лет и мужчинам в возрасте >45 лет. 2. В случае нетолерантности к АСК назначается клопидогрел. 3. Не одобрен FDA для данного показания. 4. Для пациентов низкого риска.

10. Антикоагулянты

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Аспирин кардио (см. гл. 1). Является самым эффективным антиагрегантом, вводимым п/о. Действует посредством необратимого ацетилирования циклооксигеназы тромбоцитов, превращающей арахидоновую кислоту в простагландин E2, который в свою очередь является предшественником тромбоксана A2, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Обычно эффект продолжается в течение 8-10 дней, поскольку тромбоциты, лишенные ядра, не в состоянии синтезировать фермент и необходимо дождаться новообразованных тромбоцитов для восстановления активности циклооксигеназы. Неацетилсалициловые салицилаты не имеют такого эффекта. На данный момент рекомендуемые дозы составляют 75-150 мг/сут (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). на самом деле более низкие дозы селективно ингибируют ЦОГ1, что позволяет избежать блокирования синтеза простациклина (мощного сосудорасширяющего и антитромбоцитарного средства), в то время как более высокие дозировки ингибируют как ЦОГ1, так и ЦОГ2, что приводит к противовоспалительному и обезболивающему эффекту. Более высокие дозы до 1,3 г/сут использовались в различных исследованиях (см. стенокардия, сердечный приступ и транзиторные ишемические приступы), но, по-видимому, не имеют каких-либо преимуществ, особенно у пожилых людей (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Препарат Durlaza капс. 162,5 мг с пролонгированным высвобождением в течение 24 часов недавно был одобрен FDA и может использоваться только для вторичной профилактики инфаркта миокарда и инсульта (The Med. Letter 6; 2016). Нет никаких доказательств того, что лекарственная форма с пролонгированным высвобождением обладает такой же эффективностью или безопасностью для предотвращения сердечно-сосудистых событий, как и низкодозовая лекарственная форма с немедленным высвобождением (The Med. Letter 6; 2016). Снижает кардиоваскулярный риск в одинаковой со статинами степени (см. гл. 69), когда риск высокий, у пациентов с хронической стенокардией или острым коронарным синдромом или у подвергнувшихся ангиопластике, но применение для первичной профилактики, то есть у здоровых субъектов, не оправдано (Arnett, Circulation, 3-2019). Его применение полезно для коротких периодов, в сочетании с клопидогрелом в случаях более рискованных, например, после коронарной ангиопластики (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), однако от такой комбинации нет пользы после инсульта или ТИА, так как она не уменьшает рецидивы, а повышает геморрагические осложнения (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Сочетание с дипиридамолом не дает преимуществ. Должен приниматься по меньшей мере за 2 часа до возможного приема ибупрофена, чтобы не потерять своего эффекта (Palmer Current Therapy 2010). Антагонисты рецепторов аденозиндифосфата P2Y12 Главным показанием, и в комбинации с аспирином, является лечение острого коронарного синдрома, лечащегося путем реваскуляризации или же без нее (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Как правило, рекомендуются на протяжении 12 месяцев после явления (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Являются вторым выбором, по сравнению с аспирином, и применяются в случае аллергии или кишечной непереносимости (Capodanno, JACC 56,

10. Антикоагулянты

21; 2010). Влияют на АДФ-зависимую активацию гликопротеинов IIb/IIIa на тромбоцитах (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). XX Клопидогрел Плавикс таб 75 мг Пролекарство, производная тиклопидина с аналогичным механизмом действия. Нагрузочная доза 300-600 мг, поддерживающая75 мг/сут. Эффект начинается не позже чем через 2 ч после приема и при более высоких дозах (300 мг) даже через 30 мин. В комбинации с аспирином на протяжении одного года, у пациентов, подвергшихся ангиопластике со стентированием, снизил частоту наиболее серьезных кардиоваскулярных явлений. Часто предпочитается тиклопидину, хоть и более дорогостоящий, благодаря более сильному антитромботическому эффекту и тому факту, что не вызывает нейтропении, даже если может способствовать тромботическо-тромбоцитопенической пурпуре (The Med. Letter 1197; 2005). Побочные эффекты: кожная сыпь (4%), диарея (5%), боли в животе (6%), кишечные кровотечения (2%). Может повысить токсичность фетиноина, тамоксифена, оральных антикоагулянтов, толбутамида, флувастатина. Одновременное введение опиоидов может замедлять их действие, как и прасугреля и тикагрелора (The Med. Letter 7; 2019). Табл. 10.4.2

Сравнение между клопидогрелом и прасугрелом (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011) Клопидогрел

Прасугрел

Доза

75 мг/сут 300 мг нагрузочная 60 мг нагрузочная доза доза + 10 мг/сут Время пика концентрации 1ч 0,5-1ч 0,5ч Время стационарного состояния 3-7 дней 6ч 1ч Уровень максимального ингиби- 50% через 50% через 75-80% через рования 3-7 дней 6ч 1ч

При терапии с аспирином и клопидогрелом часто используют ингибитор протонной помпы, однако есть подозрения о взаимодействии с CYP2C19, способным снизить активность клопидогрела (The Med. Letter 1306; 2009). Существуют генетические полиморфизмы с низкой активностью CYP2C19, активирующего лекарственное средство. Некоторые рекомендуют анализ на полиморфизмы в случае долгосрочной терапии, а Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж кардиологии считают, что отсутствует достаточное количество данных для проведения скрининга (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); полезным может быть прасугрел, не метаболизирующийся CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Следовательно, рекомендуется проведение оценки альтернативной терапии H2-блокаторами, такими как ранитидин, фамотидин или низатидин. Для пациентов, нуждающихся в ингибиторе помпы, предпочтителен пантопразол (The Med. Letter 1306; 2009), который следует отменить за 5 дней до операций или удаления зубов, также подлежит осторожной оценке в случае недавно имплантированного лекарственно-покрытого стента (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Противопоказана комбинация с гингко из-за риска кровотечений в случае одновременной терапии аспирином или варфарином. XX Прасугрел Эфиент таб 5-10 мг, нагрузочная доза 60 мг и поддерживающая 5-10 мг/сут. Одобрен FDA для сравнимых с клопидогрелем показаний, по сравнению с которыми он

10. Антикоагулянты

кажется более эффективным (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Быть связанным с ацетилсалициловой кислотой. Механизм действия: необратимо ингибирует рецептор P2Y12; в форме пролекарства метаболизируется CYP3A4 и CY2B6, меньше зависит от активации печени, чем клопидогрел, и имеет более быстрое начало действия (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) с более выраженным ингибированием тромбоцитов и меньшими индивидуальными различиями в реакции на лечение (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); по этой причине он предпочтителен, когда требуется быстрое начало действия или существует высокий риск артериального тромбоза или окклюзии стента (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Он не должен взаимодействовать с ингибиторами протонной помпы (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Принимая во внимание риск кровотечения, основного побочного эффекта, рекомендуется снизить дозу при наличии других факторов риска кровотечения (The Med. Letter 1320; 2009) и соблюдать осторожность при сочетании с НПВП (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Его необходимо приостановить не менее чем за 7 дней до операции. Он противопоказан в случаях срочного шунтирования, активного кровотечения, ТИА или инсульта в анамнезе (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Не рекомендуется пациентам с массой тела > 75 аа или <60 кг (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Редкий риск нейтропении и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). XX Кангрелор Кенгрексал фл в/в 50 мг. Парентеральный ингибитор тромбоцитарного рецептора P2Y12 показан в качестве дополнения к чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) у пациентов, которые ранее не получали лечение ингибитором P2Y12 и не принимают ингибитор гликопротеина IIb/IIIa (The Med. Letter 1; 2016). Нагрузочная доза 30 мкг/кг в виде болюса с последующей внутривенной инфузией 4 мкг/кг/мин в течение двух часов или на время процедуры. Исходя из фармакодинамических параметров, клопидогрел и прасугрел следует вводить сразу после окончания инфузии, тогда как тикагрелор также можно вводить во время инфузии (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Побочные эффекты: кровотечение; не должны взаимодействовать с опиоидами (The Med. Letter 7; 2019) XX Тиклопидин Тиклид таб 250 мг. Стандартная доза: 1-2 таб/сут. По причине побочных эффектов заменен клопидогрелем (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Циклопентилтриазолопиримидин XX Тикагрелор Брилик таб 90 мг, дозы: 180 мг в качестве нагрузочной дозы, а затем 90 мг/12ч (The Med. Letter 1372; 2011). Не требует метаболической активации и имеет более быстрое начало действия, чем у клопидогрела (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Необратимо связывает P2Y12-рецепторы тромбоцитов. Метаболизируется CYP3A4 . Противопоказан в случае печеночной недостаточности средне-тяжелой степени (The Med. Letter 1372; 2011). Пока еще нет специфических рекомендаций, учитывая более высокие риски кровотечения по сравнению с клопидогрелом (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Функциональное восстановление тромбоцитов после отмены в два раза быстрее, по сравнению с клопидогрелом (The Med. Letter 1372; 2011). Побочные эффекты: диспноэ, брадиаритмия, повышение сывороточной концентрации

10. Антикоагулянты

мочевой кислоты и креатинина (The Med. Letter 1372; 2011). Категория С для использования при беременности.

Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa

Напомним, что активация гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов является общим конечным этапом агрегации тромбоцитов, приводящим к образованию тромба. Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa являются особенно эффективными в случае инфаркта и рефрактерной стенокардии при отсутствии возможности ангиопластики или после ее проведения, в особенности если пациент страдает диабетом, со смещением ниже изолинии сегмента ST в покое или с повышением тропонинов (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) и потеряли свое значение после появления двойной антитромбоцитарной терапии (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) (см. гл. 26). Используются в комбинации с гепарином и аспирином (см. гл. 26), когда предвидится интервенционная процедура (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Могут оказаться бесполезными у пациентов с низким и повышенным риском кровотечения (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Могут привести к геморрагиям (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), тромбоцитопении (абциксимаб), быстро обратимой путем отмены ЛС, к аллергическим реакциям (абциксимаб). Противопоказаны в случае тромбоцитопении < 100 000. XX Абциксимаб Реопро амп в/в 10 мг. Речь идет о Fab-фрагменте (участок связывания антигена) человеческо-крысиного моноклонального химерного антитела 7E3, обладающего мощным антиагрегантным действием. Он был самым первым, произведенным в 1993 году. Табл. 10.4.3

Сравнение между различными ингибиторами Эптифибатид Тирофибан

Абциксимаб

Молекулярная масса Тип лекарственного средства

~800 ~500 ~50.000 Циклический Непептид Моноклональное гептапептид антитело Соотношение лекарство/рецептор >100:1 > 100:1 1,5 : 1 Высокоаффинная связь конкурентный конкурентный Период полувыведения 2,5ч 0,5-2ч 30 мин Антиагрегантный эффект 4-6 часов 4-6 часов 24-48 часов Ударная доза 180 мкг/кг 0,4 мкг/кг/мин 0,25 мкг/кг Поддерживающая доза 2 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,125 мкг/кг/мин Длительность лечения вплоть до 96ч 48-108ч 12-24ч Клиренс почечный почечный протеолиз Эффект блокируется тромбоцитами нет нет да Обратимость никакой никакой переливание тромбоцитов

Доступны и другие ЛС, не антитела, аналоги предыдущего, но с более специфическим и более быстротечным эффектом (4ч), с меньшей скрещенной с другими поверхностными рецепторами реакционной способностью, в отличие от предыдущего они показаны также в случаях, когда нет необходимости в ангиопластике (Moran, Current Therapy 2009). Являются конкурентными антагонистами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa: XX Эптифибатид Интегрилин амп в/в 0,75-2 мг (синтетический пептид). Дозировка 180 мкг/кг болюсом в/в, затем 2 мкг/кг/мин в перфузии в течение 72ч (Moran, Current Therapy 2009). В случае

10. Антикоагулянты

ангиопластики 135 мг/кг, затем 0,5 мкг/кг/мин в течение 20-24ч после вмешательства, в случае нестабильной стенокардии 160 мг, затем 75-325 мг/сут. Следует учесть коррекцию дозировки на основе почечной функции (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Максимальная продолжительность лечения 96ч. XX Тирофибан Аграстат амп в/в 0,25 мг (синтетический непептид). Дозировка 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин путем перфузии (Moran, Current Therapy 2009), максимальная длительность лечения 108ч. Следует принять во внимание коррекцию дозировки в зависимости от функции почек (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). XX Изучается: Ксемилофибан, в отличие от предыдущих активен п/о, и Атопаксар, который является конкурентным антагонистом активированного рецептора протеазы (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).

Разное

Индобуфен Ибустрин таб 200 мг, амп в/м или в/в 200 мг. Продукт итальянского производства, который ингибирует циклооксигеназу и тромбоксансинтазу. Дозировка: 200-400 мг/сут. XX Цилостазол таб. 50-100 мг. Ингибитор фосфодиэстеразы III, он включает увеличение цАМФ с расширением сосудов, снижение пролиферации гладкой мускулатуры сосудов и ингибирование агрегации тромбоцитов. Он рекомендуется для симптоматического лечения заболеваний периферических сосудов и используется после чрескожного коронарного вмешательства и для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта или ТИА (Mega, Lancet 386, 281; 2015). XX Дипиридамол Персантин. Блокирует реабсорбцию аденозина, который действует на рецептор А2 тромбоцитов, активируя аденилатциклазу тромбоцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов; он также ингибирует фосфодиэстеразу (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Менее эффективен, чем аспирин, и когда с ним комбинируется, Агренокс, не улучшает полученных одним только аспирином результатов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Используется для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений, связанных с протезированием клапанов сердца, и для профилактики вторичного инсульта. Противопоказания: инфаркт миокарда в острой фазе (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Побочные эффекты: тошнота, рвота и диарея. Механизм действия: ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов, повышая базовую концентрацию циклического АМФ, и предотвращает таким образом агрегацию тромбоцитов. XX Сульфинпиразон Enturen. Обладает антиагрегантной активностью, помимо урикозурической (см. гл. 71). Имеет малую пользу. В последние годы его применение очень сильно сократилось. Побочные действия: обострение язвенной болезни, дискразии крови, камни в почках (ощелачивают и увеличивают количество мочи). Усиливает активность гипогликемизирующих средств и производных дикумарола. Механизм действия: повышает выживаемость тромбоцитов и снижает их адгезионную способность; действует посредством конкурентного ингибирования синтеза простагландинов, блокируя продукцию PGE2, PGH2 и тромбоксана A2. XX

10. Антикоагулянты

Пикотамид Плактидил капс 300 мг и дефибротид Норавид амп в/в 200 мг, капс 400 мг

5. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Подробнее Capodanno, JACC 56, 21; 2010 Гепарин и производные дикумарола предупреждают формирование или предотвращают рост уже образовавшихся тромбов, но являются неэффективными в их лизировании, с этой целью используются Табл. 10.5.1 Показания фибринолитики. Активируют эндогенный плазминоген и пре Легочная эмболия (см. гл. 37)  Очищение шунта для гемодиализа вращают его в плазмин (или  Эмболия или периферический фибринолизин), протеолитичетромбоз не излечимые путем хиский фермент, который действует рургии (см. гл. 33 пар. 3) на фибрин. Дозы варьируют от  Инфаркт миокарда (см. гл. 26) случая к случаю.  Подвздошно-бедренный тромбоЕсли пациент получал лечение флебит (см. гл. 33 пар. 8) гепарином, общее время коагу Инсульт (см. гл. 79 пар. 2) ляции должно будет составлять < 18 мин, частичное тромбопластиновое время < 45 мин и тромбиновое время < 20 мин, если пациент получал лечение препаратами группы дикумарина МНО < 1,7 и, наконец, в случае антиагрегантного лечения время кровотечения должно будет составлять < 15 мин. Это потому, что в случае применения фибринолитических средств в терапевтических дозах сочетание с антикоагулянтами и/или антиагрегантами не повышает терапевтической эффективности, а значительно увеличивает риски. После их отменены продолжать прием гепарина, но не раньше того момента, когда тромбиновое время достигнет значения в два раза меньше исходного, что обычно требует 2-3ч. Применение данных ЛС ограничено острой фазой (72ч) и как только она проходит, заменяются антикоагулянтами, сначала гепарином, а затем производными дикумарола или антиагрегантами.

Среди наиболее используемых:

Стрептокиназа Стрептаза фл в/в 250 000- 750 000 МЕ Изготовлена из β-гемолитических стрептококков. Не действует прямо, а только после образования молекулярного комплекса с плазминогеном. Период полураспада 18-83 мин. Длительность действия 18-24ч. Не является тромбоселективной. Стоимость относительно низкая, действие быстрое, но менее эффективное, по сравнению с некоторыми самыми последними продуктами. Дозировка при инфаркте миокарда: 1 500 000 МЕ в 250 мл 5% растворе глюкозы, вводить в течение 1ч (Wrigth, Current Therapy 2005), при легочной эмболии 250 000 МЕ струйно, затем 100 000 ЕД/ч в течение 24ч Elliott, Current Therapy 2007). Побочные эффекты: аллергические реакции (1-2%) и гипотензии, лечить посредством положения Тренделенбурга и путем отмены инфузии. Не подлежит повторению в связи с рисками, связанными с появлением блокирующих антител (Wrigth, Current Therapy 2005). По аналогичной причине нельзя использовать APSAC. Сочетание с гепарином не приносит пользы. XX Урокиназа Урокиназа амп в/в 25 000-100 000-1 000 000 МЕ Изначально была извлечена из человеческой мочи, впоследствии получена из выращиваний клеток почек человеческого эмбриона. XX

10. Антикоагулянты Табл. 10.5.2 Противопоказания к фибринолизу (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

9) 10) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21)

Абсолютные Состоявшийся геморрагический инсульт Другие типы инсульта или церебральные явления в последние 6 месяцев Недавняя черепно-мозговая травма (< 3 нед) или опухоли головного мозга или церебральные осложнения в последние два месяца Происходящее в настоящий момент кровотечение Подозреваемая расслаивающая аневризма аорты Беременность Полостные образования в легких В течение первых 10 дней после хирургического вмешательства, пункционной биопсии, перелома или контузии, пункции артерии, массажа сердца на протяжении более 10 мин, послеродового периода или дакронового протеза клапана, имплантированном менее 3 месяцев назад Аномалии анатомического строения внутричерепных сосудов Большая хирургия в последние 3 недели Относительные Тяжелая гипертензия (> 180/ 110 мм. рт. ст.) (даже в анамнезе) Геморрагический диатез Травмы в последние 2-4 недели ТИА в последние 6 месяцев Кардиореспираторная реанимация > 10 мин в последние 2-4 недели Внутренние кровотечения в последние 3 недели Недавние пункции в сосуды, неподдающиеся сжатию Активная геморрагическая диабетическая ретинопатия Активная пептическая язва в последние 3 месяца или другая кишечная патология с высоким риском кровотечения Недавние ССП или БАС Лечение гепарином или производными дикумарола (ПТВ > 15” или МНО > 1,7) (см. ниже) Аллергии на фибринолитические средства, такие как стрептокиназа или APSAC, или их применение в последние 2 года Нарушение состояния сознания Тромбоз левого предсердия или фибрилляция предсердий Бактериальный эндокардит Тяжелые гепато- и/или нефропатии История церебральной васкулопатии, окклюзии сонной или позвоночной артерий одного года давности (абсолютное противопоказание) Тромбоз искусственных клапанов сердца (иногда является показанием) Перикардит Беременность или 1 неделя после родов Возраст > 75 лет

Табл. 10.5.3 Причины неудовлетворительных ответных реакций  если тромбы полностью закрывают сосуд  если тромбы имеют давность более 7 дней  в случае гипотермии или высокой гипертермии

Табл. 10.5.4  Кровоизлияния

Побочные эффекты

в 1-5% и церебральные 0,5-1%: лечить криопреципитатом + свежезамороженная плазма и тромбоциты  Лихорадочная реакция (более частая при стрептокиназе)  Аллергические реакции (особенно при стрептокиназе)  Бред (более частый при стрептокиназе)  Расстройства кишечника.

10. Антикоагулянты

Является прямым активатором плазминогена. Период полураспада в крови составляет 14 мин, но активность продлевается на более чем 18ч. Преимущества перед предыдущим ЛС являются незначительными. Вызывает меньшие аллергические реакции. Применяется в случаях аллергии на стрептокиназу или в случаях лечения данным лекарством в последние шесть месяцев. В отличие от алтеплазы, не извлекает пользы из комбинации с гепарином. Дозировка 4 400 МЕ/кг в течение 15 мин, затем 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12ч (Elliott, Current Therapy 2007). XX rTPA (Алтеплаза) Актилизе, амп 50 мг/50 мл и 20 мг/20 мл. Изготовлен путем ДНК-рекомбинантной техники из бактерий изначально, а впоследствии из выращиваний клеток китайского хомяка. Не вызывает аллергических реакций, обладает селективным фибрин-специфическим действием, 4 минутным периодом полураспада и длительностью действия 4 мин. Стандартная дозировка: 15 мг струйно (1-2 мин), за которыми последуют 0,75 мг/ кг в течение 30 мин, а затем 0,50 мг/кг в течение 60 мин. Общая доза < 100 мг (Wrigth, Current Therapy 2005). Частота реканализации высокая, но учитывая короткий период полураспада, лучше сочетать с гепарином. Имеет такую же эффективность, как у предыдущих препаратов, но меньшие побочные эффекты, прежде всего геморрагического характера, так как меньше нарушает системный гемостаз. Имеет более высокую стоимость. Нового поколения Развитие фибринолитиков изменилось, переходя от агентов не фибрин-специфических (стрептокиназа и урокиназа) к агентам фибрин-специфическим (tPA тканевые активаторы плазминогена), таким как rPA и TNK-PA (White, Lancet 372, 570; 2008). Их эффективность одинаковая с предыдущими, но они являются фибрин-специфическими, вводятся струйно и похоже, что имеют больше преимуществ, таких как меньшие системные кровотечения, более легкое введение с последовательным более обширным использованием вне больницы, улучшение времени выполнения и меньшие ошибки, сниженная смертность, если та, которая была определена на 30 дней не была еще доказана (White, Lancet 372, 570; 2008). Могут сочетаться с аспирином и гепарином, и порой с ингибиторами IIb – IIIa при остром инфаркте миокарда. XX Ретеплаза (rPA) Рапилизин амп 10 ЕД. Изготовлен путем ДНК-рекомбинантной техники. Период полураспада 15 мин. Эффективность аналогична эффективности предыдущих ЛС. Имеет преимущество струйного введения 10-20 ЕД в течение 1-2 мин через 30 мин. XX Тенектеплаза (TNK-PA) Метализа амп в/в 50 мг (10 000 МЕ) Рекомбинантная разновидность алтеплазы. Дозировка 0,5 мг/ кг, максимум 50 мг в течение 5-10 сек, затем 5 мг/ч в перфузии. Период полураспада 20 мин (Wrigth, Current Therapy 2005). Если пациент уже проходит лечение гепарином струйно, не принимается. Обладает большей специфичностью к фибрину. Более безопасная и эффективная.

АНТИГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Подробнее Key, Lancet 370, 439; 2007 Следует прежде всего определить причину кровотечения и по возможности её устранить. Бессмысленно назначать коагулянты при кровотечениях, которые могут быть легко остановлены путем простой компрессии или тампонады, например, носовые кровотечения или кожные раны. См. гл. 91 пар. 13 и см. гл. 49.

1. Свежая кровь и её производные

свежая кровь (забор не более 4 часов): содержит фактор VIII в концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл (норма 1 ЕД/мл), фактор V в нормальной концентрации и достаточное количество тромбоцитов. 8 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов, тромбоцитов, лабильных и стабильных факторов; XX консервированная кровь при температуре 4º: 9 мл/кг корректируют дефицит эритроцитов и стабильных факторов: I II VII IX X XI и XIII; XX свежая плазма крови: 4 мл/кг корректируют дефицит стабильных и лабильных факторов V и VIII; XX замороженная лиофилизированная плазма крови: 5 мл/кг. Аналогична предыдущей, но содержит на 20% меньше лабильных факторов; XX тромбоцитарные концентраты: 2-6 ЕД корректируют качественный и количественный дефицит тромбоцитов; одна единица тромбоцитарного концентрата соответствует количеству тромбоцитов, содержащихся в 500 мл крови; XX концентраты фактора VIII: 5-15 ЕД/кг (1 ЕД % 1 мл свежей плазмы крови) нет различий в риске развития ингибиторов между классами препаратов фактора VIII (EMA.europa.eu 2017) (см. Гемофилия гл. 49 пар. 4). XX

Концентрат, ранее изготавливаемый из большого количества свежей плазмы крови с высоким риском развития гепатита и СПИДа, был заменен криопреципитатом свежезамороженной плазмы одного донора, объем одной единицы составляет 10 мл и содержит 50% (80-100 ЕД) фактора VIII и фактора Фон Виллебранда, фибронектин, фактор XIII (30%) и фибриноген (150-250 мг) (Millward, Current Therapy 2012). Требуется 30 мин на его размораживание, должен быть перелит в течение 4 ч и для его переливания может понадобиться 15-30 мин (Millward, Current Therapy 2012). При температуре -18° срок годности составляет 1 год (Millward, Current Therapy 2012). Не содержит факторов II, VII, IX и X Nester, Current Therapy 2019). Активность 1 ЕД соответствует активности факторов, входящих в состав 1 мл плазмы крови. Дозировка 1 ЕД/ 7-10 кг. Может вызывать аллергические реакции. Показан при дисфибриногенемии и гипофибриногенемии (< 150 мг/дл), при уремическом кровотечении и дефиците фактора XIII (Millward, Current Therapy 2012). Больше не назначается для лечения гемофилии и болезни Фон Виллебранда, учитывая доступность вирус-инактивированных или рекомбинантных препаратов (Ness, Current Therapy 2006). Возможно также топическое применение (2-4 раза), благодаря адгезивному и гемостатическому действию (Millward, Current Therapy 2012).

11. Антигеморрагические Препараты

Изначально проходил сухую термическую обработку, что было эффективно против СПИДа, но не гепатита, позже – влажную, что способствовало его эффективности против вируса гепатита, но снижало активность фактора VIII. В дальнейшем стали применяться сольвент-детергенты, моноклональные антитела, аффинная хроматография и т.д. Гемофил М – это фактор VIII, произведенный методом аффинной хроматографии, сочетанной с обработкой органическим растворителем и детергентом. Безопасен в отношении СПИДа, но не гепатита. Повторное (3-4) введение с короткими интервалами (< 6ч) повышает тромбогенный риск (Warrier, Current Therapy 2005). Используется при гемофилии А (см. гл. 49 пар. 4) и во всех случаях дефицита фактора VIII или АГГ. С 1992 года доступен фактор VIII, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК: Рекомбинат фл 250-500-1000 МЕ и недавно Efmoroctocog alfa Elocta 250-500-1000-1500-2000-3000 МЕ, первый рекомбинантный фактор VIII с пролонгированным периодом полувыведения, полученный по Fc-технологии (rFVIIIFc). Благодаря эффективности и отсутствию риска трансмиссии инфекции стал препаратом первого выбора в лечении гемофилии типа А, хотя и имеет высокую стоимость (GU AIFA 43; 2016). Концентрация природного фактора VIII может быть повышена путем введения десмопрессина (см. гл. 49 пар. 4). XX Концентраты факторов II, IX, X: Протромплекс амп 500 ЕД. См. гл. 49 пар. 4. Риск развития гепатита, особенно при высоких дозах, сохраняется. С недавних пор началось производство отдельных компонентов, лишенных активных протеаз и проходящих обработку моноклональными антителами, такими как IX Мононин амп 500-1000 МЕ. XX Концентраты активированного протромбинового комплекса: FEIBA фл 500-1000 МЕ (см. гл. 49 пар. 4). XX Концентраты фактора XIII: их применение целесообразно в качестве терапии и профилактики недостаточности FXIII (профилактическая доза 10-35 МЕ/кг/4-6 нед). Проходит лабораторные испытания также рекомбинантный фактор XIII. XX Факторы, произведенные с помощью технологии рекомбинантной ДНК: являются менее тромбогенными. Существуют концентраты различных факторов, таких как фактор Фон Виллебранда, фактор XI и XIII, антитромбин и активированный протеин С (Key, Lancet 370, 439; 2007). Как общее правило, 1 единица/кг факторов VII VIII XI XIII или Фон Виллебранда повышает активность соответствующего фактора на 1,5-2 МЕ/дл (15-20%), а повышение фактора IX на 0,7-1,4 МЕ/дл на 1 единицу/кг (Key, Lancet 370, 439; 2007). Например, рекомбинантный фактор VII или эптаког Новосэвен амп 1,2 мг или 60 МЕ. Стандартная дозировка 90 мкг/кг (The Med. Letter 1181; 2004). Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х % необходимого повышения

Фактор IX Бенефикс амп 250-500-1000 МЕ Назначаемые ЕД = Масса тела в кг х необходимое повышение х 1,2

11. Антигеморрагические Препараты

XX Шунтирующие агенты Для лечения гемофилии с плохо контролируемыми кровотечениями или с высоким уровнем факторов, ингибирующих фактор VIII или IX (см. гл. 49 пар. 4) существуют факторы, обходящие комплекс коагуляции FVIII/IX, такие как FVIIa и FEIBA-VH (шунтирующее действие ингибитора фактора VIII). Одна единица FEIBA-VH снижает АЧТВ на 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Дозы: 50-70 ЕД/ кг/8-12ч с максимальной дозировкой 200 ЕД/кг/сут (Key, Lancet 370, 439; 2007). FVIIa эффективен при наличии антител ингибиторов при гемофилии А и В (доза: 90-120 мкг/кг), недостаточности FVII (доза: 15-30 мкг/кг) и при тромбастении Гланцмана устойчивой к переливаниям тромбоцитов, в связи с наличием антител к GPIIb-IIIa или HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Активированный фактор VII может быть применен также в случаях серьезного хирургического рефрактерного кровотечения и у травмированных пациентов, следовательно, не только в качестве профилактики (Potapov, Ann. Thorac. Surg. 74, 2182; 2002) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX Человеческий фибриноген фл 1 г. Корректирует состояния гипофибриногенемии или дефибринации. Дозировка 2-6 г/сут, в зависимости от ситуации.

2. Антидоты антикоагулянтов

В случае гепарин-индуцированной геморрагии, следует применять сульфат протамина в дозировке 1-1,3 мг на каждый мг гепарина, подлежащий нейтрализации (см. предыдущую главу) В случае кровотечений, вызванных лечением производными дикумарола, при неотложной ситуации использовать препараты, содержащие К-зависимые факторы коагуляции или свежую кровь (см. выше). Однократная доза 30 ЕД/кг концентрата протромбинового комплекса является более эффективной, чем стандартная доза 10-15 мл/кг свежезамороженной плазмы крови (Key, Lancet 370, 439; 2007). Если нет необходимости в срочных мерах, возможно назначение витамина К (Конакион таб 10 мг, амп в/м 10 мг), обладающего латентностью действия не менее 24 ч до достижения эффективного уровня (см. предыдущую главу). Проявлять осторожность при в/в введении из-за риска возникновения анафилактических реакций. В большинстве нетяжелых случаев достаточно отмены или уменьшения дозировки производных дикумарола на несколько дней под постоянным контролем уровня протромбина.

3. Антифибринолитические препараты

Противодействуют активаторам плазминогена, предотвращая образование плазмина. Главным образом, чаще используются для профилактики больших потерь крови, чем для их лечения (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX ε-аминокапроновая кислота Капролизин амп в/в или п/о 2-4 г Дозировка при гиперфибринолизе: 5 г в/в в течение 1ч, затем 1 г/ч в течение 8ч; при геморрагии у пациентов с аллергическим диатезом: 75 мг/кг/6ч п/о (Warrier, Current Therapy 2005). Противопоказания: беременность, гипотензия, аритмия и почечное кровотечение, из-за риска окклюзии уретры. Побочные эффекты: дерматоз, расстройства кишечника, флеботромбоз; к быстрому в/в введению: гипотензия, брадикардия и аритмия.

11. Антигеморрагические Препараты

Транексамовая кислота Угурол таб 250 мг, амп в/м в/в п/о 500 мг. Транексамовая кислота, при равных дозах, в 10 раз активнее предыдущей и лучше переносится. Дозировка п/о 25 мг/кг/8ч (Warrier, Current Therapy 2005), при в/в введении: 10 мг/кг, затем 5 мг/кг/ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нарушения цветного зрения. Противопоказания и побочные эффекты аналогичны предыдущему препарату. XX Апротинин Трасилол амп в/в. Низкомолекулярный полипептид, экстрагированный из околоушных желез, широко используется при остром панкреатите, обладает также антифибринолитическим действием и применяется в дозировке 100000-400000 ЕД. Его применение целесообразно при послеоперационных кровотечениях в дозировке 200000 ЕД и в кардиохирургии в дозах 2 млн ЕД в контур аппарата искусственного кровообращения. Повышает риск развития почечной недостаточности у кардиохирургических больных (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). XX Десмопрессин Минирин (см. гл. 49 пар. 4). XX

4. Вазопротекторные препараты и коагулянты

Применение лекарственных средств, так называемых «вазопротекторов» (Адона, Дицинон и т.д.) или «коагулянтов» тромбинового типа, извлеченных из змеиного яда, не рекомендуются почти большинством автором.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Существует множество классификаций антиаритмических препаратов (ААП); одной из наиболее признанных является классификация Вогана-Уильямса (Amsterdan, Current Therapy 2005), согласно которой их разделяют на 4 класса в зависимости от механизма действия (хотя лекарственные препараты в лабораторных условиях могут быть аналогичными, на пациентов могут оказывать различное воздействие (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Различие между различными классами не всегда Табл. 12.0.1 Сравнение различных классов антиаритмических препаратов (Vaughan Williams, Current Therapy 2006) Класс Электрофизиологические эффекты

Клинические показания / Возможные побочные эффекты:

Скорость медленной и быстрой деполяризации Реполяризация APD TP ERP Соотношение ERP/APD

↔ Реполяризация ↔ APD проводимость

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /Проаритмии, брадикардия АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты

2°

V max ERP СоотношениеERP/APD

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии /брадикардия, АВ-блокада, астма

3°

APD

Желудочковые аритмии

Реполяризация

/Пируэтная тахикардия

ERP

брадикардия

V max Реполяризация APD ERP Соотношение ERP/APD

Желудочковые и суправентрикулярные аритмии / Пируэтная тахикардия проаритмии

Желудочковые аритмии / Проаритмии

Соотношение ERP/APD 4°

Скорость медленной деполяризации Суправентрикулярные APD

аритмии /синусовая брадикардия, АВ-блокада, отрицательные инотропные эффекты

Легенда: повышение или продление; сокращение; ↔ минимальный эффект Продолжительность потенциала действия (APD) Пороговый уровень потенциала (TP) Длительность эффективного рефрактерного периода (ERP) Скорость быстрой деполяризации (V max)

100

12. Антиаритмические препараты

четкое, и поэтому часто происходят «переходы», одно и то же лекарство разными авторами отнесено к разным классам, например, бунафтин, который иногда относят к классу 1а, а иногда к классу 3а 1й Класс: Блокируют быстрые натриевые каналы во время деполяризации, обусловливая замедление роста потенциала действия, сопровождающееся замедлением проводимости, повышением порога возбудимости и увеличением эффективного рефрактерного периода. 1а: Удлиняют потенциал действия. Умеренное влияние на натриевые каналы. Обладают слабым блокирующим действием. Лекарственные средства, относящиеся к данной подгруппе (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, моразицин, аймалин, бунафтин), они вызывают умеренное удлинение или неизменность потенциала действия и незначительно снижают проводимость. 1.b: Сокращают потенциал действия или оставляют его неизменным. Эффект на натриевые каналы более слабый. Блокирующее действие среднее. Лекарственные средства, принадлежащие к данной подгруппе (лидокаин, дефинилгидантоин, токаинид, мексилетин, априндин), обуславливают уменьшение потенциала действия, не оказывая влияния на проводимость. 1.c: Не удлиняет или незначительно удлиняет продолжительность потенциала действия. Мощное воздействие на натриевые каналы. Интенсивное блокирующее действие. Препараты этого подкласса (энкаинид, флекаинид, лоркаинид и пропафенон) не изменяют длительность потенциала действия, но заметно снижают проводимость. 2 Класс: β-адреноблокаторы. Они удлиняют рефрактерный период и оказывают заметное влияние на желудочковую проводимость с более длительным рефрактерным периодом и более однородным распределением, предотвращающим реэнтри.Кроме того, снижается скорость проводимости АВ-узла, что препятствует реэнтри-аритмиям. Табл. 12.0.2 Эффект различных антиаритмических ЛС на структуры сердца Лекарственные средства (группа) Структура сердца

Мембраноβ блокаторы Амиодарон стабилизаторы (3) (2) (1A) (1B) (1C)

Синоатриальный узел

–

Предсердие

Дополнительные пути введения

–

Верапамил (4)

–

АВ-узел

–

Волокна Гиса- Пуркинье

–

Желудочек

+ Эффективен; – Неэффективен; ± Возможный эффект.

101

12. Антиаритмические препараты

3 Класс: бретилиум, амиодарон, дофетилид, соталол и ибутилид. Они действуют на калиевые каналы и удлиняют продолжительность абсолютного рефрактерного периода за счет увеличения продолжительности потенциала действия вследствие замедления скорости реполяризации. 4 Класс: Антагонисты кальция, например, верапамил, бепридил, дилтиазем. Блокируют медленные кальциевые каналы, поэтому являются особенно эффективными там, где находятся физиологические (СА и АВ узлы) или патологические (периинфарктные зоны) медленные волокна. Используются при гиперкинетических суправентрикулярных аритмиях, обусловленных механизмом re-entry, и при гиперкинетических желудочковых аритмиях в сверхострой фазе инфаркта. 5 Класс: аденозин, дигиталис и магний. Дозировки приведены в соотношении с базовым хинидином. Табл. 12.0.3

1B 1C 2

3 4

Эффективность различных ЛС при аритмиях Предсердные

Желудочковые

++ ++ ++ +

{

Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Моразицин

{

Флекаинид Пропафенон

+++ +++

Пропранолол Ацебутол Эсмолол

++ ++ ++

+ ++ ++

Амиодарон Бретилиум

+++

+++ +++

Верапамил Дилтиазем

++ ++

{ { { {

Лидокаин Мексилетин Токаинид

++ + +

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА zz ДИГИТАЛИС При лечении аритмии требуются более высокие дозировки, чем при сердечной недостаточности (см. гл. 8). zz ХИНИДИН Существует множество лекарственных форм, поэтому необходимо учитывать эквивалентность действия: 200 мг базового хинидина соответствуют 275 мг бисульфата, 290 глюконата, 110 гидрохинидина, 330 полигалактуроната, 100 фенилэтилбарбитурата и 333 арабогалактана. Дигидрохинидина гидрохлорид Гидрохинидин Ретард капс 250 мг предпочитается для длительной терапии. Указываемые дозировки всегда относятся к основному хинидину.

102 Эффекты

12. Антиаритмические препараты

XX отрицательный хронотропный XX отрицательный инотропный

(слабое действие)

XX уменьшает проницаемость

кардиомиоцитов для K+

XX отрицательный дромотропный XX отрицательный батмотропный XX уменьшает периферическое

сопротивление

Быстро всасывается в кишечнике. Достигает пика концентрации в крови в течение 2-4 часов. 40% выводится в течение 6 часов, 75% в течение 12 часов, 90% в течение 24 часов. При п/о приеме каждые два часа достигает плато в течение 10-12 часов; при приеме с интервалом в 4 часа достигает плато в течение 48-96 часов. При в/м введении действие развивается через 10 мин и достигает максимума через 1-2ч. В/в путь введения на сегодняшний день применяется редко, поскольку доступны более безопасные ЛС (см. гл. 30). Элиминируется в основном почками. Оптимальный уровень в крови: 2-5 мг/л (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Токсический эффект развивается при уровне, превышающем 10 мг/л. Состояние гипокалиемии может обусловить появление рефрактерности к хинидину. Назначение пациенту, прошедшему курс дигитализации, может привести к дигиталисной интоксикации, по механизму пока неизвестному, в таких случаях лучше сократить дозировку дигиталиса вдвое и начинать с поддерживающих доз хинидина; пример: гидрохинидин ретард 1-2 таб 2 раза в день + ланоксин 0,125 мг/сут. Сочетание с амиодароном повышает концентрацию хинидина в крови с риском развития тяжелых аритмий. На сегодняшний день данный препарат используется реже из-за риска внезапной смерти (1%-2%), вероятно, обусловленного желудочковыми аритмиями. Пируэтная тахикардия является возможной причиной синкопального состояния, вызванного хинидином, может развиваться даже при низких дозах и усугубляется гипокалиемией, гипомагниемией и брадикардией. Длительная терапия в случае фибрилляции предсердий способствует повышению смертности от 0,8 до 2,9/год. Насыщение хинидином XX В случае фибрилляции или трепетания предсердий, некоторые авторы обеспечивают насыщение препаратами дигиталиса, прежде чем приступить к применению хинидина, в связи с риском возникновения трепетания предсердий с проводимостью 1:1, и как последствие тахикардии и коллапса. Однако, с другой стороны, дигиталис и хинидин оказывают противоположные эффекты на предсердие, следовательно, насыщение дигиталисом может уменьшить вероятность успеха насыщения хинидином. В любом случае, уместно предварительное применение агента, блокирующего АВ-узел; дигиталиса, амиодарона или бета-блокатора, для уменьшения риска возникновения тахикардии. XX Прежде чем приступить к насыщению хинидином, сперва следует ввести лишь 200 мг, для проверки возможного наличия у пациента гиперчувствительности или идиосинкразии к лекарственному средству. XX 300-400 мг/6 ч в течение 3 дней (при ежедневном однократном проведении ЭКГ), отменить при отсутствии достижения результатов через 72 ч. Другие, однако более рискованные, методы насыщения хинидином:

12. Антиаритмические препараты

103

Соколов: 5-кратный суточный прием с интервалом в 2 ч, начиная с 200 мг и повышая на 100 мг/сут вплоть до конверсии или до появления признаков токсичности. Левин: 3-кратный суточный прием с интервалом в 4ч, начиная с 200 мг и повышая на 200 мг каждую дозу вплоть до максимума 3г/ сут. 200 мг/6 ч с 1 по 3 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/4 ч с 4 по 8 день, при отсутствии эффекта – 200 мг/3 ч с 9 по 13 день, при отсутствии эффекта – поменять лекарственное средство. Поддерживающая доза: 200 мг/6ч. Показания ПротиПротивопоказания XX предсердные экстрасистолии XX АВ-блокада 2-3 степени XX фибрилляция предсердий XX сердечная XX суправентрикулярная недостаточность тахикардия XX дигиталисная XX желудочковые экстрасистолии интоксикация (в двух последних случаях не XX удлиненный интервал QT является препаратом первого XX пороки сердца выбора) Побочные эффекты диарея, тошнота, рвота парестезия, мышечный паралич XX удлинение интервала QT, предрасполагающее к развитию желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий XX скотома, тиннитус, головокружение, цефалгия XX тромбоцитопения, гемолитическая анемия XX крапивница, дерматит, жар, протеинурия XX XX

гипотензия (особенно при в/в введении) и аритмии (при высоких дозах) XX расширение комплекса QRS (отменить прием лекарства, если произошло расширение на 50% у здорового индивидуума или на 25% у индивидуума с нарушением внутрижелудочковой проводимости) XX повышает активность производных дикумарола и дигиталиса, тогда как амиодарон усиливает его действие XX депрессия сократительной функции миокарда XX

Если появляются признаки интоксикации, следует приостановить прием лекарственного средства и, при необходимости, возможно, прибегнуть к лактату или гидрокарбонату натрия или гемодиализу. zz Прокаинамид Прокаинамид амп в/м или в/в 500 мг. Быстрое всасывание в кишечнике с достижением максимальной концентрации в плазме крови в течение 60 мин. При в/в введении эффект развивается только через 5-10 мин. Период полувыведения 3-4 ч. Элиминация почечная. За исключением чрезвычайных ситуаций, внутримышечный путь введения предпочтителен внутривенному. Необходимый уровень в плазме крови: 4-10 мг/л. Токсические эффекты развиваются при уровне, превышающем 12 мг/л. Показания желудочковые экстрасистолии желудочковые тахикардии суправентрикулярные аритмии (не препарат первого выбора)

XX XX XX

104

12. Антиаритмические препараты

Имеет практически такие же показания, что и ксилокаин, который часто применяется в/в в острой фазе, а прокаинамид вводится п/о в качестве поддержки. Его применение уменьшилось после появления других лучше переносимых лекарственных средств. Возможно также применение в острой фазе: 200 мг (2 мл) в/в в течение 2 мин, затем 100 мг/5 мин вплоть до максимальной дозы 1 г. Поддержка 2-6 мг/мин. Поддерживающая доза п/о составляет 300 мг/4 ч. Противопоказания: астма, СКВ, миастения, гипокалиемия, нарушения проводимости и сердечная недостаточность. В случае сердечной декомпенсации, сначала следует обеспечить насыщение тканей дигиталисом. Необходимо проявлять осторожность, применяя данный препарат при нарушениях АВ-проводимости. Противопоказан пациентам с пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Побочные эффекты гипотензия, брадикардия, депрессия сократительной функции миокарда, расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT XX спутанность сознания, бессонница XX гематологические нарушения (агранулоцитоз 0,5%) XX

лекарственные волчаночные синдромы (только при продолжительной терапии), которые могут продолжаться вплоть до нескольких месяцев после отмены ЛС XX аритмии (только при высоких дозах) XX жар, сыпь, тошнота, рвота и диарея XX

Повышению его концентрации в крови может способствовать комбинация с амиодароном, циметидином, ранитидином и триметопримом. На сегодняшний день используется редко. zz ДИЗОПИРАМИД Дизопирамид Ритмодан капс 100 мг, таб ретард 250 мг. Обладает аналогичным хинидину действием, но в отличие от него лучше переносится и порой менее эффективен. Обладает антихолинергическим и отрицательным инотропным действием (Shen, Current Therapy 2002). Данный препарат применяется в основном для поддерживающей терапии. Хорошо абсорбируется при п/о приеме (80-100%), достигая пика концентрации в крови через 2 ч, период полувыведения 5-6 ч. Элиминация почечная. Показания Предсердные и желудочковые экстрасистолии, поддержка синусового ритма. Противопоказания АВ-блокада, пороки сердца, глаукома, гипертрофия простаты, гипокалиемия, удлинение интервала QT, сердечная декомпенсация или шок. Отменить при удлинении комплекса QRS более, чем на 25%. Побочные эффекты Расстройства кишечника, антихолинергические эффекты, такие как сухость во рту и задержка мочи, красочные видения, тошнота, рвота, головокружение, бессонница, нервозность, агранулоцитоз и сердечная декомпенсация со сниженной фракцией выброса (ФВ)

12. Антиаритмические препараты

105

(что очень важно), способствует удлинению интервала QT и оказывает проаритмический эффект. Терапевтический уровень в плазме крови: 2-8 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Является более эффективным для поддержания, чем для восстановления синусового ритма. Производные дикумарола усиливают его действие. Ударная доза: 400-600 мг/сут. Поддерживающая доза: 300 мг/сут. Дозировка при в/в введении: 2 мг/кг в течение 3 мин, затем 20 мг/мин. zz БУНАФТИН Обладает аналогичным прокаинамиду и лидокаину действием, но более сильным отрицательным хронотропным и меньшим отрицательным инотропным и дромотропным действиями. Противопоказания: АВ-блокада, сердечная недостаточность, гипокалиемия и удлинение интервала QT. В острой фазе: разводить 1/3 ампулы в 10 мл физиологического раствора, затем вводить путем инфузии в течение 30 мин одну ампулу, разведенную в 100 мл. Поддерживающая доза: 2-4 таб/сут. Побочные эффекты: при п/о приеме расстройства кишечника и при в/в введении головокружение, шум в ушах, ощущение жара и нарушение атриовентрикулярной проводимости. zz МОРАЦИЗИН Морацизин Этмозин паст 200-250-300 мг. Был разработан в России, затем одобрен в США. Используется, в частности,при желудочковых аритмиях. Относится к 1 классу, но обладает характеристиками как подгруппы А, так и подгруппы С. Уменьшает на 75% аритмии у 2/3 всех пациентов. Дозировка 200-300 мг/8 ч. Побочные эффекты: чувство жжения в эпигастрии, брадикардия, сердечная недостаточность, впервые возникшая фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия, тошнота, головокружение, цефалгия. Важность препарата еще предстоит определить. zz ЛИДОКАИН Лидокаин Ксилокаин. Применяется внутривенно в терапии острой фазы заболеваний, благодаря короткому периоду полувыведения, 1-3 ч после насыщения тканей. Оптимальный уровень содержания в крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обычно следует начинать с в/в введения 1-2 мг/кг болюсом (в течение 2 мин), затем 250 мл 5% раствора глюкозы с 1 г ксилокаина в течение 5-10 ч. Дозировка в продленной терапии для взрослых составляет: 1-4 мг/мин, для детей: 0,1-0,4 мг/мин (25-50 мкг/кг/мин). Уместно двукратное сокращение дозировки, если пациент старше 70 лет, находится в состоянии шока, страдает от сердечной декомпенсации или печеночной недостаточности. Уровень препарата в крови может упасть ниже терапевтического диапазона через 20-40 мин после введения болюса и начала инфузии. Во избежание такого терапевтического «пробела» возможно введение второго болюса 1 мг/кг через 15 мин после начала инфузии и повторно еще через 15 мин. Препараты ксилокаина имеют вариабельную концентрацию, в любом случае 1 мл с концентрацией 1% = 10 мг, 1 мл с концентрацией 2% = 20 мг. Данное ЛС, используемое также в качестве местного анестетика, не оказывает действия при п/о введении и редко применяется в/м.

106

12. Антиаритмические препараты

Пропранолол и циметидин могут снизить его клиренс, а сочетание с токаинидом или мексилетином способствует развитию неврологической токсичности, вызванной суммированием эффектов. Является менее эффективным, по сравнению с амиодароном и прокаинамидом, за исключением случаев активных ишемических состояний (Hongo, Current Therapy 2007). Показания XX желудочковые аритмии (экстрасистолия, тахикардия) XX в качестве профилактического средства при инфаркте миокарда

Противопоказания XX гиповолемия XX нарушения АВ-проводимости XX брадикардия

Побочные эффекты развиваются, как правило, в результате уровня препарата в крови, превышающего10 мкг/мл или доз выше 5 мг/мин. гипотензия (только в результате высоких доз) XX диплопия XX дезориентация XX потоотделение и рвота XX

судороги, нарушение сознания вплоть до комы XX депрессия респираторных центров XX

zz ДЕФИНИЛГИДАНТОИН Дефинилгидантоин Динтоин таб 100 мг, Аурантин амп в/м или в/в 250 мг/5 мл. Отлично всасывается в ЖКТ. При в/в введении действует почти сразу (30-60 мин). Период полувыведения14-36 ч. Оптимальный уровень в крови: 5-20 мг/л. Показания: желудочковые и суправентрикулярные аритмии, особенно вызванные дигиталисной интоксикацией. При аритмиях, не обусловленных дигиталисной интоксикацией, препарат 2-3 выбора. Дозировка: п/о: в 1-й день 1000 мг, во 2-й день 500 мг, в третий и последующие дни 300 мг. При в/в введении: 250 мг (или 2-4 мг/кг) в течение 5 мин, затем 100 мг/15 мин до достижения желаемого эффекта. Не разводить в растворе глюкозы. Вводить болюсно, а не путем периферической перфузии, так как, имея pH 11, он может вызвать флебит. Его использование сократилось после появления новых более эффективных и лучше переносимых лекарственных средств. Побочные эффекты: редкие и возникают при уровне, превышающем 30 мг/л. Нистагм, неврологическое и умственное расстройство вплоть до комы, уменьшение сократимости миокарда и респираторная депрессия, мегалобластическая анемия, как результат взаимодействия с фолатами. Внутримышечный путь введения не используется, поскольку имеет нерегулярную абсорбцию и может вызвать тканевой некроз. Усиливает активность производных дикумарола и снижает концентрацию хинидина в крови. zz МЕКСИЛЕТИН Мексилетин Мекситил капс 200 мг, амп в/в 250 мг. Антиаритмический препарат, обладающий мощным мембранодепрессорным эффектом (но не симпатолитическим) и сильным противосудорожным действием. Подобен лидокаину, но менее эффективный. При пероральном применении, даже длительном, переносится хорошо. Фенитоин, рифампицин и курение сигарет ускоряют его катаболизм и уменьшают концентрацию в крови.

107

12. Антиаритмические препараты

Показания: желудочковые аритмии, в особенности постинфарктные или дигиталисные. Противопоказания: брадикардия, гипотензия, сердечная блокада и недостаточность. Побочные эффекты: расстройства кишечника, сонливость и усиление тремора у больных с синдромом Паркинсона, парестезия, атаксия, гепатотоксичность, дискразия крови, зрительные расстройства, спутанность сознания, гипотензия и брадикардия. Ударная доза: 600-800 мг п/о. При в/в введении: 250 мг в течение 5-10 мин, за которыми последуют 250 мг в течение 1 ч, потом 250 мг в течение 2 часов и, наконец, 0,05-1 мг/мин. Поддерживающая доза: 200 мг/8 ч п/о. zz ПРОПАФЕНОН Пропафенон Ритмонорм таб 150-300 мг, капс 325-425 мг, амп в/в 70 мг. Хорошо абсорбируется при п/о введении. Особенно эффективен в лечении суправентрикулярной аритмии, желудочковой тахикардии и WPW-синдрома. Столь же эффективен, как амиодарон, и более эффективен, чем дизопирамид, по сравнению с которым он обладает меньшим отрицательным инотропным действием. Противопоказания: сердечная недостаточность, пороки сердца, кардиогенный шок, тяжелая брадикардия, нарушения АВ-проводимости, значительные электролитические нарушения, тяжелые обструктивные заболевания легких и выраженная гипотензия. Метаболизируется печенью, экскретируется почками. Побочные эффекты: антимускариновые, такие как сухость во рту, соленый привкус во рту, запор, цефалгия, головокружение, расплывчатое зрение, скотома, расстройства кишечника и брадикардия, расширение комплекса QRS (отменить, если превышает 20%), усугубление аритмии и сердечной недостаточности, повышение уровня трансаминаз и холестатический гепатит. Табл. 12.1.1 Длительная антиаритмическая терапия: критерии выбора лекарственных средств Препарат Хинидин Дизопирамид Прокаинамид Мексилетин Пропафенон Флекаинид β блокаторы Амиодарон Верапамил (Дилтиазем) Дигиталис

Профилактика Терапия ЖЭС Профилактика ЖТ ФП

Профилактика синдрома WPW

++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

Препарат выбора: + + + ; Применение целесообразно: + + ; Возможное применение: + ; Не показание: 0. ЖТ = желудочковая тахикардия; ЖЭС = желудочковая экстрасистолия; ФП = фибрилляция предсердий; синдром WPW = синдром преждевременного возбуждения желудочков

Усиливает эффект дигиталиса, β-блокаторов, хинидина и варфарина. Дозировка: п/о 150-300 мг/8 ч (Chung, Current Therapy 2004), в/в: 0,5-2 мг/кг в течение 5-10 мин, затем 1 мг/мин, разведенный в

108

12. Антиаритмические препараты

5% растворе глюкозы. Терапевтический уровень 0,5-1,8 мкг/мл. Является одним из наиболее используемых ЛС. zz ФЛЕКАИНИД Флекаинид Алмаритм таб 100 мг, амп для стационарного применения 150 мг. Флейдерин таб. RP 50, 100, 150, 200 мг. Применяется при желудочковых аритмиях, в дозах 100-300 мг/ сут, показал умеренную эффективность, но из-за побочных эффектов (головокружение, скотома, цефалгия, парестезия, уменьшение остроты зрения, импотенция, усугубление аритмии и декомпенсации, АВ-блокада), его использование следует ограничивать случаями тяжелых и опасных форм гиперкинетической желудочковой аритмии, не отвечающих на более проверенные или лучше переносимые ЛС. Противопоказан при блокадах сердца, у пациентов с ишемией и пороком сердца (Hongo, Current Therapy 2007). Его применение в постинфарктный период у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией было ассоциировано с двукратным повышением смертности. Длительный период полувыведения позволяет принимать его каждые 12 ч. Терапевтический уровень: 0,2-1 мкг/мл. В связи с отрицательным инотропным эффектом, не рекомендуется в случаях низкой фракции выброса или в сочетании с верапамилом или дизопирамидом. В лечении желудочковой аритмии эффективнее, чем хинидин, дизопирамид и амиодарон. Его применение целесообразно при WPW-синдроме с фибрилляцией предсердий. zz β-БЛОКАТОРЫ См. гл. 7 пар. 2 XX Показания: предсердные аритмии (особенно дигиталисные), аритмии, обусловленные повышением адренергического тонуса (гиперкинетический синдром, гипертиреоидизм и т.д.), суправентрикулярные тахикардии (препарат второго выбора). XX Дозировка: п/о: 10-40 мг/8 ч пропранолола; в/в: развести 1-3 мг пропранолола в 50 мл 5% раствора глюкозы и вводить медленно, не более 1 мг/мин (0,075-0,15 мг/кг). Начало действия через 4 мин, продолжительность 3 ч. Если в течение 3 мин нет никакой ответной реакции, повторить начальную дозу, но не превышая общей дозы 0,15 мг/кг/6 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения, целесообразно применение эсмолола (см. гл. 7). zz АМИОДАРОН Амиодарон Кордарон капс 200 мг, амп 150 мг. Используется при фибрилляции предсердий и желудочковой аритмии устойчивой к другим лекарственным средствам. Является одним из наиболее эффективных препаратов, используемых в длительной терапии, его большое преимущество в том, что может применяться в случае низкой фракции выброса. Лекарство очень эффективное и полезное при неотложных состояниях, однако его использование для длительной терапии ограничено многочисленными побочными эффектами: тошнота, цефалгия, брадикардия, гипотензия, обычно бессимптомные желто-коричневые микроотложения на роговице (обратимы в течение 2-3 месяцев и предотвратимы путем прерывания терапии на одну неделю каждые 1-2 месяца), фотофобия, яркие сине-зеленые сияния, расплывчатое зрение, пигментация кожи (в результате терапии, длящейся более 4-6 месяцев), в 10% случаев наблюдается фотосенсибилизация, не требующая отмены лекарства (избегать

12. Антиаритмические препараты

109

солнечного света или использовать солнцезащитные средства), удлинение интервала QT, ретроперитонеальный фиброз (обратимый и развивающийся лишь при высоких дозировках), тремор, периферическая нейропатия и интерстициальные пневмопатии (2,5%), имеющие смертельный исход в 10% случаев, гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз (10%), усугубление аритмии. Тиреотоксикоз (см. гл. 65 пар. 5). Непрерывное лечение на протяжении более 6 месяцев может иметь негативное влияние на деятельность щитовидной железы (каждая таблетка содержит 75 мг йода), приводя к гипотиреоидизму в 3% случаев или бессимптомному повышению уровня тиреотропного гормона в 17% случаев (Cooper, Lancet 362, 9382, 459; 2003). Следует проявлять осторожность в его применении на фоне брадикардии, нарушений атриовентрикулярной проводимости, гипотромбинемии. Усиливает действие дигиталиса, хинидина, препаратов группы дикумарина, дизопирамида, дилтиазема, пропафенона, мексилетина, прокаинамида, бета-блокаторов, антагонистов кальция и анестетиков. Противопоказания: синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада, нарушения проводимости трех ветвей пучка Гиса и гипотензия, тиреопатия и беременность (риски для щитовидной железы плода). Ударная доза п/о: 3 капс/сут в течение 5-10 дней, затем 2 капс/ сут в течение еще 5-10 дней; поддерживающая доза: 1-2 капс/сут в течение 5 дней/нед. Другие авторы рекомендуют более высокие дозы: 4-8 капс/сут в течение 1-3 недель, затем ½-2 капс/сут (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Препарат в ампулах в/в 150 мг/3 мл (для стационарного применения) показан в случае предсердной экстрасистолии или трепетания, синусовой или узловой тахикардии, желудочковой экстрасистолии или тахикардии. Ударные дозы в/в: 150 мг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин в течение 6 ч, после чего 0,75 мг/мин до 24го часа (Massie, Current Med. Diag. Treat.2005). Поддерживающие дозы вводятся п/о (см. выше). Дозировка в течение первой недели составляет 10-15 г. Терапевтический уровень в плазме крови: 1-5 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz ДРОНЕДАРОН Мультак таб 200 мг. Доза: 400 мг/12 ч. Метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 (см. гл. 91 пар. 12). Аналог амиодарона, лишен йода, менее липофильный и обладает более коротким периодом полувыведения (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Блокирует калиевые, натриевые и кальциевые каналы путем α и β адреноблокирующего эффекта (The Med. Letter 1322; 2009). Показания: одобрен FDA для лечения пароксизмальной или продолжительной непостоянной фибрилляции предсердий или трепетания предсердий (The Med. Letter 1380; 2012). Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, сыпь, фоточувствительность, удлинение интервала QT, однако не вызывает расстройств щитовидной железы, легких и зрения (Lip, Lancet 379, 648, 2012) (The Med. Letter 1322; 2009). Может привести к повреждению печени и к тяжелой печеночной недостаточности, поэтому рекомендуется проведение мониторинга печеночных ферментов (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказания: сердечная недостаточность IV или II-III функционального класса с недавно произошедшим эпизодом, АВ-блокада 2-3 степени, патологии синусно-предсердного узла или брадикардия <50 ударов

110

12. Антиаритмические препараты

в минуту и беременность (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Его рекомендуется использовать только в краткосрочных и среднесрочных курсах лечения и избегать в случае постоянной фибрилляции предсердий (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Является умеренным ингибитором CYP3A4 и 2D6 (The Med. Letter 1322; 2009). 15% биодоступность увеличивается в 3-4 раза при приеме во время еды (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). При сочетании с варфарином, статинами, дигоксином и другими препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP3A, их дозировки необходимо сокращать (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Менее эффективен, чем амиодарон (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Дозировка подлежит коррекции в зависимости от массы тела, возраста и клиренса креатинина (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz БРЕТИЛИЯ ТОЗИЛАТ Бретилия тозилат Бретилат амп 100 мг (не в продаже в Италии). Блокирует трансмиссию через постганглионарные симпатические нервные волокна. Ингибирует высвобождение норадреналина и блокирует обратный захват адреналина и норадреналина, усиливая таких образом эффект введенных катехоламинов. Показания: желудочковые аритмии (тахикардия и фибрилляция), остается в резерве для устойчивых случаев, в 50% которых является эффективным. Обладает, в отличие от других, положительным инотропным действием, возможно, в связи с повышением чувствительности сердца к эндогенным катехоламинам. Дозировка: в/в 5-12 мг/кг в 50 мл 5% раствора декстрозы, вводить в течение 5-10 мин (может вызвать рвоту). Действие развивается через 15 мин. Спустя 5-10 мин возможно повторное введение 5-10 мг/кг. Поддерживающая доза: 5-10 мг/кг/6 ч в течение 8 мин. Оптимальная концентрация в крови составляет 0,5-1,5 нг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для в/м применения не назначать более 150 мг на каждую точку или область введения. Противопоказания: недавний инфаркт, феохромоцитома, атеросклероз головного мозга или коронарных артерий. Данный препарат в прошлом использовался также в качестве гипотензивного средства (гипотензивное действие аналогично гуанетидину, но отличается тем, что не обуславливает истощения норадреналина). Побочные эффекты: тошнота, рвота, сыпь, расстройства почек, гипотензия (если пациент не лежит на спине). zz ВЕРАПАМИЛ Верапамил Изоптин др 40-80 мг; таб ретард 120 мг; амп в/в 5 мг. Относится к группе антагонистов кальция (см. гл. 5). Применение: в тяжелых случаях следует начинать с 5 мг в/в, медленно и под контролем электрокардиографии, повторное введение через 10 мин при отсутствии эффекта. Доза 70-150 мкг/кг. Оптимальный уровень содержания в крови: 0,1-0,4 мкг/мл (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не рекомендуется превышать общую дозу более 12 мг. После достижения ответной реакции следует переходить на поддерживающую терапию в дозах 40-80 мг/8ч п/о. Абсорбция п/о составляет 90%. Действие развивается в течение 2 мин при в/в введении и в течение 2 ч при пероральном. Максимальный эффект достигается через 10-15 мин в/в и через 5ч п/о. Период полувыведения 7 ч.

12. Антиаритмические препараты

111

Побочные эффекты: тошнота, недомогание, гипотензия, головокружение, приливы жара, цефалгии, периферические отеки и редко гиперплазия десен, гиперпролактинемия, галакторея и довольно выраженный запор (The Med. Letter 1186; 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При быстром в/в введении может развиться гипотензия и временная сердечная блокада. Показания: экстрасистолия и фибрилляция предсердий, суправентрикулярные тахикардии (более слабое действие при синусовых тахикардиях). Используется также при стенокардии. Не будучи β-адреноблокатором может применяться в тех случаях, когда они противопоказаны. Противопоказания: кардиогенный шок (обладает отрицательным инотропным действием), инфаркт в острой фазе, АВ-блокада 2-3 степени, дигиталисная интоксикация, декомпенсированные болезни сердца (в этом случае с осторожностью может применяться после дигитализации) и WPW-синдром. Не сочетать с дизопирамидом, комбинация с бета-блокаторами или хинидином требует проявления осторожности, в связи с риском развития гипотензий. Повышает вплоть до 75% концентрацию дигиталиса, поэтому в случае применения полной дозировки, следует уменьшить вдвое дозы дигиталиса. Усиливает активность препаратов дикумарина, снижает метаболизм карбамазепина (см. гл. 76), повышая его нейротоксичность, поэтому требуется двукратное сокращение дозы карбамазепина, особенно если верапамил применяется в высоких дозах (360 мг/сут). zz ДИЛТИАЗЕМ Дилтиазем Дилзем таб. 60-120-300 мг. Дозировка в/в 0,25 мг/кг/мин в течение 2 мин, в случае отсутствия ответной реакции повторно через 15 мин в дозировке 0,35 мг/кг. Поддерживающая доза составляет 5-15 мг/час путем перфузии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка п/о 30-90 мг/8 ч. Полное описание – см. главу 5. zz АДЕНОЗИН Аденозин Креносин амп 6 мг/2 мл. α1-агонист, применяемый внутривенно, очень эффективен для остановки суправентрикулярной аритмии, вызванной механизмом re-entry, вовлекающей АВ узел. Из-за короткого периода полувыведения (9-12 сек), многие его предпочитают верапамилу для лечения суправентрикулярной тахикардии, связанной с гипотензией (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 6 мг в течение 1-3 мин, повторно через 1-3 мин, с максимальной дозой 12 мг для двукратного приема (Sandesara, Current Therapy 2008). Эффективен в 95% случаев тахикардии, вызванной механизмом re-entry (Sandesara, Current Therapy 2008). Применяется в целях диагностики трепетания, хоть и не может его конвертировать, так же, как и многоочаговую предсердную тахикардию и фибрилляцию предсердий (Sandesara, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: временное диспноэ, приливы жара и легкая гипотензия, выраженная брадикардия с длинными перерывами (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан в случае WPWсиндрома или пересадки сердца (Sandesara, Current Therapy 2008). Теофиллин и кофеин противодействуют, дипиридамол усиливает его действие (Sandesara, Current Therapy 2008).

112

12. Антиаритмические препараты

zz ИБУТИЛИД Ибутилид Корверт амп в/в 10 мл (87мкг/мл). Применяется внутривенно в дозировке 1 мг в течение 10 мин, повторно 1 раз. эффективен в 60% случаев трепетания и в 50% случаев фибрилляции предсердий. Следует обеспечивать мониторинг состояния пациента в течение 4 ч после введения препарата из-за риска проаритмического эффекта. Побочные эффекты: удлинение интервала QT (избегать сочетания с препаратами, обладающими аналогичным эффектом) и пируэтные тахикардии в 5% случаев. Не вызывает гипотензии. Усиливает ответную реакцию на кардиоверсию, но его следует избегать при низкой сократимости миокарда. zz ДОФЕТИЛИД Дофетилид Тикосин. Селективно блокирует один тип калиевых каналов, продлевая потенциал действия и интервал QT, следовательно, следует избегать сочетания с ЛС, обладающими аналогичным эффектом, такими как соталол, амиодарон, трициклические антидепрессанты и т.д. Концентрация препарата в крови повышается циметидином, кетоконазолом, ко-тримоксазолом, верапамилом и т.д. Слабое взаимодействие с препаратами группы дикумарина. Побочные эффекты: цефалгия, мышечные спазмы, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия в 0,8% случаев и в 3%, если наблюдается дисфункция левого желудочка (Massie, Current Med.Diag. Treat. 2005). Сократить дозировку в случае почечной недостаточности (Hongo, Current Therapy 2007). В 30% случаев фибрилляции предсердий в острой фазе эффект развивается в течение 6 ч с минимальными гемодинамическими последствиями (Chung, Current Therapy 2004). Прием данного препарата не связан со смертностью пациентов с низкой фракцией выброса. Дозировка 0,5 мг/12ч. Его применение пока ограничивается исключительно стационаром. zz ВЕРНАКАЛАНТ Особенно избирателен на уровне предсердий, действуя на сверхбыстрые задержанные калиевые токи и блокируя натриевые и калиевые каналы (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Дозировка: 3 мг/кг в/в и 2 мг/кг через 15 мин в случае неудачи. Метаболизируется CYP2D6. Не доступен для перорального приема (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Одобрен в Европе для быстрой конверсии в случае недавней фибрилляции, ≤ 3 дней у хирургических больных, ≤ 7дней у нехирургических больных (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Противопоказан в случае гипотензии, тяжелой сердечной недостаточности, клапанной патологии сердца, удлиненных интервалов QT и брадикардии (Lip, Lancet 379, 648, 2012). zz Д РУГИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ АРИТМИИ XX

Токаинид Тонокард капс 400-600 мг, амп 10 мг/мл (не в продаже в Италии).

Аналогичен Ксилокаину, активен при п/о введении, достигает пика концентрации в крови через 1-4 ч. Период полувыведения 12 ч. Дозировка: 200-400 мг/8 ч. Эффективная концентрация в крови: 5-10 мкг/мл. Показания: рефрактерные желудочковые аритмии. Побочные эффекты (70%): расстройства кишечника и ЦНС, обратимые путем снижения дозировки; реже агранулоцитоз (0,2%), пневмония и легочный фиброз. Может сочетаться с мексилетином

12. Антиаритмические препараты

113

и хинидином, наряду со снижением доз и уменьшением побочных эффектов. XX Энкаинид Энкаид таб 25-35-50 мг. Аналогичен предыдущему, показал хорошую эффективность при желудочковых аритмиях и хорошую переносимость. Дозировка 25 мг/6-8 ч. При длительной терапии было зарегистрировано повышение смертности. Побочные эффекты: атаксия, головокружение, диплопия, скотома, расстройства кишечника и в 10% случаев усугубление аритмии. В стандартных дозировках не оказывает отрицательного инотропного эффекта. XX Лоркаинид Ремивокс. Аналогичен предыдущим, применяется в дозах 160-320 мг/6 ч. XX Цибензолин: дериват имидазола, по структуре отличается от других и обладает свойствами 1, 3 и 4 классов антиаритмических средств. Дозировка: 65 мг/4-6 ч. XX Ранолазин (см. гл. 25 пар. 2), помимо антиангинального, обладает также антиаритмическим действием (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). zz РАЗНОЕ Реполяризирующие растворы Могут быть эффективными в случае экстрасистолии, вызванной дигиталисом и/или диуретиками, и суправентрикулярной тахикардии. В случае нормальной или низкой калиемии, следует назначать 500 мл 10% раствора декстрозы с инсулином (1 ЕД/3 г сахара) и 40 мЭкв калия (KCl). Вводить данный раствор со скоростью 100 мл/ч. Необходимо пристально следить за уровнем калиемии, который может упасть, не смотря на 40 мЭкв калия. Раствор называется «реполяризирующим». В случае гиперкалиемии возможно использование такого же раствора, но лишенного калия, для обеспечения проникновения калия в клетки крови. В случае угрозы перегрузки объемом или сердечной недостаточности, возможно применение растворов глюкозы с более высокой концентрацией, например, 50%. Вспомогательная терапия (upstream-терапия): ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 по-видимому, влияют на поддержание синусового ритма (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Сульфат магния Показания: аритмии на фоне аноксии и пируэтная тахикардия, особенно вызванная лекарственными средствами. 10%-20% препараты (1 мл = 100-200 мг). Вводится в/в 40-80 мг/кг. В качестве профилактики 1-2 г болюсно (Sandesara, Current Therapy 2008). Абсолютное противопоказание: нарушения проводимости и декомпенсация. Очень редкие побочные эффекты: легкая депрессия респираторных центров. Используется редко. Атропин (см. гл. 4) Используется при синусовой брадикардии и фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращения желудочков. Дозы: 0,01 мг/кг в/в или в/м.

114

12. Антиаритмические препараты

2. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ КАРДИОВЕРСИЯ Используется в следующих случаях: XX фибрилляция предсердий (эффективность 93%) XX трепетание предсердий (эффективность 97%) XX суправентрикулярная тахикардия (эффективность 70%) XX желудочковая тахикардия (эффективность 98%) Противопоказания XX синусовая тахикардия XX дигиталисная аритмия XX пациенты с нетолерантностью к хинидину и другим антиаритмическим средствам в поддерживающей терапии XX фибрилляция предсердий, вызванная гипертиреоидизмом (сначала следует обеспечить лечение ведущего заболевания) XX пациенты с коронаропатией при фибрилляции предсердий с медленным ритмом сокращений желудочков без дигиталиса XX полная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 13)

Техника

Осложнения XX ожоги в области установки электродов XX мышечные боли, вызванные резким сокращением XX повышение уровня ферментов CPK, ГОТ, ЛДГ (редко) XX отек легких (редко)

отмена дигиталиса и диуретических препаратов не менее чем за 2-4 дня; XX проводить антикоагулянтную терапию в течение последних 2-4 недель и на протяжении еще 2 недель и/или следует исключить при помощи эхокардиографии наличие тромбов; XX предварительное насыщение хинидином 24-48 ч (или альтернативными ЛС); XX общая анестезия (пациента следует крепко привязать к кровати); обильно смазать электроды дефибриллятора токопроводящей смазкой во избежание ожогов; XX расположить электроды: первый на 2-3 межреберный промежуток по правой грудинной линии, второй на левую часть межключичной области или сзади, эффективность одинаковая; XX разряд синхронизируется с ЭКГ, во избежание его попадания на «уязвимый» участок ST с последующей фибрилляцией желудочков; XX начинать с 50-100 Вт/сек при трепетании предсердий и 200 Вт/ сек при фибрилляции предсердий и суправентрикулярной тахикардии. Если эффекта нет, повысить вольтаж до 360 Вт/сек с повторной подачей; XX в случае появления желудочковой аритмии, вводить 50-100 мг ксилокаина в/в болюсно. Некоторые используют ксилокаин в профилактических целях, другие – 0,4 мг атропина в/в; XX если развивается фибрилляция желудочков, следует выполнять несинхронизированный шок мощностью 400 Вт/сек; XX у пациентов, страдающих ожирением, возможно применение мультиполярных электродов-катетеров, один в коронарный синус, а другой – на латеральную стенку правого предсердия. XX

12. Антиаритмические препараты

115

3. ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЯ Подробнее Epstein, Circulation 127; e283;2013

Экстренная

Два электрода, размещенные на грудной стенке (у основания и верхушки сердца), подключены к генератору импульсов. Осложнения: ожоги, болезненные мышечные сокращения. Временная кардиостимуляция может быть болезненной и зачастую требует седации (Anderson, Current Therapy 2013). Проводится только в экстренных ситуациях и в течение нескольких секунд или минут, в то время, как подготавливаются другие методы стимуляции. XX Чрескожное введение стимулирующего электрода-катетера непосредственно в стенку правого или левого желудочка (имеются серьезные риски повреждения коронарных сосудов или тампонады сердца). XX

Временная

Иногда может быть эффективна трансвенозная эндокардиальная или чреспищеводная стимуляция, когда другие формы терапии неэффективны или противопоказаны. Часто успешно применяется в профилактике пароксизмальных тахикардий и фибрилляций желудочков. Частота, необходимая для достижения овердрайв-захвата при отсутствии АВ-блокад, составляет 120-150/мин. Стимулирующий электрод-катетер следует поместить, под скопическим контролем, в правом предсердии. Меньше рисков, чем при контроверсии, не требует анестезии и может проводиться даже при дигиталисной терапии.

Постоянная

Внутрисердечная: с помощью трансвенозного электрода-катетера, расположенного в правом желудочке. В любом случае, может способствовать ремоделированию желудочков, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и преждевременной смерти (Anderson, Current Therapy 2013). Предпочтительные области: ушко правого предсердия, пучок Бахмана, верхушка правого желудочка, выносящий тракт желудочков, коронарный синус, левый желудочек (Anderson, Current Therapy 2013), планируя её таким образом, чтобы можно было свести к минимуму кардиостимуляцию желудочков (Anderson, Current Therapy 2013). В случае ремоделирования, возможен переход на ресинхронизирующую терапию (Tops, JACC 54, 764; 2009). XX Эпимиокардиальная: электрод прикрепляется к стенке желудочка. Доступ может быть торакотомический, стернотомический и подмечевидный. XX

Показания к установке постоянного кардиостимулятора XX Врожденная симптоматическая АВ-блокада (липотимия, MAS и т.д.) или связанная с кардиопатией, кардиомегалией, декомпенсацией или если частота сокращений не повышается в условиях стресса XX Необратимая хирургическая блокада продолжительностью более 30 дней. Блокада 3-2 степени (типа Мобитц I-II) XX Полная пароксизмальная АВ-блокада, интермиттирующая или вариабельная

116

12. Антиаритмические препараты

Полная АВ-блокада с относительно высоким ритмом сокращений вторичных водителей ритма XX Медленная фибрилляция предсердий, фибрилло-трепетание с нарушением АВ-проводимости XX Синоатриальная блокада, осложненная тахиаритмией XX Синдром слабости синусового узла XX Приобретенная АВ-блокада (см. гл. 30 пар. 2) XX Симптоматическая синусовая брадикардия XX

Причины неполадок Смещение электродов Инфекции Поломка электрода-катетера XX Истощение батареек XX XX XX

Повышения порога (при эндокардиальном фиброзе, ишемических нарушениях, при применении ЛС и т.д.) лечить кортикостероидами

4. ИМПЛАНТИРУЕМЫЙ ДЕФИБРИЛЛЯТОР Подробнее Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2014; Adler, Circulation 127; 854; 2013 Необходимо проводить исследование анамнеза пациента на наличие наследственных заболеваний ионных каналов с риском внезапной смерти, таких как синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада или структурных заболеваний, таких как аритмогенная дисплазия правого желудочка, гипертрофическая кардиомиопатия и некоторые врожденные кардиопатии, которые, будучи редкими, недостаточно часто становятся предметом рандомизированных исследований (The Med. Letter 1304; 2009). Напомним, что установка дефибриллятора не лишена перипроцедуральных осложнений (Van Ress, JACC 58, 10; 2011), и, кроме того, вероятны риски искаженных результатов анализов, несвоевременной подачи разрядов с последующим возрастанием возбуждения и возможным повреждением миокарда (The Med. Letter 1304; 2009). У взрослых XX Показан: -- Больным, пережившим остановку сердца, Клинические вызванную фибрилляцией желудочков или аспекты 12.4.1 устойчивой и гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардией -- При ФВ левого желудочка < 30%, обусловленной инфарктом миокарда спустя не менее 40 дней -- Пациентам с пороками сердца и ЖТ JAMA http://com4pub.com/ -- Пациентам с идиопатическим синкопе, но с qr/?id=259 индуцируемыми ЖТ и ФЖ -- Пациентам с дилатационной неишемической кардиомиопатией, но с ФВ ≤ 35% -- Пациентам с постишемической ФВ < 40%, но с индуцируемыми ЖТ и ФЖ XX

Рекомендуется:

-- Пациентам с идиопатическим синкопе, с выраженной дисфункцией желудочка кардиомиопатией

дилатационной

неишемической

12. Антиаритмические препараты

117

-- Пациентам с устойчивой ЖТ, ожидающим трансплантации в -----XX

------

нестационарных условиях, страдающим от синдрома Бругада, с зарегистрированной в анамнезе синкопе или ЖТ Пациентам с катехоламинергической полиморфной ЖТ, при устойчивых ЖТ или синкопе, получающих бета-блокаторы Больным с саркоидозом сердца, гигантоклеточным миокардитом и болезнью Шагаса Пациентам с гипертрофической кардиомиопатией, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти При аритмогенной дисплазии правого желудочка, при наличии одного или более факторов риска внезапной смерти Пациентам с удлиненным интервалом QT, синкопе и ЖТ, получающим бета-блокаторы Проводить оценку: Пациенты с некомпактным миокардом левого желудочка ФВ ≤ 35% неишемического генеза I класса по NYHA Удлиненный интервал QT и факторы риска внезапной смерти Дисплазия сердца, сопровождаемая синкопе Семейные кардиомиопатии, которые ассоциируются с внезапной смертью

У детей XX Показан: -- Пережившим остановку сердца, не имевщую обратимых причин -- Пациентам с клиническими проявлениями устойчивой ЖТ и врожденного порока сердца XX

Рекомендуется:

-- При врожденных пороках сердца с рецидивирующими

идиопатическими синкопе, дисфункцией желудочков или индуцируемыми желудочковыми аритмиями.

ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА

1. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Лекарственные средства, часто используемые из-за противовоспалительных свойств, действительно препятствуют дилатации сосудов, развитию местного отека, миграции лейкоцитов и отложению коллагена фибробластами вследствие механических, иммунологических, инфекционных и химических стимуляций. При высоких дозах оказывают также лимфоцитолитическое действие, поэтому применяются в лечении иммунных заболеваний и в терапии отторжения трансплантата. Ингибируют синтез простагландинов путем блокады фосфолипазы, ингибируя высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Механизм действия отличается от механизма действия НПВП (которые блокируют циклооксигеназу), что объясняет блокаду лейкотриенов (см. гл. 3). Быстро всасываются в ЖКТ и через 1-2 ч после приема достигают пика концентрации в крови. 80% метаболизируется в печени.. Пероральный путь введения предпочитается для длительной терапии, парентеральный – в неотложных ситуациях и «болюсный» – когда п/о введение невозможно.

Побочные эффекты

Их частота зависит от типа используемых кортикостероидов, дозировок и продолжительности терапии: XX гипергликемия, набор веса, нарушение метаболизма липидов; XX инсулинорезистентность; XX задержка Na, потеря K с мочой и отеки; XX замедленный рост и доброкачественная идиопатическая внутричерепная гипертензия в младенческом возрасте; XX гипертензия; XX нарушения зрения, миопия, катаракта, повышение внутриглазного давления; XX остеопороз (при терапии длительностью более 6 месяцев); XX нарушения ЦНС: раздражительность, эйфория и бессонница; XX пониженная устойчивость к инфекциям, обострение ТБ; XX кушингоидная внешность; XX пептическая язва (в большинстве случаев язва желудка), больше зависит от дозировок, чем от длительности лечения; XX острые панкреатиты и атрофия поджелудочной железы; XX надпочечниковая недостаточность в момент прекращения терапии. Для профилактики подобного осложнения более целесообразно назначение кортикостероидов через день и постепенная их отмена, чем назначение АКТГ. Референтным кортикостероидным препаратом является преднизон Дельтакортен таб 5-25 мг. Побочные эффекты, конечно, зависят от дозировок; например, при продолжительном лечении синдром Кушинга развивается редко при дозировках ниже 0,15 мг/кг/сут, часто при дозах 0,5 мг/кг/сут и является почти правилом при дозировках, превышающих 1 мг/кг/сут.

120

13. Иммуносупрессивные средства

Высокодозовая терапия (> 0,5мг/кг/сут преднизона) обусловливает пониженное всасывание кальция в кишечнике и повышенную почечную экскрецию, апоптоз остеокластов и остеоцитов, пониженную функциональность остеобластов (O’Dell, NEJM 350, 2591; 2004). Необходимо мониторирование костной денситометрии, кальциурии и N-концевого телопептида, также при дозировках 0,1 мг/кг/сут, которые могут вызвать остеопороз. Бифосфонаты полезны для противодействия данным негативным эффектам на костную ткань, которые отмечаются также при аэрозольном введении, и снижают частоту переломов на 70% (см. гл. 73). У пациентов с гипоальбуминемией (< 2,5 г/100 мл) частота побочных эффектов увеличивается вдвое, поскольку 80% кортизола, как правило, связано с α глобулином (транскортин) и, в случаях его насыщения, с альбумином. Именно связанная с альбумином часть оказывает более сильное действие на клетки, чем свободная. В этих случаях, так же, как и в случае гипотиреоидизма и гепатопатии, дозировки следует снизить соответствующим образом.

Предупреждающие меры для минимизации побочных эффектов

Снизить дозировку, как только клиническая картина это позволит XX Вводить лекарство через день XX Контролировать вес и давление (особенно в первые две недели лечения) XX Часто проводить клинический анализ крови и контроль СОЭ, глюкозурии, калиемии XX Гиперпротеиновая диета, содержащая адекватное количество кальция XX Если развивается отек: ограничение потребления соли и жидкости и, при необходимости, назначение диуретиков XX Назначать KCl п/о (при длительном лечении) XX Назначать анаболизаторы (при длительном лечении) XX Никогда резко не прекращать терапию XX

Профилактика и терапия осложнений и вторичных эффектов

Рост массы тела: ограничение калоража Сахарный диабет: ограничение калорий и частично углеводов, если этого недостаточно, применять пероральные антидиабетические средства и, по мере необходимости, инсулин XX Психические расстройства: сокращение приема вплоть до отмены XX Псевдоопухоль головного мозга: сокращение приема вплоть до отмены XX Язва: H2-антигистаминные средства и ингибиторы протонной помпы (см. гл. 41) XX Остеопороз: сокращение приема, а лучше отмена ЛС или сочетание с бифосфонатами (см. гл. 73 пар. 1) XX Надпочечниковая недостаточность: короткие курсы лечения, меньшие дозировки и постепенная отмена. X X Применять кортикостероиды короткого действия по утрам и переходить, как можно быстрее, на двойные дозы каждые 48 ч XX XX

121

13. Иммуносупрессивные средства

Инфекции: снижение дозировок и целенаправленная антибиотикотерапия (для профилактики туберкулеза см. гл. 59 пар. 13) XX Гипертензия или отеки: уменьшение количества соли в диете и назначение диуретиков. Профилактика или терапия покраснения лица, кожных рубцов, гирсутизма и акне невозможна. Следует прервать терапию в случае психоза, васкулита, пурпуры, миопатии и панкреатита. XX

Показания

Эндокринопатии Ревматические заболевания соединительных тканей: артриты, склеродермия и т.д. XX Кожные заболевания: пузырчатка, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит XX Аллергические заболевания: бронхиальная астма, сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности XX Заболевания глаз: аллергические ириты и иридоциклиты XX Заболевания дыхательной системы: саркоидоз XX Заболевания крови: идиопатическая пурпура, гемолитическая аутоиммунная анемия XX Неопластические заболевания с проведением химиотерапии XX Заболевания ЖКТ: язвенный колит, болезнь Крона и т.д. XX Неврологические заболевания: рассеянный склероз, миастения, отёк мозга и т.д. XX XX

Противопоказания Абсолютные XX Пептическая язва (риск XX появления кровотечения и перфорации) XX Тяжелая артериальная гипертензия XX Выраженный остеопороз XX Психоз XX Тяжелый сахарный диабет XX Глаукома, катаракта, герпесный кератит XX Грибковые системные инфекции

Относительные XX Легкая форма гипертензии XX Легкая форма диабета XX Инфекции, ТБК XX Кардиопатии XX Почечная недостаточность (исключая нефроз) XX Дистиреоз (длительное лечение может вызвать угнетение активности щитовидной железы)

Меры предосторожности

Повышать дозы в случае стресса (например, хирургическая операция), следует помнить, что клиническая симптоматика может быть скрытой.

Флупреднизолон Бетаметазон

Флебокортид: Кортон: Ледеркорт: Декадрон: Урбазон: Урбазон растворимый: Солу-Медрол: Селектрен: Бентелан:

Дефлазакорт

Флантадин:

Гидрокортизон Кортизон Триамцинолон Дексаметазон Метилпреднизолон

амп 25-100-500-2000 мг таб 25 мг таб 4-8 мг, сироп 0,04% таб 0,75-0,5 мг амп 4-8 мг таб 4 мг ретард: таб 8 мг амп 8-20-40-1000 мг амп 40-125-500-1000 мг таб 0,5 мг; амп 1,5-5 мг таб R 1 мг, амп депо 1 мг таб 6-30 мг

122

13. Иммуносупрессивные средства

Табл. 13.1.1 Некоторые из наиболее распространенных природных и синтетических глюкокортикоидов Активность относителньо гидрокортизона Препарат

Гидрокортизон (кортизол)

Противовоспа Топическая лительная

Эквивалентная

Наиболее частые

Средняя

Натрий-задер-

пероральная

пути введенияя

биологическая

живающая

доза (мг)

активность

Пероральный, инъекционный, топический

<12ч

0,8

2.5

Пероральный, инъекционный, топический

<12ч

Преднизолон

0,3

Пероральный

Преднизолон

0,3

Пероральный, инъекционный, топический

2-3ч

Метилпреднизолон

Пероральный, инъекционный, топический

12-36ч

Мепреднизон

Пероральный, инъекционный

Триамцинолон

Параметазон

Флупреднизолон

Кортизон

Глюкокортикоиды среднего действия 0 4 5 (если Пероральный, ацетонид: до инъекционный, 100) топический

1,5

12-36ч

Пероральный, инъекционный Пероральный

12-36ч

Глюкокортикоиды длительного действия Бетаметазон

25-40

0,6

Пероральный, инъекционный, топический

>48ч

Дексаметазон

0,75

Пероральный, инъекционный, топический

>48ч

Флудрокортизон

Пероральный, инъекционный, топический

3,5ч

Дезоксикортон

Минералокортикоиды 250 2

Инъекциооный, таблетки для имплантации

Кортикостероиды для топического применения

Для кожного применения существует множество препаратов, различающихся по силе и интенсивности местных и системных побочных эффектов (см. табл. 13.1.2). Продолжительность действия определяет количество применений, например, Мометазона фуроат Элоком 0,1% мазь, крем, лосьон является кортикостероидным препаратом средней мощности, который благодаря длительному периоду полувыведения применяется 1 раз/сут. Целесообразно придерживаться правила, предусматривающего применение более мощных препаратов лишь в более устойчивых случаях, неразрешенных с помощью более слабых ЛС. Их применение (в особенности фторированных препаратов) должно ограничиваться короткими периодами, особенно при нанесении на кожу лица и в зонах высокого впитывания, таких как пах, мошонка и кожа черепа. XX

13. Иммуносупрессивные средства

123

Побочные эффекты топической терапии на кожу: атрофия кожи, рубцы, телеангиэктазия, пурпура, дисхромия, атрофия подкожной клетчатки, акне, вызванное кортикостероидами, бактериальные, вирусные и микотические инфекции. Побочные эффекты, так же, как и эффективность, могут быть усилены наложением окклюзионной повязки. Табл. 13.1.2

Классификация топических кортикостероидов (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Максимальная мощность

Клобетазола пропионат - Клобезол Алобетазол Беклометазона дипропионат - Менадерм Дексаметазон - Флубазон Флуоцинонид - Топсин Галцинонид - Галцидерм

Высокая мощность

Средняя мощность

Бетаметазона бензоат - Бебен Бетаметазона дипропионат - Дипрозон Бетаметазона валерат - Эковаль Флуокортолона пивалат Дифлукортолона валерат- Теметекс Триамцинолон - Ассокорт Амцинонид, Гидрокортизона валерат, Мометазон - Алтозон Флуоцинолона ацетонид- Локалин Флуокортолона пивалат и капроат - Ультралан Дифлазон Гидрокортизона бутират - Локоидон

Минимальная мощность

Гидрокортизон - Ленирит Метилпреднизолона ацетат - Адвантан Алклометазон - Легедерм Десонид - Стерадес

0,05% 0,05% 0,025% 0,25% 0,05% 0,1% 0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

Для лечения патологий ВДП существует множество лекарственных средств, однако сравнительных исследований недостаточно, хотя различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005): беклометазон Ринокленил 1-2 ингал/сут или флунизолид Лунис спрей 500 мкг/12 ч или будезонид Пульмаксан мощный стероид топического действия с минимальной системной биодоступностью и слабыми побочными эффектами, первый ингаляционный кортикостероидный препарат, одобренный FDA для детей младше 4 лет. Дозировка 400 мкг/12 ч. Другие ЛС: флутиказон Фликсоназ 100-200 мкг/12 ч и мометазон Ринелон порошок и назальный спрей, являются липорастворимыми, более мощными и обладают меньшей системной биодоступностью, назначаются 1 раз/сут и, вероятно, являются предпочтительными (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для развития их эффекта требуется несколько дней. Побочные эффекты при аэрозольном применении: охриплость, раздражение глотки, дилатация сосудов в передней части носа и эпистаксис, оральный кандидоз и снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно полоскать рот после каждого приема лекарства для сокращения количества осложнений. У детей могут вызвать замедление роста. Существует также большое количество препаратов для лечения астмы (см. гл. 35). XX

124

13. Иммуносупрессивные средства

XX При заболеваниях кишечника топический будесонид Энтоцир показал эффективность в лечении язвенного колита и болезни Крона (см. гл. 42 и 43). XX При внутрисуставных нарушениях, особенно при костных патологиях, сопровождающихся другими патологиями, такими как гипертензия, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, пептическая язва или кишечные кровотечения, хронический алкоголизм, геморрагический диатез, антикоагулянтная терапия, пожилой возраст, послеоперационный период, гиперчувствительность или устойчивость к НПВП.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием антацидов или индукторов системы цитохрома может ослабить их действие. Усиление побочных эффектов может наблюдаться при сочетании с диуретиками (гипергликемия), пероральными антидиабетическими средствами (гипергликемия), салицилатами (ульцерогенность), амфотерицином В (гипокалиемия). Индуцируемая кортикостероидами гипокалиемия может усилить токсическое действие дигиталиса и антиаритмических препаратов.

Дозировка

Существует широкая гамма кортикостероидов, различающихся по длительности действия, минералокортикоидному и гликокортикоидному действию (см. таблицу). От случая к случаю выбираются “идеальные” кортикостероиды на основе периода полувыведения, противовоспалительных и минералокортикоидных свойств. В начале терапии прием будет двукратным (в 8 и в 15 часов), затем однократным (в 8 часов) и во время длительного лечения, после контроля болезни, целесообразен переход с ежедневного приема на прием двойных доз через день (в 8 часов), что обусловит уменьшение влияния на эндогенную секрецию АКТГ, снижение побочных эффектов, таких как лунообразное лицо, чрезмерный аппетит, ожирение, гипертензия, остеопороз, остановка роста, расстройства личности, интолерантность к сахарам, инфекции, а также меньшее угнетение функции надпочечников, меньшее влияние на эндогенную секрецию АКТГ и пониженный риск атрофии надпочечников. Некоторые авторы назначают прием через день с самого начала терапии. Табл. 13.1.3 Таблица для перехода от ежедневной дозировки на прерывистую День

Преднизон, мг

День

Преднизон, мг

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 50 60 40 70 30 80 20 90 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

95 5 95 5 90 5 90 0 90 0 85 0

13. Иммуносупрессивные средства

125

Рационально применение такого препарата среднего действия, как преднизон, длительность действия которого составляет около 48 ч, а угнетающий эффект длится около 24 ч. Предпочтителен прием в 8 часов утра, когда гипоталамо-гипофизарная система ингибируется эндогенной продукцией кортикостероидов. Доступна также лекарственная форма замедленного высвобождения Lodotra кап. 1-2-5 мг (The Med. Letter 1404; 2013). Средняя дозировка для ударной терапии преднизоном составляет 1 мг/кг/сут; из нее можно рассчитать дозировки, соответствующие различным типам кортикостероидов, учитывая соотношение эквивалентности, приведенное в таблице 13.1.1. Дозировка для поддерживающей терапии обычно составляет 0,1 мг/кг/сут. При разных неврологических, почечных и других патологиях предпочитается пульс-терапия, которая заключается в кратчайшем высокодозовом курсе лечения метилпреднизолоном 500-1000 мг, который вводится внутривенно в течение 1 ч на протяжении 3-5 дней, затем 75 мг/сут преднизолона в течение 3 дней, после чего 50 мг/сут в течение 3 дней и, наконец, 25 мг/сут на протяжении еще 3 дней. Риски развития депрессии, панкреатита (0,2%), изменчивости настроения, бессонницы, приливов жара, эпигастралгии (сочетать с антисекреторными средствами см. гл. 41), увеличения веса. Переход с ударной дозы на поддерживающую должен происходить постепенно. Пример: уменьшать на 5 мг каждые 5-10 г. Отмена после длительной терапии должна осуществляться постепенно и может потребовать вплоть до 6-12 месяцев.

Лечение пациентов кортикостероидами

(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) DDНазначать их только при абсолютной необходимости. DDПридерживаться минимальных необходимых дозировок и сроков лечения. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на ТБ. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на сахарный диабет. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на гипертензию. DDПрежде чем начать, выполнить скрининг на глаукому и катаракту (через 3 месяца и в дальнейшем каждый год). DDПредупредить семью о возможных эффектах (расстройства настроения и памяти, набор веса, остеопороз и асептический некроз кости) DDНачать соблюдение активного режима физических изометрических упражнений, индивидуально подобранных для каждого пациента. DDНазначать кальций и витамин D, а также следует принять во внимание проведение терапии бифосфонатами. DDИзбегать длительного отдыха в постели. DDПроводить лечение гипогонадизма. DDИзбегать проведения необязательных хирургических вмешательств. DDИзбегать физической деятельности, при которой возможно получение травм. DDСледует обращать внимание на развитие грибковых или дрожжевых инфекций на руках, стопах, ногтях, во рту, влагалище и прямой кишке.

126

13. Иммуносупрессивные средства

DDНазначать кортикостероидный препарат после принятия пищи и сочетать с ингибиторами протонной помпы для профилактики пептической язвы. DDПроводить агрессивное лечение инфекций. DDПроверить вес и оптимизировать прием пищи во избежание злоупотребления. DDИзмерять рост для определения нарушений позвоночного столба. DDЛечение возможных отеков. DDКонтролировать уровень калиемии. DDКонтролировать костную денситометрию. DDИзбегать курения и злоупотребления алкоголем. DDПри снижении дозировок обращать внимание на надпочечниковую недостаточность.

Угнетение функции гипофиза

Наблюдается при терапии преднизолоном 5 мг/сут на протяжении нескольких месяцев или 20 мг/сут в течение более трех недель. Циклы приема < 10-14 г не требуют постепенной отмены (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 13.1.4

Алгоритм прекращения терапии кортикостероидами (Hughes, Current Therapy 2004)

Дозировка > 20 мг/сут < 20 мг/сут, но > 5 мг/сут < 5 мг/сут

Снижение 5-10 мг/сут каждые 2 недели 5 мг/сут каждые 2 недели 1 мг/сут каждый месяц

В течение года после прекращения долгосрочной терапии следует назначать дополнительные дозы в случае травм, хирургических вмешательств, инфекций или других типов стресса. Рекомендуется сочетание с ЛС, которые могут способствовать снижению дозировок самих кортикостероидов, например, кромогликат натрия при астме, нестероидные противовоспалительные препараты при ревматоидном артрите, сульфасалазин при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Кортизол, преднизолон, 6-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон, будучи активными без потребности в трансформации молекулы, являются кортикостероидами выбора при гепатопатии и для топического использования. Фторированные препараты, такие как бетаметазон, триамцинолон и дексаметазон, обладают наибольшим противовоспалительным действием, меньшим натрий-задерживающим эффектом и более сильным действием, ингибирующим функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводятся также внутриочагово в случае кистозных акне, келоидов, псориатических бляшек, ограниченных нейродермитов, гнездной алопеции, и внутрисуставным путем при костной патологии (см. гл. 73 пар. 3). АКТГ Синактен амп в/в 0,25 мг; амп депо в/м 1-2 мг. Его применение нерационально, поскольку данный препарат не предотвращает развития синдрома отмены и ни в одной терапии не продемонстрировал преимуществ над другими ЛС. Отдается предпочтение кортикостероидам, поскольку:

13. Иммуносупрессивные средства возможно пероральное введение XX более простой режим дозирования XX не зависят от функции надпочечников XX

127

вызывают в меньшей степени гипертензию и акне XX не обуславливают гиперпигментации кожи XX более слабый натрий-задерживающий эффект. XX

Следовательно, его применение ограничивается определенными случаями, такими как рассеянный склероз (см. гл. 84) и некоторые формы эпилепсии (см. гл. 76).

2. НЕКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1) Алкилирующие средства

Хлорамбуцил Лейкеран таб 2-5 мг Дозы: 0,1-0,2 мг/кг/сут Острая токсичность: судороги, тошнота и рвота. Отсроченная токсичность: угнетение функции костного мозга, инфильтрации легочной ткани, гепатотоксичность, лейкозы, стерильность. Нетоксичны по отношению к мочевому пузырю. zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1000 мг Алкилирующий агент, ингибирующий Т- и В-клеточный иммунитет и продукцию антител. Дозировка: 100 мг/м2/сут п/о в течение 14 дней или однократно 750 мг/м2 в/в каждые 3-4 недели. Острая токсичность: тошнота, рвота и гиперчувствительность. Отсроченная токсичность: угнетение функции костного мозга, алопеция, геморрагический цистит, легочный фиброз, гиперпигментация, лейкопения, неадекватная секреция АДГ, несахарный диабет. Риск гематологической неоплазии и неоплазии мочевого пузыря, вследствие терапии, длящейся более года. Для предотвращения необратимого повреждения гонад целесообразно сочетание с лейпролидом на протяжении всего периода лечения. zz

2) Антиметаболиты

Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг Ингибирует синтез пуринов и, следовательно, пролиферацию Т- и В-клеток и макрофагов. Начальная доза 50 мг/сут, повышение на 50 мг/нед до 2-3 мг/кг/сут. Поддерживающая: 1/2 дозы. Инактивируется ксантиноксидазой, поэтому если сочетается с аллопуринолом, ингибирующим фермент, наблюдается повышение активности, требующей сокращения доз обоих препаратов на 1/3-1/4. Острая токсичность: тошнота, рвота, диарея, идиосинкрастические реакции у 10-15% пациентов, жар, абдоминальные боли, кожные высыпания, анорексия и лейкопения (снизить < 4000 и отменить < 3000), гепатотоксичность (Robinson, Current Therapy 2009). Отсроченная токсичность: у 2-3% пациентов терапия прекращается из-за побочных эффектов, миелодепрессии, гепатотоксичности, потенциальной тератогенности, канцерогенного действия, хоть и более слабого, чем у других препаратов (Robinson, Current Therapy 2009). zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 500-1000-5000 мг zz

128

13. Иммуносупрессивные средства

Дозы: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4 приема; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. Оказывает противовоспалительный эффект, снижая активность Т-клеток. При низких дозах хорошо переносится. Острая токсичность: тошнота, диарея, рвота, сыпь, анафилаксия, фоточувствительность, стоматит, острая нефротоксичность (The Med. Letter 1223; 2006). Отсроченная токсичность: 3-15% пациентов прекращает терапию из-за побочных эффектов, кишечных язв, алопеции (1-4%), интерстициальной пневмонии (редкая, 1%, но имеет смертельный исход в 20% случаев), миелотоксичности и гепатотоксичности вплоть до цирроза, очень редкого, 1/1000 через 5 лет, поэтому уместно проведение биопсии печени при введении каждых 1,5 г, снижение уровня альбумина или резкое повышение трансаминаз (Shanahan, Current Therapy 2007). Факторами повышенного риска гепатотоксичности являются дозировки > 3 г, злоупотребление алкоголем, ожирение, диабет, гепатопатия в анамнезе, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность. Другие побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения (1-4%). При парентеральном введении лучше переносится со стороны кишечника (Pincus, Current Therapy 2004). Учитывая противодействие фолиевой кислоте, уместно сочетание терапии с 1-5 мг/сут (Shanahan, Current Therapy 2007) и осторожное применение антагонистов фолатов, таких как ко-тримоксазол. Избегать комбинации с пробенецидом, повышающим его концентрацию в крови и токсичность (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: ожирение, диабет, инфекции, злоупотребление алкоголем, гепатопатии, почечная недостаточность, беременность (The Med. Letter 10, 9; 2012) (Shanahan, Current Therapy 2007). Токсичность, вызванная метотрексатом, обычно связана с высокой концентрацией в крови (>1 ммоль/л) (The Med. Letter 1223; 2006). Целесообразно применение фолиевой кислоты Фолин или Ледерфолин наряду с проведением внутривенной гипергидратации и ощелачивания мочи (The Med. Letter 1223; 2006). Одобрена FDA Глюкарпидаза (The Med. Letter 1385; 2012) амп 1000 ЕД, дозировка 50 ЕД/кг струйно внутривенно в течение 5 минут (The Med. Letter 1385; 2012); бактериальный фермент, метаболизирующий антагонисты фолиевой кислоты, превращая метотрексат в неактивные метаболиты, обеспечивая внепочечную элиминацию (The Med. Letter 1223; 2006). Не уменьшает внутриклеточную концентрацию, поэтому должен сочетаться с лейковорином (The Med. Letter 1385; 2012), но они должны вводиться с интервалом в 2 ч.

3) Различные препараты

Циклоспорин Сандиммун капс. 25-50-100 мг, амп п/о 100 мг/ мл, в/в 50 мг Циклический полипептид грибкового происхождения, состоящий из 11 аминокислот, оказывающий селективное иммуносупрессивное действие на клоны лимфоцитов, размножающиеся в ответ на специфический антигенный стимул. Блокирует активацию Т-клеток хелперов, ингибируя сигнал кальциневрина, ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, выработку интерлейкина-2 и высвобождение интерферона гамма. Улучшает результаты трансплантации органов путем значительного уменьшения частоты возникновения инфекций во время лечения.

13. Иммуносупрессивные средства

129

Побочные эффекты: нефротоксичность, гипертензия, цефалгия, гипертрофия десен, гирсутизм, тошнота, тремор, нейропатия, задержка воды, алопеция, оппортунистические инфекции (полезна профилактика пневмоцистной пневмонии с помощью тримоксазола), гепатотоксичность, парестезия, гипертензия (20%), судороги (уровень холестеринемии < 120 мг/дл является противопоказанием, поскольку предрасполагает к судорогам, гиперкалиемии, интолерантности к углеводам, гиперлипемии, гипомагниемии и редко к тромбоцитопенической тромботической пурпуре (Stern, Current Therapy 2005). Противопоказания: нефропатия, плохо контролируемая гипертензия и инфекции (Stern, Current Therapy 2005). Длительное лечение оказывает нефротоксический эффект, поэтому рекомендуется проведение лечебных мероприятий, ограниченных во времени или как альтернатива другим видам терапии. Начальная дозировка 2,5 мг/кг/сут до 4-6 мг/кг/сут в два приема. Не сочетать с нефротоксическими ЛС, такими как аминогликозиды, НПВП или амфотерицин В. Его концентрация в крови снижается лекарствами, стимулирующими CYP450, такими как зверобой продырявленный (до двух недель после его отмены), барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин и повышается ЛС, блокирующими его действие (эритромицин, кларитромицин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, флуконазол) (Rovin, Current Therapy 2004) (см. гл. 91 пар. 12). Оптимальные концентрации: 100-300 нг/мл (Harrison, Current Therapy 2019). Форма микроэмульсии обладает большей биодоступностью при п/о введении, является более безопасной и эффективной (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется также в виде аэрозоля, в дозах 300 мг/сут в течение 3 дней/нед, в профилактике после пересадки легкого (Iacono, NEJM 354, 141; 2006). zz Такролимус Програф амп в/в 5 мг, таб 0,5-1-5 мг Макролид с иммуносупрессивной активностью, применяемый в терапии послеоперационного трансплантационного отторжения. Действие подобно циклоспорину, но в 100 раз сильнее. Аналогично циклоспорину, ингибирует выработку интерлейкина-2, интерферона гамма и активацию Т-клеток, ингибируя сигнал, связанный с кальциневрином (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) Дозировка: 1-4 мг/сут. Побочные эффекты аналогичны циклоспорину, исключая гирсутизм и гиперплазию десен: гипергликемия, нефротоксичность и нейротоксичность. Взаимодействует с CYP450, поэтому может иметь фармакологическую несовместимость (см. гл. 91 пар. 12). Жирная пища может снизить его абсорбцию (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Доступен также для топического применения см. гл. 89 пар. 2. zz Микофенолата мофетил Селлсепт капс 250 мг, таб 500 мг Блокируя синтез нуклеотида гуанина, блокирует пролиферацию Т и В-лимфоцитов. Подобен азатиоприну, возможно, в будущем его заменит (Remuzzi, Lancet 364, 503; 2004), однако обладает более быстрым иммуносупрессивным эффектом (2 месяца). Дозировка: 1-3 г/сут в два приема. Побочные эффекты (обычно хорошо переносится): расстройства кишечника, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и более частое развитие инфекций (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Менее токсичный по сравнению с циклофосфамидом. Противопоказан при беременности (EMA. europa.eu2015)

130

13. Иммуносупрессивные средства

Антитимоцитарные поликлональные антитела по отношению к антигенам Т-клеток. В США доступно два типа крысиных тимоглобулинов, более мощных, чем АТГАМ лошадиного происхождения. Побочные эффекты: жар, лейкопения, тромбоцитопения. zz Моноклональные антитела: ОКТ-3 распознают рецепторы Т-клеток и блокируют распознавание антигена. Применяются в случаях отторжения трансплантата, устойчивых к кортикостероидам или аллергических на тимоглобулин или АТГАМ. Дозировка: в/в 5 мг в течение 5 мин на протяжении 7-10 дней. Побочные эффекты: жар, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и отёк легких. - Базиликсимаб Симулект амп в/в 20 мг Дозировка 2 дозы по 20 мг за 2 часа до операции и спустя 4 дня. Оба антитела являются специфическими для рецепторов интерлейкина-2. - Муромонаб - CD3 моноклональное крысиное антитело, действующее против CD3. Побочные эффекты: жар, миалгии, диспноэ, асептический менингит, более частое возникновение цитомегаловирусных инфекций. - Омализумаб Ксолаир (см. гл. 35). Крысиное моноклональное антитело антиIgE, применяемое п/к в дозах, которые зависят от веса и общего количества IgE. Приводит к значительному снижению (95%) уровня свободных IgE, к блокаде мастоцитов и в меньшей степени (50%) к сокращению количества приступов. Применяется у пациентов старше 12 лет, особенно с аллергиями в анамнезе . Как правило, хорошо переносится и не имеет лекарственных взаимодействий. Применяется в длительной терапии астмы и ринита (Currie, BMJ 338, 494; 2009), а также у пациентов с тяжелой анафилаксией (Kolski, Current Therapy 2012). zz Антагонисты фактора роста опухолей (см. гл. 74 пар. 1): Этанерцепт и Инфликсимаб zz Анакинра Кинерет амп п/к 100 мг. Рекомбинантная негликозилированная форма человеческого интерлейкина-1Ra. Дозировка: 100 мг/сут п/к (Mehta, Current Therapy 2003). Побочные эффекты: зуд, сыпь, эритема, боли в области инфекции (см. гл. 74 пар. 1). zz Лефлуномид Арава таб 10-20-100 мг агонист пиримидина, используемый при ревматоидном артрите. Доза 20 мг/сут. Ингибитор синтеза пиримидинов, назначается п/о в дозах 100 мг/ сут в течение 3 дней, затем 20 мг/сут (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). В-клетки более чувствительны, чем Т-клетки. Применяется в терапии ревматоидного артрита, в данном случае оказывает эффект аналогичный метотрексату (при умеренных дозах) и салазопирину, но лучше переносится. При более доступной цене мог бы стать препаратом выбора. Хотя почечная экскреция и является ограниченной, следует проявлять осторожность в случае хронической почечной недостаточности. Период полувыведения составляет 14 дней. Для полной экскреции может понадобиться до двух лет, поэтому избегать беременности, пока он не будет полностью удален из организма (Paulus, Current Therapy 2003). Холестирамин п/о может ускорить его выделение. Целесообразно сочетание с метотрексатом в рефрактерных случаях, контролируя функцию печени, Эффект развивается через 1-2 месяца. Побочные эффекты: диарея (20%), обратимая алопеция (10%), кожная сыпь, гипертензия, потеря веса, гепатотоксичность (2-4%), лекарственное взаимодействие с рифампицином и препаратами группы дикумарина, тератогенность и канцерогенность у животных (Paulus, Current Therapy 2003). zz

13. Иммуносупрессивные средства

131

Рапамицин или Сиролимус Рапамун таб 1 мг, сироп 1 мг/м, амп 1 мгл. Механизм действия подобен циклоспорину, ингибирует ответ Т- и В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Метаболизируется изоферментом CYP3A4, взаимодействует с его индукторами, такими как рифампицин, которые снижают его концентрацию в крови (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: диарея, анемия, тахикардия, тромбоцитопения, гиперлипемия, повышение уровня креатининемии, гипокалиемия, акне, артралгия, более частое развитие инфекций, язвы ротовой полости, пурпура, лейкопения, кожные опухоли. Доза: 6 мг + 2 мг/сут через 4 ч после циклоспорина, позволяя сократить его дозировку. Имлифидаза Идефирикс polv iv показана для десенсибилизирующего лечения высокосенсибилизированных взрослых пациентов, нуждающихся в трансплантации почки, с положительной перекрестной совместимостью с доступным умершим донором. Использование должно быть зарезервировано для пациентов, которые вряд ли будут подвергаться трансплантации в рамках доступной системы распределения почек, включая программы приоритетного назначения для пациентов с высокой чувствительностью (EMA.europa.eu 2021).

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Подробнее Estelle, NEJM 351, 2203; 2004 Различают H2 и H1гистаминоблокаторы. Большинство из них неселективные. В этой главе не будут описываться селективные H2-антигистаминные средства, такие как циметидин, ранитидин и фамотидин, применяемые в лечении дуоденальной язвы и описываемые в главе 41. Некоторые авторы рекомендуют применение селективных H2 препаратов в сочетании с другими антигистаминными средствами в лечении аллергий.

Показания XX психическое возбуждение XX XX XX XX XX XX

зуд аллергии кинетоз анорексия рвота головокружение

XX синусит

Противопоказания XX гиперчувствительность к XX XX XX XX XX XX

препарату закрытоугольная глаукома гипертрофия простаты пилорический стеноз лактация эпилепсия беременность (являются тератогенными, особенно производные пиперазина

Побочные эффекты

Неврологические: депрессия (редко нервозность), сонливость, особенно в начале терапии (поэтому их не следует прописывать водителям транспортных средств), астения, атаксия, гипорефлексия (одновременное потребление спиртных напитков усиливает седативное действие), нарушения зрения, головокружение, тиннитус, цефалгия. XX Сухость во рту и сгущение выделений (поэтому противопоказаны при лечении астмы). XX

Противопоказано местное применение из-за риска контактного дерматита. Существуют различные классы с разными свойствами и клинической эффективностью. Классификация является не совсем четкой, и одни и те же ЛС могут быть приписаны к разным классам, в зависимости от автора. Рекомендуется ознакомление с лекарственными препаратами разных классов, так как часто при тахифилаксии и побочных эффектах возникает необходимость в замене действующего вещества. Седативное действие развивается реже у ЛС второго поколения. При кинетозе наиболее используемым препаратом является дименгидрат Ксамамин (одна таблетка или свеча перед отправлением в путь). В лечении психического возбуждения применять прометазин Фарганесс (см. гл. 15). При анорексии часто используется ципрогептадин Периактин, хоть и большинство авторов выступают против его применения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Лекарственные средства первого поколения

Могут нарушать функцию ЦНС, иногда оказывая седативное действие. В сущности, могут негативно влиять на процесс обучения,

134

14. Антигистаминные Препараты

на память, а также на выполнение школьных экзаменационных работ, могут снизить производительность труда и обусловить повышение риска несчастных случаев на работе. Нарушения могут проявиться раньше сонливости и седативного эффекта, что может подвергнуть риску выполнение сложной деятельности, например, вождения (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Если приняты поздно вечером, их негативное влияние на поведение может продолжаться и на следующее утро. 1. Этаноламины Дифенгидрамин Дифенгидрамин таб 25 мг, Аллерган, крем 2%. Дименгидрат Ксамамин таб 25-50 мг, таб жев 25 мг. Циннаризин Стугерон таб 25-75 мг, кап 75 мг/мл. Флунаризин Флугерал 5-10 мг (см. гл. 5). 2. Этилендиамины Являются самой первой разработанной клинически эффективной группой, например, мепирамин, антазолин, пириламин и трипеленнамин. 3. Алкиламины Хлорфенамин Триметон амп 10 мг, Дексхлорфенирамин Поларамин крем 1%, диметинден Фенистил капли 0,1%, гель 0,1%, последний особо полезен в лечении зуда, будучи эффективнее прометазина. Оказывают более слабое седативное действие, чем ЛС первого поколения (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка для взрослых 1 мг/12ч, для детей 1-2 мензурки 1-2 раза/ сут. 4. Пиперазины По структуре подобны этилендиаминам и этаноламинам. Побочные эффекты являются антихолинергическими. Седативный эффект менее значительный, чем у других классов (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их применение полезно при головокружении, тошноте, рвоте и кинетозе. Напрмер, циклизин, хлорциклизин, меклизин и гидроксизин. Гидроксизин Атаракс таб 25 мг, амп в/м в/в 100 мг, сироп 0,2%. Врозлым 10-75 мг/сут, детям 10-30 мг/сут. Особенно эффективен при зуде. В качестве средства против тошноты дозировка составляет 25-100 мг/6 ч (House, Current Therapy 2019). Меклизина гидрохлорид 25-50 мг/6 ч. 5. Фенотиазины: прометазин Фарганес 50 мг/2 мл, дозировка 12,525 мг п/о, в/м, в/в через 4-6 часов (Bailey, Current Therapy 2017). Табл. 14.0.1

Алкиламины Этаноламины Этилендиамины Фенотиазины Пиперидины

Частота основных побочных эффектов Седация

Расстройства ЖКТ

Антихолинергический эффект

++ + ++ =

± ++ + ±

++ ± ++ +

6. Трициклические и тетрациклические средства Отличаются от фенотиазиновых нейролептиков (см. гл. 15) замещением кольца и цепи. Структурно коррелируют с трициклическими

14. Антигистаминные Препараты

135

и тетрациклическими антидепрессантами, чем объясняются общие побочные эффекты. Например, прометазин Фарганесс; такие пиперидины, как ципрогептадин Периактин таб 4 мг, сироп 0,04%, взрослым 1 таб/8ч, детям 5-10 мл/8ч; пизотифен Сандомигран др 0,50 мг.

Лекарственные средства второго поколения

Обладают H1 селективной антигистаминной активностью, вызывают более слабую седацию, по сравнению с ЛС первого поколения, поскольку не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), не усиливают эффект алкоголя и диазепама. Эффективны при крапивнице и аллергическом рините (в 60% случаев наблюдаются улучшения в течение недели), но менее при зуде. Грейпфрутовый сок может повысить их концентрацию в плазме крови (см. гл. 91 пар. 12). Часто противопоказаны при беременности и во время лактации. Топические: Их применение целесообразно при ринитах и конъюнктивитах (см. гл. 90 пар. 24). Например, азеластин, левокабастин и олопатадин. XX

Цетиризин Зиртек, метаболит гидроксизина, обладает аналогичной терфенадину и астемизолу эффективностью, не имеет побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005), не взаимодействует с другими лекарствами, длительность действия 24 ч и седативный эффект сравнительно низкий (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Может назначаться детям (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).

Лоратадин Кларитин таб 10 мг, сироп. Подобен предыдущему, требует однократного приема/сут. Не имеет фармакологической несовместимости (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). В США FDA одобрило его продажу в качестве безрецептурного лекарственного препарата (The Med. Letter 1147; 2003). Терапевтический эффект развивается раньше, чем у предыдущего, и, как и цетиризин, не вызывает удлинения интервала QT и аритмий (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Оксотамид Тинсет таб 30 мг, капли 2,5%. 1 таб/сут или 30 кап/12ч.

Терфенадин и астемизол Из-за побочных эффектов, в особенности из-за удлинения интервала QT и смертельных аритмий, были изъяты из продажи (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004). Биластин Айринал таб. 20 мг, Робилас таб. 20 мг, по 1 таблетке в день, принимать между приемами пищи.

Лекарственные средства третьего поколения XX

Левоцетиризин Ксизал. Исопльзуется для лечения аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы у взрослых и детей старше 6 лет (The Med. Letter 1275; 2008).

Фексофенадин Телфаст, один из новейших препаратов, является метаболитом терфенадина без побочных эффектов на сердце (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Седативный эффект минимальный даже при высоких дозах и заключает

136

14. Антигистаминные Препараты

в себе лучшее соотношение эффективности и безопасности (The Med. Letter 1365; 2011). Соки из фруктов, ингибирующих OATP1а2, таких как грейпфруты, апельсины и яблоки, могут снизить абсорбцию на 70%, поэтому не должны приниматься в промежуток времени от 4 ч до приема лекарства до 2 ч после него (The Med. Letter 1365; 2011). XX

Дезлоратадин Азомир, Эриус, активный метаболит лоратадина. Используется при аллергическом рините и хронической крапивнице. Не взаимодействует с другими ЛС и является более эффективным в уменьшении заложенности носа. Также представлен в сочетании с псевдоэфедрином: Аэроназа, таб. 2,5 мг + 120 мг, показан для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита, сопровождающегося заложенностью носа.

Текастемизол Солтара таб 15-30 мг, аналог предыдущего. Дозировка 15 мг/сут. Может назначаться детям старше 6 лет.

Табл. 14.0.2

Пероральные H1 антигистаминные препараты второго-третьего поколения (The Med. Letter 1275; 2008)

Лекарственное Лекарственные средство формы

Ежедневная Ежедневная дозировка дозировка для детей для взрослых

Цетиризин

Таблетки 10 мг Капли 10 мг/мл Раствор 1 мг/мл

10 мг/сут

Левоцетиризин

Таблетки 5 мг Кап 5 мг/мл Таблетки 10 мг Сироп 1 мг/мл

5 мг/сут

1-2 года: 2,5 мг/сут. 2-6 лет: 2,5 мг/12ч или 5 мг/сут 6-12 лет: 5-10 мг/сут Цетиризин/ псев- Таблетки 5 мг/120 мг 1 таблетка/12ч ≥ 12 лет: 1 таблетка/12ч доэфедрин продлённого высвобождения Дезлоратадин Таблетки 5 мг 5 мг/сут 1-5 лет: 1,25 мг/сут Сироп 0,5 мг/мл 6-11 лет: 2,5 мг/сут. ≥ 12 лет: 5 мг/сут Фексофенадин Таблетки 120-180 мг 120-180 мг/сут ≥ 12 лет: 120-180 мг/сут

Лоратадин

10 мг/сут

2-6 лет: 1,25 мг/12ч ≥ 6 лет: 5 мг/сут 2-12 лет (>30 кг): 10 мг/сут 2-12 лет (<30 кг): 5 мг/сут

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Подробнее Pilling, BMJ 342, 2868; 2011 Под общим названием психотропных препаратов подразумевается совокупность веществ, природных и синтетических, оказывающих влияние на психические процессы, обуславливая изменения в поведении стимулирующего (психоаналептики) или седативного характера (психолептики). Их действие часто неселективное, поэтому эти препараты обременены существенными побочными эффектами, порой превалирующими над терапевтическими. Это, по всей видимости, симптоматические средства, оказывающие действие на биохимический субстрат развития психопатологической симптоматики, но не на её генезис. Назначение должно проводиться только лицами, обладающим специфическими знаниями. Следует, по мере возможности, ограничивать во времени их употребление в качестве поддержки терапевтическому действию, затрагивающему в целом все причины, лежащие в основе самого симптома. Произвольное применение данных препаратов может обусловить рост числа людей с лекарственной зависимостью и развитие ятрогенной поведенческой патологии. Психические расстройства могут развиваться в результате приема лекарств или потребления наркотиков, поэтому необходимо всегда проводить углубленное изучение анамнеза. Следует помнить, что у лиц с психическими расстройствами может наблюдаться злоупотребление ЛС и что прием наркотиков у этих пациентов, даже в малых дозах, способствует развитию тяжелых побочных эффектов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

1) Нейролептики (или “большие” транквилизаторы или антипсихотики или тимолептики): подавляют настроение, процесс мышления, психомоторную активность. Следовательно, являются неснотворными седативными средствами с антипсихотическим и антигаллюцинаторным действием. XX Фенотиазины XX Бутирофеноны XX Бензамиды XX Другие 2) Снотворные средства (или ноолептики) угнетают сознание, оказывая воздействие на кору головного мозга. Следовательно, способствуют сну и противодействуют тревожным состояниям XX Барбитураты XX Небарбитураты 3) Анксиолитики (или “малые транквилизаторы” или транквилизаторы): уменьшают тревогу, оказывая ингибирующее действие на механизмы и структуры её вызывающие XX Гликоли XX Бензодиазепины 4) Антидепрессанты (тимоаналептики): повышают настроение XX Антисеротониновые средства XX НаССа XX ИМАО XX СОЗН XX СИОЗСиН XX Другие XX Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

138

15. Психотропные Препараты

5) Психостимуляторы (или психоаналептики): действуют на активность сознания, то есть на внимание, мышление, интеллектуальную продуктивность, сенсорное восприятие и т.д. XX Собственно психостимуляторы или амфетамины XX Стимулирующие амины XX Аналептики-стимуляторы ЦНС

1. АНТИПСИХОТИКИ ИЛИ НЕЙРОЛЕПТИКИ Применяются из-за седативного, антипсихотического, делириолитического, антиэметического и антиаллергического действия, кроме того, снимают приступы головокружения. Побочные эффекты: сердечно-сосудистые (гипотензия, брадикардия и внезапная смерть), экстрапирамидные (приступы дислексии, синдромы паркинсонизма), судороги, гормональные (ингибирование половой активности, гипотиреоидизм, высвобождение АДГ и АКТГ), антихолинергические (задержка мочеиспускания вплоть до его остановки, запор вплоть до паралитической кишечной непроходимости, сухость во рту, нарушения аккомодации), подавление высшей психической деятельности, окклюзионно-подобная желтуха, ингибирование гемопоэза (тромбоцитопения и агранулоцитоз), кожный дерматоз и злокачественный нейролептический синдром (см. гл. 2) (особенно галоперидол и флуфеназин) (The Med. Letter 5; 2017).. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении типичных и атипичных антипсихотиков при сенильной деменции, поскольку они повышают смертность (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Противопоказания: эндогенная депрессия, депрессивные состояния в целом, пожилые и обессиленные пациенты, гипотензия с тахикардией, беременность и лактация, угнетение ЦНС (кома, интоксикация барбитуратами, анальгетиками, анестетиками), эпилепсия, эклампсия, экстрапирамидные синдромы, пациенты, проходящие лечение электрическим или инсулиновым шоком. Среди наиболее используемых: XX Фенотиазины На рынке рекламируются различные препараты с разными показаниями, хоть и имеют аналогичное действие, и отличие терапевтических эффектов зависит от дозировок. Следует избегать сочетания с метоклопрамидом (экстрапирамидные эффекты), леводопой, барбитуратами, пероральными гипогликемизирующими средствами (снижение эффективности), клонидином (повышение подавления ЦНС). Прохлорперазин Стеметил: продается в качестве антиэметического средства, является мощным психотропным лекарственным препаратом, обладающим всеми эффектами фенотиазинов. Тиэтилперазин Торекан: его рекламируют как антиэметическое средство, купирующее приступы головокружения, является мощным психотропным препаратом со всеми эффектами фенотиазинов. Прометазин Фарганесс: продается в качестве антиаллергического средства и является мощным психотропным препаратом, обладающим общими действиями фенотиазинов. Другие наиболее распространенные фенотиазины, такие как промазин Талофен оказывают более слабые экстрапирамидные эффекты, однако вызывают брадикардию и удлинение интервала QT (в связи с

15. Психотропные Препараты

139

чем тиоридазин Мелерил был изъят из продажи); флуфеназин Анатенсол, перфеназин Трилафон, левомепромазин Нозинан. XX Бутиррофеноны Используются преимущественно в качестве средств, купирующих делириозные состояния при психозе, являются более простыми в применении, чем фенотиазины, так как обладают меньшими побочными эффектами, за исключением более выраженного экстрапирамидного эффекта. Избегать сочетания с литием, альфа-метилдопой и гуанетидином. Сочетание с барбитуратами снижает их активность. Усиливают эффекты ТЦА. Галоперидол Сереназ, трифлуперидол, дроперидол Синтодиан, пимозид Орап. Галоперидол доступен, так же, как и флуфеназин, рисперидон и перфеназин, в лекарственной форме депо для применения каждые 2-4 недели. XX Бензамиды Хоть и рекламируются по-разному (некоторые только для гастроэнтерологического применения), все они обладают одинаковым действием. Аналогичное бутирофенонам действие, со слабым или полностью отсутствующим паркинсонизирующим эффектом, кроме того, чаще обуславливают появление приступов дислексии и галактореи. Метоклопрамид Прасил, бромоприд Валоприд, сульпирид Добрен, тиаприд Сереприл. XX Литий Carbolithium Таб 150-300 мг. Нормализует настроение, применяется, в частности, при остро развивающихся маниакальных состояниях, используется также в периоды ремиссии биполярных психозов, так как может способствовать уменьшению частоты и интенсивности эпизодов. Следует обращать особое внимание на его уровень в сыворотке крови (!), оценка которого должна быть не рандомной, а серийной, для определения эффективного уровня в крови. При уровне выше 2 мэкв/ мл возникают тяжеЦелевые уровни содержания в крови лые токсические Табл. 15.1.1 (Novac, Current Therapy 2019) эффекты: необратимое повреждение Карболитиум (Carbolithium) 0,8-1 мэкв/л почек, неукротимая Вальпроат 50-125 мкг/мл рвота, судороги, Карбамазепин 4-12 мкг/мл 10-20 мкг/мл спутанность созна- Ламотригин ния вплоть до комы. Рекомендуется поддерживать уровень лития около 0,8-1 мэкв/л. Однако, даже при такой концентрации в сыворотке крови, нежелательные эффекты проявляются часто: тремор, металлический привкус во рту, расстройства памяти, апатия, лейкоцитоз, повышенная возбудимость сердца с уплощением или инверсией зубца Т, жажда, полиурия, тошнота, рвота, диарея, снижение уровня белково-связанного йода, увеличение веса, акне и агранулоцитоз. Противопоказания: беременность, заболевания почек, щитовидной железы и сердца (Conway, Current Therapy 2008). Начальные дозировки у детей: 150 мг/сут. Тиазидные диуретики и НПВП повышают их концентрацию в крови и токсичность. Может потребоваться 2-4 недели для достижения терапевтического эффекта.

140

15. Психотропные Препараты

20-40% пациентов не реагирует адекватным образом и не переносит побочные эффекты. В случае интоксикации, так как антидота не существует, терапия будет поддерживающей и направленной на уравновешивание уровней воды и натрия. В острых (>4 мэкв/л) и хронических (>1,5 мэкв/л) случаях целесообразно проведение диализа. XX Локсапин Adasuve Одобрен EMA и FDA для лечения острой ажитации у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством I типа. Лекарство предназначено для ингаляционного приема. Доза: 10 мг/сут. Метаболизируется CYP1A2,3A4 и 2D6. Побочные эффекты: дисгевзия7, бронхоспазм, седация и раздражение горла (The Med. Letter 5; 2017). Относится к группе С при беременности и противопоказан в случае астмы и ХОБЛ (The Med. Letter 5; 2017).

Антипсихотики второго поколения, или атипичные

Антипсихотические ЛС делятся на препараты первого (антагонисты дофаминергических D2 рецепторов) и второго поколения, или атипичные (антагонисты дофаминергических D2 и серотонинергических рецепторов). Являются более дорогостоящими по сравнению с традиционными препаратами, но вызывают в меньшей степени гиперпролактинемию, экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром и запоздалые дискинезии, лучше переносятся и являются более эффективными, однако имеют большую вероятность вызвать увеличение веса и развитие других метаболических аномалий (The Med. Letter 5; 2017). Проявляют эффективность, хоть и не превосходят препараты первого поколения, в лечении таких симптомов, как гиперреактивность, враждебность, агрессивность, делирии, галлюцинации, раздражительность и нарушения сна (The Med. Letter 5; 2017). У некоторых пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, могут обусловить усугубление клинической картины. В некоторых случаях способствуют развитию гипогликемии, которая может быть принята за симптомы шизофрении. Добавление антипсихотика второго поколения является возможным терапевтическим методом лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством. Лекарственными средствами, одобренными FDA для такого Табл. 15.1.2 1 Поколение Лекарственное средство Галоперидол Хлорпромазин Флуфеназин Перфеназин Тиоридазин Тиотиксен Трифлуоперазин

Антипсихотические препараты (The Med. Letter 5; 2017) Стандартная поддерживающая дозировка 5 мг/сут 200 мг/12ч 10 мг/сут 24 мг/сут 150 мг/12ч 10 мг/12ч 10 мг/12ч

2 Поколение Лекарственное Стандартная средство поддерживающая дозировка Арипипразол 10-30 мг/сут Азенапин 10 мг/12ч Клозапин 100-200 мг/8ч Илоперидон 6-12/12ч Оланзапин 10-20 мг/сут Палиперидон 6-12 мг/сут Кветиапин 150-750 мг/12ч Рисперидон 4-6 мг/сут Зипрасидон 40-80 мг/12ч

15. Психотропные Препараты

141

показания, являются арипипразол, комбинация оланзапин/флуоксетин и кветиапин длительного высвобождения (The Med. Letter 1373; 2011). Напомним, что данное добавление в краткосрочных исследованиях показало скромную эффективность и побочные эффекты, такие как акатизия и увеличение веса (The Med. Letter 1373; 2011). XX Клозапин Лепонекс таб 25-100 мг. Обладает множественным действием на дофамин, ацетилхолин и гистамин. Является самым эффективным, но из-за токсичности (агранулоцитоз) остается в резерве для рефрактерных случаев (The Med. Letter 5; 2017). Проявляет эффективность в противодействии негативизму и желанию суицида. Дозировка: 100-200 мг/8ч. Эффективен в 30% случаев устойчивых к другим ЛС. Побочные эффекты: агранулоцитоз (1%), судороги, седация, гиперсаливация, запор, ночной энурез, сонливость, антихолинергические эффекты, диабет, спутанность сознания, гипотензия и увеличение веса. Противопоказан в случае сердечной недостаточности из-за риска развития миокардита. XX Рисперидон Риспердал таб 1-2-3-4 мг/капли. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим D2 и серотонинергическим 2 рецепторам. Вместе с оланзапином является одним из самых эффективных препаратов после клозапина (The Med. Letter 5; 2017). Эффективен при когнитивных нарушениях и расстройствах настроения. Побочные эффекты: гипотензия, бессонница, запор, депрессия, гиперпролактинемия, половые расстройства, гинекомастия, экстрапирамидные нарушения, головокружение, дислипидемия, удлинение интервала QT и увеличение веса. Похоже, что у пациентов пожилого возраста с его приемом связано увеличение частоты цереброваскулярных осложнений. По сравнению с другими препаратами второго поколения, такими как оланзапин, вызывает более выраженную гиперпролактинемию, аменорею, галакторею и экстрапирамидные эффекты, но в меньшей степени увеличение веса, седацию, нарушения функции сердца и диабетогенный эффект. Дозировка: 2 мг/12 ч или 4 мг/24 ч. Доступен также для в/в приема каждые 2 недели (The Med. Letter 5; 2017). XX Илоперидон Фанапт таб. Дозировка 6-12 мг/12 ч, начинать с 1 мг/сут, повышая дозу на 1 мг/сут (The Med. Letter 5; 2017). Структурально коррелирует с рисперидоном, одобренным FDA для лечения шизофрении (The Med. Letter 5; 2017). Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия и удлинение интервала QT, метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4. XX Оланзапин Зипрекса таб 2,5-5-10 мг, амп в/в 10 мг. Одобрен FDA для лечения шизофрении и биполярных расстройств у взрослых, в некоторых случаях используется при нервной анорексии (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Фармакологический профиль подобен профилю клозапина. Эффективен в профилактике рецидивов. Побочные эффекты: сонливость, ажитация, цефалгия, диабет, бессонница, экстрапирамидные расстройства и расстройства сердечной деятельности встречаются редко, а увеличение веса наблюдается часто (The Med. Letter 5; 2017). Противопоказан лицам пожилого возраста. Не вызывает агранулоцитоз и судороги. Дозировка: 10-20 мг/12 ч. В США доступен в комбинации с флуоксетином Симбиакс для лечения депрессий, связанных с биполярными расстройствами.

142

15. Психотропные Препараты

XX Кветиапин Сероквел таб 25-50 RP-100-150 RP-200-200 RP-300-300 RP 400 мг. Оказывает более сильное действие на серотонинергические и α-адренергические рецепторы, чем на дофаминергические. Дозировка: 200-300 мг/12 ч. Как правило, переносится хорошо. Побочные эффекты: сонливость, катаракта, головокружения, запор, гипотензия, диабет, меньшее увеличение веса, чем у клозапина и оланзапина, удлинение интервала QT, а также более слабые экстрапирамидные эффекты, чем у рисперидона и оланзапина. Седативный эффект полезен в случае ажитации. XX Зипразидон Зипразидон Сандоз 40-80 мг/12ч. Обладает повышенным аффинитетом к дофаминергическим и серотонинергическим рецепторам. Побочные эффекты: сонливость или возбуждение, удлинение интервала QT, удлинение интервала QT, но постмаркетинговое исследование, проведенное с участием более 18 000 пациентов, не выявило увеличения сердечной смертности при приеме зипрасидона по сравнению с оланзапином кожная сыпь (The Med. Letter 5; 2017). Редко обуславливает увеличение веса, развитие экстрапирамидных симптомов и гиперпролактинемии (The Med. Letter 5; 2017). Эффективен для больных абулией и депрессией. XX Арипипразол Абилифай таб 5-10-15 мг, раствор п/о 1 мг/мл, раствор в/м 7,5 мг/мл. Абилифай Мейнтена 400 мг пор.д/сусп., в/м RP/ Дозировка: 10-30 мг/24 ч. Частичный агонист дофаминовых D2-рецепторов, блокатор серотониновых 2A-рецепторов и стимулятор 5-HT1a-рецепторов (The Med. Letter 1415; 2013). Одобрен FDA для лечения шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и для назначения детям с раздражительностью, связанной с расстройством аутистического спектра (The Med. Letter 1415; 2013). Доступен в растворе для в/м инъекции в лечении ажитации (The Med. Letter 1415; 2013). Побочные эффекты: астения, цефалгия, тошнота, рвота, запор, тревога и бессонница. Вызывает в меньшей степени гиперлипемию, экстрапирамидные нарушения, седацию, гиперпролактинемию, удлинение интервала QT и увеличение веса (The Med. Letter 5; 2019). Относится к категории С при беременности (The Med. Letter 1415; 2013). Не показан пациентам, страдающим деменцией, поскольку может повысить смертность (The Med. Letter 1415; 2013). FDA одобрила также парентеральную лекарственную форму длительного действия для лечения шизофрении (The Med. Letter 1415; 2013) и в составе Lauroxil Aripiprazole Aristada, вводимом один раз каждые 4–6 недель (The Med. Letter 2; 2016). Побочные действия: акатизия, бессонница и головная боль. XX Зуклопентиксол Клопиксол таб 25-40 мг, капли 2%, амп в/м 50 мг амп депо 200 мг. Показан при острых диссоциативных расстройствах, включая маниакальный психоз и обострение хронического психоза. Побочные экстрапирамидные эффекты (дистония, ригидность, тремор), ортостатическое головокружение, гиперпролактинемия и сухость во рту. Дозировка: начинать с 1-3 амп в/м, повторно через 2-3 дня, а затем продолжать введение п/о в дозировке 20-60 мг/сут. Лекарственная форма депо применяется каждые 2-4 недели. Противопоказания: беременность, лактация, тяжелые гепато- и нефропатия, острая интоксикация алкоголем, эпилепсия. Избегать сочетания с другими антипсихотиками из-за риска развития злокачественного нейролептического синдрома (см. гл. 2). Для этого синдрома характерны гиперпирексия, мышечная ригидность, акинезия, вегетативные расстройства (тахикардии, аритмии, нарушения давления, потоотделение), нарушения состояния сознания вплоть до ступора или комы. Лечение заключается в отмене

143

15. Психотропные Препараты

антипсихотических препаратов и в проведении тщательной симптоматической терапии, в частности гиперпирексии и дегидратации. XX Палиперидон Инвега таб 3, 6, 9 мг. Доза 3-6 мг/сут. Является лекарственной формой замедленного высвобождения главного метаболита рисперидона. Полезен при шизофрении, но противопоказан лицам пожилого возраста с сенильной деменцией и психозом, или тем, кто принимает лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Одобрена также лекарственная форма для ежемесячного в/в введения палиперидона пальмитат Инвега Тринза с введением каждые 3 месяца (The Med. Letter 2; 2016). Побочные эффекты: реакции в месте инъекции, увеличение массы тела, акатизия и паркинсонизм. XX Амисульприд Солиан таб 200-400 мг. Замещенный бензамид, обладающий селективной активностью по отношению к дофаминергическим D2 и D3 рецепторам. При низких дозах воздействует на негативные симптомы шизофрении, при высоких дозах – на позитивные симптомы. Обладает аналогичной рисперидону и оланзапину эффективностью. Побочные эффекты: гиперпролактинемия, бессонница и экстрапирамидные расстройства. XX Азенапин Сикрест таб сублингвально 5-10 мг. Дозировка 5-10 мг/12 ч была одобрена FDA для лечения острых стадий шизофрении, маниакальных эпизодов или смешанных биполярных расстройств (The Med. Letter 1331; 2010). Антагонист D2 и 5Ht2A рецепторов, проявляющий аффинитет к α-адренергическим и H1 рецепторам. Противопоказан при печеночной недостаточности. Побочные эффекты: акатизия, сонливость, увеличение веса, удлинение интервала QTc и повышение уровня пролактина, метаболизирующегося CY1A2, и прямая глюкуронизация (The Med. Letter 1331; 2010). XX Луразидон Латуда таб 18,5-37-74 мг. Дозировка 40-80 мг/сут для приема во время еды. Хорошо переносится, метаболические эффекты незначительные (The Med. Letter 5; 2017). XX Брекспипразол Rxulti таб 1-2-3-4 мг, принимать один раз в день. Недавно одобрен FDA для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессантам для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 21; 2015). XX Карипразин Reagila капс 1,5-3-4,5-6 мг, принимать один раз в день. Недавно одобрен FDA для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессантам для острого лечения Tабл. 15.1.3 Некоторые побочные эффекты антипсихотиков второго поколения (The Med. Letter 1332; 2010) Лекарственное Диабет Экстрапи Повышение Удлинение Седация Гипоте Увели средство рамидные уровня интервала нзия чение симптомы пролактина QTc Веса Арипипразол Азенапин Клозапин Илоперидон Ларазидон Оланзапин Палиперидон Кветиапин Рисперидон Зипрасидон

+/+ ++++ ++ +/++++ ++ ++ ++ +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

+++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

144

15. Психотропные Препараты

маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа.

2. СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Делятся на собственно снотворные (барбитураты и не только), вызывающие сон, воздействуя непосредственно на головной мозг (особенно на кору) и регулирующие сон (анксиолитики, низкодозированные нейролептики), которые способствуют сну, угнетая лимбическую систему (для полного описания см. гл. 85 пар. 10).

3. АНКСИОЛИТИКИ Используются из-за анксиолитического, миорелаксантного, противосудорожного и снотворного действия. Побочные эффекты: астения, сонливость, головокружение, лекарственная зависимость, агранулоцитоз и тромбоцитопения (мепробамат), снижение умственной работоспособности (память, концентрация), гипотензия, брадикардия. Вызывают физическую зависимость и, следовательно, абстинентный синдром. Противопоказания: миастения гравис, беременность, лактация и закрытоугольная глаукома. XX Бензодиазепины Эффективны в качестве снотворных, противосудорожных и миорелаксантных средств, являются анксиолитиками первого выбора. Воздействуют на рецепторы ГАМК и другие специфические рецепторы, которые делятся на два типа, первый отвечает за миорелаксантный эффект, второй – за анксиолитический эффект. Хорошо всасываются при п/о приеме. При в/м введении вызывают боль и всасываются неравномерно, что обуславливает более низкий уровень содержания в плазме крови, по сравнению с п/о или в/в применением. Побочные эффекты: на следующее утро после приема могут затруднять выполнение различной деятельности, как, например, вождения, или способствуют впадению в состояние сомнамбулизма, агрессивному поведению и антеградной амнезии (The Med. Letter 3; 2019). У пациентов пожилого возраста могут повысить риск падений (The Med. LetterTG 10, 10; 2012). Следует избегать сочетания с веществами, угнетающими ЦНС, таких как алкоголь (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Количество анксиолитиков в продаже, как оригинальных субстанций, так и торговых названий, все больше возрастает, несмотря на то, что часто между ними нет существенной разницы (см. гл. 85 пар. 10). Все они внесены в список проверенных ЛС и относятся к IV категории, их применение может вызвать зависимость, толерантность, злоупотребление и рикошетную бессонницу (The Med. Letter 3; 2019). Алпразолам Ксанакс см. ниже Бромазепам Лексотан капс 1,5-3-6 мг, капли 2,5 мг/мл Бротизолам Лендормин таб 0,25 мг Клобазам Фризиум капс 10 мг Клоназепам Ривотрил капс 0,5-2 мг, капли 0,25% Клоразепат Трансен капс 5-10-15 мг Хлордиазепоксид Либриум капс 10 мг Диазепам Валиум капс 2-5 мг, амп в/м в/в 10 мг, капли 0,5% Эстазолам Эсилган таб 1-2 мг Флунитразепам Роипнол капс 1 мг

Флуразепам Далмадорм, Фелисон, Флунокс, капс 15-30 мг Кетазолам Ансерен таб 15-30-45 мг Лоразепам Тавор капс 1-2, 5 мг капли 0,2%, амп в/м в/в 4 мг Нитразепам Могадон капс 5 мг Нордазепам Мадар др 10 мг Оксазепам Серпакс таб 15-30 мг Пиназепам Домар капс 2,5-5-10 мг капли 0,5% Празепам Празен cpr 10-20 мг/капли Темазепам Нормисон таб 20 мг Триазолам Хальцион таб 0,25-0,125 мг

15. Психотропные Препараты

145

XX Антидепрессанты (см. ниже). Многие авторы считают их первым выбором, особенно те препараты, которые оказывают существенный седативный и анксиолитический эффект (Dattilo, Current Therapy 2019). Если у пациента выявлено наличие тревоги и депрессии, следует сперва проводить лечение депрессии. Их применение целесообразно при приступах паники, фобии и обсессивно-компульсивных расстройствах. Среди наиболее предпочитаемых: пароксетин 10-50 мг/сут, флуоксетин 10-80 мг/сут, сертралин 25-200 мг/сут, циталопрам 20-40 мг/сут, венлафаксин 75-375 мг/сут.

Особые случаи

XX Хроническая терапия: буспирон Буспар таб 10 мг. Небензодиазепиновый анксиолитик, обладающий миорелаксантным и противосудорожным действием, агонист 5-HT1A рецепторов (The Med. Letter 1368; 2011). XX Пожилые: предпочитаются бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как оксазепам Серпакс.

4. АНТИДЕПРЕССАНТЫ «Всем, кто из интеллектуальной гордости утверждает, что человек способен добиться всего лишь силой собственной воли, и что он – хозяин своего тела... отвечаем, что одной из характеристик депрессии является подавление какой-либо воли, любой способности на реакцию...» Widlocher Подробнее Reid, BMJ 340,1468;2010 Kupfer, Lancet 379,1045;2012

1) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Из-за лучшей переносимости побочных эффектов и их относительной безопасности в случае передозировки, при одинаковой эффективности, они широко заменили ТЦА и ИМАО и стали препаратами первого выбора при депрессии легкой и средней степени тяжести. Они не обладают антихолинергическим, антигистаминным или α блокирующим действием, следовательно, вызывают в меньшей степени гипотензию, тахикардию, нарушения проводимости миокарда, эпилепсию, увеличение веса и сухость во Tab. 15.4.1 I Mediatori chimici coinvolti рту. Может потребоваться до nella depressione 6 недель для достижения максимального эффекта (The Med. Letter 18; 2016). В средне-тяNORADRENALINA SEROTONINA Ansia желых случаях ТЦА и ИМАО Irritabilità Ideazione suicidiaria Impulsività Concentrazione остаются достойной альтерUmore, Attenzione Funzioni нативой. Эффективны при Cognitive, Emotività панических атаках, булимии и Appetito, Energia e Sesso, Sonno, при расстройствах обсессивMotivazione Aggressività но-компульсивного типа. Между Euforia e различными препаратами не Attività psicomotorie наблюдается значительных DOPAMINA отличий, хотя у одного и того же пациента могут иметь разные

146

15. Психотропные Препараты

эффекты (The Med. Letter 18; 2016).После первого эпизода терапия должна длиться 12 месяцев (The Med. Letter 18; 2016). Побочные эффекты: цефалгия, нервозность, диарея, тошнота, сухость во рту, легкая седация, бессонница и возбуждение, особенно на первой стадии лечения, и могут быть минимизированы, начиная терапию с низких дозировок, маниакальные состояния, аноргазмия у женщин, нарушения эрекции и эякуляции у мужчин, возможен остеопороз (The Med. Letter 1274; 2008); наблюдались, хоть и нечасто, неадекватная секреция АДГ, кожная сыпь и экстрапирамидные эффекты на начальной стадии лечения (Conway, Current Therapy 2008). Похоже, что существуют определенные риски врождённых мальформаций, если употреблять их во время беременности, особенно при приеме пароксетина (The Med. Letter 18;2016). Если вызывают седацию, назначаются вечером, если негативно действуют на сон, назначаются утром. У пациентов младше 25 лет отмечается более высокий риск самоубийства. В отличие от ТЦА, являются стимуляторами ЦНС, не способствуют увеличению веса, а наоборот, в начале терапии у некоторых пациентов могут обусловить его снижение, но не до такой степени, чтобы оправдать употребление препарата в целях похудения. Противопоказания: эпилепсия. Избегать сочетания с ИМАО (необходимо подождать 1 или 2 недели, и до 5 недель в случае флуоксетина), оно опасно прежде всего из-за риска развития «серотонинергического синдрома» (см. гл. 2). Отмечается лекарственное взаимодействие с препаратами группы дикумарина и теофилина, с β-блокаторами, фенитоином, к тому же некоторые из них, особенно флуоксетин и пароксетин, ингибируют CYP450 (The Med. Letter 18; 2016). Могут взаимодействовать с трамадолом, оксикодоном и продырявленным зверобоем, способствуя развитию серотонинового синдрома (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). У сертралина, циталопрама и эсциталопрама наблюдается меньше лекарственных взаимодействий (The Med. Letter 18; 2016). Симптомы синдрома отмены часто могут быть приняты за рецидивы: головокружение, тошнота, парестезия, тремор, цефалгия, бессонница, раздражительность, возможное импульсивное и агрессивное поведение, тревога и пальпитации, их можно значительно ослабить путем постепенного сокращения дозировок в течение 4 недель. Данные симптомы являются менее выраженными при применении флуоксетина, обладающего более длинным периодом полувыведения. XX Флуоксетин Прозак капс 20 мг, сироп 20 мг/5 мл., таб. 90 мг для приема 1 раз/нед. Дозировка 5-60 мг/сут, но как правило 10-20 мг утром. Период полураспада очень длинный, 1-3 дня, а у его активного метаболита, норфлуоксетина – 7 дней. Противопоказан пожилым людям и в случаях биполярного расстройства, так как длинный период полувыведения может усугубить маниакальное состояние. Требуется 2-6 недель для достижения терапевтического эффекта при депрессии, 4-8 недель при панических атаках и 6-12 недель при расстройствах обсессивно-компульсивного типа XX Сертралин Золофт капс 50-100 мг, сироп 20 мг/мл. Период полувыведения длительностью около 26ч позволяет назначать его в однократной суточной дозе от 50 до 200 мг/ сут. Эффективен так же, как и другие описанные СИОЗС, и при обсессивно-компульсивном расстройстве, следует учитывать, что данная патология может требовать более высокие дозы и имеет

147

15. Психотропные Препараты

более длительные периоды ответа; применяется также в детском возрасте (6-12 лет). Показан при панических атаках при наличии агорафобии или при ее отсутствии. По сравнению с флуоксетином и пароксетином, имеет меньший риск нежеланных взаимодействий с другими ЛС. Может вызвать диарею. Флувоксамин Думирокс таб 50-100 мг, таб ретард 100-150 мг. Доза: 50-250 мг/сут. Аналогичен предыдущим препаратам, его применение целесообразно при обсессивно-компульсивном расстройстве, а лекарственная форма ретард полезна при социальном тревожном расстройстве. Следует проверять лекарственные взаимодействия (см. гл. 91 пар. 12). Клинические результаты ниже, чем у кломипрамина (The Med. Letter 1289; 2008). Усиливает эффекты кофеина и теофиллина. XX Пароксетина хлоридрат Эутимил таб 20 мг, фл п/о 2 мг/мл или мезилат Дапарокс таб 20. Аналогичен предыдущим. Порой вызывает легкие антихолинергические эффекты. Период полувыведения составляет 24 ч, не имеет активных метаболитов. Дозировка 20-50 мг/сут. Обуславливает увеличение веса, половые расстройства и вызывает абстинентный синдром. Противопоказан при беременности (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). XX Циталопрам Элопрам таб 20-40 мг, капли 4%, амп в/в 40 мг/мл. Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином. Может привести к удлинению интервала QT и к сердечным аритмиям, таким как пируэтная тахикардия (The Med. Letter 1421; 2013). . Tабл. 15.4.2 Лекарств енное средство

Сравнение различных СИОЗС (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Бессонни- Седация Гипоте Антихолин Атония Половые нзия ергические кише расстр веса ца ажитаэффекты чника ойства ция

Флуоксетин Пароксетин

++ ++

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

Сертралин Флувоксамин

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

Циталопрам Эсциталопрам

++ ++

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

XX Эсциталопрам Ципралекс представляет собой активный (S)-энантиомер предыдущего препарата. Прием пищи не изменяет уровень абсорбции. Дозировка 10-20 мг/сут (The Med. Letter 1421; 2013). Меньше взаимодействует с другими ЛС, по сравнению с флуоксетином или пароксетином.

2) Трициклические антидепрессанты

Гомогенное семейство как с клинической, так и с фармакотерапевтической точки зрения. Они были препаратами первого выбора на протяжении более трех десятилетий, но на сегодняшний день являются вторым выбором из-за побочных эффектов. Некоторые из них, например, имипрамин и дезипрамин, остаются достойной альтернативой СИОЗС у пациентов с умеренной или тяжелой депрессией (The Med. Letter 18; 2016). Ингибируют обратный пресинаптический захват биогенных аминов, преимущественно норадреналина, а также серотонина и дофамина. Другие авторы считают, что они

148

15. Психотропные Препараты

вызывают гиперсенсибилизацию постсинаптических моноаминергических рецепторов. Повышают настроение и оказывают косвенный анксиолитический и стимулирующий эффект. В настоящее время являются главной причиной смертей от передозировки в США. Различные препараты являются взаимозаменяемыми по эффективности. Требуется 10-20 дней для достижения максимального эффекта. Следует начинать с низких дозировок и постепенно их повышать. После того, как утсановлена необходимая дозировка путем нескольких ежедневных приемов, следует назначить однократный прием перед сном, обеспечивающий такую же эффективность.. Побочные эффекты: атропиноподобные (запор вплоть до кишечной непроходимости, снижение саливации, мидриаз, расстройства аккомодации, потоотделение, задержка мочеиспускания вплоть до непроходимости мочевыводящих путей, судорожные, гормональные (см. фенотиазины), ортостатическая гипотензия, вызванная блокадой α1-адренергических рецепторов, поэтому рекомендуется посидеть некоторое время, прежде чем вставать с постели, тремор, фотосенсибилизация, угнетение функции костного мозга, застойная желтуха, экстрапирамидные проявления, седация, увеличение веса, связанное с блокадой гистаминовых рецепторов, летальный исход при передозировке (Conway, Current Therapy 2008). Наблюдается более высокая вероятность фатального исхода по сравнению с антидепрессантами второго поколения (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Противопоказания: гипертрофия простаты, глаукома, эпилепсия, тяжелые кардиопатии, кишечная непроходимость, тиреотоксикоз, гепатопатии, нефропатии. Проявлять особую осторожность: беременность, пожилой возраст, подозреваемая эпилепсия, гипертиреоидизм. Избегать употребления алкоголя (повышение подавления ЦНС) и приема симпатомиметических аминов (гипертензивные кризы), ИМАО (следует подождать 15 дней после их отмены) и СИОЗС (повышают их уровень в плазме крови). Сочетание с барбитуратами и контрацептивами снижает их действие. Внезапная отмена может обусловить развитие холинергической рикошетной реакции с тошнотой, болями в животе и цефалгией.

Среди наиболее используемых:

XX при депрессиях, когда превалирует тревожное состояние с расстройством сна: Амитриптилин Лароксил, доксепин (особенно эффективен у пожилых), тримипрамин Сурмонтил, мапротилин Tабл. 15.4.3

Сравнение некоторых ТЦА

Лекарств Бессонни- Седация Гипоте Антихолин Атония Поло вые веса нзия ергические кише енное средство ца ажитачника расстр эффекты ция ойства Амитриптилин Кломипрамин Дезипрамин Доксепин Имипрамин Нортриптилин Мапротилин Тримипрамин

0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

149

15. Психотропные Препараты

Лудиомил. Доксепин обладает более сильным седативным эффектом, чем амитриптилин, а у имипрамина, нортриптилина и дезипрамина он слабее; XX при депрессиях, когда превалируют астения и ингибиция: кломипрамин Анафранил, имипрамин Тофранил, нортриптилин Норитрен и дезипрамин Нортимил.

3) Ингибиторы моноаминоксидазы (АнтиМАО или ИМАО)

Необратимо ингибируют ферменты, разрушающие норадреналин, серотонин и дофамин. Не имеют никаких преимуществ перед ТЦА, обладают выраженным токсическим Tабл. 15.4.4 Некоторые продукты питания, эффектом (на печень и богатые тирамином миелин), опасными, порой (The Med. Letter 1235; 2006) летальными, фармакологи– красное вино ческими взаимодействиями – сыр – тофу (гипертензивные кризы у –– пиво соевый соус – бобы пациентов, принимающих – квашеная капуста – маринов. сельдь тирамин во время еды), – вяленое мясо (колбасные изделия) есть риск развития «серотонинового синдрома» при сочетании с ТЦА, СИОЗС и наркотическими средствами (меперидин) (см. гл. 2). Побочные эффекты: нарушения сна (транилципомин), сухость во рту, гипотензия, увеличение веса, седация, головокружение, половые расстройства. Имеют очень узкое применение, ограниченное случаями рефрактерности к ТЦА и антисеротониновым препаратам. Фенелзин Маргил таб 15 мг. Недавно был одобрен трансдермальный селегилин (см. гл. 83 пар. 3) для лечения больших депрессивных расстройств, при низкой концентрации селективно ингибирующий МАО-Б. Не существует предела в применении тирамина в виде пластырей (6 мг/сут), но во всяком случае рекомендуется избегать чрезмерного принятия пищи, содержащей его в большом количестве (Conway, Current Therapy 2008). Моклобемид, обратимый ингибитор МАО-А, не требует ограничений в диете, обладает меньшими побочными эффектами и полезен при социальных тревожных расстройствах. Tабл. 15.4.5

Сравнение некоторых ИМАО (Mann, NEJM 353, 1819; 2005)

Лекарственное Бессонни- Седация Гипоте Антихолин Атония Поло нзия ергические кише вые средство ца ажитавеса эффекты чника расстр ция ойства Фенелзин Транилципромин Изокарбазид Селегилин Моклобемид

++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

4) Различные антидепрессанты

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

Их применение целесообразно при менее тяжелых, особенно реактивных и невротических формах депрессии и в случаях, когда ТЦА противопоказаны. Если депрессия сопровождается тревожным

150

15. Психотропные Препараты

состоянием, предпочтительнее назначение миансерина и тразодона, при ингибиции предпочитаются аминептин и вилоксазин. Тразодон и минаприн могут повысить либидо, воздействуя на дофаминергические, серотонинергические и холинергические рецепторы. Важно также физическая активность. XX Алпразолам Ксанакс. Обладает таким же антидепрессивным действием, как и ТЦА. (См. выше) XX Бупропион Элонтрил таб. 150-300 мг, Зибан таб 150 мг. Ингибирует резорбцию дофамина и обладает антисеротониновым действием. Вызывает тошноту, цефалгию, раздражительность, тремор, запор, снижение аппетита и веса, сухость во рту, бессонницу, дерматит, более склонен к стимуляции возбуждения, чем к седации. В связи с воздействием на CYP450 может иметь фармакологическую несовместимость с другими препаратами (см. гл. 91 пар. 12). Не вызывает половых расстройств или увеличения веса, наоборот, полезен для стимуляции либидо и возбуждения в случаях, связанных с половыми расстройствами (The Med. Letter 18; 2016). При высоких дозах существует риск возникновения эпилептических приступов (> 450 мг/сут). Противопоказания: эпилепсия, психоз, нарушение пищевого поведения, прием ИМАО в течение последних 15 дней. Используется также в терапии отвыкания от курения (см. гл. 25). Дозировка 75 мг/12 ч до 150 мг/8 ч, однако следует избегать вечернего приема. XX Тразодон Триттик таб 50-75-100-150 мг, капли, амп в/м в/в 50 мг. Обладает умеренным антидепрессивным эффектом вместе с преимуществом отсутствия антихолинергических эффектов. Не рекомендуется при тяжелых депрессиях. Не исключена эффективность при эссенциальном треморе. Побочные эффекты: значительный седативный и снотворный эффекты, астения, тошнота, сухость во рту, сексуальные расстройства и приапизм (The Med. Letter 18; 2016). Приносит пользу пациентам с расстройством сна, проходящим терапию СИОЗС.

5) Норадренергические и селективные серотонинергические антидепрессанты (НаССа)

XX Миртазапин Ремерон таб 30 мг, капли 15 мг/мл. Аналогичен миансерину. Селективно блокирует пресинаптические α1-адренергические рецепторы и повышает трансмиссию норадреналина и серотонина (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: седация, повышение аппетита и веса, головокружения, сухость во рту и запор. Незначительное лекарственное взаимодействие, не обуславливает нарушений сна или половых расстройств. Полезен при тяжелых депрессиях и после родов у пациентов с бессонницей и плохим аппетитом (The Med. Letter 18; 2016). Дозировка 15-45 мг/сут вечером. XX Миансерин Лантанон таб 30 мг, капли 60 мг/мл. Обладает более слабым антихолинергическим эффектом, чем ТЦА. В первые дни лечения наблюдается выраженная седация. Полезен пациентам, которым противопоказаны ТЦА.

6) Ингибиторы повторного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)

XX Венлафаксин Эфексор таб 37,5-50-75 мг/ капс ретард 75-150 мг. При низких дозах ингибирует обратный пресинаптический захват серотонина и при дозах выше 150 мг/сут - норадреналина,

15. Психотропные Препараты

151

так же эффективен, как антисеротониновые средства с подобными побочными эффектами: тошнота, эпигастральное жжение, сонливость, бессонница, головокружение, раздражительность, половые расстройства, потоотделение, запор и анорексия, гипертензия (The Med. Letter 18; 2016). Его максимальная эффективность не была продемонстрирована исследованиями, не спонсируемыми производителем. Стандартная дозировка 75-225 мг/сут, форма не замедленного высвобождения требует двукратного суточного назначения. Показан в качестве препарата второго выбора в случаях, не отвечающих на ингибиторы серотонина, при хронических болях и вызванных диабетической нейропатией. Отмечаются незначительные лекарственные взаимодействия, может быть полезным в рефрактерных случаях, чтобы перейти на лечение ИМАО необходимо подождать 2 недели. Учитывая короткий период полувыведения симптомы абстиненции проявляются чаще, чем при приеме флуоксетина. XX Десвенлафаксин Пристик таб 50-100 мг. Дозировка 50 мг/ сут. Является главным активным метаболитом венлафаксина, с подобными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями, период полувыведения составляет 11 часов. FDA одобрила также лекарственные формы продленного высвобождения, такие как Ranbaxyl и Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014) XX Нефазодон Ресерил таб 100 мг. Блокирует «реаптейк» серотонина и норадреналина. Лекарственное средство коррелирует с тразодоном, но не вызывает приапизма. Обуславливает седацию в большей степени, чем антисеротониновые препараты. Требует двукратного суточного приема. Не должен сочетаться с ЛС, метаболизирующимися CYP450, такими как антигистаминные препараты (см. гл. 91 пар. 12). Побочные эффекты: гипотензия, вызванная блокадой α-рецепторов, седация, сухость во рту, тошнота, цефалгия, запор, головокружение, гепатотоксичность. Не обуславливает половые расстройства, нарушения сна или увеличение веса. Полезен в случаях, осложненных бессонницей. XX Вилоксазин Вицилан Аминептин Манеон. Побочные холинергические эффекты и гиперседация развиваются редко, однако часто наблюдается гиперактивация. XX Левомилнаципран Фетзима таб 20, 40, 80, 120 мг. Доза: 40-120 мг/сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (The Med. Letter 1432; 2014). Больше ингибирует обратный захват норадреналина, чем серотонина. Побочные эффекты: тошнота, запор, гипергидроз, гипертензия, увеличение ЧСС, пальпитации, рвота, тестикулярные боли, замедленное мочеиспускание и дозозависимое эректильное расстройство (The Med. Letter 1432; 2014). При беременности относится к группе С. Отмена должна проводиться постепенно во избежание развития синдрома отмены (The Med. Letter 1432; 2014). XX

Дулоксетин Симбалта таб 30-60 мг

Как и предыдущий, ингибирует пресинаптический обратный захват серотонина и норадреналина. Одобрен FDA для лечения больших депрессий и общего тревожного расстройства, а также предлагается в лечении хронических болей при периферической диабетической нейропатии, скелетно-мышечных болях, фибромиалгии (Kodner, Current Therapy, 2019) и стрессовом недержании мочи (The Med. Letter 1363; 2011). Дозировка: 30-60 мг в один или два приема. Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту,

152

15. Психотропные Препараты

повышение уровня трансаминаз, запор, бессонница, головокружение, утомление, бессонница и повышение потоотделения (Kodner, Current Therapy, 2019). Может вызвать мидриаз и противопоказан при узкоугольной глаукоме, беременности и лактации (Kodner, Current Therapy, 2019). Метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6 (см. гл. 91 пар. 12), следовательно, его уровень в крови может быть повышен ингибиторами изофермента 1A2, такими как флувоксамин и ципрофлоксацин, а также ингибиторами 2D6, например, пароксетином, флуоксетином и хинидином. Ингибирует 2D6, следовательно, может повышать уровень ТЦА, антиаритмических средств класса 1C и фенотиазинов. Не сочетать с ИМАО (подождать 2 недели после отмены) или с тиоридазином, из-за риска аритмии, иногда смертельной. На данный момент остается определить, имеет ли какие-нибудь преимущества перед венлафаксином.

7) Ингибиторы обратного захвата норадреналина (СОЗН)

XX Ребоксетин Davedax таб 4 мг. Мощный и селективный блокатор повторного захвата норадреналина. Не блокирует серотонин, дофамин и гистамин, не вызывает седации, увеличения веса, половых расстройств. Побочные эффекты: сухость во рту, задержка мочи, запор, бессонница и тахикардия. Tабл. 15.4.6 Лекарств енное средство

Сравнение антидепрессантов Бессонница Седация Гипоте Антихолин Расстр. Половые ажитация нзия ергические кише расстр веса эффекты чника ойства

Миртазапин Миансерин

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ ++

Нефазодон Тразодон

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

++ ++

0/+ +

Бупропион Дулоксетин Венлафаксин

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

8) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и частичные агонисты рецепторов 5-HT1A

Вилазодон Виибрид таб 10-20-40 мг, метаболизируется CYP3A4. Доза: 10-40 мг/сут, постепенно начинать с низких дозировок, и так же постепенно отменять. Побочные эффекты: диарея, тошнота, цефалгия, сухость глаз и снижение либидо. При беременности относится к группе С (The Med. Letter 1368; 2011). XX Вортиоксетин Бринтелликс таб 5, 10 и 20 мг. Доза: 5-20 мг/ сут. Одобрен для лечения большого депрессивного расстройства. Метаболизируется в основном CYP2D6. Побочные эффекты: тошнота, рвота, запор (The Med. Letter 1427; 2014). При беременности причисляется к группе С. Не влияет на массу тела (The Med. Letter 1427; 2014). XX

9) Разное

XX Стимуляция блуждающего нерва: одобрена в 1997 году для лечения рефрактерной эпилепсии (см. гл. 76), в последнее время

15. Психотропные Препараты

153

также при тяжелой, длительной и устойчивой депрессии (The Med. Letter 1211; 2005). Имплантируется устройство наподобие кардиостимулятора, и подсоединяется к блуждающему нерву на уровне шеи. Каждые 5 минут оно производит биполярную стимуляцию длительностью 30 сек. XX Повторная транскраниальная магнитная стимуляция Neurostar TMS System - это устройство, одобренное FDA для лечения депрессии, устойчивой к лекарственным средствам, которое генерирует пульсирующие магнитные поля, индуктирующие электрические импульсы к мозгу. В отличие от электроконвульсивной терапии, не требует анестезии, ни индукции конвульсий. Похоже, что оно не оказывает когнитивных побочных эффектов. Побочные эффекты: боль в области стимуляции, глазные и зубные боли, мышечные спазмы. Недавно эскетамин Справато, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), был одобрен FDA для интраназального лечения (в сочетании с пероральным антидепрессантом) взрослых с резистентной депрессией (The Med. Letter 10; 2019). Его следует вводить под непосредственным наблюдением специалиста. Наиболее частыми побочными эффектами эскетамина в клинических исследованиях (возникающими у ≥ 5% пациентов и как минимум в два раза чаще, чем у плацебо) были диссоциация, головокружение, тошнота, седативный эффект, головокружение, гипестезия, тревога, вялость, высокое кровяное давление, рвота и ощущение опьянения. Эффективен в рефрактерных случаях (The Med. Letter 10; 2019).

Выбор антидепрессанта (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012)

В легких или среднетяжелых случаях флуоксетин Прозак, сертралин Золофт и бупропион Зибан обладают аналогичной ТЦА эффективностью, однако лучше переносятся. Сертралин и бупропион обладают меньшими нежеланными взаимодействиями с другими лекарственными препаратами, в отличие от флуоксетина и пароксетина Сероксат. Продолжительность терапии должна составлять 1 год, поэтому при выборе важно учитывать стоимость и побочные эффекты, такие как увеличение веса и усугубление половых расстройств, которые являются двумя самыми частыми причинами прекращения терапии. Для выбора между антидепрессантами с седативным или стимулирующим действием важно проводить оценку бессонницы и анергии. В некоторых случаях полезен зверобой продырявленный, в состав которого входит множество веществ, среди них Hypericum perforatum (см. гл. 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003). Напомним, что в лечении депрессии, в сочетании с психотропными препаратами или как альтернатива им в более легких случаях, можно прибегать к проведению психотерапии, которая путем диалога может помочь человеку познать себя лучше, лучше выражать свои мысли и определить собственные привычки, манеру взаимодействия с окружающими людьми и средой, а также признать свои трудности (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). Светотерапия, то есть большее воздействие солнечного света, полезно прежде всего при сезонных депрессиях в северных и полярных странах (DTB, BMJ 340, 2135; 2010). Исследуется глубокая стимуляция мозга (deep brain stimulation), то есть введение игл и электродов в головной мозг, однако она не была одобрена FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), транскраниальная магнитная

154

15. Психотропные Препараты

стимуляция, напротив, была одобрена FDA для более тяжелых, рефрактерных к терапии случаев (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Как заменить или отменить антидепрессант

Переход с СИОЗС на ТЦА должен осуществляться путем прогрессивного уменьшения доз СИОЗС и повышения низких доз ТЦА, при взаимодействии с CYP450 могут обусловить токсические уровни ТЦА (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Исключение составляет флуоксетин, который из-за длительного периода полувыведения должен быть отменен за 4-7 дней до начала терапии ТЦА. В противном случае, следует снизить дозу ТЦА вдвое и вводить СИОЗС прежде чем далее продолжать снижение дозировки (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). ИМАО должны быть отменены за 2 недели до начала новой терапии. Очевидностей зависимости от антидепрессантов не наблюдается, хотя у 1/3 пациентов развиваются соответствующие симптомы, особенно в случае пароксетина, венлафаксина и амитриптилина (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Более частыми являются неврологические и симптомы со стороны ЖКТ, проявляющиеся в течение первых 5 дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Предпочтительнее постепенное снижение дозировки в течение 4 недель, при наличии симптомов ее можно повысить, а затем снова постепенно снижать. В любом случае, симптомы проходят в течение нескольких дней (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Лекарственные средства, способствующие возникновению депрессии

Лекарственные средства, действующие на ЦНС: спирт, нейролептики, анксиолитики XX Противогипертонические препараты: резерпин, гуанетидин, клонидин, α-метилдопа, гидралазин, β-блокаторы, диуретики XX Противопаркинсонические средства: леводопа, амантадин XX Гормоны: эстрогены, прогестины, кортикостероиды XX Противотуберкулезные средства: циклозерин XX Антинеопластические средства Описание возможных взаимодействий с метаболизмом цитохромов - см. гл. 91 пар.12. XX

5. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ В качестве психотропных средств почти не используются (см. гл. 85 пар. 16). Амфетамины относятся к наркотическим средствам или изымаются из продажи. Пациентам в более тяжелом состоянии и тем, кому полезен седативный эффект, целесообразно назначение ТЦА. Когда их принятие невозможно или эффективность не развивается, может быть полезным ингибитор МАО.

6. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Шизофрения

Подробнее Freedman, NEJM 353, 1286; 2005 Picchioni, BMJ 335, 91; 2007 Распространенное психическое заболевание, страдает 1% населения (Miller, Current Therapy 2019) с 6,5% риском развития у близких родственников пациента. Он характеризуется не раздвоением личности, а расщеплением или отключением психических функций с

15. Психотропные Препараты

155

галлюцинациями, отсутствием понимания того, что симптомы нереальны, бредом, расстройствами мышления и негативными симптомами (например, уходом от социальной деятельности).. Употребление конопли, особенно с раннего возраста, значительно повышает риск развития шизофрении в будущем, в связи с изменениями в метаболизме дофамина. В случае если шизофрения сопровождается ВИЧ или ВГС, следует помнить, что антивирусное лечение может усугубить психоз, Клинические аспекты 15.6.1 так же, как интерферон и рибавирин усугубляют депрессию. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 WHO http://com4pub.com/qr/?id=261 Приступить как можно скорее к терапевтическим лечебным мероприятиям, которые непременно должны быть мультидисциплинарными. Больные шизофренией имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний от курения сигарет (см. гл. 34), ожирения (см. гл. 70), диабета (см. гл. 66), а антипсихотики в свою очередь повышают гипертриглицеридемию. Медикаментозная терапия основывается на применении антипсихотических средств (см. выше), не воздействующих, однако, на когнитивные нарушения и негативизм. В 50% случаев пациент не склонен строго придерживаться терапии или совсем её прекращает, в таких случаях полезны препараты ретард для приема каждые 2-4 недели (The Med. Letter 1421; 2013). Такие симптомы, как галлюцинации и ложное самовосприятие, возможно, коррелируют с дофаминергической гиперактивностью в подкорковых отделах головного мозга. Антипсихотики второго поколения являются первым выбором не столько из-за эффективности, за исключением клозапина, как из-за широкого спектра их действия, меньших экстрапирамидных эффектов, лучшего сотрудничества со стороны пациента, более редких рецидивов и случаев госпитализации (The Med. Letter 1421; 2013). Похоже, что оланзапин обладает меньшими эффектами отмены. Не имеется достаточно доказательств эффективности L-метилфолата в лечении шизофренической депрессии (The Med. Letter 1336; 2010). FDA одобрило люматеперона тозилат Caplyta, атипичный антипсихотик, показанный для лечения шизофрении у взрослых (Drugs@FDA 2019).

Делирии

Уменьшить триггеры, такие как: дезориентация, дегидратация, запор, гипоксия, неподвижность, инфекции, многократные повязки, боль, недостаточное питание и нарушения сна(Clouse, Current Therapy, 2019). Галоперидол является наиболее используемым ЛС, однако недавно были предложены другие альтернативы: рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон и арипипразол в дополнение к лоразепаму (Clouse, Current Therapy, 2019). Обращать особое внимание на применение антипсихотиков у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона или слабоумием (Young, BMJ 341, 3704; 2010). FDA одобрило атипичный антипсихотик пимавансерин нуплазид 17 мг для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с болезнью Паркинсона (The Med. Letter 16; 2016). Обратный агонист и антагонист серотониновых 5-НТ2Арецепторов, участвующих в развитии галлюцинаций и бреда у больных болезнью Паркинсона. Доза 34 мг/сут. Метаболизируется

156

15. Психотропные Препараты

CYP3A4, при одновременном приеме с ингибиторами CYP 3A4 дозу следует уменьшить вдвое. Побочные эффекты: периферические отеки, спутанность сознания, удлинение интервала QT; противопоказан при печеночной недостаточности или тяжелой почечной недостаточности (The Med. Letter 16; 2016)

Ажитация

Целесообразно применение антипсихотиков второго поколения, таких как рисперидон и оланзапин, однако они повышают частоту развития инсульта и смертности.

Депрессия у пожилых людей

Подробнее NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Может сопровождаться тревожным состоянием, когнитивной и функциональной недостаточностью, повышенным риском деменции, смертью, инвалидностью и суицидами. На основе соотношения стоимость/эффективность рекомендуется не назначать антидепрессанты в случае подпороговых или легких симптомов, за исключением наличия умеренной или тяжелой депрессии в анамнезе. СИОЗС являются первым выбором (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Рекомендуемая длительность терапии: 6 месяцев, в случае одного эпизода, и как минимум 2 года, если считается, что есть риск рецидива. Обычно первые результаты наблюдаются через 2-6 недели. Если не отмечается никаких улучшений в течение первых недель, следует оценить замену терапии. Похоже, что с приемом СИОЗС и СИОЗСиН связан больший риск развития гастроинтестинального кровотечения в связи с антиагрегантным эффектом (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Следовательно, следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты, страдающих язвенными или печеночными патологиями. В некоторых случаях полезно сочетание с ингибиторами протонной помпы (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Деменция

Подробнее Warren, BMJ 347, f4827; 2013 50% случаев вызвано болезнью Альцгеймера, 25% − сосудистой деменцией, другие 15% − их одновременным развитием, 15% − деменцией с тельцами Леви и 5% имеет другие причины. Потеря памяти обычно наблюдается Клинические в течение нескольких дней, если связана с сосуаспекты 15.6.2 дистыми заболеваниями, в течении нескольких недель, если вызвана депрессией, и нескольких месяцев − при деменции. В настоящее время не существует методов лечения, способных изменить развитие заболеваний, ведущих к деменции; поэтому лечение направлено на конJAMA http://com4pub.com/ троль симптомов и помощь пациентам и лицам, qr/?id=262 осуществляющим уход за ними, в преодолении последствий болезни (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Безмедикаментозный подход является первым выбором. Специализированная психотерапия, безусловно, полезна: психологическая и семейная поддержка имеет такой же успех, как и медикаментозная терапия (Sloane, Current Therapy, 2019). В случае терапии NICE рекомендует самую низкую эффективную дозу, поскольку терапия психотропными препаратами не всегда полезна, а во многих случаях даже вредна, как при деменции Леви.

15. Психотропные Препараты

157

Антипсихотические препараты связаны с повышенной смертностью и когнитивной дисфункцией Использование нейролептиков потенциально связано с риском развития экстрапирамидных симптомов и когнитивных нарушений (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Имеющиеся данные не продемонстрировали значительных преимуществ при использовании ингибиторов холинэстеразы, донезепила, галантамина и ривастигмина или антагонистов рецепторов N-метиласпарагиновой кислоты, таких как мемантин (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), хотя они показаны для симптоматического лечения. болезни Альцгеймера (Robinson, BMJ 350, х3029; 2015). При поведенческих проблемах можно использовать следующее: традозон 50-300 мг, особенно при бессоннице, бензодиазапины, СИОЗС, такие как сертралин (хотя не все согласны с риском клинического ухудшения) и циталопрам (особенно при наличии депрессивных симптомов). , Ривастигмин 1,5-6 мг. Вальпроат натрия, карбамазепин и β-блокаторы полезны при деменции с тельцами Леви (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Клинический опыт показывает, что использование СИОЗС может быть полезным для модуляции компульсивного отношения у некоторых пациентов. В более тяжелых случаях или при полезных психозах: кветиапин 25-200 мг, рисперидон 0,5-2 мг, оланзапин 2,5-10 мг, арипипразол 5-15 мг. Галоперидол 0,5-4 мг только в отдельных случаях (например, при агрессии и галлюцинациях) и в ограниченное время.

Антидепрессанты у детей и подростков

Подробнее Hopkins, BMJ 350, h824; 2015 Заболеваемость депрессией быстро возрастает после полового созревания: 2,8% в возрасте до 13 лет, до 5,6% в конце подросткового возраста (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Факторами риска являются семейная история депрессии и психосоциальный стресс. Социальные аспекты необходимо оценивать дома, в школе и со сверстниками. Первым выбором является оценка родителей, психологическая поддержка и возможные изменения образа жизни, такие как: диета, физическая активность, сон и управление тревогой (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Психологический подход с персоналом, специализирующимся на проблемах молодежи, полезен, особенно в случаях легкой и умеренной депрессии (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Фармакологическое лечение (см. главу 85, п. 16) широко обсуждается и не одобряется многими, приберегая его только для тяжелых и избранных случаев, по крайней мере, после 3 месяцев психотерапии (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Помните, что риски могут перевешивать преимущества. Флувоксамин и сертралин были одобрены FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В качестве начального лечения полезна комбинированная терапия с психотерапией и флуоксетином, но она показана только после безрезультатного психологического подхода (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015)..

Биполярная депрессия

Подробнее Frye, NEJM 364, 51; 2011 Kendall, BMJ 349, g5673; 2014 Хроническая рецидивирующая и ремиттирующая патология, для которой характерно чередование маниакальных состояний с депрессивными. Больше половины всех эпизодов имеет маниакальный характер, приблизительно у 60% пациентов превалируют проявления маниакального типа и во всех остальных случаях

158

15. Психотропные Препараты

– депрессивного характера Характеризуется повышенной частотой осложнений и смертностью, с частотой суицидов 10-15%, которая может быть сокращена с помощью терапии в 5 раз. Многие пациенты имеют зависимость от наркотиков или употребляют их, что значительно ухудшает проКлинические аспекты 15.6.3 гноз и возможность лечения поведенческих расстройств. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 Важна медицинская и семейная JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 психологическая поддержка. Антидепрессанты следует применять с осторожностью, из-за риска возникновения маниакальных приступов. Препараты выбора при биполярной депрессии: кветиапин, лузаридон, ламотригин, литий в монотерапии или такие комбинации как: оланзапин + СИОЗС или литий, или вальпроат + СИОЗС или бупропион или Флуоксетин + оланзапин или кветиапин(Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). Антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или бупропион, могут быть эффективны при лечении биполярной депрессии, но они могут спровоцировать манию и, как правило, должны использоваться только в дополнение к препаратам, стабилизирующим настроение, таким как литий (The Med. Letter 21; 2016). При острых маниакальных эпизодах препаратом выбора является литий (600-800 мг/сут), одно из немногих средств, обладающих проверенной эффективностью в предотвращении суицида, который у данных пациентов наблюдается в 30 раз чаще (The Med. Letter 21; 2016); важно контролировать уровень лития в крови, чтобы оптимизировать лечение и рассмотреть возможность комбинации с другими препаратами (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Целесообразно применение вальпроата Депакин, так как переносится лучше лития и является более эффективным, особенно у молодых пациентов. Вальпроат не рекомендуется женщинам детородного возраста (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014).. Другие применяемые лекарства: карбамазепин продлённого высвобождения, 200-800 мг два раза/сут, оланзапин 5-20 мг/сут, хотя при некомбинированном приеме обладает недостаточным эффектом, предпочтительнее его сочетание с флуоксетином и кветиапином, арипипразолом, галоперидолом, зипрасидоном или рисперидоном. Габапентин, ламотригин, топирамат, при острой мании неэффективны, однако могут приносить пользу в лечении тревожных и депрессивных состояний, болей и увеличения веса (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014), а также в качестве поддерживающей терапии (Frye, NEJM 364, 51; 2011). ТЦА и венлафаксин, по сравнению с другими ЛС, лучше действуют как на депрессию, так и на маниакальное состояние. Прием антидепрессантов необходимо всегда сочетать с терапией мании, после завершения депрессивной стадии его следует отменять, продолжая лечения мании.

Депрессия после родов и во время беременности

Послеродовая депрессия (baby-blues) описан у 30% женщин, характеризуется подавленным настроением, которое может появиться через 2-3 дня после родов и разрешается в течение 2 недель. В случае большей продолжительности рассмотрите большой депрессивный эпизод (Neil, Current Therapy 2019). FDA

159

15. Психотропные Препараты

одобрило брексанолон Зулрессо, нейроактивный стероидный гамма-аминомасляный стероид (GABAa), положительный модулятор рецепторов, предназначенный для лечения послеродовой депрессии (Drugs @ FDA 2019). Послеродовой психоз возникает 1 раз на 1000 родов (13% всех родов), развивается в течение первых 4 недель, а иногда даже спустя 6 месяцев. Возможное наличие аналогичных проявлений в семейном анамнезе, перенесенных психических расстройств, отсутствие социально-общественной поддержки, депрессия во время беременности, повышают риски её развития. Методом выбора является когнитивно-поведенческая терапия и межличностная психотерапия; лишь в случае неуспеха, отвержения или тяжелой депрессии следует переходить к приему антидепрессантов; СИОЗС, особенно сертралин и пароксетин, предпочтительнее, чем трициклические антидепрессанты, поскольку меньше передаются с материнским молоком. Депрессия во время беременности: NICE классифицирует амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, флуоксетин как лекарства самого низкого риска и отмечает, что уровень имипрамина, нортриптилина и сертралина в материнском молоке может быть низким (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), СИОЗС в первом триместре имеют низкий риск развития врожденных аномалий, тем не менее применение пароксетина противопоказано при беременности, в связи с риском развития сердечных мальформаций (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011) . Их прием в 3ем триместре может вызвать абстинентный синдром и персистирующую легочную гипертензию у новорожденных. Психотическая депрессия: часто сопровождается делирием и галлюцинациями. Лечить её очень тяжело. Используется комбинация антипсихотиков и антидепрессантов.

Фобии

Антидепрессанты или, как альтернатива, габапентин, антиконвульсант с анксиолитическими свойствами, в дозах 900-3600 мг/сут.

Тревога, сопровождающаяся паническими атаками

Клинические аспекты 15.6.4

JAMA

http://com4pub.com/ Подробнее Kendall, BMJ 342, 7460; 2011 qr/?id=265 Психотерапия или поведенческая терапия являются методами выбора (Pilling, BMJ, 346, f2541;2013). Весьма важно согласие и участие пациента в выборе терапии. Медикаментозная терапия рекомендуется, когда симптомы оказывают существенное негативное влияние на социальную жизнь. Целесообразно применение антидепрессантов, таких как СИОЗС (сертралин), которые считаются первым выбором, начиная с низких доз, чтобы избежать усугубления тревожного состояния (Wehler, Current Therapy 2019). Требуется 4-8 недель для развития эффекта. В случае неуспеха, перейти на другой СИОЗС или СИОЗСиН и, в случае их неэффективности, назначать прегабалин (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Новые антидепрессанты, такие как нефазодон и миртазапин (см. гл. 4) полезны с случае отсутствия ответа или при проявлении чрезмерных побочных эффектов при приеме не менее 2 СИОЗС. Антипсихотики не должны применяться в первичной терапии, из-за побочных эффектов и слабой эффективности (Kendall,

160

15. Психотропные Препараты

BMJ 342, 7460; 2011), несмотря на то, что последние исследования показали достижение хороших результатов при приеме антипсихотиков второго поколения, например, кветиапина (150 мг/сут) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Бензодиазепины не рекомендуются, если только не на короткий срок во время приступов (Wehler, Current Therapy 2019. Применение буспирона, хоть и менее эффективного, чем бензодиазепины, имеет преимущество меньшей седации и привыкания (hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Требуется 2-4 недели, чтобы получить ответ. Следует проводить повторное обследование пациента каждые 2-4 недели в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β-блокаторы полезны для профилактики периферических симптомов, таких как тремор и страх сцены.

Аутизм у детей

Прежде всего, следует исключить или подтвердить одновременно протекающие патологии, такие как средний отит, зубная боль, запор и гастроинтестинальный рефлюкс. Связь с введением вакцин была исключена (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Весьма важно проведение воспитательных программ, которое является первым выбором, а также поведенческая и психологическая поддержка (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Учитывая тот факт, что часто дело касается детей младше 3 лет, медикаментозная терапия должна считаться вторым выбором. Принимать во внимание антипсихотические средства следует тогда, когда тяжесть поведенческих расстройств не позволяет психосоциального подхода, или когда его просто недостаточно (Kendall, BMJ 347: f4865;2013). Среди используемых лекарств: рисперидон и арипипразол (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). В некоторых случаях мелатонин может быть эффективным для лечения нарушений сна.

Синдром зависимости от азартных игр

Подробнее 2011 Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Под азартной игрой подразумевается подвергание чего-либо риску, обычно денег, в надежде получить более высокую прибыль. Поражает 0,2-5,3% взрослых всего мира (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Сопровождается злоупотреблением алкоголем или наркотиками, как правило после начала игры, и психическими расстройствами после (23,5%) или перед игрой (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Индивидуальными симптомами являются стресс, депрессия, тревога, употребление алкоголя, наркотиков или лекарственных препаратов; семейные же или общественные проблемы представляют собой проблемы взаимодействия с другими, невнимательность к детям, неявка на работу, совершение преступлений и т.д. Первый выбор – психологическая поддержка, в т.ч., групповая, в сочетании с поведенческой терапией (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Существуют анонимные сообщества, подобные сообществам анонимных алкоголиков. Фармакологическая терапия мало используется, и одобренных лекарств с очевидными результатами не существует (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Для купирования симптомов применяются СИОЗС, стабилизаторы настроения и налтрексон (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

Гликоли

Мепробамат Кванил таб 400 мг. Значительное миорелаксантное действие. Часто вызывает лекарственную зависимость. Спирт

15. Психотропные Препараты

161

является наиболее часто употребляемым веществом, но его использование не поощряется (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005).

Хикикомори

Это тяжелая форма синдрома социальной абстиненции, но она также соответствует критериям «синдрома, связанного с культурой» или болезни популярности (Sakamoto, Int J Psychiatry Med. 2005; 35 (2): 191-89). В основном поражает подростков или молодых людей. Патофизиология еще не выяснена, и еще предстоит установить оптимальный клинический подход и эффективное лечение (Hayakawa, Sci Rep. 2018 13; 8 (1): 2884). Расстройство имеет общие черты с продромальным психозом, негативными симптомами шизофрении и интернет-зависимостью, хотя в некоторых случаях не сопровождается психическим расстройством (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6). Психотерапия является методом выбора, хотя многие пациенты отказываются (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6), другие предлагаемые методы лечения включают физическую активность, такую как бег трусцой, но обычно пациенты предпочитают психотерапию лекарственной терапии. специалистов здравоохранения по сравнению с поставщиками первичной медико-санитарной помощи (Teo, Int J Soc Psychiatry 2015 61 (1): 64-72). Перспективной является социальная поддержка со стороны конкретных объединений с целью создания среды, способствующей социализации.

Дисморфофобия или дисморфическое расстройство тела

Это чрезмерная забота о воображаемом дефекте или незначительном дефекте внешности. Это серьезная, непризнанная проблема. Пациенты чаще всего сосредотачиваются на волосах, коже и носу, но они могут фокусироваться и на других частях тела. Эти пациенты обычно обращаются за помощью к дерматологу или пластической хирургии. Правильная диагностика и лечение важны, потому что дерматология или хирургия обычно неэффективны (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Пациенты часто недовольны результатами, что может привести к судебным разбирательствам и суицидальным мыслям. Даже когда пациенты довольны результатами операции, они сосредотачивают свое внимание на других частях своего тела. Существует высокий уровень депрессии, и более 50% пациентов испытывают тяжелую форму синдрома социальной абстиненции (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Следует исключить другие психические заболевания или причины, а также злоупотребление психоактивными веществами. Доказано, что когнитивно-поведенческая психотерапия и высокие дозы СИОЗС эффективны (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Кломипрамин Анафранил более эффективен, чем нортимил дезипрамин (Mostaghimi, Current Therapy 2020). В тяжелых случаях эффективна аугментация нейролептиком, таким как зипрасидон зипрасидон (Mostaghimi, Current Therapy 2020).

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Подробнее Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012 Кашель представляет собой защитный механизм освобождения дыхательных путей от секрета, поэтому противокашлевые препараты должны использоваться лишь когда он персистирующий, мучительный, непродуктивный, проявляется яркими приступами или связан с пневмотораксом или эпистаксисом. Целесообразно увлажнение воздуха, избегание пыли и дыма, а также употребление теплых напитков или народные методы лечения, такие как потребление чая, молока или травяных отваров с медом. Применение трансдермальных лекарственных форм, типа Vicks Vaporub широко распространено, но не было подтверждено надежными исследованиями. Приему противокашлевых средств должно всегда предшествовать диагностическое исследование. Не смотря на то, что дым подавляет кашлевой рефлекс, кашель у курильщиков наблюдается чаще (Hill, Current Therapy 2012) и прекращается, как правило, в течение года после прекращения курения (см. гл. 69). Специфическая терапия У взрослых самой частой причиной острого кашля являются вирусные инфекции (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать и/или проводить лечение таких причин, как синуситы, риниты, пищеводный рефлюкс и астма, отвечающих за 90% случаев хронического кашля (>8 недель) (Hill, Current Therapy 2012); другими причинами являются сердечная недостаточность, бронхоэктазы, аллергии, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, в том числе, в виде глазных капель (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегать применения успокаивающих средств центрального действия у маленьких детей, из-за риска развития тяжелых побочных эффектов.

Непродуктивный кашель

Препаратами первого выбора являются ненаркотические средства, подавляющие кашлевой рефлекс. XX Клофеданол 1 таб 3 раза в день. Средство, успокаивающее кашель, обладающее центральным или периферическим механизмом действия. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, нарушение зрения и крапивница. Противопоказания: идиосинкразия, психопатия. XX Клоперастин Клоэль сусп. 708 мг/100 мл, Секи таб. 10 мг, капли 35,4 мг/мл, сироп 3,54 мг/мл. XX Декстрометорфан Бисолвон таб 10,5 мг. Bronchenol сироп, в сочетании с сульфагуаяколом Bronchenolo sedativ. Является самым эффективным из ненаркотических средств, аналог кодеина по эффективности, однако, не оказывает наркотического или подавляющего дыхание действия, в меньшей степени вызывает сухость слизистой оболочки. В высоких дозах может также иметь некоторый болеутоляющий эффект. Является одним из предпочтительных лекарственных средств. В высоких дозах может вызвать тошноту, рвоту, спутанность сознания, возбуждение, раздражительность, головокружение и сонливость. Избегать сочетания с ИМАО. Применяется в дозах 10-30 мг/6-8 ч в течение недели (Manlove, Current Therapy 2019).

164

16. Противокашлевые Средства

Оксоламин Tussibron таб 100 мг, сироп для детей 1%. Детям: 1-2 мерн.л./4ч. Взрослым 1 ложка /4-6ч. Механизм действия является преимущественно периферическим. Побочные эффекты: тошнота, расстройства желудка. XX Бутамират Sinecod др 5 мг, капли 0,2%, сироп 0,0345%. Противокашлевое средство центрального действия. Противопоказания: психологические депрессии. Побочные эффекты: расстройства кишечника. Дозы для взрослых: 1 др/6ч; детям младше 2 лет: 10 капель или 1/4 миз/8ч; от 2 до 6 лет: 15 капель или 1/2 мерн.л./8ч; старше 6 лет: 20 капель или 1 мерн.л./8ч. XX Антигистаминные препараты. Порой используется дифенгидрамин. Могут обусловить загустение выделений. Лидокаин Ксилокаин в/в может уменьшить кашель во время офтальмологической операции, бронхоскопии и интубации. Наркотические противокашлевые средства Используются если есть необходимость в седации пациента и при отсутствии противопоказаний. XX Кодеин сироп. Дозировка: 15-30 мг/4-6 ч. Снижает кашлевой рефлекс, но обусловливает сухость секрета и слизистой оболочки, у пациентов с заболеваниями бронхов может вызвать приступ респираторной недостаточности. Является первым выбором среди наркотических противокашлевых средств. XX Дигидрокодеин Паракодин капли 1%, сироп 20 капель 3 раза в день после приема пищи. Побочные эффекты: психологическая депрессия, тошнота. Противопоказания: психопатии. XX

Продуктивный кашель

Требует лечения лишь в случаях вязкой и трудно отделяемой мокроты. Сочетание экспекторантов с противокашлевыми средствами является нелогичным. XX Гидратация пациента и увлажнение воздуха являются самыми эффективными мероприятиями. XX Экспекторанты: повышают объем бронхиального секрета, муколитики разжижают их, однако не была продемонстрирована реальная эффективность ни одного из них, за исключением человеческой рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I дорназы альфа Пульмозим (см. гл. 38) (Zanni, Current Therapy 2007). XX Сульфогуаякол обладает мягким разжижающим действием, доступен в основном в комбинации, например, с бромгексином Tauglicol сироп, супп для взрослых и детей, амп в/м. XX Бромгексин Бисолвон сир. 4 мг/5 мл, таб 8 мг, амп в/м или в/в 4 мг, 0,2% раствор. Средство с мягким успокаивающим кашель и сильным секретолитическим действием. Побочные эффекты: расстройства ЖКТ. Противопоказания: язва желудка, гепатопатии. Взрослым: 2-4 таб или 1-2 амп/сут. Детям: 15-20 капель/8 ч. Грудным детям: 10 капель/8 ч. XX Амброксол Мукосольван таб 30 мг, таб шип 60 мг, капс ретард 75 мг, сироп 0,3%, супп A (60 мг), B (30 мг) L (15 мг), пак 60 мг, амп в/м или в/в 15 мг. Уменьшает вязкость секрета, повышает выработку сурфактанта и мукоцилиарный клиренс. Один из наиболее используемых

16. Противокашлевые Средства

165

лекарственных препаратов. Дозировка: 1 таб/8 ч, 1-2 амп/сут. Противопоказания: пептическая язва, гепатопатии, нефропатии. XX Собрерол Собрепин пак 300 мг, сироп 0,8%, Собрефлюид 50 мг раствор для ингаляций, супп A (60 мг), B (10 мг), амп в/м 30-60 мг, аэр,, капли 8,7%. Дозировка: 2-3 капс или 2 супп или 1 амп/сут; сироп: до 2 лет 1 мерн.л./ 12ч, старше 2 лет 2 мерн.л./12ч. XX Ацетилцистеин Флуимуцил таб шип 600 мг, пак. 200мг, амп в/м или аэр 300 мг. Предпочитаемый метод введения: аэрозоль. Побочные эффекты: ринит, стоматит, тошнота и рвота. Снижает защитные свойства слизистой оболочки желудка, введение в виде аэрозоля должно проводиться осторожно, так как может вызвать бронхоспазм (полезно сочетание с β-адреностимуляторами) . Оказался не более эффективным, чем адекватное увлажнение. Учитывая слабую эффективность и побочные эффекты, многие авторы не рекомендуют его использование. Данный препарат инактивирует многочисленные антибиотики, следовательно, не следует сочетать их в аэрозоле. Goodenberger (The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) рекомендует его применение лишь в качестве терапии при отравлении парацетамолом (см. гл. 1). XX Гвайфенезин или муцинекс Vicks это сироп, разжижающий мокроту. Повышает объем секрета и мокроты (The Med. Letter1202; 2005). XX Карбоцистеин Лизомуцил, аналог предыдущего. Итальянское агентство по лекарственным средствам AIFA выпустило примечание, в котором их использование не рекомендуется, поскольку они могут усугубить бронхиальную обструкцию у детей в возрасте до двух лет (AIFA, Важная информация о муколитиках для перорального и ректального применения (30/11/ 2010).

АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОБЗОР ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ

Для лечения неопластических заболеваний считаем уместным обращаться к конкретным трактатам, поэтому ограничимся лишь упоминанием наиболее используемых лекарственных средств и терапевтических схем. Во второй половине главы будут описаны некоторые неопластические заболевания.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Легенда: О.Т. острая токсичность; З.Т. замедленная (отсроченная; «замедленная» выбрано, чтобы избежать путаницы в аббревиатурах - прим. перев.) токсичность; Х.Т. хроническая токсичность

1) Алкилирующие средства

Бусульфан Милеран таб 2 мг. Дозировка: 2-8 мг/сут п/о; 150250 мг/цикл. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: угнетение функции костного мозга, легочный фиброз, кожная гиперпигментация, алопеция, гинекомастия, импотенция, бесплодие. zz Карбоплатин Карбоплатин Тева амп в/в 50-150-450 мг. Дозировка: 360 мг/м2/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: угнетение функции костного мозга, гипоакузия, кортикальная слепота и невропатии zz Циклофосфамид Эндоксан др 50 мг, амп в/в 500-1.000 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут п/о в течение 14 дней или 1 г/м2 в/в в однократной дозе/3-4 нед. О.Т.: легкая тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, геморрагический цистит, см. гл. 13 пар. 2 zz Цисплатин Цисплатин Сандоз амп 10 мг, р-р 10-25-50 мг. Дозировка: 50-100 мг/м2/3 нед в/в или 20 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Хлорамбуцил Лейкеран таб 2 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг/сут п/о или 0,4 мг/кг 4 нед см. гл. 13 пар. 2 zz Эстрамустин Эстрацит капс 140 мг. Дозировка: 14 мг/кг в 3-4 дозах. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: тромбоз, тромбоцитопения, гипертензия, гинекомастия, интолерантность к сахару, отеки zz Ломустин или ССНУ Белустин капс 40 мг. Дозировка: 100-130 мг п/о/6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: лейкопения, тромбоцитопения, редко легочный фиброз и повреждение почек или печени zz Мехлорэтамин. Дозировка: 6-10 мг/м2 /нед. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: см. хлорамбуцил zz Мелфалан Алкеран таб 2 мг, амп в/в 50 мг. Дозировка: 0,25 мг/ кг/сут п/о в течение 4 дней/6 нед. О.Т.: легкая тошнота, гиперчувствительность. З.Т.: угнетение костного мозга, легочный фиброз, бесплодие, лейкопения, несахарный диабет zz Оксалиплатин Элоксатин амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 85 мг/ м2 в 250 мл в течение 2ч. О.Т.: тошнота, рвота, анафилаксия. З.Т.: нефротоксичность, угнетение костного мозга, гемолитическая zz

168 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты анемия, ототоксичность, периферические невропатии, электролитные нарушения zz Полимелфалан Peptichemio амп 40мг. Дозировка: 20-25 мг/м2 /3 нед. О.Т.: флебит, тошнота. З.Т.: миелодепрессия, алопеция zz Прокарбазин Натулан капс 50 мг. Дозировка: 100 мг/м2 в течение 14 дней/4 нед. О.Т.: анорексия, тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение костного мозга, повреждение печени и почек, фоточувствительность, крапивница

2) Нитрозомочевина

Стрептозотоцин амп 1 г Занозар. Дозировка: 0,5-1 г/м2 /нед в/в медленно каждые 5-6 нед или 0,5 г/м2 с 1 по 6 день каждые 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, флебит. З.Т.: миелодепрессия, почечная токсичность, диарея, гликемические нарушения, несахарный диабет. zz

3) Антиметаболиты

Азатиоприн Азатиоприн таб 50 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о, поддерживающая дозировка 1/2 дозы; при сочетании с аллопуринолом дозы следует снизить на 1/3-1/4. См. гл. 13 пар. 2 zz Капецитабин Кселода таб 60-120 мг. Дозировка: 2500 мг/м2 /2 раза в день в течение 1-14 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, сыпь. З.Т.: ладонно-подошвенная эритродизестезия, угнетение функции костного мозга, гипербилирубинемия, конъюнктивит, депозиты в роговице. zz Цитарабин Aracytin амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 100 мг/м2 / сут в течение 5-10 дней путем инфузии или в/в или п/к каждые 8ч. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, анафилаксия. З.Т.: угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости, повреждение печени, конъюнктивит, лихорадка. zz Фторурацил Фторурацил фл в/в 50 мг/мл. Дозировка: 15 мг/кг/ сут внутривенно в течение 3-5 дней или 15 мг/кг/нед в течение не менее 6 недель. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, может вызвать стенокардию. З.Т.: тошнота, ульцерации кишечника, угнетение костного мозга, неврологический дефицит, гиперпигментация, алопеция. EMA рекомендует проверить недостаточность фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) перед началом лечения из-за риска смерти (EMA.europa.eu 2020). Аналог пиримидинуридинтриацетата Вистогард недавно был одобрен FDA для экстренного лечения передозировки (The Med. Letter 18; 2016). zz Меркаптопурин Пуринетол таб 50 мг. Дозировка: 2,5 мг/кг/сут п/о. О.Т.: очень редко тошнота, рвота, диарея. З.Т.: обычно хорошо переносится, редко наблюдается угнетение костного мозга, ульцерации ротовой полости и кишечника, панкреатит zz Метотрексат Метотрексат таб 2,5 мг, амп 7,5-10-15-20 мг, фл 50-100-500-1000 мг. Дозировка: 2,5-5 мг/сут п/о; 15 мг интратекально/нед в 4-кратной дозе; 20-25 мг в/м 2 раза/нед. См. гл. 13 пар. 2 zz Пеметрексед Алимта фл 500 мг. Дозировка: 500 мг/м2 /3 нед. О.Т.: кожная сыпь, цитопения, тошнота, рвота, диарея, мукозиты, гиперчувствительность. З.Т.: цитопения, сыпь, невропатии zz Темозоломид. Дозировка: 150 мг/м2 в течение 5 дней/4 недель. О.Т.: цефалгия, тошнота, рвота, панцитопения. З.Т.: не сообщалось. zz Тиогуанин Тиогуанин таб 40 мг. Дозировка: 2 мг/кг/сут п/о. О.Т.: диарея, иногда тошнота и рвота. З.Т.: миелодепрессия, гепатотоксичность zz

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 169

4) Гормоны

Андрогены zz Флюоксиместерон Халотестин таб 5 мг. Дозировка: 10-20 мг/ сут п/о. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: менструальные расстройства, гинекомастия, андрогенные эффекты, гепатотоксичность zz Тестостерона пропионат Testovis амп в/м 100 мг. Дозировка: 100 мг в/м 3 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка, маскулинизация, гиперкальциемия Эстрогены Диэтилстилбестрол Дистилбен таб 1-2-25 мг. Дозировка: 1-5 мг 3 раза/сут п/о. О.Т.: изредка тошнота и рвота. З.Т.: задержка воды, феминизация, маточные кровотечения, при беременности вагинальный рак у потомков zz Этинилэстрадиол Этинилэстрадиол Ибса таб 0,05-0,01-1 мг. Дозировка: 3 мг/сут п/о. О.Т. и З.Т.: как у предыдущего zz

Чистые антагонисты эстрогенных рецепторов Фулвестрант Фазлодекс амп в/в 250 мг. Дозировка: 250 мг/ месяц в/м. О.Т.: локальная. З.Т.: тошнота, рвота, запор, диарея, абдоминальная боль, цефалгия, приливы жара, люмбалгия

Модуляторы эстрогенных рецепторов Тамоксифен Нолвадекс таб 10-20 мг. Дозировка: 20 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, повышение уровня трансаминазы, цефалгия, тромбоэмболии, ановуляция, карцинома эндометрия, акне zz Торемифен Фарестон таб 60 мг. Дозировка: 60 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, приливы жара. З.Т.: вагинальные выделения, сыпь, тромбоцитопения, периферические отеки, депрессия, головокружения, цефалгия, васкулиты, катаракта, тромбоэмболии, ановуляция, эндометриальная карцинома, акне zz

Антиандрогены Бикалутамид. Дозировка: 150 мг/сут п/о; 50 мг/сут при сочетании с аналогом Gn-RH. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Ципротерон Андрокур таб 50-100 мг, амп в/м депо 30 мг. Дозировка: 70 мг/м2 /сут. О.Т.: тошнота, рвота, сонливость. З.Т.: гинекомастия, головокружение, гепатотоксичность zz Флутамид Flutamide EG таб 250 мг. Дозировка: 250 мг/8ч. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz Нилутамид. Дозировка: 300 мг/сут п/о в течение 30 дней, затем 150 мг/сут. О.Т.: тошнота, диарея и приливы жара. З.Т.: гинекомастия, снижение либидо и гепатотоксичность zz

Прогестины Гидроксипрогестерона капроат Прнтогест амп 100 мг. Дозировка: 1 г в/м 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz Медроксипрогестерон Фарлутал Депо таб 10-20-30 мг, Депо провера амп. в/м 159 мг/мл. Дозировка: 100-200 мг/сут п/о; 200-600 мг 2 раза/нед. О.Т.: отсутствует. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко) zz

170 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты zz Мегестрола ацетат Мегейс таб 160 мг. Дозировка: 40 мг 4 раза/сут п/о. О.Т.: приливы жара. З.Т.: задержка воды, увеличение веса, тромбоз (редко)

Кортикостероиды zz Дексаметазон Солдесам капли 0,2%, амп в/м 4-8 мг. Дозировка: 5-10 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 zz Преднизон Дельтакортен таб 5-25 мг. Дозировка: 20-100 мг/сут п/о. О.Т.: нарушения настроения. З.Т.: см. гл. 13 Ингибиторы ароматазы Анастрозол Аримидекс таб 1 мг. Дозировка: 1 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Экземестан Аромазин таб 25 мг. Дозировка: 25 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz Летрозол Фемара таб 2,5 мг. Дозировка: 2,5 мг/сут п/о. О.Т.: приливы жара, суставные боли. З.Т.: вагинальные кровотечения и тромбоэмболическая болезнь zz

Аналоги LH-RH Гозерелин Золадекс амп 3,6-10,8 мг. Дозировка: 3,6 мг/месяц или 10,8 мг/3 месяца. О.Т.: приливы жара, временное усиление костных болей и увеличение опухолевой массы. З.Т.: импотенция, тестикулярная атрофия, гинекомастия, расстройства кишечника, аллергические реакции zz Бусерелин Супрефакт амп п/к 1-6,3-9,45 мг и назальный спрей. Дозировка: 0,5 мг/сут. О.Т.: см.выше. З.Т.: см. выше zz Лейпролид Энантон Депо амп п/к в/м 3,75-5 мг. Eligard амп. 7,5-45-22,5 мг. Дозировка: 7,5 мг в/м/месяц или 22,5 мг/3 месяца. T.A.: см.выше. З.Т.: см. выше. zz Трипторелин Декапептил а0,1-3,75-11.25-22,5. Дозировка: 3,75 мг в/м / месяц. T.A.: см.выше. З.Т.: см. выше. zz

Ингибиторы пептидных гормонов Октреотид Сандостатин амп в/м 0,05-0,1-0,5-1 мг Сандостатин Лар 10-20-30 мг. Дозировка: 100-600 мкг/сут в двукратной дозе. О.Т.: тошнота, рвота, локальное раздражение. З.Т.: диарея, абдоминальная боль, гипогликемия

5) Алкалоиды

Винбластин Велбе амп в/в 10 мг. Дозировка: 0,1-0,2 мг/кг в/в / нед. О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: алопеция, потеря рефлексов, угнетение функции костного мозга zz Винкристин Винкристин амп в/в 1-2 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 в/в (максимум 2 мг/нед). О.Т.: тошнота, рвота, местные реакции. З.Т.: арефлексия, мышечная слабость, невриты, паралитическая кишечная непроходимость, алопеция, угнетение костного мозга zz Виндезин Элдизин амп в/в 5 мг. Дозировка: 3-4 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, кожные вспышки. З.Т.: миелодепрессия, нейротоксичность, стоматиты zz Винорелбин Навельбин капс 20-30 мг, амп в/в 10-50 мг. Дозировка: 30 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, астения, кожные высыпания. З.Т.: миелодепрессия, невропатии, стоматиты, запор, алопеция zz

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 171

6) Антибиотики

Актиномицин D или дактиномицин Cosmegen амп 0,5 мг. Дозировка: 0,04 мг/кг/нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, местные реакции. З.Т.: стоматиты, ульцерации ротовой полости, алопеция, угнетение функции костного мозга zz Блеомицин Блеомицин амп 15 мг. Дозировка: до 15 мг/м2 2 раза/ нед. О.Т.: аллергические реакции, лихорадка, гипотензия, тошнота и рвота. З.Т.: лихорадка, дерматиты, легочный фиброз, гиперпигментация, алопеция zz Даунорубицин Даунобластин амп 20 мг. Дозировка: 30-60 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, жар, моча красного цвета (не гематурия), местные поражения. З.Т.: кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Липосомальный даунорубицин Даунокзом амп 50 мг. Дозировка: 40 мг/м2 /2 нед в/в. О.Т.: меньшая тошнота, рвота, жар, моча не красного цвета, местные поражения. З.Т.: меньшая кардиотоксичность, угнетение функции костного мозга, алопеция, стоматиты zz Доксорубицин Адрибластин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар и моча красного цвета (не гематурия), тканевое повреждение в случае излияния крови. З.Т.: кардиотоксичность, алопеция, угнетение функции костного мозга, стоматиты, пигментация zz Липосомальный доксорубицин Caelyx амп в/в 20-50 мг. Дозировка: 20 мг/м2 /3 нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, жар. З.Т.: алопеция, редко угнетение функции костного мозга и стоматиты zz Эпирубицин Фарморубицин амп в/в 10-50-200 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 внутривенно в течение 3-5 мин каждые 21 день Аналогичен предыдущему, но лучше переносится zz Этопозид Вепезид капс 100 мг, амп в/в 50-100 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /сут или 5 дней/нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергия, гипотензия. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция, повреждение печени zz Идарубицин Заведос амп в/в 5-10 мг. Дозировка: 12 мг/м2 /сут в течение 3 дней. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, повреждение тканей в случае излияния крови. З.Т.: миелодепрессия, алопеция, гепато-нефро- и кардиотоксичность, диарея zz Митрамицин Митрацин амп 2,5 мг. Дозировка: 25-50 мкг/кг в/в /2 дня в 8 дозах. О.Т.: тошнота и рвота. З.Т.: тромбоцитопения, диарея, стоматиты, нефротоксичность, гепатотоксичность zz Митомицин Митомицин амп в/в 10-40 мг. Дозировка: 10-20 мг/ м2 /6-8 нед. О.Т.: тошнота, рвота, жар, местные реакции. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, алопеция, легочный фиброз zz

7) Модификаторы биологического ответа

Алдеслейкин (интерлейкин-2) Пролейкин амп в/в 18 млн МЕ. Дозировка: 600.000 ЕД в течение 15 мин/ 8ч в 14 дозах, повторно через 9 дней. О.Т.: жар, анорексия, гипотензия, тошнота, диарея, рвота, зуд, токсичность почек и ЦНС. З.Т.: тромбоцитопения, лейкопения, инфекции, повышение уровня трансаминазы, нарушения коагуляция, анемия, аритмии и васкулиты zz Белатацепт Nulojix фл 250 мг. Дозировка: 10 мг/кг. О.Т.: инфекции мочевого тракта, жар, диарея, повышение уровня креатининемии, рвота. З.Т.: лейкопения, анемия zz Интерферон альфа-2a Роферон-A амп 3-9-18 млн. Дозировка: 3-5 млн п/к /сут или 3 раза/нед. О.Т.: жар, анорексия, озноб, zz

172 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты миалгии, астении, цефалгия, гипотензия. З.Т.: утомляемость, потеря веса, спутанность сознания, угнетение функции костного мозга, нефротоксичность

8) Моноклональные антитела

Алемтузумаб Лемтрада в/в 12 мг. Дозировка: 30 мг п/к 3 раза/ нед в течение 12 недель. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: инфекции, угнетение функции костного мозга, аутоиммунная гемолитическая анемия zz Бевацизумаб Авастин амп в/в 100 мг/ 4 мл. Дозировка: 5 мг/ кг в/в каждые 14 дней. О.Т.: тошнота, рвота, запор, тромбоз, астения, кровотечения. З.Т.: гипертензия (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), ухудшение состояния почек, тромбоэмболии (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), перфорации в кишечнике zz Бортезомиб Велкейд амп 3,5 мг. Дозировка: 1,3 мг/м2 в/в 2 раза/ нед в течение 2 недель, за которыми последуют 10 дней отдыха. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, кожная сыпь. З.Т.: невропатия, тромбоцитопения и отеки. zz Цетуксимаб Эрбитукс амп в/в 100 мг. Дозировка: 400 мг, затем 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, абдоминальная боль, кожная сыпь. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Гемтузумаб Милотарг. Дозировка: 9 мг/м2 в 2 дозах с интервалом в 14 дней. О.Т.: тяжелые реакции на инфузию, озноб, жар, тошнота, гипотензия. З.Т.: сильное угнетение функции костного мозга, повышение уровня трансаминаз zz Ибритумомаб Тиуксетан Зевалин амп в/в 3,2 мг. Дозировка: 0,3-0,4 мКи. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: тошнота, рвота, абдоминальная боль, артралгии, аплазия zz Ниволумаб Опдиво конц.д/инф. 10 мг. Доза: 3 мг/кг в/в в теч.1ч/2 нед.. О.Т.: кожная сыпь, зуд, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, отеки. З.Т.: полиорганные иммуноопосредованные реакции zz Панитумумаб Вектибикс. Дозировка: 6 мг/кг в течение 90 мин каждые 2 недели. О.Т.: токсичное воздействие на кожу, глаза, кишечные симптомы. З.Т.: акне, интерстициальная пневмопатия zz Ритуксимаб Мабтера амп в/в 100-500 мг. Дозировка: 375 мг/ м2/нед внутривенно в 4-8 дозах. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, лихорадка, синдром лизиса опухоли, аритмии, реактивация ВГБ с молниеносным гепатитом у пациентов с гематологическими патологиями (Shulman, Current Therapy 2006). З.Т.: цитопения, аплазия, слизисто-кожные синдромы zz Тозитумомаб Бексар. Дозировка: 250 мг/м2 /нед в/в. О.Т.: тошнота, рвота, цефалгия, гиперчувствительность, жар, синдром лизиса опухоли, тахикардия, приливы жара. З.Т.: абдоминальные расстройства, артралгии, цитопения, аплазия zz Трастузумаб Герцептин амп в/в 150 мг. Дозировка: 4 мг/кг в/в + 2 мг/кг/нед. О.Т.: тошнота, рвота, гипотензия, астения, кожная сыпь, жар. З.Т.: кардиотоксичность в сочетании с антрациклическими препаратами zz

9) Моноклональные антитела, стимулирующие иммунную систему

zz Ипилимумаб Ервой. Дозировка: 3 мг/кг/3 нед в/в в течение 90 мин. О.Т.: диарея, тошнота, утомление, зуд, кожная сыпь и колит.

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 173 З.Т.: невропатии, токсический эпидермальный некролиз, эндокринопатии и гепатит zz Пембролизумаб Кейтруда Доза: 200 мг/нед или 400 мг/6 нед Т.А.: утомляемость, тошнота и диарея

8) Различные препараты

Аспарагиназа Краснитин амп 10.000 ЕД. Дозировка: 200 МЕ/ кг/сут. О.Т.: тошнота, рвота, жар, гиперчувствительность, анафилаксия, абдоминальная боль, нарушения коагуляции, повреждение почек и/или печени, цефалгия. З.Т.: депрессия или нервная гипервозбудимость, панкреатиты, гепатотоксичность zz Авапритиниб Айвакит таб. 100-200-300 мг. Доза: 300 мг/сут. Т.А.: отеки, тошнота, повышенная утомляемость/астения, когнитивные нарушения, рвота, снижение аппетита, диарея, изменение цвета волос, повышенное слезотечение, боль в животе, запор, сыпь и головокружение zz Азацитидин Видаза амп п/к 100. Дозировка: 75 мг/м2 /сут в течение 7 дней каждые 4 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, запор, жар, повреждения в области введения zz Бексаротен Таргретин. Дозировка: 300 мг/м2 / сут п/о. О.Т.: тошнота. З.Т.: гиперлипидемия, сухость во рту, запор, лейкопения, отеки zz Кабазитаксел Жевтана амп в/в. Дозировка: 25 мг/м2 / 3 нед в/в zz Карбозатиниб Cometriq кап. 20 - 80 мг. Дозировка: 140 мг/сут zz Церитиниб Zykadia 150 мг. Дозировка: 750 мг/сут zz Кладрибин Лейстатин амп в/в. Дозировка: 0.09 мг/кг/сут в/в непрерывно в течение 7 дней. О.Т.: тошнота, рвота, сыпь, слабость. З.Т.: угнетение функции костного мозга, жар, иммуносупрессия zz Кризотиниб Xalkori 200-250 мг. Дозировка: 250 мг/12 ч zz Денилейкин дифтитокс Онтакс. Дозировка: 9-10 мкг/мг/сут в/в в течение 5 дней каждые 21 дн. О.Т.: гиперчувствительность. З.Т.: кожная сыпь, диарея, повышенный риск развития инфекций, гипоальбуминемия, “синдром капиллярной утечки” zz Доцетаксел Таксотер амп в/в 20-80 мг. Дозировка: 60-100 мг/м2 /3 нед. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды, стеноз слезного канала, повреждение ногтей zz Эрибулина мезилат Халавен амп в/в 1 мг. Дозировка: 1,23 мг/ м2 в/в на 1ой и 8ой день из 21. О.Т.: астения, тошнота, запор. Х.Т.: анемия, нейтропения, алопеция, периферическая невропатия zz Эрлотиниб Тарцева таб 25-10-150 мг. Дозировка: 150 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия, интерстициальные пневмопатии (The Med. Letter 1205; 2005) zz Эверолимус Афинитор таб 2,5-5-10 мг. Дозировка: 10 мг/сут п/о. О.Т.: астения, стоматиты, диарея и кожная сыпь. Х.Т.: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия и инфекции zz Энтректиниб Розлитрек можно использовать для лечения пациентов старше 12 лет с солидными опухолями, у которых имеется генетическая аномалия, называемая слиянием генов NTRK (EMA.europa.eu 2021). Его следует использовать у пациентов с метастатическими опухолями, когда хирургическое удаление опухоли может привести к серьезным повреждениям, и только в том случае, если пациент ранее не получал лечение препаратом с таким же механизмом действия и другие методы лечения не подходят. Его также можно использовать для лечения взрослых с zz

174 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты запущенным немелкоклеточным раком легкого, проявляющимся слиянием генов ROS1. Его следует использовать только в том случае, если пациент ранее не лечился лекарством, блокирующим ROS1 (EMA.europa.eu 2021). zz Флударабин Флудара амп в/в 50 мг, таб 10 мг. Дозировка: 25 мг/ м2 /сут в течение 5 дней/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: диарея, гепатотоксичность, угнетение функции костного мозга zz Гефитиниб Иресса таб 250 мг. Дозировка: 250 мг п/о /сут. О.Т.: тошнота, рвота, диарея. З.Т.: хорошо переносится, диарея, сыпь, акне, сухость кожи, зуд, анорексия zz Гемцитабин Гемзарамп в/в 0,2-1 г. Дозировка: 1.000 мг/м2 нед в течение 7 недель, затем 3 нед/4 нед. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, астения, задержка воды, сыпь, парестезии zz Гидроксиумочевина Онко-Карбид капс 500 мг. Дозировка: 5001500 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота, аллергические реакции. З.Т.: угнетение функции костного мозга, стоматиты, гиперпигментация, алопеция, нарушения функции ЦНС zz Иматиниб Гливек капс 100 мг. Дозировка: 400-600 мг п/о / сут. О.Т.: тошнота. З.Т.: миалгии, отеки, угнетение функции костного мозга, нарушения функций печени zz Иринотекан Кампто в/в 40-100 мг. Дозировка: 125 мг/м2 / нед в течение 4 недель. Существует анализ (invader UGT1A1 molecular assay) для выявления мутаций гена UGT1A1 и, следовательно, для определения группы пациентов с большей токсичностью, индуцируемой лекарственным средством (The Med. Letter 1234; 2006). О.Т.: приливы жара, саливация, лакримация, брадикардия, абдоминальные спазмы. З.Т.: угнетение функции костного мозга, диарея zz Ленватиниб Ленвима капс 4-10 мг. Доза: 24 мг/24ч. О.Т.: артериальная гипертензия, протеинурия, дегидратация, нарушение функции печени. З.Т.: геморрагические осложнения, почечная недостаточность, сердечная недостаточность, язва желудочно-кишечного тракта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии zz Митотан Лизодрен таб 500 мг. Дозировка: 6-12 г/сут п/о. О.Т.: тошнота, рвота и диарея. З.Т.: дерматит, диарея, депрессия, нарушения зрения, геморрагический цистит, мышечный тремор zz Митоксантрон Новантрон амп в/в 10-20 мг. Дозировка: 8-12 мг/м2 /сут/ 3 нед. О.Т.: тошнота, рвота. З.Т.: алопеция, мукозиты, угнетение функции костного мозга zz Паклитаксел Таксол амп в/в 30-100 мг. Дозировка: 135 мг/м2 /3 нед путем инфузии в течение 24ч. О.Т.: гиперчувствительность, тошнота, рвота. З.Т.: периферические невропатии, угнетение функции костного мозга, задержка воды zz Пазопаниб Вотриент таб 200-400 мг. Дозировка: 800 мг/сут п/о. О.Т.: дисхромия, дисхромия волос и лейкопения. Х.Т.: гипертензия, повышение уровня трансаминазы, удлинение интервала QT и гепатотоксичность zz Полатузумаб ведотин Поливи амп.в/в 140 мг. Доза: 1,8 мг/ кг/3 недели в течение 6 циклов в комбинации с бендамустином и ритуксимабом. З.Т.: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая невропатия, утомляемость, диарея, лихорадка, снижение аппетита и пневмония. zz Сорафениб Нексавар капс 200 мг. Дозировка: 200 мг/12ч. О.Т.: гастроинтестинальные и кожные симптомы. З.Т.: геморрагические осложнения, гипертензия, нейтропения

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 175 Сунитиниб Сутент капс 12,5-25-50 мг. Дозировка: 50 мг/сут. О.Т.: гастроинтестинальные симптомы, геморрагические события. З.Т.: нейтропения zz Топотекан Гикамтинамп в/в 4 мг. Дозировка: 1,5 мг/м2 сут в течение 5 дней каждые 3 недели. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, цефалгия, диспноэ. З.Т.: угнетение функции костного мозга, алопеция zz Третиноин Весаноид капс 10 мг. Дозировка: 45 мг/м2 / сут п/о в течение 90 дней или до ремиссии. О.Т.: жар, диспноэ, плевральный выпот или перикардит. З.Т.: цефалгия, сухость кожи, приливы жара zz Вандетаниб Капрелса таб 100-300 мг. Дозировка: 300 мг/сут п/о. О.Т.: тошнота, гипертензивные кризы, цефалгия, астения, рвота, удлинение интервала QT, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, внезапная смерть (The Med. Letter 1381; 2012). З.Т.: интерстициальная бронхопневмопатия, задняя обратимая лейкоэнцефалопатия, субкортикальный вазогенный отек (The Med. Letter 1381; 2012) zz Вемурафениб Зелбораф таб 240мг Дозировка: 960 мг/12ч. О.Т.: артралгии, сыпь, зуд, тошнота, алопеция и кожные папилломы, удлинение интервала QT, синдром Стивенса-Джонсона. З.Т.: риск плоскоклеточного рака кожи и новых меланом zz

11) Поддерживающая терапия

Аллопуринол Зилорик таб 100-300 мг. Дозировка 300-800 мг/сут. О.Т.: отсутствует. З.Т.: как правило отсутствует, увеличивает в три раза активность азатиоприна и меркаптопурина при их сочетании zz БЦЖ Дозировка: 6 × 108 микроорганизмов путём скарификации каждые 2-4 недели. О.Т.: лихорадка, тошнота, рвота, запор. З.Т.: локальное воспаление и изредка системное заболевание zz Кальция фолинат Калфолекс амп в/м или в/в 50 мг / таб 15 мг. Дозировка: 100 мг/м2 /6ч. О.Т.: отсутствует. З.Т.: отсутствует zz Дарбэпоэтин альфа Неспо амп в/в 10-20-30-40-50-60-80-150 мкг. Дозировка: 200 мкг / 2 нед п/к. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, тромбоз, цефалгия, диарея, судороги zz Дексразоксан Кардиоксан амп в/в 500 мг. Протектор миокарда от повреждения, индуцируемого антинеопластическими препаратами; одобрен также для случаев экстравазации антрациклинов при в/в введении, таких как Доксорубицин, для профилактики некроза тканей, 1000 мг/м2 в/в/1-2ч и повторно через 24 и 48ч. (The Med. Letter 1275; 2008). О.Т.: боль в области введения инъекции. З.Т.: усиливает угнетение функции костного мозга zz Эпоэтин альфа Глобурен амп в/в 1000-2000-3000-4000-10.000 МЕ. Дозировка: 100-300 ЕД/кг в/в или п/к 3 раза/нед. О.Т.: местная боль, раздражение кожи. З.Т.: гипертензия, цефалгия, судороги zz Филграстим Гранулокин амп в/в 300 мкг. Дозировка: 5 мкг/кг/ сут в/в или п/к. О.Т.: костные боли, гипотензия, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Интерлейкин 11 или Неймега. Дозировка: 50 мкг/кг/сут п/к. Был одобрен для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией. Слабая эффективность и токсичность (задержка воды, аритмии, цефалгия, артралгии) обусловили ограничение его использования zz Лейковорин или кальция левофолинат Ледерфолин амп в/в 25-100-175 мг, пак 2,5 мг, таб 7,5 мг. Дозировка: 10 мг в/в /м2 /6ч или пока уровень метотрексата будет в пределах нормы. О.Т.: отсутствует. З.Т.: усиливает токсические эффекты фторурацила zz

176 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты Месна Уромитексан амп в/в 400 мг. Дозировка: 20% дозировки изофосфамида. О.Т.: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. З.Т.: отсутствует zz Памидронат Texpami амп в/в 15-30-60-90 мг. Дозировка: 90 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность zz Пэгфилграстим Неуласта амп п/к 6 мг Дозировка: 6 мг /2-3 нед п/к. О.Т.: костные боли, локальное раздражение. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Плериксафор Мозобил. Дозировка: 0,24 мг/кг до максимум 40 мг/сут в течение 4 дней. Ингибиторы CXCR4 для сочетанного применения с g-CSF с целью мобилизации стволовых клеток в периферической крови у пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой zz Квинакрин Атабрин таб 100 мг. Дозировка: 100-200 мг/сут в течение 6 дней внутриполостно. О.Т.: местная боль и жар. З.Т.: отсутствует zz Самариум Quadramet амп. Дозировка: 1 мКи/кг внутривенно в однократной дозе. О.Т.: отсутствует. З.Т.: угнетение функции костного мозга zz Сарграмостим Mielogen амп в/в 150-300 мкг. Дозировка: 250 мкг/кг/сут в течение 2ч. О.Т.: задержка воды, диспноэ, тахикардия, костные боли, локальные расстройства. З.Т.: костные боли, гипоксия zz Золедронат Зомета амп в/в 4 мг. Дозировка: 4 мг в/в/месяц. О.Т.: гипогликемия, костные боли, локальное раздражение. З.Т.: остеонекроз, почечная недостаточность zz

2. ТЕРАПИЯ ОСНОВНЫХ НЕОПЛАЗИЙ Все больше возрастает количество работ в научной литературе, которые подтверждают важность психологической готовности к борьбе с хроническими заболеваниями и опухолями, как по отношению к частоте осложнений, так и смертности. Крайне важны осведомленность, настроение, бурное переживание эмоций, что может быть очень полезным, если они будут пережиты, переработаны и выражены корректно, а непризнанные и/или плохо выраженные (алекситимия, репрессия, подавление или чрезмерный контроль), или неправильно переработанные эмоции могут оказывать негативное влияние (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Врачи и специалисты играют важную роль в побуждении пациента к конструктивному подходу к болезни и к жизни в общем, чтобы он смог установить себе стандарты и приоритеты, нашел стимулирующую и приятную ему деятельность, а также, чтобы лучше мог осознавать собственные эмоции, имел представление о том, что придает смысл жизни, например, удовольствие, которое можно получить от маленьких вещей, с целью достижения качественного образа жизни и большей уверенности в себе (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Лечение неопластической боли и запора, индуцированного опиоидами у пациентов на терминальной стадии - см. гл. 1 пар. 7 и костные метастазы - см. гл. 73 пар. 12. Крайне важно проводить оценку вероятности сохранения фертильности (см. гл. 86 пар. 19) (Hart, BMJ 337, a2045; 2008) XX Опухоли с неизвестным первичным очагом Представляют 3-5% всех видов злокачественных эпителиальных опухолей (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Как правило они

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 177 агрессивные и характеризуются ранней диссеминацией (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Делятся на два типа: с благоприятным прогнозом (20%) и неблагоприятным (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае опухолей с благоприятным прогнозом проводятся локорегионарные лечебные мероприятия или системная химиотерапия на основе платины (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). В случае неблагоприятных опухолей, проводится эмпирическая химиотерапия на основе комбинации платины с таксанами (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). XX Базалиома (см. гл. 89 пар. 19) XX Карциноид (см. гл. 68 пар. 14) XX Рак анального канала Химиолучевая терапия является методом первого выбора чаще, чем многие виды хирургических операций (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). Хирургическое вмешательство остается первым выбором при небольших легко иссекаемых поражениях, рецидивах или в случае неуспеха химиолучевой терапии (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). XX Базально-клеточная карцинома При поверхностных поражениях показана местная терапия, такая как 5-фторурацил, имихимод или фотодинамическая терапия. Формы, которые не могут быть эффективно вылечены хирургическим вмешательством или лучевой терапией из-за их размера или вовлечения других органов, встречаются нечасто. Висмодегиб имеет умеренную эффективность при лечении местно-распространенной или метастатической базально-клеточной карциномы. Ингибитор сигнального пути Hedgehog Sonidegib Odomzo недавно был одобрен FDA (The Med. Letter 9; 2016). XX Почечно-клеточный светлоклеточный рак Частичная или радикальная нефрэктомия; в последнее время увеличилось применение радиочастотной абляции в связи с меньшей инвазивностью и послеоперационным течением, хотя рандомизированных исследований сравнения с классическими методами недостаточно (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Адъювантная и неоадъювантная терапия, по-видимому, не дает значительных преимуществ, как и использование иммунотерапии цитокинами (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Для лечения метастазов, циторедуктивной нефрэктомии с последующей комбинацией препаратов, включая цитокины (интерлейкин 2, INF α), взаимодействующие с эндотелиальным фактором роста (VEFG) препараты (тивозаниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб и акситиниб), моноклональные антитела (бевацизумаб и ниволумаб) ингибиторы mTOR (темсиролимус, эверолимус). Новые методы лечения основаны на моноклональных антителах против CTLA-4 (ипилимумаб) и PD-1; несмотря на многообещающие результаты, они тем не менее обременены высокой токсичностью (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Использование Ниволумаба Опдиво одобрено EMA (EMA.europa.eu 2016). Тивозаниб Фотивда одобрен FDA (Наркотики @ FDA 2021) XX Карцинома шейки матки Цисплатин ± топотекан или митомицин + блеомицин, винкристин, метотрексат и доксорубицин XX Рак ободочной кишки Фторурацил ± лейковорин, оксалиплатин, цетуксимаб, панитумумаб. В качестве альтернативы можно использовать кабецитабин, препрепарат фторурацила (Brenner, Lancet 383, 1490; 2014). При метастатических формах применяют Бевацизумаб, Афлиберцепт или моноклональные

178 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты антитела, нацеленные на эндотелиальные факторы роста, такие как Цетуксимаб и Панитумумаб, или ингибиторы регорафенибкиназы (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) и предустановленную комбинацию Трифлуридин/Типирацил, Лонсурф. XX Карцинома эндометрия Хирургическая операция на стадиях > III + рекомендуется адъювантная терапия. Доксорубицин + циклофосфамид и цисплатин ± лучевая терапия при 1 и 2 стадиях, но не все авторы согласны с этой тактикой (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Следует проводить оценку возможного применения эстрогенных рецепторов для гормональной терапии. Достарлимаб Джемперли, блокирующий рецептор запланированной смерти-1 (PD-1), одобрен FDA (Drugs@ FDA 2021). XX Карцинома молочной железы (см. гл. 86 пар. 5) XX Карцинома яичника (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Скрининг на выявление мутаций в генах BRCA (см. гл. 86 пар. 5); в случае положительного результата рекомендуется раннее проведение строгого мониторинга у пациентов в возрасте ≈ 30 лет путем исследования CA-125 и трансвагинальной эхографии и/или двусторонней сальпинго-оофорэктомии, если они больше не намерены иметь детей, хотя риск развития первичной перитонеальной карциномы сохраняется (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Хирургическая операция, а затем: в стадии 1А/В 1ой степени наблюдение, в стадии 1А/В 2 степени наблюдение или 3-6 курсов химиотерапии (карбоплатин + таксан), в стадии 1A/B 3 степени и 1C химиотерапия (3-6 курсов), в стадии >2 шесть курсов химиотерапии. Интраперитонеальная химиотерапия может быть полезна после уменьшения объема опухоли стадии 3 < 1 см. Наиболее используемые химиотерапевтические лекарственные средства: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил или доксорубицин, циклофосфамид, за которыми последует паклитаксел (Lewis, Current Therapy 2015). Гормональная терапия: тамоксифен. Применение ингибиторов ароматазы целесообразно лишь в постменопаузе или после овариальной абляции. Химиотерапия должна предшествовать лучевой терапии (Lewis, Current Therapy 2015). FDA одобрило три пероральных ингибитора поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) для лечения рецидивирующего и распространенного рака яичников: олапариб Lynparza, нирапариб Zejula и рукапариб, которые полезны в поддерживающей терапии (The Med.Letter, 3 ;2018). Follow-up: объективный осмотр каждые 6 месяцев и маммография каждые 12 месяцев XX Карцинома поджелудочной железы. Первым выбором являются гемцитабин + (оксалиплатин или цисплатин или капецитабин или эрлотиниб). Вторым выбором являются комбинации, содержащие фторурацил, лейковорин и иринотекан или оксалиплатин, или же капецитабин + (оксалиплатин или эрлотиниб) (Hidalgo, NEJM 362, 1605; 2010) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011) XX Карцинома легкого (см. гл. 39 пар. 14) XX Карцинома предстательной железы (см. гл. 57) XX Карцинома мочевого пузыря Хирургическая операция ± внутрипузырная химиотерапия ± системная химиотерапия ± лучевая терапия Follow up путем цистоскопии и цитологии мочи каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 179 течение следующих 2 лет, а затем 1 раз в год на протяжении всей жизни, визуализация мочевых путей должна проводится каждые 12-24 месяцев (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009) XX Карцинома желудка (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) фторурацил с фолиевой кислотой, второй выбор доксорубицин, митомицин и цисплатин. Этопозид, кармустин, гемцитабин, цетуксимаб XX Карцинома пищевода (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) хирургическое вмешательство в сочетании с неоадъювантной терапией при помощи цисплатина + фторурацил, иногда в комбинации с винбластином и курсами лучевой терапии XX Медуллярная карцинома щитовидной железы Полная тиреоидэктомия является методом выбора. При неоперабельной опухоли могут быть испробованы различные химиотерапевтические схемы, среди которых применение доксорубицина, дакарбазина, 5-фторурацила, вандетаниба и кабозантиниба (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017). XX Чешуйчато-клеточная карцинома Хирургическая операция, лучевая терапия, цисплатин + фторурацил ± доцетаксел или паклитаксел, цетуксимаб, цемиплимаб XX Карцинома надпочечника (см. гл. 68 пар. 8) XX Карцинома яичка (Howard, BMJ 342, 2005; 2011) XX Карцинома щитовидной железы (см. гл. 65 пар. 6) XX Хорионкарцинома Метотрексат отдельно или в сочетании с дактиномицином XX Гепатокарцинома Операция или трансплантация печени (одна опухоль < 5 см или не более 3 опухолей < 3 см), радиочастотная абляция, химиоэмболизация, спиртовая абляция, кибер-нож, лучевая терапия. На продвинутых стадиях возможно применение сорафениба (Forner, Lancet 379, 1245; 2012) XX Инсулинома Стрептозоцин или интерферон XX Саркома Капоши Доксорубицин, винкристин, чередующийся с винбластином. XX Острая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 1) XX Хроническая лимфатическая лейкемия (см. гл. 50 пар. 4) XX Острая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 2) XX Хроническая миелоидная лейкемия (см. гл. 50 пар. 3) XX Т-клеточная лимфома ассоциированная с целиакией Инфликсимаб ± антитела CD52, кладрибин ± кортикостероиды; аутотрансплантация гемопоэтических клеток; есть сомнения в безопасности иммуносупрессивной терапии (Green, NEJM 357, 1731; 2007). XX Лимфома из мантийных клеток Одобрено EMA Tecartus Аутологичные Т-клетки периферической крови CD4 и CD8, отобранные и активированные CD3 и CD28, трансдуцированные ретровирусным вектором, экспрессирующим химерный рецептор CD19 CD28/CD3-zeta (EMA.europa.eu 2020) XX Крупноклеточная В-клеточная лимфома EMA одобрила Tisagenlecleucel Kymriah и Axicabtagene ciloleucel Yescarta, которые содержат Т-клетки пациента, генетически модифицированные в лаборатории для производства белка, называемого химерным антигенным рецептором (CAR), который может связываться с другим белком на поверхности опухолевых клеток под названием CD19 (EMA.europa.eu 2018). Одобренный FDA лонкастуксимаб тезирин Zynlonta амп. 10 мг представляет собой

180 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты антитело, направленное против CD19 (Drugs @ FDA 2021), и тафаситамаб Monjuvi, цитолитическое антитело, направленное против CD19, для использования в комбинации с леналидомидом (Drugs @ FDA 2021) XX Лимфома Беркитта 4 главные группы (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): -- дети с локализованной патологией, удаленной хирургическим путем: 2 курса химиотерапии типа циклофосфамида, винкристина, преднизона и доксорубицина -- дети с резидуальной патологией или на III стадии: химиотерапия подобная предыдущей, но ≥4 курсов + метотрексат и цитарабин + интратекальное лечение -- дети с поражением нервной системы или костного мозга: терапия подобная предыдущей, но вплоть до 8 курсов. Для взрослых не существует лечебной терапии, основанной на рандомизированных исследованиях им посвященных. Исследуется ритуксимаб. Для развивающихся стран следует изучить подробнее Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012. XX Неходжкинские лимфомы (см. гл. 50 пар. 8) XX Меланома Дакарбазин, темозоломид, интерферон альфа-2b. Бевацизумаб и ипилимумаб являются многообещающими. Одобрены FDA вемурафениб, дабрафениб и траметиниб в лечении неоперабельных или метастазирующих опухолей (The Med. Letter 1455; 2015). В частности, ниволумаб предназначен для пациентов, ранее получавших ипилимумаб, и пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 после лечения ипилимумабом и ингибитором BRAF. Интерлейкин 2 малоэффективен (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Полмалидон, Имновид в комбинации с Дексаметазоном могут быть использованы для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые прошли как минимум две предыдущие терапии, включая как леналидомид, так и бортезомиб, и с продемонстрированным прогрессированием заболевания во время последней терапии (ГУ). № 180 от 05.08.2015). Хирургическое лечение: край иссечения на уровне 0,5 см при стадии 0, 1 см при стадии I, 2 см при стадии II, удаление лимфатических узлов при стадии III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). При неоперабельной или метастатической меланоме можно использовать Cobimetinib Cotellic cpr 20 мг, ингибитор митоген-активируемых киназ, регулируемых внеклеточным сигналом (The Med. Letter 11; 2016), Binimetinib Mektovi (Drugs @ FDA 2018), Encorafenib Braftovi (Drugs @ FDA). 2018) и Talimogene Laherparepvec Imlygic, генетически модифицированный вирус простого герпеса, для внутриочагового лечения нерезектабельных поражений кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов у пациентов с рецидивом меланомы после операции (EMA.europa.eu 2020). Полезно проверить уровень витамина D для возможного назначения добавок при необходимости (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). XX Пузырный занос Вакуум-аспирация матки ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-отрицательная ± простаноиды (см. гл. 20) в случае гонадотропина хорионического > 20.000 МЕ/л. Через месяц проводить химиотерапию в двух режимах, чередующихся каждую неделю (1 Режим: 1 день этопозид + дактиномицин + метотрексат; 2 день этопозид + дактиномицин

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 181 + фолиевая кислота. 2 Режим: винкристин + циклофосфамид в течение 6 недель до достижения концентрации < 5 МЕ/л. Еженедельный мониторинг до достижения уровня hCG < 5 мМЕ/мл в течение 3 недель, а затем ежемесячный в течение 6 месяцев ± Rh иммуноглобулины, если мать резус-негативная. После окончания мониторинга будет возможна новая беременность. Рекомендуется применение пероральных и барьерных контрацептивов, но не внутриматочных устройств из-за риска разрыва (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009) XX Болезнь Ходжкина (см. гл. 50 пар. 7) XX Нейробластома (Подробнее Maris, NEJM 362, 2202; 2010). XX Неврофиброматоз (НФ) Не существует терапии. В зависимости от типа НФ1 или НФ2, лечебная терапия может варьировать от нулевой до паллиативной, до хирургического вмешательства или химиотерапия (изучается цис-ретиноевая кислота и ИНФ α2 или карбоплатин и винкристин). XX Остеосаркома Доксорубицин, Дакарбазин и метотрексат. XX Плазмоцитома (см. гл. 50 пар. 9). XX Истинная полицитемия (см. гл. 50 пар. 10). XX Ретинобластома хирургическая терапия ± химиотерапия (карбоплатин + этопозид + винкристин) ± лазерная или криотерапия ± лучевая терапия. XX Саркомы Направление к специалисту: хирургическое вмешательство ± лучевая терапия+ адъювантная химиотерапия. (Подробнее Sinha, BMJ 341, 7170; 2010). XX Туберозный склероз, характеризующийся гамартомами, распространяющимися на многие органы. Крайне важно установление раннего диагноза не позже первых трех лет жизни. Терапия является лишь симптоматической, при эпилептических припадках полезны антиэпилептические препараты (см. гл. 76) и многоэтапные нейрохирургические мероприятия для устранения эпилептогенных очагов. Многообещающие: интерферон γ, интерферон альфа и сиролимус (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008). XX Спиналиома (см. гл. 89 пар. 18). XX Волосатоклеточный лейкоз (см. гл. 50 пар. 5). XX Опухоль Вильмса Винкристин плюс дактиномицин (затер последует хирургическая и лучевая терапия).

3. СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ Подробнее Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Проявляется в случае высокой концентрации бластов (GB > 100,000 мкг/л) или очень быстрого обновления клеток (например, лейкемия Беркитта). Обычно чаще встречается при острых лейкемиях или неходжкинских лимфомах, а также может наблюдаться в случае ответа на главные химиотерапевтические средства (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Ему характерны гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), гиперурикемия и гиперфосфатемия (см. гл. 22 пар. 10) со вторичной гипокальциемией и высвобождением цитокинов (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Клинические проявления, связанные с данными аномалиями, могут варьировать от аритмии, тетании и судорог до почечной недостаточности, связанной не только с внутрипочечными кристаллами мочевой кислоты с острой нефропатией, вызванной мочевой кислотой, а также с механизмами вазоконстрикции, нарушениями саморегуляции, оксидацией

182 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты и воспалениями, связанными с выделением цитокинов, которые могут привести к полиорганной недостаточности (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Во избежание образования кристаллов мочевой кислоты, поскольку возможны пики концентрации >20 мг/дл, следует начинать с приема аллопуринола 300-900 мг/сут в течение по меньшей мере 3 дней, прежде чем приступить к химиотерапии, с целью блокады ксантиноксидазы и, следовательно, продукции мочевой кислоты (Weisbord, Current Therapy 2008). У пациентов, проходящих терапию аллопуринолом, может отмечаться накопление низкорастворимых ксантинов с последующим риском развития нефропатии, вызванной ксантинами или уролитиазом (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Очень важно проведение гидратации 2400-3000 мл/м2/сут для поддержания объёма мочи >100 мл/м2/ч, более сомнительной является польза ощелачивания мочи, pH 6,57,5, в связи с риском отложений фосфата кальция у пациентов с гиперфосфатемией, предпочтительнее применение расбуриказы (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Внутривенная инфузия кальция при гипокальциемии способствует эктопической кальцификации, опасной для сердечной проводимости, из-за преципитатов фосфата кальция (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Для пациентов высокого риска полезна и является первым выбором (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) Расбуриказа Фастуртек 0,15-0,2 мг/кг/сут, рекомбинантная уриказа, быстро превращающая мочевую кислоту в аллантоин и не требующая ощелачивания мочи, особенно эффективна у детей, но противопоказана пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Если при достижении хорошей гидратации мочеиспускание остается низким, возможен сочетанный прием диуретиков, таких как фуросемид, с целью достижения уровня мочеиспускания ≥2мл/кг/ч (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В случае развития острой почечной недостаточности целесообразно проведение гемодиализа (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Следует избегать приема НПВП и всех нефротоксических лекарственных средств (Tiedemann, Current Therapy 2010). В зависимости от типа и тяжести состояния пациента, целесообразно проведение лабораторного мониторинга каждые 12 ч, для пациентов среднего риска каждые 8-6 ч и дополнительный мониторинг сердечной деятельности у пациентов высокого риска (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). В качестве профилактики, особенно у пациентов высокого риска, возможно назначение начальной низкоинтенсивной терапии (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. ПАЛЛИАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ И УХОД В КОНЦЕ ЖИЗНИ Для удовлетворения потребностей всех форм страданий (физических, эмоциональных, психологических, духовных, экзистенциальных) необходим междисциплинарный подход с врачами, медсестрами, консультантами, социальными работниками и другими (House, Current Therapy 2018). Для всех пациентов, поступающих на паллиативную помощь, особенно в хоспис, все принимаемые ими лекарства должны оцениваться на основе риска и пользы, а затем оцениваться в каждом конкретном случае, сокращая использование препаратов со среднесрочными эффектами, которые могут иметь больше побочных эффектов, чем

17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты 183 преимуществ (House, Current Therapy 2018). Врачи могут отказаться от лечения или прекратить его, но они никогда не должны переводить «лечение» с «делать все возможное для лечения пациента» на «делать все возможное для поддержания комфорта и Tабл. 17.4.1

Рекомендации для скрининга опухолей (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)

ШЕЙКА МАТКИ Пап-тест Определение ДНК ВПЧ ТОЛСТАЯ И ПРЯМАЯ КИШКА Колоноскопия Скрытая кровь в кале4 Сигмоидоскопия Компьютерная колонография и томография Ирригоскопия ЯИЧНИК CA-125 и трансвагинальная эхография

Рекомендуемый метод скрининга Да

Возраст (года) 21-29 30-65

Каждые 3 года

Да, в сочетании с Пап-тестом Да

30-65

Каждые 3 года1

≥502

Каждые 5 лет

См. примечание 5 См. примечание 5 См. примечание 5

≥502 ≥502 ≥502

Каждые 10 лет3 Ежегодно Каждые 5 лет

Нет Женщины с BRCA1 Начинать с 30-356,7 или BRCA2 до проведения ПДСО

См. примечание 8 ЛЕГКОЕ Низкодозовая компьютерная томография Рентгенография грудной клетки Нет Цитология мокроты Нет ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ ЖЕДа ЛЕЗА Цифровое ректальное исследование ПСА-тест Да10 МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА Маммография12

Да

Частота

Каждые 5 лет Каждые 6-12 месяцев

55-74

Не известна9

≥40

Ежегодно

≥5011

Ежегодно или каждые 2 года Ежегодно

≥4013

ПДСО = профилактическая двусторонняя сальпинго-оофорэктомия (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Если применяется без ВПЧ-теста. Вместе с ВПЧ-тестом, рекомендуемый интервал 5 лет. 2. Для пациентов среднего риска. Положительный семейный анамнез: ≥40 лет, или за 10 лет до достижения возраста, в котором самый младший пораженный член семьи получил диагноз. Афро-американцы: ≥40-45 лет. 3. Пациенты с наличием в анамнезе колоректального рака у близкого родственника, которому был поставлен диагноз до достижения 60летнего возраста, должны проходить скрининг каждые 5 лет. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника могут иметь необходимость проходить скрининг ежегодно. 4. Иммунохимический анализ кала предпочтительнее, чем гваяковый тест. 5. Когда колоноскопия не доступна или пациент отказывается от данной процедуры, как альтернатива рекомендуется гибкая сигмоидоскопия и анализ кала на скрытую кровь. Некоторые руководящие указания рекомендуют возможное проведение компьютерной колонографии и томографии. Колоноскопия должна применяться при отслеживании состояния в случае позитивных результатов, не смотря на используемый неколоноскопический скрининг. 6. Или же за 5-10 лет до достижения самого раннего возраста первого диагноза в семье. 7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует начинать в возрасте 30 лет. 8. Рекомендуется лишь бывшим курильщикам (бросившим курить в последние 15 лет) или заядлым курильщикам (≥30 пачек сигарет в год). 9. Пациенты в исследовании NLST проходили скрининг ежегодно в течении 3 лет. Не известна самая эффективная частота или продолжительность. 10. Preventive Service Task Force США (USPSTF) не рекомендует скрининг ПСА. 11. American Urological Association рекомендует начинать в возрасте 40 лет у всех пациентов. American Cancer Society рекомендует начинать в возрасте 40 лет у афро-американцев и у пациентов с опухолью предстательной железы в семейном анамнезе. 12. Можно также рекомендовать МРТ и/или эхографию женщинам высокого риска или с плотной тканью молочных желез. 13. USPSTF рекомендует скрининг у женщин в возрасте 50-74 лет.

184 17. Антинеопластические Иммуносупрессивные П репараты качества жизни» (House, Current Therapy 2018). Вопросами, требующими наибольшего внимания, являются: боль, см. главу 1, п. 7, опиоидные запоры у умирающих пациентов, см. главу 1, п. 7, любые метастазы в кости, см. главу 73, п. 12, тошнота и рвота, см. главу 47, п. 2, одышка, тревога, делирий, рыдание. см. главу 47, п. 4.

5. СКРИНИНГ ОПУХОЛЕЙ Подробнее The Med. Letter-TG 11, 3; 2013

ИММУНИЗАЦИЯ

1. ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ Иммуноглобулины имеют человеческое происхождение, а сыворотки - животное, следовательно, являются более антигенными и чаще вызывают сывороточную болезнь. После введения иммуноглобулинов следует подождать от 3 до 10 месяцев, прежде чем назначить вакцину (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a) Специфические иммуноглобулины: XX Столбняк: Tetabulin амп 2 мл = 250-500 МЕ см. гл. 59 пар. 10 XX Коклюш: см. гл. 59 пар. 4; XX Корь: см. гл. 64 пар. 3; XX Краснуха: см. гл. 64 пар. 4; XX Паротит: см. гл. 64 пар. 7; XX Резус-сенсибилизация: Иммуноро амп 300 мкг. Дозировка 1 амп в течение 72ч после родов или аборта, см. гл. 21 пар. 9; XX Вирусный гепатит В: Igantibe амп 3-5 мл, см. гл. 44; XX Цитомегаловирус: Megalotect, см. гл. 64 пар. 13; XX Вирус Варицелла-Зостер: Varitect амп в/в, см. гл. 64 пар. 2. Для описания различных специфических иммуноглобулинов смотреть соответствующие главы во второй половине данного справочника. В тех случаях, когда человеческие иммуноглобулины не доступны, используются лошадиные: сыворотка против сибирской язвы, газовой гангрены, противозмеиная сыворотка, антирабическая и т.д. b) Поликлональные неспецифические иммуноглобулины: Pentaglobin амп в/в 50 мг/мл Показаны и одобрены FDA при первичных и вторичных иммунодефицитах, лимфатическом хроническом лейкозе, при болезни Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, детской ВИЧ-инфекции, а также аллогенной трансплантации костного мозга. Обычно назначаются, хотя не одобрены FDA, при миастении гравис, синдроме Гийена-Барре, мультифокальной двигательной невропатии, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и для профилактики РТПХ (The Med. Letter 1250; 2007). Побочные эффекты, особенно при токсическом шоке: острый тубулярный некроз, синдром асептического менингита, обструкция центральной вены сетчатки, инфаркт миокарда, тромбоэмболия и тяжелый риск анафилактической реакции в случае дефицита IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Содержат главным образом IgG со следами IgM и IgA. Период полувыведения составляет 21 день. Самые новые препараты лишены риска трансмиссии вирусных заболеваний. Были одобрены FDA также для подкожного применения Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ: ВАКЦИНАЦИЯ Подробнее www.cdc.gov/vaccines/ Очень важно перед вакцинацией проведение оценки анамнеза на наличие аллергий, в особенности на компоненты яйца и другие компоненты, типа желатина и неомицина (см. табл. 18.2.2).

186

18. Иммунизация

Если вакцины с живым вирусом не вводятся в тот же день, впоследствии будет необходимо подождать 30 дней (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кроме того, вакцинацию следует проводить за 2 недели до или 3 месяца после введения какого-либо иммуноглобулина (Chary, Current Therapy 2010). Пациентам, страдающим от иммуносупрессии, или беременным вакцинация противопоказана, особенно прививки, содержащие живой вирус, хотя их назначение можно принимать во внимание в экстремальных ситуациях (см. гл. 86 пар. 23) (Chary, Current Therapy 2010). У детей следует всегда учитывать минимальный возрастной порог перед введением, поскольку он может варьировать от вакцины к вакцине (Chary, Current Therapy 2010). Tабл. 18.2.1 Проведение вакцинации у детей: минимальный возраст (Jacobson, Current Therapy 2011) Холера Дифтерия, коклюш, столбняк Японский энцефалит Гепатит А Гепатит В Желтая лихорадка Тифоидная лихорадка Гемофильная инфекция Грипп (аттенуированная вакцина) Грипп (тривалентная инактивированная вакцина) Менингококкоковая инфекция (конъюгированная вакцина) Менингококкоковая инфекция (полисахаридная вакцина) Корь, краснуха, паротит (ККП) Папилломавирус Полиомиелит Пневмококковая инфекция (конъюгированная вакцина) Пневмококковая инфекция (полисахаридная вакцина) Бешенство Ротавирус Ветряная оспа

Tабл. 18.2.2

1 год 4-6 недель 3 года 12 месяцев Момент рождения 9 месяцев 3 года 6 недель 5 лет 6 месяцев 11 лет 2 года 12 месяцев 9 лет 4-6 недель 6-8 недель 2 года 12 месяцев 6 недель 12 месяцев

Противопоказания

Абсолютные временные Абсолютные постоянные u первичные и тяжелые иммунодефициты u острые лихорадочные заболевания u ослабляющие заболевания (болезнь u инфекционные заболевания Ходжкина, лейкемии и т.д.) u стадия выздоровления u аутоиммунные заболевания u кортикостероидная или иммуносуu декомпенсированные кардиопатии прессивная терапия u декомпенсированный диабет Связанные с вакциной на яичный белок является противопоказанием для вакцин: паротитная грипповая коревая вакцина против желтой лихорадки u аллергия на неомицин – для вакцин: коревой полиомиелитная u аллергия

u беременность

является противопоказанием для вакцин: краснушная все вакцины с живым вирусом u судороги являются противопоказанием для коклюшной вакцины u экземы, дерматиты – для вакцин: туберкулезная оспенная u диарея является противопоказанием для полиомиелитной вакцины

187

18. Иммунизация

Пациенты, которые не должны рассматриваться как страдающие иммуносупрессией и которым позволено введение живой вакцины (Dardick, Current Therapy 2006): XX пациенты на терапии преднизоном < 20 мг/сут XX пациенты, принимающие стероиды на протяжении < 2 недель XX пациенты, получающие внутрисуставную инъекционную терапию стероидами XX бессимптомные пациенты с ВИЧ и CD4 < 200. Доступны комбинации вакцин, позволяющие сократить кратность приемов, хотя и несколько чаще обусловливают случаи возникновения жара (The Med. Letter 1156; 2003), Инфанрикс Гекса, пентавалентная вакцина Инфанрикс Пента: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит B. Тривалентная вакцина Инфанрикс. АКДС: дифтерия, столбняк и коклюш (бесклеточный). Четырехвалентная вакцина Инфанрикс Hepb: дифтерия, столбняк, коклюш (бесклеточный) и гепатит В. FDA одобрила две трехвалентные вакцины (столбняк, дифтерия и коклюш бесклеточный) для использования у подростков и взрослых Адасель и Бустрикс. Tабл. 18.2.3

Рекомендации OMS

Возраст

Вакцинация

> 6 дней

против гепатита В

Обязательно или рекомендуется

рожденные от HBsAg+ матери 1 месяц 3 месяца

против гепатита В полиомиелитная дифтерийно-столбнячная коклюшная 4-5 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная Коклюшная 6 месяцев против гепатита В дифтерийная-столбнячная коклюшная 10-12 месяцев полиомиелитная дифтерийная-столбнячная 13-15 месяцев против ветряной оспы 15 месяцев коревая краснушная 18 месяцев 3 года 6 лет 10 лет < 21 года > 2 лет

см. выше обязательная обязательная необязательная обязательная обязательная необязательная рожденные от HBsAg+ матери только если программа включает коклюшную вакцину обязательная обязательные необязательная высоко рекомендуемая рекомендуется, особенно женскому полу паротитная рассматривать благосклонно дифтерийная-столбнячнаятолько если программа коклюшная включает коклюшную вакцину полиомиелитная обязательная дифтерийная-столбнячная обязательные краснушная девочки, даже если уже были привиты на 15 месяце противотуберкулезная (БЦЖ) обязательная для субъектов риска пневмококковая рекомендуется субъектам риска (спленэктомия; неспецифический иммунодефицит).

188

18. Иммунизация

Табл. 18.2.4

Календарь вакцинаций (www.salute.gov.it от 6/2014)

Возраст

Вакцина

Момент рождения (Только детям, рожденным от матерей, больных гепатитом В) 3 месяца

Гепатит В

5-6 месяцев

11-13 месяцев

13-15 месяцев 5-6 лет 11-18 лет

Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Гепатит В* Гемофильная инфекция типа B Пневмококковая инфекция Корь-Паротит-Краснуха Менингококковая инфекция типа С Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Полиомиелит* Корь - Паротит – Краснуха Дифтерия* - Столбняк* - Коклюш Корь - Паротит - Краснуха Менингококковая инфекция типа С ВПЧ инфекция Ветряная оспа

* обязательные вакцинации

Что предоставляет национальная система здравоохранения

Подробнее www.salute.gov.it Для улучшения комплаентности к вакцинации было установлено, что за один сеанс не должно вводиться инъекционным путем более двух вакцин одновременно, в разных местах введения, хотя данное правило не связано с проблемами иммуногенности и/или безопасности, и его можно придерживаться по мере необходимости или уместности. Национальной службой здравоохранения предусмотрено бесплатное обеспечение населения следующими типами вакцинации: zz обязательная по закону вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против дифтерии, полиомиелита, столбняка и вирусного гепатита В zz рекомендуемая вакцинация в детском возрасте и последующая ревакцинация: против коклюша, инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b (Хиб), кори, паротита и краснухи. Эти виды вакцинации настолько же «полезны и важны», как и обязательные, но в свою очередь не предписаны законом в обязательном порядке, так как были введены в эпоху, когда понятие обязанности рассматривалось как анахроническое, учитывая новый и более реалистический подход к вакцинациям, как

189

18. Иммунизация

потребность и право каждого ребенка на защиту от заболеваний, предотвращаемых посредством вакцинации. zz вакцинация против ВПЧ у девочек в течение 12-го года жизни zz вакцинация против пневмококковой и менингококковой инфекции типа С у всех новорожденных zz вакцинация противогриппозная у лиц старше 65 лет zz вакцинация против ветряной оспы у всех новорожденных в 2015 году. Все виды вакцинации, предусмотренные вакцинационным календарем являются бесплатными, даже если формы предоставления данной услуги могут варьировать от области к области. Почти во всех случаях, вакцинация детей проводится в территориальном предприятии национальной системы здравоохранения (Asl) или любым педиатром. Кроме того, доступна бесплатная программа, разработанная министерством, для Android, iOS и Windows Phone

Вакцинация путешественников

Для более подробного описания необходимых вакцин в разных странах можно посетить веб-сайт CDC wwwnc.cdc.gov/travel или сайт OMS www. who.int или сайт министерства здравоохранения. Отдел морской, воздушной и пограничной службы здравоохранения (USMAF и соответствующие территориальные единицы) министерства здравоохранения назначает путешественникам, выезжающим за рубеж, вакцинацию против желтой лихорадки (амариллез) и другие виды вакцинации, в зависимости от места назначения и характера путешествия. В случае временных или постоянных противопоказаний к проведению вакцинации против желтой лихорадки, обязательной для въезда в определенные страны и/или территории, USAMF выдает путешественниками, отправляющимся на эти территории, свидетельство об освобождении от вакцинации. Персональные данные просителя проверяются по удостоверению личности и регистрируются, по согласию просителя на обработку, хранение и использование персональных данных в программной системе NSIS-USMAF. В случае несовершеннолетних, заявление должно быть подано родителями или обладателями родительских прав. О выполненной вакцинации выдается свидетельство, составленное по международному образцу и подписанное врачом, служащим в порту/аэропорту.

Полиомиелит

ВОЗ объявил, что с июня 2002 года данная болезнь больше не распространена в Европейской зоне. Тем не менее, факт того, что Еврозона является свободной от вспышек полиомиелита был поставлен под вопрос в 2010 году, когда около 500 случаев заражения полиомиелитом, вызванного диким полиовирусом 1 типа, было зарегистрировано в четырех странах Европейского региона ВОЗ (Казахстан, Россия, Таджикистан и Туркменистан). Полиомиелитная вакцина являКлинические аспекты 18.2.1 ется обязательной для всех детей старше 6 недель и повторно в JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 возрасте 1-2 и 6-18 месяцев. С августа 2002 года используются только убитые вирусы в/м и вакцина Салка полностью заменила вакцину Сабина. Дозировка: см. табл. 18.2.5. Может вызвать

ВГБ3

Момент рождения

ПКВ

6-ой месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

5-ый месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

3-ий месяц

ПКВ

КПК

15-ый месяц

Мен С5

13-ый месяц

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб

11-ый месяц

КПК

АаКДС1 ИПВ

5-6 лет

Национальный календарь профилактических прививок в Италии 2012-2014 год (www.salute.gov.it)

Var7 (2 дозы)

Мен С5 ВПЧ6 (3 дозы)

КПК4

АКДС

11-18 лет

Грипп

>65 лет

АДС2

каждые 10 лет

Легенда: АаКДС: ацеллюлярная адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина АКДС: адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина для взрослых и детей АДС-М: вакцина для профилактики дифтерии и столбняка у подростков и взрослых ИПВ: инактивированная полиомиелитная вакцина ВГБ: вакцина против гепатита В Хиб: вакцина против инвазивных инфекций, вызванных гемофильной палочкой типа b

КПК: вакцина для профилактики кори-паротита-краснухи ПКВ: пневмококковая конъюгированная вакцина Meн С: конъюгированная вакцина менингококковой инфекции типа С ВПЧ: вакцина против вируса папилломы человека Var: вакцина против ветряной оспы

Интерпретация предусмотренных календарем показаний Общее население: календарь относится к вакцинационным программам, направленным на целое население; данной схемой не учитываются группы или категории риска, описываемые в следующих параграфах. Под 3-им месяцем подразумевается период с 61-го дня жизни, под 5-6 годами (возраст) подразумевается период с 5-го дня рождения (5 лет и 1 день) до 6 лет и 364 дней (7-ой день рождения), под 12 годами подразумевается период с 11-го года и 1 дня (11-ый день рождения) до 11 лет и 364 дней, под 11-18 годами подразумевается период с 11 лет и 1 дня (11-ый день рождения) до 17 лет и 364 дней (18-ый день рождения).

АаКДС ИПВ ВГБ Хиб КПК ПКВ Мен С ВПЧ Грипп Ветряная оспа

Вакцина

Табл 18.2.5

190 18. Иммунизация

7) У пациентов с отрицательным анамнезом и ранее не привитых предусмотрено назначение двух доз с интервалом 1 месяц одна от другой.

6) Для женского пола, в течение 12-го года жизни, следуя трехдозовой схеме. Двухвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 16 e 18): 0,1 и 6 месяцев; четырехвалентная вакцина (против генотипов ВПЧ 6, 11, 16 и 18): 0,2 и 6 месяцев.

5) Однократная доза. Вакцинация в возрасте 11-18 лет принимается во внимание у лиц, не привитых в детстве.

4) Что касается существующего эпидемического очага, считается уместным, помимо восстановления здоровья восприимчивых субъектов данной возрастной группы (catch up), активный поиск и иммунизация непривитых контактных лиц/сожителей (mop up).

3) Детям, рожденным от матерей с положительным HBsAg: в течение первых 12-24 часов жизни назначать первую дозу вакцины от ВГБ одновременно со специфическими иммуноглобулинами против гепатита В; курс вакцинации будет считаться завершенным после введения второй дозы через 4 недели после первой, третьей дозы по истечению 8-ой недели и четвертой дозы в период с 11 по 12 месяц жизни, даже при одновременном проведении других вакцинаций.

2) Взрослые с неопределенным анамнезом для проведения первичного курса вакцинации АДС-м должны начать или завершить первичную вакцинацию. Первичный курс вакцинации взрослых состоит из 2 вакцинных доз, содержащих столбнячный и дифтерийный вирусы (АДС-М) и третьей дозы АаДКС вакцины. Первые 2 дозы должны назначаться с интервалом не менее 4 недель одна от другой, а третья доза – 6-12 месяцев после второй. Последующие ревакцинации должны проводиться каждые 10 лет (с момента завершения первичного курса), и по крайней мере одна из бустерных доз АДС-м вакцины должна быть заменена одной дозой АКДС вакцины.

Примечание: 1) После исполнения 7 лет необходимо использовать лекарственную форму бесклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины для подростков и взрослых (АаКДС).

18. Иммунизация 191

192

18. Иммунизация

побочные реакции в случае аллергии на стрептозоцин, полимиксин В или неомицин (Chary, Current Therapy 2010).

Пневмококковая инфекция

Подробнее The Med. Letter 1402; 2013 Пневмококк каждый год в США является причиной 3 тысяч случаев менингита, 50 тысяч случаев сепсиса, 500 тысяч случаев пневмонии и 7 млн случаев среднего отита (60%). В продаже имеются два вида Клинические аспекты 18.2.2 вакцины: 1) Конъюгированная, недавно JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 выпущенная. 13-валентный тип заменяет предыдущий 7-валентный. Превенар13 показан всем детям от 2 месяцев до 6 лет и взрослым старше 50 лет (The Med. Letter 1402; 2013). Очень эффективен для профилактики менингита и сепсиса, но в меньшей степени для профилактики отита. Дозировка: 1 доза в возрасте 2, 4, 6 месяцев и повторно в возрасте 12-15 месяцев (The Med. Letter 1345; 2010). Все дети младше 5 лет, завершившие курс иммунизации 7-валентной вакциной, должны получить ревакцинационную дозу новой вакцины (The Med. Letter 1345; 2010). Рекомендуется лицам старше 19 лет, страдающим иммуносупрессией и получившим 23-валентную вакцину (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Полисахаридная: Пневмовакс Показания: всем старше 65 лет (не все с этим согласны) и младше 2 лет (в сочетании с предыдущей вакциной), в случае повышенного риска заражения пневмококковой инфекцией (аспления, серповидноклеточная анемия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, целиакия, иммунодепрессия, кардиопатии или пневмопатии или хронические гепатопатии, сахарный диабет) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (см. гл. 39 пар. 7). Может проводиться одновременно с противогриппозной вакцинацией. Побочные эффекты: жар, местная реакция, редко вызывает анафилактические реакции. Противопоказания: беременность, нефротический синдром. Проводится повторно только у пациентов риска через 5 лет (3 года если младше 10 лет). Защищает от 60-70% инвазивных форм заболевания (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Доза 0,5 мл в/м, ревакцинация каждые 5-6 лет (3 года если младше 10 лет).

Менингококковая инфекция

Менингококк обусловливает ежегодно 120 тысяч случаев (в США 2 тысячи) с коэффициентом смертности, составляющим 10% при менингите и достигающим 40% при менингококцемии с постоянной инвалидностью у 20%, в виде слепоты, неврологических расстройств и ампутации конечностей (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Насчитывается 5 серогрупп, отвечающих за большинство инфекций: A, B, C, Y, W-135. Серогруппа А является самой частой причиной инфекционных заболеваний в Африке к югу от Сахары, а в США встречается редко. Серогруппа B, C и Y представляют собой главную причину инфицирований в США. Показания к вакцинации: Новые рекомендации не рекомендуют плановую вакцинацию детей в возрасте от 2 месяцев до 10 лет, за

193

18. Иммунизация

исключением случаев повышенного или постоянного риска инвазивной менингококковой инфекции (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Дети с дефицитом комплемента, функциональной или анатомической аспленией, проживающие или путешествующие в эндемичных районах или в сообществах, подвергшихся эпидемии менингококковой инфекции, считаются подверженными высокому риску. Доступны три типа вакцины: 1) Вакцина, конъюгированная с дифтерийным токсином Менвео, против серогрупп A, C, Y, W-135. Применяется у пациентов от 9 месяцев (Менвео) или от 2 (Менактра) до 55 лет (Overturf, Current Therapy 2015). Предпочтительнее, за исключением конкретных противопоказаний, из-за лучшего клеточно-опосредованного ответа (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Однократное введение в дозе 0,5 мл (Chary, Current Therapy 2010). Подростки должны быть привиты с 11-12 лет, ревакцинированы в 16 лет; если первая доза вводится в возрасте от 13 до 15 лет, ревакцинация должна быть проведена между 16 и 18 годами, а если первая доза вводится после 16 лет, ревакцинация не требуется. Для иммунизированных детей в возрасте от 2 месяцев до 6 лет ревакцинацию следует проводить через 3 года и повторять каждые 5 лет (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). 2) Неконъюгированная полисахаридная вакцина, содержащая капсулярные полисахариды группы A, C, Y, W-135: Менцевакс ACWY Обусловливает образование защитного уровня антител в 90% случаев в течение 7-10 дней. Длительность действия составляет 3-5 лет. Применяется у пациентов старше 2 лет (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Неконъюгированная полисахаридная вакцина группы C. Эффективность развивается у пациентов всех возрастных категорий и длится 10 лет. Комбинированная с дифтерийным анатоксином Менюгейт (Menjugate): применяется у пациентов в возрасте старше 2 месяцев. В трех дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе пациентам старше 12 месяцев. В сочетании со столбнячным анатоксином Neisvac: назначается пациентам старше 2 месяцев. В двух дозах у детей младше 12 месяцев и в однократной дозе всем, кто старше 12 месяцев. Вакцина, нацеленная на подгруппу B, Bexsero и Trumenba, была доступна в течение нескольких лет и показана подросткам и молодым людям в возрасте 10–25 лет с повышенным риском заражения менингококковой инфекцией (The Med. Letter 3; 2016). Лицам, подверженным риску заражения, пока не будут доступны вакцины более высокого качества, следует назначать такие антибиотики, как рифампицин, ципрофлоксацин или цефтриаксон или азитромицин (The Med. Letter 1283, 2008).

Гемофильная инфекция

Подробнее Sgambatti, Lancet 365, 5; 2005 Вакцина против данного заболевания, доступная с 1987, сократила частоту заболевания на 95%, которая в США была снижена от более 20 тысяч случаев в год до всего лишь 33 в 1999 году (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). В США доступны три эквивалентные вакцины: Hibtiter (сочетание, путем ковалентной связи, с дифтерийным токсином образует

194

18. Иммунизация

более эффективный полисахарид), Pedvaxhib (комбинация с белками внешней мембраны менингококка) и Acthib (сочетание со столбнячным токсином). Может сочетаться с максимум 5 вакцинами: столбнячная, дифтерийная, Клинические аспекты 18.2.3 коклюшная и полиомиелитная. Pentavac. Доступна в сочетании CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 с вакциной против гепатита В: Procomvax. Показана новорожденным, хотя не рекомендуется детям младше 6 недель (Yawn, Current Therapy 2006), и детям высокого риска младше 13 месяцев, после исполнения 7 месяцев использование полной дозы не требуется, после 13 месяца жизни риск более низкий, а в случае, если пациент не был ранее привит, достаточно однократной дозы. Применение в возрасте старше 5 лет не показано, в связи с низким риском развития болезни. Существует три типа (HibTiter, Pedvax-HIB e ACTHIB) эквивалентных и взаимозаменяемых вакцин, состоящих их капсулярных полисахаридов или их олигомеров. Делится на дозы, вводимые в возрасте 2-4 и 6 месяцев. Эффективность в 93-100% случаев. Побочные эффекты: цефалгия, жар, недомогание, раздражительность, приступы плача, потеря аппетита, рвота, диарея, сыпь.

Папилломавирусная инфекция

Большинство инфекций являются безвредными и краткосрочными, но некоторые их них могут персистировать и обусловливать развитие цервикальной интраэпителиальной карциномы (CIN) и инвазивного цервикального рака. Рак шейки матки, следовательно, является нечастым осложнением персистирующих ВПЧ инфекций, и требуется около 10 лет или более для его развития (Kitchener BMJ 347,f4781:2013) Учитывая тот факт, что 40% женщин заражается в течение первых 16 месяцев с начала половой жизни и никакая вакцина, если введена после заражения, не способна предотвратить появления опухолей, рутинное проведение вакцинации рекомендуется у детей в возрасте 11-12 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Во всяком случае, назначение прививки рекомендуется также после контакта с вирусом ВПЧ для предотвращения возможных сопутствующих инфекций других типов (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Гардасил, четырехвалентная рекомбинантная вакцина, одобренная FDA, у лиц обоих полов в возрасте 9-26 лет или, в любом случае, до 1-го полового акта, который, как правило, имеет наибольший риск (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (The Med. Letter 1359; 2011). 3 дозы в 0, 2 и 6 месяцы. Оказывает действие по отношению к вирусам 6, 11, 16, 18 типа и при таких заболеваниях, как генитальные бородавки, предраковые повреждения шейки матки, влагалища и вульвы, карцинома шейки матки и анального канала, интраэпителиальные неоплазии 2 и 3 степени, а также вульварные, вагинальные и анальные неоплазии (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Противопоказана при беременности (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Подлежит оценке длительность действия при отсутствии ревакцинации. FDA одобрила Церварикс (Cervarix), рекомбинантная вакцина исключительно против ВПЧ типа 16 и 18 для женщин в возрасте от 9 до 25 лет (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 дозы в возрасте 0,1 и 6 месяцев.

195

18. Иммунизация

Японский энцефалит

Это редкое вирусное заболевание (Флавивирус), передаваемое комарами. Наблюдается преимущественно в Азии и в зоне Западного Тихого океана (Chary, Current Therapy 2010). Поскольку риск заболевания Клинические аспекты 18.2.4 низкий, состояние 1% инфицированных пациентов (The Med. CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 Letter 1321; 2009) и побочные JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 эффекты вакцины могут быть серьезными, рекомендуется оставлять вакцинацию в резерве для путешественников, проживающих по меньшей мере в течение месяца на территории Индии и Юго-востока Азии, занимающихся активной деятельностью на природе или в сельской местности (Chary, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1321; 2009) в период с мая по сентябрь. Риск возрастает с приближением к плантациям риса. За рубежом доступна вакцина, изготовленная из мозга крысы Je-Vax. Противопоказана при беременности и в первый год жизни (Chary, Current Therapy 2010). Недавно была одобрена FDA новая инактивированная вакцина Иксиаро (Ixiaro) намного лучше переносимая и безопасная, она вскоре может заменить предыдущую (The Med. Letter 1321; 2009), которая останется доступной для детей старше 3 лет (Chary, Current Therapy 2010). Применяется у пациентов старше 17 лет в двукратной дозе с интервалом 28 дней (The Med. Letter 1321; 2009).

Ротавирус

Вакцина Rotaschield, изготовленная из ротавирусного штамма обезьян резус, содержащая аттенуированный живой вирус, была изъята из продажи в США в 1999 году, поскольку вызывала инвагинацию (1/10.000) (см. гл. 47 пар. 11) (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ротатек - пероральная живая вакцина, реассортантная человеческо-бычья, применяемая в 3 дозах с интервалом 4-10 недель. При начале вакцинации в первые 90 дней с момента рождения, эффективна в профилактике тяжелого гастроэнтерита, без повышения риска инвагинации (Oughton, Current Therapy 2014). Ротарикс, пероральная живая аттенуированКлинические аспекты 18.2.5 ная вакцина, требует на одну дозу CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 меньше через минимум 4 недели, WHO http://com4pub.com/qr/?id=275 но содержит меньше вирусных серотипов (The Med. Letter 1293; 2008). Изучаются новые вакцины, и, похоже, являются многообещающими (Glass, NEJM 354, 75; 2006).

Клещевой энцефалит

Подробнее Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008 Вызван флавивирусом, схожим с теми, которые передаются комарами (например, желтая лихорадка, японский энцефалит, лихорадка западного Нила и Денге), распространен в Европе. Инкубационный период составляет 4-28 дней с момента укуса, который у 30% пациентов остается незамеченным (Lindquist,

196

18. Иммунизация

Lancet 371, 1861; 2008). Не существует специфической терапии, но доступна вакцина Тиковак ампулы для детей 1-16 лет и ампулы для взрослых старше 16 лет, состоящая из вирусов TBE, культивированных на клетках куриных эмбрионов и инактивированных формальдегидом (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); вторая доза вводится через 1-3 месяца и третья в течение 5-12 месяцев после второй, ревакцинации проводятся в течение 3 лет, а затем каждые 3-5 лет, может вызвать легкую лихорадочную реакцию (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Применение иммуноглобулинов после иммунизации не рекомендуется (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Табл. 18.2.6

Основные рекомендуемые путешественникам вакцины (Chary, Current Therapy 2010)

- Гепатит А - Менингококкоковая инфекция - Тиф - Бешенство - Гепатит В - Желтая лихорадка - Полиомиелит - Японский энцефалит zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz zz

Сибирская язва см. гл. 59 пар. 23 Холера см. гл. 59 пар. 8 Дифтерия см. гл. 59 пар. 16 Вирусный гепатит А см. гл. 44 Вирусный гепатит В см. гл. 44 Желтая лихорадка см. гл. 64 пар. 11 Грипп см. гл. 64 пар. 6 Лептоспироз см. гл. 59 пар. 17 Корь см. гл. 64 пар. 3 Паротит см. гл. 64 пар. 7 Коклюш см. гл. 59 пар. 4 Чума см. гл. 59 пар. 15 Бешенство см. гл. 64 пар. 9 Краснуха см. гл. 64 пар. 4 Столбняк см. гл. 59 пар. 10 Тиф см. гл. 59 пар. 5 Туберкулез см. гл. 59 пар. 13 Оспа см. гл. 90 пар. 6 Ветряная оспа см. гл. 64 пар. 2

АНТИБИОТИКИ

Основные принципы антибиотикотерапии установить точный клинический диагноз zz выполнить, по мере возможности, антибиотикограмму zz если антибиотикограмма не была выполнена, использовать антибиотик, который теоретически считается более эффективным при данном типе инфекции zz назначать антибиотик в полной дозировке на протяжении не менее 5 дней, прежде чем посчитать его неэффективным zz установить такой режим дозирования, который позволит обеспечить поддержание постоянного терапевтического уровня в крови zz узнать о возможных прецедентах аллергических реакций zz использовать лишь в случаях наличия особых показаний zz продолжать терапию даже после исчезновения клинических симптомов zz сочетание с витаминными препаратами показано пожилым, детям и ослабленным пациентам, это те состояния когда недоедание связано с инфекционной патологией zz при беременности назначаются лишь в случае реальной необходимости, и обычно целесообразнее использовать пенициллин, цефалоспорины или эритромицин. zz

Сочетание антибиотиков Оправдано только если: zz был продемонстрирован синергизм действия in vivo, например, при эндокардите, вызванном энтерококками (ампициллин + гентамицин), при бруцеллезе (стрептомицин + тетрациклин), сепсисе, вызванном синегнойной палочкой (гентамицин + карбенициллин), после гинекологических или хирургических операций на ободочной кишке с риском развития смешанных инфекций (ампициллин+ клиндамицин + гентамицин). zz необходимо расширение спектра действия против микробного агента, не определенного изначально при лечении тяжелых форм; например, сепсис (ампициллин + гентамцин). zz инфекции являются смешанными и вызваны патогенными микроорганизмами, чувствительными к различным химиотерапевтическим препаратам. zz наблюдается уменьшение токсичности одного вещества вследствие дополнительного введения второго, которое в свою очередь не обуславливает снижения терапевтической эффективности. Особые указания: никогда не сочетать бактериостатический антибиотик с бактерицидным, первый может препятствовать действию второго.

Антибиотикопрофилактика при хирургических вмешательствах Подробнее The Med. Letter-TG 11, 1; 2013

Neisseria gonorrhoeae (gonococco) Neisseria meningitidis (meningococco)

Cocchi Gram-negativi Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Streptococcus del gruppo viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus anaerobico (peptostreptococco) Streptococcus pneumoniae (pneumococco)

Streptococcus pyogenes (Gruppi A, B, C e G)

resistente alla meticillina (MRSA)

cefuroxima, cefotaxime, cefuroxima axetil, ceftriaxone, un macrolide, una tetraciclina, claritromicina, amoxicillina + ac. clavulanico, azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina cefotaxima, ampicillina, ceftriaxone

cotrimoxazolo, un fluorochinolone

penicillina G o V

cefpodoxime proxetil, ceftriaxone

un macrolide, una cefalosporina, cotrimoxazolo, claritromicina, clindamicina, una tetraciclina, vancomicina, azitromicina, alcuni fluorochinoloni

un macrolide, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, azitromicina, claritromicina una cefalosporina, vancomicina una cefalosporina, vancomicina vancomicina ± gentamicina linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomicina clindamicina, una cefalosporina, vancomicina

цефалоспорин, клиндамицин, цефалоспорин, ванкомицин, клиндамицин, амоксициллин + клавулановая кислота, тикарциллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, имипенем, пиперациллин + тазобактам, ко-тримоксазол cotrimoxazolo, doxiciclina, minociclina, un fluorochinolone, linezolid ± clindamicina, daptomicina, quinupristin + dalfopristin, tigeciclina, teicoplanina, ceftarolina

Альтернативные лекарственные средства

penicillina G o V

penicillina G o V ± gentamicina penicillina G o V ampicillina ± gentamicina vancomicina ± gentamicina penicillina G o V

penicillina G o V

vancomicina ± gentamicina

Грамположительные кокки Стафилококк золотистый или эпидермальный (Staphylococcus aureus или epidermidis) пенициллин G или V один пенициллин устойчивый к пенициллиназе

Препараты первого выбора

Выбор антибактериальных препаратов (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

Инфицирующие микроорганизмы

Таб. 19.0.1

198 19. Антибиотики

199

19. Антибиотики Табл. 19.0.2

Антимикробная профилактика в хирургии (The Med. Letter 11, 1; 2013) Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартная дозировка у взрослых1

Золотистый стафилококк (S. aureus) Эпидермальный стафилококк (S. epidermidis)

Цефазолин или цефуроксим или ванкомицин4

1-2 г в/в2,3 1,5 г в/в3 1 г в/в

На ротоглотке, гастродуоденальная

Грамотрицательные энтеробациллы и грамположительные кокки

только в случае высокого риска5: цефазолин6

1-2 г в/в2

На желчных путях

Грамотрицательные только в случае высокого энтеробациллы и энтеро- риска7: цефазолин6,8 кокки, клостридии

1-2 г в/в 2

Колоректальная

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки

См. примечание 9

Вид операции На сердце

На ЖКТ

Пероральным путем: Неомицин + базовый эритромицин9 или метронидазол9 Парентеральным путем: цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол или ампициллин/сульбактам6,10

1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в2 3 г в/в

Грамотрицательные энтеробациллы, анаэробы и энтерококки

цефокситин6 или цефотетан6 или цефазолин6 + метронидазол

1-2 г в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в

Только цистоскопия

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

Только в случае высокого риска12: ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол

500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS

Цистоскопия с манипуляцией или использованием инструментов в верхних мочевых путях13

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

ципрофлоксацин10 или триметоприм/ сульфаметоксазол

500 мг п/о или 400 мг в/в 1 таблетка DS

Открытая или лапароскопическая операция14

Грамотрицательные энтеробациллы, энтерококки

цефазолин6

1-2 г в/в2

Аппендэктомия без перфорации11 Урогенитальные

Гинекологическая и акушерская Влагалищная, абдоминаль- Грамотрицательные энная гистерэктомия или теробациллы, анаэробы, лапароскопия стрептококки группы В, энтерококки

1-2 г в/в2 цефазолин6, цефокситин6 или цефотетан6 3 г в/в 6,10 или ампициллин/сульбактам 1-2 г в/в 2

Кесарево сечение

Как при гистерэктомии

цефазолин6

Хирургический аборт

Как при гистерэктомии

доксициклин

300 мг п/о15

Операция на голове и шее Рассечение слизистой оболочки ротовой полости и глотки

Анаэробы, грамотрица- клиндамицин тельные энтеробациллы, или цефазолин S. aureus + метронидазол или ампициллин/сульбактам

600-900 мг в/в 1-2 г в/в2 0,5 г в/в 3 г в/в

Тип хирургической операции

Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартные дозы у взрослых1

Нейрохирургия

S. aureus, S. Epidermidis

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Офтальмохирургия

S. epidermidis, S. aureus, стрептококки, грамотрицательные энтеробациллы, Pseudomonas spp.

гентамицин, тобрамицин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин или неомицин-грамицидин-полимиксин В или цефазолин

Многократное локальное нанесение капель в течение 2-24 часов

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Ортопедия

S. aureus, S. epidermidis

100 мг субконъюнктивально

200

19. Антибиотики

Вид операции

Общие патогены

Рекомендуемые антимикробные препараты

Стандартная дозировка у взрослых1

На грудной клетке (не на сердце)

1-2 г в/в2 S. aureus, S. epidermidis цефазолин стрептококки, грамотри- или ампициллин/ сульбактам10 3 г в/в или ванкомицин4 1 г в/в цательные энтеробациллы

Сосудистая Операция на артериях, S. aureus, S. epidermidis предусматривающая шун- грамотрицательные тирование, необходимость энтеробациллы разреза в паху или затрагивающая брюшную аорту

цефазолин или ванкомицин4

1-2 г в/в2 1 г в/в

Ампутация нижней S. aureus, S. epidermidis цефазолин конечности, обусловленная грамотрицательные энте- или ванкомицин4 ишемией робациллы, клостридии

1-2 г в/в2 1 г в/в

Парентеральные антимикробные препараты, используемые в целях профилактики, могут вводиться в однократной дозе внутривенно в течение 60 минут перед хирургическим вмешательством. В случаях продолжительных операций (> 3 часов), при существенной потере крови или у пациентов с распространенным ожогом, у пациентов с нормальной функциональностью почек необходимо интраоперационное введение, в течение всей процедуры, добавочных доз с интервалами продолжительностью в 1-2 раза превышающей период полувыведения лекарственного средства (ампициллин/сульбактам q2h, цефазолин q4h, цефуроксим q4h, цефокситин q2h, клиндамицин q6h, ванкомицин q12h). В случае использования ванкомицина или фторхинолона, инфузию следует начинать за 60-120 минут до выполнения первого разреза для того, чтобы в момент выполнения разреза уровень содержания препарата в тканях был адекватным, а также для минимизации вероятности появления реакций на инфузиюк моменту начала анестезии. 2 Рекомендуемая доза цефазолина составляет 1 г для пациентов весом менее 80 кг и 2 г для пациентов с массой тела более 80 кг. Пациенты, страдающие патологическим ожирением, могут нуждаться в более высоких дозах. 3 Некоторые специалисты рекомендуют одну добавочную дозу при отключении аппарата искусственного кровообращения во время открытой операции на сердце. 4 Ванкомицин может использоваться в стационарных условиях, когда метициллин-резистентные золотистые и эпидермальные стафилококки часто являются причиной развития послеоперационных инфекций операционной раны у пациентов, ранее колонизированных МРЗС или имеющих аллергию на пенициллин или цефалоспорин. Быстрое в/в введение может вызвать гипотензию, которая особо опасна во время проведения анестезии. Гипотензия может возникнуть также, когда ЛС вводится на протяжении 60 мин; может проявлять эффективность лечение дифенгидрамином и дальнейшее снижение скорости инфузии. Некоторые специалисты рекомендуют введение 15 мг/кг ванкомицина пациентам весом более 75 кг до максимум 1,5 г путем инфузии, проводимой с более низкой скоростью (90 мин для 1,5 г). При операциях, в которых грамотрицательные энтеробациллы являются общими патогенами, многие специалисты рекомендуют добавление другого лекарственного препарата, например, аминогликозида (гентамицин, тобрамицин или амилацин), азтреонама или фторхинолона. 5 Патологическое ожирение, обструкция ЖКТ, пониженная кислотность желудочного сока или пониженная перистальтика ЖКТ, желудочное кровотечение, опухоли и перфорации желудка, или иммуносупрессия. 6 У пациентов с аллергией на пенициллин и цефалоспорины рациональной альтернативой является клиндамицин или ванкомицин, сочетанный с любым из следующих препаратов: гентамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин или азтреонам. Фторхинолоны не следует использовать для профилактики при распиле костей. 7 Пациенты старше 70 лет, острый холецистит, нефункционирующий желчный пузырь, обструктивная желтуха или конкременты в общем желчном протоке. 8 Рациональной альтернативой являются цефотетан, цефокситин и ампициллин/сульбактам. 9 В качестве дополнительной меры при механической предоперационной подготовке кишечника, 1 г неомицина плюс 1 г эритромицина в 13:00, 14:00 и 23:00, или 2 г неомицина плюс 2 г метронидазола в 19:00 и в 23:00 в день операции, запланированной на 8:00. 10 В связи с повышением устойчивости E. coli к фторхинолонам и ампициллину/сульбактаму, следует проводить оценку профилей локальной чувствительности перед применением. 11 В случае перфорации одной кишки терапия, как правило, продолжается приблизительно в течение 5 дней. 12 Посев мочи положительный или невыполненный, катетер в предоперационный период, трансректальная биопсия простаты или введение протезных материалов. 13 Ударно-волновая литотрипсия, уретроскопия. 14 Включая хирургические вмешательства на почках чрескожным путем или через мочевые пути, а также операции, предусматривающие установку протеза. В случае манипуляции на кишечнике, профилактика должна проводиться в соответствии с инструкциями по проведению профилактики в колоректальной хирургии. 15 Разделить на две дозы: 100 мг до операции и 200 мг после операции. 16 Если во время операции необходимо использование гемостатического жгута, полная доза антибиотика должна быть введена путем инфузии до вздутия области. 1

Предоперационный скрининг и деколонизация

Идентификация пациентов-носителей назальной формы золотистого метициллин-резистентного (МРЗС) или метициллин-чувствительного (МЧЗС), стафилококка и его деколонизация при помощи интраназального введения мупироцина обусловила уменьшение развития инфекций в оперируемой области. Тем не менее, его рутинное назначение может вызвать устойчивость в стационарных условиях (The Med. Letter11; 2016). Первая доза антибиотика должны быть введена в течение 60 минут до выполнения рассечения, в случае ванкомицина или фторхинолона: 60-120 минут (The Med. Letter 11; 2016). Профилактика должна

201

19. Антибиотики

длиться менее 24 ч, на самом деле не существует сведений, подтверждающих гипотезу необходимости в задержке закрытия операционной раны или удаления дренажей (The Med. Letter-11; 2016). Профилактика не показана в случае сердечной катетеризации, операции по удалению варикозных вен, большинства пластических операций, пункции артериальных сосудов, торакоцентеза и парацентеза, наложения швов на простые разрывы, амбулаторного лечения ожогов, удаления зубов и лечения корневых каналов зубов (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Рутинное проведение профилактических мероприятий не показано при анестезии, рентгенографии зубов, при подгонке ортодонтических, зубных протезов или съемных ортодонтических устройств.

1. ПЕНИЦИЛЛИН G ИЛИ БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН ФЛ 500.000-1.000.000 МЕ (Следует помнить, что 1.000.000 МЕ = 700 мг) Сохранил свою важность до сегодняшнего дня, хоть и обладает ограниченным спектром действия, не абсорбируется при пероральном введении и имеет короткий период полувыведения. Спектр его действия включает грамположительные и грамотрицательные кокки и некоторые грамположительные бациллы. Существует в виде двух солей: натриевая (1,7 мэкв/млн) и калиевая (1,7 мэкв/ млн калия и 0,33 мэкв/млн натрия). Механизм действия: ингибирует инкорпорацию нуклеотидов мукопептидами клеточной стенки бактерий. Основные недостатки – это риск аллергии и быстрая почечная элиминация. Дозировка: 2 млн/сут при легких инфекциях; 10 млн/сут при тяжелых; до 50 млн при очень тяжелых формах. При легких формах инфекций введение шестикратное, при тяжелых и очень тяжелых формах проводится постоянная перфузия. При почечной недостаточности будет необходима лишь небольшая коррекция дозировки. Табл. 19.1.1 Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах (The Med. Letter 1399; 2012) Дозировка у взрослых Дозировка у детей (30-60 мин до начала (30-60 мин до начала операции) операции) ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРИЕМ Амоксициллин Аллергия на пенициллин Цефалексин или Клиндамицин или Азитромицин или кларитромицин

2г

50 мг/кг

2г

50 мг/кг

600 мг

20 мг/кг

500 мг

15 мг/кг

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ (у пациентов, которые не в состоянии принимать лекарства пероральным путем) Ампициллин 2 г в/м и в/в 50 мг/кг в/м и в/в или Цефазолин 1 г в/м или в/в 50 мг/кг в/м или в/в Аллергия на пенициллин Цефазолин или цефтриаксон или Клиндамицин

1 г в/м или в/в

50 мг/кг в/м или в/в

600 г в/м и в/в

20 мг/кг в/в

202

19. Антибиотики

Пенициллин не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Перед назначением необходимо удостовериться в отсутствии аллергических реакций в анамнезе. Реакции гиперчувствительности (макулопапулезная сыпь, крапивница, эозинофилия и анафилаксия) наблюдаются у 10% пациентов. Побочные эффекты: кожные реакции, тошнота, рвота, эпигастралгии и диарея. Побочные эффекты развиваются лишь при высоких дозах: неврологические расстройства (галлюцинации, судороги и бред) при дозах, превышающих 60 млн/сут, электролитные нарушения, гематологические нарушения (положительный результат пробы Кумбса и гемолитическая анемия) при дозах, превышающих 20 млн/сут. Если введение повышенных доз продолжается долго, может наблюдаться развитие тромбоцитопении, тромбоцитопенической пурпуры и агранулоцитоза, обратимого после отмены лекарственного препарата. Не воздействует на бактерии, продуцирующие β-лактамазы. Его эффективность уменьшается при сочетании с бактериостатическими антибиотиками типа хлорамфеникола, тетрациклина и эритромицина в низких дозах. В случае аллергии можно назначать эритромицин или ко-тримоксазол в качестве второго выбора.

2. ПЕНИЦИЛЛИНЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Бензатина бензилпенициллин Sigmacillin амп 1.200.000 МЕ. Дозировка: 1 ампула, повторно каждые 15-30 дней, учитывая период полувыведения длительностью в несколько недель.

3. КИСЛОТОУСТОЙЧИВЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Обладают такими же характеристиками, как и пенициллин G, но проявляют активность также при пероральном введении. Применяются при легких формах, в поддерживающей терапии и профилактике инфекций, вызванных пенициллин-чувствительными бактериями. Данные пенициллины не диализируются ни посредством перитонеального диализа, ни гемодиализа. Пенициллин V или феноксиметилпенициллин Fenospen таб 100.000. Дозировка: 2-4 капс/сут.

4. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ Спектр действия расширенный и включает также грамотрицательные бациллы. Проявляют активность при п/о введении, обладают хорошей абсорбцией в кишечнике, а также почечной и печеночной экскрецией. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Ампициллин Ампициллин Биофарма амп 0,5-1 г в/м в/в. Дети: 50-100 мг/кг/сут. Взрослые: 2-3 г/сут в 4 приема. Коэффициент эффективности составляет 50% от спектра пенициллина G, а также проявляет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, энтерококков, бактерий рода Proteus Mirabilis, Listeria, Haemophilus, но не Klebsiella, Pseudomonas, Serratia и Enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

19. Антибиотики

203

Абсорбция в кишечнике: 30-40%. В случае необходимости системного эффекта, используется парентеральный путь введения или назначаются лекарства с аналогичным спектром действия, но с лучшей абсорбцией в кишечнике, такие как амоксицилин или пролекарства ампициллина (см. ниже). При п/о введении 35% выводится почками в активном виде, при в/в введении почечная экскреция активной формы составляет 70%. Диализируется при помощи гемодиализа, но не перитонеального диализа. При в/в введении не следует превышать дозировок 100 мг/мин, в связи с риском проявления судорог. Капельное вливание проводится в течение 1 часа после приготовления раствора во избежание потери эффективности, по той же причине не следует сочетать с гентамицином в одном растворе. Может вызывать ложноположительные результаты в анализе мочи на содержание глюкозы. Взаимодействует с пероральными контрацептивами. Если назначается пациенту, страдающему мононуклеозом, в 80-90% случаев возникает кожная сыпь. Пролекарства ампициллина Абсорбируются больше и быстрее в кишечнике, а затем трансформируются в ампициллин. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. Пивампициллин Пондоциллин. Дозировка: 0,5 г/4-6ч. Бакампициллин Бакампициллнн EG таб 1.200 мг/ Особых преимуществ перед амоксициллином не было продемонстрировано. Дозировка: 1 капс по 1.200 мг каждые 12 часов. zz Амоксициллин Velamox капс 500 мг, таб 1 г, сироп 5%, амп в/м или в/в 0,5-1 г. Аналогичен ампициллину, но больше (60%) и быстрее абсорбируется в кишечнике, менее эффективен по отношению к шигеллам. Дозировка: для взрослых и детей весом более 20 кг 0,5-1 г/8-12 ч. Для детей весом менее 20 кг: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема. Может назначаться после еды, что уменьшает кишечные расстройства, меньше вызывает диарею, чем ампициллин/ Диализируется посредством гемодиализа, но не перитонеального диализа. zz

Ингибиторы β-лактамаз Это вещества, обладающие слабыми антибактериальными свойствами, но способные необратимо ингибировать различные бета-лактамазы, произведенные грамположительными и грамотрицательными бактериями, следовательно, их применение возможно в комбинации с антибиотиками, к которым данные бактерии чувствительны, как, например, пиперациллин, мезлоциллин, цефалоспорины и т.д. XX Клавулановая кислота: доступна в сочетании с амоксициллином: Аугментин, таб 1 г (875 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты), сироп, пак 457-875 мг + 125 мг, амп в/в 1,2-2,2 г. Клавулин амоксициллин + клавулановая кислота таб 1 г (875 мг + 125 мг), пак 1 г (875 мг + 125 мг), пакетики для детей 457 мг (400 мг + 57 мг), сироп для детей 457 мг/5мл (400 мг + 57), доступна также в форме спрея и как жидкий пластырь. Дозировка для детей 57 мг/кг. Для взрослых 1 г/12 ч. Больше вызывают диарею, чем сам амоксицилин (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Аугментин XR таб (1г амоксициллина + 62,5 мг клавулановой кислоты) – комбинированный препарат замедленного высвобождения для приема каждые 12 ч.

204

19. Антибиотики

Сульбактам Combactam амп в/м или в/в 1 г доступный в сочетании с ампициллином Уназин амп в/м или в/в для детей 250 мг сульбактама + 500 мг ампициллина, для взрослых 500 мг + 1.000 мг. Доступен в форме сультамициллина Уназин таб 750 мг и для детей 50 мг/мл. XX Тазобактам доступен в сочетании с пиперациллином Тазобактам Ауробиндо амп в/м и в/в (см. Пиперациллин параграф 6) XX

5. ПЕНИЦИЛЛИНЫ УСТОЙЧИВЫЕ К БЕТАЛАКТАМАЗАМ Эффективность в 250 раз выше, чем у пенициллина G по отношению к продуцирующим пенициллиназу штаммам, но эффективность воздействия на все микроорганизмы, входящие в спектр действия пенициллина G, составляет 1/10. Данный тип пенициллинов является более нейротоксичным, чем другие. Показания: только обнаруженные или подозреваемые стафилококковые инфекции. Предпочтительнее: диклоксациллин для п/о применения, оксациллин для парентерального. Стандартные дозы данного типа пенициллинов: для взрослых 500 мг/4 ч, для детей 50-100 мг/кг/сут в 4 приема. В тяжелых случаях можно достигать 10 г/сут (у взрослых). Пероральный прием должен осуществляться задолго до или после приема пищи. Побочные эффекты аналогичны таковым у пенициллина. При почечной недостаточности существенных изменений в дозировочном режиме не требуется. На сегодняшний день наблюдается более выраженная резистентность. zz Метициллин амп 1 г. Дозировка: 1 г/4ч в/м или путем перфузии. У больных с нефропатией: избегать применения. Не диализируется ни при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Может вызвать агранулоцитоз и нефрит. Большинство бактерий, особенно в стационарных условиях, являются к нему устойчивыми, и его применение ограничено. zz Оксациллин Бристопен амп в/м в/в 1 г. zz Клоксациллин: галеновый. zz Диклоксациллин: аналогичен предыдущему, но больше абсорбируется в кишечнике, поэтому предпочтительнее. zz Нафциллин Unipen амп 0,5-1-2 г. При п/о введении абсорбция непостоянная, поэтому предпочтительнее парентеральный путь введения. Используется у больных с почечными заболеваниями, или при необходимости в синергизме с аминогликозидами, иначе не имеет преимуществ. Дозировка для взрослых: 2-4 г/сут, для детей 50-100 мг/кг/сут. В продаже данные пенициллины доступны в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия. Рекомендуется взять себе за правило не использовать данные фиксированные комбинации: XX ампициллин + клоксациллин в пропорции 2/1 Амплиум. XX ампициллин + диклоксациллин в пропорции 1/1: Диамплицил, Ампиплюс. Предпочтительно прибегать только к одному антибиотику за раз, и только в случаях доказанной необходимости будут использоваться несколько антибиотиков, которые будут вводиться в полных дозах и в соответствующие сроки.

205

19. Антибиотики

6. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Аминогликозиды

Группа антибиотиков, оказывающих действие на грамположительные и еще больше на грамотрицательные микроорганизмы и микобактерии. Проявляют маловыраженную активность при п/о введении и плохо проникают в клетки ЦНС, достигают хорошей концентрации в желчи, синовиальной жидкости, плевре и перикарде. В случае инфекции мочевыводящих путей, ощелачивание мочи способствует повышению их эффективности. Проявляют нефротоксичность (особенно у пожилых, обезвоженных и у пациентов с почечными заболеваниями, в случае лечения на протяжении более 10 дней и при одновременном приеме диуретиков), а также вестибулярную (обратимую) и слуховой токсичность (необратимую). Поэтому следует избегать сочетаний с другими ото- и/или нефротоксичными препаратами. Из-за токсичности их применение за последние годы сократилось. Могут способствовать, хоть и редко, повышению уровня трансаминаз и билирубина, а также вызывать гепатомегалию, транзиторный агранулоцитоз, лейкопению, тромбоцитопению, расстройства ЦНС (спутанность сознания, депрессию, амблиопию, цефалгию), жар, тошноту, рвоту, артралгию, кожную сыпь, электролитические нарушения. Подразделяются на четыре группы: 1 группа неомицина, которая включает также паромомицин и рибостамицин, описываемые в параграфе 10. 2 группа стрептомицина Стрептомицин Стрептомицин амп 1 г. Бактерицидный антибиотик, эффективный при лечении туберкулеза (см. гл. 59 пар. 13). Воздействует на грамотрицательные бактерии и некоторые штаммы грамположительных микроорганизмов. С большой вероятностью приводит к развитию антибиотикорезистентности. Не абсорбируется при п/о приеме, данный путь введения используется лишь при кишечных инфекциях. Его следует вводить внутримышечно, экскретируется почками, а действие продолжается 8-12 ч. Механизм действия: воздействуя на бактериальные мРНК, способствует нарушению клеточного дыхания. При лечении продолжительностью более 45 дней и при дозах выше 2 г/сут, могут вызвать серьезные нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов. Нарушения функции вестибулярной ветви проявляются в виде головокружений, нарушения походки, нистагма и шума в ушах, а нарушения функции улитковой ветви проявляются в виде гипоакузии, нарастающей вплоть до глухоты. В основном, вестибулярные расстройства являются обратимыми, а кохлеарные – необратимы. Из всех ЛС данной группы, данный препарат является наименее эффективным по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, используется при лечении ТБ, бруцеллеза, подострого бактериального эндокардита, вызванного стрептококком рода Viridans, а также чумы, туляремии, паховой гранулемы и канкроида. Как правило, не назначается в одиночку, в связи с быстро развивающейся устойчивостью (48 ч). Противопоказания: беременность и

206

19. Антибиотики

почечная недостаточность. Дозировка: в/м 15 мг/кг/сут в течение 5 дней/нед, п/о 2-4 г/сут, интратекально 25-50 мг, для внутрисуставного или внутриплеврального введения 0,5 г. 3 группа гентамицина Гентамицин Гентамицин В.Braun амп в/м 1мг/мл, Гентамицин Италфармако амп. в/м в/в 80 мг, Генталин крем 0,1%, Гентикол мазь 0,1%. При в/в применении должны вводиться в течение не менее 45 минут из-за риска нервно-мышечной блокады. Проявляет активность в отношении большей части грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. Показания к селективному применению: инфекции, вызванные бактериями рода Proteus, синегнойной палочкой, устойчивыми стафилококками. При п/о введении препарат не активен. В зависимости от дозировки, может оказывать бактерицидное или бактериостатическое действие. Экскретируется почками, следует проявлять осторожность в назначении данного ЛС при нефропатиях, т.к. является нефротоксичным. Режим дозирования: 1-2 мг/кг/8 ч. При инфекциях мочевыводящих путей дозы могут быть сокращены вдвое. Кроме того, при расчете дозы следует учитывать «идеальный вес», поскольку жировая ткань быстро насыщается быстро. Поддерживающая доза у больных с нефропатиями: 1 мг/креатининемия/кг/8 ч. Например, при креатининемии 4 (мг/100 мл): 0,25 мг/кг/8 ч. Лекарственный препарат диализируется посредством гемодиализа, но в меньшей степени посредством перитонеального диализа. Неэффективен против анаэробов. zz Нетилмицин Зетамицин амп в/м или в/в 15-50-100-150-200-300 мг. Это производная сизомицина, оказывающая действие на грамотрицательные гентамицин-резистентные бактерии (амикацин остается аминогликозидом первого выбора для борьбы с бактериями, устойчивыми к гентамицину и тобрамицину). Дозировка: для взрослых 150-200 мг/12 ч; для детей 2-3 мг/кг/12 ч. zz

4 группа канамицина Канамицин амп Спектр действия сходен с таковым у гентамицина, но проявляет более выраженную почечную и кохлеарную токсичность. Псевдомонады и бактероиды, как правило, к нему устойчивы. Экскреция осуществляется почками. Дозировка при п/о приеме (исключительно локальное действие): взрослым 2 г/сут, детям 15-30 мг/кг/сут. При парентеральном введении: взрослым 0,5 г/8-12 ч, детям 15 мг/кг/сут. Усиливает действие препаратов дикумарина. zz Тобрамицин Небицин амп в/м или в/в 20-40-100-150 мг, Брамитом раств., Митабрин капли. Антибактериальная активность направлена на стафилококки и грамотрицательные бактерии [рода Pseudomonas (более выраженная, чем у гентамицина), Coli, Proteus, Serratia (менее выраженная, чем у гентамицина) и т.д]. 90% препарата экскретируется почками в течение 8 часов. Показания: гентамицин-резистентные бактерии. Похоже, что почечная токсичность менее выражена, чем у гентамицина. Дозировка: для взрослых 1 мг/кг/8 ч, детям или в тяжелых случаях назначаются 2-3 мг/кг/8 ч для в/м или в/в введения, однако в таком случае его следует разводить в физиологическом растворе (100-250 мл). zz

19. Антибиотики

207

Поддерживающая доза у больных с почечными заболеваниями: 1 мг/креатининемия/кг/6ч. Выводится только посредством гемодиализа, а не перитонеального диализа. zz Амикацин Ликацин амп в/м 250-500-1000 мг, гель 5%. Спектр действия аналогичен гентамицину, по сравнению с которым менее эффективен (за исключением бактерий рода Serratia), но порой проявляет активность по отношению к гентамицин-резистентным штаммам. При в/в применении его следует разводить в 200 мл 5% раствора глюкозы и вводить в течение 30-60 мин. Рекомендуется оставлять его применение в резерве для инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к канамицину, гентамицину и тобрамицину. Не имеет перекрестной устойчивости с другими препаратами. Экскретируется почками в активной форме. Дозировка: 15 мг/кг/сут в 2-3 приема для курсов лечения продолжительностью в 7-10 дней; в случае почечных заболеваний: 7 мг/ кг, затем 15 мг/креатининемия/кг/сут. -Плазомицин Земдри — новый аминогликозид, одобренный FDA для внутривенного лечения взрослых с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП). Он активен в отношении полирезистентных энтеробактерий, включая штаммы, устойчивые к другим аминогликозидам (The Med.Letter 22; 2018). Следует помнить о риске нефротоксичности, ототоксичности, нервно-мышечной блокады и повреждающего действия на плод (Drugs@FDA 2018).

b) Производные пенициллина

Карбенициллин - это полусинтетический пенициллин, обладающий таким же спектром действия, как и ампициллин, а также проявляет селективную активность по отношению к бактериям рода Proteus и Pseudomonas. Он во многом потерял ценность после выхода на рынок более эффективных и лучше переносимых ЛС: мезлоциллина, азлоциллина, пиперациллина, тикарциллина. zz Карфециллин Производная карбенициллина, эффективный при п/о введении и используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей; похоже, что не имеет преимуществ перед инданил карбенициллином. Дозировка: для взрослых 0,5-1 г/8ч; для детей 30-60 мг/кг/сут. zz Тикарциллин. Доступен в комбинации с клавулановой кислотой Clavucar амп в/в 3,2 г и в/м 1,2 г. Полусинтетический пенициллин для парентерального введения, подобный карбенициллину (однако обладает более выраженной стабильностью к действию бета-лактамазы, а также эффективностью по отношению к синегнойной палочке и бактериям рода Serratia, хотя, по сравнению с пиперациллином, она является менее выраженной). Малоэффективен по отношению к энтерококкам и клебсиеллам. Дозировка: в/в 100-300 мг/кг/сут в 4-6 приемов. Может вызвать гипокалиемию. Предпочтителен для назначения пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем карбенициллин, так как содержит меньше натрия (6 мэкв/г). Обладая антиагрегантными свойствами, продлевает продолжительность кровотечений. Выводится посредством гемодиализа. zz Уреидопенициллины характеризуются более оптимальным соотношением между дозировкой и эффективностью, расширенным спектром действия, по сравнению с предыдущими препаратами. Чувствительны к бета-лактамазам. zz

208

19. Антибиотики

XX Азлоциллин. Оказывает на синегнойную палочку более сильное действие, чем тикарциллин и карбенициллин, однако спектр активности ограничен. Дозировка: 2-5 г/8 ч, детям 50-100 мг/кг/8 ч. Побочные эффекты такие же, как у пенициллинов широкого спектра действия. Посредством гемодиализа выводится 30-45% лекарственного средства. XX Мезлоциллин Байпен амп в/м в/в 1 г. Аналогичен предыдущему, однако обладает чуть более широким спектром действия и меньшей эффективностью по отношению к синегнойной палочке. Предпочтительнее его назначение в сочетании с аминогликозидами, во избежание возникновения устойчивости у бактерий. XX Пиперациллин Piperital амп в/м или в/в 1-2-4 г. Аналогичен карбенициллину, спектр действия сходен с таковым у мезлоциллина, включая стрептококки рода Viridans, пневмококки и энтерококки, а по отношению к псевдомонадам является более эффективным. При п/о введении не абсорбируется. Период полувыведения составляет 30-60 минут. Побочные эффекты (незначительные): флебит, аллергические реакции, рвота, холестатический гепатит, ненормальная агрегация тромбоцитов, нейтропения, тромбоцитопения и гипокалиемия. Содержит 2 мэкв/г натрия. Дозировка в/в: 200 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 30 минут; в/м: 2 г/12ч (у взрослых). 70% экскретируется почками в активной форме и 30% - с желчью. Посредством гемодиализа выводится 30% лекарственного препарата. Не считается первым выбором против грамотрицательных микроорганизмов, когда предпочтительнее применение аминогликозида + пенициллин. Его лучше использовать в комбинации с аминогликозидами для профилактики устойчивости. Хоть и оказывает антиагрегантное действие, меньше продлевает продолжительность кровотечения, по сравнению с карбенициллином и тикарциллином. Доступен в комбинированной форме с тазобактамом, ингибитором β-лактамаз Пипероциллин+Тазобактам Ауробинд амп в/м и в/в (2-4 г пиперациллина, сочетанного соответственно с 125 мг и 250 мг тазобактама), спектр действия расширяется на стафилококки, многие анаэробы, грамотрицательные бактерии и другие устойчивые бактерии, но такая фиксированная комбинация противопоказана при тяжелых инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas. Доза 3 г/375 мг/6ч.

c) Монобактамы

Азтреонам Примбактам раств. 75 мг. Более активен по отношению к грамотрицательным аэробам, чем гентамицин. Является рациональной альтернативой аминогликозидам и цефалоспорину при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей, а также мягких тканей. Неактивен в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов. Особо эффективен по отношению к бактериям рода Pseudomonas Aeruginosa. Его применение ограничено доступностью цефалоспоринов третьего поколения, обладающих аналогичным спектром действия при менее выраженных побочных эффектах. Дозировка: см. параграф 9 таблица 19.9.1. Побочные эффекты (как правило хорошо переносится): кожная сыпь, зуд, потоотделение, повышение уровня трансаминазы, протеинурия, тромбоцитопения,

209

19. Антибиотики

расстройства кишечника, цефалгия, артралгии, удлинение протромбинового времени. Экскретируется почками. Выводится из организма посредством гемодиализа и перитонеального диализа. Перекрестных реакций с пенициллином не дает.

d) Цефалоспорины третьего поколения (см. параграф 9). e) Хинолоны третьего поколения (см. параграф 13).

7. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИЯМ a) Макролиды

К данной группе относятся вещества, обладающие сходными физико-химическими, фармакологическими и антибактериальными свойствами. В зависимости от типа бактерии и концентрации могут оказывать бактериостатический или бактерицидный эффект. Спектр активности включает все грамположительные бактерии, включая продуцирующие пенициллиназу стафилококки и некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Ингибируют синтез белка бактерий посредством взаимодействия с рибосомами микроорганизмов. Может наблюдаться перекрестная устойчивость. При п/о введении хорошо абсорбируются, диффундируют в ткани, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются и экскретируются печенью, следовательно, в случае почечной недостаточности, изменений в дозировке не требуется. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит (эстолат), ототоксичность (при высоких дозах), удлинение интервала QT и пируэтная тахикардия (при в/в введении и особенно у женщин). Взаимодействуют с CYP450: увеличивают эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 91 пар. 12). XX Эритромицин. Существуют различные соли эритромицина: этилсукцинат Эритроцин таб 500 мг, сироп 4-10%, пак 0,5-1 г, стеарат Lauromicina таб 500 мг, эритромицин базовый Эритромицин Иби крем, гель, раствор 3%, Эритромицин Лактобионат амп 0,5-1 г для в/м в/в введения в течение 30-60 мин каждые 6 часов. Этилсукцинат меньше разлагается под воздействием желудочного сока, по сравнению с базовым эритромицином и стеаратом, и всасывание в кишечнике зависит меньше от приема пищи. Наивысшая концентрация в крови и тканях достигается при использовании эстолата, однако на сегодняшний день его назначение не рекомендуется, так как в некоторых случаях вызывал у взрослых колостатический гепатит, кроме того, противопоказан при беременности. Были зарегистрированы случаи гипертрофического пилорического стеноза у новорожденных. При пероральном введении абсорбируется хорошо, на 60-80%, даже после приема пищи. Режим дозирования для п/о приема: взрослым 250-500 мг/6-8 ч, детям 30-50 мг/кг/сут. Для парентерального введения дозы равны 1/2 пероральных доз.

210

19. Антибиотики

Эффективен по отношению к коккам, грамположительным бациллам и грамотрицательным коккам. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Это один из наименее токсичных и наиболее простых в обращении антибиотиков даже при беременности. При в/в введении с большой вероятностью вызывает флебит. При высоких дозах и приеме на протяжении более 2 недель может привести к расстройствам функции печени, за которой следует наблюдать, прекращая прием лекарства в случае аномальных реакций. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, и назначается как альтернатива последнему в случае аллергии, так как не вызывает с ним перекрестных аллергических реакций. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Длительность действия составляет 6 часов. Проявляет активность в отношенииMycoplasma pneumoniae, при болезни легионеров и эозинофильного заболевания, вызванного коклюшной палочкой, хламидиями или палочкой Дюкрея. XX Джозамицин Iosalide таб 500-1000 мг По сравнению с эритромицином, лучше переносится и быстрее диффундирует в тканях; обладает таким же спектром действия, однако воздействует и на анаэробы, устойчивые к эритромицину. Дозировка для взрослых: 1-2 г/сут в 2-3 приема, для детей 50 мг/ кг/сут. XX Мидекамицин Midecin таб 400 мг. Метаболизируется в два активных элемента; хорошо диффундирует в тканях, достигая более высоких концентраций, чем у эритромицина. Дозировка для взрослых: 1200-1600 мг/сут, для детей 20-50 мг/кг/ сут. XX Миокамицин Miocamen таб 600 мг, сироп 5%, пак 900 мг. Выраженная антибактериальная активность и хорошая переносимость со стороны желудка, не взаимодействует с теофилиновыми препаратами. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут, для детей 50 мг/ кг/сут.

b) Азалиды

Группа коррелирующих с макролидами антибиотиков. В отличие от эритромицина, более дорогостоящие, но обладают лучшей переносимостью со стороны желудка и более длинным периодом полувыведения. XX Азитромицин Zitromax таб 500 мг, сусп 4%, амп в/в 500 мг. Более активен, чем эритромицин и кларитромицин по отношению к гемофильной палочке, стрептококкам, легионелле, хламидии, к микоплазме и анаэробным бациллам или факультативным грамотрицательным микроорганизмам. Назначается в однократной суточной дозе за 1ч до принятия пищи или через 2 ч после него. Данный препарат склонен концентрироваться в клетках, в частности в макрофагах и полиморфонуклеарных лейкоцитах, с более высоким уровнем содержания в тканях, чем у эритромицина). Благодаря длительному периоду полувыведения, короткие курсы терапии продемонстрировали одинаковую эффективность с пролонгированным лечением. Действенен в единовременной дозе 1 г при генитальных инфекциях, вызванных бактериями семейства Хламидии, при шанкроиде и негонококковом уретрите (см. гл. 63) . Экскреция лекарственного средства на 20% осуществляется почками и на 35% – печенью, не выводится посредством гемодиализа. Лучше переносится со стороны кишечника, чем

211

19. Антибиотики

эритромицин. Может вызвать аритмии сердца и удлинение интервала QT. Его применение, как и в случае кларитромицина, при болезни Лайма и некоторых трудноизлечимых инфекциях, связанных со СПИДом, в особенности вызванных микобактериями и токсоплазмой, является особенно многообещающим. Доступен за рубежом в форме суспензии 2 г замедленного высвобождения Zmax, показан в монодозе в случае негоспитальной пневмонии легкой и средней формы, а также острых бактериальных синуситах. Zitromax Avium таб 600 мг показан для профилактики инфекций, вызванных микобактериями рода Avium в дозах 2 таб/1 раз в неделю. Дозировка: 500 мг (детям 10 мг/кг/сут) в течение 3 дней. Не сочетать с производными эрготамина, из-за риска развития эрготизма. В отличие от других макролидов, меньше взаимодействует с другими ЛС. XX Кларитромицин Klacid таб 250-500 мг, RM 500 мг, пак 250 мг, сироп 1,25-2,5%, амп в/в 500 мг. В 2-4 раза более активен, по сравнению с эритромицином, в отношении стрептококков и стафилококков, однако неэффективен против устойчивых к эритромицину. Прием пищи на абсорбцию не влияет. Способствует нарушению вкусовых ощущений и появлению диареи. Взаимодействует с CYP450: увеличивает эффект препаратов дикумарина, теофиллина и эрготамина, а также карбамазепина, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Оказывает меньший эффект на грамотрицательные микроорганизмы, чем азитромицин. Не рекомендуется при беременности. Дозировка 250 мг/12 ч. Его применение в комбинации с ИПП в лечении пептической язвы является довольно успешным (см. гл.41).

c) Кетолиды

Новый класс, тесно коррелирующий с макролидами, однако, обладающий более широким спектром действия, в особенности показан при негоспитальной пневмонии легкой или средней формы, фарингите и тонзиллите. XX Телитромицин Ketek таб 400 мг. Спектр действия подобен азитромицину и кларитромицину. Дозировка: 800 мг/сут в единственной дозе, в случае почечной или печеночной недостаточности коррекции дозировок не требуется. Побочные эффекты: кожная сыпь, тошнота, рвота, диарея, флебит, снижение слуха, ощущение холода, нефротоксичность, может увеличить симптомы миастении, нарушение аккомодации глаз, удлинение интервала QT, гепатотоксичность. Лекарственное взаимодействие: повышает концентрацию в крови симвастатина, ловастатина, аторвастатина, мидазолама, алкалоидов спорыньи, ритонавира, сиролимуса, такролимуса и метопролола. Уровень его концентрации в крови повышается при приеме итраконазола, кетоконазола, рифампицина и снижается при приеме карбамазепина и фенитоина. Перекрестных реакций с пенициллином не дает. Телитромицин следует применять при обострении хронического бронхита и острого синусита и фаринготонзиллита при лечении инфекций, вызванных штаммами с известной или предполагаемой резистентностью к бета-лактамам и/или макролидам (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).

212

19. Антибиотики

d) Гликопептиды

Ванкомицин Левованокс таб 250 мг, Ванкотекс амп в/в 500-1000 мг для стационарного применения. Дозировка в/в: 500 мг/6 ч или 15 мг/кг/12 ч или 1 г/12 ч (детям 10 мг/кг/6 ч) для инфузии в течение 60 минут, чтобы избежать вазомоторных реакций, таких как синдром «красного человека» (“red man syndrome”), уровень содержания в крови следует контролировать каждые 8-12 часов и соответственно титровать дозу. Минимальный рекомендуемый уровень в сыворотке 10-20 мг/л. Измерение пиковой концентрации в сыворотке не рекомендуется. При п/о введении действие преимущественно локальное и дозировка составляет 500 мг/6 ч. Проникновение в клетки ЦНС непостоянное. Оказывает бактерицидное действие на грамположительные микроорганизмы и в особенности на стафилококки и стрептококки, а также бактериостатическое действие в отношении многочисленных энтерококков. Особенно показан против грамположительных микроорганизмов, золотистых стафилококков у пациентов с аллергией на пенициллин и в случае антибиотик-индуцированного колита, (см. гл. 40 пар. 5). В сочетании с аминогликозидами проявляет эффективность при энтерококковом эндокардите. Период полувыведения длительностью в 6 часов продлевается в случае хронической почечной недостаточности. Выводится посредством высокопоточного гемодиализа, и требует введения пост-диализной дозы. Побочные эффекты: тромбофлебит, нефротоксичность и ототоксичность, если сочетается с аминогликозидами. Уровень концентрации, при котором необходима коррекция дозировок для профилактики нефротоксичности, не был определен. В случае минимальной ингибирующей концентрации (МИК) на патогенные агенты ≥ 2 мг/л, уместно выбрать другой антибиотик, например, линезолид. XX Тейкопланин Таргозид амп в/м в/в 200-400 мг. Химическое строение и спектр действия сходны с таковыми у ванкомицина. Полезен в случаях интолерантности к ванкомицину. Более выраженное действие по отношению к энтерококкам. Стандартная доза составляет 400 мг в первый день, затем 200 мг/сут, можно и в единственной дозе. В более тяжелых случаях возможно повышение дозировок вдвое. Плохо выводится посредством гемодиализа. XX Телаванцин Вибатив дозировка 10 мг/кг/24 ч в/в для инфузии в течение 60 минут, одобрен FDA для лечения грамположительных осложненных инфекций кожи и мягких тканей (The Med. Letter 1329; 2010). Это липогликопротеиновая производная ванкомицина. Побочные эффекты: обратимая дисфункция почек, удлинение интервала QT, аритмии. XX

e) Оксазолидиноны

Линезолид Зивокс (Zyvoxid) таб 600 мг, амп в/в 600 мг в 300 мл Проявляет эффективность в 85% случаев инфекций, вызванных грамположительными аэробами, золотистыми стафилококками и метициллин-резистентными пневмококками, одобрен FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками фекалис и фециум. Ингибирует синтез белков рибосомами бактерий. Обладает преимущественно бактериостатической активностью. Не воздействует на грамотрицательные микроорганизмы. Доза 600 мг/12 ч. При п/о введении достигает такой же концентрации XX

213

19. Антибиотики

в крови, как и при в/в введении. Следует избегать приема пищи, содержащей тирозин, поскольку он оказывает слабое ингибирующее действие на MAO. Побочные эффекты: диарея, рвота, тошнота, изменение окраски языка, тромбоцитопения и редко лейкопения и анемия. Пероральная суспензия содержит фенилаланин, поэтому ее следует избегать в случае фенилкетонурии.

f) Стрептограмины

По структуре сходны с макролидами, но не разделяют с ними перекрестной устойчивости. Пероральный стрептограмин доступен во Франции для лечения грамположительных инфекций. XX Хинупристин 150 мг + далфопристин 350 мг Synercid амп в/в. Производный пристинамицина, является самым первым препаратом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. В 70% случаев активен по отношению к бактериям M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococci, Legionella и Clamidia, а также к грамотрицательным микроорганизмам, Enterococcus faecium, но не faecalis. Дозировка 7,5 мг/кг/8 ч в течение часа. Побочные эффекты довольно выраженные: флебит и локальные раздражения, порой требующие введения через центральную вену, а также артралгии и миалгии. Не вводить через периферические вены, из-за риска развития тромбофлебита. Воздействуя на CYP450, фермент 3A4 взаимодействует с такими ЛС, как мидазолам, нифедипин и циклоспорин (см. гл. 91 пар. 12).

g) Различные препараты

Даптомицин Кубицин амп в/в 350-500 мг. Это бактерицидный липопептид со спектром действия сходным с таковым у линезолида или хинупристин-далфопристина. Длительный период полувыведения позволяет назначать его однократно при ежедневном приеме в дозе 4 мг/кг в течение 30 мин. Побочные эффекты: тошнота, запор, цефалгия и миопатия (для лечения длительностью более 7 дней). Одобрен FDA благодаря его действию в отношении грамположительных микроорганизмов, на данный момент используется в основном при инфекциях кожи и мягких тканей. Может назначаться лицам старше 18 лет. Возможно взаимодействие с аминогликозидами. Представляет собой оптимальный выбор при инфекциях, вызванных МРЗС (The Med. Letter 1311; 2009), в особенности в случае правого эндокардита, только если у пациента не наблюдается одновременно протекающей пневмонии, поскольку инактивируется легочным сурфактантом (The Med. Letter 1311; 2009). XX Спирамицин Ровамицин таб 3 млн МЕ. Спектр действия аналогичен эритромицину, с которым разделяет перекрестную устойчивость, а также активен протиав токсоплазмы (см. гл. 61 пар. 4). Дозировка для взрослых: 1 капс/4-6ч; для детей 150.000225.000 ЕД/кг/сут. XX Линкомицин Линкоцин капс 500 мг, амп в/м или в/в 300-600 мг. Спектр действия сходен с таковым у пенициллина, но кроме того, проявляет активность против производящих пенициллиназу микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Были подозрения на селективную концентрацию в костных тканях, которые, однако, не подтвердились. Вместе с линкомицином относится к группе линкозамидов. Как последствие его использования были XX

214

19. Антибиотики

зарегистрированы случаи тяжелой диареи и потенциально фатальных колитов. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия: 8-12 часов. Режим дозирования: 0,5 г/8 ч. Дозировка у детей: 30-60 мг/кг/сут. У пациентов с почечными аболеваниями дозы будут титроваться вплоть до половины стандартной дозировки. Не диализируется. Назначать задолго до или после приема пищи. - Далбаванцин Ксидалба фл в/в 500 мг. Липогликопептид, обладающий бактерицидной активностью в отношении Streptococcus pyogenes и S. aureus, включая штаммы MRSA. После внутривенного введения однократной дозы 1000 мг концентрации далбаванцина в сыворотке остаются выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) MRSA в течение примерно 8 дней. FDA одобрен для лечения взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями кожи и придатков.

8. АНТИБИОТИКИ СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К АНАЭРОБАМ Клиндамицин Далацин Ц капс 150 мг, гель, расвтор, эмульсия, амп в/м в/в 600 мг (для стационарного применения), Клеоцин ке. ваг.2%, 100 мг. Кроме эффективности против анаэробных бактерий, спектр действия и структура аналогичны таковым у линкомицина, однако абсорбция в кишечнике и почечная элиминация протекают быстрее, а эффективность в отношении стафилококков выше в 5 раз. Дозировка: 20-30 мг/кг/сут в 3 приема. Такие дозировки остаются неизменными и для пациентов с почечными заболеваниями. Для в/в введения препарат необходимо разводить: концентрация не должна превышать 6 мг/мл, а скорость инфузии – 30 мг/мин. Может вызвать тяжелые формы псевдомембранозного колита (1/50.000) и при частом стуле, более 5 раз в сутки, следует прекратить лечение и назначать ванкомицин (см. гл. 40 пар. 5). Препарат не диализируется ни посредством гемодиализа, ни перитонеального диализа. Не проходит через гематоликворный барьер, поэтому не показан при менингите. Наблюдается взаимный антагонизм с макролидами. Следует проявлять осторожность при его применении в сочетании с блокаторами нервно-мышечного проведения, поскольку он усиливает их эффект. XX Метронидазол Флагил таб 250 мг, Вагилен вагинальные свечи 500 мг; Метронидазол фл в/в 500 мг в 100 мл. Антипротозойное ЛС, активное также по отношению к грамотрицательным анаэробам, в частности к бактероидам фрагилис. Дозировка п/о: 500 мг/8 ч; в/в: 15 мг/кг в течение 1 часа, затем 7,5 мг/ кг/6 ч. Хорошо проникает в ликвор. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея или запор, головокружение, астения, парестезии, обратимые после отмены лекарства (особо частые при длительном лечении), цефалгия, металлический вкус во рту, сухость в глотке и влагалище, крапивница, темная моча и реже нейротоксичность с невритами, нейтропения, судороги, головокружение, раздражительность, атаксия, сонливость или бессонница. У животных было отмечено канцерогенное и мутагенное действие данного препарата, которое следует учитывать, даже если у людей оно не было подтверждено, поэтому данное ЛС противопоказано детям XX

215

19. Антибиотики

и во время беременности, особенно в 1-ом триместре. Выводится посредством гемодиализа. Метаболизируется в печени CYP3A4, изоферментом CYP450, следовательно, может усилить эффекты препаратов дикумарина, фенитоина, лития, гиперицина, фторурацила, циклоспорина и такролимуса (см. гл. 91 пар. 12). Во время лечения следует избегать потребления алкоголя во избежание развития дисульфирамоподобных реакций в виде абдоминальных спазмов и рвоты. XX Тинидазол Тримоназ таб 500 мг - это производная метронидазола с аналогичной эффективностью, а также побочными эффектами (металлический вкус во рту, тошнота, рвота, тяжесть в эпигастральной области, анорексия, слабость), хотя они менее интенсивные, особенно со стороны кишечника. Назначается в дозе 50 мг/кг/сут или 1 г/сут в течение 7 дней или 2 г в единовременной дозе после приема пищи во избежание побочных эффектов со стороны кишечника. Период полувыведения более длинный, чем у метронидазола (12ч vs 8ч) (Haque, Current Therapy 2012). Одобрен FDA для лечения трихомониаза у взрослых, а также лямблиоза и амебиаза у лиц старше 3 лет. Действенен в отношении вагинальной трихомонады, лямблии, энтамебы, бактероидов фрагилис и хеликобактера пилори. Противопоказан в 1-ом триместре беременности. Метаболизация и лекарственное взаимодействие аналогичны таковым у метронидазола, метаболизируется CYP3A4 . XX Другие применяемые антибиотики: хлорамфеникол, ципрофлоксацин, пенициллин, тикарциллин, цефокситин, цефотетан, имипенем (см. соответствующие параграфы данной главы).

9. АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ Цефалоспорины

Отличные антибиотики, обладающие бактерицидной активностью, в частности по отношению к грамположительным бактериям и при более высокой концентрации к многочисленным типам грамотрицательных микроорганизмов. Вообще лучше избегать дозировок, превышающих 4 г/сут у взрослых. Относятся к β-лактамам, представляющим собой наиболее многочисленную группу антибиотиков, которых объединяет наличие в структуре фундаментальной характерной черты: β-лактамного кольца. Подразделяются на: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы типа азтреонама, карбапенемы типа имипенема и меропенема, тиенамицин, сульбактам и клавулановую кислоту. Они менее чувствительны к β-лактамазе, чем пенициллины, хотя старые лекарственные препараты гидролизуются большинством β-лактамаз, произведенных грамотрицательными бактериями. Механизм действия: так же, как и пенициллин, блокируют синтез клеточной стенки бактерий. Хоть и обладают широким спектром действия, могут, однако, оказаться неэффективными против фекального стрептококка, золотистого стафилококка, протея и псевдомонады. 95% препарата экскретируется почками. Побочные эффекты: обратимый почечный тубулонекроз (особенно в случае цефалоридина), положительный результат пробы Кумбса, боли и локальная реакция в месте введения (цефапирин и цефалоридин являются наименее раздражающими), диарея

216

19. Антибиотики

и эозинофилия (в особенности после перорального введения), нейтропения, лихорадка, кожная сыпь, крапивница, антабусный синдром (цефамандол и цефоперазон), нарушение коагуляции (моксалактам, цефоперазон). При большинстве инфекций пенициллин и ампициллин являются наиболее эффективными и значительно менее дорогостоящими. Считаются антибиотиками первого выбора при инфекциях, вызванных продуцирующими пенициллиназу стафилококками и бактериями рода Klebsiella. Быстро диффундируют во все ткани, кроме ликвора, в котором уровень их концентрации недостаточен; следовательно, не должны назначаться при менингите или инфекциях ЦНС, цефалоспорины третьего поколения составляют исключение. Цефалоспорины вызывают, хоть и редко, перекрестные аллергические перекрестные реакции к пенициллину. Цефалоспорины первого поколения Действенны в отношении большинства грамположительных кокков, включая кокки, продуцирующие β-лактамазу (кроме метициллин-резистентных энтерококков или золотистых стафилококков), а также в отношении кишечной палочки и бактерий рода Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis. Гидролизуются β-лактамазами, произведенными грамположительными бактериями. При беременности не токсичны, так же, как и цефалоспорины второго поколения. Не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер и поэтому не назначаются при менингите. Цефалотин: Цефалотин амп в/м в/в 1 г. Проявляет активность по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. Цефалоридин Стесса Обладает аналогичным цефалотину действием, высокие дозировки противопоказаны у пожилых лиц и у пациентов с пониженной функцией почек, поскольку он является самым нефротоксичным препаратом данной группы. Цефазолин Цефамезин амп в/м 250 мг-1г. Выраженная активность и низкая нефротоксичность. Является наиболее используемым, благодаря длительному периоду полувыведения. Достигает эффективной концентрации в желчи. Может вызывать кумуляцию в случае почечной недостаточности. Не диализируется. Дозировка: см. таблицу 19.9.1. В/м путь введения менее болезненный, по сравнению с другими и приводит к более высокой концентрации в крови. Цефалексин Kефорал таб 0,5-1 г, сироп 5-10%. Диализируется как при помощи гемодиализа, так и перитонеального диализа. Цефалоспорины второго поколения Обладают широким спектром активности в отношении грамотрицательных бактерий, но более узким по отношению к грамположительным микроорганизмам. Цефамандол и цефаклор особо эффективны против гемофильной палочки и грамотрицательных бацилл, цефокситин более действенен против бактероидов фрагилис, гонококков и некоторых аэробных грамотрицательных бацилл. Им характерна устойчивость к β-лактамазам, производимым некоторыми грамотрицательными микроорганизмами.

19. Антибиотики

217

Стафилококки и псевдомонады, как правило, к ним устойчивы. Не проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому не показаны в случае менингита. Добавление метоксильной группы характеризует цефамицины (например, Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor), а добавление метоксигруппы характеризует метоксимины (например, Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Могут проявлять активность против штаммов (энтеробактер, гемофильная палочка, кишечная палочка, индол-положительные протеи и бактерии рода Serratia), приобретшим устойчивость к классическим цефалоспоринам. Цефамандол Цефамандол К24 амп 1 г. Особо эффективен по отношению к гемофильной палочке, энтеробактериям и 80% штаммов бактероида фрагилис. Дозировки: см. таблицу 19.9.1. Это цефалоспорин, вызывающий аналогичные другим цефалоспоринам побочные эффекты и обладающий более широким спектром действия, воздействует также на грамотрицательные бактерии (но в меньшей степени, чем гентамицин и тобрамицин) и анаэробы (но в меньшей степени, чем хлорамфеникол и клиндамицин). Эффективность по отношению к бактериям рода Serratia, Klebsiella и Providencia является слабой. Его применение целесообразно оставлять в резерве для лечения грамотрицательных и анаэробных инфекций, когда ЛС первого выбора противопоказаны. Выводится посредством гемодиализа. Может вызвать дефицит протромбина и способствовать появлению кровотечения. Цефоницин Моноцид амп в/м 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но в отличие от него проявляет менее выраженную активность по отношению к грамположительным коккам, более эффективен против гонококков (но меньше, чем цефалоспорины третьего поколения) и так же эффективен против грамотрицательных бацилл. По сравнению с цефокситином, меньше воздействует на анаэробы. Дозировка: однократный прием в дозе 1-2 г/сут. Экскреция осуществляется почками, не диффундирует в ликвор. При послеоперационной профилактике не имеет преимуществ перед другими ему аналогичными, но более старыми и менее дорогостоящими ЛС. Цефокситин Мефоксим амп в/м 1 г в/в 1-2 г. Широкий спектр действия, менее действенен против грамположительных микроорганизмов и более эффективен в отношении грамотрицательных, а также анаэробных бактерий, включая род Bacteroides fragilis. Малоэффективен против энтеробактеров и псевдомонад. Каждый грамм содержит 2,2 мэкв натрия. В/м введение болезненно. К нему относится все ранее сказанное о цефамандоле, за исключением более выраженной активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Многие считают его препаратом первого выбора при воспалениях тазовых органов или органов брюшной полости, таких как аппендицит и сальпингит. Полезен для профилактики при родах путем кесарева сечения. Цефаклор Panacef капс 750 RM-500 мг, сироп 2,5-5%, капли 5%. Это цефалоспорин второго поколения, более дорогостоящий, по сравнению с остальными, однако в определенных случаях

218

19. Антибиотики

является более эффективным, например, по отношению к гемофильной палочке. Дозировка: взрослым 250-1000 мг/8ч, детям 20-40 мг/кг/сут (в случае отита даже 60 мг/кг/сут). Может вызвать многоформную эритему. Цефуроксима аксетил Ораксим таб 250-500 мг, сироп ,5-5%, пак 250 мг. Это лекарственная форма цефуроксима эффективная при п/о введении. Абсорбируется на 30% при приеме натощак и на 50% во время еды. Проявляет эффективность при отите, но при инфекциях кожи и мочевыводящих путей не имеет преимуществ перед другими менее дорогостоящими ЛС (см. следующий параграф). Доза 250 мг/12ч. Цефпрозил Пролизип таб 500 мг, сироп 5% Цефалоспорин второго поколения, аналогичный двум предыдущим. Принятие пищи на абсорбцию не влияет. Выводится посредством гемодиализа. Дозировка: 250-500 мг/12 ч и 15 мг/ кг/12 ч для детей. Цефуроксим Curoxim амп в/м 0,25-0,5-1 г, амп в/в 1-2 г. Стабильный к действию не только многочисленных β-лактамаз, произведенных грамотрицательными микроорганизмами, но и стафилококковой пенициллиназы. Спектр действия сходен с таковым у цефамандола: грамположительные (Stafilo, Strepto) и грамотрицательные микроорганизмы (Coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Neisseria, Haemofilus, Serratia, Enterobacter). Неэффективен против псевдомонад и туберкулезных микобактерий. Противопоказания: аллергия на пенициллин или другие цефалоспорины. Лекарственная форма аксетила, эффективная при п/о введении, была проиллюстрирована в предыдущем параграфе. Цефметазол Metafar амп в/м 1 г. Спектр действия аналогичен цефокситину. Цефотиам Является одним из самых последних, и по сравнению с другими оказывает более сильное воздействие на грамотрицательные микроорганизмы. Следовательно, спектр активности охватывает грамположительные (включая продуцирующий β-лактамазу золотистый стафилококк) и грамотрицательные бактерии (кроме бактерий рода Pseudomonas, фекального стрептококка и ацинетобактера). Экскреция осуществляется преимущественно почками. Доза 1-2 г/12ч. Детям 25-50 мг/кг/сут. Цефалоспорины третьего поколения По сравнению с «более старыми» цефалоспоринами, они менее эффективны против грамположительных кокков, но проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных энтеробацилл. Действенны в умеренной степени в отношении синегнойной палочки, проявляют выраженную эффективность против гемофилюса и гонококка, достаточно эффективны против анаэробов, но как правило меньше, чем метронидазол, хлорамфеникол, клиндамицин и цефокситин. Их применение следует оставлять в резерве для отдельных случаев, например, при менингите, вызванном грамотрицательными «кишечными» бациллами, при инфекциях, вызванных бактериями рода Pseudomonas или

219

19. Антибиотики

Klebsiella pneumoniae, смешанных полимикробных инфекциях, тяжелых инфекциях или не поддающихся лечению другими ЛС, а также при инфекциях у пациентов с иммунодепрессией. Похоже, что при беременности они так же безопасны, как другие цефалоспорины. Многие из них проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, в отличие от цефалоспоринов. Цефотаксим Zariviz, амп в/м или в/в 250-500-1.000-2000 мг. Широкий спектр действия: грамположительные и прежде всего грамотрицательные (псевдомонады малочувствительные) аэробы и анаэробы. In vitro проявляет по отношению к грамположительным бактериям более выраженную эффективность, чем моксалактам и цефоперазон. Метаболизируется печенью и экскретируется почками. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Моксалактам или Латамоксеф По сравнению с другими цефалоспоринами, менее эффективен против грамположительных микроорганизмов, но проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробов. Его применение может оказаться эффективным при инфекциях мочевыводящих путей, как альтернатива аминогликозидам, учитывая 70% почечную экскрецию. Данный препарат, как и предыдущий, проходит через гематоликворный барьер. Побочные эффекты: удлинение протромбинового времени с вероятностью появления кровотечений, флебит, диарея, гиперчувствительность, нейтропения, тромбоцитопения и повышение уровня трансаминазы. Следует избегать одновременного потребления алкоголя. Табл. 19.9.1 Антибиотик

Торговое название

Взрослым Детям *Клиренс Интервал Дозировка Дозировка креатинина (часы) (граммы) (мг/кг) мл/мин

Амоксициллин Ампициллин Азлоциллин Азтреонам Карбенициллин Цефалотин Цефамандол Цефазолин Цефоницид Цефоперазон Цефокситин Цефотаксим Цефрадин Цефтазидим Цефезол Цефтизоксим Цефтриаксон Цефуроксим Имипенем Мезлоциллин Моксалактам Оксациллин Пенициллин G Пиперациллин

Velamox Амплитал Секуропен Примбактам Геопен Цефалотин Цефамандол Acef Моноцид Цефобид Мефоксин Zariviz Lisacef Glazidim Alomen Eposerin Роцефин Куроксим Тиенам Байпен Moxam Penstapho Пенициллин Avocin

2-4 2-12 6-20 1-8 4-30 4-8 1,5-12 1-4 1-2 2-8 3-12 2-8 2-4 1-6 2-4 1-6 1-4 1,5-6 2-4 2-24 2-12 2-4 2-20 4-24

50-100 100-400 100-200 120 50-250 50-100 50-150 25-100 — 50-150 80-200 50-200 50-100 50-100 50-80 30-300 20-80 30-100 — 75-225 100-200 50-100 100-500 100-300

6-8 6 8-12 6-8 4-6 4-6 4-8 8-12 24 8-12 6-8 6-12 6-8 8-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 8-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 30 10 50 50 70 79 Отсутствует 30 30 20 50 70 60 10 25 30 10 50 Отсутствует 50 40

*Уровень клиренса креатинина, при снижении которого требуется коррекция режима дозирования.

220

19. Антибиотики

Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-1000 мг, в/в 1-2 г. Активность сравнима с активностью цефотаксина, но имеет длительный период полувыведения, позволяющий однократное введение в сутки. Элиминация происходит в желчи на 40%, поэтому он не накапливается при почечной недостаточности и полезен при хирургии желчевыводящих путей. Это один из антибиотиков выбора при детском менингите, так как он преодолевает гематоэнцефалический барьер. Сообщалось о редких случаях гемолитической анемии. Цефтизоксим Eposerin амп в/м 500-1.000 мг в/в 1-2 г. Действенен против грамположительных микроорганизмов, является вторым выбором лишь после цефокситина по отношению к бактероидам и другим анаэробам. В отношении синегнойной палочки эффективность изменчивая. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Аналогичен цефотаксиму, однако назначается каждые 8 часов. Не способствует тромбоцитарным нарушениям или развитию антабусных реакций. Цефтриаксон Роцефин амп в/м 250-500-1.000 мг в/в 1-2 г. Активность сопоставима с таковой у цефотаксима, но обладает длительным периодом полувыведения, который позволяет назначать его в однократной суточной дозе. 40% экскретируется билиарным путем, следовательно, не вызывает кумуляции в случае почечной недостаточности, его применение целесообразно при хирургических операциях на желчных протоках. Является одним из препаратов первого выбора при менингите у детей, поскольку проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Были описаны редкие случаи гемолитической анемии (The Med. Letter 1144; 2003). Цефсулодин Монаспор амп в/м 1 г, в/в 1-2 г (нет в продаже в Италии). Особо действенен по отношению к стафилококкам и синегнойной палочке, но малоэффективен против других бактерий. Экскреция осуществляется почками. Дозировка: 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема. Целесообразно сочетать его с аминогликозидом. Цефтазидим Glazidim амп в/м 250-500-1.000 мг, в/в 1-2 г. Наиболее эффективный из всех препаратов данной группы по отношению к синегнойной палочке (наблюдается синергизм с аминогликозидами), однако малоэффективен против грамположительных бактерий и анаэробов. Проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Не способствует кровотечению. Элиминация осуществляется почками. Может выводиться как посредством перитонеального диализа, так и гемодиализа. Цефодизим Модивид амп в/м 1 г, амп в/в 1-2 г. Активен при однократном суточном приеме против грамотрицательных микроорганизмов. Цефменоксим Tacef амп 0,5-1-2 г (нет в продаже в Италии). Аналогичен цефтизоксиму, назначается в дозах 2-4 г/сут (детям 40-80 мг/кг/сут) в 2-3 приема. Цефиксим Супракс таб 400 мг, сироп 2%. Активность в отношении грамположительных организмов аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения, за

19. Антибиотики

221

исключением низкой эффективности против стафилококков; по отношению к грамотрицательным бактериям развивают более высокую эффективность, чем цефалоспорины второго поколения. Дозировка 400 мг/сут. Цефтибутен Cedax таб 400 мг, сироп 14% Сходен с цефиксимом по воздействию на грамотрицательные микроорганизмы, но по отношению к пневмококкам, анаэробам и псевдомонадам проявляет минимальную активность. Принятие пищи затрудняет абсорбцию. Дозировка 400 мг/ 24 ч. Цефподоксима проксетил Otreon укапс. 100-200 мг, сироп 8% Подобен цефиксиму, но проявляет более выраженную активность в отношении метициллин-чувствительных стафилококков и пневмококков. Абсорбция увеличивается при принятии пищи. Назначается в дозах 200 мг/12 ч и обладает эффективностью, подобной таковой у цефтриаксона при лечении гонореи (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдинир Omnicef капс 300 мг. Подобен цефпродоксиму. Принятие пищи не влияет на абсорбцию. Дозировка: 300 мг/12ч (детям 7 мг/кг/12ч). Цефалоспорин третьего поколения, эффективен при лечении синусита и неосложненных кожных инфекций (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цефдиторен пивоксил Giasion капс 200 мг. Дозировка 400 мг / 12 ч. Антибактериальная активность аналогична таковой у цефдинира и цефподоксима, перед которыми данный препарат не имеет преимуществ в воздействии на стафилококки и стрептококки, гемофилюс, моракселлу и гонококки. Недейственен по отношению к псевдомонадам, энтерококкам и многочисленным анаэробам. Противопоказан в случае гиперчувствительности к молоку, поскольку оно содержит казеинат натрия. Цефалоспорины четвертого поколения Использование этих более новых молекул должно быть зарезервировано, по показаниям антибиотикограммы, для случаев инфекций с мультирезистентными микробами или, в ожидании антибиотикограммы, в наиболее серьезных случаях. Они не показаны при грамположительных инфекциях, в отношении которых активность цефалоспоринов 1-го и 2-го поколений выше. Цефепим Максипим амп в/м 0,5-1 г, амп в/в 1-2 г Это цефалоспорин, действенный против пневмококков, бактерий рода Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, грамположительных кокков, за исключением золотистого стафилококка и энтерококка, а также против грамотрицательных микроорганизмов и бактерий рода Haemophilus или Neisseria. Проявляет такую же активность, как цефтазидим, в отношении псевдомонад, а по отношению к энтерококкам так же эффективен, как цефотаксим. Дозировка 1-2 г в/в /12-24 ч. Эффективность при пневмококковом и менингококковом менингите такая же, как у цефотаксима и цефтриаксона. Цефтаролин Фосамил Зинфоро амп 600 мг. Дозировка 600 мг/12 ч для в/в инфузии в течение 1 часа. Является первым β-лактамом, одобренным FDA для лечения инфекций, вызванных МРЗС. Цефидерокол Fetcroja амп. 1000 мг показанв пациентам старше 17 лет с ограниченными или отсутствующими альтернативными вариантами лечения для лечения осложненных

222

19. Антибиотики

инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный чувствительными грамотрицательными микроорганизмами. Утверждение этого показания основано на ограниченных данных о клинической безопасности и эффективности (Drugs@FDA 2019).

Тетрациклины

Спектр действия охватывает как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Между различными типами тетрациклинов нет значительных отличий. Общим противопоказанием к их назначению являются ситуации, в которых необходима бактерицидная, а не бактериостатическая активность. Их назначение противопоказано также при беременности и детям младше 9 лет. В настоящее время используются меньше, так как доступны более эффективные и лучше переносимые лекарственные средства. Детям младше 9 лет показаны лишь в случае пятнистой лихорадки скалистых гор. Пациентам старше 9 лет препарат назначается также при повторном обострении хронического бронхита или в особых случаях, например, при пситтакозе, риккетсиозе, бруцеллезе, туляремии и акне. Механизм действия: ингибируют синтез белков бактерий, связываясь с мРНК и тРНК. Как правило, не проявляют эффективности в отношении протея и синегнойной палочки. Почечная экскреция составляет 50% у тетрациклина и окситетрациклина, и 15% у хлортетрациклина, который именно по этой причине достигает более высокой концентрации в желчи. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кандидозный вагинит, необратимое повреждение зубной эмали при пролонгированном лечении (у детей младше 8 лет), фотосенсибилизация и гепатотоксичность (при повышенных дозировках). Могут взаимодействовать с пероральными контрацептивами. Алкоголь и барбитураты способствуют уменьшению его действия. После приема пищи абсорбция в кишечнике снижается, но уменьшаются и побочные эффекты. Назначаются натощак за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него, следует избегать совместного потребления молока и антиацидов. Дозировка для взрослых: 1 г/сут; для детей: 15-20 мг/кг/сут. Не диализируется ни посредством гемодиализа, ни при помощи перитонеального диализа. Тетрациклин Амбрамицин, Хлортетрациклин Ауреомицин. Низкодозовый тетрациклин: XX Миноциклин Minocin капс 50-100 мг. Дозировка: 200 мг, затем 100 мг/12 ч. Проявляет вестибулярную токсичность, может вызвать люпус, гепатит и острую дыхательную недостаточность, поэтому редко рекомендуется (Harper, Current Therapy 2005). XX Доксициклин Bassado таб 100 мг. Более низкий почечный клиренс, по сравнению с другими тетрациклинами, является результатом более высокой тубулярной абсорбции. Лучше переносится со стороны кишечника. Хорошо абсорбируется, даже при полном желудке, однако не должен комбинироваться с антиацидами. Дозировка п/о: 200 мг в 1-ый день, а затем 100 мг/сут. При в/в введении 100 мг/12 ч, в 1-ый день, медленно (в течение 2 минут) или путем перфузии, затем 100 мг/сут. У пациентов с почечными заболеваниями следует применять такие же дозы, поскольку экскреция в большей части внепочечная. Омадациклин Nuzyra fl 100 мг cpr 150 мг одобрен FDA для лечения внебольничной бактериальной пневмонии и острых бактериальных

223

19. Антибиотики

инфекций кожи и кожных структур (Drugs @ FDA 2018). FDA одобрило Эравациклин Ксерава в порошке 50 мг внутривенно для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций у пациентов ≥18 лет (Drugs @ FDA 2018).

Глицилциклины

Тигециклин Tygacil амп в/в 50 мг Производный миноциклина. Первый препарат нового класса глицилциклинов. Одобрен FDA для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и кожных придатков (The Med. Letter 1217; 2005). Проявляет активность в отношении грамположительных бактерий типа золотистого стрептококка, пенициллин-резистентного пневмококка, ванкомицин-резистентного энтерококка и грамотрицательных бактерий типа ацинетобактера, бактерий рода Enterobacteriacee, Clostridium perfrigens и difficile, но неэффективен по отношению к синегнойной палочке и протею (The Med. Letter 1217; 2005). Дозировка: 100 мг в/в, затем 50 мг/12ч в течение 30-60 мин. Не взаимодействует с CYP450. Побочные эффекты: тошнота, рвота, фотосенсибилизация, повышение уровня амилазы, гипербилирубинемия и гиперазотемия. Противопоказан во время беременности и детям младше 8 лет. - Сарециклин Сейсара, новый пероральный тетрациклин, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для однократного ежедневного лечения умеренных и тяжелых воспалительных поражений неузелкового акне у пациентов в возрасте ≥ 9 лет. XX

Рифампицин

Рифамицин Rifocin амп в/м 250 мг, рифампицин Rifadin др 450600 мг, капс 300 мг, амп в/в 600 мг, сироп 2%. Доступен в комбинации с изониазидом (см. гл. 59 пар. 13) Антибиотик широкого спектра действия (грамположительные, грамотрицательные бактерии, туберкулезные микобактерии), обладающий селективной билиарной экскрецией. Ингибирует ДНК-зависимые РНК-полимеразы. Достигает в ликворе концентрации равной 50% от сывороточной концентрации. Рекомендуется ограничивать его применение при туберкулезе, лейшманиозе, менингококцемии, бруцеллезе и лепре. Побочные эффекты: расстройства кишечника, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гриппоподобные синдромы, гематологические нарушения (тромбоцитопения, лейкопения и гемолитическая анемия), дисменорея, реакции гиперчувствительности, конъюнктивиты и неврологические расстройства при продленном лечении, нефротоксичность при высоких дозах. Выделенная почками доля препарата придает красноватую окраску моче. Следует избегать использования мягких контактных линз и интраокулярных протезов, которые могут окраситься. Взаимодействует, понижая концентрацию в крови и, следовательно, эффективность, с пероральными контрацептивами, антикоагулянтами, пероральными антидиабетическими препаратами, кортикостероидами, дигиталисом, β-блокаторами, хинидином, теофиллином, ко-тримоксазолом, верапамилом, кетоконазолом и т.п. Взаимодействует с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому больным ВИЧ-инфекцией

224

19. Антибиотики

назначается рифабутин. Пища и антиациды способствуют уменьшению абсорбции, поэтому для достижения максимального эффекта его следует назначать минимум за 30 минут до приема пищи. Дозировка для взрослых: 600 мг/сут в 1 прием. Дозировка для детей: 10-20 мг/кг/сут. Такие дозировки могут оставаться неизменными и в случае почечной недостаточности. Безопасен при беременности. XX Рифаксимин Normix капс 200 мг, сироп 2%. Производная рифампицина, невсасывающаяся, применяемый для лечения диареи путешественников в возрасте старше 12 лет в дозах 400-600 мг/сут в течение 3 дней (и при портосистемной энцефалопатии.

Производные группы ансамицинов

Рифабутин Микобутин капс 150 мг, полезен при инфекциях, вызванных микобактериями Avium complex при СПИДе. Дозировка при ТБ составляет 300 мг (10-20 мг/кг) /сут или два раза/нед. Побочные эффекты аналогичны таковым у рифампицина. Является более дорогостоящим, но меньше взаимодействует с другими ЛС, особенно в случае антиретровирусной терапии СПИДа, по сравнению с рифампицином, меньше взаимодействует с ингибиторами протеазы. Может вызвать увеит, гиперпигментацию кожи и люпоидные синдромы. Период полураспада более длинный. XX Рифапентин Прифтин таб 150 мг. Аналогичен рифампицину с длительным действием, в отличие от которого, не взаимодействует с ингибиторами протеазы, и поэтому действенен при лечении СПИДа. После приема пищи абсорбция повышается на 40%. Дозировка 600 мг (10 мг/кг) 2 раза/ нед в течение 2 месяцев, затем 1 раз/нед, если результат микроскопии мокроты отрицательный и не наблюдается кавернозного заболевания. XX

Фосфомицин

Монурил пак 2-3 г Антибиотик широкого спектра действия: грамположительные (стафилококки и стрептококки) и грамотрицательные микроорганизмы (Proteus, Pseudomonas, Coli, Serratia, Salmonella, Shigella), но практическая эффективность маловыраженная, назначается при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, не показан при системных инфекциях. Механизм действия аналогичен пенициллину: ингибирует синтез клеточной стенки бактерий. Возможно развитие ранней устойчивости, даже во время проведения терапии. Слабая токсичность: тошнота, рвота, стоматит. Дозировка: 100-150 мг/кг/сут в 3-4 приема. EMA рекомендует использовать инфузионные препараты в вену только для лечения тяжелых инфекций, когда другие методы лечения антибиотиками не подходят (EMA. europa.eu 2020). Перорально его можно по-прежнему использовать для лечения неосложненных инфекций мочевого пузыря у женщин и девочек-подростков, а также для профилактики инфекции у мужчин, которым проводится биопсия предстательной железы (EMA. europa.eu 2020). Лекарства, вводимые внутрь детям младше 12 лет, и внутримышечные формы больше не следует использовать, поскольку для подтверждения их пользы недостаточно данных (EMA.europa.eu 2020).

225

19. Антибиотики

Карбапенемы

Это антибиотики широкого спектра, которые не следует назначать рутинно в качестве препарата первого выбора, за исключением случаев патогенных мультирезистентных бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Вызывают перекрестные аллергии на пенициллин. XX Имипенем Тиенам, Имипен амп в/в 500 мг, амп в/м 500 мг. Данный препарат сочетается с Циластатином, ингибирующим его тубулярный метаболизм в почках. Бета-лактамный антибиотик, является относительно устойчивым к β-лактамазе и так же, как пенициллин, затрудняет синтез клеточной стенки бактерий. Широкий спектр действия: грамположительные кокки (за исключением метициллин-резистентных стафилококков), грамотрицательные кокки, псевдомонады, анаэробы (включая B. fragilis), гонококки, гемофилюс. Дозировка: 0,5-1 г/6 ч, сокращается вдвое при почечном клиренсе < 30 мл/мин. При клиренсе < 10 мл/мин, доза будет составлять 0,5 г/12 ч. Эффективность в отношении псевдомонады такая же, как у цефтазидима, действенен против гентамицин-резистентных бактерий, а активность в отношении анаэробов такая же, как у метронидазола и более выраженная, чем у клиндамицина. Редкие побочные эффекты: тошнота и рвота (при быстрой инфузии), диарея, жар, эпилептические приступы и аллергические реакции. Выводится посредством гемодиализа. Также был одобрен FDA имипенем/циластатин/релебактам Recarbrio 500 мг + 500 мг + 250 мг, где последний является ингибитором бета-лактамазы. Эта тройная комбинация показана пациентам в возрасте ≥ 18 лет для лечения инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами в больнице, таких как вентилятор-ассоциированная бактериальная пневмония, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и осложненные интраабдоминальные инфекции. XX Меропенем Merrem амп в/в 0,5-1 г. Аналогичен предыдущему, но с одним отличием, что является стабильным к действию человеческой почечной дегидропептидазы и поэтому может назначаться без циластина. Достигает оптимальной концентрации в цереброспинальной жидкости. Гемодиализируется. Спектр действия сходен с таковым у имипенема, но проявляет более выраженную эффективность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и менее выраженную к грамположительным. Недейственен в отношении метициллин-резистентных стафилококков. Дозировка: 1-2 г/8 ч (детям 20 мг/кг/8 ч). По сравнению с предыдущим, является менее эпилептогенным и в меньшей степени вызывает тошноту и рвоту. XX Эртапенем Инванз амп в/м в/в 1 г. Проявляет более выраженную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазу. Широкий спектр действия, малоэффективен против пневмококков и менее активен в отношении грамположительных кокков, псевдомонад и ацинетобактера. Спектр активности более узкий, чем у имипенема и меропенема. Назначается внутривенно при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, тазовых и брюшных органов, а также негоспитальных легочных и кожных инфекциях. Более длительный период полувыведения, по сравнению с предыдущими препаратами, позволяет назначать его однократно для

226

19. Антибиотики

ежедневного приема. Дозировка: 1 г/сут в/м или в/в в монодозе в течение 7-14 дней.

10. АНТИБИОТИКИ ДЛЯ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Антибиотики, действующие на уровне кишечника

Паромомицин или аминосидин Humatin капс 250 мг, сироп 2,5%. Проявляет активность в отношении гистолитической, кишечной амебы, сальмонеллы и лямблии. Противопоказания: язва кишечника и почечная недостаточность78. Хорошо переносится, поскольку не абсорбируется, вызывает расстройства кишечника в виде тошноты, рвоты и диареи (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: взрослым 1-1,5 г/сут, детям 10 мг/кг/8 ч в течение 7 дней. zz Неомицинтаб 250 мг. Спектр действия: грамположительные кокки и бациллы (за исключением псевдомонад и анаэробных клостридий) е грамотрицательные бациллы (за исключением псевдомонад и протея), микобактерии и энтамеба. Дозировка 1-2 г при бактериальной диарее и 4-10 г при печеночной коме. 1% абсорбируется и может вызвать нефротоксичность. zz Бацитрацин + неомицин Bimixin таб, сироп. Лишь минимальная доля обоих препаратов абсорбируется, действуют на уровне кишечника. Дозировка: для взрослых 1-2 капс/6 ч, для детей 1-2 менз/6 ч. zz Рифаксимин Normix таб, сироп. (см. параграф 9) zz Другие антибиотики: zz

Хлорамфеникол (ХАФ)

Хлорамфеникол Chemicetin амп в/м 1 г, вагинальные свечи 250500 мг. Проявляет активность в отношении многочисленных грамположительных и грамотрицательных бактерий, кроме бактерий рода Proteus и Pseudomonas. Его применение ограничено токсичностью. Показаниями к селективному применению данного ЛС являются менингококковые и пневмококковые инфекции ЦНС, а также инфекции, вызванные анаэробами и риккетсиями. Абсорбция в кишечнике достигает 80%, экскретируется на 80% почками и на 20% – билиарным путем. Достигает высокой концентрации в ликворе. Назначать препарат детям следует с особой осторожностью. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, патологические изменения кожи, головокружение, судороги, психические расстройства, мышечная астения, нарушение аккомодации глаз, риск развития апластической анемии (1/25.000) и агранулоцитоз (дозонезависимый) и токсичность со стороны костного мозга (дозозависимая). Неврологические расстройства (цефалгия, спутанность сознания и невриты) при пролонгированном лечении. Антабусный эффект наблюдается при совместном потреблении алкоголя. Воздействуя на лизосомные ферменты печени, усиливает эффект антикоагулянтов, пероральных антидиабетических и гидантоиновых препаратов, а также барбитуратов, ТЦА и циклофосфамидов.

227

19. Антибиотики

Противопоказан новорожденным и недоношенным детям (риск возникновения серого синдрома), во время беременности и при заболеваниях крови. Не диализируется при помощи гемодиализа, ни посредством перитонеального диализа. Назначается лишь при наличии особых показаний и контролируя каждые две недели клеточный состава крови. Проникает сквозь гематоэнцефалический и фетоплацентарный барьеры. Дозировка: взрослым 2-3 г/сут, детям 30-50 мг/кг/сут.

Тиамфеникол

Тиамфеникол Glitisol амп 500 мг. Спектр действия сходен с таковым у ХАФ, однако менее токсичен. В отличие от ХАФ абсорбция в кишечнике более медленная, а его концентрация в желчи и в моче, соответственно в 2-3 раза и в 4-5 раз выше. Во время лечения следует избегать потребления алкоголя. Дозировка: взрослым 1,5-3 г/сут в 3-4 приема, детям 25-30 мг/кг/сут. Фармакологическая несовместимость аналогична таковой у хлорамфеникола. zz Лефамулин Ксенлета СРР 600 мг. Применяется при внебольничной пневмонии. Лефамулин является антибактериальным средством класса плевромутилина. Ингибирует синтез бактериального белка, взаимодействуя с А- и Р-сайтами пептидилтрансферазного (ПТЦ) центра в центральной части V-домена 23S рРНК 50S рибосомной субъединицы, препятствуя правильному расположению тРНК (EMA.europa .eu 2021). Показан, когда использование других препаратов первого выбора считается нецелесообразным при внебольничной пневмонии. Мощные ингибиторы CYP3A и P-gp могут изменять абсорбцию лефамулина и, следовательно, повышать его концентрацию в плазме (EMA. europa.eu 2021). Противопоказан одновременный прием таких лекарственных средств или грейпфрутового сока с лефамулином.

Антибиотики наружного применения

Мупироцин Bactroban мазь назальная 2%, крем 2%, мазь 2%, действенен при местном лечении кожных инфекций, вызванных золотистыми и пиогенными стрептококками. При заблаговременном нанесении в ноздри может уменьшить легочную послеоперационную инфекцию. zz Ретапамулин Altargo, прародитель плевромутилинов, действует, ингибируя синтез белков рибосомами. Проявляет выраженную эффективность в случае устойчивости к метициллину. Лишь минимальное количество попадает в кровоток. zz Озеноксацин Dubine CR 1% Это местная форма нефторированного хинолона; Он показал активность против S. pyogenes и S. aureus, устойчивых к метициллину (MRSA) и чувствительных к метициллину. Озеноксацин также активен в отношении Cutibacterium acnes (ранее известной как Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019). zz

11. СУЛЬФАМИДЫ Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные бациллы (малоэффективны против бактерий рода Proteus и Pseudomonas) и грамположительные бациллы. Являются бактериостатическими и воздействуют

228

19. Антибиотики

только на размножающиеся бактерии. Побочные эффекты: расстройство пищеварения, неврологические расстройства вплоть до судорог, патологические изменения крови, жар, кожная сыпь, гипербилирубинемия, лейкопения, апластическая и гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, кристаллические скопления в мочевыводящих путях, требующие адекватной гидратации. Структура сходна с таковой у парааминобензойной кислоты, с которой они конкурируют, блокируя синтез фолатов, эссенциальных для метаболизма нуклеиновых кислот и белков бактерий. Показания к их применению становятся все более редкими, в связи с доступностью других соединений более эффективных и меньше вызывающих побочные эффекты. Различаются между собой больше по фармакокинетическим параметрам, чем по спектру или механизму действия.

12. КО-ТРИМОКСАЗОЛ Комбинация триметоприма и сульфамида сульфаметоксазола. Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные кокки и грамотрицательные бациллы (Coli, Proteus, Salminella, за исключением синегнойной палочки). Быстрая абсорбция в кишечнике. Противопоказания: печеночная или почечная недостаточность, тромбоцитопения и тромбопатии. Противопоказано назначение беременным, поскольку препарат является тератогенным, и новорожденным. Не рекомендуется детям младше 12 лет, пациентам с бронхиальной астмой, с тяжелой формой аллергии или дефицитом фолиевой кислоты и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы при возможном развитии гемолиза. Рекомендуется обильное потребление жидкости во время проведения терапии с целью профилактики образования кристаллов. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, редко угнетение гемопоэза, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура (особенно при сочетании с тиазидными диуретиками), нарушение коагуляции (особенно при сочетании с препаратами группы дикумарина), дефицит фолиевой кислоты, взаимодействует с пероральными гипогликемизирующими препаратами и метотрексатом. Благодаря синергизму действия с сульфамидами ко-тримоксазол (состоящий на 5/6 из сульфаметоксазола и на 1/6 из триметоприма) имеет распространенное применение: Бактрим таб 960 мг ко-тримоксазола, сироп 480 мг/ мензурка, амп в/в 480 мг. Абсорбция в кишечнике оптимальная, терапевтический уровень удерживается в течение 12 часов. Побочные эффекты более низкие, чем у триметоприма, из-за низких дозировок. Дозировка для взрослых: 960 мг/12ч; для детей: 30 мг/кг/12ч. Показан особенно при инфекциях мочевыводящих путей, бронхите, вызванном бактериями рода Pneumocystis carinii, Shigellosi, хроническом бронхите у взрослых и больных с простатой. Выводится посредством гемодиализа. Детям и пациентам с заболеваниями печени или почек, бронхиальной астмой и фавизмом его следует назначать лишь в случае реальной необходимости.

13. ХИНОЛОНЫ Входят в состав группы синтетических химиотерапевтических препаратов, приобретших в последние годы значительную важность,

229

19. Антибиотики

благодаря относительной легкости, с которой можно заменить базовую субстанцию. Механизм действия: ингибируют синтез ДНК бактерий, действуя на разных уровнях, особенно на специфический гиразный фермент бактерий (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их абсорбция уменьшается при сочетании с антигистаминными препаратами, сукральфатом или молоком. Назначаются за 1 час до принятия пищи или через 2 часа после него. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь и аллергия. Реже наблюдаются цефалгия, головокружение, нарушение зрения и риск фотосенсибилизации (избегать солнца, особенно во время лечения спарфлоксацином и ломефлоксацином), повышение уровня трансаминазы и билирубинемии (особенно в случае тровафлоксацина), азотемии и креатининемии, сонливость или бессонница, цефалгия, депрессия, галлюцинации, лейкопения, удлинение интервала QT (особенно в случае спарфлоксацина и моксифлоксацина), васкулит, судороги, периферическая невропатия, артриты, тендиниты и разрывы сухожилий, особенно при принятии пефлоксацина (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сочетание с железом или кальцием может способствовать уменьшению абсорбции (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Проявлять осторожность в применении при печеночной недостаточности; противопоказаны в случае почечной недостаточности, при беременности, лактации, эпилепсии, а также новорожденным (риск внутричерепной гипертензии), детям и пациентам младше 18 лет (необратимо накапливается в суставных хрящах). Усиливают, особенно ципрофлоксацин, действие теофиллина, пероральных антидиабетических препаратов, препаратов дикумарина и дифенилгидантоина. Уменьшают действие циклофосфамида. Были описаны, особенно при принятии гатифлоксациллина, случаи тяжелой гипогликемии у пациентов пожилого возраста, проходящих лечение гипогликемизирующими препаратами, и гипергликемии у больных диабетом (The Med. Letter 1162, 2003). Различают 3 поколения.

1 Поколение

Не оказывают системного действия, обладают тяжелыми побочными эффектами, такими как нарушение зрения, внутричерепная гипертензия и судороги, поэтому их терапевтическая ценность на сегодняшний день ограничена.

2 Поколение

Более широкий спектр действия на уровне мочевыделительной системы, по сравнению с предыдущими. XX Пипемидовая кислота Уротрактин капс 200-400 мг. Спектр действия более широкий и включает некоторые псевдомонады и грамположительные микроорганизмы (стафилококки и другие). Дозировка: 400 мг/12ч.

3 Поколение или фторхинолоны

Обладают расширенным спектром активности и системным действием, лучше переносятся и проявляют более выраженную активность в отношении грамотрицательных бактерий рода: Neiserrie, Haemophilus, Salmonella, Shigella и Coli,

230

19. Антибиотики

включая Pseudomonas, менее эффективны против грамположительных микроорганизмов, типа золотистого стафилококка и стрептококка. Активны по отношению к пневмонийной легионелле, хламидиям, микоплазме и туберкулезной микобактерии. Ингибируют ГАМК и могут вызвать судороги. Редкий риск расслоения аорты и регургитации/митральной регургитации (EMA.europa.eu 2020). В случае почечного клиренса < 30 мл, следует снизить дозировки. XX Норфлоксацин Noroxin таб 400 мг, глазные капли 0,3%. Особо эффективен в отношении бактерий рода Serratia и Pseudomonas (с коэффициентом устойчивости >10%, по сравнению с коэффициентом >30% у гентамицина и амикацина). Слабая эффективность против анаэробов. Абсорбция при п/о приеме: 30%. Препарат достигает относительно низкой концентрации в тканях, поэтому показан при почечных инфекциях. Дозировка: 400 мг/8-12 ч задолго до или после еды. Эффективность такая же или более выраженная, чем у ко-тримоксазола. XX Ципрофлоксацин Ciproxin капс 250-500-750 мг, флакон для стационарного применения 200-400 мг, сироп 5%. Один из наиболее активных препаратов данной группы по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и особенно к псевдомонадам. Хорошо абсорбируется при п/о введении, спектр действия включает золотистый стафилококк, энтеробактер, клебсиеллу, серратию, ацинетобактер, хламидии, микоплазму и т.д. Достигает хорошей концентрации в тканях (включая предстательную железу), за исключением тканей ЦНС. Побочные эффекты редкие и аналогичны таковым у других препаратов (см. выше). Дозировка 250-500 мг/8-12 ч п/о или 100 мг/8ч в/в. В лечении кистозного фиброза показал более выраженную эффективность и толерантность, чем комбинация: гентамицин-азлоциллин. Детям его следует назначать лишь в случае ингаляционной сибирской язвы после подвергания или в случае кистозного фиброза после повторного обострения, вызванного псевдомонадой. XX Пефлоксацин Peflacin таб 400 мг, амп в/в 400 мг. Менее эффективен, чем предыдущий, в отношении энтерококков, но достигает хорошей концентрации, даже в мозговой оболочке. Дозировка: 400 мг/12ч п/о или в/в XX Офлоксацин Exocin глазные капли 3 мг/мл, глазная мазь 0,3%. Проявляет эффективность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, энтерококков, метициллин-резистентных стафилококков. Похоже, что особо действенен против хламидий, однако в отношении псевдомонад менее эффективен, по сравнению с ципрофлоксацином. XX Руфлоксацин Qari таб 200 мг. Фторхинолоны с длительным периодом полувыведения (35ч), позволяющим назначать его в монодозе для ежедневного приема. Дозировка 2 таб в первый день, а затем 1 таб/сут. XX Респираторные фторхинолоны (так названные из-за действия на легкие). Левофлоксацин Levoxacin таб 250-500 мг, амп в/в 500 мг и моксифлоксацин Avalox таб 400 мг. Офтальмический раствор 5% Вигамокс, гатифлоксацин Tequin (нет в продаже в Италии). Гатифлоксацин доступен также для офтальмического применения 0,3% раствор Zymar (нет в продаже в Италии) (Chan, Current Therapy 2005). Дозировка для моксифлоксацина 400 мг/сут, для

19. Антибиотики

231

гатифлоксацина 400 мг/сут и для левофлоксацина 250-500 мг/сут (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сходны между собой по активности, особо эффективны против грамположительных анаэробов (стрептококков, стафилококков и энтерококков), но менее действенны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (в особенности против бактерий рода Pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Проявляют более выраженную активность по отношению к пневмококкам, некоторым золотистым стафилококкам и энтерококкам, но, как правило, не воздействуют на ванкомицин-резистентные энтерококки или метициллин-резистентные стафилококки (The Med. Letter 1072; 2000). Эффективны в отношении бактерий рода Legionella, Haemphilus, Nesseria, микоплазмы и грамотрицательных микроорганизмов типа псевдомонады, но в меньшей степени, чем ципрофлоксацин. Проявляют активность по отношению к анаэробам, однако менее выраженную, чем у тровафлоксацина. Обладают преимуществом возможности назначения одной единственной дозы в сутки и проявляют особую эффективность при лечении приобретенных в обществе легочных инфекций. Их следует оставлять в резерве для случаев рефрактерной инфекции у пациентов высокого риска (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: бессонница, судорожные припадки, гипергликемия, гипогликемия, удлинение интервала QT, разрыв сухожилий, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (The Med. Letter 1368; 2011). XX Тровафлоксацин Trovan Активность аналогичная предыдущему препарату включает грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая бактероиды фрагилис. По сравнению с другими хинолонами, проявляет более выраженную активность в отношении анаэробов и псевдомонад. Гепатотоксичность развивается редко, но в тяжелой форме. Дозировка 200 мг п/о или 300 мг в/в однократно/сут. Другие: Циноксацин Cinobac таб 500 мг, гемифлоксацин Factive таб 320 мг (нет в продаже в Италии). Дозировка: 320 мг/сут (Chan, Current Therapy 2005) и ломефлоксацин Maxaquin таб 400 мг. Меньше взаимодействуют с другими ЛС. zz Некоторые производные были отозваны с рыка: темафлоксацин из-за частого развития гемолиза и нарушения почечной функции, а также грепафлоксацин – из-за риска развития тяжелых аритмий. zz Прулифлоксацин Unidrox таб 600 мг zz

14. ПРЕПАРАТЫ, ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ Группа лекарственных средств, селективно экскретируемых почками в активной форме, обладающих минимальной или полностью отсутствующей системной активностью, поэтому они как правило неэффективны при пиелонефрите, из-за слабой способности диффундировать в паренхиму почек. zz Хинолоны 1-го и 2-го поколения (см. предыдущий параграф). zz Нитрофурантоин Neofuradantin таб 50-100 мг. Дозировка: 100 мг 2 раза/сут во время еды (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

232

19. Антибиотики

Эффективен даже при низких дозировках (50 мг/сут), но токсичен при длительном профилактическом лечении (см. гл. 56) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, в зависимости от дозировки. Проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (за исключением синегнойной палочки). Достигает максимальной активности при кислой pH мочи. При п/о введении быстро абсорбируется и экскретируется с мочой. Не оказывает системного действия. Противопоказан, если скорость клубочковой фильтрации составляет < 40 мл/мин. Может вызвать расстройства ЖКТ в виде тошноты, рвоты, анорексии и метеоризма (уменьшаются, если принимать лекарство во время еды), а также головокружение, цефалгию, нефротоксичность и гепатотоксичность, кожную сыпь, фотосенсибилизацию, окрашивание зубов (у грудных детей), интерстициальный фиброз легких, невропатии, гиперчувствительность и гематологические расстройства. По этим причинам его использование на сегодняшний день сокращено. Гемодиализируется. Может способствовать окрашиванию мочи в коричневый цвет. Следует избегать его назначения пациентам с почечными заболеваниями, беременным и детям в первые месяцы жизни. В/в введение не имеет преимуществ.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Это производные жирных кислот, обладающие широким спектром активности, варьирующим в зависимости от типа рассматриваемого простагландина. Обзор по биосинтезу простагландинов см. в главе 3. Известно несколько типов простагландинов (A, B, E, F), но самыми важными на данный момент являются: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α. zz Простагландин Е-1 или алпростадил. Alprostar амп. 20 мкг, Caverject амп. 20 мкг, Prostin VR амп. 500 мкг. Свойства: XX мощное прямое вазодилатирующее действие XX противовоспалительное XX антиагрегантное XX повышает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и экскрецию воды, натрия и калия XX повышает силу сердечных сокращений XX расслабляет гладкую мускулатуру бронхов XX уменьшает заложенность носа XX снижает желудочную секрецию XX предотвращает закрытие Боталлова протока XX при местном применении корригирует эректильную дисфункцию (проблемы в достижении или поддержании удовлетворительной эрекции) (см. гл. 56) XX продемонстрирована эффективность препарата в лечении болезни Бюргера и тяжелых периферических васкулопатий при назначении в дозировке 40 мкг, разведенных в 250 мл физиологического раствора и вводимых внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов на протяжении 4 недель XX применяется при дуктус-зависимых пороках сердца. Побочные эффекты: покраснение, цефалгия, расстройства кишечника, парестезии, гипотензия, тахикардия, повышение уровня трансаминазы, лейкопения, спутанность сознания, судороги, гипертермия и ангинозные приступы. zz Простагландин E-2 (Динопростон) Простин-E2 амп. 0,75 мг. В виду его интенсивного окситоциноподобного действия назначается при индукции родов, для поддержки проходимости Боталлова протока у новорожденных с дуктус-зависимыми пороками сердца, при терапевтическом аборте, при внутриматочной смерти плода и пузырном заносе. Некоторые авторы не рекомендуют его назначение нерожавшим женщинам из-за риска легочной эмболии (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Усиливает действие окситоцина и, в отличие от него, проявляет активность во всех стадиях беременности. Другие эффекты: снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов. При введении вагинальных свечей Препидил гель 0,5-1-2 мг, в дозировке 10-20 мг/3-5 ч, помещаемых в верхней части влагалища, в 90% случаев происходит аборт в течение 4-48ч. Полный аборт наблюдается в 65% случаев. Противопоказания: гиперчувствительность к простагландинам, перенесенные хирургические операции на матке, астма, глаукома. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные спазмы, приливы жара, тремор, головная боль, головокружение, бронхоспазм. zz Гемепрост Цервидил вагинальные свечи 1 мг. Аналог простагландина Е. Действие аналогично таковому предыдущего

234

20. Простагландины

препарата. Применяется в сочетании с мифепристоном для индукции медикаментозного аборта (см. гл. 86 пар. 15). zz Простагландин А-1. В дозировках 0,1-2,1 мкг/кг/мин вызывает повышение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, экскреции воды, натрия и калия, не оказывая влияния на давление, которое снижается при более высоких дозировках. Является потенциально идеальным гипотензивным средством и в настоящее время исследуются производные с аналогичной активностью, но проявляющие эффективность также при п/о приеме. zz Простагландин А-2. Повышает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и экскреции воды, натрия и калия; снижает артериальное давление. zz Простагландин F-2α (Динопрост) Простин-F2 Альфа амп. 5 мг/мл. Имеет аналогичные простагландину Е-2 показания, противопоказания и побочные эффекты, но в отличие от него способствует повышению давления и вызывает бронхоконстрикцию. zz Простациклин или Эпопростенол Flolan амп. в/в 0,5-1,5 мг Известен также как ПГ-I2. Субстанция очень нестабильная, период полувыведения составляет 4 мин, что требует постоянной внутривенной инфузии. Дозировка: 0,02 мкг/кг/мин. Многообещающим является перфузионное введение при лечении первичной гипертензии легких (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003) (Olschewski, NEJM 347, 322; 2002). Побочные эффекты аналогичны другим субстанциям. zz Лейкотриены Бронхоконстрикторное и вазоконстрикторное действие в легких, системное вазодилатирующее, а также активирующее миграцию и диапедез лейкоцитов действие. zz Илопрост Эндопрост амп в/в 50-100 мкг Эффективен при периферических васкулопатиях см. гл. 33 пар. 2. Производное простациклина. Стабилен при физиологической pH. Действие подобно алпростадилу.

НАСТОЯЩЕЕ И/ИЛИ ВОЗМОЖНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Индукция родовой деятельности: в частности, E-2 и F-2 α (см. выше). XX Прерывание беременности: в частности, Е-2 и F-2 α (см. выше). XX Пептическая язва: Мизопростол Цитотек 200 мкг 4 раза/сут (см. гл. 41). XX Гипертензия: в частности, E-1 и A-1 (вызывают прямую вазодилатацию сосудов системного и легочного кровотока в отличие от F-2 α, вызывающего системную вазодилатацию, а также артериальную и венозную вазоконстрикцию в легких). XX Почечная недостаточность: в частности, А-1 (см. выше). XX Врожденные дуктус-зависимые цианотические пороки сердца, при которых ПГ поддерживают проходимость Боталлова протока: в частности, ПГЕ1 в дозировке 0,1 мкг/кг/мин, затем 0,03 мкг/кг/мин. Такая терапия может проводиться лишь в течение нескольких часов или дней. Препарат следует хранить в холодильнике. XX Астма: в частности, E-2 в дозировке 55 мкг в виде аэрозоля показал намного более выраженную эффективность, чем XX

20. Простагландины

235

изопротеренол, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку бронхов и трахеи. XX Заложенность носа: в частности, Е-1 для локального применения, однако обладает раздражающим действием на слизистую оболочку. XX Шок: в частности, A-1 и E-1 в случае, если требуется также вазодилатация легочных сосудов и F-2 α при необходимости достижения системной вазодилатации в сочетании с артериальной и венозной вазоконстрикцией легких. XX Гепаторенальный синдром: в частности, А-1, обычно в сочетании с допамином. XX Периферические васкулопатии: Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин в/в или Алпростадил 0,1-0,4 мкг/кг/мин в/в или Илопрост 0,5-2 нг/ кг/мин в/в, все в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней.

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ Среди наиболее известных ингибиторов синтеза простагландинов - ацетилсалициловая кислота, индометацин и нестероидные противовоспалительные препараты в целом (см. гл. 3), дипиридамол и кортикостероиды (см. гл. 13). Оказалось успешным применение аспирина для фармакологического закрытия открытого Боталлова протока у недоношенных новорожденных с тяжелыми симптомами лево-правого шунта. Наилучших результатов (90% положительных результатов) можно добиться, если проводить лечение в течение первых двух недель жизни: индометацин 0,1-0,2 мг/кг в/в каждые 12-24 ч в 3 повторных дозах. Побочные эффекты: олигурия и, при пролонгированном лечении, некротизирующий энтероколит. Противопоказания: гиперкалиемия, креатининемия > 2 мг/дл и тромбоциты < 50.000 /мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ибупрофен способствует закрытию протока, возможно, уменьшению внутримозговых кровоизлияний, однако вызывает почечные и легочные осложнения, не повышает выживаемость.

ФИЗИОПАТОЛОГИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

1. ПЕРВИЧНЫЙ УХОД ЗА НОВОРОЖДЕННЫМ Табл. 21.1.1 u u u u

Цели неонатальной медицинской помощи (Wheeler, Current Therapy 2008)

поддержать или восстановить эффективную вентиляцию и оксигенацию поддержать или восстановить нормальную температуру тела поддержать или восстановить адекватную сердечную деятельность и тканевую перфузию избегать гипогликемии (см. пар. 8)

Поместить новорожденного ниже уровня плаценты и зажать пупочный канатик после первого вдоха или через 30 секунд после родоразрешения. zz Восстановить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей: аспирировать сначала содержимое ротоглотки, а затем носовых ходов (избегать назальной аспирации катетером из-за риска рефлекторной брадикардии и/или ларингоспазма). Лёгкое запрокидывание головы младенца может благоприятствовать дыханию, а чрезмерное будет способствовать перекрытию дыхательных путей (Wheeler, Current Therapy 2008). zz Насухо вытереть новорожденного тёплым полотенцем и держать его в тёплом помещении под источником лучистого тепла (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Поддержание нормальной температуры тела сокращает смертность; у доношенных новорожденных температура Клинические аспекты 21.1.1 должна быть 32-33,5°C, у недоношенных весом >1,5 кг 34-35°C, <1,5 кг - 36,7-37,3°C (McLenan, Current Therapy 2008). Избегать внутривенных инфузий подогретых растворов (Wheeler, Current Therapy 2010). zz Если новорожденный дышит и частота сердечных сокращений в норме (100-170 уд/ ВОЗ http://com4pub.com/ мин), никаких вмешательств не требутеся. В qr/?id=276 случае дыхательной недостаточности следует zz

Табл. 21.1.2 Шкала АПГАР (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Баллы 0 Дыхательная отсутствует деятельность Сердцебиение отсутствует Мышечный тонус конечности вялые Рефлексы (на отсутствует назальное стимулирование) Окраска кожи синюшная, бледная

1 медленная и нерегулярная < 100 уд/мин некоторое сгибание конечностей гримаса

2 эффективная > 100 уд/мин нормальное сгибание конечностей кашель или чихание

розовая окраска кожи розовая тела, конечности синюшной окраски

АПГАР: 7-10 (80%): не требует реанимации 4-6 (18%): кислород и аспирация 0-3 (2%): немедленная реанимация (смертность 18-35% в течение первого года)

238

21. Физиопатология Новорожденных

использовать дыхательную маску, наложив её на рот и нос и начать нагнетать кислород; сначала напор должен быть более сильным (30-40 см H2O), чтобы преодолеть сопротивление лёгких, затем его следует ослабить (15-20 см H2O) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота дыхательных движений должна быть 40-60/ мин. При отсутствии адекватной ответной реакции проверить наличие возможного избыточного секрета, вытянуть голову младенца и снова наложить маску на лицо; если в течение 30 минут нет никакой реакции необходимо прибегнуть к интубации (см. пар. 4). Если вес ребёнка <1 кг, приступить к интубации немедленно (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Спустя 1 и 5 мин после рождения проводится оценка по шкале Апгар; появляется необходимость лечебных мероприятий если оценка ниже 3-х баллов после первой минуты и не имеет тенденции к росту или ниже 7 баллов после 5 минут. zz В течение первого часа после рождения обычно проводится профилактика гонококковой офтальмопатии с помощью капель эритромицина (предпочтительно), 1% тетрациклина или 1% нитрата серебра (вызывает коньюнктивит) (Bamberger, Current Therapy 2008) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В течение 4-х часов новорожденному назначается витамин K 1 мг в/м. zz Если мать HBsAg-позитивна (HBs-Ag+), после 6-ого дня (а не на 3-ем месяце) ребёнку назначается иммуноглобулин и проводится вакцинация против гепатита В (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

2. ПИТАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ На первой неделе жизни наблюдается физиологическая потеря веса на 5-8%, за которой обычно следует его прирост на 200 г в неделю в течение первых 2-3 месяцев. Признаки готовности новорожденного к кормлению, указанные в таблице, обычно наблюдаются в течение первых 6-ти часов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). ВОЗ С каждым кормлением следует постепенно http://com4pub.com/ qr/?id=277 увеличивать его объем до 45-60 мл на одно кормление и к 3-му дню до Таб. 21.2.1 Показания для начала кормления 100 мл/кг/сутки (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Thilo, Current Pediatric Diag. 1) Новорожденный бодр и активен & Treat. 2005). 2) Нет вздутия живота Грудное молоко 3) Нормальные звуки кишечника (см. п. 3) счи4) Нормальный плач от голода тается лучшей пищей для новорожденных, в том числе недоношенных (Seery, Current Therapy 2020); в его состав входят жиры 55%, сахара (лактоза) 38% и белки 7%, соотношение сывортка/казеин равно 60/40, что облегчает пищеварение (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), 30 мл содержат в среднем 20 кал (Begany, Current Therapy 2012). Оно содержит также гормоны, имунные факторы, факторы роста, энзимы, живые клетки, именно поэтому рекомендовано по крайней мере в первые 6 месяцев. Материнское молоко снабжает ребёнка всем необходимым Клинические аспекты 21.2.1

21. Физиопатология Новорожденных

239

в течение первых 6 месяцев, кроме витамина K (1 мг вводится при рождении), витамина D (при недостатке адекватного облучения солнечным светом), фтора (при недостаточном количестве в воде), витамина B12 (если мать вегетарианка) и железа. Противопоказания: заболевания матери, такие как туберкулёз или СПИД, герпетические инфекции носовых пазух, употребление запрещенных веществ и/или лекарств, и заболевания ребёнка, такие, как галактоземия (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно кормление происходит каждые 2-3 ч днём и каждые 4-5 ч ночью (Seery, Current Therapy 2020). Дозировка «ad libitum» (по требованию). Длительность кормления составляет 5 мин в первый день, 10 мин во второй и в дальнейшем 15 мин (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В том случае, если мать должна вернуться на работу или ребёнок, будучи, например, недоношенным, не в состоянии принимать молоко, следует использовать электрические молокоотсосы (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Интервалы > 5 ч не рекомендуются (Begany, Current Therapy 2012). Молозиво предшествует молоку в течение первых 4-х дней и содержит больше белка, кальция, минералов и имунных факторов, чем само молоко (Huang, Current Therapy 2006). Потребность в электролитах минимальна в первые 3 дня: натрий 3 мЭкв/кг/сут, калий 2 мЭкв/кг/сут, хлор 2-3 мЭкв/кг/сут и бикарбонат 2-3 мЭкв/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Потребность в жидкости составляет 80-100 мл/кг/сут, возможно введение в форме 10%-ного раствора глюкозы. Энергетическая потребность недоношенного ребёнка составляет 120 кал/кг/сут, в возрасте 0-6 месяцев 108 кал/кг/сут и в 7-12 месяцев 98 кал/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в белках в возрасте 0-6 месяцев составляет 2,3 г/кг/ сут, в 6-12 месяцев 1,6 г/кг/сут (Begany, Current Therapy 2012). Потребность в углеводах в возрасте 0-6 месяцев составляет 60 г/ сут, в 7-12 месяцев 95 г/сут. Потребность в полиненасыщенных жирных кислотах (важны для ЦНС и сетчатки) ω-6: 4,4-4,6 г/сут, составляющие 6-8% общего калоража, и ω-3: 0,5 г/сут, составляющие 1% общего калоража, линоленовая кислота должна составлять 2,7% всех калорий (Huang, Current Therapy 2006) при калорийном распределении: жиры 40-50% , белки 7-11% и углеводы 40-55% (Begany, Current Therapy 2012). Количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общего калоража. Увеличивать глюкозу на 2,5% в сутки, пока уровень гликемии остаётся в норме. В случае временной непереносимости лактозы (гастроэнтерит) использовать соевое молоко в течение 2-4 недель; коровье молоко без лактозы является альтернативным вариантом (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Коровье молоко лучше не вводить в питание до конца первых 12 месяцев из-за низкого содержания железа, витамина C, витамина Е, эссенциальных жирных кислот, высокой нагрузки растворённых веществ на почки, возможного риска кишечного кровотечения и аллергии на белок молока (Begany, Current Therapy 2012). В случае аллергии на искусственное молоко см. гл. 47 пар. 5. В случае парентерального питания новорожденному назначаются аминокислоты в дозировке 3-3,5 г/кг/сут, глюкоза 4,5-6 мг/кг/сут

240

21. Физиопатология Новорожденных

с увеличением до 11 мг/кг/сут, липиды 5 мл/кг/сут с возможным увеличением на 20% до 20 мл/кг/сут под контролем уровня триглицеридов (The Med. Letter 1211; 2005). Таб. 21.2.2 Потребности новорожденного в жидкости (Fernades, Current Therapy 2005) Вес в г 1ый день 2ой день 3ий день 5ый день Таб. 21.2.3

< 1000 120-100 130-120 140-130 150

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Правила питания (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

1) количество калорий белкового происхождения не должно превышать 10% общей суммы 2) повышать глюкозу на 2,5%/сут пока уровень гликемии остаётся в норме 3) повышать жиры до 1г/кг/сут пока уровень триглицеридов остается в норме 4) общее количество жидкости 100-150 мл/кг/сут Таб. 21.2.4 Состав различных видов молока (100 Ккал) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Белки (г) Жиры (г) Сахара (г) Линолевая кислота (мг) Витамин A (МЕ) Витамин D (МЕ) Витамин K (МЕ) Витамин C (мг) Осмолярность (милиосмоль)

материнское 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

промышленное 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

коровье 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Частое срыгивание является обычным симптомом у новорожденных и обостряется на 3-4-м месяце, рефлюкс как правило имеет нейтральный уровень ph благодаря буферным свойствам молока до 2 часов после кормления (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

3. ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ Подробнее Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008 Amir, BMJ 348, g2954; 2014 ВОЗ рекомендует грудное Клинические аспекты 21.3.1 вскармливание, без воды, твёрдых веществ или других CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 ВОЗ http://com4pub.com/qr/?id=279 жидкостей, как минимум в течение первых 6-ти месяцев, а возможно даже до 2-ух лет или старше. В развивающихся странах с низким уровнем иммунизации, загрязненной водой

21. Физиопатология Новорожденных

241

и недоеданием, важность грудного вскармливания неимоверно растёт, приобретая решающее значение. Грудное вскармливание в первые 6 месяцев и частично до 12 месяцев способно предотвратить 1,3 млн (13%) смертей у детей < 5 лет по сравнению с 4% при вакцинации против гемофильной палочки типа В и 1% при вакцинации от кори. Помимо снижения риска инфекций, заболеваемости астмой, экземой и некротическим колитом, оно улучшает развитие нервной системы и способствует укреплению связи малыша с матерью (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), снижает риск карциномы яичников и молочной железы у матери. В будущем способно снизить у ребёнка риск развития гипертензии, гиперхолестеринемии и ожирения. Мать должна быть проинформирована и иметь поддержку специалиста по грудному вскармливанию; также она должна соблюдать диету, содержащую ежедневно как минимум 2,09 МДж и более, с добавлением витамина D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Если мать ВИЧ-инфицирована, ВОЗ советует оценивать каждую ситуацию, принимая во внимание как контекст, местоположение, так и самого индивидуума, рекомендуя грудное вскармливание только в том случае, если отсутствуют надлежащий уровень культуры, общие возможности и экономическая доступность адекватных питательных заменителей, а также если нет гарантии их безопасности (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Банки молока являются вторым выбором и когда материнское молоко отсутствует, несмотря на то,что был поднят вопрос о риске передачи ВИЧ, ЦМВИ и болезни Крейтцфельдта-Якоба (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Неизвестно, сохраняет ли материнское молоко свои биологические свойства при пастеризации. Проблемы грудного вскармливания в основном связаны с позицией и частотой кормления. Боль или тяжесть в груди, возникающие обычно на 2-7-ой день, вызваны застоем молока; полезно учащение грудного вскармливания, обезболивающие средства, совместимые с грудным вскармливанием, массажи груди или компрессы холодной марлей. Мастит, вызван обычно грам+ бактериями, позволяет продолжать грудное вскармливание, так как для новорожденного нет риска инфекции, а также оно полезно для уменьшения риска абсцессов (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); любая антибактериальная терапия только через 24 часа после применения препаратов первой линии или при поражении сосков использование антибиотиков, не концентрирующихся в молоке (см.гл.19), например, флуклоксациллин 500 мг/6 ч в течение 5 дней, цефалексин или клиндамицин (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015). В качестве первого подхода необходимо способствовать дренированию протока, увеличивая частоту грудного вскармливания и располагая ребенка у груди подбородком, направленным к уплотнению, чтобы язык совершал волнообразные движения по нижней части груди. . Часто воздействие тепла перед кормлением грудью с использованием душа, теплой ткани или теплового компресса вызывает расслабление матери и улучшает выделение молока. При травмах сосков рекомендуется ежедневное мытье. Некоторые исследования также показали, что применение очищенного ланолина или местного антибиотика мупироцина после грудного вскармливания, по-видимому, способствует заживлению поражений (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

242

21. Физиопатология Новорожденных

В случае мастита, вызванного Herpes simplex, грудное вскармливание не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут поражения. При наличии дерматита, псориаза и экземы можно применять умеренно сильнодействующие препараты кортизона, такие как мометазон, по 1 аппликации в день и в умеренных количествах после грудного вскармливания, в течение примерно 10 дней. Если ответа нет, хирургическое обследование полезно для оценки подозрения на болезнь Педжета. При грибковых инфекциях, характеризующихся жгучей болью в области соска и болями во время и после грудного вскармливания, полезны противогрибковые препараты местного действия на основе флуконазола для соска и рта новорожденного. Также можно наблюдать спазм сосудов соска, обусловленный феноменом Рейно, с изменением окраски ареолы с багровой на синюю; в этом случае следует избегать воздействия низких температур и надевать теплую одежду сразу после кормления грудью. В случае необходимости полезно прибегнуть к нифедипину пролонгированного действия, в низких дозах, по 20 мг, с постепенным повышением на 10 мг/нед. Адекватное производство молока требует достаточного количества железистой ткани, нормального уровня гормонов и регулярного удаления молока. Небольшой процент женщин имеет гипопластическую ткань молочной железы. В случае восстановительной маммопластики в прошлом, запас грудного молока может быть уменьшенным, а в случае имплантированного протеза ещё не известно насколько может быть безопасен контакт с биоматериалами. Недостаточное производство молока является основной причиной неудач грудного вскармливания для многих женщин. Однако часто женщины могут иметь измененное восприятие или неуверенность в своих силах. Несколько исследований подчеркнули важность раннего прямого контакта между матерью и новорожденным для производства молока и, в частности, для производства молозива, которое вырабатывается в течение первых 2-3 дней. Кроме того, для улучшения выработки молока полезно улучшить эффективное прикладывание младенца к груди, чередуя соски, прекращая кормление засыпающих детей или увеличивая частоту грудного вскармливания. Если этих мер недостаточно, можно рассмотреть назначение лактостимулирующих препаратов, таких как домперидон, хотя в некоторых странах нет достаточных доказательств их эффективности (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

4. АНОКСИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Срочная активация вентиляции лёгких и кровообращения, стимулировать подошвы стоп. zz Поддерживать гомеотермию, так как гипотермия снижает легочную вентиляцию и вызывает гипоксию и ацидоз. zz Аспирация ротовой полости и глотки. zz Если показатель по шкале Апгар не выше 3-х спустя 1 мин или меньше 7-ми после 5 мин и не наблюдается никакой реакции на стимуляцию стоп, необходимо подать ребёнку кислород при помощи маски или мешка, при их отсутствии выполнить искусственное дыхание изо рта в рот пока цианоз не пройдёт и не повысится жизненный тонус (стараться поддерживать pO2 артериальной крови около 70-80 mmHg). Если в течение 3-х мин дыхание не было восстановлено, рекомендуется повторная аспирация полости рта и глотки, возможная zz

21. Физиопатология Новорожденных

243

Таб. 21.4.1

Лекарственные средства для неотложной педиатрической помощи (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008)

Атропин Показания: брадикардия, вагусные рефлексы и отравление антихолинэстеразными ЛС. Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Бикарбонат Показания: метаболический ацидоз, гиперкалиемия Дозировка: 1 мЭкв/кг в/в, повторно спустя 5 мин. Кальция хлорид 10% Показания: гипокальциемия, отравление антагонистами кальция, гиперкалиемия, гипермагниемия Дозировка: 10-30 мг/кг в/в Адреналин Показания: брадикардия гипоксического типа, гипотензия, асистолия, рефрактерная фибрилляция желудочков, сердечная деятельность без пульса, анафилаксия Дозировка: 0,01-0,02 мг/кг в/в, при необходимости спустя 3-5 мин 0,1-0,2 мг/кг в/в или 0,3-1 мл/кг в эндотрахеальную трубку Глюкоза Показания: гипогликемия, психическое расстройство, гиперкалиемия Дозировка: 10% 2 мл/кг в/в, возможно повторное введение Налоксон Показания: отравление опиоидами, психическое расстройство Дозировка: 0,1 мг/кг в/в или эндотрахеально, возможно повторное введение

интубация и искусственная вентиляция с давлением инсуфляции 25 см вод.ст. и с частотой 30-40/мин. Адекватная вентиляция является решающим лечебным мероприятием и должна всегда предшествовать фармакологическому лечению и массажу сердца (Merril, Current Therapy 2005). Нужно избегать гиперэкстензии шеи у новорожденных (см. гл. 91 пар. 1) (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае, если концентрация кислорода в нагнетаемом воздухе превысит 40%, рекомендуется прикрыть новорожденному глаза (похоже, что у новорожденных, вдохнувших высокие концентрации кислорода, освещение повышает риск ретролентикулярной фиброплазии). У недоношенных детей длительная гипокапния повышает частоту перивентрикулярной лейкомаляции (Merril, Current Therapy 2005). Если респираторная депрессия вызвана наркотиками, как случается у рождённых от матерей, страдающих наркоманией, применять Наркан Неонаталь (Narcan Neonatal) амп. в/в 0,04 мг (см. гл. 1) в дозировке 0,01 мг/кг, повторно через 3-5 мин. zz При брадикардии с частотой до 40 уд/мин дольше чем 20-30 сек, выполнить наружный массаж сердца (надавливать каждые полсекунды на тело и кончик грудины большими пальцами обеих рук см. гл. 91). Если брадикардия персистирует, ввести атропин 0,03 мг/кг в/в (в пупочную вену) и если организм не отвечает применить адреналин 1/10 000 в/в в дозировке 0,1-0,3 мл/кг (0,01-0,03 мг/кг) или эндотрахеально в дозировке увеличенной в 10 раз, повторяя каждые 3-5 мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. гл. 30). У новорожденных редко появляется необходимость в лекарственных средствах (Merril, Current Therapy 2005). Противопоказано

244

21. Физиопатология Новорожденных

применение слишком высоких дозировок в случаях рефрактерного состояния у взрослых и у детей старшего возраста (Merril, Current Therapy 2005). zz Ацидоз: в прошлом в рутинной практике использовался бикарбонат, но его польза представлялась спорной, так как он несёт риск гиперосмолярности и выработку CO2, что может повлиять негативно на сердечную и церебральную деятельность (Merril, Current Therapy 2005). Применять только после адекватной вентиляции (Merril, Current Therapy 2005). Использовать полумолярный раствор бикарбоната (4,2%), где 2 мл равны 1 мЭкв. Обычно применяются 1-2 мЭкв/кг медленно (3 мин) из-за риска гиперосмотической концетрации и внутримозгового кровоизлияния, особенно у недоношенных детей (см. ацидоз у новорожденных) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Если сердечный выброс недостаточен, необходимо использовать 10% кальция хлорид 1 мл/кг и 25%-ный раствор глюкозы 2-4 мл/кг в/в. zz При гиповолемии необходимо восстановить объём плазмы крови при помощи переливания крови (10-15 мл/кг) или 5%-го альбумина (20 мл/кг), или лактата Рингера (10 мл/кг), или плазмы (10мл/кг). У детей, страдающих асфиксией, повышение ОЦК может оказаться более эффективным средством, чем бикарбонат или адреналин. zz Диагноз и возможное лечение врождённых мальформаций дыхательных путей и кровеносных сосудов. zz При апноэ у недоношенных могут быть полезны метилксантины, такие, как кофеин в нагрузочной дозировке 20 мг/кг с последующим назначением 5-10 мг/кг/сут (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Синдром внезапной детской смерти (СВДС) Он поражает детей в возрасте от одного месяца до одного года и определяется исключением всех других известных причин, объясняющих смерть новорожденного во сне. Конкретная медицинская причина, способная объяснить СВДС, еще не определена с уверенностью, хотя были обнаружены нарушения в областях мозга, ответственных за контроль дыхания (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Существует ряд форм поведения и факторов риска, которые могут быть представлены определенными условиями и поведением со стороны родителей и опекунов. К факторам риска относятся: укладывание ребенка спать в положении лежа на животе, воздействие дыма, преждевременные роды или низкий вес при рождении, использование наушников и/или матрасов, мягких и обволакивающих подушек и одеял, наличие респираторных инфекций. Поскольку выявить детей с повышенным риском СВДС невозможно, профилактические кампании направлены на все население. В частности, родителям рекомендуется: кормить ребенка грудью в первые шесть месяцев жизни, позволять детям спать на спине, в положении лежа на спине, не курить во время беременности и после рождения ребенка, укрывать ребенка одеялами, которые будут оставаться подвернутыми и не двигаться во время сна, закрывая лицо и голову ребенка, не использовать мягкие подушки или другие материалы, которые могут задушить ребенка во время сна, позволять ребенку спать в среде с подходящей температурой, не чрезмерно жарком или слишком холодном и при достаточном кислородном обмене.

245

21. Физиопатология Новорожденных Таб. 21.4.2

Схема реанимации новорожденного

Роды $

Держать под контролем Частота сердцебиения > 100 Дыхание адекватное

$ $

Экстубировать и проверить

– Тёплое и сухое полотенце – Лучистое тепло – Убедиться в проходимости дыхательных путей – Проверка дыхания и частоты сердцебиения – Стимулировать новорожденного и обеспечить подачу кислорода

Пониженное или отсутствующее дыхание Частота сердцебиения > или < 100

Улучшенное дыхание Частота сердцебиения > 100

Вентиляционный мешок и маска

$ Дыхание понижено или отсутствует и частота сердцебиения < 100

$ Интубация и вентиляция

Отсутствие спотнанного дыхания и частота сердцебиения < 100

Массаж сердца и медикаментозная терапия (см. пар. Аноксия новорожденных)

5. АЦИДОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ Для начала, напомним нормальные показатели кислотно-основного равновесия: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 мЭкв/л. Сначала смотреть гл. 23. Перед тем, как приступать к какой-либо терапии, провести этиологическую диагностику и лечение, если возможно, причин заболевания. В случае респираторного ацидоза нужно обеспечить проходимость дыхательных путей, использовать кислородную маску и при необходимости прибегнуть к интубации и искусственной вентиляции. В случае метаболического ацидоза, полумолярный раствор бикарбоната натрия 4,2% (2мл = 1мЭкв) является препаратом выбора. Необходимое количество мЭкв бикарбоната для введения вычисляется путем умножения дефицита бикарбоната на кг веса тела и деления на 3. При умеренном ацидозе (pH = 7,2-7,3) вводить медленно половину расчетной дозы, при тяжелом ацидозе (pH = ниже 7,2) медленно вводится полная доза. Через 15 мин после введения бикарбоната следует перепроверить кислотно-основное равновесие. Если у новорожденного анурия или олигурия, применение ощелачивающих растворов может вызвать перенагрузку и декомпенсацию, при таких обстоятельствах следует прибегать к щедрым дозировкам сильнодействующих диуретиков, таких как лазикс или буринекс. Если организм не отвечает на диуретики, проводится перитонеальный диализ, который у новорожденных необходимо произвести после интубации и искусственной вентиляции. В случае смешанного ацидоза не вводить бикарбонат, прежде, чем обеспечена эффективная вентиляция, так как 1 мЭкв бикарбоната дает 1 ммоль CO2, способный к накоплению. Поэтому в случае смешанного ацидоза с pCO2 ≥ 35 mmHg:

246

21. Физиопатология Новорожденных

если pH > 7,25: контролировать состояние пациента без фармакологического вмешательства XX если pH между 7,25 и 7: выполнить интубацию, механическую вентиляцию и контролировать состояние XX если pH < 7: интубация, вентиляционная поддержка и бикарбонат в дозировке: необходимое мЭкв = дефицит бикарбоната, умноженный на кг веса тела и разделённый на 6. В случае ацидоза у детей с гипернатриемической дегидратацией использовать расстворы бикарбоната менее гиперосмотические, например 1,4%, где 6 мл = 1 мЭкв. XX

6. БОЛЕЗНЬ ГИАЛИНОВЫХ МЕМБРАН Незрелость лёгочной ткани, связанная с дефицитом сурфактанта, снижающего поверхностное натяжение альвеол во время дыхательного процесса. Заболеваемость колеблется от 5% у рождённых на 35-36-ой неделях до 50% рожденных на 26-28-ой неделях (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При родах до 30-ой недели беременности наблюдается в 70% случаев. Важно помнить, что определённые дородовые количественные анализы позволяют определить степень зрелости сурфактанта. Например, отношение лецитин/сфингомиелин, которое должно быть > 2, дипалмитоил-лецитин > 45%, наличие фосфатидилинозитола и фосфатидиглицерола. Профилактика: применение между 24-ой и 34-ой неделями беременности кортикостероидов типа бетаметазона, 12 мг с повторным приемом через 24 ч, увеличивает выработку сурфактанта. Является спорным применение в более ранний период, раньше 24-ой недели, так как пневмоциты II типа, вырабатывающие сурфактант, ещё не сформированы (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Некоторые авторы выступают против их применения, потому что, хотя они и сокращают риск повреждения лёгких, могут вызвать перфорацию кишечника и замедляют рост. Другие рекомендуют применение амброксола или кортизонных препаратов начиная с 26-28-ой недели, но не позднее 32-ой недели и при отсутсвии признаков разрыва плодных оболочек более 48 ч. Натуральные животные сурфактанты, такие как порактант, являются более дорогостоящими, чем искусственные, такие как Кольфосцерил, принимать желательно до 28-ой недели. Этиологическая терапия: не существует. Симптоматическая и поддерживающая терапия в период ожидания созревания лёгких, необходимого для выработки сурфактанта. XX Оксигенация: необходимо поддерживать pO2 между 50 и 70 mmHg, постоянное растяжение альвеол и прибегать к искусственной вентиляции с постоянным положительным давлением. Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе регулируется на основе pO2, в некоторых случаях зможно даже достигать более высоких концентраций при минимальных рисках ретролентальной фиброплазии, но с риском повреждения легочного эпителия. Идеальное процентное содержание кислорода является самым низким, связанным с нормальным уровнем pO2. Если pH < 7,2, PaO2 < 50 mmHg и PaCO2 > 60 mmHg, требуется поддержка с

21. Физиопатология Новорожденных

247

помощью автоматического респиратора (с синхронной прерывистой вентиляцией) и бетаметазона 12 мг или дексаметазона 16 мг в два приема с интервалом 12-24 ч (Shubert, Current Therapy 2004). Применение не предусмотрено стандартной программой лечения из-за отдаленных побочных эффектов на нейромоторный аппарат и конъюнктиву (Yeh, NEJM 350, 1304; 2004). Использование оксида азота бесполезно (Van Meurs, NEJM 353, 13; 2005). XX Сурфактанты: снижают поверхностное натяжение альвеол. Полезно их раннее использование (The Med. Letter 1211; 2005), некоторые авторы сообщали о положительных результатах у 80% новорожденных, которым проводилась эндотрахеальная инстилляция в течение 30 мин. Побочные эффекты: брадикардия и гипотензия. Полезно поддерживать постоянное положительное давление (см. гл. 36). В США доступны 4 типа сурфактанта: Кольфосцерил пальмитат Экзосурф 67,5 мг/кг эндотрахеально и повторно спустя 12 ч, Берактант Сурванта в дозе 4 мл (100мг)/ кг эндотрахеально в течение первых 8 ч, повторять прием 4 раза каждые 6 ч, сурфактант из лёгких телёнка Инфасурф и Порактант Куросурф амп 80 мг/мл, 10 мг/кг эндотрахеально и повторно через 12 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Поддерживать гомеотермию XX Адекватное питание и гидратация XX Лечение возможного ацидоза (см. выше) и возможного шока (см. выше) XX Антибиотики: многие авторы применяют пеницилин в дозировке 250 000 МЕ с последующим введением 100 000 МЕ/кг/12 ч перфузионно Бронхолёгочная дисплазия Патология лёгких обнаруживается через месяц после рождения у 20 новорожденных, которым проводилась вентиляция по причине болезни гиалиновых мембран и у 30% рожденных с весом < 1 кг (Kerby, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Частота и смертность в настоящий момент являются низкими, но в первые 2 года жизни подверженность частым инфекционным заболеваниям остаётся значительной. Раннее применение сурфактантов снижает частоту и тяжесть заболевания (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Лечение в острой фазе основывается на кортикостероидных препаратах (дексаметазон 0,3-0,5 мг/кг/сут), хотя в последние годы, учитывая неблагоприятное воздействие на нейрогормональное созревание, их применение сокращено до минимума (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Кортизонные препараты в форме аэрозоля являются многообещающими. Особые дыхательные расстройства у новорожденных 1. Гемоглобин у грудного ребёнка обладает более высоким сродством к кислороду, чем у взрослых, поэтому передача кислорода тканям является более затруднённой и появление цианоза (при снижении Hb на 5 г или более в 100 мл крови) происходит позже и является симптомом тяжести заболевания. pO2 артериальной крови в этих случаях является более достоверным признаком, чем оксигемоглобин. 2. При отсутствии кислорода, pO2 артериальной крови у грудного ребёнка резко снижается и повышается очень медленно, поэтому важно поддерживать стабильное снабжение новорожденного кислородом.

248

21. Физиопатология Новорожденных

3. Кислород очень важен, но необходимо поддерживать его процентное содержание в нагнетаемом воздухе на самом низком уровне, соответствующем нормальному pO2. Избыточная концентрация может оказаться вредной, высокий уровень pO2 может вызвать у новорожденного необратимое повреждение глаз - ретролентикулярную фиброплазию (см. пар. 14). Процентное содержание кислорода в нагнетаемом воздухе, превышающее 60%, на протяжении долгого времени пожет привести к повреждению бронхов и лёгких; во избежание слишком высоких концентраций предпочтительно использовать технику непрерывного растяжения альвеол.

7. ДЕГИДРАТАЦИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Изучение и терапия причин, которые в 75% случаев представлены гастроэнтеритом и диетическими ошибками (см. гл. 40). zz Регидратация - состоит из 3-ёх фаз: zz

1-ая фаза (первые 3 часа) XX макромолекулярные растворы (плазма, эмагель и т.д.) 20-50 мл/ кг в/в XX возможная интубация и искусственная вентиляция XX лечение гиповолемического шока (см. гл. 28 пар. 1) XX не корригировать ацидоз (только если pH не < 7) из-за угрозы гипернатриемии; с другой стороны ацидоз обычно проходит после выведения из шокового состояния. 2-ая фаза (3 - 24 ч) XX применять 10% раствор глюкозы с 34 мЭкв/л натрия, 8 мЭкв/л хлора, 26 мЭкв/л калия, 20 мЭкв/л кальция в дозах 100-150 мл. 3-я фаза (2-4-е сутки) XX корригированная дегидратация: 100 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы + 3 мЭкв/кг/сут натрия + 2,5 мЭкв/кг/сут калия + 5 мЭкв/кг/сут хлора XX некорригированная дегидратация: 150 мл/кг/сут 10% раствора глюкозы плюс электролиты в соответствии с нормальными потребностями и электролитическим состоянием пациента (см. гл. 22) На 4-ый день возобновляется питание.

8. ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Речь идёт о гипогликемии, когда уровень гликемии ниже 25 мг/100 мл у недоношенных и новорожденных, родившихся с низким весом, а у родившихся в срок ниже 35 в первые 72 ч жизни и ниже 40-45 в дальнейшем (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). У новорожденных группы риска анализ на уровень гликемии целесообразен в течение первого часа после родов, затем каждые 2 ч в течение первых 6-ти часов и каждые 4-6 ч в последующие 24 ч. Терапия: 20% раствор глюкозы (вводимый через периферическую или пупочную вену) 2 мл/кг немедленно, а затем 10% раствор глюкозы в дозировке 6-8 мг/кг/мин до нормализации (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Продолжать пероральное введение 10% раствора глюкозы в дозировке 30-40 мл/кг в течение первых 16 ч, если невозможно п/о: 60-100 мл в/в в течение 24 ч.

21. Физиопатология Новорожденных

249

Коррекция ацидоза (см. выше). Проверить уровень кальциемии и при необходимости назначить глюконат кальция 2-3 мл каждые 3 ч сначала в/в, а затем п/о. zz Глюкагон 300 мкг/кг в/м или п/к до максимальной дозы 1 мг при наличии симптомов (конвульсии, респираторные расстройства и т.д) Если уровень гликемии остаётся ниже 30, несмотря на адекватную терапию глюкозой, следует применять гидрокортизон (см. гл. 13) 5 мг/кг/сут в 3 введения в/м или в/в. Когда уровень гликемии превышает 30 мг/100 мл, введение кортизона можно сократить в течение 48 ч и прекратить спустя 3 суток. В этот период необходимо проверять уровень гликемии каждые 2-6 ч и исключить такие заболевания, как углеводные тезаурисмозы, галактоземия и т.д. zz zz

9. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ У НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее Rennie, BMJ 340, 2409; 2010 У 65% рождённых в срок и у 80% недоношенных детей появляется желтуха с билирубинемией > 5 мг/дл, достигая 10-12 мг/дл у рождённых в срок и 12-15 мг/дл у недоношенных Табл. 21.9.1 Физиологическая гипербилирубинемия (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010). 1) желтуха появляется спустя 24 ч Раннее при2) общая билирубинемия растёт менее чем на 5 мг/дл/ м е н е н и е сут фототерапии при 3) пик наблюдается на 3-5-ый день билирубинемии 4) уровень не превышает 15 мг/дл выше физиоло5) у рождённых в срок разрешается в течение одной или двух недель гического уровня сократило использование заменного переливания крови. Желтуха может зависеть от дефектов в системе конъюгирования билирубина или от его чрезмерной продукции, обусловленной гемолитическим состоянием. При распаде одного грамма гемоглобина образуется 34 мг билирубина, который впоследствии конъюгируется в печени и экскретируется (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Уровень билирубинемии > 12 мг/дл встречается в два раза чаще в местностях, находящихся на высоте > 3.100 м над уровнем моря и у представителей азиатской расы. По статистике, недоношенные и находящиеся на грудном вскармливании новорожденные имеют более высокий уровень билирубинемии (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Эндогенные и экзогенные причины заболевания могут быть различными и должны быть установлены: изоиммунизация у матери, врождённые гемолитические заболевания, лекарственные препараты и ядовитые вещества, инфекции, ДВС-синдром, галактоземия, микроангиопатия и т.д. Одной из самых частых причин является фетальный эритробластоз, вызваный сенсибилизацией, в основном во время родов, Rh-негативной матери по отношению к Rh-положительному ребёнку. 15% представителей белой расы, 8% чёрной и 2% азиатской являются Rh-негативными (Baschat, Current Therapy 2004).

250

21. Физиопатология Новорожденных

Rh-антиген является комплексным и состоит из группы 6-ти антигенов (C, c, D, d, E, e), хотя в 90% случаев задействованный антиген относится к типу D (Kendig, Current Therapy 2008). В 70% случаев у Rh-положительных родителей рождаются Rh-положительные дети. Риск изоиммунизации во время первой беременности составляет 8%, 16% во время 2-ой и растёт в дальнейшем, превышая 50%. Риск может достигнуть 90% при наличии брата или сестры уже от неё страдавших. Предупреждение фетального эритробластоза: 300 мкг Иммуноро амп в/м 200-300 мкг (антиRh антитела), вводить Rh-негативным матерям в/м на 28 неделе и в течение 72 ч после рождения Rh-положительного ребёнка или фетоплацентарного кровотечения (Posencheg, Current Therapy 2017). За рубежом доступно также в форме для в/в введения (возможно, лучше переносится). Данные антитела разрушают Rh-позитивные клетки плода, находящиеся в кровообращении матери, предотвращая единственной дозой сенсибилизацию в 90% случаев (Cohen, Current Therapy 2005). Это является примером пассивной иммунизации, предотвращающей активную. Период полувыведения составляет 12 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Доза 300 мкг является эффективной для воздействия на 30 мл Rh+ крови или 15 мл фетальных эритроцитов; для более крупных объёмов требуются более высокие дозы (Kendig, Current Therapy 2008). Если вы забыли провести профилактику во время беременности, применять не позднее 4 недель. Мать уже сенсибилизированная не сможет получить пользу от данного лечения (Kendig, Current Therapy 2008). Табл. 21.9.2

Показания к применению внти Rh-антител

1) индукция аборта 7) роды 2) самопроизвольный аборт 8) пузырный занос 3) вагинальные кровотечения во время 9) кордоцентез беременности 4) эктопическая беременность 10) ошибочные переливания Rh+ 5) травма живота во время беременности 11) угроза прерывания беременности 6) биопсия ворсин хориона 12) амниоцентез

А) Дородовое лечение Лечебные мероприятия должны быть индивидуализированы на основе срока гестации и данных анализов амниотической жидкости, в особенности соотношения уровней лецитин/сфингомиелин zz При лёгких формах роды стимулируются после 38-ой недели zz При средней форме, роды побуждаются между 35-ой и 38-ой неделями zz При тяжёлой форме, проявившейся после 34-ой недели соотношеним Л/С > 1,5, следует немедленно приступить к индукции родов с кесаревым сечением, раньше 34-ой недели практикуется внутриматочное переливание крови плоду. Применение 400 мг/кг в/в гамма-глобулина в течение 5 дней/3 нед, начиная с 10-ой недели, способно отсрочить необходимость в переливании крови плоду (Cohen, Current Therapy 2005). Цель данного метода лечения, предложенного в 1963 году Альбертом Лилей - позволить некоторым плодам, обречённым на внутриматочную смерть от водянки, достигнуть гестационного возраста наиболее подходящего для того, чтобы можно было спровоцировать досрочные роды с неплохими шансами на выживание. Внутриматочное переливание крови плоду состоит во вливании Rh- красных клеток в брюшную полость плода; может быть

21. Физиопатология Новорожденных

251

выполнено начиная с 23-ой недели, красные клетки, поглощённые на 50% лимфатической системой, поступают в кровоток; объём переливаемой крови соответствует гестационному возрасту (от 20 до 120 мл) и проводится повторно каждые 2-4 недели вплоть до 35-ой недели. Формула рассчета количества переливаемой крови мл на переливание = (недели гестации – 20) × 10.

Показано, если уровень гематокрита (Ht) < 30 и возраст плода < 35 недель (Kendig, Current Therapy 2008). Обычно переливается 50 мл/кг с целью повышения уровня Ht > 50, сокращения количества переливаний и замедления эритропоэза у плода (Baschat, Current Therapy 2004). С 1981 года отдаётся предпочтение переливанию крови прямо в сердечно-сосудистую систему плода через пупочную вену. Данный путь введения выбран из-за своей эффективности, при отсутствии возможности его применения перитонеальное переливание является резервным методом. Переливания можно проводить начиная с 18-ой недели (Cohen, Current Therapy 2005). Обычно вследствие первого переливания уровень Ht снижается из-за гемолиза Rh+ клеток или из-за ограниченного гематопоэза у плода. Второе переливание красных клеток, при уровне гематокрита равном 75%, проводится обычно спустя 10 дней и следующие спустя 2-4 недели, когда Ht, снижающийся Клинические аспекты 21.9.1 на 1%/сут, достигает уровня < 30 (Cohen, Current Therapy 2005). JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 Последнее переливание проводится на 34-35 неделе и роды происходят на 37-38 неделе. Опытный специалист может добиться положительных результатов выживаемости: > 90% у плода, не страдающего водянкой и > 80% при наличии водянки (Cohen, Current Therapy 2005). К индукции родовой деятельности можно приступать уже с 28-ой недели, но предпочтительнее после 32-34-ой. B) Лечение во время рождения в ситуациях более рискованных, при анемии (гематокрит < 30), респираторной недостаточности, гематоспленомегалии, отёках, асците, венозной пупочной гипертензии, проводить респираторную поддержку, торацентез, парацентез, заменное переливание крови 200-250 мл, пока Hb не превысит уровень 10 г/100 мл. Уровень билирубинемии > 20 мг/дл у таких пациентов повышает риск ядерной желтухи, в то время как риск церебрального повреждения очень низкий, это справедливо также при уровне 25 мг/дл у доношенных детей, не страдающих от гемолиза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Благодаря современным технологиям смертность сократилась с 13% в 60-ые годы до 3%. C) Лечение после рождения 50% новорожденных страдает от гемолитической болезни, но в лёгких формах, не требующих терапии, уровень Hb составляет > 12-13 г/дл и билирубин < 16-20 мг/дл. В 25% случаев наблюдаются формы средней тяжести, несущие риск желтухи и в 25% случаев у новорожденного обнаруживается водянка (с анасаркой и асцитом), являющаяся последствием печёночной дисфункции, вызванной

252

21. Физиопатология Новорожденных

более активной гемопоэтической деятельностью и ограниченной выработкой гемоглобина. Смертность в таких случаях снижается от 33% при переливании крови до 13% при заменном переливании (Osterholt, Current Therapy 2002). 1. Фототерапия Является безопасной и расщепляет билирубин в коже на легче элиминируемые элементы. Уменьшает или устраняет необходимость в заменном переливании крови. Интенсивность от 200-400 до 600 Свечей. Показания в первые 2-4 ч: билирубинемия между 5 и 15 мг (при более высоком уровне прибегать к обменному переливанию крови) или > 18 мг в случае сопутствующего гемолиза или повышения на > 5 мг/сут (Posencheg, Current Therapy 2017). По истечении 24-ого часа к ней можно прибегать при уровне билирубинемии, превышающем 10 мг. Показана в случае гипербилирубинемии без гемолиза, если билирубинемии > 15 мг/мл в течение первых 24 ч или > 18 мг/мл в течение 72 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Проверять ректальную температуру каждые 2 ч и уровень билирубинемии каждые 12 ч (цвет кожи не является достоверным признаком), возмещать увеличенные потери жидкости, защищать глаза (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказания: обструктивная желтуха и гепатопатия. Обычно проводятся 3 цикла по 6 ч, с интервалом в 2 ч, проводимые повторно на протяжении 5-6 дней. Побочные эффекты: лихорадка (50%), диарея, сыпь, раздражительность и дегидратация. Некоторые авторы считают, что у рождённых в срок фототерапия сокращает длительность желтухи и уменьшает необходимость заменного переливания крови, но о долгосрочности её благотворного воздействия на организм пока неизвестно наверняка (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Табл. 21.9.3 Показания для проведения фототерапии после переливания крови (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) u u u u

Перинатальная асфиксия u Метаболический ацидоз (pH Низкая протеинемия (5 мг/100 мл или меньше) 7,25 или ниже) Затруднённое дыхание u Признаки истощения ЦНС Масса тела при рождении ниже 1 500 г u Гипотермия (температура 35°)

2. Заменное переливание крови Целью терапии является уменьшение уровня билирубинемии для предупреждения ядерной желтухи. Табл. 21.9.4

Показания для заменного переливания крови на основе уровня билирубинемии (Aucott, Current Therapy 2002)

1) Доношенный новорожденный 2) Недоношенный новорожденный

u u u u u

> 20 мг/дл при ассоциированном гемолизе > 25 мг/дл без ассоциированного гемолиза 12-15 мг/дл на 0,5-1 кг массы тела 15-18 мг/дл на 1-1,5 кг массы тела >18 мг/дл на > 1,5 кг массы тела

Если гемолиз развивается по причине Rh или ABO- несовместимости или сфероцитоза, снижает уровень билирубинемии на 50% и устраняет 80% сенсибилизированных или поврежденных эритроцитов (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

253

21. Физиопатология Новорожденных

Если плод уже был подвержен по крайней мере двум внутриматочным переливаниям крови, в нём редко есть необходимость (Baschat, Current Therapy 2004). Гипербилирубинемия проявляется только после рождения, так как, проходя через плаценту, метаболизируется печенью матери (Kendig, Current Therapy 2008). В случае гемолиза, показания к его проведению более ранние, если уровень билирубинемии > 10 мг/дл в первые 24 ч (например фетальный эритробластоз), > 15 мг/дл на 2-ой день и > 20 мг/дл впоследствии. Поддерживать гомеотермию и мониторировать параметры новорожденного. Табл. 21.9.5

Лечение новорожденных гестационного возраста > 38 недель (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Возраст (часы) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

Уровень билирубина (ммоль/л)

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Повторять Рассмотреть при- Начало фототе- Обменное переливведение менение фототерарапии вание крови после каждые 6-12 ч пиии + введение с контроля уровня интервалом 6 ч билирубинемии

Осложнения (12% случаев): эмболия, аритмия, гиперволемия, гиповолемия, некротический энтероколит, электролитические нарушения, гипокальциемия, инфекции, тромбоцитопения, гипогликемия (особенно если кровь гепаринизированная) и т.д. Смертность: 1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно проводится через пупочную вену. Сначала испускают 20-30 мл крови, после чего замещают каждые 10 мл кровью с уровнем гематокрита 50 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Для того, чтобы обеспечить 85%-ый обмен крови, необходимо введение двойного количества циркулирующей крови, например: у новорожденного весом 3 кг количество циркулирующей крови равно 300 мл (соотношение крови и массы тела приблизительно 1/10), поэтому будет необходимо заменить 600 мл крови. Обычно уровень билирубина уменьшается на 60%. У детей весом меньше 1,5 кг испускание и введение крови должно проводиться одновременно (изоволюметрическое переливание).

254

21. Физиопатология Новорожденных

Кровь должна быть свежая (со сроком давности менее 24 ч) и температурой 37º. Если вводится цитрированная кровь, ввести 2 мл Глюконата кальция на каждые 100 мл замещённой крови, если же кровь гепаринизированная (предпочтительно) ввести Протамин в соотношении 1:1 с гепарином (см. гл. 10).

3. Альбумин Связывает непрямой билирубин и вводится за 60-90 мин до обменного переливания крови в дозировке 1 г/кг массы тела и уменьшает потребность в нём. 4. Растворы глюкозы Применяются с целью как гидратации, разбавляя массу крови и снижая гематокрит, так и снабжения глюкозой, исполняющей впоследствии роль субстрата в процессе конъюгирования с глюкуроновой кислотой, являясь предшественницей уридиндифосфоглюкуроновой кислоты. 5. Барбитураты Это индукторы ферментных систем, способствующие процессу конъюгирования с глюкуроновой кислотой, но их латентный период длится несколько дней. Не назначаются при гемолитической болезни. Являются препаратами резерва для более легких случаев. Фенобарбитал 5 мг/кг/сут. При назначении матери непосредственно перед родами уменьшают потребность в переливании крови (Posencheg, Current Therapy 2017). 6. Иммуноглобулины В дозировке 500-750 мг сразу после родов могут уменьшить необходимость в заменном переливании крови если значение билирубина имеет тенденцию к повышению, несмотря на фототерапию; лечение можно повторить через 12 часов (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Лекарственные средства Некоторые, такие как цефтриаксон, вытесняют билирубин из соединения с альбумином и повышают риск энцефалопатии. 8. Протопорфирины (олово или цинк) являются ингибиторами гемоксигеназы, однократно применяемые при рождении, позволяют сократить выработку билирубина. Являются экспериментальными (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Последующее наблюдение В течение 6-8 месяцев после рождения необходимо контролировать состояние каждые 1-2 недели из-за риска развития в дальнейшем тяжелой анемии (Kendig, Current Therapy 2008).

10. ПАТОЛОГИЯ МЕКОНИЯ Профилактика

XX XX

предупредить гипоксию плода; при наличии мекония, провести аспирацию из носовой и ротовой полостей новорожденного. Смертность достигает 28%, но является редкой по сравнению с частотой пассажа мекония (10-15%). Аспирация мекония может произойти также в матке (Hinderliter Current Therapy 2017).

Ещё совсем недавно рекомендовалось проводить аспирацию дыхательных путей, интубируя пациента, а в настоящее время предпочтительно прибегать к интубации лишь у пациентов с респираторной депрессией, брадикардией и гипотонией (Hinderliter, Current Therapy 2017). В случае реактивности

Терапия

21. Физиопатология Новорожденных

255

младенцев и с ЧСС <100 ударов в минуту можно выполнить легкую назальную или оральную аспирацию с помощью шприца или аспирационного катетера (Hinderliter, Current Therapy 2017); XX назначить кислород и корректировать возможный ацидоз; XX антибиотики (см. гл. 19) широкого спектра на основе бактериологического посева, если по радиологическим данным выявляются инфильтраты в лёгких; XX кортикостероидные препараты в высоких дозах, так как оказывают противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, раздражённую меконием, например, гидрокортизон 100-200 мг в течение первых 3-ёх часов, но не все согласны с их пользой, считая, что кортикостероидные препараты могут повысить смертность; XX в случаях более тяжёлых (PaO2 < 50 mmHg, PaCO2 > 60 mmHg) следует прибегать к респираторной поддержке (см. предыдущие параграфы), вызывающей в 10-20% случаев пневмоторакс. В самых тяжёлых случаях можно прибегать к ингаляции оксида азота и на последней стадии к ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации) (McLenan, Current Therapy 2010); XX неэффективно введение в амниотическую полость физиологического раствора при наличии мекония для снижения возможных осложнений и смертности (Fraser, NEJM 353, 909; 2005).

Мекониальная непроходимость кишечника

В любом случае подозревать муковисцидоз и проводить соответствующие лечебные мероприятия (см. гл. 38), пока данный диагноз не будет исключен. zz Клизма с гиперосмолярными водорастворимыми контрастными веществами типа Гастрографина может быть полезной как для диагностики, так и для разрешения обструкции, вызывая осмотическую диаррею (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005). zz Клизма с ацетилцистеином (Флуимуцил) 4% (более высокие концентрации раздражают слизистую оболочку). zz Контроль водно-электролитического баланса (см. гл. 22). zz В случае рефрактерной инвагинации кишечника может быть полезным (90% случаев) назначение пневматической и гидростатической репозиции (самый высокий безопаный уровень давления интралюминарного воздуха 80 mmHg у маленьких детей и 120 mmHg у детей более старшего возраста (см.гл. 47. пар. 11). Возможно хирургическое лечение при осложнениях или при отсутствии ответной реакции на медикаментозную терапию. zz

11. КОНВУЛЬСИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ Начинать с каузальной терапии, применяя в/в гипертонический раствор глюкозы 10% сначала 2 мл/кг, затем 6 мг/кг/мин (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если конвульсивный приступ не купируется, перейти к постепенному в/в введению глюконата кальция 10%, достигая 2 мл/кг при постоянном мониторинге сердечной деятельности. Может появиться необходимость в применении 2-3% раствора сульфата магния в дозе 2-6 мл. Если конвульсивный приступ продолжается, спустя несколько минут ввести пиридоксин в/в в дозировке 25-50 мг (если конвульсия пиридоксин-зависимая, то она пройдёт через несколько минут). Антиконвульсанты должны применяться лишь в том случае, если конвульсия не отвечает на каузальную терапию. На практике,

256

21. Физиопатология Новорожденных

однако, в самых тяжёлых случаях к ним прибегают с самого первого момента. Наиболее употребляемыми являются фенобарбитал и диазепам (см. гл. 76). Назначение первого препарата, недоступного в Италии для внутривенного применения, превалирует в случаях конвульсий, склонных к рецидивированию, но его запоздалое действие достигает предположительно терапевтических уровней лишь 24-48 ч спустя после ударной дозы в 20 мг/кг в/в. Ударная доза, за которой при необходимости парентерально вводится следующая в 5 мг/кг, спустя первые 24 ч, в последующие дни заменяется на поддерживающую дозу. Прекращать применение препарата нужно постепенно, но достаточно рано (1-3 мес), если ЭЭГ нормализируется быстро, и немного позже, если ЭЭГ остаётся патологической и конвульсии у новорожденного достоверно не были обусловлены метаболическими нарушениями. В случае недоношенного новорожденного, следует проявлять особую осторожность из-за риска глубокой седации, вплоть до респираторной депрессии и комы. В таких случаях не рекомендуется превышать ударную дозу фенобарбитала, равную 12 мг/кг. Диазепам является наиболее широко применяемым лекарственным средством в случаях необходимости быстрого купирования судорожных припадков, неподдающихся каузальной терапии. Применяется внутривенно в дозировке 0,2-1 мг/кг, при необходимости повторить. Респираторная депрессия - это явление, происходящее прежде всего при совместном применении с фенобарбиталом. Табл. 21.11.1

1. Терапия каузальная

2. Терапия симптома тическая

Терапия конвульсий у новорожденных Лекарственное Доза средство Раствор глюкозы 10% 3-4 мл/кг Сульфат магния 2% 2-6 мл Глюконат кальция 10% Пиридоксин Фенобарбитал

Диазепам

1-2 мл/кг 25-50 мг Ударная доза 15-20 мг/кг при необходимости 10 мг/кг Поддерживающая доза 5-8 мг/кг 0,2-1 мг/кг повторно через 1-2 ч (до 4 мг/кг/24 ч)

Путь введения внутрисосудисто внутрисосудисто (постепенно) в/в (постепенно) в/в в/м в/м спустя 24 ч п/о в 1 приём в/в

12. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ При асимптоматических формах применять глюконат кальция 300500 мг/кг/сут (9% элементарного кальция) п/о в дозировке 75 мг/ кг/сут элементарного кальция в 6 приёмов или в/в 25-35 мг/кг/сут. При симптоматических формах у новорожденных применять 100 мг/кг струйно (см. гл. 22 пар. 5)

21. Физиопатология Новорожденных

257

13. АНЕМИЯ И ПОЛИЦИТЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Анемия Переливание крови рекомендовано только в симптоматичских случаях (гематокрит < 20). У пациентов, находящихся под более высоким риском (рождённых раньше 28-ой недели или весом < 1,2 кг), для снижения рисков переливания крови применяется эпоэтин альфа 250 ед/кг п/к 3 раза/нед (см. гл. 54) или добавляется к декстрану железа в парентеральное питание (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полицитемия Встречается достаточно часто у переношенных детей или у детей с синдромом задержки внутриутробного развития. Является обычно асимптоматической и требует лечения только при наличии симптомов или если гематокрит > 70, в таких случаях проводится кровопускание 5-10-ти мл, замещаемых свежей плазмой крови до тех пор, пока уровень гематокрита не снизится до < 55 (The Med. Letter 1211; 2005).

14. ФИБРОПЛАЗИЯ РЕТРОЛЕНТИКУЛЯРНАЯ Наблюдается у недоношенных новорожденных с массой тела меньше 1,5 кг (частота 66%) и особенно меньше 1 кг. Факторы риска развития заболевания: малый гестационный возраст, гипоксия, шок, воздействие солнечного света, внутрижелудочковое кровотечение, апноэ, сепсис, открытый боталлов проток, заменное переливание крови, голодание или парентеральное питание, дефицит витамина E (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Терапия Витамин E: мощный антиоксидант, нейтрализующий свободные радикалы на клеточной мембране. Дозы: в течение первых 12 ч: 15 мг/кг/сут в/м до 100 мг/кг/сут в течение первой недели, а затем 2 раза/нед. Дозы для профилактики: 100 мг/кг/сут п/о. Хирургическая терапия: лазерная фотокоагуляция.

15. НЕКРОТИЗИРУЮЩИЙ ЭНТЕРОКОЛИТ Подробнее Neu, NEJM 364, 255; 2011 Самое распространенное гастроинтестинальное приобретённое неотложное состояние у новорожденных, как правило недоношенных, имеющее частоту развития в 8-10% при массе тела < 1,5 кг (The Med. Letter 1211; 2005). У младенцев, рождённых в срок, часто ассоциируется с полицитемией, врождённой кардиопатией и асфиксией. Проводится декомпрессия кишечника с помощью назогастрального зонда, оптимальная оксигенация (при необходимости прибегать к механической респираторной поддержке), контроль водно-электролитического баланса, внутривенная гипералиментация, антибиотики (цефалоспорины III поколения) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Хирургическое лечение (< 25% случаев) в случае перфорации, выпрямления и фиксации кишечных петель, целлюлита брюшной стенки и отсутствия адекватной реакции на медикаментозную терапию (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Отдаётся предпочтение лапароскопии, нежели перитонеальному дренажу без лапаротомии (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

258

21. Физиопатология Новорожденных

16. ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ Проявляется в основном у недоношенных новорожденных, с частотой до 20-30% при возрасте < 31-ой неделе или при массе тела < 1,5 кг (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Максимальная частота при сроке < 26 недель. Свыше 50 % проявляется в течение первых 24 ч (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Факторы риска: гипотензия, недоношенность и необходимость в респираторной поддержке (The Med. Letter 1211; 2005). Лечение см. гл. 79. При возможной гидроцефалии лечение проводится вначале посредством субгалеального шунтирования, которое впоследствии заменяется вентрикуло-перитонеальным. Остаётся необходимость изучения дополнительных стратегий для достижения сокращения частоты развития, например, применение кортикостероидных препаратов до рождения в случае родов раньше 28-ой недели, или фенобарбитала у матерей, не получавших стероиды или кесарево сечение (с этим не все согласны).

17. АСФИКСИЧЕСКИЕ ПРИСТУПЫ ПРИ БОЛЕЗНИ ФАЛЛО Подробнее Apitz, Lancet 374, 1462; 2009 Применение простагландинов (Простагландин Е1) (см. гл. 20) для поддержания проходимости канала при острых поток-зависимых формах стало терапией выбора в сочетании с паллиативной или радикальной хирургической операцией.

18. МИАСТЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ Самостоятельно проходит в течение нескольких недель. Наблюдается в 10% случаев у рожденных от матерей с аутоимунной миастенией гравис и обусловлена наличием антител, проникнувших через плаценту. В случаях особой тяжести полезен пиридостигмин 1-2 мг/кг каждые 2 ч (Robinson, Current Therapy 2010).

19. ЧРЕЗМЕРНЫЙ ПЛАЧ НОВОРОЖДЕННЫХ Подробнее Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 В среднем новорожденный возрастом < 6 недель плачет 110-120 мин/сут и постепенно продолжительность плача снижается до 72 мин/сут на 10-12-ой неделях (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Это явление как правило доброкачественное и самопроходящее, поэтому никаких обследований не требуется, если ребёнок не лихорадит и отсутствует какая-либо симптоматика (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Следует принимать во внимание возможную послеродовую депрессию матери и если плач создаёт проблемы для питания ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Частый плач не ассоциируется с гастроинтестинальным рефлюксом и назначение ингибиторов протонной помпы не рекомендуется, прежде всего из-за риска инфекций и возможных пищевых аллергий (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Необходимо учитывать среди причин перегрузку лактозой, пищевые аллергии, из которых самая частая - на коровье молоко, инфекции (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Проводить консультации по методике грудного вскармливания, а также мониторировать психическое здоровье матери

21. Физиопатология Новорожденных

259

(Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Среди самых действенных методов: правильное питание и тугое пеленание ребёнка (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

20. ПРОГЕРИЯ Также известное как синдром Хатчинсона-Гилфорда, это крайне редкое прогрессирующее генетическое заболевание, вызывающее быстрое старение детей, начиная с первых двух лет жизни. Младенцы кажутся нормальными при рождении, но в течение первого года начинают проявляться признаки и симптомы, такие как медленный рост и выпадение волос, проблемы с сердцем или инсульт, которые затем становятся возможной причиной смерти. Средняя продолжительность жизни составляет около 13 лет. FDA одобрило Лонафарниб Зокинви, ингибитор фарнезилтрансферазы, показанный ≥12 месяцев с площадью поверхности тела 0,39 м2 и выше, для снижения риска смертности и для лечения дефицита процессинга прогероидных ламинопатий с гетерозиготной мутацией LMNA с накоплением белков, сходных с прогерином и гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации ZMPSTE24 (Drugs @ FDA 2021).

ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Напоминаем информацию об эквивалентности мг/мэкв, нормальной концентрации электролитов в плазме крови и потребности в основных электролитах. Натрий 1 мэкв = 23 мг Нормальная концентрация в плазме крови 140 мэкв/л Потребность: 2-5 мэкв/кг/сут или 50 мэкв/м2/сут Калий 1 мэкв = 1 ммоль = 39,1 мг Нормальная концентрация в плазме крови 3,2-6 мэкв/л Потребность: 1-2 мэкв/кг/сут или 40 мэкв/м2 /сут Хлор 1 мэкв = 35,5 мг Нормальная концентрация в плазме крови составляет 99-105 мэкв/л Потребность: 2 мэкв/кг/сут

Кальций 1 мэкв = 20 мг= 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 5 мэкв/л Потребность 0,5-1 мэкв/кг/сут Магний 1 мэкв = 12 мг = 1/2 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 1-2 мэкв/л Потребность 0,12-0,25 мэкв/ кг/сут Фосфор 31 мг = 1 ммоль Нормальная концентрация в плазме крови составляет 0,81,9 ммоль/л Потребность 1 мэкв/кг/сут

1. ГИПОКАЛИЕМИЯ Причины

гастроинтестинальные потери (например, рвота, диарея, назогастральный зонд) XX почечные потери (диуретическая терапия) XX неадекватное питание (голодание, алкоголизм) XX гиперальдостеронизм, гипергидратация XX в/в введение бикарбоната или глюкозо-инсулиновых растворов, способствующих проникновению калия во внутриклеточное пространство. XX

Клинические признаки гипокалиемии проявляются редко при концентрации, превышающей 2,5 мэкв/л. Важно проведение профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих дигиталис. Дефицит 1 мэкв/л отображает общий дефицит, составляющий 350 мэкв, а если калиемия ниже 2, общий дефицит превышает 1000 мэкв. Наличие гипомагниемии может затруднить лечение гипокалиемии, поэтому их коррекцию следует проводить одновременно.

Пероральная терапия

Диета: бананы, помидоры, апельсины, шоколад, молоко, лимоны, миндальные орехи, сухофрукты, шпинат, картофель, грибы, брокколи, морковь, виноград, клубника и арбуз богаты калием. Два банана + стакан апельсинового сока содержат приблизительно 40 мэкв калия.

262

22. Электролитические Нарушения

KCl: когда одной диеты недостаточно, препаратом первого выбора является KCl в ампулах, для разведения во фруктовом соке и для принятия сразу после еды, во избежание раздражения желудка. zz При легких формах: интеграторы на основе аспартата калия, как правило, в пакетиках или в форме таблеток для приема после еды. Лекарственные формы ретард могут вызывать, хоть и редко, язву кишечника (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Калий-сберегающие диуретики (см. гл. 9). Обычно делают бесполезным потребление продуктов на основе калия и представляют собой самый эффективный метод лечения (NEJM 339, 451; 1998). zz Ингибиторы АПФ (см. гл. 32). zz

Парентеральная терапия

Назначать KCl амп 10 мл = 10-20 мэкв. Как правило, вводится в периферическую вену со скоростью не более 20 мэкв/ч в дозах не выше 40 мэкв/л (NEJM 339, 451; 1998). В случае крайней необходимости возможно введение дозировок, составляющих 40 мэкв/ч с концентрацией выше 60 мэкв/л. Назначаемая доза в мэкв = (4,5 – фактическая калиемия) × (масса тела в кг) × (0,2) в течение 15 мин с повторной оценкой концентрации калия через 15 мин.

При экстравазации растворов, содержащих калий, в окружающие ткани возможен их тяжелый некроз, поэтому рекомендуется всегда проводить инфузию в центральные вены.

2. ГИПЕРКАЛИЕМИЯ Причины

Пониженная почечная экскреция, фильтрация < 10 мл/мин; быстрый выход калия из клеток при ацидозе или разрушении клеток, например, при гемолизе; XX избыточное поступление калия в организм или ятрогенные нарушения вследствие его введения; XX болезнь Аддисона. XX XX

Табл. 22.2.1

Среднее содержание электролитов в слюне и кишечном соке. Протокол возмещения их потерь Концентрация электролитов (мэкв)

Слюна и кишечный сок

Na +

K+

H+

Cl –

Приблизительное возмещение на каждый потерянный литр

HCO–3 Физиолог 5% KCl NaHCO3 ический раствор (мэкв) (мэкв) раствор глюкозы (мл) (мл)

Слюна (1-1,5 л/сут) 30-50 5 45-55 Желудочный сок (1-9 л/сут) 40-65 10 90 100-140 Панкреатический сок (0,5-1 л/сут) 135-155 5 55-75 70-90 Желчь (0,3-1 л/сут) 135-155 5 80-110 35-50 Илеостомия (1-3 л/сут) 120-130 10 50-60 50-70 300 Диарея (0,5-17 л/сут) 25-50 35-60 20-40 30-45 Цекостомия (1-3 л/сут) 40-135 8 45 30

300 300

700 700

5 20

250 750 700 1.000 1.000

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

22. Электролитические Нарушения

263

Терапия

Лечение зависит от наличия изменений на ЭКГ или нервно-мышечных аномалий. При отсутствии признаков или симптомов лечение будет консервативным, в то время как при наличии отклонений цель состоит в стабилизации клеточных мембран. 1) Меры противодействия токсическому эффекту гиперкалиемии на сердце: Глюконат кальция (ампулы по 10 мл 10% раствора = 1г) 10-30 мл в/в (Tang, Current Therapy 2017). Если пациент получает дигиталис, кальций назначать не рекомендуется. Следует вводить одну ампулу в/в медленно (5-10 мин), повторять введение через 5 мин, если аномалии ЭКГ не проходят. Начинает действовать не позже, чем через 1-2 мин, достигает пика в течение 15-20 минут и действует на протяжении 1 часа. Не следует сочетать с бикарбонатом, так как он преципитируется. Уменьшает не повышенную концентрацию калия, а риск аритмии с ней связанный. Показания: калиемия > 8 мэкв/л или > 6,5 мэкв/л при наличии сопутствующей аритмии. 2) Лекарственные средства, способствующие проникновению калия во внутриклеточное пространство (действуют быстрее и предпочтительны при неотложных ситуациях): XX Бикарбонат натрия: 40-50 мэкв в/в в течение 5-10 мин, повторно через 5 мин и еще раз, если аномалии ЭКГ не проходят, и концентрация калия остается высокой. Начало действия наблюдается через 15 мин, длительность составляет 1-2 часа. Протекающая одновременно сердечная недостаточность может быть противопоказанием к назначению большого количества бикарбоната. XX Раствор глюкозы с инсулином: назначение 20% раствора глюкозы с инсулином в пропорции 1 МЕ/3 г глюкозы. Данный раствор называется реполяризирующим. При наличии сердечной недостаточности, которая является противопоказанием к избыточному введению жидкости в организм, следует применять растворы глюкозы с более высокой концентрацией, 33-50%, которые, однако, должны вводиться очень медленно. Данный метод эффективнее предыдущего. Начало действия через 15-30 минут, длительность 4-6 ч. XX β2-адреностимуляторы: Албутерол аэрозоль может снизить калиемию за 30 мин на 0,5-1 мэкв. Дозировка: 10-20 мг разводить в 4 мл и вводить ингаляционным путем в течение 10 мин. Эффект развивается через 10-30 мин, обычно составляет 0,5-1,5 мэкв/л и длится 2-4 ч. Обладает аналогичной инсулину эффективностью (Tang, Current Therapy 2017). 3) Лекарственные средства, выводящие калий из организма: XX Диуретики: типа фуросемида и буметанида (см. гл. 9). Длительность действия 1-2 ч. XX Катионообменные смолы: при их применении требуется больше времени для снижения уровня концентрации калия, однако, они могут быть эффективными в случае почечной недостаточности. В среднем 1 г/кг смолы выводит 1 мэкв/кг калия и повышает на 3 мэкв уровень натрия. Назначение слишком высоких доз может способствовать развитию гипокалиемии. Введение ректальным путем: Кайексалат (полистирена сульфонат) 50 г разводить в 200 мл 10% раствора декстрозы. В форме клизмы менее действенен (Lewis, Current Therapy 2004), и для достижения эффекта ее необходимо оставлять в организме на

264

22. Электролитические Нарушения

4 ч или по крайней мере на 30-60 мин, с этой целью, если пациент не может сотрудничать, рекомендуется введение в прямую кишку мочевого катетера с надувным баллоном. Одна клизма снижает уровень концентрации калия в среднем на 0,5 мэкв/л, и возможно введение нескольких клизм в день. − Для перорального приема: Кайексалат является крепящим средством, следовательно, назначается в дозах 20-50 г, разведенных в 20% водном растворе сорбитола (100-200 мл), который противодействует крепящему эффекту. Возможно повторное назначение 4-6 раз/сут. Для амбулаторных пациентов рекомендуются дозы, равные 15 г с повторным введением до 4 раз/сут. Патиромер, пероральный препарат, связывающий калий, недавно был одобрен FDA для лечения гиперкалиемии. Не показан для экстренной коррекции опасной для жизни гиперкалиемии (The Med. Letter 8; 2016). Побочные эффекты: запор, гипомагниемия, диарея, дискомфорт в животе и метеоризм. Может проявляться лекарственное взаимодействие, связывание некоторых препаратов в желудочно-кишечном тракте, поэтому рекомендуется не принимать препарат в течение шести часов после приема другой терапии (The Med. Letter 8; 2016). XX Диализ: когда гиперкалиемия вызвана почечной недостаточностью, и другие терапевтические меры оказались безуспешными. В некоторых случаях (например, при гипоренинемическом гипоальдостеронизме) минералокортикоиды могут оказаться эффективными (см. гл. 13). 4) Препараты снижающие абсорбцию калия: Циклосиликат натрия и циркония Локельма пор. п/о 5-10гр представляет собой неорганический неполимерный порошок, не абсорбирующийся, с однородной микропористой структурой, преимущественно захватывающий калий в обмен на катионы водорода и натрия. Захватывает калий во всем желудочно-кишечном тракте и снижает концентрацию свободного калия в просвете желудочно-кишечного тракта, тем самым снижая уровень калия в сыворотке и увеличивая экскрецию калия с калом для устранения гиперкалиемии (EMA.europa.eu 2021). 5) Отменить препараты способные вызвать гиперкалиемию: ингибиторы АПФ, НПВП, антагонисты бета-адренорецепторов, диуретики и натрий-сберегающие препараты. Примеры лечебных мероприятий A) Калиемия > 7 мэкв/л с аритмией: XX 0,5 мл/кг глюконата кальция в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости. XX бикарбонат натрия 1 мл/кг в течение 5 минут, проводить повторное введение при необходимости. XX 50% раствор глюкозы 1 мл/кг + инсулин 1 ЕД/3 г сахара. В случае отсутствия нарушений, связанных с водной перегрузкой, возможно применение растворов глюкозы более низкой концентрации (33% или 20%), однако общий уровень инсулина и сахара должен оставаться неизменным. XX диуретики. B) Калиемия, колеблющаяся между 5,5 и 7 мэкв/л. Как правило, сопутствующих аритмий не наблюдается (в случае их развития, следует назначать глюконат кальция). Если калиемия острая: бикарбонат, растворы глюкозы с инсулином и диуретики. Если

265

22. Электролитические Нарушения

хроническая: диуретики и, по мере необходимости, смолы или диализ.

3. ГИПОНАТРИЕМИЯ 1) Гипонатриемия, связанная с накоплением осмотически активных растворенных веществ. Чаще всего развивается в результате гипергликемии, способствующей снижению концентрации натрия на 1,6 мэкв/л при повышении гликемии на 100 мг/дл и при нормальной осмолярности до 2,8 мэкв/л. Терапия: коррекция гипергликемии. 2) Гипонатриемия при нормальной осмолярности плазмы крови или псевдогипонатриемия. Сопряжена с тяжелой гиперлипидемией или гиперпротеинемией (> 10 г/дл). Если даже общий уровень содержания натрия в плазме снижен, концентрация натрия и осмолярность жидкости плазмы остаются в норме. Лечение: не требуется. 3) Гипонатриемия, связанная со сниженной осмолярностью плазмы крови. Клинические признаки не появляются, пока концентрация натрия не снижается до уровня менее 120 мэкв/л или, в случае более высоких концентраций, проявляются при быстром падении уровня натрия. Персистирующая гипонатриемия может вызвать отек мозга. Таб. 22.3.1

Гипонатриемия

Осмолярность сыворотки

Нормальная (280-295 мосм/кг)

Низкаяa (<280 мосм/кг)

Высокая (>295 мосм/кг)

Изотоническая гипонатриемия 1. Гиперпротеинемия 2. Гиперлипидемия

Гипотоническая гипонатриемия

Гипертоническая гипонатриемия 1. Гипергликемия 2. Маннитол, сорбитол 3. Контрастное вещество

Волемия Гиповолемическая UNa+ < 10 meq/L Экстрарен. потери соли 1. Дегидратация 2. Диарея 3. Рвота

UNa+ > 20 meq/L Ренальные потери соли 1.Диуретики 2. ИАПФ 3. Нефропатии 4. Дефицит минералокорт. 5.Церебральный синдром потери соли

Эуволемическая 1. Неадекватная секреция АДГ 2. Постоперационная гипонатриемия 3. Гипотиреоидизм 4. Изолированная недостаточность глюкокортикоидов 5. Психогенная полидипсия 6. Избыт употр.пива 7.Идиосинкразические реакции на лекарства (тиазиды, диуретики, ингибиторы АПФ) 8. Esercizi fisici prolungati

Гиперволемическая Отеки 1. С ердечная недостаточность 2. Гепатопатии 3. Нефротический синдром 4. Insufficienza renale

266

22. Электролитические Нарушения

Терапия: должна проводиться с осторожностью, поскольку слишком быстрое лечение может вызвать миелинолиз и повреждение ЦНС, коррекция не должна превышать 2 мэкв/л/ч, а повышение концентрации в течение 24 ч не должно составлять более 12-20 мэкв/л. На основании количества натрия в моче можно выделить патогенетическую основу: если от почечной патологии - потери Na с мочой > 20 мэкв/л, если внепочечные потерь количество Na с мочой будет меньше (< 10 мг-экв/л) (табл. 22.3.1). Клинические проявления, основанные на внеклеточном объеме, следующие: a) Гипотоническая при повышенном объеме внеклеточной жидкости и уровне Na в моче, превышающем 20 мэкв/л. Обычно обнаруживается при заболеваниях почек с неадекватной экскрецией натрия и воды или при применении диуретиков.. Лечение причин и рациональное ограничение жидкости и натрия, как правило, при одновременном назначении диуретиков. Развитие выраженной гипонатриемии может наблюдаться через 1-2 дня после хирургического вмешательства или вследствие чрезмерного введения гипотонической жидкости в послеоперационный период при высоком уровне содержания АДГ, связанном с послеоперационными болями. По аналогичному механизму возможно также развитие гипонатриемии после колоноскопии. Злоупотребление «экстази» может также вызвать развитие гипонатриемии. Гипертонические солевые растворы опасны и способствуют увеличению чрезмерного объема внеклеточной жидкости. b) Гипотоническая со сниженным объемом внеклеточной жидкости. Возникает вследствие потери натрия, превышающей потерю воды (рвота, диарея, почечные, диуретические потери) или вызвана коррекцией гипонатриемии путем введения гипотонических растворов. c) Гипотоническая при нормальным объеме внеклеточной жидкости. Самой частой причиной является синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ). Табл. 22.3.2 u u u u u u

Характеристики СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)

низкая осмолярность плазмы крови < 275 мосм/л > концентрация в моче > 100 мосм/кг нормальная волемия > мочевая экскреция натрия отсутствие других причин гипоосмолярности урикемия < 4 мг/дл

Табл. 22.3.3

Причины развития СНС АДГ (Zimmerman, Current Therapy 2005)

Лекарственные препараты (карбамазепин, омепразол, ингибиторы обратного захвата серотонина, винкристин, ингибиторы АПФ, фенотиазины, десмопрессин)

Инфекции легких и механическая респираторная поддержка

Патологии ЦНС: воспалительные, дегенеративные, демиелинизирующие, травматические, геморрагические, опухолевые

Опухоли легких, носоглотки, поджелудочной железы, болезнь Ходжкина, лейкозы

267

22. Электролитические Нарушения

Терапия

Терапия зависит от степени тяжести гипонатриемии. Терапия острой гипонатриемии: при отсутствии дисфункции ЦНС достаточно одного ограничения жидкости; при наличии дисфункции ЦНС: 1-2 мл/кг 3% раствора NaCl в течение 60 мин. В случае выраженной гипонатриемии и уровне Na < 125 мэкв/л, при отсутствии дисфункции ЦНС: фуросемид 1 мг/кг/6-12 ч, последовательно 0,9% солевые растворы с добавлением натрия (если функция почек нормализована) пока Na > 120 mEq/L. Коррекция должна быть последовательной, поскольку слишком быстрая может вызвать перегрузку внеклеточной жидкости и развитие осмотической демиелинизации или центрального понтинного миелинолиза. Натриемия должна повышаться на 1-2, максимум 5 ммоль/л/ч, в течение 24 ч и не более, чем на 12 ммоль/л, максимум на 18 ммоль в течение 48ч. Солевые растворы показаны в случае снижения объема внеклеточной жидкости. Нормальные растворы вводятся, если первые признаки проявляются медленно, гипертонические растворы назначаются при их быстром проявлении, а при наличии отеков предпочтительнее ограничение жидкости. Напоминаем, что назначение фиксированной дозы для регидратации неуместно, следует проводить анализ мочи каждые 4-8 ч и не Табл. 22.3.4

Лечение гипонатриемии, связанной с СНС АДГ (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Острая гипонатриемия, Сывороточный натрий < 125 ммло/л

Выраженные симптомы (длительность < 48ч) или кома с судорогами

Острая гипонатриемия

Коррекцию следует начинать путем немедленной инфузии 3% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг в/в, со скоростью 1-2 мл/кг/ч, с целью достижения повышения сывороточного натрия на 2 ммоль/л/ч. Следует проводить контрольные анализы для оценки натриемии каждые 2ч. Прекратить инфузию, если наблюдаются улучшения клинических признаков. Диагностическая оценка

Умеренные симптомы и неизвестная длительность

Бессимптомная

Диагностическая оценка Диагностическая оценка (КТ или МРИ). Исключить потерю внеклеточной жидкости (использовать, если доступен, только 0,9% солевой раствор). Начинать коррекцию с введения 0,9% солевого раствора с фуросемидом, 20 мг, с целью повышения на 0,5-2 ммоль/л/ч, необходимо остановить инфузию, когда концентрация натрия повышается до 8-10 ммоль/л в течение первых 24 часов. Следует учитывать возможность назначения кониваптана. Каждые 4ч уместно проведение контрольных анализов для оценки уровня содержания натрия и соответственно регулировать инфузию

Исключить или определить факторы, поддающиеся изменению

Хроническая гипонатриемия

Уменьшить потребление жидкости. Стимулировать добавление соли и белков в диету, если гипонатриемия не проходит. Демеклоциклин, 300-600 мг/12ч, или мочевина, 15-60 г/сут. Антагонисты рецепторов вазопрессина (если доступны)

Sodio Urinario+Potassio Urinario Желаемая Потребление натриемия жидкости >1 <500 мл/сут –1 500–700 мл/сут <1 <1 литр/сут

268

22. Электролитические Нарушения

оставлять жажду пациента без внимания. Для расчета необходимой дозы натрия: Необходимая доза натрия = (желаемая натриемия - фактическая натриемия) x ООЖ

В отдельных случаях нормоволемической гипонатриемии возможно применение кониваптана Vaprisol (см. гл. 9 пар. 8), антагониста рецепторов аргинина/вазопрессина. Дозировка: начальный болюс 20 мг в течение 30 мин, затем 20-40 мг/24ч путем непрерывной инфузии. XX Длительная терапия: каузальная терапия и ограничение жидкости, если этого недостаточно, следует назначать демеклоциклин (см. гл. 68 пар. 5) 600-1200 мг/сут, блокирующий действие антидиуретического гормона на клетки почечных канальцев. Действие начинает развиваться через неделю. Противопоказания: гепатопатии. Побочные эффекты: фоточувствительность и тошнота. Весьма полезным может быть повышение натрия в диете вместе с приемом фуросемида или антагонистов рецепторов вазопрессина.

4. ГИПЕРНАТРИЕМИЯ Подробнее NEJM 342, 1493; 2000 Причины: избыточное поступление в организм (редко), диарея, потоотделение, гиперпноэ, полиурия, гиперкальциурия, интерстициальный нефрит, несахарный диабет, осмотические диуретики, сахарный диабет, недостаточное потребление воды.

Терапия

Устранение, по мере возможности, причин. Введение воды п/о путем, если концентрация натрия ниже 160 мэкв/л, в противном случае следует назначать 5% растворы глюкозы для парентерального введения. Для расчета объема необходимой воды, следует использовать следующую формулу: Объем общей жидкости в организме (ООЖ) = 0,6 х масса тела в кг.

zz zz

Нормальная концентрация натрия × ООЖ = фактический ООЖ Фактическая концентрация натрия

Не корригировать гиперосмолярность более, чем на 1 мосм/кг/ч и уровень содержания натрия – более, чем на 1 мэкв/л/ч (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Формула для расчета дефицита воды: [Na+] – 140 Дефицит воды = фактический ООЖ × 140

Гиперосмолярность, связанная с гипернатриемией, влияет на действие инсулина и паратгормона, вызывая гипергликемию и гипокальциемию. При острой дегидратации рационально руководствоваться показателем концентрации натрия для расчета объема дефицита воды: повышение уровня натрия на 3 мэкв указывает на нехватку приблизительно 1 литра воды. Регидратацию следует проводить

22. Электролитические Нарушения

269

медленно в течение 24-48 часов. Половина рассчитанной дозы вводится в течение 24ч, остальная доля в течение следующих 48-72ч (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Слишком быстрая коррекция может вызвать отек мозга, сопровождаемый летаргией и судорогами. При концентрации натрия >180 мэкв/л может быть целесообразным проведение диализа. В случае дегидратации, без значительного изменения концентрации натрия (например, диуретическая терапия при помощи натрий-сберегающих ЛС), можно руководствоваться гематокритным числом для расчета объема потерянной жидкости, следует использовать формулу: фактический Ht – предыдущий Ht Снижение объема внеклеточной = жидкости, выраженное в % фактический Ht × (1 – предыдущий Ht)

Например, пациент весом 60 кг с фактическим гематокритом 60 и предыдущим Ht 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45, то есть потеря внеклеточной жидкости составляет 45%

Объем внеклеточной жидкости у взрослого человека составляет 1/5 массы тела, в данном случае 12 кг, 45% соответствует 5,6 кг, это и есть объем потерянной жидкости.

5. ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ Подробнее Cooper, BMJ 336, 1298; 2008 Кальций присутствует в 3 формах: ионизированная форма (45%), единственная физиологически активная и не поддающаяся влиянию альбумина; связанная с белками форма (40%); связанная с диффундирующими компонентами (15%) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Причины: гиповитаминоз D, гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, синдром Кушинга, мальабсорбция, острый и хронический панкреатит, повторные и частые трансфузии, почечная недостаточность, лекарственные средства (кальцитонин, кортикостероиды, фуросемид, бикарбонат) и гипоальбуминемия.

Терапия

a) Острая гипокальциемия Если концентрация кальция составляет < 1,9 ммоль/л и наблюдается тетания, ларингоспазм и судороги, требуется неотложное лечение, 5 мл 20% раствора CaCl или 1 ампула (1 г в 10 мл) предпочтительнее 10% глюконата кальция для медленного в/в введения, проводимого повторно до достижения нормализации (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Поддерживающая терапия: 1-2 мг/кг/ч элементарного кальция. Необходимо проверять уровень содержания магния, коррекция его возможного дефицита способствует разрешению гипокальциемии (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует проявлять особую осторожность у пациентов, проходящих терапию дигоксином (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Быстрое введение кальция, особенно у новорожденных, может вызвать брадикардию и аритмии. У новорожденных нужно учитывать, что инфузия в систему воротной вены может вызвать некроз печени. Экстравазация ЛС в окружающие ткани может вызвать их некроз. Не следует сочетать с бикарбонатом, поскольку он преципитирует (Jack, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001).

270

22. Электролитические Нарушения

Следует помнить, что 1 мл раствора глюконата кальция содержит 100 мг глюконата кальция, соответствующего 9 мг или 4,5 мэкв кальция. В случае гипокальциемии с сопутствующей аритмией, для расчета необходимой дозировки нужно использовать, особенно у новорожденных, следующую формулу: Дефицит внеклеточного кальция = [Нормальная кальциемия (в мэкв) – Фактическая кальциемия (в мэкв)] × Объем внеклеточной жидкости (в литрах).

Например, ребенок весом 4 кг с кальциемией 2,5 мэкв/л (напоминаю, что у детей объем внеклеточной жидкости составляет приблизительно 25% массы тела, в данном случае 1 литр). Дефицит в мэкв= (5 – 2,5) × 1 = 2,5 мэкв (соответствует 1/2 мл). b) Хроническая гипокальциемия XX Устранение причин, по мере возможности. XX Диета богатая кальцием, 1-2 г/сут. Предпочтительнее использование карбоната кальция, поскольку имеет меньшую стоимость и хорошо переносится (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Витамин D 400-1.000 ЕД/сут (1 мг витамина D2 = 40.000 ЕД) или кальцитриол Рокальтрол таб 0,25-0, 50 мкг (0,25 мкг/сут) стоит дороже, однако более прост в применении (см. гл. 87). Назначается в случае, если одного кальция недостаточно. При гипопаратиреозе лечение витамином D неэффективно, и назначается кальцитриол 0,5 мкг/сут или альфакальцитриол 1 мкг/сут (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Кальцитриол-индуцированная гиперкальциемия разрешается в течение недели, вызванная витамином D может продолжаться в течение нескольких месяцев. Последнюю следует лечить при помощи кортикостероидов. XX Уместно назначение антацидов на основе гидроксида алюминия для приема во время еды. Они эффективны, так как, связывая фосфаты в кишечнике, способствуют большей абсорбции кальция. XX Следует проводить контрольные анализы для оценки уровня содержания фосфора, и пока он не будет ниже 6,5 мг/дл, назначать витамин D не рекомендуется. XX При снижении уровня альбумина на 1 г/дл кальциемия снижается на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль), однако, гипокальциемия, связанная с гипоальбуминемией не требует лечения.

6. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ Причины: самыми частыми являются первичный или вторичный гиперпаратиреоз и опухоли, а также избыточное поступление кальция в организм, гипервитаминоз D, прием тиазидных диуретических средств и иммобилизация, тиреотоксикоз, болезнь Аддисона, молочно-щелочной синдром, МЭН типа 1 и 2А (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Случаи, когда концентрация кальция превышает 12 мг/дл, должны рассматриваться как неотложные (Humphreys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

Острая

a) В случае кальциемии > 3 ммоль/л терапией выбора будет гидратация пациента путем введения солевых растворов пока ЦВД не дойдет до уровня 12 см водного столба, например, 0,9%

22. Электролитические Нарушения

271

физиологический раствор 3–4 л/сут в/в или 1–2 л болюсно с последующей инфузией 200–250 мл/ч (Минисола, BMJ 350, h2723; 2015). после достижения нормоволемии следует проводить форсированный диурез (не менее 300 мл/ч), назначая диуретики, которые повышают кальциурию (см. гл. 9): Фуросемид 10-20 мг/ 6-12ч (Mangrulkar, Essent. Diag. & Treat. 2002). Следует часто проверять уровень содержания электролитов и восполнять их потери с мочой путем введения солевых растворов; натрий, конкурируя с кальцием, ингибирует его тубулярную реабсорбцию (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). При помощи данной терапии возможно устранение вплоть до 2 г кальция за 24 часа. b) Бифосфонаты (см. гл. 73 пар. 4) Относятся к наиболее важным и менее токсичным лекарственным средствам. Будучи мощными ингибиторами остеокластов, хоть и не действуют на почки, проявляют эффективность при лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Эффект развивается через 2 дня и достигает пика через 7 дней. Памидронат Texpami амп в/в 30-60-90 является наиболее эффективным, вводится в дозах 60-90 мг/сут в течение 2-4 ч на протяжении 3 дней и в 70-100% случаев нормализует клиническую картину в течении 24ч. Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, аллергические реакции (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Возможно также применение золедроната Зомета амп в/в 4 мг, обладающего более выраженной активностью, чем памидронат при неопластической гиперкальциемии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) для в/в введения в течение 10-35 минут. Для коррекции неопластической гиперкальциемии изучается Деносунаб, моноклональное антитело, которое связывает RANK-L (Минизола, БМЖ 350, h2723; 2015). c) Кальцитонин экстакт из лосося, применяемый в/в в дозах 4 ЕД/ кг/12ч, показал хорошие результаты в течение 24-48 ч. Кальцитонин Сандоз амп 50-100 МЕ Дозировка 4-8 МЕ/кг/сут в/м или в/в или назальный спрей или п/к(см. гл. 73 пар. 1). Однако лекарственная форма спрея, похоже, повышает риск развития опухолей, по этой причине FDA и EMA рассматривают возможность её отзыва с рынка (The Med. Letter 1414; 2013). Для снижения уровня кальция целесообразно применение скорректированного альбумина (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Его прием сочетается с предыдущими терапиями, когда последние оказались неуспешными, но не позже, чем через 24-48 ч, в связи с риском развития тахифилаксии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В отличие от бифосфонатов, требующих 2-3 дня, развивается эффект почти сразу (6-10 ч), хотя и ограниченный. Если креатининемия превышает 5 мг/100 мл, он предпочтительнее, чем бифосфонаты. Для поддержки кальциемии в норме на короткий период действенен также цинакалцет Мимпара 30-50 м/12 ч, обладающий кальциймиметическим действием (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Нитрат галлия пока находится на стадии клинического изучения. В дозах 200 мг/м2 /сут, разведенных в 1 литре и вводимых путем перфузии в течение 5 дней снижает костную резорбцию. Является более эффективным, по сравнению с кальцитонином, как для снижения, так и для поддержания низкой концентрации кальция. Основные побочные эффекты: нефротоксичность и гипофосфатемия. e) Кортикостероиды (см. гл. 13) проявляют высокую эффективность в случае гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью,

272

22. Электролитические Нарушения

саркоидозом или интоксикацией витамином D, в других случаях являются малоэффективными. Дозировка: 1 мг/кг/сут преднизолона. Ответ организма наблюдается лишь спустя несколько дней или недель. Целесообразно их сочетание с кальцитонином, так как продлевают его действие. Уменьшают абсорбцию в кишечнике, ремоделирование костной ткани и почечную реабсорбцию кальция, а также ингибируют высвобождение цитокинов, из-за эффекта на некоторые опухолевые клетки. f) Митрамицин или пликамицин Mithracine амп 2.500 мкг в дозах 25 мкг/кг вводится в/в в течение 3-6 ч, повторное введение проводится через 24-48 ч, если благотворный эффект не был достигнут. Ингибирует РНК синтетазы в остеокластах, и, следовательно, костную реабсорбцию, повышает фекальную экскрецию кальция, затрудняя его реабсорбцию. Эффект развивается через 12 ч и достигает пика через 48-72 ч, длится одну неделю (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это цитотоксичный антибиотик, способствующий повреждению почек и печени, развитию тромбоцитопении, появлению тошноты, рвоты и местных реакций вследствие случайного попадания препарата в окружающие ткани. Ответ организма на данный препарат является непредсказуемым, поэтому следует ограничивать его назначение, учитывая также побочные эффекты, для случаев опухолей, или когда другие виды терапии оказываются неуспешными (vedi cap 73 par 4). Действенен при остром гиперпаратиреозе, развивая эффект в течение 24-48 ч. g) Фосфаты натрия и калия, 0,5 г/6 ч п/о Neutra-Phos, в/в введение является опасным, поэтому противопоказано. Противопоказания: почечная недостаточность и гиперфосфатемия. Уменьшают концентрацию кальция, приводя к сниженной абсорбции кальция со стороны костных тканей и кишечника и способствуя образованию соединений кальция с фосфором, которые, однако, в мягких тканях, например, в тканях почек, сердца и легких, могут осаждаться. Вызывают тошноту и диарею. Данная терапия, включая пероральную, не лишена рисков и должна оставаться в резерве для отдельных случаев при концентрации фосфора < 3 мг/дл. h) Кетоконазол может оказаться эффективным в некоторых случаях, как, например, при саркоидозе (см. гл. 39 пар. 12). i) Следует избегать назначения дигиталиса, поскольку он может вызвать токсические проявления. l) Диализ путем введения диалитической жидкости с низким содержанием кальция. Быстро снижает кальциемию. Его проведение следует учитывать в рефрактерных случаях и у пациентов с уремией или сердечной недостаточностью. Краткое описание терапии Легкие случаи могут оставаться стабильными на протяжении многих лет и не требуют лечения. В случаях средней тяжести достаточно проведения гидратации и приема диуретиков, тем не менее, они также эффективны в случаях более серьезных, в сочетании с другими ЛС. В случаях средней тяжести действенен кальцитонин, поскольку обладает быстрым действием, и при отсутствии противопоказаний – пликамицин. Как альтернатива последнему препарату назначаются бифосфонаты. В случае чувствительности к кортикостероидам, следует применять гидрокортизон в дозах 200-300 мг. Показания к применению галлия пока не ясны, в любом случае,

22. Электролитические Нарушения

273

похоже, что они аналогичны показаниям к назначению пликамицина и бифосфонатов.

Длительная терапия

Показания: выраженная гиперкальциемия, почечные камни или снижение клиренса, низкая плотность костной массы, возраст младше 50 лет, наличие коморбидности (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009) XX устранение причин: например, паратиреоидэктомия XX диета с низким содержанием кальция (400 мг/сут), порой богатая фосфором (1 г/сут) XX гидратация и мобилизация XX кортикостероиды, если вызвана злокачественной опухолью XX антипростагландины, типа аспирина или индометацина 50 мг/8ч в течение 3 дней, могут оказаться эффективными.

7. ГИПОМАГНИЕМИЯ Причины: мальабсорбция, алкоголизм, длительное парентеральное питание, паратиреоидэктомия при гиперпаратиреозе, диуретики, такие ЛС, как циклоспорин, амфотерицин, аминогликозиды и цисплатин.

Терапия

При нормокальциевой тетании или белой горячке (см. гл. 85 пар. 3), когда концентрация магния равна < 1 мэкв/л следует назначать сульфат магния, в более тяжелых случаях: 8-16 мэкв в течение 5 мин, последовательно 2 мэкв/кг/ч в/в, а в легких случаях: 0,5 мэкв/кг/сут п/о. Как альтернатива, использовать 5-10 мл хлорида или 5-10% глюконата магния. Её коррекция может способствовать нормализации гипокалиемии и гипокальциемии, в случае их одновременного протекания (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для п/о введения первым выбором является оксид магния таб 400 мг, содержащий 20 мэкв или 241 мг магния. Доступен также глюконат магния таб 500 мг, содержащий 2,3 мэкв или 27 мг магния (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Mag-2 пидолат магния фл п/о 1,5 г; амп 1 г, пак 2,25 г.

8. ГИПЕРМАГНИЕМИЯ Легкие случаи (< 6 мэкв/л или < 2,5-3 ммоль/л), как правило, протекают бессимптомно. Тяжелые случаи (> 8 мэкв/л или > 4 ммоль/л) следует лечить при помощи хлорида или глюконата кальция для временного смягчения эффектов гипермагниемии, особенно на сердце, но терапия должна быть направлена на устранение или лечение причин: гипотермия, почечная или надпочечниковая недостаточность, прием антиацидов или слабительных на основе магния. Проводить диурез путем введения солевых растворов и фуросемида, повышающих почечную экскрецию магния, или посредством диализа у пациентов с почечной недостаточностью (Humpheys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

9. ГИПОФОСФАТЕМИЯ Концентрация фосфора ниже 2,5 мг/100 мл или 0,8 ммоль/л. Причины: избыточное питание, лечение кетоацидотического состояния при сахарном диабете, мальабсорбция фосфора

274

22. Электролитические Нарушения

(например, антациды), соединения с железом, злоупотребление или отмена алкоголя, тяжелые ожоги, респираторный алкалоз (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Учитывая высокие риски терапии, большое значение имеет профилактика. При парентеральном питании следует назначать 620 мг на каждую 1000 небелковых калорий (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует учитывать, что часто гипофосфатемия сопровождается дефицитом магния, коррекция которого должна проводиться одновременно с коррекцией гипофосфатемии.

Терапия

При легких формах следует назначать пероральный прием фосфора Флит Фосфо-сода фл п/о (815 мг фосфора и 33 мэкв натрия/ 5 мл), высокие дозы могут вызвать диарею, при более тяжелых формах (< 1 мэкв/л или < 0,32 ммоль/л) вводить внутривенно в дозах 2-5 мг/кг в течение 6-8 ч, затем титровать дозировку соответственно полученным результатам. Фосфат калия: 10 мл содержат 20 мэкв фосфора и 20 мэкв калия. Инфузия должна проводиться в дозах 0,08-0,16 ммоль/кг, разведенных в 500 мл 0,45% солевого раствора для введения в течение 6 часов, ее следует приостанавливать, как только концентрация фосфора достигает уровня > 2 мг/дл. Побочные эффекты: гипокальциемия, гипотензия. Следует избегать сочетания, в одном и том же растворе, кальция с фосфором. Противопоказания: гиперфосфатемия, гипопаратиреоз, почечная недостаточность, некроз тканей, гиперкальциемия (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обезжиренное молоко хорошо переносится и содержит 4 г неорганического фосфора на литр. Как правило, у пациента с гипофосфатемией наблюдается также одновременно протекающие гипокалиемия и гипомагниемия.

10. ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ Лечение причин: гипервитаминоз D, чрезмерное введение фосфора, например, со слабительными препаратами, рабдомиолиз, химиотерапия, ацидоз, хроническая почечная недостаточность, гипопаратиреоз, акромегалия и т.д. В данном случае концентрация фосфора превышает 6 мг/100 мл или 1,9 ммоль/л. Гиперфосфатемия, вызванная чрезмерным лечением гипофосфатемии, может способствовать внезапному появлению острого приступа тетании.

Терапия

Гидратировать пациента и форсировать диурез, назначая ацетазоламид 500 мг/6ч п/о или в/в (Fenandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Диализ в случае почечной недостаточности. Уменьшить количество фосфора в диете, < 800 мг /сут, это может способствовать нежеланному ограничению белков, поскольку один грамм белка содержит 16 мг фосфора (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Следует назначать блокаторы абсорбции фосфора в кишечнике для п/о введения, типа карбоната кальция в дозах 0,5-1,5г во время еды (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Севеламер Ренагель или Ренвела таб 800 мг, ионообменная смола, не вызывающая гиперкальциемии, является более эффективной, хоть и стоит дороже. Испытания для сравнения данного

22. Электролитические Нарушения

275

препарата с лантаном еще не были проведены (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). В случае назначения диализным пациентам, носителям биологических протезов сердечного клапана, замедляет их кальцификацию (Raggi. Heart Valve Disease 13, 134; 2004). FDA одобрило фосфат-хелатирующий состав на основе сахароферрооксида Velphoro, 500 мг cpr в дозах 1500 мг/день (The Med. Letter 1449; 2014). EMA одобрено для детей ≥ 2 лет с хронической болезнью почек 4-5 стадии или на диализе (EMA.europa.eu 2020). Противопоказаны, хоть и являются эффективными, антациды, содержащие алюминий и/или магний, из-за их токсичности (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Исследуется гидроксикарбонат магния и железа, а также MCI-196, неметеллическая анионообменная смола (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. ДЕГИДРАТАЦИЯ Смотреть также главу 40. Напоминаем, что сухая слизистая оболочка полости рта чаще является признаком дыхания через рот, чем состояния дегидратации.

Гипотоническая

(Натриемия < 125 мэкв/л) Потеря соли превышает потерю воды, с последующим снижением внеклеточной осмолярности и попаданием жидкости во внутриклеточное пространство. XX наблюдение за массой тела XX при наличии шока и анурии, следует вводить рингер лактатный 30-50 мл/кг в течение 1-2ч и 5% альбумин, затем продолжать введение 10 мл/кг/ч Рингера лактата. В случае наличия клинических проявлений, связанных с гипонатриемией, следует назначать 3% гипертонический солевой раствор (513 мэкв/л натрия) или 1,5% (256 мэкв/л натрия) в дозах 5мэкв/кг/ч. Предложенная ниже формула может дать представление о необходимой дозе: Дефицит натрия = (Нормальная натриемия – Фактическая натриемия) × (кг массы тела) × (0,6)

Изотоническая

(Натриемия, колеблющаяся между 130 и 150 мэкв/л) Наиболее распространенная форма. Лактат Рингера или физиологический раствор 0,5 л в течение 1-2 часов, затем следует измерить артериальное давление и оценить клиническое состояние пациента (состояние кожи, слизистых оболочек, чувство жажды и т.д.), диурез и центральное венозное давление.

Гипертоническая

(Натриемия > 150 мэкв/л) Возмещение жидкости следует проводить медленно (в течение более 48 ч), в связи с риском развития отека мозга и судорог (Bissler, Current Therapy 2003). Назначать 0,45% раствор глюкозы и гипотонический физиологический раствор (77 мэкв/л натрия), в дозах 10-20 мл/кг в течение первого часа и 10 мл/кг в течение следующих 4 часов. Для уменьшения натриемии, а значит и гиперосмолярности, возможно сочетание диуретиков, способствующих экскреции натрия (например, канреонат калия). Целью является снижение

276

22. Электролитические Нарушения

концентрации натрия на 10 мэкв/сут. Если натриемия превышает 180 мэкв/л, предпочтительнее проведение диализа. Табл. 22.11.1 Степень тяжести Легкая Умеренная Тяжелая

Дегидратация (Frachek-Roa, Current Therapy 2004) Новорожденные

Дети

5% 10% 15%

3% 6% 9%

ИЗМЕНЕНИЯ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО РАВНОВЕСИЯ Табл. 23.0.1 Метаболический ацидоз Респираторный ацидоз Метаболический алкалоз Респираторный алкалоз

ИО

pCO2

снижен N Ç N

N Ç N снижен

снижен снижен Ç Ç

N = нормальное или незначительное компенсационное изменение. Нормальные значения для артериальной крови: ИО (избыток оснований, base excess - прим.перев.) = 0; рСО2 = 35-45; рН = 7,38-7,43.

На рисунке схематично представлены основные варианты изменения кислотно-щелочного равновесия. Очевидно, что зачастую нарушения могут быть одновременно как респираторными, так и метаболическими. а) Бикарбонат натрия является препаратом выбора при метаболическом ацидозе. Дозировка рассчитывается исходя из массы тела и дефицита HCO3-, нормальное значение которого составляет 25 мг-экв / л. (1 мг-экв / л = 1 ммоль / л) мэкв бикарбоната для введения = вес (кг) × (0,4) × (желательный уровень[HCO3–] — фактический [НСО3–]).

В течение 3-4 часов вводится только 50% от расчетной дозы, после чего производится переоценка клинической картины. (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Например, [HCO3–] = 10 мг-экв / л у пациента с массой тела 60 кг: мг-экв бикарбоната для введения = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 мг-экв. Необходимо ввести 180 мэкв и оценить картину. Коррекция должна проводиться медленно, поскольку бикарбонат вызывает проникновение К внутрь клеток с развитием вторичной гипокалиемии (часто связанной с калием) и гипернатриемии. Слишком быстрая коррекция гематического ацидоза может усугубить ликворный ацидоз из-за гематоэнцефалического барьера. Лечение должно быть приостановлено при значениях бикарбоната> 20 мг-экв / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Введение этого препарата в дозировке, превышающей 3 мг-экв / кг / ч, может вызвать гиперосмолярную кому. Препарат обычно разводят в 5% растворе глюкозы. В легких случаях pH> 7,2 и HCO3 <10-15 мэкв / л, электролитическая коррекция является достаточной. 1 флакон бикарбоната 8,4% = 10 мл = 10 мг-экв. б) Trometamol Thamesol: препарат используется редко. В отличие от бикарбоната, это внутриклеточный ощелачивающий агент. Пассивно проникает в клетки и удаляется очень медленно, привлекая в них воду. Его действие начинается не ранее, чем через 20 минут, и заканчивается через 6 часов. 3 мл Tham = 1 мг-экв. мл Tham для введения = (кг веса) × ([HCO3–] желательный уровень – [HCO3–] фактический уровень))

Чтобы получить уровень коррекции, сопоставимый с бикарбонатом, необходимо вводить в 3 раза больше жидкости. Побочные

278

23. Изменения кислотно-щелочного равновесия

эффекты: при дозировке выше 0,5 г / кг могут наблюдаться гипогликемия, интенсивное потоотделение, нарушения дыхания, сонливость, тошнота, рвота, осмотический диурез и гиперкалиемия у пациентов с анурией или уремией. Опасность апноэ в возрасте до 6 лет. При экстравазации может дать подкожный некроз . c) лактат натрия: он может быть полезен при церебральном метаболическом ацидозе, потому что, в отличие от двух предыдущих, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Противопоказан при шоке, гипоксии, печеночной недостаточности, так как возможно нарушение его превращения в бикарбонат. Его использование очень ограничено. мл лактата для введения / 12H = 0,06 × (40 – рСО2) × (кг веса) * 1 флакон лактата = 10 мл = 20 мг-экв.

1. АЦИДОЗЫ Острый метаболический ацидоз

Лечение первичных состояний, таких, как шок, декомпенсированный диабет, почечная недостаточность и т.д. Пациентам с острым ацидозом показаны бикарбонаты, если рН <7,2 и концентрация бикарбоната <10 ммоль / л (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), при этом необходимо всегда оценивать риск гипернатриемии.

Хронический метаболический ацидоз

Обычно встречается при почечной недостаточности. Необходима ранняя коррекция несмотря на изначально легкую степень (pH: 7,35, бикарбонаты - 18-23 мг-экв / л), для предотвращения остеомаляции. Возможно назначение бикарбоната перорально в дозировке 2-4 г / день (24-48 мг-экв / день) с учетом риска перегрузки водой и гипокальциемии. У некоторых пациентов наблюдается гипофосфатемия и пероральное введение фосфата увеличивает экскрецию кислот с улучшением картины ацидоза.

Почечный канальцевый ацидоз

Тип I или дистальный: развивается из-за невозможности поддерживать нормальный градиент на уровне дистального нефрона. Существует показание для ощелачивающей терапии (обычно 1-3 мг-экв / кг / день), которая, помимо коррекции ацидоза, будет противодействовать потере K и Ca. zz Тип II или проксимальный: из-за измененной реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах. Лечение проводится в наиболее серьезных случаев с использованием высоких доз ощелачивающих агентов (6-10 мг-экв / кг / день), связанных с калием (в этом случае ощелачивающая терапия увеличивает потери). zz Тип III или гиперкальциемический ацидоз: обычно с коррекцией гиперкальциемии сохраняется состояние легкого ацидоза, которое не требует терапии. Лактоацидоз: см. Главу 66. zz

Респираторный ацидоз

Основное лечение должно заключаться в улучшении вентиляции. Поскольку снижение рН приводит к увеличению сопротивления легких, может быть полезным использование бикарбоната, однако

23. Изменения кислотно-щелочного равновесия

279

следует соблюдать осторожность, поскольку введенный бикарбонат трансформируется в CO2. Следует помнить, что при наличии гиперкапнии коррекция гипоксии кислородом может лишить пациента единственного стимула, все еще присутствующего для дыхательного центра, и вызвать еще более серьезную гиповентиляцию с последующим СО2 наркозом и смертью. У наркоманов может быть полезен налоксон (см. Главу 90 «Передозировка лекарств») (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. АЛКАЛОЗ Метаболический алкалоз

В большинстве случаев лечение заключается в прекращении выведения (ЖКТ или почечного) кислот, гидратации и введения калия (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если метаболический алкалоз развивается из-за потери HCl (желудочная рвота), необходимо провести коррекцию растворами хлора, которые уменьшают концентрацию HCO3 в плазме. Алкалоз из-за потери калия должен быть скорректирован с помощью растворов калия (фактически при калиопеническом алкалозе почка устраняет ионы водорода, чтобы сохранить ионы калия), это типичная ситуация, в которой коррекция нарушения электролита корректирует также кислотно-щелочное равновесие. Фармакотерапия на основе HCl (быстрее) или хлорида лизина или ацетазоламида 200-500 мг / 4-6 ч эв (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) предназначена для наиболее серьезных случаев: pH> 7,6 и бикарбонаты> 4045 мг-экв / л или NH4Cl, преобразующийся печенью в мочевину. мэкв HCl для введения = вес в кг × 0,3 × ИО (мэкв / л)

для введения в центральную вену. В рефрактерных формах используется диализ.

Респираторный алкалоз

Терапия будет по существу этиологической (энцефалит, менингит, анемия, метаболический ацидоз, интоксикация салицилатом, тревожность, невроз, механическая гипервентиляция и т. д.).

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ

Подробнее Wanten, BMJ 342, 1447; 2011 У пациентов, получающих с пищей недостаточное количество белка и испытывающих тяжелый стресс, наблюдается повышенная частота осложнений и смертность (Callahan, Current Therapy 2005). Голодание может стать первой причиной развития сепсиса или ПОН (полиорганной недостаточности). Парентеральное питание показано только тогда, когда пероральное питание на протяжении более 5-7 дней является неадекватным или противопоказано, например, при кровотечении или обструкции кишечника, кишечной непроходимости, перитоните, кишечных свищах, синдромах мальабсорбции, энтерите, тяжелых катаболических состояниях, ожогах > 30-50%, панкреатите и т.д. Энтеральное питание поддерживает в норме микробную флору, целостность слизистой оболочки кишечника (крайне важно для трофики кишечных ворсинок), секрецию энтерогормонов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Снижает смертность, является более простым, более дешевым, более физиологичным и лучше переносится (Callahan, Current Therapy 2005). “Если кишечник работает, пользуйся им!” (Salloum, Current Therapy 2003). Табл. 24.0.1 Протокол парентерального питания (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Можно ли эффективно и безопасно использовать кишечный тракт? Д

Требуется поддержка > 6 недель?

Nutrizione parenterale Требуется > 2-3 недель?

Назоэнт..трубка

Энтеростома

Н адекв.периф. доступ и толер. жидкости?

высокий риск аспирации? Д Назодуод. трубка

Н Назогастр. трубка

Центр. вена

Д Периф.венa

Для оценки нутриционного статуса пациента целесообразно определение соотношения между мочевой экскрецией креатинина в течение 24 ч и нормальными значениями. Если оно составляет > 80%, недостаточность питания легкая, если колеблется между 60 и 80% – недостаточность умеренная, если < 60% – тяжелая (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Целесообразна также оценка концентрации

282

24. Парентеральное Питание

альбумина (обладающего периодом полувыведения 20 дней), трансферрина (период полувыведения 10 дней) или преальбумина, обладающего периодом полувыведения 2-3 дня (см. ниже), ретинол-связывающего белка (Mogensen, Current Therapy 2017): Табл. 24.0.2 Недостаточность питания

Альбумин г/дл Преальбумин мг/дл Трансферрин мг/дл Лимфоциты /мм3

Легкая

Умеренная

Тяжелая

2,8-3,2 10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

В продаже существуют препараты для назогастрального питания, способные удовлетворить все потребности организма в питательных веществах, а также препараты, состоящие из элементарных компонентов, требующих минимального усилия со стороны пищеварительной системы и вырабатывающих меньше отходов и фекальных масс. Последние растворы являются особо эффективными у пациентов, у которых кроме нарушения функциональности кишечника наблюдается наличие кишечных свищей, например, при болезни Крона. Они дорогостоящи, и часто, из-за их осмолярности, пациенту для привыкания к этим препаратам требуется определенный период; в первые дни могут вызывать диарею, поэтому их следует разводить на 50%. Как правило, калорийная ценность составляет 1 Ккал/мл. Энтеральное питание эффективно даже при его частичном применении. Табл. 24.0.3

Сахар g %

Белки g %

Жиры g %

Осмолярность мосм/л

Калории Ккал/мл

Пренутризонд Нутриз

6 45 12 45

2 18 4 18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

В большинстве случаев возможно и предпочтительнее потребление свежих гомогенизированных продуктов. Следует всегда учитывать риск возникновения рефлюкс-эзофагита, декубитальных язв (предпочтительны тонкие зонды из синтетической резины) и аспирации желудочного сока с последующим синдромом Мендельсона (особенно у пациентов в коме). Такой риск снижается при: а) аспирации воздуха перед введением пищи; b) уменьшении количества последней (например, 300 мл); c) повышении кратности введения (например, каждые 3ч). Энтеральное питание может проводиться через гастральный зонд, но обычно на протяжении не более 6 недель (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вводится легко, позволяет болюсное введение и назначение гипертонических продуктов, однако больше способствует срыгиванию. Еюнальный зонд (вводится труднее, требует постоянного введения, предпочтительнее негипертонические продукты, но срыгивание отмечается реже). Еюнальное питание показано, когда гастральное не переносится, у пациентов с риском срыгивания и аспирации, когда требуется раннее энтеральное питание (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Следует удостовериться с помощью

283

24. Парентеральное Питание

рентгенографии в правильном положении зонда, прежде чем начинать энтеральное питание, поскольку различные другие методы (аускультация, аспирация соков и измерение pH, подтверждение пациента) не надежны (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Для энтерального питания > 6 недель, следует использовать гастростомические зонды или еюностомические, вводимые при помощи эндоскопии или хирургическим путем (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Парентеральное питание

Не нужно путать термины: XX Тотальное парентеральное питание: кормление проводится исключительно парентеральным путем. XX Полное парентеральное питание: проводится парентеральным путем и способно удовлетворить все потребности пациента в питательных веществах. zz Вводить трансвенозный трехходовой катетер до правого предсердия или по крайней мере до полой вены, предпочтительнее канюляция левой подключичной, вводится легче и лучше переносится со стороны пациента, для снижения риска развития химического флебита, поскольку большая часть используемых растворов имеет кислую pH (Hiyama, Current Therapy 2004). Использование периферических вен возможно лишь на короткие сроки (10-14 дней), так как они не выдерживают осмолярности, превышающей 900 мосм/л, с учетом с 1.800 мосм/л обычно используемых растворов. Табл. 24.0.4

Калории (Ккал) Белки (г) Объем (мг) Длительность Сахар Белки Жиры Осмолярность (мосм/л)

Парентеральное питание Центральное

Периферическое

2000-3000 Разное количество 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Перед началом парентерального питания важно оценить и скорректировать любые электролитные дисбалансы. (Mogensen, Current Therapy 2017). В прошлом применялись сложные алгоритмы инициации терапии, на сегодняшний день отдается предпочтение стандартным составам для более медленного введения (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Следует взвешивать пациента ежедневно, изменение массы тела является очень полезными показателем для оценки питания и состояния гидратации. Чрезмерное питание с избыточной калорийной ценностью может быть опасным, поскольку повышает липогенез и способствует возникновению жировых отложений в печени. Предпочтительнее проведение процедуры ночью, что обеспечивает свободное передвижение днем (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Парентеральное питание длительностью более 1 месяца повышает риск развития колостаза (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

284

24. Парентеральное Питание

Калорийная потребность пациента в состоянии покоя равна приблизительно 25-30 кал/кг/сут, а у критического интубированного 20-25 ккал/кг (Mogensen, Current Therapy 2017), а калорийность различных растворов составляет: белки 4 кал/г, сахар 4 кал/г, жиры 9 кал/г, алкоголь 7 кал/г (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). У детей потребность составляет: в возрасте 3 лет: 1.100 кал/сут; в возрасте 5 лет: 1.400 кал/сут; в возрасте 7 лет: 1.600 кал/сут; в возрасте 9 лет: 1.800 кал/сут; в возрасте 11 и старше: 2.000 кал/сут. Эта потребность возрастает на 30% в случае травм, на 60% при сепсисе и на 100% при ожогах; хотя последние исследовательские работы указывают на увеличение, не превышающее 20% (Hiyama, Current Therapy 2004). Энергетическая потребность в случае в/в питания на 10-15% ниже, в связи с меньшим расходом энергии, обусловленным отсутствием пищеварительной деятельности, абсорбции и дефекации (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно пропорции составляют: 50% сахара, 30% жиров, 20% белков, но при парентеральном питании они часто изменены и составляют 45-60% сахара, 25-40% жиров и 8-15% белков (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Соотношение калории (поступающие в организм с сахаром и жирами)/натрий, как правило, должно составлять приблизительно 150 (180-100). Каждые 6,25 г белков соответствует 1 г натрия (Hiyama, Current Therapy 2004). zz Потребность в жидкости Средняя суточная потребность составляет 1.200 мл/м2 /сут или 50 мл/м2 /ч. Неощутимое испарение составляет 500-800 мл/м2/сут в нормальном состоянии. В случае жара, следует повышать количество жидкости на 100-150 мл в соответствии с каждым градусом выше 37º/сут. У детей варьирует в зависимости: zz

1) от возраста:

2) от веса

Новорожденные 60 мл/кг < 10 кг 100 мл/кг/сут (первые 24 ч) 10-20 кг 1.000 мл + 50 мл/кг Первая неделя 60-120 мл/кг/сут на каждый кг выше 10 0-6 месяцев 120 мл/кг/сут > 20 кг 1.500 мл + 20 мл/кг 1/2-5 лет 100 мл/кг/сут на каждый кг выше 5-10 лет 70 мл/кг/сут 20 старше 10 лет 50 мл/кг/сут Табл. 24.0.5

Состав основных применяемых растворов (величины, относящиеся к 1.000 мл) г сахара

5% раствор глюкозы 20 % раствор глюкозы 0,9% солевой раствор Изолит М Изолит Е Изолит G Рингер Рингер лактатный Дарроу Лактат натрия М/6 Normosol R/K

50 200

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

HCO3

5 4,6 3

3 28 53 167 75

24. Парентеральное Питание

285

Ампулы: KCl (7,5%) амп 10 мл = K 10 мэкв, Cl 10 мэкв KCl (14,9%) амп 10 мл = K 20 мэкв, Cl 20 мэкв K-Лактат амп 10 мл = K 20 мэкв, лактат 20 мэкв K-Фосфат амп 10 мл = K 20 мэкв, фосфат 20 мэкв NaCl амп 10 мл = Na 20 мэкв, Cl 20 мэкв,

Лактат натрия амп 10 мл = Na 20 мэкв, лактат 20 мэкв Бикарбонат амп 10 мл = Na 10 мэкв, бикарбонат 10 мэкв Кальций-Магний амп 10 мл = мг 6 мэкв, Ca 4, Cl 10 мэкв Хлорид лизина амп 10 мл = Cl 10 мэкв, лизин 10 мэкв

Данные значения являются действенными, главное, чтобы не наблюдалось аномальных потерь, уже существующих дефицитов или неадекватной функциональности почек. Потребность в белках Белки имеют существенное значение для синтеза ферментов, структурных белков и антител. Общее содержание белков у субъекта весом 70 кг составляет приблизительно 10 кг со средним суточным обновлением, составляющим 3%. 6,25 г белков соответствуют 1 г азота (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Нормальная потребность: у взрослых: 1-1,5 г /кг/сут белков или 90 мг аминокислот или 9 г N/сут; у детей: 0,2 г/кг/24 ч азота или 2-3 г белков или 330 мг аминокислот/кг/сут. Поступающие белки должны обязательно содержать незаменимые аминокислоты, то есть те, которые организм не способен синтезировать (фенилаланин, лейцин, изолейцин, гистидин, лизин, валин, метионин, триптофан или треонин). Потребность возрастает в условиях стресса (сепсис, ожоги, травмы и т.д.) 1,5-2,5 г/кг/сут (Callahan, Current Therapy 2005). Их использование является безусловным требованием при парентеральном питании длительностью более 1 недели во избежание метаболизации структурных белков (аутоканнибализм). Существуют различные препараты, содержание аминокислот в которых выражено в процентах (г/100 мл содержащихся аминокислот), например, фреамины 8,5%, аминокислоты составляют 8,5 г/100 мл. Препараты отличаются друг от друга по содержанию различных аминокислот и, следовательно, по показаниям к применению: растворы, содержащие только или преимущественно незаменимые аминокислоты, показаны в случае почечной недостаточности, растворы с аминокислотами с разветвленной цепью или неароматическими аминокислотами (лейцин, изолейцин или валин) проявляют эффективность в случае портосистемной энцефалопатии (см. гл. 45 пар. 2). Имеют особую важность глютамин, глицин и аргинин, уменьшающие инфекции и ПОН (полиорганную недостаточность). Такие растворы дифференцированного состава обычно являются дорогостоящими и не продемонстрировали существенных преимуществ (Callahan, Current Therapy 2005). В любом случае, количество незаменимых аминокислот должно составлять не менее 20% у взрослых и 35% у детей. Например, Фреамин III 8,5% фл. 500 мл содержит 85 г аминокислот на литр, обладает осмолярностью 860 мосм/л и калорийностью 340 Ккал/л. Фреамин E − раствор незаменимых аминокислот. Аминокислоты с разветвленной цепью − раствор, содержащий большое количество аминокислот с разветвленной цепью и малое

286

24. Парентеральное Питание

количество ароматических аминокислот (триптофан, тирозин и фенилаланин). Не вводить со скоростью > 300 мл/ч. Разветвленные аминокислоты метаболизируются в скелетных мышцах, способствуют синтезу белков и снижают катаболизм, являются источником прямой энергии для мышц, что очень важно в случаях, когда потребление глюкозы клетками нарушено, например, при травмах или сепсисе, а вот при нормальных состояниях они, похоже, не имеют преимуществ. Аминокислоты типа лейцина и валина стимулируют дыхание. Потребность в глюкозе Потребность составляет 80 г/м2 /сут или 2-5 г/кг/сут. Следует начинать с введения 2 мг/кг/мин со скоростью не выше 5 мг/кг/мин, иначе возникает гликозурия и стимулируется липогенез, вместо гликоксидации, а также возможно содействие развитию стеатоза печени. Растворы глюкозы высокой концентрации следует вводить исключительно в «центральные» вены. Необходимо начинать с низких концентраций, например, 5%, повышая их по истечению нескольких дней до 50%. Отмена питания также должна осуществляться медленно, из-за риска развития гипогликемии. Калорийный вклад каждого введенного грамма углевода составляет 4 Ккал, при парентеральном введении 3,4 Ккал (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Стандартная доза инсулина в соотношении с глюкозой составляет 1 ЕД/4г, может быть достаточно и более низких доз, уместно начинать с введения 0,2-0,3 ЕД/4 г сахара (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Сорбитол - это сахарный спирт, который метаболизируется независимо от инсулина раньше фруктозы и после глюкозы. Ксилитол, сахарный спирт, не рекомендуется из-за его побочных эффектов: лактоацидоза и гиперурикемии.

Табл. 24.0.6

Осмолярность различных глицидных растворов, выраженная в мосм/л

Раствор глюкозы » » » »

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

Потребность в липидах Липиды обладают высокой энергетической ценностью, но их в/в введение часто вызывает расстройства (тахикардия, гипотензия, покраснение), поэтому рекомендуется очень медленное введение (не менее 3 ч) и в дозах не выше 100 мг/кг/ч, как правило, 0,03-0,05 г/кг/мин (Callahan, Current Therapy 2005). Интралипид 10% раствор 1.000 кал/л; 20% раствор 2.000 кал/л. Потребность <1 г/кг/сут, иначе затрудняет функцию ретикулоэндотелиальной системы. Приблизительно 3000 Ккал/нед (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Благодаря низкой осмолярности особенно эффективны в случае гиперосмолярности плазмы крови. Как правило, в виде липидов, восполняется 20-40% небелковой потребности два раза/нед. Эта доля не должна превышать 60% (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). 500 мл 10% раствора интралипида 2-3 раза/нед достаточно для взрослого человека в нормальных условиях. В первый день, у взрослых, следует вводить 20 г (200 мл 10% раствора) и

440

490

615

635

640

560

Choice DM

Pulmocare

Suplena

Nepro

Deliver

Trauma Cal

1,5

2,0

1,5

1,06

1,0

1,06

* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

375

Glucerna

1,06

470

300

Ensure

Osmolite HN

1,0

270

Isocal

1,06

310

1,06

300

Кал (кал/мл)

Ultracal

Осмолярность (мосм/кг воды)

Jevity

Наименова-ние препарата

Табл. 24.0.7

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

29,1

35,9

Углеводы*

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Белки*

16,2

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

280

190

197

186

310

202

220

200

125

219

220

Жиры* Na §

330

400

251

265

410

428

370

310

373

370

K§

Показан для пациентов с высокой метаболической потребностью

Показан для уменьшения объема вводимой жидкости, обладает высокой калорийностью

Показан при проведении диализа, обладает низким содержанием электролитов

Показан перед проведением диализа, обладает низким содержанием электролитов

Снижает продукцию углекислого газа, обладает высокой калорийностью

Показан для больных СД, содержит клетчатку

Изотонический, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ и высоким содержанием азота

Обладает низким содержанием растворенных твердых веществ

Изотонический, содержит клетчатку и триглицериды средней цепи, обладает низким содержанием растворенных твердых веществ

Изотонический, содержит клетчатку, триглицериды средней цепи

Комментарии

Сравнение между различными препаратам для парентерального питания

24. Парентеральное Питание 287

288

24. Парентеральное Питание

при хорошей переносимости (через 24 ч восстанавливается нормальный уровень липидов) возможно повышение дозировки до восполнения потребности. Крайне важны незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) с длинной цепью, которые не синтезируется человеческим организмом (поэтому называются незаменимыми) и существенны для целостности клеточных мембран: линоленовая кислота, предшественник ϖ-6 и линоленовая кислота, предшественник ϖ-3 (см. гл. 69). Потребность: 3% всех липидных калорий (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Применение липидов у пациентов способствует повышению концентрации свободных жирных кислот, которое может вызвать аритмию. Табл. 24.0.8 u u u u u u

Преимущества применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

низкая осмолярность 280 мосм/кг HO2 высокая энергетическая ценность при небольшом объеме предотвращает дефицит полиненасыщенных жирных кислот сниженный риск развития жирового гепатоза, поскольку липогенез глюкозы в печени снижен продукция CО2 снижается на 40% при введении одной единицы энергии затраты на сохранение полученной энергии незначительны

Табл. 24.0.9

Недостатки применения липидов (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u негативное

влияние на функцию нейтрофилов, макрофагов и ретикулоэндотелиальной системы u нарушение коагуляции, тромбоцитопения, повышение протромбинового времени и частичного тромбопластинового времени u сниженная диффузионная способность легких для кислорода u конкурирование между жирными кислотами, билирубином и лекарственными препаратами за связь с альбумином. У новорожденных могут отделять непрямой билирубин от альбумина и повысить риск развития ядерной желтухи. u повышение уровня липопротеинов низкой плотности

Обычно эти недостатки избегаются путем введения сниженных доз и под наблюдением за концентрацией триглицеридов. Не повышать дозировку, если уровень их содержания составляет > 250 мг/ дл и не назначать вообще при уровне > 400 мг/дл, из-за риска развития панкреатита (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Учитывая побочные эффекты и тот факт, что недостаток липидов не проявляется раньше нескольких недель, их применение в качестве главного источника энергии обычно ограничено случаями новорожденных (организм которых утилизирует глюкозу менее эффективно, чем организм взрослых) и больных страдающих гиперкапнией, вызванной дыхательной недостаточностью (у которых возможен риск повышения CO2 в результате метаболизма углеводов). Во всяком случае, их назначение ограничено длительной терапией. Они особо эффективны при интолерантности к сахару, сепсисе, панкреатите, сахарном диабете, длительном питании более 2-3 недель и при риске перегрузки (например, сердечная недостаточность). Противопоказания: тяжелые нарушения метаболизма липидов, как, например, в случае тяжелого повреждения печени и шока.

24. Парентеральное Питание

289

Этиловый спирт Его калорийность составляет 7 кал/г, и возможно назначение дозы вплоть до 1 г/кг, главное, чтобы отсутствовали какие-либо повреждения печени или шок. Уместно сочетание спирта с растворами глюкозы, например, Normosol 900 кал/л. Не назначать этиловый спирт в дозах, превышающих 0,1 г/кг/ч.

Электролиты Na: суточная потребность 50-80 мэкв/м2 /сут. K: суточная потребность 50 мэкв/м2 /сут плюс 4-5 мэкв/г введенного азота. Cl: 50-100 мэкв/м2 /сут. Добавление кальция, фосфора и витаминов необходимо через неделю проведения парентеральной терапии. Mg: 10-15 мэкв/м2 /сут. Ca: обычно не требуется, но, при необходимости, его следует назначать отдельно. Смотреть таблицу гл. 22 пар. 1. P: обычно 15 ммоль/800 Ккал глюкозы.

Поливитамины и минералы Их назначение существенно для парентерального питания, длящегося более 1 недели. Витамин A: 2.000 ЕД грудным детям, 5.000 ЕД остальным возрастным группам. Витамин D: 400 ЕД (в случае интоксикации, следует приостановить введение, назначить диуретики и кортикостероиды, проводить симптоматическую терапию). Витамин E: 10 ЕД. Витамин K: 1 мг. Витамин B1: 0,5 мг (новорожденные), 1,5 мг (взрослые). Витамин B6: 0,4 мг (новорожденные), 1,6 (взрослые). Витамин PP: 8 мг (новорожденные), 20 мг (взрослые). Фолиевая кислота: 0,05 мг (новорожденные), 0,4 мг (взрослые). Витамин B 12: 5 мкг. Витамин C 30 мг (новорожденные), 100 мг (взрослые). Минералы: цинк 2,5-5 мг, медь 0,5-1,5 мг, марганец 0,15-0,8 мг, хром 0,010-0,015 мг, железо 3 мг, селен 20-40 мкг, молибден 20-120 мкг. zz

Следует избегать инфекций, принимая все меры предосторожности.

Осложнения: гипогликемия, гиперосмолярная кома, гипомагниемия, метаболический ацидоз, гипохлоремия, гипераммониемия, гипофосфатемия, остеопороз, инфекции. Токсичность, вызванная марганцем и отложениями марганца и меди, усугубляется при наличии патологий печени (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

Пример парентерального питания взрослого мужчины весом 70 кг

Раствор глюкозы 50% (1.000 мл) + аминокислоты 10% (1.000 мл) + интралипид 20% (250 мл) + витамины, электролиты, минералы. Соответствуют 16,8 г азота, 2.600 Ккал, пропорция N/кал =1/154; Ккал/мл =1,15; мосм/л =1900. Возможно их смешивание в одном пакете и последующее введение, 24ч/24ч. Инфузию следует начинать с 25 мл/ч, повышая дозировку на 25 мл/8ч, следя за тем, чтобы гликемия не превышала 200 мг/дл (Hiyama, Current Therapy 2004) до 120 мл/ч (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Другой

290

24. Парентеральное Питание

пример: раствор глюкозы 30% (750 мл) + аминокислоты 5% (750 мл) + интралипид 20% (500 мл). Белковой вклад составляет 75 г, небелковые калории: 2.080 Ккал. В продаже доступны препараты, содержащие различные элементы: Кабивен 1000 мл содержат: липиды (соевое масло) 39 г, глюкоза 97 г, аминокислоты 33 г с калорийностью 910 Ккал, осмолярностью 1060 мосм/л. Табл. 24.0.10 Суточная потребность Вода Калории Аминокислоты Белки Сахар Жиры Натрий Калий Кальций Магний Хлор Фосфор

Суточная потребность Взрослые (на кг массы тела)

Новорожденные и дети (на кг массы тела)

30-35 мл 35-40 90 мг 1г 2г 2г 1 мэкв 1 мэкв 0,5 мэкв 0,12 мэкв 2 мэкв 1 мэкв

100 мл 9-120 330 мг 2-3 г 12-18 г 4г 2-4 мэкв 2-3 мэкв 1 мэкв 0,25 мэкв 2-4 мэкв 2 мэкв

Примечание: Назначать сахар и/или жиры в такой пропорции с белками, чтобы утилизировать экзогенные, а не эндогенные. Кроме того, добавление 1 единицы инсулина на каждые 4 г сахара способствует не только его утилизации, но также аминокислот. В растворы для парентерального питания возможно добавление таких ЛС, как альбумин, антигистаминные препараты, гепарин, железо, декстран, инсулин, метоклопрамид. В случае развития отсроченной гипергликемии через несколько дней после стабилизации, следует подозревать наличие инфекции (Hiyama, Current Therapy 2004). Приведенная ниже схема может служить в качестве руководства для определения необходимости проведения биохимических анализов крови и анализов мочи при парентеральном питании. Табл. 24.0.11 Анализы

Начало

Продолжение

Сывороточные электролиты

3-4/нед

2-3 нед

Азотемия Гликемия

3/нед в зависимости от потребности 3-4/нед 2/нед 1/нед

2/нед так же

2/нед суточная согласно показаниям согласно показаниям согласно показаниям

2/нед Двухсуточная так же так же так же

Кислотно-основной баланс Аммониемия Общий анализ на содержание белков, электрофорез Гемоглобин Гликозурия Белые кровяные тельца Посев Другие анализы

2-3/нед 1/нед 1/нед

СТЕНОКАРДИЯ

Стенокардическая боль является самым ярким выражением несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и способностью сосудов коронарного русла к его доставке. Теперь уже известно, что не существует коронародилататоров, а существуют вазодилататоры, способные разрешить приступ стенокардии не только потому, что повышают кровоснабжение миокарда, а также потому, что уменьшают его потребность в кислороде; действительно, вазодилатация приводит к уменьшению венозного возврата с последовательным уменьшенным наполнением желудочков, что способствует меньшей работе сердца, кроме того, отмечается снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке, затрудняющее кровоснабжение миокарда. Снижение артериального давления в результате уменьшения венозного возврата способствует еще большему уменьшению работы сердца (Moran, Current Therapy 2009).

1. ЛЕЧЕНИЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ Подробнее Cooper, BMJ 340, 1118; 2010 Рекомендуется сидячее положение. Ортостатическое положение тела способствует синкопальному состоянию, а клиностатическое – повышает венозный возврат и, следовательно, работу сердца. Следует рассматривать назначение однократной дозы 300 мг аспирина и применение опиоидов в/в (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Подавать кислород только в случаях крайней необходимости (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Нитроглицерин Тринитрин др 0,3 мг. Драже следует раскалывать зубами. Назначается для сублингвального приема и остается лучшим ЛС. Следует начинать с низких доз, поскольку вызывает цефалгию и ортостатическую гипотензию. Данные эффекты со временем становятся все реже, что позволяет при необходимости повышать дозировки. Тринитрин следует назначать сразу, как только появляется стенокардическая боль, его действие развивается через 2-5 мин и продолжается 15-30 мин (The Med. Letter 1360; 2011). В случае отсутствия положительного результата, возможно назначение второй дозы через 5 мин. Обычно боль проходит через 45 сек - 2 мин. Если после приема 3 драже или по истечению 20 мин приступ не разрешается, возможен инфаркт (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Нитраты следует использовать с осторожностью у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (Tobin, Current Therapy 2020). Тринитрин рекомендуется применять также в целях профилактики за 5-10 мин до выполнения пациентом какого-либо усилия, которое обычно вызывает приступ стенокардии (подъем по ступенькам, половые отношения, чрезмерное принятие пищи) (The Med. Letter 1360; 2011). Не вызывает привыкания (за исключением случаев постоянной концентрации в крови 24ч/24ч). Может потерять эффективность через некоторое время, поэтому целесообразно менять драже каждые 3 месяца. Уместно, чтобы пациент носил с собой необходимое количество лекарственного препарата на целый день. В случае отсутствия эффекта следует думать о том, что: диагноз неправильный, степень

292

25. Стенокардия

тяжести стенокардии увеличилась, у пациента инфаркт, стенокардия является нитрат-резистентной, пациент страдает гипоксемией или анемией, или даже препарат “испортился”. Нитраты также могут облегчить нестенокардические боли, например, при спазмах пищевода, желчных коликах и т.д. Целесообразно применение в форме спрея Natispray (0,4 мг/ подача) под язык, действует быстрее, но длительность действия и эффективность такие же, как у драже (The Med. Letter 1360; 2011); кроме того: XX можно использовать даже одной рукой XX эффективность не зависит от состояния гидратации ротовой полости XX срок хранения упаковок составляет 3 года. Дозировка 1-2 впрыска, возможно повторное введение через 5 мин максимальной дозы из 3 впрысков в течение 15 мин (The Med. Letter 1360; 2011). Внутривенный путь введения, Нитроглицерин амп 5 мг/1,5 мл, следует оставлять в резерве для случаев лечения в стационарных условиях осложненного инфаркта, нестабильной стенокардии, спазма коронарных сосудов, острого отека легких и гипертонических кризов. 2) Изосорбида динитрат Карвазин сублингвальный таб 5 мг характеризуется более медленным началом действия, которое, однако, длится дольше (45-60 мин). Является первым выбором у пациентов с адентией или в случаях, когда тринитрин неэффективен (см. следующий параграф).

2. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Прежде всего следует держать под наблюдением факторы риска и преципитирующие факторы, такие как анемия, гипертиреоз, тахикардия, сосудистые патологии и т.д. (Tobin, Current Therapy 2014): XX Гиперлипидемия (см. гл. 69). Лечение ассоциированной гиперлипидемии полезно как при первичной, так и при вторичной профилактике. Уровень ЛПНП у больных коронаропатией не должен превышать 70 мг/дл (Tobin, Current Therapy 2014). Коэффициент заболеваемости инфарктом уменьшается пропорционально снижению холестеринемии. XX Гипертензия (см. гл. 32). Частота инфарктов уменьшается пропорционально снижению диастолического давления, ингибиторы АПФ сокращают частоту инфарктов и смертей у пациентов как с низкой, так и с нормальной фракцией выброса сердца. Целевое давление ≤ 115/75 мм. рт. ст. (Tobin, Current Therapy 2020). XX Ожирение и метаболический синдром (см. гл. 70). Коэффициент заболеваемости инфарктом на 35-55% меньше у пациентов с нормальной массой тела. XX Диабет (см. гл. 66). Является наиважнейшим фактором. XX Гипергомоцистеинемия (см. гл. 72). XX Изменения образа жизни, предпринятые своевременно, могут заметно снизить коронарный риск, предотвращая развитие атеросклероза (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011). XX Избегать тревожных состояний (см. гл. 15). XX Отмена курения (см. гл. 34), которое является самым важным из факторов риска, поддающихся изменению, должна быть целью у всех больных с коронаропатией (Tobin, Current Therapy 2014)

293

25. Стенокардия

Табл. 25.2.1 Сравнение между β-блокаторами, нитратами и антагонистами кальция Эффект Дилатация коронарных сосудов Дилатация периферических сосудов Сократимость миокарда Частота сердцебиения Атриовентрикулярная проводимость

Нитраты β блокаторы НифедиминВерапамил Дилтиазем Бепридил

и в 79% случаев способствует увеличению веса из-за повышения аппетита и изменения энергетического метаболизма, но лишь в 10-14% случаев оно является значительным. XX Должна сопровождаться проведением программы физической активности на открытом воздухе (ходьба, плавание и т.д.), для содействия потере веса и снижению уровня липидов в плазме крови. Кроме того, выполнение физических упражнений, даже в течение всего лишь 30-60 мин 2-5 раз в неделю, оказывает благотворный эффект на эндотелий. XX Избегать стрессовых и всех тех ситуаций, которые могут способствовать развитию приступа стенокардии (низкая температура, злоупотребление алкоголем и т.д.). Напоминаем, что путешествия на самолете могут вызывать гипоксию со снижением насыщенности гемоглобина кислородом вплоть 3-4%; рекомендуется принятие профилактических мер в случае полетов на больших высотах > 2438 м, длящихся более 3-9 ч и у пациентов с выраженной коморбидностью (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). XX Необходимо соблюдать адекватную диету, с умеренным содержанием натрия (см. гл. 32), алкоголя (см. гл. 69 пар. 1) и кофе (> 5/сут повышает риск развития коронаропатии). XX Уменьшить уровень загрязнения окружающей среды. Большая часть загрязняющих веществ, таких как угарный, бурый и сернистый газы с РМ ≤10 и ≤2,5, повышают риск развития инфаркта миокарда (Mustafic, JAMA 307, 7, 2012). XX Противогриппозная вакцинация (см. гл. 64 пар. 6) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2007). XX Лечение возможных усугубляющих условий, таких как тахикардия (см. гл. 30), гипертиреоз (см. гл. 65), анемия (см. гл. 48), сердечная недостаточность (см. гл. 31 пар. 1), сопутствующие пороки клапанов сердца; следует отменить ЛС или наркотики, представляющие собой возможные способствующие факторы, например, кокаин, проводить лечение патологий, повышающих вязкость крови, таких как лейкоз, полицитемия и гипергаммаглобулинемия. В продаже имеются многочисленные лекарственные средства, полезные для профилактики или по крайней мере для облегчения приступов стенокардии. Комбинация 2 или 3 классов лекарственных препаратов обычно более эффективна.

294

25. Стенокардия

Терапия 1) Препараты нитроглицерина

Вместе с β-блокаторами являются препаратами первого выбора (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Механизм действия был описан в начале главы. Дозировки титруются от случая к случаю. Независимо от лекарственной формы, приводят к толерантности организма при длительной терапии. Поддержание постоянной концентрации в крови 24ч/24ч со свободным ночным интервалом 8-12ч может способствовать регрессии толерантности (Tobin, Current Therapy 2014). Если отмена невозможна, необходимо повысить дозы. Побочные эффекты: метгемоглобинемия (лишь при высоких дозах), расстройство желудка, гипотензия, цефалгия (уменьшается только по истечению первой недели), кожные проявления, гиперчувствительность и внутричерепная гипертензия. Противопоказания: ишемия головного мозга, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, митральный стеноз, констриктивный перикардит. Рекомендуется также проявлять осторожность при глаукоме. Следует избегать резкой отмены из-за риска «рикошетной реакции», и одновременного потребления алкоголя, повышающего риск развития гипотензии. Избегайте комбинации с силденафилом (виагрой), который усилива действие в течение тех же 24 часов. (Wrigth, Current Therapy 2005). В случае, если одних препаратов нитроглицерина недостаточно для предотвращения или уменьшения частоты приступов стенокардии, возможно сочетанное назначение β-блокаторов и/или антагонистов кальция, в зависимости от ситуации. a) Нитроглицерин: доступный в разной форме: XX Мазь 2% назначается в дозах 1,5-7,5 см (7,5-25 мг) каждые 4-6 ч. Длительность действия 3-8 ч. XX Пластырь медленного высвобождения для трансдермального применения. Начало действия быстрое (30 мин) и его длительность составляет 24 ч. Дозировка 5 мг/24 ч, повышаемая до максимум до 30 мг/24 ч. Нитродерм ТТС 5-10 и 15, Венитрин 5-10-15, Нитродур 5-7,5-10-15 (числа указывают на количество мг высвобождаемого вещества в течение 24 ч). Быстро развивается толерантность, поэтому их следует применять только в течение 10-12 ч/сут, например, наносить вечером и удалять утром, назначая в течение дня пероральные препараты, или наоборот (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Являются препаратом выбора в случае заболеваний кишечника или при хронической печеночной недостаточности. XX Спрей Natispray и таб 0,4 мг сублингвальные Тринитрин b) Изосорбида динитрат Карвазин капс 5, 10 мг (начало действия через 30 мин и длительность действия 2-6 ч), капс 40 мг (для приема каждые 8-12 ч) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Изосорбида мононитрат Monoket, Monocinque таб 20-40 мг. Активный метаболит предыдущего препарата. Начало действия через 30 мин, однако, длительность более продолжительная (7-12 ч), он является полностью биодоступным, поскольку отсутствует эффект «первого прохождения» через печень (Moran, Current Therapy 2009). Доступны таблетки медленного высвобождения,

295

25. Стенокардия

позволяющие назначать препарат для однократного ежедневного приема: Monoket Retard капс 50-60 мг, Ismo таб 40 мг, Monocinque R таб 50-80 мг, Duronitrin (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). Похоже, что они не развивают толерантности.

2) Бета-блокаторы

Вместе с нитратами это, несомненно, самые эффективные ЛС, представляющие собой первый выбор при отсутствии противопоказаний (Tobin, Current Therapy 2020) (см. главу 7 для полного описания). Уменьшая частоту и силу сердечных сокращений, снижают потребность миокарда в кислороде, смертность и вероятность повторного инфаркта (Tobin, Current Therapy 2020). В качестве побочных эффектов они могут маскировать тахикардию, вторичную по отношению к гипогликемии, или вызывать бронхоспазм, ортостатическую гипотензию или периферическую вазоконстрикцию, что ограничивает применение этих препаратов (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Предпочтительнее селективные β-блокаторы длительного действия, такие как атенолол Тенормин, Seles Beta или метопролол Лопресор, Селокен и другие в дозах 25-250 мг/12 ч, в меньшей степени затрудняющие бронходилатацию и периферическую вазодилатацию (Tobin, Current Therapy 2020). Препараты с внутренней симпатомиметической активностью, такие как пиндолол, могут усугублять течение стенокардии, блокируя расширение рецепторов β2, что приводит к сужению коронарных артерий и усилению спазма; поэтому они не рекомендуются при нестабильной стенокардии (Tobin, Current Therapy 2017). С осторожностью применять при беременности, при систолическом значении <100 мм рт.ст., феномене Рейно, сахарном диабете или хронической обструктивной болезни легких (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Дозировку препарата следует титровать в соответствии с клинической реакцией: обычно удовлетворительный терапевтический эффект достигается, когда частота сердечных сокращений в покое снижается до 50–60 уд/мин (Tobin, Current Therapy 2020) и когда во время нагрузки она достигает частоты ниже того значения, при котором появляются симптомы (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Любая отмена терапии должна быть постепенной (2 недели) из-за риска обострения стенокардии, аритмии или сердечного приступа (Tobin, Current Therapy 2020). В настоящее время наблюдается тенденция не приостанавливать терапию перед операцией. Сочетание с нитропроизводными и/или антагонистами кальция позволяет снизить относительные дозы. Особенно полезна комбинация с нитратами или блокаторами кальциевых каналов, такими как нифедипин и амлодипин, поскольку они обладают мягким тахикардическим действием, которое уравновешивает эффект брадикардии бета-блокаторов..

3) Антагонисты кальция

Блокируют ионы кальция и расширяют сосуды, уменьшая работу сердца и потребление кислорода (Moran, Current Therapy 2009) (см. главу 5 для полного описания). Очень эффективны для лечения любой формы стенокардии, но главным образом вариантной, когда бета-блокаторы или нитраты противопоказаны (Moran, Current Therapy 2009). Их возможная отмена должна проводиться постепенно. Рекомендуются лишь антагонисты кальция длительного действия; препаратов, обладающих коротким действием следует избегать (Moran, Current

296

25. Стенокардия

Therapy 2009). В случае сочетания, прием антагонистов кальция следует начинать после β-блокаторов, для уменьшения осложнений (Moran, Current Therapy 2009). Не существует оптимального антагониста кальция, от случая к случаю следует выбирать наиболее подходящий, так как иногда они обладают даже противоположными характеристиками, так, нифедипин обладает положительным хронотропным эффектом, а верапамил и дилтиазем – отрицательным (Нифедипин вызывает тахикардию, а Верапамил и Дилтиазем — брадикардию). XX Нифедипин Адалат Хроно(см. гл. 5) Дозировка 30-60 мг/4-8 ч каждые 24 ч. Его положительный тахикардитический эффект может усугубить стенокардию (эффект бумеранга) и способствовать повышению смертности, поэтому полезны препараты медленного высвобождения с более длинным периодом полувыведения и в сочетании с β-блокаторами. XX Верапамил Изоптин (см. гл. 5) Это препарат, обладающий выраженной антиаритмической активностью, показан особенно в случае стенокардии с сопутствующей аритмией. Дозировка: 80-120 мг/8ч, RL 120-480 мг/сут (Tobin, Current Therapy 2020 ). XX Дилтиазем Дилзен (см. гл. 5) Обладает брадикардическим эффектом, но менее выраженным, чем у верапамила, а также в меньшей степени, по сравнению с последним, уменьшает сократимость миокарда; для достижения данных эффектов, целесообразно сочетание с препаратами нитроглицерина. Дозировка: 360 мг в 3-4 приема (Moran, Current Therapy 2009). XX Амлодипин Норваск (см. гл. 5) Действие аналогичное нифедипину, однако период полувыведения более длинный, концентрация в крови более постоянная, положительный хронотропный эффект менее выражен. Не оказывая действия, подавляющего функцию миокарда, может оказаться эффективным в случаях, когда другие антагонисты кальция противопоказаны. Дозировка 2,5-5-10 мг/сут (Tobin, Current Therapy 2017 ) XX Никардипин Никардал (см. гл. 5). В дозах 30 мг/8 ч проявляет такую же эффективность, как нифедипин. XX Фелодипин (см. главу 5). Дозировка 2,5-10 мг/сут. Не одобрен FDA для хронического лечения стенокардии (Tobin, Current Therapy 2017).

4) Антиагреганты

Аспирин в дозах 50-100 мг/сут снижает частоту инфарктов и внезапных смертей на 34%, а частоту сосудистых патологий на 32% (Tobin, Current Therapy 2017 ) (см. гл. 10 пар. 4 для полного описания). Его назначение целесообразно для вторичной профилактики, если только отсутствуют противопоказания, во всех случаях, даже при безболевой ишемии (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011); у здоровых лиц и у пациентов младше 45 лет применение данного препарата неоправданно, в связи с вызываемыми им кровотечениями. Аналогичной эффективностью XX

297

25. Стенокардия

обладает клопидогрел Плавикс в дозах 75 мг/сут, назначаемый тогда, когда аспирин противопоказан или в сочетании с ним в течение года после проведения ангиопластики (Tobin, Current Therapy 2017). Сочетание аспирина и клопидогрела улучшает результаты, особенно у пациентов с поливаскулопатией (см. гл. 10 пар. 4) или с нестабильной стенокардией (Tobin, Current Therapy 2017), комбинация с дипиридамолом усугубляет индуцируемую ишемию, а сочетание с тиклопидином не продемонстрировало эффективности (Ramachandruni, Current Therapy 2005).

5) Статины

(См. гл. 69 пар. 4) Ингибиторы ГМГ-COA редуктазы или статины эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики стенокардии, даже у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией; могут оказывать действие на атеросклеротические бляшки, блокируя их продвижение или способствуя их регрессии (см. гл. 69 пар. 4) с повышением выживаемости у больных коронаропатией. Показаны во всех случаях, но главным образом когда уровень ЛПНП > 130 мг/дл. Целью является снижение общего уровня холестерина <200 мг/дл и ЛПНП < 100 мг/ дл или < 70 мг/дл у пациентов группы риска, с сопутствующими патологиями типа сахарного диабета, диффузного сосудистого заболевания или при других факторах риска со стороны сосудов. В случае недостигнутой цели, возможно повышение дозировки или сочетание других ЛС, например, ниацина, холестипола, холестирамина, колесевелама, эзетимиба.

6) Ингибиторы АПФ

Особо эффективны при низкой фракции выброса, с сопутствующей гипертензией, сахарным диабетом или хроническим заболеванием почек (см. гл. 32). При наличии сердечной недостаточности возможно сочетание с БРА и, в отдельных случаях, с антагонистами альдостерона (см. гл. 9 пар. 5). В случае непереносимости или противопоказаний может быть целесообразным назначение БРА (см. гл. 32).

7) Эстрогены

Уже несколько лет, как они назначаются для первичной и вторичной профилактики при менопаузе с целью снижения частоты развития инфаркта, инсульта и смертности, но в последнее время данный благотворный эффект был поставлен под вопрос (см. гл. 86 пар. 7). Показания к их применению при стенокардии отсутствуют, если не наблюдается других сопутствующих патологий, типа остеопороза.

8) Различные препараты

XX Ранолазин Ranexa таб 375 мг. Доза 500-1000 мг/12ч. Ослабляет нарушения реполяризации и сократимости желудочков, связанные с ишемией. Вероятно, он ингибирует поздний входной ток натрия, метаболизируется CYP3A4 (см. главу 91, п. 12). Допустимый терапевтический вариант при хронической стенокардии, особенно полезный у пациентов с брадикардией <70 ударов в минуту или гипотензией из-за плохих гемодинамических эффектов (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Его следует применять не отдельно, а в сочетании с нитратами, β-адреноблокаторами, амлодипином; его нельзя ассоциировать с Дилтиаземом и Верапамилом.

298

25. Стенокардия

Противопоказан при печеночной недостаточности и удлинении интервала QT (Tobin, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: запор, тошнота, спутанность сознания и удлинение интервала QT. XX Ивабрадин Корлентор 5-7,5 мг. брадикардизирующий препарат, ингибитор IF-тока; хотя он так же эффективен, как пропанолол, его использование частично ограничено побочными эффектами симптоматической брадикардии, фибрилляции предсердий и нарушений зрения (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Показан пациентам со стенокардией и сердечной недостаточностью в дозах, не превышающих 7,5 мг/12 ч (The Med. Letter 1468-9; 2015). XX Никорандил Корандил проявляет антиангинальные свойства, действуя как коронарный вазодилататор (Husted, Lancet 386, 691; 2015). В стадии оценки, с многообещающими результатами. Наблюдаются как головная боль побочные эффекты. XX Многообещающие: триметазин, пергексилин и молсидомин (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Ассоциация Ак. Ацетилсалициловая кислота + Аторвастатин + Рамиприл Триномия показана в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем при одновременном применении монокомпонентов в эквивалентных терапевтических дозах. XX Аллопуринол Ингибитор ксантиноксидазы; точный механизм на миокардиальном уровне неизвестен, снижение потребления кислорода миокардом или улучшение эндотелиальной функции. Клинические испытания в сочетании с другими препаратами дали долгосрочные положительные результаты. Следовательно, можно рассмотреть возможность использования аллопуринола у пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на предшествующую комбинированную лекарственную терапию (Husted, Lancet 386, 691; 2015).

9) Транслюминальная ангиопластика (ЧТКА или ЧКВ)

Ангиопластика заключается в дилатации стеноза коронарных артерий при помощи катетера, снабженного баллоном, который после введения через периферическую артерию, как при обычной коронарографии, достигает суженного участка коронарной артерии, чтобы расширить его и обеспечить возможное введение и установку стента. Перед установкой стента рекомендуется назначение одной дозы аспирина 352 мг, а также одной дозы 600 мг клопидогрела. Эффективность данной технологии высока, благодаря ей значительно сократилась (<10%) частота развития рестеноза, так же, как и осложнений, требующих неотложной операции коронарного шунтирования (<1%). Лучшие результаты были достигнуты с тех пор, как начали использоваться стенты с лекарственным покрытием, высвобождающие вещества типа сиролимуса, паклитаксела и, в случае стентов нового поколения, эверолимуса и зотаролимуса (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Лекарственные стенты способствуют подавлению пролиферации эндотелиальных клеток, однако могут оставить стент без покрытия, в результате чего иногда возможно развитие поздних тромбозов стента, во избежание данного осложнения рекомендуется назначение клопидогрела в течение не менее 12 месяцев в сочетании с аспирином на неопределенный срок. С применением самых последних антиагрегантов прасугрела и тикагрелора (см. гл. 10, пар. 4), хоть они и продемонстрировали более высокую эффективность у пациентов с острым коронарным

25. Стенокардия

299

синдромом, ассоциируется более высокий риск возникновения кровотечений (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). В отличие от непокрытых стентов, стенты с лекарственным покрытием оказались более эффективными для снижения частоты повторных реваскуляризаций. По этой причине ACC-AHA (2011) рекомендует применение последних препаратов у пациентов, которые должны подвергнуться ангиопластике и у которых не наблюдается противопоказаний к проведению двойной антиагрегантной терапии (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Данная процедура, когда возможно ее выполнение, предпочтительнее, чем хирургическое вмешательство.

10) Хирургическое лечение

Следует принимать во внимание не профилактику коронарного атеросклероза, а средство лечения инвалидизирующей и нечувствительной к терапии стенокардии, являющейся предиктором тяжелого инфаркта и неизлечимой путем ангиопластики. Было отмечено увеличение средней продолжительности жизни или снижение частоты инфарктов у пациентов, подвергнувшихся операции, особенно у лиц со значительным стенозом основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или с трехсосудистым поражением коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая артерии) с сопутствующим снижением функциональности миокарда. Операция заключается в наложении анастомоза в виде фрагмента подкожной вены между коронарной артерией ниже уровня сужения и проксимального участка восходящей аорты. С использованием артериальных протоков, например, внутренних грудных вен, ассоциируется более высокий коэффициент сохранения проходимости шунта в долгосрочной перспективе. Роль интраоперационного лазерного облучения еще не была определена, в связи с отсутствием достаточного количества доказательных данных (Tobin, Current Therapy 2017). На данный момент тяжело определить длительность эффективности коронарного шунтирования, учитывая высокую вероятность закрытия шунтов и прогрессирование коронарного заболевания. Многие авторы считают достаточно вероятным период 10-15 лет. 50% венозных шунтов закрывается через 10 лет. Учитывая именно этот факт, была разработана ангиопластика, с намерением отсрочить необходимость хирургического вмешательства, которое может даже проводиться повторно, но с более высоким риском осложнений. Табл. 25.2.2 Показания к хирургическому лечению (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)  С тенокардия, не поддающаяся лечению  Значительный стеноз основного ствола левой коронарной артерии, передней нисходящей ветви или аналогичные поражения.  Трехсосудистое поражение коронарного русла.  Риск поражения большого участка миокарда, у пациентов с нарушением функции миокарда после перенесенного инфаркта.  Пациенты с тяжелой обратимой дисфункцией левого желудочка.  Осложнения после ангиопластики (в настоящее время редки, благодаря применению стентов).  Постинфарктные осложнения: разрыв сердца, разрыв межжелудочковой перегородки, разрыв папиллярной мышцы митрального клапана.

300

25. Стенокардия

Преимущества хирургического лечения Коронарное шунтирование способствует улучшению: zz стенокардии в более, чем 90% случаев; zz толерантности к физической нагрузке в более, чем 80% случаев; zz сократимости миокарда в 35% случаев; zz zz

качества жизни в 90% случаев;

продлевает жизнь и в значительной степени предотвращает развитие инфаркта при трехсосудистом поражении коронарного русла (передняя нисходящая, огибающая и правая коронарная артерии), при выраженном проксимальном стенозе левой коронарной артерии и передней нисходящей ветви, если связан с низкой функциональностью миокарда; zz имеет смертельный исход в 2-3% случаев, частота которых повышается у пожилых лиц, при наличии сопутствующих патологий, в случае повторных операций и т.д. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3. ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ СТЕНОКАРДИИ 1. Стабильная стенокардия

Избегать и/или проводить лечение факторов риска. Назначать препараты нитроглицерина и/или бета-блокаторы и/или антагонисты кальция. В случае отсутствия ответа на медикаментозную терапию, следует проводить коронарографию и, при необходимости, ангиопластику или, если показана, хирургическую операцию (см. гл. 2).

2. Нестабильная стенокардия

Под данным термином, как правило, подразумевается: XX интенсивный приступ стенокардии в состоянии покоя с временным нарушением реполяризации XX прогрессирующая стенокардия с повышением частоты и интенсивности уже имеющейся стенокардии напряжения XX недавно возникшая быстро прогрессирующая стенокардия XX рецидивирующая стенокардия в течение 30 дней после инфаркта. Отсутствие повышенных биохимических маркеров и признаков некроза миокарда (Moran, Current Therapy 2009). Факторы риска: курение, кокаин, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Лечение: XX Госпитализация, полный покой, седативные препараты и кислород. XX Назначение препаратов нитроглицерина, являющихся первым выбором. В случаях более легкой степени п/о или сублингвально и в рефрактерных случаях в/в, начиная с 10 мкг/мин, повышая дозировку до 1 мкг/кг/мин в течение 30-60 мин, при условии, что артериальное давление будет оставаться на уровне > 100 мм. рт. ст. (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Антиагреганты (см. гл. 10): аспирин блокирует в течение 15-30 мин тромбоксан A2 (Lambert, Current Therapy 2007) и в дозах 160 мг, за которыми последует введение 80-325 мг/сут,

301

25. Стенокардия

приводит с существенному снижению смертности. У пациентов, которым противопоказан аспирин, целесообразно применение клопидогрела (ударная доза 300 мг, последовательно 75 мг/сут) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Возможно сочетание данных двух ЛС. В случаях более серьезных, рационально применение в сочетании с гепарином и аспирином ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa (см. гл. 10 пар. 4), типа тирофибана и эптифибатида, у больных с высоким риском, у пациентов, подвергшихся ангиопластике или при повышении тропонинов без подъема сегмента ST. Другие используемые ЛС: аргатробан и лепирудин (см. гл. 10 пар. 2). XX Гепарин, (см. гл. 10 пар. 1) 80 ЕД/кг, затем 18 ЕД/кг/ч, если антиагреганты противопоказаны, или в сочетании с ними, хотя это больше способствует развитию побочных эффектов. Низкомолекулярные гепарины проявляют одинаковую эффективность. Как альтернатива, возможно назначение Фондапаринукса, если нет риска кровотечений или не была запланирована коронарография (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). XX Бивалирудин применяется в качестве альтернативы гликопротеинам IIb/IIIa, если было запланировано проведение ЧКВ в ближайшие 24 ч (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). XX β-блокаторы в случаях, когда они не противопоказаны, и в дозировках, повышаемых, пока ЧСС не снизится до 50-60 ударов/мин. XX Антагонисты кальция являются третьим выбором и назначаются в случае, если предыдущие препараты оказались неуспешными или противопоказаны. Предпочтительнее применение дилтиазема и верапамила, поскольку не вызывают тахикардии. В 80% случаев при проведении интенсивной терапии наблюдается положительный ответ в течение 48ч. В рефрактерных случаях возможно применение контрпульсатора (см. гл. 28 пар. 2), проведение коронарографии с ангиопластикой, по мере необходимости, или неотложной хирургической операции. XX Тромботическая терапия в этих случаях, в отличие от инфаркта миокарда, не приносит пользы (Moran, Current Therapy 2009). Табл. 25.3.1 Показания к реваскуляризации миокарда (по результатам CASS) Пораженные сосуды Фракция выброса

ФБ < 0,40

1 сосуд Клинические аспекты

ПМЖВ прокси мальная

2 сосуда из них ПМЖВ прокси мальная

3 сосуда

Основной ствол

При любой клинической картине Бессимптомная или Стабильная стенокардия или Положительный результат нагрузочной пробы

ФБ > 0,40

Нестабильная стенокардия чувствительная к медикаментозной терапии Нестабильная стенокардия нечувствительная к медикаментозной терапии

Воздержаться шунтирование Коронарное шунтирование ПМЖВ = Передняя межжелудочковая ветвь Ангиопластика или CASS = Coronary Artery Surgery Study

302

25. Стенокардия

3. Вариантная стенокардия (Принцметала)

Это ишемический синдром, развивающийся в состоянии покоя с элевацией сегмента ST у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями. Медикаментозная терапия заключается в назначении антагонистов кальция и нитратов (Tobin, Current Therapy 2017); бета-блокаторы противопоказаны, поскольку могут усугубить клиническую картину (Tobin, Current Therapy 2020). В отдельных случаях (обычно при поражении правой коронарной артерии) может быть целесообразным проведение ангиопластики с установкой стента (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). Может быть связана с потреблением кокаина (см. гл. 90 пар. 28).

4. Синдром X

Наблюдается у пациентов с нормальными или почти нормальными коронарными артериями, проявляется в виде приступов боли, которые могут длиться более 30 мин, отвечают на нитраты и вызваны стрессовыми ситуациями (Tobin, Current Therapy 2020). Часто встречается у женщин в период постменопаузы (Tobin, Current Therapy 2020). Обладает хорошим прогнозом (Tobin, Current Therapy 2020). Терапия: нитраты при острых болях и длительная терапия при стенокардии, уменьшение факторов риска, таких как гипертензия, курение, диабет, гиперлипидемия и стресс .

5. Стенокардия при сердечной недостаточности или стенокардия покоя

Лечится при помощи диуретиков и ингибиторов АПФ. Дигиталис показан в случае сопутствующей кардиомегалии и/ или суправентрикулярной тахикардии. Его применение, в любом случае, не усугубляет рисков. В данных случаях разрешение клинических проявлений стенокардии совпадает с улучшением декомпенсации, а коронарография выявляет лишь незначительные стенозы. 10º положение Тренделенбурга, снижая венозный возврат, и, следовательно, работу сердца, может быть эффективным при ночной стенокардии. Стенокардия, вызванная пороками аортального клапана, регрессирует при замене клапана, а стенокардия, вызванная гипертрофическим субклапанным стенозом регрессирует при введении β-блокаторов или при проведении хирургического лечения (см. гл. 31 пар. 3).

ИНФАРКТ МИОКАРДА

В последние годы благодаря применению новых методов лечения смертность от инфаркта миокарда значительно снизилась - с 30-40% до периода отделений интенсивной кардиологии до 15-20% в отделениях интенсивной коронарной терапии и до 7-10% с технологиями реперфузионной терапии. Ранняя реперфузия, благодаря фибринолизу или ангиопластике, может снизить смертность до 1%. Табл. 26.0.1 Препараты, используемые при инфаркте миокарда Препараты Аспирин Тромболитики Бета-блокаторы Гепарин Дикумариновые ИАПФ Нитраты Ксилокаин

Время

Показания

Немедленно Немедленно Немедленно Сразу после тромболиза. После 1-й недели С первой недели Переменная Немедленно

Все Все, если не противопоказано Все, если не противопоказано Некоторые Передний ИМ Желудочковая дисфункция Стенокардия и/или декомпенсация Тахикардия / желудочковая фибрилляция Обычно не показан Обычно не показан

Магний Антагонисты Ca

Табл. 26.0.2 Подозреваемый острый коронарный синдром (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Анамгез + ЭКГ u Внутривенный u АСК

325 мг u Контроль ЭКГ

доступ

u O2

2 литра в минуту 0,4 мг на сублингвальном u Лабораторные исследования u Нитроглицерин

(10 минут)

Нет.

Синдром подтвержден или все еще подозревается? Да Бета-блокаторы в/в Гепарин Морфин в/в (4 мг), при необходимости повторить.

без подъема ST Острый коронарный синдром бпST

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

повышение тропонинов T и I? ДА Нет ИМБПST

Нестабильная стенокардия

STEMI

Немедленный прием 325 мг аспирина сублингвально или в форме жевательной резинки, которая абсорбируется слизистой оболочкой щеки и обеспечивает быстрое всасывание, снижает смертность на

304

26. Инфаркт Миокарда

23% в течения месяца. Прием аспирина продолжается постоянно; если аспирин противопоказан, можно использовать клопидогрель Плавикс. Поскольку 50-60% всех смертей происходят в течение первого часа из-за фибрилляции желудочков, в некоторых случаях также может оказаться полезным использование фибринолиза и дефибриллятора бригадами скорой помощи. Выбор лечения будет зависеть от времени, прошедшего с начала развития симптоматики, состояния сердечно-сосудистой системы, возраста пациента и т.д. Если причиной является употребление кокаина, см. гл. 90 п. 28.

1. ИНФАРКТ С И БЕЗ ПОДЪЕМА ST Подробнее O’Gara, Circulation 127: 529; 2013 Инфаркты миокарда могут сопровождаться с повышением ST, по меньшей мере, на 1 мВ при периферических отведениях и / или, по меньшей мере, на 2 мВ у мужчин и 1,5 мВ у женщин в прекордиальных V2 или V3 отведениях, так называемые “STEMI” (инфаркт миокарда с подъемом ST) или без подъема, так называемый «не STEMI» (ИМбпST) (White, Lancet 372, 570; 2008). Эта терминология заменила терминологию инфаркта Q или не-Q и имеет фундаментальное значение, поскольку она обусловливает терапию. При инфарктах с подъемом сегмента ST в 90% случаев наблюдается полная окклюзия артерии, в связи с чем требуется реперфузия либо с помощью так называемой первичной ангиопластики (предпочтительная и превосходящая эффективность) (Chyu, Current Therapy 2020) либо с помощью фибринолитиков. Поскольку последние не способны адекватно противодействовать активации тромбоцитов, они должны сочетаться с антиагрегантами. В этих случаях сочетание клопидогрела с аспирином снижает смертность и улучшает “проходимость” сосудов. У пациентов, перенесших тромболизис, особенно при использовании высоких доз, был полезен агрессивный подход с катетеризацией и возможной ангиопластикой в течение 24 часов, но не все специалисты с этим согласны. Если симптомы развились в течение 12 часов до поступления, выполните коронарную ангиографию с возможной ЧКВ, если возможно в течение 120 минут, с фибринолизом (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Пациенты, которые не могут пройти реперфузионную терапию или у которых не выявлено окклюзий при коронарной ангиографии, должны получать медикаментозную терапию для вторичной профилактики инфаркта (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Инфаркты без подъема сегмента ST обычно имеют в своей основе неполную окклюзию и не должны лечиться реперфузией (фибринолитики или ангиопластика), но должны быть стабилизированы медикаментозной терапией (в течение 24-48 часов): антиагреганты, такие как аспирин, клопидогрел, но также у пациентов с наибольшим риском ингибиторы гликопротеинов IIb / IIIa, в частности тирофибан и эптифибатид предпочтительнее абциксимаба (Boateng, Current Therapy 2017), а также антитромботические средства, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины вплоть до прямых ингибиторов тромбина и фондапаринукса, нитраты, β-адреноблокаторы, статины и другие препараты для контроля боли и стабильности гемодинамики, вплоть до таких мер защиты, как контрпульсация.

305

26. Инфаркт Миокарда

При отсутствии ответа на терапию, показана коронарография и возможно ангиопластика. В этом случае сочетание с фибринолитиками увеличивает смертность (Wright, Current Therapy 2005). Все пациенты должны быть стратифицированы по степени риска (см. таблицу 26.1.4 “Оценка риска по шкале TIMI”). В случаях умеренно серьезного риска в течение 4-48 часов должна быть проведена коронарографии, остальные же пациенты могут быть обследованы с помощью функциональных тестов. Инфаркт правого желудочка (40% нижних инфарктов) обычно не вызывает гемодинамической дисфункции, но чаще встречаются брадикардии или AV-блокады, которые могут потребовать временной стимуляции предсердий и/или желудочков с поддержкой Таб. 26.1.1

Ведение пациента с ОИМспST (STEMI) (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI или впервые возникшая БЛНПГ

Нет

> 12h

≤ 12h

Да

Первичное ЧКВ дверь-баллон ≤ 90 min?

Симптомы? Да

Нет Длительность симптомов < 3ч Противопоказания к фибринолизу? (см.гл. 10 п. 5) Нет

> 3ч

Нет

Трансфер с ЧКВ в течение 60-90 мин? Да

Да

Фибринолиз Sì Рассмотреть КАГ ± ЧКВ

Неудачно? Да No Нет

ЧКВ

Аспирин, статины ± β-блокаторы ± ИАПФ

Если несмотря на фибринолиз: -рецидивирующая ишемия -сердечная недостаточность -аритмии - ФВ < 40%

Да

Нет Реперфузионная терапия ранняя и эффективна?

Нет

± стресс-тест (визуализация) позитивный КАГ ± ЧКВ ± АКШ

Да Стресс-тест и кардиореабилитация

Таб. 26.1.2

Рекомендации ESC для пациентов с ОКС NSTEMI

Гепарин, аспирин, клопидогрель*, β-блокаторы, нитраты Нет Высокий риск**? Да Ингибиторы глиеопротеина IIb/IIIa Коронароангиография

Второе измерение тропонина

Положительно Да

Дважды негативно

Функциональный тест положительный,?

Нет

Медикаментозная терапия

* Не назначать клопидогрел, если пациенту предстоит шунтирование в ближайшие 5 дней. ** См. таб. 26.1.3 ниже.

306 Таб. 26.1.3

26. Инфаркт Миокарда Классификация инфарктов по тяжести

Категория 1) Нормальный 2) Гипердинамический 3) Гиповолемический 4)Левожелудочковая недостаточность 5) Тяжелая недостаточность 6) Шок

Сердечный индекс л/ мин/м2

ДЗЛА mmHg

Смертность

> 2,2 >3

< 15 < 15

< 5% < 5%

< 2,5 < 2,2

< 10 > 15

4-8% 10-20%

> 18

20-40%

< 1,8

> 20

> 60%

Прим.: ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

Таб. 26.1.4 Таблица 26.1.4 оценка рисков TIMI (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ NSTEMI

Баллы

Возраст > 65 лет Наличие не менее 3 факторов риска развития ишемической болезни сердца u Стеноз коронарных артерий > 50%. u Отклонение ST на момент приема > 0,5 мм. u По меньшей мере два приступа стенокардии за последние 24 часа u Повышение уровня “сердечных” маркеров u Применение аспирина за предшествующие 7 дней u u

Сумма Смертность

1 1

1 2

4,7 8,3

1 1 1

3 4 5

13,2 19,9 26,2

1 1

7 6

40,9

Смертность колеблется от 4,7%, если оценка < 1, до 40%, если оценка равна 7. ФАКТОРЫ РИСКА ПРИ STEMI

Баллы

Возраст > 75 лет Возраст 65-74 года Диабет или гипертония Систолическое давление < 100 мм рт.ст. Пульс > 100/мин. Класс Киллип II-IV Лечение через 4 часа Передний ОИМ или БЛНПГ Вес < 67 кг

3 2 1 3 2 2 1 1 1

Оценка Смертность 0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

жидкостями и инотропами. Обычно улучшение наступает через 48-72 часа.

1) Общий уход

Абсолютный постельный режим с приподнятой на 45° грудной клеткой; мониторинг и канюляция центральной вены. XX Седативные средства бензодиазепинового ряда (см. главу 15). XX Кислородная терапия: подача 2-4 л/мин может быть полезным и может привести к уменьшению диаметра инфаркта. Пациентам с шоком или отеком легких необходима интубация и вентиляционная поддержка (см. главу 36, п. 2). XX Анальгетики (см. гл. 1). Обезболивание имеет большое значение. Морфин: (галеновый) препарат первого выбора. Дозировка: 2-4 мг в/в в течение 5 мин, с повтором через каждые 5-10 мин до разрешения боли. Предпочтительно избегать применения препарата, так как он может привести к повышению КФК и, таким XX

26. Инфаркт Миокарда

307

образом, повлиять на интерпретацию значений ферментов, если определение специфичных маркеров недоступно. В дополнение к обезболивающему действию, он оказывает гемодинамическое воздействие снижая пред- и постнагрузку, поэтому необходимо проявлять осторожность при инфаркте правого желудочка. Если после введения морфина происходит падение артериального давления, подъем нижних конечностей пациента и введение жидкостей способствуют быстрому разрешению гипотензии. Назначать с осторожностью, поскольку может взаимодействовать с ингибиторами P2Y12, такими как тикагрелор, задерживая начало их действия (Chyu, Current Therapy 2020). Нальбуфин 3-5 мг через каждые 3-5 минут до 50 мг. Меперидин и пентазоцин не рекомендуются из-за высокой распространенности побочных эффектов на гемодинамику. Нитроглицерин 0,4 мг сублингвальный или спрей, повторно каждые 5 минут максимум 3 приема, чтобы облегчить боль в груди. Противопоказания: одновременная терапия ингибиторами фосфодиэстеразы и окислительно-азотной синтазы, гипотензия <90 мм рт.ст., тяжелая брадикардия FC <50 уд. в мин или инфаркт в области кровоснабжения правой коронарной артерии (Boateng, Current Therapy 2017). Если боль сохраняется более 24 часов, это указывает либо на расширение зоны инфаркта, либо на перикардит или легочный инфаркт.

2) Антиагреганты

Аспирин (см. гл. 10, п. 4) обладает той же эффективностью, что и фибринолитики, снижает смертность на 22%, поэтому его всегда следует применять на ранней стадии, как только выставлен диагноз. Желательно жевать (полезно в жевательной форме) вместо глотания таблеток для более скорого достижения эффективных уровней в крови. Аспирин следует назначать в дозировке 162-325 мг, а затем 75-162 мг / день при хронической терапии (Boateng, Current Therapy 2017). Это снижает смертность, а также основные сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и повторный инфаркт. В острой фазе может сочетаться как с фибринолитической терапией, так и с ангиопластикой. При наличии противопоказаний, клопидогрель плавикс является жизнеспособной альтернативой (Reeder, Current Therapy 2012). Дозировка: нагрузочная 300-600 мг, затем 75 мг / день (Boateng, Current Therapy 2020). Не рекомендуется при планировании операции шунтирования, поскольку придется сделать паузу в 5-7 дней. Оптимальная дозировка аспирина в сочетании с клопидогрелем составляет 80 мг / день. Сочетание двух препаратов демонстрирует лучшие результаты, чем один аспирин при NSTEMI, где они сейчас являются первым выбором. Комбинированное лечение должно продолжаться не менее 12 месяцев, после чего прием аспирина будет продолжаться неопределенно долго в сочетании с β-блокаторами, статинами и ингибиторами АПФ. Ингибиторы протонной помпы могут в некоторых случаях влиять на клопидогрел (см. Главу 10 пар4) . Празугрел Эффиент (см. гл.10, п. 4), одобренный по тем же показаниям, что и клопидогрел, не взаимодействует с ингибиторами протонной помпы, нагрузочная доза 60 мг, поддерживающая доза 10 мг / день (Boateng, Current Therapy 2017). Тикагрелор из класса циклопентилтриазолопиримидинов имеет аналогичные показания, с нагрузочной дозой 180 мг и последующей дозировкой 90 мг / 12 ч

308

26. Инфаркт Миокарда

(Boateng, Current Therapy 2017). Кангрелор Кенгрексал может действовать в течение двух минут при внутривенном введении (Chyu, Current Therapy 2020). Гликопротеиновые ингибиторы IIb/IIIa полезны в случаях рефрактерной стенокардии и недоступности ангиопластики или у пациентов после ангиопластики, особенно при диабете, при подъеме ST в состоянии покоя или повышении тропонина и ФВ <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Тирофибан в дозах 0,4 мкг/кг/ мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин или 180 мкг/кг эптифибатида болюсом, затем перфузионно 1 мкг/кг в сочетании с гепарином увеличивают процент реперфузии (Wright, Current Therapy 2005) (полное лечение см. главу 10).

3) Гепарины, прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Х.

(см. главу 10). Гепарин эффективен 48-72 ч, если используются фибринолитики с коротким периодом полувыведения, такие как ретеплаза, альтеплаза или тенектеплаза или в сочетании с ангиопластикой. Дозировка: 60-100 ед/кг болюсно, затем 7-12 ед/кг/ч в течение 48 часов путем поддержания АПТТ между 50”-70” и контролем каждые 6-8 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Его применение особенно эффективно и длится дольше в случаях трансмурального переднего инфаркта, фракции выброса < 30%, что связано с внутриполостными тромбами в 30% случаев, или при мерцательной аритмии или предшествовавшей эмболии. В этих случаях многие авторы рекомендуют хроническое лечение дикумариновым рядом с МНО 2-3 в течение 3 месяцев (Reeder, Current Therapy 2012). Его не следует сочетать со стрептокиназой или APSAC (комплекс ацилированного плазминогена и стрептокиназы), поскольку он повышает риск кровотечения без улучшения результатов ( Wright, Current Therapy 2005). Tab. 26.1.5

Случаи эффективности гепарин

1) декомпенсация

5) передний распространенный инфаркт миокарда 2) неQИМ или резидуальная стено- 6) венозный тромбоз кардия 3) кардиогенный шок 7) внутриаортальный баллон для контрпульсации 4) пациенты, подвергшиеся тром8) фибрилляция предсердий, особенно болизису с помощью rTPA или если она связана со сниженной фракцией ретеплазой выброса

Гепарины с низким молекулярным весом превосходят пациентов с нестабильной стенокардией повышенного риска, а при NSTEMI некоторые интервенционисты предпочитают их перед ПЦР, но не рекомендуются в сочетании с тромболитикой, почечной недостаточностью и патологическим ожирением. По мнению некоторых авторов, преимущество эноксапарина в дозе 30 мг в/в болюсно, а затем в дозе 1 мг / кг / 12 ч п/к или в/в при NSTEMI настолько скромно, что из-за плохой управляемости в случае ЧКВ они предпочитают нефракционированный гепарин. Бивалирудин, применяемый в дозах 0,75 мг/кг внутривенно в качестве ориентировочной дозы, с последующим введением 1,75 мг/кг/ч в течение до 4 часов, показывает снижение частоты больших кровотечений на 47% по сравнению с нефракционированным гепарином или

309

26. Инфаркт Миокарда

ассоциированным эноксапарином. Ингибиторы IIIa при синдромах ИМбST умеренного или высокого риска и предпочтительны в случаях ЧКВ (Boateng, Current Therapy 2017). Фондапаринукс снижает смертность до 30 дней или инфаркт миокарда у пациентов, подвергающихся фибринолизу или нет, в то время как в случае ЧКВ пользы нет. Таб. 26.1.6

Антитромботическая терапия (White, Lancet 372, 570; 2008) Нефракцион ированный гепарин

ИМСПST Фибринолиз

Можно использовать

Эноксапарин Фондапаринукс Бивалирудин

Крайне желательно

Без фибринолиза Первичное ЧКВ ИМБПST Раннее инвазивное лечение (<12 ч) Раннее инвазивное лечение (<12-48 ч) Консервативное лечение Повышенный риск кровотечения Почечная дисфункция* Тромбоцитопения

Крайне желательно Крайне желательно

Можно использовать

Крайне желательно

Можно использовать Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно

Можно использовать Желательно

Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно Можно использовать Можно использовать

Крайне желательно Крайне желательно Крайне желательно

* Фондапаринукс и бивалирудин могут применяться без коррекции дозы, если клиренс креатинина> 30 мл / мин. Эноксапарин следует скорректировать до 1 мг / кг / день подкожно, если клиренс креатинина <60 мл / мин, и не следует использовать, если <30 мл / мин.

4) Фибринолитики

Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют фибринолиз при отсутствии противопоказаний у пациентов с ИМспST в больницах, не оборудованных для проведения ангиопластики, если время, необходимое для транспортировки в лечебные учреждения, оборудованные для ЧКВ, превышает 120 минут; в этом случае фибринолиз должен проводиться в течение 30 минут после прибытия в больницу (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). Фибринолитики показаны в качестве альтернативы ангиопластике при инфарктах с «подъемом ST» у пациентов в возрасте <65 лет в течение 3–6 часов от начала приступа, если нет противопоказаний. По истечении шестого часа тромболитическая терапия может быть полезна в случае «оглушенного» миокарда, еще не некротического и, следовательно, подлежащего восстановлению. Они бесполезны после 12 часов, хотя в некоторых случаях их польза была продемонстрирована при использовании вплоть до 12 часов при снижении Табл. 26.1.7 Показания к фибринолизу смертности на 10%, осо- u Боль в груди, ишемия менее 12 часов. бенно если повышение ST u Подъем ST (> 1 мВ) в двух соседних отведениях продолжается. u Впервые выявленная БЛНПГ При инфарктах без подъ- u Подъем ST > 2 мВ только в V1 и V2 ема ST риск перевешивает u Задний инфаркт миокарда с нарушением подвижности задней стенки левогожелудочка преимущества, если это u Низкий риск кровотечения не истинный задний

310

26. Инфаркт Миокарда

инфаркт (Mauri, Current Therapy 2004). Обычно сочетаются с аспирином и гепарином для снижения риска повторной окклюзии. Своевременная тромболитическая терапия возможна по логистическим причинам только в 30% случаев, даже если из оставшихся 70% только 20% имеют противопоказания. Пациенты, уже перенесшие операцию, обычно не получают фибринолитического лечения. Для фибринолиза могут использоваться различные фибринолитики (см. ниже; полное лечение и противопоказания - см. главу 10). Учитывая, что эффективность пропорциональна раннему началу лечения, было предложено начинать терапию до прибытия в клинику. Они снизили смертность в течение 6 часов на 25%, а при введении в течение первого часа - на 50%. Различия в эффективности больше связаны со временем введения, чем с типом фибринолитика, хотя некоторые работы показали лучшие результаты с использованием активатора плазминогена, связанные, однако, с значительным увеличением кровоизлияния в мозг, особенно у пациентов > 75 лет. Это лечение дороже, и его использование зарезервировано для отдельных случаев. Табл. 26.1.8

Противопоказания к фибринолитикам Абсолютные

Относительные

- Активное кровотечение - Предшествовавшее внутричерепное кровотечение <1 год или опухоли мозга - Недавние большие операции (менее 6 недель) или травма (менее 2 недель) - Недавняя сосудистая пункция в месте, где компрессия сосуда невозможна (<2 недель) - Подозрения на диссекцию аорты

- Активная язва желудка или кишечное кровотечение (<4 недель) - Тяжелая неконтролируемая гипертензия (>180/110 мм рт.ст.) - Предшествующий негеморрагический инсульт - Массаж сердца > 10 мин - Беременность - Геморрагический диатез или МНО >2

Табл. 26.1.9

Сравнение основных фибринолитиков (Reeder, Current Therapy 2012) Селективность к фибрину

Системный литический эффект

Дозировка

Стрептокиназа

++++

1500000/ч

Экономичен антигенный

Урокиназа

+++

4400 Ед/кг+ 4400 Ед/кг/ч

Дорогостоящий неантигенный

Альтеплаза (tPA)

+++

15 мг+0,75 мг/кг + 0,50 мг/кг

4-6

Дорогостоящий неантигенный

++++

30 Ед болюсно

Инфузия необязательна

10 мг+10 мг

Дорогостоящий неантигенный

++++

0,5 мг/кг

Дорогостоящий неантигенный

APSAC (ацилстрепт окиназный комплекс) Ретеплаза (rPA) Тенектеплаза (TNKаза)

Выведе- Примечания ние (мин)

26. Инфаркт Миокарда

311

Положительные результаты получены в 80% случаев, из которых 10-20% требуют срочного или экстренного вмешательства. После фибринолиза при сохранении симптоматики следует выполнить коронарную ангиографию для решения вопроса возможной ангиопластики или хирургического вмешательства. Ретеплаза получает больший процент реканализации, но не изменяет смертность до 30 дней. Тенектеплаза имеет эффективность, сопоставимую с альтеплазой, но более низкая частота мозговых кровотечений и более простой метод введения делают ее применение предпочтительным. Значительные кровотечения возникают у 0,5-5% пациентов, среди которых наиболее серьезными являются церебральные с такими факторами риска, как возраст > 65 лет, гипертонический статус при поступлении, пониженная (< 70 кг) масса тела и использование фибрин-специфических фибринолитиков, таких как альтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза, которые обычно действуют быстрее и эффективнее..

5) Ангиопластика (КАП, ЧКВ)

Яляется первым выбором и должна применяться у всех соответствующих критериям пациентов с ИМспST с симптомами <12 ч (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Он может давать лучшие результаты, чем фибринолиз, при условии, что он выполняется опытным персоналом и не приводит к потере времени. Теримн “door-to-balloon” англо-саксонских авторов должна быть < 90 мин. Преимущество PCI перед фибринолизом зависит от эффективной и действенной клинико-организационной системы, которая может позволить реперфузию в достаточно короткие сроки (White, Lancet 372, 570; 2008). Рекомендации ACCF-AHA рекомендуют транспортировку в больницу, оборудованную для проведения первичной ангиопластики у пациентов с ИМспST не позднее чем через 90 минут(O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Переезд в больницу, оборудованную для проведения ангиопластики, из первоначального не оборудованного помещения рекомендуется, если время “door-to-balloon” не превышает 120 минут (Chyu, Current Therapy 2020). Теоретически он не имеет противопоказаний, кроме аллергии на гепарин, и безопаснее и эффективнее фибринолиза. Коронарная ангиография и, возможно, ЧКВ также рекомендуются при NSTEMI у пациентов с высоким риском. Это особенно полезно при передних инфарктах и/или гемодинамических нарушениях. В случае повторного инфаркта после фибринолиза ЧКВ Табл. 26.1.10

Показания к проведению ангиопластики

A) Первичная u противопоказания к фибринолитикам u ОИМ во время катетеризации u ОИМ с шоком u в течение 1-го часа, при наличии опытного персонала. u Пациент в группе риска (>75 лет, передний ОИМ, предшествовавший ОИМ, сниженная фракция выброса, тахикардия и рецидивы) TIMI Риск ≥ 5 или класс Killip III и IV u молодые пациенты B) После фибринолиза u при неэффективности (спасительное ЧКВ) u рецидив u резидуальный стеноз (спорно)

312

26. Инфаркт Миокарда

предпочтительнее нового фибринолиза. ЧКВ после фибринолиза без признаков неудачной реперфузии или облегченное ЧКВ не показали положительного эффекта. Медикаментозное лечение рекомендуется при сердечных приступах с окклюзией без симптомов через 24 часа после появления симптомов. Если требуется внесердечная операция, было бы целесообразно отложить ее на 4-6 недель в случае немедикаментозного стента и на 6-12 месяцев в случае медикаментозного стента.

6) Бета-блокаторы

При отсутствии противопоказаний их рекомендуют всем пациентам, поскольку их преимущество заключается в снижении смертности и диаметра зоны инфаркта, а также в снижении риска возникновения предсердных и желудочковых аритмий и механических осложнений, таких как разрыв сердца. Метопролол или Атенолол 5 мг в/в / 3-5 минут, доводя частоту СС до <70 ударов в минуту и поддерживая адекватное давление (Boateng, Current Therapy 2017). После этого следует продолжить прием метопролола в дозе 50 мг / 6 часов в течение 24 часов, а на следующий день 100 мг / 12 часов (Boeteng, Current Therapy 2017). Некоторые предпочитают метопролол из-за его короткого периода полувыведения. Внутривенный путь введения должен оставаться в резерве для отдельных случаев, на самом деле, при наджелудочковых аритмиях рутинное использование β-блокаторов в/в дало худшие результаты. Их следует назначать всем, если нет противопоказаний, и продолжать прием после выписки на неопределенный срок. В 50% случаев они противопоказаны при брадикардии, декомпенсации, нарушениях проводимости, бронхоспазме и т.д. (см. главу 7). Иногда также полезны при низкой фракции выброса, особенно препараты длительного действия, такие как карведилол, бисопролол и метопролол сукцинат (White, Lancet 372, 570; 2008) (см. гл. 31 п.1).

7) Нитраты

В дофибринолитическую эру использование нитратов в/в перганита 5-10 мкг / мин в течение 48-72 ч уменьшало смертность и распространенность инфаркта. Сегодня они показаны в течение 24-48 ч только при наличии персистирующей стенокардии, гипертензии или дисфункции левого желудочка, в остальном малоэффективны (Boateng, Current Therapy 2017). Требуется контроль артериального давления, фактически может вызвать гипотензию в случае правого инфаркта, особенно в дозировке > 10 мкг / мин. Не следует назначать пациентам, которые принимали виагру или другие ингибиторы фосфодиэстеразы в течение предыдущих 24 часов (Boateng, Current Therapy 2017). Польза хронической терапии не доказана, если только не связана со стенокардией или декомпенсацией.

8) Ингибиторы АПФ и АРБ

Полезным является их раннее применение в течение 24 часов после появления симптомов, особенно при передних инфарктах при сниженной фракции выброса или сопутствующем диабете (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 32). Рекомендуется назначать их всегда и, проанализировав функцию сердца, при необходимости отменять. Противопоказания: непереносимость, гипотензия (систолическое давление < 90 мм рт.ст.), шок, двусторонний стеноз

26. Инфаркт Миокарда

313

почечных артерий, почечная дисфункция, связанная с ингибиторами АПФ. В случае непереносимости, АРБ (Chyu, Current Therapy 2020).

9) Антагонисты кальция

Обычно они не показаны, потому что их применение в острой фазе инфаркта не дало ожидаемого улучшения (Boateng, Current Therapy 2017). Полезны при непереносимости бета-блокаторов (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Реполяризующие растворы

Классический раствор Соди-Паллареса (30% глюкозата + KCl 80 мЭкв/л + инсулин 30 Ед/л); многие авторы выступают против его введения из-за риска гипергликемии и перегрузки объемом. Также предлагается сульфат магния, который будет оказывать сосудорасширяющее, антиагрегационное и антиаритмическое действие, в дозах 8 ммоль в течение 5 минут, а затем 65 ммоль в течение 24 часов. Это позволило бы снизить смертность в группах риска, которые не получают фибринолиз, но с этим методом согласны не все авторы.

11) Антиаритмические препараты

Обычно аритмия со смертельным исходом возникает в первые 48 часов. Мониторинг сердечной деятельности и лечение фибрилляции желудочков остаются наиболее эффективными вмешательствами для продления жизни. Профилактическое использование 300 мг лидокаина в/м в дельтовидную мышцу больше не рекомендуется. Лидокаин используется только в случае желудочковых тахикардий или после реанимации по поводу фибрилляции желудочков. Амиодарон безопасен и может применяться при симптоматической желудочковой аритмии.

12) H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы

Для профилактики стрессовых язв (см. главу 41).

13) HMG коэнзим А редуктаза или статины

Полезны для вторичной профилактики, в том числе у пациентов, не страдающих гиперхолестеринемией (Boateng, Current Therapy 2017) (см. главу 69, пункт 4). Они снижают рецидив ишемии и инфаркта даже в острой фазе (в течение 96 часов) коронарного синдрома. Полезен аторвастатин в высоких дозах (80 мг/сутки) для снижения ЛПНП до значений < 85 мг/дл и предпочтительно поддержания на уровне около 60 мг/дл.

14) Хирургическое лечение

Показано в случае

осложнений, таких, как разрыв сердца, разрыв папиллярных мышц, разрыв межжелудочковой перегородки. XX Гемодинамически значимая резидуальная ишемия XX Развивающийся острый ИМ (спорный вопрос) XX

2. ОСЛОЖНЕНИЯ 1. Лихорадка: жаропонижающие средства (см. главу 2) во избежание тахикардии и увеличения объема работы миокарда.

314

26. Инфаркт Миокарда

2. Гипертония: во многих случаях она проходит в течение нескольких часов без терапии, за счет седативных средств, постельного режима и обезболивания. В случаях с очень высокими значениями АД или в отсутствие спонтанной нормализации, следует использовать нитраты или блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы и/или фуросемид и/или нитропруссид. 3. Устойчивость боли: в тех случаях, когда боль сохраняется несмотря на повторное введение морфина и подачу кислорода, применение аминофиллина, используются нитраты, антагонисты кальция или β-блокаторы; последние используются при условии непрерывного мониторинга сердечного выброса, легочного капиллярного давления с помощью катетера Свана-Ганца (см. гл. 91, пар. 3) и отсутствии дисфункции левого желудочка. Бета-блокаторы, в дополнение к уменьшению боли, снижают частоту желудочковых аритмий, расширение зоны инфаркта и полезны в случаях тахикардии, гипертонии и высокого диапазона (см. Выше). Если ответа на терапию нет, показана коронарная ангиография для возможной ангиопластики или шунтирования. 4. Аритмии: (см. гл. 30) Сосудосуживающие средства, проба Вальсальвы и гидрофоний противопоказаны, поскольку они могут вызвать гипотензию, усиление работы сердца и потребление кислорода. XX Синусовая брадикардия. Обычно доброкачественная, развивается в 25% случаев (чаще при задне-нижних инфарктах). Требует лечения только в случае гипотензии, декомпенсации и желудочковой аритмии. Атропин 0,5 мг в/в, можно повторить через 10 минут. Стимуляция эндо-полостным электродом требуется редко. XX Синусовая тахикардия (присутствует в 30% случаев). Обычно не требует лечения (см. главу 30). Контроль электролитов и при необходимости назначение бета-блокаторов. XX Пароксизмальная предсердная тахикардия. Массаж каротидного синуса и, если нет ответа, кардиоверсия. Аденозин препарат выбора. Также эффективны верапамил и бета-блокаторы, в качестве альтернативы при декомпенсации - дигиталис. XX Предсердные экстрасистолы, трепетание и мерцательная аритмия (15% случаев) (см. гл. 30). Гепарин, электрическая кардиоверсия при ишемии или гемодинамических нарушениях, бета-блокаторы и дигоксин для контроля ЧСС у бессимптомных пациентов. Соталол или амиодарон при рецидивах. XX Желудочковая экстрасистолия. Бета-блокаторы, коррекция электролитов; антиаритмические препараты не показаны. XX Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. АЛС в случае шока, в противном случае лидокаин или амиодарон. Лечение любой ишемии и/или сердечной недостаточности. Корректировать электролиты, рассмотреть реваскуляризацию. Если прошло 24 часа после инфаркта, рассмотреть возможность электрофизиологического исследования и имплантации дефибриллятора. XX Пируэтная тахикардия. АЛС в случае шока, коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, рассмотреть возможность временной стимуляции при брадикардии или фенитоин в/в. XX АВ-блокада. Нижний инфаркт: встречается в 30% случаев, обычно является обратимой и не требует постоянного кардиостимулятора. Похоже, больше связана с изменениями в метаболизме аденозина, чем с инфарктом в области АВ-узла.

315

26. Инфаркт Миокарда

Полезны аминофиллин, а также осторожное использование атропина. Передний инфаркт: редко, причина кроется в некрозе проксимального участка пучка Гиса. Не является полностью обратимой и даже при разрешении АВ-блокады может проявляться как бифасцикулярная блокада или блокада левой ножки, с развитием идиовентрикулярного ритма (<35 уд./мин). При первых изменениях проводимости на кардиостимуляторе появляется сообщение, по крайней мере временное, до того, как разовьется АВ-блокада. Препараты с положительным хронотропным действием не эффективны. При нестабильных инфарктах допамин, изопротеренол и адреналин могут вызвать опасные тахикардии, а антиаритмические средства для подавления потенциальных желудочковых аритмий, такие как лидокаин и амиодарон, , могут усугубить AV-блокаду и должны применяться только после имплантации хотя бы временного трансвенозного кардиостимулятора. XX Блокада второй степени типа Мобитц 1. Наблюдение; обратить внимание на препараты, блокирующие AV-узел. XX Блокада второй степени типа Мобитц 2. Наблюдение при отсутствии симптоматики; временная стимуляция при симптомном течении после нижнего инфаркта. zz Блокада третьей степени. Временная ± постоянная кардиостимуляция при переднем инфаркте. Таб. 26.2.1 Терапевтический протокол после первичного инфаркта ПЕРВИЧНЫЙ ИНФАРКТ СИМПТОМНЫЙ

БЕССИМПТ. немедл.

через 1мес.

НЕСТАБ.

НЕИНВАЗ.ТЕСТЫI Циклоэргометрия, сцинтиграфия, ЭхоКГ холтер НИЗКИЙ РИСК

ВЫСОКИЙ РИСК КОРОНАРОГРАФИЯ Медик. терапия ЧКВ Шунтирование

Табл. 26.2.2 Клинический статус

Медик.терапия Аспирин βАБ

ежегодно или при появл. симптомов

Диагностическое и терапевтическое вмешательство после инфаркта Смертность в течение 1 года

Исследования

Терапия

Нормальный стресс-тест (55% выживших)

Велоэргометрия

Ничего или медикментозная терапии.

Нестабильная стенокардия или выраженная ишемия или стресс-тест (25% выживших)

Сцинтиграфия и коро- Бета-блокаторы ЧКВ Хирургинарография ческое лечение

Декомпенсация или фракция выброса < 30% (20% выживших)

25%

Амбулаторный контроль

Дигиталис-диуретики- сосудорасширяющие- антиаритмические Хирургия в отдельных случаях

316

26. Инфаркт Миокарда

5. Кардиогенный шок: (см. п. 2 гл. 28) развивается в 7% случаев, смертность более 80%, может быть снижена до 50% благодаря первичной ангиопластике, которая вместе с аортальной контрпульсацией представляет собой процедуру выбора. 6. Острый отек легких: (см. главу 27). 7. Синдром Дреслера: сегодня, благодаря методам реперфузии, встречается значительно реже. Противовоспалительные препараты типа аспирина, а в наиболее сложных случаях - кортизон (см. гл. 31 пар. 2). Избегайте антикоагулянтов. 8. Синдром плечо-рука: (в настоящее время возникает редко из-за ранней мобилизации) аспирин, кортизоновые препараты и физиотерапия. 9. Разрыв межжелудочковой перегородки (0,5-2%), разрыв сердца, разрыв папиллярной мышцы, разрыв сухожильных хорд (1-2%): хирургическая коррекция в сочетании с контрпульсацией является терапией выбора. При наличии шока смертность при медикаментозной терапии составляет 70% в течение 24 часов и 90% в течение 2 недель. При постинфарктных внутрижелудочковых дефектах применение контрпульсации (см. гл. 28) в сочетании с хирургическим вмешательством позволило снизить смертность с 85% до 50%. 10. Аневризма левого желудочка: лечение декомпенсации (см. п. 1 гл. 31) и дихумаринов. Хирургическое лечение при эмболии, жизнеугрожающей желудочковой аритмии, рефрактерной декомпенсации и стенокардией. 11. Периферические эмболии: (см. гл. 33 п. 3). 12. Легочная эмболия: (см. главу 37). 13. Постинфарктная стенокардия: медикаментозная терапия или реваскуляризация 14. Расширение зоны инфаркта: срочная коронарография и реваскуляризация. 15. Митральная недостаточность: лечение ишемии, ингибиторы АПФ, реваскуляризация ± пластика митрального клапана.

3. РЕАБИЛИТАЦИЯ ПОСЛЕ ИНФАРКТА Питание

1-24-й час: ничего перорально, только внутривенные растворы. 24-72 часа: если пациент стабилен, нет боли, декомпенсации, шока или аритмии, пациент начинает с жидкой, а затем полужидкой пищи, с низким содержанием солей, жиров и сахаров, легко усваиваемой и “низкоотходной”, чтобы уменьшить количество дефекаций, которые представляют собой чрезмерную нагрузку для этих пациентов (полезным может быть использование слабительных средств см. главу 40). Избегайте слишком горячих или слишком холодных продуктов. Предпочтительным источником белка являются птица и рыба, избегайте ненасыщенных жиров и холестерина (цельного молока, мороженого, сыра, масла, яиц, красного мяса). 1 200-1 500 Ккал, разделенные на небольшие порции, для снижения увеличения сердечного выброса и постпрандиального потребления кислорода.

Реабилитация моторики

Если инфаркт не является осложненным, пациент может сидеть в кресле после 24-48 часов и начинать ходить в течение 24-72 часов.

26. Инфаркт Миокарда

317

Когда пациент способен выполнять все действия на определенном уровне (см. табл. 26.3.1), не страдая от таких состояний, как тахикардия (увеличение ЧСС > 20 уд/мин) и изменения артериального давления (увеличение > 20-30 мм рт.ст.), он может перейти на следующий уровень. Табл. 26.3.1 Протокол Ньютона Уровень 1: постельный режим; может есть сам; может сидеть в удобной позе; каждые 2 часа (в течение дня) глубокие дыхательные упражнения; личная гигиена: может мыть руки и лицо самостоятельно; чистить зубы; расчесываться, бриться, наносить макияж; пассивные движения рук и ног. Уровень 2: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 2 раза в день и 2 раза в день делать активные движения руками и ногами. Уровень 3: вышеперечисленное, плюс сидеть на стуле 20 мин 3 раза в день, есть сидя на стуле. Уровень 4: вышеперечисленное, плюс ходить l00 метров за 3 мин 2 раза в день, упражнения: поворачивать туловище и наклоняться в стороны 3 раза. Уровень 5: вышеперечисленное, плюс одеваться самостоятельно, сидеть на стуле 30-60 мин 2-3 раза в день, движения туловища 5 раз в день, ходить 200 метров за 6 мин 2 раза в день, ходить, когда хочется. Уровень 6: вышеперечисленное, плюс движения туловища l0 раз и ходить 400 метров за 10 минут. Уровень 7: вышеперечисленное, плюс движения туловища 15 раз и ходить 400 метров за 10 мин 2 раза в день, подниматься и спускаться по лестнице.

Когда пациент находится на уровне 6, полезно провести низкоуровневое стресс-тестирование, например, пройти 3 минуты на скорости 2,5 км/ч, затем 3 минуты на скорости 2,5 км/ч с подъемом на 10°, затем 3 минуты на скорости 5 км/ч с подъемом на 10°. Тест заканчивается через 9 минут или когда появляются признаки или симптомы ишемии или ЧСС более 120 уд/мин. В течение первых 3 месяцев рекомендуется выполнять упражнения постепенно, контролируя частоту сердечных сокращений. После этого физическая активность может быть более значительной: не менее 20 мин. 3 раза в неделю, достигая 85% от теоретической ЧСС. Стресс-тестирование рекомендуется проводить ежегодно, а лучше раз в 6 месяцев, в случае положительного результата - коронарография. Обычно пациент с неосложненным инфарктом может водить машину через 1-2 недели и вернуться к работе через 3-4 недели.

Фармакологическое лечение

1) С помощью обычного стресс-теста Годовая смертность составляет 2%. Важно изменить такие факторы риска (см. главу 25), как: курение, отказ от которого снижает риск смерти и реинфаркта на 20-30% и задерживает повторное появление стенокардии; после 3 лет отказа от курения риск снижается до уровня некурящих; гипертония (см. гл. 32); дислипидемия (см. гл. 69); эндокринопатия (см. гл. 68); ожирение (см. гл. 70). 2) У пациентов, подверженных наибольшему риску (резидуальная стенокардия, положительный стресс-тест, гипертония и злокачественные аритмии), назначается коронарографическое обследование и терапевтическое вмешательство. zz Антиаритмические средства Не показаны бессимптомным или малосимптомным пациентам.

318

26. Инфаркт Миокарда

Применение энкаинида, морицизина и флекаинида у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией связано с повышенной смертностью. Возможно, полезны амиодарон и в некоторых случаях имплантируемый дефибриллятор. Их применение требуется у 20% пациентов. Хотя однозначного согласия нет, можно сказать, что рекомендуется профилактическая антиаритмическая терапия: XX всегда, у пациентов с устойчивой фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией; XX всегда в течение 12 месяцев, у пациентов с желудочковыми эктопическими комплексами (ЖЭК) и повторяющимися ЖЭК (10-20% случаев); XX всегда в течение 6 месяцев, с ЖЭК 4-9/ ч, фракцией выброса (ФВ) < 40%, при сопутствующем удлинении QT или поздними желудочковыми потенциалами; XX всегда в течение 12 месяцев, если ЖЭК < 10/ч, ФВ < 40% или удлиненном QT длиной или с парами > 10/ч или с ранними парами (R-R < 450 мс) или эпизодами желудочковой тахикардии с более чем 5 ударами. Были предложены различные методы лечения, но результаты, опубликованные до сих пор, не являются достаточно убедительными для того, чтобы можно было рекомендовать определенный метод лечения. zz Антиагреганты Аспирин 100 мг/сутки снижает частоту реинфаркта и смертность на 25%, предпочтительно применение до конца жизни в сочетании с клопидогрелем в течение 3-12 месяцев. В случае имплантации лекарственно-покрытых коронарных стентов прием клопидогреля следует продолжать в течение по крайней мере 12 месяцев из-за риска острого тромбоза стента, тогда как для непокрытых стентов по меньшей мере 1 месяц, а в идеале в течение 12 месяцев. zz Дикумарины Эффективность аналогична эффективности антиагрегантов, но с большими осложнениями. Полезны в течение 3 месяцев при распространенных переднебоковых инфарктах в сочетании с аспирином. Хроническое лечение дикумаринами рекомендуется в случае фибрилляции предсердий и/или аневризмы левого желудочка, декомпенсации и при непереносимости аспирина и клопидогреля с МНО от 2 до 3. zz Бета-блокаторы Для эквивалентных дозировок были предложены различные схемы, без существенных различий между различными типами. По мнению некоторых авторов, они показаны только пациентам с высоким риском или с осложнениями, другие рекомендуют их при условии отсутствия противопоказаний (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают частоту повторного инфаркта и смертность в первый год жизни на 20-30% (Prasad, Current Therapy 2003). zz Дигиталисные препараты Их использование должно ограничиваться случаями с конкретными показаниями; при приеме некоторых из них сообщается о более высокой смертности среди пациентов, получающих лечение. zz Антагонисты кальция Верапамил, нифедипин и дилтиазем не показали эффективности. В отдельных случаях с хорошей сократимостью миокарда могут быть полезны препараты, не вызывающие тахикардию, такие как дилтиазем и верапамил или амлодипин (Bartolet, Current Therapy 2001). zz Ингибиторы АПФ Полезны для снижения смертности на 20-25% и повторного инфаркта, особенно в случаях с симптомной

26. Инфаркт Миокарда

319

или бессимптомной дисфункцией левого желудочка, но с фракцией выброса < 40% (см. кап 32 п.3). Более свежие данные показывают их полезность и для пациентов с нормальной фракцией выброса, менее полезны для пациентов с низким риском. При их непереносимости могут быть полезны БРА (Chyu, Current Therapy 2020). При отсутствии почечной дисфункции или гиперкалиемии пациентам после инфаркта с ФВ<40% или при сердечной недостаточности следует применять антагонисты альдостерона. zz Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (см. выше). zz Жиры ω-3, такие как докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты, снижают риск рецидивов и смерти (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Рекомендуемая дозировка 800-1000 мг/день(Lavie, JACC 54, 585; 2009) (см. главу 69). zz Хирургическое лечение (см. главу 25). 3) При декомпенсации или фракции выброса ниже 30% (годовая смертность более 25%): медикаментозная терапия с помощью дигиталиса, мочегонных и сосудорасширяющих средств, возможно, в сочетании с противоаритмическими средствами (см. главу 31, п. 1). Имплантация профилактического дефибриллятора может быть рассмотрена, если желудочковые тахикардии и фибрилляции ассоциированы, индуцированы или нет в случае электрофизиологического исследования или в случае высокого риска индуцируемых ишемий (Reeder, Current Therapy 2012). Если фракция выброса составляет от 30 до 40%, то следует использовать холтер в течение 48 часов для контроля возможной неустойчивой желудочковой тахикардии. Хирургическая терапия остается в резерве для лечения отдельных случаев, таких как аневризма левого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки, постишемическая митральная недостаточность.

ОСТРЫЙ ОТЕК ЛЁГКИХ

ОСТРЫЙ КАРДИОГЕННЫЙ ОТЕК ЛЕГКИХ Развивается, когда левый желудочек не в состоянии изгнать объем крови, поступающей из легких, что приводит к застою крови в легких, повышению гидростатического давления и транссудации в альвеолах; все это диктует соответствующий терапевтический подход.

1. Поиск причин и их лечение

Гипертензия (см. гл. 32), аритмии (см. гл. 30), инфаркт (см. гл. 26), легочная эмболия (см. гл. 37), шок (см. гл. 28 п. 2), бактериальный эндокардит (см. гл. 29), миокардит или перикардит (см. гл. 3 п. 2), гипертиреоидизм (см. главу 65), лихорадка (см. главу 2), анемия (см. главу 48), инфекции (см. главу 19), чрезмерное введение соли (см. главу 22), прерывание кардиокинетической и мочегонной терапии (см. главу 8). Сидячее положение, когда ноги свисают с кровати, улучшает функцию легких и снижает венозный возврат (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. Оксигенация

Поток кислорода 5 л/мин через носовой катетер полезен во всех случаях, но в наиболее серьезных (Pa O2 < 50 мм рт.ст., PaCO2 > 50 мм рт.ст.) этого недостаточно и необходима интубация пациента (см. гл. 91) и респираторная поддержка. Особенно эффективен GДКВ (положительное давление конца выдоха, англ. PEEР - Positive End Espiratory Pression), поскольку положительное внутриальвеолярное давление, даже при выдохе, противодействует экссудации жидкости на этом уровне, уменьшает венозный возврат в левые отделы сердца и препятствует притоку крови к легким. Необходимо проявлять осторожность, поскольку может вызвать гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией (см. гл. 36 п. 2).

3. Уменьшение количества крови (кровопускание)

Можно проводить различными способами: XX Истинное кровопускание: удаление определенного количества крови (обычно 500 мл) сегодня используется редко. XX Механическое кровопускание: при использовании трех жгутов, располагаемых попеременно у оснований четырех конечностей и меняющихся каждые 20 минут, затрудняется венозный возврат, но не артериальный ток крови (Rogers, The Wash. Manual of Med. Ther 2001), сохраняя на периферии до 700 мл. Сейчас использование этого метода сократилось и, по мнению некоторых авторов, нежелательно. XX Белое кровопускание: снижение ОЦК путем форсирования диуреза с помощью сильнодействующих мочегонных средств, таких как фуросемид (Лазикс, ампула 20 мг) 40-80 мг в/вмедленно (20-30 с) во избежание аритмии. Фуросемид также оказывает определенное сосудорасширяющее действие и этот его терапевтический эффект начинается до мочегонного эффекта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Лекарственное кровопускание: применение венодилататоров, повышающих венозную емкость, снижает венозный возврат (преднагрузку) в сердце.

322

27. Острый Отек Лёгких

XX Нитраты п/о или сублингвально (Карвазин) или в/в (Венитрин) (см. гл. 25) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Их действие усиливается в положении анти-Тренделенбурга (10°) или, при при выраженном диспноэ, сидячим положением пациента. XX Морфин: представляет собой один из наиболее важных препаратов в острой фазе: 10-15 мг п/к в легких случаях или 2-4 мг в/в (1 мг/мин), с повторным введением через 15 мин, снижают тахипноэ и оказывают седативное действие на пациента (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Вызывает вазодилатацию с уменьшением венозного возврата. Его следует использовать с осторожностью у пациентов с гипотензией или гиповолемией, а также у пациентов с пневмопатией (вызывает дыхательную недостаточность) (см. гл. 1). XX Аминофиллин Аминомал, тефамин (см. гл. 35) в дозе 5 мг/ кг в/в медленно, а затем 0,45-0,9 мг/кг/ч в качестве поддерживающей дозировки. Препарат обладает множественным действием, помимо венодилятирующего эффекта, действует на бронхоспазм, увеличивает сердечный выброс и оказывает определенный мочегонный эффект, но способствует тахикардии и повышает частоту наджелудочковых аритмий (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его эффективность ниже, чем у морфина, но его чаще предпочитают врачи, которые не уверены в диагнозе или опасаются рисков применения морфина при тяжелом приступе бронхиальной астмы.

4. Увеличение силы сокращения левого желудочка

Дигиталис: Применяются при отсутствии ответа на вышеупомянутые препараты и после определения уровня калия в дозировках, указанных в главе 8. Даже быстрая дигитализация занимает несколько часов до достижения максимального эффекта, поэтому ей должна предшествовать триада: морфин-диуретики-вазодилататоры. zz Катехоламины и ингибиторы фосфодиэстеразы (см. главу 28). Их следует применять в случаях кардиогенного отека легких, связанного с тяжелой формой гипотензии или шока. Наиболее широко используются допамин и добутамин. zz Кальций (см. гл. 28). Увеличивает инотропизм, но имеет крайне ограниченную продолжительность действия. Опасен для дигитализированных пациентов. zz

5. Снижение периферического сопротивления (постнагрузка)

Снижение постнагрузки приводит к снижению сердечной деятельности и достигается с помощью артериальных вазодилататоров перорально (ингибиторы АПФ) или внутривенно (ингибиторы фосфодиэстеразы или нитропруссид) (см. главу 28).

2. ОСТРЫЙ НЕ КАРДИОГЕННЫЙ ОТЕК ЛЕГКИХ Развивается по причинам, не связанным с сердечной деятельностью (вдыхание дыма, сепсис, передозировка наркотиками типа героина или кокаина, аспирация желудочным соком, высокогорные болезни, неврологические заболевания и т.д.), которые вызывают изменения в альвеоло-капиллярной проницаемости без повышения гидростатического давления. Катетер Swan-Ganz может быть полезен для дифференциальной диагностики (см. гл. 91 п. 3).

27. Острый Отек Лёгких

323

Терапия Мочегонные средства (см. главу 9) только в небольших дозировках, чтобы вызвать умеренное обезвоживание. zz Ограничение употребления жидкости zz Кортизоновые препараты (см. главу 13) могут быть полезны в некоторых случаях (например, при аспирации желудочного сока) Solu Medrol 30 мг/кг zz Интубация и PEEP часто требуются на ранних стадиях (см. гл. 36 п. 2). zz

ШОК

Характеризуется недостаточной перфузией тканей с последующей дисфункцией органов и возможным необратимым повреждением клеток. Существуют различные типы шока и терапия должна быть к ним адаптирована. В любом случае, уложите пациента в горизонтальное положение и при отсутствии одышки приподнимите нижние конечности на 30°; освободите дыхательные пути, снимите обструкцию и удаляйте излишний секрет (при тяжелой одышке потребуется интубация); используйте одну или несколько центральных вен; контролировать ЭКГ, центральное венозное давление и, по возможности, артериальное давление, давление в легких (см. п. 3 гл. 91), температуру периферической кожи, сердечный выброс и почасовой диурез (катетеризировать пациента, если диурез ниже 0,5 мл/кг/ч, стимулировать при помощи лазикса и, если давление в легких низкое, маннитола). План лечения пациента в состоянии шока, с учетом давления в правом предсердии (ППс), левом предсердии (ЛПс), артериального давления (АД) и сердечного выброса (СВ). При шоке сфигмоманометр обычно не дает точные показания, поэтому рекомендуется ввод артериальной линии (Larkin, Current Therapy 2015). Табл. 28.0.1

ППс ЛПс АД

СВ Лечение

Жидкости

Устраните все причины (например, засорение), назначение положительных инотропов и венозных вазодилататоров

Положительные инотропы и, возможно, артериальные вазодилататоры

Положительные инотропы, мочегонные средства, вазодилататоры

Легенда: снижение, повышение, N нормально.

1. ГИПОВОЛЕМИЧЕСКИЙ ШОК Это первое, о чем нужно думать при шоке. У пациента развивается: гипотензия низкое центральное венозное давление компенсаторное увеличение периферического сопротивления сниженный сердечный выброс, вторичный по отношению к уменьшенному венозному возврату zz тахикардия zz насыщение кислородом правого предсердия < 60%. zz zz zz zz

Терапия

A) Изучение причин и принятие надлежащих мер по их устранению. Не вводите морфин или аналогичный ему препарат гиповолемическому пациенту (из-за риска гипотензии вследствие вазодилатации). Причины:

326

28. Шок

Внешние потери: кровотечение, со стороны ЖКТ (рвота, диарея), почечные (диабет, диуретики), со стороны кожи (ожоги, экссудативные поражения, обильное потоотделение). XX Внутренние повреждения: переломы, асцит (перитонит, панкреатит, цирроз), окклюзии кишечника, внутренние кровотечения (гемоторакс, гемоперитонеум, забрюшинное кровотечение). Б) Ввести как можно скорее: XX

Кристаллоиды

Растворы электролитов для коррекции нарушений и транспортные молекулы для лекарственных препаратов, которые мы собираемся вводить. Имеют больший объем распределения, чем коллоиды. При септическом шоке может потребоваться в три раза больше жидкости для достижения того же результата, с риском увеличения отеков (Patrozou, Current Therapy 2008). Однако сердечно-сосудистая перегрузка возникает редко, при концентрация ЦВД ниже 8-12 мм рт.ст. Не используйте бессолевые растворы (например, глюкозат) в начале терапии из-за риска гипоосмолярности (см. главу 24). Гипертонические солевые растворы Быстрая мобилизация экстраваскулярных жидкостей. Их осмолярность в 8 раз выше, чем у плазмы. Предложены для снижения внутричерепного давления и объема при тяжелых травмах головы. Могут оказывать положительное инотропное и сосудорасширяющее действие на системном и легочном уровне. Гипертонические кристаллоиды обеспечивают лишь краткое восполнение плазмы, поэтому их смешивают с коллоидами типа ГЭС или декстрана, чтобы увеличить продолжительность их действия. Дозировка: 4 мл/кг при тяжелой гиповолемии, например, травме или ожогах.

Коллоиды

Свежая плазма используется для восполнения потерянного объема жидкости. Несет в себе риск развития сывороточного гепатита, однако некоторые считают, что первый выбор в тех случаях, когда дефицит объема вызван потерей плазмы крови (ожоги). Преимуществом этого препарата является более длительный период полувыведения во внутрисосудистом секторе по сравнению с альтернативными веществами. Плазмозаменители Макромолекулы, которые осмотическим механизмом напоминают жидкости внутри сосудов с последующим повышением уровня ЦВД и, следовательно, артериального давления. По сравнению с кристаллоидами они определяют большее расширение объема, поэтому они показаны, если кристаллоидов недостаточно (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), но если капиллярная мембрана изменена, могут проходить в интерстиций и оказывать противоположный эффект. Особенно полезны в чрезвычайных ситуациях, в ожидании крови для переливания. Они различаются по периоду полувыведения, напрямую связанному с молекулярной массой (ММ) и онкогенностью, непосредственно связанной с количеством молекул. Они могут оказывать негативное влияние на коагуляцию, особенно декстран и высокомолекулярные крахмалы. Плазмозаменители не должны использоваться для поддержания циркулирующего объема при потере белков плазмы, воды и электролитов в течение многих дней или недель, например, при ожогах или перитоните. В этих

28. Шок

327

случаях необходимо использовать плазму или ее фракции, которые содержат большое количество альбумина. В случае гиповолемического шока из-за истощения воды и натрия лучше использовать инфузии воды и натрия. Белковые коллоиды Альбумины. Использование альбумина по сравнению с другими солевыми растворами не показало снижения смертности. XX Альбумин 25 г альбумина осмотически эквивалентны 500 мл плазмы и каждый грамм восполняет около 20 мл жидкости, если пациент не обезвожен. XX Раствор человеческого альбумина содержит 96% альбумина. Инфузия 100 мл 25% раствора увеличивает объем на 450 мл, если пациент не обезвожен. XX Раствор белков плазмы фл. 50-100-250 мл. Содержит 83% альбумина, 17% других термостабильных белков α и β, в общей сложности 5 г/100 мл. Может вызвать гипотензию. Его следует вводить в течение 4 часов для предотвращения риска бактериального заражения. Желатины Это полипептиды, вырабатываемые при гидролизе бычьего коллагена, модифицированные для получения желатина, связанного с мочевиной (Emagel), сукцинилированного желатина (Gelofusine) и оксиполижелатина. Они быстро удаляются благодаря клубочковой фильтрации и катаболизируются ретикулоэндотелиальной системой, в связи с чем имеют короткий период полувыведения (1-3 часа). Они могут препятствовать коагуляции, изменяя активность тромбоцитов, но не вызывают дисфункции почек. XX Желатин PM 35.000 Emagel фл. 250-500 мл. Содержит большое количество кальция (12,5 мЭкв/л), поэтому его никогда не следует вводить в том же инфузоре, что и кровь. Его можно вводить быстро и в больших количествах - от 500-1000 до 1 500 мл. Период полувыведения 4 часа, полная элиминация 48 часов. Является первым выбором, если кровь и альбумин недоступны или противопоказаны. Небелковые синтетические коллоиды (этерифицированные крахмалы) ГЭК (гидроксиэтилированный крахмал) - крахмал, содержащий более 90% амилопектина, в котором гидроксильные группы заменены гидроксиэтильными группами для стабилизации и продления периода полувыведения. Доступны в концентрации 3,6 и 10%. ГЭК снижает капиллярные потери при воспалительных состояниях и восстанавливает функцию макрофагов после сильного кровотечения. Крахмалы также имеют тенденцию улучшать оксигенацию микроциркуляторного русла. Крахмалы с высоким молярным замещением, то есть с высоким соотношением между замещенными гидроксиэтильными группами и единицами глюкозы, имеют тенденцию больше изменять коагуляцию, снижая факторы VIII и фон Виллебранда, и имеют тенденцию блокировать рецептор гликопротеина IIb-IIIa тромбоцитов; крахмалы с низким молярным замещением изменяют коагуляцию незначительным образом. ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения может влиять на почки, вызывая тубулярную блокаду и повышая вязкость мочи. и Суточная дозировка ограничена 1,52,5 л / сут. Побочные эффекты: зуд и увеличение сывороточных

328

28. Шок

амилаз. Чтобы снизить риски, связанные с использованием, EMA предлагает обучение, контролируемый доступ и предупреждения на упаковке (EMA.europa.eu 2018). XX Гетакрахмал Гестерил 500 мл Заменитель, состоящий из разветвленного полимера глюкозы в 6% растворе. Через 24 часа 40% выводится с мочой. Эффективен и хорошо переносится. Эффективность сравнима с таковой для альбумина и плазмы, она не увеличивает риск кровотечения после операции даже в дозах 1500 мл / день. Он долго сохраняется в ретикулоэндотелиальной системе, отдаленные последствия не известны. Недавно FDA одобрило Hextend, который содержит 6% гектакрахмала, сбалансированного с электролитами и лактатом; представляется, что он имеет лучший профиль коагуляции, меньше антигенности и антиоксидантных свойств. Декстраны Полисахариды, продуцируемые leuconostoc mesenteroides, с молекулярной массой 40 и 70 кДа, которые связывают соответственно 30 мл и 20-25 мл воды / грамм. В основном элиминируются почками, на уровне микроциркуляции; оказывает такое же действие, что и ГЭК, и имеет подобные побочные эффекты на коагуляцию, что ограничивает его использование до 1,5 г / кг / день. Также может способствовать фибринолизу и почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек или гиповолемией. XX Декстран PM 70,000 Plander 6% фл. 500 мл; Декстран PM 40,000 Plander R под 10% фл. 500 мл. Декстран - синтетический полимер глюкозы. Пландер элиминируется почками на 30% через 6 часов и 40% через 24 часа. Пландер R элиминируется почками на 60% через 6 часов и 70% через 24 часа. Элиминация завершается через 6 дней. Может привести к повреждению канальцев почек при экскреции в недостаточном количестве мочи. Обусловливает гиперосмолярность мочи. Маленькие молекулы (Plander R) также обладают противоосадочным (анти-сладж) эффектом, что улучшает микроциркуляцию, но усиливает любое кровотечение. 500 мл Декстрана способны увеличить волемию от 500 до 1,200-1,800 мл. Не применять более 1 л/день. Декстраны могут влиять на тесты на совместимость групп крови и некоторые биохимические тесты. Использование декстранов в последние годы значительно сократилось, поскольку они могут влиять на свертываемость крови, типирование крови и вызывать анафилактические реакции. Декстран 70 в основном используется для увеличения объема, Декстран 40 - для улучшения периферической перфузии при ишемии нижних конечностей.

Кровь

(см. гл. 91, пар. 13)Х Желательно, чтобы гематокрит не опускался ниже 30, а гемоглобин - ниже 10 г/100 мл. Обычно при каждом переливании крови объемом 250 мл гематокрит увеличивается на 3 единицы. Если вы не ожидаете или не получаете ответа после введения 1,000-1,500 мл заменителей, вам следует использовать кровь. Если у пациента ранее была анемия, хроническая респираторная недостаточность или преклонный возраст, введение крови должно быть произведено раньше. Помните, что кровь вводится в виде цитрата, затем вводится глюконат кальция (обычно 1 ампула на каждые 2-3 флакона),

Albumina 4,5% 4% Gelofusine (succinilgelatina) 3.5% Emagel (poligelina)

HyperHAES

Rescue Flow

7.2% NaCI + 6% HES 200 7.5% NaCI + 6% destrano 70

Polisaccaride Polisaccaride

Amilopectina derivato

60 39

39 –

–

200

70 40

130

69 23.2 24.5

MWn (kDa)

–

6-8 5

–

>24

>24 1-3 1-3

Emivita (h) Intravascolare

5 3-4

2-3

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Effetto sul volume (h)

MWn, numero-medio del peso molecolare; MWw peso-medio del peso molecolare; PM peso molecolare; SM sostituzione molare

6% Destrano 70 (Plander) 10% Destrano 40 (Plander R)

Soluzioni miste

Destrani

Tetrastarch (130/0.4) (Amidolite/Voluven)

u 6%

Amilopectina derivato

u 10%

200

Amilopectina derivato

Pentastarch (200/0.5)

450

69 30 35

MWW (kDa)

Amilopectina derivato

Proteina Proteine Proteine

Composizione

Proprietà e dosaggi raccomandati di alcuni plasma expanders

(HAESTERIL) u 6% Pentastarch (200/0.5)

u 6% Hetastarch (450/0.7)

Colloidi sintetici non proteici (amidi non esterificati)

Plasma expander (PM/SM) Colloidi proteici

Tab. 28.1.1

4 mL/Kg come dose singola 4 mL/Kg come dose singola

1,5 g/Kg 1,5 g/Kg

20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) (6%) 33 mL/Kg (Max. 2.5 Litro) (10%) 20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) 50 mL/Kg

– – –

Dose giornaliera massima

28. Шок 329

330

28. Шок

особенно если переливание происходит быстро (более 1,5 л менее чем за 30 минут). (см. главу 11). Не злоупотреблять переливанием крови из-за риска ispissatio sanguinis (сгущение крови вследствие потери жидкой части плазмы), повышения вязкости и ацидоза. C) Вазодилататоры особенно полезны, в данном случае артериальные (см. раздел выше). Показаны, если артериальное давление не ниже 90 мм рт.ст. и после реинфузии потерянного объема крови. Среди наиболее используемых: Ниприд (см. главу 32). D) Сосудосуживающие препараты противопоказаны, даже если они повышают давление, поскольку усиливают уже имеющуюся вазоконстрикцию и ухудшают кровоснабжение тканей. E) Корректировка кислотно-щелочного равновесия(см. главу 23). Коррекция бикарбонатами полезна только при очень низких значениях pH, так как может усугубить внутриклеточный ацидоз. F) Если нет ответа, используйте положительные инотропные препараты (см. следующий раздел). G) Дигиталис: обычно не показаны, за исключением пожилых людей или пациентов с кардиопатиями, проявляющимися тахикардией даже после коррекции гиповолемии или развитием сердечной недостаточности. Меры предосторожности и противопоказания к применению см. главу 8.

2. КАРДИОГЕННЫЙ ШОК XX XX XX XX

Подробнее Krum, Lancet 373, 941; 2009 У пациента развиваются: XX Снижение сердечного Гипотония выброса Высокое ЦВД XX Тахикардия (иногда Компенсаторное повыбрадикардия) шение периферического XX Сатурация O2 в правом предсопротивления сердии < 60%

Терапия

Благодаря новым методам смертность снизилась с 90% до 50%, хотя она может колебаться от 10% до 80% в зависимости от демографических, гемодинамических и клинических факторов. A) Поиск и возможное соответствующее лечение причин. Лечение будет несколько различаться в зависимости от природы шока (инфаркт миокарда, миокардит, тампонада), так, при тампонаде любая попытка, за пределами перикардиоцентеза, будет безуспешной. B) Поддерживающая терапия. Полезно использовать катетер Swan Ganz (см. гл. 91 п. 3). Поддержание кислотно-щелочного и гидроэлектролитического баланса (см. главу 22). Фактически, ацидоз, практически постоянно присутствующий в организме, инактивирует катехоламины. Инсулинотерапия при гипергликемии. Терапия гипоксемии. C) Снижение потребления кислорода. Оценить возможность интубации; искусственная вентиляция может снизить потребление кислорода, связанное с вентиляцией, которое может увеличиться с 5% до 30% при наличии дисфункции левого желудочка. Улучшение оксигенации и положительного конечного давления выдоха снижают преднагрузку. Седация пациента диазепамом (см. главу 15) в малых дозах, 2-5 мг, при необходимости повторите процедуру. D) Лечение возможных нарушений ритма (см. главу 30).

331

28. Шок

E) Избегайте отрицательных инотропных препаратов и тщательно оцените предыдущее использование таких препаратов, как β-блокаторы, ингибиторы АПФ, морфин и диуретики, которые могут вызвать или ускорить развитие инфаркта миокарда при ятрогенном кардиогенном шоке. F) Аспирин и гепарин, как при инфаркте миокарда (см. главу 26) и клопидогрель, если операция на сердце исключена. G) Использование положительных инотропных препаратов в больших дозах, без превышения установленных доз, связано с меньшей выживаемостью. XX Катехоламины (прежде чем продолжить чтение, см. главу 6). Полезно сравнить наиболее используемые: Таблица. 28.2.1 Повышенное давление 1º Адреналин 2º Норадреналин 3º Допамин 4º Добутамин 5º Изопротеренол

Увеличение силы сердеч- Повышенная частота ного сокращения 1º Изопротеренол 2º Адреналин 3º Добутамин 4º Допамин 5º Норадреналин

1º Изопротеренол 2º Адреналин 3º Норадреналин 4º Допамин 5º Добутамин

Одним из наиболее широко используемых препаратов является допамин, отдельно или в сочетании с добутамином; сочетание препаратов позволяет снижать дозировки. Похоже, что норадреналин приносит лучшие результаты (TheMed. Letter 1377; 2012). Дозировки и сочетания определяются в каждом конкретном случае в зависимости от артериального давления, ЧСС и наличия или отсутствия аритмии. Добутамин особенно полезен при наличии тяжелого ацидоза и интенсивной периферической вазоконстрикции. При отсутствии ответа можно использовать адреналин, 1-2 амп. в 100-250 мл 5% глюкозы, корректируя концентрацию раствора в каждом конкретном случае, дозировка 0,05-1 мкг/кг/мин. XX Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Inocor амп. в/в 20 мл (5 мг/мл). Увеличивает сердечный выброс без увеличения частоты, увеличивает почечный кровоток и снижает периферическую резистентность. Побочные эффекты: тромбоцитопения (2%), кишечные расстройства (1,7%), аритмия (3%), гипотензия (1,3%), особенно при хронической пероральной терапии. Дозировка: 0,75-1,5 мг/кг с повтором через 3-5 мин, затем 5-10 мкг/кг/мин. Эноксимон Perfan амп. 100 мг/20 мл (5 мг/мл). Ингибитор фосфодистеразы отличный от предыдущего, блокирует фосфодистеразу III, локализующуюся в основном в сердце и сосудах, с последующим замедлением деградации циклической АМФ. Увеличивает сердечный выброс, повышает сократимость миокарда и снижает периферическое сопротивление, снижая при этом артериальное давление. Использовать с осторожностью у пациентов с гиповолемией или с систолическим артериальным давлением < 100 мм рт.ст. Может сочетаться с катехоламинами. Его действие аналогично действию, которое оказывает комбинация”Добутамин-Нитропруссид”. Побочные эффекты: тромбоцитопения и аритмия. Дозировка 0,5-1 мг/кг в течение 10-30 минут с повторным введением до максимум 3 мг/кг в течение следующих 2 часов и еще 3 мг в течение

332

28. Шок

последующих 3-6 часов. Поддерживающая доза 5-10 мкг/кг/мин. Не превышать 12,5 мг/мин и 24 мг/кг/сутки. XX Дигиталис (см. главу 8). Показания к применению имеются только в том случае, если ранее была декомпенсация, или она только начинается, или при развитии аритмий, реагирующих на препараты наперстянки. Перед выполнением быстрой дигитализации убедитесь, что нет гипокалиемии. XX Кальций. Его не следует комбинировать с дигиталисными препаратами из-за опасности серьезной аритмии. Глюконат кальция амп. 1 г в/в, возможно повторное введение. Хлорид кальция 20%, 5 мл в/в. Возможно повторное введение (более быстрое действие). Его следует вводить медленно (5 мин) и останавливать введение при появлении брадикардии. Улучшает сократительную способность миокарда, но имеет короткий период действия. H) Вазодилататоры. Повышают ОЦК, увеличивая систолический объем, с небольшими колебаниями частоты и давления. Их применение почти всегда является обязательным при использовании катехоламинов. По мнению некоторых авторов, их использование должно быть ограничено (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Они делятся на XX Артериальные. Увеличивают сердечный выброс, но не изменяют давление наполнения. Вызывая артериальную вазодилатацию, снижают “постнагрузку”. Показаны при наличии гипоперфузии тканей. Наиболее часто используемые: фентоламин, нитропруссид и хлорпромазин. XX Венозные. Меньше увеличивают сердечный выброс, но нормализуют давление наполнения. Вызывая венозную вазодилатацию, они снижают “преднагрузку”. Показаны при венозном застое. Противопоказания: низкое давление наполнения. Среди наиболее используемых: Нитропруссид Нитропруссид (см. гл. 32). Оказывает венодилатирующий эффект. Наиболее часто используемый. Дозировка: 0,2-3 мкг/кг/мин: 1 амп в 500 мл: 0,3-3 мл/мин слегка изменяет ЧСС. Нитроглицерин Венитрин, Перганит (см. гл. 25). Обычная доза: 0,01-0,10 мг/мин 1 амп. в 100 мл: 0,2-2 мл/мин. Имейте в виду, что в обычных инфузорах значительная часть препарата инактивируется. Снижает потребление кислорода. Период полувыведения 1-2 мин. I) Кортикостероиды (см. главу 13). Используются препараты короткого действия, такие, как Солу-Медрол 30 мг/кг, можно вводить повторно. Они могут быть полезны для борьбы с сокращением до- и посткапиллярных сфинктеров. Помимо снижения периферического сопротивления, они обладают мембраностабилизирующим действием, повышают поглощение кислорода клетками и преобразование молочной кислоты в гликоген. Их полезность не доказана. L) Удаление излишков воды и натрия XX Ограничение введения солевых растворов XX Мочегонные средства типа лазикса (см. главу 9). При почечной недостаточности используется ультрафильтрация и/или диализ. М) Контрпульсация. Это один из краеугольных камней терапии шока. Увеличивает периферическую и коронарную перфузию

333

28. Шок

и функцию левого желудочка за счет снижения постнагрузки. Его следует использовать как можно раньше, еще до начала гемодинамических процедур. Факторы риска: женский пол, астеническое телосложение и периферическая васкулопатия (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) В случае острого инфаркта (см. главу 26) оцените возможность коронарной реперфузии с помощью ЧКВ, шунтирования или фибринолиза (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). O) В исключительных случаях ЭКMO (Экстракорпоральная мембранная оксигенация) или экстракорпоральная поддержка левого желудочка в качестве моста к восстановлению,, когда ожидается выздоровление, как в случае острого миокардита и послеродовой кардиомиопатии (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

3. НЕВРОГЕННЫЙ ШОК У пациента развивается: zz Гипотония zz Снижение сердечного выброса zz Низкое ЦВД zz Снижение периферического сопротивления.

Терапия

Вазоконстрикторы (см. главу 6), такие как фенилэфрин. Они противодействуют снижению периферического сопротивления (The Med. Letter 1377; 2012). Катехоламины: норадреналин и допамин Выбор одного или комбинации этих препаратов будет производиться в каждом конкретном случае в зависимости от давления, частоты СС и т.д. с учетом вышеизложенного. zz Кортизоны короткого действия (см. главу 13), например, метилпреднизолон Солу-Мeдрол 30 мг/кг, с повторным введением при необходимости. zz Плазмозаменители: см. раздел 1. zz

4. СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК

Для подробного изучения Suffredini, JAMA 306, 2; 2011 Диагностика и лечение сепсиса и бактериемии см. в главе 59 п. 1. Диагноcтика и лечение должны проводиться как можно раньше. Несмотря на адекватную терапию, смертность составляет 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Характеризуется повышением или снижением ЦВД, СВ, периферического сопротивления и сатурацией О2 в правом предсердии < 50%. Как правило, граммотрицательные возбудители вызывают снижение периферического сопротивления, падение ЦВД и увеличение СВ, артериальное давление может быть нормальным. Во второй фазе развивается сердечная недостаточность, низкий СВ, повышение периферического сопротивления, повышение ЦВД.

Терапия

См. также начало главы. Поиск и устранение очагов инфекции, инфицированных катетеров или протезов (Larkin, Current Therapy 2015). Исключение составляет только инфекционный панкреатический некроз, при котором операцию следует отложить (Larkin, Current Therapy 2015). Важно адекватное питание: 30-35 Ккал/кг/ сутки, 1,3-2 г/кг/сут белка, 30-70% углеводов и 15-30% липидов

334

28. Шок

(Annane, Lancet 365, 63; 2005), 1г/кг/сут омега-6 жирных кислот(Balk, Current Therapy 2007). zz Антибиотики. Схемы эмпирической антибиотикотерапии см. в главе 59 п. 1. 1. Антибиотикотерапию следует начинать в течение 1 часа после постановки диагноза тяжелого сепсиса или шока (Larkin, Current Therapy 2015), поскольку смертность линейно возрастает по отношению к времени ожидания (Suffredini, JAMA 306, 2; 2011) (Larkin, Current Therapy 2015). Перед началом терапии необходимо провести последовательные культуральные исследования крови и собрать все возможные находки (моча, мокрота, раны и т.д.) (Larkin, Current Therapy 2015). Как можно скорее начните целенаправленную терапию. В случае MRSA с локальной частотой > 10% следует рассмотреть ванкомицин, линезолид или даптомицин. У пациентов с гематологическими заболеваниями и риском грибкового сепсиса: эхинокандины, азолы широкого спектра действия, такие как Вориконазол, Посаконазол или амфотерицин (Larkin, Current Therapy 2015). zz Контроль кислотно-щелочного баланса (см. главу 23), гликемии (< 150 мг/дл) и электролитических нарушений, в особенности вероятной гипокальциемии (см. главу 22) zz Контроль ОЦК, поддержание ЦВД на уровне 8-12 мм рт.ст. или 12-15 мм рт.ст. в случае механической вентиляции и лёгочно-капиллярного давления(см. главу 91 п. 91) на уровне 12 мм рт.ст. (Larkin, Current Therapy 2015). Никаких различий в использовании альбумина по сравнению с кристаллоидами или синтетическими коллоидами (см. п. 1) (Annane, Lancet 365, 63; 2005) и между коллоидами и кристаллоидами не выявлено (Larkin, Current Therapy 2015). Старайтесь поддерживать сатурацию венозной крови > 70% и диурез > 0,5 мл/кг/ч (Larkin, Current Therapy 2020). Свежая плазма полезна только при коагулопатии (Deresiewicz, Current Therapy 2007); предпочтительнее поддерживать гемоглобин около 7-9 г/дл, чем около 10-12 г/дл с помощью трансфузий (Larkin, Current Therapy 2015). zz Терапия возможных изменений периферического сопротивления (см. главу 6): Допамин 2-20 мкг/кг/мин или адреналин 0,1-0,5 мкг/кг/мин или норадреналин 0,03-1,5 мкг/г/мин или вазопрессин в дозах 0,04 Ед/мин, если введения только жидкости недостаточно (Larkin, Current Therapy 2015); попытайтесь восстановить среднее артериальное давление > 60 мм рт.ст. или систолическое >90 мм рт.ст. (см. главу 6), хотя не все согласны с последней рекомендацией (Parrillo, NEJM358, 954; 2008), напротив, поскольку это может привести к снижению сердечного выброса и гепатоспленального кровотока, не рекомендуется при наличии нарушений сердечной деятельности с сердечным индексом < 2,5 л/м2/мин. Некоторые центры используют фелинефрин 0,5-8 г/кг/мин (Patrozou, Current Therapy 2008). В некоторых случаях из-за TNF a, IL1 и NO, высвобождающихся во время сепсиса, может развиться бивентрикулярная миокардиальная депрессия, в этом случае может быть полезным добутамин или адреналин (Patrozou, Current Therapy 2008). Допамин в низких дозировках в качестве защиты почек не эффективен (Larkin, Current Therapy 2015). Метиленовый синий является ингибитором оксида азота, одного из медиаторов вазоплегии, и в некоторых случаях оказывается полезным в дозировке

28. Шок

335

1,5 мг/кг (Levin, Ann. Thorac. Surg. 77, 496; 2004). Ангиотензин II Джапреза одобрен для лечения рефрактерной гипотензии у взрослых с септическим шоком или другим дистрибутивным шоком, у которых сохраняется гипотензия, несмотря на адекватное восполнение объема и применение катехоламинов и других доступных вазопрессорных препаратов (EMA.europa.eu 2019). zz Остерегайтесь возможного развития дыхательной недостаточности (> 35% случаев) или шокового легкого (см. главу 36, п. 1). Постарайтесь восстановить сатурацию артериальной крови >90%, даже при возможном обращении к контролируемой или вспомогательной респираторной поддержке с целью поддержания PaO2 от 55 до 70 мм рт.ст. и концентрации вдыхаемого кислорода FiO2 <60%. Трансфузии для лечения анемии только при Hb < 7 г/дл. Эритропоэтин зарезервирован для отдельных случаев (Patrozou, Current Therapy 2008). Антитромбин III и ингибитор тканевого фактора I обычно не эффективны (Balk, Current Therapy 2007). zz Профилактика стрессовых язв (с помощью ингибиторов протонной помпы (см. главу 41) и тромбоэмболии легких (см. главу 37). zz Кортикостероиды (см. главу 13). По мнению некоторых авторов, они не принесут пользы, поскольку не снижают смертность и повышают активность инфекции (Deresiewicz, Current Therapy 2007), если нет специфических показаний, например, острая надпочечниковая недостаточность без увеличения кортизола > 9 мкг/дл после стимуляции АКТГ или только в случае сохранения гипотензии несмотря на терапию (Larkin, Current Therapy 2020). В этих случаях мы рекомендуем применять гидрокортизон 50 мг/6ч ± флудрокортизон 50 мкг/ день в течение 7 дней, приостановить прием вазопрессоров, когда в них больше нет необходимости (Larkin, Current Therapy 2020). Дексаметазон Декадрон только при отсутствии гидрокортизона (Larkin, Current Therapy 2020). zz Дротрекогин альфа (активированный) Ксигрис амп. в/в 5-20 мг. Аналог гликопротеина белка С. Одобрен FDA для тяжелых сепсисов с нарушениями коагуляции, однако последние исследования не подтверждают их полезность (Patrozou, Current Therapy 2008). Выведен с американского рынка в связи с высокой частотой кровотечений (The Med. Letter 1380; 2012). В Италии доступен Кепротин амп. 500-1,000 U.I. zz Разное. Эффективность моноклональных антител против токсинов грамотрицательных возбудителей, как и ингибиторов синтеза оксида азота или факторов некроза опухоли, не доказана, и последние будут не только бесполезны, но и вредны (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Бикарбонаты неэффективны для коррекции ацидоза или улучшения гемодинамики (Larkin, Current Therapy 2020). Гемофильтрация продолжается в больших объемах, артериовенозная или веновенозная, как представляется, дает преимущества в гемодинамическом плане и положительные результаты в случае некорригируемой недостаточности кровообращения, однако, имеет высокую стоимость, ставится под вопрос экспертами, вызывает метаболические и коагуляционные нарушения. Ее применение должно ограничиваться пациентами с показаниями к гемофильтрации со стороны почек (Patrozou, Current Therapy 2008).

336

28. Шок

5. АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК Если возможно, ограничьте с помощью жгута зону инокуляции антигена, лекарственного средства (например, пенициллина) или диагностической среды (например, бромсульфалеина или йодсодержащего контраста) или укуса насекомого (см. главу 90). zz Поддержание адекватной вентиляции, введение кислорода, при необходимости интубация или трахеотомия. Нередко наблюдается отек гортани. zz Увеличьте ОЦК при помощи жидкостей, альбумина, расширителя плазмы (плазмозаменителя), удерживая ЦВД около 13. Полезно, для увеличения венозного возврата, уложить пациента в положение Тренделенбурга. zz Адреналин (см. Главу 6) является препаратом первого выбора в дозах 0,3-0,5 мл (у детей 0,01 мл / кг) в дозе 1/1000 п/к или в/м при необходимости повторяется через 15 минут; поддерживающая дозировка 0,1-1 г / кг / мин. Также полезен самоконтролируемый адреналин Fastjekt амп. 0,33 мг и junior амп. 0,165 мг (если <30 кг). Введение эпинефрина в разведении 1: 1000, 0,2-0,5 мл (0,01 мг / кг у детей) / 5 мин в/м в случае необходимости для контроля артериального давления (Kemp, Current Therapy 2017). В случае бронхоспазма, резистентного к адреналину, также полезен небулайзер альбутерол (Kemp, Current Therapy 2017). Если пациент получает терапию β-блокаторами, он может не реагировать; в этих случаях глюкагон может быть полезен в дозах 1-5 мг в/в в течение 5 минут с последующими 5-15 мг / мин, 20-30 мкг / кг до максимального значения 1 мг у детей (Kemp, Current Therapy 2017). zz Антигистаминные препараты (см. главу 14) Хлорфенамин Триметон 10 мг в/м или в/в через 5-10 минут, повторять каждые 4-6 часов, если не было реакции на адреналин или в сочетании с ним, не рекомендуется применять в монотерапии (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Обычно они не очень эффективны для регрессии острой реакции, но сокращают ее продолжительность и рецидив. Более эффективным представляется сочетание анти-H1 и анти-H2 препаратов, таких как ранитидин (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). zz Кортикостероиды (см. гл.13) Гидрокортизон флебокортид 0,5-2 г внутривенно (дети 10 мг/кг) или метилпреднизолон Солу Медрол 1-2 мг/кг/сутки с повторным введением, если предыдущие меры оказались неэффективными или у пациентов с астмой (Kemp, Current Therapy 2017). Не “спасают жизнь”, потому что их эффект не является немедленным (4-6 часов) (Kemp, Current Therapy 2008). zz Аминофиллин Аминомал 250-500 мг в/в, возможно повторное введение (см. кап. 35), дети 4 мг/кг в течение 30 мин; в случае гипотензии необходимо соблюдать осторожность. zz Кальций: Глюконат кальция 1 ампула = 1 г, возможно повторное введение. Хлорид кальция 20% 5 мл с повторным введением. zz Если сосудистый коллапс сохраняется, используйте вазопрессоры, такие как норадреналин (см. главу 6) или допамин, 400 мг в 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе 500 мл в/в со скоростью 2-20 мкг/кг/мин (Kemp, Current Therapy 2017). zz Держите пациента под контролем по меньшей мере 24 часа, чтобы избежать риска рецидивов через 6-8 часов, особенно в случае пищевой аллергии (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

28. Шок

337

Профилактика: Обеспечить пациента шприцами с адреналином, такие как Fastjekt (см. выше), для любых будущих эпизодов реакции. zz Заменить любую терапию β-блокаторами, ингибиторами АПФ, трициклическими антидепрессантами, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017). zz При необходимости может быть предпринята попытка десенсибилизации (Kemp, Current Therapy 2017). zz

6. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА Характеризуется гиперпирексией, эритродермическим приливом и полиорганной дисфункцией. Вызывается высвобождением бактериальных токсинов, которые действуют как суперантигены и запускают выраженную воспалительную реакцию, связанную с Т-лимфоцитами, с выделением цитокинов, таких как TNF α, IL1, IL2, INFγ. Возбудителями являются пиогенный стрептококк, золотистый стафилококк и его токсин TSST1, вовлеченные в 90% случаев, когда они связаны с использованием тампонов во время менструации, и в 50% других случаев (Larioza, Current Therapy 2015). Смертность от стрептококка составляет 30-80%, для золотистого стафилококка - 1,8% в случаях, связанных с менструацией, 6% в других, таких как инфицированные раны, чешуйчато-эритематозные синдромы, ожоги, остеомиелит, септический артрит, постгриппозные суперинфекции и метициллин-резистентные стрептококки (Teltscher, Current Therapy 2009) или инородные тела, такие как внутриматочные спирали, тампоны, назальные компрессы. Удаление источника (например, инородных тел или тампонов) или очистка любой раны, полезны местные средства, такие как муропицин и бетадин. Хирургическое лечение (хирургическая обработка и удаление инородных тел). Его необходимость следует оценивать на индивидуальной основе. Поддерживающая терапия Реинтеграция жидкостей с кристаллоидами, вазопрессорами и инотропами для поддержания адекватного артериального давления; коррекция коагуляции и анемии плазмой, криопреципитатами и переливаниями. Антибиотикотерапия Макролиды для лечения резистентности не рекомендованы (Teltscher, Current Therapy 2009). Первый выбор: Ванкомицин 15 мг/кг/12ч и Тигециклин 100 мг x1 затем 50 мг/12ч или Даптомицин 6 мг/кг/сутки ± Клиндамицин 900 мг/8ч. Дозировки ванкомицина и даптомицина следует корректировать в соответствии с функцией почек (Larioza, Current Therapy 2015). Иммуномодулирующая терапия ИГполиклональный Эндобулин Дозировка: 1 г в первый день, 0,5 г на второй и третий. Представляются более эффективными при стрептококкоковой инфекции. В резерве для отдельных случаев из-за риска возникновения побочных эффектов (см.гл.18п.1). Также были предложены пентоксифиллин, в качестве ингибитора TNF, и кортикостероиды (Teltscher, Current Therapy 2009).

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ЭНДОКАРДИТ

Подробнее Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Таблица 29.0.1 Категории риска развития острого бактериального эндокардита (Chambers, Current. Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1) пациенты с врожденными пороками сердца или приобретенными клапанными дефектами (за исключением неоперированного дефекта межпредсердной перегородки или оперированного без использования патча более 6 месяцев, боталлова протока, оперированного более 6 месяцев, коронарного шунтирования) 2) носители искусственных механических или биологических протезов (клапаны, патчи и т.д.) и системно-легочных шунтирующих протезов 3) наркозависимые 4) пациенты с ревматическими заболеваниями клапанов 5) митральный пролапс при недостаточности и/или утолщении створок клапана 6) гипертрофическая кардиомиопатия 7) склеротическая аортальная вальвулопатия 8) гипертрофический субаортальный стеноз

Пациенты с митральным пролапсом, сопровождающимся клапанной недостаточностью, имеют риск 50/100 000/год (Levison, Current Therapy 2005). Этот показатель достигает 300-740 случаев/100 000 в год у пациентов с протезами клапанов сердца или перенесших эндокардит в прошлом, или у пациентов с системно-легочными хирургическими шунтами. Напоминаем, что ретардные формы пенициллина, используемые для профилактики ревматических заболеваний, не препятствует развитию бактериального эндокардита. Антибиотикопрофилактика при выполнении хирургических процедур рассмотрена в главе 19.

Терапия

1) Строгий постельный режим. 2) Исследование культуры крови с помощью антибиотикограммы необходимо повторить 6 раз в течение 2 часов (острый эндокардит) или 6 раз в течение 3 дней (подострый эндокардит) перед началом антибиотикотерапии. 3) Хирургическое лечение: снижение смертности с 60-70% до 9-15%. Основные показания включают сердечную недостаточность, наличие внутрисердечного абсцесса или стойкой бактериемии и профилактику эмболических явлений (Hoen, NEJM362, 1425; 2013) (Wang, Current Therapy 2017). Это первый выбор, особенно у пациентов высокого риска (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Прогноз лучше, если операция проводится как можно раньше, независимо от продолжительности антибиотикотерапии, особенно до развития тяжелой сердечной недостаточности или до ухудшения общего состояния (Thuny, Lancet379, 965; 2012). Стафилококковый, грамотрицательный, грибковый эндокардит на нативных или протезированных клапанах обычно рефрактерны к медикаментозной терапии, поэтому, несмотря на желательность 10 дней терапии, зачастую необходимо в первую очередь произвести вмешательство, особенно в случае ухудшения состояния сердечно-сосудистой системы. Риск рецидива эндокардита после

340

29. Бактериальный Эндокардит

Вкладка 29.0.2 Частота, с которой микроорганизмы вызывают эндокардит Бактерии Streptococcus viridans или др. Staphylococcus aureus Энтерококк Коагулазонегативный стафилококк Граммотрицательные Кандида Другие

Нативный клапан

Протезирование < 2 месяцев

Протезирование > 2 месяцев

25 10 <1

20 5 30

15 10 20

5 <1 <1

15 10 10

10 5 10

операции составляет 10%. Адекватная обработка инфицированных и некротических тканей имеет более важное значение, чем тип используемого протеза, даже если аортальный гомографт считается “золотым стандартом”. В случае поражения митрального или трехстворчатого клапана необходимо приложить все усилия для восстановления клапана и избежать имплантации протеза. Для оптимизации лечения всегда рекомендуется проведение мультидисциплинарной оценки (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). У пациентов, не проходящих хирургическое лечение, прогноз хуже (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Тщательное наблюдение за пациентом, профилактика рецидивов, оптимальная гигиена полости рта с частыми ревизиями зубов и непрерывная профилактика антибиотиками являются обязательными (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). 4) Антибиотикотерапия должна начинаться как можно скорее, чтобы снизить частоту появления побочных эффектов (Wang, Current Therapy 2020). При наличии осложнений или признаков тяжести рекомендуется начинать эмпирическую терапию для St. Aureus ванкомицином или гентамицином, лучше в сочетании, до тех пор, пока не будет выявлен возбудитель и подобран антибиотик. (Wang, Current Therapy 2020). Продолжительность антибиотикотерапии для нативных клапанов составляет 4 недели (Wang, Current Therapy 2017). В случае клапанных протезов или энтерококкового эндокардита длительность лечения составляет 6 недель (Wang, Current Therapy 2017). В случае эндокардита на протезах необходимf дифференциация лечения: в течение 2 месяцев после имплантации чаще всего встречается метициллин-устойчивый St. epidermidis, лечение ванкомицином 0,5 г/6ч в сочетании с аминогликозидом и Таблица 29.0.3 Эндокардит Острый нативного клапана Подострый нативного клапана Протез Наркозависимые

Протокол Валенти Возбудитель

Лечение

Энтеро-, стафило-и Ванкомицин + аминогликозид стрептокок Энтеро- и стрептоАмпициллин + аминогликозид коккк Энтеробактерии Ванкомицин + аминогликозид + Стафилококкк цефалоспорины 3-го поколения Энтеробактерии Ста- Цефалоспорины 3-го поколения + филококкк аминогликозид

29. Бактериальный Эндокардит

341

рифампицином; после второго месяца имплантации, возбудители будут те же, что и при эндокардите на нативных клапанах. 5) Целенаправленная антибиотикотерапия (Wang, Current Therapy 2020), бактерицидная, а не бактериостатическая, как только антибиограмма будет доступна, в течение 4-6 недель и подобранная для конкретного пациента. Для стрептококковых инфекций на нативных клапанах сочетание пенициллина, 12-18 МЕ внутривенно / день и цефтриаксона 2 г в/в или в/м день или ванкомицина 30 мг / кг / день в/в, разделенное на два приема в день на протяжении 4 недель (Wang, Current Therapy 2017). Если инфекция вызвана энтерококком, показано сочетание ампициллина 12 г/день в/в или пенициллина 18-30 млн Ед/день в/в и гентамицина 3 мг/кг/день в/в или в/м, или цефтриаксона 2 г/день в/в или в/м в течение 6 недель. При выявлении стафилококкового эндокардита эффективно сочетание оксациллинов, как нафциллин или оксациллин 12 г/сут в/в и гентамицин 3 мг/кг/сут или цефазолин 6 г/сут в течение 6 недель (Wang, Current Therapy 2017) является эффективной. В случае протезов клапанов более эффективно сочетание оксациллином 12 г/сут и гентамицина 3 мг/кг/сут + рифампицин 900 мг/ сут (Wang, Current Therapy 2017) или сочетание бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013), на протяжении 6 недель. В случае аллергии на пенициллин или резистентности (MRSA) использовать ванкомицин (Amin, Current Therapy 2010. Новые препараты, такие как тейкопланин и линезолид, не дали лучших результатов, в то время как даптомицин 6 мг / кг / день оказался эффективным при левостороннем эндокардите, его рекомендуют в качестве альтернативы ванкомицину при MRSA, он также был одобрен для бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, правостороннего эндокардита (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). В случае анаэробов также полезен метронидазол (см. п. 8 гл. 19), а при микозе - амфотирицин 0,75-1 мг/кг/ сут, максимальная дозировка 1,5-3 г + флуцитозин 150 мг/кг/сут + операция в течение 10 дней лечения. 6) В случае декомпенсации: гипонатриевая диета, дигиталис, диуретики, вазодилататоры (см. гл. 31 п. 1). 7) Кортизоновые препараты (см. гл. 13) - терапия резерва для отдельных случаев, например, коллапс, нефротический синдром или сердечная недостаточность. 8) Не доказано, что антикоагулянтная терапия эндокардита нативного клапана является полезной, кроме того, она может вызывать или усугублять церебральные кровотечения (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005). При необходимости могут применяться антиагреганты, даже если по мнению некоторых авторов они не показаны (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). 9) Антибиотикопрофилактика: при стоматологических процедурах при наличии заболеваний клапанов, антибиотикопрофилактика проводится за 30-60 мин до начала процедуры с помощью амоксициллина 2 г (50 мг/кг у детей) или, при аллергии на пенициллины, цефалексина 2 г (50 мг/кг у детей) или клиндамицина 600 мг/д (20 мг/кг у детей) или азитромицина 500 мг (15 ме/кг у детей) (Wang, Current Therapy 2017).

АРИТМИИ

Прежде всего следует провести исследование для выяснения причин и, по мере возможности, устранить их (ацидоз, гиперпирексия, гипоксия, электролитные нарушения, дистензия живота и т.д.). Ниже перечислены основные типы аритмии и их лечение, описание различных ЛС – см. гл. 12. Табл. 30.0.1 Алгоритм дифференциальной диагностики тахикардии (Sandesara, Current Therapy 2008). Тахикардия (>100 уд/мин)

Удлин.QRS > 120 мс

Нерегулярная

3 или более отчетливо различимых P-волн

{

полиморфная мономорфная Да Типичная блокада ПН или ЛН ПГ Нет

Регулярная

Flutter atriale Узкий QRS < 120 мс

Фибрилляция предсердий (ФП) Многоочаговая предсердная тахикардия - QT удлин. торсадная - QT норм.

RP>PR Пароксизмальная наджелудочковая

RP<PR

{

- Наджелудочковая + аберрации - WPW (∆-волна)

- Желудочковая - Реципрокная - БЛНПГ выносящий тракт ПЖ + нижняя ось - ЛЖ тахикардия БПНПГ Гиса + верхняя ось

{ {

- Предсердная - АВ реципрокная - Реципрокная АВ-узловая - АВ реципрокная

1. СИНУСОВАЯ БРАДИКАРДИЯ Причины

Повышение вагусного тонуса вследствие выполнения маневра Вальсальвы, рвота, повышенное внутричерепное давление, стимуляция каротидного синуса, компрессия глазного яблока, боли, эмоциональное возбуждение, резкое повышение PaCO2 (особенно если связано с гипоксией). XX Заболевания синусового узла: воспалительные (ревматическая лихорадка, миокардит), дегенеративные (склероз, кардиомиопатии), ишемические. XX Инфаркт миокарда (в особенности нижний). XX

344

30. Аритмии

Лекарственные средства, угнетающие функцию синусового узла (препараты дигиталиса, морфин, резерпин, бета-блокаторы, хинидин, метилдопа и т.д.) XX Гипотермия, гипотиреоз, гиперкалиемия. XX

Терапия

Во-первых, следует выяснить причины и приступить к их лечению. В неотложных случаях: Атропин (см. гл. 4) 0,5-1 мг в/м или в/в /3-4 ч (более низкие дозы не рекомендуются в связи с парадоксальным центральным ваготоническим эффектом). В том случае, если он противопоказан, неэффективен или назначался более 3 раз в течение 6-10 часов, следует применять изопротеренол (см. гл. Табл. 30.1.1 Показания к фармаколо6) (1-2 ампулы разводить в гическому лечению 100 мл 5% раствора глюкозы Если вызывает залповые экстрасистолы и вводить путем инфузии, При наличии сердечной недостаточности регулируя скорость в завиПри наличии гипотензии симости от потребности) При наличии симптомов или проводить предсердную электростимуляцию. При лечении хронических состояний: кардиостимуляция при помощи электрокардиостимулятора (ЭКС) (см. гл. 12).

2. АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНАЯ БЛОКАДА Наиболее частыми причинами являются ишемия (см. гл. 26 пар. 2), употребление некоторых ЛС, а также автономные, дегенеративные, за которыми следуют врожденные, ятрогенные, инфильтративные, инфекционные, воспалительные,метаболические Табл. 30.2.1 Методы поддержки ЧСС и нейромиопатические - немедленная: катехоламины в/в+ чрескожное заболевания. После шунтирование выяснения причины и - краткосрочная: временная трансвенозная стиеё устранения, по мере муляция возможности, следует - долгосрочная: постоянный кардиостимулятор определить обратимая ли это блокада, необратимая либо обратимая только отчасти. XX Если вызвана лекарственной интоксикацией: титровать дозы или отменить лечение. XX Атропин 0,5 мг каждые 3-5 мин в/в, особенно в случае гипертонуса вагуса (Anderson, Current Therapy 2020). При нижнеузловой АВ-блокаде его применения следует избегать, поскольку может способствовать возникновению продолжительных асистолий (Anderson, Current Therapy 2020). Учащенное сердцебиение может продолжаться часами. XX Эпинефрин 1 мг в/в болюсно в случае остановки сердца, 0,5-5 мкг/мин в/в или 0,2-1 мг п/к (Anderson, Current Therapy 2020). В случае выраженной системной резистентности может быть вредным, особенно при недостаточности функции левого желудочка (Anderson, Current Therapy 2020). XX Аминофиллин 2,5-6,3 мкг/кг в/в при резистентности к атропину или эпинефрину (Anderson, Current Therapy 2020). XX Добутамин 2-20 мкг/кг/мин увеличивает сердечный выброс и уменьшает преднагрузку на сердце, не оказывая влияния на АД (Anderson, Current Therapy 2020). В более высоких дозировках

345

30. Аритмии

10-20 мкг / кг / мин вызывает вазоконстрикцию (Anderson, Current Therapy 2020). XX Изопротеренол 0,02-0,06 мг в/в болюсно или 0,5-10 мкг/мин путем внутривенной инфузии (Anderson, Current Therapy 2020) (см. гл. 6). Его эффект исчерпывается через 2 минуты после остановки инфузии. XX Кортикостероиды (см. гл. 13) особо эффективны в лечении острых блокад, например, после кардиохирургических вмешательств в области пучка Гиса. Действенны лишь в случае блокады сердца, обусловленной отеком вокруг волокон проводящей системы сердца. XX Кардиостимулятор (см. гл. 12 пар. 3). Показания, независимые от симптомов: дистальная блокада, АВ-блокада III степени и продвинутая АВ-блокада II степени, при наличии пауз синусового ритма >3 сек или брадикардии при ФП с паузами >5 сек, независимо от локализации и во время бодрствования, а также при постоянной ЧСС < 40 уд/мин (Epstein, Circulation 127: e283; 2013). Адекватная регуляция программно-аппаратного комплекса и правильное расположение электродов может заметно улучшить благотворные эффекты кардиостимуляции. При межузловой блокаде может усугубить степень её тяжести, ускоряя синусовый ритм. Табл. 30.2.2 Показания к применению ЭКС при приобретенной АВ-блокаде (Del Negro, Current Therapy 2008) Этиология

Локализация

ЭКС

Идиопатический фиброз (возраст)

Дистальная

Всегда

Саркоидоз

Проксимальная

Иногда

Гемохроматоз

Проксимальная/дистальная

Всегда

Болезнь Лайма

Проксимальная

Всегда, если блокада необратимая

Бета-блокаторы/ Антагонисты кальция

Проксимальная

Никогда, если блокада обратимая

Блокаторы натриевых каналов

Дистальная

Никогда, если блокада обратимая

Кальцинированный аортальный стеноз

Дистальная

Всегда

Передний ИМ

Дистальная

Всегда

Нижний ИМ

Проксимальная

Почти никогда

Нервно-мышечные расстройства

Если не ясно, проксимальная

Всегда

3. СИНУСОВАЯ ТАХИКАРДИЯ Поиск и устранение причин (Sandesara, Current Therapy 2008). XX Физиологические причины: боль, физическая активность, тревога, возбуждение и т.д. XX Патологические причины: лихорадка, гипотензия, инфаркт миокарда, гипоксия, инфекции, анемия, легочная эмболия, гипертиреоз, сердечная недостаточность (СН), гиповолемия и т.д. (Selzman, Current Therapy 2004). XX Лекарственные препараты: катехоламины, аминофиллин, атропин, гормоны щитовидной железы, алкоголь, кофе, никотин и т.д.

346

30. Аритмии

Терапия

Вагусные маневры: обширные дыхательные экскурсии, маневр Вальсальвы (принудительное выдыхание через закрытую голосовую щель), маневр Мюллера-Бюргера (принудительное вдыхание через закрытую голосовую щель), погрузить руки в лед на 5-10 с, компрессия глазного яблока (для достижения эффективности она должна быть болезненной, а у пожилых лиц может вызвать отслоение сетчатки), массаж каротидного синуса в течение 10-20 с, однако его никогда не следует проводить с двух сторон одновременно или при наличии каротидного шума, так же, как и в случае перенесенного инсульта (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Маленьким детям можно приложить ледовую сумку к основанию носа, а дети постарше могут окунуть лицо в ледяную воду (Yetman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Препараты дигиталиса (см. гл. 8). Являются первым выбором при наличии сердечной недостаточности (СН), в остальных случаях малоэффективны. XX Бета-блокаторы (см. гл. 7). XX Антагонисты кальция (см. гл. 5) Верапамил (Изоптин) или дилтиазем (Дилзен). XX Амиодарон (Кордарон). XX Транскатетерная абляция в случае плохо переносимой аритмии синусового узла по механизму re-entry. Описание лекарственных средств − см. гл. 12. XX

4. ПРЕДСЕРДНЫЕ ЭКСТРАСИСТОЛИИ Если протекают бессимптомно показаний к лечению нет, однако следует успокоить пациента и заверить его, что она не требуется (Deedwania, Current Therapy 2017). Прежде всего следует отменить курение, употребление кофе, алкоголя и лекарств, таких как теофиллин; проводить коррекцию электролитных нарушений, нарушений кислотно-основного баланса или функции щитовидной железы и дыхания, а также тревожных расстройств (Deedwania, Current Therapy 2017). В некоторых случаях следует подключать легкие анксиолитические препараты (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Прежде чем назначать антиаритмические средства, следует оценить степень их благотворного действия, учитывая риск развития проаритмических эффектов (Deedwania, Current Therapy 2017). XX Бета-блокаторы. XX Верапамил (Изоптин) достаточно эффективен при мультифокальной предсердной тахикардии. XX Дилтиазем (Дилзен) XX Дигиталисные препараты: особенно, если экстрасистолии являются признаком наличия СН. XX Амиодарон (Кордарон), особенно в случае низкой фракции выброса. XX Пропафенон (Ритмонорм) или флекаинид могут быть полезны пациентам с повышенным риском рецидивирующей фибрилляции предсердий. Однако оба препарата следует применять только при наличии фибрилляции / трепетания предсердий в анамнезе (Deedwania, Current Therapy 2017). Кроме того, использование пропафенона показано только при хорошей фракции выброса. Описание различных лекарственных средств − см. гл. 12.

347

30. Аритмии

5. ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ЭКСТРАСИСТОЛИЯ Острая фаза

Приступать к лечению следует, если их количество превышает 6/мин, если они многоочаговые, залповые или локализуются в «опасном» отрезке сегмента ST. Прежде всего следует устранить возможные причины (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Если обусловлены дигиталисной интоксикацией: отменить препараты дигиталиса и назначить калий и дифенилгидантоин (см. гл. 8). XX Если обусловлены сердечной недостаточностью: провести быстрый курс дигит а лиза- Табл. 30.5.1 Классификация желудочковых аритмий ции (диагноз (B. Lown) должен быть Класс 0 : отсутствие ЖЭ т о ч н ы м , Класс 1A: редкие и изолированные ЖЭ (< 30/час) <1/мин д и г и т а л и с Класс 1B: редкие и изолированные ЖЭ (< 30/час) >1/мин способствует Класс 2 : частые, изолированные ЖЭ (>30/час) п о в ы ш е н и ю Класс 3 : полиморфные ЖЭ потребления Класс 4A: повторяющиеся ЖЭ (спаренные) кислорода и Grado 4B: повторяющиеся ЖЭ(залповые из3 и более уд.) возбудимости Grado 5 : ранние ЖЭ(R/T) миокарда), назначить диуретики и вазодилататоры. XX Если обусловлены гипокалиемией: реполяризирующие растворы (500 мл 10% раствора глюкозы с 20 ЕД инсулина и 40 мэкв калия), могут назначаться с более высокой концентрацией глюкозы в случае риска возникновения перегрузки объемом, эффективны также при дигиталисной интоксикации. XX Если вызваны гиперкалиемией: глюконат кальция (см. гл. 22 пар. 2). XX Если обусловлены гипомагниемией: сульфат магния. XX Если связаны с гипоксией: устранить причины и улучшить вентиляцию легких, проводя, по мере необходимости, интубацию и респираторную поддержку. Препаратом первого выбора при желудочковых экстрасистолах (ЖЭ) в острой фазе является лидокаин Ксилокаин в/в, который, однако, не следует использовать в профилактических целях из-за побочных эффектов (Deedwania, Current Therapy 2017); альтернативные ЛС: амиодарон, мексилетин, пропафенон и в рефрактерных случаях бретилиум тозилат.

Длительное лечение

Устранение усугубляющих факторов: алкоголь, курение, кофе (Amsterdan, Current Therapy 2005). Препаратами первого выбора являются бета-блокаторы, особенно при хорошей фракции выброса, однако в случае ЖЭ при слабых или отсутствующих клинических проявлениях у пациентов со злокачественной желудочковой аритмией, назначение антиаритмических препаратов не показано, поскольку прогноз хороший и имеется риск развития проаритмических эффектов, за исключением применения амиодарона (Deedwania, Current Therapy 2017). При cниженной фракции выброса антиаритмическая терапия может способствовать повышению смертности, за исключением амиодарона, который, наоборот, её снижает (Deedwania, Current Therapy

348

30. Аритмии

2014). Описание вышеприведенных и других лекарственных препаратов − см. гл. 12.

6. СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНАЯ ТАХИКАРДИЯ (СВТ) Все тахикардии с узким комплексом QRS <120 мс являются суправентрикулярными, а обладающие комплексом QRS длительностью >120 мс могут быть как желудочковыми, так и суправентрикулярными (Deedwania, Current Therapy 2017). Даже когда они хорошо переносятся, тахикардии с широким комплексом QRS должны считаться желудочковыми до тех пор, пока не будет доказано обратное (Sandesara, Current Therapy 2008). Следует проводить исследование для выяснения и, по мере необходимости, устранить причины и возбуждающие факторы. Наблюдается как у здоровых на сердце лиц, так и при ССЗ (ревматическая лихорадка, WPWсиндром, инфаркт и т.д.). Провоцирующие факторы: стресс, физическая нагрузка, гипервентиляция, кофе, алкоголь, катехоламины и т.д. Непродолжительные эпизоды, не приводящие к нарушению гемодинамики, обычно разрешаются благодаря отдыху и седации.

Терапия острой фазы

Седативные препараты Вагусные маневры, такие как массаж каротидного синуса и маневр Вальсальвы, повышающие вагусный тонус (см. синусовая тахикардия), могут быть полезными в менее чем 20% случаев (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Фибрилляцию предсердий, обусловленную предвозбуждением, рекомендуется лечить путем электрической кардиоверсии при клинической нестабильности или отсутствия ответа на аденозин (Link, NEJM 367, 1438; 2012), а в случае тахикардии, хорошо переносимой с точки зрения гемодинамики, следует назначать флекаинид в виде инфузии (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). XX При наличии астмы в анамнезе, препаратом первого выбора является аденозин Кренозин 6-12 мг в/в. Его эффективность составляет >91-93% (см. гл. 12). Предпочтителен по сравнению с вагусными маневрами. В 20% случаев вызывает приливы жара, но как правило хорошо переносится. XX Дилтиазем 0,25 мг/кг в течение 2 мин для повторного приема через 15 минут. Поддерживающая доза 5-15 мг/ч. Следует избегать его назначения в случае СВТ с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Верапамил Изоптин (эффективен в 91% случаев). Действенен при отсутствии нарушений функции миокарда; 2,5 мг для повторного приема через 1-3 мин (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Следует избегать его назначения при СВТ с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). XX Бета-блокаторы, например, Эсмолол: эффективен в уменьшении ЧСС, восстанавливает синусовый ритм в 6% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012), особенно при WPW-синдроме, назначать в дозе 500 мкг/кг в течение 1 мин, затем 25-200 мкг/мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Препараты дигиталиса в случае кардиомегалии или признаков сердечной недостаточности. Менее эффективны по сравнению с предыдущими, кроме того, для развития эффекта требуется 2-3ч, однако могут применяться в случае нарушения функции XX XX

349

30. Аритмии

миокарда. При назначении высоких доз суправентрикулярная тахикардия может перейти в АВ-блокаду XX Парасимпатомиметики (см. гл. 4), например, Эдрофоний 10 мг для медленного в/в введения (30- 60 сек), повторить, при необходимости, через 2 мин. В настоящее время остается в резерве для рефрактерных случаев. XX Амиодарон, прокаинамид, ибутилид, лидокаин и флекаинид эффективны в лечении тахикардии с широкими комплексами (Link, NEJM 367, 1438; 2012). Назначение флекаинида в острой фазе оказалось особо эффективным для восстановления синусового ритма в 72-83% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). XX Кардиоверсия показана лишь в критических ситуациях (синкопальное состояние, стенокардия, гипотензия, отек легких и т.д.). В случае трепетания/фибрилляции предсердий, перед кардиоверсией следует проводить профилактику тромбоэмболических осложнений (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Описание лекарственных средств − см. гл. 12.

Длительное лечение

Транскатетерная абляция эффективна в 95-98% случаев, при этом риск развития рецидива составляет 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Одна треть всех тахикардий обусловлена функционированием дополнительных путей проведения импульса (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если проведение абляции невозможно или неэффективно, при наличии симптомов или развитии рецидива следует назначать бета-блокаторы, антагонисты кальция и дигоксин в виде монотерапии или в комбинации. В случае отсутствия ответной реакции организма, как альтернатива, целесообразно назначение флекаинида и соталола (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Предсердная тахикардия

В 65% случаев обусловлена дигиталисной интоксикацией, поэтому следует отменять дигиталис и назначать калий, дифенилгидантоин и, при необходимости, бета-блокаторы. В остальных 35% случаев возможно восстановление синусового ритма при помощи аденозина, бета-блокаторов или антагонистов кальция, которые контролируют также ЧСС, назначаются внутривенно в острых случаях и перорально − в хронических (Iwai, Current Therapy 2010). Описание лекарственных средств − см. гл. 12. В случае пароксизмальной ФП, FDA одобрила проведение катетерной абляции, которая считается методом выбора по сравнению с медикаментозной терапией. По некоторым данным, она эффективна в 85-98% случаев (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). В случае многоочаговой предсердной тахикардии, обусловленной метаболическими и электролитными нарушениями, абляция не показана, и терапия должна основываться на амиодароне и антагонистах кальция (Sandesara, Current Therapy 2008).

7. СИНДРОМ ВОЛЬФА-ПАРКИНСОНА-УАЙТА (WPW-СИНДРОМ) Подробнее Pappone, NEJM 351, 1197; 2004 Бессимптомным пациентам терапия не показана. Абляция является методом выбора и в 95% случаев имеет успешный исход, а в случае неуспеха или высокого риска развития

350

30. Аритмии

блокады сердца, следует проводить антиаритмическую терапию (John, Current Therapy 2017) такими препаратами, как флекаинид (первый выбор), пропафенон или амиодарон, применяемый изредка в случае аритмии, например, при ФП (John, Current Therapy 2017). В настоящее время у бессимптомных пациентов сочетание медикаментозной терапии с абляцией не рекомендуется, за исключением отдельных случаев, например, пилотам (John, Current Therapy 2017). ЛС, блокирующие АВ-узел, противопоказаны, поскольку не снижают проводимость дополнительного пучка и иногда могут увеличивать частоту ответа желудочков на фибрилляцию предсердий (Hongo, Current Therapy 2007). В случае ФП, применение дигоксина в/в, бета-блокаторов и антагонистов кальция не рекомендуются (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Кардиоверсия, желудочковая или суправентрикулярная кардиостимуляция могут применяться при рефрактерных тахиаритмиях.

8. ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИКАРДИЯ Характеризуется тремя или более последовательными преждевременными желудочковыми комплексами, и называется устойчивой, если длится более 30 секунд (Al Ghandi, Current Therapy 2006). В случае неустойчивой ЖТ (< 30 сек), не ассоциирующейся с сердечным заболеванием, прогноз хороший и нет необходимости в терапии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При наличии шока, её купирование может способствовать разрешению клинической картины. Иногда оказывается эффективным прекардиальный удар. Действенны также вагусные маневры. В случае бессимптомной мономорфной тахикардии, лечение может не требоваться. XX Кардиоверсия (см. гл. 12 пар. 2). Это наиболее эффективный метод. Показана при наличии гипотензии, отека легких, стенокардии, или в случае других критических состояний (Stoenescu, Current Therapy 2005). Если задаваемый ритм плохо переносится или наблюдается устойчивая полиморфная ЖТ, требуется срочная асинхронная дефибрилляция по 200, 300, 360 Дж. При необходимости, следует применять адреналин или вазопрессин, а затем повторить дефибрилляционный удар, при недостигнутой конверсии назначить 300 мг амиодарона и повторить удар (Sandesara, Current Therapy 2008). При устойчивой полиморфной ЖТ рекомендуется рассматривать также возможность применения лидокаина, и следует помнить, что амиодарон может усугубить пируэтную тахикардию (Sandesara, Current Therapy 2008). XX Следует проводить медикаментозную терапию, если она хорошо переносится. Описание лекарственных средств − см. гл. 12. XX Амиодарон (Кордарон) − препарат первого выбора. XX Прокаинамид (Прокаинамид) − препарат второго выбора. XX Другие ЛС: лидокаин (Ксилокаин), мексилетин (Мекситил), пропафенон (Ритмонорм); если обусловлена дигиталисной интоксикацией или приемом ТЦА − дифенилгидантоин (Дилантин); в рефрактерных случаях − бретилиум (Бретилат). Альтернативная или дополнительная терапия: XX Если терапия не дает желаемого эффекта, возможно проведение синхронной кардиоверсии по 200, 300 и 360 Дж (Sandesara, Current Therapy 2008).

351

30. Аритмии

Дигиталисная интоксикация является противопоказанием к проведению кардиоверсии (за исключением безнадежных ситуаций), в таких случаях предпочтительнее назначение ксилокаина или дифенилгидантоина и калия. XX Если вышеописанная терапия неэффективна, особенно когда она хорошо переносится пациентом, следует учитывать вероятность установления ошибочного диагноза (суправентрикулярная тахикардия), признаком чего может быть снижение ЧСС без конверсии после приема препаратов дигиталиса или бета-блокаторов. XX

Терапия хроническая

В случае устойчивой рефрактерной или рецидивирующей ЖТ, возможно проведение транскатетерной радиочастотной абляции, хирургической операции или имплантация дефибриллятора, снижающего частоту внезапных смертей (Sandesara, Current Therapy 2008). Данная терапия показана особенно в случае низкой фракции выброса (< 30%) или индуцируемой тахикардии. Не показана в случае идиопатической ЖТ (Sandesara, Current Therapy 2008). При наличии сопутствующих сердечных заболеваниий риск смерти повышен и медикаментозное лечение малоэффективно, в некоторых случаях оно даже повышает риски, назначение амиодарона и бета-блокаторов на короткий срок, скорей всего, будет целесообразней, но лишь в постинфарктный период. По мнению некоторых авторов, терапия не снижает смертность, а лишь количество случаев смертельного исхода при аритмии (Iwai, Current Therapy 2010). Антиаритмические препараты класса Iс противопоказаны, а в случае тахикардии по механизму re-entry, возможно проведение транскатетерной абляции (Iwai, Current Therapy 2010). Фармакотерапия основана на бета-блокаторах и антагонистах кальция (Iwai, Current Therapy 2010).

9. АРИТМОГЕННЫЕ СТРУКТУРНЫЕ ПАТОЛОГИИ Наблюдаются редко, поэтому рандомизированные исследования часто отсутствуют (The Med. Letter 1304; 2009). Среди данных патологий наиболее значительной является аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, самой эффективной профилактической терапией в таком случае обычно является имплантация дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009), не лишенная, однако, осложнений. Крайне важно воздержание от занятия соревновательными видами спорта, повышающими в 5 раз риск внезапной смерти, и важно также проведение перед занятием спортом скрининговой ЭКГ в 12 отведениях, которая оказалась эффективной в снижении частоты развития патологий. Эффективны антиаритмические средства, такие как бета-блокаторы и амиодарон (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Строгий мониторинг в случае беременности, особенно в 3 триместре и после родов (Basso, Lancet 373, 1289; 2009).

10. СИНДРОМ СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА Может быть вызван антигипертензивными ЛС (клонидин, α-метилдопа, β-блокаторы, гуанетидин), и иногда разрешается после их отмены. Кардиостимулятор, часто двухкамерный, для снижения

352

30. Аритмии

частоты развития сопутствующей ФП (и дигиталисные препараты, однако они могут усугубить брадикардию. Теофиллин может применяться в случае, когда брадикардия является серьезной проблемой.

11. УДЛИНЕННЫЙ ИНТЕРВАЛ QT И ПИРУЭТНАЯ ТАХИКАРДИЯ Подробнее Abrams, Circulation129: 1524; 2014. Синдром удлиненного интервала QT (>440 мс у мужчин, >460 мс у женщин) может быть врожденным или приобретенным и предрасполагает к развитию пируэтной тахикардии, представляющей собой полиморфную ЖТ (John, Current Therapy 2017) ). Пируэтная тахикардия Контроль электролитного состава крови, в частности гипокалиемии и гипомагниемии, а также назначение реполяризирующих растворов. zz Сульфат магния (1-2 г в/в) очень эффективен и является первым выбором, особенно при устойчивых формах. zz Следует избегать брадикардии, атропин 1 мг в/в или изопротеренол 1-5 мкг/мин пока не будет доступен ЭКС (не все авторы с этим согласны). zz Электростимуляция предсердий >120 уд/мин или желудочков является методом выбора (Selzman, Current Therapy 2004). zz Назначение лидокаина в виде инфузии может оказаться полезым (Hongo, Current Therapy 2007). zz

Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИ QT) Терапия первой линии основывается на бета-блокаторах, прежде всего на Надололе и Пропранололе (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); эффективна установка кардиостимулятора (John, Current Therapy 2017) или дефибриллятора в отдельных случаях, обычно при аномалии калиевых каналов СУИ QT2 и СУИ QT3 (John, Current Therapy 2017). Показания к имплантации ИКД (см. гл. 13 пар. 4) Симпатэктомия левых отделов сердца может быть полезной для купирования симптомной аритмии при подаче частых разрядов ИКД, в качестве альтернативной терапии, когда бета-блокаторы противопоказаны или у детей высокого риска при тяжелом СУИQT (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Всем пациентам с СУИQT1 и СУИQT2 рекомендуется воздерживаться от занятия конкурентными видами спорта (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). При СУИQT2 следует избегать эмоционального стресса и слуховых раздражителей, а пациентам с СУИQT3 рекомендуется отдых и сон (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Приобретенный синдром удлиненного интервала QT Отменить ЛС, способствующие удлинению интервала QT: прениламин, антиаритмические препараты класса IIIa и класса Ia, диуретики, терфенадин, теродилин, астемизол, антиретровирусные средства (например, ампренавир), противогрибковые (флуконадол), антибиотики (эритромицин) или хинолоны (ципрофлоксацин), литий, антидепрессанты (флуоксетин), тамоксифен, соталол и другие (John, Current Therapy 2017). zz Электрическая кардиостимуляция эффективна не только для остановки, но и для профилактики аритмии (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz

353

30. Аритмии

В отдельных случаях, целесообразно применение дефибриллятора.

12. ТРЕПЕТАНИЕ ПРЕДСЕРДИЙ (ТП) Развивается при хронических заболеваниях сердца и провоцирующие факторы могут быть следующими: стресс, травмы, инфекции, легочная эмболия, гипоксия, гипертиреоз, перикардит, коронаропатии, СН, кардиохирургические операции, лекарственные средства (хинидин, прокаинамид и т.д.), резкая отмена алкоголя, кетоацидоз и, изредка, дигиталисная интоксикация.

Терапия

Исследование и устранение провоцирующих факторов. β-блокаторы: например, Метопролол 5 мг в/в каждые 5 минут, до максимум 15 мг. Антагонисты кальция: например, Дилтиазем 10-20 мг в/в, затем 5-10 мг/ч, максимальная доза 20 мг/ч. Дигоксин можно сочетать с β-блокаторами и антагонистами кальция у пациентов с низкой ФВ, когда необходимо избегать отрицательного инотропного эффекта, 0,5 мг в/в в течение 30 мин, затем 0,25 мг в/в /2ч, достигая ЧСС 80-90 уд/мин, никогда не превышая 1 мг/24ч (Sandesara, Current Therapy 2008). Особо эффективен Ибутилид (см. гл. 12), в дозах 1 мг в/в в течение 10 мин с повторным приемом, кардиоверсия достигается в 50-70% случаев в течение 60-90 мин (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), однако, в связи с увеличением риска развития пируэтной тахикардии, рекомендуется болюсное введение 1-2 г сульфата магния (Sandesara, Current Therapy 2008). При обычных формах (отрицательные волны F в отведениях D2-D3 и aVF) или в случае неэффективности лекарственных препаратов, методом выбора является искусственное ускорение сердечного ритма с целью подавления эктопических очагов автоматизма путем транспищеводной электростимуляция, так как это одна из наиболее чувствительных аритмий к электрической кардиоверсии (см. гл. 12 пар. 2); если трепетание предсердий не устраняется, то оно превращается в фибрилляцию. Обычно требуется подача менее 25-50 Вт/с (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). При отсутствии противопоказаний, приводит к положительному результату в более 90% случаев (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Когда восстановление синусового ритма не возможно, удар мощностью 5-10 Вт/сек может перевести трепетание в фибрилляцию; аналогичного результата можно достигнуть путем применения препаратов дигиталиса, а иногда и бета-блокаторов.

Терапия хроническая

В случае кардиоверсии ТП продолжительностью >48ч, следует придерживаться таких же мер предосторожности, как и в случае ФП (см. параграф 13). После восстановления синусового ритма терапия бета-блокаторами или антагонистами кальция и дигоксином может снизить риск возникновения рецидивов (Sandesara, Current Therapy 2008). При хронических формах ТП предпочтительнее назначение амиодарона (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае хронической или рецидивирующей формы, в определенных ситуациях, транскатетерная абляция эффективна в 95% случаев против 60% успешных результатов при фибрилляции.

354

30. Аритмии

13. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ Подробнее Lip, Lancet 379, 648; 2012 Фибрилляция предсердий является самой распространенной формой устойчивой аритмии, 0,4 - 3% у взрослых, частота развития повышается до 8% у лиц старше 80 лет (Wadke, Current Therapy 2017). Вероятность её развития у лиц старше 40 лет составляет 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Способствует повышению риска возникновения инсульта в 5 раз, если не связана с ревматическим заболеванием сердца, и в 17 раз − если связана (The Med. Letter 1313; 2009). Ежегодно регистрируется 4,6-6,3% случаев эмболии (70% – эмболия сосудов головного мозга). Пароксизмальная форма ФП сопряжена с самоограничивающимися эпизодами, которые обычно длятся менее 7 дней (Lip, Lancet 379, 648; 2012), в случае персистирующей формы (>7 дней) требуется химическая кардиоверсия или электрическая для завершения приступа, а постоянная форма устойчива к кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Исследование и, по мере необходимости, лечение причин и преципитирующих факторов. Причины: пороки митрального клапана (самая частая причина), гипертензия, врожденные пороки сердца, коронарные заболевания сердца, хроническая пневмопатия, гипертиреоз, лекарственная интоксикация, первичная дилатационная кардиомиопатия, нарушения проводимости, перикардиальные заболевания, злоупотребление алкоголем или тяжелые формы синдрома его отмены (Rho, Current Therapy 2012). Изредка развивается в здоровом сердце. Преципитирующие факторы: тошнота, рвота, алкоголь, кофеин, некоторые травы, гипогликемия, стресс, кардиохирургические операции, геморрагия, инфаркт миокарда, гипокалиемия, лекарственные средства и т.д. (Chung, Current Therapy 2004). Табл. 30.13.1

4 вопроса для выбора терапии (Rho, Current Therapy 2012)

- Требуется кардиоверсия? - Есть риск развития инсульта? Гепарин, варфарин или аспирин, с чего начинать? - ЧСС под контролем? - Более адекватной является терапия, направленная на контроль сердечного ритма или ЧСС?

Лечение острых эпизодов

В случае редких, непродолжительных и бессимптомных пароксизмальных ФП, достаточно отменить курение, потребление алкоголя и кофе, рекомендуя пациенту соблюдать спокойствие. Приоритетными являются контроль ЧСС и проведение адекватной антитромботической терапии во избежание развития эмболии (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). В 50% случаев при первом приступе наблюдается спонтанная кардиоверсия в течение 24ч (Lip, Lancet 370, 604; 2007), если длится <7дней, назначаются антиаритмические препараты класса IC (флекаинид и пропафенон) или III (амиодарон, ибутилид и дофетилид), либо селективные предсердные агенты, такие как Вернакалант, способствующие восстановлению синусового ритма в течение 24ч в 95% случаях (Lip, Lancet 379, 648; 2012). При эпизодах, длящихся более 7 дней,

30. Аритмии

355

медикаментозная кардиоверсия менее эффективна, и чаще требуется электрическая (Lip, Lancet 379, 648; 2012). В случае частых длительных приступов, не связанных с WPW-синдромом, рекомендуется применение препаратов дигиталиса, являющихся первым выбором у не госпитализированных пациентов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае предвозбуждения, например, при WPW-синдроме (см. параграф 7), противопоказана внутривенная инфузия дигоксина, назначение бета-блокаторов и антагонистов кальция, предпочтительны амиодарон или электрошок (Lip, Lancet 370, 604; 2007). У пациентов без ФП, но с СН или гипертрофией левого желудочка, ингибиторы АПФ и особенно БАР (см. гл. 32 пар. 2) уменьшают частоту развития ФП (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). По всей видимости, статины также предотвращают развитие ФП у пациентов с ишемической болезнью сердца или дисфункцией желудочка (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если при отсутствии противопоказаний пациенту с острой ФП, не принимающему антикоагулянты, планируется проведение электрической или лекарственной кардиоверсии, следует начинать с приема гепарина (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если ФП длится менее 48ч, антикоагулянтная терапия не является необходимой (Rho, Current Therapy 2012). XX Контроль частоты сокращения желудочков В случаях частоты сокращения желудочков >140 уд/мин, особенно если она ассоциируется с гипотензией, отеком легких, критическим аортальным стенозом или стенокардией, не реагирующей на кислород, нитраты или антагонисты кальция, следует проводить электрическую кардиоверсию (см. гл. 12 пар. 2) и антикоагулянтную терапию путем в/в введения гепарина (Falik, Current Therapy 2008). Если частота сокращения желудочков <140 уд/мин или хорошо переносима, следует применять: a) в случае нормальной фракции выброса (описание различных ЛС − см. гл. 12) XX Дилтиазем 0,25 мг/кг в/в в течение 2 мин, при необходимости, повторить 0,35 мг/кг в течение 15 мин, поддерживающая доза 5-15 мг/ч (см. гл. 5 пар. 2) (Wadke, Current Therapy 2017). Обладает определенным отрицательным инотропным действием. Является препаратом выбора. XX Верапамил 5-10 мг в/в в течение 2 мин, повторить через 30 мин (Wadke, Current Therapy 2017). Эффект развивается быстро, но редко приводит к кардиоверсии, чаще просто вызывает брадикардию. Оказывает выраженный отрицательный инотропный эффект, поэтому противопоказан при неоптимальном состоянии сердца. Поддерживающая дозировка для п/о приема80-360 мг/сут в несколько приемов в день после еды (Wadke, Current Therapy 2017). Сочетание с бета-блокаторами не рекомендуется, в связи с риском развития желудочковой асистолии (Lip, Lancet 370, 604; 2007). XX Бета-блокаторы: эффективны в 50% случаев. Эсмолол 50-200 мг/кг в/в (Wadke, Current Therapy 2017) или пропранолол 1-3 мг в/в в течение 10 мин, п/о поддерживающая дозировка 10-40 мг/8 ч (Wadke, Current Therapy 2017), метопролол 2,5-5 мг в/в в течение 2 мин, повторять каждые 5 мин до максимум 15 мг (Falik, Current Therapy 2008). Дозировки для п/о введения: метопролол 100-200 мг/12ч, пропранолол 80-240 мг/сут в несколько

356

30. Аритмии

Таб. 30.13.2

Лечение нового эпизода мерцательной аритмии (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Новый эпизод мерцательной аритмии Начальная оценка

Гемодинамически нестабильная Срочная кардиоверсия и прикрытие гепарином

Спонтанная конверсия Гемодинамически стабильная Контроль жел. ритма с помощью дилтиазема, верапамила, β-блокаторов или дигоксина Рассмотреть назначение гепарина и определить причины

Спонтанная конверсия Дальнейшая оценка или выписка

Состояние ФП

ФП менее 48 ч и отсутствие клапанной патологииi

ФП≥ 48 часов или с повышенным риском тромбоэмболии при заболеваниях сердца

Антиаритмическое лечение или электрическая кардиоверсия (или и то, и другое) после прикрытия гепарином

Кардиоверсия с ЧПЭС под прикрытием гепарином или п/о антикоаг.терапия в теч. 3 нед. с последующей кардиоверсией

NB после эффективной кардиоверсии необходимо 4 недели антикоагулянтной терапии в связи с высокой вероятностью рецидивов, особенно в первую неделю (Rho, Current Therapy 2012).

приемов, карведилол 3,125-25 мг/12 ч, бисопролол 2,5-10 мг/д, атенолол (25-100 мг/д) (Wadke, Current Therapy 2017). Особенно эффективны при тиреотоксикозе и в случае повышения адренергического тонуса, например, в послеоперационный период; следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с гипотензией или сердечной недостаточностью (Lip, Lancet 370, 604; 2007). XX Пропафенон: 2 мг/кг в течение 10 мин, затем 1 мг/мин или 400-800 мг п/о в однократной дозе. Эффект в течение 1 часа в 80-90% случаев. Поддерживающая дозировка 150-300 мг/12ч. Эффективен при отсутствии сопутствующих заболеваний сердца. Рекомендуется немедленный самостоятельный прием 300 мг и повторно через 2-3ч. XX Действенен также ибутилид (см. гл. 12) 1 мг в/в в течение 10 мин, повторно через 10 мин. В 50% случаев проявляет эффективность уже в первые 30 мин, однако может способствовать в 8% случаев развитию пируэтной тахикардии, особенно если сочетается с ЛС, удлиняющими интервал QT. Должно быть доступно оборудование для проведения реанимации, при необходимости. b) При низкой ФВ XX Амиодарон: ударная доза 5 мг/кг в/в, затем 50 мг/ч в/в. Поддерживающая доза 100–200 мг/сут (Wadke, Current Therapy 2017). Внутривенную инфузию следует проводить через центральную венозную магистраль, чтобы избежать

357

30. Аритмии

тромбофлебита, и следует обращать внимание на побочные эффекты, такие как артериальная гипотензия и брадикардия. По эффективности аналогичен Соталолу. Особенно полезен в случаях со сниженной сократимостью миокарда и гипотензией (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Усиливает действие дикумаролов. XX Дигоксин: малоэффективен при пароксизмальных формах и гиперадренергических состояниях, как, например, во время выполнения физических упражнений или при лечении в интенсивной терапии, когда вагусный тонус низкий (например, в послеоперационном периоде, а также в случаях острого сепсиса, ишемии миокарда и заболеваниях легких (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Дозировка: 0,25 мг/2ч в/в до максимум 1-1,5 мг/24ч, п/о 0,125-0,5 мг/сут (Wadke, Current Therapy 2017). Уменьшает частоту сокращения желудочков, однако при назначении в виде монотерапии малоэффективен в восстановлении или поддержке синусового ритма. Эффект развивается лишь через несколько часов и достигает пика через 24-48ч. Может быть полезным в случае низкой фракции выброса или гипотензии. XX У пациентов с острой СН и ФП уменьшение застоя в малом круге кровообращения при помощи диуретиков и вазодилататоров может способствовать снижению ЧСС (Lip, Lancet 370, 604; 2007).

Кратко- и долгосрочная терапия Табл. 30.13.3

Терапевтический выбор (Lip, Lancet 379, 648; 2012)

Контроль сердечного ритма

Контроль ЧСС

– возраст младше 65 лет – наличие симптомов

– возраст старше 65 лет – отсутствие сердечной недостаточности – недавно возникшая ФП – противопоказание к применению – отсутствие гипертензии – или неуспех антиаритмических ЛС – сердечная недостаточность, вызванная ФП – гипертензия – по выбору пациента – по выбору пациента – отсутствие терапевтических неудач – коронарные заболевания сердца – ФП, вызванная преципитирующими фак- – кардиоверсия не возможна торами XX Контроль сердечного ритма Синусовый ритм ассоциируется с лучшим качеством жизни и физической работоспособности, но все же следует учитывать, что у некоторых пациентов простой контроль ЧСС предпочтительнее, нежели контроль синусового ритма (Wadke, Current Therapy 2017). Контроль сердечного ритма направлен на восстановление синусового ритма, после чего следует проводить терапию для его поддержки (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Электрическая кардиоверсия (гл. 12 пар. 2) является методом выбора с 90% успешным исходом, особенно при продолжительных аритмиях. Аналогичного результата, тем не менее, можно достигнуть и путем лекарственной кардиоверсии. При лекарственной кардиоверсии не требуется проведения анестезии, однако она менее эффективна и имеет риск развития проаритмогенного эффекта (Rho, Current Therapy 2012). Наибольшую пользу получают физически активные лица младше 65 лет, а также больные с ФП, не ассоциирующейся со структурными заболеваниями сердца («изолированная ФП»), когда трудно проводить контроль частоты сокращения желудочков; спорное

358

30. Аритмии

показание у пациентов, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии (Kowey, Current Therapy 2006). Применение ибутилида, флекаинида и пропафенона не рекомендуется в случае структурных пороков сердца или коронаропатии (Wadke, Current Therapy 2017). Если фибрилляция длится более 48ч, перед какой-либо попыткой кардиоверсии целесообразно проведение антикоагулянтной терапии в течение 4 недель, поскольку она позволяет снизить частоту развития эмболии от 6-7% до <1% (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Если длительность фибрилляции не превышает 48ч, данный риск составляет лишь 0,8%, и согласно руководящим указаниям American College of Chest Physicians, кардиоверсия возможна без проведения ТПЭ и терапии препаратами дикумарина (Rho, Current Therapy 2012). Транспищеводная эхокардиография является убедительной альтернативой терапии Таб. 30.13.4

Препараты для контроля ритма (ESCGuidelines, 2020)

Стратегия контроля ритма для уменьшения симптомов, связанных с ФП, и улучшения качества жизни Подтверждение: профилактика инсульта; контроль частоты; Снижение сердечно-сосудистого риска (сердечно-сосудистая профилактика, включая образ жизни и лечение апноэ во сне)

Оценить наличие симптомов

Симптомов нет

Исключить непроизвольную адаптацию к нарушенным физическим возможностям

Вернуть синусовый ритм с помощью кардиоверсии

Симптомы связаны с ФП

Симптомов нет

Связаны с ФП

Не связаны с ФП

Рассмотреть контроль частоты

Неясно связаныли с ФП

• Восстановить синусовый ритм с помощью кардиоверсии для оценки симптомов • Холтеровское мониторирование при пароксизмальной ФП для оценки связи с эпизодом ФП Симптомы связаны с ФП

Оцените факторы, способствующие контролю ритма: • Юный возраст • Первый эпизод или недавняя история FA • Кардиомиопатия, связанная с тахикардией • Норма — умеренное увеличение объема левого предсердия/задержка предсердной проводимости (умеренное ремоделирование предсердий) • Мало или нет сопутствующих заболеваний/проблем с сердцем • труднодостижимый контроль частоты • ФП, вызванная временным событием (болезнью) • предпочтения пациента Преобладают неблагоприятные факторы

Превалируют благоприятные факторы

• Оценить, поддаются ли изменению факторы риска • Рассмотреть возможность лектрофизиологической консультации

Управление ритмом: Антиаритмические препараты Изоляция помонарных вен У отдельных пациентов: Хирургическая или торакоскопическая абляция

Переоцените факторы риска

359

30. Аритмии

дикумариновыми препаратами и способствует ранней кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Одной трансторакальной эхокардиографии не достаточно (Curtis, Current Therapy 2010). Многие не проводят антикоагулянтной терапии, если результат эхокардиографии отрицательный, в случае высокого риска возникновения кровотечения, при трудностях в проведении терапии дикумариновыми препаратами, а также при симптоматической ФП (диспноэ, учащенное сердцебиение, неустойчивая компенсация сердечно-сосудистой системы и т.д.) и высоком риске развития эмболии (вальвулопатия, дисфункция левого желудочка, перенесенная эмболия или возникновение атриального тромбоза, длительность фибрилляции < 3 недели). Спонтанное эхоконтрастирование в любом случае является фактором риска. Терапия более эффективна в случаях недавнего возникновения патологии. Терапию дикумариновыми препаратами следует продлевать до 4-6 недель после кардиоверсии из-за риска развития рецидива и «станнинга» предсердий (Rho, Current Therapy 2012). Некоторые авторы рекомендуют пожизненную антикоагулянтную терапию пациентам с высоким риском развития тромбоэмболии и в случае рецидивирующих ФП при неэффективной кардиоверсии или фибрилляций, длящихся более12 месяцев (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Разница в прогнозе у пациентов, у которых просто контролируется ЧСС и у тех, которым проводится кардиоверсия, является менее значительной, чем ожидалось (Brodsky, Current Therapy 2005). Лечение будет варьировать от случая к случаю в зависимости от возраста, ответа желудочков, гемодинамического состояния, Табл. 30.13.5 Случаи, когда кардиоверсия как правило не проводится  

 

возраст старше 65-70 лет наличие ФП на протяжении более 2 лет, если только пациенту в этот период не была проведена кардиохирургическая операция (в таком случае можно сделать одну попытку даже при давней фибрилляции, по истечению сообразного количества времени после операции и при оптимальной компенсации порока сердца) кардиомегалия и особенно атриомегалия >50 мм развитие рецидивирующей ФП у пациентов, которым уже была проведена кардиоверсия, не смотря на адекватную поддерживающую терапию (дигиталис, хинидин, амиодарон, дизопирамид и верапамил, применяемые для длительной терапии, снижают риск развития рецидивов) ЧСС <80 без медикаментозной терапии при заболевании синусового узла, если ЭКС еще не был имлантирован

Табл. 30.13.6

Выбор антиаритмического препарата (Rho, Current Therapy 2012) 1-й выбор

Здоровое сердце

Дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол

Сердечная недостаточность

Амиодарон, дофетилид

Коронарные заболева- Дронедарон, дофетилид, соталол ния сердца

2-й выбор Амиодарон

Амиодарон

Гипертензия с гипер- Амиодарон трофией желудочков Гипертензия

Дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол

Амиодарон, дофетилид

360

30. Аритмии

сопутствующих патологий и т.д. «Следует лечить пациента, а не ЭКГ». XX Поддержка синусового ритма Конверсия фибрилляции с низким вольтажом в отведении V1 (менее 1 мм) особенно сложна, так же, как и поддержание синусового ритма. При восстановлении синусового ритма, в 60% случаев он поддерживается в течение более 1 года; его поддержка зависит также от диаметра левого предсердия: если он превышает 45 мм, через 6 месяцев синусовый ритм остается лишь в 25% случаев, данный коэффициент уменьшается до 10% при диаметре ниже 50 мм. Амиодарон, 200 мг/сут, является наиболее эффективным препаратом в снижении частоты развития рецидивов, при его применении отмечается 60% случаев поддержания синусового ритма в первые два года, по сравнению с 50% в случае использования других ЛС, однако амиодарон обременен существенными побочными эффектами (гл. 12 пар. 1) рекомендуется при СН и гипертензии с выраженной гипертрофией ЛЖ >1,4 см (The Med. Letter 1322; 2009). По всей видимости, он более эффективен при сочетании с ингибиторами АПФ и БАР. У молодых пациентов или при здоровом сердце является вторым выбором после пропафенона или бета-блокаторов, препараты выбора в случае низкой ФВ (Brodsky, Current Therapy 2005). Хинидин и дизопирамид увеличивают смертность, поэтому вместе с прокаинамидом применяются редко и не рекомендуются (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Было показано, что дронедарон, новый антиаритмический препарат класса III, нейодированное производное амиодарона, менее эффективен, чем амиодарон, и связан с серьезными побочными эффектами, включая повышенную смертность у пациентов с персистирующей мерцательной аритмией (The Med. Letter, 20; 2019). В послеоперационный период, особенно после хирургической операции на сердце, риск может повышаться до 30-50% в первые 3 дня после операции (Rho, Current Therapy 2012). Для профилактики целесообразно назначение соталола или амиодарона, для лечения обычно применяется амиодарон. Лечение скрытой формы СН (см. гл. 31 пар. 1) способствует уменьшению риска развития рецидивов. В случае, если проведение кардиоверсии для восстановления синусового ритма невозможно или противопоказано, терапия показана лишь для лечения тахикардии. Если поддержка синусового ритма Табл. 30.13.7 Лекарственные препараты, используемые для контроля ЧСС (Kowey, Current Therapy 2006) β-блокаторы:

Антагонисты кальция:

Рекомендуются для длительной терапии у пациентов с коронаропатиями и/или сердечной недостаточностью - Метопролол 25-200 мг/12-6ч п/о - Атенолол 25-100 мг/12ч п/о - Пропранолол 10-30 мг/8-6ч п/о - Надолол 60-160 мг/6ч п/о Могут резко и надолго снизить частоту сокращения желудочков - Дилтиазем 120-480 мг/6ч - Верапамил 120-480 мг/6ч -  Дигоксин 0,0625-0,5 мг/6ч рекомендуется лицам старше 65 лет, физически не активным пациентам с пониженной ФВ; менее эффективен, чем другие ЛС, с которыми может сочетаться; сложно применять при почечной недостаточности. -  Амиодарон 200-400 мг/6 ч рекомендуется в более тяжелых случаях для приема в комбинации или в виде монотерапии, когда другие ЛС противопоказаны.

361

30. Аритмии

лекарственным путем не дает ожидаемых результатов, можно принимать во внимание проведение чрескожной транскатетерной абляции (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). По всей видимости, эффективны ингибиторы АПФ, статины и жирные кислоты омега 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010). XX Контроль ЧСС Его целью является контроль ответа желудочков при фибрилляции, неконвертируемой в синусовый ритм, у бессимптомных пациентов или у пациентов с незначительными клиническими проявлениями СН (Dobrev, 375, 1212; 2010). В настоящее время контроль частоты желудочков широко используется в качестве альтернативы контролю ритма для лечения первой линии хронической фибрилляции предсердий (The Med. Letter, 20; 2019). Контроль проводимости АВ-узла может проводиться при помощи лекарственных средств или посредством абляции; целью терапии является поддержка частоты сокращения желудочков в состоянии Таблица 30.13.8

Выбор препарата для контроля ЧСС (ESCGuidelines 2020) Выбор препарата

Оценить сопутствующие заболевания Нет, или гипертония, или Серд.недост.ФВсохр.

Серд.недост. ФВ сниж.

Лечение первой линии: Бета-блокаторы Антагонисты Ca ND

Лечение первой линии: Бета-блокаторы

Тяжелая ХОБЛ Или астма

Фибрилляция или трепетание с преждевременным возбуждением

Лечение первой линии: Антагонисты Ca ND

Аблация

Клиническая переоценка

Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?

Продолжить лечение Бета-блокаторы Антагонисты Ca ND

Продолжить лечение Бета-блокаторы

Рассмотреть препараты второй линии: Дигоксин/дигитоксин и/или Бета-блокаторы и /или антагонисты Ca ND

Продолжить лечение Антагонисты кальция

Рассмотреть препараты второй линии: Бета-блокаторы в/в и/или Дигоксин/дигитоксин и/или Амиодарон

Рассмотреть препараты второй линии: Антагонисты Ca ND и/или дигоксин/дигитоксин

Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?

Продолжить: Дигоксин/дигитоксин и/или Бета-блокаторы и /или антагонисты Ca ND

Продолжить: Бета-блокаторы в/в и/или Дигоксин/дигитоксин и/или Амиодарон

Продолжить: Антагонисты Ca ND и/или дигоксин/дигитоксин

Субоптимальный контроль ЧСС (частота покоя> 110 ударов в минуту), ухудшение симптомов или качества жизни?

362

30. Аритмии

покоя приблизительно на уровне 60 уд/мин и 90-110 уд/мин в случае умеренной физической активности . Нежесткий контроль ЧСС (частота сердечных сокращений в покое <110 ударов в минуту), особенно у пациентов со структурно нормальным сердцем и без сердечной недостаточности, легче достижим и, по-видимому, так же эффективен, как и строгий контроль ЧСС (The Med. Letter, 20; 2019). Для оценки используется тест 6-минутной ходьбы. Терапия с контролем ЧСС и антикоагулянтная терапия предпочтительнее у бессимптомных пожилых пациентов. Пациенты с симптомами, несмотря на терапию, могут получить пользу от антиаритмической терапии и кардиоверсии (Rho, Current Therapy 2012). Порой целесообразно использовать «ablate and pace», то есть имплантация электрокардиостимулятора, приводящей к АВ-блокаде путем абляции АВ-соединения (Lip, Lancet 379, 648; 2012), однако не устраняющей необходимости терапии для профилактики инсульта. Предсердные дефибрилляторы и биатриальные кардиостимуляторы являются многообещающими в снижении частоты развития ФП (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Чрескожная абляция с помощью радиочастотного катетера или криоэнергии очень полезна и показала свою эффективность в нескольких исследованиях. Показан симптоматическим пациентам, в случае неэффективности или непереносимости антиаритмических препаратов, идеальными кандидатами являются пациенты молодого возраста, с пароксизмальной фибрилляцией и минимальными структурными патологиями сердца. Следует избегать при наличии противопоказаний к антикоагулянтной терапии, наличии тромба в левом предсердии, тяжелом заболевании митрального клапана или механического протеза, а также при наличии тяжелой легочной гипертензии (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Эти чрескожные и торакоскопические методы, которые представляют собой не только аблацию, но и, прежде всего, электрическую изоляцию легочных вен вдоль эндокардиальной или эпикардиальной линии, получают все большее признание, а также кажутся многообещающими в сочетании или замене хирургических или абляционных методов на сердце. Терапия 2012). В некоторых случаях, например, при операции на митральном клапане, ушную раковину можно исключить с помощью лигирования или наложения швов, чтобы снизить риск инсульта (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Учитывая возможность рецидива мерцательной аритмии, недостаточно данных, подтверждающих, что абляция может быть полностью излечивающей (Tung, Circulation 126, 223; 2012). После процедуры выполните ЭКГ в 12 отведениях и наблюдайте в течение более 24 часов. Рекомендуется продолжать антикоагулянтную терапию в соответствии с рисками CHA2DS2-VASC, имевшимися до процедуры, в течение не менее 2 месяцев (Tung, Circulation 126, 223; 2012). XX Профилактика инсульта Основой является гипотензивная терапия, контроль ритма, ЧСС и назначение антитромботической терапии. - важна гипотензивная терапия: среднее систолическое давление выше 140 мм. рт. ст. ассоциируется с повышением частоты развития инсульта и системной эмболии (Lip, Lancet 370, 604; 2007). - фундаментально важным является контроль сердечного ритма и ЧСС.

363

30. Аритмии Таблица 30.13.9

Применение антикоагулянтов при мерцательной аритмии

Пациент с мерцательной аритмией; Подходит для пероральных антикоагулянтов

Пациент с механическим клапаном сердца или умеренным или тяжелым митральным стенозом?

Шаг 1. Выявление пациентов с низким риском

АВК (МНО зависит от типа клапана или поражения)

Низкий риск инсульта? (оценка CHA2DS2-VASc: 0 у мужчин 1 у женщин

Отсутствие антитромботического лечения

Шаг 2 Рассмотрите профилактику инсульта (например, ПОА) У всех пациентов с фибрилляцией CHA2DSrVASc 21 (аску) или 22 (женщины) Изучите модифицируемые факторы риска Рассчитать показатель HAS-BLED Если HAS-BLED 23, изучите модифицируемые факторы риска и регулярно наблюдайте за пациентом. Высокий риск кровотечения не должен быть причиной для отказа от ПОА.

CHA2DS2-VASc = 1 (мужчины) или = 2 (женщины)

Рассмотреть ПОА

= 2 (мужчины) или = 3 (женщины)

ПОА рекомендованы

Шаг 3 Начать НОАК (ИЛИ АВК в терапевтическом диапазоне) НОАК обычно рекомендуется в качестве АО терапии

- Проведение антикоагулянтной терапии рекомендуется при отсутствии противопоказаний у всех пациентов с ФП для предотвращения риска развития тромбоэмболических явлений (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Длительный прием перорального антикоагулянта снижает риск инсульта или системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Однако использование этих препаратов может быть затруднено, поскольку они значительно увеличивают риск кровотечения, которое может привести к летальному исходу (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Таким образом, выбор типа антикоагулянтной / антиагрегантной терапии основан на показателях риска инсульта, рассчитанных с использованием показателя CHADS2 или самого последнего показателя CHA2DS2VASc, и риска кровотечения с использованием показателя HAS-BLED (Lane, Circulation 126, 860; 2012) (см. Таблицу 30.13.13). Независимые от витамина К пероральные антикоагулянты (пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К) НОАК, такие как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, также известные как прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), в настоящее время рекомендуются пациентам вместо антагониста витамина К (АВК) варфарина. с неклапанной мерцательной аритмией. Пациентам с умеренным или тяжелым митральным стенозом или механическим клапаном следует принимать варфарин (The Med. Letter, 20; 2019). Варфарин требует тщательного мониторинга и корректировки дозы для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) между 2 и

364

30. Аритмии

3; как правило, МНО необходимо измерять еженедельно в начале лечения и ежемесячно, как только оно стабилизируется. Алгоритмы дозирования в зависимости от веса и возраста доступны на сайте: www.warfarindosing.org. Прямой ингибитор тромбина дабигатран Прадакса и прямые ингибиторы фактора Ха ривароксабан Ксарелто, апиксабан Эликвис и эдоксабан Ликсиана одобрены FDA США и Италии для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В клинических испытаниях у пациентов с фибрилляцией предсердий все четыре препарата были не менее эффективны, чем варфарин, в предотвращении инсульта или системной эмболии (первичная конечная точка) и были связаны с более низкой частотой геморрагических или внутричерепных кровоизлияний (The Med. Letter, 20;2019). НОАК не требуют регулярного контроля МНО или особых диетических ограничений. Перед началом лечения НОАК и в дальнейшем не реже одного раза в год необходимо оценивать функцию почек и печени. Данные о применении НОАК у пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ > 35 или масса тела > 120 кг) Tab. 30.13.10

Шкала CHA2DS2-VASc Гайдлайн AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Факторы риска тромбоэмболии C

Застойная сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ (ФВ<40%) H Гипертензия A2 Возраст ≥ 75 лет D Сахарный диабет S2 Инсульт/ТИА/тромбоэмболия V Сосудистое заболевание (коронаропатия, ИМ в анамнезе, периферическая артериопатия, атеросклеротические бляшки в аорте) A Возраст 65-74 года Sc Женский пол Таб. 30.13.11

Баллы

Комплексн. оценка CHA2DS2VASc

Годовой риск инсульта в зависимости от общего балла

2.2%

1 2 1 2

3 4 5 6

3.2% 4.0% 6.7% 9.8%

9.6%

1 1

8 9

6.7% 15.2%

Риск кровотечения (шкала HAS-BLED) (Lane, Circulation 126, 860; 2012)

Факторы риска

Балл

Артериальная гипертензия >180 Hg Нарушение функции печени и почек Инсульт Предрасположенность к кровотечению Лабильное МНО (при лечении варфарином) Возраст> 65 лет (пожилые) Лекарства и алкоголь (1балл на каждый) Максимальный балл : 9

1 1 или 2 1 1 1 1 1 или 2

Классификация риска

Баллы

Низкий Средний Высокий

0-3 4-5 5-9

365

30. Аритмии

ограничены. Однако следует помнить, что апиксабан, дабигатран и ривароксабан имеют по сравнению с варфарином: более короткая продолжительность действия, подвергающая пациента большему риску тромбоза в случае отказа от приема, а некоторые из них необходимо принимать два раза в день, у них нет специфических антидотов. , рекомендуется мониторинг почечной функции и более высокая стоимость (The Med. Letter 1426; 2013)

14. ОСТАНОВКА СЕРДЦА Методы реанимации

(см. гл. 91 пар. 1) Массаж сердца и респираторная поддержка, их проведение существенно важно до тех пор, пока не будет доступен дефибриллятор. Массаж сердца, хоть и выполненный надлежащим образом, как правило обеспечивает всего 30% сердечного выброса (Rho, Current Therapy 2009). Следует помнить, что обеспечение проходимости дыхательных путей посредством аспирации и вентиляции при помощи хорошо прилегающей к лицу маски предпочтительнее, чем повторные и безуспешные попытки интубации. Прекардиальный удар в некоторых случаях может устранить аритмию у пациентов с нестабильной ЖТ, при наличии мониторинга, в присутствии очевидцев (включая ЖТ без пульса), если дефибриллятор сразу не доступен, что, однако, не должно задерживать проведения СЛР или дефибрилляции (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).

Медикаментозное лечение

Любая форма медикаментозного лечения должна следовать за реанимационными мероприятиями, такими как массаж сердца, дефибрилляция и респираторная поддержка. В случае, если венозный путь введения не доступен, некоторые ЛС могут вводиться эндотрахеальным путем: налоксон, атропин, вазопрессин, адреналин и лидокаин, сокращенно НАВАЛ (Rho, Current Therapy 2009). Абсорбция снижена, поэтому дозировка должна быть в 2-3 раза выше (Rho, Current Therapy 2009). В любом случае, предпочтительнее внутривенное или внутрикостное введение. Похоже, что у отдельных пациентов без сознания, охлаждение при температуре 32°-34°C оказывается эффективным (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). К нему нужно приступать как можно скорее и продолжать 12-24ч (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). XX Адреналин (0,5 мг в/в для повторного приема каждые 3-5 мин; у детей 0,01 мг/кг) в случае остановки сердца (Schiebel, Current Therapy 2005) (не назначать вместе с бикарбонатом, поскольку он преципитирует). Пациентам, не отвечающим на повторные дозы по 0,5-1 мг, следует попробовать вводить высокие дозы, равные 0,1 мг/кг (около 6-7 амп у взрослых, для повторного приема через 3-5 мин), даже если они, по всей видимости, не улучшают выживаемости. Если нет доступа к центральной вене и пациент не интубирован, в оротрахеальную трубку можно вводить одну дозу, вдвое превышающую внутривенную (Schiebel, Current Therapy 2005), затем проводить ритмичную ручную вентиляцию. Интракардиальная инъекция противопоказана большинством авторов, поскольку требуется приостановка массажа, и есть риск повреждения коронарных артерий, развития тампонады сердца,

366

30. Аритмии

пневмоторакса и интрамиокардиального отложения адреналина, способствующего развитию рефрактерной ЖТ. XX Аргинин-вазопрессин (см. гл. 68 пар. 5), вазоконстриктор, применяемый в однократной дозе для болюсного введения 40 ЕД в/в, в некоторых случаях является эффективней адреналина, с которым может сочетаться (Rho, Current Therapy 2009). Не продемонстрировал повышения выживаемости (Schiebel, Current Therapy 2005). XX Лидокаин Ксилокаин: 1,5 мг/кг в/в (см. гл. 12), препарат первого выбора для повторного приема через 3-5 мин, вводится как адреналин через эндотрахеальную трубку в дозах, в 2,5 раза превышающих стандартные (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Амиодарон: по мнению некоторых авторов, является первым выбором, вводится в дозах 300 мг болюсно, затем 150 мг в течение 10 мин, а затем 360 мг/6 ч и 540 мг в течение 18 ч. Общая дозировка не должна превышать 1,2 г в течение 48 ч, поскольку может способствовать повышению смертности. Некоторые авторы считают, что он не снижает смертность, а уменьшает лишь количество смертей от аритмии. XX Аденозин (см. гл. 12) угнетает проводимость через АВ-узел; может быть эффективным при атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Рекомендуется при диагнозе и для начального лечения регулярной недифференцированной стабильной мономорфной ЖТ (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Не должен применяться при нерегулярной ЖТ с широкими комплексами, поскольку может вызвать дегенерацию сердечного ритма при фибрилляции желудочков. Доза 6 мг в/в в течение 1-3 мин для повторного приема. XX После разрешения клинической картины при помощи рентгенографии грудной клетки следует проверить положение эндотрахеальной трубки, центрального венозного катетера и исключить пневмоторакс. Проводить мониторинг ЭКГ в 12 отведениях, температуры тела, вентиляции, оксигенации и перфузии. Напоминаем, что гипокалиемия, как правило, является следствием, а не причиной патологического состояния, а гипокинез левого желудочка обычно является временным, и через 24-48 ч следует проводить его повторную оценку (John, Current Therapy 2017). N.B. XX Атропин не показан для рутинного применения в случае асистолии или электрической активности без пульса (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). XX Применение бикарбоната является спорным выбором. Для коррекции ацидоза наиболее эффективным методом будет адекватная вентиляция. Назначение не рекомендуется с 1986 года, за исключением случаев уже существующего ацидоза, гиперкалиемии, отравления трициклическими антидепрессантами или при продолжительной остановке сердца (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005). Бикарбонат не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому, за счет блокады буферных систем организма, способствует развитию парадоксального ацидоза ликвора и смещает кривую диссоциации гемоглобина влево, подавляя высвобождение кислорода. Рутинное применение кальция больше не рекомендуется, кроме случаев гипокальциемии, гиперкалиемии и интоксикации антагонистами кальция. Дозировка: 1 мэкв/кг для повторного приема пол дозы через 10 мин.

367

30. Аритмии

XX В случае ФВ <40%, энкаинид, флекаинид, морацизин повышают смертность, а антиаритмические препараты класса Iс противопоказаны даже при нормальной ФВ (Al Ghandi, Current Therapy 2006). В итоге, наиболее важными ЛС являются адреналин и ксилокаин, а кальций, бикарбонат и изопротеренол обладают ограниченной эффективностью и во многих случаях вредны. При отсутствии противопоказаний, имплантация дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) является стандартным методом для вторичной профилактики (John, Current Therapy 2017). Табл. 30.14.1 Лекарственные препараты, уменьшающие вероятность смертельного исхода при остановке сердца (John, Current Therapy 2017). - β-блокаторы Метопролол, карведилол - Ингибиторы АПФ - БАР - Антагонисты альдостерона

- Антиагреганты - Гиполипидемические препараты - Рыбий жир (омега3)

Электрическая активность без пульса

Обычно прогноз является фатальным. Следует сразу выяснить причину и проводить адекватную лечебную терапию. Некоторые примеры: гиповолемия (см. гл. 28 пар. 1), геморрагия (см. гл. 28 пар. 1), напряженный пневмоторакс (см. гл. 91 пар. 2), острый отек легких (см. гл. 37), тампонада сердца (см. гл. 91 пар. 2), гипотермия (см. гл. 90 пар. 4), гиперкалиемия (см. гл. 22 пар. 2), метаболический ацидоз (уже протекающий) (см. гл. 23 пар. 1).

РАЗЛИЧНЫЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ХСН) Подробнее Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014 Вернуться к главам 8-9-22. Терапия имеет две цели: облегчить симптомы за счет улучшения качества жизни и повысить выживаемость. Табл. 31.1.1

Обострение ХСН (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

Наиболее используемые средства: - диуретики (у 90% пациентов отмечается излишек жидкости в организме) - вазодилататоры (нитроглицерин, нитропруссид, а в некоторых медицинских центрах используется синтетический человеческий мозговой натрийуретический пептид (BNP) или неcиритид) - положительные инотропные препараты (добутамин, допамин, милринон и в некоторых стационарах рекомендуется эноксимон и левосимендан) - поддерживающая терапия (морфин, кислород ± неинвазивная вентиляция легких)

1) Поиск и возможное устранение причин и коморбидных состояний. Существенно важна, при необходимости, хирургическая коррекция пороков сердца (пороки клапанов сердца, желудочковые аневризмы и т.д.) и медикаментозная терапия возможной анемии, тиреотоксикоза, микседемы, расстройств питания, ожирения, артериовенозных свищей, гипертензии, полицитемии, болезни Педжета, расстройств сна, курения и т.д. Настолько же важно исследование и лечение возбуждающих факторов, таких как инфекции, инфаркт легких, утомление, применение запрещенных ЛС, антагонистов кальция 1-го поколения, ингибиторов циклооксигеназы-2, антиаритмиков, НПВП, отмена фармакотерапии, аритмия и т.д. (Winkel, Current Therapy 2017). 2) Покой в домашних условиях и, в более тяжелых случаях, постельный режим (в данных случаях следует проводить профилактику легочной эмболии, см. гл. 37). Рекомендуется плановая и регулярная физическая активность пациентам, которые в состоянии ею заниматься, для улучшения функционального состояния сердца. Кардиореабилитацию могут проходить пациенты со стабильными клиническими показателями с целью улучшения качества жизни (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013) и для снижения сердечно-сосудистых рисков и количества рецидивов (Kwan, Circulation 125, e369; 2012). Реабилитацию следует проводить у больных с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом, хронической стабильной Клинические аспекты 31.1.1 стенокардией или сердечной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 недостаточностью и у больных, NHS http://com4pub.com/qr/?id=283 перенесших аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство, у больных, перенесших протезирование клапана и трансплантацию сердца.

370

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

3) Диета: Нормальная диета содержит 6-15 г соли, можно снизить до 3-4 г, если недосаливать пищу во время её приготовления. Рационально соблюдать гипонатриевую диету, содержащую 2 г натрия или 5 г соли (Winkel, Current Therapy 2017). В продаже имеется соль с низким содержанием натрия, например, Davasal, Novosal. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, оказывающие выраженное противовоспалительное действие, снизили в незначительной степени смертность и частоту госпитализаций при СН 3-4 функционального класса (ФК) (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). 4) Фармакотерапия: при хронической систолической сердечной недостаточности (СН) всем новым пациентам следует назначать диуретики для достижения нормоволемии, бета-блокаторы при непереносимости ингибиторов АПФ или БАР (Winkel, Current Therapy 2017). Прием бета-блокаторов, который должен осуществляться самым безопасным образом, следует начинать как можно скорее для максимизации результатов. Если у пациента на стационарном лечении симптомы персистируют, возможно введение антагонистов минералокортикоидных рецепторов, БАР, гидралазина, нитратов и дигоксина. Было показано, что добавление комбинации гидралазина и изособита динитрата к стандартной терапии эффективно снижает симптомы и смертность у чернокожих пациентов с декомпенсацией NYHA III-IV (The Med. Letter 1460; 2015). Использование дигоксина может уменьшить симптомы и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, но не снижает смертность (The Med. Letter 1460; 2015). Нет доказательств того, что фармакологическое лечение сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией (ФВ > 40%) улучшает клинические исходы (The Med. Letter 1460; 2015). . Антагонисты ренин-ангиотензиновой системы Полное описание - см. гл. 32 пар. 2. Дозировку следует повышать медленно до максимально переносимой дозы (The Med. Letter 1460; 2015). Эти препараты улучшают симптоматику обычно в течение 4-12 недель (Med. Letter 1460; 2015). В отличие от дигиталиса и диуретиков, они не только уменьшают симптомы, но и замедляют Таб. 31.1.2 Лечение сердечной недостаточности (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) В ожидании подтверждения диагноза ингибиторы АПФ и β-блокаторы; предложить реабилитацию, обучение; лечение симптомов застоя и задержки мочи с помощью диуретиков ФВЛЖ сохр.?

Нет Не

▼

Да

▼

Эффект недостаточен

▼

Меры по сопутст.забям (гипертония, диабет и т.д.)

ИАПФ + βАБ ± ICD

▼

При непереносимости ИАПФ - БРА, при неперенос-ти их также гидралазин + нитраты

▼

Консультация специалиста+добавить 1 из: – Антагонист альдостерона при СН в тяжелых случаях или при недавно перенесенном инфаркте миокарда – БРА (классы II и III) – Гидралазин+нитратыi ▼

При персистировании симптомов:– рассмотреть ресинхронизацию ± ICD – рассмотреть назначение дигоксина

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

371

Табл. 31.1.3 Лекарственные средства для лечения СН (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Лекарственное средство1

Начальная суточная дозировка

Максимальная суточная дозировка

ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА КОНВЕРСИИ АНГИОТЕНЗИНА (ИНГИБИТОРЫ АПФ) Каптоприл 6,25 мг 8 ч 50 мг 8ч Эналаприл 2,5 мг/12 ч 10-20 мг/12 ч Фозиноприл 5-10 мг/сут 40-80 мг/сут Лизиноприл 2,5-5 мг/сут 20-40 мг/сут Квинаприл 5 мг/12 ч 20 мг/12 ч Периндоприл 2 мг мг/сут 8-26 мг/сут Рамиприл 12,5-2,5 мг/сут 10 мг/сут Трандолаприл 1 мг/сут 4 мг/сут БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (БАР) Кандесартан цилексетил 4-8 мг/сут 32 мг/сут Лозартан2 25-50 мг/сут 150 мг/сут Валсартан 20-40 мг/12 ч 160 мг/12 ч БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЛОКАТОРЫ Бисопролол2 Карведилол Карведилол контролируемого высвобождения Метопролол продленного высвобождения3

1,25 мг/сут 3,125 мг/12 ч 10 мг/сут 12,5-25 мг/сут

10 мг/сут 50 мг/сут 80 мг/сут 200 мг/сут

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА Эплеренон Спиронолактон

25 мг/сут 12,5-25 мг/сут

50 мг/сут 25 мг/сут или 12 ч

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ Изосорбида динитрат/гидралазин2,3 Спиронолактон (Альдактон-Санофи Авентис)

20 мг/37,5 мг 8 ч 12,5-25 мг/сут

40 мг/75 сут 25 мг/сут или 12 ч

ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ Буметанид

0,5-1 мг/сут или 12 ч

1-10 мг/сут или в несколько приемов 40-600 мг/сут или в несколько приемов1 10-200 мг/сут или в несколько приемов5

Фуросемид

20-40 мг/сут или 12 ч

Торасемид

10-20 мг/сут

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ Дигоксин

0,125 мг/сут

0,125-0,250 мг/сут

Могут быть доступны другие ЛС, содержащие такие же действующие вещества. 2 Не одобрен FDA для лечения сердечной недостаточности 3 В Италии не показан для лечения сердечной недостаточности 4 Нет в продаже в Италии 5 Дозировка 40 мг доступна лишь для в/м или в/в инъекций. Минимальная дозировка таблеток составляет 25 мг. 1

прогрессирование декомпенсации за счет увеличения выживаемости (Silver, Current Therapy 2009) Ингибиторы АПФ: являются первым выбором, уменьшают заболеваемость и смертность (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Помимо ингибирующего влияния на процесс образования ангиотензина II, они повышают концентрацию брадикининов в плазме крови, оксида азота и сосудорасширяющих простагландинов, а также снижают активацию адренергических нервных волокон. Их использование эффективно более чем в 70% случаев, и по сравнению с другими сосудорасширяющими средствами они имеют преимущество в более стандартизированной дозировке, меньшем развитии толерантности, меньшем количестве доз и более высоких показателях успеха. Было показано, что они полезны при симптоматическом или бессимптомном постинфарктном периоде, с желудочковой дисфункцией или без нее, а также на ранних стадиях противоопухолевой терапии для снижения ее рисков. Научные данные подтверждают его эффективность даже в случае почечной недостаточности третьей стадии (Damman, JACC 63, 853; 2014). Ввиду потенциального благоприятного воздействия на сердечную недостаточность на фоне ухудшения функции почек в руководствах считается приемлемым повышение уровня креатинина до 50% от исходного значения (Damman, JACC 63, 853; 2014). Обычно лучше начинать с малых доз, например каптоприла 6,5 мг/8 ч, до желаемой или максимальной дозы для конкретного препарата (The Med.

372

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

Letter-TG 10, 12; 2012). Для достижения максимального эффекта обычно требуется 4-12 недель. Эффективность различных продуктов одинакова, дозировка и стоимость варьируют. Каптоприл чаще всего используется в начале терапии из-за его короткого периода полувыведения. Каптоприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл снижают смертность при постинфарктной желудочковой дисфункции. Эналаприл способен снижать смертность при сердечной недостаточности (Winkel, Current Therapy 2017). Рамиприл предотвращает инфаркт миокарда, инсульт и смерть у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Беназеприл, каптоприл и рамиприл уменьшают прогрессирование почечной недостаточности. С осторожностью применять у пациентов с систолическим АД <80 мм рт.ст., при уровне креатинина в сыворотке > 3 мг/дл и калия в сыворотке > 5 мЭкв/л или при двустороннем стенозе почечных артерий (The Med. Letter 1460; 2015). Основные побочные эффекты: они связаны с ингибированием деградации эндогенных кининов и поэтому характеризуются кашлем и редко ангионевротическим отеком (The Med. Letter 1460; 2015), подавлением ангиотензина II (гипотензия, почечная недостаточность) и снижением альдостерона (гиперкалиемия, при которой целесообразно связывать петлевые диуретики). Сыпь, дисгевзия и нейтропения возможны, хотя и редко, при применении каптоприла (The Med. Letter 1460; 2015). Противопоказан при беременности. Чтобы добавить ингибитор АПФ пациенту, получающему диуретики, необходимо сначала снизить дозировку диуретика. Антагонисты ангиотензина II. Не повышают концентрацию хининов так, как ингибиторы АПФ, но, по-видимому, обладают аналогичной эффективностью и способствуют снижению частоты развития ФП у пациентов с СН (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Показаны при наличии противопоказаний к ингибиторам АПФ (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Терапию следует начинать с низких доз, постепенно повышая их до достижения максимальной суточной дозы (The Med. Letter 1460; 2015). Рутинное одновременное введение ингибитора АПФ и антагониста ангиотензина II не рекомендуется (The Med. Letter 1460; 2015). Во время лечения следует контролировать артериальное давление, функцию почек и концентрацию калия в сыворотке (The Med. Letter 1460; 2015). Возможно возникновение ангионевротического отека у пациентов, у которых он уже возник во время лечения ингибиторами АПФ. Противопоказан при беременности. Проведенные к настоящему времени многоцентровые исследования еще не позволяют сделать выводы, позволяющие рекомендовать эти препараты, а не классические ингибиторы АПФ. Валсартан и кандесартан — это те препараты, которые доказали свою безопасность и одобрены FDA (Winkel, Current Therapy 2017), а лозартан широко используется в практике (The Med. Letter 1460; 2015). Недавно представлена готовая комбинация валсартана с сакубитрилом, ингибитором неприлизина, Энтресто, таб. 24 мг/26 мг - 49 мг/51 мг - 97 мг/103 мг, эта комбинация оказалась более эффективной, чем один лишь ингибитор АПФ в снижении смертности от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса (The Med. Letter 1460; 2015). Диуретики и антагонисты минералокортикоидных рецепторов Являются классом лекарственных средств, наиболее эффективных для профилактики СН, обусловленной гипертензией, за ними

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

373

следуют ингибиторы АПФ и бета-блокаторы (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Эффективны в качестве симптоматического лечения задержки жидкости при сердечной недостаточности; влияние на выживаемость неизвестно (The Med. Letter 1460; 2015). Полное описание – см. гл. 9. Тиазиды эффективны в легких случаях, неэффективны в более тяжелых случаях или при клубочковой фильтрации <30 мл/мин, когда следует применять петлевые диуретики, такие как фуросемид, назначаемый при рефрактерности к высоким дозам >80-160 мг/сут. Некоторые авторы в отдельных случаях рекомендуют комбинацию обоих лекарственных препаратов (Jenter, JACC 56, 19; 2010). Если ответ организма неудовлетворителен, следует назначать металазон Зароксолин таб 5-10 мг в дозах 1,25-10 мг/сут, даже в случае скорости клубочковой фильтрации <10 мл/ мин. Для профилактики гипокалиемии целесообразно сочетание натрий-сберегающих диуретиков, таких как спиронолактон и ингибиторов АПФ (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). От них нет пользы, если отсутствуют признаки застоя. Уменьшают симптомы, но не замедляют развития заболевания, их эффект на выживаемость не известен (Silver, Current Therapy 2009). Особенно эффективны антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон Альдактон, благодаря не столько их легкому диуретическому эффекту, сколько их гормональному действию, препятствующему неадекватной нейрогормональной активации при СН (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Данный препарат особенно эффективен при постинфарктной дисфункции желудочков (Winkel, Current Therapy 2012), у пациентов с СН II-IV ФК по NYHA с ФВЛЖ<35%(The Med. Letter 1460; 2015). Эплеренон (см. гл. 9) рекомендован пациентам с систолической, в т.ч., постинфарктной СН II ФК по NYHA (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Руководства рекомендуют добавлять к терапии агонист альдостерона после острого инфаркта миокарда у пациентов с симптомами сердечной недостаточности и с LVEF <40% (Med. Letter 1460; 2015). Следует избегать приема этих препаратов пациентам с калием> 5 мг-экв / л, а также пациентам со сниженной функцией почек. Во время лечения следует контролировать функцию почек, массу тела и уровень электролитов (Med. Letter 1460; 2015). Применение антагонистов альдостерона связано с повышенным риском гиперкалиемии, особенно в сочетании с антагонистами ангиотензина II. Кроме того, спиронолактон обладает антиандрогенной активностью, которая может вызывать эректильную дисфункцию и болезненную гинекомастию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин (Med. Letter 1460; 2015). Частота этих эффектов ниже при использовании эплеренона. Бета-блокаторы Назначение одного из трех бета-блокаторов (бисопролол, карведилол, метопролол) рекомендуется при отсутствии противопоказаний к их применению (Med. Letter 1460; 2015), таких как брадикардия <50 ударов в минуту, атриовентрикулярная блокада 2 или 3 степени или шок (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Полное описание – см. гл. 7 пар. 2. Снижают смертность на 35%, замедляют развитие заболевания, улучшают фракцию выброса и функциональный класс сердечной недостаточности (The Med. Letter 1460; 2015), даже при наличии

374

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

почечной недостаточности 3-й стадии (Damman, JACC 63, 853; 2014). Предотвращают высокую хроническую концентрацию катехоламинов, следовательно, и симпатическую активность, которая может усугубить СН. Перед их применением проводится компенсирующая традиционная терапия (Winkel, Current Therapy 2017). Может потребоваться 3-6 месяцев или даже более, прежде чем появятся первые клинические признаки благотворного действия (The Med. Letter 1460; 2015). Дозировка: начинать с низких доз, а затем постепенно увеличивать каждые 2 недели. Противопоказаны пациентам с астмой или тяжелой брадикардией (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). В течение первых 2-4 недель лечения могут наблюдаться усталость, артериальная гипотензия, брадикардия, бессимптомная задержка жидкости и ухудшение сердечной недостаточности (Med. Letter 1460; 2015). Не существует данных, подтверждающих эффективность бета-блокаторов, отличных от бисопролола, карведилола, метопролола сукцината продленного высвобождения и небиволола в лечении СН (The Med. LetterTG 10, 12; 2012). Целесообразно назначение бета-блокаторов с сосудорасширяющим действием, блокирующим α1-адренорецепторы, таких как карведилол Carvipress таб 25 мг, обладающего также неселективным β1-β2 адреноблокирующим действием. Назначаются также бисопролол Конкор и метопролол продленного высвобождения Лопресор, селективный β1-адреноблокатор небиволол Небилокс (Winkel, Current Therapy 2017). Антагонисты кальция При назначении верапамила, нифедипина, дилтиазема и никардипина у пациентов с ХСН были зарегистрированы ухудшения гемодинамики и клинического состояния, как на короткий, так и на длительный срок (Silver, Current Therapy 2009). Они не показаны для лечения сердечной недостаточности (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Полное описание – см. гл. 7. Механизм действия, по-видимому, заключается в нейрогормональной активации (симпатическая нервная система, ренин-ангиотензиновая система и т.д.); однако антагонисты кальция, такие как амлодипин Norvasc, вместо того, чтобы повышать, уменьшают концентрацию норадреналина в плазме крови, повышают физическую работоспособность и купируют симптомы; следовательно; они особо эффективны в комбинации с вышеописанными препаратами, в случае наличия сопутствующей стенокардии или гипертензии (Silver, Current Therapy 2009), поскольку они не только не повышают смертность и заболеваемость, но и уменьшают кардиоваскулярные осложнения у пациентов с неишемической кардиомиопатией. Препараты дигиталиса Имеют меньшее значение, чем вышеупомянутые ЛС (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Полное описание – см. гл. 8. Они сокращают число госпитализаций, улучшают симптомы, повышают толерантность к физическим нагрузкам, но не выживаемость (The Med. Letter 1460; 2015). Очень эффективны при фибрилляции предсердий (Krum, Lancet 713, 378; 2011) или при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (The Med. Letter 1460; 2015). Могут применяться в случае почечной недостаточности, но при строгом контроле уровня содержания используемого препарата и электролитов в крови (Damman, JACC 63, 853; 2014). Обычно рекомендуется начинать с низких доз дигоксина (1,125 мг / день) с последующей корректировкой дозы в зависимости от

375

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

функции почек и сопутствующей терапии. Рекомендуется поддерживать уровень дигоксина в крови в диапазоне 0,5-0,9 нг / мл (Med. Letter 1460; 2015) Вазодилататоры Показаны лишь в некоторых случаях и в сочетании с вышеописанной терапией. Особенно эффективны у пациентов, которые не могут получать ингибиторы АПФ и БАР в связи с лекарственной непереносимостью, гипотензией или почечной недостаточностью (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Венозные: это в основном нитраты, действие которых заключается преимущественно в снижении давления наполнения желудочков, оказывая небольшое влияние на сердечный выброс; они показаны при сердечном приступе, тяжелой гипертензии, застойных явлениях, таких как, например, трикуспидализация митрального порока или гипергидратация. Приносят пользу, главным образом, при непродолжительном лечении. Среди наиболее эффективных – изосорбида динитрат (Карвазин) в высоких дозах (40-80 мг/ 6ч) (см. гл. 25). Осложнения, связанные с их применением, проявляются в виде головной боли, которая уменьшается по ходу лечения, и толерантности, развивающейся достаточно часто, особенно при поддержании постоянной концентрации лекарственного средства в крови (см. гл. 25). В случае повторного обострения ХСН, целесообразно назначение доз 0,3-0,5 мкг/кг/мин, пока систолическое давление не снизится до ≤ 95 мм. рт. ст. (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Пластыри нитроглицерина малоэффективны, поскольку требуется назначение высоких доз. Комбинация с гидралазином повышает переносимость физической нагрузки и выживаемость, однако часто развиваются побочные эффекты (30%) (Winkel, Current Therapy 2017), её следует оставлять в резерве для рефрактерных случаев или для пациентов афроамериканской расы с СН 3-4 ФК по NYHA (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Применение нитропруссида следует начинать при повторном обострении СН в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Артериальные: не нормализируют давление наполнения, однако, за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшают работу сердца и повышают сердечный выброс; показаны в случае периферической гипоперфузии. Альфаадреноблокаторы, такие как доксазозин, неэффективны. Это гетерогенная группа лекарственных средств. См. табл. 31.1.4. Табл. 31.1.4

Сравнение некоторых вазодилататоров

Лекарственное Действие средство на вены Нитраты Гидралазин Празозин Каптоприл Миноксидил Нифедипин

++++ + +++ ++ + ++

Действие на артерии

Начальная доза

Поддерживающая доза

+ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++

25 1 25 2,5 10

50-200 5-10 12,5-25 5-20 10-30

Легочные: при систолической недостаточности левого желудочка (ЛЖ) многообещающи ингибиторы фосфодиэстеразы 5А, такие как силденафил (см. гл. 56 пар. 9) (Krum, Lancet 713, 378; 2011).

376

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

Ивабрадин Ивабрадин Корлентор является селективным ингибитором If-токов, который замедляет частоту сердечных сокращений и не влияет на реполяризацию желудочков или сократительную способность миокарда (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). при добавлении к стандартной терапии в классах NYHA 2-3, он продемонстрировал снижение смертности и госпитализаций (Med. Letter 1468-9; 2015). Применение показано пациентам с хронической стабильной стенокардией с фракцией выброса ≤ 35%, при отсутствии реакции или при непереносимости бета-блокаторов, только при наличии частоты сердечных сокращений в покое ≥70 ударов в минуту, так как низкая частота сердечных сокращений снижает эффективность (Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Начальная дозировка: не более 5 мг х 2 / сут во время еды; через 3-4 недели, если симптомы сохраняются, ее можно увеличить до 7,5 мг х 2 / день, если хорошо переносится и если ЧСС> 60 ударов в минуту. Регулярный мониторинг сердечного ритма рекомендуется в течение 24 часов до и после лечения, в связи с высоким риском развития мерцательной аритмии. В случае брадикардии дозу следует уменьшить, учитывая также самую низкую дозировку 2,5 мг × 2 / день, или прекратить прием, если частота сердечных сокращений сохраняется <50 ударов в минуту, несмотря на снижение дозы. Лечение ивабрадином следует прекратить, если нет клинического улучшения в течение 3 месяцев. Противопоказан при сопутствующей терапии верапамилом или дилтиаземом. Побочные эффекты: брадикардия, гипертония, мерцательная аритмия и нарушения зрения (The Med. Letter 1468-9; 2015). Метаболизируется цитохромом CYP3A4. Предсердные натрийуретические пептиды Несиритид Натрекор амп в/в 1,5 мг, рекомбинантный человеческий натрийуретический пептид типа В. Может быть эффективным на короткие сроки. Приводит к расширению артерий и вен, способствует также расширению почечных артерий и повышает клубочковую фильтрацию, снижает реабсорбцию натрия, подавляет ренин-ангиотензиновую систему, снижает секрецию альдостерона и ингибирует симпатическую систему. Обладает аналогичным нитроглицерину действием, однако более длительным. Побочные эффекты: гипотензия, порой длительная, тошнота, рвота, спутанность сознания. В настоящее время рекомендуется оставлять его в резерве для рефрактерных случаев, не поддающихся лечению другими ЛС (The Med. Letter 1377; 2012). Дозировка: 2 мкг/кг болюсно, затем 0,015 - 0,030 мкг/кг/мин. Некоторые авторы категорически против его применения из-за побочных эффектов, представленных в основном в виде почечной недостаточности, повышенной смертности, а стоимость его в 50 раз превышают стоимость терапии альтернативными ЛС (Topol, NEJM 353, 113; 2005). Левосимендан Левосимендан Симдакс амп в/в 12,5 мг/5мл (не выпускается в США). Дозировка: 12-24 мкг/кг болюсно в течение 10 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин. Эффект следует оценивать через 30-60 мин. Двойной механизм действия: сенсибилизирует к кальцию сократительные белки, отвечающие за инотропное действие, и открывает калиевые каналы гладких мышц сосудов, ответственных за вазодилатацию.

377

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

Действие длится до 24 ч после отмены, хотя порой эффекты наблюдаются даже через 9 дней. Улучшает гемодинамику и симптоматику, однако повышает частоту развития аритмий (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Может сочетаться с бета-блокаторами. Противопоказания: возраст младше 18 лет, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, гипотензия (<85 мм. рт. ст.) и тяжелые аритмии. Различные препараты с положительным инотропным эффектом Бипиридины, такие как амринон (см. гл. 28 пар. 2) и милринон, не рекомендованы для длительной терапии (McMurray, Lancet, 365, 1877; 2005), последний следует назначать в рефрактерных случаях, для достижения временного улучшения симптомов или в ожидании трансплантации (The Med. Letter 1377; 2012). Не рекомендуются: Веснаринон, Flosequinam, Ибопамин (см. гл. 6), Убидекаренон, Ксамотерол, Эноксимон (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Изучаются: негликозидные агенты, стимуляторы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA2a) и активаторы сердечного миозина (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Антиаритмические препараты Аритмии являются основной причиной смерти при сердечной недостаточности, однако антиаритмические препараты обычно не рекомендуются, поскольку обладают отрицательным инотропным действием и могут сами стать причиной усугубления декомпенсации, например, бета-блокаторы, дизопирамид, верапамил и т.д. (см. табл. 31.1.5) (Silver, Current Therapy 2009). Их применение должно быть очень осторожным, а бессимптомные предсердные аритмии ими лучше не лечить (Silver, Current Therapy 2009). Полное описание – см. гл. 12. Табл. 31.1.5 Лекарственное Эффектив- Усугубление Несовместимость Проаритмические средство ность ХСН с терапией ХСН свойства Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Токаинид Бета-блокаторы Флекаинид Амиодарон

± ± ± ± ? ± +

++ ++ ++++ + +++ ++++ +

++ 0 0 0 ? + +

+ + + + ? ++ +

У пациентов, получающих длительную терапию препаратами первого класса, наблюдается более высокая смертность. Применение Амиодарона 300 мг/сут способствует снижению частоты внезапных смертей при неишемической кардиомиопатии, но результаты варьируют (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). В незначительной степени усугубляет сердечную недостаточность, однако обладает выраженными побочными эффектами. Дикумариновые препараты (при значении МНО, равном 2) рекомендованы в случае постоянной/персистирующей/ пароксизмальной ФП и пациентам с повышенным риском кардиоэмболических осложнений (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). В остальных случаях целесообразно назначение аспирина.

378

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

Рефрактерные случаи и инвазивные методы лечения Перед пациентом с СН, не отвечающей на вышеописанные терапевтические средства, следует задаться некоторыми вопросами: XX Правильный ли диагноз? XX Соблюдался ли адекватный постельный режим? XX Соблюдал ли пациент гипонатриевую диету (< 2 г/сут натрия) с ограничением жидкости до 1 л/сут? XX Получил ли пациент терапию? (проверить состояние дигитализации) XX Является ли функция почек адекватной для применения тиазидных диуретиков или лучше назначать более мощные диуретики? (см. гл. 9) XX Наблюдаются ли электролитные нарушения? (см. гл. 22) XX Отмечается ли гипоксическое состояние, требующее лечения (сатурация кислорода < 90% и PaO2 < 70 мм. рт. ст.)? XX Наблюдаются ли сопутствующие недиагностированные патологии (рецидивирующие легочные эмболии, анемия, гипертиреоз, витаминный дефицит, эндокардит, безболевой инфаркт миокарда, аритмии, неполадки искусственного клапана сердца, аневризмы ЛЖ, артериовенозные свищи, гипертензия, терапии кортизонными препаратами и т.д.) требующие специфического лечения? Инвазивное лечение, персонализируется на основе физиопатологического состояния: наличие или отсутствие желудочковой десинхронизации, наличии и отсутствие аритмии, наличие или отсутствие митральной недостаточности и т.д. Возможно сочетание других лечебных методов. XX Ресинхронизация при помощи бивентрикулярного электрокардиостимулятора (ЭКС) Заключается в применении 3 электродов (один в предсердие и два остальных соответственно в правый и левый желудочки). Он ресинхронизирует активность двух желудочков, нарушенную вследствие аномальной внутрижелудочковой проводимости. Улучшает симптомы и толерантность к физической нагрузке (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Как правило, отмечается улучшение клинической картины, по крайней мере, на один функциональный класс (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Ресинхронизация показана пациентам при Табл. 31.1.6 Показания к сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011) (Рекомендации Европейского общества кардиологов) Класс IA III/IV ФК СН по NYHA, QRS ≥120 мс, синусовый ритм, ФВЛЖ ≤35% II ФК СН по NYHA, QRS≥150 мс, синусовый ритм, ФВЛЖ ≥35% Класс IB III/IV ФК СН по NYHA, QRS ≥120 мс, ФВЛЖ ≤35%, показания к имплантации ЭКС I класса Класс IIA III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS ≥130 мс, ФП с абляцией АВ-узла III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS ≥130 мс, ФП с низкой частотой сокращения желудочков III/IV ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, QRS <120 мс, показания к имплантации ЭКС I класса Класс IIB III ФК СН по NYHA, ФВЛЖ ≤35%, длительность QRS <120 мс, показание к имплантации ЭКС I класса

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

379

ФВ ≤35%, вне зависимости от симптоматики (Winkel, Current Therapy 2017). У пациентов с длительностью QRS < 120 мс или с сохраненной фракцией выброса нет очевидных показаний к проведению ресинхронизации, так же и у пациентов, нуждающихся в длительной кардиостимуляции правого желудочка, особенно при сохраненной функции ЛЖ (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011). XX Имплантируемый дефибриллятор Показан для пациентов с дилатационной ишемической кардиомиопатией (через 40 дней после ОИМ) или неишемической с ФВ < 35% и СН II ФК по NYHA, а также III и IV ФК если ожидаемая продолжительность жизни превышает 1 год (Winkel, Current Therapy 2017) см. гл. 12 пар. 4. XX Хирургическое лечение. Агрессивный подход к сопутствующей митральной недостаточности показал большую эффективность (Silver, Current Therapy 2009). В отдельных случаях может оказаться полезной реваскуляризация Табл. 31.1.7 Критерии включения миокарда. Хирургическое (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011) ремоделирование желудочка 1) Развитие СН в последний месяц беременности или в течение 5 месяцев приводит к положительным результатам в определенных после родов; 2) Неясная этиология; случаях. Главную проблему 3) Отсутствие ССЗ в анамнезе для трансплантации сердца представляет малое количество донаций, операционная смертность составляет 10% и выживаемость в первые 1 и 5 лет – соответственно 80% и 70% . Механическая поддержка ЛЖ может служить мостом к трансплантации или представлять собой целевую терапию, когда трансплантация не рассматривается как вариант лечения (Winkel, Current Therapy 2017). XX После госпитализации: FDA одобрило растворимый стимулятор гуанилатциклазы (рГЦ) Vericiguat Verquvo, показанный для снижения риска госпитализации в связи с сердечно-сосудистой смертью и сердечной недостаточностью после госпитализации по поводу сердечной недостаточности или необходимости амбулаторного внутривенного введения диуретиков, у взрослых с декомпенсацией симптомов сердечной недостаточности и ФВ< 45% (Drugs @ FDA 2021)/

Особые формы

Перипfртальная кардиомиопатия Кесарево сечение во многих медицинских центрах является методом выбора. Грудное вскармливание не противопоказано. Может осложняться тяжелой СН, кардиогенным шоком, остановкой сердца, тромбоэмболическими явлениями и приводить к летальному исходу. (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011). Фармакотерапия основывается на ЛС, используемых для лечения СН (см. выше), в случае беременности или кормления грудью, следует обращать внимание на возможные противопоказания и меры предосторожности. Безусловно, целесообразно собрать мультидисциплинарную команду для проведения оценки различных вариантов лечения (Brook, JACC 58, 4; 2011). В отдельных случаях возможно использование ИКД, а при быстро прогрессирующих патологиях – контрпульсатора, ЭКМО и других устройств. В некоторых тщательно выбранных случаях возможно также проведение трансплантации (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011).

380

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

Амилоидоз сердца Не существует медикаментозной терапии для устранения отложений амилоида (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). AL-амилоидоз легких цепей: симптоматическая терапия, диуретики ± мелфалан ± бортезомиб ± леналидомид ± кортикостероиды (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Не рекомендованы бета-блокаторы и антагонисты кальция. Транстиретиновый: исключительно симптоматическая терапия, направленная на остановку или замедление прогрессирования отложений амилоида с помощью трансплантации печени или посредством введения препаратов, способных ингибировать высвобождение мономеров транстиретина и усиливать их тетрамеры, такие как дифлунизал и тафамидис. Оценивается использование других лекарств, таких как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), ресвератрол и доксициклин (Ruberg, Circulation 126, 1286; 2012). В случае блокады сердца, целесообразно проведение имплантации ЭКС (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). FDA одобрило стабилизаторы транстиретина тафамидис Vyndamaxtm и тафамидис меглумин Vyndaqel для лечения кардиомиопатии дикого типа или наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза у взрослых с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по сердечно-сосудистым заболеваниям (Drugs @ FDA 2019). Patisiran Onpattro был одобрен FDA и содержит небольшую интерферирующую РНК, управляемую транстиретином, для лечения наследственной транстиретин-опосредованной полинейропатии амилоидоза у взрослых (Drugs @ FDA 2018). Острая недостаточность правых отделов сердца Данное состояние подлежит лечению в интенсивной терапии, требуется также специфическая поддерживающая терапия. Следует проводить лечение возможных сопутствующих патологий и профилактику возможных осложнений: легочная гипертензия, легочная эмболия, инфаркт правого желудочка, дисфункция левого желудочка, порок сердца, запор и инфекции. Следует оптимизировать ОЦК, избегая перегрузки и гиповолемии. Целесообразно назначение ЛС, механическая вентиляция легких и применение мер для стабилизации сердечного ритма. Во многих случаях оказывается эффективной поддержка гемодинамики с помощью ЛС, таких как вазопрессоры или инотропы. Рекомендуется добутамин, милринон, левосимендан, норепинефрин и возможные комбинации с оксидом азота и простациклинами (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Не рекомендуются: допамин и фенилэфрин.

2. ПЕРИКАРДИТ Клинические аспекты 31.2.1

Симптоматическая терапия

1) Противовоспалительные средства. Являются основным лечением (см. гл. 3). Ибупрофен (400-800 мг/6ч) в течение 7-10 дней. Эффективны также индометацин 50 мг/8ч п/о и кеторолак 30-90 мг/4ч в/в или в/м 7-10 дней (Leal, Current Therapy 2017). В определенных NHS случаях можно продолжить лечение на более http://com4pub.com/ qr/?id=284 длительный срок. Возможно сочетание НПВП с колхицином 1-2 мг в первый день, а затем 0,5-1 мг/сут в течение 3 месяцев (Leal, Current Therapy 2008). Целесообразно проведение гастропротекторной профилактики

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

381

ингибиторами протонной помпы. Кортикостероиды, например, преднизон 40-60 мг/д с постепенным увеличением дозировки в течение 14 дней, следует оставлять в резерве для рефрактерных случаев, через 2-3 дня, при воспалительных заболеваниях соединительной ткани с аутореактивным или уремическим перикардитом, либо при терапии дикумариновыми препаратами. Есть риск развития рикошетных реакций, если они применяются при наличии вирусной или бактериальной инфекций. 2) Диуретики (см. гл. 9) могут приносить пользу в разрешении плеврального выпота. 3) В 20% случаев отмечается наличие аритмий, обычно отвечающих на НПВП. Как правило, такие аритмии нетяжелые, если не сопровождаются пороком клапанов сердца или кардиомиопатией. 4) Перикардиоцентез (см. гл. 91 пар. 2). Имеет 2 показания: XX Тампонада сердца. XX Взятие жидкости в диагностических целях. 5) Перикардэктомия в случае наличия клинических проявлений и рефрактерности к терапии (Leal, Current Therapy 2017). Действенен в случае констриктивного перикардита после проведения консервативной медикаментозной терапии в течение по крайней мере 2-3 месяцев.

Специфическая терапия

1) Постперикардиотомический синдром XX Постельный режим до тех пор, пока боль и/или лихорадка не пройдут XX Аспирин или, в более рефрактерных случаях, вольтарен или фелден (см. гл. 3) XX Кортикостероиды, если ответ на НПВП отсутствует в течение 48ч, преднизон 10-15 мг/6ч, через три недели следует начинать постепенное снижение дозировок (см. гл. 13) XX Иммуносупрессивные препараты (см. гл. 13), исключительно в устойчивых или тщательно отобранных случаях. 2) Постинфарктный синдром Лечение требуется редко. При наличии симптомов эффективен аспирин (Leal, Current Therapy 2017). Кортикостероиды не рекомендованы, поскольку могут негативно влиять на восстановление миокарда. 3) Туберкулез (5%) см. гл. 59 пар. 13. Часто требуется проведение субтотальной перикардэктомии. 4) Системная красная волчанка см. гл. 74 пар. 6. 5) Пиогенный перикардит (4%) Специфическая антибиотикотерапия, местные фибринолитики и, при необходимости, дренаж. 6) Травматический Кортикостероиды и, при необходимости, хирургическое лечение повреждений. 7) Неопластический (7%) Лечение причины. При необходимости, дренирование. В определенных случаях может быть полезно капельное введение в перикард тетрациклинов в дозах 500-1000 мл, разведенных в 20 мл физиологического раствора, хотя оно не улучшает прогноза и может быть болезненным (Hoit, Current Therapy 2008). 8) Гистоплазмоз см. гл. 60 пар. 1. 9) Уремический Интенсификация диализа. Возможный дренаж. В отдельных случаях, кортикостероиды для введения в перикард, триамцинолон 50 мг/6ч в течение 2-3 дней (Hoit, Current Therapy 2008). 10) Ревматическая лихорадка см. гл. 75

382

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

11) Вирусный/Идиопатический Аспирин или НПВП ± колхицин 12) Рецидивирующий Аспирин или НПВП ± колхицин ± преднизон (Leal, Current Therapy 2017) 13) Ятрогенный Вследствие приема таких ЛС, как прокаинамид, гидралазин, гидразид изоникотиновой кислоты, дифенилгидантоин, препараты дикумарина и т.д. Отмена лекарственного средства и, при необходимости, назначение кортикостероидной терапии.

3. ОБСТРУКТИВНАЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Известна также как ИГСС (Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз). Вероятность внезапной смерти составляет 1% в год при отсутствии факторов риска, в противном случае, 4-6% в год. ИГСС является самой частой причиной внезапной смерти у больных младше 30 лет, у 50-70% пациентов она вызвана тахикардией или фибрилляцией желудочков. Возможные отличия и сходные характеристики с “синдромом спортивного сердца” могут быть исследованы у молодых атлетов в так называемой “серой зоне Марона” ЭКГ (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Табл. 31.3.1 Элементы для дифференциальной диагностики гипертрофической кардиомиопатии и синдрома спортивного сердца (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Гипертрофическая кардиомиопатия Левый желудочек <45 мм Семейный анамнез + Необычная гипертрофия ЛЖ + Увеличенное левое предсердие + Аномалии ЭКГ + Аномальное наполнение желудочка + Женский пол + Истончение стенки желудочка при снижении – физической активности

1) Медикаментозная терапия

Сердце атлета >55 мм – – – – – – +

Профилактическая терапия с целью уменьшения риска внезапной смерти не продемонстрировала эффективности при отсутствии ассоциируемых симптомов. Никакое лечение не снижает смертности и не отсрочивает Клинические аспекты 31.3.1 возникновения симптомов. Применение дефибриллятора может быть эффективным у пациентов риска, даже у бессимптомных (см. гл. 12 пар. 4). Следует избегать занятия тяжелыми видами спорта и снижения ОЦК, а также следует проводить профилактику бактеNHS риального эндокардита (см. гл. 29). http://com4pub.com/ Целью терапии является купирование симптоqr/?id=285 мов, профилактика инсульта при ФП, снижение риска внезапной смерти, профилактика инфекционного эндокардита, семейный скрининг и генетическое консультирование семьи больного). Лечение показано только в случае высокого внутрижелудочкового градиента давления для снижения обструкции выносящего тракта ЛЖ. В качестве первого выбора следует назначать бета-блокаторы

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания Табл. 31.3.2

383

Факторы риска смертности (John, Current Therapy 2015)

Большие: u Перенесенная остановка сердца u Неустойчивые или устойчивые желудочковые тахикардии u Толщина стенки ЛЖ > 30 мм u Аномальный прессорный ответ у пациентов младше 40 лет u Синкопе неясной этиологии, не ассоциируемое с обструкцией выносящего тракта ЛЖ u Внезапная смерть и синкопе в семейном анамнезе Возможные: u Молодой возраст (младше 20 лет) u Ишемия миокарда, особенно у молодых, сопровождаемая синкопальным состоянием, связанным со стрессом u Внутрижелудочковый градиент давления в покое >30 мм. рт. ст. u Атриомегалия левого предсердия или ФП u Обструкция выносящего тракта ЛЖ u Некоторые генетические аномалии

(см. гл. 7), особенно селективные, такие как метопролол (Sangodkar, Current Therapy 2017). Как альтернатива, возможно назначение в комбинированной форме верапамила Изоптина, являющегося первым выбором в случае болей в груди, однако следует проявлять осторожность, учитывая его сосудорасширяющий эффект, при необструктивной гипертрофической кардиомиопатии. В определенных рефрактерных случаях возможно применение или сочетание дизопирамида Ритмодан, во избежание развития тахикардии вследствие ускорения АВ проводимости. Амиодарон Кордарон показан в случае приступов ФП или при ассоциированных желудочковых аритмиях. Могут быть эффективными низкие дозы диуретиков. В случае трепетания, хронической или пароксизмальной ФП целесообразно, если не противопоказано, проведение пероральной антикоагулянтной терапии. В случае СН, не связанной с обструкцией выносящего тракта ЛЖ, следует назначать ингибиторы АПФ и/или проводить трансплантацию (см. параграф 1).

2) Инвазивная терапия

Проводится в меньшинстве случаев, и среди экспертов нет согласованности мнения о превосходстве одного метода над другим. Не применяется у бессимптомных пациентов (Sangodkar Current Therapy 2017. XX Является многообещающим введение спирта путем инъекции во время выполнения коронарографии в первую перегородочную ветвь передней нисходящей артерии, индуцируя таким образом инфаркт и уменьшение внутрижелудочкового градиента давления (Sangodkar Current Therapy 2017). Некоторые авторы утверждают, что это может повысить риск развития аритмии или СН в случае ремоделирования миокарда (6 месяцев). Риски и смертность при данном методе такие же, как и при хирургическом вмешательстве (0-4%), кроме того, может быть необходима имплантация ЭКС в 15-20% случаев (Marian, Current Therapy 2010). XX В отдельных случаях целесообразно проведение имплантации дефибриллятора (см. гл. 12 пар. 4) (Nishimura, JAMA 298, 452; 2007). XX Хирургическая операция подклапанной аортальной миэктомии/межжелудочковой перегородки со стороны ЛЖ, хоть и эффективна в 90% случаев, не меняет естественного течения

384

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

болезни (Sangodkar Current Therapy 2017). Показана в случае обструкции в покое при значении градиента ≥ 30 мм. рт. ст. или во время физической нагрузки при градиенте ≥ 50 мм. рт. ст. или при наличии симптомов, рефрактерных к медикаментозному лечению (Sangodkar Current Therapy 2017). XX Двухкамерный ЭКС, по мнению некоторых авторов, обладает лишь эффектом плацебо, другие считают, что он может быть эффективен (в 30% случаев) в замедлении прогрессирования гипертрофии и обструкции. Стимуляция правого желудочка и верхушки сердца приводит к парадоксальному движению мембраны, способствующему её отдалению от митрального клапана, уменьшая обструкцию выносящего тракта ЛЖ.

4. ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ Подробнее Lynn, Lancet 375, 752; 2010 В одной трети случаев смерть обусловлена СН, вторая треть причин представлена аритмиями, а последняя – инсультом. По мере возможности, этиологическое лечение, например, эндокринопатии, алкоголизма. Избегать употребления алкоголя. XX Лечение СН: см. параграф 1. XX Кортикостероиды в высоких дозах дают временные положительные результаты и многочисленные побочные эффекты, поэтому, как правило, от них нет пользы. То же касается и иммуносупрессивных препаратов. XX Антиаритмическая терапия неэффективна для профилактики фибрилляции желудочков (Al Ghandi, Current Therapy 2006). XX Бета-блокаторы, если не противопоказаны, назначаются для уменьшения неустойчивой ЖТ или парных желудочковых экстрасистол, которые отмечаются у более 50% пациентов. У 2/3 всех пациентов ресинхронизация приносит результаты. XX Имплантация дефибриллятора (см. параграф 1) показана в случае: 1) внезапной смерти от ССЗ в семейном анамнезе; 2) устойчивой ЖТ; 3) ишемических заболеваний сердца (при ФВ < 35%); 4) неустойчивой или индуцируемой ЖТ; 5) неишемических заболеваний сердца (ФВ < 35%) при индуцируемой ЖТ. XX Хирургическое лечение. Пластика митрального клапана с использованием малоразмерного кольца, имплантация бивентрикулярного кардиостимулятора (см. параграф 1) или трансплантация сердца, в наиболее тяжелых случаях, при прогнозируемом смертельном исходе в первые месяцы (< 12). Кардиомиопластика и частичная левая вентрикулэктомия больше не используются. XX

5. МИОКАРДИТ Подробнее Sagar, Lancet 379, 738; 2012 Устранить причины, по мере возможности: ЛС (доксорубицин, фенотиазины, литий и эметин, хлорохин, фенотиазин, дизопирамид), облучение и наркотики, такие как кокаин (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). В случае вирусной этиологии, действует «правило третей», то есть одна треть пациентов выздоравливает, у второй отмечаются устойчивые дисфункции ЛЖ, а у третьей наблюдается быстрое и прогрессирующее ухудшение (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). В этих случаях терапия направлена на лечение СН (см. параграф 1), аритмии и нарушений проводимости, по мере необходимости,

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

385

посредством имплантации ЭКС, (см. гл. 12 пар. 3) в случае брадикардии или блокады проводимости (Sagar, Lancet 379, 738; 2012), кроме того, её целью является профилактика тромбоза глубоких вен. Кортикостероиды противопоказаны в острой фазе вирусного миокардита. По мере возможности, следует проводить этиотропную терапию. В любом случае, рекомендуется постельный режим в течение 10-15 дней и сниженная физическая активность в течение 3 месяцев. При вирусном миокардите эффективнее интерферон β, чем антивирусные препараты, исследуются иммуноглобулины, которые на данный момент оставлены в резерве для отдельных случаев при заболевании детей (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). И снова в отдельных случаях целесообразно проведение механической поддержки, например, поддержка желудочков и применение экстракорпоральных оксигенаторов (ЭКМО) как мост к выздоровлению или трансплантации (Cooper, NEJM 360, 1526; 2009).

6. ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА Встречается у 2-3% населения, представляя собой наиболее распространенный врожденный порок сердца (Jacobson, Current Therapy 2015). В большинстве случаев протекает бессимптомно без осложнений, кроме того, нет необходимости в лечении. Часто наблюдается определенная гиперчувствительность к снижению объема плазмы и к повышению адренергической активности. Риск Низкий \нет митральной регургитации женщины младше 45 лет Средний легкая регургитация расширение клапана и утолщение его стенки Высокий умеренная или тяжелая регургитация

Терапия Следует успокоить пациента, у которого в 60% случаев наблюдается депрессия. Повторная оценка через 5 лет Антибиотикопрофилактика при необходимости Лечение противогипертоническими ЛС, если необходимо. Повторная оценка каждые 2-3 года Как сказано выше. Повторная оценка каждый год Следует рассмотреть возможность разрешения ситуации путем хирургической пластики

Уместно разработать программу физических упражнений, обращая внимание на предотвращение дегидратации до, во время и после их выполнения. XX Профилактика эндокардита больше не рекомендуется, за исключением случаев хирургии клапанов сердца, имплантации клапанного кольца или эндокардита в анамнезе (Jacobson, Current Therapy 2015) (см. гл. 29). XX Лечение аритмии. Избегать курения, употребления кофе и алкоголя. Целесообразно назначение бета-блокаторов, из-за их седативного и антиаритмического эффекта (Jacobson, Current Therapy 2015). Верапамил и амиодарон являются препаратами второго выбора. Показания к медикаментозной терапии такие же, как и для других пациентов (см. гл. 30). XX В случае диспноэ, утомляемости и боли в груди: бета-блокаторы, верапамил или дилтиазем, всегда начиная с низких доз. XX В случае автономных дисфункций: диета, богатая солью, флудрокортизона ацетат 0,05-0,1 мг/сут, клонидин 0,1-0,2 мг/сут.

386

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

В случае нейрокардиогенного синкопального состояния: Атенолол 25 мг/сут XX В случае митральной недостаточности: терапия дигиталисными и диуретическими препаратами, а также ингибиторами АПФ, уменьшающими выраженность явлений митральной недостаточности и сохраняющими функцию желудочков (Devereaux, Current Therapy 2006). В более серьезных случаях, особенно с низкой ФВ, стрессовым диспноэ, эффективным отверстием регургитации (ЭОР) >40 мм2 или «молотящей» створкой митрального клапана, показано кардиохирургическое вмешательство, в большинстве случаев консервативная пластика, менее обремененная отдаленными осложнениями (Jacobson, Current Therapy 2015). XX Терапия аспирином или варфарином проводится лишь в тяжелых случаях коморбидности или при наличии неврологических заболеваний в анамнезе (Jacobson, Current Therapy 2015). XX

7. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ВАЛЬВУЛОПАТИЙ Митральный стеноз: при наличии ФП и/или площади поверхности клапана меньше 1 см2 и/или атриального тромбоза и/или выраженных симптомов. Митральная недостаточность: прогрессирующее увеличение ЛЖ и/или прогрессирующее уменьшение ФВ, также у бессимптомных пациентов. В случае ФВ <30% не очень эффективно (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Показания могут быть более широкие, если осуществима вальвулопластика (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Табл. 31.7.1 Эхокардиографические критерии оценки степени митральной недостаточности (Enriquez-Sarano, Lancet 373, 1382; 2009) Легкая - Объем регургитации (мл/удар) - Фракция регургитации - ЭОР (СМ2) - Особенные признаки

- Дополнительные признаки

< 30 < 30%

Нормальная

Тяжелая

30-59

≥ 60

30-49%

≥ 50%

< 0,20 0,20-0,39 Ширина цен- степень тральной струи тяжести регургитации умеренная <4см2 0 <10% предсердия, ширина струи регургитации в самом узком месте <0,3 см Систолические волны в потоке крови из легочных вен, доминирующая волна А; нормальный желудочек

≥ 0,40 Ширина струи регургитации >40% предсердия или направление струи на стенки; ширина струи регургитации в самом узком месте ≥ 0,7 см, конвергенция потока; инверсия систолического потока в легочные вены; широкий пролапс или разрыв папиллярных мышц Дополнительная волна Е (>1,2 м/с) дилатация желудочка и предсердия

Аортальный стеноз или аортальная недостаточность: при симптомном течении, показания к хирургическому лечению являются абсолютными. Оно показано также в случае персистирующих симптомов, если градиент давления в покое превышает 50 мм. рт. ст. и ЭОР <0,8 см2 при аортальном стенозе и конечном систолическом диаметре ЛЖ >55 мм или ФВ <50% при аортальной

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

387

недостаточности. При аортальном стенозе 3/4 пациентов умирают в течение 3 лет после проявления симптомов с риском 2%/месяц (Carabello, Lancet, 373, 956; 2009).

8. ИСКУССТВЕННЫЕ КЛАПАНЫ СЕРДЦА И ТРОМБОЗ Подробнее Sun, Lancet 374, 565; 2009 После имплантации протезов рекомендуются низкомолекулярные гепарины, прием которых следует продолжать до тех пор, пока МНО не станет 2-3 в течение 2 дней подряд и после 4 дней перекрытие дикумаринами, поскольку удлинение ПВ в первые 4 дня не обязательно указывает на достижение тромболитической активности. Диапазон МНО равен 2-3 в случае протезирования аортального клапана и 2,5-3,5 в случае митрального клапана. В случае имплантации биологического клапана, следует проводить оценку через 3 месяца, если возможно, скорректировать терапию, назначая только аспирин в дозах 75-100 мг/сут (). В случае механического клапана аспирином 75-100 мг/сут может быть назначен или не назначаться (Sun, Lancet 374, 565; 2009). При тромбозе протеза, при наличии обструкции или если размер тромба >5 мм, показан тромболиз; когда он противопоказан или отсутствуют какие-либо результаты, следует прибегать к хирургии, при отсутствии обструкции и если размер тромба ≤ 5 мм, проводить антикоагулянтную терапию в сочетании с гепарином ± аспирином (Sun, Lancet 374, 565; 2009).

9. СПОРТ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА Подробнее Baggish, Circulation 123, 2723; 2011 Сердце атлета см. параграф 3. Спортсмены становятся пациентами, когда при отсутствии симптомов необходимо определить наличие аномальных значений структурных или функциональных параметров, или при развитии симптомов сердечно-сосудистого заболевания во время тренировок или соревнований. Одной из самых частых причин медицинского осмотра среди атлетов является учащенное сердцебиение, важно в этих случая исключить структурные заболевания сердца или клапанов и оценить влияние физической нагрузки на частоту преждевременных ударов. Следует принимать во внимание возможный прием ЛС или допинговых препаратов (см. гл. 93). Они могут варьировать от кофеина до лекарственных средств, таких как метилфенидат. Вещества, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему – анаболические андрогены, которые могут вызвать дислипидемию, гипертензию при нагрузке и дисфункцию миокарда. Другие могут быть нестероидными стимуляторами роста, например, инсулин, гормон роста и креатинин. Применение эритропоэтиновых стимуляторов у атлетов способствует повышенному риску развития микроваскулярных инфарктов. Внезапная смерть вследствие нарушения функции сердца, хоть и редкая, является наиболее драматическим исходом гипертрофической кардиомиопатии. Предлагаются различные скрининговые программы, варьирующие в зависимости от страны, соответствующей частоты заболевания и экономических ресурсов (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

388

31. Различные Сердечно-Сосудистые З аболевания

Проведение скринингов рекомендуется при участии спортсмена в соревнованиях, особенно в тех видах спорта, которые предполагают интенсивную физическую активность нагрузку (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Основные пункты скринингов – это анамнез и объективный осмотр, к которым Европейское общество кардиологов добавило ЭКГ в 12 отведениях, в США же последнюю относят к исследованиям второго уровня (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Для подробного изучения Krause, BMJ343, 4891; 2011 The Med. Letter-TG 10, 5; 2012 Гипертензией страдают 10-15% белого населения и 20-30% чернокожего населения; более 50% населения старше 65 лет, а для людей старше 80 лет этот процент возрастает до 90% (Krause, BMJ 343, Клинические аспекты 32.0.1 4891; 2011). CDC http://com4pub.com/qr/?id=286 Лишь 30% получают адекWHO http://com4pub.com/qr/?id=287 ватное лечение и только 23% находятся под хорошим контролем (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). “Измерение давления является одной из самых важных процедур и проводится наиболее отвлеченным образом” (Каплан). Самая частая ошибка - используется рукав неадекватного размера, измерение давления без предоставления 5 минут отдыха или стабилизации (Graham, Current Therapy 2018), слишком быстрое выпускание воздуха из манжеты и отсутствие ожидания по крайней мере 30 минут после того, как пациент курил или пил кофе (Adrogué, Current Therapy 2017). Значения кровяного давления могут варьироваться от удара к удару, в зависимости от времени суток, времени года, сна или бодрствования, положения в пространстве (сидя или стоя). Поэтому рекомендуется измерять давление как в положении пациента стоя, так и в положении лежа. Очень полезно измерение давления на дому, которое составляет около 80% от давления измеренного в амбулаторных условиях. Гипертензия “белого халата” может увеличить систолическое давление на 20 мм рт.ст. и диастолическое на 10 мм рт.ст. (Adrogué, Current Therapy 2017) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011), не является истинной гипертензией, но ее необходимо контролировать, поскольку со временем она может перерасти в реальное заболевание. Скрининг на предмет гипертензии рекомендуется проводить лицам старше 18 лет (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Мониторинг давления в течение 24 часов перед началом фармакологического лечения. Целью терапии является максимально возможное снижение общего риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости путем снижения кровяного давления до оптимальных значений. После начала антигипертензивной терапии измерение артериального давления в течение всей жизни. Медикаментозную терапию в некоторых легких случаях можно сократить через 6 месяцев лечения вплоть до приостановления (“step down”), но самопроизвольная отмена лечения крайне опасна. Прежде чем приступать к любой форме антигипертензивного лечения, необходимо выяснить причины гипертензии. Фактически, хотя в 90-95% форм невозможно определить этиологию, в остальных 5-10% случаев их можно идентифицировать, что позволяет целенаправленно проводить лечение самих причин, иногда даже хирургическое (например, эндокринная гипертензия, коарктация аорты, нефроваскулярная гипертензия) (Prisant, Current Therapy 2009). Гипертония, вызванная хроническим употреблением алкоголя или ятрогенная вызванная приемом препаратов

390

32. Артериальная гипертензия

или растительных продуктов, должна быть исключена. Многие пациенты с вторичной гипертензией также страдают первичной гипертензией. В тех случаях, когда не удалось выявить или устранить причины, необходимо прибегать в основном к неспецифическому антигипертензивному лечению для снижения частоты инфарктов, инсультов и сердечной недостаточности (Mulrow, Current Therapy 2006). Таблица. 32.0.1

ВОЗ/ISH: классификация значений артериального давления (мм рт.ст.) (Wing, NEJM 348,610; 2003)

Когда значения систолического и диастолического артериального давления относятся к различным категориям, артериальное давление пациента классифицируется по большему значению. Категория

Систолическое Диастолическое

Оптимальное Нормальное Повышенное нормальное Гипертензия 1-й степени (легкая) Подгруппа: Пограничная Гипертензия 2-й степени (умеренная) Гипертензия третьей степени (тяжелая) Изолированная систолическая гипертензия Подгруппа: Пограничная

< 120 < 130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥ 180 ≥ 140 140-149

< 80 < 85 85-89 90-99 90-94 100-109 > 110 < 90 < 90

Таблица. 32.0.2

Основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mulrow, Current Therapy 2006)

1) 2) 3) 4) 5) 6)

Ожирение (> 30 кг/м2) Дислипидемия Курение Сахарный диабет Семейный анамнез преждевре менной сердечно-сосудистой смерти Возраст (> 55 лет у мужчин и > 65 лет у женщин)

7) 8) 9) 10) 11) 12)

Микроальбуминурия Снижение функции почек Гипертрофия левого желудочка Контрацептивы:  общего холестерина и триглицеридов Мочегонные средства:  общего холестерина и триглицеридов Бета-блокаторы:  общего холестерина и ↓ХС ЛПВП

Таблица. 32.0.3 Цели терапии (Murashima, Current Therapy 2010) 1) Поддерживайте значения систолического давления < 140 мм рт.ст. и диастолического < 80 мм рт.ст. 2) У больных диабетом следует поддерживать их на уровне < 130 мм рт.ст. и < 80 мм рт.ст., соответственно 3) В случае нефропатии со значимой протеинурией, ишемической сердечной недостаточностью рекомендуемые значения снижаются до < 120 мм рт.ст. и < 80 мм рт.ст.

Сотрудничество пациента или его родственников имеет важное значение, и они должны быть обучены и осведомлены о проблеме; желательно, чтобы они были оснащены инструментами для определения артериального давления, которые должны периодически указываться в соответствующих таблицах (дневниках),

391

32. Артериальная гипертензия

предоставляемых лечащему врачу. Пациент сможет принять различные ограничения и ежедневное потребление таблеток, если врач проиллюстрирует острые риски гипертонии (инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, сетчатку и т.д.) и хронические (сосудистые, почечные, глазные, сердечные поражения и т.д.). Медикаментозная терапия, по сути, может снизить на 30% цереброваскулярные события, на 26% смертность от сердечных заболеваний и на 20% от коронарных заболеваний. В течение многих лет упор делался на диастолическое давление, но в последнее время было пересмотренj значение систолического давления как основного прогностического фактора и основной причины сердечно-сосудистых событий (Murashima, Current Therapy 2010). Снижение систолического давления на 10-12 мм рт.ст. и диастолического давления на 5-6 мм рт.ст. снижает частоту инсультов на 40%, коронарного риска на 16% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%. Рекомендуется начинать медикаментозную терапию у пациентов в возрасте >60 лет, если систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. или при наличии обоих значений (James, JAMA 311, 507; 2014). Некоторые эксперты предлагают начать лечение пациентов <60 лет при диастолическом давлении >90 мм рт.ст., а у пациентов >18 лет и при хронических заболеваниях почек или диабете при систолическом давлении >140 мм рт.ст. или диастолическом давлении >90 мм рт.ст. (James, JAMA 311, 507; 2014). Таблица. 32.0.4

Терапевтический подход (August, NEJM 348, 610; 2003)

Давление в мм рт.ст.

A Нет ФР Нет ПОМ

B >1 ФР Нет ПОМ

C ПОМ и/или диабет +/- ФР

130-139/ 85-89

Образ жизни

Фармакотерапия + образ жизни

140-159 90-99(1 степень)

Изменение образа жизни в течение 12 месяцев

Изменение образа жизни в течение 6 месяцев

Фармакотерапия + образ жизни

>160/>100 (2 степень)

Фармакотерапия

Фармакотерапия + образ жизни

>180/>110 (3 степень)

Фармакотерапия

Фармакотерапия + образ жизни

Легенда: Факторы риска: курение, дислипидемия, сахарный диабет, возраст > 60 лет, мужской пол или женский пол в постменопаузальном периоде, ожирение (ИМТ > 30), микроальбуминурия, почечная фильтрация < 60 мл/мин, кардиоваскулярные заболевания, женщины > 65 лет и мужчины > 55 лет (август, NEJM 348, 610; 2003). Поражение органов-мишеней: сопутствующая кардиопатия (гипертрофия левого желудочка, ранее перенесенный инфаркт или операция по реваскуляризации миокарда, декомпенсация), перенесенный инсульт или ТИА, нефропатия, периферическая васкулопатия, ретинопатия. Образ жизни (ОЖ): изменение образа жизни.

392

32. Артериальная гипертензия

Таб. 32.0.5

Алгоритм лечения (Murashima, Current Therapy 2010) Модификация ОЖ Давление > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg при диабете/> 120/80 mmHg при ХПН значительная протеинурия, СН, ишемическая кардиопатия) Четкие показания? да

нет Сист. (140-159) или диаст. (90-99) Стадия 1: диуретика типа тиазидных, рассмотреть ИАПФ, БРА, βАБ, антагонисты кальция или комбинации

Сист.³ (160) или диаст.³ (100) Стадия 2: комбинация 2 препаратов обычно диуретик типа тиазидных+ ИАПФ или БРА или β АБ или антагонист кальция calcioantagonista

Специфические препараты по показаниям ± другие препараты, такие как диуретики, ИАПФ, БРА, βАБ,антагонисты кальция

при неудаче оптимиз. дозировку и/ или добавить препарат

Диастолическое давление в диапазоне 85-89 мм рт.ст.

Необходимо соблюдать следующие меры гигиены и проверять значения артериального давления в течение 4-6 месяцев. XX Лечение сопутствующих заболеваний: диабет, гиперлипидемия, апноэ в ночное время, паренхиматозные заболевания почек, первичный альдостеронизм, стеноз почечных артерий, феохромоцитома, синдром Кушинга, гипертиреоз, коарктация аорты и др. XX Избегайте лекарственных препаратов, которые могут усугубить гипертензию (см. ниже). XX Предотвращение стресса является основополагающим принципом, могут быть полезны методы биологической обратной связи (Messerli, Current Therapy 2003). XX Курение (для лечения см. главу 34) должно быть абсолютно запрещено, как по причине его острых, так и хронических последствий. Могут помочь никотиновые жвачки или пластыри и/или бупропион Зибан. Артериальное давление увеличивается примерно на 10 мм рт.ст. через 15 минут после выкуривания 2-х сигарет. Курение повышает риск развития инсульта у пациентов с гипертонической болезнью в 2-10 раз. Отсутствие табачного дыма снижает риск возникновения инфаркта. XX Не употребляйте более 2-х порций кофе в день с промежутком в 10 часов (кофе может увеличить артериальное давление на 10 мм рт.ст. в течение 2 часов). XX Алкоголь. Допускается умеренное потребление вина, хотя желательно от него воздержаться, оказывает как благоприятное воздействие, так и может иметь нежелательные фармакологические взаимодействия. Рекомендуется не превышать 30 мл этанола, что

32. Артериальная гипертензия

393

соответствует 300 мл вина, 60 мл виски, 720 мл пива. Воздержание от употребления алкоголя снижает артериальное давление в среднем на 2-4 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2019). Потребление более 30 г алкоголя в день не только повышает артериальное давление, но и повышает риск инсульта (Prisant, Current Therapy 2009). У женщин абсорбция алкоголя происходит интенсивнее, поэтому рекомендуется снизить дозы наполовину. Крепкие алкогольные напитки не рекомендуются. XX Изотоническая физическая активность (ходьба, бег, плавание, езда на велосипеде) 3-4 раза в неделю в течение 30- 45 минут при усилии, равном 70% от теоретического максимума, снижает значения артериального давления в среднем на 4-9 мм рт.ст., может оказать большую помощь и повысить эффективность медикаментозной терапии (Graham, Current Therapy 2018). Противопоказана изометрическая активность (тяжелая атлетика, боди-билдинг). Полезны также методы релаксации. XX Снижение веса, улучшение липидного соотношения и лечение ожирения является наиболее эффективной нефармакологической мерой. Диастолическое давление обычно снижается на 5-20 мм рт.ст. на каждые 10 кг потерянного веса (Graham, Current Therapy 2018). В некоторых случаях снижение веса на 5-10% может привести к прекращению применения гипертонических препаратов. Целевой ИМТ 18,5-24,9 кг/м2. XX Гипосолевая диета (<6 г/сутки NaCl или <2,3 г/сутки натрия или <100 ммоль/сутки), соответствующая нормальному питанию без добавления соли, может быть особенно полезной у пациентов, не получающих диуретики. В группах риска <1,5 г/день (The Med. Letter 1384; 2012). Снижает артериальное давление в среднем на 2-8 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2018). Гипосолевой рацион питания снижает экскрецию калия и предотвращает его истощение, усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и АРБ (блокаторы рецепторов ангиотензина). Некоторые авторы предлагают умеренно гипонатриевую диету с добавлением хлорида калия 100 мкв/день (гипонатриевая и гиперкалиевая), но реальная эффективность калия в снижении давления еще не подтверждена. То же самое относится и к рациону питания, богатому кальцием и магнием, которые не снижают артериальное давление, но оказывают негативное влияние в случае дефицита (Elliot, Current Therapy 2004). XX Диета. Может снизить систолическое давление на 8-14 мм рт.ст. (Graham, Current Therapy 2019). Гиполипидный рацион питания, богатый рыбой, фруктами, овощами и клетчаткой, благотворно влияет не только на гиперхолестеринемию, но и на снижение веса и кровяного давления (см. главу 69). Свежие продукты предпочтительнее консервированных, так как они содержат меньше натрия и больше калия. 100 г консервированного гороха содержат 236 мг натрия и 9,6 мг калия, а 100 г свежего гороха - 2 мг натрия и 316 мг калия. Имеются в продаже заменители поваренной соли с меньшим содержанием натрия и большим количеством калия (Saldue, Novosal).

Диастолическое артериальное давление в диапазоне 85-89 мм рт.ст. несмотря на применение вышеуказанных гигиенических стандартов.

Следует проводить различие между пациентами с низким уровнем риска, когда лечение не требуется, а требуется только продолжение

394

32. Артериальная гипертензия

соблюдения правил гигиены, и пациентами с высоким уровнем риска, такими как диабетики, с гиперлипидемией, курильщики, больные ожирением, лица в возрасте > 60 лет или с предшествующим инсультом или инфарктом миокарда или с вовлечением различных органов по гипертоническому состоянию, при котором также требуется медикаментозная терапия, или с сердечно-сосудистым риском в течение 10 лет > 20% (Krause, BMJ343, 4891; 2011).

Постоянные значения диастолического артериального давления > 90 мм рт.ст. или систолическое > 180 мм рт.ст.

В этих случаях, когда вышеуказанные гигиенические меры недостаточны, даже если они должны быть предписаны, необходимо назначить специфическую медикаментозную терапию (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Фармакологическое лечение артериального давления до 90 мм рт. ст. снижает церебро-васкулярные осложнения, систолическую застойную сердечную недостаточность и чуть менее ишемическую болезнь коронарных артерий и стенокардию. Обычно терапия начинается с одного препарата (хотя обычно требуется более одного препарата), диуретика или бета-блокатора (August, NEJM348, 610; 2003). Ингибиторы АПФ предпочтительны в случае декомпенсации, диабета и нефропатии, в качестве альтернативы могут использоваться блокаторы кальциевых каналов, в то время как α1-блокаторы это третий выбор и полезны при сопутствующей гипертрофии простаты (NEJM 348, 610; 2003). Блокаторы кальциевых каналов и диуретики, как представляется, предотвращают инсульт больше, чем другие препараты, и поэтому они предпочтительнее для пациентов, подверженных риску развития заболеваний сосудов (Messerli, Current Therapy 2003). Диуретики предпочтительнее для пожилых людей, при сердечной недостаточности, бронхиальной астме и нестабильном диабете. Бета-блокаторы предпочитаются у молодых, тревожных, ангинальных, подагрических пациентов с тахикардией или мигренью. Имейте в виду, что ответ зависит от многих факторов, например, молодые белые лучше реагируют на бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, а черные и пожилые лучше реагируют на мочегонные и кальциевые блокаторы (NEJM 348, 610; 2003). Некоторые авторы используют блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы АПФ в качестве первого выбора, особенно в тех случаях, когда противопоказаны как диуретики, так и бета-блокаторы. В этой связи новые рекомендации предполагают, что при выборе препарата следует принимать во внимание другие сопутствующие заболевания и другие факторы риска, такие как сахарный диабет или ишемическая болезнь сердца. К резистентной гипертензии относятся случаи артериального давления >140/90 мм рт.ст., при которых не достигается нормализация показателей, несмотря на хорошо проведенную трехкомпонентную терапию, включая диуретик. (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Первый шаг заключается в исключении причин, которые в противном случае могли бы быть устранены, а также ошибок измерения или несоблюдения терапии. Всегда рекомендуется скрининг на первичный гиперальдостеронизм (30% тяжелой гипертонии и 7-10% случаев резистентной гипертонии) (Murashima, Current Therapy 2010) (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Прежде

395

32. Артериальная гипертензия Tab. 32.0.6

Рекомендации по лечению гипертензии (James, JAMA 311, s07; 2014) Взрослые ≥ 18 лет с артериальной гипертензией

Проводить вмешательства в образ жизни (продолжать на протяжении всей терапии) Определить желаемое АД и начать медикаментозную терапию для сниженияАД с учетом возраста, наличия сахарного диабета и хронической почечной недостаточности (ХПН) Без СД или ХПН

С диабетом или ХПН

Возраст >60 лет

Возраст <60 лет

Возраст любой Диабет есть ХПН нет

Возраст любой ХПН с или без СД

Целевое АД САД <140 mm Hg ДАД <90 mm Hg

др.этн.гр.

все расы

цв.этн.гр.

Начать прием тиаз. диуретиков или иАПФ, или БРА, или БКК отдельно или в комбинацииa

Тиазидные диуретики или БКК отдельно или в комбинацииa

Назначьте иАПФ или БРА отдельно или в комбинации с другими классами репаратов..a

Выбрать стратегию титрования препарата А. Достичь максимальной дозы первого препарата перед добавлением второго препарата B. Добавить второй препарат до достижения максимальной дозы первого препарата C. Начать с 2 классов препаратов по отдельности или в предварительно комбинированных дозах.. Контроль АД?

Усильте лечение и изменение образа жизни. Для стратегий A и B добавьте и откорректируйте тиаз.диуретик или ИАПФ/БРА/ БКК(ранее не виспольз. классы ЛП и избегайте комбинация иАПФ и БРА). Для стратегии C отрегулируйте начальные дозы препарата до максимальной дозировки. Контроль АД?

Усильте лечение и изменение образа жизни. Добавьте и откорректируйте тиаз. диуретик, иАПФ/БРА/БКК (используйте ранее не использовавшиеся классы препаратов и избегайте комбинации иАПФ и БРА). КонтрольАД?

Усильте лечение и изменение образа жизни. Добавить доп. классы препаратов (например, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона или др.) и/или направить к врачу с опытом лечения АГ. -

Контроль АД?

САД: систолическое артериальное давление; ДАД: диастолическое артериальное давление; ИАПФ, ингибиторы ангиотензинпревр. фермента; БРА, блокаторы рецепторов ангиотензина.

Продолжить лечение и мониторинг

a ИАПФ и БРА не следует использовать в комбинации. b В случае невозможности достижения контроля АД пересмотреть алгоритм выбора терапии..

всего, рекомендуется оптимизировать дозировку тиазидных диуретиков, таких как хлорталидон, который в два раза мощнее гидрохлоротиазида (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014) с возможным добавлением спиронолактона при содержании калия =< 4,5 ммоль/л или амилорида или эплренона при наличии побочных эффектов, таких как гинекомастия (Myat, BMJ345; e7473; 2012).

396

32. Артериальная гипертензия

Впоследствии полезно объединение ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов, которые также оказывают синергетическое воздействие на профилактику сердечно-сосудистых явлений (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Добавить четвертый препарат и/или обратиться к опытному специалисту (Myat, BMJ345; e7473; 2012). Важно подчеркнуть важность изменения образа жизни для снижения артериального давления (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). В некоторых случаях целесообразно использовать радиочастотную абляцию почечного нерва, а также криоаблацию, микроволнами, высокочастотный ультразвук или местную инфузию нефротоксических веществ (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014) или стимуляцию сонных нервных окончаний (Vongpatanasin JAMA; 2211, 2014) Особенно полезно при повышенной адренергической активности, такой как хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, адренергические аритмии, обструктивные апноэ сна и поликистоз яичников (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Критериями для абляции почечного нерва являются наличие резистентной гипертензии с систолическим АД > 160 мм рт.ст. (или >150 мм рт.ст. при диабете или установленных сердечно-сосудистых заболеваниях) (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Этот метод связан с редкими постпроцедурными осложнениями, которые не являются Tab. 32.0.7

Причины резистентной гипертензии (Murashima, Current Therapy 2010)

 Перегрузка водой (избыток натрия илинеадекватная диуретическая терапия)  Неадекватные дозы используемых ЛП  Неподходящие комбинации  НПВП  Наркотические средства (кокаин, амфетамины и др.)  Симпатомиметики (деконгестанты, бронходилататоры, аноректики)  Оральные контрацептивы  Надпочечниковые стероиды (избыточное производство или введение, например, анаболические)

 Циклоспорин и Такролимус  Эритропоэтин  Солодка  Лекарственные травы  Избыток алкоголя (> 30 г/сутки)  Вторичная артериальная гипертензия  Другие препараты, например, дисульфирам, ИМАО, связанные с продуктами, содержащими тирамин.  Другие вещества: кофеин, табак  Отмена алкоголя, бета-блокаторов или клонидина

Таблица 32.0.8 Факторы, способствующие развитию резистентной гипертензии (Myat, BMJ 345; e7473; 2012) - Образ жизни: ожирение; чрезмерное потребление алкоголя; чрезмерное потребление натрия в рационе питания; употребление кокаина и амфетаминов. - Фармакологические причины: НПВС; пероральные контрацептивы; анренренергические гормоны; симпатомиметические средства; эритропоэтин, циклоспорин, такролимус; лакрица; лекарственные растения. - Объемная перегрузка: прогрессирующая почечная недостаточность; чрезмерное потребление соли; недостаточное лечение диуретиками . - Вторичные причины резистентной АГ: первичный гиперальдостеронизм; стеноз почечных артерий; паренхиматозные заболевания почек; обструктивное апноэ сна; феохромоцитома; болезнь щитовидной железы; синдром Кушинга; коарктация аорты; опухоли эндокринных органов.

32. Артериальная гипертензия

397

тяжелыми, такими как: гематомы, псевдоаневризмы, небольшие кровотечения, вазоспазм почечной артерии. Однако она все еще нуждается в оценке с точки зрения долгосрочных результатов (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014).

1. ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Гипертония у пожилых людей (>55 лет): лекарственная терапия доказала свою эффективность при диастолическом давлении > 90 мм рт.ст. и систолическом > 160 мм рт.ст., причем последнее, что более важно, чем диастолическое, следует поддерживать < 140 мм рт.ст., если <80 лет и < 150 мм рт.ст. если > 80 лет (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Основополагающее значение имеет нефармакологическая терапия (см. выше) и, в частности, диета. Снижение артериального давления более важно, чем тип используемого препарата, однако обычно предпочтительнее диуретик (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Это часто гипертонии с низким уровнем ренинемии (поэтому они более чувствительны к мочегонной терапии) и во многих случаях связаны с легкой сердечно-сосудистой недостаточностью (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Довольно безопасные лекарства - это блокаторы кальциевых каналов. Бета-блокаторы часто не рекомендуются. Не забывайте о сопутствующих заболеваниях (Krause, BMJ343, 4891; 2011). zz Гипертония, связанная с диабетом: оптимальные значения ниже обычных: < 130 мм рт.ст. для систолического и < 80 мм рт.ст. для диастолического. Весьма безопасными препаратами являются блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и АРБ, оказывающие защитное действие на почки (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Также полезны диуретики и бета-блокаторы (Prisant, Current Therapy 2009). Бета-блокаторы и мочегонные средства не рекомендуются, если пациенту назначают пероральные антидиабетические препараты. Возможно применение α-блокаторов. zz Гипертония, связанная с сердечной недостаточностью: полезны диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, амлодипин и вазодилататоры; противопоказаны бета-блокаторы, верапамил и центральные α-блокаторы. zz Гипертония, связанная со стенокардией: бета-блокаторы (стенокардия при нагрузке), блокаторы кальциевых каналов (спонтанная стенокардия), мочегонные средства и ингибиторы АПФ (при декомпенсации), не рекомендуются гидралазин и Миноксидил. zz Гипертония с почечной недостаточностью: полезны ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Этот вопрос подробно рассматривается в главе 54. zz Хроническая гипертензия во время беременности: снижение физической активности, постельный режим является одной из важнейших мер. Не курить, не употреблять алкоголь и НПВП. По возможности снижайте вес до наступления беременности (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Соответствующее количество соли в рационе питания (не более 2-5 г/день). Избыток натрия может усугубить гипертонию, но недостаток натрия может привести к снижению плацентарной перфузии. Многие пациенты с гипертонической болезнью от легкой до средней степени тяжести не нуждаются в медикаментозном лечении. Однако в тех случаях, когда это необходимо, метилдопа является наиболее предпочтительным препаратом (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), хотя в последних руководствах zz

398

32. Артериальная гипертензия

рекомендуется его замена, поскольку он может вызывать седацию, постуральную гипотензию и депрессию (Bramham, BMJ346, f894; 2013). Лабеталолол часто рекомендуется в качестве первого выбора (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), в то время как из блокаторов кальциевых каналов наиболее широко используется нифедипин длительного действия (The Medical Letter, 10; 2017)) Не рекомендуется применять диуретики, если нет отека легких или сердечной недостаточности, поскольку они резко снижают плацентарный кровоток и представляют риск олигогидрамниона. Ингибиторы АПФ и АРБ противопоказаны для снижения риска пороков развития или смерти новорожденных(The Medical Letter, 10; 2017) В случае медикаментозного лечения до беременности может возникнуть необходимость в снижении дозировки антигипертензивного препарата или приостановлении приема препарата, если АД <130/80 мм рт.ст. (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) Значения систолического АД > 160 мм рт.ст. или диастолического АД > 110 мм рт.ст. требуют внутривенной терапии, такой как лабеталолол или гидралазин, на основе опыта лечения тяжелой преэклампсии (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) В случае эклампсии см. главу 86 п. 12. Гипертония во время грудного вскармливания: грудное вскармливание следует всегда поощрять, даже если в молоке можно обнаружить некоторые препараты, хотя и в меньшей концентрации, чем в материнской плазме (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Соблюдайте осторожность при применении атенолола, учитывая сообщения о случаях летаргии и брадикардии у младенцев (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Среди рекомендованных препаратов - лабеталол, метилдопа, каптоприл, эналаприл и нифедипин длительного действия (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Применение мочегонных средств не рекомендуется в связи с возможным сокращением образования грудного молока (см. табл. 32.1.1.1; 1254: 2014). Артериальная гипертензия у молодых людей до 55 лет. Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и БРА, за которым следуют диуретики и антагонисты кальция (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). zz Гипертония у детей: препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, последние противопоказаны при сопутствующих двусторонних нефроваскулярных заболеваниях (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008). zz Гипертония, связанная с периферическими васкулопатиями: диуретики, блокаторы кальциевых каналов (первый выбор), ингибиторы АПФ; не рекомендуются бета-блокаторы. zz Нефроваскулярная гипертензия: ангиопластика почечной артерии полезна, хотя и не всегда является разрешающей (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008). zz Гипертония, связанная с гепатопатией: Лабеталол, Резерпин и Метилдопа не рекомендуются. Антагонисты кальция эффективны. zz Гипертония, связанная с хронической бронхопневмопатией: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, диуретики (могут увеличить плотность секреций). Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с подагрой: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ. Не рекомендуется применять мочегонные средства и бета-блокаторы. zz

399

32. Артериальная гипертензия

Гипертония, связанная с язвой желудка: избегать резерпина, гаанетида, гуанабенза и спиронолактона. Полезны блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с иммунопатией: избегать применения α-метилдопы, гидралазина и ингибиторов АПФ. zz Гипертония, связанная с мигренью: показы бета-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности и блокаторы кальциевых каналов. Вазодилататоры, нифедипин и доксазозин не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с болезнью Рейно: полезны блокаторы кальциевых каналов, диуретики и вазодилататоры. Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с тахикардией: полезны бета-блокаторы, Дилтиазем, Верапамил. Противопоказан нифедипин. zz Гипертония, связанная с гипертиреозом: Бета-блокаторы полезны. zz

Таблица 32.1.1 Противогипертензивная терапия во время грудного вскармливания: препараты и дозировка (рекомендации NICE) (Bramham BMJ 346, f894; 2013) Препараты*

Доза

Комментарий

а/п Блокаторы: - Лабеталол

100-600 мг/8ч

- Атенололол

25-100 мг/сутки

- В небольших количествах обнаруживается в грудном молоке. - Терапия второго выбора для женщин, нуждающихся в однократном ежедневном применении

Блокаторы кальциевых каналов: - Нифедипин SR 10-20 мг/12ч

- Амлодипин - Нифедипин MR

- Очень низкий уровень в грудном молоке для оказания неблагоприятного влияния; несмотря на противопоказания производителя, широко используется без побочных эффектов у новорожденных. 5-10 мг/сутки - терапия второго выбора для пациентов, которым требуется однократный ежедневный прием. 30-60 мг ежедневно очень низкое содержание в грудном молоке; противопоказано производителем, но все же используется в клинической практике без токсического воздействия.

Ингибиторы АПФ - Эналаприл 5-20 мг х 2/сутки

Противопоказаны Другие ингиби- Не рекомендуются торы АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина Диуретики Не рекомендуются

- Их можно применять пациентам, которые уже принимали ингибиторы АПФ, когда препарат первого выбора не может быть использован, или когда необходима защита почек или сердца. Экскреция с грудным молоком в малых концентрациях, очень низких для токсичности. Мало доступных данных по применению во время грудного вскармливания Противопоказаны производителем Вызывают чрезмерную жажду у кормящих женщин; массивные дозы могут ингибировать лактацию

*Ни один из этих препаратов не признан пригодным для использования во время беременности.

400

32. Артериальная гипертензия

Гипертония, связанная с беспокойством: Бета-блокаторы α-адреностимуляторы центрального действия. zz Гипертония, связанная с бессонницей: клонидин и метилдопа. Бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с депрессией: избегайте резерпина, центральных α-блокаторов типа Доксазозина и бета-блокаторов. Полезны ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с дислипидемией: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и α-блокаторы могут быть полезны. Не рекомендуется применять бета-блокаторы, тиазидные мочегонные средства и центральные α-стимуляторы. Исследуется (ASCOT) сочетание блокаторов кальциевых каналов и статинов. zz Гипертония, связанная с импотенцией: ингибиторы АПФ и БРА, блокаторы кальциевых каналов и Minoxidil являются полезными. Клонидин, мочегонные средства и бета-блокаторы не рекомендуются. zz Гипертония у представителей черной расы: более эффективны блокаторы кальциевых каналов или диуретики (Graham, Current Therapy 2018). Ингибиторы АПФ и АРБ менее эффективны у этих пациентов (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Предпочтительны значения ниже обычных и < 130 мм рт.ст. для систолического давления. zz Гипертония, связанная с гипертрофией простаты: α-блокаторы типа Доксазозина и Тамсулозина. zz Гипертония, связанная с менопаузальными вазомоторными расстройствами: клонидин и центральные α-агонисты. Сосудорасширяющие средства не рекомендуются. zz Гипертония, связанная с глаукомой: бета-блокаторы и диуретики. zz Гипертония, связанная с синуситом и ринитом: центральные α-агонисты. zz Гипертония, связанная с тремором: Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. zz Гипертония, связанная с остеопорозом: тиазидные диуретики. zz Гипертония, связанная с циклоспорином: дигидропидиновые блокаторы кальциевых каналов. zz

2. ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРЕПАРАТЫ Помимо препаратов с гипотензивным действием, необходимо помнить об использовании других препаратов при сопутствующих заболеваниях, таких как гиперлипидемии, диабет, васкулопатии, нефропатии и др. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы также эффективны для пациентов с негиперхолестериновой гипертензией (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003). При выборе препарата будут учитываться, в дополнение к стоимости, любые сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на показания и противопоказания (см. выше) (August, NEJM348, 610; 2003). Рекомендуется начинать только с одного препарата в малых дозах. В 35-50% случаев достаточно монотерапии (August, NEJM348, 610; 2003). Дозировки соответствующих лекарственных средств будут индивидуализироваться в каждом конкретном случае. Пациенты, которые не реагируют удовлетворительно или не переносят данное лекарство, могут положительно отреагировать на другое лекарство. В

32. Артериальная гипертензия

401

течение многих лет фиксированные комбинации криминализировались, но с недавних пор их значение было пересмотрено, потому что они дешевле и более удобны для пациента (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Предпочтительно начинать терапию в соответствии с правилом ABCD. A=ACE-ингибиторы и ARB, B=бета-блокаторы, C=блокаторы кальциевых каналов, D=диуретики. Хотя в зависимости от типа пациента эта схема может различаться, например, С и D предпочтительнее для пациентов с низким уровнем ренина, таких как африканцы или пожилые люди (> 55 лет) (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Если начата монотерапия C или D или A, то может быть назначен другой класс и если им необходимо 3 рекомендованных препарата A+C+D (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). B должны быть зарезервированы для случаев с показаниями, отличными от гипертонии или ассоциированных с ней (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Не используйте ингибиторы АПФ и БРА вместе для лечения гипертонической болезни, поскольку это не является рациональной комбинацией (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

ДИУРЕТИКИ

Применяются на протяжении более 40 лет (см. главу 9). Предпочтительны тиазиды, обладающие более слабым мочегонным действием, такие как гидрохлоротиазид короткого действия (12,5-25 мг/сутки) и хлорталидон длительного действия (50 мг/ сутки) (The Med. Letter - TG 10,5; 2012). Недавно AIFA опубликовала предупреждение о повышенном риске немеланомного рака кожи (TCNM) (базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома) при воздействии возрастающих кумулятивных доз гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (http://www.agenziafarmaco.gov.it// sites/default/files/NII_Idroclorotiazide_17.10.2018.pdf). Применение сильнодействующих диуретиков, таких как фуросемид, не имеет преимуществ по сравнению с вышеупомянутыми мочегонными средствами, поэтому их следует применять только тем пациентам, которые не получали пользу от их применения или имеют пониженную клубочковую фильтрацию (Mulrow, Current Therapy 2006). Торасемид имеет более длительный период полувыведения и большую биодоступность, чем фуросемид (Murashima, Current Therapy 2010). Уменьшают ОЦК, а при хронической терапии - периферическую резистентность и остеопороз (Prisant, Current Therapy 2009). Полезно при систолической гипертензии. Было доказано, что они снижают заболеваемость, инсульты, сердечную недостаточность и сердечно-сосудистую смертность (Murashima, Current Therapy 2010). Фактически они являются наиболее эффективным классом препаратов для профилактики сердечной недостаточности от гипертонии (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Предпочтительны для начала или модификации терапии диуретики тиазидного типа, такие как хлорталидон 12,5-25 мг/сутки или индапамид 2,5 мг/сутки, по сравнению с обычным тиазидом (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Спиронолактон (менее мощный) предназначен для форм с гиперальдостеронизмом или для тех случаев, когда требуется сбережение калия. Обычно он используется не в одиночку, а в сочетании с другими более мощными мочегонными средствами. Как и другие калийсберегающие препараты, он не должен сочетаться с ингибиторами АПФ. Только мочегонные средства эффективны у 50% пациентов с легкой гипертензией, но в

402

32. Артериальная гипертензия

связи с побочными эффектами их применение обычно сочетается с другими препаратами и поэтому в более низких дозах (Murashima, Current Therapy 2010). У пациентов с гипертонической болезнью и диабетом, при отсутствии других сопутствующих заболеваний, следует избегать использования диуретиков и бета-блокаторов (см. гл. 66 п. 5) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Особенно эффективен у пожилых, страдающих ожирением, больных сахарным диабетом, больных с избытком натрия в рационе питания, у чернокожих, у курильщиков, при хронической почечной недостаточности. Они могут вызывать гипонатриемию, гипокальциемию и гиперурикемию. Лечение гипокалиемии, индуцированной мочегонными средствами, повышает его эффективность.

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Используются в терапии гипертензии более 30 лет. Существуют различные гипотезы, объясняющие механизм их действия при гипертонии: а) они делают барорецепторы более чувствительными; б) блокируют высвобождение ренина; в) оказывают центральное действие; г) вызывают снижение сердечного выброса e) вызывают угнетени сократительной способности миокарда. Многие предпочитают их, поскольку они вызывают меньше метаболических изменений и являются более эффективными, за исключением пожилых людей, курильщиков и чернокожих, где они комбинируются с диуретиками (Prisant, Current Therapy 2009). При легких гипертониях эффективны только в 50% случаев и в сочетании с мочегонными средствами в 75% случаев. Не должны быть начальной терапией при неосложненной гипертензии (Murashima, Current Therapy 2010). Особенно показаны при (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005): XX сочетании со стенокардией XX хронической диализной или предшествовавшим ИМ терапии XX тахикардии XX при безуспешности других XX нефроваскулярной видов терапии гипертензии XX у молодых XX злокачественной гипертензии XX при мигрени, тревожности, подагре, глаукоме и треморе Противопоказания и лечение бета-блокаторами см. в главе 7. Существенных различий между различными типами бета-блокаторов не было продемонстрировано, даже если блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, как представляется, не мешают метаболизму жиров (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tenormin Athenololol, среди наиболее широко используемых, в связи с длительностью действия и избирательностью, дозировка 1/2-1 капс / день. В сочетании с мочегонными средствами, они могут снизить смертность при гипертензии у пожилых, они полезны при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности (Prisant, Current Therapy 2009), но не очень полезны при систолической гипертензии, поскольку брадикардия имеет тенденцию к повышению систолического кровяного давления. На рынке представлено много препаратов, содержащих комбинацию бета-блокатора и диуретика. Преимущества использования этих комбинаций заключаются в сокращении количества таблеток, которые пациент должен принимать, а недостаток заключается в том, что эти два препарата находятся в фиксированном соотношении. Также могут использоваться α/β блокирующие препараты с соотношением действия α/β = 1/3: Лабеталол Трандат таб. 100-200 мг,

32. Артериальная гипертензия

403

ампула внутривенно 100 мг (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется как при хронической терапии (1-2 кпс/8ч), так и при гипертоническом кризе (особенно при отмене клонидина), 200 мг растворяется в 200 мл 5% глюкозы для инфузии в зависимости от полученной реакции. Карведилол Carvipress таб 25 мг, препарат, аналогичный предыдущему, но с коэффициентом действия α/β = 1/9 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Похоже, побочных эффектов у них меньше (Murashima, Current Therapy 2010). Бета-блокаторы могут также быть полезны для молодых тревожных пациентов с гиперкинетическим синдромом сердца (Graham, Current Therapy 2019); неизбирательные блокаторы, такие как пропранолол, могут быть полезны при эссенциальном треморе и мигрени, потому что блокируют β2 рецепторы (Prisant, Current Therapy 2009); селективные β1 являются предпочтительными при легочных бронхоспастических заболеваниях, периферических заболеваниях сосудов, диабете. Помните, что в высоких дозировках ни один бета-блокатор не остается селективным (Prisant, Current Therapy 2009). Неселективные бета-блокаторы не рекомендуются для диабетиков на инсулиновой терапии, поскольку они могут маскировать гипогликемические симптомы (Prisant, Current Therapy 2009). Бета-блокаторы не оказывают синергетического эффекта с ингибиторами АПФ, БРА и α2-стимуляторами (Prisant, Current Therapy 2009). Комбинация α2-стимуляторов и бета-блокаторов повышает давление, а быстрая отмена одного из них вызывает значительное повышение давления из-за α-индуцированной несбалансированной вазоконстрикции. Сочетание с верапамилом или дилтиаземом может вызвать сердечную недостаточность, критическую брадикардию и блокады (Prisant, Current Therapy 2009). Большое внимание необходимо уделять снижению (14 дней) бета-блокаторов у больных с коронаропатиями (Prisant, Current Therapy 2009).

АНТАГОНИСТЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Для подробного изучения Ritter, BMJ342,1673; 2011; TheMed. Letter-TG 10, 5; 2012 После начала терапии следует проверить уровни ренина и альдостерона для возможной дифференциальной диагностики (в случае высоких уровней последнего см. раздел в главе о сердечной недостаточности) (см. гл. 31 п.1) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Различают: а) ингибиторы фермента преобразования ангиотензина I в II (ингибиторы АПФ). Применяются более 20 лет; редотвращают преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, но последний также может быть синтезирован с помощью других ферментов, которые не блокируются ингибиторами АПФ. Снижают секрецию альдостерона и удержание натрия и воды. Обладают центральным и периферическим действием на брадикинины, ингибируют их расщепление и, по мнению некоторых авторов, при блокировании конвертирующего фермента повышается доступность простациклинов. Обычно они не более эффективны, чем диуретики и β-адреноблокаторы, но полезны в случаях, когда они противопоказаны (диабетики, беременность, гиперурикемия, дислипидемия и астматики) или в сочетании с ними. Они особенно полезны у пациентов с низкой

404

32. Артериальная гипертензия

фракцией сердечного выброса или хронической или постинфарктной почечной недостаточностью.они снижают частоту сердечных приступов и смертей (The Med. Letter 10; 2017). У больных с сопутствующей стенокардией они снижают частоту инфарктов и летальных исходов (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). У чернокожих, пожилых людей и пациентов с изолированной систолической гипертензией, в отличие от мочегонных средств, наблюдается более низкая реакция (TheMed. Letter-TG 10, 5; 2012). Они эффективны в 50% случаев. Эффективность различных препаратов схожа (Mulrow, Current Therapy 2006), изменяется только продолжительность действия и не зависит от величины показателей ренинемии. Обычно (Лизиноприл, Каптоприл, Еналаприл) удаляются с помощью гемодиализа. Таблица 32.2.1 Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Пентаприл Рамиприл Аласеприл Хинаприл

Пролекарство НЕТ ДА НЕТ ДА ДА ДА ДА

Начало действия

Пиковая активность (h) 15-30 минут 1-2 1-2ч 4-8 1ч 2-4 ½ч 2-3 ½-1ч 3-8 ½ч 2-3 1ч 2-4

Продолжи- Доза средтельность няя (мг) действия (h) 6-10 100 18-30 20 18-30 10 10-18 750 24-36 20 6-10 50 18-30 20

Побочные эффекты (уменьшаются со снижением дозировки): лихорадка, сыпь на коже (10%), изменения в аппетите и вкусе (7%), реже с эналаприлом и лизиноприлом, так как они не содержат сульфгидрильных групп по сравнению с каптоприлом, увеличение креатининемии, постуральной гипотензии, особенно при первом применении, которая может быть особенно выражена в течение 2 часов после первой дозы, агранулоцитоз (0,3%), нефротический синдром (1,2%), мембранозный гломерулонефрит, кожные высыпания, снижение секреции альдостерона с гиперкалиемией (не сочетать с калием, вместо калийсберегающих использовать петлевые диуретики), головокружение, головная боль, депрессия, астения, тошнота, диарея, судороги мышц, увеличение уровня печеночных ферментов, желтуха, панкреатит, ангионевротический отек (чаще у представителей черной расы и реже при приеме конкурентных агонистов ангиотензина II) (Prisant, Current Therapy 2009) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011), сухой кашель от 15% (вне зависимости от дозы) до 30% чаще наблюдался у некурящих женщин и членов их семей китайского происхождения. Кашель может длиться до 4 недель после отмены (Hill, Current Therapy 2012). Не рекомендуется при нефроваскулярной гипертензии вследствие двустороннего стеноза почечных артерий или одностороннего при единственной почке или диффузной васкулопатии почек, компрессии почечной артерии в поликистозной почке, из-за риска развития острой почечной недостаточности (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Также противопоказаны при беременности, в связи с риском пороков развития плода, гипоплазии черепа, внутриутробной задержки развития, гидрамниона, незаращения боталлова протока и повышенной фетальной смертности (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). У пожилых людей, обезвоженных или принимающих НПВП пациентов могут привести к острой почечной недостаточности (Massie, Current Med. Diag. Treatment.

405

32. Артериальная гипертензия Таблица 32.2.2

Медицина* Беназеприл Сибацен Каптоприл

Некоторые Ежедневная поддерживаю- Категория в перипероральные щая дозировка од беременности дозировки 5-10 мг 5-10 мг 25-50 мг

Капотин Еналаприл Энапрен Фозиноприл Элитен Лизиноприл Зестрил Моэксиприл Фемипрес Периндоприл Коверсил Хинаприл Аккуприн Рамиприл Униприл Трандолаприл Гоптен

25 мг 5-20 мг 5-20 мг 20 мг 10-20 мг 5-20 мг 5-20 мг 15 мг

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) (The Med. Letter 10,5; 2012)

4-5-8-10 мг 5-10 мг 5-20 мг 5-20 мг 2,5-5-10 мг 2,5-5-10 мг 2 мг 0,5-2 мг

10-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг в 1 или 2 приема) 12,5-150 мг в 2-3 приема (50-150 мг в 2-3 дозах). (50-100 мг в 1 или 2 приема) 2,5-40 мг в 1 или 2 приема. (10-40 мг на 1 прием) 10-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг на 1прием) 5-40 мг в 1 прием (10-20 мг на 1прием) 7,5-30 мг в 1 или 2 приема (7,5-15 мг на 1 прием) 4-8 мг в 1 или 2 прием. (5-10 мг на 1 прием) 5-80 мг в 1 или 2 приема (10-40 мг в 1 или 2 приема) 1,25-20 мг в 1 или 2 приема (2,5-10 мг на 1 прием) 1-8 мг в 1 или 2 приема. (2-4 мг в 1 прием)

D C/D C/D C/D C/D C/D D D C/D C/D

Эквивалент

2005), НПВП могут также снизить их гипотензивный эффект (Prisant, Current Therapy 2009). Не рекомендуется пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Интенсивность побочных эффектов, таких как кашель, не связана с дозировкой, поэтому увеличивайте дозы, прежде чем считать их неэффективными. Они не вызывают импотенции, усталости или изменений в метаболизме сахаров и жиров (The Med. Letter 1186; 2004). Первый выбор у больных сахарным диабетом (см. гл.. 66 п. 5), поскольку они снижают инсулинорезистентность и замедляют повреждение почек (независимо от гипотензивного действия), при нефропатиях, сердечно-сосудистых заболеваниях со сниженной фракцией выброса (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) и при склеродермическом почечном кризе (Prisant, Current Therapy 2009). Они снижают протеинурию и прогрессирование хронической почечной недостаточности (Graham, Current Therapy 2019). Перед началом их применения рекомендуется сократить или приостановить любую другую антигипертензивную терапию; прием диуретиков может быть эффективным, если реакция недостаточна, поскольку они повышают эффективность их применения. Комбинация с блокаторами кальциевых каналов, даже в фиксированных дозах, может быть полезной, в то время как комбинация с бета-блокаторами менее полезна (Elliot, Current Therapy 2004). Ингибиторы АПФ имеют больший эффект при применении с мочегонными средствами и блокаторами кальциевых каналов, чем при применении с бета-блокаторами и БРА (Prisant, Current Therapy 2009).

406

32. Артериальная гипертензия

b) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (АРБ) Блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, предотвращая связывание ангиотензина II с рецептором ангиотензина II (Graham, Current Therapy 2018). В отличие от ингибиторов АПФ, которые одинаково действуют на рецепторы ATI и AT2, АРБ полностью подавляют действие ATI и стимулируют AT2 (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Таблица 32.2.3 Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (The Med. Letter 10,5; 2012) Лекартсва

Некоторые дозировки для п/о приема

Ежедневная поддерживающая дозировка

Азилсартан (Эдаэби) Кандесартан (Ратаканд) Эпросартан (Теветенз) Ирбесартан (Апровел) Лозартан (аналог) (Лортан) Ольмесартан (Ольметек) Тельмисартан (Микардис) валяльсартанец (Тарег)

20-40 мг

80 мг в 1 прием (40-80 мг на 1 прием) 8-32 мг в 1 прием (8-16 мг в 1 прием) 400-800 мг в 1 или 2 приема (600 мг в 1 прием) 150-300 мг в 1прием (150 мг на 1 прием) 25-100 мг в 1 или 2 приема (50-100 мг в 1 прием) 20-40 мг в 1 прием (10-20 мг на 1 прием) 20-40 мг в 1 прием (40-80 мг на 1 прием) 80-320 мг в 1 прием

8-16-32 мг 600 мг 75-150-300 мг 12,5-50-100 мг. 12,5-50-100 мг. 10-20-40 мг 2-40-80 мг 80-160 мг 40-320 мг с покрытием

Категория использования во время беременности C/D C/D C/D C/D C/D C/D C/D D

Уровни брадикинина, отвечающие за определенные побочные эффекты ингибиторов АПФ, не повышаются (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают развитие новых случаев сахарного диабета и прогрессирование диабетической нефропатии (Murashima, Current Therapy 2010). Обладают синергетическим действием с мочегонными средствами и блокаторами кальциевых каналов. Хотя Лозартан (первый в группе) является самым слабым среди ингибиторов АПФ, новые кажутся эквивалентными (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). По сравнению с ингибиторами АПФ имеют то преимущество, что не вызывают кашля и кожных реакций, а несмотря на недостаток в дороговизне, они будут иметь тот же кардиопротекторный и нефропротекторный эффект, независимо от гипотензивного воздействия((The Med. Letter 10;2017). Как представляется, они не столь эффективны при диабетической нефропатии (см. главу 66 п. 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). В настоящее время они зарезервированы для случаев непереносимости ингибиторов АПФ, которые имеют больше доказательных данных и более низкую стоимость (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Они имеют более длительную продолжительность действия и более широкий диапазон доз-ответов (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они были бы более эффективны, чем бета-блокаторы у пациентов с гипертрофией левого желудочка и в снижении самой гипертрофии (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Представляются эффективными для профилактики мерцательной аритмии у пациентов с

32. Артериальная гипертензия

407

сердечной недостаточностью как при монотерапии, так и в сочетании с амиодароном (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Менее эффективны у представителей черной расы (Graham, Current Therapy 2019). Противопоказаны при беременности (Murashima, Current Therapy 2010). Креатининемия (допустимое увеличение до 30%) и калиемия (Murashima, Current Therapy 2010) могут увеличиться. Их также можно обнаружить в фиксированной комбинации с амлодипином и диуретиками (см. главу 5, п. 1). Недавно FDA одобрило создание комбинации валсартана с бета-блокатором небивололом (The Med. Letter 22; 2016). c) Прямые ингибиторы ренина Непептидные ингибиторы ренина, в отличие от ингибиторов АПФ и БРА, по-видимому, не повышают активность ренина плазмы и уровень брадикинина, вызывающих ангионевротический отек и кашель (The Med. Letter 1258; 2007). XX Алискирен Расилез таб. 150-300 мг. 150-300 мг в одной дозе в сочетании с тиазидным диуретиком, типа гидрохлоротиазида Расилез HTC, или блокатором кальциевых каналов, типа амлодипина Tekamlo (The Med. Letter 1353; 2011). Он действует путем связывания с каталитическим участком ренина путем ингибирования (Murashima, Current Therapy 2010). Клинические исходы не улучшает (TheMed. Письмо 1361; 2011). Противопоказан во время беременности (The Med. Letter 1353; 2011). Побочные эффекты: кожная сыпь, гиперурикемия, подагра и камни в почках (The Med. Letter 1258; 2007). Сочетание с ингибиторами АПФ и БРА не рекомендуется, напротив, противопоказаны пациентам с диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) и, если они уже принимаются пациентом, рекомендуется повторное обследование (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Используются более 25 лет в лечении гипертонии (см. главу 5). Полезны при диабете, гиперлипидемии, астме, подагре, сексуальных нарушениях (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяются при наличии противопоказаний к диуретикам и бета-блокаторам или при декомпенсации (амлодипин), стенокардии (амлодипин, нифедипин и дилтиазем), тахикардии (верапамил), у пожилых людей и чернокожих (амлодипин и нифедипин) (Prisant, Current Therapy 2009). Эффективны комбинации, такие как амлодипин-бета-блокатор, верапамил-диуретик и амлодипин-периндоприл. Самостоятельно они эффективны в 60% случаев. Они синергичны с большинством препаратов, например, амлодипин-доксазозин, а также друг с другом - дигидропиридиновые с недигидропиридиновыми. Они противопоказаны при систолической сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии (Ritter, BMJ342, 1673; 2011). Могут вызвать тяжелую брадикардию, если сочетаются с бета-блокаторами (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011) (Murashima, Current Therapy 2010). Могут вызывать периферические отеки (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Не рекомендуются препараты с короткими периодами полувыведения, подозреваемые в увеличении частоты инфарктов и смертности; более предпочтительны длительного действия, такие как амлодипин (The Med. Letter 1186; 2004) Медленновысвобождающиеся препараты дилтазема и верапамила полезны при вечернем приеме,

408

32. Артериальная гипертензия

поскольку действуют на следующее утро, когда сердечно-сосудистые явления происходят чаще всего (Prisant, Current Therapy 2009). При стабильной стенокардии полезны амлодипин, дилтиазем, никардипин, нифедипин и верапамил (Prisant, Current Therapy 2009). Эффективны при вазоспазмах, например, вызванных кокаином, и при циклоспориновой гипертензии (Prisant, Current Therapy 2009).

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АЛЬФА- БЛОКАТОРЫ

Учитывая побочные эффекты (частая непереносимость, седация, усталость, сухость во рту, заложенность носа, ортостатическая гипотензия, тошнота, сердцебиение, головокружение, головная боль, астения, антихолинергические эффекты, стрессовое недержание мочи у женщин, головокружение, отек и редко пурпура, лейкопения, приапизм и импотенция), являются препаратами третьего выбора (Murashima, Current Therapy 2010). Лечение этими препаратами может привести к увеличению частоты случаев декомпенсации по сравнению с лечением диуретиками (The Med. Letter 1186; 2004). Полезны при сопутствующей гипертрофии простаты (см. главу 57). Они синергичны с большинством антигипертензивных препаратов, за исключением α2-стимуляторов (Prisant, Current Therapy 2009). Снижают уровень ЛПНП и триглицеридов, увеличивают ЛПВП, чувствительность к инсулину, но не вызывают эректильную дисфункцию (Prisant, Current Therapy 2009). XX Доксазосин Кардура таб. 2-4 мг. Мощный и специфический (постсинаптический) α1-блокатор с артериальным и венозным расширяющим действием и 36-часовой продолжительностью действия. Отсутствие α2 антагонизма может объяснить отсутствие рефлекторной тахикардии (в отличие от гидралазина) и высвобождение ренина. Он не влияет на метаболизм сахаров и жиров, возможно, снижает содержание жиров и повышает уровень ЛПВП (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Используйте с осторожностью в случае мигрени. Экскреция с желчью более 90%. Его фармакокинетика делает гипотензивный эффект “первой дозы” более редким и позволяет принимать препарат один раз в день (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективность аналогична эффективности бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ без их противопоказаний, но с более высокой частотой сердечно-сосудистых событий (Hypertension 42, 239; 2003). Первоначальная доза 1 мг/ сутки, поддерживающая 2-4 мг/сутки (максимум 16 мг/сутки). Может вызвать тахифилаксию. При умеренной гипертензии его можно применять по отдельности или в комбинации. XX Теразозин Итрин таб. 2-5 мг. Аналогичен предыдущему с меньшим периодом полувыведения (18 ч). Преимущественно пост-ганглионарного (периферического) действия XX Резерпин Сегодня редко используется из-за побочных эффектов ((The Med. Letter- TG 10, 5; 2012): риск невротической депрессии, периферической вазодилатации, гидросолевой ретенции, заложенности носа, повышенной секреции желудка (поэтому не показан при язвах), сухости во рту, тошноты, диареи, брадикардии, психической депрессии (иногда возникает необходимость приостановить прием препарата), астения, паркинсоноподобные синдромы, повышенный аппетит, кошмары, галакторея, гинекомастия (при

32. Артериальная гипертензия

409

истощении допамина на уровне ядер гипоталамуса) и гиперпролактинемия (отрицается его действие в пользу рака груди). XX Гуанетидин таб. 10 мг. Его использование больше не рекомендуется многими авторами. Согласно другим авторам очень эффективен в отдельных случаях.

СЕЛЕКТИВНЫЕ АГОНИСТЫ α2 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ

Стимулируют адренергические рецепторы в ЦНС, но при таких побочных эффектах, как ортостатическая гипотензия, диарея или запор, брадикардия, седация, эректильная дисфункция, сухость во рту, кариес зубов и заболевания пародонта, в настоящее время используются редко (Prisant, Current Therapy 2009). Первоначально они могут кратковременно увеличивать давление. При отмене в течение 24-36 часов могут наблюдаться парадоксальная гипертензия, тахикардия, тревога и тремор, особенно если сочетались с бета-блокаторами (Prisant, Current Therapy 2009). Они синергичны с мочегонными средствами, рекомендованными при задержке воды и натрия, но не с α1 и β-блокаторами (Prisant, Current Therapy 2009). XX α-метилдопа Алдомет таб. 250-500 мг. Обладает центральным и периферическим действием, блокирует допадэкарбоксилазу и образует метаболит α-метилнорадреналина, который вытесняет норадреналин и оказывает лишь незначительное давление. Дозировка: 500-2000 мг/сутки, разделенные на три приема. Используется при почечной недостаточности, где не влияет на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток, а при беременности - из-за своей нетоксичности. Дополнительные побочные эффекты: летаргия, психическая депрессия (но меньше чем у резерпина), положительный тест Кумбса (в 20%), редко вызывает гемолитическую анемию (в 1% случаев) и требует приостановления приема препарата, галакторея, снижение либидо, лихорадочные приступы, гепатотоксичность. Продолжительность действия препарата составляет 8 часов, но хорошие результаты достигаются даже при однократном приеме/день (вечером) после того, как значения артериального давления нормализуются при приеме препарата каждые 8 часов. Он имеет тенденцию удерживать натрий, поэтому полезно подключать диуретики. XX Клонидин Катапресан таб. 0,150-0,300 мг, амп., в/м или в/ 0,150 мг. Обычная доза: 0,1-1 мг/12ч. Он действует на центральном уровне, вызывая снижение периферического сопротивления и частоты сердечных сокращений, и оказывает стимулирующее действие на рецепторы α1 (постсинаптические) и α2 (пресинаптические). Определенный процент пациентов не очень хорошо реагируют на это лекарство, которое, однако, полезно при почечной гипертензии и у пациентов с мигренью (см. главу 81) и при менопаузальных вазомоторных расстройствах. Он тератогенный, поэтому противопоказан во время беременности. Полезен, в том числе в виде патчей медленного высвобождения, Катапресан ТТС 2,5-5 мг, который действует одну неделю (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Латентность действия составляет 2-3 дня, и начинать следует с низких доз. Побочные эффекты: эритема, зуд, местная гиперпигментация(20% пациентов должны прекратить лечение). Постуральная гипотензия встречается очень редко. Эта форма показана только в том случае, если имеются какие-либо сомнения относительно абсорбции при пероральном приеме. Отмена

410

32. Артериальная гипертензия

должна происходить как минимум неделю, внезапная отмена может вызвать серьезный гипертонический криз (в этом случае назначается лабеталол), что, в сочетании с коротким периодом полувыведения, значительно ограничивает применение у пациентов, на сотрудничество с которыми вы не можете рассчитывать. Внутривенно гипотензивное действие практически мгновенно (1-2 мин); ему может предшествовать кратковременное повышение артериального давления за счет стимуляции рецепторов, но приводит к снижению сердечного выброса. Внутримышечно эффект достигается в течение 30 минут и является более безопасным. XX Гуанабенз Симпатолитик, действующий на уровне α1-рецепторов. Эффективность сопоставима с эффективностью клонидина. Тератогенное действие было продемонстрировано на мышах, поэтому препарат не должен использоваться во время беременности или кормления грудью. Дозировка: 4 мг/12ч может быть увеличена максимум до 32 мг/ сутки.

ДРУГИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

В сочетании с другими методами лечения у пациентов, которые не реагируют по крайней мере на два других препарата (Murashima, Current Therapy 2010). XX Гидралазин (гидразинофталазин); дигидралазин (дигидразинольфталазин). Дозировка 50-150 мг/сутки. Это прямой сосудорасширяющий препарат, поэтому гипотензия может быть связана с тахикардией, что делает ее нежелательной у больных ишемической болезнью сердца и у пациентов с ослабленным резервом миокарда. Не снижая почечный кровоток, эффективен при нефропатиях и во время беременности (Prisant, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: расстройства кишечника, тахикардия, учащенное сердцебиение, приливы, головные боли, рвота, стенокардия, задержка воды, ухудшение сердечной недостаточности, волчаночные синдромы (в дозировке 100 мг в день частота этого синдрома составляет 0 у мужчин и 8% у женщин) (Murashima, Current Therapy 2010). XX Миноксидил Лонитен 5 мг. Дозировка 5-20 мг/сутки. Продолжительность действия 12 часов. Это один из самых мощных вазодилататоров, который можно использовать перорально (Prisant, Current Therapy 2009). Для применения в сочетании с диуретиками и бета-блокаторами (Murashima, Current Therapy 2010). Показан при тяжелой гипертензии, устойчивой к другим гипотензивным препаратам, и у пациентов с почечной недостаточностью (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Как и гидралазин, вызывает рефлекторную тахикардию и увеличение сердечного выброса (желательно сочетать с бета-блокаторами), может вызывать задержку воды вплоть до тампонады сердца (сочетать с диуретиками), гирсутизм (в 80% случаев он используется для лечения облысения, см. главу 89), тошноту и головную боль. Не вызывает импотенции.

ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ

Обладают двойным действием, одно аналогично ингибиторам АПФ, а второе - в высоких дозах - ингибирует эндопептидазы, фермент, расщепляющий предсердный натрийуретический пептид и другие вазоактивные вещества. Omapatrilat является первым

32. Артериальная гипертензия

411

препаратом в этом новом классе и очень перспективен с действием и побочными эффектами, аналогичными ингибиторам АПФ.

3. ЧРЕЗВЫЧАЙНЫЕ СИТУАЦИИ Возникают при систолическом давлении > 180 мм рт.ст. или диастолическом > 120 мм рт.ст. (Murashima, Current Therapy 2010). Значения не должны снижаться более чем на 25% в течение 1-2 часов, достижение уровня 160/100 мм рт.ст. в течение 2-6 часов или <100 мм рт.ст. при диссекции аорты (Murashima, Current Therapy 2010). 1. Гипертоническая энцефалопатия XX Нитропруссид XX Диазоксид XX Лабеталолол XX Фуросемид Не рекомендуются: Резерпин, Метилдопа (позднее начало действия и сонливость). 2. Тяжелая гипертензия, связанная с острым или хроническим гломерулонефритом. XX Фенолдопам XX Нитропруссид XX Гидралазин Не рекомендуется: триметафан и пентолиний. 3. Эклампсия XX Гидралазин XX Нифедипин XX Лабеталолол XX Фуросемид (при отсутствии XX Сульфат магния обезвоживания) Не рекомендуется: триметафан, пентолиний (вызывают мекониальный илеум), диазоксид (из-за непредсказуемости реакции), нитропруссид, резерпин. 4. Недостаточность левого желудочка, связанная с гипертонической кардиопатией XX Фуросемид XX Нитропруссид XX Нифедипин XX Нитроглицерин Не рекомендуется: гидралазин (вызывает тахикардию и ишемию миокарда), бета-блокаторы, верапамил, диазоксид. 5. Внутримозговое или субарахноидальное кровотечение XX Нимодипипин / Нифедипин XX Лабеталолол XX Ингибиторы АПФ Не рекомендуется: нитропруссид, гидралазин, верапамил, резерпин, метилдопа. 6. Злокачественная гипертензия XX Диазоксид XX Нитропруссид 7. Феохромоцитома и выделение катехоламинов из лекарств или продуктов питания у пациентов, получающих лечение ИМАО XX Фентоламин XX Нитропруссид Не рекомендуется: диазоксид, триметафан, резерпин, метилдопа, пентолиний, гидралазин, бета-блокаторы. 8. Острая расслаивающая аневризма аорты XX Нитропруссид XX Фуросемид XX Бета-блокаторы (например, Эсмололол)

412

32. Артериальная гипертензия

Не рекомендуется: гидралазин и диазоксид (увеличение частоты сердечных сокращений и нагрузки на стенку аорты). Таблица 32.3.1 Некоторые парентеральные препараты для лечения гипертонического криза (The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010) Препараты

Дозировка

Начало Продолжит действия ельность действия

Нитропруссид натрия Никардипин

0,25-10 г/кг/кг/мин в/в

Секунды 3 минуты

5 мг/ч, увеличивается на 2,5 мг/ч каждые 5-15 мин до 15 мг/ч. Клевидипин 1-2 мг/ч, удвоение дозы через 90 с, а затем увеличение с меньшими интервалами времени (5-10 мин) до обычной дозы 4-6 мг/ч или 16 мг/ч (максимум). Фенолдопам Инфузия 0,1-0,3 мкг/кг/мин. Лабеталолол Инфузия в/в, начальная доза: 20 мг, затем 20-80 мг каждые 10 мин или 2 мг/ мин (макс. 300 мг). Нитроглицерин Инфузия 5-100 мкг/кг/мин. Эсмололол Инфузия в/в 250-500 мкг/кг/мин в течение 1 минуты, затем 50-300 мкг/кг/мин в течение 4 минут. Эналаприлат 1,25-5 мг/ВВ/6ч Фентоламин Гидралазин

5-15 мг ВВ 5-10 мг через каждые 20-30 мин.

5-10 минут 2-4 мин

15-30ч 5-15 минут

4-5 минут 30 минут 5-10 3-6ч минут 2-5 минут 5-10 минут < 5 минут 10-20 минут

15-30 минут 1-2 мин 10-30 минут

6-12ч 3-10 минут 2-4ч

Примечание Иногда лечение может вызвать чрезмерную гипотензию, в этом случае достаточно остановить инфузию гипотензивных препаратов короткого действии (нитропруссид, триметафан, фентоламин), Левофед (4 мг в 500 мл 5% глюкозы) является препаратом выбора. Описаны случаи слепоты из-за резких перепадов давления. Диазоксид натрия, нитропруссид натрия, триметафан и метилдопа вводятся только в/в, остальные в/в и в/м. Как правило, гипотензивные препараты вызывают снижение гломерулярной фильтрации, за исключением гидралазина, диазоксида и метилдопы. 9. Резкая отмена терапии клонидином XX Фуросемид XX Лабеталолол. 10. Гипертонический криз во внегоспитальных условиях Нифедипин больше не рекомендуется (Murashima, Current Therapy 2010). Эффеткивен Captopril (Captopril EG), 25-50 мг сублингвально, реакция переменная, иногда развивается выраженная гипотензия. Используется также клонидин-катапресан 0,2 мг п/о, затем 0,1 мг/ч до 0,8 мг (см. п. 1) и лабеталолол (Murashima, Current Therapy 2010).

Используемые препараты

Нитропруссид натрия ампула 5cc = 100 мг. Вызывает прямую вазодилатацию без увеличения частоты сердечных сокращений и скорости потока. Слишком быстрые или

32. Артериальная гипертензия

413

продолжительные инфузии могут вызвать отравление тиоцианатом или цианидом с поражением почек (The Med. Letter 1295; 2008). Дозировка < 2 г/кг/мин снижает риск токсичности (Prisant, Current Therapy 2009). Следует избегать при нарушении функции почек (Murashima, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: спутанность сознания и психоз (при уровне тиоцианата выше 12 мг/100 мл), тошнота, рвота, мышечные сокращения и потливость. Длительное применение препарата может нарушить работу щитовидной железы и почек. Действие начинается немедленно, эффект очень мимолетный и заканчивается через 2 минуты после остановки перфузии (Prisant, Current Therapy 2009). Период полувыведения, однако, составляет семь дней. Препарат доступен в виде порошка для растворения в стерильном растворе глюкозы, теряет эффективность через 4-8 часов после приготовления. Избегайте воздействия света, а также используйте экранированные инфузионные наборы. Для усиления эффекта поднимите изголовье кровати на 30°. В сочетании с катехоламинами активно используется в лечении шока (см. главу 28). В случае интоксикации (высокие дозы более 48 часов) применять гидроксикобаламин 5 мг в/в (некоторыми авторами применяется профилактически) или перитонеальный диализ или гемодиализ. zz Нитроглицерин Венитрин в/в 5 мг/1,5 мл в дозах 0,25-5 г/кг/ мин (см. кап. 25) . Менее мощный, чем нитропруссид, он используется при ишемическом синдроме или после шунтирования. zz Фентоламин Регитин. Эффективен при гипертонических кризах, связанных с повышенным содержанием циркулирующих катехоламинов, например при феохромоцитоме, кокаиновом опьянении или взаимодействии с тирамином/IMAO (The Med. Letter 1295; 2008). В остальных случаях это не первый выбор. zz Криптенамин Унитензен таб. 2 мг, амп. 2 мг/мл. Сосудорасширяющий препарат, вызывает брадикардию, возможно, за счет стимуляции вагуса и торможения вазомоторного центра, поэтому является препаратом центрального действия без периферической адренергической или ганглионарной блокады. Побочные эффекты: чувство жжения за грудиной и в эпигастрии, рвота, головокружение. Дозировка внутривенно: 1 мг растворяют в 20 мл глюкозы и вводят 1 мл/мин, следуя показателям артериального давления, п/о: 4-8 мг/сутки. Противопоказания: стенокардия, астма и язва желудка. zz Никардипин (см.гл.5,п.1). Может вызвать рефлекторную тахикардию. zz Клевидипин (см.гл.5,п.1). Может вызвать рефлекторную тахикардию. zz Гидралазин амп. 25 мг/2 мл. Информацию об этом препарате см. выше. Начало действия через 5 минут при в/в введении, и 30 минут при в/м введении. Продолжительность действия: 1-6 часов. Дозировка: 10-50 мг им или 10-20 мг в/в или 50 мг растворенного в 250 мл глюкозы для перфузии. Начните с болюса и продолжайте давать перфузию. Часто используется при эклампсии, хотя может снижать маточно-плацентарный кровоток. Может спровоцировать стенокардию или инфаркт. Не используется при диссекции аорты (The Med. Letter 1295; 2008). zz Лабеталолол Трандат амп. в/в 100 мг (см. выше).

414

32. Артериальная гипертензия

Не показан для пациентов с бронхоспазмом, АВ-блокадой > 1 степени, кардиогенным шоком или тяжелой брадикардией. zz Эсмолол Бревиблок (см. главу 7). Менее мощный, чем лабеталол, используется при опасениях касательно побочных эффектов β-блокаторов. Используется при диссекции аорты или послеоперационной гипертензии. zz Fenoldopam Corlopam амп. в/в в/м 20-50 мг. Недавно синтезированный агонист допамина, применяемый при гипертоническом кризе, обладает гипотензивным и мочегонным действием в дозах 0,1-1,6 г/кг/мин. По сравнению с нитропруссидом он обладает той же эффективностью, но не вызывает отравления тиоцианатом и не нарушает функции почек. Противоречивые суждения о его использовании при острой почечной недостаточности. Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия в высоких дозировках и повышенное внутриглазное давление (The Med. Letter 1295; 2008) zz Метилдопа Алдомет (см. предыдущий параграф). Обычно применяется в дозах 250-500 мг, разбавленных в 100 мл глюкозы и вводится в течение 30-60 мин. zz Эналаприлат Активная деэстерифицированная форма эналаприла. Применяется при злокачественной гипертензии, особенно при острой левожелудочковой недостаточности (Murashima, Current Therapy 2010). Начало действия 15 мин, продолжительность действия 6 ч. Побочные эффекты: падение артериального давления при повышении уровня ренина (Murashima, Current Therapy 2010). zz Триметафан см. главу 7.

4. ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ И ОБМОРОК Для подробного изучения Saklani, Circulation 127: 1330; 2013 Вазо-вагальный синдром Самая распространенная форма. Обычно разрешается без медикаментозной терапии при опускании головы на уровень пола (обычно это происходит спонКлинические танно в обмороке). Некоторые маневры, такие аспекты 32.4.1 как приседание или скрещивание ног, могут помочь увеличить артериальное давление. Синкопе от кашля: Устраните причины кашля. Синдром каротидного синуса: В легких случаях достаточно инструктировать пациента JAMA http://com4pub.com/ об ограничении стимуляции, в более тяжелых qr/?id=288 случаях - денервация или рентгенотерапия каротидного синуса. Хроническая гипотония: Показания к лечению появляются только в том случае, если является симптомной. Этиотропное лечение Лечение вегетативной периферической невропатии (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). Избегайте воздействия тепла, алкоголя, повышенного потребления жидкостей и соли, ходите пешком и выполняйте упражнения на мышечные сокращения, особенно на нижних конечностях. Отменить любую медикаментозную терапию, которая может привести к гипотензии, например, нитраты и антидепрессанты. Эластичная повязка для нижних конечностей.

32. Артериальная гипертензия

415

Симптоматическая терапия Мидодрин Гутрон таб. 2.5 мг, капли 0.25%, амп. в/в или в/м 5 мг. α1-стимулятор используется с положительными результатами в дозах 2.5-10 мг/8ч п/о. Побочные эффекты: тошнота, пилоэрекция, парестезии, зуд, задержка мочи (Grubis, NEJM 352, 1004; 2005). Эффективен 9 α-фторогидрокортизона ацетат, который увеличивает объем плазмы и чувствительность рецепторов, начиная с 0,1 мг/сутки и увеличивая на 0,1 мг/неделю до максимум 2 мг/сутки. Комбинируйте с натрием до 150 мЭкв/сутки. Droxidopa Northera кпс. 100-200-300 мг. Пролекарство норадреналина, одобрен FDA для перорального лечения взрослых с ортостатической нейрогенной гипотензией (NOH), вызванной первичной вегетативной недостаточностью (болезнь Паркинсона, множественная системная атрофия или истинная вегетативная недостаточность), дефицитом дофамин бета-гидроксилазы или вегетативной недиабетической нейропатией (The Med. Letter 17; 2015). Предложено использование антидепрессантов, таких как пароксетин 20 мг/сутки (см. главу 15).

СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АРТЕРИИ Информацию о заболеваниях сонных артерий см. в главе 79, часть 3. У пациентов с хромотой в 2,5 раза выше риск сердечного приступа, 30% страдают от тяжелой коронарной болезни трех сосудов и 75% пациентов с периферической васкулопатией умирают от сердечного приступа или инсульта (29% в течение 5 лет). У 25% пациентов с хромотой развивается боль в покое или изъязвления, а 1-3% требуется ампутация; у 30-50% мужчин может приводить к импотенции (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 1) Основополагающее значение имеет лечение любых сопутствующих заболеваний, таких как гиперлипидемия, что снижает до 40% обострение хромоты (см. главу 69), диабет, который является основным фактором риска (Peach, BMJ345, e5208); 2012) (частота васкулопатии у этих пациентов удваивается или увеличивается в четыре раза) (см. кап. 66), гипертония (частота удваиваетсся, может вызывать или усугублять гомоцистеинемию) (см. гл. 32), гипергомоцистеинемия (двойная частота), хроническая почечная недостаточность и повышение уровня гематокрита (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 2) Полный отказ от курения (см. гл. 34), которое, помимо действия на сосуды, снижает выработку простациклина, являющегося мощным сосудорасширяющим и антиагрегантным средством. Курение увеличивает риск развития перемежающейся хромоты в 4 раза, а у больных с заболеванием периферических артерий риск ампутации увеличивается в 10 раз. У пациентов, продолжающих курить, смертность в течение 5 лет составляет 40–50 %. (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Лечить пациента, который продолжает курить, бесполезно. 3) Избегайте препаратов, которые могут ухудшить картину: бета-блокаторы и производные эрготамина. 4) Физическая активность. Ходьба как минимум 30-50 минут в день 3-5 раз в неделю, вкупе с отказом от курения, является лучшей терапией (Kullo, Current Therapy 2018). Пациент должен проходить все более длительные отрезки, с этой целью он должен быть проинформирован о том, что боль, которую он испытывает, не является опасной, напротив, улучшается кровообращение конечностей; ему должно быть предложено ходить дважды в день на 10-15 метров больше расстояния, вызывающего приступ боли (Layden, BMJ 345, e4947; 2012). Обычно через 3 месяца время настпуления хромоты увеличивается вдвое или втрое, и в 80% случаев наблюдается улучшение (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Упражнения позволяют уменьшить хромоту в большей степени за счет увеличения анаэробного мышечного метаболизма, а не увеличения коллатерального кровообращения (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). 5) Антиагреганты. Имеют принципиально важное значение (см. главу 10). Аспирин 100-300 мг/сутки или, если он противопоказан, клопидогрель 75 мг/сутки, который, по мнению некоторых авторов, имеет преимущественное значение не для снижения хромоты, а для снижения риска серьезных сосудистых явлений,

418

33. Сосудистые заболевания

возникающих в 30-50% случаев в течение 7 лет после постановки диагноза (Feldman, Current Therapy 2013) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Комбинация антиагрегантов не рекомендуется, но может быть полезна для пациентов, пернесших шунтирование (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Антикоагулянты используются только в отдельных случаях (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 6) Статины. Полезны независимо от уровня холестерина (см. главу 69 п. 4) (Byrne, Current Therapy 2008) и ингибиторов ACE (см. главу 25) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 7) Вазодилататоры. Их действие, как и симпатиэктомия, в основном направлено на кожное кровообращение, а не на мышечное, поэтому при хромоте они неэффективны. Во время физической активности сосуды расширяются до максимума метаболитами ишемичной мышцы еще до появления хромоты. Ни один из сосудорасширяющих препаратов не способен увеличить кровоток в ишемизированной конечности во время физической нагрузки.. Побочные эффекты: приливы жара, зуд, гипотензия, обострение пептических язв. Эти препараты не только неэффективны, но и вредны. 8) Разное: многие препараты с различными механизмами действия предлагаются в качестве альтернативы “вазодилататорам”, но даже они, похоже, не обладают большей эффективностью. XX Цилостазол Плетал таб. 100 мг Фрипасс таб. 50 мг и 100 мг Ингибитор фосфодистеразы III (см. главу 28 п. 2) и антиагрегант. Одобренный FDA, он считается наиболее эффективным препаратом (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Дозировка: 100 мг за 30 минут до завтрака и ужина (жирные продукты снижают всасывание) (Kullo, Current Therapy 2018). Достигается улучшение в 40-80% случаев с 50% увеличением расстояния начала хромоты за 3-6 месяцев (White, NEJM 356, 1241; 2007). Его концентрацию в крови повышают Эритромицин, Омепразол, Кларитромицин, Флуоксетин, Дилтиазем, Кетоконазол и Итраконазол (Kullo, Current Therapy 2018). Значительные побочные эффекты у 20% пациентов: головная боль, учащенное сердцебиение, диарея, головокружение, тахикардия, сердечно-сосудистая токсичность. Противопоказания: сердечная недостаточность (Андерсон, JACC 61, 1555; 2013). XX Пентоксифиллин Трентал кап. 400-600 мг, фл. в/в 100 мг. Приводит к повышению циклического АМФ эритроцитов, повышению гибкости эритроцитной мембраны, снижению вязкости и агрегации тромбоцитов. Используется в сочетании с физическими упражнениями и отказом от курения у нехирургических пациентов. Эффективность в 15% случаев со скромным увеличением (на 10%) расстояния начала хромоты (Pfizenmaier, Current Therapy 2005). Рассматривается как альтернатива цилостазолу (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Редкие побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, возбуждение, нарушения сна и головная боль. Циметидин и ципрофлоксацин могут снижать обмен веществ (The Med. Letter 1176; 2004). Дозировка: 200-400 мг три раза в день в первый месяц и 400 мг три раза в день после этого (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). XX Нафтигидрофурил Праксилен таб. 200 мг, 100 мг. Применяется в дозах 100-200 мг три раза в день, в случае перемежающей хромоты (Layden, BMJ345: e4947;2012). Относительная эффективность. Побочные эффекты: тошнота, эпигастральные боли, сыпь, поражение печени. Показано в качестве первого

419

33. Сосудистые заболевания

выбора в соответствии с рекомендациями NICE, с повторной оценкой через 3-6 месяцев (Peach, BMJ345, e5208; 2012). XX Другими препаратами, которые могут быть использованы, являются Гинкго Билоба 120-160 мг/сутки (см. главу 92), Аргинин 3 г/8ч, Левокарнитин 1-2 г/12ч. 9) Хирургическое лечение Сегодня ангиопластика (см. главу 25) является, когда это возможно, первым выбором, и операция предназначена только для пациентов, которые не поддаются другим видам лечения (Kullo, Current Therapy 2018), в случае признаков потери тканей, внезапного начала или ухудшения симптомов (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Хорошие результаты в случаях с проксимальными ограниченными поражениями и с хорошим оттоком (Feldman, Current Therapy 2013). Tab. 33.1.1  трофические

Показания к хирургическому лечению (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005) нарушения хромота

 инвалидизирующая  боли

в покое

 периферические  гангрена

эмболии

 прогрессирующие

симптомы

Аорто-бифеморальное шунт имеет 10-летнюю проходимость в 90% случаев, тогда как бедренно-подколенный шунт имеет проходимость только в 85% через 5 лет(Peach, BMJ 345, e5208; 2012). При аксиально-бифеморальном патологией 5-летняя проходимость составляет 60-80%, поэтому является операцией резерва для пациентов с высоким риском с более низкой ожидаемой продолжительностью жизни (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). Эндартерэктомия в отдельных случаях (Kullo, Current Therapy 2018). Симпатэктомия, стимуляция спинного мозга и использование простаноидов малоэффективны и предназначены для случаев, когда трофические нарушения не поддаются лечению.

2. БОЛЕЗНЬ БЮРГЕРА Абсолютное прекращение курения, 90% пациентов, которые бросили курить, избегают ампутации конечностей в будущем. Избегайте травм, воздействия холода, местных инфекций, бета-блокаторов и производных эрготамина. zz Медикаментозная терапия: см. предыдущий параграф. 40% пациентов имеют феномен Рейно (см. предыдущий параграф 4). zz Противовоспалительные средства, как кортикостероиды (см. главу 13), так и нестероидные типа аспирина, индометацина (см. главу 3). zz Простагландины, такие как Илопрост Эндопрост или Алпростадил Алпростар (см. главу 20). Они были бы полезны для устранения вазоспастических проявлений в пользу коллатерального кровообращения. Симптомы уменьшаются, но уменьшение количества ампутаций точно не установлено. zz Исследуется фактор роста эндотелия сосудов. zz Симпатэктомия для уменьшения сопутствующих вазоспастических проявлений, улучшения коллатерального кровообращения и уменьшения боли. zz

420

33. Сосудистые заболевания

3. ЭМБОЛИЯ КОНЕЧНОСТЕЙ Хирургическое лечение, представляющее собой эмболэктомию с использованием катетера Fogarty, является предпочтительным методом лечения и не имеет противопоказаний, так как может проводиться под местной анестезией. Полученные результаты намного превосходят результаты, полученные при консервативной медикаментозной терапии. Большое значение имеет своевременное начало этого лечения, ведь после 6-8 часов полной ишемии вероятность успеха значительно снижается, и как только произойдет некроз тканей, возникает риск реперфузионно-реоксигенационного синдрома с возможной вторичной острой почечной недостаточностью. zz Лечение основных заболеваний (например, эмболизирующий митральный стеноз). Мерцательная аритмия присутствует в 90% случаев. zz В каждом конкретном случае терапевт будет рассматривать возможность проведения антикоагулянтной, фибринолитической или антиагрегантной терапии. Фибринолитическая терапия (см. главу 10) эффективна в 50-80% случаев, если она начинается в течение 48 часов после начала. Рекомендована только в том случае, если операция противопоказана и нет противопоказаний к ее применению (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). В случае тромбоза немедленно вводится гепарин (Creager, NEJM366, 2198; 2012). Поскольку хирургия дает плохие результаты и пациент имеет коллатерали, фибринолиз является первым выбором (с эффективностью в 50-80% случаев), а в случае эмболии - вторым выбором по сравнению с хирургией. Эндоваскуляризация с помощью фибринолиза показала свою эффективность. Выполняется в течение 12 часов после начала ишемии или в течение 2 недель после появления симптомов (Creager, NEJM366, 2198; 2012). Следует избегать при наличии нежизнеспособных конечностей, при наличии инфекций или противопоказаний к тромболизу (Creager, NEJM366, 2198; 2012). О медикаментозном лечении см. главу 10. Полезна, в некоторых случаях, перкутанная аспирационная тромбоэмболэктомия с тщательным послеоперационным наблюдением в связи с возможностью неполной реперфузии конечности (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). После процедуры использовать гепарин (Creager, NEJM366, 2198; 2012). При вазоспазме используются сосудорасширяющие препараты, такие как нитраты или папаверин (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). В случае поздней реваскуляризации (> 6ч), связанной с некрозом, существует риск возникновения синдрома реваскуляризации, связанного с компартмент-синдромом, рабдомиолизом, приводящим к миоглобинурии и острой почечной недостаточности с гиперкалиемией. В таких случаях рекомендуется аспирировать и промыть первые 500 мл жидкости из реваскуляризированной конечности, форсировать диурез и ввести бикарбонат. В наиболее тяжелых случаях показана хирургическая фасциотомия для предотвращения неврологического повреждения или повреждения мягких тканей. zz

4. ФЕНОМЕН И БОЛЕЗНЬ РЕЙНО. zz

Для подробного изучения Goundry, BMJ 344, 289; 2012. Убедите пациента в функциональной природе расстройства.

33. Сосудистые заболевания

421

Исследование и возможное устранение причин (в случае феномена Рейно), например, шейное ребро, использование пневматического молотка и т.д. zz Избегать воздействия холода (это, несомненно, самая эффективная терапевтическая мера), курения, бета-блокаторов, пероральных контрацептивов, производных эрготамина и агонистов серотониновых рецепторов. Предлагаемые маневры заключаются в том, чтобы положить руки под подмышки, потому что они обычно теплее, или поднять руки чуть выше плеч и вращать ими, облегчая диффузию крови на периферию за счет центробежной силы (Goundry, BMJ344, 289; 2012). Не носите пакеты с покупками за ручки, так как они уменьшают кровоснабжение пальцев. (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). zz

Фармакотерапия

Блокаторы кальциевых каналов - наиболее часто используются (см. главу 5): Нифедипин 10-20 мг/8ч, амлодипин 5-20 мг/ сутки. XX Нитроглицерин 1% мазь, местно каждые 8 часов в сочетании с симпатолитической терапией, особенно при язвах (см. главу 25). XX Ингибиторы фосфодиэстеразы 5: Силденафил, Тадалафил и Варденафил представляются эффективными (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) XX Антиоксиданты: N-ацетилцистеин представляется эффективным (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX α-блокаторы типа Доксазозина (см. главу 32). XX Представляются полезными АРБ, но не ингибиторы АПФ (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) XX Эрадикация Helicobacter pylori, похоже, уменьшает количество приступов, но нуждается в подтверждении. XX Антагонисты эндотелинных рецепторов, такие как бозентан, рекомендуются в случаях, не поддающихся лечению блокаторами кальциевых каналов и простагландинами (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX Простагландины в/в при наиболее тяжелых случаях изъязвления. Эпопростенол 0,5 нг/кг/мин или альпростадил 0,1-0,4 μг/мин или илопрост 0,5-2 нг/кг/мин в течение 6-24 ч на протяжении 2-5 дней. XX Гинкго билоба (Goundry, BMJ 344, 289; 2012) кажется полезной. XX Ботулинический токсин и ISRS изучаются (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). XX Статины представляются эффективными (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). zz Периферическую, но не шейную симпатэктомию следует зарезервировать для случаев с тяжелыми трофическими нарушениями, которые не реагируют на указанные выше мероприятия, поскольку отягощены высоким процентом рецидивов (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX

5. АНЕВРИЗМА БРЮШНОЙ АОРТЫ Для подробного изучения Metcalfe, BMJ 342, 1384; 2011 Скрининг рекомендуется мужчинам > 65лет, у которых она присутствует в 5-7%, особенно у курильщиков или бывших курильщиков, преимущества у женщин менее очевидны (Pignone, Current Med. Diag. Treatment. 2011), и у пациентов старше 60 лет, с семейным

422

33. Сосудистые заболевания

анамнезом аневризм (Neschis, Current Therapy 2018). Прогноз и, следовательно, показания к хирургическому вмешательству зависят от поперечного диаметра (в норме ≈ 2 см, > 3 см — при аневризме) и от скорости роста (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Годовой разрыв составляет 1% при аневризмах диаметром < 5 см, 5-6 см - 6%, 6-7 см - 20%, 7-8 см - 30%, 8 см - > 40% (Neschis, Current Therapy 2018). В течение 5 лет происходит разрыв 25% аневризм диаметром < 6 см, 35% аневризм Клинические диаметром < 7 см и 75% аневризм диаметром аспекты 33.5.1 > 7 см. Единственным фактором риска, поскольку он увеличивает темпы роста, является курение (Neschis, Current Therapy 2017), связанное с ухудшением упругих свойств аорты (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). Следует контроJAMA http://com4pub.com/ лироовать значения артериального давления. qr/?id=291 Похоже, что бета-блокаторы не оказывают особо защитного действия на аневризматическое расширение и, в силу побочных эффектов, обладают низким уровнем комплайенса, а потому рекомендованы только в отдельных случаях (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Статины и аспирин, по-видимому, полезны (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011).Показано хирургическое лечение грудных или грудно-брюшных аневризм, если диаметр > 6 см, и инфраренальных аневризм брюшной аорты, если> 5,5 см или> 5,2 см с высоким риском разрыва, как у женщин (Neschis, Current Therapy 2017). В случаях диаметром от 4,0 до 5,4 см рекомендуется проводить контроль не реже одного раза в 6-12 месяцев (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). При подвздошной аневризме показанием к хирургическому лечению является диаметр > 3 см. При плановых оперативных вмешательствах операционная летальность составляет 2-5% для абдоминального тракта и возрастает до 5-10% для торако-абдоминального тракта, с риском развития параплегии в 5-15%. Пациент с любым заболеванием коронарных артерий или сонных артерий, встречающимися более чем в 80 % случаев, подлежит обследованию и лечению до проведения аневризмэктомии. Любая обструктивная патология почек или брыжейки, сопутствующая в 20% случаев, будет лечиться одновременно. При экстренных вмешательствах, учитывая, что только 48% доставляются живыми в стационар, хирургическая летальность составляет >80% (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Перкутанное эндопротезирование под эпидуральной анестезией целесообрано, поскольку краткосрочная и среднесрочная смертность снижается по сравнению с традиционной хирургией, но предпочтительно в центрах интенсивного лечения (> 50 пациентов в год) (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). 6% случаев в год требуют повторного вмешательства из-за миграции, несовершенного функционирования (эндолик, скопление крови между протезом и аневризмой), окклюзий (например, поджелудочной артерии с ишемией таза в случае контралатерального коллатерального кровообращения), перегиба или тромбоза. Некоторые эндолики могут спонтанно самоустраняться в течение первых 6 месяцев (Bush, Current Therapy 2006). Для правильного позиционирования проксимальная часть должна иметь диаметр 18-28 мм, длину > 15 мм и угол аорты к аневризме < 45°. В 5% случаев может произойти “эндотензия”, т.е. рост аневризмы даже при отсутствии эндолика.

423

33. Сосудистые заболевания Таблица 33.5.1.

Эндолики

Прогноз

Тип I

Связан с проксимальными или дис- > 80% закрываются в течение 6 месяцев тальными точками крепления

Тип II

Вызван ретроградным потоком (например, поясничная артерия, нижняя брыжеечная добавочная почечная, поджелудочная). Связаны с целостностью устройства или разделением модульных систем, недостаточным перекрытием 2 стентов или отсутствием адгезии из-за роста аневризмы.

Тип III

Тип IV

если стойкие → лечение 20-30% рассасываются спонтанно, вмешательство только при росте аневризмы. Немедленное вмешательство

Связано с пористостью или шовны- Если они продолжаются более 48 часов, то рассматриваются как тип III. ми отверстиями в дакроне.

6. РАССЛАИВАЮЩАЯ АНЕВРИЗМА АОРТЫ Для подробного изучения Golledge, Lancet 372, 55; 2008 Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011 Аневризмы восходящей аорты могут разрываться или расслаиваться. Риск расслоения в год составляет 5%, если > 5,5 см, и 8%, если > 6 см (Neschis, Current Therapy 2018). Показанием для профилактического вмешательства является диаметр > 5,5 см, > 5 см при других заболеваниях сердца или двустворчатом клапане аорты и > 4,5 см при синдроме Марфана (Mahapatra, Current Therapy 2010). Показанием к операции на нисходящей грудной аорте является диаметр > 6 см (Mahapatra, Current Therapy 2010). Сегодня используется классификация Стэнфордского университета, которая, независимо от места начала диссекции, предусматривает два типа - А и В; в зависимости от типа диссекции терапевтический подход меняется. Терапия гипертонии (см. главу 32), направленная на поддержание среднего давления в 60-75 мм рт.ст., остается необходимой для обоих типов. Тип А (с вовлечением восходящей аорты): смертность только при медикаментозной терапии очень высока (50% в первые 48 часов, 75% в первые 2 недели и 90% в течение первого месяца), поэтому обычно используется неотложное вмешательство (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). β -блокаторы в/в в течение короткого периода времени могут отсрочить любой разрыв, в качестве альтернативы можно использовать антагонисты кальция или нитропруссид натрия. Обычно операция состоит из восстановления любой аортальной недостаточности и замены только восходящей аорты с целью устранения только 3 наиболее частых причин смерти: острой аортальной недостаточности, коронарной окклюзии и внутриперикардиального разрыва. В 85% случаев вовлекается не только восходящая аорта, поэтому при замещении только восходящей аорты выполняется паллиативное вмешательство, трансформирующее расслоение типа А в расслоение типа В с лучшим прогнозом. Тип B (без вовлечнеия восходящей аорты): в этом случае предпочтительна гипотензивная медикаментозная терапия, в частности бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов в качестве второго выбора, направленного на поддержание систолического давления < 100 мм рт.ст. с результатами, аналогичными

424

33. Сосудистые заболевания

хирургическому лечению (смертность 20-40%) (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Предпочтительны эндопротезы с перкутанной установкой, которые становятся предпочтительным методом лечения (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). В 50% случаев больной интубируется и находится на искусственном дыхании в течение 5-7 дней. Хирургическое вмешательство, которое проводят в 15% случаев, проводят при осложнениях: ишемии висцерального сосуда, сохраняющейся боли, несмотря на проводимую терапию, рефрактерной гипертензии из-за псевдокоартакции, разрыва и др. При ишемии нижней конечности предпочтительнее простое экстраанатомическое бедренно-бедренное шунтирование без вмешательства в само расслоение. При хроническом типе В, при котором размеры аневризмы имеют тенденцию к увеличению, можно предположить открытое хирургическое или, возможно, лучше эндопротезирование.(Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Тем не менее, антигипертензивная терапия с целевым значением <80/120 мм рт. ст. и последующее МРТ рекомендуется во всех случаях, особенно в первый год (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Травматический разрыв аорты: 80% не доезжают до медучреждения, из оставшихся 50% умирают в течение 24 часов и 25% через 2 недели, необходимо хирургическое лечение или эндопротезирование, сопровождаемое гипотензивной терапией.

7. ВАРИКОЗ Для подробного изучения Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011 XX Избегайте всех лекарственных средств, которые могут способствовать возникновению заболевания (например, противозачаточные средства). XX Рекомендуется снижение веса и умеренная физическая активность. Избегать JAMA длительного стояния. Поднимать конечности http://com4pub.com/ на 3-4 раза в день выше уровня сердца в течеqr/?id=292 ние 30 мин. XX Эластичная поддержка: эластичные чулки (15-60 мм рт.ст.) до колен или эластичные ботинки представляют собой лучшее нехирургическое лечение, даже если комплайен колеблется от 35 до 70% (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Давление < 30 мм рт.ст. полезно при отеках, > 30 мм рт.ст. также при язвах, а при заживлении язвы следует носить чулки всю жизнь (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). XX При отеках: гипонатриевая диета и диуретики. XX В случае трофической язвы: полный покой в постели. 50% требуют более агрессивных вмешательств, таких как трансплантация кожи или хирургическое лечение венозной недостаточности. Местные препараты и антибиотики не рекомендуется применять в течение длительного времени (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). XX Флебопротекторы: широко применяются, даже если их действие на варикозные вены практически равно нулю. XX Склерозирование: не все авторы согласны с их использованием, однако, когда они используются, они должны представлять собой завершение операции, а не альтернативный акт, даже если сегодня чаще используются минимально инвазивные методы, Клинические аспекты 33.7.1

33. Сосудистые заболевания

425

такие как склеротерапия Fig. 33.7.1 Pressione intravenosa a riposo e durante deambulazione пеной под ультразвуковым контролем. Недавно FDA одо- (Pack, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) брило инъекционную пенную формулу склерозирующего средства Polidocanol Varithena для лечения несостоятельных вен и видимых варикозно расширенных вен системы большой подкожной вены (The Med. Letter 20; 2015). Риски, связанные с использованием полидоканола, связаны с тромбозом, гематомой, болью в месте инъекции; в случае экстравазации могут наблюдаться ишемия, некроз или гангрена. Запрещено использование при беременности (The Med. Letter 20; 2015). XX Хирургическое лечение: сегодня оно индивидуализировано и диверсифицировано в каждом конкретном случае. Первым выбором является внутривенная радиочастотная или лазерная абляция подкожной вены лазера (Marsden, BMJ 347, f4279; 2013) (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Также доступна процедура, в которой используется катетер под ультразвуковым контролем для введения цианоакрилатного клея в вену с целью ее герметизации (The Med. Letter 20; 2015). Эти методы обычно связаны с быстрым выздоровлением и меньшим количеством осложнений, чем обычная хирургия, которая включает перевязку и удаление вены (The Med. Letter 20; 2015). Показаниями к применению являются: инвалидизирующая боль, рецидивирующий поверхностный тромбофлебит и кожные изменения. Стент подвздошной вены находится в стадии изучения (Raju, NEJM 360, 2319; 2009).

8. ТРОМБОФЛЕБИТ И ФЛЕБОТРОМБОЗ Для подробного изучения Cayley, BMJ 335, Клинические аспек147; 2007 ты 33.8.1 При поверхностном флебите терапевтические стратегии должны включать облегчение симптоматики, ограничение степени тромбоза и, что очень важно, снижение риска легочной эмболии (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Поощряется ходьба, будут полезны НПВП и JAMA эластичные бандажи с градуированной комhttp://com4pub.com/ прессией, в то время как антикоагулянты qr/?id=293 не нужны. Обычно разрешение наступает через 7-10 дней. Профилактическое использование Фондапаринукса в течение 45 дней, похоже, является действенным терапевтическим вариантом, однако, нет достаточных доказательств для определения его использования в качестве руководства (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Однако, если тромб распространяется до подкожно-подколенного соустья, может быть показано профилактическое использование низкомолекулярного гепарина (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Поскольку 30% нелеченых поверхностных тромбофлебитов нижних конечностей связаны с

426

33. Сосудистые заболевания

глубоким тромбозом и 2-4% с тромбоэмболией легочной артерии в случаях, длящихся более 2 недель или рецидивирующих, может быть целесообразным лигирование или удаление пораженноцй вены под местной анестезией. Хирургическое вмешательство может быть выбором, если антикоагулянты противопоказаны или не переносятся, но оно может усугубить риск венозной тромбоэмболии (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). XX При глубоком флебите ходьба может быть разрешена не ранее чем через 3-5 дней или через 10-14 дней, если тазовые, когда уже прикрепился тромб, отчетливо улучшились или исчезли местные симптомы, исчезли отеки и начата антикоагулянтная терапия. Некоторые авторы мобилизуют значительно раньше, после наложения компрессионных повязок. XX Отдых рекомендуется всегда, за исключением поверхностных форм. Пациент может ходить, однако ему следует избегать положения стоя или сидя с наклонной конечностью. При отеках ноги должны быть приподняты, колени согнуты на 20º, чтобы избежать закупорки подколенной вены (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Горячие влажные компрессы. XX Противовоспалительные средства (см. главу 3). Они особенно эффективны в поверхностных формах, где дикумарины не показаны. Применяемые в основном в симптоматических целях, они снижают распространенность поверхностного тромбофлебита и его рецидивы, но не влияют на частоту венозных тромбоэмболий (Nash, BMJ350, h2039; 2015) Например: Вольтарен 2-3 капс. или супп. или Фелдена 20 мг/сутки. XX Диуретики (см. главу 9). Использовать только в случае отека. XX Антикоагулянты (см. главу 10). Они снижают риск легочной эмболии, тромбообразования и рецидивов на 80% (Aburahma, Current Therapy 2006). Низкомолекулярные епарины (см. главу 10 п. 1) являются препаратами выбора, поскольку они одинаково эффективны, вызывают меньше тромбоцитопении и просты в обращении Используется гепарин в дозе 80 Ед\кг, затем 18 Ед/кг/ч в течение 7-10 дней с поддержанием ПТВ на уровне, равным двукратной норме, с назначением через 2-5 дней дикумаринов; продолжать в течение 6 месяцев, если это первый эпизод, 12 месяцев, если это второй эпизод, и пожизненно, если это третий эпизод. Целевой показатель МНО составляет 2-3; значения 1,5-2 также представляются эффективными, хотя не все авторы согласны с этим. Они не лизируют тромбы, но останавливают их распространение (Wakefield, Current Therapy 2018). В случае тромбофилических состояний (см.гл. 49, п. 5) пожизненная терапия, вероятно, предпочтительнее. Фондапаринукс эффективен в уменьшении симптомов поверхностного тромбофлебита, а также в снижении риска распространения поверхностного тромбофлебита. (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Нет прямых сравнений по превосходству Фондапаринукса с низкомолекулярным гепарином, поэтому нет четких рекомендаций относительно продолжительности и долгосрочной эффективности антикоагулянтной терапии у пациентов с изолированным поверхностным тромбофлебитом (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Фибринолитики способствуют развитию тромболиза и показаны в 10% случаев с положительным ответом в 50% случаев. Они показаны в самых тяжелых случаях, таких как синяя флегмазия (flegmasia cerulea dolens) и подмышечный тромбоз вследствие физической нагрузки, при условии, что применяются у пациентов моложе 60

33. Сосудистые заболевания

427

лет, с низким риском кровотечения, с симптомами менее недели, поскольку нет уверенности в том, что растворение тромба улучшает отдаленные результаты (Бейтс, NEJM351, 268; 2004). Es rTPA 5–10 мг, затем 0,05 мг/кг/ч при первом эпизоде глубокого тромбоза и в течение 7 дней от начала. Учитывая многочисленные противопоказания, их полезность является относительной, поскольку нет доказательств того, что они эффективнее дикумаринов в профилактике легочных эмболий и снижении постфлебитических синдромов, не все согласны, полагая, что они вызывают только уменьшение последствий (Pak, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В случае илео-феморального тромбоза представляется целесообразным введение непосредственно на уровне тромба. Прекратить введение при отсутствии результатов через 24 часа. XX Тромбэктомия. Она проводится при илео-феморальном тромбозе, если фибринолитики противопоказаны. Дает неутешительные результаты (положительные результаты только в 50% случаев) даже при проведении в течение 2 дней, лучше в течение 24 часов от появления симптомов и при условии проведения грамотной антикоагулянтной терапии. Комбинируя создание артериальной фистулы с тромбэктомией для увеличения потока, возможно, вы получите лучшие результаты. Показания: только самые тяжелые случаи, такие как флегмазия caerulea dolens и alba dolens с опасностью гангрены. XX Кавальный фильтр (см. гл. 37). Может быть полезен, когда антикоагулянты противопоказаны или при рецидивах. Краткосрочные результаты положительны, но в течение 2 лет не дает никаких преимуществ (Bates, NEJM 351, 268; 2004). Полезные временные фильтры (< 14 дней) в ситуациях с обратимым риском. XX При выраженном субфасциальном отеке с трофическими нарушениями показана фасциотомия. XX Когда больной после глубокого тромбофлебита нижних конечностей начинает вставать, он должен вооружиться эластичными бандажами с постепенным сжатием (для ношения в течение 6-24 месяцев), а в наиболее тяжелых случаях - цинковыми сапогами (для ношения в течение 20 дней), что снижает частоту постфлебитического синдрома. XX Вторичная профилактика. Если за острым эпизодом следует постфлебитический синдром, пациент должен уделять особое внимание гигиене кожи, избегать травм, избегать стояния, насколько это возможно, использовать эластичные опоры до колена, возможно, диуретики и дикумаролики в течение 6 месяцев и при рецидивах на 12 мес или пожизненно. Поддержание МНО между 2 и 3 предпочтительнее, чем 1,5-1,9. 25% бедренно-подколенных тромбозов вызывают бессимптомные легочные эмболии. Любая перевязка бедренной вены под местом отхождения глубокой вены обычно хорошо переносится благодаря коллатеральному кровообращению. Результаты хирургического лечения часто неутешительны. Трофические варикозные язвы, которые составляют 80% язв нижних конечностей (Phillips, Current Therapy 2008), лечатся вышеупомянутыми средствами, местной гигиеной, возвышением конечностей ночью и эластичными опорами (см. п. 7), но также был предложен рекомбинантный фактор роста тромбоцитов Becaplermin в 0,01% геле Регранекс, гель Метронидазол, местный мупироцин и пентоксифиллин Трентал 800 мг/8ч. Многокомпонентные компрессионные системы наиболее эффективны при использовании в течение 24 часов в сутки

428

33. Сосудистые заболевания

(Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Ни один из типов раневых повязок не демонстрирует особых преимуществ (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). В тяжелых случаях можно использовать аллогенные кожные пластыри человека из кератиноцитов и фибробластов. При поверхностной венозной недостаточности в 40% случаев рекомендуется сафенэктомия или склеротерапия. После заживления рекомендуется компрессионная терапия во избежание рецидивов.

9. ТРОМБОЗ ВЕН ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ Для подробного изучения Silverman, Lancet 373, 2067; 2008 Помните, что симптоматика обычно начинается не во время поездки, а через 3 дня и вплоть до 2 недель после (Giangrande, Current Therapy 2010). Заболеваемость составляет 0,4 случая/миллион пассажиров при путешествии на расстояние более 5000 км и 5 случаев/миллион пассажиров при путешествии более 10 000 км или 4-8 часов без остановки (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008) (Chary, Current Therapy 2010). Неподвижность способствует застою в глубоких венах ног, поэтому рекомендуется физическая нагрузка на нижние конечности и, при первой возможности, ходьба, по крайней мере, каждые 30-60 минут (Snider, Current Therapy 2009). Носите удобную обувь и избегайте сдавливания ног. Полезны градуированные носки ниже колена (Chary, Current Therapy 2010). Не скрещивайте ноги. Пейте обильно, ограничьте прием алкоголя и седативных средств (Chary, Current Therapy 2010). При наличии факторов риска (возраст > 50 лет, ожирение с ИМТ > 30, беременность, карциномы, тромбофилия, полицитемия, недавняя операция и т.д.) рекомендуются колготки (20-30 мм рт.ст.) (Snider, Current Therapy 2009). В случае гормональной терапии, недавних сердечных приступов рекомендуется прием аспирина, хотя не все считают его достаточным. В случае предшествующих эпизодов рекомендуются низкомолекулярные гепарины (см. главу 10). Эпизоды тромбоза могут быть противопоказаниями к противозачаточным средствам или заместительной гормональной терапии в будущем (Giangrande, Current Therapy 2010).

10. ТРОМБОЗ ПОДКЛЮЧИЧНОЙ ВЕНЫ Представляет 1-2% всех венозных тромбозов. Может быть связан с нагрузкой, травмой, гиперкоагуляцией, введением катетера или кардиостимулятора, инфекцией, сердечным застоем или нефротическим синдромом (Aburahma, Current Therapy 2006). Начальная терапия: низкомолекулярные гепарины и Фондапаринукс в течение 5 дней и до МНО >2 в течение 2 последовательных дней. Результаты могут быть улучшены с помощью комбинации дикумаринов в первые 5-7 дней (Aburahma, Current Therapy 2006). В некоторых случаях необходимо удаление первого ребра, сдавливающего вену.

11. ЛИМФЕДЕМА XX Компрессионная терапия эластичными чулками (20-30 мм рт.ст.) в течение дня (редко бывает полезной), подъем ног на 20° ночью, физиотерапия с ручным лимфодренажем (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005).

33. Сосудистые заболевания

429

XX Медикаментозная терапия: диуретики (см. главу 9), неэффективны из-за высокой концентрации белков в интерстициальных жидкостях. Бензопирон может быть эффективен при филяриозе, возможно, потому, что он вызывает повышение макрофаговой активности и экстралимфатическую резорбцию интерстициальных белков. Хирургическое лечение путем создания лимфатико-венозного анастомоза с применением микрохирургической техники заменило другие методы, но имеет только функциональное, а не эстетическое назначение и предназначено для наиболее серьезных случаев.

12. СИНДРОМ КАВАСАКИ Для подробного изучения Harden, BMJ 349, g5336; 2014 Острый воспалительный васкулит артерий среднего калибра, поражает в основном детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, но может возникнуть в любом возрасте Характеризуется высокой температурой и сыпью кожи, конъюнктивиКлинические аспекты 33.12.1 тами, поражением слизистой оболочки рта и конечностей, лимNHS http://com4pub.com/qr/?id=289 CDC http://com4pub.com/qr/?id=290 фаденопатией, со спонтанным заживлением в течение 6 дней в 80-90% случаев, в остальных 10-20% приводит к поражениям коронарных артерий, из них 50% регрессирует через 5-18 месяцев, в остальных 50% развивается дилатация коронарных артерий, которая может перерасти в аневризмы в 25% случаев. Это может привести к острым тромбозам или заживлению, что приведет к стенозу и ишемической болезни сердца спустя месяцы или годы и возможным осложнениям, таким как ерикардиальный выпот, клапанная недостаточность или сердечная недостаточность. Раннее начало терапии (менее 10 дней) может существенно изменить прогноз (Chary, Current Therapy 2010) (Harden, BMJ 349, g5336; 2014). В острых фазах может быть полезен аспирин (80 мг/кг/сутки в острой фазе, затем 3-5 мг/кг до нормальной эхокардиограммы или 6 недель) (Chary, Current Therapy 2010), даже если он не снижает коронарные осложнения. Лечение иммуноглобулинами является терапией выбора: при высоких дозах (2 г/кг в одной инфузии) в течение 10 дней после начала, похоже, снижает частоту заболевания коронарных артерий. Дополнительно 2 г/кг иммуноглобулина детям, у которых сохраняется лихорадка в течение 36 ч после первого введения. При неэффективности можно прибегнуть к плазмаферезу или кортизону в наиболее тяжелых или осложненных случаях, хотя данные об их пользе противоречивы. Антиагрегантная терапия на основе аспирина или дикумароликов рекомендуется при аневризмах диаметром > 6,5 мм. Иногда полезна ангиопластика или коронарное шунтирование аневризмах диаметром > 6,5 мм.

13. ДЕТСКАЯ ГЕМАНГИОМА Пропранолол, похоже, блокирует рост и вызывает быструю регрессию опасных для жизни детских гемангиом (The Med. Letter 1376; 2012). Механизм действия не ясен(The Med. Letter 1376; 2012).

430

33. Сосудистые заболевания

Одобрено FDA и в Европе под названием Hemangiol ампула перорально 3,7 мг/мл (The Med. Letter 1447; 2014). Дозировка: у детей от 5 недель до 5 месяцев 0,6 мг/кг/12ч с интервалом не менее 9 часов между приемами; дозировка может быть увеличена через неделю до 1,1 мг/кг/12ч. После 2 недель лечения дозировку следует увеличить до поддерживающей дозы 1,7 мг/кг/12ч, которую следует продолжать в течение 6 месяцев (The Med. Letter 1447; 2014). Низкие побочные эффекты, гипогликемия является наиболее серьезным побочным эффектом; она может вызвать бронхоспазм и поэтому противопоказана детям, страдающим астмой (TheMed. Letter 1447; 2014) (TheMed. Letter 1376; 2012). Осложненные детские гемангиомы лечатся системными кортикостероидами. Альфа-Андерферон и Винкристин являются альтернативами (The Med. Letter 1447; 2014).

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)

Для подробного изучения Decramer, Lancet 379, 1341; 2012; Drug and Therapeutics Bulletin, BMJ 342, c7207; 2011; Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010 Является четвертой причиной смертности после сердечно-сосудистых, онкологических и цереброваскулярных заболеваний (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Считается, что это нечто большее, чем заболевание легких, Клинические аспекты 34.0.1 влияющее на сердечно-сосудистую систему, повышающее риск NHS http://com4pub.com/qr/?id=295 развития рака легких, метаболиCDC http://com4pub.com/qr/?id=296 ческого синдрома, остеопороза, кахексии и депрессии (Rabe, NEJM 356, 851; 2007). Это заболевание можно предотвратить (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Основной причиной является курение сигарет (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Обычно оно представляет собой терминальную стадию 3 различных заболеваний: zz Бронхиальная астма (см. гл. 35) zz Эмфизема zz Хронический бронхит (см. гл. 39 п. 6).

Терапия

Терапия направлена на уменьшение симптомов, повышение устойчивости организма к нагрузкам, улучшение качества жизни, снижение прогрессирования заболевания, профилактику и лечение осложнений и обострений. Последние могут быть определены как умеренные, если требуется только фармакологическое лечение глюкокортикоидами или антибиотиками, и тяжелые, если они требуют госпитализации, которая может сопровождаться 10% смертностью (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 1. Отказ от курения. 20% курильщиков склонны к развитию этого заболевания. Более 90% пациентов курят или курили (Pignone, Current Med. Diag. Treatment. Клинические аспекты 34.0.2 2009), и абсолютное воздержание от курения имеет первостепенное JAMA http://com4pub.com/qr/?id=297 значение, являясь единственной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=298 мерой, эффективной в изменении течения заболевания и наиболее эффективной в повышении выживаемости ((The Med.Letter 21;2020). В действительности, ежегодное ухудшение показателей среди курильщиков происходит в 3 раза быстрее. Поэтому прекращение курения является наиболее важной мерой первичной, вторичной и третичной профилактики (Rennard, Lancet 385, 178; 2015). Курение сигарет является важным модифицируемым фактором риска для многих заболеваний: удваивает риск сердечного приступа, повышает риск развития рака легких в 10 раз, увеличивает

432

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

риск развития рака горла, ротовой полости, пищевода, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря и шейки матки в 7 раз, увеличивает риск развития инсульта и язвы желудка в 3 раза, увеличивает риск остеопороза и в 2-4 раза риск переломов, увеличивает риск пневмококковых инфекций в 4 раза, вдвое увеличивает риск развития катаракты, повышает риск развития болезни Альцгеймера, сокращает среднюю продолжительность жизни на 5-8 лет. После 35 лет за каждый год курения вы теряете 3 месяца жизни (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Отказ от курения вдвое сокращает число сердечных приступов за 5 лет по сравнению с курильщиками. Отказ от курения увеличивает ожидаемую продолжительность жизни, даже если вы бросите курить после 65 лет (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Прекратить курение непросто. Примерно 40% курильщиков пытаются бросить курить не реже одного раза в год, из них 3-5% не курят после 6-12 месяцев без посторонней помощи. Таб. 34.0.1 Лечение ХОБЛ1,2 Иногда одышка или другие симптомы. ≤ 1 обострения3 Ингаляции ипратропия по мере необходимости или Бета2-агонисты короткого действия при ингаляции по мере необходимости или ДДАХ или ДДБА Умеренная или сильная одышка или другие симптомы. ≤ 1 обострения3 Начальная или Тяжелые или персистирующие симптомы

ДДАХ ДДБА ДДАХ + ДДБА

Периодическая одышка или другие симптомы. ≥ 1 обострения4 Начальная Дальнейшие обострения или

ДДАХ ДДАХ + ДДБА ИКС+ДДБА5

Умеренная или сильная одышка или другие симптомы. 1 обострение4 Начальная или или Ulteriori riacutizzazioni или или

ДДАХ ДДАХ + ДДБА ИКС + ДДБА5 ИКС + ДДБА + ДДАХ ИКС + ДДБА + ДДАХ + рофлумиласт6 ИКС + ДДБА + ДДАХ + азитромицин7

ИКС = ингаляционные кортикостероиды; ДДБА = ингаляционные бета2-агонисты длительного действия; ДДАХ = ингаляционные холинолитики длительного действия. 1. Адаптировано из Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) 2020. Доступно на: http://goldcopd.org. Последнее обращение: 27 августа 2020 г. Симптом одышки следует оценивать с использованием модифицированных опросников Британского совета медицинских исследований (mMRC) и теста оценки ХОБЛ (CAT) соответственно. 2. Антихолинергические препараты и бета2-агонисты короткого действия могут быть добавлены к любой схеме для купирования острых симптомов. 3. Обострение, не приведшее к госпитализации. 4. Не менее одного обострения в связи с госпитализацией или не менее двух обострений. 5. Комбинация ИКС/ДДБА может рассматриваться в качестве первого выбора для пациентов с сочетанной астмой/ХОБЛ, уровнем эозинофилов в крови ≥ 300 клеток/мкл или уровнем эозинофилов в крови ≥ 100 клеток/мкл и ≥ 2 обострений средней степени тяжести 0 ≥ 1 госпитализаций по поводу обострений . 6. У больных с ОФВ1 <50% прогнозируется и хронический бронхит. 7. Или другой макролид. Рассмотрите возможность использования у пациентов, которые не курят во время лечения.

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ) Таблица 34.0.2

433

Терапия для каждой стадии ХОБЛ

Хронические симптомы Хронические воздействия факторов риска Нормальная спирометрия

Легкая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% ОФВ1 80% С/ без симптомов

Умеренная ОФВ1/ ФЖЕЛ<70 50% <ОФВ1 <80% С/без симптомов.

Тяжелая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% 30% ОФВ1<50% С/без симптомов

Крайне тяжелая ОФВ1/ ФЖЕЛ<70% ОФВ1<30% или ОФВ1<50 прогнозирует хроническую респираторную недостаточность

Да

Устранить риски, вакцинация против гриппа

Да

Бронхолитические препараты короткого действия при необходимости

Да

Непрерывное лечение 1 или более бронхолитическими препаратами длительного действия + реабилитация

Да

Вдыхание глюкококортикоидов при обострении

Да

Долгосрочная кислородная терапия при наличии дыхательной недостаточности и возможность хирургического лечения

Таблица 34.0.3 Ингаляционная терапия (O’Relly, BMJ 340; 3134; 2010) (BMJ 342, 7207; 2011) β агонисты короткого действия

Одышка и ограничение физической нагрузки Обострения или персистирование симптомов

антихолинергические препараты короткого действия (SAMA)

ОФВ1 > 50%

антихолинергические средства длительного действия (ДДАХ) вместо САМА SAMA

постоянные обострения и одышка

ОФВ1 < 50%

ДДАХ в β-агонисты дли- ДДБА + ингаляционтельного действия ный кортизон (ICS) качестве замены SAMA или ДДАХ, если (ДДБА) BRCпротивопоказаны

ДДАХ + ДДБА+ИКС

Медицинская консультация увеличивает вероятность успеха на две трети, а интенсивное лечение удваивает вероятность отказа от курения (Zwar, BMJ348, f7535; 2014). Сокращение количества выкуриваемых сигарет на 50% часто компенсируется более глубокими затяжками, что не снижает сердечно-сосудистый и легочный риск, но, возможно, снижает риск развития рака легких на 25%

434

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

(Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Поскольку никотин является веществом, вызывающим привыкание физически и психологически, его замена во время прекращения курения может уменьшить симптомы. Симптомы отмены начинаются через несколько часов, достигают максимума через 2-3 дня и могут продолжаться в течение 2-4 недель. XX Пластыри Nicorette 5-10-15 мг/16ч (первоначально 15 мг/сутки, затем 10 мг/сутки и, наконец, 5 мг/сутки) или жвачки (2-4 мг/ сутки для медленного жевания в течение 20-30 мин до максимума 60 мг/сутки) не во время или непосредственно перед едой (Corriveau, Current Therapy 2018), таб. и Nicorette-quick спрей (8-40 впрыскиваний/сутки). Побочные эффекты жвачек: икота, диспепсия и боли в челюстях (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). С осторожностью при наличии заболеваний сердца, язвы желудка, диабета, неконтролируемой гипертензии, лечении астмы или депрессии, беременности или лактации, гипертиреоза и феохромоцитомы (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Лечение с помощью пластыря > 8 недель не представляется более эффективным (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). XX Бупропион Зибан таб. 150 мг (см. гл. 15 п.4), ингибитор дофамина-норадреналина. Одобрен FDA в дозировке 150 мг/сутки в течение 6 дней, затем 150 мг/12ч в течение 7-12 недель (Corriveau, Current Therapy 2018). Ослабляет как желание курить, так и симптомы никотиновой абстиненции. Снижает прирост веса, связанный с прекращением курения (The Med. Letter 1319; 2009). Противопоказан при эпилепсии, расстройствах питания и во время терапии ингибиторами моноаминоксидазы (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Эти два препарата можно комбинировать, но повышение эффективности сомнительно (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Употребление алкоголя повышает риск рецидивов (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Варениклин Champix таб. 0,5-1 мг. Частичный антагонист никотиновых рецепторов α4β2, центрального действия, уменьшает тягу и симптомы абстиненции, а также уменьшает вредное воздействие курения. Очень многообещающий препарат, как бупропион и никотин (Aveyard, BMJ335, 37; 2007) или даже выше (The Med. Letter 1319; 2009). Дозировка 0,5 мг/сутки до 1 мг/12ч в течение 2 недель, отказ от курения и продолжение терапии в течение 12 недель (Corriveau, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: тошнота, уменьшающаяся при приеме препарата во время еды, повышенный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с заболеваниями сердца; эпизоды возбуждения, подавленного настроения, нейропсихиатрические симптомы, включая появление мыслей и реализацию суицидов, хотя последние исследования не показали прямой связи с варенициклином (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Не снижает прирост веса, не рекомендуется при беременности, кормлении грудью и при почечной недостаточности (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008) (Aveyard, BMJ335, 37; 2007) (Hays, NEJM 359, 2018; 2008). XX Иногда используются трициклические антидепрессанты, такие как Нортриптилин, или препараты, такие как клонидин или цитизин, но не одобрены FDA и рассматриваются как второй выбор из-за побочных эффектов (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). XX Иглоукалывание и гипноз не оказались полезными (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007).

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

435

Полезно соблюдать правильное питание и программу физической активности, особенно в течение первых 6 месяцев (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), чтобы предотвратить любое увеличение веса (80%), связанное с отказом от курения, а не только с увеличением потребления пищи. XX Электронные сигареты или е-сигареты: это устройства с питанием от батареи, выделяющие никотин в виде пара, связанного с пропиленгликолем или растительным глицерином (The Med. Letter 1428; 2014). Концентрации никотина могут варьироваться и могут иметь различные ароматы (The Med. Letter 1428; 2014). Каждый картридж рассчитан примерно на 250-400 затяжек, что эквивалентно 1-2 пачкам традиционных сигарет (The Med. Letter 1428; 2014). В апреле 2014 года FDA предложила ввести регулирование электронных сигарет в качестве табачного изделия (Федеральный реестр 79 № 80-ФЗ от 25 апреля 2014 года). FDA и некоторые исследования оценили бренды и обнаружили наличие различных примесей и некоторых канцерогенных веществ, хотя и в меньшем количестве, чем в традиционных сигаретах (The Med. Letter 1428; 2014). Побочные эффекты: раздражение полости рта и горла, кашель и риск липоидной пневмонии. Пассивное курение электронных сигарет может вызвать зависимость и увеличить риск ишемической болезни сосудов (The Med. Letter 1428; 2014). ВОЗ запрещает их продажу несовершеннолетним и использование в закрытых помещениях. Считается, что химические вещества, содержащиеся в табаке, могут влиять на цитохром P450 CYP1A2 и, следовательно, снижать концентрацию различных препаратов в сыворотке крови (см. табл. 34.0.3). Поэтому при прекращении курения концентрация этих препаратов в сыворотке крови может увеличиться, поэтому необходимо снизить дозировку. Лекарства с узким терапевтическим индексом, такие как Оланзапин, Клозапин и Варфарин, требуют быстрого снижения дозировки (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). XX

2. Физическая активность. Легочная реабилитация и дыхательная физиотерапия рекомендованы на всех этапах, поскольку они эффективны для снижения симптомов и госпитализации и улучшения качества жизни (BMJ 342, 7207; 2011). Раннее начало реабилитации в острой фазе не оказалось более полезным для снижения частоты рецидивов (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Физическая активность 20 мин. 3 раза в неделю также полезна для замедления развития заболевания. Таблица 34.0.4 Препараты, взаимодействующие с курением и концентрация которых в крови увеличивается после прекращения курения Класс Антипсихотики

Препараты

Оланзапин, клозапин, галоперидол, хлорпромазин, флуфеназин Антидепрессанты Дулоксетин, флювоксамин, антидепрессанты трициклические, миртазапин Анксиолитики Алпразолам, оксазепам, диазепам. Сердечно-сосудистые Варфарин, пропранолол, верапамил, флекаинид, клопидогрель (повышение эффективности у курильщиков) Диабет Инсулин, метформин Другие Наратриптан, эстрадиол, ондансетрон, теофиллин, дестропропосифен Другие Кофеин, алкоголь.

436

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

3. Диета. Ее роль четко не определена, но недоедание усугубляет картину, а ожирение усиливает респираторные усилия. Если сердечно-сосудистое состояние позволяет, поддерживать хорошую гидратацию пациента. 4. Бронходилататоры и антихолинергические средства (см. главу 35). Это наиболее важные препараты для лечения симптомов (Симпсон, Current Therapy 2010). Особенно полезны β2-стимуляторы длительного действия (ДДБА) в качестве аэрозолей и антихолинергические антимускариновые средства (ДДАХ) длительного действия в сочетании в Duovent (см. главу 35). В отличие от пациентов с астмой, у пациентов с хроническим бронхитом и эмфиземой антихолинергические препараты более эффективны и лучше переносятся, чем β2-стимуляторы. Тиотроп Спирива позволяет применять препарат один раз в день с большей эффективностью, чем ипратропий (Corriveau, Current Therapy 2018). Хроническое применение Тиотропа снижает обострения на 22% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Одобренный аклидиния бромид Bretaris как антихолинергическое средство длительного действия, дозировка 400 мкг/12ч, эффективность которого равна таковой у тиотропа 128 мкг/сут (The Med. Letter 4; 2013), также доступен в сочетании с Formoterol, Brimica Genuair или Duaklir Genuair ингал. 340 мкг/12 мкг. Вдыхание 55 мкг Умеклидиния бромид Incruse ингаляционного антихолинергического препарата длительного действия, показанного в качестве поддерживающего бронходилататора для облегчения симптомов у взрослых пациентов с ХОБЛ. Одобрена EMA ингаляционная комбинация Умеклидиний + Вилантерол Anoro для ежедневного поддерживающего лечения ХОБЛ (The Med. Letter 1440; 2014). Относится к категории С во время беременности (The Med. Letter 1440; 2014). Другим препаратом, относящимся к антихолинергической категории, является Гликопиррония бромид Seebri (Aaron, BMJ349, g5237; 2014) и комбинации Гликопирроний / Индакатерол Ultibro (Med. Letter 11; 2016) и Гликопирроний / Формотерол + беклометазон Trimbow (Med. Letter 11; 2016). Комбинация индакатерол + гликопирроний + мометазон Enerzair Breezhaler была одобрена EMA и включает дополнительный электронный датчик, который собирает данные об использовании ингалятора пациентом (EMA.europa.eu 2020). Одобренный FDA ингаляционный антихолинергический препарат Ревефенацин Юпелри показан для поддерживающей терапии (Drugs@FDA 2018). Вдыхаемые LAMA имеют ограниченную системную абсорбцию и обычно вызывают сухость во рту (The Med. Letter, 12; 2020). Могут возникнуть раздражение глотки, задержка мочи и повышение внутриглазного давления. Антимускариновые ингаляторы следует использовать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой и у пациентов с доброкачественной гипертрофией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (The Med. Letter, 12;2020). Аэрозольные β2-стимуляторы с быстрым началом действия являются первым выбором в кризисных ситуациях (начало действия 2 мин и продолжительность действия 4-6 ч) и вторым выбором при хронической терапии после антихолинергических препаратов. β2 стимуляторы длительного действия являются предпочтительным методом хронической терапии (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010), но не должны использоваться для лечения острых симптомов

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

437

(TheMed. Letter 1274; 2008), проблемы безопасности сердечно-сосудистой системы не представляются обоснованными (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Оба класса снижают риск обострения на 15-20% (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) β2-агонист длительного действия Indacaterol Hirobriz, ингаляционный препарат, предназначенный для однократного приема ежедневно (The Med. Letter 1389; 2012) Не одобрен для обострений ХОБЛ и астмы (The Med. Letter 1389; 2012). В наиболее сложных случаях можно рассматривать теофиллин, но с концентрацией в плазме не более 12 мг/мл, особенно у пожилых людей (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Полезны ингаляционные сочетания ДДБА и ДДАХ. Аминофиллин и теофиллин - третий выбор из-за меньшей эффективности и побочных эффектов (Simpson, Current Therapy 2010). Недавно одобрен Olodaterol Striverdi, новый β2-агонист длительного действия для ежедневной поддерживающей терапии с однократным приемом, который не показан для лечения обострения или терапии астмы (TheMed. Letter 1459; 2015). Побочные эффекты: ринофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, кашель, головокружение, кожные высыпания, диарея, боли в спине и артрит (The Med. Letter 1459; 2015). 5. Кортикостероиды, такие как флутиказон, будесонид и беклометазон, могут быть полезны в форме ингаляций. Руководящие принципы предполагают использование ингаляционного кортизона в дополнение к бронхолитическим препаратам длительного действия у симптомных пациентов с выраженными ограничениями дыхательных путей (определяется как ОФВ1<50%) или в случае двух или более обострений в год (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Одобрена FDA для поддерживающего лечения комбинация флутиказон флуроат-вилантерол трифената (ДДБА) Relvar для ежедневного лечения с однократным приемом (The Med. Letter 1468-9; 2015); есть также другие аналогичные комбинации кортикостероидов-ДДБА, но обычно требуют приема дважды в день (Corriveau, Current Therapy 2018). Они не замедляют снижение респираторной функции (Park, BMJ 345, e6843; 2012), но снижают обострения на 15-20% и, в сочетании с β2-стимуляторами, еще на 10% (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010) (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Согласно предварительным данным недавних испытаний, эозинофилия > 2% связана с более высоким числом рецидивов и эозинофильное число <2% может быть прогностическим маркером плохой реакции на лечение кортикостероидами; однако этот показатель требует дальнейшего подтверждения (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Возможными побочными эффектами при применении ингаляционных кортикостероидов являются охриплость и дисфония (2%), оральный кандидоз (9%) и рефлекторный кашель с бронхоспазмом (4%), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и бронхит локально; возможными системными побочными эффектами при длительной терапии являются головная боль, остеопороз и риск переломов (Med. Letter 12 2017). Применение внутривенно, не дольше 2 недель, следует применять у пациентов, госпитализированных по поводу обострений или с астматическим компонентом, за исключением противопоказаний, так как они ускоряют заживление. При хронической терапии они

438

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

могут быть полезны в качестве аэрозолей, поскольку, хотя и менее эффективны, но более переносимы и не рекомендуются для длительного перорального лечения (Simpson, Current Therapy 2010), не изменяют уровень смертности в течение 1 года и, по-видимому, связаны с повышенным риском пневмонии и переломов (BMJ 342, 7202; 2011). Комбинация ДДАХ / ДДБА была многообещающей по сравнению с ассоциацией ИКС / ДДБА, даже несмотря на то, что показатели смертности и другие побочные эффекты были одинаковыми для двух групп. . 6. Новые противовоспалительные средства. Roflumilast, Daxas Дозировка 500 мкг/сутки (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Одобрен FDA для снижения риска обострений у взрослых с тяжелой формой ХОБЛ, связанной с хроническим бронхитом и имеющимися в анамнезе обострениями (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Это не бронхолитический препарат (The Med. Letter 18, 1369; 2011), а селективный ингибитор PDE4, который увеличивает внутриклеточную АМП и уменьшает воспаление (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Противопоказано при печеночной недостаточности (Письмо Мед. 18, 1369; 2011). Побочные эффекты: диарея, потеря веса, бессонница, депрессия, тревога, суицидальное мышление и самоубийство (The Med. Letter 18, 1369; 2011). При беременности относится к категории С (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Метаболизм по CYP3A4 и 1A2. Полезно для пациентов, которые не реагируют на другие виды терапии, улучшает функцию легких и уменьшает количество обострений (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). Применение анти-TNFa Etanercept, 50 мг в сутки в нулевой момент и через 7 дней, в сочетании с бронхолитическим препаратом, оказалось одинаково эффективным по сравнению с лечением кортизоном, у пациентов, которые не имели эозинофилии >2% (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). В настоящее время проводится оценка применения ингибитора антилейкотриена Zileuton, 600 мг x4 р/сутки (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 7. Антибиотикотерапия (см. главу 19). Рекомендуется при обострении с ухудшением функции дыхания и при изменении количества, консистенции или цвета мокроты (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Больше не рекомендуется применять профилактически короткими циклами, поскольку они неэффективны и вызывают резистентность к антибиотикам (BMJ 342, 7202; 2011). Нет необходимости в каких-либо культуральных исследованиях. Эффективны цефалоспорины, такие как цефуроксим в дозах 750 мг/8ч в/в во время обострений. В частности, в наиболее тяжелых формах, требующих вспомогательной вентиляции, офлоксацин оказался полезным для снижения смертности (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Другие предлагаемые антибиотики: тетрациклин, амоксициллин, доксициллин, триметоприм-сульфам-токсазол, котримоксазол, макролиды, фторхинолоны: ни один из них не показал себя значительно лучше другого. Макролидные антибиотики обладают противовоспалительным действием. Было показано, что прием азитромицина один раз в день или три раза в неделю вне зарегистрированных показаний снижает риск обострений в течение одного года и улучшает качество жизни у пациентов с продолжающейся ХОБЛ с обострениями, не курящих во время лечения (The Med. Letter, 12; 2020). 8. Вакцинация (см. главу 18) против гриппа сокращает число обострений (Corriveau, Current Therapy 2018). Вакцинация от

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

439

пневмококка не приводит к значительным изменениям в заболеваемости и смертности (The Med.Letter, 12; 2020). 9. Противокашлевые и муколитические средства (см. главу 16). Полезны в отдельных случаях, помня, что кашель является защитным фактором (BMJ 342, 7202; 2011). Противоречивые данные о полезности N-ацетилцистеина в профилактике рецидивов (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 10. Устройства. Устройства, создающие положительное давление выдоха для улучшения удаления слизи, не доказали своей эффективности в улучшении симптомов или сокращении числа обострений или необходимости госпитализации (Aaron, BMJ349, g5237; 2014). 11. Кислородная терапия, особенно при обострениях с неинвазивной вентиляцией с положительным давлением (Decramer, Lancet379, 1341; 2012). При хронической терапии у пациентов с гипоксемией Pa02 ≤55 мм рт.ст. или SaО2 ≤88% в течение более 15 ч / день увеличивает выживаемость и также полезна при наличии легочной гипертензии, периферических отеках при сердечной недостаточности и полицитемии (Niewoehner, NEJM362, 1407; 2010) (The Med. Letter, 12;2020). При обострениях это может вызвать задержку СО2 и ацидоз, что может потребовать искусственной вентиляции легких (Simpson, Current Therapy 2010). 12. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением при обострении имеет коэффициент успешности 80-85%, снижая pH, PaCo2, продолжительность госпитализации, процент интубации и смертности (Simpson, Current Therapy 2010) (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Рекомендуется руководством GOLD в случае тяжелой одышки, дыхательной усталости, ацидоза (см. главу 36, п. 2). 13. Лечение хронического легочного сердца (см. ниже). 14. Наркотики и седативные средства следует применять с особой осторожностью, поскольку они могут угнетать дыхательный центр и делать секрет более плотным и вязким. Избегайте β-блокаторов, которые могут вызвать астматический криз. 15. 1-2% эмфиземы связано с недостатком фермента α1-антитрипсина (Corriveau, Current Therapy 2018). Используется ингибитор α1-протеиназы, в США доступны три типа: Проластин амп. 1 г (пастеризованный), Земайра (пастеризованный), Араласт (в растворителе). Приготовленный из пула человеческой плазмы, для внутривенного введения 60 мг / кг в течение 15 минут, для поддержания концентрации в крови 80 мг / дл. Показаны у молодых некурящих пациентов (> 18 и <50 лет) , когда концентрации в крови ниже 11 мкмоль / л (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Эффективен даже при приеме каждые 2-4 недели. Стоимость этой терапии высока, долгосрочная эффективность неизвестна и не влияет на часто сопутствующие заболевания печени (Silverman, NEJM360, 2749; 2009). Поскольку это производная крови, вакцинацию против гепатита В следует проводить в первую очередь. Эти пациенты часто являются хорошими кандидатами на трансплантацию (Silverman, NEJM360, 2749; 2009). 16. Антагонисты лейкотриенов не показаны, если нет сопутствующей астмы (Simpson, Current Therapy 2010). 17. Хирургия: Трансплантация легких, обычно одного (с выживаемостью 75% в течение 2 лет и 40% в течение 5 лет) или комплекса сердце-легкие. Хирургическое сокращение объема легких не является полезным. Иногда полезна эндоскопическая буллэктомия.

440

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

1. ХРОНИЧЕСКОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ Первостепенное значение имеют физиотерапия, прекращение курения, лечение основных заболеваний и дыхательной недостаточности. Антибиотики от возможных инфекций (см. главу 19), успокаивающие средства от кашля и муколитики (см. главу 16), бронхолитические препараты (см. главу 35), электролитный контроль (см. главу 22) и кислотно-щелочной баланс (см. главу 23). Пересмотрите предыдущий пункт. XX Питание. Особенно важно для пациентов, вес которых меньше 10% от идеального веса, потому что они имеют более высокую смертность. XX Диуретики (см. главу 9). Используются с большой осторожностью в связи с риском электролитических изменений, сгущения секрета и повышения вязкости крови. XX Препараты дигиталиса (см. главу 8). Могут быть полезными, но следует применять с большой осторожностью из-за высокого риска возникновения аритмии. При правожелудочковой недостаточности могут быть эффективными, но за счет сопутствующего увеличения систолического легочного давления и, возможно, легочного сосудистого сопротивления. Их применение рекомендуется только в случае левожелудочковой недостаточности и наджелудочковой аритмии. XX Применение вазодилататоров и с недавнего времени антагонистов кальция дало неоднозначные результаты и пока не рекомендуется. XX Солевые растворы, если гематокрит > 55, несмотря на кислородную терапию, для поддержания гематокрита < 47. XX Оксигенотерапия. терапия резерва для наиболее тяжелых случаев, назальные канюли 1-3 л/мин в течение не менее 15 часов до 24 часов в день (обычно 19 часов в день). Более короткие периоды неэффективны. Эта терапия повышает переносимость физических нагрузок, снижает полицитемию и легочную гипертензию, улучшает нервно-психические функции и повышает выживаемость. Многие пациенты все еще живы через 5-10 лет после начала кислородной терапии. Выживаемость в 3 года составляет 65% при непрерывном поступлении кислорода по сравнению с 45% при поступлении кислорода только ночью. Это наиболее эффективное средство для снижения легочной гипертензии. Показания к кислородной терапии (Sutherland, NEJM350, 2689: 2004): 1) Тяжелая гипоксия с PaO2 < 55 мм рт.ст. и сатурацией кислорода < 88%, стабильна не менее 3 месяцев, с ухудшением гипоксемии в ночное время или во время нагрузок, и если кислород эффективен в увеличении значений не менее чем до 60 мм рт.ст. с сатурацией кислорода > 90%. 2) PaO2 в диапазоне 55-60 мм рт.ст. плюс один из следующих пунктов: правосердечная недостаточность, P pulmonale на ЭКГ, полицитемия (гематокрит > 55), легочная гипертензия, легочное сердце. Противопоказания: право-левые шунты выше 15-20% и прогрессивное увеличение РА CO2 ночью свыше 80 мм рт.ст. Следите за тем, чтобы кислородная терапия не приводила к усугублению альвеолярной гиповентиляции с прогрессирующей гиперкапнией XX

34. Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ)

441

из-за снижения гипоксического раздражения в дыхательном центре. Если она начата, ее следует продолжать. XX Трансплантация легких. Ее можно принять во внимание, если пациент моложе 65 лет, имеет ожидаемую продолжительность жизни менее 18 месяцев, не курит и не страдает другими сопутствующими патологиями. Трансплантация легких является предпочтительной процедурой с выживаемостью 50 % в течение 5 лет.

Средства доставки кислорода для хронической терапии.

Традиционные цилиндры: легкодоступны, но не пригодны для длительной терапии, потому что для обеспечения 2000 литров в сутки потребуется заполнение 2 раза в день, при стоимости около 5000 евро в год. zz Концентратор кислорода: работает от электрического тока; всасываемый воздух проходит через крошечные отверстия силиката алюминия, который удерживает азот, но не кислород. Стоимость аренды составляет около 1000 евро в год, но недостатком является то, что он не предотвращает гипертензию вследствие мышечной нагрузки. Вес составляет около 15-20 кг, поэтому относительно транспортабелен. Жидкий кислород: состоит из двух баллонов, один большой (20 кг), который хранится в спальне у кровати, и другой меньший (3 кг пустой и 4,2 кг заполненный), предназначенный для использования как дома, так и во время движения. Самый маленький контейнер, называемый Walker, имеет автономность в течение 6-8 часов при расходе 2-2,5 л/мин. Стоимость двух баллонов составляет около 2500 евро, к которым следует добавить стоимость еженедельного снабжения кислородом. Стоимость составляет около 3 000 евро в год. zz

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Для подробного изучения The Med. Letter,20, 2017) Olin, BMJ 349, g5517; 2014 Астма - гетерогенное заболевание, характеризующееся различными уровнями бронхоконстрикции, гиперреактивности дыхательных путей, секреции слизи и хронических воспалений. Она поражает более 300 миллионов человек во всем мире и является причиной очень высоких расходов на здравоохранение. 1) Ликвидация провоцирующих факторов Устранение аллергенов (пыли, домашних животных), определенных пищевых продуктов или лекарств и определенных раздражителей (включая пассивное курение) является краеугольным камнем любого лечения (Gibson, Lancet 376, 803; 2010). Таблица 35.0.1

Мероприятия по профилактике аллергии на пылевых клещей Матрасы и подушки должны быть завернуты в специальные наматрасники (в том числе латексные) и наволочки, непроницаемые для корпускулярных материалов, таких как фекалии клещей, но пропускающие пот. Стирайте простыни каждую неделю, наволочки и наматрасники каждые 2-3 месяца при температуре> 55 °. Материалы, которые могут накапливать пыль. Держите их закрытыми в ящиках или шкафах, их можно дезинфицировать, держа в течение 24 часов в морозильной камере, а затем мыть/стирать. Ковры и коврики. Насколько это возможно, их следует удалять из посещаемых пациентом помещений не реже одного раза в неделю, чистить аспираторами, оснащенными фильтрами высокой выходной мощности. Акарициды. Для несъемных ковров. Предпочтительны препараты на основе бензил-бензоата, которые практически нетоксичны (даже если иногда раздражают слизистые оболочки) и действуют не менее 3 месяцев.

Симптомы усиливаются при простуде, физических нагрузках, вирусных инфекциях, пассивном курении, гастроэзофагеальном рефлюксе, резких запахах и ночью Клинические аспекты 35.0.1 между 3 и 4 часами. Дети куряCDC http://com4pub.com/qr/?id=299 щих матерей имеют двойной риск NHS http://com4pub.com/qr/?id=300 развития астмы. Полезны системы очистки воздуха, особенно в спальнях. Избегайте влажности > 50%, полезны осушители воздуха и жилье на высоте более 1500 м над уровнем моря. Кондиционеры также полезны. В случае вспышек вирусных заболеваний избегайте контакта и делайте прививки от гриппа. Лечение аллергического синусита или ринита, часто сопутствующего, улучшает течение астмы. Избегайте препаратов, которые могут вызвать приступы, таких как аспирин и некоторые НПВП, вызывающие приступы у 10% астматиков, β-блокаторы и ингибиторы АПФ. Ожирение также может усугубить бронхиальную обструкцию. Бессимптомные пациенты нуждаются в терапии только при необходимости (Schatz, Current Therapy 2018), в то время как хроническая терапия улучшает результаты в случаях средней тяжести. 2) Покой. Пациент должен находиться в комфортной и спокойной обстановке. Удаление из семьи на время госпитализации зачастую приносит пользу. Седативные средства не рекомендуются.

444

35. Бронхиальная Астма

3) Гидратация. Многие больные астмой обезвожены. В случае госпитализации целесообразно в первые 3-4 дня гидратировать больного внутривенно. Дома пить по 4-6 стаканов воды в день, чтобы мокрота была более жидкой. 4) Кислород. Его можно подавать с помощью канюли, помня, что при потоке 1-2 и 5 л/мин процент кислорода в вдыхаемом воздухе составляет 24-28 и 40% соответственно. Увеличенная подача кислорода не увеличивает процентное содержание кислорода, а сушит слизистые оболочки и вызывает дискомфорт. 5) Медикаментозная терапия зависит от степени тяжести астмы. Сегодня препараты для лечения астмы классифицируются по назначению: быстродействующие и длительно действующие. Таблица 35.0.2

Лечение персистирующей астмы

Тяжесть астмы

Рекомендуемый режим

Легкая Предпочтительно

Низкие дозы ИКС2

Альтернатива

Монтелукаст

Средняя Предпочтительно Альтернатива

Низкие дозы ИКС2+ ДДБА3 ○○

Средняя доза ИКС2 Низкие дозы ИКС2 + антилейкотриен4

Тяжелая Предпочтительно Альтернатива

○○

Средняя или высокая доза ИКС2

○○

Средняя или высокая доза ИКС2 + ДДБА и/или ДДАХ

○○

Высокая доза ИКС2 + антилейкотриен или теофиллин

ИКС = ингаляционный кортикостероид; ДДБА = бета2-агонист длительного действия, 1. Для пациентов 12 лет и старше. Лечение следует корректировать в зависимости от ответа. Все схемы предусматривают использование бета2-агонистов короткого действия (КДБА) в виде ингаляций по мере необходимости. 2. Оптимальная дозировка ИКС - это более низкая доза, которая позволяет поддерживать контроль над астмой. Низкие, средние и высокие дозы, рекомендованные для ИКС, скоро появятся в сети. 3. FDA рекомендует прекратить лечение ДДБА, как только симптомы будут под контролем, но эта рекомендация спорна (S Ahmad et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 19(6):CD011306). 4. Рассмотреть сублингвальную иммунотерапию для взрослых пациентов с аллергическим ринитом или аллергией на пылевых клещей. 5. Тиотропий (Spiriva-Boehringer Ingelheim и другие) является единственным препаратом, одобренным FDA для поддерживающей терапии астмы. 6. Для пациентов с тяжелой астмой, которая продолжает оставаться неконтролируемой, можно добавить омализумаб у пациентов с аллергической астмой и антиинтерлейкин-5 у пациентов с эозинофильной астмой. Альтернативой является добавление перорального кортикостероида в малых дозах. Когда другие методы лечения терпят неудачу, можно рассмотреть возможность проведения бронхиальной термопластики.

Симпатомиметики (см. Главу 6). Представляют собой симптоматическую терапию, но могут применяться в виде аэрозолей в случаях легкой или средней тяжести и при астме напряжения (The Med. Letter 20 2017). Они эффективно заменили аминофиллин.

35. Бронхиальная Астма

445

Существует множество препаратов, которые могут быть использованы, включая препараты с избирательным действием на уровне бронхиальных β2-рецепторов, которые имеют те же противопоказания и те же побочные эффекты, что и неизбирательные, но менее выраженные. Эффективность различных препаратов почти сопоставима, но начало и продолжительность действия различны. Аэрозоль является предпочтительной формой применения, при условии, что он используется правильно, поскольку эта форма более эффективна, имеет меньшую латентность действия, требует меньших дозировок, имеет меньше побочных эффектов. Побочные эффекты: тахикардия, удлинение QTс, тремор, тревога, гипергликемия, гипомагнемия и гипокалиемия (The Med. Letter 20 2017). Все ингалянты эффективны при правильном применении, поэтому проинструктируйте пациентов, в 25-50% случаев применяющих их неправильно. Пероральный путь, будучи менее эффективным и обремененным более сильными побочными эффектами, предназначен для случаев, когда использование аэрозоля невозможно. Ежедневное употребление может привести к резистентности (The Med. Letter 20 2017). Среди наиболее используемых: XX

в острой фазе - селективные короткодействующие β2-агонисты (=< 5 мин), которые имеют пиковый эффект в течение 30-60 мин и продолжительность действия 4-6 ч (The Med. Letter 20 2017). Их следует использовать по мере необходимости для уменьшения симптомов (The Med. Letter 20 2017). Нет необходимости вводить их перед ингаляционными кортикостероидами для облегчения их диффузии и нет необходимости ждать 10-15 с между многократными введениями. Они не противопоказаны пациентам, принимающим β-блокаторы. Пероральный прием не рекомендуется, за исключением самых маленьких детей, из-за более длительного времени начала действия, меньшей активности и больших побочных эффектов (Fanta, NEJM360,1002; 2009). Пример дозировки: Вентолин (Сальбутамол) или Бриканил Турбухалер (Тербуталин) спрей 3 дозы по 2,5 мг каждые 20 минут или подкожно (редко) в дозировке 1/2-1 амп., с повтором при необходимости (в этом случае пациенту нужно лежать на спине). В случаях, когда ингаляционный прием невозможен, используется пероральный путь введения: Вентолин 3–6 капс/день или Формотерол Атимос 12 мкг/12 ч (Kolski, Current Therapy 2012). У детей пероральная доза при хронической терапии составляет 0,07 мг/кг/8 ч Вентолина.

при хронической терапии и ночной астме аэрозоли: ДДБА (длительно действующий b2 агонист) Серевент (сальметерол), имеет преимущество длительного периода полувыведения, 2-4 впрыск./12ч или формотерол 1-2 впрыск./12ч (Schatz, Current Therapy 2018). Формотерол является полным агонистом, его начало действия составляет 5 минут, а сальметерол является частичным агонистом и его действие начинается через 15-20 минут (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Период полувыведения превышает 12 часов, их нельзя использовать, кроме как в сочетании с противовоспалительной терапией (Fanta, NEJM360,1002; 2009), а также в комбинации с кортизонами флутиказон + салметерол, флутиказон + формотерол и будесонид + формотерол (The Med. Letter 1303; 2009). Некоторые авторы предпочитают использовать их только в том случае, если только

446

35. Бронхиальная Астма

ингаляцитонные кортикостероиды не позволяют достичь оптимальных результатов (Fanta, NEJM360,1002; 2009). Применение ДДАБ связано с повышенным риском госпитализации, интубации и смерти от астмы (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012), поэтому FDA рекомендует прекратить его после достижения контроля над заболеванием (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). zz Кортикостероиды (см. главу 13). В лечении хронических заболеваний они являются наиболее эффективным средством и препаратами первого выбора. Они не являются прямыми бронхолитическими препаратами, а действуют путем уменьшения высвобождения медиаторов из мастоцитов и увеличения бронхолитического эффекта β2-стимуляторов путем повышения чувствительности β2-рецепторов (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Благодаря их противовоспалительному, противоаллергическому и аденилциклазному действию они уменьшают отек слизистой бронхов, увеличивают мукоцилиарный клиренс и снижают риск обострений (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). a) Для ингаляционного использования. ИКС предпочтительнее, потому что обладают той же эффективностью, что и пероральные кортикостероиды, но имеют меньше побочных эффектов (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их следует рассматривать в качестве первого выбора при устойчивых формах, в умеренных и Таблица 35.0.3 Некоторые препараты для лечения астмы (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) Возраст Быстрого действия - β2 селективные агонисты - Альбутерол/Сальбутамол - Левальбутерол - Метапротеренол - Пирбутерол Для долгосрочного контроля - ингаляционные β2 агонисты длительного действия - Арформотерол - Формотерол - Салметерол ИКС - Беклометазон - Будесонид - Циклосонид - Флунизолид - Флутиказон - Мометазон - Триамцинолон - Кортизоны + β-агонисты длительного действия - Будесонид + формотерол - Флутиказон + сальметерол - Ингибиторы лейкотриенов - Монтелукаст - Зафирлукаст - Зилеутон

Взрослые > 5/взрослые, если аэрозоль >4 ≥5 ≥ 6/1-8 неб. ≥ 12 ≥6 ≥4 ≥4 ≥6

Класс при беременности

C C C C C C C C B C C C C C

≥ 12 ≥12/ ≥4 пор.. 1-2, если можно жевать; 2-5 4. мг; 6-14 5 мг; взрослые таб. 5-11 10 мг; ≥12 для 20 мг ≥ 12

C C B B C

35. Бронхиальная Астма

447

серьезных случаях (The Med. Letter 20 2017). Оптимальная доза самая низкая, которая позволяет контролировать астму (The Med. Letter 20 2017). Эффекты проявляются через 1 неделю и достигают своего максимального эффекта через 4-8 недель непрерывной терапии. Они наиболее эффективны при ежедневном использовании; их эффективность не сохраняется, если прием приостанавливается (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Показания достаточно обширны, учитывая, что эти макромолекулы существенно не абсорбируются и не имеют системных побочных эффектов, хотя они могут вызывать охриплость, боль в горле, раздражение глотки, капиллярную дилатацию передней части носа с носовым кровотечением, кандидоз дыхательных путей и ротовой полости, снижение минеральной плотности костной ткани (The Med. Letter 20 2017). Следует промывать рот после каждого применения. У детей оптимальная доза составляет 200 мг/сутки флутиказона или его эквивалента; эта доза не препятствует росту (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Если нет ответа на ИКС, в рекомендациях предлагается сочетать с ДДАБ, а не увеличивать дозу ИКС (Bush, BMJ 350, h996; 2015).. Сравнительные исследования между различными препаратами не доступны, но эффективность кажется одинаковой (The Med. Letter 20 2017). Беклометазон дипропионат Кленил спрей, 1-2 ингаляции в день, при необходимости больше. Препарат можно найти в комбинации с сальбутамолом Clenil Compositum 1 ингаляция/6ч. Флунизолид Низолид обладает теми же свойствами, но имеет большую длительность действия, чем предыдущий препарат. Дозировка 500 мкг/12ч (The Med. Letter 1233; 2005), в остальном Таблица 35.0.4. Ингаляционная терапия (The Med. Letter 10. 6; 2012) Небулайзеры Представляют собой наиболее традиционный способ и могут быть двух типов: со сжатым воздухом (пневматические) и ультразвуковые. Поскольку на поверхности периферических дыхательных путей осаждаются только частицы размером от 0,5 до 5 мкм, более эффективны пневматические небулайзеры, выдающие аэрозоль примерно в 4 раза больше, чем ультразвуковые дозаторы, у которых, однако, большая скорость. Зачастую предлагаются с маской для лица или мундштуком. Обычно требуют больше времени, чем другие. Предварительно дозированные спреи Состоят из баллончиков под давлением, которые доставляют известное количество препарата при каждой активации. Типы MDI (дозированный ингалятор) требуют правильной техники ингаляции и идеальной синхронизации дыхательного акта с доставкой. Их использование затруднено у детей. Большая часть препарата не попадает в полезные зоны. Распылители с распоркой состоят из пластиковых трубок, которые с одной стороны соединены с баллончиком, а с другой - с полостью рта пациента, что позволяет преодолеть многие проблемы с баллончиком, особенно если они больше стандартных и оснащены клапанами. Типы VHC (Valved Holding Chamber) имеют однонаправленные клапаны, которые предотвращают выдох пациента в устройство, устраняя необходимость координации дыхания. Ингаляторы сухого порошка (DPI) Аппарат просто приближается к ротовой полости и препарат вдыхают простым аспирационным путем, требуют большого дыхательного потока, но самые последние, такие как Turbohaler, похоже, решили проблему.

448

35. Бронхиальная Астма

имеет аналогичную эффективность (Stauffer, Current Med. Diag. Treat. 2002). Флутиказон фликсотид, флуспирал спрей, дозировка 100-200 мкг/12ч Эффективность аналогичная таковой у беклометазона. При малых дозах он не действует на гипоталамо-гипофизарную ось. Доступен в комбинации с сальметеролом Aliflus или с формотеролом Affera. Будесонид Пульмаксан 100-200-400 Эффективный и хорошо переносится. Мощный стероид местного действия с минимальной системной биодоступностью и сниженными побочными эффектами, это был первый ингалируемый кортизон, одобренный FDA для детей до 4 лет. Дозировка 400 мкг/12ч. Также одобрен для хронической терапии, при которой сокращается количество приступов. Похоже, это определяет большую доступность препарата и является предпочтительным для некоторых пациентов. Доступно в сочетании с формотеролом Ассиеме 1 ингал./12ч. Мометазон Rinelon, Nasonex и дженерики порошок и назальный спрей, которые являются жирорастворимыми, кажутся более мощными и менее системно биодоступными, могут применяться раз в день и, возможно, предпочтительнее. Циклонид Альвеско дозировка 80-320 мкг/12ч для поддерживающего лечения у пациентов ≥ 12 лет. Возможен незначительный кандидоз, потому что он активизируется после метаболизации в легких. b) Системные препараты. Показания и применение гораздо более ограничены: XX Астматический статус. В этом случае существуют определенные показания. Способ введения - в основном внутривенно и в высоких дозах, например, метилпреднизолон, Солу Медрол 120-180 мг / 6 ч в течение 2 дней, затем 60-80 мг / день, пока скорость потока при выдохе не достигнет 70% (Schatz, Current Therapy 2018), как можно скорее перейти к пероральному приему 30-40 мг / сут преднизона. По достижении улучшения (через 1-2 недели) обеспечить постепенное снижение дозировки (2,5-5 мг / неделя) до поддерживающей 0,1 мг / кг / сутки. У детей 0,25-2 мг / кг / день до максимум 80 мг или преднизон 2 мг / кг до максимум 80 мг (Kolski, Current Therapy 2012). Раствор для инъекций может содержать лактозу. Следует исключить аллергию на коровье молоко (EMA.europa.eu 2017). XX Хроническая тяжелая бронхиальная астма. При формах, которые неудовлетворительно реагируют на кромогликат натрия, симпатомиметические амины и аминофиллин. Дозировки те же, 1 мг/кг/сутки, что и при приступе, и 0,1 мг/кг/сутки при поддерживающей терапии преднизоном дельтакортен 30-40 мг/ сутки в 2-3 дозах в течение 7 дней, за которыми следует половина дозы в течение еще 7 дней. Хорошо переносятся короткие курсы продолжительностью 1-2 недели в высоких дозировках. Ингибиторы лейкотриенов Лейкотриены усиливают эозинофильную миграцию, образование слизи, отек стенки дыхательных путей и вызывают бронхоконстрикцию. Эти препараты обладают как противовоспалительным, так и бронхолитическим действием. Чаще всего применяются как второй выбор в случае отсутствия адекватной реакции на ДДАБ или наличии противопоказаний к

35. Бронхиальная Астма

449

кортикостероидам (The Med. Letter 20 2017) Учитывая скромную эффективность, в легких случаях их можно использовать самостоятельно, в более тяжелых случаях предпочтительно сочетать с другими препаратами, например, кортикостероидами в форме аэрозолей (The Med. Letter 20 2017). Как правило, они хорошо переносятся и выбираются пациентами, которые предпочитают таблетки аэрозолям, но в 30% случаев они неэффективны (Littner, Current Therapy 2005). Очень эффективны у пациентов, имеющих также имеется аллергический ринит, воздействуя на оба заболевания. Эффективны для предотвращения астмы, вызванной физическими нагрузками, без явления тахифилаксии, и при аспириновой астме (Peter-Golden, NEJM 357, 1841; 2007). Первые эффекты проявляются через несколько часов, но максимальный эффект достигается через несколько дней. Особенно подходят для людей с ожирением, курильщиков или с повышенной чувствительностью к аспирину. Показаны при хронической терапии, а не при острых приступах. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ сухость во рту, синдром ЧаргаШтрауса, особенно при приеме Монтелукаста и Зафирлукаста, бессонница, появление психиатрических и суицидальных симптомов, головнаябольиповышениеуровнятрансаминаз.Виюле2020годаAIFA выпустило циркуляр (www.aifa.gov.it/-/nota-informativaimportantemedicinali-a-base-di-montelukast), предупреждающий, что во время лечения монтелукастом могут возникать нейропсихиатрические явления, хотя и редко, но об этом следует четко информировать пациентов и/или родителей/опекунов. Пациенты и/или родители/ опекуны должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно информировать своего врача или другого ведущего их специалиста, в случае: изменений в поведении и настроении, включая измененную активность во сне, включая ночные кошмары, бессонницу, лунатизм, тревогу, возбуждение, в том числе агрессивное поведение или враждебность, депрессия, психомоторная гиперактивность (в том числе раздражительность, беспокойство, тремор), но также реже: нарушение внимания, ухудшение памяти, тики, галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (склонность к суициду), симптомы обсессивно-компульсивных состояний и дисфемию. При возникновении таких нарушений лечащий врач должен тщательно взвесить риски и преимущества продолжения лечения монтелукастом. Случаи должны оцениваться индивидуально, и лечащий врач несет ответственность за принятие решения о продолжении лечения. Зафирлукаст и, в частности, зилеутон могут вызвать потенциально смертельное повреждение печени (The Med. Letter 20 2017). Рекомендуется мониторинг состояния печени и немедленное прекращение терапии при летаргии, зуде, тошноте и желтухе. Фармакологические взаимодействия: повышение концентрации теофиллина, дикумаринов, β-блокаторов, терфенадина. Антагонисты Cyslt1 лейкотриеновых рецепторов Они блокируют действие лейкотриенов C4, D4 и E4 (Fanta, NEJM360, 1002; 2009). XX Зафирлукаст Акколейт таб. 20 мг. Используется с 5 лет, дозировка 10 мг в возрасте <11 лет и 20 мг 2 раза / сут > 12 лет (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Принимается между приемами пищи (за 1 час до или 2 часа после приема пищи) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Может усилить действие варфарина (Boulet, Current Therapy 2007).

450

35. Бронхиальная Астма

XX Монтелукаст Монтеген таб. 5-10 мг, буст 4 мг. Используется с 1 года (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).Это предпочтительный препарат, поскольку он единственный, который может применяться один раз в день в дозе 4 мг < 5 лет, 5 мг между 6-14 годами и 10 мг > 15 лет, имеет меньше фармакологических вмешательств и может приниматься с пищей или без нее, предпочтительно вечером. XX Pranlukast доступен только в Японии.

Ингибиторы фермента 5-липоксигеназы XX Зилеутон Zyflo. Фермент 5-липоксигеназа катализирует конверсию арахидоновой кислоты в лейкотриен. 600 мг 4 раза в день. При длительном высвобождении можно сократить до 2 приемов в день. Его можно применять только в возрасте старше 12 лет под контролем печеночных ферментов каждые три месяца и иметь в виду риск развития гепатита (2-4% пациентов). Антихолинергические препараты. Соединения четвертичного аммония, которые связываются с мускариновыми рецепторами клеток гладких мышц и слизистых желез в дыхательных путях, ингибируя бронхоконстрикторные и секреторные эффекты ацетилхолина (The Med. Letter 1183; 2004). Они эффективны не при острой астме, а при лечении хронической астмы. Являются препаратами второго выбора, полезными, если астма связана с хронической обструктивной болезнью легких (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Побочные эффекты: только изредка сухость во рту, металлический вкус, легкая тахикардия, острая глаукома и задержка мочи (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Они не влияют на муко-цилиарный клиренс, но изменяют объем и вязкость бронхиального секрета. Они блокируют вагус-опосредованный бронхоспазм, но не вызванный стрессом или аллергией. Они не вызывают изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений и хорошо переносятся. Являются препаратом выбора при бронхоспазме, вызванном бета-блокаторами. XX Ипратропия бромид Атем спрей 20 мкг/впрыск. Менее эффективны, чем бета-стимуляторы и имеют более длительное время начала действия (20-30 мин), но полезны при противопоказаниях к бета-стимуляторам или в сочетании с ними для продления эффекта, или в случаях, когда спазм связан с гиперсекрецией или астмой вызванной бета-блокаторами. Доступен в сочетании с фенотеролом Duovent и сальбутамолом Breva. 70% осаждается в рототвой полости, проглатывается и удаляется со стулом. Сам по себе он не очень эффективен; обычно более эффективен у пациентов с хронической или врожденной астмой. Дозировка: 2 дозы (40 мкг)/6ч. XX Окситропия бромид ингал. Оксивент аналогично предыдущему, но вводится 2 впрыскиваниями (200 мкг) каждые 12 часов (The Med. Letter 1183; 2004). XX Тиотропия бромид ингал. Спирива Начало действия через 30-60 минут с пиком через 3 часа, но более продолжительное действие, 24 часа. Эффект с первого дня и усиливается к восьмому дню. Дозировка: 2 впрыскивания (18 мкг) один раз в день. Также предлагается в комбинации с β2-агонистом длительного действия Голодатеролом, спиолто-респимат 2,5 мкг/ 2,5 мкг.

Производные Ксантина. Теофиллин, как в монотерапии, так и в сочетании с кортикостероидами, в настоящее время редко используется при персистирующей астме (The Med. Letter-TG 10,

35. Бронхиальная Астма

451

6; 2012). Третий или четвертый выбор по отношению к предыдущим, поскольку менее эффективны и имеют больше побочных эффектов. Обычно не рекомендуется при обострениях (Weder, Current Therapy 2006). Подготовка: Препараты теофиллина перорально с длительным высвобождением заменили препараты с малыми побочными эффектами: теофиллин тео-дур таб. 200-300 мг и аминофиллин аминомал сироп 0,67% и таб.600 мг, дозировка 600 мг/12ч. Дозировка внутривенно: Аминофиллин - соль теофиллина, состоящая из теофиллина и этилендиамина, в 20 раз более растворима, чем теофиллин и вводится в/в медленно (20 мин). Начните с 5-6 мг/кг в течение 15-30 мин (у детей 5-8 мг/кг), для лечения приступов больше не рекомендуется; поддерживающая доза 0,3-0,5 мг/кг/ч (у детей 1 мг/кг/ч), концентрация сыворотки крови, достижимая при этих дозах, является оптимальной: 8-12 мкг/л (Littner, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: при концентрациях выше 15 мг/л, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, головные боли, раздражительность, гипергликемия, гиперкалиемия, бессонница, снижение аппетита; при концентрации около 40 мг/л, тахикардия, предсердные мультифокальные и желудочковые аритмии, судорожные расстройства, остановка сердечной и дыхательной деятельности; при концентрации около 50 мг/л конвульсии. Ввод аминофиллина болюсом не рекомендуется пациентам, которые уже получают терапию теофиллином пеорально. zz Моноклональные антитела Омализумаб Xolair фл 202 мг. Моноклональные антитела против IgE (см. главу 13, п. 2). Снижает циркуляцию IgE на 95%, вводится каждые 2-4 недели и доза зависит от веса пациента. Одобрено у детей ≥ 12 лет (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) и для лечения пациентов с хронической аллергической астмой средней и тяжелой степени тяжести, не контролируемой надлежащим образом ингаляционным кортикостероидом; может быть эффективным у пациентов с аллергической астмой и повышенным содержанием эозинофилов в крови (The Med. Letter 17; 2016). Принимая во внимание стоимость, клиническую эффективность, влияние на циркуляцию IgE и риск анафилаксии, его применение должно быть зарезервировано для умеренных и тяжелых случаев, рефрактерных к традиционной терапии с положительным результатом скин-теста или реактивности in vitro на аэроаллергены с сывороточным IgE < 700 IU/mL (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Меполизумаб Нукала ампула 100 мг, Гуманизированное моноклональное антитело-антагонист интерлейкина-5 (IL-5) для поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у взрослых пациентов с эозинофильным фенотипом (The Med. Letter 17; 2016). Дозировка 100 мг подкожно каждые 4 недели. Он доказал свою эффективность в снижении обострений и потребности в пероральных кортикостероидах у пациентов с тяжелой формой астмы и повышенным содержанием эозинофилов. Релизизумаб Цинкаэро фл 100 мг. Гуманизированное моноклональное антитело-антагонист интерлейкина-5 (IL-5) для поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у взрослых пациентов с эозинофильным фенотипом (The Med. Letter 17; 2016). Дозировка 3 мг/кг в/в каждые 4 недели. Побочные эффекты: боль в костях, миалгия, повышение КФК.

452

35. Бронхиальная Астма

Ингибиторы высвобождения гистамина Снижают дегрануляцию мастоцитов и используются только в профилактических целях. XX Кромогликат натрия Ломудал аэрозоль, ингал. 20 мг, глазные капли, назальный спрей. Это один из самых безопасных препаратов для лечения хронической астмы. Эффективен для предотвращения астматических кризов, но не при острых приступах, при которых, будучи порошком, он может ухудшить картину, однако не должен отменяться, если уже принимается пациентом (The Med. Letter 1073; 2000). Его действие заключается в стабилизации мембраны тучных клеток, блокировке потока кальция и предотвращении выделения бронхостриктивных веществ. Следовательно, он не вмешивается в реакцию антиген-антитело, как первоначально предполагалось, а влияет только на ее последствия. У него нет прямого бронхолитического действия. Прежде чем оценить эффект, должно пройти не менее 2-6 недель терапии. Он менее эффективен, чем аэрозольные кортикостероиды, но хорошо переносится. Дозировка аэрозоля: 20 мг/6ч. Через несколько месяцев лечения дозировка может быть уменьшена вдвое до 20 мг/12ч. Ответ может зависеть от дозы, поэтому если он неэффективен, вы можете увеличить дозировку. Откровенно говоря, результаты положительны в 25-50% случаев экзогенной астмы и в меньшей степени в случае врожденной астмы, где также могут быть использованы двойные дозы 40 мг/6 ч. У детей, где это лечение особенно эффективно, процент положительных результатов выше, чем у взрослых, ответ в 35% случаев. Его следует применять отдельно или в сочетании с аэрозольным кортизоном в качестве профилактического препарата первого выбора у пациентов, не ответивших на бронходиляторы, и не следует применять у тяжелых пациентов, не ответивших на другие виды терапии (Littner, Current Therapy 2005). Особое внимание следует уделять правильной технике ингаляции, поскольку даже в лучших условиях в легкие попадает лишь 10% дозы. Побочные эффекты: исключительно бронхоконстрикция, кашель, раздражение бронхов, тератогенность у животных. Он также существует в сочетании с бронхолитическими препаратами, но предпочтительнее применять эти два препарата по отдельности. Сначала бронхолитик и через 10 мин. кромогликат или кортикостероид. XX Недокромил натрия спрей Тиладе - препарат, полезный для профилактики, так как сочетает в себе свойства топического кортикостероида и кромогликата. Дозировка 2 впрыскивания (4 мг)/12ч. У него нет бронхолитического действия. Неприятный вкус. Он более эффективен, чем кромогликат, особенно если принимать его до воздействия известного антигена.

Кетотифен Zaditen таб. 2 мг, сироп 1 мг/5 мл, капли 0,025%. Препарат для пероральной профилактики бронхиальной астмы. Ингибирует высвобождение медиаторов (например, гистамина) из мастоцитов. Не обладает противовоспалительным или бронхоспазмолитическим действием. Схож с кромогликатом, но активен при пероральном приеме, также обладает H1-антигистаминным действием . Пациенты, получающие лечение кромогликатом, могут перейти на кетотифен для большей пользы и наоборот. Действует в 60% случаев.

35. Бронхиальная Астма

453

Особенно эффективен у детей. Его действие начинается через несколько недель лечения. Побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, седативное действие (1,5% случаев) и головная боль, особенно в начале лечения. Следует избегать сочетания с пероральными противодиабетическими средствами для снижения риска тромбоцитопении (обратимой). Дозировка: 1 кпс/день в течение 5 дней, затем 1 кпс/д во время двух основных приемов пищи. Дети: 0,2 мг (1 мл)/8 кг/сутки. Иммунотерапия Эффективность не доказана, как при рините или повышенной чувствительности к укусам ос и пчел. Ее не следует начинать, если пациент уже получает терапию бета-блокаторами из-за риска неадекватной реакции на адреналин в случае аллергии. Провоцирующий аллерген выявляется в ходе проведения аллергометрических тестов, все более и более специфичных, Если нельзя избежать воздействия определенного в ходе тестов аллергена внутрикожные прививки самого аллергена делаются путем увеличении дозировки до максимальной, которая не вызывает приступ астмы. Первоначальная доза составляет 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), после первых инъекций вы можете перейти на более концентрированные аллергические экстракты, 1000-10 000 PNU. Дозировка, которую следует использовать в качестве поддерживающей дозы, является максимально допустимой без нежелательных реакций и в любом случае не должна превышать 10 000 PNU. Вакцинация проводится подкожно (обычно плечо) в течение одного года. Если используются медленно абсорбирующиеся препараты (в настоящее время предпочтительнее водных препаратов), интервал между введением составит 3-4 недели. Гипосенсибилизация к непыльцевым аллергенам может быть проведена в любое время года, а к пыльце - в предсезонный период (примерно за 4 месяца до цветения). Улучшение происходит медленно и может занять 6-12 месяцев (Littner, Current Therapy 2005). Лечение следует продолжать в течение 5 лет или до 2 лет после получения ремиссии симптомов; если по истечении 2 лет не удается достичь положительных результатов, необходимо пересмотреть правильность диагностической ориентации и адекватность применяемых дозировок. Результаты: при аллергии на цветочную пыльцу положительные результаты (исчезновение или ослабление симптомов) достигаются у большего процента пациентов, чем при реакции на домашнюю пыль и, в частности, дерматофагоиды. Не лишена риска, показана пациентам с астмой из-за внешних факторов, не реагирующим на традиционную терапию, имеющих кожную реактивность на неустранимые аллергены, которые вызывают приступы астмы, и болеющим более 4 месяцев/год. Назначается редко и только в случаях IgE-опосредованной астмы. У детей эффективнее, чем у взрослых. Эффективность не доказана в случае плесени и кандидоза. Должна проводиться только специалистами и в специализированных центрах. Побочные эффекты: локальные и системные аллергические реакции, особенно в первые 30 минут после прививки. Анафилаксия возникает в 1% случаев. Противопоказания: отсутствие детерминирующего аллергена, плохо контролируемая астма, сердечно-сосудистые или системные заболевания. Беременность является противопоказанием к началу терапии, но если она уже начата, ее можно продолжить. С новыми методами иммунотерапии, такими как аллергоидная и

454

35. Бронхиальная Астма

полимерная, ожидается уменьшение побочных эффектов и количества необходимых прививок (8-12), не снижая их эффективности. Многообещающими являются некоторые вакцины для перорального, назального или сублингвального приема. zz Разное zz Антибиотики или химиотерапия: при наличии признаков легочной инфекции или сопутствующего хронического синусита. Не показаны для применения в профилактических целях. Наиболее часто используются тетрациклины, котримоксазол, амоксициллин и цефаклор. zz Бикарбонат натрия: для борьбы с тяжелыми формами ацидоза. Нельзя использовать без знания гемогазометрических показателей из-за риска развития алкалоза и респираторной депрессии. XX Блокаторы кальциевых каналов (см. главу 5): блокируют поток ионов кальция внутрь гладкой бронхиальной мышечной клетки, предотвращая ее сокращение. Они менее эффективны, чем бета-стимуляторы и теофиллины. XX Низкие дозы метотрексата могут быть полезны в некоторых случаях в краткосрочной перспективе для кортизонзависимых пациентов и позволяют снизить дозировку. XX Антигистаминные препараты: в связи с их антихолинергическим действием они обычно не применяются, поскольку, сгущая секрет, могут провоцировать обструкции дыхательных путей. Они могут быть полезны при сопутствующем рините или синусите. XX Бронхотермопластика - метод, при котором во время бронхоскопии блокируется мускулатура примерно на 1 год (Solway, NEJM 356, 1367; 2007). Одобрено FDA для пациентов с тяжелой персистирующей астмой > 18 лет (The Med. Letter 10, 6; 2012). XX Исследуются PAF-антагонисты (фактор активации тромбоцитов), циклоспорин, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, цитокиновые ингибиторы (анти-IL 5, анти-IL 4). zz Отхаркивающие и муколитики (см. главу 16). Их эффективность не была продемонстрирована. противопоказаны при обострении (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

1. ОСТРЫЙ ПРИСТУП Для подробного изучения Lazarus, NEJM 363, 755; 2010 Раннее вмешательство снижает тяжесть и продолжительность приступа. XX Исключение других причин одышки, таких как пневмония, легочная эмболия, сердечная недостаточность и т.д. XX Оксигенотерапия 2-4 л/мин и гидратация, но не агрессивная. XX Начать с бета-стимуляторов, таких как спрей альбутерол в дозировке 0,1 мг/кг до 2,5 мг или непрерывно в дозировке 0,5 мг/кг/ч до максимума 20 мг/ч. 4-8 впрыскиваний/20 мин в течение 4 часов, а затем каждые 1-4 часа по необходимости. Пероральное или парентеральное введение не рекомендуется из-за серьезных побочных эффектов (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). При гипоксических легких, которые меньше реагируют на бета-стимуляторы, может быть полезен трометамин (Kolski, Current Therapy 2012). XX Кортикостероиды: препараты резерва, должны использоваться только для кризисных ситуаций, не реагирующих на бета-стимуляторы (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Их действие

455

35. Бронхиальная Астма

начинается с первых часов, Урбазон 125 мг в/в снижает процент госпитализаций. Введение повторяется каждые 4 часа. Однако пероральный путь предпочтительнее парентерального (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Дозировки > 100 мг/сутки не представляются более эффективными (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). Аэрозоль предпочтительнее применять при хронической терапии (Lazarus, NEJM363, 755; 2010). XX Антихолинергические препараты: иногда полезны. Ипратропий 250-500 мкг/доза в сочетании с другими препаратами, но не в монотерапии. Таблица 35.1.1 Терапия острого приступа

1) Спирометрия + кислород + бета2-стимуляторы в аэрозоле +кортикостероиды внутривенно (Солю Медрол 40-120 мг) 2) Через 60-90 минут контроль пикового потока спирометром. > 70% или выше

30-70%

Повторить Солу Медрол. контроль/оценка КС 3-10 дней и бета-агони- бета2-агонисты в аэрозоле. Иметь в виду адреналин п/к. сты при необходимости

< 30% Интубация

При отсутствии ответа: XX Уточнить диагноз, исключить местные осложнения (пневмонию, пневмоторакс) и определите газовые параметры крови. XX Удалить секрет (аспирация, небулизация). XX Сульфат магния: иногда полезен, особенно у детей, в дозировке 25-50 мг/кг/кг/дозировка внутривенно. XX Симпатомиметики в/в: Тербуталин 10 пг/кг, затем 0,5-5 пг/кг/ мин или 0,01 мг/кг подкожно до максимума 0,25 мг (Kolski, Current Therapy 2012) XX При отсутствии ответа зачастую развивается некорригированный ацидоз. Скорректировать ацидоз, который всегда присутствует (см. главу 23); гидратация 5% раствором глюкозы. XX Избегайте седативных средств из-за опасности остановки дыхания. XX Интубация с вспомогательной вентиляцией, если pCO2 > 65 мм рт.ст., pO2 < 45 мм рт.ст., pH < 7,3 и если пациент истощен. XX В случае необходимости адреналин (1:1000) 0,01 мл/кг подкожно максимум до 0,3 мл, особенно если приступ вторичный, обусловленный аллергической или анафилаксической реакцией, а также для уверенности, что ингаляционные препараты достигли нижних дыхательных путей (Kolski, Current Therapy 2012). XX Изучаются пероральные нгибиторы лейкотриенов и Гелиокс (смесь гелия 79% и кислорода 21%) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). XX Большая часть заболеваемости связана с лечением тяжелой астмы и с осложнениями респираторной поддержки, которые развиваются при тяжелой респираторной обструкции. XX Не рекомендуется применять метилксантины, муколитики и антибиотики, только при инфицировании (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

456

35. Бронхиальная Астма

2. ХРОНИЧЕСКАЯ АСТМА Пациент нуждается в тихой и комфортной обстановке, вдали от триггеров, которые могут усугубить болезнь. Важны значимое снижение веса у больных с ожирением и вакцинация против гриппа (Schatz, Current Therapy 2018). Психотерапия в некоторых случаях оказалась очень полезной, как и йога; седативных средств следует избегать. Таблица 35.2.1

Классификация NHLBI и терапия в соответствии с тяжестью заболевания (Kolski, Current Therapy 2012)(Boulet, Current Therapy 2007)

Очень легкая Легкая

Тяжесть симптомов

Ночной приступ

спорадические эпизоды < 2 приступов / нед

спорадичебета2-агонисты при необходиские эпизоды мости < 2 /месяц Бета2-агонисты,при необходимости ± низкие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИКС) > 2 / месяц бессимптомное течение между приступами бета2-агонисты в малых/средних дозах + ICS + дополнительная терапия > 1 / неделя бета2-агонисты с длительным периодом полувыведения + ИКС + дополнительная терапия

Средняя > 2 приступов / нед < 1 приступа / день Умерен- ежедневные симная птомы > 2 обострений в неделю Тяжелая постоянные симптомы

часто

Терапия

Бета2-агонисты с длительным периодом полувыведения + поддерживающая доза ИКС / пероральная кортикостероидная терапия + дополнительная терапия

Пациент должен обильно пить для разжижения мокроты. Использование муколитиков, таких как ацетилцистеин, сомнительно, и, в силу раздражающего действия, может спровоцировать кризисы. Если приступы случаются редко, предпочтительнее лечение аэрозольными бета2-агонистами по потребности, постоянное использование увеличивает потребность и не дает никаких преимуществ; напротив, при постоянном применении длительно действующих β2-агонистов наблюдается тенденция к потере бронхопротективного действия спасательной терапии короткодействующими β2-агонистами (The Med. Letter 20, 2017). Если бета-стимуляторы противопоказаны, можно использовать антихолинергические средства в форме аэрозолей. Во время фазы покоя желательно планировать терапию ингаляционными кортикостероидами, в сочетании с бета-агонистами длительного действия, вторым выбором или в умеренных случаях являются ингибиторы лейкотриена, кромогликат или кетотифен. При отсутствии эффекта следует применять системные кортикостероиды. В случае кризисов, вызванных простудой, можно использовать профилактически β-стимуляторы быстрого действия в форме аэрозоля. У пациентов с астмой средней тяжести и высокими дозами кортизона необходима медицинская переоценка: психологических факторов, патологий верхних дыхательных путей, гастроэзофагеального рефлюкса, реакции на лекарства, аллергии, профессиональных факторов,

457

35. Бронхиальная Астма

курения, ожирения и соблюдения режима лечения (Currie, BMJ 338, 494; 2009).

3. АСТМА У ДЕТЕЙ Для подробного изучения Townshend,BMJ335,253; 2007Rush,Lancet, 376,814; 2010 Клинические zz Острая: бета-стимуляторы в аэрозоле снааспекты 35.3.1 чала каждые 20 минут, а затем каждые 3-4 часа являются первым выбором, потому что они эффективны и менее опасны, чем парентеральное введение препаратов, которое следует зарезервировать для рефрактерных случаев (Тербуталин 0,01 мг/кг п/к, который при необJAMA ходимости следует повторять через 30 минут). http://com4pub.com/ qr/?id=301 Аминофиллин: в указанных выше дозировках. Таб. 35.3.1

Острый приступ (Townshend, BMJ 335, 253; 2007) Острый приступ 2-10 впрыск. сальбутамола100 µg до 4 ч

Слабый ответ/отсутствие

Только на высокие дозы

Хороший ответ

Госпитализация. Сальбутамол 1 нажатие 1/30”, Начать ИКС п/о

Начать ИКС п/о на 3-5 дней

Продолжить лечение и затем оценить ухудшение

Кортикостероиды (используются в случае слабого ответа на предшествующую терапию) требуют больше времени для достижения максимального эффекта. Агрессивное использование тербуталина в виде аэрозоля, аминофиллина в/в, гидрокортизона, кислорода, бикарбоната и гидратации будет эффективным практически во всех случаях. zz Хроническая: рекомендуются следующие препараты: аминофиллин перорально и бета-стимуляторы длительного действия в виде аэрозоля, хотя есть авторы, не рекомендующие монотерапию у детей (TheMed. Letter 1334; 2010). Tab. 35.3.2 Протокол хронической терапии астмы у дете Низкие дозы кортикостероидов, такие Частота Лечение как бекламетазон Тяжесть симптомов до 400 мкг / день нечасто β2 стимуляторы по необхоили флутиказон до Легкая > 2/нед димости 200 мкг / день, реко- Средняя Кромогликат, теофиллиг мендуются только Тяжелая ежеднвно или КСв аэрозоле в рефрактерных КС аэроз. или п/о + β-стим.i случаях и в рекомендуемых дозировках из-за риска кортикальной супрессии; не следует использовать для профилактики.

458

35. Бронхиальная Астма

Кромогликат и кетотифен полезны в случае плохого ответа на предыдущие препараты. Пероральные кортикостероиды должны использоваться только в резистентных случаях и короткими циклами (менее 10 дней) и в среднем менее 5 дней / месяц. Дупилумаб Дупиксент одобрено ЕМА для применения в качестве поддерживающей терапии у пациентов старще 12 лет с опреденной формой тяжелой астмы (EMA.europa.eu 2019). Многообещающим является омализумаб Ксолер (см. Главу 13, п. 2) (Rush, Lancet, 376, 814; 2010). Следует избегать контакта с аллергенами (пищевые продукты редко являются причиной). Иммунотерапия малоэффективна и должна быть в резерве для случаев, когда медикаментозная терапия не принесла пользы, и в которых невозможно удалить аллерген. В 80% случаев астма самостоятельно проходит в возрасте от 10 до 15 лет.

4. АСТМА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ Для подробного изучения Schatz, NEJM 360, 1862; 2009 г. Развивается 8% беременностей. Безопаснее лечить астму, чем страдать от ее проявлений. Необходимо лечение сопутствующих патологий, таких, как риниты, синуситы, гастроэзофагеальный рефлюкс, ограничение воздействия аллергенов и прекращение курения. В первые 3 месяца следует избегать приема лекарств, за исключением случаев, когда они действительно необходимы, но женщины, которые уже получают лечение, должны продолжать его, учитывая возможность его снижения. Существенных различий по сравнению с обычным лечением астмы нет. Первый выбор представляют ингаляционные кортикостероиды. Пероральные кортикостероиды должны оставаться в резерве для наиболее серьезных случаев, потому что они увеличивают риск преэклампсии, снижают вес при рождении и, возможно, увеличивают риск расщелины губы и неба. Избегать применения Zileuton, вместо этого можно использовать Монтелукаст и ДДАБ (The Med. Letter 20, 2017). Начатая иммунотерапия может быть продолжена. При респираторных инфекциях рекомендуется применение амоксициллина или эритромицина. В случае обострения: ингаляционные β-агонисты, предпочтительным бета-агонистом короткого действия во время беременности является сальбутамол (The Med. Letter 20, 2017) и ингаляционные и системные кортикостероиды с целью поддержания сатурации > 95%; в случае снижения < 95% или FEV1 < 70% рекомендуется госпитализация. Во время родов в зависимости от степени тяжести могут применяться кортикостероиды в/в (гидрокортизон 100 мг/8ч) и простагландины Е1 или Е2 в течение последующих 24 часов, в то время как карбопроста и эргоновина следует избегать из-за риска бронхоспазма. В случае с токолизом предпочтительнее использовать сульфат магния и тербуталин, чем индометацин.

5. АСТМА ПРИ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗКАХ У большинства пациентов с астмой и аллергическим ринитом упражнения вызывают бронхоконстрикцию. Плавание самый переносимый вид спорта. Разминка приводит к бронхоспазму, за которым следует устойчивый период продолжительностью более 2 часов, что позволяет этим людям заниматься физической активностью, однако профилактическое вдыхание за 15 минут до

35. Бронхиальная Астма

459

занятия бета-агониста короткого действия, например альбутерола, по-прежнему является лучшей формой терапии (The Med. Letter 20, 2017). Сальметерол, кромогликат и недокромил в комбинации. При лечении хронической формы эффективен, как уже упоминалось,, Монтелукаст.

6. АСТМА И ОЖИРЕНИЕ Ожирение может быть связано с сохранением и тяжестью астмы (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Пациенты с избыточным весом или ожирением, страдающие астмой, могут иметь пониженную способность реагировать на ICS (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Снижение массы тела может улучшить функцию легких и чувствительность к терапии (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Бариатрическая хирургия может улучшить контроль над астмой (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА

1. РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС СИНДРОМ Известен как РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых). Он включает в себя широкий спектр синдромов (шоковое легкое, травматическое влажное легкое, легкое при экстракорпоральном кровообращении, политрансфузии, вдыхание токсических веществ, ожоги и т.д.). Объединяет эти синдромы прогрессирующий интерстициальный отек легких и снижение Таблица 36.1.1 Характеристики РДСВ функциональной оста- (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) точной емкости. Это связано с наруше-  н аличие травмы или заболевания, которые нием диффузии газов на могли ее вызвать двусторонняя инфильтрация в легких альвеолярном уровне и  отсутствие левожелудочковой недостаточности с наличием внутриле-  тяжелая гипоксия PaO2 /FiO2 < 200 гочных шунтов, которые  позволяют крови проходить через легкие, не участвуя в газообмене. В этом случае нет изменений несоответствия вентиляция-перфузия, что означает, что легкие адекватно вентилируются. Клинически он характеризуется несколькими фазами: первая фаза, в которой воздействие этиологического фактора может сопровождаться свободным периодом, а затем наступлением тонкой, часто трудно интерпретируемой картины дыхательной недостаточности. Эта фаза начинается с легкой гипервентиляции и гипокапнии без изменения содержания PaO2, продолжается постепенным снижением содержания PaO2, все меньшей чувствительностью к изменениям в составе альвеолярного воздуха, и заканчивается картиной тяжелой гипоксемии (несмотря на вентиляцию пациента чистым кислородом) и гиперкапнии. В 50% случаев возникает легочная гипертензия с повышенным дыхательным сопротивлением, но обычно давление заклинивания составляет <18 мм рт. К сожалению, нет специальной терапии для ускорения восстановления поврежденной альвеолярно-эпителиально-капиллярной мембраны. Очень ранняя диагностика и лечение основного заболевания имеют принципиальное значение, также следует избегать дальнейшего повреждения (гипотония, гипероксигенация, повреждение легких вследствие вентиляции, пневмония, недоедание, сепсис, легочная эмболия, кишечные кровотечения и т.д.). В экстренных ситуациях оротрахеальная интубация предпочтительнее назотрахеальной, поскольку она проще, быстрее и менее травматична. Вентиляция с неинвазивным положительным давлением обременена меньшим количеством инфекций и более низкой смертностью по сравнению с интубацией, которая проводится только в вышеуказанных случаях (Epstein, Current Therapy 2018). Обычно нормальные объемы вентиляции и 100% FiO2 (процент кислорода во вдыхаемом воздухе) ассоциируются со значениями PaO2 > 400 мм рт.ст., но в случае РДСВ эти значения составляют < 200 мм рт.ст. Смертность обычно составляет 30-40%, а при развитии сепсиса 90%. zz Профилактика. Очевидно, что это лучшая форма лечения. zz Этиотропная терапия. Когда невозможно предотвратить причины, необходимо постараться уменьшить продолжительность

462

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

и интенсивность следующих заболеваний: сепсис, шок, поражения ЦНС или грудной клетки, травмы, массивные переливания крови, гипергидратация, панкреатит, аспирация желудочного сока (синдром Мендельсона), чрезмерные концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, такие как, например, концентрации выше 60% в течение периодов, превышающих 3-4 дня. Таб. 36.1.2

Показания к интубации (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)

� Изменение психического состояния � Прогрессирующая усталость, связанная с тахипноэ, использованием � Персистирование гипоксии несмотря вспомогательных дыхательных мышц, на увеличение вдыхаемого кислорода ухудшением психического статуса � Обструкция верхних дыхательных � Апноэ путей � Респираторный ацидоз � Невозможность удалить секрет из дыхательных путей

Дыхательная физиотерапия. Стимулировать кашель (кашель - самый простой и эффективный метод для предотвращения ателектаза) и глубокий вдох, поднимать голову и грудь (когда это возможно), часто менять положение пациента, чтобы избежать образования пролежней и улучшить оксигенацию. Положение лежа на животе неудобно, но вызывает повышенный интерес, потому что, чередуясь с положением на спине, оно может обеспечить значимое улучшение оксигенации, даже если это требует особой осторожности при движении. zz Повторные посевы мокроты, крови и мочи; менять мочевой катетер каждые 3 дня во избежание инфицирования. zz При вздутии живота: назогастральный зонд. zz Оптимизировать сердечный выброс. zz Сократить потребление кислорода путем применения жаропонижающих средств (см. главу 2) в случае повышения температуры и анальгетиков (см. главу 1) в случае боли. zz Торакоцентез, если присутствует плевральный выпот. zz Флюидотерапия: постепенное обезвоживание должно быть спровоцировано, например, при возмещении потерь жидкости с мочой и каловыми массами, но не perspiratio insensibilis. Этот маневр всегда полезен, особенно если необходима дифференциальная диагностика сердечного и несердечного отека легких. Избегайте гиповолемии (Witt, Current Therapy 2005). zz Парентеральное кормление (см. гл. 24), предпочтительно энтеральное. Используйте процентное содержание углеводов ниже нормального, поскольку при их метаболизме продуцируется CO2, который легкие не могут утилизировать. Гипокалиемия и гипофосфатемия могут привести к мышечной слабости. zz Коллоиды облегчают реабсорбцию жидкостей из интерстициальных тканей, если имеется нормальная проницаемость капилляров, но усугубляют интерстициальный отек в случае их изменений, поэтому кристаллоиды являются предпочтительными. zz Обычно альбумин используется, только если его уровень в плазме составляет менее 3 г / 100 мл. zz Значения гемоглобина > 8 г / 100 мл совместимы с хорошим сердечным выбросом и адекватным транспортом кислорода. zz Бронходилататоры (см. Главу 35) могут быть полезны при бронхоспазме или повышенном сопротивлении дыхательных zz

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

463

путей. Они могут увеличить секрецию сурфактанта и, возможно, также оказывают противовоспалительное действие. zz Дигиталис (см. главу 8), в случае сердечной недостаточности. zz Диуретики для поддержания состояния легкого обезвоживания с целью облегчения дренажа легких. zz Кортикостероиды, как правило, не используются на начальных этапах, но могут быть полезны позже. Терапия резерва для отдельных случаев, таких как эозинофильная пневмония и фиброзная фаза, даже в высоких дозировках. zz Информацию о метаболическом ацидозе см. в главе 23. Для устранения избытка PaCO2 необходимо, помимо устранения причин снижения вентиляции (пневмоторакс, плевральные выделения, селективная интубация одного легкого обычно справа), увеличить минутный объем или частоту дыхания при сохранении минутного объема постоянным. У пациентов с гиперкапнией высокие потоки O2 могут привести к ухудшению гиперкапнии и респираторного ацидоза (Epstein, Current Therapy 2018). Чтобы скорректировать низкие значения PaO2, можно увеличить FiO с нормальных 20% до 60%, если этого недостаточно, необходимо произвести другие маневры, такие как PEEP (положительное конечное дыхательное давление), которое поддерживает внутриальвеолярное давление в конце выдоха, облегчает обмен, уменьшает микроателектазы и уменьшает венозный возврат (полезно в случае отека легких, но может уменьшить сердечный выброс).Респираторная поддержка при помощи PEEP, если она начата на ранней стадии, представляет собой наиболее эффективную помощь. Обычные значения PEEP, связанные с дыхательным объемом 6 мл / мин, составляют 3-5 см H2O. Более высокие значения (13 против 8 см H2O) не уменьшают легочную абсорбцию и не улучшают результаты. Таблица 36.1.3

� Носовая канюля � Простая маска � Маска-резервуар

Системы оксигенотерапии и диапазон вводимых FiO2 (Epstein, Current Therapy 2015)

-с однонаправленным клапаном - без однонаправленного клапана � Маска Вентури

О2 (л/мин) 1-6 5-6

Диапазон FiO2 0,22-0,40 0,30-0,50

4-10 5-10 4-10

0,60-1,00 0,35-0,90 0,24-0,40

Некоторые считают, что при этом повышается уровень PaO2, но не изменяет течение болезни. Противопоказания: гипотензия, кардиогенный шок и гиповолемия. Применение PEEP (до 25 см H2O) и низких объемов тока (2-5 мл/кг), связанных с высокой частотой дыхания (60/мин), не показало своей полезности. zz Трахеостомия (см. главу 91 п. l) рассматривается через 7-10 дней и проводится, если разрешение ситуации не ожидается в течение 7 дней. zz Профилактика стрессовых язв (см. гл. 41) и тромбоза глубоких вен (см. гл. 33 п. 8). zz Антибиотики (см. Главу 19). Только если есть показания; на основе антибиотикограммы. Раннее начало использования при аспирации веществ. zz Разное. Ранее применялось множество препаратов, но их полезность не была доказана: ацетилцистеин, кетоконазол,

464

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

простагландины, пентоксифиллин, сурфактант, моноклональные антитела и оксид азота. Вдыхаемый оксид азота действует как селективный вазодилататор легочной артерии, снижая давление без изменения системного артериального давления; определяет умеренное увеличение оксигенации за счет уменьшения внутрилегочных шунтов, но не снижает смертность. Не продемонстрировал эффективность. В некоторых более тяжелых случаях оксигенация при экстракорпоральном кровообращении показана с помощью мембранных оксигенаторов с помощью CVC; данные об использовании этого метода ограничены и недостаточны (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011). Таблица 36.1.4

Показания и противопоказания к применению ЭКМО (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011)

Показания: - тяжелая гипоксемия, несмотря на применение высоких значений PEEP; - некомпенсированный гиперкапнический ацидоз (pH <7,15), несмотря на оптимальную терапию; - высокие значения конечного давления, несмотря на оптимальную терапию; Относительные противопоказания: - Вентиляция под высоким давлением более 7 дней; - потребность в высоких потоках кислорода в течение более 7 дней; - ограниченный доступ к сосудам - любое состояние или дисфункция органа, которые могут ограничить пользу, получаемую от метода, такие как необратимое повреждение мозга или метастазирующее новообразование Абсолютные противопоказания: - все условия, исключающие использование антикоагулянтов.

2. РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА Препараты для терапии пациента с автоматическим респиратором Глубокий седативный эффект предпочтительнее мышечного паралича, который можно получить только при помощи кураризации. Бензодиазепины (см. главу 15) для контроля тревоги, спазмов и содействия механической вентиляции, избегая баротравмы. Следует проводить различие между беспокойством и болью и исключить причины агитации, такие как гипоксия, гипоперфузия головного мозга и низкий сердечный выброс. Они снижают

Таблица 36.2.1 Параметры, указывающие на необходимость респираторной поддержки (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005) � PaO2 < 60 мм рт.ст. (V.N. 80-90), вдыхаемый воздух, содержащий 50% кислорода, � PaCO2 > 50 мм рт.ст. (V.N. 30-40) с pH < 7,3, � разница в содержании кислорода в окружающем воздухе и альвеолярной арте-

риальной крови > 55,

� наличие шунтирования легких на уровне 40% и более, � частота дыхания > 30-35/мин (В.Н. 12-16), � жизненная емкость < 10 мл/кг (V.N. 50-60 мл/кг), � текущий объем < 3,5 мл/кг (В.Н. 6-8 мл/кг), � невозможность поддержания pH > 7,3, � неспособность вызвать отрицательное давление 20 см вод.ст., � неспособность к эффективному кашлю � При использовании механической вентиляции будут использоваться

тока от 7 до 10 мл/кг.

объемы

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная Таблица 36.2.2

465

Сравнение оротрахеальной и назотрахеальной интубации (Berlank, Criticai Care 1987)

� ОРОТРАХЕАЛЬНАЯ

ПРЕИМУЩЕСТВА

НЕДОСТАТКИ

� может

� сдавление

использоваться трубка большего диаметра � легче осуществлять туалет � проще произвести бронхоскопию

интубации

шеи для

риск повреждений зубов и языка � сложнее соблюдать гигиену полости рта � повышенный риск травмы гортани. � НАЗОТРАХЕАЛЬНАЯ � более комфортна � меньший диаметр трубки � меньшая частота � менее эффективный туалет случайной экстубации � синусит � допускается большее � носовые кровотечения латеральное смещение Таблица 36.2.3.

� повышенный

Техники механической респираторной поддержки

NPPV: неинвазивная вентиляция избыточным давлением Носовая, ороназальная или наружная маска-шлем используется для устранения необходимости интубации. Противопоказан в случае остановки дыхания, избытка секрета, нестабильности пациента, отказа от сотрудничества или при возбуждении, или неспособности носить маску, или неспособности защитить дыхательные пути, или если он недавно перенес операцию на дыхательных путях или желудочно-кишечные операции. Эффективна при обострении ХОБЛ, у пациентов с иммунодефицитом и при гиперкапническом кардиогенном отеке легких. Не очень эффективна при РДСВ, пневмонии и астме. Может поддерживать положительное давление при вдохе и / или выдохе (аналогично PEEP) с контролируемым объемом или контролируемым давлением. Более полезно в сочетании с кислородной терапией. IPPV: периодическая вентиляция избыточным давлением Дыхательный аппарат обеспечивает заданный объем смеси для каждого дыхательного акта, который определяет определенное давление в дыхательных путях (инсуффляция или вдыхание). В конце ингаляции в дыхательных путях остается только давление физиологического выдоха. CPPV: непрерывная вентиляция избыточным давлением По аналогии с IPPV, но в конце дыхательной фазы респиратор поддерживает определенное давление в дыхательных путях (PEEP или положительное давление в конце выдоха). SIMV: синхронизированная прерывистая принудительная вентиляция с переменным расходом воздуха Частота дыхания <20 актов / мин. Может быть с или без PEEP. Респиратор обеспечивает определенное количество циклов / мин определенного объема, но пациенту могут потребоваться другие значения при неадекватной вентиляции. Полезно при отключении от респираторов. CPAP: постоянное положительное давление в дыхательных путях Пациент спонтанно дышит; в дыхательных путях поддерживается давление растяжения, что снижает коллабирование альвеол. Он похож на PEEP, но пациент дышит самостоятельно. ВЧВ: высокочастотная вентиляция Позволяет поддерживать более низкое давление в дыхательных путях, снижая риск осложнений от баротравмы. В зависимости от частоты, о которой мы говорим: HFPPV = вентиляция с положительным давлением высокой частоты (от 60 до 110 действий в минуту). HFJV = высокочастотная струйная вентиляция (от 110 до 400 актов/мин.) HFO = вентиляция для высокочастотных колебаний (от 400 до 2400 воздействий). минута) PEEP: положительное давление в конце выдоха см. предыдущий параграф

466

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

Таб 36.2.4 Параметры прекращения респираторной поддержки (Epstein, Current Therapy 2015) Снятие с респираторной поддержки - это скорее искусство, чем наука. � пациент в сознании и способен сотрудничать, � PaO2 > 60 мм рт.ст. при FiO2= < 40% SaO2 > =90%, PaO2/FiO2> =240, � частота ДД < 35/мин, � PEEP равен или меньше 5 см H2O, � pH > 7,25, � PaCO2 приемлемо, с pH в пределах нормы, � жизненная емкость > 10-15 мл/кг, � текущий объем > 4-5 мл/кг, частота дыхания/текущий объем в литрах < 105, � вентиляция/мин <-10 л с частотой <-25 л/мин, � максимальная добровольная вентиляция, в два раза превышающая нормальную минутную, � гемодинамическая стабильность: отсутствие ишемии миокарды и гипотензии или высокой температуры, отсутствие зависимости от вазопрессоров, анемии, � пиковое отрицательное давление при вдохе <- 20 см H2O, � спонтанная вентиляция Т-образной трубкой в течение 2-6 часов с нормальным содержанием газов в крови, без увеличения частоты дыхания, частоты сердечных сокращений и изменений в общем состоянии.

потребление кислорода и ригидность, но не оказывают обезболивающего действия. В легких случаях их может быть достаточно вместе с анальгетиками, но некоторые авторы не рекомендуют их (см. главу 15). Ряд авторов предлагают магния сульфат, который снижает выделение катехоламинов. Мидазолам Ipnovel амп.в/в 5-15 мг, один из наиболее часто используемых препаратов, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-3 часа), хотя длительные инфузии могут привести к накоплению. Его можно вводить в дозах 0,5-2 мг / 15-20 мин. Его можно вводить при непрерывной внутривенной перфузии (0,1 нг / кг / ч после 0,1 мг / кг болюса) и вызвать превосходную ретроградную амнезию в течение 20-40 мин после однократного приема (0,1 нг / кг), это делает его особенно полезным для процедур, в которых пациенты седатированы, но бодрствуют, например, при эндоскопии (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Диазепам Валиум амп. в/в 10 мг. Характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем мидазолам, и метаболитом Нордазепам, с очень длительным периодом полувыведения и последующим накоплением и длительным седативным действием. Лоразепам Тавор в/м, в/в 4 мг. Характеризуется более длительным периодом полувыведения, чем предыдущие, с седативным действием в течение 6-8 часов. Дозировка: 0,1 мг/кг. Опиоиды для облегчения боли, вызванной сокращением мышц. Среди наиболее часто используемых - морфин, фентанил и производные, кодеин (полное лечение см. В главе 1). В высоких дозах они обеспечивают седативный эффект и стабильность сердечно-сосудистой системы (Hsu, Current Therapy 2010).

Пропофол Диприван ампула 10-20 мг/мл. Дозировка 0,25-1 мг/ кг болюсом и 50100 мкг /кг/мин или 0,3-4 мг/кг/час. Дорогой, но широко используемый препарат в реанимации для седативного лечения искусственно вентилируемых больных. Использование ограничено пациентами> 16 лет. Содержит липиды (1 мл = 100 мг жира), его применение должно быть особенно осторожным у пациентов с нарушенным жировым обменом (почечная недостаточность, диабет, печеночная недостаточность). При длительной

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

467

терапии риск дефицита цинка. Действие начинается через 15-60 секунд и длится 3-10 минут. Синдром инфузии пропофола: встречается редко и связан с высокими дозами и длительным применением (The Med. Letter 1365; 2011). Он проявляется метаболическим ацидозом, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью и сердечной дисфункцией (Med. Letter 1365; 2011). Дезмедетомидин Дексдор 100 мкг / мл внутривенно (Med. Letter 1365; 2011) селективный α2-адренергический агонист, полезен при кратковременной респираторной поддержке(<24 ч) (Med. Letter 1365; 2011), поскольку пациента легче разбудить, чем при применении пропофола или бензодиазепинов (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005). Начало действия на 15-30 мин больше, чем у мидазолама и пропофола. Может вызвать гипотонию.

Таб. 36.2.5. Некоторые препараты для седации в интенсивной терапии (The Med. Letter 1365; 2011) Препарат

Обычная доза для взрослого

Некоторые побочные эффекты

Начальный Инфузия болюс внутривенно Десмедетомидин Начальный болюс обычно не вводится; до 1 мкг/кг в течение 10 минут. 0,02-0,06 Лоразепам2 мг/кг

Мидазолам

Пропофол

0,2-0,7 мкг/ кг/ч3

гипертония, гипотензия, брадикардия, сердечная аритмия

0,01-0,1 мг/ кг/ч

Содержит полиэтилен/пропилен, который может накапливаться во время непрерывной инфузии и увеличивать риск возникновения нефротоксичности и ацидоза с высоким анионным зазором. Инъекционная боль, тромбофлебит. Острая дозо-зависимая спутанность сознания, дыхательная недостаточность и сердечная недостаточность 0,02-0,08 mg/ 0,04-0,2 mg/ Может накапливаться после длиKg Kg/h тельной инфузии или ингибирования CYP3A4. Дозозависимая острая психическая спутанность сознания, угнетение дыхания и сердца Болюс обыч- 0,3-3 мг/кг/ч Гипертриглицеридемия, панкреано требуется тит, респираторный ацидоз. Боль в для седации периферической вене при введении. в ОРИТ Повышенный риск бактериального заражения, инфекций. Гипотония, брадикардия, аритмии. Инфузионный синдром пропофола

1. Одобренная FDA дозировка для 24-часового использования. 2. Одобрено FDA только для лечения эпилептических состояний и премедикации.

Миорелаксанты Можно использовать, если предыдущих не достаточно. Диафрагма менее чувствительна, чем мышцы головы и шеи.

468

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

Имейте в виду, что длительное лечение миорелаксантами может привести к полинейропатии. Таб. 36.2.6.

Сравнение различных миорелаксантов (Hotckhiss, The Wash. Manual of Surg. 2005)

Фармакологическое Коммерческое Начальная название название дозировка Сукцинилхолин Тубокурарин Атракурий Цисатракурий Мивакурий Панкуроний Доксакурий Векуроний Рокуроний

Мидарин Тубарин Тракрий Нимбекс Мивакрон Павулон Нуромакс Норкурон Эсмерон

1 мг/кг/кг 0,5-0,6 мг/кг/кг 0,2-0,4 мг/кг/кг 0,1-0,2 мг/кг/кг 0,15 мг/кг 0,04-0,1 мг/кг 0,05-0,08 мг/кг 0,1-0,2 мг/кг/кг 0,6-1,2 мг/кг/кг

Продолжит Элиминация ельность почечная 3-5 минут 75-100 минут 20-35 минут 20-35 минут 8-10 минут 45-90 минут 90-180 минут 25-40 минут 30 минут

Да 40% 1-5% нет нет 80% Да 80% 80%

Сукцинилхолин Мидарин ампула 500 мг/10 мл (50 мг/мл). Деполяризующий курарин, используемый, учитывая оперативность и быстротечность действия, прежде всего при интубации. Дозировка: 1 мг/кг. Побочные эффекты: гиперкалиемия, брадикардия. XX Тубокурарин Тубарин ампула 50 мг/5 мл. Натуральный курарин, состоящий из смеси 10 изомеров, с блокирующим механизмом на уровне нейромышечных соединений, конкурирует с ацетилхолином. Побочные эффекты: высвобождение гистаминов, дисбаланс электролитов, бронхоспазм, изменения давления (гипотензия). XX Atracurio Tracrium амп.в/в и в/м 25-50 мг. Недеполяризующий конкурентный механизм действия. Короткая продолжительность действия. Минимальные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Предпочтительнее, по сравнению с сукцинилхолином, потому что не вызывает гипокалиемию.. XX Цисатракурий Nimbex состоит из одного изомера. Не высвобождает гистамин, в связи с чем более стабилен, не выводится на уровне почек, поэтому может использоваться у пациентов с нефропатией. XX Мивакурий Мивакрон. Не элиминируется почками, поэтому может использоваться пациентами с нефропатией. Короткая продолжительность действия XX Панкуроний Павулон ампула 4 мг/2 мл. Не деполяризующий курарин, с небольшими побочными эффектами, в частности, он не оказывает ни ганглиоплегического, ни гистаминового действия. Быстрое начало действия, более длительная продолжительность действия, чем у сукцинилхолина (40-60 мин), минимальные побочные эффекты (легкая вазоконстрикция и учащенное сердцебиение) делают его препаратом выбора для поддержки. Доза: 4-8 мг (дети: 0,1 мг / кг) внутривенно, а затем 2 мг, повторяемые при необходимости. Почечная элиминация, поэтому Атракурий предпочтительнее при нефропатиях. XX Доксакурий Nuromax. Недеполяризующий курарин, с большой продолжительностью действия и без отрицательных сердечно-сосудистых эффектов. Почечная элиминация. XX Векуроний Норкурон кажется лучше переносимым (Hsu, Current Therapy 2010), он характеризуется промежуточной продолжительностью действия.

36. Дыхательная Недостаточность И Респираторная

469

XX Недеполяризующий курарин рокуроний, продолжительность действия 30 мин, дозировка 1 мг/кг. zz Эпидуральный бупивакаин, связанный или не связанный с опиоидами, снижает использование вентиляции и может быть полезен в рефрактерных случаях. zz В отдельных случаях можно применять дантролен, даже если он вызывает большие побочные эффекты, в дозах 1-2 мг/кг/4-6ч (см. главу 84) в течение менее 2 месяцев для снижения риска гепатотоксичности.Не рекомендуется некоторыми авторами Баклофен, который при интратекальном введении может привести к коме и угнетению дыхания, другие используют его в дозах 500-2000 мкг / день.

Респиратор: темп и давление вдоха/выдоха Лучшее альвеолярное расширение может быть достигнуто путем изменения нормального соотношения времени вдоха/выдоха до 4:1 вместо нормальных 1:2 и 1:5. Реализуется, когда даже с 60% FiO2 не удается достичь адекватного PaO2. Редко используется, потому что требует парализации пациента и связан с повышением внутриальвеолярного давления и большими осложнениями. Постарайтесь, по возможности, поддерживать FiO2 < 60%, поскольку значения > 60% в течение более 24 часов являются токсичным. Дыхательный объем 6 мл / кг представляется более предпочтительным, чем более высокие исторические объемы, 12 мл / кг, для уменьшения травмы легких.(Epstein, Current Therapy 2015). Текущий объем должен быть отрегулирован для поддержания максимального давления в дыхательных путях <30 см H2O (для уменьшения баротравмы) и >20 см H2O (для предотвращения ателектаза). Следует избегать значений PEEP > 15 см H2O и пиковых значений вдоха > 40 см H2O, поскольку они травматичны. Менее тяжелые случаи могут поддерживаться спонтанным дыханием в CPAP 5-10 см H2O. Одной из наиболее часто используемых систем отключения от респираторной поддержки является вентиляция с “поддержкой давления”: пациент начинает дыхательное движение, и если это не эффективно, респиратор обеспечивает вентиляцию пациента до достижения заданного значения давления 7-10 мл/кг/ мин. Преимущество “контролируемой давлением” респираторной поддержки заключается в том, что она позволяет избежать риска возникновения избыточного внутриальвеолярного давления, например, в результате обструкции бронха. Недостатком является риск гиповентиляции в случае затруднения потока. Преимущество “контролируемой объемом” респираторной поддержки прямо противоположно предыдущему: определенность в отношении объема доставляемого воздуха, но есть риск баротравмы из-за избыточного внутриальвеолярного давления. Первоначально необходимо поддерживать давление на уровне 20-22 см H2O, затем постепенно уменьшать его, пока пациент не сможет поддерживать хорошие и стабильные параметры дыхания, поддерживая давление на уровне около 8 см H2O.

ЛЕГОЧНАЯ ЭМБОЛИЯ И ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН

Подробнее Takach Lapner, BMJ 346, f757; 2013 Является третьей причиной Клинические аспекты 37.0.1 сердечно-сосудистой смертности после инфаркта миокарда и NHS http://com4pub.com/qr/?id=302 CDC http://com4pub.com/qr/?id=303 инсульта (Kearon, Current Therapy 2015). Ежегодно в США регистрируются от 60 000 до 200 000 случаев смерти от легочной эмболии (Test, Current Therapy 2009). В 90% случаев источником эмбола являются сосуды нижних конечностей (Kearon, Current Therapy 2018). 10% умирают через 1 час после появления симптомов. Если поражено <50% легочного сосудистого русла, смертность составляет <5% (Stein, Current Therapy 2008). Без адекватного лечения рецидивы происходят в 30-50% случаев со смертностью 10-45%(Mayer, BMJ 340, 1421; 2010). Таблица 37.0.1

Стратификация риска эмболии лёгких (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012)

Индекс тяжести эмболии лёгких Возраст >80 лет Мужской пол Онкозаболевания в анамнезе Сердечная недостаточность в анамнезе Анамнез хронической легочной патологии ЧСС >=110 ударов в минуту Систолическое давление <100 мм рт.ст. Частота дыхания >=30 в минуту Температура <36°C Измененное психическое состояние

Баллы Возраст в годах +10 +30 +10 +10 +20 +30 +20 +20 +60

+20 Сатурация O2 <90% Упрощенный индекс тяжести эмболии лёгких (RIETE) Возраст >80 лет +1 Онкозаболевания в анамнезе +1 Сердечная недостаточность в анамнезе +1 ЧСС>=110 ударов в минуту Систолическое давление <100 мм рт.ст. Сатурация O2 <90%

Низкий риск Класс 1 = < 65 Класс 2 = 66-85 Высокий риск Класс 3 = 86-105 Класс 4 = 106-125 Класс 5 = > 125

0 = низкий риск >= 1= высокий риск

+1 +1 +1

Профилактика

Подробнее Cayley, BMJ335,147; 2007 Goldhaber, JACC 56,1; 2010 Свести к минимуму пребывание в постели, поднять нижние конечности на 15–20° с легким сгибанием колен, побудите пациента к скорейшей мобилизации (Hill, BMJ 340, 95; 2010). Используйте гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой, которые снижают заболеваемость на 60-70% у пациентов с высоким риском. Низкомолекулярный гепарин (см. Гл. 10, п. 1) и фондапаринукс более эффективны, чем малые дозы гепарина при проведении ортопедических вмешательств (Kearon, Current Therapy 2018).

472

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен Таблица 37.0.2 Факторы риска (Goldhaber, JACC 56, 1; 2010)

в обществе: - преклонный возраст - опухоли - анамнез венозного тромбоза - венозная недостаточность - беременность - травмы - неподвижность и хрупкость

при госпитализации: другие: - серьёзная операция - ожирение - опухоли - курение сигарет - сердечная - гипертония недостаточность - диабет - ХОБЛ - высокий уровень холестерина - нефротический ЛПНП синдром - стресс - хронические - фактор V Лейдена заболевания почек - мутации гена протромбина - антикардиолипиновые антитела

Представляется полезным также использование дезирудина (The Med. Letter 1350; 2011). Фондапаринукс ингибирует только фактор Xa, но не тромбин, и не влияет на тромбоциты, вызывает меньшую тромбоцитопению, но больше геморрагических осложнений (Kearon, Current Therapy 2018). Эноксапарин эффективен в течение длительного периода (4 недели) у пациентов с новообразованиями, нуждающихся в хирургическом вмешательстве или получающих химиотерапию, хотя руководящие принципы клинической практики, основанные на фактических данных, не разрешают использование профилактической антикоагуляции для первичной профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). В сочетании с гепарином могут применяться дикумариновые препараты, поддерживающие МНО в диапазоне от 2 до 3 (Kearon, Current Therapy 2018); они эффективны, но сложны в управлении и требуют более частого лабораторного контроля (Kearon, Current Therapy 2018). Альтернативно, если антикоагулянты противопоказаны, периодическая пневматическая компрессия может снизить риск эмболии (Kearon, Current Therapy 2018), хотя она редко используется, так как неприятна для пациентов. Полезны эластичные носки, оказывающие давление до 15 мм рт.ст., что в сочетании с антикоагулянтами улучшает результаты (Kearon, Current Therapy 2015). Изучаются системы компрессии плантарного венозного сплетения. Некоторые авторы используют антиагреганты, такие как аспирин, но результаты неудовлетворительны (Kearon, Current Therapy 2018). Также полезны ривароксабан (см. гл. 10 пар 1) и апиксабан (см. гл. 10 пар 1). FDA одобрен дабигатран (см. главу 10, п. 2) (The Med. Letter 1351; 2011). Профилактика должна продолжаться до 10 дней при ортопедических вмешательствах, но до 20-30 дней при переломах бедра или факторах риска; однако при операциях на бедре и коленях риск составляет 0,5-1% (Januel, JAMA 307, 3; 2012).

Неотложная терапия

1. Как можно скорее: XX установить катетер в центральную вену, XX подготовиться к возможной необходимости респираторной помощи, XX контролировать электрокардиограмму и артериальное давление, XX произвести катетеризацию мочевого пузыря и контролировать почасовой диурез.

473

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен

Терапия основана на прогностическом риске (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) (см. табл. 37.0.1). Если риск высок, с краткосрочной смертностью 15%, лечение должно быть агрессивным при помощи тромболитиков и хирургической или транскатетерной эмболэктомии (Goldhaber, Lancet379,1835;2012). При низком риске, с краткосрочной смертностью 1%, пациенты могут получить лечение на дому с ранней выпиской (Goldhaber, Lancet379,1835;2012). Пациенты с промежуточным риском могут выиграть от тромболитического лечения (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). 2. Лечение шока (см. 28).Смертность при шоке увеличивается на 30%. Это связано с гипоксемией и остановкой сердца без пульса, но с электрической активностью. В/в жидкости следует использовать с осторожностью из-за риска чрезмерного расширения правого желудочка. Препаратами для поддержания артериального давления являются допамин, норэпинефрин, фенилэфрин. Инотропные препараты, такие как добутамин, могут увеличивать потребление кислорода миокардом и вызывать гипотензию (Test, Current Therapy 2009). Лечение нарушений кислотно-щелочного равновесия (см. Главу 23). (Test, Current Therapy 2009). Таб. 37.0.3

Контроль гепаринотерапии (Elliott, Current Therapy 2007)

АЧТВ(s) Изменения Дополнительные меры дозировки (Ед/ч) =<45 46-54 55-85 86-110

+240 +120 0 -120

>110

-240

Котроль АЧТВ

Новый болюс с 5000 Ед 4-6h Нет 4-6h Нет Остановить инфузию на 1 час 4-6 часов после возобновления Остановить инфузию на 1 час 4-6 часов после возобновления

3. Морфин (см. главу 1) 1-4 мг в/в в течение 5 минут с повтором каждые 2-4 часа. Его применение противопоказано до тех пор, пока присутствует гипотензия. 4. Кислород. Поддерживайте рО2 выше 60-70 мм рт. ст. (при необходимости используйте респираторную поддержку). Оротрахеальная интубация является относительным противопоказанием к фибринолитикам из-за риска кровотечения. 5. Гепарин или низкомолекулярные гепарины (см. главу 10 п. 1). Лечение выбора, если нет проблем с гемодинамикой или почечной недостаточностью (Meyer, BMJ340, 1421; 2010). Хотя лишены фибринолитической активности, они предотвращают образование фибрина и способствуют растворению тромба внутренней фибринолитической системой (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Подавляя адгезию тромбоцитов, предотвращают выброс серотонина и последующий бронхоспазм. Дозировка: гепарин 80 Ед / кг в/в, с последующей перфузией 18 Ед / кг / ч в течение не менее 5 дней, поддерживая соотношение ЧТВ между 1,5 и 2,5, и в течение первых 24 ч сочетая с дикумариновыми препаратами, которые снижают рецидивирование на 80-90% (Wakefield Current Therapy 2017). Низкомолекулярные гепарины одинаково эффективны, обременены меньшим риском кровотечений и тромбоцитопении, они не требуют контроля ЧТВ, но обладают анти-Ха-эффектом и вводятся

474

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен

1-2 раза в день. (Kearon, Current Therapy 2018). Ингибиторы перорального фактора Ха также эффективны (см. главу 10 п. 1) (Kearon, Current Therapy 2018). В случае опухолей и беременности они считаются первым выбором, представляются более эффективными, чем дикумарины, но при наличии почечной недостаточности с клиренсом <30 мл/ч или массой тела <40 кг или >150 кг (Test, Current Therapy 2009) не являются предпочтительными. Следует также отметить, что низкомолекулярные гепарины не проникают через плацентарный барьер (Marik, NEJM359; 2005; 2008). Рекомендуемая доза эноксапарина составляет 40-100 мг/12ч (Marik, NEJM 359; 2005; 2008) или 1 мг/кг/12ч или 1,5 мг/кг в день, а для Тинзапарина 175 Ед/кг/день (Kearon, Current Therapy 2015) (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008). Фондапаринукс одобрен FDA для тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, но не для неотложного лечения, хотя некоторые авторы его рекомендуют. Дозировка: 5 мг/сутки при весе < 50 кг, 7,5 мг/сутки при весе 50-100 кг или 10 мг/сутки при весе > 100 кг (Kearon, Current Therapy 2015). В случае тромбоцитопении, вызванной гепарином, могут также рассматриваться прямые ингибиторы тромбина (см. главу 10 п. 2), аргатробан, данапароид и лепирудин (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Гепарин или низкомолекулярные гепарины следует отменять лишь при МНО между 2 и 3 в течение 2 дней подряд и после 5 дней совмещения с производными дикумарина, в действительности, удлинение ТВ в первые 4 дня не всегда означает, что антитромбоэмболическая активность была достигнута (Kearon, Current Therapy 2015). Терапия низкомолекулярными гепаринами может продолжаться непрерывно, в качестве альтернативы терапии пероральными антикоагулянтами, в отдельных случаях, например, при новообразовании или при возникновении трудностей с контролем МНО (Takach, Lapner, BMJ346, f757; 2013). 6. Пероральные антикоагулянты, обычно прием начинается в тот же день, что и прием гепарина. Нацелены на поддержание МНО 2-3 в течение не менее 3 месяцев и более при наличии факторов риска (Kearon, Current Therapy 2018) или более длительное в случае рецидива (Wakefield Current Therapy 2017). 7. Новые пероральные антикоагулянты (см. главу 10 п. 2). Ривароксабан (единственный одобренный для данного показания), дабигатран, эдоксабан и апиксабан показали такую же эффективность, как и традиционная антикоагулянтная терапия при тромбоэмболии (The Med. Letter 1433; 2014). Они не требуют лабораторного мониторинга и связаны с более низким риском внутричерепных кровотечений, но имеют повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения (Takach, Lapner, BMJ 346, f757;2013) и специфических антидотов для отмены их действия не существует, за исключением дабигатрана, для которого с 2016 года доступен идаруцизумаб праксибинд 2,5 мг/50 мл, раствор для внутривенного введенияя. 8. Фибринолитики (полное описание см. в главе 10). В отличие от гепарина, они обладают свойством растворять уже образовавшийся тромб при условии применения в течение нескольких часов до 7 дней. Их применение остается в резерве для наиболее серьезных случаев, массивной эмболии с гемодинамическими нарушениями, поскольку в легких случаях они не имеют преимуществ (Kearon, Current Therapy 2018), но приводят к увеличению церебральных кровотечений с 0,2% до 2,1% (Kearon, Current Therapy 2018).

475

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен

Показания к применению: артериальное давление <90 мм рт.ст. и / или артериальное PaO2 <60 мм рт.ст. и / или диурез <0,5 мл / кг / ч или дыхательная недостаточность (PaO2/FiO2 <150) и / или это пациент с хронической легочной гипертензией и с ангиографическими признаками окклюзии правой или левой легочной артерии. Некоторые авторы используют их более широко для лучшей сохранности легочного артериального русла. Можно использовать различные фибринолитики, но, по-видимому, предпочтительнее для более раннего действия r-TPA или альтеплазу и актилизе (активатор тканевого плазминогена) (см. Главу 10) в дозировке 100 мг / ч в течение 2 часов (Takach, Lapner, BMJ346, f757; 2013) или 0,6 мг / кг за 15 минут. Другое: стрептокиназа 250 000 Ед в течение 30 минут, затем 100 000 Ед/ч в течение 12-24 часов или 1,5 миллиона Ед в течение 2 часов; ретеплаза 2 болюса по 10 Ед за 30 минут; тенектеплаза 30-50 мг за 5-10 секунд в зависимости от веса. Они не должны сочетаться с гепарином и требуют соотношения ЧТВ < 1,5. Гепарин следует возобновить через 3-4 часа после окончания фибринолитической терапии и с адекватным тромбиновым временем. Обычно через 2 часа давление в легких падает на 30%, сердечный индекс увеличивается на 15%, через 72 часа давление в легких падает на 40%, а индекс возрастает на 80%. Tab. 37.0.4 Неотложная терапия легочной эмболии (Tapson NEJM 358,1037; 2008) (Kearon, Current Therapy 2015) Легочная эмболия Антикоагулянты противопоказаны

Антикоагулянты не противопоказаны

Кавальный фильтр

Антикоагулянты

Если возможно применить антикоагулянты рассмотреть удаление фильтра

Гемодинамическая нестабильность Да

Жидкости и вазопрессоры Тромболитическая терапия противопоказана Рассмотреть хирургическую эмболэктомию

Тромболитическая терапия не противопоказана Тромболитическая терапия

Нет Дисфункция правого Нет желудочка Да Рассмотреть тромболитическую терапию

9. Хирургическое лечение в нестабильных случаях, когда фибринолитики противопоказаны, или в случае отсутствия ответа в течение 1-2 часов. Некоторые авторы утверждают, что если пациент выживает настолько долго, чтобы пройти операцию, то, скорее всего, одни лишь тромболитики оказались достаточно эффективны. Хирургическое лечение применяется редко, так как смертность достигает 50%; по мнению некоторых авторов, оно показано пациентам с крупными центральными тромбоэмбоэмболиями, в состоянии шока не реагирующим на медикаментозную

476

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен

терапию или с внутрисердечными тромбомами. Проведение механической тромбэктомии с фрагментацией и аспирацией тромба предлагается в качестве альтернативы хирургическому лечению, выбор также основан на локальной доступности, эффективность в 75% случаев.

Хроническая терапия

Риск рецидивирующего тромбоза глубоких вен в последующем году составляет 5-10% (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Хроническая терапия основывается на дикумариновых препаратах (сохранение МНО между 2-3), продолжается в течение 3 месяцев, если эпизод связан с транзиторным риском (например, операция), 6-24 месяцев, если был определен благоприятный для тромбоза фактор и в течение всей жизни при наличии постоянно присутствующих благоприятных факторов (Kearon, Current Therapy 2018). Новые антикоагулянты, включая прямые ингибиторы тромбина, такие как дабигатран, и ингибиторы фактора Xa, такие как ривароксабан, доказали свою эффективность при длительном лечении и не требуют лабораторного контроля (Kearon, Current Therapy 2018). Помните, что эстрогенотерапия является фактором риска и противопоказана в случае невозможности проведения антикоагулянтной терапии (Kearon, Current Therapy 2015). Таблица 37.0.5

Риск смерти и лечение

(Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008)

Риск смерти в Шок или ПравожеПовреждение Терапия краткосрочной гипотензия лудочковая миокарда перспективе дисфункция Да

Не применимо Нефракциониро-

Промежуточный Нет

Да/Нет

Низкий

Нет

Высокий

Да

Нет

ванный гепарин + тромболитики или эмболэктомия Низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс, мониторинг состояния и функции правого желудочка Низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс

При рецидивирующей эмболии легочной артерии, исходящей из сосудов нижних конечностей или подвздошных вен, можно использовать прерывание полой вены, которое заключается в хирургическом субренальном лигировании нижней полой вены или, что лучше, в ее «пликации» или применении фильтра нижней полой вены, который вводится под местной анестезией в шейную вену и устанавливается в субренальной области. Однако полученные результаты оказались не лучше, чем при адекватной антикоагулянтной терапии. В первые 6 лет после установки фильтра риск тромбоза полой вены составляет 30%, а в первые 2 года риск рецидива венозного тромбоза увеличивается вдвое(Kearon, Current Therapy 2015), впоследствии также могут развиваться хроническое легочное сердце (1% случаев) и/или легочная гипертензия (см. гл. 34 и гл. 39 п. 16). При хронической легочной гипертензии,

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен

477

вызванной легочной эмболией, медикаментозная терапия неэффективна, операции по эндоартериэктомии проводятся опытными специалистами, а в редких случаях может оказаться полезной легочная ангиопластика. В устойчивых случаях медикаментозная терапия (см. параграф 16 гл. 39). Таблица 37.0.6 Показания к применению кавального фильтра Greenfield (Test, Current Therapy 2009) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) � Противопоказания

к антикоагулянтной терапии (это наиболее частая причина) или осложнения, требующие ее прекращения, см. главу 10. � Рецидивирующие легочные эмболии, несмотря на гепариновую или дикумариновую терапию. � Легочная гипертензия вследствие микроэмболии, при антикоагулянтной терапии, венозный илео-феморальный тромбоз. � Пациент уже перенес легочную эмболэктомию. � Септическая эмболия. � Пациент с окклюзией более 50% легочного русла, который не сможет выдержать другие эмболии. � Тромб, который распространяется на подвздошно-бедренном уровне, несмотря на дикумариновые препараты � Тромб илео-феморальный или свободно флюктуирующий кавальный. � Пациент с недавним (< 6 месяцев) проксимальным венозным тромбозом, требующим срочной хирургической операции.

EMA и FDA одобрили Riociguat Adempas таб. 0.5-1.5-1.52-2.5 мг. Дозировка: 1-2,5 мг/8ч (TheMed. Letter 1437; 2014). Растворимый стимулятор гуанилат-циклазы для лечения легочной артериальной гипертензии и хронической тромбоэмбоэмболической легочной гипертензии у пациентов, перенесших операцию или не являющихся кандидатами на операцию (TheMed. Letter 1437; 2014). Метаболизируются CYP1A1, 3A, 2C8 и 2J2 и противопоказаны в сочетании с нитратами и донаторами оксида азота, как амилнитрит, ингибиторами PDE5, как сильденафил и неспецифическими ингибиторами PDE, как дипиридамол или теофиллин (The Med. Letter 1437; 2014). Сигаретный дым может снизить концентрацию в сыворотке крови на 50% (TheMed. Letter 1437; 2014). Категория X во время беременности (TheMed. Letter 1437; 2014). РАЗНОЕ В случае тромбоза путешественника см. главу 33 п. 9. Во время беременности, в случае острой эмболии с гемодинамическими нарушениями, показаны тромболитики или низкомолекулярные гепарины (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). При приближении родов (< 1 месяца) можно оценить установку супраренального кавального фильтра, предпочтительно того типа, который можно затем удалить (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010); за 2-4 недели до родов гепарин в/в за 6 часов до родов и низкомолекулярные гепарины после родов не менее 6 недель (Bourjeily, Lancet 374, 2010); Leart. 500, 2010). Послеродовая профилактика включает в себя раннюю мобилизацию, эластичные чулки и при наличии факторов риска низкомолекулярные гепарины (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). В случае активного новообразования использование низкомолекулярного гепарина для длительной монотерапии предпочтительнее ограниченной во времени терапии, особенно если риск кровотечения невысок (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). Эффект новых пероральных антикоагулянтов все еще исследуется (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013).

478

37. Легочная Эмболия И Тромбоз Глубоких Вен

Посттромботический синдром является хроническим изнуряющим заболеванием, которое развивается в пределах 2 лет у 43% пациентов после эпизода тромбоза глубоких вен и вызывается венозной гипертензией (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Проявляется синдромом “тяжелых ног”, спазмами, парестезиями, зудом, варикозным расширением вен и гиперпигментацией кожи (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Антикоагулянтная терапия может снизить риск на 82% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Также в руководстве ACCP рекомендуются эластичные чулки 30-40 мм рт.ст. (Kearon, Current Therapy 2015) как минимум на 2 года, что снижает риск на 50% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Ранняя мобилизация также очень полезна (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Исследуется прямой тромболиз через катетер и механический и химический тромболиз возможных илеофеморальных тромбов (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011).

1. ЖИРОВАЯ ЭМБОЛИЯ Профилактика: Правильная и ранняя иммобилизация переломов длинных костей. zz Декстран с низкой ММ (типа Reomacrodex, см. Главу 28) zz

Терапия: Коррекция гиповолемии. Респираторная поддержка. Кортикостероиды (см. главу 13), Солу-медрол 30 мг/кг в/в, затем 7,5 мг/кг/день в течение 3 дней снижает процент этого осложнения при переломах повышенного риска. zz Лечение шока (см. гл. 28) и посттравматического легкого (см. гл. 36 п. 1). zz zz zz

МУКОВИСЦИДОЗ ИЛИ КИСТОЗНЫЙ ФИБРОЗ

Это аутосомно-рецессивное заболевание, наиболее часто встречающееся среди представителей белой расы с частотой 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2018), в связи с чем важен скрининг всех членов семьи. Только в США насчитывается 30.000 пациентов, треть из них взрослые. Средняя выживаемость увеличилась с 14 лет в 1969 году до 41,6 в 2015 (Giusti, Current Therapy 2018). Рекомендуется наблюдение за данными пациентами в центрах, специализированных на мультидисциплинарном подходе в лечении. FDA одобрило первый лекарственный препарат, который борется непосредственно с причиной заболевания, Ивакафтор Калидэко (Ivacaftor Kalydeco), таб. 150 мг, дозировка 150 мг/12 ч (Giusti, Current Therapy 2018). Одобрен для лечения пациентов в возрасте от 6 лет и старше с мутацией G551D, имеющейся приблизительно у 5% больных (The Med. Letter 1388; 2012) (Giusti, Current Therapy 2013). Действует как энхансер анионного канала CFTR, поэтому он не активен в случае гомозиготности по мутации F508del (Giusti, Current Therapy 2018). Одобрен Кафтрио, предварительно установленную комбинация Ивакафтор/Тезакафтор/ Элексакафтор, предназначенная для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте старше 11 лет, у которых есть хотя бы одна мутация F508del в гене CFTR (Drugs@FDA 2019). Если генотип пациента неизвестен, следует использовать утвержденный тест на мутацию, чтобы подтвердить наличие по крайней мере одной мутации F508del (Drugs@FDA 2019). Symdeko тезакафтор + ивакафтор, одобренный FDA для пациентов ≥6 лет, гомозиготных по мутации F508del или имеющих по крайней мере одну мутацию в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), который реагирует на основе на данных in vitro и/или клинических испытаниях (Drugs@FDA 2021). Если генотип пациента неизвестен, необходимо использовать одобренный FDA тест на мутацию CF для выявления наличия мутации CFTR с последующей проверкой с помощью двунаправленного секвенирования, когда это рекомендовано инструкциями по применению теста на мутацию (Drugs@FDA 2021). Симптоматическая терапия 1. Ранняя диагностика позволяет осуществить все профилактические меры, необходимые для предотвращения или уменьшения повреждения лёгких, а также для назначения адекватной нутриционной и ферментативной поддержки. В 98% случаев «потовый тест» (содержание Na и Cl превышает 60 мэкв/л) положителен. Диагноз выставляется 65% пациентов в течение первого года и 90% – к пятому году. 2. Дыхательная система (поражается в 95% случаев) XX Полезен морской климат. Поддерживать гидратацию пациента и влажность окружающей среды. XX Для маленьких пациентов часто требуется кислородный тент с увлажнителем для снижения вязкости и увеличения подвижности бронхиального секрета. Исследуется маннит в форме порошка для ингаляций (Giusti, Current Therapy 2018). XX Дыхательная физиотерапия с постуральными дренажами (2 раза в день) и дыхательные упражнения (после дренажей).

480

38. Муковисцидоз или кистозный фиброз

Результаты исследования эффективности ингаляции 7% гипертонического раствора являются противоречивыми (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). XX Отхаркивающие средства типа глицерогуаяколата (gliceroguaiacolato) и ультразвуковые ингаляторы. Их использование рекомендуется после приема бронхолитиков (Giusti, Current Therapy 2018). XX Муколитики Дезоксирибонуклеаза 1 рекомбинантная человеческая или дорназа альфа (рчДНаза), Пульмозим амп. 2500 ЕД, применяется ингаляционно в дозировке 2500 ЕД (2,5 мг) 1 раз/сут. Снижает вязкость секрета, улучшает дыхательную функцию, полезен перед процедурами по очищению дыхательных путей, хорошо переносится, может вызвать хрипоту и весьма умеренно эффективен в уменьшении симптомов и инфекций (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Применяется для лечения пациентов старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Стоимость лечения составляет приблизительно 12000 евро/год. Ацетилцистеин малоэффективен. XX Кортикостероиды (см. гл. 13) только в отдельных случаях (Giusti, Current Therapy 2015). XX Антибиотики (см. гл. 19). Было предложено профилактическое применение, не продемонстрировавшее своей эффективности, поэтому к ним следует прибегать по чётким показаниям и на основе результатов бактериологического исследования (Froh, Current Therapy 2008). В большинстве случаев обнаруживаются такие бактерии, как St. aureus и Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Тобрамицин аэрозоль 300 мг/12ч применять на протяжении 4 недель, чередуя с 4 неделями перерыва (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2013). Одобрен также в форме порошка для ингаляций, но обычно вызывает более тяжелый кашель, дисфонию и дизгевзию (The Med. Letter 1419; 2013). Эффективны новые макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, а также фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин п/о. Если появляется необходимость во внутривенном введении, всегда только после антибиотикограммы, рекомендуется совместное применение бета-лактамного антибиотика с аминогликозидом. XX Высокие дозы противовоспалительных средств, таких как Ибупрофен в дозировке 20 мг/кг/12 ч, при мониторинге концентрации препарата в крови и функционального состояния почек, могут замедлить развитие заболевания, особенно у детей 3-15 лет. Они хорошо переносятся организмом, но в рутинной практике не назначаются (Giusti, Current Therapy 2015). XX Ингаляционные бронходилататоры, принимаются во внимание если их применение приводит к повышению ОФВ1 на >12% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Кроме обязательных прививок, рекомендуется также вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа (см. гл. 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007). XX Трансплантация легкого является единственным радикальным методом лечения заболевания, при этом 3-летняя выживаемость составляет 35 %. Показана при ОФВ1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2018). 3. Пищеварительная система (поражается в 93% случаев). XX Диета: высококалорийная, гиперпротеиновая, гиполипидная. Даже при оптимизации ферментными препаратами,

38. Муковисцидоз или кистозный фиброз

481

организмом усваивается не более 85% пищи. Детям самого раннего возраста рекомендуется до 200 кал/кг/сут. Диета должна содержать большое количество витаминов (вдвое больше нормального), особенно A, D, E и K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Энергетический расход у пациента с кистозным фиброзом может достигать 200 % по сравнению со здоровыми людьми. XX Ферментные препараты: Креон капс. (см. гл. 46) Каждое драже расщепляет 17 г жира, но теряет эффективность в кислой среде, поэтому уместно совместное применение с ингибиторами протонной помпы. При лечении детей раннего возраста следует добавлять панкреатические экстракты к продуктам детского питания, таким как Нутрамиген, сухая смесь, лишённая лактозы, содержащая на 14% в каждых 100 мл 2,6 г липидов, 2,6 белков, 8,6 г углеводов, вит. А, D и железо, насчитывая в целом 67 ккал/100 мл (перечитать гл. 46 пар. 2). Следует учитывать, что в 25% случаев у пациентов обнаруживается непереносимость лактозы и всасывание железа в этих случаях повышается, поэтому дополнительные дозы не требуются. Были описаны случаи стеноза кишечника, вызванного высокими дозами пищеварительных энзимов, поэтому применять в дозировках < 2500 ЕД/кг/доза. Микросферы в энтеросолюбильной оболочке (см. гл. 46) являются более эффективными. Иногда для повышения эффективности возможно совместное назначение с антацидными препаратами. 4. Гидроэлектролитическое равновесие. Потери хлора и натрия с потом обычно не требуют лечения, но в очень жаркие месяцы рекомендуется добавление соли в диету (Giusti, Current Therapy 2015) в следующем количестве: 1 г/сут в течение первого года, 2г/сут в течение второго и третьего годов и после четырёх лет 3-4 г. 5. Психотерапия и семейная поддержка. В Италии была создана ассоциация по борьбе с кистозным фиброзом www.fibrosicistica.it. 6. Генная терапия XX Несмотря на отличные результаты in vitro, её клиническое применение является затруднительным, а также нуждается в подходящем генетическом векторе (Giusti, Current Therapy 2018). Лечение осложнений и сопутствующих заболеваний XX Ателектаз лёгких: селективная бронхоаспирация и респираторная физиотерапия (Lau, Current Therapy 2013). XX Гемоптизис (см. гл. 39 пар. 19). XX Пневмоторакс (см. гл. 39 пар. 13). XX Правожелудочковая недостаточность (см. гл. 34). XX Метеоризм: полезен Диметикон Миликон кап. XX Мекониальная кишечная непроходимость (см. гл. 21 пар. 10). XX Ректальный пролапс: диета и ферменты. XX Диспротеинемия, авитаминоз: диета и ферменты. XX Очаговый билиарный цирроз (см. гл. 45 пар. 1). XX Диабет (15% случаев) (см. гл. 66). XX Гастроэзофагеальный рефлюкс (см. гл. 47 пар. 13). XX Болезнь Крона (см. гл. 43). XX Целиакия (см. гл. 47 пар. 6). XX Синусит (см. гл. 39 пар 2). XX Остеопороз (см. гл. 73 пар. 1).

482

38. Муковисцидоз или кистозный фиброз

Аллергический бронхопульмональный аспергиллёз (см. гл. 60). Панкреатит (см. гл. 46). Артропатия и артрит (см. гл. 73 пар. 3). Калькулезный холецистит (см. гл. 47 пар. 12), проявляется в 30% случаев, хотя редко в качестве острого холецистита XX Мужская репродуктивная система: в случае двустороннего отсутствия семявыносящего протока полезна аспирация спермы XX Женская репродуктивная система: стрессовое недержание мочи и вагинальный кандидоз (см. гл. 86 пар. 2) XX XX XX XX

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

1. РИНИТ Аллергический ринит

Подробнее The Med. Letter-TG 11, 8; 2013

Нефармакологическая терапия Ринит в 32% случаев является аллергическим, в 22% случаев - неаллергическим и в 46% случаев носит смешанный характер. Следует исключить наличие таких видов неаллергического ринита, как инфекционный, профессиональный, гормональный, фармакологический, алиментарный, атрофический, а также ринит, связанный с гастроэзофагеальным рефлюксом или эозинофилией. Избегайте пыльцы, насколько это возможно, используя маски и выходя из дома в определенное время, например, когда высохла роса (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Следует спать при закрытых окнах во время сезона пыльцы. Поддерживайте чистоту и влажность помещения, будьте осторожны при контакте с домашними животными и некоторыми мягкими игрушками. Полезно использование электростатических фильтров. Распознавание аллергена и избавление от него (пыльца, животные, некоторые продукты питания, такие как пиво, вино, сыр, грибы, дыня и т. д.), вместе с успокоением пациента, является, безусловно, самой эффективной терапией (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Следует использовать спреи для носа с солевыми растворами для облегчения симптомов и удаления любых аллергенов (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Фармакотерапия a. Превентивная XX Кромогликат натрия Ломудал назальный (см. главу 35). Препарат доказал свою эффективность в профилактике, также доступен в сочетании с антигистаминным веществом в виде Ринофренала. Его следует использовать 4 раза/сут; эффективность ниже, чем у других препаратов, но он хорошо переносится и особенно эффективен у детей, 4% спрей можно использовать детям ≥ 2 лет. (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Показан, когда антигистаминные и деконгестанты неэффективны. В случае предполагаемого контакта с аллергеном его следует использовать за две недели до этого контакта . XX Кетотифен Zaditen и Недокромил Tilade (см. главу 35).

b. Симптоматическая XX Антигистаминные препараты (см. главу 14). Первый выбор, особенно при легкой аллергии и вирусных формах ринита (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Предпочтительны препараты второго поколения (Greiner, Lancet378, 2112; 2011) т.к. благодаря меньшему антихолинергическому действию их применение реже вызывает аритмию и оказывает меньший седативный эффект, поскольку они не проникают через гематоэнцефалический барьер (Beard, Current Therapy 2020). Данные препараты эффективны для снижения симптомов назального зуда, конъюнктивита и крапивницы, но не при заложенности носа (Beard, Current Therapy 2020). Они оказывают более быстрое воздействие и имеют более длительный эффект, их также можно применять при лечении детей.

484

39. Различные заболевания дыхательной системы

Лоратадин Кларитин 5-10 мг/сутки также подходит для детей старше 2 лет, Фексофенадин Телфаст 120-180 мг/сутки детям старше 12 лет, Цетиризин Зиртек 2,5-10 мг/сутки детям старше 2 лет, Деслоратадин Ариус 1,25-5 мг/сутки детям старше 1 года, Левоцетиризин Ксизал 3-5 мг/сут пациентам старше 6 лет (Barr, BJM349, g4153; 2014). Цетиризин может оказывать большее седативное действие, чем другие препараты второго поколения, в то время как фексофенадин не оказывает седативного действия и не влияет на функции ЦНС даже при приеме в больших дозах, поэтому рекомендован к применению. (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Полезна оценка реакции пациента на лечение в течение 2 недель; в случае положительного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение не менее одного месяца с последующей оценкой реакции пациента (Barr BJM349, g4153; 2014). Также доступны препараты местного действия с более быстрым эффектом по сравнению с топическими кортикостероидами (Beard, Current Therapy 2020). Для получения большего клинического эффекта следует принимать дважды в день, особенно при заложенности носа. Применение не вызывает чрезмерной сонливости, но побочные эффекты включают головную боль, носовое кровотечение, изменения вкусового восприятия и раздражение носа (Beard, Current Therapy 2020). Азеластин Allespray, спрей назальный, эффективен более чем в 80% случаев. Дозировка 1-2 раза в день. Побочные эффекты: сонливость, которая проходит через несколько дней, в 10% случаев, головная боль в 4-6% случаев, желудочно-кишечные расстройства, горечь во рту у 20% пациентов (Barr BJM349, g4153; 2014). Также доступен в комбинации с флутиказоном (Med. Letter 1402; 2013). Назальный спрей олопатадин одобрен для лечения сезонного аллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020). Их эффективность равна или даже выше эффективности пероральных антигистаминных препаратов, за счет большей скорости действия (Barr BJM 349, g4153; 2014). Цетиризин 5 мг доступен в сочетании с псевдоэфедрином 120 мг с медленным высвобождением активного вещества, при возрасте старше 12 лет 1-2 раза в сутки в виде Реактина таб. XX Деконгестанты перорально: подобно фенилэфрину, нео-синефрин и псевдоэфедрин (часто заменяется первым из-за нелегальности его использования) действуют как вазоконстрикторы слизистой оболочки посредством α-адренергической стимуляции. (Bencheqroun, Current Therapy 2017) (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Обычно они сочетаются с антигистаминными препаратами (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Тахифилаксия может появиться в результате их антиконгестантного действия (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Их следует рассматривать как последнее средство при лечении неаллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020) Побочные эффекты: гипертония, сердцебиение, аритмия, головокружение, тошнота, задержка мочи и бессонница (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). При местном применении: они обладают той же эффективностью, что и при лечении заложенности носа, но не вызывают зуд, чихание и ринорею (Beard, Current Therapy 2020). Оказывают моментальный эффект и имеют меньше побочных эффектов. (Welliver, Current Therapy 2015). Долгосрочное применение может вызвать ишемию, атрофию слизистой оболочки носа, воспаление и привести к лекарственному риниту в результате эффекта

39. Различные заболевания дыхательной системы

485

рикошета, может вызывать привыкание (Beard, Current Therapy 2020). Не использовать более 3-5 дней (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Совместное применение Оксиметазолина и Флутиказона один раз в день в течение 4 недель более эффективно, без развития лекарственного ринита (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В комбинации с антигистаминными препаратами, такими как Реактин (см. выше) и Actifed сироп, таблетки могут быть полезны детям, но вызывать галлюцинации (см. п. 2). Они противопоказаны пациентам, получающим ИМАО и трициклические антидепрессанты (Welliver, Current Therapy 2015). С осторожностью применяются у пациентов старше 65 лет или младше 3 лет, при заболеваниях щитовидной железы, гипертонии, стенокардии, аритмии или депрессии (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Актигрипп День и Ночь Парацетамол 500 мг + псевдоэфедрин 60 мг (день) или дифенгидрамин 25 мг (ночь). XX Кортикостероиды (КС) представляют собой наиболее эффективный класс препаратов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), но из-за побочных эффектов предназначены для случаев, когда деконгестанты и антигистаминные препараты оказались неэффективными или плохо переносимыми (см. главу 13), хотя рассматриваются в качестве первого выбора для случаев умеренного или тяжелого аллергического ринита (Beard, Current Therapy 2020) и для тяжелых случаев поллиноза (Beard, Current Therapy 2020). Начинают действовать медленнее (1-3 дня), чем антигистаминные препараты, для достижения максимальной эффективности требуется не менее недели (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013); стандартная продолжительность терапии составляет 5-7 дней, или не более 3 недель (Beard, Current Therapy 2020). Лечение системными кортикостероидами не следует применять детям и беременным женщинам (Beard, Current Therapy 2020). Топические КС предпочтительнее, поскольку имеют меньше побочных эффектов (Barr BJM 349, g4153; 2014) и уменьшают как глазные, так и назальные симптомы (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Флунизолид Лунис, Флутиказон Фликсоназ и Мометазон Ринелон являются жирорастворимыми, обладают более мощным действием и меньшей системной биодоступностью, могут назначаться 1 разв день и поэтому предпочтительны (Barr BJM 349, g4153; 2014). Мометазон и флутиказон назначаются детям старше 6 лет, хотя их применение разрешено и детям старше 2 лет (Barr BJM 349, g4153; 2014); Будесонид является единственным интраназальным кортизоном категории B в случае беременности (нет никаких доказательств риска у человека). Сравнительные исследования между различными молекулами отсутствуют, но эффективность их, по-видимому, сопоставима. Могут вызвать местное раздражение, расширение капилляров передней части носа, носовое кровотечение, редко кандидоз (Beard, Current Therapy 2020), головную боль, изменения в восприятии запаха и вкуса (Barr BJM 349, g4153; 2014), в некоторых случаях язву, атрофию слизистой оболочки носа и перфорацию перегородки (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Beard, Current Therapy 2020). Рекомендуется промывать рот после каждого применения, чтобы избежать осложнений. У детей они могут замедлять рост и должны применяться в минимально возможных дозах и в отдельных случаях (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). В аннотациях новых эндоназальных кортикостероидов, таких как циклесонид, флутиказона пропионат и мометазон, не описано никакого угнетающего

486

39. Различные заболевания дыхательной системы

эффекта на рост детей (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Как правило, они используются только в отдельных случаях, в течение нескольких дней и в половину дозы, например, 0,5 мг/кг/сутки преднизона. Таблица 39.1.1

Сравнение класса препаратов и типов ринита (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Антиги Деконгес- Кромо- Топические Антибакте стамин танты гликаты КС риальные

Аллергический ринит Неаллергический ринит с эозинофилией (20%) Полипоз носа Вазомоторный ринит (60%) Инфекционный ринит Лекарств. или нарк. ринит(н-р, кокаиновый)

Таблица 39.1.2

+ +-

+ -

+ +

+ -

Эффекты различных противоаллергических препаратов (Saleh, BMJ 335,502; 2007) Чихание Ринорея Заложенность Зуд носа

H1 антигистаминные препараты: ++ ++ Пероральные ++ ++ Интраназальные 0 0 Интраокулярные +++ +++ Кортикостероиды Кромогликаты: + + Интраназальные 0 0 Интраокулярные 0 ++ Антихолинергические 0 + Антилейкотриены

Симптомы со стороны глаз

+ + 0 +++

+++ ++ 0 ++

++ 0 +++ ++

+ 0 0 ++

+ 0 0 0

0 ++ 0 ++

XX Антихолинергические препараты (см. главу 35) эффективны при хронической водянистой ринорее, которая не реагирует на вышеуказанные препараты (Beard, Current Therapy 2020). Ипатропий не влияет на заложенность носа. XX Ингибиторы лейкотриена (см. гл. 35). Менее эффективны, чем

антигистамины или местные кортикостероиды (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), однако могут оказаться полезны, особенно в сочетании,

при осложненном рините (Weber, Current Therapy 2008) и у пациентов с аллергией на аспирин. Montelukast Montegen таб. 5-10 мг одобрен FDA для лечения аллергического ринита, также у детей >6 лет, дозировка 10 мг в день (Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Bencheqroun, Current Therapy 2017), Zafirlukast Accoleit или Zileuton Zyflo (Weber, Current Therapy 2008). Монтелукаст в целом был признан безопасным, но получены сообщения о психиатрических симптомах, включая склонность к суициду и нарушения сна, хотя фактическая причинно-следственная связь не была доказана (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

39. Различные заболевания дыхательной системы

487

Таблица 39.1.3.Некоторые назальные спреи при аллергическом рините (The Med. Letter-TG 11.8; 2013) Препарат

Концентрация

АНТИГИСТАМИННЫЕ. Азеластин 140 мкг/впрыск (72 (Аллергодил.) впрыска)

Олопатадин

н.д.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ Беклометазона 50 мкг/распыление диплопионат (200 доз) (Бекотид)

Дозировка взрослая

Дозировка детская

1-2 впрыска в нос/день или каждые 12 ч.

5-11 лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/12ч; >= 12 лет: 1-2 впрыска/день или каждые 12 часов.

н.д.

1-2 впрыска/12ч

6-11 лет: 1-2 впрыска в каждую ноздрю/12 часов; > 12 лет: 2 впрыска в нос/ день.

Будесонид (Aircort)

50 мкг/распыление (200 доз)

1-4 впрыска в каждую ноздрю/день3

6-11 лет: 1-2 впрыска/день.

Циклосонид6

н.д.

Флунизолид (Лунис)

25 мкг/распыление (200 доз)

2 впрыска/12-8 ч.

6-14 лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/8ч или 2 впрыска в ноздрю/12ч

Флутиказон фуроат (Авамис)

27,5 мкг/распыление (120 доз)

2 впрыска в обе ноздри/ день.

2-11 лет: 1-2 впрыска/день.

Флутиказон пропионат (Flixonase)

50 мкг/распыление (120 доз)

1-2 впрыска в ноздри/день или 1 впрыск/12ч.

> 4 года: 1-2 впрыска/день.

(Назофан)

50 мкг/распыление (120 доз)

Мометазон пропионат (Nasonex)

50 мкг/распыление (140 доз)

2 впрыска в нос/день.

2-11 лет: 1 впрыск в ноздри

(Nasonex)

50 мкг/распыление (140 доз)

Триамцинолон ацетонид (Назакорт)

55 мкг/распыление (120 доз)

> 12 лет: 2 впрыска в нос/день. 2 впрыска/день.

От двух до пяти лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/ день; возраст 6-11 лет: 1-2 впрыска/день.

1-2 впрыска в ноздрю один раз в день.

От двух до пяти лет: 1 впрыск в каждую ноздрю/ день; возраст 6-11 лет: 1-2 впрыска/день.

СТАБИЛИЗАТОРЫ ТУЧНЫХ КЛЕТОК Натрия 4% кромогликат (Ломудал)

1 впрыск в каждую ноздрю 8х4ч.

> 2 лет: 1 впрыск в ноздри 8х4ч.

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ипратропия бромид 20 мкг/распыление (Риновагос) (200 доз)

2 впрыска в нос 12х4ч.

> 5 лет: 2 впрыска в нос 12х4ч.

АНТИГИСТАМИН^/КОРТИКОСТЕРОИД Азеластин/ 137 мкг/50 мкг/распылефлутиказон ние (120 доз) пропионат (Димиста)

XX Омализумаб Ксолаир. Перспективные моноклональные анти-IgE-антитела (см. главу 13 п. 2) (Welliver, Current Therapy 2015). Анафилактические реакции наблюдались у 0,1% больных астмой, проходящих терапию, и пациенты, использующие его, должны всегда иметь под рукой шприц с самоинъекционным адреналином. Из-за своей стоимости, состава, предназначенного только для инъекций, и побочных эффектов, он играет ограниченную роль при аллергическом рините (Beard, Currenth Therapy 2020). XX Ипратропия бромид (см. гл. 35) полезен при назальной гиперсекреции, но, по сути, не уменьшает чихание, зуд и заложенность

488

39. Различные заболевания дыхательной системы

носа (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). При непреднамеренном попадании в глаз может повысить внутриглазное давление (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). XX Фитотерапевтическое лечение можно использовать, даже если эффективность представляется скромной (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В период беременности рекомендуются солевые растворы, антигистаминные препараты, такие как цетиризин и лоратадин, стабилизаторы мембран тучных клеток и эндоназальные кортикостероиды (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Иммунотерапия или гипосенсибилизация Может быть эффективна, если предыдущая терапия не эффективна или не переносится и пациент страдает от заболевания более 4 месяцев в году (см. главу 35) (Saleh, BMJ335, 502; 2007). Крайне важна правильная идентификация аллергена. Доступна в форме водного раствора или с формальдегидом, для подкожного или сублингвального применения (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), последний лучше переносится у детей (Barr BJM 349, g4153; 2014). Увеличенные дозы аллергена вводятся до достижения поддерживающей дозы в течение 2-3 лет (Barr BJM 349, g4153; 2014). Иногда эффект возникает через 12-18 месяцев, если он не достигается через 24 месяца, введение можно приостановить. Эффективна в 85%, как при конъюнктивите (при астме - 50%). Противопоказана в сочетании с бета-блокаторами в связи с возможными осложнениями в лечении анафилаксии (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Хирургическое лечение. При гипертрофическом обструктивном полипозе, дегенерации носовых раковин, искривлении перегородки или гипертрофии аденоидов (Beard, Currenth Therapy 2020).

Медикаментозный ринит

Связан с использованием эндоназальных деконгестантов, предотвращается употреблением этих препаратов в течение не более 3-5 дней и при более длительном лечении путем прекращения использования этих местных препаратов и замены их эндоназальными кортикостероидами или пероральными кортикостероидами с коротким циклом приема для контроля симптомов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

Неаллергический ринит

В основном вызван послевирусным воспалением, менее 2% вызвано бактериальной инфекцией. В последнем случае имеется клиника, характеризующаяся выделением слизистого секрета, односторонней болью, повышенной температурой и ростом показателей воспаления. Следует оценить, действительно ли необходима терапия, или же, как в случае с профессиональным или медикаментозным ринитом или пищевым ринитом, достаточно устранить причину или изменить образ жизни. Первым выбором являются кортикостероиды, такие как будесонид и флутиказон, одобрены FDA (Bencheqroun, Current Therapy 2017) и местные антигистаминные (см. выше), являющиеся симптоматическими. Неэффективны пероральные антигистаминные препараты и ингибиторы лейкотриена. Перспективны нетрадиционные методы лечения, такие как интраназальный капсаицин, ботулинический

39. Различные заболевания дыхательной системы

489

токсин и нитраты серебра. В отдельных случаях может оказаться полезной операция на нижних гиперплазированных носовых раковинах. Антибиотикотерапию следует рассматривать при наличии гнойных выделений, односторонних беловатых выделений или симптомов, указывающих на бактериальные инфекции (Fokkens, BMJ349, g5703; 2014).

2. СИНУСИТ Острый синусит

Спонтанное разрешение в 70% Клинические аспекты 39.2.1 случаев, при использовании антиNHS http://com4pub.com/qr/?id=312 биотиков в 85%. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=313 XX Предрасполагающие факторы: аллергический ринит (60% случаев), гастроэзофагеальный рефлюкс, состояния иммунодепрессии. XX Постельный режим XX Анальгетики (см. главу 1). XX Увлажнение помещения, гидратация пациента, горячие ингаляции. XX Антигистаминных препаратов при отсутствии основного аллергического компонента следует избегать. XX Кортикостероиды. Их польза очевидна. XX Деконгестанты (не рекомендуется применять детям младше12 лет). Фенилефрин NTR (капли и небулайзер для взрослых), оксиметазолин Актифед Назаль, капли, спрей назальный Vicks Sinex, псевдоэфедрин в сочетании с антигистаминным трипролидином Актифед или трипролидин и парацетамол Актигрип таб./сироп. Не должны использоваться более 3-5 дней из-за риска развития медикаментозного ринита (см. п. 1). XX Антибиотики широкого спектра действия 10-14 дней или до исчезновения симптомов плюс еще 7 дней (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Наиболее важный компонент лечения, хотя их роль несколько противоречива. Более короткие циклы способствуют хронизации, даже если улучшение наступает через 2-3 дня. Это лечение должно быть в резерве для умеренно тяжелых случаев и для пациентов с иммунодефицитом, так как частота серьезных осложнений низкая и не зависит от использования антибиотиков. Местное применение неэффективно. Если по истечении 5 дней не было улучшения, выполните тесты на чувствительность и замените антибиотик. В более чем 40% случаев возбудителем является S. pneumoniae, далее следуют Haemophilus influenze и Moraxella catarrhalis (DeMuri, NEJM367,1128; 2012). Moraxella catarrhalis является возбудителем в 20% случаев у детей. Амоксициллин с клавулановой кислотой эффективен в 93% случаев и является первым выбором в дозировке 90 мг/кг/день (Aring, Current Therapy XX 2020). Фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин) эффективны в 95% случаев и являются действенной альтернативой (см. главу 19) (DeMuri, NEJM367, 1128; 2012). Цефуроксима аксетил, цефподоксим или цефдинир могут быть эффективны, несмотря на отсутствие всесторонних исследований (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Азитромицин и кларитромицин больше не рекомендуются из-за высокой устойчивости

490

39. Различные заболевания дыхательной системы

Haemophilus influenze и S. pneumoniae (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Противовирусные препараты бесполезны. Мупироцин Bactroban интраназальный крем 2% наносится на ноздри 2 раза в день в течение 5 дней подряд, в большинстве случаев способен элиминировать стафилококк и снижать легочные инфекции после операции. XX Орошение только после окончания острой фазы и только в рефрактерных случаях. XX В наиболее сложных случаях, при болях, не поддающихся медикаментозной терапии, показан дренаж.

Хронический синусит

Определяется как воспаление носовой полости и околоносовых пазух, характеризующееся одним или несколькими симптомами, такими как непроходимость носовых ходов, заложенность носа, ринорея (передняя или задняя часть), боли или напряжение в лице, уменьшение или потеря обоняния >12 недель (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Таблица 39.2.1.Антибиотикотерапия при острых синуситах у детей (DeMuri NEJM367,1128;2012) Препарат

Дозировка

Побочные эффекты

Амоксициллин

40-90 мг/кг/сутки дважды в сутки

Диарея, сыпь на коже. Высокая дозировка рекомендуется в случае риска развития пневмококковой резистентности. Диарея, сыпь на коже. Высокая дозировка рекомендуется в случае риска развития пневмококковой резистентности. Диарея, сыпь на коже.

Амоксициллин-клаву- 40-90 мг (амоксициллина/кг/сутки лановая кислота дважды) Цефдинир

14 мг/кг/сутки в 1 или 2 раза в сутки Цефиксим 8 мг/кг/сутки Цефподоксим 10 мг/кг/сутки дважды в сутки Цефуроксим аксетил 30 мг/кг/сутки, дважды в сутки Клиндамицин 30-40 мг/кг/сутки 3 раза в день (с цефиксимом) Левофлоксацин

Линезолид (с цефиксимом)

Комментарии

Диарея, сыпь на коже. Диарея, сыпь на коже. Диарея, сыпь на коже. Диарея Непривлекателен для детей из-за неприятного вкуса 16 мг/кг/сутки 2 раза с интервалом Мышечно-скелетная Может легко развиться в 12 часов болезненность резистентность; не одобрен FDA для лечения острого синусита у детей. 20-30 мг/кг/сутки, 2-3 раза в день. Серотонинергический Возможные взаимодейсиндром, миелосупрес- ствия с селективными сия, сыпь, лактатаци- ингибиторами серотонина доз, невропатия. и продуктами питания с высоким содержанием тирамина; не одобрен FDA для острого синусита у детей.

Избегайте воздействия дыма XX Орошение солевыми растворами и назальными деконгестантами (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). XX Местное применение влажного тепла для уменьшения боли. XX Циклы горячих ингаляций (полезны сернистые воды). XX Избегайте антигистаминных препаратов. XX Эффективны назальные кортикостероиды (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012) и перспективны ингибиторы лейкотриена, особенно при наличии назальных полипов (Hill, Current Therapy 2012). Не существует доказательных данных, указывающих на оптимальную продолжительность местного лечения кортикостероилами. В целом, рекомендуется провести повторную оценку через 4 недели

491

39. Различные заболевания дыхательной системы

для определения возможных преимуществ (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Лечение должно продолжаться в течение 3 месяцев, прежде чем будут рассмотрены другие методы лечения, такие как долгосрочное применение антибиотиков или операция (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). XX В случае лихорадки или боли целевая антибиотикотерапия в течение 21 дня (см. главу 19). Самыми распространенными возбудителями являются следующие: коагулазо-отрицательный стафилококк (36%), S. aureus (25%), St. viridans (8%) и коринебактерия (5%) (Senior, Current Therapy 2003). Наиболее часто используемые антибиотики: Амоксициллин + клавулановая кислота, фторхинолоны и цефдинир. Применение макролидов в качестве долгосрочного лечения (12 недель) у пациентов с хроническим синуситом, связанным с полипозом носа, оказалось эффективным в рандомизированном контролируемом исследовании (Ah-See, BMJ345, e7054; 2012). Оцените эффективность лечения возможно сопутствующего гастроэзофагеального рефлюкса. XX Гипосенсибилизация (см. главу 35) при аллергической форме. XX В устойчивых или рецидивирующих случаях полезно эндоскопическое обследование, проводимое опытным оператором. XX Хирургическое лечение возможных благоприятствующих факторов (полипы, стенозирующая перегородка, опухоли носовой полости, слизистой оболочки и т.д.) и, возможно, дренаж, который может быть одним из наиболее эффективных вмешательств. Эндоскопическая хирургия пазух, разработанная в последние годы, приносит положительные результаты у более чем 90% пациентов (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).

3. ТОНЗИЛЛИТ И ФАРИНГИТ Подробнее Wessels, NEJM 364, 648; 2011 Фарингит в основном носит вирусный характер, тогда как наиболее частым этиологическим агентом при тонзиллите является гемолитический стрептококк группы А (до 30% у детей и до 15% у взрослых) (Weber, Current Therapy 2020).

Острый фарингит и тонзиллит

Клинические аспекты 39.3.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=316

Постельный режим, легкая диета с обильным питьем, при необходимости болеутоляющие и/ или жаропонижающие средства (см. главу 1). В большинстве случаев происходит спонтанное выздоровление (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Основное лечение - покой, обильное питье и жаропонижающие средства (Weber, Current Therapy 2020). При вирусном фарингите цель лечения заключается в контроле симптомов, особенно боли. Для достижения этой цели НПВП более эффективны, чем парацетамол. (Weber, Current Therapy 2020). Нет доказательств эффективности фитопрепаратов. Кортикостероиды используются в определенной мере, но их применение ограничено побочными эффектами (Weber, Current Therapy 2020). Антибиотики. Современные диагностические тесты выполняются быстрее, поэтому, в то время как некоторые авторы предлагают лечить всех пациентов с симптомами, указывающими на стрептококковый фарингит, другие предлагают тестировать всех

492

39. Различные заболевания дыхательной системы

пациентов с фарингитом. (Wessels, NEJM 364, 648; 2011),также на основании доказательств того, что симптомы фарингита проходят через 3-4 дня и что задержка начала терапии до 9 дней после появления симптомов не увеличивает риск развития острой ревматической лихорадки (Weber, Current Therapy 2018). Однако необходимо проанализировать местный контекст; США и Европа, безусловно, отличаются от Индии, где распространенность острой ревматической лихорадки высока (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Не рекомендуется проводить антибиотикотерапию в ожидании теста на культуру (Weber, Current Therapy 2018), в то время как некоторые авторы рекомендуют в ожидании результатов использовать аммоксициллин и, в качестве альтернативы, эритромицин, который, вызывая кишечные расстройства, используется меньше; раннее лечение будет иметь 4 преимущества: более быстрое восстановление, профилактика местного нагноения, снижение контагиозности и предупреждение ревматических заболеваний, но не постстрептококкового гломерулонефрита (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Однако, если культура мазка из зева отрицательная, лечение антибиотиками необходимо прекратить. (Weber, Current Therapy 2018). Пенициллин V 40 мг/кг/сутки делится на 2-3 приема, в течение 10 дней является терапией выбора (Weber, Current Therapy 2020), несмотря на то, что эффект наступает через 24-48 часов и явное улучшение через 3-5 дней (см. гл. 19). ). Неполный курс лечения, например, всего 5 дней, снижает эффективность со 100% до 50%, увеличивая риск развития резистентности, лечение менее 3 дней крайне не рекомендуется (Brusch, Current Therapy 2009). Также эффективен Бензатин пенициллин 600000 мЕ, если вес менее 27 кг, или 1,2 мЕ при весе более7 кг или 2500 мЕ/кг у годовалых детей, особенно для тех, кто не может принимать хроническую терапию в течение 10 дней или в случае ревматизма в личном или семейном анамнезе (Weber, Current Therapy 2020). Пенициллин обычно рекомендуется из-за его более узкого спектра действия, даже если амоксициллин, 50 мг / кг / день в 2 приема, обладает аналогичной эффективностью. Среди альтернативных методов лечения при аллергии на пенициллины эффективен прием цефалоспоринов первого поколения, таких как цефалексин 25-50 мг/ кг/день в 2 приема в течение 10 дней, новые макролиды типа эритромицин 20-40 мг / кг в 3-4 приема, в течение 10 дней (Weber, Current Therapy 2020) или азитромицин, особенно в устойчивых случаях, 10-12 мг/кг/сутки в течение 5 дней (Weber, Current Therapy 2020). Это более дорогостоящее лечение, но с меньшим процентом рецидивов. Котримоксазол, хинолоны и тетрациклины не используются при стрептококковом тонзиллите (Weber, Current Therapy 2020). Посев не рекомендуется в случае разрешения, а только при рецидивах, которые возникают в 10-15% случаев (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). В 10% случаев мазки остаются положительными, но это не имеет клинического или эпидемиологического значения. Пероральные цефалоспорины, клиндамицин или амоксициллин + рифампицин являются разумной альтернативой при повышении температуры (15-20%) (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Для лечения бессимптомных носителей стрептококка используют рифампицин или клиндамицин 300 мг/сутки в течение 10 дней, с учетом риска развития колита, вызываемого Clostridium difficile.

39. Различные заболевания дыхательной системы

493

Хронический фарингит и тонзиллит

Таргетная антибактериальная терапия, на основании посева, в течение адекватных периодов и в соответствующих дозах (см. гл.19). Здоровые носители нуждаются в терапии только в том случае, если они подвержены риску (например,с вальвулопатией).

zz Тонзилэктомия: Ниже указана схема показаний, стоит помнить что,

несмотря на частоту, с которой она выполняется, мнения различных авторов противоречат друг другу (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005): Таблица 39.3.1.

Абсолютные показания:

Относительные показания:

Относительные Абсолютные противопоказания: противопоказания:

Острые инфекции a) когда миндалиa) когда миндалины a) расщелина неба ны - единственная могут быть отягчаю- (возможно усугублепричина или основа щим обстоятельством ние нарушения речи) болезни. b) системные заболеболезни. b) ротовое дыхание вания (кардиопатии, b) постоянные диабет, туберкулез, острые или рециди- c) аллергический геморрагический вирующие инфекции, ринит и астма, несмотря на такие заболевания как диатез) адекватную терапию нефрит, ревматиче- c) интеркуррентные ская болезнь сердца, инфекции антибиотиками ревматизм c) рецидивирующие инфекционные d) частые инфекции заболевания уха верхних дыхательных d) перитонзиллярные путей абсцессы

4. ЛАРИНГИТ Подробнее Wood, BMJ349, g5827; 2014.

Острый ларингит

См. гл. 10. Обычно самостоятельное выздоровление наступает через 2 недели, но терапия может ускорить выздоровление. XX Избегайте любых форм раздражения, воздержитесь от курения. XX Гидратация, увлажнение воздуха, следует избегать применения мочегонных средств и кофеина, которые вызывают обезвоживание и гастроэзофагеальный рефлюкс (Wood, BMJ349, g5827; 2014). XX Покой для голосовых связок (шепот это не покой!). XX Лечение возможных инфекционных заболеваний горла, носа и органов грудной клетки XX Противовоспалительное средства, так как кашель может раздражать гортань (см. главу 16). XX 85% инфекционного ларингита имеют вирусное происхождение, в остальных 25% наиболее распространенными возбудителями являются: Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenze. Антибиотики предназначены для лечения бактериальных инфекций, при наличии гнойных выделений, стойкой температуры >48ч, ринореи, аденопатии (см. главу 19). Антибиотиком выбора является амоксициллин-клавулановая кислота или цефуроксим, амоксициллин, эритромицин, азитромицин(Akst, Current Therapy 2018). Антигистаминные препараты используются при аллергии. XX Кортикостероиды в резерве для отека легких, в некоторых случаях используются в виде аэрозолей. При продолжительном

494

39. Различные заболевания дыхательной системы

воспалении используйте Преднизон в дозировке 40 мг/4ч и местное сосудосуживающее средство длительного действия, например, Оксиметазолин (см. п. 2). XX Если через 2 недели улучшения не наступает, это может означать наличие других органических причин, таких как паралич голосовой связки, новообразование или хронический ларингит, для которых показана диагностическая ларингоскопия (Akst, Current Therapy 2018).

Хронический ларингит

Лечение основных причин: рецидивирующие обострения, постоянное вдыхание раздражающих компонентов при курении, хронические инфекции горла и пазух, чрезмерные нагрузки на голосовые связки (например, у певцов), избыток алкоголя, кофе, гастроэзофагеальный рефлюкс (Akst, Current Therapy 2020); в зависимости от ситуации применяются антиаллергические средства, ингибиторы протонной помпы и др. В любом случае, следует отказаться от курения, больше отдыхать и увлажнять помещение. В некоторых случаях, таких как доброкачественные узелки голосовых связок, следует обратиться к логопеду. В случаях, связанных с неврологическими заболеваниями, например, при спазматической дисфонии, для улучшения симптомов можно использовать ботулинический токсин (Akst, Current Therapy 2018) Плоскоклеточный рак гортани следует исключать у пациентов, которые курят или употребляют алкоголь (Akst, Current Therapy 2018). Прием антибиотиков бесполезен, за исключением присоединения инфекций. Показаны отдых, сон, обильное питье (6 стаканов воды в день), не полоскать горло, а пить газированную или холодную воду .

5. ОТИТЫ Острый наружный отит

Обычно достаточно избегать определяющих или благоприятствующих причин и назначить местное лечение. Проконсультируйте пациента, чтобы он как можно меньше подвергался воздействию воды (Williams, Current Therapy 2020). Перед установкой какого-либо вещества во внешний слуховой канал убедитесь, что барабанная перепонка не повреждена. Попробуйте закислить слуховой канал (нормальный рН 6.1) (см. ниже). Наиболее распространенными возбудителями являются Pseudomonas aeruginosa, Stafilococcus epidermidis et aureus (Williams, Current Therapy 2020). В случае наружного отита, вторичного по поводу трубного дренажа или перфорации барабанной перепонки, местное лечение используется только при отсутствии системных симптомов. Эффективно местное применение фторхинолонов 2-3 раза в день или аминогликозидов. Спорно использование кортикостероидов, даже если они могут уменьшить воспаление, предпочтительнее местное и комбинированное применение. (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Ципрофлоксацин 0,3% + дексаметазон 0,1% Цилодекс капли. Используется в возрасте старше 6 месяцев. Дозировка 3 капли 2-3 раза в день в течение 7 дней. Неомицин редко используется, хотя и эффективен, для снижения риска контактного дерматита и может быть ототоксичным. В тяжелых случаях ципрофлоксацин применяют перорально в течение 7-10 дней, даже если концентрация, достигаемая местно, до 1000 раз выше, чем системно, или

39. Различные заболевания дыхательной системы

495

флуклоксациллин, эритромицин или кларитромицин при аллергии на пенициллины (Walton, BMJ344, e3623; 2012). Использование ватных тампонов не помогает и может продлить срок инфицирования.

Хронический наружный отит

Часто безболезненный, присутствует только зуд, в 50% случаев двусторонний и при отсутствии лечения может привести к стенозу канала и снижению слуха. Фторхинолоны в течение 6 недель излечивают 90% случаев.

Гигиена слухового прохода

Рекомендовано удаление ушной серы при наличии симптомов, чтобы улучшить слух (до 10 дБ, если обструкция >80%) и уменьшить боль, гудение и головокружение, особенно у пациентов из группы риска, таких как люди со слуховыми аппаратами. Если сера не уплотнена или симптомов нет, рекомендуется наблюдение. Используются церуменолитические средства, орошение теплой водой и ручное удаление. Вода и церуминолитики взаимозаменяемы, использование нескольких капель воды или церуминолитиков за 5-10 минут до ирригации кажется лучшим решением; без орошения церуминолитическое действие минимально. Следует избегать применения церуминолитиков у больных наружным отитом. Промывание бесполезно, если слуховой проход полностью закрыт (Wright, BMJ 351, h3601; 2015). Использование ирригаторов для гигиены полости рта или введение предметов в слуховой проход не рекомендуется из-за риска уплотнения ушной серы и внутренних повреждений. Ни аспирационные наборы, ни термоушные свечи, остаточным материалом которых в конце процедуры является не ушная сера, а материал горения, не доказали свою эффективность; само FDA опровергло какие-либо научные доказательства его эффективности перед лицом рисков, связанных с осложнениями. Осложнениями ирригации могут быть боль, кровотечение, наружный отит, головокружение и перфорация, особенно в случаях с атрофической или неинтактной барабанной перепонкой или пороками развития слухового прохода, когда ручное удаление предпочтительнее. Избегать спиртовых растворов при попадании в среднее ухо из-за ототоксичности. У больных сахарным диабетом и с ослабленным иммунитетом полезно повторное закисление канала после промывания перекисью водорода или растворами с 50% белым уксусом

Острый средний отит

Это почти универсальный компонент раннего Клинические детства, и заболеваемость постепенно сниаспекты 39.5.1 жается в возрасте от 3 до 8 лет. Основным этиологическим фактором является дисфункция и непроходимость евстахиевой трубы. Обычно развивается вслед за вирусной инфекцией носоглотки, которая нарушает функцию евстахиевой трубы. 65-75% выздоравливают JAMA http://com4pub.com/ спонтанно через 2-3 дня без терапии, но у qr/?id=318 25-35% отит сохраняется и требует лечения антибиотиками. На него приходится 25% педиатрических госпитализаций, а риск осложнений у детей в возрасте до 2 лет выше.

496

39. Различные заболевания дыхательной системы

Анальгетики (см. главу 1). Используются парацетамол или ибупрофен (McMurray, Current Therapy 2010). Использование глицерина или растительного масла температуры тела в ушном канале может облегчить боль, будет иметь такую же эффективность, как местные анальгетики (Otalgan капли). Противопоказаны в случае разрыва барабанной перепонки из-за риска гранулематозного ответа при проникновении в среднее ухо. zz Антибиотики (см. главу 19). Учитывая частую невозможность клинической дифференциации между бактериальным отитом (чаще) и вирусным отитом, не все согласны с их рутинным использованием. Антибиотики используются в течение 10-14 дней при наличии отека барабанной перепонки, у детей с ослабленным иммунитетом или в возрасте <2 лет или если после 48-72 часов не было спонтанного улучшения. Обычно улучшение происходит всего за 2-3 дня, если этого не происходит, повторно оцените клиническую картину (McMurray, Current Therapy 2010).Они уменьшают продолжительность боли и частоту возникновения контралатерального среднего отита. Наиболее распространенными возбудителями, за исключением 20% стерильных, являются пневмококкк (20-50%) и гемофильная палочка (15-30%), за которыми следует моракселла катарралис (4-14%), стрептококки и стафилококки, обычно чувствительные к антибиотикам. Амоксициллин (80-90 мг/кг/сутки в течение 10 дней) являются первым выбором с точки зрения безопасности, эффективности и низкой стоимости (Irwin, Current Therapy 2020). Эффективность макролидов ограничена (Irwin, Current Therapy 2020). В случаях аллергии на пенициллин используются цефуроксим аксетил 30 мг/кг/12 ч в течение 7 дней или цефподоксим 10 мг/кг/день или цефтриаксон 50 мг/кг/день в/м в течение 3 дней или клиндамицин или амоксициллин с клавулановой кислотой в резистентных случаях (Irwin, Current Therapy 2020). Выпот сохраняется в 90% случаев не менее 3 недель, но для реабсорбции может потребоваться более 6 недель. Осложнения тонзиллита являются аргументами в пользу антибактериальной терапии: мастоидит, паралич лицевого нерва, хроническая перфорация барабанной перепонки, лабиринтит, менингит, тромбоз сигмовидного синуса, внутримозговой абсцесс. - Назальные деконгестанты (см. гл. 39 п. 2). Они противопоказаны детям до 12 лет. Не должны использоваться более 10 дней и не рекомендуются, за исключением случаев аллергии -Антигистаминные препараты неэффективны, а кортикостероиды обычно не рекомендуются. . -Перфорация барабанной перепонки может привести к возникновению наружного отита, что позволит проводить культуральные исследования (бакпосев) и инстилляции, предназначенные для наиболее тяжелых и рефрактерных случаев. zz

Хронический средний отит

Наиболее частая причина – нарушение функции евстахиевой трубы. (White, Current Therapy 2005). В случаях длительностью> 3 месяцев антибиотикотерапия повышает процент выздоровления только на 15%, показана тимпаностомия для удаления выпота, с успехом в 66% случаев. При повторном возникновении полезно совместить с аденоидэктомией.

39. Различные заболевания дыхательной системы Таблица 39.5.1

497

Показания к тимпаностомии с шунтированием. (Pensak, Current Therapy 2003)

выпот более 3 месяцев - выпот, вызывающий потерю слуха > 30 дБ � выраженная хроническая ретракция барабанной перепонки � неизбежные внутричерепные осложнения, связанные с отитом. � рецидивы > 3 в течение 6 месяцев или > 4 в год �

Профилактика

Химиопрофилактика. Ограничивается 3-4 месяцами, зимой, для детей, у которых 3 или более эпизодов острого среднего отита в 6 месяцев или 4 в год или 2 эпизода в первые 6 месяцев жизни, после ЛОР-обследования. По мнению некоторых авторов, снижение средней частоты до одного эпизода/год не оправдано. Антибиотиками выбора являются амоксициллин, котримоксазол и цефлакор в дозах, равных половине тех, которые применяются в острой фазе. Прием следует продолжать в течение 6 месяцев в зимний период.. zz Конъюгированная гептавалентная вакцина против пневмококка (см. главу 18) может снизить частоту тимпаностомии и установки дренажей на 20–40%. Также полезна вакцинация против гемофильной палочки. zz Тимпаностомия показана в рефрактерных или рецидивирующих случаях (> 3-4 эпизода в течение 6 месяцев), особенно при наличии факторов риска. Небольшие тимпаностомические трубки (шунты) помещаются локально для нормализации внутриушного давления и, возможно, для введения антибиотиков для достижения высоких местных концентраций. Недавно одобрены FDA суспензии для интрааурикулярного применения на основе 6% ципрофлоксацина и интрааурикулярная суспензия, содержащая ципрофлоксацин и флуоцинолона ацетонид Cexidal (Med Letter 15; 2016). Эффективен ципрофлоксацин в комбинации с дексаметазоном, а неомицин может давать ототоксичность. У этой процедуры есть ограничения, и в 30% случаев требуется репозиционирование с риском развития тимпаноклероза. Обычно они остаются на месте в течение года, улучшают слух и облегчают изучение языка. Одна только миринготомия или тонзиллэктомия не эффективны. Лазерная тимпаностомия производится без общей анестезии. У детей младшего возраста и в рефрактерных случаях аденоидэктомия может быть полезной, даже если объем не увеличен, что снижает необходимость использования тимпаностомии, но есть авторы, не рекомендующие ее при отсутствии заложенности носа. zz

Таблица 39.5.2

Показания к тимпаностомии

� неясный диагноз или когда важно идентифицировать патоген � неконтролируемая медикаментозной терапией боль � очень болезненные дети � выступающая барабанная перепонка с болью. � дебют на фоне антибиотикотерапии � отсутствие ответа после 48 часов антибиотикотерапии � пациенты с пониженной резистентностью (новорожденные, пациенты

с ослабленным иммунитетом, лейкемией, после трансплантации) � тяжелые сопутствующие инфекции (менингит, мастоидит, абсцессы мозга) � рецидив в течение недели � тяжелая потеря слуха, несмотря на антибиотикотерапию � выпот, который сохраняется > 4-6 месяцев

498

39. Различные заболевания дыхательной системы

6. БРОНХИТ Клинические аспекты 39.6.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=319 CDC http://com4pub.com/qr/?id=320

Острый бронхит

Длится от 10 дней до 4 недель. � Постельный режим в комфортных условиях. � Запретить курение пациентам и посетителям. � Жидкости в количествах, предотвращающих обезвоживание; горячее питье также способствует отхаркиванию.

Испарители и увлажнители. Анальгетики и жаропонижающие по необходимости. Противокашлевые средства и муколитики (см. главу 16), особенно на ночь, показаны при кашле > 2-3 недель (Davids, Current Therapy 2015). XX Если симптомы длятся <48 часов, рассмотрите лечение гриппа (см. главу 64, п. 6). XX Антибиотики обычно не показаны, поскольку более 90% имеют вирусное происхождение (Linder, Current Therapy 2006). Наиболее распространенными возбудителями являются Mycoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae и Bordetella pertussis (Linder, Current Therapy 2006). Они будут назначаться только в отдельных случаях, например, при продолжительности более 2 недель или гнойной мокроте, даже если нет лихорадки, или профилактически при сердечной или дыхательной недостаточности у детей с выраженными симптомами или у ослабленных детей . Эритромицин или тетрациклин или амоксициллин или котримоксазол в течение 10-14 дней или азитромицин 500 мг / день в течение 3 дней. XX Бронходилататоры типа β-стимуляторов могут использоваться в отдельных случаях. XX XX XX

Хронический бронхит

См. главу 34. Устраните хронические раздражители: аллергические вещества, раздражающие пары, дым и т.д.; если этого не сделать, любая терапевтическая попытка обречена на провал. XX Противокашлевые и разжижающие средства (см. главу 16). XX Антибиотики (см. главу 19). Поскольку наиболее распространенными возбудителями заболевания являются пневмококк, гемофильная палочка и моракселла, в течение 10-14 дней используются амоксициллин, эритромицин, котримоксазол, доксициклин или цефуроксим. Эффективные, но более дорогие альтернативы: азитромицин в течение 3 дней или кларитромицин или хинолон третьего поколения. Показаны при выделении гнойной мокроты и при обострениях. Профилактическое использование в течение нескольких дней в неделю в зимний период бесполезно и приводит к формированию устойчивых к антибиотикам штаммов. XX В случае бронхоспазма, см. главу 35. XX В случае хронического легочного сердца см. главу 34. XX Пневмококковая вакцина не предотвращает рецидивы, но снижает риск пневмококковой пневмонии, ее используют некоторые авторы, но эффективность не ясна (см. следующий параграф). Прививка от гриппа полезна. XX XX

39. Различные заболевания дыхательной системы

499

7. ПНЕВМОНИЯ И БАКТЕРИАЛЬНАЯ БРОНХОПНЕВМОНИЯ Для подробного изучения Клинические аспекты 39.7.1 Eccles, BMJ 349, g6722; 2014 CDC http://com4pub.com/qr/?id=321 Профилактика WHO http://com4pub.com/qr/?id=322 zz Вакцина против гриппа (см. главу 64 п. 6) и поливалентная пневмококковая вакцина Pneumovax (см. главу 18 п. 2) показаны пациентам повышенного риска (Huffstetler, Current Therapy 2020), а гептавалентная вакцина Prevenar 13 также эффективна у младенцев и детей < 2 лет. При внутрибольничных инфекциях основополагающими являются правила гигиены, такие как мытье рук, использование дезинфицирующих средств на спиртовой основе, изоляция при MRSA и ACB, а также у пациентов на вентиляции: положение при 30-45°, частые аспирации субглоттальных выделений, селективная деконтаминация кишечника. Поддержание уровня глюкозы в крови <180 мг/дл (Septimus, Current Therapy 2015). Назальный мупироцин ± рифампицин ± доксициклин эффективен для эрадикации MRSA у назальных носителей (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009). Частой ошибкой в терапии госпитализированных больных является убеждение, что грамотрицательные микробы, выделенные из выделений интубированных больных, ответственны за легочные осложнения, в то время как колонизация выделений микробами, такими как цитобактерии, флавобактерии, не вызывает пневмонию. Терапия zz Повторные бактериологические исследования выделений. zz Отхаркивающие. Лучше всего иметь достаточную гидратацию. zz Противокашлевые средства (см. Главу 16). Не нужны, пока не появится постоянный кашель, который утомляет пациента и мешает спать. zz Болеутоляющие (см. главу 1) и жаропонижающие средства (см. главу 2). Таблица 39.7.1 Показания к госпитализации (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Septimus, Current Therapy 2015) 1) Имеются серьезные изменения показателей жизнедеятельности 2) Изменение психического состояния 3) Осложнения, такие как менингит, эндокардит, эмфизема. 4) Гипоксия, частота дыхания > 30/мин. 5) Сопутствующий алкоголизм или хроническая обструктивная болезнь легких или диабет 6) Сердечная, печеночная или почечная недостаточность 7) Спленэктомия 8) Серьезные изменения в лабораторных данных 9) Один или несколько из следующих пунктов: возраст > 65 лет, температура > 38,3°, иммунодепрессия, инфекции высокого риска, такие как стафилококк, грамотрицательные возбудители, аспирационная или постобструктивная. Обычно CURB 65 (спутанность сознания, уремия, частота дыхания, артериальное давление и возраст > 65 лет) или индекс тяжести пневмонии (PSI) устанавливаются на основе вышеуказанных параметров, которые, помимо прогностических показаний, могут быть полезны для непосредственной оценки госпитализации в реанимацию (Septimus, Current Therapy 2015).

500

39. Различные заболевания дыхательной системы

Кислород. Назначается пациентам с цианозом и/или диспноэ. Кортикостероиды. Назначение внутривенного гидрокортизона пациентам с тяжелой внебольничной пневмонией, по-видимому, вызывает повышенную смертность, однако, хотя оно все еще является спорным, кортикостероиды остаются препаратами резерва для отдельных случаев (Septimus, Current Therapy 2015). zz Торакоцентез показан при наличии выпота,перед началом курса антибиотиков или при отсутствии ответа через 3-4 дня антибактериальной терапии. (гл. 91, п. 2). zz zz

Таблица 39.7.2

Факторы риска (Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Стрептококковые пневмонии устойчивые к антибиотикам - Возраст > 65 лет. - Алкоголизм - Бета-лактамы в последние 3 месяца - Ухаживает за детьми - Иммуносупрессия (включая кортикостероиды) - Различные сопутствующие заболевания

Грамотрицательные кишечные микроорганизмы - Антибиотики широкого спектра действия > 7 дней за последние 30 дней - Сердечно-легочные заболевания - Кортикостероиды - Недоедание - Инфицирование псевдомонадой - Структурные заболевания легких (например, бронхэктазия) - Уход на дому

Мультирезистентные микроорганизмы - Антибиотики в последние 3 месяца - Хронический диализ - Госпитализация на срок более 5 дней - Члены семьи с мультирезистентными патогенами - Высокая частота развития резистентности к антибиотикам в местном сообществе и больницах - Инфузионная терапия или уход за ранами на дому - Госпитализация >2 дней за последние 3 месяца - Терапия или иммуносупрессивные заболевания - Уход на дому

Антибиотики (см. главу 19) являются краеугольным камнем терапии пневмонии. Полезно измерять значение С-реактивного белка в внебольничных формах, еще не диагностированных клинически, для оценки начала антибактериальной терапии: если <20 мг/л, ее не следует начинать, если Таб. 39.7.3 Распространенность различных воз- между 20 и 100 мг/л, будителей оценить течение, (Auwaerter, Current Therapy 2004) если > 100 мг/л, надо Общество Больницв начинать (Eccles, BMJ 349, g6722;2014). Pneumococcus 15-35% < 3% Продолжительность Staf. aureus 5% 8% антибактериальной Haemophilus inf. 2-10% 5-8% терапии обсуждается: Enterobacteriacee 5-10% 30-50% Pseudomonas aeruginosa < 2% 15-20% 5 дней при нетяжелой Legionella Pneumophila 1-5% < 4% внебольничной пневMycoplasma pneumoniae 30% raro монии, 10 дней при Chlamidia 2-10% raro среднетяжелых форАнаэробы 5-15% 2-20% мах.(Eccles, BMJ 349, g6722; 2014),

Virus influenzali A e B

10%

< 1%

39. Различные заболевания дыхательной системы

501

7-14 дней при пневмококковой пневмонии, 10-21 день при атипичной пневмонии или лечение больного до 72 часов после отсутствия лихорадки. При внутрибольничной пневмонии раннее эмпирическое лечение может сократить количество дней с 14 до 8. При легких внебольничных формах предпочтительнее монотерапия амоксициллином; у пациентов с аллергией на пенициллины рассмотрите возможность назначения макролидов или тетрациклинов. При среднетяжелых формах полезна комбинация амоксициллина и макролида, при тяжелых формах — b-лактам (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). При нозокомиальной пневмонии с поздним началом наиболее вовлечены возбудители P. aeruginosa, K. Pneumoniae и MRSA, комплекс Acinetobacter Baumanii calcoaceticus (ACB), эрадикация которых затруднена из-за полирезистентности, обычно присутствующей у пациентов с пребыванием в стационаре > 26 дней. Только при наличии Pseudomonas aeruginosa и ACB возникают частые рецидивы в течение коротких циклов. Против ЦБА можно использовать Имипенем + Циластатин, Колистин, Ампициллин + Сульбактам, Амикацин, Рифампицин, тетрациклины, Тигециклин в различных комбинациях. В случае биологических атак возможны пневмония от Антрацеи (см. гл. 59 пар 23), от чумы (см. гл. 59 пар 15), туляремии (см. гл. 59 пар 9) и мелиоидоза. В случае Мелиоидоза начальная терапия должна быть с Цефтазидимом 50 мг / кг / 6-8 часов, Таб. 39.7.4 Антибиотики и дозировки для лечения пневмонии

(Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Аминогликозиды Амикацин Гентамицин Тобрамицин Антипневмококковые фторхинолоны Левофлоксацин Моксифлоксацин Антипсевдомонадные фторхинолоныs Ципрофлоксацин Левофлоксацин Антипсевдомонадные цефалоспорины Цефепим Цефтазидим β-лактамы Цефотаксим Цефтриаксон β-лактамы пероральные Амоксициллин Амоксициллин+кисл.клавулановая Цефуроксим Цефподоксим β-лактамы + ингибиторы β-лактамазы Пиперациллин + Тазобактам Карбапенемы в/в Эртапенем Имипенем Меропенем Новые макролиды Азитромицин ос Кларитромицин Доксициклина Другие Линезолид Ванкомицин

20 мг/кг/сут. 7 мг/кг/сут. 7 мг/кг/сут. 750 мг/сут в/в / п/о 400 мг/сут в/в / п/о 400 мг/день в/в 750 мг/день в/в 1-2 г/8-12 ч 2 г/8 ч 1-2 г/8-12ч 1-2 г/24ч 875 мг/12 ч 875 мг/12 часов 500 мг/12ч 400 мг/12 ч 4,5 г/6ч 1 г/24 ч 500-1000 мг/8 ч 1 г/8 ч 500 мг 1й день и 250 мг 2-5 дни 500 мг/12 часов каждые 24 часа в/в 100 мг/12 ч, однократно 600 мг/12ч 15 мг/кг/12ч

502

39. Различные заболевания дыхательной системы

Таб. 39.7.5 Выбор антибиотика при внебольничной и госпитальной бактериальной пневмонии (Huffstetler Current Therapy 2020) Внебольничная бактериальная пневмония новые макролиды или доксициклин не госпитализирован с β-лактамы для перорального применения � Пац.не госпитализирован, сердечно-сосудистые заболевания повышен- + новые макролиды или доксициклин или фторхинолоны (левофлоксацин или ного риска моксифлоксацин) � Пациент госпитализирован в стаци- азитромицин в/в или доксициклин + β-лактамы или фторохинолоны онар β-лактамы в/в + макролид или докси� Пациент госпитализирован, сердечно-сосудистые заболевания с высоким циллин риском � Пациент госпитализирован в реани- β-лактамы в/в+ макролид или фторхимацию, не подвержен риску псевдомо- нолон надной инфекции β-лактам + хинолон внутривенно � Пациент с риском инфицирования (ципрофлоксацин, левофлоксацин) или псевдомонадой аминогликозид и макролид � Пациент

Нозокомиальная бактериальная пневмония HAP, если развивается через 48 часов после госпитализации и не интубировался во время госпитализации. VAP Если болезнь развивается через 48-72 часа после интубации. HCAP у пациентов, проживающих в учреждениях длительного пребывания или часто обращающихся в больницы или клиники гемодиализа или госпитализированных на срок более 2 дней за предыдущие 90 дней. β-лактамы или фторохинолоны или ам� раннее начало пициллин+ сульбактам или эртапенем. � позднее начало или под угрозой муль- Цефалоспорины с риском развития противосинегнойной множественной лекартирезистенстности ственной устойчивости или карбапенемы или β-лактамы с ингибитором β-лактамазы + фторхинолон или аминогликозид + линезолид или ванкомицин

или Меропенемом 25 мг 1 г / 8 часов, или Имипенемом 25 мг-1 г / кг / 6 часов в течение 10-14 дней, с последующей оральной эрадикационной терапией Котримоксазолом. в дозировке по отношению к массе тела в течение 3-6 месяцев (Wiersinga, NEJM367, 1035; 2012)

8. ДРУГИЕ ПНЕВМОНИИ Пневмония Pneumocystis jiroveci

Для подробного изучения Thomas, NEJM350, 2487; 2004 г. Вид Jiroveci - это вид, который поражает людей и, в частности, маленьких детей с иммунодефицитом, детей с лейкемией от 1 до 4 лет и больных СПИДом, и представляет собой одну из основных причин смерти (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это наиболее частая форма пневмонии при СПИДе (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004) (см. Гл. 64, п. 13). Ранняя медикаментозная терапия снижает младенческую смертность с 20-50% до 3%, а у больных с иммунодефицитов - со 100% до 25% (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Кислород. zz Избегайте излишней стимуляции (вес, ванна и т.д.); кормление с помощью зонда.

39. Различные заболевания дыхательной системы

503

Кортикостеро эффективны в самых сложных случаях: если PaO2 составляет < 70 мм рт.ст. или альвеолярно-артериальный градиент > 35 (Westergaard, Current Therapy 2012). zz Антибиотики: zz Котримоксазол Бактрим (см. гл. 19 п. 12) 15-20 мг + 75-100 мг/ кг/сутки в течение 21 дня является первым выбором (Westergaard, Current Therapy 2012), его можно начинать вводить в/в медленно в течение 60-90 мин, приводит к быстрому (4-8 дней) улучшению, эффективен в 90% случаев и токсичен в 60-80%. Котримоксазол может использоваться в профилактических целях у больных СПИДом в течение 3 месяцев после повышения концентрации CD4 > 200/мм3 (Westergaard, Current Therapy 2020) zz Пентамидин Пентакаринат амп. для использования в больницах, в/м, в/в, аэроз. 300 мг. Он вызывает сильную местную боль и стерильные абсцессы, поэтому часто предпочтительнее вводить его медленно (1 ч). Для В форме аэрозоля не очень эффективен и используется только в профилактических целях. Дозировка в/в 4 мг/кг/сутки в течение 14-21 дня, аэрозоля 600 мг/сутки в течение 21 дня, эффективна в 63% случаев и токсична в 20-60% случаев (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004). Побочные эффекты: сыпь, нейтропения, изменения печени, фолиевая недостаточность, гипокальциемия, гипокалиемия, панкреатит, гипогликемия или гипергликемия, тромбоцитопения и при в/в введении тяжелая гипотензия (Hamill, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Его следует применять в сочетании с котримоксазолом или вместо него, если он не показал свою эффективность после 5 дней лечения. Добавить фолиевую кислоту из-за миелосупрессии. XX Клиндамицин Далацин С 600-900 мг/8ч действенная альтернатива, при применении с Примахином 15-30 мг/сутки. XX В легких или умеренных случаях, если предыдущая терапия плохо переносится, можно использовать Atovaquone Wellvone (сироп 750 мг/5 мл), который менее эффективен, но более переносим, в дозах 750 мг/12ч в течение 21 дня, принимать с жирной пищей (Sharma, Current Therapy 2009). Незначительные побочные эффекты (сыпь и изжога), но в 15-30% лечение неудачно. XX У больных СПИДом в качестве альтернативы или в рефрактерных случаях с успехом в 20% случаев может применяться триметрексат нейтрексин , мощный ингибитор дигидрофолат-редуктазы (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Дозировка 45 мг/м2/сутки в течение 21 дня, с фолинатом кальция, п/о или в/в (в 15-20 мин) в дозировке 20 мг/м2/сутки (Salama, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: гематологические изменения, рвота, диарея, язвы слизистой оболочки кишечника, повышение температуры, изменения ферментов печени и конвульсии. Другие альтернативы: Дапсон 50 мг/12ч, Фансидар. zz

Профилактика Если CD4+ < 200/мл или или имеется орофарингеальный кандидоз и для профилактики рецидивов: Котримоксазол Бактрим 960 мг/12ч в течение 3 дней подряд в неделю является предпочтительным вариантом, поскольку эффективность выше, чем у пентамидина и он дешевле (Westergaard, Current Therapy 2012) или пентамидин Пентакаринат аэрозоль 300 мг/сутки в месяц. В качестве альтернативы, Dapsone 100 мг (2 мг/кг)/сутки (Westergaard, Current Therapy 2012) zz Ингаляции бальзамическим уксусом (см. главу 16).

504

39. Различные заболевания дыхательной системы

Гиперчувствительный пневмонит, аллергический альвеолит

Выявление и устранение этиологического фактора является самым важным и часто единственным необходимым методом лечения (Bernstein, Current Therapy 2015). Может быть связано с заболеваниями, вызванными птицами или автоматическими респираторами, кондиционированным воздухом, болезнями производителей сахарного тростника, древесины или лекарственными препаратами, например, амиодарон (Bernstein, Current Therapy 2015). В 80-95% случаев это некурящие пациенты. Острые формы самоограничиваются и проходят через 1-3 дня. Кортикостероиды. 40-80 мг/сут преднизолона, если симптомы выражены и при прогрессирующих формах (Bernstein, Current Therapy 2015). Кратковременная поддерживающая доза 20 мг/сут, отмена будет постепенной. Для аэрозолей до сих пор нет определенных данных. Долгосрочный эффект в предотвращении прогрессирования еще не установлен. Пятилетняя смертность может достигать 30% и в основном связана с легочным фиброзом. В отдельных случаях с обструктивными расстройствами может быть полезна терапия астмы (Zacharisen, Current Therapy 2008).

Первичная атипичная пневмония

Ежегодно в США регистрируется более 100 000 случаев заболевания. Они подразделяются на зоонозы (например, пситтакоз, туляремия, лихорадка Ку) и незоонозы (например, легионелла) (Cunha, Current Therapy 2015). zz Легкие случаи не требуют специфической терапии, даже если лечение сокращает продолжительность болезни. zz В более тяжелых случаях антибиотикотерапия тетрациклином или эритромицином или респираторными фторхинолонами, такими как левофлоксацин (500 мг/сутки), моксифлоксацин (400 мг/сутки) и гатифлоксацин (400 мг/сутки) на 7-14 дней (Cunha, Current Therapy 2015). В качестве альтернативы полезны такие макролиды, как азитромицин (500 мг и 250 мг/сутки в течение 5-10 дней) или кларитромицин (250 мг/12ч в течение 10-21 дня) (см. главу 19), гемифлоксацин 320 мг/24ч и телитромицин 800 мг/24ч (Cunha, Current Therapy 2015). zz Вакцины нет.

Вирусная пневмония

Для подробного изучения Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011 zz Симптоматическая терапия zz Противовирусная терапия в отдельных случаях (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011). Вирусы гриппа А у взрослых и вируса В у детей являются наиболее распространенной причиной (см. главу 64 п. 6) (Cunha, Current Therapy 2015). При легком гриппе А и В Занамивир можно применять в дозировке 10 мг/12ч/5 дней; при тяжелом гриппе А Оселтамивир 75 мг/12ч/5дней + Амантадин 200 мг/24ч (если > 65 лет 100 мг/24ч) или Римантадин 100 мг/12ч (если пожилые или гепатопатический 100 мг/24ч) (Cunha, Current Therapy 2015). Ацикловир может быть показан в случае сопутствующей ветрянки или других герпетических инфекций, особенно у пациентов с иммунодепрессией, Ганцикловир - в случае цитомегаловируса (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011) (см. также след. пар. Bronchiolite).

39. Различные заболевания дыхательной системы

505

Они часто могут перерасти в бактериальную суперинфекцию или вторичную стрептококковую пневмонию или пневмонию, вызванную золотистым стафилококком. По этой причине некоторые авторы предлагают прикрытие антибиотиками при менее тяжелых случаях. Другие всегда рекомендуют их применение, поскольку бактериальную инфекцию исключить невозможно (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011).

Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) (Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS))

В случае Covid19 (см. 64 п. 17). Вызывается коронавирусом. Смертность 10%, возрастает до 50% > 50 лет. Активной или пассивной профилактики или специфического лечения пока не существует. Рибавирин (2 г/сут), препараты кортизона и моноклональные антитела находятся в стадии изучения.

Аспирационная пневмония(синдром Мендельсона)

Раннее применение антибиотиков после аспирации желудочного сока не оправдано, так как оно не предотвращает легочные инфекции, а отбирает резистентные микроорганизмы (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 2-3 дня инфекция возникает в 25% случаев (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). При массивной аспирации и последующей пневмонии смертность составляет 50% (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Часто вовлекаются другие микробы, чаще всего Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus, Pseudomonas, Staphylococcus aureus и аэробы, такие как Coli и Klebsiella. Эффективны внутривенное введение клиндамицина (900 мг/8 ч) или внутривенного введения метронидазола (500 мг/8 ч), возможно, в сочетании с цефалоспорином 3-го поколения или респираторным фторхинолоном. Профилактическое использование кортикостероидов не доказало своей эффективности (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Контроль функции дыхания (см. гл. 36) и гипотензии (см. гл. 28 п.1) часто развивающейся из-за повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны с истощением внутрисосудистого объема (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Радиационная пневмония

Обычно развивается через 6-12 недель после лучевой терапии. В легких случаях используются жаропонижающие, противокашлевые и другие средства. Нет никакой специфической терапии. В наиболее сложных случаях необходимо использовать кортикостероиды (см. главу 13).

Легочный абсцесс

Смертность составляет 1,5%, а заболеваемость - 10%. 1) Антибиотики (см. главу 19) Являются лечением выбора. Клиндамицин 600 мг/8ч а затем 150-300 мг/6ч п/о; при улучшении действенными альтернативами являются β-лактамы + ингибитор β-лактамазы, пиперациллин и карбапенемы. Один только метронидазол неэффективен в 50% случаев. Эффективная терапия обычно

506

39. Различные заболевания дыхательной системы

снижает лихорадку за 1 неделю, но ее следует продолжать от 1 до 3 месяцев, особенно если вовлечены анаэробные микробы, чтобы избежать рецидивов (Morrow, Current Therapy 2010). 2) Чрескожный дренаж показан в рефрактерных случаях с эффективностью 90% (Morrow, Current Therapy 2010): XX абсцесс под напряжением из-за смещения средостения, XX признаки поражения контралатерального легкого, XX устойчивые признаки сепсиса > 72 часов соответствующей антибиотикотерапии, XX диаметр > 4 см или растущий, XX повышение уровня жидкости, XX сохранение зависимости от респираторной помощи. Использование внутриплевральных фибринолитиков для разрушения спаек и улучшения дренажа сомнительно, но в отдельных случаях полезно, чтобы избежать хирургических вмешательств. (Chung, Current Therapy 2010). Противопоказания: аллергия на лекарства, фистулы, травмы или операции < 48ч-2 недели, геморрагические инсульты или коагуляционные дефекты (Chung, Current Therapy 2010). 3) Бронхоскопический дренаж при подозрении на инородные тела или сопутствующие злокачественные опухоли. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать внезапного, массивного и фатального опорожнения еще не задействованных дыхательных путей (Levison, Current Therapy 2006). 4) Хирургическая или интервенционная терапия, если имеется массивное кровохарканье> 600 мл / сутки или эмпиема или бронхиальная обструкция или продолжительность> 6 недель (Morrow, Current Therapy 2010).

Болезнь легионеров

Определенные гигиенические меры, такие как дезинфекция воды, полезны для профилактики. ТПередача может быть связана с загрязнением смесителей и душевых или кондиционеров. Антибиотикопрофилактика должна быть зарезервирована для лиц с ослабленным иммунитетом. Вакцины нет. zz Симптоматическая терапия, гидратация, контроль функции печени и почек. zz Антибиотикотерапия. Возбудителем является Legionella, которая является внутриклеточным патогеном, поэтому первостепенное и принципиальное значение имеет Клинические своевременность лечения антибиотиками с аспекты 39.8.1 хорошим внутриклеточным проникновением (Ramirez, Current Therapy 2020). Эритромицин был заменен в качестве препарата первого выбора на азитромицин (500 мг/сут перорально или в/в) или кларитромицин 500 мг/12 ч в течение 7-10 дней у иммунокомпетентных CDC пациентов и 21 день у пациентов с иммуноhttp://com4pub.com/ супрессией. (Ramirez, Current Therapy 2013). qr/?id=323 У особо занятых пациентов можно назначить рифампицин 10 мг/кг/12 ч. Комбинация азитромицин + респираторный фторхинолон (Рамирез, Current Therapy 2020) полезна для пациентов с иммунодефицитом. Левофлоксацин (500 мг/сут перорально или в/в) вдвое эффективнее ципрофлоксацина. Хинолоны, в отличие от макролидов, не влияют на иммуносупрессивную

39. Различные заболевания дыхательной системы

507

терапию, такую как циклоспорин и такролимус, используемые при трансплантации почек (Sabria, Current Therapy 2006).

9. БРОНХИОЛИТ Это инфекция мелких дыхательных путей, которая обычно поражает детей в возрасте до 2 лет, особенно на втором году жизни. Это тяжелое заболевание, обычно вызываемое респираторно-синцитиальным вирусом (40-70% случаев), реже аденовирусом, Миксовирусом и вирусом парагриппа. Редко встречается у взрослых. Клинически характеризуется лихорадочным началом и ринитом, за которым следует усиление кашля, тахипноэ и западение межреберных промежутков. В 90% случаев разрешается спонтанно в течение 3 недель и без последствий. Однако в некоторых случаях может возникнуть необходимость госпитализации, особенно в возрасте до шести месяцев, при наличии апноэ, центрального цианоза, проблем с питанием (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). zz Оксигенация (40% и более) с увлажнителем в 60-80% случаев, когда сатурация постоянно <92% (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Это, возможно, самая необходимая помощь в таких случаях. Респираторная поддержка требуется в 10-20% случаев. zz Гидратация ребенка без перегрузки, коррекция ацидоза (см. главу 23), лечение гипертермии (см. главу 2). Антибиотики не показаны (см. Главу 19), если нет подозрения на бактериальную суперинфекцию или не присутствует сопутствующий средний отит, а также кортикостероиды и бронходилататоры, адреналин, сальбутамол, монтелукаст, рибавирин и азитромицин Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Перспективны Мотавизумаб, Мотавизумаб, Моноклональные антитела против слитых белков респираторно-синцитиального вируса, доза 15 мг/кг с ноября по март у недоношенных больных с гемодинамически значимыми хроническими респираторными или врожденными пороками сердца (Welliver, Current Therapy 2015).

Пневмония от респираторно-синцитиального вируса

Обычно поражает пациентов в зимние месяцы со значительной заболеваемостью и смертностью. Клинические аспекты 39.9.1 Многие детьми заражаются этой болезнью, особенно в раннем CDC http://com4pub.com/qr/?id=324 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=325 детстве, но болезнь становится серьезной в 20% случаев и в 2% требует госпитализации. Представляет собой наиболее частую причину смертности от вирусов в возрасте <5 лет, но особенно у детей <1 года. Смертность также выше в возрасте старше 65 лет. Составляет 33% случаев приема пациентов с респираторными заболеваниями у детей и 9% у взрослых. XX Рибавирин (см. главу 64) аэрозоль 12-18 ч/сутки в течение 3-5 дней. В связи с побочными эффектами, как правило, не рекомендуется, хотя может снизить заболеваемость среди госпитализированных детей (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

508

39. Различные заболевания дыхательной системы

XX Дигиталисные препараты (см. главу 8). Могут использоваться для ослабления тахикардии или для лечения застойной сердечной недостаточности. XX Бронхолитические препараты. Повышают состояние возбуждения и имеют незначительную эффективность, поскольку в этом случае бронхоспастический компонент не является преобладающим (Rhew, Current Therapy 2005). XX Бензодиазепины (см. главу 15). Небольшие дозы диазепама можно применять только при возбуждении. XX Кортикостероиды. Большинство авторов против их использования, потому что они малоэффективны и имеют значительные побочные эффекты, такие как проинфекционное действие. Могут быть полезны у взрослых с идиопатическим облитерирующим бронхиолитом, ведь через 6 месяцев у 2/3 пациентов, получавших лечение, наблюдается положительный ответ (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Назотрахеальная интубация в наиболее тяжёлых случаях.

Профилактика Palivizumab Synagis амп. в/м 50-100 мг, FDA одобрило моноклональные антитела для профилактики у новорожденнных и детей в группе риска. Показания к применению: дети в возрасте до 2 лет с хроническими заболеваниями легких, нуждающиеся в лечении, или дети, родившиеся в возрасте от 33 до 35 недель, но с факторами риска. Дозировка составляет 15 мг/кг в/м один раз в месяц в течение 5 месяцев с ноября по апрель (Welliver, Current Therapy 2015). Хорошо переносится, но может вызвать лихорадку, местные реакции, нервозность, диарею и повышение уровня трансаминаз. XX Омализумаб Ксолаир. Моноклональные антитела против IgE (см. параграф 2 главы 13) могут снизить число госпитализаций. XX Ежемесячные внутривенные инъекции гипериммунных глобулинов Respigam 750 мг / кг снизили бы количество госпитализаций у новорожденных или детей из группы риска. XX

10. КРУП И ЛОЖНЫЙ КРУП Для подробного изучения Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 См. п. 4. Он поражает главным образом детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, возникает в ночное время, часто связан с вирусной инфекцией. Благодаря вакцинации дифтерический ларингит (круп) в настоящее время встречается редко. Не трясите ребенка и успокаивайте его, чтобы не ухудшить его дыхание. Полезен кислород через небольшую открытую канюлю рядом с носом и ртом ребенка. Увлажненный воздух бесполезен, может помочь использование кислорода и гелия. Дозировка кортикостероида обычно однократная, поскольку длительность действия составляет 2-4 дня, и обычно болезнь разрешается максимум через 72 часа. Адреналин в аэрозолях иногда улучшает картину уже через 10-30 минут без повышения АД и частоты. Целесообразно применение анальгетиков и жаропонижающих средств. Применение антибиотиков, поскольку причина чаще всего вирусная, а частота суперинфекций редка, необходимо тщательно оценить. Противокашлевые и деконгестанты не рекомендуются, β2-стимуляторы бесполезны, так как это патология верхних дыхательных путей.

509

39. Различные заболевания дыхательной системы Таб. 39.10.1 Алгоритм лечения негоспитализированных больных Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 Легкая степень (без стридора)

Средняя степень (стридор)

Тяжелая степень (стридор, ажитация, летаргия)

Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг) Обучение родителей

Обеспечить комфорт ребенку

Обеспечить комфорт ребенку Больше кислорода

Эпинефрин небул. • Эпинефрин рацем. 2-25% (0-5 мл в 2-5 мл физ.раствора) / L-эпинефрин 1:1000 (5 мл) Наблюдениеe Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг); можно повторить 1раз при О т с . и л и м и н . рвоте,рассм.введ.будесонида (2 мг) через небулайзер с адреулучш. в теч. 4ч Рассм.госпитализ. налином

Дексаметазон п/о (0-6 мг/кг) Выписка из стационара

При улучшенииo: • Обучение родителей

Слабый ответ

Хороший ответ Наблюдение 2 ч Легкие персист.симпт. Обучение родителей

Тяж.рецидивир.РДС Повторите эпинефрин небул. Если ответ хороший, продолжайте наблюдение

Повт.эпинефрин небул. Обратитесь в отделение детской реанимации

Рассм.возм.госпитализации, если КС вводились в течение ≥ 4 ч. и сохраняется умеренная дыхательная недостаточность без возбуждения. В случае вялости обратиться в детскую реанимацию

11. БРОНХОЭКТАЗИЯ Часто связана с врожденными заболеваниями, такими как муковисцидоз (см. гл. 38), который является причиной более 50% случаев, синдрома Картагенера, синдрома дефицита α1-трипсина, гипогаммаглобулинемии и т.д. Физиотерапия и медикаментозная терапия приводят к исчезновению симптомов в 80% случаев с локализованным заболеванием и в 36% случаев с диффузным заболеванием. zz Постуральный дренаж в течение 10 минут, сначала 3 раза в день, затем утром и вечером. zz Дыхательная физиотерапия. zz Теплый и сухой климат может быть полезным. zz Избегайте раздражающих паров или пыли, воздержание от курения. zz Гидратация.

Медикаментозная терапия

Муколитики (см. главу 16): их использование, особенно в форме аэрозолей, может быть полезным. Обязательны антибиотики при острых инфекциях и обострении, в зависимости от антибиограммы. Большинство авторов не рекомендует профилактическое использование. Наиболее распространенными возбудителями являются гемофильная палочка, стафилококк и псевдомонада. Фторхинолоны, такие

510

39. Различные заболевания дыхательной системы

как левофлоксацин и ципрофлоксацин, полезны в течение 7-10 дней при пероральном применении против Pseudomonas. ТТакже можно использовать тобрамицин в аэрозоле 300 мг/12 ч в течение 4 недель. Вакцинация (см. главу 18) против гриппа и пневмококка.

Хирургическое лечение

Заключается в удалении пораженных путей; лечение для случаев, на которые не влияют вышеупомянутые терапевтические средства и которые представляют собой локализованное заболевание, полностью удаляемое с сохранением адекватного легочного резерва. При гемоптоэ может быть проведена эмболизация бронхиальной артерии.

12. САРКОИДОЗ Пострадать могут все органы: легкие (95%), кожа (30%), глаза (25%), печень (>50%), ЦНС (10%), сердце (5%), лимфатические узлы (35%), околоушные железы (6%), костно-мышечная система (80%) и т.д. a) Вовлечение легких происходит в 90% случаев; на основании рентгенологической картины различают 4 стадии. XX Стадия I: пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией без симптомов и без внелегочного поражения. Никакой терапии не требуется, только рентгенографический контроль каждые 6 месяцев, если нет эндобронхиального вовлечения с обструкцией. Полное выздоровление в 90% случаев. XX Стадия II: пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, инфильтратами и симптомами (кашель, одышка, боль в груди, астения). Показана терапия НПВП Клинические (см. главу 3), проверка функции дыхания, аспекты 39.12.1 рентгенография органов грудной клетки и анализы на активность заболевания. Пациенты на II стадии, но без симптомов: требуется исследование активности заболевания, Ga67, БАЛ (бронхо-альвеолярный лаваж) и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент); при низкой JAMA активности терапия не требуется, а требуется http://com4pub.com/ только контроль каждые 6 месяцев; при высоqr/?id=305 кой активности кортикостероидная терапия, даже если не все согласны в использовании ее в бессимптомных случаях. XX Стадия III: пациентам с диффузной легочной инфильтрацией без внутригрудной лимфаденопатии терапия кортикостероидами показана только в активной фазе (см. выше). XX Стадия IV: пациентам с легочным фиброзом терапия кортикостероидами только в активной фазе (см. выше). Ответы часто бывают неблагоприятными, и используются иммунодепрессанты или трансплантация. b) При внелегочном поражении показания к применению кортикостероидной терапии не вызывают разногласий. XX поражение глаз: атропин и топические кортикостероиды, если нет улучшения через 2 недели - системные. XX гиперкальциемия и гиперкальциурия: кортикостероиды и, если реакции нет, фосфаты (см. главу 22 п. 6) и, возможно, хлорохин. XX поражение сердца: кортикостероиды (аритмии и блокады).

511

39. Различные заболевания дыхательной системы

XX поражение ЦНС (несахарный диабет, эпилепсия и др.): кортикостероиды XX поражение кожи: кортикостероиды, предпочтительно топические XX поражение носоглотки, селезенки, печени, кожи, желез, суставов, почек: кортикостероидв, хотя и не всегда эффективны. Преднизолон 0,5 мг/кг/день в течение одного месяца, если не получено положительного эффекта, прекратите прием, в противном случае постепенно уменьшите дозу на 50% в течение одного месяца после разрешения или стабилизации симптомов. XX бессимптомная гепатопатия: только наблюдение. Биопсию рекомендуется проводить до начала терапии, хотя гистологическое обследование не требуется при синдроме Лофгрена, при типичной двусторонней лимфаденопатии, бессимптомной или с увеитом, или при более тяжелых случаях саркоидоза (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Острые формы проходят спонтанно в 70% случаев в течение 1-2 лет на первой стадии, в 50% на второй, менее чем в 20% на 3-й и ни разу на 4-й стадии. Бессимптомные случаи, 30-60%, не подлежат лечению. 1) Специфической терапии не существует. Лечение направлено на гранулематозный процесс и его последствия (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Отсутствует согласие в отношении того, какие пациенты должны проходить лечение, какие лекарства следует принимать, какой путь введения использовать, когда начать и когда прекратить лечение. Обычно терапия начинается в случае риска серьезной дисфункции или необратимого повреждения жизненно Tab. 39.12.1

Лечение внутригрудного саркоидоза Аномальн.Rx груд.кл.

Прикорн.двустор. лимфаденопатия с узловой эритемой

Прикорневая лимфаденопатия и лег.инфильтр.

без узловой эритемы

Лечение полиартрита индометацин

Маркеры активности

Легочная инфильтрация

Лечение преднизолоном 20 мг/сут 3 мес. Ремиссия

Улучшение

Нет ответа

Наблюдение повторить Rxгр.кл. через 3 мес.

Продолжить лечение еще 3 мес

Удвоить дозировкуi преднизона

Позитивные

Негативные

Лечение ГКС

Наблюдение

Без изменений Стероиды ± Метотрексат Азатиоприн в/в болюс Хлорохин

512

39. Различные заболевания дыхательной системы

важных органов, риска смерти или наличия системных симптомов. Основными показаниями для лечения являются кардиальные, неврологические, почечные поражения, саркоидоз глаз, не отвечающий на местную терапию, симптоматическая гиперкальциемия (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 2) Кортикостероиды (см. главу 13). Некоторые считают, что они не изменяют естественное течение болезни, но облегчают клинические симптомы и улучшают рентгенографическую картину; другие считают, что они могут предотвратить фиброз при условии, что назначаются на ранней стадии и принимаются в течение 3-12 месяцев. Показаниями могут быть: не лечить стадию I, лечить стадию II и III только после 6-12 месяцев наблюдения, лечить стадию IV. Обычная дозировка: преднизолон 20-40 мг/сут в течение 6-12 недель и 5-10 мг/сут/12 месяцев в качестве поддерживающей терапии. (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Если через 3 месяца нет резултьтатов, то, вероятнее всего, их не будет и при более высоких дозах или более длительном лечении. При большей степени тяжести начальная доза составляет 1 мг/кг/сут (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). В легких случаях, могут использоваться также аэрозоли. При хроническом саркоидозе может потребоваться поддерживающая доза в течение нескольких лет (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Есть положительные отзывы в 40-85% случаев, но частота рецидивов высока - 15-73% случаев. Наблюдайте в течение как минимум 2 лет после прекращения приема кортикостероидов. 3) Иммунодепрессанты (см. главу 13) следует зарезервировать для отдельных случаев, которые не чувствительны к описанной терапии, в случае избыточных дозировок, необходимости снижения уровня кортизона или при наличии противопоказаний к стероидной терапии (Valeyre, Lancet 383,1155; 2014). Получение результатов обычно занимает 3-9 месяцев (Culver, Current Therapy 2010). В частности, при резистентности к кортизону применяют метотрексат 10-20 мг/нед per os или в/м, с добавками фолиевой кислоты (Judson Current Therapy 2020). В качестве альтернативы азатиоприн 50–200 мг/сут (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 4) Гидроксихлорохин (см. главу 74, п. 1) используется только в отдельных случаях с поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, суставов или нервной системы, рефрактерным или резистентным к препаратам кортизона или с умеренной гиперкальциемией (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Дозировка 200 мг/12 часов в течение 6 месяцев, затем, в случае успеха, по 200 мг/день (Culver, Current Therapy 2010). Эффективно при инсулиннезависимом диабете, поскольку делает его более легко поддающимся лечению. 4) Кетоконазол угнетает синтез вит. D, применяется в дозах 600-800 мг/сут per os и полезен при гиперкальциемии даже при отсроченном на 2 дня действии, в неотложных случаях применяют кортикостероиды. 6) Нестероидные НПВС. Действие в основном симптоматическое. Следует использовать в случаях острого экссудативного саркоидоза, острого увеита, филиттенулезного конъюнктивита, полиартрита и узловатой эритемы у пациентов, которым противопоказаны кортикостероиды. 7) Вакцинация против гриппа и пневмококка. 3000 мг/сутки, инфликсимаб 3-5 мг/кг на неделе 0-2-6 и поэтому каждые 4-8 недель, с аспектами эффективности также при

513

39. Различные заболевания дыхательной системы

внелегочной локализации, Адалимулаб, особенно эффективен при лефлуномиде 10-20 мг/сутки увеита и тетрациклинах (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 8) Вакцинация. Беременность не противопоказана, наоборот часто совпадает с клиническим улучшением в 65%. Следует избегать рентгеновских лучей, следить за активностью заболевания и использовать кортикостероиды в более низких дозах. 9) Разное. Другими препаратами, применяемыми в отдельных случаях, являются: Циклофосфамид 50-150 мг/сут внутрь или 5001200 мг каждые 3-4 недели в/в болюсно, Талидомид 50-200 мг/сут, Пентоксифиллин 400-2000 мг/сут, Микофенолат 500- 3000 мг/сут, Инфликсимаб 3-5 мг/кг на 0-2-6 неделе и далее каждые 4-8 недель, с аспектами эффективности также при внелегочных локализациях, Адалимумаб, особенно эффективен при увеитах Лефлуномид 10 20 мг/сут и тетрациклины (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 10) Трансплантация почек, сердца или легких в отдельных случаях с выживаемостью до 70% в течение 2 лет. У 50% может произойти рецидив в пересаженном легком; в резерве для терминальных стадий.

13. СПОНТАННЫЙ ПНЕВМОТОРАКС Для подробного изучения Bintcliffe, BMJ348,

g2928; 2014.

Клинические а спекты 39.12.1

Срочность и вид лечения будут зависеть от степени коллапса легких, состояния оксигенации, внутриплеврального давления и наличия или отсутствия последствий для сердечно-сосудистой системы. При наличии вторичного пневмоторакса лечение будет более активным JAMA http://com4pub.com/ из-за коморбидности и повышенной сердечqr/?id=305 но-сосудистой активности и симптомов. zz Коллапс легкого <15% (или <2 см от края легкого на уровне ворот), протекает бессимптомно. Тщательно обследуйте пациента, не назначая специфическую терапию. Резорбция составляет 2,2% / день (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Поскольку при оксигенотерапии скорость реабсорбции увеличивается в 4 раза, рекомендуется введение кислорода высокими потоками (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014) zz Коллапс легкого> 15-20%. Выполняют декомпрессию, вводя игольчатую канюлю во второе межреберье по среднеключичной линии пораженной стороны. После декомпрессии дренаж можно позиционировать сифонным аспиратором, применяя отрицательное давление -10/-20 см H2O. (Bintcliffe, BMJ348, g2928; 2014). В соответствии с рекомендациями British Toracic Society, использование аспирации полезно только при недостаточном расширении легких (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Дренаж не следует удалять до 48 часов, и удалению должно предшествовать, за несколько часов, его закрытие и, непосредственно перед этим, рентгенография грудной клетки, чтобы исключить повторение пневмоторакса. После удаления дренажа повторные контрольные рентгенограммы. В экстренных случаях, когда катетеры для дренирования грудной клетки недоступны, можно использовать большую трехходовую иглу, соединенную со шприцем на 50 мл. Вспомогательная вентиляция легких противопоказана до дренирования.

514

39. Различные заболевания дыхательной системы

Плевродез путем инстилляцияй тетрациклинов или талька в плевральную полость, болезненный и требует адекватного обезболивания и местной анестезии, а также госпитализации не менее чем на 2 дня (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). В связи с сомнительной эффективностью и возможностью рецидива это не лечение первого выбора; его следует рассматривать у пациентов с постоянным поступлением воздуха в пневмоторакс и противопоказаниями к хирургическому вмешательству (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). В настоящее время проводится оценка перевязки кровью, выполняемой путем внутриплевральной инъекции 1–2 мл/кг аутологичной крови, в качестве альтернативы плевродезу (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Рецидивы возникают в 30% случаев и у 50% курильщиков. Следует избегать курения, подводной рыбалки и полетов в негерметичных кабинах летательных аппаратов.(Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Хирургическое лечение с подмышечной миниторакотомией или видеоассистированием.

14. КАРЦИНОМА ЛЕГКОГО � Для подробного изучения Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011 NHS http://com4pub.com/qr/?id=306 Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011 CDC http://com4pub.com/qr/?id=307 Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011; 2011 80-85% вызываются курением сигарет, только 20% - генетическими факторами или токсинами окружающей среды: прекращение курения снижает, но не устраняет риск, который остается значительно выше, чем у некурящих (Kratzke, Current Therapy 2015). До сих пор нет определенной процедуры скрининга (George, Current Therapy 2008). zz Микроцитома (SCLC). 15% злокачественных новообразований легких и встречается исключительно у курильщиков (George, Current Therapy 2008).Чувствительна к химиотерапии, но не к хирургическому лечению, которое, однако, может иметь хорошие результаты в отдельных случаях: небольшая опухоль <3 см, одиночная, периферическая.Через 2 года только 20-40% пациентов с нераспространенным раком и 5% пациентов с диффузным раком остаются в живых (George, Current Therapy 2008). Существуют различные схемы химиотерапии: среди наиболее часто применяемых - цисплатин + этопозид, иринотекан + карбоплатин или + цисплатин (Kratzke, Current Therapy 2015); в случае неудачи топотекан (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Химиотерапия (см. главу 17) дает результаты у 70-80% пациентов и у10-30% - полный ответ. Радиотерапия улучшает результаты только химиотерапии. Профилактическое облучение черепа должно быть рекомендовано всем пациентам без прогрессии после первой химиотерапии (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Исследуются антикоагулянты и статины (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Риск развития рака легких, рака шеи и головы у оставшихся в живых пациентов составляет 2-3% в год, поэтому рекомендуется длительное наблюдение и, безусловно, прекращение курения сигарет. zz Немикроцитома (NSCLC) включает аденокарциному, плоскоклеточный рак и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Это Клинические аспекты 39.14.1

39. Различные заболевания дыхательной системы

515

различие имеет важное значение для реакции на химиотерапию и доступность биологических препаратов для некоторых форм аденокарциномы (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). Хирургический экзерез является методом выбора при локализованных формах с хорошей емкостью легких (Neal, BMJ 349, g6560; 2014): 1 стадия (3-летняя выживаемость 70%) и 2º (3-летняя выживаемость 30-45%). ) и применим только к 25% случаев. Лобэктомия имеет такую же эффективность, как пневмоэктомия. Адъювантная химиотерапия должна быть предложена, за исключением опухолей <4 см без поражения лимфатических узлов (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011), в то время как неоадъювантная химиотерапия не должна предлагаться. (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Начиная со стадии 3b и далее, в зависимости от подтипа используется только химиотерапия с радиотерапией или без нее (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011), хотя стереотаксическая абляционная лучевая терапия становится методом лечения периферических форм с ограниченной остаточной емкостью (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). В качестве химиотерапевтических средств Цисплатин/Пеметрексед первого ряда предпочтительнее Цисплатина/Гемцитабина (GoldstrawLancet 378, 1727; 2011). Добавление агентов с молекулярными мишенями, связанными с цисплатином, не кажется столь эффективным в отношении побочных эффектов (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Из общего ряда выделяется бевацизумаб, в частности, в комбинации с паклитакселом/карбоплатином при неплоскоклеточной гистологии (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Цетуксимаб показал умеренную пользу (Kratzke, Current Therapy 2015). Гефитиниб был одобрен после молекулярного тестирования. (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Кризотиниб Ксалкори в дозе 250 мг/12 ч перорально и Церитиниб Зиксадия в дозе 750 мг/сут являются одобренными FDA пероральными ингибиторами тирозинкиназы (The Med. Letter 1447; 2014) при местно-распространенном или метастатическом NSCLC у пациентов с транслокацией ALK, для которых имеется диагностический комплект (The Med. Letter 1383; 2012). Транслокация обычно присутствует у некурящих с аденокарциномой (The Med. Letter 1383; 2012). Побочные эффекты: нарушения зрения и желудочно-кишечного тракта, риск тяжелой пневмонии в первые 2 месяца и удлинение интервала QT (The Med. Letter 1383; 2012). Ингибитор CYP3A4 и P-Gp (The Med. Letter 1383; 2012) (The Med. Letter 1383; 2012). Все руководящие принципы рекомендуют <6 циклов химиотерапии первого ряда из-за высокотоксичного воздействия (Goldstraw, Lancet 3 78 1727; 2011). Поддерживающая терапия все еще обсуждается. Эрлотиниб одобрен для технического обслуживания в США и для тех, кто не отвечает на запросы в Европе. Вторая линия, Доцетаксел, Пеметрексед, Эрлотиниб и Гефитиниб (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Одобрен FDA препарат Capmatinib Tabrecta в случаях с мутацией, которая приводит к пропуску экзона 14 мезенхимально-эпителиального (MET) (Drugs @ FDA 2020), и Entrectinib Rozlytrek, ингибитор киназы, показанный для лечения ROS1-положительных взрослых пациентов (Drugs @FDA 2019). Эрлотиниб был одобрен для поддерживающей терапии в США и для пациентов, не ответивших на лечение, в Европе. EMA одобрило Дакомитиниб Визимпро в качестве монотерапии для лечения первой линии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутациями, активирующими рецептор фактора EGFR (EMA.europa.eu

516

39. Различные заболевания дыхательной системы

2019). Selpercatinib Retsemvo cps 40–80 мг ингибитора аномальных белков, продуцируемых мутацией гена RET, одобренный EMA для прогрессирующего НМРЛ с положительным результатом слияния RET, требующего системного вмешательства после предшествующего лечения иммунотерапией и/или химиотерапией на основе препаратов платины (EMA.europa.eu 2021). Монотерапия энтректинибом показана для лечения взрослых пациентов с ROS1положительным распространенным НМРЛ, ранее не получавших ингибиторы ROS1 (EMA.europa.eu 2021). Тепотиниб Тепметко был одобрен FDA в качестве ингибитора киназы, показанного для лечения метастатического НМРЛ с скачкообразными изменениями переходного экзона 14 MET (Drugs @ FDA 2021). Одобренный FDA Pralsetinib Gavreto, ингибитор киназы, предназначенный для трансфекционно-реаранжированного метастатического положительного НМРЛ (RET), обнаруженного с помощью теста, одобренного FDA (Drugs @ FDA 2021). FDA одобрило Lurbinectin Zepzelca (Drugs @ FDA 2021). Информация о препаратах см. главу 17. Стереотаксическая лучевая терапия в основном используется в паллиативных целях или в случаях, когда вмешательство противопоказано (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Комбинированное лечение увеличивает выживаемость (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Трилацицилиб козела одобрен FDA для смягчения вызванной химиотерапией миелосупрессии у взрослых пациентов с НМРЛ (Drugs @ FDA 2021).

15. СИЛИКОЗ И ДРУГИЕ ПНЕВМОКОНИОЗЫЗ “Для подробного изучения Leung, Lancet 379, 2008; 2012 Для силикоза нет специфического лечения, а есть только профилактические меры и симптоматическая терапия Клинические хронической дыхательной недостаточности аспекты 39.15.1 после начала заболевания. (DeShazo, Current Therapy 2014) (см. 34). Избегайте дальнейшего воздействия пыли и табачного дыма (DeShazo, Current Therapy 2014). Тетрандрин исследуется, до сих пор использовался в традиционной китайской терапии (Leung, Lancet 379, 2008; CDC 2012). Туберкулез представляет собой частое и http://com4pub.com/ qr/?id=308 серьезное осложнение силикоза, хотя механизм предрасположенности неизвестен (Weissman, Current Therapy 2020). Профилактика изониазидом 300 мг/сутки в течение одного года или, в случае болезни, стандартная терапия в течение 6-12 месяцев, плюс пожизненная профилактика, которая также должна проводиться при положительном тесте кожи с отрицательным экскретом (см. пункт 13 раздела 59) (Weissman, Current Therapy 2020), оценивать в странах с высоким риском воздействия (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Рекомендуются прививки от пневмококка и гриппа (Weissman, Current Therapy 2020). Раннее лечение антибиотиками респираторных инфекций, бронходилататорами и средствами от кашля для острых случаев (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Кортикостероиды предназначены для особых случаев, таких как обострения или прогрессирующее ухудшение вследствие риска развития ТБ (см. п. 17) (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Используются в отдельных случаях при трансплантации легких (DeShazo, Current Therapy 2014). Лаваж всего легкого может

39. Различные заболевания дыхательной системы

517

уменьшить симптомы, но, похоже, не дает долгосрочного улучшения (Leung, Lancet379, 2008; 2012). Сопутствующие заболевания включают: склеродермию (см. п. 9 главы 74), ревматоидный артрит (см. п. 1 главы 74) и ХОБЛ (см. главу 34). Для асбестоза так же не существует эффективной терапии (Weissman, Current Therapy 2020). Заболевание прогрессирует, даже если воздействие прерывается (Antao, Current Therapy 2008). Остерегайтесь мезотелиомы и повышенного риска рака легких, который в 5 раз выше у работников, работающих с асбестом, и увеличивается до 60 у курильщиков (DeShazo, Current Therapy 2014) с латентным периодом 30 лет (DeShazo, Current Therapy 2014) , Не существует безопасного уровня воздействия асбеста для предотвращения рака (Antao, Current Therapy 2008).

16. ПЕРВИЧНАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Для подробного изучения Kiely, BMJ 346: f2028; 2013 Выживаемость с момента постановки диагноза: в 1й год (68-77%), на 3 (40-56%), на 5 (22-38%) (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004) XX Не курить и находиться на большой высоте над уровнем моря. XX Беременность не рекомендуется, как и оральные контрацептивы. XX Кислородная терапия (см. гл. 34). XX Кровопускание при значениях гематокрита > 60. XX Прекратите прием нелегальных наркотиков и анорексигенных средств, которые подозреваются в их возникновении. XX Медикаментозная терапия. Стандартное лечение включает варфарин, особенно в условиях легочной гипертензии от хронической тромбоэмболии (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), и мочегонные средства, такие как фуросемид, при наличии избытка воды от сердечной недостаточности (The Med. Letter 1324; 2010). Антагонисты кальция, такие как амлодипин, дилтиазем 480-720 мг / день или нифедипин 60-120 мг / день, могут быть полезны в отдельных вазореактивных случаях, в других они могут вызывать внезапную смерть из-за потенциального отрицательного инотропного эффекта (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Можно рассмотреть использование дигиталисной и долгосрочной кислородной терапии, но нет достаточных доказательств (Kiely, BMJ346: f2028; 2013). Рекомендуется вакцинация против гриппа (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). XX Дополнительные процедуры простагландины (см. главу 20), которые расслабляют гладкие сосудистые мышцы и оказывают мощное антиагрегантное действие. - Эпопростенол или простациклин флолан ампула 1,5 мг является наиболее эффективным, но из-за короткого периода полувыведения и нестабильности при комнатной температуре требует постоянного внутривенного введения в дозах 20-40 мкг / кг / мин (Med. Letter 1272 ; 2007). Одобрено FDA и используется в качестве моста для трансплантации. Требуется долгосрочная амбулаторная катетеризация центральных вен с высоким риском сепсиса (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - Илопрост Эндопрост ампула, внутривенно, стабильный аналог простациклина, применимый для аэрозолей в дозах 2,5-5 мкг каждые 2-3 часа, открывает новые терапевтические возможности (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Выживаемость на 1-3-5 год соответственно с 77-41-27% до 87-63-54% (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003). Трепростинил Ремодулин, аналог простациклина. По сравнению с эпопростенолом его легче вводить, потому что он имеет более

518

39. Различные заболевания дыхательной системы

длительный период полувыведения (2-4 ч против 3 мин) и термостабилен (Kiely, BMJ346: f2028; 2013). Он используется подкожно в дозах 40-160 мкг / кг / м2 (Med. Letter 1272; 2007). Одобрен FDA. - Берапрост перспективный аналог простациклина, но активен при пероральном приеме (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004). - Selexipag Uptravi (не доступен в Италии) - пероральный агонист простаноидных рецепторов IP. Побочные эффекты: головная боль, диарея, боль в нижней челюсти, тошнота, миалгия, рвота, боль в конечностях и покраснение. Метаболизм CYP2C8. Начальная доза: 200 мкг/12ч, увеличивается еженедельно на 200 мкг/12ч, в соответствии с толерантностью, до 1600 мкг/12ч. Хотя снижает риск прогрессирования заболевания и госпитализации пациентов с легочной артериальной гипертензией, не было доказано, что снижает смертность (The Med. Letter 8; 2016). Не сочетать с сильнодействующими ингибиторами печеночного фермента CYP2C8 (EMA.europa.eu 2017) XX Антагонисты эндотелиновых рецепторов Bosentan Tracleer таб. 62,5-125 мг. Непептидный и неселективный антагонист А- и В-рецепторов эндотелина, активен per os и обладает мощным сосудорасширяющим действием. Показан стабильным пациентам класса 3а или 4а. Дозировка 62,5-125 мг/12ч. Он очень эффективен, улучшает 2-летнюю выживаемость и может стать выбором на всех стадиях заболевания. Он гепатотоксичен в 5-10% случаев и требует ежемесячных проверок печени (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Он имеет фармакологические интерференции, индуцирует CYP2C9 и CYP3A4 (см. главу 91, п. 12). Он тератогенен и может снижать концентрацию гемоглобина в крови. Macitentan Opsumit одобрен EMA и FDA для перорального лечения. Доза: 10 мг / сут. Производное бозентана имеет побочные эффекты: головная боль, ринофарингит, бронхит и анемия. Заболеваемость пациентов, по-видимому, снижается, но снижение смертности еще не ясно. Противопоказан пациентам с тяжелой анемией и беременным категории X. Метаболизируется CYP3A4. Ambrisentan Letairis таб. 5-10 мг, доза 5-10 мг / день (Med. Letter 1272; 2007), селективный антагонист рецептора A эндотелина. Побочные эффекты: периферический отек, заложенность носа, синусит, сердцебиение, приливы и повышение уровня печеночных трансаминаз (Med. Letter 1272; 2007). Противопоказан при беременности, поскольку он тератогенный (The Med. Letter 1272; 2007). Внимание к взаимодействию с лекарственными средствами, которые взаимодействуют с CYP3A4 и CYP2C19 и гликопротеином P (Med. Letter 1272; 2007). Недавно одобрен в комбинации с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертонии (Med. Letter 1485; 2016). XX Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы Все препараты, относящиеся к категории ингибиторов 5-фосфодиэстеразы, имеют важные взаимодействия с нитратами, поэтому одновременное применение противопоказано (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Sildenafil Revatio (см. Гл. 56, п. 9). Обычная дозировка 20 мг / 8 ч (The Med. Letter 1272; 2007). Препарат, обычно используемый для лечения эректильной импотенции, полезен для его ингибирующего действия на фосфодиэстеразу 5, очень широко представленную на легочном уровне (The Med. Letter 1272; 2007). Улучшает давление в легочной артерии, сердечный

39. Различные заболевания дыхательной системы

519

индекс и сопротивление легочных сосудов (Med. Letter 1215; 2005). Тадалафил Adcirca таб. 20 мг доза 40 мг / сут. Он так же эффективен, как силденафил, но может быть более практичным, потому что его принимают один раз в день (Med. Letter 1324; 2010). Метаболизируется CYP3A4 (см. Гл. 91, п. 12). Недавно одобрен в комбинации с амбризентаном для лечения легочной артериальной гипертонии (The Med. Letter 1485; 2016). - Варденафил Левитра не кажется эффективным (The Med. Letter 1215; 2005). Побочные эффекты: диарея, боли в спине, артралгии, миалгии и носовое кровотечение (The Med. Letter 1215; 2005). Взаимодействует с индукторами CYP3A4 (см. главу 91 п. 12). - Растворимый стимулятор гуанилатциклазы Риосигуат Adempas одобрен EMA и FDA (см. главу 37) (The Med. Letter 1437; 2014) XX Трансплантация легких или сердца-легкого с 5-летней выживаемостью 50% (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), но без рецидивов (Med. Letter 1272; 2007). Показан при тяжелых формах идиопатической легочной гипертензии или в случаях легочной гипертонии из-за хронической неоперабельной тромбоэмболии и резистентности к медикаментозной терапии (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). XX В случае хронического легочного сердца см. главу 34.

17. ЛЕГОЧНАЯ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ Для подробного изучения, King, Клинические Lancet378,1949; 2011, Wallis, BMJ350, h2072; аспекты 39.17.1 2015 Это разнородная группа заболеваний, имеющих альвеолит или воспаление или фиброз межпозвоночной перегородки (Chesnutt, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Существует не менее 180 нозологий, характеризующихся этой патологией, а причины самые OMaR http://com4pub.com/ разнообразные: лекарственные препараты qr/?id=311 (амиодарон, противоопухолевые препараты, соли золота и др.), порошки (асбестовые, кремниевые), грибковые или вирусные инфекции, системные заболевания, такие как ОРДС, Амилоидоз, хроническая эозинофильная пневмония, саркоидоз и др. Персистирующий альвеолит приводит к облитерации альвеолярных капилляров и реорганизации паренхимы легкого с необратимым фиброзом. Идиопатический легочный фиброз является наиболее частой формой интерстициального заболевания легких с хроническим прогрессирующим течением. Средняя продолжительность жизни составляет 3 года после постановки диагноза и 5 лет от появления симптомов, обычно после 50 лет (Med. Letter 1457; 2015) XX Отказаться от курения и устранить раздражающую пыль, антибиотикотерапия инфекций, возможная кислородная терапия (см. главу 34). XX Кортикостероиды (см. главу 13). Преднизон, 1 мг/кг/сутки в течение 2 месяцев, следовательно, постепенное снижение, дает положительные результаты в 60% случаев, но частые повторения суспензии (Eisnerr, Essent. Diag. 2; 2003). XX Иммунодепрессанты типа азатиоприна (см. главу 13), которые могут быть связаны с кортизоном в случае отсутствия реакции.

520

39. Различные заболевания дыхательной системы

XX Высокая доза (600 мг три раза в день) ацетилцистеина и в сочетании с кортикостероидами и азатиоприном улучшит результаты (King, Lancet 378, 1949; 2011). XX Pirfenidone Esbriet, капс. 267 мг, одобренный директивами NICE (Wallis, BMJ350, h2072; 2015), имеет нечеткий механизм действия, как считается, вызывает недостаточное регулирование факторов роста профиброза. Побочные эффекты: тошнота, повышенное содержание печеночных ферментов и высыпания на коже. XX FDA одобрило Nintanib Ofev капс 100-150 мг, ингибитор тирозинкиназы, который снижает активность фибробластов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста фибробластов (The Med. Letter 1457; 2015). Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Нинданиб относится к категории D для использования во время беременности. Может привести к увеличению уровня печеночных ферментов, поэтому может потребоваться корректировка дозировки (TheMed. Letter 1457; 2015) - Пеницилламин, этанерцепт, босентанец, иматиниб, колхицин, интерферон, интерферон, интерферон y 1b и релаксин имеют неутешительные результаты (King, Lancet 378, 2949; 2011). Перспективны стволовые клетки (King, Lancet 378, 2949; 2011). Трансплантация легких - это единственная терапия, которая продлевает жизнь на поздней стадии, но подходящее время еще не определено (King, Lancet 378, 2949; 2011) (Wallis, BMJ350, h2072; 2015); выживаемость через пять лет после трансплантации составляет около 44% (The Med. Letter 1457; 2015).

18. ОТРАВЛЕНИЕ УГАРНЫМ ГАЗОМ Уровни карбоксигемоглобина > 3% у некурящих и > 10% у курильщиков указывают на отравление угарным газом (СО) и требуют нормализации оксигенации. Сродство Hb к СО в 240 раз выше, чем к кислороду. При уровне СО > 20 % возникают головная боль, тошнота и рвота, > 30 % - спутанность сознания и сонливость с электрокардиографическими изменениями, от 40 до 60 % - кома. Пациенты со значениями карбоксигемоглобина > 25% или > 15% должны находиться под наблюдением, если они связаны с заболеваниями сердца, стенокардией, ацидозом, беременностью, комой, судорогами или сохранением симптомов, несмотря на оксигенотерапию в течение 4-6 часов. Период полураспада СО составляет 5-6 часов в окружающем воздухе при 20% кислорода, 90 мин при 100% кислороде, 30 мин при кислороде при 2-3 атмосферах. Необходимо будет вывести больного из-под воздействия, дать кислород в маске на 100% до тех пор, пока карбоксигемоглобин <2%. В случае беременных пациенток оксигенотерапию придется продолжать дольше (несколько часов после того, как уровень карбоксигемоглобина станет равным нулю), поскольку выведение СО из плода происходит медленнее. В тяжелых случаях предпочтительнее вспомогательное дыхание. Корректировать ацидоз можно только при рН <7,1 или <7,2 после оксигенотерапии, поскольку ацидоз сдвигает кривую диссоциации кислорода вправо, облегчая перенос кислорода к тканям. Гипербарическая камера, 3 процедуры в течение 24 часов, показана при карбоксигемоглобине > 40% или > 25% при сочетании с заболеваниями сердца, стенокардией, ацидозом, возрастом > 50 лет, детьми с карбоксигемоглобином > 15%, беременностью, комой, судорогами или персистенцией гемоглобина. симптомы,

39. Различные заболевания дыхательной системы

521

несмотря на 100% оксигенотерапию. Если нет потери сознания, гипербарическая терапия не улучшает течение. Лечение любых судорог, аритмий, отека головного мозга. . Tab. 39.18.1

Правила в случае пожара

1) см. часто доступный план на случай непредвиденных обстоятельств, 2) посмотреть, где находится огнетушитель и работает ли он, 3) посмотреть, есть ли аварийная сигнализация, 4) взять ключ от номера (выходы могут быть запрещены при необходимости) вернуться в комнату) 5) пройти к ближайшему аварийному выходу, 6) не пользоваться лифтом, 7) если много дыма, ползите по полу там, где лучше видно, 8) если нет возможности выйти из комнаты, выключите вентилятор и разложите полотенца вдоль дверей, чтобы дым не проникал внутрь, 9) защитите голову мокрыми полотенцами, 10) смотреть в окно и привлекать внимание.

19. КРОВОХАРКАНЬЕ Бронхиальные артерии составляют всего 1-2% от общего легочного кровотока, но, находясь под высоким давлением (системным), они часто являются источником кровохарканья. Бронхиальный поток может значительно увеличиться при хроническом воспалении или бронхоэктатической болезни. Обеспечьте достаточную вентиляцию. Держите больного в положении лежа на боку на пораженной стороне. В легких случаях избегайте причин или устраняйте их. С помощью бронхоскопии определите место и эмболизируйте начало пораженного сосуда. Эта процедура эффективна в 85% случаев, с 20% рецидивов в течение одного года. Помните, что в 5% случаев передняя спинномозговая артерия отходит от бронха и, если она случайно эмболизируется, может возникнуть параплегия..

20. ОСТРУКТИВНОЕ НОЧНОЕ АПНОЭ(АПНОЭ СНА) XX Для подробного изучения Клинические аспекты 39.20.1 Greenstone BMJ 348, g3745; 2014. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=314 Связано с потерей нормального NHS http://com4pub.com/qr/?id=315 тонуса мышц глотки при пассивном коллапсе глотки во время вдоха. Это заболевание часто не диагностируют, но от него страдают 6% мужчин и 13% женщин (Fox Current Therapy 2020) и 0,71,8% детей (Ghamande, Current Therapy 2010) (Powell, 340, 1918; 2010); это было связано с увеличением смертности от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, аритмии, гипертония и ишемическая болезнь сердца (Kasai, JACC 57, 2; 2011). Факторы риска представлены возрастом курения, мужским полом, высоким уровнем холестерина, ожирением, артериальной гипертензией и гипотиреозом (Fox Current Therapy 2020. Может усугубляться приемом алкоголя или седативных средств перед сном. Полисомнографическое обследование, заключающееся в регистрации, во время ночной, мозговой,

522

39. Различные заболевания дыхательной системы

дыхательной и сердечной деятельности (Fox Current Therapy 2020), а не только ночная пульсоксиметрия.Исходя из количества событий в час, тяжесть заболевания определяется как легкая (5-14 событий/ч) , умеренная (15-29/ч), тяжелая (>30/ч) (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014), хотя прямой корреляции между тяжестью заболевания и симптомами нет.

Терапия

Легкие случаи Снижение веса при ожирении является важнейшим модифицируемым фактором риска. XX Избегайте недостатка сна или раздробленности сна. XX Боковое положение и с поднятой на 30° спинкой кровати. Теннисный мяч или носок, прикрепленные к пижаме в межпозвоночном положении, могут быть полезны, чтобы избежать положения лежа, хотя такие системы не всегда эффективны или могут быть неудобными для сна. XX Увлажнение воздуха и отказ от курения. XX Избегайте обильного приема пищи, алкоголя, болеутоляющих и успокаивающих средств, которые могут усугубить апноэ сна или вызвать чрезмерную сонливость. Хотя использование трициклического или серотонинергического препарата может вызвать расслабление мышц первого дыхательного пути, такое лечение часто неэффективно (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014). XX Увлажняйте окружающую среду. XX Аденотонзилэктомия у детей (Powell, 340, 1918; 2010). XX

Умеренные случаи При наличии сопутствующих факторов риска, таких как гипертония, инсулинорезистентность и депрессия: XX Приведенные выше легкие случаи XX Лекарственная терапия не эффективна, за исключением лечения сопутствующего гипотиреоза и, возможно, депрессии. XX Терапия сопутствующего ринита. XX Положительное эндобронхиальное давление 5-15 см H2O (CPAP) через носовую канюлю (см. гл. 36 пар 2) часто полезно, особенно у пациентов с заболеваниями сердца (Ghamande, Current Terapy 2010). Уменьшает ночное апноэ, улучшает ночную оксигенацию, снижает артериальное давление, повышает фракцию выброса, снижает уровень норадреналина, но не изменяет выживаемость (Hampton, JAMA 299, 2841; 2008), особенно показан в случаях дневной сонливости (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009). Критическое давление, при котором происходит коллапс гортани, индивидуально и поэтому терапия должна быть индивидуально Она эффективна более чем в 70% случаев и в большинстве случаев является наиболее эффективной терапией, даже если она плохо переносится, эффект заметен уже через 3-7 дней (Boehlecke, Current Therapy 2006). XX Иногда бывает полезно модифицировать ретролингвальное пространство или устройство для сдвига нижней челюсти (MAD), которое определяет продвижение нижней челюсти. Успехи различны, менее эффективны, но более терпимы, чем успех CPAP, он используется только в случае неудачи CPAP (Ghamande, Current Terapy 2010). Необходимы адекватные зубы и хроническое применение может изменить окклюзию зубов (Rosenthal, Current Therapy 2009).

39. Различные заболевания дыхательной системы

523

XX Применение кардиостимулятора может быть полезным в отдельных случаях (Gottlieb, NEJM 353, 2604; 2005).

Серьезные случаи Хирургическое лечение ограничивается самыми серьезными случаями и в случае неудачи CPAP и MAD (Ghamande, Current Terapy 2010). XX К ним могут относиться: носовая септопластика или тонзиллэктомия или радиочастотная аблация основания языка или подвешивание подъязычной или увулопалатофарингеопластика, которая, которая за счет удаления язычка и резекции избытка мягких тканей глотки расширяет ротоглоточное пространство. Эффективность умеренная и только в 50% случаев. Более эффективно в снижении храпа, чем при эпизодах апноэ. Может выполняться с помощью лазера в амбулаторном отделении.. Полезными представляются также небные имплантаты, устанавливаемые хирургическим путем. В исключительных случаях челюстно-лицевая хирургия может использоваться для продвижения нижней челюсти. XX Трахеостомия используется в отдельных случаях. XX В случае нарколепсии и сонливости: Modafinil Provigil, см. главу 85, пар. 17. XX

ЗАПОР И ДИАРЕЯ

Это симптомы, а не болезни. Перед лечением необходимо выяснить причины и, по возможности, устранить их. Могут быть органические заболевания, но также и психологические проблемы, лежащие в основе кишечных расстройств. Схема хронического лечения: zz Исследование и возможное устранение причин, например, электролитических изменений, лекарственных препатов, эндокринопатий, кишечных патологий. zz Психотерапия: при некоторых формах она может разрешить ситуацию или помочь. zz Питание: следует избегать всех плохо переносимых видов пищи (например, молока). Отруби (пшеница) часто могут решить проблему самостоятельно, нормализуя cостояние кишечника, будь то запор или диарея. zz Гигиена: опорожнение кишечника в одно и то же время (например, после завтрака, используя гастроколический рефлекс) и физическая активность могут быть полезны при запоре (Covelli, Current Therapy 2006), последняя особенно помогает уменьшить симптомы при синдроме раздраженного кишечника (Gaines, Current Therapy 2018). Все нефармакологические методы лечения имеют ограниченные преимущества (Gaines, Current Therapy 2018). zz Поиск и возможное лечение патологий: гипотиреоз, сахарный диабет, гипокальциемия, хроническая почечная недостаточность, рассеянный склероз, инсульт, прогрессирующий системный склероз, мышечная дистрофия, амилоидоз, дерматомиозиты и т.д.

1. ЗАПОР Подробнее Auth, BMJ 345; e7309; 2012 Кроме вышеперечисленных терапевтических схем, стоит помнить: 1) Избегайте препаратов, способствующих запорам: морфина, антихолинергических препаратов, трициклических антидепрессантов, антипсихотиков, НПВС, аминогликозидов, серотониновых антагонистов, верапамила, амантадина, фуросемида, хлорпромазина, антигистаминов. 2) Образ жизни и физическая активность. Регулярные занятия 3-5 раз в неделю помогают регулировать работу кишечника и облегчают симптомы раздражения кишечника (Gaines, Current Therapy 2018). Стараться не откладывать дефекацию. 3) Диета Диета, богатая зерновыми и овощами, которые, благодаря богатому содержанию не всасываемой клетчатки, тимулируют перистальтику. Как правило, это первоочередная мера (Hendon, Current Therapy 2010). Повышенное потребление жидкости показано только при наличии признаков обезвоживания (Gaines, Current Tab. 40.1.1 Controindicazioni Therapy 2018). ai lassativi Клетчатка усиливает кишечную  Stipsi cronica перистальтику и объем фекалий,  Dolori addominali a поэтому представляет собой наиeziologia non diagnosticata более физиологичное лечение  Occlusioni intestinali (Bishop, Current Therapy 2008).  Allergie Обычная дозировка 20-25 г/сутки

526

40. Запор и диарея

в сочетании с 1,5-2 литрами жидкости в день (Heldon, Current Therapy 2010), Полезны отруби, 200 г содержат 26,7 г волокон, которые увеличивают на 150% вес стула, на 55% частоту испражнений и сокращают на 50% время кишечного транзита; 100 г волокон. 100 г моркови содержат 3,7 г клетчатки и сокращают время транзита на 17%; 100 г яблок содержат 1,42 г волокна и на 14% сокращают время транзита. 50 г отрубей имеют такое же содержание волокна, что и 700 г вареного мяса или 800 г капусты. Иногда могут быть полезны сливы (высокое содержание магния), яблоки (высокое содержание сорбита), инжир, оливковое масло (15 мл/сутки), финики, помидоры и их сок и обильное употребление жидкости (6-8 стаканов воды в день сверх нормы). Побочные эффекты: метеоризм и вздутие, снижающие комплайенс. Следует избегать использования клетчатки, если имеются признаки запора от замедленного транзита, лекарственно-индуцированные запоры (Gaines, Current Therapy 2018). Пробиотики не имеют доказательств (Gaines, Current Therapy 2018). 4) Слабительные средства Слабительные средства показаны в течение ограниченного времени пациентам с простым запором. Существуют различные типы, с различными механизмами действия. Их следует использовать только в особых условиях, требующих немедленного опорожнения, например, при подготовке к рентгенографическому, эндоскопическому или хирургическому обследованию, и не применять при лечении функциональных запоров; продолжительное использование может привести к гипотоническому колиту. В зависимости от механизма действия, они делятся на различные классы: XX Объемные Отруби (которые являются слабительным выбора в дозировке 15-40 г/сутки), агар или метицеллюлоза или подорожник (Psyllum). Подорожник используется при непереносимости отрубей: фибролакс должен сопровождаться адекватным приемом воды, чтобы избежать кишечной непроходимости. Гранулы Нормакол. Поликарбофильное синтетическое волокно Modula, устойчивое к бактериальной деградации (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). Макрогол без электролитов Onligol обладает массовобразующим действием, его можно использовать и детям. XX Эмоллиенты (размягчающие каловые массы) Эффективны клизмы, содержащие арахисовое масло. Докузонат и сорбитол Сорбиклис 100 мг/12ч. Последний также действует в качестве успокаивающего средства перорального применения Сорбит 70% 15-30 мг/12ч (Gaines, Current Therapy 2018). XX Осмотические При первом подходе предпочтительнее стимуляторов (Hendon, Current Therapy 2010). Они притягивают воду в просвет кишечника. От 30 минут до нескольких дней необходимо для начала их действия (Хендон, Current Therapy 2010). Избыточное использование может вызвать обезвоживание, а у пациентов с кардиопатией или нефропатией - чрезмерную абсорбцию натрия, магния и фосфатов, что может привести к нарушению баланса электролитов (Hendon, Currrent Therapy 2010). Лактулоза Лаэволак, дюфалак 15-30 мл/сутки 1-3 мл/кг/12ч. Дисахарид (галактоза + фруктоза) не абсорбируется, используется, если вы не получили результата от диеты и употребления

40. Запор и диарея

527

клетчатки, хотя он вызывает быстрое привыкание, имеет высокую стоимость, вызывает кишечные колики (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), но безопасен при хронической терапии (Covelli, Current Therapy 2005). Лактитол Portolac порошок в пакетиках аналогичен предыдущему. В качестве альтернативы можно использовать сорбит, который дешевле и равно эффективен (Wald, Current Therapy 2003). Макрогол с электролитами Изоколан порошок в пакетиках полезен для эндоскопической подготовки. Полиэтиленовый спирт ПЕГ-3350 Миралакс 17 г/сут. для хронического применения и 68 г/сут. для приема в острый период; 0,26-0,84 г/кг/сутки для острого и 1-1,5 г/кг/сутки для хронического применения (вызывает меньше метеоризма, поскольку спирт является инертным и не гидролизуется кишечной бактериальной флорой (Covelli, Current Therapy 2005). Может также применяться у детей в сочетании со стимулирующим слабительным средством (например, бисакодил) или самостоятельно (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), в дозировке 0,5-1,5 г/день (Bishop, Current Therapy 2008), где он является препаратом выбора (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Побочные эффекты включают боль в животе (в 39%), продолжительную (20%) или транзиторную диарею после коррекции дозировки (1015%), метеоризм и рвоту (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). XX Солевые слабительные: гидроксид магния Magnesia S.Pellegrino 15-20 г для взрослых, половина дозировки для детей старше 6 лет. XX Раздражители или стимуляторы Усиливают перистальтику и секрецию воды. Являются вторым выбором и только в течение короткого периода времени, после исключения органических причин (Gaines, Current Therapy 2018). Существует риск возникновения зависимости, электролитного дисбаланса и повреждения миоэнтерического сплетения (Hendon, Currrent Therapy 2010). Бисакодил: Дульколакс (таб.) 5-10 мг/3 раза в неделю, Вереколен (таб.), Конфетто Фальки (таб.). Антрахиноны, включая сену Фальквилакс (таб.), Тизана Келемата (порошки в пакетиках). Многие антрахиноны (на основе алоэ, сенны, кальция) могут провоцировать меланоз и атонию толстой кишки, которые, однако, обратимы через 12 месяцев и не вредны. Препараты алоэ являются одними из самых мощных и могут вызывать колики. Глицериновые суппозитории действуют как ректальные стимуляторы из-за умеренного раздражающего действия глицерина и перед употреблением должны быть увлажнены водой. Пикосульфат натрия Евхексин (кап., таб.), Гутталакс (кап., таб.); Фалькигут (кап.); XX Другое Pursennid (листья сенны в таб.), тамарин (листья сенны + кассия), сироп и мармеладки. Следует помнить, что при приеме препаратов, содержащих фенолфталеин, пациентам с поражениями кожи нельзя подвергаться воздействию солнца, поскольку, хотя и редко, могут развиться мультиформная эритема, гиперальдостеронизм и мальабсорбция вит. D. 5) Разное XX Грудничкам достаточно добавить в молоко немного сахара, в остальных случаях 3-5 мл масла повторно, способствуют разрешению.

528

40. Запор и диарея

XX Ботулинический токсин А Ботокс. Перспективно применение в лобково-ректальной мышце при спазме тазового дна (Lembo, NEJM 349,1360; 2003). XX Антагонисты рецепторов серотонина тегазерод Зельмак (см. гл. 47 пар 9) (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). XX Агонист 5HT4: Прукалоприд Резолор 1 мг (The Medical letter, 14;2019). XX Агонист гуанилатциклазы С Линаклотид Констелла. Дозировка 145-290 мг/сутки; 30 минут до завтрака (Gaines, Current Therapy 2018). Одобрено для лечения хронических идиопатических запоров и синдрома раздраженного кишечника с запорами в возрасте >18 лет (The Med. Letter 1403; 2013). XX Ингибитор натрий-протонного обменника 3: Tenapanor IBSrela таб. 50 мг, одобрен FDA для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами у взрослых (Drugs@FDA 2019). XX Простагландины Некоторые авторы предлагают в отдельных серьезных случаях мизопростол цитотек (см. гл.. 41), 200 мкг/6-12 ч или Любипростон, Амитиза 8-24 мкг/12 ч также одобрен FDA для лечения запоров от опиоидов (Gaines, Current Therapy 2018), или простагландин Е1, который мало абсорбируется в кишечнике и активирует эпителиальные каналы CIC2, вызывая кишечную секрецию, которая остается изотонической (Hendon, Current Therapy 2010). 6) При хроническом запоре всегда желательно проконсультироваться с хирургом (чтобы исключить органические повреждения, такие как болезнь Хиршпрунга, недиагностированные анальные пороки развития или скрытые патологии спинного мозга) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012) и психиатром (чтобы исключить наличие психологических конфликтов, лежащих в основе запора). Биофидбэк-терапия является первым выбором при дисфункции тазового дна (Jones, BMJ 342, 7099; 2011). Если запор сохраняется, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, необходимо мануальное опорожнение (под общей анестезией и с участием детского хирурга у детей) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Нет пользы от анальной дилатации или интрасфинтерной инъекции ботулина или миэктомии внутреннего сфинктера (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). В случае запоров от опиоидов, используемых при болях у больных с новообразованиями, эффективно использование метилналтрексона 8-12 мг/48 ч, см. главу 1 п. 9.

2. ДИАРЕЯ Может быть вызвана различными причинами: лекарствами (ингибиторы АПФ, ингибиторы протонной помпы, метформин, антациды на основе магния), кишечными заболеваниями, но наиболее частой причиной являются инфекционные заболевания (De Leon, Current Therapy 2020). Ежегодно уносит от 1 Таблица 40.2.1 Показания к госпитализации до 2 миллионов жизней по (Covelli, Current Therapy 2005) сравнению с 5 миллионами в прошлом десятилетии � выраженная дегидратация с шоком (Oughton, Current Therapy и � состояние интоксикации т.д.). В 90% случаев он раз� неврологические нарушения � подозреваемая патология хирургического решается самостоятельно в характера течение 5 дней с помощью � недоедание простой регидратации и

529

40. Запор и диарея

противодиарейной терапии. Важно выявить причины, от которых будет зависеть лечение.

ТЕРАПИЯ

1. Диетотерапия 2. Регидратирующая терапия 3. Антиинфекционная терапия. Отдых в постели в жарком помещении иногда значительно снижает симптоматику.

1. Диетотерапия

Представляет фундаментальную важность при пищевой непереносимости и диарее, вызванной погрешностями в питании. Будет отличаться в следующих ситуациях: ) до отнятия от грудного вскармливания, A B) после отнятия C) у детей старшего возраста и взрослых. A) До отнятия. В первый день прекратите грудное вскармливание и замените молоко противодиарейным препаратом или Диосмектитом. На второй день, если стул не нормализовался, назначается питание на основе белковых добавок и глюкозо-электролитных растворов. На третий день, если улучшение не наступило, продолжается диета второго дня, в противном случае молочная диета возобновится с кислой пахты (с низким содержанием лактозы и почти без жира) в низкой концентрации и с добавлением адсорбентов, загустителей, белковых добавок и электролитов (см. выше). Концентрация молока будет увеличиваться ежедневно. Если ребенок находился на грудном вскармливании, количество молока будет увеличиваться ежедневно, так как концентрация не изменялась. B) После отнятия. В первый день полностью прекратить кормление и давать чай сахарированный лиофилизатом моркови и дикодрал. На второй день один или два приема пищи будут основываться на рисовых сливках, морковном бульоне, а остальные - на чае. С 3-го дня, если наступило улучшение, снова вводится мясо. С 4-го дня печенье; с 5-го дня масло; с 6-го дня молоко. Таблица 40.2.2 Разрешенные продукты питания Разбавленный чай, негазированные напитки комнатной температуры Рис и рисовые сливки, манная крупа. Говядина и телятина Рыба Нежирная ветчина, брезаола. Неферментированный сыр (рикотта, моцарелла, пармезан) Жиры для заправки в небольших количествах Отварные овощи в небольших количествах. (салат, морковь, шпинат, картофель) Поджаренный хлеб, хлебные палочки.

Нерекомендованные продукты питания Кофе, спиртные напитки, какао. Свинина Сало, бекон, салями.

Бобовые, лук. Цельнозерновой или ржаной хлеб

530

40. Запор и диарея

C) Дети старшего возраста и взрослые. Для снижения тяжести диареи у детей, особенно в развивающихся странах, ВОЗ рекомендует дополнить рацион питания на 10-14 дней 20 мг сульфата цинка перорально, если > 6 месяцев и 10 мг для детей младше 6 месяцев (Chandran, Current Therapy 2006).

2. Регидратационная терапия

Пероральная регидратация Самый важный компонент лечения независимо от этиологического агента (De Leon, Current Therapy 2020). Это просто и удобно, когда возможно, при любом виде диареи, поскольку более физиологично, дешевле, безопаснее и способствует нормализации ферментов слизистой оболочки. При наличии рвоты растворы можно вводить в небольших дозах в небольшом временном интервале друг от друга (например, у детей по 1-2 чайные ложки каждые 10 минут) и при относительно низкой температуре, чтобы не стимулировать рвоту. Минимальные дозировки:< 6 месяцев 150 мл/кг/день между 3-12 месяцами 100 мл/кг/день старще 12 месяцев 80 мл/кг/день Половина дозировки вводится в течение первых 8 часов. Существуют различные растворы, один из которых предложен ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения): Таблица 40.2.3. Регидракс Омс Дикодрал Milupa Ges 45

Глюкоза

Bic

Осмоль

3,3% 2% 2% 2,9%

23 75 30 45

8,5 20 20 25

20,5 65 40 45

10 10 25

236 245 211 300

Концентрация электролитов выражена в мЭкв/л. Идеальная концентрация глюкозы составляет 2% (110 ммоль/л) и предпочтительнее более высоких концентраций, поскольку способствует реабсорбции натрия и воды и является более приятной для пациентов; чрезмерные концентрации (> 3%) могут привести к гипертонической дегидратации. Важным является соотношение в ммолях между глюкозой и натрием, которое должно быть равно 2. Концентрации растворов ВОЗ недавно изменились с уменьшением содержания натрия с 90 до 75, бикарбоната с 30 до 10 и осмолярности с 331 до 245 (Oughton, Current Therapy 2014). Тем не менее, он более богат натрием, поскольку предназначен для лечения гиперсекреторной диареи в развивающихся странах. В промышленно развитых странах диарея в основном осмотическая и требует меньше натрия, 30-50 мЭкв/л. Концентрация K должна составлять около 20 мЭкв/л. Если раствор готовится дома: добавьте 4 столовые ложки сахара на 1 литр воды + 1 чайную ложку поваренной соли без горки + сок 2 апельсинов или грейпфрутов или 2 банана + чайная ложка пищевой соды. Спортивные напитки часто содержат больше сахара и меньше электролитов (Oughton, Current Therapy 2014). Жажда и состояние пациента могут быть хорошим ориентиром для определения количества вводимой жидкости. Растворы с полимерами, такими как рис, предпочтительнее глюкозы, также полезны тосты, картофель, отварная рыба, йогурт, курица и бананы. 95% сахаров и 70% жиров усваиваются даже во время диареи, поэтому стоит продолжать есть перорально.

40. Запор и диарея

531

Внутривенная регидратация Ее применяют при неконтролируемой рвоте, кишечной непроходимости, мальабсорбции, потере сознания или электролитных нарушениях, а также у детей, которые отказываются от терапии. У детей при невозможности в / в введения, возможно использование внутрикостного введения (Oughton, Current Therapy 2014). Фаза 1: 0-3 часа Вводится 10% глюкоза с 25 мЭкв/л бикарбоната натрия и 50 мЭкв/л хлорида натрия в количестве 25 мл/кг/ч у младенцев, 12 мл/кг/ч у детей и 4-8 мл/кг/ч у взрослых. Фаза 2: 3-6-й час. После шока необходимо компенсировать потери с 3-го по 6-ой час. К обычным компонентам (см. главу 24) необходимо добавить раствор, состоящий из двух частей 10% глюкозы и одной трети лактата Рингера (Na: 130 mEq/L, K: 4 mEq/L, Cl: 109 mEq/L, лактат: 28 mEq/L). Объем вводимого раствора будет оцениваться в каждом конкретном случае; у детей младшего возраста на каждые 100 г потерянного веса обычно приходится около 60 мл/кг/день. Во время всего периода регидратации рекомендуется следить за значениями электролитов в плазме и корректировать любые нарушения (см. главу 22). Фаза 3: Поддерживающая 1700 мл/м2 /сутки 5% раствора глюкозы с 30 мЭкв/л Na и 36 мЭкв/л K. Во время регидратации питание следует приостановить и возобновить только через 24-48 часов. Будьте осторожны, чтобы избежать низкокалорийного питания или длительного голодания. Через 3-4 дня необходимо вернуться к нормальной калорийной диете. Нет причин исключать из рациона продукты, содержащие липиды или глютен. Лактозы следует избегать только в том случае, если диарея рецидивирует при повторном употреблении молока, если Clinitest кала положительный, а тест на лактозу - патологический. У детей младше 3-4 месяцев с тяжелой диареей существует риск поражения слизистой оболочки кишечника с повышенной проницаемостью для прохождения аллергенных макромолекул, чего следует избегать.

3. Антибактериальная терапия

Произвести поиск возбудителя (копрокультура, гематологические исследования) и провести целевую антибиотикотерапию. Лечение отдельных заболеваний (см. главы 59 и далее). Ниже приведены наиболее распространенные возбудители заболеваний и наиболее эффективные антибиотики. Многие острые гастроэнтериты являются самоограничивающимися, не требуют противомикробной терапии и не реагируют на нее. 75% в нашем климате не являются бактериальными. Копрокультуры требуют времени и в 50% случаев являются негативными. Ципрофлоксацин, 500 мг/12ч в течение 3-7 дней, является препаратом выбора для взрослых, поскольку он активен в отношении трех наиболее часто встречающихся микробов: сальмонелл, шигелл и кампилобактерий. Левофлоксацин следует принимать в дозировке 500 мг/6ч в течение 3-5 дней (De Leon, Current Therapy 2020). При устойчивости к хинолонам можно использовать котримоксазол или эритромицин или азитромицин. При персистирующей диарее > 14 дней, рассмотреть возможность применения метронидазола, чтобы избежать лямблиоза. Детям назначают азитромицин 5-12 мг/кг/6ч в течение 3-5 дней (de Leon, Current Therapy 2020).

532

40. Запор и диарея

Протокол антибиотикотерапии (Gianakopoulos, Current Therapy 2005) (Thielman, NEJM 350, 38; 2004)

Сальмонелла: см. гл. 59 п. 5 XX Дизентерийная амеба: см. Лямблия: см. гл. 61 п. 6 главу 61 пар 5. Шигелла: см. гл. 59 пар 6 XX Холера: см. гл. 59 пар 8 Escherichia coli: заболеваемость составляет 1,7 случая на 100 000 жителей в год, в США - 94 000 случаев в год. В большинстве случаев разрешается в течение 5-7 дней и терапия является симптоматической на основе адекватной гидратации; возможно, для уменьшения тяжести симптомов можно использовать антисекреторные средства, такие как висмут, или снижающие моторику кишечника, например, Лоперамид, хотя это может продлить продолжительность симптомов (De Leon, Current Therapy 2017). Ципрофлоксацин 500 мг/12ч в течение 5 дней или левофлоксацин 500 мг/6ч или котримоксазол 960 мг/12ч в течение 5 дней. При энтерогеморрагической E. coli противомикробная терапия не рекомендуется из-за риска массивного выброса токсинов с гемолитико-уремическим синдромом (De Leon, Current Therapy 2020). XX Campylobacter ioide: является наиболее распространенной бактериальной причиной пищевой диареи, около 2 миллионов в год в США (Crawford, Current Therapy 2012). Заражение связано с загрязненной водой или непастеризованным молоком (Bardhan, Current Therapy 2005). Без лечения обычно самоограничивается: выздоровление в течение 7 дней, но с 20% рецидивов. В случае простого гастроэнтерита терапия не нужна, в противном случае первым выбором является третье поколения хинолонов, азитромицин 500 мг/6ч в течение 3 дней (de Leon, Current Therapy 2017). 2-й выбор Эритромицин 30-50 мг/кг/сутки (взрослые 250 мг/6ч) в течение 5 дней per os. XX Кандида Нистатин 100-400 000 U.I. 4 раза в день. XX Иерсиниоз: из-за непастеризованного молока или сырой свинины. В США ежегодно регистрируется 87 000 случаев заболевания. Диарея сама по себе обычно не требует лечения. 1-й выбор: Ципрофлоксацин 500 мг/ 12ч в течение 5 дней, 2-й выбор: цефтриаксон 2г в/в/сутки в течение 5 дней. XX Cryptosporidium parvum: заболеваемость составляет 1,4 случая на 100 000 жителей в год. Самая распространенная причина паразитарной диареи у детей в развитых странах. Терапия, при иммунодепрессии и рецидивах, поддерживающая, в сочетании с азитромицином. XX Clostridium difficile и антибиотикассоциированный колит: см. п. 5. XX Enterobacter Sakazakii вызывает менингит и некротизирующий энтероколит у младенцев с уровнем смертности 40%-80%. У выживших часто развивается гидроцефалия, паралич и неврологический дефицит. Происхождение бактерии неизвестно. Эффективны пенициллины, такие как карбенициллин, пиперациллин и тикарциллин (см. главу 19, п. 6). XX Stafilococcus aureus, симптомы через 2-6 часов вызваны не непосредственно бактериями, а высвобождением предварительно сформировавшихся токсинов в испорченных или плохо сохранившихся продуктах питания. Самоограничение через 2 дня. Антибиотики бесполезны, потому что причиной являются предварительно сформировавшиеся токсины. Только вспомогательная терапия (Crawford, Current Therapy 2012). XX XX XX XX

40. Запор и диарея

4. Симптоматическая и сопутствующая терапия

533

Симптоматическая терапия может быть опасной, поскольку блокирует перистальтику кишечника, не устраняя причин, и поэтому может продлить продолжительность инфекции. Не рекомендуется для детей младше 5 лет. Следует использовать только при наличии конкретных показаний и прекращать прием, если по истечении 48 часов не аступило улучшения. 1) Снижающие моторику ЖКТ XX Loperamide Imodium капсулы 2 мг; таблетки 2 мг. Dissenten таблетки 2 мг. Только для пациентов без повышения температуры. Противопоказания: антибиотикассоциированный колит или наличие крови и/или слизи в стуле (Oughton, Current Therapy 2014). Синтетический противоантидиарейный препарат первого выбора (особенно у детей старше 4 лет или при психических заболеваниях или заболеваниях простаты) за счет его быстрого и продолжительного действия и отсутствия морфиноподобного эффекта на уровне ЦНС, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Не требует сочетания с атропином как дифеноксилат. Также обладает антисекреторным действием и повышает тонус сфинктера. Дозировка: 4 мг, затем 2мг/6ч или при каждой дефекации максимум до 16 мг (de Leon, Current Therapy 2017); дозировка для детей старше 6 лет: 2 мг с возможным повторным приемом в зависимости от веса до максимума 16мг/ сут. Побочные эффекты (реже, чем у дефеноксилата): тошнота, боли в животе, сухость во рту, сонливость, сыпь и крапивница. Прекратить прием при отсутствии улучшения или при ухудшении в течение 48 часов (Chary, Current Therapy 2010). Также предлагается в сочетании с симетиконом Losipaco таблетки 2 мг + 125 мг, для симптоматического лечения острой диареи у взрослых. XX Рацекадотрил Тиорфикс, синтетический ингибитор энцефалиазы, предлагаемый для лечения детской диареи (Oughton, Current Therapy 2014). XX Дифеноксилат Reasec на основе опиума таблетки 2,5 мг + 0,025 мг атропина. Опасность спутанности сознания, галлюцинаций, тремора, эффектов атропина. Не рекомендуется детям младше 2 лет. Менее эффективен и хуже переносится, чем предыдущий препарат. Может вызвать токсический мегаколон (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказан пациентам с гепатопатией и пациентам, получающим седативные средства, ИМАО и препараты для лечения простаты. 2) Антисекреторные. Безопасен субсалициловый (галеновый) висмут 2 таблетки или 1 чайная ложка / 6-8 часов,уменьшает секрецию и объем фекалий, но оказывает мягкое действие. Противопоказания: аллергия на аспирин, почечная недостаточность, подагра, лечение дикумаролами, пероральная гипогликемическая терапия или высокие дозы аспирина. 3) Streptomagna таблетки/сироп (смесь пектина и каолина) не уменьшает спазмов, болей в животе и количества выделений. Это лечение стула, а не лечение пациента, и оно неэффективно. 4) Применение пробиотиков (живых штаммов микроорганизмов), устойчивых к антибиотикам, Кодекса, Энтерожермина, Биофлорин. Они представляются эффективными для профилактики в процессе антибиотикотерапии (De Leon, Current Therapy 2017).

534

40. Запор и диарея

5) Такие кишечные дезинфектанты, как дийодгидроксихинолин и йодохлорогидроксихинолин (Мексикаформ, Энтеровиоформ, Реазек+), были изъяты из продажи из-за повреждающего действия на нервную систему и зрение, особенно при длительном лечении, превышающем одну неделю. Использование ограничено кишечным амебиазом. 6) Специфическая терапия. При диабетической диарее может быть полезен клонидин в патчах (см. гл. 85 п. 1) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). При хологенной диарее эффективен холестирамин (см. гл. 69). При диарее из-за випомы, рака или СПИДа полезно использовать октреотид 50- 250 мкг/8h (см. гл. 45 п. 2) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если диарея вызвана приемом лекарственных препаратов по возможности прекратить прием (Bardhan, Current Therapy 2005). Если диарея была вызвана противовирусными препаратами, FDA одобрило Crofelemer Fulyzaq, ингибитор каналов хлора, полученный из красного сока растения Croton Lechleri.(The Med. Letter 1421; 2013). Дозировка: 125 мг/12ч перорально (The Med. Letter 1421; 2013). Всасывание в кишечнике минимально (The Med. Letter 1421; 2013). У женщин с синдромом раздраженного кишечника может оказаться полезным Aлозетрон, антагонист серотонина, поскольку он замедляет толстокишечный транзит, снижает секрецию в тощей кишке и увеличивает растяжимость толстой кишки; его использование ограничивается такими серьезными побочными эффектами, как ишемический колит (The Med. Letter 1485; 2016). Дозировка: 1 мг 2 раза в день (см. главу 47 п. 9). Недавно одобрен FDA Eluxadoline Viberzi таб. - опиоидный агонист и антагонист опиоидных рецепторов дельта для перорального лечения взрослых с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающимся диареей (TheMed. Letter 1485; 2016). Дозировка: 100 мг/12ч, 75 мг/12ч при непереносимости, печеночной недостаточности или предыдущей холецистэктомии. Побочные эффекты: запор, тошнота, боли в животе, инфекция верхних дыхательных путей; противопоказан при обструкции желчного протока, протока поджелудочной железы или сфинктера Одди (The Med. Letter 1485; 2016).

Диарея у детей

Подробнее Khanna, BMJ 338, 1350; 2009 Ротавирусы (группы А и С в 90-95%) являются наиболее частой причиной тяжелой диареи у детей в возрасте до 5 лет в зимний период, вызывая 2 миллиона госпитализаций в год и 180 000-450 000 смертей, в основном в развивающихся странах (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). С клинической точки зрения не имеет отличительных особенностей по сравнению с другими патогенами, характеризующимися водянистой диареей, вплоть до форм обильной диареи с рвотой и лихорадкой. Вакцинация (см. гл. 18 п. 2) обеспечивает наилучшую защиту от инфекции (Parashar, BMJ347, f7204; 2013). Гастроэнтерит проходит самостоятельно и обычно требует только регидратации и симптоматической терапии. В случае летаргии, недостаточной пероральной гидратации или признаков шока, регидратационные растворы в.в. Антибиотики, только если есть подозрение на бактериальную суперинфекцию, избегайте антидиарейных препаратов (Khanna, BMJ 338,1350; 2009). Полезны иммуноглобулины (Pietzak, Current Therapy 2003). Дети не должны возвращаться в школу до 48 часов после последнего эпизода и не должны ходить в бассейн в течение как минимум

535

40. Запор и диарея

2 недель (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Для младенцев грудное вскармливание не должно приостанавливаться (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Норовирус, также известный как вирус типа Клинические аспекты 40.2.1 Norwalk, является причиной 5% детской диареи в развитых странах. Обычно происходит самовыздоровление. Заражение может быть связано с недостаточной санитарной обработкой бассейнов, колодцев или небольших водных систем (Chandran, Current Therapy 2006). В 2002 году множество случаи было CDC http://com4pub.com/ описано на круизных судах (Chandran, Current qr/?id=326 Therapy 2006). Ежегодно около 23 000 000 случаев (Spooner, Current Therapy 2006). Пути передачи: воздушный, пищевой (например, моллюски), загрязненная вода или контакт с рвотными массами. Лечение: жидкости и поддерживающая терапия.

3. ДИАРЕЯ ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ Подробнее Hill, BMJ 337, a1746; 2008. Совет: «Cook it, boil it, peel it or forget it (“Приготовьте, сварите, очистите или забудьте”) (Snider, Current Therapy 2009).

Профилактика

Напомним, что для диагностики диареи требуется более 3 испражнений в сутки, и мы говорим об умеренных и тяжелых формах диареи, когда она длится более 3 дней и/или при наличии лихорадки или кровянистого стула (Snider, Current Therapy 2009). Не пейте водопроводную воду и не используйте лед, при необходимости кипятите 3 минуты (The Med.letter, 22;2019). Обработка воды йодом и хлором не эффективна против Giardia и Cryptosporidium; микрофильтры толщиной 0,1-0,3 мкм удаляют бактерии и простейшие, но не вирусы. Профилактическое использование антибиотиков имеет больше недостатков, чем преимуществ. Тщательная гигиена и своевременная антибиотикотерапия предпочтительны; антибиотики демонстрируют эффективность обычно всего за 24 часа, а в 80% случаев достаточно даже одной дозы (Snider, Current Therapy 2009). Профилактика, которая проводится только в период воздействия и не более 3 недель, предназначена для отдельных пациентов (пациенты, страдающие диабетом, ССЗ, СПИДом, воспалительными заболеваниями кишечника, пациенты с гастрорезекцией или получающие противоязвенную терапию ля снижения кислотности желудочного сока, получающие диуретическую терапии с риском дегидратации, пациенты в иммуносупрессии и т. д. (Chary, Current Therapy 2010). Прием препаратов обычно начинается за день до отъезда и заканчивается через 2 дня после возвращения (Bardhan, Current Therapy 2005). Используются фторхинолоны: ципрофлоксацин 500 мг/сутки или норфлоксацин 400 мг/сутки или левофлоксацин 500 мг/сутки или Рифаксимин; эффективны в 80% случаев (Chary, Current Therapy 2010); или субсалицилат висмута 2 капсулы до 4 раз/сутки, но менее эффективен (The Med. Letter 1291; 2008) и может окрасить стул и язык в черный цвет, противопоказан детям < 3 лет, при антикоагулянтной терапии или приеме доксициклина или при почечной недостаточности (Chary, Current Therapy 2010). В зависимости от региона и типа бактерий могут

536

40. Запор и диарея

быть полезны пробиотики, хотя не все авторы согласны с этим, (The Med. Letter 1267; 2007). Побочные эффекты: вздутие живота и легкий метеоризм, но тяжелые инфекции при иммуносупрессии или в критических клинических состояниях (TheMed. Letter 1267; 2007). Полезны прививки от ротавируса (см. гл. 18 пар 2), Salmonella Typhi (см. гл. 59 пар 5) и гепатита А (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Полезна вакцина против холеры одна доза в неделю в течение 2 недель, хотя находится в резерве для пациентов в иммунодепрессии или с высоким риском, (см. параграф 8 главы 59) (Oughton, Current Therapy 2014).

Терапия

Более 90% - самоограничение и длится 3-7 дней (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). В легких и умеренных случаях и у здоровых людей используется симптоматическая терапия (см. п. 2) (The Med.letter, 22;2019). В 50-75% случаев вызвана бактериями, главным образом, энтеротоксигенной кишечной палочкой Escherichia coli, а также Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, в 10% случаев паразитами типа Giardia, в 20% вирусами типа Norovirus и Rotavirus (The Med. letter, 22;2019). Причина диареи в 20-50% случаев остается неизвестной (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Первый выбор - ципрофлоксацин Ципроксин 500 мг/12ч в течение 3-5 дней или, в самых легких случаях, только 750 мг в один прием (если нет температуры или дизентерии с выделением крови) в сочетании с Лоперамидом 4 мг, затем 2 мг при каждом испражнении, максимум 16 мг в день (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Некоторые авторы предпочитают Левоксацин 500 мг/сутки в течение 3 дней, поскольку он требует только одного приема в день и дает меньше проблем в случае воздействия солнечных лучей. Также полезны новые макролиды, такие как Azithromycin Zitromax 1 g однократно или 500 мг/сутки в течение 3 дней, дети 10 мг/кг/сутки и кларитромицин Клацид, имеющие длительный период полувыведения. Азитромицин, особенно в регионах с фторхинолон-устойчивыми Campylobacter, таких как Таиланд, у беременных женщин, детей и пациентов, не ответивших в течение 48 часов на фторхинолоны (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Рифаксимин Нормикс также может использоваться у детей > 12 лет или в возрасте> 2 лет в Италии, в дозах 400-600 мг/ сутки (см. главу 19 п. 9) (The Med. Letter 1291, 2008) он не должен использоваться при беременности, при инфекциях с лихорадкой или кровью в фекалиях или вызванных Campylobacter jejuni (The Med. Letter 1291, 2008)Данных по пробиотикам еще недостаточно, чтобы рекомендовать их рутинно (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). В некоторых случаях может быть полезным исследование стула по возвращении для исключения яиц гельминтов или паразитов (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Рифамицин Aemcolo одобрен для лечения диареи путешественников (Drugs @ FDA 2021).

4. ДИАРЕЯ, ВЫЗВАННАЯ УПОТРЕБЛЕНИЕМ РЫБЫ В ПИЩУ Информативный сайт: www.foodsafety.ufl.edu Представляет собой наиболее распространенное небактериальное пищевое отравление в США. Большинство из них являются самоограничивающимися и требуют только симптоматической терапии,

537

40. Запор и диарея

если нет сопутствующих патологий. В некоторых случаях могут вызывать проблемы с сердцем, легкими и неврологические проблемы, вплоть до смертельного исхода. См. также отравление рыбой (гл. 90 пар 19).

5. АНТИБИОТИКАССОЦИИРОВАННЫЙ КОЛИТ Подробнее The Med. Letter 1358; 2011 Многие антибиотики могут вызывать колит даже при парентеральном применении (клиндамицин, линкомицин, ампициллин, цефалоспорины, пенициллин, тетрациклин, стрептомицин, хлорамфеникол, эритромицин и котримоксазол). Тщательное назначение может предотвратить это.

Клинические аспекты 40.5.1

JAMA

http://com4pub.com/ Терапия: qr/?id=327 Приостановить антибиотикотерапию и, если диарея не прекращается, препаратом первого выбора является метронидазол Flagyl в дозировке 500 мг/8ч в течение 10-14 дней, поскольку дешевле и обладает меньшей устойчивостью к энтерококку, (De Leon, Current Therapy 2017). В более серьезных случаях может также применяться в/в в дозировке 500-750 мг/6ч. В качестве альтернативы, с одинаковой эффективностью (90-97% случаев), ванкомицин Levovanox таблетки 250 мг, 125 мг/8ч в течение 10 дней (внутривенное введение не эффективно) (de Leon, Current Therapy 2017). Препарат будет действовать на Clostridium difficile и perfringens, которые производят токсин, вызывающий колит. Лечение не имеет побочных эффектов, так как препарат при пероральном приеме абсорбируется лишь в незначительной степени. Это первый выбор во время беременности, у детей, у более тяжелых пациентов и в случаях устойчивости к метронидазолу или аллергии на него (The Med. Letter 1373; 2011) (Shannon-Lowe, BMJ 340,1296; 2010). Одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) Fidaxomicina Dificid, в дозировке 200 мг/12ч в возрасте> 18 лет, который минимально абсорбируется после перорального приема и столь же эффективен, как ванкомицин (The Med. Letter 11 2017). Полезен Рифаксимин Нормикс (см. гл. 19 п. 6) (The Med. Letter 1358; 2011). Лихорадка обычно проходит через 24-48 часов, диарея через 5-7 дней. В 20% случаев рецидивы возникают в течение 1-2 недель, которые нужно лечить в течение 4-6 недель. zz Использование пробиотиков обсуждается, но данных об их безопасности и эффективности недостаточно для того, чтобы рекомендовать их (The Med. Letter 1358; 2011). zz Другие варианты: внутривенные иммуноглобулины, вероятно, блокируют токсины Clostridium difficile (The Med. Letter 1358; 2011). zz У пациентов с тяжелой или фульминантной формой, резистентных к любому лечению, можно рассмотреть холэтомию (The Med. Letter 1358; 2011). zz FDA одобрило введение полностью человечеких моноклональных антител безлотоксумаб Зинплава вместе с антибактериальной терапией, чтобы уменьшить рецидивы инфекции Clostridium difficile у взрослых с CDI с высоким риском рецидива. Безлотоксумаб

538

40. Запор и диарея

связывается с токсином B Clostridium difficile и нейтрализует его активность, но не связывается с токсином A

6. КОЛИКИ У ДЕТЕЙ Подробнее BMJ 347; f4102; 2013. Неизвестная этиология; предполагается, связана с нарушенной моторикой кишечника или неадекватной бактериальной флорой кишечника с преобладанием колиформных бактерий вместо лактобациллы (BMJ 347; f4102; 2013). Определяется как неконтролируемый внезапный плач у младенцев в возрасте < 3 лет при видимом хорошем здоровье, длительностью 3 часа в день более чем 3 дня в неделю и более 3 недель (BMJ 347; f4102; 2013). Учитывая отсутствие исследований и четкого определения этого заболевания, существует мало практических рекомендаций по лечению детской колики: zz изменения в поведении; zz изменение рациона питания при подозрении на аллергию на протеины коровьего молока, использование гипоаллергенных препаратов (с гидролизованными формулами), рецептур, богатых клетчаткой, смесей на основе сои; zz лактазная терапия, введение галактозидазы в молоко; zz Фармакотерапия: исследуются антихолинэргические средства, такие как гидрохлорид дицикломина и циметопия бромид (оба не одобрены для использования у детей). Симетикон не эффективен; zz дополнительная терапия: травяные продукты, такие как экстракт фенхеля, обычно в травяных чаях, пробиотики, массаж, хиропрактика, акупунктура. Повязки несут в себе высокий риск дисплазии тазобедренного сустава, гипертермии или внезапной неонатальной смерти.

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

ПодробнееMalfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009 Язва двенадцатиперстной кишки является результатом действия множества факторов риска, которые могут ослабить защиту слизистой оболочки: аспирин и другие противовоспалительные средства, дым, присутствие бактерии Helicobacter pylori в антральном отделе желудка и т.д. В частности, НПВП и геликобактерная инфекция увеличивают заболеваемость в 20 раз (Kethu, Current Therapy 2010). 90% случаев язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 75% случаев язвы желудка, не вызванной лекарственными препаратами, являются следствием инфекции Helicobacter (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005), хотя только у 40% пациентов, инфицированных Helicobacter, появляются симптомы. Одним из параметров оценки эффективности терапии является исчезновение или ослабление боли, однако гастроскопия по-прежнему имеет основополагающее значение.

1. ГИГИЕНА Взаимозависимость между психическим стрессом и язвой желудка не вызывает сомнений. Поэтому необходима помощь семьи, окружения на работе, лечащего врача и, при необходимости, психиатра. По возможности воздерживаться от НПВП, включая низкодозированный аспирин, β-блокаторы, кортикостероиды и ксантины. Никакое конкретное питание не оказалось полезным, хотя оно должно быть полноценным, основанным на легких пищевых продуктах и легко усваиваемым. Молочная диета не помогает и может привести к гиперсекреции. Четыре основных, но не обильных приема пищи предпочтительнее фракционирования на небольшие и частые приемы пищи, которые вызывают продолжительную вредную пост-прандиальную кислотную гиперсекрецию. Полезной может быть диета, богатая пищевыми волокнами, так как она замедляет опорожнение желудка и приводит к лучшей нейтрализации кислотности. Всех продуктов питания, которые вызывают беспокойство, следует избегать, особенно вечером («каждая язвенник знает, что он должен и что не должен есть»). Курение, алкоголь, чай, некоторые безалкогольные напитки/газировки и кофе (также без кофеина) следует исключить. Курение удваивает частоту, а воздержание от курения значительно улучшает результаты, полученные с помощью медикаментозной терапии.

2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ a) Эрадикация Helicobacter pylori

Подробнее Ford BMJ 348, g3320; 2014 Эрадикация геликобактерии у симптомных пациентов имеет принципиальное значение. Рутинный скрининг у бессимптомных пациентов не рекомендуется (Vincent, Current Therapy 2020). Существуют различные схемы сочетаний, дозировки и продолжительности лечения. Сочетание антисекреторных препаратов и антибиотиков ускоряет заживление и снижает частоту рецидивов.

540

41. Язвенная болезнь

Стандартня терапия включает 3 препарата: ингибитор протонной помпы /12ч + Амоксициллин 1 г/12ч + Кларитромицин 500 мг/12ч или второй выбор Метронидазол 500 мг/12ч (Ford BMJ 348, g3320; 2014) (Vincent, Current Therapy 2020) или тинидазол вместо кларитромицина (McColl NEJM 15297, 2010). В случае устойчивости к кларитромицину используется лечение 4 препаратами: ингибитор протонной помпы/12ч + метронидазол 250 мг/6ч + тетрациклин 500 мг/6ч + висмута субцитрат 120 мг/6ч (Vincent, Current Therapy 2020). Обе программы рассчитаны на 10 или 14 дней. По некоторым данным, даже недельное лечение тремя препаратами способствует эрадикации геликобактерии. в 70-85% случаев. Более длительное лечение необходимо только в случае кровотечения или перфорции язвы. Третий вариант - схема с ингибитором протонной помпы/12ч + Амоксициллин 1 г/12ч + Левофлоксацин 500 мг/12ч в течение 10 дней или Рифабутин 150 мг/12ч (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Различные ингибиторы протонной помпы эквивалентны при использовании в тройной терапии, но двойная доза эффективнее, чем разовая доза. Тестирование на восприимчивость к противомикробным препаратам играет ограниченную роль в клинической практике. Эрадикация H. pylori не только увеличивает частоту выздоровления, но и снижает частоту рецидивов на 20% (Kethu, Current Therapy 2010). Если вы прекратите антисекреторную терапию, не устранив H. pylori, частота рецидивов через 6 месяцев составит 35%, а через год - 80%. В США у 50% развилась устойчивость к метронидазолу, у 7% к кларитромицину и не было зарегистрировано устойчивости к амоксициллину. Эрадикация должна быть подтверждена с помощью уреазного дыхательного теста по меньшей мере через 4 недели после окончания лечения или тестом на фекальные антигены (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Степень реинфицирования низкая, поэтому нет необходимости в систематическом контроле, а членов семьи не следует рассматривать в качестве резервуара (Fuccio, BMJ 337, a1454; 2008).

b) Ингибиторы протонной помпы

Стали препаратами выбора (The Med. Letter 6; 2018). Ингибируют 90% желудочной секреции в течение 24 часов против 65% у антигистаминных препаратов. Механизм действия: перманентно блокируют водородную протонную помпу (Н+) париетальных клеток желудка. Восстановление желудочной секреции требует синтеза новых насосов, период полувыведения составляет 18 часов. Это противозвенные препараты, которые быстрее всего устраняют боль и имеют самый высокий процент излечения (90%) через 4 недели при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и через 8 недель при язвенной болезни желудка. Они также оказывают противомикробное действие на H. pylori. При прекращении приема они вызывают гиперсекреторный ребаунд только при резкой отмене препарата. Более эффективны, чем антигистаминные препараты и простагландины, даже при лекарственных язвах (Kethu, Current Therapy 2010). Показаны при продолжительной терапии с использованием НПВП или в сочетании с эрадикационной терапией для Helicobacter pylori (Vincent, Current Therapy 2020) Побочные эффекты (1-5% случаев): диарея, тошнота, гипомагнемия, вздутие живота, метеоризм, боль в животе, запор и реже головная боль, сухость во рту, алопеция, повышенный риск

41. Язвенная болезнь

541

переломов, головокружение, бессонница, парестезии, повышение уровня печеночных ферментов и в исключительных случаях гинекомастия, лейкопения и тромбоцитопения Описаны реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, зуд), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, болезненные ночные эрекции, подострая миопатия, депрессия и нтерстициальный нефрит. Долгосрочные побочные эффекты неизвестны, несмотря на то, что лечение в течение более 15 лет не показало токсичности, за исключением снижения абсорбции витамина В12 и железа, неясной значимости, особенно при лечении более 5 лет. Курение снижает эффективность. Обычно назначаются один раз в день за 30-60 минут до завтрака в течение 4 недель (Kethu, Current Therapy 2010). В настоящее время высокодозная терапия не демонстрирует преимуществ перед стандартными дозировками (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Может взаимодействовать с клопидогрелем (см. главу 10 п. 4). У пациентов с высоким риском развития язвы, когда это возможно, среди НПВП лучше выбирать ингибиторы ЦОГ2, учитывая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.(Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). XX Омепразол Омепразен капсулы 20 мг. Дозировка 20 мг/12-24ч (Vincent, Current Therapy 2020). Нарушает метаболизм CYP450 и метаболизм фенитоина, дигиталиса, диазепама и варфарина (см. главу 91 п. 12). Для профилактики желудочно-кишечного кровотечения доступна порошковая формула Зегерид 20-40 мг. Удобно использовать пациентам с нарушениями глотания или назогастральным зондом. XX Лансопразол Лимпидекс 15-30 мг. Аналог предыдущего. Дозировка 30 мг/12ч (Vincent, Current Therapy 2017). XX Пантопразол Панторк таб. 20-40 мг, ампула в/в 40 мг. Дозировка 20-40 мг/сутки. Возможно, в меньшей степени нарушает метаболизм ферментной системы цитохрома при такой же эффективности. Таблетки могут быть измельчены и введены с помощью зонда в двенадцатиперстную кишку. XX Рабепразол Париет таб. 10-20 мг. Не имеет никаких преимуществ, кроме меньшего фармакологического взаимодействия. Дозировка 20 мг/12-24 ч (Vincent, Current Therapy 2017). XX Эзомепразол Нексиум капс. 20-40 мг, ампула в/в 40 мг. Это S-изомер Омепразола (The Med. Letter 1159; 2003). Обеспечивает более высокий контроль кислотности в течение 24 часов. Дозировка 40 мг/сутки (Vincent, Current Therapy 2020). XX Декслансопразол Гладекса капс. 30-60 мг. Дозировка 30-60 мг/ сутки препарата с длительным высвобождением R-энантиомера лансопразола с большей продолжительностью действия (The Med. Letter 1308; 2009).

c) Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Эффективные и хорошо переносимые препараты. Они связывают антигистаминные рецепторы желудочной стенки, снижая внутриклеточный цАМФ и желудочную секрецию. Эффективность различных препаратов примерно одинакова и ниже, чем эффективность ингибиторов протонной помпы. Лечение обычно длится 6 недель (Kethu, Current Therapy 2010). Они позволяют достичь выздоровления в 80% случаев через 4 недели и 85-90% через 8 недель. Как правило, предпочтительнее для профилактики язвенных заболеваний, связанных с НПВП (The Med. Letter 1376; 2012).

542

41. Язвенная болезнь

В неосложненных случаях однократное введение вечером имеет такую же эффективность, как и многократное введение той же дозы. При приеме с пищей абсорбция замедляется, а эффект продлевается. Курение, особенно в вечернее время, снижает эффективность и увеличивает процент рецидивов во время хронического лечения. Внезапная остановка приема может привести к язвам двенадцатиперстной кишки, пищевода или желудка. В случае рецидивирующих язв или язв, вызванных НПВП, дозировка отдельных антигистаминных препаратов удваивается (Kethu, Current Therapy 2010). Для поддерживающего лечения используются дозировки, равные половине дозировок острой фазы. Продолжительное использование может привести к толерантности и потере эффективности (The Med. Letter 1376; 2012), чего не происходит с ингибиторами протонной помпы. Сегодня эта терапия была заменена схемами эрадикации геликобактерии и хроническая терапия предназначена только для случаев с частыми рецидивами. Показания � Краткосрочное

и долгосрочное лечение язвы двенадцатиперстной кишки. � Синдром Золлингера-Эллисона(см. конец главы) � Язвенное кровотечение (см. следующий пункт) � Рефлюкс-эзофагит (см. гл. 47, пар. 13)

� Профилактика

стрессовых язв от стресса, например, после кардиохирургического вмешательства, ожогов. � Острый и хронический панкреатит (см. гл. 46) � Лечение ГКС (см. главу 13) � Анестезия: для профилактики синдромом Мендельсона.

XX Циметидин был первым, но сегодня из-за побочных эффектов и лекарственных взаимодействий редко используется. Средняя дозировка: 400 мг/12ч или 800 мг в один прием вечером (Kethu, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: диарея, запор, тошнота, сухость во рту, кожные высыпания, мышечные спазмы, зуд, гинекомастия, брадикардия, жар, головная боль, угнетение спинного мозга, сексуальные нарушения и импотенция из-за антиандрогенного действия, интерстициальный нефрит, повышение трансаминаз и креатининемии. В больших дозах (особенно после внутривенного введения и у больных с нефропатией или пожилых людей): спутанность сознаниия, галлюцинации и другие нарушения ЦНС. Препятствует метаболизму CYP450, повышает активность кумадина на 20% и других лекарственных препаратов таких как диазепам, фенитоин, нифедипин, аминофиллин, пропранолол, спирт, циклофосфамид, ксилокаин и хлордиазепоксид (см. пункт 12 главы 91). XX Ранитидин EMA рекомендовало приостановить продажу всех лекарственных препаратов на основе ранитидина в ЕС из-за небольшого уровня примеси, называемой N-нитрозодиметиламин (NDMA). NDMA классифицируется как вероятный канцероген. XX Фамотидин таб. 20-40 мг, ампулы в/в 20 мг, с длительным периодом полувыведения, применяется в дозировке 20 мг/12ч или 40 мг вечером (Kethu, Current Therapy 2010). Эффективность, как уже упоминалось, сопоставима с эффективностью циметидина и ранитидина. Эндокринные или фармакологические ваимодействия незначительны. Побочные эффекты: (редко) диарея, головная боль, астения, запор, сухость во рту, тошнота и/или рвота, сыпь, кишечные расстройства, вздутие живота и анорексия.

543

41. Язвенная болезнь

Низатидин Низакс таб. 150-300 мг, ампула в/в 100 мг. Аналогичен предыдущему. Дозировка: 150 мг/12ч или 300 мг/ сутки (Kethu, Current Therapy 2010); в/в100 мг в течение 15 мин 2-3 раза/сутки. Фармакологические взаимодействия незначительны. XX Роксатидин Neoh 2 таб. 75-150 мг, аналогичен предыдущему. Дозировка 150 мг/сутки. XX

d) Антациды

Симптоматические препараты, устраняют боль, предназначены для поддержания pH между 3 и 5, в спокойные периоды совершенно бесполезны. Их принимают между приемами пищи, так как еда сама по себе снижает кислотность. Можно принимать 300 мл за 1 час до и 3 часа после еды и перед сном. Периодичность применения корректируется в каждом конкретном случае. Сегодня, в связи с наличием более эффективных и приемлемых для пациентов препаратов, они применяются реже, но во время беременности остаются препаратами выбора. Некоторые из этих препаратов способствуют развитию диареи (Mg гидроксид), другие вызывают запоры (Al гидроксид), поэтому хорошо их сочетать: как в случае с Maalox. Нет убедительных доказательств того, что они могут предотвратить язву желудка у пациентов, прнимающих НПВП или аспирин (The Med. Letter 1332; 2010). Антациды могут препятствовать всасыванию других препаратов, таких как тетрациклины, дигиталисные препараты, салицилаты, домперидон, и повышать активность антикоагулянтов. Бикарбонат натрия обладает высокой буферной способностью, но, в отличие от предыдущих, всасывается и может вызвать алкалоз, гипернатриемию и, при продолжительном лечении, даже камни в почках. Карбонат кальция (галеновый) также обладает высокой буферной способностью, но его использование не рекомендуется, поскольку кальций всасывается с негативным воздействием на секрецию желудка, либо непосредственно, либо стимулирует высвобождение гастрина с гиперсекреторным «ребаундом»; может также наблюдаться гиперпаратиреоз с нефрокальцинозом и повреждением почек.

e) Гастропротекторы

Сукральфат Антепсин таб. 1 г, порошки а пакетиках 2 г, сироп 20%. Полисахарид, состоящий из гидроксида алюминия и сахарозы. Подобен гепарину, но без антикоагулянтной активности, снижает активность пепсина на треть, но, прежде всего, образует защитный слой на слизистой оболочке. предотвращая пищеварительное действие пепсина и соляной кислоты. Полученные результаты сопоставимы с результатами, полученными при применении антигистаминных препаратов. Побочные эффекты (редко): запор, тошнота, сухость во рту, головная боль, понос, сыпь на коже и очень редко сонливость, головокружение. Дозировка: 1 г за 1 ч до 3-х основных приемов пищи и перед сном (Kethu, Current Therapy 2010), также прием 2 г/12 ч будет иметь ту же эффективность, что и 4 приема. Прием следует делать на пустой желудок и не сочетать с антацидами или антигистаминными препаратами, в противном случае эффективность будет снижена. Дикумарины, дигиталисные препараты и фенитоин следует принимать с перерывом не менее 2 часов. Это эффективное и безопасное

544

41. Язвенная болезнь

лекарство, полезное при хронической терапии и профилактике стрессовых язв (хотя и менее эффективное, чем H2 антигистаминные препараты и ингибиторы протонной помпы). Поскольку не всасывается, вместе с антацидами является препаратом выбора при беременности Тот факт, что препарат следует принимать 4 раза в день, вступает в лекарственные взаимодействия и вызывает запоры, особенно у пожилых людей, объясняет снижение популярности препарата.

f) Висмут

Бискаламмоний цитрат ДеНол таблетки 120 мг. Может вызывать механическую защиту путем наслоения прямо над местом повреждения, вероятного хелатирования пепсина и увеличения выработки простагландинов, а также за счет антибактериального действия против H. pylori, которая в 30% случаев уничтожается. Дозировка: 1 таб. за 30 мин до еды и через 2 ч после ужина. Используется в сочетании с антибиотикотерапией (см. выше). Доступно в комбинации с метронидазолом и тетрациклином Pylera таб 140 мг + 125 мг + 125 мг

g) Простагландины

Цитотек мизопростол таб. 200 мкг (аналог PGE-1) (см. гл. 20), синтетический простагландин, используемый в профилактических целях вместе с ингибиторами протонной помпы и в ходе хронической противовоспалительной терапии у пациентов в возрасте > 60 лет или при сопутствующей терапии кортикостероидами или дикумаринами или язвой в анамнезе (Malfertheiner,Lancet 374, 1449; 2009). Не является препаратом выбора из-за побочных эффектов: диарея, спазмы в животе, споттинг, дисменорея, и необходимости частого применения (The Med. Letter 1332; 2010). Дозировка: 200 мкг/6ч (Kethu, Current Therapy 2010). Половина дозировки лучше переносится и столь же эффективна. Противопоказан во время беременности, может привести к аборту. Эффективен только при лекарственных язвах с выздоровлением в течение 8 недель в 71% случаев.

3. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Выполняются различные операции: резекция желудка (ограничивается случаями, когда другой вид вмешательства невозможен) и ваготомия в сочетании с пилоропластикой или антрэктомией. Лечение резерва в следующих случаях: a) Осложнения: � окклюзия � кровотечение (см. ниже) � перфорация � рак (язва желудка) � рецидив язвы желудка после хирургического лечения b) Если симптомы не устраняются с помощью хорошо подобранной медикаментозной терапии, а активность пациента в течение большей части года ограничена, необходимость вмешательства решает сам пациент; это происходит менее чем у 5% пациентов.

4. ОСЛОЖНЕНИЯ У 10-20% пациентов возникают осложнения без симптомов (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

545

41. Язвенная болезнь

1. Кровотечение

Встречается в 20% случаев двенадцатиперстной кишки и 10% язв желудка и 50% представляют собой кровотечения из верхнего отдела кишечника (см. гл. 47 par 19). Факторами риска являются коагулопатии, механическая вентиляция, стресс, противовоспалительные препараты (Kethu, Current Therapy 2010). Лечение то же. У 80% остановка происходит спонтанно, хотя рецидивы случаются в течение 2 дней в 25% случаев. Смертность составляет 6-10% (Kethu, Current Therapy 2010). XX Покой и контроль артериального давления, венозного давления и количества мочи. XX Полезна, особенно в первые 24-48 часов, как для диагностических, так и для терапевтических целей, эндоскопия - уменьшает потребность в переливании наполовину и уменьшает рецидивы на 75%. Ее применение особенно полезно при наличии гипотензии, гематемезиса, в возрасте > 60 лет или с сопутствующими заболеваниями. Применение склерозантов и адреналина или коагуляции сосудов эффективно в 90% случаев, снижая потребность в хирургическом вмешательстве до менее 10% XX Лечение геморрагического щока (см. главу 28, п. 1). XX Антигеморрагическая терапия (см. главу 11). Лучше всего - свежая кровь или ее производные. Можно использовать антифибринолитики, такие как ε-аминокапроновая кислота, действующая в дозировке 4 г/сутки, и транексамовая кислота 1 г/4ч. Использование местных коагулянтов, таких как топостазин (тромбин), дает очень относительные преимущества. То же самое можно сказать и о промывании желудка физраствором, содержащим норадреналин, или разбавленной перекисью водорода с помощью назогастрального зонда. XX Ингибиторы протонной помпы не оказывают влияния на текущее кровотечение; они рекомендованы в больших дозах или в/в перед выполнением эндоскопии при кровотечениях; они снижают рецидивы (Gralnek, NEJM 359, 928; 2008). XX В отличие от ингибиторов протонной помпы, антигистаминные препараты не останавливают кровотечения и не могут уменьшить рецидивы (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Предлагается использование соматостатина или аналогичного ему Octreotide Sandostatin который заменил вазопрессин (см. главу 28, пункт 4, глава 45, пункт 2), 100 мкг болюсом и затем 50-100 мкг/ч. Возможно, эффективно, но не так, как при варикозном кровотечении из пищеводных вен. Используется, если эндоскопия недоступна или не оказала никакого эффекта. Селективная интраартериальная инфузия вазопрессина (см. гл. 45 п. 2) не нужна. XX Селективная эмболизация используется редко. XX Хирургическое лечение. Выполняется в случае неудачи или недоступности эндоскопии (10% случаев). Таблица 41.4.1

Показания к хирургическому лечению

� Гиповолемический

шок, несмотря на переливание до 3 л крови � Кровотечение выше 500 мл/8ч. � Медленное кровотечение, но продолжающееся 2-3 дня

� Рецидивирующее кровотечение � Пациенты старше 60 лет с массивным

кровотечением

� Неудачная эндоскопия � Сопутстующая перфорация � Сосуд, видимый внутри кратера

546

41. Язвенная болезнь

2. Окклюзия

Встречается в 2% случаев (Kethu, Current Therapy 2010) и в основном при язвах двенадцатиперстной кишки: XX Назо-гастральный зонд не менее 48 часов. Полезным тестом является введение через зонд 750 мл физраствора, и если через 30 минут застой превышает 400 мл, держите зонд в течение 5-7 дней. XX Коррекция гидроэлектролитических изменений (см. главу 22). XX Коррекция кислотно-щелочных изменений (см. главу 23). XX Эндоскопическое обследование в течение 24-72 часов может быть полезным для постановки диагноза. XX Хирургическое лечение.

3. Перфорация и пенетрация

Они встречаются одинаково часто (5-7%) при язвах двенадцатиперстной кишки и желудка. Хирургическое лечение, предпочтительно эндоскопическое в сочетании с медикаментозной терапией.

4. Озлокачествление

Происходит при язвах желудка в 0,5-1% случаев. Хирургическое лечение и/или противоопухолевая терапия.

5. ЯЗВА ЖЕЛУДКА Лечение сложнее, чем при язве двенадцатиперстной кишки, оно требует более длительной терапии и более высоких дозировок. Избегайте препаратов, повреждающих желудок, таких как аспирин и НПВП. Ингибиторы протонной помпы и антибиотики. Н2-Антигистаминные препараты: полезны в краткосрочной перспективе (в течение 3 месяцев) и в дополнение к ежедневному применению; плохо подходят для хронической терапии. Сукральфат: противоречивые результаты. Хирургическое лечение: zz подозрение на злокачественное поражение; zz увеличение диаметра во время лечения; zz о тсутствие выздоровления через 8-12 месяцев (для язв диаметром < 2,5 см) или 12-15 месяцев (для язв диаметром > 2,5 см) при хорошо проведенной медикаментозной терапии; zz осложнения.

6. ДЕМПИНГ-СИНДРОМ XX Частое дробное питание; пища, богатая белками и жирами, с малым содержанием сахара и воды. Избегайте питья до 30-60 мин. XX Избегайте гипертонических растворов (как сладких, так и соленых) и слишком горячих или слишком холодных продуктов. XX Молоко часто плохо переносится. С другой стороны, пищевые волокна (например, отруби) полезны для замедления опорожнения желудка. XX Рекомендуется лежать в течение 15 минут после каждого приема пищи. XX Антихолинергические средства: они менее эффективны, чем перечисленные выше. XX Ципрогептадин периактин (см. гл. 14), 1 капсула за 1-2 часа до еды.

41. Язвенная болезнь

547

7. СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА Является причиной < 1% язв двенадцатиперстной кишки и обусловлен гиперзернистой гастриномой, из которых 2/3 являются злокачественными и 25% - частью I типа MEN (см. главу 68 п. 16) (Kethu, Current Therapy 2010). XX Гидроэлектролитическое восполнение, особенно в случае сопутствующей диареи в 60% случаев (см. главу 22). XX Антигистаминные Н2 препараты в высоких дозах (см. выше). XX Ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора, поскольку они более эффективны (см. выше). XX Хирургическое лечение, если отсутствуют метастазы или изолированные метастазы в печень или если медикаментозная терапия неэффективна. Это медленно растущие опухоли с выживаемостью 80% в течение 15 лет при отсутствии метастазов и 30% в течение 10 лет при метастазах в печени.

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Подробнее Ford, BMJ 346, f432; 2013; The Med. Letter-TG 10, 7; 2013 Лечение должно быть индивидуальным для каждого пациента в зависимости от степени, фазы заболевания и внекишечных проявлений, с целью улучшения качества жизни, поддержания заболевания в стадии ремиссии, минимизации осложнений заболевания или терапии, такой как кортикостероиды (Swaroop, Current Therapy 2017). На протяжении многих лет используются только два препарата: салазопирин (с активной частью месалазином или аминосалициловой кислотой) и кортикостероиды, но в последние годы было предложено много новых препаратов. Таблица 42.0.1

Легкий (70%) Умеренный (25%) Тяжелый (5%)

Язвенный колит 5 лет наблюдения Смертность

Резекция

Ремиссия

Рецидив

0% 3% 25%

0% 4% 30%

90% 85% 40%

65% 60% 50%

1) Отдых, как физический, так и Клинические аспекты 42.0.1 умственный, имеет немаловажJAMA http://com4pub.com/qr/?id=329 ное значение. CDC http://com4pub.com/qr/?id=330 Пациента нужно госпитализировать: XX если диагноз еще не установлен, XX если сопровождается тяжелыми симптомами или осложнениями, XX сли это дети, пожилые или беременные женщины, XX если нет результатов от лечения на дому. 2) Диета (см. гл. 43). Ограничения в питании не имеют большого значения. Следует поощрять потребление 2,500-3,000 калорий в день со 130-150 граммов белка в день. Поливитамины. Избегайте продуктов питания, признанных вредными для пациента (молоко и его производные, кофе и алкоголь). Парентеральное питание (см. главу 24) необходимо только в самых тяжелых формах, при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, чтобы обеспечить кишечнику «отдых». 3) Психотерапия. Возможно, ни одно другое заболевание не является настолько психологически зависимым, поэтому следует рекомендовать психотерапию, медикаментозная терапия должна быть зарезервирована для случаев с конкретными показаниями. Транквилизаторы и/или антидепрессанты с антихолинергическим действием (см. главу 15) могут быть опасны на острой стадии заболевания. Ассоциации пациентов полезны для получения более полной информации. 4) Мониторинг и коррекция гидроэлектролитического дисбаланса (см. главу 22). 5) Антихолинергические препараты (см. главу 4). Они используются для уменьшения болей в кишечнике, но обычно неэффективны

550

42. Язвенный колит

и могут, в наиболее серьезных случаях, вызывать атонию кишечника вплоть до мегаколона, и потому противопоказаны. 6) Антидиарейные препараты (см. гл. 40), не рекомендованы в острой фазе, моут использоваться в умеренных хронических формах (Swaroop, Current Therapy 2017). Таблица 42.0.2 Лекарственные препараты при язвенном колите (The Med. Letter-TG 10,7; 2013) Тяжесть заболевания Рекомендуемые препараты ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ От легкой до умерен- Месалазин 2,4-4 г/сутки ПО ной: Бальсалазид 2,25 г 8 ч ПО Индукция ремиссии Ольсалазин 0,75-1,5 г/12ч ПО Сульфасалазин 4 г/день Месалазин ректально: супп. рект.о 4 г/день в течение 3-6 недель супп. 500 мг 12 ч или 8 ч до 1000 мг/день Ректально гидрокортизон: пена 10% 1 аппликация в день 12 ч 2-3 недели

Альтернативные препараты Преднизон 40-60 мг/день ПО Азатиоприн 2-3 мг/кг ПO Меркаптопурин 1,5 мг/кг/кг/ день ПО Сульфасалазин 1 г/день ПO Инфликсимаб 5 мг/кг внуривенно (на неделе 0, 2 и 6)

Поддержание ремиссии

Месалазин 1,6.2,4 г 1 раз в день ПО Бальсалазид 3-6 г/сутки в разделенных дозах Ольсалазин 500 мг/12 ч ПО Ректальный месалазин: супп. 5001000 мг/сут. Сусп. ректально 2-4 г/день

Азатиоприн 2-3 мг/кг/сутки ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг ПО Сульфасалазин 1 г/12 ч ПО Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ q8 нед

Тяжелая форма: Индукция ремиссии

Преднизон 40-60 мг/сутки ПО Гидрокортизон 300 мг ВВ Метилпреднизолон 60 мг/сутки ВВ Infliximab 5 мг/кг ВВ (на неделе 0,2 и 6)

Циклоспорин 2-4 мг/кг ВВ Такролимус 0,05-0,2 мг/кг/кг/сутки ПO в два приема (минимальный уровень целевой 5-15 нг/мл)1 Сульфасалазин 1 г ПO в день.

Поддержание ремиссии

Азатиоприн 2-3 мг/кг ПO Сульфасалазин 1-2 г/12ч ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сутки ПO Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ 8 нед

Резервуарный илеит Индукция ремиссии

Метронидазол 250 мг/8ч ПО Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО

Поддержание ремиссии

Пробиотики: VSL#3 6-18 кпс/сутки Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ (в ПO будние дни 0, 2 и 6) Инфликсимаб 5 мг/кг ВВ q8 нед

Ректально месалазин: супп. 500 мг/8ч. супп. 1000 мг/сутки сусп. рект. 4 г/день в течение 3-6 недель

Для определения оптимальной дозировки и продолжительности лечения необходимы дополнительные данные.

7) Аминосалицилаты Салицилазосульфапиридин или сульфасалазин или салазопирин Салазопирин En таб 500 мг, 2-4 таб. 4 р/день, поддерживающая дозировка 2 таб. каждые 12 часов. Препарат выбора для легких и умеренных форм, как для ндукции ремиссии, так и для поддержания (Ford, BMJ 346, f432; 2013) (Danese, NEJM 365, 1713; 2011). Является пролекарством. Месалазин высвобождается после расщепления бактериями в толстой кишке (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 1 г содержит 600 мг сульфапиридина и 400 мг аминосалициловой кислоты или месалазина; первый, который действует только как вектор, отвечает за большинство побочных эффектов, но позволяет второму пересечь большую часть пищеварительного тракта в неизменном виде, пока он не начнет

42. Язвенный колит

551

оказывать свое терапевтическое действие. Месалазин оказывает противовоспалительное, бактерицидное, антипролиферативное и антиоксидантное действие путем ингибирования лейкотриенов и снижения экспрессии интерлейкина 1 (IL-1) и TNF-α (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Представляется, что он может защитить от развития рака толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Ремиссия достигается в 35-50% случаев в течение 2 недель (The Med. Letter-14, 7; 2018). Хроническая поддерживающая терапия показана при наличии более 3 рецидивов в год и поддерживает ремиссию в 55-75% (The Med. Letter-14; 2018). Некоторые авторы считают, что прерывистая терапия столь же эффективна, как и непрерывная терапия. Формы с поражением левых отделов толстой кишки более чувствительны к лечению. Чтобы лечение переносилось легче, следует начинать с малых доз и принимать на полный желудок: 1 капсула во время еды. Ответ на лечение обычно наступает в течение 4 недель, а в некоторых случаях даже 12. У пациентов с дистальным поражением кишечника или с непереносимостью при пероральном приеме могут применяться клизмы (3 г на 100 мл). Побочные эффекты (20%): головная боль, тошнота, анорексия, диарея, изжога, светочувствительность, повреждения кожи, рвота и редко гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз (особенно в первые несколько месяцев), головокружение, лихорадка, SLE, олигоспермия (обычно эти побочные эффекты устраняются путем снижения дозы). Противопоказан пациентам с дефицитом глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы или аллергией на сульфаниламиды. В течение первых 3 месяцев лечения анализы крови следует проводить каждые 2-4 недели, затем каждые 3 месяца. Предшествовавший эпизод агранулоцитоза, явного гемолиза или гепатита на фоне терапии салазопирином являются противопоказаниями к ее продолжению. При других побочных эффектах лечение можно приостановить на 5-7 дней и возобновить с более низкими дозировками (ниже 50%). Сочетание с пероральными гипогликемическими средствами, фенилбутазоном и пероральными антикоагулянтами может усилить их действие. Уменьшает абсорбцию дигоксина на 25%. Препятствует всасыванию фолиевой кислоты, поэтому необходим ее прием 1 мг/сутки. Не комбинируйте с другими антибиотиками, поскольку они разрушают кишечную флору и могут снизить эффективность. В составах с отсроченным высвобождением с рН-чувствительной пленкой избегайте сочетания с гастропротекторами, так как они могут преждевременно растворить пленку (The Med. Letter-14; 2018). Препарат представляется безопасным во время беременности и кормления грудью. Препараты на основе только месалазина или 5-аминосалициловой кислоты или медленного высвобождения доступны с меньшим количеством побочных эффектов (< 5%), но такой же эффективностью, хотя они более дорогие. Они должны быть зарезервированы для случаев непереносимости салазопирина или когда он неэффективен. 80% пациентов, не переносящих салазопирин, переносят месалазин. XX Месалазин Асаколь таб 400-800 мг, супп. 0,5-1 г, пена ректальная 2-4 г, клизма 2-4 г, покрытая эудрагитом S, выделяет препарат при pH > 7 на уровне терминального отдела подвздошной кишки (15-30%) и проксимального отдела толстой кишки (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Является первым выбором в качестве

552

42. Язвенный колит

поддерживающего средства при ремиссии (The Med. Letter-14; 2018) и у недавно диагностированных пациентов с легкой и средней формой (Swaroop, Current Therapy 2017). Форма с замедленным высвобождением Mesavancol таб. 1200 мг обеспечивает преимущество однократного применения в день. Дозировка: 1,5 г/ сут. Противопоказан при фенилкетонурии (The Med. Letter 1312; 2009). Pentasa таб. 0,5-1 г, клизма 2-4 г/сутки - это медленно высвобождающийся тип месалазина, покрытый эудрагитом L, который выделяет препарат при pH > 6 и поэтому на уровне тонкой кишки и не достигает толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Дозировка - 1 таб./6ч. Клизмы и суппозитории исользуются при формах, затрагивающих прямую кишку или сигму (Bitton, Current Therapy 2003). Они обладают той же эффективностью, что и клизмы на основе кортизона. Дозировка 1,5 г/сутки имеет ту же эффективность, что и 3 г/сутки салазопирина, но меньше побочных эффектов. XX Бальсалазид Бальзид 750 мг, является пролекарством, а месалазин высвобождается после расщепления бактериями в толстой кишке (The Med. Letter-14; 2018). Поддерживающая доза: капс/8 ч. 8) Антибиотики Метронидазол, ципрофлоксацин или рефаксимин используются в отдельных случаях, но их применение не одобрено FDA (The Med. Letter-TG 10.7; 2013). Похоже, они эффективны в случаях резервуарного илеита.

9) Кортикостероиды (см. главу 13). Это препараты доказавшие свою эффективность, особенно в острой фазе, для получения ремиссии, с коэффициентом успешности от 13% до 80% (Swaroop, Current Therapy 2017). Но хорошо оставить их использование для средние и тяжелые формы или случаи, которые не поддаются другой терапии (Swaroop, Current Therapy 2017). Непрерывная терапия не рекомендуется. Они не имеют значения для поддержания ремиссии (положительные результаты только в 30%) и не способны снизить частоту рецидивов. После 2 недель терапии 50% пациентов находятся в стадии ремиссии и 40% - в стадии улучшения, через 3-5 недель процентное соотношение увеличивается до 70% и 20% соответственно. У пациентов в ремиссии через 6 недель после начала терапии следует начинать постепенное снижение дозировки до отмены в течение 3-4 месяцев (The Med. Letter-14; 2018). Если во время поддерживающей терапии салазопирином происходит обострение заболевания, рекомендуется немедленно начать с высоких доз кортизона (1 мг/кг/сутки преднизона) в течение 2-6 недель или до достижения ремиссии, затем перейти к 0,5 мг/кг/ сутки в течение 3-4 недель и наконец к поддерживающим дозам в течение 2-3 месяцев. Если дозировка преднизона превышает 0,2 мг/кг/сутки в течение нескольких месяцев, предпочтительнее сделать холектомию. В формах, ограниченных прямой кишкой и сигмой, очень полезны клизмы с 100 мг гидрокортизона дважды в день, а лучше с новым кортиостероидом, с минимальным всасыванием в кишечнике и поэтому меньшим числом побочных эффектов, таким как будесонид Entocir капс. 3 мг (Swaroop, Current Therapy 2017), или Кортимент капс. 9 мг; высвобождается на уровне дистального отдела подвздошной кишки и проксимального отдела толстой кишки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) препарат Uceris с длительным высвобождением также одобрен FDA (The Med. Letter-14, 7; 2018), также в форме пены из-за индукции ремиссии у пациентов с

42. Язвенный колит

553

активным дистальным язвенным колитом от легкой до умеренной степени с расширением до 40 см от анального края (The Med. Letter 2; 2016). При первом прохождении через печень элиминируется 90% препарата, имеющего сродство к рецепторам в 50-100 раз выше, чем у преднизона.Беклометазон также обладает высокой абсорбцией слизистую оболочку и минимальной системной биодоступночерез стью. Ректальные кортикостероиды, клизмы могут достичь селезеночного изгиба (The Med. Letter-14; 2018). 10) Иммунодепрессанты (см. главу 13). Для достижения эффективности может потребоваться до 6 месяцев, поэтому их можно использовать только при лечении хронических заболеваний (The Med. Letter-14; 2018). В резерве для пациентов, которые не реагируют на кортиостероиды (Ford, BMJ 346, f432; 2013) и для которых операция противопоказана или нежелательна (Lichtenstein, Current Therapy 2006): zz Азатиоприн 2,5 мг/кг/сутки или 6-Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки в течение не менее 3-6 месяцев (Swaroop, Current Therapy 2017). В течение 6 месяцев после их сочетания с кортикостероидами у 30% пациентов наблюдается ремиссия, у 30% улучшается состояние. Рецидивы могут наблюдаться у 15-80% пациентов с возможными побочными эффектами, такими как миелосупрессия и возникновение оппортунистических инфекций, реакции гиперчувствительности, нарушения функции печени и панкреатит zz (Ford, BMJ 346, f432; 2013). zz Циклоспорин (см. главу 13) Лечение начинается с инфузионного введения 2-4 мг/кг/сутки каждые 4 часа и, в случае положительного ответа, переводится на пероральный прием и увеличивается до 5-7 мг/кг/сутки (Swaroop, Current Therapy 2017). Хотя обнадеживающие результаты были получены в 85% случаев, он предназначен для наиболее серьезных и устойчивых к кортикостероидам (The Med. Letter-14; 2018), по сравнению с которыми он действует быстрее, но менее эффективно, поэтому используется только в качестве “моста” к другим методам лечения. zz Такролимусная Prograf амп. в/в 5 мг, таб. 0,5-1-5 мг. Используется в качестве альтернативы циклоспорину (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). zz Микофенолат мофетил Селлсепт 250 мг, 500 мг. Используется в сочетании с циклоспорином или такролимусом. zz Метотрексат 15-25 мг/нед в/м может использоваться для ндукции ремиссии у пациентов, не реагирующих на обычную терапию, хотя некоторые авторы считают его менее эффективным, чем при болезни Крона (The Med. Letter-14;2018). Как только ремиссия достигнута, поддерживающая доза составляет 15 мг/нед (Swaroop, Current Therapy 2017). Противопоказан при беременности (Swaroop, Current Therapy 2017). 11) Разное. Исследуются эйкозапентаеновая кислота, короткоцепочечные жирные кислоты, зилейтон (см. гл. 35), γ-глобулины, моноклональные антитела, низкомолекулярные гепарины, никотиновые пластыри, алоэ вера (Peppercorn, Current Therapy 2009). Пробиотики кажутся полезными для поддержания ремиссии при резервуарном илеите после илеоанального анастомоза (The Med. Letter-14; 2018). XX Одобренные FDA Инфликсимаб Ремикейд (см. главу 43) амп. в/в 100 мг и Адалимумаб Хумира являются моноклональными антителами, ингибирующими фактор некроза тканей α и

554

42. Язвенный колит

эффективными при умеренных и тяжелых формах (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Рекомендуются, когда другие методы лечения не эффективны(Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Для стимулирования ремиссии препарат Infliximab в дозе 5 мг/кг с повторным приемом через 2 и 6 недель, для поддержания 5 мг/кг каждые 8 недель (Swaroop, Current Therapy 2017), а для Adalimumab 160 мг п/к, 80 мг на второй неделе, а затем 40 мг каждые 2 недели в качестве поддерживающей терапии 2018. Также одобрен FDA Golimumab Simponi для индукции и поддержания ремиссии у умеренно тяжелых пациентов, которые не ответили, не переносят или нуждаются в постоянном лечении кортикостероидами (The Med. Letter 1439; 2014). Дозировка: 200 мг/нед стартовая, затем 100 мг/ нед, поддерживающая 50 мг/нед (Swaroop, Current Therapy 2017). XX Анти-альфа4 Натализумаб Тисабри, амп. 300 мг, моноклональные антитела, направленные против субъединицы альфа-4 интегринов, блокирующие их взаимодействие и приводящие к снижению хемотаксиса. Эффективен для индукции и поддержания ремиссии заболевания в дозе 300 мг внутривенно каждые 4 недели (Rezapour, Current Therapy 2020). Другим препаратом, относящимся к этой категории, является Ведолизумаб Энтивио амп. 300 мг, дозировка 300 мг в 0, 2 и 6 неделю для ремиссии и каждые 8 недель для поддержания (Rezapour, Current Therapy 2020) XX Тофацитиниб Xeljanz таб. 5 мг представляет собой ингибитор янус-киназы (JAK), показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдается неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость традиционной терапии или биологического агента. В одном исследовании он вызывал ремиссию у 18% пациентов, которые ранее принимали ингибитор ФНО, у 34% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день, и 41% пациентов, получавших лечение 10 мг два раза в день находились в ремиссии 52 недели (The Med. Letter-14; 2018). Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня холестерина, сыпь, головная боль, лимфоцитопения, нейтропения, низкий уровень гемоглобина, диарея и опоясывающий герпес (The Med. Letter-14; 2018). Были серьезные, иногда со смертельным исходом, инфекции, случаи туберкулеза и других оппортунистических инфекций. Необходимо контролировать лимфоциты на исходном уровне, а затем каждые три месяца, а уровни нейтрофилов и гемоглобина на исходном уровне, после 4-8 недель лечения, а затем каждые три месяца. Он метаболизируется CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, могут повышать концентрацию тофацитиниба в сыворотке крови. Лекарства, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и сильными ингибиторами CYP2C19, такие как флуконазол, также повышают концентрацию тофацитиниба в сыворотке крови (The Med. Letter-14; 2018). В случае одновременного приема следует уменьшить дозировку тофацитиниба. Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, снижают уровень тофацитиниба, поэтому следует избегать одновременного применения. Его нельзя использовать с другими биологическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн. В некоторых долгосрочных исследованиях злокачественные новообразования чаще встречались у пролеченных пациентов (The Med. Letter-14; 2018)

555

42. Язвенный колит

Клинические формы

a) Легкая (4-6 дефекаций в день без слизи и крови). zz Ограничивается прямой кишкой (30% случаев): месалазин 1 клизма в день и, при отсутствии ответа, добавить клизму Будесонида вечером, до достижения ремиссии (< 3 дефекаций в день), затем 1-2 клизмы в неделю в течение 2-3 недель. Поддерживающая терапия месалазином производится перорально или с помощью клизмы или свечей и является более эффективной, чем кортикостероиды. Годовое снижение рецидивов с 90% до 20%. zz Распространяется на всю толстую кишку: начать с одного месалазина перорально и добавить кортикостероиды в клизмах или системно, при отсутствии результатов через 3-4 недели. Поддерживающая терапия - всегда месалазин. b) Средняя (7-9 дефекаций в день со слизью и кровью, анорексия, тошнота, астения), только месалазин в течение 2-3 недель. Улучшения наблюдаются в 50-75% случаев через 3 недели - 3 месяца, если не получены результаты добавить кортикостероиды в клизмах в течение 2 недель и, если не эффективны, перорально или иммуносупрессивная терапия (азатиоприн или меркаптопурин). Подходящим терапевтическим вариантом является Infliximab 5 мг/кг, 5 мг на 0, 2 и 6 неделе. Сочетание с азатиоприном (2,5 мг/ кг) показала превосходство над сочетанием с кортикостероидами или монотерапией (The Med. letter, 14; 2018). c) Тяжелая (> 10 дефекаций в день): лечение начинается с кортикостероидов в/в и продолжается после улучшения состояния месалазином, обычно через 5-10 дней. Остерегайтесь гидроэлектролитических изменений. В рефрактерных случаях используются иммунодепрессанты и/или циклоспорин, что дает положительные результаты в 75% случаев в течение 7-10 дней. d) Молниеносный ректоколит (5-10% случаев) и токсический мегаколон (диаметр поперечной толстой кишки > 6 см) (1-2% случаев). zz Не питаться через рот, назогастральный зонд, парентеральное питание, профилактика обезвоживания и электролитических расстройств, особенно K. Полное парентеральное питание (см. главу 24). zz Антибиотики, обычно цефалоспорины 3-го поколения или метронидазол + аминогликозид. zz Кортикостероиды, дексаметазон 4 мг/6ч или гидрокортизон 300-400 мг/сутки в течение 10-20 дней. При формах, ограниченных прямой кишкой, 2-3 клизмы гидрокортизона в день. zz Циклоспорин препарат резерва для устойчивых случаев. zz Избегайте применения антихолинергических средств и опиоидов. zz Рассмотрите операцию, если нет эффекта через 7-10 дней после приема циклоспорина или 48-72 часа при фульминантной форме или токсическом мегаколоне. zz Положение лежа на животе в течение 15-20 минут каждые 2-3 часа для содействия декомпрессии кишечника. zz Месалазин может быть рассмотрен только после того, как острый приступ будет разрешен. В рефрактерных случаях можно использовать азатиоприн или меркаптопурин. e) Во время беременности (см. главу 43) У пациентов, проходящих лечение, меньше осложнений внутриутробного развития, чем у пациентов, не получающих лечение. Хотя

556

42. Язвенный колит

некоторые авторы показали тератогенность салазопирина у животных, у человека она не подтверждена. Недавний мета-анализ не выявил значимой связи между осложнениями беременности и приемом салазопирина, а недавнее исследование показало высокий риск неонатальных пороков развития у женщин, принимающих азатиоприн в первые месяцы беременности (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Поэтому терапия, даже во время беременности, остается неизменной. У 30% ухудшение, у 30% улучшение. Биологические препараты преодолевают плацентарный барьер в третьем триместре беременности, но, по мнению многих авторов, их можно использовать в самых низких эффективных дозах (Razapour, Current Therapy 2020). f) Профилактика новообразований (см. гл. 43) Контрольная биопсия проводится каждые 1-2 года, с 8-10 года после начала заболевания, для выявления повышенного риска рака толстой кишки (Razapour, Current Therapy 2020), хотя некоторые недавние исследования показывают, что риск рака толстой кишки сопоставим с риском для населения в целом (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Таблица 42.0.3 Осложнения:

острой фазы:

хронической фазы:

перфорация и массивное фистулизация кровотечение озлокачествление токсический мегаколон псевдополипоз (> 6 см) окклюзия

1. ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ Хирургиеское лечение необходимо 25% пациентов (Swaroop, Current Therapy 2017): zz Фульминантный ректоколит (см. выше) zz Частые и тяжелые эпизоды обострения и непереносимость медикаментозной терапии или необходимость приема Преднизона > 15 мг/сутки при хронической терапии. zz Наличие осложнений, таких как колоректальная неоплазия zz Продолжительность болезни у лиц высокого риска более 10 лет (обширное поражение толстой кишки, начало заболевания в детстве). В этих случаях рекомендуется проводить проктосигмоидоскопию каждые 6 месяцев и колоноскопию каждые 12-18 месяцев. После 20 лет болезни риск заболевания раком составляет 10% каждые десять лет. Возможным осложнением может быть резервуарный илеит в 30% случаев. Обычно он характеризуется увеличенным количеством дефекаций, с острыми позывами или недержанием фекалий. Реагирует на лечение антибиотиками (метронидазолом и ципрофлоксацином) или на терапию пробиотиками. Может стать хроническим в 5% случаев, и в этих случаях единственным вариантом является постоянная илеостома (Ford, BMJ 346, f432; 2013).

БОЛЕЗНЬ КРОНА

Подробнее The Med. Letter 14 2018, Kalla, BMJ 349, g6670; 2014 Не существует этиотропКлинические аспекты 43.0.1 ной терапии, поэтому лечение паллиативное и похоже JAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 на лечение язвенного колита, но CDC http://com4pub.com/qr/?id=332 эффективность различных препаратов отличается. Лечение должно быть как можно более консервативным в связи с высокой частотой рецидивов после хирургического лечения. Важным является междисциплинарный подход, включающий оценку питания и коррекцию образа жизни, например, отказ от курения, который может снизить риск рецидива на 65% (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Выбор метода лечения зависит от нескольких факторов, таких как индукция, сохранение ремиссии заболевания, побочные эффекты и долгосрочные риски и индивидуальная ответная реакция (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Пациенты с тяжелым фенотипом заболевания должны быть кандидатами на раннюю комбинированную иммуносупрессивную терапию (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Лечение острой стадии заболевания Индукция ремиссии требует применения иммуносупрессантов, таких как кортикостероиды, с последующим масштабированием. В случае одновременной терапии двумя иммуномодуляторами или лечения анти-TNF, следует избегать применения кортикостероидов (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Острая фаза также требует симптоматического лечения из-за возможной различной локализации заболевания. 1) Постельный режим на протяжении всей острой фазы. 2) Диета. Хотя не было доказано, что эти факторы вызывают или усугубляют болезнь, диета полезна для уменьшения симптомов и воспаления. Рацион должен быть легким, высококалорийным (3000-3500 калорий в день), высокобелковым и гиполипидным (40-60 г/сутки) при стеаторее (полезны среднецепочечные триглицериды, которые легко всасываются без липазы), богатым углеводами и поливитаминами. Особенно важны жирорастворимые витамины, В12 и фолиевая кислота, в дополнение к железу, цинку, селену, кальцию (1,5 г/сутки) и электролитам. Непереносимость встречается в 4 раза чаще, чем у обычного населения. Следует избегать плохо переносимых продуктов питания: цветная капуста, брокколи, спаржа, капуста, жирные продукты, спелые фрукты, чай, кофе и газированные напитки, но исключать молоко у всех пациентов неразумно. В случае дефицита всасывания, вызванного значительной резекцией кишечника (> 100 см), полезно использовать легкоусвояемые и малоотходные продукты. Продукты с высоким содержанием клетчатки не рекомендуются при стенозе кишечника. Есть уже готовые диеты. При острой стадии заболевания, при обострении и подготовке к хирургическим операциям некоторые руководства рекомендуют парентеральное питание (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014) (см. главу 24).

558

43. Болезнь Крона

При стеаторее увеличивается всасывание оксалатов и риск появления камней в почках от гипероксалурии (см. кап. 55). Полезны диетические добавки. 3) Симптоматическое лечение диареи (см. главу 40) с помощью лоперамида, но только временно. В случаях, когда причиной являются соли желчных кислот, которые не всасываются в терминальном отделе подвздошной кишки из-за ее поражения или удаления хирургическим путем, холестирамин Квестран 4 г / день может быть очень эффективным (см. Главу 69). При тяжелой стеаторее противопоказано, потому что если пораженная или хирургически удаленная часть больше 100 см, стеаторея может усугубиться. Могут быть полезны энтеропротекторы. 4) Антихолинергические препараты (см. главу 4) при схваткообразных болях. Не используются при тяжелых приступах, из-за риска токсической дилатации кишечника. 5) Аминосалицилаты лишь умеренно более эффективны, чем плацебо, в индукции ремиссии (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Препараты, высвобождающиеся в толстой кишке, не эффективны при болезни Крона, локализующейся в подвздошной кишке. Препарат медленного высвобождения Pentasa (см. главу 42) используется в случае илеита в дозировке 4 г/сутки (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 6) Кортикостероиды (см. главу 13) (см. главу 42). Способны вызывать ремиссию острой фазы в 40% случаев (Razapour, Current Therapy 2020). Как только ситуация будет под контролем, в течение 6-8 недель их необходимо сначала сократить, а затем отменить (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Эффективны в индукции ремиссии, но не в предотвращении рецидивов. Не используются для профилактики и хронической терапии (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). В некоторых случаях для контроля симптомов необходима хроническая терапия, и следует рассмотреть вопрос о том, не является ли операция предпочтительной. Рекомендации NICE рекомендуют применение преднизолона 30-40 мг или будесонида энтоцира 3 мг/8ч (см. гл. 42) перорально, который высвобождается в терминальной подвздошной кишке и проксимальном отделе толстой кишки. (Razapour, Current Therapy 2020), или в клизмах. Благодаря низкой биодоступности (10-15%) и быстрой метаболизации в печени CYP450, имеет меньше побочных эффектов (Razapour, Current Therapy 2020). Острофазовая доза 9 мг/сутки утром и в качестве поддерживающей дозы 6 мг/сутки (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Рекомендуется, если вовлечена подвздошная кишка или правые отделы толстой кишки (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Эффективность хронического применения, например, в течение одного года, еще не доказана (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). В качестве альтернативы можно использовать преднизон, начиная с 0,5 мг/кг/сутки, дексаметазон 4 мг/ч или АКТГ 40 U/8ч в течение 10-15 дней, а затем уменьшить дозировки (всегда помните о возможности фистулизации или кровотечения). АКТГ не имеет никаких преимуществ перед кортизоном. Рецидив возникает в 75% случаев в течение одного года после прекращения лечения. 30-50% пациентов, получающих лечение кортикостероидами, становятся стероидо-резистентными или стероидо-зависимыми.

559

43. Болезнь Крона Показания: XX системные проявления, такие как лихорадка или потеря веса XX рецидивы после хирургического вмешательства XX обширное поражение

диарея, которая не отвечает на терапию, мальабсорбция XX обострения. XX субокклюзии XX заболевание, ограниченное тонкой кишкой (формы реагирующие на салазопирин) Клизмы могут быть полезны при формах с вовлечением левой ободочной кишки. Средняя продолжительность лечения составляет 3 месяца, а улучшение наступает в 70% случаев через 3-7 недель. Их длительное использование, как и других препаратов, не снижает частоту рецидивов и обострений. XX

7) Иммунодепрессанты (см. главу 13) препараты резерва при неэффективности вышеописанной терапии и для поддерживающей терапии (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). XX Азатиоприн и Меркаптопурин позволяют снизить или приостановить использование кортикостероидов в 75% случаев при заживлении свищей в 30% случаев. Ответ достигается через 2-6 месяцев, иногда через 9 месяцев. Рецидивы в течение 3 лет сокращаются с 60% до 25%. Факторами риска рецидивов даже при лечении являются женский пол, молодой возраст и время, необходимое для ремиссии > 6 месяцев. Продолжается в течение 4 лет после достижения ремиссии. XX В некоторых случаях, рефрактерных предшествовавшему лечению, метотрексат может также быть эффективен для индукции и поддержания ремиссии в дозировке 25 мг/сут в качестве нагрузочной дозы и 15 мг в/м /сут в качестве поддерживающей дозы у стероидзависимых или устойчивых пациентов (The Med. Letter 14; 2018). Ответ достигается через 6-12 недель; прием должен быть прекращен, если ответ не получен по истечении 16 недель (Bitton, Current Therapy 2003). XX В рефрактерных случаях, таких как свищи или тяжелый колит, рефрактерный к кортикостероидам, может использоваться циклоспорин (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 мг/кг/день в/в и при получении ответа 6-8 мг/кг/день перорально. Ответ достигается быстрее, в течение недель, а не месяцев, с высоким процентом рецидивов при отмене. Не используется для хронической терапии. 8) Anti-TNF α (см. гл. 74 п. 1) XX Infliximab Remicade амп. в/в 100 мг ингибирует фактор некроза тканей α, одобрен FDA для лечения тяжелых и устойчивых форм и свищей для достижения быстрого улучшения в ожидании эффекта от других методов лечения (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Эффективен для индукции и поддержания ремиссии, улучшения в 80% случаев и ремиссии в 24% случаев, особенно при раннем применении (подход «сверху-вниз», top-down) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Дозировка: 5 мг/кг в/в за 2 часа, повторить 2 раза через 2 и 6 недель. Поддерживающая доза на уровне 5-10 мг/кг/8 нед даже для лечения продолжительностью более одного года (The Med. Letter, 1432; 2014). Обычно хорошо переносится, может вызывать головную боль (23%), тошноту, рвоту, боли в животе, жар, крапивницу и гипотензию. Противопоказано при беременности. Часто встречаются рецидивы в течение 3 месяцев. Должен использоваться только опытным персоналом. Реакция обычно быстрая (в течение

560

43. Болезнь Крона

2-4 недель), но для хронического лечения существуют различные проблемы: видимо, со временем оно теряет эффективность, сывороточные заболевания описаны при прерывистом лечении, дорогостояще, может иметь побочные эффекты, включая, возможно, стимулирование ТБ (исключить активную или скрытую фазы ТБ), демиелинизацию, SLE и лимфомы (Baumgart, Lancet 369, 1641 2007). В течение одного года после отмены в 80% случаев рецидивы. Выработка антител к Infliximab (40%) повышает риск инфузии и снижает эффективность (Peppercorn, Current Therapy 2009). Связанная с этим иммуносупрессивная терапия снижает выработку антител. Частота на другие Таблица 43.0.1 Противопоказания к отклика применению анти-TNF анти-TNF α аналогично (Каммингс, BMJ 336, 1062; 2008) инфликсимабу, хотя их структура отличается. сепсис Туберкулез Однако оба доказали Демиелинизирующий неврит зрительного нерва свою эффективность в Инфузионные реакции случае рефрактерности Опухоли к инфликсимабу (The Med. Letter, 1432; 2014). XX Certolizumab Cimzia амп. п/к 200 мг/мл. Дозировка 400 мг повторяется через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели 200-400 мг (The Med. Letter, 14; 2018). (см. гл. 74 п. 1). XX Adalimumab Humira амп. п/к 40 мг гуманизированных антител анти-TNF (см. гл. 74 п. 1), 80-160 мг плюс вторая доза 40-80 мг через 2 недели, а затем 40 мг каждые 2 недели после 4 недели (The Med. Letter, 14; 2018). 9) Моноклональные антитела XX Натализумаб Тисабри Антагонист рецепторов интегрина, в частности, гликопротеина α4 интегрина, который обнаружен на поверхности лимфоцитов и моноцитов и играет важную роль в возникновении заболевания (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Одобрен FDA как для начального, так и для последующего лечения умеренно тяжелых случаев (The Med. Letter 14; 2018). Дозировка 300 мг в/в 60 минут/месяц (The Med. Letter 1285; 2008). Скромная эффективность, оценка преимуществ и рисков, особенно лейкоэнцефалопатии (The Med. Letter 14; 2018). Также используется при лечении рассеянного склероза (см. главу 84). XX Ведолизумаб Энтивио фл. 300 мг. Антагонист рецепторов интегрина. Одобрен FDA для лечения умеренно тяжелых случаев у взрослых пациентов, которые не ответили, потеряли эффективность или имели непереносимость стандартного лечения (The Med. Letter14; 2018). Дозировка 300 мг внутривенно, на неделях 0, 2 и 6, затем каждые 8 недель. Побочные эффекты: инфекционный риск, повышенный уровень билирубина и трансаминаз. XX Устекинумаб Stelara амп. или сироп 45-90 мг/0,5-1 мл. Антагонист человеческих интерлейкинов (IL)-12 и -23. Одобрен для лечения умеренно или тяжело активной болезни Крона у взрослых с непереносимостью или не реагирующих на лечение иммуномодуляторами или кортикостероидами, или ингибитором фактора некроза опухоли (TNF). Ранее он был одобрен для лечения псориаза и псориатического артрита (The Med. Letter 4; 2017). Внутривенная индукционная доза: 260 мг у пациентов

43. Болезнь Крона

561

весом <55 кг, 390 мг при весе от 55 до 85 кг и 520 мг при весе >85 кг. Поддерживающая доза: 90 мг каждые 8 недель п/к. Побочные эффекты: рвота, эритема в месте инъекции, зуд, ринофарингит, бронхит, синусит, инфекция мочевыводящих путей и вульвовагинальный кандидоз с поддерживающей терапией. Ustekinumab сопровождается тяжелыми инфекциями, включая туберкулез; перед началом лечения рекомендуется скрининг на туберкулез (The Med. Letter 14; 2018). XX Перспективно применение моноклональных антител к Интерлейкину 11, 12 и 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) 10) Антибиотики, как альтернатива Салазопирину, при легких формах, но с противоречивыми мнениями об их эффективности. Используется метронидазол Флагил (см. главу 19 п. 8), который также активен к анаэробным микроорганизмам. Эффекты видны в течение месяца. Дозировка: 250 мг/6-8ч в течение 4-6 месяцев. Полученные результаты были особенно удовлетворительными в легких или умеренных формах у пациентов, которые не реагируют или не переносят Салазопирин, при локализации в толстой кишке и перианальной области, но не в подвздошной кишке (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективен, особенно в случае свищей (фистулы) (The Med. Letter14; 2018). Ограниченная эффективность в профилактике и поддержании ремиссии (The Med. Letter 14; 2018). Зачастую позволяет уменьшить дозировку кортикостероидов. Другими используемыми антибиотиками являются ванкомицин, тобрамицин, рифамиксин и ципрофлоксацин, последние особенно эффективны в сочетании с метронидазолом (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Психотерапия не играет такой существенной роли, как при язвенном колите. Психологические расстройства будут вторичными по отношению к заболеванию. 12) Разное. Исследуется интерферон, такролимус, интерлейкин 12 и 23, аферез Т-лимфоцитов, антиоксиданты, капсаицин, пробиотики, алоэ вера, короткоцепочечные жирные кислоты, блокаторы Т-лимфоцитов, такие как висилизумаб, соматотропный гормон, сарграмостим, талидомид, этанерцепт из-за блокирующего действия на факторы тканевого некроза (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Хирургическое лечение. В отличие от язвенного колита, не является излечивающим и должно распространяться только на пораженные участки. Процент рецидивов высок, 20% в течение 1 года, 50% в течение 5 лет и 75% в течение 15 лет, и поэтому показан только в случае неудачной медикаментозной терапии или когда необходимы высокие дозы кортиостероидов (> 15 мг/ сутки Преднизона) или в случае осложнений, таких как окклюзии (50%), которые не устраняются с помощью назогастрального или кишечного зонда, перфорации, свищи, абсцессы, кровотечения и задержка роста у детей. Более 50% пациентов во время болезни нуждаются в одной резекции и 30% в двух. По мнению некоторых авторов, удаление предпочтительнее шунтирования, так как оно снижает риск рецидивов и рака. Обычно препарат быстрого действия назначается на короткий промежуток времени, например, кортикостероиды или анти-TNF-альфа, для получения быстрого контроля над болезнью с ослаблением симптомов. Впоследствии

562

43. Болезнь Крона

для поддерживающей терапии назначают тиопурин или метотрексат (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Была продемонстрирована эффективность комбинации методов лечения, а не монотерапии. Показаниями к изменению терапевтической схемы являются: отсутствие ответа, потеря ответа, недостаточная эффективность, непереносимость побочных эффектов (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Перед внесением изменений в терапевтический протокол, изменением доз или интервалов введения, лечить любые осложнения заболевания или сопутствующие инфекции (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Нет данных о продолжительности лечения, которое необходимо продлить (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Лечение. Резюме

XX Легкие или умеренные формы. Салазопирин (более удовлетворительно реагируют при толстокишечной локализации). В качестве альтернативы можно использовать кортикостероиды. Если кортикостероиды комбинировать с салазопирином, то показатели успеха не увеличиваются. Можно также использовать антибиотики. XX Тяжелая форма (> 6 дефекаций в день, потеря веса, лихорадка, анорексия, боли в животе). Предпочтительнее госпитализация, покой для кишечника (парентеральное кормление) и введение кортикостероидов в полных дозах в/в (Преднизон 1 мг/кг/сутки). В качестве альтернативы могут использоваться моноклональные антитела или, в отдельных случаях, метотрексат. Как только ремиссия будет достигнута, терапия будет продолжаться с помощью иммуносупрессантов и моноклональных антител. Ингибиторы TNF также могут быть использованы для снижения стероидной зависимости и содействия заживлению слизистой оболочки кишечника, а также в профилактических целях после операции для предотвращения рецидивов (The Med. Letter, 14; 2018). Сочетание с иммуномодулирующим препаратом, таким как азатиоприн или 6-Меркаптопурин, может быть более эффективным, чем монотерапия (The Med. Letter, 14; 2018). Продолжительность в случае ремиссии не ясна; некоторые авторы предлагает отменить терапию после 2 лет клинической и эндоскопической ремиссии или 4 лет клинической ремиссии, но доказательных данных нет (The Med. Letter, 1432; 2014). XX Терапия такая же даже во время беременности, за исключением метронидазола в первом триместре и метотрексата. Всегда следует хорошо подумать об использовании таких препаратов, как стероиды, азатиоприн, 6-Меркаптопурин, Салазопурин, Циклоспорин, Инфликсимаб и Метронидазол после первого триместра (Peppercorn, Current Therapy 2009). Лекарства, которых следует избегать при кормлении грудью: олсалазин, азатиоприн, 6-Меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин и инфликсимаб. XX Илеит и проксимальные отделы толстой кишки. Кортикостероиды: будесонид 9 мг/сутки п/о. По достижении ремиссии хроническая терапия продолжается иммуносупрессорами, моноклональными антителами или кортикостероидами (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). XX Колит. Салазопирин или месалазин. В рефрактерных случаях используются кортикостероиды. Поддержание иммунодепрессантами, моноклональными антителами или кортикостероидами (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). При дистальных формах используются клизмы.

563

43. Болезнь Крона

XX Профилактика неоплазий. Делать биопсию каждые 1-2 года в зависимости от времени постановки диагноза, > 8 лет с начала заболевания, несмотря на то, что новообразования в подвздошной кишке выявить сложнее (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Риск развития рака толстой кишки увеличивается только в случае вовлечения толстой кишки (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Таблица 43.0.2. Тяжесть заболевания

Препараты при болезни Крона (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) Рекомендуемые препараты

Болезнь Крона От легкой до умеренной: Будесонид 9 мг/сутки ПО Индукция ремиссии Месалазин 2,4-4 г/сутки ПО в многократных дозах Поддержание ремиссии Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПO Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки ПO От умеренной до тяжелой: Преднизон 40-60 мг/сутки ПО Индукция ремиссии Метилпреднизолон 60 мг/сутки Инфликсимаб 5-10 мг/кг ВВ (на неделе 0, 2 и 6)

Поддержание ремиссии Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПО Меркаптопурин 1,5 мг/кг/ сутки ПО Инфликсимаб 5-10 мг/кг ВВ каждые 8 недель ПЕРИАНАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ СО СВИЩАМИ Метронидазол 500 мг/8ч ПО Индукция ремиссии ± Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО Infliximab 5-10 мг/кг ВВ (в недели 0, 2 и 6) Азатиоприн 2-3 мг/кг/кг/сутки ПО Поддержание ремиссии Меркаптопурин 1,5 мг/кг/кг/ сутки ПO Infliximab 5-10 мг/кг ВВ q8 нед

Альтернативные препараты

Метронидазол 10-20 мг/кг в нескольких дозах ПО Ципрофлоксацин 500 мг/12ч ПО Рифаксимин 800 мг/12ч ПО Будесонид 6 мг/сутки ПО Метотрексат 15-25 мг один раз в неделю ВM

Адалимумаб 160 мг ПК в неделю 0, затем 80 мг ПК в неделю Certolizumab 400 мг ПК (на неделе 0, 2 и 4) Метотрексат 25 мг/сутки ВМ Натализумаб 300 мг ВВ q4 неделя Адалимумаб 40 мг ПК каждую неделю или через неделю Certolizumab pegol 400 мг ПК q4 нед Метотрексат 15-25 мг один раз/ нед. ВМ Натализумаб 300 мг ВВ q4 нед. Метотрексат 15-25 мг ВМ один раз в неделю

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

1. ПРОФИЛАКТИКА Гепатит А

1) Санитарно-гигиенические Клинические аспекты 44.1.1 мероприятия. Изолировать JAMA http://com4pub.com/qr/?id=333 пациента в течение 14 дней CDC http://com4pub.com/qr/?id=334 после появления желтухи. Использование одноразовых приборов и посуды. Передается с пищей, водой, рыбой и при орально-анальных половых практиках. Также может передаваться с кровью, но менее 1%. Вызывается Picornavirus с термолабильной РНК, обнаруженным в 70-х годах. Инфекция дает пожизненный иммунитет. Не является хроническим, но у 1/10 000 развивается фульминантная форма гепатита. 2) Гаммаглобулины (см. главу 18). Назначаются после инфицирования пациентам высокого риска: беременным женщинам и родственникам больного гепатитом, путешественникам, детям < 1 года (Chary, Current Therapy 2010). Применение препарата должно быть осуществлено как можно скорее, в течение 2 недель после контакта, и эффективно в 80-90% случаев. Однако и при назначении через 2 недели могут уменьшить симптомы. Противопоказано до 2 недель или 3 месяцев или перед вакцинацией, например, от кори, паротита, краснухи и ветрянки (Chary, Current Therapy 2010). Могут вводиться одновременно с вакциной против гепатита А, но в другом месте введения (Chary, Current Therapy 2010). Дозировка для путешественников в эндемические районы: 0,02 мл/кг в/м, если воздействие составляет < 3 месяцев, если > 3 месяцев 0,06 мл/кг (Chary, Current Therapy 2010). 3) Имеются 2 вакцины с вирусом, выращенные в диплоидных человеческих клетках и инактивированные формальдегидом, Havrix и Vaqta. Защитное действие ожидается через 4 недели, в течение, по крайней мере, 6-8 лет, но, возможно, >20 лет в 96-100 % случаев (Snider, Current Therapy 2009). Используется в возрасте старше 1 года и вводится в дельтовидную мышцу двумя дозами с интервалом 6 и 18 месяцев (Chary, Current Therapy 2010). Дозировка 25 U от 2 до 18 лет и 50 U > 18 для Vaqta. Эффективность после заражения неизвестна. Показания: путешественники в эндемичных районах, лица, подвергающиеся профессиональному воздействию, больные гемофилией, наркоманы, гомосексуалисты, больные хроническими гепатитами В или С, хронические гепатопатии (Garber, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: минимальные. Имеется общая вакцина против гепатитов А и В: Twinrix. для повторного применения через 1 и 6 месяцев и в возрасте старше 18 лет (Chary, Current Therapy 2010).

Гепатит B

1) Санитарно-гигиенические правила. Избегать инфицированных бритв или зубных щёток, использовать презервативы и т.д. Изоляция не требуется. Передача инфекции при переливании крови

566 Клинические аспекты 44.1.2

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=335 CDC http://com4pub.com/qr/?id=336

практически нет.

44. Вирусные гепатиты практически полностью исключена (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Риск заражения при переливании составляет > 1/60,000. Возбудитель термолабильный гепаднавирус. Имеет высокий риск развития молниеносного гепатита, у детей хронизируется, а у взрослых

2) Неспецифические гамма-глобулины. Менее эффективны, чем специфические, поэтому назначаются при отсутствии доступа к специфическим. 3) Специфические человеческие гамма-глобулины (см. главу 18). Применяют в дозах 0,06 мл/кг им в течение 24-48 часов, максимум 1 неделю, после инфицирования и повторяют через месяц. Показания к применению: помимо субъектов, контактирующих с кровью HBs Ag+, младенцы матерей, у которых развился гепатит В третьем триместре беременности, имеют 80% риск заражения (в 30% хронизация), который может быть снижен путем активной и пассивной иммунизации до 5-10% (O’ Leary, Current Therapy 2005). В этих случаях в течение первых 12 часов жизни вводится доза 0,5 мл, которая повторяется через 3 месяца. Эффективность: в первом случае 70%, во втором 80%, если комбинировать с вакциной, эффективность увеличивается на 10%. Если в связи с этим проводится и вакцинация, то производится она в другом месте введения. В случае заражения уже вакцинированных людей вводить только в том случае, если концентрация антител недостаточна (< 10 МЕ/ мл). Побочные эффекты: тошнота, жар, головная боль, аллергические реакции. Теоретически, они могут провоцировать у HBs Ag+ больных иммунокомплексные заболевания, но на практике такие случаи не наблюдались. 4) Вакцинация Противопоказана, в качестве меры предосторожности, при развивающемся гепатите, инсулинозависимом диабете, повышенной чувствительности к компонентам вакцины. С 1 января 1992 года вакцинация против гепатита В является обязательной для всех новорожденных (см. главу 18). Дополнительными показаниями к вакцинации являются: происхождение из эндемических регионов, наркоманы, гомосексуалисты, пациенты с иммуносупрессией, пациенты на гемодиализе, беременные, а также с высокими значениями трансаминаз (Garber, Current Therapy 2017).Уровни защитных антител (> 10 мМЕ/мл) встречаются у 70% после второй дозы и у 95% после третьей (Jain, Current Therapy 2009). Изготовленный с использованием рекомбинантной моноантигенной ДНК (S) Engerix B, безопасный и эффективный, вводится в дозировке 10 мкг (1 мл), половина дозировки в возрасте младше 10 лет, повторное введение через 1 и 6 месяцев (Chary, Current Therapy 2010). Адекватная защита достигается через 6 месяцев, продолжительность действия определенно составляет 10 лет, но, возможно, и всю жизнь (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Введение производится в дельтовидной зоне, а не в ягодицах из-за опасности жировых отложений (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

567

44. Вирусные гепатиты Таблица 44.1.1

Серологические параметрыHBV HBsAg AntiHBs HBeAg AntiHBe Anti HBC HBV dna

Острый гепатит Приобретенный иммунитет Хронический гепатит Вакцинация

± + -

+ +

+ ± -

IgM IgG IgG -

+ + -

Побочные эффекты: болезненность в месте прививки (15%), лихорадка (25%), реже головная боль, недомогание, астения, головокружение, артралгия и кишечные расстройства. Доступна вакцина в сочетании с гепатитом А (Twinrix). Новая рекомбинантная триантигенная вакцина (S, pre-S1 и pre-S-2) Hepacare представляется более эффективной, чем моноантигенная (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006).

Гепатит С

Подробнее Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008 Инкубационный период 2-12 недель. Вирус С является причиной более 80% посттрансфузионного гепатита. Передача преимущественно парентеральным путем, редко половым путем, другими путями передачи могут быть татуировки, особенно если это делается в местах заключения, и при использовании интраназального кокаина (Jain, Current Therapy 2009). Передача вируса при родах от инфицированной матери составляет 5%, но стратегии профилактики пока не разработаны. Высокая изменчивость вируса затрудняет производство вакцины. Возбудитель - термолабильный гепацивирус. Наличие антител к ВГС не является надежным для диагностики острой инфекции, обнаружение РНК ВГС с помощью обратной транскриптазы и ПЦР должно проводиться в случае подозрения на острую инфекцию (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Таблица 44.1.2.

острый гепатит хронический гепатит перенесенная инфекция

Серологические параметры HCV анти-HCV

РНК HCV

+ + +

+ + -

1) Самой важной мерой является соблюдение санитарно-гигиенических норм (см. раздел “Гепатит В”). Изоляция не требуется. 2) Эффективность γ-глобулина не доказана. Вакцина недоступна (Jain, Current Therapy 2009). В случае укола инфицированной иглой первая доза γ-глобулина может быть введена максимум в течение 2 недель, а вторая - через 1 месяц. 3) Более чем в 80% случаев развивается в хронический гепатит (в 60% хронический активный гепатит).

Гепатит D

До сих пор δ-агент был идентифицирован только при гепатите В с HBsAg, поскольку для его репликации необходим геном вируса гепатита В (Volmar, Current Therapy 2006). Передается парентеральным или половым путем (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Профилактика подобна таковой при гепатите В, с которым он тесно связан. (Garber, Current Therapy 2017)

568 Таблица 44.1.3 ГЕПАТИТ

44. Вирусные гепатиты Сравнение различных форм вирусного гепатита (Jain, Current Therapy 2009) A

Вирусы РНК ДНК РНК РНК РНК РНК Инкубационный пери- 15-50 45-160 15-160 15-160 15-60 15-160 од, дни Передача: орально-фекальный +++ ? +++ чрескожный +++ +++ +++ ? +++ иной ++ ++ ++ ?? Хронизация Носитель Нет. 10% 50-60% Да Нет. Нет. хронический гепатит Нет. 5% 50-60% до 70% Нет. ? фульминантный 0,1% < 1% <5% вплоть до17% 10-20%* ? гепатит. вакцинация доступна да да нет нет экспер. нет * У беременных женщин

Гепатит Е

Подробнее Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012 Передается орально-фекальным путем через загрязненную воду. В развивающихся странах характеризуется эпидемиями, уровень смертности от которых достигает 4%. Наиболее часто встречаются штаммы HEV1 в Азии, HEV2 в Африке и Мексике и HEV4 в Китае (Kamar, Lancet 379, 24777; 2012). По неизвестным причинам он вызывает смертность 25% во время беременности и 10% в возрасте <2 лет (Takyar, Current Therapy 2020). Инкубационный период 3-8 недель, короткая продромальная фаза и симптоматическая фаза с желтухой, которая длится от нескольких дней до нескольких недель (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Самоограничивается через 1-6 недель и хронизации или хронического носительства нет для типов 1 и 2, но может развиться для типа 3 после трансплантации или при серопозитивности ВИЧ (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Может вызвать различные виды осложнений, включая артрит, панкреатит, апластическую анемию, синдром ГийенаБарре и менингоэнцефалит (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Только поддерживающее лечение (Garber, Current Therapy 2017). В отдельных случаях Рибавирин 600-800 мг/сутки может применяться в течение 12 недель, с успехом в 2/3 случаев хронической инфекции. Однако использование рибавирина еще не одобрено для лечения гепатита Е (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Смертность обычно вызвана острой или подострой печеночной недостаточностью у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями печени (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Наиболее частыми факторами риска являются употребление алкоголя и свинины, особенно в отношении HEV3. Возможна реинфекция, часто более легкая или бессимптомная (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Следует соблюдать гигиену, термически обрабатывать пищу и кипятить воду. Вакцина HEV239 одобрена в Китае (Kamar, Lancet 379, 24777; 2012).

Гепатит G

Может быть самостоятельным заболеванием или ассоциироваться с A и B в 15% случаев. Похож на гепатит С. Самоограничивающаяся инфекция. Похоже, не приводит к хронизации. Встречается у 1,5% доноров, 50% потребителей наркотиков, 30% пациентов получающих гемодиализ, 20% пациентов с гемофилией и 15% пациентов

44. Вирусные гепатиты

569

с гепатитами В или С, но не вызывает серьезных заболеваний печени и не мешает противовирусной терапии при гепатите В или С (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Похоже, увеличивает выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

Гепатит ТТ и Sen-V

Их роль в качестве возбудителей заболеваний и прогнозов все еще изучается (Rogers, Current Therapy 2003).

2. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Госпитализации подлежат пациенты из групп риска. В сущности это относится ко всем формам заболевания. Практически все гепатиты А и Е, 90% В и 50-75% С имеют самоограничивающееся течение. Смертность составляет < 1%, за исключением D при котором летальность может достигать 5%, и Е во время беременности, при которой может достигать 10-20%. 85% госпитализированных и 95% не госпитализированных пациентов выздоравливают в течение 3 месяцев. Ни одна медикаментозная терапия не привела к сокращению продолжительности или тяжести острого гепатита и не предотвратила его осложнений. 1) Диета 3000 ккал в день с содержанием 100-125 граммов белка (более высокие дозы не дают никаких преимуществ). Ограничение содержания жиров до 50-60 граммов в день с повышением содержания сахаров (предпочтительнее для анорексичных пациентов) 4 г/кг/сутки. В итоге: гиперкалорийный, гиперпротеиновый, гиперглицидный, гиполипидный рацион. При наличии тошноты, рвоты или анорексии можно использовать метоклопрамид (плазил) (см. главу 47, п. 2). Поливитамины и особенно витамин К (10 мг/сутки в/м) при гипопротромбинемии. Абсолютное воздержание от употребления алкоголя в течение 3-4 месяцев или до полного клинико-биохимического разрешения. Важно обеспечить достаточный водный баланс, поэтому может возникнуть необходимость во в/в введении жидкостей (Garber, Current Therapy 2017). 2) Покой до тех пор, пока уровень билирубинемии не упадет ниже 2 мг/100 мл и трансаминаз ниже 100 U, хотя эффективность не ясна. Безусловно, он необходим при выраженной симптоматике, но не должен быть абсолютным и продолжительным. Выздоровление примерно в два раза дольше, чем период болезни. Избегать нагрузок. Перед возвращением на работу пациент должен быть бессимптомным и иметь нормальные значения билирубина и трансаминаз. При гепатите В воздерживаться от половой активности до исчезновения AgHbe. 3) Кортикостероиды (см. главу 13) противопоказаны при нетяжелых формах. Они повышают аппетит, улучшают самочувствие пациента, снижают уровень билирубинемии и трансаминаз, но повышают процент хронизации, поэтому обычно не исопльзуются (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Могут использоваться при холестатических формах. Преднизон 0,5 мг/кг/сутки первоначально, затем уменьшают дозировки вплоть до отмены менее чем через месяц. 4) Нет необходимости приостанавливать эстрогенную терапию (например, таблетки). Контролируйте пациента при лечении противоэпилептическими, гипогликемическими препаратами, антидепрессантами и антикоагулянтами.

570

44. Вирусные гепатиты

5) Противовирусная терапия гепатита А недоступна. У нас нет специфического лечения острой фазы гепатита В. Поскольку у 20% больных гепатитом С вирус элиминируется без терапии, лечение следует проводить пациентам с проявлениями персистирующей инфекции через 12 недель. Элиминация более вероятна у симптомных пациентов, 25-50%, чем у бессимптомных, 10-15% (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Продолжительность терапии острого гепатита пегилированным интерфероном α2b должна составлять 12 недель для респондентов и 24 недели в случае рецидива или отсутствия ответа или в случае инфекции генотипа 1, когда можно также рассмотреть комбинацию с рибавирином (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008).

3. ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ И ОСТРАЯ ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Подробнее Bernal, Lancet 376, 190; 2010 Чаще встречается при гепатите В (75% случаев), С и δ, чем при гепатите А. Смертность без трансплантации составляет 60-80% (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) и обусловлена энцефалопатией, кровотечением или почечной недостаточностью. zz Нет никакой специфической терапии. Важной является поддерживающая терапия в ожидании регенерации печени. Лечение осложнений: отек головного мозга (см. главу 78), гипогликемия (см. главу 67), кишечное кровотечение (см. главу 41), дыхательная недостаточность (см. главу 36), кардиогенный шок (см. главу 28), острая почечная недостаточность (см. главу 53), CID (см. главу 51), нарушения электролитного баланса (см. главу 22), портосистемная энцефалопатия (см. главу 45) Профилактическая антибиотикотерапия не показана, тогда как профилактика антигистаминными препаратами H2 полезна при кишечных кровотечениях. zz Кортикостероиды, даже в очень высоких дозах, бесполезны, поэтому не рекомендуются. zz Были предприняты героические попытки переливания крови, гипотермии, плазмафереза с полиакрилонитрильными мембранами, интерферон, но с разочаровывающими результатами. С недавних пор используется тип диализа MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System, система рециркуляции молекулярных адсорбентов). zz Трансплантация печени (см. пункт 3 главы 45) с выживаемостью 80% в течение одного года (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

4. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Только гепатиты В, С и D могут вызвать хронический гепатит, представляющие собой хроническое (> 6 месяцев) некротизирующее воспаление. Таблица 44.4.1 Гепатит A B C

Прогноз различных форм вирусного гепатита Выздоровление

Смертность

Хронизация

99,9% 80-85% более 25%.

0,1% 1-5% 1-3%

Никогда 5-10 % 70-80%

571

44. Вирусные гепатиты

Персистирующий хронический гепатит XX Терапия не требуется. XX Периодический контроль функXX Диета, воздержание от алкоголя. XX Избегайте гепатотоксических

препаратов.

ций печени для предотвращения опасности перехода к активной форме.

Хронический гепатит В

Подробнее The Med. Letter-TG 11, 6; 2013 Вирус гепатита В является основной причиной острого и хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Вирус гепатита В в 100 раз заразнее ВИЧ и в 8-10 раз, чем ВГС (Jain, Current Therapy 2009). В мире насчитывается более 350 миллионов хронически больных людей, но благодаря вакцинации их число сокращается (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Терапия редко приводит к эрадикации вируса, но снижает его репликацию и переход к фиброзу (Lung Lai, Lancet 362, 2089; 2003). 90-95% новорожденных и лиц с ослабленным иммунитетом и 20-30% детей прогрессируют в развитии хронического гепатита против 6% иммунокомпетентных взрослых (Jain, Current Therapy 2009) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Риск цирроза в этих случаях составляет 40% через 10-30 лет (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Факторы риска хронизации: возраст и иммунный статус (O’ Leary, Current Therapy 2005). Таблица 44.4.2 Предикторы положительного ответа на терапию (Zimmerman, Current Therapy 2004) XX серонегативность при ВИЧ-инфекции XX наличие признаков хронического активного гепатита при биопсии XX высокий уровень трансаминаз > 100 U/L XX низкий уровень вирусной ДНК ((HBV-DNA) в сыворотке крови (< 200 пико/мл)

XX анамнез симптоматического острого гепатита XX хроническая инфекция продолжительностью менее 2 месяцев XX женский пол XX гетеросексуалы XX взрослые

50% пациентов с гепатитом В и циррозом печени умирают в течение 5 лет после появления симптомов (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Профилактика Профилактика передачи инфекции от больных людей путем проведения скрининга доноров крови и защиты от рискованного поведения. С 1981 года доступна вакцина против ВГВ (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Специфическая терапия Показания для начала терапии: пациенты старше 30 лет HBeAgположительные с HBV DNA > 20.000 копий/мл и ALT > в 2 раза выше нормальных значений, а у пациентов <30 лет с уровнем HBV DNA>2.000 МЕ/мл и повышением трансаминаз при наличии признаков некротического воспаления или фиброза в биоптате печени и у пациентов с циррозом в присутствии HBV DNA (Takyar, Current Therapy 2020). Терапевтические подходы к лечению ВГВ различаются (Garber, Current Therapy 2017): - терапия интерферонами: пегилированный интерферон α-2a и интерферон α-2 b

572

44. Вирусные гепатиты

- аналоги нуклеозидов: ламивудин, телбивудин, энтекавир. - аналоги нуклеотидов: адефовир и тенофовир. Препаратом первого выбора является пегинтерферон α2а в течение 48-52 недель (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Он может быть приостановлен на 24 неделе, если имеются доказательства снижения значений ДНК HBV более чем в 100 раз (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) . В случае компенсированного цирроза и ДНК ВГВ > 20 000 копий/мл можно использовать длительное лечение Адефовиром или Энтекавиром; в случае декомпенсации - Адефовир + Ламивудин или Энтекавир до трансплантации (Jain, Current Therapy 2009). Комбинированная терапия у еще не прошедшего лечение пациента не дает больших результатов, она полезна в случае резистентности или при коинфекции ВИЧ, поскольку некоторые из препаратов эффективны при обеих патологиях и во избежание развития резистентности (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Среди пероральных препаратов первым выбором являются Entecavir или Tenofovir (Dienstag, NEJM 359, 1486; 2008), особенно эффективные в случаях декомпенсации или риска возникновения декомпенсации. Резкое прекращение приема противовирусных препаратов может привести к повышению уровня ДНК HBV, а также к обострению болезни, которая может быть тяжелой, а иногда и фатальной (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). В случае коинфекции ВГВ/ Таблица 44.4.3 Препарат

Препараты для лечения хронического гепатита В (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) Обычная доза у взрослых1

Пероральные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов2 Тенофовира дезопроксила фумарат 300 мг/сутки (Виреад) 0,5 мг/сутки (для пациентов, никогда не Энтекавир (Бараклюд) получавших лечения нуклеозидами) 600 мг/сутки Тельбивудин (Себиво) 10 мг/сутки Адефовир (Гепсера) 100 мг/сутки Ламивудин (Epivir HBV) 200 мг/сутки, для перорального раствора Эмтрицитабин (Emtriva) 240 мг/сутки. Интерфероны Интерферон альфа-2b2. 5 миллионов Ед в день или 10 миллионов Ед 3 раза в неделю ПК или ВМ в течение 16 недель. 180 мг 1 раз в неделю ПК в течение 48 Интерферон альфа-2а1 - пегилированный3 (Пегасис) недель * Могут быть доступны и другие лекарственные средства, содержащие те же активные ингредиенты. 1 В случае почечной недостаточности может потребоваться корректировка дозы. Оптимальная продолжительность терапии пероральными противовирусными препаратами не известна. Многие пациенты получают лечение до 5 лет, а другие - бессрочно. Эпивир ВГВ не может быть заменен эпивиром в схемах лечения ВИЧ.

ВГС рекомендовано сочетание пегилированных интерферонов и рибавирина (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Пегилированный интерферон α-2a Пегасис (см. гепатит С) в течение 48 недель в дозах 180 мкг/нед дает через 24 недели после отмены лучшие результаты, чем ламивудин отдельно или в комбинации. (Lau, NEJM 352, 2682; 2005). Благодаря еженедельной дозировке он заменил интерферон α-2b (The Med. Letter-TG 11, 6;

44. Вирусные гепатиты

573

2013). Предпочтительно у пациентов с хорошей функцией печени, у молодых людей или при низких значениях АЛТ, а также для снижения риска рака печени. Не рекомендуется при беременности. (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Генотипы A или B могут лучше реагировать на интерферон, чем другие генотипы (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Интерферон α-2b ИНТРОН А 5 млн/день или 10 млн/3 раза в неделю подкожно в течение 4-6 месяцев. Был препаратом выбора до появления пероральных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов (Jain, Current Therapy 2009). Побочные эффекты интерферона: психические расстройства, миелосупрессия, повышение чувствительности к бактериальным инфекциям, нейрокогнитивные нарушения, увеличение трансаминаз, алопеция, гипо- или гипертириодизм, шум в ушах, нарушение слуха и зрения, образование аутоантител, ретинопатия, пневмония, кардиотоксичность, индукция или обострение хронических аутоиммунных заболеваний (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). zz Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов XX Ламивудин Эпивир таб 150-300 мг и сир. 10 мг/мл. Аналог нуклеозидов (см. Главу 64, п.13) в дозах 100 мг (3 мг / кг) / день перорально в течение 1-3 лет, использовался в качестве альтернативы интерферону с улучшением в 60% случаев и ремиссиями в 18% через год и в 25% через 2 года терапии. Больше не рекомендуется в качестве препарата первой линии из-за развития резистентности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Через год терапии возникает резистентность с повышенной репликацией вируса и трансаминазой; через 5 лет резистентность повышается до 70% (Jain, Current Therapy 2009). Его также можно безопасно использовать при циррозе, где он оказывает положительное влияние на прогрессирование. Слабый ответ у пациентов со СПИДом. Предназначен для профилактики перед трансплантацией и после нее во избежание реинфекции пересаженной печени (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Побочные эффекты: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, головокружение, миалгия и риск развития панкреатита в случаях ВГВ/ВИЧ (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Энтекавир Бараклуд Аналог нуклеозидов. Дозировка: 0,5-1 мг/ сутки. Препарат выбора у пациентов, ранее не получавших лечение (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Больше не рекомендуется для штаммов HBV, устойчивых к ламивудину (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, сыпь и жар (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория С во время беременности. Его не следует применять в монотерапии ВГВ у ВИЧ-инфицированных/ВГВ (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Адефовира дипивоксил Гепсера таб. 10 мг. Пролекарство дифосфата адефовира (см. кап 64 п. 13 СПИД), применяется в дозировке 10 мг/сутки в течение 48 недель, эффективность схожа с эффективностью ламивудина (Volmar, Current Therapy 2006), но более редкое проявление устойчивости (30% через 5 лет). Может использоваться в качестве первого выбора или при ламивудинорезистентности (Volmar, Current Therapy 2006). Риск почечной токсичности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Определяет гистологическое, вирусологическое и биохимическое улучшение как

574

44. Вирусные гепатиты

у HbeAg-отрицательных, так и в HbeAg-положительных пациентов. Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Лечение можно прекратить через 4-6 месяцев после достижения сероконверсии, но возможны рецидивы. (Jain, Current Therapy 2009). XX Тенофовир Виреад (см. гл. 64 п. 13) 300 мг/сутки. Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Препарат выбора у пациентов, ранее не получавших лечение (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Недавно FDA одобрило тенофовир алафенамид Вемлиди для лечения хронической инфекции ВГВ у взрослых с компенсированным заболеванием печени. Дозировка 25 мг/сутки. Побочные эффекты: головная боль, боли в животе, усталость, кашель, тошнота и боли в спине (The Med Letter 4; 2017). XX Перспективны Эмтрицитабин (см. кап. 64 п. 13) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) и Клевудин (Dienstag, 359, 1486; 2008). zz Ингибиторы полимеразы XX Тельбивудин Себиво 600 мг. Дозировка 600 мг/сутки. Эффективность сравнима с ламивудином, но большая вероятность развития резистентности, 30% через 1 год. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Не рекомендуется для пациентов, уже устойчивых к ламивудину. Может быть альтернативой во время беременности (Liaw, Lancet 373, 582; 2009). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Может снизить вероятность передачи вируса от матери ребенку при высоком уровне виремии у беременных женщин (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Побочные эффекты: головная боль, кашель, тошнота, жар, периферическая невропатия, миопатия (The Med. LetterTG 11, 6; 2013). Формы, устойчивые к ламивудину, обладают высокой степенью перекрестной устойчивости к телбивудину, в то время как штаммы, устойчивые к адефовиру, остаются чувствительными (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Хороший прогноз даже при наличии 10% случаев фульминантного гепатита или цирроза. Недостаточное соблюдение режима лечения, в дополнение к повышению риска развития резистентности, может также привести к смертельному исходу (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Для снижения риска передачи вируса от матери ребенку необходима ранняя вакцинация или Ig, в отдельных случаях противовирусные препараты в третьем триместре (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009).

Хронический гепатит С

Подробнее Feeney, BMJ 349; g3308; 2014 , The Med. Letter 1461; 2015. Во всем мире насчитывается 180 миллионов хронических пациентов (Kim, Current Therapy, 2019), из которых 50% игнорируют болезнь. После заражения только 20% имеют симптомы острого гепатита, в то время как примерно в 85% случаев развивается хронический гепатит, определяемый как персистирование вируса после 6 месяцев после заражения. Хроническая инфекция гепатита С связана с постоянным воспалением печени, с повышенным риском фиброза или цирроза печени у 20% в течение 20 лет, а также с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Смертность в течение 5 лет составляет 0-2%, если цирроз печени отсутствует, в противном случае составляет 14-20% (Kim, Current Therapy, 2019).

575

44. Вирусные гепатиты Таблица 44.4.4. XX XX XX XX

Факторы риска прогрессирования цирроза печени (O’ Leary, Current Therapy 2005)

мужской пол алкоголь возраст > 40 лет вирусная инфекция ВГС

XX XX XX XX

овышение содержания железа в печени п стеатоз курение ожирение

Вакцинация против гепатитов А и В рекомендуется во всех случаях. Существует 7 генотипов ВГС, разделенных на 67 подтипов; в клинической практике чаще всего наблюдаются генотипы 1-4, которые также имеют разное географическое распределение: генотип 1b наиболее распространен в США (The Med. Letter 18, 1369; 2011), в Европе более распространен генотип 1a, в странах Ближнего Востока - 3 и арабских странах - 4 генотип. Вирусологический ответ определяется отсутствием РНК ВГС в сыворотке крови через 24 недели после прекращения лечения (Liang, NEJM 368, 1907; 2013), в то время как быстрый вирусологический ответ определяется отсутствием РНК ВГС через 4 недели (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). Пациенты 1-го генотипа с уровнем < 400 000 МЕ/мм, имеющие быстрый вирусологический ответ (< 50 МЕ/ мм), могут прекратить лечение через 24 недели (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). В течение нескольких лет стандартной терапией был пегилированный интерферон α + рибавирин в течение 48 недель независимо от генотипа. (The Med. Letter 1401; 2012) (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). С 2012 года, года введения в практику ингибиторов протеаз, предложены варианты комбинированной терапии на основе пегилированного интерферона α/нед + Рибавирин/12ч + ингибитор протеазы HCV/8ч (Hadigan, JAMA 3, 306; 2011), но только при генотипе 1 (The Med. Letter 1401; 2012). Однако этот подход необходимо пересмотреть в связи с различиями в реакции на лечение различных генотипов и внедрение прямых противовирусных препаратов (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). С 2014 года, благодаря внедрению новых противовирусных препаратов, 95% пациентов, инфицированных ВГС, излечиваются в течение 8-12 недель (Kim, Current Therapy, 2020). Новые противовирусные агенты можно классифицировать на основе целевого вирусного белка: 1) нуклеотидные ингибиторы полимеразы NS5B: софосбувир; 2) ингибиторы полимеразы NS5A: даклатасвир, эльбасвир, ладипасвир, омбитасвир и пибрентасвир; 3) ненуклеозидные ингибиторы NS5A: дасабувир; 4) Ингибиторы протеазы NS3 / 4A: cимепревир, паритапревир, последний используется в комбинации с ритонавиром, глекапревиром и глазопревиром (Kim, Current Therapy; 2019). zz Софосбувир Совалди таб. 400 мг. Дозировка: 400 мг/сутки. Одобренный FDA аналог ингибитора нуклеотидных полимераз NS5B для использования с интерфероном или без него для лечения инфекции, вызванной различными генотипами (The Med. Letter 1433; 2014). Он активируется на печеночном уровне (The Med. Letter 1433; 2014). Продемонстрировал мощную активность против всех генотипов ВГС (The Med. Letter 1433; 2014). В сочетании с рибавирином в течение 12 или 24 недель он также эффективно применялся при лечении коинфекции ВГС/ВИЧ (The Med. Letter 1433; 2014). Также является эффективным средством профилактики редицива гепатита С после пересадки печени (The Med. Letter 1433; 2014). Имеет несколько лекарственных взаимодействий, в

Генотип

Ледиспавир 90 мг/софосбувир 400 мг в фикисрованной дозе (Harvoni) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день

Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг в фиксированной дозировке (Эпклюза) 1 раз/день Элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг в фиксированной дозе (Zepatier) 1 раз/день

Глекапревир 300 мг/пибрентасвир 120 мг в фиксированной дозе (Мавирет) 1 раз/день Ледиспавир 90 мг/софосбувир 400 мг в фикисрованной дозе (Harvoni) 1 раз/день

Элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг в фиксированной дозе (Zepatier) 1 раз/день

Комбинация

Таб. 44.4.5 Схемы противовирусной терапии генотипов 1-4

12 12

Рассмотреть в некоторых случаях

12-16

12-24

Рассмотреть в некоторых случаях

Рассмотрите возможность добавления рибавирина при циррозе или неэффективности софосбувира Рассмотреть при предшествующей неэффективности софосбувира Не опробовано

8-16

Рассмотреть в некоторых случаях

Не опробовано

8-12

12-24

8-24

8-16

12-16

Продолжительность (недели)

Не опробовано

Рассмотреть в некоторых случаях

Добавьте рибавирин, если пробовали интерферон при циррозе печени.

Добавить РБВ и продлить до 16 недель при наличии резистентности из-за мутации NS5A (только генотип 1а) Не опробовано

Использование рибавирина (РБВ)

Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию

Лечение наивных пациентов 8 недель; 12-16 недель в некоторых случаях и при циррозе Антациды снижают абсорбцию; 8 недель только наивные пациенты с F0–2 и РНК HCV менее 6M МЕ / мл Антациды снижают абсорбцию

Безопасен при хронической почечной недостаточности; не рекомендуется при декомпенсированном циррозе

Примечания

576 44. Вирусные гепатиты

44. Вирусные гепатиты

577

том числе с амиодароном, что может привести к тяжелой брадикардии (Kim, Current Therapy; 2019); Рифампицин, карбамазепин и зверобой могут снижать его всасывание (Kim, Current Therapy; 2019). Исследуется комбинация Софосбувир+Симепревир (The Med. Letter 1433; 2014), а также ранее созданная комбинация Софосбувира и Ледипасвира Харвони для лечения ВГС генотипов 1, 4, 5 и 6 и у пациентов с сопутствующими ВГС и ВИЧ-инфекцией (The Med. Letter 148533; 2016), комбинация Софосбуфира и Велпатасвира (NS5A ингибитор) Epclusa ((The Med. Letter 9; 2016).) и комбинация Элбасвира (ингибитор NS5A) и Грацопревира (ингибитор протеазы NS3/4A) Zepatier для перорального лечения хронической инфекции вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 1 или 4 ((The Med. Letter 9; 2016).). zz Мавирет: пибрентасвир (ингибитор NS5A) + глекапревир (ингибитор протеазы NS3 / 4A) используется у пациентов, которые никогда не проходили лечение или после неудачной предыдущей терапии софосбувиром (The Med. Letter, 22; 2017). Общий устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения (УВО12) составил 98% у пациентов со всеми генотипами от 1 до 6 (The Med. Letter, 22; 2017). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось в исследованиях: головная боль, утомляемость и тошнота. Возможный риск реактивации вируса гепатита В при их использовании (The Med. Letter, 22; 2017). zz Восеви содержит три активных ингредиента: ингибитор полимеразы NS5B софосбувир и ингибитор NS5A велпатасвир zz Эпклюза, одобренный FDA, представляет собой новый ингибитор протеазы воксилапревир NS3 / 4A HCV (The Med.Letter, 22; 2017). Частота вирусологического ответа составляла от 91 до 100% у пациентов с вирусными подтипами 1-6. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были головная боль, усталость, тошнота и диарея (The Med.Letter, 22;2017).

Хронический гепатит D

HDV - это вирус, который действует только в сочетании с инфекцией HBV, он может быть коинфекцией при одновременном заражении с HBV, или суперинфекцией у уже HBV-положительного пациента. Это, как правило, тяжелый гепатит, с тяжелым прогнозом, с риском развития фульминантных форм в 2-20% случаев и хронизации в 70-80% случаев. Заболеваемость раком печени в три раза выше нормы. В основе терапии лежит интерферон, как и при гепатите В, в больших дозах в течение 48 недель. Нуклеозидная терапия неэффективна (Jain, Current Therapy 2009). EMA одобрило Hepcludex Bulevirtide f sc 2 мг для лечения HDV-РНК-позитивных взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени. Блокирует проникновение путем связывания и деактивации NTCP, печеночного переносчика солей желчных кислот, который действует как важный входной рецептор для HBV/HDV. В сочетании с тенофовиром это дало нормализацию АЛТ от 40 до 50% (EMA. europa.eu 2021).

Разные хронические гепатиты

Гепатит G или GB вирус C. Обычно он вызывает не болезнь, а снижение смертности ВИЧ-инфицированных, возможно,

578

44. Вирусные гепатиты

потому, что препятствует репликации (Evering, Current Therapy 2003). XX Хронический гепатит Е. У хронических пациентов нет специфической терапии.

Осложнения

Лечение возможных осложнений: энцефалопатия (см. раздел 45 п. 2), кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода (см. раздел 45 п. 2), асцит, цирроз, инфекции и почечная недостаточность. Все пациенты с гепатитами В и С должны пройти тестирование на ВИЧ, на риск коинфекции, учитывая общие пути передачи инфекции (Jain, Current Therapy 2009). 30% хронического гепатита С и 40% хронического гепатита В переходят в цирроз, из которых в 3-5% в год развивается гепатокарцинома (Jain, Current Therapy 2009). Последующее наблюдение рекомендуется пациентам с циррозом печени, с контролем α-фетопротеинов и ультразвуковым исследованием печени каждые 6 месяцев; более чувствительными, но и более дорогими являются КТ и МРТ (Jain, Current Therapy 2009)

ЦИРРОЗ Подробнее NEJM 350, 1646. Schuppan, Lancet

371, 838; 2008

Клинические аспекты 45.0.1

В США находится на двенадцатом месте среди причин смерти и вызывает 25 000 смертей в год (Kalia, Current Therapy 2017). 1) Этиотропная терапия. Устранение этиологических или отягчающих факторов. До сих JAMA http://com4pub. пор ни один препарат не показал эффективcom/qr/?id=338 ности в прекращении или обратном развитии цирротического процесса. Алкоголь является причиной в 29% случаев, гепатит - в 11% и оба эти фактора - в 46%. Другие этиологические факторы: билиарный цирроз, железо при гемохроматозе, медь при болезни Уилсона, препараты (амиодарон, НПВП, высокодозный эстроген, тамоксифен) в ятрогенных формах. Гепатиты вирусные В, С и аутоиммунный, первичный склерозирующий холангит, дефицит α1антитрипсина, синдром Бадда-Киари, безалкогольный и криптогенный стеатогепатит (см. пункт 1). Избегать курения, которое усугубляет остеодистрофию. Таблица 45.0.1

КЛАССИФИКАЦИЯ CHILD-PUGH-TURCOTTE (Carrion, Current Therapy 2020)

Сывороточный альбумин г/дл Сывороточный билирубин мкмоль/л МНО Асцит Энцефалопатия

1 балл

2 балла

3 балла

> 3,5 < 34

2,8-3,5 34-50

< 2, 8 > 50

< 1,7 нет нет

1,7 - 2,3 легкий I и II степени

> 2, 3 тяжелый III и IV степени

В зависимости от оценки: класс А - 5-6 баллов; класс В - 7-9 баллов; класс С - 10-15 баллов.

2) Диета. Важно изменить образ жизни, в частности, отказаться от употребления алкоголя и снизить вес, что важно для снижения инсулинорезистентности и, следовательно, воспалительного процесса в организме. Рекомендуется диета 1900 ккал (с 80 г белка) если пациент прикован к постели, 2500 ккал (со 100 г белка) при сидячем образе жизни, 3000 ккал (со 125 г белка) при обычном образе жизни. Содержание белка должно быть снижено только при наличии признаков портально-системной энцефалопатии (в данном случае не более 40 г белка). Большую часть калорий можно вводить в форме углеводов (до 300 г/сутки). Ограничение соли (< 4 г/сутки) показано, если наблюдается задержка воды с асцитом и отеками. Коррекция витаминодефицита, в частности, группы В при алкогольных формах и витамина К при гипопротромбинемии: 20 мг 3 р/д п/о или 20 мг 1-2 раза/сутки в/м. Ограничение употребления воды и контроль электролитов, в частности калия, магния и фосфора. Полезны антиоксидантные продукты питания, которые играют профилактическую роль в прогрессировании цирроза, в то время как потребление кофе, хотя и связано с ростом заболеваемости, по-видимому, снижает степень фиброза и риск развития гепатокарциномы (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014).

580

45. Цирроз

3) Покой. Показан при повышенной температуре, инфекции или ухудшении функции печени, в противном случае рекомендуется умеренная физическая активность, например, ходьба. 4) Полезна вакцинация против гепатитов А и В (хотя у пациента может не развиться ответ), пневмококка, гриппа и гемофильной палочки (Sokol,Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). 5) Кортикостероиды: (см. главу 13) обычно не назначаются, но могут применяться в случае хронического агрессивного аутоиммунного гепатита (см. пункт 1) . В алкогольных формах могут быть эффективными в обычных дозировках. 6) При тревожности можно использовать Оксазепам (15-30 мг), не метаболизируется в печени. Многие виды седативных средств, особенно барбитураты, не рекомендуются. 7) Лечение осложнений XX связанные с портальной гипертензией: асцит, портосистемная энцефалопатия, бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром (см. ниже). XX не связанные с портальной гипертензией: гематологические (дефицит витамина К, секвестрация тромбоцитов в селезенке, железо- или фолиеводефицитная анемия), остеодистрофия (см. главу 73), изменение метаболизма препаратов. 8) Контроль каждые 4-6 месяцев с учетом риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно после гепатита (Kumagi, BMJ 339, 5039; 2009). В этом случае ≈ 10% пациентов могут получить пользу от трансплантации (см. п. 3).

1. РАЗНООБРАЗИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Билиарный цирроз

Подробнее Selmi, Lancet 377, 1600; 2011 Это аутоиммунное заболевание, которым в основном страдают женщины в течение пятого десятилетия жизни. Без трансплантации выживаемость от начала симптомов составляет 7-10 лет. XX Урсодезоксихолевая кислота, хорошо переносится, является единственным препаратом, одобренным FDA. Обладает мультифакторным действием: стабилизирует мембраны, снижает синтез цитокинов, вытесняет наиболее токсичные желчные кислоты и увеличивает отток желчи. При применении на ранней стадии замедляет прогрессирование заболевания, появление варикозного расширения вен пищевода и трансплантацию, приводит к улучшению гематохимических тестов, уменьшению зуда и повышает выживаемость (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ответ является полным только в 33% случаев (Kaplan, NEJM 353, 1261; 2005). Неэффективна у пациентов после трансплантации (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Дозировка: 13-15 мг/кг/сутки (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Не имеет серьезных побочных эффектов (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ежемесячно по причине стеатореи назначаются жирорастворимые витамины: вит. A:100,000U, вит. D:10,000U; вит. K 10 мг обычно не требуется (Kotlyar, Current Therapy 2006). XX Низколипидный рацион питания (менее 40 г/день) со среднецепочечными триглицеридами и добавками кальция и витаминов А, D и К. Дислипидмия не требует другого лечения, кроме урсодезоксихолевой кислоты, так как уровень ЛПВП очень высок.

45. Цирроз

581

XX Многие авторы считают кортикостероиды не только неэффективными, но и вредными (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). XX Иммунодепрессанты и антифибротики отдельно или в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой не рекомендуются. XX Плазмаферез в рефрактерных случаях. XX Рекомендуется лечение остеопороза (см. главу 73 п. 1) (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). XX Трансплантация печени показана в наиболее рефрактерных случаях (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в возрасте < 55 лет; годичная выживаемость составляет 92%, пятилетняя - 85%, рецидив через 10 лет в 30% (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Аналогичные результаты наблюдаются при холангиокарциноме, при которой рекомендуется контролировать Ca 19-9 и CEA каждые 6 месяцев. Классификация для выявления пациентов для трансплантации основана на MELD.. XX Симптоматическое лечение зуда zz Холестирамин является препаратом выбора (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в дозах 12-16 г/сутки, начиная с 4 мг за 30 мин до завтрака и ужина (см. главу 69 п. 4). У детей 240 мг/кг/сутки разделены на 3 приема при максимальной дозе 6 г/сутки. zz Рифампицин, препарат второго выбора (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) в дозах 10 мг/кг/сутки в 2 дозах, максимум до 150 мг/12ч. Может быть гепатотоксичным. zz Антигистаминные препараты следует применять только в самых незначительных случаях и в вечернее время (см. главу 14). zz Опиоидные антагонисты (см. главу 1) являются резервными препаратами для рефрактерных случаев. Препарат выбора налтрексон в дозах 50 мг/сутки или налмафен и налоксон 0,002 мкг/кг/час до максимума 0,25 мкг/кг/час (Moses, Current Therapy 2012). zz Антагонисты серотонина, тип ондансетрона (см. гл. 47 п. 2) (Moses, Current Therapy 2012).

Цирроз вследствие склеротического холангита

Первичный склерозирующий холангит имеет частоту 10 случаев/ мил, в 90% связан с язвенным колитом, реже с болезнью Крона. Присутствует в 60% случаев гемохроматоза. Лечится кортикостероилами и иммуносупрессивными препаратами, но не влияет на естественное течение заболевания, на которое положительно влияют эндоскопическая или перкутанная дилатация билиарного стеноза (Yong, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Может вызывать цирроз и в 15% случаев холангиокарциному (Sterling, Current Therapy 2009). Использование урсодезоксихолевой кислоты не эффективно (Sterling, Current Therapy 2009). После трансплантации печени выживаемость составляет 70-80% через 5 лет (Sterling, Current Therapy 2009).

Цирроз вследствие гемохроматоза

Развивается в 60% случаев гемохроматоза (см. пункт 8 главы 49), большинство из которых C282Y, в то время как те, у кого мутация только H63D, не имеют повышенного риска (Sterling, Current Therapy 2009). Общая схема + кровопускания + дефероксамин десферал (применяется при сопутствующей анемии типа талассемии) + антидиабетическая терапия при необходимости. Риск гепатокарциномы в 200 раз выше, поэтому рекомендуется

582

45. Цирроз

наблюдать за пациентом с помощью УЗИ печени и определять каждые 4-6 месяцев α-фетопротеин. До тех пор пока избыток железа не будет удален (обычно 2-3 года) при значениях насыщения трансферрина сыворотки < 50% и сывороточным ферритином < 50 γ/L, кровопускания проводятся еженедельно по 500 мл (250 мг железа), затем через каждые 2-4 недели и наконец каждые 2-4 месяца (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегайте употребления алкоголя и добавок витамина С, которые увеличивают всасывание железа в кишечнике (Sterling, Current Therapy 2009). Окончательной терапией является трансплантация печени (см. пункт 8 главы 49).

Алкогольный цирроз

Подробнее Lucey, NEJM 360, 2758; 2009 Оценочная токсическая доза алкоголя составляет 80 г/сутки в течение 20 лет. Абсолютное воздержание от алкоголя может увеличить выживаемость пациентов с умеренным циррозом, с пятилетней выживаемостью > 90% при отсутствии асцита, желтухи или кишечного кровотечения (Ocama, Current Therapy 2004). Женский пол и лишний вес являются предрасполагающими факторами алкогольного цирроза (Sterling, Current Therapy 2009). Нет корреляции с видом употребляемого алкоголя (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Функция печени может ухудшиться в первые 2-3 недели после прекращения употребления, поскольку алкоголь оказывает иммуносупрессивное действие (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Терапия: полное воздержание от алкоголя, диета (см. предыдущий параграф), пентоксифиллин (см. параграф 1 главы 33) кажется эффективным в дозировке 400 мг/8ч в течение 4 недель (Sterling, Current Therapy 2009). В случае острого гепатита может быть полезным питание с 1,5 г/кг белка + витамины, особенно витамины группы В (см. главу 85, часть 3). Кортикостероиды не представляются эффективными, по крайней мере у 40% пациентов, и их применение вызывает споры (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Трансплантация является лучшей терапией на поздних стадиях, но требуется минимальный период воздержания в 6 месяцев (Sterling, Current Therapy 2009).

Цирроз Уилсона

Встречается редко (1 случай/миллион), следует подозревать в случае признаков хронического заболевания печени в возрасте < 25 лет, не поддающегося объяснению иным образом (Ala, Lancet 369, 397; 2007). Лечение (см. п. 2 главы 72) включает в себя общую схему, а также низкое содержание меди в рационе питания. Строгая диета не имеет смысла (Sterling, Current Therapy 2009). Диагностическими значениями являются концентрация меди > 250 мк/г сухой ткани печени (нормальные значения: 15-55 мг/г) или секреция с мочой > 50 мг/24ч (Ocama, Current Therapy 2004). Терапию, которая должна продолжаться на протяжении всей жизни, следует начинать заблаговременно, до того, как произойдет повреждение печени или мозга. Ранняя терапия имеет отличный прогноз, поздняя терапия неэффективна (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ответ разивается медленно и в 25% может быть начально ухудшение. Трансплантация печени может быть проведена на ранней стадии.

45. Цирроз

583

Цирроз из-за дефицита α1 антитрипсина

Дефицит передается генетически и может привести к заболеванию печени и эмфиземе. Один случай на 1600. У 20% заболевших младенцев наблюдается холестаз (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat.2005). Специфического лечения не существует. Используется урсодезоксихолевая кислота, которая может привести к снижению уровня трансаминаз, но ее влияние на прогноз неизвестно. Важно проводить скрининг на гепатокарциному. Трансплантация печени детям с холестазом в первые 5 лет жизни в 10-25%, а затем в 15-25% при декомпенсированном циррозе печени.

Хронический аутоиммунный гепатит

Подробнее Krawitt, NEJM 354, 54; 2006 При тяжелых формах 5-летняя смертность составляет 50%; она значительно снижается при лечении. 10-летняя смертность составляет <10%. (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). При бессимптомных и малосимптомных формах лечение не требуется (Hepatology 42, 53; 2005). Кандидатами на терапию являются пациенты с увеличением количества аминотрансфераз в 10 раз или в 5 раз, или если количество сывороточных глобулинов увеличено по крайней мере вдвое(Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Помните о неоднородности случаев. Кортикостероиды доказали свою эффективность, с быстрым исчезновением симптомов в большинстве случаев и более медленным (несколько месяцев) улучшением биохимических параметров. Повышают выживаемость, но, похоже, не останавливают развитие цирроза. Показаны в симптомных случаях, при отрицательном HBs Ag или с тяжелыми гистологическими изменениями. Одной из наиболее часто применяемых схем является крмбинация Преднизона и Азатиоприна: Преднизон 30 мг/сутки, при снижении аминотрансфераз на 50% или через неделю дозировка снижается до 20 мг/кг/ сутки, затем до 5 мг/нед. до 15 мг/сутки (Sterling, Current Therapy 2009).Если полная ремиссия будет достигнута через 6 месяцев, дозировка будет постепенно снижаться, пока не будет отменена через 2-3 месяца. Азатиоприн в дозах 50 мг/сутки следует начинать сразу же после постановки точного диагноза, поскольку он улучшает результаты и позволяет применять более низкие дозы кортикостероидов (Sterling, Current Therapy 2009). Дозировку кортикостероидов следует снижать, а затем прекратить прием через 6-12 месяцев, в то время как прием азатиоприна продолжается в течение 1-2 лет, если трансаминазы в норме; до прекращения лечения производится биопсия печени и если воспаление сохраняется, лечение продолжают (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Результаты: ремиссия в 90% случаев, рецидивы при прекращении лечения в 50-90% случаев и выздоровление в 15-20% (Sterling, Current Therapy 2009). Средняя выживаемость составляет 12 лет (по сравнению с 3 годами для не получавших лечение пациентов). В некоторых случаях необходима пожизненная терапия азатиоприном 2 мг/кг/сутки, но 10-30% пациентов остаются в состоянии ремиссии без медикаментов после как минимум 4-летней терапии кортизоном и азатиоприном 0,5 мг/кг/д (Okama, Current Therapy 2004). Хорошие результаты были получены при терапии циклоспорином, метотрексатом, такролимусом и микофенолатом у пациентов с остутствием

584

45. Цирроз

клинического ответа (нон-респондеров, non-responders) (см. главу 13) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Трансплантация печени рассматривается у пациентов с рефрактерностью или неперносимостью лечения, либо при запущенных формах, с пятилетней выживаемостью 80-90% (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). В 33% случаев встречаются рецидивы (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 20-50% детей нуждаются в трансплантации в течение жизни, 80% которых успешны (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Неалкогольный стеатогепатит

Подробнее Sattar, BMJ 349, g4596; 2014. Также известен как NASH или NAFLD (безалкогольная жировая дистрофия печени), хотя последнее определение должно быть ограничено лицами, употребляющими алкоголь <20г/сутки (2,5 единиц) у женщин и <30г/сутки (3,75 единиц) у мужчин. С клинической точки зрения, как ожирение, так и алкоголь способствуют прогрессированию заболевания. Это наиболее частая причина повышения уровня трансаминаз, распространенность среди населения в целом составляет 20%, а среди пациентов с диабетом I типа - до 70%. Первой стадией NAFLD является печеночный стеатоз, при котором содержание жира в печени превышает 5% ее объема. Простой стеатоз обычно доброкачественный, но из-за его высокой распространенности он может быть важной причиной цирроза. Безалкогольный стеатогепатит (NASH) развивается при возникновении воспалительного процесс с повышенным риском прогрессирования фиброза, цирроза и гепатокарциномы. В связи с инсулинорезистентностью и гипергликемией, тесно связанными с диабетом и ожирением второго типа, он может быть вызван такими препаратами, как кортизон, эстроген, тамоксифен, амиодарон, дилтиазем, антиретровирусная терапия или полным парентеральным питанием, быстрой потерей веса и голоданием. Помните, что у детей ферменты печени и ультразвуковое исследование печени не так специфичны при диагностике, как у взрослых, поэтому биопсия предпочтительнее (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011), однако биопсия не обязательна для постановки диганоза (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). Терапия: перед началом лечения необходимо произвести контроль уровня трансаминаз через 3-6 месяцев, устранить возможные причины, изменить образ жизни, чтобы снизить инсулинорезистентность и тем самым предотвратить сердечно-сосудистый риск. Очень полезны регулярная физическая активность, диета с низким содержанием жиров и алкоголя, снижение стресса и веса (Anstee, BMJ 343, 3897; 2011). Если уровень трансаминаз повышен в 3 раза (с AST<ALT), то через 2-3 месяца следует повторить контроль функции печени, соблюдая воздержание от алкоголя и снижение веса. Повышение уровня трансаминаз > 3-кратного предела указывает на отличную от NALD этиологию, поэтому полезно повторить осмотр у специалиста и оценку через несколько недель. Метформин и глитазоны, такие как пиоглитазон, улучшают гистологическую картину печени печени (Targher, BMJ 363, 1341; 2010), также эффективными представляются кофеин и витамин Е 800 Ед/д (Bakhutashvili, Current Therapy 2020).

Другое

Кардиальный цирроз: общая схема + лечение сердечных заболеваний.

585

45. Цирроз

Хронический медикаментозный гепатит. Приостановить действие следующих препаратов: изониазид, α-метилдопа, дантролен, аспирин и др. XX Хронический криптогенный гепатит. Кортикостероиды являются препаратами резерва в отдельных случаях. XX

2. ОСЛОЖНЕНИЯ Асцитогенный цирроз печени

Цирроз является причиной 75% случаев асцита. В 30-50% компенсированного цирроза асцит развивается в течение 10 лет (Kotlyar, Current Therapy 2006). Выживаемость при асците составляет 50% в течение 2 лет, если пациент реагирует на диуретики, 50% в течение 6 месяцев и 35% в течение года, если ответа нет (Sterling, Current Therapy 2009). В случаях с уровнем альбумина <3 г / 100 мл, билирубина> 3 мг / мл, асцита, энцефалопатии, кахексии и кишечного кровотечения летальность через 6 месяцев составляет 50% (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Причинами смерти являются: печеночная недостаточность (49%), карцинома печени (22%), кишечное кровотечение (13%), гепаторенальный синдром (8%), инфекции (3%), другие (5%). Сам по себе не является показанием к терапии, но лечение будет проводиться, если беспокоит пациента, препятствует дыханию, сопровождается объемной пупочной грыжей, рецидивирующим бактериальным перитонитом. 1) Постельный режим иногда помогает улучшить диурез (Ocama, Current Therapy 2004). Ежедневный контроль веса, количества мочи и электролитов. Оценить возможное наличие триггерных факторов: чрезмерное введение натрия или воды, прерывание мочегонной терапии, чрезмерные физические нагрузки, острое злоупотребление алкоголем, употребление гепатотоксических препаратов и сопутствующие заболевания. 2) Гипонатриевый рацион питания, 0,5-2 г (22-88 мЭкв) натрия/ день или менее, имеет первостепенное значение, может обеспечить полное разрешение в 10% случаев. Ограничение воды до 1 л/день, если натриемия составляет < 125 мкв/л. Рис, картофель и яйца содержат мало соли. 3) Мочегонные средства (см. главу 9), если не было реакции на гипонатриевую диету. Спиронолактон является первым выбором, начиная с 100 мг/сутки и увеличивая на 100 мг/3-5 дней до 400 мг/ сутки (Kalia, Current Therapy 2017). Если противопоказан, используйте амилорид или триамтерин (Sterling, Current Therapy 2009). Для достижения эффекта требуется 2-3 дня, эффективен в 25-50% случаев. При его неэффективности назначается другое мочегонное средство, например, гидрохлоротиазид или фуросемид 40 мг (Kalia, Current Therapy 2017). Обычно назначается 100 мг спиронолактона на каждые 40 мг фуросемида. Помните, что 500, максимум 900 мл/ сутки асцитической жидкости может проникать из перитонеальной полости во внутрисосудистое пространство, поэтому рекомендуется, чтобы пациент терял не более 0,5 кг/сутки, если нет отёков и не более 0,8-1 кг/сутки при наличии отечности (Sterling, Current Therapy 2009). Полезно сочетать с плазмозамещающими растворами для снижения процента рецидивов (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). Пример лечения: начните с постельного режима, гипонатриевого режима питания и ограничения потребления жидкости. Если

586

45. Цирроз

через 4 дня потеря веса составит менее 2 кг, добавьте 100-200 мг/ сутки спиронолактона и 25-50 мг/сутки фуросемида. Если через 4 дня потеря веса составит менее 2 кг, увеличьте дозу спиронолактона до 400 мг/сутки и фуросемида до 75-160 мг/сутки (Sterling, Current Therapy 2009). Мочегонные средства следует уменьшать или прекращать давать при «flapping», гиперазотемии или потере веса свыше 0,5 кг/сутки. Внимательно следить за электролитическими изменениями, в частности, калия. При отсутствии реакции на мочегонные средства (5%) выживаемость в течение одного года составляет 50%. Избегайте использования НПВС, которые могут повлиять на работу почек. Контролируйте электролиты и, в частности, K (см. главу 22). 4) Человеческий альбумин: 25-100 г/сутки в течение 3-4 дней. Обоалает высокой эффективностью, несмотря на высокую стоимость, но, учитывая быстрый “оборот” («turnover»), имеет ограниченную эффективность во времени. В случае парацентеза потребуется повторное введение 8-10 г альбумина на литр, за вычетом объемов > 5 л, хотя не все авторы сэтим согласны. Альбумин не показан при альбуминемии > 2,5 г/л или протеинемии > 7 г/л или в качестве источника питательных веществ (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Альбумин, доступный в концентрации 5% (5 г/100 мл изотоническогораствора) и 25% (25 г/100 мл гипертонического раствора), не представляет риска передачи гепатита. Очень эффективное вещество и препарат выбора во многих случаях, однако, он неэффективен в условиях обезвоживания, особенно в концентрациях 25%. Дозировка: 0,5 мл/кг при 5% в течение 30 мин. 5) Кортикостероиды (см. главу 13) иногда могут быть полезны, особенно при посталкогольном циррозе, если вышеупомянутые терапевтические меры не дают результата. 6) Парацентез (см. п. 5 главы 91) следует использовать только в диагностических целях или в острой фазе при наличии серьезных заболеваний, вызванных повышенным брюшным давлением. В случаях, нечувствительных к терапии, может использоваться парацентез с реинфузией альбумина (8 г/л) или асцитической жидкости после ультрафильтрации, когда дренаж асцита составляет <5л (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Простой парацентез обладает кратковременной эффективностью (после 2000 мл парацентеза, 50% уозвращается через 24 часа и остальное через 3-4 дня) и вызывает дисперсию белка. В некоторых случаях один или два центра могут способствовать началу длительного диуреза. Ультрафильтрация позволяет удалить более 10 литров за 24 часа. Однако это непростая, дорогостоящая техника с различными противопоказаниями (заболевания сердца, нарушения свертываемости крови, подтвержденная печеночная недостаточность) и осложнениями (внутрибрюшное кровотечение, разрыв варикозно расширенных вен пищевода, повышение температуры, тахикардия и отек легких). 7) Трансъюгулярное чрескожное внутрипеченочное портосистемное шунтирование или TIPS. Положительные результаты были получены в 66% случаев (Sterling, Current Therapy 2009). Требуется хорошая сердечная функция (FE > 55%) (Kotlyar, Current Therapy 2006). Они предназначены для случаев кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, асцитов, которые не поддаются лечению или требуют

587

45. Цирроз

более 2 парацентезов/месяц и служат “мостом” к пересадке печени (Kotlyar, Current Therapy 2006) (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). В рефрактерных случаях мочегонные средства эффективны в 75% случаев (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) Брюшинно-яремное шунтирование или TIPSS, с однонаправленным катететером в силастике с клапаном Le Veen, когда внутрибрюшное давление превышает давление в полой вене на 5 см водного столба, клапан открывается, пропуская жидкость Проходимость обычно составляет всего несколько месяцев и не увеличивает выживаемость. Сегодня от них практически отказываются из-за противопоказаний и осложнений; предпочтение отдается TIPS (Gines, NEJM 350, 1646; 2004) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 9) Антагонисты вазопрессина (см. гл. 22 п. 3) изучаются на предмет лечения тяжелой гипонатриемии (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 10) Хирургическое лечение состоит в создании порто-кавального анастомоза и является предпочтительным в трудноизлечимых случаях и при кровотечениях из варикозно расширенных вен. В отдельных случаях может быть использована трансплантация печени.

Спонтанный бактериальный перитонит

Присутствует у 10-30% больных асцитом и 30% госпитализированных пациентов, смертность составляет 90%, обычно из-за почечной недостаточности, снижается до 20% при своевременной терапии (Sterling, Current Therapy 2009). Часто (70%) развивается из-за Грам-отрицательных микроорганизмов, таких как псевдомонады, пневмококки или E. Coli (Sterling, Current Therapy 2009). Ранняя диагностика может быть достигнута при парацентезе и >250 нейтрофилов/мл. Цефалоспорины третьего поколения типа цефотаксима применяются в дозе 2 г внутривенно/8ч в течение 5 дней (Carrion, Current Therapy 2020). Полезно назначение альбумина в дозировке 1,5 г/кг в течение 6 часов, которую необходимо повторить через 48 часов (Kotlyar, Current Therapy 2006). Мочегонные средства должны быть отменены во время инфекции (Sterling, Current Therapy 2009). Профилактика Лечение асцита (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Рецидивы в течение года достигают 70%. Антибиотикопрофилактика может способствовать появлению устойчивых микроорганизмов и поэтому предназначена только для пациентов с кишечными кровотечениями или с уровнем белка в асцитической жидкости > 1 г/ дл или нейтрофилами > 250/мм3. Норфлоксацин можно применять в профилактических целях в доировке 400 мг/сутки. Офлоксацин 400 мг/сутки и ципрофлоксацин 750 мг/неделю снижают частоту рецидивов в течение одного года с 68% до 20% ((Kotlyar, Current Therapy 2006).). Можно также использовать котримоксазол или цефалоспорины третьего поколения, такие как цефотаксим (Carrion, Current Therapy 2020).

Гепато-ренальный синдром

У 20% пациентов с асцитом развивается в течение одного года и у 40% в течение 5 лет (Sterling, Current Therapy 2009). Существуют два типа, один из которых характеризуется быстрой (менее 2

588

45. Цирроз

недель) и прогрессирующей почечной недостаточностью со смертностью 80% и средней продолжительностью жизни 2 недели (тип I), и более постепенным развитием с лучшим прогнозом (тип II) и смертностью 50% через 6 месяцев (Sterling, Current Therapy 2009). Причиной являются истощение плазмы вследствие применения мочегонных средств; следует избегать гиповолемии, использования НПВС, кишечных кровотечений и сепсиса (Sterling, Current Therapy 2009). Диуретики следует отменить, пациенту необходима регидратация и реинфузия альбумина (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Лучшей формой лечения является трансплантация. Лечение асцита (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). В форме типа I допамин и простагландины не эффективны, в то время как сосудосуживающие, такие как норадреналин 0,5-3 мг/ч внутривенно или терлипрессин 0,5-2 мг/4-6 ч внутривенно в течение 15 дней в сочетании с плазмозамещающим средством, таким как альбумин 1 г/кг в первый день и 20-40 г/сут в течение 20 дней (Sterling, Current Therapy 2009). Также полезен в отдельных случаях мидодрин 7,5-15 мг/8ч в течение 20 дней в сочетании с октреотидом 100-300 мкг/8ч подкожно (Kalia, Current Therapy 2017). Перспективно использование MARS (молекулярно-адсорбентная рециркуляционная система), в частности, диализа, способного удалять вещества, связанные с альбумином (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). В некоторых случаях TIPS также показало свою эффективность (Kalia, Current Therapy 2017) .

Гепато-пульмональный синдром

Развивается при 15-20% цирроза, вызванного избытком оксида азота и чрезмерной экспрессией рецептора эндотелина В, что приводит к легочной артериальной вазодилатации, шунтированию и гипоксемии (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Кроме кислородной терапии и трансплантации печени лечения нет (Kalia, Current Therapy 2017).

Легочная гипертензия

Обнаруживается у 2-12,5% пациентов с рефрактерным асцитом и вызывается легочными артериолярными вазоконстрикторами и такими факторами, как TGF β1. С переменным преимуществом используются несколько препаратов: простациклины, такие как эпопростенол или бозентан, антагонист эндотелинных рецепторов сильденафил, ингибитор фосфодиэстеразы или вазодилатор Илопрост (Kalia, Current Therapy 2017). Бета-блокаторы следует применять с осторожностью из-за их депрессорного воздействия на сердечную деятельность, а антигоакулянтную терапию следует рассматривать в связи с высоким риском легочного тромбоза в результате венозного застоя (Kalia, Current Therapy 2017); единственная терапия - трансплантация печени, если сердце в хорошем состоянии (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008).

Портальносистемная энцефалопатия

Терапия является симптоматической, поэтому ее следует применять только в тех случаях, когда имеются клинические симптомы и в основном для снижения всасывания белка. XX Питание поддерживать потребление белка на уровне 1,2-1,5 г/кг/день, распределяя его в небольших и частых приемах пищи, с закуской на основе сложных углеводов поздно вечером (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). Используйте молоко и растительные

45. Цирроз

589

белки, поскольку они производят меньше аммиака и обладают слабительным действием (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ежедневное потребление калорий должно быть адекватным: 2000 калорий в день. Со временем необходимо отслеживать потребление белка, чтобы избежать гипоальбуминемии, нарушения регенерации печени, повышенной восприимчивости к инфекции и снижения выживаемости (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезность продуктов, богатых разветвленными аминокислотами, не была подтверждена, в то время как эрадикация Helicobacter pylori может быть полезной (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Невсасывающиеся дисахариды лактулоза Дюфалак или Леволак являются наиболее важной терапией и являются первым выбором, поскольку обладают той же эффективностью, что и неомицин (90% случаев), но не являются нефротоксичным веществом. Обычная доза составляет 30-60 г/сутки и корректируется, чтобы вызвать до 3-4 опорожнений кишечника в день (Sterling, Current Therapy 2009). Не абсорбируется и не метаболизируется; закисление просвета кишечника тормозит развитие протеолитической флоры в пользу сахаролитической, снижая выработку аммиака; увеличивает скорость кишечного транзита, тем самым уменьшая абсорбцию, способствуя выведению аммиака. Избегайте чрезмерного использования, чтобы не вызывать повышение преренальной азотемии и электролитный дисбаланс, такой как гипернатриемия, из-за осмотической диареи (Carrion, Current Therapy 2020). Побочные эффекты: диарея и потеря калия. zz Кристаллическая лактоза, не содержащая глицидных примесей Epalfen (саше 3-6 г, сироп 60%), кристаллы Laevolac (саше 10 г, сироп 66%). Лактитол является многообещающим из-за его более предсказуемого катартического эффекта, более приятного вкуса и более быстрого действия (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Если пациент не может принять препарат перорально или при рефрактерных формах, можно использовать клизму, 300 мл лактулозы или лактитола + 700 мл воды через 30-60 мин 2-3 раза в день, ответ обычно прибывает через 4-6 часов. (Sterling, Current Therapy 2009). Если ответа нет, прибегают к другим препаратам (см. “Печеночная кома” ниже). XX Слабительные: Также полезен полиэтиленгликоль, кишечное слабительное; способен уменьшить присутствие бактерий, ответственных за производство аммиака (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). XX Пробиотики эффективны в снижении печеночной энцефалопатии. Применяется в йогуртовой или таблетированной форме. Предпочтительны ферменты на основе Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015), хотя нет достаточных доказательств для подтверждения их регулярного использования. XX Кишечные дезинфектанты Неомицин (2-4 г/сутки) или рифамиксин в сочетании с лактулозой или вместо нее. Неомицин (см. п. 10 главы 19) абсорбируется на 3%, поэтому его ототоксичность и нефротоксичность, которые не представляют проблемы для краткосрочного лечения, могут проявляться при длительном лечении. Длительное применение препарата не рекомендуется и сомнительно даже при коротких курсах (Sterling, Current Therapy 2009). Рифамиксин рекомендуется применять в дозе 550 мг/12ч в

590

45. Цирроз

качестве вторичной профилактики и для профилактики печеночной энцефалопатии (Kalia, Current Therapy 2017) (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). В качестве альтернативы можно использовать: ванкомицин, метронидазол (Kalia, Current Therapy 2017). Избегать опиатов, добавок кальция и железа (Sterling, Current Therapy 2009).

Печеночная кома

1) Лучшей терапией является, по возможности, профилактика или иная этиотропная терапия (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). 2) Парентеральное питание часто требуется и должно быть богато сахарами и белками, с низким содержанием ароматических аминокислот, таких как триптофан, тирозин и фенилаланин, с высоким содержанием витаминов и калорий (см. главу 24). Для этой цели можно найти внутривенные или пероральные растворы, содержащие неароматические (разветвленные) аминокислоты (например, лейцин, валин, изолейцин), которые, не участвуя в синтезе ложных трансмиттеров, не влияют на церебральные симптомы и не усугубляют кому. Однако их полезность при печеночной энцефалопатии сомнительна (Black, Current Therapy 2003). Предлагается использование кетокислот (кетокислота получается путем удаления аминогруппы, например, α-кетоглютаровая кислота - это кетокислота, получаемая путем деамирования глутаминовой кислоты) в растворе для внутривенного введения. Как можно скорее следует возобновить энтеральное кормление, начиная с 20 г/сутки белка и увеличивая его на 10 г/сутки каждые 3-5 дней (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Растительные белки переносятся лучше. Таблица 45.2.1 Наиболее частые причины возникновения печеночной комы XX кишечные кровотечения XX неправильное применение мочегонных и/или успокаивающих средств XX гипокалиемия и алкалоз XX чрезмерное введение белков XX обострение гепатопатии XX тромбоз портальной вены

XX запор XX инфекции XX хирургические вмешательства в целом, TIPS и порто-кавальное шунтирование в частности XX почечная недостаточность XX гепатоцеллюлярная карцинома

3) Уменьшение кишечного всасывания белка, особенно при кишечном кровотечении, за счет: XX Клизм, которые повторяются несколько раз в день; некоторые авторы получили хорошие результаты, вводя 5 литров раствора, содержащего маннитол (40 г / л), хлорид натрия (1 г / л) и хлорид калия (1 г / л), перорально или через назогастральный зонд в течение 3 часов ( 33 мл / мин). Повторять клизмы. Во время этой терапии контролируйте состояние пациента (давление, диурез, электролиты, кислотно-щелочной баланс, объем живота, количество кала). XX Лактулоза Дюфалак 70 г/100 мл, Леволак 50 г/100 мл (см. выше). XX Неомицин (см. главу 19 п. 10) для уничтожения кишечной флоры и, таким образом, снижения процессов дезаминирования кишечника и высвобождения ложных трансмиттеров. Он показан в случаях, когда пациент не отреагировал только на лактулозу (Kotlyar, Current Therapy 2006). Отек кишечника и портальная гипертензия могут способствовать всасыванию и нефротоксичности (Mezey, Current Therapy 2001). Дозировка: 2-6 г/сутки. В качестве альтернативы можно использовать метронидазол (250

45. Цирроз

591

мг/8-12ч) и ванкомицин (1 г/12ч) или рифаксимин, которые обладают аналогичной эффективностью. Они могут сочетаться с лактулозой, но хроническая терапия не рекомендуется. 4) Аминокислоты, такие как аргинин, цитруллин, орнитин, связывающие аммиак с образованием мочевины. Их применение, в теории, должно быть полезным, но, в действительности, гипераммонемия не является причиной комы печени, а лишь ее признаком (можно иметь печеночную кому с нормальным аммиаком и наоборот), поэтому их применение не только не приносит пользу, но и, действительно, повышает синтез таких ложных трансмиттеров, как Октопамин и Бетафенилетаноламин, которые действительно являются виновниками комы. То есть эти препараты будут не только бесполезными, но и вредными. То же самое можно сказать и о глутаминовой кислоте. 5) Корректировка гидроэлектролитических изменений и кислотно-щелочного баланса (см. главу 22). В частности, обратите внимание на гипокалиемию и гипогликемию. Контролируйте цинк, потому что многие ферменты зависят от цинка и, возможно, применяйте его в дозах 600 мг/сутки (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Лечение гипоксии, шока, обезвоживания и инфекции. FDA одобрено для лечения острой или хронической гипераммонемии с дефицитом N-ацетилглютаматсинтазы, карбаглу 200 мг карглумовой кислоты, активатора карбамоилфосфатсинтазы1 (Chan, Current Therapy 2013). 6) Противопаркинсонические средства (см. гл. 83). Сходство симптоматики экстрапирамидных нарушений при печеночной коме с болезнью Паркинсона позволило предположить, что те же препараты, что используются в терапии Паркинсона, могут быть использованы в терапии неврологических расстройств печеночной комы. Эта терапия не показала явного эффекта. 7) Исследуются антагонисты бензодиазепиновых рецепторов типа Flumazenil Anexate ампула внутривенно 0,5 мг, являются дорогостоящими, требуют парентерального введения, имеют короткий эффект и эффективны только в 30% случаев (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) В формах, нечувствительных к вышеуказанной терапии, может применяться экстракорпоральная очистка диализаторами с полиакрилонитрильными мембранами или кровопускание плюс перитонеальный диализ. Были предприняты попытки перекрестной циркуляции крови с добровольцами, свиньями или их печенью, но результаты оказались неутешительными. 9) Кортикостероиды не только бесполезны, но и вредны.

Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода

Для подробного изучения Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010 Варикозное расширение вен пищевода развивается у 25-30% пациентов с циррозом и составляет 90% причин желудочного кровотечения у этих пациентов (Azar, Current Therapy 2017) и кровотечения у 30% (Chen, Current Therapy 2008). Смертность в настоящее время составляет 30% по сравнению с 50% 20 лет назад и составляет 20% кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта (см. гл. 47 пар 19) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). У 60% выживших без терапии

592

45. Цирроз

развивается рецидив в течение одного года с летальностью 15-20% (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). 1) Госпитализировать всех пациентов, даже при подозрении. В 60-80% случаев кровотечение прекращается самопроизвольно, но невозможно предсказать, в каких случаях, и у 50% происходит рецидив в течение недели (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хотя кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода является наиболее частой причиной кровотечений у пациентов с циррозом, следует исключить другие причины кровотечения, в частности, язву (Azar, Current Therapy 2017). 2) Пациента всегда следует интубировать (особенно если он страдает энцефалопатией) для адекватной вентиляции, из-за риска аспирационной пневмонии, удушья и с целью облегчения эндоскопии (Chen, Current Therapy 2008) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 3) Терапия гиповолемического шока (см. гл. 28). Систолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст. и частота сердечных сокращений > 100 уд/мин обычно указывают на потерю > 20% объема крови. ЦВД следует поддерживать на уровне около 5 см вод.ст. и гематокрит > 30 (Black, Current Therapy 2003). Антигеморрагическая терапия (см. главу 11). Свежая кровь или ее производные, такие как свежезамороженная плазма, и, возможно, антифибринолитики (капролизин, Угурол), а при удлинении протромбинового периода - Vit. K 10-25 мг внутривенно или в/м (часто ассоциируется с коагуляционным дефицитом). Коагулянты не рекомендуются (см. главу 11). 4) Установите назогастральный зонд для контроля кровотечения и произведите лаваж растворами комнатной температуры (холодные растворы изменяют коагуляцию). Этот первый подход прост, практически лишен осложнений и улучшает втзуализацию (McQuaid,Current Med. Diag. Treat. 2005). Его присутствие не вызывает кровотечения. Катетер мочевого пузыря позволяет контролировать почасовой диурез и, следовательно, состояние сердечно-сосудистой системы. 5) Эндоскопия Эндоскопия полезна для подтверждения диагноза, ведь у 50% пациентов, подозреваемых в наличии варикозного расширения, кровотечение происходит не из варикозно расширенных вен, а из желудка или двенадцатиперстной кишки. Эндоскопическая перевязка более безопасна и эффективна, при меньшем числе рецидивов по сравнению со склеротерапией (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Stiegmann, Current Therapy 2006). Используется сразу после разрешения шока и стабилизации состояния пациента. Столь же эффективна как портокавальный шунт. Не ухудшает работу печени и энцефалопатию. Считается первым выбором, но требует особо опытного персонала (Apple, Current Therapy 2004). Применение эритромицина перед эндоскопией оказалось полезным для улучшения видимости во время процедуры (Azar, Current Therapy 2017). Результаты положительны в 80-90% случаев и могут доходить до 100% при повторении (Azar, Current Therapy 2017). В случаях, когда видимость не достаточна для перевязки, будет использоваться склеротерапия варикозного расширения вен с такой же эффективностью, но с большими осложнениями (Stiegmann, Current Therapy 2006): изъязвления, стеноз, перфорации, плевральный выпот, респираторные расстройства и сепсис.

45. Цирроз

593

Некоторые предпочитают склеротерапию на первом этапе, а затем перевязку, которая обременена меньшим количеством осложнений, но требует второй интубации после диагностической (Apple, Current Therapy 2004). После остановки кровотечения эндоскопия повторяется через 7-10 дней, через месяц, а затем каждые 3 месяца, пока все варикозные вены не будут обработаны (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Рецидивы сокращаются с 80% до 50%, а смертность снижается на 25%. 6) Медикаментозная терапия Эффективность ниже, чем у эндоскопии, но их сочетание может быть эффективным (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Применяется, когда эндоскопия оказалась неэффективной или недоступной, или в период ее ожидания или в сочетании с ней, и продолжается следующие 24 часа (Apple, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Целью является восстановление портального давления < 12 мм рт.ст. Используется прикрытие антибиотиками цефтриаксоном или норфлоксацином (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). 6a) Вазоконстрикторы Терлипрессин Глипрессин амп. 500-1000 мкг, синтетический аналог Вазопрессина, с более длительным периодом полувыведения, более эффективный и лучше переносится (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это препарат первого выбора (Apple, Current Therapy 2004). Дозировка: болюсом по 2 мг/4ч в течение первых 24 ч и 1 мг/4 ч в течение следующих 24-48 ч (Azar, Current Therapy 2017). Начинается перед перевязкой и продолжается в течение 5 дней для уменьшения рецидивов (вводится в болюсах по 2 мг/4ч). Уменьшает портальное давление на 15-35%. Может сочетаться с нитратами. XX Октреотид Сандостатин амп. в/в п/п 0,1-0,5-1 мг Синтетический аналог соматостатина, но предпочтительнее, поскольку при аналогичной эффективности обладает меньшим количеством побочных эффектов. Дозировка: 50 мкг/ч в течение 2-5 дней после контроля кровотечения с целью снижения риска раннего рецидива (Azar, Current Therapy 2017) (см. гл. 41 п. 4). Полувыведение 2 часа. Действует в 80% случаев (Chen, Current Therapy 2008). Приводит к увеличению агрегации тромбоцитов, уменьшению секреции желудка и снижению портального давления до физиологических значений (< 10 мм рт.ст.). Препарат оказывает немедленное воздействие на кровотечение, но не на артериальное давление. Применяется после нормализации сердечно-сосудистой гемодинамики. Эффективность выше, чем у соматостатина и вазопрессина, но ниже, чем у перевязки (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Соматостатин Соматостатин (см. главу 41). Аналогичен октреотиду, но имеет больше побочных эффектов. Дозировка: 250 мкг болюса + 250 мкг/ч в течение 2-5 дней (Azar, Current Therapy 2017) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). XX Вазопрессин Эмпрессин амп. 40 Ед/2 мл. Теперь заменен октреотидом из-за большей переносимости и эффективности (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Вапреотид, аналог соматостатина, в стадии исследования (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Дозировка: 50 мкг болюсно + 50 мкг/ч в/в (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).

594

45. Цирроз

6b) Нитраты: полезны в сочетании с Венитрином в/в 40 мкг/ мин, могут быть увеличены до 400 мкг/мин (см. главу 25). Они повышают эффективность и уменьшают ишемические побочные эффекты на уровне миокарда аналогов вазопрессина (Sharara, NEJM 345, 669; 2001) (Stiegmann, Current Therapy 2006). 7) TIPS (внутрипеченочный портосистемный трансъюгулярный чрескожный шунт) (см. ниже). Представляет собой главное достижение экстренной терапии. Показан в случае неудачной предыдущей терапии (две процедуры эндоскопической перевязки и медикаментозное лечение) (10% случаев) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Эффективен в 90% случаев с осложнениями 1-2% (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005) Введение эритромицина перед эндоскопией оказалось полезным для улучшения видимости во время процедуры (Azar, Current Therapy 2017). Это особенно полезно в случае варикозного расширения вен дна желудка. Он также более эффективен, чем перевязка, в предотвращении рецидивов, но не продемонстрировано никакого снижения смертности (Black, Current Therapy 2003) (см. также следующий параграф). В 30% случаев вызывает портосистемную энцефалопатию (Chen, Current Therapy 2008). По прошествии года наблюдалась тенденция к частым сбоям в работе из-за роста интимы и тромбоза, которые снижаются по мере появления более новых моделей, покрытых политетрафторэтиленом. (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 8) При отсутствии ответа на эндоскопию или медикаментозную терапию в течение 2 часов или если они противопоказаны и TIPS недоступен, будет использоваться зонд Sengstaken-Blakemore, редко используемый сегодня, поскольку даже при его эффективности он обременен высоким риском осложнений: эзофагит, аспирационная пневмония, изъязвления слизистой носа (Mela, Current Therapy 2004) (Doherty, Current Surg. Diag. &amp; Treat. 2003). Этот зонд оснащен двумя надувными баллонами, один из которых устанавливается на уровне желудка, а другой - на уровне пищевода. Сначала надувают желудочный баллон на 250-300 мл, затем пищеводный до давления 25-40 мм рт. ст. Декомпрессия пищеводного баллона начинается через 24 часа и должна быть постепенной (например, 15 мл/12ч), не должна продолжаться дольше 36 часов. Желудочный баллон сдувается через 6 часов после пищеводного и удаляется через 24 часа. Тампонаде должно предшествовать эндоскопическое или ангиографическое подтверждение кровоизлияния, и она не должна использоваться в качестве диагностического теста. Зонд можно вводить через нос (лучше переносится) или через рот. Особенно эффективно при кровотечениях из варикозных вен желудка. В случае повторного возникновения кровотечения: немедленно провести склеротерапию и надувание баллона, в противном случае через 24 часа после сброса давления удалите трубку. Перед удалением рекомендуется проглотить несколько столовых ложек масла. Эффективность в 60-90% случаев, но с рецидивами в 50% случаев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), приводящими к летальному исходу в 60%. Через 12 часов после спуска баллона, дозировку терлипрессина следует снизить, а затем отменить в течение 24 часов. Некоторые авторы, для того чтобы уменьшить эти осложнения, используют зонды типа Линтона или Миннесоты, оснащенные только

595

45. Цирроз

баллоном желудка, но большей емкостью, 400-800 мл; баллон, сжимающий фундальные варикозные вены (притоки пищеводных вен), делает бесполезной компрессию варикозных вен пищевода, с меньшими осложнениями. Как только пациент стабилизируется, применяется TIPS или выполняется хирургическое лечение (Chen, Current Therapy 2008). 9) Лечение портосистемной энцефалопатии (см. выше) после того, как кровотечение было остановлено. 10) В отдельных случаях может использоваться эмболизация коронарно-желудочной артерии или использование коагуляционных спреев. Таблица 45.2.2 Показания

Таблица 45.2.3 Используемые методы

XX кровотечение продолжается, несмо- XX дистальный шунт типа спленотря на предпринятые меры ренальный (первый выбор) XX рецидив кровотечения после двух XX центральный шунт типа стабилизаций портокавальный или XX предшествовавшие эпизоды мезентерико-ренальный кровотечения XX рассечение пищевода XX чрескожный трансъюгулярный портокавальный шунт (см. выше).

11) Рекомендуется профилактическое применение антибиотиков, таких как фторохинолоны, норфлоксацин 400 мг/12ч в/в в течение 7-10 дней. 12) Полезно включать в терапию ингибиторы протонной помпы для снижения риска развития стрессовых язв (Chen, Current Therapy 2008). 13) Хирургическое лечение. Это наиболее эффективный метод, но смертность от неотложного шунтирования в 5 раз выше обычной 45-60%. Сижает рецидивы, но не увеличивает выживаемость и усугубляет энцефалопатию в 20-50% случаев (Black, Current Therapy 2003). В любом случае, имейте в виду, может ли пациент стать кандидатом на трансплантацию, поскольку операция может осложнить ситуацию. 14) Профилактика. Неселективные β-адреноблокаторы бесполезны для первичной профилактики у пациентов с циррозом без варикозного расширения вен, но эффективны при наличии варикозного расширения вен.(Azar, Current Therapy 2017). В случае противопоказаний или непереносимости b-блокаторов в качестве первичной профилактики показана эндоскопическая перевязка (Azar, Current Therapy 2017). У пациентов с варикозным расширением вен пищевода кровотечение наблюдается в 20% случаев через 1 год и 30% через 2 года. После кровотечения рецидивы в 70% случаев в течение 1 года, если не лечить, <20% при лечении, поэтому очень важно наблюдение для пациентов из группы риска, с периодическими осмотрами и вторичной профилактикой, которая в основном основана на β-блокаторах и процедурах эндоскопического лигирования (Carrion, Current Therapy 2020). Поддерживайте давление в воротной вене < 10 мм рт.ст. (Stiegmann, Current Therapy 2006). Медикаментозная терапия, хотя и снижает количество рецидивов, как представляется, не увеличивает выживаемость. Для профилактики рецидивов могут использоваться:

596

45. Цирроз

XX неселективные β-блокаторы, такие как надолол и пропранолол, являются препаратами первого выбора для вторичной профилактики (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010). Хроническая терапия пропранололом перорально в дозах 80 мг/сутки или в дозах, позволяющих снизить сердечный ритм на 25%, вызовет сужение сосудов внутренних органов с понижением портального давления и уменьшением процента кровотечений с 70% до 40% (Stiegmann, Current Therapy 2006). Надолол первоначально вводится в дозе 80 мг/сутки, максимум до 240 мг/сутки (Azar, Current Therapy 2017). Карведиол также полезен в дозе 6,25 мг/сутки до максимума 12,5 мг/сутки при хорошей переносимости (Azar, Current Therapy 2017). Карведиол, по-видимому, более эффективен в снижении портальной гипертензии, чем пропанол (Azar, Current Therapy 2017). Они более полезны у пациентов с лучшей функцией печени, в то время как у более тяжелых пациентов они могут усилить α-эффект, поскольку воротная вена имеет только α-рецепторы. Они более эффективны для первичной профилактики (у пациентов, никогда не имевших кровотечений), чем для вторичной. Комбинация с нитратами может быть полезной для повышения эффективности и переносимости (Azar, Current Therapy 2017). Сами по себе нитраты неэффективны (Azar, Current Therapy 2017). Их использование также полезно в сочетании с эндоскопической перевязкой. Эффективность медикаментозной терапии такая же, как и у эндоскопической терапии, и она считается препаратом первого выбора в случаях отсутствия кровотечения или в тех случаях, когда эндоскопическое лечение не показано. (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Apple, Current Therapy 2004). 33% пациентов с циррозом печени не переносят b-блокаторы (Apple, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Симвастатин. Представляется полезным, воздействуя на дисфункциональный внутрипеченочный эндотелий (Garcia-Csao, NEJM 362, 823; 2010) XX Эндоскопическое лечение. Имеет ту же эффективность, что и медикаментозное лечение, но является более безопасным и дешевым, и поэтому его следует использовать для пациентов, у которых был хотя бы один эпизод кровотечения, и которым медикаментозное лечение не помогло или противопоказано.(Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003). Рецидивы случаются в 30% и могут быть снижены до 15% за счет назначения β-блокаторов. (Stiegmann, Current Therapy 2006). Его плановое профилактическое использование в тех случаях, когда кровотечений не было, все еще исследуется (Stiegmann, Current Therapy 2006). Эндоскопическая лигация более эффективна и имеет меньше побочных эффектов и рецидивов, чем склеротерапия, поэтому она предпочтительнее (Bosch, Lancet 361, 9353, 952; 2003). Склеротерапия полезна в случаях, когда перевязка невозможна из-за слишком малых размеров варикозных узлов (Chen, Current Therapy 2008), возможно, повышает риск желудочного кровотечения, может повторяться несколько раз (обычно 3-4); в рефрактерных случаях показано хирургическое вмешательство. В первый год рекомендуется проводить эндоскопические осмотры каждые 3 месяца. Эндоскопическая перевязка, в сочетании с β-блокаторами и, возможно, нитратами, по-видимому, является наиболее эффективной терапией для предотвращения рецидивов. (Chen, Current Therapy 2008). В рефрактерных случаях будет использоваться TIPS.

597

45. Цирроз

XX Хирургическое лечение Использование перкутанного портокавального шунта TIPS будет первым выбором при отсутствии ответа на бета-блокаторы, рефрактерности при эндоскопии, при варикозном расширении вен желудка пили при наличии не менее 2 рецидивов (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Снижает рецидивы, усугубляет энцефалопатию на 30% и не изменяет выживаемость и качество жизни (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Асцит разрешается в 80-90% случаев (Chen, Current Therapy 2008). Стент помещают в паренхиму печени по яремному пути для соединения портальной системы с системным венозным кровотоком, при этом в 90% случаев портальное давление снижается на 50%, естественно, в опытных руках. Смертность 2%. Эффективность в 95% в краткосрочной перспективе, но через 6 месяцев может возникнуть стеноз из-за пролиферации интимы, который можно устранить с помощью дилатации. Меньше окклюзий наблюдается в случае стентов с покрытием (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Через 2 года окклюзия 30%. Следует использовать в случае кровотечения или в качестве “моста” к трансплантации (Chen, Current Therapy 2008), даже если это может усложнить последующую трансплантацию (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). TIPS снизили роль традиционной хирургии, такой как портокавальный шунт, сплено-ренальный шунт, разъединение азигопортального шунта, отягощенных повышенной заболеваемостью и смертностью.

Тромбоз воротной вены

Он поражает 16% пациентов с циррозом печени на поздней стадии. Лечение может проводиться на основе антикоагулянтов, тромболиза или TIPS, подобранных в зависимости от конкретного случая (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).

3 . ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ Для подробного изучения Hirschfield, BMJ Клинические 338, 1670; 2009 аспекты 45.3.1 Выживаемость составляет 83% через 1 год, 70% через 5 лет и 61% через 8 лет (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). В наиболее серьезных случаях может быть единственным вариантом лечения. Предпочтительнее использовать класJAMA сификацию MELD (Model for End-stage Liver http://com4pub.com/ qr/?id=339 Disease) с учетом возможной трансплантации, нежели Child-Pugh, поскольку она имеет более точное прогнозируемое значение по краткосрочной смертности (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) и позволяет снизить смертность в списке ожидания без изменения результатов (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Таблица 45.3.1. 9.57 x log (креатинин мг/дл) + 11.2 x log (МНО) 3.78 x log (билирубин мг/дл + 6.43 x (причина цирроза печени) 0 = Цирроз 1 = Dирусный или другой) баллы MELD

MELD + =

Оценка 3-месячной смертности < 10 2-8% 10-19 6-29% 20-29 50-76% 30-39 62-83% ≥ 40 100%

598

45. Цирроз

Таблица 45.3.2 Трансплантация печени (Sterling, Current Therapy 2009) (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) Показания - Хроническая печеночная недостаточность на поздей стадии Балл Child-P-T >7 Оценка MELD - Острая печеночная недостаточность (также могут быть использованы критерии King’s college). вирусный фульминантный гепатит или медикаментозный гепатит - Одиночная опухоль < 5 см или множественные поражения диаметром < 3 см или при декомпенсированный цирроз - Общие отсутствие других форм лечения отсутствие противопоказаний к лечению желание продолжить лечение и наблюдение

Противопоказания - Относительные ВИЧ серопозитивность метадоновая зависимость гепатокарцинома стадии 3 - Абсолютные внепеченочная неоплазия СПИД холангиокарцинома тяжелая системная инфекция полиорганная недостаточность запущенные сердечно-легочные заболевания актуальное злоупотребление психоактивными веществами

Таблица 45.3.3 Критерии отбора для трансплантации King’s College при острой печеночной недостаточности zz Н е связанная с парацетамолом энцефалопатия и МНО ≥ 6,5 или 3 признака: МНО> 3,5, билирубин ≥ 300 мкмоль / л, возраст <10 лет или> 40 лет, нет благоприятствующей причины (фармакоиндуцированная, серо-негативная болезнь) zz Вызванная парацетамолом Артериальный PH<7,3 после инфузии жидкости или комбинация: энцефалопатия ≥ 3 ст., креатинин сыворотки ≥ 300 мкмоль / л и МНО ≥ 6,5

- Вакцинация против гриппа и пневмококка без аттенуированных вакцин. - Обычно применяемые препараты: правастатин, блокировщики кальциевых каналов, ингибиторы АПФ. - Не стоит недооценивать: риск сепсиса, почечной недостаточности, обезвоживания и гепатотоксических препаратов, ингибиторов кальцинеурина, НПВС и гентамицина. - Оценить фармакологические взаимодействия с Аллопуринолом, Азатиоприном, Эритромицином и Такролимусом.

ПАНКРЕАТИТ

1. ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ Для подробного изучения Johnson, BMJ Клинические 349, g4859; 2014 аспекты 46.1.1 Терапия больше обусловлена степенью тяжести, чем этиологией. 70-80% связано с камнями в желчном пузыре и 10-20% - с алкоголем. (Van Buren, Current Therapy 2020). В остальных 10% случаев причиной является идиопатическая или другие причины, такие JAMA как: гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, http://com4pub.com/ qr/?id=340 гипертриглицеридемия, дефицит липопротеинлипазы, травма, вирусные инфекции, такие как свинка или вирус Коксаки В4, хирургические вмешательства, лекарства (азатиоприн, вальпроеовая кислота, тиазидные мочегонные средства, стероиды) и эндоскопическая холангиопанкреатография (2-8%) (Van Buren, Current Therapy 2020). Тяжесть заболевания можно оценить, используя шкалы Атланты, Рэнсона или Апаче. Легкие случаи, которые составляют большинство (80%), разрешаются через 7-10 дней при голодании и гидратации, в то время как в наиболее тяжелых случаях летальность составляет 20% (Solorzano, Current Therapy 2009). Оценка Ranson> 8 (см. yиже) или оценка Apache II> 13 или контрастный TAC с> 30% неперфузируемой поджелудочной железы являются плохими прогностическими признаками и должны лечиться в отделении интенсивной терапии. Таблица 46.1.1 Пересмотренные критерии Атлантской классификации степени тяжести (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) Легкая

Отсутствие органной недостаточности Отсутствие локальных или системных осложнений

Средняя

Транзиторная органная недостаточность, разрешающаяся в течение 48 часов Местные или системные осложнения без признаков органной недостаточности

Тяжелая

Длительная органная недостаточность (>48 ч) одного или нескольких органов

Определение органной недостаточности - порог системной недостаточности – Дыхательная: соотношение PaO2/FiO2 <300 – Сердечно-сосудистая: АД <90 мм рт.ст. не реагирует на введение жидкости. – Почечная: концентрация креатинина в плазме крови > 170 мкмоль/л

1) Контроль гидроэлектролитического баланса (см. главу 22), в частности кальция (гипокальциемия в 30% случаев) и калия, наряду с гидратацией, является наиболее важным, предпочтительно с помощью лактата Рингера (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Оперативно скорректируйте потерю воды в течение первых 24 часов для поддержки кровообращения и функции почек: вводите от 2,5-4 до 12 литров в день, в зависимости от клинического ответа и с учетом того, что большое количество жидкости может быть секвестрировано в различных областях, таких как забрюшинное пространство, кишечник и др. Контролируйте артериальное давление и катетеризуйте пациента, чтобы убедиться, что диурез

600

46. Панкреатит

сохраняется на уровне 0,5-1 мл / кг / ч. Убедитесь, что гематокрит составляет около 35%. 2) Энтеральное питание через тощую кишку с помощью зонда, расположенного за пределами связки Трейтца, которое вызывает минимальную стимуляцию поджелудочной железы, оказалось полезным в случае легкого панкреатита для поддержания кишечного барьера и снижения абсорбции эндотоксинов.(Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) (см. главу 24). Было показано, что в более тяжелых случаях раннее энтеральное питание связано с более низкой смертностью (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) Если это связано с гиперлипидемическими состояниями, рекомендуется диета с низким содержанием жиров и гиполипидемические препараты; в дальнейшем необходимо поддерживать уровень триглицеридов <200 мг / дл (Grumaste, Current Therapy 2006). 3) Контроль боли (см. главу 1). Боль является основным симптомом, который может ограничивать дыхательную функцию. Меперидин 100-150 мг/3-4ч в/м (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Избегайте морфина, который может усугубить спазм сфинктера Одди. В наиболее серьезных случаях может быть использована эпидуральная висцеральная блокада. 4) Терапия при осложнениях. У 20% пациентов наблюдается ателектазия или плевральный выпот, чаще слева, у 25% наблюдается гипоксия с PaO2 <66 мм рт.ст. (Stein, Current Therapy 2005). Наиболее частой причиной смерти после сепсиса является дыхательная недостаточность (ОРДС) (см. гл. 36 п. 1). шок (см. гл. 28), анемия, гипокальциемия (см. главу 22), острая почечная недостаточность (см. гл. 53), гипер- или гипогликемия (см. главы 66 и 67). Необходимо проводить профилактику тромбоза глубоких вен (см. гл.. 33 п. 8). Алкоголики подвержены риску абстинентного кризиса (см. гл. 85 п. 3) (Solorzano, Current Therapy 2009). 5) Антибиотики (см. главу 19). Рутинное применение неэффективно и не влияет на смертность и возникновение осложнений (Van Buren, Current Therapy 2017). Применение должно быть ограничено сопутствующими инфекциями и пациентами с высоким риском абсцессов поджелудочной железы или с лихорадкой, в наиболее тяжелых случаях, с большими объемами жидкости, стерильным панкреатонекрозом, но > 30%. После начала лечения его следует продолжать не менее 2 недель. Предпочтительным антибиотиком является имипенем, который снижает частоту осложнений и количество случаев хирургического вмешательства, или же метронидазол, клиндамицин, ципрофлоксацин и цефалоспорины второго и третьего поколения. Многие проводят противогрибковую терапию на основе флуконазола (см. главу 60). 6) Снижение секреции поджелудочной железы: XX Полное парентеральное гиперкалорийное питание (см. главу 24), которое будет продолжаться до разрешения острого эпизода; XX назо-гастральный аспирационный зонд в течение 24 часов после исчезновения болей. Он не уменьшает секрецию поджелудочной железы и показан только в случае рвоты, при вздутии желудка, кишечной непроходимости или гиперсекреции (Solorzano, Current Therapy 2009). XX H2 антигистаминные препараты или ингибиторы протонной помпы (см. гл.41). Они не оказывают влияния на панкреатит, но полезны для профилактики пептических стрессовых язв (Solorzano, Current Therapy 2009).

601

46. Панкреатит

XX Атропин Противопоказан, потому что не имеет значительных преимуществ и способствует развитию кишечной непроходимости, тахикардии, вздутия животаа и психоза (Chaudry, Current Therapy 2003). 7) Инсулин, при чрезмерной гипергликемии, но с учетом чрезвычайной чувствительности к препарату. 8) Разное. Группа препаратов, эффективность которых не доказана: XX Апротинин, антифермент, блокирующий лизосомальные протеазы: Тразилор (продажа временно приостановлена). Дозировка: 500 000-1 000 000 U в первый день, затем 1/2 дозы в течение 3 дней и, наконец, 100 000 U/сутки. XX Мезилат габексата: Foy амп. в/в 100 мг, похож на апротинин, но с гораздо меньшей молекулярной массой. XX Кальцитонин в дозах 60 мкг/д уменьшает симптоматику, но не влияет на смертность (см. главу 73, п. 1). XX Соматостатин Соматостатин и Октреотид Лонгастатин (см. главу 41) в дозировке 250 мкг /час. Таблица 46.1.2.

Прогностические признаки абсцесса поджелудочной железы по Рэнсону. (Solorzano, Current Therapy 2009) (Фридман, Current Med. Diag. Treatment. 2005) При поступлении: Возраст > 55 лет, Лейкоциты > 16 000 Гликемия > 200 мг/дл LDH > 350 МЕ/л SGOT > 250 Значительное повышение амилазы Количество признаков 0-2 3-4 5-6 7-8

В течение первых 48 часов: Гематокрит: падение > 10% Азотемия: увеличение более чем на 5 мг/дл Кальцемия < 8 мг/дл PaO2 < 60 мм рт.ст. Дефицит оснований > 4 мЭкв/1 Секвестрация жидкости > 6 литров. Частота абсцессов 1% 16% 40% 100%>

Смертность 1% 10% 40% 50%

Глюкагон в дозах от 1 мг/4-6ч внутримышечно (в качестве антисекретивного средства) до 1 мг/ч в перфузии в качестве противошоковой терапии. XX Применение простагландинов: PGE2 (см. главу 20) в дозе 1 мг/ кг/сутки при перфузии в течение 3 дней. XX Лексипафант С-Лексин, антагонист фактора активации тромбоцитов, по-видимому, снижает частоту MOF, но последующие работы не подтвердили этого. 9) Нормотермический или гипотермический перитонеальный диализ (см. п. 5 главы 91) для уменьшения боли и осложнений, особенно почечных. В резерве для наиболее серьезных случаев (10%, которые не отвечают на предыдущую терапию в течение 1-2 дней); проводится с 1-2 л/ч раствора Рингера в течение 1-3 дней. Если он эффективен, то эффект можно увидеть в первые 8 часов; если улучшения не наблюдается, применяется лапаротомия. Нереалистично думать, что удаление катаболитов из брюшной полости улучшит некроз в другом перитонеальном компартменте. Некоторые авторы рекомендуют начинать его в течение первых 48 часов и проводить в течение 7 дней, но его эффективность сомнительна и не позволяет снизить смертность (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Aranha, Current Therapy 2004). XX

602

46. Панкреатит

10) Хирургическое лечение В случае панкреатита, вызванного литиазом желчного пузыря, рекомендуется проводить холецистэктомию после устранения острых симптомов (Van Buren, Current Therapy 2017). Все чаще используются трансгастральные или перкутанные эндоскопические вмешательства. Традиционная хирургия - для случаев, когда другие методы лечения противопоказаны или неэффективны (Grumaste, Current Therapy 2006). Показания к применению: XX в случаях, когда диагноз неясен, XX при осложнениях, таких как киста (> 5 см), абсцессы, асцит, XX инфекции, XX сопутствующая патология желчевыводящих путей, XX клиническое ухудшение, несмотря на терапию, XX в случае панкреатического сепсиса. Ранняя эндоскопическая папиллотомия (< 72ч) может быть полезна в случае удаления камней из желчных протоков. Операция на поджелудочной железе обычно проводится через 3-4 недели (Solorzano, Current Therapy 2009), при инфекции может потребоваться более раннее вмешательство. 11) Как только острый эпизод разрешен, можно возобновить пероральное питание. Диета должна быть обезжиренной; следует назначить Н2-антигистаминные препараты. (см. ниже). Эндоскопическая холецистэктомия обычно выполняется после билиарного панкреатита, потому что в противном случае существует 25% риск возникновения нового эпизода в течение 6 недель.

2. ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ Для подробного изучения Braganza, Lancet 377, 1184; 2011 Причинами могут быть алкоголь (70-80% случаев), не менее 150 г/день в течение более 5 лет (Van Buren, Current Therapy 2020), гипертриглицеридемия, травма, наследственность, гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, неопластические обструкции, ЛС, аутоиммунные заболевания и т.д. (Solorzano, Current Therapy 2009). На сегодняшний день лечение не особенно эффективно. Целью является уменьшение болей в животе и улучшение экзокринной функции поджелудочной железы (Solorzano, Current Therapy 2009). 1) Избегайте препаратов, которые могут вызвать обострения (эстрогены, тиазидные диуретики и азатиоприн). Воздержание от употребления алкоголя является самым важным, поскольку оно снижает количество приступов и замедляет развитие как экзокринной, так и эндокринной недостаточности. Прекратить курение сигарет (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Лечение гиперлипемии и гиперхолестеринемии. 2) Контроль боли Боль присутствует в 50-70% случаев, является основным показанием для лечения. Нет никакой связи между тяжестью случая и интенсивностью боли. Механизм боли не полностью прояснен, но большое значение имеет гипертензия в протоке (Nealon, Current Therapy 2005). XX Отказ от алкоголя, особенно у пациентов с резидуальной функцией поджелудочной железы. Полезно в 75% случаев на начальном этапе. XX Анальгетики (см. главу 1). Предпочтительны аспирин или ацетаминофен или другой, в любом случае, не наркотический, препарат

46. Панкреатит

603

(Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Используйте трамандол и габапентин (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003). XX Пищеварительные ферменты, по-видимому, снижают экзокринную секрецию поджелудочной железы через механизм отрицательной обратной связи (см. ниже). XX Кортикостероиды могут использоваться при аутоиммунных заболеваниях (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Преднизон 30-40 мг/сутки, уменьшать дозу в течение 3 месяцев (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). при поддерживающей дозе 5-7,5 мг/сутки, может уменьшить рецидивы (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). XX В некоторых случаях чрескожная блокада чревного сплетения, продолжающаяся несколько месяцев, может быть полезной в течение 3-6 месяцев. Ее можно повторить, но с меньшей эффективностью и с риском параплегии. (Grumaste, Current Therapy 2006). XX Хирургическая терапия: зарезервирована для рефрактерных случаев, но может быть очень полезной при сфинктерэктомии, стентировании или удалении камней. Возможны рецидивы (Van Buren, Current Therapy 2020). XX В настоящее время изучается октреотид Сандостатин Лар (см. главу 45 п. 2) один раз в месяц и, по-видимому, не эффективен при рефрактерной боли в животе (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 3) Контроль мальабсорбции (присутствует в 90% случаев). Что касается терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы, то она по существу является заместительной и необходима при снижении ферментной активности более чем на 90% и при наличии стеатореи и потере веса (Solorzano, Current Therapy 2009). Липаза является самым важным ферментом и также полезна при стеаторее (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Коммерческие препараты содержат липазу, амилазу и протеазу, часто в низких концентрациях. Постпрандиальное высвобождение липазы составляет около 560 000 МЕ в течение 4 часов после приема пищи. Мальабсорбция не появляется, пока содержание липазы не снизится ниже 5%, т.е. 28 000 МЕ, в первые 4 часа, что является минимальной дозировкой для каждого приема пищи (Fedorak, Current Therapy 2003). XX Креон 10 000 (амилаза 8 000 МЕ, липаза 10 000 МЕ и протеаза 600 МЕ) 2-3 капс во время еды (Solorzano, Current Therapy 2009). Термолабилен и не должен сочетаться с очень горячими напитками. XX Диета с низким содержанием жиров, поскольку они стимулируют секрецию поджелудочной железы и усиливают боль (Solorzano, Current Therapy 2009) (менее 45 г/сутки); и богатая сахарами и белками (100-150 г/сутки), что в целом составляет 3000 -6000 калорий в день при небольших и частых приемах пищи. XX Терапия с микронутриентами, полезна как для снятия боли, так и для рецидивов, она обычно содержит метионин, вит С, селен и бета-каротин (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). В некоторых случаях можно использовать кальций и витамины А, D, K, группу В и фолиевую кислоту. XX Имеются коммерчески доступные масла, состоящие из абсорбируемых жирных кислот даже без желчи и липазы поджелудочной железы (среднецепочечные триглицериды MTC), которые можно использовать, даже если они не полностью заменяют длинноцепочечные триглицериды в трудно поддающихся лечению случаях.

604

46. Панкреатит

Существуют также порошки, которые содержат эти жиры, связанные с аминокислотами и сахарами. 4) Контроль диабета У 40% больных алкогольным панкреатитом диабет развивается через 8 лет, а у 30% пациентов, не употребляющих алкоголь, через 12 лет. Пероральные противодиабетические средства обычно не эффективны, и используется инсулин (Nealon, Current Therapy 2005). Обычно требуются более низкие дозы инсулина и чаще возникают гипогликемические кризы (см. главу 66). 5) Хирургическое лечение Псевдокисты <6 см и присутствующие в течение <6 недель имеют низкую частоту осложнений, но за этими пределами вероятность спонтанного разрешения низкая, а вероятность осложнений высока, поэтому, безусловно, показано для существующих> 12 недель (Solorzano, Current Therapy 2009). До вмешательства требуется не менее 6 недель, чтобы обеспечить надлежащее созревание стенки кисты (Solorzano, Current Therapy 2009). Показания XX Постоянная или усиливающаяся боль XX Частые болезненные кризы, выводящие из строя поджелудочную железу XX Кисты, симптоматические псевдокисты или> 6 см (и их осложнения) XX Механическая колостатическая желтуха XX Стеноз двенадцатиперстной кишки с желудочным застоем

Кровотечение из-за разрыва варикозного расширения вен пищевода. (тромбоз и / или сдавление селезеночной вены) XX Стеноз сосочка XX Внутренний свищ поджелудочной железы (панкреатический асцит) XX Сопутствующий холелитиаз XX Потеря большого числа трудодней XX Тромбоз селезеночной вены) XX

Техники Резекция, декомпрессия или денервация: XX Панкреатикоеюностомия по Пуэстоу показана при достаточно большом протоке для анастомоза (6-8 мм). Положительные результаты достигаются в 70-80% случаев, поэтому это первый выбор (Solorzano, Current Therapy 2009). Рецидивы боли в течение 5 лет возникают в 30-50% случаев; XX Частичная или субтотальная панкреатэктомия, когда протоки не расширены или после неэффективности декомпрессионных вмешательств, эффективна в 85% случаев; XX эндоскопически можно подтвердить диагноз и назначить лечение, например: дилатация стеноза желчевыводящих путей со стентированием, или лечение псевдокист с положительными результатами в 60-80% (Solorzano, Current Therapy 2009); XX Торакоскопическая симпатэктомия очень эффективна при болях (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).

Прогноз

20-летняя смертность от хронического алкогольного панкреатита, с хирургическим лечением или без него, составляет 50%. При неалкогольной этиологии она на 20% ниже.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ СБОРНИК

1. СТОМАТИТА Медицинский стоматит

Фапмакологичнские патологии могут быть вызваны метотрексатом, который вызывает язвенный стоматит, солями золота, пеницилламином и сульфанилуреей, которые могут вызвать лихенидный стоматит, антихолинергическими средствами и антипарами, которые могут вызвать ксеростомию (Powell, Current Therapy 2005). Наиболее эффективной терапией является приостановление действия возбудителя болезни. Одобрено FDA для профилактики и лечения, Палифермин кепиванс, рекомбинантный фактор роста керотиноцитов человека (The Med. Letter 1207; 2005) Доза: 60 / день до и после миелотоксической терапии, но не за 24 часа до и после лечения (The Med. Letter 1207; 2005); (Spielberg, NEJM 351, 2590). Хорошо переносится. Также может оказаться полезным лазерное лечение (Avada, NEJM 352, 1264; 2005). То же самое относится и к никотиновому стоматиту.

Афтозный стоматит

Поражения тли обычно располагаются на подвижной слизистой оболочке, в отличие от герпетических повреждений, которые находятся на слизистой оболочке, прикрепленной к надкостнице. Не стоит забывать, что это не инфекционное заболевание. Если они встречаются часто, то могут быть проявлениями синдрома Бехчета или болезни Крона (Allen, Current Therapy 2009). Хорошая гигиена и полоскания полости рта на основе хлоргексидина 0,13% могут сократить продолжительность и интенсивность каждого приступа, но не оказывают влияния на предотвращение рецидивов. Местный кортизон полезен для сокращения продолжительности язвенных заболеваний и ускорения заживления без серьезных побочных эффектов, но с повышенной эффективностью в профилактике. Местные анальгетики: гидрохлорид бензидамина 0,15%, лидокаин 5% мазь или 10% аэрозоль (> 12 лет) (Bischoff, BMJ 339, 2382; 2009).

герпетический стоматит

Травмы обнаруживаются только на слизистой оболочке твердой небы и деснах (Allen, Current Therapy 2009).. Обычно он рассасывается через 7-10 дней, но вирус может оставаться латентным в тройничном ганглии и реактивироваться под воздействием солнца, травмы, иммуносупрессии (Allen, Current Therapy 2009). В легких случаях достаточно гидратации, анальгетиков и ополаскивателей полости рта на основе хлоргексидина. Местный лидокаин может облегчить боль. В наиболее тяжелых случаях и у пациентов с иммунодепрессией ацикловир 200 мг используется 5 раз в день в течение 7-14 дней, что сокращает продолжительность заболевания и уменьшает постгерпетическую невралгию (Jackler, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (см. главу 64, п. 2).

Орофарингеальный кандидоз

Это может быть связано с химиотерапией, лучевой терапией, диабетом, беременностью, антибиотиками, ВИЧ-инфекцией, иммунодефицитом младенцев или детей и носителей съемных

606

47. Желудочно-кишечный сборник

зубных протезов и т. д. По возможности прекратите лечение кортизоном или антибиотиками (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полезна жидкость для полоскания рта на основе хлоргексидина. Противогрибковые препараты Нистатин Микостатин суспендируют по 1 мл местно 4 раза в день в более легких случаях, а флуконазол Дифлюкан 100 мг / день в течение 7-10 дней является первым выбором. В качестве альтернативы, итраконазол Споранокс 200 мг/сутки в течение 7-10 дней или амфотерицин фунгизон или каспофунгина канцидас или микамин микафунгин (см. главу 60 п. 2). В случае СПИДа требуется более длительное лечение (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. ТОШНОТА И РВОТА Если у пациента рвота, необходимо, как всегда, искать причины (дигоксиновая интоксикация, лекарства, окклюзия кишечника, панкреатит, отек головного мозга и т.д.) или возможные факторы риска (такие как абдоминальная хирургия, беременность, инфекции и т.д.) (Bailey, Current Therapy 2018). При невозможности устранения причин, как в случае рвоты при уремии, будут применяться антибластическая терапия, генерализованные новообразования, вирусный гастроэнтерит, симптоматические препараты. Схема лечения: zz Исследование и лечение причин. Антибластическая терапия, кишечные патологии (окклюзии, перфорация, опухоль), гастрит, панкреатит, гепатопатии, холецистопатии, эндокринные экспансивные процессы, лабиринтпатии, метаболические причины (кетокидоз, уремия, почечная недостаточность и др.), лекарства (анальгетики, дигидрологи и др.) zz Сразу же, пока рвота не уменьшится, начните с небольших доз легкой, сухой пищи, горячих напитков (чай, бульон) или прохладительных напитков. Пациент со рвотой должен занимать боковое положение, чтобы избежать попадания материала в дыхательные пути. Носо-желудочный зонд показан при наличии риска аспирации, например, после операции или в пожилом возрасте. zz Парентеральная коррекция гидроэлектролитических изменений до осмоса (см. главу 22) (Kraft, Current Therapy 2010). Полезные спортивные напитки, такие как Gatorade, который содержит 227 ммоль/л глюкозы, 22 ммоль/л натрия, 3 ммоль/л калия, 27 ммоль/л хлора и имеет осмолярность 333 мосм/л. Кислотные или подслащенные соки не рекомендуются (Miser, Current Therapy 2006). zz Бензамиды: XX Метоклопрамид Плазил. Его действие заключается в регуляции перистальтики желудка и кишечника. Противорвотный эффект обусловлен центральным и периферическим эффектом: антагонистом дофаминергических D2-рецепторов в продолговатом мозге и желудке. Поскольку его действие зависит от холинергического механизма, оно никогда не должно ассоциироваться с антихолинергическими средствами. Различные и неспецифические показания: симптоматические при инфекциях, новообразованиях и химиотерапии, уремии, мигрени, родов, в послеоперационной рвоте и в качестве адъюванта при интубации(Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Обычная доза 10 мг/6ч перорально, внутримышечно или внутривенно, за 30 мин до еды. Может способствовать тахифилаксии. Полезен при тошноте и рвоте пациентов при антибластической терапии: стандартные дозы неэффективны, поэтому при высоких

607

47. Желудочно-кишечный сборник

дозах (2 мг/кг/2ч на 2 дозы), начиная за 30 мин до начала антибластической терапии, вводится малоэффективно, так как количество таблеток (около 30) может представлять проблему. Побочные эффекты: беспокойство, диарея, гиперпролактинемия, гиперпролактинемия, депрессия, невролептический синдром, наджелудочковая тахикардия, сонливость (в больших дозах), у детей и пожилых могут вызвать тяжелый гипертонический кризис, экстрапирамидальные нарушения (см. главу 15), чаще всего у молодых людей и детей, хотя внепирамидальная ассоциация с антидефицитом может быть уменьшена. XX Домперидон мотилий, перидон (см. п. 3), также относящийся к категории бензамидов, имеет те же показатели, что и метоклопрамид, хотя и с некоторыми ограничениями. В отличие от метоклопрамида, он не проникает через барьер между кровью и мозгом, что дает меньше успокаивающих и дистонических реакций. Побочные эффекты: увеличение пролактина (галакторея и гинекомастия), снижение либидо, сыпь, дистонические реакции. Оценка неблагоприятных сердечных явлений (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). XX Триметобензамид является замещенным этаноламином, неизвестный механизм действия, период полураспада - 7-9 часов. Дозировка 250 мг/6 ч перорально (Bailey, Current Therapy 2018). zz Антагонисты серотонина. Они представляют собой новейший и, возможно, самый эффективный класс. Полезно при химиотерапии, анестезии, радиотерапии, не при кинетозной рвоте и не очень эффективно при тошноте (Miser, Current Therapy 2006) (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Они обладают центральным и периферийным действием, при эквивалентных дозах обладают одинаковой эффективностью и безопасностью. Одна из проблем с их использованием - это стоимость. Таблица 47.2.1. Рекомендуемые дозировки (Крафт, текущая терапия, 2010) (Хескет, NEJM 358, 2482; 2008) (Письмо медика 1301; 2009) Дозировка: XX Доласетрон Анземет (таб 200 мг, ампула внутривенно 12,5-100 мг) 1,8 мг/кг/24ч внутривенно или 200 мг/сутки перорально XX Гранисетрон Кирилл. (таб 1-2 мг, ампула внутривенно внутримышечно 3 мг) 10/Kg/24ч внутривенно или 2 мг/сутки для перорально Штукатурка 48 часов до и после XX Ондансетрон Зофран Зофран (таб 4-8 мг, ампула внутривенно внутримышечно 4-8-40 мг, допуск 16 мг, допуск 4 мг/5 мл) 8-32 мг в день o4-8 мг/8-12ч для перорально XX Палоносетрон Алокси (ампула внутривенно 0,25 мг) 0,25-0,5 мг внутривенно за 30 минут один раз в первый день цикла. XX Тропизетрон Навобань (капс 5 мг, ампула внутривенно 2-5 мг) 5 мг/24ч на 1 мг

После химиотерапии: 100 мг/сутки в течение 2 дней.

1 мг/12ч в течение 2 дней. 24 часов после.

8 мг/12ч в течение 2 дней.

5 мг/сутки в течение 2 дней.

608

47. Желудочно-кишечный сборник

Они полностью эффективны более чем в 70% случаев и являются лучшим выбором при химиотерапии рвоты (Miser, Current Therapy 2006). Обычно они хорошо переносятся. Побочные эффекты: диарея, запор, головная боль (15%) и реже сыпь, сухость во рту, бронхоспазм, седативность и увеличение трансаминаз (Bailey, Current Therapy 2018). Хотя экстрапирамидальные эффекты и анафилактические реакции (Furk, BMJ 349, g4714; 2014) редко приводят к возможному удлинению QT тракта. Связь с дексаметазоном повышает его эффективность. Гранисетрон Санкузо в пластыре можно носить до 7 дней и должен быть защищен от солнечного света, который ухудшает его (The Med. Letter 1301; 2009). zz Антагонисты рецепторов для вещества Р/нейрохина-1. Апрепитант Испаритель Фосапрепитант и Эменд Капс. Одобрено FDA для использования в сочетании со стандартным лечением (серотонин + дексаметазоновые антагонисты) для профилактики ранней и поздней тошноты и рвоты от химиотерапии сильно эметогенными препаратами (Chan, Current Therapy 2005). Препарат стоит дорого и имеет побочные эффекты (ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол), Нефазон, кларитромицин и ритонавир увеличивают его концентрацию, в то время как индукторы, такие как рифампицин, карбамазепин и фенитоин, могут снизить их (см. главу 91 п. 12). Хорошо переносится, может вызвать икоту и астению. Дозировка: 125 мг за сутки или 115 мг за час до химии на 1 день и 80 мг в течение следующих 2 дней. В данную категорию также входит Rolapitant и Netupitant; последний доступен в сочетании с серотониновыми антагонистами, такими как Палоносетрон + Netupitant Akynzeo таб 300 мг + 0,5 мг, который, как было показано, превосходит другие классы антидеметиков в борьбе с тошнотой и рвотой от химиотерапии или после анестезии (The Med. Letter 7; 2016) (House, Current Therapy 2017). zz Кортизоника (см. главу 13). Полезно при рвоте в химиотерапии или в комбинации с Апрепитантом или, в мягких случаях, отдельно. Дексаметазон в дозах 4-10 мг/6-12ч и 8 мг/сутки в течение 3 дней в сочетании или по отдельности 8-20 мг/сутки в течение 3 дней, или метилпреднизолон 40-100 мг/сутки (Bailey, Current Therapy 2018). Механизм действия неизвестен. zz Антигистаминные препараты (см. главу 14) в основном используются при хронической терапии лабиринтпатий и кинетозов, таких как дименгидринат хамамин. Нет никаких доказательств того, что один антигистамин лучше другого, какие изменения связаны с продолжительностью действия и частотой возникновения побочных эффектов, выражающихся в основном в сонливости. Другие: меклизин, дифенгидрамин, гидроксизин, циклизин (Bailey, Current Therapy 2018). zz Антиколинергические (см. главу 4). Очень полезный, особенно при хайнтозе, патч на основе Scopolamine Transcop , который устанавливается за ухом за 4 часа до начала поездки, имеет продолжительность действия 2-3 дня (Kraft, Current Therapy 2010) также полезен в случае химиотерапии и послеоперационной (Kraft, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: сонливость, нарушения памяти, галлюцинации, сухость во рту, нарушения аккомодации, цветное зрение, помутнение зрения и трудности с мочеиспусканием (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Вымойте руки после нанесения, чтобы избежать проблем при случайном

47. Желудочно-кишечный сборник

609

прикосновении к глазам (Miser, Current Therapy 2006) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Иногда можно использовать половину или четверть. zz Цисаприд (см. п. 3) zz Очень эффективный фенотиазин (см. п. 1 главы 15), но также очень токсичный (колостатическая желтуха, экстрапирамидальные симптомы, седативность, дискрасия крови, гипотензия). Различные препараты обладают эквивалентной эффективностью, но различной распространенностью побочных эффектов: гипотензия, особенно хлорпромазин Largactil таб 25-100 мг, доза 10-25 мг/6 ч, которая может давать седацию, экстрапирамидальные нарушения; в частности, прохлоперазин, стеметил 5 мг, добавка 10 мг, доза 10 мг/6ч перорально, 25 мг/12ч ректально. В дополнение к этому, перфеназин и триэтильперазин могут вызывать дыхательную недостаточность (Bailey, Current Therapy 2018). Перфеназин трилафон, см. 2-4-8 мг, ампула внутримышечно 5 мг, эффективен, вызывает седацию, но не гипотензию. Прометазин Фарганес таб. 25, ампула внутримышечно 50 мг кр 2%, взрослые 1-4 таб/день. zz Бутирфеноны (см. главу 15 п. 1) Алоперидол сереназа, 0,5-5 мг/8ч перорально, им внутривенно или дроперидол синтодиан 0,625-1,25 мг/6 ч внутримышечно тлт внутривенно, могут быть полезны в некоторых огнеупорных случаях (Bailey, Current Therapy 2018). Эти ограничения аналогичны ограничениям фенотиазинов. Они блокируют допаминергические рецепторы. Избегайте сочетания с фенотиазинами и метоклопрамидом, так как они усиливают экстрапирамидальные побочные эффекты. Рекомендуемый ЭКГ для мониторинга дроперидола, удлинения QT и возможных сердечных осложнений (Kraft, Current Therapy 2010) (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). zz Каннабиноиды. Марихуана широко используется в качестве стимулятора аппетита и антиэметика. Дронабинол Маринол в дозах 5-15 мг/2-4ч (Bailey, Current Therapy 2017) и Набилон (см. гл. 84 п. 3) Сезамет эффективен при лечении тошноты при химиотерапии, но страдает от побочных эффектов, таких как кошмары и галлюцинации (The Med. Letter 1330; 2010). Оромукозальный спрей Nabiximols Sativex для снятия невропатической боли при рассеянном склерозе (The Med. Letter 1330; 2010). Побочные эффекты: нарушение зрения, сонливость, вазодилатация, диарея, трехсмертная болезнь, дисфагия, депрессия, сухость во рту, тахикардия и миалгия (The Med. Letter 1250; 2007). Их эффективность повышается, когда они связаны с прохлоперазином (Braun, Current Therapy 2009). Дронабинол также одобрен FDA для лечения анорексии с потерей веса у больных СПИДом (The Med. Letter 1330; 2010). zz Антидепрессанты. В некоторых хронических или огнеупорных случаях небольшие дозы амитриптилина снижают тошноту и рвоту с неясным механизмом (Koch, Current Therapy 2002). zz Бензодиазепины. Полезно при упреждающей или психогенной рвоте (Kraft, Current Therapy 2010). zz Иглоукалывание и имбирь (см. гл. 92) эффективны.

1. Рвота от кинетоза

Для подробного изучения Murdin, BMJ 343, 7430; 2011 XX Соблюдая осторожность в питании, избегать употребления алкоголя, особенно в сочетании с перечисленными ниже наркотиками (Snider, Current Therapy 2009). XX Постельный режим (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

610

47. Желудочно-кишечный сборник

XX Они могут помочь вам выдержать трудности, связанные с контролируемым дыханием и прослушиванием музыки (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Наиболее эффективные методы лечения применяются до воздействия и предпочитаются неротовые препараты (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). XX Антигистаминные препараты: у детей полезен дифенгидрамин, у взрослых - меклизин (Snider, Current Therapy 2009). Дименгидринат Ксаминат капс А 50 мг, В 25 мг, жевательная резинка 25 мг 1/2-1 час до путешествия (принимается после начала рвоты слабо эффективны). Циннаризин также кажется эффективным, но не все антигистаминные препараты (см. главу 14) эффективны (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Фенотиазины не очень эффективны и не рекомендуются(Snider, Current Therapy 2009). XX Транскопировать трансдермальный скополамин за 6-8 часов до (см. выше) совершения дальнего путешествия. Это наиболее эффективный препарат для взрослых в возрасте старше 12 лет в течение 72 часов (Snider, Current Therapy 2009). XX Противопоказано при глаукоме, задержке мочи и обструкции пилори (Snider, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: сухость во рту (60% случаев), галлюцинации (у пожилых людей), цветное зрение и брадикардия (Snider, Current Therapy 2009). Формула носового спрея в Иосцине также кажется эффективной (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Таблица 47.2.2

Рекомендации по снижению рвоты при автомобильной тошноте

1) сидя на переднем сиденье. 2) избегать сильных запахов, запахов и колоний. 3) избегать курения алкоголя 4) поддерживать достаточную вентиляцию 5) в воздухе, сидеть на крыльях, в лодке посередине (это наиболее стабильные участки). 6) по возможности избегайте пить или есть, но в любом случае будьте легче. 7) посмотри на горизонт

Плохие доказательства эффективности традиционных средств, таких как имбирь и напорные полосы в акупунктурных точках (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

2. Химиотерапия рвота

Для подробного изучения Hesketh NEJM 358, 2482; 2008 Рвота может возникнуть до (упреждающего) или сразу после 6-8 часов (острого) или на расстоянии 24-120 часов (позднего) (Miser, Current Therapy 2006); может также потребоваться терапия в течение 4-7 дней (Braun, Current Therapy 2009). Эметические свойства различаются в зависимости от препарата и могут быть высокими (цисплатин, карбоплатин, дакарбазин, доксорубицин, кармустины, горчица и др, азота, стрептозоцина и др.), умеренно высокого (семустин, ломустин, циклофосфамид, актиномицин D, митромицин и др.), умеренного (фторурацил, даунорубицин, l-аспарагиназа, Митомицин-С, Мелфалан, Митоксантрон и др.), основание se (бусульфан, Блеомицин, гидроксимочевина, Винкристин, Винбластин, Хлорамбуцил и др.). Полезная акупунктура (Kraft, Current Therapy 2010). Действующие препараты делятся на 2 группы по эффективности (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008). Среди наиболее полезных - антагонисты серотонина плюс

47. Желудочно-кишечный сборник

611

дексаметазон (Kraft, Current Therapy 2010). и Апрепитант (The Med. Letter 1301; 2009) (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008) Фенотиазины и бензодиазепины могут быть полезны при ранней рвоте или ассоциироваться с другими препаратами в случае их отказа (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008).

3. Беременный гиперемезис

Рассматривается в пункте 11 главы 86.

4. Послеоперационная рвота

Зонд для носа и желудка. Ондансетрон 4 мг, метоклопрамид, антигистаминные препараты (менее эффективны, чем фенотиазины), бензиквамид (в отличие от двух других, не угнетает дыхательные центры и не вызывает гипотонии и экстрапирамидных заболеваний), фенотиазины (Стеметил, вероятно, наиболее часто используется и эффективен) и бутирфеноны. Дексаметазон, связанный с дроперидолом, также эффективен (Kraft, Current Therapy 2010). XX XX

5. Рвота от гастроэнтерита.

Пищевая терапия, только в самых легких случаях или в сочетании с Домперидоном, Метоклопрамидом, Антигистаминными препаратами, Фенотиазинами, в наиболее тяжких случаях.

6. Рвота от наркотических анальгетиков

Сократить дозы и ввести антигистаминные препараты, бензиквамид. Фенотиазины могут усиливать дыхательную недостаточность.

7. Рвота младенца

Сначала проверьте отверстие в доильном аппарате, чтобы избежать попадания по воздуху. zz Время кормления должно составлять не менее 10-15 минут. zz Держите ребенка в полусидячем положении в течение 20-30 минут после каждого приема пищи. zz Если эти меры не дали положительного результата, сгустите жидкие продукты питания, добавив, например, чайную ложку зерна (например, рисовые сливки) на 100-150 мл молока. zz В тех случаях, когда пациент не реагирует, некоторые используют спазмолитические средства (см. главу 4) перед едой. zz

8. Циклическая или ацетонемическая рвота

Кормление перорально сахаристыми жидкостями (например, соки, фруктовые соки), если это невозможно из-за рвоты, вводят через эвглюкозат 5-10% с любой добавкой калия и хлора и как можно скорее мы вернемся к режиму питания ос-ами. Некоторые авторы используют продукты, основанные на следующих принципах кокарбоксилаза, витамин В2, В6, цитрат натрия и калия, как биохетаза, флаконы им, доп, но эффективность этих продуктов сомнительна.

9. Рвота у новорожденных

Проверьте режим питания, если он слишком быстрый или слишком воздушный (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Проверьте состояние питания, исправьте любые дегидратации и нарушения электролита (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). При подозрении на гастроэнтерит подвешивайте молоко на 24 часа, увлажняйте его

612

47. Желудочно-кишечный сборник

осеменением и повторно вводите небольшое количество корма для болюсов, более чем разбавленное, чтобы избежать дисбаланса электролитов (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). После постановки диагноза начните специальную терапию в случае непереносимости коровьего молока начать с гидролизованного молока (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010).

3. АБДОМИНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ ИЛИ ОПУХОЛЬ Для подробного изучения Cooke, BMJ 343, 6234; 2011; Ford, BMJ 347, f5059; 2013 zz 60% диспепсий функциональны и не связаны с язвами (Dickman, Current Therapy 2008), а у 25-40% взрослых диспепсия. Во вторичных формах, причины должны быть исследованы и устранены, такие как H. pylori (см. главу 41 п. 2) в язве желудка, ответственной за 15-25% случаев, гастроэзофагеальный рефлюкс, 5-15% случаев, холецистит, препараты типа FANS,, кортизон, соли железа, калий, дигоксин, антибиотики (Dickman 2008). Самое важное - диета, хотя, по мнению некоторых авторов, существует мало доказательств эффективности изменений в рационе питания (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). 50% улучшается с плацебо, показывая важность отношений врач-пациент (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). В случае аэрофагии отрыжка, вместо того чтобы приносить облегчение, часто ухудшает помехи; В этих случаях необходимо есть и пить медленно, хорошо жевать, избегать курения, чрезмерного количества жидкости и безалкогольных напитков, мороженого, жевательной резинки, брокколи, салата, орехов, дыни, слив, жиров (взбитых сливок, майонеза, масла), шоколада и мяты, которые снижают тон нижнего отдела пищевода; (Owings, Диспепсия без показаний для эндоскопии (Загари, BMJ 337, a1400; 2008)

Таблица 47.3.1

Пациентка < 55 aa без тревожных характеристик Переоценить медикаменты и образ жизни. Отсутствие реакции или рецидивизм Преобладающая боль и дискомфорт

Преобладающие ожоги и рвоты

Испытание и лечение геликобактерией Р. (см. главу 41 п. 2)

Ингибиторы насосов на 1-2 месяца Отсутствие ответа

Отсутствие реакции или рецидивизм Ингибиторы насосов 1-2 месяца Рецидивизм Низкие дозы ингибиторов насоса

Рецидивизм

Двойная доза ингибиторов насоса в течение 1-2 месяцев

Отсутствие ответа Геликоэндоскопия

Рецидивизм P. Тестирование и обработка + низкие дозы ингибиторов насоса

47. Желудочно-кишечный сборник

613

Current Therapy 2011)(Cooke, BMJ 343, 6234;2011). Сырым овощам требуется больше времени, чтобы покинуть желудок. Избегайте неприятных пищевых продуктов (например, молока) и поспешных приемов пищи; придерживайтесь правильного соотношения крахмальных и мясистых продуктов. Хорошо переносимые бананы, яйца, виноград, мясо. Избегайте употребления алкоголя, чая и кофе, так как они увеличивают желудочную секрецию и замедляют опорожнение. Продукты, богатые олигосахаридами и полисахаридами, которые не перевариваются в небольших количествах, приводят к обильному выделению кишечного газа в толстой кишке: фасоль, горох, цветная капуста, чечевица, репа, лук, картофель, пшеница, белый хлеб, овсянка, кукуруза и т.д. Напоминаем, что метеоризм 25 раз в день является нормальным явлением (Owings, Current Therapy 2011). Для оценки Helicobacter Pylori, дыхательный тест мочевины и антигены в фекалиях полезны для предотвращения ложных срабатываний; ингибиторы насоса должны быть приостановлены за 2 недели, антибиотики - за 4 недели (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008). zz Ингибиторы протонного насоса (см. гл. 41). Они обеспечивают облегчение в 50% случаев и являются предпочтительными (Owings, Current Therapy 2011) (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). Также полезны антациды, такие как антистемики H2 (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). zz Симетикон Mylicon 20 gtt x 3 в аэрофагии; его эффективность никогда не была доказана с уверенностью (Owings, Current Therapy 2011). Часто рекомендуется использовать уголь за 30 минут до еды и висмут при метеоризме (Owings, Current Therapy 2011); также доступен в комбинации: Carboyoghurt cpr (Simeticone 50 мг + активный уголь 330 мг), No-gas. zz В случае мальабсорбции ускоренным транзитом можно рассмотреть возможность применения Loperamide Imodium 2 mg/12-24h (Dickman, Current Therapy 2008). zz Замещающие ферменты, желчные соли и соляная кислота идеально подходят, если в них нет реального дефицита. Фермент - галактосидаза бобов, полученный из плесени, полезен в продуктах, богатых клетчаткой, таких как бобовые и фасоль. 3-8 капли во время еды снижает метеоризм (Owings, Current Therapy 2011). zz Прокинетика. Полезно в случаях, не связанных с язвой или эзофагитом (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Цисаприд выводится из употребления из-за побочных эффектов: конвульсий и аритмии. Метоклопрамид плазил (см. п. 2 выше), 10-20 мг 60 мин после еды и перед сном, является вторым вариантом (Kethu, Current Therapy 2010). Содействие опорожнению желудка может принести реальную пользу. Хроническое лечение не рекомендуется, поскольку оно связано с высокой частотой нервно-психических расстройств (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезно при диабетическом гастропарезе, но не в послеоперационном масле (Owings, Current Therapy 2011). Домперидон мотилий, перидон таб 10 мг, порошок в пакетиках 10 мг, скребок 0,1%, дозировка 30 мг. Он действует на уровне дофаминергических центров продолговатого мозга и, не пересекая гематоликоральный барьер, не вызывает побочных эффектов на уровне ЦНС. Увеличивает давление на уровне пищеводного сфинктера, нормализует антральную и двенадцатиперстную

614

47. Желудочно-кишечный сборник

пропульсию, приглушая пилорический тонус. Дозируйте по 1-2 цыплёнка за 30 минут до еды. Не влияет на желудочную секрецию. Побочные эффекты (редко): кишечные спазмы, галакторея, менструальные изменения, гинекомастия, экстрапирамидальные нарушения в высоких дозах. Избегайте одновременного введения антацидов, снижающих их всасывание. Эритромицин 25 мг/кг до еды, повышает подвижность желудка, полезен при подозрении на избыточный рост бактерий (Owings, Current Therapy 2011). При функциональной диспепсии могут рассматриваться трициклические антидепрессанты (Ford, BMJ 347, f5059; 2013) (см. главу 15 п. 4), а также гипнотики и психологическая поддержка (Owings, Current Therapy 2011). Пробиотические бациллы не имеют достаточных доказательств (Owings, Current Therapy 2011). Не рекомендуется: наркотики и антихолинергики (Owings, Current Therapy 2011).

Младенческая газовая колика

Он начинается примерно на третьей неделе и спонтанно завершается к девятой и двенадцатой неделям. Часто наблюдается непереносимость, например, к коровьему молоку. Используйте гипоаллергенное молоко (например, соевое или казеиновое гидролизатное) или грудное молоко (мать должна соблюдать гипоаллергенное питание, без молока и производных, яиц, шоколада, цитрусовых и граната). Часто мать - человек тревожного типа, и ее нужно успокоить. Прием спазмолитических препаратов (см. главу 4) имеет побочные эффекты, а Миликон, 10-20 капли, имеет сомнительную эффективность. Нужно помнить, что при авиаперелетах газы в полостях тела могут увеличиться на 30% и в некоторых случаях вызвать перфорацию кишечника или хирургическую дегисценцию (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008), поэтому мы рекомендуем ждать 14 дней, если были вмешательства и 7-10 дней в случае препятствий или дивертикулита (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).

4. ИКОТА В 1932 году Чарльз Майо заявил: “Знания по этому вопросу обратно пропорциональны количеству предлагаемых методов лечения. Хроническая икота определяется как сохранение симптомов в течение 24 часов или частые или внезапные рецидивы [Moretti, Current Therapy 2010]. Первая цель должна заключаться в проведении исследований и устранении причин: алкоголь, дым, стресс, резкие перепады температуры, например, ледяные напитки или холодный душ, расслабление желудка, субфренические абсцессы и т.д; причины метаболизма - (уремия, диабет, подагра, гипервентиляция), фармакологические (высокие дозы кортизона, бензодиазепинов, аналептиков, метилдопа, хлордиазепоксид, антибиотики, такие как имипенем, цефтриаксон и т.д.) (Moretti, Current Therapy 2010), заболевания мозга (опухоли, травмы, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), желудочно-кишечный рефлюкс, ахалазия, расширение желудка, недавние грудные вмешательства, френические абсцессы, перитонит, экстракорпоральная циркуляция, пневмония и др. Могут применяться многие симптоматические

47. Желудочно-кишечный сборник

615

препараты, но с непоследовательными или даже противоположными результатами (такие как бензодиазепины или барбитураты) (Petroianu, Current Therapy 2018). Среди препаратов, применяемых с разным успехом, можно выделить спазмолитические средства, трициклические антидепрессанты, метоклопрамид, омепразол, алоперидол, антагонисты кальция и, в частности, нифедипин адалат, серотонин антагонисты, габапентин, прегабалин, хлопромазин, ларгактил 25 (единственные препараты, одобренные FDA). У детей полезно принимать метоклопрамид 1-2 мг/кг 3-4 раза в день в течение 7 дней (Vaidya, Current Therapy 2006). 75% хронических форм вызваны кишечными расстройствами. Препарат Baclofen Lioresal (см. гл. 84) 10 мг/8ч является предпочтительным (Pollack, Current Therapy 2008). Некоторые алгоритмы предлагают начинать с омепразола 20-40 мг/сутки в течение 7 дней, а в случае неэффективности добавлять баклофен постепенно до максимума 45 мг/сутки в течение не менее 6 недель (Petroianu, Current Therapy 2018). Если эта ассоциация не эффективна, можно использовать нейронтин габапентина, постепенно увеличивая дозировку до 400 мг/8ч в течение 3 недель (Petroianu, Current Therapy 2018). Нефармакококологический подход основан на маневрах, направленных на повышение блуждающей активности, как прямо, так и косвенно (Petroianu, Current Therapy 2018). Другие маневры, часто полезные: проглотить столовую ложку коричневого сахара или арахисового масла, выпить стакан холодной воды, залить в глотку уксусом, помассировать шею на С5, задержать дыхание, маневр Вальсальвы, компрессия из глазных яблок вытащите язык или 3 мл актуального лидокаина 4%, но пациент должен избегать напитков или еды в течение 30 ‘до и 2 ч после в случае риска аспирации в дыхательных путях. Частота икоты обратно пропорциональна pCO2, одно из средств - вдохнуть мешок или (Pollack, Current Therapy 2008) дышать воздухом с 10-15% CO2 в течение 3-5 минут. Одна чайная ложка лимонного сока часто полезна для младенцев. В некоторых случаях, иглоукалывание и гипноз, кажется, оказывают влияние (Pollack, Current Therapy 2008). CO2 в течение 3-5 минут. В младенческом возрасте чайная ложка лимонного сока часто бывает полезной. В некоторых случаях акупунктура и гипноз, похоже, оказывают влияние (Pollack, Current Therapy 2008).

5. ПИЩЕВАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ Для подробного изучения Lack, NEJM 359, 1252; 2008 Реакции могут быть локальными, респираторными, гастроэнтерологическими и даже анафилактическими (см. п. 5 главы 28), большинство из которых вызваны водорастворимыми гликопротеинами (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Терапия в основном диетическая, в острой фазе и регидратирующая. Что касается регидратационной терапии, пожалуйста, обратитесь к главе 40, в которой говорится о том, что удаление причинноследственного элемента (например, моносахаридов или дисахаридов, молока или глютена) часто полностью решает следующие вопросы рамки. Во вторичных формах (спру, целиакия и т.д.) полезна причинно-следственная терапия (см. ниже). Причинный агент часто меняется с возрастом. У детей наиболее часто используются следующие

616

47. Желудочно-кишечный сборник

продукты питания: коровье молоко, куриные яйца, арахис, лесные орехи, семена кунжута и киви. Аллергия на пшеницу и сою, часто гипотезируемая, вместо этого редко подтверждается. Для взрослых это: арахис, лесной орех, рыба и морепродукты (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Некоторые аллергии проходят с возрастом, они начинаются около 6 месяцев - 2 года и исчезают между 2-5-7 лет, например, с молоком, яйцами, арахисом, пшеницей и соей (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). zz Непереносимость лактозы наблюдается у 25% белых и 75% у небелых (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Он может быть определен гастрохирургическим вмешательством или вирусным гастроэнтеритом (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В качестве альтернативы, лактазу 4-5 капли можно вводить в молоко в смеси с охлажденным молоком в течение 24 часов. Также полезны некоторые нестерилизованные и богатые лактазой йогурты. В случае аллергии на искусственно высасываемое молоко “Меллин-Соя” может использоваться у детей, страдающих аллергией. zz Нетерпимость к моносахаридам: применять препараты, приготовленные с фруктозой, но без глюкозы и галактозы. zz Нетерпимость к дисахаридам может быть врожденной (редко) или приобретенной (часто) в результате кишечных инфекций (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Это частое явление, и его следует подозревать во всех случаях хронической диареи (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), вызванной осмотическим действием сахаров в толстой кишке. Разумеется, пища будет использоваться, если она не предоставляется или не переваривается. В формах, вторичных антибиотикотерапии и изменению кишечной флоры, некоторые используют колимицин по 5-15 мг/кг/сутки в 3 приемах или канамицин по 50 мг/кг/сутки в 4-6 приемах. В некоторых случаях это может быть связано с кишечной гиперколонизацией, при которой бактериальные протеазы разделяют ферменты для дисахаридов на слизистой поверхности, полезные в этих случаях антибиотики (Chang, Current Therapy 2006). zz Жировая мальабсорбция. Основная форма съедобных жиров представлена триглицеридами и для их всасывания необходима липаза, вырабатываемая в основном поджелудочной железой, поэтому наиболее частой причиной мальабсорбции является недостаточность поджелудочной железы при хроническом панкреатите (King, Current Therapy 2005). Отсутствие всасывания жиров вызывает стеаторею и связано с дефицитом жирорастворимых витаминов типов А, D и К, диарея редка, так как липиды оказывают мало осмотического эффекта в толстой кишке. Используйте ферменты поджелудочной железы 30 000 U липазы/жира и, в случае кислотного рН в двенадцатиперстной кишке и нефти, инактивирующей липазы, ассоциированные ингибиторы протонной помпы (Chang, Current Therapy 2006). zz При пищевой аллергии первой защитой является диета, если она неэффективна, Гастрофренал вводится в дозе 1-2 порошок в пакетиках (250-500 мг для взрослых и 100 мг для детей) 4 раза в день в течение 3 недель, или кетотифен (см. главу 35) и, в устойчивых случаях, антигистамины, такие как оксатомидный тинсет 1 мг/ кг (см. главу 14).

47. Желудочно-кишечный сборник

617

6. ЦЕЛИАКИЯ Для подробного изучения Green, NEJM Клинические 357, 1731; 2007 Di Sabatino, Lancet 373,1480; аспекты 47.6.1 2009, Mooney, BMJ 348, g1561; 2014, Это связано с непереносимостью кишечника к глиадину, части клейковины, содержащейся в пшенице, ржи, ячмене, овсе и т.д., а также с тем, что она не является продуктом животного происхождения. Она встречается у 0,5-1% населения. Существует генетическая предрасположенJAMA http://com4pub.com/ ность к аллелям HLADQ2, присутствующая у qr/?id=345 90-95% пациентов или HLADQ8, у 5-10%. Хотя эти аллели необходимы для развития болезни, их недостаточно (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Может быть связано с другими аутоиммунными заболеваниями, такие как болезнь Эддисона, тиреоидит Хашимото, нефропатия IgA, синдром Сьогрена, миастения, диабет 1 типа, склеродермия, волчанка и т.д. (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Осложнения включают Т-клеточную лимфому кишечника (см. главу 17 п. 2) в 10% случаев, со смертностью > 80% через 3 месяца (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2008), и аденокарциному тонкой кишки (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Наилучшим методом скрининга для людей, входящих в группу риска, является выявление антиHTTG или антиэндомиелиевых антител с последующей биопсией двенадцатиперстной кишки по крайней мере с 4 образцами (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Кризисная терапия XX Обезвоживание и, возможно, шоковая терапия (см. главу 40). XX Терапия электролитических изменений (см. главу 22). XX Прием вит. К внутривенно 5-10 мг для коррекции гипопротромбинемии, поливитаминов и минеральных солей. XX Кровотечения, совместные культуры, мочеиспускание, поиск инфекции в качестве возможной причины. XX Кортизоника (см. главу 13). Показан только в наиболее серьезных случаях, когда Т-клеточная лимфома отсутствует и не проявляется (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Гидрокортизон 10 мг/кг/сутки внутривенно и преднизон 1-2 мг/кг/сутки в качестве атакующей дозы, затем постепенно снижают дозу до 2-4 недель. В огнеупорных случаях могут применяться иммунодепрессанты. XX Ничего не принимайте внутрь в течение 24-48 часов и через назогастральный зонд в случае сильного метеоризма Начните с электролитических растворов для кислорода, обогащенные глюкозой и банановыми хлопьями; как можно скорее перейти на продукты, содержащие белок и калории (4 г/кг/сутки белка и 150 г/кг/сутки) при повышенной концентрации. Затем, по очереди, различные продукты питания, такие как мясо, сыры с низким содержанием жира, рисовая мука, фрукты и т.д., будут вновь вводиться. Обычно в течение 3-4 недель можно возобновить нормальное потребление молока. Хроническая терапия Крайне важным является безглютеновое питание (см. табл. 47.6.1). Он очень требователен и должен назначаться только тогда, когда это действительно необходимо:

618

47. Желудочно-кишечный сборник

Указано после биопсии уу братьев и сестер пациентов, пострадавших от (в течение первых 9 месяцев жизни) zz герпетиформный дерматит zz zz

Не указано без оценки биопсии повторного после острой диареикормлления zz хронической диареей zz похудение. zz zz

Его не следует использовать для диагностики Ex juvantibus, поскольку интервал между мониторингом и результатами может достигать нескольких месяцев. Если по истечении 3-4 месяцев нет реакции, то дело либо в неправильном диагнозе, либо в несоблюдении диеты, либо в сопутствующем дефиците лактазы, либо в отсутствии гранулематозного язвенного илеита или спруи. В этих случаях показана быстрая биопсия (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Удельный высокий титр антител у пациентов, которые находятся на диете более одного года, указывает на неправильное соблюдение режима питания (Green, NEJM 357, 1731; 2007). У 5% пациентов, несмотря на строгую диету, может существовать устойчивая спруя, но при этом должна быть исследована возможность аберрантного расширения внутриэпителиальных Таблица 47.6.1.

целиакия Разрешенные к употреблению пищевые продукты

Хлеб и его заменители

Хлеб, сухари, кукурузная мука (полента)

Продукты, запрещенные к употреблению

Белый хлеб, ржаной хлеб, цельнозерновой хлеб, палочки, сухарики, крекеры, изготовленные из пшеничной муки Вид супа Протеиновая паста, проте- Картофель фри с панировочными иновая крупа, рис, рисовые сухарями, миланские котлеты, сливки, крахмал кукурузные хлопья, фрикадельки, крокетами и т. д. Холодная на- Все Коммерческие пакеты с мясом или резка, сосиски, рыбой, содержащие соусы, упакованяйца, сыры, ные с мукой, колбасы, упакованные сыры с мукой Овощи, фрук- Все фрукты и овощи долж- Овощи, суфле или запеканки с бешаты ны быть упакованы без мелем или панировочными сухарями использования муки. Конфеты и Крем и пудинг с крахмаПромышленные сладости из пшедесерты лом, сладости из муки без ничной муки (печенье, торты и т.д.), глютена. джемов, фруктовых желе, меда, шоколада. Напитки Чай, кофе, вино, фруктовые Овальтин, пиво, горячий шоколад и соки, различные напитки, сгущенный мукой. Приправы и Масло, маргарин, сахар, Пшеница (включая полбу, камут, другие жиры соль, оливки, ароматизато- манную крупу и тритикале) Ржаной, ры, специи, какао. пшеничный, ячмень, солод и все Зерновые пищевые продукты Рис, квиноа, гречиха, кукуруза, просо, сорго, тефф (Эфиопская каша), овёс, амарант Молоко и цельное молоко, обезжимолочные ренное молоко, йогурт, продукты сливки (если допускается)

47. Желудочно-кишечный сборник

619

лимфоцитов с высоким риском Т-клеточной лимфомы (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). Однако безглютеновое питание должно быть высококалорийным, высокобелковым, гиполипидным, богатым витаминами и поддерживаться в течение многих лет или пожизненно. Для использования альтернативной муки могут потребоваться добавки витамина В (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Овес считался вредным, но в действительности небольшие дозы у взрослых не вызывают проблем, хотя следует исключить возможность загрязнения пшеницы и ячменя (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Удаление глютена улучшается через 2-3 дня, хотя для полного выполнения миссии требуются недели, месяцы и даже годы. Лактозу следует удалять в течение 6 недель, так как часто возникает вторичная непереносимость дегазаторов. Лечение любого связанного с этим недостатка железа, жирорастворимых витаминов, фолиевой кислоты и кальция (Hopper, BMJ 335, 558; 2007). Имейте в виду, что остеопороз часто встречается у этих пациентов (см. главу 73 п. 1). XX Кортизон, очень редко, в отдельных случаях и в течение коротких циклов. XX Во вторичных формах, таких как постинфекционные формы, антибиотикотерапия будет сочетаться с рационом питания, который будет поддерживаться только в течение нескольких месяцев. XX Исследуется: в устойчивых формах 2 типа: Алемтузумаб, Cla- dribina (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009), генетически модифицированная пшеница, десенсибилизирующая вакцина, ингибиторы гормонов зоналина (для снижения проницаемости кишечника); трансглутаминазы; пробиотики, пептидаза (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). Все пищевые продукты, упакованные с различными зерновыми культурами, конечно, должны быть исключены, если только они не прошли специальную процедуру удаления клейковины (например, протеиновая мука). Таблица 47.6.2.

Крахмал без глютена для производства муки других сортов (Зеленый, NEJM 357, 1731; 2007)

Клубни: Arrowroot (маранта), Jicama, Taro, Potato, Tapioca (кассава, кассава, юкка) Бобовые: нут, чечевица, фасоль, арахис, соевые орехи: соевые орехи, грецкий орех, миндаль, каштан, орехи кешью Семена: подсолнечник, лен, тыква

7. ТРОПИЧЕСКИЙ СПРУ Правильные гидроэлектролитические изменения. Фолиевая кислота (см. гл. 48) 10-20 мг/сутки перорально или им для некоторых грибов. Когда картинка разрешается 5 мг/сутки в течение нескольких месяцев. У 75% пациентов ответ в течение 2 недель. В малейшей форме этого достаточно. В некоторых случаях ассоциируйте их с B12 (Schiller, Current Therapy 2015). zz В наиболее требовательных формах используются тетрациклины (см. раздел 19 п. 9), по выбору в хронических формах, 250 мг/6ч в течение не менее 2-6 месяцев. Альтернативно ампициллин 500 мг/6ч или котримоксазол или сульфонамид. zz Гиперкалорийный, гиперпротеиновый, гиполипидный, поливитаминный рацион питания. Избегайте алкоголя. zz Кортизон (см. главу 13), только в отдельных случаях. zz zz

620

47. Желудочно-кишечный сборник

Антидиарея, тип Имодий (см. гл. 40), может применяться в острой фазе. Отличный прогноз при лечении, иначе он может привести к летальному исходу (Schiller, Current Therapy 2015). Даже если улучшение достигается в течение первых 3 недель, терапия должна быть продолжена в течение 1 года, так как могут произойти рецидивы.

8. БОЛЕЗНЬ УИППЛА Для подробного изучения Fenollar, NEJM 356, 55; 2007 Если не лечить, то это смертельная болезнь (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007) (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Он характеризуется инфильтрацией кишечника и лимфы трофеидом Уипплэй. В 75% случаев встречаются кишечные расстройства, в 40% гиперпигментация, в 50% повышенная температура, кашель не редкость, в 80% мигрантская артралгия не деформирует, неврологические расстройства в 10% (слабоумие, летаргия, конвульсии, миоклон, гипоталамические признаки и кома) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Адекватный источник питания. Не установлено, что является идеальной терапией антибиотиками. Антибиотики, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер, обычно предпочтительнее для предотвращения необратимых осложнений. Он начинается с цефтриаксона или пенициллина, связанного со стрептомицином, в течение 2 недель, за которым следует Котримоксазол Бактрим в концентрации 960 мг/12ч в течение не менее 12 месяцев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Котримоксазол вызывает значительное улучшение через несколько недель (1-3 месяца) и снижает частоту рецидивов до трети случаев (Fedorak, Current Therapy 2004). Терапия, даже если для получения результатов требуются дни или недели, должна продолжаться в течение месяцев или лет из-за частых рецидивов (Schiller, Current Therapy 2015). В качестве альтернативы котримоксазолу могут использоваться доксициклин и гидроксихлорохин, если не вовлечено ЦНС. (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Пациенты с участием ЦНС, резистентные к антибиотикам, недавно успешно прошли курс лечения с помощью интерферона (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Кортикостероиды должны быть зарезервированы для наиболее серьезных случаев (вовлечение ЦНС, недостаточность со стороны почки). Сочетание железа, фолиевой кислоты, кальция и магния, которые могут иметь пониженное поглощение.

9. СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА Для подробного изучения Mertz, NEJM 349, 2136; 2003 Классифицирован как функциональный соматический синдром (см. главу 85 п. 19). a) Объяснить пациенту, что это настоящее заболевание, даже если патофизиология не известна. Убедите пациента в доброкачественности заболевания. Хорошие отношения между врачом и пациентом являются основой любого успеха, чтобы избежать “покупок у врача” (Horwitz, NEJM 344, 1846; 2001). Психологическая поддержка часто бывает полезной. Помогите пациенту распознать триггеры, включая некоторые лекарства и

47. Желудочно-кишечный сборник

621

стресс. Акупунктура, алоэ вера и рефлексоКлинические логия не помогают (Dalrymple, BMJ 336, 556; аспекты 47.9.1 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). b) Диета и стиль жизни. Неправильное питание является одним из основных факторов заболевания. Несколько недавних ретроспективных и проспективных исследований показали, что диета с низким JAMA http://com4pub.com/ содержанием ферментируемых олигосахариqr/?id=346 дов, деакхаридов, моносахаридов и полиолов является полезной (Halland, BMJ 350, h1622; 2015): поэтому полезно избегать жареных продуктов, алкоголя, шоколада, кофе, чая, некоторых безалкогольных напитков/соков и табака. Во многих случаях рацион питания, свободный от лактозы, зерна или нерастворимых волокон, может почти полностью разрушить картину. Рекомендуется диета с клетчаткой (12 г/день), начиная с малых доз и медленно увеличивая, хотя ее эффективность еще полностью не доказана (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (Jones, Current Therapy 2008). Было доказано, что физическая активность снижает тяжесть раздражающих симптомов теста (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). c) Фармакологическая терапия Для тех 30%, которым диетическая терапия не помогает. Ни один препарат не доказал свою эффективность (Velasco, Current Therapy 2017). XX Лечение запоров или диареи (см. главу 40). XX Травяные продукты: имеют преимущество на симпатоматологии (Halland, BMJ 350, h1622; 2015) как препараты на основе Иберогаста, Падма Лакса и Мятного масла. XX Спазмолитические средства (см. главу 4), применяемые по мере необходимости при острых приступах боли в животе или перед едой у пациентов с симптомами после еды, такими как боль, газ, отеки или фекалии (The Med. Letter 23; 2016) (Velasco, Current Therapy 2017). Также могут использоваться такие продукты, как масло мяты и испагул (Jones, BMJ 337, a2213; 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (см. главу 92). Их эффективность сомнительна, хотя и полезна в тех формах, где преобладает боль. XX Симетикон и активированный уголь (см. п. 3), в случае выраженного метеоризма и болей в животе даже если эффективность не доказана. Принимать через 15 минут после еды. XX Антисеротонин: Кипрохептадин Периактин 2-3 капс/сутки. Это может быть полезно, если преобладает диарея. XX Трициклические антидепрессанты являются вторым выбором. Они могут уменьшить боль в животе и изменить время желудочно-кишечного транзита. Обычно они используются, когда симптомы (особенно боль в животе) носят умеренный или сильный характер ((The Med. Letter 23; 2016) Амитриптилин, 10-75 мг/сутки, полезен при диарее и сертралине при запоре (Velasco, Current Therapy 2017). XX антагонисты рецепторов серотонина Алозетрон, рецептор антагонист 3 желудочно-кишечного тракта в дозе 1 мг дважды в день, оказался полезным в случаях, когда преобладает диарея, но по непонятным причинам только у женщин (Velasco, Current Therapy 2017) (см. главу 40). Продажи в США были ограничены после сообщений о серьезных побочных

622

47. Желудочно-кишечный сборник

эффектах, таких как чрезмерный запор со смертельным ишемическим колитом и окклюзиями (Jones, Current Therapy 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Его применение изучается в отдельных случаях в более низких дозах. Tegaserod таб 2-6 мг, антагонисты 4-рецепторов желудочно-кишечного тракта, одобренные FDA для лечения. у женщин с преобладающим запором. Дозировка 6 мг 2 раза в день перед едой. Действует в 60-70% случаев (Nandurkar, Current Therapy 2004). Препарат может вызвать диарею, но, как правило, хорошо переносится. Как представляется, он повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время приостановлен (The Med. Letter 1260; 2007). Прукалоприд - аналогичный препарат, полезный при хроническом идиопатическом запоре (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Ондансетрон Зофран, Сэтофильм, антагонист рецепторов 5-HT3, одобренный для профилактики тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией. Недавние исследования подтвердили, что использование Онданска-Трона позволило снизить частоту появления почти жидкого стула, уменьшить мочеиспускание и отечность, но не привело к значительному улучшению показателей боли (The Med. Letter 23; 2016). Наиболее распространенным побочным эффектом был запор, который наблюдался у 9% пациентов, принимавших препарат (The Med. Letter 23; 2016). XX Бензодиазепины (см. главу 15) сами по себе или в сочетании со спазмолитическими средствами редко бывают полезны. XX Исследуется опиатный агонист Федотозин k и лейпролид. XX Элуксадолин Труберзи - опиоидный агонист мк рецепторов и антагонист опиоидных рецепторов ∂, недавно одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (The Med. Letter 23; 2016). Стимуляция мк рецепторов опиоидов в желудочно-кишечном тракте приводит к снижению сократимости мышц, торможению секреции воды и электролитов и повышению тонуса ректальных сфинктеров. Антагонизм к опиоидным рецепторам в кишечном тракте может снизить риск возникновения ятрогенных запоров и болей в животе.Побочные эффекты: запор, тошнота и боли в животе; спазмы сфинктера Одди и панкреатита, поэтому противопоказаны пациентам с известной или предполагаемой обструкцией желчного протока, поджелудочной железы или желудочно-кишечного тракта, с болезнью или нарушением функции сфинктера Одди, с тяжелой формой заболевания печени (запор или структурная недостаточность печени у ребенка)(The Med. Letter 23; 2016). XX Антибиотики и пробиотики полезны для модулирования кишечной бактериальной флоры и изменения течения заболевания. Рифаксимин, не впитывающий антибиотик, значительно улучшает симптомы и отечность после 4 недель терапии. Этот эффект длится дольше, если лечение длится более 12 недель (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Неомицин и метронидазол также эффективны (Halland, BMJ 350, h1622; 2015). Пробиотики, живые или подходящие бактерии или их производные, обладают потенциальными благоприятными эффектами, такими как противовоспалительное действие, повышение висцеральной гиперчувствительности, с большей эффективностью бифидобактерий (Ford, BMJ 345, e5836; 2012).

47. Желудочно-кишечный сборник

623

Появляются новые методы лечения. Любипростон и линаклотид действуют соответственно на рецепторы хлорных и гуанилатных циклазных каналов желудочно-кишечного тракта (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Оба действуют, стимулируя секрецию и транзит кишечника. Полезно при хроническом идиопатическом запоре и при раздражении кишечника с преобладанием запоров. Дозировка: Любипростон 8 мкг / 12 ч, Линаклотид 290 мкг / день (Velasco, Current Therapy 2017). XX К секвестрантам желчных кислот, таким как холестирамин, ковезевелам, колестипол, ингибиторы переносчиков желчных кислот и добавки с панкреатическими ферментами, все еще находятся на стадии оценки. (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Секвестранты желчных кислот могут увеличить время прохождения через толстую кишку и улучшить симптомы, но данные ограничены (The Med.Letter 23; 2016). Они могут вызвать запор, изжогу, тошноту, извержение, метеоризм и отечность, а также изменить усвоение жирорастворимых витаминов. Колизевелам лучше переносится, чем холестирамин или Колестипол (The Med. Letter 23; 2016). XX

10. ГАСТРИТ Острый приступ

Терапия должна быть индивидуализирована в соответствии с причиной. Постельный режим и пост, пока не устранится тошнота и рвота, могут помочь. Они часто перерастают в даже бессимптомные язвы (Marshall, Current Therapy 2007). Приостановить любую желудочно-кишечную терапию, такую как НПВП и аспирин, противовоспалительные препараты, кортизон и т.д. (Kethu, Current Therapy 2010). На карту часто поставлены Helicobacter pylori (30-50% случаев), и антибиотикотерапия может оказаться полезной (см. главу 41). Медицинскую терапию можно проводить с помощью метоклопрамида или антигистаминных препаратов или ингибиторов Н2 протонная помпа или, только в случае противовоспалительной терапии, аналогов простагландина (см. гл. 41).

Хронический

За исключением случаев, связанных с пагубной анемией (см. параграф 2 главы 48) или железодефицитом, терапия дает лишь частичные преимущества. Все отягчающие обстоятельства, такие как курение, алкоголь, кофе и желудочно-кишечные препараты, должны быть устранены. Гипергастринемия, если она развивается в течение длительного времени, например, при афтрофическом гастрите, может быть связана с повышенным риском развития канцероидов и аденокарциномы желудка (Kethu, Current Therapy 2010), поэтому полезно провести последующее наблюдение. Наиболее частой причиной является инфекция Helicobacter pylori, которая требует соответствующего лечения (см. главу 41) (Marshall, Current Therapy 2007).

11.ЗАВОРОТ КИШОК Механический

Корректировка изменений в гидроэлектролитическом и кислотно-щелочном балансе (глава 22).

624

47. Желудочно-кишечный сборник

Декомпрессия с помощью назогастральной трубки или кишечной трубки как Кантор или Миллер-Аббат. zz Исследования причин и терапия (в основном хирургическая). zz

Паралитик

По сути, терапия является причинно-следственной. Правильные электролитические изменения, в частности, калия, лечение перитонита, устранение таких ответственных препаратов, как наркотики, антихолинергии и антагонистов кальция (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Как и выше + Простигмин ампула 0,5 мг, 1 f/4-8ч подкожный. Послеоперационный заворот кишок после резекции кишечника zz Alvimopan Entereg капс 12 мг. Анализ: 12 мг от 5 ч до 30 мин перед операцией и 12 мг/12ч/нед. Селективный антагонист опиоидных рецепторов в кишечнике, он не мешает центральным рецепторам, так как плохо впитывается в кишечник (The Med. Letter 1300; 2009). Не рекомендуется пациентам с непереносимостью опиоидов или с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (The Med. Letter 1300; 2009). zz Метилталтрексон Резистор (см. главу 1 п. 9). zz

Кишечная непроходимость

Ввод в тонкий кишечник телескопического тракта в соседнем тракте. Это наиболее частая причина кишечной окклюзии в первые 2 года жизни и в 85% случаев не может быть установлена, хотя полипы, дивертикул Мекеля, фиолетовый Шонлейн-Хенох, лимфома (наиболее частая Клинические причина > 6 лет), некоторые паразиты, постоаспекты 47.11.1 ронние тела и вирусные инфекции могут быть предрасполагающими факторами (Sondheimer, Current Pediatric Diag. &amp; Treat.2005). В 75% случаев непрозрачный клизм с бариевой или воздушной инсуффляцией имеет диагностическое и терапевтическое значение. JAMA http://com4pub.com/ Хирургия предназначена для огнеупорных qr/?id=341 случаев.

12. ЖЕЛЧНЫЕ КАМНИ Для подробного изучения Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014, Sanders, BMJ 335, 295;2007. Ежегодно у 2-4% людей с желчными камнями развиваются симптомы: желчная колика является наиболее распространенным симптомом и характеризуется постоянной болью в животе в правом верхнем квадранте, при отсутствии лихорадки. Лихорадка обычно указывает на острый холецистит или холангит. К другим распространенным симптомам, связанным с желчными камнями, относятся эпигастральная боль и непереносимость жареной или жирной пищи (такие симптомы, как тошнота, опухание живота, метеоризм, пена и вонючие стулы). При отсутствии симптомов и/или расширении желчевыводящих путей терапия не требуется (Wartting, BMJ 349, g6241; 2014). Классически существуют 4 вида расчетов, в зависимости от их состава: холестерин (37-86%), пигменты крови (2-27%), кальций (1-17%) или смешанные (4-16%). Обычно они представляют собой

47. Желудочно-кишечный сборник

625

другой аспект методов расследования, но их состав устанавливается после их удаления. Профилактика: Хотя ожирение, быстрая потеря веса, высококалорийный рацион питания или рацион питания, богатый рафинированными углеводами и недостаточная физическая активность являются причинами появления желчных камней, которые могут быть изменены в результате изменения образа жизни, в настоящее время нет доказательств того, что такие изменения могут снизить частоту появления желчных камней.

Печеночная колика

Спазмолитическое средство (гл. 4), бускопан или другой, 1 флакон, затем 1-2 флакона инфузии. В самых легких формах Тринитрин 1-2 таб сублингвистический. zz Избегайте болеутоляющих средств морфинового типа, которые вызывают сокращение Одди сфинктера и билиарную гипертензию. При необходимости используйте меперидин (см. главу 1) для снижения его действия на уровне одди. Избегайте, особенно внутривенно, применения метамизола для снижения риска развития серьезных аллергических реакций, в том числе со смертельным исходом. Некоторые авторы сообщили об отличных результатах применения ингибиторов простагландина, таких как Voltaren viale (см. главу 3). НПВП предпочтительнее, потому что они снижают внутрипросветное давление желчного пузыря, с уменьшением процента перехода от желчной колики к острому холециститу (Caddy, Current Therapy 2012). zz Антибиотики (см. главу 19). Ограничиваться случаями повышения температуры и/или озноба и/или лейкоцитоза. Из литературной статистики следует, что предпочтение отдается цефалоспоринам, таким как цефоперазон, цефтриаксон и, возможно, гентамицин. zz

Острый холецистит

Происходит у 2% пациентов с симптоматическим исчислением (Caddy, Current Therapy 2012). 80% больных Клинические туберкулезом (Doherty, Current Surg. Diag. & аспекты 47.12.1 Treatment. 2003). zz Зонд для зондирования носа и желудка при наличии тошноты, рвоты или подвздошной жидкости. zz Гидратация и гидроэлектролиз (см. главу 22) и контроль обезболивания. JAMA zz Соответствующая антибиотикотерапия http://com4pub.com/ qr/?id=342 (см. главу 19). Ампициллин 1 г/4ч или второй или третий цефалоспорин третье поколение, например, цефтриаксон или цефоперазон или цефтизоксима 1 г внутривенно/12ч в течение одной недели. В наиболее сложных случаях для анаэробной терапии следует использовать метронидазол. Полезна также монотерапия с помощью Импипенема. zz Как только диагноз поставлен (в течение 24-48 часов), в большинстве случаев показана ранняя холецистэктомия (Ruiz, Current Therapy 2007) потому что: XX не увеличивает риск хирургических осложнений, XX сокращает время болезни, zz

626

47. Желудочно-кишечный сборник

25% “охлажденных” случаев требуют неотложной хирургической помощи при осложнениях, XX 10% повторения в течение одного месяца и 30% повторения в течение одного года. Это можно сделать с помощью лапароскопии, особенно в первые 3 дня, когда воспалительной реакции меньше, хотя процент превращения в лапаротомию выше (5% против 1%) (Yang, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Критически важные пациенты, которые не реагируют на медицинскую терапию, но в которых операция представляет слишком высокий риск, могут быть подвергнуты перкутанной холецистомии (Sanders, BMJ 335, 295; 2007). Если вы не прооперируете немедленно, вы ожидаете 6-8 недель (Marshall, Current Therapy 2005). XX

Холангит

Тобрамицин (1 мг/кг/8ч) + ампициллин 1 г/6ч или ципрофлоксацин внутривенно 250 мг/ 12ч или мезлоциллин внутривенно 3 г/ч 4ч. Рекомендуется применять Тобрамицин (1 мг/кг/8ч) + ампициллин 1 г/ч или ципрофлоксацин внутривенно 250 мг/ 12ч. Клиндамифарфор следует добавлять при подозрении на тяжелую инфекцию (300-600 мг/8ч). Полезны также цефтриаксон и метронидазол (см. главу 19). Такой подход обеспечивает выздорорвление в 90% случаев. Если нет улучшения после 24 часов антибиотикотерапии, рекомендуется двусторонняя декомпрессия для эндоскопического сфинктера, эффективная в 95% случаев, связанных с эндоскопической холецистэктомией (Marshall, Current Therapy 2005).

Хирургическое лечение

Симптомы и осложнения возникают у 1-2% пациентов в год, и поэтому нет показаний для лечения бессимптомных случаев, которые в 66% случаев останутся как таковые(Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005) ((Ruiz,Current Therapy 2007), особенно в возрасте старше 60 лет или при сопутствующих заболеваниях, которые повышают хирургический риск, хотя эта тема все еще обсуждается (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Исключения: дети, ожирение и пациенты с дреаноцитозом или другими гемолитическими заболеваниями, камни > 2,5 см, фарфоровые холецисты (риск неопластической дегенерации), прогноз резкого похудения или трансплантации. Показания для профилактической хирургии у больных сахарным диабетом больше не используются (Marshall, Current Therapy 2005). Консервативная терапия предпочтительна во время беременности (Caddy, Current Therapy 2012). Иногда холецистэктомия во время лапаротомии, “холецистэктомия у проходящего”, не показала своей полезности при выполнении у нестабильных пациентов или в сочетании с использованием абдоминальных сосудистых протезов, при необходимости расширения хирургического доступа или при возникновении технических трудностей (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). Симптоматические осложнения возникают у 40-50% пациентов в течение 2-5 лет, поэтому при отсутствии противопоказаний или осложнений показана холецистэктомия (Caddy, Current Therapy 2012). Вероятность появления симптомов снижается с 2% до 0,1% в год через 10 лет. Риск серьезных осложнений составляет 0,2% в год, а для больных раком - 0,05% в год > 65 лет. Боль уменьшается или исчезает в 95% случаев и диспепсия в 75%, предупредить

627

47. Желудочно-кишечный сборник

пациента, что, возможно, не все расстройства пройдут (Rege, Current Therapy 2004). Эндоскопическая холецистэктомия, по возможности (95% случаев), является предпочтительной, поскольку требует более короткой госпитализации, вызывает меньше боли и осложнений только в 5% случаев и использования традиционной техники (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005); перевод в открытую хирургию может достигать 20-30%, но не должен рассматриваться как неудача. Противопоказания: генерализованный перитонит, холангит, желудочково-перитонеальный шунт. Это уменьшило интерес к литотрипсии и растворителям. Полезная, без различий в заболеваемости и смертности, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография (ERCP) с удалением камней(Caddy, Current Therapy 2012). Таблица 47.12.1

Протокол лечения камни желчного пузыря

бессимптомно: не лечить (57%)

симптоматически (33%)

камни рентгеновские и желчный пузырь - Неисправность: холецистэктомия (у пожилых людей оцениваются риски и польза вмешательства) (17%)

расчеты являются радиопрозрачными, а такжежелчный пузырь нормально функционирует (16%).

диаметр расчетов составляет < 5 мм: растворимость на гектар (2%).

Расчеты имеют диаметр > 5 мм, но < 30 мм: литотрипсия, связанная со смазкой на ось (10%).

Диаметр расчетов > 30 мм: хирургические или локальные растворители (4%).

Солюбилизаторы желчных камней

В последние годы, с появлением лапароскопической холецистэктомии, они утратили свое значение (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хено-деоксихолевая кислота и Дерсил капс 50-150-300 мг урсодеоксихолевой кислоты, желчных солей организма, могут привести к растворению холестерина в расчетах. Дозы “Чено”: 15 мг/ кг/сутки, “урсо”: 9 мг/кг/сутки. Их следует использовать только для расчетов с идеальными характеристиками растворения, которые имеются только у 15% пациентов (рентгенопрозрачные камни диаметром менее 10 мм, желчный пузырь помутнен при холецистографии перорально, пациенты со скромными симптомами, не страдающие ожирением). Полезен в профилактических целях при резком похудении (Marshall, Current Therapy 2005). Коэффициент успешности в этих случаях составляет 50-60%, но с рецидивами в течение 50-60% лет (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Эффективен в 90%, если диаметр < 5 мм и 50%, если диаметр от 5 до 10 мм и при расчете чистого холестерина, неэффективен в других типах. Они действуют, снижая концентрацию холестерина в желчи. На уровне крови они вызывают снижение уровня триглицеридов и, в гораздо меньшей степени, холестерина, увеличение

628

47. Желудочно-кишечный сборник

ЛДНП (хенодезоксихолической). Они имеют множество побочных эффектов: диарея в 30% случаев (особенно хенодезоксихоличная), абдоминальные спазмы, тошнота, повышенная трансаминаза (хенодоксихоличная), аномалии плода и печени (у обезьян) и гепатотоксичность нельзя исключить, особенно если лечение длится более 2 лет. При незначительных побочных эффектах, особенно при диарее, предпочтительнее использовать урсодезоксихолевую кислоту. Существует также множество противопоказаний: неправильное функционирование желчного пузыря, частичная или полная непроходимость холедоцита, холангита, острого или хронического гепатита, цирроза, желудочно-кишечных заболеваний, почечной недостаточности, беременности, недостаточности контрацептивов, камней диаметром более 1,5 см, мелких камней, занимающих более 50% желчного пузыря или камней не содержащих кальция. Показания к применению: Холестериновый туберкулез у пожилых людей или с противопоказаниями к операции, или которые отказываются от операции, или в связи с литотрипсией.

Местные растворители

XX МТБЭ (метил-терт-бутиловый эфир) для местного применения определяет раствор, который начинается в течение 15 часов. Он активен на холестериновых камнях и имеет тот же процент рецидивов, что и растворители. При введении в желчный пузырь он не вызывает серьезных проблем, но при введении в желчный пузырь может достигать двенадцатиперстной кишки и, будучи общим обезболивающим средством, может давать общую анестезию, гемолиз и дуоденит. XX Моктаноин Моктанин вводится в желчный тракт через кожный транссепатический катетер или катетер Керр или эндоскопический катетер. Растворяется в 26% случаев и уменьшается в 20%. Побочные эффекты: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, кишечное кровотечение, сепсис, панкреатит, смерть. Растворение начинается через 7-10 дней. Может использоваться у пациентов с симптомами с рентгенопрозрачными камнями> 30 мм и / или в количестве> 3, которые не поддаются лечению.

Литотрипсия

С появлением лапароскопической холецистэктомии он больше не используется (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13. ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ РЕФЛЮКС Для подробного изучения Shaheen, Lancet 373, 850; 2009, Kehrilas, NEJM 359, 1700; 2008 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является наиболее частым пищеводным заболеванием и в основном связана с некомпетентностью нижнего пищеводного сфинктера, чаще всего вызванной ятальной грыжей. В 10% случаев встречается метаплазия, известная как эзофагит Баррета, у которой заболеваемость раком составляет 0,5% в год (в 50-100 раз выше нормы). В бессимптомных случаях требуется только антирефлюксная терапия; в симптоматических случаях часто требуется операция (Wani, Current Therapy 2008). Целью терапии является устранение

47. Желудочно-кишечный сборник

629

симптомов, содействие заживлению и предотвращение осложнений (Wani, Current Therapy 2008).

Поведенческая терапия

Постуральная терапия и образ жизни Поднимите голову кровати на 15-20 см (Roman, BMJ 349, g6154; 2014), подушки противопоказаны, декубит на левой стороне уменьшит рефлюкс (Marshall, Current Therapy 2007). Избегайте поясов и узкой одежды, наклонов, ранних физических нагрузок и курения (2 сигареты за 20 минут снижают тон нижнего пищеводного сфинктера на 50%), возможно, полезны жевательные резинки (Roberts, Current Therapy 2017). Диетическая терапия Делать небольшие и частые перекусы, минимизировать жир и жареную пищу (задерживает опорожнение желудка), увеличить потребление белка (обезжиренное молоко и производные, говядина, ветчина, рыба и т.д.), не употреблять продукты, которые имеют сильный или пониженный сфинктерный тон, поэтому кофе, чай, алкоголь, некоторые прохладительные напитки / сода, томаты, чеснок, лук, цитрусовые, шоколад (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не ложитесь в первые 3 часа после еды, нормализовать вес при избыточном весе (Wani, Current Therapy 2008) (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).

Фармакологическая терапия

Циклы лечения будут более продолжительными, чем в случае язвы желудка и не менее 12 недель. 80-90% пациентов с эрозионным эзофагитом за 6-12 месяцев вновь заболели без лечения (Wani, Current Therapy 2008). XX По возможности избегайте применения препаратов от рефлюкса, таких как спазмолитические средства, теофиллины, стимуляторы, нитродеривативы, антагонисты кальция, папаверин, бензодиазепины и некоторые пероральные последовательные контрацептивы, содержащие прогестины или токсины для пищевода, такие как противовоспалительные, калийные, алендронатные и зидовудиновые средства. XX Ингибиторы протонного насоса (см. гл. 41). Они обладают более интенсивным и быстрым действием антигистаминных препаратов, эффективны в 80-90% случаев, считаются наиболее предпочтительными. В умеренных случаях - интенсивное лечение в течение 4-8 недель (Wani, Current Therapy 2008). Первоначально, в наиболее распространенных случаях, или более устойчивых к терапии, могут использоваться двойные дозы (Wani, Current Therapy 2008). 80% случаев требуют хронического лечения, в то время как 20% могут приостановить лечение на один год без рецидивов. Обычно они назначаются один раз в день. В руководстве рекомендуется использовать наименьшие дозировки, которые могут контролировать симптомы (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). В случае симптоматических, но неосложненных пациентов можно также применить терапию по требованию (Wani, Current Therapy 2008) (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX H2 антигистаминные препараты (см. гл. 41). Они эффективны только в 50% случаев, считаются вторичным выбором или могут быть использованы в незначительных случаях или у XX

630

47. Желудочно-кишечный сборник

детей, в данном случае полезен Ранитидин (BMJ 341, 4420; 2010) (см. главу 41). XX Хроническая терапия необходима, чтобы избежать рецидивов (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Метоклопрамид Plasil уменьшает пищеводный рефлюкс за счет увеличения давления нижнего пищеводного сфинктера. Дозируйте 10 мг 2-4 раза в день за 30 мин до еды или сна.Эффективность аналогична эффективности антигистаминных препаратов Н2, но она вызывает тахифилаксию и важные психоневрологические побочные эффекты, которые снижают ее полезность (Yuan, Current Therapy 2005). Рекомендации NICE не рекомендуют использовать при отсутствии неосложненных рефлюкс-форм (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX Антациды. (см. гл. 41). Эффективная, но недолговечная (1 час), предпочтительнее альгинатно-антикислотное сочетание Gaviscon капс. Плавающий гель образуется внутри пробки и остается рядом с сердцем, что делает его одним из первых компонентов рефлюкса, вступающих в контакт со слизистой оболочкой пищевода (обратите внимание на высокое содержание натрия). Полезно при беременности и кормлении грудью (Yuan, Current Therapy 2005), “по требованию” для пациентов с пауцисимптомами или в сочетании с ингибиторами протонной помпы в случае сохранения симптомов (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). XX Не оптимальные результаты получены при парасимпатикомиметике и Домперидоне. XX Баклофен (см. гл. 84 п. 3) кажется эффективным, но мало используется для побочных эффектов (Wani, Current Therapy 2008).

Хирургическая терапия

Показано после неудачной попытки медицинской терапии (5-10% случаев), при эрозионном эзофагите, устойчивом, экзофагеальном стенозе, эзофагите Баррета. Предпочтительной техникой является эндоскопическая фантопедия (Wani, Current Therapy 2008). Он эффективен в 90% случаев и показан молодым людям, если имеются сопутствующие проблемы с легкими или в случаях, устойчивых к медицинской терапии (Wani, Current Therapy 2008). Положительными прогностическими факторами для успешной хирургической терапии являются: аномальное рН-метрическое исследование пищевода и хорошая реакция на ингибиторы протонной помпы (Finks, Current Therapy 2007). Эндоскопические методы, такие как радиочастотные, механические сутураторы, устройства или инъекции биосовместимых полимеров, обычно не используются и предназначены для отдельных случаев (Shaheen, Lancet 373, 850; 2009). Таблица 47.13.1.

Последующее наблюдение в случае пищевода Баррета.

степень вытеснения

после эндоскопического наблюдения

нет низкий Высокий Фокус мультифокальное неровностей слизистой оболочки

3 года 1 год 3 месяца вмешательство с резекцией и абляции эндоскопическая резекция слизистой оболочки

47. Желудочно-кишечный сборник

631

Пищеводный рефлюкс у детей

У детей важно отличать желудочно-кишечный рефлюкс от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; первый является физиологическим состоянием и не требует лечения. На самом деле, пищеводный рефлюкс является распространенным явлением у младенцев в возрасте 8 недель и становится менее частым с ростом. Наличие системных симптомов и признаков, таких как рвота, диарея и расширение брюшной полости, может означать наличие сопутствующих заболеваний, при которых необходимо провести хирургическое или специальное обследование (например, пищевая аллергия, стеноз пилора, субокклюзия кишечника) (Руководство NICE 2015). Кроме того, в соответствии с новыми рекомендациями NICE, у детей диагностические исследования и начало терапии должны проводиться в присутствии, по крайней мере, одного из следующих случаев: трудности с питанием, нарушения поведения, расстройство роста, хронический кашель, хрипота, однократная пневмония (Руководство NICE 2015). Поэтапный подход к уходу за молоком рекомендуется применять для детского вскармливания. Первоначально он снижает потребление искусственного молока, если оно является избыточным для массы тела, затем расщепляет его на более мелкие и частые порции, а затем переходит на более обогащенные рецептуры, содержащие рисовый крахмал, кукурузный крахмал и жвачку из рожковых бобов. Если этот подход не дает положительных результатов, рекомендуется проводить алгинатную терапию в течение испытательного периода продолжительностью 1-2 недели. В случае успеха его можно продолжать, пытаясь через регулярные промежутки времени прерывать его, чтобы убедиться, что ребенок выздоровел. Антацидные препараты, ингибиторы протонной помпы или антигистаминные препараты H2 не должны вводиться (Руководство NICE 2015). Использование Метоклопрамида, Домперидона или Эритромицин должен быть тщательно оценен с учетом побочных эффектов (Руководство NICE 2015).

14. ХИЯТАЛЬНАЯ ГРЫЖА Для подробного изучения Roman, BMJ 349, g6154; 2014. Возраст и ожирение являются основными факторами риска развития грыжи у новорожденных, другими факторами риска являются предыдущие операции, травмы грудной клетки и брюшной полости, деформации скелета. Наличие грыжи у новорожденных может быть связано с дисфагией, икотой или срыгиванием, что способствует или усиливает симптомы желудочно-кишечного рефлюкса, к которым следует стремиться. Проводится различие между скользящими грыжами, связанными в основном с гастроэзофагеальным ретоксивом, и параэзофагеальными грыжами, которые связаны с широким спектром клинических проявлений, от бессимптомных форм до потенциальных кровотечений, обструкций, ишемии или вольвулизма. При отсутствии симптомов терапия показана редко, но ее следует рассматривать в присутствии параэзофагеальных грыж, чтобы предотвратить возможные осложнения. Медицинская терапия (см. п. 13) предназначена для снижения рефлюксных расстройств. Хирургическая терапия - единственный способ восстановить нормальную анатомию пищевода.

632

47. Желудочно-кишечный сборник

Согласно некоторым тематическим исследованиям, только 1,5% грыж со смертельным исходом нуждаются в хирургическом лечении. Показания к операции Рефлюкс пищевода не отве- XX микроскопическое, но посточает на медикаментозную янное кровотечение, которое терапию (см. п. 13) вызывает анемизацию XX язва желудка XX стеноз XX

15. ДИСФАГИЯ Определяется как трудности при глотании. Это не просто симптом, а болезненное состояние, которое необходимо исследовать с помощью эндоскопии или фиброскопии (Krishnan, Current Therapy 2017). Причин много: стеноз из-за радиотерапии, коррозионные вещества, препараты (бифосфонаты, хинидин и доксициклин, калий), опухоли, дивертиз, гипертиреоз, паркинсон, миастения, мембраны, инфекции, абстракционные компрессии, посторонние тела, ахалазия, спазмы и т.д. 80% - нейромышечного происхождения, и инсульт является наиболее частым ускоряющим явлением. При стенозе пантеон обычно становится симптоматическим, когда диаметр внутреннего просвета < 14 мм. Специфическая терапия возможна только в меньшинстве случаев, и в некоторых случаях можно использовать терапию ахалазии (см. п. 17) или при спазме пищевода (см. п. 16). В нейромышечных случаях может оказаться полезным двигательная реабилитация и речевая терапия (Krishnan, Current Therapy 2017) В отдельных случаях, таких как склеродермия, можно сочетать с инбгиторами протонного насоса (см. главу 41). При наличии отклонений опорно-двигательного аппарата гипофарингеальной Зенкерии (2% случаев) целесообразно проведение митомии сфинктера, хирургической или эндоскопической дивертикулэктомии (Clearfield, Current Therapy 2008). zz Успокойте пациента. Избегайте раздражителей:напитки, которые слишком горячие или холодные, газированные, продукты, которые плохо разжевывают и т.д. Причинная терапия и/или пищеводный рефлюкс см. п. 13. zz Медицинская терапия может иметь некоторые преимущества: нитраты, антагонисты кальция, антихолинергии и транквилизаторы (см. главу 15) 100-150 мг/сутки (Devault, Current Therapy 2006) (см. предыдущий абзац) zz Пневматическое расширение требуется только в редких случаях. Это практикуется не так, как в случае с Акалазией. zz Ботулинический токсин обычно положителен в 70% случаев (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Эзофагомитомия пищевода, которая проводится в торакоскопии, предназначена для устойчивых случаев и эффективна в 80% случаев (см. п. 17).

17. ПИЩЕВОДНАЯ АХАЛАЗИЯ Для подробного изучения Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014. Хотя это редкое явление (1 случай на 100 000 человек), оно представляет собой наиболее распространенное нарушение подвижности пищевода (Desay, The Wash. Manual of Surg. 2005). Это

47. Желудочно-кишечный сборник

633

связано с отсутствием высвобождения (по-гречески ахалазия) нижнего пищеводного сфинктера, что со временем приводит к прогрессирующей дилатации пищевода; выделяются 3 стадии: 1-я стадия гексагонального диаметра < 4 см и 3-я стадия > 7 см (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005). Поскольку в нижней трети пищевода невозможно восстановить нормальную подвижность, лечение будет направлено на снижение тонуса нижнего пищевода (Lever, Current Therapy 2003). Инструментальное расширение для разрыва мышечных волокон нижнего пищеводного сфинктера может дать положительные результаты в 73-90% случаев, с вероятностью рецидива 30% через 4-6 лет (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Разбавления можно проводить механическими, гидростатическими и пневматическими дилататорами; последние обычно являются предпочтительными (McQuaid, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Lever, Current Therapy 2003) и позволяют снизить процент кровотечений до 0,01%, а перфорацию до 0,5%. Это обычно небольшие перфорации, которые можно консервативно лечить антибиотиками и парентеральным питанием в течение нескольких дней до одной недели (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Они обладают той же эффективностью, что и хирургическая терапия, и изготавливаются с давлением 160-200 мм рт.ст. для 30-60 с рецидивами. Расширение осуществляется принудительно до диаметра > 3 см. Дальнейшее расширение для рецидивизма потребуется в 20-40% случаев (Lever, Current Therapy 2003). Противопоказаниями являются нарушения сердечно-легочной функции или наличие сопутствующих заболеваний, которые могут препятствовать хирургическому вмешательству в пищевод или способствовать перфорации пищевода (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Хирургическая терапия зарезервирована для случаев, когда 2-3 пневматических расширения или когда они неприменимы (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Операция состоит из эзофагомиотомии, с которой многие ассоциируют фундопластику для уменьшения гастроэзофагеального рефлюкса; требуется в 20-25% случаев и эффективен в 85% случаев. Это может быть выполнено эндоскопически, и это увеличивает показания, так что это считается первым выбором в некоторых центрах(Devault, Current Therapy 2006). В случае неудачи дилатации и противопоказания к операции можно использовать фармакологическую терапию, основанную на применении нитратов и антагонистов кальция. Нифедипин “Адалат” в дозах 10-20 мг за 15-60 мин до еды является широко используемым препаратом, который может снизить давление нижнего пищевода на 30-60%; возможные побочные эффекты у около 30% пациентов: гипотензия, головная боль и головокружение (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Дильтиазем динилзона (см. главу 5) и изосорбид динитрат карвазина (см. главу 25) также используются в дозах 1-2 таб 20 мин до еды, но долгосрочные результаты не являются удовлетворительными (Devault, Current Therapy 2006). Наиболее распространенным фармакологическим методом лечения является ботулинический токсин типа А Ботокс ампула 100 МЕ для местной эндоскопической инфильтрации, с хорошей эффективностью в течение 1 месяца в 80% случаев, но с рецидивами более чем в 40% случаев в 1 году (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Лечение можно повторить, но при этом развивается резистентность.

634

47. Желудочно-кишечный сборник

18. ДИВЕРТИКУЛЕЗ Для подробного изучения Stollman, Lancet 363, 631; 2004 Он присутствует у 5% пациентов < 40 лет, 30% < 60 лет и 60% > 80 лет.

Хроническая терапия

Наиболее часто встречаются они на уровне левой колики (сигма), справа они встречаются реже и имеют большую склонность к кровотечениям (Poleski, Current Therapy 2005), в то время как в Азии 70% также встречаются на правой стороне (Kuldau, Current Therapy 2006). В 80% случаев заболевание протекает бессимптомно и не требует лечения, в 20% - симптоматического, в 16% - медикаментозного и в 4% - хирургического лечения (Poleski, Current Therapy 2005)(Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Полезно, в отличие от того, что считалось прошлом, увеличение количества растительных волокон в рационе питания (Stollman, Lancet 363, 631; 2004): отруби 10-25 г/сутки, цельнозерновой хлеб, фрукты (бананы, персики, груши, яблоки, апельсины, сливы), овощи (морковь, репа, салат). Они увеличивают фекальную массу и давление в сигме, уменьшают симптомы. Полезны также массовое слабительное и лактулоза (см. главу 40). Антихолинергики не эффективны в дивертикулах спастической толстой кишки, анальгетики типа Morfina противопоказаны, так как повышают внутрипросветное давление, полезны меперидину. Избегайте орехов, попкорна, помидоров, дынь, винограда, инжира, клубники, малины, малины, сырой сельдереи.

Острый приступ или дивертикулит

Он встречается в 20% случаев дивергенции (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). zz Вольно. zz Жидкое или полужидкое питание в самых легких случаях; прием пищи и госпитализация в наиболее тяжелых случаях. Не было доказано, что режим лечения не изменил естественную историю болезни. Зонд в носу при тошноте, рвоте или окклюзии кишечника (Chappuis, Current Therapy 2004). zz Болеутоляющие. В наиболее серьезных случаях можно использовать меперидин, но не морфин, что повышает колическое давление. zz Антибиотики. Наиболее распространенными возбудителями являются бактерии Des Bacteroi и Coli (Chappuis, Current Therapy 2004). В самых мягких случаях лечение можно проводить перорально в течение 10-14 дней: метронидазол 500 мг/8ч в сочетании с ципрофлоксацином 500 мг/12ч или амоксициллином+АС. Вулканический пункт 875 мг/12ч или моксифлоксацин 400 мг/сутки (Sinclair, Current Therapy 2017); в наиболее серьезных случаях используется аминогликозиды и/или цефалоспорины третьего поколения. Полезный пиперацилин-тазабактам 3 3754,5г/6ч внутривенно, или циркациллин+клавулановая кислота 3,1 г/4ч внутривенно Левофлоксацин+Метронидазол 500 мг/ сутки+500 мг/8ч внутривенно, или Цефтриаксон+Метронидазол 1 г/сутки+500 мг/8ч внутривенно в течение 10-14 дней (Sinclair, Current Therapy 2017) Хлоксацин+500 мг/8ч внутривенно. Реакция будет заметна через 3-4 дня.

47. Желудочно-кишечный сборник

635

Даже если 80% можно лечить с помощью медицинской терапии, хирургические консультации полезны, особенно в случае неспособности в течение 72 часов реагировать на терапию осложнений: абсцесса, фистулы, перфорации, кровотечения, волвулита и дивертикулита. Рецидивы встречаются в 30% случаев после первого и 50% после второго приступа (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хирургия проводится по выбору пациента < 50 лет после первого эпизода и у пациентов старше 50 лет, если первый эпизод был тяжелым.

Кровотечение

Они встречаются довольно часто (5-15% случаев), особенно с правой стороны (70%). На их долю приходится 40% низкокишечных кровотечений (Stollman, Lancet 363, 631; 2004)(см. п. 19). 80% останавливаются сами по себе (Kuldau, Current Therapy 2006). После приступа рецидивы случаются в 25% случаев, а после двух в 50% (Albright, Current Therapy 2003), некоторые авторы связывают их с использованием аспирина или НПВП у некоторых пациентов (Kuldau, Current Therapy 2006). Ангиография позволяет локализовать кровотечение (если > 1 мл/мин), ввести вазопрессин 0,2 U/мин (см. гл. 45 п.2) с эффективностью 90%, но с рецидивами 50% (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Можно также использовать инъекции адреналина вокруг дивертикула (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Обычно кровотечение происходит из шейки дивертикула, где артерия покрыта только слизистой оболочкой. При отсутствии реакции или в качестве первого варианта используется эмболизация (эффективна в 80% случаев) с риском развития инфаркта кишечника (в 10% случаев) или хирургическое вмешательство сегментарной холектомии или эндоскопического адреналина или чистого спирта. Наиболее частая причина смерти связана с недостаточным количеством переливаний крови (Clearfield, Current Therapy 2008).

19. КРОВОТЕЧЕНИЯ В КИШЕЧНИКЕ Высокий

Они вызваны язвой желудка (45% случаев), варикозным расширением вен пищевода (см. гл. 45) (20%), гастрит (20%), синдром Мэллори-Вейса (10%), опухоли (5%) (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Решение о чрезвычайном вмешательстве зависит больше от тяжесть картины и продолжительность кровотечения, чем от причины (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (см. главу 41, пункт 4). В 80% они останавливаются сами.

Низкий

Это кровотечения, которые происходят после трейца, но обычно в толстой кишке (см. п. 18) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). 90% идет спонтанное выздоровление. Ангиография брыжеечных сосудов может идентифицировать сайт, если> 1 мл / мин (в 14-70% случаев) и внутриротовую инфузию вазопрессина или, альтернативно, октреотида 100 γ в болюсе с последующим 50-100 γ / ч. Уменьшение оттока от внутренних органов, контроль кровотечений в сочетании с эмболизацией в 85-90% случаев (см. главу 45, п. 2) (Doherty, Current Surg. Diag. &amp; Treat. 2003). Рецидивы встречаются в 50% случаев. Эндоскопическое лечение возможно

636

47. Желудочно-кишечный сборник

в 40% случаев и хирургическое лечение показано, если кровотечение необходимо > 10 единиц переливания или > 4-6 U в сутки или продолжается несмотря на ангиографическое и эндоскопическое лечение (см. выше) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Колоноскопия может быть полезна для локализации кровотечения (70-85% случаев) и лечения (20% случаев) с помощью инъекций адреналина, металлических зажимов или электрокоагуляции (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Иногда картина плохая и могут возникнуть осложнения (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005).

20. ГЕМОРРОЙ Для подробного изучения Acheson, BMJ 336, 380; 2008 Они делятся на внешние (дистальные к гребню и покрытые дермой) и внутренние (проксимальные гребню и покрытые слизистой оболочкой) (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). a) Местная гигиена. Повторное мытье теплой водой в течение 15 минут приносит облегчение и полезно для гигиены (Vrees, Current Therapy 2006). b) Избегайте, насколько это возможно, сидячего образа жизни, запоров (см. гл. 40) и те продукты питания, которые признаны вредными. Избегайте кофе или алкоголя. Полезен рацион, богатый клетчаткой, 25-30 г/сутки и обильное введение жидкостей (MeltonMaeux, Current Therapy 2017). c) Мазь или кортизон для местного применения только на короткое время (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Они предпочтительнее суппозиториев, которые идут в прямой кишке. Они могут принести некоторые преимущества в случае боли, даже если временные, как Doxiproct. d) Хирургическая терапия. Показано только при симптоматическом геморрое (Gregorcyk, Current Therapy 2003). Таблица 47.20.1 Дифференциальная диагностика (Hyman, Current Therapy 2009) Травма

болезненное

обескровливание

Парни, анализирующие Внутренний геморрой Внешний тромбированный геморрой Абсцесс перианалесис

с при дефекации обычно нет Да да

Да Да только при язве. да с гноем

XX Связывание с эластичными лентами является предпочтительным лечением, оно хорошо переносится, но оно применимо только для внутреннего геморроя (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Выполняется в геморроях 1-2 степени (в 90% случаев) и иногда 3 степени и заключается в связывании геморроидальных сосудов на 1-2 см выше гребня,на большом расстоянии от прямой кишки и сфинктера во избежание инфекций и боли (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). #Через 5-7 дней он душит ткань, каждую неделю завязывается циферблат (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Рецидив через 5 лет составляет 40%, но процедура повторяема. Побочные эффекты: кровотечение, боль и задержка мочеиспускания. Противопоказания: анальная фистула и абсцесс. Для уменьшения осадка следует по возможности избегать использования антикоагулянтов и антиагрегантов (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).

637

47. Желудочно-кишечный сборник

XX Склерозирующе. Они используются в меньшей степени, но могут быть полезны при дихумаролической терапии (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Повторяемость на 5 лет составляет 20%. XX Hemorrhoidopessi с помощью автоматических сшивальных машин, доступной с 1998 года, очень распространенной в Европе и недавно также в США. Показано при внутреннем геморрое, эффективность которого аналогична эффективности связок с эластичным, но с выздоровлением на короткий срок(Vrees, Current Therapy 2006), но, возможно, более частым (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). Рекомендуется сделать круговой разрез восстанавливающей слизистой оболочки, примерно на 5 см выше зубчатой линии, и разделить сосуды вместо геморроя, которые не удаляются (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Традиционное хирургическое лечение остается предпочтительным при острых тромах и в самых современных (3 и 4 степени) внутренних и внешних формах, которые не поддаются лечению эластичными или сложными лигатурами (< 10%) (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Рецидивы в данном случае составляют 2-5%. В случае тромбофлебита наружного геморроя может оказаться полезным в первые 24-48 часов удалить под местной анестезией геморрой (Bernstein, Current Therapy 2005). Если пациент приходит через 3-4 дня, рекомендуется продолжить консервативную терапию, так как картина обычно разрешается спонтанно. Простой разрез и опорожнение не рекомендуется из-за высокого процента рецидивов и ухудшения симптомов. Несмотря на лучшие результаты, это связано с сильной болью. которая может длиться 2-3 недели (Vrees, Current Therapy 2006). Таблица 47.20.2.

Геморроидные симптомы (Acheson, BMJ 336, 380; 2008)

диета не-молочного геморроя

пролактический геморрой с

высоким содержанием клетчатки 1-й или 2-й класс перевязка с помощью эластичной

хирургический 3-й класс

перевязки с помощью эластичной

4-й класс

традиционной хирургии

Автоматические швейные машины / перевязка геморроидальной артерии

Разное. Энтузиазм к криотерапии угас, потому что она не безболезненна, ведет к вонючей эвакуации для различных групп, имеет осложнения, таких как кровотечение, стеноз и т.д.. Ни криотерапия, ни лазер не превосходят эластичную терапию и не являются более дорогостоящими (Vrees, Current Therapy 2006). Перевязка управляемой доплеровской геморроидальной артерии снижает кровоток и, следовательно, объем геморроя, но все еще находится в стадии исследования (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).

638

47. Желудочно-кишечный сборник

21. АНАЛЬНЫЕ ТРЕЩИНЫ Обычно (90% случаев) расположены за центром задней части (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Большинство (90%) решается консервативной терапией, основанной на местной гигиене, горячих ваннах, рационе, богатом клетчаткой и, возможно, слабительными веществами (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Спозитории бесполезны, так как они повышаются в прямой кишке, а нитроглицериновая паста 0,2% или мазь 0,4% использовать дважды в день в течение 6-8 недель в анальном отверстии с кончиками пальцев приводит к снижению давления сфинктера и заживлению в 50-80% случаев (Melton-Maeux, Current Therapy 2017) (The Med. Letter 1386; 2012). Для уменьшения головной боли его можно использовать в комбинации с парацетамолом в профилактической форме (The Med. Letter 1386; 2012). В устойчивых случаях может быть полезно 2% дильтиаземных паст, даже если они не одобрены FDA (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Антролиновый крем Нифедипин 0,3% + лидокаин 1,5% снижает спазм и боль. Размер порции: 1 см 2 раза в день в помещении. В 1-м эпизоде 95% заживает за 6-8 недель, во 2-м - 70%. Существуют безрецептурные препараты для местного применения на основе кортикостероидов или местных анестетиков по отдельности или в сочетании с такими препаратами, как дрожжи Проктоседил и пивоваренные, такие как препарат Н (The Med. Letter 1386; 2012). Ботулинический токсин типа А Ботокс, который вызывает функциональную денервацию мышц, действует в 80% устойчивых случаев, но не одобрен FDA и сохраняется в течение 2-4 месяцев, но с 40% рецидивов может вызвать временное недержание (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Правый внутренний боковой сфинктер зарезервирован для устойчивых случаев и эффективен в 95% случаев, но может вызвать недержание в 9% случаев (MeltonMaeux, Current Therapy 2017).

22. АНАЛЬНЫЕ СВИЩИ Для подробного изучения Simpson, BMJ Клинические аспекты 47.22.1 345; e6705; 2012 Нарушение связи между аноректальным каналом и перианальной кожей, покрытой грануляционной тканью (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Возможная причина хронической инфекции JAMA (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Обычно около http://com4pub.com/ 26-37% пяток образуются в результате периаqr/?id=343 нального абсцесса (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Первоначальное проявление может быть вызвано абсцессом, который не заживает после проведения хирургического дренажа. Принципы лечения анальных свищей кратко изложены в акрониме SNAP, обозначающем сепсис, питание, анатомию и соответствующие процедуры (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Необходимо искоренить инфекции, обеспечить адекватное питание (раны обычно плохо заживают в случае недоедания), распознать анатомию рыбной среды для того, чтобы создать наиболее подходящую процедуру.

47. Желудочно-кишечный сборник

639

Терапия Комплект, представляющий собой простой провод, размещенный вдоль анальной фистулы, помогает осушить и предотвратить сепсис (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). XX Фистулотомия характеризуется разрезом поверхностных тканей, выходящих из свищевого прохода. Это самый эффективный метод для подслизистых свищей (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Методы защиты сфинктера Это фибриновый клей: комбинация фиброгена, тромбина и кальция, вводимая в фистулу (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Spina fistola: биологическая производная слизистой оболочки тонкого свиного кишечника, помещается и фиксируется в оставшейся рыбной среде. открыт для дренажа. Не вызывает реакции инородного тела, но стимулирует клетки-хозяева к заселению и заполнению свищей (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Лоток эндоретового продвижения - включает в себя рассечение лоскута слизистой ткани вблизи проема, которое продвигается до тех пор, пока он не покрывает предварительно очищенное внутреннее отверстие, а затем анастомизируется в дистальном месте проема рыбной среды (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Интерсфинтерическая перевязка свищей (LIFT), введенная в 2007 году, характеризуется кожным разрезом между внутренним и внешним анальным сфинктером при воздействии на рыбий тракт в интерсфинтерном пространстве (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Доля успешных проектов составила 94%, что не повлияло на их продолжение (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Использование стволовых клеток представляет собой новый вид лечения. Имеющиеся данные свидетельствуют о темпах восстановления в 71% случаев с возможностью рецидивизма в 17,6% в год (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Не всегда доступны. Дефункционирование: в редких случаях, когда перианальный сепсис трудно контролировать и существуют более свирепые пути, может потребоваться упаковка транзиторной колонстомии (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). XX

Отдельные случаи Заболеваемость анальными свищами в случае болезни Крона составляет 20-25%, и они часто являются множественными и сложными (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). В этих случаях эффективность Infliximab подтверждена документально и должна рассматриваться как терапия первого выбора (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Хирургическую терапию следует рассматривать в случае неудачи медицинской терапии, но из-за низкой частоты заживления ран при активной болезни Крона, наиболее распространенной стратегией является упаковка колостомии (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Туберкулез может вызывать анальные свищи с клиническими проявлениями, которые могут имитировать рак Крона. Скорее всего, у ВИЧ-инфицированных (Simpson, BMJ 345; and 6705; 2012). Должно быть подозрение у пациентов, которые не реагируют на терапию или имеют рецидивирующие свищи. В этом случае, после гистологического распознавания грануломатозного заболевания и идентификации бациллы, в первую очередь рассматриваются противотуберкулезные препараты (Melton-Maeux, Current Therapy 2017).

640

47. Желудочно-кишечный сборник

23. ВНУТРИБРЮШНЫЕ ИНФЕКЦИИ Обычно они являются полимикробными и обычно поддерживаются грамотрицательными микроорганизмами, включая псевдомоны, энтерококки и анаэробные, в частности, бактерициды Fragilis (The Med. Letter 1217; 2005). Для лечения используется цефокситин, цефотетан, пиперациллин и тазабактам, тикарциллин и клавуланат, ампициллин и сульбактам, имипенем и циластин, меропенем, эртапенем или тигециклин (см. главу 19) (The Med. Letter 1217; 2005).

АНЕМИЯ

Для подробного изучения Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011 Следует учитывать, что это симптом, а не болезнь, поэтому первая цель терапии - должны будут стать исследования и потому что это терапия. Потери крови представляют Таблица 48.0. 1Пороговые уровни ВОЗ для собой наиболее важопределения пациента с анемией. ные из них. (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011) Если причина наиКонцентрация Hb (г/л) более частая, 1 мл ребенок < лет <110 крови содержит 0,5 <12 лет <115 мг железа, и поэтому <15лет <120 <110 ежедневная потеря 3-4 беременность у женщины >15лет <120 мл крови приводит к >15лет <130 потере 1,5-2 мг железа Мужчина что приводит к отрицательному балансу.Наиболее частым местом потерь является кишечник. Обычно при менструальном цикле женщина теряет 50 мл крови, если количество превышает 80 мл, это может говорить об отрицательном балансе. В развивающихся странах нельзя забывать об анемии, вызванной многочисленными недостатками питания из-за плохого питания, такими как недостаток железа, фолиевой кислоты, витаминов В12 и А, а также абсорбционные дефекты, вызванные кишечными инфекциями, такими как гельминты или простейшие, нельзя забывать о малярии (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011).

1. МИКРОЦИТАРНАЯ ГИПОХРОМНАЯ АНЕМИЯ От недостатка использования

Поиск и возможное устранение причин: отравления свинцом, алкоголем, наркотиками (CAF, изониазидом и др.), новообразованиями, хроническими инфекциями. zz Пиридоксин бенадон 1 таб от 300 мг/сутки в течение 3 месяцев. Применяется в примитивных или наследственных формах, но только небольшой процент извлекает из этого пользу. zz

От изменения синтеза

(Например, талассемия) см. следующие пункты.

Дефицит железа (сидеропенический)

1) Обследования и возможное устранение причин, которые по существу являются таковыми: XX уменьшение усвоения XX снижение прироста XX рост требований XX потеря усвоения 2) Железо Суточная потребность: 1-2 мг при беременности 4 мг. Усвоение железа происходит на уровне двенадцатиперстной кишки, и в первой части тощей кишки желудочная кислотность помогает удерживать железо как черное и, следовательно, более усваиваемое. (Barton, Current Therapy 2010). Содержание железа

642

48. Анемия

во взрослом человеке составляет 50 мг/кг у мужчин и 40 мг/кг у женщин (Umbreit, Current Therapy 2006). Семьдесят пять процентов содержится в красных кровяных тельцах. Таблица 48.1.1

Критерии диагностики ферро-привативной анемии

1) Гемоглобин < 10,5 г/дл у женщин и < 13,5 г/дл у мужчин 2) Объем ячейки < 80 фл. 3) Сывороточный ферритин < 15 нг/dL 4) Сидеремия < 60 γ/L 5) Рецептор для растворимого трансферрина > 28 nM 6) Отложения железа в макрофагах, полученных из аспирата костного мозга, отсутствуют.

Нормальный рацион питания содержит около 12 мг железа и усвоения 5-10%, при гипедеремии может достигать 20% при максимальной дозе 25 мг/сутки (Barton, Current Therapy 2010). Шарп показал, что усвоение железа лучше натощак, составляет 27% при применении отдельно, 17% при применении вместе с молоком, 10% при применении вместе с зерновыми, 5% при стандартном приеме пищи и 1% при применении в сочетании с фитиновой кислотой. Абсорбция выше, если принимать ее в дробных дозах за 1-2 часа до еды и до ночного сна (Conrad, Current Therapy 2003). Чай и кофе уменьшают его усвоение (Barton, Current Therapy 2010). Коровье молоко богато кальцием, чем грудное молоко, и может конкурировать с усвоением железа, поэтому рекомендуется связывать железо до 12-го месяца у детей, которые принимают коровье молоко. Богатые железом продукты питания (рыба, мясо, некоторые вина, яичный желток, порошок какао, горох, фасоль, зерновые, орехи, абрикосы, сливы, персики, сухой виноград) могут избавить от необходимости лечения Избегайте ассоциирования железа с витаминами и минералами, которые снижают его усвоение, например, витамин С увеличивает его поглощение, но также и побочные эффекты и имеет мало значения на практике (Barton, Current Therapy 2010). Различные ассоциации и комбинации не более эффективны, чем простой сульфат железа, который лучше усваивается, дешевле и безопаснее (Barton, Current Therapy 2010). Соли железа. Предпочтительный способ приема - оральный, за 1-2 часа до еды, хотя часто вызывает эпигастральгию, тошноту, спазмы и запоры. Побочные эффекты: запор, металлический вкус, эпигастральгия, тошнота и рвота. Чтобы уменьшить расстройство желудка, мы рекомендуем начинать с малых доз, употреблять с пищей, снижать дозу, использовать сиропы или устройства, которые не выделяют железа в желудок. Для этой цели также были предложены продукты, предлагаемые в сочетании с ферритином, который освобождает железо на уровне двенадцатиперстной кишки. Ферритин является формой отложения, а не кишечного поглощения, поэтому перед поглощением необходимо предварительное отслоение. Очевидно, что этот препарат стоит дороже, и нет никаких доказательств его реальных преимуществ. Другие побочные эффекты: запор и металлический вкус (Barton, Current Therapy 2010). Детская доза составляет 4-6 мг/кг/сутки элементарного железа и у взрослых 100-200 мг/сутки (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

643

48. Анемия Таблица 48.1.2.

Патогенетическая классификация анемий

Изменения в распространении и дифференциации методов лечения

↓ ПРОДЮКСИЯ ДНК Измененный синтез

тотипотентная клетка

глобиновый эмо

А. Микроцитарная гипохромия

{

Острое кровотечение

ПОТЕРЯ (КРОВОТЕЧЕНИЕ)

A. Пластик (колпачок 48 п. 5)

- Чистая аплазия красного цвета (гл. 48 пар 5) - A. От хронической почечной сотовый. недостаточности (колпачок 54) унипотенцианы - A. Вторичные по отношению к хроническим заболеваниям - дефицит витамина В 12 (гл. 48 пар 2) Гиперхромная макро- от недостатка фолиевой кислоты кислотная анемия (гл. 48 пар 2)

Хроническое кровотечение

Внутренний дефект

↑ РИСТРУКЦИЯ

Внешний дефект

{

Талассемия (гл. 48 пар 6) - сидеропенический (гл. 48 пар 1) - вторично по отношению к хроническим заболеваниям - A. Боковые абразивы (гл. 48 пар 1) - врожденный дизеритропоэтик (гл. 48 п. 4) (гл. 90 пар 11) (гл. 91 п. 13) A. Гипохромное железо и сталь (крышка 48 пар 1)

мембраны: – сфероцитоз (головка 48 пар 3) – эллипсоцитоз – акантоцитоз (головка 48 пар 3) – п ароксизмальная ночная гемоглобинурия (колпачок 49 пар 5) ферментов: – дефицит дегидрогеназы глюкозы-6-П (колпачок 48 пар 3) – Дефицит пируватовой киназы (крышка 48 п. 3) – метгемоглобин (колпачок 48 пар 3) структуру и синтез глобина: – талассемические синдромы (гл. 48 пар 6) – гемоглобинопатии (гл. 48 пар 7) синтеза эмоций: – порфирия (гл.а 49 пар 8) А. Иммуногемолитики – горячие аутоантитела (гл. 48 пар 3) – холодные аутоантитела (гл. 48 пар 3) – изоантитела: после переливания крови (гл. 91 п. 14) – эритробластоза плода (гл. 21 п. 9) механические причины (глава 48, п. 3): – марширующая гемоглобинурия – в дополнение к сердечным заболеваниям – А. Микроангиопатические гемолитики микроорганизмами, химическими и физическими агентами: (например, малярия, змеиный яд и пауки, хлораты)

zz Сульфат железа ферроглицерина 525 мг, что эквивалентно 100 мг железа, в дозе 1-2 мг (Barton, Current Therapy 2010). Кислотность желудка не влияет на его усвоение (Umbreit, Current Therapy 2006). zz Железный глюконат Хроматонфермер Хроматонферр таблетки 80 мг, ампула перорально 300 мг более толерантен, чем 320 мг эквивалентно 36 мг железа.

644

48. Анемия

Недавно был предложено железо “Карбонил” Feosol менее токсичный и с меньшим риском отравления у детей (Barton, Current Therapy 2010). Первым выбором будут дозы 50 мг 3 раза в день натощак, 45-135 мг в день у подростков и у детей до 6 мг/кг в день (Barton, Current Therapy 2010). 1 г/100 мл за неделю или 2 г/100 мл за 3 недели (Barton, Current Therapy 2010). Дефицит гематокрита компенсируется наполовину через 3 недели и полностью через 8 недель (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сывороточный ферритин представляет запасы железа, значения < 50 нг/дл означают монодефицит, а также значения сывороточного железа < 30 γ/дл и сатурации трансферрофактора < 15% (Barton, Current Therapy 2010) (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). 1 γ/L соответствует 8-10 мг железа. Причины отсутствия реакции a) терапия проводилась неправильно b) стойкое кровотечение c) инфекции или опухоли d) пациент не усваивает железо, возможно, из-за таких препаратов, как ингибиторы протона или антигистамины или некоторые антибиотики e) не наблюдается дефицита железа. Пероральная терапия не влияет на анемию при ревматоидном артрите, так как абсорбция нерегулярна, а внутривенное вливание может усилить синовит, этому можно противодействовать, сначала введя 60 мг метилпреднизолона. Внутримышечный метод введения болезненный и не рекомендуется, потому что он может вызывать местные реакции (постоянное изменение цвета кожи, которое можно уменьшить, вставив иглу «Z»), озноб, рвоту и реакции, подобные сывороточной болезни, саркомы у грызунов но не саркомам у людей (Conrad, Current Therapy 2003). В случаях, когда пероральная терапия противопоказана (язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, язвенный колит, мальабсорбция и т.д.), предпочтительно использовать сквозное выведение. Парентеральная терапия больше не является быстрой, но является более опасной (риск анафилактики) и более дорогой (Barton, Current Therapy 2010).

Таблица 48.1.3. XX XX XX XX

Показания для парентеральной боевой терапии

ненадежный пациент мальабсорбция (редкость) диализ срочная

XX Пациент, который не переносит пероральную терапию XX кишечное кровотечение (поражения, антиагрегантная терапия и т.д.)

Используются соли: высокомолекулярное железо декстран (сегодня менее токсичное по своей массе), низкомолекулярные комплексы типа декстран, лучше переносимы (The Med. Letter 1334; 2010) (Barton, Current Therapy 2010). Перед введением всей дозы препарата необходимо провести тест, вводя всего 0,5 мл и наблюдая в течение 30 минут, чтобы избежать опасности обморока и аллергии вплоть до анафилактического шока. Полезно для предварительной терапии 25 мг дифенгидрамина и дексаметазона 10 мг (Barton, Current Therapy 2010). Вливание всегда следует начинать медленно и проводить в течение 2-3 часов (Barton, Current Therapy 2010). Железный глюконат, ферликсит и 62,5 мг/5мл в дозах 125 мг в 100 мл физиологического препарата следует вводить через 1 час для снижения риска анафилактического шока (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Окись железа сахарата Венофер и Ферумокситол Ферагеме . У пациентов,

645

48. Анемия

проходящих диализ или терапию эритропоэтином, Венеофер может применяться в дозах 200-300 мг в течение 2 часов во время диализа (Barton, Current Therapy 2010). Общая доза вводится в суточных дозах, не превышающих 1,5 мг/кг в течение 30-60 мин. Побочные эффекты: анафилаксия, тошнота, рвота, волнение, головная боль, покраснение лица, гипотензия, жар, лимфоаденопатия, анафилактические реакции и артралгия. Многим пациентам с почечной недостаточностью, диализом или без, с хроническими воспалительными заболеваниями или опухолями может потребоваться эритропоэтин для оптимизации их реакции на терапию (Barton, Current Therapy 2010). FDA одобрило введение карбоксималтозы Ferrico Injectafer, ампула 50 мг/мл в 2 дозах у пациентов, которые не переносят или имели неудовлетворительную реакцию на железо при пероральном введении и хроническую нефропатию без диализа (The Med. Letter 1431; 2014). Как и в случае с другими препаратами, не требующими деекстранта, пробная доза не требуется, но мониторинг гиперчувствительности всегда рекомендуется (The Med. Letter 1431; 2014). При применении железа парентеральными средствами следует помнить о следующих формулах: мг Fe = (кг) × (желаемое увеличение в граммах Hb) × 2,5.

мг Fe = (кг) × (70 мл/кг) ×

(

0,45 –

Ht 100

)

К ним следует добавить еще 10 мг/кг для обеспечения запасов. Следующая формула полезна для детей:

Hbn – Hba мг Fe = × VE × 3,4 × 1,5 100

Легенда: Hbn Hba VE 3,4

= нормальное значение Hb1 = текущее значение Hb1 = объем крови (80 мл/кг) = индекс преобразования г д Hb в мг железа

1,5

мг Fe = Кг =

оправочный индекс для п восстановления текущее значение Hb депозиты мг вводимого железа вес в кг пациента.

2. МАКРОКИСЛОТНО МЕГАЛОБЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Причина - дефекты синтеза ДНК при эритропоэзе. Для подробного изучения Hudson, BMJ 340, 2305; 2010 От недостатка витамина В12. Нормальные значения сыворотки крови: 200-900 гр/мл, даже при беременности или приеме контрацептивов, которые могут снизить их уровень без реального дефицита (Hudson, BMJ 340, 2305; 2010). zz Причинно-следственная терапия: см. гл. 87 п. 2 zz Витамин B12: Цианокобаламин Добетин капли 20 γ/mL, ампула, внутримышечно 20-500-1.0000-5 000 γ, гидроксихобаламин Неоцитамен ампула 1000 γ. Также доступны спрей для носа Nascobal Nasal и гель для носа Nasal (The Med.Letter 1214; 2005).

646

48. Анемия

Нормальный рацион питания содержит 5-30 γ, из которых 1-2 γ всасывается. Суточная потребность составляет 2,4 мкг (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Общий депозит у взрослого человека 5 мг, потери 2,5 γ/сутки, поэтому дефицит B12 не проявляется даже если его не принимать в течение 3-6 лет. Гидроксикобаламин заменил цианокобаламин, так как он удерживается в организме дольше и может вводиться через более длительные промежутки времени (Her- bert, Current Therapy 2003). Внутримышечное введение предпочтительнее в случаях острого дефицита. Дозировка: 1000 мкг в неделю еще больше в течение 1-2 недель, затем 1 раз в неделю до достижения улучшения состояния, после чего следует ежемесячное введение (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Лечение злокачественной анемии должно продолжаться непрерывно (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Оральный курс лечения предусмотрен для пациентов с особыми показаниями, такими как снижение всасывания пищи (Frenkel, Current Therapy 2009). При внутримышечном введении дозируйте по 1 мг/месяц или при пероральном введении раз в два месяца, или по 1 мг/сутки (Frenkel, Current Therapy 2009). В первые 2-3 дня контролировать любое увеличение мочеиспускания и уровень калия, т.к. есть риск гипокалиемии вследствие быстрой пролиферации клеток (Frenkel, Current Therapy 2009). Ретикулоциты увеличиваются на 4-7 день, картина нормализуется через 2 месяца, гемоглобин начинает расти через неделю в течение 6-8 недель и пациент начинает чувствовать себя лучше (Frenkel, Current Therapy 2009). В некоторых случаях может иметь место перепроизводство тромбоцитов, что повышает риск тромбоцитов, если их объем превышает 1 миллион/мкл. Дозировки, содержащиеся в различных лекарственных средствах, являются в основном исключительными, поэтому большинство из них быстро выводятся. В случае неврологического вмешательства терапия должна продолжаться в течение 3 месяцев и могут быть использованы более высокие дозы. Неврологические симптомы могут временно ухудшиться и затем исчезнуть через 1-2 месяца, если они присутствовали менее 6 месяцев (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Анемия может реагировать на терапию фолиевой кислотой, но это представляет опасность, поскольку прогрессирует неврологический ущерб (Longo, Current Therapy 2007), поэтому не связывайте с ней железо или фолиевую кислоту. Пересадки, особенно если они осуществляются быстро, могут быть опасными и редко необходимы. Если реакция плохая или отсутствует, пересмотрите диагноз, потому это может быть результатом инфекций, заболеваний почек, щитовидной железы, рака, ревматоидного артрита и железодефицита (1/3 случаев).

От недостатка фолиевой кислоты

Чаще всего из-за плохого питания, стандартный рацион питания обеспечивает 50-500 мкг фолатов (The Med. Letter 1379; 2012). Нормальное значение фолатов сыворотки крови: > 13,6 нмоль/л или 6 нг/мл (Tisman, Current Therapy 2005) (см. главу 87, п. 2). zz Причинно-следственная терапия (см. раздел 87 п. 2) столь же эффективна, как и медикаментозная терапия. zz Фолиевая кислота Folina капсулы 5 мг, ампула внутримышечно 15 мг. Фолиновая кислота в виде фолиевой кислоты кальция Calfolex таблетки 15 мг, ампула внутримышечно или внутривенно

647

48. Анемия

50 мг предпочтительнее, но дороже, зарезервирована для отдельных случаев (заболевания печени и химиотерапия). Дозировка: 1-5 мг/сутки. Убедитесь, что в настоящее время нет дефицита витамина В12, потому что гематологическая картина может улучшиться, а вот неврологические поражения от дефицита B12 могут стать необратимыми. (The Med. Letter 1379; 2012). В сомнительных случаях вводите 0,1 мг фолиевой кислоты, эта доза не исправляет анемию дефицита В12. Обычно достаточно 4-6 недель (Tisman, Current Therapy 2005). Ретикулоциты увеличиваются на 5-7 день и нормализуются через 2 месяца (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Парентеральное введение показано в случае пониженного всасывания или применения фолиево-редуктазно-блокирующих препаратов. В одной трети случаев железная терапия ассоциируется с дефицитом. Побочные эффекты: практически отсутствуют.

3. НОРМОХРОМНО - НОРМОЦИТАРНАЯ АНЕМИЯ a) Гемолитическая анемия новорожденного (лечение см. гл. 21 п. 9) b) Приобретенная гемолитическая анемию. zz Аутоиммунные гемолитики (Packman, Current Therapy 2005) Существуют 3 вида: из горячих антител, 80% случаев, из холодных антител, 18% случаев, и пароксизмальная холодная Таблица 48.3.1 Лабораторные значегемоглобиновая бинурия, 2% ния, предполагающие гемолиз (Parker, Current Therapy 2008) случаев. Любой тип может быть идиопатическим или Ретикулоцитоз > 125 000/µL вторичным (Parker, Current Косвенная билирубинемия 1-5 мг/дл Therapy 2008). Терапия основ- Гаптоглобин < 50 мг/мл ного заболевания в формах, Увеличение ЛДГ вторичных опухолям (30%) или вирусным инфекциям, таким как цитомегаловирус, или коллагеновым заболеваниям (10%). В лекарственных формах (клонидин, хинин, хинин, хинин, флударабин, ибупрофен, телметин, цефотетан, цефтриаксон, циклоспорт, тетрациклины, парацетамол, изониазид, α-метильдопа, ибупрофен, Цефотриаксон, текулотерапия 2008) должны быть приостановлены (Parker, Current Therapy 2008). Аутоиммунная тробоцитопения ассоциируется с синдромом Эванса (Shulman, Current Therapy 2006).

Острая терапия

Поддерживающая терапия и восстановление жидкости. В случае холодной аутоиммунной анемии теплые растворы при прогреве пациента (Parker, Current Therapy 2008). Это единственная терапия, необходимая при пароксизмальной гемоглобинуляции холодными агглютининами, а также для поддержания постоянного тепла пациента и связывания антител при низких температурах и возбуждения при нагревании (Parker, Current Therapy 2008). XX Кортизоника (см. главу 13). Они являются лучшим выбором в случае горячих антител, относительно неэффективны в случае холодных антител (Parker, Current Therapy 2008), есть хорошая реакция в 20%, частичная в 70% и нет реакции в 10% случаев, в дозах 1-1,5 мг/кг/сутки Преднизона (Parker, Current Therapy 2008), XX

648

48. Анемия

дальнейшее увеличение на 10% может быть достигнуто при более высоких дозах. Гораздо более полезен при острой терапии, чем при хронической терапии, результаты которой варьируются (Parker, Current Therapy 2008). Примитивные и теплые формы лучше отвечают вторичным и холодным формам (Shulman, Current Therapy 2006). Обычно реакции, которые начинаются через 7 дней, проявляются через 4-6 недель. Ретикулоциты начинают падать между 5 и 14 днями, иногда уже на 2-й день. Дозировки уменьшаются при Hb > 10 г и приостанавливаются через 3-4 месяца. У взрослых полная ремиссия наступает только в 20% случаев, для чего часто требуется хроническая терапия. XX Плазмаферез имеет неопределенную и ограниченную по времени эффективность, полезна в чрезвычайных ситуациях. Иммуноглобулины при 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней или 1 г/кг в течение 2 дней могут быть полезны в экстренных и устойчивых случаях, но меньше, чем в других формах (Parker, Current Therapy 2008). XX Учитывая опасности, переливание крови предназначено для случаев, которые не поддаются лечению иным образом, таких как неотложные ситуации или ожидание результатов других терапий (Parker, Current Therapy 2008). Предпочтительнее концентрированные клетки крови, в которых меньше лейкоцитов и с меньшим риском (King, Current Therapy 2004). Используйте обогреватели в случае холодных антител или пароксизмальной гемоглобинурии (Parker, Current Therapy 2008).

Хроническая терапия

Для повышенной потребности, связанной с увеличением эритропоэза, рекомендуется во всех случаях применять 1 мг фолиевой кислоты в день (Parker, Current Therapy 2008). XX Спленэктомия (см. п. 8) проводится в 1/3 случаев и показана в случае отсутствия реакции на кортизон, кортизонной зависимости, когда требуются слишком высокие дозы кортизона или побочные эффекты кортизона (Parker, Current Therapy 2008). Полезно при наличии горячих антител, редко при холодных (Parker, Current Therapy 2008). Результаты положительны в 65% случаев (Packman, Current Therapy 2005). Рецидивы могут происходить даже спустя месяцы или годы. Требуются прививки. Случаи, вызванные холодным агглютинином, не очень хорошо реагируют на кортикостероиды, не имеют ничего общего со спленэктомией, но могут реагировать на плазмаферез (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. главу 91 п. 6). XX Иммунодепрессанты (см. главу 13) показаны в случаях, когда спленэктомия представляет неприемлемый риск или не было повторного перемещения спленэктомии и кортикостероидов (Packman, Current Therapy 2005). Циклофосфамид 1,5-2 мг/кг/ сутки в течение не менее 3-6 месяцев. В возрасте до 70 лет предпочтительнее принимать азатиоприн 2-2,5 мг/кг/сутки (Parker, Current Therapy 2008). Результаты положительны в 40% случаев. Если реакции нет в течение 4-6 месяцев, прием должен быть приостановлен из-за риска заболевания раком (King, Current Therapy 2004). Они часто используются в случаях криогглютинации. Даназол (см. гл. 86 п. 6) и циклоспорин являются вторым вариантом, поскольку они могут иногда снижать рецидивы, увеличивать ремиссии и позволяют снизить дозировку кортизона и потребность в спленэктомии (King, Current Therapy 2004).

48. Анемия

649

Исследуется Rituximab Mabthera ампула внутривенно 100-500 мг (см. главу 17 п. 2), моноклональное антитело против CD20 лимфоцитов группы B в дозах 375 мг/м2/нед внутривенно в течение 4-8 недель (Packman, Current Therapy 2005) и Alemtuzumab против CD52 (см. главу 17 п. 1). zz Неавтоиммунные гемолитики (Chou, Current Therapy 2010) XX Терапия возможных причин: инфекции, отравления тяжелыми металлами, гипофосфатемия, яды змей, клапанопатии, болезни сердца, лекарства. XX Трансфузии (с низким содержанием лейкоцитов) только при наличии симптомов. XX Фолиевая кислота 1 мг/сутки, особенно во время беременности. XX Желез обычно не требуется (исключение: гемолиз вследствие нарушения функционирования протезов клапанов сердца и пароксизмальной ночной гемоглобинурии). XX Иммуносупрессия с помощью антилимфоцитов или антитимоцитарных глобулинов (см. гл. 5). XX Вит. B12 бесполезен. XX Спленэктомия эффективна в большинстве врожденных форм, но предназначена только для тугоплавких случаев (см. п. 8). XX Профилактику пенициллином рекомендуется проводить в течение одного года после спленэктомии (Chou, Current Therapy 2010), а также вакцинацию (см. п. 8). XX Пересадка костного мозга, особенно молодого, с наличием донора. XX Частое ультразвуковое обследование желчного пузыря в связи с повышенным риском образования желчных камней (Chou, Current Therapy 2010). Исключительная гемолитическая анемия от протезов клапанов сердца. Причина - паравальвулярная утечка. Реинтеграция потерянного железа с хронической гемоглобинурией. В умеренных или тяжелых случаях требуется починка или замена клапанов (Wun, Current Therapy 2006). c) Врожденные гемолитические анемии (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) Сфероцитоз. Обычно анемия легкая и не требует переливания крови, даже если в определенные периоды наблюдается снижение, часто временное, Hb (например, во время инфекций). Полезная фолиевая кислота 1 мг/сутки (Linker, Current Med. Diag.Treat. 2005). В наиболее тяжелых случаях (спленомегалия, анемия с Hb < 8 г, желтуха, замедление роста, желчные камни)спленэктомия также показана субтотальной (3/4), возможно, при лапароскопии, которая дает заживление в 100% случаев (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008). Его следует применять у пациентов, вакцинированных от пневмококка, менингокока и гемофила (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) и в возрасте 6-9 лет, не ранее 3 лет и до 10 лет из-за риска развития желчнокаменной болезни. Дефицит глюкозы-6-П-Дегидрогеназы. Избегайте всего, что может спровоцировать кризис. Спленэктомия неэффективна (Wun, Current Therapy 2006). Поддержка терапии во время кризисов (см. п. 3) и возможных переливаний (Chou, Current Therapy 2010). Дефицит киназы в пирувате. В условиях кризиса, поддерживающая терапия и любые переливания. При хронической терапии

650

48. Анемия

Таблица 48.3.2. Наркотики, которых можно избежать в процессе выбора. (Информационные бюллетени по фармацевтике 2/2000 и 2/2004 и др. в литературе) Препараты, которых следует избегать абсолютно во всех формах дефицита • Акциз. Параминозалициловый / Месалазин • Ниридазол • Налидиксовая кислота • Нитрофурантоин • Бета-нафтола • Нитрофуразона / Нитрофуразона / Нитро• Метиленовый синий / хлорид метионина фуразона • Ципрофлоксацин • Норфлоксацин • Дапсон (если принимать в больших дозах, • Офлоксацин это может вызвать гемолиз даже у нормаль- • Памачина / Памахина ных людей). • Пефлоксацин • Димеркапроло • Примахина (при необходимости небольшие • Эноксацин дозы могут быть использованы под наблюде• Фуразолидон нием 30 мг/сек в течение 8 недель). • Глюкосульфон натрия • Руфлоксацин • Левофлоксацин • Стибофен • Ломефлоксацин • Сульфаттамид • хлорид метилионина • сульфадиазин • Нафталин / Нафталин • сульфадимидин Другие представлены в литературе: • ацетанилид • Глибенкламид • Ацетилфенилгидразин • мепакрин • Арсин • изобутиловый нитрит • Толуидин синий (хлорид тонония) • Пентахин • Доксорубицин • Тиазольный сульфон • феназопиридин • Тринитротолуол • фенилгидразин • Оксидаза урана Вещества, подлежащие применению с осторожностью • Кислота Ацетил-салициловая кислота (допускается в случае абсолютной необходимости в дозах 1 г с должной осторожностью) • Хинин (может использоваться, при необходимости, но под надзором, при острой малярии) • хинин (может использоваться, при необходимости, но под надзором, при острой малярии) • Хлорамфеникол • Хлорохин (может использоваться, при необходимости, но под надзором, при острой малярии) • Фенацетин/ацетофенэгидин (умеренные дозы кажутся безвредными) • Менадион и его водорастворимые производные • Пробенецид • сульфизоксазол • Сульфоксон (умеренные дозы кажутся безвредными) Другие присутствующие в литературе • Аскорбиновая кислота (витамин С) • Парааминобензойная кислота • Тиапрофеновая кислота • Аминопирин (аминопирин, аминофенонат) • Антазолин • Антипирин • Бензексол • Хлоргуанидин • Колхицин • Дифенгидрамин • Феназон • Фенилбутазона • фенитоин • Черная хна (Indigofera tinctoria) • Египетская красная хна (Lawsome inermis)

Изониазид • Леводопа • Менаптон • Парацетамол / Ацетаминофен (не рекомендуется в настоящем обновлении, рекомендуется вместо аспирина в тех случаях, когда это не является необходимым) • Пириметамин • Гидрохлорид прокейнамида • прогуанил • Стрептомицин • сульфацитин • сульфагуанидин • сульфамеразин • Сульфаметоксипиридазин • Тризипенидил • Трипеленамин

полезно в некоторых случаях делать спленэктомию, а в некоторых случаях - хронические переливания (Chou, Current Therapy 2010). Анемия, акантоцит. В поддержку терапевтического кризиса, но нет эффективной долгосрочной терапии, кроме трансплантации печени (Wun, Current Therapy 2006). Пароксизмальная гемоглобинурия см. гл. 49 п.5. Талассемия см. п. 6. Дрепаноцитоз см. пар. 7.

651

48. Анемия

4. ДИЗЕРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ zz

Причинная и заместительная терапия

5. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Когда-то они были почти всегда смертельными, сегодня их лечат в 80-90% случаев (Nimer, Current Therapy 2004). В наиболее тяжелых случаях, при наличии только поддерживающей терапии, 75% (50% через 6 месяцев) умирают (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). наиболее частыми причинами смерти являются инфекции и кровотечения (Young, Current Therapy 2005). Таблица 48.5.1

Аплазия (Guinan, Current Therapy 2006) Нейтрофилы

Тяжелый < 500 Очень серьёзно < 200

Тромбоциты

Ретикулоциты

< 20.000 < 20.000

< 40.000 < 40.000

1/3 самовыздоровление, 1/3 переходит в тяжелую форму заболевания и ⅓ переходит в хроническую форму (Hord, Current Therapy 2003). Выживаемость составляет 40% в очень тяжелых формах и 60% в тяжелых формах, проходящих курс иммуносупрессивной терапии.

Устранение причин

Это возможно в 25% случаев (например, такие препараты, как аминопирин, соли золота, инфекции, коллагеновые заболевания, радиация, вирусы, антималярия, противоэпилептики, сибирские пластики, хлорпропамид, косметика). В случае повышения температуры используйте парацетамол и неаспирин для снижения риска кровотечения (Young, Current Therapy 2005). Использовать оральные контрацептивы для блокировки m-струальных циклов (Young, Current Therapy 2005). Соблюдайте меры предосторожности для снижения риска заражения (маски, готовые блюда, антисептическое мыло). В 5-10% случаев случаются самопроизвольные исцеления.

Поддерживающая терапия

Гемотрансфузии, если Hb меньше 7 г/100 мл или 9 г/100 мл, если пациент является симптоматическим, поскольку это может снизить вероятность успешной трансплантации костного мозга за счет усиления реакции на трансплантацию к реципиенту, а также увеличить содержание железа и инфекционные заболевания (Haddad, Current Therapy 2008). Представляется предпочтительным переливание крови одного донора, предпочтительно не родственника, для снижения чувствительности к антигенам, предпочтительно промытым или криосохраненным красным кровяным лейкоцитам, с уменьшенным содержанием лейкоцитов и отрицательным CMV (Guinan, Current Therapy 2006). При промывании эритроцитов 75% белых кровяных телец удаляются, что может быть увеличено до 90% с помощью специальных фильтров. При криоконсервации красных кровяных телец происходит практически полное удаление лейкоцитов, но этот метод более дорогой. Хелатотерапия XX

652

48. Анемия

может быть необходима при гемосидерозе (см. п. 6) (Young, Current Therapy 2005). Применение препаратов уменьшающих количество лейкоцитов снижает риск цитомегаловирусных инфекций, трансфузионных реакций и аллоиммунизации (Young, Current Therapy 2005). Тромбоциты (облученные и истощенные лейкоциты) будут назначаться, если < 5000/мм3 или <10000, если они связаны с повышением температуры или кровотечением, или < 50 000, если требуется хирургическое вмешательство, пределом является риск внутричерепных кровотечений (Guinan, Current Therapy 2006). Избегайте приема аспирина или других препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов. XX Использование эритропии и человеческого фактора, полученных с помощью рекомбинантных гранулоцитов ДНК, стимулирующих макрофаги (см. раздел 49 п. 6), не полезен, за исключением отдельных случаев (Haddad, Current Therapy 2008). Воздействие на эритроциты и тромбоциты ограничено или равно нулю (Young, Current Therapy 2005). Восполните недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина B12 (Nimer, Current Therapy 2004). Изучаются другие факторы, стимулирующие возникновение цитокинов типа гемопоэза, факторы роста стволовых клеток (SCF) и тромбоэтина, который стимулирует тромбоциты. Факторы, стимулирующие кроветворные клетки, не увеличивают выживаемость, а уменьшают количество инфекций и продолжительность нейтропении (Guinan, Current Therapy 2006). Таблица 48.5.2.

Тяжелая апластическая анемия (Haddad, Current Therapy 2008)

молодёжь совместимый донор

нет

интенсивная иммуносупрессивная терапия

Да совместимый донор да Да нет трансплантация совместимого кровного родственника HLA.

нет

любопытный

Да

Не связанная с HLA донорская трансплантация

Антибиотикотерапия с агрессивным лечением инфекций, раннее лечение важнее, чем тип комбинации (Young, Current Therapy 2005). Обычно это начинается, когда количество нейтрофильных растворов < 500/µL (Haddad, Current Therapy 2008). Профилактическое назначение не рекомендуется, за исключением отдельных случаев, таких как пневмоцистоз кариний (Guinan, Current Therapy 2006).

Специфическая терапия

Выбор между трансплантацией и иммуносупрессивной терапией зависит от тяжести заболевания, возраста обследуемого и наличия донора (Haddad, Current Therapy 2008). Пересадка мозга. Лечение у пациентов в возрасте до 30 лет с идентичным донором HLA; от 30 до 40 лет решение зависит от тяжести и общего состояния пациента, а так же наличия и качества донора

653

48. Анемия

(Guinan, Current Therapy 2006). В предыдущие дни трансплантация сочеталась с терапией на основе метотрексата и циклоспорина для снижения риска реакции трансплантации на хозяина (ГВХД), частота которого составляет 20%, если < 20лет, 40%, если > 40 лет (Haddadad, Current Therapy 2008). Выживаемость в возрасте 5 лет составляет 85% у пациентов, прошедших лечение (раннее и без переливания крови), по сравнению с 10-20% у пациентов без трансплантации и 75% у пациентов с переливанием крови. Результаты лучше у пациентов < 30 лет с выздоровлением в 80% случаев и хуже у пациентов > 40 лет со смертностью 50% (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005). Смертность составляет 5-10% из-за реакции отторжения организмом трансплантации против хозяина, эта реакция снижается при использовании торакоабдоминального облучения, циклофосфамида, цитозина арабинозид, кортизона, моноклональных антител. У молодых пациентов без донорской поддержки и не реагирующих на иммуносупрессивную терапию, было предложено использовать донора, который не совместим, выживаемость при этом равна 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) или с высокими дозами циклофосфамида 45 мг/кг в день в течение 4 дней подряд с ответами в 60-70% случаев (Hord, Current Therapy 2003). Прогноз у пациентов с клонами с моносомией 7 не очень хороший, смертность составляет 50% через 4 года после клонирования (Guinan, Current Therapy 2006), рекомендуется ежегодное обследование, для частоты развития в 10-20% в 15 лет. (Haddad, Current Therapy 2008). Рецидивы после трансплантации редки, но после иммуносупрессивной терапии они достигают 10-50% (Guinan, Current Therapy 2006). Качество жизни относительно хорошее, без необходимости переливания крови, но с нарушениями иммуносупрессивной терапии (Guinan, Current Therapy 2006).

Иммунодепрессивная терапия

Получает ту же дистанцию выживания, что и пациенты с трансплантацией (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005), 60-90%, с выживаемостью в возрасте 5 лет 65% (Haddad, Current Therapy 2008). Эту терапию можно выбирать при отсутствии донора (80% случаев) или если возраст пациента более 50 лет, когда результаты трансплантации менее удовлетворительны, или если имелись серьезные рецидивирующие инфекции или было выполнено много переливаний, или другие ситуации, которые препятствуют трансплантации. Комбинированная терапия дает лучшие результаты, чем индивидуальные препараты (Guinan, Current Therapy 2006). zz Лошадиные антитимоцитарные глобулины. Произведено из сыворотки лошади, иммунизированной человеческими Тимоцитами. Они наиболее широко используются в качестве иммуносупрессивной терапии (Haddad, Current Therapy 2008). Зарезервировано для наиболее тяжёлых случаев с положительными результатами в 60-80% случаев, но с выздоровлением лишь в небольшом проценте случаев. Дозировка: 40 мг/кг/сутки в течение 4 дней для введения в течение 6 часов в разбавленном виде в 500 мл (предварительно пролечить пациента парацетамолом, дифенгидрамином и кортизоном за 30 минут до этого). В качестве альтернативы, Тимоглобулин можно применять в дозах 2 мг/кг/сутки внутривенно в течение 8 дней (Hord, Current Therapy 2003). Проверьте количество тромбоцитов

654

48. Анемия

и лейкоцитов, которое может уменьшаться (Nimer, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: лихорадка, сыпь на коже, артралгия, анафилактические реакции и сывороточные заболевания, которые можно предотвратить с помощью кортизоновой терапии (1 мг/кг метилпреднизолона) (Nimer, Current Therapy 2004). Глобулины кролика (Nimer, Current Therapy 2004) могут быть использованы у пациентов, которые уже прошли курс лечения или страдали аллергией. Рецидивы (20% в первые 4-12 месяцев) могут проходить второй цикл (Bacigalupo, Current Therapy 2001). Им требуется 4-12 недель для достижения эффекта, а иногда реакция появляется только на второй прием, который проводится после нескольких месяцев (Nimer, Current Therapy 2004). Если по истечении 4 месяцев у пациента не будет наблюдаться реакции смените терапию. Они снижают использование переливаний крови и риск нейтропенических инфекций, но редко нормализуют ситуацию (Yawata, Current Therapy 2000). Можно сочетать с Кортизоном в течение нескольких дней для снижения риска развития сывороточной болезни ((Young, Current Therapy 2005) (Linker,Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезна связь с циклоспорином, который дает положительные результаты более чем в 70% случаев (Nimer, Current Therapy 2004). zz Кортизоника полезна только для снятия симптомов антигидроглобулинов; не предназначена для монотерапии (Haddad, Current Therapy 2008). zz Циклоспорин 5-10 мг/кг/сутки в течение 5 дней, затем 6 мг/ кг/12ч перорально в течение 6 месяцев приостанавливается, если после 4 месяцев нет реакции или когда переливание крови больше не требуется (Lipton, Current Therapy 2002). Снижает рецидивы при более длительном применении и более медленном снижении (Guinan, Current Therapy 2006). Положительные реакции получены в 75% случаев (50% в случаях устойчивые к глобулинам) в течение 3-6 месяцев, но не увеличивают выживаемость (Haddad, Current Therapy 2008). Сочетание Ciclosporina + γ- Globuline способствует достижению лучших результатов по сравнению с индивидуальным лечением и ускоряет реакцию (Haddad, Current Therapy 2008). Не следует назначать одновременно, но в первую очередь следует принимать γ-глобулины (Nimer, Current Therapy 2004). zz В отдельных случаях, например при рецидивах (25-30%), полезна высокая доза циклофосфата: 45 мг/кг/сутки в течение 4 дней с ремиссиями в > 70% случаев, но обременена неприемлемой ранней токсичностью, характеризующейся продолжительной нейтропенией, грибковыми инфекциями и смертью (Young, Current Therapy 2005). zz Применявшиеся в прошлом андрогены редко эффективны и должны быть зарезервированы экспериментально для рефрактерных случаев (Haddad, Current Therapy 2008). zz Спленэктомия лишь изредка приводит к ремиссии, иногда она может снизить потребность в крови и тромбоцитах. zz Плазмаферез иногда приводит к временной ремиссии. zz Изучаются моноклональные антитела к рецепторам Интерлейкина-2 типа Daclizumab Zenapax ампула 25 мг (см. гл. 13 п. 2) или к C5a компоненту комплемента, тип Ecilizumab (Young, Current Therapy 2005).

Аплазия красной серии

Приобретенная взрослыми аплазия красных серий с лейкоцитами и нормальными тромбоцитами встречается редко и, как

655

48. Анемия

представляется, обусловлена аутоиммунным механизмом при посредничестве Т-лимфоцитов или антител против предшественников эритроцитов (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Некоторые случаи связаны с заболеваниями (такими как волчанка эритематозус или хронический лимфатический лейкоз, лимфома и т.д.), лекарствами (такими как фенитоин, хлорамфеникол) или вирусными инфекциями. Лечение заключается в возможном приостановлении приема ответственных препаратов и применении иммуносупрессивных препаратов: Кортизоника (Преднизон 1 мг/ кг/сутки), действует в 45% случаев через 4 недели; при отсутствии реакции цитостатические препараты будут ассоциироваться, увеличивая показатель эффективности до 65%. Если ответа не получено, могут быть согнуты глобулиновые антилимфоциты, циклоспорин или такролимус или моноклональные антитела, такие как ритуксимаб (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005) или плазмаферез. 25% случаев являются устойчивыми и лечатся с помощью переливания крови.

6. ТАЛАССЕМИЯ Для подробного изучения Peters, BMJ 344, Клинические аспекты 48.6.1 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012. Пациенты с α-талассемией 1-го и 2-го типа малая не нуждаются в терапии, в основном обычно заканчивается внутриматочными гидропами плода (Peters, BMJ 344, 228; 2012). В случае HbH терапия аналогична терапии β-талассмином, обычно не связана с тяжелой CDC http://com4pub.com/ формой анемии и инфекции и часто не треqr/?id=347 бует переливания крови (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Скрининг беременных и новорожденных может сократить число детей с тяжелыми осложнениями (www.sct.screening.nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012) (Higgs, Lancet 379), 373; 2012).

β Талассемия или болезнь Кули.

Талассемия основная появляется в первые 6 месяцев жизни, промежуточная (где концентрация гемоглобина >70 г/л) в течение 2 лет и требует лишь единичных переливаний, в сочетании с инфекциями или значениями Hb < 50 г/л (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Часто накопление железа может происходить в печени, но не в сердце (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Несовершеннолетним, т.е. носителям, терапия не требуется, но терапии железом следует избегать (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Прогресс в терапии позволил увеличить ожидаемую продолжительность жизни с 10-15 лет до 40 лет, а недавние трансплантации стволовых клеток открывают новые горизонты в борьбе с болезнью. zz Трансферы истощенных эритроцитов лейкоцитов с 75 гематокритами, перелитыми в течение 2 недель после сбора, представляют собой основную поддерживающую терапию (Perrine, Current Therapy 2008). Предназначены для коррекции анемии, подавления эритропоэза и инъекционного всасывания железа в кишечник. До недавнего времени переливание крови применялось только в том случае, если анемия была симптоматической. Сегодня наблюдается тенденция к сохранению значения претрансфузионного

656

48. Анемия

гемоглобина > 9-10,5 г/дл и посттрансфузионного > 13 г/дл (Holstein, Current Therapy 2015) с различными преимуществами, такими как предотвращение деформаций, улучшение роста и работоспособности пациента, снижение поглощения железа кишечником. Пациентам обычно требуется 1-3 блока/3-5 недель (Holstein, Current Therapy 2015). 500 мл эритроцитов снабжают организм 370 мг железа (Singer, Current Therapy 2004). Полезным может оказаться концентрированный сахар в крови с пониженным содержанием лейкоцитов (см. главу 91 п. 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Использование неоцитов (молодых красных кровяных телец), полученных с использованием конкретного техноникеля, могло бы уменьшить количество необходимых переливаний, но это еще предстоит доказать и процедура является более дорогостоящим (Adewoye, Current Therapy 2003). Предложено применение Exanguinostrasfusions частичных через эритроциферез, при которых старые эритроциферезные клетки крови заменяются более молодыми. Это значительно снижает накопление железа, даже если подвергает пациента воздействию большего количества пакетов крови и сосудистые катетеры могут быть ограничительными (Perrine, Current Therapy 2008). zz Рекомендуются прививки от гепатита А и В, пневмококка, мингококка и гемофила (см. главу 18); ежегодные проверки на ВИЧ (Perrine, Current Therapy 2008). zz Хелаторы железа Результаты пропорциональны бдительности, с которой начинается хелатотерапия, сдедует проводить до 20 переливаний, чтобы избежать более интенсивных режимов лечения (Brittenham, NEJM Таблица 48.6.1.

Хелатирующие агенты железа (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) Дефероксамин Деферасерокс

Дозировка Прием /внутривенно

25-50 мг/кг/день 8-10ч/день 5-7 дней/неделя Период полураспада плазмы 20-30мин предпочтительный путь желчных элиминации канал Одобрено в Европе Да

Таблица 48.6.2.

Деферипрон

20-40 мг/кг/день 75-100 мг/кг/день 1 раз/день 8ч/день 8-16ч мочевыводящих путей Да

2-3ч мочеиспускательный Да

Факторы, влияющие на дозу облучения

1) накопления железа в сердце 2) Нагрузка на тело Частота переливаний

отсутствует RMN-T2 ≥ 20 мсек. небольшое/среднее RMN-T2 10-20 мсек большое УРМН-Т2 < 10 мсек. легкая < 0,3 мг/кг средняя 0,3-0,5 мг/кг большая > 0,5 мг/кг Дозы должны быть выше в случае высокого накопления железа, нагрузки на организм и частоты переливаний, но во избежание токсичности не должны превышать пороговые дозы, такие как 25-30 мг / кг, у детей в случае дефероксамина. (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), из-за рисков, связанных с ростом.

657

48. Анемия

364, 146; 2011); раннее начало примерно через 2-3 года (но даже раньше, если обнаруживается высокая концентрация железа в печени) вероятно предотвращает или уменьшает повреждения миокарда (Adewoye, Current Therapy 2003). До этой терапии большинство пациентов умирали в течение 20 лет от поражения от накопления железа в различных органах, сегодня 80% из них живы в возрасте 40 лет (Adewoye, Current Therapy 2003). Несмотря на терапию, болезни сердца по-прежнему являются причиной 70% смертей (Savulescu, BMJ 328, 358; 2004). Таблица 48.6.3

Непрерывные эффекты хелатотерапии

zz м естные расстройства (возможно, вызванные иглой). Они уменьшаются с увеличением опыта пациента и сочетаются с антигистаминными препаратами, кортизоном или анестезией за 1 час до, но не все согласны с этим. zz патологии скелета и замедление роста у пациентов < 5 лет zz редкие, но серьезные легочные заболевания zz аллергические реакции zz инфекции с энтероколитиком и другими грамотрицательными микроорганизмами или грибами. zz риск развития оптического и акустического неврита. Рекомендуется проводить ежегодный осмотр глаз (и риск развития катаракты) и проверку слуха. zz Изменения вида костной ткани у пациентов < 5 лет

Значения ферритина < 2 500 нг/л способствуют с более длительной выживаемости и более низкой кардиотоксичностью (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). Прежде чем приступать к оценке питания, необходимо провести ее с поправкой на любой дефицит (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Эффективность терапии оценивается по результатам применения сывороточного ферритина (каждые 3-6 месяцев), некоторые авторы считают, что ферритин не надежно отслеживает перегрузку железа, особенно на сердечном уровне (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Полезны биопсия печени каждые 1-2 года и магнитно-концептометрическая корреляция (оптимальные значения 3-7 мг железа на г сухой ткани печени) (Perrine, Current Therapy 2008). Звездочка RMNT2 может быть полезна для отслеживания перегрузки железа. особенно на уровне сердца (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Если терапия начинается после 10-летнего возраста, дисфункция миокарда прогрессирует. Соблюдение правил терапии является необходимым условием, так же полезны психологическая и практическая поддержка. (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Обычно он приостанавливается в течение первых двух четвертей тяжести и проводится с большой осторожностью в случае кормления грудью (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). XX Деферазирокс Exjade таблетки 125, 250, 500 мг. Размер порции: 20-40 мг/кг/сутки за 30 минут до приема пищи (Perrine, Current Therapy 2008). Не связывайте антациды с алюминием. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, в том числе сильное кровотечение, кожные высыпания, потеря слуха, нарушения зрения, повышенная транс-аминаза. Для снижения риска почечной и печеночной недостаточности и цитопении рекомендуется контролировать креатинин, ферритин и трансаминазы ежемесячно (Holstein, Current Therapy 2015). Противопоказано, если CrCl <40 мл/мин (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). XX Дефероксамин Дезферальный ампула внутривенно, внутримышечно, подкожно 500 мг, ампула внутривенно, внутримышечно

658

48. Анемия

2 г. Поэтому предпочтительнее использовать подкожное введение (живот или ноги, чередующиеся с пунктами прививок), практиковать инфузор в течение 8-12 часов во время сна и/или одновременно с переливанием крови (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) с эмульсией продолжительностью около 20 минут (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Введение эвакуации более эффективно и требует меньшего количества процедур (Perrine, Current Therapy 2008). Полезен, для снижения локальных реакций, гидрокортизон 2 мг/мл или местный дифенгидрамин и/или местный анестезирующий крем 30-60 минут до введения иглы (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Рекомендуемые методы контроля зрения, аудиометрическое тестирование и мониторинг радиуса роста у детей (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Суточная доза устраняет около 30 мг/ сутки железа (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Первоначально считалось, что концентрация феррипрокса 500 мг в деферипроне невелика. Эффективны и гепатотоксичны, но недавно подверглись переоценке, поскольку доказали свою полезность и эффективность (Holstein, Current Therapy 2015). Хорошо впитываясь в кишечник, он имеет период полураспада 1,5-2,5 часа, поэтому вводится 3 раза в день (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Более активен, чем дефероксамин при удалении железа из сердца (Peters, BMJ 344, 228; 2012), но характеризуется короткой активностью и у многих пациентов не может обеспечить адекватное удаление. Рекомендуется, когда дефероксамин противопоказан или недостаточен (The Med. Letter 1384; 2012). (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). При дозах 75 мг/кг/сутки перорально, связанных с дефероксамином, он улучшает результаты, полученные только с дефероксамином (гипотеза Шаттла) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008), являются наиболее эффективными методами терапии для накопления сердечной деятельности (Perrine, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: артрит, тошнота, дефицит цинка, гепатотоксичность, агранулоцитоз (<1%), нейтропения и неврологические аномалии (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) При снижении или сохранении уровня ферритина в сыворотке крови ниже 500 мкг/л или при количестве нейтрофилов <1,5 × 109 /л, прием препарата следует прекратить (The Med. Letter 1384; 2012). Его следует принимать с интервалом не менее 4 часов от антацидов или препаратов, содержащих железо, алюминий или цинк (The Med. Letter 1384; 2012). В настоящее время изучаются новые хелатирующие препараты для перорального ввода, например ICL670, который при дозах 20 мг/ кг/сутки кажется эффективным и хорошо переносимым (Brown, Lancet 361, 1597; 2003). Последующие действия: zz Золотым стандартом для измерения накопления железа в печени является биопсия с атомно-абсорбционной спектрометрией, хотя все чаще используется магнитно-резонансная томография (Holstein, Current Therapy 2015). zz Избыток железа снижает концентрацию витамина С, что увеличивает выделение железа, поэтому его можно принимать в течение нескольких часов (30 мин) после приема дефероксамина, но в дозах ниже 100 мг/сутки, чтобы избежать кардиотоксического эффекта от чрезмерного выделения железа (Perrine, Current Therapy 2008). Дозировка 50 мг/сутки у детей и 100 мг/сутки у взрослых (Perrine, Current Therapy 2008), однако, подлежит оценке.

659

48. Анемия

Избегайте пищевых добавок, мяса и продуктов с высоким содержанием железа. zz Две кружки чая в день могут уменьшить усвоение железа. zz При наличии дефицита фолиевой кислоты, возможно, из-за высокой текучести, принимать его в дозах 1 мг/сутки (Perrine, Current Therapy 2008). zz Возможное лечение гиперкоагуляции (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). zz Спленэктомия (см. п. 8) снижает небходимость переливания крови на 30%, но предрасположена к инфекциям и не рекомендуется в возрасте до 5 лет из-за риска сепсиса (Perrine, Current Therapy 2008). Как минимум за месяц до операции практиковать пневмококковую вакцинацию (Perrine, Current Therapy 2008). Детям до 16 лет рекомендуется профилактика антибиотиками пенициллином, амоксициллином или эритромицином (Holstein, Current Therapy 2015). zz

Таблица 48.6.4.

Показания к спленэктомии (Perrine, Current Therapy 2008)

XX если требуется частое переливание (> 200 мл/кг/год крови). XX при ухудшении клинического состояния пациента с увеличением количества переливаний > 40%. XX при гиперспленизме, часто повторяющемся через 5 лет, но редко при поддержании значений гемоглобина > 9 г/дл. XX повторяющиеся эпизоды селезеночного приступа XX спленомегалия создает обременение брюшной полости zz Учитывая уровень смертности (10-15%) и возможность новых терапевтических подходов в ближайшем будущем, аллогенная трансплантация костного мозга должна быть зарезервирована для отдельных случаев (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Было выполнено более 1500 трансплантатов и получены наилучшие результаты при возрасте <16 лет, а у пациентов без гепатомегалии и фиброза заживление происходит в 90% случаев (Holstein, Current Therapy 2015). Этот процент снижается до 60% у пациентов старше 16 лет или при гепатомегалии. Только 30% из них имеют совместимого донора и подвержены низкому риску, а 8% - обычному отторжению (Perrine, Current Therapy 2008). zz В последнее время заживление достигается путем трансплантации стволовых клеток, взятых из пуповины здоровых братьев и сестер, полученных методом генетической селекции (Higgs, Lance 379, 373; 2012). zz Стимул к синтезу эмбриона Hb был получен с импиерой гидроксимочевины, 5-Ацитодина (Holstein, Current Therapy 2015), которая, кажется, увеличивает экспрессию γ-цепей (HbF), что позволяет нейтрализовать α-цепочки сверх нормы, поэтому коррекция эритропоии является неэффективной (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Изучаются антиоксиданты, аналоги пиримидина, эритропоэтин, производные короткоцепочечных жирных кислот, применяемые пеорально, и тонкий пептид Гепсидин, который снижает всасывание железа в кишечнике (Perrine, Current Therapy 2008). Генетические манипуляции предпринимаются для того, чтобы заменить синтез эмбриона Hb синтезом взрослого Hb или заменить дисфункциональный ген β глобина нормальным геном. Эти подходы все еще являются экспериментальными и должны быть зарезервированы для пациентов, у которых нет иного выбора (Higgs, Lance 379, 373; 2012).

660

48. Анемия

лечение коморбидности В случае сердечной недостаточности, цирроза, остеопороза и т.д. будет проводиться соответствующее лечение (см. соответствующие главы). Накопление железа в миокардиальных клетках, узнаваемое по Т2-взвешенным последовательностям МРТ, приводит к кардиомиопатии, которая обратима при хелатотерапии (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). zz В случае гепатита С, который развивается у 30-90% больных с сифилисом при переливании крови и развивается в цирроз печени у 85% (Perrine, Current Therapy 2008), следует отметить, что увеличение запасов железа снижает эффективность противовирусной терапии, поэтому хелатотерапия может способствовать антивирусной терапии. При использовании рибавирина может повыситься необходимость на переливание крови для гемолиза. zz Гормональная заместительная терапия применяется при гипотиреозе, диабете, гипопаратиреозе или замедлении роста в период полового созревания. zz

7. ДРЕПАНОЦИТОЗ ИЛИ СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ Для подробного изучения Rees, Lancet 376, 2018; 2010, Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 Существует несколько вариантов Клинические аспекты 48.7.1 различной тяжести (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Обеспечивает NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 некоторую защиту от маляCDC http://com4pub.com/qr/?id=349 рии (Akinyanju, Current Therapy 2005). Измененные красные кровяные тельца более хрупки и более подвержены гемолизу. Он характеризуется острыми эпизодами дискомфорта, повреждения органов и отсутствием эффективного лечения (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Наиболее распространенными последствиями являются анемия, ишемические вазокклюзии и последующий ущерб от них слияние (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Цель терапии - сделать так, чтобы пациент чувствовал себя комфортно и предотвратить осложнения. Средняя продолжительность жизни в настоящее время составляет 40-60 лет в странах с высоким уровнем дохода, но значительно ниже в районах с низким уровнем дохода (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Таблица 48.7.1. zz zz zz zz zz

Кризисные явления (Layton, Current Therapy 2008)

в оздействие тепла и/или холода физические усилия поздняя беременность, послеродовый период и роды. инфекции: малярия, вирусы, микоплазма обезвоживание (потоотделение, похмелье, тепловой удар)

zz а ллергические реакции zz эмоции и психическое напряжение zz физические усилия zz лишняя жидкость zz курение

1) Учитывая наличие хронического гемолиза, полезно связать адекватное питание с 1 мг/сутки фолиевой кислоты (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Необходимо отслеживать рост, развитие и питание детей (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) и проводить

661

48. Анемия

скрининг на предмет дефицита железа или отравления свинцом. Важное значение имеют надлежащая психологическая поддержка и образование пациентов и их семей. 2) Антибиотики и вакцинации. Полезная вакцинация против пневмококка, гепатита, гемофила и гриппа (см. главу 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) (Layton, Current Therapy 2008). Полезен с 3-го месяца жизни до 5-летнего возраста, в ожидании вакцинации, для профилактики пеницилл, который снижает пневмококковые инфекции на 85% (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014), так как у пациентов часто встречается ятрогенная аутоспленэктомия или многие инфекции мышьяка (Layton, Current Therapy 2008). 3) Анальгетическая терапия (см. главу 1). Данные о распространенности одной анальгетической терапии в пользу другой отсутствуют, за исключением случаев индивидуальной восприимчивости к НПВС (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Хроническое употребление может привести к абстиненции, но наркотики также могут быть использованы (Bridges, Current Therapy 2007). Меперидин не рекомендуется из-за риска конвульсий эпилепсии (Layton, Current Therapy 2008). 4) Переливания. В дополнение к коррекции анемии они направлены на снижение выработки Hbs для поддержания его на уровне менее 30% (Layton, Current Therapy 2008). Их следует избегать при отсутствии симптомов. Чрезмерное увеличение содержания гематокрита может привести к увеличению вязкости, за которым следует патогенный порочный круг и усиление симптомов. Обычно его делают каждые 3-5 недель (Hassell, Current Therapy 2004). По возможности, их следует делать с помощью промытых эритроцитов, идентичных по фенотипу, чтобы снизить риск аллоиммунизации, лейкоцитарных и лихорадочынх реакций и передачи Таблица 48.7.2 Показания к переливанию крови в чрезвычайных ситуациях (Layton, Current Therapy 2008) zz мышечный припадок zz zz zz zz

пластические кризисы брызговиковый синдром примипизм Начальный Временный порядок

Таблица 48.7.3.

zz с редний показатель острого торакального кризиса zz печёночная недостаточность zz инсульта zz сердечная недостаточность zz острая анемия

Трансфузии и дрепаноцитоз (Akinyanju, Current Therapy 2005)

Указанный с имптоматическая острая анемия � о страя боль в груди при гипоксии симптоматическая хроническая анемия � общая анестезия или глазная хирургия при хронической почечной недоста- � вторичная профилактика инсульта у точности детей � мышечный припадок Полезными могут быть следующие меры � сильный квадрантный синдром правая � первичная профилактика инсульта в верхняя часть с гипербилирубинемией. детстве � устойчивые язвы на ногах � длительные или устойчивые болезнен� приапизм (на ранних стадиях) ные припадки Вероятно, не указано. � высокая концентрация гемоглобина � несложная беременность � неосложненные болезненные кризисы � операции � �

662

48. Анемия

контаминантных вирусов (Davies, Current Therapy 2003), по этим причинам и в связи с гемосидерозом. некоторые авторы предпочитают экзангвинотрансфузию (Hassell, Current Therapy 2004). 5) Частичное переливание крови (1-2 единицы), повторяющиеся при хронической профилактической терапии каждые 6 недель. Они полезны в чрезвычайных ситуациях и при снижении интенсивности и частоты их возникновения неврологических осложнений и в самых тяжелых случаях боли в груди. Выполняются при значениях Hb > 10 г/ 100 мл (Hassell, Current Therapy 2004). Цель - быстро снизить уровень HbS до <20%. Важно оценить совместимость крови и наличие аллантител на незначительные антигены (Келл, C, E) часто отличаются тем, что пациенты имеют африканское происхождение, а доноры не имеют африканского происхождения (Bridges, Current Therapy 2007). Реакция гиперчувствительности может быть временной отдаленной и прежде всего фатальной. Таблица 48.7.4.

� �

Направления на переливание бывшей крови в чрезвычайных ситуациях. (Хасселл, Текущая терапия 2004)

трих ш Временный причал (отказ нескольких органов)

о гнеупорный приапизм клетки к дренажу. � о стрый кризис грудной � экстренная хирургия �

6) Хелатотерапия применять до возникновения поражения железом во избежание гемосидероза (см. выше). 7) Гидроксимочевина. Это первоклассная терапия. Эффект начинается через 2-3 дня. Это наиболее назначиваемая терапия, потому что она безопасна и может быть назначена перорально, но в 40% случаев она не дает адекватных ответов (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Снижает смертность среди взрослого населения на 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Повышает уровень гемоглобина плода, уменьшает гемолиз, прием, потребность в переливании крови и болезненные припадки (на 44%), острые боли в груди (на 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), снижает количество тромбоцитов и лейкоцитов (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Показан с > 18 лет, а в случае более чем 3-х болезненных кризисов/в год, требующих госпитализации. Дозируйте 20 мг/ кг/сутки до 35 мг/кг/сутки. Воздействие на расстоянии неизвестно, но, похоже, увеличивает выживаемость (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Более эффективна у детей, чем у взрослых (Bridges, Current Therapy 2007). Противопоказано при беременности, у детей до 5 лет и при тромбоцитопении и нейтропении. Сочетать оральные контрацептивы, даже если нет доказательств тератогенности (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 8) Спленэктомия (см. п. 8) в случае задержки роста, судорог, повторных судорог селезенки и гиперспленизма. Таблица 48.7.5.

Показания для трансплантации костного мозга (Layton, Current Therapy 2008)

< 16 лет Совместимый донор HLA Патологии центральной нервной системы

2 болезненных кризиса грудной клетки Утомительные и периодически повторяющиеся болезненные приступы Будущие вопросы медицинского обслуживания

663

48. Анемия

9) Трансплантация костного мозга или стволовых клеток с выживаемостью 95% в течение 5 лет и 80% заживления - это единственная терапия, которая может помочь выздороветь (Layton, Current Therapy 2008). 10) Перспективная генная терапия (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11) Разное. Короткоцепочечные жирные кислоты, 5-азацитидин (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Перспектиные препараты: Децитабин, ингибиторы i-деацетилазы камней (Layton, Current Therapy 2008). 12) Скрининг новорожденных и просвещение родителей могут значительно снизить неонатальную смертность и заболеваемость (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).

Клинические картины

Приступы боли являются наиболее распространенным симптомом, обычно возникают через 3-4 года и чаще проявляются во рту и ногах. обычно длятся 5 дней, но могут длиться до 2 недель (Hassell, Current Therapy 2004). Полезны отдых в постели, горячие ванны и обертывания, избегать простуды, влажности и симптоматической терапии гипоксии, ацидоза, любых инфекций, анальгетиков (парацетамол, аспирин, НПВС и морфин в наиболее устойчивых случаях). Кортикостероиды в первые 2 дня улучшают картину, даже если они увеличивают частоту рецидивов (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). В случае повторения можно использовать экзангвинотрансферы и гидроксимочевину. Трансферы не помогают. zz Кризис селезеночного приступа (25% случаев). В случае повторного приступа селезеночного приступа, сопровождается сердечно-сосудистым коллапсом и смертью менее чем через 30 минут, знание родителей родителей имеет важнейшее значение для быстрого распознавания клинической картины (Bridges, Current Therapy 2007). Он также может произойти в первые 2 месяца жизни, редко через 5 лет после автоспленэктомии в результате повторных инфарктов селезенки. Обычно они длятся 5 дней, но могут длиться до 2 недель (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Akinyanju, Current Therapy 2005). Они могут быть вызваны сепсисом и могут быть связаны с другими клиническими картинами. Полезны регидратация и переливание крови (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) После 2-х или более присупов показана спленэктомия (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 или переливания крови, которые снижают риск возникновения приступа до тех пор, пока вы продолжаете терапию. После первого эпизода у выживших обычно 50% рецидивов в первые 4 месяца (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Повторяющиеся приступы могут привести к хронической легочной недостаточности (Bridges, Current Therapy 2007). zz Гемолитический пластический кризис (30% случаев) часто вторичен инфекциям (часто парвовирус B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Наблюдение и возможное лечение антибиотиков, переливаний в случае тяжелой анемии или экзангвинотрансфузии. Большинство выздоравливает через 10-14 дней. zz Кризис печени обычно идет спонтанное самовыздоровление в течение 2 недель и требует только поддерживающей терапии и возможных переливаний. zz Васкоклюзивные приступ: Анальгетики, противовоспалительные препараты и гидроксимочевина при хронической терапии (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Полезная гидратация zz

664

48. Анемия

гипотоническими растворами, такими как 5% декстроза (Layton, Current Therapy 2008). zz Инсульт. Она поражает 11% пациентов в течение 20 лет (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Наиболее поражены сонные артерии и артерии среднего калибра. (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Полезны гидратация и экзангвиопереливы с последующими переливаниями (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Трансферы в профилактической терапии снижают рецидивы до 3 лет с 50-70% до 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если произошло более двух инсультов, переливание крови (без лейкоцитов), связанное с хелатотерапией, показано в течение жизни или как минимум 5 лет (Hassell, Current Therapy 2004), поскольку снижает риск инсульта на 90%, а при прерывании в течение нескольких месяцев - на 50% (Bridges, Current Therapy 2007). Перед прекращением трансфузионной терапии начать хроническое лечение гидроксимочевиной (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Цель заключается в поддержании уровня HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). В случае повторных эпизодов полезно применять антиагрегантную терапию (см. главу 10). Для детей и подростков с совместимым HLA донором инсульт является показанием для трансплантации (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). zz Острая боль в груди. Клиническая картина, характеризующаяся инфильтратами легких на рентгене и симптомами боли в груди, кашля, диспноэ или тахипноэ. Они появляются в 50% случаев и в 80% случаев имеют рецидивы ((Layton, Current Therapy 2008). Они являются основной причиной смерти > 10 лет. Они вызваны инфекциями (особенно у детей), инфарктами (особенно у взрослых), жировыми эмболиями или их комбинациями (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (Layton, Current Therapy 2008). Обеспечьте пациента обильным питьем, даже если избыток может привести к отеку легких и лечите любые гипо-позиции. Антибиотики и переливания полезны. В наиболее серьезных случаях (мультилобарное вовлечение, ухудшение прогрессирования и гипоксемия) переливания полезны (Layton, Current Therapy 2008). Кортизон может быть полезным, но повышает риск рецидива (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Следует избегать опиоидного наркоза (Layton, Current Therapy 2008). zz Острая лихорадка. Антибиотики. В цивилизованных странах этот показатель составляет 4%, но выше в развивающихся странах. При рецидивирующем тонзиллите полезна тонзилэктомия (Akinyanju, Current Therapy 2005). Полезен профилактический антибиотик до 5 лет (Hassell, Current Therapy 2004). zz Остеомиелит. (см. гл. 73 п. 6) До получения реакции, следует применять терапию сальмонеллы (75% случаев) и стафилококка (Akinyanju, Current Therapy 2005). Продолжительность лечения составит 6 недель для острых форм и 2-3 месяца для хронических форм (Layton, Current Therapy 2008). zz Гиперспленизм. Возможно самовыздоровление. Мониторинг в течение 4-6 месяцев перед спленэктомией при любом переливании крови. zz Приапизм (30-40% случаев): обильное питье, анальгетики, оксигенация и, если нет реакции через 12-24 часа, переливания (которые могут уменьшить серповидные клетки на 50%), если после 6-12 часов не было улучшения (Akinyanju, Current Therapy 2005), но не все согласны (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). В

48. Анемия

665

некоторых случаях полезно использовать нифедипин и трансдермальные нитраты. В рефрактерных случаях можно использовать идралазин 10 мг / 3 часа перорально в 3 приема или в наиболее серьезных случаях его можно пропитать фенилэфрином 0,5 мг. (Davies, Current Therapy 2003). Также полезны физиологические растворы. В случае неудачи различных видов терапии полезно проводить маневрирование (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Хирургическая терапия под местной анестезией с губчато-кавернозным шунтом в рефрактерных случаях, которые не улучшаются через 36-48 часов(Akinyanju, Current Therapy 2005). Через 2 недели Stilbestrol имплантируют 5 мг/сутки в течение 3 дней, затем 5 мг 2 раза в неделю, дозировка уменьшается вдвое каждые 2 недели. В некоторых случаях может оказаться полезным лейпролид, снижающий уровень тестостерона. В случае рецидива будут полезны переливания (Akinyanju, Current Therapy 2005). В не острых случаях могут быть полезны сосудорасширители, такие как этилфрин и псевдоэфедрин (Layton, Current Therapy 2008). Повторные приступы или приступы продолжительностью более 24 часов могут вызвать импотенцию (Hassell, Current Therapy 2004). zz Язвы нижних конечностей. В цивилизованных странах этот показатель составляет 4%, но он выше в развивающихся странах. Поражает пациентов старше 12 лет (Akinyanju, Current Therapy 2005). Обращаться с язвами варикозного расширения вен (см. главу 33 п. 8): отдых, растяжка конечностей, гигиена и надлежащее лечение язвы, а в крайних случаях также пересадка кожи. Трансфузии зарезервированы для устойчивых случаев (Hassell, Current Therapy 2004). Полезным представляется лечение гидроксимочевиной, даже если это вызывает кожные язвы у некоторых пациентов (Layton, Current Therapy 2008). zz Ацетиллит обычно появляется у детей < 6 месяцев и может представлять собой первое проявление (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Поражает руки и ноги и лечится анальгетиками. zz Многоорганическая дисфункция MOF (почки, печень и легкие) для лечения с помощью экзангвинотрансфузий, кислорода и гидратации (Bridges, Current Therapy 2007). zz Исчисление желчного пузыря и холецистит, связанные с холециститом и гемолизом. В случае симптоматического билиарного подсчета показана операция (Layton, Current Therapy 2008). zz Осложнения, связанные с измененной микроциркуляцией (Hassell, Current Therapy 2004): ретинопатия (10-20%), который требует ежегодного мониторинга, после десятого года, нижней части глаза на предмет подозрения на отслойку сетчатки, остеонекроз головки бедра и плечевой кости для лечения НПВП, отдыха, хирургии и ортопедических приспособлений (Layton, Current Therapy 2008), роническое повреждение легких с вторичной легочной гипертензией, которое встречается у 30% и является показателем кратковременной смерти (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008)(см. параграф 16 главы 39), хроническая почечная недостаточность (см. параграф 16 гл. 54), поражение костей (см. гл. 73 п. 6). zz Молодые женщины и беременность У женщин любой метод контрацепции безопаснее беременности, хотя эстропрогестины (из-за риска сосудистых осложнений) или ВМС (из-за риска инфекции) не рекомендуются. Предпочтительны барьерные или прогестиновые контрацептивы (Akinyanju, Current Therapy 2005)

666

48. Анемия

(см. главу 86, п. 1), которые способствуют повышению Hb, выживаемости эритроцитов и уменьшению боли в груди (Kaplan, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Возможная беременность будет находиться под угрозой и должна находиться под строгим контролем, особенно в третьем триместре, из-за наличия болезненных приступов, острых болей в груди, преждевременных родов и возможной смерти плода. Полезны переливания для поддержания концентрации гемоглобина > 90 г/л (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).

8. СПЛЕНЭКТОМИЯ И ГИПОСПЛЕНИЗМ Для подробного изучения Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011. Гипоспленизм или селезеночная атрофия могут иметь различное происхождение, в том числе ятрогенное после спленэктомии. Наибольший риск связан с высокой вероятностью, в 50 раз превышающей вероятность возникновения у населения в целом сепсиса, менингита или пневмонии, называемого подавляющей постспленектомиальной инфекцией (ОПСИ) (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Наиболее часто встречаются стрептококковые пневмонии (50-90%), за которыми следуют гемофильный грипп типа В и менингит неисерия (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Вакцинация против вышеперечисленного и вируса гриппа (см. главу 18), которая должна быть проведена за 1 месяц до спленэктомии, является необходимой (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). У этих пациентов вакцины могут потребоваться более частые ускорители (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Антибиотики могут снизить, но не устранить риск (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), но нет соглашения о том, кому и как долго их принимать (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). В случае серповидноклеточной анемии рекомендуется применять бензилпенициллин (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), < 5 лет, но нет соглашения о том, как и когда ее следует вводить (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Взрослым рекомендуется принимать амоксициллин 250-500 мг/сутки или феноксиметилпициллин 500 мг/сутки (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Детей с аллергией могут использовать котримоксазол или эритромицин (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Есть также те, кто рекомендует только короткие циклы антибиотиков в случае жара (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Обучение пациента или его родителей раннему распознаванию лихорадочных состояний и информирование о рисках в тропических странах для таких заболеваний, как малярия и бабезиоз, а также для раннего лечения животных после укусов или стоматологических процедур, имеет основополагающее значение (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ РАЗНОЕ

1. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ Почти все формы приобретенные (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Пациенты с тромбоцитами в количестве от 30 000 до 50 000 человек годами находились под наблюдением без лечения. Обычно, при значениях тромбоцитов выше 50 000 проблем не возникает, и они редки даже при значениях выше 10 000/мм3 (Sood, Current Therapy 2013). Для малой хирургии требуются значения тромбоцитов > 50,000/мм3, для большой хирургии > 100,000/мм3. Профилактические переливания показаны для значений < 10.000/ мм3 (Sood, Current Therapy 2013). Таблица 49.1.1 Соотношение между количеством тромбоцитов и кровотечением Количество тромбоцитов

Спонтанная

посттравматическая травма

> 100,000 20,000-100,000 < 20,000

Нет Иногда Иногда

Нет подвергается воздействию Да

В любом случае, следует избегать травм, алкоголя и аспирина, которые тормозят работу тромбоцитов. Когда значение тромбоцитов упадет еще больше, причиной может являться пурпура.

1. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Острое самоограничение. Часто из-за вирусных инфекций. У молодых людей самопроизвольное заживление происходит в течение 4 месяцев в 70% случаев, еще 10% заживление происходит в течение 8 месяцев и 20% становится хроническим. У взрослых спонтанное самовыздоровление встречается только в 20% случаев. Кортизоника имеет высокий коэффициент успешности, поэтому гамма-глобулины 400 мг/кг/сутки приема в течение 4 дней оказывают транс-ситуационное, но положительное воздействие в 90% случаев в течение 1-2 недель (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) и зарезервированы для оказания неотложной помощи, такой как хирургия (Bennett, Current Therapy 2006). zz Повторяющаяся хроническая форма XX Тромбоцитарное переливание. Их период полураспада составляет 5 дней, продолжительность ограничена тяжелыми кровотечениями, связанными с тромбоцитопенией, тромбоцитами < 10,000/мм3 или 50,000/мм3 и до операции. Каждая переливаемая установка увеличивает их количество примерно на 20 000/мм3. XX Кортизон (см. главу 13) случаи начинающиеся ниже 30 000 / мм3 дают хорошие результаты после 1-3 недель в 80% случаев (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), но, к сожалению, с высоким процентом рецидивов, особенно у взрослых. Преднизон 1 мг/кг/сутки в течение 1-2 недель, затем 1 мг/кг/сутки в течение 10 дней, а затем 0,3 мг/кг/сутки, пока номер тромбоцита не нормализуется, затем поддерживающие дозы. До 4-6 недель не считайте их неэффективными. При отсутствии результатов через 6-12 месяцев указывается спленэктомия или иммуносупрессия и новые факторы, стимулирующие тромбоз (Sood, Current Therapy 2013). Большие дозировки, zz

668

49. Гематологическое разное

метилпреднизолон 1 г/сутки в течение 3 дней ± иммуноглобулины, показаны для экстренных случаев, <5000/мм3 или внутренних кровотечений (Sood, Current Therapy 2013). XX Спленэктомия только при нормальном или увеличенном количестве мегакариоцитов в мозгу. Предпочтительно с помощью лапароскопии. Хорошие результаты дают 75% острых форм у молодых людей и 50% в других случаях. В прогностических целях исследование с помеченными тромбоцитами полезно для оценки процента селезеночного и печеночного усвоения; очевидно, лучшие результаты получены в случае исключительно селезеночного сбора. Указывается, если заболевание длится более 1 года и не отвечает на кортизонтики, или им противопоказано, или были частые рецидивы после терапии (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Противопоказано принимать препарат в возрасте до 5 лет для лечения риска сепсиса и должно предшествовать прививкам от менингококка, пневмококка и гемофила (Bennet, Current Therapy 2004) (см. главу 18). XX Иммунодепрессанты (см. главу 17), если результаты не получены в течение 6 месяцев после операции. Они связаны с кортизоном. Циклофосфамид 50-200 мг/сутки, полезен в 25-40% случаев через 2-6 недель. XX Азатиоприн Азафор 2-3 мг/кг/сутки в качестве атакующей дозы и 1 мг/кг/сутки в течение 6 месяцев еженедельно проверять тромбоциты, лейкоциты и формулу. Это иммунодепрессант, который лучше всего подходит для лечения хронических заболеваний. В рефрактерных случаях, предлагается Винкристин 2 мг внутривенно в неделю в течение 1 месяца или более. Ритуксимаб (Sood, Current Therapy 2013) также полезен. γ-глобулины в дозах 400 мг/кг/сутки в течение 3-5 дней или 1 г/кг/ сутки в течение 2-3 дней. Реакция есть в 90% случаев, но являются дорогостоящими и эффект длится всего 1-2 недели, показанны в неотложных ситуациях и в случае операции (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), где их можно принимать одновременно с тромбоцитарными переливаниями (Sood, Current Therapy 2013). XX Иммуноглобулины анти-D Иммунорхо могут быть использованы вместо иммуноглобулинов у неспленэктомизированных пациентов с РЗ+, хотя это может облегчить гемолиз (Sood, Current Therapy 2012). XX В некоторых случаях (50%) Даназол Данатрол (см. раздел 86 п. 6) оказался полезным в дозах 400-600 мг/сутки у пожилых женщин или в устойчивых случаях, в 50% случаев в качестве альтернативы спленэктомии или если он неэффективен. Побочные эффекты: токсичность печени и дренаж. Его следует продолжать как минимум за 4-6 месяцев до того, как он будет признан неэффективным. Тромбоэтин еще изучается.

2. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и гиперспленизм

Для подробного изучения Imbach, NEJM 365, 734; 2011 Обычно связаны с наркотиками или системными заболеваниями, такими как волчанка, хронический лимфатический лейкоз, лимфомы, вирусные инфекции, вызывающие иммунодефицит, СПИД и т.д. Кровотечение, связанное только с гиперспленизмом, является редким, фактически, число обычно не падает <40,00/мм3(Sood, Current Therapy 2013).

49. Гематологическое разное

669

Терапия Острая форма часто встречается у детей, часто после вирусных инфекций. В 80-90% случаев идет спонтанное самовыздоровление через 1-6 месяцев. zz Кортизон (см. выше и главу 13) 1-2 мг/кг/сутки преднизона. Они помогают в производстве тромбоцитов и выживании. Положительные ответы в 70% случаев, но с частыми рецидивами (60%) приостановления (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) и только 20% восстановлений. Реакция заметна через 7 дней и заканчивается максимум через 2-4 недели, и нет точного мнения насчет их применения на детях, которые в большинстве случаев выздоравливают через несколько недель (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они снижают риск кровоизлияний в мозг и полезны в случае их возникновения, при дозировке метилпреднизолона 30 мг/кг/ сутки в течение 3 дней. zz Гаммаглобулины, 400 мг/кг/сутки приема в течение 3-5 дней или 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней, эффективны в 80% случаев в течение 2-3 недель и полезны для хирургического вмешательства или в чрезвычайных ситуациях, таких как цефалические кровотечения или в случае отказа кортизона, связанного с антиD Ab in Rh+ (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009). zz Спленэктомия продлевает жизнь тромбоцитов, но, учитывая высокую заболеваемость и смертность среди этих пациентов, она предназначена для случаев тромбоцитопенических кровотечений, которые не поддаются кортикостероидной терапии и рецидивируют после первоначальной реакции или требуют слишком высоких доз (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Ему должны предшествовать обычные прививки (см. предыдущий параграф). Он действует в 66% случаев (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) с 30% рецидивов в течение 18 месяцев. zz

2-й вариант Иммунодепрессанты (см. главу 17) - второй вариант, который следует применять в случае неудачи предыдущей терапии (15-30% случаев). Положительные ответы в 80% случаев, но 35% рецедивировали в течение одного года. Даназол может быть полезен женщинам, но на это уходят месяцы. Плазмаферез в рефрактерных случаях. Интерферон α-2b 3 Мил для 12 исследуемых доз. zz Активаторы рецепторов тромбоэтиновых рецепторов человека для тромбоэтиза, полезные в случаях устойчивости к кортизону, иммуноглобулинам и/или спленэктомии (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Противопоказано во время беременности (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). XX Ромиплостим Пластина ампула 250-500 мкг в дозе 1-10 мкг/ кг/нед подкожно, одобренная FDA, является рекомбинантным синтетическим белком, имеет дозозависимый эффект, возможно ухудшение суспензии (Imbach, NEJM 365, 734; 2011) (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009); b) побочный эффект: ретикуляционные отложения в мозгу. XX Eltrombopag Revolade таблетки 25-50 мг. Дозируйте 25-75 мг в день через 1-2 часа после еды (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Недавно одобрен также для лечения тромбоцитопении у детей >1 лет, хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (ITP) и в случае отсутствия реакции на предыдущее лечение или после спленэктомии (Pillole AIFA n. 833, 2015). zz

670

49. Гематологическое разное

Побочные эффекты: желудочно-кишечный тракт, миалгия, парестезия, ретикулированные отложения костного мозга, которые могут привести к фиброзу, кровотечениям и тромбозам, возможно злокачественным кровотечениям и риску гепатотоксичности (The Med. Letter 1305; 2009); у детей >1 года также были первые инфекции дыхательных путей, высыпания (Pillole AIFA n. 833, 2015). В стадии исследования: NIP-004, AKR-501 (YM477), бутизамид, ингибиторы киназы тирозина селезенки (SYK), такие как R-406 и его профилактические препараты (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).

3. Посттрансфузионная пурпура

Это может произойти даже через 7-10 дней после переливания крови (Sood, Current Therapy 2013), самовыздоровление через 1-2 недели (Sheppard, Current Therapy 2012). Терапия: тромбоцитарные переливания и, в отдельных случаях, γ-глобулины и плазмаферез (Sood, Current Therapy 2013).

4. Постэкстракорпоральная тромбоцитопения кровообращения

Иногда после экстракорпоральной циркуляции может возникать тромбоцитопения для разбавления гемоделия, активации тромбоцитов через контур, фрагментации тромбоцитов и даже тромбоастении, особенно после гипотермии (Sood, Current Therapy 2013). Обычно идет самовыздоровление через несколько дней, но может потребоваться тромбоцитарное переливание (Sood, Current Therapy 2013).

5. Тромбоцитопения у младенца

Тромбоцитарные переливания (10 мл/кг увеличивают значение до 70.000/мл) показаны при кровотечениях или значениях < 10.000/мл (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае недоношенных младенцев, подверженных риску цефалического кровотечения, показатель составляет < 40 000/мл. Кортезоника полезна, за исключением изоиммунных форм, где результаты не так хороши по сравнению с использованием иммуноглобулинов, в дозах 1 г/кг/сутки в течение 2-3 дней или пока количество тромбоцитов не увеличится вдвое или не станет > 50 000 /мл (Sood, Current Therapy 2013).

6. Лекарственная тромбоцитопения

Это наиболее частая форма тромбоцитопении у взрослых. Приостановление приема любых необязательных препаратов до выяснения ситуации: тиазидные мочегонные средства, сульфонамиды, эстрогены, иммунодепрессанты, хинидин, противоэпилептики, такие как вальпроевая кислота, прокейнамид, гепарин (см. главу 10 п. 1), соли золота, антибиотики, α-метильдопа и другие. Обычно он решается в течение 7-10 дней. zz Гепарин тромбоцитопения (см. главу 10 пар. 1). zz Кортизоника, они, вероятно, не сокращают продолжительность болезни. В некоторых случаях полезны гамма-глобулины. zz Трансферы, если необходимо. zz Рекомбинант человека Интерлейкин II Пролейкин ампула внутривенно 1 мг представляется полезным при химиотерапии тромбоцитопении, но опыт ограничен. Дозировка 50 γ/Kg/сутки (см. главу 17). zz zz

49. Гематологическое разное

671

7. Тромбоцитопеническая тромботическая пурпура

Это следует считать чрезвычайной ситуацией. Болезнь может начаться спонтанно или быть связанной с беременностью, раком, инфекциями, лекарствами, химиотерапией, коллагеновыми заболеваниями или трансплантацией, но в большинстве случаев идиопатической (George, Current Therapy 2008). Смертность без терапии составляет 90% в течение 3 месяцев после начала лечения, но при терапии она снижается до 10-20% (George, Current Therapy 2008). Поскольку патофизиологический механизм неизвестен, используется плазмаферез, что значительно улучшило прогноз. 30-40% имеют рецидивы, обычно в первый год, но также и после 10 лет, и всегда лечатся с плазмаферезом ± иммуносупрессантом. zz Терапия любых инфекционных и/или воспалительных процессов. zz Плазмаферез (гл. 52 пар 5) ежедневно со свежей плазмой (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Он является предпочтительным, потому что он более эффективен (80-90% случаев), чем плазма (62%), даже если оно занимает больше времени (Baker, Current Therapy 2005): 80 мл/кг по крайней мере 5 дней или 3 дня после тромбоцитов > 150,000/мм3 или до нормализации ЛДГ, подавление неврологических симптомов, стабилизация гематокрита и улучшение микроангиопатии, уменьшение количества шистоцитов в периферической крови (Cooling, Current Therapy 2006). Иногда пациент нуждается в лечении в течение нескольких дней, недель или месяцев, обычно реакция наблюдается через 2 недели. Случаи, вызванные неопластическими метастазами или трансплантацией костного мозга, часто являются утойчивыми к плазмаферезу (Cooling, Current Therapy 2006). zz Плазма. 30 мл/кг/день. Его можно использовать, при отсутствии немедленного доступа к плазмаферезу, но не должен заменять плазмаферез, т.к. менее эффективен и представляет риск перегрузки (Baker, Current Therapy 2005). Некоторые авторы используют смесь плазмы/альбумина для снижения чувствительности (Cooling, Current Therapy 2006). Раннее лечение имеет важнейшее значение. Непознанные инфекции могут быть причиной отсутствия реакции на плазмаферез, в этих случаях рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. В случае хронических рецидивов используются иммуносупрессанты. zz В устойчивых случаях в комбинации могут применяться: кортизоника, фолаты, иммунодепрессанты, спленэктомия, циклоспорин, γ глобулин или ритуксимаб Мабтера (см. главу 17) в дозах 375 мг/м2/неделя внутривенно в 4 дозах (George, Current Therapy 2008). Тромбоцитарные переливания, которые могут ухудшить картину, не рекомендуются (Cooling, Current Therapy 2006). Иногда полезно использовать эритроциты для поддержания Hb > 10 г/100 мл. zz Антитромбоцитные агрегаты (см. главу 10). Они имеют недоказанную эффективность (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. Гемолитическо-уремический синдром

Характеризуется умеренной или тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и гипертонией. У детей ему предшествует вирусная

672

49. Гематологическое разное

инфекция, у взрослых: после эклампсии, отторжения трансплантации почек, использования контрацептивов (Bick, Current Therapy 2003). Кортизон, антитромбоциты и гепарин обычно неэффективны у детей, тромбоцитарные переливания также могут быть вредными, поскольку проблема у этих пациентов не кровотечение, а тромбоз (Sood, Current Therapy 2013). Трансфузии красных кровяных телец, поддерживающие уровень гемоглобина > 10 г/ dL, плазмаферез и диализ снижают смертность до 10%. Взрослые могут реагировать на гепарин и антиагреганты в сочетании с диализом, но смертность составляет 50%. Десмопрессин при 0,3 γ/Kg внутривенно в 15-30 мин окращает время кровотечения через 4 ч у 50-75% пациентов (Sood, Current Therapy 2013).

9. Тромбоцитопения с пониженной аутоиммунной продукцией костного мозга Случаи замещения костного мозга метастазами, фиброзом, множественной миеломой или лейкемией, апластической анемией в результате химиотерапии или лучевой терапии, алкогольной токсичностью или вирусной инфекцией (ВИЧ, корь, СМВ и оспа). Профилактика является спорной (Bennett, Current Therapy 2006). Терапия основана на частых переливаниях; помните, что период полураспада тромбоцита составляет 10 дней, пакет тромбоцитов - 5 дней и существует риск сенсибилизации аллоантителами (Bennett, Current Therapy 2006).

2. ТРОМБОЦИТОЗ Они могут быть примитивными или вторичными по отношению к миелопролиферативным заболеваниям, карциномам, воспалениям, дефициту железа, болезням коллагена, постспленэктомии, кровоизлияниям и т. д.(Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Средняя выживаемость в примитивных формах > 15 лет (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 20 лет 5% превращается в лейкемию. Вторичными формами лечения будут причины, симптоматическая терапия будет основана на антигистаминных препаратах, литерах крови и аллопуриноле. Обычно они не нуждаются в специальной терапии, так как не подвержены повышенному риску. Поддерживайте значения тромбоцитов < 500 000/мм3 (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Пациенты с более высокими показателями, но бессимптомные и без сердечно-сосудистых факторов риска, могут находиться под наблюдением. Показания к лечению: a) предыдущий тромботический или геморрагический эпизод, b) пациенты с повышенным риском по причине возраста > 60 лет или количество тромбоцитов > 1 500 000/мм3 или ишемической болезни сердца (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). zz Антиабразивы (см. главу 17). Предпочтительно использовать гидроксимочевину в дозах 15 мг/кг/сутки или 0,5-2 г/сутки. Терапия должна быть прекращена, если количество тромбоцитов составляет < 400,000 или количество лейкоцитов < 5,000/мм3. zz Ксагридный анагрелид в дозах 1-2 мг/12ч с антиагрегационным и психиатрическим действием (см. гл. 50 п. 10) (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Сократите начальное значение более чем наполовину в 70% случаев. Побочные эффекты: сосудорасширение с периферическим отеком, головная боль, анемия,

49. Гематологическое разное

673

диарея и, в больших дозах, сердечная недостаточность. Сочетание Гидроксимочевины и Аспирина была бы предпочтительнее сочетания Анагрелида и Аспирина (Harrison, NEJM 353, 33; 2005). zz Антиагреганты (см. главу 10), такие как аспирин (150 мг/сутки) и дипиридамол (400 мг/сутки), обладают сомнительной эффективностью, поскольку, как было замечено, увеличивают кровотечение и не уменьшают тромбоза. Гепарин может быть использован, но с особой осторожностью. zz α-интерферон 2a или 2b (см. гл. 64 п. 1) обеспечивает дозу 3 млн. 3 раза в неделю, имеет высокую стоимость и значительные побочные эффекты. Может применяться в тяжелых случаях и в детородном возрасте. zz Тромбоцитоаферез действует быстро и предназначен для экстренных кровотечений с целью сокращения количества тромбоцитов < 1 млн/мм3. Избыток тромбоцитов, поглощающий фактор фон Виллебранда, приводит к приобретению болезни фон Виллебранда (Kroll, Current Therapy 2009).

3. ТРОМБОАСТЕНИЯ Количество тромбоцитов в норме, иногда даже увеличивается (п. 2), но их функция изменяется. Во врожденных формах, поскольку исправление дефектов невозможно, переливание тромбоцитов будет производиться только по специальным инструкциям. Во вторичных формах может проводиться причинно-следственная терапия, например, приостановка любой ответственной терапии. В случае уремии (см. главу 54) использование криореципитата (см. главу 11), как представляется, исправляет, с неясным механизмом, также аномалию тромбоцитов. La Desmopressina (см. гл. 68 пар 5 и гл. 49 пар 4)может в некоторых случаях сократить время кровотечения. В случае тромбастении Гланцмана с антителами GP IIb и IIIa или HLA может оказаться полезным фактор VIIa (Key, Lancet 370, 439; 2007).

4. ГЕМОФИЛИЯ Для подробного изучения Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012

Гемофилия “А”.

(См. главу 11). Встречается в 4 раза чаще, чем тип B. Раннее лечение улучшает качество жизни и сокращает продолжительность терапии. Сегодня пациенты, которые страдают, имеют нормальное выживание. Незначительные Клинические аспекты 49.4.1 кровотечения будут обработаны десмопрессином и антифибриноCDC http://com4pub.com/qr/?id=350 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=351 литиками, крупные кровотечения - VIII фактором, а в случае хирургического вмешательства могут быть полезны фибриновые герметики (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). Дефицит фактора VIII может быть переменным: легкий, если концентрация в крови> 5 ед / мл, в среднем между 1-5 ед / мл, тяжелый <1 ед / мл (Warrier, Current Therapy 2005). 66% гемофилии А и 32% гемофилии В находятся в тяжелой форме (Lusher, Current Therapy 2006). Профилактика

674

49. Гематологическое разное

призвана уменьшить количество самопроизвольных кровотечений (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), может применяться в краткосрочной или долгосрочной перспективе (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), время от времени адаптируется к пациенту, даже с использованием специального программного обеспечения (Berntorp, Lancet, 379, 1447 2012) (Carlsson, Eur J Haematol 51, 247; 1993). По-прежнему неясно, начинать ли до кровотечения или после кровотечения из суставов (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). zz Избегайте аспирина, ибупрофена и агрегирующих препаратов (Wong, Current Therapy 2008). zz Свежая замороженная кровь или плазма или лучший вариант фактор VIII. zz Фактор VIII. Очевидно, что терапия будет заменой и будет направлена на достижение коэффициента в диапазоне от 20 до 40% (> 40 U/mL). Применяется только по показаниям: кровотечения, травмы и профилактические меры в отдельных случаях. Сегодня криореципитат больше не используется (см. главу 11), а фактор VIII, полученный методом рекомбинации Рекомбинантов (250-500-1000 (U.I.) МЕ). Он стоит дороже, но не представляет риска передачи заболевания и является предпочтительным вариантом. Существуют различные типы, второе и третье поколение не используют человеческий альбумин в качестве стабилизатора. При преобразовании 1U AHG/кг в среднем на 2% увеличивается содержание AHG в крови (Lusher, Current Therapy 2006). Обычно 20 U/Kg вводятся в легком случае и 40 U/Kg в более тяжелом (Lusher, Current Therapy 2006). Приблизительную дозу AHG, которую необходимо ввести, можно получить из следующей формулы: U вводится = ж елаемое увеличение процент содержания крови в крови × процентах

наполовину веса тело в килограммы

Пациент весом 30 кг, который хочет увеличить уровень AHG с 2% до 22%: (22-2) × (30 : 2)=300 U дозы, вводимой в течение одного часа. Через 12 часов хорошо следовать дозе, равной половине первоначальной дозы. Дозировки в случае профилактической терапии составляют 20-40 U/Kg 3 раза в секунду (Wong, Current Therapy 2008). Автономное использование фактора VIII пациентом при первых симптомах улучшает результаты. Период полураспада фактора VIII составляет 8-12 часов (при повышенной температуре пациента) по сравнению с 12-24 часами фактора IX, 60-80 часами фактора XI и более месяца по фактору XIII (Wong, Current Therapy 2008). zz Десмопрессин Минирин (см. гл 68 п. 5 и болезнь фон Виллебранда ниже). zz Некоторой помощью при экстракциях зубов или небольших травмах могут быть антифибринолитики (см. главу 11) перорально, 3 г ε-аминокапроновой кислоты за час до, а затем 4 г / 4 часа в течение 2-4 дней. В наиболее сложных случаях 60 мг/кг/6ч аминокапроновой кислоты или 15 мг/кг/8ч транексамовой кислоты можно вводить в течение 5-7 дней (Wong, Current Therapy 2008). Их не следует применять при тяжелых заболеваниях печени, одновременном применении фактора IX, гематурии или кровотечениях в других местах, требующих немедленного лечения.

49. Гематологическое разное

675

В случае вмешательств или травм, в частности на слизистых оболочках, фибриновые клеи, местный тромбин и микрофибриллярный коллаген также могут быть полезны (Wong, Current Therapy 2008) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012). zz Оральные контрацептивы могут уменьшить кровотечение (Wong, Current Therapy 2008). zz В случае кровотечения из суставов полезен отдых, сжатие, подъем сустава и лед (Wong, Current Therapy 2008). zz Эстроген. Концентрации факторов VIII и IX могут увеличиваться в формах средней степени тяжести (не в самых тяжелых). Они рекомендуются перед удалением зубов или операцией, но результаты неоднозначны. Аналогичным действием обладает Даназол (см. Гл. 86, п. 6) в дозах 600 мг / день, но некоторые считают его не только бесполезным, но даже вредным. zz Вакцинация (см. главу 18) от гепатитов А и В. zz Генная терапия. Это реальная и перспективная возможность использования “переноса генов” факторов VIII и IX (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012). zz Синовиэктомия с использованием артроскопической техники в случае повторного и моноартритного эмартрита, во избежание анкилоза. zz Приобретенная гемофилия. Вторичные по отношению к таким заболеваниям, как волчанка, ревматоидный артрит, новообразования, воспалительные заболевания кишечника. В 50% случаев причина не может быть установлена (Wong, Current Therapy 2008). Терапевтический подход аналогичен врожденной форме. Фактор VII эффективен в более чем 90% случаев и полезен при хирургическом вмешательстве. У пациентов с ингибиторами фактора VIII и IX (30% гемофилии А и 3-5% В) (Berntorp, Lancet 379, 1447; 2012) более высокие дозы рецидивирующих факторов или концентратов протромбинового комплекса с высоким уровнем факторов активации Feiba (ампула 500-1000 U.I.), безопасных для СПИДа и с очень низким риском возникновения гепатита, могут быть полезны при остром кровотечении. Дозировка: 50-75 U/Kg, рекомендуется назначать 5-10 U гепарина на каждый мл инфузии (Wong, Current Therapy 2008). Одобрено применение фактора VIIa внутривенно в дозах 90 γ/ Kg/2-4h (см. главу 11), его не следует применять вблизи концентратов протромбинового комплекса и протромбинового комплекса, активированного для снижения риска тромбоза (Wong, Current Therapy 2008). Vueffe ампула 0,5 мг, который может не блокироваться, но представляет риск аллергических реакций и агрегации тромбоцитов. Дозировка: 75-150 U/ кг. Эффективность варьируется в зависимости от пациента, было бы полезно дозировать антисвиной фактор антител (Wong, Current Therapy 2008). Со временем они могут утратить свою эффективность. Метод толерантной индукции, состоящий только из малых суточных доз фактора VIII или связанного с цитостатическим или гаммаглобулином, полезен в 85% случаев (Bolton-Maggs, Lancet 361, 1801; 2003). zz

Гемофилия “Б”.

См. главу 11. До недавнего времени использовались концентраты фактора II, IX, X: Protromplex ампула 500 U. Приготовленные из

676

49. Гематологическое разное

плазменного резервуара, они содержат зависящие от К-факторов коагуляции. Они представляют, особенно при высоких дозах, риск гепатита и являются потенциально тромбогенными из-за присутствия активных протеаз в процессе очистки. В настоящее время используется либо фактор IX, полученный без активных протеаз и обработанный моноклональными антителами Mononine ампула 500-1000 IU, либо рекомбинантный фактор IX Benefix. Дозировка фактора IX U = Вес в кг × желаемая приставка × 1,2

Обычно 30-40 U/Kg используются в незначительных случаях и 60-80 U/Kg в более серьезных случаях (Warrier, Current Therapy 2005). Одна единица увеличивает концентрацию крови в среднем на 1,5% (Lusher, Current Therapy 2006). Дозировки при профилактической терапии составляют 20-40 U/ Kg 2 раза в неделю, эти препараты менее антигенные. Не связывайте ε-аминокапроновую кислоту в течение 12 часов после применения фактора IX из-за риска острого тромбоза. В случае ингибиторов фактора IX см. соответствующий текст по гемофилии А. Свежая замороженная плазма. В каждом 200 мл мешке находится около 200 U, что теоретически увеличивает концентрацию в организме пациента на 5-10%. 3-4 мешка обычно достаточно даже в самых серьезных случаях. Десмопрессин и криореципитат неэффективны (Wong, Current Therapy 2008).

Гемофилия “С” или дефицит XI

См. главу 11. Он составляет менее 5% всех случаев гемофилии и лечится свежей плазмой крови и десмопрессином (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Болезнь фон Виллебранда

Для подробного изучения Mannucci, NEJM 351, 683; 2004 The Med. Letter 1340,2010 (См. главу 11) Это наиболее частое врожденное геморрагическое заболевание (0,2-2% населения), даже если оно симптоматично только у 0,01% пациентов (The Med. Letter 1340; 2010). Фактор фон Виллебранда имеет две функции: a) способствовать адгезии тромбоцитов в случае повреждения сосудов; b) стабилизировать фактор VIII в плазме крови (The Med. Letter 1340; 2010). Прогноз отличный. В легких случаях достаточно избегать Аспирина, в легких и умеренных случаях полезно (The Med. Letter 1340; 2010) Десмопрессин Минирин (см. выше), который: zz имеет выбор типа 1 (наиболее распространенная форма - 60-80% случаев, низкий уровень нормального фактора), освобождает запасы фактора от эндотелиальных клеток, zz не эффективен для типа 2А, где отсутствуют эндотелиальные запасы (характеризуется нарушенной функцией тромбоцитарно-зависимого фактора фон Виллебранда), zz вреден для типа 2B (характеризуется повышенной функцией тромбоцитозависимого фактора фон Виллебранда), где он может вызвать тромбоцит (Lusher, Current Therapy 2006), zz не является полезным для типа 3 (1-5%) при полном отсутствии фактора.

49. Гематологическое разное

677

Он способствует высвобождению фактора VIII и фактора фон Виллебранда из эндотелиальных клеток, которые, кажется, являются его местом производства. Побочные эффекты: промывка (50%), головная боль, тошнота, боли в животе. Противопоказания: возраст < 2 лет, эпилепсия, артериопатия и повышенная чувствительность к препарату (Ryan, Current Therapy 2004). Его применение снижает послеоперационные симптомы в кардиохирургии, но были описаны случаи инфаркта миокарда. После многократных доз может развиться тахифилаксия. Она не кажется очень эффективной, за исключением случая болезни фон Виллебранда и умеренной гемофилии А (Wong, Current Therapy 2008). Неэффективен в тяжелых случаях при полном отсутствии фактора VIII (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Эффективность для значений > 5% от фактора VIII (Warrier, Current Therapy 2005). Дозировка внутривенно: 0,3 γ / кг в 50-100 мл физраствора в течение 30 мин (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Ответ также хорош при распылении (дозировка: 1 спрей равен 150 γ < 50 кг и 2 если > 50 кг). Фактор фон Виллебранда и коэффициент VIII увеличиваются в четыре раза за 30-45 минут (внутривенно) и 90 минут (аэрозоль) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Повторяется один или два раза в день, максимум 3 дня подряд (Wong, Current Therapy 2008). Дети в возрасте до 2 лет и взрослые старше 60 лет подвержены риску конвульсий от гипонатравмы, гипертонии и снижения потребления жидкости до и в течение 12-24 часов после приема (Wong, Current Therapy 2008). Полезной может быть ассоциация с антифибринолитиками в дозах 25 мг/кг/6-8ч для траннексамовой кислоты и 75-100 мг/кг/6ч для аминокапроновой кислоты ε (Warrier, Current Therapy 2005). В наиболее серьезных случаях (15%) используются свежая плазма (20 мл/кг) или концентраты, которые в настоящее время предпочтительнее криореципитатов, хотя и богаты факторами VIII и фон Виллебранда, но не подвержены вирусной инактивации. Альфанат ампула 250-500-1000 U (Warrier, Current Therapy 2005), дозировка: 40-50 UI /Kg/ в течение 1-2 раз в легких случаях и каждые 8-12 часов в течение 5-10 дней (Wong, Current Therapy 2008). Обычно гемостаз является удовлетворительным, когда VWF:RCO (активность ризтоцетин-кофактора) >60% ВЕ/мл (>60% от нормы) (Key, Lancet 370, 439; 2007). Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (Wong, Current Therapy 2008) скоро будет доступен. Высокоочищенные или рекомбинантные концентраты факторов VIII и IX не должны использоваться при болезни фон Виллебранда (Wong, Current Therapy 2008). Профилактическая терапия требуется реже, чем при гемофилии А или В (Mannucci, NEJM 351, 683; 2004). Другие семейные расстройства, такие как факторы V+VIII, II+VII+IX+X, могут выиграть от высоких доз витамина К (Wong, Current Therapy 2008). Полезен дефицит фактора VII (тяжелый < 1% фактора VII), возможен летальный исход в неонатальном возрасте от внутричерепных кровотечений, рекомбинантный фактор VII 20-30 γ/Kg/6-12ч. Для других дефицитов может быть полезной свежая плазма (например, фактор дефицита XIII) и/или криопреципитаты (например, фибриногенные аномалии) (см. главу 11).

678

49. Гематологическое разное

5. ТРОМБОФИЛИИ Они представлены гиперкоагулятивными состояниями, которые могут быть наследственными или вторичными по отношению к сопутствующим состояниям, таким как наличие новообразований, использование лекарств, таких как оральные контрацептивы, или физиологические состояния, такие как беременность или послеродовой период. Эти концепции важны, поскольку восприимчивость к тромбофилии не подразумевает абсолютно первичной или вторичной профилактики. Терапия должна проводиться при наличии других факторов риска или в случае рецидивирующего тромбоза (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Острая фаза В случае первого эпизода венозной тромбоэмболии, фракционного испарения гепарин или низкомолекулярный гепарин, Фондапаринукс или Ривароксабан вводят на срок 6 недель/3 месяца (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Вторичная профилактика Может быть рекомендована после интенсивного лечения пациентов, с высоким риском тромбоэмболизма и приемлемым риском кровотечения. Продление профилактики на неопределенный срок нецелесообразно. Обычно не рекомендуется после первого тромбоэмболического события при наличии обратимой тромбофилии, но рекомендуется при наличии рецидивирующей или идиопатической венозной тромбоэмболии, опасных для жизни состояний или других факторов риска (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Лечение антикоагулянтами у бессимптомных родственников пациентов с наследственной тромбофилией не рекомендуется, в этих случаях полезно профилактика тромбоза (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).

1) Необратимые гиперкоагулятивные состояния zz zz zz zz zz zz

мутация фактора Лейдена V (чаще всего) пароксизмальная ночная гемоглобинурия протромбиновые мутации дефицит антитромбина III синдром антифосфолипидных антител гипергомоцистеинемия и гомоцистинурии

zz zz zz zz zz zz

превышение над XI и VIII факторами нефротический синдром дисфибриногенемия хронические воспалительные заболевания, язвенный колит карциномы дефицит белка C или S

2) Обратимые гиперкоагуляторные состояния zz zz zz

курение длительная подстилка гормональное лечение, такое как противозачаточные средства или во время беременности

zz zz

иммуноопосредованная тромбоцитопения индуцированный гепарином. операции истощение белка С дикумароликами

XX Дефицит антитромбина III. Это аутосомное заболевание, характеризующееся венозным, но также и артериальным тромбозом. Он включает в себя снижение ингибирования фактора Ха и тромбина с последующим увеличением активности и производства

49. Гематологическое разное

679

тромбина. Существует два типа дефицита: тип I количественный или тип II качественный. Интенсивная терапия при тромбозах: Антитромбин III (Кибернин ампула 500-1 000 U) и Эпарина. Профилактика флеботромбоза гепарином полезна во время беременности. После тромбоза рекомендуется дихумаролическая антикоагулянтная терапия в течение всей жизни (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Пациенты с симптомами не нуждаются в терапии. XX Дефицит белка С и белка S. Белки С и S зависят от витамина К и действуют на факторы V и VIII и фибринолиз (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). Они лечатся дихумароликами. Также доступны концентраты белка С. XX Кожный некроз, вызванный дихумаролом, см. главу 10, п. 3. XX Мутация фактора V Лейдена в европейской популяции имеет распространенность 3-7%, мы говорим о полиморфизме. Это изменение приводит к усилению функции, делая фактор V устойчивым к инактивации белком С. Эта мутация встречается у 20% пациентов с первым эпизодом первичной тромбоэболии. Абсолютный риск развития тромбоэмболии легких у пациентов > 65 лет носителей мутации гетерозигоза составляет 5%, а при гомозиготе - в 10 раз выше. Этот риск может быть дополнительно увеличен дополнительными факторами риска, такими как пероральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия и беременность (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). XX Мутации протромбина, является второй по распространенности причиной наследственной тромбофилии среди европейского населения. Мутация связана с повышением риска тромбоза глубоких вен в 2-4 раза. XX пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Помимо выраженных и пароксизмальных внутрисосудистых анемий, которых, в отличие от названия, не бывает в ночное время, он также имеет рассеянный тромбоз, обычно венозный и с необычным расположением. Тромбоз является основной причиной смерти (Письмо Мед. 1270; 2007). Полезен для антикоагулянтов, железа, поддерживающей терапии при кризисах, переливаниях, фолиевой кислоте, обезболивающих; полезен в первые 24-72 часа после кризиса (The Med.Letter 1270; 2007). Eculizumab Soliris 600 мг/нед внутривенно, после 1 месяца 900 мг/14 дней бессрочно, рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с C5 комплемента, блокируя его каскад (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Побочные эффекты: облегчает инфицирование капсулированными микроорганизмами, риск тяжелого гемолиза при приостановке приема лекарств (The Med.Letter 1270; 2007). Вакцинация рекомендуется при менингококке. Трансплантация аллогенных стволовых клеток может привести к заживлению, но связана со значительной заболеваемостью и смертностью (The Med.Letter 1270; 2007). XX Гипергомоцистеинемия и гомоцистинурия (см. главу 72). (Нормальные значения натощак <10 мкмоль / л) Значения > 18,5 мкмоль/л являются фактором риска развития сосудов (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Реагирует на терапию фолатами (0,5-1 мг/сутки), которые снижают концентрацию в крови на 25% и в сочетании с витамином В12 на 32% (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Идеальное потребление Фолати составляет 400 мг/ сутки и он может содержаться во фруктах, зеленых листовых овощах, бобовых и цельной пшенице. Также можно использовать Vit B6 или пиридоксин.

680

49. Гематологическое разное

XX Триметилглицин Соматил является донором метила и участвует в превращении гомоцистеина в метионин (см. главу 72). В тех случаях, когда терапия не дает положительного результата, рекомендуется диета с низким содержанием метионина и цистеина. В случае тромбоза используйте дихумаролики. XX Синдром антифосфолипидных антител Для подробного изучения Cohen, BMJ 340, 2541; 2010 RuizIrastorza, Lancet 376, 1498; 2010 Это наиболее распространенная приобретенная аномалия белков крови, связанная с тромбофилией. Повторно встречается у пациентов с волчанкой или заболеваниями коллагена, инфекциями. Иногда происходит спонтанное выздоровление или иммуносупрессивная терапия (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Умеренная дихумаролическая терапия (INR от 2 до 3) имеет эффективность, схожую с более интенсивным лечением и является предпочтительной (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Аспирин (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Во время беременности замените варфарин низкомолекулярным гепарином ± аспирин (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010), хотя не все согласны (Branch NEJM 363, 1740; 2010). При акушерском антифосфолипидном синдроме или при бессимптомных носителях антифосфолипидных антител, а также при рекомендованном в отдельных случаях применении LESили положительного антикардиолипина - аспирин±гидроксихлорхина (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Иммуноглобулины, особенно у беременных женщин, не рекомендуются (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Во время кормления грудью варфарин и гепарины безопасны (RuizIrastorza, Lancet 376, 1498; 2010). В случае повторного сердечного тромбоза Аспирин + клопидогрель ± стент. В случае рецидива во время терапии варфарином увеличить диапазон INR до 3-4 (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) или добавить аспирин или использовать гепарин с низким молекулярным весом (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Иммунодепрессанты и, в частности, циклофосфамид увеличивают смертность (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). В случае легочной гипертензии перспективны аналоги с сильденафилом и босентаном, а также аналоги простаклинов (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Исследуются новые антифакторные антикоагулянты Xa и IIa, а также Rituxumab и статины (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010).

6. АГРАНУЛОЦИТОЗ И НЕЙТРОПЕНИЯ Если нейтрофилы < 1,500/мм3, то речь идет о нейтропении, если < 200 о агранулоцитозе (Freedman, Current Therapy 2008). Он может быть изолирован или связан с другими миелопатиями. Терапия зависит от тяжести картины, причины и любых сопутствующих инфекций. XX 1000/мм3 или легкий у очевидно здоровых взрослых с изолированной нейтропенией: измерьте любые токсичные вещества и наблюдайте. XX < 1000/мм3 и > 500/мм3 или умеренный с рецидивирующими инфекциями, возможно, полезная профилактическая терапия котримоксазолом. XX < 500/мм3 или тяжелый цефалоспорины 3-го поколения, особенно при сопутствующей лихорадке. В случае аутоиммунной нейтропении в первые 3 года нет необходимости в терапии, за

49. Гематологическое разное

681

исключением инфекции, поскольку обычно происходит самовыздоровдение, хотя это может занять месяцы или годы (Freedman, Current Therapy 2008). zz Причинная терапия. Приостанавливать любые ответственные препараты (Пропил тиоурацил, фенилбутазон, норамидопирин, фенитоин, карбамазепин, клорпрамазин, клопримид, антинеопласт, металлы, излучение, лечение инфекций, недоедание и т.д.). Изолируйте пациента, даже если он имеет ограниченное значение, потому что часто микробы, ответственные за инфекции, являются одними и теми же пациентами. Многие пост-инфекционные вирусные случаи раскрываются в течение 4-8 недель, в неурегулированных случаях требуется более глубокий скрининг. zz Заменяющая терапия. Применение гранулоцитов не указано в профилактических целях, вызывает полемику у инфицированных людей (см. гл. 48 п. 5) и исследований, подтверждающих его эффективность, не проводилось. Только для устойчивых случаев. zz Антибиотикотерапия. Гигиена и гигиена полости рта важны для предотвращения инфекций. В случае язвенной болезни полости рта может быть полезно промывание 2% растворами лидокаина и дифенгидрамина (Freedman, Current Therapy 2008). В случае нейтропении во время химиотерапии, у взрослых пациентов с нейтрофическим числом < 500 мм3, проводить профилактику фторохинолонами (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Лихорадка > 38,5° и число > 500/мм3 следует рассматривать как неотложную медицинскую помощь, а эмпирическую антибиотикотерапию следует начинать сразу после отбора проб крови и мочи (Freedman, Current Therapy 2008). Пиперациллин 2-4 г/8ч внутривенно (детям 80 мг/кг/8ч) и Тобрамицин 150 мг /8ч (детям 2,5 мг/кг/8ч внутривенно) в качестве альтернативы ципрофлоксацин 400 мг/12ч (детям 10 мг/кг/12ч) и клиндамицин 600 мг/8ч (детям 10 мг/кг/8ч), гентамицин 6-10 мг/кг/сут (детям 1-2 мг/кг/8ч) (Freedman, Current Therapy 2008). При септическом шоке Тобрами фарфор 150 мг/8ч внутривенно + Меропенем 1 г/8ч внутривенно (детям 20 мг/кг/8ч) + Ванкомицин 1 г/6ч внутривенно (детям 15 мг/кг/6ч). Часто лихорадка проходит в течение 72 часов. Через семь дней после исчезновения лихорадки и лейкоцитов > 500/мм3 антибиотики можно приостановить, если < 500мм3 вы можете остановиться через 48 часов (Freedman, Current Therapy 2008). Если температура длится более 5-7 дней и микробы не выделяются, рекомендуется назначить амфотерицин или лучше каспофунгин или гориконазол (The Med. Letter-TG 10.11; 2012) (см. главу 60, п. 2). zz Стимулирующие факторы. Они представляют собой одно из величайших достижений последних лет. Они зарезервированы для наиболее серьезных или повторяющихся случаев. Они не влияют на эритроциты и тромбоциты. Они дорогие, но сокращают количество инфекций, сокращают время заболевания, даже если это еще не было продемонстрировано ни в афебрильной химиотерапии, ни в нейтропении, ни в выживании. Эффект длится до тех пор, пока продолжается терапия. Побочные эффекты слабые. Острая токсичность: гипотензия (редкость), гипоксия, головная боль, понос, боли в костях. Задержки токсичности: цитопения тромба, спленомегалия, плевральные и перикардиальные выделения от задержки воды, гепатит и нефротоксичность, алопеция, остеопороз, васкулит и риск развития неопластической дегенерации при хронической терапии (5-7%).

682 Таблица 49.6.1

Фильграстим Пегфильграстим Ленограстим

49. Гематологическое разное Сравнение различных стимулирующих факторов Торговая марка

Дозировка

Продолжительность

Гранулокин Нейласта миелостима

5 γ/Kg/сутки 6 мг/цикл 150 γ/Kg/сутки

14 дней 28 дней

XX Фильграстим или GCSF (Гранулоцит - колония - стимулирующий фактор) Гранулокин ампула 300 γ u host внутривенно или подкожно, человеческий фактор, вырабатываемый методом рекомбинантной ДНК, стимулирующий нейтрофилы. При необходимости разбавить не менее 5 γ/мл и защитить от усвоения потоками пластика, добавив в раствор альбумин. Дозировка: 5 γ/Kg/ сутки sc (предпочтительно) или ev в течение 30 минут в течение 14 дней или до тех пор, пока нейтрофилы являются >10000-5000/мм3 (Freedman, Current Therapy 2008), а затем уменьшить его в зависимости от реакции. Дозировка может быть увеличена в устойчивых случаях до 120 γ/Kg/сутки (Freedman, Current Therapy 2008). Первую дозу препарата следует принимать не ранее чем через 24 часа после окончания химиотерапии. Реакция наблюдается у >95% пациентов с врожденными, циклическими и идиопатическими формами, где считается наиболее предпочтительным (Freedman, Current Therapy 2008). XX Рекомбинант Pegfilgrastim Neulasta ампула подкожно 6 мг. Пегилирование задерживает почечный клиренс и продлевает период полураспада с 3,5 до 15-80 часов. Одноразовая доза, 6 мг подкожно для каждого цикла химиотерапии, обычно каждые 3 недели (Rugo, Current Med. Diag. Treatment. 2005) 24 часа после химиотерапии (Freedman, Current Therapy 2008). Эффективность, эквивалентная 11 дозам Фильграстима, похоже, должна заменить его (The Med. Letter 1130; 2002). XX Леногратин Миелостим ампула 263 γ аналогичен предыдущим. Дозировка: 150 γ/Kg/сутки внутривенно в течение 30 минут или подкожно в день в течение 28 дней или до достижения цели. XX Sargramostim или Molgramostim или GMCSF (GranulocyteMacrophagi-CSF) принимаемый подкожно или внутривенно. В дополнение к нейтрофилам, он также стимулирует эозофилы и моноциты. Дозировка: 250 г /м2/сутки ровно через 2 часа. Учитывая непредсказуемость реакции, он является вторым вариантом и предназначен только для устойчивых случаев (Freedman, Current Therapy 2008). zz Другие факторы, стимулирующие кроветворение, такие как интерлейкины, изучаются. Дозировка: 3-15 г / кг / сутки в течение 14 дней zz Кортизоника (см. главу 13). Только в отдельных случаях, таких как синдром Фелти, в дозах 1-2 мг/кг/сутки приостанавливается, если по истечении 3 недель не было реакции. Они могут быть более вредными, чем полезными (Newburger, Current Therapy 2006). zz Спленэктомия. Очень часто используется при синдроме Фелти с высоким титром антинейтрофильных антител. Редко используется в идиопатических или вторичных случаях по сравнению с волчанкой (которая предпочтительнее для лечения кортизоном). Часто наблюдается лишь временное увеличение. zz Разное. Зарезервировано для отдельных случаев. Например, литий (600 мг 3 раза в день) вызывает, в некоторых случаях при

49. Гематологическое разное

683

лечении цитостатическими препаратами, небольшое увеличение количества нейтрофилов. Плазмаферез может иметь отличные, но быстротечные результаты. Иммуноглобулины в дозах 2 г/кг в разовой дозе или через 3-4 дня могут оказывать положительное, но переходное действие в аутоиммунных формах. Трансплантация костного мозга, тимэктомия, антитимоциты и антилимфоцитарные глобулины могут быть полезны при костно-мышечной аплазии (см. главу 48, п. 5). В случае синдрома Фелти, в дополнение к антиревматической терапии, могут быть полезны спленэктомия, иммуносупрессия, плазмаферез, иммуноглобулин внутривенно и цитокины (Freedman, Current Therapy 2008).

7. ПОРФИРИЯ Для подробного изучения Knauppinen, Lancet 365, 241; 2005 Puy, Lancet 375, 924; 2010 Группа нарушений обмена веществ по нарушенной функции одного из 7 ферментов, вовлеченных в биосинтез Эме (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Характеризуется 2 основными симптомами: светочувствительность и расстройства нейровисцерали (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Острая прерывистая форма составляет 2/3 случаев, а пестрый - 1/3, другие формы очень редки (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

a) Кризис или острый приступ

Обычно длится несколько дней, восстановление возможно, но может занять длительное время, до 1 года в тяжелых формах. Терапия та же в 4-х формах: острая прерывистая, от дефицита ALA-дегидратазы, разнородная и наследственная копропорфирия. Наиболее острая порфирия печени требует госпитализации (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Острая прерывистая форма и форма дефицита ALA-дегидратазы вызывают только приступы, врожденная эритропоэтическая форма, форма cutanea tarda и протопорфирия поражают только кожу, а разнородная форма и наследственная копропорфирия может определить оба, даже если в 60% случаев происходит только поражение кожи (Pierach, Current Therapy 2007). 1. Устранение коренных причин Такие как стресс, инфекции, эндокринные факторы, препараты (барбитураты, CAF, хлорохин, хлордиазепоксид, диазепам, α-метилдопа, пентазоцин, эстроген, но не в виде пластырей и т.д.), избыток алкоголя и голодание (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2. Симптоматическая терапия Контроль гидроэлектролитического баланса (см. главу 22), в частности, кальция, магния и натрия. У некоторых пациентов (40%) увеличивает антидиуретический гормон с ярко выраженной гипонатриемии. В умеренных случаях 2 л физиологического раствора с 5-10% декстрозой или глюкозой (> 200 г/сутки). Анальгетики для снятия болей в животе или мышцах (см. главу 1): Меперидин или морфин, а также парацетамол и аспирин в самых легких случаях (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В случае рвоты будут применяться парентеральные, регидратационные и противорвотные препараты (см. ниже) (см. главы 24 и 47 пар 2).

684

49. Гематологическое разное

Отдых в тишине. Полезен хлорпромазин ларгактил (см. гл. 15) 25-50 мг/6ч в качестве транквилизатора, антиэметического и анально-гезического средства (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Если у пациента тахикардия или гипертония полезны β-блокаторы, которые также оказывают мягкое действие блокирующей аминолевулиновой синтезазы (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Нарушения ЦНС наблюдаются в 20-30% случаев: тревога, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, боль и мышечная слабость, вплоть до потребности в респираторной помощи и интубации. Периферийные нейропатии, которые не реагируют на терапию гемом или сахаром, поэтому их необходимо предупреждать с ранним лечением. В случае сильной гипонатриемии или припадков противоэпилептическая терапия (см. главу 76). Фенобарбитал, Примидон, Фенитоин и Карбамаз-Пайн увеличивают использование гемы клетками и противопоказаны (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Габапентин и вигабатрин полезны, поскольку не повышают уровень порфирина и сульфата магния (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 3. Специфическая терапия углеводы, в 10% растворе выпадает не менее 300 г/сутки (но не >600 г/сутки), которые блокируют аминолевулино-синтазу и, следовательно, синтез порфириногена и δ-аминолевулиновой кислоты, препятствуя приступам (Bonkovsky, Current Therapy 2010). XX Эме-аргинат Нормозанг флакон 25 мг. Способствует снижению содержания аминолевулиновой кислоты δ. Он эффективнее углеводных растворов, действует во всех случаях и является предпочтительным при острых приступах (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Более стабильна, чем эмегидроксид пангематина и имеет меньше побочных эффектов, в частности, не вызывает нарушений коагуляции и флебита (Pimstone, Current Therapy 2005). Из некоторых он рекомендуется в ранней ассоциации (Pierach,Current Therapy 2007) рекомендуют гипергликемическую диету, не дожидаясь 48 часов, но он должен использоваться только опытным персоналом. Побочные эффекты: жар и тромбофлебит. Для снижения риска развития флебита рекомендуется менять вену ежедневно, использовать центральный катетер или сочетать его с эквимолекулярным количеством альбумина (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Дозу 3-5 мг/кг/сутки разбавить в 100 мл физиологического раствора в течение 20 минут в течение 4-5 дней, если дозу можно повторить (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Это может способствовать заметному XX

Таблица 49.7.1 Классификация порфирии человека 1) Печеночныя порфирия (Нормальный свободный эритроцитарный порфирин) От недостатка порфобилиногена-синтазы*. Периодически острая порфирия* Наследственная копропорфирия* Порфирия с дефицитом ALA-дегидразы*. Разнообразная порфирия* Поздняя порфирия кожи** * Острая порфирия /** Хроническая порфирия

2) Эритропоэтическая порфирия (увеличенный свободный эритроцитарный порфирин) Врожденный** Протопорфирия** Гепато-эритропоэтическая порфирия**

49. Гематологическое разное

685

улучшению вплоть до выздоровления, которое обычно происходит через 3-5 дней.

b) Хроническая терапия

Хроническое лечение предотвращает приступы. Избегайте употребления алкоголя и небезопасных лекарственных средств, особенно тех, которые вызывают цитохром Р450 и увеличивают печеночный кровоток, а также растительных продуктов, диеты с низким потреблением калорий, длительные периоды голодания (Puy, Lancet 375, 924; 2010). У некоторых пациентов проявляются незадолго до цикла, в этих случаях рекомендуется начинать гипергликемическое питание за 7-14 дней до начала цикла или контрацептивное эстропрогестиническое или аналоговое лечение Gn-RH (см. гл. 86 п. 6), но с риском остеопороза для лечения в течение 3-6 месяцев (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В некоторых случаях гема используется в течение 1-2 дней в середине менструального цикла, хроническое введение гемы представляет риск гемосидероза (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Спленэктомия может быть использована для снижения степени гемолиза (не все согласны с тем, что она полезна). Беременность не противопоказана, наоборот, многие пациенты улучшаются вплоть до послеродовой фазы, где может произойти ухудшение. Риск передачи заболевания составляет 50%, но только 10-20% из них являются симптоматическими.

Кожная порфирия

Защищать кожу от солнца и травм (Bonkovsky, Current Therapy 2010).Обычно типичными солнцезащитными средствами являются неэффективные, лучшие отражающие вещества цинка и титана (Pierach, Current Therapy 2007). Лечение любых инфекций. Избегайте употребления алкоголя и токсичных веществ (см. выше). Полезны для снижения симптомов холестирамин и активированный угол(Bonkovsky, Current Therapy 2010). 1) Наиболее распространенной формой является поздняя порфирия. Предсказывающие факторы: спирт, гепатит, эстрогенная терапия, обогащенная железом витаминная терапия (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Выбор метода лечения, практически всегда эффективного, лечение с системой восстановления железа Саласси, даже при невысоком уровне ферритина (Puy, Lancet 375, 924; 2010) (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Hb следует поддерживать около 11 г/100 мл, 250-500 мл еженедельно в течение 1-2 месяцев, а затем каждый месяц в течение 3-6 месяцев или до насыщения трансферрина < 16% или до достижения ферритином низких нормальных значений. Ремиссии могут длиться годами. Результаты положительны в 80% случаев и могут быть даже лучше, если комбинировать Дефероксамин Дезферал (см. гл. 48 п. 6). Если эта терапия не оказывает никакого эффекта или противопоказана (например, пожилым людям, пациентам с заболеваниями сердца, пневмопатами или анемией), можно применять 125 мг 2 раза в секунду в течение 3-6 месяцев (см. главу 74 п. 1), что, как представляется, связывается с порфирией и выводится на уровне почек (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Более высокие дозы могут вызывать нарушения вследствие чрезмерной мобилизации порфиринов из печени. Эффективность аналогична предыдущей терапии (Knauppinen, Lancet 365, 241;2005). Полезная щелочная моча. Эти пациенты имеют высокую заболеваемость

686

49. Гематологическое разное

гепатоцеллюлярной карциномой и должны дважды в год проходить ультразвуковой мониторинг и измерение α-фетопротеина (Bonkovsky, Current Therapy 2010). В случае терминальной почечной недостаточности эритропоэтин снижает содержание железа, вводя его в гемоглобин (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2) Врожденная эритропоэтическая порфирия или болезнь Гюнтера (на сегодняшний день в мире зарегистрировано около 100 случаев). Одни предлагают гипертрансферы, снижающие уровень гемолиза, другие - трансплантацию костного мозга и печени, которая, даже если они не вылечит болезнь, может спасти жизнь. Спленэктомия дает противоречивые результаты. Таблица 49.7.2.

Тип порфирия (Knauppinen, Lancet 365, 2412; 2005) Ферментные Дефицитная

Сукцинил CO-A + Глицин ↓ Ac. δ Аминолевулиновая ALA-Синтетаза аминокислота ↓ Порфобилиноген ALA-Дегидратаза ↓ Уропорфилобилоген I Синтетаза деамина↓ зы полигидроксигло Уропорфилобилоген II булиназы UROIII ↓

порфирийные

симптомы

терапия

–

Плумбопорфирия

Неврологии.

П. Острый прерывистый П. Врожденный эритропроеетик болезнь Гюнтера П. Кожи

Неврологии.

Глюкоза + геметин Глюкоза + геметин Избегайте Солнца кровопускание Хлорохин

Наследственная копропорфирия

Кожный и невро- Глюкоза + логический. геметин Кожный и невро- Глюкоза + логический. геметин

Кожа

копропорфилиноген ↓ протопорфириноген ↓

Поздняя URO-декарбоксилаза Окислаза меди

Кожа

Протопорфирин IX + Eme ↓ Эме

Окись-протоксидаза

P. Разнообразный

железа-хелатерея

Эритропоэтическая Кожа протопорфирия

Избегайте солнца + β-каротин

Можно использовать активированный уголь 30-60 г/6ч (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Витамин А повышает устойчивость к солнечному свету. 3) Эритропоэтическая протопорфирия. Использовать β-каротин, начиная с 30-60 мг, который может быть увеличен до 400 мг/ сутки, с ориентацией на уровни плазмы крови 600-800 γ/dL, что повышает устойчивость к солнечному свету. Эффект проявляется через 2-3 месяца и действует более чем в 80% случаев. В исключительных случаях ЕМА рекомендовала выдать разрешение на продажу (AIC) имплантатата Afamelanotide Scenesse подкожно 16 мг для предотвращения фототоксичности у взрослых с эритропоэтической протопорфирией (ЭПП), имеющих ограниченные терапевтические альтернативы. Трансплантация костного мозга может быть полезной, видимо, лечебной, но слишком опасной для неосложненных случаев. Спленэктомия не поможет. Гематин, холестирамин или желчные растворы оказались полезными только при трансплантации печени, но не при печеночном поражении (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

49. Гематологическое разное

687

8. ГЕМОХРОМАТОЗ Для подробного изучения Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011 Профилактика: тестирование уровня насыщения трансферрина и ферритина у детей и братьев и сестер; поиск с помощью генетических тестов мутации H63D и C282Y гена HFE, ответственного, если он гомозиготен, в 90% случаев (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). У бессимптомных пациентов с насыщенностью трансферрина > 45% необходима глубокая диагностика. Биопсия печени показана в сомнительных случаях или при содержании ферритина > 1000 нг/мл из-за риска цирроза печени (Adams, Current Therapy 2006). Увеличивает риск редких инфекций, таких как иерсиния. Полезен индекс гепатического железа, который рассчитывается путем деления концентрации сухого вещества в мкмоле/г сухого вещества на возраст в годах. Обычно значение при гемохроматозе > 1,9, а при накоплении по другой причине - < 1,9 (Tung, Current Therapy 2004). zz Причинно-следственная терапия возможна только во вторичных формах. zz Кровопускание. Они безопасны, эффективны и экономичны. Они предназначены для удаления железа и профилактики поражения печени, миокарда и поджелудочной железы (за исключением случаев, когда анемия или гипопротеинемия противопоставляют их) у всех пациентов с повышенной насыщенностью трансферрина и концентрацией ферритина в сыворотке крови > 300 мг/ мл у мужчин, и > 200 мг/мл у женщин (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Он начинается с 500 мл 1 раз/нед до получения ограниченного эритропоэза железа, при значениях Hb < 13 г/dL у мужчин и < 11 г/dL у женщин, низких значениях насыщения трансферрина < 30% и ферритина < 50 µg/L (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011), кровопускание можно делать до 1 раз в 3-4 месяца. Каждый 500 мл крови содержит около 250 мг железа, потому что 1 мл красных кровяных телец содержит 1 мг железа (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Обычно ферритин падает на 1γ/L на каждые 3-4 мг отрицательного баланса железа. Значения насыщения трансферрина, во многих случаях, остаются высокими, даже если избыток железа был удален во время нормализации приема ферритина (Hershko, Current Therapy 2005). Когда Hb падает и стабилизируется на уровне 10 г/дл в течение месяца без кровотечения, избыток железа, вероятно, является правильным. Иногда это может занять 2-3 года. Полезно начать кровопускание до того, как симптомы начнут проявляться, чтобы предотвратить необратимый ущерб, который может быть остановлен только терапией. Если избыток железа полностью удаляется, продолжительность жизни нормальная. Многие пациенты с симптомами заболевания имеют более 20 г железа и нуждаются в повторном свертывании крови (30-130 у мужчин и 10-50 у женщин). Полезно в сочетании 1 мг фолиевой кислоты в день. В некоторых центрах проводится эритроциферез, который состоит из приема эритроцитов и реинфузии плазмы, с незначительными побочными эффектами и уменьшением железа в два раза (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). zz Рацион питания имеет лишь низкую ценность, избегать употребления алкоголя, продуктов с высоким содержанием железа и витамина С, который увеличивает усвоение железа (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).

688

49. Гематологическое разное

Хелатирующие агенты (см. главу 45 пар. 1, главу 48 пар. 6) играют ограниченную роль и показаны только при противопоказаниях к свертыванию крови, как у больных сердцем, при наличии анемии или труднодоступных больных (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Дозировка 20-50 мг/кг (Adams,Current Therapy 2006). В подтвержденных случаях дефероксамин следует вводить в течение 10-12 часов по 5 г/неделю в течение 2-3 лет, а в бессимптомных случаях - 6-12 месяцев. Исследуется деферазирокс (см. гл. 48 п. 6). zz Терапия сердечной недостаточности, диабета, артрита, цирроза (см. соответствующие главы). Из не лечащихся пациентов 1/3 умирают от сердечной недостаточности, 1/3 от рака, комы или печени и 1/4 от пневмонии или гематеза. Симптомы сердечной недостаточности и неспецифические симптомы, такие как усталость, дискомфорт, боль в правом верхнем абдоминальном квадранте, гепатомегалия, обычно улучшаются при сдаче крови, артрит и эндокринопатия (диабет, импотенция, аменорея и гипогонадизм) присутствуют только в 20% случаев. Диабет присутствует у 70% пациентов с циррозом печени и только у 10% пациентов, не страдающих циррозом печени. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в этих случаях в 200 раз выше и не снижается при лечении. Возможно, есть показания для трансплантации печени. Трансплантация печени, как правило, не приводит к повторному накоплению железа, если у донора HFE является нормальным (Powell, Current Therapy 2008). zz

НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ МИОЛОЛИНФОПАТИИ

Я ограничусь тем, что буду сообщать о препаратах, которые в основном использовались, и о примере лечения, а в остальном обращаюсь к конкретным трактатам. Лечение антибластическими препаратами описано в главе 17. В случае острых миололинфопатий ранняя диагностика и лечение имеют большое значение и должны быть начаты как можно скорее после устранения различных отклонений, особенно биохимических и гемостатических. Поддерживающая терапия: трансфузии лейкоцитами с фильтрующими продуктами крови для снижения аллогенной чувствительности, что может привести к рефракторности тромбоцитов и поставить под угрозу возможность трансплантации стволовых клеток. Лучевая гематология (см. гл. 91 п.13) для предотвращения ВГС и воздействия цитомегаловируса (O’Brien, Current Therapy 2008). Эритропоэтин и ГКСФ обычно не вводятся из-за риска стимулирования злокачественных новообразований (O’Brien, Current Therapy 2008). Гепарин, свежая или криоосажденная плазма в случае коагулопатий. Профилактика и раннее лечение инфекций при температуре > 38°. Полезные антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства, чтобы избежать бактериостатических антибиотиков, поскольку они неэффективны у гранулоцитопеновых пациентов и могут антагонизировать с этими бактерицидами (Grunwald, Current Therapy 2007). Контроль кислотно-щелочного баланса, электролитного баланса и почечной функции. В случае гиперлейкоцитоза (>80 000 бласты/мл) показан экстренный лейкоферез и быстрое начало химиотерапии во избежание полиморфного и церебрального лейкоцитоза, который может быть смертельным, гидратационным, циторедукционным с гидроксимочевиной и предупреждением синдрома лизиса опухоли (см. главу 17, пункт 3) (O’Brien, Current Therapy 2008)

1. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Pui, Lancet 371, 1030; 2008 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009; 2009 По классификации FAB (франко-американско-британская группа) они отличаются: L1 30%, L2 60%, L3 10%. У детей наиболее распространенным вариантом является первый вариант, характеризующийся лучшим прогнозом. На долю лейкемии приходится 30-35% случаев онкологических заболеваний у детей <15 лет (это самый распространенный рак в этой возрастной группе), 80% представлены лимфатической формой (O’Brien, Current Therapy 2008). За исключением пациентов со зрелой формой В-клеток, проходящих курс интенсивной химиотерапии в течение короткого периода времени (высокие дозы метотрексата, цитарабина и циклофосфамида), терапия основывается на индукционно-ремиссионной фазе, фазе консолидации и фазе поддержания (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Вакцинацию следует отложить до 6 месяцев после окончания терапии (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009).

690

50. Неопластические миололинфопатии

Индукция (4-6 недель). Целью является ликвидация 99% лейкемических клеток и последующее восстановление нормального кроветворения (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Винкристин 1,5 мг/м2/ нед внутривенно + Преднизон 40 мг/м2/сутки в течение 4 недель перорально (некоторые предпочитают дексаметазон, который дает лучшие результаты в ЦНС)+ L аспарагиназа 6000 U/м2 внутримышечно на 3-5-7-10-12-14-17-19-21 дней + Метотрексат (6 мг < 1 год, 8 мг между 1 и 2 годами; 10 мг между 2 и 3 годами; 12 мг между 2 и 3 годами; 12 мг >3 лет. У взрослых и в менее благоприятных случаях первые 3 препарата могут сочетаться с Даунорубицином 45 мг/м2/сутки в течение 3 дней (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В наиболее подверженных риску случаях могут быть связаны циклофосфамид или другие наркотики. Вызывает ремиссию у 95% детей с низким уровнем риска и 80% пациентов с высоким уровнем риска. Некоторые начинают с 6 агентов вместе с интратекальной терапией. Консолидация (6 месяцев). Цель заключается в искоренении остаточных лекарственно-устойчивых клеток для снижения рецидивов. Преднизон должен быть приостановлен через 14 дней + 6 меркаптопурин 75 мг/м2 перорально в день 0 и 28 дней + метрексат в указанных выше дозах 0-7-14 и 21 дней. цитарабин, 6 тиогуанин, винкристин и аспарагиназа также могут быть использованы (O’Brien, Current Therapy 2008). содержание (2 лет для женщин и 3 лет для мужчин с худшим прогнозом) (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Он основан на 6 ежедневных меркаптопурина + еженедельный метотрексат + ежемесячный винкристин + дексаметазон в течение 5 дней (O’Brien, Current Therapy 2008). После выздоровления терапия более проблематична у взрослых, чем у детей. При поздних рецидивах в 50% случаев используются одни и те же препараты с ремиссиями. При ранних рецидивах или в случае отсутствия реакции в 30-40% случаев используются такие препараты, как цитарабин, митоксантрон, амсакрин. Результаты Полная ремиссия достигается у 98% детей и 85% взрослых. Выживание без рецидивов в течение 5 лет с применением современных протоколов продлено до 10 лет: 50% взрослых и 80% детей (O’Brien, Current Therapy 2008). Прогноз лучше в “обычных клеточных” случаях, он более неблагоприятен в случаях с исходным количеством лейкоцитов более 100 000/мм3 или при медиастинальном расширении или лейкемической менингопатии и при Т- или В-клеточной лейкемии или при определенных хромосомных транслокациях, таких как Т(4;11) и Т(9;22) (The Grunwald 2007). Таблица 50.1.1

Доказанная диагностика

XX возраст от 2 до 10 лет XX отсутствие маркеров T или B XX в отсутствие иммунных комплексов XX отсутствие циркулирующей филаXX количество бластов, дельфийской хромосомы циркулирующих < 10,000e XX незначительная или отсутствующая органомегалия нет причастности ЦНС

Первым выбором у пациентов младше 40 лет является трансплантация стволовых клеток между родственниками во время

50. Неопластические миололинфопатии

691

первой ремиссии (50% положительных результатов по сравнению с 20-30% при рецидивах), даже если это увеличивает риск ранней смерти (Albano, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). У взрослых выживаемость увеличивается с 30-40% до 45-75% (Hon-Pui, NEJM 354, 166; 2006). Полезен в устойчивых случаях и при наличии филадельфийской хромосомы (Pui, Lancet 371, 1030; 2008) (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Многие пациенты с участием ЦНС достигают полной ремиссии, но имеют рецидивы во время продолжения лечения. Для снижения рецидивов на уровне ЦНС (что происходит в 20-50% случаев), после полной ремиссии интратекальный метотрексат связывают с 5 мг/3 днями (см. также главу 17), пока раствор не станет “чистым”. В качестве альтернативы можно использовать метотрексат + цитарабин + гидрокортизон (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Лучевая терапия может вызывать опухоли, нарушения интеллекта и эндокринопатии и поэтому зарезервирована для особых случаев (Kolitz, Current Therapy 2009). Если после 3-4 лет терапии рецидивов лейкемии не было, некоторые авторы приостанавливают терапию. Терапия должна продолжаться в течение 2 лет у женщин и 3 лет у мужчин. Риск рецидивов считается очень низким, если пациент не проходил терапию в течение 4 лет и имел полную ремиссию в течение 7 лет. Перед прекращением терапии необходимо как можно более полно определить состояние ремиссии с аспирацией костного мозга в 2-3 местах, провести биопсию кости и у мужчин открытую двустороннюю биопсию яичка. В последнее время при использовании ингибитора тирозинкиназы Imatinib Glivec 600-800 мг/сутки (см. п. 3) результаты выглядят лучше (Hon-Pui, NEJM 354, 166; 2006). Исследуются нилотиниб и десатиниб (Kolitz, Current Therapy 2009).

2. ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Estey, Lancet 368, 1894; 2006 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Представляет 80% острых лейкемий у взрослых и 20% детских лейкемий (O’Brien, Current Therapy 2008). Включает 7 вариантов в соответствии со схемой FAB (Франко-американско-британскобританская кооперативная группа): М1: Недифференцированный острый миелоидный лейкоз 11% М2: Более дифференцированный лейкоз 30 М3: Острая промиелоцитарная лейкемия 10% М4: Острая миелоцитарная лейкемия 20%. М5: Острая моноцитарная лейкемия 10 М6: Острая эритролюкаемия 5 %. М7: Острая мегакариобластная лейкемия 5%. Обработка практически такая же, за исключением М5, который хорошо реагирует на Etoposide Vepesid таб 50-100 мг, который связан с дозами 75 мг/м2/день в течение 7 дней (Larson, Current Therapy 2005). Полезный для третиноина типа М Vesanoid 45 мг/м/сутки в двух дозах во время еды, имеет значительно улучшенные результаты с ремиссиями у 80-90% пациентов M3, однако должны быть связаны с Даунорубицином (Kolitz, Current Therapy 2009). Может вызывать синдром ретиноевой кислоты с одышкой, задержкой

692

50. Неопластические миололинфопатии

жидкости, сухостью кожи и слизистых оболочек, головной болью, псевдоопухолями головного мозга, гипертриглицеридемией и изменениями в печени, увеличением веса, лихорадкой, плевральными и перикардиальными выпотами, иногда даже отеком легких и дистрессом респираторное лечение кортизоном, потому что это может привести к летальному исходу (O’Brien, Current Therapy 2008). В случае рецидивов, триоксид мышьяка Трисенокс 0,15 мг/ кг/сутки выпадения может быть связан через 2 часа до достижения ремиссии (85% случаев) (Kolitz, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, сыпь, кардиотоксичность (пиковые изгибы и удлинение QT), нейротоксичность и гепатотоксичность (Erba, Current Therapy 2003). Вакцинацию следует отложить до 6 месяцев после окончания терапии (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Индукция: Дозы являются стандартными независимо от количества клеток, поскольку они направлены на создание аплазии спинного мозга, в то время как функция печени должна контролироваться (Grunwald, Current Therapy 2007). Смертность, связанная с терапией, составляет 5-10% (Kolitz, Current Therapy 2009). zz Даунорубицин 45-90 мг/м2 внутривенно от 0 до 2 суток или Идарубицин 12 мг/м2 в течение 3 сут. zz Этопосайд 75 мг/м2 внутривенно в течение 7 дней, 6 Тиогуанин 100 мг/м2 на 1 сут. 0-7 дней. zz Цитарабин 100-200 мг/м2 внутривенно в течение 3-7 дней zz Интратекальный гитарабин на день 0, (20 мг < 1 год, 30 мг < 2 года, 50 мг < 3 года и 70 мг > 3 года). Консолидация: 4-6 недель после ремиссии (< 5% миелобластов): zz Цитарабин: 300 мг/м2 внутривенно/12ч для 12 дозировок. zz Даунорубицин 30 мг/м2 внутривенно на день 6. Хроническая поддерживающая терапия не требуется (Kolitz, Current Therapy 2009). Результаты Ремиссии, хотя и зависят от возраста, но достигаются в 60-80% случаев, 70-90% < 60 лет и 40-60% > 60 лет (Larson, Current Therapy 2005). Хотя ремиссии достигают более 85% детей, менее 40% из них остаются не имеют рецидивов в течение 12-18 месяцев. Без дальнейшего лечения 85% случаев рецидивов происходит в течение 1 года со средним сроком без рецидивов в 4 месяца. Негативными прогностическими факторами являются возраст > 40 лет, цитопения при дисплазии спинного мозга и некоторые иммунофенотипические маркеры, такие как CD34 (Grunwald, Current Therapy 2007). Некоторые из них предложили в устойчивых случаях высокие дозы цитарабина (2 гр/м2 2 раза в день при 18 дозах) (Grunwald, Current Therapy 2007). В некоторых случаях (35%) происходят длительные ремиссии (более 3-5 лет), приостановка терапии и отсутствие рецидивов. Трансплантация костного мозга стала предпочтительным методом лечения молодых людей в возрасте до 45 лет с первой ремиссии с миелодиспластическим синдромом (70% положительных результатов), абстинентными состояниями или вторичной лейкемией или со второй ремиссией и при наличии совместимого донора. Доступность аллогенного донора ограничена 30-35% (Kolitz, Current Therapy 2009). От 45 до 60 лет и при отсутствии донора рассматривают возможность аутологичной трансплантации костного мозга. Рецидивы встречаются у 40% трансплантатов костного мозга и 71% не трансплантатов,

50. Неопластические миололинфопатии

693

хотя 4-летняя выживаемость накладывается на смертность, приходящуюся на саму трансплантацию. Ответ менее удовлетворителен в случае экстремального лейкоцитоза или возраста > 50 лет или появления кровотечения или инфекции. Перспективны использования моноклональных антител, таких как Gemtuzumab Mylotarg 9 мг/м2 дважды каждые 2 недели, что обычно дает короткую ремиссию, и препараты в сочетании, таких как клофарабин и лестауртиниб, в случае рецидивов (O’Brien, Current Therapy 2008). Трансплантация аллогенных стволовых клеток рекомендуется в вариантах с высоким риском рецидива, но обычно избегается в вариантах с благоприятным прогнозом, таких как транслокации T(8;21), T(16;16), Inv(16) (Lowenberg, NEJM 358, 1960; 2008).

3. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007 г. На него приходится 7-15% случаев лейкемии Клинические аспеку взрослых (Mughal, Current Therapy 2004). ты 50.3.1 Выделяются три фазы: хроническая, ускоренная и взрывная, средняя продолжительность которых составляет 3 года, 6-18 месяцев и 2-6 месяцев соответственно. Ранняя диагностика и новые терапевтические протоколы оказывают благоприятное воздействие, особенно JAMA на первом этапе. Недавно терапия изменилась http://com4pub.com/ qr/?id=353 с использованием I-матриниба или ингибитора тирозинкиназы Glivec капсулы-571 Glivec капсулы 100 мг, который стал предпочтительным препаратом, поскольку имеет гораздо более высокий процент успеха (80-98%), чем предыдущие методы лечения (Grigoropoulos, BMJ 346,f1660;2013). Побочные эффекты (хорошо переносятся): тошнота, рвота, отеки, мышечные спазмы, сыпь, диарея, нейтропения, задержка воды, тромбоцитопения, повышенный трансакс и билирубин. Дозировка: 400 мг/сутки за обедом. Полный гематологический ответ получен в 98% против 56% случаев и цитогенетика (разложение филадельфийской хромосомы) в 87% против 15% случаев (The Med. Letter 1283; 2008). У пациентов с ремиссией необходимо проводить последующее наблюдение каждые 3 месяца с помощью молекулярного анализа с помощью ПЦР (Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007). Возникает проблема развития резистентности, которую можно преодолеть увеличением дозы до 600-800 мг/ сутки (Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007). Dasatinib Sprycel таблетки 20-50-70 мг ингибитора Dasatinib Sprycel таблетки 20-50-70 мг полностью проглатывается, мультицепочечно-сикоингибитор, одобрен FDA в качестве второго варианта или в случае устойчивости к Imatinib. Не связывайте ингибиторы насоса или лекарственные препараты, которые влияют на работу насоса. CYP3A4 (The Med. Letter 1265; 2008). Дозировка 70 мг/12ч (The Med. Letter 1265; 2008). Nilotinib Tasigna одобрен в случае филадельфийской p-положительной хромосомы в хронической или ускоренной фазе и у пациентов, устойчивых к Imatinib (The Med. Letter 1265; 2008). Дозировка 400 мг/12ч. Противопоказано при длительном QT, гипокалиемии и гипомагнезии (The Med. Letter 1265; 2008). Босутиниб Босулиф одобрен для лечения второго выбора на всех стадиях лейкемии (The Med. Letter 1424; 2013).

694

50. Неопластические миололинфопатии

Ponatinib Iclusivesig таблетки 15-45 мг. Дозировка 45 мг/сутки. Он ингибирует белок BCR-ABL и является единственным эффективным средством против мутации T315l, присутствующей у 20% пациентов, устойчивых к лечению (The Med. Letter 1424; 2013). Временно приостановленный FDA из-за риска образования сгустков и резкого сужения кровеносных сосудов, он был возвращен на рынок с более ограниченными показаниями (The Med. Letter 1434; 2014). Интерферон α-2a или 2b, который с 80 года был первым выбором, в настоящее время редко используется из-за своей токсичности (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применение лейкоафереза не дало желаемых результатов и полезно только в отдельных случаях, например, при беременности, цереброваскулярных авариях или лейкоцитозе >100 000/мм3, приапизм, дыхательная недостаточность, размытость зрения и психические нарушения (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гидроксимочевина и бусульфан сегодня используются редко. Трансплантация костного мозга дает хорошие результаты, особенно если она проводится на хронической стадии у пациентов младше 20 лет при наличии донора и в течение второго года заболевания. 70% из них выздоравливают от лейкемии через 3-5 лет (Tannir, Current Therapy 2003). Аллогенная трансплантация между идентичными HLA братьями и сестрами наиболее полезна в раннем возрасте (в 40-70% случаев - в хронической фазе, в 15-25% - в ускоренной фазе и в 15% - в фазе взрыва) (Enright, Current Therapy 2008). Выписывается пациентам <60 лет с совместимым донором. В 60% случаев он может быть излечимым, <40 лет процентное соотношение возрастает до 70-80% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сегодня трансплантация стволовых клеток рассматривается только в следующих случаях после 6 месяцев неудачного лечения иматинибом (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005), если пациент старше 30 лет, в то время как это второй выбор, если <30 лет (Enright, Current Therapy 2008). При сопутствующем тромбоцитозе используется анаглицерин Xagrid (см. главу 49, п. 2). Расширенная фаза ИМТ (ускоренная или взрывная фаза) лечится теми же препаратами, что и острые, но с плохими результатами (The Med. Letter 1106; 2001). Спленэктомия зарезервирована для отдельных случаев и имеет недоказанную эффективность. Направления: XX Симптоматическая или прогрессирующая спленомегалия, не реагирующая на терапию. XX Тромбоцитопения, которая противопоказана терапии. XX Устойчивая анемия. Результаты Средняя выживаемость 3-4 года возросла до 5-6 лет при применении интерферона и, как ожидается, возрастет, возможно, в течение 10 лет при использовании иматиниба (Brentjens, Current Therapy 2005).

4. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ Для подробного изучения Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008 Представляет собой наиболее распространенную форму лейкемии во взрослом возрасте, обычно поражает в пожилом возрасте, в среднем составляя около 70 лет (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008).

695

50. Неопластические миололинфопатии

Учитывая хронический и ленивый харакКлинические аспектер заболевания, терапия зарезервирована ты 50.4.1 для симптоматических случаев (50%) (прогрессирующая усталость, симптоматические лимфаденопатии, гепатосплено-мегалии, анемия или тромбоцитопения) или для молодых людей с прогрессирующими заболеваниями (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013t, 37) OMaR (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). http://com4pub.com/ На этапах 0 и I: терапия не требуется, хотя qr/?id=354 некоторые считают, что она может увеличить выживаемость на 10-15 лет. На II этапе: терапия показана только молодым людям с симптомами, не страдающим другими тяжелыми заболеваниями. На III и IV стадиях показано, что медицинская терапия продлевает выживание на 4 года, что в противном случае составило бы 20 месяцев. Первоначальное лечение прогрессирующего или симптоматического хронического лимфатического лейкоза обычно включает флударабин-флудар, ритуксимаб и циклофосфамид (The Med. Letter 1455; 2015). Недавнее введение моноклональных антител в сочетании с алкилирующим агентом позволило достичь эффективности у пожилых пациентов и в случаях непереносимости химиотерапии (The Med. Letter 1455; 2015). Средняя выживаемость составляет 6 лет, 25% - более 10 лет. С флударабаином выживаемость за 2 года составляет > 90% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). В этом случае более важно решить, когда лечить, чем и как лечить (Brentjens, Current Therapy 2005). Таблица 50.4.1.

Классификация (Brentjens, Current Therapy 2005)

Стадия

Клинические особенности

Лимфоцитоз ≥ 15,000 Лимфоцитарная инфильтрация в костном мозге ≥ 40%. Илимфоцитоз плюс лимфаденопатия Илимфоцитоз плюс расширение селезенки и/ или печени Лимфоцитоз плюс анемия (Hb < 11 г/100 мл) Лимфоцитоз плюс тромбоцитопения (< 100.000/мм3)

I II III IV

Таблица 50.4.2.

Выживание в годах > 10 >8 6 2 2

Показания к лечению (Brentjens, Current Therapy 2005)

1) анемия с Hb < 11 г/100 мл 2) симптомы 3) количество тромбоцитов < 100.000/µL 4) болезненные лимфатические ощущения 5) удвоение количества лимфоцитов в течение < 3 месяцев при лимфоцитозе > 100.000/µL

Антинеопласты (см. главу 17): Флударабин Флудара заменил кломбуцил, который в дозах 0,5-1 мг/кг/3 нелели был выбран в течение 6 месяцев. Получает более высокий процент ответов и в течение более длительного периода времени (Linker, Current

696

50. Неопластические миололинфопатии

Med. Diag. Treat. 2005). Положительные ответы получены в 80% случаев (по сравнению с 50%) с 35% полной ремиссии (по сравнению с <5%) (Brentjens, Current Therapy 2005). Дозировка: 25 мг/ м2/сутки приема в течение 5 дней/месяц в течение 4-6 месяцев. Флударабин противопоказан в случае аутоиммунной гемолитической анемии, так как может усугубить ситуацию (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Часто ассоциируется с циклофосфамидом (250 мг/м2/м2/день) и моноклональными антителами Ритуксимаба, поскольку дает лучшие результаты (Enright, Current Therapy 2008). Непосредственный супрессорный эффект является мощным и может длиться месяцы или годы, и переливание крови должно производиться с помощью облученных продуктов и средств контроля CMV (Enright, Current Therapy 2008). Пентостатин, Nipent ампула внутривенно 10 мг, пурин аналог менее миелотоксичен, чем флударабин и может быть полноценной альтернативой с положительными ответами в 74% и полным в 19% (Brentjens, Current Therapy 2005). Дозировка: 4 мг/м2/15 дней. Бендамустиновый гидрохлорид Левакт, новый алкилирующий агент, который действует, активируя реакции на повреждение ДНК и индукцию p53-зависимых генов, активирующих апоптизы. FDA одобрило. Монотерапевтический анализ 100 мг/м2 внутривенно на 1-й и 2-й день 28-дневного цикла в течение 6 циклов, если он связан с Ритуксимабом 70 мг/м2 (The Med. Letter 1299; 2009). Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, жар и усталость. Иногда сопровождается инфузионным синдромом с жаром, гипотензией, ознобом, скованностью и миалгией (The Med. Letter 1299; 2009). Его не следует применять при тяжелых нарушениях функции печени и почек средней тяжести (The Med. Letter 1299; 2009). zz Моноклональные антитела: (см. главу 17) перспективная связь с Rituximab Mabthera ампула внутривенно или внутримышечно 100-500 мг в дозах 375 мг/м2/3 раза/нед и Alemtuzumab Mabcampath ампула внутривенно 30-100-500 мг в дозах 30 мг подкожно 3 раза/нед (возможно более активный, но также более токсичный), определяющая лизис лимфоцитов B с реакцией в 33% случаев рефракта B лимфоцитов Антитела Ofatumab Arzerra к CD20, одобренные FDA в случаях огнеупорных к флударабину и алемтузумабу. Побочные эффекты: Опасные инфузионные реакции и лейкоэнцефалопатия (The Med. Letter 1341; 2011). Недавно одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов совместно с компанией Chlorambucile, моноблоком Обинутузумаб Газиваро, гуманизированным монокональным анти-CD20 антителом (The Med. Letter 1455; 2015). zz Кортизон (см. главу 13): инфекции увеличивают и не улучшают результаты, полученные при применении хлорамбуцила, поэтому в больших дозах, таких как 1 мг/кг/сутки, в следующих случаях XX пациенты, прошедшие курс радиотерапии и антинеопластики и с устойчивочтью. XX аутоиммунная гемолитическая анемия после спленэктомии. У 15-20% пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, поддающиеся лечению кортизоном (Brentjens, Current Therapy 2005). XX тяжелая тромбоцитопения с глобальной заменой костного мозга. zz Ингибитор киназы: одобренный FDA препарат Ibrutinib Imbruvica для лечения второй линии (The Med. Letter 1440; 2014).

50. Неопластические миололинфопатии

697

Размер порции: 420 мг/сутки (The Med. Letter 1440; 2014). Также одобрена для лечения макроглобулинемии Вальденстрама и мантийной лимфомы, редкой формы неходжкинской В-клеточной лимфомы (The Med. Letter 1440; 2014). Побочные эффекты: диарея, тошнота, сыпь, лихорадка, отек периферии, инфекции, цитопения и астения (The Med. Letter 1440; 2014). Метаболизм по CYP3A (The Med. Letter 1440; 2014). В результате монотерапии наблюдался высокий процент затяжных реакций (The Med. Letter 1440; 2014). Иделалисиб был одобрен в сочетании с Ритуксимаб для лечения пациентов с рецидивирующей хронической лимфатической лейкемией (The Med. Letter 1455; 2015). zz Селективные ингибиторы Bcl-2. Bcl-2 - это сверхпрессованный антиапоптотический белок во многих CLL клетках, который повышает выживаемость раковых клеток и связан с повышенной устойчивостью к химиотерапии. Недавно FDA одобрило препарат Venetoclax Venclexta таблетки 10-50-100 мг для лечения хронического лимфатического лейкоза (ХЛЛ) у пациентов с удалением 17p, получивших по крайней мере одну предыдущую терапию. V-нетоклакс связывается непосредственно с Bcl-2 и индуцирует in vitro апоптоз раковых клеток, вызывающий переэкспрессию белка (The Med. Letter 20; 2016). zz ссылки: Леналидомид, Офатумаб и Акадезина (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). zz Пересадка мозга. Использовались как аутологическая, так и аллогенная трансплантация (предпочтительнее), но с высокой смертностью, высоким процентом рецидивов и лишь небольшой долей длительных ремиссий (Brentjens, Current Therapy 2005). Аллотрансплантация с большей вероятностью будет успешной до начала полихимиотерапии с инфекционными осложнениями (The Med. Letter 1341; 2011). Показания к применению: пациенты младше 55 лет с совместимым донорским заболеванием и тяжелыми огнеупорными заболеваниями. Может быть лечебным (Mughal, Current Therapy 2004). zz Радиотерапия. Обычно применяется при локальном лечении больших масс лимфатических узлов или заметной спленомегалии с симптомами сжатия или кожных проявлений заболевания. Она менее эффективна, чем хроническая миелоидная. zz Спленэктомия предназначена для случаев устойчивого гиперпленизма. zz Контрастирование результатов с использованием лимфоцитофереза и интерферона. zz Терапия осложнений: анемия, кровотечения и инфекции являются основной причиной смерти и связаны с иммуносупрессией и дисфункцией Т-клеток и нейтрофилов (Brentjens, Current Therapy 2005). В случае нейтропенической лихорадки, определяемой как температура >38°C при количестве трофилов-нейропатов <500 мм3, рекомендуется эмпирическое применение пиперациллина/ тазабактама (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Вакцинация против гриппа также рекомендуется для лечения пневмококкового и гемофильного гриппа (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Переливание тромбоцитов при подсчете показаний указывает на <10 000 мм3 или в случае жара, если <20 000 мм3 или если у вас есть симптомы кровотечения с количеством тромбоцитов около 50 000 мм3. Избегайте использования FANS (Grigoropoulos,

698

50. Неопластические миололинфопатии

BMJ 346: f 1932; 2013). Профилактика гранулоцитными факторами оценки созревания, такими как Пегфильграстим или Фильграстим (см. пункт 6 главы 49), снизит риск развития нейтропеновой лихорадки у 50% пациентов (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Он используется у пациентов, которые проводят химиотерапию с высокой частотой развития нейтропеновой лихорадки или у пациентов с заболеванием >65 лет, при наличии сопутствующих заболеваний или клинической истории, или при наличии нарушений костного мозга в результате химиотерапии или радиотерапии (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Дозировка: Фильтрастим 5 г/кг/кг/день до достижения нормального количества нейтрофилов, Пегфильграстим 6 мг/сутки в начале каждого цикла химиотерапии. Оба препарата следует принимать примерно через 24 часа после введения химиотерапии (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Другие возможные долгосрочные осложнения могут включать периферическую невропатию, особенно после химиотерапии алкалоидами Винки, кардиомиопатию, особенно в случаях с антрациклинами, гипотиреозом, гипогонадизмом, повышенной инсулиновой устойчивостью и дислипидемией (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).

5. РАЗНОЕ риколевкаемия или ретиколоэндотелиоз лейкемии (лейкоз Т молочных клеток). Не следует лечить бессимптомные случаи и 10% никогда не нуждаются в терапии. Выбор из 2-х хлородеоксиаденозина или пладрибина Леустатин 0,14 мг/кг/сутки в течение 7 дней с положительными ответами в 95% случаев и полной ремиссии в 80% случаев (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005) Интерферон α 2b теперь используется меньше. Азатиодин получает длительные ремиссии более чем в 80% случаев (Fischbach, Essent. Diag. &amp; Treat. 2002). Средняя выживаемость составила 6 лет, и только треть пациентов выжила более 10 лет, в то время как сейчас более 90% выживают более 10 лет (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Спленэктомия при наличии симптомов гиперспленизма или устойчивости к химиотерапии (Fischbach, Essent. Diag. & Treat. 2002), эффективна в 90% случаев с рецидивом 50% через 18 месяцев. Инфекции и кровотечения по-прежнему являются наиболее частыми причинами смерти. XX Пролимфоцитарный лейкоз Прогноз плохой. Применяются спленэктомия, лейкоаферез, химиотерапия, но оптимальная терапия не известна. Средняя выживаемость составляет 3 года. XX Миелофиброз Единственным препаратом, одобренным FDA, является препарат Руксолитиниб Джакави 5-10-15-20-25 мг дозы 15-25 мг/12ч, рассчитанной на основе подсчета тромбоцитов (The Med. Letter 1387; 2012). Препарат следует прекратить прием, если по истечении 6 месяцев селезенка не уменьшится или симптомы не улучшатся (The Med. Letter 1387; 2012). Это ингибитор JAK Chiasi (The Med. Letter 1387; 2012).. Побочные эффекты: тромбоцитопения, астения, гематомы, головная боль, системная воспалительная реакция на синдром суспензии (The Med. Letter 1387; 2012). Рекомендуется XX

50. Неопластические миололинфопатии

699

постепенное прекращение приема кортизона (The Med. Letter 1387; 2012). Метаболизм CYP3A4. Если анемия умеренная и селезенка не болит, терапия не требуется. На случай, если из наиболее важных видов анемии могут быть использованы андрогены (см. главу 48, п. 5). Многим пациентам приходится проходить повторные переливания крови. В случае болезненной спленомегалии можно применять бусульфан 2 мг 1-3 раза в неделю или облучение. Спленэктомия показана в случаях частых болезненных припадков, сильной тромбоцитопении или когда требуется переливание слишком большого количества крови. В случае гемолитической анемии с секвестрацией селезенки будет применяться преднизон 1 мг/кг/день или спленэктомия. Иногда полезны α-Интерферон 2-5 Миль 3 раза в секунду или эритропоэтин (Fischbach, Essent. Diag. & Treat. 2002). В случае взрывного кризиса используйте Меркаптопурин 2,5 мг/ кг/сутки. Средняя выживаемость с момента постановки диагноза составляет 5 лет, в некоторых случаях она может оставаться бездействующей в течение нескольких лет даже без переливаний. Смерть может наступить в результате кровотечения, инфекции или взрывных припадков. Трансплантация костного мозга может быть успешной в 50% случаев (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

6. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Это длительные кроветворения без стигматов Клинические откровенной и инвазивной анапластики. аспекты 50.6.1 В США ежегодно происходит от 7 000 до 12 000 случаев (The Med. Letter 1201; 2005). Классификация согласно FAB (Франкоа м е р и к а н с ко - б р и т а н с ко - б р и т а н с к а я кооперативная группа): XX Устойчивая анемия (ОТ): средняя выживаOMaR емость 3-4 года; менее 28% переходит в острый http://com4pub.com/ qr/?id=355 миелоидный лейкоз (ОМЛ), но другие случаи переходят к костномозговую аплазию. XX Приобретенная идиопатическая боковластическая анемия (ASIA): средняя выживаемость за 10 лет; только 7-10% переходит в ЛМА; риск развития гемохроматоза после переливания крови. XX Устойчивая анемия с избыточными взрывами (AREB): средняя выживаемость 8-12 месяцев с высоким риском (20-60%) развития лейкемии. Причины смерти: инфекции, кровотечения, гемохроматоз, межтекучие заболевания. XX Устойчивая анемия с избытком взрывов в процессе трансформации. XX Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХМЛ): средняя выживаемость составляет 12-24 месяца с 20-60% эволюцией ЛМА. У пожилых пациентов с АР, АРВИА и АРЕБ или ХМЛ, не имеющих признаков улучшений, будет предпринята попытка исправить признаки отказа костного мозга с помощью переливаний на анемию и эритропоэтин 30 000 U./нед или факторы роста костного мозга (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (если существует острая необходимость в проведении анализа крови). В случае с ASIA можно попробовать вит. B6, который при дозах 300 мг/сутки в течение 2-3 месяцев может улучшить картину в 20% случаев. Полезен для уменьшения переливаний у пациентов с истощением

700

50. Неопластические миололинфопатии

5q аналога ревлимида леналидомида талидомида (The Med. Letter 1247; 2007). Андрогены могут использоваться в течение не менее 6 месяцев, но с ограниченными льготами. Стероиды могут быть полезны в некоторых случаях нейтропении или тромбоцитопении. Антибластическая терапия может быть рассмотрена у молодых пациентов и пациентов с трансформацией АРЕБ и у пациентов с вторичными сильными сторонами, но агрессивная химиотерапия, аналогичная острой миелоидной лейкемии, но допускающая ремиссии в 30-40% случаев, не улучшает выживаемость за счет высокой заболеваемости и смертности. В редких случаях также может быть рассмотрена возможность трансплантации костного мозга с заживлением в 30-50% случаев (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противомикробная терапия оппортунистических инфекций, вызванных иммунодефицитом (The Med. Letter 1247; 2007). Азоцидин видазы весом 100 мг (см. главу 17). Цитидин аналог пиримидина, 75 мг/м2/сутки в течение 7 дней, повторяется каждые 4 недели (The Med. Letter 1247; 2007). Улучшает качество жизни и продлевает выживание на 6 месяцев (The Med. Letter 1247; 2007). В 23% случаев реакция выражается в снижении заболеваемости лейкемией. Перспективный дакоген децитабина 50 мг ампула внутривенно, аналог пиримидина ситидина, одобренный FDA, но может вызвать мое личное одобрение (The Med. Letter 1247; 2007).

7. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА Для подробного изучения Armitage, NEJM 363, 653; 2010; Townsend, Lancet 380, 836, 2012

Терапия

Это один из наиболее легко поддающихся лечению онкологических заболеваний, 90% выживают на ранних стадиях и 50% - на поздних стадиях (Besa, Current Therapy 2009). Сегодня большие области больше не используются, но используется селективная трехментальная минирадиотерапия с меньшим количеством побочных эффектов (Besa, Current Therapy 2009). На сегодняшний день цель состоит в том, чтобы свести к минимуму токсическое воздействие терапии при сохранении прежних результатов.

Протоколы химиотерапии

1) Адриамицин или доксорубицин, Блеомицин, Винбластин, Дакарбазин. Повторяется каждые 28 дней. Выбирать из, особенно, если важна фертильность (Ha, Current Therapy 2005). Первым выбором является радиотерапия в одиночку или в сочетании с ней (Armitage, NEJM 363, 653; 2010). Причиняет меньше побочных эффектов, но больше легочного фиброза (Ha, Current Therapy 2005). Перспективными представляются более интенсивные и короткие протоколы. 2) Стэнфорд В: Доксорубицин, Винбластин, Азотные горчицы, Винкристин, Блеомицин, Этопозид, Преднизон. Применять в течение 3 циклов в течение 12 недель, после чего проводить радиотерапию на аденопатиях > 5 см или на макроскопических селезеночных узлах. 3) MOПП: Меклоретамин, Винкристин (онковин), Прокарбазин, Преднизон. 6 циклов по 2 недели (Straus, Current Therapy 2008).

701

50. Неопластические миололинфопатии

Цикл может быть изменен, если нет полного ответа. Между одним циклом и следующим четыре недели отдыха. Результаты менее благоприятны, чем при АБВД, поэтому они используются у пациентов с заболеваниями сердца или пневмопатией, которые не могут принимать Доксорубицин и Бле-Хомицин. Полная ремиссия с MOПП происходит более чем в 92% случаев на нелеченных стадиях IIA-IIB и IIIB (и в 60% рецидивов) и 87% из них не имеют рецидивов. Для снижения токсичности были предложены различные протоколы, такие как ПДПОО (MVPP), в которых винбластин заменяет собой винкристин. 4) Другие сочетания ХОП: Циклофосфамид + Доксорубицин + Винкристин + Преднизон ACVBP: Циклофосфамид + Доксорубицин + Виндесин + Блеомицин + Преднизон EVA: Etoposide + Винбластин + Адриамицин. Гемтацибин + Доксорубицин + Винорельбин BEACOPP: Блеомицин, Этитопозид, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Преднизон. Таблица 50.7.1. Протокол поведения при лейкопении или тромбоцитопении во время лечения MOPP XX лейкоциты > 4,000 3,000-4,000 2,000-3,000 1,000-2,000 < 1.000 XX тромбоцитов >100,000 50-100.000 < 50.000 Таблица 50.7.2

XX XX XX XX

Дозировка лекарственных средств 100% от всех 4-х лекарств 100% от Винкристина, 50% от остальных. 100% от Винкристина, 25% от остальных. 50% от Винкристина, 25% от остальных. приостановка лечения Дозировка лекарственных средств 100% от всех 4-х лекарств. 100% от Винкристина, 25% от остальных. приостановить лечение Прогностические факторы, отрицательные для современного Ходжкина (Canellos, Current Therapy 2005)

Альбумин: < 4 г/дл XX Гемоглобин: < 10 г/дл XX Мужской секс XX IV этап XX

Возраст: > 45 лет лейкоциты: > 15.000/мм3 Лимфоциты: < 500/мм Лимфоциты <8% белых шариков

Количество Свободный от множество повторения факторов 0-2 70-88% 3 60% 4 50-55% >5 45%

Терапевтические протоколы

Химиотерапия является основной терапией, и поскольку радиотерапия постоянно развивается, следует помнить о преимуществах и недостатках и того, и другого. При обнаружении во время беременности, у бессимптомных пациентов и на ранней стадии, можно дождаться родов, чтобы начать терапию, если необходимо вмешаться, рекомендуется ABVD или аналогичные схемы (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Пожилые люди часто хуже себя чувствуют, потому что не могут выдержать агрессивность терапии (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Пользуйтесь рекомендациями Национальной сети по комплексному лечению рака. При бессимптомных,

702

50. Неопластические миололинфопатии

негрубых, ранних стадиях осаждения эритроцитов <50 мм/ч, <4 лимфатических узлов у пациентов с бессимптомной седиментацией, ≤ 1 экстранодального участка, только рекомендованы АБВД или АБВД или Стэндфорд ± радиотерапия (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Лучевая терапия должна быть связана с крупногабаритными случаями (Armitage NEJM 363, 653; 2010). 4-6 циклов становятся ≥ 6, если риск неудачи терапии высок (Armitage NEJM 363, 653; 2010). ПЭТ, чтобы увидеть ответ через 2 цикла или 12 недель, в зависимости от типа терапии. III этап В и IV: шесть циклов АБВД и альтернативный вариант лечения в рамках режима Стэнфордского V с выживаемостью 50-60% в течение 5 лет. На поздних стадиях роль радиотерапии менее ясна. При рецидивах и тугоплавких заболеваниях: высокие дозы химиотерапии с радиотерапией или без нее с поддержкой аутологичной трансплантации стволовых клеток (Straus, Current Therapy 2008). В основном в лимфоцитарных типах в основном используется радиотерапия (Straus, Current Therapy 2008). В отдельных случаях используется трансплантация костного мозга или моноклональные антитела.

8. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ Для подробного изучения Lancet, 362, 9378, 139, 2003 Средняя выживаемость в безболезненных формах составляет 7-10 лет. В обработанных высококачественных формах 50% имеют длительную выживаемость, остальные 50% - 1-2 года, при неделях или месяцах без лечения (Lynch, Current Therapy 2006). Традиционная терапия (R-CHOP) состоит из Ритуксимаба (375 мг/м2 внутривенно), Циклофосфамида (750 мг/м2 внутривенно), Доксирубицина (50 мг/м2 внутривенно), Винкристина (1,4 мг/м2 внутривенно) и Предизона (100 мг/перорально). Циклы терапии, назначаемые каждые 21 день, устанавливаются в соответствии с международным прогностическим индексом (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Недавно одобренный FDA бендамустинский гидрохлоридный треанда (см. п. 4) (The Med. Letter 1299; 2009). При дозировке монотерапии 120 мг/м2 в день 1 и 2 цикла 21 для 8 циклов в случае ассоциации с Ритуксимабом 90 мг/м2 во второй и 3 день цикла 28 дней (The Med. Letter 1299; 2009). Таблица 50.8.1

Протокол лечения неходжкинских лимфом Стадия

1) Низкая оценка

Частота возраст Терапия

Обрезанный Расширенный 2) Промежуточный Обрезанный Расширенный

10% 90% 30% 70%

3) Высокий класс

100%

Все

Все Все Все < 70 > 70

радиотерапия Химиотерапия Химиотерапия + Радио Полихимиотерапия Индивидуализированная химиотерапия < 60 Химиотерапия + трансплантация костного мозга + лечение ЦНС Паллиативная химио> 60 терапия

В случае низкого уровня злокачественности лучевая терапия на стадиях I и II может привести к длительным полным ремиссиям. В локализованной агрессивной форме обычно проводится

50. Неопластические миололинфопатии

703

3 цикла R-CHOP, за которыми следует радиотерапия, или в качестве альтернативы 6-8 циклов R-CHOP (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Часто, учитывая ленивый характер заболевания, можно “наблюдать и ждать” химиотерапии (Rice, Current Therapy 2009). XX В случае промежуточной степени химиотерапии злокачественных новообразований, которая может исцелить болезнь, уровень полного ответа составляет > 80%, продолжительностью в 80%. Пациенты на III и IV стадиях, старше 60 лет с привлечением экстралимфонодных поликонтактных пунктов или в плохих общих условиях имеют меньше шансов на выздоровление. XX При высокой степени злокачественности: полихимотерапия (R-CHOP) повторяется в течение 6-8 циклов (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012); эта ассоциация увеличивает количество случаев без прогрессии с 30% до 54% (Rice, Current Therapy 2009). XX Однократное лечение на основе Bexxar полезно при рецидивирующих и устойчивых фолликулярных формах Rituximab и состоит из комбинации двух моноклональных антител, Tositumomab и Tositumomab, маркированных J131. Привязывается к антигену CD20, присутствующему на поверхности более чем 90% злокачественных В-клеток. Ответы в 60-70% случаев в течение 7-15 месяцев. Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, инфекции дыхательных путей (50%), аллергические реакции, гипотиреоз и лейкемия. Дозировка рассчитывается на основе гамма-излучения, испускаемого после первой дозы. Следует принимать меры предосторожности, так как пациент испускает γ-излучение. Также полезен в продвинутых фолликулярных формах в качестве первоначального лечения в одной дозе. 95% получили ответы, 75% - полные (Kaminski, NEJM 352, 441; 2005). Еще одно радиометрически маркированное антитело, связанное с Yttrium90 , представлено гибридной опухолью Zevalin ампула внутривенно 3.2 мг, эффективность которой аналогична предыдущей, но требует меньших мер предосторожности, поскольку она испускает β-излучение. У некоторых пациентов с высокой степенью агрессивной лимфомы могут быть показания к аллогенной трансплантации с заживлением в 50% случаев. Лимфома Буркитта (см. главу 17 п. 2).

9. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА ИЛИ ПЛАЗМОЦИТОМА Для подробного изучения Raab, Lancet 374, 324; 2009 Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011 Клинические аспекты 50.9.1 Он является вторым по распространенности новообразованием NHS http://com4pub.com/qr/?id=356 крови (10-15%) и ответственен OMaR http://com4pub.com/qr/?id=357 за 15-20% смертей от гематологического рака и 2% смертей от рака (Smith, BMJ 346, f3863; 2013) (Tiedemann, Current The- rapy 2010). В основном это касается мужского пола и африканской расы. Обычно она затрагивает пожилых людей, средний возраст которых на момент постановки диагноза составляет 70 лет, хотя

704

50. Неопластические миололинфопатии

диагноз следует рассматривать в любом возрасте, поскольку 15% случаев диагностики ставятся в возрасте до 60 лет и 2% - до 40 лет (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Диагноз основан на критериях Международной рабочей группы по миеломе (см. таблицу 50.9.1) (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Таблица 50.9.1

Международные критерии диагностики миеломы Рабочие диагностические критерии (Smith, BMJ 346, f 3863;2013)

Симптоматическая миелома: (все 3 критерия) - Моноклональные плазменные клетки в костном мозге ≤10%. - Моноклональные белки в сыворотке крови или моче (в случае несекреторного m, наличие моноклональных плазменных клеток - 30%). - Свидетельства повреждения органов или тканей миеломы: - гиперкальциемия (>10,5 мг/дл (2,6 ммоль/л) или в верхних пределах нормы; - почечная недостаточность (креатинин >2 мг/дл) - анемия: Hb <10 г/мл - остеолитические поражения, остеопороз или патологические переломы Асимптомная миелома (оба критерия): - моноклональный компонент ≤30 г/л или плазменные моноклональные клетки в костном мозге 10%. - отсутствие повреждения органов или тканей МГУС (все 3 критерия обязательны): - моноклональный компонент <30 г/л - моноклональные плазменные клетки в костном мозге <10%. - отсутствие повреждения органов или тканей

Пациенты с МГУС (1% риск развития миеломы в течение одного года) или бессимптомной миеломой (10% риск развития симптомов миеломы в течение одного года) не должны подвергаться лечению, поскольку в настоящее время нет лечения, которое могло бы задержать или предотвратить развитие МГУС миеломы (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Лечение симптоматической миеломы в последние годы изменилось с введением новых препаратов, таких как Бортезомиб, Талидомид и Леналидомид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013), тогда как до недавнего времени велась речь о паллиативном лечении (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). Терапевтический подход зависит от возраста и сопутствующих заболеваний. Первоначальная химиотерапия направлена на достижение самого высокого уровня реакции при наименьшей токсичности. У молодых пациентов (<65 лет) высокие дозы химиотерапии используются при аутологичной трансплантации стволовых клеток, в то время как у пожилых пациентов или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями используется только химиотерапия (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). О реакции на лечение свидетельствует снижение доли моноклонального компонента (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Большинство пациентов реагируют на первоначальное лечение и поэтому имеют период клинической стабильности. Из-за отсутствия лечебной терапии рецидивы неизбежны (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). В этом случае около половины пациентов во второй раз реагируют на химиотерапию, применяя схожие или разные препараты. Поэтому последующие рецидивы становятся менее восприимчивыми к лечению, пока не достигнут устойчивой терминальной стадии, с экстрамедуллярными проявлениями и цитопенией (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). У пациентов <60 лет выживаемость в 10 лет составляет 30% (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). Средняя выживаемость

50. Неопластические миололинфопатии

705

составляет 5лет на первом этапе и 1год на третьем (Tiedemann, Current Therapy 2010). 3% имеют только одно поражение костей без вмешательства спинного мозга. Вакцинация против гриппа, гемофила и пневмококка рекомендуется даже в том случае, если они получают неоптимальные ответы. a) Поддерживайте обильный диурез (> 3 л/день), чтобы избежать выпадения белков. Плазмаферез не кажется очень полезным (Weisbord, Current Therapy 2008). b) Поощряйте активность, но избегайте травм. c) Тромбопрофилактика: некоторые комбинации препаратов могут вызвать определенные побочные эффекты, такие как талидомид или леналидомид + дексаметазон или химиотерапия, которые, как представляется, имеют более высокую частоту венозного тромбоза. и поэтому требует тромбопрофилактики в течение первых 6 месяцев (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). В случае стандартного риска рекомендуется применять аспирин в малых дозах, в случае повышенного риска - гепарины с низким молекулярным весом (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). В случае тромбоэмболических осложнений терапия должна быть прекращена, но возобновлена как можно скорее (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). d) Трансплантация костного мозга от совместимого донора HLA является предпочтительным вариантом, в редких случаях, когда она доступна. Аллогенная трансплантация не имеет большого значения, потому что она редко осуществима (только 5-8% пациентов являются кандидатами, потому что донор - всего 30%, но 80% пациентов старше 50 лет и 20% - с почечной недостаточностью) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Аллогенная трансплантация осуществляется от донора, а аутологическая - от одного и того же пациента. Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток практически заменила трансплантацию костного мозга и уменьшила загрязнение клеток миомы. Он состоит из эвакуации гемопоэтических клеток-предшественников, взятых либо из костного мозга, с аспирацией из подвздошного гребня, либо из периферической крови, собранной с помощью афереза после фармакологической стимуляции. Образец отбирается перед тем, как подвергнуть пациента противоопухолевому лечению. Хотя это и не является лечебным средством, оно продлевает период лечения, безболезненного периода и продолжительность жизни (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). Уровень смертности у него составляет 1% (Kyle, Current Therapy 2007). Проблемы связаны с тем, что миелома не искоренена даже при высоких дозах химиотерапии и что стволовые клетки загрязнены их предшественниками. Предназначен для пациентов ≤ 65 лет с хорошим состоянием здоровья, для которых это основное лечение (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Химиотерапия для индукции обычно проводится с использованием талидомида и дезамэтаба, чтобы не повредить предшественникам гемопоэза (Tiedemann, Current Therapy 2010). Поступают новые данные о схемах лечения на основе Бортезомиба, применяемых в сочетании с дексаметазоном и обычно третьим агентом, таким как талидомид, доксорубицин или циклофосфамид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Поскольку тромбоз глубоких вен является побочным эффектом талидомида, варфарина или гепарина с низким молекулярным весом

706

50. Неопластические миололинфопатии

или аспирина (Kyle, Current Therapy 2007). Для снижения рецидивов полезны ассоциации преднизона + леналидомид или бортезомиб или талидомид (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). e) Антибластическая терапия Второй вариант трансплантации стволовых клеток (см. ниже) предназначен для пациентов старше 70 лет и младше, у которых трансплантация невозможна из-за сопутствующей кардиопатии или почечной или дыхательной недостаточности (Kyle, Current Therapy 2007). Лечение рецидивов зависит от предшествующего лечения, продолжительности ремиссии и сопутствующих заболеваний. Как правило, предыдущее лечение повторяется, если результат способен вызвать ремиссию в течение 12 месяцев или более. В случае первого рецидива используется бортезомиб, а для следующего рецидива - леналидомид (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Связь с кортикостероидами повышает его эффективность. Вторая аутологичная трансплантация стволовых клеток может быть рассмотрена у молодых и вполне здоровых пациентов, получивших длительную ремиссию (> 18 месяцев) после первой трансплантации (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). При рецептурном погружении через более чем 6 месяцев лечение следует повторить, но хроническая терапия не рекомендуется (Kyle, Current Therapy 2007). Более эффективна, чем радиотерапия, особенно при острой боли. Ниже перечислены наиболее часто используемые наркотики в различных предлагаемых режимах: XX Мелфалан 4 мг/м2 в течение 7 дней + Преднизон 40 мг/м2 в течение 7 дней. Талидомид 100 мг/сутки в течение 4 недель в течение 6 циклов с ответом 76% (Tiedemann, Current Therapy 2010). Перед отказом от этой терапии должно быть выполнено не менее 3 циклов, так как реакция может занять более 12 месяцев. Из-за нестационарности кишечника предпочтительнее принимать на тощак (за 30 мин до завтрака). Обычно это хорошо переносится. Реакция наступает медленно (несколько месяцев) и только у 50% пациентов, средняя выживаемость 3-4 года по сравнению с 10 месяцами не ответивших на терапию (Kyle, Current Therapy 2007). Если лейкоциты < 1,500 и тромбоциты < 100,000/мм3 , то следующий цикл откладывается. Хроническая терапия не влияет на выживание. Связь с Бортезомибом улучшает показатель отклика, время прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни на 13 месяцев (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). Связывание кортизона не приносит никакой пользы для выживания. При высоких дозах (200 мг/м2) это наиболее широко используемый препарат для трансплантации стволовых клеток (Tiedemann, Current Therapy 2010). XX В качестве альтернативы Melfalan, в качестве первого подхода, более сложные протоколы, такие как VAD: Винкристин 0,4 мг/м2 /сутки г в день 1 + Доксорубицин (Адриамицин) 9 мг/м2 /сутки внутривенно в течение 4 дней + Дексаметазон 40 мг/сутки в дни 1, 4, 9, 12, 17 и 20 каждого месяца в течение 3-4 месяцев с высоким уровнем успеха (70-80%) и полной гарантией в 8-28%. XX Циклофосфамид: 400 мг/нед внутривенно, может быть одинаково эффективным, но менее миелотоксичным, особенно для тромбоцитов (Tiedemann, Current Therapy 2010). α-Интерферон сам по себе или в сочетании с Мелфаланом, оказывает лишь мягкое действие с реакцией в 20% случаев устойчивости, может продлить ремиссии (Kyle, Current Therapy 2007).

50. Неопластические миололинфопатии

707

XX Талидомид Талидомид. Снижает ангиогенез и плотность костей (Sirohi, Lancet 363, 875; 2004). Применяется в рецидивах и в огнеупорных случаях в дозах 200-400 мг/сутки на 1-28 сутки для повторения каждые 4 недели в течение 12 месяцев с положительными ответами в 30% случаев при монотерапии, в 50% случаев при применении десаметазона и в 70% при применении дексаметазона и алкилантов (Tiedemann, Current Therapy 2010). Комбинация дексаметазона и талидомида так же эффективна, как и VCAP (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: сыпь, аукционы, сонливость, запоры, реже нейропатии, тромбоэмболизм (полезен для ассоциирования низкомолекулярного гепарина), отеки, брадикардии, нейтропении, импотенция и гипотиреоз (Kyle, Current Therapy 2007) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Леналидомид ревлимид, полученный из талидомида, не оказывает седативного или нейротоксического действия. Полезно при удалении Cr13. Побочные эффекты: редко ассоциируются с невропатией (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011), обратимая миелосупрессия с уменьшением дозы, риск тромбоза глубоких вен (Raab, Lancet 374, 324; 2009), особенно в связи с высокими дозами дексаметазона (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Бортезомиб Велькад внутривенно 3,5 мг. Первый одобренный FDA ингибитор протеосом, это единственный препарат, который только увеличивает выживаемость и реакцию у пациентов с рецидивом (Raab, Lancet 374, 324; 2009). Связанные с Доксорубицином, по-видимому, дают лучшие результаты (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Предпочтительно у пациентов с риском развития периферической невропатии и венозного тромбоза (Raab, Lancet 374, 324; 2009). Побочные эффекты: тошнота, анорексия, запор, диарея, астения, нейтральная и тромбоцитопения, периферические нейропатии (30%), жар (Tiedemann, Current Therapy 2008) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Дозировка: 1,3 мг/м2 внутривенно в болюсе дважды в неделю в течение 2 недель с последующим отдыхом в течение 10 дней. В среднем проводится до 8 циклов (Kyle, Current Therapy 2010). Рекомендуемая профилактика с помощью ацикловира (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Риск тромбоэмболии, по-видимому, не увеличивается (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). XX Карфильзомиб Кипролис селективный и необратимый ингибитор протеасомы. Полезно при лечении огнеупорной множественной миеломы ((The Med. Letter 1408; 2013). Также полезен в сочетании с Леналидомидом и Дексаметазоном ((The Med. Letter 1408; 2013). Побочные эффекты: анемия, тошнота, периферическая невропатия, тромбоцитопения, лимфопения, одышка и лихорадка, риск пневмонии, почечной, сердечной и кровопотери ((The Med. Letter 1408; 2013). Дозировка: циклы 28 дней 20 мг/м2. Инфузия в течение 2-10 минут в течение 2 дней подряд каждую неделю ((The Med. Letter 1408; 2013). В течение 3 недель (т.е. в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) с последующим 12-дневной приостановкой лечения (The Med. Letter 1408; 2013). XX Siltuximab Сильвант 100-400 мг моноклонального антитела блокирует белок, стимулирующий аномальный рост иммунных клеток. Предназначен для лечения болезни Каслмана, не связанной с ВИЧ или HHV-8 инфекцией. Наиболее распространенными побочными эффектами являются зуд, увеличение веса, сыпь на коже, повышение уровня мочевой кислоты в крови и инфекция верхних дыхательных путей.

708

50. Неопластические миололинфопатии

Таблица 50.9.2.

Возраст-зависимое снижение дозировки (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011)

Медицина Дексаметазон Melfalan0

<65лет 40 мг/нед 0,25mg/Kg 1-е и 4-е дни/6-е недели 25мг 1-21 сентября 4 сентября 200мг/ди 1,3 мг/м2 1-4-8-11-11-11-я/3-я неделя 300 мг/м2 1-8-15-15-21-я-21-я/4-я неделя

Леналидомид Талидомид Бортезомиб Циклофосфамид

>75 лет 20 мг/нед 0,18mg/Kg 1-е и 4-е дни/6-е недели 10мг 1-21 сентября 4 сентября 50мг/сут. 1 мг/м2 1-4-8-8-11-я/3-я неделя 50 мг/м2 1-21-я/4-я неделя

Исследуется ингибитор протеосом карфильзомиба, иммуномодулятор Помалидомида, ингибиторы NF-KB, MAPK и AKT, эпигенетические средства и моноклональные антитела (Elotuzumab) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).

f) Радиотерапия, показания к применению XX Для уменьшения боли 20-30 Гр в случаях, огнеупорных к химиотерапии. XX Солитарная опухоль (45-50 Гр за 4-6 недель) с контролем в 90% случаев, но с рецидивами в 2/3 случаев (Davies, Current Therapy 2004). XX Патологические переломы и обширные остеолитические области. XX Внедуральные процессы сжимают костный мозг. g) Хирургическая терапия, связанная с радиотерапией в одиночной (3% случаев) и параплегической (ламинэктомия) формах. Кифопластика - это уменьшение переломов позвонков с помощью микроинвазивной техники, состоящей из инъекций цемента. h) Бифосфонаты (см. главу 73 п. 4). Они рекомендуются во всех случаях. Они уменьшают остеокласты, но также оказывают антимиеломатическое действие, вызывая апоптоз неопластических клеток. Ежемесячное введение Золендроната Зомета 4 мг в течение 15 минут или Памидронато Аредиа 90 мг в перфузии через 2 часа снижает переломы и улучшает качество жизни (Kyle, Current Therapy 2007). i) Лечение осложнений XX Боль в костях XX Нервно-паралитическое сжатие XX XX XX XX XX

XX Анальгетики XX Бифосфонаты XX Основные средства XX радиотерапия XX Хирургическая декомпрессия (ламинэктомия)

Антиопухолевая радиотерапия Кортизоника Хирургическая терапия XX Бифосфонаты Гидратация + кортизон Принудительный диурез (фуросемид) Гемотрансфузия или эритропоэтин Плазмаферез антибиотики Профилактическое введение γ-глобулина не является эффективным (если только уровень моноклонального иммуноглобулина не низкий). Тяжелая почечная недоста- XX см. гл. 53) точность XX XX Длинные переломы костей XX Гиперкальциемия XX XX Анемия XX Гипервискость XX Бактериальные инфекции XX XX

50. Неопластические миололинфопатии Таблица 50.9.3

709

Оценка эффективности химиотерапии

Классификация реакции на лечение или прогрессирование миеломы - Полный ответ: не обнаруживаемый моноклональный компонент и исчезновение плазмоцитомы тканей и плазмоцитомы <5% в костном мозге. - Оптимальная частичная реакция: уменьшение более чем на 90% моноклональной составляющей или до такой степени, что ее невозможно измерить. - Частичная реакция: уменьшение более чем на 50% моноклональной составляющей - Немутация или стабильное заболевание: нет критериев для ответа или прогрессии. - Прогрессирование заболевания: увеличение примерно на 25% моноклонального компонента, развитие поражений костей, плазмоцитомы или гиперкальциемии.

Ответ Снижение неопластической массы на 75% и более от исходного значения zz 75% снижение выработки компонента M сыворотки крови zz 90% снижение суточного выделения белка Bence Jones из мочи до уровня <0,2 г/24ч. Белковые реакции должны поддерживаться в течение не менее 4 недель при нормальной извести, альбуминемии около 3 г/дл, без прогрессии скелетных поражений. Улучшение Снижение неопластической массы в диапазоне от 50 до 75% от исходного значения. Нет результата Снижение неопластической массы менее чем на 50% от исходного значения или расширение ее после не менее чем 3 циклов терапии У 30-50% пациентов нет ответа, а выживаемость составляет менее 6 месяцев. В случаях, когда достигается ремиссия, она длится 2-4 года. Второй рецидив обычно смертелен. После получения ответа результаты остаются неизменными независимо от того, продолжается или прекращается терапия. Нет показаний для лечения моноклональных гаммапатий с уровнем IgM < 3 г/1, плазменных клеток в костном мозге < 5%, без анемии, остеолитических поражений или гипоальбуминемии, без избытка IgM в моче и без видимой прогрессии. Некоторые авторы даже не лечат случаи с IgM > 3 г/л и плазменными клетками в костном мозге > 10% при отсутствии анемии, почечной недостаточности и повреждений скелета. Эти пациенты проходят повторное обследование через 3-6 месяцев. За некоторыми пациентами также наблюдали в течение 15 лет, прежде чем они обратились за терапией. Поражения костной ткани лечатся с помощью радиотерапии, в течение 10 лет выживаемость составляет 50% и 25% от общего числа заболеваний.

10. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Нелеченные случаи имеют среднюю продолжительность жизни менее 18 месяцев, но легко поддаются лечению при практически нормальной выживаемости (Leis, Current Therapy, 2005). Заболеваемость составляет 2-3 случая/100,00/год. Лечение требуется только в том случае, если симптомы являются важными (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) и требуется

710

50. Неопластические миололинфопатии

длительное наблюдение для управления терапией и отслеживания признаков перехода к миелофибротической фазе; это наблюдается в процентах от 6% до 15% в течение 15 лет (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Наиболее частой причиной смерти является окклюзия артериальных тромбов (Leis, Current Therapy, 2005). Цели терапии: снижение риска тромбоза, облегчение симптомов, снижение риска прогрессирования к миелогенной метаплазии с миелофиброзом и к лейкемии. Таблица 50.10.1.

Протокол лечения (Kroll, Current Therapy, 2009)

● Пациенты < 50 лет с легкой полицитемией и пациенты с чистым эритроцитозом: только буквы крови, связанные с аспирином. В случаях, когда требуются цитостатические вещества, используется интерферон. ● Пациенты в возрасте 50-70 лет или с предыдущим тромботическим заболеванием: гидроксимочевина миелосупрессия. ● Пациенты > 70 лет миелосупрессии при 32 Р и бусульфане. ● Если есть симптоматическая спленомегалия: гидроксимочевина. ● Пациент в возрасте 60-70 лет с тромбоцитозом свыше миллиона/мм3 или нуждающаяся в частом кровотечении: 32 P у пожилых пациентов и гидроксимочевина у молодых пациентов. ● Аспирин всем, если не противопоказано.

Симптоматическая терапия. Кроветтины, связанные с аспирином, являются краеугольным камнем терапии, потому что они эффективны, быстры и безопасны: 450 мл/5-7 дней до получения гематокрита 42-45 (50 у пневмопатий), затем сохранить его < 45% у мужчин и < 42% у женщин, поскольку это снижает риск тромбоза. ассоциируется с железодефицитной диетой. Проверки проводятся каждые 4-6 недель. Это начинается с двух кровотечений в неделю. В первые 3-5 лет лечения может наблюдаться увеличение тромбоза, в то время как риск лейкемической трансформации составляет 1-2%. Ценность тромбоцитов может увеличиваться и должна лечиться у молодых людей от 400 000 до 1 000 000 000/мм3, у пациентов старше 50 лет и особенно > 70 лет < 400 000/мм3. В случае сильного желудочно-кишечного кровотечения, связанного с аспирином и избытком тромбоцитов, полезно подвешивать аспирин и использовать тромбоцитоаферез, который действует агрессивно. Избыток тромбоцитов, поглощающих фактор плазмы фон Виллебранда, вызывает синдром приобретенного фон Виллебранда (Kroll, Current Therapy, 2009). Полезно при зуде пароксетина и антигистаминных препаратов (см. гл. 14); Необязательная терапия XX Радиоактивный фосфор 32 P в дозах 2,3 мКи (милликурий) /м2 Дозировка может быть назначена внутривенно и не может быть повторена до 3 месяцев. Редко используется и у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5-10 лет при высокой частоте спровоцированных лейкемий (Kroll, Current Therapy, 2009). XX Антиабразивы (лечение см. главу 17). Бусульфан, редко используемый для риска лейкемической трансформации (Kroll, Current Therapy, 2009); его следует применять только для пациентов старше 65 лет (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Гидроксимочевина, обычная доза: 0,5-1 г/сутки, лечение первого ряда у пациентов старше 60 лет. При дозах 15 мг (в наиболее тяжелых случаях 30 мг/кг/сутки) он получает ответ через 2-3 недели и,

50. Неопластические миололинфопатии

711

похоже, имеет меньший лейкемический эффект, хотя этот эффект считается спорным (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Также указывается в случае противопоказаний к сдаче крови (Kroll, Current Therapy, 2009). Если вы отстранитесь от терапии через 7-10 дней, у вас будут рецидивы. Пипоброман, по эффективности похожий на гидроксимочевину. Миелосупрессивная терапия ограничивается пролиферативными проявлениями, отличными от эритроцитемии, и только тогда, когда они становятся симптоматическими. Таблица 50.10.2. Показания к антибластической терапии (Leis, Current Therapy, 2005) 1) Пациенты, которые не могут лечиться только кровью. 2) увеличение необходимого количества флеботомий (> 3-4/год) 3) прогрессирующая миелопролиферация (лейкоцитоз, тромбоцитоз, спленомегалия) 4) повышенный риск тромбоза

Он более активен на тромбоцитах (80% случаев) и лейкоцитах, чем на эритроцитах, поэтому иногда требуется дополнительное свертывание крови. Хроническая терапия необходима, возможно, сначала при ежедневном применении, а затем в другие дни, в противном случае через 2 недели вы вернетесь к первоначальным значениям. Ксагрид анагрелид 0,5-1 мг/2-4 раза перорально в качестве альтернативы гидроксимочевине (Kroll, Current Therapy, 2009) при симптоматическом тромбоцитозе. Препарат не изменяет эритропоэз, но уменьшает тромбоциты и в больших дозах также обладает антиагрегантным действием, уменьшая тем самым количество тромбоцитов риск тромбоза без риска лейкемической трансформации (Kroll, Current Therapy, 2009). Побочные эффекты: учащенное сердцебиение, задержка влаги, головная боль, слабость, уменьшается при приеме в малых дозах. Противопоказания: пожилые люди и больные сердечно-сосудистыми заболеваниями. Достигает эффекта через 2-4 недели. Использование ингибиторов JAK-2 является новой терапией, роль которой еще предстоит определить (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). XX Аспирин предотвращает тромбообразование, но не значительно повышает риск кровотечения (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Предназначен для применения всем пациентам, за исключением противопоказаний (Kroll, Current Therapy, 2009). Очень полезен при болях при эритромелальгии. Дозировка 100 мг/сутки. XX Интерферон α2b (см. главу 64 абз. 1). Вводится подкожно, стоит дорого, имеет важные побочные эффекты, проявляющиеся в случаях, когда не переносится гидроксимочевина, во время беременности или в слишком раннем возрасте для лечения радиоактивным фосфором. Дозировка: 3 мл. 3 раза в неделю, эффективен в 75% случаев, действует также на тромбоциты и лейкоциты, снижает риск глубокого тромбоза на 50% в первый год лечения. Полные ответы предоставляются по истечении 6-12 месяцев. Не было отмечено увеличения количества лейкемических превращений. При побочных эффектах не переносится у 20% пациентов. XX Облучение селезенки может быть облегчено в случае массовой спленомегалии. Спленэктомия (показана, если полицитемия осложняется миелофиброзом или гиперспленизмом, противопоказана при тромбоцитемии) обременена высокой заболеваемостью и смертностью.

712

50. Неопластические миололинфопатии

XX Трансплантация костного мозга или стволовых клеток в устойчивых случаях, например, у пациентов с постполикликемической миелоидной метаплазией и миелофиброзом.

11. МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛЬДЕНСТРЕМА XX Плазмаферез при сильной гипервископии со ступором или коматозом. XX Химиотерапия хлорамбуцилом, циклофосфамидом, флударабином и кладрибином. Недавно FDA одобрило лечение абрутинибом, 420 мг/сутки в сутки, с доказательствами улучшения по сравнению с доступной терапией. Побочные эффекты: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, боли в опорно-двигательном аппарате, респираторные инфекции, тошнота, диарея, кожные высыпания. XX Моноклональные антитела, такие как Ритуксимаб, многообещающие. XX Трансплантация аутологичных стволовых клеток может играть важную роль у молодых людей с агрессивными заболеваниями (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Средняя выживаемость составляет 3-5 лет, но также и более 10 лет.

РАСПРОСТРАНЕННАЯ ИНТРАВАСКУЛЯРНАЯ КОАГУЛЯЦИЯ И ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ

Сравнение распространенной внутрисосудистой коагуляции (ВНС) и первичного фибринолиза (клиническая картина): Таблица 51.0.1 CID Первичный гиперфибринолиз XX шок XX повреждение легких

Клиническая картина XX кровотечение

Лабораторные признаки XX выраженная тромбоцитопения XX нормальные тромбоциты XX фибриногенемия XX нормальная или уменьшенная фибриногенемия XX фибринолитическая активность XX повышенная фибринолитическая активность XX положительный тест на этанол XX отрицательный тест на этанол (Godal)

Распространенная внутрисосудистая коагуляция

Это не само по себе заболевание, оно всегда вторично по отношению к основной болезни (Levi, Current Therapy, 2008). Он характеризуется системным тромбогеморрагическим расстройством, связанным с четко определенными клиническими ситуациями и лабораторными данными, такими как 1) прокоагулянтная активация (увеличение фрагмента протромбина 1+2, увеличение фибринопептида А, комплекса тромбин-антитромбин-бина и димера D) 2) фибринолитическая активация (увеличение димера D, фрагментов разложения фибриногенов, плазмина, комплекса плазмин-антиплазмина и растворимого мономеров фибрина) 3) потребление ингибиторов (снижение содержания антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепарина) Таблица 51.0.2.

Алгоритм диагностики CID (Levi, Current Therapy, 2008)

Счетчик опорной емкости

>100x109/L = 0 <100x109/L = 1 <50x109/L = 2 Увеличение количества деградация ненормальных продуктов = 0 фибрина или D-Dimeroa умеренное увеличение = 2 значительное увеличение = 3 Увеличенное время протромбирования < 3 с = 0 3-6 s = 1 6s=2 Уровень фибриногена > 1гр/л = 0 < 1 г/л = 1 если >5 совместимо с CID повторяется каждые 24 часа, <5 повторяется каждые 24-48 часов.

4) биохимические признаки повреждения или недостаточности конечных органов (повышение уровня LDH, креатинина, снижение pH и PaO2). Во многих случаях пациент имеет изменение в лабораторных исследованиях без клинического микроваскулярного тромбоза или кровотечения, лечение в этих случаях только поддерживает и устраняет причины (Toh, Current Therapy 2004).

714

51. Распространенная интраваскулярная коагуляция

Терапия

Перед началом любого вида лечения убедитесь, что диагноз максимально надежен (постепенное снижение содержания фибриногена, тромбоцитов, факторов свертывания крови, в частности V и VIII и лейкоцитов, положительный тест на этанол). zz Причина, первостепенная важность. Таблица 51.0.3

Потому что

● Шок, гипоксия, ишемия и ацидоз ● Посттрансфузионные реакции ● Анафилаксия ● Акушерские осложнения ● Аневризмы ● После хирургических вмешательств (в частности после экстракорпоральных кровообращений, вмешательства в легких, матке, простате)

● Травмы, ожоги, яды, тишнекроз ● Инфекции (грамотрицательный сепсис, менинго-кокцимия укуса змеи, скалистая лихорадка и т. Д.) ● Болезни новорожденных (например, гемолитический уретальный синдром) ● Опухоли ● Массивные переливания

Шоковая терапия (см. главу 28), ацидоз (см. главу 23), анемия, аноксия являются краеугольными камнями лечения, поскольку до их устранения они являются стимулом к сохранению внутрисосудистой коагуляции (Toh, Current Therapy 2004). zz Гепарин (см. главу 10) полезен в профилактическом применении, например, в случае септического аборта, но спорный в терапии (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), нет никаких контролируемых исследований, которые бы показали его полезность (Rock, Current Therapy 2005). При применении 15-25 U/Kг/ч следует вводить в малых дозах до факторов свертывания крови, поддерживая уровень 0,4-0,7 U/мл крови (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Можно также использовать гепарины с низким молекулярным весом. Клиническая эффективность не так очевидна, как в лаборатории, поэтому ее использование должно ограничиваться теми случаями, которые ухудшаются, несмотря на другие методы лечения и не связаны с кровотечениями, такими как отслоение плаценты (Rock, Current Therapy 2005). По мнению некоторых, его применение должно быть ограничено случаями массивного DIC или быть связано с сердечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью, тромбоэмболизмом или некрозом дермы. Если уровень антитромбина III снижается, гепарин не эффективен (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Свежая плазма может использоваться для повышения уровня антитромбина III (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Производные крови. Красные кровяные тельца, концентраты тромбоцитов и объемы расширителей, не содержащие коагуляционных факторов, безопасны, а препараты, содержащие коагуляционные факторы или фибриноген, могут усугубить тромбоциты или кровотечения (Toh, Current Therapy 2004). Тромбоциты при кровотечениях и при количестве < 50x109/L, доза: 5-10 единиц/24ч (Levi, Current Therapy, 2008). Свежая плазма 10-15 мл/кг повышает концентрацию коагуляционных факторов на 10-15% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае инвазивных процедур и если КТ и/или ПТТ удлиняется, доза: 4-6 единиц/24ч (Levi, Current Therapy, 2008). zz

51. Распространенная интраваскулярная коагуляция

715

zz Антитромбин III Кибернин fev 500-1000 U, характеризующийся коротким периодом полураспада, препятствует коагуляции, блокируя тромбин и факторы IXa, Xa и XIa. Это торможение ускоряется за счет производства сульфата гепарана эндотелием или введения гепарина (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Используется при отсутствии реакции на предыдущую терапию или при уровнях < 20-30%. Его применение в дозах 7500 U/24h многообещающе, но показания все еще нуждаются в уточнении, и пока не ясно, кто может извлечь из него пользу (Levi, Current Therapy, 2008).

Дозировка = желаемый прирост × 0,6 × кг массы тела Перспективны: Белок С из человеческой плазмы Цепротин ампула 500-1000 U. Дозировка: 60-80 U/Kg для достижения 100% активности белка С, которая затем должна поддерживаться > 25%. Белок С ингибирует коагуляцию и увеличивает фибринолиз, in vitro ингибирует синтез фактора некроза опухоли (Rock, Current Therapy 2005). Очень полезно, если DIC ассоциируется с сепсисом, для исследования, если он связан с другими причинами (Brown, Current Therapy 2006). XX Применение ингибиторов протезы, таких как апротинин, габексат и нафамостат, требует дальнейшего изучения, поскольку улучшения, как представляется, касаются не клинических, а лабораторных данных. После DIC может быть создана система потребительской коагулопатии и/или гиперфибринолиза. На этом этапе врач чаще всего замечает болезненное состояние. На этом этапе повторные дозировки фибриногена и других факторов свертывания крови больше не приведут к постепенному снижению их концентрации в крови. Свежая замороженная плазма 10-20 мл/кг, тромбоциты (1U/10 кг) (если < 30 000/мм3) и коагулянты для пациентов с кровотечениями или с PT > 18 с (Brown, Current Therapy 2006). Эпарина для тех, кто не истекает кровью с венозными тромбоэмболизмами или без них (Brown, Current Therapy 2006). Тромбоциты должны увеличиваться на 5 000-10 000 для каждой переливаемой установки и фибриноген на 6-8 мг/дл для каждой установки криопреципитата, который содержит 250 мг фибриногена/л и вводится в дозах 1 У/10 кг, что особенно полезно при фибриногене <100 мг/100 мл (Brown, Current Therapy 2006). Если такого увеличения не происходит, прекратите прием и возобновите после приема 500-800 U/h гепарина. Утверждение, что применение коагуляционных факторов соответствует “зажиганию дров” (Tabatabai, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) (Brown, Current Therapy 2006) кажется недействительным, особенно для более новых продуктов. Криопреципитат используется только в очень отдельных случаях для риска тромбоза с повреждением органов (Bick, Current Therapy 2003). Гиперфибринолиз также может быть примитивным (в случае заболевания печени, карцинома простаты и т.д.). Антифибринолитики противопоказаны в большинстве случаев, за исключением коагулопатии, связанной с острым промиелоцитарным лейкемией (Brown, Current Therapy 2006).

zz XX

Тромботические микроангиопатии

К ним относятся тромбоцитопеническая тромбоцитопеническая пурпура (см. главу 49 п. 1), гемолитический уремический синдром

716

51. Распространенная интраваскулярная коагуляция

(см. главу 49 п. 1), тяжелое злокачественное гипертензия, микроангиопатическая гемолитическая анемия, вызванная химиотерапией и HELLP синдром (см. главу 86 п. 12). Терапия поддерживает и поддерживает основную причину, за исключением случаев, когда запланирована специальная терапия (Levi, Current Therapy, 2008).

ДВС-синдром

Свежая кровь и ее производные: фибриноген (если < 0,5 г/л), факторы свертываемости, тромбоциты (если < 10.000/мм3 для их возврата > 50.000/мм3), свежая замороженная плазма, начиная с 10-20 мл/кг и т.д. (см. главу 11), применяется только в случае кровотечения. 1 U криореципиента увеличивает содержание фибриногена на 6-8 мг/дл (Linker, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Необходимо продемонстрировать увеличение на 5-10 000 тромбоцитов на единицу переливаемой крови и увеличение количества фибриногена пропорционально введенному, в противном случае предпочтительнее приостановить прием и ввести гепарин (Rock, Current Therapy 2005). Концентраты протромбинового комплекса (см. главу 11) использовать не следует, поскольку они могут содержать активаторы и ухудшать картину. zz

Гиперфибринолиз

Антифибринолитики Убедиться, что ДВС был прекращен, поскольку он противопоказан лечению, так как приводит к увеличению количества осадков фибрина в микро- и макроциркуляции с фатальным рассеянным тромбозом (Rock, Current Therapy 2005). XX Аминокапроновая кислота Caпролинин (см. главу 11) 1 г медленно испаряется каждые 24 часа или пока кровотечение не будет остановлено (Bick, Current Therapy 2003). XX Транексамовая кислота Угуроль (см. главу 11) 1 г внутривенно в 1 ч с последующим добавлением 10 мг/кг каждые 8ч. zz Гепарин обычно противопоказан. zz

ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

Для подробного изучения Chadban, Lancet 365, 1787; 2005 Они являются третьей причиной почечной недостаточности (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Их можно охарактеризовать в основном в нефритовом смысле (гематурия, протеинурия < 3 г/24ч, с дисморфной эмазией и клетками кастона и т.д.) или нефротическом (протеинурия > 3 г/24ч, липидурия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, гематурия и т.д.) или обоих. Таблица 52.0.1

Гломерулопатия

Тенденция гломерулопатий выявлять нефритные или нефротические свойства (Kshirsagar, Current Therapy 2005) синдромНефротический синдромНефротический

Быстро прогрессирующий Из Ig-A волчанка Широко распространенный пост-инфекционно-пролиферативный Мембранопролиферативный Месангальский пролиферативный Фокус-сегментный Легкие цепи Мембранный Диабетики Минимальные травмы

++++ ++++ ++++ ++++

+ + + +

++ ++

+++ +++

++ + + + -

+++ +++ ++++ ++++ ++++

Эта группа включает в себя широкий спектр клинических форм, которые отличаются этиологией, анатомией, прогнозом и лечением, поэтому данные биопсии почек очень важны. Таблица 52.0.2

Показания для биопсии почек

выше 3 г/сутки. � Протеинурия 1-2 г/24ч у пациентов с профессиональной деятельностью в группе риска � Протеинурия, связанная с гематурией, гипертензией и/или изменением функции почек. � Протеинурия у пациентов с подозрением на системное заболевание. 2) Острый нефрит с персистирующими изменениями мочевыводящих путей. 3) В случаях, когда желательна кортизоновая или иммуносупрессивная терапия (за исключением, возможно, детей с типичным гломерулонефритом с минимальными повреждениями). 4) В случаях, когда присутствует почечная недостаточность с нетипичным течением. 5) Изменение функции почек при наличии почек нормального объема. 1)

� Протеинурия

Нефропротекторная терапия, связанная со специфической терапией различных гломерулопатий, имеет фундаментальное значение (см. главу 54).

718

52. Гломерулопатии

1. ПОСТОЯННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫМИ СИМПТОМАМИ ИЛИ ВООБЩЕ БЕЗ НИХ Для подробного изучения Kelly, BMJ 338, a3021; 2009. Асимптоматическая гематурия: это наиболее частая причина возникновения первичных гломерулопатий. Гематурия безболезненна и длится несколько дней. Считалось, что это доброкачественная форма, но в 20-25% случаев она переходит в почечную недостаточность. Были предложены различные методы лечения (фенитоин, тетрациклины, дапсон, диета с низким содержанием глютена или рыбий жир и т.д.), но никакое из них не доказало свою эффективность. Кортизон может быть полезен при тяжелой протеинурии, но его долгосрочная полезность остается неопределенной. XX Асимптомная протеинурия: обычно доброкачественная форма, даже по истечению 20 лет у 20-30% начинается почечная недостаточность. Факторы риска: мужчины, возраст > 50 лет, гипертония, протеинурия > 1,5 г/сутки, гломерулосклероз. Результаты терапии неоднозначны. XX

2. ОСТРЫЙ НЕФРИТНЫЙ СИНДРОМ Наиболее характерным примером является острый постстрептококковый гломерулонефрит. Другие этиологии: эндокардит, желудочково-кишечный шунт (для гидроцефалии) и др. Что касается прогноза, то нужно отметить, что 95% детей и 50-70% взрослых исцеляются без необратимых повреждений (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гематурия обычно исчезает через 6 месяцев, но в 15% случается легкая протеинурия наблюдается в течении 3 года и в 2% в течении 10 лет. Таблица 52.2.1

Показания к проведению биопсии почек при остром нефритном синдроме

Атипичная презентация

Атипичная эволюция

Отсутствие “латентного периода” Нормальность Тимана С3 Длительная олигоанурия (более 48 часов) Ранее задержанный рост Наличие нефротического синдрома. Серьезные функциональные нарушения. Возраст менее 2 лет и старше 12 лет. Знакомство с нефропатией

Контракция диуреза сверх 2-х тимана Функциональный дефект более 2 недель Гипертония в течение 3-4 недель. Макрогематурия в течение 4 недель. Ненормальный уровень С3 в течение 6-8 недель. Постоянная протеинурия в течение 6 месяцев.

Нет специальной терапии, и в неосложненных случаях можно ограничиться симптоматической терапией, антибиотиками, если инфекция все еще присутствует, для профилактики гипертонии и гипергидратации (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Важен и часто недооценивается отдых. Пациент должен оставаться в постели, в комфортной обстановке, на протяжении всей острой фазы заболевания, пока есть гипертония или сердечные заторы, гиперазотемия или важная гематурия или протеинурия.

719

52. Гломерулопатии

После острой фазы пациент может медленно вернуться к почти нормальной активности, даже если в организме присутствует микрометурия и/или слабые белки, которые иногда сохраняются в течение нескольких месяцев. Чрезмерного напряжения, а также воздействия холода следует избегать, по крайней мере, в течение первых 3-6 месяцев после острой фазы. zz Диета XX ограниченное потребление воды в связи с диурезом XX жесткое ограничение содержания соли (1-2 г/сутки), особенно в острых фазах отека или при наступлении гипертонического состояния. Молоко абсолютно противопоказано. XX 0,2-0,3 г/кг/сутки белка в течение 7-10 дней, затем 0,5 г/кг плюс потери мочи при отсутствии гиперазотемии. Сахар в таком количестве чтобы обеспечить адекватное потребление калорий, уменьшить белковый катаболизм. zz Антибиотики (см. главу 19) для устранения β-гемолитических стрептококков: пенициллин G 500 000 U.I./3ч внутримышечно; при повышенной чувствительности - эритромицин 500 мг/8ч в течение 10 дней. Вероятно, это не меняет течение болезни. Что касается профильтрационного использования, то в течение нескольких месяцев после острого эпизода его эффективность не была доказана. zz Мочегонные средства (см. главу 9) в случае отека. Тиазиды не рекомендуются, так как они уменьшают гломерулярный фильтр; фурозный медь или метолазон предпочтительнее, потому что они не уменьшают гломерулярного фильтрата. zz Кортизон (см. главу 13) обычно неэффективен и оказывает содиориттивное, гиперкатаболическое и гипертоническое действие (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Они зарезервированы для отдельных случаев и как “Пульсирующая терапия” (см. п. 3). zz Иммунодепрессанты (см. главу 13) не признаны полезными и очень токсичны. zz Гепарин и антиагреганты бесполезны.

Осложнения

Сердечная недостаточность: в дополнение к отдыху и содержания натрия могут применяться мочегонные и, возможно, Дигоксин мочегонные средства (но только при наличии показаний и в связи с функцией почек, см. главы 8-9-32). zz Анемия: необходимость лечения только при наличии симптомов. По возможности используйте промытые и концентрированные эритроциты. Гематокрит старше 30 лет не требует терапии. zz Гипертония: часто решается простым постельным режимом и диетой с низким содержанием соли. В случаях, которые не могут быть решены, см. главу 54. Первым выбором являются ингибиторы АПФ. Информацию о лечении гипертонических препаратов и гипертонического приступа при гломерулонефрите см. в главе 32. zz Острая почечная недостаточность: см. главу 53. zz Изменения электролитов: гиперпотассемия, гипокальциемия. (см. главу 22). zz Инфекции: лечение антибиотиками должно проводиться в кратчайшие сроки на культурных обследованиях (см. главу 19). zz

720

52. Гломерулопатии

3. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ На него приходится 2-4% всех случаев гломерулонефрита. Исследования и лечение причин, например, заболеваний иммунного комплекса, инфекций, многосистемных заболеваний, опухолей и т.д. 90% через 6 месяцев начинается почечная недостаточность без терапии по сравнению с 30% через год после начала терапии. “Импульсная терапия”: Метилпреднизолон - 1 г/сутки (через 20-30 мин) в течение 3-5 дней, затем 2 мг/кг/2 дня Преднизона в течение 1-2 месяцев, затем 1,75 мг/кг в течение 1 месяца, затем 1,5 мг/кг в течение 3 месяцев и наконец 1,25 мг/кг в течение 6 месяцев. Результаты неоднозначны, но в неиммунных формах лучше. Частично полезен при наличии в базальных мембранах комплементарных комплексов антител. Другие протоколы включают использование кортизона, в сочетании с иммунодепрессантами (см. главу 17), типа циклофосфамида 0,75-1,25 г/м2/месяц (Kshirsagar, Current Therapy 2005) в течение 6 максимум 12 месяцев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Хлорамбуцилл перорально (0,15-0,20 мг/кг/сутки) и циклофосфамид являются более эффективными в первоначальном контроле, в то время как азатиоприн (1-2 мг/кг/сутки) является более полезным при хронической терапии. Результаты будут лучше, если начать терапию креатинином < 6-7 мг/дл (Watnick; Essent. Diag. & Treat. 2002). Микофенолатный мофетил может быть полезен в рефрактерных случаях в дозах 0,5-2 г/сутки (Kshirsagar, Current Therapy 2005), который может быть использован для стимуляции и поддержания ремиссии (Rovin, Current Therapy 2004). Как уже упоминалось, эффективность этих методов лечения очень низкая. Если в течение 8-10 недель не будет реакции, то желательно приостановить все. В некоторых случаях (например, синдром Синдром Гудпасчера) при использовании плазмафереза (2-4 л/день в течение 3-5 дней подряд, затем 3-4 раза/нед), в сочетании с цитостатом, можно получить значительное преимущество в течение 60 дней и кортизона в течение 60 дней в полной дозировке, затем постепенно уменьшать (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Пациентам, которые не реагируют на лечение или подвержены высокому риску инфицирования или не способны противостоять инфекции, рекомендуется пройти простое консервативное лечение с помощью диализа.

4. НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Для подробного изучения Orth NEJM 338, 1202; 1998 Мы можем провести различие между симптоматической и патогенной терапией, но мы все еще далеки от оптимальной терапии. 1) Нефропротекторная терапия (см. главу 54). Гипотензивные препараты, такие как ингибиторы АПФЭ и АРВ-препараты, самостоятельно или в сочетании друг с другом, которые также оказывают антибелковый эффект независимо от гипотензии, могут замедлить прогрессирование (Cattran, Current Therapy 2007). Также полезны кальциевые тагонисты, но они могут усугублять отеки. Избегайте Миноксидила и Идралазина, которые усугубляют отеки.

721

52. Гломерулопатии

2) Симптоматическая терапия XX Постельный режим, особенно если у вас отек или инфекция. XX Гипербелковая диета, усиливает протеинурию и снижает синтез печени при отрицательном балансе. Предпочтительно 0,8 г/кг белка + 1 г на каждый грамм, потерянный в моче, если протеинурия > 10 г/сутки (Rovin, Current Therapy 2004). Высокобиологически ценный белок, предпочтительно животного происхождения, 25-50 ккал/кг/ сутки. Ограничение содержания натрия (хотя часто из-за богатой белками диеты жесткое ограничение содержания натрия невозможно) 2-2,5 г/день (Rovin, Current Therapy 2004). Калий не должен ограничиваться. Не превышайте допустимое содержание углеводов, которые могут вызвать триглицеридемию. Что касается жиров, поддерживать высокое соотношение между ненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Ограничение уровня холестерина ниже 300 мг/сутки. Избегайте злоупотребления алкоголем. XX Мочегонные средства (см. главу 9). До тех пор пока гломерная фильтрация не достигнет половины пути, гидрохлоротиазид дает хорошие результаты, в случае дальнейшего снижения фильтрации будут использоваться фуросемид и метолазон, их эффективность, вероятно, снижается из-за связи с альбумином, который снижает эффект на уровне петли Хенле. Спиронолактон не следует назначать, если почечный фильтр составляет менее 25 мл/мин или если имеется гиперпатермия или креатинеемия > 2 мг/100 мл. Их применение может быть опасным, если гипоальбуминемия сосуществует одновременно, поскольку они могут еще больше снизить летучесть, уменьшить почечную перфузию, усилить тромботическую тенденцию и усилить мышечные спазмы (Cattran, Current Therapy 2007). XX Альбумин. При наличии сильного отека он может способствовать реабсорбции и диурезу, однако следует проявлять осторожность, чтобы не вызвать декомпенсацию. 25 граммов альбумина, разведенного в 100 мл, имеют коллоидосмотическое давление, эквивалентное 500 мл плазмы. Его следует назначать медленно из-за опасности острого отека легких. XX Дислипидемия (см. главу 69). Прежде всего, лечить гипопротидемию. Аторвастатин кажется лучшим вариантом если реакции нет в течение 8-10 недель, предпочтительнее все приостановить. Эзетимибэ полезен в устойчивых случаях или когда статины не только переносятся (Cattran, Current Therapy 2007). Таблица 52.4.1 Нефротические синдромы Минимал Мембра Мембранопро Фоальная Другое ьная травма нный лиферативный Мужчины Гипертония И.Р. (Креатинин > 1,3) Микрогематурия Дополнительное сокращение

50% 25% 25% 25% 0%

60% 30% 20% 30% 0%

50% 40% 70% 90% 50%

60% 40% 50% 40% 0%

60% 65% 50% 75% 0%

Антикоагулянты. Пациентка с альбуминемией < 2 г/дл имеет гиперкоагулятивное состояние. Потеря антикоагулянтных факторов, таких как антитромбин III и белки S и C, приводит также к активации тромбоцитов и гиперкоагуляции с риском тромбоза почек (особенно при мембранном гломерулонефрите).

722

52. Гломерулопатии

XX НС СПИД. Они снижают протеинурию больше, чем ожидалось, уменьшая гломерулярный фильтр, но не проявляются при побочных эффектах. Если пациент находится на лечении NSAID, прекратите терапию и подождите 2 недели. XX Нефрэктомия в устойчивых случаях.

Вторичные нефротические синдромы

Большое значение имеет лечение возбудителей заболеваний, например инфекций, диабета, волчанки, отравляющих веществ и т.д. (Pankewycz, Current Therapy 2003). Терапия вторичных форм волчанки зависит от гистологической картины (мембранная, фокальная и т.д. см. предыдущий абзац). Циклофосфамид полезен, увеличивает выживаемость, но является токсичным веществом. Микофенолат 1 г/день с увеличением до 3 г/день (см. главу 13) для индукционной терапии был бы более эффективным и переносимым, чем циклофосфамид внутривенно 0,5 мг/м2 с увеличением до 1 г/м2 (Ginsler, NEJM 353, 2219; 2005). Кортикостероиды обладают неодинаковой эффективностью в различных формах и, вероятно, противопоказаны в некоторых случаях, например, при диабете, тяжелой гипертензии, инфекции или раке. Для наиболее распространенных случаев синдрома Гудпасчера (см. п. 3) и в формах, устойчивых к терапии, предпочтительны гемодиализ и трансплантация почек, которые должны быть выполнены через несколько месяцев, в течение которых будет обеспечено снижение количества антител. Таблица 52.4.2 Вторичные нефротические синдромы ● Диабетики ● Амилоидозик ● Васкулярный ● Токсикасклеродермия ● Ворчун

● Гудпастур ● Гиперкальциемия ● Связанные с новообразованиями или цистиноз ● Градивия

5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Нефротический синдром с минимальными поражениями гломерулы

Она отвечает за 90% форм у детей и 15% у взрослых (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). В большинстве случаев он является идиопатическим, но может быть вторичным по отношению к гематологическим новообразованиям, сифилису или противовоспалительным препаратам (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Это самая доброкачественная разновидность примитивов, особенно у детей, где 95% из них отвечают на куртизонику за 4 недели. Обычно мы начинаем с 60 мг/м2 /сутки в течение 4 недель, затем 40 мг/сутки в течение 4 недель, затем продолжаем постепенное снижение случаев ремиссии (протеинурия < 500 мг/сутки). Терапия должна продолжаться не менее 3 месяцев. У взрослых, где доля ответивших ниже (75%), медленнее и частота рецидивов выше, кортизоника используется в течение более длительного периода времени (1 мг/кг в течение 16 недель) (Cattran, Current Therapy 2007). Если по истечении месяца не было получено ответа, назначается биопсия. Более высокие дозировки в течение более короткого периода времени менее эффективны. 33% выздоравливают, 33%

723

52. Гломерулопатии

имеют эпизодические рецидивы, остальные имеют частые рецидивы или кортизональную зависимость. Через 2-3 года возможны 50% спонтанных ремиссий, но это не значит, что терапия не поможет предотвратить осложнения. В случае повторения примите обратно кортизон. В случае отсутствия ответа после 3-4 месяцев кортизоновой или кортизоновой зависимости или частых повторений (> 2/6 месяцев или > 4 / год) циклофосфамид (1-1,5 мг/кг/день) может быть использован или ассоциирован с ним (см. главу 13) максимум 8-12 недель (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Положительный ответ наблюдается в 80% случаев, но после 30 месяцев лечения 65% людей с чувствительностью к кортизону и 30% людей с резистентностью остаются в состоянии ремиссии. В тех случаях, когда пациент не отвечает, предпочтительнее приостановить лечение и проводить только симптоматическую терапию. Если у вас не будет рецидивов в течение 3-4 лет, вероятность того, что у вас больше не будет рецидивов, составляет 95%. Биопсия почек показана в любое время, когда заболевание становится рефрактерным для терапии или в течение года происходит 3 рецидива (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Циклоспорин (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005) (см. главу 13) 1,5-2 мг/кг/12ч (поддержание уровня циклоспоринемии около 100-175 нг/мл) (Cattran, Current Therapy 2007) может быть полезен в случаях, когда пациент не поддается воздействию кортизона и алкилантов, с полной ремиссии в 50% случаев до продолжения лечения (см. главу 13). Если вы не получите ответ в течение 4 месяцев, вы можете приостановить действие решения. Это нефротос сикка, поэтому ее следует применять в отдельных случаях, когда не реагируют на кортизон и другие иммунодепрессанты. Использование такролимуса (см. главу 13) также было предложено в отдельных случаях (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Мембранный

Это вторая причина недиабетического нефротического синдрома (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Это редкая форма у детей 7%, но очень распространенная у взрослых, она составляет 30-35% взрослых идиопатических нефротических синдромов. Он может быть идиопатическим или вторичным (13%), например, препараты (золотые соли, NSAIDs, пеницилламин, каптоприл), инфекции, гепатит С и В, коллагеновые заболевания, опухоли, SLE, эндокринопатии и т.д. (Cattran, Current Therapy 2007). У 10-15% пациентов старше 50 лет новообразования. Треть случаев остается без изменений, одна треть - спонтанной ремиссии и одна треть - через 10 лет - почечной недостаточности (Cattran, Current Therapy 2007) (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Без терапии в возрасте 5 и 10 лет выживаемость составляет 90% и 70% соответственно. Из-за его изменчивого течения и высокого процента спонтанных ремиссий, трудно оценить эффективность кортикостероидов и иммунодепрессантов, которые поэтому предназначены для случаев с худшим прогнозом: мужчины,> 50 лет, в случаях, связанных с нефротическим синдромом> 8 г / день в течение более 6 месяцев, повышенный креатинин, гипертонический и / или интерстициальный фиброз> 20% (Cattran, Current Therapy 2007). Кортизоны сами по себе неэффективны, но если они связаны с циклофосфамидом, они получают ответ в 50% случаев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Преднизон 2 мг/кг/2 дня максимум 4 недели в течение 8 недель, затем медленное и постепенное снижение в течение 4 недель. В

презентация

S. нефротический

S. Нефротик (40-50%) S. Нефрит (10-30%), асимптоматическая протеинурия (20-40%).

S. нефротический ± гипертоническая активность и снижение функции почек

первичная травма

Заболевание с минимальными травмами

Gnмембранный

GN mem- Track pro-liferativa тип 1

GN mem- Track pro-liferativa тип 2

Фокусный и сегментный NG

Таблица 52.5.1.

склероз

месангал

уплотнение стенки капилляра

–

распространение

циклоспорин

преднизон

под простынями.

внутривенно.... отруби

жиры

IgG и M+ C3 Снижение уровня C4

C3, C4 нормально, без Игры.

IgM + C3

IgG ± C3

субэпителиальные

1-й выбор терапии

преднизон

хранилища

–

Ig и C3

циклоспорин

микофенолат

Циклоспорин или циклофофен-кормление

2-й выбор терапии

45-50%

45%

50%

70%

>95%

вероятность поддержания функции почек

724 52. Гломерулопатии

S. нефрит S. нефрит

Полумесяц GN тип 1

Полумужняя GN тип 3

S. нефрит

NG - широко распространенная жизнедеятельность

Полумесяц GN тип 2

Асимптоматическая гематурия ± протеинурия (40-70%), S. нефротик (2-30%), S. Нефритика a-cuta (10) 20%)

GN pro-liferativa mesangiale (GN pro-liferativa mesangiale) / IgA

Ig M и G или IgA

разнообразный

Нет Иг

IgG

обыкновенный Разное Ig и C3

месангал

без дополнений

гранулированные мембраны - да. Метилпредредни-солин + циклофосфат-мид + азатиоприн

Метилпредни Солонь.

M e t i l - преднизоль- ± циклфосфамид

Самоограничение через 4-8 недель, нет Фропротекторной терапии.

внутривенно.... отруби

прямолинейный Мэм-брано - да.

Ингибированный туз и/или АРБ, жирные кислоты Омега-3, стероиды ± циклофосфат

месангал

микофеновая сторона

плазменно-отдавленный, ритуксимаб.

плазмаферез, ритуксимаб.

Лечение хронических инфекций

80%

52. Гломерулопатии 725

726

52. Гломерулопатии

случае обострения дозировки будут увеличены еще раз. В возрасте 5 лет у 25% пациентов наблюдается полная ремиссия, у 20% - хроническая почечная недостаточность и у 55% - изменения функции почек. В 30-40% случаев тромбоз почек возникает при эмболизме, требующей дихумаролической профилактики (см. выше). Одни предлагают “пульсирующую терапию” (см. п. 3), другие - кортикостероидную терапию в течение месяца, чередующуюся с месяцем хлорамбуцила (0,2 мг/кг/день), в общей сложности в течение 6 месяцев или до достижения ремиссии. В огнеупорных случаях или случаях, не удаляющих циклофосфамид или хлорамбуцил, циклоспорин может использоваться (см. главу 13) 3,5 мг/кг/сутки в течение одного года с полной ремиссией в 33% случаев (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Часто повторяются. Перспективный микофенолат в дозах 0,5-2 г/сутки на ось (см. главу 13) и Ритуксимаб (см. главу 74) (Cattran, Current Therapy 2007). Таблица 52.5.2 Индивидуализированное лечение в зависимости от тяжести заболевания (Моррисон, текущая медицинская карта. Лечение. 2005) XX протеинурия < 4 г/сутки. Риск прогрессирования низкий, поэтому мы ограничиваемся только нефропротекторной терапией (см. выше). XX протеинурия между 4 и 8 г/сутки с нормальной почечной функцией. Это форма среднего риска, которую следует лечить хортизоном, хлорамбуцилом и циклофосфамидом в течение 6 месяцев, оставляя циклоспорин для огнеупорных случаев. XX протеинурия > 8 г/день - это пациенты с повышенным риском заболевания, которым в первую очередь необходимо лечение циклоспорином.

В случае хронической почечной недостаточности креатинином > 4 мг/100 мл риск терапии не оправдывает лечение. Эти пациенты являются отличными кандидатами на трансплантацию (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

Мембранопролиферативный

На него приходится 7% нефротических синдромов у взрослых и 4% у детей. В (наиболее частых) вторичных случаях устранять или лечить причины: гепатит В и С, эндокардит, дрепаноцитоз, гематологические новообразования. Нефротический синдром присутствует в 50% случаев, осложненный худшим прогнозом, 50% находится в диализе через 5 лет. Это часто ассоциируется с гипертоническим состоянием. Прогноз такой же у взрослых и детей и хуже предыдущего (Smith, Current Therapy 2005); 50% испытывают почечную недостаточность через 10-12 лет, если она связана с нефротическим синдромом, иначе через 15 лет (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Низкодозировочная кортизоника используется каждые два дня в течение 2-3 лет. Исследуемый циклофосфамид (Cattran, Current Therapy 2007), сомневается в связи с ассоциацией Персантин и Аспирин (Cattran, Current Therapy 2007). Показания для антиагрегационной терапии обусловлены тем, что при этом заболевании увеличивается потребление тромбоцитов, которые могут повредить гломерулы. Терапия более полезна. по типу I (выпадение C3, IgG и IgM вдоль стенки гломерулярного и мезангиевого капилляров и снижение уровня C4) и по типу II (выпадение C3, но не иммуноглобулинов, в стенке периферийного и мезангиевого капилляров), который имеет следующие свойства худший прогноз (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

52. Гломерулопатии

727

Результаты, хотя и положительные в краткосрочном плане, в долгосрочном плане не столь положительны. В огнеупорных случаях все будет приостановлено и будет использоваться только симптоматическая нефротекторная терапия (см. главу 54), поскольку ассоциация дихумароликов-иммуносупрессоров-антиагрегаторов не оказалась эффективной.

Фокус и сегментные показатели

Некоторые гломерулы (фокальные) и части одиночной гломерулы (сегментированная) поражены склерозом сосудистого столба. Он представляет 40% нефротических синдромов взрослой белой расы и 60% черной расы и 20% ребенка. В качестве частотности он преодолевает мембранные формы, становясь наиболее частой причиной недиабетического нефротического синдрома (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Может быть первичным или вторичным по отношению к ВИЧ-инфекции или обструктивному апноэ во сне, ожирению, употреблению героина, рефлексу мочевого пузыря и т.д. (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Несмотря на доброкачественный внешний вид, прогноз достаточно суров, учитывая частоту развития почечной недостаточности и сопротивляемость кортизону. Спонтанные ремиссии встречаются редко и трудно поддаются лечению (Rovin, Current Therapy 2004). Если не лечить, 30-60% испытывает почечную недостаточность в течение 5 лет (Pankewycz, Current Therapy 2003). Через 6-8 лет у пациентов развивается почечная недостаточность, через 2-3 года - массивная протеинурия (>14 г/сутки). При отсутствии противопоказаний и фильтрации 80% теоретиков, в частности, при ухудшении функции почек или существенном нефротическом синдроме, шорциксы следует назначать не менее 6 месяцев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005), начиная с 1 мг/кг в день в течение 8 недель с последующим постепенным снижением доз. У детей эмпирическая терапия преднизоном 60 мг/м2 перорально проводится в течение 4-6 недель (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Результаты положительные, 25% имеют полную ремиссию через 3-4 месяца и 25% частичную ремиссию (Kellerman, Current Therapy 2003). У взрослых показатели хуже, чем у детей. В случаях, которые ответили, но показывают повторение в течение 6 месяцев с момента приостановления, указывается повторение цикла в течение 6 месяцев. Если в течение 4-6 месяцев не было ответа на кортизон или они противопоказаны, циклоспорин (см. главу 13) указывается в дозах 3-5 мг/кг/сутки, разделенных на 3 приема в течение 4-6 месяцев (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011), с положительными ответами в 50-75% случаев. Некоторые авторы сообщают о хронической ремиссии, когда циклоспо-рина продолжалась не менее 12 месяцев, до начала испытания (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011) Иммунодепрессанты (см. главу 13), такие как Такролимус, Циклофосфамид или Хлорамбусил, получают ответ в 50% случаев (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005) и считаются таковыми в третьих случаях. Другие применяемые методы лечения, такие как алкилирующие вещества, плазмаферез и ритуксимаб, кажутся неэффективными (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). В огнеупорных случаях используется только нефропротекторная терапия (см. главу 54) (Rovin, Current Therapy 2004). Ингибиторы АПФ могут уменьшить протеинурию, но могут и усугубить почечную недостаточность. Кроме того, важное значение имеет правильное лечение гипертонии и дислипидемии, которые обычно

728

52. Гломерулопатии

сопровождают нефротический синдром, поскольку они представляют собой факторы риска сердечно-сосудистой системы (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011).

Месангальский пролиферативный гломерулонефрит и нефропатия Ig A (болезнь Бергера)

Для подробного изучения Donadio, NEJM 347, 738; 2002 Иммунофлюоресценция наблюдается на различных картинках: отложения IgM или IgG или C3 в мезонтии, но если мезангальные отложения IgA разделяют C3 и фибриноген, но не из ранних фракций дополнения, поражение классифицируется как нефропатия по IgA или Cattran’s 2007. Это одна из наиболее распространенных примитивных форм и представляет собой наиболее частую недиабетическую гломерулопатию (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Может быть связан с циррозом печени, целиакией и ВИЧ и цитомегаловирусными инфекциями (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это одна из основных причин почечной недостаточности, которая развивается у 20-30% пациентов в течение 10 лет и 30-50% в течение 20 лет (Rovin, Current Therapy 2004). Эффективной специфической терапии не существует, а в случаях с лучшим прогнозом (протеинурия < 1 г/день) достаточно нефропротективной терапии (см. главу 54) и тщательного наблюдения (Lum, Current Pediatric Diag. & Treatment). 2005); при протеинурии > 1 г/день прогрессирование может быть отложено при использовании кортизоники в качестве “пульсирующей терапии” (см. пункт 3), связанной с циклофосфамидом (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005) и иногда с азатиоприном (Cattran, Current Therapy 2007). Возможно, также полезны ненасыщенные жирные кислоты ω-3 1,2-3,3 г/сутки для непрекращающегося номодулирующего эффекта (Cattran, Current Therapy 2007). Сомнения относительно полезности плазмо-ферреза, иногда эффективных иммуноглобулинов проявляются в течение циклов продолжительностью 9 месяцев (Pankewycz, Current Therapy 2003). В терминальной фазе может быть произведена пересадка почки с рецидивом 30%.

Диффузный пролиферативный гломерулонефрит

Представляет собой острый нефритный синдром, основной причиной которого являются инфекции. Обычно он самоограничивается через 4-8 недель и требует только консервативной и нефропротекторной терапии (Cattran, Current Therapy 2007). Проверьте и, возможно, пролечите наличие инфекции (Cattran, Current Therapy 2007). Прогноз отличный, особенно у детей (Cattran, Current Therapy 2007).

Быстро прогрессирующий гломерулонефрит

Классифицированы по 3 типам, в антителах типа 1 к базовой мембране могут быть обнаружены антитела типа 1, тип 2 обычно постинфекционный или ассоциированный с ЭБО, тип 3 может быть обнаружен как системный васкулит. Это проявляется в виде острого нефритного синдрома. Установление ранней терапии является необходимым условием хорошего прогноза (Cattran, Current Therapy 2007). Индукцию проводит метилпреднизолон 5-15 мг/кг.

52. Гломерулопатии

729

в течение 3 дней, а затем 1 мг/кг/сутки, с которыми циклофосфамид 1,5-2,5 мг/кг/сутки может быть связан в наиболее тяжелых случаях и в случае 3-го типа, но не во 2-м (Cattran, Current Therapy 2007). В случае легочного кровотечения и положительных антибазовых мембранных антител плазмаферез полезен (Cattran, Current Therapy 2007). Другими родными являются Ритуксимаб и Микофенолат. В случаях с базальными мембранными антителами длительное лечение обычно не требуется, оно может быть прекращено через 6-9 месяцев (Cattran, Current Therapy 2007).

6. ХРОНИЧЕСКИЙ ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Существуют различные формы (фокальная, мембранная, мембранно-пролиферативная и др.), лечение обострений описанное в остром нефритном синдроме и поддержание состоит в основном из трех пунктов: zz гигиенические и санитарные меры (см. главу 54) zz симптоматическая терапия в случае декомпенсации, гипертонии и т.д. zz Патогенетическая терапия: (см. п. 5) еще не ясно, насколько эффективными могут быть кортикостероиды, иммунодепрессанты, антикоагулянты и антиагреганты. zz Нефротический синдром часто присутствует. 15% через 5 лет и 20% через 10 лет впадают в хроническую почечную недостаточность.

ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Он делится на преренальный (30-60%), почечный и постренальный (1-10%). Критерии ранней диагностики: Клинические увеличение нормального значения креатинеаспекты 53.0.1 мии в три раза или увеличение на 0,5 мг/дл за один или несколько дней, уменьшение фильтрата почек до 0,3 мл/кг/ч или анурии. не менее 24 часов (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012) (Weisbord, Current Therapy 2008). У госпитализированных пациентов, в частноNHS сти, после торакокардиальной хирургии, даже http://com4pub.com/ qr/?id=358 небольшой рост (0,1-0,2 мг/дл) приводит к увеличению смертности на 30 дней (Weisbord, Current Therapy 2008). Напомним, под олигурией мы подразумеваем диурез < 400 мл/сутки и анурию < 50 мл/сутки (Weisbord, Current Therapy 2008). Таблица 53.0.1

Острая почечная недостаточность (Weisbord, Current Therapy 2008) БУН/ креатинин

На для мочи (мЭк/л)

ФЕНА

анализ мочи

Предземляющий

>20:1

<20

<1%

Почечный трубчатый некроз проницательный

10:1

>40

>2%

>20

>1%

Удельный вес >1.015 гиалиновые или нормальные цилиндры Удельный вес ≈ 1,010 коричневые цилиндры, клетки эпителиальные Гематурия и ГБ

<20

<1%

ГР

острый интерстициальный нефрит острый гломерулонефрит внутритрубная непроходимость острый сосудистый синдром После перерыва

переменная переменная Bence - Proteinuria Джонс или Кристаллурия >20 переменная Гематурия >20:1

>20

переменная переменная

иной

Мочевина мочи <35% Мочевина мочи >50% эозинофилия

моноклональные парапротеины Увеличение ЛДГ и инфаркт почек колебание мочеиспускания

Это, безусловно, самое важное (Alam, Current Therapy 2005), поскольку смертность, в случаях, требующих диализа, составляет 30-70% и статистика мало изменилась за последние 20 лет (Lewis, Current Therapy 2004) (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). В 75% случаев это связано с острым трубчатым некрозом, затем лечат гемолитические реакции (например, посттрансфузию, см. п. 14 главы 91), обструкции мочеточников, обезвоживание у заранее назначенных пациентов. Аккуратно применять нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные, ингибиторы АПФ, аминогликозиды, цисплатин, циклоспорин, амфотерицин, такролимус, ацикловир, индинавир и т.д.), которые вызывают 25-30% острой почечной недостаточности. В случае

732

53. Острая почечная недостаточность

рабдомиолиза, гидратации, щелочи мочи, коррекции сравнительного синдрома и поддержания диуреза >300 мл/ч рекомендуются (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). Внимание к гидратации пациента при нетравматическом рабдомиолизе: после судорог, кокаина, алкоголизма, экстремальных упражнений, теплового удара, инфекций с нарушением обмена веществ и т. д. (Paller, Current Therapy 2003). Лечение лизиса рака (см. главу 17 п. 3). Избегайте гипотензивных состояний и в случае длительной гипотонии, в дополнение к противошоковому лечению, проверяйте количество мочи с помощью катетера для мочевого пузыря; если диурез падает ниже 0,5 мл / кг / ч, то рекомендуется использовать диуретики (см. главу 9), в частности фуросемид, начиная с 1 флакона (20 мг) внутривенно, увеличивая до доз 1 мг / Кг / ч при перфузии (Paller, Current Therapy 2003). Эти дозировки могут преобразовать раннюю анурическую ИРА в более легко управляемую полиуриновую форму и, возможно, с лучшим прогнозом (Lewis, Current Therapy 2004). По мнению некоторых авторов, применение мочегонных средств показано только в случае переизбытка воды, такой как сердечная недостаточность и заболевания печени: нет доказательств того, что использование фуросемида, маннитола и допамина в малых дозах (например, 3-5 γ/Kg/мин) улучшает результаты (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012) (Paller, Current Therapy 2003). Дофамин (см. гл. 6 п. 1) при “почечной дозе”, несмотря на широкое применение, не продемонстрировал повышенной выживаемости и поэтому на сегодняшний день не играет роли при острой почечной недостаточности, а также при Фенолдопаме (см. главу 32) (Weisbord, Current Therapy 2008). Использование блокаторов кальциевых каналов и натрийретического предсердного пептида также не оказалось полезным (Paller, Current Therapy 2003). В случае применения маннитола начинайте с 30-50 мл и продолжайте употребление. Если используется маннитол, начните с 30-50 мл и продолжайте инфузия, только если получен ответ, учитывая, что неудачное введение 250-500 мл перегружает кровообращение и может вызвать сердечную недостаточность. Практика экстракорпорального диализа, даже до установления IRA, в случае синдрома раздавливания, синдрома реваскуляризации, разрыва аневризм брюшной аорты (сразу после восстановительной операции), отравления нефротоксичными препаратами, отравления металлами типа ртути и мышьяк. Полезной формулой в дифференциальной диагностике между преренальной и почечной острой почечной недостаточностью является расчет фракционной экскреции натрия (FeNa): FeNa =

Креатинин в мочевой системе x креатинин в сыворотке крови Сыворотка Na x креатинин для мочи

x 100

Натрий выражается в мг-экв / л, а креатинин в мг / 100 мл. Если значение FeNa <1, тубулярная функция хорошая, и пациент, Таблица 53.1.1 Причины

Осадок

отстой.

Моча Na PS

Соотношение мочи и плазмы Осм. Создание мочевины.

Обезвоживание Нет. > 500 1020 < 20 > 1,1 ИРА GR и цилиндр < 350 < 1010 40 < 1,1

> 14 < 14

> 40 < 20

53. Острая почечная недостаточность

733

вероятно, обезвожен, если он> 1, это, вероятно, тубулярный некроз (Weisbord, Current Therapy 2008). Другие полезные данные в диагнозе показаны в следующей таблице: В первом случае недостающий объем должен быть немедленно восстановлен, во втором случае, однако, прием жидкости может привести к отеку легких. Смертность от острой почечной недостаточности составляет 50-70% у хирургических пациентов, 20-50% у медицинских пациентов (Alam, Current Therapy 2005). Диализ требуется в 85% случаев в оликурической и 30% в полимочевине. При полном отсутствии функции почек креатинемия увеличивается на 1-2 мг/дл/сутки. Следует помнить, что некоторые препараты могут усиливать креатинемию независимо от функции почек, например, циметидин и триметоприм, препятствующие выведению креатинина и рабдомиолиза из труб.

2. АНУРИЧЕСКАЯ ФАЗА Лечение

Постельный режим. Исследования и возможное устранение причин. Количество жидкостей для введения (которая должна быть с низким содержанием натрия) рассчитывается следующим образом: 400-600 мл при perspiratio insensibilis пота (если у пациента нет температуры, ожогов и не пользуется автоматическим респиратором) + 100 мл / температура выше 37º/24ч + потери мочи и фекалий. Ежедневная проверка веса. zz Достаточное количество потребляемой пищи. Если необходимо, прибегают к парентеральному кормлению или кормлению с низким содержанием натрия через назогастральный зонд (ограничение воды часто создает серьезные проблемы) 3000 ккал с 0,8 г белка/кг/сутки или 1-1,5 г/кг/сутки в случае диализа. Другие предлагают более высокие дозы. Диета будет богата сахарами, жирами (20-40% калорий) и витаминами. Надлежащее питание замедляет катаболизм белков и снижает склонность к увеличению содержания калия, аммиака и т.д. Особое внимание уделяется приему калия (<60 мЭкв/день) и фосфата (<1 гр/день) (Weisbord, Current Therapy 2008). Незаменимые аминокислоты или α-кетоаналоги не доказали своей полезности (Hiyama, Current Therapy 2004). zz Частые проверки кислотно-щелочного баланса и электролитов, терапия любых изменений (см. главу 22), в частности гиперпассемии. В случае гиперпотассемии (см. п. 2 главы 22), введите инсулин и декстрозу, бикарбонатные настойки или ингаляции сальбутамола или все три; если К>7 ммоль и имеются признаки гиперкалиемии ЭКГ, введите 10% глюконата кальция 10 мл внутривенно (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). zz Профилактическое применение антибиотиков не указано. В случае инфекции антибиотики следует применять в дозах, пропорциональных функции почек (см. главу 19). zz H2 для снижения заболеваемости язвами желудка (см. гл. 41). zz zz zz

Осложнения

В случае конвульсий следует использовать дифенилгидантоин (избегая применения противосудорожных препаратов, выделение которых связано с функцией почек) или диазепам в качестве альтернативы. Проверьте содержание кальция и, при необходимости, используйте диализ при подозрении на гипергидратацию.

734

53. Острая почечная недостаточность

В случае анемии, как правило, хорошо переносимой, переливание крови проводится только при наличии определенных показаний (кровотечение, ангина и гиповолемия). По возможности рекомендуется использовать промытые эритроциты, чтобы не исключать возможности успешной пересадки почек. В случае частого гемодиализа применять железо и фолиевую кислоту. zz Дисфункция тромбоцитов: обычно корректируется диализом. Полезен в отдельных случаях десмопрессин внутривенно 0,3 мкг/ кг (см. п. 5 главы 68) или конъюгаты эстрогенов Premarin 0,6 мг/ кг/сутки в течение 5 дней (Weisbord, Current Therapy 2008). zz В случае гипертонии см. главу 32. zz В случае сердечной недостаточности вводятся дополнительные гидросолевые ограничения и цифровые дозировки с различной степенью почечной функции (см. главу 8); необходим частый электролитический контроль; мочегонные средства обычно неэффективны и часто необходим диализ. zz В случае изменения кислотно-щелочного баланса см. главу 23. Не забывайте о риске переизбыька воды, которая часто требует диализа. Кислоту следует лечить при pH < 7,2 и бикарбонатах < 12 мЭкв/л; алкалоз - при pH > 35 мЭкв/л. zz При электролитических изменениях (гиперпотассемия, гипонатриемия, гипокальциемия и гиперфосфатемия) см. главу 22, гиперурикемия см. главу 71, однако обычно гиперурикемия не лечится, если это не является причиной нефропатии; гипокальциемия лечится только при < 7 мЭк/л и гиперагнемия только если > 4 мЭквемии. zz В случае перегрузки воды, если нет реакции на мочегонные средства, но хорошая работа кишечника, можно применять введение оса сорбита (порошки в пакетиках Сорбиланда 5 г) при 70%, в дозе 2 мл/кг. При появлении рвоты назначаются противорвотные средства, и через 45 минут прием возобновляется. Если рвота не проходит, 20% сорбита на клизму можно ввести в дозе 5-10 мл/кг. zz

Таблица 53.2.1 Показания к диализу при острой почечной недостаточности (Bellomo Lantet 380, 756; 2012) анурия более 6 часов. тяжелая олигурия (общий диурез <200 мл за 12 часов) гиперкалиемия (К>6,5 ммкм) тяжелый метаболический ацидоз (pH<7,2, несмотря на нормокапнию) объемная перегрузка (особенно в случае, если отек легких не реагирует на терапию). XX гиперазотемия >30 ммоль/л (>84 мг/дл) или гиперкреатинемия >300 мкмоль/л (>3,5 мг/дл) XX клинические осложнения гиперуремии (энцефалопатия, перикардит, невропатия) XX XX XX XX XX

Таблица 53.2.2

Характеристики перитонеального диализа

XX Проще, чем экстракорпоральный диализ. XX Диализ веществ составляет 1/3-1/6 по сравнению с экстракорпоральным диализом, но, сохраняясь дольше, может иметь такую же эффективность. XX Его нельзя использовать при недиагностированных болях в животе, массивных перитонеальных спаях и непосредственно после некоторых абдоминальных операций. XX Это предпочтительнее у пациентов, которые не рекомендованы для антикоагулянтной терапии или у пациентов с сердечной недостаточностью. XX Она может быть неэффективной при наличии выраженного гиперкатаболизма или наркотического опьянения.

53. Острая почечная недостаточность

735

Если пациент отказывается сотрудничать, клизму можно держать на достаточно длительное время с помощью Foley, с шариком объемом 30 мл, введенным в прямую кишку. Если нет реакции на терапию, используется диализ, который следует рассматривать не как последнюю героическую попытку, а как лечение по выбору. Явное преимущество, если у пациентов нет гипотензии, то непрерывного гемодиализа по сравнению с 3 раза в неделю гемодиализа не выявлено, а если гипергидратация является основной проблемой, то можно прибегнуть к непрерывной артериовенозной или веновенозной ультрафильтрации. zz Нерационально использовать препараты типа Ipoazotal (орнитин + цитруллин + аргинин), стимулирующие синтез мочевины.

3. ПОЛИУРЕТАНОВАЯ ФАЗА Тщательно проверьте показатели утечек мочи (которая должна быть немедленно восполнена из-за риска гиповолемического шока) и электролита плазмы крови. Избегайте гипергидратации, а также гипогидратации. Гипосодемия может лечиться физиологическими растворами, хлоридом натрия и бикарбонатом натрия, когда пациент в состоянии нормально питаться, натрий будет вводиться перорально. Проверяет гипокалиемию, особенно если используется цифровая терапия. Я помню, что 20% смертей происходят на этой стадии. Ограничение белка следует поддерживать до нормализации азотемии. Острая почечная недостаточность (не олигурическая) Он составляет около 20% почечной недостаточности; для ранней диагностики, которая часто трудно выявить, будет полезным удельный вес мочи (низкий и фиксированный), соотношение мочевины к плазме крови (< 13) и натрия в моче (> 25 мкв/л). Терапия следует уже сказанному, особенно в отношении гидроэлектролитических изменений.

4. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ Синдром опухолевого лизиса. (см. главу 17, п. 3) Контраст-индуцированная нефропатия По возможности избегайте ненужных контрастирующих веществ, но если обследование неизбежно, то у пациентов с повышенным риском, таких как сердечная недостаточность, диабетик, с уменьшенным объемом крови и хронической дисфункцией почек, профилактика является полезной (см. таблицу 53.4.1). Таблица 53.4.1

Профилактика контраст-индуцированной нефропатии (Weisbord, Current Therapy 2008)

XX Применять изотонические растворы NaCl или NaHCO3 1 мл/кг/ч с 12 ч до 12 ч после. XX Минимизировать дозу контрастного вещества XX Используйте малоконтрастные вещества или с низкой изоосмолярность, например, йодиксанол Визипак. XX Прекратить прием препарата за 24-48 часов до введения НПВП / ингибиторов ЦОГ-2, диуретиков и метформина XX Введите флуимуцил ацетилцистеина 600 мг/12ч 24 ч до 24 ч после. XX Мониторинг креатинина в сыворотке крови в течение 48-72 часов после процедуры. XX Маннитол, допамин, фенолдопам и др. вообще не играют никакой роли.

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Для подробного изучения Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010 Levey, Lancet 379, 165;2012 Наиболее частыми причинами являются, в США, диабет (35%), гипертония (25%) и гломерулонефрит (см. гл. 52) (10%), в мире мембраноза гломерулонефрита, вторичная инфекции, такие как малярия, шистосомоз и гепатит В (Kellerman, Current Therapy 2003). Эталонными параметрами для постановки и установления лечения и наблюдения являются клубочковый фильтрат и альбуминурия.(Levey, Lancet 379, 165; 2012). Прогноз с умеренным риском можно сделать, если фильтрованный гломеруляр (GFR=mL/мин для 1,73м2) <60 или альбуминурия ≥30, считается высоким, если GFR <45 или альбуминурия ≥300, считается очень высоким, если GFR <30 или альбуминурия >300 (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Таблица 54.0.1

Протокол обработки

Фаза I (клубочковый фильтрат > 20 мл/мин) Лечение обратимых причинных факторов: нефропатия, артериальная гипертензия, нарушения гидроэлектролита, приостановка нефротоксических лекарств, лечение системных или почечных инфекций, сердечная недостаточность, обструкция мочевых путей. Предотвратить гиперпаратиреоз. Фаза II (клубочковый фильтрат 5-20 мл / мин) Как указано выше, большее ограничение белков возможно с использованием селективных аминокислот или кетокислот, витамина D и фосфорных связующих. Уменьшите потребление воды, натрия, калия и лечите ацидоз Фаза III (клубочковый фильтрат 5-20 мл / мин) Диализ или трансплантация, продолжение приема витамина D и фосфорных связующих, мониторинг артериального давления.

Нефропротекторная терапия имеет основополагающее значение (Gehr, Current Therapy 2005). Таблица 54.0.2.

Нефропротекторная терапия

XX Лечить гипертонию, поддерживая значения <130/85 мм рт. Ст. Или <120/75 мм рт. Ст., Если они связаны с протеинурией> 1 г / день или при диабете. Лечение клубочковой гипертонии ингибиторами АПФ и / или БРА (см. Главу 32) XX Малосолевая диета XX уменьшить потребление белка XX Избегайте НПВП (см. Главу 3) XX Останови дым XX Диуретики при перегрузке объема XX Антигиперлипидемия при нефротическом синдроме XX Лечить диабет, ожирение и любые связанные с ним гиперлипемии.

1) Прежде всего, имейте в виду лечение острых заболеваний, которые могут усугубить IRC. XX гидроэлектролитические изменения (обезвоживание, гиповолемия, гипосодиаемия, гиперлиемия и гипокалиемия) XX Гипертония: присутствует у 80% пациентов с отфильтрованной < 30 мл/м3 XX Диабет XX Гемодинамический дисбаланс и сильная гипертензия XX Почечные или системные инфекции

738

54. Хроническая постхроническая п очечная

Лекарства или нефротоксичные вещества (метформин, аллопуринол, НПВП, аминогликозиды и др.). XX Контрастные вещества, если их невозможно избежать, перед применением увлажняют пациента и/или бикарбонат ± N-ацетилцистеин (Levey, Lancet 379, 165; 2012). XX Обструктивная уропатия и нефролитиаз XX нефроваскулярное тромбоэмболическое заболевание XX Загрязнение, который ухудшает работу почек. XX

2) Диета. Рекомендуется 30-35 кал/кг/день. Гипопротеиновый рацион питания (0,6 г/кг/день), начиная с начальных стадий (клиренс 70 мл/мин), может замедлить развитие болезни, но имеет лишь небольшой эффект, тогда как высокое поступление белков усугубляет болезнь (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Другие рекомендуют 0,6-1 г/кг/сутки, которые легче поддаются лечению (Kraut, Current Therapy 2015). Полезность незаменимых аминокислот α-кетокислот в недиалитической консервативной терапии не подтверждена (Hiyama, Current Therapy 2004). Гипопротеиновый рацион питания у очень пациентов с запущенной формой может снизить уровень азотемии, выработку кислот, калий, фосфатов и симптомов уремии (Kraut, Current Therapy 2015). Будет необходимо заменить любые потери белка из-за протеинурии или перитонеального диализа (20 г / 24 часа) или гемодиализа (12 г / 6 часов). Применять мультивитамины, особенно у диализованных пациентов. Если концентрация гидроксидов 25 Vit D падает <30 нг/мл при использовании клеевой пряжи <60 мл/мин, полезны добавки эргокальциферола (Kraut, Current Therapy 2015). Что касается натрия, то необходимо учитывать натрийуретические способности отдельного пациента в то время; Сиориоративные фазы могут предшествовать или следовать за фазами дезэкспертов натрия. Вводимое количество должно быть максимально допустимым для поддержания объема внеклеточных жидкостей. В большинстве случаев дозволено употребление 4-6 г соли (обычное питание без добавления соли). Калий должен быть ограничен до < 40 мЭкв/диапазон, если фильтрованный составляет < 20%. Калий увеличивается, если фильтрат уменьшается <10 мл / мин. (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Лечение гиперфосфатемии (см. ниже). Способность пациента удалять воду на уровне почек также должна приниматься во внимание при употреблении воды. Во многих случаях 3 литра в день можно вводить для мочеиспускания 2-2,5 литра в день (при этих значениях наблюдается максимальный клиренс мочевины и допускается выделение осмотической нагрузки в среднем рационе, даже при дефиците мочеиспускания); всегда помните об опасности переизбытка воды или обезвоживания. Общее количество жидкости, которое пациенту необходимо принимать, должно распределяться в течение 24 часов, чтобы избежать обезвоживания в ночное время (из-за ноктурии) и, следовательно, появления утром таких расстройств, как тошнота и рвота (“морская болезнь”). Сахар и жиры могут заменить белки для предотвращения развития гиперкатаболизма из-за недостатка белка. Алкоголь, будучи аназотизированным элементом и богатым калориями, имеет фундаментальные требования к питанию уремиком, вино и пиво могут стимулировать аппетит.

54. Хроническая постхроническая п очечная Таблица 54.0.3RC

739

Протокол лечения

Безопасность Лечение Белковое Кальций Фосфор мг/ Гиперхолесте- Коррекция мл/мин гипертонии вещество г/день сутки ринемическая белка г/кг/день терапия 50-80 25-50 5-25 Диализ

Да Да Да Да

1-1,2 0,8-1 0,6 1,2-1,4

0,5-1,8 1-1,4 1,2-1,5 1,2-1,8

< 900 700-900 < 700 –

Если Колеста Если это ролло > 6,5/L выше, чем ммоль или 3 г / день 250 мг/ 100 мл

3) Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB) Ингибиторы АПФ снижают протеинурию как при диабетической, так и недиабетической нефропатии независимо от того, является пациент гипертоником или нет (Ebert, NEJM 354, 189; 2006). Они замедляют ухудшение функции почек, снижают смертность и количество пересадок почек (Cattran, Current Therapy 2007). Они могут усилить эффект гипоглюцемизации инсулина и пероральных гипогликемических агентов. Также полезны антагонисты рецепторов антагонистов ангиотензина II типа Irbesartan, которые вызывают меньше гиперпотассемии (Gehr, Current Therapy 2005) (см. главу 32). Они часто используются в комбинации для достижения синергетического эффекта (Cattran, Current Therapy 2007). Они могут быть связаны с увеличением содержания креатинина в сыворотке крови на гемодинамической и невозрастной основе, которое нормализуется через 2-3 месяца (Cattran, Current Therapy 2007). Особенно если это связано с калийсберегающими мочегонными средствами (Cattran, Current Therapy 2007). Важным побочным эффектом ингибиторов АПФЭ и АРБ может быть резкое снижение фильтрата и гиперкалиемии при их немедленном снижении или прекращении (Kraut, Current Therapy 2015). 4) анаболический Теоретически они могут быть полезны в борьбе с белковым катаболизмом и, следовательно, ростом азотемии, но многие авторы считают их неэффективными, если не вредными. 5) Трансплантация почек с выживаемостью органа через год в 90%, если от живого донора и 80-85%, если от мертвого. после трансплантации мониторинг риска сердечно-сосудистых заболеваний, скрининг и самообследование, предотвращение воздействия солнца, вакцинация против гриппа и пневмококковых заболеваний и направление в центр трансплантации для лечения лихорадки и контрацепции (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011) при использовании пациентом сиролимуса, такролимуса или циклоспорина (Thiruchelv, 3400, 2011). Избегайте живых вакцин, нефротоксичных препаратов, таких как НПВП, и лекарств, которые могут повлиять на работу CYP450. 6) Терапия осложнений XX Инфекции. Целевая антибиотикотерапия в дозах, пропорциональных функции почек (см. главу 19). XX Судороги см. главу 76. XX Отек диеты гипонатрия, сильные мочегонные средства и, возможно, диализ. XX Гипертония см. главу 32. 80% пациентов с хронической почечной недостаточностью страдают гипертонической болезнью. Что касается хронической терапии, мы проводим различие между тремя типами пациентов: XX A: с клубочковым фильтратом> 25 мл / мин.

740

54. Хроническая постхроническая п очечная

B: клубочковый фильтрат от 5 до 25 мл / мин С: диализ пациентов. Наиболее полезными препаратами для снижения прогрессии являются ингибиторы АПФА и АРБ (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Оптимальные значения давления составляют < 130/80 мм рт.ст. или при диабете < 120/80 мм рт.ст. или < 125/75 мм рт.ст. при протеинурии > 1 г/день (Cattran, Current Therapy 2007). Также могут применяться мочегонные средства, блокировщики кальциевых каналов, сосудорасширители, такие как Идралазин и Миноксидил. β-блокаторы и ингибиторы АПФ не рекомендуются при наличии стенозов почек. В группе А пациенты сначала применяют мочегонное средство на основе тиазида, к которому при необходимости можно добавить нифедипин и амлодипин или блок β. Если реакция неудовлетворителен, это может быть связано с гидралазином и, в наиболее устойчивых случаях, с Миноксидилом. У пациентов группы В сильное мочегонное средство, такое как фуросемид, сначала ассоциируется с нифедипином и амлодипином или β-блокаторами. В случаях, когда вы плохо реагируете, у вас будет ассоциироваться идралазин. Также в этой группе, в устойчивых случаях, может быть использован Миноксидил. У пациентов группы С адекватный контроль давления может в некоторых случаях позволить приостановить диализ. Он начинается с β-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов, которые могут быть связаны с гидралазином. Устойчивые формы также будут обработаны Миноксидилом. XX Сердечная недостаточность. Ограничение потребления соли и воды, диуретики (фуросемид и металазон дают хорошие результаты до тех пор, пока фильтр не станет менее 10 мл / мин), ингибиторы АПФ и дигитал в дозах, пропорциональных почечной функции (см. Главу 8). XX Зуд. Проклорперазин капсулы 5 мг / 6 ч и / или лидокаин ксилокаин (200 мг во время гемодиализа) и / или воздействие солнца (UVB), фототерапия, использование активированного угля 6 г / день; Ондансетрон и налтрексон (Moses, Current Therapy 2012) не эффективны. Контроль гиперфосфатемии полезен. XX Остеодистрофия (см. гл. 73). Гиперфосфатемия (см. Главу 22, п. 10) сопровождается гипокальциемией и низким уровнем витамина D, что без лечения приводит к гиперпаратиреозу, затем к остеопении и переломам (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Когда продукт кальцемии (в мэкв / л) для фосфора и (в мэкв / л)> 60-70, метастатические обызвествления тканей часты (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Первым выбором являются фосфатные связующие на основе кальция, такие как карбонат или ацетат кальция, начальная доза 200 мг элементарного кальция на прием пищи, рекомендуются в комбинации антациды, снижающие абсорбцию карбоната (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sevelamer Renvela таблетки 800 мг (см. гл. 22 п. 10) и Lanthanum Foznol таблетки перспективны, но нет никаких признаков превосходства, более дороги и не указаны в качестве начальной терапии, поэтому не являются предпочтительными (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Вяжущие вещества магния зарезервированы для отдельных случаев вследствие побочных эффектов (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). XX XX

54. Хроническая постхроническая п очечная

741

Calcitriol Rocaltrol капсулы 0,25-0,50 г, является активным метаболитом витамина D3, вводимого перорально. Хорошо начинать с малых доз, а затем увеличивать их. Начните с 0,25 γ/сутки и если через 2-4 недели реакции нет, то каждые 2-4 недели он увеличивается на 0,25 γ/сутки. Обычная доза 0,5 γ/сутки. Препарат вызывает увеличение всасывания кальция и фосфора в кишечник, корректирует гипокальциемию, уменьшает боли в костях. Особенно в первый месяц проверяйте кальциемию и фосфорозию каждые 4 дня. Не следует вводить до тех пор, пока фосфор не станет> 5 мг-экв / л. Побочные эффекты: астения, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, боли в костях и мышцах, гипервитаминоз D. XX Гиперпаратиреоз (см. гл. 68 п. 13). Обычно появляется при снижении фильтрата ниже 20-25 мл/мин. Происходит увеличение количества фосфатов за счет уменьшения выделения и увеличения количества фосфата кальция, осажденного в тканях. В сочетании с уменьшением выработки витамина D, это уменьшает образование извести при вторичном гиперпаратиреозе (Kellerman, Current Therapy 2003). Для его терапии и последующего лечения фиброзы остеита обычно достаточно низкое содержание фосфатов, увеличение потребления кальция и витамина D, но в устойчивых случаях следует рассматривать как частичную паратиреоидэктомию (Davies, Current Therapy 2003). Очевидно, что цинакалцет мимпара таблетка 30-60-90 мг, который у диализованных пациентов в дозах 30-180 мг/сутки нормализует уровень паратиреоза (< 150 мг/мл) (Kraut, Current Therapy 2015). Таблица 54.0.4

Показания к паратиреоидэктомии

1) Гиперкальциемия, устойчивая к терапии 2) Зуд устойчивый к терапии и диализу 3) Кальцификация мягких тканей 4) Переломы боли и костей 5) Ишемический некроз кожи. XX Кислота (см. главу 23) обычно появляется, когда фильтрат падает <20-25 мл / мин (Kellerman, Current Therapy 2003) и вызвано снижением выработки аммиака в проксимальной трубке, что препятствует выделению водорода в дистальной трубке (Kellerman, Current Therapy 2003). Применение карбоната или ацетата кальция может быть полезным не только для лечения остеодистрофии, но и для борьбы с ацидозом (Bleyer, Current Therapy 2004). Их следует принимать рано во время еды, чтобы уменьшить абсорбцию фосфатов и противодействовать ацидозу, оставляя бикарбонат для рефрактерных случаев.(Bleyer, Current Therapy 2004). Бикарбонат вводится перорально, 0,5-1 мЭкв/сутки, поддерживая стоимость бикарбонатов > 20 мЭкв/л. Обычно производство кислоты составляет 1 мЭк/кг/сутки, и половина этого объема приходится на аммиак. Пациенту, страдающему ацидозом, потребуется около 35 мкв/день бикарбоната перорально (Kellerman, Current Therapy 2003). Кислота оказывает негативное влияние на кальциевый обмен и замедляет рост детей (Bleyer, Current Therapy 2004). Избегайте цитрата натрия, который превращается в бикарбонат в печени, поскольку он значительно увеличивает всасывание алюминия в кишечник, способствуя токсичности (Gehr, Current Therapy 2005). Ограничение потребления белка и фосфатов.

742

54. Хроническая постхроническая п очечная

XX Анемия обычно возникает при снижении фильтрата ниже 60 мл/мин (Kraut, Current Therapy 2015) и связана с сокращением периода полураспада эритроцитов и уменьшением выработки эритропоэтина почкой при снижении выработки эритроцитов (Kraut, Current Therapy 2015). Исключить кишечные потери или дефицит железа или витамина В12 или фолиевой кислоты (Bleyer, Current Therapy 2004). Фолиевая кислота и пиридоксин могут быть полезны у пациентов на диализе. Железо эффективно только в случае дефицита железа; начать пероральную терапию, если в течение 3 месяцев не удается ответить или если вы не переносите пероральную терапию, вы сможете назначить терапию железом, внутривенно. В случае гемодиализа проводить военную терапию непосредственно (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Гемотрансфузии только при гематокрите < 20% или если анемия является симптоматической, потому что они угнетают костный мозг. Когда-то считалось, что переливание крови может поставить под угрозу будущую трансплантацию, сегодня стало очевидно, что это не так, хотя, по мнению некоторых, они повышают ее выживаемость. Лечение эритропоэтином рекомендуется, если Htc составляет < 30%; цель заключается в поддержании Hb в пределах 10-12 г/дл (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Было доказано, что более высокая порог гемоглобина опасна для повышенного артериального давления, риска тромбоцитов и тромбоцитов (The Med. Letter 1260; 2007). Доступный эритропоэтин из рекомбинантной ДНК Эпоэтин α Abseamed флакон внутримышечно или подкожно, доза 50-100 U/ Kg 3 раза/нед увеличение дозы на 25 U/Kg, если гематокрит не увеличится на 5-6 пунктов за 4 недели; содержание 75 U/нед. Продукт должен храниться при температуре от 2 до 8 ° C. Побочные эффекты: гипертония (25% случаев), головная боль, усиление сосудистых явлений, гриппоподобные симптомы, гиперкалиемия, редко судороги. Описанные случаи специфической аплазии красной серии у пациентов с почечной недостаточностью, получавших эритропоэтин подкожно, поэтому считаются противопоказанием, поэтому нужно вводить внутривенно. Это не вызывает изменений функции почек. Показатель Htc увеличивается с 22 до 35% за 12 недель у 95% пациентов с резким снижением потребности в переливании крови. Улучшает работу сердца и снижает желудочковую массу. Добавки железа необходимы, если содержание ферритина <100 γ / мл и насыщение трансферрина <20-30% (Kraut, Current Therapy 2015). Во время терапии эритропоэтином военная терапия наиболее эффективна при внутривенном введении (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Проверяйте эффективность терапии каждые 1-3 месяца. Также доступен эпэтин β Неорекормон флакон внутривенно 500-1000-2000-4000-5000-6000-1000000. Последовательность и эффективность аминокислот равны эпетину a, но с различным гликозилированием. Дарбепоэтин α Nespo флакон внутривенно или подкожно 10-20-2030-40-40-50-60-80-80-150 γ (белок, стимулирующий эритропоэз) - это новая молекула с более длительным периодом полураспада, которую также можно принимать каждые 3-4 недели (Kraut, Current Therapy 2015). Дозировка: начните с 0,45 γ/Kg/нед внутривенно или подкожно, затем уменьшите дозировку, распределив ее по участкам. Столь же эффективен, как и эпетин α, но более удобен в применении (The Med. Letter 1120; 2002).

54. Хроническая постхроническая п очечная

743

Исследуемый CERA (непрерывный активатор эритропоэтического рецептора), эритропоэтин, модифицированный с периодом полураспада в 2-3 раза больше Дарбепоэтина α (MacDougall, Lancet 368, 947; 2006). XX Изменения в коагуляции. Обычно из-за дефицита тромбоцитов и различных факторов свертывания их лечат дефицитными факторами. Хорошие результаты были получены при использовании десмопрессина 0,3 γ/Kg в 100 мл в течение 30 минут (см. гл. 49 п. 4), который временно снижает (4ч) склонность к кровотечению и полезен при подготовке к биопсии или операции (Morrison, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Показания к терапии имеются только в симптоматических случаях. Также предлагается применение эстрогена за 5 дней до операции. В случае нефротического синдрома (см. главу 52) может возникнуть гиперкоагулятивное состояние, которое необходимо лечить особенно во время длительных поездок на автомобиле или самолете (см. главу 33 п. 9). XX Гиперурикемия (см. главу 71). Лечение показано только в том случае, если симптоматические симптомы или мочеиспускание > 11 мг/100 мл аллопуринола могут быть нефротоксичными из-за наличия аллергического механизма. Мочегонные средства увеличивают резорбцию в проксимальной канальце и усиливают мочеиспускание (Bleyer, Current Therapy 2004). XX Гиперлипемия (часто встречается при нефротических синдромах). У пациентов, не страдающих диабетом, но не получающих лечения гиперхолестеринемией или гипертриглицеридемией, частота потери функции почек в два раза выше, чем у пациентов с нормальной липемией. Контроль холестерина и липидов может снизить прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, что является наиболее смертельным осложнением при хронической почечной недостаточности (Kraut, Current Therapy 2015). Ингибиторы редуктазы HMG-CoA являются предпочтительными (см. главу 69), хотя они не снижают долгосрочную смертность, вероятно, из-за аритмии или декомпенсации (Levey, Lancet 379, 165; 2012). FDA одобрило ассоциацию Ezetimibe + Simvastatin для профилактики основных сердечно-сосудистых событий, но не в случае гемодиализа (The Med. Letter 1381; 2012). XX Рвота. Хлорпромазин (см. гл. 47 п. 2) 15-25 мг перорально или 10-20 мг им или метоклопрамидом. XX Электролитические изменения (см. главу 22). При снижении фильтрата гломерата гломерат < 20 мл/мин увеличивает фосфатемия, в то время как < 10 мл/мин также увеличивает содержание калия. Натрий: может потребоваться замена натрия, потерянного в моче, на поваренную соль или бикарбонат натрия в равных долях, по 1-2 грамма во время еды. Потеря веса и уменьшение объема мочи могут указывать на необходимость дальнейшего добавления соли. В случае гипертонии и/ или отеков необходимо уменьшить потребление натрия. Калий: при гиперпотассемии (происходит при снижении фильтрации гломерата < 20 мл/мин) или гипокалиемии см. главу 22 пп. 1-2. Фосфор: Фосфатемия может быть снижена и вторичный гиперпаратиреоз может быть улучшен (см. выше). Целью является фосфатемия < 5 мг/дл (Kraut, Current Therapy 2015). Может вызвать остеомаляцию и неврологические осложнения (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005).

744

54. Хроническая постхроническая п очечная

Кальций: в случае гиперкальциемии см. главу 22 п. 6. В случае, если перечисленные выше устройства неэффективны, будет использоваться диализ или трансплантация почек, которые выживают в течение 1-5 лет 93% и 70%, если от живого донора, в противном случае 88% и 58%. Таблица 54.0.5

Показания к диализу при хронической почечной недостаточности

XX Клубочковая фильтрация <10 мл / мин, особенно если она связана с гипертонией или диабетом (некоторые авторы рекомендуют более раннее начало <15 мл / мин) XX Электролитические изменения или ацидоз не поддаются лечению медикаментозной терапией XX Сердечная недостаточность, уремический перикардит, уремическая энцефалопатия, невропатии и гипертония или ацидоз или неизлечимая гиперкалиемия. Обычно азотемия составляет> 100-150 мг / 100 мл, а креатинин> 8 мг / 100 мл (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае диабета он обычно начинается со значений креатининемии> 6 мг / 100 мл. В последние годы наблюдается тенденция к более раннему вмешательству, чем в прошлом.

Предложен хронический перитонеальный диализ с фиксированным перитонеальным катетером, который пациент может делать самостоятельно. Это хороший вариант на начальном этапе, так как он дольше сохраняет остаточную функцию почек (Bleyer, Current Therapy 2004). Метод широко используется в США (более 10 000 пациентов из 130 000 диализов), но представляет риск инфекции (Bleyer, Current Therapy 2004). Что касается употребления таких препаратов, как цитруллин, орнитин и аргинин, то все, что было сказано об острой почечной недостаточности, является обоснованным. Таблица 54.0.6

Лекарства от почечной недостаточности

Мочегонные средства: Тиазиды и хлорталидон эффективны при условии, что клиренс> 20-30 мл / мин. Фуросемид и буметамид также эффективны с клиренсом 10-15 мл / мин. Метолазон (Kraut, Current Therapy 2015) также полезен в рефрактерных случаях. Сбережения калия могут использоваться в обычных дозировках, но контроль калия должен часто проверяться. Осмотические диуретики, такие как маннит, могут быть полезны при олигурии от преренальных факторов, но они неэффективны и опасны при ХПН и острой первичной инфекции. Гипогликемические агенты: Инсулин, дозы будут пропорционально уменьшены. Не следует использовать пероральные гипогликемические средства (особенно бигуаниды и хлорпропамид). Антикоагулянты: как гепарин, так и дикумаролики не требуют снижения доз, но требуют более тщательного наблюдения за тенденцией к кровоизлияниям, характерной для этих пациентов. Гипотензивные препараты: см. главу 32. Цифровой: см. главу 8 Противоаритмические средства: Ксилокаин и хинидин не требуют изменения дозировок, но для прокаинамида необходимо уменьшить дозировку вдвое или до трети. Антигуктоз: Аллопуринол: не превышать 100 мг / 12 ч. Колхицин и пробенецид следует избегать. Индометацин: те же дозы, что и обычно. Фенилбутазона, следует избегать. Анальгетики: Аспирин не рекомендуется; предпочтительны парацетамол, пентазоцин и морфин. Антибиотики: для тех, кто выделяется с почками, он основан на креатининемии (см. главу 19). доза = стандартная доза: (пациент креатин/нормальный креатинин) Значение креатининемии нельзя использовать в случаях острой почечной недостаточности, развивающейся нефропатии, тяжелой уремии и во время диализа.

КАМНИ В ПОЧКАХ Для подробного изучения Worcester, NEJM 369, 954; 2010 The Med. Letter 1351; 2011 Риск развития камней в почках составляет 12% у мужчин и 6% у женщин (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012). После первого эпизода риск рецидивов без терапии составляет 40% через 5 лет (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012) и 75% в возрасте 20 лет (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Соответствующая терапия снижает рецидивы на 90%.

55 Клинические аспекты 55.0.1

NHS http://com4pub.com/ qr/?id=359

1. ПРОФИЛАКТИКА Обильный прием жидкостей (в частности, олигоминеральных вод с низким содержанием натрия и карбонатов) в ночное время (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ежедневный диурез должен составлять не менее 2 литров, хотя предпочтительнее 3-4 литра, на самом деле диурез в 2-3 литра в день снижает заболеваемость камнями в почках на 75% (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). zz Ранняя антибиотикотерапия в случае инфекционных осложнений. zz Диета в зависимости от характера расчетов (см. ниже). zz Избегайте препаратов, способствующих его образованию, таких как ингибиторы протеазы, такие как Индинавир (см. гл. 64 п. 13), литий или добавки кальция и витамина D (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). zz Специфическая терапия в зависимости от характера расчетов zz

Мочевая кислота

Заболеваемость 5-10% XX Диета (см. главы 71 и www.ohf.org). Ограничение доступа к мясным продуктам, включая рыбу. Избегайте шоколада, бобов, гороха, шпината, чая, кофе и вина. Допускаются: кофе без кофеина, фрукты, сыр, молоко, молочные продукты и яйца. Суточная доза: животные белки ≤ 0,8-1 г/кг/ сутки, натрий < 100 ммоль/сутки, оксалат < 100 мг/сутки, кальций 800-1000 мг/сутки (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). XX Мочеполовые щелочи могут растворять уже образовавшиеся камни. Карбонат натрия 50-100 мЭкв/сутки представляет опасность для фосфатных камней или оксалата кальция. Содержащийся в Уралит-У цитрат калия предпочтительнее при дозах 10-30 мЭкв/12ч или 4 совка в сутки. Уровень pH должен быть высоким > 6,5, но < 7, чтобы избежать выпадения фосфатов (Troxel, Current Therapy 2002). При pH 5 моча может содержать 60 мг урати/л в растворенном виде, при pH 6 она может содержать 220 мг. XX При гиперурицемии и выделении мочевой кислоты > 750 мг/ сутки у мужчин или > 600 мг/сутки у женщин или > 11 мг/сутки (Pearle, Current Therapy 2004) применяют Allopurinolo Zyloric капсулы 100 - 300 мг, порошки в пакетах 300 мг, в дозах 100-300 мг/сутки (Worcester, NEJM 363, 954; 2010);( см.гл. 71) он менее эффективен, чем подщелачивающие агенты, с которыми он может быть связан. Камни в почках могут раствориться через 3-6 месяцев

746

55. Камни в почках

терапии, после чего ее можно приостановить, если только у пациента нет подагры, опухоли, илеостомы. XX Использование рекомбинантной мочеиспускательной болезни (см. главу 71) может быть полезным в острых ситуациях, таких как синдром лизиса опухоли, но не является полезным при хронической перепроизводстве мочевой кислоты (Moe, Lancet 367, 333; 2007).

Фосфат и/или оксалат кальция

Заболеваемость 5-10% для фосфатов и 70-80% для оксалата кальция zz Эти стерильные кальциевые камни плохо растворимы и плохо реагируют на терапию, но профилактика полезна. Камни оксалата кальция могут быть моногидратами (очень твердыми и трудно поддающимися обработке) или бигидратами (Hegarty, Current Therapy 2007). В 5% случаев они вызваны гиперпаратиреозом и заживают хирургическим путем. В 50-75% случаев они связаны с идиопатической гиперкальциерией (> 250 мг/сутки у женщин, > 300 мг/сутки у мужчин и > 4 мг/кг/сутки у детей) (Nakada, Current Therapy 2003), в которой профилактика является полезной. Гипоцитратурия может быть вызвана почечным трубчатым ацидозом, экстремальными физическими нагрузками, хронической диареей и т.д. Цитраты являются мощными ингибиторами образования камней оксалата кальция, а гипоцитратурия присутствует в 40% случаев кальция. Если уровень цитратов составляет < 320 мг/сутки, полезно добавить немного лимонного сока в воду, которую вы пьете. Цитрат калия, 40-60 мЭкв/сутки, также полезен, вызывая чрезмерное выделение калия и цитратов почками (Joel, Current Therapy 2005). У пациентов с фосфатно-кальциевыми камнями контроль использования калийных щелочей осуществляется за счет повышения pH. После начала терапии необходимо контролировать уровень pH и цитрата в моче, поскольку если он не повышается и степень пересыщения ухудшается, его следует приостановить (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Гипероксалурии могут быть примитивными, от повышенного всасывания при патологии тонкого кишечника, с дефицитом всасывания жиров и желчных кислот, от чрезмерного введения, от избытка жиров и кислот, от избыточного всасывания витамина С, от недостатка витамина В6 или связанного с мальабсорбционными синдромами из-за повышенной сапонизации кальция, которая связывает меньше оксалатов кишечника, которые таким образом поглощаются в больших количествах (Hegarty, Current Therapy 2007). XX Гипероксалюры могут быть примитивными, из-за повышенной кишечной абсорбции при патологиях тонкой кишки, с дефицитом всасывания жиров и желчных кислот, из-за чрезмерного введения, из-за избытка витамина C, из-за дефицита витамина B6 или из-за увеличения синдрома мальабсорбции омыления кальция, который меньше связывает кишечные оксалаты, которые, таким образом, поглощаются в больших количествах (Hegarty, Current Therapy 2007). Сократить потребление кальция (молока и молочных продуктов) с помощью рациона питания и употребления в пищу зерновых, богатых фитиновой кислотой, которые, связываясь с кальцием, образуют нерастворимое и не усваиваемое соединение. Кальций в

747

55. Камни в почках

рационе питания не должен быть снижен на <0,4 г/сутки, иначе он увеличивает выделение оксалата почками и уменьшает выделение пирофосфата, а если он уменьшается до <0,2 г/сутки, то значительно увеличивает кишечное поглощение оксалата (Moe, Lancet 367, 333; 2007). Ограничение натрия < 100 mEq/день снижает кишечное поглощение кальция, если оно связано с ограничением животных белков, оно становится еще более эффективным, чем ограничение кальция в профилактике образования оксалатных камней (Borghi, NEJM 346, 77; 2002). Избегайте избытка витамина D и витамина С (> 1 г), которые в некоторых случаях могут быть метаболизированы в оксалат. Не рекомендуется употреблять такие продукты питания, как шоколад, шпинат, капусту, помидоры, горох, ревень, спаржу, чай, апельсин, лимонад, некоторые безалкогольные напитки/содовая, грейпфруты с высоким содержанием оксалатов, которые, при отсутствии кальция, остаются в ассимилируемой форме и вызывают гипероксалурию. XX Тиазиды (см. главу 9) Уменьшите содержание кальция на 50%, увеличив реабсорбцию в дистальной трубке. Гидрохлоротиазид Эсидрекс 25-50 мг/12ч, (максимальный эффект через 1-2 недели). Действует в 90% случаев. Не все авторы согласны с его использованием. В течение 5 лет эффект снижается. Гипофазный рацион питания усиливает его действие. Похоже, что индапамид имеет меньше побочных эффектов с той же эффективностью и как хлорталидон нуждается только в одном приеме в день (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Полезен для комбинирования калийных добавок и является наиболее предпочтительным видом цитрата калия (см. выше) (Moe, Lancet 367, 333; 2007). XX Фосфат калия кислотный 2-6 г/сутки. Уменьшает кишечную абсорбцию кальция и, следовательно, кальциурию. Избегайте при почечной недостаточности. Побочные эффекты: диспепсия и диарея. Если у вас понос, уменьшите дозу. Начните с небольших доз после еды. Противопоказания: язва желудка и патология кишечника. XX При избыточном поглощении кальция может помочь фосфат целлюлозы натрия Calcisorb порошки в пакетиках 5 г. Это нерастворимое синтетическое соединение заменяет натрий на кальций в кишечнике, блокируя его поглощение. Дозировка, если кальциурия составляет 300 мг / сутки, 5 г на три основных приема пищи, в противном случае 5 г на обед и ужин. После или вовремя сна неэффективны. Побочные эффекты: отрицательный баланс кальция и магния (ассоциированный 1-1,5 г/сутки), оксалурия, кишечные заболевания. 15 г содержат 25-50 мЭкв натрия. Учитывая стоимость и побочные эффекты показаны только в том случае, если тиазиды и фосфат калия неэффективны. Противопоказания: дети, беременность, первичная или вторичная гиперплазия - ратиреоз, гипомагнемия, гипокальциемия, остеопатия и гипероксалурия.

Цистин

Заболеваемость 1-2%. Цистинурия связана с аутосомно-рецессивным состоянием, которое вызывает нарушение всасывания аминокислот в кишечнике и почках, таких как цистин, орнитин, лизин и аргинин. XX Питание с низким содержанием метионина, предшественника цистина, поэтому избегайте яиц (особенно яичного белка), телятины и свинины, коровьего молока, сельди и сухофруктов.

748

55. Камни в почках

XX обильное введение воды во время еды и во время сна до получения диуреза 3 л/день и щелочи (до 2 г бикарбоната или 40 мЭкв цитрата калия) для поддержания pH мочи > 7,5. Цитрат калия также полезен, поскольку он вызывает повышенное выделение калия и цитратов почками (Hegarty, Current Therapy 2007). Это самое важное, что часто делает ненужной медицинскую терапию. Содержит цистинурию < 200 мг/л. Растворимость цистина составляет 300 мг/л при pH < 7 и 600 мг при pH > 7,8. XX Тиопронин или α-меркаптопропионильглицин Тиола таблетки 250 мг, флаконы внутримышечно внутривенно 100-250 мг. Она является предпочтительным вариантом, даже если она более эффективна в профилактике, чем в лечении. Он связывает цистин и повышает его растворимость, имеет несколько побочных эффектов и поэтому предпочтительнее d-пеницилламина, который использовался в прошлом (Joel, Current Therapy 2005). Размер порции: 0,5-1 г/сутки для поддержания концентрации цистина в моче < 300 мг/л. Показывает, является ли цистинурия > 800-1 000 мг/сутки, и неэффективна ли водная и щелочная терапия (Pearle, Current Therapy 2004). XX D Пеницилламин D-Пеницилламин D-Пеницилламин (см. главу 45 п. 1) 1,5-2 мг/сутки способен превращать цистин в растворимое вещество, но часто плохо переносится (сыпь, протеинурия, агранулоцитоз, артралгия, температура) и поэтому редко используется. Каждый грамм растворителя способен растворить 3 г цистина. XX Обычно они очень устойчивы и трудно поддаются лечению литиевой триссией (Hegarty, Current Therapy 2007).

Ксантин

Если из-за обработки аллопуринолом, приостановите его, иначе гидратируйте и щелочьте. Каптоприл (см. главу 32) 50 мг/8ч может быть полезным.

Струвит или тройной аммоний-магниевый фосфат и апатит карбоната кальция (5-10%)

XX Уменьшите потребление Mg, избегая антацидов и содержащих их слабительных веществ. Содержать фосфатурию < 500 мг/сутки с использованием диеты и гидроксида алюминия. XX Они часто встречаются у женщин с рецидивирующими инфекциями и людей с патологиями, предрасположенными к застоям мочи (Joel, Current Therapy 2005). Они образуются, по сути, в щелочной моче при инфекциях, вызываемых бактериями, продуцирующими уреазу (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia) (Joel, Current Therapy 2005). Имеет место пересыщение фосфатом кальция, аммонием и магнием, которые осаждаются в виде кристаллов струвита, с которыми часто связаны гидроксиапатит (дигидрат фосфата кальция) и карбонат кальция. Целевое лечение инфекций мочевыводящих путей является необходимым (см. главу 19). Часто все камни должны быть удалены, чтобы искоренить инфекцию. Антибиотики следует принимать в течение 6-12 месяцев. Возможное хирургическое лечение аномалий мочевыводящих путей и удаление имеющихся камней. XX Эффективным может быть использование литостатической уксусной кислоты путем блокировки бактериальной жировой кислоты. Доза: 250 мг/8ч. Побочные эффекты (20-60% случаев): флебит, тромбоэмболизм, кишечные расстройства, депрессия

749

55. Камни в почках

спинного мозга, гемолитическая анемия, головная боль, тремор, алопеция. Противопоказания: беременность и хроническая почечная недостаточность. Применение ограничено и, учитывая побочные эффекты, должно применяться только в том случае, если предыдущие терапевтические меры неэффективны, в случае рецептурных погружений или наличия фрагментов после операции или неврологических пузырей (Pearle, Current Therapy 2004).

Разное

Расчеты, вызванные такими препаратами, как ксантин или триамтерин, и совсем недавно Индинавир, применяемый у больных СПИДом (Joel, Current Therapy 2005).

2. ПОЧЕЧНАЯ КОЛИКА Постельный режим. обильное введение жидкостей перорально, парентеральным путем или при наличии рвоты: 3-4 л/день или при мочегонной терапии. Хотя доказательств этого недостаточно, представляется целесообразным обеспечить достаточную гидратацию (около 2 л/ сутки перорально), особенно в связи с приемом нефротоксичных препаратов (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). zz Спазмолитическое средство (см. главу 4). Как Buscopan, Genurin 1-2 ампула внутримышечно внутривенно, а затем из 1-2 флаконов, разведенных в капельнице в случае введения жидкостей, даже если в литературе мало доказательств (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). zz zz

Таблица 55.2.1

Показания к госпитализации (Bultitude BMJ, 345, 30; 2012)

- Диагностическая неопределенность учитывает госпитализацию для ПК старше 60 лет для возможного ДД с аневризмой брюшной полости - неспособность достичь или поддерживать адекватное обезболивание - высокая температура (> 37,5 ° C) в связи с подозрением на почечную колику или сепсис. Признаки сепсиса: лихорадка> 37 / покраснение лица; тахикардия / гипотония / боль в пояснице - почечная колика в одной почке или пересаженной почке - подозревается двусторонний обструктивный литиаз - неизбежная острая почечная недостаточность - неспособность быстро выполнить урологические тесты промежутка времени

Болеутоляющие средства (см. главу 1). НПВП будут более эффективными и более переносимыми, чем опиоиды (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Метамизол не рекомендуется из-за риска даже смертельных реакций при инъекциях. Диклофенак Вольтарен (см. главу 3) 75 мг в / м было бы предпочтительнее и эффективнее в более чем 90% случаев и рекомендуется в качестве препарата первого выбора (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Кеторолак Торадол (Hegarty, Current Therapy 2007) также очень полезен. Детидин меперидин вызывает рвоту чаще, чем другие опиоиды (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). zz Антибиотики (см. главу 19) обычно применяются только при повышенной температуре и после анализа мочи. zz Кортизоника (см. главу 13) используется некоторыми в случае клиновидных камней, чтобы уменьшить отеки матки и способствовать миграции камня. zz

750

55. Камни в почках

Разное. некоторые меры, которые иногда могут дать хорошие результаты: XX Кожная анестезия этилхлоридом по ходу мочеточника XX Горячие сидячие ванны XX иглоукалывание

Таблица 55.2.2 Исключение расчета зависит от размера и местоположения (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) габариты: 2-4 мм: 76% 5-7 мм: 60% 7-9 мм: 48% >9 мм: 25%

местоположение: проксимального отдела мочеиспускательного канала 48%. промежуточного мочеточника 60%. мочеиспускательного канала дистально 75 везико-уретральное соединение стык 79%

Препятствия, которые длятся более 4-6 недель, наносят непоправимый ущерб, и они приводят к хирургическому лечению (Vartanian, Current Therapy 2012) (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). XX Среди препаратов, предложенных для облегчения исключения из расчета, наиболее активными представляются теразосин 5-10 мг/сутки, нифедипин пролонгированный выброс 30 мг/сутки, тамсулосин омнический 0,4 мг/сутки (Vartanian, Current Therapy 2012), последний представляется наиболее эффективным (Med. Letter 1351; 2011), для расчетов <5 мм, в то время как для расчетов 5-10 мм он показал преимущество с точки зрения перемещения в дистальный тракт мочеточника , Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о побочных эффектах и использования препарата не по назначению (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).

3. ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ После того, как острая фаза будет разрешена, будет сделана попытка содействовать отказу от расчетов путем введения большого количества жидкостей, связанных со спазмолитическим действием воды; если результаты не будут получены, можно будет использовать катетеризацию мочеточника и экстракции экстракторами для расчетов малых диаметров, расположенных в нижней части мочеточника, или литотрипсии, для расчетов с диаметром более 1 см или долей клиновидной среды. Для несложных расчетов < 10 мм можно выбрать консервативное лечение и анальгетику (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Обычно расчеты < 5 мм может пройти, те между 5 и 10 мм может иметь некоторые трудности (Worcester, NEJM 363, 954; 2010), те > 10 мм, как правило, не устранены (Med. Letter 1351; 2011). Таблица 55.3.1

Показания к удалению или фрагментации (Worcester, NEJM 363, 954; 2010)

XX Периодические или постоянные симптомы боли, гематурии или инфекции, прогрессирующие поражения почек, связанные с этими факторами. XX Серьезные хронические или рецидивирующие инфекции. XX Периодическое препятствование оттоку мочи, особенно на тазовом уровне, приводящее к инфекциям и повреждению почек (гидронефрозу).

Минимально инвазивная хирургия

Она представлена экстракорпоральной литотрипсией (ЭЛЛО), интракорпоральной литотрипсией - уретероскопом с экстракцией камней (УРС) и перкутанной нефролитотомией (ПНЛ).

751

55. Камни в почках Таблица 55.3.2.

Виды и показания к минимально инвазивной хирургии (Hegarty, Current Therapy 2007) ЭЛЛО

УРС

ПНЛ

Расчеты

< 20 мм отказ ESWL < 20 мм 20 мм или > 10 мм но в нижнем полюсе почек неэффективность ЭЛЛО с УРС Расчеты верхней всё всё неэффективность неэффективность ЭЛЛО с части мочеточника ЭЛЛО УРС Расчеты средней всё части мочеточника

всё неэффективность неэффективность ЭЛЛО с ЭЛЛО с УРС УРС

Расчеты нижней всё частимочеточника

всё

редко указывается

NB с расчетами < 5 мм бессимптомно, вы можете подождать, пока вылечите их.

ЭЛЛО (экстракорпоральная литотрипсия ударных волн): наиболее широко используемая техника (85%) (Vartanian, Current Therapy 2012). Волны характеризуются очень быстрым увеличением давления и медленным и постепенным снижением, в отличие от ультразвуковых исследований, которые имеют синусоидальное течение. Положительные результаты от 82% до 73% случаев в зависимости от местоположения (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Он применяется, даже если не обязательно, под анестезией и предназначен для камней диаметром < 25 мм, в противном случае в 35-55% случаев встречаются рецидивы. Результаты хуже для расчетов в нижних чашечках, где ПНЛ также может быть успешно использована для расчетов диаметром > 10 мм (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). Расчеты, расположенные в средней части Мышцы мочеточника лечатся с трудом, так как ЭЛЛО практикуется в лежачем положении, что затрудняет определение местонахождения и фрагментацию расчета. До начала экстракорпоральной литотрипсии лечение антикоагулянтами, антиагрегантами и/или НПВС следует прекратить не менее чем за 7 дней до ее начала и провести анализ мочи (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). URS указывается в расчетах < 20 мм и после отказа ESWL и NLP. Показатель успешности URS составляет 82-93% (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012) по сравнению с размером расчетов, имеет лучшие результаты, чем ESWL. Однако, благодаря высокому показателю успешности, пациент может выбрать наименее инвазивную процедуру с наименьшим риском осложнений (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). НЛП указывается для расчетов > 25 мм или > 10 мм на нижнем полюсе почки или после отказа других методов или при отсутствии других вариантов (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) и для очень устойчивых расчетов моногидрата цистина и оксалата кальция (см. выше). Мягкость препарата составляет 20% (Vartanian, Current Therapy 2012). Таблица 55.3.3Противопоказания к экстракорпоральной литотрипсии XX острая инфекция мочевых путей XX сильная сердечная аритмия, фибрилляция пациентов с предсердиями или кардиостимуляторами сердца (пациенты с синдромом отмены суставов или кардиостимуляторами синхронизируются с биением застойная декомпенсация) или застойная сердечная недостаточность

XX кальцификации брюшной аорты почечная артерия XX сильные коагулопатии или волны геморрагического диатеза XX беременность XX тяжелый сколиоз XX креатининемия > 3 мг/100 мл

752

55. Камни в почках

Если вес пациента > 135 кг или высота < 1,2 м или > 1,95 м, окружность живота > 1,1 м или камни в тазовом тракте мочеточника (они должны быть выше крыла подвздошной кости), лечение не представляется возможным по техническим причинам. В отличие от камней из оксалата кальция, моногидрата цистина и оксалата кальция, а также камней из струвита кальция трудно поддаются обработке. Традиционная хирургическая терапия Он предназначен для лечения наиболее объемных и/или сложных форм туберкулеза, которые не поддаются лечению (<1%), и случаев с сопутствующими аномалиями (Vartanian, Current Therapy 2012). Таблица 55.3.4 XX XX XX XX

Показания для аварийного вмешательства

Обструкция с инфекцией. Монореновая обструкция. Двусторонняя обструкция. боль с температурой.

Таблица 55.3.5

Противопоказания к хирургической экстракции

XX Отсутствие симптомов, инфекций и повреждений почек. XX Внутрипаренхимальные расчеты. XX Крупные разветвленные камни у пожилых или ослабленных людей, относительно бессимптомные. XX Случаи, когда расчет вызвал повреждение почек такого масштаба, чтобы указать, если контралатеральная почка в норме, нефрэктомия.

УРОЛОГИЧЕСКИЙ СБОРНИК - РАЗНОЕ

1. ОСТРЫЙ ЦИСТИТ Первый эпизод

В 75-95% случаев вина лежит на кишечной палочке. В соответствии с новыми рекомендациями, неосложненный цистит следует лечить эмпирически, используя нитрофурантоин (100 мг/12ч при приеме пищи в течение 5 дней), котримокса-золо, фосфомицин или пивмециллин в качестве терапии первого выбора, учитывая фторхинолоны и цефалоспорины как стратегию второго уровня (366,8 млн. евро, 2012). Ампициллин не рекомендуется, так как он не очень эффективен для бактерий, образующих кишечник (Cunha, Current Therapy 2011). У женщин-пациенток было предложено одноразовое введение Котримоксазола, как Бактрим 2 капс вечером, оно является эффективным, экономичным, но отягощенным высоким процентом рецидивов. Предпочтителен цикл продолжительностью не менее 3 дней с применением котримоксазола или фторхинолонов, который действует более чем в 90% случаев (Krieger, Current Therapy 2006). Для мужчин, детей и пожилых женщин всегда предпочтительным является цикл продолжительностью не менее 7 дней (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При подозрении на почечную недостаточность предпочтительнее лечение в течение 14 дней (Gingrich, Current Therapy 2005). В 95% случаев через 2 дня симптомы исчезают и моча становится стерильной, не требуется никаких проверок, если симптомы не сохраняются и не повторяются, но если через 4 дня не было улучшений, как клинических, так и отложений, желательно провести анализ культуры мочи на устойчивость микробов. У молодых сексуально активных женщин хламидия часто находится под угрозой, и ей требуется лечение тетрациклинами в течение недели (Cunha, Current Therapy 2011). Проверку мочи следует повторить через 2-6 недель после эпизода. Если также имеется микрометурия, можно подозревать, что стафилококковый сапрофит часто чувствителен к антибиотикам, перечисленным выше (Cunha, Current Therapy 2011).

Первый рецидив

Чаще встречаются у женщин (40% в течение 3 месяцев и 85% в течение 2 лет). В 80% случаев в них участвуют фекальные микроорганизмы, которые колонизировали влагалище. Целевая антибиотикотерапия на мочеиспускании в течение 10-14 дней и контроль осадка и культуры через 2 и 6 недель. Урологическая консультация рекомендуется, когда пациент мужского пола старше 50 лет или младше 1 года имеет поражении простаты. XX Устранить предрасполагающие факторы, такие как камни в почках

стеноз и т.д.

Во избежание колонизации простаты или других структур следует проводить оперативную терапию. XX Убедитесь, что вы искоренили инфекцию при повторном посеве. XX Клюквенный сок содержит вещества, которые уменьшают колонизацию кишечника, бактериурию и пюрию у пожилых людей, XX

754

56. Урологический сборник - разное

но его эффективность для молодых женщин еще предстоит доказать. XX Применение пробиотиков: лактобациллы перорально с целью снижения устойчивости к антибиотикам или вагинально с целью снижения рецидивов (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Второй рецидив

Как указано выше, плюс полное обследование мочеполового аппарата с целью выявления любых общих или местных предрасполагающих состояний (обструкции мочеточников, гипертрофия простаты, рефлюкс и т.д.). У женщин обрабатывают запоры, увеличивают опорожнение, увеличивают потребление жидкости и улучшают гигиену. В постменопаузе эстроген может снижать рецидивы (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Асимптомная бактериурия

Бессимптомная бактериурия > 105 бактерий/мл в двух обследованиях должна быть обработана (Gingrich, Current Therapy 2005): 1) у беременных (4-7% случаев) при повышенном риске пиелонефрита, 20-40% против 1-2% у небеременных женщин (Brown, Current Therapy 2004); 2) в случае инвазивных операций на мочевыводящих путях; 3) при сопутствующих заболеваниях (рефлюкс мочеточников, обструктивная уропатия, первичные паренхимальные заболевания почек, диабет, LES, цирроз множественной миеломы и т.д.); 4) нейтропения; 5) пересадка почек. Бессимптомная бактериурия у катетеризованного пациента без установленной патологии не требует немедленного лечения (Cunha, Current Therapy 2011). Кроме того, недавние исследования показали, что лечение азиноматической бактериурии может предрасполагать женщин к рецидивирующему циститу (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). В 80% случаев кишечная палочка присутствует в организме кишечника. Антибиотикотерапия снижает осложнения на 90%. Более чем в 50% случаев кишечная палочка устойчива к Амоксициллину, поэтому при лихорадочных инфекциях рекомендуется применять цефалоспорины 2-го или 3-го поколения или нитрофурантоин (гл.19) (Johnson, Current Therapy 2009). В случае энтерококковых фекалий без VRE (энтерококковых ванкомициновых резистентных), а также энтерококковых фекалий с положительным VRE может быть обработан амоксициллином или нитрофурантоином (Cunha, Current Therapy 2011). Фторхинолоны не показаны во время беременности (Gingrich, Current Therapy 2005). Лечение бессимптомных диабетических бактерий не является полезным (Hardin, NEJM 347, 1576; 2002). Если он повторяется (2 или более раз в 6 месяцев), необходимо провести диагностические проверки, чтобы исключить любые предрасполагающие причины. Нет единого мнения о полезности профилактической терапии.

2. ХРОНИЧЕСКИЙ ЦИСТИТ Корректировка основной причины: Анатомические или функциональные отклонения мочевыводящих путей. Избегать использования диафрагм и спермицидов в противозачаточных целях.

56. Урологический сборник - разное

755

Целевая антибактериальная терапия, при полной дозировке в течение 4 недель Моча проверяется через 4 дня от начала лечения, затем каждую неделю, чтобы убедиться в исчезновении ответственного за микробов и отсутствии новых zz Через 4 недели лечение будет остановлено, а анализ мочи будет проведен через 2 и 6 недель. Если они отрицательны, это означает, что инфекция ликвидирована; если инфекция сохраняется, второй цикл, аналогичный предыдущему, будет опробован с помощью другого антибиотика; если нет, то будет проводиться профилактическое назначение дезинфицирующих средств для мочи (см. главу 19). У пациентов с двумя или более документированными эпизодами через 6 месяцев показана терапия хронической низкой дозы , которая должна проводиться в течение нескольких месяцев, но не все согласны с этим. Среди рекомендованных препаратов либо хинолон 3-го поколения 1 кпс/2 дня, либо триметоприм-сульфаметоксазол Бактрим 1/2 кпс/сутки, либо фосфомицин Монурил или нитрофурантоин 100 мг/сутки (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). zz Кремовый эстроген 0,1% снижает рецидивы цистита у женщин после менопаузы в 10 раз. zz Обилие диурезов может облегчить симптомы инфекций нижних отделов мочевыводящих путей. zz

3. ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ЦИСТИТ Для подробного изучения Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009 Прогрессивное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся сильным и болезненным мочеиспусканием. В отсутствие инфекции (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), она поражает больше женщин, чем мужчин (5:1) и чаще встречается в следующих случаях насилия (92% эмоционального, 78% физического, 68% сексуального и 49% бытового Клинические аспекты 56.3.1 насилия). Эффективной терапии не существует. Некоторые ICHELP http://com4pub.com/qr/?id=360 продукты питания могут усу- JAMA http://com4pub.com/qr/?id=361 гублять симптомы (алкоголь, курение, кофеин, соусы). Некоторые фрукты, содержащие цитраты, содовую, пиво и вино и т.д. Начальное лечение является консервативным, с изменениями в питании, упражнениями на расслабление таза и легкими анальгетиками. Тогда можно перейти на физиотерапию, основным лечением остается внутривезикальное лечение, включая диметилсуль- 50% оксид, путем интравезической инстинкции (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). Цистистат гиалуроновая кислота также полезна, с инстинкциями каждый месяц. Пероральные препараты: полисульфат натрия пентозана 100 мг/8ч ± гепарин в течение 14 дней, который действует путем снижения дегрануляции мачтовых клеток, но может занять 4-6 месяцев для получения результатов (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), единственный одобренный FDA препарат (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Похоже, что связь с гепарином улучшает результаты (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Гидроксизин 10-75 мг/сутки снижает активацию мачтовых клеток и препятствует секреции серотонина. Другое: амитриптилин 10-100 мг/сутки, габапентин 300 мг/8ч, но можно принимать до 3600 мг/сутки, разделенные на 3 дозы, Преднизон

756

56. Урологический сборник - разное

25 мг/сутки в течение 1-2 месяцев с последующим снижением до минимальной дозы при отсутствии симптомов, циклоспорин до 1,5 мг/кг/12ч с контролем крови. Третий вариант: XX Гидродистенция под наркозом (Marinkovic, Current Therapy 2010). 20-30% пациентов получают пользу от этого (Carroll, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Удар током Ханнера (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Экспериментальная терапия: нейромодуляторы, внутриутробный ботулинический токсин; цистопластика и цистэктомия в запущенных случаях (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009)

4. ПИЕЛОНЕФРИТ Для подробного изучения Montini, NEJM 365, 239; 2011

Острый

Полезно гидратация, лечение противовоспалительными и антибиотиками в течение 7-21 дня даже в ожидании культивации мочи (см. главу 19) (Montini, NEJM 365, 239; 2011). В 95% случаев это связано с энтеробактериями и 80% с кишечной палочкой (Johnson, Current Therapy 2009). У не госпитализированных пациентов первый выбор отдается фторохинолонам, ципрофлоксацину 500 мг/12ч (или 24 ч) в течение 7 дней или левофлоксацину 750 мг в течение 5 дней, котримоксазолу 160 мг+800 мг/12ч в течение 14 дней или оральным цефалопоринам в течение 10-14 дней (Hooton NE6J, 2012). Повторное проверку мочеиспускания следует проводить через 4-6 недель и 3-6 месяцев после окончания терапии. Лихорадка исчезает в 75% случаев после 48 часов терапии. Если после 72 ч улучшение не наступило, проведите дальнейшее расследование. Пероральная терапия применима в возрасте> 1 месяца и аналогична внутривенной (Montini, NEJM 365, 239; 2011). У госпитализированных пациентов (дети, неопределенный диагноз, нестабильный пациент или другие сопутствующие патологии) первым выбором будет цефазолин или цефтриаксон, связанные с аминогликозидом, вторым выбором будет нафциллин или Ванкомицин или Ампициллин, ассоциированный с аминогликозидом или Фторохимический нолон или Ампициллин + Сульбактам или Импипенем + Киластин или Ацтреонам, продолжение в течение 2 недель (4-6, если имеются соответствующие отклонения) (Cunha, Current Therapy 2011). В случае положительного результата VRE энтерококковой уросепсии можно использовать препараты Linezolid, Quinupristin + Dalfopristin (см. главу 19 п. 7) или Daptomycin (Cunha, Current Therapy 2011). Урологическая оценка показана: 1) женщинам при рецидивах 2) каждому пациенту мужского пола с пиелонефритом 3) при отсутствии реакции после 72 часов антибиотикотерапии 4) детям в возрасте до 5 лет. Особое внимание следует уделять пациентам с диабетом, страдающим эмфизематозным пиелонефритом, и пациентам с неврологическими расстройствами, такими как рассеянный склероз, когда плохие симптомы своевременно не лечат (McCammon, Current Therapy 2007). Профилактика после инфицирования детей антибиотиками широко обсуждается (Montini, NEJM 365, 239; 2011). В случае абсцесса > 5 см показан хирургический дренаж (El-Daher, Current Therapy 2005).

56. Урологический сборник - разное

757

Хронический

Антибиотикотерапия котримоксазолом, хинолонами или тетрациклинами проводится в течение 3-6 месяцев в случае рецидива (Cunha, Current Therapy 2011). В случае хронической почечной недостаточности см. главу 54. Любые предрасполагающие факторы должны лечиться хирургическим путем.

5. ЭПИДИДИМИТ Для подробного изучения Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010 г. Постельный режим в течение 3-5 дней (в наиболее тяжелых случаях) и гидратация (Nickel, Current Therapy 2005). По возможности избегайте причин, таких как ретроградный уретрит или инфекция простатита, или лекарств, таких как амародарон, кордарон, которые могут вызвать эпидидимит головки придатка яичка у 3% пациентов, которых лечатся. zz Суспензорий (Мошоночная опора) для обезболивания (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Nickel, Current Therapy 2005). zz Анальгетики и противовоспалительные средства (см. главу 1). Немедленное обезболивание может быть достигнуто путем инфильтрации 1% ксилцина и 0,5% маркена в той же дозе, в общей сложности 8-10 мл, но должно практиковаться опытными людьми. Актуальное применение мешков со льдом в первые 24-48 часов может уменьшить боль. zz Антибиотики (см. главу 19). Бесполезно, когда нет признаков инфекции (Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010). Крайне важно лечить партнера <35 лет. Наиболее распространенными микробами являются chlamydia trachomathis, gonococcus и ureaplasma urealyticum. (VanderBrink, Current Therapy 2008). Если ответственный зародыш неизвестен, назначают: ципрофлоксацин 500 мг/12ч или офлоксацин 300 мг/12ч в течение 10 дней или цефтриаксон 250 мг в сочетании с гонореей один раз, а затем доксициклин 100 мг в течение 10 дней./12 часов в течение 10 дней. В качестве альтернативы zz

тетрациклинам, азитромицин 1 г в течение 10 дней (Gambla, Current Therapy 2007).

>Грамотрицательные бактерии, такие как колиформы (чаще встречаются у гомосексуалистов) и псевдомоны (VanderBrink, Current Therapy 2008) также встречаются через 35 лет. Эритромицин 500 мг/6ч или амоксициллин или котримоксазол или хинолон третьего поколения типа 300 мг/12ч в течение 10 дней, учитывая частую сопутствующую инфекцию хламидиозом, связан с доксициклином 200 мг и 100 мг/12ч в течение 14 дней (Gambla, Current Therapy 2007). zz Хирургическая терапия в случае абсцесса или фистулы или подозрения на скручивание. У прошедших хирургическую терапию пациентов боль сохраняется в 25% случаев.

6. УРЕТРИТ Болезненная дисурия или мочеиспускание часто связан с циститом у женщин и уретритом у мужчин. Причинно-следственная и обезболивающая терапия в течение не более 2 дней, связанная с антибиотиками и в отношении ответственных бактерий; если гонококковая терапия описана в главе 63; в других случаях - в главе 86 п. 2.

758

56. Урологический сборник - разное

7. ПРИАПИЗМ Это стойкая эрекция, не связанная с сексуальной стимуляцией. Это может быть связано с высоким кровотоком (например, артериовенозные свищи) или пониженным (например, дрепаноцитоз). В случае артериовенозной фистулы рекомендуется эмболия ипсилатеральной ветви пуденовой артерии. Если это связано с дрепаноцитозом, см. параграф 7 главы 48. В тех случаях, когда частая гидратация, кислород, анальгетики и опорожнение мочевого пузыря не дают результатов, используется всасывание каверноза корпуса и провоцирование адреналина. Иногда он является ятрогенным, для использования папаверина или простагландинов (см. гл.. 20) или фармакологической терапии, такой как гидралзин, празосин и т.д., или вторичным по отношению к новообразованиям. В тех случаях, когда аспирация не разрешает картину, необходимо хирургическое вмешательство с образованием свищей между губчатым и кавернозным телом.

8. НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ Иннервация стенок и купола мочевого пузыря в основном симптоматична, шеи, основания мочевого пузыря и проксимальной уретры. Иннервация полосатого сфинктерного и тазового дна обусловлена соматическими нервами.

Гиперактивность детрузора при поллакиурии Для подробного изучения Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010

Представляет 40% заболеваний мочевого пузыря и является наиболее распространенной причиной возникновения у пожилых людей (66%) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005). Характеризуется сильным раздражающим действием мочеиспускания, полакиурией и недержанием мочи. Он встречается при различных неврологических заболеваниях, таких как слабоумие, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт, травма позвоночника и т.д. 1) Не фармакологическая терапия. Избегайте раздражающих веществ мочевого пузыря, таких как кофеин и газированные продукты, пряные продукты, алкоголь, кислотные соки. Снижение веса часто полезно, в то время как строгое ограничение потребления жидкости не кажется полезным (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Опорожняйте мочевой пузырь каждые 1-2 часа после бодрствования (Gormley, Current Therapy 2012) до момента начала лечения, затем увеличивайте это время на 30 минут до 4-5 часов. Многие из пациентов, которые днем не страдают недержанием, также не страдают и ночью. Полезны упражнения по укреплению мышц тазового дна типа Kegel и электростимуляция или генератор магнитного поля (Gormley, Current Therapy 2012) (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). 2) Антихолинергические средства (см. главу 4 п. 2), антагонисты мускариновых рецепторов подавляют сократительную способность подруливающего устройства и снижают гиперрефлексию мочевого пузыря. Они представляют собой наиболее важные препараты для лечения недержания мочи и гиператтритности мышц детрузора (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Имеется несколько препаратов со сходной эффективностью, но различными побочными эффектами (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Они могут вызывать сухость во рту, запоры, задержку мочи, седативное действие,

56. Урологический сборник - разное

759

помутнение зрения и, особенно у пожилых людей, психическое расстройство и бред (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005), поэтому в руководящих принципах рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении таких препаратов слабым пожилым людям (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Первоначальная доза будет минимальной, по возможности, при среднем трансдермальном применении у пациентов, не переносящих пероральную терапию. Первоклассный: XX Оксибутинин Дитропан таб 5 мг в дозах 2,5-5 мг 3-4 раза в день. Медленно выпускаемые пакеты с одинаковой эффективностью, Lyrinel RP, но более переносимые также доступны за рубежом (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Также доступно в патчах Kentera Применяются 2 раза в неделю, которые могут быть менее эффективными, вызывать местные нарушения, но меньшую сухость во рту (The Med. Letter 1331; 2010). Также доступно в геле для кожи Gelnique (The Med. Letter 1331; 2010). XX Детрулизин бромистый эмепроний XX Толтеродин Детрузитол таб 1-2 мг; Детрузитол Задержанный таб 2-4 мг, с более длительным действием, позволяющим принимать препарат только 1 раз в день, предпочтительнее, поскольку он снижает сухость во рту (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Дозировка: 1 таб (1-2 мг) / 12 ч или 1 капс (2-4 мг) / день (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). XX Новые препараты длительного действия, которые можно принимать один раз в день, не имеют никаких преимуществ перед другими антихолинергическими препаратами длительного действия (The Med. Letter 1204; 2005). Метаболизация печени CYP3A4, может иметь фармакологические помехи (см. гл 91 п. 12). Троспио хлорид Ураплекс таб 20 мг. Дозировка 20 мг/12ч. Также предлагается в замедленном исполнении с дозировкой 60 мг/сутки (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Солифенацин Весикер таб 5 мг. Дозировка 5-10 мг/сутки. Дарифенацин Активировать цпр 7,5-15 мг Дозировка 7,5-15 мг/сутки. Фезотеродин Товиаз цпр 4-8 мг. Дозировка: 4-8 мг/сутки 3) α1-блокаторы могут быть полезны для человека (см. главу 57 абз. 2). 4) У женщин также полезны эстрогены перорально (0,625 мг/ сутки), в виде крема (2 г/сутки в течение двух недель и, затем, 1 г дважды в неделю) или на вагинальное кольцо Nuvaring, подлежащее замене каждые 3 месяца (Bartholomew, Current Therapy 2004). 5) Mirabegron Betmiga таб 25-50 мг адренергического β3, утвержденного FDA и ЕМА (The Med. Letter 1410; 2013). Ингибитор CYP2D6. Побочные эффекты: тошнота, диарея, запор, тахикардия, лейкоцитопластический васкулит и задержка мочи (The Med. Letter 1410; 2013). Противопоказан пациентам с CrCl < 15 мл/мин или eGFR < 15 мл/мин/1,73 м2 (The Med. Letter 1410; 2013). 6) В некоторых случаях полезны трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин (см. главу 15) (Gormley, Current Therapy 2012). 7) Флавоксат миурит типа генурин не полезен 8) В некоторых случаях полезны стимуляторы крестцового нерва(Thirugna-Насоти, BMJ 341, 3835; 2010). 9) Ботулинический токсин А, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (The Med. Letter 1410; 2013), может оказаться полезным. Из-за

760

56. Урологический сборник - разное

риска задержки мочи лечение следует начинать только тем пациентам, которые способны самостоятельно выполнять катетеризацию мочевого пузыря (The Med. Letter 1410; 2013). Кроме того, в течение 2 недель после завершения лечения необходимо контролировать остатки после избегания мочевого пузыря до 12 недель после него (The Med. Letter 1410; 2013).

Стресс или стрессовое недержание мочи

Для подробного изучения Daniel, BMJ 340, 5533; 2010 Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010 Она заключается в потере мочи, связанной Клинические с деятельностью, которая увеличивает внуаспекты 56.8.1 трибрюшное давление, например, кашель, чихание, поднятие веса и т.д.. Обычно это не происходит в положении лежа на спине (Carrol, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это связано с уретральной некомпетентностью и часто связано с гиперактивностью детурора (Johnston, JAMA Current Med. Diag. Treat. 2005). Возможные http://com4pub.com/ qr/?id=362 факторы риска: беременность, вагинальные роды, гистерэктомия, частые инфекции мочевыводящих путей, избыточный вес, пожилой возраст, знакомство, употребление кофеина и курение. (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Первоначальное лечение основано на изменении образа жизни и устранении изменяемых факторов риска. В легких или умеренных случаях рекомендуемые упражнения для мышц таза 1-го выбора (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010), Оксибутин, Дулоксетин, α адренергические, трициклические антидепрессанты и инъекции коллагена в периуретральные ткани Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010); DAN 55M. Полезным является снижение массы тела и прекращение курения и раздражения мочевого пузыря (Thi- rugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010) (Gormley, Current Therapy 2012). Используйте эстрогены, если атрофический вагинит связан с раздражением уретры (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). В отдельных случаях, когда консервативная терапия провалилась, может оказаться полезной операция, например, повторное приостановление инсульта. Наиболее эффективной терапией является ретропубическая уретропластика (80% случаев) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Под местной анестезией с минимально инвазивной техникой может быть выполнена “лента без напряжения во влагалища”.

Разное

Морпоактивность детонатора: полезны методы опорожнения с увеличением супрапубического давления или катетеризации (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Гиперактивность внутреннего сфинктера, десинхронизированного детрузором: α-блокаторы (см. главу 32) типа Феноксибензамин 10-20 мг/сутки. XX Гипоактивность внутреннего сфинктера: α-стимуляторы типа эфедрина. XX Полосатый сфинктерный спазм: баклофен и Дантролен. XX От “переполнения”, связаны препятствия, вызывающие гипертонус мочевого пузыря: предстательную железу, склероз шейки мочевого пузыря, диабет, рассеянный склероз, хирургическое вмешательство, тяжелое выпадение половых органов и XX

56. Урологический сборник - разное

761

т. Д. Терапия обычно хирургическая, чтобы устранить препятствующие причины, в то время как прерывистая катетеризация предпочтительнее, чем необходимость в континууме (Gormley, Current Therapy 2012).

9. ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ИЛИ ИМПОТЕНЦИЯ Для подробного изучения Muneer, BMJ 348, g129; 2014, Bhasin, Lancet 369, 597; 2007; BMJ 348, g129; 2014, Bhasin, Lancet 369, 597; 2007. Еще 10-15 лет назад считалось, что это в основном психофизическое происхождение, сегодня мы знаем, что в 80% случаев оно лежит в основе органических причин. Оцените вместе с пациентом до начала лечения, может ли он извлечь выгоду из альтернативных удовольствий 1) Поиск и, по возможности, устранение опасений, таких как курение, алкоголь, диабет, метаболический синдром, депрессия, гормональные нарушения, стресс и лекарства, такие как β-блокаторы, верапамил, α-метилдопинг, клонидин, Клинические аспекрезерпин, спиронолактон, диуретики, NSAIDs, ты 56.9.1 марихуана, кокаин и т.д. (Kolodny, Current Therapy 2013). Коррекция сопутствующих сосудистых патологий. Коррекция гормонального дефицита тестостероном 200 мг им/3 недели или патчем, если концентрация составляет < 9 нг/дл JAMA (Levine, Current Therapy 2003). Сокращение http://com4pub.com/ qr/?id=363 Возрастной тестостерон обычно не ассоциируется с симптомами, терапия, похоже, не приносит пользы и требует частого наблюдения за простатой (Kolodny, Current Therapy 2013). Другими причинами могут быть нарушения верхней части кожи, неврологические расстройства или травмы спинного мозга (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). 2) Часто фундаментальная психологическая терапия. 3) Медицинская терапия. a) Ингибиторы фосфодиэстеразы: Пероральная биодоступность варьируется от 15 до 40% в зависимости от продукта (The Med. Letter 1383; 2012). Пища с высоким содержанием жиров замедляет всасывание, за исключением таралафила (The Med. Letter 1383; 2012). Нет никаких доказательств того, что один из них более эффективен, чем другие (The Med. Letter 1383; 2012). Эффективность (60-70%) обусловлена основной этиологией (The Med. Letter 1383; 2012). Они метаболизируют CYP3A4 (The Med. Letter 1383; 2012) и используются с осторожностью в случае почечной недостаточности, печеночной недостаточности, недавнего инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и при лечении альфа-блокаторами. Противопоказано при приеме нитратов (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Побочные эффекты: головная боль, приливы, заложенность носа и диспепсия, хроматические изменения в голубом диапазоне(The Med. Letter 1383; 2012). Связаны с их потреблением, внезапной потерей слуха и неартеритной передней ишемической невропатией зрительного нерва (The Med. Letter 1383; 2012). XX Сильденафил виагра таб 25-50-100 мг. Стал препаратом первого выбора (Ray, Current Therapy 2005). Он ингибирует фосфодиэстеразу типа 5 гладкой мускулатуры сосудов

762

56. Урологический сборник - разное

и в меньшей степени тип 6 сетчатки и в еще меньшей степени сердечный тип 3. Учитывая, что он усиливает циклическое действие GMP, а не стимулирует его выработку, он может быть неэффективен в случае отсутствия сексуальной стимуляции в отличие от простагландинов. Он достигает своего пика через 1 час, если его вводят в голодном состоянии, и через 2 часа, если он связан с жирной едой (Kolodny, Current Therapy 2013). Период полувыведения составляет 4 часа, а эффект длится 12 часов. Рекомендуется одно введение в день с максимальной дозой 100 мг (Kolodny, Current Therapy 2013). Может использоваться у пациентов с коронаропатией со стабильной стенокардией, которых не лечили нитратами, которые усиливают гипотензивный эффект (DeBusk, Am. J. Cardiol. 93, 147; 2004). Противопоказания: терапия нитратами или α-блокаторами, пигментный ретинит, перенесенный инсульт, печеночная и сердечная недостаточность. Метаболизм замедляется такими лекарственными средствами, как циметидин, эритромицин, и ускоряется кетоконазолом, рифампицином, итраконазолом и индинавиром (Med. Letter 1172; 2004) (см. Главу 91, параграф 12). XX Варденафил Левитра таб 5-10-20 мг. Второй препарат, одобренный FDA, похожий на предыдущий, но не вызывающий нарушений зрения, поскольку он не блокирует фосфодиэстеразу 6-го типа (Kolodny, Current Therapy 2013). Эфирное лицо начинается через 20 минут и достигает максимума через 45-90 минут (Kolodny, Current Therapy 2013). Принимается за 30 - 60 мин. до отчета. Рекомендуется назначать только один прием в день с максимальной дозировкой 20 мг (Kolodny, Current Therapy 2013). XX Тадалафильский Циалис таб 10-20 мг. Третий одобренный FDA препарат, анализ по методу Силденафила, но более селективный, с меньшим сродством к фосфодиэстеразе типа 6 и выше для типа 11. В отличие от двух предыдущих, его поглощение не зависит от жирной пищи или алкоголя. Действие начинается через 45 минут вместо 60 минут и длится 36 часов (Kolodny, Current Therapy 2013). Наиболее эффективной дозировкой является 20 мг, ее можно с осторожностью связать с пациентами на α-блокаторной терапии, но не с нитратами (Kolodny, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1283; 2008). Побочные эффекты и фармакологические вмешательства, аналогичные предыдущим, редкие, но связанные с теми же нарушениями зрения, что и у Sildenafil (The Med. Letter 1211; 2005). XX Avanafil Stendra таб 50-100-200 мг. Дозируйте 100 мг за 30 минут до четвертого утвержденного FDA отчета о препарате (The Med. Letter 1442; 2014). Побочные эффекты: головная боль, вспышки жара, боль в спине. Редкие визуальные эффекты, с изменением хроматического восприятия синего. Взаимодействия препаратов, аналогичные предыдущим, метаболизируются в печени по CYP3A4 (The Med. Letter 1442; 2014). b) Местные простагландины (см. гл. 20). В качестве терапии второго выбора (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Их действие не зависит от сексуальной стимуляции. Они заменили папаверин и аналогичные вещества, но при побочных эффектах (образование бляшек, гематом, приапизм), рассматриваются как второй вариант (Ray, Current Therapy 2005). Эффект начинается через 15 минут и продолжается 20-90 минут. Их можно вводить в кавернозное тело, Alprostadil или Prostaglandin E1 Caverject ампула 10-20 μg, но вызывает фиброз, деформацию

45 мин

30 мин

Тадалафил (Cialis)

Варденафил (Левитра)

4 часа

36 часов

4 часа

20 мг

100 мг

- регулировка не требуется Дозировка Гемодиализ: не рекомендуется

Первоначальная доза: 25 мг С Ritonavir: макс. 25 мг /48ч Администрирование до двух сон: макс. 10 мг, не больше более одного раза в 72 часа Администрация Ежедневно: 2.5

Максимум 2,5-5 мг3 за 24 часа. С Ritonavir: макс. 2,5 мг за 72 часа. Не рекомендуется Не рекомендуется

- IE умеренно-тяжелый: не рекомендуется действительность

10 мг (интервал 5-20 мг) один час до начала половой жизни2

10 мг за час до активности половой

Первоначальная доза: 25 мг

Администрирование по мере Начните с самая необходимости: низкая доза - CrCl 30-50 мл/мин: 5 мг/день, макс. 10 мг за 48 часов. - CrCl <30 мл/мин или гемодиализ: максимальная доза 5 мг не чаще одного раза в 72 часа Ежедневное применение: CrCl <30 мл/мин или гемодиализ: не рекомендуется. - умеренная ИЭ: начальная доза 5 мг Нет необходимости в Первоначальная 1 время/день, макс. 10 мг регулировке Дозировка доза: 5 мг - IE тяжелый: не рекомендуется Гемодиализ: не рекомендуется

Нужно администрировать: - IE от легкого до умеренного: макс. 10 мг/день - IE тяжелый: не рекомендуется Ежедневная администрация: - IE умеренно умеренный: осторожность -IE тяжелый: не рекомендуется

CrCl <30 мл/мин или гемодиализ: 25 мг

Параллельная Сопутствующая терапия с альфа- терапия сильными блокаторами1 ингибиторами CYP3A4

Нужно администрировать: 10 мг (интервал 5-20 мг) в час до сексуальной активности Ежедневная администрация: 2,5 мг/сутки (интервал 2,5-5 мг)

50 мг (интервал 25-100 мг) за час Первоначальная доза: 25 мг до начала половой жизни2

Печеночная недостаточность (IE) Почечная недостаточность (IR)

Эректильная дисфункция и ингибиторы PDE5 (Письмо медика 1383; 2012)

1. Пациенты должны получать стабильную терапию альфа-блокатором до начала лечения ингибитором PDE5. 2. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет начальная доза составляет 25 мг. 3. У пациентов, проходящих одновременную терапию индинавиром, сакинавиром, атазанавиром, кларитромицином, кетоконазолом 400 мг в день или итраконазолом 400 мг в день в день, максимальная доза составляет 2,5 мг в сутки. У пациентов, проходящих одновременную терапию эритромицином, кетоконазолом 200 мг/сутки или итраконазолом200 мг/сутки, максимальная доза составляет 5 мг в сутки.

Варденафил (таблетки с ородисперсностью Левитры)

30 мин

Начало дозировки дозировки Обычная доза действия Действие максимум

Сильденафил (Виагра)

Наркотики

Таблица 56.9.1

56. Урологический сборник - разное 763

764

56. Урологический сборник - разное

пениса и приапизм или, можно использовать свечи также внутри уретры Музы 250-1000 μg, эффект начинается через 7 мин, но имеет низкую эффективность (30-50% случаев) и высокую частоту болей (10-40%). Могут быть полезны гели. c) Тестостерон во флаконах или пластырях полезен молодым людям с гормональным дефицитом (см. главу 68 п. 1) (Kolodny, Current Therapy 2012). d) Не одобрен FDA допаминергический антагонист рецепторов Apomorphine Taluvian таб сублингвальный 2-3 мг . Эффективен только у мужчин, требует сексуального стимулирования. Не связывайте алкоголь с риском развития гипотензии. Он должен быть принят за 20 мин до полового акта и иметь эффективность 4ч в 50-60% случаев. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сонливость, боль в горле, ринит, промывка и потливость. e) Моксисилит селективно блокирует адренергические рецепторы α1

и сопровождается выраженной вазодилатацией в течение 3-4 часов. Он вводится внутри организма и обладает преимуществом низкой частоты возникновения приапизма, но сниженной эффективностью. f) Разное. Другие более эффективные вещества в комбинации, чем по отдельности или в отдельных случаях: Папаверин, вазоактивный кишечный полипептид, хлорпромазин, фентоламин и тразодон (Kolodny, Current Therapy 2012). 4) Биологические добавки. Они не дали никаких конкретных результатов. Изучаются йохимбин, гинкго билоба, L-аргинин, цинк (Kolodny, Current Therapy 2012). 5) Механические средства. Вакуум определяют с помощью устройства, расположенного вокруг полового члена, и затем после получения эрекции на основание полового члена на 30 минут помещают струну (Kim, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: боль, экхимоз, а при длительном сужении - некроз кожи. Это наименее дорогой, но и наименее физиологический.

6) Хирургия реваскуляризации или имплантация протезов. Он представляет собой, благодаря своей инвазивности, последний выбор, даже если удовлетворенность пациентов остается одной из самых высоких (90-98% случаев) (Ray, Current Therapy 2005).

10. ПОЛОВАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ЖЕНЩИН Для подробного изучения Bhasin, Lancet 369, 597; 2007 Антидепрессанты вызывают половую дисфункцию в 60% случаев, пероральные контрацептивы снижают как либидо, так и депрессию. Полезны эстрогены, андрогены (тестостероновые пластыри), сильденафил (см. выше) и бупропион (см. главу 15) (The Med. Letter 1259; 2007). В процессе получения разрешения FDA на применение препарата Флибансерин 100 мг/день для лечения гипоактивных расстройств сексуального желания у женщин, предрасположенных к пременопаузе (http://www.fda.gov/newsevents/newsro- om/pressannouncements/ ucm45873434.htm). Это негормональная терапия, это агонист рецепторов серотонина 1А и антагонист рецепторов серотонина 2А, но механизм, с помощью которого препарат улучшает сексуальное желание, не известен, и имеется сопутствующий дискомфорт. Побочные эффекты: гипотензия, синкопация, головокружение, сонливость, сухость во рту и тошнота.

56. Урологический сборник - разное

765

11. ПОЛИКИСТОЗ ПОЧКА Для подробного изучения Grantham, NEJM 359, 1477; 2008 Это аутосомно-доминирующее, хроническое прогрессирующее заболевание, при котором нет терапии для снижения прогрессии. Симптоматическая терапия гипертонии, камней в почках, инфекций почек и почечной недостаточности (лечебная трансплантация почек в случае почечной недостаточности), обследование на аневризмы головного мозга, кисты печени, а для последних рекомендуется свести к минимуму необходимую эстрогенную терапию (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Для гематурии полезен отдых, анальгетики и гидратация, чтобы довести отток мочи до 2-3 л / сут, избегать антикоагулянтов и заниматься спортом при травмах. (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). В случае беременности может возникнуть риск развития гипертонии и преэклампсии. Детям этих пациентов должно быть предложено пройти скрининг для ранней диагностики (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Рекомендуется уменьшать, так как они могут ускорить прогрессирование воспалений в почках, вещества, которые увеличивают циклический WAP, такие как травы, такие как Coleus Forskolii или кофеин, теофиллин, β адренергические агонисты и секретин (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Перспективные ингибиторы рецепторов аргинина-вазопрессина (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008) Полезны для поддержания формирования веса, регулярных упражнений, диеты с уменьшением содержания соли (6 г NaCl/сутки) и белка ≤ 1 г/кг/ сутки и обильное питье (Granеham, NEJM 359, 1477; 2008).

ЗАБОЛЕВАНИЕ ПРОСТАТЫ

1. ПРОСТАТИТ Таблица 57.1.1

Классификация U.S.N.I.H. * (Klimberg, Current Therapy 2007)

категория I Острый бактериальный простатит II Хронический бактериальный простатит III Синдром хронической боли в области таза / простатодинии тип a) воспалительный тип (b) невоспалительный IV Бессимптомный воспалительный простатит * США Национальный институт здоровья

Острый

Симптоматическая терапия боли и лихорадки, Клинические слабительных, горячих биде и гидратации. аспекты 57.1.1 Следует избегать употребления кофе, алкоголя, специй и всех продуктов питания, признанных в стране вредными. У пациентов младше 35 лет лечение гонококка и хламидий, > 35 лет или гомосексуальной ориентации лечить энтеробактерий (см. главу 56 п. 5). Первым JAMA http://com4pub.com/ выбором антибиотиков являются хинолоны qr/?id=364 третьего поколения в связи с их высокой концентрацией в простате (см. главу 19). Или же, Котримоксазол (пенициллин и цефалоспорины) Классические обычно не очень эффективны) или цефтриаксон 1 г/сутки (Kolodny, Current Therapy 2013).). В наиболее тяжелых случаях гентамицин внутривенно 5 мг/кг в разовой дозе, связанной с фторохинолонами (Kolodny, Current Therapy 2013).). Если грамм положительный, то могут быть полезны азитромицин и азитромицин. Терапию следует продолжать в течение 4-8 недель, а культурные осмотры проводить через 1 и 3 месяца. Полное выздоровление происходит только в 50% случаев. В случае задержки мочи рекомендуется катетеризировать пациента (VanderBrink, Current Therapy 2008). Параллельное лечение партнера не требуется (Kuritzky, Current Therapy 2013).

Хронический

Сократить потребление кофе, алкоголя, шоколада и острой пищи (Fromer, Current Therapy 2003). Реакция на антибиотикотерапию менее удовлетворительна, чем в острых формах, где диффузность антибиотиков в тканях простаты повысилась. Антибиотикотерапия должна быть продлена на 6-3 недели или, в случае циклов по 2-3 недели/месяц, на 5-6 месяцев. Отбор антибиотиков будет проводиться на основе культурального теста, в случае отрицательной культуры - хинолон третьего поколения или, наоборот, вышеупомянутые препараты могут быть использованы. До 35 лет: Тетрациклины в течение 2-3 недель, > 35 лет: Котримоксазол или хинолоны третьего поколения. Если нет ответа на терапию с при пероральном введении, вы можете использовать аминогликозиды для них.

768

57. Заболевание простаты

Внутрипростатическое введение антибиотиков и трансуретральная резекция (не всегда эффективны, так как инфекции часто происходят на периферии простаты) все еще являются экспериментальными.

Простатодиния

Известен также как небактериальный простатит или синдром хронической тазовой боли, наиболее часто встречающийся (90%) и темный этиологический простатит (Klimberg, Current Therapy 2007). Пациент должен быть уверен, что он самодостаточен. Сексуальные отношения следует поощрять (не все согласны), горячие ванны и НПВП (см. главу 3) могут использоваться в течение короткого периода времени. Может быть полезным уродинамическое обследование. Полезные α-блокаторы (см. ниже) в случае затруднений с опорожнением мочевого пузыря (Kuritzky, Current Therapy 2013). В отдельных случаях может быть использована трансуретральная микроволновая термотерапия.

2. ГИПЕРТРОФИЯ ПРОСТАТЫ Для подробного изучения Wilt, BMJ 336, 206; 2008 При пауцисимптоматических случаях может быть достаточно ежегодной проверки СРП, анализа мочи и цифрового исследования простаты (Moul, Current Therapy 2015). 1) Ограничивать забор воды, особенно вечером, мочегонными средствами, алкоголем, избегать кофе и лекарств, которые могут вызвать острую задержку: антихолинергических средств, бронхолинергий, антигистаминных препаратов, трициклических антидепрессантов, наркотиков, деконтроллеров и транквилизаторов (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). 2) Лечение любыми сопутствующими инфекциями антибиотиками (см. выше). 3) α1-блокаторы (см. главы 7 и 32). Они вызывают расслабление тонуса гладких мышц на уровне шейки мочевого пузыря, простатической и интрапростатической капсулы, богатой α-рецепторами (Moul, Current Therapy 2015). Они не влияют на размер простаты. Они также способствуют апоптозу гладкомышечных клеток простаты. Безопасные и эффективные, они уменьшают дизурные симптомы более чем в 20-50% случаев и увеличивают поток мочи на 20-50% (Huynth, Current Therapy 2005). Побочные эффекты в 10-15% случаев: ортостатическая гипотензия, головная боль, астения, застой в носу, головокружение, сонливость и ретроградная эякуляция (Moul, Current Therapy 2015). Возможно, они более эффективны, чем блокираторы редуктазы в первый год (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Эффект достигается за 1 неделю, с необходимостью корректировки дозировки для неизбирательных блоков α1. (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Они могут использоваться, если простата составляет ≤ 35 г., у молодых пациентов или когда требуется быстрый эффект (Moul, Current Therapy 2015). Итраконазол и Ритонавир могут увеличивать концентрацию крови, снижая обмен веществ (The Med. Letter 1173; 2004). α1 Неизбирательные блокировщики Альфузозин Ксатрал таб 2,5-5 мг таб Р 10 мг. Дозировка 10 мг/ сутки (The Med. Letter 1303; 2009). Возможно, менее гипотоническая, чем у других, и с минимальной ретроградной эякуляцией по сравнению с Тамсулозином (Badlani, Current Therapy 2010).

57. Заболевание простаты

769

Другие вещества: Доксазосин Бенур 2-4 мг (вечером 2-8 мг), Теразосин Уродие 2-5 мг (вечером 2-10 мг) (The Med. Letter 1303; 2009). Эффективность различных продуктов схожа, но, возможно, более новые и селективные молекулы лучше переносятся (Huynth, Current Therapy 2005). Выборочные блокираторы α1a Тамсулозин Омник клеток 0,4 мг (дозировка 0,4-0,8 мг/сутки) обладает более избирательным действием α1a и α1d и поэтому обременена меньшим количеством побочных эффектов (в частности, головной боли и астении) и более переносима даже у пациентов в гипотензивной терапии (Badlani, Current Therapy 2010). Побочные эффекты включают ретроградную эякуляцию. Силодозин Urorec капс 4-8 мг селективный антагонист α1a адренергических рецепторов. Противопоказано при почечной или печеночной недостаточности (The Med. Letter 1303; 2009). Дозировка 8 мг/сутки. Побочные эффекты: ретроградная эякуляция, диарея, головная боль, гипертония, жажда. Метаболизированный CYP3A4, он является субстратом гликопротеина Р и не должен сочетаться с Циклоспорином (The Med. Letter 1303; 2009). 4) Ингибиторы ферментов 5 α-редуктаза Они блокируют фермент 5-α-редуктазу, который превращает тестостерон в дикапельстостерон - активную тканевую форму, отвечающую за гипертрофию простаты (Moul, Current Therapy 2015). Применяется как при гипертрофии простаты, так и при алопеции. Избегайте донорства медицинской помощи из-за риска передачи инфекции беременным пациентам. Применяемые в сочетании друг с другом, они дают больший эффект, чем по одиночке (Badlani, Current Therapy 2010). В более загруженных случаях они могут быть связаны с блокаторами α1 (Sarma, NEJM 367, 248; 2012) (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Если ПСА измеряется для поиска опухоли, мы должны помнить о снижении порога, поскольку они могут уменьшить значения на 50% (Sarma NEJM 367, 248; 2012). XX Finasteride Finastid капс. 5 мг Блокирует фермент преимущественно на уровне простаты (The Med. Letter 1146; 2003). Дозировка 5 мг/сутки снижает за 6-12 месяцев на 20-40% содержание объем железы (Moul, Current Therapy 2015), влияние на симптомы незначительное, может определять, у 1% больных, такие нарушения половых функций, как снижение либидо и объема эякуляции, импотенции, гинекомастии и повышенной чувствительности (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Для этого может потребоваться от 6 до 12 месяцев. Увеличивает приток мочи и снижает частоту острого удержания и хирургического вмешательства (Badlani, Current Therapy 2010). Он эффективен, обычно хорошо переносится и может ассоциироваться с α-блокаторами в случае гипертрофии > 40 г, хотя пока нет никаких доказательств значительных преимуществ (Badlani, Current Therapy 2010). XX Дутастерид Аводарт в концентрации 0,5 мг аналогичен предыдущему, но ингибирует ферменты I и II типов (The Med. Letter 1296; 2008). Действует не только на уровне простаты, но и на уровне кожи и печени. Применяется в дозах 0,5 мг/сутки (Moul, Current Therapy 2015). Имеется также в наличии совместно с Тамсулосиным (The Med. Letter 1296; 2008). XX Предлагается в отдельных случаях, не имеющих хирургического показания, и в течение короткого периода времени (2 недели)

770

57. Заболевание простаты

Таблица 57.2.1 Сравнение различных методов лечения гипертрофии простаты (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) TUIPОткрытая TURP Ожидание α Финастерид гравировка операция Резекция и контрольблокираторы Улучшение

78-83%

Снижение симптомов

94-99%

75-96%

31-55%

59-96%

54-78%

73%

79%

85%

51%

31%

Осложнения

2-33%

7-42%

5-30%

1-5%

3-43%

13-18%

Смертность

0,2-1,5%

1-4%

0,5-3,3%

0,8%

недержание

0,1-1%

0,3-0,7%

0,7-1,4%

импотенция

4-24%

4-40%

3,3-35%

Ретроградная эякуляция Потерянные рабочие дни Дни госпитализации

6-55%

36-95%

25-99%

4-11%

7-21

21-28

7-21

3,5

1,5

1-3

5-10

3-5

Таблица 57.2.2

Медицинская терапия гипертрофии простаты (Sarma NEJM 367, 248; 2012)

Медицина

лечения

дозировка Общие побочные Миниэффекты мальная продолжительность для эффективности

Альпа-блокаторы Избирательный - Тамсулосин - силодозин Неизбирательный - Теразозин - Доксазосин - Альфузозин

04-0.8 мг 8 мг 1-20 мг 1-8 мг 10 мг

2-4 недели Эректильная дисфунк- Влияние класса: Внутри ция, диэякуляции, ирисовая перегородка вертиго и обморок, капельницы (наблюдадепотин новений, ются во время Простите, астения, застой. но я не уверен, что смоносовая, головная гу получить операцию боль, ксеростомия, по удалению катаракты, Ксерофтальмия состоит из миоза, диафрагмы. вялый и вялый) 2-6 месяцев Эректильная дисфунк- Эффект класса: Увеличеция, диэякуляции, ги- ние риск заболевания некомастия, снижение раком высокое качество уровня Клинья СРП простаты

лечения Меры предосторожности

Ингибиторы инги- 5 мг биторов 0,5мг 5α-редуктаза - Финастерид - Дудастерид Антиконтрабандные 7,5-15 мг 12 недель Типы, диспепсия, Противоречиво в случае, агенты 5-10 мг ксерофталмоя, ксеро- если Угловая полоса мускариновый стомия, головная боль. глаукомы возможные Избирательный изменения состояния - дарифенацин 40 мг (20 мг сознания с третичными - солифенацин x 2/сутки) аминами, пересекаюНеизбирательный 2-20 мг щими барьер кровотока; - троспий 2-4 мг (1 или возможно задержка - Оксибутин 2 мг x 2 мг мочи - Толтеродин x 2) - Фезотеродин 4-8 мг Ассоциация Дудастерид 2-6 месяцев Эректильная дисфунк- Такие же меры предолекарства 0,5 мг ция, ди эякуляции, сторожности, как и при - Дудастерид/ Тамсулозин Гинекомастия, голово- удалении написанный Тамсулосин 0,4 мг кружение, гипотензия, для альфа-блоков песни головная боль, сниже- и ингибиторы. 5α-рение значения ПСА дуктаза 5 % ингибиторы 2,5-5 мг 4 недели Головная боль, несва- Сопутствующее исполь- фосфодиэстераза рение желудка, ломру- зование α-блокаторы или - Таладафил лон, промывка, заторы нитраты, содержащие носовой косточки фосфоидные ингибиторы - дисэстераза может вызвать симптоматическая гипотензия.

57. Заболевание простаты

771

применять препарат GnRH типа Nafarelin (см. главу 86 п. 6), определяющий медицинскую кастрацию. 5) Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) XX Тадалафил Циалис (см. гл. 39 пар 16) 5 мг/сутки. Одобрено FDA (The Med. Letter 1377; 2012) (Sarma, NEJM 367, 248; 2013). Используются чтобы уменьшить мочевые симптомы, связанные с доброкачественной гипертрофией простаты. 6) Фитотерапия. Экстракт Serenoa repens или Saw palmetto или Repentina Permixon cpr 320 мг (см. гл. 92), хотя он скорее используется при доброкачественной гипертрофии простаты, данных об его эффективности недостаточно и поэтому его использование не рекомендуется рекомендациями (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Pygeum africanum Pigenil, похожий на предыдущий. Ситостерол, выделенный из цинодона nlemfuensis, также представляется эффективным (Badlani, Current Therapy 2010). 7) Дополнительная терапия и добавки цинка, витамина Е, витамина D и селена не доказали своей эффективности (Moul, Current Therapy 2015). 8) Антихолинергическое средство (см. п. 2 главы 4) полезно для снижения гиперконтрактантности противника (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Несколько антимускариновых препаратов являются утвержденные для данного состояния: Дарифенацин, Солифенацин, хлорид троспия, Оксибутинин, Толтеродин, Фезотеродин. Хотя их эффективность в случае удержания признана, нет данных об их использовании в монотерапии (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Предупреждение в случае тяжелой обструкции или симптоматики при опорожнении (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). 9) Хирургическая терапия Обязательные показания: стойкое удержание, повторное мочеиспускание, рецидивирующие инфекции, камни в мочевом пузыре, сильное кровотечение, почечная недостаточность. Показания к фальсификации: болезнь мешает деятельности пациента, ноктурия нарушает сон, постминутный остаток > 60 мл, струя < 10 мл/сек. Нет никаких доказательств того, что задержка простатэктомии приводит к летальному исходу, за исключением случаев почечной неприязни. Если вес железы < 80-100 г, то возможен инвазивный трансуретральный подход, если > 80-100 г (< 5% случаев) предпочтительнее традиционный ретропубический абдоминальный хирургический подход (Moul, Current Therapy 2015). Смертность 18%, уретральный стеноз 3%, семяизвержение ретрогада 75%, импотенция 4-40%, недержание мочи менее 1%. Минимально инвазивные методы. Сегодня они представляют собой предпочтительное лечение (Huynth, Current Therapy 2005). Могут быть использованы различные формы энергии: микроволны, радиочастота, лазеры и ультразвук, результаты которых могут перекрываться в большинстве случаев. Недостаточно контролируемых исследований для определения того, какое лечение выбрать, даже если трансуретральная электроапоризация является одной из наиболее эффективных. XX Трансуретральная резекция простаты (ТУРП) наиболее широко используется и эффективна в 95% случаев, но является более инвазивной (Badlani, Current Therapy 2010).

772

57. Заболевание простаты

XX Трансуретральная гравировка простаты (ТУИП). Быстрее и серьезнее, с меньшей заболеваемостью, чем ТУРП. Он эффективен в 80% случаев и подходит для < 30 г (Badlani, Current Therapy 2010). XX Микроволновая термотерапия (TUMT). Он уменьшает симптомы на 76% и увеличивает мочеотделение на 75%, но в 50% случаев нарушает функции эякулятора и менее эффективен, чем TURP (Badlani, Current Therapy 2010). XX Лазерная аблация под зрением (VLAP). Такая же эффективность, как и TUMT в снижении симптомов и увеличении мочеиспускания. неудобство: требует длительного периода катетеризации. XX Межстазный лазер (ILC) с помощью волокон, вводимых в простатическую ткань под цистоскопическим контролем. Полезно в случае антикоагуляционной терапии. XX Трансректальное ультразвуковое исследование (HIFU). При нанесении в ограниченном пространстве температура повышается до 80-100°C. Не одобрено FDA (Moul, Current Therapy 2015). XX Удаление прозрачностью с помощью игл (TUNA). Применяются низкочастотные волны, которые вызывают повышение температуры до 27-38°C в течение 3-5 минут. Низкая распространенность эякуляторной дисфункции (Badlani, Current Therapy 2010.) XX Трансуретральное электроиспарение (ТУВП). Это один из наиболее эффективных методов. XX Расширение на воздушном шаре дает плохие результаты, и внутриуретральные титановые стенты (экспериментальные) зарезервированы для пациентов группы риска (Carroll, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

3. РАК ПРОСТАТЫ Для подробного изучения Damber, Lancet 371, 1710; 2008 Graham, BMJ 336, 610; 2008 Факторами риска, признанными предрасположенными к раку простаты, являются возраст, этническая принадлежность чернокожих и знание рака простаты у узкого круга населения (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). 9% связано с наследством гена HPC1 хромосомы 1. Основополагающее значение имеет мониторинг пациентов, входящих в группу риска (Cookson, Current Therapy 2009). Профилактика: Масштабный ежегодный скрининг у мужчин >50 аа с использованием PSA (специфического простатического антигена), который может быть увеличен при простатите, доброкачественной гипертрофии и раке простаты (Cookson, Current Therapy 2009). Защитными факторами, по-видимому, являются фитоэстрогены в рационе питания, селен, витамин Е и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид (Damber, Lancet 371, 1710; 2008), хотя существуют противоречивые данные об эффективности этих факторов. Использование 4 ингибиторов редуктазы не одобрено для профилактики рака предстательной железы (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Стадия А: определяется как рак анатомопатолога, поскольку он был обнаружен только во время вскрытия или простатэктомии для гипертрофии простаты. Стадия B: узелки внутри капсулы (B1 если < 2 см или в одной доле, B2 если > 2 см или в двух долях).

57. Заболевание простаты

773

Стадия С: вторжение капсул и семенные пузырьки. Стадия D: метастазы (в основном костные) (см. главу 73 п. 12) и поражение лимфатических узлов. Учитывая, что 16% стадий А проходят через 8 лет, некоторые рекомендуют лечение. На стадиях А и В опухоль ограничивается предстательной железой и является потенциально излечимой; выживаемость в возрасте 5-10 и 15 лет составляет 80-50 и 30% соответственно, независимо от того, используется ли наружное облучение, радикальный экзерез или интерстициальное облучение. Как радиотерапия, так и простатэктомия зарезервированы для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет. Поэтому выбор зависит от возраста пациента и сопутствующих патологий. В случае небольших, четко определенных опухолей предпочтительным является экзерез. На стадии С предпочтительнее радиотерапия в сочетании с гормональной терапией. На стадии D предпочтительнее гормональная терапия, а если она неэффективна, то химиотерапия. Простатэктомия показана только при наличии препятствий для мочеиспускания.

Гормональная терапия

Применяемое в случаях распространенного рака, лечение андрогенной депривацией может замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить дальнейшие осложнения (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Однако это может не продлить выживание (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Его делали с эстрогеном (диэтилстильстильбоэстрол 1 мг/сутки) или прогестином (медроксипрогестерон 500 мг/сутки им в течение 2 дней/недели), сегодня мы используем 1) Антиандрогены: Бикалутамид Казодекс. Дозировка 50 мг/сутки (The Med. Letter 1323; 2010) является антиандрогеном, не обладающим другой эндокринной активностью. Флутамид эулексин. Дозировка 125-250 мг/8ч (The Med. Letter 1323; 2010). Полезно в сочетании с суперагонистами, само по себе не очень эффективно. Нилутамид . Дозировка 150 мг/сутки. Абиратерон, Зытига весом 250 мг. Дозировка 1000 мг/сутки + Преднизон 5 мг/12ч. Дозировка уменьшается при печеночной недостаточности и в зависимости от степени тяжести препарата также может быть противопоказана (The Med. Letter 1370; 2011). Ингибирует CYP17, необходимый для синтеза андрогенов (The Med. Letter 1370; 2011). Одобрено для метастатических случаев, устойчивых к кастрации с помощью доцетакселя (The Med. Letter 1370; 2011). Метаболизм по CYP3A4 (The Med. Letter 1370; 2011). Принимать целые таблетки с водой и через некоторое время после еды (The Med. Letter 1370; 2011). Кетоконазол 900-1200 мг + гидрокортизон ± дутазерид имплантируется в отдельных случаях, но не имеет одобрения FDA (The Med. Letter 1370; 2011). 2) Агонисты ЛПЧГ (лютеинизирующий гормон, высвобождающий гормон) Периодическое введение стимулирует секрецию FSH и LH (используется в диагностических целях в случае задержки полового созревания или для терапевтических целей в случае бесплодия, крипторхидизма), но, в высоких дозах и в непрерывной или депонированной форме, после первоначального

774

57. Заболевание простаты

стимула продолжительностью около 10 дней, связывания с рецептором тестостерона на уровне гипофиза, снижая выделение ЛГ и тем самым снижая выработку тестостерона клетками Лейдига.Они применяются в случаях рака простаты, фиброидов матки, эндометрии, поликистозных яичников и раннего полового созревания. Их можно применять в виде спреев для носа. Противопоказано как монотерапия в случаях начальной компрессии спинного мозга. Их эффективность выше, чем у эстрогенов и их непосредственные побочные эффекты ниже: приливы (50-80% случаев), головная боль и гипертония, метаболический синдром, диабет (в 11% случаев) и повышенный риск сердечно-сосудистых событий (от 19 до 24%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013) при лечении хронических импотенций, остеопатия, яичная атрофия, депрессия. При лечении метастазированного рака предстательной железы они обладают такой же эффективностью, что и орхиэктомия. Госерелин Золадекс флакон 3,6 мг (1 флакон/месяц или 10,8 мг 1 флакон/3 месяца) (The Med. Letter 1323; 2010) Leuproline Eligard 7,5 мг/месяц, 22,5 мг/3 месяца, 45 мг/6 месяцев (The Med. Letter 1323; 2010) Трипторелин-декапептиль флакон 0,1 мг, ампула 3,75 мг/месяц или 11,25 мг/ 3 месяца (The Med. Letter 1323; 2010) Бусерелин Супреакт флакон 1 мг, флакон 6,3 мг/2 месяца, флакон депо/3 месяца 9,45 мг, назальный спрей / 12 ч (100 γ/ спрей). Неапептид аналогичен LH-RH, в котором изменились две аминокислоты. Применяется 500 г/сутки в течение 7 дней, затем 400 г/ сутки носовым путем. Другие суперагонисты: Нафарелин 200 γ/12ч для носового спрея в течение 6 месяцев. 3) АгонистыГнРГ (GnRH) (гормоновыделяющие гонадотропины) Они связываются с рецептором тестостерона на уровне гипофиза, снижая уровень ЛГ и тестостерона без кратковременного увеличения последнего. Недавние испытания, похоже, оказывают значительное влияние на выживаемость по сравнению с агонистами ЛПЧЗ (Thomas, BMJ 346, e8558; 2013). Дегареликс Фирмагон ампула 80-120 мг, начальная доза 240 мг, затем 80 мг/28 мг подкожно. Ингибирует выделение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и последующее подавление производства тестостерона (The Med. Letter 1323; 2010) без обострений, связанных с его ростом, как для агонистов ЛРГ. Побочные эффекты: увеличение веса, усталость, повышение уровня трансаминаз, реакции в месте инъекции, удлинение интервала QT (The Med. Letter 1323; 2010). Они не связаны с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти (Nguyen, JAMA 306, 21; 2011). Совсем недавно, несмотря на снижение уровня тестостерона, в случае возможного рецидива рака простаты после антиандрогенной терапии применялись такие препараты, как абиратерон (который ингибирует ферменты, необходимые для биосинтеза андрогена) и энзалутамид (который препятствует переносу рецептора андрогена в ядро). Возможными побочными эффектами этих препаратов являются: астения (34%), диарея (21%), промывка (20%), артромиалгия (14%) и головная боль (12%), эпилепсия (1%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Гормональная терапия должна контролироваться путем дозирования ПСА и уровней тестостеона через месяц после начала лечения

57. Заболевание простаты

775

для оценки первичного ответа, а затем через каждые 3-6 месяцев для отслеживания развития болезни и оценки развития резистентности (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Также выполните дозировку гемоглобина и креатинина, таких как возможные побочные эффекты приема лекарств или осложнения заболевания. Возможна денситометрия костной ткани до начала лечения лиц, подверженных риску развития остеопороза, которую при необходимости следует повторять каждые 2 года. Полезна дозировка гликемии на пустой желудок, глицированный гемоглобин и липидную структуру каждые 3 месяца и ежемесячное давление и электролиты сыворотки крови (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). При лечении абиратероном проверяйте функцию печени каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013).

Химиотерапия

Зарезервировано для случаев, невосприимчивых к гормональной терапии, так как со временем метастатическая опухоль становится устойчивой и (The Med. Letter 1346; 2010) ее эффективность низка. Химиотерапия на основе доцетакселя - единственное лечение, которое доказало свою эффективность (The Med. Letter 1346; 2010), Mitoxantrone уменьшает симптомы, но не улучшает выживание (The Med. Letter 1346; 2010). Недавно, при опухолях, устойчивых к Docetaxel, FDA одобрила Cabazitaxel Jevtana, 25mg/ m2/3нед. внутривенно, таксон, который ингибирует m-трубочки и, кажется, продлевает выживание, даже если побочные эффекты могут быть серьезными (The Med. Letter 1346; 2010) (Chan, Current Therapy 2013). Радио-223 дихлорид Xofigo радиофармацевтический, для использования в эвакуации, с локализованным цитотоксическим эффектом и коротким диапазоном, одобренный EMA для внутривенного лечения в случаях, устойчивых к кастрации с симптоматическими метастазами костей, но без известных висцеральных метастазов (The Med. Letter 1426; 2013).

Иммунотерапия

FDA одобрило Sipuleucel-T Provenge в случаях, устойчивых к другим видам лечения (The Med. Letter 1370; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Лейкоциты собирали, сенсибилизировали, а затем переливали, что, похоже, продлевало выживание (The Med. Letter 1346; 2010). Наблюдение каждые 6 месяцев в течение 2лет, затем ежегодно (Cookson, Current Therapy 2009).

ЗАБОЛЕВАНИЯ РИККЕТСИИ И ХЛАМИДИИ

1. РИККЕТСИОЗНЫЙ Предотвращение Предотвратить клещевое нападение на кожу. Держите домашних животных в чистоте. Одежда обеспечивает отличную защиту, Клинические аспекты 58.1.1 особенно если она прилипает к CDC http://com4pub.com/qr/?id=365 запястьям, талии и лодыжкам. CDC http://com4pub.com/qr/?id=366 Полезные светлые тона, которые могут подсвечивать клещи.. Эти типы лучше, чем использование пестицидов на одежде. Полезно использовать продукты типа Autan (см. гл. 61 п. 1). Если клещ должен быть удален, это должно быть сделано осторожно с пинцетом, чтобы избежать высвобождения рихкетсиаса. Удаление в течение 24-48 часов обычно предотвращает развитие заболеваний (см.гл. 90 п. 14).

Скалистая горная лихорадка

Для подробного изучения Dumler, Lancet 365, 551; 2005 Dumler, NEJM 353, 551; 2005 Это одна из наиболее опасных инфекций со смертностью до 75% (Dumler, NEJM 353, 551; 2005). Укус не болезненный и может исчезнуть (Anderson, Current Therapy 2014). Инкубация длится 2-14 дней (Anderson, Current Therapy 2014). Заболеваемость этой болезнью также растет в Европе. Основополагающее значение имеет бдительность терапии, которую следует начинать даже в ожидании подтверждения. Если терапия начинается в первую неделю, то прогноз лучше и улучшение происходит через 48-72 часа (Walker, Current Therapy 2007). Уровень смертности среди нелеченных пациентов составляет 20%, что может достигать 70% в пожилом возрасте (Anderson, Current Therapy 2014). zz Доксициклин. При дозах 100 мг/12ч и через 2-3 дня после афебральной болезни, минимум 7-10 дней, рекомендуется при отсутствии аллергии, беременности, весе <45 кг или возрасте <8 лет (Waller, Current Therapy 2018). zz Хлорамфеникол. Препарат второго выбора (Waller, Current Therapy 2018) в дозах 500 мг/6ч или 75 мг/кг/сутки в 4 дозах в течение 3-5 дней после наступления лихорадки. В качестве альтернативы можно использовать фторохинолоны (Dumler, Current Therapy 2003). Эритромицин, клиндамицин, пенициллин, цефалоспорин и аминогликозиды не эффективны. Котримоксазол противопоказан, так как он может ухудшить картину. zz Лечение осложнений: коллапсы, остановка дыхания, гипотеноз, олигурия, гипопротеинемия, тромбоцитопения, гипоклоремия, гипонатриемия, дегидратация, миокардит и др.

Эрлихиоз

Из-за совершенно укуса кдеща. Избавление от клеща в течение 24 часов снижает скорость передачи (см. главу 90 п. 14). Инкубация

778

58. Заболевания риккетсии и хламидии

длится 7-14 дней (Waller, Current Therapy 2018). Существуют легкие и бессимптомные формы и тяжелые формы, госпитализация требуется в 40% случаев. Осложнения: почечная или дыхательная недостаточность, тромбоцитопеническая пурпура, конвульсии, отек легких и др. Смертность < 3% (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Anderson, Current Therapy 2014). Доксициклин в течение 7-14 дней или до 3-5 дней после исчезновения лихорадки имеет первостепенное значение (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычный ответ составляет 1-2 дня (Waller, Current Therapy 2018). Во время беременности Рифампицин предпочтительнее принимать в течение 7-10 дней. Перспективны фторохинолоны.

Лихорадка Q

Вызванная Coxiella Burnetii обычно относится к категории Rickettsias, а в последнее время - к категории Legionellales (Raoult, Current Therapy 2018). Передача происходит не членистоногие, а при вдыхании или вдыхании сухих фекалий, загрязненной пыли или молока (Marrie, Current Therapy 2010). Инкубацион: 14-21 гр (Domingo, Current Therapy 2007). Смертность 1-3% (James, Current Therapy 2006). Терапия Она имеет тенденцию к спонтанному ограничению, в 50% случаев она бессимптомна (Raoult, Current Therapy 2018), однако антибиотикотерапия, особенно при гепатите или пневмонии, сокращает течение болезни и ослабляет симптомы и осложнения, но не всегда устраняет инфекцию. zz Симптоматическая терапия анальгетиками, жаропонижающими средствами, увлажнением и отдыхом. zz антибиотики В острой форме Доксициклин 100 мг/12ч в течение 14-21 дня является предпочтительным препаратом (Marrie, Current Therapy 2010). Их следует начинать в течение 3 дней и продолжать до 3 дней после того, как пациент заболел афебральным (обычно 2 недели) или в течение 1-2 месяцев в случае гепатита. Хинолоны, такие как левофлоксацин, Тровафлоксацин и Спарфлоксацин, стали лучшим выбором для лечения менингита в течение 2-3 недель (Domingo, Current Therapy 2007). Эффект хинолонов усиливается ассоциацией с рифампицином, в наиболее серьезных случаях и у пожилых людей рекомендуется назначать рифампицин 600 мг/12ч в течение 3 дней, затем половину дозы в течение еще 7 дней. Эритромицин также действует в течение 10-14 дней. Также полезны Котримоксазол (у детей и беременных женщин), азитромицин, кларитромицин, но с более ограниченным опытом. В случае пациента с клапанопатией сердца терапия должна продолжаться 1 год, чтобы избежать хронической формы (Marrie, Current Therapy 2010). Во время беременности следует продолжать терапию до родов, чтобы избежать внутриутробной смерти. zz В хронических и/или эндокардитных формах: доксициклин, ассоциированный с гидроксихлорохином, 200 мг/8ч до уровня 1 мг/л, который является бактерицидным или иным образом с хинолонами и/или рифампицином; возможна замена клапана при гемодинамических нарушениях (см. главу 29), учитывая преимущественно бактериостатическое действие антибиотиков (Marrie,

779

58. Заболевания риккетсии и хламидии

Current Therapy 2010). Во время беременности Котримоксазол и стандартная терапия после родов в течение 18 месяцев. Терапия должна продолжаться до снижения уровня IgG < 1:256, который должен проходить тестирование каждые 3 месяца (Marrie, Current Therapy 2010). zz Вакцина доступна в Австралии Q-Vax для пациентов группы риска, но имеет важные побочные эффекты (Raoult, Current Therapy 2009). zz Профилактика в случае биологического нападения: прием не ранее 7 дней тетрациклина 500 мг/6ч/5-7 дней (Domingo, Current Therapy 2007).

Разное

Терапия экзантематического брюшного тифа, болезни Брилла, брюшного тифа Мурина, Кинтана, японской лихорадки течения и средиземноморской эруптивной лихорадки в основном основана на тетрациклинах в дозах 30 мг/г/сутки или хлорамфениколе в дозах 50 мг/г/сутки при приеме 4 препаратов, если тетрациклины противопоказаны; обычно улучшение достигается за 24 часа. Фторхинолоны полезны в устойчивых случаях (см. главу 19).

2. ХЛАМИДИИ Существует несколько типов: пситтаци (который определяет пситтакоз или орнитоз), пневмония и трахоматит (который определяет Трахому, конъюнктивит включения, венерическую лимфогранулему, уретрит, цервицит).

Клинические аспекты 58.2.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=367 WHO http://com4pub.com/qr/?id=368

Пситтакоз или орнитоз

Редкая форма пневмонии, передающаяся при вдыхании птичьего помёта, такая как попугая, с инкубацией в течение 5-14 дней (McGuigan,Current Therapy 2018). Антибиотикотерапия снизила смертность с 20-40% до < 1% (Elliott, Current Therapy 2012). Доксициклин 100 мг/12ч является первым выбором, обычно ответ через 2-3 дня, но его необходимо продолжать в течение 2-3 недель (McGuigan,Current Therapy 2018). .В качестве второго полезного варианта, особенно для детей и беременных женщин, может оказаться неэффективным эритромицин 500 мг/6ч (McGuigan,Current Therapy 2018). . Альтернативно, азитромицин (500 мг и 250 мг/сутки в течение 10 дней), кларитромицин (250-500 мг/сутки) и ципрофлоксацин в течение 14 дней (Kirchner, Current Therapy 2004). Пенициллин и цефалоспорины не собираются. Вакцинация не проводится. Осложнения: флебит при выздоровлении и носовое кровотечение.

Хламидия пневмония

Он устойчив к сульфаниламидам, полезен для эритромицина или тетрациклинов в течение 14 дней (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Также полезны фторохинолоны, такие как левофлоксацин и тровафлоксацин.

780

58. Заболевания риккетсии и хламидии

Трахома

Для подробного изучения Wright, Lancet 371, 1945; 2008, Taylor, Lancet 384, 2142; 2014 Заболевает хламидийным трахоматитом, который до сих пор эндемичен в таких странах, как Африка, Азия, Австралия и Ближний Восток; поражает 21 миллион человек, большинство из которых - дети, причем около 2 миллионов из них слепые или серьезно слабовидящие и 7 миллионов с трихиазом (Wright, Lancet 371, 1945; 2008) (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Это самая частая причина слепоты (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Профилактика основана на соблюдении гигиены лица, семейной и общественной гигиены (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Полезно использовать инсектициды для борьбы с мухами. ВОЗ приступила к решению задачи искоренения этой болезни к 2020 году (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Терапия: Азитромицин Цитромакс 1 г, 20 мг/кг до 1 г на грамматический определенный раз с системным действием, является первым выбором лечения, Тетрациклин для местного применения 2 раза в день в течение 6 недель, но не оказывает влияния на половые органы, или Доксициклин 100 мг/12ч для 1-2 недель (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Эритромицин используется во время беременности. В отдельных случаях, при тракоматозном трихазе и энтропии, когда существует риск слепоты, рекомендуется хирургическое вмешательство.

Конъюнктивит инклюзии

Для того чтобы не подвергаться риску развития конъюнктивита и пневмонии у младенцев, страдающих от него, системный эритромицин полезен в течение 14 дней, даже если была выявлена связь между его применением и гипертрофическим стенозом пилоруса. Сульфизоксазол 150 мг/кг/сутки также может применяться в 4-6 дозах (Sinha, Current Therapy 2008).

Уретральные или цервикальные или вагинальные инфекции

Для подробного изучения Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010 . Ежегодно происходит около 90 миллионов новых случаев (3 миллиона в США) (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). Это наиболее часто передаваемая инфекция, передаваемая половым путем (Williams, Current Therapy 2018), и часто протекает бессимптомно. При недостаточном лечении они развиваются у женщин с воспалительными заболеваниями таза (20-40% случаев) и у мужчин с эпидидимитом и простатитом (Yudin, Current Therapy 2003). У пациентов в возрасте до 35 лет 70% эпидидимита вызвано хламидиями трахоматита. Частая связь с гонореей (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Нелеченные случаи могут вызвать не только воспалительную болезнь таза, но и внематочную беременность и бесплодие (Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010). В несложных случаях азитромицин цитромакс 1 г на одноразовый пустой желудок у обоих партнеров эффективнее (90-100% случаев), чем недельное лечение доксициклином 100 мг/12ч (Williams, Current Therapy 2018). В качестве альтернативы, менее эффективен, но полезен при беременности, эритромицин 500 мг/6ч в течение 7 дней.

58. Заболевания риккетсии и хламидии

781

Хинолоны на ось, такие как Левофлоксацин 500 мг/6ч или Офлоксацин 300 мг/12ч в течение 7 дней, имеют эффективность, аналогичную эффективности тетрациклинов, но более дорогие (Williams Current Therapy 2018). Ципрофлоксацин бесполезен (Yudin, Current Therapy 2003). В случае полезного эпидидимита цефтриаксон 250 мг одноразового приема (Stevens- Simon, Current Therapy 2011). Основополагающее значение для лечения партнеров имеет то, что 70% мужчин и 30% женщин инфицированы (Goldon, NEJM 352, 676; 2005); предлагают скрининг бывших партнеров. Тетрациклины противопоказаны во время беременности, а азитромицин безопасен для бабильщиков (ограниченные исследования). Амоксициллин или эритромицин обычно эффективны. Венерическая лимфогранулема, см. главу 63.

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

1. БАКТЕРИЕМИЯ И СЕПСИС Сепсис - это клинический синдром, характеризующийся важной неконтролируемой системной воспалительной реакцией в ответ на инфекцию. Он характеризуется провоспалительным каскадом, который может привести к обширному повреждению тканей. Международные руководящие принципы определяют сепсис как наличие синдрома системного воспалительного ответа, связанного с известной или установленной инфекцией (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Таблица 59.1.1 Синдром системной воспалительной реакции (SIRS): два или более из следующих симптомов (Ларкин, текущая терапия 2018) 1) Тачипноэ (> 20/мин), PaCO2 (< 32 мм рт.ст.) 2) Тахикардия (> 90 ударов в минуту) 3) Гипертермия (> 38 °C) или гипотермия (< 36 °C) 4) Лейкоциты > 12 000 или < 4 000 или с > 10% незрелых форм.

Сепсис включает в себя клинический спектр тяжести, включая тяжелый сепсис, септический шок и отказ нескольких органов. Таблица 59.1.2

Окружной сепсис

- Органная дисфункция или плохая перфузия тканей. - Увеличение количества лактатов (> 1 ммоль/л) - Гипоксемия с PaO2 < 75 мм рт.ст. без проблем с легкими - Олигурия < 0,5 мл/кг/ч, < 45 ммоль/ч в течение 2 часов - Изменение функции мозга Таблица 59.1.3

Другие найденные параметры

- Отек или положительный баланс жидкости (>20 мл/кг в течение более 24 часов). - Гипергликемия (гликемия > 120 мг/дл или >7,7 мг/л при отсутствии диабета). - Плазменный белок C > 2 DS выше нормальных значений - Прокальцитонин плазмы > 2 DS выше нормальных значений - Артериальная гипотензия (<90 мм рт.ст., Пресс-среда <70 мм рт.ст. или понижение) > 40 мм рт.ст. у взрослых или < 2 DS возрастзависимых величин) - SVO2 >70%. - Пульс >3,5 л/мин/м2 - Различные дисфункции органов - Артериальная гипокшемия (PaO2/FiO2 <300) - Креатинин > 0,5 мг/дл - Совокупные отклонения (INR >1,5 или aPTT >60 с) - Илео (нет перистальтики) - Тромбоцитопения (PTL < 100.000/mL) - Гипербилирубинемия (общее содержание Bil > 4 мг/дл или 70 ммоль/л) - Мраморизация или уменьшение капиллярного наполнения

В 50% случаев сепсиса септический шок возникает при систолической гипотензии < 90 мм рт.ст. или среднем артериальном давлении < 60 мм рт.ст. несмотря на регидратирующую терапию (Larkin, Current Therapy 2018) (см. параграф 4 главы 28). В 60% развивается САРДС (см. параграф 1 гл. 36), которая может быть связана с печеночной и/или почечной недостаточностью (MOF = полиорганная недостаточность) со смертностью до 80-100%.

784

59. Бактериальные инфекции

Индивидуальные локализации см. в соответствующих главах; эндокардит - в главе 29, менингит - в главе 80, пневмония - в главе 39, эндометрит и т.д. Ежегодно в США происходит 750 000 случаев с 28% моральными нарушениями (Patrozou, Current Therapy 2008). zz Гемодинамическая и респираторная поддержка в случае системного шока. В случае сепсиса у детей при обнаружении центральной температуры <36°C или >38,5°C, при наличии неоправданной тахикардии, когнитивных изменений и признаков изменения периферической перфузии следует проводить поддерживающее лечение (см. табл.59.1.4). Таблица 59.1.4 Подход поддерживающей терапии при сепсисе у детей (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015) 1) Добавки кислорода 2) Внутрикостный венозный доступ для гематохимических и микробиологических исследований 3) Внутривенная антибиотикотерапия широким спектром действия 4) Оценить поддерживающую жидкостную терапию: изотоническую терапию рингером или кристаллоидами, начать с 20 мл/кг болуса через 5 минут, повторяемость. Поддерживающая терапия на основе веса. Расход часов = (4 мл / кг для первых 10 кг) + (2 мл / кг для каждого кг между 11-20) + (1 мл / кг для каждого кг > 20) + (1 мл / кг для каждого кг > 20). 5) Возможна инотропная поддержка в случае невозможности восстановления физиологических параметров после приема >40 мл/кг жидкостей. Рассмотрим адреналин или допамин по периферическому венозному или внутрикостному маршруту zz Исследование и устранение причин. Если показана операция, она должна быть проведена как можно скорее (дренаж абсцессов, удаление инородных тел и т.д.) и наименее инвазивным способом, например, перкутанным (Patrozou, Current Therapy 2008). zz Повторные тесты культуры крови перед началом лечения антибиотиками. zz Адресная антибиотикотерапия, как только были приняты ответные меры при обследовании культуры крови, ранняя терапия снижает смертность (Larkin, Current Therapy 2012). В случае тяжелого сепсиса немедленно начать эмпирическую терапию в течение первого часа (Larkin, Current Therapy 2018) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). В случае отсутствия изоляции микроорганизмов, начинается терапия широким спектром, которая должна оцениваться ежедневно и продолжаться не менее 5-7 дней (даже если она не кажется эффективной) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Не применять аминогликозиды на эмпирической основе у пациентов с нейтропенными и центральными венозными катетерами (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Некоторые антибиотики, обладающие антиэндотоксической активностью, такие как импипенем и меропенем, могут оказаться особенно полезными. Комбинация двух антибиотиков может быть полезной, поскольку она расширяет спектр действия, может быть синергия действия и может предотвратить резистентность, но если, однако, обнаруживается, что препарат, например, в случае псевдо-назальных, серрационных и энтеробиоцитов, не кажется более эффективным, чем монотерапия (Larkin, Current Therapy 2012). Использование высоких доз кортизона или моноклональных антител или антицитокинов не является полезным.

59. Бактериальные инфекции

785

Таблица 59.1.5 Эмпирический протокол лечения антибиотиками (Patrozou, Current Therapy 2008) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015) XX Внутрибрюшные инфекции 3-4 поколения Цефалоспорины + метронидазол или клиндамицин или пенициллины широкого спектра действия или β-лактам + ингибитор β-лактамазы ± Аминогликозид или фторхинолон или метронидазол. XX Инфекции мочеполовой системы β лактамизированный расширенный спектр ± Амниногликозид ± Ванкомицин (подозревается в MRSA) ± Линезолид (подозревается в VRE). XX Внутривенные инфекции линии Монотерапия: Меропенем. Импипенем. Ассоциации: Линезолид или Ванкомицин + Цефепиме или Цефалоспорины 3-го поколения. XX Инфекции легких 3-го поколения Цефалоспорины + макролиды, или фторохинолоны. XX Легочные нозокомиальные инфекции 3-го или 4-го поколения цефалоспорины, пенициллины широкого спектра действия ± Аминогликозид. XX Инфекции желчевыводящих путей Пенициллины широкого спектра±Аминогликозид или фторхинолон. XX Другие заболевания ленингококкемией при ХИДе или пневмококковом сепсисе: пенициллин. XX Нейтропенические β-лактаминные больные с широким спектром ± Ванкомицин (подозреваемые в MRSA ± Аминогликозид или фторохинолон (подозреваемые в псевдомонах Аэруджино-сау) ± антигрибковый триазол или ингибитор синтеза β глюкана (тип Эхинокандин) (подозреваемые в кандидоме). Ассоциация Трубоперациллин/Тазобактам+Меропенем в случае отсутствия ответа и дальнейшего ухудшения клинической картины. XX Педиатрические пациенты 3-го поколения Цефалоспорины, такие как цефотаксим или цефтриаксон, подозреваемые в заражении по вине сообщества. При внутрибольничных инфекциях - пенициллины широкого спектра действия (например, пиперациллин/тазабактам) или карбапенемы (меропенем).

Применение антинаркотических средств может быть полезным для профилактики перезаражения кандидом, особенно у детей и пациентов с ослабленным иммунитетом. zz Лечение осложнений: XX почечная недостаточность: коррекция гипотензии и регидратационная терапия; XX сердечная недостаточность: регидратирующая терапия для восстановления цирковой латеральной компенсации. В случае отсутствия ответа оцените инотропную терапию; XX рассеянная внутрисосудистая коагуляция: терапия для поддержания тромбоцитов и нормальных значений INR и, следовательно, инфузии свежей замороженной плазмы и/или концентратов тромбоцитов; XX Гипогликемия или гипергликемия; XX некротизирующий энтероколит: антибиотикотерапия широкого спектра действия и функциональный отдых с помощью парентерального питания; полиорганная недостаточность: лечение антибиотиками широкого спектра действия, целенаправленный подход к осложнениям, вентиляционная поддержка, возможное седативное действие и гемодиализ.

2. ПРИЗНАЧЕНИЕ Антибиотикотерапия пенициллином в высоких дозах (см. кап. 19) и в качестве альтернативы линкомицин 20-30 мг/кг/сутки или эритромицин 30-40 мг/кг/сутки. Антибиотикотерапия может быть связана с серопрофилактикой столбняка.

786

59. Бактериальные инфекции

3. СКАРЛАТИНА Клинические аспекты 59.3.1

zz zz zz

zz CDC http://com4pub.com/ qr/?id=388

лежу в постели, пока жар. Я жаропонижающие и анальгетики (см. главу 1). Пенициллин или его производные в течение 10 дней или в качестве альтернативы эритромицин 500 мг/6ч (см. главу 19). Изоляция в течение 3 дней после начала терапии антибиотиками.

4. КОКЛЮШ

Для подробного изучения The Med. Letter 1399; 2012. Массовая вакцинация увеличила заболеваемость этой болезнью в промышленно развитых странах на 90% (Regis, Current Therapy 2018). 90% случаев смерти прихоКлинические аспекты 59.4.1 дится на детей младше 6 месяцев JAMA http://com4pub.com/qr/?id=389 (Pichero, Current Therapy 2014). CDC http://com4pub.com/qr/?id=390 Инкубация: 7-21 день. Инфективность: от катаральной стадии до 5-7 дней после начала антибиотикотерапии. (San Joaquin, Current Therapy 2004.). Держите в изоляции в течение 3 недель, если лечение антибиотиками не проводится, в противном случае в течение 5 дней. Вакцинация. Эффективность: 70-90% (Daley, Current Pediatric Diag. & Tre- at. 2005). Рекомендуется всем детям до < 7 лет (Boom, Current Therapy 2005). Вакцины первого поколения имели важные побочные эффекты: жар, раздражительность, анорексия, сонливость, рвота, даже шок и конвульсии. Сегодня, второе поколение клеточных вакцин предпочтительнее, они обладают той же эффективностью, но меньшим количеством побочных эффектов (Boom, Current Therapy 2005), даже если их длительность короче (The Med. Letter 1399; 2012). Размер обслуживания: 2 - 4 6 месяцев и после 6 месяцев одиночества или ассоциированного (тривалентного) с дифтерией и столбняком. Пятая доза вводится в течение 4-6 лет (The Med. Letter 1399; 2012). Защита: 5-10 лет (Yawn, Current Therapy 2006). В случае беременности у невакцинированных женщин вакцинация может быть сделана после 20-й недели (The Med. Letter 1399; 2012) или после 30-32a (The Med. Letter 1399; 2012) для снижения риска передачи новорожденному (The Med. Letter 1399; 2012). Профилактика. Мицин Erythro полезен в течение 10 дней у детей до 1 года или до 7 лет, если они не вакцинированы (Boom, Current Therapy 2005) (у новорожденных см. главу 19, п. 7). Котримоксазол или азитромицин цитромакс 10 мг/кг и 5 мг/кг в день в течение 7 дней или кларитромицин 15 мг/кг в день в течение 14 дней могут быть использованы в альтернативах.

Терапия

Детям < 2-4 месяца рекомендуется госпитализация. Иногда требуется респираторная помощь (Pichero, Current Therapy 2014). zz Антибиотики (см. главу 19). Эффективен в сокращении продолжительности и тяжести заболевания, но только в том случае, zz

787

59. Бактериальные инфекции

если назначается в начале первой недели (катаральная фаза), когда диагностика все еще затруднена. Лечение ухудшает состояние пациента (The Med. Letter 1399; 2012). Эритромицин в дозах 40 мг/кг/сутки в 4 дозах/сутки, в противном случае в течение 14 дней рецидив составляет 10%, или азитромицин 10 мг/кг в течение 5 дней, более переносимый и имеющий эффективность, равную 10 дням лечения эритромицином (Pichichero, Current Therapy 2014). Кларитромицин 500 мг/12ч в течение 7 дней, вероятно, также эффективен (The Med. Letter 1399; 2012). Пенициллины и цефалоспорины не эффективны против бактерий (Simmons, Current Therapy 2006). Стрептомицин и тетрациклины больше не показаны ни из-за их низкой эффективности, ни из-за побочных эффектов. В отдельных случаях может оказаться полезным триметоприм/сульфаметоксазол (The Med. Letter 1399; 2012). zz Симптоматическая терапия. Надлежащее увлажнение и питание. Применение противоядия, бронхолитических, отхаркивающих, слизистых и седативных противоядерных препаратов не применяется. оказалось полезным. В случае младенцев они должны находиться в вертикальном положении во время кризисов и, при необходимости, в случае апноэ, искусственного дыхания. Частота и продолжительность “ослиных криков” уменьшается при использовании бронхолитических средств, таких как альбутерол, но не все согласны с их применением. В отдельных, особенно загруженных случаях токсины могут быть полезны, но необходимы дальнейшие исследования (Bratcher, Current Therapy 2005). zz γ-глобулин. Они неэффективны и не рекомендуются (San Joaquin, Current Therapy 2004). Изучаются новые гипериммунные препараты (Bratcher, Current Therapy 2005).

5. САЛЬМОНЕЛЛЕЗ И ТИФ сальмонеллез

Клинические аспекты 59.5.1

В США ежегодно регистриCDC http://com4pub.com/qr/?id=391 руется 1,5 миллиона случаев WHO http://com4pub.com/qr/?id=392 заболевания, из которых более 500 смертей (Underman, Current Therapy 2015). Инвазивное заболевание возникает у 5% иммунокомпетентных пациентов и 40-80% у пациентов с ослабленным иммунитетом (Reid, Current Therapy 2003). zz Гастроэнтерит Обычно он развивается через 6-96 часов и идет выздоровление (Underman, Current Therapy 2018). Терапия заключается в основном в гидроэлектролитической реинтеграции. Более 95% пациентов с нетифозным сальмонеллезом улучшаются сами по себе в течение 48-72 часов (Un-derman, Current Therapy 2018). Антидиарея обычно противопоказана. Часто полезным является Proclorperazina Stemetil 5-10 мг, который можно повторять каждые 4-6 часов. У детей Прометазин Фарган 1 мг/кг/6ч на человека (Underman, Current Therapy 2018). Антибиотикотерапия доступна только в первые 3 месяца жизни, у детей с дрепаноцитозом и в наиболее тяжелых случаях. Также указывается, присутствует ли кровь в стуле, у пожилых людей, при наличии бактериемии или у пациентов с высоким риском бактериемии, таких как иммунодепрессивные, гепатопатические, нефропатические,

788

59. Бактериальные инфекции

кардиологические больные, иначе не изменяет течение заболевания и продлевает статус переносчика (Underman, Current Therapy 2018). Некоторые авторы не согласны и считают, что лечение флуорохинолоном (ципрофлоксацин 500 мг/12ч или норфлоксацин 400 мг/12ч в течение 5 дней) показано при условии, что оно началось в течение 3 дней, поскольку сокращает продолжительность лихорадки и диареи (Leen, Current Therapy 2006). Дети: Амоксициллин 100 мг/кг/сутки в течение 5 дней или котримоксазол 5-8 мг/кг/12ч или цефтриаксон 75 мг/кг/сутки (Underman, Current Therapy 2018). Взрослым: ципрофлоксацин 500 мг/12ч в течение 5 дней или амоксициллин 1 г/8ч в течение 14 дней или котримоксазол 960 мг/12ч в течение 5 дней или цефтриаксон 3-4 г/день. zz Бактерии Многие виды не тифовых сальмонеллл могут вызвать первичную бактериемию с внекишечными инфекциями в 10-20% случаев и при отсутствии диареи (Leen, Current Therapy 2006). Обычно используется цефалоспорин третьего поколения, хотя последние могут не достичь оптимальной внутриклеточной концентрации, или фторхинолон в течение 14 дней (Underman, Current Therapy 2018). В случае менингита, септического артрита или протезирования следует продолжать антибиотикотерапию в течение 4-6 недель (Underman, Current Therapy 2015). zz Хронический носитель бессимптомных фторхинолонов в течение 4 недель обычно эффективен (Underman, Current Therapy 2015). В рефрактерных случаях, связанных с заболеванием желчного пузыря, показана холецистэктомия (Bhan, Lancet 366, 749; 2005).

Тиф или брюшной тиф

Для подробного изучения Wain, Lancet 385, 1136; 2015 После малярии, денге и кожного лейшманиоза она является четвертой причиной госпитализации, особенно в Южной и Центральной Африке (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Ежегодно во всем мире происходит 16 миллионов случаев, в том числе 600 000 смертей, несмотря на антибиотикотерапию (Bhutta, Current Therapy 2009). Вероятно, эти данные недооцениваются в 5-10 раз. Уровень смертности в промышленно развитых странах составляет менее 1%, но повторяемость составляет 5-20% (Parry, Current Therapy 2010). Важной новой проблемой является устойчивость к антибиотикотерапии, передаваемой плазмидами. Профилактика Крайне важно, чтобы при плохих санитарно-гигиенических условиях принимались надлежащие меры по обеспечению питанием и напитками (следует также избегать кубиков льда). Парентеральная вакцинация: парентеральная вакцина из полисахара, т.е. очищенный капсульный тифим VI лучше переносится и заменяет старую, защищает через 2 недели, повторяется через 2-3 года (Chary, Current Therapy 2010), действует в 60% случаев (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), не рекомендуется в возрасте до 2 лет и беременна (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Его можно вводить одновременно с другими вакцинами, такими как гепатит А и желтая лихорадка (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). Вакцинация ЛАРН: Вакцина ЛАРН с живыми аттенуированными бациллами. Рекомендуется при возрасте > 6 лет (Chary, Current

59. Бактериальные инфекции

789

Therapy 2010): Вивотиф Берна в дозе 200 мг штамма Ty21a, 1 кпс/ день охлаждается в течение 1-3-5 дней между приемами пищи и в сочетании с холодными напитками (Chary, Current Therapy 2010). Эффективность 67-80%, повторение через 5 лет (Chary, Current Therapy 2010) (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Не рекомендуется в возрасте до 2 лет. Он также доступен в жидком виде. Антибиотики не должны приниматься в течение недели до и после вакцинации (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). Эффективность начинается через 1 неделю. Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, головная боль, лихорадка и реакции повышенной чувствительности. Противопоказан при иммунодефиците и замедляется при беременности или кишечных инфекциях. С ними могут быть связаны противомалярийные препараты, такие как мефлохин и хлорохин, но прогуанил и некоторые антибиотики могут снизить их эффективность (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), поэтому их следует принимать как минимум через 24 часа (Chary, Current Therapy 2010). Она должна быть начата за две недели до вылета. Обе вакцины не являются полностью защитными, особенно в отношении S. Paratyphi (Oughton, Current Therapy 2014). Терапия Важнейшее значение имеет своевременное и адекватное лечение. zz Постельный режим. zz Управление электролитами (см. главу 22), регидратация (см. главу 40). zz Симптоматическое лечение тошноты, рвоты (см. главу 47, п. 2) и диареи (см. главу 40). Избегайте аспирина для риска переохлаждения и коллапса, полезного ибупрофена и парацетамола (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). У 30% необработанных пациентов возникают осложнения, такие как кишечное кровотечение или перфорация, холецистит и менингит (Kaul, Essent: Diag. & Treatment. 2002). В наиболее серьезных случаях с шоком и бредом. сочетание высоких доз Дексаметазона 3 мг/кг в течение 30 минут и 1 мг/кг/6ч в течение 8 доз привело бы к снижению смертности (Parry, Current Therapy 2010) (Underman, Current Therapy 2015). zz Из-за внутриклеточной пролиферации сальмонеллы необходимы антибиотики с достаточным проникновением. Используются цефалоспоры 3-го поколения, цефтриаксон 2 г/сутки в течение 14 дней и фторохинолоны, такие как ципрофлоксацин 750 мг/12ч или левофлоксацин 500 мг/сутки в течение 5-7 дней, поскольку они не слишком дороги, обладают отличным проникновением клеток, хорошо переносятся и достигают высокой концентрации холецистов. В качестве альтернативы, в зонах с фармакологической резистентностью можно использовать гатифлоксацин и азитромицин в течение 7 дней (Parry, Current Therapy 2010). В наиболее тяжелых формах лечение антибиотиками будет направлено внутривенно и будет продлено на 10-14 дней (Bhutta, Current Therapy 2009). Ампициллин полезен во время беременности в дозах 4 г/сутки. Можно также использовать амоксициллин и котримоксазол (Underman, Current Therapy 2015). У детей цефтриаксон 75-100 мг/ кг в течение 14 дней без превышения 4 г/день или азитромицин 20 мг/кг 5-7 дней без превышения 1 г/день или ≤ 6 месяцев цефтриаксон 50 мг/кг/6ч внутривенно без превышения 2 г/день (Oughton, Current Therapy 2014).

790

59. Бактериальные инфекции

Изоляция необходима вплоть до отрицательного результата 3-х кокультур, проводимых через 24-часовые интервалы после клинического выздоровления. Для носителей (которые болеют сальмонеллой более одного года) нет никаких признаков бессимптомности. Ципрофлоксацин 750 мг/12ч в течение 4 недель (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). В отдельных случаях рекомендуется холецистэктомия (Parry, Current Therapy 2010).

6. ШИГЕЛЛЕЗ Вызывает около 200 миллионов случаев диареи с 650 000 смертей в год (Bardhan, Current Therapy 2005) (Haque, NEJM 348, 1565; 2003). В США этот показатель составляет 10 случаев на 100 000 жителей в год (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Симптоматическая терапия: см. тиф. У здоровых пациентов большинство самоограничивается и разрешается через 7 дней (Pietzak, Current Therapy 2003). Антиинфекционная терапия в течение 5 дней на основе котримоксазола и ампициллина снижает, однако, продолжительность заболевания, но сопротивляемость все чаще (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин или левофлоксацин, являются приоритетными (Ravindran, Current Therapy 2018), или же цефтриаксон внктривнно или азитромицин перорально; Амоксициллин не эффективен (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Котримоксазол полезен детям.

7. БРУЦЕЛЛЕЗ Также известен как волнистая лихорадка или мальтийская лихоCDC http://com4pub.com/qr/?id=395 радка. Широко распространено WHO http://com4pub.com/qr/?id=396 в Средиземноморье, Аравии, Индии, Мексике, Центральной и Южной Америке (Doganay, Current Therapy 2006). Передается непастбищным молоком и свежим сыром, при вдыхании, при контакте с секретами и т.д. инфицированных животных или их туш, трансплантации и венерических заболеваний (Xinghong, Current Therapy 2018). Инкубация от 1-5 недель до нескольких месяцев (Doganay, Current Therapy 2006). Даже если он не лечится, смертность все равно составляет < 5% (Xinghong, Current Therapy 2018). Причина, вызванная Brucella melitensis, по сравнению с вызванной Brucella abortus или suis, является самой тяжелой и трудной для лечения с положительной культурой крови в 75-80% по сравнению с 50% abortus (Ariza, Current Therapy 2003). Отдых в постели в течение 2-3 недель или до тех пор, пока идет жар. Щедрое введение жидкостей и высококалорийный рацион питания. Все типы бруцелл реагируют на одну и ту же терапию. Хотя во многих случаях болезнь является самоограничивающейся, в других случаях она является затяжной и изнурительной. В 47% случаев невылеченные случаи продолжаются менее 3 месяцев, в 15% менее 6 месяцев, еще в 15% - менее 1 года и в 10% - более 2 лет. Клинические аспекты 59.7.1

791

59. Бактериальные инфекции

Антибиотикотерапия снижает симптомы, продолжительность и частоту осложнений заболевания (Ariza, Current Therapy 2003). Монотерапия неприемлема для высокой частоты рецидивов и неудач, бруцелл на самом деле являются внутриклеточными организмами, поэтому необходимы сочетания антибиотиков с хорошим проникновением и на соответствующие периоды (Xinghong, Current Therapy 2018). По этой причине пенициллин, фторхинолоны и макролиды не очень эффективны (Young, Current Therapy 2005). Наиболее используемое лечение в течение 6 недель на основе доксициклина, 100 мг / 12 ч, связанного, учитывая бактериостатическое действие, с рифампицином (15 мг / кг / день у детей и 900 мг / день у взрослых) в течение 6 недель или Стрептомицин (1 г / день или 15 мг / кг / день) в течение 2-3 недель или гентамицин (2-5 мг / кг / день) в течение 2 недель (Pappas, NEJM 352, 2325; 20055); в качестве второго варианта - котримоксазол или рефамин (в течение 6 недель), связанный с ципрофлоксацином или офлоксацином (400 мг/12ч), в случае рецидивов или побочных эффектов с препаратами первого выбора (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). В случае рецидивов, остео-миелита или менингита может потребоваться более длительное лечение (несколько месяцев). Таблица 59.7.1

Примеры ассоциаций

Доксициклин 6-12 недель Докси 6 недель + стрептом. 2 недели Докси 6 недель + рифампика. 6 недель Докси 6 недель + гентамика. 1 неделя Докси 4 недели + Гентамика 1 неделя Котримоксазол 6 месяцев

Банкротство

Децидив

0% 2% 8% 0% 0% 6%

14% 5% 10% 6% 23% 3%

В наиболее тяжелых формах (например, эндокардит), тетрациклины, рифампицин, аминогликозид и цефтриаксон (1 г/12h внктривенно в течение 8 недель) и возможная замена клапана связаны в течение 6-9 месяцев (см. главу 29). Котримоксазол и рифампицин полезны для детей (15 мг/кг/сутки). < 8 лет в течение 45 дней, также полезен гентамицин 2 мг/кг/8ч в течение 7 дней. Во время беременности Рифампицин (Pappas, NEJM 352, 2325; 2005) полезен и используется в течение 2 месяцев, но не всегда эффективен; иногда необходимо назначить котримоксазол в первом триместре приема доксициклина и во 2-3 триместрах приема. В случае поражения ЦНС (< 5%) показаны доксициклин, стрептомицин, цефтриаксон и рифампицин в течение 6-8 месяцев (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). В некоторых случаях указываются кортизоны(см. главу 13). Вакцина и сыворотка не эффективны для человека. Спленэктомия может быть показана в случае 1) перстентного и важного гиперспленизма 2) для гнойного коллекторного дренажа, 3) для спленомегалии, связанной с кальцификацией селезенки 4) в случае рецидивирующей лихорадки неизвестной причины. Хирургический дренаж любых абсцессов. Рифампицин 600-900 мг/сутки плюс доксициклин 100 мг/12ч рекомендуется для постконтактной профилактики в течение 2-3 недель (Dokuzoguz, Current Therapy 2012).

792

59. Бактериальные инфекции

8. ХОЛЕРА Для подробного изучения Harris, Lancet 379, 2466; 2012 Клинические аспекты 59.8.1

Профилактика

Эпидемии происходят в самые жаркие месяцы и связаны с климатическими изменениями и колебаниями в “Эль-Ниньо”. Естественная инфекция обеспечивает длительный иммунитет. Применяйте меры гигиены, такие как мытье рук с мылом и водой, употреблять пищу WHO (овощи, фрукты, рыбу) только во время пригоhttp://com4pub.com/ товления, пить только напитки. qr/?id=397 стерилизовать, избегать кубиков льда в напитках и бассейнов, а также использовать минеральную воду для чистки зубов. Только в 5-10% случаев она проявляется в тяжелой форме и во многих случаях диагноз не ставится. Факторами риска являются ахлоргидрия и противораковая терапия (Petrucci, current therapy 2018). Пациент должен содержаться в изоляции до тех пор, пока не будет проведена отрицательная оценка 3-х совместных культур каждые два дня после клинического восстановления и приостановлена антибиотикотерапия, по крайней мере, на 3 дня. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется (Seas, Current Therapy 2012). zz Внутрикожная вакцинация убитыми вибрионами не обеспечивает достаточную защиту и больше недоступна. Вакцины перорально с убитыми или инактивированными вибрионами, которые являются наиболее эффективными, безопасными и переносимыми (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Они снижают заболеваемость на 80%. Shancol содержит несколько биотипов и серотипов вибрионов, но не токсинов подгруппы B (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Дукоральная флора содержит вибрионы, убитые как теплом, так и формалином, и нетоксичную субъединицу B токсина холеры, полученную с помощью генной инженерии. Вводится пациентам в возрасте старше 2 лет в двух дозах, в возрасте от 2 до 6 лет в трех дозах через неделю (Sack, Lancet 363, 223; 2004) (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). За неделю до потенциального облучения рекомендуется ввести дополнительную дозу. Вспоминать каждые 2 года (каждые 6 месяцев от 2 до 6 лет). Рекомендуется только в отдельных случаях или в эндемических областях (Petrucci, current therapy 2018).

Терапия

Инкубация длится от 18 часов до 5 дней (Siaw, Current Therapy 2005). В более чем 90% случаев это легкие формы, которые трудно отличить от других видов диареи (Siaw, Current Therapy 2005). zz Жизненно важное значение имеет гидроэлектролитическая замена, памятуя о том, что осмолярность фекальных потерь при холере равна плазме крови. Снижает смертность с 50% до < 1% даже в условиях ограниченности ресурсов. (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Наиболее серьезным осложнением является острая почечная недостаточность, которая во время беременности может быть связана с другими заболеваниями и потерей плода (Seas, Current Therapy 2012).

793

59. Бактериальные инфекции Таблица 59.8.1

Концентрации ммолях в фекалиях в случае холеры и растворах ВОЗ (Seas, Current Therapy 2012)

Стул во время инфекции

На K Кл

ВЛАДЕЛЕЦ мосм/L КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

Взрослые Детский Регидратационные решения Лактатный звонок

130 100 130 100 90 100 130 4 109

20 33 30*

44 30 271

Нормальный физиологический раствор Средство для перорального регидратации на основе риса

155 0 155 75 20 65

0 10

308 180

Предыдущая ВОЗ Нынешняя ВОЗ ВОЗ РеСоМал

90 20 80 75 20 65 45 40 65

30 10 30

311 245

* Замена бикарбоната цитратом натрия, который больше сопротивляется в мешках.

Внутривенный ввод предусмотрен для 10-15% случаев, кома, подкомы, конвульсий, сильной рвоты, сильной дегидратации с шоком и олигурией или анурией, сопутствующих осложнений, таких как пневмония, при ликвидации 10-20 мл/кг/ч или если пациент не переносит оральной терапии (Seas, Current Therapy 2012). Размер порции: до 30 мл/кг в течение 30 минут, затем 70 мл/ кг/2-3ч, в первые 2-4 часа предпочтительнее 50-100 мл/кг/ч (Seas, Current Therapy 2012). Наиболее распространенной ошибкой является недооценка скорости подачи необходимых жидкостей (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). Для тяжелых случаев может потребоваться 200-350 мл/кг или более изотонического раствора перорально или внутривенно в течение первых 24 часов (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). Терапия должна быть сбалансирована с потерями, которые могут составлять >20 мл/кг/ч (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). В случае невозможности взвесить потери можно оценить потерю 10-20 мл/кг для каждого эпизода диареи или рвоты (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). Регидратация обычно проходит через 3 часа у взрослых и 3-6 часов у детей (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) (Siaw, Current Therapy 2005), предпочтительным решением является лактат Рингера (см. главу 24), поскольку он имеет лучшее восстановление после ацидоза (имеет концентрации натрия и калия, сходные с фекалиями), с добавлением при необходимости калия (Seas, Current Therapy 2012). Часто встречаются гипокалиемия или ее нормальные значения вследствие ацидоза, гипонатрий-мии, гипоклоремии (см. главу 22), а также гипергликемия, вызванная адреналином, кортизолом и глюкагоном, вызванная гиповолемией (Seas, Current Therapy 2012). Имейте в виду, что дети теряют пропорционально меньше натрия и больше калия, чем взрослые, и что фекалии содержат большое количество бикарбонатов. Исчезновение клинических признаков обезвоживания, восстановление буев. Отсутствие сердечно-сосудистого статуса и возврат к нормальному количеству мочи помогут оценить эффективность регидратационной терапии. Регидратация внутривенно в кратчайшие сроки будет заменена регидратацией перорально (Harris, Lancet 379,

794

59. Бактериальные инфекции

2466; 2012), которая является безопасной и экономичной при дозах 10-20 мл/кг/ч (Siaw, Current Therapy 2005), а также содержит больше калия, бикарбоната и глюкозы (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Введение осмосом сахара (20 г/л), воды и электролитов способствует усвоению натрия и кислорода кишечником. Использование сахара снижает водопоглощение, вызывая осмотическую диарею. Рис, медленно выделяя сахар, избавляет от осмотических проблем и сокращает потери фекалий на 30-40% по сравнению с сахаром (Siaw, Current Therapy 2005). 50 г вареного риса в течение 7-10 минут может заменить 20 г сахара (Mahalanabis, Current Therapy 2004). Раствор OMS был недавно модифицирован и предусматривает 75 нмоль/л сахара (против 111 нмоль/л) и электролитическую концентрацию K 20 ммоль/л, Na 75 ммоль/л (против 90 ммоль/л), Cl 65 ммоль/л, бикарбонат 10 ммоль/л (см. таблицу 59.8.1) (Seas, Current Therapy 2012). Возможно, у взрослых он может определять гипонатраэмию (Seas, Current Therapy 2012). У наиболее активных детей со снижением веса > 60% наблюдается избыток натрия, несмотря на парадоксальную гипонатраэмию и выраженное истощение калия, по этой причине был предложен ReSo-Mal Solution (см. табл. 59.8.1) и повышен до 125 ммоль/л сахар (Siaw, Current Therapy 2005). Однако его еще предстоит определить, поскольку гипонатравмы и припадки иногда могут возникать (Siaw, Current Therapy 2005). В течение первых 2 ч будет введено 20 мл/кг, в течение следующих 2 ч 10 мл/кг, затем 5 мл/кг в течение следующих 10 ч. Оральная терапия также может быть проведена в случае рвоты (при условии, что несколько мл за раз, например, 10 мл / 3 мин) и сильной диареи, даже в этих условиях поглощается 70% белков и жиров и 90% сахаров. Простой раствор можно приготовить, добавив одну чайную ложку соли и 4 чайные ложки сахара в один литр воды (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) или 2,6 г NaCl, 2,9 г цитрата натрия, 1,5 г KCl, 13,5 г глюкозы или 50 г риса в 1 л кипятка (Seas, Current Therapy 2012). zz Антибиотики. Антибиотикотерапия не спасает жизни, но сокращает объем и продолжительность диареи на 50% (Harris, Lancet 379, 24666; 2012), снижает вибрационную нагрузку и выработку токсинов, потребность в жидкости и госпитализацию (Seas, Current Therapy 2012). Рекомендуется только для пациентов, которые могут использовать пероральный метод (Seas, Current Therapy 2012). Его следует начинать через 3-6 часов после начала регидратации (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Первым выбором является азитромицин 1 г (Petrucci, current therapy 2018). Другие альтернативы: ципрофлоксацин 500/12ч (дети 15 мг/кг/12ч). Хинолоны не рекомендуются детям и беременным женщинам. Третий выбор 300 мг доксициклина в разовой дозе для взрослых (Petrucci, current therapy 2018). zz Терапия осложнений, таких как илеус, аритмия, гипогликемия, гипокала мия, острая почечная недостаточность. zz Применение антиперистальтических, кардиотонических и адсорбирующих средств не оправдано. zz Диета. Пациент может принимать нормальное питание, как только будут устранены обезвоживание, рвота и ацидоз. Добавки цинка у детей после поноса снижают заболеваемость диареей в последующие месяцы. Размер порции: <6 месяцев 10 мг/сутки, <5лет 20 мг/сутки в течение 10 дней (Harris, Lancet 379, 24666;

59. Бактериальные инфекции

795

2012). В развивающихся странах полезны также добавки витамина А (Harris, Lancet 379, 24666; 2012). В случае эпидемии важно знать, когда пациент может быть выписан, основными критериями являются: устное введение >600 мл/ч, диурез. >30 мл/ч и эвакуации <400 мл/ч (Seas, Current Therapy 2012).

9. ТУЛАРЕМИЯ Инкубация: обычно 3-5 дней Клинические аспекты 59.9.1 (диапазон 1-21 день) (James, CDC http://com4pub.com/qr/?id=398 Current Therapy 2006). В случае WHO http://com4pub.com/qr/?id=399 легочного интереса и/или системной симптоматики рекомендуется госпитализация. Без лечения смертность составляет 30-60% (James, Current Therapy 2006). Препаратом выбора является стрептомицин в дозах 0,5-1 г/12ч (дети 7-10 мг/кг/сутки). им, связанных с тетрациклинами в течение 10-14 дней или до 4-5 дней после того, как пациент заболел лихорадкой (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), двойные дозы могут быть использованы в течение первых 2-3 дней. Лихорадка проходит через 2-3 дня в 80% случаев. Действует в 97% случаев. Рецидивы редки и требуют лечения стрептомицином. Полезен также гентамицин 5 мг/кг/сутки (Hatipoglu, Current Therapy 2008). Для пациентов высокого риска профилактика антибиотиками не является полезной, но доступна живая аттенуированная вакцина Усамриид, которая, даже если она не предотвращает болезнь, может снизить ее тяжесть (James, Current Therapy 2006). Смертность снизилась с 5-15% до менее чем 1-3% благодаря медикаментозному лечению. Болезнь дает иммунитет на всю жизнь.

10. СТОЛБНЯК Наибольшему риску подвергаются раны более 6 часов, звездчатые, глубиной более 1 см, вторичные ожоги или дробление, с некротическими тканями или инородными материалами. Инкубация может длиться от 3 дней до 3 месяцев (Karnad, current therapy 2018). Жертвы, как правило, не получают достаточной иммунизации (Hsu, Current Therapy 2010).

Вакцинация

(см. гл. 18 п. 2). Анатоксин Клинические аспекты 59.10.1 тетаника Анатометалл 1 флакон следует повторять через 1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=369 WHO http://com4pub.com/qr/?id=370 месяц (максимум 2), через 12 месяцев (максимум 24), а затем каждые 5 лет (максимум 10). (см. таблицу 59.10.1). Реакции редки, но существует опасность синдрома Гийена-Барре (Bhagwanjee, Current Therapy 2005). В детстве прививка от столбняка сочетается с дифтерией (бивалентная) или дифтерией и коклюшем (трехвалентная). Единственными

796

59. Бактериальные инфекции

противопоказаниями являются предыдущие анафилактические реакции, нейропатии и энцефалопатии, а беременность - нет (Hsu, Current Therapy 2010), даже если в первом триместре следует избегать вакцинации, если не абсолютно n-сессарийной. Беременные женщины, не получившие ранее прививок, должны получить 2 дозы анатоксина через месяц после первой прививки (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Для достижения уровня, считающегося достаточным для обеспечения защиты жизни, дополнительные дозы анатоксина следует вводить через годичные интервалы времени, не превышающие 5 доз (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Премалярия или ВИЧ-сервисная инфекция могут препятствовать пассивной иммунизации плода. Таблица 59.10.1 Рекомендации ВОЗ по иммунизации от столбняка для профилактики столбняка у матерей и новорожденных Регулярные прививки Детство (<1 год)

Рекомендации

Первичная серия из трех доз (DTP3: DTwP или DTaP) 4-7 летНаш отчет, содержащий токсины столбняка 12-15 летНаш отчет, содержащий токсины столбняка Взрослые (например, первая Вспомните о содержании токсинов столбняка в беременность или военная общей сложности в 6 дозах. Для тех, кто получает служба) первую противостолбнячную вакцину от подростков или взрослых, в общей сложности пять доз вакцины, распределенных надлежащим образом. Беременные женщины с не- Две дозы вакцины, содержащей токсины столбняка. достаточной или неизвестНеобходимо приложить усилия для завершения полной вакцинацией ного цикла из 5 прививок (например, послеродовых визитов и последующих беременностей). Все женщины детородного Три дозы столбняка, обычно в течение 12 месяцев. возраста в районах повышенного риска заболевания столбняком у матерей и новорожденных DTP3 = Дифтерия, столбняк, коклюш. DTwP = Токсид столбняка в сочетании с дифтерией и всей коклюшной клеткой. DTaP = Токсоид столбняка в сочетании с дифтерией и коклюшевой клеточной вакциной.

Взрослым, нуждающимся в вакцинации в качестве вспомогательного средства или профилактики из-за раны, следует использовать препарат типа dTpa (The Med. Letter- TG 10, 4; 2012).

Терапия

Нелеченные случаи заболевания, как правило, являются смертельными, в то время как смертность от них составляет 11-25% (Hsu, Current Therapy 2010). zz Поместите пациента в больницу и поместите его в темную и тихую комнату, убедитесь, что удаление мочи (с помощью катетера Фоули) и фекалий, избегайте язв декубита, физиотерапии, диеты p-рентерапии (см. главу 24) противопоказано с помощью носоглощающего зонда, если не установлен эндотрахеальный зонд. Полезна высококалорийная диета. Гепарины с низким содержанием PM полезны для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. главу 37). Контроль состояния сердечно-сосудистой системы и вентиляции, интубации, при необходимости и при наличии рабдомиолиза (Hsu, Current Therapy 2010).

797

59. Бактериальные инфекции Таблица 59.10.2

Тип раны непорочный вакцина под угрозой столбняка вакцина иммуноглобулин

Профилактика в острой ране (Hsu, Current Therapy 2010) Первичная иммунизация полная или последняя доза незавершённый < 5лет > 5лет > 10лет Да

не

Да

Да Да

не не

Да не

zz Симптоматическая терапия: хлорпромазин и фенобарбитал для контроля симптомов также у младенцев (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Внутривенный диазепам для борьбы со спазмами. Использование сульфата магния для расслабляющего действия мышц не подтверждено достаточными доказательствами (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). zz Иммуноглобулины Тетумана человека заменили иммуноглобулины лошадей или оксидов из-за более низкого риска аллергических реакций (см. главу 18), но они одинаково эффективны (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Они предназначены для пациентов, которые не были вакцинированы или которые прошли первую прививку более 2 месяцев или вторую прививку более 2 лет или третью и последующую прививку более 10 лет. В этих случаях желательно также связать вакцинацию, которую необходимо вводить отдельно и контралатерально. Если конечности не поражены или рана не расположена, как можно скорее введите препарат в ягодицы перед раной или вниз по течению. Не вводите инъекции в рану и избегайте риска развития гипотензии (Hsu, Current Therapy 2010). Рекомендуется употреблять 3000-6000 у.е. (Karnad, Current Therapy 2018), хотя другие считают, что 250 у.е. имеют такую же эффективность (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Они нейтрализуют только циркулирующие токсины, но могут снизить смертность, не нейтрализуя при этом воздействия токсинов, уже прикрепленных к тканям (Richardson, Current Therapy 2007); они действуют в течение 4 недель. Использование бетаметазона 8 мг и повторение через 12 часов может быть полезным. Беременность не является противопоказанием (Hsu, Current Therapy 2010). В отдельных случаях, возможно, они могут быть полезны внутриутробно (100-250 В.У.), поскольку они не проходят через кроваво-ликвенный барьер, но еще не продемонстрированы (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). zz Антибиотики (см. главу 19). Почти не эффективен против столбняка, так как не является бактериемией (палочка остается у входной двери) и не нейтрализует токсин. Однако они вводятся в течение 5 дней для того, чтобы уничтожить другие бактерии, которые после удаления омертвевшей жидкости контактируют с кровью. Метронидазол первого ряда в дозах 500 мг/6ч (Hsu, Current Therapy 2010) и внутривенные пенициллины (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). zz Хирургическое лечение каждой раны, которая может содержать бациллу или споры (проводится через 3-4 часа после введения γ-глобулинов и антибиотиков). zz После острой фазы будет проведена вакцинация анатоксином, так как столбняк не дает иммунитета (Hsu, Current Therapy 2010).

798

59. Бактериальные инфекции

Таблица 59.10.3

Осложнения (Bhagwanjee, Current Therapy 2005)

Рано (первые несколько дней): Ларингоспазм и дыхательная недостаточность Спазмы и переломы Промежуточный (в течение 2 недель) Синдром адренергической гиперактивности Дыхательная и баротравматическая недостаточность Почечная недостаточность (от гиповолемии и/или сильного сужения сосудов) Осложнения желудочно-кишечного тракта Позднее (более 2 недель) Сепсис Нарушения питания Кардиомиопатии (от чрезмерной адренергической стимуляции) Тромбоэмболии

синдром адренергической гиперактивности

Это самая частая причина смертности (Bhagwanjee, Current Therapy 2005). 1) Основополагающее значение имеет борьба с летучестью для профилактики кардиологических и почечных осложнений. 2) Лекарства для лечения пациента с помощью автоматического респиратора (см. гл. 36 абз. 2). Глубокое обезболивание предпочтительнее мышечного паралича, который может быть достигнут только у кураторов. 3) β-блокаторы (см. главу 7) в течение 2-3 недель болезни могут проявляться дисфункции вегетативной системы с симпатической гиперактивностью и их регулярное применение не рекомендуется при побочных эффектах (Richardson, Current Therapy 2007). Предпочтительны кратковременные, эсмолольного типа (Bhagwanjee, Current Therapy 2005).

11. ГАЗООБРАЗНАЯ ГАНГРЕНА (ГАССОСА) Также известный как некротический фасцит - это высоко летальная инфекция, ведущая к некрозу фасции и подкожных тканей с возможным вовлечением кожи и мышц (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). zz Инкубация: 12-36 часов (диапазон 1-5 дней) (James, Current Therapy 2006). Обычно это пациенты с проникающими ранениями, такими как огнестрельное ранение, или после замораживания или после операции на животе (Nichols, Current Therapy 2008). Ранняя диагностика и лечение имеют основополагающее значение. Задержка в вмешательстве более чем на 24 часа удваивает смертность (McHenry, Current Therapy 2005). Без респираторной поддержки смертность составляет 60% (Ramakrishnan, Current Therapy 2018). Нелеченный некроз мышц клостридия смертелен в 100% случаев и в 20-60% случаев при хорошем лечении (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Наличие газа не обязательно указывает на определенный этиологический агент, ведь все бактерии могут вырабатывать газ в анаэробной среде (Malangoni, Current Therapy 2004). Очистите каждую рану, удалите некротические ткани, промойте большим количеством воды или лучше раствором, например, Ringer. Хирургическая терапия необходима, наиболее частой ошибкой является неадекватное лечение ран (Malangoni, Current Therapy 2004). Раны должны оставаться открытыми по

59. Бактериальные инфекции

799

крайней мере через 4-7 дней после удаления омертвевшей ткани (McHenry, Current Therapy 2005). терапия широким спектром, такая как бенцилпенициллин и фторохинолоны (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Риск представляют собой раны, загрязненные некротическими тканями, инородными телами и раны, не прошедшие надлежащую обработку. zz Антибиотики (полное лечение различными антибиотиками см. в главе 19). Они не должны заменять адекватную обработку ран. Полезен пенициллин 2 мл/3ч (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) и ассоциация “Ампициллин-Сульбактам” и “Импипенем”. Альтернативно Meтронидазол 500 мг/6ч + меропенем 1 г/8ч или цефокситин 1-3 г/6-8ч или цефотаксин 1-2 г/4-6ч внутривенно не менее 10 дней (Bosshardt, Current Therapy 2002). Клиндамицин эффективен при септическом шоке бактериостатического эффекта (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Аминогликозиды не рекомендованы (James, Current Therapy 2006). Частое наличие псевдомонов. zz Профилактика столбняка (см. п. 10). zz Антитоксин А, В и Е следует назначать сразу же после постановки диагноза (James, Current Therapy 2006). Риск развития сывороточной болезни. zz Гипербарическая кислородная терапия. Кислород 100% при 3 атм. Противоречивое использование (McHenry, Current Therapy 2005). Это часто требует задержки, что может привести к смертельной задержке в лечении. По мнению некоторых, его основным эффектом будет демаркация нежизненных тканей. Это может уменьшить прогрессирование инфекции после того как удаление омертвевших и выделение экзотоксинов. Антибиотики и хирургическая терапия остаются самыми важными и не должны откладываться (Nichols, Current Therapy 2008). zz В случае гемолиза переливайте красные кровяные тельца, чтобы гемоглобин > 10 г/100 мл сохранялся и стимулировал щелочной форсированный диурез (см. главу 91 п. 14). В случае острой почечной недостаточности см. главу 53. zz γ-глобулины 400 мг/кг в течение 4-5 дней могут быть полезны. zz Общий поддерживающий круг и дыхательная терапия.

12. БОТУЛИЗМ Предотвратить дальнейшее поглощение токсина путем удаления остатков пищи из желудочно-кишечного тракта с назогастральной аспирацией и клизмами. zz Общая поддерживающая терапия, в частности, остановка дыхания, самая важная (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), многие смерти вызваны параличом дыхательных путей. zz Нейтрализовать токсин, уже поглощенный моновалентным (если токсин известен) или трехвалентным антитоксином ABE (если токсин неизвестен) лошадиного происхождения im или, возможно, найденным в центрах токсикологического контроля. Дозировка моновалента: 30-60 мл (у детей 12-25 мл)/12ч в первый день, затем каждые 24 ч до остановки неврологических симптомов. Если используется трехвалентный антитоксин, дозировки следует удвоить. Только для взрослых. Могут возникнуть опасные реакции повышенной чувствительности. Его следует применять на ранних стадиях, если применять до наступления паралича, то он очень эффективен. Человеческие глобулины для борьбы с ботулизмом используются у детей младшего возраста. zz

800

59. Бактериальные инфекции

Полезны ботулинические токсины типа А Ботокс или нейроблок типа В, используемые для локального применения при ахалазии (см. гл. 47 п. 17), анальных трещинах (см. гл. 47 п. 21), люмбаго (см. гл. 73 п. 8) или для лечения косоглазия, блефароспазма и других заболеваний лица. Его следует применять в течение более 12 лет, не отягощая при этом большими побочными эффектами. zz Препараты, используемые для преодоления блокады с целью высвобождения ацетилхолина: Высокодозированный гидрохлорид гуанетидина, позволит избежать блокады мышц и будет антагонизировать токсин в пресинаптической фазе. Она не лишена рисков, и не все согласны с тем, что она эффективна. Дозировка 45 мг/ кг/сутки. Побочные эффекты: раздражение желудка, подвздошная железа, парестезия и пузырьки. Все еще экспериментальный. zz Антибактериальная терапия, только по конкретным показаниям; по некоторым данным, может увеличить выброс токсинов.

13. ТУБЕРКУЛЕЗ Для подробного изучения Lawn, Lancet 378, 57; 2011 Raviglione, Lancet 379, 1902; 2012 The Med. Клинические аспекты 59.13.1

NHS http://com4pub.com/qr/?id=372 WHO http://com4pub.com/qr/?id=373

Letter-TG 10, 8; 2012; Zumla, NEJM 368, 745; 2013

Ежегодно, особенно в Африке и Юго-Восточной Азии, регистрируется более 9 миллионов новых случаев со смертельным исходом 1,4 миллиона человек (Zumla, NEJM 368, 745); 2013). В США заболеваемость составляет 13 000 случаев в год (Pasipanodya, current therapy 2018). zz Избегайте заражения. zz Улучшение общества. Таблица 59.13.1

Активные локализации ТБ (Шарма, Текущая терапия 2009) лёгочный внелегочный

иммунокомпетенты ослабленный иммунитетом

80% 30%

entrambi

15% 20%

5% 50%

Принудительная вакцинация во многих странах проводится внутрикожной прививкой 0,10-0,15 мл БЦЖ суспензии, содержащей 1 мг БЦЖ/мл. Вакцина BCG Imovax BCG (палочка Calmette - Guerin) - это живой аттенуированный штамм, полученный из Mycobacterium bovis. В течение 2-6 недель в месте инъекций образуется небольшой отек, затем папула или доброкачественная язва диаметром около 10 мм, которая заживает в течение 6-12 недель. Среди педиатрического населения снижает заболеваемость туберкулезным менингитом и распространенность туберкулеза на 50-100% (Daley, Current Pediatric Diag & Treatment. 2005).

Показания для противотуберкулезной химиопрофилактики

(Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Sharma, Current Therapy 2009)

Хемиопрофилактику противотуберкулезными препаратами проводят с помощью I-сониазида (см. ниже) в дозах 10 мг/кг/сутки у

59. Бактериальные инфекции

801

детей и 300 мг/сутки у взрослых. Пролонгируется на 6 месяцев у взрослых, 6-9 месяцев у детей в возрасте до 18 лет и 12 месяцев у ВИЧ-инфицированных детей. Беременность не является противопоказанием. Если изониазид не переносится, Рифампицин может быть использован, но не рекомендуется пациентам, проходящим антиретровирусную терапию (Pasipanodya, Current Therapy 2013). В некоторых случаях пиразиномид + рифампицин можно применять в течение 2 месяцев (Sharma, Current Therapy 2009). При подозрении на инфекцию, устойчивую к изониазиду бациллы, можно использовать рифампицин, рифабутин или пиразинамид (Pasipanodya, Current Therapy 2013). XX Пациент с отрицательной катиреацией, живущий с больным туберкулезом: рекомендуется начать лечение изониазидом (300 мг/сутки) и повторить лечение через 3 месяца после воздействия; если реакция менее 5 мм, то ее можно приостановить, если реакция больше, то ее следует продолжать в течение одного года. В случае пациента старше 35 лет, можно будет подождать 3 месяца без прохождения терапии и начать ее только в том случае, если курс лечения позитивен. XX Катионирование < 5 мм у детей и подростков, находящихся в тесном контакте с вновь инфицированными. Останавливается через 3 месяца, если < 5 мм. XX Повышенная реакция катиреации не менее 6 мм в год при реакциях менее 10 мм или положительная реакция отрицательной катиреации в последние 2 года. XX В случае положительного теста на кожу (см. табл. 59.13.2). XX Длительная кортизонная или иммуносупрессивная терапия (Изониазид следует назначать до 3 месяцев после прекращения кортизонной терапии). XX Положительная каутерия у пациентов с поражением легких, которое не совместимо с ТБ и не является достаточно стабильным, чтобы быть классифицированным как неактивное заболевание. В последние годы в этих случаях предпочтительнее применять изониазид + рифампицин + этамбутол в течение 4 месяцев, так как значительное количество (7-40%) больных имеют клиническое заболевание. Таблица 59.13.2

Уровни для определения положительного теста кожи (Pasipanodya current therapy 2018)

1) > 5 мм XX ВИЧ-инфицированный XX недавний контакт с пациентами с активным ТБ XX вариации в грудной клетке, указывающие на наличие Ркс при туберкулезе. XX трансплантированная, с ослабленным иммунитетом, кортизоновая терапия > 15 мг/день, на терапии ингибиторами TNF α 2) > 10 мм XX иммигранты в течение < 5 лет из стран с высокой распространенностью туберкулеза XX ВИЧ-отрицательные наркоманы XX работники, подвергающиеся воздействию в микробиологических лабораториях или в местах риска, таких как больницы и тюрьмы XX люди высокого риска: гастриктомизированные, < 10% от идеального веса тела, постовое шунтирование, диабет, силикоз, хроническая почечная недостаточность, лейкемия, опухоли, дети в возрасте до 4 лет, подвергшиеся воздействию 3) > 15 мм XX люди без факторов риска заболевания ТБ

802 XX

59. Бактериальные инфекции

Пациент с неактивным ТБ или остаточной фиброзной болезнью легких, подозреваемый в первоначальном ТБ.

Терапия

95% выздоровление, 5% рецидив вызван в основном неприсоединением к протоколам (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1) Диета. Не было продемонстрировано никакой пользы от конкретных диет. 2) Климат. Не очень очевидно, что это оказывает какое-либо влияние. Таблица 59.13.3

Категории противотуберкулезных препаратов ВОЗ (Grant, BMJ 337. a 1110;2008)

Группа ВОЗ Категория 1 2 3 4

Фармакологическое название

Первый выбор для Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, осей Этамбутол. Читаемый стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин. F1uoroquinolones Moxifloxacin. Гатифлоксацин, Левофлоксацин, Офлоксацин, ципрофлоксацин. 2-ой выбор Этионамид, Протионамид. Циклозерин. перорально Теризидон, парааминозалициловая кислота, тиоацетозона. Неясная Клофазимин, кларитромицин, амоксициллинэффективность (не клавуланат, линезолид, амоксициллинрекомендуется в клавуланат. обычном порядке)

3) Наркотики первого выбора (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Изониазид: Никозид таблетки 200 мг. Это наименее токсичный, наиболее эффективный и наименее дорогой противотуберкулезный препарат. Преимущество: он действует как на бактерии во внутрипозиционном, так и на внутрипозиционном состоянии. является внеклеточным, бактерицидным, активным перорально и имеет низкую стоимость (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Минимальная эффективная доза, связанная с незначительными побочными эффектами, составляет 300 мг/сутки (дети 10-20 мг/кг/ сутки) или 900 мг (дети 20-30 мг/кг) дважды в неделю (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Вводится один раз в день, между приемами пищи, потому что важнее получить высокий уровень, чем поддерживать постоянную концентрацию крови. Дозировки могут быть увеличены вдвое в случае переломного момента, менингита и т.д. Лекарство также может быть использовано для профилактики туберкулеза среди людей высокого риска (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Побочные эффекты: невропатии, конвульсии, атаксия, психоз, неврит зрения, аллергия на пищеварительный тракт, гепатотоксичность, особенно у алкоголиков, иногда со смертельным исходом, которые могут проявиться даже после нескольких месяцев лечения, особенно у пациентов старше 35 лет или с врожденным дефицитом фермента ацетилирующего изониазида. Риск развития гепатита составляет до 20 лет 0,1%, до 40 лет 0,3%, до 50 лет более 2% и до 65 лет 4,6%, а смертность от гепатита составляет 12%. Если трансаминазы вырастут в пять раз, вам следует приостановить их действие. Периферийные нейропатии (чаще во время беременности и при недоедании), редкие для дозировок < 300 мг/ сутки, похоже, составляют

59. Бактериальные инфекции

803

в связи с тем, что препарат связывается с витамином В6 (пиридоксином) и получающаяся соль удаляется с мочой, поэтому рекомендуется всегда ассоциировать 10 мг/сутки пиридоксина. Снижает печеночную недостаточность и, таким образом, повышает уровни Дифенилгидантоин и продукты крови карбамазепина при одновременном снижении содержания продуктов крови кетоконазола. Элиминация происходит на уровне почек частично в активной и частично неактивной форме. Дозировка до 300 мг/ сутки даже при снижении функции почек. Он пересекает барьер между кровью и мозгом и поэтому может также использоваться при туберкулезном менингите. Может также использоваться во время беременности. В некоторых случаях целесообразна доза облучения крови (1-2 γ/мл). Противопоказания: гепатопатии, серьезные реакции на прием препарата. Избегайте употребления кофеина, алкоголя, парацетамола и амфетаминов. Увеличивает уровень фенитоина и дисульфирама в крови. Доступен в комбинации с рифампицином Рифина 300 (рифампицин 300 мг + изониазид 200 мг). zz Рифампицин Рифадин (полное описание процедуры см. в главе 19, п. 9). Высокоактивный фаро-мако на М. Туберкулез. Обычная доза 600 мг/сутки или 2 раза в неделю (10-20 мг/кг/ сутки) в одной дозе (Sharma, Current Therapy 2009). В связи с элиминацией желчевыводящих путей, это также проявляется в почечной недостаточности. Он действует как на внутриклеточные, так и на внеклеточные бактерии и является бактерицидным (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Может использоваться во время беременности. zz Рифабутин и Рифапентин (см. главу 19, п. 9). Недавно был предложено использование рифапентина (10 мг/кг), ассоциированный с изониазидом (900 мг) один раз в неделю, начиная с 3-го месяца лечения (Lahart, Current Therapy 2007). zz Пиразинамид Пирузин 500 мг пирюзин. Хорошо впитывается в кишечник, обладает определенной гепатотоксической силой в 5-10% случаев. Ликвидация в основном почечная. Он действует только в бактериях внутриклеточного положения, даже если в латентной манопли-креативной форме и является бактерицидным. Он проходит через кроветворный барьер и концентрация в жидком цефалорахимическом диане такая же, как и в плазме. Он менее мощный, чем два предыдущих, но позволяет сократить время лечения (Kissner, Current Therapy 2003). Дозировка для детей: 15-30 мг/кг/сутки, для взрослых < 50 кг 1 г/сутки, > 50 кг 1,5 г/сутки, > 75 кг 2 г/сутки (Sharma, Current Therapy 2009). Дозировки, используемые сегодня, значительно ниже, чем в прошлом, что снизило токсичность препарата без снижения его эффективности, поэтому он стал в последние годы одним из лучших препаратов, противопоказанных во время беременности и у ВИЧ-отрицательных пациентов. Он особенно эффективен в сочетании с изониазидом и рифампицином, что обычно приводит к отрицательному выведению через 2 месяца; очень эффективен также при связи с изониазидом и стрептомицином. Побочные эффекты: увеличение трансаминаз, кишечные расстройства, фотосенсибилизация, артралгии и гиперурицемии (Sharma, Current Therapy 2009).

804

59. Бактериальные инфекции

Таблица 59.13.4

Первоклассные препараты для лечения активного туберкулеза (Медицинское письмо TG 10, 8; 2012)

Медицина / Формулировка*

Изониазид (эквивалентное лекарство; Никозид) 100-200 мг цпр. 100 мг/2 мл s-грязь для внутриматочного введения или 500 мг/5 мл для местного флакона для медленного флебоклиза Рифампицин4 (эквивалентное лекарство; Рифадин) 150-300 мг в секунду 450, 600 мг таб. Сироп 2% раствор 600 мг/10 мл для инфузии Рифабутин (Микобутин) 150 мг в секунду 3

Дозировка во взрослом возрасте ежедневно1

прерывистый

ежедневно1

прерывистый

5 мг/кг (макс. 300 мг)

15 мг/кг (макс. 900 мг) 1-3 x/неделя

10-15 мг/кг (макс. 300 мг)

20-30 мг/кг (макс. 900 мг) 2 x/неделя

10 мг/кг (макс. 600 мг)

10 мг/кг (макс. 600 мг) 2-3 x/неделя

10-20 мг/кг (макс. 600 мг)

10-20 мг/кг (макс. 600 мг) 2 x/неделя

5 мг/кг (макс. 300 мг)5

5 мг/кг (макс. 300 мг) 2-3 x/неделя5 10 мг/кг x/неделя фаза поддержания (макс. 600 мг) 2 x/неделя7 40-555 кг 2000 мг 56-75 кг 3000 мг 76-90 кг 4000 мг 2 x/неделя8 40-555 кг 2000 мг 56-75 кг 2800 мг 76-90 кг 4000 мг

Данные отсут- Данные отсутствуют ствуют

Рифапентин6

Пираззамид 500 мг цпр

Дозировка у детей

40-555 кг 1000 мг 56-75 кг 1500 мг 76-90 кг 2000 мг

Этамбутол (эквивалентный лекарствен- 40-555 кг 800 мг ный препарат: Этапиам) 400, 500 мг 56-75 кг 1200 мг рива таб 200, 400 мг таб 500 мг/3 мл 76-90 кг 1600 мг растворимый инъекционный раствор для использования местный, внутримышечно уступленный внутривенно.

Не утверждено Не утверждено

15-30 мг/кг (макс. 2 g)

50 мг/кг (макс. 2 g) 2 x/неделя

15-20 мг/кг9 (макс. 1 g)

50 мг/кг (макс. 2,5 g) 2 раза в неделю

* Могут быть доступны и другие фирменные блюда, содержащие те же активные ингредиенты. 1 или 5 раз / 7 DOT. DOT также рекомендуется для детей, проходящих ежедневную терапию. 2 Непосредственно наблюдаемая прерывистая терапия обычно начинается после нескольких недель или месяцев лечения с ежедневным курсом лечения. 3 Для профилактики невропатии у недоедающих или беременных, а также ВИЧ-инфицированных, больных почечной недостаточностью, болезнями щитовидной железы, алкоголизмом или диабетом, следует принимать 25-50 мг пиридоксина. 4 Обычно ВИЧинфицированные лица не могут принимать его при лечении ингибиторами протеазы или некоторыми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. 5 При приеме с эфавиренцем доза рифабутина увеличивается до 450 мг/сутки или 600 мг 2-3 раза в неделю. При приеме с Фосампренавиром, Нельфинавиром или Индинавиром доза рифабутина составляет 150 мг/сутки или 300 мг 3 раза в неделю. При применении только с одним Лопинавиром/Ритонавиром, только с Атазанавиром или Ритонавиром в сочетании с другими ингибиторами протеазы доза Рифабутина составляет 150 мг каждые два дня или 3 раза в неделю; некоторые эксперты считают, что эта доза является субтерапевтической и рекомендуют дозу 150 мг/ сутки с тщательным контролем ее токсичности, особенно для увеита. 6 Не продается в Италии. 7 Для режима 3 раза в неделю: доза для пациента весом 40-555 кг = 1500 мг 56-75 кг = 2500 мг 76-90 кг = 3000 мг 8 Для режима 3 раза в неделю: доза для пациента весом 40-555 кг = 1200 мг 56-75 кг = 2000 мг 76-90 кг = 2400 мг 9 Не рекомендуется применять у детей, когда острота зрения не поддается мониторингу. Некоторые врачи вводят 15 мг/кг/сутки в течение первых одного или двух месяцев или дольше, если патоген устойчив к изониазиду. Снижение дозировки при нарушении функции почек

Этаамбутол миамбутол таблетки 400-500 мг. Препарат выбора за редкость побочных эффектов, применяется в случае устойчивости к трем предыдущим препаратам (Kissner, Current Therapy 2003). Дозировка: 15-20 мг/кг/сутки или 50 мг/кг при приеме 2-3 раза в неделю (Pasipanodya, Current Therapy 2018). На начальном этапе терапии он всегда ассоциируется с рифампицином и изониазидом. Его можно вводить в виде разовой дозы. Вместе с рифампицином и изониазидом является лучшим выбором во время беременности. Наиболее важным побочным эффектом является ретробульбарный нейрит с пониженной остротой зрения (Sharma, Current Therapy

805

59. Бактериальные инфекции Таблица 59.13.5

Некоторые препараты второго выбора для лечения активного туберкулеза (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012)

Медицина*

Ежедневная доза для взрослых1

Суточная доза для детей

Основные побочные эффекты

Стрептомицин2 (эквивалентный препарат) Капреомицин2, 3

15 мг/кг M или внутривенно (макс. 1 г) 15 мг/кг M или внутривенно (макс. 1 г)

20-40 мг/кг (макс. 1 г)

Канамыцин2, 4

15 мг/кг M или внутривенно (максимум 1 г) 15 мг/кг M или внутривенно (макс. 1 г)

15-30 мг/кг (максимум 1 г)

Вестибулярная токсичность и слуховоая, повреждение почек. токсичность слуха и вестибулярной системы , и повреждение почек, дисбаланс электролитов Токсичность для слуха, повреждение почек

15-30 мг/кг (макс. 1 г)

Токсичность для слуха, вредное воздействие тип

10-15 мг/кг (максимум 1 г)

Психиатрические симптомы, конвульсивные приступы

Амикацин2 (эквивалентное средство; AmicasilPharmatex Italia) Циклозерин3,5 Этионамид3

Левофлоксацин (Левоксацин-КлаксоСмитКлайн; Таванич-Санофи-Авентис

10-15 мг/кг PO (максимальная ставка 500 мг) 15-20 мг/кг в одной или двух разделенных дозах PO (макс. 500 мг ставки) 500-1000 мг PO или внутривенно

Моксифлоксацин (Actira-Sigma-Tau; Avalox-Bayer)

400 мг PO или внутривенно

Кислота парааминозалициловая кислота3

8-12 С в 2-3 дозах PO (макс. 10 г)

15-30 мг/кг (макс. 1 г)

15-20 мг/кг (макс. 1 г)

токсичность желудочно-кишечного тракта и заболевание печени, нейротоксичность, гипотиреоз, неврит зрительного нерва. См. примечание 6 Токсичность желудочно-кишечного тракта, воздействие на ЦНС, сыпь, дисгликемию, тендинит или разрыв сухожилий, удлинение QT тракта См. примечание 6 Токсичность желудочно-кишечного тракта влияние на сыпь ЦНС, дисгликемию, разрыв сухожилий или сухожилий, удлинение QT тракта 200-300 мг/кг в Системные заболевания 2-4 дозах желудоч- (ПАС) гепатит, гипотиреоз но-кишечного тракта

* Могут быть доступны и другие фирменные блюда, содержащие те же активные ингредиенты. 1 Во избежание почечной недостаточности может потребоваться корректировка дозировки. 2 Обычно вводят 5-7 раз в неделю (15 мг/кг или максимум 1 г на дозу) в течение первых 2-4 месяцев, а затем (при необходимости) 2-3 раза в неделю (20-30 мг/кг или максимум 1,5 г на дозу). Для пациентов старше 59 лет дозировка должна быть снижена с 10 мг/кг (максимум 750 мг на дозу). Дозировка должна быть снижена при снижении функции почек. 3 Не продается в Италии. 4 Не продается для этого показателя в Италии. 5 В США некоторые региональные округа рекомендуют вводить 50 мг пиридоксина на каждые 250 мг циклозерина, чтобы снизить частоту появления побочных неврологических эффектов. 6 По данным Американской академии педиатрии, хотя фторхинолоны противопоказаны лицам моложе 18 лет, их применение может быть оправдано в особых обстоятельствах, например, при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Оптимальная доза неизвестна.

2009), но только при дозах выше 15 мг/кг/сутки; первым проявлением часто является снижение способности распознавать зеленый цвет. Эффект, который может быть даже монолатеральным, исчезает с приостановлением приема препарата. Другие побочные эффекты: повышенная мочеиспускание, трансаминазы, анафилактические реакции, дерматит, артралгия, кишечные заболевания и жар. Не рекомендуется детям младше 6 лет. Хорошо абсорбируется перорально, 50% его выводится с мочой в активной форме. Это единственный препарат первой бактериостатической линии, направленный как на внутриклеточные, так и на внеклеточные бактерии.

806

59. Бактериальные инфекции

4) Лекарства второго сорта Эти препараты используются почти исключительно в тех случаях, когда предыдущие препараты оказались неэффективными, поскольку они менее эффективны и/или менее переносимы. 5) Кортизон (см. гл. 13) Использование кортизона при туберкулезе вызывает споры. Однако можно сказать, что их не следует применять в неосложненных случаях и что они могут быть связаны с противотуберкулезными препаратами, в гипертоксической среде, при плеврите, перикардите, менингите, перитоните. Размер порции: Преднизон 1 мг/кг/сутки в течение 2-3 недель, а затем постепенно уменьшается. еще четыре недели. 6) Хирургическая терапия Сегодня он используется гораздо реже. В случае почечной недостаточности см. ниже. Протокол Мортона в случае поражения легких: A) Коллапс больше не используется. B) Резекция легких показана только в следующих случаях: XX легочные конкреции, неопластическая природа которых не может быть исключена. XX бронхиальный стеноз XX локализованные поражения, которые не улучшаются после 6 месяцев соответствующей терапии и продолжают выделяться положительно для бациллы. C) Торакопластика не используется в качестве первичного лечения, но зарезервирована для отдельных случаев: XX уменьшить мертвое пространство после больших резекций легких для сведения к минимуму растяжения оставшихся легких XX чтобы закрыть пространство в случае хронической эмпиемы. 7) При испытаниях диарилхинолона, ТМК 207 и нитроимидазола в качестве PA 824 (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)

Терапевтические протоколы

Туберкулез по-прежнему представляет собой серьезную проблему, особенно в странах с высокой лекарственной устойчивостью. Для скорейшего искоренения бациллл, снижения рецидивов и профилактики лекарственной устойчивости комбинации препаратов используются в течение длительного периода не менее 6 месяцев и более (Munang, BJM 349, g5948; 2014). ВОЗ рекомендует, как минимум, 18-24 месяца (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012); однако, поскольку одной из наиболее частых причин неудачи является неудовлетворительное соблюдение пациентом требований, следует искать более короткий цикл (6-9 месяцев), чем в прошлом, либо путем сохранения пациента на протяжении всего лечения, либо путем прямого наблюдения со стороны медицинского работника во время найма (The Med 8 Letter-TG 10, 2012). Таблица 59.13.6 Наиболее часто встречающиеся ассоциации (Sharma, Current Therapy 2009) (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Первоначальный этап (2 месяца): - Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол - Изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин - Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол + стрептомицин - Изониазид + рифампицин + пиразинамид � Следующий этап (4-7 месяцев) Изониазид + рифампицин ± этамбутол в зонах, устойчивых к изониазиду �

Примечание: Никогда не добавляйте ни одного препарата в ассоциацию, не имеющую эффекта.

807

59. Бактериальные инфекции Таблица 59.13.7 Рекомендации по лечению туберкулеза (Zumla NEJM 368, 745; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014) Тип инфекции

Рекомендуемое лечение

Комментарии к лечению

Активное заболевание Неодиагностика (не лекарственно-устойчивая) Устойчивость к лекарствам

изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид в течение 2 месяцев (интенсивная фаза), затем изониазид и рифампицин в течение 4 месяцев (непрерывная фаза). Четыре препарата второго ряда теркулярные препараты (такие как пиразинамид), включая фторхинолон, парентеральный препарат, этионамид или протионамид и циклозерин или парааминосалициловую кислоту, если циклозерин не может быть использован изониазид в дозе 300 мг/сутки для альфа-кислот. минус 6 месяцев, предпочтительно 9 месяцев

Добавки пиридоксина, рекомендованные для профилактики нейропатии, вызванной изониазидом.

Латентная инфекция

Первоначальное лечение, основанное на исходных характеристиках местной болезни и фармакологической восприимчивости; обычно предпочтение отдается фторохинолонам последнего поколения (левофлоксацину или моксифлоксацину).

Рекомендуется пациентам с ВИЧ в течение 9 месяцев и дольше. Ежедневное введение препарата в течение 6 месяцев является аль-территориальным, но менее эффективным. Продолжение лечения еще 36 месяцев снижает риск среди ВИЧ-позитивных пациентов в эндемичных для ТБ регионах. Изониазид в дозе 900 мг плюс Оценивается с непосредственным рапентин в дозе 900 мг/с в течение 3 контролем приема терапии, особенно месяцев (терапия методом прямого у неинфицированных пациентов. контроля) Больше приверженности лечению и равная эффективность по сравнению с изониазидом, принимаемым в течение 9 месяцев. Рифампицин в дозе 600 мг/сутки в Было доказано, что он эффективен у течение 4 месяцев пациентов с силикозом. Изониазид в дозе 300 мг плюс рефа- Хорошая альтернатива для ВИЧ-инмин в дозе 600 мг/сутки в течение фицированных пациентов 3 месяцев. Изониазид в дозе 900 мг плюс отра- Другая действительная альтернатива жения в дозе 600 мг x2 в неделю в для людей с ВИЧ течение 3 месяцев.

Оптимальным вариантом для новых случаев является ежедневное введение препарата или, в качестве альтернативы, 3 раза/семь, но не тогда, когда препарат живет рядом с людьми или в районах с ВИЧ-позитивными людьми (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). ВОЗ рекомендует: продолжать применять препарат для инъекций до тех пор, пока культуры выведенных растений не станут отрицательными в течение 6 месяцев; использовать все препараты первого выбора, к которым бактерия все еще чувствительна; по возможности добавлять фторохинолон и препараты второго выбора, к которым он чувствителен, в количестве до 4 или 5 (Grant, BMJ 337, a1110; 2008). Применение нолоновых фтороцианатов не рекомендуется в качестве основного метода лечения, за исключением случаев непереносимости препаратов первой линии (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Культурный тест следует проверять ежемесячно (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Обратите внимание, что тестирование на восприимчивость к препаратам (ГЛН) является надежным для изониазида, рифампицина, фторохинолонов и инъекционных наркотиков, для других менее надежным (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). zz Латентный туберкулез Стандартная терапия, рекомендуемая для лиц с повышенным риском развития активной формы заболевания, включает еженедельное введение изониазида в течение 9 месяцев или изониазида+рифапентина (или рифампицина) в

808

59. Бактериальные инфекции

течение 12 недель с прямым контролем (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014). К этой категории могут относиться кандидаты на трансплантацию твердых органов, которым необходимо начать терапию ингибиторами TNF (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Рекомендации ВОЗ рекомендуют продолжение лечения ВИЧ-инфицированных в течение, по меньшей мере, 6 месяцев. (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) zz Чувствительные микроорганизмы. Стандартное лечение включает в себя использование 4 препаратов первой линии. Через 10 дней пациент перестает быть заразным. Выделение отрицательно - 85% через 2 месяца. Когда частота проявления сопротивления изониазиду в общине составляет < 4% вероятна: что инфекция поддерживается чувствительными микроорганизмами, что пациент является ВИЧ-отрицательным и иммунокомпетентным, что в прошлом он не проходил противотуберкулезное лечение, что у него нет признаков недавней инфекции, что он не прибыл из районов с широко распространенной резистентностью или что он является пожилым человеком, когда фармакологическое сопротивление было редким. zz Микроорганизмы с множественной фармакорезистентностью (изониазид и рифампицин). Используются протоколы, основанные на экспертном мнении, с объединением 5 препаратов первой и второй линии. Этот режим основан на социализации фторохинолонов, парентерального препарата, такого как амикацин, канамицин или капреомицин, и по меньшей мере трех других антитуберкулезных препаратов второго уровня, таких как этионамид или протионамид, циклозерин, парааминосалициловая кислота (Millard, BMJ 350, h882; 2015). Лекарства первой линии, такие как пюразиндамид и этамбутол, также могут быть использованы, если они еще эффективны (Millard, BMJ 350, h882; 2015). ВОЗ рекомендует продолжать интенсивную фазу лечения в течение не менее 8 месяцев путем введения внутривенных препаратов. Терапия другими препаратами должна продолжаться не менее 20 месяцев у пациентов, которые ранее не получали правильного лечения, 30 месяцев у тех, кто уже проходил лечение (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Millard, BMJ 350, h882; 2015). FDA одобрило бедахилин Sirturo таьлетки 100 мг в качестве сиротского препарата для использования в дополнение к другим препаратам для лечения взрослых пациентов с мультирезистентными формами легких (Письмо Med. 1423; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Дозировка: 400 мг/сутки в течение 2 недель, затем 200 мг 3 раза/неделя/до 24 недель и всегда должна быть связана как минимум с 3 противотуберкулезными препаратами, к которым чувствительна бактерия, или 4, если у вас нет тестов чувствительности (The Med. Letter 1423; 2013). Перекрестная резистентность к другим препаратам, которые могут быть использованы, не выявлена (The Med. Letter 1423; 2013). Метаболизм CYP3A4. (The Med. Letter 1423; 2013). Побочные эффекты: удлинение QT увеличение количества трансаминаз, кроветворение, сыпь на коже, боли в груди и головные боли (The Med. Letter 1423; 2013). Другим препаратом, используемым в случае мультирезистентности, является Deltyba Delamanide cpr 50 мг, новый нитроимидазол, который ингибирует синтез бактериальной стенки. Одобрено в Европе только для пациентов, у которых нет других вариантов лечения (Munang, BJM 349, g5948; 2014).

59. Бактериальные инфекции

809

ТБ у больных СПИДом ВОЗ рекомендует начать противовирусную терапию в течение 8 недель после начала противотуберкулезного лечения (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (см. главу 64 п. 13). zz Во время беременности Активная инфекция может привести к более высокому риску введения в заблуждение. При подозрении средней и высокой степени подозрения следует начать терапию (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Изониазид, этамбутол и рифампицин могут использоваться в течение 9 месяцев, даже если они используются с осторожностью, поскольку они не проходят через эмбрионально-плацентарный барьер (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Изониазид, этамбутол, стрептомицин, канамицин и циклосерин выделяются вместе с материнским молоком. Противоречиво: Стрептомы - Китай, этионамид, циклозерин, пиразинамид. zz Пациенты, не желающие сотрудничать: Если они прекращают терапию > 14 дней на начальном этапе или > 3 месяца на последующем этапе, терапия должна быть возобновлена с самого начала (Pasipanodya, current therapy 2018). zz Рецидив: в идеале, рекомендуется проводить тест на восприимчивость к препаратам у всех пациентов и выбирать лучшие (Lawn, Lancet 378, 57; 2011), но если это невозможно или существует риск развития резистентности (см. выше), прибегать к терапии первого выбора + стрептомицин в течение 2 месяцев (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). zz Туберкулезный менингит Она также является наиболее частой причиной бактериального менингита в Южной Африке к югу от Сахары из-за сопутствующего заболевания СПИДом (Donald, NEJM 351, 1719; 2004). В более чем 50% случаев это приводит к смерти или инвалидности (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004). Тот же протокол, что и для легочных форм. Обработка гидроцефалии и повышение внутричерепного давления (см. главу 78). Ассоциация пациентов старше 14 лет, страдающих кортоксикацией в течение 9 месяцев, как представляется, увеличивает выживаемость, но не уменьшает инвалидность (Pasipanodya, Current Therapy 2018). zz туберкулёз почек Тот же протокол, что и для легочных форм. Хирургические показания значительно снизились: внутривенные боли более года, стеноз матки, гипертония от туберкулеза почек, отказ или нетерпимость к медикаментозному лечению и сильное кровотечение. Хирургической терапии должны предшествовать 3-12 недель медицинской терапии, которая затем должна продолжаться в течение одного года после операции. zz

Mycobacterium avium комплекс

Это наиболее частая причина микобактериальной болезни легких, вызываемой не-БТ-бактериями (на третьем месте - абсцесс микобактерий, который часто устойчив к терапии азитромицином и кларитромицином). Терапия: Кларитромицин или азитромицин + этамбутол, у больных СПИДом представляется эффективным сочетание 3-4 препаратов между собой: Этимбутоло, рифампицин или рифабутин, клофазимин, изониазид и ципрофлоксацин (Pasipanodya, Current Therapy 2018).

810

59. Бактериальные инфекции

14. ПРОКАЗА ИЛИ БОЛЕЗНЬ ГАНСЕНА Для подробного изучения Britton, Lancet 363, 1209;2004 Ежегодно в мире насчитывается около 800 000 больных пловцов (Britton, Lancet 363, 1209; 2004), Клинические аспекты 59.14.1 однако благодаря всемирной кампании по искоренению этой CDC http://com4pub.com/qr/?id=374 болезни их число сократилось по WHO http://com4pub.com/qr/?id=375 сравнению с несколькими годами ранее. В более чем 100 странах частота снизилась более чем на 90% до < 1 случая в следующих случаях 100 000 (Kumar, Current Therapy 2013). Инкубация длится 2-7 лет, но также и 30 лет (Penna, Current Therapy 2018) Любой препарат должен применяться в комбинации, вероятность повторения комбинированной терапии составляет 0,7% для мультибациллярной формы и 1% для пейсибацилларной формы (Kumar, Current Therapy 2013). 1) Рифампицин Рифадин (см. главу 19) в дозах 600 мг/сутки. Она более интенсивно и быстро бактерицидна, чем другие (Joyce, Current Therapy 2004), через 2-3 недели больной перестает быть заразным. Прием менее 600 мг на голодный желудок имеет такую же эффективность, как и ежедневное введение, меньшую стоимость и меньшее количество побочных эффектов. Вмешательство с бактериальной РНК, 0,6-1,2 г убивает 99,9% организмов. Для хронической терапии через 6 месяцев - 3 года она теряет свою эффективность из-за появления резистентности при монотерапии и поэтому должна применяться исключительно в комбинации. Для более широкого использования стоимость является проблемой. 2) Дапсон таблетки 100 мг (галеновый). Бактерицид средней силы, если он не связан с ферментом, ингибирует фермент фолат-синтазу. Обычно это хорошо переносится. Побочный эффект: гемолиз у больных с дефицитом глюкозы-6Р-дегидрогеназы, агранулоцитозом и эксфолиативным дерматитом (редко), сыпью. кожа, периферические нейропатии, гепатит, психоз, жар, головная боль, астения и высокие дозы метгемоглобинемии, сульфаэмоглобинемия и синдром Дапсона, сходные с мононуклеозом (Joyce, Current Therapy 2004). Усиливает токсичность зидовудина и пириметамина. Устойчивость к препарату может возникнуть в 10-30% случаев, особенно при использовании в малых дозах или нерегулярном приеме. Частота сопротивлений уменьшается при помощи рифампицина. 3) Клофазимин лампрен капсулы 100 мг . Может применяться в устойчивых случаях (прогрессирующее заболевание через 6 месяцев, несмотря на терапию). Побочные эффекты: тошнота, аритмия, пигментация кожи после 4-8 недель терапии (исчезает после 6-12 месяцев суспензии) и отложения препарата в стенках кишечника (при дозах 100 мг/сутки), которые могут повлиять на его подвижность, антихолинергическое действие при сухости кожи и слизистых оболочек (Joyce, Current Therapy 2004). В случае пигментации кожи его можно заменить на Миноциклин 100 мг/сутки или Офлоксацин 400 мг/сутки. Это намного дороже, чем “Дапсон”. Слабые бактерициды, если не связаны с ними (Джойс,

59. Бактериальные инфекции

811

Current Therapy 2004). Эффективность сравнима с эффективностью Dapsone, микробы еще не были описаны. Может также использоваться во время беременности. Он обладает противовоспалительной активностью, полезной при реакциях проказы. Используется в комбинации, для решения проблемы сопротивления. Дозировка для хронической терапии: 50 мг/день + 300 мг/месяц или 100 мг 3 раза/с в качестве противомикробного препарата и 300 мг/день в качестве противовоспалительного в эритеме нодоса. 4) Альтернативные наркотики Другие бактерицидные препараты: Кларитромицин (500 мг/сутки убивает 99% бациллл за 28 дней), Миноциклин (100 мг/сутки), который также эффективен, Офлоксацин (см. главу 19 п. 13) в дозах 200 мг/12ч в течение 3 недель убивает 99,9% микроорганизмов и Спарфлоксацин, аналогично предыдущему, но, возможно, еще более эффективно. Учитывая стоимость, они являются вторым выбором в случае аллергии на дапсон или непереносимости клофазимина (Britton, Lancet 363, 1209; 2004) (Talhari, Current Therapy 2005).

Терапевтический протокол

(Kumar, Current Therapy 2013) Простые формы (пауцибациллар): < 5 поражений кожи или одного нервного ствола, Dapsone 100 мг/день + рифампицин 600 мг/месяц в течение 6-12 месяцев, затем Dapsone в течение 3 лет. Эффективность составляет 99% (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Дети в возрасте от 10-14 лет Дапсон 50 мг/день + рифампицин 450 мг/месяц, сниженные дозировки ниже 10 лет. Более тяжелые формы (мультибациллярные): > 5 повреждений или > нервный ствол или, при наличии структур, с положительным тестом кожи Dapsone 100 мг/сутки + рифампицин 600 мг/ мес + клофазимин 50 мг/сутки + 300 мг/мес в течение 1 или, возможно, 2 лет (Pen, Current Therapy 2018). Дети в возрасте от 10-14 аа Дапсон 50 мг/сутки + рефамин 450 мг/сутки + клофазимин 50 мг/сутки + 150 мг/сутки, уменьшенные дозы ниже 10 лет (Kumar, Current Therapy 2013). В туберкулезных формах терапия должна продолжаться в течение 3 лет после неактивности заболевания, в лепроматозных (единственных заразных) формах - в течение всей жизни только с Dapsone. После лечения необходимо проводить обследование пейсибациллярных форм каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно в течение 3 лет, многобациллярных форм каждые 2 месяца в течение 2 лет, а затем ежегодно в течение 8 лет. После 2-3 недель терапии больной перестает быть заразным. Эффективность > 99% случаев (Kumar, Current Therapy 2013). В случаях, устойчивых к Dapsone, используется ассоциация Рифампицин-Клофазимин. У детей одинаковая терапия проводится со всеми тремя препаратами в дозах 1 мг/кг/сутки (Joyce, Current Therapy 2004). В случае беременности или кормления грудью терапия безопасна при помощи всех трех препаратов и должна быть продолжена, так как у вас часто бывают обострения. При единичном поражении можно использовать одноразовую дозу рифампицина (600 мг) + офлоксацин (400 мг) + миноциклин (100 мг), которая действует в 99% случаев, но не рекомендуется детям (Кумар, Current The- rapy 2013). В случае сопутствующего туберкулеза, эти два заболевания должны лечиться одновременно

812

59. Бактериальные инфекции

(Kumar, Current Therapy 2013). В случае ВИЧ-положительного статуса терапия такая же (Кумар, Current Therapy 2013).

Лечение реакций

(Talhari, Current Therapy 2005) До, во время или после лечения у 30-50% пациентов могут развиться реакции повышенной иммунной чувствительности: XX клеточный с развитием нейрита с параличом и деформацией, поддающийся лечению кортизоном в течение 2-6 месяцев или циклоспорином и иммунопрессантами, связанными с анальгетиками и хлофазимином в течение одного года (Joyce, Current Therapy 2004). Талидомид не эффективен (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX комплексами антиген-антител с развитием эритематического узелкового проказа, часто ассоциированного с иридоциклитом. Эритема нодосум обрабатывается клофазимином 300 мг/сутки или талидомидом талидомидом талидомидом целгеном, который является противовоспалительным, иммуномодулирующим, ингибитором синтеза фактора некроза тканей и ангиогенеза. Дозировка 100 мг/8ч в течение 2-3 дней, затем 100 мг/сутки вечером в течение 1-4 месяцев (Kumar, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: периферийные нейропатии. Кортизон может быть использован в качестве второго выбора. Обещающий пентоксифиллин по отдельности или в комбинации или аналоги талидомида, такие как Леналидомид (Pai, Current Therapy 2006). Иридоциклит является наиболее частой причиной слепоты и требует немедленного лечения мидритом и кортизоном. XX Феномен Люция возникает из-за формы Люция, вызванной глубоким кожным васкулитом, который может привести к образованию больших пузырьков, а иногда и смертельных некротических язв. Терапия: 30-40 мг/12ч Преднизон + 200-300 мг клофазимин (Kumar, Current Therapy 2013).

Профилактика

Он передается при длительном контакте человека с несколькими пациентами (Pai, Current Therapy 2006). Использовали дапсон, но он не оказался эффективным, и многие авторы его не рекомендуют (Joyce, Current Therapy 2004). Офлоксацин 400 мг и рифампицин 600 мг (15 мг/кг) обещают один раз в месяц в 6 дозах (см. гл.. 19) (Britton, Lancet 363, 1209; 2004) или в виде разовой дозы (Cairns, BMJ 336, 730; 2008). Противотуберкулезная вакцинация (аттенуированной вакциной БЦЖ) представляется полезной в 30-80% случаев, но с противоположными результатами, положительными в Уганде, разочаровывающими в Бирме. Полезно для перекрестной реакции. Я изучаю вакцину.

15. ЧУМА Клинические аспекты 59.15.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=376 WHO http://com4pub.com/qr/?id=377

Ежегодно регистрируется от 1000 до 6000 новых случаев (Boxes, Current Therapy 2006). Инкубация длится 2-3 дня (диапазон 1-10 дней) (James, Current Therapy 2006). В случае биотерроризма была подсчитана вероятность смерти 36 000 человек в городе

813

59. Бактериальные инфекции

с населением 5 миллионов человек (Boulan-Ger, Current Therapy 2004). Он может быть представлен в трех формах: бубонной (75% случаев), легочной и септической (Playford, Current Therapy 2005). У последних смертность составляет 60-100% в течение 2-3 дней, если лечение не проводится, и 10% в случае раннего лечения (Bossi, Current Therapy 2006). Бубонная форма передается от блошиного укуса, питающегося инфицированными крысами (инкубация 6-8ч). Легочная форма передается по воздуху и для большей простоты передачи и вероятности террористического акта (инкубация 1-6 дней) (Higuita, Current Therapy 2018). Изоляция на 48 часов, с начала антибиотикотерапии, при отсутствии легочного интереса, в противном случае 96 часов. Важно начать терапию как можно скорее, предпочтительным препаратом является классический стрептомицин (см. главу 19) в дозах 1 г (дети 15 мг/кг)/12ч в течение 10 дней или до тех пор, пока у пациента нет 3-дневной лихорадки (Древец, Текущая терапия 2011). В наиболее серьезных случаях, тетрациклины могут быть связаны и должны быть продолжены в течение 10 дней (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). По мнению некоторых, Гентамицин в дозах 5 мг/кг/сутки в 1-2 приемах был бы предпочтительным препаратом (Drevets, Current Therapy 2011). Лихорадка обычно проходит через 2-5 дней, а поражения кожи - через несколько недель. Хлорамфеникол перорально или внктривенно является хорошей альтернативой, особенно у детей до 8 лет, в дозах 25 мг/кг/6ч (Drevets, Current Therapy 2011). При менингеальном, окулярном, суставном, плевральном или перикардиальном поражении он будет первым выбором за превосходное проникновение в эти ткани (Playford, Current Therapy 2005). Ципрофлоксацин также полезен, но не цефалоспорины, пенициллины и макролиды. Лечение осложнений: септический шок, DIC, дыхательная недостаточность.

Профилактика

Для людей, которые вступают в контакт, расстояние < 2 метров, тетрациклины 500 мг/6ч или ципрофлоксацин 500 мг/12ч или котримоксазол могут быть использованы в течение 5-7 дней (предпочтительно у детей и беременных женщин) (Drevets, Current Therapy 2011). Вакцины с убитыми микроорганизмами больше нет в наличии, так как побочные эффекты были важны и их эффективность неясна (Drevets, Current Therapy 2011).

16. ДИФТЕРИЯ Профилактика

Гарантируется аноксином, вырабатываемым при неаккуратности, с формальдегидом, токсином дифтерии (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вводится вместе с другими прививками (столбняк и коклюш) на 3-5-12-м месяце, а затем на 6-12-м и 12-м годах. Бустер может быть полезен при поездке в эндемические районы, если вакцинация проводится в возрасте старше 10 лет. Взрослые и дети старше 10 лет должны получать сниженные дозы. Он

Клинические а спекты 59.16.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=378

814

59. Бактериальные инфекции

действует более чем в 85% случаев (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Для тех, кто вступил в контакт с болезнью, если они уже вакцинированы, если прошло более 10 лет с момента последней прививки (см. главу 18), потребуется дополнительная доза препарата. Для тех, кто не вакцинирован, будут проводиться посевы и вакцинация и эритромицин 500 мг/6ч в течение 7-10 дней (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Терапия

Она направлена на блокирование свободных токсинов, исключение дальнейшего производства и поддержки (см. главу 39, п. 10). zz В любом случае, ее принимают, потому что кардиологическая и неврологическая ситуация может внезапно ухудшиться. Абсолютный отдых не менее 3-х человек. недели. Изоляция до трех культур глотки, взятых по времени на расстоянии 24 часов ,48 и 72 часа после приостановки терапии, не отрицается (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Антидифтериальная сыворотка лошади, использование должно быть ранним, так как после фиксации токсина в тканях, он перестает быть эффективным. Серьезность важнее дозировки. Через 48 часов эффективность снижается (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). После небольшой первоначальной дозы для проверки на аллергию вводятся дозы 40 000 U в легких формах, 80 000-100 000 U в тяжелых формах и до 200 000 U в злокачественных формах. Храните в распоряжении адреналин для предотвращения риска анафилактических реакций. В 10-20% случаев через 5-21 день появляется сывороточное заболевание. Сыворотку вводят в бёдерную кость или в нижнюю часть бедра. zz Антибиотики (см. главу 19). Они устраняют клостридий, прерывают выработку токсинов и статус переносчиков, предотвращают вторичные инфекции, особенно гемолитические β стрептококки, которые сопутствуют в 30% случаев. Пенициллин 4-6 миллионов в день на 7-14 дней. В случае аллергии можно применять эритромицин (40-50 мг/кг/сутки в течение 14 дней). Новые макролиды азитромицин и кларитромицин могут быть одинаково эффективными и переносимыми. zz При неврите см. главу 85 п. 1; при миокардите см. главу 31 (кортизон в течение 2 недель, даже если эффективность не доказана); при обструкции гортани удалите мембраны ларингоскопией, кортизоном и любой трахеостомией, предпочтительно интубированием. zz Поскольку он не обладает иммунитетом, рекомендуется вакцинация во время конвалесценции.

17. ЛЕПТОСПИРОЗ Клинические аспекты 59.17.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=379 WHO http://com4pub.com/qr/?id=380

Также известная как болезнь Вайля, она вызвана Leptospira дознавателями и распространяется при контакте с инфицированной мочой крыс, например, плаванием (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Собаки и другие животные также могут быть резервуарами

59. Бактериальные инфекции

815

(Ogle, Current Pedia-ric Diag. & Treat. 2005). Смертность в США составляет 5%. zz Лечение доксициклином 100 мг/12ч в течение 7 дней является эффективным, даже если оно начинается через 4 дня после инфицирования, сокращает продолжительность и тяжесть заболевания (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). zz Пенициллин G 15-30 миллионов в день при непрерывной перфузии или 6 миллионов в день в течение 7 дней является хорошей терапией в наиболее тяжелых случаях. zz Цефтриаксон в дозах 1 гр/день является предпочтительным препаратом, особенно в самых тяжелых формах (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Важно, чтобы он начался в течение первых 4 дней после болезни. zz Терапия возможной почечной недостаточности (см. гл. 53), печеночной недостаточности (см. гл. 45) и геморрагического синдрома (см. гл. 51). Если смертность от желтухи невелика, то в случае желтухи она составляет 5% < 30 лет и 30% > 60 лет (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Профилактика

Доксициклин также может использоваться в профилактических целях: 200 мг в неделю (The Med. Letter 1128; 2002). zz Вакцина, состоящая из убитых лептоспиров, не рекомендуется. zz

18. БОЛЕЗНЬ ЛАЙМА Для подробного изучения Stanek, Lancet 379, 461; 2012. Из-за спирохета Borrelia Клинические аспекты 59.18.1 Burgdorferi Borrelia sprochaete, это стало наиболее распростраJAMA http://com4pub.com/qr/?id=381 CDC http://com4pub.com/qr/?id=382 ненным клещевым заболеванием в США. В Европе каждый год происходят 60.000 случаев, чаще всего в мае-сентябре. Инкубация 3-30 дней (The Med. Letter 1342; 2010). Членистоногие клещи являются переносчиками возбудителя болезни Лайма, повторяющаяся лихорадка, туляремия, менингоэнцефалия и эллихизм. Помните, что многие области эндемичны к болезни Лайма также эндемичны к эрлихозу и бабезиозу (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Люди, живущие в эндемичных районах, должны носить разноцветную одежду, шляпы, рубашки с длинными рукавами, закрытую обувь, штаны, набитые в носки, при ходьбе в лесу или в местах с высокой травой (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Полезно для акарицидов в клещевой живой растительности, самоосмотра, постконтактного душа и использования репеллентов, таких как DEET, Пикаридин или Перметрин, для профилактики укусов (см. главу 90 п. 14) (The Med. Letter 1342; 2010) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Оперативное удаление клещей (см. гл. 90 часть 14) снижает уровень инфицирования с 20% (> 72h) до 1% (< 72h) (The Med. Letter 1263; 2007). Если удаление происходит в течение 36 часов, профилактической терапии не требуется; если удаление происходит между 36 и 72 часами, требуется однократное введение доксициклина 200 мг, с эффективностью в 87% случаев (Wright, Current Therapy 2018). В 20% случаев инфекция

816

59. Бактериальные инфекции

протекает легко и спонтанно без терапии (Hayes, NEJM 348, 2424; 2003). Коинфекция с другими патогенами, такими как анаплазма фагоцитофическая лампа (к которой активен доксициклин) и вирус клещевого энцефалита (Stanek, Lancet 379, 461; 2012), также должна оцениваться по зонам эпидемии. zz Первая стадия (локализованное заболевание, локализованные на кожу мигранты эритемы). 60-90% случаев) спонтанное разрешение происходит в течение дней или недель, но ранняя терапия доксициклином 100 мг/12ч 10-20 дней (Wright, Current Therapy 2018) ускоряет заживление и предотвращает развитие поздних осложнений (90% случаев) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012) (Weinstein, Current Therapy 2013). В случае противопоказаний (например, беременность и дети), Амоксициллин (500 мг/8ч) или Цефуроксима аксетил (500 мг/8ч), цефтриаксон или другие цефалоспорины третьего поколения могут быть использованы как второй выбор на 14-21 день (Weinstein, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1342; 2010). Эритромицин, кларитромицин и азитромицин также полезны, но менее эффективны (WeinStein, Current Therapy 2013). Фторохинолоны, аминогликозиды, котримоксазол и рифампицин бесполезны (Jacob, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 15% реакция Яриша-Герксгеймера возникает в течение 2-4 часов (см. 59 пар 19). zz На втором этапе (распространенное заболевание) (более 50% случаев без лечения) могут возникнуть артрит (60%), кардит (10%) или нервная активность (15%). Цефтриаксон, 2 г эв/день в течение 30 дней, затем тетрациклины в течение 60 дней, могут быть полезны для отличного проникновения мозга (Райт, текущая терапия 2018) В качестве второго полезного выбора, Цефотаксим 2 г/8ч в течение 14-28 дней (Wright, Current Therapy 2018). В случае паралича Белла или блокады сердца первой степени, артрита или атрофического акродерматита: доксициклин или амоксициллин в течение 1-2 месяцев; доксициклин может также действовать на анаплазму фагоцитофилы вызывает у человека гранулоцитарный эллихиоз (см. кап 58). При других локализациях на уровне ЦНС или при блокаде сердца высокого класса: Цефтриаксон 2 г/день воздействия в течение 4 недель (Письмо медиков 1342; 2010). zz На третьем этапе (хроническая поздняя хроническая болезнь) “После болезни Лайма” или “Хроникс болезни Лайма” или случаях (< 5%), которые, хотя хорошо лечатся, представляют неспецифические симптомы, такие как усталость, артралгия, миалгия и нейрокогнитивные расстройства, обычно прибегать к длительным циклам антибиотиков без наличия каких-либо посмотреть этих процедур (The Med. Letter 1342; 2010) Использовать НПВС для уменьшения боли в суставах (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Профилактика. Эффективная, но дорогостоящая и мультидозированная рекомбинантная человеческая вакцина Lymerix больше не доступна (The Med. Letter 1263; 2007) (Weinstein, Current Therapy 2013).

19. ПОВТОРЯЮЩАЯСЯ ЛИХОРАДКА Это вызвано Borrelia рекуррентис (вши передаются спирохеты) или Borrelia duttoni (клещи передаются). Жало, которое обычно проводится ночью, болезненно и не может исчезнуть (Farr, Current Therapy 2005). В 20 веке было зарегистрировано более 15

59. Бактериальные инфекции

817

миллионов случаев с 5 миллионами смертей, в основном в Африке и Восточной Европе. Существует два типа: эндемика и эпидемия наиболее серьезная. Клинические zz Инкубация в течение недели (Cadavid, аспекты 59.19.1 Current Therapy 2018). Стационарное и тщательное наблюдение также в случаях, когда риск реакции Яриша-Герксгеймера (обычно в течение 3 часов после начала терапии), разрыва селезенки или CID невелик. Изоляция не требуется. CDC zz Многосистемная поддержка. Гидроэhttp://com4pub.com/ qr/?id=383 лектролитический контроль, анальгетики, жаропонижающие средства, регидратационная терапия (Foster, Current Therapy 2003). zz Антибиотики. Они очень эффективны, снизили смертность на 50% и рецидивы до < 5%. Тетрациклины 500 мг/6ч перорально или доксициклин 100 мг/12ч перорально в течение 5-10 недель или в течение 7 дней после того, как пациент является афебральным, имеют первостепенное значение (Cadavid, Current Therapy 2018). В одной дозе при эпидемии и в течение 7 дней при эндемии (Cadavid, Current Therapy 2018). В случаях, когда они противопоказаны или при участии ЦНС, эритромицин 500 мг/8ч внутривенно или перорально используется в течение 1-2 недель или цефтриаксон 2 г ев. У детей < 8лет полезный эритромицин 10-15 мг/кг/8ч, азитромицин, амоксициллин или цефтриаксон 75 мг-100 мг/кг в день, в тяжелых формах, все в течение 1-2 недель. Котримоксазол и аминогликозиды не эффективны. Реакция Яриша-Герксгеймера начинается через 1-3 часа после приема антибиотика, вызывает вазопариз и требует жидкости и плазмы, протекает во всех формах эпидемии и в 30% случаев эндемичен (Cadavid, Current Therapy 2012) длится 6-8 часов и реже у детей (Dennis, Current Therapy 2006). Это из-за слишком быстрого бактериального разрушения. Аспирин, парацетамол и кортизон обычно не эффективны. (Cadavid, current Therapy 2018). Лечение осложнений: энцефалопатия, миокардит, шок, гиповолимия, печеночная и почечная недостаточность, кровотечения, часто связанные с тромбоцитопенией. Гепарин мало используется (Dennis, Current Therapy 2006). Профилактика. Химическая обработка участков, зараженных многоразовыми грызунами, очищает пациента от вшей. Носите длинные брюки, рубашки с длинными рукавами, защищайте открытые части репеллентами, такими как DEET или Picaridina Autan или Permetrina Nix крем, которые могут быть также используется во время сна и является более эффективным (см. гл. 61 п. 1), рекомендуется не на коже, а на одежде, где она длится 1 день и более (Cadavid, текущая терапия 2018) Доксициклин в дозах 100 мг 2 раза в неделю.

20. ЛИСТЕРИОЗ В США он ежегодно несет ответственность за 2500 случаев с 500 смертями (Gianakopulos, Current Therapy 2005). Избегайте загрязненных продуктов питания, включая непастбищные продукты, молоко, картофель, сырые овощи, мягкие сыры (тип камамбер), хот-доги и холодную нарезку (Chambers, Current Med. Diag. Treat.

818

59. Бактериальные инфекции

2005), салат из капусты (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Не существует соглашения о том, какие препараты употреблять и как долго (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ампициллин 2 г/4-6hev, ассоциированный с гентамицином в течение 2 недель после клинического улучшения (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Полезно, если котримоксазол в течение 2-3 недель или Ванкомицин. В случае менингита см. главу 80.

21. КРЫСИНАЯ ЛИХОРАДКА Спровоцировано укусами крыс, мышей, белек, редко кошками или царапинами, а также при обращении с их Клинические тушами или клетками. В США ежегодно региаспекты 59.21.1 стрируется около 24 000 случаев заболевания. Это связано с двумя микроорганизмами, стрептобациллой монолиформы, присутствующей как соразмерно и в моче 50-100% диких и лабораторных мышей, и спириллом минус (Содоку) (Vyas, Current Therapy 2018). Уровень смертноCDC сти среди нелеченных пациентов составляет http://com4pub.com/ 6-12% и до 50% при сердечных заболеваниях, qr/?id=384 в основном, при сердечных заболеваниях эндокардит от стрептобацилла монолиформный, и уменьшается за счет ранней диагностики и своевременной терапии. Большинство заживает спонтанно в течение 2 недель, но может продолжаться до 2 лет (Dudler, Current Therapy 2012). Профилактика: тщательное очищение ран, связанное с 3-дневной терапией пенициллином или тетрациклином и профилактикой столбняка. Терапия: отдых при астении и NSAIDs для симптоматической терапии (см. главу 3). Пенициллин или тетрациклин или аминогликозид на 10-14 дней (Dudler, Current Therapy 2012), стрептомицин, ципрофлоксацин, цефтриаксон, котримоксазол, эритромицин, клиника-дамицин, рифампицин (в 80% случаев) и азитромицин (в 90% случаев) также являются полезными. Лимфаденопатия регрессирует через 2-6 месяцев. Горная лихорадка или эпидемическая артритная эритема, связанная с инфекцией молока или мороженого экскрементами мочи или грызунов, возникает при эпидемической лихорадке, болях в суставах, рвоте и респираторных симптомах.

22. КОШАЧЬЯ ЛИХОРАДКА Из-за отрицательной бациллы у Бартонеллы Хенселлы. Это вызвано укусом или царапиной, 90% из них - нездоровые щенки. В 33% случаев через 3-10 дней папула или язва возникает и спонтанно рассасывается через 1-4 недели, а также хроническая консенсуальная лимфатическая нопатия (80%) и не (20%), самоограничивающаяся через 90% через 2-6 месяцев, в остальных 10% - эритемальный лимфоузел, который часто подавляется (BenAmi, Current Therapy 2018). Ежегодно в США появляется 24 000 новых случаев заболевания (Smith, Current Therapy 2012). Болезнь обычно самоограничивается через 1-3 месяца, антибиотикотерапия не показана (Ben-Ami, Current Therapy 2018), хотя некоторые авторы и не указывают на нее (Ben-Ami, Current Therapy 2018). они считают, что это может ускорить заживление (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). 80% пациентов младше 18 лет.

59. Бактериальные инфекции

819

Азитромы - фарфор (5 мг/кг/сутки) o рифампицин (5-10 мг/кг/ сутки) o ципрофлоксацин (10-15 мг/кг/12ч) o котримоксазол (2436 мг/кг/12ч) в течение 10 дней только при аденопатии, иначе в течение 2-6 недель (Bryant, Current Therapy 2005). Не влиять на плавающие лимфатические узлы (Hamilton, Current Therapy 2004). У пациентов с иммунодепрессией инфекция может привести к картине под названием “бациллярный ангиоматоз”, которую у больных СПИДом можно спутать с саркомой Капоси (Shah, Current Therapy 2006). Терапия включает использование эритромицина или доксициклина и азитромицина, ципрофлоксацина и кларитромицина в течение 2 месяцев и 4 месяцев при наличии висцеральных поражений (Smith, Current Therapy 2012).

23. СИБИРСКАЯ ЯЗВА Это стало актуальным после терактов. Инкубация обычно длится 1-5 дней, но также до 1-2 месяцев, в зависимости от формы: желудочно-кишечного тракта, ингаляции или кожи (Chihara, Current Therapy 2018). Сибирская язва не передается от человека к человеку, поскольку она связана с вдыханием спор, а не бактерий активной фазы (Davis, Current Therapy 2006). Профилактика. Имеется в наличии вакцина AVA (абсорбированная вакцина против сибирской язвы), эффективная в постконтактной профилактике, которая будет применяться в течение недели 0-24, а затем через 6-12 и 18 месяцев (Wood, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013). будет повторяться каждый год. В случае воздействия дозы составляют 3: при 0, 2 и 4 недели, связанные с антибиотиками в течение 60 дней: Ципрофлоксацин 500 мг (10-15 мг/кг)/12ч или Доксациклин 100 мг (2 мг/кг) /12ч или Левофлоксацин 500 мг/сут или Клиндамицин 900 мг (10-15 мг/ кг)/8ч; (Woods, Current Therapy 2015) (10-15 мг/г) (14 мг/ч) Из 32 000 человек, получавших антибиотикопрофилактику, 22 заболели и 5 умерли (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Swartz, Current Therapy 2005). FDA также разрешило использование иммуноглобулина Anthrasil для лечения ингаляционной формы сибирской язвы у взрослых и детей внутривенно (The Med. Letter 14; 2016). Терапия. Форма кожи является наиболее частой (95%) с 2000 случаев заболевания в год в мире (в США < 1 случай в год) (Wood, Current Therapy 2015). Легкие и кишечная форма имеют смертность > 85%, если не лечатся, и 40%, если лечатся, по сравнению с 0% от лечащейся формы кожи (Davis, Current Therapy 2006). Используется ципрофлоксацин 500 мг/12ч (первый выбор) или доксициклин 100 мг/12ч в сочетании с клиндами-китаем 450-600 мг/8ч для оса или эва в течение 60 дней (Wood, Current Therapy 2015). Полезна также ассоциация рифампицина эва 10 мг/кг/сутки. Терапию следует продолжать в течение 7-10 дней в случае кожных форм, а при рассеянных, легочных или кишечных формах - в течение 60 дней или до 2 недель после получения клинического ответа (Woods, Current Therapy 2015). Недовольство уходом за ранами кожи (Woods, Current Therapy 2015). Одобрены FDA Raxibacumab и Obiltoxaximab, полностью человеческие моноклональные антитела (The Med. Letter 1413; 2013). Используется как для внутривенной инфузионной терапии, связанной с антибактериальной терапией, так и для профилактики при отсутствии альтернативной терапии или когда другие методы не

820

59. Бактериальные инфекции

подходят (The Med. Letter 1413; 2013). Препарат доступен в США только в центрах ЦКЗ (The Med. Letter 1413; 2013). Дозировка: 40 мг/кг стервятника через 2 часа и 15 минут после приема дифенгидрамина (The Med. Letter 1413; 2013).

24. АКТИНОМИКОЗ И НОКАРДИОЗ Клинические аспекты 59.24.1

Они являются бактериями, даже если поражения, которые они вызывают, похожи на повреждения, вызванные грибками или опухолями (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat 2003). � Для

Актиномикоз

подробного изучения Wong, BMJ 343, 6099; 2011 CDC Редкая патология, но со смертностью от 0 до http://com4pub.com/ qr/?id=387 28% (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). Из-за нитевидного анаэробного анаэробного крещения граммов (актиномикислотные виды), обычно встречающегося во флоре и миндалины. Пенициллин G является предпочтительным препаратом: 10-20 миллионов в день для продолжения приема в течение недель или месяцев после исчезновения клинических проявлений (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). В качестве альтернативы во время беременности рекомендуется доксициклин, миноциклин, клиндамицин и эритромицин (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). В некоторых случаях полезно провести дренаж или хирургическую резекцию повреждений (Wong, BMJ 343, 6099; 2011).

Нокардиоз

Втягивается у пациентов с иммунодепрессантами или при кортизоновой терапии из-за наличия аэробных бактерий (актиномицетов), которые вызывают либо локализованные заболевания легких, такие как гранулема или абсцесс, либо системные. В случае бактериемии смертность составляет 50% (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat 2003). Котримоксазол эвакуируется, а затем в течение 6 месяцев - 12 месяцев, или имипенем (см. главу 19). Дренаж или хирургическая резекция повреждений.

МИКОЗ 1. СИСТЕМНЫЙ МИКОЗ Таблица 60.1.1

Протоколы лечения

Микроорганизмы

1-й выбор

Альтернатива

аспергиллез Бластомикоз Различные виды Candida Хромобластомикоз Коксидиомикоз Криптококкоз гистоплазмоз Мукортикоз Паракоккидиомикоз Схема Споротрикса

Итраконазол или Вориконазол Итраконазол или амфотерицин B флуконазол флюоцитозин Флуконазол или амфотерицин B Амфотерицин Итраконазол или амфотерицин B Амфотерицин B Итраконазол или амфотерицин B итраконазол

Кетоконазол Кетоконазол Кетоконазол Итраконазол Кетоконазол Кетоконазол флуконазол Кетоконазол Нет Кетоконазол Амфотерицин B

Кандидидоз поверхностные формы: местная обработка нистатином или миконазолом, системная обработка флуконазолом или итраконазолом zz слизисто-кожные формы: флуконазол, итраконазол zz вагинит: см. параграф 86, часть 2. zz системные формы: устраните предрасполагающие причины, такие как катетеры. Флуконазол 400-800 мг внутривенно сутки до лихорадки и отрицательной культуры, так как он обладает такой же эффективностью, как амфотерицин 0,5-1 мг/кг/сутки, но более переносимый или Вориконазол 200 мг/сутки или капсофунгин 50 мг/сутки. Флуцитозин, 150 мг/кг/сутки перорально в 4 дозах, ассоциируется при наличии поражения ЦНС. Терапия продолжается до 2 недель после культурной негативизации и исчезновения симптомов (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Коксидиомикоз. Постельный режим - это самое главное. 60% случаев протекают бессимптомно (Anstead, Current Therapy 2018); большинство из них являются самоограничивающимися и не требуют терапии (Anstead, Current Therapy 2018). Инкубация длится 7-21 день, и инфекция дает иммунитет, предотвращающий повторное заражение в будущем (Anstead, Current Therapy 2015). Показания к медицинской терапии: явно симптоматические или распространенные формы, маленькие дети, первичная прогрессирующая пневмония, связанная с иммунологическим дефицитом, диабет, беременность, в случае операции, в формах с внелегочным распространением, повышением температуры, потерей веса (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Амфотерицин В является наиболее эффективным и быстрым лекарственным средством, но из-за его внутривенной дозировки он ограничивается наиболее серьезными и рефрактерными случаями и во время беременности (Anstead, Current Therapy 2015). В случае менингеального поражения амфотерицин В применяли внутриутробно, но сегодня предпочтительнее использовать флуконазол, который проходит через барьер кровеносного мозга, а Вориконазол - не применять при менингеальном поражении. XX

822 Таблица 60.1.2

легочная инфекция наблюдение оральные азолы диффузия/севера рассеянный, не менингеальный менингеальная инфекция хроническая инфекция

60. Микоз Фармакологическое лечение (Anstead, Current Therapy 2015) 1-й вариант

2-й вариант

за клетками Амфотерицин высокого риска Амфотерицин Оральный Б Азоли

полости рта Амфотерицин B

3-6 месяцев 3-6 месяцев

Азоли

≥12 месяцев

Амфотерицина

год

Оральный флуконазол ± Итраконазолоа кортизон при васкулите ± шунт, если гидроцефалия Оральные азолы Амфотерицин B + Хирургическая резекция

в течение всей жизни ≥12 месяцев

Дозировка: флуконазол 400-1200 мг/сутки, итраконазол 200 мг/812ч, кетоконазол 200-400 мг/сутки, амфотерицин В 0,5-1,5 мг/кг/ сутки, липосомаль амфотерицин В 2-5 мг/кг/сутки. В случае отказа применялся посаконазол 200 мг/6ч. (Anstead, Current Therapy 2018) Рекомендованное обследование каждые 3-6 месяцев в течение 2 лет (Hospenthal, Current Therapy 2008). Хирургия, которой предшествует противогрибковая терапия, предназначена для отдельных рефрактерных случаев, например, для полостей, которые сохраняются после 6-24 месяцев большого диаметра (3-4 см), связанных с гемоптизом (Johnson, Current Therapy 2004). zz Гистоплазмоз. В эндемических районах 50-90% инфекций протекают бессимптомно (Van Duin, Current Therapy 2018). В большинстве случаев он самоограничивается через 2-4 недели и не требует терапии (Anstead, Current Therapy 2015). Важно: отдых. Таблица 60.1.3

Показания к лечению

� примитивное

заболевание продолжительностью более 4 недель и с прогрессированием легочных изменений. � хроническое заболевание полости > 2 мм � острая или хроническая распространённая инфекция � в любой форме у пациентов с иммунодепрессией. � острые легочные формы с дыхательной недостаточностью

Итраконазол может применяться в дозах 200 мг/12ч, в течение 6-12 недель в умеренных формах, не менее 12-24 месяцев в хронических или диссоциированных формах, в течение всей жизни в случае СПИДа (Anstead, Current Therapy 2015). Эффективен у 80% пациентов без иммунодепрессии (Hamill, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Это фангостатический препарат, поэтому он чаще повторяется, чем амфотерицин В, который является фунгицидом. В наиболее серьезных случаях, при менингеальном или эндокардиальном поражении или у детей с распространенным заболеванием, беременностью или иммунодепрессией, лизосомальный препарат амфотерицин B является лучшим выбором на 2-6 недель с более быстрой реакцией (несколько недель) (Anstead, Current Therapy 2015). Пациент будет находиться под наблюдением в течение 5-10 лет. В качестве профилактики при СПИДе

60. Микоз

823

итраконазол 200 мг/сутки при CD4 < 150 (Anstead, Current Therapy 2015). Менингит откликается меньше, имеет частые рецидивы и смертность 20-40%. Хирургическая терапия в случае массового кровотечения или отсутствия реакции на медицинскую терапию. XX Бластомикоз. 50% протекают бессимптомно (Embil, Current Therapy 2018). Он расположен в 70-100% в легких и 40-80% в коже (Mitchell, Current Therapy 2006). В большинстве случаев требуется терапия, хотя описаны самоограничивающиеся формы (Ayii, Current Therapy 2005). Терапия снизила смертность с 80% до 10%. Иммунотерапия может быть начата немедленно в случае внелегочной прогрессии легких или их распространения (Bradsher, Current Тherapy 2010). В самых легких случаях 200-400 мг итраконазола выбирают на 6-12 месяцев или до улучшения, даже на 18 месяцев, или на всю жизнь, как в случае со СПИДом (Bradsher, Current Therapy 2010). Он хорошо переносится и действует быстро. Она действует в 95% случаев. Флуконазол обычно менее эффективен (Bradsher, Current Therapy 2010). Амфотерицин B, 0,7-1 мг/кг/сутки максимум на 2 г, является первым выбором во время беременности и в наиболее серьезных случаях, таких как глубокие места (менингеальная или мочеполовая терапия), у детей, при иммунодепрессии и рецидивах, по крайней мере в течение 3 месяцев (Bradsher, Current Therapy 2010). Он выздоравливает в 97% случаев. Липосомальный амфотерицин используется, когда требуемые дозировки слишком высоки или вызваны побочными эффектами или неэффективностью других препаратов (Bradsher, Current Therapy 2010). Роль Вориконазола, которая представляется полезной в случаях с участием ЦНС, нуждается в уточнении (Embil, Current Therapy 2018). XX Аспергиллез. После кандидоза это наиболее частая оппортунистическая грибковая инфекция у пациентов с ослабленным иммунитетом. Инвазивные формы имеют коэффициент смертности 100%, если не лечатся, и > 50%, если лечатся. препаратом первого выбора является амфотерицин В 1-1,5 мг/кг внутривенно течение более > 10 недель. В случаях, когда устойчив к амфотерицину, может быть использован Вориконазол (более эффективный и переносимый, чем амфотерицин), внутривенно 6 мг/кг/12ч в течение 1 дня, затем 4 мг/кг/12ч и наконец 200 мг/12ч для осей. Капсофунгин зарезервирован для случаев с непереносимостью или рефрактерных для других методов лечения (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) в дозах 70 мг внутривенно в течение 1 дня, затем следует 50 мг/6ч внутривенно. В качестве альтернативы, итраконазол 200 мг/12ч также может использоваться в течение 2 дней, а затем 200 мг/6ч в течение 12 дней. В менее тяжелых случаях итраконазол 200 мг/ сутки можно применять в течение 16 недель. В отдельных случаях могут быть полезны суды. XX Криптококкоз. Если не лечить, это смертельно. Она встречается у 6-10% больных СПИДом, а в 80% случаев - при участии ЦНС. Это наиболее частая причина грибкового менингита у пациентов со СПИДом и наиболее частая причина поражения ЦНС после переливаний и лимфомы ЦНС. Профилактика у пациентов со СПИДом: проводится с помощью флуконазола, если CD4 < 100/мм3 или итраконазол; хотя они снижают заболеваемость, они не показывают увеличения выживаемости (Suh, Current Therapy 2006). Терапия: Амфотерицин B 0,7-1 мг/кг/день внутривенно + флуцитозин (для снижения рецидивов,

824

60. Микоз

даже если это не приводит к снижению смертности) 100 мг/кг/ день в 4 приемах в течение 2 недель, затем флуконазол 400 мг/день для 10 процедур и 200 мг/день в течении всей жизни (Westergaard, Current Therapy 2012). XX Спортрихоз. Редкие у иммунокомпетентных пациентов, часто встречающиеся у алкоголиков и больных СПИДом (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Итраконазол 200-400 мг/сутки в течение нескольких месяцев является препаратом выбора для локализованных форм. В наиболее сложных случаях используется амфотерицин. Недавно реклассифицированный как грибок, а не как простейший на основании структурных характеристик нуклеиновых кислот, даже если он реагирует на антипротозолевую терапию (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (см. главу 39, пункт 8).

2. АНТИФУНГАЛЫ Для подробного изучения The Med. Letter-TG 10, 11; 2012; www.idsociety.org XX Амфотерицин B Традиционный фунгизон флакон внуривенно 50 мг/10 мл. Доступны новые препараты, такие же эффективные и лучшие показатели толлинга, особенно на уровне почек, даже если они более дорогие, где дезоксиколат заменяется другими липидами. Нефротоксичность - самое главное. побочный эффект, ограничивающий его использование; также были описаны сердечная токсичность и миопатия (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Липидные препараты: обладают той же эффективностью, но меньшей токсичностью почек (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). zz С липосомами Ambisome флакон внутривенно 50 мг 3-5 мг/кг/ сутки через 1-2 часа с возможными легкими острыми реакциями (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). zz Липидный комплекс Абельцет флакон внутривенно 100 мг 5 мг/ кг/сутки при приеме через 2 часа с возможными острыми промежуточными реакциями (The Med. Letter- TG 10, 11; 2012) zz Коллоидный амфоцил при самых серьезных острых реакциях (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) в дозах 3-4 мг/сутки, назначенных через 3-4 часа. Это препарат выбора при тяжелом системном микозе, при глубоком кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе, мукомикозе и экстракожном Спортрихозе, второй по тяжести формы гистоплазмоза, бластомикоза и коксидиомикоза после азоликов. Препарат не действует на бактерии. При применении перорально, он не всасывается, поэтому действует только на грибы, присутствующие в кишечнике. Возможно применение для легких и/или системных форм. Он легко вызывает флебит, поэтому его следует разбавить 5% глюкозы в концентрациях, не превышающих 0,1 мг/мл, с добавлением 20-30 мг раствора гепарина/л и вводить медленно (2-6ч). Перед началом лечения дать тест-дозу в 1 мг при 50-150 мл 5% глюкозы в течение 20-30 мин, хотя это не исключает возможных реакций. Не теряет своего эффекта при свете. Для снижения остроты побочных эффектов может потребоваться 30-45 мин до: парацетамол или ибупрофен + дифенгидрамин 50 мг или гидрохлорид 25 мг (Libke, Current Therapy 2006). Меперидин (см. главу 1) внутривенно 25-50 мг может уменьшить продолжительность лихорадки и озноба (The Med. Letter on Drugs Therap. 2002).

60. Микоз

825

Обычно начинают с 0,10 мг/кг в первый день, увеличивают на 0,10 мг/кг/день до дозировки 0,7-1 мг/кг/день и 1,5 мг/кг/день у детей. Администрация должна осуществляться очень медленно (не менее 6 часов). Терапия должна быть продлена на месяцы; на самом деле криптококкоз и гистоплазмоз обычно требуют общей дозы 2-4 грамма (Libke, Current Therapy 2006), коксидиомикоз больше. Длительный период полураспада (24 часа в сутки) позволяет выполнять однократное ежедневное или повторное введение препарата. После введения дозы 500 мг препарат можно вводить 3 раза в неделю, а не ежедневно (Libke, Current Therapy 2006). Побочные эффекты часты (80%) и включают жар (постоянная температура 2-3 часа после начала инфузии и длится около 1ч), озноб, головную боль, тошноту, рвоту, бред, гипотензию, одышку, гипокалемию, депрессию костного мозга, изменения коагуляции, метаболический ацидоз, редко имеющие клиническое значение, нарушение слуха и зрения. Нефротоксичность остается, однако, самым важным побочным эффектом, ее можно уменьшить или предотвратить за счет нагрузки воды и натрия (Croft, Current Therapy 2005), она, кажется, уменьшается с щелочью мочи и двойными дозами, вводимыми каждые два дня. Модно принимать во время беременности. Если появляются признаки поражения почек, терапия должна быть уменьшена или прекращена. не прекращайте прием препарата, пока креатинемия не достигнет уровня < 3 мг/100 мл и ацтемия < 50 мг/100 мл. Если суспензия длится более недели, возобновите прием с дозировки 0,25 мг/кг/сутки и постепенно увеличивайте дозировку. Лечение можно возобновить при уровне креатинина > 2,5 мг/100 мл (Libke, Current Therapy 2006). В менингеальных локализациях, отмеченных недостаточным проникновением в раствор, предпочтительнее интратекальное введение в емкость в дозах 0,05 мг, инкрементируемое до 0,5 мг/48-72ч, возможно предпочтительнее интратекальное введение в емкость в дозировках 0,05 мг, приращение до 0,5 мг/48-72ч. новый тип азоликов Воричиназол (Libke, Current Therapy 2006). Он более полезен при кокцидиоидном менингите, чем при криптококковом. Он не удаляется гемодиализом (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Из-за своей токсичности он используется только в больничных условиях для наиболее серьезных случаев и для пациентов, находящихся в группе риска. Механизм действия: препарат связывается со стеролами, входящими в мембрану грибов (например, Нистатином), вызывая повышение проницаемости и разрушение. Синергия действия с флуцитозином. Лекарство также может применяться при самых тяжелых формах кандидоза. Благодаря своему длительному применению и очевидной безопасности, он является предпочтительным средством для лечения грибковых инфекций глубокого заражения во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Гризеофульвин Фульсин 125-500 мг. Он способен подавлять размножение дерматофитов (т.е. тех, кто отвечает за микоз), но не активен на других грибах. Препарат обладает выраженным дерматрофизмом, связывается с кератином, делая его устойчивым к грибам, препятствует образованию грибковой ДНК. Детская дозировка: 10-20 мг/кг/сутки, взрослые 0,5-1 г/сутки при однократном пероральном приеме. Абсорбция может быть увеличена путем сочетания жиров, таких как цельное молоко

826

60. Микоз

или мороженое (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Среднеконсолидированные препараты более впитывающие и требуют вдвое меньше дозировки (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Локальное использование дает плохие результаты. Терапию следует продлить на 1-2 месяца, если поражена только кожа, на 3-12 месяцев, если поражены волосы и/или ногти (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты минимальны и могут также применяться в перинатальный период (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Он редко может вызвать жар, лейкопению, тошноту, кишечные расстройства, фотосенсибилизацию, головную боль и спутанность сознания. Противопоказан во время беременности. Может изменять поглощение барбитуратов и дихумароликов. Им часто отдают предпочтение, особенно при лечении онихомикоза, более поздние антигрибковые препараты. XX Рифампицин Рифадин. Он не противогрибковый сам по себе, но в пробирке (in vitro) усиливает действие амфотерицина.

Фторированные пиримидины

XX Флуцитозин или 5-Флуороцитозин Анкотил флакон 2500 мг/250 мл. Особенно подходит для системного и ЦНС, криптококка, торулопсиса и аспергиллярного кандидоза. Спектр частиц ниже амфотерицина, но лучше переносится и вводится в расчете на один осциллограмм. Эти два препарата могут быть связаны в наиболее распространенных случаях быстрого развития резистентности, например, в сочетании с амфотерицином при криптококкозе и распространенном кандидозе и в сочетании с амфотерицином и рифампицином при аспергиллезе. Препятствует синтезу грибковых ДНК при превращении в 5-фтор-урацил. Клетки человека, лишенные фермента, отвечающего за трансформацию, не подвергаются воздействию действия препарата. Обладает отличным и быстрым проникновением тканей. Концентрация на уровне раствора составляет 75% от системной концентрации (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это может вызвать тяжелую диарею и депрессию костного мозга, поэтому рекомендуется проверять тромбоциты и лейкоциты дважды в неделю. Может привести к увеличению количества щелочной фосфатазы и трансаминаз. Другие побочные эффекты: спутанность сознания, головная боль и головокружение. Дозировка по перорально и внутривенно100-150 мг/кг/сутки в 4 приемах. Ограничения обусловлены строго микостатическим эффектом, частотой сопротивлений (которые рекомендуют использование в сочетании). и узкий круг действий. Он на 90% выводится на мочевом уровне в активной форме, поэтому при почечной недостаточности дозировки должны быть снижены. Его можно диализировать как гемодиализом, так и перитонеальным диализом.

Азоли

Они делятся на 2 класса: имидазол и триазол. Они подавляют синтез эргосте-ролла, необходимого компонента мембраны грибковой клетки (The Med. Letter 1185; 2004). XX Ketoconazole Низорал крем, Ketoconazole HRA таблетки 200mg Ингибирует эргостерин, один из основных компонентов клеточной мембраны грибов. Это имидазол и самый старый препарат группы,

60. Микоз

827

он дешев, но имеет большие побочные эффекты (особенно на уровне печени) и более интенсивные взаимодействия лекарственных средств на сегодняшний день редко используются для лечения или профилактики микоза (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Он в основном метаболизируется в печени и плохо выделяется в почках. Основные проблемы, связанные с его использованием, заключаются в рецидивах суспензии, так как она фангостатическая, а не фунгицидная. Дозировка: 200-600 мг в одной порции, желательно вместе с едой. Дозировки остаются неизменными даже в случае печеночной или почечной недостаточности. Не связывайте с рифампицином, изониазидом и амфотерицином, поскольку происходит взаимное торможение, а также с терфенадином и астмизолом из-за риска возникновения аритмии. Увеличивает концентрацию циклоспорина, дикумароликов. У него нет синергетического эффекта с другими антифунгалами. Не связывать с антацидами или антигистаминными препаратами H2, которые снижают поглощение. Он немного пересекает гематоэнцефалический барьер, поэтому концентрация на уровне ЦНС, а также на мочевом уровне недостаточна (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, гинекомастия, азоспермия и снижение либидо (вследствие обратимости, блокады тестостероном в высоких дозах), жар, диарея, зуд и увеличение трансаминаз, усталость, спазмы мышц, обратимая алопеция, головокружение и, в высоких дозах (0,8-1,2г/день). (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) В категории С во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Флуконазол Дифлукан капсулы 50-100-150-200 мг/суспензия 350 мг/флакон внутривенно 100-200 мг. Триазол с активностью, похожей на кетоконазол, но лучше переносимый и растворимый в воде. В отличие от предыдущего, его поглощение не зависит от кислотности желудка. Особенно активна в отношении некоторых видов Candida (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Показано при вагините в виде кандидоза, в дозе 150 мг/сутки в течение одного дня с эффективностью в 80-90% случаев. Управляется через неделю (см. главу 86, п. 2). Показано при слизистом и системном кандидозе, где он является предпочтительным препаратом, при криптококкозе ЦНС, при бластомикозе и при коксидиомикозе. Он не обладает клинически значимой активностью против большинства форм, таких как Aspergillus и Fusarium, а также против Mucorales, таких как Mucor и Rhizopus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Его профилактическое применение у нейтропенических пациентов вызывает полемику. Средняя доза при дерматомикозе 50-100 мг/сутки в одной дозе в течение 2-4 недель. В инвазивных формах он может применяться в дозах 400 мг/сутки с эффективностью, сопоставимой с эффективностью амфотерицина, который предпочтительнее в более тяжелых и распространенных формах (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Состав в суспензии также указывается при грибковых инфекциях в детском возрасте. Пересекает гематоэнцефалический барьер, что полезно при менингите (Hospenthal, Current Therapy 2008). 80% элиминируется в активной форме на мочевом уровне. Он хорошо переносится, обладает небольшим количеством побочных эффектов и отличной биодоступностью, проникновением тканей и широким спектром грибов. Он более толерантен, чем амфотерицин, флуцитозин и

828

60. Микоз

кетоконазол. Побочные эффекты: кишечные расстройства, головная боль, сыпь на коже, небольшое увеличение. трансаминаз, анафилактики, лейкопении, гипокалиемии, повышенного QT и пиковых изгибов, сухости кожи и алопеции (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Не вызывает закупорку надпочечников или Teстостерон (например, кетоконазол). Мощный ингибитор CYP2C9 .и умеренный ингибитор CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Его концентрации в крови снижаются за счет одновременного введение рифампицина, которое, следовательно, должно быть назначено в течение 12 часов (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Тератоген во время беременности при низких дозах (разовая доза 150 мг) при кандидозе влагалища (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Итраконазол Споранокс 100 мг; обрезок 10 мг/мл. Триазол аналогичен, но лучше переносится, чем кетоконазол, и, в частности, обладает меньшим гормональным эффектом. Побочные эффекты: кишечные расстройства, головная боль, сыпь, отек периферии, гипокалиемия, увеличение количества трансаминаз, тромбоциты, лейкопения, гипертензия, импотенция, сердечная недостаточность, периферическая невропатия, нарушения зрения, потеря слуха и шум в ушах (The Med. Letter - TG 10, 11; 2012). Он не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поглощается больше, чем кетоконазол, всасывается продуктами питания, если в капсулах, и уменьшается, если во взвешенном состоянии, который вводится на пустой желудок (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Снижение абсорбции в сочетании с препаратами, снижающими кислотность желудка (Mitchell, Current Therapy 2006). Оптимальная концентрация в крови составляет 0,5 γ/м. Он не обладает клинически значимой активностью против фузария и мукоралеса и проявляет различную активность против Scedosporium (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Дозировка: 100-200 мг/12ч. За рубежом он доступен для использования возможно. Также полезно “пульсирующее лечение”: 200 мг/12ч в течение 1 недели в месяц в течение 4 месяцев. Мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Используется при менее тяжелых формах криптококкоза, бластомикоза, гистоплазмоза и при неинвазивном аспергиллезе, когда он проявляет определенную активность. Тератоген при беременности у животных, данных о женщинах не имеется (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Вориконазол Vfend капсулы 50-200 мг; суспензия. перорально 40 мг/5 мл; флакон внутривенно 200 мг. Триазол структурно связан с флуконазолом, спектр действия которого аналогичен итраконазолу. Эффективен в отношении большинства грибов, за исключением зигомицетов и Спортрихоза (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Действует в отношении некоторых белых форм, устойчивых к флуконазолу и распространенных форм, таких как аспергиллус (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Дозировка внутривенно 6 мг/кг на расстоянии 12 ч, затем 4 мг/ кг/12ч или 200 мг на аерорально /12h. Уровень сыворотки крови может сильно варьироваться, поэтому рекомендуется проведение мониторинга (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Уровни <1 г/мл связаны со слабой реакцией и >5,5 г/мл с неврологической токсичностью (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Пища уменьшает ее всасывание, принимать час до или через час после еды (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Побочные эффекты:

829

60. Микоз

визуальные эффекты в течение 30 минут (блики, ксенофобия, изменение хроматических восприятий, галлюцинации), препятствующие движению в ночное время, периостит, преждевременное старение, повышенное спотыкание меланомы и сквамозного рака (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012), увеличение трансаминаз, отказ печени по методу Фулмианте, аномалии сетчатки. Он тератогеничен для животных и оказывает влияние на CYP 2C19 и 3A4 (см. главу 91 п. 12). В случае почечной недостаточности (Креатинемия > 2,5 мг/дл) препарат предпочтительнее вводить следующим образом чтобы при необходимости избежать накопления растворителя, присутствующего в препарате. При аспергиллезе и у пациентов с нейтропеническим заболеванием он является действенной альтернативой липосомальному амфотерицину В. Низкий молекулярный вес позволяет ему проходить через барьер между кровью и мозгом и, следовательно, является первым эффективным противогрибковым средством в локализации в мозгу плесневые инфекции. Он дешевле липосомального амфотерицина и становится альтернативой первого ряда (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Таблица 60.2.1

Путь управления Влияние Токсичность Улица уничтожения Последствия недостаточности почечная недостаточность на уровне крови Развитие сопротивления время терапии

Характеристики наиболее часто применяемых противогрибковых препаратов

Amfote рицин B

5-цитозин Флуконафторосодержащий Золото

ИтраконаЗолото

Кето-назоле

e.v.

os (e.v.)

фунгицидов на состояние ++++ ± желчных пузырей -

Акумуляция

редкость во рарафт частоко встречающаяся рарарарара

e.v. os

и фунгицидов на фунгициды на фунгициды ± ± ± пузырей пузырей обмен веществ иззато -

редкость во

XX Посаконазол Noxafil таблетки 100 мг; подозреваемый 40 мг/мл Аби-национальная доза 400-800 мг/сутки в двух осмических препаратах (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: головная боль, кишечные симптомы, удлинение интервала QT, проблемы с функцией печени, сонливость и усталость (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Ограниченный опыт, эффективен при зигомикозе, аспергиллезе, орофарингеальном кандидозе, фузариазе, гистоплазмозе, кокцидиомикозе, криптококковом менингите (The Med. Letter 1248; 2007). Для оптимального всасывания его следует принимать с полной пищей в сочетании с жидкой пищевой добавкой или кислым газированным напитком (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Он метаболизируется UDP и является P-Gp субстратом (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Ингибирует P-gp и CYP3A4 посредством потенцирующих препаратов, таких как Циклоспорин, Такролимус и Сиролимус, противопоказаны для связи с алкалоиды спорыньи, пимозида, алофантрина, хинидина (The Med. Letter 1248; 2007).

830

60. Микоз

XX Исавуконазол Кресемба капсулы 200 мг; f ев 200 мг. Недавно протестировано FDA для взрослых пациентов с редкими, но очень серьезными инфекциями, характеризующимися инвазивными эпизодами аспергиллеза и слизистых оболочек (The Med. Letter 10; 2016); эффективно для Candida и Aspergillus, а также для грибов, к которым многие антигрибы обычно не активны, таких как Mucor, Fusarium, Cryptococcus, dimorphic грибы и d. I-савуконазол, как и другие азоли, ингибирует выработку эргостерина, который образует мембрану клеток грибка. По сравнению с Вориконазолом и амфотерицином В, этот препарат, похоже, имеет лучший профиль переносимости. Наиболее распространенные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гипокалиемия, запор, одышка, кашель и периферический отек (The Med. Letter 10; 2016). XX Исследуется Равуконазол (Patterson, Lancet 366, 1013; 2005). XX Местные азолики: см. п. 3.

Эхинокандины и ингибиторы β-глюканового синтеза

Эхинокандины и другие, пневмокандины, папулакандины, fusacandine, подавляют синтез β-глюканов стенок многих грибов, в частности Candida (в том числе неалбиканов) и Aspergillus. Эхинокандины не активны на цигомицетах, криптококках или фузариумах (The Med. Letter 1248; 2007). Долгий период полураспада позволяет осуществлять однократное администрирование/ день. Побочные эффекты (как правило, хорошо переносимые): жар, головная боль, тошнота, рвота, диарея, лейкопения, повышенный уровень ферментов печени, зуд, вазодилатация и флебит во время инъекций. Концентрации сиролимуса и нифедипина увеличиваются. Капсофунгин снижает уровень Такролимуса за счет рассеивания от невмешательства микафунгина (The Med. Letter 1211; 2005). Рифампицин и фенитоин увеличивают метаболизм, снижая его активность. XX Каспофунгин Канцид от 50-70 мг. Это первая доступная свеча, которая используется внутривенно в дозах 70 мг и 50 мг в день (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) в случаях, которые являются рефрактерными или не переносят амфотерицин или итраконазол. В случае инвазивного и конфетно-демиевого кандидоза он будет действовать аналогично амфотерицину Б, но будет более переносимым (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Может вызывать кожные высыпания, нейтропению, жар и легкую токсичность печени (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Избегайте ассоциирования с циклоспорином из-за риска гепатотоксичности (The Med. Letter 1211; 2005). Категория С во время беременности. XX Микамины от 50-100 мг. FDA одобрено для кандидозной терапии пищевода и профилактики инвазивных кандидозных инфекций у пациентов, проходящих трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток (The Med. Letter 1211; 2005). Дозировка 50 мг для профилактики и 150 мг/сутки для лечения назначается один раз в день в час. В целом хорошо переносится (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Эффективность аналогична эффективности флуконазола, капсофунгина и липосомального амфотерицина B (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). XX Анидулафунгин Ecalta. флакон внутривенно 100mg Ингибирует синтез грибковой стенки. Полезен при инвазивном кандидозе, эффективность которого равна действию флуконазола (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Дозируйте 50 мг/сутки. В целом хорошо

831

60. Микоз

переносится (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).

Алиламины

В их число входят суадийский крест-нафтифин, гель 1% и тербинафин Lamisil таблетки 250 мг, спрей, кожный раствор и 1%, который препятствует синтезу эргостерина и оказывает фунгицидное действие. Показано при микозе кожи. Дозировка 250 мг/сутки в течение 12 недель для ногтей и 6 недель для ногтей с успехом в 70% случаев (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005); можно также применять в дозах 500 мг/сутки в течение 1 недели/месяца в течение 3-4 месяцев. Абсорбция не зависит от пищи, но замедляет опорожнение желудка (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты (хорошо переносимые): кишечные расстройства (5%), изменения вкусов, зуд, сыпь, головная боль, риск тяжелых кожных реакций, повышенный трансамис-носы (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Ингибитор CYP2D6. Эффективность составляет 75% для непрерывной терапии и 50% для циклической терапии. Активные на Candida и Aspergillus, они являются лучшими при онихомикозе. Для местного применения 1-2 раза в день.

3. ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ МИКОЗ Эффективность местных агентов при поверхностных грибковых инфекциях зависит не только от типа поражения и механизма действия препарата, но и от вязкости, гидрофобности и кислотности препарата. Вне зависимости от рецептуры, проникновение местных препаратов в гиперкератозные поражения часто низкое, а удаление части инфицированного кератина иногда полезно. Напоминаем, что мазь показана при инфекциях голых участков, эмульсии для измельченных участков и лосьона для волосатых участков. Мазь непрактична и слишком окклюзионна для мацерированных или фиксированных межжелудочковых поражений. Порошок обычно используется для стопам, влажных поражений паховой области и другими интертриджинус участками. Азолы обладают широким противогрибковым спектром, способным охватить все грибковые патогенные для человека грибы, в том числе действующие на некоторых грамположительных микроорганизмах и на трихомонах. Они эффективны более чем в 80% случаев (95% в случае опоясывающего лишая) и предпочтительнее по своей эффективности по сравнению с тиокарбамидом. Хорошая переносимость. zz Econazolo Pevaryl крем, крем вагинальный, вагинальные свечки 50-150 мг, гинеколог.решение, спрей, порошок, молоко. Принимать 2 раза в день (The Med. Letter 1185; 2004). zz Clotrimazole Canesten крем 1%, крем вагинальный 2%, вагинальные свечки, лосьон 1%, спрей 1%. Сотрудник 2-3 раза в день. Токсичность предотвращает системное использование (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Миконазол Дактарин капсулы вагинальные 0,4-1,2 г, свечки вашинальные 100 мг, крем 2%, крем вагинальный 2%, пероральный гель 2 % мыло для интимных зон. Применять 1-2 раза в день. Показано при дерматофитных инфекциях, таких как инфекции стопы спортсмена и вагинит от кандидоза с риском кровотечения при дихумаролической терапии. Абсорбция по

832

60. Микоз

перорально составляет 25%, поэтому таблетки имеют только актуальное действие. Он не должен ассоциироваться с амфотерицином, поскольку является антагонистическим. zz В предыдущем пункте рассматриваются кетоконазол, флуконазол и итраконазол. zz Sertaconazole Sertaderm крем 2%, Sertadie вагинальные свечки 300mg. Работает 2 раза в день в течение 4 недель zz В дополнение к упомянутой выше классике, в последние несколько лет были предложены новые, обычно характеризующиеся более длительным пребыванием на коже экс-бифоназола (бифазол крем, лосьон, 1%), изоконазола (абимонозол яичница). вагин 600 мг, кр вагин 1%, крем 1%, крем 1%, соль), фентиконазол (Ломексин крем, крем 2%, крем вагинальный 2%, крем 2%, вагинальные свечки 200 мг), тиоконазол (Тросид пол, крем вагинальный 2%, вагинальные свечки 100 мг, крем дерма 1%, пена, крем 1%, крем лулиназол Люзу крем 1% (нет), крем. лосьон 1%) zz Нистатин Микостатин 150 мг, суспензия. Неактивен против микробов, но способен подавлять многие грибы, особенно активные при кандидозе. Он действует только на местном уровне, так как не поглощается. В случае стоматита миндаль, покрытый сахаром, должен быть растворен во рту, а не проглочен. Побочные эффекты: тошнота и рвота (редко). Образует необратимую связь со стерольными группами грибковой мембраны. Показания к применению: оральный и вагинальный кандидоз. Размер порции: 0,5-1 миллион три раза в день, до 2-х дней после разрешения. zz Производные тиокарбамата. В сегодняшние дни употребляется меньше. Неактивен на кандидозе, но активен на других дерматофитах. Используется в случае опоясывающего лишая, Tinea cruris, барбазах, капитисе, стопах атлета, питириазе и онихомикозе: 2-3 приема в день. zz Cyclopirox Dafnegin крем вагинальный 1%, вагинальные свечки 100 мг, лак для ногтей Batrafen широкого спектра, включая грибы, дрожжи, бактерии, иногда более эффективный, чем Clotrimazole и Miconazole (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дерматологическое и гинекологическое применение. Сотрудник 2-3 раза в день. zz Тербинафин ламисил (см. выше)

Протокол лечения различных форм опоясывающего лишая

Если речь идет о волосах или ногтях, вы можете выбрать Гризеофульвина, так как кожа могут быть труднодоступными в этих районах. Терапию следует продлить на 1-2 месяца, если поражена только кожа, на 3-12 месяцев, если поражены также волосы и/или ногти. Лечение продлевается до 2 месяцев после того, как результать стал отрицательным (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). В случае опоясывающего лишая, обычно бывает достаточно крюрисов и педиатров. Местное лечение (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Если реакция Гризеофульвина является неудовлетворительной, используются флуконазол, итраконазол или тебинафин. XX Tinea corporateis: обычно эффективные имидазолики для местного применения или тербинафин в дозе 250 мг/сутки в течение

60. Микоз

833

месяца, которые, кажется, получают более быстрый ответ (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). В распространенных формах полезен гризеофульвин, флуконазол и итраконазол в дозировках 200 мг/сутки планомерно. XX tinea cruris: Крем из тробинафина 1 раз в день в неделю заживает 80% случаев. В системной форме Терби нафин 250 мг/сутки или итраконазол 200 мг/сутки или гризофульвин 250-500 мг/сутки будут использоваться в течение 1-2 недель (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Tinea capitis: Гризеофульвин 0,5-1 г/день в течение 8 недель и более. Вы можете ассоциировать местные антигрибковые средства и каждые 10 дней брить волосы. Используйте итраконазол или флуконазол в течение 6-8 недель. XX Эпидермофитоз стоп или микоз: не допускайте попадания влаги и тепла. Имидазол для местного применения или батенафин 1-2 раза в день в течение 2-4 недель или тербинафин 250 мг/день в течение 2-4 недель, который, кажется, заживает так же часто, как имидазол, но в более короткие сроки, также доступен в растворе ламизила моно для применения на обеих ногах только один раз с результатами через неделю. Гризеофульвин 0,5-1 г/сутки предназначен для тяжелых или рефрактерных случаев. XX Гризеофульвин, Итраконазол или Тербинафинафина. XX Опоясывающий лишай или онихомикоз требует системной терапии; гризеофульвин 0,5-1 г/день в течение 6-9 месяцев, 12-18 месяцев для ногтей на ногах имеет меньшую эффективность и более частые повторения, чем другие препараты (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Тербинафин в дозах 250 мг/сутки в течение 6 недель (12-16 недель для ногтей на ногах) эффективен в 70-80% случаев при заживлении в 30-50% случаев в течение года (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Во избежание острых или хронических заболеваний печени, мониторинг функции печени рекомендуется проводить каждые 4-6 недель (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Он эффективнее, чем итраконазол. Итраконазол используют в дозах 200 мг/сутки в течение 6-12 недель или в месячных дозах 400 мг в течение 7 дней в месяц в течение 2-3 месяцев (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Флуконазол 150-450 мг/сутки один раз в неделю в течение 6 месяцев, даже если онкомикоз не регистрируется, считается допустимым препаратом третьего уровня. Он получает лекарство в 60-70% случаев. Местная терапия может применяться при 50% дистальной ногтевой пластинки, без матричного сопряжения, с 3-4 ногтями, при боковом и дистальном субунге и поверхностном белом онихомикозе или при противопоказаниях к пероральной терапии (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Аморольфиновая эмаль Лосцетар 5%, с фунгицидной и фунгистатической активностью, подходит для умеренных форм, 1-2 применения в неделю в течение 6-12 месяцев. Циклопирокс Niogermox 8%, эмаль, с антигрибковой активностью; наносить один раз в день в течение 24 недель на ногти и 48 недель на ногти. Другими препаратами, которые можно использовать, являются 28% раствор тиоконазола, 10% раствор эфинаколазола, который наносится один раз в день в течение 48 недель (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Недавно одобренный в США Таваборол, Керидин, 5% раствор для местного лечения онихомикоза ногтей, вызванного трихофитоном рубрумом или трихофитоном ментагрофитами. Это первый противогрибковый

834

60. Микоз

препарат на основе оксаборола, одобренный для данного показания. Дозировка: 1 применение 24 часа в сутки в течение 48 недель. Неблагоприятное воздействие вросших ногтей (2,5%) и реакций на них место применения, включая отшелушивание (2,7%), эритему (1,6%) и дерматит (1,3%) (The Med. Letter 1461; 2015). FDA одобрило несколько короткоимпульсных лазерных систем (The Med. Letter 1410; 2013). Эти системы в среднем практичнее, возможно, безопаснее, но дороже, чем противомикробные препараты (The Med. Letter 1410; 2013). Таблица 60.3.2.

Спектр действия основных локальных антигрибковых препаратов

Наркотики Толнафтат сульфид селена Цинковый пиритион Девять Амфотерицин B Натамицин Гризеофульвин Толицилат Циклопироксаламин Клотримазол миконазол Эконазол Сертаконазол Кетоконазол изоконазол Бифоназол Тиоконазол фентиконазол

Дерматофиты

Кандида

Питироспорум овальный

+ + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + +

+ +

+ + + + + + + + + + +

ПРОСТЕЙШИЕ ИНФЕКЦИИ

1. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ Для подробного изучения Whitty, BMJ 346, f2900; 2013; Клинические аспекты 61.1.1 Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008 CDC http://com4pub.com/qr/?id=400 Hill, NEJM 354, 115; 2006 WHO http://com4pub.com/qr/?id=401 Crawley, Lancet 375, 1468; 2010 Большая важность болезни, просто подумайте, что каждый год 200-500 миллионы людей инфицированы, 4-6 миллионов в тяжелой форме, и что 500 000 умирают (Gibbs, Current Therapy 2018). Это влияет на 30 000 путешественников в год. Это первая причина госпитализации по возвращении из тропиков, особенно из Юго-Восточной Азии и Карибского бассейна. Диагноз следует рассматривать во всех случаях повышения температуры у потенциально зараженных людей за последние 2-3 года, хотя в 95% случаев симптомы развиваются в течение 6 недель. Почти все пациенты могут быть надлежащим образом обработаны. 90% инфекций Plasmodium phalciparum заражены в Южной Африке к югу от Сахары, особенно на западе (Hill, NEJM 354, 115; 2006), где происходит более 90% случаев смерти от малярии, в основном детей в возрасте до 5 лет (Coyle, Current Therapy 2004), в большинстве случаев устойчивы к хлорохину. Инфекции Plasmodium vivax встречаются на 70% в Азии и Латинской Америке, и только 50% симптомов начинаются в течение месяца (Ryan, NEJM 347, 505; 2002). Инфекции Phalciparum и vivax в совокупности составляют более 90% случаев во всем мире (Arguin, Current Therapy 2009). Из вивакса, овала и ноулези < 10%. Инкубация (более длительная, если проводится химиопрофилактика) проводится для Plasmodium vivax 12-17 дней, для phalciparum 9-14 дней, для овального 16-18 дней и для малярии 18-40 дней (Shah, Current Therapy 2006).

Нефармакологическая профилактика

Самки комаров-анофелей, вызывающих это заболевание, почти никогда не встречаются на высоте более 1500 метров. Полезные советы, как избежать укусов комаров: XX Инсектициды, такие как перметрин-никс (используется при педикулезе) (см. гл. 89), который является скорее контактным инсектицидом, чем репеллентом (The Med. Letter 1223; 2006). В США он используется в качестве спрея дуранона, который можно распылять в спальне (подождите не менее 30 минут после распыления), на одежду, противомоскитные сетки, шторы и спальники (The Med. Letter 1223; 2006) (Braun, Current Therapy 2004). Он не имеет запаха, не оставляет пятен, устойчив к воздействию света, тепла, до 20 стирок и более 6 месяцев (The Med. Letter 1223; 2006) (Dardick, Current Therapy 2006). К клещам активнее, чем DEET (Braun, Current Therapy 2004).

836

61. Простейшие инфекции

XX Средства для отпугивания: наиболее эффективными и долговечными являются средства на основе дидилметилметил-толуамида или Диэтилтолуамид (DEET) Autan (желтый цвет), Azolin, Repell (The Med. Letter 1233; 2006). DEET (диетилтолуламид) отвергает большое количество комаров, личинок клещей, клещей, блох и мух, но не осы и пчел (The Med. Letter 1399; 2012). Концентрации >50% не обеспечивают лучшей защиты (The Med. Letter 1399; 2012) и не рекомендуются (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Равномерно наносить средство на всю обнаженную кожу, кроме лица, особенно рано утром и вечером, а также в дневное время, если комары присутствуют. Продукт всасывается на 10-15% и Сообщалось о локальных и общих реакциях, особенно после больших и повторного введения, которое, однако, следует проводить каждые 6-8 часов (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Не наносить на раны или раздраженную кожу. Он может уменьшить эффект защиты от солнца и поэтому должен применяться перед защитой от солнца (Chary, Current Therapy 2010). Может применяться во 2-м и 3-м триместрах беременности (The Med. Letter 1399; 2012), во время грудного вскармливания, а также у детей старше 2 месяцев. Аккуратно накройте подвергающегося воздействию кожу подвергающегося воздействию ребенка, за исключением лица и мягко смойте репеллентные остатки перед сном (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Может повредить пластиковую раму очков и синтетические волокна (The Med. Letter 1399; 2012). Долговечные формы ультразвуковых лучей они защищаю в течение 6-12 часов (The Med. Letter 1399; 2012). Недавно появилось семейство спреев Клинические Picaridine (KBR 3023) или Icaridine или стик аспекты 61.1.2 10% Autan-Johnson (голубого цвета) и 20% Autan, которые активированы, В отличие от DEET, он не имеет запаха, нежирный, менее раздражает кожу и не повреждает пластмассы и текстиль (The Med. Letter 1399; 2012); вероятно, он предназначен для JAMA его замены. Эффективность до 8 часов (The http://com4pub.com/ Med. Letter 1223; 2006). IR353535 доступен в qr/?id=402 концентрациях от 7,5-20% в сочетании с солнечными фильтрами (Тhe Med. Letter 1399; 2012). Помните, что солнцезащитный крем следует наносить чаще, чем репеллент (The Med. Letter 1399; 2012). Концентрации в 10% кажутся более эффективными (The Med. Letter 1399; 2012). Масло эвкалипта, во всем многообразии эвкалиптов “Eucalyptus citriodora”, содержащее цитриодиол, защищает до 6ч (The Med. Letter 1399; 2012) не рекомендуется в <3лет (The Med. Letter 1399; 2012). Другие репелленты: эвкалиптовое масло как обычный сорт Eucalyptus globulus, длительностью до 4 часов, но менее эффективный, чем другие сорта. Популярная, но неэффективная профилактика: гомеопатическая профилактика, дрожжи, чеснок, экстракт пивоваренных дрожжей, витамин В12, натуральные репелленты, такие как масло Лимонный трава (продолжительность 30-60 мин) с периодом полураспада, слишком коротким для того, чтобы его можно было использовать.(Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008) (The Med. Letter 1399; 2012), и не обеспечивают адекватную защиту от укусов и болезней (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015).

837

61. Простейшие инфекции

  



4 2 2 2

 

  



3 3 4 4 4 3

  

   

3 4 3 3 3

  

4 







 

4 3 3

 







2  

3 3



 

3 3 2



 

 Рекомендуемая профилактика  Подарок 1 Чувствительная хлорохиновая соль, рекомендованная для профилактических целей 2 Малярия (чувствительный хлорохин) только в







 

2 4 3 3 3

   





    

3 3 4 2

 

1 3



      





 

4 3



 



3 2

  

3 4 3



4 1 3 3

 

 



3 4



Желтая лихорадка

Малярия

Пакистан Панама Папуа - Новая Гвинея Парагвай Перу остров Питкэрн Полинезия Пуэрто-Рико Португалия катар Республика доминиканец Румыния Руанда Святой Винсент и Гренадины Самоа остров Святой Елены Сент-Люсия Сан-Томе и Сан-Томе. Князь Сенегал Сейшельские Острова Сьерра-Леоне Сингапур Сирия Соломон (острова) Сомали Испания Шри-Ланка Южная Африка Судан суринам Свазиленд Тайвань Таджикистан Танзания Тавулу Таиланд Тимор-Лешти Того Тринидад и Тобаго Тунис Турция Туркменистан Уганда Уругвай бывший СССР Узбекистан Вануату Венесуэла Вьетнам Девственница (острова) Хранилище Йемен Заир Замбия Зимбабве

холера

Страны

Желтая лихорадка

Малярия

Гана Ямайка Япония Гибралтар джибутийский Иордания Греция Гренада Гуам Гватемала Гвиана Гвиана (Франция) Гвинея Гвинея-Бисау Экваториальная Гвинея Гаити Гондурас Гонконг Индия Индонезия Иран Ирак Израиль Югославия Кампучия Кения Кирибати Кувейт Кыргызстан Лаос Лесото Ливан Либерия Ливия Мадагаскар Мадейра Малави Мальдивские острова Малайзия Мали Мальта Марокко Мавритания Маврикий Майотта Мексика Мюнхен Монголия Монтсеррат мозамбикский Мьянма Намибия Науру Непал Никарагуа Нигер Нигерия Ниуэ Новая Каледония Оман

холера

Страны

Желтая лихорадка

Малярия

Афганистан Албания Алжир Андорра Ангола Ангилья Антильские острова Саудовская Аравия Аргентина Армения Азербайджан Азорские острова Багамские Острова бахрейн Бангладеш Барбадос Белиз Бенин Бутан Боливия Ботсвана Бразилия Бруней Болгария Буркина-Фасо Бирма Бурунди Камбоджа Камерун Канарские острова Кабо-Верде Республика Центральная Африка Чад Чили Китай Кипр Колумбия Коморские острова Конго Острова Кука Корея (Северная Корея) Корея (Южная Корея) Берег Слоновой Кости Коста-Рика Куба Эквадор Египет Сальвадор Эмиратская Аравия Эритрея Эфиопия Фолклендские острова Фиджи Филиппины Франция Габон Гамбия Грузия

холера

Страны

Таблица 61.1.1 Профилактика в мире www.cdc.gov/travel; www.nathnac.org



2 4

 













  



2 3 3





     

3 4 3 3 3



3 3

  

4 3 3

 

 



 



1 2 3





2 3 4 4



    

3 3 3 3 3





сельских районах 3 Малярия (устойчивый хлорохин) 4 Малярия (устойчивый хлорохин) только в сельских районах

838

61. Простейшие инфекции

Нет малярии Отсутствие стойкости к хлору Устойчивость к хлору Устойчивость к хлорохину и мефлохину

Ультразвуковые излучатели, кондиционеры, диспенсеры электрических инсектицидов и спирали пиретрума (тампироны) снижают количество комаров в помещении (Dardick, Current Therapy 2006). XX Используйте противомоскитные сетки, особенно если вы спите в комнатах без кондиционера или противомоскитных сеток, избегайте находиться на улице на рассвете или после заката (когда комары очень активны), прикрывайте руки и ноги рубашками светлых тонов с длинными рукавами, длинными брюками, носками и туфлями, избегайте духов и одеколона, используйте чистые простыни

Препаратная профилактика

Подробнее о препаратах см. ниже. В дополнение к вышеупомянутым мерам гигиены, которые необходимы, поскольку они снижают риск заболевания на 97%, следует применять лекарственную профилактику, даже если она не является 100% эффективной (Arguin, Current Therapy 2009) (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Менее 20% лиц, совершающих поездки по контракту с целью лечения малярии, прошли надлежащую медикаментозную профилактику (ardick, Current Therapy 2006). Профилактика необходима также тогда, когда раньше существовала малярия, поскольку вы можете заразиться ею заново (Snider, Current Therapy 2009). Именно малярия убивает, а не лекарственная профилактика (Dardick, Current Therapy 2006). Изучается вакцина (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Такие стратегии, как не проведение профилактических мероприятий, а начало приема противомалярийных препаратов в случае повышения температуры “В готовности к лечению”, не рекомендуются (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Детям и беременным женщинам не реуомендуются поездки поездки в зоны риска (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008), их можно безопасно использовать с хлорохином, мефлохином (2-3-й триместр) и прогуанилом; следущюшие не рекомендованы мальороном, примахином, тетрациклином < 9 лет и мефлохином < 5 кг. Большинство лекарств могут попасть в грудное молоко, но их количество не защищает (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Чувствительные к хлорохину участки Первый выбор составляет 300 мг хлорохина в неделю (вес < 50 кг: 5 мг/кг/нед) (Gibbs, current therapy 2018). Некоторые рекомендуют двойные дозировки в течение первых 3-4 недель для более высоких

839

61. Простейшие инфекции

концентраций крови. Профилактику следует начинать за одну-две недели до отъезда, продолжать в течение всего пребывания и до 4 недель после возвращения из эндемических районов, поскольку действие в основном происходит на формах эритроцитов, которые могут появиться через 2-4 недели после укуса (Arguin, Current Therapy 2009). Чтобы уменьшить побочные эффекты, еженедельную дозу можно вводить в 2-х дозах (Patel, Current Therapy 2005). Хлорохлор также может применяться во время беременности и у детей 5 мг/кг/с до максимальной концентрации 300 мг. Может использоваться в течение периода до 5 лет. Также доступен гидроксихлорохин 400 из соли/нед 6,5 мг/кг из соли/нед (Chary, Current Therapy 2010). Пациенты, которые не переносят хлорохин, могут использовать мефлохин лариам (по некоторым даже по первому выбору) (см. ниже) или маларон или доксициклин (Patel, Current Therapy 2005) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не указаны алофрантин для нерегулярного всасывания, фансидар для смертельных реакций, амодиакин для токсичности костного мозга и печени, пириметамин для широкой устойчивости как к фальципару, так и к виваксу, артемезин и производные для короткого полураспада, прогуанил для частого отказа монотерапии и хинин для токсичности. zz Мефлохоустойчивые участки Показан доксициклин или атоваккон/прогуанил, а в отдельных случаях - Primachina (Chary, Current Therapy 2010). zz Хлороустойчивые зоны 1) Атоваквон-Прогуанил Малароун. Дозировка 1 таб/день во время еды, начиная с 1 или 2 дней до 7 дней после возвращения (Gibbs, current therapy 2018), срок пребывания не должен превышать 28 дней. Для жителей эндемичных районов (полуиммунные субъекты) безопасность и эффективность применения Маларона были продемонстрированы в течение 12 недель. Он так же эффективен, как мефлохин, но более терпим (Med. Letter 1223; 2006). 2) Мефлохин Лариам, более чем в 90% случаев: 250 мг (1 таб/ неделя), начиная с седьмой недели до этого, хотя некоторые рекомендуют 3 недели для истинных побочных эффектов. Таблица 61.1.2

Детская дозировка Маларона в профилактике. (Chary, Current Therapy 2010)

5-8 кг 9-10 кг 11-20 кг 21-30 кг 31-40 кг ≥ 41 кг

1/2 цыплят Педиатрический 3/4 цыплят Педиатрический 1 цыплят Педиатрический 2 детский садовый 3 детский садовый 1 взрослый цпр

NB < 10 кг используется только в отдельных случаях.

Таблица 61.1.3 Детская дозировка в 3D формате Мефлохина в профилактике. (Chary, Current Therapy 2010) ≤ 5 кг без этикетки ≤ 9 кг 11-19 кг 20-30 кг 31-45 кг ≥ 46 кг

5 мг/кг/нед 5 мг/кг/кг/нед 1/4 таб/нед 1/2 таб/нед 3/4 таб/нед 1 таб//нед

840

61. Простейшие инфекции

(Chary, Current Therapy 2010) и до 4 недель после возвращения. (Gibbs, current therapy 2018). Обычно выполняются следующие действия Недостаточное лечение в течение одного года (см. выше). 3) Doxiciclina Bassado 100 мг/сутки в организме человека. дети, в таких случаях 2 мг/кг/сутки начиная за 2 дня до и продолжая до 4 недель после (Gibbs, current therapy 2018). Полезно в случаях, когда вышеуказанные продукты не могут быть использованы. Вызывает кишечные расстройства и фотосенсибилизацию, противопоказаны <8 лет и во время беременности (Gibbs, current therapy 2018). Это наиболее экономичное решение (Chary, Current Therapy 2010). 4) Прогуанил 200 мг/сутки (дети 3 мг/кг) + еженедельная доза хлорохина от 1-2 дней до 4 недель после приема (Patel, Current Therapy 2005). Безопасная схема во время беременности и у детей < 1 года, но менее эффективна (Akinyanju, Current Therapy 2005). Может использоваться в течение периода до 5 лет. 5) Примахина 30 мг (дети 0,6 мг/кг)/сутки, начиная с 1-2 дней до отъезда в эндемическую область, до 7 дней после возвращения (Chary, Current Therapy 2010). Редко используются и зарезервированы для пациентов, которые не переносят другие препараты (Chary, Current Therapy 2010). Полезно для постпрофилактики (см. ниже).

Противомалярийные препараты

Первичные тканевые хизонтициды разрушают шизонты в доэритроцитарной фазе, например, Primachina Они полезны для профилактики рецидивов, в частности, вивакса и овала (Arguin, Current Therapy 2009). zz Шизонтициды крови разрушают шизонты и мицоиты в эритроцитах, например, хинин, хинидин, хлорохин, амодиахин, галофрин, мефлохин, полынь, пириметамин и прогуанил. Импортирует многие из них для лечения острых заболеваний. zz Гамэтоциды не влияют на реакцию пациента, но предотвращают заражение комарами, разрушая гаметоциты крови, например, Primachina, артемизин, хлорохин. zz Споротоциды, поглощаемые кровью человека-хозяина, до прихода спорогонии и размножения паразитов у комаров, например, пириметамина, прогуанила. zz Поэтому в терминальной профилактике полезна только гипноцитарная терапия гипнозоитами (см. ниже). Хлор и амодиакин эффективны против эритроцитарных форм всех 4-х типов. Они подавляют метаболизм гемоглобина паразитами. Они не действуют против экзоэритроцитарных форм. Штаммы плазмония phalciparum в настоящее время более устойчивы к воздействию хлорохина и должны быть обработаны альтернативными препаратами (см. ниже). 1) Примахина таб 75 мг (45 мг основного вещества) (галеновое вещество). Хизонтицид и Гамэтосита. Его профилактическая эффективность составляет 85-95% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005), но недавно он стал вторым выбором (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Показано в терминальной профилактике, т.е. по возвращении, у лиц высокого риска, таких как те, кто подвергался воздействию в течение длительного времени (> 1 месяц) или длительное пребывание в районах, характерных для P. vivax и P. ovale или не проходил регулярную профилактику (Gibbs, Current Therapy 2018). По возвращении из зон риска следует принимать по 14 дней в дозе основного вещества 30 мг/сутки во время еды zz

61. Простейшие инфекции

841

(Chary, Current Therapy 2010), детям 0,6 мг/кг/сутки. Фактически, это единственное действующее вещество в печеночных формах плазмониевого вивакса и овала, которые обычно вызывают рецидивы (Chary, Current Therapy 2010). Он обладает почти полным кишечным всасыванием, не оказывает действия на эритроциты (см. выше), поэтому его следует ассоциировать с препаратами, активными в крови. Это одно из наиболее эффективных лекарств для предотвращения рецидивов и достижения радикального заживления (Patel, Current Therapy 2005). Побочные эффекты (как правило, хорошо переносимые): синдромы идентичности, гемолиз, тошнота, головная боль, нарушения зрения, зуд, спазмы живота, увеличение метаглобина (Arguin, Current Therapy 2009). Меры предосторожности или противопоказания: У пациентов с ревматоидным артритом или дефицитом дегидрогеназы G-6P (уровни G6PD всегда должны проверяться на риск гемолиза перед началом лечения) (Gibbs, Current Therapy 2018). Противопоказан при беременности, кормлении грудью и при аутоиммунных заболеваниях (Chary, Current Therapy 2010). Он не должен ассоциироваться с миелотоксичными препаратами и хинином. 2) Тафенохин этахин - это новый фарохин, аналогичный Примахину, но более мощный, менее токсичный и с более медленной ликвидацией, требует только одного приема в неделю (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005) или ежемесячно и принимается теми, у кого дефицит G6PD (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). 3) Сульфат хинина таб 250 мг (галеновый). Области сопротивления: Юго-Восточная Азия (Coyle, Current Therapy 2004). В связи с токсичностью препарата его применение ограничивается случаями плазмониевых фальций-парумов, устойчивых к хлорохину. 121 мг соли эквивалентно 100 мг основного вещества. Хорошее пероральное всасывание, назначается во время еды или сразу после приема пищи из-за раздражающего действия (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Внутривенный путь предназначен для наиболее серьезных случаев (рвота, кому). Дозировка на 650 мг соли / 8ч (для детей 10 мг/кг/8ч) в течение 3-7 дней. При выпадении 20 мг/кг в течение 4 ч, затем 10 мг/кг/8 ч до наступления жара. Противопоказания: повышенная чувствительность, дефицит G-6P-дегидрогеназы, беременность. Он эффективно контролирует острый приступ, но не в состоянии искоренить инфекцию, поэтому он связан с пириметамином, сульфадоксином или доксициклином или клиндамицином (Arguin, Current Therapy 2009). Неполезно для профилактики. Побочные эффекты: неприятный вкус, шиншон (шум в ушах, легкая глухота, тошнота, головокружение, рвота, дисфория), гематологические изменения (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), бронхоспазм, лихорадка, головная боль и вследствие гипогликемии (часто), спутанность сознания до сопутствующей психической путаницы , гипотония и аритмия с удлинением QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) вероятность побочных эффектов увеличивается с увеличением продолжительности терапии (Arguin, Current Therapy 2009) 4) Хинные алкалоиды Они очень эффективны и активны на фазе крови всех форм (Coyle, Current Therapy 2004): XX Хинидин глюконат. Изомер хинина, применяемый в самых тяжелых формах, эффективен так же, как и хинин, обладает хорошей переносимостью, но оказывает влияние на сердце (см. главу 12).

842

61. Простейшие инфекции

Дозируйте 10 мг соли/кг в течение 1-2 ч, а затем 0,02 мг/кг/мин в течение ≥ 24 ч или до тех пор, пока возможно прохождение os или пока плотность паразитов составляет < 1% (Arguin, Current Therapy 2009). Загрузочной дозы можно избежать при предыдущем лечении Мефлохиной (< 12h) или хинином (< 48h) (Arguin, Current Therapy 2009). Риск гипогликемии вследствие выделения инсулина, особенно в первые 24 часа после начала терапии (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). XX Хлорохин фосфат Clorochina 250 мг (150 мг основного вещества) и Гидроксихлорохин сульфат. Быстрый гематошизонтоцидное средство в фазе крови. Активнее хинина, но безопаснее и проще в использовании. Для уменьшения побочных эффектов препарат можно вводить в нескольких дозах или вместе с пищей. Сульфат хлорохина одобрен только для лечения, а хлорохлорфосфат также одобрен для профилактики (Arguin, Current Therapy 2009). Это препарат выбора в Plasmodium vivax, oval, малярии и Plasmodium phalciparum чувствительный к фальципаруму, потому что он обладает хорошей переносимостью, является наиболее эффективным и экономичным, имеет быстрое (1-2 часа) и полное поглощение в кишечника (Gerrish, NEJM 353, 420; 2005). Поскольку он не действует на печеночном уровне, он не предотвращает рецидивов и, следовательно, связан с Примачиной (Coyle, Current Therapy 2004). После приема пищи можно уменьшить побочные эффекты (в 25% случаев): головную боль, зуд (особенно у чернокожих), анорексию, головную боль, цветное зрение, крапивницу, кишечные заболевания и очень редко психоз и судороги (Arguin, Current Therapy 2009). Противопоказания: эпилепсия (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Осторожность у гепатопатов и алкоголиков (Dardick, Current Therapy 2006). Длительная терапия может привести к токсичности окуляра (оптический неврит в настоящее время редко встречается в применяемых дозах) и костномозговой, может усугубить псориаз (Gibbs, current therapy 2018). Офтальмологическое обследование после 5 лет рекомендованного лечения (Arguin, Current Therapy 2009). Дозировка у детей 10 мг/кг, затем 5 мг/кг после 6-24-48 ч (Gibbs, current therapy 2018). У взрослых 600 мг и 300 мг после 6-24-48 ч (Gibbs, current therapy 2018). Профилактическая дозировка 2 таб/нед (для детей 5 мг/кг/нед). Не связывайте антациды, чтобы не влиять на поглощение. Это не противопоказано беременным и детям (Gibbs, current therapy 2018). В тяжелых случаях, при рвоте или диарее, требующих парентеральной терапии, предпочтительно применять хинин, хинидин и производные артемизина, но если их нет, хлорохин может быть использован в дозах 20 мг/ кг для введения через 2-4 часа и 10 мг/кг/8ч 3 раза. Риск развития гипотензии и блокировки A-V (Coyle, Current Therapy 2004). Если это невозможно, введите подкожно или внутримышечно. передозировка может вызвать остановку сердца и остановку дыхания в течение 1-3 часов, дозировки > 2,5-3 г у взрослых и >30-50 мг/кг у детей могут быть смертельными (Arguin, Current Therapy 2009). Он обладает иммуносупрессивными свойствами, может препятствовать вакцинации от бешенства, но не от желтой лихорадки (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 5) Амодиакин. Побочные эффекты аналогичны предыдущим, но из-за высокого риска агранулоцитоза это больше не рекомендуется.

61. Простейшие инфекции

843

6) Мефлохин Лариам капсулы 250 мг. Препарат, используемый для профилактики и успешно применяемый в терапии, в разовой дозе, на все виды плазмония, в том числе устойчивые к хлорхину, в фазе крови (Gibbs, current therapy 2018). Он не активен на гаметоцитах или в печеночной фазе вивакса или овала (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хорошо переносится при острой почечной недостаточности, желтухе, дефиците 6-P дегидрогеназы глюкозы и талассемии. Благодаря очень высокой частоте заживления в случаях, устойчивых к воздействию хлорохина, он представляет собой одно из самых больших достижений в послевоенной антималярийной терапии. Для снижения риска развития резистентности (по сообщениям из Таиланда, Камбоджи, Таиланда, Бирмы и тропической Африки) мы рекомендуем в терапии использовать пириметамин, сулфадоксин и артезумат (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Patel, Current Therapy 2005). У него длительный период полураспада, 17 дней. Незначительные, мимолетные и хлорохимические побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, диарея, нарушения сна, яркие сны, беспокойство, конвульсии, психоз в одном из 15 000 случаев в профилактических целях и в одном из 100 случаев в терапии, головокружение, брадикардия. Не рекомендуется для персонала самолетов, для лиц, страдающих психическими расстройствами, эпилепсией или судорогами или нарушениями сердечной проводимости и у детей < 15 кг (Gibbs, current therapy 2018). Неизвестная связь с Цифровыми, β-блокаторами, хинидином. Алофрантина, хинин, тетрациклин и ампициллин увеличивают концентрацию крови с риском удлинения QT (The Med. Letter 1233; 2006) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его следует принимать стаканом воды, а не на пустой желудок (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Безопасность во время беременности спорна; по мнению некоторых, она безопасна во 2 и 3 триместрах беременности и, возможно, даже в 1-м (Arguin, Current Therapy 2009), в то время как другие советуют не применять ее в последние три месяца до зачатия. Не связывать с хинином, хинидином, хлорохином или галфрантином и не менее чем через 12 часов (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для неврологических побочных эффектов при лечении неосложненных случаев является вторым выбором (Gibbs, current therapy 2018). Дозировка в терапии в мг соли: дети 15 мг/кг на ось, взрослые 750 мг+500 мг после 6-12 ч (Arguin, Current Therapy 2009). Показано в легких или умеренных случаях, в наиболее серьезных случаях предпочтительнее употреблять другие препараты. В профилактических целях предпочтение отдается 250 мг/ неделю, начиная за неделю до отъезда и через 4 недели после возвращения (Gibbs, current therapy 2018). Дозировка для детей: < 15 кг 5 мг/кг/нед, 15-19 кг 1/4 таб/нед, 20-30 кг 1/2 таб/нед, 31-45 кг 3/4 таб/нед, > 45 кг 1 таб/нед (Dardick, Current Therapy 2006). Поскольку большинство реакций (75%) происходит в течение третьей недели, некоторые рекомендуют начать первое лечение за 3 недели до отъезда. Обычно оно не продолжается более одного года; для длительных периодов требуется контроль печени и офтальмологии (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). 7) Прогуанильный палеудрин капсулы 100 мг. Ингибитор фермента дигидрофолат-редуктазы, действует на уровне печеночной фазы инфекции. Это особенно полезно в

844

61. Простейшие инфекции

профилактике, особенно во время беременности и у детей, где тетрациклины и мефлохин не могут использоваться в сочетании с клорокиной, но, кроме того, в этом случае большая проблема заключается в устойчивости. Используется не отдельно, а совместно с атовакконом или хлорохином. Это один из наиболее переносимых противомалярийных препаратов (поскольку противопоказаниями является только печеночная и почечная недостаточность), но имеет недостаток в том, что для быстрого развития устойчивости и снижения эффективности его применения необходимо принимать ежедневно по 200 мг. Мефлохин. Противопоказано при почечной недостаточности вследствие очистки почек. Побочные эффекты: язвы полости рта, кишечные заболевания, головные боли, алопеция и мегалобластическая анемия у нефропатов. 8) гематошизонтоцидное средство Atovaquone Wellvone сиропы 750 мг/5 мл (см. гл. 64 п.13) шизонцид как в эритроцитной, так и экзоэритроцитной фазе, безопасный и эффективный, даже если этого недостаточно для предотвращения рецидивов вивакса и овала (Arguin, Current Therapy 2009). Деполяризует митохондрии паразитов и препятствует их электронному переносу (Coyle, Current Therapy 2004). Дозировка в терапии 1 г/6ч в течение 3 дней. Может использоваться в течение 2-го и 3-го месяцев беременности. В одиночку он представляет 30% отказов, поэтому обычно ассоциируется с прогуанильской Малароне склонностью к атоваквону 250 мг. + Прогуанил 100 мг (62,5 мг таб детей + 25 мг). Дозировка в терапии: 4 таб/день в 1 или 2 приемах в течение 3 дней (Gibbs, current therapy 2018). Таблица 61.1.4 5-8 кг 9-10 кг 11-20 кг 21-30 кг 31-40 кг ≥ 41 кг

Дозировка маларона в детском возрасте (Аргуин, Текущая терапия 2009) 2 таб/день x 3 дня 3 таб/день x 3 дня 1 взрослых таб/день х 3 дня 2 взрослых таб/день х 3 дня 3 взрослых таб/день х 3 дня 4 взрослых таб/день х 3 дня

Ассоциация хорошо переносится и эффективна в 98% случаев в профилактике против фальципара и 84% против вивакса, в то время как в терапии в не сложных случаях она эффективна в 87-100% случаев. (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). побочные эффекты: диарея, язва во рту, тошнота, сыпь, головокружение, судороги, головные боли, абдоминальная дилория и повышенные трансаминазы, были связаны с синдромом Стивенса Джонсона (The Med. Letter 1223; 2006) (Chary, Current Therapy 2010). Он более переносимый, чем хлорхинат, вызывает меньше психиатрических побочных эффектов, чем Мефлохина, но более дорогой. Питание во время еды увеличивает всасывание и уменьшает побочные эффекты (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Он также может быть связан с тетрациклинами, в то время как метоклопрамид и рифампицин снижают их концентрации в крови на 40-50% и поэтому их следует избегать (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: детям < 11 кг для профилактики и < 5 кг для лечения, беременности, кормления грудью и почечной недостаточности (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Gibbs, currentrapy 2018).

61. Простейшие инфекции

845

9) Alofrantina Halfan таб 500 мг. гематошизонтоцидное средство ко всем четырем типам малярии, но не активен на фазе развития печени или на гаметоцитах (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В терапии он применяется для оса, между приемами пищи, в трех дозах по 500 мг (для детей 8 мг/кг), через 6 часов, для повторения через 1 неделю (Coyle, Current Therapy 2004). Потреблять за 1 час до или 3 часа после еды в качестве жира для снижения всасывания (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Лихорадка проходит через 48 часов, а для очищения организма от паразитов требуется 50-60 часов. Это один из самых последних примеров, но о сопротивлении уже сообщалось. Побочные эффекты: увеличение количества трансаминаз, расстройства кишечника, гемолитическая анемия, кашель, зуд, кардиотоксичность при удлинении QT и фибрилляции желудочков (Coyle, Current Therapy 2004). Противопоказан при беременности и при нарушениях сердечной проводимости, у детей, кормлении грудью и применении мефлочины в профилактических целях, поскольку существует перекрестная резистентность (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Не рекомендуется для самых сложных случаев и для профилактики, в том числе из-за неустойчивого всасывания. 10) Пириметамин цпр 25 мг (галеновый). Медленно, но полностью поглощается в расчете на один осциллограф. Он эффективен против всех видов эритроцитарной малярии, но медленно, поэтому показан не при острых приступах, а в профилактических целях, если нет резистентности. Его неприятности сегодня уменьшились. Ингибирует синтез ДНК протозонов. Также используется при лечении Токсоплазмоза (см. п. 4). 11) Фансидар (Пириметамин 25 мг + Сульфадоксин 500 мг) cps. Определяет последовательную блокировку фолиевого метаболизма (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). Очень эффективен в случае с Plasmodium phalciparum chloroquinoresistente, но для побочных эффектов и устойчивости больше не рекомендуется в профилактике и даже в терапии (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Побочные эффекты: даже тяжелые аллергические реакции (1/1025 000 смертей): синдром Стивенса Джона, эксфолиативный дерматит, такие реакции, как сыворотка, гепатит, анемия фолиевой недостаточности, нефротоксичность и нарушения ЦНС. Противопоказано при беременности и почечной недостаточности (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Метакельфин таб (сульфаметопиразин 500 мг + пириметамин 25 мг). 12) Maloprim таб (Пириметамин 12,5 мг + Дапсон 100 мг) . Эффективность аналогична эффективности Фансидара. Не рекомендуется и может давать агранулоцитоз. 13) Доксициклин (см. гл. 19 пар 9). Он обладает очень медленным действием шизонцида крови на все четыре формы (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). Может применяться, в случае кратковременного пребывания, против Plasmodium falciparum, но требует ежедневного применения и представляет опасность вагинального кандидоза, фотосенсибилизации, а затем ассоциированных солнцезащитных средств (Gibbs, Current Therapy 2018). Молоко снижает всасывание. Предназначен для пациентов, которые не переносят мефлохин или маларон (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Противопоказан возрасту < 8 лет. Доксициклин: 100 мг/12ч, дети 2,2 мг/кг/12ч в течение 7 дней (Gibbs, Current Therapy 2018).

846

61. Простейшие инфекции

14) Производные артемизина. Артемизин или Цинхаосу, полученный из люцерны, Артемизия Аннуа, используемой в Китае в качестве жаропонижающего средства в течение 2000 лет, был вновь открыт в 1970-х годах. Из-за короткого периода полураспада он не может использоваться в профилактических целях, а только в терапии и в устойчивых случаях (The Med. Letter 1321; 2009). Гамэтоциты и шизонцид крови активны при всех видах малярии, но не в печени (Arguin, Current Therapy 2009). Он эмбриотоксичен и нейротоксичен (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004). Он нерастворим и может применяться только перорально. В наличии имеются два производных (артеметр и артезунато), которые являются одними из самых быстрых противомалярийных препаратов и обладают сопоставимой эффективностью. По эффективности они не имеют преимуществ перед хининой, но, в отличие от хинина, не вызывают гипогликемии, могут применяться при резистентности, но стоят дороже (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Patel, Current Therapy 2005). Сами по себе они требуют 7-дневной терапии, которая может быть короче, чем 3 дня в случае необходимости, также снижая любое сопротивление (Gibbs, Current Therapy 2018). Обычно они ассоциируются с Мефлочиной, Артесунато, Люмефантриной или Артеметерой. Побочные эффекты (обычно хорошо переносимые): головная боль, желудочно-кишечные расстройства, зуд, жар, сердцебиение, головокружение, головокружение, нарушения слуха, нарушения сна и удлинение QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Противопоказано при беременности, особенно в первом триместре (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Чтобы избежать рецидивов, после первоначального лечения Артемидой-на часто вводят такие препараты, как алофрантин или тетрациклины (Patel, Current Therapy 2005). XX Артеметрия: жирорастворимая и управляемая ос, им и ректалом. Выполняйте тест в дозах 3,2 мг/кг и 1,6 мг/кг/сутки в течение 5-7 дней (Patel, Current Therapy 2005). Ассоциация в 20 мг цпр с 120 мг люмфрантина риамета , который вводится в 4 цпр дозы через 8 часов, а затем через каждые 12 часов для 4-х других назначений (The Med. Letter 1321; 2009) является очень эффективной. Действует в 98% случаев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не связывайте хинин, алофрантин или препараты, удлиняющие QT и/или субстраты CYP2D6 с хинином или алофрантином. Должно вводиться с жирными продуктами, потому что они липофильны (The Med. Letter 1321; 2009). XX Артезунато: растворимый в воде, принимаемый перорально внутривенный, внутримышечно или ректально. Дозировка 2,4 мг/ кг, затем половина дозы через 12 и 24 часа, а затем ежедневно в течение 7 дней. При дозах 4 мг/кг/сутки в течение 3 суток, добавленные, в тяжелых случаях, в мефлохин уменьшают отказы, рецидивы и количество носителей. Прямо так же эффективен, как артеметер и хинин, но быстрее, но дороже (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Для легкого введения и незначительных осложнений это особенно полезно для детей, если окончательная терапия не доступна в краткосрочной перспективе (Karunajeewa, JAMA 297 2381; 2007). XX Деоксоартемин: один из исследуемых полусинтетических производных, который был бы еще более эффективным. 15) многообещающий: XX Норфлоксацин и ципрофлоксацин были бы эффективны, но у них высокий процент рецидивов, поэтому они не являются

61. Простейшие инфекции

847

полезными в профилактике. Может, больше в пробирке, чем в естественных условиях. XX Азитромицин Цитромакс в профилактике для повышения эффективности, длительного периода полураспада и переносимости. XX Клиндамицин Далацин-С действует на все 4 формы шизонцидов в фазе крови. Связанный с хинином, он использовался в хлоростойком фальципаре. Размер порции: 7 мг/кг/8ч в течение 7 дней при осмосе или 10 мг/кг/кг + 5 мг/кг/8ч внутримышечный (Gibbs, Current Therapy 2018).

Антипротозольная терапия

Появление резистентности требует использования новых препаратов и новых комбинаций (Kresmer, Lancet 364, 263; 2004). Для эффективной терапии должны быть установлены виды плазмодинов и паразитов. Хлорохин остается предпочтительной терапией для лечения различных форм p. vivax, овала и малярии (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Если это P. phalciparum или смешанная инфекция, или в случаях, когда ее невозможно определить, следует немедленно госпитализировать и тщательно контролировать, поскольку фальципаровая инфекция может быстро прогрессировать до смерти (Gibbs, Current Therapy 2018). Если пероральный и внутривенный пути не подходят, повторное тестирование приема артезуната может спасти жизни (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). Согласно последним сообщениям, вивакс, а иногда и овал и малярия могут принимать более тяжелые формы, чем считалось ранее, и термин “доброкачественный” может вводить в заблуждение. В любом случае госпитализация пациентов с малярией, не содержащей фальципарум, необходима только при наличии признаков серьезного заболевания или невозможности приема пероральной терапии (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Госпитализация может также потребоваться, когда добраться до соответствующего центра занимает много часов, как это происходит в некоторых слаборазвитых районах. Все пациенты должны проверить свой ответ на терапию через 12-24 часа с образцами (Arguin, Current Therapy 2009). Обычно улучшает клиническую картину через 24-48 ч пациент становится афебральным, в то время как паразит уменьшается на 75% (увеличение может произойти в первые 6-12 ч); если эти результаты не будут получены, подозреваемая устойчивость к лечению (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Наибольшие трудности при лечении виваксной или овальной малярии связаны с возможностью множественных рецидивов после первого эпизода, часто через год после первоначального инфицирования. Хлорохимическая или комбинированная артемизиновая терапия эффективна при начальной инфекции, но не действует на гипнозоиты в печени, ответственные за рецидивы. В этом случае Примакина (30 мг/сутки в случае вивакса и 15 мг в случае овала, всего за 14 дней) является единственным препаратом, который может действовать на гипнозоиты и предотвращать или снижать риск рецидива (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Однако данный препарат обладает высокой устойчивостью, что требует более высоких доз и может вызвать гемолиз у пациентов с дефицитом фосфат-дегидрогеназы глюкозы-6 (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013).

848

61. Простейшие инфекции

1) Все формы, кроме устойчивых к фальципаре и хлорохину виваксов. Хлорохин 4 таб (600 мг) + 2 таб (300 мг) после 6-24-48ч достаточен для радикального лечения и профилактики рецидивов, разрушающих как ткани, так и формы эритроцитов (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае комы можно использовать внутривенно или хинидин (см. выше). Необходимо связать лечение с доксициклином 200 мг/сутки в течение 7 дней. В наиболее тяжелых формах P. phalciparum (процент паразитированных эритроцитов> 5-10%) использовать хлорохлор 5-10 мг/кг в 4ч внутривенно (если неафриканский хинин 20 мг / кг в 4ч внутривенно), повторяемый каждые 8ч, при условии возможности применения осмоса. Хлорохин полезен в Центральной и Западной Америке, Панамском канале, Мексике и на Ближнем Востоке (Braun, Current Therapy 2004), хотя в недавней работе он не рекомендуется использовать его из-за повышения устойчивости (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). 2) Хлорохинрезистентный Plasmodium phalciparum Его всегда следует лечить комбинацией, по крайней мере, двух препаратов. Наиболее распространенным вариантом является комбинированная терапия с использованием артемизина, сочетание хинина с другими препаратами и атоваквона-прогуанила (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Сульфат хинина 650 мг/8ч перорально (дети 10 мг/кг/8ч) в течение 3 дней или 7 дней в Юго-Восточной Азии или Океании (Gibbs, Current Therapy 2018). Это самый популярный, потому что он дешевый. Если его использовать для лечения аритмии, то, учитывая возможность возникновения аритмии, дозы будут составлять 20 мг/кг в течение 4 ч, а затем 10 мг/кг/8ч, при возможности с патемией < 1% (Patel, Current Therapy 2005), проводится мониторинг ЭКГ. Полезные частые проверки уровня глюкозы в крови на предмет возможного риска гипогликемии (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Комбинируйте доксициклин 200 мг и 100 мг/сутки в течение 7 дней или клиндамицин 900 мг (для детей 10 мг/кг)/8ч в течение 5 дней или фансидар 3 цпр в одной дозе в последний день приема хинина (Пател, текущая терапия 2005). XX Малароне (см. выше) Атоваквоне (15-20 мг/кг/сутки) + прогуанил (6-8 мг/кг/сутки) взрослых по 4 цп/сутки в течение 3 дней. Нет необходимости связывать лечение с доксициклином. XX Хинидин глюконат эв 10 мг/кг в течение 1 часа, затем 0,02 мг/ кг/мин в течение 3 дней, пока не станет возможным переключиться на пероральный прием или паразиты < 1% (Patel, Current Therapy 2005). Он более кардиотоксичен, чем хинин, но обычно это не является лекарством. Если по истечении 4-8 часов не произойдет 75% снижения количества паразитов, рекомендуется сменить терапию. Доксициклин 200 мг / день всегда должен быть связан с 7 днями или фансидаром или клиндамицином (Coyle, Current Therapy 2004). XX Артеметрия 3,2 мг/кг, затем 1,6 мг/кг/сутки в течение 5-7 дней (Patel, Current Therapy 2005) или Артемизина в сочетании с Люмефрантиной Риамет (см. выше). Более быстрое действие хинина и хинидина, особенно полезно при очень высоких паразитах (Coyle, Current Therapy 2005), может также использоваться в сочетании с Мефлочиной (Patel, Current Therapy 2005).

61. Простейшие инфекции

849

Мефлохин Лариам 750 мг, затем 500 мг на расстоянии 6-8 ч (Gibbs, Current Therapy 2018) (например, 3 таб + 2 таб) или 1250 мг в одной дозе (5 таб). При таком лечении 96% случаев заживают, а сопротивление снижается. Не рекомендуется для лиц с психическими расстройствами или инфицированных в Юго-Восточной Азии из-за высокой вероятности развития резистентности (Shah, Current Therapy 2006). Нет необходимости связывать лечение с доксициклином. XX Алофрантин Халфан 500 мг (8 мг/кг)/6ч для 3-х доз, которые необходимо повторить через неделю. Не предназначен для использования пациентам, прошедшим профилактическое лечение мефлохином (см. выше) (Patel, Current Therapy 2005). XX Клиндамицин Далацин-С 900 мг/8ч в течение 7 дней. XX Хлорпрогуанил 2 мг/кг/сутки + дапсон 2,5 мг/кг/сутки в течение 3 дней подряд. Применяется у детей в разовой дозе, более эффективен, чем у ассоциации Пириметамин 1,25 мг/кг + Сульфадиазин 25 мг/кг (что было первым выбором, в случаях несложных, потому что экономичных) (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). XX

3) Мультирезистентный фальципарум плазмония XX Артеметрия (в три раза дороже хинина) 4 мг/кг/сутки в течение 5-7 дней эффективнее хинина или ректального артезуната (Omari, BMJ 328, 154; 2004). Он может быть связан с Малароном (2 цр/12ч в течение 3 дней) или тетрациклинами (доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней) или мефлохином (750 мг с последующей 500 мг) (предпочтительно в Таиланде) или люмефрантином (см. выше). Последняя ассоциация удалена, хотя может привести к необратимому нарушению слуха (Kremsner, Lancet 364, 285; 2004). Это дорого, но, в отличие от Алофрантины, это не кардиотоксично. Пища, как и в случае с Алофрантиной, увеличивает поглощение. XX В качестве альтернативы, Артезунато 4 мг/кг/сутки будет использоваться в течение 3 дней в сочетании с Мефлочиной 1250 мг или хлорпрогуанилом (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). Артезунат ректа в дозе 10 мг/кг полезен на начальном этапе лечения, у тяжелого пациента, который не может принимать препарат перорально (например, из-за рвоты) или при отсутствии парентерального пути (Barnes, Lancet 363, 1598; 2004). 4) Устойчивый к хлорхину Вивакс плазмония Мефлохин 750 мг + 500 мг после 12 часов или Алофрантина 500 мг/6ч в 3 дозах или хинин 650 мг/8ч в 3-7 дней + доксициклин 100 мг/12ч в 7 дней или хлорохин 25 мг/кг в 3 дозах в 48ч в сочетании с примачиной 2,5 мг/кг в 3 дозах в 48ч (Patel, Current Therapy 2005) . Примахина следует принимать в дозе 15 мг/сутки в течение 14 дней в экзоэритроцитарной форме печени для предотвращения рецидивов и получения радикальных исцелений (Patel, Current Therapy 2005).

Беременность и врожденная малярия

В период беременности лечатся все виды хлорохимии, хинидина, хинидина и клиндамицина, примахину противопоказаны из-за опасности гемолиза (Coyle, Current Therapy 2004), мефлохин кажется безопасным (особенно во 2 и 3 триместрах), но опыт ограничен и для лечения заболевания может быть использован артемизин. Используется только во 2-3 квартале (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). В случае стойкого хлорохимического вивакса хинино

850

61. Простейшие инфекции

можно применять в течение 7 дней, а в случае стойкого хлорохимического фальципара - в течение 7 дней (Arguin, Current Therapy 2009). Атоваквон / прогуанил и тетрациклины не рекомендуются (Patel, Current Therapy 2005). Врожденную малярию новорожденного можно лечить, некоторые авторы рекомендуют лечить, даже если мазок крови отрицательный, избегая при этом препаратов, вредных для детей и печени, поскольку врожденной малярии нет (Arguin, Current Therapy 2009). Дети: сульфат хинина + клиндамицин или атоваккон - только прогуанил. Мефлохин как второй выбор (Arguin, Current Therapy 2009).

Симптоматическая терапия и осложнения

Осложнения связаны с типом плазмы. Конкретное лечение см. в соответствующих главах. Плазменный натрий фальципарум (Plasmodium phalciparum) мозговые судороги и комаXX метаболический: гипогликетозное состояние мия и толчки XX тяжёлая анемия XX диарейный ацидоз XX не сердечный отек легких XX острая почечная недостаточность XX

XX XX

Вивакс плазмодия и овал малокровие селезёночный разрыв

Плазменная малярия (Plasmodium malariae) иммунокомплекс гломерулонефрит

Симптоматическое лечение рвоты, диареи и т.д. имеет первостепенное значение. Очень важна, в большинстве случаев, регидратирующая терапия, проводимая с осторожностью с учетом риска перегрузки и/или отека легких (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В первый день обычно требуется 3-4 литра. Терапия острой почечной недостаточности (см. гл. 53), посттравматических заболеваний легких (см. гл. 36 п.1), анемии (переливание крови при наличии гематокрита <20 или Hb <<1). 7.5), тромбоцитопения, гипогликемия (8% взрослых и 25% детей) (см. главу 67), конвульсии (20% взрослых и 80% детей) (Диазепам внутривенно 0.15 мг/кг р 0.5 мг/кг ректально, см. главу 76), лихорадка (см. кап. 2), гидроэлектролитические изменения (см. гл. 22), рвота (см. гл.. 47 п.2), сепсис от граммов отрицательного действия (см. гл. 59 п.1), разрыв селезенки, отек легких (см. гл. 27), DIC (см. гл. 51). В наиболее серьезных случаях с целью сохранения паразитов < 2% была предложена экзангвинотрансфузия, повторяющаяся дважды, если паразиты > 5% (Patel, Current Therapy 2005). Ожидание переливания крови может поставить под угрозу жизнь, особенно при работе с детьми, в этих случаях полезно 20 мл/кг физиологического или альбумина (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). Кортизоника является вредной, даже в случае вмешательства мозга, и больше не должна использоваться (Arguin, Current Therapy 2009); то же самое относится к гепарину (так как CID редко), аспирину, фенобарбиталу и маннитолу. Мазок крови следует делать каждые 12 часов для проверки терапевтического ответа (Arguin, Current Therapy 2009).

61. Простейшие инфекции

851

2. ЛЕЙШМАНИОЗ Для подробного изучения Murray, Lancet 366, 1561; 2005 Каждый год в мире насчитывается Клинические аспекты 61.2.1 1,5 миллиона случаев кожного CDC http://com4pub.com/qr/?id=403 лейшманиоза. 500 000 висцеWHO http://com4pub.com/qr/?id=404 ральных (Marty, Current Therapy 2010). Он передается папатаци, как и Sandfly (Marty, Current Therapy 2010). Кожный лейшманиоз, после малярии и денге, является наиболее частым заболеванием, которым заражаются путешественники (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Для предотвращения Рекомендуется носить, особенно на закате солнца, длинные брюки, футболки с длинными рукавами и использовать репелленты типа DEET (см. п. 1). Даже если москиты могут пересекать общие противомоскитные сетки, обработка перметрином предотвращает это (см. п. 1) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Терапия неудовлетворительна, токсична, требует длительных циклов и частой госпитализации (Gradoni, Current Therapy 2018). zz Амфотерицин B Фунгизон (см. гл. 60 п. 2). Выбор в продвинутых слизисто-кожных формах, где антимониальные препараты имеют высокий процент неудач. Три последних препарата, такие как липосомальный амбисом (в настоящее время на выбор) или фосфолипидный комплекс Абельцет или коллоидный амфоцил, представляют собой одно из самых больших достижений в лечении лейшманиоза за последние годы (Marty, Current Therapy 2010). Они эффективны, хорошо переносятся, более дорогие, но допускают более короткие циклы. Дозировка: 0,75-1 мг/кг/сутки применения фунгизона в течение 15-20 дней или амбисомы 10 мг/ кг/сутки в течение 2 дней или 3-5 мг/кг/сутки в течение 5 дней подряд, а затем в течение 10 дней при общем показателе 18-20 мг/ кг. Эффективен более чем в 95-100% случаев, даже у сурьмы, он также является лучшим выбором для ВИЧ-инфицированных пациентов и в районах, где сурьма более 10% (Aoun, Current Therapy 2009). zz Пентавалентные антимониальные препараты являются лучшими лекарственными средствами с 1937 года, но в последние годы, в связи с появлением резистентности и побочных эффектов, липосомальный амфотерицин стал предпочтительнее, хотя из-за экономических трудностей я по-прежнему предпочитаю их в развивающихся странах. Побочные эффекты: сыпь на коже, кишечные заболевания и жар, головная боль, миалгия, летаргия, анемия, повышенная aмилаза и трансаминазы, депрессия костного мозга, гепатоспленомегалия, депрессия, зуд, аритмия, удлинение интервала QT (редко для лечения 30 дней) и изменения сегмента ST, увеличение ферментов печени. Между этими двумя препаратами нет никаких различий с точки зрения эффективности и токсичности, хотя нет контролируемых исследований, оба могут вводиться им (болезненно) или медленно, разбавленный для риска развития флебита. Лихорадка обычно исчезает через несколько дней, а спленомегалия занимает месяцы. В случае беременности предпочтительнее отложить терапию, что может быть рискованным, так как до сих пор не было доказано передачи инфекции

852

61. Простейшие инфекции

плоду. Сопротивление присутствует в 1% в Африке и 10% в Индии. Дозировка 20 мг/кг/сутки в течение 28 дней висцерально, 20 дней в кожном состоянии, 40 мг/кг/сутки в случае рецидива (Aoun, Current Therapy 2009). В случае внутривенного применения - 2-10 инфильтраций в течение 5-7 дней (Aoun, Current Therapy 2009). XX Натрий Стибоглюконат натрия Стибоглюконат натрия флакон 100 мг/мл флакон внутримышечно 33%. Дозировка: 10-20 мг/ кг/сутки в течение 28 дней после 14 дней, некоторые не считают целесообразным приостанавливать прием препарата в течение 2 недель, так как это увеличит рецидивы (Dedet, Current Therapy 2006). Доза должна быть разбавлена в 50 мл 5% глюкозы и введена в течение 10-45 мин. в 2-3 дозах в день. Он широко используется в США, Азии, большинстве стран Европы и англоязычных странах Африки. Более высокие дозировки (20 мг/кг/сутки) более эффективны и имеют те же побочные эффекты. Более длительные процедуры более эффективны. Почечная недостаточность. Хорошо переносится. XX Стибированный мегалин Глюкантим флакон внутримышечно 1,5 гр. Дозировка: 20 мг/кг/сутки в течение 20-27 дней (Aoun, Current Therapy 2009). zz Miltefosina Miltex. Первый перорально активный препарат против лейшмании в дозах 2,5 мг / кг / день в течение 21-28 дней эффективен в 95% случаев у пациентов> 2лет (Aoun, Current Therapy 2009). Побочные эффекты в основном кишечника: рвота (40%), диарея (20%), увеличение количества трансаминаз, азотемия и креатининемия (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В течение длительного периода полураспада 6-7 дней следует избегать при монотерапии для снижения риска развития резистентности и рецидивов (Aoun, Current Therapy 2009). Не рекомендуется во время беременности, поскольку она тератогенная (Gradoni, Current Therapy 2018), подождите не менее 2 месяцев после приостановки беременности, прежде чем начать ее (Marty, Current Therapy 2010). Препараты второго выбора: XX Пентамидин флакон 200 мг (галеновый) изоляция пентамидина Penta-каринат. Применяется в дозах 4 мг/кг/сутки, возможно, каждые две недели в течение 6 недель, эффективен в кожных формах, устойчивых к предыдущим препаратам. Эффективность восстановилась (70% случаев), является дорогостоящей, а побочные эффекты - серьезными (диабет, гипогликемия, гипотензия, тромбоцитопения, гепатотоксичность, кардиотоксичность и нефротоксичность), поэтому сегодня она используется реже (Aoun, Current Therapy 2009). XX Паромицин или аминосидин Хуматин (см. пункт 10 главы 19) парентеральным путем 15 мг/кг/сутки в течение 10 дней лечения в 79% случаев, но представляет риск появления нефропов и ототоксичности и токсичности черепных нервов (Dedet, Current Therapy 2006). Полезен и лучше переносится в кожных формах, актуальное ежедневное применение в течение 15 дней и связь с антимониальными препаратами. XX Противогрибковые средства (см. гл. 60 п. 2). Используются кетоконазол и флуконазол, но с противоречивыми и часто зависящими от вида результатами для L. mexicana Ketoconazole и L. major Fluconazole (Aoun, Current Therapy 2009). Перспективная ситамакина для глаз аналогична Примахине, применяемой при малярии.

61. Простейшие инфекции

853

Изучается “Имиквимод” (Aoun, Current Therapy 2009). Вакцина с аттенуированной лейшманией доступна во Франции и вводится повторно через 15 дней, 6 и 24 месяца.

XX zz

Висцеральный лейшманиоз или Кала-азар

Вызваны Leishmania donovani и infantum. 90% новых случаев заболевания приходится на Бразилию, Индию, Непал, Бангладеш и Судан. Также распространено в Северной Африке: Марокко, Алжире и Тунисе (Gradoni, Current Therapy 2018). Без терапии болезнь смертельна. Смертность снижается с 90% до 2-5% при ранней терапии. В случае Л. Доновани (антропоноз) использовали пентостам 20 мг/кг/сутки (максимум 850 мг) в течение 30 дней, повторяемость через 2 недели; африканский висцерал часто требует более длительных циклов; не рекомендуется в районах с резистентностью > 10% (Marty, Current Therapy 2010). В качестве альтернативы можно использовать производные липосомального рицина амфоты типа B; они более эффективны, требуют более коротких циклов, более дорогие и, в зависимости от экономических ресурсов, или, в случае L. babyum (зооноз), рассматриваются в первую очередь (Marty, Current Therapy 2010). Милтефозин одинаково эффективен и активен для осей (Sundar, NEJM 347, 1739; 2002). Вторичная профилактика все еще находится на стадии расследования. ВИЧ-позитивным пациентам рекомендуется проходить курс лечения каждые 2-4 недели (Aoun, Current Therapy 2009).

Слизисто-кожный лейшманиоз

Из-за Leishmania Brasiliensis и Мексики. Глюкантим или Пентостан, как указано выше, или Амфотерицин В, как указано выше. Слизистые поражения следует лечить как можно скорее, чтобы избежать расширения и последующего увечья. Пациент должен быть повторно оценен через 3 месяца и наблюдаться в течение 3 лет.

Кожный лейшманиоз или “Кнопки Востока”.

Раннее и системное лечение может предотвратить метастазы, очень частые в американской форме, где рекомендуются пятивалентная сурьма и пентамидин. В мексиканской и неамериканской, тропической и основной форме терапия может варьироваться от воздержания, поскольку она является самосохраняющейся, до местного лечения, такого как местные пятивалентные сурьмы, парамицин 15% или криотерапия. Если показано более 5 поражений или> 5 см, или параартикулярная или перимукоза или если имеется метастатическое распространение, показана системная терапия (Aoun, Current Therapy 2009). Местная терапия необходима пациентам с противопоказаниями к системной терапии, таким как беременные женщины или кардиологи (Aoun, Current Therapy 2009). В целом можно сказать, что терапия обычно эффективна, но через 2 года и более возможны рецидивы, которые требуют новых циклов лечения, поэтому важно следить за пациентом даже после лечения. Поражения кожи, которые также могут выиграть от криотерапии, следует лечить, только если лицо или суставы, если они большие или язвенные, или если вы находитесь в районе, где болезнь является эндемической.

854

61. Простейшие инфекции

3. ТРИПАНОСОМИАЗ Для подробного изучения Brun, Lancet 375, 148; 2010, Bern, NEJM 364, 2527; 2011

Американский трипаносомоз или болезнь Шагаса.

Из-за Трипаносомы Крузи 8 миллионов пациентов, инфициCDC http://com4pub.com/qr/?id=405 рованных в Латинской Америке WHO http://com4pub.com/qr/?id=406 (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Он передается большим количеством кровососущих насекомых, а также может передаваться врожденно или при переливании (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Терапевтические возможности очень хороши и связаны с длительным использованием. Во время паразитов (острая фаза 4-8 недель) активные препараты внутриклеточной фазы отсутствуют (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Нифуртимокс и бензнидазол токсичны и выздоравливают только у 70% пациентов (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Во время терапии следует избегать употребления алкоголя на риск дисульфиноподобной реакции (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). zz Первый вариант - бензнидазол Рачаган (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Исцеляет 50% случаев. Проба 5-10 мг/кг/сутки в 2-3 приемах в течение 60 дней (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Побочные эффекты: дерматит, нейтропения и нейропатии. У детей это более терпимо. zz Nifurtimox Lampit таблетки 30-120 мг. Снижает тяжесть, продолжительность и смертность, но устраняет паразитов только в 50% случаев. Дозировка 8-10 мг/кг/сутки в 3-4 аннотациях в течение 60-90 дней (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Дозировка увеличивается на 2 мг/кг/сутки каждые 2 недели до 15-17 мг/кг/сутки. Частые побочные эффекты: анорексия, рвота, потеря веса, бессонница, тремор, парестезия и редко конвульсии (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). zz Исследуется посаконазол и равуконазол (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Флуконазол, итраконазол и интерферон бесполезны. Терапия, не рекомендованная во время беременности и при тяжелой гепатопатии и/или нефропатии (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Кардиомиопатия лечится дефибрилляционной имплантацией, лечением сердечной недостаточности и возможной трансплантацией сердца; пластика сердца не рекомендуется (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010). Лечение мезопищевода является паллиативным и обычно эндоскопическим (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010). Клинические аспекты 61.3.1

африканский трипаносомоз или сонная болезнь

Из-за трипаносомы и родословной она передается мухой цеце и наиболее поражена в районе к югу от Сахары (Brun, Lancet 375, 148; 2010). На стадии локализации паразитетов и лимфы наблюдается хороший ответ на терапию; необработанное приводит к смерти в пределах 1-4 аа после прогрессирующей неврологической дегенерации (Barrett, BMJ 366, 679; 2008). zz Пентамидин (см. предисловие) в дозах 4 мг/кг/2 дня в течение 7-10 дней (Brun, Lancet 375, 148; 2010), действующий в

61. Простейшие инфекции

855

93% случаев, является первым выбором в отношении амбициозности и в последнее время создает проблемы с устойчивостью (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: гипонапряжение, головокружение, лейкопения, гиперкалеемия, гипогликемия, удлинение QT, рвота, стерильные абсцессы (Brun, Lancet 375, 148; 2010). zz Эфлорнитин орнидил является первым выбором для второй стадии в направлении Гамбиензы, но не очень полезен для Родензии (Brun, Lancet 375, 148; 2010), в дозах 100 мг/кг/6ч в течение 2 недель и 75 мг/кг/сут в течение 3-4 недель с эффективностью 97% случаев (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Пройти через барьер между кровью и мозгом. Побочные эффекты: панцитопения, диарея, галлюцинации и припадки (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Предлагается и изучается ассоциация с Нифуртимоксом (Barrett, BMJ 366, 679; 2008). zz Сурамина флакон 1 г галенина. Первый выбор для Родосского региона (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Доза взрослого человека: контрольная доза 4-5 мг/кг вв, затем 20 мг/кг максимум 1г внутривенно на 1-3-7-14 день и 21 день (у детей контрольная доза составляет 10-20 мг, затем 20 мг/кг в день, как указано выше) (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Он более токсичен. Побочные эффекты: жар, головная боль, рвота, гипотензия, гемолитические кризисы, панцитопения, дерматит и нефротоксичность. Противопоказания: гепатопатии и нефропатии (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Меларсопрол Арсобал ампула 36 мг/мл, дозы взрослого человека: 2-3,6 мг/кг/сутки приема в течение 3 дней после 10-21 и 28 дней приема. Дни или 10 дней (Brun, Lancet 375, 148; 2010), является трехвалентным соединением, используемым на поздних стадиях, когда имело место вовлечение ЦНС и терапия сураминой и пентамидином, не пересекая барьер кровеносного мозга, становится менее эффективной. Этот препарат также начал проявлять резистентность (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: рвота, поражение миокарда, энцефалопатия (20% случаев и предотвратимы кортизоном), полиневрит, местный некроз и тромбоз, реакции Яриша-Герксгеймера (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Перспективный Нифуртимоксу (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Для профилактики избегайте цветной одежды, используйте противомоскитные сетки ночью, репелленты не эффективны. Отсутствует вакцина, а химиопрофилактика не указана из-за низкого риска и высокой токсичности (Brun, Lancet 375, 148; 2010).

4. ТОКСОПЛАЗМОЗ Клинические Для подробного изучения Montoya, Lancet аспекты 61.4.1 363, 1965; 2004 Подозреваемый употребляет в пищу сырое мясо или в пищу спорроциты, содержащиеся в экскрементах кошек. Замораживание мяса при температуре -20°C в течение не менее 2 дней снижает инфекцию, но не устраняет ее, а CDC нагревание до 60°C в течение 4 минут убивает http://com4pub.com/ кисты (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. qr/?id=407 2005). Для бессимптомных случаев (80-90%), лимфаденита, скрытых инфекций, отмеченных серологическими тестами, лихорадки и

856

61. Простейшие инфекции

недомогания у иммунокомпетентных пациентов, терапия не требуется, поскольку они обычно самоограничены, за исключением пациентов с ослабленным иммунитетом, беременности и детей <5 лет (Goldstein, Current Терапия 2012). Учитывая токсичность, терапия не показана у бессимптомных и иммунокомпетентных пациентов и должна применяться только в отдельных случаях: при конгеальных формах, хронических рецидивах, острой беременности, распространенности (энцефалит, гепатит, пневмония, миокардит и др.) или при окулярном заболевании, тяжелых хронических заболеваниях, ослаблении иммунной системы и т.д. Обычно мы используем ассоциацию, пириметамин - сульфадиазин в течение 4-6 недель или до 2 недель от разрешения симптомов (Goldstein, Current Therapy 2012), первый ингибирует дигидрофолатную редуктазу, второй дигидрофосфат-синтазу, в результате чего образуется последовательный блок фолатного синтеза, затем профилактически связывают фолиевую кислоту 5-20 мг 3 раза / неделю(Contini, Current Therapy 2018). Дозировками являются пириметамин 200 мг в качестве загрузочной дозы для перорально, за которым следует 50-75 мг/сутки + сульфадиазин 1-1,5 г/6ч (Goldstein, Current Therapy 2012). Побочные эффекты: боли в животе, диарея, гематурия, макроцитарная анемия вследствие антифолического действия (поэтому рекомендуется раз в две недели проверять наличие поражений крови), лейкопения, тромбоцитопения, атрофический глоссит и головная боль. Предотвращение осаждения кристаллов в моче при адекватной гидратации и щелочности мочи (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказания: мегаоблазматическая анемия, припадки, аритмия, беременность (не назначается до 16 недели) и дефицит глюкозы 6-Р-дегидрогеназы (Ward, Current Therapy 2008). Питайтесь насыщенным желудком. У пациентов, не переносящих сульфодиазин, пириметамин может ассоциироваться с клиндамицином 600-1200 мг/6ч в течение 3-6 недель (Contini, Current Therapy 2018), который, однако, не проходит барьер кровообращения. Доступен препарат Metakelfin cpr (Пириметамин 25 мг + Сульфаметопиразин 500 мг). Циклы можно повторить 3-4 раза в полученных формах и в течение года в тех врожденных. XX Беременность: Заболеваемость составляет 0,1-0,5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно это бессимптомно. Помните, что инфицирование матери не обязательно указывает на инфицирование плода, для чего требуется ПЦР амниотической жидкости. Если не лечить, риск заражения плода составляет 15% в первом триместре, 30% во 2-м и 60% в 3-м, серьезное повреждение происходит в 15% и особенно при инфекциях, зараженных на ранних сроках беременности. (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Терапия не устраняет, а сокращает заболеваемость фетальными инфекциями на 60% (Ward, Current Therapy 2008). В течение 18-й недели или если ПЦР отрицательная, натощак используют только спирамицин ровамицин 1 г/8ч, который не проходит через фетоплацентарный барьер, мало влияет на плод, не лечит фетальную инфекцию, но снижает риск передачи инфекции от матери к ребенку. Продолжать в течение всей беременности или до документирования внутриутробной инфекции (Contini, Current Therapy 2018) После 18-й недели или при положительном результате ПЦР пириметамина (50 мг/12ч в течение 2 дней и 50 мг/сутки)

61. Простейшие инфекции

857

+ сульфадиазин (75 мг/кг и 50 мг/12ч). + Фолиеовая кислота 10-20 мг/сутки (Contini, Current Therapy 2018). Эта схема пересекает фетоплацентарный барьер и полезна при фетальной инфекции и должна продолжаться в течение всей беременности (Contini, Current Therapy 2018). Острый токсоплазмоз плода в первые два квартала не является признаком прерывания беременности. XX Небольшие поражения периферической сетчатки при кориоретините у иммунокомпетентных пациентов могут не поддаваться лечению, поскольку они являются самоограничивающимися (Goldstein, Current Therapy 2012). Стандартная терапия (см. выше) в течение 1-2 недель после устранения симптомов (реакция обычно достигается через 10 дней) дает результаты в 70% случаев. При необходимости цикл можно повторить. Можно использовать кортизон, но в отдельных случаях (Contini, Current Therapy 2018). Альтернативно клиндамицин + котримоксазол (Contini, Current Therapy 2018). XX Врожденный: терапия всегда должна проводиться в течение 12 месяцев, в надежде уменьшить ущерб, с циклами 3 недель пириметамина 2 мг/кг/сутки в течение 2 дней, затем 1 мг/кг/сутки + сульфадиазин 45 мг/кг/12ч +АС. Фолинический 5 мг каждые 3 дня (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если сульфадиазин не переносится, можно использовать клиндамицин (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае активного окулярного воспаления или белка при CSF ≥ 1 г/дл добавьте преднизон 0,5 мг/кг/12ч (Goldstein, Current Therapy 2012). Очевидно, здоровые дети, рожденные от больных матерей: практиковать спирамициновую терапию в течение 6 месяцев. XX Пациенты с ослабленным иммунитетом и больные СПИДом см. главу 64 п. 13.

5. АМЕБИАЗ Существует два вида энтамебы, которые могут Клинические инфицировать человека, E. dispar, что приводит аспекты 61.5.1 к кишечной инфекции, но, будучи неинвазивными, спонтанно разрешается через 9-12 месяцев и не требует лечения (Stanley, Lancet 361, 1025, 2003) (Tanowitz, Current Therapy 2005) и E. histolitica, которая в 90% случаев определяет наличие системной инфекции, CDC http://com4pub.com/ а в 10% случаев приводит к бессимптомной qr/?id=408 инфекции (Petri, Current Therapy 2018). E. Histolitica Amebiasis является чрезвычайно частым заболеванием, с около 50 миллионов новых случаев в год и с 100 000 смертей. Представляет третью причину смерти от простейших (Haque, Current Therapy 2012). Профилактика для путешественников: избегайте использования нечистой воды и продуктов питания (Tanowitz, Current Therapy 2005).

Препараты против амебиаза

Цель заключается в искоренении паразитов из люмена, стенок кишечника и других алкогольных источников, в частности печени. Первая ткань. Они воздействуют на стенку кишечника, печень и другие ткани. Эс Геметин, хлорохин, метронидазол, тиндазол.

858

61. Простейшие инфекции

Второй кишечник. Они действуют на кишечный просвет. Например, диодиод - красноватый или йодохинол, тетрациклин, дилоксамид, паромицин. Они используются отдельно при бессимптомных кишечных инфекциях и в сочетании с тканями при симптоматических инфекциях. zz Дилоксамид фурамат фурамид капсулы 500 мг . Очень эффективен (90% случаев) при всех формах амёбиаза в дозах 500 мг/8ч (у детей 7 мг/кг/8ч) в течение 10 дней (Thielman, Current Therapy 2017) (MacPherson, Current Therapy 2008). Побочные эффекты (хорошо переносимые): сыпь на коже, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, крапивница и зуд. Это лучший выбор для искоренения кишечной инфекции (Haque, Current Therapy 2012). Может применяться во 2-м и 3-м триместрах беременности (Kain, Current Therapy 2004). zz Паромицин Хуматин таблетки 250 мг, scir 2,5% (см. гл. 19 пар 10). Дозировка 25-35 мг/кг/сутки в 3 дозах в течение 7 дней (Petri, Current Therapy 2018). Полезно при беременности и в самых легких формах. Он вызывает диарею, поэтому не связывайте его изначально с метронидазолом, иначе его эффективность не может быть оценена (Haque, Current Therapy 2012). Искоренение кистозных кист и трофоцитов (Haque, Current Therapy 2012). zz Metronidazolo Flagyl (подробнее см. главу 19 п. 8). Это лучший выбор (Bardhan, Current Therapy 2005). Эффективен при скрытой, легкой, тяжелой кишечной инфекции и абсцессе печени. Высокая амобицидная активность и проникновение клеток с заживлением более чем в 90% случаев (Haque, Current Therapy 2012). Дозировка 500-750 мг/8ч в течение 7-10 дней, у детей 35-50 мг/кг/сутки внутривенно разделена на 3 дозы в течение 7 дней (Petri, Current Therapy 2018). Он действует как на уровне кишечника, так и на уровне тканей, но сам по себе, на уровне кишечника, он эффективен в 50% случаев, поэтому в дальнейшем рекомендуется ассоциировать кишечный амебицид, такой как дилоксамид или паромицин. Не рекомендуется, но иногда необходимо, во время беременности, даже если тератогенность терапии не была доказана (Kain, Current Therapy 2004). zz Тинидазол Фазигин 500 мг. Эффективность, аналогичная предыдущей, но с более длительным периодом полураспада, является более приемлемой; за пределами США она является предпочтительной (Tanowitz, Current Therapy 2005). Дозировка 2 г/сутки, детям > 3 года 50 мг/кг/сутки, в течение 5 дней (Petri, Current Therapy 2018). zz Нитазоксанид алиния сироп 100 мг /5 мл . Дозировка 500 мг/12ч, также может применяться у детей > 1 год: 1-3лет 100 мг/12ч, если 4-11лет 200 мг/12ч в течение 3 дней. zz Дигидрогемин (галеновый). Учитывая его токсичность, даже если он обладает сильным амебицидным действием, он редко используется. zz Хлорохин (см. противомалярийное лечение). Он эффективен только при тестировании печени в дозах 15 мг/кг/сутки в течение 2 дней, а затем 500 мг/сутки в течение 14 дней. Полезно использовать его для сокращения числа долгосрочных отказов, даже если не все авторы согласны с ним. zz Йодокинол Йодокинол. Экономичный, эффективный, но не очень распространенный и труднодоступный также в США. Дозировка 650 мг/8ч (для детей 10 мг/кг/8ч) в течение 20 дней (Petri, Current Therapy 2018). Для лечения бессимптомного

61. Простейшие инфекции

859

амёбиаза кишечника. (Kain, Current Therapy 2004) и для предотвращения рецидивов. Он плохо впитывается. Требуется более длительный цикл, чем дилоксамид (Kain, Current Therapy 2004). Снижающиеся побочные эффекты при приеме пищи: тошнота, рвота, понос, головная боль, недомогание, увеличение объема щитовидной железы и, как правило, в Японии, подострая миелооптическая невропатия при высоких дозах в течение длительного времени. Противопоказания: непереносимость йода. zz Эритромицин и тетрациклины зарезервированы для случаев, которые не могут быть приняты с метронидазолом и должны быть связаны с кишечными препаратами. Они не активны при абсцессе печени.

Терапевтическая схема

Амебиаз обычно хорошо реагирует на медицинскую терапию и введение метронидазола и дилоксамида, которые некоторые считают наиболее предпочтительными, стало большим шагом вперед. Альтернативными вариантами являются хлорохин, геметин, дегидрометин и паромицин. zz Бессимптомная кишечная инфекция. С этим еще нужно разобраться. Дилоксамид эффективен в 80-85% случаев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005), первый выбор, поскольку менее токсичен и требует более коротких циклов (Haque, Current Therapy 2012). Паромицин эффективен и полезен во время беременности. Одни также рекомендуют метронидазол, другие - нет, поскольку он не удаляет амёбу из кишечника (только в 50% случаев) и резервирует её для наиболее инвазивных случаев (Haque, Current Therapy 2012). zz Метронидазол или тинидазол, ассоциированные с кишечным антиамебиозом, такие как дилоксамид или паромицин или идокиноло (Haque, Current Therapy 2012). Тетрациклины и макролиды могут быть использованы у пациентов, которые не переносят метронидазол. zz Тяжелая кишечная инфекция или амебический абсцесс Метронидазол или Тини-Дазол + Паромицин. Улучшение происходит через 3-5 дней, а устранение симптомов - через 8 дней. Через 10 дней предыдущая терапия будет заменена на кишечную амебицидную терапию дилоксамидом или йодокинолом в течение 3 недель, в случае, если пациент не сможет пройти курс лечения перорально, метронидазол внутривенно. Очевидно, что пациенту придется лежать в постели, ничего не вводить через рот и электролитические изменения, проверять наличие паралитического илеума, токсичной мегаколоны, перфорации и перитонита. Хотя не все согласны с тем, что полезно сократить длительные отказы, следуйте 14-дневному циклу с хлорохином в дозах 500 мг/сутки (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Несмотря на различные мнения о возможной токсичности терапии плода, тяжелые заболевания также необходимо лечить во время беременности без промедления. В случае абсцесса печени может быть выполнена игольчатая аспирация. Некоторые авторы не рекомендуют этого, поскольку считают это необходимым лишь в 10% случаев. В случае риска неминуемого разрыва показана хирургическая терапия, которой должно предшествовать 48-72 часа терапии мной - тронидазолом. Альтернативно,

860

61. Простейшие инфекции

Таблица 61.5.1

Показания к применению аспирированной иглы (Haque, Current Therapy 2012)

XX отсутствие ответа на медицинскую терапию через 3-7 дней после начала лечения XX поразил левую долю с риском разрыва околосердечника. XX широкий абсцесс (> 5 см или > 300 см3) с риском поломки XX быстрый рост объёмов XX Я не знаю, что это за диагноз.

тинидазол 800 мг/8ч в течение 5 дней (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004).

6. ЛЯМБЛИОЗ Это наиболее распространенная протозоальная инфекция в промышленно развитых странах с миллионами новых случаев в год (Hoque, Current Therapy 2013) (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В США ежегодно регистрируется от 100 000 до 2 млн. случаев заболевания (Thielman, Current Therapy 2018). Обычно он самоограничивается через CDC несколько недель (Hoque, Current Therapy http://com4pub.com/ qr/?id=409 2013). Заражение происходит из-за зараженной воды, которую нужно кипятить не менее 1 мин или фильтровать через фильтры ≤ 1 мкм, химическая обработка может быть неэффективной (Thielman, Current Therapy 2018). Большинство (60%) остаются бессимптомными, но нуждаются в равном лечении, особенно у детей младшего возраста (Thielman, Current Therapy 2018). Для предотвращения распространения должны быть приняты все гигиенические меры предосторожности для прерывания цикла орофекализации. Избегайте плавания в бассейнах до 2 недель после процедуры (Hoque, Current Therapy 2013). Ни один из применяемых препаратов не является на 100% эффективным, поэтому может потребоваться дополнительное лечение альтернативными препаратами (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезный рацион питания, богатый клетчаткой и низким содержанием жиров и простых сахаров (Hoque, Current Therapy 2013). zz Тинидазол Тримоназа таблетки 500 мг (см. пробку 19 пар 8) Некоторые считают его наиболее предпочтительным, поскольку при дозах 2 г (4 капсулы) и 50 мг/кг у одноразовых детей он, возможно, более эффективен, чем метронидазол (90-98% случаев) и хорошо переносится (Swaroop, Current Therapy 2017). zz Орнидазол Перспективен как тимидазол, так и производное нитроимидазола (Kats, Current Therapy 2007). У взрослых 2 г в разовой дозе, у детей 50 мг/кг (Hoque, Current Therapy 2013). zz Metronidazolo Flagyl (см. гл. 19 п. 8) в дозах 250 мг/8ч (дети 15 мг/кг/8ч) в течение 5-7 дней (Thielman ,Current Therapy 2018). Действует в 90% случаев и хорошо переносится. zz Фуразолидон Фуроксон Это первый выбор в США, пригодный для использования детьми, а также доступный в жидком виде, действующий в 85% случаев. Не рекомендуется в серьезных случаях. Побочные эффекты: гемолитическая анемия, дисульфирамноподобные реакции при Клинические аспекты 61.6.1

61. Простейшие инфекции

861

употреблении алкоголя, реакции повышенной чувствительности, коричневое окрашивание мочи, гипотензия и гипогликемия (Hoque, Current Therapy 2013). Дозировка 100 мг/6ч в течение 7-10 дней, детям 1,5 мг/кг/6ч в течение 10 дней (Thielman, Current Therapy 2018). zz Альбендазол Зентель таблетка 400 мг (см. гл. 62 п. 12). Дозировка: 400 мг/сутки в течение 5 дней, у детей 15 мг/кг/сутки (Thielman, Current Therapy 2018). Он получает лекарства в 60-95% случаев (Hoque, Current Therapy 2013). Не давать анорексию желательно детям (Hoque, Current Therapy 2013). zz Нитазоксанид алиния таблетки 500 мг, сироп 100 мг/5 мл. Недавно одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения диареи. По сравнению с метронидазолом, он имеет то преимущество, что доступен в сиропе и требует более коротких циклов лечения. Механизм еще не прояснен. Он также активен на других паразитах, таких как Isospora Belli, Entamoeba Histolytica, Ascaridi, Anylostoma, Tenie. Дозировка для взрослых в течение 3 дней 500 мг/12ч, детей 100 (1-3лет)200 (>4лет) мг/12ч (Thielman ,Current Therapy 2018). Побочные эффекты (обычно хорошо переносимые): кишечные расстройства, головная боль и желтый цвет кишечника. Склере. Не является мутагенным или тератогенным (Rossignol, Current Therapy 2005). С полным желудком. Может влиять на препараты, связывающиеся с белками плазмы крови (варфарин, карбамазепин, Вальпроевая кислота, аспирин и др.) (Kats, Current Therapy 2007). Полезен в многослойном садоводстве (Hoque, Current Therapy 2013). zz Паромицин Хуматин капсулы 250 мг, scir 2,5% (см. гл. 19 пар 10). Она менее эффективна, чем предыдущие (60-70% случаев) (Hoque, Current Therapy 2013). Это единственный препарат, который может быть полезен во время беременности, особенно в первом триместре, потому что он плохо впитывается (Hoque, Current Therapy 2013). Дозируйте 10 мг/кг/8ч в течение 7 дней (Thielman ,Current Therapy 2018). В легких случаях терапия может быть отложена до родов или, по крайней мере, после первого триместра. zz Китакрин был первым выбором в течение многих лет, но больше не доступен из-за побочных эффектов (Hoque, Current Therapy 2013).

7. РАЗНОЕ Циклоспороз Бактримазол Котримоксазол (см. главу 19) в дозах 960 мг (дети 30 мг/кг)/12ч в течение 7 дней (Thielman ,Current Therapy 2018). Альтернативный вариант - ципрофлоксацин, который может быть менее эффективным (Thielman, Current Therapy 2018). Балансидиназа Асимптоматические случаи не требуют лечения. Первый выбор - тетрациклины на 10 дней и йодокинол (см. п. 5) 650 мг/8ч на 20 дней (Thielman, Current Therapy 2018) или даже метронидазол 750 мг/8ч на 10 дней (Thielman, Current Therapy 2018). Криптоспоридиоз Может также вызываться у туристов в водах плавательного бассейна (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Обычно самоограничение иммунокомпетентности (Chen, NEJM 346, 1723; 2002). Важна поддерживающая терапия (Yancey, Current Therapy 2006). В США нитазоксанид алиния (см. п. 6) одобрен для детей и эффективен только при инфекциях иммунокомпетентных пациентов в дозах 500 мг/12ч в течение 3 дней (у детей от 1 до 3 лет, 100

862

61. Простейшие инфекции

мг/12ч, 4 до 11 лет, 200 мг/12ч и >12лет для взрослых) (Thielman, Current Therapy 2018); связана с антиретровирусной терапией у больных СПИДом (MacPherson, Current Therapy 2008) (Swaroop, Current Therapy 2017). Микроспоридиоз Альбендазол 400 мг/12 в течение нескольких недель до 3 месяцев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае хронической диареи может также быть эффективным фумагиллин 60 мг/сутки на перорально в течение 2 недель (Thielman, Current Therapy 2018). Изоспороз, вызванный Isospora Belli. Котримоксазол бактрим (см. гл. 19) 960 мг/12ч в течение одной недели (3 недель в случае СПИДа) (MacPherson, Current Therapy 2008) или 3 раза в неделю при хронической терапии СПИДа. Редкий простейший, клещевой, болезненный бабезиоз. Также удобно лечить бессимптомные случаи. Терапия проводится ассоциацией Атоваквона (750 мг/12ч) и Азитромицина (500 мг в первый день, а затем 250 мг/сутки) у пациентов с иммунокомпенсацией (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Эта ассоциация доказала свою эффективность, как и ассоциация Clindamycin (600 мг/8ч) и Quinine (650 мг/6-8ч) (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). В случае тяжелого заболевания указывается Clindamycin ev (300-600 мг/6ч), ассоциированный с хинином на ось (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Продолжительность лечения составляет 7-10 дней, в наиболее тяжелых случаях до 6 недель, или продолжение лечения до 2 недель после документированного удаления паразита из кровотока. Монитор ЭКГ для возможного расширения QT (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012).

ГЕЛЬМИНТОННЫЕ ИНФЕКЦИИ

Для подробного изучения Bethony, Lancet 367, 1521; 2006. Таблица 62.0.1

Классификация

Трематоды (плоские и несегментированные) Нематоды (круглый и не сегментированный)

фасциолиоз Шистосомоз (бильхарциози)

Корзины (плоский и сегментированный) Кольца и Кровь. (круглый и сегментированный)

ботриоцефалозный тениаз

Оксиуриаз Аскаридиаз Анкилустомиаз Трихоцефалоз

Трихинеллёз Филариаз онкоцеркоз Строндилоидный лихорадочный узел Эхинококкоз

Они могут быть прикреплены к полости рта или верхним дыхательным путям, но не вызывают кишечных заболеваний.

1. ФАСЦИОЛЕЗ Ранняя диагностика важна, поскольку на поздних стадиях элиминация паразита не приводит к регрессии гепатопатии. В эндемических районах водные растения не следует есть сырыми и недостаточно промывать, воду кипятить не менее одной минуты (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Триклабендазол Фазинекс Старый препарат, при дозе 10 мг/кг в течение 2 дней во время еды в 80% случаев определяет заживление без каких-либо побочных эффектов (Yancey, Current Therapy 2006). zz Битинол битин cps 200 мг может применяться на стадиях заболевания в дозах 30-50 мг/кг каждые два дня в 10-15 дозах, полезен при инфекции печени, не чувствительной к Празиквантелу. Действует в 50% случаев (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты частые: тошнота, головная боль, рвота, диарея, крапивница, реакции фоточувствительности, избыточное слюноотделение. Противопоказания: беременность и кормление грудью (Ansdell, Current Therapy 2002). zz Метронидазол Flagyl недавно предложен в дозе 750 мг / день в течение 3 недель, Альбендазол имеет высокую частоту неудач (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Дегидрогемин (галеновый) может быть полезен в фазах инвазии (см. гл. 61 п. 5) в дозах 1 мг/кг/сутки в течение 10 дней для использования в больничной среде. zz Празиквантел Чезол (см. следующий параграф) в дозах 25 мг/ кг/8ч в течение 7 дней обычно неэффективен.

2. ШИСТОСОМОЗ (БИЛЬЯРДЗИЯ) Для подробного изучения Ross, NEJM 346, 1212; 2002, Colley, Lancet 383, 2253;2014 Это самая распространенная трематодная инфекция в мире - более 230 миллионов случаев (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Во всех видах инфекционные личинки проникают сквозь кожу, когда контактирует с пресной водой, в которой присутствуют инфицированные моллюски. Миграция протекает бессимптомно,

864

62. Гельминтонные инфекции

затем вызывает повышение температуры (лихорадку Катаямы) и системное поражение легких за недели или месяцы до обнаружения яиц в фекалиях или моче (MacPherson, Current Therapy 2008). Каждый пациент должен рассматриваться индивидуально, и среднее лечение не всегда указывается. Терапия должна быть зарезервирована для случаев с особыми показаниями, не уничтожает паразитов, а только препятствует производству яиц и проводится только в том случае, если Вы идентифицируете живые яйца. Антигистаминные препараты могут быть полезны для снижения гиперчувствительности. С терапией прогноз отличный, Клинические аспекты 62.2.1 все формы можно лечить препаратом Praziquantel, 150 мг CDC http://com4pub.com/qr/?id=413 WHO http://com4pub.com/qr/?id=414 капсулы , который является наиболее эффективным и безопасным (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Дозировка: 20 мг/кг 2-3 раза на расстоянии 6-8 ч друг от друга, повторяемость в случае отказа или 40 мг в двух разовых дозах (Thielman, Current Therapy 2018). Таблетки после еды следует принимать без жевания и с небольшим количеством жидкости (Ross, NEJM 346, 1212; 2002); при необходимости их можно дробить и растворять в фруктовом соке из-за размера таблеток и плохого вкуса (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Эффективность варьируется от 63 до 85% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Проходит через гемато-энцефалический барьер. Побочные эффекты: седативное действие, кишечные расстройства, жар, головная боль, зуд, крапивница, артралгия и головокружение (осторожность при выполнении пациентом работы, требующей концентрации) обычно хорошо переносятся в обычных дозах 5-10 мг/кг. Работает во время беременности (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не определив точного механизма действия, он определяет вялый паралич паразита с выходом и дегенерацией. Он может быть неэффективен в незрелых формах, в то время как Артемезин и его производные, такие как Artemisia и Artesunato (см. противомалярийные препараты), являются более эффективными (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Однако их использование ограничено, потому что возраст воздействия личиночной формы обычно неизвестен. zz Schistosoma Ematobium. Широко распространено в Африке и на Ближнем Востоке, с преимущественно мочеполовыми клиническими проявлениями (гематурия, странгурия, учащенное мочеиспускание и дискомфорт в области таза). Празиквантел (см. выше). Через 6 месяцев 87% случаев излечиваются (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004). zz Schistosoma Mekongi и Schistosoma Japonicum. Широко распространено в Китае, Филиппинах и Индонезии. Характеризуется желудочно-кишечными проявлениями (кратковременные боли в животе, диарея, ректальное кровотечение) с возможным переходом в гиперплазию слизистой оболочки и псевдополип. Празиквантел (см. выше) 60 мг/кг (Колли, Ланцет 383, 2253; 2014). Заживление через 6 месяцев в 80% (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). zz Schistosoma Mansoni. Широко распространено в Африке, Аравии, Южной Америке и Карибском бассейне (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Клиническое проявление желудочно-кишечного типа.

62. Гельминтонные инфекции

865

Празиквантел (см. выше). Заживление через 6 месяцев в 84% случаев. В качестве альтернативы оксамнихин, более не доступен для приобретения (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Профилактика Избегайте погружений с пресной водой и ходьбы босиком по влажной местности (за исключением пляжей вблизи моря). Празиквантел не подходит для короткого периода полураспада (1-5 ч), артеметр предпочтительнее доз 6 мг/кг/2 недель (см. гл. 61 п.1) (Ross, NEJM 346, 1212; 2002). Надежда на следующую вакцину.

3. ЭНТЕРОБИОЗ Первоклассным препаратом является Pirantel Pamoato Combantrin (250 мг таблетки, сироп 50 мг/мл), в дозах 750 мг (дети 11 мг / кг) на живот, который в конечном итоге повторяется через 15 дней. Побочные эффекты редки (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005): рвота, аддоминиальная боль, головная боль, лихорадка и диарея. Препарат следует принимать между приемами пищи с молоком или фруктовыми соками. Вызывает нервно-мышечную блокировку гельминтов параличом и изгнанием. Льняное белье необходимо менять и мыть при температуре 60°C, яйца откладываются в перианальные складки, вызывающие зуд, диагностическим методом является скотчестирование. Кроме того, Pirvinio pamoato сироп 15 мг/мл можно использовать в дозах 75 мг/10 кг в одноразовой дозе, которая может быть повторена через 15 дней. Побочные эффекты: иногда желудочно-кишечные расстройства, головные боли, сыпь и жар. Предупредите пациента, что стул или рвота могут приобрести красный цвет. Нет необходимости связывать диеты, клизмы или слабительные вещества. Другие препараты, которые могут быть использованы, включают мебендазол Вермокс 100 мг или альбендазол Зентель 400 мг в одной повторяющейся дозе, при необходимости, через 2-4 недели (см. п. 12) (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005) или пиперазин 65 мг/кг в день в течение 7 дней. Члены семьи также должны лечиться.

4. АСКАРИДИОЗ, ХУКВОСТОМИОЗ И ТРИХОТЕФАЛОЗ ИЛИ ТРИХЮРИОЗ Для подробного изучения Bethony, Lancet 367, 1521; 2006 Хотя это разные инфекции, они реагируют на одну и ту же терапию и один и тот же способ профилактики. Только от одного только Аскаридиоза страдают 25% мирового населения и 80% населения в субтропических районах. Асимптоматические формы не требуют лечения (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Предотвращение Смени постельное белье. Альбендазоло и Мебендазоло (см. п. 12) также полезны для широкомасштабной профилактики эндемических заболеваний у детей, со значительным улучшением здоровья и школьного образования после червя. Терапия Альбендазол 400 мг один раз или в течение 2-3 дней в наиболее тяжких случаях (см. п. 12) (действует в 98% случаев), мебендазол 100 мг/12ч до или после еды в течение 3 дней или 500 мг один

866

62. Гельминтонные инфекции

раз (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006) менее эффективен, Пирантел Памоато 11 мг/кг в течение 3 дней максимум в течение 1 г/дня (эффективность 85-100 % случаев) (см. п. 3), все являются приоритетными и нет необходимости связывать очищение (MacPherson, Current Therapy 2008). Лечение во время беременности следует проводить после первого триместра (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). При анкилостомозе, вызванном Ancylostoma duodenale и Necator americanus, а также при трихоцефалике, часто необходимы повторные дозы, поскольку одноразовая доза часто недостаточна (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Перспективная связь с Левамисоло (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Мигранты кожных личинок вызываются Ancylostoma caninum и лечатся 10% мазью тиабендазола каждые 12 часов в локализованной форме и Albendazolo перорально в диффузных формах, благодаря большему всасыванию в кишечник (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). У крючкообразных червей может быть полезно пополнить запасы железа (Thielman, Current Therapy 2018). Ивермектин Мектизан также может быть полезен при аскариазе (см. параграфы 7) 200 γ/Kg в разовой дозе, действует в 78% случаев (MacPherson, Current Therapy 2008). Пиперазин 150 мг/кг и 6 доз 65 мг/кг каждые 12 часов до или после завтрака особенно полезен в случае желчной непроходимости (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Побочные эффекты: кишечные расстройства, головные боли, нарушения ЦНС (атаксия, конвульсии), аллергические реакции. Противопоказано при почечной и/или печеночной недостаточности, эпилепсии или неврологических заболеваниях. Производные аммония четвертичного периода, такие как гидроксинафтоат бфения и тетрахлорэтилен, больше не используются.

5. ТРИХИНОЗИС Передается от свинины, не приготовленной без рецепта, и инфицируется кистами Тричи - в спирали. Профилактика. Приготовление пищи при 77º в течение 4 минут или заморозка -17º в течение 20 дней убивает личинок в течение 20 дней убивает личинок при температуре -17º (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Копченые и сухие или соленые продукты небезопасны. Терапия. Очень важно отдохнуть и начать терапию пораньше. Следует также лечить бессимптомные случаи. Ни один препарат не может изменить течение болезни, когда начинается миграционная фаза. В легких случаях без жара или серьезных симптомов или вмешательства органов можно использовать аспирин или НПВС. Альбендазол 400 мг/сутки в течение 10-15 дней, потому что более переносимый препарат и мебендазол 200 мг/8ч в течение 3 дней в кишечной фазе и двух недель в висцеральной фазе (см. п. 12). Тибендазол не обладает какими-либо преимуществами и имеет больше побочных эффектов: тошнота, рвота, головокружение (часто), лейкопения, сыпь, кристаллурия, галлюцинации, обонятельные расстройства (иногда) и шок (редко). Если аллергические симптомы очень важны в острую фазу, можно назначить кортизон, но это может снизить резистентность. Лечение легочных и сердечных осложнений и т.д. Во время беременности используйте памоат Pirantel 10 мг/кг/сутки в течение 4 дней.

62. Гельминтонные инфекции

867

6. ФИЛЯРИАТОЗ Для подробного изучения Taylor, Lancet 376, 1175; 2010 В мире насчитывается более 130 миллионов пострадавших, она присутствует в 73 странах и ежегодно регистрирует один миллион новых случаев заболевания, главКлинические аспекты 62.6.1 ным образом детей. (Goldsmith, Current Med. Diag. CDC http://com4pub.com/qr/?id=415 Tre- at. 2005). Причиной этого WHO http://com4pub.com/qr/?id=416 являются Wuchereria Bancrofti (90%), Brugia Malayi и Brugia Timori (10%) (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Профилактика: он передается, в отличие от малярии, комарами даже в течение дня, поэтому меры предосторожности (см. противомалярийный гл. 61 пар 1) Симптоматическая терапия: отдых, жаропонижающие средства, анальгетики, антибиотики, постуральный дренаж, эластичные чулки. Лекарственная терапия: препарат первого выбора - это диэтилкарбамазин бензин капсулы 50 мг, сироп 24 мг/мл в одноразовой дозе (если пациент продолжает жить в эндемической зоне или << 9 лет) или 6 мг/кг в течение 12 дней ± альбендазол 400 мг/12ч в течение 3 недель или доксициклин 200 мг/день в течение 4-8 недель ± Ивермектин, не полностью вермицидный, 100- 200 γ/кг (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010) (не вводятся, если существует риск побочных реакций, как в случае с Loa Loa). Доксициклин убивает бактерию вольбахии, вызывая ее стерильность и часто смерть (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Если доксициклин применять до Диетилкарбама-Зина и Альбендазол, то он повышает эффективность и снижает побочные эффекты (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). аллергические явления после разрушения филярий и выброса в кровообращение бактерии wolbachia, которая живет в симбиозе с филарией (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Часто антигистаминные препараты или кортизон должны быть связаны между собой. Лимфедема: поддается лечению с помощью гигиены, физиотерапии, доксициклина 200 мг/день/6 недель; гидроцель: хирургия + хирургия Доксициклин; Полярная тропическая эозинофилия: Доксициклин + Ивермектин (Taylor, Lancet 376, Клинические аспекты 62.6.2 1175; 2010). WHO http://com4pub.com/qr/?id=417 XX Дракункулез: вызван CDC http://com4pub.com/qr/?id=418 Dracunculus Medinensis, проглатываемый водами, в которых живут ракообразные, инфицированные личинками. Терапия: Метронидазол 250 мг/8ч в течение 10 дней (Katsambas, Current Therapy 2018).

7. ОНХОЦЕРКОЗ (ИЛИ РЕЧНАЯ СЛЕПОТА) Для подробного изучения Taylor, Lancet 376, 1175; 2010. Более 95% из 20 миллионов этих пациентов живут в Африке, из них 3-4 миллиона страдают кожными заболеваниями, 300 000 слепы и 500 000 имеют серьезные дефекты зрения (Goldsmith,

868

62. Гельминтонные инфекции

Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезные инсектициды в реках. Оно передается «Симулиумом черных бабочек» (Katsambas, Current Therapy 2018). Клинические аспекты 62.7.1 Ивермектин Мектизан. Это первый выбор, потому что он CDC http://com4pub.com/qr/?id=419 WHO http://com4pub.com/qr/?id=420 эффективен при помощи перорально, не вызывает реакции и хорошо переносится. Активен только на микрофилярии, взрослые формы устойчивы (Greenberg, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: сыпь, зуд, отеки, отек глаз, лихорадка, гипотензия. Он не должен ассоциироваться с наркотиками, которые повышают содержание γ-бутириновой кислоты, такими как барбитураты, бензодиазепины и вальпроевая кислота. На ранних стадиях беременности (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: 150 γ/Kg на пустой желудок, затем быстро в течение 2 часов, в течение 1-2 дней. (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005); повторяемость, в эндемических районах, каждые 6 месяцев в течение 2 лет, а затем каждый год в течение 12-15 лет и более. Также полезен доксициклический протокол 200 мг/день/4 недели или 100-200 мг/день/6 недель, за которым следует одноразовый прием Ивермектина через 4-6 месяцев (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Беноцид (см. п. 6) вызывает серьезные аллергические реакции после смерти личинок. Сурамина (см. гл. 61 п. 3) и диэтилкарбазин также могут вызывать морфологические реакции. Мебендазол, метрифонат и левамизол не эффективны. Перспективный Моксидэктин (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). XX Лояз или глазной червь: вызванный Loa loa, переносимой “оленями”. Он часто мигрирует на субконъюнктивальный уровень, образуя серповидный тоннель на склеральной конъюнктиве (Katsambas, Current Therapy 2008). Терапия: диэтилкарбамазепин 50 мг на 1 г, 50 мг/8ч на 2 г, 100 мг/8ч на 3 г и 3 мг/кг/8ч на 14 г (Katsambas, Current Therapy 2018).

8. СТРОНГИЛОИДОЗ Она затрагивает миллионы людей во всем мире, особенно в районах с высокой влажностью воздуха в Бразилии, Африке и Юго-Восточной Азии. По оценкам, во всем мире зарегистрировано от 30 до 100 миллионов случаев (Greaves, BMJ 347, f4610; 2013) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Терапия показана также в бессимптомных случаях (Mileno, Current Therapy 2003). Ивермектин Мектизан (см. п. 7) 200 мкг/кг/кг/сутки в течение 2 дней. Он очень эффективен (заживление в 82-98% случаев) и является предпочтительным в неосложненных случаях, имеет эффект, аналогичный тиабендазолу, но более переносимый 200 мкг/кг. Второй выбор Тибендазол Тибендазол Тибендазол таблетки 500 мг в дозе 50 мг/кг вечером, после ужина, в течение 2 дней, в не сложных случаях, в остальном 5 дней. Эффективен в 60-90% случаев, имеет частые побочные эффекты, которые могут быть уменьшены при приеме пищи: головная боль, головокружение, слабость, тошнота, рвота, эритемальная мультиформа, лейкопения, галлюцинации и обонятельные заболевания. АльБензол Зентель при 400 мг/12ч в течение 7 дней был эффективен в 38-95% случаев (MacPherson, Current Therapy 2008). Мебендазол

869

62. Гельминтонные инфекции

(см. п. 12) 500 мг/сутки в течение 21 дня более переносимый, но менее эффективный и требует более высоких дозировок, чем стандарт.

9. ТОКСОКСАРИАНСЫ Он передается собаками и кошками и обычно является самоограничивающимся. В наиболее сложных случаях, Альбендазол Зентель 400 мг (см. п. 12) используется в качестве первого выбора в дозе 5 мг/кг/12ч в течение 5 дней и в качестве второго выбора Тибендазол или Диетилкарбамазин (см. п. 6).

10. BOTRIOCEFALOSI Введите Vit. B12 и Niclosamide Yomesan таблетки 500 мг парализующего, не впитывающего и поэтому неактивного теноцида на паразитах, присутствующих в мышцах и лёгких. Противопоказания: кишечные поражения. Побочные эффекты: боль в животе. Одноразовую дозу в 4 таблетки на жевание (до 6 лет: 2 таблетки; до 2 лет: 1 таблетки) вводят утром натощак с большим количеством воды. Некоторых связывают с магнием за 1-2 часа до промывки, чтобы удалить отмершие сегменты и предотвратить их переваривание и выделение яиц. В качестве альтернативы хинакрин можно применять в дозах 0,8 г на унцию, до и после чего в течение 3 суток принимать препарат мебендазол в дозах 200-300 мг/12ч или парамомицин (см. главу 19 п. 10) в дозах 1 г/4ч на унцию в 4 дозах.

11. БЫЧИЙ ЦЕПЕНЬ Щелевой ленточный червь

Для предотвращения этого полезно готовить продукты питания при температуре > 65°, в особенности коровье мясо, или замораживать их при температуре -20° в течение 12 часов или -10° в течение 5 дней. La Niclosamide Yomesan (см. п. 10) взрослые 2 г в одноразовой дозе утром за 2 часа до завтрака; дети < 35 кг: 1 г; > 35 кг: 1,5 г Заживает 90% случаев, имеет очень мало побочных эффектов, но не может быть использован во время беременности. Празиквантел кедол (см. п. 2) 10 мг/кг в одной дозе. Он заживает 99% случаев, является лучшим выбором и не требует ассоциации очистителей (Thielman, Current Therapy 2018). Полезен для вакцинации и лечения свиней оксфендазолом в одной дозе (Ito, Lancet 362, 1918; 2003).

Свиной цепень и цистицеркоз

Для подробного изучения Garcia, Lancet 362, 9383, 547; 2003 Обычно его употребляют со свининой (Thielman, Current Therapy 2018). Тения солиум может вызывать два типа инфекций в зависимости от того, поражает ли кишечник взрослыми формами или ткани личиночными формами. Цикстицеркоз, 20 миллионов инфицированных пациентов и 50 000 смертей в год (Goldsmith, Current Med. Diag. Treatment. 2005).

Клинические аспекты 62.11.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=410

870

62. Гельминтонные инфекции

Если ЦНС не затронута, медицинская терапия может не понадобиться, в то время как в случае нейроцистицеркоза заболеваемость и смертность требуют лечения. До 1978 года лечение основывалось исключительно на хирургическом экзерезисе, создании шунта и кортизона (Garcia, Lancet 362, 9383, 547; 2003). Препаратом выбора, поскольку он дешевле и требует всего одной недели лечения, является Альбендазол Зентель 400 мг/12ч в течение 1-4 недель с исчезновением кисты в 88% случаев, и Празиквантель 50 мг/кг/сут в 3 дозах в течение 1 месяца с исчезновением в 50-60% случаев (Thielman, Current Therapy 2018). Комбинация с жирными блюдами увеличивает всасывание обоих препаратов, а комбинация с кортизоном увеличивает всасывание альбендазола и уменьшает потребление празиквантела. Нет необходимости ассоциировать слабительные. Терапия должна проводиться в условиях стационара для снижения риска возникновения реакций после 2-3 дней лечения и при необходимости применения кортизона, некоторые авторы используют их в профилактических целях. Комбинация кортизона в течение 14 дней увеличивает всасывание альбендазола, но уменьшает поглощение празиквантела. Часто требуется противоэпилептическая терапия (Garcia, NEJM 350, 249; 2004). Смертность при нейроцистицеркозе составляет 50% и снижается при терапии до 5-15% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Хирургические процедуры по снижению эндокраниальной гипертензии, связанные с кортикостероидами, снижению отеков, улучшению прогноза.

12. ЭХИНОКОККОЗ Для подробного изучения McManus, Lancet 362, 1295; 2003 Хирургическое лечение является первым выбором для одиночных гидатидных кист печени и легких, но представляет риск смертности (2%), послеоперационных осложнений Клинические (10-25%), рецидивов (11-30%) и анафилактиаспекты 62.12.1 ческого шока. Медицинская терапия в течение не менее 6-9 месяцев, с заживлением на 40%, с использованием альбендазола, в последние годы частично заменила хирургическую терапию (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случаях с противопоказаниями к опеCDC рации и с атакуемыми кистами используется http://com4pub.com/ чрескожная аспирация кисты и инокуляция qr/?id=411 лекарств, всегда под прикрытием альбендазолом. Противопоказано, если киста общается с билиарным деревом, является поверхностной или имеет толстые захоронения внутри. zz Альбендазол Зентель капсулы 400 мг В дозах 800 мг (15 мг/кг) в одноразовой дозе в день или 400 мг/12ч на полный желудок (жирные продукты увеличивают всасывание) в течение 3-6 циклов по 3 месяцев, повторяемых через 15 дней (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). В последнее время также проводится сравнительная терапия. Это приводит к исчезновению кисты в 48% случаев и сокращению на 24%. Связь с Празиквантелом (25 мг/кг/сутки, см. п. 2) повышает концентрацию крови и улучшает результаты (McManus, Lancet 362, 1295; 2003). Костные кисты более устойчивы к лечению, которое должно быть продлено не менее чем на один год. Он лучше усваивается и переносится, чем мебендазол, и считается наиболее предпочтительным.

871

62. Гельминтонные инфекции

Может вызывать тошноту, кишечные расстройства, головную боль, небольшое увеличение количества трансаминаз, обратимую алопецию при терапии > 30 дней, сыпь и зуд, панцитопению в больших дозах. У животных подозревали тератогенную и канцерогенную силу, поэтому не употребляли во время беременности и предостерегали < 2 лет (McManus, Lancet 362, 1295; 2003). zz Мебендазол Вермокс таблетки 100-500 мг, ок. 2 %. Это гельминтик широкого спектра действия, действующий в 90% случаев, активен на взрослых нематодах (оксидах, трихоцефале, червях, круглолистных червях, угрях) и корзинах. (глистов). Как и альбендазол, он связывает β-тубулин, блокируя микротрубчатую полимеризацию, что приводит к гибели червя через несколько дней (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Противопоказания: беременность, кормление грудью и повышенная чувствительность к препарату. Он менее усваивается, эффективен и переносится, чем Аль-Бензол. Использовать с осторожностью у детей младше 2-х лет. Побочные эффекты (чаще всего в первый месяц лечения): диарея и абдоминальные спазмы, жар, анафилактические реакции, гломерулонефрит, лейкопения, гипопермия и алопеция. Это может изменить функциональные тесты печени. Наилучшие результаты достигаются на легочном уровне, менее удовлетворительные - на печеночном и еще реже - в других локализациях. Дозировка: 50 мг/кг/сутки в течение 3 месяцев, вероятно, является минимальной эффективной дозой (некоторые авторы используют дозы 200 мг/ кг/сутки). Таблетки следует хорошо жевать и употреблять вместе с пищей, если это связано с жирной пищей, то поглощение увеличивается. Иногда циклы должны повторяться или продолжаться даже в течение 18 месяцев. Препарат также может быть использован в качестве препарата к операции: начиная с 50 мг/кг/сутки за 3-4 недели до операции для деактивации протошоликов и снижения рецидивов; препарат может быть заменен, если не было распространения или иным образом продолжалось не менее 4 недель. При канадском варианте эхинококка гранулос из-за обычно доброкачественного течения не проводится лечение бессимптомных пациентов, за исключением случаев, когда отсутствуют осложнения. Альвеолярный эхинококкоз лечится альбендазолом в течение не не менее 5 лет с 10-летней выживаемостью 80% против 10% необработанных (McManus, Lancet 362, 1295; 2003). Хирургическая терапия может быть полезной, но только в самых ограниченных формах.

13. ДИФИЛЛОБОТРИОЗ Он проглатывается инфицированной рыбой, плохо приготовленной, сырой или маринованной (Thielman, Current Therapy 2018). Число инфицированных составляет не менее 9-10 миллионов человек (Mileno, Current Therapy 2003). Могут быть полезны добавки Vit B12. Празиквантел (см. п. 2) 5-10 мг одноразово или никлозамид 2 г (50 мг/кг у детей) одноразовый.

Клинические аспекты 62.13.1

CDC http://com4pub. com/qr/?id=412

ВЕНЕРИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Неосложненная инфекция у мужчин и женщин. Из-за частой ассоциации хламидиозных инфекций (45% у женщин и 25% у мужчин), с разным инкубационным периодом (15 дней по сравнению с 5 днями), для предотвращения постгонококковых инфекций (Bamberger, Current Therapy 2008) необходимо назначить тетрациклины или эритромицин на 7 дней или разовый азитромицин 1 г (см. главу 58 п. 2). Лечение партнеров за последние 60 дней, даже если оно протекает бессимптомно (Goldon, NEJM 352, 676; 2005). Выполняйте анализы на сифилис в начале терапии и через 8 недель. XX Цефтриаксон Розефин 250 мг (Khalil, Current Therapy 2018) им в дельтовидной железе при однократном применении является лучшим выбором. Она действует более чем в 99% случаев. Он также эффективен при инкубации сифилиса, но не при хламидиозных инфекциях. XX Cefixima Cefixoral 400 мг на перорально в одноразовой дозе обладает аналогичной эффективностью (97% случаев), проще в применении и дешевле, поэтому он является лучшим выбором. XX Спектиномицин Тробицин 2 г внутримышечно, предназначен для использования во время беременности в случае аллергии на цефалоспорины (Bamberger, Current Therapy 2008). XX Фторхинолоны больше не рекомендуются в качестве основного препарата в связи с началом резистентности (Bamberger, Current Therapy 2008). Не способны вылечить сифилис в период инкубации, но активны при заражении хламидиями (Rompalo, Current Therapy 2004). zz Прямоугольная инфекция у мужчин или фарингеальной инфекции у обоих полов XX Первый выбор цефтриаксон 250 мг им в дельтовидной оболочке при однократном применении (Khalil, Current Therapy 2018). 90% эффективность. XX Азитромицин 1 г одноразовый, (Khalil, Current Therapy 2018). имеет эффективность 100%. zz Нейссерия производящий гонорею пенициллиназ цефтриаксон 125-250 мг им одноразовый, на первый выбор, либо 2 флакона спектиномицина им или 2 флакона цефокситина им или 1 г цефотаксина внутримышечно. Терапия возможных хламидийных инфекций (см. выше). zz Нейссерия при беременности Первый выбор цефтриаксон 125 мг им в дельтовидной железе при однократном применении. При полезной аллергии флаконы Спектиномицина-2 ассоциируются с эритромицином хламидиоза в дозах 500 мг/6ч в течение 7 дней. Противопоказаны тетрациклины и хинолоны (Schmid, Current Therapy 2006). zz Острые воспалительные заболевания таза у амбулаторных пациентов. Гонококк и хламидия трахоматис являются виновными в 2/3 случаев. Первый выбор цефтриаксон 250 мг им в одноразовом дельтовидном растворе или цефокситима 2 г им для повторения через 5 дней. Второй выбор: цефиксацин 800 мг для перорально, затем доксициклин 100 мг/сутки для перорально 10-14 дней или 14 дней Офлоксацина 400 мг/12ч перорально 14 дней + метронидазол для перорально 500 мг/12ч для 14 дней. zz

874

63. Венерические заболевания

Острый ПИД у госпитализированного пациента. Цефокситин 2 г внутривенно/6ч или цефотетам 2 г внутривенно/12ч до 48 ч после клинического улучшения + доксициклин 100 мг/12ч в течение 14 дней. Альтернативно: клиндамицин 900 мг/8ч внутривенно + гентамицин 2 мг/кг и 1,5 мг/кг/8ч до улучшения или офлоксацин 400 мг/12ч внутривенно + метронидазол 500 мг/8ч внутривенно. Все протоколы должны быть продолжены до улучшения, а затем Doxycycline для перорально 100 мг/12ч в течение 14 дней. zz Острый эпидимит. Как неосложненная инфекция. zz Распространенная гонококковая инфекция. Цефтриаксон 1 г/день в течение 3 дней, затем цефиксон 400 мг/12ч в течение 4 дней или азитромицин. В случае аллергии: тетрациклин 0,5 г/6ч в течение 10 дней или доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней или хинолоны третьего поколения или спектиномицин 2 г им/12ч в течение 3 дней. zz Офтальмическая гонорея новорожденного В течение многих лет в конъюнктиве во время родов использовался 1% нитрат серебра, сегодня в качестве профилактики предпочитается эритромициклин 0,5% или 1% тетрациклин (Bamberger, Current Therapy 2008). В случае поражения роговицы или простого подозрения на болезнь: 25-50 мг/кг цефтриаксона не более 125 мг/кг эва. zz Менингит. Цефтриаксон 2 г внутривенно/сутки в течение 10-14 дней. zz Эндокардит. Цефтриаксон 2 г внутривенно/день в течение не менее 3-4 недель zz

3. ПАХОВАЯ ГРАНУЛЕМА ИЛИ ДОНОВАНОЗ Редкое заболевание: в 1999 году в США было зарегистрировано только 19 случаев, но эндемическое в Новой Гвинее, Индии и Южной Африке. Это связано с Klebsiella granulomatis и имеет инкубацию около 50 дней (O’Forrel, Current Therapy 2005). zz Азитромицин 1 г/сек в течение 4 недель или 0,5 г/день в течение одной недели - это выбор (O’Forrel, Current Therapy 2005). zz Доксициклин 100 мг/12ч перорально и котримоксазол 960 мг/12ч в течение 3 недель или до разрешения (гипертрофическая форма может потребовать более длительного лечения). Для безопасности и стоимости, по мнению некоторых, наиболее предпочтительны (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно ответ очевиден через 7 дней. zz Хорошими альтернативами являются эритромицин 500 мг/6ч (беременность) и ципрофлоксацин 750 мг/12ч в течение 3 недель. При рефрактариях или больших повреждениях эритромицин может ассоциироваться с 10-14 днями приема гентамицина 5 мг/кг/сутки или амикацина 15 мг/кг/сутки (Hoosen, Current Therapy 2007).

4. ЛИМФОГРАНУЛЛОМА ВЕНЕРИЧЕСКАЯ Причина - хламидия Трахоматис. В 1999 году в США было зарегистрировано 62 случая, но в некоторых районах Африки, Азии и Южной Америки это эндемическое заболевание (Hoosen, Current Therapy 2007). Терапия должна быть продлена не менее чем на 14 дней для длительного внутриклеточного жизненного цикла (Hoosen, Current Therapy 2007).

63. Венерические заболевания

875

Доксициклин 100 мг/12ч в течение 3 недель или до заживления повреждений или азитромицин 1 г/с. в течение 3 недель (Khalil, Current Therapy 2018). Эритромицин 500 мг/6ч в течение 3 недель беременности (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ципрофлоксацин и азитромицин - второй выбор. zz Всасывание плавающих лимфатических узлов, чтобы избежать их свистания, с помощью большой иглы, вставляемой в здоровый кожный тракт (Khalil, Current Therapy 2018). zz

5. РАК ИЛИ ВЕНЕРИЧЕСКАЯ ЯЗВА Это из-за герцога Гемофила. Инкубация длится 4-7 дней (Rome, Current Therapy 2005). В мире ежегодно регистрируется 6 миллионов новых случаев заболевания (Spinola, Current Therapy 2008). Эндемичен в Африке, Азии и Южной Америке. Инфекция длится недолго и обычно сохраняется только в группах риска с высокой сексуальной активностью (Spinola, Current Therapy 2008). Исключение часто сопутствующих инфекций, таких как ВИЧ, герпес или сифилис (Spinola, Current Therapy 2008). zz Местная гигиена, избегание местных антибиотиков. zz Цефтриаксон 250 мг в / м однократно или азитромицин 1 г однократно или ципрофлоксацин 500 мг / 12 ч в течение 3 дней с одинаковой эффективностью(Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) и считается наиболее предпочтительным, даже если были описаны устойчивые случаи (например, в Кении) (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treatment 2005). zz В качестве альтернативы, эритромицин 250-500 мг/8ч в течение 7 дней или до разрешения (Khalil, Current Therapy 2018). Препарат может маскировать сифилис в 10-20% случаев. Рекомендуемая терапия в течение 7 дней и у бессимптомного партнера в течение последних 10 дней. Ответ 48-72 часа, заживление через 10-12 дней. zz Также полезен амоксициллин, связанный с клавулановой кислотой (625 мг/8ч в течение 7 дней). Котримоксазол менее эффективен и больше не рекомендуется из-за его высокой доли сопротивления. zz Плавающие лимфатические узлы можно аспирировать при помощи иглы, которая вводится через здоровую кожу и не дренируется, чтобы избежать свищей.

6. НЕГИНОФОБНЫЙ УРЕТРИТ Хламидия является наиболее часто встречающимся возбудителем, ответственным за 23-55% случаев. Другие микроорганизмы включают уреоплазму, влагалище Трикомонас, гениталии микоплазмы и т.д. Протокол Тони В 10-15% случаев с ним связаны другие инфекции, передаваемые половым путем. (Khalil, Current Therapy 2018) zz Тетрациклин: Доксициклин 100 мг/12ч в течение 7 дней. zz Азитромицин Zitromax 1 г в одной дозе; обладает той же эффективностью, что и 7 дней терапии доксициклином. zz Альтернативно эритромицин 500 мг/6ч или офлоксациллин 300 мг/12ч в течение 7 дней. (Khalil, Current Therapy 2018) zz В устойчивых случаях с Trichomonas vaginalis использовать метронидазол 250 мг/8ч в течение 7 дней или 2 г в одноразовой

876

63. Венерические заболевания

дозе или Тиндазол 2 г в одноразовой дозе, связанной с азитромицином (Khalil, Current Therapy 2018). zz Лечение партнеров и отказ от отношений во время лечения (Bauer, Current Therapy 2007).

7. ОСТРОКОНЕЧНЫЕ КОНДИЛОМЫ ИЛИ БОРОДАВКИ НА ГЕНИТАЛИЯХ В 1996 году в США было зарегистрировано 180 000 случаев заболевания, и 1% сексуально активных мужчин и женщин в возрасте от 18 до 49 лет были затронуты этой болезнью. Это наиболее часто встречающиеся инфекции, передаваемые половым путем (Beutner, Current Therapy 2009). Более 90% вызвано вирусом папилломы человека, обычно 6 или 11 типа, который не является онкогенным, и реже 16 и 18 типов, которые являются онкогенными (Beutner, Current Therapy 2009). В настоящее время у нас нет эффективного противовирусного препарата, поэтому искоренить инфекцию трудно. Важнейшее значение имеет профилактика. Иммунная система играет важную роль в терапевтическом ответе, некоторые случаи могут на самом деле разрешаться спонтанно (Beutner, Current Therapy 2009). Недостаточно контролированных исследований. Имеется в наличии вакцина (см. гл. 18 п. 2). На сегодняшний день все процедуры одинаковы по эффективности, 40-75% заживление с повторяемостью 25-50% (Chantel Long, Current Therapy 2018). XX Кондилиния 0,5% Подофиллотоксина предпочтительнее, предпочтительнее, так как они менее опасны и могут применяться пациентом (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Он эффективен в 37-88% случаев с 4-38% рецидивов в течение 6 недель (Fife, Current Therapy 2005). Противопоказан при беременности и зараженных поверхностях >10 см2. Поражения можно “трогать” 2 раза в день в течение 3 последовательных дней на 7-й неделе и при необходимости повторять их в течение 4 недель (The Med. Letter 1280; 2008) (Beutner, Current Therapy 2009). Он должен быть удален через четыре часа. Побочные эффекты: раздражение и жжение. Для быстрого реагирования недостижимая эффективность и низкая стоимость являются предпочтительным вариантом для мужчин и женщин. В рефрвктерных случаях используется 5% растворитель Imiquimod. Таблица 63.7.1

Сравнение методов лечения (Fife, Current Therapy 2005)

Терапия Хирургическая эксцизия Крио-хирургия Трихлоруксусная кислота 80%. CO2 лазер Имиквимод 5% Подофиллотоксин 0,5% Подофиллин 10-25% Цидофовир интерферон

Исцеления

Дебицивизм в 6 месяцев

35-72% 27-88% 63-70% 23-52% 27-54% 37-88% 19-80% 33% 17-63%

19-29% 21-79% 36-50% 60-70% 13-19% 23-70% 4-38% ? 9-69%

XX Имиквимод Алдара кр 5%. Он применяется в течение 3-х непризнанных ночей и удаляется утром, в течение 4 месяцев (The

63. Венерические заболевания

877

Med. Letter 1280; 2008). Он реагирует медленнее (7-8 недель), чем Подофиллин (Kroogh, Current Therapy 2004). Преимущество возможности применения одним и тем же пациентом. Стимулирует местную продукцию интерферона, интерлейкина и фактора некроза тканей (Fife, Current Therapy 2005). Определяет воспалительную реакцию, которая разрушает повреждения. Вызывает местное раздражение. Противопоказан во время беременности. Это дороже, но лучше для высокого процента улучшений (90 против 74) и успехов (70% против 30%), особенно у женщин, возможно, для высокого поглощения вульвы. XX Катехина Veregen 15% водянистый экстракт листьев зеленого чая, 3 применения в день в течение до 16 недель, избежать полового акта во время лечения. Побочные эффекты: раздражение и язва (The Med. Letter 1280; 2008). XX Трихлоруксусная кислота с растворами от 30 до 70%. Действует путем коагуляции белков. Он должен применяться врачом и при ограниченном количестве повреждений, которые также могут быть применены на шейке матки и анальном канале. Может использоваться во время беременности. Применяется 1-2 раза в неделю для 6 процедур. Эффективен в 63-70% случаев, но с 6-50% рецидивов (Fife, Current Therapy 2005). При высоких концентрациях он может быть едким, но может быть нейтрализован мылом и бикарбонатом натрия (Beutner, Current Therapy 2009). XX Кантаридин кантарон 0,7% . Полезен в случае противопоказаний к применению подофиллина. Вызывает сильную местную реакцию. Должен остаться еще час. Эффект достигается через 7-14 дней. Зарезервирован для огнеупорных кейсов, интерферон α-2b на 10 дней, дорогой, но уже не эффективный, и 5-флюоро-урациловый крем местного действия (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезным является профилактическое лечение наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем. Профилактика: Профилактика не всегда предотвращает инфицирование, что снижает вероятность инфицирования. Затем вы должны уведомить своего партнера. бессимптомно, потому что у него может быть субклиническая инфекция. Неизвестно, устраняет ли ликвидация повреждений также инфекцию (Beutner, Current Therapy 2009). XX 10-25% Подофиллин, смола, полученная из растения Подофиллум, блокирует клеточные микротрубки и ингибирует митотическое деление клеток кондиломы. Используется в малых дозах и врачом, чтобы избежать повреждения окружающих тканей. Он может вызвать серьезные токсические реакции, судороги, нейропатии, почечные и сердечные изменения, поэтому является вторым выбором после криотерапии, лазерной терапии или экзерезиса. Наносится 1-2 раза в семь раз и стирается через 8-12 часов (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Наносится перед сном, избегая стирки или сексуальных контактов до следующего дня (Beutner, Current Therapy 2009). Неэффективен на сухих участках, таких как мошонка или большие губы и потенциально токсичен на участках >10 см2 (Beutner, Current Therapy 2009). Его не следует применять к шейке матки и анальному каналу из-за его онкогенной силы (Maw, Current Therapy 2003). Противопоказания: беременность и кровотечение. Многие эксперты не рекомендуют его использование.

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

1. НЕТИПИЧНЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ Чтобы узнать больше о The Med. Letter-TG 11,6; 2013 1) Ацикловир Зовиракс капсулы 200-400 800 мг, флаконы внутривенно 250 мг, кр 5 %, мазь. Как и гуанозин, он избирательно вмешивается в синтез вирусной и нечеловеческой ДНК-полимеразы. Он выводится на уровне почек, поэтому при нефропатиях дозировки должны быть снижены. Выбор метода лечения гениталий герпеса, герпетического энцефалита, ветряной оспы и симплексных герпесных инфекций у людей с иммунодепрессивной реакцией. 3% мазь эффективна в 95% случаев герпетического кератита. Не очень эффективен против вируса Эпштейна-Барра и ветрянки, цитомегаловирус часто устойчив. Подавление оральным ацикловиром часто используется для предотвращения реактивации ВЗВ и ВГС у пациентов с ослабленным иммунитетом, в том числе у кандидатов на трансплантацию костного мозга (The Med. Letter-TG 11.6; 2013). По сравнению с видарабином обладает тем же спектром, но меньшей токсичностью. Это лучший наркотик при герпетическом энцефалите. Дозировка: 10 мг/кг/8ч внутривенно (младенцы в двойных дозах) при приеме в течение 1 ч в течение 10 дней, более эффективен, чем видарабин 15 мг/кг/сутки в течение 10 дней и имеет меньше побочных эффектов. Также вводится осмосом в дозе 200 мг 5 раз в день (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Абсорбция составляет 20% у взрослых и 5% у детей, которым поэтому требуются пропорционально более высокие дозы. Побочные эффекты (редкие) при заболеваниях кишечника, тошноте и головной боли; при внутривенно: бред, тремор и повышение креатинина, изменения почек и ферментов печени, тошнота, рвота, диарея, сыпь, местные реакции в случае экстравазии при pH 11 (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Медленно вводите препарат (1 час) и хорошо увлажняйте пациента (2-3 литра в день), чтобы предотвратить кристаллизацию почек (Berger, Current Med. Diag. Treat 2005). Удаление через почки (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), гемодиализ удаляет 60% вещества. Некоторые считают, что было бы полезно уменьшить количество продуктов с высоким содержанием аргинина (горох, зерновые, американский арахис, некоторые безалкогольные напитки, пиво, шоколад) и увеличить количество продуктов с высоким содержанием лизина (молочные продукты, молоко, картофель, пивоваренные дрожжи). Противопоказано при беременности, отнесенной к категории B (TheMed. Letter-TG 11, 6; 2013). Для снижения риска рецидивов во время родов и вероятности кесарева сечения у женщин с активным генитальным герпесом рекомендуется проведение супрессивной терапии в объеме 400 мг/8ч, начиная с 36 недель, однако не доказано, что такая практика снижает риск инфицирования новорожденных (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). В случае сопротивления можно использовать Foscarnet или Cidofovir. Сопротивление ацикловиру, хотя и редкое, может быть связано с сопротивлением валацикловиру и фамциловиру (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

880

64. Вирусные инфекции

2) Валацикловир Целитрекс цпр 0,5-1 гр Пролекарство Ацикловир одобрен в США для лечения опоясывающего герпеса у иммунокомпетентных пациентов, для лечения и подавления герпеса половых органов и для однодневного перорального лечения герпеса пациентам старше 12 лет (The Med. Letter 1143; 2002). Дозировка: 1 г/8ч в течение 72 ч в течение 7 дней при ветряной оспе и андостере. Поскольку Фамцикловир больше усваивается пероральным путем, чем Ачи-Кловир, его биодоступность более чем в 3-5 раз, его можно вводить реже, и он не менее эффективен, но имеет аналогичные побочные эффекты (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Случаи тромбоцитопенической тромбоцитопенической пурпуры были описаны у незрелых пациентов (Shandera, Current Med. Diag. Treatment 2005). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) 3) Ганцикловир Цимевир флаконы внутривенно 500 мг, см 250 мг Похож на Ацикловир, но эффективен на цитомегаловирус. Полезно при цитомегаловирусном ретините в дозах 5 мг/кг/12ч внутривенно в течение 14-21 дня, поддержание 3,75 мг/кг/сутки в течение 5 дней/недели (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, повышенное содержание трансаминаз, отслоение сетчатки и нефротоксичность (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Это миелотоксично, токсично и канцерогенно. Используется только у пациентов с ослабленным иммунитетом. В США препарат доступен в дозах 1 г/8ч, но из-за его низкой биодоступности только при хроническом лечении ретинита у больных СПИДом (Jacobs, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (The Med. Letter 1123; 2002). У пациентов, которые не переносят терапию, использовать внутривенное введение витразерта было предложено в дозах 400 мг/с. Категория С во время беременности (Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 4) Валганцикловир Вальцит 450 мг Вальцит Профилактика Ганцикловира, полученная с помощью тех же концентраций крови, что и у Ганцикловира внутривенно. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Дозировка 900 мг/12ч в течение 21 сутки, затем 900 мг/сутки. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило профилактику инфекции CMV у пациентов высокого риска при трансплантации твердых органов (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Он также используется для профилактики ЦМТ у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга после оценки виремии или антигении (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Основным побочным эффектом является депрессия костного мозга, поэтому ее не следует ассоциировать с препаратами с аналогичными эффектами, такими как Котримоксазол и Зидовудина (Salama, Current Therapy 2005). Категория С во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 5) Фамцикловир Фамвир 125 250-500 мг 125 250-500 мг Препарат Пенцикловир, хорошо впитываемый перорально (7080%), деацетилируется в Пенцикловире ((The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Пища замедляет ее всасывание, но не снижает ее конечную биодоступность. По сравнению с валацикловиром, он обладает большей биодоступностью и более длительным межклеточным периодом полураспада, требует меньшего применения и столь же эффективен (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Спектр действия и

64. Вирусные инфекции

881

эффективности аналогичен действию Ацикловира. Дозируйте 500 мг/8ч в течение 72 ч в течение 3 недель попеременно (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). В случае опоясывания черепицей сокращается продолжительность заболевания, но не частота. Побочные эффекты (хорошо переносимые): тошнота, диарея и головная боль, а также тромбоцитопения, спутанность сознания, галлюцинации и нефротоксичность (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория B во время беременности (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 6) Пенцикловир Вектавир еркм 1%. Аналогичен Ганцикловиру и доступен для местного применения, полезен в герпесе лабиализ (см. ниже). Применяется каждые 2 часа в течение дня в течение 4 дней. Ускоряет заживление ран на 0,7 дня и уменьшает продолжительность боли почти на один день (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 7) Cidofovir Vistide флаконы внутривенно 375mg/5 mL Активен при всех видах герпеса человека (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Оснащен длительным периодом полураспада, что позволяет администрации работать даже каждые 1-2 недели. Активен против некоторых форм цитомегаловируса или герпеса, устойчив к Ганцикловиру и Ацикловиру (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется при цитомегаловирусном ретините 5 мг/ кг 1 раз в неделю в течение 2 недель, затем 1/2 недели, нефротоксичен, вызывает нейтропению, метаболический ацидоз, изменения электролитов и гипотонию глаз (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013), у 25% пациентов лечение должно быть прекращено. Рекомендуется увлажнять пациента, избегать ассоциации с нефротоксичными препаратами и ассоциированными с ними пробенецидами (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Также его можно вводить внутрибрюшинно 20 γ/5-6 недель. 8) Fomivirsen Vitravene флакон 6,6 мг/мл внутривенно. Дозировка: 165 γ/неделя в течение 3 недель, а затем 2 недель (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Полезен при цитомегаловирусном ретините у ВИЧ-инфицированных пациентов, не реагирующих на другие препараты. Избегайте Cidofovir через 2-4 недели. прецеденты. Побочные эффекты: ирит, увеит, повышение внутриглазного давления и изменение зрения. 9) Фоскарнет Фоскавир (для носителя 24 мг/мл). Ингибирует полимеразу ДНК и действует на симплекс герпеса, ветряную оспу, цитомегаловирус и гепатит. B. Иногда он активен там, где есть сопротивление Ацикловиру. Полезен при ретините цитомегаловирусом (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Это второй вариант по сравнению с Ганцикловиром, потому что он дороже, сложнее в применении и менее переносим, даже если он не миелодепрессивный (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Важные побочные эффекты: тошнота, рвота, жар, почечная токсичность (гидрат больного), конвульсии, флебит (не применять при концентрации > 12 мг/ мл), анемия (20-50% случаев), гипокалиемия, гипо- или гиперфосфатемия, гипомагниемия, гипомагнемия, диарея и генитальная язва (П.Д.), даже смертельная гипокалиемия, при осложнённом приеме. Это может повысить риск развития анемии, связанной с Зидовудином. Дозировка: 20 мг/кг внутривенно в болюсе, 120 мг/кг/8ч в течение 2 недель, содержание 60 мг/кг/сутки в одном приеме в течение 5 дней/недели в течение 2 часов (для снижения нефротоксичности) в течение 14-28 дней (Shandera, Current Med.

882

64. Вирусные инфекции

Diag. Treat 2005). Категория С во время беременности (Письмо Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 10) М2 ингибиторы белка. Они блокируют каналы ионных протонов (белки М2) (см. п. 6). 11) Ингибиторы нейроаминидаз осельтамивир тамифлу и занамивир реленцы (см. п. 6). 12) Аденозин Арабиносайд Видарабэбин. Очень эффективен при вирусных инфекциях ДНК-вирусом и, в частности, герпетическими вирусами, оксивирусом, вакциной и, возможно, гепатитом B. Неактивен против цитомегаловируса и герпеса гениталий. Ингибирует синтез вирусной полимеразы или других специфических вирусных ДНК. Побочные эффекты: тремор, спутанность сознания, электронно-цефалографические нарушения, тошнота, рвота, диарея, лейкопения и тромбоцитопения, периферические нейропатии. Из-за своей токсичности он часто заменяется ацикловиром. Кон- троиндикаторы: дети и беременность (тератогенная, мутагенная и канцерогенная). Эффективен при герпетическом энцефалите при раннем введении внутривенно 7,5 мг/кг/кг/12ч на перфузии в течение 10 дней, в течение 5 дней при отрицательных урожаях. Он эффективнее гидросурридина и арабинозида цитозина (смертность 40% против 70%), но меньше ацикловира (смертность 20%). Его следует назначать до наступления неврологических нарушений, но диагноз должен быть безопасным, поэтому часто требуется биопсия мозга. 13) Рибавирин Ребетол таблетки 200 мг. В сотрудничестве с Интерфероном Ребетроном. . Для аэрозоля Виразол флакон. Аналогичен Гуанозину и успешно применяется в сочетании с интерфероном при хроническом гепатите С (см. главу 44). Активен, в дозах 1 г/день, как на вирусы РНК, так и на вирусы ДНК. Для осмоса, используемого при гриппе А, аэрозольном гриппе В и респираторно-синцициальном вирусе. Побочные эффекты, только в больших дозах и при длительной терапии: головная боль, кашель, гемолитическая дозированная анемия, раздражение глаз, тошнота, сыпь, повышенная трансаминаза и тератогенность, требующие связи со средствами контрацепции до 6 месяцев после прекращения приема (Friedman, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Используется для аэрозолей у детей с пневмонией, вызванной синцициальным респираторным вирусом (см. главу 39, п. 9), требует особой осторожности, если пациент находится под автоматическим дыханием, поскольку задерживает препарат в фильтрах из-за осадков. Чтобы избежать использования перфузии в течение 12 часов. Противопоказания: беременность, возраст > 65 лет и гемоглобинопатии. 14) интерфероны Это химически неоднородное семейство белков, сгруппированное по сходной структуре, противовирусным эффектам и схожим механизмам модуляции белков. иммунная система. Обычно они вырабатываются организмом. Они связываются со специфическими рецепторами различных клеток с различными эффектами: повышенной активностью макрофагов и цитотоксических Т-клеток, блокированием проникновения вируса в клетки, снижением синтеза белка вирусной РНК (Rogers, Current Therapy 2003). Они не активны при осмосе. Они действуют не непосредственно на вирусы, а на ген, содержащийся в хромосоме 21, способный синтезировать антивирусные белки, которые подавляют репликацию вирусов в клетке.

883

64. Вирусные инфекции Таблица 64.1.1

Типы интерферона

XX Интерферон α (ранее называвшийся лейкоцитами или лимфобластоидами) проявлял антинеопластическую активность при некоторых лимфомах и солидных опухолях. Работник терапии гепатита В и С. α натуральный α n3 (лейкоцит) Альфаферон флакон 1-3-6 Миль α-2a Роферон флакон 3-6-9 Миль α-2b Интрона флакон 1-3-5-10 Миль α-2a пегинтерферон Пегасис флакон 135-180 γ α-2b пегинтерферон Пегинтрон флакон 50-80 γ Единственное различие между первыми двумя рекомбинантными интерферонами α - это аминокислота. XX Интерферон β (ранее известный как фибробластик) Полезен при лечении рассеянного склероза. β1a: Avonex с сериногликозилатом флакон 30 γ β1a: Rebif флакон 22-44 γ β1b: Бетаферон с негликозилированным цистеином флакон 250 γ XX Интерферон γ - 1b: Имукин f 100 γ. Полезно при хронических гранулематозных заболеваниях.

Побочные эффекты: Гриппоподобные синдромы, которые обычно возникают через 4-8 часов после приема препарата и могут продолжаться до следующего дня (Fruchtman, Current Therapy 2004). Их уменьшают с помощью парацетамола или вечернего приема (O’ Leary, Current Therapy 2005). Сначала они появляются в 60% случаев, а затем в 10%. Другие симптомы тошнота, головная боль, жар, анорексия, рвота, диарея, алопеция, спутанность сознания, психиатрические симптомы (бред, галлюцинации, депрессии, бессонница, раздражительность, слабость), аутоиммунные реакции (тиреоидит, проказа, артерит), благоприятствует развитию бактериальных инфекций, таких как жар, прививочные боли, повышенная ТГШ, потеря веса, зуд, парестезия, кардиотоксичность, лейкопения и обратимая тромбоцитопения (в дозах более 800).000 U/Kg/сутки), увеличение трансаминаз, сонливость и дезориентация из-за высоких доз, ухудшение псориаза, тератогенности (избегать беременности до 6 месяцев после прекращения приема препарата) (The Med. Letter 1151; 2003). Противопоказания: депрессия в настоящее время или в прошлом, возраст > 65 лет, беременность, миелодинамическое давление (тромбоциты < 75.000/мм3 и лейкопения < 3000/мм3 или нейтрофилы < 1500/мм3), почечная недостаточность (клиренс креатинина < 50 мл/мин), инфаркт миокарда, аритмия, эпилепсия, аутоиммунный гепатит, анемия (Hb < 11 г/10 мл), неуправляемый диабет, повышенная чувствительность к препаратам, алкоголизм и токсичность (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Обычно через несколько недель симптомы имеют тенденцию к снижению.

Он не распространяется в растворе и не удаляется при гемодиализе. Показаний много: злокачественная меланома, саркома Капоси, у больных СПИДом, триколейкемией, множественной миеломой, у пациентов, не поддающихся химиотерапии, хронический миелоидный лейкоз, болезнь Ходжкина, вирусные гепатиты В и С, презиломы и грибной микоз. Дифференцированное применение, α используется при хроническом гепатите, β при рассеянном склерозе и γ для местного применения при герпесе гениталиях (см. соответствующие главы). Совсем недавно было предложено использовать пегилированные интерфероны. характеризуется более длительным периодом полураспада, что позволяет еженедельно принимать препараты, повышает

884

64. Вирусные инфекции

эффективность и переносимость (O’ Leary, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1151; 2003): α-2b пегилированный Пегинтрон флакон 100-120-150 γ, клиренс 30% почечной недостаточности и 70% не в почках, что позволяет применять его у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью Дозировка 1,5 γ/Кг равна 3 Милям интроны. α-2a пегилированный Пегасис флакон135-180 γ, как и предыдущий по эффективности и боковым эффектам: 180 γ/нед ампула 135-180 γ zz Зидовудина или Азидотимидина, Делавирдина, Диданосина, Индинавир, Ламиву-дина, Нельфинавир, Невирапина, Ритонавир, Сакинавир, Ставудина, Жальчитабина и Делавир находятся на лечении в пункте 13.

2. ГЕРПЕСНЫЙ ВИРУС Наиболее часто применяемыми противовирусными препаратами для лечения, подавления и профилактики этих инфекций являются ацикловир, валацикловир, карандаш и фамцикловир, предназначенные для лечения, подавления и профилактики первичных инфекций и рецидивов. Они имеют различные показания в зависимости от типа вируса и местоположения. Мукококожные инфекции с симплексом вируса герпеса обычно реагируют на прием противовирусных препаратов осмосом, в то время как прием Ацикловира применяется в случаях энцефалита или тяжелых инфекций, требующих госпитализации.

ТИП I или ГЕРПЕС ЛАБИАЛИС

Он бьет на 70-80% выше пояса, в то время как тип II бьет на 70-90% ниже. Считается, что после первичной инфекции, которая обычно происходит в детстве, вирус остается скрытым в ганглии тройничного нерва и различные факторы, такие как воздействие интенсивного солнечного света, физическое напряжение, температура, инфекции и психологический стресс могут вызвать поражения снова появляться (Brice, Current Therapy 2018). Травмы обычно самопроизвольно проходят через 7-10 дней без остаточных рубцов (Hupp, Current Therapy 2018). Местная терапия в продромальной фазе: вяжущие карандаши, эфир, раствор сульфата цинка (0,025-0,05% в течение 10 мин дважды в день) с использованием горячих таблеток, 1% адреналина. Лечение антивирусными препаратами также доказало свою эффективность в снижении болезненных симптомов и сокращении времени заживления (Sawleshwarkar, BMJ 351, h3350; 2015). Одобренный FDA Docosanol Abreva крем 10%, длинная цепь насыщенных спиртов, препятствующих проникновению вируса, наносится 5 раз в день в течение 5-10 дней или до разрешения. Сокращает среднее время заживления на полдня. Крем Penciclovir Vectavir сокращает время заживления на 1% даже у здоровых людей на один день. Крем наносят каждые 2 часа в течение дня в течение 4 дней (Torres, Current Therapy 2004). Это единственное одобренное в США лечение рецидивирующего герпеса у пациентов с иммунокомпетентностью (Cockerell, Current Therapy 2003). Aciclovir Zovirax крем 5% для местного применения 5 раз в день в течение 5 дней (Torres, Current Therapy 2004) оказывает скромный эффект и не подходит, сокращает время заживления в среднем

64. Вирусные инфекции

885

на полдня (The Med Letter 1143; 2002). Ацикловир на перорально должен быть ограничен отдельными случаями и наиболее серьезными или повторяющимися формами, 400 мг в течение 5 раз в день в течение 5 дней, уменьшает боль и ускоряет заживление в течение дня (The Med Letter 1143; 2002). В качестве альтернативы можно использовать Фамцикловир Фамвир 500 мг/8ч. в течение 5 дней, сокращая время заживления на два дня или Валацикловир Талавир 500 мг/8ч в течение 5 дней или 2 г/12ч в течение 1 гр. Комбинация мощного кортикостероида для местного применения 3 раза в день уменьшает боль, продолжительность и диаметр повреждений (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае стоматита см. главу 47, часть 1. В случае конъюнктивита, обычно самоограничивающиеся и односторонние, оральные или местные противовирусные препараты могут использоваться в течение 1 недели для уменьшения продолжительности симптомов (Azari, JAMA 310 1721; 2013). Профилактика: Ацикловир также может использоваться в качестве профилактики 400 мг/12ч в течение 6-9 месяцев с 50-78%-ным снижением рецидивов. Валацикловир - 1 г/сутки (Brice, Current Therapy 2018). Не установлена эффективность применения вирусопринола метисопринола цпр 500 мг, ок. 5%, бюст 1 г. Использование солнечных фильтров может быть полезным.

ТИП II или ГЕРПЕС ГЕНИТАЛИС

Для подробного изучения Kimberlin, NEJM 350, 1970; 2004 Инкубация 2-10 дней, продолжительность симптомов 21 день, инфекционность 12 дней (при наличии повреждений), при рецидивах (они очень частые, более 70% за год), продолжительность симптомов 10 дней, а заразность 4 дня. По сравнению с типом I частота рецидивов намного выше, чем у типа I. > 95%. Несмотря на противовирусное лечение за последние 20 лет, научная активность возросла более чем на 30% (Cockerell, Current Therapy 2003). Профилактика: воздерживаться от полового акта, когда поражения уже ощущаются, и пользоваться презервативом (не всегда эффективно). Использование эфира и фотоактивации не только бесполезно, но и вредно (о лечении различных лекарственных средств см. пункт 1). В настоящее время изучается вакцина, которая будет эффективна только у женщин с отрицательной сывороткой крови (Stanberry, NEJM 347, 1652; 2002). Первая эпизодическая терапия: Ацикловир 200 мг 5 раз в день или более 400 мг 3 раза в день, Валацикловир 1 г/12ч или Фамцикловир 250 мг/8ч. (Kimberlin, NEJM 350, 1970; 2004) (Brice, Current Therapy 2018) (Sawleshwarkar, BMJ 351, h3350; 2015). Валацикловир вводится дважды в день так же эффективно, как Ацикловир 5 раз в день (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Терапию следует начинать рано (48-72 часа) и продолжать в течение 7-10 дней (см. п. 1). Ацикловир, для местного применения (крем 5%) каждые 3 часа в течение 5 дней, уменьшает симптомологические показатели и продолжительность заболевания при первом эпизоде, не является лечебным, уменьшает, но не предупреждает рецидивов. Для вунтривенно 5 мг/кг/8ч резервируется для наиболее серьезных случаев в течение циклов 5-7 дней.

886

64. Вирусные инфекции

При рецидивах: ацикловир 800 мг/12ч в течение 5 дней или валацикловир 500-1000 мг/12ч в течение 3-5 дней или 2 г/12ч в течение 1 дня или фамцикловир 125 мг/12ч в течение 5 дней (Brice, Current Therapy 2018). Хроническая терапия: Указывает на более чем 6 эпизодов в год (Brice, Current Therapy 2018). Ацикловир 400 мг/12ч снижает рецидивы на 75-90%. Фамцикловир 125-250 мг/12ч или валацикловир можно также применять в дозах 500 мг/день или 1 г/день, если эпизоды длится более 10 лет (Brice, Current Therapy 2018) Фоскарневый фоскавир и вистиид цидофовира при ациловир-резистентных случаях (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008) даже если они оказывают значительное воздействие (см. главу 64). Долгосрочная профилактика: кажется безопасной и через 5-7 лет многие люди могут ее приостановить (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эффективных вакцин пока нет, но когда они будут доступны, они станут основной формой профилактики и позволят избежать ежедневного многократного применения противовирусных препаратов, как это предлагается сегодня. В настоящее время изучается несколько видов вакцин, включая вакцину против герпетических гликопротеинов, но в настоящее время они отсутствуют. Неонатальная инфекция: в случае инфицированных матерей она возникает в 3% случаев, но может увеличиться до 50%. 75-80% из них заражены во время родов, но возможна и внутриматочная инфекция. Ацикловир 30 мг/кг/8ч в течение 10 дней или трифтортимидин крем 1% каждые 2 часа или местный видарабин 5 раз в день в течение 7 дней в случае конъюнктивита (Copeland, Current Therapy 2010). У матерей с активными поражениями может быть предпочтительнее кесарево сечение (Thilo, Current Pediatric Diag.& Treat 2005). Герпетический энцефалит: см. главу 85 п. 4. Инфекция у лиц с ослабленным иммунитетом: ацикловир 400800 мг/8-12ч, фамциловир 500 мг/12ч, валацикловир 500 мг/12ч (Brice, Current Therapy 2018).

ТИП III или ВАРИЦЕЛЛА - ЗОСТЕР ветряная оспа

Инкубация 10-20 дней. Инфективность от 1-2 дней до наступления поражений кожи, до падения корочки, увеличивает инфекционность. Особенно чувствительные предметы при облучении должны оставаться изолированными в течение 8-21 дня или дольше (28 дней), если они получили иммуноглобулины. В первые 20 недель беременности существует 1-2% риск поражения плода (ЦНС, глаз, кожа, атрофия конечностей) (Mayans, Current Therapy 2018). Профилактика (см. главу 18, п. 2). С 1995 года вакцина Varilrix выпускается с живыми аттенуированными вирусами, которые вводятся через 12-15 месяцев; с 2007 года рекомендуется повторное введение от 4 до 6 лет (Mayans, Current Therapy 2018); Он хранится замороженным при температуре -15° и должен использоваться в течение 30 минут после приготовления с длинными иглами, так как улучшает результат (Yawn, Current Therapy 2006). Он предотвращает заболевание в 70-90% случаев и тяжелую форму в 95-100% случаев (Vazquez, NEJM 352, 439; 2005). При первой вакцинации в возрасте старше 13 лет 2 дозы вводятся с интервалом

64. Вирусные инфекции

887

в 4 недели, поскольку после первой дозировки сероконверсия составляет всего 78% по сравнению с 95%, получаемыми у детей младшего возраста (Mayans, Current Therapy 2018). Ожидаемая продолжительность вакцины - 7-10 лет, возможна и рекомендована одновременная вакцинация с другими вакцинами (Grose, Current Therapy 2014). Возникновение проявлений у детей, вакцинированных живыми вирусами, становится все более частым, хотя обычно поражения составляют <50, а не пузырьки и ограничиваются стволом (Grose, Current Therapy 2014). Противопоказания: беременность (но может быть вакцинирована в послеродовом периоде, без противопоказаний к грудному вскармливанию), аллергия на неомицин и иммунодепрессия (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Вакцинированные дети должны избегать приема аспирина в течение как минимум 6 недель из-за риска синдрома Рейя (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Эффективен даже при применении в течение 3-5 дней после воздействия (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) XX Конкретные иммуноглобулины Varitect флаконы 125 U/10 Kg внутримышечно глубоко и не внутривенно (см. гл. 18). Ограниченные показания: беременность у серонегативных больных при заболевании и младенцев матерей, у которых развилась варицеллиформная сыпь (от 5 дней до 2 дней после родов) и у пациентов с иммунодепрессией, преждевременная (1,25 мл), в случае эпидемии - в течение 2-4 дней после воздействия, иначе неэффективная (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Эффективность будет также поддерживаться во время антибластической терапии (Balfour, Current Therapy 2005). В случае заболевания, возникающего в первые месяцы беременности, они смягчают материнскую инфекцию, но их эффективность в предотвращении пороков развития не доказана (Balfour, Current Therapy 2005). Их следует проводить как можно скорее, повышая эффективность в течение 10 дней после контакта (RCOG Guidelines 2015). Показания к применению: облученные лица. Не связывайте вакцину с риском снижения ее эффективности. Размер порции: 0,2-0,3 мл/кг, повторяемость через 3 недели. Постконтактная профилактика. В качестве альтернативы иммуноглобулинам, Ацикловир 10 мг/кг/6ч может использоваться в течение 10 дней (Grose, Current Therapy 2014). Терапия Изоляция до падения струпьев и постельный режим до сильного жара. zz Симптоматическая терапия. Избегайте солнечных лучей, вызывающих зуд и поражения кожи (Balfour, Current Therapy 2005). жаропонижающие и анальгетики, парацетамол и неаспирин при риске синдрома Рейха (см. главу 1), антигистаминные препараты при зуде (см. главу 89), антибиотики при возможной перезаболевании кожи бактериями. zz Иммуноглобулин. Только если в течение первых 96 часов применения препарат не будет действовать иначе. zz Противовирусные животные. У здоровых детей это самоограничение и нет никаких признаков, учитывая скромный эффект и стоимость, если нет вмешательства офтальмологической ветви тройничного нерва. Применять только детям старше 11 лет, взрослым, пневмопатам, иммуносупрессорам или при кортизонотерапии, zz

888

64. Вирусные инфекции

беременности, энцефалите, при наличии офтальмологического поражения или распространения висцерально. Ацикловир (см. п. 1) является наиболее широко применяемым препаратом и, при приеме в течение первых 24-72 ч после появления сыпи, сокращает продолжительность и тяжесть заболевания на 1-2 дня, хотя не уверен, что уменьшает осложнения (Balfour, Current Therapy 2005). Также рекомендуется детям младше 1 года (Grose, Current Therapy 2014). Дозировка на 800 мг 4 раза в день (дети 20 мг/кг/6ч) в течение 5-7 дней; в наиболее тяжёлых случаях, как у детей, находящихся под постоянным давлением, или при важной кортикостероидной терапии, 10 мг/кг/8ч ев используется в течение 14 дней (Grose, Current Therapy 2014). Валацикловир (1г/8ч) и Фамцикловир (500 мг/8ч) в течение 5-7 дней кажутся более эффективными, чем Ацикловир, имеют более благоприятную фармакокинетику с более высоким поглощением и более длительным периодом полураспада, предпочтительны у подростков (Mayans, Current Therapy 2018). В случае беременности его следует оценивать индивидуально, принимая во внимание потенциальный дефицит, а также серьезные риски в 1-м и 2-м триместрах приема препарата у плода; другие авторы утверждают, что препарат является относительно безопасным (Brunell, Current Therapy 2006). При заболеваниях, зараженных в первом и втором триместре беременности, риск развития пороков развития плода невысок. Если у матери развивается заболевание в течение последних 5 дней беременности, существует высокий риск распространения заболевания новорожденного Таблица 64.2.1

Лекарства от вируса ветрянки-зостера (Письмо Мед. ТГ 11, 6; 2013)

Медицина1 Ветрянка2 Ацикловир (эквивалентный лекарственный препарат) (Зовиракс) или Валацикловир4 (эквивалентный лекарственный препарат) (Зелитрекс) Герпес зостер Валацикловир (эквивалентный лекарственный препарат) (Талавир) или Фамцикловир (эквивалентное лекарство) (Фамвир) или Ацикловир (эквивалентный лекарственный препарат) (Зовиракс) Ветрянка или зостер у пациентов с ослабленным иммунитетом5 Ацикловир (цикловиран)6 Устойчивый к ацикловиру зостер Фоскарне (Фоскавир)7

Обычная доза у взрослых2 800 мг/6ч PO в течение 7 дней 1 г/8ч PO в течение 7 дней 1 г/8ч PO в течение 7 дней 500 мг/8ч PO в течение 7 дней 800 мг/6ч PO в течение 7 дней 10 мг/кг/12ч ЭВ в течение 5 дней 40-60 мг/кг/8ч ЭВ в течение 14-21 дня

Могут быть доступны и другие лекарственные средства с теми же активными ингредиентами. В случае почечной недостаточности может потребоваться корректировка дозы. Лечение действует, если оно начинается в течение 24 часов с момента появления сыпи. Детям с ветрянкой без осложнений антивирусное лечение не рекомендуется. Лечение может быть рассмотрено у взрослых и детей старше 1-2 лет, у пациентов с хроническими заболеваниями, в терапии кортикостероидами или салицилатами или во вторичных случаях внутри ядра семьи. 4 Отсутствие данных клинических испытаний. 5 Или других серьезных или распространенных инфекций. 6 Лекарства только для использования в больницах. 7 Не утверждено в Италии для этих показаний. 1 2 3

64. Вирусные инфекции

889

(Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Рекомендуется симптоматическое лечение зуда (Brunell, Current Therapy 2006). zz Лечение осложнений (10% случаев) XX геморрагические формы, а не специфическая терапия; XX легочное вмешательство, более частое у взрослых и в случае СПИДа, сопровождающееся смертностью 17%, которая возрастает до 40% в случае беременности; XX энцефалит (1/1000); XX Отек головного мозга (колпачок 85 п. 4), контроль вентиляции и даже интубация, противоэпилептические средства.

Опоясывающий лишай

Для подробного изучения Wareham, BMJ 334, 1211; 2007 г. Представляет собой реактивацию латентной инфекции варицеллы, расположенной в сенсорных ганглиях (Arvin, NEJM 352, 2266; 2005). У иммунокомпетентных пациентов он самоограничивается через 2-3 недели, но они могут потерять боль, если они длятся более 3 месяцев, их определяют как постгерпетическую невралгию. Если он поражает первую или вторую ветвь тройничного нерва, то может проявиться при конъюнктивите и возможном поражении роговицы и мочеиспускании. В данном случае используются пероральные противовирусные препараты и стероиды tici (Azari, JAMA 310 1721; 2013). Вероятность проявления вируса постепенно возрастает после 50 лет, так что после 75 лет вероятность проявления вируса составляет 1% в год (Brunell, Current Therapy 2006). zz Профилактика. Живая аттенуированная вакцина Zostavax содержит в 14 раз больше, чем вакцина против ветрянки при иммунокомпетентности ≥ 60 лет в однократной дозе (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Противопоказано иммунодепрессивным препаратам (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (Kimberlin, NEJM 356, 1338; 2007). zz Анальгетики (см. главу 1) и седативные средства (см. главу 15). Обычно достаточно. zz Гамма-глобулин. Использование специфических иммуноглобулинов Varitect ограничивается отдельными случаями, такими как иммунодепрессанты (см. главу 18). Они должны вводиться в течение 72 часов после воздействия (Torres, Current Therapy 2004). Полезно в профилактике, а не в терапии. zz Противовирусные препараты (см. выше). Вводится в течение 72 часов с момента появления сыпи, позволяет уменьшить продолжительность и интенсивность симптомов, уменьшить тяжесть и продолжительность постгерпетической нейрологии на 50%, но не снижает заболеваемость (Wareham, BMJ 334, 1211; 2007). Показано пациентам с иммунодепрессией или старше 55 лет или при участии офтальмологов (Bryce, Current Therapy 2018). У пациентов группы риска (например, пересаженных, неопластических, иммунодепрессивных), при применении ос в течение 72 часов после начала воздействия на кожу, это может уменьшить распространение инфекции висцеральным путем. Показаний для их применения во время беременности нет, так как, в отличие от ветрянки, петух не опасен. Ацикловир по нс в дозах 800 мг 5 раз в сутки в течение 7 дней и в наиболее тяжелых или иммунодефицитных случаях в дозах 10 мг/кг/8ч ев в течение 7-10 дней. Фамцикловир 500 мг/8ч или Валацикловир 1 г/8ч можно использовать в течение 7 дней с одинаковой эффективностью и переносимостью. В устойчивых случаях Фоскарнет 40 мг/кг/8ч ев или цидофовир (Bryce, Current Therapy 2018) достигают лучших результатов за меньшее время. У

890

64. Вирусные инфекции

детей с ослабленным иммунитетом Ацикловир 10 мг/кг/8ч внутривенно (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Бривудин Бривудин Бривирак цпр 125 мг. Лечение должно быть начато заранее, в течение 48 часов с момента появления первого пузырька. Дозировка: 125 мг/сутки в течение 7 дней. Не следует использовать, если поражения кожи уже полностью развились. Не ассоциируются с химиотерапией и, в частности, с 5-Флуороурацилом. Питание не влияет на всасывание. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, зуд, астения, анорексия, бессонница, головная боль, головокружение, повышенный уровень трансаминаз. В случае поражения глаз резистентными штаммами ацикловира см. ниже, Герпетиты Кератита. Применение кортизона, связанного с противовирусными препаратами, в течение 3 недель без противопоказаний, как у пациентов с иммунодепрессией, вызывает споры, даже если у пациентов без иммунодепрессии они уменьшают боль, улучшают качество жизни, ускоряют возвращение к работе и не повышают риск распространения, но не снижают частоту постгерпетической нейрологии (Bryce, Current Therapy 2018).

Постгерпетическая невралгия

Болезненный симптом, который сохраняется через 30 дней после появления сыпи (Gnann, NEJM 347, 340; 2002). Она возникает у 15% пациентов, страдающих гонтью и чаще всего у пожилых людей (50% > 50 лет и 60-70% > 60 лет), либо когда сыпь была важной, либо когда поражена первая ветвь тройничного нерва (Aminoff, Current Med. Diag. Treatment 2005). Через 50% разрешение через 2 месяца и через 70-80% через год. Представляется, что вакцина снижает заболеваемость постгерпетической нейролепсией в период >60 лет (Bryce, Current Therapy 2018). zz Наиболее эффективной терапией является профилактика. Ранняя противовирусная терапия (в течение 48 часов) черепицы в течение 7 дней с использованием ацикловира (800 мг х 5/день) или валацикловира (1 г/8ч) или фамцикловира (500 мг/8ч) может снизить риск на 50%. Кортикостероиды не эффективны в профилактике (Aminoff, Current Med. Diag. Treat 2005). zz Психотропные препараты (см. главу 15). Амитриптилин по 25-75 мг вечером. zz Опиаты могут быть менее эффективными, чем обычно, анальгетики и НПВС оказались неэффективными, но очень полезными антиэпилептическими препаратами (Письмо Медика 1365; 2011), такими как Габапентин Нейронтин (см. главу 1), начиная с 300 мг в день 1, 600 и 900 мг во второй и третий день, можно увеличить до 1800 мг в день (Письмо Медика 1378; 2012) или Pregabr. Может применяться в отдельных случаях трициклических антидепрессантов (Письмо от медиков 1365; 2011). zz Зострикс кр 0.025-0.15% Капсаицин, 8% заплатка. Только для нормального использования (ПThe Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Алкалоид агонистов рецепторов TRPV1 стимулирует ноцицепторы кожи типа С (The Med. Letter 1365; 2011). Полезная заявка 3-4 раза в день (The Med. Letter 1365; 2011). Эффект достигается через 12-42 дня. Раннее применение может усилить боль, вызывающую местные ожоги (The Med. Letter 1365; 2011). Рекомендуется предварительное применение местной анестезии для уменьшения дискомфорта (The Med. Letter 1365; 2011). Нанесение пластыря

891

64. Вирусные инфекции

занимает 1 час, после чего проводится очистка территории (The Med. Letter 1365; 2011). Избегайте попадания на лицо. zz Кортизоники или ксилокаина в пластырях Версатиса дают переменные результаты. zz Анестезирующие межреберные блоки (обычно неэффективны). zz В случаях огнеупорной невралгии следует проконсультироваться с нейрохирургом (иногда эксцизия пораженного нерва оказывает большое влияние).

Герпетический кератит

Ацикловир в виде 3% офтальмологической мази 5 раз в день эффективен в 97% случаев. При наличии штаммов, устойчивых к ацикловиру, можно использовать трифторидин тригерпин (Med. Letter-TG 11, 6; 2013) с 1% капли /2ч и 1% помпой до 8 раз в день (Burns, Current Therapy 2005). Также подходит для лечения кератоконъюнктивита (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Можно также использовать лечение оссиколками ацикловира и валацикловира или фамциловира. Избегайте кортизона, который продлевает время заживления и способствует развитию инфекций.

Слизисто-кожные заболевания при иммуносупрессии

Ацикловире Зовиракс ев 5 мг/кг/8ч в течение 7-14 дней или 400 мг в течение 5 раз/сутки в течение 7-14 дней.

ТИП IV или ЭПШТЕЙН-БАРР

Мононуклеоз является наиболее распространенным клиническим проявлением, но лимфопролиферативные расстройства (лимфома Беркитта) и кожные проявления, такие как эритема узелковый узел, мультиформная эритема и другие также были связаны.

Мононуклеоз

Характеризуется высокой температурой, фарингитом и латероцервикальной лимфаденопатией, связанной с лимфоцитозом; в 50% случаев спленомегалия и 15% гепатомегалия. В большинстве случаев (95%) болезнь легкая или умеренная и самоограничивающаяся через 2-4 недели: температура обычно проходит через 10 дней, лимфаденопатия, спленомегалия и фарингит через 4 недели (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015). Поэтому терапия является только вспомогательной, но дискомфорт и трудности в концентрации внимания могут продолжаться месяцами. На острой фазе изоляции не требуется. zz Спит в постели до одного дня после исчезновения лихорадки, болезни и недомогания (Krilov, Current Therapy 2009). Более длительные процедуры бесполезны, но, по крайней мере, на начальном этапе (от 1-2 месяцев до 6 месяцев) следует избегать насильственных видов спорта из-за риска разрыва селезенки (Domachowke, Current Therapy 2012). zz Симптоматическая терапия: обезболивающие и жаропонижающие средства, избегание аспирина из-за риска развития синдрома Рейе (см. главу 1) и тромбоцитопении. Поддерживать хорошее увлажнение (Katz, Current Therapy 2018). zz Специфическая терапия: отсутствует (Katz, Current Therapy 2018). Противомикробные препараты неэффективны и зарезервированы для более серьезных случаев со следующими

892

64. Вирусные инфекции

заболеваниями неоднозначные результаты (Katz, Current Therapy 2018). Недавние исследования свидетельствуют о значительном снижении распространения вируса Эпштейна Барра после лечения ацикловиром. Проводится оценка эффективности Валацикловира и Ганцикловира у пациентов с ослабленным иммунитетом или при наличии осложнений (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015). zz Профилактика осложнений, которые, однако, иногда чувствительны к кортикостероидной терапии, не может быть ограничена наиболее распространенными случаями (сильные боли в гортани или селезенке, препятствия дыханию), осложнениями (чистилище, гемолитическая анемия, миокардит, перикардит и поражение ЦНС через 7 дней) или сохранением септической температуры. Дозировка Преднизона будет на первые 3 дня 1 мг/кг/сутки, на 4-й день 0,25 мг/кг, на 5-й день 0,10 мг/кг и на 6-й день 0,05 мг/кг. zz Глобулины γ зарезервированы для случаев тромбоцитопении и гемолитической анемии (Jenson, Current Therapy 2005). zz Антибиотики не эффективны. В 20% случаев это связано с β-гемолитическим стрептококковым тонзиллитом, для лечения которого потребуется 10 дней антибиотикотерапии, предпочтительным препаратом является эритроцин. Ампициллин и аналоги часто могут вызывать кожные высыпания у этих пациентов (Katz, Current Therapy 2018). Терапия метронидазолом ускоряет процесс заживления, взаимодействуя с кишечной флорой, которая способствует воспалительному процессу (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015).

Волосатая лейкоплакия или оральная ворсинчатая лейкоплакия

Часто встречается у ВИЧ-позитивных иммуносупрессивных пациентов. Обычно он не требует лечения, хотя активные противовирусные препараты против герпеса могут давать кратковременные разрешения (Allen,Current Therapy 2009).

ТИП V или ЦИТОМЕГАЛОВИРУС

Многие случаи протекают бессимптомно и не требуют специальной терапии. У иммунокомпетентных пациентов инфекция протекает Клинические аспекты 64.2.1 бессимптомно в 95% случаев. CDC http://com4pub.com/qr/?id=429 Представляет собой наиболее OMaR http://com4pub.com/qr/?id=430 часто встречающуюся врожденную вирусную инфекцию, может вызвать задержку умственного развития и глухоту. У пациентов с иммунодепрессией он может распространяться.

Терапия

(См. пункт 1, где говорится о лечении различных наркотических средств) XX Ганцикловир цитовиракс (см. выше) 5 мг/кг/12ч ев в течение 14-21 дня, затем 5 мг/кг/день ев или 1 г/8ч ± Валганцикловир в случае эзофагита и колита в течение 21-28 дней (Westergaard, Current Therapy 2012). В случае ретинита при СПИДе полезен в 80-90% случаев. Содержание: 3,75 мг/кг/сутки (Sharma, Current Therapy 2009). XX Валганцикловир Вальцит 900 мг для ос/12ч в течение 21 дня, затем 900 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2012).

893

64. Вирусные инфекции

Альтернативно XX Фоскарне Фоскавир загружают 20 мг/кг, а затем 60 мг/кг /8ч или 90 мг/кг/12ч в течение 14-21 дня. Поддержание 90-120 мг/кг/ сутки (Westergaard, Current Therapy 2012). XX Цидофовир вистидеев 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель. Поддержание 5 мг/кг/2 недель (Westergaard, Current Therapy 2012).

Профилактика и хроническая терапия

XX Валганцикловир Вальцит 900 мг в сутки заменил Ганцикловир для повышения биодоступности. XX Fomivirsen интравитреальную витражу 330 г/2 недели 2 раза в месяц, затем 1 раз в месяц. Полезно связать его с оральным путем, чтобы избежать вмешательства другого глаза (см. п. 1) (Sharma, Current Therapy 2009). XX Вистидеоцид цидофовира 5 мг/кг в течение 2 недель или внутривенное введение 20 γ/5-6 недель (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Специальные иммуноглобулины Uman Cig доступны (см. кап. 18), и изучается вакцина с аттенуированным вирусом (Таун), которая действует уже более 4 лет (Cockerell, Current Therapy 2003).

Цитомегаловирус у новорожденного ребенка

Представляет собой наиболее частую инфекцию, передаваемую во время внутриматочной жизни (0,2-2%). Заболеваемость беременностью составляет 1-4% при 40-процентной трансплантационной передаче. 90% пациентов бессимптомны, но симптоматическая смертность составляет 20% и присутствует в 90% пострадавших (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), таких как глухота, умственная отсталость, замедление моторного развития, хориоретинит и атрофия оптики, конвульсии, задержка речи.

ТИП VI

Для подробного изучения Prober, NEJM 352, 753; 2005 . Большинство взрослых серопозитивны при контактах в детстве (от 6 месяцев до 3 лет) или при подкожной или шестой болезни Esantema и бессимптомны в прошлом.

ТИП VII

Причиненных заболеваний нет, даже если они связаны с Pitiriasis rosea и Roseola babyum.

ТИП VIII

Связан с саркомой Капоси (см. СПИД п. 13). Ноплазму паллиативно лечат α-интерфероном или паклитакселем или блеомицином, по отдельности или в комбинации. α-интерферон, по отдельности или в комбинации, может получить ответ в 30-40% случаев с ремиссиями до одного года. Локализованные формы можно лечить с помощью радиотерапии, криотерапии, лазерной или ацетретиноиновой панретиновой гели 0,01% (Торрес, Current Therapy 2004).

3. КОРЬ Чтобы узнать больше Moss, Lancet 379, 153; 2012 Даже сегодня в мире происходят 164.000 смертей в год (Moss, Lancet 379, 153; 2012).

894

64. Вирусные инфекции

Инкубация 8-14 дней. Инфективность от 4-5 дней до экзантемы до 4 дней после нее (Hommema, Current Therapy 2018).

профилактика

Он изготовлен с живым аттенуированным вирусом Morbilvax f 0,5 мл, который производит незаразный субклинический фекалий, дающий иммунитет 95% в течение не Клинические аспекты 64.3.1 менее 15 лет. Он проводится в 15 месяц, ВОЗ рекомендует первый CDC http://com4pub.com/qr/?id=431 WHO http://com4pub.com/qr/?id=432 прием в 9 месяцев, а вспомогательный прием в возрасте 4-6 лет полезен, особенно если были использованы мертвые вирусы и при наличии иммуноглобулинов (Hommema, Current Therapy 2018) (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Рекомендуется всем лицам старше 15 месяцев, не заразившимся заболеванием и не находящимся в состоянии иммунологического дефицита, за исключением детей с бессимптомным ВИЧ или при стероидной терапии, инфекционных заболеваниях, беременности, аллергии на неомицин или не получавшим иммуноглобулин в течение последних 8 месяцев или при кортизонной терапии >14 дней. После вакцинации следует избегать беременности в течение 3 месяцев (Krasinski, Current Therapy 2005). Ассоциация с вакциной против краснухи и паротита MMR II заменила только вакцину против кори и должна также применяться в случаях кори, краснухи или паротита в прошлом. Он может быть полезен в течение 3 дней после контакта с корью, но не краснухой или паротитом. Побочные эффекты: умеренная температура, легкая сыпь на 6-12-й день (в 10%). Риск асептического менингита или синдрома Гийена-Барре составляет 1 к 3 миллионам и поэтому не выше, чем у обычного населения (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Благодаря массовой вакцинации в 2000 году в США было зарегистрировано всего 80 случаев заболевания.

Терапия

Отдых и защита от света в случае светобоязненности. У детей ≥12 месяцев полезно Вит A 200,000 U для повторения через 1 день. Дозировка снижается до 100 000, если <12 месяцев и 50 000, если <6 месяцев (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Полезно, в случае дефицита витамина А, повторение через 2-4 недели (Moss, Lancet 379, 153; 2012). zz Болезнь самоограничивающаяся и специфическая терапия: ее не существует (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Требуется только симптоматическая терапия лихорадки (см. главу 2), зуда (см. главу 14), инфекционных осложнений, таких как отит, воспаление легких, бронхит, энцефалит (1/1000), миокардит, конвульсии и т.д. (см. соответствующую главу). zz Иммуноглобулин. Дозировка 0,25 мл/кг (двойная доза у пациентов с иммунодепрессией). Они показаны, когда вакцина противопоказана, когда воздействие составляет более 72 часов (<72h вы можете практиковать вакцину), но <6 дней также может быть полезным для людей с онкологическими или иммунными заболеваниями. zz Рибавирин, эффективный in vitro, и изопринозин, ассоциированный с ИНФ, в стадии исследования. α, (Hommema, Current Therapy 2018). zz zz

895

64. Вирусные инфекции

4. РОСОЛИЯ Для подробного изучения Banatvala, Lancet 363, 1127; 2004. Инкубация 12-23 дня. Инфективность от 7 дней до экзантемы и 7 дней после нее (Hubschen-Muller, Current Therapy 2018).

Предотвращение

Клинические аспекты 64.4.1

С 1969 года она снизила заболеваCDC http://com4pub.com/qr/?id=433 WHO http://com4pub.com/qr/?id=434 емость на 99% (Meddings, Current Therapy 2006). Он производится с использованием живого аттенуированного вируса Ervevax. Размер порции: 1 флакон до 2 лет, 2 выше. Рекомендуется всем пациентам, особенно женщинам, которые не заразились этим заболеванием. И противопоказано во время беременности, но может применяться при послеродовых, лихорадочных и хронических изнуряющих инфекционных заболеваниях, у лиц с ослабленным иммунитетом и у лиц, получавших γ-глобулины или переливания крови за последние 3 месяца (Daley, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). В случае случайной вакцинации во время беременности аборт не рекомендуется (Hommema, Current Therapy 2018). Обычно это делается в 15-месячный срок и повторяется в школьном возрасте 4-6 лет (Meddings, Current Therapy 2006). Обычно используется при кори и свинке MMR II или даже при ветряной оспе MMRV (Mankertz, Current Therapy 2010). Стимулирует активный иммунитет более чем в 95% случаев в течение не менее 15 лет, но, возможно, навсегда (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Женщинам рекомендуется звонить до 12 лет. Побочные эффекты: артралгия (18%). Женщины, получившие вакцинацию, не должны быть беременными в течение не менее 3 месяцев, даже если риск эмбриотоксичности составляет менее 2% (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Недавно, благодаря новым вакцинам, она сократилась до 28 дней (Reef, Current Therapy 2009). Назальная вакцина (штамм RA 27/3 аттенуированный) Meruvax II, продаваемая во многих странах, благодаря своей большей эффективности заменила другие вакцины в США (Hommema, Current Therapy 2018).

Терапия

Нет никакой специфической терапии, и то, что я сказал о корье, того стоит. Конкретные γ-глобулины могут вводиться через 3-5 дней после воздействия (Mankertz, Current Therapy 2010). Дозировка 0,5 мл/кг (Meddings, Current Therapy 2006), в большинстве случаев не рекомендуется; их можно применять в дозе 20 мл, даже если их эффективность не доказана, в случае продолжительной тромбоцитопении или заболевания, возникшего во время беременности у пациента, отказавшегося от аборта (Meddings, Current Therapy 2006). Они уменьшают симптомы, но не предотвращают заражение плода. Подозреваемая краснуха во время беременности. Дозировать IgG немедленно, если 10-15 МЕ/мл иммунитет и плод не подвержен риску, если дозы IgG и IgM отсутствуют через 16 недель, если

896

64. Вирусные инфекции

нет увеличения или между двумя образцами нет существенных изменений, предполагается, что возможная инфекция не вызвала заболевания (Mankertz, Current Therapy 2010). В случае заболевания в первые 3 месяца беременности, учитывая высокий риск развития пороков развития плода, предлагается сделать аборт по медицинским показаниям. Риск повреждения плода составляет 90% <11 сентября, 11-33% между 11 и 14 и 24% между 15 и 16 сентября, после 18 сентября больше нет никакого риска (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вакцина не эффективна и не рекомендуется применять γ-глобулины, подвергшиеся постконтактному воздействию.

5. ПРОСТУДА Для подробного изучения Heikkinen, Lancet 361, 9351, 51; 2003 Нет специальной терапии, только симптоматическая терапия (см. параграф 1 главы 39) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сложно создать вакцину, так как более 100 различных вирусов могут быть ответственны за нее. Полезность антигистаминных препаратов вызывает споры у детей в возрасте старше 1 года (Welliver, Current Therapy 2018). Местные α-адренергические деконгестанты, вызывающие сужение сосудов, такие как неосинефрин фенилефрин, эфедрин арготона, оксим-тазолин Отривин, Actifed, не следует применять, если < 2лет в течение более 3-5 дней (Welliver, Current Therapy 2018), поскольку они дают немедленное облегчение, но вызывают “отскок” отстранения и зависимость (Welliver, Current Therapy 2018). Полезными могут оказаться ассоциации с антигистаминными препаратами, такими как Actifed (см. главу 39 п. 1), или с анальгетиками, такими как Ibuprofen, например, Actisinu, таб 200 мг + 30 мг. Кодеин и дестрометорфан непригодны для лечения холодного кашля (Turner, Current Therapy 2006). Не рекомендуется применять пероральные антидепрессанты при минимальной эффективности, беспокойстве, трудностях со сном и гипертонии (Welliver, Current Therapy 2018). Продукты на основе эхинацеи (см. главу 92) широко используются в США для профилактики и лечения, 3 из 9 доступных видов которых используются, даже если нет определенных доказательств их эффективности. Благодаря стимулирующему действию на иммунную систему, эхинацея противопоказана при лечении аутоиммунных заболеваний и у лиц с ослабленным иммунитетом (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезным представляется использование красного вина (Heikkinen, Lancet 361, 9351, 51; 2003).

6. ИНФЛЮЕНЦИЯ Для подробного изучения The Med. Letter- TG 11, 6; 2013. Клинические аспекты 64.6.1

ECDC http://com4pub.com/qr/?id=435 CDC http://com4pub.com/qr/?id=436

Предотвращение

Использование масок и чистки рук может снизить передачу инфекции (Linder, Current Therapy 2013). 1) Вакцинация Рекомендуемый период с середины октября до середины

64. Вирусные инфекции

897

ноября или даже сентября для людей, входящих в группу риска. Рекомендуется всем людям старше 6 месяцев без каких-либо противопоказаний (Linder, Current Therapy 2018). В Италии существует 4 типа инактивированных вакцин против TIV: вакцина с добавленными поверхностными антигенами, вакцина с поверхностными сосудистыми антигенами, вакцина с поверхностными антигенами и вакцина с раздробленными вирусами, которые могут быть внутрикожными, внутримышечными или подкожными (The Med. Letter 1400; 2012). Он производит специфический иммунитет, активный только против вирусов гриппа, содержащихся в вакцине, двух штаммов вируса гриппа А и штамма вируса В, отобранных ежегодно (Rothberg, Current Therapy 2008), в некоторых видах может быть 2 штамма В вместо 1 (The Med. Letter 1425; 2013) не дает определенной защиты, но все еще остается “золотой стандарт” для профилактики (The Med. Letter 1425; 2013). Обычно вводится доза, но если это рискованный грипп или пациент в возрасте от 6 месяцев до 9 лет (Welliver, Current Therapy 2018) и впервые прививается через 4 недели (The Med. Letter 1296; 2008). Эффективен у 85% здоровых и 40% населения, подверженного риску, в других значительно снижает интенсивность и продолжительность симптомов и госпитализации при пневмонии (Rothberg, Current Therapy 2008). В пожилом возрасте сокращаются случаи госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и пневмонии. Взрослым прививают в дельтовидную ткань, а детям прививают в передне-боковую часть бедра. В случае яичной аллергии предпочтительнее сделать кожный тест перед приемом (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Таблица 64.6.1. Показания для прививок от гриппа (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012)

1) Пациенты с повышенным риском осложнений:

XX пожилые люди > 65 лет (согласно другим данным > 50 лет) XX Пациенты в возрасте от 6 до 35 месяцев (половина дозы) XX в некоторых странах (США) рекомендуется всем лицам в возрасте старше 6 месяцев. XX субъекты, находящиеся в тесном контакте с детьми в возрасте до 2 лет XX хронические пневмопатии (включая детей с астмой) XX пациентов с заболеваниями сердца, ослабленным иммунитетом, диабетиков, наркоманов, нефропатов и хронических больных в целом. XX детям и подросткам в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, проходящим курс терапии хроническим аспирином XX люди, живущие в сообществах XX медицинские работники и обслуживающий персонал XX II-III триместр беременности в период гриппа. 2) Люди, которые могут передать болезнь людям, подверженным высокому риску. 3) Любой, кто не хочет заразиться гриппом в возрасте старше 6 месяцев.

Противопоказания: аллергия на яичный белок, лихорадочные заболевания, синдром Гийена-Барре и тромбоцитопения (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1425; 2013) (см. главу 18). Кортизонная или дихумаролическая терапия не является противопоказанием (Shanera, Current Med. Diag. Treat. 2005). Его следует ежегодно повторять для обеспечения ограниченной по времени эффективности и мутаций вируса гриппа. В случае лихорадочных заболеваний их следует отложить (Linder, Current Therapy 2018). Это может быть связано, в другом месте, с антинеймококковой.

898

64. Вирусные инфекции

Инактивированная вакцина может вызвать местную боль в 10-65% в течение менее 2 дней (Linder, Current Therapy 2018). Антитела достигают уровня защиты за 2 недели, но падают ниже уровня защиты через 4 месяца, даже если они сохраняются ≥ 6 месяцев (The Med. Letter 1296; 2008). Он не защищает от патогенных штаммов птичьего гриппа, распространенных в Азии на птицефабриках (The Med. Letter 1296; 2008), для которых изучаются различные типы вакцин (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008), один был одобрен FDA, но не продается и доступен только в случае межчеловеческой передачи. Инкубационный период составляет 2-8 дней, на данный момент зарегистрировано более 300 случаев инфицирования людей, смертность от которых составляет 60% (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008). Эта форма гриппа, и в частности форма H5N1, как представляется, более чувствительна к ингибиторам нейроамидазы, таким как Оселтамивир, чем к ингибиторам белка M2 (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008) (The Med. Letter 1296; 2008). Ослабленные вирусы, которые могут вводиться через носовую полость через LAIV, такие как FluMist. (не продается в Италии) (The Med. Letter 1425; 2013) (Linder, Cur- rent Therapy 2018) или флуенц, кажется, имеют ту же эффективность, что и инактивированная вакцина, и даже больше у детей (The Med. Letter 1425; 2013). Тем не менее, он не рекомендуется для использования у пациентов высокого риска, поскольку состоит из живых вирусов, во время беременности, в сочетании с противовирусной терапией, у лиц, работающих в сфере здравоохранения или стероидной терапии >20 мг/сутки или совместно проживающих с людьми с ослабленным иммунитетом (The Med. Letter 1400; 2012) (Linder, Current Therapy 2018), для пациентов с хроническими заболеваниями сердца, легких, почек, обмена веществ или детей, проходящих лечение ацетилсалициловой кислотой (The Med. Letter 1268; 2007) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Это дорого и, на данный момент, может быть использован в предметах от 2 до 49 лет для флумиста, от 24 месяцев до 18 лет для флуменца (The Med. Letter 1400; 2012). Следует избегать контактов с людьми повышенного риска в течение 7 дней после введения препарата (Письмо медика 1425; 2013) (Linder, Current Терапия 2018). Может вызвать ринорею, застой в носу, головную боль и дискомфорт. Риск гиперчувствительности к яичным белкам (The Med. Letter 1400; 2012). Антивирусные препараты должны быть приостановлены на 48 часов до и на 2 недели позже, потому что они могут блокировать их репликацию (The Med. Letter 1354; 2011) (Linder, Cur- rent Therapy 2018); они могут быть связаны с инактивированной вакциной в течение первых 2 недель, у пациентов с иммунодепрессией или в случае различных вирусов. Тест, позволяющий отличить грипп А от В, может быть полезен только в условиях больницы (Linder, Current Therapy 2018). 2) Противовирусные препараты В течение 7-10 дней, в зависимости от частоты воздействия, у пациентов, которые не могут получить вакцину (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2018). Только невакцинированные лица с высоким риском осложнений или для облегчения контроля эпидемий в домах престарелых и инвалидов считаются профилактиками и должны быть начаты в течение 48 часов после воздействия (The Med. Letter 1405; 2013). Эффективен в

899

64. Вирусные инфекции

химиопрофилактике в 70-90% случаев (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

Терапия

Здоровые люди обычно не нуждаются в химиопрофилактике, ингибиторе нейраминидазы, таком как Занамивир или Осельтамивир, который остается предпочтительным наркотиком для лечения и между двумя Осельтамивирами предпочитается у беременных женщин (The Med. Letter 1434; 2014). Симптоматическая терапия: гидратация, увлажнение окружающей среды, постельный режим, противоударные препараты (см. главу 16) и жаропонижающие средства (см. главу 2), избежание аспирина <18 лет, при ассоциации синдрома гриппа с глазом (Greenberg, Current Therapy 2005). Могут быть полезны деконгестанты (см. главу 39, п. 1-2), β агонисты могут быть полезны в случае стойкого кашля. Подвешивайте дым и алкоголь, чтобы не усугублять повреждение системы связи Ci-. Антибактериальная терапия предназначена только для лечения бактериальных осложнений, так как профилактическое использование не уменьшает их и может привести к выделению устойчивых микроорганизмов. Антивирусная терапия. Это не должно заменить вакцинацию. Больничные пациенты и пациенты высокого риска, особенно в случае местных эпидемий, должны проходить лечение, несмотря на вакцинацию (Linder, Current Therapy 2018). При применении в течение 36-48 часов, а также до 5 дней с начала симптомов, они сокращают продолжительность (в среднем на 2 дня), интенсивность и риск госпитализации (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2013). 1) Ингибиторы нейроаминидазы. Активен на штаммах А и В также у пациентов, устойчивых к протеиновым ингибиторам М2. Продолжительность терапии составляет 5 дней (Linder, Current Therapy 2018), но может быть продлена до 8 дней в случае ослабления иммунитета (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Категория С во время беременности (Письмо Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Zanamivir Relenza порошок для ингаляций гриппа, оказывает местное побочное действие, особенно при астматике, кишечных расстройствах и головных болях (The Med. Letter 1354; 2011). Его нельзя использовать у больных астмой или бронхопневмомопатией при бронхоспазме и ухудшении функции легких (Linder, Current Therapy 2018).Прописывается пауиентам >5лет в США, Италия ≥12лет (The Med. Letter 1301; 2009). XX Осельтамивир Тамифлу назначается ≥1 год. Он ингибирует гликопротеин, расположенный на поверхности вируса гриппа, уменьшая выведение самого вируса из инфицированных клеток. Побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и головная боль, уменьшаются при приеме с пищей (The Med. Letter 1354; 2011). Это предпочтительный препарат в случае серьезных осложнений, но только в случае серьезных осложнений, даже если они относятся к классу С (The Med. Letter 1405; 2013). Дозировка должна быть снижена в следующих случаях почечной недостаточности (Linder, Current Therapy 2013). Применяется у пациентов с критическим состоянием желудочно-кишечного тракта (The Med. Letter 1405; 2013). Перамивир внутривенно ампула 200 мг/20 мл, дозировка 600 мг за один прием. Одобренный FDA в США, он может быть использован для лечения неосложненного гриппа в острой фазе у пациентов

900

64. Вирусные инфекции

Таблица 64.6.2 Лекарства от гриппа (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012) Медицина

Взрослые профилактика

Детский

терапия в профилактика терапия в течение 5 дней течение 5 дней

Грипп А и В Осельтамивир 75 мг/сутки Занамивир 10 мг/сутки

75 мг/12ч 10 мг/12ч

Грипп А Амантадин Римантадин

12-75* мг/дие 10 мг/сутки ( ≥5aaa)

12-75* мг/12ч 10 мг/12ч( ≥5лет)

100 мг/12ч 100 мг/12ч

5 мг/кг/сутки 5 мг/кг/сутки

100 мг/12ч 100 мг/12ч

* в зависимости от веса ≤ 15 кг (30 мг), <23 кг (45 мг), < 40 мг (60 мг), > 40 мг (75 мг)

старше 18 лет, у которых симптомы наблюдались не более 2 дней (The Med. Letter 1461; 2015). Хотя FDA разрешило применение только для лечения неосложненного гриппа, перамин внутривенно может использоваться не по назначению для лечения госпитализированных пациентов; ингибитор нейраминидазы не разрешен для использования у госпитализированных пациентов или пациентов в тяжелых условиях (The Med. Letter 1461; 2015). Описанные побочные эффекты - диарея и другие желудочно-кишечные эффекты; нейтропения и кожные реакции, такие как мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, редки (The Med. Letter 1461; 2015). 2) M2 Белковые ингибиторы В США из-за резистентных штаммов в настоящее время они не рекомендованы для профилактики или лечения (Linder, Current Therapy 2018) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). XX Амантадин Мантадан 100 мг таблетки. Побочные эффекты (уменьшаются после первой недели): депрессия, тремор, нервозность, припадки, галлюцинации, отек нижних конечностей, головокружение, трудности с концентрацией внимания, головная боль, рвота и ретикуляция (The Med. Letter 1222; 2006). XX Римантадин Флумадин. Свиной грипп или грипп А (H1N1), который недавно достиг уровня пандемии, больше всего поражает молодых людей < 25 аа (ЦКЗ окт. 2009); уровень смертности составляет около 0,5% и являются в основном люди <50 лет (сообщение о вспышке заболевания ВОЗ; 2009 г.). Представляется, что вакцина против сезонного гриппа не влияет на риск заражения гриппом Таблица 64.6.3

Цели вакцинации против I’H1N1

Беременные женщины Люди, ухаживающие за детьми < 6 месяцев Медицинский персонал Люди в возрасте от 6 месяцев до 24 лет Лица в возрасте от 25 до 64 лет, подверженные риску осложнений Дополнительная информация от страны к стране

H1N1 и наоборот (CDC окт. 2009). Диагностический тест рекомендуется пациентам, госпитализированным в больницу, или когда диагноз может изменить уже существующую терапию и когда может оказаться полезным ограничение распространения (неделя CDC; 2009).

901

64. Вирусные инфекции

Вакцина может быть связана с сезонным гриппом, но рекомендуются 2 различных пункта прививок, но прививки живым H1N1 и аттенуированным H1N1 вирусом за тот же период времени не рекомендуется. сезонные, лучше, если интервалы между ними будут составлять 14-28 дней (CDC октябрь 2009 г.). FDA одобрило 1 дозу у взрослых и ≥ 10 аа и 2 дозы на расстоянии 1 месяца между 6 месяцами и 9 месяцами (CDC октябрь 2009). В США имеются инактивированные пустующие имплантаты и живые интраназальные аттенуированные без добавок. В Европе, одобренное Европейским агентством по лекарственным средствам: Pandemrix (инактивированный адиуват с разделением вириона), Celvapan (инактивированный вирион) и Focetria (инактивированный поверхностный антиген адиуват) (вакцины от свиного гриппа MHRA Великобритании; 2009). Полезна пневмококковая вакцина для предотвращения вторичных инфекций. Полезно, для предотвращения распространения, мытья рук и масок (Ann. Int. Med. 6, 151, 437; 2009) (The Med. Letter 1322; 2009). Вирус кажется восприимчивым к Занамивиру и Осельтамивиру, но устойчивым к ингибиторам белка M2, хотя не все авторы с этим согласны (Linder, Current Therapy 2018). Терапия также рекомендуется без лабораторного подтверждения у пациентов с осложнениями или повышенным риском (ВОЗ, 2009) и в течение первых 48 часов после появления симптомов. Пациенты с вероятной симптоматикой должны оставаться “изолированными” до момента исчезновения температуры ≥ 24 часа. Рассмотреть возможность химиопрофилактики в течение 10 дней после воздействия в случае тесного контакта с пациентами с высоким риском осложнений. У детей <1 год дозировка Осельтамивира колеблется от 12 мг/12ч <3 месяцев до 25 мг/12ч >6 месяцев, хотя риск детской смертности и неврологических симптомов, как сообщается (FDA Medwatch Mar; 2009). ВОЗ не вводит никаких ограничений на поездки.

7. ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПАРОТИТ Для подробного изучения Hviid, Lancet 371, 932; 2008. Инкубация: 16-18 дней. Инфективность: от 7 дней до 5 дней после исчезновения отеков.

Профилактика

Клинические аспекты 64.7.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=437 WHO http://com4pub.com/qr/?id=438

Вакцинация живыми вирусами тентуати (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Доступно с 1967 года и ef-более чем в 95% случаев резко сократила заболеваемость (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Рекомендуется для всех детей в возрасте старше 15 месяцев, действует не менее 25 лет, но, возможно, пожизненно, рекомендуется для повторения в возрасте 4-6 лет (Rundell, Current Therapy 2018). Также полезно для беременных женщин, которые не заразились этой болезнью. Vaxipar, обычно ассоциируемый с этим для краснуха и корь MMR II, и для ветрянки MMRV. Как правило, это хорошо переносится, и его взаимосвязь с аутизмом исключена (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Противопоказания: беременность,

902

64. Вирусные инфекции

аллергия на неомицин, иммунодепрессивная терапия γ-глобулинами. Иммуноглобулины не используются в терапии или профилактике (Abuhammour, Current Therapy 2004). В случае эпидемии вакцинация рекомендуется всем лицам, подверженным риску заражения, не имеющим вакцинации и других свидетельств иммунитета (The Med. Letter 1436; 2014).

Терапия

Специфической терапии не существует, но симптоматической терапии (гидратация, анальгетики и т.д.) обычно достаточно. zz Я отдыхаю в постели во время жара, изолируюсь до тех пор, пока опухоль не уменьшится. zz Антибиотики, кортизон и противовирусные препараты не оправданы. zz Нет возможности предотвратить осложнения. zz Менингоэнцефалит см. главу 85 п. 4. Панкреатит, см. главу 46. Эпидидидимит и орхитит (встречается у 1/3 пациентов после полового созревания) следует избегать кортикостероидов, изучаемых в настоящее время INF α2b (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Инфильтрация сперматозоидов ксилокаином 1% (5-10% мл) или надрез канатического альбугина или вагинального дана - немедленного облегчения нет, но его следует избегать, полезные опоры для мошонки. Убедитесь пациента, что бесплодие (<2%) случается очень редко, и у вас никогда не будет импотенции даже после двустороннего орхита. zz

8. ЛИХОРАДКА ДЕНГЕ � Для подробного изучения Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009; Simmons NEJM 366, 1423; 2012 Ежегодно происходит более 100 млн. случаев, в том числе 250.000 случаев геморрагической лихорадки и 22.000 смертей (Chary, Current Therapy 2010) (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). Она является второй причиной (после малярии) госпитализации по возвращении из CDC http://com4pub.com/ тропиков, особенно в Азии. В отличие от qr/?id=439 желтой лихорадки, этот риск выше в городах, чем в сельской местности. Инкубация длится 3-7 дней (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Существует 4 самых разных серотипа одноцепочечного вируса РНК. Симптоматология начинается быстро и характеризуется тремя фазами: - фаза лихорадки (продолРаспространение денге в мире жительность 3-7 дней) с высокой температурой, головной болью, рвотой, артромиалгией, а иногда и сыпью на коже или петехией; склонность к спонтанному разрешению. - критическая фаза (возникающая через 4-7 дней во время дефектности), характеризующаяся проницаемостью сосудов, с гипотензия, гипопротезирование, плевральное истощение и/или асцит на короткое время, разрешается через 48-72 часа. Клинические аспекты 64.8.1

Эдес Эгипти A. Эпидемия эгипти и денге

64. Вирусные инфекции

903

- фаза разрешения: быстрое улучшение, иногда связанное с высыпаниями различной интенсивности (от макулопапулярного до лейкоцитопластического васкулита). Районы риска для туристов между тропическим районом рака и районом Козерога, Рио-де-Жанейро, Сингапура, Пуэрто-Рико и Гавайскими островами zz Профилактика. Используйте репелленты (см. раздел Малярия, гл. 61, п. 1). Предотвращение укуса комаров Aedes aegypti (так же, как и желтая лихорадка) является единственной эффективной системой. В отличие от малярийного комара, который жалит ночью, он жалит днем (Snider, Current Therapy 2009). Вакцина с аттенуированными вирусами находится на стадии исследования и недоступна в продаже (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). zz Симптоматическая терапия, не имеющая специфической терапии, необходима для снижения смертности даже в самых тяжелых формах, выше 0,2% (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). Поэтому важно лечить гиповолемию путем введения жидкостей, если это позволяют клинические условия или парентеральными средствами (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Кристаллоидные или коллоидные изотонические растворы предназначены для случаев гиповолемического шока (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Переливание компонентов крови при необходимости (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012).

9. БЕШЕНЕСТВО Для подробного изучения Клинические аспекты 64.9.1 Warrell, Lancet 363, 959; 2004. CDC http://com4pub.com/qr/?id=440 Она вызывает около 60 000 смерWHO http://com4pub.com/qr/?id=441 тей в год во всем мире, особенно в тропических и субтропических районах (см. гл. 90, п. 16). Инкубация длится 30-90 дней, хотя случаи регистрируются через 9 дней или много лет, а смертность составляет почти 100% (Джексон, Current Therapy 2018). 80% имеют энцефалитическую форму и 20% - форму паралича (Jackson, Current Therapy 2018). Очень важно немедленно очистить рану водой, мылом и бактерицидными веществами или дезинфицирующими средствами и удалить некротические ткани (Jackson, Current Therapy 2018). После укуса животное должно быть помещено в карантин. Если животное остается здоровым более 10 дней, то постконтактная профилактика не требуется (Jackson, Current Therapy 2018). zz Вакцинация Настоятельно рекомендуется вакцинация людей, подверженных риску, таких как ветеринары или находящихся в контакте с животными (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Существует два типа вакцин: Вакцина от инактивированных вирусов, выращенных в культурах диплоидных клеток человека. Эта вакцина более эффективна, безопасна и имеет меньше побочных эффектов, чем предыдущая. Вводится в дельту у взрослых и в передне-боковой части бедра у детей, чтобы избежать ягодичной зоны (Jackson, Current Therapy 2018). Используйте другой шприц в другом месте, чем иммуноглобулины (Jackson, Current Therapy 2018). Rasilvax ампулы 1 см3 Он

904

64. Вирусные инфекции

имеет более низкое содержание белка и может вводиться в больших дозах, чем старая вакцина, поэтому существует потребность в меньшем количестве препаратов. Другая вакцина, приготовленная на эмбриональных клетках курицы: Рабипур. до заражения: дозу, которую следует повторять на 7, 21, 28 сутки, а затем каждые 2-3 года у лиц, подвергшихся из-за профессии, при снижении количества нейтрализующих антител (Warrell, Lancet 363, 959; 2004). После инфицирования: одну дозу препарата повторить на 3, 7, 14 и 28 день и дополнительно иммуноглобулин (Jackson, Current Therapy 2018); при необходимости дополнительную дозу можно ввести на 90 день. Если пациент уже вакцинирован, через 3 дня вводится только одна повторяющаяся доза (Jackson, Current Therapy 2018). Рекомендации ВОЗ рекомендуют план вакцинации в 4 дозах (сохранение пятого приема для пациентов с ослабленным иммунитетом). Этот сокращенный план вакцинации снижает количество нежелательных явлений и требует иммуноглобулиновой терапии для людей, подверженных наибольшему риску (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Вакцины одинаково эффективны и имеют одинаковую схему регистрации сомми (Jackson, Current Therapy 2018). Руководящие принципы ВОЗ рекомендуют план вакцинации с 4 дозами (сохранение пятого введения для пациентов с ослабленным иммунитетом).. Так как он содержит только инактивированные вирусы, это также можно сделать во время беременности, при иммунодепрессии и в случае жара (Jackson, Current Therapy 2018). Противомалярийная терапия хлорохином или мефлохином может создавать помехи, и поэтому ее следует применять аналогичным образом. Обычно легкие побочные эффекты: местные (25%) и общие (20%) реакции: головная боль, тошнота, миалгия, анафилактические реакции, очень редко полирадиколенурит. Для людей, которые уже прошли вакцинацию и нуждаются в профилактике, достаточно одной дозы немедленно и одной дозы через 3 дня без иммуноглобулина (Jackson, Current Therapy 2018). Таблица 64.9.1 Виды

Протокол лечения Условия на момент нападения

Лечение

Дикий: скунс, песец, ле- Рассмотреть вопрос о бешенстве тучая мышь, другие дикие в случае укуса или укуса летучей хищники. мыши - все случаи, когда нельзя исключить контакт с кожей рта. Домашний: собака, кошка здоровым (и под наблюдением в течение 10 дней) сбежала (неизвестно). Бешенство или подозрительность. Прочее: крупный рогатый Рассматривается в каждом конскот, грызуны и кролики кретном случае в индивидуальном порядке

Ig + Vac

опустошённость Ig + Vac редко запрашиваемый

Легенда: Ig (иммуноглобулин человека), Vac (вакцина).

Иммуноглобулин Дозировка 20 I.U./Kg. в одноразовой дозе сразу после инфицирования (максимум одну неделю), по возможности вокруг раны и в непосредственной близости; в случае поражения слизистой - всю дозу (Jackson, Current Therapy 2015). Превышение дозы может помешать вакцинации (Jackson, Current Therapy 2015). Они

905

64. Вирусные инфекции

защищают в течение 1-2 недель, пока не начнет действовать вакцина, с которой они могут быть связаны. Они не противопоказаны во время беременности. Иммуноглобулины человека гораздо менее рискованны, чем лошади, которые использовались несколько лет назад. Последнее, в связи с высоким риском (40%) сывороточного заболевания, будет применяться только в том случае, если у человека его нет в наличии. zz В случае заболевания нет специальной терапии, а только поддерживающая (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Противовирусные препараты неэффективны, поэтому следует избегать применения кортизона. Как только симптомы начнут проявляться, иммуноглобулины и вакцины не будут полезны. Имеется только 15 случаев документированных выживших жертв, 14 из которых получили вакцину до появления симптомов (Jackson, Current Therapy 2018). Оцените состояние иммунизации от столбняка.

10. СЛАБИТЕЛЬНАЯ ЛИХОРАДКА Рибавирин снизил смертность с 55% до 5%. Профилактическое лечение в течение 10 дней также полезно при облучении пациентов, подвергшихся воздействию, перкутанным методом.

11. ЖЁЛТАЯ ЛИХОРАДКА Из-за комара Эйдеса Эгипти. Уровень смертности составляет 20%. Наибольшему риску подвержены тропические районы Южной Америки (10%) и Африки, расположенные между 15-й параллелью на севере и 15-й параллелью на юге (90%). Ежегодно регистрируется около 200 000 случаев с 30 000 смертей (Lampton, Current Therapy 2018).

Клинические а спекты 64.10.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=422

Клинические аспекты 64.11.1

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=423 WHO http://com4pub.com/qr/?id=424

Предотвращение

1) Избегайте укусов комаров (см. противомалярийный гл. 61 пар 1). 2) Вакцинация живым аттенуированным вирусом из ASL Stamaril

флакон 0,5 мл. Это должно быть сделано не менее чем за 10 дней до отъезда и действительно в течение 10 лет, возможно пожизненно (Lampton, Current Therapy 2018). 100% эффективность Может применяться у детей ≥ 9 месяцев (Lampton, Current Therapy 2018). Обычно это не вызывает значительных побочных эффектов. Через 25% после недели могут возникнуть миалгия и недомогание (Chary, Current Therapy 2010), но с 1996 года было зарегистрировано 14 случаев дисфункции нескольких органов и 9 случаев энцефалита, которые переоценивают показания для вакцинации людей, подверженных значительному риску (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) В случае яичной аллергии, дефектов тимуса, беременности и <6 месяцев, предпочтительно <9 месяцев при риске энцефалита (Chary, Current Therapy 2010). Может быть более рискованным, чем 65 лет. После вакцинации избегать зачатия в течение не менее

906

64. Вирусные инфекции

3 месяцев (Boon, Current Therapy 2004). Обязательно в различных странах см. пункт 1 главы 61, к которому должны быть добавлены Габон, Либерия, Ванда, Того и Чад. Терапия Симптоматическая терапия, так как специфическая терапия не доступна. Гиперглицидная и гиперпротекторная жидкая диета.

12. МАРБУРГСКАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА Из-за филовируса, принадлежащего семье Филовиридов, ответственной за высокую смертность от геморрагической лихорадки. Вероятным природным резервуаром инфекции является африканский мегахироптер (Rousettus aegyptiacus), поэтому считается, что вирус может быть эндемическим во многих районах Центральной Африки, переносчик инфекции еще не определен. Важно изолировать пациента и использовать средства защиты для медицинского и сестринского персонала. В настоящее время проводятся исследования по выявлению вакцины. Специальная терапия отсутствует, симптоматическая и поддерживающая терапия используется для контроля объема крови, электролитного баланса и тщательного мониторинга возможности переизбытка крови. Гепарин может быть использован только в том случае, если наблюдается состояние рассеянной внутрисосудистой коагуляции. Смешанные результаты по использованию антител, ингибиторов РНК-полимеразы и рекомбинантных вакцин (Stock, Med Monatsschr Pharm. 37, 324; 2014) (Elshabrawy, Rev Med Virol. 25, 241; 2015).

13. EBOLA Для подробного изучения Beeching, BJM 349, g7348; 2014. Из-за филовируса, передача которого происходит при непосредственном контакте с жидкостями организма инфицированных лиц, хотя и не ясно, каков естественный резервуар Клинические и способ передачи вируса человеку. Уровень аспекты 64.13.1 смертности от эпидемий в последние годы составляет от 30 до 70% (Malhotra, Current Therapy 2018) Адекватное обследование важно для выявления активных случаев и снижения распространения эпидемии, таких как использование средств индивидуальной защиты, CDC изоляция подозреваемых случаев, интенсивная http://com4pub.com/ очистка поверхности кожи в случае контакта qr/?id=425 (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Инфекция характеризуется тремя фазами заболевания: сначала фаза в несколько дней, характеризующаяся головной болью, жаром и миалгией, затем желудочно-кишечная фаза, затем рвота и диарея, вызывающие сильную дегидратацию. На второй неделе может произойти улучшение или ухудшение состояния, при этом третья фаза заболевания характеризуется выраженным неврологическим кровотечением, которое часто приводит к летальному исходу (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Специального лечения не существует, хотя разрабатываются специальные методы лечения (James, Current Therapy 2006) (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Лечение в основном основано на изоляции

907

64. Вирусные инфекции

и контроле инфекций, назначении поддерживающей терапии, такой как регидратация и коррекция электролитных расстройств и симптоматической терапии (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Экспериментально проведено несколько процедур, таких как ZMapp, комбинация моноклональных антител против трех гликопротеинов вируса Эбола, TKM-Ebola, комбинация трех агонистов против РНК-полимеразы вируса, Бринцидофовир, в настоящее время III фаза, Фавипиравир, ингибирующий р-лиминазу вируса РНК, BCX-4430, являющийся аденозиновым аналогом, активным против вируса Эбола, AVI-7537 (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Предложено использование фактора VII с рекомбинантным фактором тканей (Geisbert, Lancet 362, 1953; 2003). Другие факторы, такие как амиодарон, кломифен и хлорохин, которые препятствуют взаимодействию эбо-лавируса с клетками человека, будут оцениваться в Западной Африке (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Были изучены две вакцины, одна из которых (rVSV-ZEBOV) оказалась перспективной в исследованиях, проведенных в Африке (Malhotra, Current Therapy 2018).

14. СПИД Для подробного изучения Thompson, JAMA 304, 321; 2010 Volberding, Lancet 376, 49; 2010 Cohen, NEJM 364, 1943; 2011 СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) - вирусное заболевание, характеризующееся состоянием иммунодефицита, связанным с новообразованиями (саркома Капоси, лимфомы Клинические аспекты 64.14.1 ЦНС и неходжкинские лимфомы, CDC http://com4pub.com/qr/?id=426 лимфома Буркитта) и оппортуниECDC http://com4pub.com/qr/?id=427 стическими инфекциями. С момента открытия в 1981 году, ≈25 миллионов человек умерли, сделав его самой разрушительной эпидемией всех времён. Обстоятельства 40 МИЛ инфицированы, из них 17 МИЛ - женщины и 2,3 МИЛ - дети. < 15лет. Только в 2005 году 5 миллионов человек были инфицированы и 3 миллиона умерли. Только в США ежегодно регистрируется 47000 новых случаев заболевания (Westergaard, Current Therapy 2018). Хотя 70% из них находятся в странах Африки к югу от Сахары, новые чрезвычайные ситуации происходят в Азии, где 7,4 миллиона ВИЧ-инфицированных, из которых 4,6 миллиона - в Индии и Советских республиках. Существуют различные формы вируса, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, но оба являются ретровирусами и лентивирусами. ВИЧ-1, на долю которого приходится 90% случаев, подразделяется на подгруппы: М, Н и О. Группа М (> 95% случаев) имеет несколько подтипов: от А до К, подтип В является наиболее распространенным в Европе и США (98%), а С в Африке (Westergaard, Current Therapy 2018). Вирус уничтожает лимфоциты CD4+. Все ВИЧпозитивные люди, если их не лечить, переходят в стадию СПИДа, в среднем через 10 лет, но антиретровирусная терапия способна остановить или задержать переход в стадию СПИДа. СПИД возникает в 50-70% случаев с острым ретровирусным гриппоподобным синдромом, длительностью 14 дней-10 недель, после чего в течение 2-6 недель обычно следует бессимптомный

908

64. Вирусные инфекции

период продолжительностью до 8-10 лет. Все пациенты с острым ретровирусным синдромом должны лечиться хронической терапией, хотя для некоторых это было бы необязательно.

ПРОФИЛАКТИКА

Это имеет фундаментальное значение. После контакта с жидкостями пациента риск заражения составляет 1/300 (Salama, Current Therapy 2005), поэтому с большой осторожностью, особенно со случайными партнерами. Оральный секс имеет меньший риск, чем вагинальный секс (Westergaard, Current Therapy 2012). Средний риск в гетеросексуальных отношениях составляет ≈0,1%, в случае “коммерческого секса” - 5-10% (Westergaard, Current Therapy 2018). Использование презервативов, снижающих риск передачи инфекции на 70%, крайне важно (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Терапию следует начинать в течение 72 часов после инфицирования (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В США наибольшему риску подвержены следующие категории: 61% случаев передачи инфекции половым путем от мужчины к мужчине; 20% случаев инъекционного употребления наркотиков (ПИН) (Westergaard, Current Therapy 2018). Нет никаких доказательств того, что ВИЧ может передаваться через посуду, ванную комнату, насекомых, таких как комары, или через капли воздуха (Suh, Current Therapy 2006). Передача через пероральные выделения, фекалии, слезы и другие жидкости маловероятна, даже если они соприкасаются со слизистыми оболочками (Suh, Current Therapy 2006). Для предотвращения развития плода во время беременности целью является сведение виремии к минимуму, поэтому ВААРТ должен быть запущен независимо от симптомов, CD 4+, количества и виремии у всех инфицированных женщин (Westergaard, Current Therapy 2018). Следует избегать эфавиренца, тенофовира, диданозины, ставудина (Westergaard, Current Therapy 2018), невирапины, если > 250 клеток/мкл. NRTI и невирапин могут вводиться в стандартных дозах, для неэлфинавира предпочтительна 2-дозировка (Westergaard, Current Therapy 2012). Желательно начинать во 2-м триместре, чтобы повысить переносимость и избежать раннего воздействия на плод, рекомендуется проводить детальный контроль состояния плода во 2-м триместре (Sharma, Current Therapy 2009). ВААРТ продолжалась до момента доставки. Интранатальный ввод Зидовудина внутривенно должна осуществляться до зажима шнура. Раздел 38, избегающий амниоцентеза для оценки зрелости легких, должен быть предложен в случае виремии > 1000 копий/мл, несмотря на ВААРТ (Westergaard, Current Therapy 2012). После родов ребенок должен получать Зидовудин в течение 6 недель (Westergaard, Current Therapy 2018). Если позволяют ресурсы, следует избегать грудного вскармливания (см. пункт 3 главы 21), чтобы избежать заражения. Если ВААРТ был инициирован только для того, чтобы избежать перинатальной инфекции, он может быть разрушен после родов (Sharma, Current Therapy 2009). ВААРТ плюс кесарево сечение и отказ от грудного вскармливания снизили риск передачи инфекции с 25% до 1-2%. В случае ограниченных ресурсов приемлемыми альтернативами являются проаресты с Зидовудином ± Ламивудин или ± Невирапин (Westergaard, Current Therapy 2018). Предконтактная профилактика. Ассоциация Эмтрицитабина, Тенофовир.

909

64. Вирусные инфекции

Truvada была одобрена FDA в качестве профилактической терапии для снижения риска заражения ВИЧ-1 среди взрослых, входящих в группу высокого риска (The Med. Letter 1396; 2012). Он должен быть назначен в случае доказанного отрицательного результата лечения и ежедневного потребления застрахованной сыворотки крови, а также при использовании правил “более безопасного секса” (The Med. Letter 1396; 2012). Существует риск развития резистентности, если она будет приниматься в профилактических целях ВИЧ-инфицированными (The Med. Letter 1396; 2012). Рекомендуется контроль уровня антител к ВИЧ для ранней диагностики (The Med. Letter 1396; 2012). Постконтактная профилактика. Его можно использовать во всех случаях контакта с кожей, слизистой оболочкой или кожей, не поврежденной, с материалом, определенно ВИЧинфицированным. Профилактику следует начинать уже в первые часы с 2-х ITIn (Зидовудин + Ламивудин или Эмтрицитабин + Тенофовир) или с 3-х препаратов, включая ингибитор протеазы и продолжать в течение 4 недель (Westergaard, Current Therapy 2018). В последнее время профилактика продлевается в течение 72 часов, даже в случае незащищенного полового акта (например, изнасилования) или инъекций наркотиков из источников, инфицированных ВИЧ (Westergaard, Current Therapy 2018). Вирус устанавливается в течение нескольких часов после инфицирования и не может быть искоренен ВААРТ (Westergaard, Current Therapy 2012). Тестирование на ВИЧ у медицинских работников должно проводиться через 6 недель, 12 недель и 6 месяцев после заражения (Westergaard, Current Therapy 2012). Таблица 64.14.1 Процент прогрессирования СПИДа в течение 3 лет (9 лет) на основе значения CD4+ и вирусной нагрузки (Grimes, Current Therapy 2004) Вирусная зарядка CDA+ < 200

CAD+ 201-350

CD4+ > 350

1.500‑7.000 7.001‑20.000 20.001‑55.000 > 55.000

0 (32,2) 6,9 (66,2) 36,4 (84,5) 64,4 (92,9)

2,2 (30) 6,8 (53,5) 14,8 (73,5) 39,6 (85)

нет данные 14,3 (64,3) 50 (90) 85,5 (100)

Таблица 64.14.2 Оценочный тест на момент постановки диагноза (Вестергорд, Текущая терапия 2018) ‑ Тест на антитела к ВИЧ ‑ CD4+ счетчик лимфоцитов ‑ РНК ВИЧ в плазме крови ‑ испытание на прочность ‑ Тест HLA B 5701 (если терапия

‑ электролитическая основа ‑ уровень сахара в крови и липемический

профиль

на сифилис, гонорею, хламидию, токсоплазму, гепатит В и С. помощью абакавира) ‑ туберкулиновый кожный тест ‑ корецепторный анализ тропизма (если ‑ тест Папаниколау терапия с помощью маравирока) ‑ проверка на фаворизм ‑ состав крови ‑ грудная клетка rx (если симптомы или положительный результат на туберкулин) с

‑ скрининг

Принципы лечения СПИДа

Для подробного изучения Clavel, NEJM 350, 1023; 2004, Samuel, BMJ 350, h1555; 2015.

910

64. Вирусные инфекции

1) Вирусная репликация наносит ущерб иммунной системе и развитию СПИДа. Лишь в редких случаях не выявляется повреждение иммунной системы. 2) Уровень плазмы РНК ВИЧ отражает степень репликации вируса и связан с уменьшением количества лимфоцитов CD4, которые служат руководством по лечению. 3) Степень прогрессии может быть индивидуальной у пострадавших пациентов. 4) Целью терапии является максимально возможное подавление репликации вируса в целях снижения заболеваемости и смертности. Комбинация антиретровирусных препаратов снижает репликацию вируса, следовательно, уровень РНК ВИЧ и резистентных вариантов, но не лечит ВИЧ (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015). 5) Продолжительность подавления длится дольше, если пациент еще не употреблял лекарства и у него нет перекрестных реакций резистентности с другими уже употребляемыми препаратами. 6) Используйте оптимальную дозировку и способ применения. 7) Любые изменения в терапии уменьшают будущие возможности. 8) Женщины должны получать оптимальную терапию. Во время беременности лечение следует начинать после 14-й недели беременности (Salama, Current Therapy 2005). 9) Те же принципы применимы к детям, подросткам и взрослым. 10) Первичную инфекцию следует лечить до тех пор, пока РНК ВИЧ не станет неизлечимой. 11) Положительные результаты анализа сыворотки крови следует рассматривать как инфекционные, даже если уровень РНК ВИЧ не поддается измерению. 12) Если CD4 > 200 прививок от гепатита В, пневмомококка, гриппа и столбняка рекомендуются (Salama, Current Therapy 2005). Таблица 64.14.3

Рекомендации по началу антиретровирусного лечения (Westergaard, Current Therapy 2012)

Они представляют собой скорее рекомендации, чем абсолютные рекомендации, и должны оцениваться и сравниваться с индивидуальными пациентами. ВИЧ-инфицированный

Симптомный CD4+ > 500/мм3

Симптоматический CD4+ 350-500/мм3 Симптоматический CD4+ < 350/мм3 Симптоматическая, беременность, РНК ВИЧ-1 > 100 000 экземпляров/ мл, коинфекция ВГВ и ВГС, высокий сердечнососудистый риск, нефропатия, высокий риск передачи инфекции.

МЗГС (Департамент здравоохранения и социального обеспечения) Рассмотрим лечение

МСБУ-США (Международное общество по СПИДу-США)

Лечить

Рассмотрите возможность терапии, если только у вас нет стабильного CD4 и низкой виремии или РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл. Лечить

Лечить

Сделка независимо от количества CD4

911

64. Вирусные инфекции

Некоторые авторы также лечат инфицированных пациентов с сохраненным CD4, но преимущества этого подхода еще предстоит продемонстрировать (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Авторы различают терапию, если вирусная нагрузка составляет <5000 даже при CD4 от 200 до 350. с вирусной нагрузкой >55,000. Имеющиеся данные, по-видимому, указывают на лучшие результаты, когда процесс начинается на раннем этапе, 350-500 ячеек/мм3. Таблица 64.14.4

Неудача лечения (Westergaard, Current Therapy 2012)

‑ Виремия > 400 копий/мл после 24 недель лечения ‑ Виремия > 50 копий/мл после 48 недель лечения ‑ Вирусологическое восстановление ‑ Увеличьте CD4+ < 25-50 клеток/мл после 1 года использования ‑ Клинические нарушения и события, связанные с ВИЧ ‑ Нетерпимые побочные эффекты

ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), т.е. сочетание по крайней мере 3 мощных противовирусных препаратов, существенно изменило прогноз (Sharma, Current Therapy 2009). Терапия снижает вирусную нагрузку (< 50 мл), повышает CD4 и иммунный статус, снижает рискованные инфекции, продлевает жизнь, даже если она еще не может привести к заживлению (Sharma, Current Therapy 2009). Большую пользу приносит сокращение числа случаев, ранее не считавшихся связанными с ВИЧ, таких как сердечный приступ, рак, почечная недостаточность и дисфункция печени (Deeks, BMJ 338, a3172; 2008). После начала терапии ее следует продолжать всю жизнь, без перерыва, чтобы не подвергать риску возникновение резистентности; даже потеря 5-10% доз может иметь отрицательный вирусологический эффект (Sharma, Current Therapy 2009). Использованные противовирусные препараты делятся на 5 категорий в зависимости от стадии цикла репликации вируса, в которой они встречаются (Samuel, BMJ 350, h15555; 2015): ‑ входные ингибиторы, ‑ ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов (NRTI), ‑ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ‑ ингибиторы протеазы (PI), ‑ ингибиторы интегразы (InSTi). Таблица 64.14.5

Первоначальные схемы антиретровирусной терапии у наивных пациентов (U.S. DHHS Guidelines, 2012) Колонка А

Колонка B

Двойной основной NNRTI ЧАСТНЫЙ ИНСТРУМЕНТЫ NRTI ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬ Предпочтительно Во время беременности Альтернатива

TDF/FTC

EFV

ZDV/(3TC или FTC) ABC/(3TC или FTC) TDF/(3TC или FTC)

EFV RPV

ATV/r DRV/r LPV/r ATV/r DRV/r FPV/r LPV/r

Индивидуальные аббревиатуры см. в тексте лекарственных средств.

RAL RAL RAL

912

64. Вирусные инфекции

Сложно объединить различные ассоциации. Некоторые лекарства следует принимать с пищей (Нальфиновир, Сакинавир), другие за 1 час до или 2 часа после приема (Индинавир, Диданозина) и в 1 часе езды друг от друга. По-прежнему нет протокола. Каждые 3 месяца необходимо проверять значение титра CD4 и ВИЧ (Katz, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В 20-40% случаев оптимальный ответ еще не достигнут. Схемы с 3 НИОТ(NRTI) менее эффективны, чем схемы с ассоциациями ТИ(PI). + NNRTI и поэтому не рекомендуются (Westergaard, Current Therapy 2018). ЭТС(EFV) предпочтительнее для более долгосрочных ответных мер после приема невирапина. Новые классы лекарственных средств используются в дополнение к лечению уже проходящих лечение пациентов. Во время беременности можно заменить ламивудин на эмтрицитабин (Salama, Current Therapy 2005). Атрипла, Ефавиренц 600 мг + Эмтрикстабина 200 мг + тенофовир 300 мг, является продуктом объединены в монопредметах, предпочтительно принимавть на пустой желудок и перед сном, имеет побочные эффекты этих препаратов (Westergaard, Current Therapy 2018). CD4 следует проводить повторную оценку через 3 месяца с начала терапии, затем каждые 3/6 месяцев, затем через 2/8 недель, а затем каждые 1/2 месяца до исчезновения, а затем каждые 3/4 месяца (Westergaard, Current Therapy 2018). Существуют генотипические и фенотипические тесты для оценки устойчивости ВИЧ к терапии, которые рекомендуются в случае неудачи вирусной терапии, неполной вирусной супрессии или у пациентов с подозрением на вирусную устойчивость. Ограничения: отсутствие однородности теста, высокая стоимость, нечувствительность к незначительным видам и, если концентрация резистентного штамма <20%, он не эффективен (Westergaard, Current Therapy 2018). Таблица 64.14.6 - d4T/ddL - TDF/3TC/ABC - TDF/3TC/ddL

Комбинации во избежание (Вестергорд, Текущая терапия 2012) - ddL/TDF/ любая другая NNRTI - d4T/AZT/AZT - ИВС ОВД/ДУВД

1. Ингибиторы обратной нуклеотидной транскриптазы (ITIn)(NRTI) Блокируют обратную транскриптазу и, таким образом, ДНК, снижают репликацию вирусов, иммунодепрессию и оппортунистические инфекции, задерживают начало или повторение осложнений, но не являются лечебными. Они снижают смертность и увеличивают выживаемость с момента постановки диагноза, но быстро развивают резистентность, особенно при монотерапии. Вы можете ассоциировать Зидовудин и Ламивудин, но не Зидовудин и Ставудин, потому что они враждебно относятся к Диданосиной. Цальцитабин для токсичности при штабелировании. Они снижают смертность и частоту оппортунистических инфекций также в АРК (СПИД-комплексе). Они вводятся несколько раз в день (диданозин 1 раз/день), независимо от приема пищи. Они представляют риск молочного ацидоза при печеночном стеатозе (особенно при ставудине, диданозине и зальцитабине) (Salama, Current Therapy 2005). XX Зидовудин (ЗДВ) или азидотимидин (АЗТ) Ретровир капсулы 100-250 мг, таблетки 300 мг, виски, флаконы внутривенно. Это был

64. Вирусные инфекции

913

первый препарат, употребляемый с 1987 года. Для применения в комбинации, через 18-24 месяца эффективность уменьшается при появлении резистентности. Побочные эффекты: Головная боль и депрессия спинного мозга у 25% ВИЧ-инфицированных и 50% больных СПИДом (прекратите прием при Hb <7,8 г/100 мл или лейкоцитов <750/мм3), тошнота, рвота, спазмы в животе, диарея, увеличение трансаминаз, щелочная фосфатаза, билирубин, бессонница и, если принимать сверхнормально. Длительная терапия в течение 9 месяцев часто приводит к увеличению количества ЦПК и миопатий. Пробенкид продлевает период полураспада. Избегайте ассоциирования с парацетамолом и NSAIDs, поскольку они конкурируют с ферментом, разрушающим препарат. Дозировка: 300 мг/ 12 ч (Westergaard, Current Therapy 2018). При приеме во время беременности он не тератогеничен, снижает риск передачи инфекции плода. Он также предлагается для использования у пациентов с ранней симптоматической фазой и у бессимптомных пациентов, но с количеством лимфоцитов (CD4) <500/мм3. Может использоваться в профилактических целях (см. выше). Доступно в сочетании с Lamivudine Combivir (1 таб/12ч) и Lami-вудиной и Abacavir Trizivir (1 таб/12ч) (Westergaard, Current Therapy 2018). u Дидеоксиинозин или Диданозин (ddL) Видексный спирт, доза 200 мг/12ч,Ставудин 15-20 гр. м3, дозировка 30 м3, шт. шт. 20 см. Механизм, аналогичный предыдущему. Они показаны в случаях, когда пациент не переносит Зидовудин или ухудшается во время лечения. Более низкая токсичность спинного мозга, но может вызвать панкреатит, молочный ацидоз и периферические нейропатии (особенно ставудин), повышенную трансаминазу, головную боль, рвоту и боли в животе (Westergaard, Current Therapy 2018). Зальцитабин является наименее эффективным и наименее используемым препаратом. В отдельности, они оказывают ограниченное влияние во времени на развитие сопротивления. Они снижают всасывание препаратов, требующих кислотности желудка: итраконазола, кетоконазола и дапсоназона. Не связывайте с алкоголем. Ассоциация Диданозина и Жальцитабина. u Ламивудина (3TC) Эпивир весом 150-300 мг, сироп; аналогична предыдущему и более переносима (The Med. Letter 1169; 2004). Дозировка 150 мг/12 ч (Вестергорд, текущая терапия 2018). Минимальные побочные эффекты. Также эффективен против гепатита В (см. главу 44). Доступно совместно с Abacavir Kivexa и назначается один раз в день (Westergaard, Current Therapy 2018). Ламивудиновая резорбция может повысить восприимчивость к Зидовудину (Sharma, Current Therapy 2009). XX Абакавир о (АВС) Зиаген таблетки 300 мг, сироп 20 мг/мл; очень эффективен, очень эффективен. используется в дозах 300 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018). В 5% случаев это вызывает серьезные реакции гиперчувствительности. Похоже, это задерживает использование ингибиторов протеазы. Доступны ассоциации Abacavir + Zidovudina + Lamivudina Trizivir таблетки и Abacavir + Lamivudina Kivexa. Полезное испытание HLA B 5701 XX Эмтрицитабин (FTC) Emtriva капсулы 200 мг, флакон 10 мг/ мл. Подобно ламивудине, но не имея очевидных преимуществ, она также активна при гепатите В (The Med. Letter 1169; 2004). Дозировка 200 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея, сыпь и гиперпигментация кожи, но не фармакологическое вмешательство

914

64. Вирусные инфекции

(Westergaard, Current Therapy 2012). Доступно в сочетании с препаратами Tenofovir Truvada или Efavirenz и назначается один раз в день (Westergaard, Current Therapy 2012). Также доступен в ранней ассоциации с рильпивирином (ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы) и алафенамидом тенофовира (другим нуклеозидным/нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI)) одефей (The Med. Letter 14; 2016). XX Тенофовир (ИВС) Виреад весом 245 мг, побочные эффекты (обычно хорошо переносимые): тошнота, рвота и диарея. Дозировка 300 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). Препарат, одобренный FDA в 2001 году, показал высокую эффективность и длительную реакцию даже при монотерапии (Grimes, Current Therapy 2004). Противопоказано при почечной недостаточности (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: тошнота, боли в животе, диарея, головокружение, усталость, сыпь, риск почечной токсичности и почечной недостаточности, остеомаляция (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Также доступен в дозатратной ассоциации с рильпивирином (ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы) и эмтрицитабином Odefsey (The Med. Letter 14; 2016). XX Адефовир Гепсера дозировка 120 мг/6ч. Может вызвать синдром Фанкони с гипофосфатемией, протеинурией, гликозурией, повышенным восстановлением креатинина и бикарбоната, кишечными расстройствами, увеличением трансаминаз, молочным ацидозом (Shandera, Current Med. Diag. Treatment 2005). Его использование в США не было одобрено. 2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ITInn) (NNRTI) Этот класс ингибирует обратную транскриптазу, даже если они не являются нуклеозидами, и не действует на ВИЧ-2 тип (Sharma, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: кожные высыпания, даже сильные и смертельные синдромы Стивенса-Джонсона, гепатотоксичность, жар, тошнота, головная боль и наркотическая интерференция, токсичность ЦНС, характеризующаяся галлюцинациями, изменение сознания и поведенческие нарушения (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015). Преимущества: отсутствие ограничений по питанию, меньшее количество таблеток, кишечных расстройств, хорошие результаты и меньшее вмешательство, чем у PI. Недостатки: у них быстро развивается резистентность, особенно если они не используются в сочетании с пациентами или у пациентов с низкой приверженностью к прототерапии (The Med. Letter 1371; 2011) (Westergaard, Current Therapy 2012). Они являются мощными индукторами CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009). Перекрестное сопротивление широко распространено среди НСРТИ, за исключением Этравирина (The Med. Letter 1371; 2011). Они воздействуют на метадон (Westergaard, Current Therapy 2012). XX Ефавиренц (ЭФВ) Сустива капсулы 50-100-200 мг. соли 30 мг/мл (The Med. Letter 1371; 2011). Дозировка: 600 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: головная боль, головокружение, бессонница, спешка, галлюцинации и тератогенность. Может давать ложноположительные результаты при тестировании каннабиноидами (Westergaard, Current Therapy 2018). Это один из наиболее часто используемых видов в ассоциации. Если пациент проходит курс лечения метадоном, часто требуется увеличение дозировки метадона.

64. Вирусные инфекции

915

XX Невирапин (НВФ) Вирамун cpr 200 мг, сироп. Дозировка 200 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018). Особенно полезно в сочетании с 3 ITIn. Он может иметь тяжелую гепатотоксичность, даже острую. Особенно у женщин с CD4+ < 250 клеток/мм3 и у мужчин с < 400 клеток/мм3 (Westergaard, Current Therapy 2018). Если пациент проходит курс лечения метадоном, часто требуется увеличение дозировки метадона. XX Delavirdin (DLV) Rescriptor таблетки 100-200 мг. Дозировка 400 мг/8ч (Westergaard, Current Therapy 2018). В отличие от других, он увеличивает концентрацию ингибиторов протеазы. Побочные эффекты: сыпь, головная боль (Westergaard, Current Therapy 2012). Считающийся менее мощным, он теперь используется нечасто (Suh, Current Therapy 2006). XX Этравирин или TMC 125 (ETR) Intelence таблетки 100 мг. Дозировка 200 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018) связывается с обратной транскриптазой и блокирует фермент ДНК-полимеразу. Побочные эффекты: расстройства брюшной полости, гипертония, головные боли, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема. Его не следует администрировать с такими ассоциациями, как Ритонавир + Типранавир о Фосампренавир о Атазанавир (The Med. Letter 1288; 2008). XX Рилпивирин Эдурант таблетки 25 мг. Дозировка 25 мг/сутки. Одобрено FDA для использования в сочетании с другими препаратами у ранее нелеченных взрослых пациентов (Письмо Med. 1371; 2011). В США также в предварительно установленной ассоциации с Emtricitabine и Tenofovir Complera. Мета-версия с болтами CYP3A4. Категория B во время беременности (The Med. Letter 1371; 2011). Также доступен в предварительно установленной комбинации с нуклеозидной/нуклеотидной обратной транскриптазой (НРТИ) ингибиторами эмтрицитабина и тенофовира алафены. Миде-Одифси (The Med. Letter 14; 2016).

3. Ингибиторы протеазы (PI) Для подробного изучения Flexner, NEJM 338, 1281; 1998 и The Med. Letter 1119, 2002 Они подавляют протеолиз белковых предшественников, необходимый для инфицирования новых клеток и репликации вирусов. Они активны на формах, устойчивых к подобным нуклеозидам. Они могут быть неэффективны при ВИЧ-2 типе с протеазными мутациями (Sharma, Current Therapy 2009). Они эффективны и хорошо переносятся, но требуют большого количества таблеток, диетических ограничений, вызывают липидные изменения, инсулинорезистентность, желудочно-кишечные расстройства и фармакологические вмешательства (Westergaard, Current Therapy 2018) со статистинами (повышенный риск рабдомиолиза), производными эрготамина (повышенный риск развития сосудов), антигистамином (снижение метаболизма), повышенной эффективностью (снижение риска развития сердечных сокращений); Эфавиренз, тенофовир, антигистамины Н2, ингибиторы протонов и S. Grass. Джон снижает его эффективность (The Med. Letter 1169; 2004). Их следует применять только в сочетании с другими препаратами (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: гипергликемия, диабет, гиперлипемия, заболевания желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность (особенно высокие дозы ритонавира) и повышенное кровотечение при гемофилиях

916

64. Вирусные инфекции

(Westergaard, Current Therapy 2018). Они являются мощными ингибиторами CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009). XX Индинавир (IDV) Криксиван капсулы 200-400 мг обычно хорошо переносится. Наиболее важным побочным эффектом являются камни в почках, поэтому пейте много. Его следует принимать за 1 час до или 2 часа после еды. Побочные эффекты: непрямое введение билирубина, алопеция, камни в почках, почечная недостаточность. Грейпфрутовый сок снижает свой уровень (Westergaard, Current Therapy 2018) (см. крышку 91 п. 12). Дозировка: 800 мг/8ч или каждые 12 ч, если она связана с ритонавиром 100-200 мг (The Med. Letter 1243; 2006). XX Нельфинавир (NFV) Вирапет таблетки 250 мг, сироп. Менее мощный, чем предыдущий и похожий на следующий. Он вводится осмосом в дозах 750 мг/8ч или 1250/12ч вместе с жирной пищей (Westergaard, Current Therapy 2018). Возможно, он используется чаще всего, потому что является наиболее толерантным. В 25% случаев вызывает диарею. XX Ritonavir (RTV) Norvir капсулы 100 мг, конверты 100 мг Это наименее переносимый препарат, обладающий множеством фармакологических вмешательств (увеличивает концентрации других ингибиторов протеаз). Если пациент проходит курс лечения метадоном, часто требуется увеличение дозировки метадона. Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, периоральная и периферическая парестезия, увеличение содержания триглицеридов, усталость, головная боль (Westergaard, Current Therapy 2018)). Дозировка 100-400 мг/сутки. Ассоциация Лопинавир (LPV) 400 мг + Ритонавир 100 мг Калетра, 1 таблетка/12ч, хорошо переносится при лечении первых случаев ВИЧ и более эффективна, чем Нелфинавир 750 мг/8ч (Sharma, Current Therapy 2009). XX Сакинавир (SQV) Invirase мягкий гель капсулы 500 мг. Гораздо более эффективный препарат мягкого геля заменил старый твердый гелевый состав. Синергетическое воздействие на ацте, но также активное на вирусы, устойчивые к нему. Само по себе, оно быстро определяет сопротивление. Хорошо переносится, с побочными эффектами кишечника и головной болью. Принимать с жирной пищей. Рифампицин снижает его концентрацию. Он воздействует на терфенадин и астмизол, вызывая даже смертельную аритмию. Грейпфрутовый сок повышает уровень препарата. (см. главу 91 п. 12). Кажется менее эффективным, чем ацт. Дозировка: 600-1200 мг/8ч или 1000 мг/12ч, если она связана с ритонавиром (The Med. Letter 1243; 2006). XX Ампренавир XX Фосампренавир (ФПВ) Телевир 700 мг/мл Дозировка 700-1400 мг/12ч, связанная с Ритонавиром (Westergaard, Current Therapy 2018). Меньше вмешательства в пищевые процессы, возможно, менее терпимы. Побочные эффекты: тошнота, диарея, периоральная парестезия, рвота и сыпь на коже. Богатый витамином Е, так что не связывай это. XX Атазанавир (ATV) Реятаз капсулы 50-200-300 мг. Дозировка 400 мг/сутки или 300 мг/сутки в сочетании с ритонавиром во время еды (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: гипербилирубинемия, нефролитиаз и гипергликемия. Также предлагается в сочетании с фармакокинетическим усилителем Cobicistat Evotaz таблетки 300+150 мг (The Med. Letter 3; 2016). XX Дарунавир (DRV) Презиста таблетки 600-800 мг. суспензия 100 мг/мл Доза 600 мг/12ч связана с 100 мг ритонавира, что повышает

64. Вирусные инфекции

917

его биодоступность. Побочные эффекты, подобно другим ингибиторам протеазы, могут увеличить концентрацию препаратов, метаболизируемых CYP3A (The Med. Letter 1243; 2006). Он очень мощный и используется в качестве второго выбора или у пациентов с высокой вирусная нагрузка (Westergaard, Current Therapy 2012).). Также доступен в сочетании с фармакокинетическим усилителем Cobicistat Rezolsta таблетки 800+150 мг (The Med. Letter 3; 2016).). XX Типранавир (TPV) Aptivus мягкие каппсулы 250 мг 500 мг/12ч ассоциируется с 200 мг ритонавира (Westergaard, Current Therapy 2012). Полезен в случаях устойчивости к другим ингибиторам протеазы (Westergaard, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: гепатотоксичность, кожные высыпания, редкие случаи церебрального кровотечения (Westergaard, Current Therapy 2018). 4. Ингибиторы проникновения вируса в клетку Для подробного изучения Este, Lancet 370, 81; 2007. Включая новый класс наркотиков: XX Энгувиртид фузеон флакон 90 мг. Состоит из 36 аминокислот. Применять в дозах 90 мг/12ч подкожно (Westergaard, Current Therapy 2018). По сравнению с другими препаратами действует на более ранней стадии, предотвращая проникновение вируса в клетку. Не проявляет фармакологических вмешательств, но является фетотоксичным у животных. В основном местные реакции (98%) и повышенная чувствительность (0,6%); основная частота бактериальной пневмонии (Westergaard, Current Therapy 2018). u Маравирок (МВЦ) Целсентри таблетки 150-300 мг. Дозировка 150 мг/12ч, но вслучае индукторов CYP3A, может подниматься до 600 мг/12ч. Это первый антагонист CCR5 (5 рецепторов к хемокину CC), он связывается с корецептором, предотвращая проникновение вируса в клетку. Используется в комбинации у взрослых пациентов с ВИЧ-1 инфекцией с тропизмом CCR5 (вирус R5) (The Med. Letter 1277; 2008). Имеется коммерческий тест для оценки R5-тропизма (The Med. Letter 1277; 2008). Побочные эффекты: кашель, жар, инфекции верхних дыхательных путей, кожные высыпания, мышечно-скелетные заболевания, головокружение, эозинофилия и гепатотоксичность (The Med. Letter 1277; 2008). 5. Ингибиторы переноса клеток (InSTi) XX Ральтегравир (RAL) Исентриса 25-400-600 мг таблетки 100 мг порошки в пакетиках 400 мг/12ч (Westergaard, Current Therapy 2018.) Ингибитор ВИЧ-1-интегразы (ингибиторы передачи цепи интегразы InSTI), применяемый в комбинации у мультирезистентных взрослых ВИЧ-1 (The Med. Letter 1277; 2008). Побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль, рабдомиолиз, повышенный уровень креатинкиназы (Westergaard, Current Therapy 2018). Метаболизируется UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1A1), поэтому следует обратить внимание на ассоциации с лекарственными средствами, которые изменяют его функцию, такими как рифампицин или атазанавир (Med. Letter 1277; 2008). XX Долутегравир Тивикай цпр 50 мг. Дозируйте 50 мг/сутки. FDA разрешено для ВИЧ-инфекции 1 у взрослых и детей ≥ 12 лет и >40 кг (The Med. Letter 1426; 2013). Побочные эффекты: увеличение количества трансаминаз и редкие случаи гиперчувствительность (The Med. Letter 1426; 2013). Метаболизм по UGT1A1 и частично по CYP3A (The Med. Letter 1426; 2013).

918

64. Вирусные инфекции

XX Elvitegravir Vitekta таб 85-150 мг. Дозировка 85-150 мг/сутки. Одобрено FDA для использования с ингибитором протеазы (PI), ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции-1 у взрослых, уже проходящих терапию (The Med. Letter 6; 2016). Побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль. Метаболизм по CYP3A4 (The Med. Letter 6; 2016). Доступны уже созданные ассоциации: XX Генвая Элвитегравир (ингибитор интегразы) + Кобикистат (потенцированный фармакокинетический) + эмтрицитабин + дизопроксил фумарат тенофовира. Дозировка 150мг/150мг/200мг/300мг/сутки (The Med. Letter 1426; 2013). FDA одобрило применение противовирусных препаратов для взрослых пациентов с ВИЧ-1 (The Med. Letter 1404; 2013). Побочные эффекты: диарея, тошнота, почечная недостаточность, иммуноконструктивный синдром и снижение плотности костей (The Med. Letter 1404; 2013). Ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и P-gp (The Med. Letter 1404; 2013). Особое внимание при коинфекции ВГВ при обострении и прекращении терапии существует риск развития резистентности к ВГВ (The Med. Letter 1404; 2013). XX Триумек долутегравир (ингибитор интегразы) + абакавир и ламивудин (ингибиторы обратной транскриптазы) для лечения в однодневном режиме. Размер порции: абакавир 600 мг/ долутегравир 50 мг/ламивудин 300 мг, 1 см3/24ч (The Med. Letter 1459; 2015). Перед началом лечения проверьте HLA-B5701; если результат положительный, не начинайте лечение. Не рекомендуется при клиренсе креатинина < 50 мл/мин. Побочные эффекты: бессонница (3%), головная боль (2%) и усталость (2%). Терапия не должна начинаться у пациентов с предыдущей аллергией на абакавир и должна быть прекращена навсегда в случае реакции гиперчувствительности. Таблица 64.14.7 - Альфузозин - Амиодарон - Астектимизол - Бепридил - хинидин - цизаприд

Лекарства, которые могут в большей степени влиять на терапию - Зверобой Святого Иоанна - эрготамин - Флекаинид - флутиказон - Ингибиторы ингибиторов протонный насос

- Иринотекан - Лавастатин - Мидазолам - Пимозид - Пропафенон - Ранолазин

- Рифампин - Рифапентин - Симвастатин - Терфенадин - Триазолам

6. Воспалительный синдром восстановления иммунитета (IRIS)

Восстановление иммунной системы может привести к парадоксальному ухудшению состояния ранее существовавших инфекций или новообразований. Это может произойти в начале антиретровирусной терапии (с 1 недели по 2 месяца) с признаками и симптомами инфекции - воспаления, не связанного с новой инфекцией. Если у пациента оппортунистическая инфекция, рекомендуется сначала лечить ее, а затем начать антиретровирусную терапию через 2-4 недели (Sharma, Current Therapy 2009). НПВС и лечение кортизоном может быть полезным для уменьшения симптомов, если ВААРТ прекращается только в случае угрозы жизни (Westergaard, Current Therapy 2018). Эозинофильный фолликулит: папулы с эозинофильным инфильтратом часто путают с лекарственными аллергиями, могут

919

64. Вирусные инфекции

появиться и в начале противовирусной терапии там, где она наиболее активна (Bergen, Current Med. Diag. Treatment. 2006). Кортикостероиды фиолетового цвета менее эффективны, чем обычно, и являются противозараженными.

ТЕРАПИЯ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ

Оппортунистические инфекции в основном возникают у людей, которые не знают, что они ВИЧ-положительны или имеют Taб. 64.14.8 Критерии для запуска, остановки и остановки двигателя возобновить профилактику оппортунистических инфекций у ВИЧ-позитивных взрослых людей (Westergaard, Current Therapy 2018) (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004). Начать Прекратить Возобновить Начало Прекратить Возобновить профилактику профилактику профилактику профилактики профилактику профилактику a a a a 1 1 1 2 2a 2a CD4+ < 200/μL или < 200/μL Орофарингеальный кандидоз и/или Пневмоцист потеря веса, CD4+ > 200/μL Предыдущее CD4+ > 200/μL Йировецисская CD4+ < 200/μL беременность, ≥ 3 месяца заболевание ≥ 3 месяца пневмония CD4+<14% от общего числа случаев заболевания лимфоциты

IgG для Токсоплазмы + Токсоплазмоз CD4+ < 100/μL

MAC-АДРЕС рассеянный

CD4+ < 50/μL

CD4+ >200/ μL3 ≥ 3 месяца

CD4+ < 100200/μL

CD4+ > 100/μL CD4+ ≥ 3 месяца < 50-100/μL

CD4+ > 200/ μL в течение ≥ 6 месяцев Предыдущее + завершенная CD4+ < 200/μL заболевание начальная терапия + бессимптомный токсоплазмоз CD4+ > 100/ мм3 ≥ 6 месяцев Документиро- + 12 месяцев ванный посев терапии при ПДК + бессимптомные при ПДК Тест положительный на скрытую инфекцию.

Микобатерийный туберкулез

CD4+ < 200/μL

CD4+ < 100/μL

Завершение терапии

Cryptococcus

Нет

болезни документально подтверждённый

Histoplasmosi

Нет

болезни Нет критериев, документально чтобы прервать подтверждённый

Коксидиоидный микоз

Нет

болезни

Широко рас- CD4+ > CD4+ < 100150/μL пространенное 100-150/μL заболевание в течение ≥ 6 месяцев + нет активного заболевания + посещение офтальмоса логика okk

ЦМВ ретинит

CD4+ > CD4+ < 100100-200/ μL+ 200/μL прерванная начальная терапия + бессимптомная

докумен- Нет критериев, тально подчтобы прервать тверждённый

920

64. Вирусные инфекции

ограниченный доступ к профилактике или надлежащему лечению (Suh, Current Therapy 2006). Обычно они возникают, когда лимфоциты CD4-T составляют < 200/мм3. Нормальное значение CD4+ 1.000/мм3. Важной частью терапии является отдых и правильное питание. Появление новых лекарственных средств сократило время профилактической работы. Противоположные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности. В СПИДе они проявляют себя с особыми характеристиками: XX Меньше реагируют на медицинскую терапию XX с несколькими видами серьезных инфекций часто ассоциируются XX у вас более частые повторения XX Ты можешь начать подостро, но быстро превратиться в мгновение ока. XX существует повышенная чувствительность к токсичности используемых препаратов XX тебе нужен более длительный период лечения. Вакцинации. Обычно при пневмококке и гриппе, рекомендуется при гепатите В и гемофилии. Также при дифтерии, гепатите А, менингококке, коклюше и брюшном тифе. Противопоказан: БЦЖ, желтая лихорадка и брюшной тиф перорально. В настоящее время изучается конкретная вакцина против СПИДа, но большая мутагенность вируса создает большие трудности. Пневмония Очень часто. Основными возбудителями являются пневмококкк, пневмоцистоз кариний, гемофил, криптококкк, гистоплазма, псевдомонас и ТБК (Salama, Current Therapy 2005). Наиболее часто применяемыми антибиотиками являются цефтриаксон, фторохинолоны и ванкомицин (Salama, Current Therapy 2005). менингит Очень часто. Главными возбудителями являются следующие: Криптококкк, пневмококкк, микобактериальный ТБС и бледнолицый трепонема (Вестергорд, Текущая терапия 2018). Таблица 64.14.9

Взаимосвязь между CD4+ и оппортунистическими инфекциями (Salama, Current Therapy 2005)

XX > 500 : Кандидоз влагалища и острый ретровирусный синдром XX 200-500 : Пневмококковые инфекции, туберкулез легких, орофарингеальный кандидоз, Зостер, Капоси. XX < 200 : Острая пневмоцистская пневмония, рассеянный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, внелегочный или военный ТБ, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. XX < 100 : Распространенный симплексный герпес, токсикоплазмоз, криптококкоз, Микроспоридиоз, экзофагит от кандидоза. XX мужчина < 50: Распространенный цитомегаловирус, Распространенный микобактериальный авиум.

Протозоа

Пневмоцистозная пневмония Йировеци (см. главу 39, пункт 8). В 90% случаев он действует при CD4+ ≤ 200 ячеек/µL. Отвечает за 20% смертей (Sharma, Current Therapy 2009). Котримоксазол Бактрим является первым выбором, пентамидин Пентакаринат второй выбор, или Dapsone или Atovaquone. XX

921

64. Вирусные инфекции

XX Токсоплазма гондии (см. гл. 61 п. 4). Часто это связано с припадками или другими неврологическими признаками. Это наиболее частая оппортунистическая инфекция ЦНС. Он развивается у 30-50% пациентов с CD4 < 100/мм3 или < 200/мм3, если с сопутствующими симптомами, в этих случаях используется котримоксазол 960 мг/12ч 3 раза/нед или пириметамин 50 мг/нед + дапсон 50 мг/сут + фолиновая кислота 25 мг/нед (Westergaard, Current Therapy 2018). В первом триместре беременности: спирамицин 1 г/8ч. Терапия по выбору (эффективна в 65-90% случаев) Пириметамин (начиная с 200 мг в течение 1 дня и продолжая 50 мг/сутки) + сульфадазин 1000-1500 мг/6h + Лейковорин 10-25 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018) + фолиновая кислота 10 мг/сутки по os или ev, поскольку оба препарата воздействуют на фолиевую кислоту (Westergaard, Current Therapy 2012). Лечение проводится в течение 4-6 недель после устранения всех симптомов, но если в течение 10-14 дней нет улучшения, диагноз должен быть пересмотрен. Недавно было установлено, что лечение котримоксазолом 960 мг/ сутки (Sharma, Current Therapy 2009) является одинаково эффективным. Другие сульфаниламиды менее эффективны и не указаны. Рецидивы являются частыми (80%) при приостановке, поэтому может оказаться полезным хроническая терапия (даже если протоколы не были стандартизированы) с дозами, уменьшенными на 50-65%. Наиболее частыми побочными эффектами являются депрессия спинного мозга, сыпь, анорексия, тошнота, рвота и жар (40%). У пациентов, которые не реагируют на сульфаниламиды или не переносят их, клиндамицин 600 мг/6h внутривенно перорально в течение 4-6 недель, а затем 600 мг/сутки может быть ассоциирован с пириметамином 75 мг/сутки (Westergaard, Current Therapy 2018). XX Криптоспоридиоз (см. гл. 61 п. 7). Симптоматическое лечение диареи (см. главу 40). ЛЛечение антибиотиками может быть неудовлетворительным, и лучшая терапия - эффективная терапия СПИДа. XX Изоспора белья/микроспоридиоз (см.гл. 61 п. 7).

Грибы

Кандида (наиболее часто встречается и локализуется в основном на пищеводном уровне): флуконазол 100-400 мг/сутки в течение 2-3 недель, или итракона-золо 200 мг/сутки в случае перорально и в устойчивых случаях амфотерицин В течение внутривенно 10-14 дней, каспофунгина, вориконазол, посаконазол, микафунгина (Westergaard, Current Therapy 2018). XX

Очень часто встречаются Слизисто-кожный кандидоз, оральный и влагалищный кандидоз. Пока возможно лечение с помощью местных препаратов (Westergaard, Current Therapy 2018). Самое главное улучшить иммунный статус пациента с помощью антиретровирусной терапии (Salama, Current Therapy 2005).

XX XX XX

Криптококк (см. гл. 60 пар 1) Аспергиллез (см. гл. 60 п. 1) Гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз (см. гл. 60 п. 1)

Вирусы

Для подробного изучения Koziel NEJM 356, 1445; 2007 Герпес симплекс и варицелла зостер: Местный ацикловир, не очень полезный для этих пациентов, полезен вместо него при 5 мг/ XX

922

64. Вирусные инфекции

кг/8ч или 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней, как второй вариант Фоскарне 40-60 мг/кг в день (Suh, Current Therapy 2006). Для профилактики рецидивов Ацикловира на 200 мг/8ч. Дозировки должны быть индивидуализированы под пациента, и подавленная терапия рекомендуется пациентам с реинфекциями и обострением после прекращения терапии. XX Цитомегаловирус очень часто встречается, когда CD4 составляет < 50 ячеек/мм3 (см. гл. 64 п. 2). XX Вирус гепатита С (ВГС): 30-50% ВИЧ-положительных пациентов инфицированы ВГС совместно (см. гл. 4 статьи 44). XX Вирус гепатита В (ВГВ): препараты активны на обоих вирусах. Рекомендуется начинать комбинированную терапию тенофовиром + цитабин эмтри или ламивудином + третий препарат (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Hirsch, NEJM 356, 2641; 2007). Не рекомендуется применять препараты Entecavir и связанные с ними препараты Lamivudina и Emtricitabina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

Бактериальный

Туберкулез (см. гл. 59 п. 13). Риск реактивации у инфицированных пациентов составляет 40% в первые два года и 5-10% в год (Salama, Current Therapy 2005). Терапия является стандартной, но имеет больше побочных эффектов и большую продолжительность. При поражении ЦНС или повышенной резистентности первоначальный протокол с 4 препаратами (изониазид + рифампицин + пиразинами-де + этамбутоло) импрессируется в течение 18 месяцев или в течение 12 месяцев после отрицания культуры. Рифампицин может снизить концентрацию в крови ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов, поэтому пациентам, уже находящимся в состоянии ВААРТ, предпочтительнее прибегать к Рифабутину, который меньше вмешивается. В случае ассоциации с Ритонавиром уменьшать дозировки до 150 мг 2-3 раза в неделю, а при ассоциации с Эфавиренцем увеличивать дозировки до 450-600 мг/сутки или 600 мг 2-3 раза/неделю. Если пациент еще не принял ВААРТ или CD4+ >200 клеток/мкл, предпочтительно завершить цикл лечения, а если CD4+ <200 клеток/мкл, то рекомендуется начать ВААРТ после 2 недель интенсивного лечения (Sharma, Current Therapy 2009). u Микобактериальный авиум внутриклеточный (присутствует в 30% случаев). Сопротивление обычным противотуберкулезным препаратам. Выбор кларитромицина 500 мг/12ч + этанбутол 15 мг / кг умирают (Westergaard, Current Therapy 2018) ± Рифабутин в наиболее тяжелых случаях (Рифампицин производный, полезен, но препятствует ингибиторам протеазы) 300 мг / сут (см. главу 19 п. 9). Альтернативно: азитромицин 600 мг/сутки с добавлением перорально + этамбутола. Могут быть добавлены ципрофлоксацин и/или амикацин. Кларитромицин 500 мг/12ч или А-зитромицин 1200 мг/неделя (Westergaard, Current Therapy 2018) используются для профилактики. Альтернативно, Рефабутин 300 мг/сутки. XX Нокардия. Сульфадиазин 4-8 г/сутки или котримоксазол. Альтернативно - Миноциклы, Циклозерин и Амикацин. XX Сифилис. Лечение первичного и вторичного сифилиса такое же, как и лечение ВИЧ-отрицательных (см. главу 63). В случае нейросифилиса: пенициллин в более высоких дозах, поскольку нет других доказанных методов десенсибилизации терапии (Suh, Current Therapy 2006). XX

923

64. Вирусные инфекции

Терапия новообразований Полихимиотерапия имеет более высокий процент инфекций, предпочтительнее стимулировать защитные силы организма и использовать противовирусные препараты. Саркома Капоси, которая появляется в 15-20% случаев, лечится только паллиативно (см. п. 2). Прогрессивный мультифокальный лейкоэнцефалит (ПМЛ) лечился преднисоном, ацикливиром, видарабином, амантадином, интерфероном α, цитарабином с неутешительными результатами (Suh, Current Therapy 2006). Другие опухоли с повышенной частотой встречаются: плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная анальная и цервикальная карцинома, неходжкинская и ходжкинская лимфома и первичная лимфома ЦНС. Иммунотерапия Для восстановления нормального иммунного состояния применялось множество препаратов: Тимомодулин, Изопринозин, Пранобекс, Интерлейкин и Этопозид, но всегда с неутешительными результатами; одни и те же результаты дает трансплантация костного мозга. Вакцинация у рожденных от матери-носителя Цикл вакцинации переносится с 3-го на 9-й, а не на 3-й месяц. Если у детей нет симптомов серопозитивности, необходимо сделать следующие прививки: дифтерия, столбняк и полиомиелит. В симптоматических случаях избегайте вакцин с живыми вирусами или бактериями. Липодистрофия Tesamorelin Egrifta и Metreleptin Myalept одобрены FDA для лечения врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофии. Тесаморелин - синтетический аналог GHRH (The Med. Letter 1363; 2011) Противопоказано во время беременности (The Med. Letter 1363; 2011). Размер порции: 2 мг/сутки куб. см (The Med. Letter 1363; 2011). Побочные эффекты: реакции повышенной чувствительности и в месте инъекций, повышенный риск развития диабета (The Med. Letter 1363; 2011). Метрелептин является рекомбинантным аналогом лептина, вырабатываемого в кишечной палочке E. coli. Дозировка: 0,06 мг/кг/24ч подкожно; дозу можно отрегулировать до максимальной дозы 0,13 мг/кг/24ч. К побочным эффектам, описанным во время терапии, относятся головная боль, гипогликемия, потеря веса и боли в животе (The Med. Letter 1460; 2015). Для всех, кто хочет получить информацию в Италии, бесплатный номер: 800 86 1061.

15. ЧИКУНГУНЬИ Для подробного изучения Burt, Lancet 379, 662; 2012. Причиной тому вирус РНК одноименного семейства арбовирусов. Везут комары Эйдес. Рекомендуемые репелленты (гл. 61 п. 1) (Kellermann, Current Therapy 2018). Эндемичен для Индийского океана и Африки к югу от Сахары. Были также случаи в Италии (Westergaard, Current Therapy 2011). Инкубация 2-12 дней. Автолизмы - однако, многие боли в

Клинические а спекты 64.15.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=428

924

64. Вирусные инфекции

костях могут продолжаться в течение 1 года. Симптоматическая терапия и анальгетики, чтобы избежать приема аспирина (CDC 2008 Mar 4). Исследуется специфическая вакцина - использование иммуноглобулинов, рибавирина и хлорохина (Burt, Lancet 379, 662; 2012).

16. ВИРУС ЗИКА Для подробного изучения Fauci, NEJM Jan 13, 2016; DOI: 10.1056/ NEJMp1600297 Принадлежащий семейству арбовирусов, это преимущественно вирус РНК, передающийся членистоногими, клещевыми видами и комарами Aedes aegypti. Вирусная инфекция Зика широко распространена в Центральной Америке, Южной Америке, Мексике, Пуэрто-Рико и Карибском бассейне, она не получила широкого распространения в Италии. По оценкам, в 80% случаев инфекция проходит бессимптомно, обычно вызывает легкую гриппоподобную синусоидальную томатологию с высокой температурой, макулопапулярной сыпью, болями в суставах и гнойным конъюнктивитом в течение нескольких дней и редко вызывает госпитализацию (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). Однако если вирус поражает беременных женщин, то это может представлять опасность для плода, с повышенным риском микроцефалии у нерожденного ребенка или внутричерепной кальцификации. При родах беременной женщины с инфекцией матери или плода Зика рекомендуется полное серологическое и гистопатологическое обследование плаценты и пуповины для оценки возможной врожденной инфекции (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). В частности, в сыворотке крови тестируются вирусная РНК, иммуноглобулин М (IgM) вируса Зика и вирус денге с соответствующими антителами. Образец должен быть взят из пуповины или непосредственно у новорожденного, по возможности в течение двух дней после рождения. Руководящие принципы также указывают на тщательную клинико-лабораторную оценку, рекомендуемую при различных обстоятельствах, и рекомендуют сообщать о каждом случае возможной врожденной инфекции централизованно (Staples, MMWR 65, 63; 2016). Конкретного противовирусного лечения вирусной болезни Зика не существует, но необходимо начать поддерживающую терапию, включающую отдых, увлажнение и применение анальгетиков и жаропонижающих средств. Жар предпочтительно лечить парацетамолом, за исключением аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств из-за риска геморрагии (Staples, MMWR 65.63; 2016) (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). Важно принять меры предосторожности для тех, кто путешествует в зонах риска: отпугивающие средства, легкая одежда, рубашки с длинными рукавами, белые носки, избегать пребывания на улице на закате солнца, по возможности спать под шторами и несколько раз в день поливать противомоскитным средством (Petersen, MMWR 65, 30; 2016).

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1. ГИПЕРТИРЕОЗ Подробнее Ross, NEJM 364, 542; 2011 Franklyn, Lancet 379, 1155;2012 Наиболее распространенными неопухолевыми причинами являются болезнь Грэйвса, токсический узловой зоб, острый тире‑ оидит и ятрогенные причины (Hueston, Current Therapy 2019). Существует в основном 3 вида терапии, но ни одна из них не явля‑ ется полностью удовлетворительной: a) радиоактивный йод b) антитиреоидные препараты c) хирургическое лечение Выбор терапии зависит от причины гипертиреоза, например, при лечении болезни Базедова (80% случаев) возможны все 3 вида терапии. При гиперфункциональной аденоме или узловом зобе: хирургия или радиоактивный йод. При карциноме щитовидной железы: хирургия или радиоактивный йод (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). При хориокарциноме: хирургия. Выбор может также варьироваться в зависимости от возраста, тяжести заболевания и общего состояния пациента. Беременность является противопоказанием к применению радиоактивного йода; антитиреоидные препараты, которые проникают через плаценту с опасностью для плода, следует использовать в низких дозах, возможно, в сочетании с β-адреноблокаторами; их применение, однако, разрешено с использованием пропилтиоурацила (Ross, Thyroid, 26,1343-1421, 2016) При отсутствии реакции можно использовать хирургические методы. Таблица 65.1.1

Выбор лечения у пациентов с гипертиреозом и болезнью Грейвса (Ross, NEJM 364, 542; 2011) Антитиреоидные I131 I131 + Хирургия препараты кортизон

Болезнь Грейвза Беременность Грудное вскармливание Мягкая офтальмопатия Тяжелая умеренная офтальмопатия Курильщики Большой обструктивный зоб Узел с подозрительными данными биопсии Доброкачественный узел (после биопсии) Высокий хирургический риск Высокий хирургический риск с низкой ожидаемой продолжительно‑ стью жизни и недержание Желание забеременеть в течение < 6 месяцев Предыдущая операция на щитовид‑ ной железе

++ ++ ++ ++ ++ ++ + ‑‑

++ ‑‑ ‑‑ + ‑‑ + + ‑‑

+ ‑‑ ‑‑ ++ +/‑ ++ + ‑‑

++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++

++ ‑

+ ‑

‑ ‑

‑‑

‑

Предпочтительно = ++; Допустимо = +; Абсолютное противопоказание = --; Относительное противопоказание = -

926

65. Заболевания щитовидной железы

Болезнь Базедова-Грейвза

Это наиболее частая причина гипертиреоза (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Целью терапии является достижение эутиреоза у пациента с помощью антитиреоидного препарата и лечение гиперадренер‑ гической активности с помощью β-блокаторов (см. главу 7 п. 2) (Hueston, Current Therapy 2019). Примерно 30-60% пациентов, осо‑ бенно в возрасте до 20 лет, достигают ремиссии в течение одного года с начала лечения. Таблица 65.1.2. Выбор лечения у пациентов с гипертиреозом вследствие токсической аденомы или токсического узлового зоба. (Ross, NEJM 364, 542; 2011) Антитиреоидные препараты Токсическая аденома Токсический узловой зоб Большой или обструктивный зоб Подозрительные узлы после биопсии Высокий хирургический риск Высокий хирургический риск + низкая ожидаемая продолжительность жизни и недержание

+ + ‑ ‑ + ++

I131 Хирургия ++ ++ + ‑ ++ ‑

++ ++ ++ ++ ‑ ‑

Предпочтительно = ++; Допустимо = +; Абсолютное противопоказание = --; Отно‑ сительное противопоказание = -

Для пациентов, не достигающих ремиссии заболевания, особенно взрослых пациентов, следует рассмотреть вопрос об удалении железы, чтобы окончательно излечить это заболевание (Hueston, Current Therapy 2019). Субклинический гипертиреоз (ТТГ <0,1 мЕ/л) следует лечить, как и клинический гипертиреоз, радиоактивным йодом или анти‑ тиреоидными препаратами, из-за риска мерцательной аритмии и остеопороза, особенно у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний и пожилых старше 65 лет (Hueston, Current Therapy 2019) . 1) Взрослые (> 20 лет) XX I131, в США, с точки зрения безопасности, стоимости и про‑ должительности лечения, показан в наиболее тяжелых формах, длительностью более 6 месяцев и с объемом железы увеличенным не менее чем в два раза (Fatourechi, Current Therapy 2005). β-бло‑ каторы и/или производные тиомочевины следует применять в течение не более 3 месяцев до получения результатов.Пациенты из группы риска (при стенокардии), у которых даже временное повы‑ шение показателей гипертиреоза (30-40% случаев) может быть опасным, будут предварительно лечиться производными тиомоче‑ вины.Не все авторы согласны с риском гипотиреоза (Fatourechi, Current Therapy 2005). XX Антитиреоидные препараты. По мнению некоторых (особенно в Европе), они остаются предпочтительными, особенно в самых легких случаях и среди молодых пациентов с субклиническим гипертиреозом без зоба (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). XX Хирургическое лечение, если не было ответа на медикамен‑ тозную терапию, или если она не переносится из-за побочных

65. Заболевания щитовидной железы

927

эффектов, или пациент отказывается от радиотерапии (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 2) Молодые пациенты (возраст < 20 лет) XX Антитиреоидные препараты являются первым выбором: в осо‑ бенности, метимазол (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). I131 второй выбор в возрасте >5лет (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Третьим выбором из-за рисков является хирургическое лечение, для которого требуются опытные хирурги (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 3) Беременность (терапия только при наличии симптомов, имеющих большое значение) XX Антитиреоидные препараты. Они легко проходят через фетоплацентарный барьер, а также могут быть обнаружены в грудном молоке. Во время беременности, по мнению некоторых, предпочтительнее пропилтиоурацил, который проникает через фетоплацентарный барьер в 4 раза меньше, чем метимазол, а кон‑ центрация в грудном молоке составляет 1/10 (Hueston, Current Therapy 2019). Метимазол противопоказан, так как описаны ред‑ кие случаи пороков черепа плода, анальных и пищеводных атрезий и кожных аплазий. XX Хирургия, если медикаментозная терапия не переносится. XX Радиоактивный йод абсолютно противопоказан XX Гипертиреоз, вызванный повышением уровня ХГЧ, который связывается с рецептором ТТГ, обычно носит временный характер и не требует лечения (Burman, Current Therapy 2007). После родов у матери может развиться обострение тиреотокси‑ коза, и в течение первых нескольких дней необходимо проводить мониторинг показателей щитовидной железы у плода (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Может оказаться полезным введение дозы fT4 пациентам, страдающим гиперемезисом беременных. Значение антител к рецептору ТТГ, обнаруженное в 3 триместре, может быть индикатором гипертиреоза новорожденного. (Burman, Current Therapy 2007). 4) Рецидив после операции XX I131 (не при беременности) XX

1) радиоактивный йод

Разрушает ткань щитовидной железы без явного риска рака, лейкемии или других онкологических заболеваний (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2005). В последние годы он завое‑ вал популярность и, по мнению многих авторов, при отсутствии противопоказаний является первым выбором, так как экономичен, эффективен и не имеет серьезных побочных эффектов помимо гипотиреоза (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Эффективен в 75% случаев (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). В США назна‑ чается без госпитализации, в других странах, учитывая риски, проводится при госпитализации (Hueston, Current Therapy 2019). Представляет собой терапию выбора в следующих состояниях XX более тяжелые и рефрактер‑ вмешательство противопо‑ ные случаи казано, а медикаментозное XX дети или подростки, кото‑ лечение затруднено, напри‑ рые после 2 лет терапии не мер, при аллергии на достигли ремиссии лекарства (исключения: дети XX Пациенты с кардиопатиями и беременные) или которым хирургическое

928

65. Заболевания щитовидной железы

пациенты всех возрастов с рецидивирующим гипер‑ тиреозом после частичной тиреоидэктомии XX одиночный токсический узел XX

Противопоказания XX беременность XX очень объемный зоб XX лактация

токсический многоузловой зоб XX пациенты > 50 лет (> 30 для некоторых) XX некомплаентные пациенты XX

XX прогрессирующая

офтальмопатия

Наиболее часто используется I131, теоретические преимущества I125 не подтверждены. Период полураспада радиоактивного йода составляет 8 дней, после 40 дней перорального введения радиоак‑ тивности больше нет. Избегать контакта с детьми и беременными женщинами в течение недели после лечения (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Избегать длительных (> 12 часов) и тесных (< 1,8 м) контактов даже со взрослыми (например, в полете), обмена жидкостей и инструментов, таких как зубные щетки, тщательно очищать сантехнику после использования (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Снижает секрецию гормонов щитовидной железы, разрушая ткани щитовидной железы, поэтому может вызвать гипотиреоз. Стандартная доза составляет 400-600 МБк (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Рассчитанная доза не имеет преимуществ перед стандартной дозой (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), а более низ‑ кие дозы имеют больше шансов неуспеха (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Эффекты проявляются медленно, через 2-4 месяца (Ross, NEJM 364, 542; 2011); если через 6 месяцев нет ответа (25% случаев), можно повторить вторую дозу, равную первой; если наступило лишь небольшое улучшение, можно повторить половинную дозу. 20% пациентов нуждаются в 2 и более дозах. Некоторые предпочитают высокие дозы, превращая гипертиреоз в гипотиреоз, который проще лечить (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Иногда вызывает временное обострение гипертиреоза через 1-2 недели после приема, поэтому предварительное лечение антитиреоидными и / или β-адреноблокаторами может быть полез‑ ным у кардиологических пациентов и пожилых людей (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), хотя клетки ЩЖ становятся менее чув‑ ствительными к радиоактивному йоду, если пациент ранее получал пероральную антитиреоидную терапию. Если пациент проходит лечение производными тиомочевины и, в частности, пропилтиоурацилом, риск неудачи возрастает с 3% до 23%, поэтому рекомендуется прекратить терапию за 1-2 недели или не менее чем за 3 дня до приема радиоактивного йода и возоб‑ новить через 3 дня (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Побочные эффекты: тиреоидит 1%, гипотиреоз 50% после первого года и почти у всех после 10-20 лет, гипопаратиреоз и рецидивиру‑ ющее повреждение нервов. Рост сердечно-сосудистой смертности в течение первого года, возможно, из-за тиреотоксического криза (Ross, NEJM 364, 542; 2011). После лечения могут сформироваться кальцификаты, которые не следует путать с новообразованиями (Ross, NEJM 364, 542; 2011). О более высоких показателях забо‑ леваемости раком или лейкемией, бесплодия, пороков развития плода или других серьезных осложнений не сообщалось. Что касается экзофтальма, то он проявляется или ухудшается в 15% случаев, но если комбинировать кортикостероиды в течение

65. Заболевания щитовидной железы

929

3 месяцев, ухудшения нет, наоборот, улучшение наступает в 67% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Сопутствующее курение увеличивает риск экзофтальма и снижает эффективность терапии кортикостероидами, поэтому его необходимо прекратить до начала терапии (Ross, NEJM 364, 542; 2011).

2) Антитиреоидные препараты

1) Ингибиторы образования (блокируют повторный захват йода фолликулярными клетками) или высвобождение гормонов. Наиболее часто используются производные тиомочевины, назна‑ чаемые перорально. Показания XX В качестве начального лечения у детей и молодых женщин без массивного зоба и с умеренным гипертиреозом. В случае отсут‑ ствия реакции или токсических реакций на лечение применяется хирургическое лечение. XX Рецидив после операции. XX Во время беременности они являются препаратами первого выбора, поскольку тиреоидэктомия не рекомендуется, а ради‑ оактивный йод категорически противопоказан. Если контроль медикаментозной терапии неудовлетворителен, или пациент отказывается от нее, или имеется значительный зоб, может исполь‑ зоваться субтотальная тиреоидэктомия (предпочтительно во 2-м триместре). Они препятствуют связыванию йода с гормоном, блокируя синтез Т3 и Т4, оказывают иммуносупрессивное действие, что объясняет, почему 45% через 1-2 года и 70-80% через 10 лет имеют пери‑ оды ремиссии (Cooper, NEJM 352, 905; 2005) (Fatourechi, Current Therapy 2005). В настоящее время отсутствуют прогностические параметры, позволяющие оценить, у каких пациентов сохранится ремиссия после 12–18 месяцев лечения (более длительные пери‑ оды или более высокие дозы не увеличивают показатели). Из них у 25% развивается гипотиреоз. В отличие от тапазола, пропилти‑ оурацил также блокирует периферическое превращение Т4 в Т3, поэтому некоторые предпочитают его, даже если это не имеет клинического значения. Эффективность сопоставима. Так как они препятствуют синтезу гормонов, но не их высвобождению, эффекты могут быть отложены на 1-2 месяца по отношению к запа‑ сам, иногда возникает необходимость в снижении доз. снижении дозировок. Необходимо контролировать Т3 и Т4 после 6-8 недель терапии, на данном этапе уровень ТТГ не имеет значения, так как снижается через 3-4 месяца после достижения состояния эути‑ реоза нагрузочными дозами. Как только достигается состояние эутиреоза, обычно требуется 4-6 недель для приема Метимазола и 6-12 недель для приема Пропилтиурацила, дозы постепенно снижаются. Некоторые авторы предпочитают сразу же начинать с поддерживающих дозировок. У детей младшего возраста, в связи с трудностями венозной выборки, некоторые авторы предпочитают, чтобы достичь Hypothyroid состояния, которое они затем лечить с тироксином. В настоящее время невозможно сказать, является ли такой подход предпочтительным. Лечение этими препара‑ тами следует проводить в течение 12-18 месяцев или до тех пор, пока состояние эутиреоза не будет поддерживаться без терапии. Рецидивы обычно происходят в течение 3-6 месяцев, но также и 18

930

65. Заболевания щитовидной железы

месяцев (иногда даже после 6 лет) и составляют порядка 50-60% (Fatourechi, Current Therapy 2005). Более низкий процент наблюда‑ ется в случае небольшого зоба (<50 г), недавнего заболевания (<6 месяцев), отсутствия анамнеза, неэффективности антитиреоидных препаратов и в случаях уменьшения объема во время терапии. 15% переходит в гипотиреоз. Некоторые считают, что комбинация с тироксином в отдельных случаях позволяет снизить рецидивы. Низкое содержание йода в рационе питания способствует ответной реакции. Резкое прекращение приема препарата может сопрово‑ ждаться гипертиреоидным кризом. Побочный эффект: блокирование синтеза гормонов стимулирует выработку ТТГ, что приводит к появлению зоба. Другие побочные эффекты производных тиомочевины: агрануло‑ цитоз, несколько более частые при приеме пропилтиоурацила и в первые 3 месяца терапии (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012) (0.4%) у пациентов в возрасте >40 лет, панцитопения (контролировать анализ крови), кожная сыпь с зудом (5%), жар, артралгии (1-2%), нарушения со стороны ЖКТ (1-5%), диарея, набухание слюнных желез (редко), холестаз (редко), некроз печени (0,1-0,2%), изме‑ нения вкуса, вариации цвета волос при аплазии кожи (реже при приеме метимазола), психоз, нефротические синдромы, васкулит, гипогликемия (исключительное явление) (Hueston, Current Therapy 2017).Токсичность различных препаратов одинакова, но переноси‑ мость у пациентов разная. Во время лечения возможно усиление экзофтальма на 3% и улучшение на 2%. zz Метимазол Тапазол таб. 5 мг. Активный метаболит кар‑ бимазола. Всасывается медленнее, достигает максимальной концентрации в плазме крови через 8 часов и элиминируется поч‑ ками через 20 часов, в 10-50 раз сильнее, чем пропилтиоурацил. При незначительных побочных эффектах (более низкий риск пора‑ жения печени) и большей продолжительности действия позволяет однократное введение, является первым выбором у мужчин и жен‑ щин после менопаузы (Burman, Current Therapy 2007) (The Med. Letter 1317; 2009). Первоначальная доза 30-40 мг/сутки (Hueston, Current Therapy 2017) (дети 0,5-0,7 мг/кг/сутки). Поддерживающая доза 5-15 мг/ сутки (дети 0,3-0,4 мг/кг/сутки) в разовой суточной дозе (Hueston, Current Therapy 2017). Во время беременности может вызывать мальформации черепа плода (редкость), анальные и пищеводные атрезии и аплазии кожи (Burman, Current Therapy 2007). zz Карбимазол таб. 5 мг. Препарат, аналогичный предыдущему, который можно использовать в качестве альтернативы, но с боль‑ шими побочными эффектами. zz Пропилтиоурацил Пропицил капс. 50 мг. Быстро всасывается, достигает максимальной концентрации в плазме через 2 часа и через 6-8 часов элиминируется почками. Начальная доза 50-100 мг/12ч (для детей 5 мг/кг/сутки) увели‑ чивается каждые 3 недели (во время беременности дозировка не должна превышать 150 мг) (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Поддерживающая доза 300 мг/сутки (для детей 3-4 мг/кг/сутки) обычно в 2 приема. Не первый выбор, следует применять только во время беременности и лактации (см. выше), когда дозы ниже 300 мг/сутки вполне безопасны (Burman, Current Therapy 2007), и в случае угрожающего жизни тиреотоксического криза, поскольку он препятствует конверсии Т4 в Т3, в отличие от мети‑ мазола (The Med. Letter 1317; 2009). Может быть очень токсичным

65. Заболевания щитовидной железы

931

для печени (Hueston, Current Therapy 2018). Представляет собой 3-ю причину медикаментозной трансплантации печени (The Med. Letter 1317; 2009). zz Метилтиоурацид Метиоцил капс. 50 мг . Аналог предыдущего препарата, но с более частыми побочными эффектами. 2) ионные ингибиторы: перхлорат калия, ингибирующий транс‑ порт йода в фолликулах, может вызвать тяжелую анемию (в дозах более 1 г/сутки), кишечные расстройства и нефроз, поэтому его больше не используют. 3) йод: йодосодержащие контрастные вещества могут умень‑ шить гипертиреоз и могут использоваться в течение 6-8 месяцев, эффективность со временем снижается (Fitzgerald, Current Med.

Diag. Treat. 2005).

Цистобил иопоновая кислота (не доступна в Италии) 500 мг 1 таб/8ч в течение 3 дней является самым мощным ингибитором превращения T4 в T3 и нормализует кон‑ Показания к центрацию T3 за 5 Таблица 65.1.3 лечению контрастными средами дней. Может усугу‑ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) бить гипертиреоз при токсической аденоме XX подготовка к операции или узловом зобе. В XX передозировка тироксина XX подострый тиреоидит случае использования X X тиреотоксикоз вследствие приема амиодарона радиоактивного йода XX непереносимость тиомочевины подождать 6 недель XX новорожденные с тиреотоксикозом (Ross, Current Therapy 2002). Применяется за 2 недели до операции для снижения васкуляри‑ зации железы и риска послеоперационного гипертиреоидного криза. Вводится после блокирования биосинтеза гормонов (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). В настоящее время редко исполь‑ зуются для поддерживающей терапии. Недостатки: непредсказуемая реакция на терапию (особенно у пациентов, получавших йод), риски гиперчувствительности и обострения. Используемая соль представляет собой йодид калия, который обладает острым, но временным действием, блокирующим син‑ тез, и столь же острым, но более продолжительным действием, ингибируя высвобождение гормонов щитовидной железы. После 2 недель лечения побочные эффекты усиливаются.. Используется в сочетании с пропранололом. zz Раствор Люголя 5%, 1 капля = 8 мг йода. Состоит из I2 5% и KI 10%. Дозировка: 0,1-0,3 мл/8ч или 3 капли 2 раза в день. zz Липоидин таб. 293 мг эквивалентны 20 кап. раствора Люголя. 4) Литий Он блокирует синтез и выделение гормонов из железы. Может использоваться при гипертиреоидных кризах в дозах 600 мг немед‑ ленно, затем 300 мг/сутки. Учитывая значительные побочные эффекты (нефрогенный несахарный диабет, тремор, кишечные расстройства). Представляется, что предварительный прием повы‑ шает эффективность радиоактивного йода, позволяя использовать более низкие его дозировки и предотвращает тиреотоксические кризы (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).

932

65. Заболевания щитовидной железы

3) Хирургическое лечение

Сегодня используется реже (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Таблица 65.1.4 Показания к хирургическому лечению (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (Fatourechi, Current Therapy 2005) XX Пациенты с объемным зобом XX Пациенты с аллергией на антитиреоидные препараты XX Симптомы компрессии XX Дети и подростки XX Плохо реагирующие на медикаментозную терапию.

XX Лечение амиодароном XX Отказ или требование более чем одной дозы лучевой терапии XX Подозреваемое новообразование XX Экзофтальм XX Беременность (2-й триместр) XX Пациенты с психическими расстройствами

Субтотальная тиреоидэктомия может дать отличные результаты, но, если хирург неопытен, обременена высоким процентом реци‑ дивов (10%) и гипотиреоза (15%), а также может быть, хотя и редко, повреждение возвратного нерва и гипопаратиреоз (1%). Подготовка к операции производится контрастными препара‑ тами, такими как иопановая кислота 500 мг/12ч в течение 3 дней, для достижения состояния эутиреоза и снижения концентрации гормонов в железе и снижения риска возникновения тиреотокси‑ ческого криза (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Используются также йодид калия или раствор Люголя 2-10 капель 3 раза в день в последние 10 дней до операции, что снижает васкуляризацию железы (Fatourechi, Current Therapy 2005) (см. выше). В некото‑ рых случаях также полезны β-блокаторы. Офтальмопатия см. п. 2, тиреотоксический криз см. п. 5.

2. ЭКЗОФТАЛЬМ Для подробного изучения Perros, BMJ 338, 560; 2009. Присутствует у 20-40% страдающих гипертиреозом. При легких формах лечение дисфункции щитовидной железы ограничивается местными методами лечения, такими как исполь‑ зование глазных капель или лубрикантов 1% метилцеллюлозы, мазей, темных линз и призм для уменьшения диплопии и про‑ филактические меры, такие как прекращение курения, подъем головы во время сна и возможное применение мочегонных средств. Избегайте глитазонов (см. главу 66), которые могут ухудшить кар‑ тину (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). В более тяжелых формах пульс-терапия кортикостероидами, Метилпреднизолон внутривенно 500-1000 мг/нед. в течение 10-12 недель, после 1-2 недель появляются первые результаты. Орбитальная декомпрессия (наиболее эффективная) ограничивается сложными случаями (например, язвами роговицы, прогрессирую‑ щей потерей зрения, орбитальным отеком). Если кортикостероиды противопоказаны, в эстетических целях, в стабилизированных случаях, как правило, производится 3 вида вмешательств: деком‑ прессия, мышечная пластика, а затем пальпебральная (Perros, BMJ 338, 560; 2009). Орбитальная лучевая терапия эффективна в 70% случаев, 10 сеансов в течение 2 недель с линейным ускорителем в общей сложности на 20 Гр; эффективна при нарушении подвижно‑ сти глаза, но противопоказана лицам<35 лет, при канцерогенных рисках, а при диабете из-за дальнейшего повреждения сетчатки (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009). Многие авторы не рекомендуют

933

65. Заболевания щитовидной железы

ее, предпочитая медикаментозное лечение или декомпрессион‑ ную хирургию, особенно в случае потери зрения, если высокие дозы кортикостероидов через 1-2 недели не привели к улушению (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009). Кортикостероиды и орбитальное облучение эффективны только в том случае, если болезнь нахо‑ дится в активной фазе (Perros, BMJ 338, 560; 2009). FDA одобрило тепротумумаб Тепецца, ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (Drugs@FDA 2020). Перспективны ритуксимаб или ингибиторы TNF-α (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009).

3. УЗЛЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Для подробного изучения 2005 Ross, NEJM 364,542; 2011 Таблица 65.3.1 Критерии риска озлокачествления узла щитовидной железы (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) XX в большей степени среди молодежи, XX если узел фиксированный, твердый, чем среди пожилых людей. быстрорастущий. XX чаще у мужчин, чем у женщин XX если имеется паралич голосовой XX чаще одиночные, нежеди связки множественные XX если шея или средостение XX чаще холодные, чем горячие подвергались облучению ранее. XX наличие лимфомегалии.

Пациенты, у которых нет ни одного из пунктов, перечисленных в таблице, имеют меньшую вероятность заболевания раком щито‑ видной железы, но все равно должны пройти тонкоигольную биопсию для цитологического диагноза. Узлы объемом < 1 см являются доброкачественными в 98,4% (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Злокачественные клетки встречаются только у 10% пациентов с узлами (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). В среднем, гистологически узлы обычно: папиллярные (85%), фолликулярные (11%), медуллярные (3%) и анапластические (1%) (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). Папиллярные обычно имеют лучший прогноз - 99% выживших через 20 лет если диаметр <20 мм (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). Таблица 65.3.2

Подход к узлам щитовидной железы

Узел Тонкоигольная биопсия Фолликулярный

Доброкачественный

Сцинтиграфия

Наблюдение

Холодный Хирургия

Злокачественный Хирургия

Горячий Наблюдение

Супрессивная терапия. Заключается в введении тироксина 100-200 γ/день с целью ингибирования ТТГ и, следовательно, сти‑ муляции тканей щитовидной железы. Показания к ее применению

934

65. Заболевания щитовидной железы

еще недостаточно систематизированы. При доброкачественных узлах она бесполезна, за исключением, возможно, узлов диаметром > 2 см с повышенным ТТГ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если во время лечения наблюдается увеличение объема, показано хирургическое вмешательство. Хроническое подавление ТТГ <0.1 мЕ/л связано со снижением кортикальной костной массы при остеопорозе, особенно у женщин в постменопаузе без терапии эстрогенами. Операция показана в случае злокачественной опу‑ холи, неопределенной структуры или местных симптомов. Целью супрессивной терапии тироксином является блокировка ТТГ и, следовательно, стимула щитовидной железы. Не всегда полезно при дифференциации злокачественных образований. У пациентов старше 40 лет с поражениями, не подверженными риску, может применяться радиотерапия, что определяет гипоти‑ реоз у трети пациентов в течение 8 лет (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). A) Многоузловой зоб. Часто встречается у женщин и пожилых пациентов. Если протекает бессимптомно, терапии не требуется. Хирургическое лечение будет рассмотрено через 3-6 месяцев, если зоб прогрессирует. Обычно они не увеличиваются в объеме, а нао‑ борот уменьшаются. Многоузловой токсический. В США радиоактивный йод является первым выбором, в то время как в Европе предпочитают хирургиче‑ ское лечение (Hueston, Current Therapy 2019). У пациентов младше 30 лет или с признаками компрессии предпочтительна хирургия, в то время как >30 лет и без компрессии предпочтительны высокие дозы радиоактивного йода (150 µ). Антитиреоидные препараты, бесполезные при хронической терапии, используются только при подготовке к операции. Перкутанное введение этанола может быть перспективным (Cooper, Lancet 362, 459; 2003). Таблица 65.3.3

Токсическая аденома

XX Одиночный узел:

I131 хирургия � хирургия � I131 XX Многоузловая: I131 при отсутствии компрессий и плохих клинических услови‑ ях, в противном случае операция (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Таблица 65.3.4

маленький, возраст старше 40 лет: большой, возраст< 40 лет:

� �

Показания к удалению узелков щитовидной железы

1. Наличие явного отдаленного метастаза легких или костей, неопределенного происхождения 2. Наличие цервикальной лимфаденопатии 3. Быстрый рост узла 4. Наличие жесткого узелка, не очень подвижного и прилипающего к окружаю‑ щим тканям 5. Паралич голосовой связки. 6. Рак щитовидной железы в анамнезе 7. Семейный анамнез медуллярной карциномы щитовидной железы или множе‑ ственных эндокринных новообразований 8. Облучения шеи и головы в анамнезе

B) Одиночный узел Широко распространены узлы щитовидной железы, но злокаче‑ ственными являются лишь 5%, и риск их образования одинаков

65. Заболевания щитовидной железы

935

как для одиночных узлов, так и при многоузловом зобе (Mehanna, BMJ 338, 733; 2009). XX Холодный: 20% являются злокачественными (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Хирургическая терапия при злокачественных новообразова‑ ниях: Операция при злокачественных новообразованиях или при наличии признаков или симптомов компрессии. При добро‑ качественных новообразованиях возможно чрескожное лечение (алкоголизация при кистозном поражении, радиочастотная или лазерная абляция при солидном поражении). XX Горячий: в Европе предпочтительнее хирургическое вмеша‑ тельство, в США - радиотерапия.

4. НЕПРАВИЛЬНАЯ СЕКРЕЦИЯ ТТГ XX Если это вызвано TТГ-секретирующими опухолями гипофиза, терапией выбора является трансфеноидальное иссечение. В каче‑ стве альтернативы можно использовать бромокриптин или аналоги соматостатина (см. главу 68 п. 3). XX Если это вызвано резистентностью гипофиза к гормонам щито‑ видной железы, следует использовать тригидроксусную кислоту, похожую на Т3, но с более высоким сродством связывания для рецепторов и низкой биологической активностью. Даже в этих случаях бромокриптин может снизить уровень ТТГ.

5. ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ Для подробного изучения Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012. Кризы клинически характеризуются потерей веса, непереноси‑ мостью тепла и учащенным сердцебиением, к которым могут присоединиться многие другие симптомы. Они могут возникать спонтанно или чаще во время тяжелой болезни, в результате инфекций, стресса, радиотерапии, недостаточной подготовки к операции. Важно распознать причину возникновения, поскольку она влияет на тип терапии. Несмотря на своевременное лечение, смертность составляет 20%. zz Терапия возможных триггеров. zz Терапия «тиреоидный шторм»: Антитиреоидные препараты Пропилтиоурацил 300-400 мг/сут Раствор Люголя 1-2капли/8ч в воде β-блокаторы Пропранолол 1 мг/мин внутри‑ венно до 10 мг Дексаметазон 2 мг/6ч zz Контроль синтеза гормонов щитовидной железы Метимазол 20 мг/8ч или Пропилтиоураксил 150 мг/6ч перорально или с помощью назогастрального зонда; последний обычно предпоч‑ тительнее, поскольку только он способен блокировать на на периферическом уровне превращение Т4 в Т3 (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), хотя клинических преимуществ не было обнару‑ жено (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). Дозировки корректируются в каждом конкретном случае. Действие начинается через несколько дней. zz Контроль периферических эффектов гормонов щитовидной железы - бета-блокаторы препараты выбора (см. главу 7 п. 2), особенно пропранолол 1-2 мг /в медленно, затем путем пер‑ фузии или перорально, особенно если пациент возбужден. Также

936

65. Заболевания щитовидной железы

действуют метопролол, надолол и атенолол (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Они не влияют на синтез или метаболизм гормона, хотя и снижают преобразование T4 в T3. Снижает адренергиче‑ ские симптомы (Hueston, Current Therapy 2018). Используется в течение короткого периода времени при аритмии или при систо‑ лической гипертонии, Inderal 10-20 мг/6ч или тенормин 50-100 мг/ сутки. Предпочтительнее препараты, проникающие через гемато‑ энцефалический барьер, например, пропранолол или метопролол, потому что они также действуют в состоянии тревоги (Hueston, Current Therapy 2018). Цель заключается в поддержании частоты сердечных сокращений ниже 100 ударов в минуту (Burman, Current Therapy 2007). Верапамил может применяться в случаях с проти‑ вопоказаниями к β-блокаторам. zz Контроль высвобождения гормонов щитовидной железы Йодиды 1-2 г/24ч при внутривенной перфузии. Переход на пероральный прием и уменьшение дозировок производятся, когда пациент способен к пероральному приему пищи; раствор Люголя 1-2 капли 3 раза в день (Hueston, Current Therapy 2019). Использовать только в комбинации и после производных тио‑ мочевины, в противном случае они являются рискованными. Контрастные вещества на йодной основе (иопановая кислота 500 мг/12ч) также использовались для блокирования преобразования Т4 в Т3. Кортикостероиды (см. главу 13), Флебокортид 50 мг/6ч или Solu Medrol 500 мг/сутки внутривенно, также имеют блокиру‑ ющее действие на секрецию и на периферическое преобразование T4 в T3 (Hueston, Current Therapy 2019). zz Терапия общего состояния пациента XX Коррекция дегидратации, электролитных нарущений и значе‑ ний давления (см. главы 22 и 32). XX Парентеральное питание (см. главу 24). XX Соответствующая терапия при сердечной недостаточности (см. главы 28 и 31), лихорадке (см. главу 2), респираторной недоста‑ точности (см. главу 36). XX Плазмаферез может быть полезен в некоторых случаях. XX Избегайте аспирина, который препятствует связыванию Т4 с глобином.. Если он вызван амиодароном, необходимо различать, относится ли он к типу 1, то есть у людей с предрасположенностью к ауто‑ иммунитету или с уже существующими узлами щитовидной железы, где антитиреоидные препараты являются препаратами первого выбора. (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), если 2-го типа, в связи с токсическим воздействием препарата на клетки, полезен Преднизон 40 мг/сутки (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Если неясно, показано сочетание обоих препаратов (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).

6. КАРЦИНОМА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Папиллярная аденокарцинома (80%) XX При одинарной или множественной опухоли T1-T2-N0-M0 в доле без деформации железы и без ограничений подвижности: гемитиреоэктомия + блок TТГ с помощью T4. XX В случае двусторонней опухоли T3-T4-N0-M0 или перешейка с расширением или без расширения за пределы капсулы, но без поражения лимфатических узлов: полная тиреоидэктомия, за которой следует Total Body, если результат отрицательный.

65. Заболевания щитовидной железы

937

практикуется блокТТГ, если положительный лучевая терапия с I 131, а затем блок с ТТГ. XX В случае опухоли T0-T3-N1-M0 с гомолатеральным (подвиж‑ ным) поражением лимфатических узлов: общая тиреоидэктомия + диссекция + общее тело, поэтому, как указано выше. XX В случае M1, т.е. опухоли с отдаленными метастазами: тоталь‑ ная тиреоидэктомия, за которой следует Total Body, как указано выше. Недавно Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов одобрило применение препаратов Ленватиниб и Сорафениб для лечения пациентов с прогрес‑ сирующим дифференцированным раком щитовидной железы (DTC), резистентных к терапии радиоактивным йодом (Zafereo, Current Therapy 2019). Фолликулярная аденокарцинома (10%) XX В случае Т1-Т2-N0-М0: гемитироидэктомия + блок ТТГ (если капсулированная); тиреоидэктомия + Total Body (если инвазивная). XX В случае T0-T3-N1-M0: тотальная тиреоидэктомия + диссекция + Total Body. XX В случае M1: тотальная тиреоидэктомия + Total Body, как опи‑ сано выше. Недифференцированная карцинома (3%) или медуллярная карцинома (7%) XX T1-T3-N0-M0: тотальная тиреоидэктомия + блокировка TТГ. XX T1-T2-N1-M0: тотальная тиреоидэктомия + латероцервикаль‑ ная диссекция + блокировка TТГ. XX М1: радиотерапия и/или химиотерапия. Медуллярная карцинома часто сочетается при MEN 2A и 2B (см. раздел 68 п. 16) с феохромоцитомой; поэтому перед началом про‑ цедуры тиреоидэктомии рекомендуется провести обследование, поскольку сначала необходимо удалить феохромоцитому (Zafereo, Current Therapy 2018). Учитывая генетическую передачу, следует проводить семейный скрининг, а детям, у которых есть мутация протоонкогена RET, рекомендуется тотальная тиреоидэктомия в возрасте от 6 месяцев до 10 лет, в зависимости от типа мутации, чтобы избежать 100% риска медуллярной карциномы (Zafereo, Current Therapy 2018).

7. ТИРЕОИДИТЫ Для подробного изучения Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012

Острый

Бактериальный или протозойный: специфическая антибак‑ териальная терапия и хирургическое дренирование в случае скопления гноя. XX Вирусный или неинфекционный: противовоспалительные препараты, например, аспирин, возможно, в сочетании с аналь‑ гетиками или кортизоном. XX От радиации или высоких доз I131: симптоматические + β-блокаторы Антитиреоидные препараты обычно не используются в фазе гипертиреоза, поскольку они связаны с выделением преформиро‑ ванных гормонов, более полезными являются симптоматические препараты (Leigh, Current Therapy 2018). XX

938

65. Заболевания щитовидной железы

Подострый

Довольно часто встречается тиреоидит Де Кервена, вероятно, из-за вируса, обычно самоограничивающийся через несколько недель (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Незначительные случаи не требуют терапии (Rasmussen, Current Therapy 2004). В 50% случаев гипертиреоз возникает на начальных стадиях, за кото‑ рым следует гипотиреоз. Противовоспалительная терапия препаратами НПВП, аспи‑ рином, кортизонами в наиболее тяжелых случаях, так как они могут продлить болезнь и циклы 3-4 недели (Toft, Current Therapy 2005). Полезно иногда комбинировать β-блокаторы для умень‑ шения симптомов гипертиреоза (Burman, Current Therapy 2007). Антитиреоидные препараты бесполезны, так как нет повышен‑ ного гормонального синтеза. Радиотерапия обычно не является полезной (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Состояние гипотиреоза не является редкостью в аутоиммунных формах, но редко встречается при тиреоидите Де Кервена (Rasmussen, Current Therapy 2004).

Хронический

XX Хасимото. Это самая распространенная причина первич‑ ного гипотиреоза. Маленький зоб и бессимптомные случаи заболевания могут не потребовать терапии. Следует избегать упо‑ требления соответствующих препаратов (см. ниже). Терапия должна быть индивидуализирована, из-за сопутствующего гипотиреоза или гипертиреоза. Хирургическое лечение зарезервировано для слу‑ чаев сдавления или подозрения на новообразование или отсутствия реакции на медикаментозное лечение. Отличный прогноз, так как он остается стабильным в течение многих лет или медленно про‑ грессирует до легко поддающегося лечению гипотиреоза. Это может быть связано с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Аддисона и злокачественная анемия, которые, следовательно, должны быть исследованы (Leigh, Current Therapy 2018). Существует повышенный риск развития лимфомы, поэтому необходимо внима‑ тельно следить за ходом лечения (Leigh, Current Therapy 2018). XX Послеродовый. Гипертиреоз, который возникает через 2-6 месяцев после родов, длится 1-2 месяца, а через 4-8 месяцев может наступить фаза гипотиреоза на 4-6 месяцев (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). 80% выздоравливают в течение одного года; у 70% риск рецидива во время следующей беременности и 70% страдают постоянным гипотиреозом (Perros, Current Therapy 2007). В основе терапии лежат β-блокаторы, а не антитиреидные препараты, поскольку не происходит перепроизводство гормонов (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). XX Лекарственный. Приостановить прием таких препара‑ тов, как амиодарон, интерлейкин 2, интерферон α-2a и литий, и лечить нарушения функции щитовидной железы. Амиодарон со 100-дневным периодом полувыведения концентрируется в тканях щитовидной железы, жировой ткани, сердца и скелетных мыш‑ цах, вызывая у 6% (в течение 2-39 недель) гипотиреоз или у 3% (в течение 4 месяцев-3 лет) клинический гипертиреоз с различными патогенетическими механизмами, которые также влияют на лече‑ ние (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). В варианте 1 происходит переработка избытка гормона, свобод‑ ный йод может вызвать токсический многоузловой зоб у больных

939

65. Заболевания щитовидной железы

с йододефицитом и ранее существовавшими автономными узлами щитовидной железы; лечится метимазолом. При втором типе избыток йода может вызвать иммунологическую атаку на щитовидную железу; его лечат кортизоном и, возможно, β-блокаторами. XX Ридель (очень редкая болезнь). Терапия в основном хирурги‑ ческая, чтобы предотвратить или исключить неопластическую трансформацию и устранить любые обструктивные или ком‑ прессионные процессы (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). Терапия возможного гипотиреоза, присутствующего в 30% случаев с антитиреоидными антителами в 45% случаев. Кортикостероиды иногда полезны. Тамоксифен нольвадекс (см. главу 73 п. 1), е за счет антиэстрогенного эффекта, а за счет воздействия на фактор роста β, может определять в дозах 10 мг / 12 часов даже полную ремиссию через 3-6 месяцев, в этих случаях его следует продол‑ жать годами (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. НЕТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ Страдает 5% мирового населения, 75% которого проживает в рай‑ онах с дефицитом йода (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Напомним, что концентрация йода в моче оценивает недавнее поступление его в организм и случайная концентрация <100 мкг/л не является признаком йододефицита (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). В случае эндемического зоба наиболее подходящей профилактической мерой является добавление йодида калия в сто‑ ловую соль или хлеб или йодирование питьевой воды (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Прием более 500 мкг/сутки у детей может привести к увеличению объема щитовидной железы, что может быть ранним признаком дисфункции щитовидной железы (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). При применении йода может наблюдаться переходный период гиперсекреции гормонов щитовидной железы, который может быть опасен для пациентов с заболеваниями сердца (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Таблица 65.8.1

Некоторые зобогенные продукты (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008)

Продукты питания: маниока, лимская фасоль, льняное семя, сорго, американский картофель, капуста, цветная капуста, капуста, брокколи, репа и рапс. Промышленные перхлораты, дисульфиды от переработки угля и сигаретный загрязнители: дым. Дефицит: селена, железа и витамина А

Многие зобогенные продукты не оказывают клинического эффекта, если только они не связаны с дефицитом йода. Избегайте, по возможности, токсичных веществ, таких как амиодарон или литий. Сигаретный дым снижает содер‑ жание йода во время грудного вскармливания (ZimmerMann, Lancet 372, 1251; 2008). Если зоб маленький с нормальной

Таблица 65.8.2 Ежедневная потребность в йоде (ВОЗ/ВОЗ) (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008) возраст

μg/день

0-5 лет 6-12 лет >12 лет + взрослые беременность грудное вскармливание

90 120 150 250 250

Примечание: суточное потребление йода (μg)= йод в моче (μg/L) x 0,0235 x масса (Kg)

940

65. Заболевания щитовидной железы

функцией щитовидной железы, не требует терапии. В противном случае включать йод в рацион питания в виде таблеток или капель йодата калия в дозах 30 мг/месяц или 8 мг/15 дней. Хирургическое лечение показано, если зоб создает препятствие для дыхания, если он находится ретростернально с медиастинальным синдромом, если есть подозрение на рак, если растет, несмотря на терапию, или в эстетических целях. Пациенты с высоким хирургическим риском могут лечиться радиоактивным йодом.

9. ГИПОТИРЕОЗ Для подробного изучения Roberts, Lancet 363, 793; 2004 Vaidya, BMJ 337, a 801; 2008 После диабета является наиболее частым эндокринным забо‑ леванием и в 10 раз чаще встречается у женщин (Hueston, Current Therapy 2019). Ежедневное произ‑ Таблица 65.9.1 Обычные водство Т4 составляет дозы тироксина около 100 мкг, а Т3 около 30 мкг. Лечение Возраст γ/Kg/сутки диапазон γ/ диапазона проводится тироксином (Т4) и не зависит от при‑ Преждевременный 10 чины; его сложность 1-6 месяцев 8‑10 30‑90 может быть вызвана 6‑12 » 6‑8 50‑100 только сопутствую‑ 1-5 лет 4‑6 75‑150 щими заболеваниями. 5‑10 » 3‑5 100‑200 Центральный гипо‑ > 10 » 2‑3 100‑250 тиреоз составляет менее 1%. В 30-40% он является ятрогенным, вызванным посттиреоидэктомией или лекарствами (НПВС, опиоиды, нифедипин, верапамил и кортизон); по возможности прекратите прием соответствующих препаратов: гипотиреоз, вызванный интерфероном, разрешается в течение 17 месяцев после приостановки у 50% пациентов. Амиодарон, учитывая его содержание в йоде, вызывает гипоти‑ реоз в 8% случаев или бессимптомное повышение уровня TТГ в 17% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Другими наиболее частыми причинами гипотиреоза являются тиреоидит Хашимото в регионах, где нет дефицита йода в рационе, в то время как во всем мире дефицит йода в рационе наблюдается у более чем 200000 больных, а также ятрогенный гипотиреоз(Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Профилактических мер не существует. Сегодня, бла‑ годаря снижению затрат, масштабный скрининг в группах риска и раннее лечение также возможны у пациентов с субклиническим гипотетическим гипотиреозом (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). Субклинический гипотиреоз характеризуется повышенным содержанием тиреотропина при нормальных значениях тироксина, без каких-либо симптомов. Пока не ясно, когда лечить и лечить ли субклиническое состояние. В каждом отдельном случае обсужда‑ ется начало терапии, оцениваются риски и преимущества (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). Во время беременности руководства реко‑ мендуют лечение субклинического гипотиреоза во избежание пери- и послеродовых осложнений (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012) (Negro, BMJ 349, g4929; 2014). Оптимальная дозировка будет зависеть от дисфункции до беременности и уровня ТТГ: уровни ниже 2,5 мкЕ/мл в настоящее время рекомендуются для первого

65. Заболевания щитовидной железы

941

триместра, ниже 3 мкЕ/мл для второго и третьего триместров, которые должны быть адаптированы к контрольным значениям целевой популяции, если таковые имеются (Alexander, Thyroid, 27, 315-389, 2017); у женщины, страдающей гипотиреозом или хро‑ ническим тиреоидитом, даже если она не получает терапию, при наступлении беременности рекомендуется исследовать уровни ТТГ, Т3 и Т4, чтобы при необходимости можно было модулиро‑ вать/начать возможную терапию. После родов дозировка должна быть снижена. zz Тироксин Эутирокс или Тирозинт таб. 25-50-75-100-125150-175-200 мкг, предозированные капли и амп. Достигает максимального эффекта за 9 дней, имеет период полувыведения 7 дней, используется в поддерживающей терапии Т4 (Roberts, Lancet 363, 793; 2004). Абсорбция на уровне тощей и подвздошной кишок нерегулярна, а высокое сродство к белкам может вызвать конкуренцию с другими лекарствами или даже с эндогенными гормонами. Натощак всасывается 70%, на полный желудок 50%, предпочтительнее применять его всегда в одних и тех же условиях, например, утром запивая небольшим количеством воды и избегать в течение часа приема пищи или других лекарственных препара‑ тов для оптимизации всасывания (Nicoloff, Current Therapy 2008). Жидкие или мягкие гелевые композиции не требуют голодания после приема. Обычная дозировка 75-175 мкг/день (1,6 γ/Kg/дие) (The Med. Letter 1; 2016) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Начните с малых доз, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца и пожилых людей, соответственно 25 и 50 мкг в день, увеличивая их на 25 мкг каждые 4-6 недель (The Med. Letter 1; 2016). В случаях тяжелого гипотиреоза, суточную дозу можно увеличивать на 25 мкг каждые 2-4 недели по мере необходимости. Нет причин использо‑ вать другие препараты для хронической терапии. Предпочтителен ежедневный прием, особенно у пациентов с заболеваниями сердца. Тироксин является препаратом выбора, поскольку в орга‑ низме он преобразуется в том числе в трийодиотиронин и уровни T3 и T4 можно поддерживать стабильными, применяя только тироксин. Некоторые авторы предлагают добавлять к тироксину Т3 в дозировке 10 мкг/день, потому что это улучшило бы ней‑ ропсихическое состояние пациента, другие авторы не согласны, но окончательных исследований пока нет. ТТГ следует поддерживать в диапазоне 0,5-2 мЕ/л и не следует проверять до 8-12 недель тера‑ пии (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Как только доза установлена, на основе уровней ТТГ и T4, ее можно поддерживать до тех пор, пока не будет изменен бренд препарата, т.к., хотя дженерики и имеют Таблица 65.9.2 Причины изменения дозировки (Nicoloff, Current Therapy 2008) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008) Увеличение: - недостаточный комплайенс ‑ снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте, например, пероральное железо, липидсвязывающие препараты, сульфат железа, сукральфат, карбонаты кальция, ахлоргидрия, ингибиторы протонной помпы, холестерин, гидроксид алюминия ‑ повышенный метаболизм, например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, сертралин, фенобарбитал, ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) ‑ беременность, особенно в первые 12 недель ‑ нефротический синдром Снижение: возраст >60 лет из-за снижения базального метаболизма

942

65. Заболевания щитовидной железы

равную эффективность (Hueston, Current Therapy 2018), каждый препарат имеет свой собственный профиль поглощения (Nicoloff, Current Therapy 2008) и уровни ТТГ можно контролировать еже‑ годно (Vaidya, BMJ 337, at 801; 2008). Концентрации Т3 и Т4 в крови зависят от циркулирующих бел‑ ков, независимо от их вариации, например, в случае гепатопатий, нефротических синдромов, недоедания, начала эстрогенной тера‑ пии, беременности или других требующих коррекции случаев. (Hueston, Current Therapy 2015) Однако обычно применяемая оценка свободных фракций гормонов щитовидной железы (FT3 и FT4) позволяет оценить эффективные уровни концентраций гор‑ монов с меньшим вмешательством. zz Трийодтиронин Лиотир (T3) капли гамма Он примерно в 10 раз эффективнее тироксина. Короткий период полувыведения обусловливает менее постоянные концентрации. Может применяться в экстренных случаях, таких как микседема‑ тозная кома, инфекции, травмы, хирургические вмешательства. Более дорогой препарат. Не рекомендуется регулярное примене‑ ние (Hueston, Current Therapy 2019). Хорошая абсорбция (95-100% по сравнению с 70-80% LT4), начало действия около 2-4 часов и более короткий период полувыведения (~1 день), по сравнению с LT4 (~7 дней). Дозировки следует титровать с интервалом 1-2 недели, а не каждые 4-6 недель, как это рекомендовано для LT4. Быстрое поглощение LT3 в сочетании с коротким периодом полу‑ выведения приводит к заметным колебаниям уровня T3, поэтому LT4 следует отдать предпочтение в качестве заместительной тера‑ пии (The Med. Letter 1; 2016). zz Экстракт щитовидной железы: получают из ткани щитовидной железы крупного рогатого скота, свиней и овец. Содержание йода варьируется, в зависимости от препарата, от 0,17 до 0,23%. Его использование не рекомендуется. zz ТТГ нельзя использовать из-за раннего появления как экзоген‑ ных, так и эндогенных блокирующих антител. В случае, если пациент с гипотиреозом также страдает стено‑ кардией, рекомендуется перед началом лечения подвергнуть его реваскуляризации миокарда, поскольку хирургический риск в случае гипотиреоза не выше. В случае других видов хирургии реко‑ мендуется частично скорректировать состояние гипотиреоидной железы и ограничить применение седативных средств и наркоти‑ ческих анальгетиков. В послеоперационном периоде, поскольку период полувыведения тироксина составляет 7 дней, нет необходи‑ мости немедленно возобновлять терапию, в случае, если пациент не может есть в течение многих дней, рекомендуется 500 мкг вну‑ тривенно болюсно / 5 дней (Nicoloff, Current Therapy 2008). В случае беременности рекомендуется корректировать состояние гипотиреоза в связи с риском нарушения интеллекта плода (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Если диагностика и начало лечения прово‑ дится до 3-го месяца жизни, то умственное развитие будет нормальным в 90% случаев, если после 3-го месяца только в 19% случаев. Хорошо начинать с половины ожидаемой дозы и посте‑ пенно увеличивать каждые 2 недели на 30-50%, обычно используя более высокие дозы в 25-40% (Singer, Current Therapy 2006). Уровни ТТГ следует оценивать с 4-недельными интервалами в течение первого и второго триместра; В третьем триместре мони‑ торинг может проводиться реже. Комбинированная терапия и экстракт щитовидной железы не рекомендуются для

65. Заболевания щитовидной железы

943

использования во время беременности, так как ни Т3, ни Т4 не проникают через плаценту. (The Med. Letter 1; 2016). Монотерапия с помощью LT4 - это лечение выбора. Улучшение клинического состояния - лучший показатель для оценки эффективности лечения. Следует контрорлировать вес, рот и уровень гормонов в крови. Лечение гипотиреоза, даже субклиТаблица 65.9.3 Показания к нического, характеризующегося терапия при субклиническом высоким уровнем ТТГ (>10 мЕ/л) гипотиреозе в сочетании с нормальными значе‑ ниями T4, по-видимому, приводит к � наличие антител � TТГ > 10 МЕ/л психическому улучшению, снижению � симптомы ЛПНП и уменьшению роста щито‑ � зоб видной железы, но этот вопрос все же остается спорным из-за отсутствия доказательств (Hueston, Current Therapy 2015). У 5% ежегодно раз‑ вивается гипотиреоз (Hueston, Current Therapy 2018). Примечание Коррекция гипотиреоза может привести к увеличению потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах; может уменьшить действие диуретиков, β-адреноблокаторов, седатив‑ ных средств, опиатов и дигиталиса. Тироксин усиливает действие дикумаринов и трициклических антидепрессантов. Коррекция гипо‑ тиреоза, связанного с нераспознанным гипоадренализмом, может вызвать надпочечниковый криз (Hueston, Current Therapy 2019).

10. МИКСЕДЕМАТОЗНАЯ КОМА Это истинно неотложная ситуация, требующая медицинской помощи, со смертностью 20-40% по сравнению с 80-90% у нелече‑ ных (Fish, Current Therapy 2004). a) Исследование и лечение провоцирующих причин: инфекции, травмы, сепсис и т.д., а также лекарств, таких как чрезмерное употребление диуретиков, задержка углекислого газа, чрезмерная седация транквилизаторами и наркотиками.. b) Первым выбором является тироксин (Fish, Current Therapy 2004), обычно требуется дозировка 100 мкг/6-8ч в/в в течение 24 часов, затем 100 мкг/день в/в, пока не станет возможным перо‑ ральный прием (часто возникает кишечная непроходимость). Жизненно важные показатели обычно появляются через 6 часов, а состояние сознания - через 24-36 часов. Доза препарата достаточна на несколько дней, в течение которых будет начата пероральная терапия. Некоторые авторы используют в качестве препарата первого выбора Т3 в ампулах, и, если он недоступен, перорально в дозах 50–100 мкг, а затем 50 мкг / день. Однако это более рискованное лечение, не рекомендуется на постоянной основе. c) Кортикостероиды (см. главу 13). Их следует комбиниро‑ вать, чтобы предотвратить адреналиновую недостаточность. Гидрокортизон флебокортид 100 мг в/в, затем 25-50 мг в/в /8ч в течение 4-7 дней. d) Терапия осложнений: гипотермии, гиповентиляции, гипотонии (особенно гипонатриемической, не реагирующей на вазопрес‑ соры), гипогликемии, гипонатриемии, гиперкапнии, атонии кишечника и т.д. (см. соответствующие главы).

ДИАБЕТ

Для углубленного изучения Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019 На долю диабета 2 типа приходится 90-95% случаев заболевания, к 1 типу относится 5-10%, а также у небольшого количества паци‑ ентов наблюдается сахарный Клинические аспекты 66.0.1 диабет взрослого типа у молодых (MODY – Maturity Onset Diabetes of NHS http://com4pub.com/qr/?id=442 CDC http://com4pub.com/qr/?id=443 the Young) (McCall, Current Therapy 2018). Необходимо вести кон‑ троль следующих параметров:1) Гликемия 2) Гликированный (гли‑ колизированный) гемоглобин 3) Артериальное давление 4) Холестеринемия. Особое значе‑ ние имеет ранняя диагностика, позволяющая обеспечить лучший контроль гликемии и профилактику осложнений. Ежегодно у 5-15% пациентов преддиабетическое состояние переходит в стадию диа‑ бета (Buse, Current Therapy 2005). Пациенты с высоким риском должны соблюдать программы профилактики, которые стиму‑ лируют людей еженедельно посвящать, как минимум, 150 минут активным упражнениям” умеренной интенсивности «, постепенно теряя вес, для достижения и поддержания ИМТ в пределах здоро‑ вого диапазона. Рекомендуется увеличить потребление цельного зерна, овощей и прочих продуктов для сокращения общего коли‑ чества жиров, в особенности насыщенных, в рационе (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). У 20% пациентов с диабетом 2 типа на момент диагностики уже имеется повреждение сосудов, а у 35% инсулинзависимых пациентов развивается хроническая почечная недостаточность. Особенно важным является надлежащее лечение сопутствующих патологий и связанных факторов риска (Nathan, NEJM 347, 1342; 2002): высокое кровяное давление (его кон‑ троль улучшает прогнозирование атеросклероза, ретинопатии и почечных заболеваний. Полезно применение ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, α−блокаторов и ингибиторов ангиотензина II, поддержание показателя давления < 130/80 мм рт.ст., см. главу 32), при ожирении (применяется лечение, даже если поведенче‑ ская терапия более эффективна, чем терапия лекарственная, см. главу 70), гиперлипидемии (поддержание уровня ЛПНП < 100 мг/ дл, общего уровня холестерина >130 мг/дл, и триглицеридов < 150 мг/дл и ЛПВП > 40 мг/дл, см. главу 69), табакокурении(см. главу 34) (Mirza, Current Therapy 2007) и приеме контрацептивов, кото‑ рые также препятствуют лечению (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Рекомендуется вакцинация против гриппа (Gandrud, Current Therapy 2005). Для пациентов с диабетом 1 типа важно прохождение обследований на сопутствующие аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит (5%) и целиакия (3-10%), однако это не применимо при болезни Аддисона (редкое заболевание) (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). Цель лекарственной терапии диабета типа 2 заключается в сохране‑ нии уровня гликозилированного гемоглобина (HbA) в нормальных значениях, не вызывая гипогликемии; в общем, целью является наличие уровня HbA 7% или 53 ммоль/л (McCall, Current Therapy 2018). Следует иметь в виду, что для пожилых людей численные

946

66. Диабет

показатели менее важны и основной целью является общее сим‑ птоматическое благополучие. В связи с уязвимостью детей (малая катехоламиновая реакция, неспособность сообщить симптомы, а также риск психоневрологического дисбаланса), следует избегать случаев гипогликемии и устанавливать для них индивидуальные целевые показатели (Laffel, Current Therapy 2014). Таб. 66.0.1

Типы диабета (Svoren, Current Therapy 2006)

u Тип

1: абсолютная нехватка инсулина, вызванная разрушением бета-клеток, обычно по аутоиммунным или идиопатическим причинам u Тип 2: Может варьироваться от, главным образом, устойчивости к инсулину до, главным образом, нехватки инсулина u Гестационный диабет u Другие типы: лекарственный (связанный с такролимусом, кортизоном и т.п.) вызванный генетическими отклонениями (врожденными или приобретенными) эндокринопатиями врожденный связанный с прочей патологией или формой иммунной среды

Таб. 66.0.2

Контрольные показатели Оптимальный

Удовлетворительный

Недостаточный

≤115

≤140

≤200

>300

≤6%

≤7%

≤9%

>10%

Гликемия Гликолизи‑ рованный гемоглобин

Таб. 66.0.3

Перед едой После еды время сна Hb гликоз.- HbA1c

Целевые показатели гликемии (McCall, Current Therapy 2018) Норма/Идеал

Целевой Требующий

вмешательства

≤110 < 140 ≤120 ≤6%

≤ 130 < 180 100-140 ≤7%

≤ 80 o > 140 > 180 ≤100 o > 160 > 8%

NB: Гликозилированный Hb (HbA1c), образующийся из неферментативной связи между глюкозой и гемоглобином, всегда относится к средним уровням сахара в крови за предыдущие 2-3 месяца, и, поскольку он также связан с периодом полураспада эритроцитов, нормализация может занять 2-3 месяца (Ssvoren, Current Therapy 2006).

Таб. 66.0.4 Целевые показатели гликемии у детей с диабетом I типа (Laffel, Current Therapy 2014) Возраст

Гликемия перед едой

Ночная гликемия

Hb A1c

<6 лет 6-12 лет 13-12 лет

100-180 90-180 90-130

110-200 100-180 90-150

7,5-8,5% <8% <7,5%

1. ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ОБРАЗ ЖИЗНИ Физическая аэробная активность (ходьба, плавание, езда на велосипеде) является основополагающей, ее не следует недооце‑ нивать, но ей должна предшествовать клиническая оценка (Buse,

947

66. Диабет

Current Therapy 2005). Сжигание калорий - это лишь одно из пре‑ имуществ физической активности, другими, еще более важными, являются снижение гипергликемии, повышение чувствитель‑ ности периферических тканей к инсулину, снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (<ЛПНП и ЛПОНП и > ЛПВП), артериального давления, увеличение силы и гибкости мышц, улучшение качества жизни (Mirza, Current Therapy 2006). Рекомендована физическая нагрузка по 30 мин 3-4 раза в неделю, при достижении 70% от теоретической частоты. Хорошие результаты показывает ходьба, при этом к более актив‑ ным видам нагрузки, таким как бег,необходим индивидуальный подход, поскольку они могут увеличить риск внезапной смерти, вызывать гипогликемию, гипертонию, гипергликемию и кетоне‑ мию. Следует поощрять физическую активность молодых людей, не забывая о мерах предосторожности: контроль гликемии перед началом и ежечасно в случае интенсивных нагрузок, в конце и в первые дни нагрузок, а также в течение 12 часов после тренировки, из-за угрозы поздней гликемии (Laffel, Current Therapy 2014). Для контроля уровня сахара в крови важно снижение стресса, этому могут способствовать методы релаксации, биологиче‑ ская обратная связь, йога и т.п. (McCall, Current Therapy 2018). Для помощи пациентам в уменьшении стресса и для изменения Таб. 66.1.1

Воздействие на образ жизни (McCall, Current Therapy 2018)

- Поговорите о своих ощущениях с людьми, которым доверяете - Примите решение о небольших переменах, таких как смена настроения или смена старых привычек и выполните это - Опишите 10 хороших вещей в своей жизни, обдумайте и оцените их - Составьте список дел на день - Изучите методы релаксации - Посвятите 30 минут в день релаксации под музыку, йоге, купанию в ванне и т.п. - Найдите время для ежедневного развлечения новыми интересами, фильмами, покупками, домашними животными и т.д. - Попытайтесь вступить в контакт с духовной стороной вашей жизни - Заведите дневник, чтобы определить причины стресса и найти лучшие способы реагирования - Тренируйтесь каждый день, чтобы направить свою энергию в позитивное русло - Сохраняйте распорядок сна и бодрствования регулярным, насколько это воз‑ можно - Развивайте свое любимое хобби

Таб. 66.2.1

Диабет

Стадии диабета по уровню гликемии (мг/дл) (McCall, Current Therapy 2018) Тест

Уровень

случайная выборка натощак нагрузка после глюкозы HbA1C

> 200 mg/dL > 126 mg/dL > 200 mg/dL a 2h ≥ 6,5%

Преддиабет Повышенный уровень глюкозы натощак Преддиабет Повышенная толерантность нагрузка после глюкозы к глюкозе Преддиабет HbA1C

> 100 mg/dL 140-199 mg/dL a 2h 5,7-6,4%

948

66. Диабет

привычек были разработаны схемы (см. ниже). Рекомендуется мониторинг до 3 месяцев у здоровых пациентов, имеющих повы‑ шенный риск развития диабета (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012), к примеру, старше 25 лет у представителей наций Юго-Восточной Азии и Китая с BMI (индекс массы тела) >23 (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012).

2. ДИЕТА И СНИЖЕНИЕ ВЕСА Диета имеет существенное значение для лечения диабета всех типов. 50% пациентов не соблюдают это должным образом. В слу‑ чае длительных постов, таких как во время Рамадана, из-за риска гипо- или гипергликемии и обезвоживания, лечение должно учи‑ тывать эту особенность пациента (Bravis, BMJ 340, 3053; 2010). Ожирение вызывает резистентность к инсулину, поэтому диета, связанная с физической активностью, имеет фундаментальное значение. Даже небольшое снижение веса может значительно улучшить состояние пациента с диабетом. Потеря 5-10% веса может оказать положительное влияние на угрозы сердечно-сосу‑ дистых заболеваний и развитие диабета. (McCall, Current Therapy 2018) 75% пациентов с «диабетом без инсулиновой зависимости или диабетом 2 типа» могут быть излечены при помощи одной лишь диеты. Рацион устанавливается в зависимости от возраста, пола, физической активности, текущего веса и идеально подхо‑ дит для пациента. Большую помощь оказывают диабетические центры, где пациент периодически проходит обследование и полу‑ чает все необходимые инструкции. Диетические рекомендации: для пациентов среднего возраста без ожирения, будет достаточно 30-35 кал/кг/сут; для пациентов худощавого телосложения или занимающихся физической деятельностью или же для пациен‑ тов с растущим организмом необходимо 40-45 кал/кг/сут, в тоже время для госпитализированных пациентов и для лиц, которым желательна потеря веса, будет отведено 25 кал/кг/сут. (Дети < 1 года: 100-120 кал/кг/сут; от 1 до 3 лет: 90-100; от 4 до 6 лет 80-90; от 7 до 9 лет 70-80; от 10 до 12 лет 60-70; от 13-14 лет 50-60; от 16-18 лет 40-50) нормальная потребность в калориях составляет 1000 ккал+100 кал/год жизни. Во всех случаях целесообразно уве‑ личить количество приемов пищи и обеспечить их одинаковую калорийность. Например, 2/11 от общего количества калорий будет назначено на завтрак, 3/11 на обед и ужин и по 1/11 на каждый из 3 приемов пищи. Уменьшение калорий за счет сокращения при‑ ема пищи более эффективно для похудения, чем рост потребления энергии за счет физической активности, которая, однако, остается важной для поддержания веса при высоком уровне активности > 200 мин/неделя, что помогает не набрать вес повторно в долго‑ срочной перспективе. (McCall, Current Therapy 2018). Еще несколько лет назад, сахарá (калорийность 4 кал/г) обеспе‑ чивали 50-55% потребностей в калориях, но, учитывая, что это способствовало гипергликемии, гипертриглицеридемии и сниже‑ нию ЛПВП, в настоящее время рекомендуются более низкие дозы (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Из них 80% должны составлять сложные сахара, а 20% - простые. Белки (калорийность 4 кал/г) должны обеспечивать 10-20% потребности в калориях, 1/2 из них должны быть растительного происхождения. (Duckworth, Current Therapy 2004). Нормальная потребность составляет 0,8 г/кг веса, этот показатель увеличивается

949

66. Диабет

для детей, во время беременности и в ходе выздоровления (в 100 г мяса содержится 20 г белков). Жиры (см. главу 69) (калорийность 9 кал/г) обычно обеспечи‑ вают < 30% потребности в калориях. Предпочтительны жиры растительного происхождения, богатые полиненасыщенными жирными кислотами, снижающие трансжировые кислоты – TFA, до минимума (см. главу 69 п. 1) (The Med. Letter 1267, 2008). Насыщенные жирные кислоты должны составлять < 30% потре‑ бляемых жиров, представляя таким образом 8-9% общего объема калорий. Потребление холестерина должно составлять < 300 мг/ сут (в обычном рационе содержится около 1 г) (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для меньшего потребления насыщенных жиров, красное мясо следует заменить птицей, телятиной и рыбой. Для диабетиков рекомендуется нормоглицидная диета, но на основе полисахаридов, например, зерновых хлопьев (из пшеницы, риса, ячменя и кукурузы) и бобовых (фасоли, гороха, нута, бобов, чечевицы), которые при медленном впитывании обеспечивают меньшие значения гликемии по сравнению с гипоглицидной дие‑ той, но на основе моносахаридов. Диеты с низким гликемическим показателем не столь эффективны, поскольку зачастую это диеты с высоким содержанием жиров и даже при снижении веса после 6-12 месяцев разница уже незначительна (Mirza, Current Therapy 2007) (Noble, Current Therapy 2006). Отклонения гликемии больше относятся к типу, чем к количеству сахара (например, картофель может повысить уровень сахара в крови больше, чем мороженое); важным является гликемический показатель различных продуктов (см. таб. 66.2.1); представлены значения для отдельных продуктов, но при наличии связи с жирами и белками, эти различия уменьша‑ ются. Для некоторых белки должны составлять 10-20% калорий, насыщенные жиры 8-9%, полиненасыщенные 8-9%, а осталь‑ ное – сахара и мононенасыщенные жиры. Слеует ограничить потребление алкоголя, что, в дополнение к сокращению калорий (9 кал/г), может способствовать гипогликемии у пациентов, при‑ нимающих пероральные противодиабетические средства или Таб. 66.2.1 Гликемические индексы* различных продуктов 100% глюкоза 80-90% кукурузные хлопья морковь** картофель мальтоза мед 70-79% хлеб (цельный) пшено рис (белый) бобы (свежие)** картофель (молодой) репа** 60-69% хлеб (белый) рис (белый)

свекла** бананы изюм 50-59% мучные изделия макаронные изделия сладкий горох Отруби овсяное печенье Бисквит горох (мороженный) сладкий картофель Сахароза жареный картофель 40-49% макаронные изделия овсяная мука фасоль (консервированная)

горох (сухой) апельсины апельсиновый сок 30-39% зеленые бобы нут яблоки мороженое молоко йогурт помидоры 20-29% фасоль чечевица фруктоза 10-19% соя арахис

* Гликемический индекс: выраженный в процентах показатель, равный площади, представленной гликемической кривой, полученной в первые 2 часа после приема рассматриваемого продукта, поделенной на площадь, представ‑ ленную гликемической кривой, полученной после приема эквивалентного количества глюкозы.. ** Количество, содержащее 25 г углеводов

950

66. Диабет

инсулин; способствует лактоацидозу, может усугубить диабети‑ ческую нейропатию, препятствует глюконеогенезу, усугубляет гиперглицеридемию. Нерастворимые пищевые волокна, целлюлоза или геми‑ целлюлоза, содержащиеся в отрубях, увеличивают кишечный транзит, а растворимые волокна, такие как пектин, содержа‑ щиеся в бобах, муке, кожуре яблока, уменьшают всасывание в кишечнике и, следовательно, уровень сахара в крови. Добавление пищевых волокон в диету (40 г/сут) ведет к улучшению гликеми‑ ческого контроля (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), а также к снижению показателей холестерина и триглицерида; это вещества, которые не перевариваются желудочно-кишечными ферментами, такие как отруби (полисахариды со связями α, не отделяемый от кишечника, только с β гликозидазой), которые пра‑ вильней называть сырой клетчаткой, и пектин, который относится к клейким веществам. На основе отрубей имеется множество про‑ дуктов, но они неодинаковы. Отруби должны содержать не менее 40% клетчатки. Получение минеральных солей (кальция, фос‑ фора, калия и железа) и витаминов должно быть приспособлено к потребностям. Полезен прием фолиевой кислоты, витамина B12 и пиридоссина (витамина B6). Предлагаются антиоксиданты типа витаминов Е и С. ПОДСЛАСТИТЕЛИ: При добавлении в рацион крыс, сахарин в соотношении 5%, продемонстрировал канцерогенные свойства, что привело к его запрету Управлением по продоволь‑ ствию и лекарствам (FDA). Трудно предсказать последствия, поскольку, если вещество оказывает канцерогенное действие на один вид (крысу), оно также может действовать и на другой вид (человека), при этом его канцерогенное действие будет силь‑ нее для одного вида, чем для другого. Следует отметить, однако, что почти все канцерогены людей также обнаружены у крыс и мышей. Ретроспективные исследования по применению саха‑ рина являются противоречивыми, в то время как некоторые из них не показывают существенных различий, другие подтвердили повышенную заболеваемость раком мочевого пузыря (в 1,6 раза выше), особенно в случаях приема больших доз подсластителя. Дозировки, составляющие 5% от диеты, соответствуют объему в 500-2000 раз превышающему количество, обычно потребляемое взрослыми людьми. С другой стороны, в Италии, в отличие от США, запрещено использование сахарина в качестве подсласти‑ теля в пищевых продуктах и напитках. В заключении, хотелось бы отметить, что употребление сахарина с кофе не представляет про‑ блемы! Хорошими подсластителями являются фруктоза и сорбит, которые меньше влияют на уровень сахара в крови, хотя в высоких дозах они могут увеличивать уровень ЛПНП (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Подсластители: В сиононе содержится сахарин, во фруктане чистая фруктоза без сахарина. Полезны подсластители не гликидного типа, такие как аспартам (состоящий из двух аминокислот: аспарагиновой кислоты и фенилаланина) Hermesetas gold, имеет нулевую калорийность, не влияет на уровень сахара в крови и может уменьшить потребность в инсу‑ лине или пероральных противодиабетных средствах, в 180 раз слаще сахара. Противопоказания: фенилкетонурия и, возможно, беременность (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2005). По неко‑ торым мнениям, может вызывать головную боль, однако, это не

951

66. Диабет

подтверждено. Неустойчив к тепловому воздействию и поэтому не используется при приготовлении десертов. Сукралоза Splenda и ацесульфам калия Snelling, или в связи с аспартамом, Dulcex, отличаются от аспартама, устойчивы к тем‑ пературе и применяются при изготовлении десертов. В последнее время все больше распространено использование натуральных гликозидов стевии – Stevia, которые также могут применяться для изготовления десертов.

3. АНТИАГГРЕГАНТЫ Снижают риск инсульта, инфаркта миокарда и смерти, связанной с болезнями сосудов у пациентов > 40 лет с с диагнозом или риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Mirza, Current Therapy 2006). Аспирин 80 мг/сут или клопидогрел 75-160 мг/сут (Mirza, Current Therapy 2006) (vedi cap 10).

4. ИНГИБИТОРЫ HMG-COA РЕДУКТАЗЫ Их применение полезно для предотвращения нежелательных явле‑ ний в сосудистой системе, независимо от показателей липидов в плазме крови (Lancet 364, 685; 2004) (см. главу 69).

5. АНТАГОНИСТЫ РЕНИНАНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ См. главу 32. Уменьшают резистентность к инсулину при сахар‑ ном диабете 2 типа и при метаболическом синдроме (см. главу 70), улучшая перфузию микроциркуляции. Кроме того, как пред‑ ставляется, они уменьшают частоту возникновения новых случаев диабета 2 типа (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Для пациентов с повышенным артериальным давлением и риском развития диа‑ бета 2 типа их следует рассматривать как первоочередной выбор, за которым следуют блокаторы кальциевых каналов, в то же время, следует избегать лечения диуретиками и блокаторами, если они не приносят пользы при лечении прочих сопутствующих заболеваний (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Снижают заболеваемость диа‑ бетической нефропатией у пациентов с альбуминурией (см. п. 10) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Уменьшают, в особенности у больных сахарным диабетом, смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость (Sch-mieder, Lancet 369, 12408; 2007).

6. НЕИНСУЛИНОВЫЕ САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ Для углубленного изучения Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008 Alder, BMJ 338,1668; 2009 Tahran, Lancet 378, 182; 2011; Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012 Их использование показано пациентам в возрасте старше 40 лет, с «диабетом без инсулиновой зависимости», для которых недоста‑ точно диеты, физических упражнений и потери веса, с гликемией >140. Противопоказания: см. показания при лечении инсулином. Играют ведущую роль в лечении диабета 2 типа. При отсутствии противопоказаний, метформин обычно является первоочередным препаратом. Если поставленная цель не достигается при помощи метформина, может быть добавлена сульфонилмочевина, агонист

952

66. Диабет

рецептора GLP-1, ингибитор DPP-4, ингибитор SGLT-2 или же тиазолидиндион. Различные классы могут быть связаны.

a) Сульфонилмочевина

Сульфонамидные производные, не оказывающие антибактери‑ ального действия. Они стимулируют высвобождение инсулина из поджелудочной железы независимо от прием пищи (предполагает остаточную функцию поджелудочной железы), уменьшают выде‑ ление глюкозы из печени, при длительном лечении увеличивают количество периферических инсулиновых рецеп‑ торов, но не стимулируют синтез самого инсулина. Полезны у пациентов без ожирения с диабетом продолжительностью менее 5 лет и частичной инсулиновой недостаточностью. Препараты делятся на две группы: 1 и 2-го поколения, последние используются в более низких дозах, но в эквивалентных дозах они не отличаются значительно. Они также действуют и у нормальных пациентов. В 30% случаев могут быть неэффективны, затем эта цифра растет на 3-5% ежегодно. Через 5 лет только 50% пациентов могут контролировать заболевание с помощью этих препаратов. Они имеют более быстрый ответ, чем метформин. Для 75% паци‑ ентов необходимо комбинированное лечение (Mirza, Current Therapy 2007). Побочные эффекты: гипогликемические кризы (чаще при препа‑ ратах длительного действия), анорексия, тошнота, рвота и диарея у 2%, кожная сыпь (3%), гемопоэтические расстройства (0,5%), серд‑ цебиение, покраснение лица, головная боль, потливость, судороги боль в мышцах и животе после приема алкоголя (10%), усиление действия АДГ, гипонатриемия, зуд вульвы, колостатическая жел‑ туха (0,7%), усиление действия инсулина, угнетение функции щитовидной железы тиреостатическим эффектом, увеличением веса и, с увеличением возраста и приема алкоголя, недоедание и почечная недостаточность (Mirza, Current Therapy 2007). Фармакологическая несовместимость: препараты, кото‑ рые противодействуют гипогликемизирующему эффекту сульфонилмочевины: тиазидные диуретики, фуросемид, этакри‑ новая кислота, кортикостероиды, фенилидантония, диазоксид, эстрогены. Препараты, усиливающие гипогликемический эффект сульфонилмочевины: сульфонамид, сульфафеназол, кумаринi, салицилаты, сульфинпразон, фенилбутазон, феноксибутазон, ингибиторы моноаминооксидазы, пропранолол, клофибрат, гуане‑ тидин, спирт, анаболические стероиды, метотрексат, пробенецид. Противопоказания: беременность, кормление, почечная недоста‑ точность, заболевания печени, аллергия и стресс. Различные продукты имеют одинаковое действие 1 поколения (эффективность, совпадающая с эффективностью второго поколения но с большими побочными эффектами и поэ‑ тому менее используемыми) zz Хлорпропамид Diabemide табл.0,250 г. Начинается с 1/2 табл/ день, доза обычно 1–2 табл./день Продолжительность действия 24-72 ч и назначается один раз в день. Почечная экскреция. Осторожно у пожилых людей. zz Ацетогексамин. Средняя дозировка 250-1 000 мг/сут. Длительность действия 12-24 ч. Он применяется только один раз в день. Урикозурический эффект не уступает пробенециду. Печеночный метаболизм с почечной экскрецией активных метаболитов.

953

66. Диабет Таб. 66.6.1 Обзор гипогликемических агентов Доза/в день

Действие

Влияние на уровень глюкозы в крови

HbA1c Побочные эффекты снижение в %

До еды

После еды

Усиливающее секрецию Прямое ↑ инсулина

1,5-2

Гипогликемия ↑ веса

↓ высвобождение глюкозы печеночный

+++

1,5-2

Гастроинтестинальные лактацидоз ↔ вес

Тиазолидинедионыы Пиоглитазон 15-45 мг Росиглитазон 2-8 мг

↑ мышечной чувс-ти к инсулину

+++

0,7-1,5

Отек Сердечная недоста‑ точность

Инкретиномиметики Альбигутид 30-50 мг п/к/нед. Дулаглутид 0,75-1,5 мг п/к/нед. Эксенатид 5-10 мкг п\к/12ч 2 мг п/к/нед.

глюкагоноподобное действие (GLP) 1 ↑ инсулина и ↓ глюкагона

0,9-1,1

↑ инсулина и ↓ действия глюкагона GLP1

Сульфонилмочевина 2 Глимеперид 1-4 мг Глипизид IR 2,5-20 мг Глипизид SR 2,5-10 мг Глибурид 1,25-10 мг Бигуаниды Метформин IR Метформин SR

Лираглутид Ингибиторы DPP-4 Ситаглиптин Вилдаглиптин Линаглиптин Алоглиптин Амилиномиметики Прамлинтид Меглитиниды Репаглинид Натеглинид

500-1000 мг 500-750 мг

Риск Ранкреатита и Тиреоидной опухоли

1,2-1,8 мг/сут

100 мг 50-100 мг

Тошнота, рвота ↓ веса

0,6-0,8

↔ вес

Тошнота рвота 15-120 мг

0,5-4 мг до еды rima

↑ инсулина и ↓ глюкагона

0/+

0,5-0,7

↓ веса

Непрямое усиление секреции ↑ секреции инсулина

1,5-2

↑веса

↓ абсорбции глюкозы

0,5-1

Гастроинтестинальные

Гипогликемия

60-120 мг до еды

Ингибиторы α-гликозидазы Акарбоза

25-100 мг до еды

Миглитол l

25-100 мг до еды

Ингибиторы SGL2 Канаглифлозин Дапаглифлозин

Гипогликемия ↑веса

Инсулин баз. NHP Глардин Детемир

↓ высвобождения глюкозы печ. ↑ мышечного потребления

Инсулин п/еды Регулар Лиспро Аспарт Глулизин

↓ высвобождения глюкозы печ ↑ мышечного потребления

0/+

Ингалированный инсулин Эксубера

↓ высвобождения глюкозы печ

↑ мышечного потребления

+++

1,5-2

1-2

1,5-2,5

Гипогликемия ↑веса

Гипогликемия ↑ функциональных кашлевых респираторных тестов

954

66. Диабет

2 поколения Их преимущество заключается в том, что они эффективны при более низких дозировках, не имеют эффекта препарата Antabuse, вызвают меньше гипонатриемии и имеют незначительные фарма‑ кологические несовместимости. zz Глибурид Micronase (не продается в Италии) в дозах 1,25-5 (максимум 10) мг/день один из наиболее используемых и пред‑ почтительных вместе с глипизидом и глимепиридом (Buse, Current Therapy 2005). zz Глибенкламид Daonil, Gliben табл.5 мг. Дозировка 5-20 мг/ день на 1 или более приемов. Длительность действия 6-24 ч. Не рекомендуется при высоких показателях гипогликемии (AMD-SID, Standard italiani per la cura del Diabete Mellito 2018) zz Глипизид Minidiab табл. 5 mg. Форма Retard Glu-cocontrol XL доступна зарубежом. Средняя дозировка 5-10 (максимум 20) мг/ сут. Длительность действия 6-10 ч. Применяется 2 раза в день. Печеночный метаболизм и экскреция почек. Предпочтительнее глибурида (Buse, Current Therapy 2005). zz Гликлазид Diabrezide табл.80 мг Diamicron табл. 80 мг, табл. R 30-60 мг. Выведение медленнее чем у толбутамида, но быстрее, чем у хлорпропамида. Пиковая концентрация через 2-6 часов. Продолжительность действия 6-12 часов. Дозировка 1 капсула до еды. zz Глизоламид Diabenor табл.5 мг. (не продается в Италии). Аналогичен предыдущему препарату. zz Гликвидон Glurenor табл.30 мг. Средняя дозировка 2-1 000 мг/сут. Обладает преимуществом элиминации желчи (95%), что позволяет использовать него в случаепочечной недостаточности. zz Глимепирид Amaryl табл.2-3-4 мг. Дозировкаo 1-2 (максимум 8) мг/сут. При одном приеме в день (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) до завтрака. Первая сульфонилмочевина, одобренная FDA для использования одновременно с инсулином. Связывается с разными рецепторами и предпочтительнее Глибутрида (Buse, Current Therapy 2005) возможно также и в случаях почечной недостаточности. Может действовать совместно с тиазолиндио‑ нами, такими как Пиоглитазон и Росиглитазон (The Med. Letter 1253; 2007).

b) Бигуаниды

Они не мешают секреции поджелудочной железой инсулина, но увеличивают эффект, механизм которого еще не известен, внутри‑ клеточного проникновения глюкозы на периферическом уровне и снижение печеночного глюконеогенеза (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), снижают всасывание глюкозы в кишечнике, подавляют глюкагон, увеличивают внутриклеточ‑ ный анаэробный гликолиз и липолиз жировой ткани (Ismail-Beigi NEJM, 366, 1319; 2012). Не вызвают гипогликемию. Они имеют определенное аноректическое действие, а также влияние на жиро‑ вую ткань, поэтому являются препаратами выбора для пациентов с повышенным весом (Buse, Current Therapy 2005). Эффективность аналогична эффективности сульфонилмочевины, но с более дли‑ тельным эффектом снижения уровня HbA (The Med. Letter 12, 2014); они действуют, в отличие от них,только у диабетиков. Их действие может быть усиленно в разной степени β-блокаторами, сульфонамиды, гуанетидином, IMAO, нестероидными противовоспалительными препаратами и дикумарином, с которыми их сочетание не рекомендуется. Прием должен быть приостановлен за

66. Диабет

955

день до хирургической операции или рентгенологического исследова‑ ния с применением контрастного средства, которые могут временно снизить почечную функцию и предрасполагать к лактоацидозу. Кроме того, желательно уменьшить дозировку в случае снижения расчётной скорости клубочковой фильтрации до 30–45 мл/мин. (The Med. Letter 12; 2014). Могут повышать фертильность (Gandrud, Current Therapy 2005).

Метформин Glucophage табл.500-850-1000 мг. Продолжительность действия 4-6 часов. Обычная доза 2‑4 табл/ день в 2 приема, до максимальной дозировки 2000 мг / сут.

За рубежом доступна форма с пролонгированным действием на 1 раз в день, вечером, Glucophage XL, с минимальными сопутствующими эффектами (McCall, Current Therapy, 2018). У пациентов с ожирением это уменьшает микрососудистые осложнения, также как сульфонилмочевина и инсулин, и снижает число летальных исходов и инфарктов (Buse, Current Therapy 2005). Не было еще зафиксированных случаев стимуляции лак‑ тоацидоза. Это может быть связано с глитазонами, глибенкламидом и ингибиторами DPP4 (см. ниже) (The Med. Letter 1262; 2007). Они также могут быть предписаны в случае пациентов без диабета, но с высоким риском его развития, которые не могут изменить образ жизни, несмотря на участие в специально посвященных программах или не могут уча‑ ствовать в них из-за проблем инвалидности (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). Последние рекомендации рекомендуют использовать Meтформин у пациентов с преддиабетом (уровень глюкозы в плазме натощак 100-125 мг / дл, уровень сахара в крови через 2 часа после нагрузки (140-199 мг / дл или A1C 5,7-6,4%), особенно у субъектов в возрасте до 60 лет, у тех, кто имеет ИМТ> 35 кг / м2 или у которых есть гестационный диабет в анам‑ незе, хотя метформин не был одобрен FDA для этого использования (The Med. Letter 1; 2017). Дозировка может начинаться с 500 мг / сут в течение 6-12 месяцев, а затем корректироваться по необходимости и с мониторин‑ гом HbА1с(Chatterton, 345:e4624; BMJ 2012).

Почечная функция, используя формулу расчётной скорости клу‑ бочковой фильтрации , должна быть рассчитана до того, как пациенты начнут лечение метформином и впоследствии следует переоценивать как минимум раз в год. Метформин противопо‑ казан пациентам с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м2; начало лечения препаратом у пациентов с СКФ между 30 и 45 мл / мин / 1,73 м2 не рекомендуется (The Med. Letter 13; 2016). Если СКФ падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м2 у пациента, который уже принимает метформин, полезно оценить преимущества и риски вытекающие из продолжения лечения (The Med. Letter 13; 2016). zz Фенформин доступен только в комбинации (см.ниже). Длительность действия 4 ч. Начинают с 1/2-1 табл./сут и посте‑ пенно увеличивают до 2-3 табл./сут , если необходимо. Побочные эффекты (начинаются с низких доз и постепенно уве‑ личиваются): тошнота, астения, рвота, боли в животе, запоры, диарея (делают их невыносимыми у 5-10% пациентов) металли‑ ческий привкус во рту (часто регрессивный со снижение дозы), потеря веса, спазмы в животе (The Med. Letter 1227; 2006), летальный лактоацидоз (< 3 случаев на 100.000 пациентов с нефро-, кардиопатиями и пожилого возраста со смертностью 30%, астения и сердечные осложнения. Из-за этих эффектов в некоторых стра‑ нах бигуаниды были раскритикованы; однако следует помнить, что, например, в США, Фенформин также можно купить в супер‑ маркете и использовать в лечении для похудения (аноректический эффект) и в больших дозах. В последнее время Метформин был принят во внимание снова, благодаря своему гипогликемическому

956

66. Диабет

действию, а также из-за положительного влияния на липидный обмен (увеличение ЛПВП и снижение уровня холестерина и триглицеридов), на гемостатику и на снижение массы тела. По некоторым данным, это препарат первого выбора (Home, BMJ 336, 1306; 2008). Также желательно контролировать уровень витамина В12 у пациентов, принимающих метформин, особенно если при наличии анемии или периферической невропатии (Diabetes Care, 41, 2018). Табл. 66.6.2

Противопоказания к применению бигуанидов

u печеночная или почечная гипофункция u гипоксия тканей (пожилые, сердечная

u u u u u u

или респираторная недостаточность, фебрильные заболевания) злоупотребление алкоголем панкреатит лечение с целью похудения истощающие заболевания после хирургичесеих операций (2 недели) интенсивное лечение

u плохо сотрудничающие пациенты u пожилой возраст (> 80 лет) u лактоацидоз в анамнезе u беременность u применение контрастных средств в/в u язвенная болезнь или воспалитель‑

ные заболевания кишечника миокарда и / или сердеч‑ ная декомпенсация креатининемия > 1,4 мг / дл у жен‑ щин, > 1,5 мг / дл у мужчин

u инфаркт u

На рынке существуют различные комбинации Бидиаб Хлорпропамид 125 мг + Фенформин 30 мг 2 капс. / день. Полезные комбинации метформина: биуглюкон-М, глибенкла‑ мид 2,5 мг + Метформин 400 мг. За рубежом доступны различные комбинации метформина, с Гликурид Глюкованс (1,25 мг + 250 мг или 12,5-5 мг + 500 мг), с Глипизид Метаглип, с Росиглитазон Авандамет (cpr 1-2-3 мг + 500 мг). Если вам нужно использовать инсулин, некоторые комбинируются, если назначено, с оральными антидиабетиками, другие комбина‑ ции бывают бесполезными.

c) Ингибиторы кишечных энзимов

Поглощение сахара замедляется, подавляя в 1000 раз больше нормальные кишечные ферменты α-гликозидазы, которые раз‑ лагают полисахариды на уровне щеточной каймы слизистой оболочки (The Med. Letter 12, 2014) (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011). Несмотря на задержку всасывание волокнами кишечника, син‑ дромы мальабсорбции отсутствуют. При монотерапии, связанной с диетой или в сочетании с сульфонилмочевиной, снижается уро‑ вень Hb-гликозилата и гликемия после приема пищи на 30-50%, и это является основным показанием (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) (Buse, Current Therapy 2005). Они особенно показаны паци‑ ентам > 60 лет с диабетом недавнего начала. Побочные эффекты могут быть связаны с сульфонилмочевинами, но, преимущественно, не с метформином (Buse, Current Therapy 2005). Они не связаны с меглитинидами, потому что может быть более низкая реакция инсулина на сахара. Абсорбция 1-2%, поэ‑ тому побочные эффекты носят локальный характер: скопление газов в кишечнике (20-30%), диарея (3%), метеоризм, особенно в первые периоды, снижение абсорбции железа и редко повы‑ шение трансаминаз. Для обоих препаратов начальная дозировка составляет 25 мг перед едой в течение 1-2 недель, которую можно увеличить до 50-100 мг за 10 минут до 3-х приемов пищи. (Buse, Current Therapy 2005). Противопоказаны в случае воспалительных

66. Диабет

957

или обструктивных кишечных патологий (Mirza, Current Therapy 2007) и почечной недостаточности. XX Aкарбоза Glucobay табл. 25-50-100 мг. Олигосахарид микроб‑ ного происхождения. XX Миглитол Glyset 25-50 mg (не продается в Италии). В отличие от предыдущего препарата поглощается и концентрируется в энте‑ роцитах, не увеличивает аминотрансферазу и в 6 раз эффективнее.

d) Глитазоны или тиазолиндионы или гамма-агонисты PPAR

Агонисты PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor рецеп‑ тор, активируемый пролифератором пероксисомом) (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008). Механизм действия: усиление эффект инсулина, повышая чувствительность к нему в мышцах, жиро‑ вой ткани и печени (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), уменьшение резистентности к нему, уменьшиние глюконеогенеза, высвобождение глюкозы, синтез триглицеридов в печени и выделение жирных кислот в жировой ткани, увеличение поглощения и использования глюкозы в скелетных мышцах, благо‑ даря «краже жирных кислот » и их меньшая доступность (McCall, Current Therapy 2018). Для достижения максимального эффекта может потребоваться до 6 месяцев; Гликемический контроль улучшается с неделями и месяцами параллельно с повышенной чувствительностью к инсулину и уменьшением уровня жирных кислот. Чтобы эффективно действовать, они требуют, как и бигу‑ аниды, присутствия инсулина. Уменьшают циркуляцию жирных кислот и триглицеридов, увеличивают ЛПВП, но и ЛПНП на 5-10%. Обычно не используются в качестве первых лекарств, но в соче‑ тании с метформином, сульфанилмочевиной и инсулином (Buse, Current Therapy 2005). В случае сочетания с инсулином дозировку снижают на 30-50% (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Снижают уровень сахара в крови и гипертриглицеридемию, но не вызывают гипогликемию. Эффективность аналогична эффектив‑ ности Бигуанидов. Поглощение увеличивается при приеме пищи. Побочные эффекты: задержка воды (4% или 10-15% в сочетании с инсулином) с риском сердечной недостаточности, сердечная и застойная сердечная недостаточность, которая увеличивается в зависимости от дозы (McCall, Current Therapy 2018), поэтому не рекомендуется их применение при классах III и IV по NYHA (функ‑ циональная классификация степени сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), следует избегать их применения у пациентов с риском переломов, из-за возможного уве‑ личения массы тела (в сочетании с Метформином) (McCall, Current Therapy 2018), вероятно связанного с задержкой воды, усугубляют экзофтальм, анемия (4%), токсичность для печени, требующая кон‑ троля печеночных ферментов каждые 2 месяца и прекращение их приема в случае повышения их уровня в 2,5 раза (Mirza, Current Therapy 2007). Уменьшают концентрацию в крови оральных кон‑ трацептивов (The Med. Letter 1227; 2006) и Терфенадинa. Могут быть использованы в случаях хронической почечной недостаточно‑ сти и инсулинорезистентности. Не продолжать терапию, если через 6 месяцев нет снижения HbA1c ≥0,5% (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). XX Пиоглитазон Actos табл.15-30-45 мг. Дозировка 15–30–45 мг/ день (McCall, Current Therapy 2018). Это единственный препарат, одобренный FDA, в сочетании с инсулином, с уменьшением доз

958

66. Диабет

инсулина на 30%, или Метформином Actos plus (пиоглитазон 15 мг + метформин 500-850 мг) (The Med. Letter 1227; 2006). Влияет на метаболизм P-450 CYP 2C8 и CYP 3A4 (см. гл. 91, п.12). Побочные эффекты: могут вызывать отеки, способствующие увеличению веса, сердечной недостаточности и переломы (McCall, Current Therapy 2018). Риск декомпенсации может возрасти в случае соче‑ тания с инсулином (McCall, Current Therapy 2013). XX Росиглитазон Avandia табл.4-8 мг. Дозировка 2–4–8 мг/день. Более не рекомендуется из-за его побочных сердечных эффектов (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012). Изъят из продажи. XX Троглитазон. Снят с рынка из-за токсичности для печени (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008).

e) Meглитиниды

Они увеличивают секрецию инсулина, блокируя рецепторы сульфо‑ нилмочевины, хотя имеют другую структуру, связывающуюся с К АТФ-чувствительными каналами на поверхности бета-клеток под‑ желудочной железы (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) (Buse, Current Therapy 2005). Как и сульфонил‑ мочевины могут способствовать увеличению веса, гипогликемии и фармакологической несовместимости. Не сочетать с сульфонил‑ мочевинами даже при почечной и печеночной недостаточности. Учитывая быстроту их действия, вводить за 30 минут до еды (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012). Преимущества по сравнению с сульфонилмочевинами короткого действия еще предстоит уточ‑ нить. Имеют низкий риск тяжелой гипогликемии и не могут быть назначены в случае пропуска приема пищи, полезно для пациен‑ тов с нерегулярным распорядком дня (Mirza, Current Therapy 2007) (Home, BMJ 336, 1306; 2008). XX Репаглинид Novonorm табл.0,5-1-2 мг. Пик действия через 1 час, продолжительность 4 часа. Дозировка: 0,5-2 максимум 4 мг/сут. Может применяться самостоятельно или в сочетании с Метформином либо Тиазолиндионами (Mirza, Current Therapy 2007). Особенно полезно у пожилых людей и при хронической почечной недостаточности. Побочные эффекты: боль в животе, диарея, запор, тошнота, рвота, повышение уровня ферментов печени и аллергические реакции. Сочетание с Гемфиброзилом может способствовать возникновению гипогликемических кризов. XX Натеглинид Starlix табл.60-120 мг (не продается в Италии). Производное фенилаланина (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Менее полезен и удобен в сравнение с сульфонилмочеви‑ ной. Дозировка: 60-120 мг перед едой (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005).

f) Ингибиторы DPP4

Полезны в случаях отсутствия гликемического контроля, особенно при серьезных рисках гипогликемии (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы 4, ответ‑ ственного за деградацию инкретина GLP 1 (глюкагоноподобный пептид 1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный поли‑ пептид) с последующим усилением синтеза и выработки инсулина и снижением выработки глюкагона (The Med. Letter 12, 2014); используется в монотерапии, приводят к небольшим изменениям уровня HBA1с. Побочные эффекты: ангионевротический отек, крапивница, локализованный эксфолиативный дерматит, бронхиальная

959

66. Диабет

гиперреактивность (The Med. Letter 1367; 2011). Они менее эффек‑ тивны по сравнению с метформином, сульфонилмочевиной или пиоглитазоном (The Med. Letter 1367; 2011). Безопасность этих препаратов в отношении возможной корреляции с первыми при‑ знаками панкреатита при длительном применении неизвестна (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), в то время как в отноше‑ нии сердечно-сосудистого риска, повышенного риска развития не представляют (The Med. Letter 12, 2014). XX Ситаглиптин Januvia табл.25-50-100 мг. Доза 100 мг/сут перо‑ рально (McCall, Current Therapy 2018). Можно также найти в сочетании с Метформином Janumet 50 мг + 500-1000 мг/12ч (The Med. Letter 1262; 2007), а также с тиазолиндионами и сульфанил‑ мочевинами (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008) и Симвастатином (недоступно в Италии) (The Med. Letter 1386; 2011). Дозировки уменьшаются в случае почечной недостаточности (McCall, Current Therapy 2018). Побочные эффекты: анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, но не гипогликемия, отек и увеличение веса (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008). XX Саксаглиптин Onglyza табл.2,5-5 мг. Доза 5 мг/сут перорально, 2,5 в случае почечной недостаточности или в присутствии инги‑ битора CYP3A4/5 из которого он метаболизируется. Побочные эффекты: уменьшение количества лимфоцитов (The Med. Letter 1324; 2010). XX Линаглиптин Trajenta, табл.5 мг. Доза 5 мг/день перорально (The Med. Letter 1367; 2011) (McCall, Current Therapy 2013). Одобрен FDA как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (The Med. Letter 1367; 2011). В отличие от других, не нужно корректировать дозировки в случае почечной недостаточ‑ ности (The Med. Letter 1367; 2011) (McCall, Current Therapy 2013). Доступен в заранее установленной комбинации с Метформином Jentadueto табл./12ч и недавно также в форме пролонгированного действия Jentadueto XR (недоступно в Италии) (The Med. Letter 20; 2016). XX Вилдаглептин Galvus, доза 50-100 мг / сут, аналогичен предыдущему. XX Алоглиптин Vipidia табл.12,5-25 мг. Доза 25 мг/сут (McCall, Current Therapy 2017). Дозировка должна быть уменьшена в слу‑ чае почечной недостаточности. Также доступно в сочетании с метформином Vipdomet и Пиоглитазоном Incresync (The Med. Letter 1417; 2013).

g) Инкретиномиметики

Активируют рецептор GLP-1, стимулируют высвобождение инсу‑ лина из клеток β при повышенном уровне гликемии, снижают концентрации глюкагона после приема пищи, замедляют опорож‑ нение желудка, увеличивают чувство сытости и способствуют снижению веса (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi NEJM 366, 1319; 2012) (The Med. Letter 1455; 2015). Не рекомендуется для пациентов с тяжелой инсулинопенией или диабетом 1 типа по при‑ чине затрудненной реакции (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). zz Эксенатид Баетта шприц-ручка 250 μ/мл, содержит 5-10 μγ. Дозировка 5-10 μγ два раза/сут за 1 ч до завтрака и ужина (McCall, Current Therapy 2018), не применять после еды. Выделен из слюны крупной ящерицы – аризонского ядозуба, обитающего на юго-западе США. Полезно в качестве 3-го выбора в дополне‑ ние к метформину и сульфонилмочевине в случае HbA ≥ 7,5%,

960

66. Диабет

следует продолжать только в том случае, если имеетсяснижение ≥ 1% HbA , а также снижение ≥ 3% веса в течение 6 месяцев (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Рекомендуется в тех случаях, когда желательно начать лечение инсулином, но различные проблемы (например, ИМТ> 35) вынуждают отложить его. (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Побочные эффекты: кожные реакции, зуд, тошнота, рвота, угроза панкреатита, диарея, с уменьшением через 2 недели (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). Не используется, если очищение от креатинина составляет < 30 мл/мин (Wild200ing, BMJ 342, 410; 2011), а также в комбинации с инсулином (The Med. Letter 1210; 2005). Управление по продовольствию и лекарствам (FDA) и Европейское агент‑ ство лекарственных средств (EMA) одобрил формулу подкожного применения один раз в неделю для пролонгированного действия препарата Bydureon, доза 2 мг/нед (The Med. Letter 12, 2014) (The Med. Letter 1386; 2011). Если доза пропущена, ее следует прини‑ мать только в том случае, если следующая доза назначена, как минимум, через 3 дня (The Med. Letter 1386; 2011). По-видимому, эффективность более выражена в снижении уровней гликози‑ лированного гемоглобина, когда наблюдается более высокая приверженность терапии и снижение массы тела, по сравнению с формулой для ежедневного применения (The Med. Letter 1386; 2011). Побочные эффекты: проблемы с желудочно-кишечным трактом, острая почечная недостаточность, острый панкреатит, угроза развития опухолей щитовидной железы на C-клетках (The Med. Letter 1386; 2011). XX Лираглутид Виктоза шприц-ручка подкожно 6 мг/мл. Доза 0,6 мг/сут в течение 1 нед, затем 1,2 мг/сут в течение 1 нед, а затем, при необходимости, 1,8 мг/сут (McCall, Current Therapy 2017). Представляется более эффективным, чем эксенатид (The Med. Letter 1335; 2010) и имеет преимущество при разовом примене‑ нии в любое время, даже задолго до еды (The Med. Letter 1335; 2010). Побочные эффекты: гипогликемия, диарея, запор, рвота, панкреатит (The Med. Letter 1335; 2010). Имеются документальные свидетельства карциномы клеток С щитовидной железы у мышей (The Med. Letter 1335; 2010). XX Албиглутид Эперзан шприц-ручка одноразовый 30-50 мг. Доза: 30-50 мг 1 раз в неделю. В сочетании с другими гипогликемиче‑ скими и монотерапевтическими препаратами вызывает умеренное снижение уровня HbA1c и веса тела. Побочное воздействие: диарея и тошнота. Возможны реакции в местах инъекций (The Med. Letter 1455; 2015). XX Дулаглутид Трулисити шприц-ручка или шприц 0,75-1,5 мг. Доза 0,75 - 1,5 мг 1 раз в неделю. Препарат продемонстрировал эффективность в снижении уровней HbA при использовании в соче‑ тании с метформином или при однократном введении. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, снижение аппе‑ тита, диспепсия, ощущение усталости (The Med. Letter 1455; 2015).

h) Амилиномиметики

Прамлинтид Симлин f подкожно 5 мл (0,6 мг/мл). Первичная дозировка 60 μγ подкожно, перед едой, дополнительно 90-120 μγ подкожно (McCall, Current Therapy 2018)(не продается в Италии). Синтетический аналог человеческого амилина (вырабатывается клетками β поджелудочной железы, совместно с инсулином) (The Med. Letter 12, 2014). Одобрен FDA для пациентов, проходящих XX

961

66. Диабет

лечение инсулином без надлежащего контроля заболевания, совместно с инсулином или метформином и/или сульфонилмочеви‑ ной (Mirza, Current Therapy 2007). Замедляет опорожнение желудка, подавляет выработку глюкагона и неоглюкогенез в печени, сни‑ жает аппетит (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) и способствует снижению веса (McCall, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия и головная боль. Не вызывает гипогликемии при монотерапии, но обычно используется в сочетании с инсулином (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011).

i) Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (натрий-глюкозный ко-транспортер 2) используются при перораль‑ ном лечении диабета 2 типа и действуют уменьшая реабсорбцию глюкозы и, следовательно, увеличивая ее экскрецию с мочой (The Med. Letter 1436; 2014). XX Канаглифлозин Инвокана таб 100-300 мг. Умеренно эффективен при снижении уровня гемоглобина систематического кровяного давления и веса тела, с низким риском возникновения гипоглике‑ мии (The Med. Letter 1416; 2013). это также, по-видимому, связано с большим риском ампутации нижних конечностей (Neal, NEJM 377, 644; 2017). Могут обнаруживаться грибковые инфекции поло‑ вых органов, долгосрочная безопасность неизвестна (The Med. Letter 1416; 2013). Метаболизация УДФ-1A9 и 2B4 (The Med. Letter 1416; 2013). Следует принимать внутрь глюкуронозилтранс‑ феразы (UGT) перед первым дневным приемом пищи (The Med. Letter 1436; 2014). Доза: 100- 300 мг/сут (The Med. Letter 1436; 2014). Также применяется совместно с метформином Вокаманет XX u Дапаглифлозин Форксига таб 5-10 мг. Доза: 5-10 мг/сут для утреннего приема. Одобрен управлением FDA и Европейским агентством лекарственных средств (EMA) (The Med. Letter 1436; 2014) Последние данные свидетельствуют о сердечно-сосудистом защитном эффекте, учитывая сокращение числа госпитализаций из-за сердечной недостаточности (Wiviott, NEJM, ноябрь 2018 г., онлайн публикация, DOI:10.1056/NEJMoa1812389). Побочные эффекты: повышенный риск инфекций мочевыводящих путей и грибковых инфекций половых органов, риск дегидратации, гиперфосфатемии, гипотонии, почечной недостаточности и гипо‑ волемии. (The Med. Letter 1436; 2014). Случаев гипогликемии при монотерапии не отмечено (The Med. Letter 1436; 2014). Категория C при беременности (The Med. Letter 1436; 2014). Метаболизация UGT 1A9 (The Med. Letter 1436; 2014). Не следует применять пациентам со значением рецептора эпидермального фактора роста eGFR < 60 мл/мин/1,73 м2 (The Med. Letter 1436; 2014) или пациентам ранее проходившим лечение или при наличии рака мочевого пузыря в активной стадии (The Med. Letter 1436; 2014). Также применяется совместно с метформином Ксигдуо и саксаг‑ липтином Qtern XX u Эмпаглифлозин Джардинс таб 10-25 мг, одобрен Управлением FDA (The Med. Letter 1451; 2014). Не вызывает гипогликемии при монотерапии. Побочные эффекты: симптомы заболеваний мочеполовой системы и грибковые инфекции половых органов, возможная гиповолемия, обезвоживание и гипотония, преиму‑ щественно у пожилых людей. Категория C при беременности. Научные данные свидетельствуют о том, что этот препарат

962

66. Диабет

замедляет развитие дисфункции почек у пациентов с диабетом типа 2 (The Med. Letter 18; 2016). Кроме того, был отмечен защит‑ ный эффект сердечно-сосудистой системы при вторичной профилактике (Zinman, NEJM. 373,2117-28; 2015). Недавно этот препарат был одобрен Управлением FDA совместно с линаглипти‑ ном и гликсамби (в Италии не распространяется) для лечения диабета 2 типа у взрослых (The Med. Letter 1467; 2015). К наибо‑ лее распространенным побочным эффектам относятся: инфекция мочевыводящих путей, ринофарингит, а также инфекция верх‑ них дыхательных путей. Эффективность препарата снижается при ухудшении функции почек, поэтому нельзя применять его в сочетании, или же отдельные его активные ингредиенты в случае, если показатель рецептора eGFR <45 мл/мин/1,73 м2. В Италии доступна комбинация эмпаглифлозина с метформином в различ‑ ных дозировках, Синжарди таб 5+850 мг, 5+1000 мг, 12,5+850 мг, 12,5+1000 мг, для лечения пациентов с сахарным диабетом типа 2 без надлежащего контроля, при монотерапии активен только один из двух основных компонентов или же при терапии с обоими (The Med. Letter 4; 2016).

l) Разное

XX Бромокриптин мезилат Парлодел таб 2, 5, 5, 10. Доза 0,8-4,8 мг/сут через 2 часа после пробуждения (McCall, Current Therapy 2017)(McCall, Current Therapy 2018). Одобрен Управлением FDA, но некоторые авторы считают, что из-за побочных эффектов пред‑ почтительней прием других препаратов (The Med. Letter 1353; 2011). XX Колесевелам является секвестрантом желчной кислоты, который применяется для снижения уровня холестерина ЛПНП, в Италии не продается. Одобрен Управлением FDA также для лечения диа‑ бета 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям (The Med. Letter 12; 2014). XX Изучаются ингибиторы 11βгидроксистероид-1-дегидрогеназы, которые снижают действие глюкокортикоидов на печень и жиро‑ вой слой (The Med. Letter 1353; 2011).

7. ИНСУЛИН Для углубленного изучения Hirsch, NEJM 352, 174; 2005 Имеются различные типы инсулина, которые различаются по исходному материалу производства, а также длительностью дей‑ ствия (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005).

Исходный материал

XX Животный инсулин. Свиной инсулин отличается от инсулина человека всего одной аминокислотой цепи B. Коровий инсулин отличается от инсулина человека 3 аминокислотами. Реакция антител максимальна для коровьего инсулина и минимальна для инсулина человека. XX Полусинтетический. Получают из свиного инсулина путем замены аланина (конечная аминокислота цепи B) на треонин XX Биосинтетический. Получают путем биологического синтеза из Escherichia coli методом «рекомбинантной ДНК». Последние варианты производятся из хлебных дрожжей (Saccharomyces Cerevisiae) и являются наиболее чистыми. С биологической точки зрения, действие инсулина человека совмещается с действием

66. Диабет

963

других типов инсулина, различия заключаются в немного более высокой скорости поглощения, ускоренном начале действия и более низкой иммуногенности, более низкой частоте аллергий, резистентности, липоатрофии и т. д. В настоящее время новые методы лечения начинаются с чело‑ веческого инсулина, и в частности с рекомбинантов, поскольку у них меньше побочных эффектов; однако, нет смысла замены инсулина для пациентов, уже проходящих хроническую терапию без каких-либо проблем. При переходе на человеческий инсулин целесообразно сначала снизить дозировку на 20%, поскольку воз‑ можно, что их более сильное действие будет менее антигенным. Больше нет необходимости, хотя и по-прежнему желательно, хра‑ нить упаковки инсулина в холодильнике. Следует просто избегать сильной жары или холода. Примеры наиболее часто используемых типов: Лизпро Хумалог. Производится методом рекомбинантной ДНК. Отличается от инсулина человека тем, что лизин и пролин в поло‑ жении 28-29 перевернуты (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005). Возможно, это полезно в случаях резистентности антител к инсулину. XX

Таб. 66.7.1 Показания для лечения инсулином и противопоказания для пероральных противодиабетных препаратов иабет у детей и подростков; д нестабильный диабет у взрослых; u пациенты с гликемией после приема пищи > 275 мг/дл; u диабет со склонностью к кетоацидозу; u пациенты с частыми и тяжелыми инфекциями; u в случае хирургического вмешательства, стресса, инфекций, травм, интен‑ сивной физической нагрузки, похудения, лечения кортикостероидами; u непереносимость пероральных противодиабетных средств; u беременность; u почечная и/или печеночная недостаточность; u метаболическая декомпенсация (кетоацидозная диабетическая кома). u u

Аспарт Новорапид отличается от человеческого инсулина заме‑ ной пролина в положении 28 цепи β на аспарагиновую кислоту. Недавно принятая рецептура, связанная с витамином B3 Fiasp, обеспечивает ускоренное начало действия. XX Глулизин Апидра является аналогом быстродействующего инсулина. Применяется до и после еды при диабете 1 и 2 типа, дей‑ ствует безопасно и хорошо переносится (Mirza, Current Therapy 2007). Также применяется в виде неоднократных подкожных инъ‑ екций при диабете 1 типа (Mirza, Current Therapy 2007). XX Гларгин Лантус. Производится методом рекомбинантной ДНК и отличается от человеческого инсулина, поскольку в положении 21 цепи α аспарагин заменен на глицин, а к крайнему C в цепи β добавлено 2 аргинина. Действие начинается через 1,5 часа и длится 20 часов без пиковой концентрации (Buse, Current Therapy 2005). Принимается 1 раз/сут вечером. Обычно принимают совместно с лизпро или аспартом во время еды (Buse, Current Therapy 2005). Не так давно Управлением FDA была одобрена форма концентрата инсулина – Гларгин, Туджео, с содержанием 300 ед. инс./мл, вместо 100 ед. инс./мл. XX Детемир Левемир. Представляет связь с миритовой кислотой, с которой он связывается с альбумином, обеспечивая постепенному выход без длительного нахождения в подкожном слое, снижает XX

964

66. Диабет

пики и изменчивость в крови, уменьшает риск развития ночной гипогликемии, не увеличивает вес тела (Mirza, Current Therapy 2007). Действие может длиться менее 24 ч, поэтому предпочти‑ тельней 2 приема/сут (The Med. Letter 1238; 2006). Оказывает эффект при диабете 1 и 2 типа (The Med. Letter 1238; 2006). XX Деглудек Тресиба. Представляет ту же последовательность, что и человеческий инсулин, с изменениями аминокислоты. Обладает длительным действием (около 24 часов) и небольшим риском ноч‑ ной гипогликемии (Liu, Int J Endocrinology 2018). Отдельные примеры приема препаратов: XX Порошкообразный человеческий инсулин Exubera и Afrezza (оба не продаются в Италии), рекомбинантный аналог человеческого инсулина, быстродействующий, хотя длительность его действия больше соответствует обычной, принимается посредством ингаля‑ ции. Инсулин Exubera: Пузырек 1-3 мг соответствует, примерно, 3-8 единицам; принимается не ранее, чем за 10 мин перед едой. Инсулин Afrezza: упаковка содержит 4 или 8 единиц инсулина; принимается перед едой Противопоказания: нарушения функции легких или снижение объема форсированного выдоха – ОФВ1 ≥ 20%, курение, астма, хроническая обструктивная бронхопневмопатия (BPCO) и про‑ чие легочные патологии (McCall, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: боль или раздражение в горле, кашель, гипогликемия. Исследования Afrezza показали, что у пациентов, использующих ингаляционный инсулин, объем форсированного выдоха (ОФВ1) уменьшился на 40 мл больше , чем у пациентов, принимающих другие типы лекарств. (The Med. Letter 1461; 2015). Поэтому рекомендуется провести обследование действия легких до начала лечения. XX Новопен – инструмент в виде авторучки с иглой в наконеч‑ нике в зарядном устройстве (емкость 1,5 мл) которого содержится 100 ед. инсулина/мл. Посредством нажатия кнопки вводится 2 ед. инсулина за один раз. Преимущества относительные.

По длительности действия

Быстродействующий: обычно вводится непосредственно перед едой и используется в сочетании с базальным инсулином длитель‑ ного действия (The Med. Letter 1233; 2006). Обычного или краткосрочного действия: ранее классифи‑ цировался как быстиродействующий. Производится методом рекомбинантной ДНК, типа Актрапида или Гумулина R. Обычно принимают за 15-30 минут перед едой, согласно кривой их дей‑ ствия (The Med. Letter 1327; 2010). Промежуточного действия: НПХ (Нейтральный протамин Хагедорна), протафан и гумулин I. Биосинтетические препараты, связанные с протамином, используются при утренней гипергли‑ кемии благодаря кривой их действия, которая может охватывать всю ночь или полсуток, поэтому их можно использовать в качестве основы инсулинизации, возможно в сочетании с быстродействую‑ щими и обычными средствами. Длительного или пролонгированного действия: Биосинтетические препараты, связанные с цинком, как Ультратард или аналоги, такие как Гларгин Лантус, Детемир Левемир и Деглудек Тресиба (см. выше). Могут удовлетворять потребность в инсулине в течение дня и могут быть связаны, при необходимости, с быстродействующими и обычными средствами. Смешанные препараты: Гумулин 70/30, Гумулин 50/50, Новолин 70/30 и т.д. Предварительно комбинированные инсулины в готовых пропорциях,

965

66. Диабет

обычно промежуточные и регулярные, их принимают 2 раза в день перед едой. Не рекомендуется пациентам, которые часто пропускают приемы пищи (McCall, Current Therapy 2013).

Инсулиновая помпа с автоматическим отключением

Управлением FDA одобрено для использования с ≥ 16 лет, устрой‑ ство MiniMed 530G, в Европе продается под названием Paradigm Veo, которое является инсулиновой помпой с датчиком (под‑ ключенным сенсором) для непрерывного отслеживания уровня глюкозы, способным прерывать подачу, когда уровни интерсти‑ циальной глюкозы достигают заранее установленного порога (The Med. Letter 1431; 2014) Таб. 66.7.2 Типы инсулина и тип действия (The Med. Letter 1327; 2010) (Laffel, Current Therapy 2014) (McCall, Current Therapy 2013) инсулин

Действие

Начало

Лизпро быстрое 5-15 мин Аспарт быстрое 5-15 мин Глулизин быстрое 5-15 мин Exubera (ингаляционный) быстрое 10-20 мин Обычный краткосрочное 30-60 мин НПХ (изофан) промежуточное 2-4 ч Ленте (цинкосуспензия) промежуточное 3-4 ч Гларгин длительное 1-4 ч Ультраленте длительное 4-6 (цинкосуспензия) Детемир длительное 2-3 ч смешанный 70% НПХ + 30% 30-60 мин обычного 70% Промежуточного + 5-15 мин 30% Аспарт 75% Промежуточного + 5-15 мин 25% Лизпро 50% НПХ + 50% 30-60 мин обычного 50% НПХ + 50% Лизпро

Таб. 66.7.3 Краткосроч‑ ный

Препараты смешанные Промежу‑ точные или длительные

5-15 мин

Пиковый действия (ч)

Длительность длительность (ч)

30-90 мин 1-3 30-90 мин 15-20 мин 2-3 4-10 4-12 отсутствует

2-5 3-5 3-5 6-8 5-8 10-16 12-18 20-24

8-20

20-24

6-14

16-24

двойное

10-16

двойное

10-16

двойное

10-16

двойное

10-16

двойное

10-16

Типы инсулина (класс) (Gale BMJ 345, e4611; 2012) Человеческий Аналоги актрапид (растворимый новорапид (аспарт) инсулин) гумулин S (растворимый апидра (гликозин) инсулин) инсуман рапид (растворимый хумалог (лизпро) инсулин) гумулин M3 (растворимый+ новомикс30 (двухфазный изофан) лизпро) инсуман комб (растворимый+ хумалог микс (двухфазный 15, 25 или 50 изофан) 25, 50 лизпро) инсулатард (изофан) лантус (гларгин) гумулин I инсуман

(изофан) (изофан)

левемир тресиба

(детемир) (деглудек)

966

66. Диабет

(Hirsch, NEJM 353, 924; 2005)

Начало лечения инсулином и его первоначальная корректировка

При сахарном диабете типа 1 следует начинать сразу и поскольку пероральные гипогликемические средства бесполезны, предпоч‑ тительней базальный инсулин или инсулиновая помпа (McCall, Current Therapy 2013). При диабете типа 2 его следует начинать, если пероральная и инъекционная терапия, не основанная на инсулине, не достигает расчетных гликемических показателей у большинства пациентов с HbA 7, более строгого (<6,5) или менее строгого (<8) в зависимости от возраста, сопутствующей пато‑ логии и срока болезни (Diabetes Care 41, 2018) (таб. 66.7.4), или временно, в случае плохого начального контроля или заболеваний или неблагоприятных медикаментов, гликемическая компенсация (например, кортизон) с использованием инсулина промежуточного действия (NPH) или препарата ленте. (McCall, Current Therapy 2018) Использование биосинтетического инсулина (или аналогов) вместо человеческого инсулина не приводит к улучшению контроля гли‑ кемии, но их рациональное использование основано на быстром действии и возможности введения непосредственно перед едой без особых изменений контроля гликемии (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Концентрации унифицированы, 1 мл = 100 ед. Инсулин лизпро доступен также в более высоких концентрациях (хумалог 200, 1 мл = 200 ед). Средняя потребность 0,7-0,8 ед/кг/сут. Одобрен Управлением FDA для применения > 6 лет, тем не менее желательно начинать < 7 лет, с дозы 0,25-0,6 ед/кг/сут (Gandrud, Current Therapy 2005) (см. п. 8). Для пациентов с ожирением требуется свыше 0,9- 1,2 ед/кг/сут. Однако, потребности чрезвычайно разные. Аналоговый инсулин обычно применяется в виде изофанового (человеческого) инсулина, хотя следует учитывать большую скорость абсорбции для снижения риска гипогликемии (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). При переходах от одного быстрого инсулина к другому сохраня‑ ются те же дозы, при переходе от медленного инсулина к другому необходимо изменять дозы, как указано в инструкции. Для 10% пациентов продолжительность действия не подходит и поэтому требуется 2 приема (Buse, Current Therapy 2005). Некоторые авторы рекомендуют увеличивать ночную дозу на 1-2 единицы до тех пор, пока уровень сахара в крови при пробуждении не достигнет 80-120 мг/дл, если он составляет менее 70 мг/дл, дозу уменьшают на 2 единицы (Mirza, Current Therapy 2007).

967

66. Диабет

Таб.66.7.4 Подбор персональных целевых показателей гликемии на основе данных пациента. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Методика при гипергликемии Данные пациента Риски, связанные с гипергликемией или с прочими побочными эффектами Длительность болезни Продолжительность жизни Сопутствующие заболе‑ вания Имеющиеся повреждения сосудов Отношение и сотрудниче‑ ство мотивированных Социальная система и ресурсы пациента

Более строгий пока‑ затель низкий

A1C 7%

вновь диагности‑ рована длинная

Менее строгий показатель высокий

продолжительная короткая

отсутствуют

умеренные

тяжелые

отсутствуют

умеренные

тяжелые

пациентов, способ‑ ных участвовать в процессе лечения надежные, ресурсы ограничены

с меньшей мотива‑ цией и взаимодей‑ ствием имеются

Уместно начинать с половины расчетных потребностей в инсу‑ лине, таких как инсулин медленного действия (например, гларгин), добавляя 2-4 ед. каждые 3-7 дней до тех пор, пока при пробужде‑ нии не будет достигнут уровень глюкозы в крови около 120 мг/дл. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) В других методах предусмотрена единственная доза медлен‑ ного инсулина и введение препаратов инсулина короткого действия, типа лизпро или аспарт (т.н. базального болюса) (Mirza, Current Therapy 2007), особенно в случае отсутствия надлежащего гликемического контроля (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). В последние годы на рынке также появились устойчивые ассоциации между инсулином и агонистами GLP-1 (напри‑ мер, инсулин деглудек и лираглутид, ксултофи), что может представлять собой промежуточный этап между базальной инсулинизацией и переходом к базально-болюсному методу (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018). При возникновении гипогликемического криза дозировку следует уменьшить на 10-20%. Когда потребность установлена, многим пациентов достаточно одной инъекции в сутки; для других, осо‑ бенно при нестабильном или ювенильном диабете или в случаях, когда требуется более 40 ед/сут, может потребоваться повторное вве‑ дение перед обедом, пока не будет устранена утренняя глюкозурия. Некоторые авторы считают, что потребность может быть рассчи‑ тана по глюкозурии по формуле: Потребность единицы инсулина = глюкозурия 24 ч/3. Например, глюкозурия/24 ч = 90 г, потребность единиц инсулина = 90 : 3 = 30. или на основе гликозурии в течение дня (см. схему ниже).

968

66. Диабет

Таб. 66.7.5 Утро

Полдень

Вечер

Время отбоя

+ +

+ 0

0 0 0 0

+ 0 0 0

0 + 0 0

0 0 + 0

Мероприятия ↑ дозы для 2 приемов ↑ вечерней дозы НПХ, но с учетом эффекта Сомоги (см. ниже) ↑ регулярной дозы инсулина по утрам ↑ дозы НПХ по утрам ↑ регулярной дозы инсулина по вечерам в течение нескольких дней, оценить возможность снижения дозировки, особенно для молодых людей

Описание: Глюкозурия = +, Добавление = ↑

Утренняя гипергликемия

Может быть связано с различными клиническими состояниями XX Избыток еды или низкая доза инсулина вечером. Увеличение вечерней дозы НПХ или инсулина ленте XX Эффект Сомоги. Включает гипергликемию и дополнитель‑ ный вывод сахара и кетонов с мочой после случая гипогликемии. Механизм неизвестен, причиной является чрезмерное количество принятого инсулина. Не следует допускать ошибки с введением дополнительного инсулина при ухудшении картины. Часто встречается при нестабильном диабете и должен вызывать особое внимание, если при нестабильном диабете требуются высокие дозы инсулина, например, более 0,8-1,4 ед / кг / день для детей и подростков, соответственно. Постепенное снижение доз инсулина приводит к снижению уровня антагонистов инсулина, восстанавливая стабильность. XX Рассветный синдром (Рассветный феномен). Обнаруживается в 75% случаев диабета I, во многих случаях диабета II, а также у здоровых людей. Характеризуется пониженной чувствитель‑ ностью тканей к инсулину между 5 и 8 часами утра. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это будет связано с пиками сомато‑ тропа, выпущенными за несколько часов до этого. В одиночку это вызывает только небольшое гликемическое увеличение, но может быть связано с 2 предыдущими состояниями.

Инсулинрезистентный диабет

Некоторым пациентам требуются чрезвычайно высокие дозы инсулина (более 200 ед/сут), что может быть связано с наличием антител к инсулину или с рефрактерностью периферических тканей к инсулину или ингибиторам инсулина, не являющимся антителами. В подобных случаях прибегают к использованию человеческого инсулина и его аналогов. Кортизонные средства в высоких дозах более не используются.

Реакции на инсулин

XX Гипогликемия (см. главу 67). Это может зависеть от нестабиль‑ ности диабета или случайных причин, неправильного питания, передозировки инсулина, При подтверждении, срочный прием 20-30 мл глюкозы 33-50% внутривенно с последующим введе‑ нием 15% раствором глюкозы. При необходимости ввести 1-2

66. Диабет

969

ампулы глюкагона внутримышечно или подкожно (ампула = 1 мг). Действие начинается через 10-15 мин. Отсутствие реакции может возникнуть в результате вероятного возникновения отека мозга (см. главу 78). Таб. 66.7.6 Противопоказания для интенсивной инсулиновой терапии (Mirza, Current Therapy 2006) физических нагрузок, одновременных заболеваний, желудочно-кишечных рас‑ стройств и т. д. Насколько возможно, подобная реакция должна быть предотвращена. При симптомах коронаропатии сердечной аритмии Пожилой возраст Изнурительные болезни, как почечная недостаточность или ухудшение зрения

Систематическая или местная аллергическая реакция (в основ‑ ном из-за протамина или глобинов). В диффузных формах может оказаться полезной десенсибилизация. XX Увеличение веса. XX Липодистрофия местная и инсулинрезистентность (с потреб‑ ностью дополнительных 200 ед/сут), в настоящее время, при использовании человеческого инсулина, встречается редко. При вторичных формах липодистрофии лечат основное заболевание: инфекции, гипертиреоз, гиперкортицизм, ВИЧ, акромегалия и др. В последнем случае было предложено использование пептида IGF-1 (инсулиноподобного фактора роста -1), состоящего из 70 аминокислот, гомологичных проинсулину человека.

Препараты, которые препятствуют метаболизму глюкозы

Препараты при гипергликемии: глюкокортикоиды, дифенилидан‑ тоин, диуретики, эстропрогестины. Препараты при гипогликемии: салицилаты, фенилбутазон, пробенецид, дикумарины, морфин, барбитураты, антиметаболики. Таб. 66.7.7 Факторы, повышающие потребность в инсулине XX XX XX XX XX XX XX

увеличение веса тела беременность гипертиреоз u акромегалия u курение инфекции увеличение количества потребляемой пищи гиперкортицизм применение лекарств, вызывающих гиперкликемию

8. УХОД ЗА ПАЦИЕНТАМИ С ДИАБЕТОМ Обычно все методы лечения следуют правилу: «добавить лекар‑ ство, а не заменить его» – «add, don’t switch» (McCall, Current Therapy 2018). Применение сульфонилмочевины должно быть ограничено только теми случаями, в которых главную проблему представляет стоимость препарата. Всегда следует проверять соблюдение предписаний пациентом (Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019). XX Гликированный гемоглобин (HbA1c) ниже 9%: контроль факторов риска (гипертония, курение, гиперлипемия и т.д.), диета, совмещенная с физическими упражнениями, лечение

970

66. Диабет

микроальбуминурии при наличии. При отсутствии эффективного реагирования, лекарственная терапия будет использоваться в качестве первого этапа с применением метформина, если нет противопоказаний, учитывая, что монотерапия эффективна в 50% случаев в течение одного года и в 20-40% в течение 3 лет (см. ниже). u Гликированный гемоглобин составляет 9-10%: в дополнение к мерам предосторожности, указанных в предыдущем пункте, следует обратиться к двойной терапии метформином и другим препаратом, выбранным из ингибиторов DPP-4, агонистов GLP-1, ингибиторов SGLT-2 или пиоглитазона, на основе анамнеза пациента. При наличии предшествующего атеросклеротического заболевания или сердечной недостаточности, рекомендуется использовать лираглутид или ингибиторы SGLT-2. (Diabetes Care, 41, 2018). При отсутствии приемлемых результатов с большим коли‑ чеством лекарств, можете применяться инсулин. u Гликированный гемоглобин выше 10% или Гликемия при голодании > 300 мг/дл: Таб. 66.8.1

Уход за пациентами с диабетом (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018)

Терапия для взрослых с сахарным диабетом 2 типа При постановке диагноза начинают интенсивное изменение образа жизни, устанавливают целевой показатель A1c и выбирают лекарственную терапию на основе A1C: При А1C меньше 9%, рассматривают монотерапию. Если А1C равна или больше 9%, рассматривают двойную терапию. с уровнем глюкозы в крови, превышающим или равным 10%, который выше или равен 300 мг/ дл, или пациентов с сильными симптомами, рассматривают возможность комбинированной инъекционной терапии.

Монотерапия

Образ жизни + Метформин

Начало лечения метформином, если нет противопоказаний

Целевой показатель А1C достигнут через 3 месяца монотерапии?

Двойная терапия Патология атеросклероза?

- Контроль A1C все 3–6 месяцев

Нет:

- Подтверждение соответствия - Подтверждение соответствия -

Образ жизни + Метформин + второй препарат ДА:

- Добавляют лекарства, которые известны снижением основных сердечно-сосудистых

Нет:

- Лекарства добавляются после учета специфических для препарата эффектов и данных пациента

Целевой показатель А1C достигнут через 3 месяца двойной терапии?

Тройная терапия

Да:

- Контроль A1C все 3–6 месяцев

Нет:

- Подтверждение соответствия - Оценка тройной терапии

Образ жизни + Метформин + два дополнительных препарата

Добавляют третий препарат после того, как учтены специфические для препарата эффекты и характеристики A1C для пациентов

Целевой показатель А1C достигнут через 3 месяца тройной терапии?

Да:

- Контроль A1C все 3–6 месяцев

Нет:

- Подтверждение соответствия - Оценка комбинированной инъекционной терапии

Комбинированная инъекционная терапия

971

66. Диабет

используется базальный инсулин или базально-болюсный метод. Дозировка инсулина должна быть пропорциональна получаемым углеводам. Сегодня многим пациентам предлагается свободный образ жизни, в связи с применением гларгина (который обеспе‑ чивает приблизительно на 50% от общего количества базальных потребностей, предотвращает излишнюю выработку глюкозы пече‑ нью и повышенный уровень сахара в крови между приемами пищи), а также инсулина лизпро и аспарта в многократных инъекциях или с инфузионной помпой, которые обеспечивают оставшиеся 50% потребности в питании (Buse, Current Therapy 2005).

Уход за детьми с диабетом

У детей с впервые возникшим и метаболически компенсиро‑ ванным диабетом начальная доза инсулина должна составлять 0,25-0,5 ед/кг/сут, у подростков с биохимическими нарушениями (кетонурия без кислот, обезвоживание и т.д.) она может быть уве‑ личена, по крайней мере, до 1ед/кг/сут. Тем не менее, общая доза также зависит от пубертатного и постпубертатного возраста и эпи‑ зодов кетоацидоза Не следует исключать введение инсулина в дни болезни (например, грипп), следует предотвращать обезвоживание Таб. 66.8.2

Метод инсулиновой терапии (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Начало базальной инсулиновой терапии Обычно метформин +/- другой неинсулиновый препарат Начало: 10 ед./сут или 0,1-0,2 ед./кг/сут Изменение: 10-15% или 2-4 ед. 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии Гипогликемия: Определяют и устраняют причину; если причина неочевидна,  дозы в 4 единицы или 10-20% Если A1C не контролируется, рассматривают комбинированную инъекционную терапию

Добавляют 1 инъекцию быстрого инсулина перед основным приемом пищи

Добавляют агонист рецептора GLP-1

Начало: 4 единицы, 0,1 ед./кг, или 10% базального уровня. Если A1C <8%, оценивают  того же количества базального инсулина Изменение:  дозы в 1-2 ед. или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии

Если не переносится или цель A1c не достигнута, переходят на режим 2 инъекций

Гипогликемия: Определяют и устраняют причину; если причина неочевидна,  дозы в 4 единицы или 10-20%

При недостижении целей, следует оценить переход на альтернативный инсулиновый режим

Переходят на предварительно смешанный инсулин два раза в день (перед завтраком и ужином) Начало: Делят базальную дозу на ⅔ утром, ⅓ в полдень или ½ утром, ½ в полдень Изменение:  дозы в 1-2 ед.

или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии

Гипогликемия: Определяют и

устраняют причину; если причина неочевидна,  дозы в 4 единицы или 10-20%

Если A1C не контролируется,

переходят к базальноболюсному методу

Если A1C не контролируется,

добавляют 3 инъекцию

Добавляют 2 или более инъекций быстрого инсулина перед едой (базальный болюс) Начало: 4 единицы, 0,1 ед./кг,

или 10% базального уровня /прием пищи. Если A1C <8%, оценивают  того же количества базального инсулина Изменение:  дозы в 1-2 ед. или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии

Гипогликемия: Определяют и

устраняют причину; если причина неочевидна,  дозы в 4 единицы или 10-20%

При недостижении целей, следует оценить переход на альтернативный инсулиновый режим

Переходят на предварительно смешанный инсулин три раза в день (завтрак, обед, ужин) Начало: Добавляют третью инъекцию перед обедом Изменение:  дозы в 1-2 ед.

или 10-15% 1-2 раза/неделю до получения целевой гликемии

Гипогликемия: Определяют и

устраняют причину; если причина неочевидна,  дозы в 4 единицы или 10-20%

972

66. Диабет

и проверять гипогликемию, кетоацидоз и уровень глюкозы в крови каждые 2-4 часа и корректировать их с помощью быстро‑ действующего инсулина (Laffel, Current Therapy 2018). В случае интенсивной терапии инсулином у детей может быть полезно непрерывное подкожное введение инсулина с помощью инфузи‑ онной помпы (см. п. 14). Частые проверки уровня сахара в крови полезны в случае гликемии > 250 мг/дл, кетонурии (ацетоуксусной кислоты и ацетона) и кетонемии (гидрокси- β масляная кислота) при момощи тест-полосок типа Кетостикс (Laffel, Current Therapy 2018). Управлением FDA для лечения детей одобрены только инсу‑ лин и метформин (Laffel, Current Therapy 2018). Начальная доза метформина для детей в возрасте 10–16 лет составляет 500 мг/ день, но она может доходить до 1000 мг/12 часов, в случае неудачи она будет комбинироваться или заменяться на инсулин или глар‑ гин (рекомендуется рядом авторов) (Svoren, Current Therapy 2006). ЛПНП следует контролировать в период полового созревания или в препубертатном возрасте и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Целевое значение показателя ЛПНП <100 мг/дл. Если ЛПНП <100 мг/дл наблюдается все 5 лет, если между 130-160 мг/дл – изменение диеты и образв жизни, и если они не меняются через 6 месяцев, проводят лечение дислипидемии, если >160 мг/ дл – медикаментозная терапия с целью <100 мг/дл (Laffel, Current Therapy 2018). Гемоглобин A должен быть в последующем <7,5% (Laffel, Current Therapy 2018). Последующие обследования зрения и почек могут начинаться после полового созревания или спустя 5 лет при диагнозе 1 типа, в то время как при 2 типе они должны начаться немедленно с ежегодными проверками (Laffel, Current Therapy 2018). Необходимо отслеживать прочие аутоиммунные заболевания у детей с диабетом 1 типа, в основном, для лечения щитовидной железы и целиакии (Laffel, Current Therapy 2018). Таб. 66.8.3

Схема начала инсулиновой терапии для детей (Laffel, Current Therapy 2018) 0,25–1 Ед./кг/сут 2/3 при завтраке

2/3 при промежуточном действии НПХ

1/3 при быстром или кратком действии (обычный инсулин, лизпро, аспарт, глулизин)

1/3 в обед или перед сном

2/3 или 1/2 с 1/3 или 1/2 с быстрым или кратким промежуточным или быстрым действием (обычный действием инсулин, лизпро, аспарт, глулизин)

или 0,25–1 ед/ кг/сут 1/2 при длительном действии (гларгин или детемир)

1/2 при быстром действии (лизпро, аспарт глулизин)

Диабет при беременности

У пациентов с HbA1с ≥ 10% беременность не рекомендуется из-за рисков, как для матери (преэклампсия, преждевременные роды и т.д.), так и для ребенка (врожденные мальформации, макросомия, перинатальная смертность и т.д.). У пациентов с диабетом HbA1с

973

66. Диабет

должен быть <6%. Meтформин может быть назначен женщинам с диабетом в добавление, либo как альтернатива инсулину, все дру‑ гие пероральные препараты сомнительны. Другие авторы уверены также в действии Глибенкламида и Акарбозы (Reece, Lancet 373, 1789; 2009). Быстрые инсулины, такие как Aспарт и Лиспрo, также эффективны, NPH Изофан является препаратом первого выбора среди средств пролонгированного действия (BMJ 336, 714; 2008). Ингибиторы АПФ, и статины должны быть прекращены при начале беременности (BMJ 336, 714; 2008). Стероиды для созре‑ вания легких плода должны быть скорректированы с помощью инсулина. При необходимости токолиз не противопоказан, но β− миметики применять не следует (BMJ 336, 714; 2008). В случае гестационного диабета, первоначально должна рекомендоваться модификация диеты и образа жизни, только в случаях, если инсу‑ лин не помогает (Brewster, JACC 62, 645; 2013). Таб. 66.8.4

Сравнение между диабетом 1, 2 типа и наиболее частым подтипом MODY (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011)

Характеристики

Диабет 1 типа

Диабет 2 типа

Типичный возраст

10-30

>25

Диабетический кетоацидоз Инсулинозависи‑ мость Наличие диабета в семейном анамнезе

обычно да

Ожирение Инсулинорези‑ стентность Наличие антител β-клеткам Концентрация С-пептида Оптимальное лечение

GCK-MODY*

HNF1A/ 4A-MODY†

редко

в любом воз‑ расте редко

15-45 редко

да

нет

<15%

>50%

60-90%

Не часто Не часто

обычно да обычно да

Если после еды имеются небольшие изменения Не часто Не часто

Не часто Не часто

>90%

нет

редко

низкая/не определя‑ ется инсулин

нормальная/ высокая

нормальна

метформинa

никакое

сульфанил‑ мочевина

*GCK = глюкокиназа =HNF1A/4A = гепатоциты ядерные 1a/4a

Диабет взрослого типа у молодых (MODY – Maturity Onset Diabetes of the Young). Он включает группу моногенных рас‑ стройств с дисфункцией β−клеток (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Важно различать типы 1 и 2 для различных оптималь‑ ных терапевтических подходов (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Нелегко отличить разные типы MODY от классических форм (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Чаще встречаются мутации глюкокиназы (GCK) генов HNF1Ае4А , все остальные очень редки. Существует генетический тест для определения случаев с уверенно‑ стью, особенно в семьях, подверженных риску (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Пациентам с GCK-MODY требуется более высокий уровень глюкозы в крови, чтобы стимулировать секре‑ цию инсулина, и это вызывает более высокие уровни гликемии,

974

66. Диабет

которые не вызывают HbA1с >8%. Они также не имеют симптомов и не развивают микрососудистые осложнения диабета и представ‑ ляют нормальный сердечно-сосудистый риск (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Не требуют лекарственной терапии (Gale BMJ 343, e4611;2011). Пациенты с мутациями HNF1Ае4А нормогликемичны в дет‑ стве, но постепенно присутствуют дефекты секреции инсулина вплоть до развития диабета между 2 и 5 десятилетиями жизни (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Представляют риск микро- и макроваскулярных осложнений (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Строгий гликемический контроль во вре‑ мени является фундаментальным. (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Сульфонилмочевины являются первым выбором, хотя некоторые пациенты могут перейти на лечение инсулином. (Thanabalasing- ham, BMJ 343, 6044; 2011). Натеглинид снижает уровень глюкозы после приема пищи, предлагая себя в качестве терапевтической альтернативы (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011).

9. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ Для углубленного изучения Peltier, BMJ 348, g1799; 2014 Характеризуется сенсомоторной полиневропатией, у 10-56% пациентов с диабетом 1 типа, ретинопатией у 26,5% пациентов и нефропатией у 32%, с аналогичным процентом для пациентов с диабетом 2 типа. (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Скрининг должен начинаться после 5 лет с момента постановки диагноза (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). Симптомы сенсомоторной полинейропатии обычно присутствуют первыми при диабете 2 типа по сравнению с 1 типом; у одной трети этих пациентов развивается болевая диабе‑ тическая невропатия (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Терапия все еще неудовлетворительна и основывается на тща‑ тельном лечении основного заболевания. Также важно избегать курения и контролировать давление, гипертриглицеридемию и вес (Tesfaye, NEJM 352, 341; 2005).

Автономная нейропатия

В случае рефрактерной диареи можно использовать клонидин в пластыре или соматостатин (см. Главу 40). В случае гастропаралича полезен метоклопрамид 10 мг за 30 минут до еды или домперидон 10-20 мг 3-4 раза в день или эри‑ тромицин 250 мг 3 раза в день (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (см. Главу 47, п. 2) В случае импотенции см. Главу 56 п. 9. В случае ортостатической гипотензии см. Главу 32. В случае болевой диабетической нейропатии могут возникать ощущение жжения или уколов электрического разряда, колющая боль, аллодиния (болезненные ощущения при безвредных раздра‑ жителях) и гипоальгезия (повышенная чувствительность к болевым ощущениям). Терапия основана на применении противоэпилепти‑ ческих средств, антидепрессантов, которые ингибируют повторное поглощение норадреналина и обезболивающих (см. Главу 1 пар. 10) НПВП (см. Главу 15) и опиоидов. Дулоксетин, Прегабалин и Тапентадол - единственные препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для нейропатической боли при болезненной диабетической нейропатии.

66. Диабет

975

Для противоэпилептических средств первым выбором является Прегабалин Lyrica 50-100 мг / 8ч (лиганд α2δ с обезболивающим и противоэпилептическим действием) с побочными эффектами, такими как сонливость и головокружение. В качестве альтерна‑ тивы Габапентин, однако, он не разрешен почти во всех странах, Топирамат, хотя существуют противоречивые данные о его эффек‑ тивности, также как для окскарбамазепина, ламотриджина и лакозамида, в то время как нет данных о применении карбамазе‑ пина. (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Применение антидепрессантов, таких как амитриптилин, нортриптилин и другие трициклические антидепрессанты, имеет преимущество однократного введения и относительно низкую сто‑ имость. Они могут иметь серьезные побочные эффекты, включая ортостатическую гипотензию, запор, сонливость и эректильную дисфункцию. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэ‑ пинефрина (SNRIs), венлафаксин и дулоксетин, цимбалта 60 мг / день перед сном (см. Гл. 15, п. 4) (Tan, BMJ 340, 1079; 2010), также эффективны при болевой диабетической нейропатии. Как и аналь‑ гетики, опиоиды могут быть полезны, но обременены важными побочными эффектами, такими как толерантность, риск злоупо‑ требления и воздержание от абстиненции. Тапентадол уникален тем, что обладает двумя механизмами действия: активацией μ-о‑ пиоидных рецепторов и ингибированием повторного поглощения норадреналина. Витамины группы В неэффективны. Анальгетики полезны (см. главу 1, пар. 9) с капсаициновыми или лидокаи‑ новыми кремами или пластырями. Электромагнитная терапия перспективна.

10. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ Это наиболее частая причина хронической почечной недостаточ‑ ности в США с более чем 4000 случаев в год (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае диабета 1 типа, риск после 20 лет составляет 30-40%, в то время как в случае диабета 2 типа - он составляет 15-20%. Наиболее подверженные риску паци‑ енты - мужчины из числа афроамериканцев и индейцев. Обычно приводит к почечной недостаточности через 5-7 лет от начала заболевания. Только у 50-60% пациентов развивается клиниче‑ ски выраженная форма, несмотря на неоптимальный контроль гликемии. Оптимальный контроль диабета и гипертонии является наиболее эффективной терапией (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Микроальбуминурия является первым признаком. Полезные и первоочередные – это ингибиторы АПФ, за кото‑ рыми следуют ARB (см. Главу 32, п. 3), независимо от гипертонии (Ebert, NEJM 354, 189;2006) (Danemn, Lancet 367, 847; 2006). Рубоксистаурин также кажется полезным

11. ВАСКУЛОПАТИЯ И ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА Для углубленного изучения Cheer, BMJ 339, 4905; 2009 Tan, BMJ 342, 1280; 2011 15% диабетиков испытывают по крайней мере одно изъязвление стопы (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) и более 50% нетравматических ампутаций нижних конечностей относятся к диабетикам. Пациенты должны оцениваться не реже одного раза в год на пульс стопы,

976

66. Диабет

чувствительность стопы и риск изъязвления (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). 30% пациентов с язвами имеют остеомиелит (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) и, в случае только одной теплой или отеч‑ ной стопы, следует рассматривать артропатию Шарко (см. ниже) (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). Фундаментальное значение, в случае госпитализации пациентов, имеет их лечение специализированной группой специалистов (Tan, BMJ 342, 1280; 2011), адекватное лече‑ ние диабета и связанных с ним факторов риска. XX мыть ноги каждый день мягким мылом и теплой водой. Вытирать насухо между пальцами под давлением и не тереть (кожа особенно нежная); XX когда ноги полностью высохнут, натереть их растительным мас‑ лом и сохранять их мягкими, избегая чрезмерного трения, удаляя чешуйки кожи и избегая сухости; XX если ноги становятся слишком мягкими и мягкими, раз в неделю протирать их спиртом; XX когда они страфифируют, выполнять движение вверх от кончи‑ ков пальцев, в случае варикозного расширения вен массировать стопу очень осторожно, но не голени; XX предпочитать шерстяные или хлопковые носки; XX часто проверять подошву столы с помощью зеркала; XX если ногти хрупкие и сухие, размягчить их, каждый вечер выдерживая их в течение 30–60 минут в теплой воде с небольшим количеством порошка бората натрия, а затем втирать вокруг ног‑ тей с растительным маслом; стричь ногти перпендикулярно и не срезать углы; XX носить удобную, мягкую, мягкую кожаную обувь, с низкими каблуками, с учетом и формы стопы пациента; удобная обувь в соответствии с рекомендациями Towey (индивидуальные полу‑ круглые подошвы из мягкой, термоадаптируемой кожи), пальцы не должны подвергаться давлению, а лежать удобно; новую обувь следует носить только на короткие периоды времени; XX избегать использования антисептиков, таких как настойка йода; XX полезна операция с ангиопластикой на мелких сосудах и транс‑ плантатах искусственной кожи. Артропатия Шарко: характеризуется переломами стопы без серьезных травм, как правило, осложнение диабетической невро‑ патии. Это предрасполагает к деформациям и язвам и часто к ампутации. В острой фазе избегать других переломов и деформа‑ ций, избегая ходьбы; полезные специальные слепки для снижения давления и сохранения формы. На последнем этапе полезно про‑ консультироваться с ортопедом, предотвратить язвы и использовать обувь на заказ. Использование бисфосфонатов находится в стадии изучения (Baglioni, BMJ 344, 1397;2012). В отдельных случаях можно использовать хирургию (Baglioni, BMJ 344, 1397; 2012).

12. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ЯЗВА Частота 2,5-10%. Оптимальный контроль диабета, тщательное очищение язвы, снижение давления на конечности и, наконец, имеет важное значение фактор роста тромбоцитов Бекаплермин в геле 0,01% Regranex. (не на рынке в Италии) (см. гл. 33, п. 8) (Boulton, NEJM 351, 48: 2004). Полезны гольфы в тонкую полоску (противопоказаны при тканевых инфекциях или остеомиелите). Полезно применение человеческой дермы или системного гипер‑ барического кислорода ежедневно в течение 90 минут при 2,2-2,5

977

66. Диабет

атмосферах в течение 10 недель, даже если нет осложнений, таких как баротравма среднего уха, судороги, необратимая нуклеарная катаракта и обратимая близорукость (The Med. Letter 1332; 2010).

13. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ Для углубленного изучения Cheung, Lancet 376, 124; 2010 Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010 У 75% пациентов с диабетом ретинопатия развивается в течение 15 лет после постановки диагноза. Это вторая ведущая причина сле‑ поты в западном мире и первая среди приобретенных (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). 6% пациентов с диабетом имеют глаукому (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Важно для профилак‑ тики, по крайней мере, один осмотр офтальмолога в год, начиная с 5 лет после постановки диагноза у пациентов > 11лет (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) oltre che del Diabete anche degli altri fattori di rischio: pressione arteriosa, fumo, iperlipemia, peso ecc и адек‑ ватный контроль диабета и других факторов риска: артериальное давление, курение , гиперлипемия, вес и др. (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Полезной является панретинальная и макулярная фотокоагуляция лазером, которая остается основным методом лечения (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). Витрэктомия полезна при постоянном кровоизлиянии в стекловидное тело и отслоении сетчатки при тракции (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Перспективны рубоксистаурин и пимагедин, а также интравитреал и триамцинолон (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). Моноклональные антитела против VGF-белка, Ранибизумаб Lucentis, Бевацизумаб Avastin, Afl Eylea были одобрены FDA для лечения экссудативной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека и макулярного отека, вторичного к окклюзии вен сетчатки (The Med. Letter 1464; 2015). Пегаптаниб Macugen был одобрен для лече‑ ния экссудативной дегенерации желтого пятна, но по сравнению с другими лекарственными средствами он оказался менее эффектив‑ ным (The Med. Letter 1464; 2015). Основные побочные эффекты, возникающие у <2%, в основном связаны с процедурой инъекции: кровоизлияние в конъюнктиву, острое повышение внутриглазного давления, травматическая катаракта, увеит и отслоение сетчатки (The Med. Letter 1464; 2015). Интравитреальные стероиды имеют меньший эффект, чем лазер и обладают риском развития ката‑ ракты и увеличения внутриглазного давления (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010).

14. БУДУЩЕЕ ДИАБЕТА В ближайшем будущем, возможно, будут использованы другие терапевтические формы для лечения этой важной патологии. Использование инфузионных насосов инсулина, искусственной поджелудочной железы становится все более распространенным. Показания к инсулиновой помпе: Indicazioni ai microinfusori: XX в краткосрочной перспективе: начальная терапия кетоацидоза, хирургические вмешательства, роды, неотложные состояния (инфаркт миокарда, интеркуррентные заболевания); XX в долгосрочной перспективе: рутинный контроль уровня глю‑ козы в крови, несмотря на многократные инъекции.

978

66. Диабет

Непрерывная подкожная инфузия инсулина становится все более распространенной, особенно в педиатрии, среди преимуществ которой - отказ от многократных инъекций, большая гибкость приема пищи, легкое снижение уровня инсулина при физической активности, меньшее количество гипогликемических эпизодов и назначение малых доз инсулина (Laffel, Current Therapy 2014). Недостатками инсулиновых помп являются объем, стоимость, более частый контроль гликемии, риск механических сбоев, сложность корректировки высоких доз в случае интенсивной физической активности, интеркуррентные инфекции или быстрое развитие кетоацидоза, поскольку используются только быстрые инсулины (Laffel, Current Therapy 2014). Они полезны только ото‑ бранным и мотивированным пациентам. В стадии изучения аэрозольный инсулин для назального применения в 10 кратных дозах (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) или для перорального либo чрезкожного применения, интраперитонеальная пересадка панкреатических островков (De Kort, BMJ 341, 217; 2011). Непрерывный мониторинг уровня глюкозы в крови путем определения количества сахара в подкожных тканях (Gandrud, Current Therapy 2005). Пересадка поджелудочной железы, прежде всего, если связана и с пересадкой почки, с годичной выживаемостью >80% (Gandrud, Current Therapy 2005). Перспективно применение стволовых клеток и генная терапия(Gandrud, Current Therapy 2005). Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) представляет собой пептид, состоящий из 70 аминокислот, сходных с проинсулином человека, который при внутривенном введении вызывает гипогли‑ кемию даже у пациентов, резистентных к инсулину, как если бы он имел специфические рецепторы. Чтобы оценить полезность, изу‑ чается риск развития опухолей.

15. КЕТОАЦИДОЗ И ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМА Чаще встречается при инсулинозависимом диабете 1 типа. Это пер‑ вое проявление диабета 1 типа в 25-30% случаев. (Laffel, Current Therapy 2018). Смертность 2-10% и достигает 20-40% Таб. 66.15.1 Критерии классической >65 лет, и это в основном свя‑ диагностики (Solomon, Current Therapy 2007) зано с причинами, которые его определили. zz Гликемия > 250 но обычно < 500 Лучшее лечение это, конечно, zz Ацидоз pH <7,3 профилактика и лечение zz Бикарбонаты <18 mEq/L zz Осмолярность >320 mOsm/L причин (инфекции, травмы, zz Анионный дисбаланс >12 mEq/L инфаркт, лекарства, бере‑ zz Кетоны сыворотки менность, эндокринопатии, прерывание инсулино-терапии и т.д.) (Solomon, Current Therapy 2007). Обучать пациента распоз‑ навать симптомы и предупреждающие знаки (предсимптомы). Учитывая, что Keтостикс сильно реагирует с ацетоацетатом, меньше с ацетоном, с кетокислотой β-гидроксимасляной кислотой, тест может стать более положительным, даже если картина паци‑ ента улучшается из-за метаболизма β-гидрокси-масляной кислоты. Часто необходимы катетер в центральной вене, назогастральный зонд, катетер мочевого пузыря и иногда оротрахеальная интуба‑ ция. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005).

979

66. Диабет

Terapia

Терапия направлена на: снижение уровня сахара в крови и осмо‑ лярности, увеличение циркулирующего объема и перфузии тканей, уменьшение кетоновых тел в плазме и моче и уменьшение дисба‑ ланса электролитов. Среднее время коррекции составляет 18 часов. 3 главных пункта: zz достаточно воды zz достаточно инсулина zz достаточно электролитов. Таб. 66.15.2

Кетоацидозный диабет (Kitabchi, Current Therapy 2006) Дегидратация

Бикарбонаты

Тяжелая

7-10%

< 7,1

< 10

Средняя

5-7%

7,1-7,25

10-15

Легкая

< 5%

> 7,25

> 16

a) Жидкости: Регидратация является наиболее важной, поскольку она сама по себе может привести к снижению уровня сахара в крови на 50%. Введение инсулина до введения жидкости может ускорить сосу‑ дистый коллапс из-за дальнейшего уменьшения жидкости в организме или индуцированной инсулином гипокалиемической аритмии. При тяжелом ацидозе всегда наблюдается значитель‑ ная дегидратация, которая требует энергичной регидратационной терапии. Дефицит у взрослого может составлять 3-8 литров, и 50% следует компенсировать через 8-10 часов, 1-2 л/3-4 часа изотониче‑ ского с последующим 6 л/12-72 часов гипотонического растворов (Solomon, Current Therapy 2007), у детей: 7 мл/кг/ч <10 кг, 5–6 мл/ кг/ч между 10 и 40 кг физиологическим изотоническим раствором (0,9%) или 0,45% раствором NaCl с 45 мэкв/л бикарбоната (пред‑ почтительнее гипотонических растворов, которые использовались до недавнего времени, поскольку снижение уровня сахара в крови снижает осмолярность и, как следствие, избыток жидкости в тка‑ нях может вызвать внутриклеточную перегрузку). Когда уровень сахара в крови падает ниже 250 мг/100 мл, но ацетон все еще присутствует в моче, вместо физиологических растворов комби‑ нируют с 5% глюкозы, чтобы избежать слишком резких падений уровня сахара в крови, и риска церебрального отека, обусловлен‑ ного градиентом осмолярности в гематоэнцефалическом барьере при циркуляции воды в головном мозге (Kaufman, Current Therapy 2003). Уровень сахара в крови не должен падать более чем на 50 мг / ч из-за риска развития отека мозга (Fisher, Current Therapy 2003). Для оценки обезвоживания см. главу 22 п. 4. b) Инсулин: Обычно его вводят внутривенно. Внутримышечное введение применяется, если подкожное его введение не рекомен‑ дуется для небыстрых инсулинов, при кетоацидозном диабете из-за нерегулярного всасывания и риска поздней гипогликемии. Если используется быстрый инсулин Lispro или Aspart, они могут быть полезны при подкожном или в/м введении, в/в введение не пока‑ зывает какких-либо преимуществ (Solomon, Current Therapy 2007). Схема низких доз (Solomon, Current Therapy 2007) verificando però che la kaliemia sia > di 3,3 mEq/L Если используется быстрый

980

66. Диабет

Таб. 66.15.3 Преимущества схемы с пониженной дозировкой по сравнению с обычной схемой u упрощенный

расчет дозировки инсулина риск гипогликемии u пониженный риск гипокалиемии u меньшее увеличение лактата в начале лечения u более рациональное использование с учетом короткого периода полувыведе‑ ния инсулина u малое увеличение липолиза u пониженный

инсулин, дозировка составляет 0,1 ед/Кг/ч подкожно, в/м или в/в. Если используется только обычный инсулин, то 0,15 ед/кг инсу‑ лина в/в с последующей дозой 0,1 ед/кг/ч при перфузии (у детей 1 ед/кг с последующим введением 0,1 ед/кг/ч в/м, но не под‑ кожно), проверяя при этом, что калиемия > 3,3 мэкв/л (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kitabchi, Current Therapy 2006). Корректируя ацидоз, уменьшается поток жирных кислот через печень и, следовательно, печеночная продукция кетонов, также облегчается их выведение из крови, уменьшается осмолярность (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). С этими дозировками концентрация инсулина в крови будет 100-200 МЕ/мл. Период полувыведения инсулина в/в составляет 20 мин, в/м 2 ч. Инсулин следует разводить в физиологическом растворе или растворе эмисалина, например, 50 ед. в 500 мл, вводить 1 мл/мин, что экви‑ валентно 6 ед./ч. Нет необходимости добавлять альбумин, чтобы избежать адгезии инсулина, достаточно дать вытечь первым 50 мл раствора, который насыщает линию инфузии. (Boyle, Current Therapy 2004). Терапия будет продолжаться до тех пор, пока не исчезнут клинические и биохимические признаки диабетической комы. Если через 2 часа уровень сахара в крови не снизится на 25%, дозы инсулина будут удвоены, а если через 4 часа не будет получен заметный ответ, каждый час дозы будут удваиваться до достижения удовлетворительного ответа. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kitabchi, Current Therapy 2006). Из-за риска раз‑ вития отека головного мозга, когда уровень сахара в крови падает ниже 300 мг, доза уменьшается вдвое, а когда она составляет менее 200 мг, она падает до 25% от той же самой дозы, комбинируя 5% глюкозы до тех пор, пока ацидоз не станет скоррегированным, pH и бикарбонаты нормализуются, уровень сахара в крови находится под контролем, а кетоновые тела отсутствуют. Как только это будет достигнуто, надо продолжать с 0,25 ед/кг/4-6 ч подкожно в течение следующих 24 часов, начиная с 1-2 часов до прекращения в/в инсу‑ лина (Kitabchi, Current Therapy 2006). Уровень глюкозы в крови не должен быть снижен более чем на 75 мг/дл/ч. (Kitabchi, Current Therapy 2006). Каждый последующий час инсулин вводят в соот‑ ветствии с гликемическим ответом. c) Электролиты: Инсулин способствует внутриклеточному про‑ хождению калия и, следовательно, способствует гипокалиемии (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), несмотря на умень‑ шение жидкости в организме, может также возникнуть легкая гиперкалиемия. Обычная доза калия составляет 10-20 мэкв/ч, ее следует вводить, как только уровень калия падает <4 мэкв /л (Solomon, Current Therapy 2007), проверять его нужно часто, каждые 2-4 часа, контролируя электрокардиограмму. Многие пред‑ почитают использовать фосфат калия вместо хлорида (Kitabchi,

66. Диабет

981

Current Therapy 2006), учитывая необходимость введения фосфатов вдвое меньше раза по сравнению с калием. Даже если фосфатемия в норме, во время лечения почти всегда наблюдается тенденция к гипофосфатемии. Его реальная польза, однако, еще не была про‑ демонстрирована (Gosmanov, Current Therapy 2018). Показанием к его применению может быть тяжелая гипофосфатемия (<1 мг/дл), связанная с нормальным или повышенным содержанием кальция в сыворотке и в дозировках> 3-4 ммоль/ч. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Потребность скорее теоретическая, чем практи‑ ческая. Гипофосфатемия, которая вызвана как отказом почек, так и внутриклеточным проникновением инсулина, связана с умень‑ шением фосфатодегидрогеназы и сокращением периферического выделения кислорода, что может способствовать гипоксии. Однако некоторые авторы рекомендуют заменять К и Р по отдельности, поскольку потребность в первом намного выше, чем во втором, и что избыток фосфора может определять гипокальциемию и тета‑ нию. Для количества вводимого натрия можно вводить 70-80 мэкв/л или по формуле (140 - натриемия в текущем мэкв) × (0,6) × (кг) (см. главу 22). Магний полезен в случае судорог или длинного интервала QT. d) Бикарбонат: Значения рН, близкие к 6,9-7, связаны с угнете‑ нием дыхания и сердечной деятельности, а ацидоз может привести к резистентности к инсулину. Использование подщелачивающих агентов должно быть ограничено необходимыми случаями из-за риска гипокалиемии и из-за того, что внезапное повышение pH вызывает уменьшение диссоциации оксигемоглобина и распре‑ деление килорода в тканях и, как это ни парадоксально, снижает pH в ликворе, учитывая плохую диффузионность бикарбоната и создаваемую при этом закупорку буферных систем организма, легко диффундирующих через гемато-ликворную мембрану (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Поэтому желательно не использовать подщелачивающие агенты при ацидозе с pH >7,1 (и бикарбонатами >8-9 мэкв/л) или >7,2, если присутствует гипотензия, шок или кома, потому что, как уже упоминалось, увеличивается осмолярность, гипоксия тканей, гипокалиемия и ликворный ацидоз (Kitabchi, Current Therapy 2006). Если предполагается использовать бикарбонат, 100 ммоль будет вводиться в 400 мл физ.раствора, с добавлением 20 мэкв калия для инфузии в течение 2 часов (Gosmanov, Current Therapy 2018), чтобы восстановить показатели бикарбонатов в крови >12 мэкв/л и рН >7,0. В первые 48 часов концентрация бикарбонатов может оставаться низкой, в том числе из-за гиперхлоргемии, связанной с введенными солевыми растворами, для этой цели полезен фосфат калия. e) Катетеризировать пациента и ввести назогастральный зонд пока пациент находится в коме или имеется рвоту. В некоторых случаях требуется интубация и искусственное дыхание. f) Если пациент на следующий день не проявляет тошноты или рвоты, противопоказаний для введения диабетической диеты и NPH- или медленного инсулина нет. Если кормление невозможно, 5 единиц декстрозы в гипотоническом растворе со скоростью 100-200 мл/ч, контролируя уровень сахара в крови каждые 4 часа (Kitabchi, Current Therapy 2006). Осложнения включают в себя: гипокалиемию, гипоглике‑ мию, состояния гиперкоагуляции (необходимо предотвратить с

982

66. Диабет

помощью антикоагулянтов при отсутствии кишечного кровотече‑ ния), ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром; см. Гл. 36, п. 1) и отек мозга (см. Главу 78) (Kitabchi, Current Therapy 2006).

16. ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ И ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ КОМА Чаще встречается при инсулиннезависимом диабете 2 типа. Прогноз плохой, смертность в 10 раз выше, чем от кетоацидоз‑ ной комы (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), смертность связана с осмолярностью. Реже, чем кетоацидозная кома (0,05%), имеет смертность 5–35%, связанную с такими триггерами, как инфекции (представляю‑ щие 30–60%), лекарства Таб. 66.16.1 Критерии диагностики (фенитоин, кортизон, диу‑ (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Trence, Current Therapy 2005) ретики) и сопутствующие заболевания, возраст, позд‑ � Гликемия > 600 мг/100 мл няя диагностика и терапия � Осмолярность > 320 мосмоль/л (Masharani, Current Med. � Non acidosi pH > 7¶ Diag. Treat. 2005). � Бикарбонаты > 15 mEq/л � Нормальный анионный разрыв <12 mEq/л При острой гиперосмо‑ лярности симптомы, такие как сонливость и спутанность сознания, проявляются при > 320-330 мОсм/л, а кома или остановка дыхания >340-350 мОсм/л. (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). мг мочевины/100 мл мг глюкозы/100 мл mOsm/1 = 1,86 × (mEq натрия) + + 2,8 18

мОсм/1 = 2 × (ммоль Na) + + (ммоль глюкозы/л) + (ммоль мочевины/л)

мОсм/1 = 2 [Na+ + K+] +

глюкозы (мг/дл) 18

Осмолярность в мОсм/л; Нормальные значения: 270-300 мОсм/л.

Лечение

Терапия аналогична кетоацидозной коме, но обычно требует больше жидкости (0,45% физиологического раствора) и меньше инсулина (Rivet, The Wash. Manual of Surg. 2005). Помните, что 1 мОсм глюкозы = 180 мг/л и 1 мОсм мочевины = 28 мг/л (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если у нас нет соответствующих устройств, мы можем рассчитать осмолярность, используя сле‑ дующие формулы, но мы должны помнить, что у нас могут быть более низкие значения 10-20 мОсм/кг. (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005): zz Регулярный инсулин в/в болюсно 0,1 ед/кг, далее 0,1 ед/кг/ч до уровня гликемии < 250 мг/дл (Solomon, Current Therapy 2007). zz Солевые растворы 0,9%, если пациент находится в состоянии шока, в противном случае - 0,45%, поскольку жидкости пациента являются гиперосмолярными. Начните с 1-2 л в первые 2 часа, а затем в течение следующих 2-3 дней добавьте 7-9 л гипотонических раство‑ ров (Solomon, Current Therapy 2007). Контролировать центральное

66. Диабет

983

венозное давление. Когда уровень сахара в крови составляет менее 250 мг / дл, в сочетании с физиологическими растворами будет использоваться 5% глюкозы, поскольку резкое снижение гликемии может вызвать, как уже было сказано, отек головного мозга. zz Лечение таких причин, как инфекции, острый панкреатит, почеч‑ ная недостаточность, инфаркт миокарда, эндокринологические расстройства, лекарственные средства (диуретики, β−блокаторы, антагонисты кальция, антипсихотики) и т. д. (Solomon, Current Therapy 2007). zz Антибиотики при наличии лихорадки, даже если ее причина не установлена (Solomon, Current Therapy 2007). zz Иногда может быть необходимо использовать альбумин или кровь. zz Контроль электролитов (см. Главу 22), в частности кальция, маг‑ ния, калия и фосфатов. В этом случае истощение калия ниже, чем в кетоацидозной коме. Введение калия обычно начинают после нормализации почасового диуреза (Trence, Current Therapy 2005). Контроль фосфатемии. zz Контроль кислотно-щелочного баланса (см. Главу 23).

17. ЛАКТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА shock ipovolemico, endotossico, insufficienza polmonare, edema polmonare, insufficienza epatica, cardiaca, stati anossici e avvelenamenti. Это может быть вызвано бигуанидами (в частности, фен‑ Таб. 66.17.1 Критерии диагностики формином) гиповолемическим (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004) шоком, эндотоксичностью, � Тяжелый ацидоз pH < 7,3 сердечной или легочной недо‑ � Бикарбонаты > 15 mEq/л статочностью, легочным отеком, � Анионный разрыв < 15 mEq/л печеночной недостаточностью, � Отсутствующие кетоны аноксическими состояниями и � Сывороточный лактат > 5 ммоль/л отравлением. Огромное значе‑ ние имеет агрессивное лечение причины (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если причиной являлась гипоксия, потребуется своевременное лечение антибиотиками в случае сепсиса, а также надлежащая перфузия. Подщелачеватели. Бикарбонат 70-80 mEq/ч в начале лечения и далее по необходимости. Уровень pH будет поддерживаться >7,2 (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Имеется опасность отека легких, в особенности, у олигурических пациентов. Следует избегать большого количества, которое может уменьшить выброс, артериальное давление, перфузию и распределение кислорода в ткани. Метаболизм лактата производит бикарбонат, который будет иметь тенденцию нормализовать pH. zz Гемодиализ. Особенно показан, если высокие дозы бикарбоната плохо переносятся или если кома происходит из-за фенформина. zz Использование дихлорацетата, который стимулирует окисле‑ ние лактата в ацетил-Со А, снижает концентрацию лактата в крови без гемодинамических или прогностических изменений. zz Если пациент находится в состоянии шока и требуются катехо‑ ламины, рекомендуется использовать допамин или добутамин, а не норадреналинин, который увеличивает выработку лактата. Очень высокий показатель смертности – 80%, связан с конкретной причиной.

ГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА

1) Реактивная. При гастрорезекции, преклиническом и крипто‑ генном диабете. Диета может играть важную роль в предотвращении или сокраще‑ нии количества приступов. Диета, основанная на полисахаридах и клетчатке, в настоящее время более популярна, чем диета, осно‑ ванная на моносахаридах и богатая белками, эта диета, по сути, задерживает опорожнение желудка, поглощение глюкозы кишеч‑ ником и стимулирует выработку инсулина. Другая важная роль может быть отведена нормализации веса, что повышает устойчивость к сахарам. Ограничение употребления алкоголя может быть полезным, осо‑ бенно в тех случаях, когда симптоматика связана с употреблением алкоголя. Различные препараты, как сообщается, полезны в кратко‑ срочном лечении: Толбутамид 250 мг перед едой, Клорпропамид 250 мг утром, антихолинергические препараты, β-блокаторы: Пропранолол 10 мг перед едой, дифенилгидантоин 200 мг три раза в день, но не известно, какое лечение помимо диеты является выбором у этих пациентов. 2) вследствие приема антидиабетических препаратов или инсулина (см. гл. 66) Пока это возможно, данных препаратов следует избегать. Если это произойдет, немедленно введите 20-30 мл 33-45% глюкозы в/в (детям по 1 мл/кг при 50%) и затем выполните инфузию 15% раствора глюкозы. Во внегоспитальных условиях 10-15 г быстрых углеводов, после чего через 15 минут проводится обследование, повторите 10-15 г, если уровень сахара в крови остается низким, и снова после белковой закуски, если ближайший прием пищи позже ближайших 1-2 часов (Laffel, Current Therapy 2014). При необходимости применять глюкагон глюкаген амп в/м, п/к 1 мг в дозировке 20 мкг в возрасте < 2 лет и 150 мкк > 2 года (Gandrud, Current Therapy 2005). Его действие начинается через 10-15 минут (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Если ответа нет, вероятно, развился отек головного мозга (глава 78). Таблица 67.0.1 Легкая Умеренная Тяжелая

Степень тяжести и симптомы гипогликемии

Вегетативные симптомы: тремор, сердцебиение, потливость, беспокойство, голод, тошнота, покалывание. Они могут быть уменьшены или отсутствовать у давно больных сахарным диабетом. Вегетативные симптомы+ Нейрогликопенические симптомы: трудности концентрации внимания, спутанность сознания, слабость, сонливость, размытость зрения, головокружение, трудности с речью. спутанность сознания, конвульсии, потеря сознания.

3) Вследствие гормонального дефицита (Аддисон, панипопиту‑ итаризм). zz острая фаза: как и выше, введение гидрокортизона Флебокортизон 100 мг в/в (50 мг/м2 у детей), затем жидкости и 200 мг (50-100 мг/м2 у детей) гидрокортизона/24 часа и половины дозы на следующий день (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). zz хроническая фаза: заместительная гормональная терапия. 4) Вследствие инсулиномы zz диета с высоким содержанием углеводов и частые приемы пищи

986

67. Гипогликемия и гипогликемическая кома

Диазоксид проглицем 25-100 мг (см. гл. 32) п/о 100-400 мг/ сутки. Ингибирует выделение инсулина из β клеток поджелудоч‑ ной железы. Используется у неоперабельных больных. Побочные эффекты: задержка воды, гипотензия, гиперурикемия, гирсутизм, снижение иммуноглобулина G, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, желудочно-кишечные расстройства, аритмии, тромбопении, лейкопении и диплопия. У животных он тератогенен. Дозировка: 3-10 мг/кг/сутки в 2-3 приема. Противопоказано при функциональной гипогликемии. Отмена должна быть постепенной. zz Гидрохлоротиазид может быть полезен при отеке, гиперкалие‑ мии и гипогликемии (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). zz В некоторых случаях дифенилгидантоин (см. главу 76) может быть эффективен в дозировках 100-300 мг/сутки или в сочетании с диазоксидом. Стрептозотоцин (см. п. 1 главы 17) в дозах 1 г/м2/нед. внутривенно в течение 4 недель может быть эффективным при островковой кар‑ циноме поскольку он снижает секрецию инсулина. Октреотид 50 мкг/12ч ингибирует гормональное высвобождение многих эндо‑ кринных опухолей, но не очень селективен (Karam, Current Med. Diag. Treatment. 2004). zz Хирургическое лечение когда возможно (95% случаев) (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Гипогликемии у новорожденных см. главу 21 п. 8. zz

ДРУГИЕ ЭНДРОКРИНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. ПЕРЕДНИЙ ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ Для появления симптомов необходимо, чтобы более 90% активно‑ сти было потеряно. Обычно гормоны уменьшаются в следующем порядке: соматотропин, ЛГ, ФСГ, ТШГ, АКТГ и пролактин. Этиотропная терапия Длительная терапия кортикостероидами (наиболее частая при‑ чина), опухоли, травмы, радиотерапия или аутоиммунные заболевания. Иногда при трансфеноидальном удалении опухоли корректируется гипопитуитаризм, хотя зачастую это связано с раз‑ витием гипонатриемии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Лучевая терапия предназначена для лечения более крупных, неоперабельных онкологических заболеваний или после неради‑ кальных операций или в качестве дополнительной терапии, но часто гипопитуитаризм сохраняется (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Большинство пациентов хорошо восстанавливаются после заместительной терапии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Заместительная терапия Она не зависит от причины и основана на заместительной гормо‑ нальной терапии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). XX Surrene (см. Addison пар. 6). АКТГ не используется, потому что 1) вводится парентерально, 2) иммуногенен и ведет к резистентности, 3) с большим трудом имитирует циркадный ритм. Глюкококортикоиды используются в более низких дозах, чем при болезни Аддисона, поскольку обычно некоторая продукция сохра‑ няется. Гидрокортизон (15-25 мг/сутки) или кортизонацетат (20-35 мг/сутки), разделенные на два-три суточных приема, наибольшая доза при пробуждении (обычно половина суточной дозировки), за которой следуют две другие дозы после обеда и днем (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). Доступен препарат длительного дей‑ ствия Пленадрен 5-20 мг таб, назначаемый по рецепту. Эта дозировка должна быть индивидуализирована вплоть до удвоения или утроения, например, в случае инфекций или хирургического вмешательства (см. п. 6) (Ho, Currentrapy, 2018) или уменьшена, если есть тенденция к увеличению веса (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Помните, что рифампицин, фенитоин и фенобарбитал могут привести к значительному увеличению деградации гидрокорти‑ зона и потребовать более высоких доз (Drincic, Current Therapy 2007). Минерально-кортикоидные вещества, такие как флудро‑ кортизон, редко требуются, поскольку производство альдостерона не находится под контролем AКТГ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Не рекомендуются кортикостероиды с длительным периодом полувыведения, например, дексаметазон (см. главу 13), поскольку он вызывает больше побочных эффектов (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Щитовидная железа (см. гл. 65 для гипотиреоза). Обычно это свя‑ зано с другими дефицитами (соматотропным, гонадотропным). В случаях, когда дефицит ТТГ связан с АКТГ, стероидную терапию следует назначать до Т4 из-за риска острого криза надпочечников.а

988

68. Другие эндрокринологические з аболевания

(Molitch, Current Therapy 2003). Однако уровень FT4 следует кон‑ тролировать больше, чем TТГ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). XX Гормон роста. Он имеет большое значение у детей (см. п. 2), у взрослых увеличивает мышечную массу и плотность костей. и сни‑ жает смертность. Дозировка: первоначально 0,2 мг (0,6 МЕ)/сутки или 3 раза/нед. с увеличением на 0,1 мг (0,3 МЕ)/сутки каждые 2-4 недели до 1 мг/сутки в соответствии с симптомами и уров‑ нем ИФР-1 (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Также доступен в формате депо, который можно применять дважды в месяц (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Если по исте‑ чении 3-6 месяцев при максимальной дозировке результатов не наблюдается, прием следует прекратить (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Побочные эффекты: удержание воды, артралгия и резистентность к инсулину (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Не одобрен FDA во время беременности (Ho, Current Therapy 2018), хотя есть авторы, утверждающие, что он безопасен (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Пероральные эстрогены снижают выработку ИФР-1 и поэтому должны вводиться трансдермально или трансвагинально (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Отсутствует необходимость в терапии гипопролатинемии, которая также является редкой. У пациентов с гиперпролактинемией часто развивается гипогонадотропный гипогонадизм, который разре‑ шается путем лечения гиперпролактинемии (см. п. 4) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). XX Гонады. Заместительная терапия необходима только молодым людям или лицам фертильного возраста и варьируется в зависимости от поставленной цели. Обычно наблюдается дефицит как ЛГ, так и ФСГ. При необходимости используется тестостерон или эстроген. Применение дегидроэпиандростерона 25-50 мг/сутки утром улуч‑ шает настроение и либидо (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Применение тестостерона перорально не рекомендуется, вызывает холестатическую желтуху; предлагается применение тестостерона ундеканоата Андриола капсулы 40 мг в дози‑ ровке 3 капсулы/день, эффективным препарат, обремененный небольшим количеством побочных эффектов, поскольку, будучи липофильным эфиром, поглощается лимфатическими сосудами и не попадает в печень. Предпочтительные внутримышечные препараты или через пластыри или гели, которые, возможно, имеют более низкую гепатотоксичность, Тестостерона пропионат Testoviron амп. депо 250 мг, в дозах 150-300 мг/2-3 недели. Внутримышечный путь введениия нефизиологичен, что вызывает больше побочных эффектов (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Побочные эффекты: гинекомастия, слишком частые эрекции, задержка жидкости, изме‑ нения либидо, гиперлипемия, повышение гематокрита, остановка роста из-за кальцификации конъюгированных хрящей, ухудшение ночного апноэ, снижение ЛПВП, изменения настроения с раздра‑ жительностью и депрессией (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Требуется гормональный контроль при раке простаты, хотя эта терапия и не является причиной роста недиагностированного рака (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Тестопатч , который выделяет 5 мг/сутки, применяется на руках, бедрах, спине и животе (предпочтительно) (Zimmerman, Current Therapy 2005).

68. Другие эндрокринологические з аболевания

989

Тестогель гель 1% или гель Tostrex 2% Тестостерон следует нано‑ сить один раз в день утром на внутреннюю часть бедер (The Med. письмо 1362, 2011). Препараты также предлагается применять подмышками для снижения риска переноса препарата в случае тесного контакта с другими людьми (The Med. Letter 1368, 2011). Гели стоят дороже, чем патчи, которые стоят дороже, чем флаконы. FDA одобрило тестостерона ундеканоат Небид 1000 мг/4 мл. Депо для мужчин с гипогонадизмом, нуждающихся в заместительной терапии тестостероном (The Med. Letter 1439; 2014). Дозировка: 1000 мг/10-14 недель им (The Med. Letter 1439; 2014). Может представлять риск образования маслянистых микроэмболов и ана‑ филаксии (The Med. Letter 1439; 2014). Пациентам в пременопаузе, которые не хотят забеременеть, эстроген, связанный с прогестеро‑ ном, назначается в течение первых 12 дней цикла, если пациентка не подвергалась гистерэктомии (см. главу 86, п. 7). 1) Фертильность у мужчин Гонадотропины должны использоваться только в случае оста‑ новки или задержки полового созревания или запроса пациента на зачатие, но должны назначаться только специализированным персоналом. ХГЧ Хорионический гонадотропин человека, замените ЛГ Прегнил-гоназой амп. в/м или п/к 2,000-5,000 U.I./3 раза в неделю. Побочные эффекты: отеки, головная боль, изменения настроения, гинекомастия, местные реакции. После 6-12 месяцев безуспешного лечения могут быть назначены инъекции ФСГ: Фостимон ФСГ из мочи женщин в период менопаузы), Гонал-Ф (рекомбинант‑ ный человеческий ФСГ) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Как только зачатие достигнуто, гонадотропины приоста‑ навливают и используют тестостерон до достижения пациентом 60-летнего возраста. 2) Остановка пубертата у мужчин HCG 1,000 U дважды в неделю (предпочтительнее тестостерона, который не развивает яички) в течение 9-12 месяцев. У детей с задержкой роста ингибитор ароматазы может быть связан с замед‑ лением созревания костей (Zimmerman, Current Therapy 2005). В случае гипоазоспермии могут быть рассмотрены другие методы (см. главу 86 п. 19). 3) Половое созревание у женщины Премарин 1,25-2,5 мг/сутки с ацетатом медроксипрогестерона. Провера 5 мг/день с 16 по 25 день цикла. 4) Фертильность у женщин XX Кломифен Кломид таб. 50 мг в дозе 50-250 мг/сутки (The Med. Letter 1376; 2012). Это нестероидный эстроген со свойствами агониста-антагони‑ ста (The Med. Letter 1376; 2012) со структурой, аналогичной Dietilstilbestrol, блокирует гипоталамические рецепторы эстро‑ генов с повышением секрециеи гипофизарных гонадотропинов ФСГ и ЛГ (The Med. Letter 1376; 2012). Требуется неповрежденная гипоталамо-гипофизарная ось. При адекватных дозировках имеет минимальные побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, приливы, бессонница, головная боль, депрессия, сыпь, нарушения зрения, риск возникновения кист яичников и особенно их разрывов, болезненность молочных желез, синдром гиперстимуляции яичников

990

68. Другие эндрокринологические з аболевания

(см. главу 86 п. 19) и многоплодные беременности от гиперстимуля‑ ции яичников, алопеция, крапивница (The Med. Letter 1376; 2012). Дозировка 50 мг/сутки в течение 5 дней (5-9 сутки), с увеличением на 50 мг/месяц до 100-250 мг/сутки (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008) (The Med. Letter 1376; 2012). Противопоказания: беременность, заболевания печени, кровотечения, рак эндометрия. Может приме‑ няться при первичной аменорее, а также при замедленном половом созревании, но основным показанием является вторичная аменорея, сопровождающаяся ановуляцией и бесплодием. Особенно эффек‑ тивна в случае двустороннего синдрома поликистозных яичников. Определяет овуляцию в 80% случаев и беременность в 40% случаев (The Med. Letter 1376; 2012). 75% из них появляются после 3-6 меся‑ цев лечения (The Med. Letter 1376; 2012). Применение кломифена более года повышает риск развития рака яичников в 2-3 раза (The Med. Letter 1376; 2012). Кломифен вводится с 5 по 9 день цикла для стимуляции ФСГ, ову‑ ляция ожидается между 12 и 18 днем и половой акт рекомендуется в течение этого периода. Если зачатие не произошло после 3 циклов, гонадотропины HCG 5-10 000 U вводятся для овуляции через 7 дней после приема кломифена на 14 и 16 день (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Фемара Летрозол (см. гл. 86 п. 5). Это нестероидный ингибитор ароматазы, который, ингибируя синтез периферических эстрогенов, стимулирует выделение ФСГ и ЛГ с развитием фолликула яични‑ ков (The Med. Letter 1376; 2012). Дозировка: 2,5-7,5 мг в течение 5 дней, начиная со 2-5 дней менструального цикла (The Med. Lett елрпмФ‘»О* r 1376; 2012). Используется off-label у женщин с устойчивыми к к кломифуну ановуляторными циклами, но в настоя‑ щее время используется в США также в случаях овуляторных циклов и в протоколах контролируемой гиперстимуляции яичников, где это связано с инъекциями ФСГ (The Med. Letter 1376; 2012). Индуцирует овуляцию в 65-80% случаев, с беременностью 10-30% при овуля‑ торных циклах и 20-40% при ановуляторных (The Med. Letter 1376; 2012). В важной информации АИФА напомнила, что использование Летрозола для индукции овуляции или в других целях у женщин до менопаузы не подпадает под действие утвержденных терапевтиче‑ ских показаний, а относится к лечению рака груди в постменопаузе (The Med. Letter 1376; 2012). Побочные эффекты: приливы, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, спазмы и пороки развития плода после индукции (The Med. Letter 1376; 2012). XX Гонадотропины. В случае полного дефицита антитерогены неэ‑ ффективны, поэтому назначается HMG, за которым следует HCG. Существует опасность множественных овуляций, чрезмерной сти‑ муляции яичников, асцитов, плеврального выпота, шока и смерти. Лечение должно проводиться специалистами. Существует несколько препаратов, таких как рекомбинантные продукты ФСГ фоллитропин α Гонал-F, фоллитропин β Purgeon, рекомбинантные продукты ЛГ, такие как Lutropin α Luveris и комбинация Follitropin α и Lutropin α Pergoveris, другие продукты - менотропен Меропен Меропур мено‑ паузальный гонадотропин человека и урофоллитропин Фостимон с

высокоочищенным ФСГ выделенным из мочи человка (The Med. Letter 1376; 2012). Существуют различные протоколы: Гонал-F 1,000: 1-2 амп/сутки или каждый второй день, пока эстрогены мочи не достигнут 50-150 γ/24h, в этот момент вводится Profasа 5,000-10,000 U для стимуляции овуляции, предупреждая пациента о необходимости полового контакта в ближайшие 3 дня. Применение кломифена и гонадотропинов следует сочетать с ультразвуковым мониторингом

68. Другие эндрокринологические з аболевания

991

во избежание многоплодных беременностей. Должно развиваться не более 1 или 2 фолликулов (Balen, BMJ 335, 608; 2007). XX Лапароскопическая игнипункция яичников, заключающа‑ яся в создании множественных перфораций (около 10 отверстий на яичник) на поверхности и в строме яичника, не будет более эффек‑ тивной, чем гонадотропины. XX Использование рилизинг-фактора GnRH дало разумные результаты при дозах 5-20 γ в течение 90 минут (см. главу 86 п. 10). Используется в случаях с неповрежденным гипофизом, например, при синдроме Каллмана (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).

2.ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ Ранее использовался натуральный соматотропный гормон, выде‑ лявшийся из гипофиза человека при вскрытии (требовалось 50-70 гипофизов для получения необходимого количества гормона в течение одного года лечения), но из-за подозрения, что он вызы‑ вал болезнь Крейтцфельда-Якоба (заболевание ЦНС, вызванное вирусом, обусловливаюзее дегенерацию коры головного мозга с тремором и слабоумием), его отозвали из продажи. Существует 3 типа: первое поколение от кишечной палочки с дополнительным метионином в N-концевом положении (больше не продается), вто‑ рое поколение идентичное натуральному, с 191 аминокислотой, так же из E. coli, и третье поколение идентичное натуральному, но полученное из клеток млекопитающих. Биологическая активность такая же. Используется биосинтетический соматотропин, получае‑ мый методом рекомбинантной ДНК: Нутропин Aq амп. п/к 10 мг (30 МЕ). Дозировка Дети: 0,2-0,35 мг/кг/нед. в 7 дозах; подростки: 0,7 мг/кг/2 недели; взрослые 0,025-0,035 мг/кг/сутки (Allen, NEJM 368, 1220; 2013) (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если через 6 месяцев рост составит < 2,5 см, дозировку можно удвоить. Если по истечении 6-12 месяцев не будет получено ответа, пре‑ кратить лечение, в ином случае продолжайте его до достиженияя эффекта или пока сохраняется толерантность, или пока не будет достигнут рост в 162 см. Его следует назначать только лицам, у которых эпифизарные хрящи еще не кальцинированы. Не очень эффективен после 15 лет. Побочные эффекты (редко): гипергликемия, головная боль, псев‑ доопухоль мозга, задержка жидкости в виде отеков, парестезии, кетоз, гипотиреоз, гинекомастия, синдром запястного канала, гипертония, пролиферативная ретинопатия, артралгия и миалгия (Fitzgerald, Current Med Diagia. 2005). Также может быть эффективным у детей маленького роста (> 2,5 стандартных отклонений) без дефицита гормонов в дозировке 0,22 мг/кг/нед. в 6-7 дозах в течение 5 лет (The Med. Letter 1169; 2004) (Hintz, BMJ 328, 908; 2004). Также подходит для использования при замедлении роста вследствие почечной недостаточности при синдроме Тернера или синдроме Прадера-Вилли (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Использование рилизинг-фак‑ тора соматотропного гормона Sermorelina GHRH Geref амп 50 мкг внутривенно, является вторым выбором, поскольку достаточно часто вызывает формирование антител. Имеет большее диагно‑ стическое значение. Пептид, состоящий из 29 аминокислот, равных конечной части ГРФР, состоящей из 44 аминокислот, является синтетической фор‑ мой рилизинг-фактора соматотропина, дозировка: 30 мкг/кг/сутки.

992

68. Другие эндрокринологические з аболевания

Побочные эффекты: гипотиреоз (5% случаев), головная боль, приливы, головокружение, крапивница. У детей с первичным дефицитом инсулиноподобного фактора роста (IGF1) или у детей, у которых развились антитела к GH, может быть эффективным Мекасермин Инкрелекс, ИФР-1 фл. 40 мг/п/к. Дозировка 40-80 мг/ кг/12ч после еды из-за риска гипогликемии (The Med. Letter 1261; 2007). Альтернативой человеческому гормону роста является низ‑ кодозированная гормональная терапия андрогенами с помощью инъекционного тестостерона или перорального оксандролона (1,25-2,5 мг/сутки). Обе схемы не одобрены FDA для стимулирова‑ ния роста (Allen, NEJM 368, 1220; 2013).

3. ГИГАНТИЗМ И АКРОМЕГАЛИЯ Более 98% пациентов с акромегалией имеют опухоль гипофиза. Соматотропин индуцирует секрецию ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста типа I), ранее известного как соматомедин и ответ‑ ственного за многие гормональные эффекты. (Molitch, Current Therapy 2007). Дозировка соматомедина - лучший диагностиче‑ ский тест. Эстрогены п/о снижают выработку печеночного ИФР-1, поэтому перед началом лечения соматотропином эстрогены для п/о приема следует заменить трансдермальными (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). На долю ГР-секретирующих опухолей приходится 15% всех опу‑ холей переднего гипофиза и 30% всех секретирующих опухолей. В 30-40% случаев сочетается с гиперпролактинемией (см. п. 4) (Mercado, Current Therapy 2019). Лечение акромегалии показано во всех случаях при наличии признаков и биохимического под‑ тверждения заболевания (Young, Current Therapy 2004). Целью терапии является нормализация выработки соматотропина и ИФР1, устранение головной боли, нарушений зрения, предотвращения органических осложнений и сохранение гипофиза.

1) Хирургическое лечение

Это первый выбор и основной терапевтический вариант, который может привести к выздоровлению, определяемому в данном слу‑ чае как нормализация ИФР-1 или достижение значения СГ <1 мкг/ мл (Mercado, Current Therapy 2018). Трансфеноидальный доступ пришел на смену фронтальной краниотомии, которая в настоящее время ограничивается наиболее инвазивными случаями. В периоперационном периоде рекомендуется несколько дней терапии кортикостероидами. Это первый выбор для опухо‑ лей с уровнем СГ <50 мкг/л и диаметром <20 мм. Наилучшие результаты достигаются при опухолях <10 мм (15% случаев), с выздоровлением в 80% случаях микроаденом и 50-60% при макроаденомах (Mercado, Current Therapy 2018). Рецидивы после очевидного выздоровления развиваются (СГ < 5 мкг/мл) в < 5% случаев. Если диаметр опухоли > 20 мм, но опухоль ограничена турецким седлом, то в 50% случаев результаты положительны; если же опухоль инвазивна, уровень СГ > 50 мкг/мл - положи‑ тельны только в 10-20% случаев. Часто акромегалия связана с макророденомами, которые делают невозможным радикальное удаление и, следовательно, выздоровление. В этих случаях, по истечении 1-3 месяцев, используется радиотерапия. Осложнения: ринорея (1-5%), менингит (0,5-2,5%), несахарный диабет транзи‑ торный (25%) или постоянный (0,5-1%), гипонатриемия в течение

68. Другие эндрокринологические з аболевания

993

4-13 дней. Серьезные осложнения: Серьезные осложнения: кро‑ вотечение или повреждение гипоталамуса, разрывы или спазм сонной артерии, повреждение зрительного нерва со слепотой, повреждение кавернозного синуса и, в опытных руках, смерт‑ ность на уровне 2–3% при транскраниальном доступе и 0,4% при трансфеноидальноном доступе (Young, Current Therapy 2004). В случае макроаденом несахарный диабет сохраняется в 20-30% случаев и обычно хорошо поддается медикаментозной терапии. Чтобы оценить эффективность лечения, через 2-4 недели прове‑ ряют уровень СГ и ИФР-1, помня, что последний может оставаться повышенным в течение нескольких месяцев.

2) Радиотерапия

Может использоваться отдельно (при условии, что нет нарушений зрения) или в сочетании с хирургическим лечением, если оно не принесло результата, или если уровень СГ повышен (< 5 мкг/л является признаком терапевтической эффективности) или в слу‑ чаях, когда операция противопоказана или терапия провалилась (Mercado, Current Therapy 2018). Пациентам с уровнем соматотроп‑ ного гормона > 100 мкг/л или с инвазивными опухолями обычно требуется сочетание хирургического лечения и радиотерапии. В некоторых случаях это может привести к потере памяти и затруд‑ нению концентрации внимания. Также существует риск инфаркта опухоли и кровотечения с синдромом апоплексии гипофиза, про‑ являющегося головной болью с последующей комой и сосудистым коллапсом, при необходимости лечение глюкокортикоидами и, возможно, трансфеноидальная декомпрессия в экстренных слу‑ чаях (Molitch, Current The- rapy 2007). Потеряла популярность в последние годы, когда было обнаружено, что она не нормализует уровень ИФР-1 (Ezzat, Current Therapy 2005). Обычно проводится 5 процедур в неделю в течение 5-6 недель, общая доза состав‑ ляет 45 Гр (100 рад = 1 грей) (Molitch, Current Therapy 2007); она может быть реализована даже при боковом или нижнем распро‑ странении опухоли. Противопоказана, если диаметр > 2 см, или есть супраселлярный рост опухоли > 1-2 мм, или если пациент ранее получал лучевую терапию в гипофизарной и параселлярной области. Наблюдается отсрочка появления положительных резуль‑ татов: ремиссия (соматотропный гормон < 5 нг/мл) у 40% через 2 года, 75% через 5 лет, в течение которых будет использоваться медикаментозная терапия (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Через 10 лет у 50% будет наблюдаться гипогонадизм, 38% - гиперадренализм и 20% - гипотиреоз (Molitch, Current Therapy 2007). С помощью тяжелых частиц можно вводить от 90 до 120 Гр. Ремиссия наступает в 70% случаев через 2 года и в 80% через 5 лет. Гипопитуитаризм встречается в 50% пролеченных случаев, что является основным осложнением. Во время лечения необхо‑ димо контролировать уровень АКТГ и глюкокортикоидов и, при необходимости, начинать глюкокортикоидную заместительную терапию (Mercado, Current Therapy 2019). Гамма-нож или стереотаксическая радиохирургия оказывает более быстрое действие (18 месяцев), обременена меньшим коли‑ чеством побочных эффектов с улучшением в 77% случаев и полной ремиссией в 20% случаев через год и 50% через 3 года. (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2005), меньшим риском инсульта и опухолей мозга (Molitch, Current Therapy 2007). Применяется в течение 1 дня вместо 25 дней (Molitch, Current Therapy 2007).

994

68. Другие эндрокринологические з аболевания

Противопоказано при больших новообразованиях области пере‑ креста зрительных нервов, но может использоваться при опухолях, которые проникают в кавернозный синус, поскольку III, IV, V и VI пары лицевых нервов менее чувствительны к повреждениям от лучевой терапии (Molitch, Current Therapy 2007). Предпочтительнее традиционной радиотерапии и “протонного луча”, которые были бы более эффективными, но обременены значительными побочными эффектами (Ezzat, Current Therapy 2005).

3) Медикаментозная терапия

Это не исцеляющая, а супрессивная терапия. Цель заключается в нормализации уровней циркулирующего ИФР-I (Mercado, Current Therapy, 2018). У 8% терапию приходится прерывать из-за побоч‑ ных эффектов. СГ и ИФР-1 нормализуются в 2/3 случаев, а объем опухоли уменьшается в 30% случаев (Molitch, Current Therapy 2007). Есть несколько препаратов, способных блокировать соматотроп‑ ный гормон. Аналоги соматостатина Соматостатин эффективен в снижении высвобождения сомато‑ тропного гормона, но его короткий период полувыведения (2 мин) и проблемы, связанные с блокировкой других гормонов, таких как инсулин, глюкагон и гастрин, пока не позволяют его применение вне экспериментального поля. Используются синтетические вещества, подобные сомато‑ статину, такие как октреотид Сандостатин амп. в/в и п/к 0,05-0,1-0,5-1 мг, октапептид с большей продолжительностью действия 6-8 ч и в 4-5 раз более эффективен. Является препа‑ ратом выбора, снижая уровень СГ и ИФР-1 в 90% случаев и нормализуя ИФР-11 в 60% случаев (Molitch, Current Therapy 2007). Дозировка 50-200 мкг/8ч. Пациенты с уровнем СГ >20 мкг/л имеют меньше шансов на поло‑ жительный ответ (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эти препараты дорогостоящи и лечение должно продолжаться беско‑ нечно долго. Поскольку имеются побочные эффекты, в том числе: со стороны кишечника, в частности диарея (10-15% случаев), гиперглике‑ мия, брадикардия и уменьшение сокращения кжелчного пузыря, с желчнокаменной болезнью у 20% при хронической терапии, сле‑ дует назначать их через 3 часа после еды. Коррегирует зрительные и неврологические расстройства без изменения остаточной функ‑ ции гипофиза. Обусловливает самый большой прогресс в лечении этого заболевания. Полезны циклы по 3-6 месяцев для уменьше‑ ния объема перед операцией или в ожидании результатов лучевой терапии. Он подавляет инсулиновую активность меньше, чем предыдущий. Также эффективен в случаях экстрапитуитарного происхождения, таких как карциноид. Можно сочетать с агони‑ стами допамина. Дозировка корректируется для поддержания уровня соматотропного гормона в пределах от 1-2,5 мкг/л и нор‑ мальных уровней ИФР-1. Препараты длительного действия, которые можно вводить после проверки переносимости один раз в месяц, обладают такой же эффективностью, но более удобны. (Molitch, Current Therapy 2007); Октреотид Сандостатин ЛАР фл. в/м 10-20-20-30-40 мг/месяц (Mercado, Current Therapy 2019).

68. Другие эндрокринологические з аболевания

995

Этот препарат более эффективен и позволяет достигнуть уровня соматотропного гормона < 2 нг/мл в 79% случаев и нормализовать ИФР-1 в 53% случаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Объем опухоли обычно уменьшается на 30%. Ланреотид Ipstyl фл. подкожно 60-90-120 мг вводится каждые 4 недели (Mercado, Current Therapy 2010); в некоторых особых случаях прием может проводиться каждые 6-8 недель (Mercado, Current Therapy 2018), Lanreotide Autogel - каждые 28 дней в дозировке 60-120 мг, лучше переносится. zz Антагонист рецепторов соматотропного гормона Somavert фл. подкожно 10-15-20 мг аналог СГ, блокирующий его действие. Состоит из 191 аминокислоты, но модифицирован для 9 (The Med. Letter 1160; 2003) (Young, Current Therapy 2004). Нормализует значения ИФР-1 (отвечающего за большинство сим‑ птомов заболевания) в 95% случаев при дозе 20 мг/сутки п/к в течение 6-18 месяцев (Molitch, Current Therapy 2007), но не умень‑ шает объем опухоли. Его роль все еще нуждается в уточнении, поскольку он связан с увеличением общей суммы и печеноч‑ ных ферментов, в настоящее время зарезервирован для случаев, невосприимчивых к другим препаратам (Molitch, Current Therapy 2007). Представляется полезным, хотя и дорогостоящим, в соче‑ тании с аналогами соматостатина (Feenstra, Lancet 365, 1641; 2005). Побочные эффекты (хорошо переносятся): боль в месте инъекции, боль в груди, изменение функциональных показателей печени, отек, тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром, гипертония. zz Агонисты долпамина препараты бромокриптин и каберголин вызывают гиперсекрецию гормонов и уменьшают размер опухоли; учитывая их эффективность и побочные эффекты, сегодня они используются в меньшей степени. zz Кортикостероиды, медроксипрогестерон, хлорпромазин и эстрогены могут блокировать соматотропный гормон, но только в очень высоких дозах, поэтому они не показаны.

4. ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ Для подробного изучения (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Они присутствуют более чем в 50% опухолей гипофиза. Это может быть частью более сложной картины, такой как MEN 1 (см. гл. 68 п. 16). Во вторичных формах корректны причины, такие как гипотиреоз, акромегалия, синдром Кушинга, цирроз печени, рассеянный скле‑ роз, ту-мори и лекарства, которые необходимо прекратить. (противозачаточные средства, антигипертензивный вид α-ме‑ тил-допа или Резерпин, эстроген, Блокаторы кальциевых каналов, метоклопрамид, циметидин, антагонисты кальция, такие как верапамил, некоторые Таблица 68.4.1 Цели терапии транквилизаторы, такие как XX Рождаемость фенотиазины, трицикличе‑ XX Лечение гипогонадизма ские антидепрессанты или XX Лечение галактории ингибиторы серотонина и т. XX уменьшение объема новообразований д.) (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011). Пациентам, не нуждающимся в лечении, рекомендуется пройти курс лечения остеопороза (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011).

996 Таблица 68.4.2

68. Другие эндрокринологические з аболевания Показания к лечению пролактиномы (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010)

‑ Макароденома (> 1 см) ‑ Растущая микроаденома ‑ Бесплодие ‑ Галакторея

- Гинекомастия - дефицит тестостерона - Олиго-менорея - прыщи и гирсутизм.

Медицинская терапия Лечение дофаминовыми агонистами - это лучший выбор. Нормализует уровень пролактина, восстанавливает нормальную менструальную цикличность и фертильность у большинства (70%) пациентов. Эффективно и безопасно, пока это продолжа‑ ется. Он может применяться при макароденомах и, возможно, в микроденомах, когда желательна фертильность (Heitritter, Current Therapy 2005). Он может уменьшить или стабилизировать аденому и предотвратить рецидив и прогрессию аденомы (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Учитывая скорость реагирования может также быть начальной терапией у пациентов с признаками комического выброса, если не требуется немедленное лечение зрения. FDA одобрило использование бромокриптина (полусинтетического эрготаминного алкалоида), каберголина (синтетического произво‑ дного) и хинаголина (неэрготаминного агониста дофамина). Эти препараты подавляют пролактин, стимулируя дофаминергические рецепторы второго типа, связанные с белком G, экспрессированным на пролактиномах (Rogers, BMJ 349, g5390; 2014). Каберголин пре‑ восходит бромокриптин по эффективности и побочным эффектам. XX Бромокриптиновый парл (см. главу 83), уменьшает диаметр опухоли на 50% и более, в 70-80% случаев (Luciano, Current Therapy 2007), через 4-16 недель. Иногда, по прошествии года, когда терапия прекращается, происходит регресс. Данное действие также может быть использовано при подго‑ товке к операции. Побочные эффекты: головная боль, тошнота и рвота, которые уменьшаются при приеме пищи; диарея, астения и ростовая гипотензия, которые могут быть уменьшены вначале при вечернем приеме; психотические реакции и обострение шизофрении. Снижение концентрации пролактина не связано со снижением объема новообразования, но если не снижением кон‑ центрации, то и с уменьшением объема (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гиперпролактинемия и нарушения зрения корректируются в 90% случаев. В 85% случаев в течение 6 недель и 12 недель он вводит нормальные менструальные циклы (Luciano, Current Therapy 2007). Обычная доза 2,5-10 мг/сутки, начиная с 0,625-1,25 мг/сутки вечером, в течение одной недели, затем 2 раза в день. При необходимости его можно увеличить на 2,5 мг/3 дня до максимальной дозы 10 мг/сутки (Li, Current Therapy 2017). Только внутриклеточная часть опухоли реагирует на терапию, возможно, потому, что препарат действует на гипоталамус, а не на саму опухоль. 10-20% могут приостановить терапию, потому что концентрации пролактина не увеличиваются, а в 70-80% даже не увеличивается объем новообразований. В случае отсутствия овуляции или зачатия может быть связан кломифен. Ежедневное вагинальное монотерапевтическое введение эффек‑ тивно и лучше переносится, особенно у пациентов с кишечными расстройствами и тошнотой, и позволяет избежать эффекта первого печеночного прохода (Luciano, Current Therapy 2007). Доступные

68. Другие эндрокринологические з аболевания

997

за рубежом препараты длительного действия, Парлодел-Лар сом‑ миистрабил раз в месяц (Molitch, Current Therapy 2004). XX Каберголин Достинекс цпр 0,5 мг (см. кап. 83). Подобно броми‑ новому криптину, но в отличие от него, который действует только на допинг-минергические рецепторы D2, он также действует на D1 и будет иметь преимущественное значение (Li, Current Терапия 2018). Период полураспада составляет 65 часов по срав‑ нению с 7 часами для бромокриптина, разрешая 1 прием в неделю (Heitritter, Current Therapy 2005). Введение проводится вечером, чтобы уменьшить побочные эффекты, похожие на бромокрипти‑ новые, но менее эластичные (тошнота, астения, запоры, боль в животе и головокружение) (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Представляется более эффективным, чем бромокриптин, при 90% снижении объема новообразований в 50% огнеупорных случаев. Дозировка 0,25 мг/с разделена на 2 дозы (Li, Current Therapy 2018). Противопоказания: гепатопатии. Если он плохо переносится осе‑ менением, его можно ввести через влагалище (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Полезно во время беременности. Через 2-5 лет в 64% случаев терапия может быть прекращена, постепенно снижая дозировку (см. выше). XX Аналогичные препараты, такие как Pergolide Nopar (см. главу 83), применялись без существенных преимуществ. Выход с амери‑ канского рынка в 2007 году в связи с риском сердечно-сосудистых заболеваний (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Куинаголид норпролак , неэрготаминодеривативный допами‑ ниагонист, применяемый в дозах 0,075 мг/сутки до 0,6 мг/сутки, может быть полезен в некоторых устойчивых случаях (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011) или при непереносимости бро‑ мокриптина или карбеголина, (Rogers, BMJ 349, g5390; 2014). XX В некоторых случаях при микроденомах, если отсутствует желание зачатия, можно использовать эстроген (таблетки) или тестостерон (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Хирургическая терапия Если во время лечения этими препаратами наблюдается ухудшение зрения или отсутствие реакции или осложнения, лечение сле‑ дует прекратить и прибегнуть к хирургическому вмешательству. Пациенты с макароденомами имеют более высокий риск роста при лечении текстом эстрогена или стерона или во время беременно‑ сти, пятая гормональная заместительная терапия не рекомендуется, если она не связана с медицинской или хирургической терапией (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) Предпочтительный подход - трансфеноидная с удалением опухоли и сохранением передних структур, таких как ополаскиватель и т.д. Он лечится только в 40% случаев макароденомы (Luciano, Current Therapy 2007) с рецидивами в 13% случаев. Краниотомический подход является редким и должен применяться только в случаях с макси‑ мальным выдвижением надкрыльев и зонтиков. Рецидивы будут лечиться с помощью медицинской терапии или радиотерапии. радиотерапия Лучевая терапия с 40-50 Гр, зарезервирована для случаев, не про‑ шедших предыдущую терапию (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011). Стандартизация достигается только в 50% слу‑ чаев и через 8 лет, потому что она имеет латентность действия, даже через 10 лет. Противопоказано в случае надклеточного

998

68. Другие эндрокринологические з аболевания

расширения опухоли. Существует риск гипопитуитаризма, инсульта и нарушений памяти (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). γ-нож” (см. п. 3) предпочтительнее, если хиазма свободна от рака, поскольку он безопаснее и эффективнее, с положительными результатами в 80% за год, но с 50% гипопитаризмом, даже если он не устраняет риск повреждения зрительного нерва (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011).

Беременность

Нормализуя гонадальную функцию, бромокриптин вос‑ станавливает фертильность, поэтому, если беременность нежелательна, необходимо использовать противозачаточные средства. Бромокриптин не вызывает пороков развития плода или более высоких показателей абортов и поэтому является пред‑ почтительным препаратом (Luciano, Current Therapy 2007), но должен быть приостановлен, как только начнется беременность, поскольку может произойти увеличение диаметра опухоли (в 1,4% микро- и 26% макро-) (Heitritter, Current Therapy 2005). Пролактин в амниотической жидкости вырабатывается лиственным путем и регулируется эстрогеном и прогестероном, а не допамином (Luciano, Current Therapy 2007). В случае макароденомы, которая вызывает серьезные проблемы во время беременности (например, нарушения зрения), брокер‑ ская терапия может применяться в течение всей беременности (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010) или хирургическое лечение, но только при макароденомах >3 см и не реагирующих (Luciano, Current Therapy 2007), но повышает риск выкидыша в 1,5 раза в первом триместре и во втором. Лактация не противопоказана пациентам с пролактиномой (Luciano, Current Therapy 2007).

5. НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ Центральный или чувствительный ADH

Пациенты с мягкими формами, полиурия < 4 литра в день, с нор‑ мальным механизмом жажды и свободным доступом к воде, должны быть в состоянии поддерживать относительно нормальную осмо‑ лярность плазмы и концентрацию натрия, хотя и с полидипсией и полиурией, и не требуют лечения (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Механизм жажды может быть изменен антихолинер‑ гическими средствами, β-блокаторами, повышенным содержанием ангиотензина II, курением и синдромом секреции АДГ (SIADH) (см. главу 22, пункт 3). A) Корректировка дефицита воды и электролитических изменений (см. главу 22), в частности гипер- и гипонатравмы. B) Ограничение потребления белка и соли является допол‑ нительной помощью. Незначительные случаи требуют только достаточного количества воды. C) Лекарственная терапия для снижения потери почек C1) Десмопрессин или десамин 8 D аргинин вазопрессин (DDAVP) Минирин флакон 4 γ, таблетки 50, 60, 120 мкг и носовые капли 0,1 мг/ мл. Как и человеческий ADH, но без сужения гладких мышц и более сильного антидиуретического эффекта, он является лучшим выбо‑ ром (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Активное носовое и длительное воздействие (начинается через 1 час и продолжается 20 часов), благодаря минимальному окситоцидному действию и

68. Другие эндрокринологические з аболевания

999

устойчивости к плацентарным вазопрессиназам (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011) является оптимальным при кормлении грудью и беременности. Очевидно, что эффективность снижается при рините или атрофии слизистой оболочки носа. Рекомендуйте пациенту пить только в том случае, если он или она хочет пить. Мы напоминаем, что гестационный диабет ингипидус часто самоогра‑ ничивается в конце беременности (Kelly, Current Therapy 2009). У 30% пациентов достаточно одного приема в день в ночное время суток (Lefavour, Current Therapy 2004). Побочные эффекты (реже, чем у Васопрессина): головные боли, спазмы в животе и тошнота, повышенные ферменты печени, редко ангина от коронарного спазма, конвульсивные гипонатриемические припадки <2 года, гипонатриемия. На ранней стадии это может повысить риск самоу‑ бийства (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Это позволяет вести нормальную общественную жизнь и отношения. Дозировка является эмпирической, учитывая большое разноо‑ бразие инди-видео реакции. Все препараты должны оставаться холодными (Mortada, Current Therapy 2017): XX Назальные капли: взрослым по 5-100 г/сутки делят на 2-3 приема, длительностью 12-16-20 ч соответственно, детям по 0,05-0,1 мл (5-10 мкг) 1-2/сутки. XX внутривенно или внутримышечно или подкожно (заре‑ зервировано для пациентов, госпитализированных в послеоперационной коме - или после травмы) в 5-10 раз более низкие дозы облучения: взрослые 0,25-1 мл (0,5-1-2 мкг), дети 0,06-0,12 мл (0,24-0,48 мкг)/12-24ч соответственно. При гемо‑ филии он вызывает повышение фактора VIII (см. п. 4 главы 49) и повышение или понижение артериального давления, повышение активности плазмы почек. Шестичасовой период полураспада. XX перорально Первоначальная доза составляет 0,05 мг/12ч (поло‑ вина таблетки 0,1 мг) до максимальной дозы 1 мг/сутки. Эта формула полезна при рините (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). С2) Животный вазопрессин в виде сосудорасширителя в виде питрессина таната (комбинация лизина и аргинина-вазопрессина). Питрессен Таннат 5 U/mL. Дозировка 5 U/3 дня им. Маслянистая форма больше не используется, водная форма (действие начи‑ нается через 1 час и продолжается 3-4 часа) используется в диагностических процедурах, неотложных ситуациях и после опе‑ рации (Robinson, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: спазмы брюшной полости, тошнота, менстру‑ альные изменения, гипертония и стенокардия при ишемической болезни коронарных артерий при васоспазме. C3) Тиазидные мочегонные средства (см. главу 9). Они явля‑ ются единственными эффективными мочегонными средствами при почечном диабете с ингипидусом. Например: гидрохлоротиазид в дозах 50-100 мг/сутки. Они блокируют резорбцию натрия в дистальной части нефрона, с истощением внеклеточного объема и повышенной резорбцией воды в проксимальном тракте. Они также действуют в виде полных форм и могут быть полезны сами по себе в светлых формах. Не применять при гиповолемии и не связывать с солями лития для риска токсичности.

1000

68. Другие эндрокринологические з аболевания

C4) Существуют некоторые препараты, действующие в неполных формах, которые усиливают секрецию вазопрессина. По мнению многих авторов, ни один из них, учитывая побочные эффекты, не является целесообразным: клорпропамид (см. главу 66). Клофибрат (см. главу 69). Карбамазепин тегретол (см. главу 76) (Kelly, Current Therapy 2009). C5) Индометацин и НПВС, такие как Толментин и Ибупрофен (см. главу 3), увеличивают резорбцию воды, снижая объем мочи на 25-50%, подавляя антагонистические простагландины вазопресса. С первого дня. Они усиливают тиазиды, особенно при почечном диабете (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2011), но для побочных эффектов их применение ограничено. D) Хирургическая или лучевая терапия при опухолях (эозино‑ фильная гранулема).

Почечная недостаточность (устойчивость к ADH)

Почечный диабет ингипидус обычно не вызывает обезвоживания или гипернатриемии у больных с неповрежденным механиз‑ мом жажды и свободного доступа к воде, поскольку больной в результате полиурии испытывает жажду и склонен спонтанно вос‑ полнять потери, поэтому побочные эффекты медицинской терапии следует оценивать по сравнению с полидипсией, особенно у боль‑ ных с легкой полиурией. Вместо этого, разумеется, необходимо проявлять осторожность в случае потери сознания или отсутствия свободного доступа к воде. (Полезен для путешественников набор со стрессовой дозой кортизона для самоконтроля). Если полиурия не является чрезмерной (< 4 литра в день), ника‑ кой обработки не требуется. Полезные ограничения в питании с уменьшением потребления соли или гипо-протеинового рациона (Mortada, Current Therapy 2018). По мере возможности следует устранять метаболические причины, токсичные вещества (выход лития) и заболевания почек. В случаях, требующих лечения, поскольку васпрессин и подобные ему препараты неэффективны, единственным методом лечения является ограничение содержа‑ ния натрия и белка и применение тиазидных мочегонных средств, таких как гидрохлоротиазид, доза 25 мг/12-24ч (Mortada, Current Therapy 2018), но противопоказаны в формах индуцированных литием. С ними могут ассоциироваться НПВП в частности индометацин (см. выше) У пациентов, которые не переносят водных ограниче‑ ний или страдающих хроническими пневмопатиями, эффективным и хорошо переносимым средством может быть демеклоциклин ледерматицин капсулы 150 мг . Противопоказания: гепатопатии (см. главу 22 п. 3). В литиевых формах, где ограничение содержания натрия и тиази‑ дов эффективно, но опасно, поскольку они повышают токсичность лития. таким же, полезным является амилорид 5-10 мг/12ч (Mortada, Current Therapy 2018), блокирующий каналы натрия мембран кле‑ ток коркового коллектора протока (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Когда хроническая литиевая терапия прекращается, диабет может продолжаться еще некоторое время (Kelly, Current Therapy 2009).

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1001

6. БОЛЕЗНЬ ЭДДИСОНА Для подробного изучения Oelkers, NEJM 335, 1206; 1996, Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014. Первичный гипосурренализм, этиология которого составляет 80-90% аутоиммунного, за которым следует посттуберкулезный. Аутоиммунное расстройство может быть изо-боковым или ассо‑ циированным, как в случае аутоиммунных полигиандулярных недостаточностей (см. п. 17). Не забывайте о фармакологических причинах, которые могут привести к дисфункции и недоста‑ точности вследствие снижения биосинтеза (например, митотан, кетоконазол, метиапоне и т.д.) или увеличения катехизиса (напри‑ мер, рифампицин, фенитоин и т.д.).

Хроническая терапия

Гигиена жизни и питания. Избегать перерасхода средств, воздействия тепла или холода и, насколько это возможно, распро‑ странения инфекционных заболеваний. Диета будет бесплатной, но богатой солью: 150-250 мкв/день натрия. zz Глюкококортикоиды. Перед ними стоит задача удерживать сердечный выброс, периферийное сопротивление и выработку печеночной глюкозы в пределах нормы, их отсутствие вызывает коллапс и смерть (Malchoff, Current Therapy 2003). Рекомендуемая терапия - гидрокортизон (15-25 мг/сутки) или кортизон-ацетат (2035 мг/сутки), разделенные на две-три суточные дозы, наибольшая доза при пробуждении (обычно половина дневной дозы), за кото‑ рой следуют две другие дозы после обеда и после обеда (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). Имеется препарат Plenadren 5-20 мг cp с длительным высвобождением, назначаемый по рецепту с лечеб‑ ным планом. Из-за риска передозировки следует избегать длительно действующего кортизона, такого как Преднизолон, Преднизон и Дексаметазон (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Дозировка должна быть удвоена или утроена в случае стресса, инфекцион‑ ных заболеваний, хирургии (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Если присутствует рвота, они вводятся парентерально. Дозировки должны определяться в каждом конкретном случае, например, противоэпилептическая терапия или рифампицин увеличивают катаболизм кортизона. Признаки недостаточной дозировки: субъ‑ ективное чувство нездоровья, гипотензия, особенно постуральная, головная боль, признаки или симптомы гипогликемии, анорексии, тошноты, рвоты, эмоциональной инвалидности, гиперпигмента‑ ции кожи, остановки роста у детей. zz Минералкортикоиды. Показано в случае первичной недоста‑ точности минералокортикоидов, для предотвращения дефицита натрия (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014); в 10% случаев в них нет необходимости (Aron, Current Therapy 2006). Терапия: Флудрокортизон 0,05-0,1 мг/сутки в одной дозе утром или дезоксикортикостерон флакон 50 мг, один флакон им/20-30 дней. Дозировка должна быть титрована индивидуально в зависимости от артериального давления, содержания натрия, калия и ренина в активной плазме крови (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Если дозировка недостаточна, пациентка страдает потерей веса, гипоэлементом, гипонатриемией и гиперпассемией. Если дози‑ ровка будет чрезмерной, у пациента появится прибавка в весе, гипертония, отек, слабость и гипокалиемия. Их использование и дозировка будут зависеть от того. zz

1002

68. Другие эндрокринологические з аболевания

количество натрия в рационе питания, тип используемого гликоко‑ кортикоида и тяжесть клинической картины. В некоторых случаях их использование может не понадобиться. Летом, особенно под воздействием температуры. При температуре >29°C может потребоваться увеличение дози‑ ровки (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Не показаны для вторичной или третичной кортикосурреновой недостаточности, при которой поддерживается производство минералокортикоидов, практически полностью независимых от АКТН. zz Сексуальные стероиды. Их можно использовать при гипо‑ гонадизме. droepiandrosterone 25-50 мг/сутки (Langlois, Current Therapy 2018). Они также могут быть полезны при сопутствую‑ щей гипорегенеративной анемии или для улучшения коэнестеза, астении и либидо пациента (Arit, Lancet 361, 1881; 2003). Низкий уровень тестостерона, по-видимому, связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Basaria, Circulation, 116, 2658; 2007). zz Возможная противотуберкулезная терапия (см. главу 59 п. 13), которая может привести к развитию заболевания. zz Общий объем экстрактов коры надпочечников не указан. Во время лечения пациент всегда должен находиться под наблю‑ дением лечащего врача на предмет риска задержки соли в воде, гипертонии, сердечной недостаточности, отека легких и стенокардия.

Приступы эддисонцев

Это экстренная медицинская ситуация, с возможным ухудше‑ нием жизни. Требуется своевременная одинаковая первичная и вторичная терапия, направленная на противодействие гипотен‑ зии, коррекцию электролитных аномалий и дефицита кортизола (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). zz Профилактика и лечение причин, межтекущих заболеваний, межветерных хирургических вмешательств, терапия кетоназолом, приостановление кортизоновой терапии (наиболее частая при‑ чина), инфекций. zz Обилие солевых и глюкозатных растворов для борьбы с гипог‑ ликемией и гиповолемией: 1 литр в 1-2-й час, затем 3-4 литра/24 часа с 8 г хлорида натрия/L (Aron, Current Therapy 2006). Тесный сердечно-сосудистый контроль (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). zz Гидрокортизон флебокортизон 100 мг внутривенно (50 мг/ м2 у детей), затем 100-200 мг (50-100 мг/м2 у детей)/сутки в 5% растворе глюкозата в течение 24 часов в непрерывной инфузии (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014) (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). В качестве альтернативы может быть назначен гидрокортизон, например, 50/100 мг/6ч в зависимости от воз‑ раста и поверхности тела (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Во время терапии гидрокортизоном в высоких дозах прием мине‑ ралокортикоидов может быть сокращен или прекращен. При достижении клинической стабильности лечение глюкококорти‑ коидами по экологическому маршруту может быть сокращено и заменено в последующие дни пероральной поддерживающей тера‑ пией (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Учитывая высокую эффективность кортикостероидной терапии, она будет проводиться даже в случае диагностических сомнений.

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1003

Лечение осложнений: гипокалиемия (см. главу 22), гипо- или гипертермия (см. главу 2), гипотензия (обычно реагирует на кор‑ тизон, но иногда требует применения катехоламинов, плазмы и заменителей), гипогликемия (см. главу 67), гипотиреоз должен быть лечен. тогда когда, приступ был разрешен, так как тироксин увеличивает клиренс кортизонов (Arit, Lancet 361, 1881; 2003).

В случае операции

Принимать не менее 2-3 дней в течение предоперационного периода (1-3 л/день) и гидрокортизон (20 мг утром и 10 мг после полудня). В день операции непосредственно перед операцией вво‑ дится 100 мг гидрокортизона, затем 50-100 мг/6ч до 300 мг/сутки, что соответствует стрессовой дозе гидрокортизона (Aron, Current Therapy 2006). Солевые растворы (2-3 л/день) следует продолжать принимать в течение нескольких дней, а дозировку гидрокорти‑ зона следует уменьшать вдвое каждый день до тех пор, пока не будут получены поддерживающие дозы.

7. СИНДРОМ УОТЕРХАУСА – ФРИДРИХСЕНА Перфузия пенициллина (см. гл. 19). Корректировка гидроэлектролитических изменений (см. главу 22). 0,5-1L / ч физиологической связи с кортизоном. zz Кортизоника (см. главу 13). Es Гидрокортизон 100 мг болюсное введение, затем 100 мг/8ч до тех пор, пока не станет возможным введение перорально. zz Шоковая терапия (см. главу 28). Жидкости, плазма, сосуды, сосуды, кислород. Прежде чем кортизон немного отреагирует на катехоламины. zz В случае рассеянной внутрисосудистой коагуляции или гипер‑ фибринолиза см. главу 51. zz Гипогликемическая терапия часто ассоциируется с этим заболеванием. zz zz

8. БОЛЕЗНЬ КУШИНГА Для подробного изучения Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006

гипофиз

85% из них являются доброкачественными микроаденомами (Schuff, Current Therapy 2009). Более 50% микроденом выходят из КТ и 30% - из МРТ. 1) Трансфеноидная гипофизэктомия, или скорее удаление адено-единственной, но гиперфункциональной, оставляя в цело‑ сти и сохранности оставшийся гипофиз. Эффективен в 60-80% случаев (обычно эти опухоли имеют диаметр <10 мм) (Almeida, Current Therapy 2018). Это, когда это возможно, предпочтитель‑ ное лечение. Коэффициент успешности обратно пропорциональен диаметру. В макароденомах результаты аналогичны результатам лучевой или фармакологической терапии. Информацию о ослож‑ нениях см. в п. 3. Рецидив возникает в 20% случаев через 10 лет (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Если опухоль не подда‑ ется идентификации и пациент является пожилым человеком или женщиной, которая больше не хочет иметь детей, может быть про‑ ведена двусторонняя лапароскопическая гемипофизиэктомия или адреналиэктомия.

1004

68. Другие эндрокринологические з аболевания

После операции, частый, но преходящий диабет и секреция ADH в первые недели и достаточное надпочечное давление в течение 6-36 месяцев, для лечения глюкококортикоидами, такими как гидро‑ кортизон 12-15 мг/м2/сутки, 20-30 мг/сутки у взрослых (Al Meida, Current Therapy 2018). 2) Облучение. Например 2 Gy/день в общей сложности 45-50 Gy, дает хорошие результаты в 15% и дискретные в 30% в течение 18 месяцев. Результаты лучше (80% случаев) у пациентов младше 18 лет. Показания к применению: случаи, когда трансфеноидный экзере‑ зис противопоказан или не увенчался успехом, и случаи, когда риск возникновения синдрома Нельсона (рост) быстрая и агрессивная опухоль кортикотропической формы после адреналэктомии) эли‑ тируется. Эффект задерживается на несколько месяцев (6-18), в течение которых пациент будет практиковать медицинскую тера‑ пию. Это не препятствует развитию синдрома Нельсона. У 30-40% пациентов в последующие годы развивается дефицит одного или нескольких гормонов. Показатели успеха составляют 40% при традиционной форме, 60% при “γ-ноже” и 70% при протон‑ ном “протонном пучке”, но при последней также выше процент повреждения черепных нервов и гипопитуитаризма (33%). γ-нож” предпочтительнее, потому что он очень эффективен и за короткое время обременен низким риском потери зрения и когнитивных расстройств, но, возможно, такой же частотой гипопитаризма (Schuff, Current Therapy 2009). Риск рецидивизма составляет 20% (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Особенно полезен в случае остатков аденомы. 3) Сурреналэктомия. Рассмотрен первый выбор для односто‑ ронних аденом (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Его проводят аби-в последнее время в лапароскопии. Двусторонний почти никогда не указывается, он предназначен для случаев, кото‑ рые не ответили на хирургическую и лучевую терапию и которые требуют немедленной коррекции, в 11% случаев развивается син‑ дром Нельсона (Zimmerman, Current Therapy 2005). 4) Медицинская адреналэктомия. Обычно эффективность снижается и занимает много времени (до тех пор, пока длится терапия). Для снижения побочных эффектов можно комбиниро‑ вать различные препараты, поскольку они имеют разные точки действия. Показания (Schuff, Current Therapy 2009): XX Вас ждут операции; XX ждать ответа на лучевую терапию; XX когда операция невозможна, опухоль скрыта или метастатическая. 4a) Ингибиторы выработки корковых гормонов Они действуют на разных уровнях, поэтому могут быть связаны между собой. Они не очень эффективны и не представляют собой терапию по выбору. zz Кетоконазол Кетоконазол ГРА (см. главу 60 п.2), полезен при дозах 200-1 200 мг/сутки в 2 приемах натощак (Al meida, Current Therapy 2018). Блоки 17-20 дезмолаз и 11 гидроксилаз. Действие, вероятно, на CYP450 подавляет синтез холестерина. и андрогенов. Это наиболее толерантная из всех групп и предпочти‑ тельная форма общения (Samson, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: кишечные расстройства, гинекомастия, но гепатотоксич‑ ность (15%) является наиболее важной и обратимой через 3 месяца

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1005

(Samson, Current Therapy 2005). Требуется 4-6 недель терапии, пре‑ жде чем она вступит в силу. Если этого недостаточно, то связывают аминоглютетимид или метипон (Samson, Current Therapy 2005). В одиночку, она обычно не очень эффективна при длительном лече‑ нии “побега” механизма (гиперсекреция кортикотропина) болезни Кушинга (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). zz Метипон Cormeto капсулы 250 мг. Блокирует преобразова‑ ние де-сосикортизола в кортизол. В одиночку она неэффективна в долгосрочной перспективе для механизма “побега” (см. выше) и должна быть связана с Митотаникой, в этом случае послед‑ ствия почти мгновенны. Начало действия - всего 2 часа. Побочные эффекты: кишечные расстройства (уменьшаемые при приеме пищи или молока), гиперпотассемия, андрогенные эффекты при акне и гирсутизма, алкалоз, гипертония, тахифилаксия. Он дей‑ ствует в 50% случаев. Она является единственной эффективной в неоперабельных случаях, но не меняет долгосрочного прогноза. Размер порции: 500-6000 мг/сутки в 3 порциях (Al meida, Current Therapy 2018). zz Аминоглютетимид Ориметен капсулы 250 мг . Блокирует пре‑ вращение холестерина в беременность, тормозит выделение из глюкококортикоидов с уменьшением кортикостероида, повышает АКТГ. Он наиболее эффективен в тех случаях, когда секреция АКТГ была изменена в результате хирургического вмешательства или лучевой терапии. Дозировка 750-2000 мг/сутки в 3 приемах (Al meida, Current Therapy 2018). Побочные эффекты (не очень переносимые): сыпь на коже, сонли‑ вость, летаргия, головокружение, гипотензия, жар, рвота, диарея, гирсутизм, гипотиреоз (5% случаев) и лейкопения. В сочетании с другими препаратами, такими как метирапон, для снижения отно‑ сительных доз и побочных эффектов он оказывает ограниченное действие (Schuff, Current Therapy 2009). zz Митотанум Лизодрен в концентрации 500 мг. Дозировка 500 мг/12ч максимум до 12 г/сутки. Это один из самых эффектив‑ ных. Цитотоксический препарат, действие которого длится 4-12 месяцев (Samson, Current Therapy 2005). Он блокирует фермент 11-гидроксилаза, затем синтез кортикостероидов и разрушает клетки надпочечников. Он невосприимчив к механизму “побега” (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Действие превалирует на ретикулярной и пузырчатой области, но может также влиять на гломеру, вызывая гипоалдостеронизм, поддающийся лечению кор‑ тизоном. Его применение обычно ограничивается огнеупорными случаями и неоперабельными карциномами, поскольку он является единственным эффективным средством при метастазированных карциномах. Он представляет собой альтернативу двусторонней адреналинэктомии, но для того, чтобы быть эффективным, он требует очень высоких доз. Эффективно менее чем в 35% слу‑ чаев, процент увеличивается, если они связаны с предыдущими и до 80%, если связаны с радиотерапией. Побочные эффекты: анорексия, тошнота (80%), диарея, потеря памяти, артралгия, седативность, атаксия, летаргия (40%), гинекомастия, повышение уровня холестерина и щелочной фосфатазы, лейкопения и кожные высыпания (15%). zz Трилостано Модренал . Синтетический стероид, блокирующий синтез глюкококортикои‑ дов, блокирующий трансформацию прегенолона в прогестерон.

1006

68. Другие эндрокринологические з аболевания

Побочные эффекты, подобные аминоглютетимиду: диарея, боли в животе, тошнота, жжение слизистых оболочек, тепловые ноги, головная боль, ринорея, подавление функции гонад, аддисонов и тератогенность у животных. Дозируйте 30 мг 4 раза в день мак‑ симум до 1 г/сутки. Редко используется в одиночку. Он действует слабее, чем его предшественники. zz Короткодействующий обезболивающий этомидат. Он может быть полезен при малых дозах для контроля острых и тяжелых эпизодов гиперкортизолемии и у детей (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). 4b) Ингибиторы высвобождения АКТГ zz Ciproeptadina Periactin редко бывает полезным (Schuff, Current Therapy 2009). Блокирует секрецию АКТГ. Для достиже‑ ния максимального эффекта требуется 4-5 месяцев, и действие продолжается до тех пор, пока препарат не будет принят. Эффект завершен. Это не работает на внематочную полость рта. Основными побочными эффектами являются седативное дей‑ ствие и повышенный аппетит и вес (см. главу 14). Обычная доза составляет 24-32 мг/сутки. zz Bromocriptina Parlodel(см. главу 83) не рекомендуется из-за его низкой эффективности (Schuff, Current Therapy 2009). zz Acido Valproico Depakin (см. главу 76) в дозах 1-2 г/сутки (Schuff, Current Therapy 2009). zz Октреотид Сандостатин (см. главу 45 п. 2) в дозах 100-600 мкг/сутки при ограниченном опыте. zz Pasireotide Signifor флакон подкожно 0,3-0,6-0,9 мг/мл. Размер подачи 0,3-0,9 мг/12ч. Аналог соматостатина (Al meida, Current Therapy 2018). Одобрено FDA для взрослых пациентов с болезнью Кушинга (вызванной раком гипофиза ACTH секреторный), для которых операция не показана или не была эффективной (The Med. Letter 1416; 2013). Он действует путем ингибирования секреции гипофиза ACTH и поэтому не влияет на аденомы или карциномы надпочечников (The Med. Letter 1416; 2013). Побочные эффекты: кишечные расстройства, головная боль, желчекамень, бради‑ кардия, удлинение интервала QT, повышение уровня ферментов печени, гиперглюцемии, диабет и дефицит гормонов гипофиза (The Med. Letter 1416; 2013). Рекомендуется следить за пациентами на предмет любых изменений в метаболизме глюкозы (The Med. Letter 1416; 2013). zz Достинекс Каберголин, способный регулировать выработку кортизола в 40% случаев (Al meida, Current Therapy 2017) 4c) Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов zz Мифепристон Мифегин (см. главу 86, п. 1). Дозировка: 10-25 мг/кг/сутки. Одобренный FDA антипрогестиновый гормон для контроля гипергликемии у пациентов с синдромом Кушинга, который включает другие причины гиперкортизола (The Med. письмо 1416; 2013) и для пациентов, не реагирующих на хирур‑ гическое или радиотерапевтическое лечение (Al Meida, Current Therapy 2018). 4d) В случае гипертонии или гипокалиемии может помочь спиронолактон альдактон, блокирующий даже частично андрогенные рецепторы (см. главу 9) в дозах 100-400 мг/сутки. zz После нескольких месяцев терапии может возникнуть необра‑ тимая адреналиновая недостаточность, которая может привести к ее прекращению.

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1007

Адреналин

Лапароскопический хирургический экзерез аденомы или кар‑ циномы. В случае рака на момент постановки диагноза уже 30% метастазов (Schuff, Current Therapy 2009). XX Медицинская адреналэктомия (см. выше) в неоперабельных случаях. XX Возможная заместительная кортизоновая терапия и адъювант‑ ная терапия митотаном (Fassnacht, EJE, 179, G1-G46, 2018). XX

эктопический синдром АКТГ

Это может составлять до 10-15% случаев. XX Опухолевая терапия. Часто удаление, которое было бы пред‑ почтительнее, невозможно. Иногда полезная эмболизация остаточной опухоли. XX Медицинская терапия кетоконазолом или митотаном или дру‑ гими препаратами. XX Двусторонняя адреналэктомия, если продолжительность жизни пациента превышает 1-2 года у очень больного или с распро‑ страненным раком, или у которого неэффективна медицинская терапия.

Ятрогенный гиперкортизонизм

Это наиболее частое явление (Samson, Current Therapy 2005) (см. главу 13). XX По возможности уменьшите и прекратите прием глюкокорти‑ коидов. XX Используйте альтернативные наркотики. XX Используйте недолговечный кортизон. XX Давайте их каждые два дня в двойных дозах. XX Используйте самые низкие дозировки. XX Надлежащее питание. Сопутствующие заболевания: гипертония (см. гл.. 32), остеопо‑ роз (см. гл. 73 п. 1), диабет (см. гл. 66), нарушения менструального цикла.

9. БОЛЕЗНЬ КОННА ИЛИ ГИПЕРАЛДОСТЕРОНИЗМ. Это наиболее частая и поддающаяся лечению причина гипертонии (Stowasser, Current Therapy 2004). В 60-70% случаев это связано с аденомой, обычно < 1 см в диаметре, а в 20-30% - с двусторон‑ ней гиперплазией или идиопатическим гипералдостеронизмом (Weineberg, Current Therapy 2005). Аденокарцинома встречается только в 2% случаев. zz Лапароскопическое хирургическое удаление в случае рака - это выбор (Kim, Current Therapy 2018). Заживление происходит только в 40-60% случаев, на самом деле гипертония может повторяться, и это также связано с продолжительностью заболевания и почеч‑ ной недостаточностью, обычно 30% через год и 50% через 5 лет (Izhar, Current Therapy 2002). В случае двусторонней гиперпла‑ зии двусторонняя операция по адреналинэктомии не приносит успеха, гипертония сохраняется, и пациент не прекращает стеро‑ идное лечение ятрогенной адреналиновой недостаточности (Pool, Current Therapy 2003). zz Эпоксидная диета.

1008

68. Другие эндрокринологические з аболевания

Медицинская терапия. В случаях, когда операция противо‑ показана или проводится в двусторонних формах гиперплазии (Weineberg, Current Therapy 2005). Спиронолактон Альдактон (см. главу 9) предпочтительнее при гиперплазии; в этом случае двусторонняя адреналиэктомия противопоказана, поскольку она корректирует гипокалиемию, а не гипертензию, которая разреша‑ ется только в 25% случаев. Дозировка 12,5-25 мг/сутки максимум до 100-400 мг/сутки (Kim, Current Therapy 2018). Избегайте аспирина, который антагонизирует его действие. Гипокалиемия присутствует в 50% случаев (Weineberg, Current Therapy 2005). Альтернативные варианты: антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как инспиратор Эплренон (см. главу 9), дозы 25 мг/12-24ч до мак‑ симума 100 мг/сутки (Kim, Current Therapy 2018), который более переносим, или менее эффективные амилорид и триамтерен. zz В случаях стойкой гипертензии полезны мочегонные сред‑ ства, ингибиторы АПФ и блокировщики кальциевых каналов (Weineberg, Current Therapy 2005). zz

10. ФЕОХРОМОЦИТОМА Для подробного изучения Lenders, Lancet 366, 665; 2005. Это редкая опухоль, которая встречается только у 0,1% всех паци‑ ентов с гипертонической болезнью (Manelli, Current Therapy 2007). В 98% случаев они внутрибрюшные (Feldman, Current Therapy 2005). Применяется правило 10, т.е. 10% являются двусторонними, 10% - злокачественными, 10% - кратными, 10% - экстрасуреналь‑ ными, 10% - семейными и 10% - нормоустойчивыми (Feldman, Current Therapy 2005). Когда опухоль расположена между хроматиновыми клетками груди и живота, ее называют параганглиомой (Manelli, Current Therapy 2007). zz Избегайте продуктов с высоким содержанием тиамина и некоторых лекарственных препаратов, которые могут вызвать гипертонический кризис, таких как гистамины, опиаты, АКТГ, глюкагон, трициклики, метокло-прамид и др. zz Хирургическая терапия. Это единственное окончательное лечение, которое можно выбрать в лапароскопии (Schovanek, Current Therapy 2018). В большинстве случаев это доброкачествен‑ ные опухоли, которые могут быть радикально удалены. Когда они становятся симптоматическими, их диаметр обычно превышает 3 см. Из Самое главное - это дооперационная и интраопераци‑ онная медицинская терапия. Перед операцией пациент должен находиться на лечении α-блокаторами (феноксибензамином, док‑ сазозином) не менее 10-14 дней, с возможностью добавления кальций-антагонистов дигидропиридина (амлодипина) в слу‑ чае отсутствия контроля близости. β-блокаторная терапия может быть начата только через 3-4 дня после начала α-блокаторной терапии, в противном случае существует риск возникновения гипертонического кризиса (Lenders, JCEM, 99, 1915-1942, 2014); ее объем необходимо увеличить инфузией 1,5-2 л/день за 2-3 дня до операции (Manelli, Current Therapy 2007). Во время операции необходимо контролировать артериальную близость, централь‑ ное венозное давление, ЭКГ и количество мочи. Все должно быть доступно для лечения гипертонического кризиса (фентоламин, нитропруссат, сульфат магния, кап. 32) или гипотензивного кри‑ зиса (плазменный расширитель, допамин, норадреналин, гл. 28).

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1009

Лечение гипертонии проводится в 75% случаев. Чтобы предотвра‑ тить возникновение полезных аритмий β-блокаторов и лидокаина. Избегайте при анестезии кетамина, эфедрина, фентанила и мор‑ фина (см. главу 2), поскольку они могут стимулировать выделение катехоламинов из опухоли, а также атропина, поскольку они могут вызвать тахикардию. Вносить не менее 2 литров жидкости в день, чтобы предотвратить попадание кристаллов в мочу. Индукцию обычно проводят с помощью Tiopental и галогенизированных газов, таких как энфлуран и изофлуран, чтобы избежать галотана и десфурана. Смертность в экспертных руках составляет < 3% по сравнению с 30% в прошлом. Случаи встречаются в 5-10% слу‑ чаев. Метастатические пациенты будут лечиться радиотерапией или антибластиками с выживаемостью менее 50% в течение 5 лет. Феноксибензамин может применяться во время беременности, а в некоторых случаях и во время операции, но только во втором три‑ местре (Manelli, Current Therapy 2007). zz Медицинская терапия. (Пересмотреть главу 7) Зарезервировано для неоперабельных случаев или для подготовки к операции в течение последних 7-14 дней. XX Он основан главным образом на α-блокирующих адренолити‑ ческих препаратах; использование менее важных β-блокаторов должно всегда следовать за ними для предотвращения гипер‑ тонического кризиса (см. главу 32) на основе фентоламина, феноксибензамина, доксазозина, теразозина (Schovanek, Current Therapy 2018). Лабеталолол, α и β-блокатор не являются полез‑ ными, поскольку они преимущественно являются β-блокаторами (Manelli, Current Therapy 2007). Иногда кальций может быть связан с антагонистами, такими как нифедипин, для увеличения вазоди‑ латации (Manelli, Current Therapy 2007). XX Феноксибензамин дибензилин является предпочтительным для длительного периода полураспада и неконкурентной блоки‑ ровки (Schovanek, Current Therapy 2018). Не влияет на дозировку ванильманделического действия (Feldman, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: обструкция носа (чаще всего), сухость во рту, носовая седация и ортостатическая гипотензия (Feldman, Current Therapy 2005). Начните с 10 мг/12ч в течение 2 недель перед операцией, обыч‑ ная доза составляет 40-60 мг/сутки. Для его длительного периода полураспада рекомендуется остановить его за 12 часов до опера‑ ции (Manelli, Current Therapy 2007). При отсутствии адекватного контроля или при подготовке к операции используется метирозин (см. ниже). u Доксазосин Кардура см. главу 32 п. 2. XX α Метил-Паратирозин или Метирозин Дезмер блокирующий превращение тирозина в допу, полезен в оустойчивых, метаста‑ тических и неоперабельных случаях и при подготовке к операции в оптимальных дозах в течение предыдущих 4-7 дней (Feldman, Current Therapy 2005). Обычная доза 250 мг/6ч до максимальной дозы 4 г/сутки (Manelli, Current Therapy 2007). Препарат способен снизить синтез катехоламинов до 80% (Feldman, Current Therapy 2005), что позволяет снизить, вплоть до приостановки приема дру‑ гих препаратов, но отягощен основными побочными эффектами: седацией (в большинстве случаев), беспокойством, экстрапира‑ мидальными расстройствами, треморами, кошмарами, диареей, уролитиезом (вводить не менее 2 литров жидкости в день) и галакторею. Избегайте ассоциирования с фенотиазинами или

1010

68. Другие эндрокринологические з аболевания

галоперидолом из-за риска потенцирования экстрапирамидальных эффектов. zz Радиотерапия мета-гидобензилгуанидином I131 может быть полезна в некоторых случаях, не разрешенных хирургическим путем, например, при костных метастазах. zz Химиотерапия Циклофосфамид, Винкристин и Дакарбазин (см. главу 17) с улучшениями в 50% случаев.

11. КРИПТОРХИДИЗМ Заболеваемость при рождении составляет 20% у недоношенных детей и 3-6% при срочных родах, но уже в первый год снижается до 1-2%, до наступления периода полового созревания наблю‑ дается дальнейшее снижение для поздних спонтанных спусков. Идеальный возраст для гормонального лечения или хирургиче‑ ского вмешательства - до 18-24 месяцев, в противном случае у вас бесплодие в 75% случаев двустороннего и 50% одностороннего (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Риск новообразований составляет 0,002%, при крипторхидизме он возрастает до 0,06%, при внутрибрюшной - до 5%. В случае необходимости рекомендуется раннее хирургическое лечение: XX внутрибрюшные яички; XX эктопическое яичко с неспособностью спонтанно опуститься в мошонку; XX связанная с персистентностью перитонеально-вагинального протока; XX Ты скручиваешь веревку. zz Гормональное лечение. Используется HCG (см. п. 1 этой главы) Хорионические гонадотропины человека ампула внутримы‑ шечно 250-1,000-2,000-5,000-10,000 ФУНТОВ. -2,000-5,000-10,000 ФУНТОВ. Дозировка 250-1000 ВИЭ 2 раза в неделю в течение 5 недель (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Спуск яичка достигается в 33% двусторонних и 16% односторонних случаев. Побочные эффекты: головная боль, аллергические реакции, раннее половое созревание, гинекомастия. Гипоталамус высвобождающего фактора LH (LHRH) гонадорелина крипто-кур, синтетический декапептид, представляет собой действенную терапевтическую альтернативу, применяемую при носовой инсуфляции в дозах 1,2 мг/сутки в течение 28 дней. Один спрей (0,2 мг) на ноздри перед завтраком, обедом и ужином в течение 4 недель, побочный эффект: гиперактивность, увеличе‑ ние пениса, реакция повышенной чувствительности. Некоторые считают, что он не более эффективен, чем HCG, другие считают, что самый высокий процент успеха достигается из-за неправиль‑ ного отбора (например, втягивающиеся яички). Гормональному лечению всегда должно предшествовать всестороннее изучение эндокринной функции. Противопоказания: помимо вышеперечис‑ ленного, существует также псевдокрипторхидизм (втягивающееся яичко). zz Хирургическое лечение. Орхидеотерапия должна прово‑ диться примерно в течение 2 лет и до 4 лет в вышеуказанных случаях или через 2-3 месяца после гормонального лечения, которое не дало результатов. Риск развития рака снижается при выполнении в течение 10 лет.

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1011

12. ГИПОПАРАТИРЕОЗ Острый

Наиболее частая причина - ятрогенная, редко (потому что очень устойчива) при радиотерапии, но наиболее частая причина - после‑ операционная (Marcocci, Currentrapy 2018). Сохраняйте Кальцимию > 7 мг/дл, особенно если у вас конвуль‑ сии или столбняк. После хорошей вентиляции вводите 2 флакона глюконата кальция в течение 5-10 минут (10 мл содержат 90 мг кальция), предпочтительно потому, что они менее раздра‑ жают вены (Jackson, Current Therapy 2006), или 5-10 мл хлорида кальция; необходимо соблюдать особую осторожность при оциф‑ ровывании (см. также параграф 5 главы 22). Продолжайте давать 5 разбавленных в 500 мл 5% глюкозы в дозе 1-2 мг/кг/ч до тех пор, пока не появится возможность перорального приема. Правильно подправить часто ассоциированную гипомагнезию, которая может привести к функциональному гипопаратиреозу, магнием внутри‑ венно 1-2 г/6ч (Bilezikian, Current Therapy 2017).

Хронический

Наиболее частой причиной является аутоиммунное заболевание (Marcocci, Currentrapy 2018). zz Увеличить потребление кальция на 2-4 г/сутки до 6-12 г/сутки. В дополнение к рациону питания полезен карбонат кальция, кото‑ рый также обладает небольшим связывающим действием фосфора, что способствует оптимизации фосфоремии. Избегайте фосфатов кальция. Содержание извести не должно превышать 8-9 мг/дл, не вызывая гиперкальциурии, чтобы предотвратить гипокальцие‑ мию и осложнения, такие как катаракта. Лечение гипомагнезии. Соли кальция лучше всего усваиваются при приеме пищи (Davies, Current Therapy 2003). zz Витамин D (см. главу 87) необходим, потому что только каль‑ ций не является полезным веществом. вит. D3 25.000-100.000 U/ месяц или кальцитриол 0,25-2 γ/день, который действует быстрее и короче и все чаще используется, хотя и дороже, по большей части. быстрая обратимость при передозировке (Marcocci, Current Therapy 2018). Затем следуют электролитические проверки, сна‑ чала еженедельно или раз в две недели, а затем не реже одного раза в 3 месяца. Некоторые аналоги Vit D подавляют секрецию паратормона, но вызывают меньше лицемерия, чем кальцитриол. Доксеркальциферол Гекторол , вводится 100 γ на 1 os 3 раза в неделю, увеличивается на 2,5 γ/8 недель до максимума 200 γ на 1 перорально 3 раза в неделю, если содержание паратормона превы‑ шает 300 пкм/мл. Парикалцитизол Семплар ампула 5 γ, применяемый во время диа‑ лиза 3 раза/ингибирование набора 0,04-0,1 γ/Kg с шагом 0,24 γ/Kg, если ПараГормон > 100 γ Недавно одобренный FDA препарат для подкожного введения рекомбинантного паратиреоидного гормона человека Natpara (не продается в Италии) в качестве дополнения к кальцию и витамину D для контроля гипокальциемии у взрослых с гипопаратиреозом (The Med. Letter 16; 2015). Ручка Teriparatide Forsteo весом 20 мкг, которую можно приме‑ нять дважды в день, в дозировке 0,5-0,7 см. мкгр/кг/день

1012

68. Другие эндрокринологические з аболевания

Уменьшить поглощение фосфора блокирующими антацидами, если > 6 г/дл (Jackson, Current Therapy 2006). Избегайте яиц, цвет‑ ной капусты. Молоко, богатое кальцием, но также и фосфором, должно быть ограничено. Проверять и лечить любые гипомы-гне‑ зиемии и гиперфосфатемии (см. главу 22). zz Бифосфонаты, в частности алендронат, могут вызвать легкий симптом гипопаратиреоз (Bilezikian, Current Therapy 2017). zz Для снижения экскреции кальция из почек и риска развития туберкулеза можно снизить потребление натрия и ввести тиа‑ зидные мочегонные средства, такие как Clortalidone 50 мг/сутки, которые нормализуют содержание извести при одновременном снижении содержания кальция. Они не очень эффективны и могут вызвать алкалоз (см. главу 9). Фуросемида следует избегать, он может усилить гипокальциемию (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Гиппосодическое питание, связанное с тиазидами, может быть эффективным в легких случаях, если отсутствует хороший контроль с кальцием и витамином D. zz Паратормон, является неудовлетворительным для раннего появ‑ ления антител, фдакон подкожно 20. zz У пациентов, упорных к терапии, дифенилгидантоин и фено‑ барбитал (см. главу 76) могут быть полезны при скрытой или явной тетании. Избегайте примечаний о риске внепирамидальных кризисов (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). По крайней мере после 3 месяцев продемонстрированного гипопа‑ ратиреоза, криоконсервированная ткань околощитовидной железы может использоваться с положительными результатами в 23% слу‑ чаев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz

Псевдоипопаратиреозитризм

Выработка паратормона в норме, но органы-мишени (горло, кость или оба) не реагируют (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При наличии гипокальциемии необходимые дозы витамина D ниже.

13. ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ Для подробного изучения Fraser, Lancet 374, 145; 2009 Pallan, BMJ 344, 1013; 2012 Это третья эндокринопатия по частоте после диабета и заболева‑ ний щитовидной железы и является наиболее частой причиной гиперкальциемии в хирургии (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Хотя все симптомы должны быть устранены, 70-80% бессимптомных случаев остаются бессимптомными в течение 5-10 лет и не тре‑ буют лечения. Ежегодно проводится наблюдение за плотностью сыворотки кальция, креатинина и костей каждые 1-2aaa (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Он может быть связан с другими эндокрино‑ патиями на генетической основе, как в МЭНе (см. п. 16).

Хирургическая терапия

Это терапия по выбору и единственная окончательная (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Так как в 80% случаев это связано с доброка‑ чественной аденомой паратиреоидов, которую можно удалить с помощью минимально инвазивных методов (Marcocci, Currentrapy 2018), то это лечение выбора, поскольку оно уменьшает почеч‑ ные осложнения, определяет значительное восстановление минеральной плотности костей и снижение метаболических

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1013

изменений, таких как инсулиновая устойчивость, снижение гли‑ цидной устойчивости и т. д. Положительные результаты в 95% случаев (в экспертных руках) (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В 15-20% случаев наблюдается гиперплазия всех четырех желез, и в этом случае после удаления проводится автотрансплан‑ тация (Bilezikian, Current Therapy 2017). Менее чем в 0,5% случаев это карцинома. Также полезно при третичном гиперпаратиреозе (Fraser, Lancet 374, 145; 2009). Бифосфонатов следует избегать за несколько дней до операции из-за риска послеоперационной гипокальциемии. Таблица 68.13.1 Показания к хирургической терапии (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Маркоччи, Current Therapy 2018) XX нефрокальциноз, нефролитиаз или нарушение функции почек < 60 мл/мин/1,73 м2 XX кальций > 400 мг/сутки XX тяжелый эпизод острой гиперкальциемии XX остеопатия (фиброцистозно-кистозный остейт, остеопения), снижение плотно‑ сти костей < 2,5 стандартных отклонений или наличие переломов от ломкости XX кишечные осложнения (язвы, панкреатит); но не все согласны с тем, что при различных ответах возможны различные реакции XX постоянная известь > 1 мг/сутки (0,25 ммоль/л) выше предельного значения XX Возраст < 50 лет XX Ухудшение состояния во время медицинской терапии XX Пациенты, которые не могут быть обследованы во время последующего наблюдения XX беременность XX Нейропсихиатрические симптомы: депрессия, замешательство и слабоумие. XX такие симптомы, как слабость, артралгия, миалгия или мышечная боль.

Переходный гипертиреоз возникает у 12% пациентов в послео‑ перационном периоде. с гипокальциемическими состояниями от “голодных костей”, которые длятся 6-8 недель и могут потребо‑ вать даже 3-6 месяцев терапии витрином D и кальцием (Jackson, Current The- rapy 2006).

Медицинская терапия

Она неэффективна сама по себе и предназначена для бессим‑ птомных пациентов, пожилых людей, в случаях, когда операция провалилась, неоперабельных карцином или когда операция про‑ тивопоказана (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Фосфаты снижают содержание извести, но повышают PTH с риском метастатической кальцификации (Bilezikian, Current Therapy 2017). Полезно при увлажнении (> 2 л/день), ходьбе и питании с нор‑ мальным потреблением кальция (0,5-1 г/день). Диета с низким содержанием кальция больше не рекомендуется для снижения риска деминерализации вследствие паратиреоидной стимуля‑ ции (Bilezikian, Current Therapy 2017). Эстрогензаместительная терапия может помочь при остеопорозе в постменопаузальный период (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Перспективные модуля‑ торы рецепторов эстрогенов (Bilezikian, Current Therapy 2017). Лечение гиперкальциемией: использование бисфосфонатов было бы нежелательно, если бы не: 1) гиперкальциемический кризис 2) более серьезные, не поддающиеся лечению случаи 3) при под‑ готовке к операции: Памидронат 30-90 мг или Золедронат 2-4 мг (см. главу 73, п. 1). Тиазидные мочегонные средства приводят к

1014

68. Другие эндрокринологические з аболевания

снижению выделений кальция из почек и повышению уровня извести (Bilezikian, Current Therapy 2017). Кортикостероиды в этих случаях неэффективны (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Одобрена FDA для тяжелых первичных случаев (Bilezikian, Current Therapy 2014), Cinacalcet Mimpara, кальциомиметика, которая снижает содержание извести и PTH, но мало влияет на плотность костей (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Во вторичных формах лечение будет направлено на устранение причин: дефицита витамина D, хронической почечной недоста‑ точности (см. кап. 54), кортизона, кишечных заболеваний и др. Поддерживать нормальную концентрацию кальция и фосфора в крови. Иногда у пациента с вторичным гиперпаратиреозом разви‑ вается автономная паратиреозная гиперплазия, которая в наиболее тяжелых случаях требует паратиреозэктомии с аутотранспланта‑ том (третичный гиперпаратиреоз) (Marcocci, Currentrapy 2018). Гиперкальциемический кризис см. главу 22 п. 6.

14. КАРЦИНОИД (НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ) Для подробного изучения Руководство принципах AIOM 2016 (август. 2018) https://www.aiom.it/linee‑guida/linee‑guida‑aiom‑20 18‑neoplasie‑neuroendocrine/ Нейроэндокринные опухоли - это новообразования, проис‑ ходящие из диффузной эндокринной системы. Две трети этих онкологических заболеваний вызваны желудочно-кишечным трактом (GEP-NET). После желудочно-кишечного тракта наи‑ более пораженными участками являются легкие, тимус и кожа. Феохромоцитома/параганглиома и карцинома спинного мозга щитовидной железы также являются частью неврологических опухолей.

лечение рака

Целью терапии является уменьшение прогрессирования пораже‑ ний, устранение симптомов и продление срока службы. Учитывая сложность заболевания, рекомендуется направить пациента в Центр передового опыта ENETS (Европейское общество по ней‑ роэндокринным ракам) для лечения. Терапевтический подход варьируется в зависимости от место‑ положения, степени новообразования в зависимости от НМТ, функционального состояния поражения (секреции медиаторов), дифференциации и агрессивности (хорошо или плохо дифферен‑ цированный, что характеризует градацию), экспрессии рецепторов. Соматостатин (полезен при Октреосканировании, сцинтиграфии с использованием 111In-Octreotide и ПЭТ с пептидами ДОТА, отмеченными 68Ga , способными выделить предисловие без этих рецепторов). операция может быть радикальной или иным образом дебул‑ лирующей, чтобы уменьшить бремя болезни. Если небольшие формы поджелудочной железы (< 1 см) не работают, то, учиты‑ вая соотношение риска и пользы, можно рассмотреть возможность проведения активного мониторинга. В наиболее дифференцированных формах (характеризуется более низкой градацией и большей экспрессией рецепторов соматостатина) помимо любой операции центральную роль играют аналоги соматостатина (КСА): октреотид ЛАР Сандостатин ЛАР 10-20-30 мг ск, ланреотид

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1015

Ипстил 30-60-120 мг ск, способный снизить про-грессивную болезнь. В случае прогрессирования дифференцированных форм могут использоваться некоторые дополнительные препа‑ раты, в зависимости от места отправления или любого проводимого исследования: zz Молекулярная целевая терапия: Everolimus Afinitor 2,5 - 5 10 мг и Сунитиниб Сутиниб послал 50 мг таб; zz Радиорецепторная терапия радиофармпрепаратами 177Lu и 90Y; zz Терапия, направленная на печень, в случае вмешательства данного органа, включая удаление повреждений радиочастот, эмбо‑ лизацию, радиоэмболизацию, местную химиотерапию, вплоть до трансплантации печени; zz Химиотерапия: Темозоломид Темодальный 5-20-100-140-180250 мг cp, Капецитабин Кселоба 150-500 мг cp; zz Иммунотерапия в кожных формах (клеточная карцинома Меркеля) ниволумаб апдиво 10 мг/мл ампула. В плохо дифференцированных формах терапия больше ориен‑ тирована на химиотерапию алкилирующими средствами на основе платины, этитопозидов или иринотеканов.

Карциноидный синдром

Карциноидный синдром, наиболее частое клиническое прояв‑ ление, можно лечить аналогами соматостатина или, в случае типичного синдрома серотонина, ингибитором превращения триптофана в серотонин с помощью Telotristat Xermelo 250 мг cp; побочные эффекты: тошнота, головная боль, депрессия. В случае массового выделения серотонина, характеризующегося карциноидным кризисом, связанного с важными симптомами, в качестве спасательной терапии также указывается применение октреотида эва Сандостатина 0,05-0,1-0,5 мг/мл 1 мг/5 мл ев. Избегайте физического и психического стресса, некоторых про‑ дуктов, таких как молоко, сыр, яйца (которые пациент сам часто признает вредными). Некоторые симптомы (например, промывка) могут улучшиться при адекватной гидратации. У многих паци‑ ентов дефицит ниацина (возможно, из-за гипоалиментации или мальабсорбции или шунтирования метаболизма триптофана), и они могут испытывать Пеллагру. Прием 50 мг и более в день никотинамида является целесообразным, в том числе и потому, что диагноз может быть сложным (диарея и психические изме‑ нения могут быть частью как карциноидного синдрома, так и пеллагры). Полезен также интерферон α. Неоплазмы могут также характеризоваться производством других m-диаторов, кото‑ рые характеризуют специфические клинические синдромы, использующие дополнительную прямую терапию: например. Гипогликемия), ингибиторы насоса, например, пантопразол панторк 20-40 мг в с. Золлингер-Эллисон, кетоконазол кетоконазол ГРА и метиапоне Кормето при синдроме Кушинга, Толваптан Самска 15-30 мг в с. при неправильной секреции ADH.

15. ГИРСУИЗМ И ВИРИЛИЗАЦИЯ Для подробного изучения Koulouri, BMJ 338, 847; 2009 Каузальная терапия, например, приостановка приема препара‑ тов, вызывающих гирсутизм, лечение поликистозного яичника (см. гл.86 п. 18), опухолей яичников или надпочечников и т.д.

1016

68. Другие эндрокринологические з аболевания

Специфическая медицинская терапия может быть предпочти‑ тельна в случаях, связанных с недостатком ферментов. Первые результаты могут занять ≥ 4-6 месяцев (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Напомним, что системное лечение может свести рост к максимуму 25-30% (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). В случае избы‑ точного веса диета уже сама по себе может быть эффективной, полезной, в отдельных случаях - также инсулин и метформин (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009).

Нежелательная фертильность

Оральные контрацептивы с прогестином без андрогенного действия, такие как норгестинон или дезогестрел, для подавле‑ ния избытка андрогена и регуляризации циклов яичников; они эффективнее при акне, чем при гирсуизме. Полезны прогестины 4-го поколения с антиандрогенным действием, похожие на спи‑ ронолактон, такие как ясмин дроспиренон (см. кап. 86 п.1) (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Компонент эстрогена подавляет ЛГ и выработку андрогенов яичников (Ehrmann, NEJM 352, 1223; 2005). XX Спиронолактон Альдактон (см. главу 9) в дозах 100-200 мг 2 раза в день является умеренно эффективным. Это должно быть связано с противозачаточным средством. XX Ципротерон Андрокур весом 50-100 мг или связан с этинил‑ эстрадиолом в дозе Дианы 2 мг / спр. Применяется в дозах 2 мг/ сутки, обладает мощным антиандрогенным действием. Побочные эффекты: усталость, увеличение веса, тошнота и депрессия. XX Finasteride Finastid (см. главу 57) в дозах 5 мг/сутки. Эффективность препарата аналогична воздействию спи‑ ронолактона (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). ассоциирование противозачаточных средств (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Неэффективен при андрогенной алопеции у женщин (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Медроксипрогестерон 10 мг/сутки в течение 10-12 дней/месяц. XX Флутамид Флутамид цпр 250 мг ингибирует повторное погло‑ щение андрогена и используется в дозах 250 мг/сутки. Он более эффективен, чем спиронолактон, но может быть гепатотоксичным и тератогенным, и поэтому противозачаточные средства должны быть связаны (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). XX Рассмотрим Метформин (500 мг три раза в день) в случае син‑ дрома поликистозных яичников (Lo, Essent. Diag. & Treat. 2002) (см. главу 86, пункт 18). XX Эфлорнитин Ваника 11,5%. Местный супрессор, используемый для лица и подбородка, наносится 2 раза в день на расстоянии не менее 8 часов и остается на месте не менее 4 часов. Приостановить действие, если результаты не будут получены в течение 2-4 месяцев. XX Лазерная терапия, электролиз и фотоэпиляция. XX Удаление волос не ухудшает прирост (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). XX

Желаемая рождаемость

XX Кломифен (см. гл. 68 п. 1), эстрогенический блокатор, в дозах 50-100 мг/сутки в течение 5 дней/месяц. XX Гонадотропины (см. гл. 68 п. 1).

1017

68. Другие эндрокринологические з аболевания

16. МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗМА (МУЖЧИНЫ) Таблица 68.16.1MEN-1MEN-1MEN-2AMEN-2B Синонимы: С. Вермер Случаи опухолей: Паратиреоид >80% поджелудочная железа 75% Гипофиз 60% карцинома щитовидной железы Феохромоцитома кишечная ганглионеврома Липома обыденный Карциноид обыденный аденома щитовидной железы обыденный кортикальная аденома обыденный

С. Сиппл 50%

необычный

>50% 80% 20% 60% необычный >90%

17. АУТОИММУННЫЕ ПОЛИГИАНДРОМНЫЕ СИНДРОМЫ (PGA) Редкие заболевания. Терапия во всех 3-х типах заключается в обе‑ спечении железистых функций, рассматривая их как отдельные патологии. Скрининг семьи (на предмет вероятной генетической передачи, таблетки 21 для типа 1 и HLA, связанные с типом 2 и 3) и просвещение пациентов необходимы для своевременного пре‑ дотвращения таких серьезных осложнений, как гипокальциемия, кризис надпочечников и сепсис, особенно часто встречающихся в типе 1. Обратите внимание на терапевтические дозировки, осо‑ бенно в начале терапии; например, классическая дозировка Т4 в печени 2-го типа увеличивает обмен веществ в печени и, поскольку может вызвать аддисониальный кризис, она должна быть связана с приемом глюкококортикоидов. Таблица 68.17.1

Классификация ГМП

под угрозой

основные патологии

Тип 2

дети в возрасте от 3 до 5 лет, но до 20 лет. закрытое население и этнические группы 30-50 лет, женщины.

Тип 3

не определённый

ауто-почечная недостаточность... незатронутый хронический слизистокожный кандидоз гипопаратиреоз* адреналиновая недостаточность аутоиммунное заболевание аутоиммунный тиреоидит тип диабета 1 похожие на тип 1 и 2, но не похожие на тип 1 и 2. имеет адреналиновую недостаточность

Тип 1

* Иногда гипокальциемия может быть связана с недостаточностью поджелудочной железы и частой лимфангиэктазией у этих пациентов

18. ТРАНССЕКСУАЛИЗМ Для подробного изучения Gooren, NEJM 364, 1251; 2011 Важное несоответствие между сексуальной идентичностью и физическим фенотипом приводит к “половой дисфории”, при‑ чина которой неизвестна (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). В 66%

1018

68. Другие эндрокринологические з аболевания

случаев расстройство начинается в детстве, и значительный про‑ цент не имеет значительных психических расстройств, и именно эта группа больше всего выигрывает от терапии (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Коэффициент заболеваемости среди мужчин и женщин варьиру‑ ется в зависимости от возраста и места происхождения (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Очень часто расстройство устраняется к концу половой зрелости, нерешенные дела вряд ли изменятся со временем (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Терапия состоит из двух основных этапов: гормональной и хирургической частей. Об этом сожалеют 1-2% перенесших операцию, поэтому рекомендуется сначала пройти гормональную терапию и попытаться прожить год, как если бы вы относились к желаемому полу (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). гормональная терапия Мужчина → женщина Цель состоит в нейтрализации андрогенов, которые полезны для этой цели для эстрогенов, подавляющих гонадотропное произ‑ водство. Часто прогестогены, аналоги ГнРГ или другие продукты, подавляющие андрогенное действие, ассоциируются между собой (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Среди эстрогенов этинилэстрадиол не рекомендуется из-за более высокого риска тромбоэмболизма по сравнению с 17βэстрадиолом (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Несмотря на подавляющее действие, прогестины не оказывают влияния на феминизацию и поэтому должны прекращаться после орхидектомии (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Существует риск того, что я - таболический синдром андрогенной депривации (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Женщина → мужчина Лечение направлено на вирилизацию и аменорею и основано на тестостероне. При трансдермальном введении они обычно ассоци‑ ируются с прогестинами (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Послеоперационный Следует продолжать гормональную терапию, чтобы избежать симптомов гормонального дефицита, таких как вазомоторные сим‑ птомы и остеопороз (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Дозировки обычно такие: мужчина → женщина: 50 мкг эстрадиола в день; самка → самка обычно как в дооперационном периоде, 200-250 мг/15 дней парентеральный тестостерон или 5-10 г/сутки геля. Онкологический риск Мы не должны забывать об онкологическом риске, который, есте‑ ственно, сохраняется в тканях первоначального пола, таких как предстательная железа, к которому мы должны добавить и атро‑ генный риск, связанный с введением гормона и зависящий от типа гормона (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). В молодёжи Определенный диагноз, исключая сопутствующие психологиче‑ ские расстройства, и гормональная терапия ГнРГ или прогестином на ранней стадии полового созревания, до стадии B3 у девочек и G3 у мальчиков, может способствовать прекращению полового

68. Другие эндрокринологические з аболевания

1019

созревания и относительному изменению соматических характе‑ ристик в более физиологическом плане, способствуя достижению лучших результатов (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Хирургическая терапия Она может варьироваться от случая к случаю и во многом зависит от способностей хирурга (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Может возникнуть разочарование в чрезмерных ожиданиях, поэтому кон‑ сультирование необходимо (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011).

ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Подробнее Durrington, Lancet 362, 9385, 717; 2003 Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008 Natarajan, JAMA 55, 13; 2010 Перед началом любого вида терапии необходимо подтвердить патологические показатели липидов плазмы крови, проведя как минимум два последовательных теста, и исключить сопутствую‑ щие патологии: алкоголизм, диабет, гипотиреоз, ожирение и нефроз, которые могут привести к увеличению количества липопротеинов (Kim, Current Therapy 2018). Корреляция между липопротеинами и атеросклерозом, благоприятствуемая LDL (β-липопротеинами) и con-трагедия по HDL (α липопротеины), особенно если > 60 мг/дл (Blum, Текущая терапия 2004); не следует также упускать из виду увеличение количества триглицеридов. Риск сердечно-сосуди‑ стых заболеваний начинается с уровня холестерина > 5 ммоль/л (1 ммоль/л = 38,462 мг/дл). Оптимальными значениями должны быть ≤ 4 ммоль/л (холестерин ЛПНП ≤ 2 ммоль/л), особенно у пациен‑ тов с риск сердечно-сосудистых заболеваний (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). У людей каждые 10 мг/дл повышения уровня холесте‑ рина увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний на 10%, а каждые 5 мг/дл повышения уровня HDL уменьшают риск на 10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Средний уровень холесте‑ рина в два раза превышает заболеваемость ишемической болезнью сердца, но адекватная терапия может снизить заболеваемость и смертность от инфаркта или инсульта (Durrington, Lancet 362, 717; 2003). Снижение уровня LDL < 100 мг/дл снижает прогрес‑ сирование заболевания у пациентов коронарного шунтирования, а агрессивное лечение аторвастатином для снижения уровня холе‑ стерина LDL < 77 мг/дл снижает ишемический приступ (Moran, Current Therapy 2003). Снижение уровня холестерина также ока‑ зывает влияние на пациентов, не страдающих корропатией, но еще больше - на пациентов с коронарными заболеваниями. Сокращение ЛПНП снижает смертность на 22-30%, сердечно-сосудистых явле‑ ний на 24-37%, шунтирования или ангиопластической хирургии на 22-37%. Снижение заболеваемости сердца на 2% происходит с каждым снижением уровня холестерина на 1% (Blum, Current Therapy 2004). Повышение концентрации аполипопротеина А (основного структурного белка LDL, IDL и VLDL) представляет повышенный риск (Guyton, Current Therapy 2005). Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину рекомендуют для снижения уровня холестерина LDL < 100 мг/дл, а у пациентов высокого риска < 70 мг/дл (The Med. Letter 1196; 2005) (LaRosa, NEJM 352, 1425; 2005) (Smith, JACC 64; 2014). Гиперлипопротеин a присутствует у 20% пациентов с ранней ишемической болезнью сердца (Guyton, Current Therapy 2005). Он представляет собой независимый атеросклеротический и тромбо‑ тический сосудистый фактор риска у человека (Arigo, NEJM 349, 2108; 2003) (Guyton, Current Therapy 2005). Значения > 30 мг/ дл должны быть обработаны даже при отсутствии ишемической болезни коронарных артерий. Единственным эффективным препа‑ ратом является никотиновая кислота, которая снижает значения на 40%, в качестве альтернативы HDL-аферез. Гиперомоцистеинемия (см. п. 5 главы 49) не известна, является ли она причиной или маркером атеросклероза (The Med. Letter 1168;

1022

69. Гиперлипидемии

2004). Нет уверенности в том, что лечение фолатами и витамином В6 (пиридоксином) снизит риск развития ишемической болезни сердца (The Med. Letter 1168; 2004) (Circulation 110, 227; 2004). Реактивный белок С не только был бы маркером, но и принимал бы активное участие в артериосклеротическом процессе (Antoni, Circulation 109, 647; 2004). Прогнозируемое значение риска раз‑ вития сердечно-сосудистых явлений является независимым и дополняет значение риска развития липидов, хотя уровни >10 мкг/ мл могут быть обнаружены при системных воспалениях, значение <1 указывает на низкий риск, от 1-3 до >3 мкг/мл высокого уровня (Granger, Current Med. Diag. Treatment. 2006). Таблица 69.0.1 Причины вторичной гиперлипемии (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Guyton, Current Therapy 2005) 1) Ожирение: Триглицериды, ЛПВП 2) Седьмая жизнь: HDL 3) Диабет: Триглицериды и общий холестерин 4) Алкоголь: Триглицериды и HDLs 5) Гипотиреоз: общий холестерин 6) Нефротический синдром: полный холестерин 7) Хроническая почечная недостаточность: общий уровень холестерина и триглицеридов 8) Обструктивное заболевание печени: общий холестерин 9) Кушинг: Полный холестерин 10) Контрацептивы: общий уровень холестерина и триглицеридов 11) Мочегонные средства: Общее содержание холестерина и триглицеридов 12) β-блокаторы: Общее содержание холестерина и ЛПВП

Таблица 69.0.2 Целевые значения LDL (The Med. Letter 1182; 2004) (JACC 44, 760; 2004) (Blum, Current Therapy 2004) < 130 мг/дл у нормального пациента < 100 мг/дл при средней степени риска < 70 мг/дл в случае повышенного риска

Таблица 69.0.3 Возрастное соотношение и общие показатели холестерина для оценки риска Возраст в годах Умеренный риск > 75 процентиль

Высокий риск > 90 процентиль

20‑29 30‑39 > 40

220 240 260

200 220 240

Таблица 69.0.4 Факторы риска сердечных заболеваний (Toth, Current Therapy 2007) (Барон, Current Med. Diag. Treatment. 2005) � HDL < 40 мг/дл, LDL > 130 мг/дл, общее поголовье > 240 мг/дл. � курение > 10 сигарет в день � гипертония 140/90 мм рт.ст. � положительная история болезни у родственников первой степени,

ЭМИ (мужчины < 55 лет, женщины < 65) � диабет � возраст > 45 лет для мужчин и > 55 лет для женщин NB: включите параметры для расчета риска фреймингема

умерших от

1023

69. Гиперлипидемии Таблица 69.0.5

Другие факторы риска

1) Липопротеин a > 20-40 мг/дл 2) Гомоцистеинемия > 10 нмоль/л 3) Соотношение количества VLDL col./триглицеридов > 0,3 4) Высокие концентрации фибриногена, факторы VII и VIII 5) Инсулиновая резистентность при гиперинсулинемии 6) Висцеральный ожирение (внутрибрюшной) 7) Высокие концентрации С-реактивного белка 8) Высокое значение Ht или лейкоцитов 9) Дефицит антиоксидантных витаминов 10) хламидийные инфекции 11) Старая дуга аорты, сосудистая продувка, отсутствие или асимметрия запястий по отношению к конечностям. 12) Генотип DD для фермента ангиотензин-преобразующего фермента ангиотен‑ зина ангиотензина 13) Реактивный белок С

Таблица 69.0.6 Протокол лечения на основе значения LDL в мг/дл. (Guyton, Current Therapy 2005) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Некардиопатия или < 2 факторов риска Не кардиопатия, а > 2 фактора риска Кардиопатия

Таблица 69.0.7

Желательный Граница Высокий риск

Диета

Наркотики

Цель

> 160 > 130 > 100

> 190 > 160 > 130

< 160 < 130 < 100‑<70

Оптимальные значения в мг/дл. Полковник Тот.

LDL

ЖЁСТКИЙ ДИСК

< 200 < 240 > 240

< 130 < 160 > 160

> 60 > 35 < 35

1. ДИЕТА Для подробного изучения De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011 Диета и нормализация избыточного веса являются основой для лечения любой формы гиперлипидемии и поэтому должны приме‑ няться в течение не менее 2-6 месяцев до начала фармакологической терапии (Guyton, Current Therapy 2005). На долю холестерина в рационе питания приходится 25-30% от общего количества и, в целом, сокращение количества ЛДНП только при одном питании составляет 5-10% (Guyton, Current Therapy 2005). Снижение веса увеличивает HDL и уменьшает содержание триглицеридов. Первый шаг (шаг 1) Содержание холестерина в нормальном рационе питания состав‑ ляет 400 мг/сутки; на самом деле оно не должно превышать 300 мг/сутки, а жиры не должны составлять более 30% от общего потребления калорий и распределяться следующим образом: 10% насыщенных жиров, 10% мононенасыщенных и 10% полинена‑ сыщенных. Твердые жиры при температуре окружающей среды насыщаются, а жидкие жиры (например, масла) - ненасыщены. Снижение LDL в среднем на 5-10%, даже если ответ индивидуа‑ лен. Проверка будет проведена через 4 недели.

1024

69. Гиперлипидемии

Второй этап (этап 2) Зеленый” рацион питания, который включает в себя потребление холестерина < 200 мг/сутки, потребление насыщенных жиров < 7% и ненасыщенного/насыщенного отношения > 2, приводит к снижению массы тела, холестерина, увеличению ЛВП и непро‑ грессии ишемической болезни сердца. Мононенасыщенные (из которых богаты оливковым маслом, орехами, авокадо) полезны для увеличения HDL (Guyton, Current Therapy 2005). Для каж‑ дого 5-процентного снижения насыщенного жира наблюдается снижение уровня холестерина на 15 мг/дл. Полезно для людей с ожирением. Средиземноморский рацион питания включает в себя потребле‑ ние жиров < 40%, из которых 50% - ненасыщенные и с низким содержанием сахара (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это приводит к снижению веса по сравнению с предыдущим. Потребление калорий составит 40-50% в виде сахаров и 10-20% в виде белков. Таблица 69.1.1

Потребление калорий с различными режимами питания

Всего жиров » насыщенный » Полиненасыщенный » мононенасыщенный Углеводы Белковое вещество Холестерин мг/день

Шаг 1

Шаг 2

средиземноморский

< 30% < 10% < 10% < 10% 50‑60% 10‑20% < 300

< 30% < 7% < 10 % < 10% 50‑60% 10‑20% < 200

< 40% < 10% < 10% < 10% 40‑50% 10‑20% < 300

Человек способен синтезировать жиры из других веществ, но не способен синтезировать две длинноцепочечные жирные кислоты (называемые незаменимыми): линолевая кислота, предшествен‑ ник кукурузы, подсолнечного и соевого масла и линоленовой кислоты, предшественник льняного семени, орехов, сои и холодно‑ водной рыбы (анчоусы, скумбрия, сельдь, тунец, форель, сардины, сардины и семга). Обычная доза 1 г/сутки. В случае непереносимости к лицам морского происхождения используются препараты наземного происхождения, но они не оказывают положительного воздействия на триглицериды (Guyton, Current Therapy 2005). Для воздействия на триглицериды необхо‑ димы более высокие дозы: до 4-5 г/сутки (Guyton, Current Therapy 2005). Трансатлантические жирные кислоты (ТЖК) - ненасыщенные жир‑ ные кислоты промышленного производства, которые, в отличие от природных кислот с двойными связями СнГ, имеют форму Trans, в процессе частичного гидрирования, для повышения своей ста‑ бильности. Показано, что, в отличие от СнГ, они уменьшают ЛВП, увеличивают ЛВП и отношение общего холестерина к холестерину ЛВП, увеличивают содержание триглицеридов и липопротеина А, вызывая дисфункцию эндотелия, способствуя накоплению абдо‑ минального жира и инсулина. Поэтому избыточное количество может увеличить коронарный риск, возможно, больше, чем насы‑ щенные жиры (The Med. Letter 1267; 2008). Незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты или ПНЖК (Poly Unsatured Fatty Acid) являются предшественниками эйкоза‑ ноидов, молекул, участвующих в процессах воспаления, тромбоза

1025

69. Гиперлипидемии

и иммунитета. В частности, ϖ-3 будет обладать антиаритмиче‑ скими, антиатерогенными, антиагрегантными (усиливающими дкумаролическое действие) и противовоспалительными свой‑ ствами (The Med. Letter 1401; 2012) (Saravananan, Lancet 375, 540; 2010). Они снижают выработку ЛПВП, триглицеридов и холесте‑ рина в печени в меньшей степени, увеличивают ЛПВП на 5-6% и стабилизируют атеросклеротический налет (Toth, Current Therapy 2007) (Saravananan, Lancet 375, 540; 2010). Они могут снизить пост постовую тригликемию на 20-50% (The Med. Letter 1411; 2013). Линолевая кислота является предшественником арахидоновой кислоты, которая в основном содержится в мембранных фос‑ фолипидах. Окисление арахидоновой кислоты липоксигеназой приводит к синтезу лейкотриенов, а оксигеназа циклооксигеназы к синтезу простагландинов. Дефицит линолевой кислоты вызывает дерматит, алопецию и замедленное заживление ран. Потребность составляет 5 г/сутки (1-2% от общего количества калорий) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докогекса-нуевая кислота (ДГК) получают из этих ПНЖК и должны вводиться в дозах 500 мг/ сутки и 800-1000 мг/сутки в случае ишемической болезни сердца или сердечной недостаточности (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Таблица 69.1.2

вес капсулы АООС ДГК Витамин Е

Основные препараты на основе ЭПК + ДГК Esapent

Фактор Fish

Максепа

Молоко Parmalat Ω3

1000 мг 500 мг 350 мг 300 мг

689 мг 90,3 мг 60,2 мг 500 мг

1300 мг 170 мг 110 мг 300 мг

100 мл 60 мг 60 мг 300 мг

Имеющиеся в продаже продукты на основе ω-3 полиненасы‑ щенных жирных кислот, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК), которые отвечают за благотворное влияние рациона рыб. Капсулы ColestOil (417 мг ЭПК и ДГК, обогащенные льняным маслом с высоким содержа‑ нием льняного семени с содержанием ϖ-3 и ϖ-6) с содержанием ЭПК и ДГК > 60% (см.гл. 24) и капсулы Олиомеги. Дозировка: 2 капсулы во время еды. Управление по контролю за продуктами и лекарствами проверило 2 препараты, содержащие омега-3 у пациентов с тяжелой формой гипертриглицеридемии (>500 мг/ мл) Ловаза (EPA + DHA) и Васчепа (EPA) (The Med. Letter 1401; 2012). Хотя они снижают уровень триглицеридов, они не всегда снижают риск развития панкреатита (The Med. Letter 1401; 2012). Побочные эффекты: извержения, диспепсия, значительное дозо‑ вое ухудшение гликемического контроля у больных диабетом и ингибирование агрегации тромбоцитов (The Med. Letter 1411; 2013). Жареная рыба или рыбные бургеры бесполезны. Побочные эффекты: кишечные расстройства у больных сахарным диабетом могут привести к получению высоких доз (9-16 г/сутки) гликеми‑ ческой контрольной колышки, приносящей много калорий (80-150 Ккал) (Blum, Current Therapy 2004). Перспективная замена жирам, похожим на растительное масло “олестра”, сахароза и полиэстер не впитывается. Гипертриглицеридемии обычно очень хорошо реагируют на диету, которая должна быть без алкоголя, гипогликтическая и с низким содержанием простых сахаров, таких как фруктоза, или

1026

69. Гиперлипидемии

комплексов, таких как хлеб и макароны (они усиливают пече‑ ночный синтез триглицеридов), низким содержанием жиров с соотношением ненасыщенных и ненасыщенных жирных кислот в соотношении 2:1 Гиперхолестеринемия менее удовлетворительно реагирует на диету, которая, однако, остается основой всех форм терапии. Введение холестерина должно составлять < 300 мг/сутки (нормальная диета содержит 1 г), поэтому мы должны избегать особенно богатых продуктов питания, таких как печень, мозг, яйца, жирное мясо в целом, например, свинина, баранина и телятина. Ненасыщенные жирные кислоты растительного происхождения (например, кукурузное масло, соя, подсолнечник, маргарин, сырое сырье, поскольку их нагревание, даже незначительное, насыщает) предпочтительнее животного происхождения (масло, жир, цель‑ ное молоко, сливки, некоторые сыры и сосиски); полезны курица, индюк и рыба. Не принимайте более 3 яиц в неделю. Табл. 69.1.3

Указания по использованию сердечно-сосудистой системы American Heart Ass. ω-3 (De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011)

1) Некорропоральные предметы: принимать жирную рыбу не реже двух раз в неделю и комбинировать масла, богатые линолевой кислотой, такие как льняное масло, масло канолы, соевое масло и ореховое масло. 2) В случае ишемической болезни коронарных артерий: вводить 1 г/сутки ЭПК и ДГК. 3) В случае гипертриглицеридемии: принимать 2-4 г/сутки ЭПК и ДГК.

Поэтому руководящие принципы NICE рекомендуют это делать: XX Сократить потребление насыщенных животных жиров и, следо‑ вательно, восстановить уровень полиненасыщенных жиров; XX Замените насыщенные и полиненасыщенные жиры оливковым маслом или маслом семян и используйте их для приготовления пищи; XX Выбирайте сорта муки из цельной пшеницы; XX Сократить потребление сахара и пищевых продуктов, содержа‑ щих рафинированный сахар, включая фруктозу; XX едят не менее пяти порций фруктов и овощей в день; XX потреблять не менее двух порций рыбы в неделю, в том числе одну порцию голубой рыбы с высоким содержанием омеги 3; XX есть не менее 4-5 порций несоленых орехов, семян и бобовых культур в неделю. Не рекомендуется употреблять продукты питания или добавки, обогащенные растительными стеролами и стеролами, поскольку нет доказательств положительного влияния на сердечно-сосуди‑ стые результаты (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Диета, богатая неперевариваемыми растительными волокнами (см. гл. 66) (фрукты, отруби, овощи), может помочь уменьшить всасывание кишечника при переливании колбасы, сокращая LDL на 5-10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005); поэтому она, похоже, оказывает защитное действие (Kim, Current Therapy 2018). Испагул (см. главу 92), нерастворимое волокно, обладает понижа‑ ющим действием холестерина, но не действует на триглицериды. Побочные эффекты: метеоризм, отечность, отечность. брюшной полости. Дозируйте 3,5 г на 150 мл воды дважды в день. Очень полезны бобовые (бобовые, горох, широкая фасоль, чечевица, горох, орехи и соя). Рационы питания на основе сои, некоторые из которых теперь также доступны, похоже, снижают

1027

69. Гиперлипидемии

уровень холестерина до 20%. Правильное питание может сни‑ зить уровень холестерина на 5-10%, но результаты очень разные. Также полезен чеснок (см. ниже). Избыточное употребление кофе (более 3 раз в день) может привести к увеличению дозы колического стерола. Высокодозированный спирт не рекоменду‑ ется, но может быть полезен в малых дозах (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Диета особенно важна во время беременности, так как необходимо прекратить фармакологическую терапию. Полезность антиоксидантов, таких как Vit E, не была доказана; наоборот, похоже, что они увеличивают сердечную недостаточ‑ ность и предотвращают эффективность статинов (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006).

2. ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Очень полезно, если это делается постоянно и рационально; в дополнение к сжиганию калорий, это уменьшает LDL и VLDL и увеличивает HDL. В результате двухчасовых аэробных упражнений в неделю наблю‑ дается увеличение ГНБ на 5-7 мг/дл и уменьшение содержания триглицеридов на 80-200 мг/дл. 30 минут аэробиологических упражнений 5 раз в неделю снижают риск развития диабета у половины пациентов группы риска (Granger, Current Med. Diag. Treatment. 2006).

3. УЧЕТ ФАКТОРОВ РИСКА Лечение сопутствующих заболеваний: гипертония, диабет, неф‑ ропатии, васкальпатии и др. Не курить и не злоупотреблять алкоголем.

4. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ Препараты могут предотвратить тренировки, замедление прогрес‑ сии и даже регрессию атеросклеротических поражений за счет снижения смертности (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Целью терапии является поддержание холестерина LDL < 100 мг/ дл и у пациентов высокого риска около 60-80 мг/дл (The Med. Letter 1191; 2004). Неясно, снижает ли снижение уровня триглицеридов риск сердечно-сосудистых заболеваний (The Med. Letter 1411; 2013). Фактически, компонент холестерина в липопротеинах пред‑ ставляется более важным (The Med. Letter 1411; 2013). Таблица 69.4.1

Метаболические эффекты каждого класса препаратов с пониженным содержанием липидов (ACC/ADA 2018) и (AACE 2012). LDL ЖЁСТКИЙ Триглицериды холестерин ДИСК холестерин

Пятна ¤21%‑55% Тканевые кислоты ¤20%‑25% Ниасэн ¤10%‑25% Горячие кислотные секвестранты ¤15%‑25% ингибиторы поглощения холестерина ¤10%‑18% ингибиторы PCSK9 ¤39%‑62%

£2%‑10% ¤6%‑30% £6%‑18% ¤20%‑35% £10%‑35% ¤20%‑30% Май £ £4%‑7%

¤12%‑17%

1028

69. Гиперлипидемии

1) Статины или ингибиторы HMG-CoAредуктазы

Для подробного изучения The Med. Letter 1386; 2012, Desai BMJ 349, g3743; 2014

Они стали первым выбором, поскольку являются наиболее эффек‑ тивными препаратами в первичной и вторичной профилактике, хорошо переносимыми, но более дорогими (Toth, Current Therapy 2008). Долгосрочная безвредность еще предстоит установить (холестерин является компонентом всех клеточных мембран). Они приводят к снижению уровня холестерина, как за счет сни‑ жения синтеза, блокирования фермента гидроксиметилглютарил (ГМГ)-КоА-редуктазы, так и за счет увеличения катаболизма, снижают уровень LDL на 20-60% и увеличивают HDL (2-14%) и активность рецепторов LDL. Они также снижают содержание триглицеридов, но в меньшей степени (10-30%) и ЛДПЗ. Эти препараты оказывают благотворное влияние не только на уровень липидов: снижают даже у пациентов с LDL < 100 мг/ дл, коронарные явления на 20-35%, реваскуляризацию миокарда на 20-40%, инсульты на 20-30% и смертность на 20-30% (Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 365, 1779; 2005). Эти результаты могут быть связаны с множественным воздействием этих веществ: помимо снижения уровня КЛДОЖ, они могут дей‑ ствовать непосредственно на атероматный налет, стабилизируя его и уменьшая внеклеточные липидные отложения и макрофаги, что приводит к скромной регрессии атеромы (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). Они также снижают воспаление нео-интимных и секрецию металлопротеиназ-9, повышают содержание коллагена (Guyton, Current Therapy 2005), улучшают реактивность эндоте‑ лия, стимулируют выработку оксида азота, оказывают влияние на коагуляцию, фибринолиз и проникновение LDL (Am. J. Med. 117, 775; 2004) (Lazar, Ann. Thorac. 78, 2004). Из-за этого противовос‑ палительного эффекта, они, кажется, играют защитную роль для контрастной нефропатии средней плоскости и регрессии ХОБЛ. Описаны защитные эффекты при возникновении панкреатита (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). В рекомендациях AHA/ACC подчеркивается важность сокраще‑ ния количества LDL холестерин (c-LDL) в сердечно-сосудистой профилактике, как первичной, так и вторичной, подчеркивая важ‑ ность стратификации риска и определяя четыре группы, которые могут выиграть от лечения статинами: 1. люди с клиническими признаками атероскопических сердеч‑ но-сосудистых заболеваний; 2. у лиц с первичным повышением c-LDL более чем на 190 мг/ дл (4,9 ммоль/л); 3. больные сахарным диабетом в возрастной группе 40-75 лет и c-LDL 70-189 мг/дл (1,8-4,9 ммоль/л) без клинических признаков атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания;

4. лица без сердечно-сосудистых заболеваний или диабета, c-LDL 70-189 мг/дл (1,8-4,9 ммоль/л) и оценочным риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в 10 лет ≥7,5%. В новых рекомендациях ACC/AHA лечение статинами рекомендуется для первичной профилактики у лиц с риском сер‑ дечно-сосудистых заболеваний > 7,5%, без ишемической болезни сердца, независимо от уровня c-LDL, что соответствует риску

69. Гиперлипидемии

1029

сердечно-сосудистой смерти 2,5% в течение 10 лет (Stone, Ann Intern Med. 160, 339; 2014). Использование статинов также полезно для пациентов с гипер‑ тонической болезнью, диабетом и нефропией независимо от значений липидов плазмы крови Lancet 364, 685, 2004) (ASCOTLLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003), а также для пациентов с периферическими артеропатиями во вторичной профилактике (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) (The Med. Letter 1; 2017) На самом деле, при наличии очень мощной статиновой терапии, они снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний так же зна‑ чительно, как и аспирин (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Они не изменяют уровень липопротеина А, но снижают уровень белка С (Am. J. Cardiol. 94, 1107; 2004), который следует контро‑ лировать как уровень холестерина (Ridker, NEJM 352, 20; 2005). Действие этих препаратов и диеты независимо от возраста, расы и наличия гипертонии является независимым и дополнительным и приносит пользу (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Их эффективность в лечении ревматоидного артрита (Mc Carley, Lancet 363, 2015, 2004) и рассеянного склероза (Sena, Lancet 363, 412; 2004) должны быть исследованы. Побочные эффекты. Обычно они хорошо переносятся, но могут возникать головные боли, кожные высыпания, кишечные расстройства и запоры. Реже бессонница, тошнота, зуд, головокру‑ жение, токсичность печени (увеличение трансаминаз на 1% через 3 месяца), увеличение веса, периферические нейропатии (The Med. Letter 1196; 2005), замешательство и потеря памяти (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). Некоторые пациенты, которые не переносят один статин, могут переносить другой (The Med. Letter 1; 2017). Перед началом терапии необходимо провести мониторинг мышц и печеночных ферментов. При наличии высоких значений кре‑ атинфосфокиназы >5 раз выше нормы лечение статинами не следует начинать; при значениях выше нормы, но не более чем в 5 раз выше нормы, лечение можно начинать в уменьшенных дозах (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Транзаминазы следует проверять через 3 месяца после начала терапии и через 12 месяцев. Их увеличение не должно прерывать введение статинов, так как токсичность печени редка, если нет четкой причинно-следственной связи (The Med. Letter 1386; 2012) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Возможно, что пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминазы со статином, могут переносить меньшие дозы того же или другого статина (The Med. Letter 1; 2017). Лечение статинами безопасно у пациентов с легким или умеренным повы‑ шением уровня трансаминазы (The Med. Letter 1; 2017). Появление мышечной слабости и миалгии с повышенным КПК или без него (0,5-5%) предполагает смену статина или введение его в другие дни (Guyton, Current Therapy 2005), поскольку они могут быть зависимы от дозы (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008) и даже больше зависят от доз сыворотки крови (The Med. Letter 1297; 2008). Рабдомиолиз и миоглобинемия, приводящие к почеч‑ ной недостаточности (частота 1-3 случаев /10 000 пациентов) (Kim, Current Therapy 2018) чаще в случаях с положительным анамнезом для рабдомиолиза, гипотиреоза, пожилого возраста, ассоциации с такими посторонними препаратами, как фибраты, макролиды, циклоспорин и итраконазол. Приостановить лечение,

1030

69. Гиперлипидемии

если КПК повысится более чем в 5 раз (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014), всегда проводя мониторинг функции почек, миоглобина мочи и ЦГ (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Мы помним, что миопатия, развившаяся после многих лет лечения, трудно связать с терапией (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Гидрофильные статины (например, Правастатин, Росувастатин и Флувастатин), как представляется, имеют меньший миопатический эффект, чем липофильные статины (например, Симвастатин, Аторвастатин и Ловастатин) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Последние данные подтверждают возможность безопасного повторного вве‑ дения статинов при миопатии (Desai BMJ 349, g3743; 2014). Их использование, по-видимому, не увеличивает заболеваемость раком (The Med. Letter 1196; 2005) или катарактой (Desai BMJ 349, g3743; 2014), но, кажется, увеличивает заболеваемость диабе‑ том; хотя патогенетический механизм неизвестен, ингибирование HMG-CoA-редуктазы и последующее снижение экспрессии транс‑ портера типа 4 (Desai BMJ 349, g3743; 2014) вероятно, играют важную роль в метаболизме глюкозы 4M. Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью в связи с потенциальным тератогенным риском (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Недостатки: Причиной индуцированной миопатии, часто являются взаимодействия с другими препаратами, метабо‑ лизируемыми тем же цитохромом (The Med. Letter 1; 2017): Ловастатин, Симвастатин и Аторвастатин, в в меньшей степени метаболизируются CYP3A4 (см. кап 91 п. 12) и усиливают действие дихумароликов. Они вводятся в одноразовой дозе вечером, потому что синтез холестерина максимальный между 24 и 3 часами, в противном случае эффект уменьшается вдвое. С другой стороны, флювазия, в основном, метаболизируется CYP2C9 (The Med. Letter 1; 2017) Правастатин, Питавастатин и Росувастатин не метаболи‑ зируются в клинически значимых организмах путем ферменты цитохрома и, следовательно, являются статинами, которые имеют более низкие фармакологические взаимодействия (The Med. Letter 1; 2017). Таблица 69.4.2 Сравнение различных статинов (Письмо медика 1370; 2011) (Ким, Текущая терапия 2017) Торговая марка Аторвастатин Флувастатин

Торваст Лесколь

Правастатин Праваселект Крестор Росувастатин Любимый Лавастатин человек Синвакор Симвастатин Ливальо Питавастатин

Первоначальная Снижение уровня Максимальная доза холестеринадоза ЛПНП 10 - 20 мг/сутки 40 мг/сутки

35 - 40% 20-40%

40 мг/сутки 10 мг/сутки 20 мг/сутки

30‑40% 40‑60% 25‑40%

80 мг/сутки 40 мг/12ч или 80 мг RP/сутки 80 мг/сутки 40 мг/сутки 80 мг/сутки

20 мг/сутки 2 мг/сутки

35‑50% 35‑45%

40 мг/сутки 4 мг/сутки

Хорошая реакция происходит через 2 недели, но максимальный эффект достигается через 4-6 недель (Blum, Current Therapy 2004). У пациентов, которые не реагируют или подвергаются риску, они могут быть связаны с желчными припадками, такими как Колизевелам, или ингибиторами поглощения холестерина, такими как Ezetimibe Zetia, или никотиновой кислоты. Алкоголь повышает

69. Гиперлипидемии

1031

риск гепатотоксичности, поэтому будьте осторожны у гепатопатов. Подходит для беременных женщин. Полезно для профилактики: XX Вторичная профилактика, если LDL > 125 мг/дл, в сочетании с ишемической болезнью сердца или болезнью сонных артерий с целью LDL < 70 мг/дл. Начните с аторвастатина 80 мг/сутки. Более низкие дозировки следует применять в сочетании с другими мето‑ дами лечения метаболизма печени (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). XX Первичная профилактика, после коррекции образа жизни на изменение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, гипертония, диабет, ГНЛ <35 мг/дл), рекомендации NICE рекомендуют лечение аторвастатином 20 мг/сутки у паци‑ ентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний >10%, у больных диабетом >40 лет с диабетом типа 1 > 10 лет; (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). У периферических артериопатов и у всех пациентов со значительным риском развития сосудистых событий, он приносит пользу независимо от уровня коллетрола и чем агрес‑ сивнее он проявляется на уровне LDL, тем больше пользы, следуя концепции “ниже, тем лучше”. Однако реальная регрессия бляшек происходит нечасто даже при интенсивной антилипидной терапии (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Лечение должно быть начато немедленно в следующих случаях диабет или при глюкозе крови натощак ≥7 ммоль/л, подтвержден‑ ном сердечно-сосудистом заболевании, риск ≥20% в течение 10 лет, общее соотношение холестерина/ВДЛ >6, семейная дислипи‑ демия (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). Эффективность терапии должна быть проверена через 3 месяца, при этом ожидается сокращение ЛДНП на 40%. Выведенный из грибов XX Симвастатин Сивастин цпр 10-20-40 мг. Также предлагается в комбинации с эзетимибе выторина таблетки (эзетимибе 10 мг + Симвастатин 10-20-40-80 мг). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США ограничило при‑ менение максимальной дозировки в 80 мг для снижения риска развития миопатии только пациентами, которые принимали препа‑ рат в течение 12 месяцев без доказательств миопатии (Kim, Current Therapy 2018). Риск миопатии зависит от дозы, и имеющиеся дан‑ ные показывают, что между 40 мг и 80 мг доза лишь на 6% выше (The Med. Letter 1370; 2011). Противопоказана связь с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. гл.91 часть 12) (The Med. Letter 1370; 2011). В сочетании с амиодроном, дильтиаземом и верапамилом максимальная доза составляет всего 10 мг/сутки и 20 мг/сутки в сочетании с амлодипином или ранолазином (The Med. Letter 1370; 2011). Пациенты, не достигшие оптимального уровня ЛДНП, могут перейти на аторвастатин или росувастатин (The Med. Letter 1370; 2011). XX Правастатин Селектрин таблетки 20-40 мг. По аналогии с предыдущим, но, возможно, с более избиратель‑ ным действием на печеночном уровне, благодаря гидрофильному строению. Он не проходит через барьер между кровью и мозгом, поэтому побочные эффекты, такие как бессонница и головная боль, уменьшаются. Помехи циклоспорину и Гемфиброзилу. XX Ловастатин Ловинакор, Тавакор

1032

69. Гиперлипидемии

Таблица 69.4.3 Сходство и различия в медикаментозной терапии между Руководящими принципами ESC-EAS по лечению дислипидемии 2011 и Руководящими принципами ACC/AHA 2013 по лечению холестерина в крови для снижения риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания EAS/ESC

AHA/ACC

Вторичная профилактика Целевой показатель c-LDL <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) или не менее 50%. Если цель не может быть достигнута с помощью статина, это может рассматриваться как комбинация наркотиков.

Интенсивная терапия статинами. Если 50-процентное снижение не достигнуто, то его можно рассматривать как комбинацию препаратов.

Нетерпимость к статинам во вторичной профилактике

Статин с низкой или умеренной дозой, рассмотрим комбинированную терапию.

Уменьшить дозу статина, порекомендовать комбинированную терапию.

Первичная профилактика Первичная профилактика у у пациентов с c-LDL пациентов с c-LDL >190 мг/ >190 мг/дл (4,9 ммоль/л) дл (4,9 ммоль/л) Целевая LDL-C <100 мг/дл (2,5 ммоль/л). Если вы не можете достичь цели, постарайтесь достичь максимума. снижение c-LDL путем использования соответствующих комбинаций препаратов в допустимых дозах.

Интенсивная терапия статином для достижения по меньшей мере 50% снижения уровня c-LDL. Если вам не удается достичь снижения на 50%, рассмотрите возможность проведения дополнительной терапии.

Первичная профилактика Диабет с другими факторами у больных диабетом риска или повреждение органов: Цель c-LDL <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) или алме - без 50% снижения. Неосложненный диабет: целевая c-LDL <100 мг/ дл (2,5 ммоль/л)

Диабет и высокий риск: интенсивная терапия статинами. Диабет и низкий риск: терапия статинами умеренных намерений.

Первичная профилактика Опасность летального исхода у лиц, входящих в группу СКОРЫ ХДНИЧЕСКИХ высокого риска ХДНИКОВ=5%: целевая c-LDL <100 мг/дл. (2,5 ммоль/л)

Общий риск развития событий ХВ >7,5%: терапия статинами средней и высокой интенсивности. Риск развития событий CV 5-7,5%: терапия статином средней интенсивности.

Синтетический XX Флувастатин Лесколь принимает 80 мг МРТ. В основном метаболизированный CYP2C9, он проявляет меньше фармакологи‑ ческих интерференций. XX Аторвастатин Торваст 10-20-40-80 мг. Он отличается от всех остальных. другие статины для более интенсивного воздействия на гиперглицеридемию (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Биологический период полураспада 20-30 часов против 2-3 часов других молекул, это делает ненужным вводить их только вечером. В той же дозировке он более эффективен, чем симвастатин, при гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, толерантен и, воз‑ можно, вызывает меньше рабдомиолиза (Guyton, Current Therapy 2005). Особое значение имеет влияние на эндотелиальную реактив‑ ность (см. выше), что может объяснить снижение числа инсультов и инфарктов у негиперхолестериновых пациентов, перенесших инфаркт миокарда (Sever, Lancet 361, 9364, 1149; 2003) (Schwartz, JAMA 285, 1711; 2001). У пациентов гомозиготный рецептор-от‑ рицательный при семейной гиперхолестеринемии снижает ЛДЛ на 22%, возможно, за счет снижения синтеза и секреции ЛДЗ. Эффективный даже при низких дозах, 10 мг/сутки приводит к сни‑ жению уровня холестерина и LDL на 29%. Как и Правастатин и

69. Гиперлипидемии

1033

Флувастатин, он не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому полезен для предотвращения нарушений сна. Также доступно в сочетании с Ezetimibe Atozet (The Med. Letter 1419; 2013). XX Росувастатин Крестор таблетки 10-20-40 мг 10-20-40 мг Похоже, что это приводит к снижению уровня холестерина и триг‑ лицеридов до рекомендуемых доз больше, чем аторвастатин, и приводит к большему увеличению количества ЛВП. Соотношение пользы и риска кажется положительным (Olsson, Lancet 364, 135; 2004). В настоящее время он должен быть зарезервирован для слу‑ чаев, которые являются огнеупорными по отношению к другим молекулам (The Med. Letter 1197; 2005). Циклоспорин и гемфи‑ брозил повышают риск миопатии, как и другие статины (The Med. Letter 1343; 2010). XX Серивастатин. Снимается с рынка за серьезные побочные эффекты. XX Питавастин Ливазо таблетки 1 мг, похоже, не имеет ника‑ ких преимуществ перед предыдущими перед потенциальными рисками взаимодействия препаратов (The Med. Letter 1343; 2010).

2) Никотиновая кислота или ниацин, или вит. B3 и его производные.

XX Никотиновая кислота 400 мг никотиновой кислоты 400 мг Это был первый препарат, который продемонстрировал способ‑ ность снижать ишемическую травму сердца и смертность от нее на 10-50% (The Med. Letter 1411; 2013). Активнее при холестерине и активнее при триглицеридемии. Он сокращает LDL на 5-25%, триглицериды на 10-50% и увеличивает HDLs (даже в малых дозах, тип 1 г/день) больше, чем любая другая (15-35%) (Kim, Current Therapy 2018). Дозировка: Начните с 500 мг вечером, медленно увеличивая дозу до 2-3 г/сутки. Это один из немногих, который снижает содержание липопротеинов A. Это приводит к повыше‑ нию уровня гомоцистеина на 15-20% (Guyton, Current Therapy 2005). Определяет ангиографическую регрессию повреждений. Он препятствует выработке липопротеинов печенью, препятствует высвобождению жиров из жировых тканей и VLDL из печени. Данный препарат применяется редко, так как для получения эффекта он должен вводиться в больших дозах с последующими важными и частыми побочными эффектами (30% случаев): гипо‑ тензия, головокружение, покраснение (которое уменьшается со временем и при употреблении жиров 2-3 часа до приема), зуд, кишечные заболевания, обострение язвы желудка, мерцательная аритмия, гиперактивность, желтуха, увеличение трансгенности. Зуд можно уменьшить, комбинируя аспирин (Kim, Current Therapy 2018). Медленно высвобождающаяся форма ниаспана, которая кажется менее гепатотоксичной, доступна за рубежом (Guyton, Current Therapy 2005). Форма медленного выпуска также доступна в сочетании с препаратом Lovastatin Advicor немедленного выпу‑ ска и Simvastatin Simcor (не продается в Италии) с максимальной дозой 2000 мг/40 мг/сутки (The Med. Letter 1283; 2008). Некоторые исследования показывают, что добавление ниацина к интенсивной статиновой терапии не имеет смысла (Kim, Current Therapy 2018). XX Производные инструменты, которые одинаково эффективны, но лучше переносимы. Асипимокс Ольбетам таблетки 250 мг (3 таблетки/день).

1034

69. Гиперлипидемии

3) Ингибиторы поглощения кишечного холестерина

Ezetimibe Zetia таблетки 10 мг в дозе 10 мг/сутки снижает всасыва‑ ние холестерина, воздействуя на кишечный край тонкой кишки (The Med. Letter 1151; 2003) (The Med. Letter 1; 2017), но не уменьшает всасывание стероидных гормонов и жирорастворимых витаминов. Уменьшает LDL на 15-25% и триглицериды на 8%, увеличивает HDL на 3% (Toth, Current The- rapy 2008). Эффективен, хорошо переносится, но избегает применения в случае печеночной недо‑ статочности от умеренной до тяжелой степени (Child-Pugh B/C). Указывает на то, являются ли статины не переносимыми или недо‑ статочно эффективными (Guyton, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: диарея, миалгия и рабдомиолиз, гепатит, панкреатит и тромбоцитарные заболевания (The Med. Letter 1203; 2005). Он может усилить антикоагулянтное действие варфарина; кроме того, препараты для секвестрации желчной кислоты препятствуют вса‑ сыванию эзетимиба, поэтому при использовании в сочетании их следует принимать как минимум через несколько часов (The Med. Letter 1; 2017). Блокаторы CYP3A4, такие как циклоспорин, могут увеличить концентрацию крови и риск миопатии (см. главу 91 п. 12). Может быть успешно вовлечен в наиболее ответственные дела, Статинам, действие которых усиливается за счет дальнейшего сни‑ жения уровня холестерина ЛПНП на 20%, удается увеличить дозу статина в два раза по сравнению с достижимой, но при этом уве‑ личивается риск развития рабдиолиза (The Med. Letter 1203; 2005).

4) Волокна

Они активируют PPAR-альфа-фактор ядерной транскрипции, кото‑ рый регулирует гены, контролирующие обмен липидов и глюкозы, воспаление и функцию эндотелия (The Med. Letter 1; 2017). Они подавляют липолиз жировой ткани, увеличивают липопротеино‑ вую липазу, снижают синтез холестерина. Эффективные при гипертриглицеридемии и гораздо реже при гиперхолестеринемии, они могут уменьшить LDL на 10%, триг‑ лицериды на 40-55% и увеличить HDL на 10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1411; 2013). Они повы‑ шают эффективность дихумароликов, дозировки которых обычно должны быть сокращены вдвое, и пероральных антидиабетиков. Длительная терапия может привести к появлению камней в желч‑ ном пузыре. Не всех можно ассоциировать со статистинами риска рабдомиолиза (The Med. Letter 1311; 2009). Они могут увеличить количество трансаминаз. XX Клофибрат Препарат был обвинен в подозрении на канцеро‑ генность - кишечник, в нескольких работах сообщалось о росте смертности среди пациентов, проходящих лечение, но многие авторы критиковали то, как проводились эти исследования. Не снижает сердечно-сосудистую смертность. Противопоказания: беременность, почечная и печеночная недостаточность. Использовать с осторожностью в случае язвы желудка. Побочные эффекты: тошнота и реже рвота, диспепсия, головная боль, мышеч‑ ные спазмы, кожные высыпания, аритмии, зуд, алопеция, ангина, головокружение, сонливость, изменения в либидо, хромота миопа‑ тии, гепатомегалия. В настоящее время его использование весьма ограничено и должно ограничиваться очень отдельными случа‑ ями. Обычная доза: 1,5-2 г/сутки.

69. Гиперлипидемии

1035

XX Gemfibrozil Genlip таблетки 900 мг. По химическому составу он похож на клофибрат и действует при гипертриглицеридемии и в гораздо меньшей степени при гиперхо‑ лестеринемии и является единственным волокном, оказывающим заметное положительное влияние на сердечно-сосудистые резуль‑ таты (The Med. Letter 1; 2017). Побочные эффекты: заболевания кишечника, камни в печени, заболевания печени с повышенным содержанием трансаминаз, миозит, алопеция, увеличение веса, сыпь, боли в скелете, анемия и лейкопения. Полезно, если снижено содержание HDL, нормального холестерина и триглицеридов. Не ассоциироваться со статинами для повышения риска рабдо‑ миолиза (The Med. Letter 1317; 2009). Представляется, что это уменьшает осложнения диабетической микроангиопатии (Toth, Current Therapy 2008). Лучше переносимость, чем клофибрат. Оснащен меньшей литогенной мощностью. Дозировка: 600 мг 2 раза в день за 30 мин до еды. XX Безафибрат Безафибрат Безалип таблетки R 400 мг. Клофибратный производный с теми же показаниями и побочными эффектами. XX Симпфибрат Молекула образуется в результате сочетания двух молекул клеточного волокна с потерей метиловой группы. Те же показания и побочные эффекты. XX Фенофибрат Фулкросупра 145 мг, доза 145 мг/сутки. Новый 200 мг Микронизированный Фулкрум Фулкрум для законодатель‑ ных целей. Это предпочтительный вариант для ассоциации со статинами. Он оказывает более благоприятное воздействие, чем гемфиброзил в снижении уровня холестерина LDL и триглице‑ ридов в плазме крови (The Med. Letter 1; 2017) при более низкой распространенности рабдомиолиза (Toth, Current Therapy 2008). Может оказывать фотосенсибилизирующее действие. Может уве‑ личить МНР и протромбиновое время у пациентов, проходящих терапию варфарином (The Med. Letter 1311; 2009). XX Фенолокнистая кислота Trilipix капсулы 45-135 мг. Дозировка 135 мг/сутки, 45 мг при легкой почечной недостаточности. Активный метаболит фенофибрата, это единственный препарат, одобренный FDA для использования в сочетании со статином для снижения уровня триглицеридов или повышения уровня холесте‑ рина HDL (The Med. Letter 1; 2017). Полезен как в сочетании со статинами, так и при монотерапии (The Med. Letter 1311; 2009).

5) Билиарные секвестрирующие смолы

Они не всасываются и действуют, блокируя желчные соли в кишечнике, что приводит к снижению всасывания холестерина и увеличению использования эндогенного холестерина в печени. Уменьшить LDL на 15-30% (Toth, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1; 2017). HDLs, а также триглицериды могут быть увеличены на 5%, что делает их пригодными, если значение триглицеридов > 300 мг/100 мл (Guyton, Current Therapy 2005). Их способность снижать уровень холестерина LDL увеличивается на 15-30% бла‑ годаря правильному питанию. Они снижают риск ишемической болезни сердца и инфарктов на 20%, но не оказывают никакого влияния на смертность. Они потеряли много значения за последнее десятилетие. Они являются третьим выбором, но у детей и беременных женщин они являются первыми выбором (Kim, Current Therapy 2018).

1036

69. Гиперлипидемии

Только местные побочные эффекты, так как он не впитывается, запоры, с которыми можно бороться с отрубями, тошнотой, метеоризмом (30%), рвотой, гиповитаминозом, кишечным кро‑ вотечением, вмешательством в кишечное поглощение других препаратов (цифровой, тироксин, антибиотики и дихумаролики), которые можно улучшить путем введения препаратов 2 часа до или 4-6 часов после 2005 года (Guyton, Current Therapy 2005). XX Холестирамин Кестран порошки в пакетиках 4 г. Снижает уро‑ вень холестерина на 25-35%. Вводится за 8-16 г за 30 минут до еды (Kim, Current Therapy 2017), растворяется в таких напитках, как апельсин или молоко, чтобы сделать его более приятным и толерантным. Аналогичная эффективность была продемонстрирована админи‑ страцией только за завтраком и ужином (например, бизнесменами). Начните с 1 приема в день. 4 г холестирамина эквивалентно 5 г колестипола. XX Colestipol Colestid 5 г/доза. Продукт поликонденсации не впитывается и не разлагается в органических веществах. Механизм действия, аналогичный предыдущему. По сравнению с предыдущим, он более приятный (без запаха и вкуса). Дозируйте 2 г первоначально максимум до 15-30 г/сутки в 2-4 приемах. 5 г растворить в 100 мл (Kim, Current Therapy 2017). Побочные эффекты: запор (меньше холестирамина), тошнота и отёк. Эффект начинается через 4-7 дней и достигает максимума через 15 дней. XX Colesevelam Welchol таблетки 625 мг. Он может стать первым выбором, потому что, в отличие от других, не препятствует усвоению витаминов А, D, Е и К, не влияет на биодоступность других препаратов, таких как цифровые, дикума‑ ролические и т.д., и может быть принят со статином (Guyton, Current Therapy 2005). Дозируйте по 2 таб. 3 раза в день. Эффективность превосходна и имеет меньше побочных эффектов на интегриро‑ ванном уровне (Guyton, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: запор, тошнота, диспепсия, повышенная концентрация триглице‑ ридов в сыворотке крови (The Med. Letter 1285; 2008).

6) Разное

Антиагреганты. Аспирин обладает той же эффективностью, что и гипохолестерин (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Пробукулум: понижает уровень холестерина, неэффективен при гиперглицеридемии. Механизм действия: ингибирует кишечный синтез и всасывание колического стерола. Он связывается с холе‑ стерином плазмы LDL и образует частицу, которую легче удалить. Не вступает в контакт с дикумароликами и пероральными антиди‑ абетиками. Противопоказания: беременность, кормление грудью, аритмия. Побочные эффекты: диарея, тошнота и реже гипергидроз и карди‑ отоксичность - продлевают интервал QT. Вывод с рынка. XX Гормоны щитовидной железы. L-Тироксин D-Тироксин Изомер с большим воздействием на оборот холестерина и меньшим на сердце. Препятствуют приему дикумароликов и бензодиазепи‑ нов. Побочные эффекты - гипертиреоз и противопоказаны при ишемической болезни коронарных артерий. Он может увеличи‑ вать количество рецепторов LDL, но редко указывается, так как снижает уровень холестерина только на 20% и в больших дозах. XX

69. Гиперлипидемии

1037

XX Неомицин (см. главу 19, п. 10). Антибиотик с локальным кишеч‑ ным действием, слабо впитывается (1%) по осциллограммам. Дозируйте 0,5 г 3-4 раза в день. В целом он хорошо переносится и приводит к снижению уровня холестерина на 20-30%, связан‑ ного с 40% холестирамином. Сокращает количество LDL на 20%, но также и HDL. В первые две недели терапии происходит 30% случаев диареи. Ассоциация Холестирамин и Неомицин рассма‑ тривается многими как метод лечения гиперхолестеринемии. Неясный механизм действия: изменения в бактериальной флоре кишечника могут привести к снижению всасывания холестерина, осаждению желчных солей в кишечнике и препятствовать обра‑ зованию микроорганизмов, содержащих холестерин, мешая его всасыванию. Противопоказания: почечная недостаточность. XX Тиаденол Используется при гиперхолестеринемии и гипертриг‑ лицеридемии. Размер порции: 800 мг 2-3 раза в день. По своему действию он очень похож на клофибрат, хотя и структурно отлича‑ ется. Увеличивает количество HDL.. XX Побочные эффекты: эпигастральгия, изжога, тяжесть желудка. Снижая концентрацию растворителей желчи, можно предположить литогенную силу. Не влияет на дихумаролики и гипогликемиче‑ ские препараты. XX Mipomersen Kynamro флаконы подкожно 200 мг/мл. Антисенсорный олигонуклеотид, который приводит к сниже‑ нию синтеза апопласта, а следовательно, и ЛДПЗ и ЛПНЗ (Rader, Circulation 129;1022:2014). Размер порции: 200 мг/сек. (The Med. Letter 1413; 2013). FDA одобрено для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (The Med. Letter 1413; 2013), как в монотерапии, так и в сочетании с другими гиполипидемическими агентами (Rader, Circulation 129;1022:2014). Побочные эффекты: эритема в месте инъекции с постепенным ослаблением в процессе последующего введения, симптоматика гриппа, кратковременное увеличение частоты воспаления, увеличение количества тран‑ саминаз печени и стеатоза (Rader, Circulation 129;1022:2014). В настоящее время фармакологические взаимодействия со стати‑ нами или другими метаболическими препаратами на уровне CYP450 (Rader, Circulation 129;1022:2014) Ломитапид Джекстапидные капсы 5-10-20 мг не описаны. Микро-серийный ингибитор пере‑ носа триглицеридов, который приводит к снижению содержания белка синтез апопаВ, а следовательно, и ЛДПЗ и ЛПНЗ (Rader Circulation 129;1022:2014). FDA одобрено для лечения гомо‑ зиготной семейной гиперхолестеринемии (Rader, Circulation 129;1022:2014). Размер порции: 30-60 мг/сутки, постепенно уве‑ личивается. Принимать с водой не менее 2 часов после ужина (The Med. Letter 1413; 2013). Способен снизить уровень холестерина LDL в течение 14 дней. Описано переходное снижение содержания HDL-холестерина (Rader, Circulation 129;1022:2014). Побочные эффекты: увеличение количества трансаминаз, стеатоз печени и расстройства желудочно-кишечного тракта, особенно в первые недели лечения (Rader, Circulation 129;1022:2014). Тератоген во время беременности (The Med. Letter 1413; 2013). И субстрат и ингибитор CYP3A4 и P-Gp; поэтому он может увеличить концен‑ трацию варфарина в сыворотке крови на 30% и, следовательно, значение INR (Rader, Circulation 129;1022:2014). Рекомендуется связаться здесь... Рекомендуется добавлять витамин Е, линолевую кислоту, альфа-линолевую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA).

1038

69. Гиперлипидемии

XX Моноклональные антитела ингибиторы PCSK9. Alirocumab, Пралуент, ручка царапина 75-150 мг и Evolocumab, Repatha Pen подкожно 140 мг, недавно предоставлено EMA в качестве допол‑ нительного лечения диеты и терапии статином в максимально допустимой дозе у взрослых с гетерозиготной семейной гипер‑ холестеринемией (HeFH) или клинической атеросклеротической кардиоваскулярной болезни (LDL-C.) (EMA/CHMP/490200/2015) (The Med. Letter 21; 2015) Препарат не одобрен для общего при‑ менения пациентам с непереносимостью статинов (The Med. Letter 21; 2015). Эти препараты следует употреблять в дополне‑ ние к здоровому питанию. Используется в сочетании с другими гиполипидемическими методами лечения, если они переносятся. Оба эти препарата относятся к новому классу ингибиторов PCSK9 (подстилизин/кексин 9 типа протеиноконвертазы), которые предо‑ ставляют новые возможности для лечения гиперхолестеринемии. Дозировка 75 мг 2 недели, увеличивается до 150 мг для алороку‑ маба и до 140 мг/2 недель или 420 мг/4 недель для Evolocumab (Kim, Current Therapy 2018). Alirocumab и Evolocumab, похоже, хорошо переносятся, хотя сооб‑ щалось о боли в мышцах, сыпь, крапивницах и мягких реакциях в месте инъекций. Кроме того, были описаны инфекции верхних дыхательных путей, грипп, боли в спине и т.д. XX Активированный уголь в дозах 8 г/8ч приведет к снижению ЛПНП на 25%, ЛПНП - на 8%, холестерина - на 41%. XX Эстроген: полный курс лечения см. в главе 86 п. 7. XX Ситостанол: блокирует всасывание холестерина в кишечнике. XX Также полезным является чеснок (см. главу 92), который содер‑ жит аллицин, вещество, которое, как представляется, полезно для снижения уровня холестерина. Доступно в капсулах, 0,6%, энте‑ ропротекторы, которые выделяют вещество в тонком кишечнике и предотвращают характерный для дыхания запах (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это приводит к снижению более чем на 50% уровня сакинавира в плазме крови. Это хорошо переносится и безопасно. XX LDL-Аферез. 1-2 сеанса в неделю (необходимо 2-4 часа), кажется, способны регрессировать поражения у пациентов с тяже‑ лой формой гиперхолестеринемии.

5. ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ Тип 1: Гиперхиломиконемия (0,1-0,3%). Только гиполипидное питание (<25 г/сутки у взрослых и <10-15 г/сутки у детей), исполь‑ зовать триглицериды со средними жирными кислотами цепи. Никаких ограничений по калориям, белкам, холестерину или углеводам не требуется. Избегайте алкоголя. Наркотики: нет. OMaR Тип 2: семейная гиперхолестеринемия 2A, http://com4pub.com/ qr/?id=444 гиперхолестериномия (35-45%), гиперхолесте‑ риномия 2B и гипертриглицеролемия (15-25%). XX Гиполипидный рацион питания (холестерин < 300 мг/сутки, преобладающие ненасыщенные жирные кислоты) и гипогликтик в 2B. Алкоголь, если только он незаметен. Клинические аспекты 69.5.1

XX Редуктаза HMG-CoA: 20 мг вечером.

69. Гиперлипидемии

1039

XX Холестирамин 16 г/сутки возможно связан с неомицином (0,5-2 г/сутки). XX Вероятно, 1000 мг/сутки в сотрудничестве с Колестиполом. Тип 3: Дисбеталипопротеинемия или гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (0,5-2%). XX Низкокалорийный рацион питания, гиполипидный (холесте‑ рин < 300 мг/сутки, соотношение ненасыщенных и насыщенных жирных кислот 2:1), гипогликтический, гиперпротекторный, слабоалкогольный. XX Снижение массы тела. XX Гемфиброзил, Никотиновая кислота, Пробуколь, Процетофен и Колестипол. Тип 4: Эндогенная или углеводная гиперлипемия (25-35%). Низкокалорийная, гиполипидная, гипогликтическая диета, сни‑ жение массы тела, мало алкоголя, гемфиброзил или никотиновая кислота. Некоторые говорят, что нет никаких признаков медика‑ ментозной терапии. Тип 5: Смешанная гиперлипемия (2-5%). См. раздел Тип 1 и Тип 4. Диета: жир должен быть снижен до 30%, сахар должен быть снижен, а алкоголь - исключен. Если этого недостаточно, можно воспользоваться медицинской терапией.

Показания к медикаментозному лечению при гиперхолестеринемии XX стойкость холестерина > 500 мг/100 мл в нескольких контролях; XX стойкость холестерина > 200 мг/100 мл, но связанная с заболе‑ ваниями сердца, диабетом или гиперлипотротеинемией III; XX наличие ишемической болезни сердца у пациента или у родственников; XX предыдущий панкреатит; XX неадекватная реакция на диету; XX низкие значения холестерина ЛПВП. У мужчин терапия должна проводиться раньше, чем у женщин и молодежи, чем у пожилых людей. Нормальный уровень холестерина и триглицеридемии, связанные с пониженной “HDL”. Перед началом фармакологического лечения следует рассмотреть те патологические или артефактные состояния, которые могут привести к снижению показателей ЛВП, такие как наличие пара‑ протеинов, применение анаболических стероидов, нетипичных антипсихотиков, противовирусная терапия, отказ печени, воспали‑ тельные состояния (Khera, Circulation 128:72;2013). XX Снижение массы тела; XX увеличение физической активности аэробных видов как мини‑ мум на 30’/сутки, например, при беге; XX приостанавливать действие препаратов, которые могут быть причиной блокаторов es β, эстрогенов, тиазидов; XX гипогликтическое, гиполипидное питание со свежими фрук‑ тами и овощами и полиненасыщенными жирными кислотами; XX отказ от курения и сокращение употребления алкоголя; XX статины или гемфиброзил или никотиновые кислоты; XX эстроген, может быть показан у женщин в климактерический период.

1040

69. Гиперлипидемии

Таблица 69.5.1 Классификация дислипопротеинемии по методу Фредриксона Фенотип

Илья

IIb

III

холестерин

No↑↓

↑o↑↑

↑

Триглицериды

↑↑ < 0,1

↑

>1,5

Киломикроны

ДА

LDL

No↓

VLDL HDL.

Холестерин/ триглицериды

↑

No↑

↑

↑o↑↑

↑↑

1,0‑2,7

0,3‑1,0

0,2‑1,0

<0,4

НЕТ

ДА

НЕТ

ДА

↑

No↑

No↓

↑

Плавающий

↑

↓

No↓

↓

Статины - лучший наркотик, даже если никотиновая кислота (1-2 г/сутки) кажется наиболее эффективным препаратом для увеличения ЛПВП на 15-30% (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Его применение остается ограниченным из-за переносимости и промывки, которые могут быть смягчены за счет использова‑ ния рецептур постепенного высвобождения, приема аспирина за 30’ раньше, постепенного увеличения и сокращения потребле‑ ния алкоголя или горячих напитков (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Может вызывать рост мочевой кислоты, осаждать пода‑ гру и ухудшать чувствительность к инсулину (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Ассоциация никотиновой кислоты со статинами не доказала своей эффективности (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Статины вызывают небольшой рост примерно на 5-10% в ГНЛ с определенной изменчивостью, например, более эффек‑ тивным представляется росувастатин (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Волоконно-оптические волокна способны вызывать увеличение HDL на 10-20%, что также приводит к снижению риска коронарных заболеваний на 22-34% (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Они могут быть полезны, особенно при наличии значительно низких значений HDL и высоких значений триглице‑ ридов. С осторожностью применять при хронической почечной недостаточности (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Оральные антидиабетики могут прямо или косвенно повысить уровень ЛПВП за счет снижения циркулирующих триглицеридов. (Khera, Circulation 128: 72; 2013)

6. ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ Гипертриглицеридемии могут быть первичными или вторичными по отношению к лекарствам (эстроген, цизретиноидная кислота, мочегонные средства, β-блокаторы, сиролимус и кортизон) или к таким заболеваниям, как диабет, уремия, нефротический синдром и гипотиреоз (Guyton, Current Therapy 2005). Они связаны с высо‑ ким риском развития панкреатита (The Med. Letter 1415; 2013). Они связаны с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, хотя, похоже, не столько с триглицеридами, сколько с компонентом холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами (The Med. Letter 1415; 2013). Неясно, приводит ли снижение содержания комфрентных триглицеридов к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний (The Med. Letter 1415; 2013). Основополагающее зна‑ чение имеют питание, физическая активность, снижение веса, отказ от курения, приостановка употребления ответственных

69. Гиперлипидемии

1041

наркотиков и сокращение потребления алкоголя (Durrington, Lancet 362, 9385, 717; 2003) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Фармакологическая терапия должна проводиться у мужчин раньше, чем у женщин и молодежи, чем у пожилых людей. Таблица 69.6.1 Показания к медикаментозному лечению (Blum, Current Therapy 2004) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) Указывает на то, что, несмотря на вышеперечисленные меры, значения остаются 1) > 500 мг/дл. 2) > 200 мг/дл, но связанный с XX болезни сердца, XX диабет, XX предыдущий эпизод панкреатита, XX гиперлипопротеинемия III, XX преждевременный семейный коронаросклероз, XX гиперхолестеринемия у пациента или его родственников, XX снижение уровня холестерина ЛПВП, XX связанные с факторами риска (ожирение, курение, гипертония и т.д.), XX отсутствие определяющих причин, таких как ожирение, диабет или гипертоническая терапия.

Предпочтительными лекарственными средствами являются ста‑ тины (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005), также полезные фибраты, никотиновый кислород и рыбий жир, одобренные FDA в связи с питанием при значениях >500 мг/дл (The Med. Letter 1415; 2013). Связь с Гемфиброзилом может быть полезной, но повы‑ шает риск рабдомиолиза (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для значений 150-199 мг/дл требуется только диета и физическая активность (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). FDA одобрило икосапентиловый этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты Vascepa (EPA) в качестве дополнительной терапии при тяжелой гипертриглицеридемии (≥ 500 мг/дл) (The Med. Letter 1415; 2013). Размер сервиза: 2g/12h (The Med. Letter 1415; 2013). На рынке также представлены другие продукты из полиненасыщенных жир‑ ных кислот омега-3 (The Med. Letter 1415; 2013).

ОЖИРЕНИЕ

Подробнее Simpson, MMJ 343, 2042; 2011 В 40-70% случаев ожире‑ Клинические аспекты 70.0.1 ния важную роль играет генетический фактор. ΑльфаWHO http://com4pub.com/qr/?id=445 м е л а н о ц и т с т и м ул и р у ю щ и й NHS http://com4pub.com/qr/?id=446 гормон меланоцитов (α MSH) - это нейропептид, который регулирует гипоталамический контроль при приеме пищи. Дефект рецептора к этому пептиду присутствует у 5% страдающих ожирением (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Причины ожирения (гипотиреоз, синдром Кушинга и т. д.) выяв‑ ляются менее чем у 1% пациентов (Baron, Current Med. Diag. Television. 2005). Ожирение является не эстетической проблемой, а приводит к сопутствующим заболеваниям и повышенной смерт‑ ности (Nader, Current Therapy 2014). Снижение веса на 5-10% может существенно повлиять на обрат‑ ное развитие многих ассоциированных метаболических нарушений. Чувство сытости определяется больше объемом Tab. 70.0.1 Критерии для диагностики потребляемой пищи, нежели ожирения (Nader,Curreant Therapy 2014) количеством потребляемых (Logue, BMJ 340, 154; 2010) калорий или жирностью пищи. ИМТ <18,5 Недостаточный вес Предпочтительны продукты с ИМТ от 18,5 до 24 Нормальный вес 25-29 Избыточный вес низким соотношением калории / ИМТ ИМТ 30-34 Ожирение I объем, такие как салаты, фрукты ИМТ 35-40 Ожирение II ст. Ожирение III ст. и крахмал (Aronne, Current ИМТ >40 Therapy 2005) ИМТ = вес / (рост м)2 Адекватное лечение включает Центральное ожирение: окр. талии > междисциплинарный подход 94 см у мужчин и > 80 см у женщин (Creo, Current Therapy 2019). Диета и физическая активность имеют фундаментальное значение (Creo, Current Therapy 2019). Риски камнеобразования в желчном пузыре и развития осте‑ опороза связаны со значительной потерей веса, особенно при снижении веса > 1,5 кг / неделю (Аарон, Current Therapy 2005). Полезны инфопродукты, такие как программы Slim Fast или Weight Watchers или другие, доступные по низкой цене в Интернете www.nhlbi.nih.gov (Aronne, Current Therapy 2005). Цель терапии должна включать снижение веса на 5-10% в течение 6 месяцев и предотвращение осложнений (Nader, Current Therapy 2014).

Этиотропная терапия

Лечение эндокринных расстройств, сопутствующих или ассоции‑ рованных заболеваний.

Психотерапия

Могут помочь сообщества, такие как Weight Watchers (Aronne, Current Therapy 2005) и психологическая поддержка (Nader, Current Therapy 2014). Многие пациенты едят слишком много, потому что у них «пусто на душе», а не «пусто в желудке».

1044

70. Ожирение

Рацион питания

Рацион питания должен быть подобран индивидуально в зависимо‑ сти от возраста, пола и вида деятельности. Должен удовлетворять пищевым потребностям и при этом иметь сниженный калораж (Creо, Current Therapy 2019). Никакое специфическое сочета‑ ние белков, углеводов и жиров не дает преимуществ для потери веса (низкий или высокий уровень жира в сочетании со средним или высоким содержанием белка), более важным представля‑ ется количество потребленных Ккал (The Med. Letter 1308; 2009). Потребление 22 ккал / кг / день способно поддерживать вес, в то время как снижение на 500 кал / день вызывает потерю веса на 0,5 кг / неделю, однако со снижением через 3-6 месяцев из-за адапта‑ ции организма (Creo, Current Therapy 2019). NICE не рекомендуют использовать очень низкокалорийные диеты ≤ 800 Ккал (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014), на самом деле умеренное снижение кало‑ рийности повышает долгосрочное соблюдение режима питания, в то время как диеты с очень низким калоражем имеют краткосроч‑ ные результаты и рекомендуются только в тех случаях, когда есть реальная необходимость и сжатые сроки. Следует помнить, что диета со значительно сниженным калоражем противопоказана при недавних инфаркте, нестабильной стенокардии, злокачественных аритмиях, диабете 1 типа и беременности, должна проводиться под наблюдением врача и сопровождаться достаточным упо‑ треблением воды (> 1,5 л) с электролитической и витаминной поддержкой (Nader, Current Therapy 2014) На ранних стадиях диеты (первые 48-72 ч) потеря веса происходит быстрее из-за потери воды, связанной с катаболизмом гликогена. Обычно диета должна обеспечивать постепенное снижение при‑ мерно на 0,5-1 кг / неделю или на 2-4 кг / месяц (Creo, Current Therapy 2018) и соблюдается в течение максимум 12 недель (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014). Диета должна включать 1 г / кг белка, необходимо сократить вдвое количество сахара и жиров; витамины и минералы потпебляются в привычном режиме, снизить потребление натрия. Зачастую упускается из виду необходимость контролировать коли‑ чество калорий потребляемых из напитков (соки, газированные и алкогольные напитки) (Nader, Current Therapy 2014) (Johnson, Circulation 120, 1011; 2009). Полезна диета, богатая клетчаткой (20-30 г / день) (Nader, Current Therapy 2014). Если для снижения веса используется только лишь диета, в 95% случаев в течение 3 лет пациенты перестают соблюдать ее и примерно треть пациен‑ тов восстанавливает потерянный вес в течение следующего года (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Поэтому необходим междисципли‑ нарный подход (см. Главу 69 - глава 66, п. 2). NICE рекомендуют продолжать режим питания с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жира, физической активностью, снижением малоподвижного образа жизни и контролем веса (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Ключевыми моментами для поддержания веса являются привычки образа жизни (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Только в самых серьезных случаях могут использоваться такие пре‑ параты, как Орлистат, единственный препарат, одобренный FDA для похудения (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011).

Физическая активность

В сочетании с диетой, это один из наиболее эффективных спо‑ собов (Aronne, Current Therapy 2005). Снижает уровень стресса,

1045

70. Ожирение

депрессию, повышает ЛПВП и толерантность к глюкозе и умень‑ шает ЛПНП. Особенно полезны аэробные нагрузки, такие как плавание, езда на велосипеде и бег в течение 30–45 минут 3–5 дней в неделю или просто ходьба в 8–10 тыс. шагов / день (Still, Current Therapy 2009). Для некоторых пациентов непрерыв‑ ная активность в течение 30 минут является слишком большой нагрузкой, по этой причине аэробная активность от 3 до 5 минут 5-6 раз в день предпочтительнее (Nader, Current Therapy 2014). Не рекомендуется, за исключением коротких периодов, смотреть телевизор, использовать компьютер или играть в видеоигры (Creo, Current Therapy 2019).

Медикаментозная терапия

Учитывая риск толерантности к медикаментозной терапии, побочные эффекты, рецидивы при прекращении приема и риск злоупотребления, медикаментозное лечение является терапией резерва только для пациентов с ИМТ> 30 или ИМТ> 27 при наличии других факторов риска (Creo, Current Therapy 2018) и безуспешности как минимум 6 месяцев поведенческой терапии (Nader, Current Therapy 2014). Препараты следует использовать вместе с вышеупомянутыми вспомогательными средствами и огра‑ ничить их отдельными пациентами, за состоянием которых должен следить специализированный персонал, учитывая их скромный результат (2–10 кг) ограниченный первыми 6 месяцами (Nader, Current Therapy 2014). Недавно AIFA издала указ, запрещающий эффективные препараты для похудения, содержащие активные ингредиенты, в других случаях разрешенные индивидуально по различным терапевтическим показаниям: фенилпропаноламин / норэфедрин, псевдоэфедрин, триак, клоразепат, флуоксетин, фуро‑ семид, метформин, бупропион и топирамат. Фактически оказалось, что препараты, содержащие эти активные ингредиенты, индивидуально, но чаще в сочетании друг с другом, при использовании для похудения, имеют соотношение пользы и риска, которое является чрезвычайно неблагоприятным и может быть опасным для людей, которые его используют. (Министерство здравоохранения Италии, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 г.).

Препараты несистемного действия

Орлистат Ксеникал капсулы 120 мг, 60 мг. Дозировка: 60-120 мг (1 капсула) во время еды или в течение часа после. Единственный препарат, одобренный FDA для лечения ожирения (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Препарат, аналогичный статинам, ингиби‑ рует липазы желудка и поджелудочной железы, снижая всасывание жира в кишечнике на 30% (Med. Letter 1263; 2007) (Still, Current Therapy 2009). Препарат не всасывается и его действие длится 90 мин. Побочные эффекты: маслянистая диарея и метеоризм, которые уменьшаются при приеме псиллиума Psyllium mucilloid (Noble, Current Therapy 2006). Следует избегать в случае хрони‑ ческой мальабсорбции, холестаза, беременности (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Рекомендуется принимать жирораствори‑ мые витамины по крайней мере через 90 минут после или перед сном (Med. Letter 1263; 2007) (Creo, Current Therapy 2018). Может вызывать снижение МНО за счет снижения уровня витамина К (Med. Letter 1263; 2007), снижает абсорбцию таких препаратов, как циклоспорин, амиодарон, противосудорожные препараты, 1-тироксин, которые, следовательно, следует вводить через 2-4 XX

1046

70. Ожирение

часа после приема Orlistat (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Вызывает снижение веса на 10%, который частично восстанав‑ ливается в следующем году; также вызывает снижение ЛПНП и увеличение ЛПВП, улучшает толерантность к глюкозе.

Анорексигенные препараты

Производные амфетамина: мазиндол, диэтилпропион и фен‑ термин, последние два из которых одобрены FDA на короткие периоды, могут стать источником злоупотребления (Nader, Current Therapy 2014). Кроме того, в 2012 году одобрены FDA, но не EMA (Med. Letter 1401; 2012), комбинация фентермина / топирамат пролонгированного высвобождения Qsymia cpr 7,5 / 46–15 / 92 мг (Creo , Current Therapy 2018), в то время как топирамат был недавно запрещен AIFA в препаратах для похудения (Министерство здраво‑ охранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). Дозизровка 3,75 / 23 мг при однократном приеме утром в течение двух недель, а затем 7,5 / 46 мг / день в течение 12 недель (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) в качестве вспомогательного средства при пере‑ ходе к здоровому образу жизни, для пациентов с ИМТ> 27, при наличии сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, таких как гипертония, дислипидемия, диабет типа 2. Вызывают чувство сытости, повышая уровень норадреналина в гипоталамусе (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526 2014). Элиминируются почками, поэтому при СКФ <50 мл / мин дозировку следует уменьшить (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Противопоказаны при беременности (Creo, Current Therapy 2018), в случае нефролити‑ аза, тубулярного ацидоза, печеночной недостаточности, тяжелых сосудистых заболеваний, гипертонии, гипертиреоза и глаукомы (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Побочные эффекты: тахи‑ кардия, парестезия, изменение вкуса, бессонница и запор (Creo, Current Therapy 2019). XX Серотонинергические агонисты, такие как фенфлурамин или его декстроизомер дексфенфлурамин, были выведены с рынка в 1997 году из-за серьезных побочных эффектов, таких как поражения клапанного аппарата сердца, легочная гипертензия и кровоиз‑ лияния в мозг. Аналогичным образом, сибутрамин был изъят из торговли в США в октябре 2010 года из-за низкой эффективности в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний (Nader, Care Therapy 2014) (Curfman, NEJM 363, 972; 2010). Одобрено FDA, но не EMA (Creo, Current Therapy 2019) (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) Lorcaserina Belviq таблетки 10 мг, селективный аго‑ нист серотонинергических рецепторов 2C (Med. Letter 1401; 2012), усиливает чувство голода (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Доза 10 мг / 12 ч (Med. Letter 1401; 2012) (Creo, Current Therapy 2018). полезно у пациентов с ИМТ ≥30 или ≥27 с фактором риска (Med. Letter 1401; 2012). Это ингибитор CYP2D6 (Med. Letter 1401; 2012), поэтому требует строгого контроля функции печени; про‑ тивопоказан при печеночной недостаточности или СКФ <30 мл / мин (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Побочные эффекты: головная боль, инфекция дыхательных путей, головокружение, тошнота, запор, ксеростомия (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). XX Метформин Glucophage 500-850-1000 мг таблетки (см. Главу 66), недавно запрещенный AIFA препарат для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). XX

70. Ожирение

1047

XX Инкретиномиметики: FDA одобрило лираглутид (Saxenda инъ‑ екции 3 мг) в качестве варианта лечения для хронического контроля веса. Лираглутид является агонистом GLP-1 и не должен исполь‑ зоваться в сочетании с другими препаратами, относящимися к этому классу. Продукт показан в дополнение к диете и физическим упражнениям для контроля веса у взрослых людей с ожирением (ИМТ равен или превышает 30 кг / м2) или имеет избыточный вес (ИМТ равен или превышает 27 кг / м2), по крайней мере с одной сопутствующей патологией, связанной с весом, как диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Побочные эффекты: тош‑ нота, диарея, запоры, рвота, гипогликемия и снижение аппетита. Описаны и серьезные побочные реакции, такие как панкреатит, заболевания желчного пузыря, почечная недостаточность и суи‑ цидальные мысли. Он также может увеличить частоту сердечных сокращений и его потребление должно быть прекращено у паци‑ ентов, испытывающих постоянное увеличение частоты сердечных сокращений в покое. XX CB1 блокаторы: антагонисты рецептора каннабиноида-1, Римонабант Acomplia в дозировке 20 мг / день снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, действует центрально на эндо‑ каннабиноидную систему, которая регулирует поступление пищи и потребление энергии. У людей с избыточным весом наблюдается повышенная активность этих рецепторов. Блокада рецепторов CB1 уменьшает чувство голода и табачной зависимости. Побочные эффекты: психические расстройства и фибрилляция предсердий (Cocco, BMJ 338, 1061 2009) (Nader, Current Therapy 2014). Снят с реализации Европейским агентством по лекарственным средствам (Cocco, BMJ 338, 1061 2009)

Разное Антидепрессанты (Смотрите главу 15, пар. 4) Эта категория лекарств, рекомендованных пациентам с депрессией и связанным с ней ожирением, недавно были запрещены АИФА как препараты для похудения (Министерство здравоохранения, пресс-релиз № 155 от 10 августа 2015 года). Недавно FDA и EMA одобрили комбинацию бупропиона и нал‑ трексона Mysimba таблетки 90 мг / 8 мг в дополнение к диете и физическим упражнениям для пациентов с ИМТ, равным или превышающим 30 кг / м2. Если в течение 12 месяцев пациент не потерял хотя бы 5% от первоначального веса, прием препарата должен быть прекращен. (Creo, Current Therapy 2018). Противоэпилептические препараты (Смотрите Главу 76) XX топирамат Топамакс, Препарат также применяется при эпи‑ лепсии, биполярных расстройствах, невропатических болях и алкоголизме (Aronne, Current Therapy 2005). Недавно AIFA запре‑ тила использование препарата в целях похудения (Министерство здравоохранения, Пресс-релиз нет. 155 от 10 августа 2015 года). XX Zonisamide Zonegran в таблетках может быть полезным.

Противопоказанные препараты

Экстракты щитовидной железы, Их использование не рекомендуется, поскольку ожирение редко связано с гипотирео‑ зом, также они ухудшают работу сердца и кровообращение, уже вызванные ожирением, влияют на функцию щитовидной железы и повышают аппетит. XX

1048

70. Ожирение

Диуретики Травы типа эфедры (Смотрите Главу 92) По возможности избегайте лекарственных средств, которые способствуют увеличению веса, таких как глюкокортикоиды, вальпроат, карбамазепин, антидепрессанты (амитриптилин, ими‑ прамин, доксепин, литий, транилципромин и др.), антипсихотики (рисперидон, клозапин, оланзапин и др.), противодиабетические препараты (инсулин, пиоглитазон, глипизид, глибурид, глимепи‑ рид и др.), дифенгидрамин, α-блокаторы (доксазозин, празозин, теразосин), β-блокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол) XX XX XX

Перспективные препараты

Антагонисты нейропептида Y, который стимулирует аппетит. Рекомбинантный человеческий лептин 1 (см. выше), в некото‑ рых случаях показан детям с дефицитом в дозировке 0,3 мг / кг в течение 1-6 месяцев. XX Цилиарный нейротрофический фактор: аксорин (недоступно в Италии). XX XX

Хирургическое лечение

Резервная стратегия для наиболее серьезных случаев, которые не отвечают на традиционную терапию и с ИМТ> 40-50 или> 35 у пациентов с сопутствующей патологией, такой как диабет, гипертония и апноэ сна, сердечно-сосудистая патология, гастро‑ эзофагеальный рефлюкс, дегенеративные патологии суставов, стеатогепатит (Dixon, Lancet 379, 2300; 2012) (Creo, Current Therapy 2018). Активно обсуждается применение у детей (Надер, Current Therapy 2014). Введенный гастроскопически желудочный баллон дает чувство сытости, уменьшая чувство голода даже при гормональных нару‑ шениях, но это опасно и не эффективно. Наиболее широко применяемыми бариатрическими вмешатель‑ ствами являются желудочное шунтирование с Y-образной петлей Roux, желудочный бандаж, билиопанкреатическая диверсия с дуоденальным переключением, блокада блуждающего нерва и частичная гастрэктомия (Creo, Current Therapy 2018) (Med. Letter 13; 2016), заключающаяся в уменьшении объема желудка благодаря созданию «маленького желудка», который предотвращает обиль‑ ное потребление пищи пациентом. Обе процедуры выполняются лапароскопически и приводят к снижению веса на 50%; кроме того, они позволяют лучше контролировать диабет 2 типа с преимуще‑ ствами в отношении липидного соотношения (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Однако через 10 лет 9% пациентов с желудочным шунтированием и 25% с бандажем восстанавливают потерянный вес, а диабет рецидивирует в 50% случаев. Противопоказания: избыточный вес с ИМТ <45, возраст > 65 лет (Still, Current Therapy 2009), органические причины ожирения, тяжелые сопутствующие заболевания, психические расстройства или алкоголизм, камни в желчном пузыре и при других доступных видах терапии. Шунт вызывает синдром мальабсорбции и демпинга, он более эффек‑ тивен для контроля веса и сопутствующих заболеваний, чем перевязка, которая, в свою очередь, характеризуется меньшим количеством осложнений и побочных эффектов (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005), хотя они не были доступны для изучения,

1049

70. Ожирение

которые подчеркивают явное превосходство одного метода над другим (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Бариатрическая хирургия характеризуется низкой периопераци‑ онной смертностью (<0,3%) (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014), в то время как частота осложнений через 30-180 дней после опе‑ рации варьируется от 4 до 25%. Кроме того, многие пациенты нуждаются в абдоминопластике из-за избытка тканей, из которых у 25% возникают осложнения в ране, а у 5-15% возникают неко‑ торые серьезные осложнения (Arterburn, BMJ 337, a755; 2008). Недавно обсервационные исследования показали, что некоторые бариатрические процедуры предрасполагают к увеличению риска злоупотребления психоактивными веществами, самоубийств и дефицита питательных веществ (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). При дефиците всасывания, вторичном по отношению к проце‑ дуре, наблюдается дефицит кальция, витамина D, железа и цинка, а также белков, витамина B12, эмфолатов; поэтому рекомендуется избегать беременности в течение как минимум 12–18 месяцев после операции (Nader, Current Therapy 2014), помня о возможном нарушении всасывания противозачаточных таблеток (Still, Current Therapy 2009). Недавно FDA одобрило перезаряжаемое устройство Maestro, устройство, имплантируемое подкожно, для использования у взрослых пациентов, которым не удалось похудеть с помощью специализированных программ за последние пять лет и которые имеют индекс массы тела (ИМТ) между 40 и 45 или ИМТ, равный или превышающий 35, и по крайней мере одну сопутствую‑ щую патологию, связанную с ожирением (Med. Letter 13; 2016). Устройство использует высокочастотные электрические импульсы для блокировки сигналов блуждающего нерва между желудком и мозгом. По словам производителя, блок блуждающего нерва снижает аппетит, увеличивая чувство сытости и, следовательно, уменьшая потребление пищи. (Мед. Письмо 13; 2016). Побочные эффекты: боль в месте имплантации, изжога / диспепсия, тошнота, дисфагия, отрыжка и боль в животе.

1. ОЖИРЕНИЕ У ДЕТЕЙ Подробнее Kelly, Circulation 128: 1689, 2013 Для получения дополнительной информации Kelly, Circulation 128: 1689; 2013 Рекомендуется вмешиваться при ИМТ ≥ 91-го процентиля и оце‑ нивать сопутствующие заболевания при ИМТ ≥ 98-го процентиля. Исходя из возможных причин поощрять к изменению образа жизни, зачастую всей семьи; в первую очередь бороться с малопод‑ вижным образом жизни и вводить не менее 60 минут активности / день, можно разделить на 10-минутные занятия (Kipping, BMJ 337, a1848; 2008) (Logue BMJ 340, 154; 2010).Соблюдайте здоровую диету, без строгих ограничений и откалиброванную по возрасту, не менее 1200 ккал / день. Любая медикаментозная терапия или прием пищи должны сопровождаться поведенческими изменени‑ ями, а не заменять их. Из лекарств для детей в настоящее время только Орлистат (см. пункт выше) был одобрен для использо‑ вания у подростков ≥12 лет (Kelly, Circulation 128: 1689; 2013). Хирургическое вмешательство обычно не рекомендуется, за исключением некоторых случаев, таких как ИМТ ≥ 50 или> 40 в

1050

70. Ожирение

случае тяжелых сопутствующих заболеваний, безуспешности пре‑ дыдущих методов лечения и при приближении к зрелости (Han, Lancet 375, 1737; 2010).

2. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Подробнее Eckel, Lancet 365, 1415, 2005 Для постановки диагноза необходимо как Клинические минимум 3 характеристики, перечисленных аспекты 70.2.1 ниже. Часто встречается у тучных пациентов; характеризуется пониженной чувствительно‑ стью к инсулину, гипертонией, центральным ожирением и гиперлипидемией с высоким риском развития диабета 2 типа и ишемической болезни сердца. Рекомендуется снижение веса JAMA с помощью диеты и физической активности, а http://com4pub.com/ также лечение сопутствующих заболеваний и qr/?id=447 возможность применения таких препаратов, как метформин, для повышения чувствительности к инсулину (Still, Current Therapy 2009). Может быть связан с неалкогольным стеатогепатитом (см. Главу 45, п. 1). Tab. 70.2.1 Criteri diagnostici: Adult Treatment Panel III (Mirza, Current Therapy 2007) Obesità addominale (giro vita uomini >102 cm donne >88 cm) Glicemia (≥100-110 mg/dL ma <126) Pressione arteriosa (≥ 130/80 mmHg) Trigliceridi (≥150 mg/dL) HDL uomini (uomini <40 mg/dL, donne <50 mg/dL) Deve avere almeno 3 delle caratteristiche sopra riportate

ПОДАГРА

Для подробного изучения Roddy, BMJ 347, f5648; 2013; The Med. Letter 1438; 2014 У 5% взрослого населения уровень урикемии составляет > 7 мг/100 мл, только 10% из них подвержены приступам подагры (Thompson, Current Therapy 2004). Вызывает развитие камней в почках из мочевой кислоты, а также может развиваться без суставных прояв‑ лений. Гиперурикемия и подагрический артрит увеличивают риск сердечно-сосудистых и периферических сосудистых заболеваний (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Вмешательство в колориметрические методы дозирования (чай, кофе, леводопа и т.д.) или производство или удаление мочевой кис‑ лоты (см. ниже), разумеется, должно быть исключено: Таблица 71.0.1

Гиперурикемия и подагра (Вортманн, Текущая терапия 2007)

1) Первичные � снижение экскреции (>95%) � гиперпродукция (<5%) 2) Вторичные � Вследствие гиперпродукции мочевой кислоты XX Ферментативные дефекты пуринов XX За счет увеличения оборота (turnover) нуклеотидов: XX миело- и лимфопатии гемолитическая анемия псориаз химиотерапия и лучевая терапия злокачественные гематологические новообразования избыток пурина из-за питания или злоупотребления алкоголя � Вследствие пониженной экскреции мочевой кислоты почками XX Почечная недостаточность XX Лактоацидоз, алкоголь, кетоацидозный диабет, диеты XX Такие препараты, как низкие дозы аспирина, < 1 г/сутки, диуретики (тиазиды), XX Циклоспорин и пиразинамид XX Хроническая свинцовая нефропатия � Неясного происхождения XX Гипертония XX Гипотиреоз XX Преэклампсия и токсемия беременных

Три цели терапии: лечение воспаления, профилактика острых при‑ ступов и снижение уровня сывороточной мочевой кислоты (The Med. Letter 1436; 2014).

1. ОСТРЫЙ ПРИСТУП Наиболее частой ошибкой является лечение острого приступа и одновременное начало лечения гиперурикемии, которое может про‑ должаться, если оно уже проводится (Hellmann, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Цель заключается в том, чтобы уменьшить боль, вызванную воспалением. Своевременность терапии обусловливает продолжительность приступа (Fam, Current Therapy 2006). Частые триггеры: использование мочегонных средств, употребление алко‑ голя, госпитализация и хирургия ((Neogi,, NEJM 364, 443; 2011). zz Может самопроизвольно разрешаться, но занимает от 7 до 10 дней, поэтому используется медикаментозная терапия.

1052

71. Подагра

Постельный режим, местное прикладывание льда, шинирова‑ ние суставов, НПВС и кортикостероиды, избегание алкоголя. zz НПВС (см. главу 3). Они эффективны в течение 24 часов и являются первым выбором (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Их сле‑ дует начинать как можно скорее с момента появления симптомов и принимать не по мере необходимости, а регулярно, пока при‑ ступ не купируется (The Med. Letter 1436; 2014). Терапия обычно проводится в течение 1-2 недель (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Благодаря своей эффективности и низкой токсичности они сейчас предпочтительнее колхицина (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Среди наиболее часто используемых: Индометацин (50 мг/8ч в течение 2 дней, а затем 25 мг/8ч в течение 3 дней), напрок‑ сен (500 мг 2-3 раза в день), диклофенак (50 мг 3 раза в день). Полезны также селективные ингибиторы ЦОГ-2. Салицилаты обычно неэффективны: при дозах < 2 г они усиливают урикемию, нарушая экскрецию, а при дозах > 3 г вызывают урикозурический эффект (Chohan, Current Therapy 2018). zz

Колхицин Колхицин таблетки 1 мг. Считается вторым выбо‑ ром, поскольку начало действия происходит медленнее, чем у НПВП, и имеет побочные эффекты. Он работает, подавляя фагоцитоз кристаллов уратов лейкоцитами, инфламмосомами и клеточно-опосредованным иммунным ответом (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Дозировка перорально: 1,2 мг, затем 0,6 мг через час (Chohan, Current Therapy 2018) (The Med. Letter 1436; 2014) и каждые 2-3 часа до снятия боли; по мнению некоторых авторов до 1,5 мг (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (Milks, Current Therapy 2012) хотя последние 34 исследования показали, что эффектив‑ ность препарата в дозе 7,5 мг (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) Его следует начинать в течение первых 24 часов после появления симптомов, свидетельствующих о снижении эффективности (The Med. Letter 1436; 2014). Метаболизм CYP3A4 и гликопроте‑ ина-P (The Med. Letter 1436; 2014). Внутривенно используется редко ( из-за риска передозировки и кровоизлияния) (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003). Противопоказания: пожилые люди, заболевания желудочно-кишечного тракта, печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костного мозга (Fam, Current Therapy 2006).

Кортикостероиды (см. главу 13). Показаны в случаях, кото‑ рые не отвечают на вышеупомянутую терапию или если она противопоказана (например, креатинемия> 1,6), но редко тре‑ буются (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013)(Chohan, Current Therapy 2018). Дозировка: Преднизон 20 мг/12ч с постепенным сниже‑ нием в течение 10-14 дней (Chohan, Current Therapy 2018). При остановке терапии существует риск рецидива. Особенно полезно, в частности, при моносуставном поражении (дозировка 5-40 мг метилпреднизолонацетата) или при сопутствующих заболеваниях, таких как гипертония, сердечная или почечная недостаточность или заболевания печени, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, хронический алкоголизм, геморрагический диатез, лечение антикоагулянтами, преклонный возраст, послеоперацион‑ ный период, гиперчувствительность или рефрактерность к НПВП и колхицину (The Med. Letter 1326; 2010) (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). В некоторых случаях корти‑ котропин внутримышечно также может быть эффективным (Milks, Current Therapy 2012).

1053

71. Подагра

Ингибиторы Интерлейкина 1 (см. гл. 74 п. 2) Canakinumab Ilaris амп. 150 мг доказал свою эффективность (The Med. Letter 1436; 2014). Используется также off label Anakinra Kineret fl 100 мг ((The Med. Letter 1436; 2014). Их следует при‑ нимать во внимание, когда НПВС, колхицин и кортикостероиды противопоказаны или не переносятся (The Med. Letter 1436; 2014). zz Не начинайте и не приостанавливайте лечение гиперурике‑ мии, пока острый эпизод не будет разрешен по крайней мере на 2-3 месяца из-за риска ухудшения состояния, которое может стать рефрактерным для терапии (Fam, Current Therapy 2006). zz

Профилактика Рецидивы происходят в 60% в течение одного года, 80% в тече‑ ние 2 лет и 90% в течение 5 лет (Thompson, Current Therapy 2004). Профилактику, которая не должна проводиться до 2-3 рецидивов, следует начинать за 2 недели до начала терапии. Профилактическое лечение не рекомендуется до тех пор, пока не установлена терапия для снижения уровня урикемии. В некоторых случаях примене‑ ние колхицина (0,6 мг 1-2 раза/день/6 месяцев) (Chohan, Current Therapy 2018) может быть полезным, возможно, предпочтитель‑ нее при незначительных побочных эффектах в малых дозах или НПВС, если уровень урикемии < 6 мг/дл и не было атак в течение 3-6 месяцев (Wortmann, Current Therapy 2007). Снижение частоты приступов составляет 75-90%. Побочными эффектами колхицина при хронической терапии, наиболее часто встречающимися при печеночной или почечной недостаточности, являются депрессия костного мозга, периферическая невропатия, миопатия, тошнота, диарея, абдоминальные спазмы и синдром мальабсорбции (Wortmann, Current Therapy 2007). Прерывание терапии может вызвать острый приступ (Wortmann, Current Therapy 2007). Колхицин в профилактических целях блокирует воспали‑ тельную реакцию, но не мешает отложению кристаллов в тканях, что без лечения может привести к разрушению хрящей и костей (Wortmann, Current Therapy 2007). Эритромицин, Симвастатин, Циклоспорин повышают его токсичность (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003).

2. ХРОНИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Целью терапии является поддержание уровня урикемии < 6 мг/дл (< 300-360 мкмоль/л) или даже < 5 мг/дл (Chohan, Current Therapy 2018). Ликвидация гиперурикемии может как предотвратить, так и уменьшить отложения уратов (Wortmann, Current Therapy 2007). Обычно, когда начинается терапия гиперурикемии, ее необхо‑ димо продолжать бесконечно долго, поэтому мы обычно ждем начала второго острого приступа (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Не следует применять гипоурике‑ мические препараты для лечения асимптомной и эпизодической гиперурикемии (The Med. Letter 1436; 2014). Быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может вызвать острые приступы, поэтому начало терапии должно происходить постепенно и по меньшей мере через 2-4 недели после исчезнове‑ ния острого приступа воспаления (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Полезно комбинировать НПВП и колхицин в начале гипоурикеми‑ ческой терапии для предотвращения острых приступов (The Med. Letter 1436; 2014). Терапию для уменьшения урикемии нельзя

1054

71. Подагра

приостанавливать в случае рецидивов (Richette, Lancet 375, 318; 2010). В случае трансплантации следует проконсультироваться со специалистом по взаимодействию нескольких препаратов, таких как Аллопуринол-Азатиоприн; обычно же предпочтительнее использовать микофенолат мофетил вместо циклоспорина или такролимуса (Richette, Lancet 375, 318; 2010). 1) Диета и образ жизни. С появлением перечисленных ниже препа‑ ратов они потеряли прежнее значение, поскольку подагра, похоже, мало зависит от экзогенных пуринов и не излечивается полностью, даже при исключении пищевых пуринов (Chohan, Current Therapy 2017). Апуриновая диета приводит к снижению уровня урикемии всего на 0,5-1 мг/100 мл (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Однако всегда желательно избегать продуктов, особенно бога‑ тых пуринами (анчоусы, сельдь, сардины, ракообразные, печень, сладкое, почки, мозг, сердце, дичь, гуси, голуби) и соблюдать нормопротеиновый, гиполипидный, нормоглицидный рацион, без алкоголя, особенно без пива. Рекомендуемые продукты пита‑ ния: молочные продукты, витамин С и кофе без кофеина (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Алкоголь и ожирение увеличивают выра‑ ботку и уменьшают выделение мочевой кислоты (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Рекомендуется обильное употреблеине жидкостей и нормализация избыточного веса. В случае необходимости ком‑ бинированной антиперлипидемической (75%) или гипотензивной (25%) терапии, рекомендуются такие препараты, как фенофибрат и лозартаан, которые также обладают урикозурическим действием (Wortmann, Current Therapy 2007). Избегайте лекарств, которые могут вызвать острый приступ подагры, блокируя элиминацию мочевой кислоты, таких как мочегонные средства, этамбутол, нико‑ тиновая кислота и большое количество алкоголя и т.д. (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Таблица 71.2.1

Показания к медикаментозному лечению (Fam, Current Therapy 2006)

XX Бессимптомная гиперурикемия > 13 мг/мл у мужчин и > 10 мг/мл у женщин XX Урикозурия > 1100 мг/сутки XX Химиотерапия или радиотерапия

XX XX XX XX

Частые острые приступы (> 4/год) Тофусы Подагрическая артропатия Камни в почках или повреждения почек

2) Ингибиторы урикогенеза. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Они блокируют ксантиноксидазу, предотвращая синтез мочевой кислоты. Особенно полезны при почечной недостаточно‑ сти, при гиперпродукции мочевой кислоты и экскреции мочевой кислоты > 600 мг/сутки. Показаны пациентам с почечнокаменной болезнью, тофусами, почечной недостаточностью или пациентам с неэффективностью или непереносимостью урикозурических средств, пациентам старше 60 лет или при цитотоксической терапии новообразований. (Fam, Current Therapy 2006). XX Аллопуринол Зилорик таб. 100-300 мг, буст 300 мг. Это первый выбор (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Первоначальная доза: 100 мг. Увеличение дозы на 100 мг в месяц до уровня мочевой кислоты в крови <6 мг/дл; максимальная доза 800 мг/день (Chohan, Current Therapy 2018). Эффективен в 85% случаев. Достигает мак‑ симального эффекта за 7-14 дней. Он используется чаще всего, поскольку требует однократного приема в день и не вызывает

1055

71. Подагра

предрасположенности к калькулезу. При почечной недостаточно‑ сти дозировку следует уменьшить (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). В первые месяцы терапии могут развиться судороги, поэтому следует сочетать с профилактической терапией НПВП или колхи‑ цином (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Таблица 71.2.2

Клиренс почекДозировка аллопуринола в мг/сут. > 80 50‑80 20‑50 < 20 0

300 200‑250 100‑150 100/2 дней 100/3 дня

Побочные эффекты: кишечные расстройства, такие как диарея, кожная сыпь, лихорадка (редко), эозинофилия, дерматит, алопеция, лимфаденопатия, повышение температуры, повышение уровня ферментов печени, почечная недостаточность с интерстициаль‑ ным нефритом, головная боль, васкулит и депрессия костного мозга (Wortmann, Current Therapy 2007). В редких случаях он может вызвать более серьезные побочные эффекты, чем средства для выведения мочевой кислоты, такие как синдром гиперчувствительности, один случай на 250-1000 боль‑ ных, а смерть в 20-30% случаев - при отсутствии немедленного прекращения терапии при появлении первых признаков повы‑ шенной чувствительности, таких как эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз и системные заболевания с острым гепатитом, интерстициальный нефрит (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Чаще встречается при почечной недостаточности или при терапии диуретиками и у пожилых людей (Fam, Current Therapy 2006). Более 50% смертей (к счастью, редко) приходятся на пациентов, которые не имели показаний. Если назначается с Меркаптопурином или Азатиоприном, дозы должны быть снижены на 25-75% (Wortmann, Current Therapy 2007) (см. главу 17). Может применяться в сочетании с микофенолат мофетилом Селлсепт у отдельных пациентов с трансплантацией (Wortmann, Current Therapy 2007). В сочетании с циклофосфамидом может усиливаться костномозговая депрессия (Wortmann, Current Therapy 2007). Усиливает активность дикумаринов и теофилина. Противопоказания: острая подагра, беременность, предыдущая кожная лихорадка, связанная с приемом препарата, заболевания печени и терапия пенициллином (увеличивает частоту возникно‑ вения тяжелой экзантемы). XX Оксипуринол. Активный метаболит аллопуринола. Может быть полезно пациентам с аллергией на последний (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013), хотя перекрестные реакции наблюдаются в 40% случаев. В этих случаях, возможно, предпочтительнее десенсиби‑ лизация (Blumenthal, Current Therapy 2002). XX Фебуксостат Аденурик доза 80-120 мг/сутки (Chohan, Current Therapy 2018). Селективный ингибитор ксантиноксидазы, струк‑ тура которого отличается от структуры аллопуринола (Burns, Lancet 377, 165; 2011). Предотвращает острые приступы и умень‑ шает размер тофусов (The Med. Letter 1436; 2014). Не сочетать с азатиоприном, меркаптопурином или теофиллином, метабо‑ лизируемыми ксантиноксидазами (The Med. Letter 1312; 2009). Побочные эффекты: увеличение трансаминаз и риска сердечно-со‑ судистых заболеваний (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Не требует

1056

71. Подагра

корректировки дозы при умеренной почечной недостаточности или умеренной печеночной недостаточности (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (The Med. Letter 1436; 2014). Рекомендуется контроль производных мочевины сыворотки через 2-4 недели (Burns, Lancet 377, 165; 2011). 3) Урикозурические препараты. Являются вторым выбором и используются, если аллопуринол не переносится (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Они способствуют почечной элиминации мочевой кислоты, но могут способствовать и образованию камней в поч‑ ках, поэтому рекомендуется подщелачивать мочу и увеличивать ее объем (см. гл. 55), сохраняя при этом pH > 6 и объем > 2000 мл/ сутки (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Пациенты с высоким выде‑ лением мочевой кислоты, > 800 мг/24ч, подвержены высокому риску нефролитиаза и не должны подвергаться лечению урикозу‑ рическими препаратами (The Med. Letter 1436; 2014). Они полезны при снижении экскреции мочевой кислоты почками, < 600 мг/сутки или < 3,6 мг/сутки после недели гипопротеино‑ вого рациона (Fam, Current Therapy 2006). Они неэффективны, если СКФ составляет < 30 мл/мин или креатининемия > 2 мг/10 мл (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Противопоказаны при элиминации мочевой кислоты уже при > 800 мг/сутки, при наличии тофусов или камней почек, подагрической нефропатии, почечной недостаточности или возрасте > 60 лет. Салицилаты бло‑ кируют ихурикозурический эффект, поэтому следует избегать их сочетания (The Med. Letter 1436; 2014). Существует несколько типов одинаковой эффективности. XX Пробенецид. Первоначальная доза 500 мг/сутки, в 2-3 приема, затем увеличивается до 1-3 г/сутки для поддержания урикемии на уровне < 6 мг/100 мл (Chohan, Current Therapy 2018). Это ури‑ козурический препарат первого выбора, даже если он не очень мощный, потому что он несет меньший риск кристаллурии из-за мочевой кислоты. Побочные эффекты нечастые: желудочно-ки‑ шечные расстройства, кожная сыпь и гемолитическая анемия (редко). Уменьшает почечную элиминацию пенициллина, диги‑ талиса и индометацина. Противопоказан пациентам с камнями в почках (The Med. Letter 1436; 2014). XX Сульфинпиразон Энтюрен таблетки 400 мг. Иногда он эффективен там, где пробенецид не принес эффекта, но обладает более высоким уровнем желудочно-кишечного пораже‑ ния и костномозговой депрессии. Это второй вариант, несмотря на то,что он более мощный, чем предыдущий. Используется в случаях, когда пробенецид неэффективен или если желателен антиагрегантный эффект, он фактически оказывает антиагрегант‑ ное действие на тромбоциты. Первоначальная доза: 100-200 мг/ сутки до 300-400 мг/сутки в 3-4 приема. Недавно одобренный FDA, Lesinurad Zurampic таблетки 200 мг - ингибитор транспортера мочевой кислоты 1 типа (URAT1), для дополнительного лечения гиперурикемии, связанной с пода‑ грой у пациентов, которые не достигли целевых уровней мочевой кислоты с помощью монотерапии ингибитором ксантиноксидазы (Chohan, Current Therapy 2018). Дозировка: 200 мг, принимать утром с пищей и водой, употреблять воду не менее 2 л/24ч и в соче‑ тании с терапией Аллопуринолом или Фебуксостатом. Побочные эффекты: обратимое увеличение креатинина, головная боль, грипп и гастроэзофагеальный рефлюкс (The Med. Letter 3; 2017).

71. Подагра

1057

4) Уриколитики Уратоксидаза Uricozyme амп. в/м или в/в 1 000 МЕ . Фермент способен преобразовывать мочевую кислоту в аллантоин (челове‑ ческая раса, к сожалению, не оснащена этим ферментом), но не активен при пероральном введении и вводится в отдельных слу‑ чаях парентеральным путем. Побочные эффекты: аллергические реакции. XX Расбуриказа Фастуртек амп. в/м 1,5-7,5 мг. Рекомбинантная форма уратоксидазы, получаемой из гриба Aspergillus flavus для лечения тяжелых форм гиперурикемии, связанных с лизисом опухоли при гематологических новообразо‑ ваниях или при химио- или радиотерапии (Neogi, NEJM 364, 443; 2011). Он не одобрен в случаях подагры из-за иммуноногенности и периода полувыведения (The Med. Letter 1357; 2011). Суточная доза 0,15-0,20 мг/кг/сутки в/в в течение 5-10 дней. Эффект начинается через 4 часа по сравнению с 2-3 днями для Аллопуринола (The Med Letter 1143; 2002). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, зуд, головная боль, миалгия, отек, респи‑ раторные расстройства, гемолиз чаще, чем при применении аллопуринола, в т.ч. внутривенно, анафилактические реакции. Противопоказано в случае дефицита G6PD (The Med Letter 1143; 2002). В 10% случаев вырабатываются антитела, которые снижают его эффективность (Fam, Current Therapy 2006). XX Пеглотиказа Krystexxa амп. 8 мг дозировка 8 мг/15 дней в разбавленном виде в течение 2 часов. Превращает мочевую кис‑ лоту в аллантоин (Chohan, Current Therapy 2018). Добавление антигистаминных препаратов и кортизона для снижения риска ана‑ филактической реакции и НПВС или колхицина должно начаться за 1 неделю до и продолжаться не менее 6 месяцев после (The Med. Letter 1357; 2011). Нет необходимости останавливать терапию в случае резкого приступа (The Med. Letter 1357; 2011). При уровне мочевой кислоты > 6 мг / дл следует проверять титр антител к пеглотиказе, чтобы избежать анафилактических реакций. (The Med. Letter 1357; 2011). Катализирует окисление мочевой кислоты в аллантоин (The Med. Letter 1357; 2011). Одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лиц, не ответивших на ксантиоксидазу (The Med. Letter 1357; 2011). Должен быть зарезервирован для пациентов с выраженными симптомами тяжелой подагры, которые не реагировали на инги‑ битор ксантиоксидазы или урикозурический препарат (The Med. Letter 1436; 2014) XX

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

1. РАХИТ Для подробного изучения Holick, NEJM 357, 266; 2007, Elder, Lancet 383, 1665; 2014 Рахит характеризуется деформацией костей и затруднением роста. Деформации нижних конечностей могут привести к серьезной инвалидности. Долгосрочные последствия для здоровья скелета могут проявляться при уменьшении размера и плотности костей и большей предрасположенности к остеопоротическим переломам в течение жизни (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Точная этиологиче‑ ская диагностика имеет первостепенное значение для обеспечения дифференцированного лечения.

Профилактика

Важно обеспечить адекватное воздействие солнца и диетическое потребление витамина D (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). В первый год жизни 50 мг/кг/сутки кальция и 25 мг/кг/сутки фосфора доста‑ точны для профилактики, если обеспечено всасывание витамина D. Рекомендуются добавки витамина D во время беременности в дозах 100 мг/день (4000 мкг/день) (Elder, Lancet 383, 1665; 2014), а при грудном вскармливании рекомендуется применять более высокие дозы до 100-160 мг/день (4000-6400 мкг/день), чтобы обеспечить более высокие концентрации в молоке, хотя в настоя‑ щее время имеется недостаточно данных для подтверждения этого (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Избегайте благоприятствующих его развитию причин, например, применения фосфатных антацидов, снижающих всасывание каль‑ ция, мальабсорбционных синдромов, чрезмерного введения фтора (например, с водой), противоэпилептических препаратов, которые повышают катаболизм витамина D. Рахит вследствие дефицита питания можно предотвратить путем введения 400-4000 U/сутки витамина D (см. главу 87) Остелин флакон внутримышечно 400 000 U.I. (400 UI = 10 мкг). В неко‑ торых случаях требуются более высокие дозировки, либо из-за снижения всасывания кишечника (например, энтеропатия), либо из-за повышенного метаболизма печени, вызванного действием лекарственных препаратов (например, противоэпилептических средств). В качестве альтернативы ежедневному применению, может быть назначено 600.000 UI/6-9 месяцев. Перед введением вит. D следует нормализовать гиперфосфате‑ мию, если она обнаружена (см. главу 22 п. 10). Только коррекция гиперфосфатемии уже повышает уровень витамина D3. Кальций назначается в дозе 1-2 г/сутки, из-за эффективности и низкой сто‑ имости чаще всего в виде карбоната кальция. Применение кальцифедиола и кальцитриола (см. главу 87) не дает существенных преимуществ и повышает риск интоксикации.

Терапия

Основана на применении пероральных препаратов витамина, в сочетании с кальцием, у пациентов с гипокальциемией или сни‑ жением поступления с пищей (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Лечебная доза при недостатке витамина D (< 25 нмоль/л): 600 000 IU витамина D в разовой дозе в/м (не рекомендуется детям

1060

72. Нарушения обмена веществ

из-за риска гиперкальциемии или нефрокальциноза); или 4000-5 000 IU (100-125 мкг) /сутки в течение 2-3 месяцев, затем в дозе 400 IU в день. В случае дефицита витамина D (<50 нмоль/л, но >25 нмоль/л), назначается соответствующая дозировка. У детей витамин D2 или D3 2000 I.U. в день или 50000 I.U. в неделю в течение 6 недель, а затем 400 I.U. в день, если возраст <1 года, 600 I.U. в день, если возраст 1-18 лет. (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Очевидного преимущества риска/пользы среди доступных форм витамина D (холекальциферол или эргокальциферол) не наблюда‑ ется. Дозировка витамина в крови - лучший способ контролировать терапию. Фосфатемия может подняться до нормальных значений через 7-10 дней или уменьшиться, что также позволит провести дифференциальную диагностику различных форм рахита. Лечение гипокальциемии (см. главу 22). В случае мальабсорбции рекомендуется парентеральное вве‑ дение вит. D2, кальцифедола - в случае измененной печеночной биоактивации и кальцитриола - в случае измененной почечной биоактивации (см. главу 87). Примитивный гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный) В этих случаях предпочтительнее применять Rocaltrol (см. главу 87) в дозах 1-3мкг/день, который быстро выделяется почками и имеет низкий риск передозировки. Некоторые авторы назначают повышенные дозировки кальция (1,5-2 г/сутки), вводимого в разделенных дозах для снижения кишечных расстройств.

2. БОЛЕЗНЬ УИЛСОНА Подробнее Ala, Lancet 369, 397; 2007 См. гл. 45 пар 1 zz Диета. Избегайте шоколада, орехов, сухофруктов, грибов, печени, бобовых, орехов, морепродуктов, моллюсков и мозга. Содержание меди должно быть менее 1 мг/сутки. Используйте чистый хлорид натрия вместо поваренной соли, которая содержит 0,7 мг меди на 100 граммов. Избегайте воды с содержанием меди > 0,1 мг/л. Противопоказано употреблять табак и антигистаминные препараты. zz Пеницилламин D-Пеницилламин 150 мг. Это препарат первого выбора, хелатирует медь и способствует ее элиминации почками. Принципиально важно начать терапию на раннем этапе, до того, как будет установлено наличие неврологи‑ ческих и печеночных повреждений (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005), с целью купрурии 1000-2000 мкг/24ч и концентрации меди, не связанной с церулоплазмином, между 50-150 мг/л. Начните с 250-500 мг/сутки и увеличьте дозу до 1000-1500 мг/ сутки после приема пищи в трех дозах, чтобы уменьшить тош‑ ноту, рвоту и анорексию. Другие побочные эффекты: повышенная чувствительность, температура, сыпь, лимфоденопатия, нейтропе‑ ния или тромбоцитопения, потеря эластичности кожи, артралгия, миастения, гиповитаминоз В6 (введение витамина В6 50 мг/нед), нефротический синдром, в этом случае уменьшают дозировки до прекращения приема, вводят кортизон в течение нескольких недель и пытаются возобновить лечение, но обычно прекращают его и прибегают к альтернативным препаратам, хотя и менее

72. Нарушения обмена веществ

1061

эффективным, если симптомы повторяются (особенно при наличии агранулоцитоза или нефротического синдрома). После 1 года лече‑ ния, если функция печени улучшилась, церулоплазмин сыворотки уменьшился, а экскреция меди почками почти в норме, дозировки могут быть уменьшены до самой низкой дозы, способствующей самому высокому уровню выделения меди (> 200/сутки). Представляется достаточно безопасным во время беременности. В случае планового кесарева сечения рекомендуется уменьшить дозировки в течение последних 6 недель, так как препарат может быть препятствием для заживления ран. zz Пиридоксин бенадон 1 капсула 40 мг/нед часто назначается из-за «антипиридоксинового» действия пеницилламина. zz Сульфат цинка, может использоваться в дозировке 200-300 мг/сутки,

может также использоваться глюконат или ацетат. Последний препарат в дозах 25-50 мг три раза в день п/о, применяется для снижения кишечного всасывания меди, достаточно хорошо переносится, хотя и гастролезивен. Полезен при хронической терапии, после истощения другими препа‑ ратами, во время беременности и в случаях, требующих неотложной помощи (Sokol, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005).

Сульфид калия, 30-40 мг/сутки во время еды, снижает всасыва‑ ние меди в кишечнике, нетоксичен. zz Триентин Сиприн 200-500 мг. Дозировка 0,5 г/сутки < 10 лет, 1 г/сутки > 10 лет. Это хелатообразующее вещество, которое может приниматься п/о перед едой. Из-за своих побочных эффектов явля‑ ется вторым выбором и может использоваться в случаях, когда пеницилламин вызвал агранулоцитоз или нефротический синдром. zz Трансплантация печени показана при фульминантной печеноч‑ ной недостаточности и при отсутствии реакции на лечение (Ala, Lancet 369, 397; 2007). zz Dimercaprol BAL амп. 100 мг/2 мл, в дозах 3-5 мг/кг/сутки в/м. Редко используется, так как имеет серьезные побочные эффекты. zz Тетратиомолибдат аммония, используемый в ветеринарии при отравлениях, изучается у людей. Снижает кишечное всасывание меди путем связывания с ней и создания комплекса с альбумином и снижения ее биодоступности (Ala, Lancet 369, 397; 2007). zz

3. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ФЕРМЕНТОВ И ЛИЗОСОМАЛЬНЫМ НАКОПЛЕНИЕМ ТЕЗАУРИСМОЗ В настоящее время лечения этих форм метаболической патоло‑ гии не существует. Терапия является чисто симптоматической. Если обеспечено адекватное питание, например, гликогеноз фон Гирке, во избежание гипогликемического криза рекомендуется более частое и гипергликемическое питание (60-70% сахаров, 12-15% белков, 10-25% жиров). Возможно, в ближайшем будущем станет возможным лечение этих энзимодефицитных заболеваний путем введения вируса, подверг‑ шегося генетической хирургии, и синтеза недостающего фермента. Болезнь Гоше, вызванная дефицитом глюкоцереброзидаз и нако‑ плением глюкозилцерамида (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Лечится имиглюцеразой или глюкоцереброзидазой, полученной методом рекомбинантной ДНК Cerezyme амп. в/в 200 Ед, препа‑ рат очень дорогой (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Местные побочные эффекты (зуд, боль, отеки), тошнота, рвота, понос,

1062

72. Нарушения обмена веществ

головокружение и жар. Дозировка 60 Ед/кг/15 дней (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Изучаются короткоцепочечные аналоги керамидов с преимуществом перорального введения и прохожде‑ ния через гематоэнцефалический барьер для неврологических вариантов. FDA одобрена велаглюцераза альфа Vpriv для типа 1 глюкоцеребросимаза, продуцируемая человеческими фибробла‑ стами (The Human Fibroblasts (The Клинические аспекты 72.3.1 Med. Letter 1337; 2010). Miglustat Zavesca капсулы OMaR http://com4pub.com/qr/?id=448 100 мг, ингибитор ферментов OMaR http://com4pub.com/qr/?id=449 глюкозилцерамид-синтезазы, применяемый в дозе 100 мг 3 раза в день у пациентов с 1 типом заболевания и легкими или умеренными формами, когда заместительная ферментная тера‑ пия не подходит для лечения из-за аллергии или плохого венозного доступа (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Таблица 72.3.1

Болезнь Гоше (Grabowski, Lancet372, 1263; 2008) Тип 1

Возраст начала Гепатоспленомегалия Костная патология Нейродегенерация Возраст смерти Этническое происхождение

Детский или взрослый возраст + → +++ + → +++ -Детство или взрослость Панэтнический или евреи ашкенази

Тип 2

Тип 3

Новорожд. Детский или взрослый возраст + → +++ + → ++++ -+ → ++++ ++++ + → +++ ≈ 9 месяцев Детство или взрослость Панэтнич. Панэтнический или шведы тип Норботтнианский

Болезнь Фабри из-за дефицита α-галактозидазы А с лизосомаль‑ ным накоплением гликосфинголипидов (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Лечение рекомбинантной формой отсутствующего фер‑ мента. Доступны два вида заместительной ферментной терапии с сопоставимой эффективностью: Агалсидаза β Фабразим ампулы 35 мг (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008)., препарат хорошо перено‑ сится, может давать реакции на инфузию: озноб, жар, спазм грудной клетки и гипотонию, снижается с помощью препарата на основе антигистаминов и замедления процесса введения. Дозировка: 1 мг/ кг/2 нед. (высокая стоимоть) в течение всей жизни. Реплагал агалсидаза альфа амп.3,5 мг (дозировка 0,2 мг/кг/2 нед.) в/в. Недавно одобренное EMA лечение препаратом Migalastat Galafold таблетки 123 мг/48ч, показан для пациентов с мутациями, восприимчивыми к лечению. Болезнь Помпе, болезнь накопления гликогена 2-го типа, вызвана дефицитом альфа-глюкозидазы и накоплением лизосомального гликогена. Недавно была одобрена рекомбинантная глюкозидаза человека, выделенная из клеток яичников китайского хомячка (Van der Ploeg, Lancet 372, 1342; 2008). Это полностью изменило про‑ гноз заболевания, которое обычно диагностируется в течение 1-2 месяцев с момента рождения и приводит к смерти в течение пер‑ вого года жизни. Дозировка альгликозидазы альфа Люмизима: 20

72. Нарушения обмена веществ

1063

мг/кг/15дн (Chan, Current Therapy 2013), показана после 8лет без гипертрофии миокарда (Chan, Current Therapy 2013).

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ I ТИПА

Причиной этого является дефицит фермента альфа-L-гидуронидазы с лизосомальным накоплением сульфата гепарана и сульфата дерма‑ тана. Для лечения используется фермент Ларонидаза Альдуразим амп. в/в 2,9 мг/5мл, полученный рекомбинантным методом, в дози‑ ровке 125 000 Ед\кг/нед.бессрочно. Используется при синдроме Гурлера и Шейха (Chan, Current Therapy 2005). Лечение снижает гепатомегалию, улучшает рост, подвижность суставов, уменьшает эпизоды ночнго апноэ и умственную отсталость (Kakkis, NEJM 344, 182; 2001). Побочные эффекты: приливы, головная боль, лихорадка и крапивница (The Med. Letter 1168; 2003).

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ типа IVA

Обусловлен дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-6сульфатазы с лизосомальной акумуляцией сульфата гепарана и сульфата дерматана. Лечение ферментом элосульфазой альфа Vimizim амп.в/в 1 мл/мг, полученным рекомбинантным методом, в дозировке 2 мг/кг/неделю бессрочно.

ЦИСТИНОЗ

Один случай из 100 000-200 000 случается. Он состоит из лизо‑ сомального накопления цистина. Детская (нефротическая) форма несет в себе синдром Фанкони. Терапия очень эффективна (Gahl, NEJM 347, 111; 2002) и состоит из реабсорбции воды и электролита Na, K, P и бикарбоната, а не реабсорбции на уровне проксимальной трубки. Кальций и витамин D для предотвращения рахита почек. Иногда полезно лечить сопутствующие патологии, такие как гипотиреоз, гипофиз или гипогонадизм, если они связаны с хрони‑ ческой почечной недостаточностью (Gahl, NEJM 347, 111; 2002). Цистагон таблетки 50-150 мг, если он начинается раньше, чем появятся симптомы, может задержать повреждение почек (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Gahl, NEJM 347, 111; 2002). Побочные эффекты: особый вкус и запах, тошнота, рвота и редко аллергические реакции, конвульсии и нейтропения. Дозировка: 10 мг/кг/сутки до 60-90 мг/кг/сутки в 4 приемах.

ЛАПТОПОНИЯ

Стандартное лечение артрита. Ограничения питания имеют нео‑ пределенную эффективность (Pyeritz, Current Med. Diag. Treatment. 2005) (Phornphutkul, NEJM 347, 2111; 2002).

ГОМОСИСТРИЯ

Это вызвано дефицитом цистионина b-синтазы, который вызывает увеличение плазмы и мочевыделения в гомоцистеине и приводит к сокращению продолжительности жизни (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применение псевдоморфина и фолатов с детства при‑ вело к улучшению в 50% случаев (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Раннее лечение предотвращает нейроповреждения. и другие проблемы. Пациентам, которые не реагируют на пиридок‑ син, следует уменьшить дозу метионина и увеличить содержание цистеина в рационе питания (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Триметилглицин бетаин соматил, препарат-донор метила, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин, был

1064

72. Нарушения обмена веществ

одобрен FDA (The Med. Letter 1168; 2003). Может привести к улучшению неврологической функции (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При венозном тромбозе используются диху‑ маролики (см. главу 49 п. 5). Повышение уровня гомоцистеина повышает риск остеопороза и переломов (Van Meurs, NEJM 350, 2033; 2004).

ТИРОСИНАМИЯ

Указывается диета с низким содержанием фенилаланина и тиро‑ зина (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Единственная терапия - это трансплантация печени.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

Для подробного изучения Blau, Lancet 376, 1417; 2010 Это самая важная из гиперфенилалемий, состоящая из изменен‑ ного образования фенилаланина в тирозин. Характеризуется повышением концентрации фенилаланина в крови и моче и сни‑ жением синтеза тирозина. Если не лечить, у пациента сильная умственная отсталость, гиперактивность, конвульсии и судороги. Моча пахнет как мышиная моча (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Если концентрация фенилаланина в крови превышает 20 мг/100 мл, требуется особая диета, очень неприятная, с низким содержа‑ нием фенилаланина. Рекомендуемое количество фенилаланина при фенилкетонурии: Таблица 72.3.2. Возраст 0-3 месяца 6 месяцев 1-2 года 3‑4 » 5‑9 » 10‑15 » 16‑20 » Беременность

Фенилаланин мг/кг 50-60 40-50 25-35 20-30 15‑25 5-20 5‑10 10

Калории Белковое вещество калорийность/кг г/кг 110-120 110-120 100 90 75-85 50-70 40‑50 50

2,2-2,5 2-2,5 1,8-2,5 1,8‑2 1,4‑1,6 1‑1,5 1‑1,3 1.3

На рынке имеются свободные от фенилаланина диетические про‑ дукты, и всегда полезно обратиться в специализированные центры. Во время диетотерапии соблюдайте показатели фенилаланина в крови, поддерживая их в диапазоне от 3 до 10 мг/100 мл. Самыми важными, для того чтобы предотвратить повреждение мозга, явля‑ ются первые 8 лет, хотя диета должна продолжаться всю жизнь. Питание должно начинаться до 3-го месяца жизни (желательно с 1-го месяца жизни) и будет происходить нормальное психическое развитие (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрен сапроперин куванский таблетки 100 мг. Дозировка 10-20 мг/кг/сутки, может снизить уровень фенилаланина в плазме крови и, возможно, обеспечить несколько более свободный режим корм‑ ления. Лишь 50% пациентов реагируют на терапию повышением активности оставшегося фермента PAH (The Med. Letter 1287; 2008). Исследуемый гликомакропептид - белок, получаемый из сыра и полезный для восстановления белков в рационе питания (Blau, Lancet 376, 1417; 2010) и экзогенный 6R-BH4, который повышает активность гидролазы (Blau, Lancet 376, 1417; 2010).

72. Нарушения обмена веществ

НАРУШЕНИЯ МОЧЕВОГО ЦИКЛА

1065

Они могут возникнуть при рождении, вызванные дефицитом фер‑ ментов, которые превращают аммониакальный азот в карбамид. Накопление аммония может привести к неврологической ток‑ сичности, которая проявляется в различных формах - от легкого когнитивного ухудшения до отека головного мозга, припадков, комы и смерти ((The Med. Letter 1449; 2014). Долгосрочное лечение включает низкобелковую диету и использование пищевых доба‑ вок для синтеза или активации дефицитных ферментов. Полезна терапия фенилбутиратом натриевых аммонапов, ограниченное применение из-за горького вкуса. Недавно FDA одобрило жидкий препарат для перорального применения фенила бутират глицерина Равиктил 1,1 г/мл для хронического лечения нарушений мочевинного цикла у пациентов старше 2 лет, которые не могут быть адекватно контролированы низкобелковой диетой (The Med. Letter 1449; 2014).

РАЗЛИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТЕЙ

1. ОСТЕОПОРОЗ Подробнее: Favus, NEJM 363, 2027; 2010 Rachner, Lancet 377, 1276; 2011 Weistein, NEJM 365, 62; 2011. Определяется ВОЗ как заболевание, характеризующееся мине‑ ральной плотностью костной ткани позвоночного столба или бедра ≤ 2,5 стандартных отклонений от средней нормы для моло‑ дых здоровых людей (Nalini, Current Therapy 2010). Очень важна профилактика, учитывая, что терапия не эффек‑ тивна. Она основана на максимизации приобретения оптимальной костной массы в молодости и минимизации её снижения в после‑ дующем (Nalini, Current Therapy 2010). Полезной является ее оценка с помощью компьютеризованной костной минералометрии (Computerized Bone Mineralometry,). Основное значение имеют диета, богатая кальцием и витамином D, физическaя активность, отказ от курения, кофе, алкоголя (≥ 3 напитков/день) (Nalini, Current Therapy 2010). Предотвращение падений, физическая активность, адекватные уровни витамина D, контроль зрения, слуха, неврологического статуса,принимаемых лекарственных препаратов, контроль‑ ные чек-листы для оценки безопасности в доме (Nalini, Current Therapy 2010), использование, в случае необходимости, бедрен‑ ных протекторов (Nalini, Current Therapy 2010). Для профилактики остеопороза в постменопаузе полезны кальций, витамин D, бис‑ фосфонаты, эстрогены, ралоксифен и кальцитонин. Женщины набирают максимальную костную массу к 30 годам, после 40 лет происходит ее снижение от 1 до 2% / год. После менопаузы, в течение 6 лет она снижается более чем на 4%/ год. В 95% случаев остеопороз обусловлен менопаузой. Другие этиологические факторы: терапия кортизоном - наиболее распро‑ страненная причина вторичного остеопороза, прием диуретиков, противоэпилептических или гепариновых препаратов, хрониче‑ ская почечная недостаточность, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, гиперадренализм, недостаточное потребление кальция с пищей, мальабсорбция, длительная иммобилизация и т.д. (Nalini, Current Therapy 2010) (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011). При вторичных формах заболевания лечение должно быть направлено в первую очередь на собственно причину. Эстрогены уменьшают потерю костной массы, поэтому в период менопаузы развивается остеопороз, усуглубляющийся различ‑ ными факторами. Таб. 73.1.1 Факторы способствующие снижению костной массы (Birge, Current Therapy 2004) Модифицируемые 1) Снижение веса 2) Диета с низким содержанием кальция и витамина D 3) Ранняя или хирургическая менопауза 4) Злоупотребление кофе и/или алкоголем 5) Курение 6) Малоподвижный образ жизни 7) Стресс или депрессия

Немодифицируемые 1) Белая или азиатская раса 2) Женский пол 3) Пожилой возраст 4) Семейный анамнез остеопороза или переломов бедра 5) Непереносимость лактозы 6) Резистентность к витамину D

1068

73. Различные заболевания костей

В случае переломов, нет доказательств того, что требуется более длительное время лечения. Не существует единого протокола лечения. Лечение, к сожалению, часто зависит от специализации лечащего врача: эстрогены назначаются гинекологами, кальцитонин гериа‑ трами и бисфосфонаты ортопедами. Ответ на терапию должен контролироваться (DEXA) каждые ≤ 2 года, а подавление биохимических маркеров через 3-6 месяцев. Таб. 73.1.2 Показания к проведению костной денситометрии (Rosen, Current Therapy 2005) 1) Возраст > 65 лет у обоих полов 2) Женщины < 65 лет с риском остеопороза 3) Остеопоротические переломы 4) Длительная терапия кортизоном 5) Гиперпаратиреоз 6) Пациенты получающие лечение от остеопороза 7) Ранняя менопауза < 45 лет 8) Женщины в постменопаузе с индексом массы тела <19 кг / м ²

Лечение показано в случаях минеральной плотности костной ткани с Т-критерием <-2,5 или низкой минеральной плотностью кости (МПК) и переломом бедра или позвоночника, в то время как Т-критерий > -1.5 не должен рассматриваться если нет явных кли‑ нических данных (Favus, NEJM 363, 2027; 2010).

1) Диета

Имеет большое значение, и не только в пищевых формах, но часто упускается из виду. Кальций, фосфор, витамин D в больших дозах (по некоторым данным) или в равных дозах (согласно других) при необходимости. Полезна диета богатая молоком и молочными продуктами. Один кальций не очень эффективен на ранних ста‑ диях менопаузы, его эффективность проявляется позже, вероятно, в связи с тем, что вступают другие факторы. В легких случаях достаточна диета, богатая кальцием. Кальций должен назначаться в дозировке 1 г/день (1,5 г/день у женщин в менопаузе и 1 г/день при терапии эстрогенами) перорально (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009) или в устойчивых формах внутривенно. Любые соли кальция, карбонат или цитрат, следует назначать совместно с вита‑ мином D для достижения оптимальной абсорбции (The Med. Letter 1240; 2006). Высокие дозы могут нарушить всасывание других важных веществ, например, железа. Пищевые источники явля‑ ются самыми безопасными. Препараты кальция: карбонат Cacit, таблетки 1 г, является препаратом выбора, поскольку содержит 40% элементарного кальция (1500 мг соответствуют 600 мг кальция) и назначается в дозировке 1-2 мг/кг/час; цитрат содержит 25%, лактат 12%, глюконат 9% , поэтому в случаях непереносимости карбоната можно использовать цитрат. Абсорбция кальция, особенно в виде карбоната, увеличивается если он поступает с пищей, в дозировке 1-2 мг/кг/час, и уменьшается с ахлоргидрией. Побочные эффекты: констипация, метеоризм (может быть уменьшен за счет гидра‑ тации) и в случае высоких доз “молочно-щелочной синдром”. Возможно снижение абсорбции β-блокаторов, бисфосфонатов, тетрациклина и т.д. Мода на употребление отрубей, пресного хлеба, коричневого риса и других зерновых, богатых фитиновой кисло‑ той (которая образует с кальцием недиссоциирующие соли), может

73. Различные заболевания костей

1069

способствовать снижению всасывания кальция в кишечнике. То же самое касается фтора, щавелевой кислоты (содержится в шпинате и свекле) и подщелачивающих продуктах. Введение бикарбоната калия может улучшить фосфорно-кальциевый баланс, снизить костную резорбцию и способствовать росту новообразований. Витамин D является основным препаратом при дефицитных фор‑ мах и так же эффективен при других. Бесполезен при отсутствии остеомаляции. Дозировка 400-800 UI/день, но в связи с длительным периодом полувыведения (22 дня), возможно назначение в дозировке 50.000 МЕ/неделю или месяц (Rosen, Current Therapy 2005). Активные метаболиты витамина D, типа Rocaltrol в дозировке 0,25 γ/день (Miller, Current Therapy 2009), были бы более эффективными, но в связи с риском развития гиперкальциемии и гиперкальциурии показаны только в отдельных случаях, например, при почечной или печеночной недостаточности. Было бы целесообразно контро‑ лировать концентрацию в крови 25-гидроксивитамина D с целью назначения возможно минимальной дозировки, что приведет к эффективной концентрации (30 нг/мл), Cacit Vit D3 порошок кар‑ боната кальция 2500 мг + холекальциферол 880 МЕ, дозировка 1 пакетик/ день.

2) Бифосфонаты

Очень эффективны и безопасны , являются первым выбором в случае постменопаузального остеопороза (Nalini, Current Therapy 2010). Связываются с минералами костной поверхности и снижают активность остеокластов, повышают плотность костной ткани и снижают частоту переломов позвоночника и бедра (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Влияние на снижение частоты переломов стано‑ вится очевидным после одного года лечения. Побочные эффекты при пероральном приеме: расстройства ЖКТ, такие как раздра‑ жение пищевода, гастрит, рефлюкс-эзофагит, тошнота, боль в животе, диарея. Для уменьшения побочных эффектов и увеличе‑ ния всасывания принимать запивая стаканом воды утром натощак в вертикальном положении и избегать положения лежа и приема пищи в течение 30-60 мин (Nalini, Current Therapy 2010). Не упо‑ треблять вместе с фруктовыми соками, которые могут уменьшить всасывание. Таб. 73.1.3 Противопоказания (Poole, BMJ 344, e3221; 2012) � Задержка

опорожнения пищевода или в условиях ахалазии (при пероральном приеме) � Невозможность поддерживать вертикальное положение по крайней мере 30-60 минут после приема препарата � Гипокальциемия (необходима коррекция до начала лечения) � Беременность и/или грудное вскармливание � Тяжелая почечная недостаточность � Повышенная чувствительность к бисфосфонатам или к вспомогательным веществам

Внутривенное введение может быть связано с развитием самораз‑ решающихся гриппоподобных симптомов с лихорадкой, миалгией, артралгией и головной болью (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Чтобы уменьшить частоту и тяжесть этих симптомов, рекомендуется

1070

73. Различные заболевания костей

принимать парацетамол или ибупрофен после внутривенного вве‑ дения препарата (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Описаны воспаления глаз (алендронат и ризедронат ), а также боли в мышцах, сыпь и головная боль с частотой от 1 /100 и до 1/10 (Poole, BMJ 344, e3221; 2012), сильные боли в костях, тре‑ бующие приема опиоидов (алендронат и ризедронат), остеонекроз верхней челюсти, у онкологических больных редкие случаи ати‑ пичных подвертельного перелома и перелома диафиза бедренной кости ( Памидронат и Золедронат ) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012 . Показаны для профилактического приема при лечении кортизо‑ ном, даже при дозировке преднизона 0,1 мг/кг/день в течение > 3 месяцев (Birge, Current Therapy 2004). Алендронат, ризедронат и золедронат одобрены FDA и для мужчин с глюкокортикоидным остеопорозом. Эффективно сочетание с паратгормоном (1-34), при цикличном чередовании 3 месяцев лечения и 3 месяцев паузы (Black, NEJM 353, 566; 2005). Оптимальная продолжительность терапии не ясна, но представляется, что перерыв в 1-2 года после 5 лет терапии не опасен и, может быть, даже полезен (Favus, NEJM 363, 2027; 2010) (The Med. Letter 1374; 2011) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012), но лечение должно быть продолжено, если контроль плотности костной ткани находится на низком уровне. В этом случае рассмотреть возможные вторичные причины остеопороза (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). zz Алендронат Alendros таблетки 10-70 мг. Первый выбор (Poole, BMJ 344, e3221; 2012) Дозировка: 10 мг/день перорально для лечения и 5 мг/день для про‑ филактики у женщин в постменопаузе в группе риска. Дозировки 70 мг 1 раз/неделю в терапевтических целях и 35 мг/неделю в профилактических имеют сходную эффективность, лучше перено‑ сятся и являются первым выбором ( The Med. Letter 1273; 2008). Не мешают минерализации костей в дозах, подавляющих резорбцию. Побочные эффекты: диспепсия и диарея. Неизвестно, необходима ли длительная терапия и ее продолжительность. zz Ризедронат Actonel таблетки 5-35-75-150 мг. В США выпуска‑ ются также в ретардной форме (The Med. Letter 1360; 2011). Дозировка: 5 мг/день перорально или 35 мг/неделю (лучший выбор) или 75 мг/15 дней или 150 мг/месяц (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011). Препарат ретард следует принимать, в отличие от других видов, после завтрака с 120 мл воды и после в течение 30 мин нахо‑ диться в вертикальном положении (The Med. Letter 1360; 2011). zz Ибандронат Bondronat таб. 50 мг, ампула для в/в применения 6 мг/6 мл. Дозировка: 2,5 мг/день или 150 мг перорально один раз/ месяц или внутривенно 3 мг/90 дней (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). zz Золедронат Zometa амп. 4 мг. Дозировка: 0,25-0,50 мг/3-6 меся‑ цев, 5 мг внутривенно в течение 15 мин каждые 12 месяцев или каждые 24 месяцa для профилактики (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011) (см. параграф 4) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). zz Памидронат Aredia (недоступен в Италии) амп. для в/в введения 15-30-60-90 мг (см. параграф 4). Дозировка 60 мг внутривенно/3 месяца для пациентов, которые не переносят пероральные бисфос‑ фонаты (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3) Эстрогены

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ), эстроген + проге‑ стерон уже не является терапией первого выбора, если менопауза протекает бессимптомно (Nalini, Current Therapy 2010). Следует

73. Различные заболевания костей

1071

отметить, что хроническая терапия эстрогенами может быть опасна (полное описание - см. гл. 86, параграф 7) (Nalini, Current Therapy 2010). Остается одобренной для применения в менопаузe с упорными вазомоторными симптомами, при вульвовагинальной атрофии и для её профилактики (Nalini, Current Therapy 2010).

4) Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Подробнее Riggs, NEJM 348, 618; 2003 Блокируют рецепторы эстрогена, но в некоторых тканях (молоч‑ нoй железе и эндометрии) оказывают антиэстрогенное действия, а в других (костная ткань) - проэстрогенное (Rosen, Current Therapy 2005). Имеют меньше побочных эффектов, чем эстрогены и не тре‑ буют ассоциации с прогестинами (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Возникают две проблемы: эстрогенное действие является слабым и усугубляет приливы (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Существуют различные молекулы с различным действием. В костной ткани ралоксифен увеличивает костную массу на 30-50% по сравнению с эстрогенами и бисфосфонатами (которые являются более эффективными) и уменьшает частоту возникнове‑ ния переломов (Nalini, Current Therapy 2010). Со стороны молочной железы тамоксифен снижает рецидив рака до 5 лет на 47% и до 10 лет снижает смертность на 26%. Торемифен представляется таким же эффективным. На уровне мочеполовой системы предпочтителен ралоксифен, который не стимулирует эндометрий и не вызывает кровотечения, в отличие от тамоксифена, который увеличивает в 2,5 раза риск рака эндометрия. Не приводит к повышению частоты развития недержания мочи. На сердечно-сосудистом уровне снижают ЛНП, но в отличие от эстрогенов не приводят к увеличению уровня триглицеридов, нет никаких показаний их использования в этой области, потому что они не снижают сердечно-сосудистые риски (Nalini, Current Therapy 2010). XX Ралоксифен Evista таб. 60 мг. Дозировка 60 мг/день перорально (Nalini, Current Therapy 2010). Имеет аналогичный эстрогенам эффект на костную ткань и на сердечно-сосудистую систему (повышение риска тромбоэмболии) и антиэстрогенное влияни‑ ена грудь и матку (The Med. Letter 1234; 2006) (Rosen, Current Therapy 2005) (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Полезен для лечения и профилактики остеопороза лёгкой или средней тяже‑ сти (учитывая низкую эффективноcть эстрогенов и бифосфатов) (Riggs, NEJM 348, 618, 2003). Увеличивает плотность костной ткани на 1% в течение двух лет по сравнению с 2% у эстрогена (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). После 3 лет терапии снижает на 50% число переломов позвоночника (но не бедра), а также снижает рак молочной железы на 76% (Favus, NEJM 363, 2027; 2010). Не имеет никакого влияния на коронарную недоста‑ точность. На уровне половой системы может увеличить частоту приливов. Снижает уровень ЛПНП, но не увеличивает ЛПВП как эстрогены. Желательно начать применение по крайней мере через 3 года после последней менструации. В отличие от тамоксифена имеет более низкий риск тромбоэмболических осложнений и ката‑ ракты и не вызывает ни гиперплазии эндометрия,ни ежемесячных

1072

73. Различные заболевания костей

кровотечений, ни новообразования или болезненности груди (Shifren, Current Therapy 2007) (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Побочные эффекты: повышает риск тромбоэмболии, приливы, судороги ног, периферические отеки, гриппоподобные симптомы (Black, NEJM 353, 566; 2005). В пременопаузе не влияет на циклы, но является потенциально тератогенным, поэтому противопоказан. XX Тамоксифен Nolvadex таб. 10-20 мг имеет ограниченную эффек‑ тивность на уровне костей, но очень эффективен в профилактике рака молочной железы (см. главу 86 пар 5). XX Торемифен Fareston таб. 60 мг, аналог тамоксифена с аналогич‑ ными побочными эффектами. Представляется равно эффективным, но меньше вызывает развитие карциномы матки(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

5) Кальцитонин

Ингибирует паратгормон и стимулирует образование костной ткани. Остаётся вторым выбором. (Nalini, Current Therapy 2010). Используется только для лечения, но не для профилактики (Black, NEJM 353,566; 2005), редко, поскольку достаточно дорог, не под‑ ходит для перорального приёма, менее эффективен чем другие препараты и со временем теряет эффективность из-за нейтрализу‑ ющих антител. Уже не доступны препараты животного (свиного) и человеческого происхождения - они были сняты с продажи в США из-за производственных проблем. Эффект снижения переломов очевиден только после 5 лет лечения. Помимо влияния на костную ткань, кальцитонин обладает также обезболивающим эффектом, что позволяет остановить прогрессирущую деминерализацию, а в некоторых случаях обусловливает также частичное восстанов‑ ление. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, общие или местные реакции (покраснение и жар на лице и руках), металли‑ ческий привкус во рту, головная боль, астения, зуд и полиурия. Противопоказания: беременность и лактация. Обычные дозировки: кальцитонин лосося 100 U п/к или в/м / 2 дня в течение 3 месяцев с последующим месяцем перерыва (Nalini, Current Therapy 2010). Первичная резистентность наблюдается в 15% случаев, вторич‑ ная является редкой при применении человеческого кальцитонина и составляет 20-40% с остальными. В течение 5 лет плотность костной ткани увеличивается на 2-3% и переломы (в том числе и шейки бедра) снижаются на 39%. Во время лечения необходимо контролировать уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови и выделение гидроксипролина с мочой. Полезно и лучше перено‑ сится (уменьшается тошнота и покраснение) назальное введение, чередуя ноздри, Кальцитонина спрея по 4 впрыскивания (в одну ноздрю)/день = 200 U хотя и менее эффективно. Исследуется форма для перорального приема.

6) Тиболон

XX Тиболон Livial таб. 2,5 мг. Это единственный синтетический стероидный гормон с мягким эстрогенным и прогестагенным действием и слабой антиандро‑ генной активностью (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Показан для лечения вазомоторных нарушений и для профилактики остеопороза. Может быть полезен у женщин, которые не переносят эстрогены и бисфосфонаты (Rosen, Current Therapy 2005). Представляется, что он не стимулирует значимую пролиферацию молочной железы или эндометрия. Противопоказания: гормонозависимые опухоли,

73. Различные заболевания костей

1073

сердечно-сосудистые заболевания, вагинальные кровотечения неясного характера, заболевания печени, беременность и лакта‑ ция. Оптимальный эффект развивается через 3 месяца лечении (Black, NEJM 353, 566; 2005). Побочные эффекты: увеличение веса, отеки, головокружение, головная боль, боль в животе, кишеч‑ ные расстройства, повышение роста волос на лице, депрессии и нарушения зрения. Дозировка 2,5 мг (1 таб.)/день.

7) Паратиреоидный гормон

Паратиреоидный гормон (1-84) Preotact производится с помо‑ щью технологии рекомбинантной ДНК. Дозировка 100 γ /день подкожно одобрена для применения в Европе, но пока не в США (Canalis, NEJM 357, 905; 2007). XX Терипаратид и Паратгормон (1-34) Forsteo шприц-ручка 750 γ на 28 подкожных инъекций по 20 γ. Рекомбинантный фраг‑ мент паратиреоидного гормона человека, который, в отличие от предыдущих, снижает резорбцию костной ткани и стимулирует её образование (Nalini, Current Therapy 2010). Дозировка 20 γ/ день п/к (Nalini, Current Therapy 2010). Он состоит из первых 34 аминокислот 84-аминокислотной последовательности, составля‑ ющей человеческий паратгормон (Black, NEJM 353, 566, 2005). Увеличивает костную массу вдвое по сравнению с бисфосфона‑ тами. Приводит к снижению вертебральных и невертебральных переломов (Nalini, Current Therapy 2010). Лечение длительностью 21 месяц сократило рецидивы переломов у женщин с остеопорозом в постменопаузе (Licata, NEJM 352, 1930; 2005). Представляется особенно эффективным в случаях кортизон-индуцированного остеопороза (Canalis, NEJM 357, 905, 2007). Эффект сохраняется в более 18 месяцев после приостановления приема. Побочные эффекты (ограниченные): тошнота, головокружение, головная боль, судороги ног и гиперкальциемия (Nalini, Current Therapy 2010). Не использовать в случае остеосаркомы, болезни Педжета, у пациентов с некальцинированными эпифизами или <18 лет, при гиперкальциемии и костных метастазах и для лечении длительно‑ стью более 2-х лет (Nalini, Current Therapy 2010) (Canalis, NEJM 357, 905; 2007). Совместное применение с алендронатом не улуч‑ шает результаты, скорее снижает его эффективность (Canalis, NEJM 357, 905, 2007) (Nalini, Current Therapy 2010). Поскольку не известны безопасность и эффективность препарата в долго‑ срочной перспективе, учитывая высокую стоимость и ежедневное подкожное введение, FDA одобрило его использование в течение 2-х лет в умеренных или тяжелых случаях (Nalini, Current Therapy 2010) (Favus, NEJM 363, 2027; 2010). XX

8) Анаболики

Не очень эффективны, имеют значительные побочные эффекты и не рекомендуются для применения.

9) Стронция ранелат

Стронция ранелат Protelos дозировка 2 г/день перорально, длительность лечения 3 года. Встраивается как кальций в костную структуру, особенно эффективен в сокращении (40%) переломов позвонков. Одобрен в Европе, но не в США, для лечения постме‑ нопаузального остеопороза (Canalis, NEJM 357, 905, 2007). Может вызвать серьезные кожные и аллергические реакции, такие, как XX

1074

73. Различные заболевания костей

DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (Ema 185, 175; 2012) (Ema/4 174, 58, 2007). Больше не рекомендуется для иммобилизированных паци‑ ентов или при наличии в анамнезе тромбоза глубоких вен.

10) Фтор

Натриевая соль Ossiplex способна стимулировать ферментативные системы на уровне остеобластов с высоким включением в кост‑ ную матрицу солей кальция. В целях предотвращения ятрогенного флюороза необходимо умерить дозировку и назначить совместный прием кальция 800 мг/сут и витамина D. Рекомендуемые дози‑ ровки 20-30 мг (после приема пищи, чтобы смягчить кишечные расстройства) в течение 4 циклов длительностью 14 месяцев (12 месецев терапии и 2 отдыха). Лечение может занять до одного года, прежде чем будет виден эффект. Стимулирует образование трабекулярной костной ткани, но не кортикальной, увеличивает плотность на 60%, но не всегда полностью минерализованной и, соответственно, более хрупкой. Побочные эффекты в более чем трети случаев: кишечные расстройства, кишечные кровотече‑ ния, артрит, тендинит; иногда побочные эффекты тяжелее самого остеопороза. Видимо не снижает частоту переломов, некоторые считают, что, напротив, увеличивает ее. На данный момент явля‑ ется препаратом резерва для рефрактерных случаев и используется под наблюдением специалиста.

11) Гормон роста и ИФР 1 (Инсулиноподобный фактор роста 1)

Полезны в случаях дефицита СТГ (см. главу 68 параграф 2). СТГ неэффективен при постменопаузальном остеопорозе из-за побочных эффектов, таких, как увеличение веса, карпальный тун‑ нельный синдром, нарушение толерантности к глюкозе и отекu.

12) Моноклональные антитела

Деносумаб Prolia, одобрен EMA, моноклональное антитело к акти‑ ватору рецептора лиганда ядерного фактора каппа В (RANKL), который, ингибируя пролиферацию, дифференцировку и созрева‑ ние проостеокластов, снижает костную резорбцию и увеличивает минеральную плотность кости (Rachner, Lancet 377, 1276, 2011). Дозировка 60 мг/6 мес. п/к, вместе с 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Это первый препарат после бисфосфонатов, который продемонстрировал уменьшение переломов позвонков и бедра в постменопаузе (The Med. Letter 1349; 2010). Ожидаются данные о долгосрочном применении, пока же является вторым выбором после бисфосфонатов (The Med. Letter 1349; 2010). Может снижать уро‑ вень кальция в сыворотке крови, вызывать усталость и остеонекроз верхней и нижней челюсти (The Med. Letter 1356; 2011) (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Имеет обратимое действие по сравнению с бисфосфонатами, поскольку не встраивается в костную структуру, не имеет побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, подкожное введение дважды улучшает комплаентность, может быть полезен в случаях нарушения функции почек, так как не выводится почками (Rachner, Lancet 377 , 1276, 201c).

13) Хирургическое лечение

Выполняются операции вертебропластики (чрескожное заполне‑ ние позвонка костным цементом) или кифопластики (заполнение

73. Различные заболевания костей

1075

позвонка костным цементом после расширения пространства с помощью баллонного катетера) (Barzel, Current Therapy 2007).

14) Перспективные препараты

Тиазидные диуретики могут замедлить потерю костной массы и уменьшить переломы, могут быть альтернативой петлевых диуре‑ тиков, но необходимы дополнительные исследования. Изучается Оdanacatib, ингибитор катепсина К, Saracatinib, ингибитор SR-киназы, антитела к склеростину и DKK-1 растворимым рецеп‑ торам активина (Rachner, Lancet 377, 1276, 2011).

2. ОСТЕОМАЛЯЦИЯ Подробнее Holick, NEJM 357, 266; 2007 Поиск и последующее устранение причин: дефицит витамина D или кальция, недостаточное пребывание на солнце, мальабсорбция после гастрэктомии, нефротический синдром, почечная недоста‑ точность, заболевания печени, противосудорожная терапия или опухоли производящие пептид фосфатонин, который вызывает гипофосфатемию, дефицит фосфата из-за снижения абсорбции или уменьшения поступления или увеличения почечных потерь, антиацидной терапии и т.д. (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).pag. 941 zz Витамин D 50.000 Ед/день в течение 1-2 недель каждые 6-12 месяцев, затем 400 Ед/день или 50.00 Ед каждые 2 месяца (см. главу 87 и 72 пар. 1). zz Кальций 800 мг/день до максимальной дозировки 2 400 мг при мальабсорбции.Особенно полезно в начале лечения. Карбонат кальция полезен и недорог. zz Фосфор 1,8-2-4 г/день в случаях врожденной или приобретен‑ ной изолированной почечной фосфатурии . zz Щелочные препараты (в случаях почечного тубулярного ацидоза).

3. АРТРИТ И ОСТЕОАРТРОЗ Подробнее Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011 Полезная для диагностики схема в гл. 74. Рентгенологические при‑ знаки остеоартроза очевидны у 85% пациентов> 65 лет (Ehrlich, Current Therapy 2008). Все препараты, перечисленные ниже, только симптоматические, не изменяют естественное течение заболевания и имеют значительные побочные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, поэтому их следует использовать только после периода отдыха и физической терапии, marconiterapia, физиотерапии, ионофореза, иглоукалывания, аюрведической терапии, основанной на массаже и травах (Ehrlich, Current Therapy 2008) а) Отдых. Регулярные периоды отдыха важны для уменьшения нагрузки на пораженные суставы. Полезны регулярные аэробные нагрузки и стретчинг (Ehrlich, Current Therapy 2008). б) Диета не эффективна, но она остается фундаментальной для сни‑ жения веса у тучных (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). Коррекция предрасполагающих дефектов. в) Анальгетики и противовоспалительные средства. См. пар. 1-3. Парацетамол - препарат первого выбора (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011). Желательно ограничить их использование только острыми фазами заболевания.

1076

73. Различные заболевания костей

г) Кортизон (см. главу 13) Meilprednisolone Depomedrol амп. 40 мг/мл. Его внутрисуставное использование было оценено в послед‑ ние годы (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011), при условии, что практикуется опытным персоналом и соблюдаются некоторые основные правила, например, полный покой сустава в течение не менее 3 дней. Не изменяет течение болезни. Введение препарата не должно превышать 2-3 раз в год в один и тот же сустав. В основ‑ ном показаны только для рефрактерных случаев. д) Гиалуроновая кислота Hyalgan амп. 20 мг, молекулярная масса 0,5-0,7 млн и Synvisc, модифицированный формальдеги‑ дом продукт с молекулярной массой 6 млн для внутрисуставного введения. Восстанавливает вязкоупругие свойства сино‑ Таб. 73.3.1 Дозы метилпреднизолона виальной жидкости и имеет для внутрисуставного введения защитный эффект, хотя имеет - Плечо, колено, бедра: 40-80 мг скромный эффект на хондро‑ - Запястье, локоть, лодыжки: 10-40 мг циты (Ehrlich, Current Therapy - Межфаланговые суставы: 25 мг 2008). Полный покой сустава в течение 72 ч. после инъек‑ ции, максимальный эффект после 1недели (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011). е) Ортопедические мероприятия: корсеты, docce и т.д. должны быть обсуждены с пациентом (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011). г) Хирургическое лечение в случае: XX боль не реагирующая на медикаментозную терапию; XX очевидная нестабильность сустава (деформация, подвывихи ) Лечение с низким уровнем доказательности (Bijlsma, Lancet 377, 2115, 2011): zz Хондроитин сульфат является протеогликановым компонентом суставного хряща животного происхождения, как правило, исполь‑ зуется в комбинации с глюкозамином (Chan, Current Therapy 2013). Блокирует ферменты, которые расщепляют хрящ и сохраняет вяз‑ кость суставной жидкости при дозах 200-400 мг/8ч (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: тошнота и аллергические реак‑ ции (Chan, Current Therapy 2013). zz Глюкозамин Dona амп. 400 мг /порошок. Является аминомоно‑ сахаридным компонентом суставного хряща. Стимулирует синтез протеогликанов хондроцитами. При использовании в дозировке 0,5 г 3 раза/день хорошо переносится. Побочные эффекты: диарея, Таб. 73.3.2 График лечения А. Легкие формы: � снижение нагрузки на пораженный сустав � ежедневные периоды отдыха для сустава � физиотерапия и применение тепла (в некоторых случаях холода) Б. Формы средней тяжести:

� те же меры что и в пункте А � парацетамол (см. главу 1), а в

случаях неэффективности и другие НПВП (см. раздел 3) � в случаях, когда другие препараты неэффективны, может быть использован кортизон (см. главу 13), но только локально и не более 2 раз в год В. Тяжелые формы:

� те же меры что в пунктах � хирургическое лечение

АиБ

73. Различные заболевания костей

1077

повышение уровня глюкозы крови при сахарном диабете, изжога, расстройство желудка и аллергические реакции (Chan, Current Therapy 2013). Имеет значительный обезболивающий эффект, а также лечебный, замедляя прогрессирование заболевания (Ehrlich, Current Therapy 2008). Не взаимодействует с травами; может пройти несколько месяцев, прежде чем разовьется эффект. В США считается, как и предыдущий, пищевой добавкой (Chan, Current Therapy 2013). e) Миорелаксанты. Применяются в течение <2 недель, если противовоспалительные средства неэффективны, для борьбы с анталгическими контрактурами, но недостаточно доказательств их эффективности (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011).

4. БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА Подробнее Deftos, NEJM 353, 872; 2005 Ralston, NEJM 368, 644; 2013 По частоте это второе метаболическое заболевание костей (Clarke, Current Therapy 2006). За последние 20 лет из категории неизлечи‑ мых заболеваний перешло категорию излечимых с очень хорошим прогнозом. Лечение, основанное на препаратах, которые включа‑ ются в ремоделирование костной ткани, показано в случае боли в костях, индекс метаболической активности (Ralston, NEJM 368, 644, 2013), хотя, по мнению некоторых авторов, даже бессимптом‑ ных пациентов можно лечить с целью предотвратить или отсрочить заболевание (Ralston, NEJM 368, 644, 2013). Легкие случаи можно лечить с помощью НПВП. 1) Высокое потребление кальция (2-3 г/день) и фосфора (1-2 г/ день), в сочетании с витамином D (50-100 000 Ед/день) и ощела‑ чивающие мочу препараты для снижения риска камнеобразования в почках. 2) Максимально возможная мобилизация (повышение двигательной активности) и снижение массы тела. Раннее увеличение физических упражнений при поражении проксимального отдела бедренной кости, возможное в связи с облегчением боли как след‑ ствие терапии бисфосфонатами, может провоцировать переломы (Miller, Current Therapy 2009). 3) Симптоматическое лечение ограничить для активных фаз: аспи‑ рин (в высоких дозировках задерживает образование коллагена и уменьшает экскрецию гидроксипролина), индометацин, ибупро‑ фен и т.д. (которые уменьшают васкуляризацию костной ткани) (см. главу 3). 4) Бифосфонаты Препараты первого выбора, так как активны при пероральном при‑ еме и недороги (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Эти соединения структурно коррелируют с пирофосфатом, но устойчивы к пиро‑ фосфатазе. Ингибируют активность остеокластов и метаболизм костной ткани, а также кристаллизацию гидроксиапатита, основ‑ ной минеральный компонент костной ткани, длительное лечение может, следовательно, привести к остеомаляции (Wallach, Current Therapy, 2004). Эффективны в снижении показателей метаболизма костной ткани и болезненной симптоматики в 70%, этот эффект сохраняется до 2 лет после прекращения терапии, способствуют

1078

73. Различные заболевания костей

заживлению остеолитических повреждений и содействуют нор‑ мализации гистологии (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Более эффективны, чем кальцитонин, с которым возможно совместное применение. Уровень щелочной фосфатазы начинает снижаться в течение 10 дней от начала лечения; максимальный эффект достига‑ ется в течение 3-6 месяцев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Следует продолжать до нормализации и возобновить при рецидиве. Если со временем развивается резистентность, достаточно изменить тип бисфосфоната и в некоторых случаях возможно вернуться к предыдущему, потому что резистентность со временем проходит (Miller, Current Therapy 2009). Таб. 73.4.1 Абсолютные показания к лечению (Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) � Боль и покраснение в соответствиис пораженными скелетными зонами � Деформации и дефекты значительной степени � Положительный анамнез на патологические переломы � Причастность нервных стволов с неврологическим дефицитом в пострадавших

скелетных секциях изменения в химических параметрах (увеличение щелочной фосфатазы в 3-4 раза), гиперкальциемия � Деформация черепа с нарушением эстетики � Сердечная недостаточность при высоком сердечном выбросе � Биохимические или радиологические признаки прогрессирования заболевания � Длительнaя иммобилизация � В рамках подготовки к ортопедическому вмешательству для снижения васкуля‑ ризации кости (не все согласны) � Значительные

Побочные эффекты (обычно хорошо переносятся): преимуще‑ ственно деминерализация и патологические переломы (особенно этидронат), диарея, лихорадка, головная боль, лейкопения, потеря веса, спазмы в животе, флебит, преходящая миалгия, остеоне‑ кроз, гипокальциемия, почечная недостаточность, язва пищевода (принимать утром на голодный желудок со стаканом воды, избе‑ гать горизонтального положения и позавтракать через 30 мин после приема) (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008) (Clarke, Current Therapy 2005). Введение бисфосфонатов внутривенно часто может вызвать кратковременную боль в костях, миалгию, головную боль, тошноту, лихорадку и усталость в течение первых 3 дней после вве‑ дения. Это симптоматика отвечает на лечение парацетамолом до и после введения бисфосфонатов (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Противопоказания: беременность, ахалазия, гастроэзофагеаль‑ ная рефлюксная болезнь, хроническая почечная недостаточность. Уместно сочетать адекватное потребление кальция (1 г/день) и витамина D (400-800 Ед), чтобы избежать гипокальциемию и вто‑ ричный гиперпаратиреоз. Среди наиболее часто используемых перорально Алендронат Alendros таблетки 10-70 мг. Гораздо более сильнодействующий чем этидронат, имеет такую же эффективность, как памидронат, но применяется перорально в дозах 70 мг/неделю в течение 3 месяцев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) или 40 мг/день в течение 6 месяцев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008) (в случае остеопороза дозы более низкие, 10 мг/день) с нормализацией щелочной фосфатазы в 60% случаев. Является наиболее эффективным из группы, не имеет эффекта деминерализации, позволяет достичь уменьшения симптоматики в

73. Различные заболевания костей

1079

85% случаев и является первым выбором (Clarke, Current Therapy 2005). Увеличивает костную массу и у больных, получающих кортикостероидную терапию. Побочные эффекты: диспепсия, эзофагит. zz Тилудронат Skelid (недоступен в Италии). Не нарушает минерализацию и является более сильнодействую‑ щим, чем этидронат, но меньше, чем остальные. Дозировка: 400 мг/день перорально в течение 3 месяцев с положительными резуль‑ татами в 60% случаев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Возможно, менее вреден для пищевода. Побочные эффекты: диарея, тошнота, диспепсия. zz Ризедронат Actonel капсулы 5-35 мг. Новая молекула, которая, как представляется, хорошо переносится кишечником. Дозировка: 30 мг/день перорально в течение 2-х месяцев нормализует щелоч‑ ную фосфатазу в 80% случаев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). У 50% пациентов сохраняются результаты до 18 месяцев после прекращения лечения (Wallach, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: диспепсия, эзофагит. zz Этидронат Etidron Дозировка 400 мг/день в течение 3-6 меся‑ цев (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Побочные эффекты: диарея, тошнота, боли в животе. zz Клодронат Clasteon 400-1600 мг/день перорально в течение 3-6 месяцев или 300 мг/день внутривенно в течение 3 дней (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Среди наиболее часто используемых внутривенно Полезны у больных которые не переносят пероральные бисфосфонаты zz Памидронат Aredia ампулы 15-30-60-90 мг в/в. Пероральные препараты больше не доступны из-за обнаруженного высокого уровня заболеваемости эзофагитом (Altman, Current Therapy 2003). Более мощный и с меньшим эффектом деминерализации чем этидронат. Дозировка: 30 мг/4 ч, разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы, чтобы избежать развитие флебита, в течение 3 последо‑ вательных дней в наиболее острых случаях или 60-90 мг в виде однократной дозы в легких случаях (Clarke, Current Therapy 2005). Эффект сохраняется в 50% случаев до 2 лет со дня прекращения лечения (Altman, Current Therapy 2003). Щелочная фосфатаза нор‑ мализуется в 50% случаев в течение 6 месяцев. Этидронат может вызвать фокальную остеомаляцию (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Побочные эффекты: лихорадка, тошнота, констипация , анемия, одышка, токсическое поражение почек. zz Золедронат Zometa амп. 4 мг. Дозировка 5 мг в/в в течение 15 мин каждые 60 дней. Более эффективен чем ризедронат 30 мг/день и в 10 000 раз мощнее чем этидронат (Miller, Current Therapy 2009) (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Более эффективен и имеет большую продолжительность действия по сравнению с памидронатом и его можно назначать инфузи‑ онно в дозировке 4 мг в течение 5-15 мин каждые 6-12 месяцев (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты аналогичны таковым у памидроната. 5) Кальцитонин лосося Calcitonina Sandoz ампулы 100 MRC внутримышечно. Улучшает состояние кости, но не возвращает её нормальное состояние и не предотвращает деформацию. Снижает костную резорбцию и активность остеокластов (для изучения препарата см. Остеопороз). Использование очень ограничено,

1080

73. Различные заболевания костей

несмотря на обезболивающий эффект, который проявляется уже через несколько дней, поскольку препарат дорогой и теряет эффек‑ тивность в 30% случаев из за появлении нейтрализующих антител и учитывая эффективность и безопасность новых бисфосфонатов (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: 100 Ед/день до уменьшения (начинается в течение 2 недель) или исчезновения боли (которое происходит в 75% случаев в течение нескольких месяцев), затем продолжить в дози‑ ровке 50 Ед/день, а затем 50-100 Ед 3 раза/неделю в течение не менее 18 месяцев. Назальное применение имеет плохую биодо‑ ступность и требует двойную дозу по сравнению с остеопорозом (см. параграф 1), но он хорошо переносится и является столь же эффективным; этот путь введения не одобрен FDA (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Уменьшает неврологические симптомы в 10-15% случаев. Частые рецидивы в течение 6 месяцев с момента прекращения терапии. Полезен в случаях: zz случаи с серьезной гиперкальциемией и гиперкальциурией, которые создают проблемы, zz когда требуется снижение активности заболевания, 3-4 месяца до плановой операции в области активности заболевания, где желательно уменьшение васкуляризации, zz в течение первых 6-12 месяцев после перелома педжетной кости, zz прогрессирующая остеолитичeская область кости под нагруз‑ кой веса (не все согласны по этому вопросу). 6) Митрамицин или Пликамицин Mithracine ампулы 2,5 мг (недо‑ ступен в Италии) (см. главу 17). Антибиотик, используемый в качестве противоопухолевого агента, который ингибирует синтез РНК. Благодаря бисфосфонатам, его значение сегодня уменьши‑ лось. Дозировка: 10-25 γ/кг в/в или разведенного в 1 000 мл 5% раствора глюкозы и вводится в течение 4-8 часов на протяжении 10 дней. Препарат практически всегда эффективен, может обеспе‑ чить быстрое улучшение (часто с самого первого дня) и результаты могут сохраняться в течение нескольких лет, но, так как является гепато- и нефротоксичным, применеиие должно быть ограничено отдельными рефрактерными случаями, требующими быстрого реагирования (Deftos, NEJM 353 , 872, 2005). Побочные эффекты: тошнота, повышение уровня трансаминаз и ЛДГ, больше из-за лизиса остеокластов, чем из-за печени. Повторные дозы могут быть нефротоксичными и могут вызвать нарушение функции тромбоцитов и ломкость капилляров. 7) Очень перспективен Остеопротегерин - рекомбинантный белок, который ингибирует остеокластогенез (Deftos, NEJM 353, 872, 2005). 8) Галлия нитрат Ganite подкожно или внутривенно, в дозировках 0,25-0,50 мг/кг/день в/в в течение 14 дней. Ингибирует АТФзависимый протонный насос остеокластов. Перспективен для применения в устойчивых случаях, но его роль до сих пор неясна. 9) Хирургическое лечение. В рефрактерных случаях и при ослож‑ нениях, таких, как остеоартрит, псевдопереломы, патологические переломы и стеноз позвоночного канала (Ralston, NEJM 368, 644, 2013). Бифосфонаты могут замедлить выздоровление, необхо‑ дима их отмена за несколько недель до планируемой операции. Внутривенное введение бисфосфонатов за 1-2 дня до опера‑ ции, однако, может уменьшить периоперационное кровотечение

73. Различные заболевания костей

1081

благодоря тому, что за короткий период времени они могут умень‑ шить кровоток в богато васкуляризованных областях (Ralston, NEJM 368, 644, 2013).

5. СЕПТИЧЕСКИЙ АРТРИТ Подробнее Mathews, Lancet 375, 846; 2010 Поиск ответственного агента (возбудителя) и целенаправленное лечение антибиотиками, аспирация синовиальной жидкости боль‑ шой иглой (18-20) и бакпосев. В 1/5 случаев, при которых нет роста при посеве синовиальной жидкости, посев крови является поло‑ жительным. Наиболее распространенным возбудителем <2 лет является гемофильная палочка и пневмококк, > 2 лет стафилококк и стрептококк. Выбор антибиотика: в ожидании антибиотико‑ граммы, без факторов риска, флуклоксациллин 2 г/6 часов в/в ± фузидиевая кислота п/о или гентамицин в/в. Пожилые люди с ослабленным иммунитетом в случае недавной абдоминальной операции или инфекции мочевыводящих путей, с риском грам «-» флоры - цефалоспорины 2-го или 3-го поколения ± флуклоксациллин. При наличии риска метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) ванкомицин + цефалоспорин 2-го или 3-го поколения (Mathews, Lancet 375, 846, 2010). Также полезен даптомицин или линезолид (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). Терапия должна продолжаться в течение 6 недель, из кото‑ рых первые 2 препараты вводятся внутривенно (Mathews, Lancet 375, 846; 2010), в случае N. Gonorrhoeae достаточно 1 недели (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). zz Отдых и пассивная мобилизация. zz Хирургическое лечение. В некоторых случаях необходимы ежедненые аспирации, в то время как хирургически надрезы и дре‑ наж требуются редко. zz

6. ОСТРЫЙ ОСТЕОМИЕЛИТ Подробнее Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011 Воспаление кости, вызванное пиогенной микрофлорой. Основным источникам инфекции является гематогенное распространение, переход от прилегающего инфекционного очага и прямое внесение при травме или хирургическом вмешательстве. Фундаментальное значение имеет междисциплинарный подход с персонализиро‑ ванным лечением в различных ситуациях (посттравматический, послеоперационный остемиелит, протезирование, дефицит васцу‑ ляризации диабетического типа, гематогенный и т.д.). Таб. 73.6.1 Хирургические показания � биопсия

в нетипичных случаях или неотвечающих на медикаментозную тера‑ пию после 48 часов; � для санации некротических тканей и дренирования гноя; � неврологические осложнения; � инфекция распространяется к близлежащим суставам.

Хирургическая обработка некротических тканей остается основной терапией (Lazzarini, Current Therapy 2009). Если есть костная нестабильность в месте инфекции, необходимо провести стабилизацию, предпочтительнее в этом случае с помощью внеш‑ них фиксаторов (Lazzarini, Current Therapy 2009).

1082

73. Различные заболевания костей

Диагностичские пункции для поиска возбудителя (золоти‑ стый стафилококк является наиболее частым во всех возрастных группах) и посевы крови (положительны в 50% гематогенного остеомиелита). Ранняя и целевая антибиотикотерапия для уменьшения некроза костей (для полного обсуждения антибиотиков см. главу 19) может быть достаточной во многих случаях сама по себе (Zimmerli, NEJM 362, 1022, 2011). Антибиотик должен быть выбран на основе анти‑ биотикограммы (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). В ожидании роста культуры можно начать антибиотикотерапию, принимая во вни‑ мание, что в 75% случаях гематогенный остеомиелит связан со стафилококком и со стрептококком, поэтому можно использо‑ вать Ванкомицин + Аминогликозид + Метронидазол, Линезолид (Lazzarini, Current Therapy 2009). Клиндамицин отлично проникает в костную ткань (Zimmerli, NEJM 362, 1022, 2011). Эффективны и хинолоны третъего поколения, ципрофлоксацин 750 мг/12 ч, в случае инфекции вызванной золотистым стафилококком, в сочета‑ нии с рифампицином (Zimmerli, NEJM 362, 1022, 2011) (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2011). У детей для эмпирической терапии рекомендуется флуклоксациллин или цефалоспорины, так как воз‑ будителем часто выступает золотистый стафилококк (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). В случае остеомиелита от проникающих ранений наи‑ более частым возбудителем является синегнойная палочка, тогда следует принимать Пиперациллин + Тазобактам или Цефтазидим + Тобрамицин. Лечение антибиотиками должно продолжаться как минимум 4-6 недель (Yeo, BMJ 348, g66; 2014) или 3 недели после того, как у пациента прекратилась лихорадка для снижения веро‑ ятности рецидива. В некоторых случаях, таких, как остеомиелит позвоночника, терапия должна продолжаться до 6 месяцев. zz Иммобилизация. Для уменьшения боли и предотвращения патологических переломов, необходима мобилизация как только ослабевают местные симптомы (предпочтительнее чем иммобили‑ зация, практиковавшаяся в прошлом). zz Анальгетики для обезболивания (см. главу 1). zz Гипербарическая терапия может быть полезна в некоторых устойчивых формах с низким давлением кислорода, но нет кон‑ тролируемых исследований; в любом случае, может проводиться только после соответствующей антибиотикотерапии и хирургиче‑ ского лечения. zz Переливания в случае анемии. zz Примечание. Если лихорадка и боль не утихают на 3-4-е сутки после аспирации и начала антибактериальной терапии, это говорит о распространении инфекции. zz

7. ТЕНДИНИТ, ТЕНДОВАГИНИТ, БУРСИТ, ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРОЗ Подробнее Orchard, BMJ 342, 2687; 2011 Anakwe, BMJ 343, 7172; 2011; Bennell, BMJ 345: e4934; 2012 zz Поиск и устранение предрасполагающих факторов, обычно повторяющиеся микротравмы (Asplund, BMJ 346, f1262; 2013) (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011). zz Отдых и иммобилизация (ключевое значение), по крайней мере, 7-10 дней. Избегайте иммобилизацию в течение длительных пери‑ одов. Полезна реабилитация (Orchard, BMJ 342, 2687, 2011).

73. Различные заболевания костей

1083

Полезен лёд в острой фазе и тепло после. Антибактериальная терапия в случае инфекций. Анальгетики и противовоспалительные мази являются первым выбором (см. главу 1-3) (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). zz В случае заинтересованности коленного Клинические сустава полезны снижение веса и предотвра‑ аспекты 73.7.1 щение травм. Как можно скорее рекомендовать спорт с меньшим риском травм и суставных растяжений. Также полезны мобилизация и физиотерапия для укрепления мышц колена. Не рекомендуется артроскопия для обезболи‑ вания. Операция по замене сустава считается CDC целесообразной только в тяжелых и рефрактер‑ http://com4pub.com/ ных случаях. (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). qr/?id=452 zz В отдельных случаях полезна психологиче‑ ская поддержка, иглоукалывание и чрескожная электрическая стимуляция нервов (Bennel, BMJ 345: e4934, 2012). zz Местная инфильтрация кортикостероидами. Не рекомендуется кроме редких исключений, например, в случае «локтя тенни‑ систа» (Orchard, BMJ 342, 2687, 2011). Могут быть использованы в отдельных случаях, но необходима внимательность при введении в непосредственной близости сухожилий из-за риска их ослабления и разрыва (Anakwe, BMJ 343, 7122, 2011). Последние работы по иссле‑ дованию вращающей манжеты плеча не выявили различий в боли или инвалидности среди пациентов получавших кортикостероиды при местном введении или перорально (Koes, BMJ 338, a2599, 2009). American College of Rheumatology не рекомендует использование капсаицина и пищевых добавок (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). zz В отдельных и локализованных случаях , например, у основа‑ ния большого пальца, полезна хирургия или артродез (Anakwe, BMJ 343, 7122, 2011). zz Перспективны ботулинический токсин, инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы, инъекции гиалуроновой кислоты в виде геля (Orchard, BMJ 342, 2687, 2011). zz Полезно периодическое наблюдение в течение трех месяцев, а в хронических случаях обучение пациентов (Bennell, BMJ 345: e4934, 2012). zz zz zz

Подошвенный фасциит Биомеханическое лечение, в том числе ортопедические стельки и ортопедическая обувь, хотя и не имеет убедительной доказатель‑ ной базы, может принести определенную пользу (Orchard BMJ 345, e6603, 2012). zz Снижение веса zz Упражнения на растяжку могут помочь, даже если трудно выполнимы и с ограниченным успехом (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). Использование ортопедических изделий в ночное время может, в теории, обеспечить более долговременное расслабление с потенциально большим эффектом, хотя нелегко переносится (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). zz Экстракорпоральная ударно-волновая терапия: обычно хорошо переносится, но результаты не очень ясны на данный момент (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). По видимому, демонстрирует большую эффективность в случаях кальцинозного тендинита. В основном показана пациентам с пяточной шпорой, четко определяе‑ мой на рентгенограмме (Orchard BMJ 345, e6603, 2012). zz

1084

73. Различные заболевания костей

Инфильтрации кортикостероидов: хорошая краткосрочная эффективность, большая по сравнению с другими видaми лече‑ ния, особенно в случае перифасциального отека (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). Введение кортизона путем ионофореза, с целью избежать дискомфорта во время инъекции, очень болезненно, осо‑ бенно если проводится под ультразвуковым контролем (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012), хотя является более точным. Потенциальная эффективность инъекции ботулинического токсина ещё исследу‑ ется (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). zz Хирургия: остается возможным выбором для случаев длительно‑ текущего подошвенного фасциита (Orchard, BMJ 345, e6603, 2012). zz

8. РАДИКУЛИТ (ЛЮМБАГО) Подробнее Berman NEJM 363, 454; 2010 Balague, Lancet 379, 482; 2012 Оценить функциональный соматический синдром (см. главу 85 пар. 19). 90% населения индустриалиализированных стран стра‑ дает им хотя бы один раз в жизни (Balague, Lancet 379, 482, 2012). 40% людей с этим расстройством имеют изменения позвоночника по данным МРТ. 80% пациентам с грыжей не требуется оператив‑ ного лечения. Часто причина неизвестна. Рентгенография, которая указывает на поясничный артроз у пациентов > 40 лет, не имеет существенного значения. Большинство (90%) острых случаев раз‑ решаются спонтанно в течение 2-6 недель (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008) (Berman NEJM 363, 454; 2010). Профилактика: снижение массы тела, избегать холода, влажно‑ сти и неестественного положения тела при работе и во время сна, полезныы упражнения на растяжку (постепенная растяжка мышц, связок и фасций), ходьба, плавание и двигательная активность. Терапия: рекомендуется всестороняя мультидисциплинарная оценка перед началом лечения (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Не продемонстрировал полезность постельный режим более 48 часов (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005), напротив, необ‑ ходимо поощрять повседневную активность (Balague, Lancet 379, 482, 2012). В Швеции были созданы информационные школы (low back school), которые оказались очень полезными. В первый месяц для уменьшении боли и ускорении выздоровления полезны спи‑ нальные манипуляции при условии отсутствия неврологического дефицита и при выполнении опытными хиропрактиками (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Нет никаких доказательств эффективно‑ сти вытяжения при люмбаго и пояснично-крестцовом радикулите (Andersson, Current Therapy 2005). Полезны обезболивающие в зависимости от тяжести, начиная с парацетамола, с заменой на НПВП (см. главу 3), потом на кодеин с трамадолом, парацетамо‑ лом или НПВП, наконец в отдельных случаях морфин, но в любом случае не для длительной терапии (Savigny, BMJ 338, 1805; 2009) (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Миорелаксанты, типа циклобенза‑ прина и тизанидина (см. главу 3), не являются более эффективными чем НПВП, отдых и физиотерапия и вызвают сонливость (Cohen, BMJ 337, a2718, 2008). В определенных хронических формах могут быть полезными трициклические антидепрессанты (Savigny, BMJ 338, 1805; 2009). Непригодны для применения кортизоновые пре‑ параты (Balague, Lancet 379, 482, 2012), даже в виде эпидуральной инъекции для лечения острых эпизодов, если не ассоциируются с радикулопатией (Douglass, Current Therapy 2007). Постоянное

73. Различные заболевания костей

1085

использование корсетов не рекомендуется, потому что это при‑ водит к ослаблению мышц туловища (Andersson, Current Therapy 2005). Внутридисковая электротермальная терапия, радиоча‑ стотная тепловая коагуляция и радиочастотная денервация не рекомендуются (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Альтернативными методами лечения являются местное применение тепла и местные анальгетики (Balague, Lancet 379, 482, 2012), а затем массаж и йога, не имеющие пока достаточной доказательной базы (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008), в то время как за иглоукалывание, кажется, имеется больше данных (Berman NEJM 363, 454; 2010). Полезен ботулинический токсин типа A Ботокс или типа B Neuroblock, которые могут принести облегчение в течение 3 меся‑ цев (Mouscop, Current Therapy 2004). Операция показана в случаях синдрома конского хвоста или тяжелого острого или прогресси‑ рующего пареза в течение нескольких дней, а также остается возможной при корешковой боли, не реагирующей на морфин или не уменьшающейся после 6-8 недель консервативного лече‑ ния (Koes, BMJ 334, 1313; 2007). Операция на диске может дать быстрое облегчение, но через 1-2 года не показывает преимуществ (Balague, Lancet 379, 482, 2012). Не рекомендуются чрезмерно агрессивные методы лечения, которые часто оказываются избы‑ точными (Balague, Lancet 379, 482; 2012).

9. СПОНДИЛОАРТРИТ И АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ Подробнее Dougados, Lancet 377,2127; 2011 Большинство пациентов (90%) HLA- B27-положительны, с 50% риском передачи этого антигена своим детям (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). Возможна связь с передним увеитом или болезнью Крона, псориазом, рецидивирующими инфекциями и сакроилеи‑ том (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Адекватный отдых, физиотерапия и соблюдение гигиенических норм. Эффективной является гимнастика (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011), особенно плавание. Нет специфической диеты. Отказ от курения для предотвращения обострения респираторных забо‑ леваний со временем. zz Первый выбор НПВП (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011) (см. главу 3). Аспирин, по неясным причинам, редко бывает полезным (West, Current Therapy 2005). zz Ингибиторы ФНО-α (см. главу 74 пар. 1) уменьшают прогрессиро‑ вание в позвоночнике и являются первым выбором (Breban, Current Therapy 2007): Инфликсимаб Remicade вводить в дозировке 5 мг/кг, повторяемой через 2-6 недель, а затем каждые 6 недель, Этанерцепт Enbrel. Дозировка 25 мг 2 раза/неделю, Golimumab в дозировке 50 мг/месяц подкожно (The Med Letter 1316; 2009). Способны привести к уменьшению дозировки НПВП вплоть до отмены (Breban, Current Therapy 2007). Лечение следует продолжать бесконечно долго во избежание риска рецидива. 20-40% не отвечают на терапию. Если нет ответа на один препарат, можно попробовать другой (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). Необязательно сочетание с метотрексатом (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Талидомид Thalidomide 200 мг перорально/день (см. главу 50 пар. 9) в отдельных случаях. Может вызвать болезненные невропатии.

1086

73. Различные заболевания костей

Внутрисуставное введение кортизона может быть полезным в острых стадиях заболевания (Breban, Current Therapy 2007). zz Лечение остеопороза (см. главу 1): Памидронат 60 мг/90 дней (см. главу 4). Требуются дополнительные доказательства (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Примечание: Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (сокр. БМАРП; DMARD) не представляются эффек‑ тивными (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz Хирургическое лечение в случае постоянной деформации и утраты трудоспособности. Требуется в 10-15% случаев. zz Исследуются блокаторы IL-6 и IL-17, ритуксимаб и др. (Dougados, Lancet 377, 2127, 2011). zz

10. ФИБРОМАЛГИЯ И ФИБРОЗИТ � Подробнее Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 (См. главу 85 пар. 19) CDC http://com4pub.com/qr/?id=450 Характеризуется диффузной JAMA http://com4pub.com/qr/?id=451 хронической болью, усилива‑ ющейся при надавливании на определенные «болевые точки». Распространенность: главным образом, женщины старше 60 лет (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 ). zz Убедите пациента в доброкачественности заболевания, кото‑ рое не вызывает деформаций и нетрудоспособности. Полезны аэробные упражнения, пассивная мобилизация, иглоукалывание и гигиеничный образ жизни, избегать слишком долгого отдыха в постели и бездействия (Colburn, Current Therapy 2007). zz Антидепрессанты (см. главу 15 пар. 4): Duloxetin 30 мг/день в течение одной недели с последующим приемом 60 мг/день, Милнаципран Savella 50 мг/12 ч (The Med. Letter 1314; 2009) утверждены FDA (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). Полезны три‑ циклические антидепрессанты, включая амитриптилин, которые также обладают болеутоляющими свойствами, но не влияют на качество жизни (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). zz Прегабалин Lyrica 150 мг/12 ч одобрен FDA, Циклобензоприн Flexiban (см. пар. 3), Габапентин Neurontin и Тизанидин Sirdalud. Клинические аспекты 73.10.1

Другие методы лечения: Трамадол Contramal (см. главу 1) является единственным опи‑ оидом, эффективность которого обладает доказательной базой (отдельно или в сочетании с парацетамолом) (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). zz Золпидем Stilnox (см. главу 85 пар. 10) 10 мг перед сном. zz НПВП не очень полезны, избегайте назначения наркотиков (Colburn, Current Therapy 2007). zz

11. ПОЛИМИОЗИТ ИЛИ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ПОЛИМИАЛГИЯ Подробнее Kermani, Lancet 381, 63; 2013; Salvarani, Lancet 372, 234; 2008 Michet, BMJ 336, 765; 2008 Средний возраст пациентов в начале заболевания > 70лет (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). Даже если боль локализуется в мышцах, оче‑ видны признаки артрита, связанные с суставным кровоизлиянием.

73. Различные заболевания костей

1087

В 30% случаев имеется гигантоклеточный артериит (который в свою очередь связан с 40-60% всех случаев ревматического поли‑ миозита) (Kermani, Lancet 381, 63, 2013), с риском аневризмы и диссекции аорты. Лечение основано на кортикостероидных препаратах: преднизон или преднизолон 15-20 мг/день или 40-60 мг/день при сочетании с гигантоклеточным артериитом, также в данном случае полезна небольшая доза антитромбоцитарных препаратов (Salvarani, Lancet 372, 234; 2008). Результаты видны уже через 24-48 ч и для устра‑ нения остаточных симптомов дозировку увеличивать не нужно (Michet, BMJ 336, 765; 2008). Продолжать введение первоначаль‑ ных доз кортикостероидов в течение 2-4 недель с последующим постепенным снижением. Рекомендуется уменьшение дозировки на 2,5 мг каждые 2-4 недели до дозы 10 мг. Введение этой дози‑ ровки продолжать в течение 1 месяца, с дальнейшим сокращением на 1 мг каждый месяц (Kermani, Lancet 381, 63, 2013). Большинство пациентов продолжают лечение в течение 1-2 лет. В некоторых случаях для предотвращения рецидивов, вводят низкие дозы кор‑ тикостероидов в течение длительного времени (Kermani, Lancet 381, 63, 2013). Целесообразно сочетание с профилактикой осте‑ опороза (см. главу 1). Различные побочные эффекты - см. главу 13 параграф 1. Метотрексат 7,5-15 мг/в неделю или азатиоприн, если кортикостероиды противопоказаны или в случае рецидива. Использование анти-ФНО-α в комбинации с кортикостероидами не изменяет существенно количество рецидивов. В процессе оценки использования находятся биологические антицитокиноы IL1, IL6 и IL16 (Kermani, Lancet 381, 63; 2013).

12. НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТЕЙ Подробнее Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008 80% всех метастатических поражений происходят из легких, про‑ статы и груди (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Напоминаем, что всегда должны быть исключены патологические переломы и компрессия спинного мозга, в частности, последняя должна рассматриваться как неотложная ситуация, с высокими дозами стероидов, хирургическим лечением или лучевой терапией (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Специфическая терапия рака, лечение боли, связанной с неопластическим процессом (см. главу 1, пар. 7) и коррекция любой анемии (см. главу 48). Целесообразны бифосфонаты (см. главу 73, пар. 1 и пар.4), которые уменьшает частоту переломов, использование лучевой терапии, гиперкальциемию и боль, но последнюю только при совместном применении анальгетиков и лучевой терапии (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев, пока его результаты не станут очевидными (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Памидронат Aredia в ампулах для в/в введения в условиях стационара, дозировка от 15 мг до 90 мг внутривенно в течение 4 часов в месяц на протяжении 12 месяцев или Золедронат Zometa, который представляется более эффективным в дозировке 4 мг/месяц (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Остеолиз при карциноме простаты, кажется, не очень полезен, хотя больше чем Стронций 89 (Graham, BMJ 336, 610; 2008). Предлагается кальци‑ тонин, хотя доказательств пока недостаточно, чтобы можно было его рекомендовать (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Утвержден FDA Деносумаб Xgeva для профилактики скелетных изменений у

1088

73. Различные заболевания костей

больных с метастазами в кости (The Med. Letter 1356; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Лучевая терапия полезна и эффективна при боли от костных мета‑ стазов. Уменьшает боль и улучшает функциональность с меньшим количеством побочных эффектов, однако у 30% пациентов может быть временное ухудшение, поддающееся лечению дексамета‑ зоном (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). В случае диффузного поражения кости рекомендуются радионуклиды внутривенно (ана‑ логи кальция) с такими побочными эффектами, как лейкопения и тромбоцитопения и временное усиление боли (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Используется γ-излучение получамое при бомбардировке Co60, 45 Gy в течение 4 недель (4-5 сеансов/неделю). Обезболивающий эффект может быть достигнут с техникой «Flash», 15 Gy в 2 сеанса с промежутком в 48 часов. Прекращение боли в 80% случаев и рекальцификация в 50%. Полезны некоторые радиоактивные вещества, такие как фосфор или хлорид стронция Metastron. Недавнее и с хорошими результатами использование радиочастот‑ ной абляции, однако, противопоказано при применении вблизи спинного мозга и по ходу нервов (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Хирургическое лечение всех патологических нестабильных пере‑ ломов ± послеоперационная лучевая терапия.

КОННЕКТИВНОСТЬ

Таблица 74.0.1 Дифференциальный диагноз при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, остеоартикулярных и соединительных расстройствах Возможная диагностика

Костно-мышечная болезнь нет

суставное происхождение?

– перелом (гл. 91 п. 9) – фибромиалгия (гл. 73 пар 10)

– полимиалгия (гл.73 пар 11) – бурсит (гл. 73 пар 7) – тендинит (гл. 73 п. 7)

– острый артрит – септический артрит (гл. 73 пар 5) – подагра (гл. 71)

– псевдокотт – С. Рейтера (гл. 74 пар 5) – возникновение хронического артрита

Да хронический? (симптомы > 6 недель)

нет

Да Есть воспаление? (длительная утренняя скованность, отек мягких тканей, системные симптомы, ↑ ESR или ↑ PCR) Да подтекст > 3 сустава?

нет

Да

вовлечены дистальные межфалангновые, запястно-пястные ± колени? Да

нет

– торпидная инфекция – псориатический артрит (гл. 74 пп. 3) нет

симметричное участие? Да вовлеченные интерфаланги проксимального, пястного фаЛангеи, метатарзы, фалангеи

нет

Да

нет

– остеоартрит (гл. 73 п. 3) – остеонекроз (гл. 48 пар 7) – артропатия Шаркота (гл. 66 параграф 11) – остеоартрит (гл.73 п. 3) – С. Рейтера (гл. 74 пар 5) – малолетний парциальный клещевой артрит (гл.74 пар 2)

– псориатический артрит (глава 74 пп. 3) – С. Рейтера (гл.74 пар 5) – Ревматоидный артрит (гл. 74 пар 1) – LES (гл. 74 п. 6) – склеродермия (гл.74 п. 9) – полимиозиты (гл.73 пар 11) – Ревматоидный артрит (гл. 74 пар 1)

1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Для подробного изучения Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010 Scott, Lancet 376, 1094; 2010 (Медицинское письмо TG 10, 9; 2012) Она затрагивает 1-2% взрослого населения мира и в основном 3:1 женщин (Shanahan, Current Therapy 2007). Ожидаемая продол‑ жительность жизни сокращается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин (Quiceno, Current Therapy 2005). На момент постановки диагноза у 30% пациентов наблюдается костная эрозия, а через 2 года этот процент возрастает до 60% ((O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). Поскольку эти поражения обычно необратимы, важно иметь заранее задуманную и агрессивную терапию с БМАРП, а также тщательные и прямые отношения между врачом и пациентом. До 30% пациентов с паруциартикулярным ревматоидным артритом развивается коварный и бессимптомный иридоциклит, который, если его не лечить, может привести к слепоте. Проверка зрения требуется каждые 3-6 месяцев. В первичной форме активность заболевания обычно постепенно снижается с возрастом и прекра‑ щается к половому созреванию у 85% пациентов (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005).

1090

74. Коннективность

A) Психотерапия. Особенно важно в начале заболевания и в фазе обострения. Информируйте пациента о характере препарата. Важно обучать и поддерживать членов семьи (Kavanaugh, Current Therapy 2013). B) Отдых. В случае широкого и интенсивного вмешательства может потребоваться постельный отдых. В случаях средней тяжести может быть достаточно 2-4 часов отдыха во второй половине дня, в противном случае пациент может продолжить работу, если это не очень утомительно и в сокращенном режиме. Период отдыха будет продолжаться до 2 недель после окончания обострений и восста‑ новление после работы должно быть постепенным. Совместный отдых способствует разрешению воспалительных процессов. После обеда рекомендуется отдых в положении лёжа (отдых в поло‑ жении сидя и с согнутыми суставами не очень полезен) для борьбы с мышечными контрактурами. Избегайте переноски груза. Отдых должен быть надлежащим образом сбалансирован с аэробической физической активностью со специализированным персоналом ((Kavanaugh, Current Therapy 2013). Это, по сути, улучшает под‑ вижность, силу и психологическое состояние (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Полезна также трудовая терапия (Kavanaugh, Current Therapy 2013). В острых фазах предпочтительнее изометрические упражнения, чем изотонические. C) Диета. Хорошо сбалансированы и потеря веса в случае превы‑ шения нормы. Бросить курить (Scott, Lancet 376, 1094; 2010). D) Горячие ванны и тепло могут принести некоторое облегчение. Физические упражнения важны и должны выполняться после воздействия тепла. Некоторые пациенты больше выигрывают от местного применения холода (Hellmann, Current Med. Diag. Treatment. 2005). E) Частый контроль артериального давления, липидного и гли‑ цидного профиля, а также сканирование DEXA (Shanahan, Current Therapy 2007). F) Лекарственная терапия. Он направлен на восстановление функций, снятие боли и поддержание подвижности суставов (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Важное значение имеют ран‑ няя диагностика и лечение (Kla- Renbeek, BMJ 341, 6942; 2010). G) Вакцинация против гриппа, пневмококка, гепатита В и герпеса Зостер до начала лечения БМАРП или биологическими агентами (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter 1458; 2015). Краткое изложение лечения БМАРП(антиревматические препараты, изменяющие течение заболевания) являются лучшим выбором во всех новых случаях на ранней стадии для достижения клинической ремиссии (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Пожалуйста, обратите внимание, что тера‑ пия БМАРП должна дополнять, а не заменять нестероидную противовоспалительную симптоматическую терапию, также ввиду того, что БМАРПы имеют длительный латентный период до получения результатов. В легких и начальных случаях некоторые авторы используют только нестероидные противовоспалительные препараты, если они эффективны; другие рекомендуют ассоциировать БМАРП с самого начала в течение первых 3 месяцев (Kavanaugh, Current Therapy 2013), особенно низкодозированный метоксат, само‑ стоятельно или совместно с другими БМАРП и преднизоном (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Если ответ не получен, вы

1091

74. Коннективность

можете увеличить дозировку или пройти ск. если ответ еще не получен, ассоциировать TNF ингибитор, а не изменять ассоциа‑ цию БМАРП (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Если заболевание стабилизируется в течение следующих 2 лет, дозировки можно медленно уменьшить или удалить один из препаратов, однако если симптомы появятся снова, их необходимо будет восстановить (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Ежегодное наблюдение важно (Kavanaugh, Current Therapy 2013) не только для оценки эволюции заболевания, но и для оценки сопутствующих заболеваний, таких как гипертония, ишемиче‑ ская болезнь сердца, остеопороз, депрессия, васкулит, заболевания шейки матки, легких и глаз. В случае анемии вводить железо для Ev, так как по осу оно обычно не всасывается.

месяцы терапии

Таблица 74.1.1

0-3 задняя линия 3‑6 если всё ещё активен

Схема лечения (Клареског, Ланцет 373, 659; 2009) интенсивность и стоимость консервация Монотерапия Метотрексат + 2° Методтрексат DMARD или кортизон + или изме‑ увеличение дозиров‑ нить DMARD ки или изменение или кортизон DMARD + Запрет TNF + Запрет TNF

6‑12 если всё ещё активен если неактивен Метотрексат в монотерапии

Таблица 74.1.2

дорогой Метотрексат + TNF ингибиторы продолжать или изменять TNF блокировать биологический агент изменений

Schema di trattamento (Klareskog, Lancet 373, 659; 2009) Первоначальное лечение ДМАРД как можно скорее ± Преднизон улучшения? Да

не

добавить второй БМАРП или изменить БМАРП, или связывают антитела против табака с метотрексатом. Да

улучшения? не если в метотрексате + режим AntiTNF изменить режим AntiTNF

Да поддержание режима и мониторинг побочных эффектов и их оценка каждые 3 месяца

улучшения? не терапия сфокусирована на Т- или В-клетках.

Кортизоника. Они относятся к наиболее эффективным пре‑ паратам, уменьшают признаки и симптомы и могут замедлять прогрессирование ((Kavanaugh, Current Therapy, 2013), но имеют

1092

74. Коннективность

значительные побочные эффекты (см. главу 13). Консервативное лечение имеет долгосрочный прогноз, равный более агрессивному и потенциально более токсичному лечению. Полезные внутрису‑ ставные инъекции, но не чаще 1 раза в 3 месяца на сустав, чтобы избежать повреждения хряща (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Учитывая побочные эффекты и быстрое возникновение зависи‑ мости, по мнению многих авторов, их общее применение должно ограничиваться случаями: XX активное и прогрессирующее заболевание у пациентов со зна‑ чительной социальной или экономической ответственностью, XX пациентов с тяжелой формой инвалидности, XX радиологическое обнаружение серьезных и прогрессирующих повреждений суставов, XX важное внесуставное участие: кардит, увеит и т.д. После начала кортикостероидной терапии ее редко удается при‑ остановить, поэтому краткосрочное лечение предпочтительнее (Kavanaugh, Current Therapy 2013) (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Рекомендации по низким дозировкам, такие как Преднизон <10 мг/сутки (Kavanaugh, Current Therapy 2013), который также одобрен в препарате с отсроченным высвобождением, полезен при ночных пиках цитокинов, присутствующих при ревматоид‑ ном артрите (The Med. Letter 1404; 2013). Пациенты, которые не переносят высокие дозировки, могут использовать ежедневную терапию в половине доз каждые 2 дня. Применение метилпреднизолона 1 г внутривенно в течение 40 мин в течение 3-х дней, “пульсирующая терапия”, давало хорошие результаты в течение 6 недель. Последний протокол предназначен для тяжелых обострений, которые являются рефракторными для терапии, поскольку, даже если побочные эффекты незначительны, описаны случаи смерти, сердечной недостаточности, аритмии от гипокалиемии и конвульсий. Поскольку уровень кортизона способствует развитию остеопо‑ роза, рекомендуется комбинировать витамин D. zz НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты). Это симптомы, оказывающие готовое воздействие на болезненные и воспалительные симптомы, но не изменяющие существенным образом эволюционную тенденцию заболевания (см. главу 3). Болеутоляющие средства, такие как парацетамол, могут снизить употребление НПВС (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). В легких слу‑ чаях, напроксен 7,5 мг/кг/12ч или ибупрофен 10 мг/кг/6ч ((Hollister, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). Ингибитор Celecoxib COX2 (см. главу 3), это одинаково эффективно, но более терпи‑ мо(Kavanaugh, Current Therapy 2013). НПВС обычно не более эффективны, чем Аспирин, но с ними можно лучше мириться. Реакция пациента на антифармацевтическую реакцию не предска‑ зуема, в случае отказа использовать соответствующие дозы перед заменой или комбинированием других препаратов. Полезна про‑ филактика с помощью ингибитора протонной помпы (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Одобренные FDA ассоциации также вклю‑ чают NSAIDs + ингибитор протонной помпы Vi- movo или NSAIDs + H2 ингибитор рецепторов Duexis ((The Med. Letter 1376; 2012). В некоторых случаях 1% местного диклофенака может быть полезен при поражении сустава (The Med. Letter- TG 10, 9; 2012). zz Статинас. Связанные с этим заболевания, которые в наиболь‑ шей степени влияют на заболеваемость и смертность, - инфекции, остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания. Аторвастатин

74. Коннективность

1093

оказывает скромное, но заметное противовоспалительное действие, которое, в большинстве случаев, может привести к изме‑ нению сосудистого риска. zz БМАРП (DMARD Diesease Modifyng Anti Rheumatic Drugs). Препараты могут предотвратить, ограничить или иным образом замедлить естественную историю болезни. Постепенный под‑ ход, применявшийся несколько лет назад, недавно был заменен более агрессивным подходом, который после постановки диагноза полностью подавлял болезнь (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). В целом, они не оказывают немедленного обезболивающего дей‑ ствия, поэтому их следует ассоциировать с НПВС для контроля симптомов (The Med. Letter 1458, 2015). XX Метотрексат Метотрексат назначается чаще всего, поскольку хорошо переносится с хорошей эффективностью. Его счи‑ тают лучшим выбором DMARD (The Med. Letter 1406; 2013) (Kavanaugh, Current Therapy 2013) (см. кап. 13 п. 2). Дозировка может варьироваться от 7,5 до 25 мг ((The Med. Letter 1439; 2014), с быстрым началом (2-6 недель) и максимальным эффектом через 6 месяцев. Низкие дозировки оказывают большее противовоспали‑ тельное действие, чем антиметаболическое. Если по прошествии 4 недель она не дала результата, то от 7,5 мг/с до 7,5 мг/с. 15-25 мг/с, и если по истечении 12-16 недель даже при такой дозировке вы не будете оказывать никакого эффекта, ее следует прекра‑ тить (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Он может быть связан с Лефлуномидом (одинаково эффективным) или с ингибиторами фактора некроза опухоли, такими как Этанерцепт 0,4 мг/кг 2 раз‑ а/с или In-фликсимаб, действующий у 50% пациентов (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012), но противопоказанный в случае сердечной недостаточности и рассеянного склероза. Если она будет эффек‑ тивной, то ее действие может продолжаться бесконечно. FDA одобрило новый инъекционный препарат для самостоятельного применения в животе или бедре Otrexup 10, 15, 20, 25 мг в 0,4 мл. (The Med. Letter 1439; 2014). Побочные эффекты: стоматит, анорексия, тошнота, спазмы брюш‑ ной полости, повышенные трансаминазы и, реже, фиброз печени. Неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт сни‑ жается, если препарат вводить инъекционным путем. Поскольку это цитотоксичный препарат, необходимо проводить мониторинг ежемесячного анализа крови. Для снижения побочных эффек‑ тов полезно комбинировать фолиевую кислоту, 1-4 мг/сутки или фолиевую кислоту 2,5-10 мг в неделю, принимаемую через 24 часа после приема метотрексата (The Med. Letter 1458; 2015). Не рекомендуется применение метотрексата у пациентов с клирен‑ сом креатинина <30 мл/мин и беременных женщин ((The Med. Letter 1458, 2015). Не ассоциировать алкоголь (Quiceno, Current Therapy 2005). XX Гидроксихлорохин Плакенил таб. 200 мг. Умеренно эффектив‑ ная противомалярийная терапия в умеренных формах. Дозировка 200 мг/12ч, терапия проводится в циклах по 8-12 месяцев, чере‑ дующихся с 4 месяцами, для снижения риска ретинопатии. Циклы следует повторять, даже если не было выздоровления от болезни. Это наиболее переносимый DMARD, но с непоследова‑ тельной эффективностью (25% случаев) и не ранее 3-9 месяцев лечения (The Med. Letter - TG 10, 9; 2012). Выделение происхо‑ дит медленно и может продолжаться до 5 лет после приостановки (Quiceno, Current Therapy 2005). В настоящее время используется

1094

74. Коннективность

в сочетании с другими препаратами, в частности метотрекса‑ том и сульфасалазином (The Med. Letter 1458, 2015). Показания к применению: Незначительные случаи, когда не реагируют на нестероидные противовоспалительные препараты и не перено‑ сят другие препараты. Побочные эффекты: кожные высыпания, диспепсия, тошнота, рвота, головокружение, бессонница, закли‑ нание (только в больших дозах), нейромиопатия, непрозрачность роговицы (в 30%), обратимость при прекращении приема препа‑ рата и ретинопатия при необратимой слепоте (редко, при лечении более чем на 1 год и при дозах > 6 мг /кг/сут), полезно проверять глаза каждые 6-9 месяцев, гемолиз в переносчиках дефекационной циты глюкозы-6-П-дегидрогеназы (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Обнаружение необратимых репрессалий, хотя и является редким явлением, но значительно сократило масштабы их применения. (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Противопоказания: порфирия, почечная или печеночная недостаточность, дети и беременность (The Med. Letter 1458, 2015). XX Салазопирин или сульфасалазин Салазопирин-ан (см.гл. 42) могут предотвратить повреждения суставов. Применяется в соче‑ тании с другими DMARD, благотворное воздействие обычно возникает после 2-3 месяцев терапии (The Med. Letter 1458, 2015). Недавно успешно применялся в случаях с противопоказаниями к метотрексату. Размер порции: 1 г/день можно увеличить за 4-6 недель до 2-3 г/день (Kavanaugh, Current Therapy 2013). В 50% случаев положительный эффект достигается, как правило, через 2-3 месяца после начала терапии (The Med. Letter 1458, 2015). Более токсичен и менее эффективен, чем метотрексат, с которым он может быть успешно ассоциирован. Побочные эффекты: тош‑ нота, анорексия, сыпь, редко могут вызвать гепатит, лейкопению, агранулоцитоз в течение первых 2-3 месяцев лечения (The Med. Letter 1458, 2015). Слабое действие антифолиацию, проверяйте каждые 2-4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца. XX Лефлуномид Арава таблетки 10-20-100 мг. Ингибитор синтеза пиримидина, вводимый осом в дозе 20 мг/сутки, при асссоциаль‑ ном лечении или не переносимом 10 мг/сутки (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Би-клетки более чувствительны, чем Т-клетки. Эффективность схожа с метотрек‑ сатом (в умеренных дозах) и салазопирином, но, возможно, лучше переносится (Shanahan, Current Therapy 2007). Он может смягчить симптомы, ограничить повреждение суставов и улучшить сустав‑ ную функцию, задерживая радиолабильную прогрессию (Quiceno, Current Therapy 2005). Он мог бы быть лучшим выбором, если бы не высокая цена. Однако в устойчивых случаях может оказаться полезным сочетание с метотрексатом, поскольку оба гепатотоксич‑ ных препарата необходимы для тщательного контроля функции печени (The Med. Letter 1458, 2015). Эффект проявляется через 1-2 месяца. Плазменный период полураспада 14 дней. Полное выведе‑ ние может занять до 2 лет, поэтому избегайте беременности, пока она не будет полностью устранена; холестирамин за сутки может ускорить ее устранение. Даже если почечная недостаточность ограничена, следует проявлять осторожность в случае хрони‑ ческой почечной недостаточности. Побочные эффекты: диарея (20%), диспепсия, обратимая алопеция (10%), кожная сыпь, гипер‑ тония, потеря веса, миелосупрессия, гепатотоксичность (2-4%), фармакологическое вмешательство путем ингибирования CYP2C9

74. Коннективность

1095

с рифампицином и дихумароликами, тератогенностью (ассо‑ циированные контрацептивы). и канцерогенность у животных, интерстициальная пневмопатия, периферическая нейропатия и лейкоцитопластический васкулит (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter-TG 10; 2012) (The Med. Letter 1458, 2015). XX Азатиоприн, Азафор, 50 мг/сутки могут быть увеличены до 2-2,5 мг/кг/сутки (см. главу 13). Иммунодепрессант похож на пурин. Используется в рефрактерных формах или в случае систем‑ ного вмешательства. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, гепатит, подавление костного мозга (The Med. Letter 1458, 2015).. Также описывается повышенный риск развития лимфомы (The Med. Letter 1458, 2015). Применение азатиоприна противопоказано во время беременности. XX Циклоспорин Сандиммун (см. главу 13 п. 2). Также эффективен при дозах 2,5-4,5 мг/кг/сутки в 2 приемах, при условии продол‑ жения терапии (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Хорошие результаты как в монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом в устойчивых случаях. XX Миноциклический. Предложены иммуномодулирующие свой‑ ства. Механизм действий неясен. Мероприятие скромное, оно может быть полезным в первоначальных незначительных случаях и в сочетании с Методическим пособием (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Противопоказано детям, беременным и кормящим матерям (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). XX Соли золота. Они могут вызвать полную ремиссию (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Они действуют на иммунный механизм, повышая клеточный иммунитет, стимулируя Т-лимфоциты и сти‑ мулируя лизосомальные мембраны. Фосфокризол фдакон 100 мг, дозировка 10 мг в день с шагом до 50 мг за 3 недели. 3 мг, дози‑ ровка 6 мг/день с шагом до 9 мг/день в течение 6 месяцев, если нет ответа на запрос, также доступен пероральный препарат Auranofina Ridaura капсулы 3 мг, доза 6 мг/день. Эффективность ниже, чем у препаратов, и проявляется после 2-3 месяца терапии. Вы можете переключаться между парентеральными и пероральными пре‑ паратами без перерыва. Во время терапии вы будете проверять состояние кожи и слизистых оболочек, а также каждые 2 недели проводить анализ крови, креатинина и мочи. Противопоказано при беременности (The Med.Letter-TG 10, 9; 2012). XX δ-Penicillamine D-Penicillamine cps 150 мг. Неизвестный меха‑ низм действия. Действует почти в 40% случаев, но не ранее 3-6 месяцев. Противопоказания: аллергия на пеницилламин, гема‑ тологические и почечные изменения, беременность. Побочные эффекты: кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, неф‑ ротический синдром, кишечные заболевания, неврит оптики, аутоиммунный синдром, гинекомастия, зуд и изменения вкуса. Анализ крови необходимо проводить каждые 2 недели в первые 6 месяцев, а затем один раз в месяц. Из-за его низкой эффективности и побочных эффектов, он редко используется сегодня (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). XX В настоящее время изучается программа “Такролимус” (см. главу 13), предназначенная для рефрактерных случаев случаев. N.B. Пеницилламин, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин и золотые соли, по причине их токсичности не являются приори‑ тетными, однако могут использоваться в ассоциации и ассоциации меняются от страны к стране (Scott, Lancet 376, 1094; 2010).

1096

74. Коннективность

Органические БМАРП. Они принимаются во внимание, когда болезнь не поддается контролю только с помощью DMARD (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). NICE рекомендует их, когда два 6-месячных испытания DMARD потерпели неудачу или их побоч‑ ные эффекты являются чрезмерными (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011), особенно когда с ними связан Methotre-xate (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Биологическую терапию не следует начинать в течение 3 месяцев после вакцина‑ ции аттенуированными вирусами (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). В связи с характером их действия они могут представлять собой фактор риска тяжелых инфекций или для реактивации и прогрес‑ сирования хронических инфекций, таких как ВГВ, ВГС, ВИЧ или ТБ, которые, следовательно, следует искать до начала лечения. Кроме того, руководящие принципы ACR запрещают исполь‑ зование таких препаратов в случае хронического гепатита В без лечения или при наличии вирусного гепатита В или С и тяжелой дисфункции печени (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Их необ‑ ходимо прервать за 4 недели до операции и возобновить только после удаления точек и при отсутствии признаков инфекции (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Они могут вызывать ожоги и зуд на месте закачки, не оставляя следов (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Противопоказан при сердечной недостаточности III и IV классов NYHA (Richards, BMJ 351, h3658;2015), контроль С-реактивного белка и повторное обследование с клинической шкалой во время лечения (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Обычно, начиная с инги‑ битора TNF плюс метотрексат, в случае отказа можно заменить биологический препарат (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011) (The Med. Letter - TG 10, 9; 2012). Их можно подразделить на TNF ингибиторы, B-клеточную тера‑ пию, Т-клеточную терапию и интерлейкиновые рецепторы антагонистов (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Ингибиторы TNF Перед запуском рекомендуется провести тубер‑ кулиновый кожный тест и рентген грудной клетки для оценки риска реактивации туберкулеза и скрининга на гепатит B и C (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Для пациентов с гепатитом В повышенного риска полезно профилактическое лечение антивирусными препа‑ ратами, такими как ламивудин или энтекавир (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Пациенты с ВИЧ могут быть безопасно пролечены с помощью этих препаратов когда у них стабильное количество CD4 >200x106/L (Richards,BMJ 351, h3658; 2015). Могут раз‑ виться аутоантитела ANA и Anti dsDNA, индукция люпоидного синдрома, панцитопения, демиелинизирующие заболевания и тяжелые инфекции (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011), повышенный риск возникновения новообразований (особенно лимфомы) и неи‑ шемической сердечной недостаточности (The Med. Letter 1316; 2010)(Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Лечение метотрексатом, по мнению некоторых авторов, считается золотым стандартом (Kavanaugh, Current Therapy 2013). XX Этанерцепт Энбрель флакон с 25 мг. Рекомбинантный рецеп‑ тор фактора некроза опухоли. Не человеческие рецепторы, а китайского хомяка (The Med. Letter 1316; 2010). Дозировка 25 мг 2 раза в сутки в течение 4 месяцев (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Поскольку превосходство одного ингибитора TNF над другим не было продемонстрировано из-за его короткого периода полурас‑ пада, он, как правило, предпочитается другим (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). В некоторых случаях это оказывает чудесный эффект,

74. Коннективность

1097

в то время как в других 20-40% ответов не поступает. Он может помочь самостоятельно или совместно с Metotrexate, что улучшает его результаты. Только биологические препараты, рекомендован‑ ные ACR в случае хронического гепатита С (Richards, BMJ 351, h3658;2015). Побочные эффекты (в целом хорошо переносимые): эритема и местный зуд в 37% случаев, тошнота, рвота, лихорадка, крапивница, головная боль, гипотензия, демиелинизация нервной системы (редко), неврит зрения, инфекции, панцитопения, апла‑ зия позвоночника, сердечная недостаточность. Противопоказано в случае инфекции и во время беременности. Не связывайте риск даже тяжелых инфекций и нейтропении с Anakinra (см. ниже) (Kavanaugh, Current Therapy 2013). XX Infliximab Remicade флакон внутривенно от 100 мг (см. колпа‑ чок 43). Дозировка 3-10 мг/кг внутривенно через 2 часа после 2 и 6 недель, а затем каждые 8 недель (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Развитие антител к Infliximab повышает риск инфу‑ зии и снижает ее эффективность (Baert, NEJM 348, 601; 2003). Установленная иммуносупрессивная терапия, например метотре‑ ксат, снижает выработку антител и улучшает результаты (Quiceno, Current Therapy 2005). XX Adalimumab Humira флакон подкожно 40 мг. Недавно получен‑ ные моноклональные антитела, полученные с помощью генной инженерии и одобренные FDA для лечения, в монотерапии или лучше в ассоциации, форм средней сложности, которые не реа‑ гировали на другие БМАРП, такие как метр-ксато. Избирательно ингибирует активацию Т-лимфоцитов ((Kremer, NEJМ 349, 1907; 2003). Дозировка 40 мг/ 1-2 недели подкожно (Kavanaugh, Current Therapy 2013).Побочные эффекты (обычно хорошо переносимые) аналогичны предыдущему эффекту. XX Golimumab Simponi антитела к TNF альфа . Это совершенно по-человечески. FDA одобрило для анкилозирующего спонди‑ лита, ревматоидного артрита и псориатического артрита (The Med. Letter 1316; 2010). Побочные эффекты: повышенный риск респираторных инфекций (включая туберкулез), ринофарингита и повышенный риск развития трансаминаз. Перед началом терапии следует провести туберкулиновое тестирование и серологические тесты на гепатит В, поскольку он может реактивировать и то, и дру‑ гое (The Med. Letter 1316; 2010).). Его не следует комбинировать с другими биологическими препаратами, такими как Abatacept или Anakinra, или живыми вакцинами (The Med. Letter 1316; 2010). XX Certolizumab пегилированного Cimzia флакон подкожно 200 мг. Дозировка 400 мг повторяется через 2 и 4 недели, а затем 200-400 мг каждые 4 недели (The Med. Letter 1338; 2010). Гуманизированный фрагмент моноклонального антитела Fab (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) не вызывает цитотоксичности, опосредованной ком‑ плементом (The Med. Letter 1297; 2008). Побочные эффекты: тяжелые инфекции, пневмония, пиелонефрит, риск реактивации туберкулеза, для которых рекомендуется тестировать больных туберкулином (The Med. Letter 1297; 2008). Не-NFT Ингибиторы Ритуксимаб Мабтера флакон внутривенно 100-500 мг. 2 дозы 1 г внутривенно на расстоянии 15 дней (The Med. Letter 1338;2010) которые должны быть повторены обычно через 6 месяцев (The Med. Letter 1338;2010). Моноклональное антитело, определяет обеднение лимфоцитов CD 20+ и может быть полезным в наиболее XX

1098

74. Коннективность

тяжёлых случаях (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). FDA одобрило только в сочетании с метотрексатом; не рекомендуется для при‑ менения в сочетании с другим биологическим препаратом (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Побочные эффекты: анафилактические реакции в течение 2 часов после инфузии, прогрессирующий муль‑ тифокальный лейкоэнцефалит и реактивация гепатита В ((The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Женщинам следует добавлять эффективные методы контрацепции в течение и в течение 12 месяцев после лечения (The Med. Letter 1233; 2006). Побочные эффекты: Позднее может вызвать вирусную реактивацию вируса JC и, следовательно, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию или гепатит В; возможное добавление анафилактических или анафи‑ лактических реакций в течение 2 часов после инфузии (The Med. Letter 1458, 2015). XX Abatacept Orencia ингибирует активацию Т-лимфоцитов и доказала свою эффективность у пациентов, не ответивших на мето‑ трексат (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Размер порции: 10 мг/кг эв, повторение через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Препарат может применяться при моноте‑ рапии или в сочетании с ДМАРД, не употреблять в сочетании с другими биологическими препаратами (The Med. Letter 1458, 2015). Побочные эффекты: увеличивает риск развития таких инфекций, как пневмония, пиелонефрит, целлюлит, дивертикулит (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). В течение часа после начала инфузии могут появиться артериальная гипертензия, головная боль, головокруже‑ ние и редко анафилактоидные реакции (The Med. Letter 1458, 2015). XX Тоцилизумаб RoActemra Interleukin 6 - антагонист рецепторов (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Утверждено для умеренных случаев -в сочетании с метотрексатом и для тех, кто не отвечает на другие виды терапии (Chan, Current Therapy 2013). Эффективность в некоторых случаях даже в течение 2 недель после начала терапии (The Med. Letter 1458,2015).У него более высокий риск туберку‑ леза и других инфекций (The Med.Letter 1340; 2010), перфорации кишечника (The Med. Letter 1340;2010); его использование в соче‑ тании с живыми вакцинами не рекомендуется (The Med.Letter 1340; 2010). После введения препарата могут возникнуть инфузи‑ онные реакции, гипертония, нейтропения, увеличение количества трансаминаз и дислипидемия (The Med. Letter 1458, 2015). XX Tofacitinib Xeljanz таблетки5 мг. Ингибитор киназы JACK. Дозировка 5 мг/12ч. Одобрено Управлением по контролю за про‑ дуктами и лекарствами США (FDA) в случаях, когда пациенты не реагируют на метотрексат в умеренной или тяжелой форме или не переносят его (The Med. Letter 1406; 2013). Побочные эффекты: диарея, ринофарингит, головная боль, повышенное давление, повышенный уровень холестерина в крови и трансаминаз (The Med. Letter 1406; 2013), лимфоцитопения и инфекции, такие как туберкулез в некоторых смертельных случаях (The Med. Letter 1406; 2013). Класс С во время беременности (The Med. Letter 1406; 2013). Метаболизм CYP3A4 (The Med. Letter 1406; 2013). Противопоказано при печеночной недостаточности и низком коли‑ честве лейкоцитов и эритроцитов (The Med. Letter 1406; 2013). Другие биологические агенты XX Anakinra Kineret f sc 100 мг. Это рекомбинантная, негликозилированная форма Интерлейкина 1Ra uma- na. Дозировка 100 мг/сутки подкожно (Kavanaugh,

1099

74. Коннективность Таблица 74.1.3 Медицина

Какой-то DMARD (Письмо Мед. д-ра ТГ 10, 9; 2012) Некоторые доступные составы

НЕОРГАНИЧЕСКИЙ ДМАРД Метотрексат, оральный таб 2,5 мг (Метотрексат)

Обычная доза при ревматоидном артрите 7,5 мг один раз в неделю ПО

Метотрексат, инъекционный сироп 7,5-10-15-25 мг (7,5 мг/мл) (Метотрексат)

7,5-25 мг один раз в неделю ПК или ВМ

Гидроксихлорохлорсульфат таб 200 мг (плакенил)

200-400 мг/день ПО

Сульфасалазин (Салазопырин EN)

500 мг гастрономии.

23 г/сутки в огнеупорных дозах ПО

Лефлуномид (Лефлуномид)

таб с оболочкой. 20 мг таб с оболочкой 10-20-100 мг

10-20 мг/сутки ПО1 10-20 мг/сутки ПО1

Миноциклин3 (Миноциклин)

кусочки 50-100 мг

50-200 мг/сутки в устойчивых дозах ПО

ОРГАНИЧЕСКИЙ ДМАРД Ингибиторы TNF сироп 40 мг. Адалимумаб (Хамира)2

40 мг каждые 1-2 недели SC

Чертулизумабский пиголь (Тимофей)3

сироп 200 мг.

400 мг4 SC при неделях 0, 2, 4, за которыми следует поддерживающая доза 200 мг в неделю попеременно или 400 мг каждые 4 недели.

Банарцепт (Enforel)2

сироп 25-50 мг/мл.

25 мг 2 раза/семь или 50 мг один раз/семь SC

Колимумаб (Смопони)2

ручка/сантиметр 50 мг

50 мг СК один раз в месяц

Infliximab5 (перезагрузка)3

порошок для Inf EV 100 мг

3 мг/кг на неделе 0, 2 и 6, затем каждые 2 недели стервятник.

порошок для ВВ250 мг

500-750-1000 мг при неделе 0, 2 и 4, затем каждые 4 недели ВВ 6

Анакинра (Кинерет)2

Сэр, 100 мг.

100 мг/день ПК

Ритуксимаб7 (Matothera)2

раствор на инфузию 100-500 мг (10 мг/мл)

1000 мг ВВ в 2 раза больше. на расстоянии 2 недель.

Тоцилизумаб (Роактенора)2

концетрат на раствор 20 мг/мл

4-3 мг/кг ВВ, один раз в 4 недели.

Неингибиторы ОЯТ Абатацепт (Оренсия)2

Изготовитель рекомендует вводить дозу 100 мг/сутки в течение первых трех дней, но многие врачи не рекомендуют ее из-за частой непереносимости желудочно-кишечного тракта. Не указано в Италии для лечения ревматоидного артрита. 3 Подходящий стационарный препарат. 4 Две инъекции по 200 мг в день каждая. 5 Разрешено для использования в сочетании с метотрексатом. 6 Доза составляет 500 мг для пациентов весом < 60 кг 750 кг, мг для пациентов весом 60-100 кг и 1000 мг для пациентов весом > 100 кг. 7 FDA одобрено только в сочетании с метотрексатом у пациентов с недостаточной реакцией и по крайней мере с одним из ингибиторов TNF. 8 Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций рекомендуется принимать препарат через стервятника за 30 минут до приема Ритуксимаба, 50-100 мг метилпреднизона или эквивалентного препарата. 1

Current Therapy 2013). Он считается наименее эффективным DMARD при ревматоидном артрите и поэтому не рекомендуется (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter 1458, 2015). XX Натализумаб перспективный препарат (см. гл.84). Ассоциации Сочетание двух или даже трех БМАРП или БМАРП с биоло‑ гическим препаратом может быть более эффективным, чем монотерапия и не приводит к значительному увеличению токсич‑ ности (The Med. Letter 1458, 2015). Ассоциации используются в основном у пациентов с очень активным или очень длительным заболеванием (The Med. Letter 1458, 2015). Наиболее эффективной

1100

74. Коннективность

ассоциацией является метотрексат/биологический агент, в то время как лефлуномид, связанный с метотрексатом, повышает риск гепатоксичности (The Med. Letter 1458, 2015). Объединение двух биологических агентов не рекомендуется (The Med. Letter 1458, 2015). Другие процедуры Плазмаферез зарезервирован для рефракторных случаев, где он может уменьшить симптомы в 30-40% случаев, но количество необходимых применений и долгосрочная эффективность неиз‑ вестны (Lohr, Current Therapy 2002) (см. главу 91, п. 6). zz Синовиэктомия проводится при олигоартикулярном пораже‑ нии, не прореагировавшем как минимум на 6 месяцев медицинской терапии. Часто она действует лишь временно. Сегодня он исполь‑ зуется редко, так как разумное использование кортикостероидов через внутрисуставной путь определяет медицинский синовий. zz

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Предпочтительными препаратами являются салицилаты и кор‑ тизоники, в частности, потому, что соли золота, антималярия, цитостатические препараты и пеницилламин противопоказаны, а НПВС не знают, безопасны ли они. Сам аспирин, если принимать его до конца, может продлить беременность и увеличить перина‑ тальное кровотечение.

2. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ СИСТЕМНЫЙ АРТРИТ Для подробного изучения Prince, BMJ 341, 6434; 2010 Ранее назывался несовершеннолетним ревматоидным артри‑ том или все еще болезнью Стилла (The Med. Letter 1423; 2013). Окончательного лекарства не существует (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Характеризуется повышенной суточной температурой, испарением макулярно-папулярной сыпи и воспалительным полиартритом (The Med. Letter 1423; 2013). Осложнения болезни включают синдром активации макрофагов, который может при‑ вести к летальному исходу (The Med. Letter 1423; 2013). Терапия подростковой формы похожа на терапию взрослого, но должна быть персонализирована (см. п. 1) и тем более эффективна, чем раньше она начнется (The Med. Letter 1423; 2013). У 30% из них, даже когда они были взрослыми, продолжается активное заболева‑ ние. Не ясно, предпочтительнее ли начинать с НПВП или НПВП, связанных с БМАРП, даже если имеющиеся данные представля‑ ются более благоприятными для последних (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 28% заживают через 5 лет, и более 75% пациентов, прошед‑ ших адекватное лечение, имеют хорошую функцию через 10 лет. 1) Спать в постели в периоды обострения; активная и пассивная мобилизация и использование соответствующих приборов. Вся семья должна работать вместе. Плавание и езда на велосипеде полезны, а также образовательная и психологическая поддержка (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 2) Специальная диета не является обязательной, а просто сбалансированной. 3) В первую очередь предпочтение отдается НПВП (Moore, Current Therapy 2010) (см. главу 3). Аспирин из-за опасности синдрома

74. Коннективность

1101

Рейе больше не рекомендуется принимать, если только он не свя‑ зан с ревматическими заболеваниями или синдромом Кавасаки. Используются другие, более эффективные или лучше переноси‑ мые НПВП, такие как Ибупрофен, Напроксен, Индометацин и Мелоксикам, оставляя COX-2 для старших детей (Ravelli, Lancet 369, 767; 2007). 50% не переносят и не реагируют на НСИН; если через 2-3 месяца не происходит реакции на смену препарата, в противном случае терапия должна быть продолжена в течение 3 месяцев после исчезновения признаков активности. 4) Кортизоника (см. главу 13). Полезны внутрисуставные при‑ ёмы триамцинолона (Prince, BMJ 341, 6434; 2010), не более 2-3/ год/совместно. Совместный отдых в течение 24-48 часов увеличи‑ вает преимущества. Оральные эффекты следует рассматривать как значительные побочные эффекты и зарезервировать для наиболее серьезных случаев: XX тяжелые системные заболевания, которые не реагируют на НПВП, XX миокардит, XX тяжелый артрит с функциональной импотенцией, XX иридоциклит, который не реагирует на стероиды локально. Дозировка: Начните с 5-20 мг преднизолона, желательно каждые два дня. Также полезна “импульсная терапия”: 30 мг/кг метилпреднизо‑ лона в течение 1-2 ч в течение 3-5 дней подряд. Не без опасностей: электролитические изменения, задержка воды, внезапная смерть от аритмии, гипертонический кризис, кишечные кровотечения, конвульсии, остеонекроз, гипергликемия и инфекции. Полезно для сочетания кальция и витамина D (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 5) DMARD (см. п. 1). Важно в первые 2 года применять агрес‑ сивный подход к борьбе с заболеванием, часто предпочитая комбинированную терапию на ранних стадиях (Moore, Current Therapy 2010). Направления: XX без ответа через 3 месяца после получения ответа от NSAID, XX радиологические доказательства совместного разрушения, XX кортикостероидной зависимости или токсичности, XX тяжелое системное заболевание, XX неконтролируемый и прогрессирующий синовит. Метотрексат (см. п. 1). Он является первым выбором в наиболее распространенных случаях или в случаях, связанных с неблагоприят‑ ными прогностическими факторами (положительный ревматоидный фактор, стойкость симптомов > 6 месяцев, тромбоциты > 600 000, подкожные узлы, ранняя эрозия, длительные заболевания, представ‑ ление полиартикуляции) (Reiff, Current Therapy 2006). Эффективное применение в малых дозах. Начните с 0,5 мг/кг/неделя на ось. Хорошая реакция через 60%. При приостановке, после меся‑ цев или лет терапии, у 30-50% людей случаются рецидивы (Reiff, Current Therapy 2006). Будучи тератогенным препаратом, он дол‑ жен быть приостановлен за несколько месяцев до зачатия и связан с контрацептивами (Rabinovich, Current Therapy 2004). Может ассоци‑ ироваться с салазопирином, циклоспорином, гидроксихлорохином, инфликсимабом и этанерцептом (Moore, Current Therapy 2010). Эффективен при увеите, когда он присутствует. Комбинируйте 0,4-1 мг фолиевой кислоты в день (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Ингибиторы фактора некроза опухоли (см. п. 1) полезны, в уме‑ ренно тяжелых или огнеупорных случаях, в сочетании с метотрексатом

1102

74. Коннективность

(Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Etanercept Enbrel используется в дозах 0,4 мг/кг3 куб. см 2 раза в неделю в течение 3 месяцев (Moore, Current Therapy 2010) (Ravelli, Lancet 369, 767; 2007). Лефлуномид (см. п. 1) очень эффективен, но менее эффективен, чем метотрексат, им-изогнут, если он не переносится или в устой‑ чивых случаях (Silverman, NEJM 352, 1655; 2005). Салазопирин эффективен и относительно безопасен. В незначи‑ тельных случаях она может быть связана с НПВП. Эффективность достигается через 6-12 недель в дозах 40-50 мг/кг/сутки в 2 дозах с молоком или кормом (Moore, Current Therapy 2010). Поддерживайте 25 мг/кг/сутки. Менее эффективен, чем метотрексат, но полезен, если он не переносится или используется в комбинации. Антималярия эффективна у взрослых и только предположи‑ тельно у детей. Гидроксихлорохин можно применять в дозах 6 мг/кг/сутки в одной дозе в течение не менее 4-6 месяцев. Обычно хорошо переносится (неприятные вкусовые и глазные проблемы), но плохо работает. Не рекомендуется некоторыми авторами, в частности < 7 лет. Проверка зрения каждые полгода. Иммунодепрессанты. Циклофосфамид, азатиоприн и хлорамбу‑ цил - только в очень отдельных случаях. Пеницилламин и золотые соли. Их эффективность не доказана, и побочные эффекты не рекомендуются к применению. Ингибиторы Интерлекина Canakinumab Ilaris ампула подкожно 180 мг. Размер порции: 4 мг/кг до максимальной дозы 300 мг (The Med. Letter 1423; 2013). Одобренное FDA моноклональное антитело к ингибитору Интерлейкина 1 у детей > 2 лет (The Med. Letter 1423; 2013) и уже одобрено для лечения подагрического артрита. Это может повысить риск оппортунистических инфекций или реактивации туберкулеза (The Med. Letter 1423; 2013). Побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, повышенный уровень трансами‑ наз печени и, возможно, повышенный риск синдрома активации макрофагов (The Med. Letter 1423; 2013). Категория С во время беременности (The Med. Letter 1423; 2013). Долгосрочная безопас‑ ность не ясна (The Med. Letter 1423; 2013). Ингибитор Tocilizumab RoActemra Interleukin 6 одобрен E-MA и FDA. Разное: Циклоспорин 3-7 мг/кг/сутки в 2 дозах, иммуноглобу‑ лины, микофенолат, интерлейкины и генная терапия находятся в стадии изучения (см. п. 1). 6) Проверка зрения каждые 6 месяцев на иридоциклит (см. пробку 90 параграф 23) что часто, особенно у молодых людей, протекает бессимптомно, но при раннем применении увеличивает шансы на успех терапии (Guly, BMJ 341, 4976 2010). 7) Хирургическая терапия требуется редко, учитывая в целом хороший прогноз, особенно при адекватном и постоянном лече‑ нии. Синовэктомия усугубляет болезнь. 8) Аутологичная трансплантация стволовых клеток больше не рекомендуется, за исключением отдельных случаев (Prince, BMJ 341 6434; 2010).

3. ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ Для подробного изучения Boehncke 340, 5666; 2010 Burden, BMJ 341, 5623; 2010 В 15-20% случаев встречается (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Терапия похожа на терапию ревматоидного артрита.

74. Коннективность

1103

НПВП, полезные для лечения легких заболеваний (The Med. Letter 1443; 2014) XX Противомалярийный. Их использование не является общим для всех, поскольку они могут отрицательно сказаться на про‑ явлениях заболевания кожи. XX Кортизоника менее эффективна, чем обычно. XX Золотая соль. В соответствии с условиями ревматоидного артрита, часто с хорошими результатами. XX Метотрексат и салазопирин или биологические препараты в средних и тяжелых или устойчивых случаях; если после 12-16 недель лечения улучшение было минимальным, часто исполь‑ зуется ингибитор фактора некроза опухоли (The Med. Letter 1443; 2014). Лефлуномид при периферическом артрите (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Пеницилламин, если предыдущая терапия провалилась или не была удалена. XX Иммунодепрессанты, если предыдущее лечение не помогло. Циклоспорин больше не рекомендуется (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Ингибиторы фактора некроза опухоли (см. гл. 74 п.1), проте‑ стированные FDA на препараты Certulizumab pegol, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab и антагонист IL 12/23 Ustekinumab Stelara (см. гл. 89 п.8) (The Med. Letter 1443; 2014). XX Ингибитор оральной фосфододиэстеразы типа 4. Премиласт Отесла - первый препарат в этой категории, одобренный FDA для лечения псориатического артрита (The Med. Letter 1443; 2014). Первоначальная доза 10 мг/12ч до конечной дозы 30 мг/12ч с половиной дозы, если CrCl <30 мл/мин. Побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль. Метаболизм цитохро‑ мом CYP3A4. Классифицированы по классу С для использования во время беременности (The Med. Letter 1443; 2014). XX Реабилитационная терапия. XX Хирургическая терапия. XX

4. СИНДРОМ ЙОГРЕНА Для подробного изучения Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012 Характеризуется сухостью слизистых оболочек и конъюнктивы вследствие разрушения на аутоиммунной основе слюнных и слезных желез (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Исключая опухоль околоушной артерии. Система контроля является только симптоматической или поддерживающей. Избегайте раздражающих факторов, таких как дым, воздействие ветра, кон‑ диционирование воздуха или сухие помещения, которые могут усугубить дискомфорт глаз. При отсутствии поражения разрознен‑ ной соединительной ткани требуется лишь 0,5% метицеллюлозы, падение Лакримарта 1 3-4 раза в день или столкновение с карбомером Дакриогелем. Смазочные мази предпочтительнее использовать в ночное время (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). Если с ним связана ксерофтальмия (сухой кератоконъюнктивит), то полезно применять офтальмологическую эмульсию 0,05% циклоспоринового рестазиса дважды в день в течение 6 месяцев (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010) (Ramos-Casals, BMJ 344 2012, e3821). Местный кортизон и НПВП могут быть назначены только в тяжелых случаях и на короткое время из-за побочных эффектов при длительном применении (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010).

1104

74. Коннективность

Для сухости полезных челюстей жевательных резинок, в мягких случаях необходимо соблюдать гигиену полости рта, избегать курения, употребления алкоголя и антихолинергических средств (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). В случае остаточной желе‑ зистой функции полезно использовать Cevimelin Evoxac таблетки 30 мг в дозах 5-30 мг 3 раза в день и пилокарпане (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Побочные эффекты: тошнота и потливость. Противопоказания: глаукома и астма. Системную терапию следует адаптировать в зависимости от степени тяжести и органной вовлеченности. Использование НПВП может облегчить развитие заболеваний опорно-двигательного аппарата (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). В случае хронических заболеваний ассоциированный гидроксихлорохин, который был признан эффективным в наблюдательных исследованиях, в кон‑ троле астении, артралгии и миалгии (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). В случае системного интереса могут быть использо‑ ваны кортизоники и иммунодепрессанты (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Исследуется Rituximab (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). При наличии ревматического артрита, волчанки, скле‑ родермии или лимфомы лечение будет зависеть от развития этих заболеваний (Smith, Current Therapy 2005).

5. ПОВТОРЯЮЩИЙСЯ СИНДРОМ Лечение инфекции мочеточника и кишечника (хламидиоз) обычно ассоциируется с ней. Тетрациклины в течение 3 месяцев, которые также обладают противовоспалительным действием (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX НС СПИД. XX Салазопирин 1 г дважды в день. XX Кортизоника полезна локально и редко нужна системно. XX Ингибиторы фактора некроза опухоли могут быть полезны (см. выше). XX Физиотерапия. XX

6. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Для подробного изучения D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007 Rahman, NEJM 358, 929; 2008 90% пациентов - женщины (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). Лечение определяется скорее расширением, чем первичной диагностикой. Следует помнить, что во многих Клинические аспекты 74.6.1 случаях это доброкачественные формы, которые требуют только JAMA http://com4pub.com/qr/?id=453 поддерживающей терапии и мало CDC http://com4pub.com/qr/?id=454 лекарств, либо вообще не тре‑ буют лекарств (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Средняя выживаемость за 5 лет возросла с 51% в 1954 году до 90% сегодня (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Во вторичных формах наркотиков (прокаинамид, идралазин, изониазид, блокираторы и т.д.) их следует удалять, избегая таких веществ, как пестициды, ртуть и силикаты (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). Терапия невизуальных сил (кожа или суставы) обычно менее агрессивна.

1105

74. Коннективность

Борьба с болью (см. главу 1), инфекциями (см. главу 19), ане‑ мией (см. главу 48) и возможной сердечной недостаточностью (см. главу 31). zz Вакцинация от гриппа и пневмококка. zz Ограничение физической активности на острой стадии заболе‑ вания. Вести обычную жизнь. zz Избегайте воздействия солнечных лучей из-за опасности фото‑ сенсибилизации (40% случаев), используйте солнцезащитный крем с высокой степенью защиты (не менее 15). Избегайте фото‑ сенсибилизирующих препаратов, таких как пироксикам и тиазиды. zz Антикоагулянты у пациентов с тромбофилией или антифос‑ фолипидным синдромом (синдром Хьюза). zz жаропонижающие средства (см. главу 2-3) в случае жара или симптомов суставов, которые наблюдаются в 95% случаев. Избегайте фенилбутазоны и ее производных, поскольку они могут вызвать синдромы. Вот так волчанка. Избегайте аспирина, поскольку у этих пациентов он может привести к повышению уровня печеночных ферментов (Elmets, Current Therapy 2003). zz Кортизоника (см. главу 13). Полезными являются актуальные, в то время как для системного лечения проблема для врача заключа‑ ется в определении, когда, какие именно, сколько кортикостероидов нужно вводить. Обычно, при отсутствии активности заболевания, важной дисфункции различных органов или отдельных осложне‑ ний, системные суды не используются. Профилактическая терапия не помогает. zz

Таблица 74.6.1

Показания к кортикостероидной терапии

XX активная мембрана-пролифератив‑ ный нефрит XX серьёзное неврологическое вмеша‑ тельство XX диффузный васкулит XX тяжёлая гемолитическая анемия XX высокая и длительная лихорадка.

XX стойкий эффузия перикарда XX прогрессирующая легочная недоста‑ точность XX обширные поражения кожи, устойчи‑ вые к терапии. XX симптоматическая тромбоцитопения

Что касается типа кортикостероида, то наиболее часто исполь‑ зуется препарат Преднисон, который начинается с дозы 1 мг/кг/ сутки, которая может быть увеличена до 2 мг/кг/сутки, если через 15 дней не произойдет никаких улучшений. Как только достигается улучшение, эти дозы должны постепенно снижаться до поддер‑ живающих доз 0,1 мг/кг/сутки. Всегда полезно ассоциировать антифлогистику, которая позволит снизить дозировки куртизан‑ цам. Полезная интралезиональная инфильтрация. zz Противомалярийный. Гидроксихлорохин Плакенил таблетки 200 мг. Дозируйте 200 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев, а вечером продолжайте принимать уменьшенные дозы 200 мг/сутки (лечение см. главу 61). Полезно в случаях, когда местная терапия неэффективна (Varga, Current Therapy 2009). Он менее эффективен, но более переносим, чем хлорохин (см. п. 1), для достижения эффекта требуется 3-4 месяца (Smith, Current Therapy 2005). Она менее эффективна у курильщи‑ ков. Она экономична и эффективна, но имеет риск ретинопатии, поэтому перед началом лечения рекомендуется проводить офталь‑ мологическое обследование, которое следует повторять каждые 6 месяцев на предмет опасности ретинопатии (Varga, Current Therapy 2009). Полезно при многих кожных проявлениях (75%),

1106

74. Коннективность

артрите и синовите (Hollister, Current Pediatric Diag. &amp; Treat. 2005). В 50-75% случаев дерматит устраняется, а общие симптомы уменьшаются. Они используются в формах полиартрита с широ‑ ким участием кожи, которые не реагируют на салицилаты или местные меры и у пациентов, получающих высокие дозы корти‑ зоникоза, которые, хотя и представляют собой смягчение общих симптомов, не найти пользу для поражений кожи. zz Иммунодепрессанты (см. гл. 13 п. 2). Метотрексат 7,5-10 мг/неделя перорально в одной дозе o Азатиоприн 2-3 мг/кг/сутки o Микофенолат Мофетил 0,5-1 г/12ч o Сиклофосфамид 3 мг/кг/сутки на овес обычно предпочита‑ ется особенно при нефрите. Они применяются только в случае отказа или когда эффективная доза кортизона слишком высока, особенно при пролифератив‑ ном гломерулонефрите. Как только ремиссия получена, терапия должна быть продолжена в течение 6 месяцев, всегда в сочетании с поддерживающими дозами кортизона. zz Моноклональные антитела. Белимумаб Benlysta ампула внутривенно 120-140 мг, после рекон‑ струкции концентрация 80 мг/мл. FDA одобрило. Блокирует связывание растворимого фактора роста лимфоцитов группы В (стимулятор В-лимфоцитов - BLyS, также известный как B-клеточный активирующий фактор - BAFF), ингибируя связыва‑ ние В-клеточных лимфоцитов. на рецепторах (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Речь идет об истощении активных и наивных В-клеток, но не об имеющих ячейки памяти. Это может представлять собой предел препарата, так как такие клетки могут обеспечивать произ‑ водство нежелательных аутоантител (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Последствия в случае тяжелого активного нефрита волчанки или в тяжелых случаях в активной фазе с заинтересованностью цен‑ тральной нервной системы еще предстоит оценить (The Med. Letter 1366; 2011). Побочные эффекты: тошнота, диарея, жар, депрессия с суицидальными мыслями и редкие анафилактические или инфузи‑ онные реакции (The Med. Letter 1366; 2011). Относится к категории С для использования во время беременности (The Med. Letter1366; 2011). Не комбинировать с другими биологическими препаратами или циклофосфамидом, избегать живых вакцин в течение 30 дней до начала лечения (The Med. Letter 1366; 2011). Дозировка: 10 мг/кг эквивалентно дозировке ХВХ (особенно для первого настоя каждые 2 недели в течение 1 часа в течение 3-х доз, а затем каждые 4 недели (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Рекомендуется для предварительной медикаментозной терапии антигистамином, парацетамином или эвглюкокортикоидами (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). zz Разное. Инфликсимаб, Этанерцепт (см. п. 1) и для местного применения Реиноиды, Дапсон, Тазаротин, Кальципотриол, Такролимус, Пимекролимус и Имиквимод (см. псориаз). Изучаются схемы приема малых доз циклофосфамида, ритуксимаба или эпратузумаба (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Перспективная кон‑ цепция Абатацепта (Varga, Current Therapy 2009). zz Плазмаферез. Результаты кратковременные, но часто замеча‑ тельные. Зарезервировано для случаев, устойчивых к предыдущей терапии. zz Спленэктомия может потребоваться при наличии сопутству‑ ющей аутоиммунной гемолитической или пурпурной анемии, нечувствительной к кортизону.

1107

74. Коннективность

висцеральные проявления (Varga, Current Therapy 2009)

Гемолитическая анемия. Из-за аутоантител. Лечится систем‑ ными кортикостероидами и в рефрактерных случаях Даназолом или кортикостероидами “Пульс терапия” или плазмаферезом. Используется в сочетании с азатиоприном или циклофосфамидом. Тромбоцитопения. Из-за антитромбоцитарных антител: Кортизоники или Да-Назоло. В огнеупорных случаях Спленэктомия и иммуноглобулин 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней, и если это не удастся, можно использовать Винкристин или Винбластин. Нефрит (см. главу 52). Фокальный или пролиферированный нефрит часто ассоциируется с системной хортизацией-терапией, связанной с циклофосфамидом в течение 6 месяцев. Недавно было предложено использование микофенолата мофетила и азатиоприна (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Плеврит, перикардит, перикардит, артрит. НПВС, антималярия и низкие дозы коротких звуковых сигналов. Если огнеупорность может быть связана с азатиоприном (Varga, Current Therapy 2009). Сердечно-легочные проявления. Кортизоника в “Импульсной терапии” и иммунодепрессантах. Проявления ЦНС. Антиэпилептики, антидепрессанты, кортизо‑ нетики в “Импульсной терапии”. В случае плохой реакции может быть связан азатиаприн или циклофосфамид (Varga, Current Therapy 2009). Дискоидная волчанка эритематос: кожная форма волчанки, кото‑ рая в 5% случаев может прорасти в системную волчанку. Терапия: солнцезащитный крем, местные или внутрирегиональные сте‑ роиды. В огнеупорных противомалярийных случаях, системных ретиноидах и дапсоне (Eickhorst, Current Therapy 2008).

7. ДЕРМАТОМИОЗ Для подробного изучения Dalakas, Lancet 362, 971; 2003 Feldman, Lancet 371, 2201; 2008 Редкое заболевание с неизвестной этиологией (Varga, Current Therapy 2009). Возможно, аутоиммунного происхождения, осо‑ бенно в ювенальной форме (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Всегда ищите злокачественные новообразования, в основном кишечника, в 25% случаев в возрасте старше 40 лет (Smith, Current Therapy 2005). Избегайте воздействия солнца и используйте защитные кремы (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Раннее начало терапии может предотвратить необратимое повреждение мышц (Varga, Current Therapy 2009). У молодых людей, благодаря тера‑ пии, смертность снизилась с 30% до < 2% (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). XX Гиперпротекторная диета. XX Отдых и физиотерапия после лечения миозита. XX НПВП (пересмотреть главы 1 и 3). XX Антибиотики в случае сопутствующих инфекций. XX Антигистаминные препараты (см. колпачок 14) для устране‑ ния зуда. Тематический кортизон (см. главу 13) показан при сыпи (Smith, Current Therapy 2005). Их использование системными средствами

1108

74. Коннективность

должно ограничиваться случаями глубокой астении, в ювенальной форме, при наличии признаков системной вовлеченности и явных кутаноидных проявлений. В целом наблюдается хорошая реакция, хотя улучшение менее быстрое, чем у волчанки, 75-90% случаев за 2 месяца. Дозировка составляет 1 мг/кг/сутки преднизона в тече‑ ние 4-6 недель, пока ферменты остаются повышенными (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В случае кишечной мальаб‑ сорбции при васкулопатии предпочтительнее использовать метод Ev или оба метода одновременно (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Дозировка будет постепенно снижаться до тех пор, пока через 2 года не перейдет в поддерживающие дозы (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). XX Иммунодепрессанты (лечение см. в главе 13 п. 2). При отсутствии адекватного ответа на кортизон можно использовать метотрексат, особенно у детей, для снижения дозировки кортизона в дозах 7,5-10 мг/с или 2 мг/кг азатиоприна в день (Varga, Current Therapy 2009) (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Циклофосфамид предназначен для огнеупорных корпусов. Обещаю Микофенолат (см. гл. 42). XX Противомалярийный. Непоследовательная реакция. Полезно при сыпи. XX Плазмаферез (вероятно, бесполезный) и иммуноглобулин при 400 мг/кг/сутки в течение 5 дней (возможно, полезный) (Varga, Current Therapy 2009) (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Учитывая высокую стоимость и не определенную полезность, они должны быть зарезервированы для экспериментальных протоколов. XX Отложения кальция могут быть удалены хирургическим путем, если они препятствуют движению или причиняют боль.

8. АНАФИЛАКТИЧЕСКАЯ ПУРПУРА ИЛИ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ВОЛОСАТАЯ ИЛИ ШЁНЛЕЙН ХЕНОХ ПУРПУРА Обычно продолжительность болезни составляет 1-6 недель, а в 90% случаев она проходит без терапии и не оставляет следов (Patel, Current Therapy 2010). Фиолетовая экзантема связана с повреждением сосудов при наличии IgA на стене, а тромбоциты в норме (Patel, Current Therapy 2010). Часто это происходит после инфекции. Необходимо быть очень осторожным при осложне‑ ниях, связанных с кишечной коликой, инвагенциях целых чисел, кишечных кровотечениях, нефритах (30%), острой почечной недо‑ статочности, отказ миокарда, гипертония. Приостановить выдачу любых необязательных лекарств. Эффективность терапии не установлена. XX Анальгетики. Аспирин или тахипирин (см. главу 1) для артралгий. XX Кортизоника (для лечения см. главу 13) должна ограничиваться сложными случаями, например, брюшной коликой, инвагенциями. Преднизон 2-3 мг/кг/сутки в течение 2-3 дней. XX Иммунодепрессанты (лечение см. в главе 13 п. 2). Их исполь‑ зование предпочтительнее кортизона только в случае нефрита. XX Пенициллин в случае положительного буфера для гемолитиче‑ ского стрептококка. XX Высокие дозы иммуноглобулина стабилизируют эти случаи с прогрессирующим почечным поражением.

1109

74. Коннективность

9. СКЛЕРОДЕРМА Средняя выживаемость в 9 лет составляет 40% и выше (72%) при отсутствии вмешательства органов в первые 3 года (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Часто у него может быть доброка‑ чественный курс, и пациента нужно успокаивать. У этих пациентов новообразования молочной железы и легких встречаются чаще. Результаты терапии при этом заболевании очень разочаровывают. XX Ни один препарат не способен изменить процессы, лежащие в основе заболевания (Varga, Current Therapy 2009). Прогноз хуже у ниггеров, мужчин и пожилых людей (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). К сожалению, основой лечения по-прежнему является физиотерапия и симптоматическая терапия. Может быть связано с повышенной частотой развития рака молочной железы и легких (Hellmann, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Вес тела на 5-10% выше нормы может быть полезен, если использовать изоляцион‑ ный эффект консистентной смазки. Используются кортизоники, но с небольшими преимуществами (по мнению некоторых, они даже отдают предпочтение склеродермии почек). Многие дру‑ гие препараты были протестированы, но с обескураживающими результатами: d-пеницилламин, эстроген, салазопири-на, гри‑ зеофульвин, парамино-бензойная кислота, колхицин, аспирин + дипиридамол, анаболизм, циклофенил, плазмаферез, кальций + гонисты и гормон Релаксин, вырабатываемый маткой при родах. Из всех этих веществ, пожалуй, наиболее потенциально полезным является d-пеницилламин (см. п. 1), начиная с 250 мг/сутки и уве‑ личиваясь на 250 мг/2-3 месяца до 1000 мг/сутки. Очень важно избегать курения и воздействия холода. XX Пищевод вовлечен в 80% случаев с потерей подвижности в ниж‑ них двух третях. Будут использоваться пневматические расширения, связанные с антирефлюксной терапией ингибиторами протонной помпы или эритроцином 500 мг/6ч (см. гл. 47 пп. 15 и 16). XX Застойная болезнь сердца. Будут использоваться туз-ингиби‑ торы, мочегонные и цифровые. XX Кризис гипертонии и склеродермический кризис почек. АПФ-ингибиторы XX Нефропатия. АПФ-ингибиторы и, возможно, трансплантация почек. XX Мышечные клетки или миозит. Если они выводят из строя, будет использоваться кортизоника, а в случае огнеупорности - имму‑ нодепрессанты и лефлуномид (см. п. 1). Физиотерапия полезна. XX Феномен Рейно присутствует в 98% случаев. Кальциумантагос часто эффективен, и АРБ и симпатолитика также полезны (Varga, Current Therapy 2009) (см. гл.. 33 п. 4). XX Кожное вовлечение полезными антигистаминными препаратами и низкодозированным кортизоном с учетом риска возникновения почечных кризисов. Для лечения кожных язв, на которые могут уйти месяцы, полезные дезинфицирующие растворы и антибиотики, а также для их профилактики полезен босетский блокатор рецепторов эндотелина 1 в дозах 125 мг/12ч (см. главу 39, п. 16). XX Легочное воздействие на альвеолит, циклофосфамид 1-2 мг/ кг/день или 1 г/м2/месяц полезно в течение 6 месяцев-2 лет и может быть связано с низкими дозами преднизона (Varga, Current Therapy 2009). XX Легочная гипертензия см. крышку 39 параграф 16.

1110

74. Коннективность

10. СИСТЕМНЫЙ ВАСКУЛИТ Для подробного изучения Berden, BMJ 344, 26; 2011. В 50% случаев можно распознать триггерную причину: инфекции (20%), лекарства (20%) и волчанку (5%), ревматоидный артрит, синдром Шогрена, новообразования (Bush, Current Therapy 2006). Хронические формы, которые длятся месяцы или годы, обычно являются аутоиммунными (Bush, Current Therapy 2006). Обычно они самоограничивающие и не требуют терапии. В мягких случаях будут использоваться НПВС, а в случае зуда - антигистаминные препараты. В наиболее серьезных случаях будут использоваться кортизоники и другие иммунодепрессанты (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Нелеченный васкулит, связанный с антителами, может привести к смерти (90%) в пределах 2 лет, обычно из-за почечной или дыха‑ тельной недостаточности (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Благодаря медикаментозному лечению эти заболевания перестали быть столь серьезными, но стали хроническими рецидивирующими заболеваниями (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Обычно экстренное лечение проводят специалисты больницы. Поскольку иммуносу‑ прессивная терапия богата побочными эффектами, в зависимости от выбранного препарата, пациент должен внимательно следить за ними и за побочными реакциями и взаимодействием между ними (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Принимая во внимание риск повторе‑ ния событий даже спустя годы, последующая проверка является бессрочной (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Темпоральный артериит. Кортизон 1 мг/кг/сутки в начале приме‑ нения и затем постепенно снижается, по крайней мере, в течение 6 месяцев. Если нет ответа, убедитесь, что диагноз верен. Панартеритовый узел. Отдых, аспирин, полная доза кортизона, физиотерапия. Синдром Вегнера Первоначально определялся как триада: высокое воспалительное заболевание, слабое воспалительное заболевание и прогрессирующий гломерулонефрит без лечения. Раннее лечение необходимо для профилактики осложнений (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ассоциация Cortisonici и Ciclophosphamide полу‑ чает результаты в 75% случаев, но хроническое лечение слишком токсично и по окончании лечения случаются рецидивы. На данный момент у нас нет эффективной терапии для поддержания ремиссии, равно как и этанорцепт не эффективен (NEJM 352, 351; 2005) (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Полезный кортизон, связанный с метотрекса‑ том или азатиоприном (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Обещающий Ритуксимаб и Инфликсимаб (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Синдром Хурга Штрауса Кортизоничи, связанный с циклофос‑ фамидом, в ремиссии можно уменьшить дозировки, но при 80% остаточной астме (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Обещающий Ритуксимаб и Инфликсимаб (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Обязательный тромбоцит: полное прекращение курения сигарет (см. главу 34). Никотин не рекомендуется (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Сосудорасширители, такие как Илопрост, блокиров‑ щики, блокировщики кальциевых каналов, кажутся полезными. и сильденафил, периодическая пневматическая компрессия, спи‑ нальные стимуляторы, периферическая симпатиэктомия (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Хирургическая реваскуляризация рекомендуется только у отдельных больных ишемией (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010).

74. Коннективность

1111

Криоглобулинемия. В 90% случаев у него есть причины, лежа‑ щие в основе терапии, такие как инфекция ВГС (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Может быть связан с IgG, IgM или обо‑ ими (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Наиболее типичными проявлениями являются синдромы гипервискости и системный васкулит. Терапия будет модулироваться в зависимости от тяже‑ сти клинического проявления и степени гипервязкости васкулита (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Основными методами лече‑ ния критической острой фазы являются иммунодепрессанты, глюкокортикоиды и циклофосфамид 3, которые используются в качестве моста через 2-3 месяца к противовирусным препаратам и биологическим агентам (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Противовирусными препаратами являются пегилированный интерферон и рибавирин (см. главу 44 п. 4) (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Наиболее перспективным из биологических пре‑ паратов является Rituximab (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Пациентам, страдающим иммуносупрессией, следует проводить профилактику пневмоцист и наблюдение за оппортунистическими инфекциями (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Плазмаферез может применяться только в случаях, угрожающих жизни (RamosCasals, Lancet 379, 348; 2012). Другие васкулиты (например, Такаясу). Аспирин (за свои проти‑ вовоспалительные и антиагрегантные свойства), антикоагулянты, кортизоники, иммунодепрессанты и плазмаферез. Васкулит кожи. Искать причины или причины (наркотики, инфекции, миелома и т.д.). 50% имеют острый курс, 30% хрони‑ ческий и 20% рецидивный ((Patel, Current Therapy 2010). В 50% наблюдается системное поражение одного или нескольких рай‑ онов: полиартрит, нефрит, кишечник, ЦНС или периферийные заболевания. Хорошо немного отдохнуть. Многие случаи само‑ ограничения через 2-3 месяца. Мозговой васкулит. Лечение основано на применении кортикостероидов, Предсон 1 мг/кг/ сутки или эквивалента, которые должны быть начаты как можно скорее; полезно, чтобы вызвать ремиссию и уменьшить побоч‑ ные эффекты препарата, связь с циклофосфамидом в дозе 2 мг/кг/ сутки в течение 3-6 месяцев для ос, или болус ев 0,75м2 в месяц в течение 6 месяцев. Учитывая возможные побочные эффекты циклофосфамида, для поддержания ремиссии рекомендуется применение азатиоприна (1-2 мг/кг/сутки), метотрексата (20-25 мг/неделя) или микофосфамида Нолата Мофетила (1-2 г/сутки). Продолжительность лечения должна составлять 12-18 месяцев (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). В случае серьезного пораже‑ ния ЦНС полезно принимать метилпреднизолон в высоких дозах 1000 мг/сутки в течение 3 дней в сочетании с циклофосфамидом, хотя нет никаких доказательств того, что кортикостероид явля‑ ется более эффективным, чем введение оса ((Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). В случае устойчивости к кортикостероидам инги‑ биторы TNF- и Mycophenolate mofetil (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012) доказали свою эффективность. Устранить причины и, в случае недостаточного использования НПВС и кортизоники, в огнеупорных случаях - иммуносупрес‑ санты и плазмаферез. В случае стойкой пурпуры без ущерба для внутренних органов может оказаться полезным колхицин на 0,6 мг /8-12 ч, связанный с дапсоном (50-200 мг/сутки) (Patel, Current Therapy 2010).

1112

74. Коннективность

11. ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ Узнать больше о Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015 Гемофагоцитарный лимфоцитоз (HLH) - это клинический син‑ дром, вызванный гиперинкцией цитокинов вследствие временной или постоянной недостаточности иммунной системы. Определяет многочисленные факторы, вызывающие заболевания: вирусные, бактериальные, грибковые, простейшие инфекции, а также ново‑ образования и аутоиммунные заболевания. Диагноз должен быть поставлен пациентам с невосприимчивой лихорадкой и свидетель‑ ством участия нескольких органов и основан на специфических лабораторных характеристиках (таблица 74.11.1). Лечение осно‑ вано на интенсивной терапии для поддержания жизненно важных функций, снятия триггеров, подавления воспалительной реакции и снижения очень высокого риска спонтанного кровотечения (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Поэтому может потребоваться пересадка тромбоцитов, свежезамо‑ роженная плазма и активированный фактор VII или и то, и другое (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). В настоящее время не существует специальных процедур (RamosCasals, Lancet 383, 1503; 2015). Острые инфекции должны лечиться соответствующим образом в зависимости от возбуди‑ теля. Полезно для ассоциирования терапии с кортизоном, для контроля воспалительного ответа (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Дексаметазон предпочтительнее при подозрении на причастность ЦНС. Циклоспорин является наиболее широко используемым иммуносупрессивным препаратом, с коэффициен‑ том выживаемости 76% (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Другие используемые препараты - это метотрексат и внутривен‑ ные иммуноглобулины (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015) Таблица 74.11.1 Рекомендации по диагностике гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (испытание HLH-2004) Молекулярная диагностика в соответствии с HLH • патологические мутации PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A или XIAP Или Пять из следующих критериев • Температура 38,5°C и более • Спленомегалия • Цитопения (включающая по крайней мере две из трех клеточных линий перифе‑ рической крови) • Гемоглобин <5,59 ммоль/л (у детей <4 недели <6,21 ммоль/л) • Тромбоциты <100 клеток на 109/L • Нейтрофилы <1 клетка на 109/L • Гипертриглицеридемия (голодание >3 ммоль/л) и гипофибриногенемия (<1,7 ммоль/л), или и то, и другое. • Гемофагоцитоз костного мозга, молочного мозга, лимфатических узлов или печени • Снижение или отсутствие активности лимфоцитов, являющихся естественными убийцами • Ферритин выше 1123,5 пмоль/л. • Повышенная концентрация растворимого CD25 (растворимая интерликиновая альфа-цепочка рецепторов 2) HLH = Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

74. Коннективность

1113

12. КЕРАТОКОНУС Для подробного изучения The Med. Letter 1365; 2011. Это прогрессирующее невоспалительное заболевание роговицы, которое утончается в центральной области, принимая кониче‑ скую форму и серьезно ухудшая зрение (The Med. Letter 1365; 2011). Очки, контактные линзы и трансплантация роговицы явля‑ ются стандартным методом лечения (The Med. Letter 1365; 2011). Имплантация сегментов внутрикорневых колец и сшивка колла‑ гена, индуцированного УФА, может предложить дополнительные возможности, но их роль еще предстоит определить (The Med. Letter 1365; 2011).

РЕВМАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Для подробного изучения Marijon, Lancet 379, 953; 2012, Webb, BMJ 351, h3443; 2015 Ревматизм представляет собой воспалительную реакцию на стреп‑ тококковую инфекцию группы А, которая возникает примерно через 3 недели после фарингита; синдром, характеризующийся болью в суставах и миокардитом с частым поражением клапанов. Реже могут наблюдаться хорея, маргинальная эритема и под‑ кожные узелки. Воспалительный процесс обычно разрешается спонтанно в течение нескольких недель/месяцев, что приводит к развитию хронической ревматической болезни сердца примерно у 50% пациентов.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика основана на антибактериальной терапии и возможном удалении инфекционных очагов, особенно у детей. Она экономически эффективна и легко доступна по сравнению с терапией, поэтому особенно важна в развивающихся странах, где доступность лечения запущенных заболеваний снижается из-за высокой стоимости (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). До 1950 г. рев‑ матизм встречался в 3% случаев фарингита, сегодня менее чем в 1/100 000 случаев. Рецидивы возникают у 20% детей в первые 5 лет. После 5 лет или у пациентов старше 21 года они возникают редко, поэтому профилактику следует приостановить, за исклю‑ чением пациентов с высоким риском стрептококковых инфекций (медсестры, военные и др.). Вторичная профилактика у пациентов с сердечными заболеваниями, особенно при кардиомегалии или хорее, будет продолжаться всю жизнь (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). У пациентов, перенесших эпизод острого суставного ревматизма Сигмациллин (кап. 19) 1 200 000 ЕД/мес или лучше каждые 3 нед до 21 года или 10 лет после первого приступа (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Схемы вторичной профилактики: Вициллин 600 000 МЕ при массе тела <30 кг и 1 200 000 МЕ при массе > 30 кг каждые 21–28 дней. В качестве альтернативы феноксиметилпенициллин 250 мг/12 часов или сульфонамид 500 мг/день, если <30 кг или 1000 мг/день, если> 30 кг; при аллергии рекомендуется Эритромицин в дозировке 250 мг/12ч. (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). В случае прерывания и новых эпизодов РАА эта терапия должна быть воз‑ обновлена не менее чем на 5 лет. Профилактику бактериального эндокардита, в случае экстракции зубов, хирургических операций или манипуляций см. в главе 29. Разрабатывается антистрептокок‑ ковая вакцина (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Стрептококковый тонзиллит А следует лечить пенициллином или его производными (см. параграф 3 главы 39). Цефалоспорины широкого спектра не дают никаких преимуществ.

ЛЕЧЕНИЕ АКТИВНОЙ ФАЗЫ

Хотя для постановки диагноза не существует специфических тестов или отличительных клинических признаков, она основан на пересмотренных критериях Джонса (см. таблицу 75.0.1): для постановки диагноза необходимы два основных критерия или один большой и два малых критерия (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

1116

75. Ревматическая болезнь

Таблица 75.0.1 Критерии Джонса для диагностики ревматической болезни БОЛЬШИЕ КРИТЕРИИ - мигрирующий или асимметричный полиар‑ трит. ‑ кардит/вальвулит (присутствует в 50-65%) ‑ хорея (присутствует в 15% случаев) ‑ маргинальная эритема (описано в <5%) ‑ подкожные узлы (описаны в < 5%)

МАЛЫЕ КРИТЕРИИ - артралгии - лихорадка ‑ рост показателей воспаления (СОЭ и СРБ) ‑ блокада I степени (удлинение PR) на ЭКГ - положительный мазок из глотки для стреп‑ тококка группы А

Терапию необходимо начинать как можно раньше, но ей должна предшествовать определенная диагностика, чтобы не маскировать картину. Госпитализация: длительные периоды покоя не пред‑ ставляются полезными. Постельный режим рекомендуется до тех пор, пока есть лихорадка, повышенная СОЭ, пульс > 100 уд/мин и отклонения от нормы ЭКГ. Если не было вовлечения сердца, паци‑ ент сможет ходить, как только будет выполнен контроль признаков воспаления. Обычная деятельность может выполняться после при‑ остановки, без рецидива. zz Антибиотики (см. главу 19). Приеменяются для ликвидации инфекционных очагов, когда установлен иммуно‑ патогенетический механизм, ответственный за острый приступ, не модифицирует ни эволюцию, ни развитие, ни тяжесть пора‑ жений сердца. Сигмациллин 600 000 Ед у детей или 1 200 000 Ед у взрослых или Пенициллин п/о 250-500 000 ЕД/6 ч в тече‑ ние 10 дней или Амоксициллин 0,5-1 г/8 ч в течение 10 дней или Феноксиметилпенициллин 250 мг/12 ч п/о детям, 500 мг/12 ч п/о подросткам в течение 10 дней или однократное введение пеницил‑ лина бензатина в/м (Webb, BMJ 351б h3443; 2015). Эритромицин можно применять у пациентов с аллергией на пенициллин: детям 50 мг/кг/сут, взрослым 500 мг/4-6 ч в течение 10 дней. zz Противовоспалительное лечение не должно начинаться до тех пор, пока диагноз не будет подтвержден. Салицилаты, стероиды и иммуноглобулины не улучшают прогноз развития заболевания сердца. Аспирин является симптоматическим средством выбора при болях в суставах и лихорадке. (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Полиартрит Препаратом первого выбора даже до подтверждения диагноза является парацетамол, вызывающий быстрое уменьшение симпто‑ мов, лихорадки, которая обычно проходит в течение 2–3 дней. При подтверждении диагноза лечением выбора является напроксен по 10-20 мг/кг/сут в два приема в сутки. Ибупрофен тоже эффекти‑ вен, но данных по сравнению с напроксеном недостаточно.(Webb, BMJ 351, h3443; 2015). В случае рецидива прием препарата возоб‑ новляется на срок до одной недели после разрешения. Концепция продолжения терапии до нормализации СОЭ неактуальна, даже если некоторые специалисты ее поддерживают. Легкий кардит Терапия такая же, как и при полиартрите, на основе аспирина, но более длительная. Если наблюдается затухание лихорадки и тахи‑ кардии, дозировку снижают со 100-80 до 60 мг/кг/сут в течение 3 нед, затем по 30 мг/кг/сут в течение недели и затем постепенно сни‑ жают до отмены через несколько дней. Тяжелый кардит Было показано, что при тяжелом кардите кортикостероиды более эффективны, чем аспирин, и являются препаратами первого

75. Ревматическая болезнь

1117

выбора (см. Главу 13) для достижения более быстрого контроля заболевания, даже если нет доказательств предотвращения или уменьшения повреждения сердца(Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Преднизолон начинают в дозах 2 мг/кг/сут в возрасте до 12 лет и 40–60 мг в сутки старше в течение 2–4 нед. Дозы могут быть увели‑ чены в случае отсутствия ответа. После получения ответа дозировка сохраняется в течение одной недели, эту дозу нужно снизить на 75% в течение следующей недели и на 50% в течение другой недели. В этот момент мы начинаем с аспирина в дозах 60 мг/кг/день и через неделю начинаем постепенное снижение кортизона (5 мг/3-4 дня). Прием аспирина будет продолжаться до 2-3 недель после прекра‑ щения приема препаратов кортизона. В случае рецидивов цикл повторяют. Диуретики и сосудорасширяющие средства использу‑ ются при наиболее тяжелых формах, тогда как ингибиторы АПФ показаны при аортальной недостаточности, играя роль в снижении постнагрузки. (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Пациент должен находиться под наблюдением в течение 30 дней после прекращения терапии. Показатель СОЭ иногда остается высоким в течение нескольких месяцев.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ

Поражение сердца (50% случаев) Декомпенсация (см. гл. 31 п. 1) Фибрилляция предсердий (см. гл. 30 п. 13) Ревматическая вальвулопатия: хирургическое вмешательство (Marijon, Lancet 379, 953;2012) Перикардит: антибиотики обычно не показаны, перикардиоцен‑ тез в случае тампонады (редко необходим) и обезболивающие (аспирин). Хорея (3% случаев): может появиться как изолированное про‑ явление даже через несколько месяцев после острого эпизода. Поддерживающая терапия и постельный режим. Обычно прохо‑ дит через 2-3 месяца, без последствий. Противовоспалительные средства обычно не назначают. Кортикостероиды в обычных дозах неэффективны, в высоких дозироввках они могут быть эффек‑ тивны, но требуют дальнейших исследований; пока же их следует приберечь для самых тяжелых случаев. Галоперидол, карбамазе‑ пин и вальпроевая кислота при экстрапирамидных нарушениях не рекомендуются.

ЭПИЛЕПСИЯ

Для подробного изучения The Med. Letter-TG 11, 5; 2013, Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014 Клинические аспекты 76.0.1 срецидива, несмотря на то, что ожидается второй кризис NHS http://com4pub.com/qr/?id=455 (Naritoku, Current Therapy 2004). CDC http://com4pub.com/qr/?id=456 Пациенты с легкими, нечастыми и легко поддающимися контролю припадками, у которых в ЭЭГ имеются лишь незначительные отклонения, должны продолжать лечение по меньшей мере 2-5 лет после последнего эпизода (Ranta, Current Therapy 2006). Через 3 и 5 лет без рецидивов лечения шансы остаться свободными от реци‑ дивов даже без лечения составляют 60% и 80% соответственно. Приостановка противоэпилептического лечения всегда должна быть постепенной из-за риска возникновения заболевания: при монотерапии дозировка снижается на 25% каждые 6 месяцев, при полифармацевтике - на 25% каждые 2 месяца. Частота рецидивов после прекращения терапии выше после лечения ациклической болезнью. Вальпрой, ниже после фенилгидантоина и ниже после карбамазепина. Половое созревание не идеальное время для приостановки. . Рецидивы после абстиненции возникают у 25% пациентов без факторов риска и 50% пациентов с факторами риска, 80% в течение 4 месяцев после абстиненции и 90% в течение одного года. Через 2 года 78% пациентов, продолжавших терапию, и 59% тех, кто ее приостановил, освобождены от рецидивов. За 2 года разница уменьшилась.

Таблица 76.0.1

Коэффициенты риска для рецидивов

XX Нарушения ЭЭГ (рецидив 30-50%) XX XX умственная отсталость XX XX многочисленные генерализованные кризисы перед проверкой XX XX длительный интервал между началом терапии и контролем над кризисом XX

начало болезни <2 года начало в зрелом возрасте сложных частичных припадков наличие структурных или неврологи‑ ческих нарушений более одного типа судорог

1. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ НАРКОТИКИ И ТЕРАПИЯ 1) Карбамазепин тегретол таблетки 200-400 мг; сироп 2%. Тегретол-ПМ таблетки 200-400 мг требует всего 2 приема в день вместо 3. Препарат, используемый при частичных и тони‑ ко-клоническом приступах, при лечении тройничной невралгии (см. раздел 85 п. 2) и биполярных расстройств (см. главу 15) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка для взрослых 0,6-1,8 г; для детей 15-20 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация сыворотки крови: 4-12 мг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 3-4 дня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Метаболизированный CYP3A4, он индуцирует CYP2C, CYP3A4 и Ugt. Он индуцирует собственный метаболизм и через несколько недель снижается концентрация в сыворотке крови (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Полезные пре‑ параты с медленным высвобождением, которые предотвращают

1120

76. Эпилепсия

пик после 2 часов и, следовательно, побочные эффекты на уровне ЦНС. Не храните препарат во влажной среде (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Это особенно эффективно при лечении частичных и вторичных обобщенных тонико-клонических эпилепсий, но может усугубить миоклонические отсутствия и припадки (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: седативное действие, нарушения поведения, нистагм, тошнота, головокружение, нейротоксичность, горизон‑ тальная диплопия, головная боль (эти эффекты можно уменьшить путем введения препарата в 4 дозы в день вместо 2), гранулоцито‑ пения (обычно у взрослых, но гораздо меньше у детей), которая иногда разрешается при продолжении лечения, но которую следует прекратить при снижении лейкоцитов < 2,500 мм3. Также может вызывать апластическую анемию (описано 20 случаев за послед‑ ние 20 лет), импотенцию, олигурию и крапивницу, гепатопатию, брадикардию, блок А-В и аллергические реакции кожи, синдромы Стивенса-Джонсона, гиперхолестеринемию, гипофиоз и гипер‑ тензию (The Med. Letter-TG 11, 5 2013). Риск синдрома Стивенса Джонсона выше у пациентов с HLA B1502, который чаще встречается у азиатов. Фактически, FDA рекомендует в этих этнических груп‑ пах провести тест на присутствие этого аллеля (Med. Letter-TG 11, 5; 2013).Токсичность желудка, которая может быть снижена при приеме пищи. Функции СГС и печени следует проверять каждые 15-30 дней в течение первого года лечения и каждые 3 месяца после него. Он нарушает секрецию ADH при гипонатравмах (про‑ явить осторожность у пожилых людей при мочегонной терапии), тератогеничен (дефекты нервной трубки, включая бифиду позво‑ ночника в 1%) и у мелких животных также онкогенетический. Он метаболизируется CYP3A4, поэтому он снижает концентра‑ ции циркулирующих гормонов щитовидной железы, действие дикумароликов и контрацептивов (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Неврологические эффекты могут усугубляться верапамилом, про‑ поссифеном, циметидином, хлорамфениколом, итраконазолом и эритромицином. Противопоказания: глаукома, болезни сердца и беременность. Преимущества по сравнению с фенобарбиталом, примидоном и дифенилгидантоином, дает меньше успокаивающих веществ, не оказывает неприятного косметического эффекта от дифенил-дан‑ тоина. Недостатки: он активен только для ос, требует большего администрирования, стоит дороже и может иметь серьезные побочные эффекты. 2) Difenilidantoina o Fenitoina Dintoina таблетки 100 мг, Aurantin ампула внутривенно 250 мг / 5 мл. Различные препараты значи‑ тельно отличаются друг от друга с точки зрения биодоступности и абсорбции, когда необходимо перейти от одного производителя к другому, пациенты должны контролироваться на предмет риска токсичности. Он больше не считается первым выбором из-за его сложного фармакокинетического профиля, побочных эффектов и частых фармацевтических взаимодействий (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка взрослым 200-300 мг/сутки, детям 5-10 мг/кг/сутки. При применении помните о рН 11, что требует постепенного введения. Не превышать 50 мг/мин. Оптимальная концентрация сыворотки крови: 5-20 мл. Для достижения терапевтического уровня требу‑ ется около 5-10 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Его можно принимать один раз в день (вечером). Мы рекомендуем

76. Эпилепсия

1121

больше доз в день в случае пиковой токсичности для одной дозы, для детей, у которых более быстрый метаболизм и если нет еди‑ ного контроля. Контролировать концентрации в крови, потому что они могут широко варьироваться от субъекта к субъекту. Активное противоэпилептическое средство на частичных формах и выбор при тонико-клонических конвульсиях, у взрослых и детей постарше. Неполезно в отсутствие. Его можно вводить перорально или через в / в, так как он вызывает локальные повреждения и имеет нерегулярное поглощение. В сочетании с карбамазепином он является предпочтительным препаратом по сравнению с фено‑ барбиталом и примидоном. Преимущества: мало серьезных побочных эффектов, небольшое успокаивающее действие, возможен пероральный прием и вну‑ тривенный, прием один раз в день, экономичность. Побочные эффекты, хотя и редкие, имеют важное значение: аритмия, гипо‑ тензия и брадикардия (из-за введения возможно слишком быстро), депрессия ЦНС, гипертрихоз (частый и обратимый), гиперплазия десен, гирсуизм, увеличение веса, гидроантоиновая фация, аллер‑ гические реакции, гипокальциемия и остеомаляция, расстройства желудка (при приеме с пищей), тремор, нистагм (для концентрации в крови> 20 мкг / мл), атаксия (> 30 мкг / мл), летаргия (> 40 мкг / мл). Описываются также периферические нейропатии, люпоидные синдромы, гепатит, лимфаденопатии и мегалобластные аневризмы (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Корь или скарлатиниформная сыпь могут появиться в первые 4 недели, иногда связанные с гепа‑ титом, лихорадкой и лимфаденопатией, но редко прогрессируют при синдроме Стивенса-Джонсона (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Азиатские субъеткы с HLA-B1502 может иметь повышенный риск развития тяжелых кожных реак‑ ций (The Med.Письмо-ТГ 11, 5; 2013). У пациентов с повышенной чувствительностью к фенитоину реакции аналогичны реакции на карбамазепин и фенобар-битал (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Вызывает снижение содержания фолата и витамина К и D (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Способствует повышению концентра‑ ции CYP2C и семейств 3A в продуктах, входящих в их состав такие лкеарства, как Варфарин. Он метаболизируется CYP2C9 и 2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Это может усилить катаболизм перо‑ ральных контрацептивов, облегчая беременность. Тератогенный препарат. Фосфенитоин Cerebyx - это фенитоин в водном растворе с более нейтральным pH, поэтому более переносимый и может приме‑ няться в дозах 150 мг/мин вместо 50 мг/мин фенитоина, благодаря своей растворимости в воде (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 3) Acido Valproico o Valproato di sodio Depakin таблекти 200-500 мг, капли 20%, внутривенно 400 мг таблетки Р 100-250-750 мг (Med. Letter 1309; 2009). Дозировка для взрослых: начните с 250 мг/сутки и увеличьте до 250 мг/8ч, для детей 15-60 мг/кг/сутки (Louis, Current Therapy 2010) Одобрено FDA как монотерапия или как дополнительная терапия для лечения сложных частичных приступов и отсутствия приступов, а также как дополнительная терапия для различных видов эпилептических приступов, кото‑ рые включают появление мигрени (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Оптимальная концентрация сыворотки крови 50-120 /мл. Для достижения терапевтического уровня требуется 2-4 дня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Являясь противоэпи‑ лептиком широкого спектра действия, он применяется в период

1122

76. Эпилепсия

отсутствия на работе, где он обладает той же эффективностью (90%), что и этосуксимид, но, учитывая его переносимость, также при генерализованном тонико-клоническом приступе (эффектив‑ ность 80-90%), при миоклонической эпилепсии (эффективность 80-95%), часто устойчив к другим препаратам. Его следует вво‑ дить в 2-3 дозах на весь желудок для уменьшения побочных эффектов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Лечебный эффект достигается через несколько недель, поэтому необхо‑ димо подождать, прежде чем увеличивать дозировки. В случае с таблетками с догим высвобождением, суточную дозу следует увеличить на 8-20% (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты (10-20% случаев): седативное действие (эпизодическое и легкое), тошнота, диспепсия, рвота, увеличение веса, алопеция, расстройства кишечника, гиперсаливация, кожные высыпания, бессонница, тремор, отеки, головная боль и редко фульминант‑ ный гепатит или гепатотоксичность (особенно в первые 6 месяцев лечения и до 2 лет), панкреатит, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гиперамониемия, нарушения менструального цикла, поликистоз яичников и гиперандрогенемия (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Через 5 дней после начала терапии и при каждом изменении дозировки следует проводить проверку количества гематита и функциональ‑ ных тестов печени (Conway, Current Therapy 2008). Неуспешно у женщин с нарушениями менструального цикла или ожирением. Катаболизация 95% по Ugt и 5% по CYP2C9. Он имеет меньше помех, чем другие, но если связан с дифенилгидантоином, ламо‑ триджином, карбамазепином и фенитоином, то увеличивает концентрацию плазмы крови. Воздействие на тромбоциты может привести к синякам и кровоподтекам. Осторожно в случае опера‑ ции. Это не мешает дикумароликам. Не рекомендуется во время беременности из-за риска снижения IQ ребенка (The Med. Letter 1418; 2013) и из-за продемонстрирован‑ ной тератогенности, особенно на уровне позвоночника, которую можно снизить, сочетая фолиевую кислоту 5 мг/сутки. При лече‑ нии хронических заболеваний он действует так же эффективно, как дифенилгидантоин. Аспирин снижает обмен веществ. Доступно для использования в равных дозах и с одинаковой частотой при‑ менения. Помните, что у больных диабетом это может помешать тестированию мочи на кетоны. Вальпроат натрия более переносим, даже если он трансформируется в желудок в вальпроевую кислоту. 4) Lamotrigina Lamictal таблетки 25-50-100 мг. Первоначальная доза 25 мг/сутки в течение 2 недель может быть медленно увеличена до 300-500 мг/сутки, дети 1-15 мг/кг/сутки в 2-х отделениях (Louis, Current Therapy 2010), оптимальная концен‑ трация 10-20 мг/сутки, для достижения уровня терапии требуется около 8-15 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрен FDA в качестве дополнительной терапии у пациентов ≥ 2лет с частичными припадками, первичными тонико-клониче‑ скими припадками, синдромом Леннокса-Гасто и монотерапией в качестве замещающего препарата у пациентов >16 aa с частич‑ ными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Механизм действия неясен, возможно, он блокирует натриевые вольтажно-зависимые каналы с профилем, похожим на фенитоин. Побочные эффекты: головокружение, вертикальная диплопия, атаксия, обнубиляция зрения, тошнота, рвота, головная боль, бес‑ сонница, сыпь на коже у 1% детей и 0,3% взрослых, которые могут быть такими же серьезными как синдром Стивенса Джонсона (The

76. Эпилепсия

1123

Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Преимущества: требуется 2 админи‑ стрирования в день, хорошо переносится, не требует лабораторного мониторинга. Недостатки:: он не инъекционный, дорогой, имеет некоторые фармакологические вмешательства, требуется время для достижения эффективности. Применяется в сочетании с дру‑ гими препаратамиТопирамат 5) Тopiramate Topamax таблетки 15-25-25-50-100-200 мг Начальная доза 25-50 мг/сутки, увеличиваемая на 25-50 мг/сутки до поддерживающей дозы 200-400 мг/сутки в 2 дозах, дети 5-10 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация: 8-25 г/мл (Med. Letter 1313; 2009) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрено как монотерапия и как дополнительная терапия у взрослых и детей >2 лет с частичными припадками или первичными генерализован‑ ными тонико-клоническими припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). У детей также одобрен для лечения синдрома ЛенноксаГасто и эффективен у детей с атоническими эпилептическими припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: снижение когнитивных способностей, замедление умственного развития, сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, паре‑ стезия, раздражительность, потеря веса и камни в почках при метаболическом ацидозе, связанные со слабой безводной актив‑ ностью ингибитора, острая близорукость, связанная с вторичной закрывающей угол глаукома с типичным началом лечения через месяц после начала лечения (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Также используется для прекращения употребления алкоголя (Johnson, Lancet 361, 1677; 2003). Мягкий индуктор CYP3A4 и ингибитор CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 6) Oxcarbazepina Tolep таблетки 300-600 мг. Первоначальная доза 300 мг/12ч, содержание 900-2400 мг/сутки. Детям 20-50 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 12-30 г/мл сыворотки крови, для достижения терапевтического уровня тре‑ буется 1-3 дня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Одобрена FDA как монотерапия и как дополнительная терапия при частичных припадках у взрослых и детей >4 аа и только как дополнительная терапия у детей >2 аа (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Аналоговый препарат карбама-зепин, применяемый в дозах, сниженных на 50%, с равной эффективностью, с меньшим количе‑ ством побочных эффектов, но вызывающий диплопию, атаксию, плюс гипонатраексию, а не гипонатраэмию, депрессия костного мозга и дороже. Индуктор CYP3A4/5 и ингибитор CYP2C19 (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Однако эти преимущества носят скорее тео‑ ретический, чем практический характер. Eslicarbazepima ацетат Aptiom таблетки 200-400-600-800 мг является пролекарством eslicarbazepine, S-изомер активного метаболита оксокарзепина. Одобрено FDA для дополнитель‑ ного лечения частичных припадков у взрослых (Med. Letter 1443; 2014). Первоначальная доза 400 мг/24ч будет увеличена до 800 мг/24ч через неделю, до максимальной дозы 1200 мг/24ч. В случае CrCl<50 мл/мин доза должна быть снижена наполовину. Побочные эффекты: головокружение, сонливость, тошнота, головная боль, диплопия и размытость зрения, рвота, усталость, астения, атак‑ сия, трансдермус, сыпь на коже и дизартрия (The Med. Letter 1443; 2014). Индуктор CYP3A4/5 и ингибитор CYP2C19 (Med. Letter 1443; 2014) По сравнению с окскарбазепином он обладает умеренной эффективностью для дополнительного лечения при частичном введении частичных судорог.

1124

76. Эпилепсия

7) Gabapentin Neurontin капсулы 100-300-400 мг. Дозировка детям 30-60 мг/кг/сутки, взрослым - 300 мг/12ч и увеличивается до 1,2-3,6 г/сутки (Louis, Current Therapy 2010). Оптимальная тяга сыворотки крови: 12-25 /мл, требуется 1-2 дня для достижения терапевтического уровня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Используется в ассоциации в частичной форме, с или без вторичного обобщения (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013), недостаточно хорошо контролируется, где обычно использу‑ ются карбамазепин, фенитоин и вальпроат. Механизм неизвестного действия, он имеет специфические рецепторы на уровне ЦНС, увеличивает выделение или действие кислотно-аминомасляной кислоты за счет подавления токов натрия в зависимости от напря‑ жения. Он не влияет на микросомальные ферменты печени и не влияет на метаболизм других ассоциированных противоэпилепти‑ ческих средств (Ranta, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: обычно хорошо переносятся, могут вызывать сонливость (20%), головокружение, астению, тошноту, увеличение веса, атаксию и нистагм, периферические отеки (The Med. Letter - TG 11, 5; 2013). 60% удаляется при помощи гемодиализа, но требуются очень низ‑ кие дозы, например, 300 мг/сутки после каждого сеанса диализа. Недостатки: требуется 3 приема в день, является дорогостоящим и парентерально не может быть введено (Ranta, Current Therapy 2006). Преимущество: он не имеет фармакологических помех (The Med. Letter 1180; 2004) и в связи с низким содержанием белка не требует лабораторного мониторинга. В связи с элиминацией почек следует проявлять осторожность в случае нарушения функ‑ ции почек. Может обострить миоклонические судороги (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 8) Zonisamide Zonegran капсулы 100 мг. Начальная доза 100-200 мг / день, поддерживающая 200-400 мг / день за 2 приема (дети 4-8 мг / кг / день), оптимальная концентра‑ ция в сыворотке 20-30 мкг / мл, требуется 5-7 дней для достижения терапевтического уровня (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Спектр действия похож на фенитоин и карбамазепин. Блокирует натриевые и кальциевые каналы. Хорошо переносится. Он не сочетается с другими противоэпилептическими средствами. Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с частичными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он имеет широкий спектр видов деятельности, таких как судороги, миоклонические припадки, генерализованные кризы и нетипичные отсутствия (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он также используется для профилактики мигрени и противодействия уве‑ личению веса у пациентов с ожирением, но не одобрен FDA для этих показаний (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Не влияет на концен‑ трации других противоэпилептических средств в крови. Побочные эффекты: головокружение, атаксия, сонливость, тошнота, анорек‑ сия, потеря веса, боли в животе, бессонница и смятение, психоз, синдром Стивенса-Джонсона, апластическая анемия, агранулоци‑ тоз (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). У детей это может вызвать гипертермию и олигогидроз (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). В 4% случаев нефролитиаз, вероятно, связан с действием ингибирова‑ ния карбоангидразы(The Med. Письмо-TG 11,5; 2013). Метаболизм по CYP3A4 (Письмо Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Противопоказания: аллергия на сульфаниламиды. У животных он тератогеничен. 9) Levetiracetam Keppra 500-1000 мг. Первоначальная дозировка 500 мг/12ч, увеличиваемая до 1500 мг/12ч (Louis, Current Therapy

76. Эпилепсия

1125

2010), детям 20-60 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация сыворотки 200-40 мг/мл, требуется 1-3 дня для достижения тера‑ певтического уровня (Moe, Current Pedia-ric Diag. & Treatment. 2005). Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте одного месяца и старше, с парци‑ альными припадками, у взрослых и детей ≥ 6 лет с первичными обобщенными тонико-клоническими припадками, и у взрослых и подростков > 12 лет с припадками миоклина (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он широко используется в монотерапии при частичных и обобщенных приступах, а также может быть эффективен у детей с отсутствием припадков (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты (хорошо переносимые): сонливость, астения, тревога, депрессия, психоз, нарушения речи и концентрации внимания. Похоже, что у него нет никаких фармакологических вмешательств (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Доступна новая формула в таблет‑ ках для быстрого распада Spritam для дополнительного лечения приступов с частичным началом, миоклонических и генерализо‑ ванных первичных тонико-клонических приступов (The Med Letter 17; 2016)Тиагабин 10) Tiagabina Gabitril таблетки 5‑10‑15 mg Первоначальная доза 4 мг вечером, увеличиваемая на 4 мг/с до 6-12 мг/8ч, для детей 0,1-1,5 мг/сутки, оптимальная концентрация сыворотки крови 200-70 мг/мл, требуется 1-2 дня для достижения терапевтических уровней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), прием каждые 12 часов (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Побочные эффекты кишечника, астения и головокружение, тре‑ вога, тремор (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Указывается, как комбинированный препарат, при частичной эпилепсии с вторич‑ ным обобщением или без него (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Это может привести к несудорожному эпилептическому состоя‑ нию. Его следует принимать с пищей, чтобы уменьшить эффект пиковой концентрации. 11) Lacosamide Vimpat таьлекти 50-100-150-200 флаконы внутри‑ венно 200 мг. Дозировка 100-200 мг/12ч. Внутривенное введение полезна для краткосрочного использования (The Med. Letter 1313; 2009). Модифицированная аминокислота, связанная с серином, воздействует на медленную инактивацию натриевозависимых каналов напряжения (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Одобрено FDA в качестве дополнительной терапии у взрослых с частичными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Полезно в качестве дополнительной терапии в случае частичных изъятий (The Med. Letter 1313; 2009). Побочные эффекты: головная боль, головокру‑ жение, нарушения зрения, диплопия, рвота, сонливость, тремор, удлинение PR при ЭКГ (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 12) Барбитураты XX Fenobarbital Gardenale, таблетки 50-100 мг, флаконы им 100 мг; люминале, таблетки 15-100 мг, флаконы внутримышечно 200 мг. Дозировка: взрослые 60-120 мг/сутки, дети 3-6 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 15-45 мг/мл, для достижения тера‑ певтического уровня требуется 10-21 день (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Его можно вводить один раз в день. Противоэпилептическое средство широкого спектра действия, применяемое с 1912 года, в настоящее время применяется реже, чем в прошлом, поскольку вызывает депрессию, седацию и летаргию у взрослых и гипер‑ реактивность у детей. Особенно активен при генерализованных

1126

76. Эпилепсия

и партикарных тонико-клонических эпилепсиях. Он может быть связан с дифенилгидантоином, если сам по себе он не может доми‑ нировать на картине. Это одно из лучших лекарств для самых маленьких детей и дошкольников. Побочные эффекты: невроло‑ гические (сонливость, волнение, смятение, гиперкинезия, атаксия, депрессия, кошмары, ритмичность, психические расстройства, галлюцинации, бессонница, беспокойство, головокружение и головная боль), сердечно-сосудистые (брадикардия, гипотония, синкопы), желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея или запор), бронхопульмонарные (депрессия дыхательных центров с гиповентиляцией до апноэ), уменьшение мочеотвода, фермен‑ тативная индукция (вызывает увеличение обмена веществ и тем самым уменьшение действия кортизоники, цифровой и дикумаро‑ лической), реакции повышенной чувствительности, повышение температуры, заболевания печени, мегаобластная анемия, распад крови и физической зависимости. Недостатки: Связь с другими седативными средствами, алкоголем, гипнотиками, антигистаминными препаратами и транквилиза‑ торами усиливает эффект депрессии ЦНС. Может уменьшить влияние пероральных контрацептивов. Концентрации и активность в крови увеличиваются при одновременном применении вальпро‑ евой кислоты, динтияна или карбамазепина. Хорошо впитывается перорально (особенно на пустой желудок) для внутримышечно, внутривенно и ректально. Введение подкожно не рекомендуется из-за риска некроза тканей. Преимущество: Серьезные побочные эффекты встречаются редко, можно вводить слой внутривенно, один раз в день, это экономично. Недостатки: менее эффективен, чем дифенилгидантоин и карбама‑ зепин, он дает седативное действие. У новорожденных он имеет более длительный период полураспада и однократная доза 15-20 мг/кг вырабатывает терапевтический уровень в течение более 5 дней, без чрезмерного успокоения. Barbexaclone Maliasin таблетки 25-100 мг , полученный из фено‑ барбитала, похоже, дает меньше сонливости. Дозировка для взрослых 300-600 мг/сутки. Дети 5-8 мг/кг/сутки. Оптимальная концентрация сыворотки 20-30 в день. Primidone Mysoline таблетки 250 мг. Дозировка: взрослые 500-750 мг/сутки, дети 10-25 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 4-12 мг/мл, для достижения терапев‑ тического уровня требуется 1-5 дней. Принимается 2-3 раза в день (Louis, Current Therapy 2010). Противоэпилептическое сред‑ ство широкого спектра действия, применяемое с 1949 года. Те же показания, что и у фенобарбитала, с той же эффективностью, но с меньшей переносимостью, поэтому не рекомендуется. 60% пациентов прекращают лечение в течение одного года. Действие частично связано с материнским веществом и частично с его мета‑ болитами, одним из которых является фенобарбитал. Необходимо начинать с малых доз, так как это может привести к седативному воздействию и изменению личности. Другие побочные эффекты: гиперактивность (у детей с гиперактивностью фенобарбитала может отсутствовать примидон), сыпь кута-ней, мегаобластиче‑ ская анемия, тошнота, рвота, головокружение и (редко) люпоидные синдромы, гепатоксичность. 30% пациентов должны прекратить терапию из-за побочных эффектов. Его метаболизм усиливается фенобарбиталом и карбамазепином и снижается изониазидом и никотинамидом.

76. Эпилепсия

1127

Преимущество: Серьезные побочные эффекты встречаются редко. Недостатки: он менее эффективен, чем предыдущие, побочные эффекты проявляются чаще, его можно применять только осмо‑ сом, он требует больше администрирования и является более дорогостоящим. 13) Felbamato Taloxa 400-600 мг, 12%. Первоначальная доза 1,2 г с увеличением до 3,6 г/сутки в 3-4 дозах (Aminoff, Current Med. Diag. Treatment. 2005). Детям 15-45 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 22-137 мг/мл, для дости‑ жения терапевтического уровня требуется 5-7 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Одобрено как монотерапия и как дополнительная терапия при частичных и вторичных генерализованных припадках, а также как дополнительная терапия при припадках, связанных с синдромом Леннокса-Гасто у не реагирующих пациентов (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Пероральный прием - это хорошо. Взаимодействует с ферментами CYP450 и, следовательно. представляет собой множество фармакологических помех, увеличивает концентрации вальпроевой кислоты и снижает кон‑ центрацию карбамазепина. Побочные эффекты: головная боль, бессонница, анорексия, усталость, тошнота, рвота, диспепсия, потеря веса, бессонница, запор, диарея, жар, увеличение тран‑ саминаз, пластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопия, одышка, агранулоцитоз (1/10 000 и менее); у него тяжелые формы ГТ, 5:000-5 (тяжелые формы). 14) Vigabatrin Sabril таблетки 500 мг, бюст 500 мг Первоначальная доза 500 мг/12ч, поддержание до 3 г/сутки; детям 20-100 мг/кг/сутки (The Med. Letter 1332; 2010). Повышает уровень аминобутиновой кислоты за счет необратимой блокировки инактивирующего фермента (Naritoku, Current Therapy 2004). Одобрена FDA как дополнительная монотерапия при слож‑ ных частичных изъятиях, рефракторных к лечению другими препаратами (The Med. Letter- TG 11, 5; 2013). Требуется только один прием/день. Побочные эффекты: седативное действие, депрес‑ сия, психические расстройства и расстройства и даже необратимые расстройства поля зрения, требующие проверки перед лечением и каждые 3 месяца (10-20% случаев) (The Med. Letter 1332; 2010). Их использование ограничено, и в США они распространяются только через программу контролируемого распространения под названием SHARE (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 15) Benzodiazepine XX Clonazepam Rivotril капсулы 0,5-2 мг, капли 2,5 мг/20 капли Дозировка: взрослые 1,5 мг/сутки, дети 0,01-0,2 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 15-80 мг/мл, для достижения терапев‑ тического уровня требуется 5-10 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Одобрено для лечения синдрома Леннокса-Гасто, миоклонических и атонических припадков (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он также используется для лечения отсутствия устойчи‑ вости к терапии другими противоэпилептическими препаратами (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). В его отсутствие он второй выбор после Etosuccimide и Valproato (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Несмотря на длительный период полураспада, действие является коротким, поэтому рекомендуется применять препарат 3 раза в день. В сочетании с дифенилгидантоином он может увеличивать или уменьшать концентрацию крови; он не должен ассоцииро‑ ваться с депакином из-за риска отсутствия.

1128

76. Эпилепсия

Побочные эффекты: седативное действие, летаргия, изменения личности (35% случаев) (смена лекарств), гиперсаливация, брон‑ хиальная гиперсекреция (может создавать проблемы у детей младшего возраста) и высокая дозировка атаксии. Если разделить на несколько суточных доз, побочные эффекты уменьшаются. Лишь немногие пациенты хорошо реагируют, и 50% из них ухуд‑ шают состояние суспензии, поэтому она предназначена только для устойчивых случаев. При резком прекращении приема может воз‑ никнуть эпилептическая болезнь. При использовании клоназепама внутривенно, а также при лечении диазепамом и лоразепамом может возникнуть сердечно-сосудистая и респираторная депрес‑ сия, особенно если уже проводится лечение антиконвульсантами или центральными депрессиями. Через 1-6 месяцев возникает толерантность к его противоэпилептическому действию. Частично сведено в таблицу CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). XX Diazepam Valium капсулы 2-5 мг, флаконы10 мг, 5 мг/20 капли. Дозировка: взрослые 5-10 мг/сутки, дети 0,2-0,8 мг/кг/сутки. Применяется в сочетании с другими препаратами при височной и психомоторной эпилепсии. Младшие дети могут, если рост был сильным, выносить до 20-30 мг/сутки без излишнего успо‑ коительного. Ректально Микропам Энема 5-10 мг одобрен для периодического использования в лечении обострений эпилепти‑ ческих припадков у пациентов, уже получающих лечение другими препаратами (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Он быстро и полно‑ стью впитывается (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Использование ректального дома у детей может способствовать прерыванию судорожной деятельности и снижению количества посещений в отделении скорой социальной помощи (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). XX Clobazam Frisium капсулы 5-10-20 мг, представляет собой бен‑ зодиазепин, обладающий мягким седативным действием. Показано при частичной и генерализованной эпилепсии и синдроме Леннокса-Гестотаута (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Первоначальная доза 5-10 мг/сутки, содержание 10-30 мг/сутки. Период полурас‑ пада 30-46 часов. Экономичный, эффективный и хорошо переносимый. Побочные эффекты: головокружение, седативность, депрессия, атаксия, анте‑ роградная амнезия, агрессия и припадок (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Случаи толерантности, зависимости и злоупотребления, отнесенные к категории 4 как контролируемое вещество, описаны (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Это вещество, находящееся под контролем в связи со злоупотреблением и классифицируется как С во время беременности (The Med. Letter 1385;2012). Метаболизм в активной форме по CYP3A4 и катаболизация по CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Для приостановки приема дозировка должна быть снижена на 5-10 мг/с (The Med. Letter 1385; 2012). 16) Trimetadione Tridione капсулы 300 мг . Применяется в отсут‑ ствие, но по токсичности (изумрудопия, головная боль, диплопия, головокружение, сонливость, реакции кожи, гематологические изменения) только в устойчивых случаях. Дозировка: взрослые 1,000-2,000 мг/сутки, дети 10-25 мг/кг/сутки. Оптимальная концентрация сыворотки 6-40 /мл. Период полурас‑ пада 12-24 часа. 17) Etosuccimide Zarontin 250 мг, обрезок 50 мг/мл. Противоэпилептический препарат, применяемый в отсутствие (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Неполезно при тонико-клонических

76. Эпилепсия

1129

кризисах (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Эффективен в 60% слу‑ чаев и является лучшим выбором для переносимости или когда Вальпроевая кислота неэффективна. Побочные эффекты: тошнота, рвота, икота, усталость, летаргия, головная боль, головокружение, дискинезия, эозинофилия, дис‑ красия крови. Синдром Стивенса Джонсона и системная красная волчанка (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка: взрослые 7501200 мг/сутки, дети 10-40 мг/кг/сутки, оптимальная концентрация 40-100 мг/мл, для достижения терапевтического уровня требуется 5-10 дней (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Период полураспада 30-60 часов (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Его сле‑ дует вводить в 2-х дневных дозах и предпочтительно на полный желудок для снижения желудочного раздражения. Метаболизм по CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Медикаментозные вмеша‑ тельства редки, возможно, из-за низкого связывания белка. 18) Rufinamide Inovelon таблетки 100-200-400 мг производного триазола с вероятным ингибированием натрия зависимого потен‑ циала действия. Доза зависит от веса и возраста, от 200 мг <4 лет и <30 кг до 3200 мг у взрослых (The Med. Letter 1307; 2009). Одобрено, кроме того, в терапии синдрома Леннокса-Гасто в >4 лет (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013) (см. п. 2). Представляется особенно эффективным при лечении атонических эпилептиче‑ ских припадков (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: Головная боль, тошнота, диплопия, укорачивание QT и тремор (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). CYP3A4 мягкий индуктор (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 19) АКТГ Синактен и кортизон (лечение см. главу 13). Предназначен на ограниченный срок в случае эпилептогенных энцефалопатий типа “Западный синдром” (см. ниже). 20) Активатор каналов калия Ezogabina o Retigabina Trobalt таблетки 50-200-300-400 мг (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Одобрена в качестве дополнительной терапии при частичных изъ‑ ятиях (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Дозировка 100-400 мг/8ч (The Med. Letter 1397; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: нарушения координации и памяти, афазия, изменения сетчатки с возможной потерей зрения, синее окраши‑ вание кожи, дисартрия, увеличение веса, удлинение интервала QT, галлюцинации, связанные с дозой психоза, суицидальные мысли и поведение (The Med. Letter 1427; 2014) (The Med. Letter 1397; 2012). В США он относится к категории 5 контролируемых веществ (he Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Расчистка почек (The Med. Letter 1397; 2012). После подвешивания уменьшить дозировку через 3 недели. 21) Pregabalin Lyrica одобрена FDA в качестве дополнитель‑ ной терапии у взрослых с частичными припадками (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: сонливость, голово‑ кружение, атаксия, увеличение веса, сухость во рту, помутнение зрения, периферический отек, миоклонус и замешательство (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). В категории 5 веществ, попавших в эйфорию из-за эйфории (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). У него нет значительных фармакологических взаимодействий (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 22) Brivaracetam Briviact таблетки недавно одобрен FDA в качестве дополнительной терапии к другим препаратам при лечении частич‑ ных приступов у пациентов старше 16 лет с эпилепсией (The Med. Letter19; 2016). Общие побочные эффекты: сонливость, мигрень, усталость, тошнота и рвота. Как и все лекарства, применяемые для

1130

76. Эпилепсия

лечения эпилепсии, наиболее серьезными рисками, связанными с этим наркотиком, являются мысли и попытки самоубийства, вол‑ нения, депрессии, агрессии и панических атак. Пациенты редко могут испытывать аллергическую реакцию, такую как отек губ, век или языка с затрудненным или отсутствующим дыханием (The Med. Letter19; 2016). Таблица 76.1.1

Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Farmaco

Meccanismo Indicazioni d’azione

Uso principale

Limitazioni

Bromuro di potassio

Potenziamento Epilessia GABA generalizzata tonico-clonica, epilessia mioclonica Potenziamento Crisi parziali e GABA generalizzate, sedazione, disturbi d’ansia, disturbi del sonno

Epilessia focale e generalizzatas

Attualmente solo per uso in associazione, uso limitato, sedativo

Crisi focali e generalizzate (per via endovenosa); trattamento efficace più conveniente per l’epilessia, in particolare nei Paesi in via di sviluppo

Fenitoina

Bloccante dei Crisi convulsive canali del Na+ parziali e generalizzate

Farmaco di prima linea (endovenosa) per crisi focali e generalizzate con esordio focale; un’efficacia simile alla Carbamazepina

Primidone

Potenziamento Crisi convulsive GABA parziali e generalizzate

Crisi epilettiche focali e generalizzate

Induttore enzimatico, non utile in crisi di assenza, ipersensibili tà della pelle. Meno efficace della Carbamazepina o Fenitoina nelle crisi focali di nuova insorgenza Induttore enzimatico, farmacocinetica non lineare. Non è utile per assenza o crisi miocloniche; ipersensibilità della pelle Induttore enzimatico, non utile nelle crisi di assenza, sedativo, ipersensibilità della pelle. Meno efficace della Carbamazepina o Fenitoina per le crisi focali di nuova insorgenza

Etosuccimide

Bloccante del Crisi di assenza canale del Ca2 + tipo T

Fenobarbitale

Farmaco di prima linea, ipersensibilità della pelle. Utilizzare solo per le crisi di assenza. Efficacia al pari del valproato per le crisi di assenza di recente insorgenza Uso endovenoso, Potenziamento Disturbi non epatotossicità, GABA convulsivi, stato ipersensibilità della epilettico, ansia, astinenza da alcol pelle, uso per crisi focali e generalizzate

Effetti avversi gastrointestinali, insonnia, episodi psicotici

Attualmente per l’uso combinato e l’uso solo in emergenza, sedativo, tolleranza sostanziale (perdita di efficacia) Carbamazepina Bloccante dei Crisi convulsive Farmaco di prima linea Induttore enzimatico, canali del Na+ parziali e per le crisi epilettiche non utile per assenza focali e generalizzate o crisi miocloniche, generalizzate, ipersensibilità della con esordio focale; nevralgia del pelle trigemino, disturbo nessuno dei nuovi farmaci è stato bipolare attualmente dimostrato di essere più efficace della Carbamazepina

Diazepam

1131

76. Эпилепсия Таблица 76.1.1

Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Farmaco

Meccanismo Indicazioni d’azione

Valproato

Multipla (per esempio, potenziamento GABA, glutammato (NMDA) inibizione dei canali del sodio e blocco dei canali del Ca 2+ di tipo T blocco) Potenziamento GABA

Clonazepam

Uso principale

Farmaco di prima linea (usato per via endovenosa) per le crisi focali e generalizzate; nessuno dei nuovi farmaci è stato attualmente dimostrato di essere più efficace del Valproato; ipersensibilità della pelle Non epatotossico, Sindrome di Lennox- Gastaut, uso per crisi focali e crisi miocloniche, generalizzate attacchi di panico

Crisi parziali e generalizzate convulsive, crisi di assenza, profilassi dell’emicrania, disturbo bipolare

Clobazam

Potenziamento Sindrome di GABA Lennox- Gastaut, disturbi di ansia

Vigabatrin

Potenziamento Spasmi infantili, GABA crisi parziali complesse (attualmente solo in associazione)

Lamotrigina

Bloccante dei Crisi convulsive canali del Na+ parziali e generalizzate. Sindrome di Lennox-Gastaut, disturbo bipolare

Oxcarbazepina

Bloccante dei Crisi parziali canali del Na+

Gabapentin

Ca2+ bloccante Crisi parziale e (subunità α2δ) generalizzate, nevralgia posterpetica e diabetica, sindrome delle gambe senza riposo

Topiramato

Multipla (potenziamento GABA, inibizione del glutammato (AMPA), bloccante dei canali del sodio e del calcio)

Crisi convulsive parziali e generalizzate, sindrome di Lennox-Gastaut, profilassi dell'emicrania

Limitazioni Inibitore enzimatico, sostanziale teratogenicità, aumento di peso

Attualmente solo per uso in associazione, sedativo tolleranza sostanziale (perdita di efficacia Attualmente solo per Non epatotossico, uso in associazione, uso per crisi focali e sedativo tolleranza generalizzate sostanziale (perdita di efficacia) Non epatotossico. Uso Non è utile per assenza o crisi per spasmi infantili, miocloniche. Provocrisi focali e crisi ca un difetto del generalizzate con campo visivo e esordio focale aumento di peso. Non è così efficace come la Carbamazepina per le convulsioni focali Farmaco di prima linea Induttore enzimatico, per le crisi epilettiche ipersensibilità della focali e generalizzate pelle. Non è efficace come il Valproato nelle crisi di assenza di nuova insorgenza

Induttore enzimatico, iponatriemia, ipersensibilità della pelle. Non utile per assenza o convulsioni miocloniche Attualmente solo per Non epatotossico. Utilizzare per la crisi uso in associazione. focali e generalizzate Non è utile per assenza o crisi miocloniche e con esordio focale può causare aumento di peso. Non è efficace quanto la Carbamazepina per le crisi di nuova insorgenza Farmaco di prima linea Effetti collaterali per le crisi epilettiche cognitivi, problemi focali e generalizzate. di linguaggio, calcoli Non epatotossico renali, perdita di peso. Non è efficace quanto la Carbamazepina per le crisi focali di nuova insorgenza Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate con esordio focale

1132

76. Эпилепсия

Таблица 76.1.1

Обзор некоторых препаратов для лечения эпилепсии (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Farmaco

Meccanismo Indicazioni d’azione

Uso principale

Limitazioni

Levetiracetam

Modulazione SV2A

Non utile per le crisi di assenza o crisi miocloniche, effetto collaterale psichiatrico

Zonisamide

Bloccante del Crisi parziali canali del Na+

Stiripentolo

Potenziamento GABA, bloccante dei canali del Na+ Ca2+ bloccante (subunità α2δ)

Farmaco di prima linea (endovenosa) per crisi focali e generalizzate con esordio focale e convulsioni miocloniche. Non epatotossico. Efficace quanto la Carbamazepina per le crisi focali di nuova insorgenza Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate. Non epatotossico. Non inferiore a Carbamazepina per le crisi epilettiche focali di nuova insorgenza Uso per le crisi nella sindrome di Dravet. Non epatotossico

Pregabalin

Rufinamide

Lacosamide

Crisi convulsive parziali e generalizzate, crisi epilettiche parziali, crisi generalizzate tonico-cloniche, epilessia mioclonica giovanile

Sindrome di Dravet

Crisi epilettiche parziali, dolore neuropatico, disturbo d’ansia generalizzato, fibromialgia Bloccante dei Sindrome di canali del Na+ Lennox- Gastaut Maggiore lenta della inattivazione dei canali del Na +

Crisi parziali

Uso per crisi focali e generalizzate con esordio focale. Non epatotossico Uso per le crisi della sindrome di Lennox-Gastaut. Non epatotossico Uso (per via endovenosa) per crisi focali e generalizzate con esordio focale. Non epatotossico

Eslicarbazepina Bloccante dei Crisi parziali acetato canali del Na+

Uso per la crisi focali e generalizzate con esordio focale

Perampanel

Uso per la crisi focali e generalizzate con esordio focale

Antagonista del glutammato (AMPA)

Crisi parziali

Effetti collaterali cognitivi, calcoli renali, sedativo, perdita di peso

Attualmente solo per uso in associazione Attualmente solo per l’uso in associazione, non utile per le assenze o per le crisi miocloniche, aumento di peso Attualmente solo per l’uso in associazione Attualmente solo per l’uso in associazione

Attualmente solo per l’uso in associazione, induttore enzimatico, iponatriemia Attualmente solo per l’uso in associazione. Non utile per le crisi di assenza o le crisi miocloniche

23) Неконкурентные антагонисты рецепторов AMPA Perampanel Fycompa таблетки 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг. Размер пор‑ ции: 2 мг/сутки максимум до 12 мг/сутки постепенно достигается (The Med. Letter 1435; 2014). Одобрено FDA в качестве дополни‑ тельной терапии при частичных припадках у пациентов >12 лет (Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Побочные эффекты: головокруже‑ ние, сонливость, увеличение веса, перепады настроения, атаксия, дисартрия, диплопия, головокружение, тяжелые психиатрические эффекты, тяжелые психиатрические эффекты,тошнота и усталость (The Med. Letter 1435; 2014). Частично сведено в таблицу CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Не рекомендуется пациентам с

1133

76. Эпилепсия

тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (The Med. Письмо 1435; 2014). В категории С во время беременности (The Med. Letter 1435; 2014). 24) Альтернативные методы лечения XX Кетогенная диета. Разработанный в 1920 году, он состоит из диеты с высоким соотношением жиров к белку и сахару (3:1 или 4:1). Такая диета часто является дорогой, трудной, неприятной и монотонной. Он может быть полезен при рефрактерных конвуль‑ сиях и особенно при “незначительных моторных припадках”, которые меньше реагируют на медицинскую терапию. В случае его эффективности он может также допускать приостановку при‑ ема лекарств. Диета со средними цепными триглицеридами более приятна, но менее эффективна. XX Лечение расстройств сна (см. пункт 10 главы 85), поскольку было показано, что они могут усугубить кризис, снизив количе‑ ство и качество отдыха (Louis, Current Therapy 2010). XX Стимуляция блуждающего нерва. Одобрено FDA для лече‑ ния некоторых частичных форм взрослых и подростков старше 12 лет (Ranta, Current Therapy 2006). Он состоит из провода, расположенного вокруг блуждающей кости и соединенного с кардиостимулятором с прерывистой стимуляцией (Louis, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: хриплость и кашель. У 50% пациентов кризисное снижение на 50% и более (Louis, Current Therapy 2010). XX Операция. Полезно в отдельных случаях. 70% положительных результатов после передней височной лобэктомии (Ranta, Current Therapy 2006). Стимуляция блуждающего нерва с помощью имплантирован‑ ных электродов - это новый, котоксичный подход к некоторым огнеупорным формам (Louis, Current Therapy 2010), обычно мно‑ гоцентрового происхождения.

2. ОБРАБОТКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ Терапия, начатая после первого эпилептического приступа, сни‑ жает риск повторного приступа (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). Начало лечения у пациентов с высоким риском рецидива является оправданным. Выбор лекарства зависит от типа эпилептического приступа. Если диагноз эпилепсии неясен, лучше не начинать лечение, а проводить диагностические тесты (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). Лечение припадков является неотложной задачей, так как длительные или повторные припадки могут привести к повреждению мозга до смерти. “Все конвульсии наносят ущерб, даже если они не являются качественными или количественными. поддается количественной оценке.” Таблица 76.2.1

Классификация эпилепсии (Ранта, Текущая терапия 2006)

1) Частично (без потери сознания) • Генерализованный • сложные • генерализованные вторичные

2) Обобщенные (с потерей сознания) • тонико-клонический приступ. • прогулы (мелкое зло). • кризисы - тонизирующие кризисы • атонические приступы • миоклонические приступы • детские спазмы

1134

76. Эпилепсия

1. Эпилепсия и беременность

Для подробного изучения Tomson, NEJM 360, 16; 2009; The Med. Letter-TG 11, 5; 2013 Препараты с индукцией активности ферментов печени, такие как: Фенобарбиты, фенитоин, карбамазепин, примидон и, в меньшей степени, фелбамат, топирамат, окскарбазепин, руфинамид, клоба‑ зам и перампанел могут снизить эффект оральных контрацептивов и приводят к беременности. У детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, даже если они не принимают лекарства, более высокий процент пороков развития; существует много противоэпилептических препаратов, повышающих риск развития пороков развития, поэтому необхо‑ димо провести тщательную оценку, особенно концентрации крови. Во время беременности судороги могут увеличиваться или умень‑ шаться, но чаще существенных изменений не происходит. Риск составляет 3% для одного препарата, 5% для 2, 10% для 3 и 20% для 4. Карбамазепин и Вальпроевая кислота. Фенитоин и фенобарбитал являются тератогенными, остальные подвержены риску тератоген‑ ности с пороками развития нервной и сердечной трубки. Варианты: попытаться прекратить прием лекарств или, в отдельных случаях, попробовать монотерапию с учетом уровня плазмы крови. Таблица 76.2.2

Лечение эпилептических припадков (Письмо Мед. д-ра ТГ 11, 5; 2013)

Частичные и вторично обобщенные эпилептические припадки Препараты по выбору: Некоторые альтернативы: Ламотриджин Топирамато Фенитоин Карбамазепин Вальпроат Прегабалин Леветирасетам Габапентин Лакозамид Окскарбазепин Зонисамид Эзогабин Обобщённый тонизирующий клонический эпилептический кризис Выбор наркотиков: некоторые альтернативы: Вальпроато Топирамат Ламотриджин Зонисамид Леветиракетаам Фенитоин Кризис отсутствия Выбор наркотиков: некоторые альтернативы: Этосукцимид Ламотриджин Зонисамид Вальпроато Клоназепам Леветерирацетам нетипичные, миоклонические, атонические кризисы отсутствия. Выбор наркотиков: некоторые альтернативы: Valproato Topyramato Felbamato Ламотриджин Зонисамид Клобазам Леветирацетам Клоназепам Руфинамид

В любом случае, полезно давать матерям 2-4 мг фолиевой кислоты в день для снижения риска на уровне нейронов и витамина К1 10 мг/сутки за последние 2-4 недели для снижения коагулопатий от недостатка витаминов К. К сожалению, беременность часто обна‑ руживается через несколько недель, когда не удается прекратить лечение, а затем оценить, с учетом воздействия, следует ли прекра‑ тить лечение, изменить препарат или уменьшить дозу.

2. Состояние эпилептической болезни

Это неотложная медицинская ситуация, характеризующаяся непре‑ рывным или повторяющимся судорожным состоянием > 30 мин (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) или согласно другим

76. Эпилепсия

1135

> 10 мин без восстановления сознания (Naritoku, Current Therapy 2004), по мнению других через 3 мин (Louis, Current Therapy 2010). Чаще всего встречается (85% случаев) <5 лет и 37% <1 год (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Смертность более 20% и зависит от бдительности терапии. Если происходит тонико-клоническая эпилепсия, которая про‑ ходит незамеченной спонтанно, факторы риска должны быть устранены и необходимо искать триггеры, такие как: нарушения обмена веществ, инфекции, абстинентные состояния, острые повреждения мозга (Angus-Leppan, BMJ 348, g2470; 2014). В зависимости от длительности эпилептического приступа, терапия будет корректироваться: 0-1 мин: оценка адекватности дыхания и, возможно, интубации и оказание помощи пациенту (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Предотвратить всасывание желудочного сока. 2-5 минут: прием бензодиазепинов (например, диазепам рек‑ тально) (Angus-Leppan, BMJ 348, g2470; 2014). Исключить препятствия (например, слюну, язык или протез), проверить жиз‑ ненные показатели и вставить венозный катетер. 5-10 минут: введение 50 мл (детям по 1-2 мл/кг) 50% глюкозы и 100 мг тиамина при pH менее 7,2 бикарбоната, затем декстрозы у пациентов с недостаточным питанием во избежание энцефалопа‑ тии Вернике (Louis, Current Therapy 2010). Lorazepam Tavor- лучшее лекарство для длительного периода полураспада. Он эффективнее фенитоина, но менее эффективен, чем фенобарбитал и диазепам, но прост в использовании (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 0,05-0,2 мг/кг до 4 мг, но не более 2 мг/мин (Louis, Current Therapy 2010). Не превышать 8 мг в течение 12 часов. Альтернативно: Diazepam Valium 0,3-0,5 мг/кг в течение 1-5 минут с повторяемостью в течение 5-20 минут или Midazolam Dormicum в дозах 0,1-0,3 мг/кг им оев, затем 1-5 мг/мин или 0,2 мг/кг интра‑ назала (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Или же, в случае невозможности проложить маршрут, Diazepam через рет‑ таль или Fosfenitoina im Cerebyx. 10-40 мин: в случае отказа лоразепама в качестве второго вари‑ анта используется дифенилгидантоин Динтоин внутривенно; начальная доза 20 мг/кг (взрослые и дети); скорость 30-50 мг/ мин; следующая доза 100-150 мг/30 мин (взрослые), 1,5 мг/кг/30 мин (дети); максимальная доза в 24 часа: 1,5 г (взрослые) и 2 мг/г (дети). Его следует вводить на венозную линию, посвященную потенциалу кардиотоксичности и риску осаждения при примене‑ нии других препаратов (Louis, Current Therapy 2010). Она может быть инициирована независимо от реакции на Лоразепам, чтобы начать долгосрочное наблюдение. Вальпроат-депакин ев 25 мг/кг/ и 15-60 мг/кг/сутки в 4 дозах также могут быть использованы в качестве действительной аль‑ тернативы (Naritoku, Current Therapy 2004). Обычно хорошо переносится, может привести к небольшому повышению давле‑ ния. Его можно вводить со скоростью до 3 мг/кг/мин и, учитывая его короткий период полураспада, дозу атаки можно вводить в течение 1 часа. Выбранный препарат всегда должен быть выпол‑ нен в достаточной дозировке, и пациент должен иметь страховое покрытие в течение не менее 2-3 дней. Альтернативой является фосфенитоин 150 мг/мин, который не повреждает ткани при экс‑ травазии (Louis, Current Therapy 2010).

1136

76. Эпилепсия

> 40 мин Наиболее тяжелые и рефракторные формы обра‑ батываются фенобартитальным люминалом. Не забывайте о кардиотоксичности, связанной с быстрым введением препарата (Naritoku, Current Therapy 2004). Первоначальная доза 25 мг/кг; поддерживающая доза 15-60 мг/кг/сутки в 4-х отделениях. Если результаты не получены, применяется анестезия с исполь‑ зованием перобарбитального пера 12 мг/кг внутривенно с последующим введением 5 мг/кг/ч. Другие препараты, которые могут быть использованы: Пропофол Диприван 10-20%, на выбор в дозах 3-5 мг/кг эв, затем 3-10 мг/ кг/ч (см. крышку 36 пар 2). Леветирацетам и Вальпроато Ев, чтобы избежать гемодинамических и респираторных осложнений по сравнению с другими препаратами (Louis, Current Therapy 2010). Исследуется Лакозамид и Карбамазепин Эв (Луис, Текущая терапия, 2010). Когда конвульсии влияют на сердечно-сосудистое состояние, например, сильная гипертония или гипотензия, эти вредные воздей‑ ствия могут быть заблокированы Curaro (см. главу 36 п. 2), которая, однако, способна блокировать только внешние проявления эпи‑ лепсии, и поэтому должна быть связана с противоэпилептической терапией (очевидно, пациент будет находиться под автоматиче‑ ским дыхательным аппаратом). Если эпизоды длятся более часа, рекомендуется рассмотреть возможность проведения противо‑ отечной терапии мозга (см. главу 78): Кортизоника, Маннитол, Фуросемид и др. Одобрили эзогабин Потига, в Европе называемый Retigabine Trobalt, для дополнительного лечения (The Med. Letter 1397; 2012).

3. Частичная эпилепсия

В случае частичной эпилепсии, с обобщением или без него, пред‑ почтительным лекарством является карбамазепин длительного действия, альтернатива другим препаратам; 1й вариант: ламотрид‑ жин, леветирекам или окскарбазепин (The Med. Letter 1332; 2010). Другие препараты, которые могут быть использованы: топирамат, вальпроат, габапентин, зонисамид, фенитоин, прегабалин, вигаба‑ трин (The Med. Letter 1332; 2010). Таблица 76.2.3

Противоэпилептические

Фокальная эпилепсия и новые противоэпилептические средства (Броуди, BMJ 344, 345; 2012)

средства Механизм действия

Ламотригином Блокировка ламотригина Быстрая инак‑ тивация натриевых каналов Окскарбазепин Блокировщик натрия Быстрая инактива‑ ция натриевых каналов Лакозамид Медленный блокиратор инактивации натриевых каналов Габапентин Блокировка кальциевых каналов, акти‑ вированных при высоком напряжении. Прегабалин Блокировка кальциевых каналов, акти‑ вированных при высоком напряжении. Леветирацетам 2A белковая модуляция синаптических везикул Топирамат Различные меры по достижению не‑ скольких целей Зонисамид Различные меры по достижению не‑ скольких целей

Тип

Дополнитель- Монотеная терапия рапия

Фокусный, обобщенный Фокус

Да

Фокус

Да

Фокус

Да

Фокус Фокусный, обобщенный Фокусный, обобщенный Фокус

Да

1137

76. Эпилепсия

4. лихорадочные судороги

Определяется как эпилептические припадки у детей старше 1 месяца, связанные с повышением температуры, при отсутствии инфекций ЦНС или предшествующей эпилепсии (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Они встречаются у 2-4% детей в возрасте до 6 лет. Обычная продолжительность составляет > 1 мин и < 10 мин (Trevatan, Current Therapy 2005). Случаи встречаются у 30% (50%, если в первый год жизни) детей, у которых был приступ, и 50% детей, у которых было два, из них 75% - в течение одного года и 90% - в течение двух лет. Лихорадка эпилептического состояния, характеризуется продолжительностью <30 минут, описывается в 5% припадков лихорадки и представляет 25% всех детских эпи‑ лептических состояний (Патель, BMJ 351, h4240; 2015). Через год риск поздней эпилепсии составляет 2% (Мо, Текущий детский диагноз и лечение. 2005). В дополнение к антипирацитам будут применяться противоэпилептические препараты, такие как бензодиазепины. Наличие повторяющихся краткосрочных эпи‑ лептических припадков не оправдывает начало терапии, так как нет риска травмы ЦНС (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Таблица 76.2.4 Факторы риска рецидивов лихорадочных судорог (Мо, текущий детский диагноз. & Лечение. 2005) XX первый судорожный приступ фокусного типа или продолжительностью более 15 минут, или история более чем одного кризиса за один день XX неврологическая картина или психическое развитие ребенка ненормально до возникновения фебрильной судороги XX родители или братья и сёстры с эпилепсией в анамнезе. XX первый лихорадочный припадок за первые 12 месяцев жизни. XX два или более лихорадочных судорог, происходящих в разное время. XX если это происходит при температуре < 40°С.

Терапия В случае, если приступ уже завершен, будет назначаться 4 мг / кг фенобарбитала в то время, когда приступ еще продолжается, диазе‑ пам будет использоваться в дозах 0,3-0,5 мг / кг / мл или медленно внутривенно (если возможно). Суппозитории не подходят, потому что они слишком медленно поглощаются. При необходимости эту дозировку можно повторить через 10 минут, проверить сердечный ритм, артериальное давление и функцию дыхания, особенно если ранее применялись барбитураты. Проверьте наличие менингита. При отсутствии избыточного успокоительного действия ребенок должен вернуться в сознание в течение 30 минут, в противном слу‑ чае необходимо пересмотреть диагноз. Профилактика Внимание также уделяется факторам, которые могут способ‑ ствовать приступам, таким как алкалоз, гипергидратация, высокие дозы парентерального пенициллина, бенадрила и многих деконгестантов. Учитывая доброкачественный характер лихорадочных конвуль‑ сий, ввиду побочных эффектов лечения в настоящее время нет никаких показаний для профилактического лечения, а также нет никаких свидетельств того, что профилактика дальнейших при‑ ступов путем периодического приема противоэпилептических препаратов или жаропонижающих средств приносит какую-либо пользу (Patel, BMJ 351, h4240; 2015).

1138

76. Эпилепсия

5. Абсанс(Маленький припадок)

Предпочтительным препаратом только в случае абсанса является этосукцимид (Sheth, Current Therapy 2008) в дозах 10-30 мг/кг/ сутки в 2, 3 назначенных дозах, который эффективен в 60% слу‑ чаев. Лекарство, как правило, вызывает очень серьезные кризисы и, если они происходят, сочетается с фенобарбиталом или дифе‑ нилгидантоином (см. выше). В случаях, которые плохо реагируют на этосукцимид, ламотригин или вальпроевая кислота могут быть использованы, особенно если с ними связаны другие виды эпи‑ лепсии (Sheth, Current Therapy 2008). Терапия продлится до двух лет после последнего эпизода. 40-60% имеют подростковое разрешение. Кетогенная диета может быть полезной в тех случаях, когда она не поддается медицинской терапии (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

6. Временная и психомоторная эпилепсия

Те же самые лекарства используются, что и в Генерализованный тонико-клонический приступ, но часто требуется сочетание нескольких лекарств.

7. Детские спазмы (западный синдром)

Редкая форма эпилепсии, которая начинается до года и проходит даже без терапии в возрасте 2-х лет. В 90% случаев наблюдается связанная с этим задержка умствен‑ ного развития в различной степени (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Гиперсеритмия является одним из самых необыч‑ ных видов эпилепсии. ACTH внутримышечно эффективен при неясном механизме (Sheth, Current Therapy 2008). Дозировка 2-4 U/Kg/день в качестве крепления, а затем за счет двойной под‑ вески. Фенобарбитал может ассоциироваться с дозами 6 мг/кг/ сутки в 2-3 дозах, поскольку в более чем 50% случаев с ним свя‑ заны другие формы эпилепсии. В 80% случаев положительные результаты достигались в течение 1-10 дней. Как только судороги, раздражительность и электроэнцефалографические изменения уменьшаются, прием АКТГ постепенно снижается до суспензии. Другие авторы предпочитают Cortisonici. В течение всего этого периода фенобарбитал должен быть продолжен. Если во время снижения дозировок происходит внезапное ухудшение, необхо‑ димо возобновить полную дозировку препарата на 3 месяца, а затем в первый раз возобновить ее увеличение. Другие препараты, используемые в случае отсутствия ответа на АКТГ: вига-батрин, вальпроевая кислота, топирамат, клоназепам и совсем недавно принятые зонисамид, топирамат и ламотри‑ гин (The Med. Letter 1332; 2010) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Иногда хирургическое удаление очагового пора‑ жения может разрешить ситуацию (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

8. синдром Леннокса-Гасто.

Большинство неврологов рассматривают вальпроевую кислоту как предпочтительное лечение, но FDA одобрило только топира‑ мат, ламотриджин, клобазам, фельбамат и руфинамид в качестве дополнительного лечения (The Med. Letter 1385; 2012).

76. Эпилепсия

1139

9. Внезапная смерть во время эпилепсии

Для подробного изучения Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011 Обычно это происходит во время или сразу после тонико-кло‑ нического эпизода или когда нет свидетелей, которые могли бы вмешаться, или ночью (Shor- von, Lancet 378, 2028; 2011). Неясно, является ли противоэпилептическая терапия действительно защитной, как отмечают некоторые авторы, в отношении воздей‑ ствия препаратов на сердце и его проводимость (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011). Некоторые авторы предлагают использовать кар‑ диостимуляторы в очень отдельных случаях (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011).

10. Суицидальные тенденции во время противоэпилептической терапии

Недавние исследования показывают, что Габапентин, Ламотриджин, Окскарбазе-Пина и Тигабин по сравнению с топиратом или карабазепином могут повысить риск попытки само‑ убийства (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Другие исследования, похоже, связывают более высокий риск только с субпопуляцией депрессивных людей, проходящих терапию (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).

КОМА

Общие меры, которые должны быть приняты в случае возникнове‑ ния комы любой этиологии: XX Поместите пациента на плоскую поверхность, в боковую кро‑ вать под давлением или в полуотдельное положение в случае эндокраниальной гипертензии. XX Избегайте приема жидкостей осмосом из-за опасности преду‑ преждений о “ab ingestis”; XX Поместите катетер в центральную вену (см. главу 91); XX Избегайте обезвоживания или электролитических изменений (см. главу 22); XX Обеспечьте удаление мочи (при необходимости используйте катетеризацию мочевого пузыря с большой осторожностью), избегайте запоров и образования фекалий; XX Проверить проходимость дыхательных путей (удалить любые зубные протезы) и при необходимости использовать интубацию или трахеостомию (см. главу 91); XX избегать образования язв под давлением, часто меняя положение пациента (каждые 2 часа) и используя попеременно специаль‑ ные надувные матрасы или специальные шкуры животных; XX избегать потертостей роговицы, глазными каплями или при закрытых веках. XX избегать любых гипертермических состояний (см. главу 2); XX в случае агитации выяснить причины и, при необходимости, применить небольшие дозы бензодиазепинов диазепамового типа (валиум); XX Часто требуется лечение антибиотиками широкого спектра действия; XX Обеспечьте достаточное потребление калорий либо с помощью арендной платы (см. гл. 24), либо с помощью назогастраль‑ ного зонда. Последнее предпочтительнее, когда это возможно, для большей простоты, меньшей стоимости и меньшего риска осложнений, среди которых следует помнить об инфекциях; XX Физиотерапия: Ранняя мобилизация для предотвращения посто‑ янных деформаций очень важна; XX Ангистамины H2 или ингибиторы протонной помпы (см. крышку 41) могут быть полезны для профилактики стрессовых язв, особенно если используется кортизон (Kethu, Current Therapy 2010); XX Этиологическую терапию, если причина неизвестна, давать 50 мл 50% глюкозы; при подозрении на алкоголизм - 10 мг болюса тиамина плюс 100 мг им, затем 100 мг в день им в течение 3 дней; при подозрении на передозировку наркотиков - Наркан (см. главу 1).

Пролежни

Они связаны с постоянным сжатием, трением или скручиванием и чаще появляются на поясничном уровне на выступах костей, например, в сакральной области или на уровне пятки. Их присут‑ ствие увеличивает смертность в 2-4 раза. Используемые вместо стандартных матрасов прокладки из пено‑ пласта снижают риск получения травмы. Полезны матрасы переменного давления (матрасы, состоящие из параллель‑ ных участков воздуха, которые попеременно набухают, изменяя

1142

77. Кома

опорные поверхности и сжимая различные участки кожи), псевдоожиженные слои воздуха (мембрана закрывает слой частиц, который становится жидким благодаря струе воздуха и возвраща‑ ется твердым при прерывании струи), постоянные опоры низкого давления из пены различной плотности или с набивкой волокон, геля, воды, микрофруктов или воды. Таблица 77.0.1 7 терапевтических принципов лечения пролежней (Thomas, Current Therapy 2015) XX Уменьшите давление (см. выше). XX обезболивающая терапия (см. главу 1) XX Гидратация (≈30 мл/кг/сутки воды) и гиперпротеиновая диета 1,2-1,5 г/кг/ сутки при достаточном количестве калорий 30-35 Ккал/кг/сутки. XX Размораживание раны XX Держите раневую среду влажной. XX Поощрение грануляции и образования эпителиальных тканей XX Инфекционный контроль с помощью антибиотикотерапии. Колонизация кожей или фекалиями может быть нормальной.

ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ЭДЕМА

Отек головного мозга определяется как увеличение объема вну‑ триклеточной или внеклеточной жидкости, можно выделить два типа; XX Цитоксический: увеличение внутриклеточной воды в белом или сером веществе, без увеличения внеклеточных про‑ странств и без изменения барьеров между кровью и мозгом. Различные причины, например, гипергидратация, энцефало‑ патия свинца и т.д. XX Вазогенный: изменение барьера между кровью и мозгом и экстравазия богатой белками жидкости во внеклеточных про‑ странствах, особенно в белом веществе. Es вблизи опухолей, после травм головы, воспалительных поражений, кровотече‑ ний и т.д..

Терапия

Некоторые авторы утверждают, что рациональную терапию отека головного мозга невозможно отделить от знания значений вну‑ тричерепного давления (ВНД), мониторинг которого не так уж и сложен. Нормальные значения внутричерепного давления состав‑ ляют около 10 мм рт.ст., и мы говорим о гипертензиях при значениях выше 15-20 мм рт.ст. Лечение эндокраниальной гипертензии без знания ее значений было бы похоже на лечение предполагаемого шока без знания артериального давления, венозного и без мони‑ торинга ЭКГ. На самом деле, если осмотические мочегонные средства действительно способны снижать внутричерепное дав‑ ление, то в случае поражения гематоликорического барьера они также могут вызвать повышение количества воды в мозгу, вызыва‑ ющие повышение самого внутричерепного давления. Как же тогда оценить поддерживающие дозы, возможность пре‑ кращения терапии, внезапное обострение? Эпидуральные приборы мониторинга приобретают все большую популярность (потому что они менее проникают), чем внутриже‑ лудочковые и субарахноидные катетеры. Вышеизложенное было сделано для того, чтобы пригласить тех, кто имеет возможность контролировать внутричерепное давление, вести себя не по заранее установленным схемам, а адаптировать лечение в каждом конкретном случае и помнить, что терапия должна проводиться не “слепо”, а в рамках клинического наблю‑ дения за пациентом. zz Просмотрите предыдущий предел для лечения состояний комы. zz Полусиденическое (30º) положение пациента способствует оттоку венозной крови из головы и немаловажным образом сни‑ жает эндокраниальную гипертензию (Battan, Current Pediatric Diag. & Treatment. 2005). Не поворачивайте голову, чтобы избежать яремного сжатия. zz Ограничение водопотребления на уровне 1,200 мл/м2/24ч и количество NaCl, необходимое для поддержания нормального уровня жидкостей организма: Na 50 мЭкв/м2/сутки (менее 5 кг) и 2 мЭк/кг/сутки (более 5 кг). Осмолярность плазмы должна под‑ держиваться > 280 и < 310 mOsm/L, натриемия - от 140 до 145 mEq/1. Следует отметить введение 5% растворов глюкозата или лактата рингера (с осмолярностью 273 мосм/л) (Ropper, NEJM 367, 746; 2012).

1144

78. Церебральная эдема

Особенно полезны осмотические мочегонные средства, такие как маннитол и глицерин (см. главу 9), которые выводят воду с осмотическим механизмом из головного мозга и снижают отечность. Хорошо, особенно в острой фазе, вводить сначала фуросемидную лазиксу, так как осмотические мочегонные сред‑ ства могут сначала вызвать повышение внутричерепного давления. Фуросемид также полезен в поддерживающей терапии. Всегда помните об опасности смещения энцефала при бульбар‑ ном поражении из-за уменьшения объема здоровой части мозга. Обычная доза 0,25-1 г/кг 20% Маннитола через 20-30 мин с интервалом 2-6 часов (Ropper, NEJM 367, 746; 2012 ) (если сер‑ дечно-сосудистое состояние позволяет это сделать), продолжайте оценивать дозы в каждом конкретном случае. Введение болуса кажется более эффективным, чем перфузия. Эффект начинается через 15-60 минут и продолжается 5-8 часов (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). При хронической терапии можно также применять гли‑ церин осмом или трубкой в дозе 2 г/кг/сутки, что является более приемлемым. Они показаны только в том случае, если гематоэн‑ цефалический барьер не поврежден, так как его изменение может привести к накоплению осмотических веществ в внесосудистом пространстве, с последующим отзывом воды и ухудшением оте‑ ков. Если осмотические мочегонные средства противопоказаны (например, при почечной недостаточности), можно использовать фуросемид. Мочегонные средства противопоказаны при осмо‑ лярности > 315 mOsm/L (Eubank, Current Therapy 2005) для риска почечной недостаточности. Во время хронической терапии следует уделять внимание обезво‑ живанию, гемоконцентрации, гипотензии и тахикардии, которые будут лечиться изотонической инфузией глюкозата. zz Кортизоника (см. главу 13). Эффективность пропорциональна сдержанности их использова‑ ния. Среди наиболее часто применяемых - 10 мг дексаметазона декадрона, за которым следует 4 мг/4-6 ч до разрешения отека. Некоторые авторы предпочитают высокие дозировки “но не было доказано, что она более эффективна. Действие начи‑ нается через 1 час. Они полезны при вазогенном отеке головного мозга (снижают проницаемость капилляров): опухолях, абсцессах, гематомах. Неэффективен при диффузной ишемической, гипокси‑ ческой, геморрагической и инфекционной формах. В некоторых случаях (например, при малярийном энцефалите с мультифокаль‑ ной ишемией для множественной микроэмболии) они являются вредными. Если они используются более 7 дней, приостановка должна быть постепенной. zz Проверьте кислотно-щелочной баланс (см. главу 23) и темпера‑ туру (см. главу 2), так как гипертермия может ухудшить картину. zz Для предотвращения глубокого тромбоза гепарина (см. главу 10) или пневматического сжатия (см. главу 37). zz Поддерживать оптимальную оксигенацию. Гипервентиляция вызывает респираторный алкалоз с уменьшением pCO2 (мощный сосудорасширитель) и, следовательно, немедленное сужение сосу‑ дов. В ркфрктерных случаях pCO2 следует хранить в диапазоне 27-30 мм рт.ст., но только в течение первых нескольких часов после этого. вреден, поскольку нарушает работу мозга и усугубляет ишемию (Ropper, NEJM 367, 746; 2012) (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005). Он зарезервирован для экстренных случаев при давлении КЧС > 25 см воды или грыжах головного мозга. Впоследствии полезные zz

78. Церебральная эдема

1145

значения составляли 30-35 мм рт.ст. (Eubank, Current Therapy 2005). При необходимости можно использовать респираторный контроль. Если респираторная помощь необходима более чем на 10 дней, предпочтительнее практиковать трахеостомию. zz Нормализация любых изменений артериального давления, поскольку гипотензия вызывает гипоперфузию, а гипертония вызывает отеки и сосудистые заболевания. zz Противоэпилептические средства (см. главу 76). В случае изъятий (13% случаев) можно использовать в острой фазе диазепама или клоназепама (1/2 флаконы внутривенно повторяемость каждые 2-3 часа), в профилактических целях можно использовать, помимо бензодиазепинов, упомянутых выше, также фенобарбитал 1 f/8h или дифенилгидантоин 1 f/12h. Профилактическое использование не помогает (Hartl, Current Therapy 2004). zz В случае мышечных сокращений, которые могут увеличить и без того высокое внутричерепное давление (>25 мм рт.ст.), может быть полезным использование таких мышечных релаксаторов, как векуроний или атракурий (см. гл. 36 пар 2). zz Профилактика стрессовых язв, особенно при применении кортизона (см. кап. 41) (Malkoff, Current Therapy 2003).Причинноследственная терапия, включая хирургическое вмешательство, когда это возможно. Системы дренажа CSF доступны, когда давле‑ ние слишком сильно возрастает. zz Нейроплегия. При поражениях головного мозга (особенно посттравматических) с тяжелыми признаками центральных стра‑ даний, во избежание дальнейшего повреждения головного мозга вследствие отеков, конвульсий и т.д. метаболизм мозга можно сни‑ зить на различные периоды времени (от дней до недель) с помощью высоких доз барбитуратов. Показано в случаях огнеупорной седа‑ ции, желудочкового дренажа и осмотических мочегонных средств (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Пентобарбитал в дозах 5-10 мг/кг в течение 1 часа и 1-1,5 мг/кг/ч (контролирует концентрацию крови, которая должна оставаться < 10 / мл. ) определяет снижение давления КЧС и потребности в кислороде, но может вызвать гипотензию (Hartl, Current Therapy 2004). В последнее время, Propofol Diprivan (см. главу 36 п. 2) завоевал популярность как альтернатива барбитуратам (Hartl, Current Therapy 2004). Может вызывать гипотензию и, при длительном лечении, панкреатит и повышенное содержание печеночных ферментов (Hartl, Current Therapy 2004). Не реко‑ мендуется для детей.

ЦЕРЕБРАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Инсульт представляет третью причину смерти, 80% - ишемиче‑ ская болезнь (30% - эмболия, 20% - тромбоз мелких артерий и 30% - тромбоз крупных артерий), 15% - геморрагическая и 5% - суба‑ рахноидальная кровоизлияния (Eubank, Current Therapy 2005). Прогноз: 25% пациентов умирают в течение 1 месяца, 30% в течение 6 месяцев и 50% в течение 1 года (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).

1. КРОВОТЕЧЕНИЕ Внутримозговое кровоизлияние

Для подробного изучения Salman BMJ 339, 2586; 2009 Qureshi, Lancet 373, 1632;2009 Смертность высока, 21% для маленьких гематом и 80% для взрослых. Через 6 месяцев 34% умерли, 36% стали инвалидами и зависели от внешней помощи, и только 30% были независимыми. Tаб. 79.1.1 Факторы риска повышенная смертность Наиболее важным показа‑ (Malkoff, Current Therapy 2003) телем смертности является уровень сознания через 24 1) Возраст> 60 лет часа после поступления в 2) Глазго оценка <6 при поступлении (смо‑ трите раздел 85 пункт 8) больницу. кровотечение объем> 30 мл Наиболее частыми участ‑ 3) 4) срединный переход к TAC > 3 мм ками являются путамен 5) наличие внутрижелудочкового кровоизли‑ (33%), таламус (10%), яния и гидроцефалию мозговое русло (15%), хво‑ статое ядро (4%). У 77% наблюдается гипертоническая болезнь, у 40% - алкоголизм и у 30% - курение. Наиболее частыми этиологиями являются: у моло‑ дых людей пороки развития сосудов, аневризмы и использование симпатикомиметических веществ (таких как кокаин, амфетамин и псевдоэфедрин) и алкоголя; в среднем возрасте напряжение, пороки развития сосудов и аневризмы; у пожилых людей гипер‑ тония, амилоидная ангиопатия, коагулопатия, пороки развития сосудов и опухоли. Лечение связано с этиологией и расположе‑ нием. Невролог и нейрохирург должны быть проконсультированы. Ангиографическое исследование преждевременное позволяет выяснить место и причину кровотече‑ ния и не связано с повышенной заболеваемостью или смертностью. В случае гематомы прогноз зависит от места и диаметра. Супнаториальные гематомы> 5 см и инфратенториальные> 3 см имеют плохой прогноз. Пациенты с гематомами мозжечка <2 см без призна‑ Tаб. 79.1.2 Ключевые моменты терапии (Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009) ков поражения головного мозга, гидроцефалии или ‑ Ранняя диагностика сенсорной депрессии - Гемостаз могут лечиться медикамен‑ ‑ резкое снижение артериального давления тозной терапией. Операция ‑ Удаление тромбоцитов (открытая или мало‑ по опорожнению гема‑ инвазивная хирургия) удаление крови томы редко указывается ‑‑ Внутрижелудочное Управление внутричерепным давлением в острой фазе, однако

1148

79. Церебрально-сосудистые заболевания

рекомендуется всегда консультироваться с нейрохирургом, но она становится обязательной при наличии клинического ухудшения. Гематомы> 3 см или с клиническим ухудшением из-за компрессии или обструктивной гидроцефалии требуют немедленного опорож‑ нения (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Оцениваются новые методы, такие как локальный тромболизис с помощью внутричерепного катетера, который уменьшит диаметр гематомы (Eubank, Current Therapy 2005). Хирургия предпочтительно проводится рано (<24 часа) или очень рано (<7 часов) или через 7-10 дней, потому что легче удалить жидкую кровь. Для супратенториальных кровоизлияний ранняя хирургия не дает преимуществ (Mendelow, Lancet 365, 387; 2005), особенно если она расположена на расстоянии менее 1 см от коры, но согласия нет (Nakana, Lancet 365, 361; 2005). Tab. 79.1.3 Управление пациентов с кровоизлиянием в мозге (Куреши, Lancet 373, 1632; 2009) События Мониторинг неврологи‑ ческое сотрудничества органов дыхания и гемодинамики Комы Глазго < 8 Трахеостомия, если не эстубируема.

повышенное кровяное давление КТ или МРТ срочно

INR выше

гипергликемия

температура

Mass Effect или грыжа transtentorial

Единица измерения ЧП

24h

1-7 дней

8-14 дней мониторинг

интенсивный мониторинг

Трахеостомия, если не эстубируема.

Ранняя интубация, механическая вентиляция

пероральное антигипертензивное

долевая кровоиз‑ лияние

Рейтинг хирургическое и исключить другие сосудистые аномалии

мозжечковая кровоизлияние

Хирургическая оценка + ангиография, если нормотензивный ≤45 аа

Таламическая кровоизлияние или Pontina

консервативная терапия + ангиография, если нормотензивный ≤45 аа

Кровотечение intraven tricolare или гидроцефалии

Дренаж ± ангиографии

Исправления INR (смотрите раздел 10 пункт 3)

INR управления

Инсулин инфузии

Парацетамол

контроль отрывочный

Трахеостомия, если не эстубируема.

Ранняя интубация, механическая вентиляция Рассмотрит внутричерепной мониторинг

антигипертензивный эв

Сообщений разряд

пероральное пероральное антигипертензивное антигипертензивное

Резюме антикоагулянтной терапии у пациентов с высоким риском, тромболитическая embolitico и нижние рецидивы

Пероральные гипогликемические средства или инсулин Южная Каролин Оценка этиологии

Рассмотрим гипервентиляция, iporosmolare лечение и хирурги‑ ческую оценку

терапия Седация и обезболивание для уменьшения боли и повышения внутричерепного давления, постельный режим с подъемом головы до 30 °, который должен оставаться неподвижным и находиться в центральном положении. Избегайте гипотонии у пациентов с гиповолемией (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). zz Контроль оксигенации и возможное вспомогательное дыхание. zz Контроль лихорадки и гипергликемии, которые могут ухудшить ситуацию (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). zz

79. Церебрально-сосудистые заболевания

1149

Контроль артериального давления, учитывая, что гипертониче‑ ское состояние присутствует в более чем 90% случаев (см. Главу 32). Среднее давление (диастолическое + 1/3 от разности) должно поддерживаться на уровне <130 мм рт.ст. и около 110 мм рт.ст. во избежание опасной гипотонии (Gebel, Current Therapy 2007). Церебральное перфузионное давление должно поддерживаться на уровне> 70 мм рт.ст., чтобы минимизировать рефлекс вазодилата‑ ции или ишемии (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). Полезны нифедипин, ингибиторы АПФ и блокаторы типа лабе‑ талола (см. Главу 32). Избегайте нитропруссиата, гидралазина и верапамила, потому что они могут повысить внутричерепное дав‑ ление. По возможности целесообразно контролировать ЭКГ на предмет высокой частоты аритмий, желудочковых экстрасистол. zz В случае комы и отека головного мозга, см. Главу 78. Если показатель по Глазго (см. Главу 85, п. 8) <8, требуется вспомога‑ тельное дыхание. Кортисоники не полезны. zz Лечение возможных изменений коагуляции (см. Главу 10) (присутствует в 10% случаев: например, гемофилия, дикума‑ роловая или антивозрастная терапия и т.д.) Антикоагулянты и антиагреганты следует прервать в острой фазе как минимум на 1-2 недели, а антикоагулянтный эффект следует быть немедленно антагонистами (например, свежая плазма, вит К или концентраты тромбоцитов) (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). В случае варфарина использование рекомбинантного фактора VIIa в дозах 40–80–160 γ / кг в ранние часы уменьшило бы диаметр гематомы и смертность, но с увеличением числа тромбоэмболи‑ ческих осложнений (Mayer, NEJM 352, 777; 2005). Он начинает действовать через 5 минут, но должен быть связан с витамином К и свежей плазмой в течение периода полураспада всего 3 часа (Gebel, Current Therapy 2007). Также полезным является кон‑ центрат протромбинового комплекса, богатый вит-зависимыми факторами (II, VIII, X) и концентрат комплекса фактора IX (фак‑ торы II, VII, IX, X), которые требуют более короткого и короткого времени действия тома администрации. Побочные эффекты: повы‑ шенный риск развития тромбоэмболических и CID-осложнений (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). Антифибринолитические средства: их применение еще не дока‑ зало свою эффективность и не рекомендуется многими, потому что, даже если частота кровотечений уменьшается, осложнения и, сле‑ довательно, увеличение смертности (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Возможные побочные эффекты: флеботромбоз, эмболия легочной артерии и гидроцефалия (субарахноидальные кровоизлияния). zz Для пациентов, которым требуется быстрое восстановление антикоагулянтной терапии, гепарин IV может быть более без‑ опасным, чем пероральные антикоагулянты, которые можно возобновить через 3-4 недели при тщательном контроле INR (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Если причина связана с фибриноли‑ тической терапией, сначала следует использовать тромбоциты и криоконсервы до тех пор, пока кровотечение не стабилизируется; Протамин, с другой стороны, если причина связана с гепарином (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). zz Профилактика тромбоэмболии легочной артерии полезна (см. Главу 37). У пациентов с высоким риском гемиплегии гепа‑ рины с низкой молекулярной массой можно рассматривать через

1150

79. Церебрально-сосудистые заболевания

3-4 дня, но только после остановки кровотечения (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). zz Противоэпилептическая терапия. Судороги связаны в 13% случаев и в 30-39% в случае долевого кровотечения (Eubank, Current Therapy 2005). По мнению некоторых, предпочтительно проводить профилактическую терапию в течение месяца, в соответствии с дру‑ гими при необходимости (Salman, BMJ 339, 2586; 2009) (см. Главу 76). Дифенилгидантоин является препаратом выбора. Избегайте вальпроевой кислоты из-за ее воздействия на тромбоциты. zz Терапия часто является источником обсуждения для сниже‑ ния внутричерепной гипертензии, которая должна быть тщательно оценена на предмет риска серьезных побочных эффектов: - Неселективная гипервентиляция. Это может увеличить риск вторичного повреждения головного мозга, если используется> 6 часов. - Маннит и глицерин. Они могут вызывать уменьшение внутрисо‑ судистого объема, почечную недостаточность и внутричерепную гипертонию с рецидивом. - Барбитураты, Сердечно-сосудистая и дыхательная депрессия и длительная кома. - Дренирование цефалорахидиальной жидкости через внутрижелу‑ дочковый катетер. Риск внутричерепного кровотечения, инфекции. - Охлаждение при 34 ° С <24 часа. Легочные, инфекционные, коа‑ гуляционные и электролитические осложнения и повышенный риск чрезмерного повышения температуры при нагревании. zz Кортисоник не только бесполезен, но и вредно. zz Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона является частым и должен лечиться с ограничением воды. zz Физиотерапия и переобучение как можно раньше (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). zz Первичная профилактика Он основан на контроле давления (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). zz Профилактика рецидива. Гипертония является основной целью, так же как и поведенческая терапия: избегать курения, употребления алкоголя и наркотиков, таких как кокаин (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Сочетание с периндоприлом и индапамидом (Gebel, Current Therapy 2007) является многообещающей.

Субарахноидальное кровоизлияние

Смертность составляет 25-50% (Ellegala, NEJM 352, 121; 2005). В последние годы смертность снизилась благодаря раннему хирургическому лечению (в течение 48 часов), даже если оно обременено большими хирургическими рисками для отека мозга, чтобы избежать рецидивов и уменьшить спазмы сосудов (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Адекватное лечение гидроцефа‑ лии и спазма сосудов является основополагающим (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Ликер дренаж может иногда спасти жизни. У 20% наблюдаются рецидивы в первые две недели, а у 50% - через 6 месяцев (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). В 70% случаев между 5-м и 14-м днями возникают спазмы мозговых артерий, которые вызывают ишемию в 20-30% случаев со смертностью 5-15% и заболеваемостью 6% (Berger, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). В случае вазоспазма полезна гиперволемия и индуцированная гипертензия (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Ангиопластика также полезна для лечения рефрактерных спазмов (Johnston; Essent. Diag. & Treat. 2002).

79. Церебрально-сосудистые заболевания

1151

Nimodipine Nimotop таблетки 30 мг, 4% капли, ампулы использу‑ ющиеся в больнице 10 мг. Препарат аналогичен нифедипину, но обладает большей актив‑ ностью в мозге, учитывая, что из-за его жирорастворимости гематоэнцефалический барьер проходит больше (см. Главу 5). Дозировка: 1 мг внутривенно / ч, затем 2 мг / ч, а затем 60 мг / 4 ч перорально или в назогастральный зонд в течение 21 дня, чтобы начать в течение 96 ч, снижает заболеваемость на 1/3. Одобрен FDA новый пероральный раствор для использования через назо‑ гастральный зонд, чтобы снизить риск внутривенного введения препарата, который может вызвать, если используется гипотензия, остановка сердца и смерть (Med. Letter 1423; 2013). Окончательное лечение проводится с помощью микрохирур‑ гического «отсечения» аневризмы, даже если эндоваскулярное «скручивание» стало приемлемой альтернативой для более низ‑ кой заболеваемости и смертности, даже если отягощено большим процентом неполных облитераций и рецидивов на расстоянии. В настоящее время «намотка» является предпочтительной в пожи‑ лом возрасте, у пациентов с высоким хирургическим риском и в тех случаях, когда хирургическое вмешательство не применимо (Suarez, NEJM 354, 387; 2006).

2. ИШЕМИЧЕСКИЙ ПРИСТУП Для подробного изучения Mc Клинические аспекты 79.2.1 Arthur, BMJ 342, 2083; 2011 Mc NHS http://com4pub.com/qr/?id=457 Arthur, BMJ 342, 1938; 2011 CDC http://com4pub.com/qr/?id=458 Marsh, JAMA 56, 9; 2010 Представляет третью причину смертности после сердечно-со‑ судистых заболеваний и рака, с частотой 195 случаев / 100 000 / год (Wirkowski, Current Therapy 2008) (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). В 15% случаев это связано с эмболиями, а в 60% - с тромбозами. У выжившего пациента риск рецидива в 15 раз выше, чем у нор‑ мального субъекта. Прогноз ишемического инсульта лучше, чем геморрагический. Этиологическая терапия. Диагностическая оценка после ишеми‑ ческого инсульта должна быть проведена незамедлительно из-за высокого риска рецидива в дни, следующие сразу после исходного события. Выполнение МРТ головного мозга с ангиографическими последовательностями для выявления ишемических событий в острой фазе и для исследования внутричерепных сосудов является основополагающим. Если невозможно выполнить МРТ, для перво‑ начальной оценки можно использовать КТ-ангио (Tai, Circulation 129; 527: 2014). 15% ишемических инсультов происходят из-за бляшек общих или внутренних сонных артерий (в основном в их экстракраниаль‑ ной части), которые легко поддаются хирургическому лечению (см. П. 3), 20% - из-за эмболий сердечного происхождения (ревма‑ тические вальвулопатии, инфаркт аритмии и протезы клапанов), 26% - лакунарные инсульты (мелких артерий) и 36% - криптоге‑ нетические (Marsh, JAMA 56, 9; 2010) (Lee, Current Therapy 2008). Мерцательная аритмия определяет, если не антикоагулирует, риск эмболии 5% в год, поэтому для точной оценки потребуется

1152

79. Церебрально-сосудистые заболевания

выполнение ЭКГ с 12 отведениями, трансторакальная или чреспи‑ щеводная эхокардиограмма и холтеровское мониторирование ЭКГ (Tai, Circulation 129; 527: 2014) , Стеноз сонной артерии <60% имеет риск инсульта 1,5% / год,> 60% удваивается и> 80% состав‑ ляет 5-10% / год. Не пренебрегайте у молодых людей, особенно у женщин, состоянием гиперкоагуляции (см. Гл. 49, п. 5). Чтобы узнать больше о профилактике с помощью антиагрегантов, стати‑ нов и т. д., см. П. 3. Терапия В случае комы и отека головного мозга, поднять голову на 30° и избегаеть кормления через рот из-за дисфагии на 25-50%, это может привести к развитию аспирационной пневмонии, которая является одной из основных причин заболеваемости и смертности после инсульта. (см. главу 78). Использование маннита, полезного в краткосрочной перспективе, может быть вредным в долгосрочной из-за накопления в ишемической паренхиме, и поэтому некоторые предпочитают использовать фуросемид и альбумин. zz Дать кислород через носовую маску со скоростью потока 2 л / мин, если насыщение составляет <92%. Дополнительная кисло‑ родная добавка бесполезна (Gordon, Current Therapy 2003). zz Внимание к электролитным нарушениям и, в частности, к гипо‑ натриемии с несоответствующей секрецией антидиуретического гормона. zz Избегайте или лечите часто сопутвствующие гипотензивные или гипертонические состояния (см. Главу 32). Острое гипер‑ тоническое состояние чаще вторично, нежели первопричинно Гипертонию следует лечить только в том случае, если систоличе‑ ское давление > 200 мм рт.ст. или диастолическое > 120 мм рт.ст. или среднее значение> 135 мм рт.ст. ; 2011). zz Резкое нижение давления не рекомендуется в острой фазе, однако снижение давления перед тромболитической терапией важно для снижения риска вторичного кровоизлияния (Qureshi, Circulation, 118, 176; 2008).Избегайте гипергликемии, которая может привести к локальному лактоацидозу. zz Лечение возможной сердечной недостаточности (см. Главу 31), которая имеется у 20% пациентов старше 50 лет, и возможных судорог (7-10%) с 15 мг / кг дифенилгидантоина внутривенно с последующим 250- 350 мг / сут. Терапия должна быть продолжена в течение по крайней мере 6 месяцев до осторожного сокращения и приостановки. zz В острой фазе антикоагулянты не рекомендуются (например, гепарины в низких дозах могут быть полезны, но через 2 или лучше 5 дней). zz Дезагреганты. Аспирин незамедлительно полезен (в течение 48 часов), если rTPA не используется в течение 24 часов, поскольку он снижает заболеваемость и смертность (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Этого следует избегать через 2 часа после введения фибринолитиков (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). Дозировка 300 мг / день в течение 2 недель, когда невозможно вводить суппози‑ тории перорально (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). В качестве альтернативы Клопидогрель (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). zz Фибринолитики (см. Главу 10). Это единственное одобренное FDA лечение с инсультом менее 3 ч (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Раннее использование (3 часа рекомендуют FDA, другие центры предлагают до 4,5 часов) rTPA в дозах 0,9 мг / кг максимум zz

79. Церебрально-сосудистые заболевания

1153

до 90 мг (10% в болюсе и 90% в перфузии в 1 час) При отсут‑ ствии противопоказаний приводит к снижению заболеваемости без риска увеличения смертности (Merwick, BMJ 348, g3175; 2014) (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Полезно для отдельных пациентов, у которых нет компьютер‑ ной томографии и возраст > 18 лет (Wirkowski, Current Therapy 2008). Возможны анафилаксия, ангионевротический отек и вну‑ тричерепные кровоизлияния (6%), для которых лечение следует проводить в тех центрах, которые могут использовать нейрохи‑ рурга в течение 2 часов (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). RTPA, хотя и очень эффективен для снижения инвалидности, не снижает смертность, фактически многие инсультные центры исполь‑ зуют его только в 5% случаев (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Использование внутрибрюшинных фибринолитиков, используе‑ мых при острых окклюзиях базиляра из-за высокой вероятности смерти или тяжелой нетрудоспособности, не продемонстриро‑ вало высокой пользы (Merwick, BMJ 348, g3175; 2014) и до сих пор FDA считает что они применяются не по назначению (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Пациент, по крайней мере, в течение первых 24 часов после лечения, должен находиться под наблюдением в специализи‑ рованных отделениях или, если нет, в отделении интенсивной терапии. Побочные эффекты: внутричерепное кровоизлияние (1,7–8%), экстракраниальное (0,4–1,5%) (в этих случаях полезны криопреципитаты и тромбоциты, хотя отсутствуют данные), анги‑ оневротический отек (1–5%) ( Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Использование ингибиторов АПФ не рекомендуется (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Таб. 79.2.1 Общие

� Сильное

Противопоказания к rTPA (Mc Arthur, BMJ 342, 1938, 2011)

кровотечение в предыдущие 6 месяцев � Геморрагический диатез в истории болезни � Применение пероральных антикоагулянтов (ИЯИ> 1.4) � История внутричерепного кровоизлияния � Недавние (<10 дней) реанимационные вмешательства � Эндокардит или бактериальный перикардит � острый панкреатит При ишемическом инсульте � Наличие внутричерепного кровоизлияния � Симптомы Главная> 4,5 ч или неясные � Возраст <18 или > 80 лет � Легкий инсульт (NIHSS <5) или быстрое восстановление � Инсульт тяжелый (NIHSS> 25 или визуализация) � Судороги в начале инсульта

� Опухоли

с высоким риском кровотечений � Недавняя (<3 месяца) язвенная болезнь желудка � Недавняя пункция несжимаемых сосудов � Недавняя (менее 3 месяцев) серьезная травма или операция � Тяжелая болезнь печени � недавнее роды

� Симптомы

субарахноидального кровоизлияния � Количество тромбоцитов <100 × 106/ � Использование гепарина в предыдущие 48 часов с высоким PTT � Инсульт в течение последних 3-х месяцев � Предыдущие инсульты у больного диабетом � Систолическое давление> 180 мм рт. ст. Или диастоксическое давление> 110 мм рт.

1154

79. Церебрально-сосудистые заболевания

Возможно, полезен нимодипин Нимотоп (см. Главу 5) 30 мг / 6 ч в течение 4 недель, снижает заболеваемость и смертность. zz Применение кортизона даже в больших дозах не дает пре‑ имуществ. Использование гемодилюции для снижения Ht и, следовательно, вязкости бесполезно. zz Использование осмотических веществ, таких как маннит, может иметь вредные последствия из-за накопления в ишемиче‑ ской зоне, предлагается использовать коллоиды альбуминового типа (Madden, Current Therapy 2005). zz Изучаются молекулы, которые должны уменьшить ущерб. zz Хирургическая терапия ангиопластика - использование стен‑ тов быстро распространяется как «спасательная» терапия, даже если использование остается не по назначению для FDA (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Механическая тромбэктомия может быть полезна у пациентов с большими окклюзиями и тяжелыми нарушениями и / или не подходит для фибринолитической терапии (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011), но все еще находится в ста‑ дии изучения (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). В ожидании доказательств тромбэктомия с отсасыванием и использованием «ретриверных» стентов (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Декомпрессия при злокачественных супратенториальных церебральных инфарктах полезна, как правило, в средней мозговой области, что может про‑ исходить через 2-5 мг после инсульта. zz

Вторичная профилактика Важно устранение любых факторов риска. Вторичная профилак‑ тика в основном основана на контроле артериального давления, дислипидемии и гликемических показателей у диабетиков (для которых рекомендуется целевой показатель HbA1c в 7%). Поэтому терапевтическая стратегия основана на применении гипотензив‑ ных средств, статинов и антиагрегантов (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Для ранней профилактики рецидивов инсульта антикоагулянты рекомендуются, только если область, пораженная инсультом, не особенно обширна или если КТ через 48 часов не показывает геморрагического инфаркта и CSF ясен. Некоторые авторы реко‑ мендуют подождать неделю, прежде чем начинать лечение, чтобы избежать риска кровоизлияния в мозг, но нет четких доказательств того, что это предпочтительное лечение (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Признак антиагрегантной терапии (см. Главу 10), если не показана терапия антикоагулянтами, например, кардиоэмболического про‑ исхождения или при наличии мерцательной аритмии (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Их сочетание больше не кажется выгодной, если только нет сорутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или частых рецидивов (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Существующие рекомендации указывают на то, что только аспирин, как в низких дозах, так и в дозах до 75-325 мг / день, клопидогрел или ком‑ бинация аспирина и дипиридамола, являются действительными вариантами вторичной профилактики инсульта (TTai, Circulation 129; 527: 2014).Сочетание аспирина и клопидогрела в течение коротких периодов в случаях высокого риска рецидива инсульта связана с более высоким риском побочных эффектов, включая более высокую частоту кровоизлияний в мозг, и поэтому обычно не рекомендуется (Tai, Circulation 129; 527: 2014) Прасугрел, новый ингибитор тиенопиридина (см. Главу 10, пар. 4), также

79. Церебрально-сосудистые заболевания

1155

представляет повышенный риск кровоизлияния в мозг у пациентов с инсультом или ТИА и поэтому не рекомендуется для вторичной профилактики (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Для антикоагулянтной терапии варфарин был терапией выбора с большей эффективностью, чем аспирин, для предотвращения рецидива в присутствии мерцательной аритмии. На сегодняшний день также доступны новые пероральные антикоагулянты (см. Главу 10 пар. 2): дабигатран в дозах 150 мг / 12 ч обладает более сильным профилактическим эффектом, чем варфарин, по сравне‑ нию с таким же системным риском кровотечения и более низким риском кровоизлияния в мозг. При более низкой дозе (110 мг / 12 ч) она не ниже, чем варфарин (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). В случае серповидно-клеточной анемии (см. Раздел 48, п. 7). При криптогенности необходимо исследовать наличие антифосфоли‑ пидных антител или гиперкоагуляционных состояний и, как при лакунарных инсультах, так и при закрытии мелких терминаль‑ ных сосудов, антиагреганты (Wirkowski, Текущая терапия 2008). Парентеральное питание рекомендуется на ранней стадии, но не в долгосрочной перспективе (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Гипертония является основным фактором риска развития инсульта; поэтому снижение значений артериального давления может оказы‑ вать положительный эффект независимо от начальных значений артериального давления, обращая внимание на то, чтобы избегать гипотензивных состояний (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Статины полезны для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <70 мг / дл. Эффективен в снижении риска рецидива. Тем не менее, они связаны с повышенным риском кровоизлияния в мозг, поэтому их использование противопоказано при наличии этого состояния (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Недавние иссле‑ дования показали, что высокие дозы аторвастатина (80 мг / день) оказывают благотворное влияние на вторичную профилактику с приемлемым профилем риска у пациентов с ишемическим инсуль‑ том (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Важна профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. Главу 37), равно как и профилактика ab ingestis pneumonia (см. Главу 39, п. 8), мочевых инфекций (см. Главу 19, п. 14) и сердечной недостаточности (см. Гл. 31). Важным скринингом был диабет и депрессия (Smith, BMJ 340, 2845; 2010) и исследова‑ ние сосудов шеи (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Также важным является возможное лечение делирия, дисфагии и начало ранней реабилитации с тренировкой в повседневных делах (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011) (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). Вождение автомобиля не может быть осуществлено до 30 дней (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). Боль может быть многофакторной, и трициклические анти‑ депрессанты, противосудорожные препараты и ботулинический токсин обычно используются, несмотря на небольшое количество доказательств (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Важно изменить образ жизни, удалив возможные факторы риска, такие как сидячий образ жизни, курение, ожирение, алкоголизм и наркомания (Tai, Circulation 129; 527: 2014). При беременности, если существует низкий риск, гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой могут использоваться в первом триместре, а затем - низкие дозы аспирина до конца бере‑ менности (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). В случае, когда вместо ТИА или инсульта или высокого риска, таких как коагулопатии или механические протезы сердца, гепарин (с контролем PTTa) или

1156

79. Церебрально-сосудистые заболевания

гепарины с низкой молекулярной массой (с контролем фактора Xa) или гепарин или гепарины с низкой молекулярной массой вплоть до 13-го числа затем следует варфарин до середины 3-й четверти, а затем гепарины до зачатия (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).

3. ТРАНЗИТОРНЫЕ ИШЕМИЧЕСКИЕ АТАКИ(ТИА) Для подробного изучения Sacco, Stroke 37, 577; 2006 Mc Arthur, BMJ 342, 1938;2011 В США каждый год происходит 700 000 случаев (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Продолжительность составляет <24 часа, если дефи‑ цит сохраняется более 24 часов и называется инсультом (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Сегодня ТИА все чаще рассматривается как короткий эпизод неврологической дисфункции, вызванной церебральным или ретинальным ишемическим расстройством с симптоматикой, которая сохраняется менее 1 часа без признаков инфаркта (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Они могут быть вызваны (у 50% пациентов > 50 лет) эмболиями, начинающимися с артерио‑ склеротических бляшек общих или внутренних сонных артерий в экстракраниальной части и, следовательно, поддаются хирургиче‑ скому лечению. Рецидивы ТИА происходят у 5% в течение 2 дней, у 12% в первый год и затем у 7% в год. 25% пациентов, поступив‑ ших на ТИА, имеют инсульт в течение 3 месяцев (Malkoff, Current Therapy 2003), показатель ABCD полезен для расчета прогноза, а также для диагностики. Tab. 79.3.1 Характеристики возраст ≥ 60 аа давление ≥ 140/90 мм рт.ст. очаговая слабость расстройство речи Продолжительность ≥ 60 мин Продолжительность <60 мин сахарный диабет ABCD Общая оценка низкий риск умеренный риск высокий риск

ABCD оценка

Риск Инсульт 2 дня

7 дней

1 пункт 1 пункт 2 балла 1 пункт 2 балла 1 пункт 1 пункт

<4 балла 4-5 баллов > 5 баллов

1% 4,1% 8,1%

1,2% 5,9% 11,7%

Из вышесказанного, важность профилактики ясна. Рекомендуемое использование аспирина у женщин в возрасте от 55 до 79 лет с факторами риска, которые превышают риск кишечного кровотече‑ ния, не рекомендуется ниже 55 аа (Pignone, Curra Med. Diag. Treat 2011). Через 80 лет результаты еще не ясны (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). zz Очевидно, что у этих пациентов следует проверять любые свя‑ занные факторы риска, гипертонию (см. Главу 32), гиперлипемию (см. Главу 69), ожирение (см. Главу 70), диабет (см. Главу 66), гиперкоагуляционные состояния (см. Главу 49, раздел 5). злоупо‑ требление алкоголем, курение (см. главу 25), которое в три раза увеличивает риск инсульта и, если оно связано с гипертонией, риск возрастает в 20 раз. Даже депрессия может увеличить риск смерт‑ ности и заболеваемости инсультом (Pan, JAMA 306, 11; 2011).

79. Церебрально-сосудистые заболевания

1157

Антиагреганты (см. Главу 10) являются основополагающими. На сегодняшний день мы можем сказать, что аспирин в дозах 80-300 мг / день снижал процент рецидивов ТИА (на 22%) и инсульта (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Низкие дозы аспирина (75-325 мг), по-видимому, обладают таким же защитным эффек‑ том, что и более высокие дозы (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Клопидогрел 75 мг / день одинаково эффективен при вторичной профилактике ТИА (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). zz Ингибиторы3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редук‑ таза (HMG-CoA reductase) (см. Главу 69), такие как Attorvastatin, также рекомендуются пациентам, у которых был TIA или инсульт, но не было ранее показаний для статинов (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Целью пациентов с риском является ЛПНП <100 мг / дл и <70 мг / дл для лиц с очень высоким риском (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). На каждые 10% снижения ЛПНП риск снижается до 15% (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Ниацин и гемфиброзил также могут быть полезны у пациентов с низким уровнем ЛПВП (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). zz Дикумарольная терапия предназначена для пациентов с фибрил‑ ляцией предсердий и эмболией сердечного происхождения, в других случаях она не показала преимуществ (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). zz Хирургическая терапия: состоит из тромбоэндоартериэкто‑ мии стеноза сонной артерии. Показания см. На вкладке 79.3.2 и 79.3.3 79.3.4 zz

Таб. 79.3.2 Таб. 79.3.3 Таб. 79.3.4 Показания к операции Показания к ангиопла- Показания к операции (Feldman, Current Therapy стике со стентами при сонных аневризмах 2013) (Feldman, Current Therapy (Tierney, Current Med. 2013) Diag. Treat. 2005) XX Внутренний стеноз сонной артерии> 60% бессимптомный или> 50% симптоматическое или общий бессим‑ птомный > 80% XX Язвенный налет, связанный со стенозом у пациентов с низким хирургическим риском.

XX повторные операции XX предыдущая лучевая терапия XX Лучевая терапия шей‑ ного фиброза XX Поражениях дистально от сонной (выше С2) XX Симптом (с поражени‑ ем> 50%), с сопутству‑ ющими заболеваниями XX высокий хирургиче‑ ский риск

XX После проникающих травм XX Связанный с невроло‑ гическим дефицитом XX грибковые аневризмы XX Диаметр> 2 см

zz Другие факторы также важны при указании операции, напри‑ мер, «время» после появления симптомов (Rithwell, Lancet, 363, 915; 2004). Внекратракальное шунтирование было предложено для полных окклюзий, но было бесполезным (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Анопластика стента не имеет более низ‑ ких результатов, чем операция, но все еще находится в стадии изучения (Feldman, Current Therapy 2013). Риск инсульта состав‑ ляет 2-18%, а рестеноза - 8-14% в год (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Это может быть показано при расслоении или стенозе позвоночных артерий с симптомами, несмотря на медикаментоз‑ ную терапию (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). После вмешательства требуется двойная антиагрегация (аспирин на всю жизнь + клопи‑ догрел в течение 6 недель) (Feldman, Current Therapy 2013).

1158

79. Церебрально-сосудистые заболевания

Важна, где это возможно, ранняя физическая реабилитация, которая может снизить риск рецидивов (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).

4. МОЙА-МОЙА Для подробного изучения Scott, NEJM 360, 1226; 2009 Он имеет 2 пика заболеваемости: дети от ≈5 аа и взрослые от 40-50 аа (0,08-3 на 100 000 человек) (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). В дополнение к генетическим факторам это может быть связано с радиотерапией головы и шеи. Крайне изменчивый прогноз. Особому риску подвержены пациенты с синдромом Дауна и сер‑ повидноклеточной анемией. Наиболее частыми осложнениями являются: инсульт, ТИА, мозговое кровотечение, головные боли и ретинопатия (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Избегайте вызывающих факторов: гипотензии, гиповолемии, гипертермии, гипокапнии, гиперкапнии и гипокапнии, сигаретного дыма (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Терапия: антиагреганты с аспирином 325 мг для взрослых и 81 мг для детей, все еще изучается варфарин и низкомолекулярные гепа‑ рины(Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Антагонисты кальция также полезны при лечении головных болей, а также при ТИА, но следует проявлять осторожность при возник‑ новении гипотензии (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Хирургическое лечение гипоплазии и/или внутреннего сонного стеноза в про‑ филактических целях, часто с обходом внешней сонной артерии (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Частые осложнения: инсульты, инфекции, внутричерепные кровоизлияния, часто вызываемые гипоксией у детей в результате плача, вызванного послеопера‑ ционной болью, и поэтому требующие осторожного обращения. Лечение острого эпизода: гидратация, кислород, восстановление электролитических и глицидных параметров, избежание гипотен‑ зии и гипервентиляции, специфическая терапия в случае инсульта или кровотечения.

5. ЦИРКУЛЯЦИЯ МОЗГА И ЛЕКАРСТВА Несмотря на то, что на рынке имеется много препаратов (более 100), которые утверждают, что обладают активностью на недо‑ статочность кровообращения, старческие изменения органов головного мозга и атрофические процессы, их реальная эффек‑ тивность далеко не доказана. В большинстве случаев отсутствуют достоверные клинические данные, основанные на адекватно кон‑ тролируемых и статистически значимых исследованиях. Представляется необходимым учесть, что до сих пор у нас нет лекарств, которые могли бы значительно и/или достаточно долго улучшать нарушения мозгового кровообращения (которые, с дру‑ гой стороны, являются в основном районными). Большинство наркотиков неэффективны или даже вызывают уменьшение мозго‑ вого потока из-за механизма “кражи”.

МЕНИНГИТ

Для подробного изучения Visintin, BMJ 340, 3209; 2010 Менингококки и пневмококки являются причиной подавляю‑ щего большинства острых бактериальных менингитов в возрасте > 2 месяцев жизни (в первые 2 Клинические аспекты 80.0.1 месяца чаще встречаются кишеч‑ ная палочка, стрептококки, NHS http://com4pub.com/qr/?id=459 клебсиелла и другие энтеро‑ WHO http://com4pub.com/qr/?id=460 кокки). Благодаря вакцине против Haemophilus influenzae типа B и пневмококка заболева‑ емость значительно снизилась (Overturf, Current Therapy 2015). Смертность, основанная на этио‑ логии и возрасте пациента, может варьироваться от 5 до 40%, и 10-30% выживших могут иметь постоянный дефицит (Overturf, Current Therapy 2015). При диагностике рекомендуется немедлен‑ ная госпитализация (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Профилактика Вакцинация предназначена для пациентов с высоким риском (см. Главу 18). У субъектов, уже подвергшихся воздействию, до тех пор, пока не появятся более качественные вакцины, антибио‑ тики рифампицин 600 мг / 12 ч в течение 2 дней (дети 10 мг / кг / день) (Overturf, Current Therapy 2015) или ципрофлоксацин в одно‑ кратной дозе 500 мг или Цефтриаксон в дозе 250 мг (125 мг <15 лет) рекомендуется при беременности или азитромицин 500 мг (Overturf, Current Therapy 2015) Tab. 80.0.1 Соотношение возраста, причины и зародыши участие (Overturf, Current Therapy 2015) (Moe, Current педиатрический Diag. & Treat. 2005) Возраст (0-4 недели

микроб

Coli, стрептококки, Listeria, Klebsiella 4-12 брусчатка Coli, Streptomyces, листерии, гемофильный 3m-7о Haemophilus, менинго, Пневмо 7-50a Менингит, пневмококк > пятидесятых как указано выше + Listeria и грамотрицательных иммунодефицит такие как над ним Переломы основа‑ Пневмо, Haemophilus, ния черепа Streptococcus Травмы головы и Золотистый стафилококк, грамо‑ нейрохирургия трицательных шунта цереброспи‑ такие как над ним нальной Спленэктомия, Пневмо, Haemophilus, Грамм менингит с повто‑ ряющейся утечки Спинномозговая, алкоголики

терапия Ампициллин + Цефотаксит Ампициллин + Цефотаксит Цефотаксим + ванкомицин Цефотаксим + ванкомицин Ampic. Цефотаксим или + Ceftriaxone + ванкомицин как выше Cefal. третий Gener. Цефо‑ таксим + ванкомицин Ванкомицин + цефтриак‑ сон Цефепим и меропенем такие как над ним Цефтриаксон или цефотак‑ сим + ванкомицин

1160

80. Менингит

Антибиотики выбранные на основе этиологического агента

Терапия антибиотиками будет продолжаться в течение 5-7 дней для менингококка, 10 дней для гемофилуса, 14 дней для пневмококка и стрептококка, 21 дня или более для Listeria Gram (Overturf, Current Therapy 2015). В ожидании культуральных тестов можно исполь‑ зовать либо цефотаксим, либо цефтриаксон как у взрослых, так и у детей, если он старше 2–3 месяцев, из-за риска возникновения чернитеро (Kelly, Current Therapy 2005). В случае петехиальной сыпи немедленно начинайте цефтриаксон из-за высокой вероятно‑ сти менингококка (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). XX пневмококк или стрептококки группы в, цефурксима, цефотаксима и ванкомицин также эффективны для новых фтор‑ кунолонов, таких как тровафлоксацин и имипенем, или, вернее, меропенем, который является менее эпилептогенным, или хлорам‑ феникол (Overturf, Current Therapy 2015). XX менингококковый, только в странах Африки к югу от Сахары> 600 000 случаев происходят в год. Он имеет 10% смертности и 10% инвалидности (Nathan, Lancet, 366, 308; 2005). Изоляция требуется в течение первых 24 часов лечения, после чего пациент больше не заразен. Цефтриаксон эв или цефотаксим в течение> 3 меся‑ цев ± ванкомицин, если есть подозрение на резистентность или воздействие за пределами Европы (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), избегайте одновременного использования инфузий, содержащих кальций и цефтриаксон (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). XX стафилококк, ванкомицин 500 мг / 6 ч в течение 3-6 недель и в качестве второго выбора Нафциллин 20 г / день или Оксациллин 16 г / день (Overturf, Current Therapy 2015). XX Haemophilus, С использованием вакцинации (см. Главу 18), с 1987 года произошло значительное сокращение в (94%) (Kelly, Current Therapy 2005). Смертность составляет 5-10%, и 30% выживших имеют поражения ЦНС. Первый выбор - цефтриак‑ сон и цефотаксим в течение 10-14 дней (Overturf, Current Therapy 2015), а второй вариант - ампициллин 300 мг / кг / день в течение 7-10 дней плюс CAF 40-60 мг / кг / день в течение одной недели. а затем половину дозы еще на 4 дня. Хлорамфеникол, Aztreonam также полезен. Азитромицин и кларитромицин являются третьим выбором. XX профилактика у детей в возрасте до 4 лет, находящихся в контакте и не полностью вакцинированных или с ослабленным иммунитетом, или у детей в возрасте до 12 месяцев, которые не получали 3 дозы, рифампицин 20 мг / кг (взрослые 600 мг) / день применяют в течение 4 дней подряд (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Альтернатива Цефтриаксон или Ципрофлоксацин в течение 4 дней. XX Listeria моноцитогенес ампициллин и пенициллин являются первым выбором (Kelly, Current Therapy 2005). В случае аллергии используется Котримоксазол. Тобрамицин и эритромицин также полезны (Crawford, Current Therapy 2012). Меропенем кажется полезным, но требует дальнейших экспериментов. Хлорамфеникол и ванкомицин неэффективны. Смертность все еще высока (30%). XX грам-негативный, смертность высокая (40%). Аминогликозиды обычно не дают эффективных концентраций и не достигают эффективных желудочковых концентраций интратекально. Вместо этого полезны цефалоспорины третьего поколения, способные

1161

80. Менингит

преодолевать гематоэнцефалический барьер, вызывая снижение смертности до 6-20%. Первым выбором является цефтазидим, единственный цефалоспорин 3-го поколения, действующий на пиоцианин в мозге. Лечение будет продолжено в течение 21 дня или 10-14 дней после негативизации ликвора. Второй выбор: цефепим, азтреонам, имипенем или меропенем (менее эпилепто‑ генный) и фторхинолоны. XX туберкулезный, Смотрите раздел 59 пункт 13. XX герпетический, Смотрите раздел 64. XX грибковый, Флуконазол см раздел 60 пункт 2. Tab. 80.0.2 Способ применения антибиотиков для лечения бактериального менингита (Overturf, Current Therapy 2015) Взрослые Амикацин ампициллин цефотаксим Цефтриаксон цефтазидим Cefepime Гентамицин Меропенем нафциллин пенициллин G тобрамицина котрикомоксазол ванкомицин

5 мг / кг / 8h 3 г / 6h 3 г / 6h 2 г / 12h 2 г / 8h 2 г / 8h 1,5 мг / кг / 8h 2 г / 8h 3 г / 6h Миллионы 4 U / 4h 1,5 мг / кг / 8h 3-5 мг / кг / 8h 1 г / 12h

дети 5 мг / кг / 8h 50-100 мг / кг / 6h 50-75 мг / кг / 6h 50 мг / кг / 12h 50-65 мг / кг / 8h 30-50 мг / кг / 8h 2,5 мг / кг / 8h 40 мг / кг / 8h 50 мг / кг / 6h 40000 ЕД / кг / 4h 2-2,5 мг / кг / 8h 3-6.5 мг / кг / 8h 30 мг / кг / 12h

Терапия общей для различной этиологии

1) Проверьте и, возможно, исправьте частоту сердечных сокраще‑ ний и дыхания, температуру, артериальное давление, гидратацию, кислотно-щелочной и электролитный баланс. 2) Люмбальная пункция обычно повторяется, только если нет ответа на терапию антибиотиками, или это трудный микроб для лечения, такой как Gram- или Staphylococcus aureus или Listeria bacilli. Если существует риск возникновения резистентности, его можно повторить через 48 часов (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Препараты кортизона в отдельных случаях (септический шок или риск грыжи мозга) или с лейкоцитами> 1000 / мкл гноя, бел‑ ками> 1 г / л или бактериями в спинномозговой жидкости (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Дексаметазон у детей в дозах 0,15 мг / кг / 6 ч следует начинать рано, за 15-20 минут до приема антибиотиков и продолжать в течение 4 дней (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), что приведет к снижению смертности на 60% и частотой потери слуха и других неврологических осложнений на 50%; не следует назна‑ чать детям до 3 месяцев (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Снижение эффективности, если терапия была начата более чем на 12 часов (Overturf, Current Therapy 2015). 4) В крайних случаях сепсиса и перспективный шок плазмафереза. 5) терапия при осложнении: эпилепсия (33% случаев) (см. заглушку 76), отек мозга (см. заглушку 78), шок (см. заглушку 28), CID (см. заглушку 51), электролитические изменения (см. главу 22), несоответствующая секреция АКТГ (8% ) и т. д.

ГОЛОВНЫЕ БОЛИ

1. МИГРЕНЬ Для подробного изучения Loder, NEJM 363,63; 2010 Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011, Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014 Мигрень - это неврологическое состояние, связанное с систем‑ ным явлением (тошнота, рвота, фотофобия и т. Д.), И головная боль является одним из аспектов, даже если не обязательным, как это часто бывает у детей (Ryan, Current Therapy 2005). Он опре‑ деляется как хронический, если он продолжается более 15 дней / месяц, из которых по меньшей мере 8 в сочетании с системными симптомами (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Нет определенного лечения, но есть только профилактика и лечение острого приступа (Fensterermacher, BMJ 342, 583; 2011). Профилактика включает в себя устранение запускающих факторов, модификацию факторов риска (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).

Острый приступ

Боль при мигрени может сохраняться или повторяться в течение следующих 24 часов в 50% случаев независимо от типа лечения (Evans, BMJ 336, 1320; 2008). 1) НПВС Первый выбора, для незначительных побочных эффектов, в легких или умеренных случаях, потому что они эффективны в 75% слу‑ чаев, просты в применении и дешевы (Loder NEJM 363.63; 2010). Неспецифическую симптоматическую терапию головной боли можно проводить с помощью анальгетиков, антипиретиков, про‑ тивовоспалительных препаратов (см. 1-2-3 главы), аспирина, неврала, бруфена, напросина, торадола, момента и т. Д. Аспирин + кафиаспирина кофеин; Аспирин + парацетамол + кофеин неоци‑ бальгина; Парацетамол + кодеин Коэффералган. Ассоциация НПВП и триптанов, по-видимому, обладает большей эффективностью (Gallagher, Current Therapy 2018). FDA разра‑ ботало FDA для лечения острой мигрени напроксен 500 мг + суматриптан 85 мг, ибупрофен и комбинации аспирина, кофеина и ацетаминофена (Gallagher, Current Therapy 2018). При переломах от мигрени до триптана торадол 30-60 мг эв. Может быть полезен в острой фазе. 2) Триптаны или антисеротонинергики Это агонисты серотонина, которые действуют на серотониновые рецепторы, у которых есть 7 подклассов, их действие преобла‑ дает на 1B и 1D и в меньшей степени на 1A и 1F (Loder, NEJM 363.63; 2010). Механизм действия состоит в том, чтобы вызвать вазоконстрикцию, периферическое нейрональное торможение и ингибирование передачи нейронов второго порядка. Они являются специфическими агентами при мигрени, они более эффективны и вызывают меньше тошноты, чем производные эрготамина, они стали первым выбором в случаях средней тяжести и в тех, которые не чувствительны к НПВП (Loder, NEJM 363.63; 2010) , Избегайте ассоциации из-за усиления побочных эффектов. Β-блокаторы могут повышать концентрацию в крови. Не соче‑ тать с ингибиторами обратного захвата серотонина и ИМАО,

1164

81. Головные боли

подождите не менее 2 недель (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Противопоказания: коронаропатическая, васкулопатическая, гипертоническая, вертебробазилярная мигрень и беременность; в некоторых случаях (редко) они являлись причиной инфаркта миокарда, инсульта и гипертонический криз (Gallagher, Current Therapy 2018). (Med. Letter 1174; 2004) (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Использование в профилактике не полезно. Легкие побоч‑ ные эффекты: астения, тошнота, сухость во рту, парестезия, зуд, чувство жара и напряжения в шее, головокружение, сонливость и боль в груди (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Начинает действовать после 20-60 минут при пероральном введении, через 10 минут, если подкожно. 20% пациентов реагируют не удовлетворительно, но неспособность переносить одного пациента Triptano не исклю‑ чает реакции другого, на самом деле они имеют одинаковые противопоказания и безопасность, но разные индивидуальные ответы (Gallagher, Current Therapy 2018). Их не следует принимать в течение 24 часов после приема других триптанов, производных изометептена или эрготамина (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Риск синдрома серотонина, если связан с ISRS или NaRI (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Чтобы избежать передозировки, мы рекомендуем максимальное использование ≤ 2 дня / неделю (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Они более эффективны, когда их вводят в начале болезни, быстро, в адекватной дозе и когда головная боль все еще остается слабой (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Монотерапия триптаном может быть неэффективной у 1/3 пациентов, и в этом случае можно увеличить дозы или сочетать с НПВП или противорвотными средствами (Loder NEJM 363, 63; 2010). zz Суматриптан Имигран таблетки 25-50-100 мг, подкожные флаконы 6 мг, назальный спрей 5-20 мг, свечи 25 мг. Используется только парентеральным путем (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Эффективен перорально или спрей в 75% случаев и подкожно в 85% в течение 1 часа (Goadsby, NEJM 346, 257; 2002). Повторяемая дозировка через 2 часа, максимум 200 мг перорально или 12 мг под‑ кожно в бедро или дельтовидную кишку или 40 мг интраназально (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Недавно одобрен FDA ионофорети‑ ческое устройство на основе Суматриптан Zecuity ; полезно у пациентов, которые из-за желудочно-кишечных расстройств могут не иметь возможности принимать триптан перорально (The Med. Letter 2; 2016). zz Золмитриптан Zomig таблетки 2,5-5 мг. Назальный спрей Zomig. Подобно предыдущему, но быстрее у некоторых пациентов (10 минут), он более эффективен> 80% через 2 часа. Дозировка 2,5 мг повторяется через 2 часа. Не превышайте 10 мг (Loder, NEJM 363, 63; 2010) (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Ризатриптан Максалт таблетки 5-10 мг. Дозировка 10 мг повто‑ ряется через 2 часа, с максимальной дозировкой 15-30 мг / сутки (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Используйте дозу поменьше, если пациент принял пропранолол (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Naratriptan Amerge похож на предыдущий и наделен длитель‑ ным периодом полураспада (Gallagher, Current Therapy 2018). Повторяется только один раз в день после 4 часов (Loder, NEJM 363, 63; 2010). zz Алмотриптан Almotrex таблетки 12,5 мг. Дозировка 6,25-12,5 мг максимум 2 раза в день на расстоянии более 2 ч от предыдущего введения (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Поглощение не зависит от

81. Головные боли

1165

пищи.Уровни в плазме могут повышаться при использовании ингибитора CYP3A4 (см. Главу 91, параграф 12) (Loder NEJM 363, 63; 2010). zz Фроватриптан Аурадол таблетки 2,5 мг. Поглощение без влия‑ ния пищи. Дозировка 2,5 мг повторяется через 2 часа максимум до 7,5 мг / день (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Период полураспада 25 часов (Gallagher, Current Therapy 2018). Используется при мигрени и в случае неспособности ответить на стандартную острую тера‑ пию (Carville, BMJ 345, e5765; 2013). zz Элетриптан Relpax таблетки 20-40 мг. Дозировка 20-40 мг повторяется через 2 часа, максимум до 80 мг / день (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Уровни в плазме могут увеличиваться при исполь‑ зовании ингибитора CYP3A4 (см. Главу 91, параграф 12) (Loder, NEJM 363, 63; 2010). 3) Производные эрготамина Они были первым выбором в среднетяжелых формах, но из-за побочных эффектов их заменили на триптаны. Противопоказан при сердечной ишемии, гипертонических кризах и инсульте (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Эрготамин Эрготан в дозе 0,25-0,50 мг (см. Главу 7). Дозировка перорально 1-2 мг (парентеральный путь не рекомен‑ дуется). Орально это эффективно в 50% случаев (ректально в 80%, парентерально в 90%), у него меньше побочных эффектов, потому что абсорбция задерживается из-за замедленного опорожнения желудка в случае мигрени (Goadsby, NEJM 346, 257; 2002). Cafergot conf. (Эрготамин 1 мг + кофеин 100 мг), шт. Рекомендуется не при‑ нимать> 4 кпр / день или> 12 кпр / неделю, частое использование может увеличить количество приступов (головная боль отскока), поэтому, если у пациента более 2 приступов в неделю, это не рекомендуется. Суппозитории требуют двойной дозы эрготамина и равного количества кофеина. Побочные эффекты: парестезия, мышечные спазмы, прострация, тошнота, рвота, диарея, брадикар‑ дия, вазоконстрикция с окклюзиями сосудов для доз> 6 мг / день или 10 мг / неделя и повышение артериального давления. Эти риски усиливаются за счет ассоциации с β-блокаторами, триптанами и эритромицином. При хронической терапии высокими дозами может возникнуть гангрена конечностей. Противопоказания: сепсис, артериопатия, порок сердца, тиреотоксикоз, беременность (стимулирует сокращения матки), артериальная гипертензия, болезнь Рейно, заболевания печени, стенокардия и нефропатия. Эффективен, если принимать его рано, до появления вазодила‑ тации (вызывает экстракраниальную вазоконстрикцию). Это не должно быть связано с триптанами. zz Дигидроэрготамин Diidergot (см. Главу 7). Менее токсич‑ ный, но также менее эффективный, чем предыдущий, с более длительным периодом полураспада, он может заменить его, осо‑ бенно парентерально. Это вызывает меньше вазоконстрикции. Также доступно в виде назального спрея Migranal . 1 спрей (0,5 мг) / ноздрю повторяется через 15 минут и эффективен в 50% слу‑ чаев. Начало действия 15-30 мин, продолжительность 3-4 часа. Противопоказания: см. Эрготамин. Побочные эффекты: тошнота, рвота, астения, мышечные боли, онемение пальцев, прекордиаль‑ ная тревожность. zz Isopeptene mucato Midrin пригоден для использования, будучи более переносимым, в качестве альтернативы, в случаях, когда

1166

81. Головные боли

эрготамин противопоказан, но доказательства эффективности ограничены (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Противопоказания: глаукома, порок сердца, почечная или печеночная недостаточ‑ ность, гипертония и терапия ИМАО. Это полезное успокоительное средство у детей и в случаях, которые разрешаются сном. 4) Опиаты (см. главу 1). Буторфанол Stadol один спрей на ноздрю повторяется через 60-90 минут в другой ноздре. 5) Декадрон Кортисоникс. 16 мг / сут, но только в случае тяжелых и длительных приступов. Перспективный антагонист Telcagepant пептидного рецептора, связанный с геном кальцитонина (CGRP) (Eduinsoon, Lancet, 376, 645; 2010); может показаться полезным как для лечения, так и для профилактики (Edu-Insoon, Lancet, 376, 645; 2010)

Профилактика

Не фармакологическая Триггерные события и факторы риска должны быть удалены (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Очень важно, особенно у детей, исключить некоторые продукты, богатые тирамином: молоко, зре‑ лые сыры (Эмменталь, Бри, Камамбер, Грюйер и т. Д.), сельдь, шоколад, кисломолочные продукты, йогурт, продукты, богатые глутаматом натрия Китайская кухня), аспартам, пицца, консервиро‑ ванная салями, хот-доги, куриная печень, уксус, бананы, алкоголь и чрезмерное употребление чая, кофе, пива, красного вина и неко‑ торых безалкогольных напитков / газированных напитков. Важно уменьшить употребление кофеина в дозе <200 мг / день, чтобы предотвратить головные боли, вызванные суспензией (Gallagher, Current Therapy 2018). Диета эффективна в 20% случаев. По воз‑ можности избегайте излишков, которые могут вызывать такие факторы, как стресс, депрессия, гнев, менструация, соленая или нерегулярная еда, слишком много или мало сна, изменения погоды, определенные лекарства (нитродеривати, гидралазин, нифедипин, резерпин, аминофиллин, гормональная терапия ), курение, яркий свет и дефекты глазной рефракции (Gallagher, Current Therapy 2014). Полезно: аэробная физическая активность, акупунктура и электромиографической биологической обратной связи (заклю‑ чающиеся в том, чтобы заставить пациента слушать сигнал, записанный мышцами через наушники или громкоговоритель, чтобы научить его, как уменьшить сокращение) (Gallagher, Current Therapy 2018 ). Суспензия анальгетиков уменьшает головные боли в 30% случаев после месяца, 65% после 2 месяцев, и 82% после четырех месяцев. В случае бруксизма (сжимания зубов в течение ночи) или дисфунк‑ ции височно-нижнечелюстного сустава может быть полезным “bite” (капа), вставляется между зубов(Ryan, Current Therapy 2005). фармакологический Фармакологическая профилактика показана, если число присту‑ пов составляет> 2–3 / месяц или не отвечает адекватно на острое лечение, частые ауры или важные изменения качества жизни (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Gallagher, Current Therapy 2018 ). Препараты будут приниматься ежедневно, но эффект будет виден только через 4-8 недель (Gallagher, Current Therapy 2018). Терапия будет приостановлена через 3-6 месяцев, после прекращения

81. Головные боли

1167

приступов приступов. Проводится 3-4 месячных цикла с переры‑ вом в месяц. Обычно в 65% случаев есть реакция. FDA одобрило для предотвращения эпизодической мигрени: пропранолол, тимо‑ лол, вальпроат, топирамат и метизергид (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) и для хронической гемикмии, ботулинический токсин и топирамат (Schwedt, BMJ 348, g1416 2014). Пока не ясно, сле‑ дует ли, когда и как прекратить профилактику, решение принимает пациент (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). При плохой реакции на монотерапию можно рассмотреть вопрос о лекарственно-связывающей профилактике, хотя в некоторых исследованиях документально подтверждено, что комбинация с топираматом и пропанололом не более эффективна, чем топира‑ мат в монотерапии при хронической мигрени (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014) В качестве первого выбора β−блокаторы (смотри раздел 7). Пропранолол Индерал (см. Главу 7). Он способен предотвращать приступы мигрени, используется в хронической терапии, даже в низких дозах, например, от 20 мг / день до максимум 20-40 мг / 6-12 часов. Неясный механизм, избегает вазодилатации, ста‑ билизирует мембраны, действует на агрегацию тромбоцитов. Эффективен в 70% случаев и прописывается, если нет противопо‑ казаний. Также эффективны другие β-блокаторы, предпочтительно жирорастворимые, такие как метопролол, надолол или атенолол, которые растворимы в воде, или тимолол в дозах 10-30 мг / день (Gallagher, Current Therapy 2018) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). zz Антагонисты кальция (см. Главу 5). Флунаризин является наиболее эффективным из группы (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Амлодипин и верапамил также могут быть использованы (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Переменная дозировка 120480 мг / сутки (Gallagher, Current Therapy 2018). Эффект заметен через 1 - 2 месяца. Не одобрен FDA. Они уменьшают частоту при‑ ступов, но не значительно и не надолго. zz Антидепрессанты, Не одобрен FDA, но эффективен. (Med. Letter 1201; 2005). Амитриптилин Лароксил (см. Главу 15) дози‑ ровка: 25-75 мг / день перед сном (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) и другие трициклические соединения, такие как нортрипти‑ лин, венлафаксин, флуоксетин, обычно полезные (Fenstermacher, BMJ 342, 583 2011), как отдельно, так и в сочетании с β-блока‑ торами (предпочтительно), как у пациентов с депрессией, так и без депрессии; блокирует обратный захват норадреналина и серотонина в адренергических нейронах. Также используются анксиолитики (см. Главу 15). zz Противоэпилептические средства (Смотрите главу 76) Особенно полезны при сопутствующей эпилепсии.. Топирамат Топамакс, одобрен FDA, снижает частоту припадков у 50% пациен‑ тов на 30-50% (Med. Letter 1201; 2005). Может вызвать когнитивную дисфункцию. Дозировка 50 мг / 12 ч. Вальпроевая кислота Депакин в дозах 250 мг / 12 ч будет иметь эффективность, аналогичную β-а‑ дреноблокаторам, и поэтому одобрена FDA в США в 1996 году. Побочные эффекты: сонливость, тремор, импотенция и выпаде‑ ние волос. Габапентин Нейронтин также полезен в дозах 2400мг / день (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014), фенитоин, карбамазепин, zz

1168

81. Головные боли

ламотриджин и зонисамид в случае ауры (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Gallagher, Current Therapy 2018). Другое Такие НПВП, как кеторолак торадол (см. Главу 3), оказались полезными как при остром приступе, так и при профилактике мен‑ струальной головной боли. Возможно, они действуют через свой анти-простагландиновый и антиагрегантный эффект. Это первый выбор при хронической пароксизмальной мигрени. zz Pizotifen Sandomigran cf 0,50 мг (смотри раздел 14). Он исполь‑ зуется в дозах 1 cf 3 раза в день, которые могут быть увеличены до 2 cf 3 раза в день. Терапия продолжается в течение длитель‑ ных периодов. Сегодня он используется меньше, чем в прошлом. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сонливость, головокружение, повышение аппетита (продолжительный прием может привести к набору веса). Противопоказан при глаукоме и гипертрофии пред‑ стательной железы. Улучшение достигается в 50% случаев. zz Ципрогептадин Periactin (Смотрите главу 14). Эффект похож на Пизотифен. Он используется в качестве препарата второго выбора в дозах от 1 таблетки по 3 раза в день до 2 таблеток 3 раза в день. Улучшение достигается в 45% случаев. Побочные эффекты: повышение аппетита, тошнота, диарея, сонливость (реже возбуж‑ дение, спутанность сознания и галлюцинации), кишечные спазмы. Это первый выбор для детей, но с ограниченной эффективностью, в дозах 4-8 мг вечером. zz Клофелин Catapresan капсулы 0,150-0,300 мг (см. главу 32). 0,05 мг 3 раза в день использовать в низких дозах. Улучшения происхо‑ дят в 30% случаев. Препарат, мало используемый сегодня, полезен для пациентов, чувствительных к пище, содержащей тирамин. zz Zanaflex сирдалуд РСП 2, 4, 6 мг (глава 84 пар 3) при средней дози‑ ровке в средней дозе 18 мг в день, как было показано, эффективен при хронической мигрени и головной боли напряжения. Побочные эффекты: сонливость, позвонки, ксеростомия и астения (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Другие гипертоники: Лизиноприл и Кандесартан (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Запрограммированное высво‑ бождение дигидроэрготамина, Seglor капсулы 5 мг. Используемый в дозах 2 таблетки / день, он эффективен у некоторых пациентов, но, как правило, он неэффективен в предотвращении тяжелых и повто‑ ряющихся приступов и имеет значительные побочные эффекты. Это может быть полезно при менструальной мигрени; желательно использовать его только в течение коротких периодов. Побочные эффекты и противопоказания: см. Выше. zz Добавки и травы: рибофлавин, коэнзим Q10, магний (Fensterermacher, BMJ 342, 583; 2011). Пиретрум, популярная трава, которая кажется эффективной (см. Главу 92) (Ryan, Current Therapy 2005). Иногда полезно Гинкго Билоба и зверобой. Ботулинический токсин Ботоксный токсин локально в височных, лобных и глабел‑ лярных мышцах снижает его напряжение до электромиограммы, но симптомы не всегда улучшаются (Gallagher, Current Therapy 2014). одобрен FDA для хронической, но не эпизодической мигрени. Onabotulinumtoxin оказался эффективным в профилактике хрони‑ ческой мигрени; Основными побочными эффектами являются боль в мышцах, особенно в области шеи, боль в месте инъекции, опуще‑ ние век, астения и головная боль (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). zz Metisergide Deserril cf 1 мг (см. главу 7). Антагонист серо‑ тонина, вызывает вазоконстрикцию. Дозировка 1-6 таб / день zz

1169

81. Головные боли

в течение 6 месяцев, затем приостановить на 2-4 месяца для уменьшения побочных эффектов (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Начните с 1 мг / день и увеличивайте на 1 мг / неделю. Прекратить прием, если нет результатов через 3 недели. Он очень эффективен, но из-за побочных эффектов его следует принимать в рефрактерных случаях, сужению периферических сосудов, хро‑ моте, стенокардии, язве, боли в животе, алопеции, увеличению веса, мышечным спазмам, тошноте, головокружению, бессон‑ нице, изменениям в альвусе, спутанности сознания психический, периферический отек, забрюшинный и плевропульмональный фиброз (редкий и обратимый) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Противопоказания: стенокардия, заболевания периферических сосудов, гипертония, язва, беременность, тромбофлебит, вальвуло‑ патия, почечная и / или печеночная недостаточность.

2. ГОЛОВНАЯ БОЛЬ КЛАСТЕР КЛАСТЕР ГОЛОВНОЙ БОЛЬЮ ИЛИ Профилактическая терапия, являющаяся началом быстрой боли и продолжительностью короткого приступа, является лучшим лече‑ нием, фактически, обычно терапия острого приступа начинает действовать, когда головная боль уже проходит (Gallagher, Current Therapy 2017 ). Он может реагировать на те же лекарственные средства, которые упомянуты выше, и с профилактической целью можно использовать препараты предыдущего абзаца, исключая β-блокаторы и антидепрессанты, хотя FDA не одобрило ника‑ ких препаратов для профилактики кластерной головной боли (Gallagher, Current Therapy 2018)

Приступы

Введение 100% кислорода (7-8 л / мин) в течение 10-15 мин может быть эффективным в 80% случаев, если это делается рано (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). XX Если нет ответа на кислород, триптаны по подкожному пути являются предпочтительными и эффективными через 15 мин в 70% случаев (Milks, Current Therapy 2012) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012), Суматриптан 25- 100 мг перорально повторяется через 2 часа или 6 мг подкожно повторяется через 1 час, назальный спрей 5-20 мг (Milks, Current Therapy 2012) или Золмитриптан 5 мг повторяется через 2 часа. XX Эрготамин 1-2 мг на ингаляция каждый 5 мин максимум до 6 / день или 10 / неделю. Связывается с кофеином 100-200 мг. Эффективен через 10-12 мин. в 70% случаев. XX Butorfanolo Stadol назальный спрей (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) XX Capsaicina Zostrix крем интраназально(пораженную ноздрю) (Trachtenbarg, Current Therapy 2002). XX Lidocaina Xilocaina 4% интраназально (Marcus, Current Therapy 2004). XX

Хроническая терапия

Профилактическую терапию следует начинать в начале первого приступа и поддерживать в течение 6 недель, что соответствует обычной продолжительности этой патологии (Marcus, Current Therapy 2004). Откажитесь от алкоголя, курения и избегайте стресса (Gallagher, Current Therapy 2014).

1170

81. Головные боли

XX Кортизоники: эффективен в 90% для коротких терапии, напри‑ мер, 1 мг / кг в течение 5 дней и постепенное уменьшение в течение 1-2 недель, или в более тяжелых случаях 1мг / кг / день преднизо‑ лона в течение 3-4 недель. XX Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нимодипин и вера‑ памил, которые принимают в дозах 240-480 мг / день (Marcus, Current Therapy 2004) (Carvelle, BMJ 345, e5765; 2012). Требуется 2-3 недели терапии, кортизоники могут быть связаны. XX Метилзергид, начиная с 2 мг / день, который может быть увели‑ чена до 8 мг / день в течение 1-2 месяцев циклов, является вторым выбором. XX Литий 300 мг / 8 ч в случаях отсутствия реакции. Эффект заме‑ тен через несколько недель в 60% случаев и связан с верапамилом. Побочные эффекты: жажда и полиурия, тремор, усталость. XX НПВП очень полезны в определенной хронической пароксиз‑ мальной форме, которая в основном поражает женщин, очень похожа на традиционную форму, но имеет 12-18 приступов в день. XX Вальпроевая кислота может быть полезна в дозах 0,5-1,5 г / день также в сочетании с верапамилом. XX Сочетание нескольких препаратов в рефрактерных случаях. XX капсаицин интраназально (в поврежденную ноздрю) 1-2 раза / сут. XX В рефрактерных случаях (10%) продолжительностью> 1 года или без ремиссии> 1 нед хирургическая терапия показана с поло‑ жительными результатами в 75% случаев.

3. БОЛЬ В МЫШЦАХ Для подробного изучения Loder, BMJ 336, 88; 2008 Гигиеническая жизнь, избегать психического стресса, депрес‑ сии; полезные физические нагрузки, горячие компрессы и релаксационные тренировки. zz Анальгетики (см. Главу 1), такие как аспирин, тахипирина и т. д. или НПВП (см. Главу 3). Использование Напроксена или Целекоксиба в течение 2-3 недель может иметь профилактические эффекты (Gallagher, Current Therapy 2018). zz Трициклические антидепрессанты (см. Главу 15), полез‑ ные даже в низких дозах перед сном. Амитриптилин 50-75 мг / день, препарат для лечения хронических форм в качестве про‑ филактики, альтернативно доксепин, имипрамин, тразодон и флуоксетин. Длительное использование обременено побочными эффектами, такими как усталость и увеличение веса (Gallagher, Current Therapy 2018). В смешанных формах может быть полезна ассоциация с β-блокаторами. Опиоиды и снотворные снотвор‑ ные не рекомендуются (Loder, BMJ 336, 88; 2008). Использование OnabotulinumtoxinA (Botox), по-видимому, эффективно при голов‑ ной боли от напряжения, но научных доказательств недостаточно (Gallagher, Current Therapy 2018). zz

4. ГОЛОВНАЯ БОЛЬ ОТ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Для подробного изучения DTB, BMJ 340, 1305; 2010 Ежедневное или почти ежедневное использование анальгетиков может вызвать головную боль, которая может быть перепутана с примитивной головной болью (Gallagher, Current Therapy 2014).

81. Головные боли

1171

Среди лекарств, которые могут вызывать это парацетамол, аспи‑ рин, кодеин, дигидрокодеин (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Критерии диагностики: головная боль ≥ 15 дней / месяц, злоупо‑ требление> 10 дней / месяц лекарствами (эрготамин, триптаны, опиоиды)> 3 месяца Терапия Более или менее постепенная приостановка приема препарата, хорошая гидратация, воздержание от кофеина, под‑ держка иглоукалывания, массажа, биологической обратной связи и т. Д. Важно обучить пациента и заставить его работать вместе. Улучшения произойдут через 7-10 дней для триптанов, через 2-4 недели для анальгетиков или опиоидов (DTB, BMJ 340, 1305; 2010), и через 2 месяца вы можете начать использовать тот же препарат снова но <2 дня / неделя (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Важна про‑ филактика первичных головных болей, при которых может быть полезен топирамат (DTB, BMJ 340, 1305; 2010) или амитриптилин.

5. ГРОМОВАЯ МИГРЕНЬ Для подробного изучения Ducros BMJ 345 e8557; 2012 Тяжелое начало, немедленная головная боль, в течение максимум одной минуты. Даже у пациентов с частыми головными болями в анамнезе это следует рассматривать как вторичную по отношению к изменчивости причин, таких как субарахноидальное кровоиз‑ лияние, расслоение шейной артерии, тромбоз венозного синуса головного мозга и обратимый синдром церебральной вазокон‑ стрикции (Ducros, BMJ 345, e8557; 2012).

МИАСТЕНИЯ

До 1958 года смертность составляла 30%, сегодня, при адекватной терапии, она практически равна нулю (Robinson, Current Therapy 2010). Не существует идеального протокола лечения, но каждому пациенту требуется особый подход, который может меняться с течением времени (Juel, Current Therapy 2004). Контролируемые исследования отсутствуют, и часто возникают спонтанные ремис‑ сии (Howard, Current Therapy 2003). Симптомы начинаются в 50% на глазном уровне (25% диплопия, 25% птоз) (Robinson, Current Therapy 2010). При исключительно глазных формах (25%) пока‑ зана симптоматическая терапия антихолинэстеразами (Pascuzzi, Current Therapy 2006). 30% пациентов с тимомой страдают миасте‑ нией, у 10% миастеников - тимома, а у 70% - гиперплазия тимуса (Robinson, Current Therapy 2010). Лечить сопутствующие заболе‑ вания: гипертиреоз, пернициозная анемия, ревматоидный артрит и волчанка (Pascuzzi, Current Therapy 2006). 1) Полезны отдых и хорошо сбалансированная диета. Избегайте лихорадочных состояний.В 12-20% случаев возникают спонтан‑ ные ремиссии, которые могут продолжаться более года. 2) Избегайте стрессов, инфекций и лекарств, способных вызы‑ вать миастенические синдромы (см. Вкладку 82.0.1). Терапия этих синдромов состоит из отмены препарата и симптоматической тера‑ пии; в случаях, когда нет ответа, дают глюконат кальция флакон 1 г (который может восстановить пресинаптический компонент нерв‑ но-мышечного блока) и простигмин. Tab. 82.0.1

Лекарства, которые могут привести к обострению миастении (Robinson, Current Therapy 2010)

Антибиотики:

Аминогликозиды, Ампициллин, ципрофлоксацин, на эритромицин, имипенем, канамицин, Pyrantel, хлорохин Нервно Блокаторы: векурониум, сукцинилхолина глазное: Тимолол, пропаракаин, тропикамид Антихолинергический: Acetazolamide, тригексифенидил Разнообразный: бета-блокаторы, пеницилламин, Кортикостероиды в начальной фазе, магния, карбонат лития, Фенотиазины

3) Прививки (см. Главу 18). Рекомендуется при гриппе и пневмо‑ кокке (Juel, Current Therapy 2004). 4) В некоторых случаях калий может быть полезным. Спиронолактон (калийная заставка), хотя и заставляет пациента чувствовать себя лучше, не доказал свою пользу. 5) Симптоматическая терапия: антихолинэстераза (Смотрите главу 4). Они усиливают действие ацетилхолина, замедляя его деградацию (Robinson, Current Therapy 2010). Они - первый выбор, потому что они безопасны и эффективны, даже если они редко используются как монотерапия, у них очень индивидуальный ответ (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Они улучшают симптомы, но не изменяют течение болезни и могут со временем терять эффективность (Juel, Current Therapy 2004) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Редко восстанавливать мышечную силу более 80% от первоначальной. Гематоэнцефалический барьер прохо‑ дит мало, при отсутствии центральных побочных эффектов. Для уменьшения побочных эффектов в кишечнике назначению лекар‑ ственного средства может предшествовать небольшое количество

1174

82. Миастения

пищи (молоко, хлеб или крекеры). Некоторые продукты, такие как фрукты, томатный сок, кофе, алкогольные напитки, бикар‑ бон, могут усиливать парасимпатические эффекты в кишечнике, поэтому рекомендуется ограничить их потребление, что следует делать в любом случае в конце приема пищи. Несмотря на «про‑ талкивающий» эффект неостигмина простигмина, особенно полезного перед едой и стресса в целом, большинство пациентов предпочитают пиридостигмин Местинон в дозе 60 мг, ораль‑ ное действие которого начинается через 15-30 мин, максимально через 2 часа , уменьшается через 3 часа и заканчивается через 4-6 часов и вызывает меньше кишечных побочных эффектов (Robinson, Current Therapy 2010).(Robinson, Current Therapy 2010). Парентеральная доза пиридостигмина должна быть уменьшена на 65%. Однако выбор между этими двумя продуктами субъективен, поскольку они одинаково эффективны (Howard, Current Therapy 2003). Дозы не являются жесткими, и один и тот же пациент часто определяет их самостоятельно (от 30 до 120 мг / 4-6 ч), обычно 60 мг / 4-6 ч (Robinson, Current Therapy 2010). Ответ часто бывает неполным, разным у разных пациентов и разным по времени у одного и того же пациента (со временем реакция на препарат может уменьшаться, поэтому может быть полезно связать дру‑ гие методы лечения) (Robinson, Current Therapy 2010). Дозировка различных лекарств осложняется тем, что разные мышцы реаги‑ руют на разные дозы, например: мышцы шеи, жевание и глотание часто являются первыми признаками передозировки. Mestinon RP капсулы 180 мг продуктов с медленным высвобождением, доступ‑ ных за рубежом, в которых 30% высвобождается немедленно и 70% в течение 6-12 часов. Полезно вечером у пациентов, которые испытывают затруднения с дыханием по ночам или слабость по утрам из-за продолжительности их действия, которое почти утро‑ илось, но из-за непредсказуемого поглощения мало используется (Robinson, Current Therapy 2010). Ambenonio Mytelase считается вторым выбором, имеет большую продолжительность действия и может быть более эффективным при слабости мышц конечно‑ стей, но на практике он не имеет существенных преимуществ. Эквивалентности между различными веществами: 15 мг про‑ стигмина эквивалентны 60 пиридо-стигмина и 5 мг амбенония. Препарат оказывает более сильное стимулирующее действие на ЦНС при головной боли, беспокойстве и возбуждении. Лекарства Tab. 82.0.2

Схема лечение миастении хороший ответ тимома

плохой ответ

тимэктомия Возраст <55 лет и не спонтанная ремиссия 6-12 месяцев

недавняя Миастения

плохой ответ Тимома не

антихолинэстеразные

Cortisonici

хороший Ответ бедный Ответ

Возраст> 55 Иммуноде‑ лет, и пациент отказывается или прессанта, тимэктомия Gravis плазмаферез? простой глаз хороший Ответ

82. Миастения

1175

длительного действия могут со временем привести к накопле‑ нию, поэтому хорошо следить за диаметром зрачка. В некоторых критических фазах заболевания они могут парадоксально усу‑ губить симптомы. Это «хрупкое» состояние является особенно серьезным и требует госпитализации из-за риска респираторного кризиса. Передозировка может вызвать холинергический кризис (см. Следующий п.). 6) Cortisonici (Смотрите главу 13). Показано для более тяжелых пациентов, у которых нет реакции на антихолинэстеразы, или которые отвергают тимэктомию, или тимэктомия не показала достаточного улучшения или противопо‑ казага, например, пациент> 55 лет, не страдающий тимомой (Aminoff, Current Med. Diag. Лечение . 2005) (Pascuzzi, Current Therapy 2006). В дополнение к их иммуносупрессивному действию они также используются для терминальной бляшки. В начале терапии у 25-50% может иметь место временное (3-4 дня) обострение симптомов, при которых в более тяжелых случаях рекомендуют, по крайней мере, в начале терапии, госпитализацию (Robinson, Current Therapy 2010). Чтобы минимизировать эту про‑ блему, можно начинать с низких доз (0,15–0,30 мг / кг / день) или принимать вместе с антихолинэстеразами (Howard, Care Therapy 2003). Затем дозы увеличивают до максимум 1,5 мг / кг / день, затем медленно снижают до поддерживающих доз. Другие авторы рекомендуют высокие начальные дозы (1,5-2 мг / кг / день) до тех пор, пока не будут получены результаты (около 2 недель), а затем поддерживаются в дозе 100 мг / 2 дня в течение 2-4 месяцев (Howard, Current Therapy 2003). Некоторые начинают с метил‑ преднизона и 1 г / день в течение 5 дней, а затем продолжают орально. Положительные результаты начинаются сразу или через 2-3 недели, а через 6-8 недель наблюдается 75% ремиссий и явное улучшение в остальных случаях (Robinson, Current Therapy 2010). Продолжайте терапию в течение 6 месяцев, прежде чем считать их неэффективными. Если они эффективны, их следует продолжать до тех пор, пока пациент не избавится от болезни в течение 2 лет (Juel, Current Therapy 2004). 7) Иммунодепрессанты (обсуждение см. В главе 13, п. 2) обычно связаны с кортикостероидами, только в отдельных случаях и кото‑ рые не реагируют на другие формы терапии, например, после 6 месяцев неэффективного лечения препаратами на основе корти‑ зона (Juel, Current Therapy 2004). XX Среди наиболее часто используемых - азатиоприн. Начальная доза азатиоприна - 50 мг / день, которую можно увеличить до 2–3 мг / кг / день. Эффекты начинаются через 6-12 недель и максимальны через 6-18 месяцев, с положительными результа‑ тами в 50% случаев. Приостановка повторяется в течение года на 50% (Robinson, Current Therapy 2010) XX Микофенолят целлцепт. Он ингибирует синтез пуринов и, сле‑ довательно, лимфоцитов. Аналогичен азатиоприну, но с более быстрым иммуносупрессивным эффектом (2 месяца) в 75% случаев (Robinson, Current Therapy 2010). Дозировка 1-3 г / сут в 2 приема. Эффекты начинаются через 2-6 месяцев (Robinson, Current Therapy 2010). XX Эндоксан циклофосфамид зарезервирован для невосприимчи‑ вых случаев, потому что он эффективен, но имеет значительные

1176

82. Миастения

побочные эффекты. Дозировка 2-5 мг / день (Robinson, Current Therapy 2010). XX Циклоспорина Сандиммун с более быстрым эффектом начи‑ нается через 1 месяц и максимально через 3-4 месяца, но появляется только в 50% случаев (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Зарезервировано для более серьезных случаев, которые не получают адекватного лечения кортизоном и азатиопри‑ ном. Ассоциация с кортизоном может быть полезна (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Дозировка 2-5 мг / кг / сутки (Robinson, Current Therapy 2010). 8) Тимэктомия. Независимо от возраста и пола, это полезно, при наличии тимомы или у пациентов <60 лет с симптомами и слабой реакцией на антихолинэстеразы (Robinson, Current Therapy 2010). Механизм действия неясен, возможно, устранение антигенной стимуляции или В-клеток, секретирующих рецепторы ацетилхо‑ линовых антител. Это не приводит к исцелению, но ослабляет или задерживает симптомы и делает последующее прогрессирование более благоприятным. Улучшение после операции, по неизвест‑ ным причинам, является прогрессивным, особенно через 2-5 лет, но также и через 10 лет (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Ремиссия достигается в 35% за один год и 50% через 5 лет. Плазмаферез рекомендуется в дни перед операцией, чтобы уменьшить послео‑ перационные обострения (Robinson, Current Therapy 2010) 9) Плазмаферез (см. Главу 91, п. 6). Позволяет удалять антитела (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Цикл, состоящий из 2-3 литров плазмы, заменяемых 3 раза в неделю (Pascuzzi, Current Therapy 2006), повторяется 5-7 раз. Он более эффективен, чем γ-глобулины как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Эффект наступает после 1-4 процедур, максимум через 15. Улучшение наступает в 75% случаев в течение 3 недель - 8 меся‑ цев. Эффект длится всего несколько недель и продлевается, если совмещать с кортизоном, иммунодепрессантами или тимэктомией. Его полезность в хронической терапии менее определена. Tab. 82.0.3

Показания для плазмафереза (Pascuzzi, Current Therapy 2006)

миастенический криз Подготовка к операции в качестве альтернативы кортикостероидов как паллиативное средство при тяжелых хронических формах Пациенты, которые не реагируют на тимэктомированный или высокие дозы антихолинэстеразного и кортизон. XX обострения, которые могут возникнуть в начале терапии кортизоном XX XX XX XX

10) γ глобулин 400 мг / кг / сут в течение 5 дней они, кажется, вызы‑ вают пользу, при отсутствии четкого механизма, в 70%, в течение 5−8 дней в течение 1−2 месяцев (Pascuzzi, Current Therapy 2006). В 30% случаев изначально наблюдается ухудшение. Показания равны Плазмаферезу. Они используются, когда плазмаферез проти‑ вопоказан (например, из-за риска перегрузки водой) или если есть инфекции (Juel, Current Therapy 2004). Побочные эффекты: головные боли и гриппоподобные симптомы, перегрузка объемом, сосуди‑ стые явления и венозный тромбоз (Robinson, Current Therapy 2010). Противопоказан пациентам с дефицитом IgA из-за риска развития тяжелых аллергических реакций (Robinson, Current Therapy 2010). 11) Беременность. Это может улучшить или ухудшить картину, но это не влияет на плод. Осторожно с антихолинэстеразами, так как

82. Миастения

1177

они могут вызывать сокращения матки, рисковано принимать кор‑ тикостероиды и иммунодепрессанты, не рекомендуется указывать тимэктомию, требующую времени для достижения эффекта. 12) Хирургия, Анестезия может усугубить миастению, поэтому спинальная или местная анестезия предпочтительнее all’inalatoria. Curarici типа Панкурония и д-тубокурарин может иметь длитель‑ ный ответ.

1. МИАСТЕНИЧЕСКИЙ КРИЗ Может быть вызван инфекциями, хирургическим вмешательством или приостановкой терапии (Howard, Current Therapy 2003) или недостаточным дозированием антихолинэстераз. zz Тест Tensilon 3 мг (0,2 мл) Edrophonium Tensilon внутривенно позволяет дифференцировать миастенический криз от холинерги‑ ческого (см. Ниже). Это вещество, которое начинает действовать через 30 с и длится 2-3 минуты, вызывает улучшение миастени‑ ческого криза и обострение холинергического криза (см. Главу 4). Это может быть опасно, если пациент не имеет искусственной вентиляции легких. Если реакции нет, дозировку можно повторить несколько раз. zz Обеспечить легочную вентиляцию; обычно интубация или трахеостомия с механической дыхательной помощью требуется в течение нескольких дней. zz Питание обеспечивается назогастральным зондом. zz Простигмин 1 мг эв, повторяется без превышения 2 мг / ч. По возможности вы можете перейти на пероральное введение (15 мг соответствует 0,5 и v) 1 гц с 15 мг / 3 часа. Вы можете прио‑ становить, если пациент интубирован, потому что увеличивается секреция (Robinson, Current Therapy 2010). В качестве альтернативы можно использовать Местинон (см. Главу 4), с более низкой скоростью действия, но большей продол‑ жительностью, 5 мг в / в эквивалентны 1,5 мг простигмина или 15 мг равны 1 мг. zz Атропин (глава 4). 0,4 мг ev контрастируют с побочными эффектами простигмина (в частности, когда выделения становятся слишком обильными). zz Дифеноксилат (колпачок 40). 2,5-5 мг / 12 ч можно вводить для контроля диареи. zz Избегайте препараты, упомянутые в начале этой главы. zz Кортизоника, Плазмаферез, γ-глобулин и, если нет ответа, тимектомиа

2. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ КРИЗИС Из-за передозировки антихолинэстеразных, в настоящее время встречается редко, потому что иммуносупрессивная терапия начи‑ нается до достижения высоких доз (Howard, Current Therapy 2003). Дифференциальными симптомами, присутствующими только при холинергическом кризисе, являются спазмы в животе, диарея, тош‑ нота, рвота, избыток миотических выделений и зрачков (Robinson, Current Therapy 2010). zz Поддержка вентилятора имеет первостепенное значение. zz Атропин (глава 4) 1 мг эв, повторяется для контроля чрезмер‑ ных отложений. zz Дифеноксилат (колпачок 40) 2,5-5 мг / 12 ч, для контроля диареи.

1178

82. Миастения

Примечание: возможны судороги из-за повышенной чувствитель‑ ности дыхательных мышц к антихолинэстеразам; в этих случаях тест Тенсилона отрицательный. Лечение состоит в том, чтобы проветрить пациента и приостановить прием антилистерэстераз, а затем возобновить их через 2-4 дня, когда нормальная чувстви‑ тельность восстановится.

3. СИНДРОМ ЛАМБЕРТА-ИТОНА Миастеникоподобное пресинаптическое заболевание, кото‑ рое преимущественно поражает проксимальную часть нижних конечностей (Robinson, Current Therapy 2010). Вероятно, связано с аутоантителами против пресинаптических кальциевых кана‑ лов в холинергических нервах (Robinson, Current Therapy 2010). 60% пациентов имеют новообразования, обычно мелкоклеточ‑ ный рак легких (Robinson, Current Therapy 2010). Полезно в тех случаях, когда неопухоли нет, проводить регулярное наблюдение. 3,4 Диаминопиридин 10 мг / 4-6 ч увеличивает выделение ацетил‑ холина и является первым выбором в странах, где он продается (Robinson, Current Therapy 2010). Антихолинэстеразы и в реф‑ рактерных случаях полезны кортизонные и иммунодепрессанты, плазмаферез и γ-глобулин.

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

Для подробного изучения Lees, Lancet 373, 2055; 2009 Clarke, BMJ 335, 441;2007 После болезни Альцгеймера это Клинические аспекты 83.0.1 наиболее распространенное ней‑ NHS http://com4pub.com/qr/?id=461 родегенеративное заболевание. OMaR http://com4pub.com/qr/?id=462 Он поражает одного пациента через 100> 60 лет (Silver, Current Therapy 2006). Еще несколько лет назад он приносил полную непод‑ вижность и смерть менее чем за 10 лет, сегодня пациенты живут почти нормальной жизнью. Нет единого мнения о том, как и когда начинать терапию, будь то симптоматическая или профилактическая. Это фундаментально для лечения причин вторичной болезни Паркинсона: от токсичных веществ, таких как окись углерода, от дегенеративных заболеваний ЦНС, сосудистых, метаболических, постэнцефалитных, посттравматических, постинфекционных, от антипсихотических препаратов, таких как галоперидол и флуфе‑ назин, или желудочно-кишечного тракта, типа метоклопрамида и проклорперазина, или антигипертензивных средств, типа резер‑ пина и α-метил-допа.

1. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Это так же важно, как фармакологическая. Диета, богатая амино‑ кислотами, такими как фенилаланин и тирозин, предшественники допы, не оказалась полезной; богатая белком еда уменьшает реакцию на допу. Принципиально важно поддерживать функци‑ ональную независимость пациента как можно дольше, а затем выполнять физические упражнения, физиотерапию, трудовую терапию и психологическую поддержку, стимулируя пациента к выполнению нормальной деятельности (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). В случаях дизартрии и дисфонии терапия с логопедами может быть полезна (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).

2. ЗАЩИТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Это сделано с Витамином E, Selegilina Jumex, Riluzole Rilutek, Rougeirole Requip, Коэнзим Q10, Прамипексол Мирапексин, но нет никаких доказательств, чтобы остановить болезнь (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). На данный момент не существует методов лечения, способных замедлить или остановить прогрессирование или определенные нейропротекторы. Терапия в основном симпто‑ матическая (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).

3. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ На ранних стадиях медикаментозная терапия не требуется (Aminoff, Currer Med. Diag. Treat. 2008). Оно должно начинаться, когда моторные симптомы очень раздражают или приводят к

1180

83. Болезнь паркинсона

инвалидности (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Он включает использование а) леводопы / карбидопы b) Дофамин-агонист c) COMT ингибиторы d) Ингибиторы МАО-В e) антихолинергическое средство f) амантадин Tab. 83.3.1

терапия Initial симптом болезни Паркинсона (Кларк, BMJ 335, 441; 2007) Риски побочных эффектов До выбор Другие управление симптоматика моторные осложнения осложнения

Леводопа агонисты дофаминерги‑ ческой ингибиторы МАО B антихолинергические β−блокаторы амантадин

Tab. 83.3.2

Ага Да

Хорошо умеренный

увеличение увеличить уменьшенный увеличение

Ага нет нет нет

Ограничено

уменьшенный

увеличить

терапия адъювант в пожилом Паркинсон (Кларк, BMJ 335, 441; 2007) Риски побочных эффектов До выбор Другие управление симптоматика моторные осложнения осложнения

агонисты дофаминерги‑ ческой ингибиторов УПЛАТЫ ингибиторы МАО B антихолинергические апоморфин

Ага Да Ага нет нет

умеренный

уменьшенный увеличение

умеренный уменьшенный умеренный уменьшенный незначительный уменьшенный Ограничено уменьшенный

1) Леводопа

увеличение увеличение увеличение увеличение

В сочетании с Carbidopa леводопа представляет собой начальное и наиболее эффективное лечение (Med. Letter 1467; 2015) (Lees, Lancet 373, 2055; 2009), хотя снижение эффективности через 2-5 лет ограничивало показания Его полезность выше у пожилых людей> 70лет (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). У 80% паци‑ ентов хороший ответ, и в случае неэффективности необходимо будет заподозрить инволюционную депрессию или старческий тремор, ятрогенную болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, опухоль головного мозга, мультисистемную атрофию, разрывы или множественные заболевания инфаркт и т.д. Важной проблемой, связанной с его использованием, является тот факт, что через 3 года у 30%, 5 лет у 50% и 10 лет у 80% наблюдается клиническое ухудшение (как из-за обострения заболевания, так и из-за снижения эффективность препарата) и появление новой сим‑ птоматики, называемой синдромом леводопы, характеризующейся двигательными, вегетативными и психическими расстройствами, с циклической тенденцией также в течение того же дня. Он очень эффективен при ригидности и при акинезии, мало при треморе, улучшает деамбуляцию и усиливает спонтанность движений.

83. Болезнь паркинсона

1181

Брадикинезия - это та, которая меньше реагирует в долгосроч‑ ной перспективе. Для проблем, обсужденных выше, большинство экспертов рекомендуют начинать прием леводопы только тогда, когда симптомы становятся функционально очень ограниченными (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Психические изменения и дисфункции вегетативной системы не улучшаются, наоборот, они ухудшаются. Побочные эффекты: тошнота, анорексия, ортостатическая гипотензия, наклонный отек, нарушения сна, ночные кошмары, психотические расстройства. Синдром Леводопа XX Эффект тонкой дозы или стирание Появляется через 3-4 часа после приема и связано с уменьшением длительности приема препарата. Это одно из первых клинических колебаний, и по мере прогрессирования заболевания могут возни‑ кать пики дискинезии в зависимости от концентрации препарата в крови. XX эффект включения-выключения. Они чередуются с фазами дискретной моторной автономии, связанной с гипотонией и дискинезиями (вкл.), Фазами жесткости, тремором, дистонией и выраженными двигательными нарушениями и выраженной бра‑ дикинезией (выкл.). Это чередование может быть внезапным. Дискинезии, присутствующие в «включенной» фазе, часто явля‑ ются «пиковыми». XX Ранняя утренняя дистония или утренняя дистония, появля‑ ются аномальные мышечные сокращения, преобладающие на конечностях. XX Замораживание или заморозка. Существует моторный блок, при котором пациент кажется замороженным. Внезапная неподвиж‑ ность появляется во время ходьбы перед лицом даже минимальных препятствий, которые обычно можно преодолеть. Он не специфи‑ чен для терапии леводопой, однако часто связан с передозировкой препарата. XX Симпатические изменения. Во время фаз «выключения» пациент может быть потным, одышечным, тревожным или гипертониче‑ ским, во время гипотензивной фазы «вкл» и с галлюцинациями. XX Йо-йо. Сочетание моторных модификаций и дискинезий Профилактика синдрома леводопа По мнению некоторых, может быть полезно отложить исполь‑ зование леводопы или назначать его в низких дозах, хотя другие утверждают, что раннее начало повышает выживаемость. Ассоциация с самого начала могла быть связана с бромокрипти‑ ном или депренилом. терапия Увеличьте количество приемов без увеличения общей дозы (особенно полезно при пике дискинезий). zz Комбинируйте агонисты допамина (бромокриптин и лизурид) или депренил. Избегайте мясной пищи, богатой белками, которые снижают всасывание и, следовательно, концентрацию леводопы в крови (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Это может быть связано с такими аминокислотами, как фенилаланин, лейцин или изолейцин (разветвленные), которыми мясо богато. Принимать за 30 минут до или 1 ч после еды, чтобы избежать вмешательства с белками еды. Фрукты и овощи полезны в течение дня, в то время zz

1182

83. Болезнь паркинсона

как предпочтительно вводить белки вечером (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). zz Периодическая приостановка терапии в течение 1-2 недель (отпуск лекарств) для повторной сенсибилизации дофаминергиче‑ ских рецепторов. Он представляет опасность, такую как эмболия легочной артерии, пневмония ab ingestis, инфаркт миокарда и т. д., Из-за которой многие советуют не использовать препарат, даже если после его реинтеграции он в течение 6–12 месяцев оказыва‑ ется более эффективным. zz Непрерывная инфузия внутривенно, учитывая плохую раство‑ римость, препарат разводится в больших количествах жидкости, которые вызывают объем. Это освобождает пациента от симпто‑ мов, но приводит его к инфузии. zz Растворите таблетки леводопы и карбидопы и пейте неболь‑ шими глотками в течение дня, помня, что они должны быть растворены в подкисленных растворах (например, аскорбиновой кислоте или диетической газированной воде), чтобы поддержи‑ вать стабильность активного ингредиента. Его следует готовить ежедневно с концентрацией 1 мг / 1 мл (например, 4 кпр 25/250 в литре) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). zz СК используют аналогичные более растворимые лекарственные средства, которые определяют незначительные общие размеры, например, лизурид. zz Медленное высвобождение Леводопа, Мадопар-ХБС, Синемет-КР; и связь с периферическими ингибиторами СОМТ, полезными в случае «износа» (Med. Letter 1182; 2004). zz Применение дофаминергических препаратов с длительным периодом полувыведения из каберголина (все еще в стадии изучения). zz Ассоциированный Селегилин. zz Более инвазивные методы лечения, например, инфузии лево‑ допы через внутридуоденальный насос, Duodopa (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) zz Разагилин, находящийся в стадии изучения, по-видимому, уменьшает отключенное состояние на 1 час (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) zz Перспективный антагонист истрадефиллина рецептора адено‑ зина А2а (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) Это требует частых изменений дозировки и, следовательно, тесного сотрудничества между врачом и пациентом. Внезапная при‑ остановка приема препарата в течение нескольких дней приводит к рецидиву симптомов, лихорадке, ригидности, спутанности созна‑ ния, сходной с нейролептическим злокачественным синдромом. Противопоказания: стенокардия, недавний инфаркт, аритмия, пси‑ хоз, глаукома, язвенная болезнь, психоз (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008.) Взаимодействия: витамин B6 снижает их эффективность, ИМАО до 2 недель после их приостановки усиливают перифериче‑ ские побочные эффекты (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008); не ассоциируют, посредством потенцирования и действия, резерпин и α-метилдопа. Анестетики могут вызвать резкие изменения давления, поэтому рекомендуется прекратить их за 24 часа до операции. В случае рвоты используйте домперидон (см. Главу 47, п. 2), который противодействует дофаминергическим рецепторам и не проходит гематоэнцефалический барьер (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004). Такие лекарства, как метоклопрамид и проклорперазин, могут усугубить болезнь Паркинсона.

1183

83. Болезнь паркинсона

Дозировка. Первоначально он использовался в высоких дозах (4-8 г / день), и побочные эффекты были очень важны, сегодня используются более низкие дозы (даже 70-80%), но они связаны с блокаторами допа-декарбоксилазы карбидопы типа Sinemet и Бензеразид Мадопар Эффективность двух препаратов оди‑ накова, некоторые предпочитают карбидопу, потому что он не проходит гематоэнцефалический барьер, он не увеличивает секрецию пролактина, имеет более длительный период полу‑ распада с более равномерными уровнями леводопы в плазме и почти полностью ингибирует образование кислоты омованилин от леводопы. Sinemet: Sinemet Р.М. Parcopa Мадопар Мадопар HBS

Леводопа «» «» «» «» «» «» «» «»

100 мг 250 мг 100 мг 200 мг 100 мг 250 мг 100 мг 200 мг 100 мг

+ + + + + + + + +

Carbidopa «» «» «» «» «» бенсеразид «» «»

25 мг 25 мг 25 мг 25 мг 10 мг 25 мг 25 мг 50 мг 25 мг

Эта связь, по-видимому, иррациональная, вместо этого допу‑ скает большую концентрацию лекарственного средства в мозге, фактически блокируя на периферическом уровне фермент допа-декарбоксилазу, существует более широкое использование лекарственного средства на уровне locus niger и globus pallidus, где d ‘ с другой стороны, фермент блокируется только частично. Ассоциация сокращает время, необходимое для появления терапевтического эффекта, с недель или месяцев до дней. Побочные эффекты такие же, как и у леводопы, но более слабые. Непроизвольные движения и психиатрические осложнения часто ограничивают дозировки. Продолжительность действия варьиру‑ ется от пациента к пациенту, но всегда одинакова у одного и того же пациента. Составы с контролируемым высвобождением (CR и HBS) требуют больше времени для достижения эффекта, но уровни в крови более постоянны и дольше. Они выгодны у пациен‑ тов, которые имеют эффект «износа» (см. Выше). Биодоступность этих препаратов составляет 71% по сравнению с 99% стандарт‑ ных препаратов, и это требует увеличения дозировки на 20-30%. Эффективность возрастает, если принимать натощак, даже если тошнота и анорексия могут быть сильнее (Young, Current Therapy 2003). Карбидопа кажется более эффективной, но, в долго‑ срочной перспективе, представляет двигательные колебания и галлюцинации, не предотвращает дискинезии или эффект «вклю‑ чения-выключения» и не останавливает развитие болезни. По некоторым данным, он будет оказывать нейротоксическое действие через образование свободных радикалов. Оптимальное соотноше‑ ние между двумя препаратами варьируется от пациента к пациенту, поэтому было бы предпочтительным использовать два препарата по отдельности. В США также доступна карбидопа, не связанная с леводопой: Lodosyn. Обычная начальная доза: 1/2 сП три раза в день, увеличиваясь на 1/2 сП / 2-4 дня, пока не будет получен ответ. Максимальные преимущества не наступают до 2-6 месяцев лечения и сохраняются примерно через три недели после отмены препарата.

1184

83. Болезнь паркинсона

2) Дофаминергические препараты

Они так же эффективны, как леводопа, и больше, чем антихолинер‑ гические препараты, ингибиторы аминетадина и МАО-В, обычно хорошо переносятся. По сравнению с леводопой они вызывают меньше ненормальных непроизвольных движений и имеют более длительную продолжительность действия (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Стимулируя D2-рецепторы (независимые аденилциклазы) и ингибируя D1 (аденилциклазозависимый), они оказывают допа‑ миноподобное действие на уровень мозга. Как эрготамин, так и не эрготамин имеют одинаковую эффективность и побочные эффекты, но не влияют на прием пищи (Silver, Current Therapy 2006). Показания к применению. Первоначально они были зарезервиро‑ ваны для пациентов, которые больше не реагировали на леводопу или «синдром леводопы», теперь они также используются у людей моложе 60 лет с легкими расстройствами для отсрочки применения леводопы или в сочетании с леводопой для снижения дозировки (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Они обычно требуют вве‑ дения леводопы в течение 3 лет (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). В сочетании с леводопой в запущенных случаях они уменьшают время отдыха, улучшают двигательные нарушения, позволяют снизить дозировки леводопы, но усиливают дискинезию и дофами‑ нергические побочные эффекты. На ранних стадиях заболевания они сами по себе менее эффективны, чем леводопа (только в 30% случаев и в течение 2-3 лет), поэтому их можно применять в сочетании с леводопой до наступления «леводо‑ па-синдрома». Они получают ответ через большее время, даже через 3 месяца, но в более низком процентном отношении по срав‑ нению с леводопой, поэтому не рекомендуется в более тяжелых случаях (Young, Current Therapy 2003). Они улучшают акинез, тремор и ригидность и являются спорным ли Slowing Tino заболе‑ вания. Не существует значительных различий между различными продуктами, но пациент может предпочесть один. 2a) Эрготаминовые агонисты дофаминергических рецепторов Побочные эффекты: тошнота, рвота, гипотензия, головная боль, мышечные спазмы, седативный эффект, сонливость, ненормаль‑ ные непроизвольные движения, заложенность носа, спутанность сознания, психоз, галлюцинации, запор, сердцебиение, стено‑ кардия, анорексия, эритромелалгия, малеолярный отек, ночные кошмары ночной, плевральный и забрюшинный фиброз, повы‑ шенная трансаминаза, феномен Рейно, обсессивно-компульсивное расстройство и депрессия (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Описаны случаи внезапных приступов сна у пациентов, получаю‑ щих терапию леводопой. XX Бромокриптин Парлодел таблетки 2,5 мг, капсулы 5-10 мг, полусинтетическое производное спорыньи со стимулирующим действием на рецепторы дофаминергические процессы в мозге D2-D3 (Silver, Current Therapy 2006). В больших дозах это может усугубить дискинезии. Это особенно полезно у пациентов с гипер‑ тонической болезнью. Противопоказания: психоз, заболевание печени, стенокардия, недавний сердечный приступ, язвенная болезнь желудка, периферические васкулопатии (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Пациенты,у которых не было реакции на леводопу, обычно не ркагируют даже на бромокриптин. Сегодня он используется гораздо реже (Med. Letter 1268; 2007). Побочные эффекты могут

83. Болезнь паркинсона

1185

быть смягчены, если препарат вводится с пищей. Он имеет более длительную продолжительность действия (6-8 ч), чем леводопа (2-4 ч), и снижает частоту реакции “вкл-выкл”, если она связана. Начальная доза: 5 мг / день за 3 приема (начните с половины таблетки вечером), которую можно увеличить до 20 максимум 80 мг / день (требуется время, чтобы найти оптимальную дозировку). Существует положительный ответ у 25% с 7,5 мг / день, у 50% с 12,5 мг / день и у 66% с 20 мг / день. Другими агонистами допамина, эффективность которых сходна с бромокриптином, но у некоторых более эффективных пациентов, являются: XX Лизурид Допергин таблетки 0,2-0,5-1 мг, как и бромокриптин, стимулирует рецепторы D2 или ингибирует D1. Дозировка 1 гц / 8 ч, может быть полезна в формах, которые больше не реагируют на леводопу. управляемый также эв. XX Перголид Нопар снялся с торговли в США в 2007 году из-за риска развития аномалий сердечного клапана (Med. Letter 1268; 2007) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Каберголин Достинекс цпр 0,5 мг. Подобно бромокриптину, но в отличие от последнего, который действует только на дофа‑ минергические рецепторы D2, он также действует на D1. Период полураспада составляет 60-100 ч против 7 ч бромокриптин, это позволяет 1-2 администрации в неделю (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Администрация делается вечером, чтобы умень‑ шить побочные эффекты, которые похожи на побочные эффекты бромокриптина, но имеют меньшую интенсивность, хотя он кажется более эффективным (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 0,5-2 мг / неделя Противопоказания: гепатопатии. 2b) Не эрготаминовые агонисты дофаминергических рецепторов По некоторым данным, агонисты рецепторов D2 и D3 способны замедлять заболевание (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Полезно на ранних стадиях, в комбинации с леводопой или в качестве отдель‑ ного средства, у более молодых пациентов и с риском развития инвалидности при дискинезиях с леводопой при хронической терапии. Частота 5-летней дискинезии составляет 7-10% против 50% (Med. Letter 1268; 2007) (Silver, Current Therapy 2006). Они вызывают тошноту, рвоту, сонливость, головокружение, галлю‑ цинации и ортостатическую гипотензию (Nutt, NEJM 353.1021; 2005). Возможно, предпочтительнее эрготаминов, потому что они более селективны и с меньшим количеством побочных эффектов, таких как ретроперитонеальный и легочный фиброз, вальвулопа‑ тии (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004) XX Прамипексол Мирапексин таблетки 0,25-1 мг, начальная доза 0,125 мг, которую можно увеличить до 0,5-1,5 мг / 8 ч (Med. Letter 1268; 2007). Устранение почек, антидепрессантное действие также полезно при больших депрессиях. XX Ропинирол Реквип таблетки 0,25-0,5-1-2-5 мг агонист рецепто‑ ров D2. Начальная доза 0,25 мг, которую можно увеличить до 2-8 мг / 8 ч (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Новый исследуемый агонист D2-D3 Sumanirolo, по-видимому, улучшает симптомы и инвалидность и отсрочивает потребность в допе (Silver, Current Therapy 2006). XX Чрескожный пластырь Rotigotine Neupro 2-8 мг / сутки (Med. Letter 1397; 2012). Побочные эффекты: эритема, зуд, тошнота,

1186

83. Болезнь паркинсона

внезапный сон, галлюцинации, яркие сны, постуральная гипотен‑ зия и периферические отеки. Место применения должно меняться каждый день и не должно использоваться повторно в течение 14 дней, не должно подвергаться воздействию источников тепла или длительному воздействию прямых солнечных лучей. Дозировка должна постепенно увеличиваться и, прежде всего, постепенно приостанавливаться из-за риска возникновения гиперпрексии и путаницы. XX Апоморфин Апофин ампула, подкожно 50 мг, ручка 30 мг. Он используется в качестве «спасательной» терапии (LeegwaterKim, Current Therapy 2008) и должен практиковаться в условиях больницы. Мощный стимулятор рецепторов D1 и D2 иногда полезен у пациентов с сильными моторными колебаниями, у которых также существуют периоды “выключения”, которые не контролируются должным образом леводопой или другие дофаминергические препараты. Его можно вводить подкожным, подъязычным или интраназальным путем. Не рекомендуется для метаболизма печени при первом прохождении (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). Начало действия через 10 минут и продолжительность 20-60 минут (Silver, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: тошнота и рвота (до начала лечения пациент должен принимать Домперидон в течение 3 дней), дисплинии в периоды «вкл», постуральная нестабильность с падениями, ринорея, дискинезии, кожные узлы, спутанность сознания, эйфория и галлюцинации , седация, сонливость и гипотония (Silver, Current Therapy 2006). Дозировка 1 мг / ч, подкожно до 7 мг / ч, не более 100 мг / сут. Противопоказания: астма.

3) Ингибиторы СОМТ периферической плазмы

Они ингибируют катехол-о-метилтрансферазу, которая вместе с допадкарбоксилазой метаболизирует леводопу (Med. Letter 1182; 2004), определяя увеличение концентрации леводопы в крови вследствие удлинения периода полувыведения (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Они могут усугубить дискинез (Мед. Письмо 1182; 2004). Используется в случае сильных двигательных колебаний и эффекта «тонкой дозы», но только в сочетании с леводопа-карбидопой, поскольку в качестве монотерапии это не имеет смысла (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Дозировка леводопы будет снижена на 30% (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Энтакапон Комптан таблетки мг. Дозировка 200 мг для каждой дозы Leovodopa-Carbidopa. Значительно более короткий период полураспада, 1 ч, у Толкапоса и не продемонстрировал ток‑ сичность для печени (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Побочные эффекты: тошнота, диарея, сонливость и дискинезия, которые можно лечить с помощью снижения доз допа-карбидопы на 20-30% и изменения цвета мочи. Также доступны в комбинации, в 3 различных дозах, с Levodopa / Carbidopa Stalevo, хорошо при‑ нятой пациентом (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). XX Толкапон Тасмар таблетки 100 мг. Побочные эффекты: диарея, повышение уровня трансаминаз и даже фатальная гепатотоксич‑ ность, которая снижает их эффективность (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).

83. Болезнь паркинсона

4) ингибиторы МАО-В

1187

Депренил или селегилин Jumex таблетки 5-10 мг, пероральный лиофилизат Xilopar 1,25 мг. Относительно специфический инги‑ битор (в дозах <30 мг / день) МАО-В, предотвращает центральный распад дофамина и усиливает действие леводопы. В отличие от других ингибиторов, которые действуют на МАО-А и МАО-В, он может быть безопасно связан с допамином и тира‑ мином, не требует изменения рациона питания и не вызывает значительных изменений давления. Дозировка 10 мг / день, 5 мг на завтрак и обед, вечером ее не применяют, поскольку она вызывает бессонницу (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) или 1,25 мг / день лиофилизированного соединения (Med. Letter 1249; 2007). На ранней стадии, до применения леводопы, казалось, что это задерживает возникновение двигательных трудностей и необхо‑ димость применения леводопы. Но его действие является скорее симптоматическим, чем защитным (Pfeiffer, Current Therapy 2004). В монотерапии он имеет скромный и незначительный эффект, более полезен в сочетании с леводопой для контроля или отсрочки «леводопа-синдрома». Усиливает действие леводопы (снижение дозировки на 20%), уменьшает время задержки и продлевает продолжительность дей‑ ствия, но не предотвращает колебания и дискинезии (Friedman, Current Therapy 2000). Побочные эффекты: увеличение диски‑ незий на 30%, тошнота, сухость во рту, спутанность сознания, головокружение, реже ортостатическая гипотензия, гипертония, обмороки, парестезии, импотенция, бессонница, возбуждение, головная боль и обострение язвенной болезни. Противопоказания: гипертония, стенокардия и психоз. Он не должен ассоциироваться с меперидином, буспироном, карбамазепином, окскарбазепином, амфетамином, декстромоторфаном и антидепрессантами трици‑ клического или антисеротонинового типа (Med. Letter 1235; 2006). Это должно быть приостановлено за 2 недели до операции для риска токсичности ЦНС (Med. Letter 1235; 2006). XX Разагилин Азилект таблетки 1 мг. Доза: 1 мг / сут, селективный ингибитор Версия MAO B. По-видимому, сокращает продолжи‑ тельность периода отключения на 1 час (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Используется в качестве монотерапии или свя‑ зан с леводопой (Med. Letter 1249; 2007). Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, артралгия, депрессия, диспепсия, желудочно-кишечные расстройства, падения, возможно увели‑ чение частоты возникновения меланом. Противопоказан при заболеваниях печени и в сочетании с ингибиторами CYP1A2, потому что они могут увеличить свою концентрацию (Med. Letter 1249; 2007). XX Сафинамид Xadago таблетки 50-100 мг. Доза 50 мг / сут. Действует с селективным и обратимым механизмом ингиби‑ рования МАО B. Показан для лечения взрослых пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона в качестве дополнитель‑ ной терапии к стабильной дозе L-допы, в виде монотерапии или в сочетании с другими лекарствами от болезни Паркинсона. у пла‑ вающих пациентов в промежуточной или поздней фазе. Побочные эффекты: бессонница, непроизвольные движения, сонливость, онемение, головная боль, катаракта, ортостатическая гипотензия и тошнота. Возможны взаимодействия с одновременным примене‑ нием СИОЗС, трициклических антидепрессантов. XX

1188

83. Болезнь паркинсона

4) противопаркинсонический синтез

Их использование ограничено более легкими формами или случа‑ ями нетерпимости к леводопе или в связи с ней. XX Антихолинергические средства (обсуждение см. В главе 4). Это самые старые и наименее эффективные препараты, они улуч‑ шаются только у 20% пациентов (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Они действуют главным образом на тремор, но также на ригид‑ ность и брадикинезию и используются главным образом для лечения тремора у молодых людей (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Противопоказан при болезни Альцгеймера, при гипер‑ трофии предстательной железы, где они могут вызвать задержку мочеиспускания, при закрытоугольной глаукоме, где они могут вызвать острый приступ, и при обструктивных желудочно-кишеч‑ ных расстройствах (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Снижение холинергической функции может быть связано с деменцией, поэтому их использование было сокращено, чтобы избежать ятрогенного психического ухудшения, такого как ког‑ нитивные расстройства и спутанность сознания (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Синтетические продукты обычно вызывают больше головокружения, чем природные алкалоиды, но меньше парасимпатолитических эффектов. Побочные эффекты: психоти‑ ческие симптомы, спутанность сознания или амнезия. Различные препараты имеют перекрывающуюся эффективность, даже если пациент может реагировать лучше на одно, чем на другое. — Бипериден Акинетон таблетки 2-4 мг. Доза 12 мг / сут (начи‑ нать с 1 мг / сут). — Трисифенидил Артане таблетки 2 мг. Доза: 2 мг / 8 ч (LeegwaterKim, Current Therapy 2008). При окулогирическом кризисе по 10 мг 3 раза в день. — Метиксен Тремарил таблетки 5 мг. Доза 2,5 мг 3-6 раз / сут. XX Антигистаминные препараты (см. Главу 14). Полезен при толчках, но не при акинезии, ригидности и окуло‑ гирическом кризисе. Они также обладают антихолинергическим действием. Обычно менее эффективен, чем антиаллергенный, но лучше переносится. Orphenadrine Disipal таблетки 50 мг. Доза 50 мг 3-5 раз / сут. Противопоказания: беременность, дети и антихолинергики. Побочные эффекты: антихолинергические, плюс апластическая анемия, непроизвольные резкие движения ног и жжение в горле. XX Фенотиазины (см. Главу 15). Они могут ухудшить клиниче‑ скую картину, поэтому их не рекомендуется.

5) Амантадин

Амантадин Мантадан таблетки 100 мг. Это вещество, известное как противовирусная химиотерапия (используется при гриппе A - 2), будет действовать на высвобождение дофамина на уровне нервных окончаний, увеличивая их концентрацию на уровне попе‑ речно-полосатых образований, но в этом случае его основным действием является антихолинергический (см. главу 64, п. 6). Это также будет иметь антагонистическое действие на глутамат. Он менее эффективен, чем допа, но более эффективен, чем антихо‑ линэстеразы. Дозировка 100 мг на завтрак и обед до 4 раз в день (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Эффект начинается через 2-3 месяца, но даже через 6 месяцев он может потерять большую часть своей эффективности (в 50% случаев), поэтому он показан

83. Болезнь паркинсона

1189

в начальных и легких случаях, для циклов 2-3 недели, в периоды «Отпуск лекарств» от допы, в случаях, когда не переносят лево‑ допу или которые подвергаются моторным колебаниям (Silver, Current Therapy 2006), как для отсрочки применения «леводопы», так и в связи с ней. Препарат эффективен при ригидности, брадикинезии и некоторых при треморе (Silver, Current Therapy 2006). Реакция отличная только в 10-20% случаев и хороший в 30-40%. В отличие от леводопы, он дает результаты в короткие сроки, если через 2 недели он неэффективен, его следует приостановить. Побочные эффекты (20%), которые регрессируют при отмене препарата: эретизм, бессонница, головокружение, аритмия, гал‑ люцинации, психозы, ночные кошмары, сухость во рту, отек нижних конечностей, recitularis livedo, непереносимость желудка, зуд и головная боль, особенно у пожилых людей (Silver, Current Therapy 2006). Противопоказания: вождение автомобиля, употребление алкоголя, эпилепсия, психоз, язвенная болезнь и почечная недостаточность. Осторожность при ишемической болезни сердца и у пожилых людей, особенно при когнитивных расстройствах. Приостановка должна быть постепенной (Silver, Current Therapy 2006). XX Хирургическая терапия. Таламотомия для тремора была заменена двусторонней стимуляцией субталамического ядра с помощью электродов, имплантированных в мозг и соединенных с нейростимулятором, имплантированным в грудную клетку. Одобрено руководящими принципами FDA и NICE для пациентов с рефрактерными, безкоморбидными двигательными реакциями, реагирующими на леводопу и свободными от психических рас‑ стройств, поскольку это уменьшит периоды и дискинезии (Okun, NEJM 367, 1529; 2013). Долгосрочные последствия, такие как депрессия и самоубийства. Побочные эффекты: возможные инфек‑ ции, внутричерепное кровоизлияние и когнитивная дисфункция. Он обладает преимуществом обратимости (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008), улучшает время «вкл», двигательные колебания, дискинезии, качество жизни и снижает дозировку леводопы (Med. Letter 1309 ; 2009). Двусторонняя глубокая стимуляция головного мозга, одобренная FDA, может улучшить моторные симптомы и качество жизни в <60 лет с ранними моторными осложнениями, но другие симптомы могут продолжать ухудшаться, и эффектив‑ ность и долгосрочную безопасность еще предстоит определить ( Med. Letter 1427; 2013). По-прежнему предпринимаются попытки трансплантации эмбриональных мезэнцефальных тканей, содер‑ жащих дофаминовые клетки, и односторонней стереотаксической абляции паллидотимального шара из-за дискинезии и ригидности (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).

4. ЛЕЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Дисфагия 50% (смотри главу 47 пар 15) Запор 50% (см главу 40) расстройства мочеиспускания 58-71% (смотри главу 56 пар 8 и колпачок 84) XX ортостатическая гипотензия, Диета с солью и увеличение жидкости. Использует флудрокортизон 0,1-0,5 мг / сут или XX XX XX

1190

83. Болезнь паркинсона

ридодрина 2,5-10 мг / 8ч. Domperidone Motilium (см. Главу 47, параграф 3), периферический антагонист дофаминергических рецепторов, используется для уменьшения побочных эффектов, таких как дофамин и дофаминергическая тошнота (снижение моторики желудка и ортостатическая гипотензия). XX тревожность 40% (см главу 15) XX нарушения сна 75-98% случаев (см раздел 85 пункт 10) XX депрессия 30-40% (см главу 15). Полезные препараты типа Амитриптилин, также для антихолинергических эффектов. Новые антисеротонинергические средства могут быть предпоч‑ тительнее их активирующего, а не седативного действия (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Если они используются, приостановите селегилин. XX слабоумие 30% (в 10 раз чаще) (смотри главу 85) XX Психоз (Смотрите главу 15), подлежащий лечению, только если он серьезный, уменьшить дозировку или количество лекарств до введения только леводопы (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). Избегайте фенотиазинов, бутирофенонов, проклорперазина и галоперидола, которые могут проявлять скрытые формы, особенно у пожилых людей, что приводит к ятрогенному паркинсонизму. XX При рефрактерном треморе и при психозах леводопы или дофа‑ минергических агонистах при отсутствии деменции полезен клозапин лепонекс таблетки 25-100 мг. Побочные эффекты: седация, сонливость, спутанность сознания, ортостатическая гипотензия, токсичность крови (агранулоцитоз 2%), но незна‑ чительные экстрапирамидные эффекты. Не блокирует эффекты дофаминергической терапии (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Начальная доза: 6,25-12,5 мг, до 100 мг / сут; поэтому дозы значительно ниже, чем те, которые используются при шизофрении (300-900 мг / день). В качестве альтернативы и, возможно, первого выбора, кветиапин Seroquel таблетки 25-100-200-300 мг, который немного менее эффективен, но не вызывает агранулоцитов и не обладает антихолинергическим действием. Оланзапин и Рисперидон также могут быть исполь‑ зованы (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Ривастигмин показвает небольшое улучшение в случаях с ассоци‑ ированной деменцией, но также вызывает тошноту, рвоту и тремор (Emre, NEJM 351, 2598; 2004).

5. ВЫВОДЫ Мнения об идеальном терапевтическом подходе разделились. У молодых людей больше наблюдантся о долгосрочный эффект, чем у старых. Однако различные тенденции можно обобщить следую‑ щим образом. a) В легких случаях воздержитесь от любого лечения и стимули‑ руйте пациента выполнять обычные действия и заниматься своими собственными занятиями. В 30% случаев наблюдается депрессив‑ ное состояние, которое необходимо лечить антидепрессантами (см. Главу 15), возможно, с приостановкой приема депренила. Флуоксетин может в некоторых случаях определять клиническое ухудшение. Избегайте запоров, которые по непонятным причинам могут усугубить акинезию. b) Назначьте подтвержденный диагноз: витамин Е, селегилин или ропинирол или прамипексол. Можно ассоциировать амантадин или антихолинергик.

83. Болезнь паркинсона

1191

c) Начните, особенно у более молодых людей (<60 лет или <70, если хорошо переносить), с допаминергическими препаратами, если тремор не преобладает, и в этом случае предпочтительными будут антихолинергические препараты. Агонисты дофамина явля‑ ются наиболее эффективными лекарственными средствами после леводопы и, следовательно, могут применяться отдельно до введе‑ ния леводопы или в сочетании с ним. d) Резервируйте комбинацию леводопа-карбидопа на самых тяже‑ лых стадиях и у пациентов> 70 лет. Larodopa является наиболее эффективным симптоматическим лечением, но, как мы видели, представляет долгосрочные проблемы. e) Комбинация ингибитора СОМТ, типа энтакапона, может быть полезна в сочетании с Larodopa-Carbidopa в случае двигательных колебаний у пациентов с запущенным заболеванием.

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

Для подробного изучения Compston, Lancet 372, 1502; 2008; The Med. Letter 1403; 2013, Associazione Italiana per la Sclerosi Multipla www.aism.it Это наиболее распространенная нетравматическая причина невро‑ логической инвалидности у молодых людей, преимущественно женщин (Fox, Current Rapy 2010). Клинические аспекты 84.0.1 Влияние наследственного фак‑ тора демонстрируется на 50% NHS http://com4pub.com/qr/?id=463 увеличением частоты у детей от AISM http://com4pub.com/qr/?id=464 родителя, имевшего эту болезнь (Goldman, Current Therapy 2005). Также важным является гормональный фактор, демон‑ стрируемый снижением кризисов на 50% во время беременности в отличие от увеличения в первый послеродовой период, в частности, если была активность в предыдущем году или во время беременно‑ сти. Грудное вскармливание и эпидуральная анестезия не влияют на клиническое течение (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Такое пове‑ дение при заболевании советует приостановить терапию до зачатия и возобновить ее после рождения (Goldman, Current Therapy 2005). Это может произойти в различных формах: неврит зрительного нерва, миелит, синдром мозжечка, синдром полушария и т. д. Около 85% имеют ремиттирующую форму и около 50% развивают вторичную прогрессирующую форму к 10-20 годам (Med. Letter 1403; 2013). Связь с хронической цереброспинальной сосудистой недостаточностью остается неподтвержденной (Keegan, Current Therapy 2013). Tab. 84.0.1

Картины склероза клинических (Goldman, Current Therapy 2005)

1) Рецидивирующе-ремитирующий с полной ремиссией: припадки разреша‑ ются без рецидивов, но имеют тенденцию повторяться (ОР). В начале это составляет 85% случаев. 2) Рецидивирующе-ремитирующий с вторичным прогрессированием: судороги разрешаются с рецидивами и имеют тенденцию повторяться (SP). Обычно это происходит через 10-15 лет после начала заболевания. 3) Прогрессивно примитивный: болезнь прогрессирует без ремиссий с самого начала (ПП) (10% случаев). Это затрагивает пожилых пациентов, в основном мужчин, резонансные повреждения менее многочисленны и менее реагируют на иммуномодулирующую терапию. 4) Прогрессирующий и рецидивирующий: болезнь прогрессирует с самого начала без ремиссий, но с рецидивами (PR).

1. ТЕРАПИЯ ОСТРОЙ ФАЗЫ Большинство рецидивов выздоравливают самостоятельно, неза‑ висимо от лечения (Fox, Current Therapy 2010). Госпитализация обычно не требуется, если только нет серьезных нарушений, таких как дыхательная недостаточность, задержка мочи или тяжелый паралич (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). Высокие дозы кортикостероидов (см. Главу 13) используются только для активных фаз и обострений заболевания с важными

1194

84. Рассеянный склероз

симптомами, поскольку они снижают тяжесть и ускоряют выздо‑ ровление без изменения отдаленных результатов (Keegan, Current Therapy 2013). Полезна ассоциация с ингибиторами помпы для защиты желудка (Keegan, Current Therapy 2013). Перед введением кортикостероидов полезно провести оценку для поиска инфекций, поскольку рецидивы часто связаны с ними (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). В частности, рецидивы, связанные с инфекцией мочевых путей, можно лечить с помощью кортизона и триметоприна, в ожидании посева мочи с антибиограммой (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). Несмотря на то, что нет единообразия между рекомендациями по дозировке, продолжительности и выбору кортизона, представля‑ ется, что высокие дозы для коротких периодов («Пульс-терапия») более эффективны: метилпреднизолон per os или ev 0,5–1 г / день в течение 3 -5 дней или преднизон 1250 мг / день / 5 дней без скейлинга (Keegan, Current Therapy 2013). Если во время сокра‑ щения возникнет рецидив, он возобновится через 1 г / 4 недели в течение 6 месяцев. Улучшения, которые могут быть достигнуты с помощью кортикостероидов, могут быть подтверждены скани‑ рованием. Некоторые бессимптомные рецидивы, но с поражением магнитным резонансом, могут использовать терапию кортизоном (Fox, Current Therapy 2010). АКТГ больше не рекомендуется. Иммуноглобулины еще не показали свою эффективность (Keegan, Current Therapy 2013). Плазмаферез может использоваться в тече‑ ние 14 дней в наиболее серьезных и отобранных случаях (Keegan, Current Therapy 2013). Инфекции всегда следует оценивать и лечить, особенно у пациен‑ тов с неполными ответными реакциями, которые могут ускорить изменение и задержать выздоровление (Fox, Current Therapy 2010). Наиболее частыми являются инфекции мочевого пузыря (Fox, Current Therapy 2010).

2. ДОЛГОСРОЧНАЯ ТЕРАПИЯ Гигиенические стандарты

1) Умеренный климат. 2) Отдых. Быть ограниченным острыми фазами, иначе это может быть более разрушительным, чем полезным. Полезен ночной и дневной отдых. 3) Избегайте стресса, курения, алкоголя, некоторых лекарств, почечных инфекций, лихорадки и жары, которые могут ухудшить картину (Goldman, Current Therapy 2005). 4) Вирусные инфекции. Двойной риск, особенно респираторные и желудочно-кишечные инфекции. Инфекция Эпштейна-Барра, которой заражаются молодые люди, по сравнению с детством, повышает риск иммунной перекрестной реакции с белком мие‑ лина (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). 5) Физическая реабилитация. Пациент должен помочь специ‑ ализированным персоналом. Полезны регулярные физические нагрузки, растяжки и йога (Neurology 62, 2058; 2004). 6) Диета. Было предложено много типов, но пока невозможно ска‑ зать, какой из них действительно лучший, однако лучше, если он содержит мало жиров, богат лецитинами, не содержит глютена, богат марганцем, богат витаминами В1 и В12, совсем недавно В5

84. Рассеянный склероз

1195

и И, нормально сбалансированный и богатый линолевой кислотой (подсолнечное масло). По-видимому, существует обратная зависи‑ мость между сывороточными концентрациями 25-гидрокси Вит D и риском заболевания (Hauser, NEJM 359, 1838; 2008).). 7) Прививки. Они не противопоказаны, за исключением слу‑ чаев с живыми вирусами во время иммуносупрессивного лечения (Goldman, Current Therapy 2005). Анти-грипп рекомендуется, даже если он не показан, чтобы уменьшить риск рецидива. 8) Другие предполагаемые триггеры: слабое пребывание на солнце, дефицит витамина D, диета, загрязнители воздуха, гео‑ магнетизм, сигареты и различные токсины (Compston, Lancet 372, 1502; 2008).

Иммуномодулирующая терапия

Профилактическая терапия способна уменьшить рецидивы по крайней мере на 30-60% и на 40-90% новых обнаруживаемых пора‑ жений до резонанса (Keegan, Current Therapy 2013). Различные формы требуют различного терапевтического подхода, не все слу‑ чаи должны лечиться (Goldman, Current Therapy 2005). Терапия не излечивает и не улучшает симптомы, она только уменьшает реци‑ дивы (Keegan, Current Therapy 2013). Учитывая стоимость, продолжительность (годы), эффективность и побочные эффекты, эта терапия не показана в случаях низкого риска (например, менее 2 рецидивов за последние 3 года и менее 3 магнитно-резонансных поражений). Степень риска заболевания определяется в зависимости от клиники (наличие или отсутствие рецидива и прогрессирования заболевания) и магнитного резо‑ нанса с гадолинием. Использование магнитно-резонансной томографии для отслеживания и диагностики развития заболе‑ вания является основополагающим, фраза «лечит пациента, а не резонанс» больше не соответствует действительности, очевидные повреждения гадолиния и новые поражения T2 тесно связаны с прогрессирующей клинической инвалидностью (Fox, Current Therapy 2010).Пациентами, наиболее подверженными риску, будут те, у кого при резонансе наблюдается более 2 поражений и / или> 3 мм в диаметре, по крайней мере, одно перивентрикулярное или подкорковое поражение в белом веществе, яйцевидное, ориентиро‑ ванное перпендикулярно боковым или пятнистым желудочкам или представляющее в качестве первого проявления неврит зритель‑ ного нерва или неполную поперечную миелопатию или «синдром ствола мозга» (Goldman, Current Therapy 2005). Показания: пациенты в группе риска, но могут передвигаться и имели по крайней мере два рецидива за последние 2-3 года, не связанные с непрерывным прогрессированием между рецидивами и, возможно, в случае тяжелого острого процесса с определенным диагнозом у пациентов с высоким риском и с МРТ: XX > 8 травм XX > 2 больших поражения XX атрофическое мозолистое тело XX наличие «черных дыр» (гиподенситные очаги больше не улав‑ ливают гандолин) XX признаки атрофии при первом предъявлении Первый выбор: интерферон β1, глатирамер + финголимод, предна‑ значенный для лиц, не отвечающих на терапию и непереносимости, митоксантрон и натализумаб (Keegan, Current Therapy 2013).

1196

84. Рассеянный склероз

1) Интерферон β1

Что касается препаратов первого выбора, механизм действия неизвестен, возможно, это иммуномодулятор, он уменьшает про‑ хождение Th1 через гематоэнцефалический барьер (Fox, Current Therapy 2010). Он оказался полезным для снижения, в средних и тяжелых случаях и для лечения в течение 4 лет, рецидивов и прогрессирования на 30% (Filippini, Lancet 361, 9357, 545; 2003). Недавно была одобрена пегилированная форма интерферона β1a для двухнедельного лечения пациентов с рецидивирующим рассе‑ янным склерозом (Med. Letter 1468; 2015). Интерферон γ вместо этого увеличивает иммунный ответ и ухудшает картину (Schapiro, Current Therapy 2008). Противопоказания: беременность, эпилепсия, заболевания печени и депрессивные синдромы (полное лечение препаратом см. В главе 64, пар. 1). XX Рекомбинантный β 1b Бетаферон ампула 250 γ (8 миллионов). Дозировка 250 мкг подкожно через день (Keegan, Current Therapy 2013). XX Рекомбинантный β 1a Avonex ампула γ (6 миллионов) Дозировка 30 мкг в внутримышечно/ неделя (Keegan, Current Therapy 2013) Идентична человеческому интерферону (The Med. Letter 1307; 2009). XX Рекомбинантный β 1Rebiff ампула полдкожно 22 γ (6 миллио‑ нов), ампула 44 γ (12 миллионов) Дозировка: 44 мкг подкожно 3 раза / неделю, у пациентов, которые не переносят эту дозировку, они будут использоваться 22 γ 3 раза / неделю (Keegan, Current Therapy 2013). Чем выше доза, тем больше реакция (Schapiro, Current Therapy 2008). За один год образуются антитела, которые снижают дей‑ ствие препарата чаще в подкожном (25-30%), чем в Avonex (2-4%) (Fox, Current Therapy 2010). По мере развития терапии уровни антител возвращаются к норме. В случаях настойчивости может произойти снижение эффективности. Эффективность 3-го интер‑ ферона β одинакова, хотя, возможно, из-за более высоких доз и более частых приемов препараты подкожно, по-видимому, более эффективны в краткосрочной перспективе, но также более ток‑ сичны для печени и костного мозга. (Fox, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: фебрильные синдромы (в 59% случаев), редко лейкопения и повышение уровня трансаминаз, дисфунк‑ ция щитовидной железы, депрессия, головная боль, нарушения менструального цикла, кишечные расстройства, повышение спа‑ стичности, алопеция, обострение псориаза. Не известно, как долго следует продолжать терапию (Goldman, Current Therapy 2005).

2) Глатирамер ацетат

Ранее известный как Сополимер 1 Копаксон F 20 мг. Доза 20 мг / сут подкожно (Keegan, Current Therapy 2013). Это случайный полипептид из 80-120 аминокислот, состоящий из 4 аминокислот, аланина, глутаминовой кислоты, лизина и тирозина, в другом соот‑ ношении (4,2 / 1,4 / 3,4 и 1 соответственно). Механизм действия неизвестен, даже если кажется, что он стимулирует основные белки миелина и модифицирует Th2-опосредованный имунный ответ на Th2 (Schapiro, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 16; 2016). Эффективность, по-видимому, такая же, как и у интерферона, хотя, по-видимому, интерферон более эффективен при МРТ (Fox,

84. Рассеянный склероз

1197

Current Therapy 2010). Нейтрализующие антитела не описаны (Lisak, Current Therapy 2004). Побочные эффекты (хорошо переносимые): беспокойство, сердцебиение, могут симулировать острый сердечный приступ, который проходит в течение 20 минут, одышка, приливы, сужение грудной клетки и местные реакции (Fox, Current Therapy 2010). Требуется не менее 3 месяцев, чтобы получить эффект. Полезность связывания его с интерфероном не была продемонстрирована.

3) Иммунодепрессант

Являются противоопухолевыми препаратами, показаны в актив‑ ной фазе и в случаях, когда нет реакции на предыдущую терапию, или в прогрессирующих формах (по крайней мере,в одной точке EDSS по Куртцке за 18 месяцев) (Schapiro, Current Therapy 2008). Оценочная шкала EDSS имеет диапазон от 0 (нет инвалидности) до 10 (смерть от болезни) с шагом в полпункта. Противопоказания: беременность, период лактации и детский возраст. XX Митоксантрон Новантрон ампула внутривенно10-20 мг В активных и рефрактерных случаях он может быть полезен в дозах 5-12 мг/м2/3 месяца в течение 1 года (Keegan, Current Therapy 2013). Это уменьшило частоту рецидивов и замедлило прогрес‑ сирование инвалидности у пациентов с тяжелым РС (The Med. Letter 16; 2016). Побочные эффекты: кардиотоксический эффект (Med. Letter 16; 2016), подозрение на лейкемогенную силу, угне‑ тение костного мозга, тошноту, аменорею, бесплодие, легочные и мочевые инфекции и кардиотоксичность, которые ограничи‑ вают его применение при лечении <2 года (общая доза 140 мг/м2) и, следовательно, только в очень отобранных случаях алопеция и синеватый цвет склеры, мочи и иногда ногтей (Fox, Current Therapy 2010) (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Максимальная совокупная пожизненная доза должна быть <100 мг/м2 (Keegan, Current Therapy 2013). XX Метотрексат в малых дозах, 7,5-20 мг / нед перорально, реко‑ мендуется в рефрактерных случаях (Fox, Current Therapy 2010). Затиоприн, циклоспорин и микофенолат (Fox, Current Therapy 2010) малоэффективны.

4) Моноклональные антитела

Антагонист натализумаба Tysabri α4-гликопротеина кишечника (см. Главу 43), который обнаружен на поверхности лимфоцитов и моноцитов и который играет важную роль в возникновении забо‑ левания. Эта связь блокирует клеточную адгезию и предотвращает миграцию лейкоцитов через гематоэнцефалическую мембрану с остановкой воспалительного процесса (Med. Letter 1202; 2005) (Schapiro, Current Therapy 2008). В настоящее время рекомендуется при рецидивах или когда Интерферон и Глатирамер не помогают или не переносятся (Med. Letter 1468; 2015) (Ransohoff, NEJM 356, 2622; 2007) (Fox, Current Therapy 2010), запрещено FDA принимать до 18 лет (Fox, Current Therapy 2010). Дозировка 300 мг внутривенно в течение 1 ч / 28 дней в течение 28 месяцев (Keegan, Current Therapy 2013) (Med. Letter 1307; 2009). Результатом будет уменьшение рецидивов в 65% случаев (Med. Letter 1403; 2013), прогрессирования инвалидности в 42% и раз‑ вития новых поражений головного мозга в 92% (Compston, Lancet 372, 1502; 2008).

1198

84. Рассеянный склероз

Как правило, оно хорошо переносится, но в 2005 году оно было изъято с рынка из-за подозрения в том, что оно вызывало случаи прогрессирующего мультифокального лейкоэнцефалита (Med. Letter 1202; 2005), и впоследствии было восстановлено (Med. Letter 1243; 2006). Если это происходит, необходимо провести плазмафе‑ рез, чтобы быстро снизить концентрацию препарата (Fox, Current Therapy 2010). Препарат следует начинать минимум через 3 месяца после иммуносупрессивной терапии и с нормальным количеством лейкоцитов (Ransohoff, NEJM 356, 2622; 2007). Препарат также используется при болезни Крона (см. Главу 43) и при ревматоидном артрите (см. Главу 74, п. 1). Существует риск гиперчувствитель‑ ности в течение первых 2 часов после начала инфузии, поэтому пациент должен находиться под наблюдением в течение 1 часа в конце инфузии (Fox, Current Therapy 2010). Daclizumab Zinbryta ампула подкожно, антагонист моноклональных антител к рецепто‑ рам интерлейкина-2 (Med. Letter 22; 2016), используют в случаях неадекватного ответа на два или более других лекарств. Моноклональное анти-CD52-антитело алемтузумаб Lemtrada с внутривенным введением, зарезервировано в случаях, когда суще‑ ствует неадекватный ответ на два или более лекарств (Med. Letter 1468; 2015). Ритуксимаб Мабтера (см. Главу 74 пар. 1) нахо‑ дится в стадии изучения. Он разрушает В-лимфоциты в течение 6 месяцев и более, после каждого лечения он снижает активность поражений на 91%, а рецидивы - на 56%.

5) Fingolimod

Одобрено FDA и EMA под именем Gilenya у пациентов с высокой активностью заболевания, несмотря на лечение интерфероном β или в случае быстрой эволюции (The Med. Letter 1354; 2011). Доза 0,5 мг / сут перорально (Keegan, Current Therapy 2013). Связываясь с рецептором сфингозин-1-фосфата (S1P), он блокирует высво‑ бождение лимфоцитов из лимфатических узлов с уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов (Med. Letter 1354; 2011). По-видимому, он уменьшает рецидивы на 50%, а количе‑ ство поражений больше, чем у интерферона β (Med. Letter 1403; 2013) (Med. Letter 1468; 2015); может задержать прогрессирование инвалидности. Побочные эффекты: головная боль, кашель, диарея, дорсалгия, повышение уровня трансаминаз, легкая гипертензия, риск серьезных вирусных инфекций, обратимая лимфоцитопения через 2 месяца после приостановки, преходящая брадикардия и отсроченная атриовентрикулярная проводимость, макулярный отек, уменьшение отека ОФВ1 (Med. Letter 1354; 2011). У живот‑ ных это вызвало злокачественные лимфомы и повреждение плода (Med. Letter 1354; 2011). Рекомендуются контрацептивы во время терапии до 2 месяцев после перерыва (Med. Letter 1354; 2011). Метаболизируется CYP4F2 и в меньшей степени CYP2D6, 2E1, 3A4 и 4F12 (Med. Letter 1354; 2011).

6) Терифлуномид

Одобрено FDA для перорального лечения рецидивирующих форм (The Med. Letter 1403; 2013). Aubagio таблетки 7-14 мг. Доза 7-14 мг / сут. Активный метаболит лефлуномида уже используется при ревматоидном артрите (Med. Letter 1403; 2013). Снижает актива‑ цию пролиферации и функциональности лимфоцитов Т и В (The Med. Letter 1403; 2013), сравнительные исследования показывают, что он менее эффективен, чем финголимод или диметилфумарат,

1199

84. Рассеянный склероз

в снижении частоты рецидивов (Med. Letter 16; 2016). Побочные эффекты: интерстициальная болезнь легких, синдром СтивенсаДжонсона, токсический эпидермальный некроз и фатальная печеночная недостаточность (Med. Letter 1403; 2013). Мы реко‑ мендуем проводить мониторинг маркеров печени до и во время терапии (Med. Letter 1403; 2013). Тератогенный, не рекомендуется при беременности (Med. Letter 1403; 2013). Ингибирует CYP2C8.

7) Диметилфумарат

Диметилфумарат таблетки с модифицированным высвобождением 120-240 мг. Доза 120 мг / 12 ч в течение 7 дней с последующим под‑ держанием 240 мг / 12 ч (The Med. Letter 1418; 2013). Одобрено FDA для рецидивирующих форм (Med. Letter 1418; 2013). Механизм действия неясен, даже если кажется, что он действует на метабо‑ лический путь антиоксиданта Nrf2 (The Med. Letter 1418; 2013). Побочные эффекты: приливы, диарея, тошнота, боли в животе, лимфопения (The Med. Letter 1418; 2013). Предпочтительно использовать его с едой, чтобы снизить риск приливов (The Med. Letter 1418; 2013). В сравнительных исследованиях он оказыва‑ ется более эффективным и лучше переносимым, чем Fingolimod (Med. Letter 16; 2016) (Med. Letter 1418; 2013).

8) Кортизон

(См. Выше) Рекомендуется о ежемесячной «импульсной терапии» в течение 1–3 дней с метилпреднофилоном в дозе 1 мкг, если дру‑ гие методы лечения неэффективны (Fox, Current Therapy 2010).

9) Разное

Существует более 100 различных терапевтических подходов, но многие из них не доказали свою эффективность. XX Реабилитационная терапия может быть полезна, особенно в случае проблем с ходьбой, для разработки компенсаторных стратегий. XX Иммуноглобулины для внутривенного введения в дозах 0,15-2 г / кг / месяц в течение 2 лет, иногда полезные, но не все из них согласны (Hommes, Lancet 364, 1149; 2004). XX Польза плазмафереза, который должен быть зарезервирован для отчаянных случаев, таких как рефрактерные молниеносные формы, не была продемонстрирована (Antel, Current Therapy 2003). XX Десенсибилизация. Предпринимались попытки парентерального введения белка миеломы или фрагментов вакци‑ нации с Т-клетками, реагирующими на эти белки, результаты не оправдались. XX Статины (см. Главу 69) могут быть полезны благодаря их иммуномодулирующему эффекту (Vollmer, Lancet 363, 1607; 2004) (Sena, Lancet 364, 412; 2004). XX Полное облучение лимфоидной ткани. Очень рискованно и неэффективно. XX Неэффективна гипербарическая оксигенотерапия. zz Могут быть полезны: Alemtuzumab, Laquinimod, Gg-12, Daclizumab, Ocrelizummab, вакцинация аутологичными антими‑ елиновыми Т-клеточными линиями, трансплантация костного мозга (Compston, Lancet 372, 1502; 2008) (Med. Letter 1403; 2013). Следить за Клиническое посещение не реже одного раза в 6–18 месяцев и МРТ каждые 1-2 года (Keegan, Current Therapy 2013).

1200

84. Рассеянный склероз

3. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ 1) Слабость (Слабость (90% случаев). Это может быть очень плохо. Полезны регулярные физические нагрузки (Fox, Current Therapy 2010). Это часто связано с депрессией и бессонницей (Schapiro, Current Therapy 2008). Исключите другие причины и используйте Amantadina Mantadan (см. Главу 64). 100 мг утром и ранним днем, чтобы избежать бессонницы (Fox, Current Therapy 2010). Можно использовать селегилин или флуоксатин, но с низкой эффектив‑ ностью, Модафинил Провиджил cpr 100 мг используется для нарколепсии в дозах 100-400 мг / день (Fox, Care Therapy 2010). Побочные эффекты: головная боль. Препараты третьего выбора, некоторые психостимуляторы, такие как метилфенидат риталина 10-20 мг / 8-12 ч (см. Гл. 85, п. 16). 2) Спастичность. В 40% случаев он умеренный или тяжелый. Растяжение и ходьба достаточны в легких формах (Fox, Current Therapy 2010). Медикаментозная терапия должна быть зарезер‑ вирована для наиболее ответственных случаев, она всегда должна быть связана с физической терапией и должна корректироваться в каждом конкретном случае. Иногда лечение вызывает ухудшение. XX Баклофен Lioresal таблетки 10-25 мг, f 0,05-10 мг. Мышечный релаксант, аналогичный ГАМК, хорошо всасыва‑ ется перорально и выводится на 80% через 24 часа почками в не метаболизированной форме. Действует централизованно. Он наиболее эффективен и предпочтителен (Lisak, Current Therapy 2004).Побочные эффекты: бессонница, атаксия, слабость, сыпь, зуд, головная боль, сонливость, гипотензия, сухость во рту, эйфория, депрессия. Доза 5-20 мг / 6-12 ч (Fox, Current Therapy 2010).Ограничения: спастичность, потому что в некоторых слу‑ чаях это помогает сохранить стойку и ходьбу. Он эффективен в 80% случаев, эффект начинается медленно, даже через неделю. Противопоказания: беременность, болезнь Паркинсона, эпилепсия и язвенная болезнь желудка. Приостановите постепенно через 4 недели, в противном случае могут возникнуть галлюцинации или судороги. За рубежом он доступен для субарахноидального введе‑ ния с быстрым эффектом, который может быть зарезервирован для особо серьезных случаев (Fox, Current Therapy 2010), этот подход с использованием инфузионного насоса произвел революцию в лечении и эффективен в 90% случаев (Antel, Current Therapy 2003). XX Тизанидин Сирдалуд таблетки 2-4-6 мг. Используется в дозах 2-8 мг / 6-12 ч. агонист α2, который усиливает спинальное поли‑ синаптическое торможение, опосредованное норадренергической системой. По сравнению с Баклофеном он вызывает меньше сла‑ бости, но больше седации и сонливости, он одинаково эффективен настолько, что некоторые считают это первым выбором (Goldman, Current Rapy 2005). Ассоциация между двумя препаратами может быть полезной. Побочные эффекты: сухость во рту, гипотония, повышение уровня трансаминаз. XX Габапентин Нейронтин (см. Главу 76). Он не мешает ГАМКрецепторам, хотя структурно сходен. Механизм действия до сих пор неизвестен. Он особенно эффективен при ночных судорогах и при наличии болезненных симптомов (Goldman, Current Therapy 2005). Доза 100-600 мг / 6-12 ч. XX Диазепам Валиум (см. Главу 15). Оборудовано антиспасти‑ ческим действием благодаря его подавляющему действию на

1201

84. Рассеянный склероз

полисинаптические рефлексы позвоночника и ослабленным дей‑ ствиям фузальной активности. Дозировка 2-10 мг перед сном. После появления тизанидина и интратекального баклофена он стал 3-4-м выбором для ночной терапии спазма (Goldman, Current Therapy 2005). Через несколько месяцев он теряет эффективность, поэтому рекомендуется циклическая терапия. Tab. 84.3.1 Лечение симптомов и признаков рассеянного склероза (Key, Lancet 371, 439; 2008) Симптомы и признаки

Мозг

Зрительный нерв Мозжечок и мозжечковый тракт

Encefalic ствол

Спинной мозг

другие

дисфункция когни‑ тивный, Синдром дефицита внимания и / или исполнение (начало); деменция (поздно) Моторные и сенсор‑ ные расстройства, очаговый корковый дефицит Эмоциональные (депрессия) Эпилепсия (редко) Односторонний по‑ теря зрения, скотома, снижение остроты зрения Тремор и дизартрия

лечение Эффективность создана

Антидепрессанты Противосудорожные Устройства, используе‑ мые в случае снижения зрения Веса в кисти рук, Кар‑ бамазепин, изониазид, бета-блокаторы, кло‑ назепам, таламическая стимуляция

Баклофен, габапентин

антихолинергическое средство Трициклические антиде‑ прессанты и

Карбамазепин, Габа‑ пентин Zanaflex, баклофно, Дантрольно, бензоди‑ азепины, баклофны интратекальные дисфункция мочевого Антихолинергические пузыря и / или десмопрессина вибрация прерывистые катетеризации или надлобковые эректильная Силденафил запор Слабительные, клизмы ныть Карбамазепин, Габа‑ пентин

Усталость Чувствительность к температуре и нетерпимости к упражнениям

Теоретическая Когнитивный обучение

Вскоре баланс, неуклюжесть, атаксия конечностей и incoordinamento Диплопия, oscillopsia, нистагм и ophthalmoplegias Головокружение Дисфагия и дизар‑ трия Речевые расстрой‑ ства, эмоциональ‑ ная хрупкость и псевдобульбарный паралич Симптомы пароксиз‑ мальной Слабость Болезненные спазмы, жесткость и спастич‑ ность

эффективность неуверенный

амантадин

прохлорперазин, циннаризин

вмешательство логопеда вмешательство логопеда

Ботулинический токсин, кортизон IV

каннабиноиды

внутрипузырный ботулинический токсин

Брюшной, клюквенный сок

Трициклические антидепрессанты, нервная чрескож‑ ная электрическая стимулятор Modafanil

пемолин, флуоксетин Платье охлаждения, 4-аминопиридин

1202

84. Рассеянный склероз

XX Дантролен Дантриум таблетки 25-50 мг, ампула внутривенно 20 мг. Дозировка: начинать с 25-50 мг / сут вечером до максимума 200-400 мг / сут. Это может ослабить спазмы, но вызывает слабость, кото‑ рая часто хуже, чем спастичность, имеет мало значения и больше не рекомендуется. Препарат также обладает гепатотоксичностью, которая может быть смертельной; необходимы частые проверки функции печени. В отличие от предыдущего он действует на пери‑ ферийном уровне. Побочные эффекты: желтуха, сонливость, головокружение, асте‑ ния, угнетение дыхания, тахикардия, гипотензия и диарея. XX Исследуемые каннабиноиды (Med. Letter 1330; 2010). Сообщается о преимуществах после применения производных конопли ТГК 5 мг от спастичности, гиперактивности детрузора, тремора и спазмов (cps 2,5 мг тетрагидроканнабинола - THC и 0,9 мг каннабидиола - CBD или спрей с 2,5 мг ТГК и 2,5 мг КБД, Cannador cps 2,5 мг ТГК) Набилон (недоступно в Италии). Побочные эффекты: эйфория, дисфория, сонливость, повышение аппетита и сухости во рту. Данные по-прежнему противоречивы и требуют дальнейшего изучения, следует помнить, что на дан‑ ный момент нет масштабных исследований, оправдывающих их использование. XX Рекомбинантный интерферон β Rebif f sc. Кажется полезным. XX Полезный в случаях очаговой спастичности, ботулинический токсин А, блокирует нервный импульс в мышцу, препятствуя освобождению ацетилхолина. Для достижения пика действия требуется 14 дней, а эффективность длится 3-6 месяцев (Browne, Current Therapy 2005). Это повторяется, но не ранее, чем через 12 месяцев из-за риска потери эффективности (Browne, Care Therapy 2005). Часто используются на уровне подошвенных сгибателей на уровне голеностопного сустава, аддукторов бедра, сгибателей запястья и локтя. XX Хирургическая терапия: селективная задняя ризотомия, состоящая в сечении части чувствительных нервных корешков в тракте L1-S2, чтобы уменьшить гипертонус, улучшить осанку и уменьшить боль. Это зарезервировано для самых серьезных случаев. Ортопедические вмешательства. Протезы, разделенные шинами (в форме душа могут быть спинными или ладонными, их можно носить и снимать несколько раз в день) и литье (которые покрывают всю окружность конечности и не снимаются). 3) Тремор (см. Гл. 85, п. 11). Пропранолол редко поле‑ зен. Габапентин, Примидон, Леветирацетам и Клоназепам рекомендуются для начальной дозы 0,5 мг / сут. Таламотомия дает противоречивые результаты. 4) Головокружение (см. Гл. 85, п. 6). Рекомендуются Meclizina и Scopola в патче (Goldman, Current Therapy 2005). 5) Боль присутствует в более чем 50% случаев. Габапентин - пре‑ парат первого выбора (см. Главу 76 и выше). В качестве второго выбора, карбамазпина, ламотригин, топирамат, амитриптилин, нортриптилин, фенитоин и дулоксетин (Fox, Current Therapy 2010). 6) Пароксизмальные спазмы, которые длятся всего несколько секунд и очень болезненны, габапентин, карбамазепин и фенитоин с пролонгированным высвобождением (Fox, Current Therapy 2010) (см. Выше). 7) Невралгия тройничного нерва в 5% случаев (см. Гл. 85, п. 2). 8) Запор присутствует в 30% случаев (см. Главу 40).

84. Рассеянный склероз

1203

9) Мочевые расстройства. 90% пациентов страдают от этого во время болезни (Antel, Current Therapy 2003) (см. Гл. 56, п. 8). Нитрофурантоин при рецидивирующих инфекциях. Избегайте кофе. 10) Депрессия в 60% случаев. ISRS, SNRI и Bupropion (Fox, Current Therapy 2010) являются предпочтительными (см. Главу 15, п. 4). 11) Сексуальная дисфункция, см. Главу 56 пар. 9 и пар. 10 и психотерапию. 12) Инвалидности. Лучшая терапия - это мобильность, и следует поощрять ходьбу, при необходимости мы можем использовать устройства и физиотерапию для усиления иннервации мышц и пре‑ дотвращения атрофии (Schapiro, Current Therapy 2008). Одобрен FDA блокатор калиевых каналов, Fampridine Fampyra доза 10 мг / 12 ч, который, по-видимому, увеличивает амбулаторную функцию (Chan, Current Therapy 2013). 13) Псевдобульбарный синдром. Характеризуется неконтроли‑ руемыми кризисами неспровоцированного смеха и плача (Med. Letter 1366; 2011). Стандартное лечение: трициклические анти‑ депрессанты или ISRS (Med. Letter 1366; 2011). FDA одобрило декстрометорфан + хинидин Neudexta таблетки 20 мг + 10 мг. Доза: 1 кпр / день в течение 1 недели и поддержание 2 таблеток в день (Med. Letter 1366; 2011). Минимальные побочные эффекты с учетом низких дозировок 2 препаратов: тошнота, головная боль, диарея, усталость и головокружение (Med. Letter 1366; 2011).

4. ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Прогрессирующий рассеянный склероз Иммуномодулирующая терапия может быть только частично эффективной, полезны такие препараты кортизона, как пульс-те‑ рапия и симптоматическая терапия. Контроль способствующих факторов, механическая компрессионная миелопатия (грыжа диска), дефицит витамина B12 и заболевания щитовидной железы (Fox, Current Терапия 2010). Во время беременности Не рекомендуется иммуномодулирующая терапия, при необхо‑ димости предпочтительным является Глатирамер (Fox, Current Therapy 2010). В случае повторного открытия цикла метил‑ преднизолона и прерывистого иммуноглобулина в качестве поддерживающей терапии. Во время грудного вскармливания препарат не рекомендуется, иммуноглобулины являются предпоч‑ тительным лечением (Fox, Current Therapy 2010). Неврит зрительного нерва Это считается рецидивом, есть риск рецидива после приемв кор‑ тизоников поэтому дозу преднизона нужно масштабировать в течение недель или месяцев. Не очень отзывчив на интерферон β1 и глатирамер. Полезен азатиоприн 2-3 мг / кг / сут или ритуксимаб и плазмаферез (Fox, Current Therapy 2010).

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1.НЕВРОПАТИИ Острая воспалительно демиелинизирующая полирадикулоневропатия (синдром Гийена-Барре)

Подробнее Winer BMJ 337, a671; 2008; Yuki NEJM 366, 2294; 2012 Специфической терапии нет, только поддерживающая терапия и физиотерапия. С этим заболеванием связаны CMV, EBV, Mycoplasma, HIV и Campylobacter Jejuni (Winer, BMJ 337, a671; 2008). Следует учитывать возможную необходимость неотложной медицинской помощи из-за риска дыхательной недостаточности и 5% смертности даже при адекватном лечении (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Лечить дисфункции вегетативной нервной системы (20% случаев), такие как тахикардия, гипо- и гипертония, брадиаритмия, задержка мочи и запор. Обычно болезнь достигает максимума тяжести у 90% за 4 недели и, после плато в течение нескольких дней или недель, начинается улучшение. У 80% наблюдается полное выздоровление в течение года (Chalk, Current Therapy 2004), но у 20% развивается постоянная инвалидность (Winer, BMJ 337, a671; 2008). XX Боль дизестетического, корешкового, мышечного или артралгического типа, которая предсказывает или характеризует острую фазу, может быть чувствительной к опиоидам, габапентину или карбамазепину, в то время как кортикостероиды не представляются эффективными (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012) (см. гл. 1 и глава 66). XX Необходимы отдых и пассивные движения во время паралитической фазы. Эффективность витаминов B1 - B6 - B12 и PP сомнительна, а ганглиозиды больше не рекомендуется. XX Гепарин важен для профилактики тромбоэмболии легочной артерии (см. гл. 37) (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). XX Остерегайтесь несоответствующей секреции АДГ. XX Искусственное дыхание. У 25% развивается дыхательная недостаточность. ИВЛ снизила смертность с 30% до <5% (Chalk, Current Therapy 2004). XX Кортикостероиды. Не доказали свою эффективность, удлиняют госпитализацию, увеличивают нетрудоспособность и процент рецидивов, при которых они противопоказаны (Winer, BMJ 337, a671; 2008). XX Плазмаферез и иммуноглобулины. Иммуноглобулины являются первым выбором, эффективность пропорциональна раннему началу терапии; начало обычно в течение 2 недель от появления симптомов. Дозировка 2 г / кг в течение 5 дней (Yuki NEJM 366, 2294; 2012). Они эффективны, но эффект развивается медленно (Hughes, Lancet 363, 181; 2004), после первого сеанса может наблюдаться временное ухудшение (Grandis, Current Therapy 2007). Они сокращают время респираторной помощи, снижают частоту ухудшений, инвалидности и ускоряют выписку примерно на месяц (Pritchard, Lancet 363, 2186, 2004) (см. гл. 91, пар. 6). Плазмаферез оказался эффективным для быстрого выздоровления, особенно если его начать в течение 2 недель после

1206

85. Неврологические з аболевания

появления симптомов (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). 5 сеансов в течение 2 недель. Сердечно-сосудистая нестабильность может быть противопоказанием к плазмаферезу. Плазмаферез с последующей инфузией иммуноглобулинов существенно не меняет прогноз по сравнению с однократной терапией, даже его сочетание с кортикостероидами не способно привести к ускорению ремиссии или изменить сам прогноз(Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, перегрузка жидкостью, гипертония, тошнота, рвота, сыпь, головная боль, асептический менингит, нейтропения, острый некроз почечных канальцев, анафилактические реакции.

Хронические демиелинизирующие заболевания

Подробнее Аngland, Lancet 363, 2151; 2004 Koller, NEJM 352, 1343; 2005 Если симптомы легкие, не следует начинать лечение. Выделяют врожденные и приобретенные формы. По сравнению с острыми состояниями, лучше реагируют на кортикостероиды (Grandis, Current Rapy 2007). В течение 2 месяцев в 90% ответ положительный. Назначается 1 мг / кг / день преднизона до улучшения, затем постепенное снижение. В наиболее серьезных случаях лечение начинают с высоких доз, равных 1 г / день метилпреднизолона в течение 5 дней, а затем продолжают перорально. Если ответ не получен в течение 3 месяцев, могут быть добавлены иммунодепрессанты, требующие 3-6 месяцев для достижения эффекта. Иммуноглобулины в/в 400 мг / кг / день в течение 5 дней, могут быть полезны в течение нескольких недель или месяцев в рефрактерных случаях с неспособностью ходить, по мнению некоторых авторов являются первым выбором, особенно при мультифокальных моторных невропатиях (Grandis, Current Therapy 2007). Механизм действия не известен. Эффект наступает через 5 дней и может поддерживаться дозировкой 0,5 г / кг / 3 недели. Плазмаферез является третьим выбором и предназначен для рефрактерных и более серьезных случаев (Trivedi, Current Therapy 2005). В рефрактерных случаях могут использоваться иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид, этанерцепт, циклоспорин, микофенолат, ритуксимаб и интерферон α и β (Grandis, Current Therapy 2007) (Koller, NEJM 352, 1343; 2005). Для лечения боли НПВП и опиоиды могут быть менее эффективными, чем обычно, тогда как противоэпилетические средства, такие как габапентин-нейронтин (см. ниже), часто полезны и лучше в сочетаниис опиоидами (Raja, NEJM 352, 1373; 2005).

Паралич Белла или паралич лицевого нерва

Подробнее Gilden, NEJM 351, 1323; 2004 Составляет 80% от острого паралича лица и затрагивает все ветви лицевого нерва, в США каждый год происходит 40 000 новых случаев (Gantz, Current Therapy 2007). Успокойте пациента, через 3 недели у 85% выздоровление наступает без терапии (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Gantz, Current Therapy 2007). У 71% спонтанно восстанавливается нормальное функционирование через несколько недель, а у 84% - почти нормальная функция (Gilden, NEJM 357, 1653; 2007). 10% будут иметь постоянные последствия (Aminoff, Current Med. Diag. Treat 2005). Чтобы выделить случаи с худшим прогнозом (с 50% осложнений) и, следовательно, подлежащие лечению, полезны диагностические

85. Неврологические з аболевания

1207

тесты, такие как исследование вызванных потенциалов в течение первых 2 недель (Gantz, Current Therapy 2007). Неблагоприятные прогностические факторы: возраст, артериальная гипертензия, изменение вкуса, гиперакузия, интенсивные боли в начале или в разных участках уха и полный паралич. Обычно причину установить не удается; заболевание может быть связано с диабетом, гипертонией, болезнью Лайма, герпесом и саркоидозом. Улучшение может наступить в течение 9 месяцев. XX Исключить симптоматический паралич от опухолей, инфекций и травм. XX Защитите глаза, особенно ночью, с помощью искусственной слезы Lacrisert и солнцезащитных очков днем. XX Протокол Ганца В случае пареза, в первые 14 дней болезни, назначаются кортикостероиды в течение 7 дней в полной дозировке в сочетании с Валацикловиром 500 мг / 8ч. Если прошло более 14 дней, огранииваются наблюдением в течение 6 месяцев. В случае паралича оценивают степень дегенерации, если она составляет <90%, можно применять вышеупомянутую терапию, если > 90% рекомендуется хирургическая декомпрессия, результаты положительны в 90% случаев против 40% через 6 месяцев (Gantz, Current Therapy 2007) , Различаются мнения относительно хирургической декомпрессии, которая должна быть выполнена в течение 2 недель (Gilden, NEJM 351, 1323; 2004). Прием кортикостероидов через 14 дней не дает значительных эффектов (Chalk, Current Therapy 2004), тогда как раннее применение (в течение 5 дней после начала), особенно у пациентов из группы риска, может ускорить и увеличить выздоровление (Gantz, Current Therapy 2007 ). Комбинирование кортикостероидов и противовирусных препаратов, таких как фамцикловир, в гипотезе о герпетическом происхождении, имело бы более высокий процент выздоровления (Formenti, Current Rapy 2004). XX Упражнения для укрепления слабых мышц и уменьшения гиперактивности. XX Хирургическая терапия, если по истечении 6–12 месяцев ответ не получен, показана для отдельных случаев и проводится экспертами. Иногда анастомоз между подъязычным нервом и лицевым нервом может быть частично эффективным.

Неврит зрительного нерва

Через несколько дней происходит односторонняя потеря зрения, которая обычно восстанавливается через 2-3 недели в 95% случаев (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Большая часть улучшения в первые 2 месяца. 50% имеют полное восстановление, у 95% - восстановление зрения через 12 месяцев, равное 20/40 (Costello, Current Therapy 2012). Рецидивы встречаются у 28% в течение 5 лет. Наиболее частая форма характеризуется острой демиелинизацией, часто представляющей собой первый признак рассеянного склероза (см. гл. 84). Фактически, у 51% пациентов с 3 или более повреждениями и 16% с нормальной МРТ развивается рассеянный склероз в течение 5 лет. Метилпреднизолон, 250 мг / 6 ч в течение 3 дней с последующим увеличением дозы в течение 11 дней, сокращает время восстановления зрительных функций в краткосрочной перспективе, но не влияет на результаты через 6 месяцев. Избегайте перорального приема преднизона (Costello, Current Therapy 2012). Запросите МРТ головного мозга на предмет риска рассеянного

1208

85. Неврологические з аболевания

склероза. Лечение рекомбинантным интерфероном β 1a Avonex (см. гл. 84), по-видимому, снижает трехлетний риск рассеянного склероза на 44%, и Глатирамер на 45% (Costello, Current Therapy 2012).

Периферические вегетативные невропатии

Подробнее Freeman, Lancet, 365, 1259; 2005 Могут быть демиелинизирующими или недемиелинирующими (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). Наиболее частой формой является диабетическая (см. гл. 66), другие причины: наследственность, медикаменты (винкристин), порфирии, инфекции и амилоидоз (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). В случае рефрактерной диареи можно использовать клонидин в пластыре или соматостатин (см. гл. 40). В случае гастропареза могут быть эффективны метоклопрамид 10 мг за 30 минут до еды или домперидон 10-20 мг 3-4 раза в день или эритромицин 250 мг 3 раза в день (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (см. гл. 47, пар. 2). При импотенции (30-75% случаев) см. гл.56 пар. 9. При ортостатической гипотензии см. гл.32. При заболеваниях мочевого пузыря (в 50% случаев) см. гл. 56, пар. 8. В случае гипергидроза см. гл. 89, параграф 20. В случае боли (см. гл. 1): НПВП не менее эффективны, чем обычно, трициклические антидепрессанты полезны, но они обладают холинергическим эффектом и вызывают гипотонию (Grandis, Current Therapy 2007) (см. гл. 15), и Gabapentin Neurontin, который обладает такой же эффективностью, но более переносим (Grandis, Current Therapy 2007) (см. гл. 76), в дозах 1,2-3,6 г / день он является первым выбором и предпочтительно сочетается с опиоидами (Raja, NEJM 352 1373; 2005). Другие противосудорожные препараты также эффективны. В качестве альтернативы или в комбинации используются трамадол (100 мг / 8-12 ч) и баклофен. Витамины группы В малоэффективны. Капсаицин Zostrix cr 0,075% для применения 4-6 раз в день или лидокаин 5% в пластыре Lidoderm используется для местного применения.

Вторичные невропатии

По возможности, устранение причины является наиболее эффективным лечением. Симптоматическая терапия менее эффективна. XX Диабетическая невропатия: (см. гл. 66) наиболее часто встречается. XX Отравление металлами (мышьяк, свинец, таллий и т. д.), Такие лекарства, как БАЛ или ЭДТА, теперь считаются вторым выбором по сравнению с д-пеницилламином (см. гл. 72, пар. 2), который легче вводить (перорально) и менее токсичен. Дозировка: 250 мг / 6 часов. XX Из лекарств: цисплатин, сурамин, таксоиды, винкристин, метронидазол, аналоги нуклеозидов (диданозин, ставудин, залцитабин), хлорохин, соли золота, амиодарон, симвастатин и др. (Grandis, Current Therapy 2007). Терапия будет состоять в уменьшении или приостановке ответственного препарата. XX Алкогольные или из-за дефицита питательных веществ, из-за недостатка витамина В12, тиамина, пиридоксина, пантотеновой кислоты, дефицита меди, алкоголь или наркотики, например, изониазид (будет лечиться соответствующими витаминами). В случае дефицита меди, часто наблюдается панцитопения (Chhetri, BMJ 348, g3691; 2014). У пациентов, подвергающихся бариатрической

85. Неврологические з аболевания

1209

хирургии, обнаруживается дефицит витамина В12 и абсорбции меди (Chhetri, BMJ 348, g3691; 2014). Избыток витамина В6> 200 мг / сут может вызвать тяжелую сенсорную полинейропатию (Grandis, Current, Терапия 2007). XX Опухоли. Лечение основного заболевания, симптоматическая и анальгетическая терапия (см. гл. 1, пар. 7) XX Инфекции. Лечение основного заболевания XX Васкулопатия. Лечение основного заболевания + кортикостероиды 100 мг / день в течение 2 недель, затем 100 мг / 2 д до разрешения, затем постепенное снижение. В отдельных случаях циклофосфамид используется в течение 3-12 месяцев.

2. НЕВРАЛГИЯ ТРОЙНИЧНОГО НЕРВА Для подробного изучения Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014. Типичные симптомы (боль, как удар током, безболевые периоды, односторонняя боль, боль, ограниченная областью иннервации тройничного нерва, быстрое начало и исчезновение боли, минимальное, если присутствует, исчезновение чувствительности) реагируют на лечение лучше, чем нетипичные. В редких случаях может быть вторичным по отношению к новообразованиям головного мозга, рассеянному склерозу или сосудистым нарушениям, которые можно идентифицировать с помощью магнитно-резонансной томографии (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). Медикаментозная терапия Вначале эффективность в 90% случаев, затем в 75% (Apfelbaum, Current Therapy 2005). Дозировка всех лекарств должна постепенно увеличиваться с контролем эффективности каждые 3-7 дней, пока не будет достигнута эффективная доза с наименьшим количеством побочных эффектов (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). zz Карбамазепин Тегретол. Хорошие результаты в 90% случаев (см. гл. 1 и 76) - это первый выбор (Young, Current Therapy 2014), если он неэффективен, рекомендуется проверить диагноз. Он начинается со 100 мг / день и увеличивается на 100 мг / день до максимум 400 мг / 8 часов, всегда следует принимать на полный желудок (Apfelbaum, Current Rapy 2005). Используйте минимально возможную дозировку. Дозировка должна быть равномерной и постоянной, препарат не должен использоваться в качестве анальгетика (Young, Current Therapy 2014). Может снизить частоту приступов с первого дня лечения. Возможные побочные эффекты: астения, трудности с концентрацией (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014), потенциально смертельные кожные проявления, такие как синдром СтивенсаДжонсона (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Одно из его самых дорогих пролекарств, Oxcarbazepina Tolep (см. гл. 76), рассматриваемое как второй вариант, будет иметь равную эффективность, но меньше побочных эффектов и меньше фармакологических взаимодействий (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). zz Габапентин Нейронтин (см. гл. 76). Переносится лучше, чем карбамазепин, и столь же эффективен. Лечение начинается с дозировки 300 мг / 8ч, которая может быть увеличена до 3000 мг / сут. После карбамазепина является предпочтительным (Young, Current Therapy 2014), хотя нет достаточных доказательств его эффективности (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). zz Дифенилгидантоин Динтоин (см. гл. 76). Используется, если не было реакции на предыдущие методы лечения. Дозировка

1210

85. Неврологические з аболевания

начинается со 100 мг / 8ч и увеличивается, при необходимости, до 100 мг / 4ч. Эффективен в 50% случаев, лучше переносится, чем карбамазепин, некоторые считают его лучшим выбором в легких случаях. Для достижения эффективности требуется больше времени, чем карбамазепину, около 5 дней, но его дозировку можно уменьшать, начиная с более высоких дозировок (1-й день: 300 мг / 8 ч, 2-й день: 200 мг / 8 ч, следующий: 100 мг / 8 ч). Может сочетаться с карбамазепином. zz Ненаркотические анальгетики редко бывают эффективными. Lioresal Baclofen (см. гл.84) используется в дозировке от 5-10 мг / 8 ч до 15-20 мг / 6 ч с эффективностью только в 5-10% случаев; Этот препарат очень эффективен, особенно для пациентов с сопутствующим рассеянным склерозом (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Может вызывать седативный эффект и потерю мышечного тонуса, а резкое прекращение может вызвать судороги и галлюцинации (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Также используются Ламотриджин и Клоназепам Ривотрил, предназначенные для рефрактерных случаев и в сочетании с предыдущими препаратами zz Учитывая значимость побочных эффектов указанных препаратов, некоторые рекомендуют использовать циклы иглоукалывания, другие считают это бесполезным. Антидепрессанты, такие как Амитриптилин, могут быть эффективными. В некоторых случаях полезна чрескожная электростимуляция прямоугольными волнами на уровне пораженных ветвей. Хирургическое лечение Используется, когда медикаментозная терапия неэффективна или имеет слишком много побочных эффектов (Apfelbaum, Current Therapy 2005). В случае рассеянного склероза (3% случаев) хирургическое лечение не показано. 1) Чрескожный ризолиз с помощью надувного баллона или чрескожный радиочастотный ризолиз: эффективен в более чем 80% случаев в течение 1-2 лет с рецидивом 40%. 2) Особенно полезной является микрососудистая декомпрессия в задней ямке, которая имеет более продолжительный эффект, 90% положительных результатов, которые могут снизиться до 75% в последующем, <5% осложнений и рецидивов в течение 5 лет 10-20% (Young, Current Therapy 2014). Особенно подходит для молодых людей. 3) Радиохирургический «гамма-нож» - это еще один неинвазивный подход, эффективный в 80% случаев, хотя немедленного эффекта после операции нет процедура не требует общей седации (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). У него высокий процент осложнений (Young, Current Therapy 2014).

3. АЛКОГОЛИЗМ Клинические аспекты 85.3.1

� Для подробного изучения Swain, BMJ 340, 2942; 2010 Pilling, BMJ 342, 700; 2011

Острое отравление этанолом

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=480

Остерегаться гипоксии и аспирации, иногда требуется респираторная помощь (Mofenson, Current Therapy 2008). � Коррекция гидроэлектролитического равновесия, в частности магния, калия и кислотно-щелочного баланса.

85. Неврологические з аболевания

1211

XX В случае хронического алкоголизма, недоедания и расстройств пищевого поведения вводят 100 мг тиамина для предотвращения синдрома Вернике-Корсакова (Mofenson, Care Therapy 2008). XX Если пациент находится в коме, введите 1 мл / кг глюкозы 50% для взрослых и 2 мл / кг глюкозы 25% для детей. Растворы глюкозы внутривенно не следует вводить до тиамина из-за риска ускорения синдрома Вернике (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008).

Детоксикация

Алкоголикам следует избегать резкого отказа от спиртного; рекомендуйте обращаться в специализированные центры поддержки (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). У 50% пациентов развивается абстинентный синдром, характеризующийся тревожностью, тремором, потливостью, тошнотой, тахикардией и гипертонией, которые начинаются через 6-8 часов и достигают пика в течение 10-30 часов и уменьшаются в течение 2-3 дней (Day, BMJ 350, h715; 2015). В 5% случаев на 2-е сутки отмечается белая горячка или похожий острый приступ. Чтобы предотвратить это, необходимы пероральные поливитамины, такие как тиамин 10 мг / день (Schueckit, Lancet 373, 492; 2009) и обеспечение адекватного введения жидкостей. Рекомендуется использовать бензодиазепины длительного действия, такие как хлордиазепоксид или диазепам (Day, BMJ 350, h715; 2015). Вы можете начать с Хлордиазепоксида 25 мг / 4-6 ч в день 1, пропуская прием, если пациент спит, или добавляя 25-50 мг в случае тремора или вегетативных расстройств через 1 ч после приема препарата. В последующие 5-7 дней дозировку следует увеличивать каждый день на 15-20% в зависимости от симптомов (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Лоразепам 2-4 мг / 6 ч может быть альтернативой, но следует соблюдать график (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). В случае беременности могут использоваться барбитураты или бензодиазепины короткого действия (Guerrini, BMJ 338, 845; 2009).

Белая горячка

Синдром тяжелой алкогольной абстиненции, характеризующийся сильным тремором, возбуждением, лихорадкой, тахикардией, спутанностью сознания, бредом (обычно пугающим), зрительными и слуховыми галлюцинациями и, возможно, гиперпирексией, кетоацидозом и нарушением кровообращения; обычно происходит в течение 24-72 часов после последней порции напитка, но может возникнуть и в течение 7-10 дней (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Чем дольше период между прекращением употребления алкоголя и появлением симптомов, тем тяжелее клиническая картина (Lee, Essent. Diag. & Treat. 2002). zz В менее серьезных случаях могут быть полезны бензодиазепины сначала перорально, а затем, возможно, внутривенно, карбамазепин, габапентин или β-адреноблокаторы, которые, однако, могут маскировать нейровегетативные симптомы тяжелой абстиненции (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Клометиазол является альтернативой бензодиазепинам и карбамазепину только в условиях стационара (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). zz В случае судорог используются бензодиазепины и карбамазепины; избегать применения фенотиазинов, поскольку они снижают порог судорог (Swain, BMJ 340, 2942; 2010) (Brown, Current Therapy 2007). Гидроксизин полезен при тошноте, а при возбуждении и

1212

85. Неврологические з аболевания

алкогольных галлюцинациях - галоперидол в дозе 5 мг / 12 ч п/о (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). В некоторых случаях полезен оланзапин (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). zz В более серьезных случаях, рекомендуется госпитализация для мониторинга жизненно важных функций и электролитов. zz Поддержание достаточного количества жидкости, включая небольшое количество алкоголя. Нормозол М или Тринолит (см. гл.24). Электролитический контроль, в частности калия и магния, в связи с риском судорог (см. гл. 22) (Brown, Current Therapy 2007). Мультивитамины, в частности B1 и B6, 100 мг в / м в течение 5 дней (Swain, BMJ 340, 2942; 2010), чтобы избежать редкого синдрома Вернике-Корсакова (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009).Контроль температуры и глюкозы в крови (часты лихорадка и гипогликемия). Контроль гипервентиляции и связанного с ней метаболического алкалоза. Во многих случаях достаточно обильного питья и покоя. zz Седативные средства (см. гл. 15), такие как диазепам валиум в дозах 10 мг в/в, затем 5 мг / 5 мин, пока пациент не успокоится, затем продолжайте принимать 5-10 мг / 6 ч перорально. Также полезным является Хлордиазепоксид Либриум в дозах 50 мг / 6 ч в 4 дозы с последующими 25 мг / 6 ч в 8 доз или Лоразепам Тавор от 5 мг / 2 ч до 3 доз, предпочтительно для короткого периода полувыведения у пациентов с дисфункцией печени (Brown, Current Терапия 2007). В случае делирия: лоразепам 1–4 мг / 5–15 мин в/в или 1–4 мг / 30–60 мин до тех пор, пока пациент не успокоится, или диазепам 5 мг в/в, повторить через 5–10 мин 3-4 раза или в рефрактерных случаях, галоперидол-сереназа 0,5-5 мг / 30-60 мин в/в или в/м (Anton, Current Therapy 2005). zz Клонидин катапрезан (см. гл. 32) в дозировке 5 мкг/кг/2 ч, уменьшает сердечно-сосудистые изменения и обладает анксиолитическим действием (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). zz Антипсихотические препараты, такие как хлорпромазин (см. гл. 15), не рекомендуются, они не эффективны и способствуют судорогам. zz Возможна антибиотикозащита. В случае тяжелого острого алкогольного гепатита с баллом по шкале Мэддри ≥32 используются кортикостероиды. Суммарная оценка Maddrey =о (Суэйн, BMJ 340, 2942; 2010)

время протромбиновое

время протромбиновое контроль

μmol / л (билирубина ) 17

Прекращение употребления алкоголя

В сочетании с поведенческой терапией и психосоциальной поддержкой может быть полезна лекарственная терапия (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013) (Pilling, BMJ 342, 700; 2011). Tab. 85.3.1Рекомендации для сотрудников из группы риска на рабочем месте (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008) - Избегайте рабочих мест, где сотрудник остается один - Используйте наблюдение, но не надзор - Сведите конкуренцию к минимуму - Избегайте позиций, которые требуют быстрых решений по важным вопросам (стрессовые ситуации)

Литий и успокоительные средства не используются (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Эффективность 3 препаратов ниже аналогична и возрастает при сочетании (Day, BMJ 350, h715; 2015).

85. Неврологические з аболевания

1213

XX Acamprosate Campral таблетки 333 мг конкурентный ингибитор глутаматного рецептора, который блокирует возбуждение и раздражительность. Производное таурина со структурой, аналогичной ГАМК, снижает глутаминергическую передачу. Он довольно хорошо переносится, не метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде. Побочные эффекты: тошнота, диарея, рвота, боли в животе, зуд и приливы. Учитывая отсутствие метаболизма в печени, фармакологические взаимодействия незначительны. Дозировка: 2 таблетки 3 раза в день во время еды (1 таблетка 3 раза в день, если CrCl составляет от 30 до 50 мл / мин). Уменьшает рецидивы и продлевает периоды воздержания. Может сочетаться с налтрексоном (Anton, Current Therapy 2005). XX Налтрексон Антаксон таблетки 10–50 мг, внутримышечно 380 мг (см. Гл. 1 пар. 4), опиоидный антагонист, снижающий эйфорию и неконтролируемое влечение к алкоголю (Day, BMJ 350, h715; 2015). Дозировка: 50-100 мг / сут. или 380 мг / месяц в / м (Friedmann ,NEJM 368, 365; 2013). Побочные эффекты: тошнота, боль в животе, головная боль и астения (Anton, Current Therapy 2005). XX Дисульфирам Antabuse таблетки 400 мг, дозировка: 250 мг, с переменным диапазоном от 125 до 500 мг / день. Он подавляет катаболизм алкоголя, вызывая накопление ацетальдегида в организме (Day, BMJ 350, h715; 2015), и поэтому используется в качестве сдерживающего фактора для тех, кто стремится к воздержанию. Лечение следует начинать через 24 часа после последнего приема алкоголя. Может вызвать очень неприятные системные реакции после приема небольших количеств алкоголя с покраснением лица, пульсирующей головной болью, сердцебиением, тахикардией, рвотой, гипотензией и коллапсом. Подобный эффект может быть вызван лекарственными средствами, такими как определенные цефалоспорины, препараты сульфонилмочевины, метронидазол и др. Мало используется из-за плохой переносимости пациентом данных побочных эффектов (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Противопоказания: цирроз печени и порок сердца. Следует использовать с осторожностью при беременности. Может вызвать гепатит у 1: 25 000 (Schudkit, Lancet 373, 492; 2009). XX Цитрат карбимида кальция обладает действием, аналогичным дисульфираму, с более быстрым началом и более коротким действием (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). XX Другие препараты, используемые, но еще не одобренные: топирамат Топамакс (см. Главу 76) и налмефен Ревекс, другой опиоидный антагонист (Med Letter 1199; 2005) и ингибиторы обратного захвата серотонина, способны уменьшить рецидивы, особенно у пациентов с поздним началом или сопутствующей депрессией (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013).

4. ЭНЦЕФАЛИТ И ВИРУСНЫЙ МЕНИНГИТ Для подробного изучения Logan, BMJ 336, 36; 2008 Вирусный менингит обычно (80%) обусловлен энтеровирусами, в основном поражает маленьких детей, является самоограничивающимся и требует только симптоматической консервативной терапии (Logan, BMJ 336, 36; 2008); Энцефалит в основном обусловлен энтеровирусами и простым герпесом и связан с повышением давления СМЖ и, соответственно, в 15-50% при судорогах требует адекватной терапии (Abzug, Current Therapy 2012).

1214

85. Неврологические з аболевания

XX Жаропонижающие, см. Главу 2. Противорвотные (см. Главу 47, п. 2). XX Контроль вентиляции и возможной механической респираторной помощи (Abzug, Current Therapy 2012). XX Церебральный отек (см. Главу 78). XX Поддержание гидроэлектролитного и кислотно-щелочного баланса (см. Главу 22). Возможно парентеральное питание. XX Проверить неадекватную секрецию ADH. XX Противоэпилептические средства (см. Главу 76). Лоразепам, Диазепам и, в затяжных случаях, фенитоин (начиная с 200 мг 3 раза в день и продолжая 300-400 мг в день) (Bale, Current Therapy 2004). XX Кортикостероиды и / или противовирусные и / или иммуноглобулины (в отдельных случаях) и / или антибиотики в виде цефалоспоринов 3-го поколения в качестве прикрытия до постановки диагноза (Abzug, Current Therapy 2012). XX Противовирусные препараты (гл. 64 пар. 1). В случае герпеса предпочтительным препаратом является ацикловир в дозировке 10 мг/кг/8 ч в/в в течение 1 ч на протяжении 14-21 дней, применяемый на ранней стадии, снижает смертность с 70% до 20% (Abzug, Current Терапия 2012). Фамцикловир (Abzug, Current Therapy 2012) используется в случае цитомегаловируса. Не влияет на диагностические тесты, даже если их прием начался за 1-2 дня раньше. Pleconaril Picovir - перспективный антипикорнавирусный препарат, который блокирует капсидные белки и предотвращает высвобождение вирусной ДНК. В 5% случаев наблюдаются рецидивы, лечение производится более высокими дозами в течение 21 дня.

5. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Хотя во многих случаях точный диагноз теперь возможен (например, ферментативные ошибки), терапия носит лишь симптоматический характер и не влияет на развитие заболевания. Желательно провести беседы с семьей, которая должна быть проинформирована о типе, течении, осложнениях, рисках и прогнозе заболевания. Мышечная активность часто снижаетсся появлением слабости, атрофии, спастичности и неупорядоченных движений. Физиотерапия с активными и пассивными движениями может помочь в борьбе со спастичностью паретичных или парализованных конечностей (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Первоначально ее будут выполнять физиотерапевты, затем члены этой семьи, обученные специализированным персоналом. Со спастичностью можно бороться с помощью диазепама Валиума 0,25-0,50 мг/кг/день (см. Главу 15), подобрав самую низкую, но эффективную дозу, чтобы избежать чрезмерного седативного эффекта (Mugglestone, BMJ 345: с4845; 2012). В качестве альтернативы можно использовать Баклофен или Дантриум (см. Рассеянный склероз), возможно, в сочетании с Larodopa (см. Болезнь Паркинсона) в случае дистоний. Только в отдельных случаях спастичности могут быть полезны ортезы (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). В случаях спастичности, связанной с непрогрессирующими патологиями, интратекальный баклофен, ботулинический токсин А, ортопедическая хирургия и селективная дорсальная ризотомия могут использоваться в отдельных рефрактерных случаях (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Со

85. Неврологические з аболевания

1215

стороны дыхательной системы повышен риск ателектаза и аспирационной пневмонии. Будут уместны соответствующая гидратация, постуральный дренаж, муколитические, отхаркивающие и, возможно, механические респираторы. Что касается кормления, если пероральное питание невозможно, оно будет проводиться через назогастральный зонд. При любых изменениях мочеиспускания будет проводиться фармакологическое лечение. В случае судорог см. Главу 76. В случае возбуждения могут использоваться психотропные препараты (см. Главу 15). В дополнение к общей терапии, по возможности будет практиковаться специфическая терапия основного состояния; например, болезнь Вильсона, D Пеницилламин в дозах 0,3-2 г / день перорально.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON) представляет собой митохондриальное нейродегенеративное заболевание зрительного нерва, которое часто характеризуется внезапной потерей зрения у молодых людей. LHON обусловлена мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Диагностика основана на офтальмоскопическом исследовании. Признаки LHON включают отек головки зрительного нерва, извилистость сосудов, перипапиллярные телеангиэктазии, микроангиопатии и центральные скотомы в поле зрения. Оптическая когерентная томография (ОКТ) подтверждает набухание слоя нервных волокон сетчатки. Недавно одобрен как орфанный препарат Идебенон Раксон таб.150 мг, для лечения изменений зрения у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера.

6. ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ XX Поиск причин и возможной специфической терапии, например, вирусных или бактериальных инфекций, травм, лекарств, рассеянного склероза, опухолей и т. Д. Наиболее частой причиной является доброкачественное пароксизмальное головокружение (20%) (см. Главу 91, параграф 10), за которым следуют синдром Меньера, мигрень и вестибулярный неврит (Wipperman, Current Therapy 2018). XX Избегайте резких движений головой. Используйте как можно меньше лекарств и поощряйте движения головой, ускоряющие выздоровление. Приступ головокружения обычно длится <30 секунд, хотя симптомы тошноты и нарушения равновесия могут длиться несколько минут. В течение дня часто бывает несколько приступов. XX Адекватный отдых, избегать переедания, алкоголя и курения; натриевая диета. XX Диуретики при эндолимфатическом отеке. XX Хирургическое лечение (см. таб. 85.6.3). XX Если этиотропное лечение невозможно, используется симптоматическое противорвотное или подавляющее фармакологическое лечение вестибулярной функции, которое следует продолжать только до тех пор, пока имеются симптомы, потому что вестибулярное подавление отрицательно влияет на центральный процесс компенсации и может вызвать атаксию (Wipperman , Current Therapy 2018).

1216

85. Неврологические з аболевания

Используйте бензодиазепины, такие как диазепам Валиум (см. Главу 15) и антидопаминергические препараты, такие как Тиелтилперазин, Торекан (ср. 6,5 мг, 6,5 мг), 1 или 3 раза в день. Побочные эффекты: сухость во рту, цветные видения, экстрапирамидные расстройства. Антигистаминные препараты (см. Главу 14), такие как Dimenidrinat Xamamin или Betahistine Microser (капсулы 8-16 мг, капли), препараты выбора в случае эндолимфатической водянки 2 капс./8 ч, затем 1 капс./8 ч. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, головная боль, сыпь и зуд. Противопоказания: беременность, язвенная болезнь, астма и феохромоцитома. Альтернативно Cinnarizine Stugeron (таблетки 25 мг, капсулы 75 мг, подкожно), среди самых эффективных. Побочные эффекты: астения, экстрапирамидные реакции (редко) и флунаризин сибелий (см. Главу 5) 2-3 капсулы / день. Антихолинергические препараты, такие как скополамин Транскоп 1 патч / 3 дня (см. Главу 47, параграф 2), также полезны. В В 50% случаев в течение 24 часов могут быть рецидивы, которые, однако, являются самоограничивающимися и без потери слуха, звона в ушах и ауры, как при синдроме Меньера. Таб. 85.6.1

Терапия основных форм головокружения (Фурман, Current Therapy 2008).

Доброкачественные пароксизмальные головокружения Синдром Меньера Морская болезнь Связанное с мигренью Невринома слухового нерва Тревожные состояния Аутоиммунные патологии внутреннего уха Двусторонняя вестибулярная потеря (например, постмедикаментозная) Вызванное заболеваниями шеи Mal де Debarquement Рассеянный склероз Неспецифическая вестибулопатия Рецидивирующая вестибулопатия Синдром дегисценции верхнегоканала Вертебробазилярная недостаточность Синдром акустической сосудистой компрессии

См. гл. 91 пар 10 См. нижее См. гл. 47 пар 2 См. гл. 81 пар 1 Хирургия Антидепрессанты / психотерапия Кортикостероиды, азатиоприн или циклофосфамид физиотерапия и профилактика Физиотерапия и миорелаксанты См. ниже См. гл. 84 Физиотерапия, вестибулярные супрессоры, сертралин Противорвотные и противотошнотные Хирургия Антиагреганты Баклофен, Карбамазепин, габапентин, хирургическая декомпрессия

В случае вестибулярного неврита терапия будет, по возможности, этиотропной или иным образом симптоматической. Показан отдых, лечение с использованием супрессивных средств вестибулярной функции и последующая вестибулярная реабилитация (Wipperman, Current Therapy 2018). Дименгидринат Lomarin таблетки 50 мг в дозах 50 мг / 6 ч так же эффективен, как дроперидол Синтодиан 2,5 мг и более, чем лоразепам Lorans таблетки 1-2,5 мг в дозировке 2 мг (Baloh, NEJM 348, 1027; 2003), Исопльзуется в сочетании с противорвотными средствами, такими как Прометазион 25 мг / 6ч. или лоразепам в дозах 1-2 мг / 4 ч в тяжелых формах, не более 2-3 дней (Wipperman, Current Therapy 2018). Вестибулярная реабилитация, основанная на упражнениях на равновесие и координацию

1217

85. Неврологические з аболевания Tab. 85.6.2

Препараты, используемые при головокружения (Фурман, Current Therapy 2008) Класс

Дозировка

Мишень

0,25 мг / 12ч 50 мг / 4-6ч

головокружение сонливость головокружение сонливость

1-10 мг / 12ч 50 мг / 4-6ч

головокружение вялость головокружение сонливость

25-50 мг / 6ч

тошнота

сонливость

25-100 мг / 8ч

тошнота

сонливость

25мг / 4-6 ч

тошнота

сонливость

Прохлорперазин

Бензодиазепины Антигистаминные (анти-h1) Бензодиазепины Антигистаминные (анти-h1) Антигистаминные (анти-h1) Антигистаминные (анти-h1) антигистамин (Анти-h1) нейролептик

Прометазин

нейролептик

25 мг / 6ч

тошнота

Скополамин

антимускариновое

Cer 0,5 мг / 72ч

тошнота

200-300 мг / 6-8ч

тошнота

Клоназепам Циклизин Диазепам дименгидринат Димедрол Hydroxyzine Meclizine

Trimethobenzamide этаноламин замещенный

Побочные эффекты

10 мг / 6ч или же 25 тошнота мг / 12ч

сонливость, расстройства экстрапирамидные, холинергические эффекты сонливость, расстройства экстрапирамидные сухость во рту, нарушение зрения, сонливость, дезориентация экстрапирамидные реакции

движений глаз, должна быть начата как можно скорее (Wipperman, Current Therapy 2018). В синдроме Mal de debarquement чувство движения при возвращении на сушу после длительных путешествий по морю и на самолете обычно самоограничивается через недели или месяцы. Используются вестибулярные супрессивные средства, анксиолитики, антидепрессанты и ацетазоламид. (Furman, Current Therapy 2008). Кибернетическая болезнь (Cybersickness), связанная с переживаниями в виртуальной реальности, может лечиться частыми и длительными перерывами и воздействиями «Программы привыкания» (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

Синдром Меньера

Для подробного изучения Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008 Ежегодно в США страдает 97 000 человек (Harris, Current Therapy 2005) с пиком в возрасте от 40 до 60 лет. Доверительные отношения между врачом и пациентом имеют фундаментальное значение. Причина этого заболевания неизвестна, поэтому часто каталогизируются коллаген-сосудистые патологии внутреннего уха, отосифилис, отдаленные посттравматические синдромы, Tab. 85.6.3

Лечение синдрома Меньера (Саджади, Lancet, 372, 406; 2008) Гипонатриевая диета, избегать кофе, шоколад, табак

3-6 месяцев

острый приступ

диуретики устройство Meniett хирургия эндолимф.мешка

гентамицин эндолимфатически

пероральные или интратимпанические кортикостероиды intratimpanici вестибулярный neurectomy

лабиринтэктомии

1218

85. Неврологические з аболевания

непроходимость эндолимфатических протоков или схожие симптомы. Симптомы: эпизодическое ротационное головокружение, колеблющаяся потеря слуха, звон, сопутствующая аура и лимфатический отек; неизвестно, является ли это причиной или эпифеноменом (Meyer, Current Therapy 2009). Специального лечения нет, цель - гомеостаз жидкостей внутреннего уха и уменьшение симптомов головокружения (Williamson, Current Therapy 2010). XX Этиотропная терапия. XX Отдых, подходящие упражнения. Избегайте кофе, шоколада, алкоголя, табака, избытка натрия <2 г / день и стресса (Williamson, Current Therapy 2010). XX Медикаментозная терапия. Эффективна в 90% случаев, требует 3-6 недель лечения и является первым выбором (Williamson, Current Therapy 2010). Эндолимфатическое давление можно снизить с помощью гипонатриевой и гиполипидной диеты, диуретиков, таких как гидрохлоротиазид (25 мг / 12-24 ч) в сочетании с калийсберегающими агентами (Williamson, Current Therapy 2010). При приступах головокружения могут быть полезны вестибулярные супрессоры (см. Вкладку 85.6.2) (Meyer, Current Therapy 2009). При острых и частых приступах можно использовать пероральные и в/м кортикостреоиды, преднизон 1 мг / кг в течение 14 дней, а затем титрование в течение 2 недель иливводить интратимпанически (Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008). В случае острых приступов могут быть полезны супрессоры, такие как меклизин или прометазин, противорвотные средства, низкие дозы бензодиазепинов, в некоторых случаях петлевые диуретики, такие как фуросемид (Williamson, Current Therapy 2010). Понижение давления в среднем ухе может быть получено с помощью прибора Менетта(Meyer, Current Therapy 2009). Терапия может быть приостановлена через год, если не произошло ни одного кризиса. В случае потери слуха оцените использование усилителей, ведущих к прогрессированию заболевания, увеличению глухоты и уменьшению эпизодов головокружения вплоть до исчезновения у 65-70% пациентов. (Williamson, Current Therapy 2010). XX Хирургическое лечение. Зарезервировано для случаев, рефрактерных к медикаментозной терапии. Разрушение вестибулярной функции с помощью интратимпанального гентамицина в двусторонних формах было эффективным и недавно возобновлено, с положительными результатами более чем в 90% случаев. (Williamson, Current Therapy 2010). Разрез вестибулярного нерва через среднюю и заднюю черепную ямку эффективен в 95% случаев (Williamson, Current Therapy 2010), уменьшает головокружение, сохраняет слух, но не лишен таких рисков, как менингит, неврологические повреждения и вестибулярная функция (Williamson, Current Therapy 2010). Трансмастоидная лабиринтэктомия эффективна в 95% случаев, но вызывает глухоту, рекомендуется, если у пациента слабый слух (Williamson, Current Therapy 2010). Возможна операция эндолимфатического мешка с декомпрессией, ассоциированной или не связанной с шунтом, является первым выбором, особенно если у пациента хороший слух (Williamson, Current Therapy 2010), в 70% случаев наблюдается полный или субтотальный контроль головокружения. и улучшение слуха на 50% (Meyer, Current The- rapy 2009). Операция продолжительностью один час проводится в условиях хирургической амбулатории.

85. Неврологические з аболевания

1219

7. ШУМ И ЗВОН В УШАХ Для подробного изучения Schreiber, Lancet, 375, 1203; 2010 Могут поражать до 20% населения старше 50 лет (Claussen, Current Therapy 2013). Картина может усугубляться физическим стрессом, лихорадкой, инфекциями верхних дыхательных путей, височно-нижнечелюстной дисфункцией и головной болью. В большинстве случаев они связаны с потерей или снижением слуха. Ни один из препаратов не доказал свою эффективность или был одобрен FDA (Lockwood, NEJM 347, 904; 2002), хотя многопрофильный подход может помочь смягчить его последствия (Sadovsky, Current Therapy 2018). Следовательно, целью является контроль симптомов, а не терапия. XX Это симптом, а не заболевание, поэтому причинно-следственная терапия, очевидно, идеальна (например, удаление ушной серы (см. Главу 39, параграф 5), терапия серозного отита, отосклероза, акустической невромы, рассеянного склероза сердечно-сосудистые, гематологические и метаболические расстройства и т. д.) (Sadovsky, Current Therapy 2018) (House, Current Therapy 2008). Прекратите прием ототоксических препаратов, которые могут их вызывать, аспирин в высоких дозах, НПВП, макролиды, аминогликозиды, ванкомицин, фуросемид, хинин, хинидин, оральные контрацептивы, психотропные препараты, противоопухолевые препараты, метотрексат, алкоголь, никотин, кофеин и избегайте шума (Садовский, Терапия 2018). XX Психологическая поддержка. Заверьте пациента, что 25% выздоравливают, а у 50% наблюдается улучшение. 80% пациентов находятся в депрессии, и стресс может играть важную роль. Тренинги, бучающие игнорировать шум с помощью привычки, очень полезны и дают положительные результаты в 80% случаев (Claussen, Current Therapy 2013). XX Чрескожная электростимуляция или перекрытие другими шумами в рефрактерных случаях, например, шумом кондиционера или радио настроенного между двумя станциями. Представляется полезным применить импульсные магнитные поля к височной доле с интенсивностью 2-100 мТл с частотой 3-12 Гц (Claussen, Current Therapy 2013). XX Операция обычно неэффективна, но иссечение кохлеарного нерва может дать положительные результаты в 90% случаев, происходящих из-за улитки или кохлеарного нерва, что полезно в случае акустической невромы. XX Фармакологическая терапия. Первым выбором является Лидокаин 1 мг / кг в/в или путем ионофореза во внешнем слуховом проходе, даже если его эффективность носит временный характер. В случае акустических галлюцинаций полезен карбамазепин 200 мг / день (см. Главу 76, п. 1). Препараты второго выбора, такие как бензодиазепины, алпразолам 0,75-1,5 мг / день или антидепрессанты, такие как амитриптилин 75-150 мг / день, другим вариантом могут быть ноотропные препараты, например, пирацетам 800-1200 мг / день, гинкго Билоба (см. гл.92) 120 мг / день или антагонисты кальция, такие как флунаразин 15-30 мг / день или действующие на нейротрансмиттеры, такие как бетахистин 16-48 мг / день или габапентин 300-900 мг / день (Sadovsky, Current Therapy 2018). В случае сильного шума в ушах, связанного с сенсорным компонентом улиткового типа, полезен пентоксифиллин; в случае частичной

1220

85. Неврологические з аболевания

пользы может быть рассмотрена интратимпанальная стероидная терапия (Sadovsky, Current Therapy 2018). Также полезна физиотерапия, направленная на расслабление (KKIT), иглоукалывание, гипноз и групповая терапия (Claussen, Current Therapy 2013). Может произойти внезапная потеря слуха, в этих случаях полезны высокие дозы кортикостероидов в течение коротких периодов времени (Schreiber, Lancet 375, 1203; 2010). XX Полезный интернет-ресурс: www.ata.org Американской Ассоциации страдающих от звона в ушах.

8. ЧЕРЕПНО-МОЗГОВАЯ ТРАВМА Для подробного изучения Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014, Hammel, BMJ 338, 1683; 2009 Классификация Глазго используется для оценки степени тяжести травмы, а для глубины комы должна регистрироваться реактивность зрачка (Vitaz, Current Therapy 2015). Таб. 85.8.1 Двигательная активность:

Речевая реакция:

Открывание глаз:

{ { {

Шкала Глазго для взрослых 6 выполняет команды 5 локализует боль 4 отдергивает в ответ на боль 3 сгибание в ответ на боль 2 разгибание в ответ на боль 1 отсутствует 5 связная 4 спутанная 3 отдельные слова 2 бормотание, нечленораздельные звуки 1 отсутствует 4 спонтанное 3 на звук 2 на боль 1 отсутствует

Травмаголовы (Vitaz, Current Therapy 2015) Легкая 13-15 (90% случаев) Умеренная 9-12 (5% случаев) Тяжелая 3-8 (5% случаев)

Повреждения, которые возникают в момент удара, могут быть: экстра- и субдуральные гематомы, внутримозговые ушибы и обширное повреждение аксонов, вторичные повреждения связаны с гипоксемией, гипотензией и гиперпирексией (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). При подозрении на травму шеи иммобилизовать шейный отдел позвоночника и выполнить КТ в течение одного часа (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014). С терапевтической точки зрения, до прибытия в больницу, имеет жизненно важное значение сердечно-сосудистая поддержка (см. Главы 90 и 91), адекватная вентиляция и эффективная оксигенация должны быть начаты как можно скорее, чтобы избежать гипоксии (SpO2 <90%). Важнейшее значение имеет транспортивка в больницу или в нейрохирургический центр с предварительным уведомлением, если Глазго ≤ 8 (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Интубацию следует проводить подготовленным специалистам с использованием анестезирующих препаратов (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Систолическую гипотензию (<90 мм рт. Ст.) до прибытия в больницу можно корректировать с помощью болюсов изотонических кристаллоидов (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Кортикостероиды бесполезны (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Обычно при Глазго <8 требуется механическая респираторная поддержка, во время которой должен контролироваться уровень CO2 в конце выдоха (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009).

85. Неврологические з аболевания

1221

В случае незначительной травмы, перед выпиской пациента домой важно проинструктировать пациентов и / или членов семьи о серьезности события, о необходимости круглосуточного наблюдения ответственным взрослым, о необходимости идти на работу спасение в случае симптомов тревоги, таких как эпилепсия, рвота, сонливость (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014) В случае незначительной травмы, перед выпиской пациента дома важно проинструктировать пациентов и / или членов семьи о серьезности события, о необходимости наблюдения ответственным взрослым в течение 24 часов, о необходимости обращения в отделение неотложной помощи при появлении таких тревожных симптомов, как эпилепсия, рвота, сонливость (Ходжкинсон, BMJ 348, g104; 2014) Протокол лечения при повышенном внутричерепном давлении (ВЧД): XX Давление церебральной перфузии, которое рассчитывается путем вычитания внутричерепного давления из среднего артериального давления, должно поддерживаться в пределах 60-70 мм рт.ст. (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). XX Провести КТ и начать лечение повреждений. XX Седация пациента морфином 2-10 мг в / в XX Поддерживать среднее артериальное давление> 60 мм рт.ст., Используются адреналин и норадреналин (Vitaz, Current Therapy 2015). XX Мониторинг внутричерепного давления (ВЧД) у всех пациентов с комой (<9), дренаж спинномозговой жидкости (10-20 капель), если ВЧД> 20 мм рт.ст., терапия отека головного мозга (см. Главу 78). Гипервентиляция с PaCO2 <30 мм рт. Ст., Если внутричерепная гипертензия невосприимчива к седации, желудочковому дренажу и осмотическим диуретикам (Ropper NEJM 367, 746; 2012). Следует избегать профилактического использования в первые 24 часа гипервентиляции с PaCO2 <35 мм рт.ст., оскольку это ухудшает церебральную перфузию (Hartl, Current Therapy 2004). XX Маннит 0,25–1 г / кг болюсно / 4–8 ч до контроля ВЧД или осмолярности> 315 мОсм / л. Диуретики, такие как фуросемид и гипертонические растворы (NaCl 3-5%) также полезны (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009) (Vitaz, Current Therapy 2015). XX Предотвратить венозный застой, часто вызываемый слишком тугим воротником (Vitaz, Current Therapy 2015) (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). XX У возбужденных пациентов и пациентов без сознания для облегчения терапии и исследований можно использовать такие препараты, как Cisatracurium Nimbex 10 мг/ч в/в, (см. главу 36, п. 2), очевидно, после оказания вентиляционной поддержки. XX Важным является лечение эпилепсии (присутствует в 30% случаев). Профилактическое использование фенитоина, карбамазепина или фенобарбитала не рекомендуется для предотвращения поздних судорог, но может быть полезно для предотвращения ранних судорог (Hartl, Current Therapy 2004) (см. Главу 76). Пентобарбитал, благодаря снижению метаболических потребностей, используется некоторыми авторами для защиты головного мозга, но может вызывать значительную гипотензию (Vitaz, Current Therapy 2015). XX Внутричерепное давление часто повышается в последующие дни; избегать гипергидратации, лихорадки, судорог и гипоксии, которые усугубляют состояние. Профилактическое и

1222

85. Неврологические з аболевания

терапевтическое применение кортизона противопоказано (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Об общей терапии коматозных состояний см. Главу 77. Роль индуцированной гипотермии неясна (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). XX Хирургическое лечение. Большое значение имеет раннее опорожнение любой гематомы, которая вызывает смещение> 5 мм от срединной линии, задержка более 4 ч значительно увеличивает смертность (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Перидуральная гематома толщиной <15 мм, смещением срединной линии <5 мм и объемом <30 мл у некоматозного пациента может лечиться медикаментозно. Если объем составляет > 30 мл или оценка по Глазго <7-9, необходимо немедленное вмешательство (Vitaz, Current Therapy 2015). Если ЧВД> 30 мм рт.ст. в течение более 30 минут, есть показания для декомпрессивной краниэктомии (Vitaz, Current Therapy 2015). Субдуральную гематому с оценкой Глазго <9 но при толщине <10 мм и смещением срединной линии <5 мм можно лечить медикаментозно, если ЧВД <20 мм рт. Ст. (Hartl, Current Therapy 2004).

9. СИНДРОМ РЕЙЕ Сегодня он представляет собой одну из наиболее частых острых метаболических энцефалопатий у детей. Применение аспирина у детей раннего возраста, страдающих гриппом или другими вирусами (ветряная оспа, вирус Коксаки, эковирус и т. Д.), не рекомендуется из-за подозрения на причинную связь с этим заболеванием (Walson, Current Therapy 2006) (см. Главу 2). Всегда рекомендуется госпитализация. 1-я стадия: рвота, вялость и клинические признаки печеночной дисфункции (смертность 5%). 2-я стадия: дезориентация и возбуждение, сменяющееся летаргией, мидриаз и гипервентиляция (смертность 10%). 3-я стадия: кома, дисфункция печени, признаки децеребрации (смертность 25%). 4-я стадия: фиксированный мидриаз и сопряженные движения глаз, отсутствие окуловестибулярных рефлексов (летальность 45%). 5-я стадия: вялость, неподвижность зрачков, отсутствие самостоятельного дыхания (смертность 60%). Протокол терапии: 1-я стадия: глюкоза 10-15% 2 л / м2 / день, контроль электролитов, витамин К 1 мг в/в или 5 мг / день. 2-я стадия: как в п. 1 + кардиологический мониторинг + интубация и седация с помощью пентобарбитала и кураре. Терапия отека мозга (см. Главу 78). 3 этап: как в п. 2 + мониторинг внутричерепного давления и лечение отека мозга (см. Главу 78). 4 этап: как в п. 3 + возможная терапия пентобарбиталом (см. Главу 78). 5 этап: как в п. 4. Лечение осложнений: гипогликемия (см. Главу 67), электролитные нарушения (см. Главу 22), геморрагический диатез (см. Главу 11), тромбоцитопения (см. Главу 49), гипотония (см. Главу 28), панкреатит (см. Главу 46), почечная недостаточность (см. главы 53 и 54), судороги (см. главу 76). Переливание крови снижает смертность.

85. Неврологические з аболевания

1223

10. БЕССОННИЦА Для подробного изучения (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) Falloon, BMJ 342, 2899; 2011 Morin, Lancet 379, 1129; 2012 Наиболее частой причиной хронической бессонницы является вторичная зависимость из-за неправильного назначения снотворных. Следует избегать лекарств, вызыКлинические аспекты 85.10.1 вающих бессонницу (таких как амфетамин, IMAO, β-блокаторы, NHS http://com4pub.com/qr/?id=465 клонидин, α-метилдопа, агенты, CDC http://com4pub.com/qr/?id=466 снижающие уровень холестерина, антагонисты кальция, стероиды, НПВП, антидепрессанты, теофиллин и т. д.) или бензодиазепиновая суспензия. Лечение любых ассоциированных патологий, таких как гипертиреоз или психические расстройства, которые присутствуют в 70% случаев (Neubauer, Current Therapy 2010) (см. главу 15). В качестве первого подхода желательно изменить некоторые привычки; полезно заниматься физическими упражнениями, особенно в конце дня и вечером, ограничиться легким ужином, отказаться от дневного сна, всегда ложась спать в одно и то же время; избегайте таких возбуждающих вещей, как алкоголь, кофе, курение и телевизор; комната должна быть тихой, темной и со средней температурой. Существуют различные методы, способствующие сну, которые можно освоить в специализированных центрах. Полезны массажи, растяжка и горячие ванны перед сном (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Многие пользуются снотворным эффектом алкоголя, но это не рекомендуется. Когнитивно-поведенческий подход полезен в хронической терапии (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), которая, хотя может занять некоторое время, имеет длительную эффективность и хорошо принимается пациентом (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) а также улучшает утомляемость, качество жизни и психологические симптомы (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Таб. 85.10.1

Рекомендации при бессоннице (Neubauer, Current Therapy 2010)

1) Используйте постель только для сна или занятий любовью 2) Если вы не заснули через 20 минут, вставайте 3) Вставайте утром в одно и то же время независимо от продолжительности сна 4) Не курите, не пейте кофе 5) Делайте физические упражнения, но не за 3 часа до сна 6) Избегайте алкоголя, особенно перед сном 7) Вечером избегайте тяжелой пищи и пейте немного жидкости 8) Изучите методы релаксации 9) Избегайте дневного сна 10) В случае ночного пробуждения не смотрите на часы, а поменяйте положение и попробуйте снова уснуть.

Медикаментозную терапию также необходимо оценивать в свете потенциального злоупотребления. (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). При выборе важно оценить возможные побочные эффекты, поскольку препараты могут взаимодействовать с алкоголем или другими веществами (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), могут вызывать тяжелые аллергические реакции, а также состояние

1224

85. Неврологические з аболевания

лунатизма. Пожилые люди с риском переломов или люди, употребляющие алкоголь или антидепрессанты, затрудняют выбор препарата. Тем не менее, пациент должен проходить повторное обследование через 1 месяц и, по крайней мере, каждые 6 месяцев. (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Агонисты бензодиазепиновых рецепторов, агонист мелатонина Рамелтеон и низкие дозы доксепина эффективны и в целом безопасны (Med. Letter-TG 10, 10; 2012) (Med. Letter 18; 2015). XX Бензодиазепины являются одними из предпочтительных лекарств, когда необходимо фармакологическое вмешательство, благодаря их эффективности, относительной безопасности, неспособности индуцировать ферменты (Reite, Current Therapy 2008) (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) (см. Главу 15) , Они сокращают задержку сна и продлевают первые 2 стадии (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Основные различия связаны с продолжительностью действия (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Метаболизируется CYP3A4, за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама. Наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепинов являются «похмелье» (усталость и головокружение при пробуждении) и «рикошетная» (rebound) бессонница при прекращении лечения более 2 недель.(Falloon, BMJ 342, 2899; 2011) (Morin, Lancet 379 1129; 2012). Использование должно быть ограничено короткими периодами (<4 неделm) (Neubauer, Current Therapy 2010) и не более 3 раз / неделю (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Не смешивать c алкоголем. Таб. 85.10.2 Снотворные и виды бессонницы (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004) (Neubauer, Current Therpay 2010) Для пациентов, которые испытывают трудности с засыпанием: Бензодиазепины да XX Триазолам Halcion капс. 0,125-0,25 мг. да XX Эстазолам Esilgan капс. 1-2 мг, капли. нет XX Zaleplon Sonata капс. 5-10 мг Для пациентов, которые имеют ночные пробуждения: да XX флуразепам Felison капс. 15-30 мг. да XX оксазепам Serpax капс. 15-30 мг. да XX Темазепам Normison капс. 20 мг нет XX Zolpidem Stilnox капс. 10 мг нет XX Eszopiclone Lunesta таб. 1-2-3 мг (смотри ниже) XX Триазолам может вызывать бессонницу, беспокойство и зависимость, амнезию, спутанность сознания, деперсонализацию и галлюцинации при дозировках > 0,5 мг, во многих странах его запрещают (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случаях отравления используется флумазенил Анексат амп. 0,5-1 мг в/в, поскольку является специфическим антагонистом, характеризующимся коротким периодом полувыведения, в связи с чем может потребовать повторного введения. Также антагонистом является Zolpi-dem (см. Ниже). XX Агонисты бензодиазепиновых рецепторов связываются только с рецепторами 1, но не с 1-2, как бензодиазепин. Используются, поскольку, по-видимому, вызывают меньшую зависимость (Neubauer, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: головная боль, сонливость на следующий день, головокружение, диарея, тошнота, рвота, головокружение, астения и редко сомнамбулизм (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Метаболизируется CYP3A4 (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Не сочетать с алкоголем (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).

85. Неврологические з аболевания

1225

Zolpidem Stilnox таб. 10 мг, Nottem таб. ,Edluar таб.сублингв. Имидазопиридин. Нет ребаунд-эффекта при отмене, может вызывать привыкание при хронической терапии, но меньше, чем другие препараты (Med. Letter 1409; 2013). Побочные эффекты: антероградная амнезия, риск падений у пожилых людей, галлюцинации, эпизоды хождения во время сна (Med. Letter 1409; 2013). НарушаетR.E.M. фазe сна. Может отрицательно сказаться на вождении на следующее утро и других занятиях в связи с повышением уровня крови на следующее утро (Med. Letter 1409; 2013). По этой причине FDA рекомендует уменьшить дозировки (Med. Letter 1409; 2013). Дозировка 5-10 мг / сут. FDA одобрило препарат Интермеццо в низких дозировках для пациентов, страдающих от пробуждений посреди ночи (Med. Letter 1387; 2012). Кажется довольно безопасным, если принимать его как минимум за 4 часа до утреннего пробуждения (Med. Letter 1387; 2012). Также одобрен формат перорального спрея 5 мг/доза (Med. Letter 1384; 2012). zz Залеплон Sonata таб. 5-10 мг. Пиразолопиридин похож на предыдущий, но характеризуется более ранним пиком (1 час), периодом полувыведения (1 час), более короткой продолжительностью (4 часа) и меньшей мощностью (Reite, Current Therapy 2008) (Silber, NEJM 353, 803; 2005). Полезно для пациентов, которым трудно заснуть или которые просыпаются ночью (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Побочные эффекты встречаются редко: головная боль, астения, сонливость. Дозировка 5-20 мг / сут. zz Зопиклон Imovane таб 7,5 мг. Период полувыведения 5-6 ч (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004). XX Антидепрессанты. В некоторых случаях могут использоваться ингибиторы серотонина, тразодон (Med. Letter-TG 10, 10; 2012) или трициклические типа амитриптилина Laroxyl с немедленным седативным эффектом и антидепрессантным, который развивается через 2-3 недели или, недавно одобренный FDA, Doxepina Silenor в дозе 3-6 мг, единственный антидепрессант, одобренный для лечения бессонницы (Med. Letter-TG 10, 10; 2012) (см. Главу 15). Особенно эффективен, если депрессия является сопутствующей патологией (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). После прекращения приема препарата может усилиться фаза быстрого сна и ухудшение синдрома беспокойных ног (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). XX Хронобиотики сокращают время засыпания, но не увеличивают общую продолжительность сна (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). По-видимому, нет риска злоупотребления, нарушений на следующий день и восстановления бессонницы (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). zz Мелатонин используется больше для лечения бессонницы из-за нарушений циркадного ритма, нежели первичной бессонницы, 0,3-5 мг за 2 часа перед сном и при джет-лаге 5 мг / день в течение 2-5 дней ( Chan, Current Therapy 2013) (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Он эффективен, если принимается за 3–5 часов до сна, но не эффективен, если употребляется непосредственно перед сном (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Циркадин с пролонгированным высвобождением одобрен ЕМА (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Побочные эффекты: головная боль, астения, головокружение и спазмы в животе. Он может усиливать действие алкоголя и других снотворных средств (Chan, Current Therapy 2013). Избегайте продуктов животного происхождения из-за риска контаминации (Chan, Current Therapy 2013). Используется при депрессии, zz

1226

85. Неврологические з аболевания

рассеянном склерозе, головных болях (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказан при беременности, поскольку он повышает уровень пролактина (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: головные боли, дневная усталость, спутанность сознания, спазмы в животе, снижение бдительности и раздражительности (Chan, Current Therapy 2013). zz Ramelteon Rozerem действует на рецептор мелатонина и одобрен FDA. Побочные эффекты: тошнота, головокружение, головная боль, повышение уровня пролактина в крови и снижение концентрации тестостерона (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Не связано со злоупотреблениями (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Метаболизируется CYP1A2 и в меньшей степени CYP2C9 и 3A4 (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). XX Циклопирролоны похожи на бензодиазепины. Побочные эффекты: металлический привкус, сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, спутанность сознания, депрессия, сонливость, ночные кошмары и редко поведенческие расстройства и галлюцинации (The Med. Letter 1203; 2005). Эзопиклон Lunesta таб. 1-2-3 мг . Изомер предыдущего. FDA одобрено в связи с более избирательным действием и меньшим количеством побочных эффектов. Пиковый уровень в плазме через 1 ч (2 ч после приема пищи, богатой жирами), но период полувыведения 6 ч (Med. Letter 1203; 2005) (Silber, NEJM 353, 803; 2005). Он метаболизируется CYP3A4, а его ингибиторы, такие как итраконазол, кларитромицин и ритонавир, могут вызывать повышение концентрации и продлевать их действие; напротив, рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, может снижать его концентрацию. (см. Главу 91, параграф 12) (Med. Letter 1203; 2005). Не взаимодействует с дикумаринами, дигиталисом и пароксетином (Med. Letter 1203; 2005). Обычная доза: 2 мг. XX Антигистаминные препараты, включая дифенгидрамин и доксиламин, часто сочетаются с болеутоляющими средствами, такими как парацетамол и ибупрофен (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Как правило, не рекомендуются из-за седативного эффекта на следующий день, который ухудшает практические навыки, например, вождение (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). XX Противосудорожные препараты, в частности, оказывающие влияние на ГАМК, такие как тиагабин и прегабалин (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), полезны при тревоге, фибромиалгии или дефиците медленного сна (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Побочные эффекты: увеличение веса, дневная седация, когнитивная дисфункция (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). XX Антагонист рецепторов орексина XX Суворексант Belsomra, таб. 5-10-15-20 мг, дозировка 10-20 мг вечером. Недавно одобрен FDA для лечения бессонницы и / или поддержания сна (The Med. Letter 1461; 2015). XX Лемборексант Dayvigo cpr 5-10 мг Рекомендуемая доза 5 мг не чаще одного раза в сутки, непосредственно перед сном, при этом до предполагаемого времени пробуждения остается не менее 7 часов (Drugs @ FDA 2019). Дозировка может быть увеличена до 10 мг в зависимости от клинического ответа и переносимости с максимальной рекомендованной дозой 10 мг / день (Drugs @ FDA 2019). Одобрен FDA для взрослых пациентов с бессонницей, для которых характерны трудности с началом и / или поддержанием сна (Drugs @ FDA 2019).

85. Неврологические з аболевания

1227

XX Барбитураты в основном используются в качестве противоэпилептических средств (см. Главу 76), которые обременены чрезмерными побочными эффектами для применения в качестве снотворных или седативных средств и вытесняются из-за значительных побочных эффектов и быстрого формирования зависимости. XX Травяные продукты, валериана, которая действует на рецепторы ГАМК типа А, по-видимому, улучшают качество сна, но не количество (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Кава, полученная из растения, обладающего анксиолитическими и расслабляющими свойствами, была изъята с рынка из-за предполагаемой гепатотоксичности (см. Главу 92). Для всех других препаратов, таких как настой ромашки, пассифлора, коэнзим Q10, хмель, лимонный бальзам, лаванда, скутеллария и L-5-триптофан, нет никаких доказательств в поддержку их эффективности (The Med Письмо-ТГ 10, 10; 2012). Нет объективных данных, подтверждающих субъективные сообщения об эффективности каннабиса (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). XX Алкоголь, широко используемый в качестве снотворного, особенно при самодиагностике, является плохим выбором (Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Фактически вызывает начальную депрессию ЦНС, за которой следует возвратное возбуждение, которое нарушает сон и во многих случаях может привести к алкоголизму (Med. Letter-TG 10, 10; 2012)

Парасомнии Обычно доброкачественные. Используются препараты: клоназепам и мелатонин (Neubauer, Current Therapy 2010). Нарушение ритма сна и бодрствования вне 24 часов Часто встречается у абсолютно слепых людей. FDA одобрило агонист рецептора мелатонина Tasimelteon Hetlioz (Med. Letter 1441; 2014). Доза: 20 мг перед сном и всегда в одно и то же время (Med. Letter 1441; 2014). Побочные эффекты: головная боль, повышение уровня трансаминаз, ночные кошмары (The Med. Letter 1441; 2014). Метаболизируется CYP1A2 и 3A4 Синдром беспокойных ног Наиболее используемыми и одобренными FDA препаратами являются агонист рецепторов D2 Ropinirolo Requip (см. Главу 83) в дозе 0,25-4 мг / день (Med. Letter 1372; 2011). Для умеренно-тяжелых форм: Габапентин энакарбил Horizant 600 мг / день с пролонгированным высвобождением или альтернативно Pramipexolo Mirapexin 0,125-0,75 мг / день (Med. Letter 1372; 2011) , Неэрголиновые дофаминергические агонисты, такие как прамипексол и ропинирол, могут вызывать ортостатическую гипертензию, седативный эффект, внезапные приступы сна и импульсивное поведение, такое как патологическое пристрастие к азартным играм (The Med. Letter 1372; 2011). Что касается габапентина, в отличие от дофаминергических агонистов, «аугментации» не сообщалось (то есть раннее появление симптомов или распространение симптомов в других частях тела и рецидив) (Med. Letter 1372; 2011). Тем не менее, он может вызвать седативный эффект, головокружение и ухудшение навыков вождения (The Med. Letter 1372; 2011). Также могут быть использованы леводопа / карбидопа, бензодиазепины и другие дофаминергические агонисты

1228

85. Неврологические з аболевания

(Med. Letter 1372; 2011) (Milks, Current Therapy 2012). Добавки железа также полезны у пациентов с ферритином <50 мг / мл, одной из причин может быть дефицит железа, а также периферические невропатии, почечная недостаточность и лекарства, такие как некоторые антидепрессанты, антигистаминные препараты и антагонисты центрального дофамина (Med. Letter 1372). ; 2011). Трансдермальный Ротиготин 1-3 мг / день одобрен в случаях средней тяжести (Med. Letter 1397; 2012). Синдром Jet-lag Для подробного изучения Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007 Silverman, Lancet 373, 2067; 2008 Это состояние недомогания, характеризующееся бессонницей, запором, утомляемостью и отсутствием аппетита, которое сопровождает первые несколько дней после прибытия в пункт назначения и вызвано быстрым перемещением через несколько часовых поясов (обычно> 5), чаще всего при поездках с востока на запад (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Ресинхронизация может занять от 1 до 5 дней (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Совет, чтобы предотвратить или смягчить его проявления: XX перед полетом: хорошо выспаться, психологически подготовиться ко времени прибытия в страну, предварительно настроив время; XX во время полета: старайтесь спать, если вы летите на восток (возврат из США), в этом нет необходимости, если вы летите на запад (в США). Двигайтесь как можно больше во время полета и делайте простые гимнастические упражнения. Пейте много воды или фруктовых соков, избегая кофе, чая и алкоголя (Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007); XX после полета: немедленно адаптируйтесь к местному времени, расслабьтесь, примите душ, много пейте, избегайте алкогольных напитков, дождитесь ночного сна и соблюдайте время приема пищи. Используйте мелатонин перед сном по 0,5-5 мг в течение 2-5 дней (Chary, Current Therapy 2010) (Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007). Использование снотворных короткого действия является спорным (Chary, Current Therapy 2010). Изучаются агонисты рецепторов мелатонина, такие как агомелатин и рамелтеон (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008); XX в случае коротких поездок с возвращением в течение 3 дней рекомендуется придерживаться расписания, аналогичного местам отправления (Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007).

11. ТРЕМОР Для подробного изучения: Louis, NEJM 345, 887; 2001 Протокола Аминофф (Current Med. Diag. Treat. 2004) XX Не лечить легкие случаи, которые не создают проблем XX Адекватный отдых и избегать чая, кофе и курения XX β-блокаторы. Пропранолол начинают с 10-20 мг / 8 ч до 160-320 мг / сут (неясно, действует ли он с центральным или периферическим механизмом). XX Примидон (см. Главу 76), если β-блокатор не эффективен. Начинается с 50 мг / день, увеличивая на 50 мг каждые 2 недели до 125 мг 3 раза / день с максимумом 1 г / день XX Альтернативы второго выбора: Габапентин, Алпразолам, Нимодипин.

85. Неврологические з аболевания

1229

12. СИНДРОМ ТУРРЕТА Для подробного изучения Клинические аспекты 85.12.1 Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010; Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013 NHS http://com4pub.com/qr/?id=467 CDC http://com4pub.com/qr/?id=468 Характеризуется множественными двигательными и тоническими тиками. Начинается в возрасте до 15 лет и длится всю жизнь с обострениями, чередующимися с ремиссиями. Это часто связано (в 80% случаев) с другими заболеваниями. Гиперактивность с дефицитом внимания в 25-50% случаев (см. П. 16), обсессивно-компульсивное расстройство, беспокойство или депрессия. Подумайте об этом состоянии в случае если пациент мальчик, у которого нет других симптомов, кроме тиков, и у которого синдром Вильсона исключен. Имейте в виду дифференциальный диагноз с PANDAS (педиатрическое аутоиммунное нейропсихическое расстройство, ассоциированное со стрептококком). Напомним, что копролалия присутствует в 10-30% случаев (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Желательно не лечить заболевание первый год, констатировать его хроничность и лечить только в том случае, если тики приводят к потере трудоспособности. Многие пациенты лечатся без лекарств, только с психологической поддержкой, медикаментозная терапия ограничена пациентами с изнурительными симптомами (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Цель терапии не состоит в том, чтобы полностью устранить тики, которые являются наименьшей из проблем. Поведенческая терапия полезна при вовлечении учителей и родителей (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Фармакотерапия 1) α2-агонисты. По сравнению с другими лекарственными средствами они имеют меньше побочных эффектов, но также имеют меньшую эффективность. Используются в качестве первого подхода в менее серьезных случаях или в тех случаях, когда быстрое начало не требуется (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). У 5-10% пациентов может усиливать симптомы раздражительности и бессонницы. XX Клонидин Catapresan TTS пластыри 2,5-5 мг (см. гл. 32 пар 2). Стимулирует α2 пресинаптические адренергические рецепторы. Лечение может занять до 2 месяцев и эффективно в 60-70% случаев (см. Главу 32). Доза 4-5 мкг/кг/сут. Форма трансдермального пластыря является предпочтительной, поскольку она вызывает меньшее седативное действие (которое может быть уменьшено со временем) и имеет более длительную продолжительность действия. В некоторых случаях вызывает сыпь, которую можно предотвратить, меняя пластырь каждые 3 вместо 7 дней или используя кремовый продукт (Comings, Current Therapy 2004). Он более эффективен у детей, он не уменьшает тики, но влияет на сопутствующие поведенческие нарушения, такие как дефицит внимания, импульсивность, беспокойство и т. д. (Bruun, Current Therapy 2005). Отмена должна быть постепенной, чтобы избежать рецидива XX Guanfacine Tenex похож на клонидин, но лучше переносится, с меньшим седативным эффектом и более длительным периодом полувыведения (Bruun, Current Therapy 2005). По-видимому, он

1230

85. Неврологические з аболевания

более эффективен при тиках и расстройствах с дефицитом внимания (Bruun, Current Therapy 2005). Дозировка: 0,5-4 мг / день (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). 2) Делеторы дофамина Тетрабеназин Xenazin опустошает пресинаптические окончания моноаминов и блокирует постсинаптические дофаминергические рецепторы. Для некоторых это первый выбор. Побочные эффекты: сонливость, симптомы болезни Паркинсона, депрессия, бессонница, беспокойство и акатизия. Не должен сочетататься с ИМАО, и после лечения резерпином следует подождать 3 недели (Med. Letter 1304; 2009). 3) Нейролептики и атипичные антипсихотические препараты (Смотрите Главу 15) Эффективны в 80% случаев. Единственные, одобренные FDA. Они были первым выбором, но из-за побочных эффектов и, в частности, поздних дискинезий, они стали третьим выбором (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Используются, если требуется быстрое начало действия (Freeman, Current Therapy 2007). Бокируют постсинаптические рецепторы дофамина-2 (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Дозировку при назначении следует титровать и при отмене постепенно снижать из-за риска рецидива(Freeman, Current Therapy 2007). XX Галоперидол Serenase является наиболее проверенным препаратом, но сегодня мало используется из-за побочных эффектов, поэтому рассматривается как препарат 2-го или 3-го выбора. Начните с 0,25 мг вечером, увеличивая на 0,25 мг каждые 4-5 дней до 2-8 мг / день в 2-3 приема. Побочные эффекты: экстрапирамидные симптомы, депрессия, повышение аппетита и веса, седативный эффект, фобии. XX Пимозид Orap может быть полезен в резистентных случаях. Начинается с 0,5 мг / день вечером и увеличивается на 1-2 мг / 10 дней (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Обычная доза 10 мг / сут. Эффективность почти сопоставима с эффективностью галоперидола, но вызывает меньшую седацию. Вызывает увеличение веса и электрокардиографические изменения с удлинением QT, редко имеющим клиническое значение (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). XX Фенотиазины, такие как флуфеназин, но обычно, если нет ответа на галоперидол, нет ответа и на флуфеназин. XX Иногда могут быть полезны атипичные нейролептики, более переносимые и оказывающие аналогичное влияние на контроль тиков: Рисперидон, Оланзапин, Молиндон, Зипразидон, Арипипразол и Клозапин (см. Главу 15) (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Недостаточно доказательств для клоназепама, леветирацетама и баклофена (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Ботулинический токсин может быть полезен в некоторых случаях, особенно при глазных спазмах (Kurlan NEJM 363, 2332; 2010). Исследуется таламическая или вокальная стимуляция (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Бензодиазепины противопоказаны из-за развития зависимости и толерантности (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013).

13. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА Для подробного изучения Burns, BMJ 338, 158; 2009 Mayeux NEJM 362, 2194; 2010 Ballard, Lancet 377, 1019; 2011 www. alzheimer.it Это наиболее частое нейродегенеративное заболевание в США, которым страдают 5 миллионов пациентов (Mayeux, NEJM 362,

85. Неврологические з аболевания

1231

Клинические аспекты 85.13.1 2194; 2010). Он представляет основную причину инвалидноNHS http://com4pub.com/qr/?id=469 сти, смертности (Bloom, Current CDC http://com4pub.com/qr/?id=470 Therapy 2006) и деменции (см. Главу 15, п. 6) (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Затрагивает 5-10% населения, в возрасте> 65 лет заболеваемость удваивается каждые 5 лет (2% между 65 и 69 годами, 4% между 70 и 74 годами, 8% между 75 и 79 годами, 16% между 80 и 84 годами и> 35-40% в возрасте > 85 лет. На данный момент нет лекарств, которые бы были эффективны при лечении или купировании заболевания, и терапия по существу симптоматическая. Избегайте снотворных, способствующиъ прогрессированию этого заболевания. Факторы риска: родство первой степени, мутации в хромосомах 1, 14, 21, генотип APOEe4, сосудистые факторы риска (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Поддержание активности замедляет заболевание (Lautenschlager, JAMA 300, 1027; 2008). В случае ушибов головного мозга, по-видимому, оказывают защитное действие НПВП (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Важно оценить способность пациента правильно использовать деньги, лекарства, транспорт и бытовое оборудование (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011).

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

В основном используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы и целью является замедление прогрессирования заболевания, но обычно, после небольшого улучшения в течение первого года, пациент возвращается к исходной ситуации (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы Они блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, разрушают ацетилхолин, увеличивая его доступность, на центральном уровне. Они могут стабилизировать симптомы или вызвать небольшое, но значительное улучшение. Некоторые пациенты обладают большей памятью, лучшими речевыми способностями, большей концентрацией и меньшей агрессией и беспокойством и позже госпитализируются. Эффективность является спорной, и некоторые авторые считают, что результаты не оправдывают стоимость (Kaduszkiewicz, BMJ 331, 321, 2005). Они показаны только в легких-умеренных начальных формах (Burns, BMJ 338, 158; 2009), где они кажутся наиболее эффективными. Противопоказания: прогрессирующие формы болезни Альцгеймера, тяжелые заболевания печени или почек, хронический алкоголизм, активная язвенная болезнь, брадикардия, тяжелая хроническая болезнь легких, сердечная недостаточность, синдром слабости синусового узла (Peterson, Care Therapy 2009). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, слабость, анорексия, снижение веса, бессонница, ночные кошмары, мышечные спазмы, брадикардия и обмороки (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Кишечные расстройства могут быть уменьшены путем приема их с пищей. Эффективность, за исключением эффекта плацебо, составляет около 20%. XX Donepezil Aricept капсулы 5-10 мг. Одобрен американским FDA для когнитивных расстройств при легкой и умеренной деменции.

1232

85. Неврологические з аболевания

Побочные эффекты: тошнота, рвота, гиперсаливация, брадикардия, яркие сны, потеря аппетита и веса, диарея; реже: бессонница, головная боль, усталость, мышечные спазмы; но не печеночная токсичность (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Если через 3-6 месяцев он не дает эффекта, его прием необходимо прекратить. Противопоказания: язвенная болезнь желудка. Улучшения в 30% случаев (Resnick, Current Med. Diag. Treat. 2002). Улучшения временные, длятся до одного года, но к 3 годам они уже не будут очевидны (Peterson, NEJM 352, 2379; 2005). Таб. 85.13.1

Сравнение и дозировка различных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Peterson, Current Therapy 2009) (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010)

Класс Нарушение пищеварения Начальная доза Доза макс / день Элиминация

Донепезил

Ривастигмин

Галантамин

пиперидин нет

карбаматы да

фенантрены да

5 мг / день 10 мг печеночная

1,5 мг / 12ч 12 мг почечная

4 мг / 12ч 24 мг гепаторенальная

XX Ривастигмин Exelon 1,5-3-4,5-6 мг таблетки, раствор 2 мг / мл, ампулы внутривенно 2 мг / мл. Подобен такрину, но в отличие от других он действует не только на ацетилхолинэстеразу, но также и на бутирилхолинэстеразу. Побочные эффекты являются частыми, но их можно уменьшить, если принимать с едой: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, сонливость, возбуждение, головная боль, бессонница, потливость и тремор (Bloom, Current Therapy 2006). В отличие от других, он не метаболизируется CYP450, поэтому не имеет фармакологических взаимодействий (см. Главу 91, параграф 12). Эффективность аналогична донепапилу. Что касается других, нет убедительных доказательств того, что качество жизни пациентов значительно улучшилось или что прогрессирование заболевания существенно изменилось. В форме пластыря эффективность аналогична, но лучше переносится. Дозировка 4-6 мг / день и через 4 недели 9,5 мг / день (Med. Letter 1282; 2008). XX Галантамин Reminyl 4-8-12 мг таблетки. Одобрено в США. Он также блокирует никотиновые рецепторы, но его преимущества еще предстоит доказать. Не рекомендуется при печеночной или почечной недостаточности (Peterson, Current Therapy 2009).

Разное Мемантин Ebixa таблетки 10 мг. При заболевании накапливается β-амилорид, который прерывает передачу глютамина, необходимого для памяти и обучения. Мемантин блокирует рецепторы N-метил-D-аспартата, модулируя уровни глутамата и, следовательно, чрезмерную стимуляцию глютамином (Peterson, Current Therapy 2009). Он показан в случаях средней тяжести в сочетании с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). NICE одобряет его использование только в экспериментальных исследованиях (Burns, BMJ 338, 158; 2009). По-видимому, он улучшает когнитивные способности, агрессию и возбуждение через 6 месяцев по сравнению с плацебо (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011). Побочные эффекты: головокружение, головная боль, запор. XX

85. Неврологические з аболевания

1233

Не комбинируйте амантадин, который также является антагонистом N-метил-D-аспартата. Дозировка: начните с 5 мг / день до максимум 10 мг / 12 ч (Peterson, Current Therapy 2009) (Med. Letter 1282; 2008). Недавно FDA одобрило ранее созданную комбинацию мемантина с пролонгированным высвобождением и донезепила Namzaric для лечения деменции Альцгеймера средней и тяжелой степени у пациентов, ранее стабилизировавшихся обоими препаратами (Med. Letter 19; 2015). XX Hydergin некоторые пациенты используют (см. главу 7), но эффективность не подтверждена. XX Ginkgo Biloba (Смотрите главу 92), и, в частности, содержащийся в нем терпен будет иметь действие, аналогичное донепезилу (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Cummings, NEJM 351, 56; 2004). Побочные эффекты: кожные аллергические реакции, кишечные расстройства, головная боль и антитромбоцитарное действие. Это альтернатива ингибиторам ацетилхолинэстеразы, менее эффективная, но более переносимая. XX Axona Формула со среднецепочечными жирными кислотами. Доказательств еще недостаточно (The Med. Letter 1313; 2009). XX Другие исследуемые препараты: себелузон, кветиапин, бапинеузумаб, таренфлурбил, семагасестат, каннабиноиды и селегилин (см. Гл. 83, п. 3). Эстрогены, НПВП, статины и витамин Е не будут эффективными (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).

Поведенческая терапия и лечение сопутствующих заболеваний

Это больше искусство, чем наука (Bloom, Current Therapy 2006). Основой является лечение сопутствующих расстройств: апатия (70%), возбуждение (60%), двигательные нарушения (40%), ночные расстройства поведения (30%), галлюцинации (10%), растормаживание (20%), расстройства сна, эйфории (2%), эпилепсии (20%), депрессии (30%). Терапия должна оцениваться индивидуально, потому что она может иметь больше недостатков, чем преимуществ. Псевдобульбарный синдром (см. Главу 84 пар. 3). Деменция (см. Гл. 15, п. 6). Опекунам рекомендуется обратиться за поддержкой к общественным ассоциациям, занимающимся заболеванием. (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).

14. СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ Для подробного изучения Клинические аспекты 85.14.1 Prins, Lancet 367, 346; 2006 См. Главу 85, п. 19. Описанное NHS http://com4pub.com/qr/?id=471 CDC http://com4pub.com/qr/?id=472 впервые в 1988 году, это реальное заболевание, характеризующееся хроническим воспалительным синдромом без единого патогенетического механизма. Хотя Бейли (Current Therapy 2005) относит ее в число инфекционных заболеваний, следует исключить отравление из-за угарного газа, целиакию, беременность и апноэ во сне (Hamilton, BMJ 341, 4959; 2010). Диагноз требует:

1234

85. Неврологические з аболевания

a) 2 больших критерия + более 6 малых критериев + 2 критерия физикального обследования b) 2 больших критерия + более 8 малых критериев. Большие критерии 1) Усталость в течение по крайней мере 6 месяцев с быстрым началом у ранее здоровых людей, которая не проходит с отдыхом и которая снижает предыдущую активность на 50%. 2) Исключение других определяющих причин, например: новообразования, аутоиммунные заболевания, инфекции, хронические психические заболевания, нервно-мышечные или эндокринные заболевания, лекарственная зависимость, хронические заболевания легких, сердца, кишечника, печени, почек или гематологические заболевания. Малые критерии 1) температура 37,5-38,5 2) субъективное ощущение боли в глотке 3) болезненность шейных или подмышечных лимфатических узлов 4) генерализованная мышечная слабость 5) миалгия 6) длительная (> 24 ч) генерализованная усталость 7) головная боль с характеристиками и интенсивностью, отличными от предыдущих эпизодов головной боли 8) мигрирующие артралгии без эритемы и отеков 9) психоневрологические расстройства, чрезмерная раздражительность, снижение памяти, спутанность сознания и трудности с концентрацией внимания, депрессия, фотофобия, преходящие скотомы 10) нарушения сна с гиперсомнией или бессонницей 11) описание основных симптомов в течение нескольких часов или дней. Критерии физикального обследования 1) невысокая температура (температура в ротовой полости <38,5) 2) отсутствие экссудативного фарингита 3) пальпируемые и болезненные лимфатические узлы диаметром <2 см шейном или подмышечном уровне.

Терапия

В настоящее время доступно только поддерживающее лечение (Jones, Care Therapy 2012). Успокойте пациента и побудите его выполнять действия в соответствии с планом и упражнениями, которые отслеживаются и постепенно увеличиваются (Jones, Current Therapy 2012). Он должен знать, что он не несет ответственности за свои сниженные способности, но что он несет ответственность за свое выздоровление (Джонс, Current Therapy 2012). 20-50% взрослых имеют среднесрочное улучшение, хотя немногие возвращаются к функциональному состоянию до патологии (Reid, Current Therapy 2007). Подозревался герпетический вирус, но противовирусная терапия ацикловиром оказалась неэффективной (Klonoff, Current Therapy 2004). Необходим междисциплинарный подход, могут быть полезны психотерапия, аэробная физическая активность, техники релаксации, антидепрессанты (см. Главу 15) и поведенческая терапия при бессоннице (Jones, Care Therapy 2012). Женьшень может быть полезен (см. Главу 92).

85. Неврологические з аболевания

1235

15.БОЛЕЗНЬХАНТИНГТОНА Подробнее Novak, BMJ 340, 3109; 2010 Рекомендуется обращаться в специализированные центры. Ни один из доступных методов лечения не способен замедлить прогрессирование заболевания, Клинические аспекты 85.15.1 котороеявляетсяпрогрессирующим нейродегенеративным с аутосомCDC http://com4pub.com/qr/?id=473 но-доминантным наследованием. NHS http://com4pub.com/qr/?id=474 Полезны вспомогательные средства, такие как утяжелители для лодыжек и запястий для уменьшения диапазона движений, нескользящая обувь, профессиональная терапия и уменьшение усугубляющих факторов, таких как стресс, тревога и депрессия (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). Используемые лекарства полезны для улучшения качества жизни, воздействуя на тревогу, депрессию, когнитивные расстройства и хорею. Полезны бензодиазепины, амантадин, нейролептики, такие как галоперидол, рисперидон, зипразидон и кветиапин. Резерпин, даже если он вызывает истощение запасов дофамина, может вызвать депрессию и гипотонию, длительный период полувыведения затрудняет его использование. ТетрабеназинКсеназин одобрен FDA (см. П. 12) cpr 12,5-25 мг, доза 12,5 мг / день в первую неделю, затем 12,5-37,5 / 8 ч, по-видимому, уменьшает хорею (Новак, BMJ 340, 3109; 2010). Частое повторное наблюдение имеет решающее значение (Novak, BMJ 340, 3109; 2010) и позволяет решать проблему терапии в конце жизни на раннем этапе, когда они не могут сообщить о своем решении (Novak, BMJ 340, 3109; 2010 ).

16. ДЕФИЦИТ ВНИМАНИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТЬ Для подробного изучения Kendall, BMJ 337, a1239; 2008 СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder англосаксонских авторов). Встречается у 2-10% детей школьного возраста чаще мужского пола, часто сохраняется до зреКлинические аспекты 85.16.1 лого возраста (Med. Letter 1464; 2015). Может быть связан с расCDC http://com4pub.com/qr/?id=475 NHS http://com4pub.com/qr/?id=476 стройствами настроения у 20%, поведенческими расстройствами у 20%, провокационным характером у 40% и у 25% с тиками или синдромом Туретта (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) В основе лежит генетический субстрат и поэтому носит анатомо-функциональный характер, фактически позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), может показать у этих пациентов снижение глицидного обмена в определенных областях мозга, таких как префронтальная кора (Owens, Current Therapy 2004). У этих взрослых пациентов частота разводов увеличивается вдвое, смена работы происходит в 4 раза чаще, а также чаще встречается алкоголизм и употребление наркотиков (Scheres, Current Therapy 2006).

1236

85. Неврологические з аболевания

Первым выбором является учебный курс для родителей и поддержка подготовленного школьного репетитора после оценки аспектов дома, в школе и со сверстниками (Kendall, BMJ 337, a1239; 2008). Подход, который обязательно должен быть междисциплинарным, использует не только поведенческую терапию, но и фармакологическую терапию, которая не всегда рекомендуется в дошкольный период (Kendall, BMJ 337, a1239; 2008), за исключением декстрамфетамина (Med. Letter 1464, 2015). В случае медикаментозного лечения следует начинать с перорального стимулятора, который представляет собой препарат на основе метилфенидата или амфетамин (Med. Letter 1464; 2015). Выбор препарата должен основываться на его скорости действия, продолжительности и эффективности. Комбинация стимуляторов кратковременного и длительного действия может быть полезна для получения немедленного эффекта для поддержки школьных занятий утром или для снижения раздражительности или гиперактивности, особенно вечером (The Med. Letter 1464; 2015). Альфа2-адренергический агонист пролонгированного высвобождения может быть полезен у пациентов, которые не переносят нормальные дозы стимулятора (Med. Letter 1464; 2015).

Психостимуляторы

Метилфенидат Ritalin таблетки 5-10-20 мг и трансдермальный пластырь Daytrana, которые, увеличивая высвобождение и обратный захват дофамина, определяет более высокие концентрации на синаптическом уровне дофамина и норадреналина (Wilens, Current Therapy 2008). Существуют составы краткосрочного и долгосрочного действия. Недавно FDA одобрило состав метилфенола в жевательных таблетках с пролонгированным высвобождением, который следует принимать один раз в день (Med. Letter 15; 2016). Препарат первого выбора из-за незначительных побочных эффектов, в частности, с меньшим снижением аппетита, и наличием реакции в 80% случаев (Wilens, Current Therapy 2008). При начальных дозах 0,3 мг / кг / 12 ч можно увеличить до 0,6 мг / кг / 12 ч. При небольшой продолжительности действия они оказывают воздействие в течение 30 минут, которое сохраняются в течение 3-5 часов; поэтому необходимо принимать дозу в середине дня в школьные часы. Препараты средней продолжительности действия действуют до 8 часов, в то время как препараты длительного действия допускают ежедневное введение (Med. Letter 1464; 2015). Побочные эффекты: снижение аппетита и веса, боли в животе, головная боль, бессонница, усиление двигательных и голосовых тиков, беспокойство, плач и редко нейтропения (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Не сочетать с ИМАО, до 2 недель после прекращения приема, трициклическими антидепрессантами и ISRS (Wilens, Current Therapy 2008). Были случаи внезапной смерти у детей с сердечными нарушениями, некоторые рекомендуют ЭКГ перед началом лечения (Med. Letter 1308; 2009). XX Дексметилфенидат Focalin таьлетки 2,5-5-10 мг, таб. R 5-10-1520 мг с пролонгированным высвобождением в 12 ч (The Med. Letter 1308; 2009) активный энантиомер метилфенидата с аналогичными побочными эффектами: двигательные или голосовые тики, анорексия, бессонница и тахикардия. Продолжительность действия 6ч. Еще не показал преимуществ. Дозировка 2,5-10 мг /12 ч. XX

85. Неврологические з аболевания

1237

XX Декстамфетамин Dexedrine предпочтительнее у гиперподвижных детей с плохо контролируемыми приступами, которые не реагируют на лечение метилфенидатом. Дозировка: 2,5-10 мг/12 ч (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Продолжительность действия 4-8 часов, также доступна в сочетании с другими 3 амфетаминами Adderall XR с медленным высвобождением (12 часов). Маркетинг в некоторых странах, таких как Канада, приостановлен из-за подозрения в внезапной смерти (Med. Letter 1205; 2005). Pemoline Cylert больше не рекомендуется из-за гепатотоксичности (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Недавно FDA одобрило рацемический сульфат амфетамина Evekeo таб. 5-10 мг для лечения детей в возрасте от 3 лет и старше (Med. Letter 23; 2015). Дозировка: 2,5 мг / сут для детей в возрасте 3-5 лет и 5 мг / 12 ч для детей> 6 лет. Его нельзя вводить одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы или в течение 14 дней после его прекращения.

Atomexitin

Atomoxetine Strattera - первый не стимулирующий препарат, одобренный FDA, его можно применять как у взрослых, так и у детей (Wilens, Current Therapy 2008). Избирательно ингибирует обратный захват серотонина (Med. Letter 1464; 2015). Обычная педиатрическая доза (> 6 лет) составляет 1,2 мг / кг / день (взрослые 80 мг / день) в виде одной дозы утром (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Это первый выбор у пациентов с синдромом де ла Туретта или наркоманов (Wilens, Current Therapy 2008). Увеличивает толерантность к фрустрациям и уменьшает раздражительность (Scheres, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: боль в животе, тошнота, потеря аппетита, рвота, головокружение, сонливость, приступы гнева, возможно задержка роста, снижение аппетита и веса у детей, у взрослых также запор, сексуальная дисфункция и задержка мочи. XX Механизм действия Modafinil Provigil еще не определен, вероятно, воздействует на гипоталамус, ослабляя воздействие на ретикулярную субстанцию, усиливая пробуждение, бдительность и мотивацию. Побочные эффекты: бессонница, снижение аппетита и головные боли (Wilens, Current Therapy 2008).

α2 агонисты

Они уменьшают эндогенное высвобождение норадреналина, но также оказывают влияние на дофамин и серотонин (Scheres, Current Therapy 2006). Особенно полезно в случае тиков и у гиперактивных детей (Wilens, Current Therapy 2008) (Med. Letter 1464; 2015). Побочные эффекты: головная боль, астения, гипотония, повышение аппетита и веса, нарушения сна, желудочно-кишечные расстройства (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Назначение вечером может задержать начало сна и ночных кошмаров (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). XX Клонидин Катапрезан (см. Главу 32). Используется для детей младшего возраста (4-8 лет) с тиками, действует на беспокойство, но не на внимание. Начальная доза: 0,025-0,05 мг/сут вечером. В США он также доступен с пролонгированным высвобождением в дозе 0,1-0,4 мг/день перед сном, а для дозировок > 0,1 мг дозу следует разделить на утреннюю и вечернюю (Med. Letter 1357; 2011).

1238

85. Неврологические з аболевания

XX Гуанфацин Тенекс в дозах 1-4 мг / день (начиная с 0,5-3 мг / день). Он менее гипотензивный, менее успокаивающий и с более длительным периодом полувывеобладает меньшим седативным действием и имеет более длительный период полувыведения, чем клонидин, что позволяет принимать его каждые два дня (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В США доступна форма с пролонгированным высвобождением (The Med. Letter 1349; 2010).

Антидепрессанты

Другие не стимулирующие препараты, как правило, второго выбора, которые можно использовать в тех случаях, когда препараты первого выбора не эффективны или не переносятся (Wilens, Current Therapy 2008): Дезипрамин Нортимил таблетки 25 мг и Имипрамин Тофранил таблетки 10-25 мг (см. глава 15), которые блокируют обратный захват норэпинефрина, дофамина и серотонина, полезны при сопутствующей депрессии (Owens, Current Rapy 2004), менее эффективны, особенно в отношении внимания, но не создают проблем для сна или роста (Owens, Current Therapy 2004). Бупропион Zyban таблетки 150 мг (см. Главу 15) также можно использовать в дозе 300 мг / день. Трициклические антидепрессанты могут быть полезны, но они также имеют значительные побочные эффекты, и до достижения эффекта может пройти до 6 недель (Wilens, Current Therapy 2008). Такие лекарства, как флуоксетин, не действуют на основное ядро симптомов (Wilens, Current Therapy 2008).

17. НАРКОЛЕПСИЯ Для подробного изучения Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007 Характеризуется фрагментацией сна в течение ночи, чрезмерной сонливостью в течение дня и катаплексией (внезапной потерей мышечного тонуса), присутствующей в 60-75% случаев и часто спровоцированной эмоциями. Он затрагивает 0,05% населения (Neubauer, Current Therapy 2010). Не существует лечения, только симптоматическая терапия и не существует поведенческой терапии, даже если можно избежать ситуаций, благоприятствующих приступам катаплексии (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007). Избыточную дневную сонливость лечат с помощью стимуляторов (см. Пар. 16) типа метилфенидата риталина 10-100 мг, из-за его короткой продолжительности действия в 4 ч его используют в моменты необходимости повышенного внимания, например, при вождении автомобиля (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007), сочетают с Modafinil Provigil таб. 100 мг в дозе 100-400 мг утром. Последний является первым выбором из-за его длительного действия, низкого потенциала для злоупотребления и его доказанной эффективности (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007). Может снижать концентрацию оральных контрацептивов и циклоспорина в крови и увеличивать концентрацию диазепама, пропранолола и фенитоина (Med. Letter 1181; 2004) (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: беспокойство и головная боль. Одобрено FDA для лечения нарколепсии и сонливости, вызванной апноэ во сне (Med. Letter 1181; 2004). Он не влияет на заболевание, а только на последующую нарколепсию (Boehlecke, Current Therapy 2006). В отличие от амфетаминов, оне имеет сосудистых эффектов. FDA одобрило для лечения катаплексии гидроксибутират γ (метаболит аминомасляной кислоты) Alcover раствор 17,5% препарат,

85. Неврологические з аболевания

1239

известный как «Date-Rape», потому что он снижает число изнасилований во время вечеринок (The Med. Letter 1227; 2006). Быстро действующее снотворное средство с коротким периодом полувыведения, приводящее к выраженной бессонницуе Дозировка 4,5 г на ночь, из которых половина перед сном и половина через 2,5-4 часа. Побочные эффекты: лунатизм, недержание мочи и угнетение дыхания. Одобрен FDA для лечения дневной сонливости и катаплексии, полезный для улучшения сна ночью, γ-оксибутират натрия оксибат Xyrem. Доза 3-9 г / день, не связанная с другими седативными средствами и употреблением алкоголя, может вызвать угнетение дыхания, головную боль, тошноту, головокружение, а также спутанность сознания, рвоту, депрессию, недержание мочи (Med. Letter 1227; 2006). Антидепрессанты, такие как венлафаксин Efexor в дозах 75-300 мг / день, могут снизить катаплексию в течение дня благодаря большой продолжительности действия (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007) (Neubauer, Current Therapy 2010).

18. ЭНУРЕЗ Для подробного изучения Robson, NEJM 360, 1429; 2009 Нуньес, BMJ 341, 5399; 2010 Заключается в непроизвольном выделении мочи во время сна при отсутствии мочевых или неврологических расстройств у детей старше 5 лет. Он делится на первичный (ребенок всегда страдал от него) и вторичный (у ребенка было минимум 6 месяцев без энуреза) (Wan, Current Therapy 2005). Вторичный часто связан с психологической травмой и обычно решается в течение нескольких месяцев с адекватной психологической помощью. Он присутствует у 15-20% детей в возрасте> 5 лет, у 5% в 10 лет, у 1%> 14 лет (Cerniglia, Current Therapy 2008); Нефармакологические методы лечения. Важным является сотрудничество с родителями, упреки могут только усугубить ситуацию, фактически это не зависит от дисциплины пациента (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). Простые меры предосторожности, такие как опорожнение мочевого пузыря перед сном, принятие правильной осанки во время мочеиспускания, ограничение питья вечером, при этом поддерживая адекватную гидратацию. (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013), отказ от кофеина и красителей в безалкогольных напитках, таких как красный 40, способствование опорожнению кишечника (Nunes, BMJ 341 5399; 2010). Также могут использоваться акустические сигналы, активируемые влажной простыней, с большей эффективностью, если участвуют родители (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Рекомендуется использовать эти методы в соответствии с рекомендациями NICE в течение максимум 16 недель или до тех пор, пока контроль ночного мочеиспускания не будет достигнут в течение 14 ночей подряд (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Медикаментозное лечение Следует рассматривать только у детей> 6 лет (Cerniglia, Current Therapy 2008). XX Десмопрессин Минирин (см. Главу 68, параграф 5), антидиуретический гормон, первого выбора (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). FDA не рекомендовал назальный спрей в пользу пероральной формулы, поскольку он представляет меньший риск водной

1240

85. Неврологические з аболевания

интоксикации по сравнению с назальным препаратом (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Особенно эффективен при кратковременном применении для быстрого ответа на терапию (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Следует избегать питья за 2 часа перед сном (Робсон, NEJM 360, 1429; 2009). Побочные эффекты (хорошо переносятся): анорексия, головная боль, сыпь, нарушения зрения, кишечные расстройства, неприятный вкус во рту, назальные расстройства, носовое кровотечение и эмоциональные расстройства. Он редко может давать более серьезные побочные эффекты, такие как отравление водой или гипонатриемия, риск которых уменьшается ограничением употребления воды (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Рекомендуется регулярно прекращать прием Десмопрессина (по крайней мере, каждые 3 месяца), чтобы проверить прогресс (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). XX В случае гиперактивности мочевого пузыря можно использовать антихолинергические препараты, такие как оксибутин и толтеродин, в сочетании с десмопрессином (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). XX Имипрамин (см. Гл. 15, п. 4) 10-75 мг перед сном, побочные эффекты: анорексия, беспокойство, депрессия, запор, диарея, головокружение, сонливость, сухость во рту, головная боль. раздражительность и нарушения сна. Второй выбор, эффективен в 50% случаев (Wan, Current Therapy 2005). Не комбинируйте антихолинергические средства (Nunes, BMJ, 341 5399; 2010). Рекомендации NICE рекомендуют постепенные изменения дозировки с электрокардиографическим контролем в случае высоких доз (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). XX Трициклические антидепрессанты, показанные в случае резистентного энуреза, из-за важных побочных эффектов, таких как сердечная аритмия, гепатотоксическая гипотензия, депрессия ЦНС и взаимодействия с другими лекарственными средствами (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).

19. ГУБЧАТАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ Клинические а спекты 85.19.1

WHO http://com4pub.com/ qr/?id=479

Также известна как коровье бешенство или болезнь Крейтцфельдта - Якоба. Вызывается прионами, хотя механизм передачи полностью не ясен. Не было показано никакого эффективного лечения, болезнь всегда заканчивается летальным исходом. Лекарства для уменьшения мучений включают вальпроат и клоназепам для уменьшения мышечных спазмов. В стадии исследования: амфотерицин B, доксорубицин ипентозана полифосфат.

20. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОМАТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Для подробного изучения, Henningsen, Lancet 369, 946; 2007 Характеризуются стойкими соматическими расстройствами тела без явных структурных патологий (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Сообщается о 3 типах расстройств: боль в разных районах (спина, голова, мышцы, суставы, грудная клетка и т. Д.), функциональные расстройства органа (учащенное сердцебиение, диарея или запор, спутанность сознания и т. Д.), усталость и истощение

1241

85. Неврологические з аболевания

сил (Henningsen, Lancet 369 946; 2007). Он включает в себя такие синдромы, как синдром раздраженного кишечника (см. Главу 47, параграф 9), фибромиалгию (см. Главу 73, параграф 10), синдром хронической усталости (см. Главу 85, параграф 14), неязвенную диспепсию, головную боль напряжения, неспецифическую боль в груди, хроническую боль в области таза, боль хроническую в пояснице и др. Терапия: успокоить пациента, не подчеркивая отрицательные результаты проведенных тестов. Используйте симптоматическое лечение одного синдрома. Рекомендовать постепенное увеличение активности и физических упражнений, а не отдыха (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). При большей степени тяжести антидепрессанты, и биопсихосоциальная терапия начинается с психотерапевтом, а не по инициативе пациента (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Таб. 85.19.1

Органические заболевания

Функциональный соматический синдром (Henningsen, Lancet 369, 946, 2007) Стимул дисфункциональныйпериферический

Нарушения в прошлых/настоящих отношениях Тревога и депрессия

Проявления стресса тела

интерпретируются как симптомы болезни обратиться за медицинской помощью Проявления хронических телесных симптомов Поддержание дисфункциональноыхрганических факторов или межличностные Потеря функции

Эмоциональный стресс или потеря самооценка

Образ тела, представление о болезни и распространенных поверьях

интерпретация, как серьезная или воображаемая болезнь

РАЗЛИЧНЫЕ АКУШЕРСКО- ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. КОНТРАЦЕПТИВЫ Ежегодно в США регистрируется 3 миллиона случаев нежелательной беременности, 50% которых происходит по причине несостоятельности выбранного метода контрацепции (Paladine, Current Therapy 2005). Таб. 86.1.1 Индекс Перля Для измерения процента неэффективности наиболее распространенных методов контрацепции (Herndon, Current Therapy 2013): Метод

Обычное Идеальное использование использование

Воздержание Без контрацепции Лактационная аменорея Прерванный половой акт Периодическое воздержание в фертильной фазе Спермицид Маточный колпачок Диафрагма Спермицид Противозачаточная губка Презерватив мужской Презерватив женский Комбинированные контрацептивы Чисто прогестиновые контрацептивы ВМС Левоноргестрел Медная ВМС Медроксипрогестерон Имплантационные контрацептивы Мужская стерилизация Женская стерилизация

Индекс Перля =

0% 85% 2% 2,7% 25% 29% 16‑32% 16% 29% 29% 15% 21% 8% 8% 0, 1% 0,8% 3% 0,2-0,9% 0,15% 0, 5%

0% 85% 0,5% 4% 1‑9% 18% 9‑26% 6% 15% 18% 2% 5% 0,3% 0,3% 0, 1% 0,6% 0,3% 0, 1% 0, 5%

1200 x число нежелательных беременностей месяцы использования

Экстренные методы контрацепции (таблетка следующего дня)

Подробнее The Med. Letter 1354; 2011 - Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012 Риск зачатия после незащищенного контакта составляет 15% за 3 дня до овуляции, 30% за 1‑2 дня, 12% - в день овуляции и ≈ 0% на 1-2 день после овуляции (The Med. Letter 1354; 2011). Назначается в случае разрыва презерватива, при пропуске двух последовательных приемов орального контрацептива или через 14 недель после последней инъекции Депо-Провера (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). При экстренной контрацепции вероятность беременности составляет 1,8% (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В США препараты на основе чистого прогестина в 2 капсулах могут продаваться без рецепта врача пациентам старше 18 лет и в виде одной таблетки пациентам старше 17 лет, в течение 120 часов после полового акта. (Herndon, Current Therapy 2013).

1244

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1) 2 капсулы левоноргестрела Plan B 0, 75мг принять с промежутком в 12 часов или одномоментно либо одну таблетку Норлево 1,5 мг (The Med. Letter 1354; 2011) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). В настоящее время это препарат выбора в силу своей эффективности и хорошей переносимости (без тошноты и рвоты) по сравнению с другими методами (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Лечение неообходимо начать через 12, максимум 72 часа после предполагаемого оплодотворения (The Med. Letter 1419; 2013). В США считается возможным прием до 120 часов после полового акта (Herndon, Current Therapy 2013). Вероятность беременности составляет 0,4% при приёме через 24 часа и 2,7% через 72 часа (Steinbrook, NEJM 350, 2327; 2004). Противопоказан при заболеваниях печени и порфирии. Ускоряется метаболизм и соответственно снижается эффективность при совместном приеме с такими препаратами, как фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, гризеофульвин, ритонавир и гиперикум (зверобой, трава святого Иоанна) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Не эффективен после оплодотворения. (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). 2) Улипристал ацетат (EllaOne), 30 мг - принять как можно раньше или в течение 5 дней после незащищенного контакта (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012) (The Med. Letter 1354; 2011), одобрен FDA и EMA (The Med. Letter 1354; 2011). Подобен мифепристону и может постепенно отсрочить разрыв фолликула перед овуляцией, а также вызвать изменения эндометрия, которые когут препятствовать закреплению яйцеклетки (The Med. Letter 1354; 2011). Является модулятором прогестинового рецептора и пока не ясно, эффективен ли он после овуляции (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Побочные эффекты аналогичны таковым у левоноргестрела (The Med. Letter 1354; 2011); метаболизируется CYP3A4 (The Med. Letter 1354; 2011) и представляется настолько же эффективым, как и левоногестрел (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). 3) Метод Юзпе: Novogyn 2 капсулы с повторным приемом через 12 часов с вероятностью неэффективности 0,5‑2,5%. Эстрогеновая нагрузка подавляет имплантацию яйцеклетки и при отмене препарата провоцирует кровотечение отмены. Не только абортивный, но и предотвращает беременность (Barnhart, Current Therapy 2002). В США в свободной продаже представлен Preven Kit, который состоит из теста на беременность и 4 капсул, содержащих этиленстрадиола 50 γ и левоноргестрела 250 γ для приема 2 раза с промежутком в 12 часов. Положительный семейный анамнез тромбофлебита не является противопоказанием. Этого метода лечения стоит избегать женщинам, которые не согласны на аборт в случае неудачи. Побочные эффекты: тошнота, рвота и головная боль. Причины неэффективности лечения (0‑2,4%) XX Текущая беременность, предшествующая нежелательному оплодотворению. XX Поздний прием препарата (более 48-72 часов) XX Недостаточная доза препарата XX Последующий незащищенный половой акт XX Чрезмерная рвота (если препарат был принят per os) XX Неправильное применение в определенной фазе цикла Кровотечение отмены проявляется не в конце курса лечения, а через 3-4 недели после приема препарата.

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1245

В следующем цикле, по понятным причинам, нет необходимости прописывать сопутствующие циклические препараты. Использование данного метода не должно входить в привычку, потому что эффективность во время последующих циклов падает. Если проводится в случае задержки менструальных выделений, их провоцируют только в случае, если зачатие не произошло. В случае неээфективности производят аборт для прерывания беременности (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). 4) Этиленэстрадиол 2, 7 мг два раза в день в течение 5 дней – эффективен, но имеет много побочных эффектов. (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005) 5) Как альтернатива гормональной нагрузке возможно применение ВМС из меди (но не прогестиновой) в течение 5 дней после контакта (см. ниже) с риском неэффективности в 0,1%, но ее должен устанавливать специалист (The Med. Letter 1354; 2011) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Это самый эффективный метод, но при его использовании также возникает серьезный риск осложнений (Prabakar, BMJ 344? 1492; 2012). 6) Мифепристон или RU‑486 Мифегин, синтетический антипрогестин в одной дозе 10 мг.

Оральные контрацептивы

По классификации могут быть комбинированными (эстроген+прогестин) или чисто прогестиновыми. Комбинированный препарат может быть монофазным (одинаковая доза в каждой таблетке) и мультифазным. Возможна различная продолжительность цикла, обычно 28 дней (21 активных таблеток+7 плацебо), но цикл может быть более продолжительным, и в этих случаях обычно используют монофазные препараты (84 таблетки+7 плацебо) (Herndon, Current Therapy 2013). В большинстве оральных контрацептивов используется синтетический эстроген этинилэстрадиол в сочетании с прогестином. Монофазные контрацептивы содержат фиксированные дозы эстрогена и прогестина в каждой таблетке, в мультифазных же дозы изменяются, а общая доза гормонов на один цикл очень низкая (The Med. Letter 1346; 2010). Таблетки обычно принимают ежедневно с 5-ого по 24-25-ый дни менструального цикла. Гормональными методами можно начать пользоваться даже после первого посещения гинеколога с помощью «метода быстрого старта», если пациентка уверена в отсутствии беременности и использовала барьерный контрацептив в первую неделю. (Herndon, Current Therapy 2013). Противозачаточный эффект происходит за счет прогестина, который предотвращает овуляцию и вызывает изменения эндометрия и цервикальной слизи. Эстроген применяется, главным образом, для уменьшения количества дней кровотечения. В этих случаях доза эстрогена в 4-5 раз превышает дозы, используемые при менопаузе (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Во время первого цикла приема овуляция может быть не предотвращена. Забывчивость. В случае, если женщина забудет принять таблетку, противозачаточное действие будет гарантировано только в том случае, если она примет пропущенную таблетку в течение 48 часов (этот период ограничивается 12 часами в случае низкой дозировки препарата). Если пропущено более 2, необходимо принять 2, чтобы восстановить эффект от пропущенных приемов препарата, а также

1246

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

использовать другие противозачаточные методы (Herndon, Current Therapy 2013). Взаимодействие с другими лекарственными средствами: эффективность препарата может быть уменьшена следующими лекарственными средствами: рифампицин, некоторые антиретровирусные препараты, карбамазепин, спиронолактон, барбитураты, тетрациклин и зверобой продырявленный. Элиминация диазепама уменьшается при использовании оральных контрацептивов.

Комбинированные оральные контрацептивы

Обычно эстроген представлен в виде этинилэстрадиола в переменной дозировке от 15 до 50 γ, при этом изменяется и количество прогестина. Таб. 86.1.2

Самые распространенные сочетания

XX Левоноргестрел в сочетании с этинилстрадиолом 50 γ: 25 γ Novogyn или 125 γ Микрогинон. в сочетании с этинилстрадиолом 30 γ: 150 γ Egogyn в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 100 γ Миранова XX Дезогестрел в сочетании с этинилстрадиолом 30 γ: 150 γ Planum в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 150 γ Securgin XX Гестоден в сочетании с этинилстрадиолом 50 γ: 75 γ Минулет в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 75 γ Fedra в сочетании с этинилстрадиолом 15 γ: 600 γ Arianna XX Дроспиренол в сочетании с этинилстрадиолом 30 γ: 3 мг Ясмин в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 3 мг Джес XX Норэтиндрон в сочетании с этинилстрадиолом 20 γ: 1 мг Лоэстрин 24 в сочетании с этинилстрадиолом 50 γ: 1 мг Активель

Преимущества: снижают вероятность развития рака яичника, рака эндометрия и кист яичника, внематочной беременности, воспаления органов малого таза, полезны при акне и гирсутизме, а также дисфункциональных кровоточениях и спазмах (Herndon, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1334; 2010). Показания к применению (Am. Coll. Obst. Gynec.). Представленная таблетка – это контрацептив выбора для пациентов до 35 лет, у которых нет противопоказаний. Такая низкая дозировка не противопоказана до 35 лет, если пациент не имеет рисков и не курит. Прием контрацептивов необходимо прекратить как минимум за три месяца до предполагаемого зачатия. Риск неприемлем у: женщин > 35 лет (даже если выкуривают < 15 сигарет в день), с неконтролируемой гипертонией, в случае, если в анамнезе имеются инсульт, коронарная недостаточность или тромбоэмболия, коагулопатия, при наличии диабета более 20 лет или других факторов риска, гиперхолестеринемия с ЛПНП >160 мг/дл или же в сочетании с другими факторами риска, мигрень с аурой, гепатокарцинома или рак молочной железы, активный или излеченный, и гепатопатия в активной фазе. (Herndon, Current Therapy 2013). Касательно длительности приема, в данное время рекомендуется непрерывное использование в течение длительного периода времени, несмотря на то, что не все согласны с риском развития рака печени и аменореи в период приостановки приема.

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания Таб. 86.1.3

1247

Побочные эффекты (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005)

1) Повышают риск возникновения инфаркта миокарда, в особенности при дозе эстрогена > 50 γ и у пациентов, страдающих ожирением, гипертоников, курильщиков, диабетиков. Не рекомендуются курящим пациенткам > 35 лет или же с другими факторами риска. Гормональная терапия у пациентов, которые выкуривают > 15 сигарет/день, повышает риск смертности (Vessey, Lancet 362, 9379, 185; 2003). 2) Повышают риск возникновения тромбофлебита и тромбоза сетчатки при дозировке > 50 γ, поэтому противопоказаны лицам с предрасположенностью. 3) Повышают риск цереброваскулярных событий. 4) Повышают риск возникновения дисплазии и рака шейки матки, но, напротив, не подтверждено повышение риска рака молочной железы (Petitti, NEJM 349, 1443; 2003). 5) Повышают риск развития гипертензии. 6) Повышают риск цефалгий. 7) Понижают толерантность к сахарам и повышают уровень триглицеридов. 8) Вызывают post-pill аменорею, которая может длиться до года. 9) Меняют качество и количество грудного молока. 10) Могут вызывать депрессию, задержку жидкости, застой желчи, тошноту, астению, метроррагию, снижение либидо, боль в груди.

Кровянистые выделения и кровотечения. Напоминаем, что кровянистые выделения часто наблюдаются в первые 2 цикла и спонтанно проходят в 70‑90% случаев (Herndon, Current Therapy 2013); наиболее частой причиной является нерегулярный прием, поэтому важно проинструктировать пациенток (Herndon, Current Therapy 2013). Для уменьшения выделений, после исключения других причин, таких, как беременность, цервицит, вагинит и фармакологическое взаимодействие, возможно перейти к другим типам монофазных или трифазных препаратов, которые обычно содержат больше прогестина в конечных дозировках. (Herndon, Current Therapy 2013). Если кровотечение продолжается после этого, необходимо использовать другое соотношению эстрогена/ прогестина (Herndon, Current Therapy 2013), с большей концентрацией эстрогена или меньшей прогестина в первой части цикла (Herndon,Current Therapy 2013). С целью уменьшения побочных эффектов, были произведены новые препараты с прогестином с пониженной андрогенной активностью (3-го поколения), типа гестодена или дезогестрела, особенно полезные в случае акне (одобрен FDA), при гипертрихозе и гиперхолестеринемии (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дроспиренон Ясмин, прогестин 4-ого поколения, в особенности показан в случае гирсутизма и поликистоза яичников, химически коррелирует со спиронолактоном по антиминералокортикоидной активности и теоретически может вызвать гиперкалиемию (Herndon, Current Therapy 2013). FDA объявило, что оральные контрацептивы на основе дроспиренона могут вызывать повышение риска возникновения тромбоэмболии (The Med. Letter 1389; 2012). Контрацептивы 3-его и 4-ого поколения имеют низкие метаболические эффекты, но повышают риск возникновения тромбоэмболий (The Med. Letter 1334; 2010). Для снижения риска тромбоза полезно проведение скрининга протромботических факторов, таких, как фактор V Лейдена (см. гл. 49 пар. 5) (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Самая распространенная причина приостановки приема таблеток – это аменорея, которую можно лечить с помощью молекул

1248

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

с малой андрогенной активностью и большой эстрогенной. Дозировка эстрогена по 30 γ так же эффективна, как и более высокие дозы, и не повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у некурящих пациенток. Небольшая дозировка этилнилстрадиола по 20 γ имеет самый высокий процентный показатель неэффективности, кровотечения или кровянистых выделений во время цикла (Tolaymat, Current Therapy 2008). Таблетки с небольшим количеством дней (<7 дней) перерыва, например, Лоэстрин 24 Fe, 1 мг норэтиндрона+20 µг этинилстрадиола, продемонстрировали более высокую противозачаточную эффективность и лучший контроль кровотечений и кровянистых выделений, несмотря на низкие дозировки эстрогена (Tolaymat, Current Therapy 2008). Таб. 86.1.4 Абсолютные

Противопоказания к оральным контрацептивам (Kaplan, Current Pediatric Diag &. Treat. 2005) Относительные

1) Беременность 1) Возраст >35 лет и курение >15 2) Кормление грудью (подождать > 6 сигарет/день недель после родов) 2) Мигрень повторяющаяся или посто3) Тромбофлебиты и эпизоды тромбоянная эмболии (в настоящее время или в 3) Заболевания сердца или почек прошлом) 4) Гипертензия 4) Структурные кардиопатии, ослож5) Диабет ненные эндокардитом, фибрил6) Калькулезный холецистит ляцией предсердий или легочной 7) Холестатический синдром во время гипертензией беременности 5) Инсульт или коронарная недоста8) Активный гепатит или мононуклеточность озы 6) Рак молочной железы (установлен- 9) Серповидноклеточная анемия ный или подозреваемый) 10) Хирургическое вмешательство, 7) Эстрогензависимые раковые опухопереломы или травмы ли (установленные или подозрева- 11) Кормление грудью (> 6 недель‑ < 6 емые) месяцев) 8) Опухоль печени доброкачественная 12) Депрессия или злокачественная (в настоящее 13) Вагинальные кровотечения опредевремя или в прошлом) ленной природы 9) Дефекты коагуляции (приобретен- 14) Эпилепсия ные или наследственные) 15) Прием препаратов, которые влияют 10) Ожирение (ИМТ> 30) на метаболизм 11) Венозная недостаточность нижних 16) Миома матки конечностей 17) Недавняя беременность (подождать 12) Гиперлипидемия > 3 недель) 13) Сильная мигрень повторяющаяся или постоянная 14) Тяжелая гипертензия 15) Серьезное операционное вмешательство с длительной иммобилизацией 16) Аденома гипофиза

Чисто прогестиновые контрацептивы

Применяются редко. Назначаются в случаях противопоказаний к эстрогенам (см. выше). Кроме задержки овуляции, сгущают цервикальную слизь шейки матки, которая препятствует продвижению спермы, нарушает перемещение яйцеклетки и предотвращает имплантацию, изменяя эндометрий (Herndon, Current Therapy 2013). Десогестрел Чарозетта cpr 75 γ. Преимущества: не ассоциируется с заболеваниями печени и не обладает тромбогенным действием. Имеет немедленный эффект

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1249

(до 24 часов) и после прекращения приема фертильность сразу же восстанавливается (Paladine, Current Therapy 2005). Недостатки: частые аменореи в 20% циклов со скудными и короткими межменструальными кровянистыми выделениями, которые представляют наиболее частую причину прекращения приема препарата. Часто развивается внематочная беременность. Принимать с 1-ого дня цикла, каждый день в одно и то же время, а в случае опоздания > 3ч необходимо использовать другие методы (Herndon, Current Therapy 2013). Побочные эффекты прогестинов: повышение аппетита и массы тела, головная боль, астения, депрессия, изменения либидо, акне, холестатическая желтуха, нерегулярные менструации, аменорея и потеря волос. Вызывают небольшую тошноту и рвоту. В случае аменореи на протяжении более 60 дней прием приостанавливается.

Контрацептивы пролонгированного действия

Этинилэстрадиол 30 γ + левоноргестрел 150 γ Egogyn, назначается одна таб/день в течение 84 дней с последующей неделей приема одной инертной таблетки/день. (Tolaymat, Current Therapy 2008). Вызывают всего лишь 4 вагинальных кровотечения/год. Могут быть полезны в случае эндометриоза, аменореи, дисменореи и меноррагий (Herndon, Current Therapy 2013). По началу может наблюдаться феномен споттинга (кровянистые выделения), который затем уменьшаются (Tolaymat, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1266; 2008). Предлагаются также формулы, в которых в качестве семидневного плацебо выступает 10 γ этинилэстрадиола (Сизоник) (Tolaymat, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1266; 2008). Одобрен в США Либрел, оральный контрацептив с низкими дозами для приема 365 дней/год без плацебо или свободного интервала (The Med. Letter 1266; 2008). Состоит из 0,09 мг левоноргестрела и 20 γ этинилэстрадиола (The Med. Letter 1266; 2008). Одобрен Quartette, содержащий нарастающие дозы эстрогена этинилэстрадиола с сочетании с левоноргестрелом (The Med. Letter 1420; 2013).

Другие типы контрацептивов

1) Контрацептивы в виде пластырей Пластыри Евра состоят из 3 пластырей, выделяющих 20 γ Этинилстрадиола и 150 γ Норелгестромина в день (Herndon, Current Therapy 2013). Эффект продолжается в течение недели. Необходимо менять пластырь в один и тот же день недели в течение 3 последующих недель, на 4-ой неделе (отдых) начинается менструация (Herndon, Current Therapy 2013). Может также использоваться в случае дисменореи, меноррагии, дисфункциональных кровотечений и акне (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Не закреплять под грудью. Имеет ту же эффективность и побочные эффекты, что и обычные оральные контрацептивы (Herndon, Current Therapy 2012). Менее эффективен для женщин весом > 90 кг (Herndon, Current Therapy 2012). У 2% пациенток отклеивается, у 1% вызывает раздражение кожи, рекомендуется часто менять место накладывания (Herndon, Current Therapy 2012). Если отклеился в течение <24 ч, можно приклеить новый (Herndon, Current Therapy

1250

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

2013). Если перерыв составляет более 24 часов, необходимо начать новый цикл пластырей и использовать 1 неделю дополнительный метод контрацепции (Herndon, Current Therapy 2013). При перерыве более 9 дней, чтобы начать новый цикл применения в течение 7 дней рекомендуется использовать дополнительно другие методы контрацепции (Herndon, Current Therapy 2013). Инъекционные контрацептивы XX Прогестины 150 мг Медроксипрогестерона внутримышечно дают эффект через 8 ч и действуют в течение 12 недель. Восстановление фертильности может задерживаться в среднем на 8-9 месяцев, но также на 18 (Paladine, Current Therapy 2005). Побочные эффекты: аменорея, набор веса, головная боль, обратимое снижение плотности костей, перепады настроения (Herndon, Current Therapy 2013). В случае серповидноклеточной анемии уменьшает серповидно-клеточные нарушения, повышает уровень гемоглобина и срок жизни эритроцитов (см. глав. 48 пар. 7) (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Не вызывает бесплодие. Эффективно в случае судорог или болезни Виллебранда, потому что аменорея сопровождается уменьшением кровопотери. Одобрена также повышенная дозировка (104 мг) для самостоятельного приема (Herndon, Current Therapy 2013). XX Lunelle состоит из 25 мг Медроксипрогестерона и 5 мг Эстрадиола. Инъекцию делают раз в месяц, имеет слабые побочные эффекты, самое быстрое восстановление фертильности, (через 3 месяца), без аменорреи и теоретически с низким риском остеопороза. Побочные эффекты: набор веса, нерегулярные кровотечения, боль в груди, меноррагия и дисменорея (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Индекс Перля: 0,2%. Имплантационные контрацептивы Побочные эффекты: головная боль, тошнота, увеличение веса, депрессия, акне, кровотечения (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Не доказана безопасность продолжительного применения. Противопоказания: беременность, легочная тромбоэмболия, гепатопатия, рак молочной железы, тромбофлебиты и кровотечения, которые представляют собой самые распространенные причины удаления имплантата. Фертильность восстанавливается через один месяц (Barnhart, Current Therapy 2002). XX Норплант 6 капсул из Силастила, содержащие 36 мг Левоноргестрела, имплантируют под кожу руки с помощью надреза кожи в 2 см. Высвобождается 30‑85 γ препарата в день. XX Норплант II I/Jadelle состоит из 2 капсул (Herndon, Current Therapy 2013). Эффект развивается через 24 часа и продолжается в течение 5 лет (Paladine, Current Therapy 2005), надежен и не компрометирует фертильность после удаления. В 25% случаев требует извлечения по причине кровотечений, которые наблюдаются в 80% случаев. XX Импланон состоит из единственной капсулы, самый простой в установке и извлечении. Выделяет Этоногерстрел 60 µg/день в течение 1 года, после чего снижается до 30 µg/день к 3-ему году, когда может быть удален. XX Некспланон, подобно Импланону, предназначен для постепенной замены. Отличается тем, что содержит 68 мг и является рентгеноконтрастным (The Med. Letter 1389; 2012). Рекомендуется инструктаж медицинского специалиста, производящего имплантацию (The Med. Letter 1389; 2012).

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1251

Местные контрацептивы Внутриматочные спирали (ВМС). Их цель – препятствовать закреплению яйцеклетки. Достаточно эффективны, но менее, чем таблетки. Действуют, в первую очередь, препятствуя движению сперматозоидов и оплодотворению овоцита, следовательно, не являются абортивными (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Chaney, Current Therapy 2004).Если имеются сомнения в предыдущем методе контрацепции, ВМС может быть установлена до 7 дней с начала менструации или сразу же после вынужденного аборта или родов (The Med. Letter 1412; 2013).Существуют в различных формах и размерах, могут выделять медь или прогестины. Медные ВМС могут быть установлены на 5 лет (10 в США).ВМС, выделяющие прогестин, имеют преимущество в уменьшении менструальных выделений и дисменореи. На рынке доступна ВМС Mirena, которая выделяет Левоноргестрел в дозировке 20 γ/день, постепенно снижающейся до 10 µg/день. В отличие от остальных, ее можно использовать, в течение 5 лет (The Med. Letter 1412; 2013) и Jaydess, которая считается самой маленькой из выделяющих Левоноргестрел, 14µg/день в течение 3 лет (The Med. Letter 1412; 2013). В сравнении с Норплантом (см. выше) обеспечивает меньший систематический контакт с прогестином. Снижает боль, вызванную эндометриозом и гиперплазией эндометрия, особенно у женщин в менопаузе, получающих эстрогены и у женщин, которые проходят лечение Тамоксифеном (Tolaymat,Current Therapy 2008). Осложнения: внематочная беременность и воспалительные заболевания органов малого таза, судорожные боли и кровянистые выделения, более того, могут возникать побочные эффекты, связанные с прогестином, такие как головная боль, тошнота, акне, набор веса (The Med. Letter 1412; 2013). Воспалительные заболевания органов малого таза связывают с техникой установки ВМС и ограничены первыми 6 месяцами. Абсолютные противопоказания: возможная беременность, острые и подострые воспалительные заболевания органов малого таза, септический аборт или послеродовой эндометрит в последние 6-8 недель, вагинальные кровотечения, неоплазия матки и шейки матки (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Относительные противопоказания: несколько сексуальных партнеров, положительный анамнез воспалительных инфекций таза и внематочной беременности, нерожавшая пациентка, клапанная кардиомиопатия (риск эндокардита), лечение дикумаролом, диабет, аномалия полости матки (например миома), подозрение на злокачественную неоплазию матки (включая атипичные кровянистые выделения) (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их использование уменьшилось в последние годы в США по причине риска инфекций таза и вызываемых повреждений. Тем не менее, могут рекомендоваться женщинам > 35 лет, имеющим детей и не желающим делать стерилизацию, которые имеют противопоказания к оральным контрацептивам и курят. В случае беременности в 55 % происходит аборт, а внематочная беременность наступает в 5% случаев. В первый год отторжение наблюдается у 10‑20% пациенток. XX Свечи пенообразующие, которые вводят глубоко во влагалище за 15 мин (не более, чем за 1 час) до коитуса. Длительность действия 1 ч. Нельзя оставлять на месте (in situ) более, чем на 12‑18 ч из-за риска токсического шока. Индекс Перля: 21%, в сочетании с презервативом 2%. Побочные эффекты: ощущение тепла во время установке свечи и аллергические реакции. Спермициды, которые XX

1252

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

содержатся в Ноноксиноле-9, не рекомендуются тем, кто подвержен повышенному риску передачи ВИЧ. Имеют недостаточную надежность и используются только в сочетании с другими противозачаточными методами (ректальная температура, презерватив, диафрагма и ВМС и т.д.) (Chaney, Current Therapy 2004). XX Диафрагма устанавливается (не более, чем за 6 часов до полового акта) опытным пользователем в шейку матки лонного сочленения; имеет высокий процент неэффективности, оставляют как минимум на 6 часов после коитуса, а также используют в сочетании со спермицидным кремом (Paladine, Current Therapy 2005). Используется редко (2%). XX Маточный колпачок устанавливают на шейку матки, и его сложнее установить и извлечь, чем диафрагму (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Назначают в случае рецидивных инфекций с диафрагмой и в случае ослабления передней стенки влагалища. Может быть оставлен на 6 часов после полового акта, но не более, чем на 12-18 часов из-за риска токсического шока. (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не использовать во время менструации. XX Вагинальные кольца. Кольцо Новаринг из силастика диаметром 54 мм. Выделяет Этиленстрадиола 15 γ/день Этоногестрела 120 γ/день. Высокие температуры могут активировать преждевременное выделение гормонов (Herndon, Current Therapy 2013). Устанавливают на 7 день и оставляют на 3 недели до 4 (Herndon, Current Therapy 2013). Эффективность подобна оральным контрацептивам (Herndon, Current Therapy 2013). Отличие от диафрагмы и маточного колпачка в том, что точное расположение не важно. (Herndon, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: вагиниты (5%), головная боль (6%), ощущение постороннего предмета (2,5%) (Herndon, Current Therapy 2013). Хотя это не рекомендуется, возможно извлечение кольца во время полового акта, при условии, что оно не будет находиться снаружи более >3ч/день (Herndon, Current Therapy 2013). Если кольцо извлечено более, чем на 3 часа, необходимо на 1 неделю подключить второй метод контрацепции (Tolaymat, Current Therapy 2008). Также не рекомендуется одновременное использование с интравагинальными местными веществами (Herndon, Current Therapy 2013). Может храниться в течение 4 месяцев, а для более длительного хранения необходимо поместить в холодильник (Herndon, Current Therapy 2013). XX Мужской презерватив. Это единственный обратимый и эффективный контрацептив для мужчин. Защищает от СПИДа и других заболеваний, передающихся половым путем. Обычно состоят из латекса, но по причине учащения случаев аллергии на него, произведены новые презервативы, изготовленные из полиуретана. Их назначают как альтернативу при аллергии, но они имеет более высокий процент неэффективности, разрыва или соскальзывания у неопытных лиц. Презервативы, изготовленные из кишечника ягненка, опасны, так как имеют поры. � Женский презерватив. Одобрен FDA в 1993, имеет эффективность, схожую с мужским, находится под Fig. 86.1.1 контролем женщины. (Chaney, Current

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1253

Therapy 2004). Изготовлен из полиуретана и состоит из двух гибких колец, расположенных на концах, закрытая часть устанавливается глубоко во влагалище, чтобы перекрыть шейку матки, открытую же часть размещают снаружи влагалища. (см. рис 86.1.1). Мужские противозачаточные таблетки Для углубленного изучения Nieschlag, Lancet 365, 554; 2005 Изучается в Индии и Китае. Действующее вещество – это Госсипол, экстракт растения-хлопчатника. Эффективен на 99,9%, тормозит выработку лактатдегидрогеназы. Дозировка: 20 мг/день per os в течение 2 месяцев, уменьшая количество сперматозоидов (< 4 миллиона/мл) 75‑100 мг каждые 15 дней. Побочные эффекты: астения, снижение аппетита, усиление аппетита, дефицит калия и вероятная канцерогенность. Эффект обратим в течении нескольких месяцев, но прием не рекомендован по причине большого количества побочных эффектов. Предлагается также Медроксипрогестерон (который обратимо тормозит сперматогенез) в сочетании с Тестостероном для сохранения либидо. Как альтернатива используется энантат тестостерона 200 мг /нед вм. Через 6 месяцев развивается азооспермия, которая восстанавливается через 4-6 месяцев. В 30% случаев реакции нет. Эффективность повышается в сочетании с рилизинг-гормонами, но вызывает изменения свертываемости крови, увеличение размера простаты, изменение липопротеинов сыворотки крови и неизвестен эффект в будущем. Постоянные методы Включают мужскую вазэктомию и женскую стерилизацию с помощью послеродовой частичной сальпингэктомии, перевязывания или зажимания, прижигания и окклюзирования маточных труб в случае постоянной стерилизации (Herndon, Current Therapy 2012). Необходимо последующее наблюдение до 3 месяцев, на протяжении которых используются другие контрацептивы (Herndon, Current Therapy 2013).

Послеродовая контрацепция

Обычно возвращение к половой жизни возможно через 42-90 дней. Основные ограничения: боль в промежности (25%) и отсутствие сексуального желания, которые чаще всего наблюдаются при грудном вскармливании. Ановуляторный цикл длится в среднем 5-8 недель, в зависимости от того, кормит ли женщина грудью. Контрацептивный эффект лактационной аменореи в некоторых случаях надежен на 98% до 6 месяцев (Herndon, Current Therapy 2013). Эстрогены могут препятствовать выработке молока, поэтому не рекомендуются в первые 6 месяцев грудного кормления (Herndon, Current Therapy 2013). Оральные контрацептивы в низких дозировках и заместительная гормональная терапия повышают и без того высокий риск венозного тромбоза: в послеродовой период вероятность его в 5 раз выше, чем во время беременности, с в 15 раз большим риском легочной эмболии (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008).

2. ВАГИНИТЫ Существует возможность проводить этиологические диагнозы до терапии. Самые распространенные причины бактериальные (40‑50%), грибковые(20‑25%) и трихомониальные (15‑20%) (Hudak, Current Therapy 2013).

1254

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Неспецифические бактериальные вагиниты или вагинозы

Второй вариант после Метронидазола вагинальный гель Зидовал 0,75% в течение 5 дней или Клиндамицин перорально 300 мг/12 в течение 7 дней или в виде вагинального крема 2% Клеоцил 1 раз в день в течение 7 дней или свечи вагинальные в течение 3 ночей, но это менее эффективно, чем Метронидазол (Hudak, Current Therapy 2013). Во время беременности может вызвать преждевременные роды, разрыв мембраны и послеродовые инфекции, но терапия способна снизить этот риск (Hudak, Current Therapy 2013). Метронидазол при вагинальном или оральном приеме имеет одинаковую эффективность; первагинальное применение противопоказано во время беременности, но может приниматься перорально со 2-3-его триместра. Клиндамицин может применяться с 1ого триместра перорально, но не первагинально, потому что может спровоцировать развитие кишечной палочки.

Грибковые вагиниты

Для глубокого изучения Sobel, Lancet 369, 1961; 2007 Представляют собой второй по распространенности вид вагинитов и , опять же, в 90% речь идет о кандидозных вагинитах (Baker, Current Therapy 2008). Стоит также упомянуть о предрасполагающих факторах(диабет, стероиды, грязная одежда, плохая гигиена и т.д.), при которых возможен также прием антимикотиков в форме крема в течение 3-7 дней (Mou, Current Therapy 2003). XX Трехдневный курс: Клотримазол Гино-Канестен ваг.таб. 200 мг/день (см. гл. 60 часть 2) или Миконазол Micotef ваг.суп. 200 мг/ день. XX Недельный курс: Клотримазол 1% крем и ваг.таб. 100 мг или Миконазол кр. ваг. 2% или св. ваг. 100 мг. XX Двухнедельный курс: Нистатин таб. Ваг. 100 000 U 1 таб/день XX Единичная доза: Бутоконазол Гинезол кр.ваг. 2% медленного высвобождения в одной дозе Кетоконазола 6,5% крема или св. ваг. Клотримазола или Эконазола 150 мг или Сертаконазола 300 мг или Миконазола 1200 мг или Флюконазола Дифлюкана 150 мг перорально одной дозой, которую необходимо повторить через неделю (Hudak, Current Therapy 2013) (Sobel, Lancet 369, 1961; 2007). В сложных случаях Флюконазол 100-200мг /8ч/3дня + 1 кап/нед/6 мес (Hudak, Current Therapy 2013). Эффективность различных средств усиливается и понижается во время менструальных циклов, желательно в начале, сразу после окончания. Побочные эффекты: кожный дерматит, местное раздражение, редко головная боль и жар. В случае рецидивов, иммунодепрессии и диабета возвратиться к оральному способу приема. Оральная терапия имеет различКлинические аспекты 86.2.1 ные преимущества перед местной терапией: CDC http://com4pub.com/qr/?id=484 CDC http://com4pub.com/qr/?id=485 а) эффективна, как и другие терапии, но используется для девственниц и женщин, которые по культурным или религиозным причинам против местного генитального лечения

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1255

б) происходит стерилизация кишечника, которая помогает предотвратить рецидив в) лучше принимается сексуальным партнером г) возможно использовать даже во время менструации. Тем не менее, помним, что беременность – самый распространенный предрасполагающий фактор. В случае рецидивирующего грибкового вагинита (> 4 / год) Флюконазол 150 мг/нед или Котримазол св. ваг. 500 мг раз в неделю, или Итраконазол 400 мг/месяц (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Менее эффективны против вагинитов, вызванных Сandida glabrata (Hudak, Current Therapy 2013), часто бывает эффективен Амфотерицин В в форме вагинальных свечей или борная кислота в желатиновых капсулах.

Вагиниты, вызванные Trichomonas vaginalis

Представляют собой третий вид вагинитов. В 25-50 % случаев асимптомны, но после 6 месяцев треть становится симптоматическими (Mou, Current Therapy 2003). Самые распространенные препараты Имидазолыи, и среди них, если нет противопоказаний, таких как, беременность, выбирают Метронидазол Флагил эффективен в оставшихся 90‑95% случаев (Baker, Current Therapy 2008). Дозировка: 2 г перорально в одной дозе или 1 г за завтраком и 1 г за ужином для уменьшения побочных эффектов (большой процент рецидивов и плохая переносимость) или 500 мг /12ч в течение 7 дней для обоих партнеров (Hudak, Current Therapy 2013). При первагинальном приеме недостаточно эффективен (Hudak, Current Therapy 2013). Избегать употребления алкоголя. Альтернатива – Тинидазол Фазижин 2 единоразово (Hudak, Current Therapy 2013). В случае симптоматического заболевания во время беременности возможно применение на каждой фазе Метронидазола перорально (не рекомендуется первагинально), даже если не снижается риск преждевременных родов, вызванных вагинитом.

Атрофические вагиниты

Эстрогены в форме крема, сначала 3 ночи подряд, после этого раз в неделю. Если не виден результат, используются другие формы.

Химические вагиниты

Возникают при чрезмерном использовании медицинского мыла. Лечение отказ от используемых средств и мытье соленой водой, а также возможно местное применение кортизонов.

Различные виды вагинитов

Генитальный герпес см. гл. 64 ч. 2; Гонококк см. гл. 63; Хламидии гл. 58 пар. 2; Кондиломы см. гл. 63 пар. 7.

2. ДИСМЕНОРЕЯ Поражает 80% девушек до 18 лет (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Лечению должно предшествовать исключение органических патологий, самые распространенные причин вторичной дисменореи – это инфекции и эндометриозы, которые лечат соответствующим образом (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

1256

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Особенно важно информировать и успокоить пациенток. XX FANS-антипростагландины. Благодаря своему антипростагландиновому действию, снижают гипертонус матки и внутриматочное давление (Nasir, Current Therapy 2009). Эффективны в 80% случаев и стоит выбирать в тех случаях, если предупреждение беременности нежелательно (Nasir, Current Therapy 2009). Начинать необходимо через 24-48 часов с предполагаемого начала менструации до 24-48 ч после (Nasir, Current Therapy 2009). Применяются также ингибиторы Кокс-2. Эффективность различных средств аналогична и индивидуальна (Nasir, Current Therapy 2009). Если через 3-6 месяцев лечения не наблюдается ответная реакция, рекомендуется лапароскопия. XX Эстропрогестины (таблетки) в течение 4-6 месяцев. Назначают пациентам, которые хотят получить противозачаточный эффект или для которых FANS неэффективны (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Эффективны в оставшихся 90% случаев (Olutade, Current Therapy 2006). XX Другие препараты эффективны, но используются редко; это нитроглицериновые пластыри и нефидипин перорально. XX Диета и пищевые добавки: гиполипидическая диета, богатая зеленью, Омега-3 жирными кислотами и тиамин. XX Эффективны также психотерапия и акупунктура. XX Переоценить случай, если ответная реакция не наблюдается через 3-4 месяца. Исключить эндометриозы, хроническое воспаление таза, лейомиома и т.д.

4. ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Для углубленного изучения: O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011 Очень важно определить, какие пациенты обращаются за помощью (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Присутствует у 20% женщин детородного возраста. Заверьте пациенток в доброкачественности заболевания, даже если у 5‑8% проявляются умеренно-сильные симптомы (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Основные симптомы: боли, задержка жидкости, синдром предменструальной дисфории (депрессия и смены настроения), изменения аппетита; обычно возникает между 2 и 15 днями менструального цикла и заканчивается с началом менструации (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Необходимо исключить другие патологии, такие как гипотериоз, депрессия, дистимическое расстройство и т.д. (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz FANS-антипростагландины (см. выше). zz Полезна физическая активность. Рацион должен включать в себя мало жиров и большое количество сложных сахаров, с низким содержанием соли; снизить потребление кофе, шоколада и алкоголя (Thys-Jacobs, Current Therapy 2006). zz 100 мг/ день витамина B6 в течение 15 дней с начала симптомов до менструации; возможно уменьшение депрессии, тревожности и головной боли, но не имеет подтверждения (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Полезны для уменьшения симптоматологии интеграторы кальция (600 мг/12ч), vitex agnus castus (см. главу 92), или, возможно, интеграторы магния и когнитивная поведенческая терапия. zz

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1257

Антидепрессанты (см. гл.14, пар. 4) эффективны и переносимы в оставшихся 60% случаев (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Следует выбирать Сетралин ISRS типа в дозировке 50‑100 мг/день (см. гл. 15) или Флуоксетин 10‑60 мг/день, или Пароксетин10‑30 мг/день (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011) (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Эффективны также СИОЗСН, такие, как Венлафаксин 50‑200 мг/ день (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Показали эффективность в лютеиновой фазе за 6-14 дней до предполагаемой менструации (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). zz Гормональная терапия. Чаще всего назначают противозачаточные таблетки с низким содержанием эстрогена (< 20 γ Этиленстрадиола) (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Предполагается, что очень эффективны новые контрацептивы без плацебо в последние дни цикла (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Не рекомендуется использовать прогестины (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz GnRH-агонисты (см. пар. 6) Леупролид (Энантон депот) 3,75 мг/месяц внутримышечно, эффективен в сложных случаях для циклов, не превышающих 6 месяцев, с риском остеопороза, для которого используют эстроген, который уменьшает остеопороз, и прогестин, который помогает избежать гиперплазии эндометрия, или Тиболон (Ливиаль) (см. гл. 73, пар. 1) который, в дозировке 2,5 мг/день, приносит более эффективный результат, чем гормональное лечение, заменяемое эстрогенами (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz Спиронолактон (Альдактон) (см. гл. 9) в дозировке 1 капсула 25 мг 4 раза в день с 14-ого дня (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Эффективен в 80% случаев, прежде всего при депрессии, плаксивости, снижении веса и вздутии живота. zz Анксиолитики стоит использовать только в исключительных случаях и, однако, устойчивы к перехвату серотонина (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). zz Даназол (см. гл. 6) 200-400 мг/день, используется только в лютеиновой фазе цикла, эффективен, но ему сопутствуют значительные побочные эффекты, стоит пользоваться им в чрезвычайных случаях (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). zz В случаях с серьезными болями в молочных железах, возможно применение Бромокриптина (Парлодела) (см. гл. 83) 5 мг/день с 10 по 26 день цикла или Даназола 100‑200 мг/день в лютеиновой фазе. “Масло ослинника ” (см. гл. 92) эффективен в той же мере, что и Бромокриптин, и, по причине его переносимости, считается первоочередным выбором, если другие неэффективны (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Применять в дозировке 1г/8. zz

5. ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Фиброаденома

Самое распространенное новообразование после 30 лет. Должно находиться под контролем, но если увеличивается или имеет диаметр > 2 см, то необходимо удаление (Lewis, Current Therapy 2013).

Фибро-кистозная мастопатия

При наличии больших явных кист, даже при подозрении, невозможно отличить от рака: puntura esplorativa разведывательный укол? Биопсия возможных, после которого проводятся периодические

1258

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

проверки каждые 20 дней в течение 3 месяцев и каждые 6-12 месяцев. zz Гормональное лечение не назначается, так как является неэффективным и имеет много побочных эффектов (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005). zz Можно прописать Даназол (Данатрол см. пар. 6) в дозах 100-400 мг/день, но его прием необходимо отложить до особенно тяжелых случаев, так как может привести к блокировке гонадотропинов гипофиза и большое количество тяжелых побочных эффектов (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005). Симптомы иногда не улучшаются в первые 4 месяц и уплотнения не регрессируют до 6 месяца. Положительные результаты проявляются в 70-90 %, но до года лечения в 50% случаются рецидивы. Если, несмотря на лечение, уплотнение увеличивается, подозревать карциному.

Мастит

Для углубленного изучения Dixon, BMJ 342, 396; 2011 Во время грудного кормления: см. гл. 21 пар. 3. Нелактационный (протоковый): обычно вызван экстазией протоков молочной железы посредством накопления выделений и детритов, и колонии бактерий на грамм+ анаэробные бактерии кожи. Эффективны антибиотики (см. гл. 19) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011) (Lewis, Current Therapy 2013). Возможен дренаж абсцесса (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). В случае частых рецидивов определяется необходимость хирургического вмешательства (Lewis, Current Therapy 2013) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011).

Мастодиния

При наблюдении побочных эффектов от медицинского лечения (тошнота, рвота, головная боль, слабость, головокружения) желательно успокоить пациенток и отложить лечение до более серьезных случаев (15%) (Simmons, Current Therapy 2004). В 30% циклических форм (которые проявляются перед менструальным циклом) они самостоятельно исчезают в период до 3 месяцев. Нециклические формы хуже реагируют на лечение, но самостоятельно исчезают в 50 % случаев. Диета с небольшим количеством жиров и избытком углеводов может оказаться эффективной, в то же время есть сомнения в пользе отказа от чая, кофе, некоторых безалкогольных/содовых напитков, шоколада (см. выше). При незначительных результатах, достигнутых в прошлом с помощью прогестинов и/или диуретиков, в настоящее время есть тенденция использования Тамоксифена Нолвадекса (см. гл. 73 пар. 1) в дозах 10 мг/день, но только под контролем медика, в течение ограниченных периодов и в сочетании с негормональными контрацептивами по причине его тератогенности. Применяется Тиболон Ливиал (см. гл. 73 пар. 1), который в дозах 2, 5 мг/день, имеет самый эффективный результат в заместительной гормональной терапии с эстрогенами. Для побочных эффектов сегодня используется Бромокриптин Парлодел (см. гл. 83). Для пациентов с эндометриозом возможно применение Даназола Данатрола (см. эндометриозы) в дозах 200 мг/день в течение как минимум 4-6 месяцев (не отмечено, как долго продолжается лечение). Эффективен в 80% случаев, но имеет тяжелые побочные эффекты: набор веса, депрессия, нерегулярные менструации, акне, нарушения работы печени (Simmons, Current Therapy 2004)

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1259

(Santen, NEJM 353, 275; 2005). Положительные результаты наблюдаются с более низкими дозировками 100 мг/2 дня.

Карцинома молочной железы

Для углубленного изучения Turner, BMJ 337, a540; 2008 Buchholz, NEJM 360, 63; 2009 Murray, BMJ 338, 509; 2009 Barnes, BMJ 344, 797; 2012; The Med. Letter-TG 11, 5; 2013 Профилактика Самое важное – это ранняя диагностика, если < 1 см, выздоровление в 95%, если подмышечные лимфоузлы негативные, процент выздоровления составляет 85%. Женщины, в семейной истории которых случались карциномы молочной железы или яичников и чьи родители показали положительные результаты мутаций BRCA 1 или 2, TP53, и все мужчины с диагнозами опухоли молочной железы должны пройти профилактическое обследование (The Med. Letter 1274; 2008) (Lewis, Current Therapy 2013). Маммографическое обследование производится раз в 1-2 года может снизить смертность у женщин в возрасте от 50 до 74 лет, в то время как для тех, кому меньше 50, это еще не установлено (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Вероятно, по причине большой плотности тканей молочной железы, существует значительная вероятность ложных положительных результатов, небольшой мировой процент заболеваний и большой процент карцином с быстрым ростом (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Мутация BRCA имеет риск ≈ 50% развития карциномы молочной железы и 20-40% развития карциномы яичника до 70 лет (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Людям с положительным результатом рекомендуются гинекологический осмотр и ЯМР молочной железы каждые 6-12 месяцев с 30 до 49 лет, а далее ежегодная маммография с 40 до 69 лет (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы могут способствовать и привести к их развитию (Yager, NEJM 354, 270; 2007). В случае доброкачественных образований, но у пациентов с высоким риском карциномы молочной железы, рекомендуется прием Тамоксифена Нолвадекса 10 мг/день и Ралоксифена Эвисты (см. гл. 73 пар.1), которые снижают вероятность до 50%, но имеют значительные риски (см. ниже) (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). Ингибиторы ароматазы типа Анастрозол Аримидекс (см. ниже) кажутся предпочтительными (Lewis, Current Therapy 2013) (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). По сравнению с Тамоксифеном, то в течение 5 лет показывал равную или более высокую эффективность (продление свободного периода без рецидивов или их уменьшение), но ниже вероятность венозной тромбоэмболии, набор веса и вагинальные выделения, но большая частота переломов костей и артралгии (ATAC Trialist, Lancet 365, 60; 2005) (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Jakesz, Lancet 366, 455; 2005). Лечение В случае in situ возможно рассматривать вариант послеоперационной гормональной терапии, даже если кажется, что она более эффективна в случае с инвазивной карциномой, в некоторых случаях, также послеоперационная радиотерапия (Lewis, Current Therapy 2013). I стадия T1a‑N0‑M0 опухоль с максимальным диаметром < 2 см, не прилегающая к подлежащим гладким тканям и с неощутимыми и

1260

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

не вызывающими подозрение подмышечными лимфатическими узлами. Квадрантэктомия + вскрытие подмышечных лимфоузлов + радиотерапия. Выживаемость в течение 5 лет 98%. II стадия T1a‑N1b‑T2a‑N0‑T2a‑N1b‑M0 опухоли, не прилегающие к подлежащим гладким тканям с максимальным диаметром не > 2 см, с подмышечными узлами, которые считаются метастатическими, с максимальным диаметром > 2 см, но < 5 см с подозрительными подмышечными лимфоузлами или без таковых. Полная мастэктомия по Пейти + радиотерапия + гормональная терапия или химиотерапия. Выживаемость в течение 5 лет 88% у IIa и 76% у IIб. III стадия опухоли размером > 5 см или расположенные в гладкой мускулатуре. Расширенная мастэктомия по Холстеду + радиотерапия + гормональная терапия, если реакция гормональных рецепторов положительная, в ином случае рекомендуется химиотерапия (Simmons, Current Therapy 2003). Выздоровление в случаях с положительными гормональными рецепторами выше. IV стадия: вне зависимости от диаметра, присутствие надключичных или костных метастаз или отдаленные. Выздоровление в течение 5 лет 16%. Гормональная терапия Назначается пациентам с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестина (≈70%). Первый выбор, кроме случаев значительного участия внутренних органов, в которых чаще всего назначается химиотерапия (Murry, BMJ 338, 509; 2009). Рекомендуется: - мужчинам с рецепторами эстрогена: Тамоксифен. - женщинам до и во время менопаузы: Тамоксифен (если еще не применяется) и подавление функции яичников медицинским или хирургическим путем (Murry, BMJ 338, 509; 2009) (Lewis, Current Therapy 2013) - у женщин после менопаузы с положительными рецепторами эстрогена: ингибитор ароматазы (Lewis, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1366; 2011). Антиэстрогены XX Тамоксифен Нолвадекс 1 табл. 10-20 мг (см. гл. 17). Дозировка 20 мг/день (The Med. Letter 1366; 2011) в течение 5 лет. По мнению некоторых источников возможен продолжительный прием при сокращении дозы (Goss, NEJM 349, 1793; 2003). Применяется при действии антиэстрогенном, но действие прогестероном (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) уменьшает гомолатеральные и контралатеральные рецидивы в течение 5 лет с 47% смертности и в течение 10 лет с 26% (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Повышает плотность костей, оказывает положительный эффект на липиды плазматической мембраны, снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, но повышает риск эндометриального рака апоплексического удара, катаракты и тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов > 50 лет (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Риск заболевания эндометриальным раком в 2, 5 раза выше, в случае маточных кровотечений рекомендовано немедленное посещение гинеколога для биопсии эндометрия (Burke, Current Therapy 2007). Симптомы: приступы жара, перепады настроения, вагинальные выделения, набор веса, тромбофлебиты (1%) (The Med. Letter 1366; 2011) Эффективность аналогична прогестерону, но переносится лучше. У женщин до менопаузы удаления яичника не эффективнее Тамоксифена.

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1261

XX Торемифен Фарестон табл. 60 мг, аналог Тамоксифена, имеет ту же эффективность и, возможно, лучше переносится (см. гл. 17). Ингибиторы ароматазы. Ароматаз – это фермент, связанный с производством эстрогена, который блокирует периферическую конверсию андростенедиона и тестостерона в эстрадиол. Различные типы считаются эквивалентными (The Med. Letter 1366; 2011). Не повышают риск тромбозов или эндометриального рака (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). В случае рецидивов во время лечения Тамоксифеном и в прогрессирующей карциноме с положительными гормональными рецепторами возможны положительные результаты. Побочные эффекты: деминерализация костной ткани, приступы жара, боли при движении и повышение уровня липидов (The Med. Letter 1366; 2011). Не подавляют производство эстрогена в яичниках и активны только у женщин во время постменопаузы (Turner, BMJ 337, a540; 2008). В период постменопаузы могут быть первым вариантом лечения или как адъювант, или как линейный, то есть с передачей Тамоксифена, через 2-3 года, ингибиторам ароматазы или расширяясь, иначе говоря, после 5 лет Тамоксифена (The Med. Letter 1366; 2011). XX Анастрозол Аримидекс табл. 1 мг, ингибитор третьего поколения, который отвечает за снижение эстрогена в 90-99% (Smith, NEJM 348, 2431; 2003) (The Med. Letter 1152; 2003). Дозировка 1 мг/день (The Med. Letter 1366; 2011). Побочные эффекты (и обычно хорошо переносимые): тошнота, рвота, астения, головная боль, приступы жара, сухость во влагалище и мышечные боли. У женщин в период менопаузы, которые проходят лечение Тамоксифеном и имеют метастазы, имеет ту же эффективность Фулвестрант Фаслодекс амп. внутривенно 250 мг модулятора эстрогенного рецептора. XX Летрозол Фемара более эффективен, чем Тамоксифен, для снижения частоты рецидивов и проявления противоположной неоплазии (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Breast Intern. Group, NEJM 353, 2747; 2005). XX Эксеместан Аромазин табл. 25 мг, дозировка 25 мг/день (The Med. Letter 1366; 2011).

Химиотерапия Назначается, если гормональные рецепторы негативны, если диаметр > 1 см, если наблюдается развитие болезни или если присутствуют метастазы (Lewis, Current Therapy 2013) (Murry, Current Therapy 2010). В случае быстро прогрессирующей опухоли: антрациклин (Доксорубицин или Эпирубицин) ± Таксан (Доцетаксел или Паклитаксел)± Трастузумаб (The Med. Letter 1287; 2008) (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Менее эффективен, но менее токсичен в дейтсвии CMF (Циклофосфамид+Метротрексат+Флуорорацил) (Lewis, Current Therapy 2013). Сочетание с Трастузумабом улучшает результаты (Turner, BMJ 337, a540; 2008). В случае, если противопоказаны антрациклины, рекомендуется Доцетаксел или, как второй вариант, Винорельбин или Капецитабин. Недавно был одобрен Эрибулина мезилат (см.гл. 17 пар 1). Чтоб оценить преимущества адьювантной терапии для отдельного пациента полезен “Adjuvant! on line”. В случае подтверждения беременности, рекомендуется радикальная хирургия для избежания радиотерапии и во втором и третьем триместре оценивается возможность химиотерапии (Lewis, Current Therapy 2013).

1262

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Моноклональные антитела Трастузумаб Герцептин амп. внутривенно 150 мг (см. гл. 17). Антитела против HER2 антигена (гиперэкспрессия в 15% процессия). Рекомендуется в сочетании или с последующей химиотерапией, в случае опухоли > 1 см или даже монотерапия и на четвертой прогрессирующей стадии или в случае развития после химиотерапии (рекомендации по лечению РМЖ в США; 2009). Возможно сочетание с Доцетакселом. Возможно ускорение сердечной декомпенсации у некоторых пациентов, обратимое при прекращении приема (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Доза: 1250 мг/день перорально в сочетании с Капецитабин 2000 мг/м2/день в течение 2 недель каждые 21 день (The Med. Letter 1269; 2007). Перерабатывается CYP3A4 и CYP2C19 (The Med. Letter 1269; 2007). Перспективным и одобренным является Бевацизумаб (The Med. Letter 1287; 2008) (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Трастузумаб Эмтанзин Кадсила ампула 100-160 мг. Доза: 3,6 мг /кг внутривенно/3 недели, которые вливаются в течение 90 минут (The Med. Letter 1425; 2013). Антитело направлено против HER-2 сопряженный с микротрубочками DM-1 (The Med. Letter 1425; 2013). Одобрен FDA (The Med. Letter 1425; 2013) повысил среднее число выздоровлений без прогрессирования болезни, по сравнению с Лапатинибом более Капацитабин у пациентов с Побочные эффекты: тромбоцитопения, запоры, снижение фракции выброса левого желудочка и гепатотоксичности в некоторых смертельных случаях (The Med. Letter 1425; 2013). Категория D при беременности (The Med. Letter 1425; 2013) DM1 – субстрат CYP3A (The Med. Letter 1425; 2013). Прием должен быть прекращен в случае снижения фракции выброса левого желудочка, которое проявляется в случае интерстициальных заболеваний легких или чрезмерном увеличении трансминазы или проявление ограничивающей дозу токсичности при минимальной рекомендованной дозе (The Med. Letter 1425; 2013). Другие случаи Иксабепилон Икземпра – полусинтетический аналог Эпотилона, является макролидом, полученный при помощи бактериальной ферментации, блокирует микротрубочки и митозы, которые обнаруживают в прогрессирующих случаях при неэффективности лечения. Применяется как монотерапия или в сочетании с Капецитабином Кселодой. Побочные эффекты: чувствительная периферическая нейропатия, нейтропения, реакция гиперчувствительности к вливаниям в 1% случаев, полезна профилактика антигистаминами (The Med. Letter 1278; 2008). Субстрат CYP3A4, не рекомендуется в случаях гипербилирубинемии и трансаминазы > 2,5 превыщающие норму (The Med. Letter 1278; 2008). В последнее время входит в обиход тест Онкотип DX для определения генетического профиля 21 гена, который показывает процент вероятности рецидива в течение 10 последующих лет после гормональной аблативной терапии (Lewis, Current Therapy 2013).

6. ЭНДОМЕТРИОЗ Подробнее Giudice, NEJM 362, 2389; 2010, De Ziegler, Lancet 376, 730; 2010 50% пациентов страдают тазовой болью, 25% бесплодием и 25% и тем, и другим. (Adamson, Current Therapy 2005). Естественное

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1263

течение заболевания не очень Клинические аспекты 86.6.1 хорошо изучено: обсервационные NHS http://com4pub.com/qr/?id=486 исследования у нелеченных женOMaR http://com4pub.com/qr/?id=487 щин с бесплодием показывают, что отложения при эндометриозе могут спонтанно регрессировать до трети, а улучшение составляет около 50% через 6-12 месяцев, в то время как неизвестно, может ли раннее лечение уменьшить прогрессирование заболевания (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Медикаментозная терапия, способная вызвать ремиссию, но не излечить заболевание, предпочтительна в легких и умеренных случаях с целью подавления активности яичников и атрофии эндометриоидных очагов. Эндометриоидные поражения зависят от эстрогенов, поэтому хирургическое удаление яичников или фармакологическое подавление эстрогенов связано с клиническим улучшением. Сопутствующее бесплодие можно лечить с помощью внутриматочной инсеминации и других методов вспомогательной репродукции ± агонисты ГнРГ за 3-6 месяцев до процедуры. В отдельных случаях полезно хирургическое лечение для удаления отложений в эндометрии и восстановления нормальной анатомии. (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014) Таб. 86.6.1 1) Уменьшает боли 2) Уменьшает рецидивы

Последствия терапии 3) Восстанавливает фертильность 4) Уменьшает необходимость хирургического вмешатель

Сопутствующее бесплодие возможно лечить с помощью внутриматочного оплодотворения и другими техниками вспомогательной репродукции ± агонисты GnRH в течение 3-6 месяцев до процедуры (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). В некоторых случаях эффективно хирургическое лечение (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Таб. 86.6.2 Медицинское лечение эндометриоидных тазовых болей (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010)  



  

FANS-ингибиторы Оральные контрацептивы - циклические - продолжительного действия Прогестины - Медроксипрогестерон ацетат - Левоноргестрел внутриматочно GnRH-агонисты Ингибиторы ароматазы Даназол

1a scelta 1a scelta 2a scelta 2a scelta 2a/3a scelta 2a/3a scelta 3a scelta 2a/3a scelta

В самых легких случаях прописываются при болезненных симптомах FANS-ингибиторы (см. гл. 3) (Olive, NEJM 359, 1136; 2008). zz Эстрогены и адрогены не используют чаще всего и к ним обращаются в виде таблеток в стандартном объеме (21 таблетка на 21 день с 7 днями отдыха) или, желательно, 63 или 105 дней приема с 7 днями отдыха (Barbieri, Current Therapy 2003). Эффективны в течение 6-12 месяцев в 80% случаев (Adamson, Current Therapy 2005). Считается лучшим выбором (Olive, NEJM 359, 1136; 2008).

1264

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Эффективен внутриматочный система с Левоногестрелом Мирена (Engemise, BMJ 340, 2168; 2010). zz GnRH аналоги (см. гл. 57) в течение 6 месяцев эффективны в 90% случаев, более дорогостоящие и переносимые, чем Даназол, обычно используется после подтверждения лапароскопии (Olive, NEJM 359, 1136; 2008). Определяют временную менопаузу с обычными побочными эффектами: приступы жара (90% случаев), снижение либидо, напряжение в груди, депрессия, головная боль, бессонница, остеопорозы и вагинальная сухость (Olive, Current Therapy 2013). Другие виды лечения в течение 4-6 месяцев мешают метаболизму костной ткани и липопротеинов, поэтому проводятся в сочетании с соответствующим лечением и не рекомендуются молодым (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Через 15 дней возникает, после начала стимуляции выработки LH и FSH, нечувствительность гипофизарных рецепторов со снижением выработки LH и FSH и на 3-4 неделях медицинская кастрация (Whelan, The Johns Hopkins Manual of Gynecol and Obstet. 2002) (Olive, Current Therapy 2013). Противопоказаны при беременности, сочетается с контрацептивной терапией (Olive, NEJM 359, 1136; 2008). Таб. 86.6.3

Дозировка различных GhRH-аналогов (Olive, NEJM 359, 1136; 2008)

Гозерелин Золадекс подкожно 3, 6 мг/4 недели или 10, 8 мг/ 3 месяца. Леупролид Энантон подкожно 3, 75 мг внутримышечно ежемесячно в течение 4-6 месяцев или 11, 25 мг/3 месяца Нафарелин Синарел 200-800 γ/12ч в виде назального спрея в течение 6 месяцев

Некоторые сочетают эстрогены с Эстрадермом ТТС, который уменьшает побочные эффекты и остеопороз. Не имеет отношения к увеличению процента беременностей. zz Прогестины. Медроссипрогестин Депо-провера (см. гл. 86 пар 1) 20-30 мг/день перорально в течение 6 последующих месяцев, 100 мг внутримышечно/2 недели в течение 2 месяцев и затем 200 мг внутримышечно/месяц в течение 4 месяцев (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005). Малоэффективны, редко используются и назначаются только в легких и средних случаях (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Подавляют секрецию гонадотропина и яичников. Риск деминерализации. Побочные эффекты: набор веса, смены настроения, головная боль, снижение либидо, вздутие. zz Даназол или Этинилтестостерон Данатрол капсулы 50-100200 мг. Антигонадотропин, провоцирует гипоталамические рилизинг-факторы гонадотропина и также имеет прямой эффект на эндометрий. Эффективен как и GnRH-аналоги (80% случаев), но является 4-ым по очереди препаратом по причине серьезных побочных эффектов: андрогенная активность (гирсутизм, акне, нерегулярные менструации, гипертрофия клитора, мутация голоса и т.д.), тошнота, рвота, эмоциональная неустойчивость, набор веса, мышечные спазмы, повышение уровня ферментов печени, депрессия, уменьшение объема груди, задержка жидкости, выпадение волос, мигрень, головокружение, интерференция с работой щитовидной железы, обратимый контрацептивный эффект (через 4-6 недель) (Johnson, Current Therapy 2004). Боли и диспаурения уменьшаются через 2-3 недели. Противопоказания: беременность (риск вирилизации плода женского пола), кормление грудью, не изученные вагинальные

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1265

кровотечения (Adamson, Current Therapy 2005), гепатопатия, нефропатия, эпилепсия, мигрень, склонность к ожирению и задержка жидкости, которые проходят через 2 месяца после прекращения приема. Фармакологическая несовместимость с многими препаратами, среди которых производные дикумарола. Необходимо проявлять осторожность при эндрометриоме диаметром > 3 см из-за риска разрыва. Дозировка 200 мг/12ч в течение 6-9 месяцев. Побочные эффекты те же, что и при отличных дозировках. В течение 4-12 месяцев после прекращения приема происходит рецидив в 50% случаев (Adamson, Current Therapy 2005). zz Хирургическое лечение. Единственный метод, при котором возможно выздоровление. Первый выбор между хирургическим лечением и после медицинского лечения, лапароскопия в сочетании с электролечением, ампутация или удаление. (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). В особенных случаях, можно провести нервное селективное консервативное нарушениеавыно малоэффективна, (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). В 4-ую очередь гистерэктомия или оофорэктомия (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). В некоторых случаях может быть полезна постхирргическая медицинская терапия, при которой рецидивы могут происходить в 30-60% в течение 6-12 месяцев (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Показания: бесплодие > 1 года без симптомов или > 6 месяцев с симптомами или в возрасте > 35 лет с тазовыми болями > 3 без реакции на FANS-ингибиторы или гормональную терапию. Противопоказания: двусторонняя киста, более ранняя или ограниченная операция на яичниках. Использовать радиотерапию с кастрацией в тех случаях, когда хирургическое вмешательство противопоказано.

Протокол лечения

1) Молодые пациенты, которые в данный момент не планируют беременность XX Легкие случаи: не требует лечения или достаточны только анальгетики или НПВС и возможно оральные контрацептивы XX Более сложные случаи: GnRH-аналоги XX Тяжелые случаи: хирургическое лечение 2) Молодые пациенты, которые планируют беременность XX GnRH-аналоги в течение 4-6 месяцев или органосохраняющая хирургия 3) Пациенты, которые больше не хотят иметь детей XX Радикальное хирургическое лечение. Если близка менопауза для уменьшения симптоматики возможно применение GnRH-аналогов или Даназола в течение 9-12 месяцев или Депо-Провера.

7. КЛИМАКС ИЛИ МЕНОПАУЗА Для углубленного изучения Nelson, Lancet 371, 760; 2008 Различные фазы 1. Пременопауза. В этой фазе прекращается лютеиновая активность с относительным гиперэстрогенизм, меноррагиями, метроррагиями и аменореей. 2. Менопауза, может длиться несколько лет, обычно 4-5 (Nelson, Lancet 371, 760; 2008).

1266

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

3. Постменопауза. Быстрое и прогрессирующее уменьшение производства эстрогенов с увеличением гипофизарного гонадотропина и, в частности, FSH. Таб. 86.7.1 Фазы нормального репродуктивного смысла (Nels on, Lancet 371, 760; 2008) Фазы Терминология

-5

-4 Репродуктивная

Ранняя ФСГ

Продолжительность Менструальный цикл

-3

Ранняя Поздняя

Нормальный

Возрастаюищий

Переменная Переменный/регулярный

Регулярный

Fine del periodo mestruale -1 +1 0

-2

Перименопаузальный период Ранняя

Поздняя

Возрастающий

Переменная

Постменопауза Ранняя

Поздняя

Возрастающий

1г

Продолжитель- Более 2 пропу- Аменорея в ность цикла сков циклов течение 12 изменяется (> и период мес. 7 дней разницы аменореи ≥ 60 с нормой) дней

4 гг

Переменная

Отсутствует

Существуют ситуации, в которых лечение необходимо: 1. Климактерический синдром: (поражает 80% женщин) вазомоторные кризисы, парестензия, бессонница, ночное потоотделение, депрессия, раздражительность, головокружения, дрожь и т.д., которые спонтанно возникают в любом возрасте. 2. Синдром эстрогенной недостаточности по характеру ухудшающийся и прогрессирующий, с атрофией вторичных половых признаков, вагинальной сухостью, диспареунией, недержанием мочи, частым мочеиспусканием и остеопорозом. Во время менопаузы наблюдается дефицит прогестерона, которые можно пополнить дозами 10-20 мг (Фарлутал капсулы 10-20-50 мг) с 14-ого по 24-ый день цикла. В случае сильных метроррагий, сосуществование маточных фиброматозов, такая же доза может быть введена с 5ого дня. Необходим периодический гисто-цитологический контроль эндометрия.

1) Климактерический синдром

Для углубленного изучения Hickey, BMJ 344, 763; 2012 Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) проводится Эстрогенами (см. пар. 1) Является самым эффективным лечением вазомоторных симптомов менопаузы (The Med. Letter 1254; 2007) (Nelson, Lancet 371, 760; 2008). Его польза в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний еще не была подтверждена. Вопреки тому, что считалось до недавнего времени, его использование оправдано только у пациентов с симптоматической менопаузой, в течение коротких периодов (3-4 года) и в минимальных эффективных дозах. Производится в течение 20 дней / месяц, связанных с прогестагенами во второй части цикла, в качестве защиты для тех, кто еще находится в матке (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Эстрогенная терапия <5 эффективна и безопасна; хронические заболевания глаз (более 5 лет), связанные с прогестином, особенно после менопаузы, по-видимому, повышают риск развития ишемической болезни сердца (особенно в первый год), инсульта (29% против 41%), тромбоэмболии легочной артерии, вероятность деменции, калькулезного холецистита, в два раза повышается вероятность рака, эндометрия яичников и в три раза

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1267

увеличивается риск тромбоэмболии (The Med. Letter 1254; 2007) (чтобы узнать больше о побочных эффектах и противопоказаниях, (см. гл. 86 пар. 1) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012) (Shifren, Current Therapy 2007). У женщин, с гистерэктомией и получавших цельные эстрогены, не было повышения риска ишемической болезни сердца, но наблюдалось повышение риска венозной тромбоэмболии и небольшого инсульта; поэтому прогестин рекомендуется для снижения риска рака молочной железы (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Влияние на болезнь Альцгеймера еще предстоит изучить, кажется, что борьба не связана с прогестероном в ранние периоды менопаузы, но всегда действует (дважды) у женщин старше 65 лет при лечении эстрогенами, связанными с прогестероном. 2005) (Hickey, Lancet 366, 409; 2005). Начинать терапию женщинам > 60лет обычно не рекомендуется, при менопаузе <45лет рекомендуется до 50 лет, поскольку она эффективна при симптомах и при остеопорозе (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Хотя это улучшает настроение и либидо, этих показаний недостаточно (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Вагинальные симптомы не требуют системной терапии местными маэстрогенами (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Побочные эффекты: тошнота, боли в груди, маточные кровотечения, гипертензия, увеличение риска венозного тромбоза (2, 7 раз), калькулезного холецистита, гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия (который не действует в сочетании с производными прогестина) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012) (Yager, NEJM 354, 270; 2007). Эстрогены и Прогестерон повышают риск и смертность от опухоли молочной железы (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Другие побочные эффекты: задержка жидкости, раздражительность и депрессия. Снижает, в 80% случаев, вазомоторные нарушения, вагинальную сухость (первагинально), морщины, зуд, нарушения настроения, сна и остеопорозы, улучшает качество жизни (Facog, Current Therapy 2004). Если приступы мешают сну, желателен вечерний прием. Требуются 6-8 недель для получения эффекта. Среди более эффективных – эстрадиол и конъюгированные эстрогены, 50 γ эстрадиола с соответсвующими 625 γ конъюгированных эстрогенов (Премарин таблетки 0, 624 мг, 1 таблетка в течение 20 дней/месяц). Необходимая доза эстрогена намного превышает необходимую для контрацепции. Дозировку подстраивают под пациента и начинают с низких дозировок, постепенно увеличивая их. Фитоэстрогены, биоидентичные гормоны и модифицированные фитоэстрогены с растительными составляющими, которые соединяют эстрогенные рецепторы, но не одобрены FDA (The Med. Letter 1339; 2010). Дозировка и частота не указаны. Не сочетаются с карциномой эндометрия (The Med. Letter 1339; 2010). Не рекомендуются так как не были проведены испытания на надежность и эффективность (The Med. Letter 1339; 2010) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Для мониторинга лечения оценивают присутствие симптомов таких симптомов, как масталгия и кровотечения, полезны: маммография и проверка шейки матки (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). XX Трансдермальные и трансвагинальные эстрогены. Подкожное введение, как и трансвагинальное, устраняет эффект так называемого первого прохождения через печень, уменьшает производство факторов коагуляции и поэтому, возможно, так же и тромбоэмболию (ESTHER-Study, Lancet 362, 9382, 428, 2003). Оказывает небольшое влияние на липидный обмен, поэтому, переносится лучше всего (Facog, Current Therapy 2004)

1268

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Препараты в пластыре Estraderm TTS в дозе 25-50-100 мкг / день высвобождают соответственно 5-10-20 см2 эстрадиола, вводимого два раза в неделю или даже в пластыре, который длится неделю. Климатология или Combiseven. Эстрадиол CombiPatch + патч норэтиндрон доступны за рубежом. Можно клеить на живот, ягодицы, руку (меняя место каждую неделю для уменьшения раздражения), но не на грудь. Разрешено принимать душ (см. гл. 86). Пластырь с самым низким содержанием эстрогена Меностар 14 γ/день вместо обычных 25-50 γ/день, необходимо менять еженедельно. Эффективен при остеопорозе, но не при других симптомах менопаузы, таких как приливы (The Med. Letter 1190; 2004). Sandrena 0,5-1 мг эстрадиола с приемом 1 раз/ день, который вводят через разрез в нижнюю часть туловища или в бедро. Рекомендуется сочетать с прогестинами в течение 2 недель каждые 6-12 месяцев (The Med. Letter 1190; 2004). Трансвагинальные эстрогены Вагифем вагинальные таблетки 25 γ. Дозировка: одна таблетка/день в течение 2 недель, после этого одна таблетка 2 раза/неделю. Нуваринг пластиковое кольцо, которое устанавливается во влагалище, который вырабатывает гормон с минимальным впитыванием, меняют каждые 3 месяца, рекомендуется при вагинальной атрофии (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Эстрогены в аэрозоле Aerodiol назальный спрей 150 γ Эстрадиола гемигидрат/ спрей. Дозировка 1 нажатие/день (после распыления не вдыхать и не втягивать носом в течение 15 минут). Сочетаются с прогестины, Медрооксипрогестерон Фарлутал таблетки 10-20-50 мг, 10 мг/день в последние 12 дней цикла или 2, 5 мг каждый день, повышает эффективность и нормализирует риск карциномы матки, который в других случаях увеличивается 2-3 раза, но увеличивается риск гипертензии, коронопатии, задержки воды и тромбоэмболии. Такое сочетание не обязательно, по мнению некоторых авторов, для пациентов после гистерэктомии (The Med. Letter 1254; 2007), но очень рекомендуется людям без гистерэктомии (Nelson, Lancet 371, 760; 2008). Другие схемы предусматривают ежедневное применение прогестинов в больших дозировках. Полезны проверки при помощи маммографии и Паптест (ежегодные), биопсии эндометрии, денситометрии костей или печеночный профиль (каждые 6 месяцев), контроли коагуляции и жиров. Эффективнее чем бифосфонаты, с которыми их можно сочетать (Rosen, Current Therapy 2005). В свободной продаже есть микронизированный прогестерон, формула для орального приема натурального прогестерона, Прометриум таблетки 100 мг, которые вызывает незначительные побочные эффекты и незначительные эффекты на липиды, может вызывать сонливость, поэтому лучше принимать вечером. Другие сочетания перорально – это эстрадиол с норэтистероном Активель или Дроспиренон Анжелик (The Med. Letter 1254; 2007). zz Психиатрические препараты (см. гл. 15) и психологическая помощь при тревожности и депрессии. Вазомоторные нарушения Вазомоторные нарушения присутствуют у 75% пациентов, длятся < 5 мин, обычно продолжаются в течение 1-2 лет, но иногда даже 10 (Shifren, Current Therapy 2007). Связаны со значительным недостатком эстрогенов, поэтому уменьшение дозировки должна постепенно пройти (Shifren, Current Therapy 2007).

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1269

Отказаться от курения, кофе и алкоголя. Антидепрессанты, такие как ISRS и SNRI, такие как Пароксетин (одобрена FDA для этого назначения) 7, 5 мг/ день перед сном (The Med. Letter 1428; 2014), Сероксат или Венлафаксин Эффексор (см. гл. 15) таблетка 75-150 мг, в дозе 75 мг/день могут быть эффективны (Nelson, Lancet 371, 760; 2008). XX Тиболон Ливиал (см. гл. 73 пар. 1) в дозировках 2, 5 мг/день уменьшает вазомоторные симптомы, улучшает вагинальную смазку, симптомы связанные с сексуальной жизнью и повышает плотность костной ткани (Hickey, Lancet 366, 409; 2005). У 10% пациентов наблюдаются менструальные кровотечения. Является гормоном и замечено влияние на рак молочной железы XX Наиболее эффективными препаратами являются эстрогены, но их применение ограничено проблемами, упомянутыми выше (The Med. Letter 1197; 2005). FDA одобрило Duavive, таблетки 0,45 + 20 мг, заранее установленную связь конъюгированных эстрогенов и базедоксифена с профилактическим действием при акушерско-гинекологической смеси остеопороза (Med. Letter 1441; 2014), у пациентов без гистерэктомии и в случаях, когда терапия прогестинами не подходит (The Med. Letter 2; 2017). XX Прогестины могут использоваться, как альтернатива, в случаях с противопоказанием эстрогенов: Медроксипрогестерон 150 мг/месяц, эффективен в 90% случаев, в виде трансдермального крема; их прием ограничен побочными эффектами, такими как вагинальные кровотечения и набор веса (The Med. Letter 1197; 2005). XX Клонидин Катапресан в пластыре 0,1 мг/нед (см. гл. 32) полезно в 30-40% случаев, побочные эффекты: гипотензия и сонливость, ограничивают применение (Hickey, BMJ 344, 763; 2012) (The Med. Letter 1197; 2005). XX Противоэпилептические препараты (см. гл. 76). Эффективен прием Габапретина 900 мг/день; эффективность схожа с низкой дозировкой эстрогенов (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). XX Андрогены уменьшают приливы и улучшают чувствительность, но усиливают гирсутизм, акне и жирность кожи. XX Применяются также препараты из лекарственных трав, такие как ослинник, соя или цимифуга кистевидная, которые содержат сложные фитоэстрогены растительного происхождения, которые соединяют эстрогенные рецепторы и имеют агонистическую и антагонистическую активность по сравнению с эстрогенами (см. гл. 92) (Nelson, Lancet 371, 760; 2008), но некоторые авторы не считают их эффективными и надежными (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). XX XX

2) Синдром эстрогенной недостаточности

Эстрогенная терапия в сочетании с прогестинами во второй части цикла (см. выше). Трофические нарушения в половых органах и недержание мочи достаточно хорошо реагируют на местное нанесение эстрогена, такого как Вагифем 1 таблетка вагинальная в течение 1 или 2 недели (The Med. Letter 1309; 2009). Вагинальные кольца, как Нуваринг (см. выше) (Shifren, Current Therapy 2007), свечи и таблетки вагинальные есть в свободной продаже(The Med. Letter 1309; 2009). Эстрогены препятствуют развитию остеопорозов искусственной или преждевременной менопаузы

1270

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

(см. гл. 73 пар. 1). Первичная недостаточность яичников, кроме психологической помощи, эффективна профилактика остеопороза, не лечить бифосфонатами, если беременность еще возможна, из-за длительного периода полувыведения из скелета, эффективна эстрогенная терапия и прогестиновая для поддержки, в сочетании с небольшой дозировкой противозачаточных таблеток, которые, тем не менее, являются вторым выбором (Nelson, NEJM 360, 606; 2009). Полезен мониторинг сердечно-сосудистой системы (De Vos, Lancet 376, 911$ 2010). При желании беременности, полезна будет консультация в специализированных центрах по борьбе с бесплодием (см. пар. 19) (De Vos, Lancet 376, 911; 2010).

8. ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МЕТРОРРАГИИ Необходимо различать меноррагии (нормальные интервалы, но чрезмерные выделения) и метроррагий (нерегулярные интервалы и чрезмерные выделения). Разделяют на: Таб. 86.8.1 Показания ановуляторные частные XX Продолжительные кровотечения случаи: поликистозный XX Биопсия, показавшая недостаток ткани яичник (самая частая приXX Невозможность продолжить лечение чина), гиперпролактинемия, дистироидизм, терапия эстрогенная и т.д. Лечат при помощи ситуационной или симптоматической терапии. Прогестины – в первую очередь. Овуляторные > 80 мл/цикл в течение > 7 дней (Miller, Current Therapy 2005). Исследовать причины, такие как неоплазии или нарушения коагуляции. Лечение острой формы Растяжение шейки матки с выскабливанием – это самый эффективный метод контроля кровотечения в короткие сроки. При отсутствии органической патологии (подслизистые миомы, инфекции или неоплазии), медикаментозное лечение предпочтительнее хирургии. zz Постельный режим zz Гинекоголический осмотр и этиологический диагноз zz Гормональная терапия. Половые гормоны, замедляя гипофизное производство гонадотропина, усиливают коагуляцию, уменьшают растяжение и проходимость эндометриальных сосудов, определяя остановку эморрагии на 24 ч или реже на 48 ч. В самых сложных случаях предписываются эстрогены, применяемые внутривенно: Эмопремарин внутривенная ампула 20 мг в дозах 25 мг внутривенно/4-6 ч в течение 24 ч или до выздоровления (Rackow, Current Therapy 2013). Лечение продолжается далее с гормональными контрацептивами. Оральные контрацептивы могут выписываться женщинам < 35 лет, у которых нет противопоказаний. 4 cf/в день за едой в течение 4 последовательных дней, 3 cf/день в течение 4 дней и затем 2 cf/день в течение 17 дней. После прекращения лечения проверяется кровотечение, которое также может быть умеренным. Через 7 дней продолжить прием с 1 cf/ день в течение 3 нед/4 нед в течение 3 месяцев. Если медикаментозное лечение не имеет результата или, даже уменьшенное, кровотечение замечено в течение 24-48 часов, использовать одну из следующих мер: установка катетера

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1271

Фолея внутриматочно, артериальная эмоблизация, Вазопрессин местно или гистероскопия с лазерной фотокоагуляцией или электрокоагуляцией. Лечение хронической формы Лечение индивидуализируют в зависимости от возраста, желания получить контрацептивный эффект или сохранить фертильность, силы и продолжительность симптомов. Для женщин, которые не планируют беременность, используются оральные контрацептивы, конъюгированные эстрогены, Премарин таблетки 2,5‑1,25‑0,3‑ 0,625, в дозах 1,25‑2,5 мг/день 25 дней в течение 3-6 месяцев, а в случаях противопоказаний, применяются прогестины, такие как Фарлутал (см. выше) 10 мг/день, начиная с 14-ого дня цикла в течение 3-6 месяцев (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В качестве альтернативы возможно применение Даназола или GnRH (см. пар. 6). ВМС, содержащая Левоногестрел, Мирена (см. пар. 1), активная в течение 5 лет, вызывает аменорею у 25% пациентов и снижает остаточные кровотечения (Hill, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Производные спорыньи, такие как Метергин (см. гл.7), вне беременности, неэффективны, как и коагулянты. В случаях, если женщины планируют беременность, назначается Кломифен Кломид (см. гл. 68 пар.1) в дозах 50-200 мг/день с 5-ого по 8-ой день и Фарлутал (см. выше) 10 мг/день в течение 5 дней, начиная с 1-ого дня кровотечения. FANS-ингибиторы (см. гл. 3), благодаря его антипростагландиновому действию, может иметь положительный результата в случае постменструальной метроррагии во время периода между менструациями. Действенная альтернатива - контрацептивы. Наличие метроррагии в середине цикла может возникать по причине недостатка эстрогенов и может лечиться эстрогенами в течение 6 дней, начиная за 3 дня до начала овуляции. В этом случае контрацептивы так же являются действенной альтернативой. Наличие предменструальной метроррагии возможно по причине недостатка прогестерона и можно лечить с помощью 10 мг/день Фарлутала с 15ого по 26ой день цикла. В случае ановуляторного кровотечения возможен прием Фарлутала 10 мг с 15-ого по 26-ой день цикла или, как альтернатива, оральные контрацептивы.

9. МЕНОРРАГИЯ Менструальные выделения > 80 мл. Если вторичная, то применяется этиологическая терапия леомиомы при 10% легких меноррагий и 40% сильных (> 200 мл во время цикла); в других случаях возможно использовать ВМС, нарушения коагуляции, гипотиреоз и т.д. FANS-ингибиторы простогландина, (см. гл. 3) эффективны в 50% первичной, а в при вторичной необходима ВМС и есть преимущество у лечения сопутствующей дисменореи. Уменьшают выделения на 20-40% и могут быть использованы в течение 3-5 дней с начала менструации (Rackow, Current Therapy 2013). Гормональная терапия, избранная противозачаточная таблетка, если < 40 лет и в случаях, если не планируется беременность. Во время пременопаузы полезен прогестин во второй части цикла с эффективностью, аналогичной внутриматочным устройствам,

1272

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

которые высвобождают Леваногестрел (20 γ/день). Транексамовая кислота, единственное негормональное лечение, одобренное FDA для обильных кровотечений, 650 мг/12ч или 5 дней/месяц во время кровотечения (Rackow, Current Therapy 2013), уменьшает кровотечение, но увеличивает риск тромбоэмболии. Даназол эффективен, но с множеством побочных эффектов, а хирургия откладывается до крайних случаев.

10. АМЕНОРЕЯ Для углубленного изучения Gordon, NEJM 363, 365; 2010 Заключается в отсутствии циклов в течение 6 месяцев или 3 месяцев для женщин с регулярными циклами (вторичные) или отсутствие цикла в возрасте 16 лет (первичные), или 14 лет, при отсутствии вторичных половых признаков (Krantz, Current Therapy 2007). Лечение, в котором используются различные препараты в зависимости от случая, назначается специалистом. Первичная аменорея может быть вызвана анатомическими аномалиями, хромосомными изменениями и физиологическими задержками (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Вторичная аменорея происходит, когда эстрогенная стимуляция не мешает и эндометрий поддерживается в пролиферативной фазе (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Самые распространенные причины: беременность, стресс и синдром поликистозных яичников (см. пар. 18) Причинная терапия – самый важный этап. XX При наличии анатомических дефектов: хирургия. XX При наличии опухоли: хирургия XX При гипогонадизме: заместительная эстроген-прогестероновая терапия XX При дефекте яичников: заместительная эстроген-прогестероновая терапия XX При гиперпролактинемии: см. гл.68 пар.4 XX При гиперандрогенизме: таблетки+антиандрогены+ возможная хирургия XX При поликистозе яичниклов: см. гл. 18 XX При гипоталамическом или гифофизарном дефекте: заместительная эстропрогестиновая терапия XX При наличии у атлетов или из-за анорексии (гипоталамическая функциональная аменорея): ситуационная или заместительная терапия, в частности набор веса, снижение физической активности, психологическая поддержка, лечение бесплодия (см. пар. 19) и для уменьшения деминерализации костной ткани (см. гл. 73 пар.1). XX При дистироидизме см. гл. 65. Применяемые препараты Гонадотропин и GnRH. Гонадотропин менопаузный и GnRH стимулируют секрецию ФСГ и ЛГ (Moutos, Current Therapy 2004). GnRH имеет самое низкое процентное соотношение беременностей по сравнению с hMG, но во избежание осложнений, яичников и 25% многоплодных беременностей вы принимаете hMG (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Их прием ограничен побочными эффектами, потенциально тяжелыми (см. гл. 68 пар. 1). Первичное показание – аменорея у

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1273

пациентов с гипофизарной недостаточностью, стерильностью и которые не реагируют на Кломифен для индукции овуляции. GnRH в свободной продаже в ампуле или спрее для индукции овуляторного цикла, существует небольшой риск утолщения яичников, или асцита, и он дешевле. Эффективен внутривенный или подкожный прием в небольших пилюлях (5‑20) или каждые 90 минут. Показания: первичная аменорея с гипоталамической дисфункцией или вторичная с гипотоламической этиологией. Побочные эффекты: боли в животе, головная боль, тошнота, меноррагия. zz Овитрель хориогонадотропин α рекомбинированный ампулы 250 мкг или 6500 МЕ. zz Кломифен Кломид в таблетках 50 мг (см. гл. 68 пар.1), эстрогеновый аналог со стероидом, который стимулирует высвобождение ФСГ и, прежде всего, ЛГ. Дозировка 50 мг/день в течение 5 дней (с 5-ого по 9-ый день), повышая дозу от 50 мг/день до 100-200 мг/ день (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Если не наблюдается реакция, сочетать с гонадотропином (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Может быть назначен при вторичной аменорее, как в случае задержки полового созревания, но главное показание – это вторичная аменорея с ановуляцией и стерильностью. Эффективен в 80% случаев (Moutos, Current Therapy 2004). Особенно эффективен в случае поликистозного двустороннего синдрома яичников. Длительный прием в течение более одного года может удвоить или утроить риск развития рака яичников. zz Бромокриптин Парлодел (см. гл. 68 пар. 4), первый выбор в случае аменореи в сочетании с гипепролаттинемия или нормальной пролаттинемии с синдромом поликистозного яичника, в которых уровни ЛГ как минимум в два раза выше уровней ФСГ. Применяется в дозах 2,5 мг /12ч (в форме пасты для уменьшения побочных эффектов) и обычно эффективен в течение 3-6 месяцев в 80% случаев, лечение может продолжаться 9 месяцев. Прекратить прием в случае беременности. zz Человеческий рекомбинантный лептин может быть полезен при гипоталамической аменорее (Welt, NEJM 351, 987; 2004). zz Тиреоидные гормоны показаны в случае гипотиреоидизм (см. гл. 65). zz Надпочечные стероиды показаны в случае андреногенитальных синдромов (см. гл. 68 пар. 1) и гиперплазии надпочечников с дефицитом энзимов. zz Эстрогены и прогестероны показаны в случае задержки полового развития. zz Хирургическое лечение дефектов матки и влагалища или гипофизарных или маточных опухолей. Первичная аменорея Дефицит эндогенных эстрогенов и вторичных половых признаков: эстрогены в течение 25 дней+Прогестерон с 16-ого по 25-ый день и затем 5 дней перерыва. Курс повторяют в течение 3-6 месяцев до появления вторичных признаков. zz Нормальное производство эндогенных эстрогенов и вторичные половые признаки: оральные контрацептивы в течение 3 нед/мес на протяжении как минимум 6 месяцев, по окончании которых можно прекратить лечение и наблюдать, начался ли нормальный менструальный цикл. zz

1274

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Вторичная аменорея С дефицитом эндогенных эстрогенов: может лечиться как первичная аменорея с дефицитом вторичных половых признаков и установить причины, которые будут лечиться в будущем, такие как микседема, гипопитуатаризм и т.д. zz При нормальном производстве эндогенных эстрогенов: лечение, как при первичной аменорее; через 6 месяцев прекратить прием для того, чтобы оценить, восстановилось ли нормальная функциональность. zz В случае гиперпролактинемия см. гл. 68 пар.4 в случае поликистозных яичников см. пар. 18. zz

11. ГИПЕРЕМЕЗИС БЕРЕМЕННЫХ Для углубленного изучения Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010, Jaruis, BMJ 343, 3606; 2011 Очень часто встречается у первородящих (50-80%) в первые 4-9 недель, обычно самоустраняется на 3-5 месяце (Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010) (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Нарушение не влияет на беременность и не вызывает другие осложнения (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Возможна помощь в виде либо психотерапии, либо диета из сухих, не приправленных блюд, с небольшим количеством жиров, запахов и с приемом пищи через определенные интервалы времени (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Полезно избегать, если это не необходимо, прием лекарственных препаратов во время беременности, особенно в первом триместре. В особо сложных случаях с обезвоживанием, потерей веса, ацидозами и неконтролируемой рвотой, пища вводится внутривенно, ничего не принимать орально в течение 48 часов, применяются седативные и противорвотные средства,но их безопасность не подтверждена. Эффективны физиологические растворы, которые служат для расщепления декстрозы из-за риска энцефалопатии Вернике (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). В первую очередь применяют витамин B1 25‑50 мг/8ч, который безопасен и часто эффективен (Kraft, Current Therapy 2010). FDA одобрила Диклегис, сочетание Доксиламина (10 мг) и Пиридоксина (10 мг), для лечения тошноты и рвоты, не отвечающих на традиционное лечение (The Med. Letter 1422; 2013). Противопоказан в случае лечения с ИМАО и не рекомендуется сочетать с алкоголем или другими веществами, подавляющими центральную нервную систему (The Med. Letter 1422; 2013). Дозировка: 2 таблетки перед сном на пустой желудок до максимум 4 таблеток (The Med. Letter 1422; 2013). Второй выбор – Прохлорперазин в свечах и Метоклопрамид (Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010), применяемый в виде подкожной инфузии (Frieden, Current Therapy 2007). Как альтернатива – производные фенотиазина, антигистаминные препараты, агонисты дофамина, и избирательные антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина; в тяжелых случаях и отсутствии реакции на производные кортизола (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). Препараты применяются только в том случае, если тошнота несет больше опасности для матери и плода, чем тератогенное действие терапии. Некоторые авторы советуют также акупункутуру, relief-band – браслет, который стимулирует P6 из акупунктуры, корень имбиря, но нет веских доказательств (Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010) (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). Профилактика осложнений: энцефалопатия Вернике, по причине дефицита витамина B1, В6, В12, замедление роста плода.

1275

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

12 ЭКЛАМПСИЯ И ПРЕЭКЛАМПСИЯ Для углубленного изучения Visintin, BMJ 340, 2207; 2010, Steegers, Lancet 376,631; 2010

Преэклампсия

Представляет собой наличие гипертензии и протеинурии (> 300 мг/24ч) после 20-ой недели (Weismiller, Current Therapy 2008). Проявляется 2-8% случаев, в 10% из них в тяжелой форме, 10-20% этих тяжелых форм имеют HELLP-синдром (см. ниже) и преэклампсию в 1-2% случаев. (Williams, BMJ 345, e4437; 2012) (Steegers, Lancet 376, 631; 2010). Обычно проявляется на последней стадии беременности, поэтому риск при родах низкий. Реже встречается до 34-ой недели, редко ранее 28-ой недели и в исключительных случаях до 24-ой недели (Shubert, Current Therapy 2004). Риск снижается в 3 раза после первой беременности. Таб. 86.12.1

Риски, прогнозы и терапевтические варианты (Visitin, BMJ 340; 2207; 2010) 20 нед

< 30 нед

< 34 нед

< 37 нед

≤ 37 нед

Прогнозы выживаемости плода

18-50%

69-95%

98%

> 99%

Безболезненно для плода

2-45%

15-90%

88-96%

96%

> 96%

Риск для матери

Существенный

Умеренный

Минимальный

Необходимость интенсивной гормональной терапии

Необязательна

Да

В идеале

Необязательна

Вероятность родов

В исключительных случаях

Необязательна

Нет

Необязателен

Да

Нет

Бетаметазон

Если пациентка проходит хроническое лечение Атенололом, ингибиторами АПФ или блокаторами рецептров ангиотензина, их заменяют Лабеталолом и альфа-метилдопой (Suarez, Current Therapy 2003). Не выявлена ни причина, ни идеальное лечение (Shubert, Current Therapy 2004). Профилактика: раннее определение риска (см. таб. 86.12.2) Таб. 86.12.2 Факторы риска (Weismiller, Current Therapy 2008) (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010) Факторы, связанные с беременностью Хромосомная аномалия пузырный занос многоплодная беременность осеменение врожденные структурные аномалии инфекции мочевыводящих путей

Материнские факторы возраст > 35 или <20 негроидная раса личный или семейный анамнез преэмплапсии первая беременность стресс патологии: гестационный диабет, диабет 1 типа, ожирение, хроническая гипертензия, почечные патологии, антифосфолипидные антитела > 10 лет с последней беременности

Отцовские факторы Первое отцовство Положительный анамнез преэклампсии при беременностях с предыдущими партнерами

1276

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Американский Колледж Акушеров и Гинекологов рекомендовал низкие дозы ацетилсалициловой кислоты 60-80 мг / сутки для женщин с риском развития преэклампсии после первого триместра (Med.Letter 1445; 2014). Недавние рандомизированные исследования подтвердили, что использование низких доз аспирина, добавок кальция или антиоксидантов, таких как витамин С или Е или рыбий жир (омега-3), не снижает риск преэклампсии (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). zz Ограничение жидкости, гиперпротеиновое питание (1,5‑2 g/ Kg), с нормальных количеством углеводов, гиполипидное, гиперкалорийное, богатое минералами. Ограничение натрия может подвергнуть риску уже уменьшенного объема сосудов. Важен контроль протеинурии и ее связь с креатинином (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). zz Обычно рекомендуется госпитализация. zz Отдых в тихой комнате, в одиночестве, лежа на левом боку, - это самое важное при легких и средних формах. zz Контроль артериального давления и лечить только при диастолическом давлении >105-110 мм рт. ст. по причине риска гипоперфузии плаценты (см. гл. 32). Может опускаться до < 80 мм рт.ст. (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Первый выбор – Лабеталол перорально (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Эффективен также Нифедипин с медленным высвобождением и Метилдон для поддержания давления между 130/80 и 150/100 мм рт. ст. (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). zz Мочегонные исключительно в случае острого отека легких. zz В самых тяжелых случаях применяются, ближе к родам, сульфат магния (см. выше), который предпочитают Фенитоину (1-1,5 г в первой половине, 25 мг/мин, а затем 12,5 мг/мин) и Диазепаму. zz До 34-ой недели прием производных кортизола снижает риск дыхательной недостаточность новорожденного, внутрижелудочковых кровоизлияний и смертности (Hare-Morris, Current Therapy 2005). Доизровка: Бетаметазон 12 мг внутримышечно 2 дозы с промежутком 24 часа или Дезаметазон 6 мг внутривенно каждые 12 часов, 4 дозы (Hare-Morris, Current Therapy 2005).Роды должны происходить как минимум через 48 часов после приема производных кортизона (Shubert, Current Therapy 2004). zz

Таб. 86.12.3

Показания к родам в случае преэклампсии

Материнские XX >38 нед беременности XX тромбоциты <100.000/мм3 XX прогрессирующие повреждения печени и почек XX подозрение на отслоение плаценты XX продолжительные нарушения центральной нервной системы XX продолжительные гастритные боли, тошнота и рвота

Плода: XX уменьшение веса плода XX недоброкачественные результаты анализов плода XX Олигогидрамнион

Роды – это подходящее лечение для матери, но не всегда для плода (Weismiller, Current Therapy 2008), не предлагается до 37-ой недели, если давление < 160/110 мм рт. ст., а также, если проводится лечение (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010) (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). Материнская гипертония исчезает в сроки от 2-3 недель до 3месяцев после родов. Риск рецидива составляет 15% для женщин,

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1277

которые испытывали преэклампсию во время первой беременности, но может возрасти от 25%, если осложнение повлекло за собой преждевременные роды ранее 34 недели, до 50%, если роды произошли до 28 недели. (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).

HELLP- синдром

(Hemolysis, Elеvated Liver enzymes, Lоw Plаtelet соunt) – сложная форма преэклампсии, которая характеризуется гемолизом, повышением активности ферментов печени, LDH и тромбоцитопенией < 100.000 (Hare-Morris, Current Therapy 2005). Стандартная терапия: Дексаметазон 10 мг/ 12ч внутримышечно или внутривенно, пока тромбоциты не вернутся к > 100.000. Если улучшения не наблюдается в течение 24-48ч, продолжать с родами, которые совпадают с избавлением от симптомов (Witter, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). Обязательные показания к родам: эклампсия, тромбоцитопения < 100.000, гемолиз, повышение активности ферментов печени, отек легких, олигоурия, гипертензия. Смертность плода: 7,7-60%, материнская 0-24%. zz После 37-ой недели (в особо тяжелых случаях > 32 недели) стоит задуматься о родах, которые являются единственным эффективным лечением (Visintin, BMJ, 340, 2207; 2010).

Эклампсия

Подтверждается в 0,2-0,5% беременностей. Избежать прикусывания языка. Вдыхание кислорода, возможно возвращение к интубации. Сульфат магния 6 г внутривенно в виде 25% растворенный в 100 мл глюкозата в 5% в течение 20 мин, поддерживая 1-2 г/ч до 24-48 часов после родов или последней судороги. В случае рецидива повторить дозу и продолжать в течение 3-4 г/ч. Прекратить, если диурез меньше 100 мЛ/ч или частота дыхательных движений меньше 16 движ/мин, или отсутствует коленный рефлекс; в случае передозировки сульфата магния, дают глюконат кальция 1-2 ампулы внутривенно, повторив через 1 час (Shubert, Current Therapy 2004). Это может предотвратить конвульсии при тяжелой эклампсии, уменьшая вазоконстрикцию, и, следовательно, ишемию (Belfort, NEJM 348, 304; 2003). Назначают в первую очередь, более эффективен, чем Нимодипин 60 мг/ 4ч (Belfort, NEJM 348, 304; 2003). Имеет ограниченный эффект на артериальное давление. Терапевтические уровни: 5-10 мг/дЛ (Shubert, Current Therapy 2004). Противопоказан в случае миастении. Не обладает антиконвульсивным эффектом, но может определить нейромышечную блокаду конечностей. В случае конвульсий применять Диазепам 5‑10 мг внутривенно. Может вызвать регрессию церебральной вазоконстрикции. Побочные эффекты: аритмия, респираторная депрессия. Применяется только в случае, если ожидаются роды в течение 24 часов и продолжается 24 ч после родов. zz Для лечения гипертонических кризов см. гл. 32, эпилепсии – гл. 76. Если гипертензия продолжается > 48‑72ч, показаны роды, вне зависимости от гестационного возраста, так как существует риск и плод редко выживает. zz Кесарево сечение не приостанавливает конвульсии до 24 ч, обычно 6 ч, это первоочередное лечение и окончательное. Если < 32ой недели, предпочтительна консервативная терапия, которая проводится в специализированных неонатологических центрах (Weismiller, Current Therapy 2008). Наблюдать пациентку и после, zz zz zz

1278

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

так как в 25% случаев эклампсии она проявляется снова в первые 2-4 дня после родов.

13. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ Роды до 37-ой недели. Отвечают за 85% предродовых заболеваний и смертности новорожденных (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Выживаемость зависит от недели беременности: 10% на 22-ой неделе, 50% на 23-ей, 70% на 24-ой и 90% на 26-ой. Исследуется причина, даже если невозможно определить ее в других 50% (Wendel, Current Therapy 2004). Исключить инфекции, особенно вагинальные, у женщин, которые уже переносили преждевременные роды zz Постельный режим. Это лучшая терапия, которая эффективна, сама по себе, в 50% случаев. Желателен сон на левом боку, так как это усиливает маточно-плацентарный кровоток и почечную перфузию матери; альтернативное положение – полулежа. Очень полезно потребление большого количества жидкости пациенткой (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). В случае с беременностью до 34-ой недели рекомендуется применение 12 мг Бетаметазона или 17 мг Дезаметазона, с повтором через 24 часа, для ускорения легочного созревания плода и проведения родов через 48 ч. Дальнейшая отсрочка противопоказана (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 21 пар. 6). zz Токолитики β2- стимуляторы показаны для прекращения преждевременных не осложненных схваток, которые возникают между 24-ой и 34-ой неделей беременности и помогают отсрочить роды как минимум на 12-24часа, что позволяет применить производные кортизона по завершению, чтобы снизить риск легочных заболеваний (см. гл. 21 пар. 6)и церебральных кровотечений. XX Тербуталин подкожно в дозах 2,5 γ/мин, увеличиваемых до 0,25 γ/20 мин (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005) на сегодняшний день предпочитают Ритодрину Миолену по причине лучшей переносимости. Прием прекратить, если сердечный ритм матери >120 уд/мин или плода > 160 уд/мин. Не превышать дозу 5 мг/ 3-4ч и не применять последующие 72 ч (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). XX Атосибан Трактоцил в ампулах внутривенно 7,5 мг/мЛ; антагонист рецепторов окситоцина. Противопоказания: эклампсия, внутриматочные инфекции, дородовое кровотечение, отслоение плаценты, аномальная частота сердцебиения плода. Побочные эффекты: тошнота, рвота, тахикардия, гипотензия, головная боль, головокружение, приливы, гипергликемия Дозировка: 6,75 мг в течение минуты, затем 18 мг/ч в течение 3ч, затем 6 мг/ч в течение максимум 45 ч. Обладает только минимальной эффективностью. XX Эффективным может быть сульфат магния, который также обладает токолитическим действием, эффективность его аналогична Тербуталину, с которым его не сочетают (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: 4-6 г в пилюле, после этого 2-3 г/ч до 12‑24ч после прекращения сокращений; дозировка может быть повышена до 1г/ч каждые 30 мин до максимальной концентрации 6-8 мг/дЛ (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Продолжать до того, как у пациентки <6 сокращений/ч в

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1279

течение 12ч. Противопоказания: миастения, недавний инфаркт миокарда и хроническая почечная недостаточность. Побочные эффекты: дыхательная депрессия матери, отек легких, остановка сердца, тетания, тошнота, рвота, приступы жара, мышечная слабость, гипотензия, гипорефлексия. XX Применяют также FANS-ингибиторы, такие как Индометацин Indoxen, блокаторы синтеза простагладина, в дозах 100 мг ректально, с последующими дозами 50 мг / 4-6ч или Нифедипин Адалат в дозах 10-20 мг / 6ч (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). Не сочетать с сульфатом магния. XX Прогестерон. Одобрен FDA, гидроксипрогестрон капроат Пролютон для предупреждения преждевременных родов у женщин с единичной беременностью или историей спонтанных преждевременных родов (The Med. Letter 1364; 2011). Дозировка 250 мг/нед, прием начинается в период неделя 16+0 дней и 20+6 дней и продолжается до недели 36+6 дней (The Med. Letter 1364; 2011). Прогестерон применяется, для вагинального применения или в виде инъекций, при угрозе преждевременных родов, в частности, в случае с короткой шейкой матки, тем не менее, это не одобрено FDA (The Med. Letter 1364; 2011). Не эффективен в случаях в двойной беременностью (The Med. Letter 1364; 2011).

14 ВОСПАЛЕНИЕ МАТОЧНЫХ ТРУБ Гонококк и хламидия трихомонада – самые распространенные причины (50%) (Williams-Bagley, Current Therapy 2013).Поражает 1-2% женщин в 85% случаев репродукКлинические аспекты 86.14.1 тивного возраста. Лечение имеет тройную цель: a) избавиться от CDC http://com4pub.com/qr/?id=481 острой инфекции b) предупредить NHS http://com4pub.com/qr/?id=482 осложнения позднего лечения, такие, как внематочная беременность, бесплодие и хронические тазовые боли, c) уничтожить организмы, вызывающие воспаление, чтобы предотвратить повторное заражение или передачу заболевания. Госпитализация показана в случае 1) хирургической необходимости 2) трубно-яичникового абсцесса 3) беременности 4) недостаточная реакция на амбулаторное лечение 5) повышенной температуры, тошнота, рвота и т.д. 6) иммунодефицита (Williams-Bagley, Current Therapy 2013). Парентеральную терапию возобновляют как минимум через 48 ч после исчезновения жара или симптомов.

Стационарный пациент

(Williams-Bagley, Current Therapy 2013) XX Цетофетан 2 г внутривенно/12 ч, или Цефокситин 2 г/6ч, или Цефокситин 2 г/6ч внутривенно в течение 14 дней + Доксицилин 100 мг/12ч. XX Клиндамицин 900 мг/ 8ч внутривенно + Гентамицин 2 мг/кг, а после этого 1,5 мг/кг/ 8ч в течение 14 дней как минимум 24-48 ч после улучшение, после чего сочетают в Доксициклином в течение 14 дней. XX Ампициллин/Сульбактам 3 г/6ч внутривенно + Доксициклин 100 мг/12ч перорально или внутривенно

1280

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Амбулаторный пациент

(Williams-Bagley, Current Therapy 2013) XX Офлоксацин 400 мг внутривенно/12ч или Левофлоксацин 500 мг/день ± Метронидазол 500 мг внутривенно/8ч в течение 14 дней XX Цефокситин 2 г внутримышечно + Пробенецид 1 г, оба в единичной дозе. XX Цефтриаксон внутримышечно 250 мг единоразово или Цефоксицитин внутримышечно 2 г в сочетании с Доксициклином в течение 14 дней в дозах 100 мг в день ± Метронидазол 500 мг/12 ч.

15 ВЫКИДЫШ И УГРОЗА ВЫКИДЫША Угроза аборта Психологическая помощь имеет немаловажный эффект. Абсолютный постельный режим в течение 24-48ч и сексуальное воздержание, несмотря на то, что некоторые авторы не имеют достаточных доказательств эффективности профилактики выкидыша с помощью постельного режима или посредством витаминных добавок (Jurkovic, BMJ 346, f3676;2013). Большая часть авторов против гормональной терапии, как по причине ее незначительной эффективности или полного ее отсутствия, так и из-за опасности для плода, таких как маскулинизация плода женского пола и тератогенность синтетических прогестинов. Использование антибиотиков оправдано только в случае инфекции. Выкидыш – это очень распространенное осложнение во время беременности, которое присутствует приблизительно в 12-24% всех беременностей. Самые ранние выкидыши происходят по причине генетических аномалий, и риск выкидыша повышается с возрастом матери. Большая часть выкидышей происходит спонтанно, а при подозрении может быть предложена стратегия первой линии. Экстренная хирургия показана женщинам, которые испытывают интенсивные боли или признаки инфекции (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Повторяющиеся аборты Считаются таковыми, когда ≥3 беременностей потеряны (Branch, NEJM 363, 1740; 2010). Не является болезнью, но симптомом, причину которого необходимо выяснить. Рекомендуются коагулятивные тесты, осмотр, направленный на исключение синдрома антифосфолипидных антител (см. гл. 49, пар.5), генетические анализы и маточная эхография (Branch, NEJM 363, 1740; 2010). На основе экографий возможно определить преждевременную смертность плода, неполный выкидыш, полный выкидыш. Фармакологический аборт Медицинский прием, который избирают как первоочередную стратегию для 20-30% пациентов (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) при несостоявшемся или неполном спонтанном выкидыше в 1-ом триместре, диагностированного путем эхографического обследования (The Med. Letter 1411; 2013). Самый распространенный препарат из используемых - это аналог простогландина Мизопростол, который может быть использован в единичной или повторяющейся дозе (есть лицензия только на оральное использование, но также может применяться вагинально, под язык или ректально (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) Мифепристон или RU - 486 Мифегин, синтетический антипрогестин в однократной дозе 600 мг перорально или в комбинации

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1281

200 мг с последующим введением мизопростола через 800 мкг через 24-48 часов. Он блокирует действие прогестерона на децидуализированный эндометрий, вызывает кровотечение и выброс простагландинов, повышает сократительную способность матки, размягчает и открывает канал шейки матки с последующим удалением продукта зачатия. Применяемая в качестве монотерапии в течение 7-й недели беременности, она приводит к аборту в 60-85% случаев (результаты лучше, если операция раньше). В случае ассоциации процент успеха возрастает до 95% (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Побочные эффекты: тошнота у 22-35% женщин, лихорадка у 15%, диарея у 6-21,2% и рвота в 7% (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Ассоциация мифепристон / мизопростол противопоказана в случаях кортикальной недостаточности, порфирии, предыдущих аллергических реакций, внематочной беременности (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). Гемепрост 1 мг, Cervidil вагинальные свечи 1 мг или лучше Мисопростол Цитотект (см. гл. 41 пар. 2), 400-800 γ перорально или вагинально, который более эффективен, переносим и экономичен, чем Гемепрост, и не требует хранения в холодильнике (Goldberg, NEJM 344, 38; 2001). Кровотечение начинается в течение 2-3 дней после начала приема антипрогестина и в течение 3-5 ч после приема простагландина и продолжаются в течение 3 недель (Jurkovic BMJ 346,f3676;2013). В 1-2 % случаев кровотечение обильное, в 3‑4% неэффективен, в обоих случаях переходят к хирургическому вмешательству. Эффективность снижается после 50-ого дня аменореи. Противопоказания: почечная недостаточность, хроническая кортикостероидная терапия, сильная анемия и коагулопатия. Не рекомендуется пациенткам > 35 лет, с гипертонией, кардиопатией, курящим, из-за риска сердечных приступов. Мизопростол в дозах 800µг вагинально, повторяя через 24-72 ч, если выкидыш не полный; надежен и эффективен (The Med. Letter 1411; 2013). Для того, чтобы вызвать прерывание беременности после 13-20 недели применяется Мифепристон 600 мг перорально в единичной дозе в сочетании, через 36-48 ч с Гемепростом 1мг внутривагинально/ч до максимальной дозы 5 мг. Если эффект не наблюдается, может быть повторено через 24 ч, полный цикл Гемепроста. Как альтернатива Метротрексат (см. гл. 13) внутримышечно в дозах 50 мг/м2, после которого в течение 7 последующих дней применяют Мизопростол 800 γ вагинально, эффективен в 98% случаев до 8-ой недели.

16. ГЕСТАЦИОННЫЙ ГЕРПЕС Аутоимунное заболевание с вероятностью в один случай на 50 000 беременностей (Bergfeld, Current Therapy 2005). Может проявляться на любом этапе, но чаще всего между 4-ым и 7-ым месяцем. В 75% случаев немедленное обострение после родов, но обычно проходит в течение 3 месяцев (Bergfeld, Current Therapy 2005). Лечится производными кортизола систематически, иногда, в самых легких случаях, топических, иногда также в послеродовой период иммуносуппрессоры и Миноциклин.

17. ВНЕМАТОЧНАЯ БЕРЕМЕННОСТЬ Для углубленного изучения Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011 Представлен в 2% беременностей и 6% смертей, связанных с беременностью (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Факторы риска:

1282

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

перевязка маточных труб, воспаление маточных труб, предшествующая внематочная беременность, хирургия маточных труб, ВМС, возраст > 35 лет, индукция овуляции, искусственное оплодотворение, курение сигарет, предшествующая абдоминальная хирургия, индуцированные аборты, присутствие в матке Диэтилстилбестрола (Lipscomb, Current Therapy 2013). Главное – сохранить фертильность, если пациентка желает этого, и различные виды лечения дают накопительный результат (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011), оценивается возможность психологической поддержки (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). У пациентов с отрицательным резус-фактором возможно медицинское или хирургическое вмешательство, в сочетании с профилактикой при помощи антирезусного иммуноглобулина (см. гл. 21 пар. 9) (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Лапраскопическому хирургическому вмешательству отдается предпочтение перед лапаротомическим, состоящим из сальпингостомии или сальпингэктомии, и с таким же процентом эффективности, как и медицинское лечение; оно рекомендуется в случаях гемодинамической нестабильности и если нежелательны последующие беременности (Newbatt, BMJ 345: e8136; 2012) (Lipscomb, Current Therapy 2013). Воздействие на маточные трубы при помощи лапароскопии запрещено. Медицинское лечение выбирают только в 25-30%, то есть для пациенток с небольшим количеством симптомов, небольшой срок внематочной беременности и низкие уровни ХГЧ (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Метотрексат может иметь эффективность, схожую с хирургическим вмешательством, в случае с внематочной беременностью без разрыва (Newbatt, BMJ 345: e8136; 2012): 70% через одну дозу и 85% после двух доз (Van Rooyen, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). Дозировка: 50 мг/ м2 в единой дозе внутримышечно или 1 мг/кг внутримышечно в дни чередования 4 дозы, повторить, если через 4-7 дней наблюдается снижение ХГЧ < 15% (Lipscomb, Current Therapy 2013). Медицинское лечение не считается эффективным до тех пор, пока ХГЧ не применяется в сыворотке (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Противопоказания: подозрение на разрыв, эммунодепрессивные пациенты, poco collaboranti или с заболеваниями печени (повышение энзимов печени в два раза выше нормы), или активные заболевания легких или почек (креатинемия > 1,5 мг/дл), активная язва желудка, лейкопения (< 3 000) или пиастринопения (< 100.000), или продолжающееся кровотечение, язва желудка, алкоголизм, сопутствующие внематочную беременность, кормление грудью. Относительные противопоказания: massa annessiale > 3,5 см, наличие сердцебиения плода, повышенный уровень ХГЧ (при >5.000 мЕд/мл вероятность разрыва маточной трубы составляет 32% против 3%) (Lipscomb, Current Therapy 2013) (Barnhart, NEJM 361, 379 2009).

18. СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Для углубленного изучения Ehrmann, NEJM 352, 1223; 2005 Возможно контролирование, но не существует определенного лечения. Этиология неизвестна, возникает у 5-10% женщин репродуктивного образа. Является самой распространенной причиной ановуляторного бесплодия (Balen, BMJ 335, 663; 2007), часто

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1283

сопровождается с ожирением, гирсутизмом, алопецией, гипертензией, липидные аномалии, инсулиновое сопротивление и большим риском развития метаболического синдрома (Guzick, NEJM 356, 622; 2007). XX Снижение веса в случае ожирения снижает конверсию андрогенов в эстрогены и может способствовать восстановлению овуляции XX в случае желательной беременности возможно применение Кломифена Кломида, иногда в сочетании с Дексаметазоном ( 0, 5 мл в лежачем положении), подавляя АКТГ и андрогены надпочечников, может способствовать овуляции (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). Реакция яичников контролируется с помощью эхографии из-за риска множественной беременности (11%), так что контролируется в случае, если используются гонадотропины (см. гл. 68 пар. 1), показанные в случаях, если антиэстрогенное лечение неэффективно или если Кломифен смог снизить возможность зачатия, продолжительная гиперсекреция ЛГ (Balen, BMJ 335, 663; 2007). XX Оральные сахаросжигающие препараты (см. гл. 66 пар.6), такие, как Метформин Глюкофаж 500 мг 3 раза/день возможно принимать в случаях, если не наблюдается реакция на циклы из 3-6 месяцев Кломифена. Сочетание 2 не усиливает эффект (The Med. Letter 1376; 2012), и не используются в стандартной программе (Balen, BMJ 335, 663; 2007). XX В случае нежелательной беременности: противозачаточная таблетка с прогестином с низким андрогенным эффектом, такая как Дроспиренон или Дезогестрел (см. пар.1) или, как альтернатива, медроксипрогестерон ацетат 10 мг/день в первые 10 дней месяца для устранения эндометриальной гиперплазии (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). Бороться с гирсутизмом (см. гл. 68 пар.15) можно с помощью депиляции, электролиза, антиальдостероновые препараты, такие как Спиронолактон в дозах 25 мг 3-4 раза/день, Дезаметазон 0, 5 мг вечером или с гистерэктомия и двусторонняя аннесиктомия, после которой следует эстрогенная терапия (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008).

19. БЕСПЛОДИЕ Для углубленного изучения Hart, BMJ 337, a2045; 2008 Jeruss, NEJM 360, 902; 2009 The Med. Letter 1341; 2010; Fields, BMJ 346:f650; 2013 Клинические аспекОпределяется рекомендациями NICE как ты 86.19.1 “неспособность к зачатию после 2 лет половой жизни без контрацепции при отсутствии обнаруженных репродуктивных патологий”. От него страдают 9% пар, но только половина обращается к врачу за помощью. Самые важные показатели – это возраст женщины, даже CDC если в 40% случаев зависит также и от мужhttp://com4pub.com/ чины. Образ жизни может иметь значительное qr/?id=483 негативное влияние, например, тенденция откладывать беременность, ИМТ >30, накопление инфекций, передающихся половым путем. Отказаться от курения, употребления алкоголя, может быть снижен вес и добавлены физические упражнения как минимум 20-30 мин/день, полезны витаминные добавки (Balen, BMJ 335, 663; 2007). Очень важно определить и лечить

1284

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

присутствующие патологии, такие, как синдром поликистозных яичников, гормональные нарушения, инфекции, эндометриозы, анализы спермы и т.д. У 60% пар, у которых, невозможно определить причину, беременность происходит в течение 3 лет, у оставшихся 40% может быть предложена индукция овуляции (см. гл. 68 пар.1) или техники вспомогательной репродукции. Среди различных техник экстракорпорального оплодотворения (зачатие в пробирке), интрацитоплазматическая инъекция одного сперматозоида (ИКСИ), используемая в первую очередь при мужском бесплодии, сегодня составляет ≈50% ЭКО в США (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). Индукция овуляции может быть полезна для пациенток с ановуляторными циклами для того, чтобы индуцировать монофолликулярное развитие (The Med. Letter 1376; 2012). Обычно используются лекарственные препараты (см. гл. 86 пар. 10 или гл.68 пар 1), такие как Кломифен, которые стимулирует гипофизарное освобождение ФСГ и ЛГ, в первую очередь для женщин с ановуляторными или олиго-овуляторными циклами с эстрогенной/эндогенной активностью и нормальным функционированием гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (The Med. Letter 1376; 2012) или Летрозол. Иначе, если не наблюдается реакция или в случае гипоталамической аменореи, инъекции ФСГ и ЛГ (The Med. Letter 1376; 2012). Хорионический гонадотропин (ХГЧ) используется для симуляции пика ЛГ и индукции финального созревания фолликула и овуляции (The Med. Letter 1376; 2012). У женщин с нормальной овуляцией и нормальной репродуктивной системой стимуляция яичников, контролируемая с помощью протоколов суперовуляции, может увеличиться фертильность на 15-25% (The Med. Letter 1376; 2012). Проводятся инъекции Лг и ФСГ, начиная со второго дня менструального цикла и когда 2-3 фолликула достигли среднего диаметра 18-20 мм, контролируемые с помощью трансвагинальной эхографии, применяется ХГЧ внутримышечно или подкожно для индукции овуляции (The Med. Letter 1376; 2012). Нельзя забывать о риске развития синдрома гиперстимуляции яичников (см. ниже) и риск множественной беременности 5-30%, который зависит от используемых лекарств (The Med. Letter 1376; 2012). Внутриматочное оплодотворение и/или естественный половой акт должны произойти в последующие 24-36 ч (The Med. Letter 1376; 2012). Внутриматочное оплодотворение выполняется у женщин, которые используют сперму донора и у пар, бесплодие которых связано с шейкой матки, снижение количества сперматозоидов или анормальными уровнями подвижности и морфологии сперматозоидов (The Med. Letter 1376; 2012). Когда используется ЭКО, возможно предложить 3 цикла для женщин возрастом <40 лет; когда женщина достигает 40 лет во время лечения, последующий цикл Эко не предлагается. Женщины в возрасте между 40 и 42 годами могут пройти цикл ЭКО, в том случае, если в предыдущем ЭКО не был получен желаемый эффект, но не имеется показаний о снижение овариального резерва и должны учитываться риски беременности в данном возрасте (Fields, BMJ 346: f650; 2013). Синдром гиперстимуляции яичников Проявляется в последней части менструального цикла или во время первых фаз беременности (The Med. Letter 1376; 2012). Увеличение размеров яичника вызывает боль в тазу, расслабление

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

1285

мышц живота, тошноту и рвоту , в самых тяжелых случаях, непроходимости сосудов, асцита, гипволемии, усиления коагулянтности гемоконцентрации, снижения почечной перфузии, гипокалиемических алкалозов и плеврального выпота, до смерти (The Med. Letter 1376; 2012). Сохранение фертильности у пациентов с неоплазиями Наличие менструальных циклов или производства тестостерона после лечения неоплазии не препятствуют репродукции. Необходимо провести оценку до начала антинеопластического лечения (Hart, BMJ 337, a2045; 2008). У мужчин часто качество спермы во время неопластических патологий недостаточно, как в случае с азоспермией ппри болезни Ходжикна и опухолях яичек. Количество сперматозоидов минимально в 6 месяцев после лечения и могут понадобиться 2 года для восстановления; риск хромосомных аномалий высок в последующие недели после химиотерапии; стоит подождать как минимум 6 месяцев перед попыткой зачатия. NICE советуют проконсультироваться со специалистом по фертильности для криохранения спермы, так как при использовании криосохраненной спермы не повышается вероятность развития аномалий у детей (Hart, BMJ 337, a2045; 2008). Подавление гормонов не уменьшает повреждение яичек во время химиотерапии (Hart, BMJ 337, a2045; 2008). Для женщин лучшие варианты – это криохранение эмбрионов с помощью ЭКО, но только из 15% эмбрионов получается живой ребенок и гормональная стимуляция для ЭКО может влиять на гормонозависимые опухоли, такие, как опухоли молочной железы. В таких случаях предлагается прием ингибитора ароматазы или тамоксифена. Другой вариант – это сохранение неоплодотворенных яйцеклеток с вероятностью 3-5% рождения ребенка, но при осложнениях невозможно использовать постоянно. Эта техника может быть полезна для одиноких женщин или когда существуют сомнения в будущем согласии со стороны партнера. Пока что экспериментальное, криохранение ткани яичника, которое производится путем лапароскопической оофорэктомии (Jeruss, NEJM 360, 902; 2009). Подавление активности яичников с помощью агонистов выделения гонадотропических гормонов в течение 6 месяцев помогает сохранить функцию яичников.

20. ВАГИНИЗМ И СЕКСУАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА Для углубленного изучения The Med. Letter 1354; 2011 Crowley, BMJ 338, 2284; 2009 Nunns, BMJ 344, 1723; 2012 Известен также как диспаурения и вестибулодиния. Часто связан с недостаточным половым воспитанием воспитания, насилием или травматичным опытом. Особенно важно проанализировать психосесуальную историю и также оказать психологическую помощь паре (Crowley, BMJ 338, 2284; 2009) и исключить органические патологии. Предлагаемые виды лечения: биологическая обратная связь, терапия расслабления и гипосенсибилизации, гипнотерапия, использование тренировочных вагинальных предметов или суррогатных партнеров (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012) (Crowley, BMJ 338, 2284; 2009). Отказаться от чрезмерного мытья и моющих средств, вызывающих раздражение. (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). В некоторых случаях полезны трициклических препаратов и/или

1286

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Прегабалин, даже если малоэффективны, прежде всего, при болезненном половом акте (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). Эстрогены, в частности те, которые принимаются вагинально, могут быть полезны женщинам в период постменопаузы с диспауренией атрофического вагинита (The Med. Letter 1420; 2013). Одобрен FDA Оспемифен Осфена, агонист/антагонист эстрогенов, в средних и тяжелых случаях в постменопаузный период. Пациентки с неповрежденной маткой должны сочетаь с производными прогестина (The Med. Letter 1420; 2013). Трансдермальные андрогены могут быть полезны при гипоактивных расстройствах сексуального желания у некоторых женщин, даже если дозировка низкие и надежность длительного приема не ясна (The Med. Letter 1354; 2011). Бупропион кажется полезным для тех же показаний, но данные ограничены (The Med. Letter 1354; 2011).Лекарства с неоднозначными результатами: силденафил, крем и гель-лубрикант, негормональные вагинальные масла, простагландины, апоморфин и фентоламин (The Med. Letter 1354; 2011) что касается геля Лидокаина 5%, не выявлена эффективность и может вызывать контактный дерматит (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). В редких случаях можно обратиться к хирургическому вмешательству (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012).

21. ЛЕКАРСТВА ДЛЯ БЕРЕМЕННЫХ И ТЕРАТОГЕНЫ Каждая женщина в среднем подвержена 3-5% риска родить ребенка с дефектом или умственной отсталостью. Два главных фактора, которые стоит учитывать для того, что оценить возможный риск, это состояние беременности и принимаемые дозы. Таб. 86.21.1 Тип лекарства Анальгетики Антибиотики

Лекарства и риски для беременности Безопасные Парацетамол Меперидин Морфин Ампициллин Эритромицин Изониазид Миконазол Пеницилин

Антикоагулянты Гепарин Бронходилататоры Аминофиллин

Относительно безопасные

Опасные

Гидроморфон

Аспирин Индометацин

Амикацин Амфотерицин В Амоксициллин Карбенициллин Клиндамицин Гентамицин Канамицин Нафциллин Оксациллин Дипиридамол Тербуталин Беклометазон

Хлорамфеникол Метронидазол Нитрофурантоин Стрептомицин Сульфамиды Ко-тримоксазол

Противопоказаны

Тетрациклин

Варфарин Натрия кромогликат

Гипогликемизаты Диуретики

Инсулин

Антигипертензивные препараты

Гидралацин

Гидрохлортиазид Фуросемид Этакриновая кислота Клонидин Диазоксид Празозин Каптоприл

Метилдоп

Β-блокаторы

Оральные гипогликемики Резерпин Ниприд

Стоит помнить, что в действительности ни одно лекарство нельзя определить как 100% безопасное (Skor, Manual of Med. Ther. 1986).

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания Таб. 86.21.2

1287

Категории рисков по FDA при применении лекарств беременными женщинами

Категория А: надлежащие исследования не выявили риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности и нет данных о риске во втором и третьем последующих триместрах Категория В — исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было Категория С — исследования на репродуктивной системе животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск Категория D— получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск Категория Х — в ходе исследований на животных и людях выявлены нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарства средства на плод человека и, таким образом. Риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины

22. БЕРЕМЕННОСТЬ И ПУТЕШЕСТВИЯ Для углубленного изучения Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011 Для вакцинации и единичных патологий относятся в взаимным пониманием. Путешествия по время беременности могут вызывать дополнительные риски, не только по причине адекватной структуры места назначения, но также из-за заразных заболеваний, таких как малярия или краснуха, или просто из-за ограничений, отсутствие страхования от несчастных случаев туристической компанией или экстренного набора для родов (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). 2-ой триместр считается самым “ безопасным “ для путешествий, даже если путешествия, например, самолетом, имеют значительные риска выкидыша, преждевременных родов, облучения космической радиацией и тромбоэмболии (см. посвященные этим темам статьи) (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Если беременная имеет “ низкий риск “, она может летать самолетом, чтобы не вызвать проблемы (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Пояс безопасности располагают под животом и под бедром (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). В зависимости от сложности, расстояния, часов перелета и клинических условий, путешествие должно быть хорошо спланировано, чтобы снизить клинические и экономические риски. Преждевременные роды могут вызвать покупки для длинного дня за рубежом, не предвиденные страховыми полисами (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011).

23. БЕРЕМЕННОСТЬ И ВАКЦИНЫ Недавно в США ACIP обновил руководящие принципы с целью уменьшить неонатальный коклюш (Med. Letter 1378; 2012), советуя dTpa с конца 2-го квартала, то есть после 20-й недели или после родов (Med.Letter 1378; 2012). Основываясь на анамнезе, вакцины против ветряной оспы и кори, эпидемического паротита и краснухи (The Med. Letter 1378; 2012) вводятся до послеродовой выписки.

1288

86. Различные акушерско-гинекологические заболевания

Таб. 86.23.1

Вакцины и беременность (The Med. Letter 1378; 2012) Advisory Committee on Immunization practices (ACIP) май 2008

Живые вакцины

До беременности

Во время беременности

После беременности

Противопоказана во время кормления

Грипп

Если избегать зачатия в течение 4 нед Если избегать зачатия в течение 4 нед

Нет

Если избегать зачатия в течение 4 нед Да, после родов, если восприимчива к краснухе; исключить зачатие в течение 4 нед Да, после родов, если восприимчива к ветрянке; исключить зачатие в течение 4 нед

Нет

Корь-паротит-краснуха

Варицелла

Нет1

Если избегать зачатия в течение 4 нед

Нет

Инактивные вакцины Гепатит А

Если есть риск2

Гепатит B

Если есть риск

Вирус папилломы человека (ВПЧ) Грипп (инактивный вирус) Менингококк

Если назначена

Если есть риск2 Если есть риск3, 4 Необходима оценка Да

Если назначена

Пневмококк

Если назначена7

Дифтерия-столбняк

Дифтерия-столбняк-коклюш

Да 6

Да

Если предпочтительно

Нет

Если есть риск2

Нет

Если есть риск

Нет

Если назначена

Да

Нет Нет

Если назнаЕсли назначена чена6 Если назнаЕсли назначена7 чена7 Если нет Если нет иммунитеиммунитета та или если необхоили если димо вызвать8 необходимо вызвать8 Если нет иммунитеЕсли нет та к коклюшу9 иммунитета к коклюшу9 6

Нет Нет Нет

Нет

1. Многих женщин, тем не менее, прививают вакциной КПК во время беременности и не проявляются аномалии, вызванные вакциной. В частности, не проявляется конгенитальный синдром краснух новорожденных тех женщин, кого ошибочно привили вакциной против краснухи во время беременности. 2. Показания включают в себя нарушения факторов коагуляции или хронические гепатопатии, такие как хроническая активная инфекция вируса гепатита C и/или B, или запрещенное использование наркотиков. 3. Показания включают гемодиализ, лечение концентратами факторов коагуляции, ВИЧ-инфекцию, контакт с кровью или другими биологическими жидкостями, сопряженный с профессией, использование инъекционных наркотиков и многочисленные сексуальные партнеры. 4. Должны быть привиты женщины, подверженные риску заражения ВИЧ во время беременности (к примеру, женщины с более, чем одним сексуальным партнером в последние 6 месяцев, женщины, состояние которых необходимо оценить или же которые проходят лечение заболевания, передающегося половым путем, повторяющееся использование инъекционных наркотиков или использование их в настоящее время, или женщины, сексуальный партнер которой имеет HBsAg-положителен). 5. Женщинам в возрасте между 13 и 26 годами, не привитыми ранее, рекомендовано применение 3 доз. 6. К показаниям относятся аспления, дефицит компонентов комплемента, проживание в студенческом общежитии, военные новобранцы и те, кто путешествует в эндемические или эпидемические зоны. 7. Показания включают хронические заболевания или состояние иммунодепрессии. 8. Рекомендуется схема из 3 доз (в недели 0 и 4 и 6-12 месяцы) для беременных женщин, которые никогда не прививались против столбняка; одна из 3 доз вакцины против дифтерита и столбняка может быть заменена вакциной от дифтерии-столбняка-коклюша, принимать после 20-ой недели беременности. 9. Принимать после 20-ой недели беременности или непосредственно после родов. Если показан повтор вакцины от дифтерии-столбняка во время беременности женщины, которая ранее не прививалась от дифтерии-столбняка-коклюша, необходимо применить вакцину от дифтерии-столбняка-кори во время беременности.

ДИЗВИТАМИНОЗЫ И НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПИТАНИЯ

1. ВИТАМИНЫ Витаминные добавки могут быть показаны в следующих случаях: XX диеты с дефицитом XX беременность XX младенцы и XX желудочно-кишечные пожилые люди заболевания Преимущества приема витаминных добавок хорошо продемонстрированы только для обеспечения адекватного потребления фолиевой кислоты у молодых женщин и витаминов D и B12 у пожилых людей. Нет веских причин регулярно принимать витамины A, C или E. Ни один субъект не должен принимать высокие дозы бета-каротина (The Med. Letter 1379; 2012). Никакое биологически активное вещество, принимаемое в течение длительных периодов времени, не может считаться лишенным риска (Med. Letter 1379; 2012). Примеры витаминных комплексов Вит. Аровит капли, флаконы, таблкетки. Доза: 8-15капель или 1-2таб/ день или 1-2флакон / неделя Вит. B Комплекс B Becozym (сироп, сахарный миндаль, флаконы); Betotal (сироп, дискоиды, флаконы, сильные дискоиды). Vit. C Redoxon капсулы шипучий 1 г Вит. D Вит. D2 (Эргокальциферол), Ostelin флаконы перорально и внутримышечно 400 000 U.I. Доза: 400-1000 ед / день (Wark, Current Therapy 2002). Доступны более легко усваиваемые формулы Вит. D XX Альфакальцидол (1 α гидроксихолекальциферол) Дедиол капсулы 0,25 γ, капли 2 γ / мл Дозировка: 0,25–1 γ / день XX 1 α 25 Дигидроксихолекальциферол или кальцитриол Rocaltrol капсулы 0,25–0,50 γ. 1 γ / день дозы в обход гидроксилирования почек и печени. Быстрое и короткое действие. XX Холекальциферол или витамин D3 Dibase флаконы 10.000‑25.00 0‑50.000‑100.000‑300 000 МЕ XX Diidrotachisterolo Atiten капли 0,1% структурный аналог вит. D, много использовавшийся в прошлом, хотя сейчас, будучи инородным веществом, его заменили предыдущим. Витамин D можно найти в различных комбинациях XX Вит. D3 + Кальций: Cacit Vit D3 бюст Карбонат кальция 2,5 г + Колекальциферол 880 МЕ XX Вит. D3 + Вит. A Adisterolo флаконы перорально или внутримышечно от «50» (50 000 МЕ D2 + 10000 МЕ «A»), «100» (100 000 + Таб. 87.1.1

Различные типы витамина D (Fitzgerald, Current Med. Diag. Лечить. 2004) Доза / день

Vit D2 At 10 Кальцифедиол Кальцитриол

эффективность Время для Продолжительмакс. эффект ность эффекта, в неделях недель

25.000-200.000UI

6-18

6-30

0,2-1 мг 20-200 γ 0,25-4 γ

0,1 2 20

1-3 3-6 1 / 2-2

2-8 4-12 1 / 2-1

1290

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

20 000), «300» (300 000 + 20 000), гтт: 1 е каждые 5-15-15 дней соответственно. Поливитамины Комплекс B + Вит. А-К Diagran (кап., драже); Katabios (капли, драже, ампулы). zz Поливитамины + минеральные соли Diagran minerale (таблетки, капсулы шипучиt); Супрадин (капсулы, капсулы шипучие.). zz Потребность в различных витаминах - смотрите главу 24. zz

2. ОСНОВНЫЕ ДИЗВИТАМИНОЗЫ Подробнее The Med. Letter 1379; 2012

Витамин А Потребность 300 γ детей и 700 γ взрослых. В случае введения предшественника β-каротина потребность в нем будет в 4–6 раз выше, поскольку только часть его всасывается и превращается в витамин А. XX Гиповитаминоз: 5000-10000 МЕ в течение 10 дней, альтернативно 200000 МЕ единоразово. В слаборазвитых странах для предотвращения авитаминоза А у детей Таб. 87.2.1 Витамины / RDA1 в возрасте от 1 до 5 (The Med. Letter 1379; 2012 US Department of Agriculture Dietary Guidelines for Americans 2010) ) лет достаточно 200 000 МЕ в течение Витамин Е 15 мг (22,5 МЕ) 6 месяцев per os. В Витамина А 700-900 мкг (3000 МЕ) наиболее серьезных Витамин D 15 мкг (600 МЕ) случаях с поражением Витамин C 65-90 мг Витамин B12 2.4 мкг коронарных артеФолиевая кислота 400 мкг рий назначается 100 Витамин B6 1,2-1,7 мкг 000 МЕ в/м и через 1 неделю 200 000 МЕ 1. RDA, Рекомендуемое Диетическое Пособие - это средний уровень суточного потребления с диетой, перорально. Глазные достаточной для удовлетворения потребностей в питании капли с антибиотибольшинства здоровых взрослых ком ипользуются до заживления поражений (2–3 дня). Лечение недоедания и любого ассоциированного гастроэнтерита. XX Гипервитаминоз. Токсическая доза варьируется, некоторые считают 300 000 МЕ, другие намного больше. Симптоматическая терапия помимо, естественно, прекращения приема витамина. Похоже, есть связь с повышенным риском переломов бедра у женщин в постменопаузе, тератогенными эффектами на ранних стадиях беременности и повышенным риском рака легких в определенных случаях, например, у курильщиков (Med. Letter 1288; 2008) (The Med. Letter 1379; 2012).

Витамин В2 Бери-бери. Диета, богатая мясом, крупами и овощами, способна предотвратить болезнь даже в случае хронического алкоголизма; рис и хлеб, обогащенные витамином B, усиливают защиту. Нестабилен при щелочном рН и нагревании. В случае беременности или системных заболеваний, которые снижают аппетит или всасывание: 2-5 мг тиамина / день п/о или в/м достаточно для профилактики. Стандартная доза: 0,3-0,4 мг / 1000 кал, то есть 1 мг / день у женщин, 1,3 мг / день у мужчин и 0,3-1,2 мг / день у детей и подростков. XX

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

1291

В случае терапии заболевания вводят от 50 до 100 мг в/в или в/м в течение 3-4 дней, затем 10 мг/сут в сочетании с адекватной диетой. При боли можно назначать анальгетики (см. гл. 1). Как только боль утихнет, немедленно начинается физиотерапия; выздоровление может длиться до 6 месяцев, например, при хроническом алкоголизме. В случае сердечной недостаточности см. главу 31, в случае белой горячки - см главу 85, пар.3 Витамин В12 Подробнее Hunt, BMJ 349, g5226; 2014 zz Часто встречается у пожилых людей (Med. Letter 1379; 2012). Наиболее частой причиной являются аутоиммунные заболевания, дефицит пищи, дефектный транспорт, дефектное всасывание из-за дефицита внутреннего фактора, например, при гастрэктомии или синдроме Золлингера-Эллисона, или другие причины - потребление микробами или паразитами вследствие увеличения потребности или лекарственные взаимодействия (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). В случаях кишечной гиперколонизации, > 103 организмов/мл, микробы могут потреблять витамин В12 и жирорастворимые витамины, но вырабатывают фолат, поэтому рекомендуются витаминные добавки (см. гл. 48, пар. 2). Клинические проявления: анемия, астения, кожная гиперпигментация, глоссит, неврологические нарушения с двигательными расстройствами, повышенная чувствительность, измененные рефлексы, когнитивные расстройства и потеря памяти. zz Этиотропная терапия. Стандартное лечение: гидроксокобаламин 1000 мкг в/м 3 дня / неделю в течение 2 недель. Пероральные препараты также доступны в дозе 50-150 мкг, в сочетании с другими витаминами группы В, в случае непереносимости в/м введения. При наличии неврологического вмешательства терапию следует начинать сразу с внутримышечного введения через день в течение 3 недель или до появления клинического улучшения. Гемототрансфузии при тяжелой анемии с сердечно-сосудистыми нарушениями. Редкие побочные эффекты: зуд, сыпь, озноб, лихорадка, приливы, тошнота, головокружение, крайне редка анафилаксия (Hunt, BMJ 349, g5226; 2014). При наличии сопутствующего недостатка витамина В12 и фолиевой кислоты сначала следует начинать прием витамина В12, чтобы избежать дегенерации спинного мозга. Витамин С и Цинга Среднее содержание витамина С составляет 1500 мг, а признаки гиповитаминоза при <350 мг. Терапия: принимать витамин С по 250 мг 2 раза в день перорально в течение 1-2 недель. Улучшения появляются через 2-3 дня, и через несколько недель наступает полное выздоровление. Норма 60 мг / день для взрослых и 35-50 для детей, во время беременности 80 мг. Стакан апельсинового сока содержит около 100 мг витамина С (Med. Letter 1379; 2012). zz Полезно: капуста, брокколи, зеленая репа, шпинат, клубника, апельсины, лимоны, цветная капуста. Мега дозы, даже в виде плацебо, вызывают оксалурию и чрезмерное всасывание железа (The Med. Letter 1379; 2012). zz

Витамин D Для подробного изучения Pearce, BMJ 340, b5664; 2010 Rosen, NEJM 364, 248; 2011 XX Гиповитаминоз: рахит и остеомаляция смотрите гл. 72.

1292

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

Граница нормального уровня 25-ОН-витамина D у взрослых не ясна. Уровень выше 30 нг / мл (75 нмоль / л) рекомендуется для пациентов с остеопенией, остеопорозом или для групп риска (пожилые люди с риском падений, беременные женщины, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперпаратиреоз, муковисцидоз, методы лечения, влияющие на метаболизм витамина D, такие как противоэпилептические средства, ВААРТ, препараты кортизона, противогрибковые средства, холестирамин) (Nutrients 10, 546, 2018). Оптимальные концентрации 25-гидроксивитамина D составляют ≥ 30 мкг / л, в случае дефицита ≤ 25 мкг / л (Rosen, NEJM 364, 248; 2011) помимо риска заболеваний костей мышц существует повышенный риск смерти и других патологи, таких как: сердечно-сосудистые заболевания, диабет, опухоли кишечника, груди и рассеянный склероз. На самом деле, избегая скрининга на дефицит у здоровых людей, доза 1,25-ОН-витамина D редко имеет клиническое значение (Nutrients 10, 546, 2018). Обычно 400-800 МЕ (10-20 мкг) витамина D3 / день в рационе предотвращают гиповитаминоз (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010), 100 МЕ повышают уровень в сыворотке примерно на 1 мкг / л (Rosen, NEJM 364, 248; 2011). Пероральный холекальциферол (дибаза, ксаренел, тредимин), который следует принимать во время основного приема пищи, полезен как добавка, но также может использоваться для лечения дефицита и недостаточности в дозе 50 000 Ед в неделю в течение 8 недель, а затем для поддержания 50 000 Ед каждые 2 недели, но рекомендуется не превышать дозы 10 000 Ед в день. В качестве альтернативы кальцифедиол (Didrogyl кап.), который быстрее увеличивает уровень 25-OH-D в крови и полезен при ожирении, нарушении всасывания и печеночной недостаточности в дозировке 20-30 капель в неделю или альфа-кальцидиол (Атитен) и 1-25-OH-D (Рокалтрол), но не для рутинного использования (Nutrients 10, 546, 2018). Они также полезны при хронической почечной недостаточности и гипопаратиреозе в дополнение к холекальциферолу (Nutrients 10, 546, 2018). В случае мальабсорбции предпочтительнее в/м путь введения. Следует контролировать уровни кальция, поскольку они могут вызывать гиперкальциемию и гиперкальциурию, рекомендуется доза 25-OH-D, по крайней мере, через 6 месяцев у пациентов с предшествующим тяжелым гиповитаминозом D или с риском этого заболевания при почечной или печеночной недостаточности, мальабсорбции, ожирении в тяжелой форме, гипогонадизме, лечении стероидами, но также у пациентов с риском гиперкальциемии из-за лимфопролиферативных или гранулематозных опухолей. У детей младше 6 месяцев - 3000 МЕ / день,> 6 месяцев - 6000 МЕ в течение 8-12 недель. Добавки кальция полезны для детей (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Тогда поддерживающая терапия будет составлять 1-2 000 МЕ / день или 10 000 МЕ / неделю, у детей младше 6 месяцев 400 МЕ / день. Следует помнить, что травмы костей могут зажить даже через много месяцев. Щелочная фосфатаза и паратироидный гормон могут вернуться к физиологическим показателям через 3–12 месяцев. Наблюдать до 6-8 недель (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Регулярное добавление витаминов в рацион и воздействие солнечного света 10-15 минут 2-3 дня в неделю в течение 8-12 недель (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). XX Гипервитаминоз. Приостановить прием витаминов, лечение гиперкальциемии (см. гл. 22, пар. 6).

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

1293

Витамин E Норма для детей 3 мг, взрослым 10 мг. Обычно его назначают в дозе 1 мг / кг. Форма в добавках - α-токоферол (Med. Letter 1379; 2012). Высокие дозы могут влиять на метаболизм вит. K или на функции тромбоцитов (Med. Letter 1379; 2012). Терапия добавками с витамином Е в различных исследованиях показала в некоторых случаях повышенную смертность и заболеваемость (Med. Letter 1379; 2012).

Витамин К Гиповитаминоз К. Редко из-за дефицита в рационе питания, чаще всего связывают с препаратами дикумарола, некоторыми цефалоспоринами (такими как цефамандол или цефоперазон или цефамицин) или определенными противосудорожными средствами (Haire, Current Therapy 2003). Назначается 5 мг 1-2 раза в день преорально или 10 мг в неделю подкожно. В более тяжелых случаях применяется внутривенное введение, но в дозах> 1–2 мг / 30 мин (редко, но есть риск анафилаксии и гипотонии). в/м введение может вызвать гематомы (Greer, Current Therapy 2004). В случае кровотечения будет назначаться свежая плазма 10-20 мл / кг. Витамин К в дозах 15 мг подкожно начинает действовать через 6 часов, но для полной эффективности требуется 12-24 часа (Greer, Current Therapy 2004). Норма: дети от 1 до 5 г / кг / день, взрослые 0,3 г / кг / день. При парентеральном кормлении вводят 1 мг / неделю. XX Гипервитаминоз К. Чрезмерные дозы у недоношенных новорожденных, могут вызвать гемолитическую анемию, гипербилирубинемию, гепатомегалию и даже смерть. У взрослых с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы также обычные дозы могут вызывать гемолитические реакции (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2004). «Суперварфарин» получен от грызунов с периодом полувыведения в 3 раза больше, чем варфарин, доступен за рубежом. Пропофол диприван (см. гл. 36, пар. 2) содержит достаточно витаминов, чтобы противодействовать эффектам варфарина. XX

Фолиевая кислота См. главу 48, параграф 2. Дефицит из-за диеты, мальабсорбции, употребления чая, тостов, алкоголя, контрацептивов, гемолиза, дифенилгидантоина, карбамазепина, триамтерена, котримоксазола, метотрексата и др. Он содержится в овощах (шпинат, спаржа, капуста, салат), фруктах (дыня, бананы, лимоны), молоке, печени, почках. Это термолабильная кислота, при готовке значительно уменьшается концетрация. По-видимому, оказывает защитное действие на развитие некоторых опухолей, таких как рак толстой кишки, но только до возможной пре-неоплазии, затем, по-видимому, он способствует их росту (Ulrich, JAMA 297, 2408; 2007). По-видимому, улучшает эндотелиальные дисфункции и гемодинамический ответ на нитраты (Moran, Current Therapy 2009). Полезна профилактическая дозировка 400–600 мкг / день в рационе: при сфероцитозе, гемодиализе, мальабсорбции, грудном вскармливании и беременности начинать заранее и до 3 месяцев беременности, а также при беременности из-за риска развития spina bifida (Frenkel, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1379; 2012). Витамин PP и пеллагра В течение 14 дней вводят от 50 до 150 мг / день витамина РР. Если диагноз правильный, через 6-12 часов улучшается психическое состояние, через 2 дня - кожная эритема.

1294

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

Поддерживающая доза 50 мг / сут. Потребность для детей <10 мг, для взрослых> 10 мг. Симптоматология улучшается через 1 неделю и исчезает через 3 недели. Лечить состояние недоедания.

3. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПИТАНИЯ У ДЕТЕЙ Для подробного изучения Manary, BMJ 337, a2180; 2008 Недоедание приводит к осложнениям и смерти, связанным с распространенными детскими заболеваниями, и может поставить под угрозу физическое и интеллектуальное развитие ребенка. Чтобы оценить состояние недостаточности питания, оценивается Z-балл, рассчитанный по весу и росту, если он на 3 стандартных отклонения ниже среднего, или окружность руки <110 мм, или если есть пищевой отек, он считается тяжелым. Умеренное или тяжелое недоедание без отеков определяется как маразм, если есть отек, оно называется квашиоркор и имеет более высокий риск смерти.. Таб. 87.3.1

Схема лечения (Manary, BMJ 337, a 2180; 2008)

Z-балл = рост (см) - средний вес в популяции (кг)

стандартное отклонение в эталонной популяции < -3

(-2)-(-3)

осложнения: дыхательная недостаточность, сепсис, сердечная недостаточность, острая дегидратация? да нет

двусторонний отек питаниеумеренное

восстанавливающая диета F-75 (100 Ккал (419J) / кг / день каждые 2-3 часа и лечение сепсиса, выписка когда пациент сможет соблюдать диету

восстановление не требуется Терапевтическая диета с F-100 175 Ккал (733J) /Кг день

нет допуска Диета с 75 ккал (314J) / кг / день

Диеты основаны на зерновой муке и бобовых или на молочных продуктах, например, F100 и F75. В тяжелых случаях полезно добавлять калий 3–4 ммоль / кг и фосфор 2 ммоль / кг / день. Использование одеял при температуре <15 °. Аппетит обычно возвращается через несколько дней; Для умеренного недоедания требуется от 4 до 6 недель лечения. Использование жидкостей для внутривенного вливания не рекомендуется, за исключением случаев гиповолемического шока или диареи, поскольку риск летального исхода высок (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). Анемия, часто присутствующая, не должна коррегироваться переливаниями, так как может привести к сердечной недостаточности (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). В случае сопутствующей ВИЧ-инфекции, рассмотреть антибиотикопрофилактику сальмонеллеза, туберкулеза и пневмоцистной инфекции Jiroveci (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). Выздоровление составляет 90%, но этот показатель меньше при положительном ВИЧ (Manary, BMJ 337, a2180; 2008).

4. СИНДРОМ КОРОТКОГО КИШЕЧНИКА Синдром короткой кишки, вызванный потерей значительной функциональной тонкой кишки, обычно из-за резекции или врожденных дефектов, связан с диареей, потерей веса, недоеданием и

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

1295

дегидратацией (Med. Letter 1414; 2013). Это наиболее частая патология, которая требует домашнего парентерального питания (Med. Letter 1414; 2013). Используются специальные диеты, внутривенные жидкости, парентеральное питание, антиперистальтические препараты, такие как лоперамид, и желудочные антисыворотки, такие как анти-H2 и ингибиторы протонного насоса (Med. Letter 1414; 2013). Парентеральное питание может быть необходимо в течение 5-7 дней в неделю в течение > 10 часов в день, оно может облегчать такие осложнения, как гепатобилиарная болезнь, бактериемия и тромболизм центральной вены (Med. Letter 1414; 2013). Соматотропин, одобренный FDA у пациентов, получающих питательную поддержку, связан с пероральным глютамином (The Med. Letter 1414; 2013). Доза: от 0,1 мг / кг / день до максимум 8 мг / день (Med. Letter 1414; 2013). Одобренный EMA, рекомбинантный метод Teduglutide Revestive of GLP-2, по-видимому, эффективен в снижении потребности в парентеральной поддержке у взрослых с синдромом короткой кишки, но его следует продолжать всю жизнь (Med. Letter 1414; 2013 ). Долгосрочные данные о безопасности и эффективности препарата отсутствуют (Med. Letter 1414; 2013). Побочные эффекты: кишечные расстройства, повышение частоты инфекций верхних дыхательных путей; это может ускорить рост опухолей желудочно-кишечного тракта, поэтому перед началом терапии рекомендуется колоноскопия (Med. Letter 1414; 2013).

5. ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ И ДЕФИЦИТ МИКРОНУТРИЕНТОВ XX Омега-3 жирные кислоты: (см. гл. 69 пар. 1). Используются при гипертриглицеридемии, пониженном давлении, диабете, дисменорее, нефропатии IgA и в профилактике заболеваний сердца и макулопатии (Chan, Current Therapy 2013). Доза 0,5-1 г / день (Chan, Current Therapy 2013). Дозы > 3 г / день могут повлиять на агрегацию тромбоцитов, повысить уровень ЛПНП, изменить уровень глюкозы в крови (Chan, Current Therapy 2013). Длительное использование может способствовать увеличению веса (Chan, Current Therapy 2013). XX Креатин: видимо, улучшает мышечную деятельность (Chan, Current Therapy 2013). Доза 20 г / день в течение 7 дней, а затем ≥2 г / день (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказан пациентам, получающим диуретическую терапию или такие препараты, как НПВП, Циметидин и Пробенецид (Chan, Current Therapy 2013). XX Хром: рекомендован для диабета, гиперхолестеринемии и при занятиях бодибилдингом (Chan, Current Therapy 2012) может присутствовать в диетических продуктах (Chan, Current Therapy 2013). Доза: 100-500 мкг / 12 ч / 2-4 месяца (Chan, Current Rapy 2013). Чрезмерные дозы (600-2400 мкг / день) могут вызывать анемию, тромбоцитопению, гемолиз, дисфункцию печени и почечную недостаточность (Chan, Current Therapy 2013). По-видимому, он вызывает повреждение ДНК, конкурирует с железом и связывает трансферрин (Chan, Current Therapy 2013). XX Дегидроэпиандростерон (DHEA): используется при надпочечниковой недостаточности, LES, в антистарении, снижении веса, увеличении мышечной массы, болезни Альцгеймера, давлении, диабете, менопаузе, остеопорозе и импотенции (Chan, Current Therapy 2013). Доза 25-50 мг / день и до 200 мг / день при LES (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: акне, выпадение

1296

87. Дизвитаминозы и недостаточность питания

волос, гирсутизм, снижение голоса, гепатит, бессонница, маниакальные симптомы и сердцебиение (Chan, Current Therapy 2013). Увеличивает циркулирующие эстрогены и андрогены у женщин (Chan, Current Therapy 2013). Не рекомендуется при анамнезе гормонозависимых опухолей (Chan, Current Therapy 2013) ингибирует CYP3A4 (Chan, Current Therapy 2013). XX Глюкозамин: (см. гл. 73, пар. 3). XX Мелатонин: (см. гл. 85, пар. 10). XX Пробиотики: используются при диарее, раздраженном кишечнике и атопическом дерматите у детей из группы риска (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка варьирует в зависимости от типа препарата. Все они должны храниться при низких температурах (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказаны при синдроме короткой кишки и в случаях тяжелого иммунодефицита. Побочные эффекты: метеоризм, расстройства кишечника и редко септицемия (Chan, Current Therapy 2013). Йогурт является самым известным источником, так как содержит lactobacillus bulgaricus и streptococcus thermophilus (Med. Letter 1406; 2013). XX S-аденозил-L-метионин (SAMe): используется при остеоартрите, депрессии, фибросиалгии и заболеваниях печени (Chan, Current Therapy 2013). Доза 200-800 / 12 ч (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: метеоризм, рвота, тошнота, диарея, беспокойство в случае депрессии, гипомания в случае биполярных расстройств, серотонинергический синдром в сочетании с антидепрессантами (Chan, Current Therapy 2013). XX Селен: оказывает благотворное действие в качестве антиоксиданта и является участником процесса выработки гормонов щитовидной железы (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Его защитное действие против некоторых видов рака еще предстоит изучить (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Низкие уровни <122 мкг / л повышают риск смерти, дисфункции иммунной системы и снижением когнитивных функций (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Добавки рекомендуются в случае дефицита, но использование добавок при нормальном уровне, может увеличить риск диабета 2 типа. (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012), 2 типа (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012).

ОТРАВЛЕНИЕ 1. Симптоматическое реанимационное лечение при респираторной, сердечной или почечной недостаточности. 2. Лечение интоксикации, заключающееся в попытке удалить токсическое вещество в течение нескольких часов после приема и, если прошло больше времени, способствовать его элиминации. Для лечения индивидуальных интоксикаций рекомендуется обращаться в токсикологические центры, с которыми можно связаться по телефону и которые работают круглосуточно.

88 Strutture di riferimento Regionali e Nazionali per gli avvelenamenti e le intossicazioni da funghi

http://com4pub.com/ qr/?id=1031

Удаление еще не абсорбированных токсинов

В случае вдыхания эвакуируйте человека из загрязненной среды и обеспечьте хорошую вентиляцию и насыщение кислородом. В случае загрязнения кожи или глаз (см. гл. 90, пар. 24), промойте проточной водой в течение 5 или 10 минут, стараясь не тереть, что может способствовать Application utile проникновению токсина. per la diagnosi di avvelenamento В случае инъекционного введения ядов, наложить жгут выше места введения и наложить холодный компресс. При проглатывании пероральное введение 50 мг / 4 ч активированного угля Carbomix может снизить поглощение яда в течение часа. Он в значительной степени заменил промывание http://com4pub.com/ qr/?id=1030 желудка и провоцирование рвоты (Olson, Current Med. Diag. Treat. 2005). Одновременное промывание желудка с введением активированного угля не улучшает результаты. Хотя повторные дозы могут значительно увеличить выведение определенных лекарств, в действительности снижение смертности не было продемонстрировано. Провоцирование рвоты (если прошло менее часа) часто представляет больше рисков, чем реальных преимуществ, и всегда рекомендуется сначала проконсультироваться с токсикологическим центром (Mofenson, Current Therapy 2008). Вызвать рвоту можно путем механической стимуляции глотки или введения 200 мл теплой воды с 2 столовыми ложками поваренной соли или 15-30 мл сиропа ипекакуаны, запивая затем стаканом теплой воды (противопоказано детям <9 месяцев) или апоморфин 15 мг подкожно (не рекомендуется детям <5 лет). В качестве альтернативы можно использовать промывание желудка в течение часа, хотя показано, что в лучшем случае удаляется только 30% веществ (Mofenson, Current Therapy 2008). Рвота и промывание желудка противопоказаны, если прошло больше часа, если у пациента обильная рвота или кровотечение, при коме, судорожном состоянии, приеме едких веществ у детей <6 месяцев, при отсутствии кашлевого рефлекса, проглатывании инородных тел, состояниях, связанных с гипертонией или повышением внутричерепного давления (Mofenson, Current Therapy 2008). Рекомендуется использовать и слабительное средство (например, сульфат магния), чтобы помочь устранить токсические вещества, которые уже находятся в кишечнике, но еще не абсорбировались.

1298

88. Отравление

Устрание токсичных веществ (абсорбированных)

Спровоцировать диурез введением жидкости 5 мл/кг/час (возможно, в сочетании с диуретиками). Этот диурез будет нейтральным в случае нейтральных токсикантов, щелочным (т.е. с бикарбонатом и лактатом натрия) в случае токсичных кислот, таких как барбитураты, или кислым (с хлоридом лизина) в случае токсичных щелочных веществ, таких как бензодиазепины. Противопоказано пытаться форсировать диурез в случае сердечной или почечной недостаточности. В наиболее серьезных случаях с почечной недостаточностью или с большими количествами диализируемого токсического вещества, которое необходимо утилизировать, используют перитонеальный диализ или гемодиализ. В самых серьезных случаях предпринимались попытки переливания крови и плазмафереза. Пример: отравление барбитуратами. Промывание желудка, если с момента его приема прошло менее 3 часов. Если пациент находится в коме, сначала проведите интубацию трахеи. Контроль дыхания и артериального давления. Вызывает диурез и подщелачивает мочу. 1-й час: 500 мл 5% глюкозы с 40 мл бикарбоната; 2-й час: 500 мл 5% глюкозы с 30 мЭкв калия; 3-й час: 500 мл физиологического раствора. Затем повторите, возможно, комбинируя маннит или лазикс, чтобы поддерживать количество мочи выше 10 мл / мин. Частый контроль (каждые 2 часа) электролитов и особенно K и Mg. Особые случаи Меламин. Он стал печально известным в Китае благодаря детской смертности, вызванной его присутствием в детском молоке, к которому его добавляли для увеличения общего азота и видимого потребления белка (Med. Letter 1297;2008). Относительно нетоксичный сам по себе, он вступает в контакт с циануровой кислотой, используемой для дезинфекции воды, и вместе с ней образует нерастворимые кристаллы, которые при попадании в организм осаждаются на уровне почек, вызывая острую почечную недостаточность. Лечение: поддерживающая терапия и гемодиализ (Med. Letter 1297; 2008). Метанол и этиленгликоль (антифриз применяемый в автомобилях). Первым выбором является Фомепизол 15 мг/кг, затем 10 мг/ кг 6-12 часов, а затем каждые 4-12 часов, через 48 часов 15 мг/кг/12 часов; этанол второй выбор (Brent, NEJM 360, 2216; 2009). Недавно FDA одобрило аналог пиримидина, Uridine Triaceous Vistogard для экстренного лечения передозировки фторурацилом или капецитабином (Med. Letter 18; 2016).

Отравление продуктами разложения продуктов питания

XX Аминокислотное отравление. Разложение пищи бактериями вызывает появление аминокислот, которые после декарбоксилирования становятся токсичными аминами. Эти амины не всегда зависят от экзогенного загрязнения, они часто являются эндогенными для пищи, например, горгонзола. Профилактика: избегайте продуктов, которые не являются свежими или способствуют образованию аминов. Терапия: удаление и / или устранение токсических веществ (см. выше).

88. Отравление

1299

XX Молочная болезнь или интоксикация белым змеиным корнем. Вызывается треметолом, присутствует в некоторых травах, таких как посконник морщинистый, которые едят козы, когда на пастбище мало травы. Количество треметола в молоке не уменьшается при пастеризации. Симптомы могут варьироваться от рвоты и запора до гипотермии, мышечной боли, жажды, ацетонемического дыхания, красного цвета губ и языка до судорог, комы и смерти. Симптомы могут длиться в течение нескольких дней или месяцев. Терапия: удаление токсических веществ или элиминация (см. выше), если это возможно. Используются лактат натрия, глюкоза, гипотонический раствор Рингера, симптоматическая и поддерживающая терапия. XX Отравление медом: вызвано андромедотоксином, который пчелы собирают на некоторых рододендронах, азалиях и олеандрах. Желудочно-кишечные симптомы, малярийная лихорадка, опьянение и кома. Самовыздоровление в течение 24 часов с поддерживающей и симптоматической терапией. XX Отравление картофелем: вызвано наличием соланина в молодом картофеле 40-80 мг/кг и в больших количествах в кожуре. Эффекты возникают с 250-400 мг. Проявляется как желудочно-кишечные симптомы в течение 8-48 часов и самовыздоровление наступает в течение 24 часов. Профилактика: не ешьте проросший картофель, тщательно его чистите, но прежде всего кипятите, потому что соланин растворяется в воде и попадает в воду. Поддерживающая терапия. XX Отравление ревенем: вызвывается щавелевой кислотой в результате употребления листьев ревеня. Эффекты: гипокальциемия, почечная недостаточность, образование оксалата кальция, желудочно-кишечные симптомы, судороги и смерть. Терапия: глюконат кальция внутривенно, перорально кальций для инактивации кишечной части, промывание желудка молоком, водой с хлоридом или 2% глюконатом кальция. XX Отравление цианидом: вызвано потреблением значительного количества цианогенных продуктов, таких как: горький миндаль, льняные зерна, ядра косточек персика, абрикоса, сливы и вишни. Синильная кислота связывается с цитохром-оксидазой, предотвращая использование кислорода. 30-минутная инкубация с последующей медленной респираторной прострацией без цианоза, ароматического дыхания, сонливости и комы. Терапия: промывание желудка и вит В12. XX Отравление грибами: 2 основные группы на основе инкубации: ≈2 ч (6 видов), 24 ч (3 вида). Группа с короткой инкубацией (≈2 ч) редко приводит к летальному исходу. Терапия: атропина сульфат, 1–2 мг / 2–6 ч, обычно разрешается в течение 24 ч. Группа с самой длительной инкубацией (24ч) имеет двухфазную симптоматику: в первые 6-24 часа лихорадку и желудочно-кишечные симптомы, затем через 48 часов хорошего самочувствия они приводят к печеночно-почечной недостаточности. Поддерживающее терапия в реанимации с 50% смертностью и циррозоподобными последствиями. Напоминаем, что даже съедобные грибы, если они старые, плохо сохранившиеся или плохо приготовленные, могут давать признаки интоксикации.

РАЗЛИЧНЫЕ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ В 80% случаев это раздражающий дерматит (не на основе иммунолиза) и в 20% случаев аллергический дерматит (Pratt, Current Therapy 2003). Избегайте, насколько это возможно, новых контактов с агентами, вызывающими кожную реакцию; тщательно информируйте пациента и работодателя, применяйте индивидуальные профилактические меры (перчатки, защитные кремы и т. д.) (Schalock, Current Therapy 2008). Ответственные гаптены могут быть идентифицированы с помощью эпидермальных аллергометрических тестов, а затем удалены. Местная и / или общая терапия может уменьшить клиническое течение поражения кожи. В острой фазе (застой и экссудация) водные пасты (на водной основе: оксид цинка, венецианский тальк, глицерин, дистиллированная вода в равных частях); в случае непереносимости использовать инертные порошки (оксид цинка, венецианский тальк и т. д.). При регрессии везикул можно использовать жирные пасты (паста Лассара: оксид цинка, венецианский тальк, вазелин, ланолин). В хронической фазе (шелушение и лихенификация) можно использовать кератолитические мази и мази с топическим кортикостероидом, возможно, с окклюзионной повязкой. zz Антигистаминные препараты (см. Главу 14). Обычно используются, но не рекомендуются для местного применения, поскольку могут вызвать настоящий аллергический контактный дерматит. Вероятно, они не влияют на этиопатогенетический механизм заболевания, однако обладают седативным и противозудным действием. zz Кортикостероиды (см. Главу 13 п. 1). Они эффективны при всех формах независимо от этиологии. Системно, учитывая значительные побочные эффекты, они назначаются только в наиболее серьезных и рефрактерных случаях (Schalock, Current Therapy 2008). Местно эффекты очень снижены, их можно использовать в виде кремов или гелей в экссудативных формах и в виде мазей и мазей при хронических формах. Существуют различные продукты, которые различаются по своей активности и интенсивности местных и системных побочных эффектов (см. Главу 13, пар. 1, табл. 13.1.1 и 13.1.2). Продолжительность действия обусловливает количество применений, например, Mometasone furoate Altosone 0,1% мазь, крем, лосьон благодаря длительному периоду полувыведения применяется один раз в день. Хорошим правилом будет использование самых мощных препаратов только в самых стойких случаях, и не использовать менее мощные препараты. Их использование (в частности, использование фторатов) должно быть ограничено короткими периодами, особенно при использовании на лице и в областях с высокой абсорбцией, таких как пах, мошонка и кожа головы. Кожные побочные эффекты при местной терапии: кожная атрофия, стрии, сосудистые звездочки, пурпура, дисхромия, подкожная атрофия, кортизоновые угри, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Побочные эффекты, а также эффективность могут быть усилены с помощью окклюзионной повязки. zz

1302

89. Различные дерматологические заболевания

Антибиотики (см. Главу 19). Используются для общего и местного применения в случае бактериальных инфекций. zz Tacrolimus Protopic мазь 0,1-0,03% и Pimecrolimus Elidel (см. ниже) перспективен при аллергических формах, потому что ингибирует активацию Т-лимфоцитов (Chamlin, Current Therapy 2008). zz Циклоспорин или иммунодепрессанты или PUVA узкополосная терапия UVB в рефрактерных случаях (Chamlin, Current Therapy 2008). zz

2. АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ ИЛИ ЭКЗЕМА Для подробного изучени Bieber, NEJM 358, 1483; 2008; Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012 Поражает 17-20% детей и в 60% случаев начинается на первом году жизни (Chamlin, Current Therapy 2008). Часто сопровождается ринитом и астмой. Хорошие отношения между врачом и пациентом необходимы для объяснения того, что лекарства от нее не существует и что терапия поможет контролировать болезнь, но не излечить ее (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Около 2/3 детей с экземой самостоятельно выздоравливают до подросткового возраста (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Кожа сухая, чувствительная, с зудом и периодическими кожными высыпаниями (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Терапия направлена на повышение гидратации, уменьшение воспаления и зуда, выявление и лечение любых инфекций (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012).

Профилактика

Избегайте всего, что может вызвать сухость или раздражение кожи. Полезны ванна или душ в течение 10 минут, 1-2 раза в день или более, со смягчающими моющими средствами и использованием увлажняющих мазей, таких как Aveeno лосьон, крем (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008), для борьбы с ксерозом. Избегайте длительного купания и чрезмерного использования щелочных мыл, которые сушат кожу, снижая ее влажность (Chamilin, Current Therapy 2008), высушивайте кожу без трения (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Избегайте: шерстяной или акриловой одежды, грубой, воздействия пота, алкогольсодержащих дезодорантов, парфюмерии и контактов с домашними животными. Предпочтительна одежда из хлопка или синтетики (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Диетотерапия важна в первые месяцы жизни у детей, в меньшей степени у взрослых. Грудное вскармливание детей «в группе риска» (т.е. с аллергическим анамнезом). В качестве альтернативы грудному молоку, соевое молоко или гидролизованное молоко можно использовать до 6-го месяца, после отлучения «гипоаллергенные» продукты (мясо ягненка, рис, оливковое масло и т. д.) и откладывание более аллергенных продуктов до 9 месяцев (коровье молоко, яйца, помидоры, рыба, цитрусовые). Новые продукты нужно вводить по одному, мать так же должна избегать аллергенных продуктов (см. выше). Эти меры не всегда эффективны. У взрослых диета должна быть хорошо сбалансирована, но обычно никаких особых ограничений не требуется. Иногда полезно избегать яиц, молока, сои, пшеницы, арахиса и рыбы. Лечить любые эмоциональные расстройства. Пребывание в регионах с сухим жарким климатом и воздействием ультрафиолетовых лучей часто приводит к

89. Различные дерматологические заболевания

1303

значительному улучшению Благоприятна влажность окружающей среды в 70%. Важным элементом лечения может быть отдых. В отличие от ринита и астмы иммунотерапия бесполезна (Leung, Lancet 361, 9552,151; 2003). Профилактика рецидива. Постоянное использование увлажняющих кремов или, в умеренных случаях, актуальны топические кортикостероиды в выходные дни.

Локальное лечение.

Лечение местными противовоспалительными средствами в сочетании с регулярным использованием смягчающих средств, является эффективным в большинстве случаев (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). В тяжелых формах может быть необходимо использовать системные иммуномодулирующие препараты, которые требуют строгого клинического контроля со стороны опытных врачей (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). XX Кортикостероиды для местного применения (см. гл. 13, п. 1), особенно в форме мазей, предпочтительнее кремов. Рассматриваются в качестве первого выбора, хотя данных не так много (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), поскольку они достигают двойной цели: бороться с ксерозом и разорвать порочный круг воспаление-зуд-расчесывание-зуд. Используйте только на пораженных участках кожи менее мощные препараты в течение периода от 7-14 дней до 1 месяца, с возможной поддерживающей терапией 2-3 раза в неделю (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012) из-за риска атрофии кожи на участках применения (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Только в исключительных случаях используются системно, поскольку при отмене возможен рецидив (см. главу 13). Также полезно при белом лишае, гипомеланозе после атопического дерматита, чаще встречающемся у темнокожих пациентов (Levine, Current Therapy 2007). В случае экземы с суперинфекцией могут использоваться кортикостероиды и антибиотики в мазях (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). XX Окклюзионная терапия с влажными компрессами Широко используется при тяжелых формах экземы, они действуют как барьеры против расчесывания и способствуют спокойному сну; однако; они могут усугубить инфекции и сухость при неправильном использовании (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). XX Ультрафиолетовая терапия Может отсрочить или предотвратить потребность в системных иммуномодулирующих препаратах, особенно у детей с темной кожей (тип V и VI). Широко используется в случае экземы на руках или в качестве терапии второго выбора при неэффективности местной терапии (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Часто сочетается с местными кортикостероидами, особенно на ранних этапах лечения. XX Нестероидные иммуномодуляторы Блокируют выработку провоспалительных цитокинов и предотвращают высвобождение медиаторов воспаления кожными и базофильными мастоцитами. Они ингибируют активацию Т-клеток и тучных клеток. Они не вызывают атрофию или стрии, а также применимы к лицу и шее. Одобрены в качестве краткосрочной терапии 2-й линии и в качестве долгосрочной терапии тяжелых форм экземы у иммунокомпетентных пациентов и детей старше 2 лет (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (см. Главу 13 пар 2) даже если, по мнению некоторых авторов, недостаточно данных

1304

89. Различные дерматологические заболевания

об их эффективности (Coenraads, NEJM 367.1829; 2012). Следует избегать у пациентов с риском развития лимфомы из-за подозрения в способствовании развитию Т-клеточных лимфом (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Они могут увеличить риск развития экземы герпетической, то есть генерализованной инфекции простого герпеса, которая проявляется мономорфными пузырьками, корками и эрозией, наложенными на атопический дерматит или другие экзематозные процессы. Лечится ацикловиром 200 мг / 5 ч перорально или 10 мг / кг / 8 ч в/в (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Циклоспорин Протопик мазь 0,03-0,1% применяется дважды в день (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Концентрация 0,03% применима у детей в возрасте от 2 до 15 лет, а концентрация 0,1%> 15 лет (Chamlin, Current Therapy 2008). Для местного применения он имеет эффективность, аналогичную эффективности местных кортизонов средней активности, поэтому некоторые авторы предлагают чередовать два препарата в качестве альтернативы (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Первоначально вызывает жжение и покраснение (в 50% случаев), которые проходят спонтанно. Не пейте алкоголь, который может вызвать непереносимость в 7% случаев и покраснение лица (Lubbe, NEJM 351, 2740; 2004). Иногда перед лечением рекомендуется применять кортизон для местного применения. Использовать в возрасте > 2 лет. Пимекролимус Элидел крем 1% (также доступен за рубежом п/о) (Coenraads NEJM 367, 1829; 2012). Побочные эффекты: вызывает меньшее локальное раздражение, чем такролимус, но в тяжелых случаях может быть менее эффективным (Salim, Current Therapy 2006). Применяется у пациентов старше 2 лет 2 раза в день и особенно полезен в случаях хронической экземы лица (Weston, Current Pediatric Diag & .Treat. 2005). Не принимайте с алкоголем XX Doxepin Zonalon мазь 5% , используется для лечения зуда и сочетается с кортикостероидами, принимается 4 раза в день (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008) (см. главу 15). XX Местные антибиотики, связанные или не связанные с кортикостероидами, применяются только при локализованном поражении не более 2 недель (Lewis-Jones, BMJ 335, 1263; 2007).

Системная терапия

В случае импетигинизации, фолликулита или экскориаций будут использоваться системные антибиотики, такие как цефалексин 50 мг / кг / день (см. главу 19), избегайте длительной терапии, чтобы избежать выбора резистентных групп (Salim, Current Therapy 2006). Антигистаминные препараты (см. главу 14) можно применять системно (Chamlin, Current Therapy 2008), даже если нет достаточных доказательств их полезности (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012). Избегайте их при местном применении из-за риска экзематизации. Пероральные ретиноиды могут быть использованы при тяжелых хронических формах экземы рук, особенно при гиперкератотических формах, такие как алитретиноин или ацитретин 30 мг / сут. Предпочитают иммунодепрессанты из-за лучшего профиля безопасности. Побочные эффекты: гиперлипемия, сухость кожи, особенно губ. Из-за их тератогенности их следует назначать одновременно с противозачаточными средствами (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Предложены в случаях резистентности к кортизону с помощью системной узкополосной Puva-терапии метотрексат даже с ограниченными

89. Различные дерматологические заболевания

1305

доказательствами для применения у взрослых и детей (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), Ciclosporina, который способен вызывать быструю ремиссию при тяжелых формах экземы, но с риском рецидива при прекращении лечения (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Из-за побочных эффектов, таких как нефротоксичность и гипертония, использование ограничено короткими периодами или попеременно двумя препаратами. Микофенолат мофетил также использовался для лечения устойчивых форм экземы (McAllerBMJ, 345 и 4770; 2012) (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), хотя не существует контролируемых поддерживающих исследований, но имеется описание клинических случаев (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (см. главу 13, п. 2), интерферон γ и азатиоприн, который обладает отсроченной эффективностью с существенным клиническим улучшением в течение 2-8 недель после начала лечения, с возможностью менее частых и отсроченных рецидивов при приостановке лечения (McAller, BMJ 345 и 4770; 2012) (Chamlin, Current Therapy 2008). В случае герпетической экземы или тяжелой экземы, не поддающейся лечению в течение 1 недели терапии, или при резистентной бактериальной суперинфекции, обратитесь к специалисту. (Lewis-Jones, BMJ 335, 1263; 2007).

3. АКНЕ Подробнее Dawson BMJ 346, f2634; 2013 Клинические The Med. Letter-TG 11, 4;2013 аспекты 89.3.1 Это наиболее распространенное кожное заболевание, поражающее практически всех в какой-то момент жизни (Harper, Current Therapy 2005). Оно не вызвано ни загрязнением, ни диетой (Webster, Current Therapy 2007), хотя недавние исследования показали NHS http://com4pub.com/ возможную роль питания продуктами с высоqr/?id=491 ким гликемическим индексом и молочных продуктов (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Кроме того, агрессивное мытье может вызвать раздражение и, следовательно, усугубить активные поражения. Умывание два раза в день и использование некомедогенных увлажняющих средств можно рассматривать как профилактику Акне новорожденных обычно заживают спонтанно и не требуют терапии. В подростковом возрасте это андроген-зависимое явление, на самом деле кожное сало фолликула содержит фермент 5α-редуктазу, который превращает тестостерон плазмы в дигидротестостерон и является мощным стимулом для ядерного деления фолликулярных зародышевых клеток и, как следствие, избыточной продукции кожного сала (Weston, Current Pediatric Diag & Treat. 2005). Генез является многофакторным, основные факторы включают: фолликулярную гиперкератизацию, воспалительное состояние, гиперпродукцию кожного сала, инфицирование Propionibacterium acnes и андрогены (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Следует рекомендовать диагностику на предмет поликистоза яичников (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Сообщите пациенту, что лечение длительное, а реакция медленная. В 50% случаев улучшение наступает через 8-12 недель (Weston, Current Pediatric Diag & Treat. 2005), но для заживления требуются месяцы (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обычно после первоначальной реакции возникают рецидивы. Очень важно

1306

89. Различные дерматологические заболевания

установить доверительные отношения между пациентом и врачом и дать понять, что должно пройти не менее 6 недель, чтобы увидеть улучшения (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Терапия должна быть индивидуальной, вне всякого схематизма, исходя из клинической картины и личности пациента. Даже если диета не определяет и не ухудшает картину, откажитесь как минимум на 4-6 недель от шоколада, фундука, молочных продуктов, масел и жиров и тех лекарств, которые могут вызвать обострение (кортикостероиды, дифенилгидантоин, изониазид, литий и т. д.). Избегайте применения масел, кремов или лаков для волос, которые могут усугубить обструкцию сальных фолликулов (Weston, Current Pediatric Diag & .Treat. 2005) и любых травмирующих пораженные участки манипуляций тв. Выдавливание угрей вызывает углубление поражения в дерме и способствует бактериальной суперинфекции.

Локальная терапия

Дополняет системную терапию в тяжелых случаях и сама по себе достаточна в более легких случаях (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Никакие лекарства местного действия не влияют на выработку кожного сала. Нет никаких доказательств того, что умывания вызывают или лечат прыщи.(Williams, Lancet 379, 361; 2012). Конечно, чрезмерное мытье может вызвать сухость и чрезмерную выработку кожного сала позже (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Местная терапия, уменьшающая новые поражения, должна применяться ко всей зоне риска, а не только к пятнам (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 1) Бензоилпероксид Бензак гель 5-10%. Это все еще, после 40 лет, наиболее используемый агент. Он может сочетаться с ретиноидами, такими как Epiduo или антибиотикамии, с которыми он проявляет синергизм действия. Его эффект в основном обусловлен его антибактериальным действием против Propionibacterium acnes (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Даже если он плохо усваивается, использовать при беременности не рекомендуется. Благодаря своему бактериостатическому, противовоспалительному, кератолитическому и комедолитическому действию, он считается препаратом выбора в сочетании с ретиноевой кислотой в легких и средних случаях при наличии воспалительных поражений, при условии, что он находится в адекватных препаратах, индивидуально подобранных в каждом конкретном случае. Водные гели предпочтительнее алкогольных. Побочные эффекты: покраснение и сухость обработанной кожи. Избегайте воздействия ультрафиолета из-за возможной фотосенсибилизации. Предупредите пациента, что он может отбелить одежду и простыни (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Его вводят 1-2 раза в день (James, NEJM 352, 1463; 2005). Низкие концентрации рекомендуются, потому что они менее раздражают, и нет никаких доказательств того, что более высокие дозы более эффективны (Williams, Lancet 379, 361; 2012) 2) Ретиноиды. Они получены из витамина А, нормализуют десквамацию и адгезию кератиноцитов, вызывают комедолиз и предотвращают образование новых комедонов; некоторые также обладают противовоспалительными свойствами (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Если прыщи не тяжелые, они также могут быть эффективными в монотерапии (Webster, Current Therapy 2007) (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Они приводят к клиническому улучшению в течение нескольких недель и максимальному эффекту через 3-4 месяца (Dawson,

89. Различные дерматологические заболевания

1307

BMJ 346, f2634; 2013). Благодаря кератолитическому действию, которое устраняет фолликулярную обструкцию, наиболее эффективны лекарственные средства (Weston, Current Pediatric Diag & .Treat. 2005). Они обычно используются один раз / день вечером в сочетании с перекисью бензоила, когда утром возникают воспалительные поражения или азелаиновая кислота. Некоторые авторы рекомендуют использовать его через день для уменьшения побочных эффектов (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Этот протокол контролирует 80-85% случаев ювенильных угрей (James, NEJM 352, 1463; 2005). Обладая комедолитическим и десквамативным действием, он также может определять чрезмерное «шелушение» и эритему, сухость, жжение и зуд даже в низких дозах. Они противопоказаны при беременности, потому что они являются тератогенными (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Избегайте воздействия солнца во время терапии, поскольку оно может усилить раздражение, даже если оно не фотосенсибилизирует (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Нет никаких данных о большей эффективности одного агента по сравнению с другим (Med. Letter-TG 11, 4; 2013), хотя они кажутся более эффективными в случае ассоциации с антибиотиком (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). XX Ретиноевая кислота или третиноин с кремом из аирола и золь 0,05%. Это самый старый и самый известный препарат. Иногда в начале терапии происходит обострение картины, чтобы его избежать, следует начинать с низких концентраций, 0,01% вечером 3 раза в неделю, а затем постепенно увеличивать до 2 раз в день. Следует наносить на сухую кожу (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для получения результатов требуется от 4-6 до 12 недель (Harper, Current Therapy 2005). Указан при невоспалительных формах легкой или средней величины, особенно с комедонами, которые не реагируют на перекись бензоила или в связи с этим, учитывая другой механизм действия.Последние, однако, могут инактивировать третиноин, когда их применяют один утром и один вечером (Med. Letter-TG 11, 4; 2013) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Это дорого, и его использование ограничено лицом. XX Адапален Диферин гель кр 0,1%. Он плохо всасывается, связывается с рецепторами ретиноевой кислоты. Он обладает эффективностью и побочными эффектами, подобными ретиноевой кислоте, но более переносим (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Webster, Current Therapy 2007). Используется один раз в день в течение 16 недель. XX Tazarotene Zorac гель 0,05-0,1% Он, как и Adapalene, связывается только с одним из подклассов ретиноидных рецепторов, поэтому он должен иметь более специфическую связь и меньше побочных эффектов (Aspen, Current Therapy 2004). Гель эффективен, но сильнее раздражает, чем третиноин и адапален, крем может быть более переносимым, но его эффективность неизвестна (см. Псориаз ниже). При той же концентрации он более эффективен, чем третиноин и адапален (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (James, NEJM 352, 1463; 2005). 3) Антибиотики. Препаратами выбора являются эриромицин, эряк и клиндамицин (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Обычно используется при легких и умеренных острых формах и при наличии воспалительных поражений (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Med. Letter 7; 2016) в последние годы снизили свою эффективность из-за развития резистентности Propionibacterium acnes и для возможного

1308

89. Различные дерматологические заболевания

развития резистентности также к стафилококкам и стрептококкам (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Недавние исследования выявили синергетический эффект местных антибиотиков и пероксида бензоила, которые всегда следует использовать вместе, когда это возможно, для лечения> 12 недель (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Применение с перекисью бензоила может вызвать временное обесцвечивание кожи и волос на лице желтого цвета (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Дапсон был одобрен в 5% гелевой композиции (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Tab. 89.3.1 Drug *

Некоторые актуальные антибиотики для акне (Мед. Буква ТГ-11, 4, 2013) Немного составы

клиндамицин (Эквивалент препарат) 1% гель (Dalacin Т) 1% гель (эмульсия, раствор) (Zindaclin) 1% гель Клиндамицин-бензоил пероксид (Duac) 1% + 5% гель эритромицин (Эквивалент препарат) 3% крем (раствор) (Эритромицин ГИ) 3% гель (Eryacne) 4% гель дигидрат ацетата цинка Эритромицина(Zineryt) 4% раствор -1,2% Азелаиновая кислота (Скинорен) 20% крем (Finacea) 15% гель Meclociclina (Mecloderm) 2% пены

дозировка привычный 12h 12h 12h 12h 12-24H 12-24H 12h 12h 12h 12h 12-24H

4) Скинорен азелаиновая кислота крем 20%. Комедолитик и антибактериальные препараты вводить в легких или умеренных случаях 2 раза в день. Действие через 3-4 месяца. Он может быть более переносимым, чем бензоилпероксид и ретиноевая кислота, но он не столь эффективен (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Может вызывать гипопигментацию (Доусон, BMJ 346, f2634; 2013). 5) Узкополосный UVA полезен в течение 15 минут 2 раза в неделю в течение 4 недель. Стоимость лампы высокая. Фотодинамическая терапия действует с самого начала, в отличие от других методов лечения, которые занимают месяцы. 6) Салициловая кислота. Комедолитическое и кератолитическое действие. Гораздо менее эффектный, чем актуальные ретиноиды. Он показан при невоспалительных угрях и у пациентов, которые не могут принимать Vit. A. (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Его можно использовать отдельно или совместно (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). 7) Термоядерный. Отдает тепло в пораженный участок. В стадии изучения для умеренных случаев (Med. Letter 1263; 2007) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 8) Кортисоника. Для местного применения они ослабляют воспалительную реакцию перилеляции, но являются комедогенными и повреждают здоровье кожи. Зарезервировано для отдельных случаев как в целом, так и внутримышечно (Williams, Lancet 379, 361; 2012).

89. Различные дерматологические заболевания

Системная терапия

1309

Подлежит применению в умеренных / тяжелых случаях и не поддающихся местной терапии (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Улучшения происходят в 40% случаев в течение 8 недель. 1) Тетрациклиновые антибиотики (см. гл. 19, п. 9). Полезно так, как обладают антибактериальной и антилипазной активностью; выступают против расщепления триглицеридов на жирные кислоты, ответственные за асептическое раздражение, характерное для прыщей. Обычно делаем циклы 15-20 дней, но не> 6 месяцев, например, доксициклин Бассадо 100 мг (1 капсула/ 12 ч) (Med. Letter 1248; 2007), противопоказано для беременных женщин и детей. Миноциклин не рекомендуется для побочных эффектов, таких как риск пигментации кожи (Williams, Lancet 379, 361; 2012) и системной красной волчанки (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Доксициклин может вызывать фоточувствительность и гиперпигментацию (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Ассоциация с актуальными ретиноидами полезна. Эффект обычно достигается через 6-8 недель (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Если ответа нет, они должны быть прерваны (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Если терапия составляет> 2 месяца, пероксид бензоила должен быть связан, чтобы уменьшить риск устойчивости к антибиотикам (Williams, Lancet 379, 361; 2012). В качестве альтернативы можно будет использовать макролиды, только в отдельных случаях, котримоксазол (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Ciproflxacin может способствовать устойчивости из-за быстрой селективности. Одновременное использование системных и местных антибиотиков не рекомендуется из-за резистентности (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (см. главу 19). Их эффективность при угревой сыпи не доказана. 2) Гормональная терапия. Лечение эстрогенами, связанными с неандрогенными прогестинами (Williams, Lancet 379, 361; 2012), может быть полезно женщинам с умеренной формой прыщей (см. лекарства в гл. 86 пар. 1). Полный эффект достигается через 3–6 месяцев терапии (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Стоит помнить о повышенном риске тромбоза глубоких вен и противопоказаны в случае очаговых головных болей (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Также полезна ассоциация эстрогенов и антиандрогенов, таких как ципротерон (Diane) в дозах 50–300 мг / день повторяющиеся каждые 6-месяцев. Препарат является антагонистом рецептора тестостерона и оказывает свое действие, снижая секреторную активность сальных желез (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Это особенно рекомендуется в случаях прыщей, связанных с себореей и гирсутизмом. Продукт обладает противозачаточными свойствами, и это полезно, чтобы избежать беременности во время лечения ципротероном, который обладает токсичностью для плода. Эффект такой же, как у тетрациклинов, и связь с ними не увеличивает его эффект. Спиронолактон Альдактон полезен для женщин с гирсутизмом из-за его антиандрогенного эффекта в дозе от 25 до 50 мг / день. Это уменьшает выработку яичником тестостерона и блокирует его рецепторы. Это происходит в 25% случаев хронической рефрактерности. Целесообразно совмещать прием противозачаточных средств, поскольку они определяют изменения циклов и пороков развития плода (Harper, Current Therapy 2005). Обычно требуется от 2 до 4 месяцев терапии. Это эффективно, до тех пор пока терпаия продолжена.

1310

89. Различные дерматологические заболевания

3) Ретиноиды. В формах кистозных угрей и в рефрактерных случаях наиболее эффективным является цис-ретиноевая кислота 13 или изотретиноин Роаккутан таблетки 10-20 мг изомера третиноина. Перорально применяется в дозах 0,5–1 мг / кг / день в течение 4–5 месяцев, до общей дозы 120–150 мг / кг, достижимой через 5–6 месяцев лечения (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013 ). Поток для лечения тяжелых нодуло-кистозных угрей с пользой в 90% случаев и в 80%, в зависимости от дозы, без рецидивов (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (Med. Letter 7; 2016).Обладая неизвестным механизмом действия, он ингибирует выработку кожного сала на 80-90% (Harper, Current Therapy 2005), исправляет дефекты кератинизации в фолликуле, уменьшает обструкцию фолликулов, уменьшает бактериальную нагрузку и выполняет противоинфекционное действие (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). В случае лечения у женщин фертильного возраста необходимо будет связать 2 типа контрацептивов (гормональные и барьерные), учитывая тератогенность препарата, от одного месяца до 1 месяца после терапевтического цикла (Webster, Current Therapy 2007) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). FDA также одобрил препарат Absorica, который не требует приема на полный желудок (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Побочные эффекты (проинформировать пациента): светобоязнь, головная боль, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (в 30% случаев в первый месяц), изменение показателей функции печени, эритема лица, зуд, алопеция (10%), десквамация рук и ног, сухость во рту и конъюнктивит, не рекомендуются контактные линзы, эпистаксис, миалгия, артралгия, например сывороточная болезнь, гиперкалиемия, помутнение роговицы, депрессия и психоз (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (Weston, Current Pediatric Diag & Treat. 2005). Он действует на сальные железы, уменьшая их размеры и секреторную активность. Это может дать длительные ремиссии в 30-40%, иногда дефинитивные (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). При использовании другие методы лечения должны быть приостановлены, в частности, не совмещать тетрациклин из-за риска развития псевдотумора головного мозга в начале терапии, обычно через один месяц. Это может привести к ухудшению состояния прыщей, а в некоторых случаях даже фульминансу прыщей, чтобы избежать этого в первый месяц, следует снизить дозу до 20 мг плюс 20 мг преднизолона (Webster, Current Therapy 2007). 4) Для лечения рубцов (очевидно, лучшая вещь это профилактика) вы можете прибегнуть к инъекции коллагена и дермабразии. N.B. Эффективность и польза дополнительных и альтернативных повязок в настоящее время не доказана(Williams, Lancet 379, 361; 2012).

Терапия различных форм акне

Легкие формы: местные ретиноиды является первым выбором, или бензоил пероксид ± местные антибиотики. Азелаиновая кислота - второй выбор (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). XX Умеренно-тяжелые формы: Комедонал Бензоил Пероксид + актуальные ретиноиды являются первым выбором. Пероральные антибиотики - второй выбор + бензоилпероксид ± актуальные ретиноиды или азелаиновая кислота, оцените оральные контрацептивы у женщин (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). XX

89. Различные дерматологические заболевания

1311

Папулезная инфимматория Бензойная перекись + антибиотики первый выбор. Второй выбор - терапия, используемая для комедоной формы. Лазер может быть вариантом для остаточных рубцов и, в сочетании с фотодинамической терапией, может быть эффективным лечением в случаях, когда стандартная терапия неэффективна или противопоказана (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Тяжелые формы Infimmmatoria pustolare Ретиноевая кислота или адапален с тетрациклином системно. Женщинам >16 лет рекомендуется контрацептивная терапия Diane. Нодулоцистный Системные антибиотики + Ретиноевая кислота +/- бензоилпероксид, изотретиноин 1 мг / кг / сут. Женщинам >16 лет рекомендуется контрацептивная терапия Diane. Недавно одобренный FDA кожный фильтр Bellafil Suneva для коррекции рубцов на лице от прыщей, растяжимых и атрофированных, от умеренных до тяжелых, присутствующих на щеках взрослых в возрасте 21 года и старше (The Med. Letter 16; 2015). При беременности эритромицин рекомендуется принимать внутрь и азелаиновую кислоту, даже если рекомендуется местная терапия (Webster, Current Therapy 2007)

4. АКНЕ РОЗАЦЕА Для подробного изучения The Med. Letter-TG 11, 4; 2013 Не существует кодифицированной терапии. Избегайте отягчающих факторов, эмоций, алкогольных напитков, чая, кофе, острой пищи, длительного воздействия солнечных лучей, сильного холода (Harper, Current Therapy 2005). Требуется постоянное лечение лечение (Resneck, Essent. Diag. & Treat. 2002).

Местная терапия

Кортикостероиды не рекомендуются из-за побочных эффектов, телеангиэктазий и кожных атрофий. Полезно применять инертные пасты и пасты на основе серы, пасту с водой, пасту Fissan, особенно во время острых фаз. Используйте продукты, которые защищают от ультрафиолетовых лучей в течение летнего сезона. Азелаиновая кислота Skinoren крем 20% в течение 15 недель и гель антибиотиков метронидазольного типа 0,75% каждые 12 часов одинаково эффективны (75% случаев) на папулах, гнойничках и эритемах, но не на телеангиэктазиях (Med. Letter-TG 11, 4; 2013) и считаются первым выбором, иногда в сочетании с пероральными противомикробными средствами (The Med. Letter 1466; 2015). Местная терапия полезна, особенно если она постоянна, учитывая склонность заболевания к рецидивам. В некоторых случаях бензоилпероксид является полезным (Webster, Current Therapy 2007). Изотретиноин, оральный ретиноид, обычно предназначен для тяжелых нодуло-кистозных поражений (Med. Letter 1466; 2015). Бримонидина Мирвазо гель 0,33%, селективный агонист a2-адренергических рецепторов при эритеме лица; одобрен для местного лечения персистирующей эритемы лица, но не оказывает влияния на папуло-пустулезный компонент (Med. Letter 1427; 2013) (Med. Letter 7; 2016). Ивермектин Efacti крем 1% для местного ежедневного лечения воспалительных поражений. Механизм действия: неизвестен; препарат обладает противопаразитарным действием и, возможно, противовоспалительным действием (Med. Letter 1466; 2015) (Med. Letter 7; 2016).

1312

89. Различные дерматологические заболевания

Системная терапия

Антибиотики должны быть прописаны в тяжелых случаях или при заражении глазных формах. Одними из эффективных методов лечения являются низкие дозы тетрациклина, такие как доксициклин 40 мг / день или миноциклин 100 мг / день или метронидазол 200 мг / день в течение 6-8 недель или азитромицин 250 мг через день в течение месяца (см. главу 19), (эффективны в 77% случаев) (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Эффективное лечение часто требует длительного цикла ( нескольких месяцев) или иногда перорального антибиотика, дозировка может варьироваться (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Изотретиноин 0,1-0,5 мг / кг / день в течение 6-8 месяцев не прописывается в случаях с сильным воспалением или с выраженным нодуло-кистозным компонентом (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Для значительных изменений может потребоваться до 2 месяцев (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Препараты кортизона эффективны, но не рекомендуются из-за побочных эффектов. Лазер может быть полезен для лечения телеангиэктазий, несколько сеансов в течение месяца (Harper, Current Therapy 2005) (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Cucumis sativus (огурец), применяемый в форме маски с холодным йогуртом, может быть эффективным в снижении отека лица. Не менее полезным может быть массаж лица вращательными движениями пальцев от центра к периферии лица (Powell, NEJM 352, 793; 2005).

5. КРАПИВНИЦА 50% пациентов страдают от крапивницы и ангионевротического отека одновременно, в то время как 40% страдают только от крапивницы и 10% только от ангионевротического отека (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Патогенез может иметь иммунологический механизм или меньше с непосредственным воздействием на тучные клетки (лекарства опиоидного типа, йодсодержащие контрастные вещества, пища типа ракообразных или клубники, мясные агенты). Устранение причины представляет собой наиболее эффективное лечение, даже если> 80% не идентифицировано (Teng, Current Therapy 2014). Это может быть связано с системными инфекционными заболеваниями (гепатит А или В, мононуклеоз, бактериальные, грибковые, паразитарные инфекции), ревматическими (волчанка, полимиозит, ревматическая лихорадка), эндокринопатиями (гипо- и гипертиреоз, гиперпаратиреоз), новообразованиями (лимфомы, карциномы). Помимо гистамина, участвуют и другие вещества, такие как простагландин D2, фактор активации тромбоцитов, брадикинины, лейкотриены C4 и D4 и E4, которые оправдывают случаи, не чувствительные только к лечению антигистаминными препаратами (Beltrami, Current Therapy 2003). В случае анафилактического шока см. главу 28. Если травма длится более 24 часов, рассмотрите другой диагноз. Оцените сыворотку С4 и С1 для оценки возможной сопутствующей ангиодемии (Teng, Current Therapy 2014). Избегайте специфических благоприятствующих факторов, таких как алкоголь, аспирин, тетрациклины, тепло, эмоциональный стресс, консервированные продукты, банки и продукты, способные гранулировать тучные клетки, такие как ферментированные сыры, яйца, морепродукты, моллюски, шоколад, вино, помидоры,

89. Различные дерматологические заболевания

1313

клубника, грецкие орехи, фундук, грибы, пиво, соевый соус, цитрусовые. Полезно будет системным антигистаминным препаратом второго поколения (см. главу 14), системно редко применяемым кортикостероидами, но полезным местно. Случаи, устойчивые к антигистаминным препаратам H1, особенно если они связаны с симптоматической дерматографией, флешем или ангионевротическим отеком, могут принести некоторую пользу при использовании в сочетании с H1 антигистаминных препаратов H2, которыми кожные сосуды богаты (см. главу 41), и с псевдоэпинефрин за его вазоконстрикторный эффект (Monroe, Current Therapy 2008). При зуде полезно принимать ванну с холодной водой и овсянкой. В случаях пищевой непереносимостью можно прописать Хромогликат натрия Gastrofrenal преорально. Трициклические антидепрессанты обладают мощным антигистаминным действием и в низких дозах вызывают меньшее седативное действие, чем традиционные антигистаминные препараты. Трициклический Doxepina Sinequan (см. главу 15). 25 мг вечером было полезно в некоторых случаях хронической крапивницы и с меньшим количеством антихолинергических побочных эффектов (Teng, Current Therapy 2014) (Berger, Current Med. Diag Лечить. 2005). Также полезно для местного применения Zonalon ung . Актуальные Doxepina 5% (Teng, Current Therapy 2014). В более серьезных случаях были предложены плазмаферез и циклоспорин, в частности при хронической аутоиммунной крапивнице (Teng, Current Therapy 2014). Предполагаемое использование антагонистов лейкотриена типа Монтелукаст 10 мг / день (Teng, Current Therapy 2014). При хронических формах (> 6 недель) холодной крапивницы полезен Периактин Кипроэптадина, холинергический Idrossizina Atarax и в дерматографе полезен гидроксизин (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). FDA одобрило применение омализумаба подкожно с 4-недельными интервалами у пациентов, не реагирующих на анти-H1 (Med. Letter 1417; 2013). Сыпь и зуд появляются снова, когда прием препарата останавливается (Med. Letter 1417; 2013). Хроническая крапивница может быть связана с синуситом, кандидозным вагинитом, желчнокаменной болезнью, кишечным паразитозом и т. д. (Monroe, Current Therapy 2008). 50% случаев хронической крапивницы проходят (с лечением или без) через 6-12 месяцев, еще 20% проходят через 12-36 месяцев, еще 20% через 36-60 месяцев, менее 2% сохраняются в течение 25 или более лет (Beltrami, Current Therapy 2003). Длительная перфузия даназолом у пациентов с более чем одним приступом в месяц. Кратковременная перфузия (например, операция) от 7 дней до 3 дней после, антитромботические препараты или ингибитор С1 концентрируются каждые 3 дня. При судорогах капролизин 100-200 мг / кг или концентраты ингибитора С1 500-1000 ед. либо 25 ед. / Кг.

6.АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК Для подробного изучения Żuraw, NEJM 359, 1027; Longhurst 2008, Lancet 379, 474; 2012

Это может быть связано с крапивницей, может являться причиной или возможностью ее идентификации (Allen, Current Therapy 2009). Причины могут быть: наследственными, связаными с наркотиками

1314

89. Различные дерматологические заболевания

или аллергического происхождения. В зависимости от причины, терапия может измениться, конечно, первое на что стоит обратить внимание - проходимость дыхательных путей. Если возможно, вмешайтесь в причину и вводите Адреналин 1: 1000 подкожно по 0,2-0,4 мл каждые 20 мин. В более легких случаях самоограничение в течение 24-48 часов (Allen, Current OMaR http://com4pub.com/ Therapy 2009). Если причина вызвана ингибитоqr/?id=494 рами АПФ, может быть полезно ввести свежую плазму (Teng, Current Therapy 2014). Наследственный ангионевротический отек. Часто вызван функциональной недостаточностью ингибитора C1 эстеразы, ингибитора серинпротеазы, который подавляет выработку калликреина, ответственного за выработку брадикинина (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012). Необследованные пациенты имеют приступы каждые 7-14 дней (Zuraw, NEJM 359, 1027; 2008). Одобренные FDA лекарства: Berinert, 20 ед. / кг, ингибитор C1-эстеразы и Ecallantide Kalbitor, 10 мг подкожно, ингибитор калликреина. В Италии также одобрен Icatibant ацетат Firazyr, селективный антагонист β2-рецепторов для брадикинина, который можно вводить самостоятельно (The Med. Letter 1378; 2012). Кортизоники, адреналин и антигистаминные препараты бесполезны (Med. Letter 1345; 2010). В долгосрочной терапии можно прописать 17α алкилированные андрогены, такие как даназол 50-200 мг / день, станозол 0,5-2 мг / день, оксандролон и метилтестостерон (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012) и антифиринолитики в качестве ε-аминокапроновая кислота 0,05-2г/8ч и транексамовая кислота 1 г / день или 20 мг / кг / 12 ч в основном выписываются для детей по сравнению с андрогенами (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012) (Med. Letter 1345; 2010). FDA одобрил ингибитор C1-эстеразы Cinryze в дозе 1000 Ед / каждые 3-4 дня внутривенно (Med. Letter 1378; 2012) (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012) Клинические аспекты 89.6.1

7.НЕКРОЗ Витилиго

Для подробного изучения Taieb, NEJM 360, 160; 2009 Он поражает 1% населения и может быть связан с гипер- или гипотиреозом, пернициозной анемией, диабетом, болезнью Аддисона и т.д. (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Защищайте здоровые части от солнца, чтобы избежать увеличения контраста. Солнцезащитные кремы полезны только для предотвращения солнечных ожогов на коже, не защищенной от фотопечати, поскольку многократное нанесение трения может ухудшить ситуацию, а умеренное пребывание на солнце может быть полезным (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Никакая терапия не дала особенно обнадеживающих результатов. Реакции лучше на лице, уровень кортизона ниже, чем в руках, коленях и локтях (Levine, Current Therapy 2007). Такролимус 0,1% / 12 ч (Levine, Current Therapy 2007) также можно использовать для лица и шеи. В случае сегментированного или несегментарного ограниченного витилиго (<2–3% поверхности тела), в дополнение к предотвращению запускающих факторов, показана местная терапия, такие средства как кортизон и ингибиторы кальциневрина

89. Различные дерматологические заболевания

1315

являются 1 выбором. Второй выбор - это узкополосная УФ-терапия, особенно с монохромными или лазерными лампами. Из 3 хирургических методов выбираются, если косметическая репигментация не является удовлетворительной на видимых участках (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). В случае несегментарного витилиго > 3% поверхности кожи первым выбором является стабилизация с помощью узкополосного UVB в течение не менее 3-9 месяцев в сочетании с местной терапией (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Второй выбор - системные кортикостероиды или иммунодепрессанты, если есть увеличение пятен, если терапия UVB не помогла (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Выбор 3 - хирургическое вмешательство при отсутствии реакции после 1 года терапии, особенно в важных областях, таких как лицо, даже если феномен Кебнера может поставить под угрозу прогноз трансплантата (Taieb, NEJM 360, 160; 2009); противопоказан в таких областях, как тыльная сторона рук (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Четвертый выбор - это методы депигментации с использованием монобензилового эфира гидрохинона или гидроксианизол-лазера с Mequinol ± Q-переключением, только когда поверхность > 50% и не отвечает и участки хорошо видны (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). У детей фототерапия <7 лет не практикуется широко, и хирургическое вмешательство редко применяется до наступления половой зрелости (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Полезна психологическая поддержка, а также помощь косметолога, который может научить покрывать пятна, например, средствами для автозагара на основе дигидроксиацетона (Levine, Current Therapy 2007). Кальципотриен, аналог местного витамина D3, местных антиоксидантов и растительных продуктов, пока не дал определенных результатов (Taieb, NEJM 360, 160; 2009).

Гиперхромия

Иногда болезнь вызвана лекарствами, амиодароном, фторурацилом, зидовудином, блеомицином, циклофосфамидом, бусульфаном, солями золота, миноциклином и т. л., прием неоходимо приостановить или их следует избегать, если это возможно (Levine, Current Therapy, 2007). Актуальные препараты депигментации, такие как Monobenzone Benoquin , могут применяться 2 раза в день в течение нескольких месяцев. Если через 3 месяца это не появились результаты, используйте гель Tretinoin Airol 0,1% для применения вечером в течение 4-6 месяцев (см. акне) (Schwartz, Current Therapy 2005). Также предложены комбинации Флуоцинолона и Третиноина Три-Лума на срок от 8 до 52 недель (Levine, Current Therapy 2007). Акнеазин или 20% азелаиновая кислота могут использоваться два раза в день, ассоциированные или не связанные с третиноином, в течение 6 месяцев (Levine, Current Therapy 2007). Этот результат не является однородным с ухудшением эстетики, чтобы избежать этого недостатка, были предложены другие производные 4-метил-оксифенол лейкобазал которые снижают частоту возникновения посттерапевтических акромий. Солнцезащитные крема полезны как минимум 15 SPF. При постинфимативных гиперпигментациях предлагается Tacrolimus Protopic 0,03% (см. п. 2) два раза в день в течение 3 месяцев (Schwartz, Current Therapy 2005). Вышеупомянутые продукты и лазер с модуляцией добротности (Levine, Current Therapy 2007) также полезны. Солнечные веснушки улучшаются на 80% благодаря гидроксианизолу мехинолу 0,1-2% связанному с третиноином 0,1% (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2006). В качестве альтернативы можно использовать

1316

89. Различные дерматологические заболевания

крио или лазер. Может также использоваться с гидрохиноном или азелаиновой кислотой (Levine, Current Therapy 2007).

8. ПСОРИАЗ Подробнее Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010 Бремя, BMJ 342, 5623; 2010; The Med. Letter-TG 11, 4; 2013 Это затрагивает 2% населения. Не существует специфической терапии псориаза кроме подавления, с множеством подходов. Следует помнить о влиянии психики на болезнь. Избегайте тех лекарств, Клинические аспекты 89.8.1 которые могут усугубить NHS http://com4pub.com/qr/?id=495 ситуацию, таких как литий, β-блоCDC http://com4pub.com/qr/?id=496 каторы, противовоспалительные средства, противомалярийные средства, ингибиторы АПФ и т. д. (Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010), стресс, алкоголь, курение и стрептококковые инфекции; Рекомендуется снижение веса и регулярные упражнения (Burden, BMJ 342, 5623; 2010). Пациенты подвержены повышенному риску диабета 2 типа (в 5 раз), инфаркта миокарда (в 2 раза), болезни Крона, депрессии и рака (Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010). Псориаз легкой и средней степени тяжести обычно лечится местными кортикостероидами (см. главу 13, пар. 1, таб. 13.1.2) (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Альтернативное местное лечение представлено кальципотриолом и тазаротеном (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Фототерапия применяется в случае широко распространенного или невосприимчивого заболевания к местным агентам (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Системные препараты, включая биологические агенты, обычно выписываются при умеренных и тяжелых случаях или у пациентов с псориатическим артритом (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Для лечения псориатического артрита см. главу 74 пар. 3

Местная терапия

Местная терапия позволяет лечить в 70-80% случаев (Schon NEJM 352, 1899; 2005). Особенно полезно при легких формах, поражающих <20% кожи. 1) Кожа должна быть увлажнена с помощью смягчающих средств. Рекомендуется принимать вечерние ванные, а не душ, использовать мягкое мыло для тела (Puchalsky, Current Therapy 2012), не натирать кожу, а мягко наносить, после наносят вазелин или минеральные масла, можно горячие (Puchalsky, Current Therapy 2012). Носить свободную хлопковую одежду, даже на ночь (Puchalsky, Current Therapy 2012). 2) Кортисоника (см. гл. 13, п. 1). Они являются наиболее широко используемыми лекарственными средствами для лечения, даже если побочные эффекты частично ограничивают их применение (Puchalsky, Current Therapy 2012). Косметическая приемлемость пациента выше, чем у других продуктов. При местном применения они обладают быстрым терапевтическим эффектом, просты в использовании, но при остановке терапии происходит рецидив, нарушений, особенно на лице, подмышках и гениталиях и индукции псориатической эритродермии, не рекомендуется наносить вокруг глаз из-за риска глаукомы (Puchalsky, Current Therapy

89. Различные дерматологические заболевания

1317

2012). В некоторых случаях можно использовать внутриочаговый Триамцинолон 5-10 мг / мл. Их можно назначать как в виде монотерапии, так и в сочетании с фототерапией и системной терапией. Мази, как правило, наиболее эффективны. Пены и аэрозоли можно наносить на большие площади, но спиртовая основа, используемая во многих из этих продуктов, может вызвать ожог у пациентов с чувствительной кожей (The Med. Letter 15; 2015). Полезна «пульсовая терапия», которая заключается в применении мощного кортизона, после терапии необходим полный отдых (Stern, Current Therapy 2005). 3) Аналоги вит D3 XX Calcipotriol Daivonex пена, крем, лосьон 0,005%, производное витамина D3 для местного применения (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Он наиболее часто используется, после кортикостероидов, при псориазе бляшек средней степени тяжести (который является наиболее частым) (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Подавляет пролиферацию кератиноцитов с неясным механизмом действия. Эффективность такая же как у актуальных кортизонов, в некотрых случаях выше, не вызывает кожную атрофию (Lee, Current Therapy 2008). Эффект наступает через 8 недель. У 70% пациентов более 75% пораженного участка заживает (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Не наносите на поверхность более 10% кожи одновременно. FDA одобрила рецептуру аэрозольной пены, синтетического аналога кальципотриола витамина D3, и дипропионата кортикостероида, высокой эффективности, бетаметазона, Энстилар для местного лечения псориаза у взрослых (The Med. Letter 12; 2016). Его можно применять, в отличие от кортизона, также на лице и в паху (Puchalsky, Current Therapy 2012). Он применяется 2 раза в день в качестве монотерапии или один раз в день, если принимается с кортикостероидами (Med. Letter 1238; 2006). Он уменьшает проникновение ультрафиолета и инактивируется ультрафиолетом, поэтому его следует применять не до, а после (Puchalsky, Current Therapy 2012). Он несовместим со многими местными кортикостероидами, кроме клобетазола (см. главу 13, пар. 1), который необходимо вводить в разное время (Med. Letter 1238; 2006). Комбинация аналогов витамина D и кортикостероидов более эффективна, чем однократное введение (Jabbar Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Также доступный в сочетании с Betamethasone Dovobet ung, однодневным применением, которое уменьшает побочный эффект раздражения (Med. Letter 15; 2015) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Побочные эффекты: жжение, зуд, раздражение в 15% случаев и редко гиперкальциемия (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Не рекомендуется использовать во время беременности, если нет крайней необходимости (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Он всасывается, поэтому не превышает 100 г / неделю у пациентов с нормальной функцией почек. Доза должна быть <400 мг / месяц из-за риска гиперкальциемии (Puchalsky, Current Therapy 2012).В случае поражения ногтя наносить вечером от 2 до 3 месяцев. XX Такальцитол Веллутан, который требует только одного приема XX Кальцитриол Silkis, показан для местного лечения псориатическихт бляшек от легкой до умеренной степени тяжести у взрослых (Med. Letter 15; 2015), по-видимому, более эффективен с лучшей переносимостью в некоторых более чувствительных областях, таких как лицо, область за ушами, складки кожи (Jabbar-Lopez BMJ

1318 Tab. 89.8.1

89. Различные дерматологические заболевания Базовое лечение псориаза (Samparasekera, BMJ 345, e6712, 2012) Кожа головы

Торс и конечности

Складки на лице и гениталии

местный кортикостероид 1 раз в день и витамин D (или аналоги) 1 раз в день в течение 4-8 недель

КС короткого действия до умеренного средней мощности применяется 1-2 р / день в течение максимум 2 недель

кортикостероид с большей мощностью 1 / день в течение 4 недель

если нет улучшения местное лечение (с вит.D или аналогами) 2 раза в день

Если нет удовлетворительного ответа использовать ингибитор кальциневрина 12 ч в течение 4-х недель

в случае неудачи используйте другую рецептуру + используйте продукты для местного применения, способные удалить поверхностный слой перед применением кортикостероида

если нет эффекта через 8-12 недель местные КС 12 ч или дегтярные препараты 12-24 ч

в случае неэффективности через 4 недели применение комбинированных продуктов с дипропинатом бетаметазона и моногидратом кальципотриола в день в течение 4 недель или витамином D (или аналогами) для местного применения 1 раз в день

при необходимости использовать комбинации моногидрата кальципотриола и бетаметазона проплоната один раз в день в течение 4 недель.

при отсутствии эффекта через 8 недель, местное применение сильнодействующих кортикостероидов 1-2 раза в день в течение 2 недель или дегтярных препаратов 12-24 + консультация специалиста

Прежде чем перейти к альтернативной терапии в случае отсутствия реакции на местное лечение. - оценить приверженность пациента местному лечению - рассмотреть другие возможные причины несоблюдения режима лечения Для взрослых, которые не реагируют на местную терапию, рассмотрите: фототерапию или системную терапию (небиологическую)

349, g4026; 2014). В этих областях рекомендуется использовать его в течение коротких периодов 1-2 недели / месяц или как второй выбор после местного лечения стероидами. Противопоказано совмещать с ультрафиолетовыми лучами из-за повышенного риска

89. Различные дерматологические заболевания

1319

развития рака кожи (Med. Letter 1320; 2009). Противопоказано принимать при беременности (категория С). 4) Производные витамина А. Не рекомендуется использовать в местах, подверженных риску раздражения (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Tazarotene Zorac гель 0,05-0,1%, топический синтетический ретиноид, эффективен, если площадь пораженного участка ограничена (< 20%), так как вызывает раздражение при регулярном использовании (Puchalsky, Current Therapy 2012). Выписывается в случаях легкой и средней тяжести, если кальципотриол был неэффективен (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Наносится 1-2 раза в день вечером также на лицо и кожу головы (Stern, Current Therapy 2005). Совмещение с ультрафиолетовыми лучами повышает их эффективность и сокращает время выздоровления; совмещение с кортикостероидами производит синергетический эффект (Med.Letter 15; 2015). Побочные эффекты: зуд, жжение, эритема и шелушение, которые ограничивают его использование (Puchalsky, Current Therapy 2012). Не рекомендуется во время беременности (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Стоит дороже, вызывает раздражения чаще,чем кальципотриол, но эффективность одинаковая. 50% пациентов выздоравливает 75% кожных поражений. XX Дитранол псоридерм 0,5-1% Используется только в условиях стационара, начиная с низких концентраций и в течение коротких периодов (10 минут). В одиночку это не очень эффективно, но полезно в сочетании с ультрафиолетовыми лучами. Может вызвать окрашивание кожи и одежды. Учитывая раздражающее действие, он не рекомендуется при острых воспалительных поражениях. Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью. 5) Ингибиторы кальциневрина Tacrolimus Protopic мазь 0,03-0,1%, применяемый 2 раза в день, и Pimecrolimus Elidel крем 1% (для лечения см. п. 2) полезны при локализации паховой области, полового члена и лица (Puchalsky, Current Therapy 2012). 6) Кератолитики. Салициловая кислота, используемая в концентрациях, варьирующихся от 3 до 20%, облегчает отделение плоского компонента от нижележащих слоев. Он используется ежедневно в течение нескольких часов. Полезно в сочетании с вазелином (салицилированный вазелин). Переносимость хорошая, но терапевтическое действие медленное и непостоянное. Первоначально, когда присутствует выраженный гиперкератоз, они могут чередоваться или ассоциироваться с местными кортикостероидами. Салициловая кислота блокирует ультрафиолетовые лучи и инактивирует кальципотриен, если он используются вместе (Stern, Current Therapy 2005). Не рекомендуется для диабетиков, так как при абсорбции он может ингибировать глюконеогенез, способствуя гипогликемии (Lee, Current Therapy 2008). 7) Снижение. Они определяют окислительно-восстановительный процесс и используются после удаления чешуйчатого компонента. Например деготь (мало ценятся за их цвет и запах) Alphosyle лосьон 2–5%. Лечение может сопровождаться или не подвергаться воздействию ультрафиолетового излучения В, которое использует фотосенсибилизирующие свойства минеральной смолы (метод Гекермана) или смесь смолы и дитранола (метод Инграма, который состоит из ежедневной ванны с минеральной смолой, связанной с

1320

89. Различные дерматологические заболевания

облучением UVB и Ditranol). Сохранение результата обусловлено остановкой терапии, хорошей переносимостью и безопасностью, но медленным действием, неприятным запахом и окраской кожи и одежды (Stern, Current Therapy 2005). Сегодня, за исключением шампуня, его практически не используют. 8) Актуальные антигистаминные препараты полезны для уменьшения зуда, за исключением дифенидрамина и доксепина, которые могут повышать чувствительность (Puchalsky, Current Therapy 2012)

Системная терапия

Следует выписывать при наиболее сложных случаях, включающих > 10% BSA (площадь поверхности тела), если они локализованы, но связаны со значительными функциональными ограничениями или дискомфортом, или если фототерапия не применима или в случаях, когда псориаз не может контролироваться местными методами лечения или с важными последствиями для физического, психологического и социального благополучия (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012). Особенно показан для эритродермических и пустулезных форм (Stern, Current Therapy 2005). 1) Ретиноиды Они предназначены для особо стойких случаев вульгарного псориаза, чаще пустулезного, генерализованного и эритродермического, которые не являются идеальными кандидатами для PUVA (Stern, Current Therapy 2005). Acitretin Neotigason таблетки 10-25 мг заменил этретинат, потому что он имеет ту же эффективность, но более короткий период полувыведения (удаляется через 10 дней вместо 400) (Gorsulowsky, Current Therapy 2004). Дозировка 25-50 мг / день преорально (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Ревкция заметна через 4-6 недель. Следите за работой печени и почек. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, ухудшение обоняния, синусит, сухость и шелушение слизистых оболочек, гиперостоз, миалгия и артралгия, усталость, повышение уровня триглицеридов и трансаминаз, боль в суставах, алопеция, ухудшение сна, непрозрачность роговицы и скелетный гиперостоз (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Это происходит более чем в 80% случаев, но также действует на здоровую кожу, которая становится тонкой и хрупкой, губы потрескались, ногти растут быстро, но хрупко. Это может быть особенно полезно в сочетании с PUVA или UVB-терапией (Puchalsky, Current Therapy 2012). В случае женщин репродуктивного вощраста необходимо связать с противозачаточными средствами, учитывая тератогенность препарата, необходимопомнить, что он имеет длительный период выведения и неизвестно, как долго нужно ждать до зачатия, может быть, даже 3 года (Puchalsky, Current Therapy 2012). Необходимо избегать алкоголя, который увеличивает его в период полувыведения Etretinato (Puchalsky, Current Therapy 2012). Не совмещать с тетрациклином и метотрексатом. 2) Кортикостероиды (см. главу 13). Их использование должно быть зарезервировано для острых фаз генерализованной пустулезной формы и при эритродермии. 3) Иммунодепрессанты (см. гл. 13, п. 2). Их использование рекомендуется только при наиболее серьезных и невосприимчивых случаях и опытным персоналом. XX Метотрексат (см. главу 13, п. 2) в качестве терапии первого выбора у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени,

89. Различные дерматологические заболевания

1321

резистентным к местному лечению, которое соответствует критериям системной терапии (Med. Letter 15; 2015) (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012 ), начиная с 2,5 мг / нед. увеличения до 7,5-25 мг / нед., вводимых перорально в 3 приема с интервалом в 24 часа (Med. Letter 15; 2015) (Med. Letter-TG 11, 4; 2013), чтобы быть связанным с фолиевой кислотой 1 г / день (Puchalsky, Current Therapy 2012). Рекомендуется при длительной терапии и при артрите (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). XX Циклоспорин полезен при эритродермических или бляшечных формах средней и тяжелой степени в дозах 4 мг / кг / день для лечения <12 месяцев с учетом риска гипертонии, канцерогенеза и нефротоксичности (Med. Letter 15; 2015) (Puchalsky, Current Therapy 2012). Рекомендуется для кратковременной и прерывистой терапии (Burden, BMJ 341, 5623; 2010) или в качестве первого выбора у пациентов, которые нуждаются в быстром контроле заболевания или исследовании концепции, когда нельзя приостановить системную терапию (Samarasekera, BMJ 345, e6712 ; 2012). XX Pimecrolimus похож на циклоспорин, но без нефротоксичности (Lebwohl, Lancet 361, 1197, 2003) (Gorsulowsky, Current Therapy 2004). XX Thioguanine в дозах 40-80 мг / день в течение 2-7 дней / неделю должен быть зарезервирован для наиболее тяжелых случаев, контролируя кризис крови. 4) Салазопирин, 1 г 3 раза в день, улучшается в 30% случаев и полезен у пациентов, которые не переносят другие лекарства. 5) Сложные эфиры фумаровой кислоты, полезные в отдельных и невосприимчивых случаях (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Лечение этим лечением увеличивается, если оно связано с местной терапией (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Клиническое улучшение достигается через 6-8 недель. Побочные эффекты: желудочно-кишечные симптомы, приливы крови, зуд и астения (Menter, Lancet 370, 272; 2007). Противопоказан при наличии почечной недостаточности, сопутствующих желудочно-кишечных заболеваний и во время беременности (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014).Не рекомендуется пациентам с гематологическими заболеваниями. 6) Биологические агенты FDA одобрило применение форм Alefacept, Adalimumab, Inflximab и Etanercept, которые являются эффузивными, безопасными и переносимыми, но дорогостоящими (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Противопоказан при наличии активных инфекционных процессов, таких как туберкулез, гепатит В, при сердечной недостаточности, беременности, лактации. Рекомендуется вакцинация ослабленными бактериями во время лечения. Fac Alefacept Amevive для 7,5-15 мг, для 7,5 мг . Он ингибирует активацию Т-клеток путем блокирования CD2 (Menter, Lancet 370, 272; 2007). Дозировка 15 мг в неделю или 7,5 мг в неделю в течение 12 недель (The Med.Letter 1330; 2010). Второй цикл можно повторить через 12 недель (Med. Letter 1154; 2003). Побочные эффекты: головокружение, озноб и кашель. Ответ быстрый (2 недели) и длительный. Его длительная безвредность не известна. XX Efalizumab Raptiva флакон подкожно125 мг рекомбинантное гуманизированное иммунодепрессивное моноклональное антитело, изъятое с рынка из-за риска мультифокальной лейкоэнцефалопатии (Puchalsky, Current Therapy 2012)

1322

89. Различные дерматологические заболевания

XX Ustekinumab Stelara доза 45 мг подкожно повторяется каждые 4 недели, а затем каждые 12 недель Двойная доза, если > 100 кг антагониста IL 12 и 23, действующего на субъединицу P40 (Med. Letter 1330; 2010). Было показано, что он эффективен у пациентов с неадекватной реакция метотрексата (Med. Letter 15; 2015). Побочные эффекты: риск злокачественных опухолей и синдромов обратимой задней лейкоэнцефалопатии и серьезных инфекций (Med. Letter 1330; 2010). XX Secukinumab Cosentyx sir 150 мг высокоаффинное моноклональное антитело, которое связывает и нейтрализует интерлейкин 17 А. Показано для лечения псориаза от средней до тяжелой формы у взрослых пациентов, применяющих системную терапию или фототерапию (Nguyen Current Therapy 2017) (The Med Письмо 1465; 2015). Доза 300 мг SC в 0, 1, 2, 3, 4 недели, затем 300 мг каждые 4 недели. Побочные эффекты: назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей (Med. Letter 1465; 2015) XX Ixekizumab Taltz sir 80 мг, является вторым инъекционным антагонистом гуманизированного интерлейкина (IL) -17A, одобренным FDA и EMA для лечения взрослых с псориазом от бляшек средней и тяжелой степени, которые являются идеальными кандидатами для системная терапия или фототерапия (Med. Letter 14; 2016). Доза 160 мг подкожно в неделю 0, затем 80 мг в недели 2, 4, 6, 8, 10 и 12, затем каждые 4 недели. Побочные эффекты: реакция в месте инъекции, оральный и вагинальный кандидоз (The Med. Letter 14; 2016). Ингибиторы ФНО. Они выглядят очень эффективными, улучшение PASI (индекс тяжести области псориаза) на 75%, но не без побочных эффектов (см. главу 74, пар. 1 и гл. 43) XX Тан Этанерцепт Энбрел может быть полезен при монотерапии в дозах 50 мг / 2 раза в неделю в течение 3 месяцев, а затем 50 мг / Вт (Med. Letter 1330; 2010). FDA одобрен как для псориаза, так и для псориатического артрита (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). XX Adalimumab Humira f sc 40 мг. Дозировка: 80 мг, затем 40 мг / 2 недели подкожно (Med. Letter 1330; 2010). XX L’Inflximab Remicade FIV 100 мг ингибирует фактор некроза ткани α (подробное обсуждение см. В главе 43). Дозировка: 5 мг / кг ev через 2 часа с повторением через 2 и 6 недель и поддерживающая терапия 5 мг / кг / 8 недель (Med. Letter 1330; 2010). Также полезно при сопутствующих заболеваниях кишечника (Puchalsky, Current Therapy 2012). XX Голимумаб Симпони одобрен при псориатическом артрите (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). 7) Ингибитор фосфодиэстеразы типа 4 XX Apremilast Otezla таб. 10–20–30 мг, одобренный FDA для лечения взрослых с псориазом от бляшек средней и тяжелой степени, кандидатов на фототерапию или системную терапию. Побочные эффекты: диарея, тошнота и головная боль, особенно в первые 2 недели лечения; это может также увеличить риск депрессии и вызвать потерю 5-10% массы тела (Med. Letter 15; 2015). Исследуется: Tofacitinib (Med. Letter-TG 11, 4; 2013) пероральный ингибитор янус-киназы (JAK), одобренный для использования при ревматоидном артрите, также, как было показано, эффективен для пациентов с псориазом в клинических испытаниях (Med. Letter 15; 2015)

Светолечение

В случае неэффектвности местной терапии или когда очаг очень обширный. Терапия нуждается в последующем наблюдении,

89. Различные дерматологические заболевания

1323

поскольку увеличивает риск возникновения рака кожи, в частности меланом (Puchalsky, Current Therapy 2012). Умеренное пребывание на солнце (UVA и UVB) позволяет избежать ожогов, которые могут вызвать феномена Кебнера (Puchalsky, Current Therapy 2012) , PUVA: термин указывает на использование фотоактивирующих веществ (псорален) и ультрафиолетовых лучей. Псоралены, связанные перорально или местно, если нет реакции на ультрафиолетовые лучи, делают реакцию более интенсивной кожи под воздействием ультрафиолетовых лучей, 8-метоксипсоралена или Methoxsalene Oxsoralen капсулы 10 мг в дозе 0,4-0,6 мг / кг перорально за 60–90 мин до воздействия (Burden, BMJ 341, 5623; 2010 ) (Stern, Current Therapy 2005). Узкополосные ультрафиолетовые B-лучи (NBUVB) заменили PUVA с 10-кратным увеличением энергии, так как не повышают риск ожогов кожи (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). При снижении эффективности при лечении хронических бляшек при псориазе, рекомендуется использовать его в случае отсутствия реакции на актуальные методы лечения в монотерапии (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Для улучшения результатов можно объединить с кальципотриеном, тазаротином и метотрексатом. Для выздоровления требуется от 20 до 28 сеансов, но только у нескольких пациентов ремиссия сохраняется по истечению 6 месяцев после лечения (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014) (Med. Letter 15; 2015). Эксимерный лазер одобрен FDA, считается безопасным и эффективным при локализованных формах заболевания (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).

Климатотерапия

Практикуется в специализированных центрах (например, на Мертвом море) и обеспечивает воздействие ультрафиолетовых лучей в сочетании с гидромассажными ваннами и массажами.

Каплевидный псориаз

Для подробного изучения Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009 Название идет из-за каплевидной формы (1 - 10 мм) поражений. Это отдельная форма псориаза, которая поражает детей и молодых людей, может не быть связана с псориазом (острый псориаз, каплевидная жидкость) или осложнять уже существующее обострение псориаза (10% пациентов с псориазом) (Chalmers, The Cochrane Lib1; 2009). Обычно фарингит, тонзиллит или перианальная бактериальная эритема развиваются в течение 1-3 недель, особенно когда они связаны с гемолитическим стрептококком группы А (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Он может быть вторичным по отношению к лекарствам, таким как литий, β-блокаторы, НПВП, противомалярийные или иммуномодулирующие препараты. Если его не лечить, он может самоограничиваться в течение нескольких месяцев или превращаться в хроническую форму (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Это не оставляет шрамов, но может быть гипо или гиперпостинфимативной пигментацией. Терапия может варьироваться от удаления лекарств до простых смягчающих средств и различных топических стероидов в зависимости от места поражения и возраста пациента. Роль антибиотиков не ясна. Мазок из горла полезен для исследования стрептококка и фототерапии с использованием ультрафиолета или воздействия солнечного света. Также предложены аналоги vit D и жирных кислот Ω3. Сокращение кожных травм, таких как растирание и

1324

89. Различные дерматологические заболевания

царапание из-за зуда, которые могут способствовать появлению новых повреждений, безусловно, полезно. Зимой травмы могут ухудшиться.

9. ЧЕСОТКА Для подробного изучения Berger, Current Med. Diag. Лечить. 2011 Это происходит из-за Sarcoptes scabiei и более 300 миллионов человек в мире страдают от плохой гигиены (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Клинические аспекты 89.9.1 Первая инфекция может оставаться бессимптомной в течение NHS http://com4pub.com/qr/?id=497 6 недель (Katsambas, Current CDC http://com4pub.com/qr/?id=498 Therapy 2008). Стрептококки и стафококковые инфекции могут возникать при царапающих поражениях с риском гломерулонефрита и сепсиса (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Эффекты терапии следует оценивать через 30 дней, то есть время, необходимое для заживления поражений. Корковая (гиперкератотическая) чесотка или норвежская чесотка (Currie, NEJM 362, 717; 2010) широко распространены среди иммунодепрессантов. zz Permetrina Nix cr 1‑5% Это первый выбор. Он столь же эффективен, на 5%, как линдан и более, чем кротамитон, но лучше переносится, поэтому предпочтителен, особенно у детей> 2 месяцев (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Только местные побочные эффекты. Доза один раз, ночью, в течение 8-12 часов, которая должна повторяться через 1 или 2 недели, выпадает в 90% случаев (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Противопоказан при беременности, до 2 месяцев жизни и вблизи глаз (Currie, NEJM 362, 717; 2010) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Это может усугубить зуд. zz Ivermectin Mectizan , антигельминтный препарат, полезный в отдельных случаях в однократной дозе 200 мкг / кг, повторить через неделю (Katsambas, Current Therapy 2008). Рекомендуется принимать его во время еды, так как это удваивает его биодоступность (Currie, NEJM 362, 717; 2010). У иммунокомпетентных пациентов он истощается в 75% случаев после одной дозы и в 95% после двух (Currie, NEJM 362, 717; 2011) (см. гл. 62, п. 7). Противопоказан детям <5 лет или <15 кг. Полезно в случае массовой ликвидации в деревнях или учреждениях (Berger, Current Med. Diag. Treat, 2011). zz Crotamitonum Eurax крем на 10%. Это эффективно только в 50-60% случаев. Это второй выбор. Продукт наносится вечером, после ванной, на 3-5 ночей подряд, не смывая. Это может быть альтернативой для детей (Currie, NEJM 362, 717; 2011). zz Lindano (γ-бензол гексахлорид) крем в 1% . Снято с торговли в Англии в 95 году (Berger, Current Med. Diag. Treat, 2011). Это, для побочных эффектов, второй выбор. Эффективен в 95% случаев после однократного применения после ванны или душа, оставленного на ночь на 8–12 часов, повторяется через 5 дней (Weston, Current Pediatric Diag & Treat. 2005) (Greenberg, Current Therapy 2005) . Повторить через 3-7 дней, но обычно не требуется. zz Бензилбензоат Antiscabbia крем в сочетании с бензокаином и перметрином. Из-за низкой стоимости он наиболее часто

89. Различные дерматологические заболевания

1325

используется в развивающихся странах (Heukelbach, Lancet 367, 1767; 2006). Применяется 2 раза в день в течение 2 дней вечером и повторяется через 10 дней. По сравнению с линданом он менее токсичен, но и менее эффективен (50% заживления). После 24-48 часов терапии пациент обычно не заразен, хотя в 50% случаев зуд может продолжаться дольше и требовать лечения системными антигистаминными средствами (см. гл. 14) (Greenberg, Current Therapy 2005) особое внимание уделяется риску быстрого распространения эпидемии в условиях госпитализации (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Будет целесообразно сменить нижнее белье и простыни, относится и к другим членам семьи и сексуальному партнеру. Одежду и простыни следует стирать при 60 ° лосьоном против чесотки и запечатывать в плотно закрытые пакеты в течение многих дней (Currie, NEJM 362, 717; 2011) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Клещи выживают в окружающей среде в течение 2–3 дней (Katsambas, Current Therapy 2008). В случае норвежской чесотки: перметрин каждые 2-3 дня в течение 1-2 недель + Ивермектин в дни 1, 2 и 8 и продолжающийся на основе сложности болезни 9, 15, 22, 29(градусов) (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Если используется бензоат, его можно использовать вместе с «маслом чайного дерева» или маслом мелейуки в 5% (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Ассоциированный кортизоновый крем для лечения ассоциированного дерматита (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011).

10. ПЕДИКУЛЕЗ Педикулез тела, лобка и головы. При педикулезе достаточно дезинфекции одежды. Клинические аспекты 89.10.1 zz Spinosad Natroba Сусп. 0,9%. Одобрено FDA и класNHS http://com4pub.com/qr/?id=488 сифицировано в категорию B CDC http://com4pub.com/qr/?id=489 для беременности (Med.Letter 1367; 2011). Нанесите на волосы, высушите в течение 10 минут и повторите через 7 дней (Med. Letter 1367; 2011). там это случаи сопротивления. Может использоваться детьми> 4 года (Мед. Письмо 1367; 2011). Содержит бензиловый спирт и представляется более эффективным, чем перметрин (Med. Letter 1367; 2011). Побочные эффекты: эритема, раздражение глаз и кожи головы (Med. Letter 1367; 2011). zz Permethrin Nix крем 1% (5% в рефрактерных случаях) эффективен в 98% случаев, применяется после мытья головы и удаляется через 10 минут, повторять через неделю, потому что он не имеет овоцидного действия (Med. Letter 1367; 2011). В последнее время возникло сопротивление (Med. Letter 1367; 2011) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Удаление яиц (гнид), оставшихся на волосах, может быть облегчено с помощью воды и белого уксуса в равных частях. Белье должно быть постирано при температуре выше 52. Может использоваться у детей> 2 месяцев. Также полезно при педикулезе лобка из-за Phthirus pubis (или пластинки) оставляется на участке на 24 часа (Weston, Current Pediatric Diag &. Лечить. 2005). zz Malathion Aftir гель 0,5%. Ингибитор холинэстеразы с овоцидным действием, о резистентности не сообщалось (Med. Letter

1326

89. Различные дерматологические заболевания

1367; 2011). Низкая совместимость для длительного применения (8-12 часов), неприятного запаха и невосприимчивости (нельзя использовать фен и выпрямитель для волос) (Med. Letter 1396; 2012). Используется> 6 аа (Мед. Письмо 1367; 2011). Шампуни с комбинацией пиретрума и пиперонилбутоксида или препаратов серы были заменены более эффективными и простыми в применении лекарствами. Малатион имеет неприятный запах и обладает высокой неизменностью, и пациентам следует рекомендовать не пользоваться феном или щипцами для завивки после применения продукта (The Med.Letter 3; 2017). zz Alcool benzilico Ulesfi 5% не являются овоцидными, нет резистентности, одобрено FDA> 6 месяцев (Med. Letter 1367; 2011). Нанести на сухие волосы на 10 минут и повторить через 7 дней. (Мед. Письмо 1367; 2011). zz L’Ivermectin Mectizan (Med. Letter 1367; 2011). является пестицидом, используемым при стронгилоидозе и фиариозе. Это может быть полезно для вшей и чесотки. Доза 200 400 γ / кг per os должна быть повторена, потому что она не является овоцидной, в резистентных случаях, через 10 дней (см. гл. 62 пар. 7) (Med.Letter 1367; 2011). Не может использоваться в <15 кг (Med.Letter 1367; 2011). FDA одобрило 0,5% лосьон Sklice в качестве одной дозы для местного применения ≥ 6 месяцев (Med. Letter 1396; 2012). Это не овоцид, а вши, рожденные после лечения, умирают в течение 48 часов (The Med.Letter 1396; 2012). zz Шампунь Neopynamin Mom втирать в течение 5 минут, а затем удалить. Повторять через неделю. zz Котримоксазол также полезен в течение 3 дней, чтобы повторяться через неделю. zz Lindano (γ-бензол гексахлорид) крем в 1%. Он был снят с торговли Калифорнии. Он нейротоксичен (Med. Letter 1378; 2012). Это второй выбор (см. Предыдущий абзац). Будучи хлорорганическим веществом, существует риск загрязнения отраженных вод и нейротоксических реакций.

11. ВИРУСЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ БОЛЕЗНЬ КОЖИ Клинические а спекты 89.11.1

Контагиозный моллюск

Это происходит из-за поксвируса и часто встречается у пациентов со СПИДом, в этих случаях он отвечает на антиретровирусную терапию (Shandera, Current Med. Diag. Treat. 2005). Многие случаи самоопределяются через 6–9 месяцев, даже если они иногда CDC сохраняются в течение 3–4 лет. Лечение: устраhttp://com4pub.com/ нение отдельных поражений, криотерапия (по qr/?id=490 выбору), электросушка, кантаридин, имиквимод, подофиллотоксин, интерферон, лазер и т.д. (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008).

Бородавки

Доброкачественные эпителиальные опухоли, вызванные вирусом папилломы человека, с распространенностью 7-12% в общей популяции (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Нет окончательного лечения; однако в 2/3 случаев выздоровление происходит самопроизвольно через 2 года, однако большой процент выздоровлений приходится

89. Различные дерматологические заболевания

1327

Tab. 89.11.1 Показания к лечению Американская академия дерматологии, канифоль, Current Therapy 2012 XX XX XX XX XX XX

Желание пациента Симптомы: боль, кровотечение, зуд и жжение Избавиться от раны Большое количество или размер Предотвращение распространения иммунодефицит

на результат рекомендованной терапии (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). zz Кератолитики: могут применяться растворы салицилового коллодия, Verunec первый выбор в легких случаях (Rosin, Current Therapy 2013), примененять 2 раза в день в течение нескольких недель до выздоровления (не использовать для лица). Они эффективны в 70-80% случаев после 3 месяцев терапии (Rosin, Current Therapy 2013). zz Imiquimod Aldara крем 5% (см. гл. 63, п. 7) более эффективен при заживлением если локализовано в половых органах у 75% женщин и у 40% мужчин, клиническое улучшение - у 90% и 74% соответственно. Применяется пациентом 3-4 раза в неделю (Housman, Current Therapy 2008). Побочные эффекты: раздражение, эритема и зуд. zz Cantaridina Cantharone 0,7% для местного применения может применяться локально (не использовать на лице). Лечение может повторяться от 2 до 4 недель. Эффективен в 80% (Rosin, Current Therapy 2013). Это болезненно, оно должно быть применено врачом и смыто через 6-8 часов (Housman, Current Therapy 2008). zz Citofovir внутривенно и актуальные крем 3% вызывают разрешение у пациентов с подавленным иммунитетом (Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Другие иммуномодулирующие методы лечения:

Интралезиональные инъекции кандидозных антигенов, Candin эффективен в 74% случаев и первый выбор для детей с большими или множественными поражениями (Rosin, Current Therapy 2013). zz Интралезиональные инъекции Беомицина для непокорных форм. Это приводит к интенсивному воспалению, которое стимулирует иммунный ответ и приводит к удалению вируса. Он применяется каждые 4-6 недель после рубцевания бородавки, которая впоследствии покрывается для увеличения поглощения. Показатели реакции варьируются от 16% до 94%. Побочные эффекты: боль, хроматические изменения, некроз тканей (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). zz Difenciprone,рекомендован для тяжелых случаев, требует ежемесячного введения в течение по крайней мере одного года (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). zz Интерферон α2b внутрилезиальный zz Циметидин zz Диатермокоагуляция больше не рекомендуется. zz Полезна криотерапия, которую можно повторять каждые 3-4 недели, и она эффективна в 40-80% случаев, особенно в сочетании с другими местными методами лечения. Повтор лечения после 3 месяцев, по-видимому, не приносит дополнительных преимуществ (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Осложнения: боли, гипо- или гиперпигментация, появление пузырьков. zz

1328 zz zz

89. Различные дерматологические заболевания

Лазер не так эффективен, как крио. Хирургическое удаление связано с рецидивом в 30% случаев.

12. МИКОЗ Рассмотрим различные формы опоясывающего герпеса (см. Главу 60 п. 3). Опоясывающий лишай, вызванный Malassezia, характеризуется сыпью на коже, которая не сопровождается зудом или слегка зудит, с хорошо очерченными пятнами ipo или кожи, которые могут сойтись между ними, локализованными на туловище, руках, голове с возможной локализацией везде. Легко обрабатывать, но трудно лечить (Houseman, Current Therapy, 2008). Через 2 года наблюдается 80% рецидивов, если не лечить постоянно. Локальное лечение является первым выбором: сульфид селена в количестве 2,5% каждый день, в течение 5-10 минут в течение 7 дней, затем один раз в неделю в течение месяца, а также инфузию каждый месяц для уменьшения рецидивов (Berger, Current Med Diag. TV. 2005) , Наносится на все тело и оставляется на всю ночь. Лечение можно повторить через неделю и через месяц. Может быть раздражает. Не используйте во время беременности. Альтернативой является тиосульфат натрия в 25% раз в день в течение месяца. Также полезно использовать кремы на основе имидазолика каждые 12-24 ч течение 1-4 недель (Renati, BMJ 350, h1394; 2015) или шампуни на основе кетоконазола, пиритиона цинка, селена, сероводорода, серы, а не салициловой кислоты, применять и оставьте на 5-10 минут, затем смойте. Продолжительность лечения варьируется от нескольких дней до нескольких недель, иногда процессы протекают дольше, а концентраты способствуют более быстрому выздоровлению (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). Системное лечение, оно полезно в случае обширной локализации. Имеющиеся данные указывают на эффективность флуконазола 300 мг / неделю в течение 2 недель или итраконазола 200 мг / день в течение 5-7 мг (Rheinland, BMJ 350, h1394; 2015). Ввиду печеночного метаболизма этих препаратов возможны лекарственные взаимодействия, в частности с цизапридом, астемизолом и терфенадином. Кетоконазол для преорально не указан (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). При каждом типе грибковой инфекции целесообразно обрабатывать общие факторы (ожирение, сахарный диабет, лечение антибиотиками или длительный прием стероидов) или местные (тепло, влажность и мацерация), которые предрасполагают к развитию грибков.

13. ПИОДЕРМИЯ Для местных форм могут быть полезны местная гигиена (кислотные мыла, компрессы, дезинфицирующие средства) и местная терапия антибиотиками на основе тетрациклина (ауреомицин) или гентамицина (генталин). В наиболее тяжелых случаях будут использоваться системные антибиотики (полезны пенициллин и эритромицин). Следует проявлять большую осторожность, чтобы избежать распространения на руках.

Целлюлит

Острое воспаление гиподермы и подкожных слоев, как правило, причиной являются Staphylococcus aureus или streptococcus pyogenes (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Факторами риска являются венозная недостаточность, лимфедема, заболевания

89. Различные дерматологические заболевания

1329

периферических сосудов, сахарный диабет, ожирение, местные факторы, такие как опоясывающий лишай, язвы, травмы и укусы насекомых. Терапия основана на таких общих мерах, как: отдых, подъем пораженной конечности, анальгетическая терапия. Антибиотикотерапия основана на использовании амоксициллина или флуклоксациллина в большинстве случаев (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В случае целлюлита с гноем рассмотрите возможность приобретенного сообществом метициллин-резистентного золотистого стафилококка (CA-MRSA) (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В этих случаях применение доксициклина или миноциклина оказывается эффективным у 95% пациентов. Тем не менее, развитие резистентности не является редкостью, и, поскольку оно, как правило, связано со случаями диафила клостридий, антибиотикотерапия должна быть приостановлена в случае диареи (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В более тяжелых случаях с высокой температурой и повышенным уровнем С-реактивного белка, требующих госпитализации, применение линезолида и ванкомицина показало хороший результат (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В настоящее время применение антибактериальной терапии пенициллином V в течение 6 месяцев, по-видимому, не уменьшает рецидивов (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). В руководствах рекомендуется проводить спекуляцию пенициллином V или эритромицином в течение 1-2 лет у пациентов с двумя или более эпизодами целлюлита (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012).

Импетиго

Он делится на боллозу (30%) и небулус (70%), в основном из-за Stafiococco aureus и Streptococcus типа A (Nichols, Current Therapy 2008). В легких формах используются местные антибиотики, такие как Mupirocina Bactroban крем 2%, мазь 2% или Retapamulina Altargo (Med. Letter 1280; 2008) (см. гл. 19), применять 2 раза в день в течение 2-3 недель, в то время как в случаях более привержены мы прибегаем к системной терапии с оксациллин преорально, цефалексин, клиндамицин, амоксициллин + Ac. Клавуланик, кларитромицин или эритромицин (Nichols, Current Therapy 2008). Лечение антибиотиками может не предотвратить такие осложнения, как гломерулонефрит, сепсис, пневмония, септический артрит и остеомиелит (Wilkerson, Current Therapy 2006).

14. ОБЛЫСЕНИЕ Для подробного изучения Price, NEJM 341, 964; 1999 В нормальных условиях насчитывается 100 000 фолликулов, из которых 90% находятся в фазе роста (средняя продолжительность жизни 3 года), и 10% находятся в состоянии покоя (средняя продолжительность составляет 3 месяца), а 1% находится в процессе разрушения (средняя продолжительность 3 недели) (Eickhorst, Current Therapy, 2008). Нормальное выпадение волос составляет около 100-150 в день. Процесс может быть необратимым, как в форме рубца, обычно это связано с системными заболеваниями (красная волчанка, лишайник, склеродермия и т.д.), и обратимым, если причиной являются лекарства (ингибиторы APF, антикоагулянты, β-блокаторы, интерферон, пероральные контрацептивы лития, оральные ретиноиды, вальпроевая кислота, избыток вит, антимитотики, аллопуринол, индометацин, амфетамины, гентамицин, леводопа, салицилаты)

1330

89. Различные дерматологические заболевания

при сопутствующих заболеваниях (дефицит железа или цинка, дефицит белка от несбалансированного питания, дистироидизм и т. д.). - по инфекционным причинам (например, опоясывающий лишай, вызванный кровью в гл. 60 пар. 3) или травме (растяжение с помощью гофра, кружева, резиновых полос, воздействие химических веществ или избыточное тепло, старение и т. д.); очевидно, что во всех этих формах терапии она является причинно-следственной (Eickhorst, Current Therapy, 2008). Примитивы кожных заболеваний являются наиболее распространенной причиной облысения и включают в себя:

Телогенный отток

Часто связаны со стрессом, хирургическим вмешательством, радикальными диетами, противозачаточными средствами и т. д. Это самоограничение и не требует терапии, но устраняет причины запуска (см. выше). Многие волоски от фазы роста одновременно переходят в фазу падения, и простое растяжение, например, расчесывание, удаляет большое количество волос (Eickhorst, Current Therapy 2008).

андрогенная алопеция

Может объединяться в отток телогена (Elston, Current Therapy 2004) zz 2–5% миноксидилрегаина для местного применения, два применения в день (см. Главу 32) в течение не менее 12 месяцев - наиболее эффективная терапия (Khan, Current Therapy 2006) (Med. Letter 1222, 2006). В течение 2 месяцев потери уменьшаются, и через 4 месяца начинается рост, который достигает пика через 12 месяцев (Khan, Current Therapy 2006). Поглощение 1,4%. Положительная реакция наблюдается в 40-60% случаев. Наилучшие реакции наблюдаются у пациентов <50 лет, с заболеванием <5 лет и с пораженной поверхностью <10 см2 (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007). Абсорбция составляет 1,4%, и побочные эффекты от этих доз незначительны: зуд, жжение, дерматит, но он также может определять головную боль, изменения вкуса, головокружение, слабость, импотенцию и сердечно-сосудистые эффекты; Избегайте распространения в не вовлеченных областях. Противопоказан пациентам с сердечной и беременностью. Его следует использовать преждевременно, потому что он действует на центры прорастания, а не на атрофий. Терапия должна быть непрерывной, иначе результаты будут потеряны через 3-4 месяца (Med. Letter 1222,2006). Связывается с антиандрогенами (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007). zz Антиандрогены могут быть использованы у людей с такими препаратами, как финастерид пропеция таблетки 1 мг (см. гл. 57) в дозах 1 мг / день с эффективностью выше, чем у миноксидила, что может быть связано с непрерывной терапией (Med. Letter 1222, 2006) , Обычно хорошо переносится, не изменяет сперматогенез, хотя может вызвать импотенцию и уменьшение эякулята (Med. Letter 1222,2006). Обычно не рекомендуется женщинам (Med. Letter 1222, 2006). При использовании во время беременности существует риск феминизации плода (Eickhorst, Current Therapy 2008). Получение пособий занимает 6-12 месяцев (The Med.Letter 1222, 2006). Эффект продолжается до тех пор, пока лечение не будет продолжено. zz У женщин, особенно при ассоциированном гирсутизме, спиронолактон альдактон (см. гл. 9) можно использовать для его

89. Различные дерматологические заболевания

1331

антиандрогенного действия 200 мг / день. Целесообразно связывать контрацептивы с риском развития пороков у плода (Khan, Current Therapy 2006). Не эффективен у женщин после менопаузы. zz В наиболее серьезных случаях можно использовать пересадку кожи затылка.

Очаговая алопеция

Психологическая поддержка полезна. Заболевание является аутоиммунным, течение непредсказуемым, и в большинстве случаев оно самоограничивается с полным возобновлением роста в 80% случаев. Приостановите все ненужные методы лечения. Учитывая скорость спонтанной ремиссии, трудно оценить эффект терапии (Harries, BMJ 341, 3671; 2010). При небольших поражениях могут быть использованы иммунодепрессанты для местного применения в интраслезионной области (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). 5-10 мг триамцинолона / сеанс следует повторить через 6-8 месяцев для местных инфитразионов. В случае положительной реакции результаты видны через 4-6 недель. Использование кортикостероидов системным путем показывает процент переменной отрастания от 30 до 60%, но высок риск рецидивов и побочных эффектов (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Местная иммунотерапия: дифенилциклопропенон или квадратная кислота (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012) представляет возможность довольно распространенного рецидива при остановке лечения. Ингибиторы кальциневрина Pimecrolimus Elidel и Tacrolimus Protopic (Eickhorst, Current Therapy 2008) также полезны местно. Второй вариант - миноксидил и антралин (0,2-0,8%) (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Не полезны аналоги простагландинов, применяемые для отрастания ресниц. Биологические агенты, такие как Etanercept, Efalizumab, Alefacept и фотодинамическая терапия, неэффективны (Harries, BMJ 341, 3671; 2010)

15. ДЕРМАТИТ ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЮРИНГ Для подробного изучения Jakes, BMJ 348, g2557; 2014 Это воспаленное кожное заболевание, характеризующееся папулезовентной зудящей сыпью, расположенной на складках колен, проксимальных предплечий, кожи головы и ягодиц. Он может представлять собой первое проявление целиакии, и у 75% пациентов наблюдается начальная глютеновая энтеропатия при отсутствии симптомов (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Напротив, только у 24% больных целиакией развивается герпетиформный дерматит (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Следовательно, удаление глютена из рациона следует принимать во внимание в любом случае, поскольку оно представляет собой единственное средство, гарантирующее разрешение этого состояния (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Реакция на диету может проявиться через 1-3 года, но нормализует риск возможных осложнений основной энтеропатии, включая остеопороз, анемию и риск кишечной лимфомы, который у этих пациентов в 100 раз выше (3% против 0,03%). Чтобы обеспечить симптоматическое облегчение сыпи и быстро избавиться от зуда, препарат выбора - Dapsone (см. гл. 59, пар. 14). Побочные эффекты: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ретикулоцитоз, лейкопения, метгемоглобинемия и периферическая невропатия. Препарат является достаточно безопасным, если его правильно использовать, начиная с 50 мг / день и постепенно

1332

89. Различные дерматологические заболевания

увеличивать дозу до 100-150 мг / день (Mutasim, Current Therapy 2006) в течение нескольких месяцев; Как только контроль болезни достигнут, Dapsone может быть временно приостановлен (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Препарат второго выбора, при непереносимости или аллергии на Dapsone сульфапиридин, начиная с 0,5 г 3 раза / сут, увеличивается до 2–3 г / сут. Это менее эффективно, но также имеет меньше побочных эффектов. Нужно пить много воды, чтобы избежать кристаллизации мочи.

16. СЕБОРРЕЙНЫЙ ДЕРМАТИТ Для подробного изучения Naldi, NEJM 360, 387; 2009 Болезнь имеет тенденцию лечить самопроизвольно. При грудном притании жировые отложения на коже головы (молочная корка) удаляются маслянистыми растворами (вода и масло). Воздействие солнца очень эффективно и безопасно (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Из 1 выбора местных противогрибковых средств, таких как шампунь с кетоконазолом, пена, гель или 2% крем 2 раза в неделю (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Также полезными являются бифоназол и циклопироксоламин в креме или шампуне. Побочные эффекты: местное раздражение и зуд (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Кортисоники, по-видимому, полезны в краткосрочной перспективе при зуде и эритеме, но помните об их долгосрочных побочных эффектах, таких как кожная атрофия и гипертрихоз. Актуальные соли лития могут использоваться в областях кроме скальпа. Ингибиторы кальциневрина, такие как пимекролимус, все еще изучаются (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Другие используемые методы лечения - это шампунь или гель с метронидазолом, каменноугольной смолой, сульфидом селена и пиритионом цинка или, в некоторых случаях, фототерапия UVB (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). До сих пор изучается системная противогрибковая терапия.

17. МИКОЗНЫЙ ГРИБ Для подробного изучения Hwang, Lancet, 371, 945; 2008

Также известен как кожная Т-клеточная лимфома и классифицирован как экстранодальная неходжкинская лимфома. Каждой терапевтической мере в отношении этой кожной лимфомы должно предшествовать определение стадии заболевания. Средняя продолжительность жизни пациентов, у которых развивается внекожное заболевание, составляет всего 1-2 года. Ранние стадии (1-я стадия) будут лечиться с помощью ретиноидов os и Puva Terapia (см. п. 8), бексаротина таргретина в геле для ранних повреждений или тех, которые расположены на ладонях и подошвах ног. Актуальные кортикостероиды полезны (The Med. Letter 1339; 2010). На поздних стадиях вместо этого будут перорально принимать полихимиотерапию, меклоретамин и кармустин для местного применения, интерферон α2a, α2b и γ1b и метотрексат (Demierre, Current Therapy 2008). Vorinostat таблетки 100 мг одобренный FDA Депсипептидом, пероральным ингибитором гистондеацетилазы, 300-400 / день (Med. Letter 1256; 2007) и Romidepsina для внутривенно (The Med. Letter 1339; 2010). Перспективным является денилеукин, токсин дифтерии, слитый с рекомбинантным интерлейкином 2 и онтаком (не доступен в Италии) (Demierre, Current Therapy 2008), рекомбинантный анти-CD25-иммунотоксин, созданный путем слияния

89. Различные дерматологические заболевания

1333

с модифицированным экзотоксином псевдомонады, одобренный FDA для продвинутые этапы. Хорошие результаты могут быть получены с помощью лучевой терапии с низким проникновением электронов (Med. Letter 1339; 2010). Экстракорпоральный фотоферез, хотя и полезен, требует стационарного лечения (The Med. Letter 1339; 2010). Одобрено FDA при рефрактерных или рецидивирующих случаях фолотинпралатрексата (Med. Letter 1342; 2010). Симптоматическая терапия зуда на всех стадиях. Другими изучаемыми методами лечения являются ИЛ 12, ИЛ 2, Имиквимод (см. Главу 63, п. 7), Занолимумаб, Алемтузумаб, вакцины, приготовленные с использованием дендритных клеток и аутологичных опухолевых клеток (Hwang, Lancet 371, 945; 2008).

18. СУПУРАТИВНЫЙ ГИДРОАДЕНИТ Для подробного изучения Collier BMJ 346, f2121; 2013; Jemec NEJM 366, 158;2012 Проявляется рецидивирующими болезненными узлами в определенных местах тела, таких как пах, подмышечная полость и, реже, перианальные области. Этиология не известна, характеризуется окклюзией фолликулов в соответствии с апокринными железами, с последующим воспалением и образованием абсцессов. Доказана связь с курением и ожирением, поэтому образ жизни меняется на здоровый на всех стадиях заболевания. Адекватная анальгезия из-за боли важна при обострениях. Специфическое лечение является функцией стадии заболевания. При распространенном заболевании с обширным рубцеванием лечение само по себе может принести мало пользы и должно рассматриваться как хирургический вариант. При легких формах (стадия I Херли) лечение пероральным тетрациклином или местное лечение клиндамицином в дозе 10 мг / мл может остановить прогрессирование (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Учитывая тератогенность этих антибиотиков, их следует связывать с противозачаточными средствами у фертильных женщин. Также сообщается об использовании внутрилезионных кортикостероидов, таких как триамцинолон 2-5 мг (Jemec, NEJM 366, 158; 2012), хотя подтверждений нет В случае активного заболевания с рубцеванием на нескольких участках (стадия Херли II) полезна специализированная дерматологическая оценка. Хорошие результаты в сочетании с клиндамицином 300 мг / 12 ч и рифампицином 300 мг / 12 ч в течение 10 недель (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Иногда полезно пероральное лечение цинком по 90 мг / день под строгим клиническим контролем, в связи с собственными антифимматориями и антиантрогенными свойствами (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Также используется с частичным благотворным действием Дапсон, Ацитретин и Метформин, последний из-за антиандрогенных эффектов и роли в метаболическом синдроме (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). В настоящее время оценивается использование ингибиторов TNF-α для случаев, резистентных к традиционной терапии (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Хирургическое лечение может варьироваться от простого разреза и дренирования на ранних стадиях заболевания (стадия I по Херли), хотя некоторые авторы советуют против него в отношении риска рецидива, до удаления областей рубца (стадии II и III по Херли) во время фаза покоя (Jemec, NEJM 366, 158; 2012).

1334

89. Различные дерматологические заболевания

Tab. 89.18.1 Постановка dell’idradenite гнойный (Классификация Херли) Стадия I: единичный или множественный абсцесс, без свищей и рубцов Стадия II: рецидивирующие абсцессы со свищами и рубцами Стадия III: широко распространенное вовлечение или почти в несколько секций с взаимосвязанными абсцессами

19. БАЗАЛИОМА И СПИНАЛИОМА Для подробного изучения Madan, Lancet 375, 673; 2010 Точное удаление связанного новообразования, в случае спиналиомы, и экстенсивный экзерез, обусловленный тенденцией к метастазированию. Наиболее используемые методы (Wagner, Current Therapy 2007) - это электроосушка и выскабливание; <2 см стандартная хирургия + Mohs; > 2 см Микрофотография хирургия; в отдельных случаях также криохирургия (Madan, Lancet 375, 673; 2010). Оцените возможность лучевой терапии. Период наблюдения составляет 6 месяцев для первичной базалиомы, 3 месяца для рецидивов базалиомы и спиналиомы. Пациент, у которого была базалиома, имеет 36% новой примитивной базалиомы. Уменьшите воздействие ультрафиолетовых лучей и оцените заместительную терапию витамином D (Wagner, Current Therapy 2007)

20. ГИПЕРГИДРОЗ И БРОМИДРОЗ Для подробного изучения Benson, BMJ 347, f6800; 2013 Гипергидроз, характеризуется повышенной потливостью, это может быть связано с бромидрозом (неприятный запах пота) в результате присутствия колоний бактерий в потовых железах. Из-за чувств беспокойства и смущения наличие болезни часто скрывается. Это может быть первичным или вторичным по отношению к другим условиям. Не существует оптимальной терапии (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). В первичных формах рекомендации NICE предполагают воздержание от острой пищи, алкоголя и стрессовых ситуаций; другие рекомендации включают использование аэрозольных антиперспирантов, а не дезодорантов, свободную одежду, которая позволяет телу дышать, и использование средств для поглощения пота (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). В локализованных формах можно использовать растворы хлорида аммония и подмышечных антиперспирантов на основе хлоргидроксиалюминия. Антихолинергические препараты, такие как гликопирролат или пропантелин, обременены значительными побочными эффектами. В генерализованных формах, из-за системных заболеваний, этиологическая терапия представляет собой первый шаг (например, гипертиреоз). В пальмо-подошвенных формах может быть полезным раствор на основе 2% глютеральдегида, но он может вызвать желтую окраску кожи. В качестве альтернативы метенамин в 5% спиртовом растворе. Дубильная кислота в количестве 5% в виде талька полезна при мацерированном гипергидрозе. Антиперспиранты предпочтительнее, чем электрический ток с Drionic. Бромидроз медленно реагирует на терапию. Требует тщательной личной гигиены и местного применения соединений на основе хлоргидроксиалюминия. Депиляция полезна. В рефрактерных случаях может использоваться хирургия. В случае подмышечного гипергидроза полезно введение ботулинического токсина типа А. 2 мл вводят внутрикожно подмышкой в 10-15 местах на расстоянии

89. Различные дерматологические заболевания

1335

1 - 2 см друг от друга. Он вызывает химическую денервацию потовых желез, снижая потоотделение в течение по крайней мере 6-9 месяцев (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Побочные эффекты, как правило, преходящие, характеризуются синяками, симптомами, подобными инфлексии, ксеростомией и небольшими локальными кровоизлияниями Другие авторы также описали реакции гиперчувствительности, в том числе тяжелые, и появление дисфагии и респираторных расстройств у пациентов с невыявленными нервно-мышечными расстройствами (Med. Letter 1191; 2004). Несколько исследований подтвердили долгосрочный профиль безопасности при лечении подмышечного гипергидроза (Benson, BMJ 347, f6800; 2013).

21. ПЛОСКИЙ ЛИШАЙ И СКЛЕРОАТРОФИЧЕСКИЙ ЛИШАЙ Для подробного изучения Danziel, BMJ 340, 731; 2010; Cleach, NEJM 366, 723; 2012 Плоский лишай: происходит из-за иммуноопосредованного ответа Т-клеток на неизвестную причину (Allen, Current Therapy 2009). Это часто связано с кишечными заболеваниями, коллагеновыми заболеваниями, билиарным циррозом печени, гепатитом С, лекарственными средствами, такими как противомалярийные препараты, ингибиторы АПФ, соли золота, тетрациклин, карбамазепин, β-блокаторы, фуросемид, литий, изониазид и др. Некоторые амальгамы ртути могут вызывать поражения ротовой полости, идентичные Lichen Planus, которые заживают сразу после устранения причины (Bergen, Current Med. Diag. Treat. 2006), а также определенные аллергические реакции на корицу, часто присутствующие в жевательных резинках, самоограничивающиеся в неделя (Allen, Current Therapy 2009). Курс очень разнообразен, кожные поражения имеют тенденцию рассасываться в течение одного года, а поражения слизистой оболочки - до 5 лет (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012) (Stern, Current Therapy 2005). В 66% случаях происходит спонтанная ремиссия в течение 1-2 лет. Полезна психологическая поддержка и разумное использование успокоительных средств антигистаминного типа и antipruriginosi (см. гл. 14). Оральные поражения могут быть ретикулярными и не требуют терапии, за исключением покрытия для кандиды (см. гл. 47, пар. 1), присутствующего в 20% или эрозивного, в котором полезны актуальные кортизоны (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012 ). Применение пероральных кортикостероидов, таких как преднизон 0,5-1 мг / кг / день в течение 4-6 недель, эффективно в случаях эрозивных поражений, не поддающихся местному лечению, или в случае затруднений при глотании (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). Местная терапия использует не только гигиену, но и мощный местный кортизон (по выбору) для экстрагенитальных или интралесиальных поражений и ретиноиды для местного применения (см. пар. 8 Псориаз). Кортизоники обычно можно использовать при острых формах, распространяемых в течение 2-4 недель, иногда в сочетании с местными кортикостероидами, такими как преднизолон 30 мг / день, в течение 10 дней, связанных с актуальным гидрокортизоном / 12 ч (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012) , в определенных оральных или кожных формах Изотретиноин 10 мг / 12 ч (см. пар. 3) полезен в течение 2 месяцев, эффективнее и более переносим, чем Ацитретин Неотигасон 30 мг / день (см. пар. 8)

1336

89. Различные дерматологические заболевания

(Stern, Current Therapy 2005). ПУВА-терапия (см. Псориаз, пар. 8), применяемая в случае отсутствия реакции на кортикостероиды, часто оказывается эффузивной. Хроническая терапия обычно не требуется. Циклоспорин является эффективным препаратом, но, учитывая побочные эффекты, ее следует применять для отдельных случаев (Stern, Current Therapy 2005). Такролимус (см. Атопический дерматит, пар. 2) может быть полезен при оральной и вагинальной локализации (Berger, CurrentMed. Diag. Treat. 2005). Однако эти последние препараты не одобрены FDA для лечения лишайников (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). лишайник Planopilaris : фолликулярный вариант плоского лишая, полезны местные и внутрилезионные стероиды и противомалярийные средства (Eickhorst, Current Therapy 2008). лишайник Sclerosus: часто поражает гениталии и часто связан с аутоиммунными нарушениями, особенно со щитовидной железой, поэтому полезен скрининг (Danziel, BMJ 340, 731; 2010). Полезны смягчающие средства с мылом; актуальные кортизоны, такие как клобетазол, только для контроля симптомов, таких как зуд; наносить на ночть предпочтительнее; операция только в случае функциональных осложнений (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012).

22. НОДОС ЭРИТЕМА Устранить причины, например системные, экзогенные токсические инфекции и т. д. 5–15 капли 3 раза в день насыщенного раствора йодида калия во многих случаях могут способствовать быстрому выздоровлению. Отдыхайте даже в больничной среде. Тетрациклины (250 мг / 6 ч) можно применять в течение нескольких дней и салицилаты. Препараты кортизона могут оказаться полезными, если нет таких противопоказаний, как туберкулез. НПВП могут быть полезны. Обычно местное лечение не является необходимым, и поражения обычно исчезают через 6 недель, но могут повторяться. Аллергия на ртутные амальгамы может вызывать поражения полости рта, идентичные плоскому лишайнику, которые заживают при удалении (Berger, Current Med. Diag.Treat. 2006).

23. ПУЗЫРЬ ОБЫЧНЫЙ Для подробного изучения Nousari, Lancet, 354, 667; 1999 Аутоиммунное заболевание (Mutasin, Current Therapy 2005) с летальным исходом, без терапии, через 2 года в 50% и через 10 лет в 100%. Терапия снижает смертность до 5% (Dick, Current Therapy 2008). В наиболее серьезных случаях пациент будет госпитализирован и находиться в постели. Противрпоказаны наркотики, такие как пеницилламин или каптоприл. Перед началом лечения необходимо оценить наличие других патологий, таких как язвенная болезнь, хронические инфекции типа туберкулеза, остеопороз, диабет, гипертония и гиперлипемия (Mutasin, Current Therapy 2005). В случае болей в полости рта, которые мешают приему пищи, можно использовать местные анестетики или прибегнуть к парентеральному питанию. Необходима более ранняя системная терапия, даже если это часто является причиной смерти от инфекций (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Наиболее частой причиной смерти является сепсис Stafilococco Aureus. Препараты кортизона, если нет противопоказаний, являются предпочтительными (Dick, Current Therapy 2008) с хорошей реакцией,

89. Различные дерматологические заболевания

1337

в 50% случаев, на обычные дозы и постепенным снижением в 6 ‑9 месяцев и обслуживание в течение многих лет (Mutasin, Current Therapy 2005). Импульсная терапия метилпреднизоном и ev г / день в течение 3 дней обеспечит более быструю ремиссию и менее длительные побочные эффекты (Dick, Current Therapy 2008). При наличии рецидивов можно использовать внутриочаговый триамцинолон (Dick, Current Therapy 2008). Дапсон 50–300 мг / день может снизить зависимость от стероидов (Dick, Current Therapy 2008). Иммунодепрессанты (см. гл. 13, п. 2) обычно принимают 4-6 недель, прежде чем их действие оказывается эффективным (Dick, Current Therapy 2008) Азатиоприн (100-200 мг / день) или микофенолат 1 г / 12 ч, который предпочтительнее азатиоприна, можно принимать вместе с кортикостероидами в рефрактерных случаях (Mutasin, Current Therapy 2005). Циклофосфамид является более эффективным, но также и более токсичным (Mutasin, Current Therapy 2005). Использование Ciclosporina является спорным (Dick, Current Therapy 2008). Иммуноглобулины 2 г / кг / месяц через 3 дня, по некоторым данным, предпочтительнее иммунодепрессантов. Они связаны с кортизонами в рефрактерных случаях. Повышенный риск тромбоэмболии (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Многообещающие в рефрактерных случаях Ритуксимаб (Diaz, NEJM 357, 605; 2007) Инфлюксимаб, Этанерцепт и Пиридостигмин (Dick, Current Therapy 2008). Антибиотики при инфекциях (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Изучается экстракорпоральная фотохимиотерапия (Anhalt, Current Therapy 2003). Эффект плазмафереза является спорным (Dick, Current Therapy 2008).

24. ЗУД Гистамин является важным, но не единственным фактором, вызывающим зуд, на который антигистамины не всегда действуют, часто оказывают седативное действие, и поэтому антигистаминные препараты 2-го поколения, не седативные, мало влияют на зуд, не похожий на крапивницу (Moses, Current Therapy 2012). Простагландины, лейкотриены, вазоактивные пептиды и т. д. (Moses, Current Therapy 2012). Причинно-следственная терапия является наиболее важной: аллергия, эндокринопатия (гиперпаратиреоз, диабет, гипо или гипертиреоз), анемия, лекарства, инфекции (например, чесотка), гепатобилиарные расстройства, хроническая почечная недостаточность и миелопролиферативные расстройства. Симптоматическая терапия Избегайте острой пищи, чая и кофе, алкоголя, эмоционального стресса, чрезмерного потоотделения, горячих или слишком частых ванн, чрезмерного использования мыла (Moses, Current Therapy 2012) (Bencheqroun, Current Therapy 2018). Жара может усугубить ситуацию, поэтому рекомендуется спать в прохладной комнате и не укрываться Избегайте одежды, которая может раздражать кожу, например синтетических материалов, не позволяющих телу дыщать, и шерсти; предпочтительны шелк и хлопок (Moses, Current Therapy 2012) (Bencheqroun, Current Therapy 2018). Избегайте трения кожи во время сушки. Стричь ногти, чтобы уменьшить раздражение, чтобы избежать замкнутых кругов и осложнений, таких как хронический лишайник и Prurigo Nodularis (Moses, Current Therapy 2012). Наносите холодную

1338

89. Различные дерматологические заболевания

влажную марлю на 20 минут в день. Используйте увлажняющиу и смягчающие кремы, так как сухая кожа предрасполагает к зуду (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Полезны средства на основе фенола, ментола и камфоры Aveeno (Moses, Current Therapy 2012). Компрессы с 5% ацетата алюминия, поддерживающие 100% влажность, уменьшающие зуд и допускающие 60% испарение, при слишком высоких концентрациях могут вызывать раздражение (Yosipovitch, NEJM 368 1625; 2013). Антигистаминные препараты, такие как диметинден фенистил (см. гл. 14), полезны, как правило, также благодаря их седативному и анксиолитическому действию; не рекомендуется местно из-за риска сенсибилизации (Conroy, Current Therapy 2006). Актуальные кортикостероиды только в случае воспалительного состояния (начните с самого легкого, см. в начале главы). В пожилом возрасте иногда полезны трициклические антидепрессанты, такие как доксепин 10-15 мг системного синеквана или местно 5% Zonalon мазь 2 раза в день с антигистаминными свойствами (Rusin, Current Therapy 2004) (см. гл. 15). Капсаицин, полученный из перца чили, для местного применения. Zostrix крем . 0,025%, полезное для десенсибилизации пропиоцептивных нервов, рекомендуется при парестетической ноталгии (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Другие анестетики в препаратах для местного применения, такие как крем Pramoxina 1% или 2,5%, лидокаин и Prilocaine, крем Ansederm в 2,5%, проявляли кратковременное истощение в случае нейропатического зуда, лицевого и аногенитального уровня (Yosipovitch , NEJM 368, 1625; 2013) Предложите Монтелукаст (см. гл. 35) 10 мг вечером, аспирин для местного применения, Габапентин (см. гл. 76). Такролимус и Пимекролимус (см. гл. 13, пар. 2) и производное амазонской травы “Сангре де градо” (Yosipovich, Lancet 361, 9358, 690; 2003) (Nedorost, Current Therapy 2005). Анальный зуд поражает от 1 до 5% населения и имеет многофакторное происхождение: экзема, контактный дерматит, лишайник, инфекции, геморрой, потливость, местная гигиена, сдавление нервов в нижней части спины, редко плоскоклеточный рак и болезнь Педжета. экстрамаммар (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Избегайте острой пищи, лечите любые запоры или диарею или недержание мочи, используйте хлопчатобумажную одежду (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Полезные актуальные применения кортикостероидов или антигистаминных препаратов или анестетиков на основе лидокаина могут быть полезны (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Особые случаи: хроническая почечная недостаточность (см. гл. 54), билиарный стаз, полицитемия вера (см. гл. 50 пар. 10); при нейрональных выделениях ISRS может быть полезным (см. главу 15, п. 4); при паразитозе и при зуде позвоночника, вызванном опиоидами, полезны ондансетрон или нальбуфия в сочетании с опиоидами (Moses, Current Therapy 2012); При миелопролиферативных заболеваниях полезен даназол (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005).

25. АНАФИЛАКСИЯ И СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ Анафилаксия

Термин «Anafilassi» должен быть зарезервирован для системных реакций, опосредованных IgE, в то время как для других

89. Различные дерматологические заболевания

1339

следует использовать термин «Anafiattoide» (Lima, Current Therapy 2006). Это может быть связано с различными факторами, наиболее частыми из которых являются: пища (арахис, яйца, молоко и морепродукты типа креветок, устриц, крабов), наркотики и укусы насекомых (Lima, Current Therapy 2006). В лечении используются адреналин или антигистаминные препараты, бронходилататоры, кортизоники (Kemp, Current Therapy 2018). Есть инъекции самоадреналина, такие как EpiPen и Auvi-Q, последние меньше и дают голосовые инструкции во время использования (The Med. Letter 1410; 2013) В случае анафилактического шока см. гл. 28, пар. 5

Сывороточная болезнь

Профилактика. Это может быть вызвано разрывом гидатидной кисты или некоторых лекарств (антибиотики, АКТГ, инсулин, гидрокортизон, сыворотка лошади, протамин, химотрипсин, циклофосфамид, соли золота, аллергические экстракты, декстран) или пищевых продуктов (например, яйца, молоко, арахис, моллюски) (Kemp, Current Therapy 2018). XX 9В 90% случаев, если причина устранена, выздоровление происходит спонтанно через 2-4 недели (Kemp, Current Therapy 2018). XX Аспирин или другие НПВП против болей в суставах и лихорадки. XX Антигистаминные препараты, такие как цетиризин, дезлоретадин, фексофенадин или лоратидина, как правило, для контроля кожных симптомов. Лечение следует продолжать до одной недели после исчезновения симптомов. XX Ison Cortisonics в полных дозах (преднизон 0,5-1 мг / кг / день) в течение 10-14 дней для более тяжелых случаев, таких как синдром Стивенса-Джонсона (подвержение <10% поверхности кожи) или токсический эпидермальный некролиз (подвержение > 30% поверхности кожи) (Ledford, Current Therapy 2004). В этих случаях человеческие иммуноглобулины могут быть использованы через внутривенно (Taraszka, Current Therapy 2004). XX

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

Тяжелые острые кожно-слизистые реакции, связанные с такими лекарственными средствами, как сульфонамиды, котримоксазол, фторхинолоны, противогрибковые, противосудорожные препараты, некоторые НПВП и т. Д. (Tonnesen, Current Therapy 2008). Смертность от токсического эпидермального некролиза составляет 30-40% часто из-за сепсиса. Исцеление также может занять от 3 до 6 месяцев (Fritsch, Current Therapy 2005). Принципиальное значение имеет устранение вызывающих причин и поддерживающей терапии (Tonnesen, Current Therapy 2008). Нет общих протоколов. По мнению некоторых, кортизоники могут повысить смертность, в соответствии с другими короткими циклами (одна неделя) в высоких дозах может быть полезным (Tonnesen, Current Therapy 2008), а также иммуноглобулины человека в дозах 1 г / кг / день в течение 3-4 дней в день. через внутривенно (Tonnesen, Current Therapy 2008) Циклоспорин, циклофосфамид, Inflximab и плазмаферез находятся в стадии изучения. Полезны для увлажнения кожи, для приема анальгетиков и антигистаминных препаратов, для контроля бактериальных суперинфекций; местные кортизоны бесполезны (Tonnesen, Current Therapy 200). В случае подвержения > 10-20% BSA, госпитализируйте пациента и начните поддерживающее лечение (Tonnesen, Current Therapy 2008).

1340

89. Различные дерматологические заболевания

26. МУЛЬТИФОРМАЛЬНАЯ ЭРИТЕМА Обычно (70%) коррелирует с герпетической вирусной инфекцией, но также и с Mycoplasma pneumoniae. Обычно самоограничение от 1 до 4 недель (Тоннесен, Current Therapy 2008). Симптоматическая терапия боли и зуда. Ацикловир терапия может уменьшить рецидивы. Актуальные кортикостероиды могут использоваться> 6 лет (Fritsch, Current Therapy 2005).

27. ПИТИРИАЗ РУБРА ПИЛАРИС Обычно он реагирует на ретиноиды преорально: ацитретин Neotigason 25-50 мг / день (см. гл.89 пар. 7). В рефрактерных случаях метотрексат будет использоваться в дозах 2,5 мг / день или 10-20 нг / неделю или азатиоприн или циклоспорин (см. гл. 13, пар. 2).

28 РОЗОВЫЙ ЛИШАЙ Этиология неизвестна, обычно медикаментозная терапия не нужна, потому что болезнь проходит самопроизвольно через 6 недель (Lee, Current Therapy 2008). Очень эффективны ультрафиолетовые лучи B и, следовательно, воздействие солнца, которое в некоторых случаях может ускорить заживление (Weston, Current Pediatric Diag & .Treat. 2005). Необходимо будет заверить пациента в том, что заболевание не заразно. Антигистаминные препараты для лечения зуда (Lee, Current Therapy 2008). Эритромицин в течение 14 дней способствует выздоровлению в 73% случаев. В отдельных случаях могут быть использованы актуальные кортикостероиды.

29. ОЖОГОВЫЕ Чаще встречается у чернокожих и у темной кожи (Lee, Current Therapy 2005). Не существует определенной терапии, но часто полезен ранний и комбинированный подход. XX Избегайте ненужных операций у предрасположенных пациентов. XX Местные или внутрилезионные кортикостероиды (в келоидных, но не в соседних тканях), является наиболее часто применяемым лечением. Триамцинолон 10-40 мг / мл каждые 2-4 недели (Manushiatti, Current Therapy 2007). Из 50 до 100% отвечают на терапию рецидивами в 10-50%. Побочные эффекты: атрофия, телеангиэктазия, гипопигментация. XX Прессотерапия, 24-30 мм рт.ст., возможно, из-за локальной гипоксии, применяемая в течение 18-24 часов в день, может быть полезна в течение первых 6 месяцев (Manushiatti, Current Therapy 2007). XX В рефрактерных случаях (которые не отреагировали, по крайней мере, на 3 применения внутриклеточных кортикостероидов), хирургическое вмешательство может быть использовано путем сочетания местных или внутрилезионных кортикостероидов вначале 2 раза в неделю, а затем уменьшать до одного раза в месяц или путем объединения Имиквимода (см. гл. 63 пар. 7) (Manushiatti, Current Therapy 2007). XX Лазер, результаты еще предстоит подтвердить. XX Лучевая терапия 900 cGy в течение 10 дней после хирургической процедуры дает положительные результаты в 75% случаев,

89. Различные дерматологические заболевания

1341

при монотерапии она имеет рецидивы в 50-100% случаев и, согласно некоторым рискам, превосходит преимущества (Lee, Current Therapy 2005) XX Криотерапия может быть полезна при повреждениях <1 года с 50% выздоровлением после 2–3 сеансов с ежемесячной периодичностью (Manushiatti, Current Therapy 2007). XX Ежедневное применение силиконовых гелей применятеся при поражениях <3 года, потому что они увлажняют и повышают местную температуру (Lee, Current Therapy 2005). Полезно для детей (Manushiatti, Current Therapy 2007). XX Интерферон γ 2 недели в течение 4 недель показал хорошие результаты. Побочные эффекты: инъекционная боль и воспалительный синдром. XX 5-внутрилезионный фторурацил, вместе с кортикостероидами, повышает его эффективность, но увеличивает вероятность побочных эффектов. XX Разное: актуальные витамин Е, крем с экстрактом лука, ретиноевая кислота, внутрилезионный верапамил, колхицин, фототерапия UVA1.

30.ЭКСФОЛИАТИВНЫЙ ДЕРМАТИТ XX XX

Приостановка терапии. Кортизон общих случаях и антиметаболиты в резистентных случаях.

31. СЕТОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ КЕРАТОЗ Вызван воздействием солнца и 1/1000 / год вырождается в плоскоклеточный рак. Для предотвращения других повреждений полезно использовать солнцезащитный крем. Криохирургия с жидким азотом в спрее проводится через 14 дней и представляет собой наиболее часто применяемую терапию (Clemons, Current Therapy 2009). Другие механические методы: удаление, электросушка, пилинг или лазер. Если поражений много, 5- фторурацил 5% местного нанесения1-2 раза в день применяется в течение 2-4 недель, что истощается в 90% случаев, но вызывает временную, но заметную воспалительную реакцию. Альтернатива Diclofenac Solaraze в 3% / 12 ч в течение 3 месяцев, который является более переносимым, но менее эффективным (Brown, Current Therapy 2005). Аминовулиновая кислота Metvix крем, одобрен FDA и полезен в легких случаях без гиперкератоза с нанесением 2 раза через каждую неделю Имиквимод Алдара крем 5% (см. Остроконечные кондиломы гл.63) 3 раза в неделю в течение 4 недель (Med. Letter 1389; 2012). Применяется вечером и удаляется через 8 часов . Он обладает иммуностимулирующими свойствами и вызывает апоптоз злокачественных кератиноцитов, но не здоровых. Определяет эритему, шелушение и образование корки, но слабые системные эффекты (Med. Letter 1195; 2005). FDA одобрило гель Picato 0,015–0,05% / день в течение 2–3 дней (Med. Letter 1389; 2012). Эффективность, подобная фторурацилу и Имиквимоду (Med. Letter 1389; 2012). Может вызывать серьезные местные кратковременные реакции (The Med. Letter 1389; 2012 ). Актинический хейлит: спрей с жидким азотом, фторурацил или имихимод. Фотодинамическая терапия с использованием 20% аминолевулиновой кислоты, операция или лазерная хирургия.

1342

89. Различные дерматологические заболевания

32. СЛОЖНЫЕ ИНФЕКЦИИ КОЖИ Кожные и червеобразные инфекции, как правило, вызываются Stafilococco и Streptococcus, но у пациентов, страдающих от ожогов, диабета, пролежней, травм также причиной могут являться микробы Pseudomonas и анаэробы граммового типа, которые требуют внутривенного лечения антибиотиками в условиях стационара. Лечение может быть выполнено следующими средствами: пиперациллина и тазобактама, тикарциллина и клавуната, имипенема и циластины, меропенема (Embil, Current Therapy 2010). В случае метициллин-резистентных стафилококков используются: ванкомицин, клиндамицин, линезолид, даптомицин, тигециклин, триметоприм / сульфаметоксазол и тетрациклин (см. гл. 19) (Daum, NEJM 357, 380; 2007) (The Med. Letter 1442; 2014) , в случае инфекций нозокомиального происхождения обычно наблюдается лекарственная устойчивость к нескольким категориям антибиотиков. Амфотерицин В полезен при микотической инфекции из-за его широкого спектра (Embil, Current Therapy 2010). Ванкомицин 500 мг / 6 ч остается препаратом выбора; Клиндамицин обладает потенциальным преимуществом ингибирования продукции бактериальных токсинов, но с большей вероятностью может вызывать Clostridium diffiсile enterocolitis (Med. Letter 1442; 2014). Среди тетрациклинов миноциклин и доксициклин обладают большей антистафилококковой активностью (Med. Letter 1442; 2014). Цефтаролин фозамил, цефалоспорин широкого спектра действия, является первым лекарственным средством, предназначенным для лечения инфекций MRSA, поражающих кожу и придатки. Телаванцин, производное липогликопептида ванкомицина для внутривенно, имеет эффект, равный этому, но большее количество побочных эффектов (The Med. Letter 1442; 2014). Недавно одобрен FDA, Orbavancin Orbactiv флакон 400 мг, в дозе 1200 мг внутривенно в течение 3 часов (Med. Letter 1459; 2015). Липогликопептид длительного действия антибиотик вводят внутривенно в однократной дозе. Показания: острые бактериальные инфекции кожи и придатков кожи, вызванные грамположительными восприимчивыми бактериями. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, рвота, подкожные абсцессы и диарея. Категория C для использования во время беременности (отсутствие токсичности для плода при низких концентрациях). (The Med. Letter 1459; 2015). В случае сложных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных некоторыми чувствительными бактериями, такими как метициллин-резистентный Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, Dalbavancin Xydalba флаконы 500 мг в / в, доза 1500 мг при однократном введении или 1000 мг с последующим введением через неделю , от 500 мг внутривенно. Побочные эффекты: тошнота, головная боль и диарея, иногда аномальный уровень ферментов печени. Дозировка Дальбаванцин также следует регулировать у пациентов с почечной недостаточностью.

33. НЕВУС Хотя большинство невусов являются статичными и доброкачественными, некоторые требуют биопсии и гистологического анализа на предмет риска меланомы. По этой причине не рекомендуется криохирургия, так как после нее противопоказан гистологический анализ невозможным, (Clemons, Current Therapy 2009). 2009).

89. Различные дерматологические заболевания Tab. 89.33.1 для ABCD клиника оценки (У. Уиклесс, Current Therapy 2007) XX XX XX XX

асимметричность края Цвет изменен Диаметр> 6 мм

1343

Tab. 89.33.2 Показания к биопсии / удаления (У. Уиклесс, Current Therapy 2007) XX атипичная Клиническое подозрение на меланому XX Модификация поражения XX Повторное раздражение (боль, язвы, зуд, кровотечение) XX Рецидив старой травмы XX Наличие новых очагов XX эстетические причины (вспомнят риск рубцевания)

34. НОМА Для подробного изучения Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006 Распространен в развивающихся странах, особенно в Африке. Вызывается недоеданием и ослаблением иммунной системы, особенно у детей и новорожденных (1–4 лет) (Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006) и оппортунистическими бактериальными инфекциями. Проявляется в виде с небольших изъязвлений десен, которые затем поражают большую часть щеки и губ с потерей тканей и деформацией лица. Терапия на ранней стадии: диетотерапия, антибиотики и дезинфекция (Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006); на поздней стадии: регидратация, электролиты, лечение сопутствующих патологий, антибиотики, такие как пенициллины и метронидазол, санация и очищение ран (Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006).

35. ТАТУИРОВКИ В США 30% взрослых <35 Tab. 89.35.1 методы, которые могут лет и 15% взрослых в возоставить шрамы расте от 18 до 50 лет имеют (Мед письмо 1269; 2007) по крайней мере одну татуировку. Сами по себе XX хирургическое иссечение татуировки не вызывают XX электрокоагуляция XX Испарение с помощью лазеров или CO2 серьезных медицинских XX дермабразия проблем, за исключением XX Salabrasione некоторых хорошо известных рисков, таких как передача инфекционных заболеваний, аллергических реакций, образования гранулем и / или келоидов и, при использовании с нефотостабильными пигментами, даже канцерогенного риска (The Med. Letter 1269; 2007). Методы удаления Стандартная технология основана на лазере с модуляцией добротности (лазерная мельница, александритовый лазер и Nd:YAG-лазер), устройстве, которое излучает световые импульсы высокой интенсивности и короткой длительности, которые из-за повышения температуры разрушают частицы чернил. и клетки, которые их содержат. При выполнении эксперта он может очистить большинство чернил, не оставляя шрамов. Некоторые пигменты: желтый, белый, оранжевый, фиолетовый и зеленый, вряд ли удаляются. Чернила для косметических татуировок с железом или титаном для перманентного макияжа могут потребовать больше аппликаций, 1 аппликация в месяц в течение 6-12 месяцев (The Med. Letter 1269; 2007). Новые чернила Freedom

1344

89. Различные дерматологические заболевания

2 с биосовместимыми полимерными микрокапсулами и биоразлагаемыми чернилами оптимизированы для Q-Switched и легче удаляются, чем старые чернила (Med. Letter 1269; 2007).

36. ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ В ТРОПИКАХ Идентификация главной патологии имеет фундаментальное значение, дифференциальный диагноз часто бывает очень сложным. Всегда принимайте во внимание системные патологии, которые вызывают или способствуют кожным проявлениям, таким как IRIS в случае СПИДа (см. гл. 64 пар. 13) или кожные проявления лейшманиоза (см. гл. 61 пар 2) или CDC http://com4pub.com/ гельминтозам (см. гл. 62). Микозы, такие как qr/?id=493 дерматофиты и зубцы, очень часто вызваны из-за типичных климатических условий (см. гл. 60 пар. 3). Среди наиболее частых патологий, привезенных из тропиков, встречается: кожные мигрирующие личинки (см. гл. 62, пар. 4), церкарийный дерматит и шистосомоз (см. гл. 62, пар. 2), мицетому или, денге, болезнь Шагаса , лейшманиоз (см. соответствующие главы) (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Миаз (миаз) из-за его легкой передачи через личинки двукрылых (типа мух), откладываемых в одежде, также очень часто встречается (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Обычно это самоизлечивается, и лечение начинается с окклюзии с использованием вазелина, животного жира, восков, парафии и других, способствующих миграции на поверхность или смерти личинок (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). При выходе на поверхность, их можно удалить пинцетом (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Альтернативами являются ручное или хирургическое удаление в зависимости от степени тяжести (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Извлеченные личинки могут быть убиты в горячей воде в течение 30 с, а затем в 70-95% этаноле (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Разовая доза ивермектина 200 мг / кг может быть полезна в зависимости от степени тяжести и локализации, таких как глаза и уши (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Профилактика основана на гигиене, средствах от насекомых, выборе одежды, которую необходимо сушить на солнце и гладить (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009) Клинические а спекты 89.36.1

РАЗЛИЧНЫЕ НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Подробнее Singer, NEJM 359, 1037; 2008 Enoch, BMJ 338, 1037; 2009 Возникают вследствие воздействия жидкостей, газов, радиации, химических или электрических агентов. Ежегодно в США регистрируется свыше 2 млн случаев и 50 000 госпитализаций, в 75% случаев поражается <10 % кожного покрова (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). 1) Первое лечебное мероприятие заключается в промывании обожженных участков холодной водой (15-25°) в течение 30 мин; оно оказывает болеутоляющее воздействие и останавливает процесс денатурации под влиянием высокой температуры (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Устранить все факторы, способствующие дополнительным повреждениям. Старые способы, такие как нанесение масла, противопоказаны: несмотря на то, что приносят чувство облегчения, они не только не противодействуют теплу, но и понижают способность тканей к его рассеиванию. Охладить ткани, если температура превышает 45 градусов, но не подвергать охлаждению более чем 10% кожного покрова тела и контролировать ректальную температуру из-за риска гипотензии, особенно у детей (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Избегать применения льда, т.к. может причинить вред (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). В случае транспортировки в больницу или в специализированный центр, лучшим способом защиты обожжённой части во время транспортировки является наложение полиэтиленовой плёнки, используемой для хранения пищи (Latenser, Current Therapy 2014), при этом избегать ее применения в случаях химического ожога (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). При ожогах второй степени рекомендуется оставлять везикулы нетронутыми (опустошить их посредством стерильной аспирации, если >2 см), не удаляя эпидермиса, который является оптимальным защитным покрытием для дермальных сосочков (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005); его устранение усиливает боль и повышает частоту инфекций (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Некротические ткани во всяком случае подлежат удалению, также, как и вскрывшиеся везикулы, после чего следует провести топическую терапию анальгетиками и антибиотиками (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Спустя 24 и 72 часа следует провести повторную оценку обожженных участков на предмет возможного ухудшения (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). Табл. 90.1.1 Классификация Лёгкие Первая степень (<50%) Вторая степень (<15%, <10% у детей) Третья степень (<2%)

Средней тяжести Первая степень (50-75%) Вторая степень (15-25%, 10-20% у детей) Третья степень (<10%) Нет вовлечения критических областей или наличия особых условий Тяжелые или критические Первая степень (> 75% плюс Ожоги критических областей системные симптомы) Ожоги, осложненные поражением Вторая степень (> 25%, 20% у дыхательных путей детей) Электрические или химические ожоги Третья степень (> 10%) Ожоги, осложненные другими травмами

1346

90. Различные неотложные состояния

Табл. 90.1.2 Показания к госпитализации (Oak, The Wash. Manual of Surg.2005) (Faucher, Current Therapy 2005) 1) <10 лет и >50 лет, если ожоги 2-ой степени и занимают >10% поверхности тела 2) любой возраст, если 2-ой степени и занимают >20% поверхности тела 3) любой возраст при 3-ей степени 4) затронуты особые части тела: кисти, суставы, стопы, промежность, гениталии, лицо, глаза и уши 5) по всей толще кожи >5% поверхности тела 6) электрические травмы или ингаляция химических веществ 7) сочетание с уже существующими травмами или патологиями 8) пациенты, нуждающиеся в особой реабилитации или в психологической поддержке

2) Возместить потери жидкости при ожогах 2-3-ей степени >10%. Расчетные формулы могут быть полезны для получения представления о количестве необходимой жидкости, но должны рассматриваться исключительно как рекомендация, ибо слепое придерживание цифр может оказаться опасным: излишек жидкости может способствовать усилению отёка (Latenser, Current Therapy 2014). Формула Паркланда (Parkland) Это наиболее часто используемая формула (Latenser, Current Therapy 2014). Первые 24 ч: раствор Рингера лактатный 4 мл × кг × % обожженной области. Например, пациент массой тела 70 кг с ожогами 40% поверхности тела: 4 × 70 × 40 = 11 200 мл для введения в течение первых 24 ч. Половина рассчитанной дозы вводится в течение первых 8ч после ожога (а не по прибытию в стационар!), вторая половина – в последующие 16ч (Latenser, Current Therapy 2014). Следующие 24ч: 0,4 мл × кг × % обожженной области. В течение следующих часов раствор глюкозы 5% в количестве, способном поддерживать уровень диуреза >0,5-1 мл/кг/ч. В последующие дни ориентироваться на состояние пациента. Уделять особое внимание калию. По мере необходимости, парентеральное гиперкалорийное питание (см. гл. 24). Потребность определяется из рассчета 40 Ккал умноженные на процент обожженной поверхности тела, которая, напомним, вычисляется при помощи «правила девяток» см. рис. 90.1.1 (Latenser, Current Therapy 2012). У пациентов в возрасте ≥ 10 лет площадь поражения при небольших ее размерах может быть измерена путем сопоставления раны с ладонью пациента, по площади равной ≈ 1% поверхности тела (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Часто встречающейся ошибкой является учет эритем; следует учитывать лишь неэпителизированные области (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). Проводить мониторинг плазматического объёма очень трудно. Гематокрит и гемоглобин в течение первых 24ч – параметры ненадежные, артериальное давление не следует измерять сфигмоманометром, также и внутриартериальное давление может иметь показатели, искаженные из-за чрезмерной катехоламинергической вазоконстрикции (Latenser, Current Therapy 2014). 3) При ожогах >20% целесообразно установить пациенту катетер для мониторинга почасового диуреза (0,5 мл/кг/ч у взрослых, 1 мл/ кг/ч у детей, 2 мл/кг/ч <1 года), а затем перфузии (Orgill, NEJM 360, 893; 2009). Диуретики не рекомендуются (Latenser, Current Therapy 2014). Охлаждение распространенных ожогов может вызвать гипотермию (Singer, NEJM 359, 1037; 2008).

1347

90. Различные неотложные состояния

Полезна установка назогастрального зонда пациентам интубированным и страдающим от приступов тошноты, рвоты или от дистензии живота, обусловленной паралитической кишечной непроходимостью (наблюдается в 100% случаев, если заинтересовано >25% кожного покрова) (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если поражено >50% поверхности тела, обычно требуется интубация вместе с механической респираторной поддержкой (см. гл. 36 пар 2). Смертность при ожогах 80% площади поверхности тела достигала 100% в 70-ые годы и составляет <50% на сегодняшний день (Meyer, Current Therapy 2004). 9

13 9,5 13 передняя 13 задняя 17 9,5

18 передняя 18 задняя 1% 18

Рис. 90.1.1 Правило девяток Уоллеса. На рисунке изображен диапазон значений для определения площади обожженной поверхности в зависимости от возраста: A: у детей в возрасте 1 года, B: у детей в возрасте 5 лет, С: у взрослых

4) Очищение и хирургическая обработка пораженного участка при соблюдении полной асептики. Полезно промывание раствором хлоргексидина 1% (Faucher, Current Therapy 2005). Снять кольца. Ревизия поверхностных неинфицированных поражений может проводиться спустя 3-5 сут, поражений более обширных или инфицированных – каждые 2 суток (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). zz Антимикробные перевязки XX Для топического применения предпочтителен сульфадиазин серебра Софарген крем 1% каждые 12ч с окклюзирующей повязкой, так как не вызывает боль, легко накладывается, эффективен против псевдомонады и представляет хорошую защиту для струпа (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Побочные эффекты: лейкопения, лихорадка и замедленное заживление. Противопоказан в случае дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. XX Нитрат серебра потерял расположение специалистов, потому что способствует серьёзным электролитическим нарушениям (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). XX Мафенид, проникает в струп и проявляет антибиотическую активность по отношению к Грам(-) возбудителям, однако причиняет боль и всасывается, может вызвать метаболический ацидоз, являясь ингибитором карбоангидразы (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). zz Абсорбирующие повязки для повреждений с экссудацией: гидроколлоиды Дуодерм или гидрогели Курагель и альгинаты zz Неабсорбирующие повязки: пленки из полиуретана Тегадерм, из силикона Мепитель zz Пропитанные неадгезивные повязки, такие как Адаптик, или импрегнированные нанокристаллами серебра, как Acticoat, (Singer, NEJM 359, 1037; 2008), недавно разрешенный к использованию,

1348

90. Различные неотложные состояния

так как легко прикладывается, выделяет ионы серебра, обладает выраженной антимикробной активностью и может оставляться на 3 сут; имеет форму листа; высокая стоимость (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). 5) Анальгетики (гл.1). Часто, но в малых дозах. Предпочтительнее в/в введение, тогда в/м и п/к не надежно(Latenser, Current Therapy 2014). Рекомендуется использовать вену под обожженной областью, нежели в/м или п/к введение (Latenser, Current Therapy 2014). Применяются также внутрикостные инфузии или доступ к центральным венам (Latenser, Current Therapy 2014). В случае поражений 1-ой степени первым выбором являются НПВП или топическое применение алоэ вера (Singer, NEJM 359, 1037; 2008) 6) Профилактика тетании (гл. 59 пар. 10) (Faucher, Current Therapy 2005). 7) Стероиды для профилактики противопоказаны (Latenser, Current Therapy 2012). 8) Антибиотики для профилактики обычно не рекомендуются, некоторые назначают их только на 3-5 суток для профилактики инфекций, вызываемых стафилококком и бета-гемолитическим стрептококком (Faucher, Current Therapy 2005). При повреждениях 2-3-ей степени и поражении кожи лица полезны топические антибиотики, такие как Бацитрацин и Мупироцин (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). 9) Защита от стрессовой язвы (см. гл. 41) (Kethu, Current Therapy 2010) 10) Уменьшить отёк, поддерживая конечности выше уровня сердца или, в случае поражений лица, держать спинку кровати под углом 30° и прикладывать примочки из холодного солевого раствора (Latenser, Current Therapy 2014). 11) Мобилизация: полезны растяжки (Faucher, Current Therapy 2005). 12) Лечение сопутствующих патологий: переломы, повреждения брюшных органов, контузия лёгких и т.д. (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) 13) Предупреждение и лечение осложнений: нарушение гидро-электролитического и кислотно-основного равновесия (см. гл. 22 и 23), шок (см. гл. 28), острая почечная недостаточность (см. гл. 53), шоковое лёгкое (см. гл. 36 пар. 1), гипотермия. Одним из самых главных факторов риска является вдыхание дыма с повреждением лёгких (Latenser, Current Therapy 2014). В таких случаях может развиться отёк верхних дыхательных путей, требующий интубации. В случае интоксикации монооксидом углерода подавать 100% кислород, пока CO <5% (доводя период полураспада CO от 4ч до 40-50 мин) (см. гл. 39 пар 18). В случае синдрома вдыхания дыма, сопровождаемого некардиогенным отёком лёгких, см. гл. 27. 14) Хирургическое лечение. Как для эстетической, так и для функциональной коррекции повреждений. Эскаротомия только при ожогах <15%, так как они являются травматическими и вызывают потерю крови. Раннее удаление омертвевших тканей с

90. Различные неотложные состояния

1349

последующим немедленным закрытием раны является методом выбора, когда это возможно. Ранняя фасциотомия и/или эскаротомия при любых циркулярных ожогах, которые могут стать препятствием для дистального кровообращения. В некоторых тяжелых случаях и при распространённых ожогах полезны аутологичные и гетерологичные или полусинтетические матрицы из коллагена и гликозаминогликанов (Orgill, NEJM 360, 893; 2009).

Солнечные ожоги

Снег, вода, скалы, белый песок могут повысить воздействие излучения до 80% и привести к ожогам даже в пасмурный день (Jacobe, Current Therapy 2005). Солнечные ультрафиолетовые лучи (УФ) классифицируются на основе длины их волны: УФА-1 (340-400 нм), УФА-2 (320-340 нм), УФБ (290-320 нм) и УФЦ (200-290 нм) (Lim, Current Therapy 2008). УФБ-лучи вызывают эритемы и ожоги, тогда как и УФБ и УФАлучи являются фототоксичными и приводят к старению кожи (The Med. Letter 1359; 2011). В прошлом в спектр действия солнцезащитных кремов входили в основном УФБ-лучи, в последнее время также и УФА (Lim, Current Therapy 2008). Солнечный свет в полдень состоит обычно на 95% из УФА-лучей и только на 5% из УФБ (Lim, Current Therapy 2008). Интенсивность зависит от расстояния от солнца, от высоты над уровнем моря (каждые 300м увеличивается на 4%), от времени года (зимой может быть в 130 раз ниже, чем летом), от времени (наивысшая интенсивность наблюдается между 11 и 15часами дня) и, наконец, от атмосферных условий (Jacobe, Current Therapy 2005). Влажная кожа позволяет ускорить процесс загорания, но и увеличивает риск обгорания (ожога) (Jacobe, Current Therapy 2005). Профилактика: избегать загорания в часы максимальной интенсивности солнечных лучей, особенно в первые несколько дней, постепенно увеличивать время экспозиции, использовать защитные средства. Солнцезащитное средство SPF 15 в адекватной дозировке (2мг/см2) задерживает 95% УФБ-лучей, в то время как солнцезащитное средство SPF 30 задерживает 97% (Jacobe, Current Therapy 2005). На самом деле, почти никто не применяет его в дозировке 2 мг/см2, потому что она соответствует очень толстому слою, обычно используется концентрация 0,5-1 мг/см2 (The Med. Letter 1359; 2011). В этой дозе все солнцезащитные средства имеют SPF-фактор (солнцезащитный фактор) <10 (The Med. Letter 1359; 2011). Наносить за 15-30 мин до выхода под солнце. В первое время и в случае чувствительной кожи использовать средства с высоким SPF-фактором, а затем прогрессивно его понижать. Солнцезащитные крема полезны для детей >6 мес (The Med. Letter 1359; 2011). Масла обычно имеют низкие защитные факторы, поэтому они не рекомендуются детям и в случае чувствительной кожи, когда может быть полезней молочко, крем или гель с немедленным охлаждающим эффектом и быстрым впитыванием. Спреи имеют водянистую консистенцию, хоть и приносят немедленное чувство облегчения, они быстро испаряются. Более агрессивные солнцезащитные средства у людей под риском остеопении, необходимо сочетать с добавками витамина D (Lim, Current Therapy 2008). Оконные стёкла поглощают УФБ и УФЦ-лучи, но не УФА.

1350

90. Различные неотложные состояния

Некоторые ЛС усиливают фототоксическое влияние солнечных лучей на кожу: сердечно-сосудистые препараты (амиодарон и хинидин), антипсихотики (хлорпромазин, перфеназин, прохлорперазин, тиоридазин), антибиотики (тетрациклин, сульфамиды, фторхинолоны), противомалярийные (хлорохин и хинин), противогрибковые (гризеофульвин), трициклические антидепрессанты, антинеопластические (фторурацил, метотрексат, винбластин, дакарбазин), анксиолитики (алпразолам и хлордиазепоксид) (Jacobe, Current Therapy 2005). Даже если все лечебные мероприятия оказались бесполезными для ускорения заживления, в случаях легкой и средней степени тяжести рекомендуется накладывание холодных компрессов, холодная ванна или душ могут принести чувство облегчения. Для усиления данного эффекта можно добавить в воду кукурузный крахмал. Такого же результата можно достичь, прикладывая цинковую пасту или компрессы из холодного отвара ромашки. Полезны НПВП, при приеме в течение первых 4 ч уменьшающие эритему, и топические кортикостероиды (Lim, Current Therapy 2008). В определённых случаях могут оказаться полезными анальгетики, антибиотики и антигистаминные препараты для системного применения (Lim, Current Therapy 2008). Избегать топического применения антигистаминных препаратов из-за риска развития аллергического контактного дерматита (Lim, Current Therapy 2008). Фотодерматит: острая или хроническая реакция кожи, обусловленная гиперчувствительностью к солнечному свету и другим факторам, таким как излучения, фотосенсибилизация, вызванная лекарственными препаратами, генетическими дефектами или контактом с парфюмом, антисептиками и т.д. Проявляется болезненной эритемой, отечностью и зудом на лице, шее, на руках и груди, не затрагивая область под подбородком и верхние веки. Полезны солнцезащитные средства SPF 30-50 и неорганические физические фильтры, обычно содержащие диоксид титана, микронизированный оксид цинка и препятствующие проникновению УФБ и УФА-лучей. Следует избегать подозрительных ЛС. Полезны также кортикостероидные препараты местные или системные в более тяжелых случаях (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2006).

2. ПОВРЕЖДЕНИЯ ОТ ДЕЙСТВИЯ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ Этот вопрос вызвал интерес и стал актуальным после аварии на Чернобыльской АЭС. В данной таблице (Страмби и Трэнта, Сборник док. ENEA) приводится краткое изложение симптомов, лечения и прогностических оценок последствий острого тотального радиоактивного облучения.

Ядерная атака и взрыв ядерного реактора (nuclear meltdown)

Подробнее Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011 Авария на АЭС (nuclear meltdown) отличается от ядерного взрыва, так как для ее осуществления требуются высокообогащенные изотопы урана или плутония (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). В случае радиоактивного заражения, терапевтические вмешательства должны быть сосредоточены прежде всего на

1351

90. Различные неотложные состояния Табл. 90.2.1 1-10 Гр (10-100 рад): терапевтическая доза

Дозы

0-1 Гр

терапия не Терапевнужна тические потребности и перспективы

1-2 Гр клиническое наблюдение

2-6 Гр эффективна

6-10 Гр терапия иногда возможна

больше 10 Гр (100 рад): летальная доза 10-15 Гр

больше 50 Гр

терапия

паллиативная

нет

1 Гр : 5% 2 Гр : 50%

3 Гр : 100%

100%

Сроки возникновения тошноты и рвоты

–

3ч

2ч

1ч

30 мин

Основной поражающийся орган

нет

Характерные симптомы

–

Критический период после облучения

–

Появление рвоты

Терапия

Прогноз Длительность периода восстановления

кроветворная ткань

умеренная лейкопения

лейкопения выраженная, геморрагическая пурпура, инфекция, облысение (больше 3 Гр)

–

4-6 недель

психотерапия психотерапия, переливание гематолокрови; антиги-ческое биотики наблюдение

благоприятный –

благоприятный несколько недель

пересадка костного мозга, лейкоцитарные и тромбоцитарные концентраты

сомнительный сомнительный 6-8 недель; 1-2 месяца

продолжительная

желудочно-кишечный тракт, ЦНС диарея, жар, электролитический дисбаланс 5-14 дней

Восстановление электролити-ческого баланса

судороги, дрожь, атаксия, летаргия 1-48 ч

симптома-тическая

неблагоприятный

фатальный

–

Летальность

0-80%

80%-100%

90%-100%

100%

Смерть наступает спустя

–

2 месяца

2 settimane

2 giorni

Возможная причина смерти

–

геморрагия - инфекция

энтероколит необратимый циркуляторный коллапс, отёк мозга

1(Грей) Гр= 100 Рад 1 Рад = поглощение 100 эрг 1 граммом вещества

жизнеугрожающих повреждениях, таких как травмы и ожоги, затем на последствиях внутреннего и внешнего облучения согласно санитарным правилам деконтаминации (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011), после чего необходимо вычислить общую дозу и определить основной фактор заражения, чтобы избежать или ограничить повреждения различных органов или систем. Когда тело человека подвергается воздействию дозы >20 Гр, возникают серьёзные нейро-сосудистые повреждения, при дозе >1 Гр развиваются острые желудочно-кишечная, гематологическая и кожная патологии (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011), при общей дозе < 2 Гр требуется лишь симптоматическая терапия, при >2 Гр главным образом обратить внимание на истощение костного мозга, прибегая к гемопоэтическим факторам роста, к профилактике инфекций посредством антибиотиков, антивирусных и

1352

90. Различные неотложные состояния

антимикотических препаратов; роль трансплантации костного мозга остаётся спорной (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). ЖКТ нуждается в поддерживающей и пробиотической терапии (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Повреждения кожи могут проявиться в течение нескольких недель, полезны топические кортикостероиды для уменьшения воспаления (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Заражающий радионуклид должен быть устранён как можно раньше, чтоб избежать его накопления. Следует избегать принятия зараженной пищи (молоко, фрукты, овощи, пшеница и т.д.) и возможно применение масок. Принимаемые меры будут отличаться в зависимости от элемента, однако во всех случаях необходимо краткосрочное и долгосрочное наблюдение из-за риска канцерогенеза. XX Йод: у чернобыльских детей, подвергшихся воздействию радиоактивного йода, спустя 4 года после облучения было обнаружено учащение случаев опухоли щитовидной железы (The Med. Letter 1361; 2011). Йодид калия (капли 50% или таб 130 мг) п/о до и во время взаимодействия с радиоактивным йодом может способствовать снижению или предотвращению его поглощения (The Med. Letter 1361; 2011). За 2 часа Fig. 90.2.1 защитный уровень снижается до 80% и до 7% в течение 24 ч (The Med. Letter 1361; 2011). Дозировка 130 мг/сут, при массе тела <70 кг 65 мг/сут, 32,5 мг/ сут для детей <3 лет, 16,25 мг/сут <1 мес (The Med. Letter 1361; 2011), пока сохраняется опасность облучения, но не дольше 1-2 недель (The Med. Letter 1361; 2011). В США лица, проживающие в радиусе 15 км от ядерного реактора, имеют право приобрести лекарственное средство заблаговременно и бесплатно, для использования при необходимости (The Med. Letter 1361; 2011). XX Редкоземельные элементы, Плутоний, трансплутониевые элементы: в случае ранений промывать раствором ДТПА (диэтилентриаминпентауксусная кислота) 1% и ввести одну дозу в/в; в случае заглатывания или вдыхания следует провести ингаляцию содержимого 1 амп (1 г) ДТПА в виде аэрозоля и, при

90. Различные неотложные состояния

1353

необходимости, ускорить прохождение через кишечник при помощи сульфата магния. Вводить ДТПА 1г в/в медленно. XX Тритий: при попадании в желудок назначить питье воды 5-8 л /сут. XX Цезий: назначать 3 раза в день 1 г берлинской лазури, растворенный в половине стакана воды. XX Стронций: в случае ранений применять родизонат калия; при попадании в желудок следует назначить 10 г альгината, разбавленного в стакане подслащенной воды и при необходимости сульфат магния. XX Ураний: промыть возможные поражения физиологическим раствором бикарбоната натрия 14%. XX Полоний: выполнять 1 амп BAL (димеркапрол) 4 мг/кг/4ч в течение 3-х дней (начинать с 1/4 ампулы для проверки чувствительности). XX В случае смешанных элементов принимать меры, направленные на каждый из компонентов смеси.

Облучение космической радиацией

Возникает вследствие солнечных вспышек и варьирует по интенсивности в зависимости от времени года, высоты над уровнем моря, широты и продолжительности облучения. Способствует развитию опухолей, в особенности кожи, груди и меланом. Важный профессиональный фактор риска для летчиков и бортпроводников. Максимальная доза облучения составляет 20 мЗв/год; обратить особое внимание на продолжительные перелёты при беременности, так как во время 15-часового полёта плод может получить облучение дозой в 1 мЗв, которая двойне превышает месячную дозу и соответствует приемлемой дозе всего периода беременности (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).

3. ТЕПЛОВОЙ УДАР (HEAT STROKE) Подробнее Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002 The Med. Letter 1161, 2003 Тепловой удар является наиболее тяжелой формой гипертермического синдрома и заключается в Клинические гиперпирексии, обусловленной нарушением аспекты 90.3.1 терморегуляции. Часто развивается полиорганная дисфункция (Coyle, Current Therapy 2014), сопровождаемая разрушением клеточных мембран, рабдомиолизом, инфарктом миокарда, электролитическими нарушениями, тубулярным некрозом с острой почечной недоNHS статочностью, дегенерацией печени и острой http://com4pub.com/ респираторной недостаточностью (Battan, qr/?id=514 Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Характерными признаками являются: температура тела >41°, потеря способности к терморегуляции, нарушение психического состояния с помрачением сознания, бредом, вплоть до комы, которая может продолжаться часами и регрессирует, оставляя последствия. В США приводит к 4 тысячам смертей в год (Demling, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Даже когда лечение начинается быстро, смертность остаётся высокой >10%. Во время занятий спортом избегать дегидратации и применения ЛС, способствующих затруднению терморегуляции, таких как антигистаминные, антихолинергические и диуретические

1354

90. Различные неотложные состояния

ЛС, псевдоэфедрин, бета-блокаторы, хлорпромазин, алкоголь и т.д. (The Med. Letter 1161; 2003). Антипиретики, как и кортикостероиды, обычно не оказывают желаемого эффекта (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Кокаин и амфетамины могут усилить теплопродукцию (The Med. Letter 1161; 2003). Лечение всегда одинаковое, независимо от того, вызван ли тепловой удар физической нагрузкой или нет (Wainscott, Current Therapy 2004). Наиболее лёгкие формы характеризуются мышечными спазмами и истощением, способным в итоге привести к синкопе. Часто развивается при тяжёлых и продолжительных физических нагрузках без приема адекватного количества жидкости и минеральных солей, при приеме лекарственных средств, избыточной влажности и т.д. (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Действительно, повышение влажности затрудняет поддержку гомеостаза организма посредством потоотделения (Wainscott, Current Therapy 2004). XX Перенести пациента в прохладное помещение, снять с него одежду, намочить кожу и обеспечить доступ воздуха, поднять нижние конечности (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Установить катетер и проводить мониторинг диуреза. XX Немедленно приступить к постепенному снижению ректальной температуры до 39º. Предпочтительнее охлаждение испарением, опрыскивать тёплой водой (лучше, чем холодной) и охлаждать при помощи фена (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Погружение в холодную воду - метод более быстрый, но и более опасный. Промывание желудка или брюшной полости холодной водой проводится редко (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Иногда полезны ледовые сумки, приложенные к области крупных сосудов, например, в паху, на шее или в подмышечной впадине. Положение лёжа на боку ускоряет охлаждение, обеспечивая большую экспозицию тела воздуху (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обтирание спиртом обычно не рекомендуется. Так как внешнее охлаждение вызывает сужение сосудов, одновременно выполнять энергичный массаж, поддерживая кожу влажной. В прошлом, в случае возбуждения и озноба рекомендовалось применение хлорпромазина, который ослабляет озноб и способствует вазодилатации. В последние годы его применение было прекращено из-за риска тяжелой гипотензии и шока. В случае рефрактерной гипертермии было предложено использование дантролена (см. гл. 2), но он оказался неэффективным (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). XX Удостовериться, что дыхание адекватное, и при необходимости приступить к интубации. Контроль водно-электролитного баланса. Регидратация и коррекция электролитных нарушений должны проводиться медленно из-за риска отёка мозга, гипогликемии и гипоосмолярности. Терапия возможной острой почечной недостаточности с адекватной гидратацией (см. гл. 53), судорог (см. гл. 76), отёка мозга (см. гл. 78), сердечной недостаточности (см. гл. 31), ДВС-синдрома (см. гл. 51).

4. СОСТОЯНИЯ ВЫЗВАННЫЕ ОХЛАЖДЕНИЕМ - ГИПОТЕРМИЯ Поместить пациента на носилки, проявлять осторожность во время передвижения, потому что оно может спровоцировать аритмии вплоть до фибрилляции желудочков и дальнейшее снижение температуры.

90. Различные неотложные состояния

1355

Клинические аспекты 90.4.1 Хотя и используется в течение многих столетий, спирт противоCDC http://com4pub.com/qr/?id=515 показан, поскольку способствует NHS http://com4pub.com/qr/?id=516 дисперсии тепла из-за периферической вазодилатации, полезны тёплые напитки. Удалить мокрую одежду и осторожно высушить намокшие области. Использовать шерстяные одеяла. Мониторировать, если возможно, сердечную деятельность и ректальную температуру. При формах менее тяжёлых (температура >34º) обогреть пациента при помощи увлажнённого и нагретого до 42º-46º кислорода, способствующего поднятию температуры на 1-2°C/ч (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Обычно больной обезвожен, в таком случае может быть полезным 5% раствор глюкозы температурой 37º-43º без добавления калия, так как имеется риск гиперкалиемии, обусловленной как клеточным лизисом, так и предшествующим медицинским состоянием. Избегать применения Рингер-лактата, потому что охлажденная печень может быть не способной адекватно метаболизировать лактат (Giesbrecht, Current Therapy 2004), в то время как чрезмерное количество солевых растворов может усугубить гиперкалиемию (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Использовать тёплую воду наружно (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). В тяжелых случаях (температура <30º) проводятся инфузии теплых жидкостей (38-42°C), ингаляции нагретого кислорода, промывания желудка и толстой кишки тёплой водой (риск электролитических нарушений), горячий перитонеальный диализ при 40-45°C. Учитывая высокий риск осложнений, связанных с более инвазивными видами вмешательств, а также с низким уровнем доказательств улучшения прогноза, некоторые авторы советуют применение внешних систем обогрева, минимально инвазивных. Экстракорпоральная циркуляция принимается во внимание в случае гипотермии и сердечной нестабильности, не отвечающей на лечебные мероприятия (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Одеяла с теплым воздухом предпочтительнее электрических (Danzel, Current Therapy 2007). Полезна установка мочевого катетера для мониторинга диуреза (Kirkpatrick, Current Therapy 2005). Обогрев является очень деликатной стадией из-за риска аритмии и коллапса от обогрева, обусловленного периферической вазодилатацией, особенно если согреваются только конечности. В данных случаях полезно применение вазоконстрикторов (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). В 40% случаев сопровождается гипогликемией. Профилактическая антибиотикотерапия на протяжении 3 дней способствует, по некоторым данным, сокращению частоты инфекций. При оценке кислотно-основного баланса на каждый градус температуры ниже 37º CO2 снижается на 4,4% и O2 на 7,2%, а pH повышается на 0,015 соответственно каждому градусу ниже 37º. Постельный режим, пока отёк не разрешится и везикулы не высохнут. Может потребоваться 2 недели и более.

Обморожение

Подробнее Hallam, BMJ 341, 5864; 2010 Характеризуется образованием кристаллов льда во внеклеточной среде, обуславливающим внутриклеточную осмотическую

1356

90. Различные неотложные состояния

дегидратацию с повреждением и смертью клеток и окклюзией сосудов (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Обморожение не происходит, если температура кожи не понижается до -4 или -10 C°. Может варьировать в зависимости от условий внешней среды, например, ветра, или других факторов, таких как иммобилизация, одежда (узкая одежда способствует затруднению кровообращения и венозному стазу), неправильное питание, употребление алкоголя и наркотиков и сопутствующие артериопатии (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Для профилактики: Keep warm, keep moving and keep dry (поддерживать конечность теплой, подвижной и сухой) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). В легких случаях достаточно согреть заинтересованные части тела тёплыми руками и подышать на них. При более тяжёлых формах не пытаться их обогреть прежде, чем пациент будет перемещён в тёплое помещение. Намного вреднее идти по снегу с «размороженной» стопой, чем с обмороженной, так же, как более вредно возможное повторное обморожение после размораживания (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Курение абсолютно противопоказано, алкоголь пока пациент не перемещён в более благоприятную среду. Прибыв в подходящее место, погрузить пораженную часть тела в тёплую воду температурой 38º-42º, но не выше 45º (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Избегать слишком быстрого согревания, оно может оказаться болезненным и привести к нежелательным результатам (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Ёмкость с водой должна быть достаточно просторной, чтобы неповреждённая часть могла свободно двигаться. Через 20-60 мин осторожно высушить поврежденный участок, вставить вату между пальцами, предотвратить повторное воздействие холода. Можно повторять такую ванну по 30-45 мин 2 раза в день до полного выздоровления. Избегать прямого тепла от огня или лучистого (например, фен), так как они трудно контролируются и, учитывая нечувствительность обмороженной области, могут вызвать повреждения. Рекомендуется медленное согревание воздухом температурой 22°-27° (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Часто встречающейся ошибкой является преждевременное прерывание обогревания, обычно из-за боли, с которой следует бороться при помощи в/в анальгетиков (см. гл. 1) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Применение низкомолекулярного гепарина в течение 24 ч может быть эффективным (Giesbrecht, Current Therapy 2004). Полезными могут быть ингибиторы простагландинов, вместо салицилатов лучше использовать ибупрофен, оказывающий фибринолитическое действие, или кеторолак в/в или местные препараты, такие, как мазь алоэ вера или топические антибиотики (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Внутриартериальное или в/в применение тканевого активатора плазминогена, не позже 24ч и в течение 6ч после обогревания, сокращает степень и уровень ампутации (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Похоже, что пентоксифиллин Трентал (см. гл. 33 пар. 1) 400 мг/ 8ч п/о способствует перфузии мелких сосудов (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010), а феноксибензамин (см. гл. 7 пар.1) дибензилин (нет в продаже в Италии) 10-60 мг/сут уменьшает вазоспазм (Danzel, Current Therapy 2007). Везикулы трогать не следует, поэтому нужно избегать массажа и трений; если они крупные (>3cm), то могут быть аспирированы в стерильных условиях (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010).

90. Различные неотложные состояния

1357

Упорный цианоз после обогревания может быть индикатором компартмент-синдрома (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Полезна ранняя физиотерапия для облегчения подвижности суставов (Kirkpatrick, Current Therapy 2005). Хирургическое вмешательство, заключающееся в устранении некротических участков, должно быть отложено до спонтанного разрешения процесса (обычно на это уходят месяцы или по меньшей мере 6-8 недель) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). При невропатических болях спустя длительное время после происшествия см. гл. 1 пар. 10 (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Рекомендуется профилактика столбняка (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Траншейная стопа или иммерсионное обморожение развивается при продолжительном контакте с грязью и холодной водой температурой выше точки замерзания, но обычно <10° (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Предохранять конечности от травм, медленно согревать тёплым воздухом. Приподнять пораженные части, чтобы уменьшить отёк.

5. ГОРНАЯ (ВЫСОТНАЯ) БОЛЕЗНЬ Подробнее Imray, BMJ 343, 4943; 2011 Клинически синдром характеризуется цефалгией, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, утомлением, трудностью засыпания в течение первых 6-12 ч после прибытия на большие высоты и разрешением в течение 1-3 суток. При достижении высоты 2 500м проявляется лёгкими симптомами у 10-25% субъектов, на высоте 4 500-5 500м у 50-85% симптомами более серьёзными, иногда лишающими трудоспособности (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).

Профилактика

Провести 1-2 дня на средних высотах, например, 2 000-2 750м, прежде чем подниматься выше (Snider, Current Therapy 2009). XX Согласно руководствам, после 3 000 м, рекомендуется подниматься постепенно по 300-500 м в день, останавливаясь на сутки для отдыха каждые 3-4 дня (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). XX Следить за адекватным введением жидкости, избегать алкоголя, курения, седативных препаратов, перенапряжения (Miledge, Current Therapy 2005) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Пациенты, страдающие дрепаноцитозом, находятся под большим риском болезненных приступов гипоксии (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Диета, богатая углеводами, за 1-2 дня до восхождения и поддержка оптимальной гидратации (Litch, Current Therapy 2012). XX Заболевшему ни в коем случае не следует принимать лекарственные средства с целью продолжения восхождения. Проявлять особую осторожность заядлым курильщикам и страдающим болезнями сердца, легких, анемией и другими хроническими заболеваниями. XX Ацетазоламид Диамокс (см. гл. 9) в случае достижения высоты >2 500 м, в дозе 125-250 мг/12 ч, 24-48 ч до подъёма и продолжать прием по крайней мере в течение 2-5 дней на больших высотах (Litch, Current Therapy 2012). Понижает частоту и тяжесть заболевания и является первым выбором, даже если не предотвращает отёк лёгких и мозга (Litch, Current Therapy 2012). Способствует экскреции бикарбоната, стимулирующего XX

1358

90. Различные неотложные состояния

вентиляцию, поэтому эффект сходен с акклиматизацией (Faucher, Current Therapy 2005), но не заменяет её при слишком быстрых подъёмах (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Возможные побочные эффекты: акропарестезия, полиурия, тошнота и астения. Рекомендуется приобретать лекарственный препарат у доверенных поставщиков и сначала протестировать его в безопасных условиях (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX Профилактический прием ацетилсалициловой кислоты в дозировке 320 мг, 3 раза с интервалом в 4 часа, начиная за час до восхождения, или же ибупрофена 600 мг х3/ сут, оказался эффективным для снижения частоты головной боли на высоте 3480-4920 м (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). XX Кортикостероидные препараты (см. гл. 13), такие как дексаметазон Декадрон в дозах 4 мг 2-3 р/сут п/о, начиная с первого дня восхождения и на протяжении по меньшей мере 3 дней на больших высотах, резко уменьшают частоту заболевания. По эффективности превышает ацетазоламид, но из-за побочных эффектов рутинно не назначается, остается резервом для особых случаев, например, во время оказания неотложной помощи на высоте, лучше в сочетании с ацетазоламидом (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX В особых случаях применяется нифедин (Chary, Current Therapy 2010). XX Кислород и гипербарическая барокамера могут принести пользу в случае быстрого ухудшения до неотложного состояния (Chary, Current Therapy 2010). Ставится под сомнение польза предварительной физиологической адаптации при помощи гипербарической барокамеры (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX Нет доказательств того, что физическая тренировка защищает от болезни (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). XX Не совсем ясна также эффективность Гинкго Билоба (см. гл. 92) (Imray, BMJ 343, 4943; 2011) (Litch, Current Therapy 2012) в дозах 80-120 мг 2 раза/сут, начиная прием за 5 дней до подъёма и продолжая в течение 2-3 дней после достижения максимальной высоты (Basnyat, Lancet 361, 1967; 2003) (Dardick, Current Therapy 2006). Может вызвать головную боль. Высотная головная боль: это вид цефалгии, развивающейся в течение 24ч после подъёма на высоту более 2 500 м и разрешающейся в течение 8ч после спуска. Обычно усиливается ночью или во время физической деятельности (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Появляется в 80% случаев (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Обезвоживание способствует головной боли, поэтому первым необходимым лечебным мероприятием является гидратация пациента (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Разрешается за 10-15 мин при подаче кислорода 2 л/мин (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Обычно купируется при помощи анальгетиков, таких как парацетамол и ибупрофен, но если их недостаточно, рекомендуется спуститься с высоты (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).

Острая горная болезнь

1) Каузальная терапия. Прекратить подъём и покинуть достигнутую высоту, если симптомы тяжёлые или не проходят несмотря на отдых и терапию. Даже спуск на 500-1 000 м может привести к значительному улучшению (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).

90. Различные неотложные состояния

1359

2) Симптоматическая терапия (если спуск невозможен). XX Лёгкие случаи: принимать пищу часто и маленькими порциями, обильное питье, избегать алкоголя; отдых, без приема седативных препаратов для сна из-за риска ночной респираторной депрессии; антиэметические средства (например, прометазин) и анальгетики, но избегать приема парацетамола в случае цефалгии, так как он является оксидантом. Целесообразно применение ацетазоламида 125-250 мг/12ч. В случае бессонницы полезен Золпидем (см. гл. 85 пар 10). XX Случаи средней тяжести: отдых, ацетазоламид 250 мг/12ч, 2,5 мг/кг/12 ч для детей до полного разрешения симптомов, кислород 1-2 л/мин или герметичная портативная гипербарическая барокамера, которая воспроизводит условия спуска с высоты посредством дексаметазона 4-8мг/6ч или пока не пройдет риск церебрального отёка, затем уменьшать до полного прекращения через 5 дней (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).

Острый высотный отёк лёгких

Проявляется обычно после 2 суток пребывания на высоте >3 000 м; вызывает необходимость спуска и применения герметичной портативной гипербарической барокамеры (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). У 10-20% пациентов наблюдается также церебральный отёк (Hackett, Current Therapy 2004). В его основе лежит не нарушение сердечной деятельности, а лёгочная гипертензия, обусловленная вазоконстрикцией артериол, которая вместе с вазоконстрикцией лёгочных вен вызывает капиллярную гипертензию и отёк (Hackett, Current Therapy 2004). Для профилактики, вероятно, будут полезны не кортизонные средства и не ацетазоламид (Faucher, Current Therapy 2005), а нифедипин 20 мг/8ч, за 24ч до восхождения, теофиллин замедленного высвобождения 350 мг/12ч, за 24ч до подъёма (Litch, Current Therapy 2012) и сальбутамол (Sartori, NEJM 346, 1631; 2002). Изучается сильденафил цитрат (Litch, Current Therapy 2012). Терапия XX Спуск на 300-1 000 м и отдых. XX Кислород 4-6 л через носовую канюлю, который понижает легочное давление, поддерживая артериальную сатурацию >90%. Наряду со спуском является самым важным лечебным мероприятием (Basnyat, Lancet 361, 1967; 2003). Если нет возможности спуститься, использовать гипербарическую барокамеру. XX Фармакологическая терапия менее эффективна, чем спуск и кислород: нифедипин 20-30 мг/12ч в сочетании с в/в введением жидкостью из-за значительного риска гипотензии (Litch, Current Therapy 2012). Возможно применение сальметерола 125 мг/12ч (см. гл.6). Полезны для предотвращения лёгочной гипертензии тадалафил 10 мг/12ч или силденафил цитрат 50 мг/8ч (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).

Высотный острый отёк мозга

Развивается на высоте 2 500 м, но редко ниже 3 600 м (Litch, Current Therapy 2012). Спуститься как можно раньше и во время ожидания: кислород 2-4 л/мин и портативная гипербарическая барокамера (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Дексаметазон 8 мг в/в, затем 4 мг/6ч п/о или в/м, уменьшает симптомы, но не улучшает объективные нарушения, связанные с ацетазоламидом.

1360

90. Различные неотложные состояния

6. БИОЛОГИЧЕСКИЙ И ХИМИЧЕСКИЙ ТЕРРОРИЗМ Биотерроризм

Основывается на угрозе распространения таких заболеваний, как оспа, чума, бруцеллёз, туляремия, ку-лихорадка, геморрагическая лихорадка, ботулизм и сибирская Клинические аспекты 90.6.1 язва (James, Current Therapy 2014). � Оспа побеждена. Последний JAMA http://com4pub.com/qr/?id=517 WHO http://com4pub.com/qr/?id=518 случай был зарегистрирован в Сомали в 1977 году (Drazen, NEJM 346, 1262; 2002) (The Med. Letter 1147; 2003). Инкубационный период: 7-19 дней (Arita, Current Therapy 2012). Смертность среди невакцинированных людей: 30%. Для борьбы с болезнью нет эффективных лекарственных средств, только вакцина Dryvax (нет в продаже в Италии), которая имеет эффективность в течение 5-10 лет (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Снова принимается во внимание вследствие терактов. Побочные эффекты тяжелые: жар (20%), кожная сыпь (1%), миокардит, энцефалит (3 случая/млн), смерть (2 случая/млн) (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ранняя вакцинация (в течение 2-3 дней) способствует предупреждению заболевания или улучшению симптомов и степени тяжести (в течение 4-5 дней) (Arita, Current Therapy 2012). Целесообразно применение Иммуноглобулинов в случае реакции на вакцину, но не при поствакцинальном энцефалите (Jacoub, Current Med. Diag. treat. 2005); они полезны не для профилактики, а для лечения осложнений, вызванных вакциной (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Изучается Цидофовир (Moore, Lancet 367, 425; 2006) и моноклональные антитела против вирусных белков (Torres, Current Therapy 2004). В отличие от чумы и сибирской язвы, необходимы высокоспециализированные лаборатории для хранения вируса и подготовки нападения, поэтому его применение менее вероятно (Baird, Current Therapy 2003). XX Чума (см. гл. 59 пар 15) Сибирская язва (см. гл. 59 пар 23)

Утечка нефти или разлив нефти

Подробнее Goldstein, NEJM 364, 1334; 2011 Дать исчерпывающую оценку последствиям разлива нефти и её производных в море нелегко, учитывая вовлечённую пищевую цепь и фауну. Данных по этому вопросу очень мало и обычно они основываются на лабораторных работах (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). Терапия, как правило, симптоматическая, в определённых случаях учитывается интоксикация бензолом и другими соединениями, в зависимости от типа утечки. Симптомы и патологии могут быть различными: от химических до солнечных ожогов или от ожогов от огня до психосоциальных симптомов или теплового стресса, включая окулярные, респираторные, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные и мышечные симптомы (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). Полезно краткосрочное и долгосрочное наблюдение пациентов.

90. Различные неотложные состояния

1361

Интоксикация боевыми отравляющими веществами (ОВ)

Нервно-паралитические газы Вдыхаются с воздухом или поглощаются кожей. Табум, зарин, зоман и циклозарин являются фосфорорганическими соединениями, ингибирующими ацетилхолинэстеразу (The Med. Letter 1121; 2002). Повышают концентрацию ацетилхолина и усиливают секрецию, вызывают нарушения деятельности кишечника, дыхательной системы (ринорея, бронхорея, бронхоспазм вплоть до респираторного паралича) и сердца (тахи- и брадикардия), контрактуру мышц, конвульсии, вялый паралич и апноэ. При химической атаке в метро г. Токио был использован зарин и никотиновые эффекты были превалирующими. Терапия (The Med. Letter 1121; 2002) Надеть защитный комбинезон и противогаз. XX Провести деконтаминацию кожи пациента при помощи гипохлорида (домашний отбеливатель, разведенный в концентрации 1 к 10) или мыла с водой. XX Атропин 2 мг до 6 мг в/м или в/в, затем 2 мг каждые 3-10 мин до 50 мг в первый день (The Med. Letter 1121; 2002). XX Пралидоксим Контратион амп 200 мг, 1 г в/в в течение 20-30 мин, повторно через 1 ч. Связывается с ингибирующим агентом и способствует его отделению от ацетилхолинэстеразы. Принимать за 2 ч до атаки (The Med. Letter 1121; 2002). XX Пиридостигмин Местинон для предварительного лечения 30 мг/8ч п/о. XX Диазепам Валиум при конвульсиях. XX

Другие разновидности ОВ В случае поражения глаз полезно промывание, в случае спазмов бронходилататоры (James, Current Therapy 2014). XX ОВ удушающего действия. Например, фосген - газ, острый раздражитель лёгких, вызывающий лёгочный отёк и асфиксию, так как на уровне альвеол расщепляется на хлористоводородную кислоту и хлор. Терапия: кортизонные ЛС, бронходилататоры в случае бронхоспазмов и кислород (James, Current Therapy 2014). Антидотами являются кобальт эдетат и амилнитрит. К этой группе относится также тетрахлорметан, оказывающий столь же драматическое воздействие и против которого нет противоядия. XX ОВ кожно-нарывного действия. Например, иприт и люизит. Эффект наблюдается после 4-5ч, сначала в виде фликтен, потом в виде трудно заживающих язв. Наиболее часто используемым противоядием является гипохлорит натрия, то есть обычная известь, которой следует посыпать ограниченный участок земли, где оседают данные вещества, с целью их нейтрализации. Поддерживающая и симптоматическая терапия, лечебные мероприятия подобны тем, что проводятся при ожогах (James, Current Therapy 2014), полезен димеркапрол при поражении люизитом (James, Current Therapy 2014). XX Психотропные агенты, как: Agent-15, хинуклидил-3-бензилат (BZ). Терапия: Физиостигмин салицилат + поддерживающая терапия. XX Рвотные агенты, как: адамсит (DM), дифенихлорарсин (DA), Дифенилцианарсин (DC). Гидратация и антиэметические средства

1362

90. Различные неотложные состояния

(James, Current Therapy 2014). Гемодиализ может быть полезен для снижения уровня мышьяка в случае почечной недостаточности (James, Current Therapy 2014), приносят пользу переливания крови в случае гемолиза (James, Current Therapy 2014). XX Медикаментозная терапия отравления синильной кислотой заключается в ингаляции амилнитрита в течение 15-30 секунд ежеминутно до введения кобальта эдетата Келоцианор (отсутствует в продаже в Италии) в дозах 300-600 мг или 1-2 ампулы внутривенно, с последующей инфузией через ту же самую иглу 50 мл 50% гипертонического раствора глюкозы. Если не наблюдается признаков улучшения, вводить внутривенно следующие 300 мг в/в. Возможными побочными эффектами являются вазодилатация, гипотензия, гипогликемия вплоть до комы, гипокальциемия. В случае приступов тетании, ввести непосредственно в вену глюконат кальция. Как альтернативу келоцианору применять гидроксикобаламин в начальных дозах 4 мкг, в тяжелых случаях внутривенно в 250 мл 5% раствора глюкозы. Поддерживающая терапия: респираторная поддержка, оксигенотерапия. При заглатывании провести промывание желудка раствором тиосульфата натрия 5%. Повреждения щелочами или кислотами Подробнее Singer, NEJM 359, 1037; 2008 Удалить токсическое вещество. Если это порошок, то предпочтительнее его аспирировать или очистить, затем промывать водой в течение 20-30 мин. Избегать применения воды в случаях элементарных металлов, таких как литий, натрий, магний и калий, которые вступают в реакцию с водой (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Щелочи проникают глубже, чем кислоты, и требуют более долгого промывания (Latenser, Current Therapy 2014). Единственной кислотой, составляющей исключение, является гидрофтористая кислота, которая проникает вглубь и соединяется с кальцием в крови, даже в малых дозах вызывая смерть от гипокальциемии. Лечение заключается во в/в введении глюконата кальция (Latenser, Current Therapy 2014). Первичные мероприятия способствуют предупреждению дальнейших повреждений путем удаления как можно большего количества токсического агента. Промывать поврежденный участок физиологическим раствором по меньшей мере в течение часа. Это наиболее часто применяемая схема (Latenser, Current Therapy 2014). Прибегать к нейтрализации не рекомендуется, так как она создает тепло, способствующее усугублению повреждения (Latenser, Current Therapy 2014). Слезоточивые газы и специальные химические агенты, используемые для пресечения массовых беспорядков На самом деле это не газы, а порошки, разведённые в растворителях в различной концентрации. Способны вызвать окулярные, респираторные, кожные, сердечно-сосудистые, пищеварительные и нервные симптомы. Профилактика: свести воздействие к минимуму; так как вещества тяжелее воздуха, аварийно-спасательные автомобили должны быть припаркованы в местностях более возвышенных и пораженные люди должны быть подняты с земли как можно быстрее (Carron, BMJ 338, 2283; 2009. Медперсонал может заразиться прикасаясь к пациенту, поэтому целесообразно использование средств защиты (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Пациент должен быть деконтаминирован, снимать одежду следует разрезая, а не через голову, и поместить её в запечатанный пакет (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Необходимо помнить, что у пациентов с

90. Различные неотложные состояния

1363

коморбидностью могут наблюдаться респираторные симптомы, бронхоспазм и блефароспазм (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Табл. 90.6.1. Действующие вещества специальных химических агентов, используемых для пресечения массовых беспорядков Carron, BMJ 338, 2283; 2009 - Хлорбензилиденмалононитрил (CS) - Олеорезин капсикум (OC) - Хлорацетофенон (CN) - Ванилиламид пеларгоновая кислота (PAVA) - Дибензоксазепин (CR) - Дифениламинхлороарсин (DM)

Глаза следует промывать в течение 10-15 мин физиологическим раствором, избегая трения. Применение мыла может усугубить ситуацию (например, использование хлорбензилиденмалононитрила) (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Полезны антигистаминные и кортизонные препараты, β2-агонисты, кислород и ипратропиум при бронхоспазме (Carron, BMJ 338, 2283; 2009).

7. ПОРАЖЕНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСТВОМ Тяжесть зависит от вольтажа (свыше >1 000 вольт), типа тока, продолжительности контакта, силы сопротивления, заземления и эффективности (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Электрический ток следует по прямой линии от точки контакта до пола (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Если он проходит через мозг или сердце может вызвать остановку сердца (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Сопротивление различных тканей прохождению тока в порядке убывания: кости, жир, сухожилия, кожа, мышцы, кровеносные сосуды, кровь и нервы (Demling, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). XX Пострадавший должен быть удален от источника электричества, отключить источник питания и, если это невозможно, потянуть пациента за одежду (если сухая) или за ремень (если кожаный) или при помощи изоляционных средств (например, палки) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Искусственное дыхание изо рта в рот и при необходимости массаж сердца (см. гл. 91). XX Госпитализация из-за опасности шока, острой дилатации полостей сердца, геморрагии, ацидоза, миоглобинурии и острой почечной недостаточности.

8. ПОВЕШЕНИЕ Снять петлю, избегая падения пациента. Искусственное дыхание изо рта в рот и массаж сердца. Интубация и, если нет возможности, трахеостомия (отёк или ларингоспазм могут быть запоздалыми). XX Терапия церебрального отёка (см. гл. 78). XX Госпитализация. XX XX XX

9. УТОПЛЕНИЕ 1ая стадия: спасение утопленника XX Держать голову пациента над водой при спасании (см. рис. 90.9.1). Если вы не очень опытный пловец, попытайтесь добраться до утопающего с помощью доски, палки или полотенца, чтобы избежать риска быть ухваченным и не утонуть вместе. XX Очистить полость рта.

1364 XX XX

90. Различные неотложные состояния

Искусственное дыхание изо рта в рот или изо рта в нос. Доставить утопленника как можно скорее на берег или судно.

Рис. 90.9.1

2ая стадия: реанимация XX Быстрый постуральный дренаж для удаления воды из дыхательных путей, при этом не теряя на него много времени, так как данный приём часто оказывается неэффетивным (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Искусственное дыхание рот-рот. Европейский совет по реанимации (ERC) рекомендует в случае утопления 5 начальных вдохов вместо двух, прежде чем приступить к компрессии грудной клетки (Szpilman, NEJM 366, 2102; 2012) XX По необходимости массаж сердца. XX При рвоте или бессознательном состоянии положить пациента набок, чтобы избежать попадания желудочного содержимого в лёгкие. 3я стадия: госпитализация XX Контроль шокового состояния (если в солёной воде) (см. гл. 28). XX Контроль гипоксии, при необходимости интубация с положительным давлением, если у субъекта наблюдаются респираторная усталость или ухудшение (см. гл. 36 пар 2). XX Применять диуретики от гиперволемии, если утопление произошло в пресной воде, или плазму, если в море (пресная вода вызывает гемодилюцию, солёная - гемоконцентрацию). XX По мере необходимости установка назогастрального зонда. XX Стабилизация температуры тела. XX Поддержка гидро-электролитического и кислотно-основного баланса (см. гл. 22-23). XX Антибиотики широкого спектра действия, профилактическое применение не приносит пользы. XX Применение кортизонных препаратов является спорным. XX Профилактика и/или лечение осложнений: гемолиз, острая почечная недостаточность, анемия, электролитические нарушения, отёк лёгких от гипергидратации (пресная вода) или от локального действия натрия (солёная вода), аритмии. Целесообразно наблюдать пациента по меньшей мере в течение 12-24 ч в стационарном отделении.

90. Различные неотложные состояния

1365

10. УДУШЬЕ ВЫЗВАННОЕ АСПИРАЦИЕЙ ПИЩИ ИЛИ ИНОРОДНЫХ ТЕЛ Попытаться удалить пищу пальцами, Рис. 90.10.1 держа пациента в положении лежа на боку. XX Наклонить пациента вперёд таким образом, чтобы голова находилась ниже уровня груди, и похлопать 3-4 раза ладонью между лопатками. Маленького ребёнка можно поддерживать головой вниз. XX Обхватить пациента руками как показано на рисунке и затем резко надавить с силой на живот. Повторить несколько раз (приём Геймлиха) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Если возможно, использовать ларингоскоп и соответствующие экстракторы. XX Если приведённый приём не имеет успеха, провести трахеостомию или крикотиреотомию (см. след. гл.) XX В дальнейшем всегда полезен рентгенографический контроль, особенно у детей (Wang, BMJ 341, 3924; 2010). XX

11. ДОРОЖНО-ТРАНСПОРТНОЕ ПРОИСШЕСТВИЕ См. гл 85. пар. 8 Общие правила, которым должны следовать свидетели, если таковые имеются: XX Отдалить толпу. XX Принять необходимые меры предосторожности, чтобы избежать других несчастных случаев (припарковать автомобили вне зоны риска, поставить дорожные знаки, потушить сигареты и заглушить моторы). XX Вызвать скорую помощь и полицию. XX Быстрый общий осмотр всех пострадавших. Проверить наличие дыхания, сердечной деятельности, возможных повреждений и переломов.XX Настоятельная необходимость извлечения пострадавшего из автомобиля появляется только при наличии асфиксии, кровотечения не поддающегося лечению или риска пожара. Если ситуация не является неотложной, следует дождаться помощи других людей, избегая тем временем движений шеи и позвоночного столба, как указано на рисунке. В случае большего количества очевидцев, перемещение пострадавших должно осуществляться как изображено на рисунках ниже. XX При Апноэ или неадекватной дыхательной деятельности, прибегнуть к искусственному дыханию, при необходимости в сочетании с массажем сердца, если сердечная деятельность отсутствует или нарушена (для сердечно-легочной реанимации см. гл. 91). XX В случае кровотечения: если венозное, будет достаточно мануальной компресии поврежденного места и, если оно располагается на конечности, придания ей возвышенного положения; если артериальное - лучше сочетать зажатие заинтересованной артерии выше повреждения и в точке, где она легко поддаётся сжатию (см. рис. 90.11.1).

1366

90. Различные неотложные состояния

Рис. 90.11.1 A B C-D E F-G H

: сонная : » : » : » : » : »

артерия подключичная плечевая лучевая и локтевая бедренная подколенная

На рисунке изображены места, подлежащие сжатию в случае артериального кровотечения. XX В случае перелома длинных костей, прежде чем приступать к любому мероприятию, необходимо иммобилизовать поврежденный участок. На рисунках ниже изображено как иммобилизировать перелом в случае если затронуты верхние (а) и нижние (b) конечности, а также поясничный отдел позвоночника (с). Рис. 90.11.2

Пострадавшие должны транспортироваться в положении лежа и, в случае шокового состояния, с приподнятыми под углом 30º конечностями; при травме грудной клетки или живота иногда предпочтительнее полусидячее положение. В случае подозрения на перелом позвоночника, лучше положить пациента на живот. XX Как только позволит состояние пациента, следует провести поиск признаков конкретных патологических состояний, диабета, эпилепсии, лечения препаратами группы дикумарина и т.д. XX

Рис. 90.11.3

В случае непосредственной опасности и при отсутствии помощи, извлечь пострадавшего как показано на рисунке.

1367

90. Различные неотложные состояния Рис. 90.11.4

ДТП. Как извлечь пострадавшего

Рис. 90.11.5

Как снять шлем с головы пострадавшего мотоциклиста. Рис. 90.11.6

Импровизированная транспортировка без носилок: один спасатель (A), два спасателя (B и C). Рис. 90.11.7

Переноска одного пострадавшего двумя (рис. А), тремя (рис. В) и четырьмя спасателями (рис. С).

1368

90. Различные неотложные состояния

Переноска одного пострадавшего двумя (рис. А), тремя (рис. В) и четырьмя спасателями (рис. С).

12. УКУС ЗМЕИ Подробнее Warrell, Lancet 375, 77; 2010 Существует около 3 000 видов змей, из них лишь 10% ядовитые и гремучая змея несет ответсвенность за большинство укусов и случаев смерти в США. Ежегодно в США регистрируется 45 000 случаев укусов змей, из которых 10 000 производится ядовитыми змеями со смертельным исходом в менее чем 10 слуFig. 90.12.1 чаях (Kitchens, Current Therapy 2009). Цифра очень маленькая, по сравнению со 120 смертями в год от укуса пчелы или осы и 150 от удара молнии (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). На юго-востоке Азии они обычно атакуют ночью, когда люди спят на полу дома или в поле во время работы; полезны протимоскитные сетки и подходящие сапоги во время пересечения полей (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Итальянские и европейские змеи не ядовиты, за исключением гадюки, отличающейся своими некруглыми зрачками и наличием двух ядоносных зубов (см. рис. 90.12.1). Голова очень большая и почти треугольная, тело не веретенообразное, а цилиндрической формы, хвостик подчеркнут сужением. Насчитывается приблизительно 50 смертей в год от укуса гадюки по всей Европе, за исключением России и восточноевропейских стран. По данным одного шведского исследования 1995 года, только в 45% случаев появляются Клинические аспекты 90.12.1 симптомы и лишь 18% нуждаются в лечении противозмеиной NHS http://com4pub.com/qr/?id=502 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=503 сывороткой. При змеином укусе следует учитывать, что рептилия может быть не гадюкой, а если и таковой и является, не исключено, что она еще не ввела свой яд, поэтому нужно помнить, что «укус гадюки» не является синонимом «отравления от укуса гадюки». Симптоматика варьирует в зависимости от количества введённого яда (Seifert, Current Therapy 2013). В некоторых случаях по типу ранки можно определить, идёт ли речь о ядовитом укусе или нет (Seifert, Current Therapy 2013). Есть поговорка, которая поможет запомнить, каких змей следует больше остерегаться: «Красный и чёрный – друг непритворный, жёлтый и красный – смертельно опасный» (может быть справедливо только в отношении кораллового аспида в США – прим. перев.) (Seifert, Current Therapy 2013).

Лечение на догоспитальном этапе

Перенести пациента подальше от места нападения змеи.

90. Различные неотложные состояния

1369

Сфотографировать змею, если возможно сделать это находясь в безопасности, чтобы впоследствии показать её в медицинском учреждении (Seifert, Current Therapy 2013). XX Успокоить пациента. XX Иммобилизовать конечность при помощи какой-нибудь палки, чтобы предотвратить подвижность, даже ходьба может способствовать всасыванию яда (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Поддерживать повреждённый участок на уровне ниже сердца (Seifert, Current Therapy 2013). XX Перевезти пациента в ближайшую больницу, учитывая, что несколько часов задержки приемлемы (если возникли затруднения, предупредить службу 118) XX Остро оспаривается польза накладывания жгута выше места укуса, однако турникет, используемый для венепункции, при правильном наложении способствует замедлению всасывания яда (Kitchens, Current Therapy 2009). Желательно осуществить замедление не крово-, а лимфотока давлением 15-25 мм. рт. ст. (Seifert, Current Therapy 2013) (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Местное применение льда не приносит пользы (Kitchens, Current Therapy 2009). Разрезание раны и высасывание яда не только бесполезны, но и вредны (Seifert, Current Therapy 2013). Полезен экстрактор яда Sawyer, применённый в течение нескольких минут после укуса гремучей змеи. XX Избегать применения сыворотки (лошадиной), которая может вызвать анафилактический шок, не поддающийся лечению во внебольничной среде, также, как и наложения повязок по местным традициям (народная медицина) (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). XX

Больничное лечение

Держать пациента под наблюдением по меньшей мере в течение 24-36 ч, даже если он асимптоматичен. XX Успокоить пациента. XX Иммобилизовать конечность. Использовать турникет (15-25 мм. рт. ст.) для затруднения лимфотока до введения противоядия (Seifert, Current Therapy 2013). XX Контролировать гемато-химические параметры каждые 6-12 ч (полный клинический анализ крови, коагуляционные тесты, электролиты и т.д.) XX Дезинфицировать рану водой с мылом и проверить состояние противостолбнячной иммунизации, по необходимости провести профилактику столбняка (гл. 59 пар 10) (Seifert, Current Therapy 2013). XX При необходимости антибиотическая защита, особенно если рана была обработана (например, ножом). XX Противозмеиная сыворотка. Больше в продаже не имеется. За рубежом доступен продукт, меньше вызывающий аллергию (5-7%), в состав которого входит поливалентная иммунная молекула Fab с устранением части, вызывающей побочные эффекты (Kitchens, Current Therapy 2009). Напоминаем, что иммуноглобулины (Ig) приносят пользу только если специфичны к определенному типа яда (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). XX Помните, что яд может распространяться медленно, обуславливая волнообразное появление симптоматики, поэтому может появиться необходимость и во второй дозе сыворотки (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). XX

1370 XX

90. Различные неотложные состояния

Каждые 6 ч контроль ПТВ или МНО, Д-димера, АЧТВ и фибриногена (Seifert, Current Therapy 2013).

Противозмеиная сыворотка назначается только при наличии симптомов и если наблюдаются: a) отклонение от нормы гемокоагуляционных показателей b) тяжелая гипотензия или шок (гл. 28) c) существенные или длительные симптомы со стороны ЖКТ d) аритмия и/или диспноэ f) массивный отёк пораженной конечности (согласно данному протоколу назначается лишь в 10-20% случаев)

13. УКУС ОСЫ, ПЧЕЛЫ И ДРУГИХ НАСЕКОМЫХ Взрослый человек способен выдержать >1 000 укусов, однако для гиперчувствительных людей даже один может стать летальным. � Удаление жала (в случае укуса Клинические аспекты 90.13.1 пчелы), метод удаления не важен. NHS http://com4pub.com/qr/?id=504 � Избегать выдавливания волJAMA http://com4pub.com/qr/?id=505 дыря, из-за риска ускорения распространения яда. � Местное прикладывание льда или аммиака или пищевой соды или магния сульфата (Carr, Current Therapy 2005). В продаже имеются спрей-карандаши: After bite. XX Симптоматическая терапия: антигистаминные (см. гл. 14) и кортизонные препараты местно или п/о в более тяжелых случаях (Seifert, Current Therapy 2013) (Berger, Current Med. Diag. Treat 2011). XX Порошок папаина, то есть энзим экстрагированный из плодов папайи, растворенный в воде, полезен при укусе членистоногих, так же, как и гексагидрат хлорида алюминия (Seifert, Current Therapy 2013). XX Доступен адреналин для самоинъекции в неотложных случаях: Фэстджект (Fastjekt) 0,3 мл = 0,330 мг или Фэстджект Джуниор (Fastjekt Jr) двойного разведения 0,165 мг. XX В случае анафилактического шока см. гл. 28. XX

Профилактика

Для аллергиков или особо уязвимых пациентов возможно проведение специфической иммунотерапии, которая предусматривает глубокое подкожное введение малых доз, еженедельно увеличиваемых вплоть до 100 мкг. Специфический иммунитет наблюдается в 97% случаев (Graft, Current Therapy 2004). Некоторые рекомендуют повторный курс каждые 4 недели в течение неопределенного времени, другие – на ограниченный период 3-5 лет. Риск рецидива составляет 20% через 10 лет после прекращения (Graft, Current Therapy 2004). Доступны 3 типа очищенного яда (1 пчелиный и 2 осиных). Для защиты от небольших насекомых (комары, слепни и т.д.) возможно использование репеллентов, среди наиболее эффективных – Диэтилтолуамид, содержащийся в разных концентрациях во многих препаратах: Аутан, Азолин, Репелл (см. гл. 61 пар. 1)

1371

90. Различные неотложные состояния

Продукт всасывается на 10-15%; были зарегистрированы местные и общие реакции, особенно после обильного и повторного применения. Неэффективен против пчел и ос. Рис. 90.13.1 Пчела

Шмель

Клоп (в щелях, под обивкой)

Овод (в местностях, где водится крупный рогатый скот и лошади)

Блоха (на животных)

Шершень

Тело волосистое желтой или черно-белой окраски

Желтой, красной или кирпичной окраски; тело плоское коричневое; шесть лапок

Похож на крупную муху

Оса

Флеботомус (везде)

Комар (везде)

Шесть длинных лапок; очень быстро прыгает

Тело не волосистое, более узкое или сегментированное, буроватой, черной, красной окраски

Очень маленькое насекомое, темной окраски, может быть едва заметным

Маленькое тело темной окраски; прозрачные крылья, вытянутые ротовые части

14. УКУС КЛЕЩА Клещи обычно прикрепляются к жертве ночью, и, если их не удалить, питаются в течение нескольких дней. Прикрепляются преимущественно к теплым и волосистым участкам тела; изначально размером в чечевицу, затем раздуваются. Для защиты может быть эффективным применение репеллентов; ношение подходящей одежды, такой как сапоги или длинные штаны, может не гарантировать полной защиты. Важно обучение населения, направленное на профилактику укусов в эндемичных регионах. Каждый клещ может быть переносчиком различных заболеваний риккетсиозов, таких, как пятнистая лихорадка скалистых гор (см. гл. 58), средиземноморская (марсельская) лихорадка (см. гл. 58), североазиатский и австралийский клещевой риккетсиоз (см. гл. 58), эрлихиоз (см. гл. 58), болезнь Лайма (см. гл. 59 пар 18), туляремия (см. гл. 59 пар 9), энцефалит (см. гл. 18 пар 2), бабезиоз (см. гл. 61 пар 7), омская геморрагическая лихорадка и т.д. Важно раннее и правильное удаление клеща; в отличие от укусов других членистоногих, не рекомендовано местное применение производных нефти, ацетона или раздражающих средств. Расположить пинцет, лучше изогнутый, параллельно коже и крепко ухватить клеща как можно ближе к коже. Избегать прокалывания

1372

90. Различные неотложные состояния

кожи пациента или тела клеща. Медленным и уверенным движением вытянуть его, отдаляя пинцет перпендикулярно коже и не поворачивая. Ротовые придатки клеща могут оставаться в коже, вызывая длительное раздражение, но не передавая заболеваний, в любом случае, они хорошо видимы и удаляемы. Сохранить клеща и отправить в лабораторию для необходимых исследований. После укуса клеща необходим период наблюдения за появлением симптомов, характерных для болезни Лайма. В 60% случаев возможно появление мигрирующей эритемы или местной сыпи. Другими возможными симптомами являются необъяснимая цефалгия, ригидность затылочных мышц, гриппоподобная симптоматика, паралич лицевого нерва, артралгия, сердцебиение, головокружение даже неделю спустя после укуса или контакта с клещами. В данном случае необходимо немедленно начать лечение. В эндемичных районах может быть полезным назначение антибиотиков, например доксициклина 200 мг, 72 ч после укуса клеща в качестве вторичной профилактики (Due, BMJ 347, f7123; 2013). Некоторые симптомы могут иметь вирусное происхождение и при отсутствии специфического лечения, полезна поддерживающая терапия, включающая покой, гидратацию и в отдельных случаях, например, в случае омской геморрагической лихорадки, рекомендуется избегать применения аспирина и НПВП (Ruzek, Lancet 376, 2104; 2010).

15. УКУС ПАУКА Подробнее Isbister, Lancet 378, 2093; 2011 Существует более 30 000 видов пауРис. 90.15.1 ков и почти все ядовитые (Haroz, Current Therapy 2009). К счастью, у Тарантул Крестовик большинства из них хелицеры слишком короткие или хрупкие, чтобы проникнуть в кожу. В Италии единственным действительно ядовитым пауком является «malmignatta» из Коричневый со Большой опасный рода черных вдов. светлым крестом паук Важно поймать паука для целенана спине правленного лечения. Стандартная общая терапия: XX Полный покой. XX Очистить рану. XX Приподнять и иммобилизовать пораженную часть. XX Приложить лед на поврежденное место для замедления всасывания яда. XX Проверить дыхание. XX Использовать антигистаминные препараты (Haroz, Current Therapy 2009). Обычно специфической терапии не требуется, но в некоторых случаях (например, коричневый паук-отшельник, Lactrodectus mactans tredecinmguttatus или черная вдова) может наблюдаться серьезная клиническая картина. XX Провести противостолбнячную вакцинацию (Ruha, Current Therapy 2014). XX Симптоматическая терапия боли (см. гл. 1).

90. Различные неотложные состояния

1373

Коричневый паук-отшельник (La Loxoscella reclusa o refuscens) Может обусловить, хоть и в редких случаях, картину некротического арахнидизма и гемолиза с риском почечной недостаточности (Isbister, Lancet 378, 2039; 2011). Ежегодно на юге Бразилии регистрируется 3 000 случаев (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). В отличие от обычных пауков, у него имеется три пары глаз вместо четырех. Терапия спорная, так как еще не было найдено эффективного метода лечения локсосцелизма (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). Поддерживающую терапию следует отложить, так как обычно происходит самостоятельное разрешение, поэтому лучше подождать, держа ситуацию под наблюдением (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). Были испытаны различные лечебные методы (дапсон, гипербарическая барокамера, антигистаминные и кортизонные препараты, декстраны, антибиотики, гепарин, нитроглицерин и т.д.), но большинство из них слишком дорогостоящие, болезненные, потенциально токсичные и пока не имеют доказательств своей несомненной эффективности (Ruha, Current Therapy 2014). Черная вдова или Latrodectus Кроме других веществ, в яде содержится также альфа-латротоксин, который оказывает действие на пресинаптические кальций-зависимые каналы и способствует высвобождению ацетилхолина, норадреналина, глутамата, допамина (Ruha, Current Therapy 2014). Обычно симптоматика является местной и купируется самостоятельно в течение 2-5 дней, иногда после 30-60 мин наблюдаются системная нейротоксическая симптоматика, которая длится 1-3 дня, редко дольше одной недели: спазмы, мышечные боли и ригидность, в данных случаях могут быть полезными опиоды и бензодиазепины (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). В случае неконтролируемых симптомов и при риске смерти полезна серотерапия (Ruha, Current Therapy 2014). Сиднейский лейкопаутинный паук, (Funnel-web) Atrax и Hadronyche Являются самыми опасными пауками на планете, но обитают только на территории Восточной Австралии (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Обычно вызывают нервно-мышечное и автономное возбуждение с отёком легких (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Сразу после укуса необходимо иммобилизовать конечность и изолировать перевязкой, как при змеином укусе, провести как можно раньше серотерапию, очень эффективную для сокращения смертности и периода пребывания в больнице (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). В случае сомнений касательно вида паука, подождать 2 ч, если пациент остается асимптоматичным >4 ч, его можно выписать. Серотерапия: сыворотка, изготовленная из лошадиной крови и доступная в отделе паразитологии Национального института здоровья; из-за высокой инцидентности аллергических реакций, должна быть отложена для особых случаев, например, когда дело касается детей, пожилых людей, беременных жеднщин, гипертоников, сердечников или страдающих пневмопатией, невропатией. (Haroz, Current Therapy 2009). Оказывает быстрое действие в течение10-20 мин при в/в введении или 30-60 мин при в/м. Если вводится <3 ч, обычно позволяет восстановить нормальное состояние в течение 24 ч. В случае шока см. гл.28; при острой почечной недостаточности см. гл.53, и при респираторной недостаточности см. гл.36. Тарантул Укус, летальный для собак, вызывает у человека только боль и воспаление, редко системные симптомы (Haroz, Current Therapy

1374

90. Различные неотложные состояния

2009). У многих видов тарантула имеются раздражающие волоски, которые при контакте с глазами могут вызвать кератит, увеит, узелковую офтальмию, часто встречающуюся у тех, кто их разводит (Ruha, Current Therapy 2014). Кроме общей терапии (см. выше), полезны антигистаминные и кортизонные препараты. Если заинтересованы глаза, необходимо удалить волоски и применять топические стероиды (Haroz, Current Therapy 2009).

16. УКУС СОБАКИ Немедленное и тщательное местное лечение каждого следа укуса и обильное промывание водой с мылом. XX Хирургическая обработка раны (иссечение, туалет и т.д.), наложение швов не рекомендуется. XX Противостолбнячная (см. гл. 59 пар. 10) и антибиотическая профилактика (см. гл. 19), например, пенициллином. XX Решение о проведении серо- и/или вакцинопрофилактики бешенства (см. гл. 64 пар. 9) должно быть принято на основе состояния вацинации животного, местных эпидемиологических данных, характеристики повреждения и с учетом потенциальной токсичности лечебных мероприятий. Если животное больное или не доступно, немедленная вакцинация. Если животное не выглядит больным, наблюдать пациента в течение 10 дней и провести вакцинацию только в случае проявления заболевания у животного или наступления его смерти в течение данного периода. При отсутствии проявления заболевания или смерти животного после 10 дней, не следует проводить никакой антирабической терапии. Применение сыворотки ограничивается наиболее тяжелыми случаями или когда животное страдает бешенством. XX

17. УКУС СКОРПИОНА Существует более 600 различных видов скорпионов, из них приблизительно 50 способны вызвать серьезные реакции организма вплоть до смерти. В отличие от пауков, они способны наносить более одного укуса (Buescher, Current Therapy 2005). Самые опасные обитают преимущественно на территории Центральной и Южной Америки, а также Африки, Индии, Мексики, Израиля. Их яд, Похож на маленького лангуста, редко опасный, является нейротоксичным и оказыснабжен двумя вает действие на кальциевые каналы, способствуя клешнями на коповышению нервно-мышечной активности и нарунечностях шению функции автономной нервной системы вследствие повышенного высвобождения ацетилхолина и катехоламинов (Haroz, Current Therapy 2009). Может вызвать смерть от респираторного паралича, миокардита или паралича периферических сосудов (Ruha, Current Therapy 2014). Профилактика: применение репеллентов, проявление осторожности в использовании сапогов и перчаток, доступность сыворотки. Антихолинэргические эффекты длятся недолго, около 4-7 ч, и обычно не требуют лечения. Тем не менее, пациента следует держать под наблюдением по меньшей мере в течение 6 ч из-за системной симптоматики (Haroz, Current Therapy 2009).

Рис. 90.17.1

Скорпион

1375

90. Различные неотложные состояния

Терапия: XX Местное прикладывание льда на поврежденное место и чуть выше него на 2 ч для уменьшения боли и всасывания яда (Haroz, Current Therapy 2009). XX Турникет вокруг пораженной конечности. XX Тугая повязка может оказаться эффективней и безопасней первых двух пунктов. XX Атропин в случае чрезмерной саливации. XX Глюконат кальция 1г в/в медленно в случае мышечных судорог, но предпочтительней мидазолам, при применении которого может потребоваться респираторная поддержка (см. гл. 36 пар. 2) (Buescher, Current Therapy 2005). XX Терапия шока, конвульсий, респираторной недостаточности. XX Местные и общие анестетики; избегать применения морфина, т.к. он усиливает действие яда. XX Специфическая сыворотка Анаскорп, одобренная FDA (JAMA 306, 12; 2012), способна купировать нейротоксичность в течение 1-2 ч, но должна использоваться в отдельных случаях из-за риска аллергических реакций. При её применении необходимо иметь в готовности антигистаминные препараты и адреналин (Ruha, Current Therapy 2014). Реакции на сыворотку могут проявиться даже после 3 недель (Ruha, Current Therapy 2014). XX Противостолбнячная прививка. Табл. 90.17.1



Полезны



Избегать

Лекарственные средства В случае бензодиазепины, бета-блокаторы, симпатических симптомов диуретики, дигоксин и нитропруссид В случае гипотензии

допамин и добутамин ингибиторы АПФ, опиоиды и нифедипин

18. УКУСЫ МОРСКИХ ЖИВОТНЫХ Табл. 90.18.1 Общая схема лечебных мероприятий после укуса в случае неопознанного агента � Промыть

рану холодной водой и удалить возможные ядовитые и раздражающие остатки � Смазать уксусом или аммиаком � Погрузить пострадавший участок в воду температурой 45о на 30-90 мин (часто яд является термолабильным) � Местные анальгетики и в наиболее тяжелых случаях – системные � Поддерживающая терапия в тяжелых случаях � Антибиотики и противостолбнячная прививка, в зависимости от ситуации и раны (обычно рекомендованы) � Определить существование антидота

Тип стрекающих (кишечно-полостных) (включает кораллы, анемоны, медузы и гидроиды) несет ответственность за самое большое количество отравлений от укусов морских животных. Существует более 9 000 видов, из которых около 100 являются ядовитыми для человека. Обычно не требуется никакого лечения, кроме местного применения уксуса и анальгетиков. В некоторых

1376

90. Различные неотложные состояния

случаях укусы сопровождаются общими симптомами, такими как тошнота, рвота, слабость, сонливость, мышечные спазмы (лечить при помощи глюконата кальция), в более тяжелых случаях – респираторный паралич, который может потребовать респираторной поддержки, и остановка сердца. Ланцетовидные обычно обитают на дне NHS http://com4pub.com/ моря. Необходимо промыть рану соленой qr/?id=506 водой, удалить вонзенный шип или шипы и окунуть пораженную область на 30-90 мин в очень горячую воду (для инактивации яда), но не вызывая дальнейших повреждений. Рекомендуются антибиотики и противостолбнячная прививка. Морские ежи (Echinoidei) необходимо удалить шипы, которые иначе могут мигрировать вглубь и вызвать гранулематозное воспаление, погрузить пораженный участок в горячую, но не обжигающую воду, и наносить местно уксус несколько раз в день, так как он способствует разъеданию большинства поверхностных шипов. Проводить общую и местную симптоматическую терапию. Морская звезда Терновый венец (Acanthaster planci) лиловой окраски, имеет много лучей (до 20), усыпанных остроконечными шипами. Вызывает местные и системные симптомы. Дезинфицировать область аммиаком. Существует около 50 различных видов морских змей, имеющих сильнодействующий яд. Приводит к проявлению местных и общих симптомов вплоть до остановки сердца. Покой и применение антидота. Рыба камень (Synanceia verrucosa), средняя длина которой 20 см, имеет на спине 13 ядовитых шипов (Hawdon, Current Therapy 2004). Очень хорошо маскируется, поэтому плохо заметна, не нападает, но защищается. Хоть и не агрессивна, является опасной из-за яда, вызывающего местные и общие симптомы вплоть до коллапса. Удалить возможные остатки шипов. Боль достигает пика в течение 60-90 мин, но может продолжаться даже 6-12 ч (Gough Current Therapy 2008). Если не проводить лечение, обычно смертельный исход развивается в течение 6 ч (Brown Current Therapy 2005). Погрузить участок в горячую воду 45о на 30-90 мин или до тех пор, пока продолжается боль (Gough Current Therapy 2008). Существует противоядие. Укус рыбы-паука и скорпены. Существуют различные виды рыбы-паука, которые своим ядом могут вызвать несопомерную с раной общую и болезненную симптоматику. Удалить возможные фрагменты шипов, применять горячую воду, так как яд является термолабильным. Анальгетики и симптоматическая терапия. Крылатка (различные виды из рода Pterois) похожа на рыбу-камень, но её яд более слабый. Приводит к местным и общим симптомам вплоть до коллапса. Скаты схожи с рыбами из рода хвостоколых с 1-2 шипами для введения яда. Прячутся в песке и наносят глубокие повреждения. Вызывают местные и общие симптомы, меняющиеся в зависимости от вида. На местном уровне способны вызвать некроз, на системном – затруднение дыхания и коллапс. Окунуть в горячую воду, постараться удалить шипы и дезинфицировать. Огненный коралл (вид из рода Millepora) схож с кораллами, желтоватой окраски с белыми верхушками. Вызывает острую боль, продолжающуюся около часа, и припухлость в течение суток. Клинические а спекты 90.18.1

90. Различные неотложные состояния

1377

Очистить пораженный участок морской водой (не пресной) без трения, прикладывать компрессы из уксуса (для купирования боли). Португальский кораблик (Physalia phisalis) синеватой окраски, схож с медузой, но имеет форму пузыря, наполненного воздухом. Имеет фиолетовые жгучие щупальца длиной до 18 метров. Вызывает местные и общие симптомы вплоть до коллапса. Промыть пораженную область морской водой и попытаться устранить щупальца, избегая трения, при помощи угловатых или заостренных инструментов, часто оказывается полезной пена для бритья и бритва; используются также: уксус, горячая вода, анальгетики и антигистаминные препараты (Gough Current Therapy 2008). В наиболее тяжелых случаях рекомендуется госпитализация. Медузы способны выделять токсические вещества. Средиземноморские медузы менее опасны, нежели обитающие в Тихом в Атлантическом океанах и редко приводят к общим реакциям. Удалить возможные фрагменты медузы, аккуратно промыть поврежденное место морской водой, применять спиртсодержащие средства (денатурированный спирт, крепкие алкогольные напитки или духи) или уксус, аммиак, бикарбонат натрия и, если возможно, горячую, но не обжигающую воду, так как яд термолабилен. В дальнейшем можно использовать анестетические и противозудные мази. Морская оса (Кубомедуза или Chironex flecker) имеет длинные щупальца до 3 метров. Является самой опасной медузой, вызывает местные и общие симптомы вплоть до смерти от респираторного паралича или остановки сердца. Токсин очень мощный, но длительность действия составляет 30 мин и существует противоядие. Моллюски конусы (вид из рода Conus) вызывают местные и общие симптомы вплоть до остановки дыхания. Обычно симптомы разрешаются в течение 6-8 ч. Доступно противоядие. Погрузить пораженный участок в воду температурой 45о (Brown, Current Therapy 2006). Инфекции, вызываемые морской водой. Являются чрезвычайно агрессивными с развитием некроза в течение первых часов, требующего быстрой хирургической обработки. Обычно вызваны Vibrio Vulnificus и Aeromonas Hydrophilia. Лечение: доксициклин и аминогликозиды, в случае почечной недостаточности можно назначить хлорамфеникол (Nichols, Current Therapy 2008).

19. ОТРАВЛЕНИЕ РЫБОЙ Сигуатера: отравление сигуатоксином, Клинические аспекты 90.19.1 маленькая молекула которого способная проникнуть через плаценту и принести вред плоду (Brown, Current Therapy 2006). Обусловливает 50 000 случаев/год. Данный нейротоксин находится обычно в сине-зеленых водорослях, простейших и в динофлагеллятах, обитаюCDC щих на свободе и представляющих главный http://com4pub.com/ источник питания некоторых маленьких рыб, qr/?id=507 которыми в свою очередь питаются более крупные хищные рыбы (Gough Current Therapy 2008). На каждом из этих этапов, концентрация токсина в тканях растет. Его переносчиками являются более 500 типов рыб, таких как барракуда, красный луциан, хирурговая рыба, групер, обычно распространенные на

1378

90. Различные неотложные состояния

широте 30о севернее и южнее экватора (Brown, Current Therapy 2006). Смертность 12% (Hawdon, Current Therapy 2004). Не поддается воздействию тепла и холода и имеет срок действия в несколько недель (Gough Current Therapy 2008). Сигуатоксин трудно обнаружить, так как не изменяет вкуса, цвета и запаха зараженной рыбы. В течение 6 ч после употребления в пищу наблюдается нарушение функций кишечника, за которым следует зуд, парестезия конечностей, языка, горла и т.д., болезненность зубов, сухость во рту, видения цветных пятен или точек, фотофобия, брадикардия, артериальная гипотензия вплоть до комы. Некоторые симптомы могут длиться месяцами. В течение первых 4 ч может быть полезным промывание желудка, после чего требуется проведение симптоматической терапии и при необходимости интубация в случае респираторного паралича. Атропин в случае брадикардии и пралидоксим Контратион амп 200 мг при снижении концентрации холинэстеразы. Применение раствора маннита 20% в/в на протяжении 30 мин в дозировке 1г/кг способствует уменьшению тяжести неврологических симптомов и спасению жизни (Brown, Current Therapy 2006). zz Отравление скомбротоксином, инкубационный период от 10 мин до нескольких часов, который передается испорченной рыбой, тунцом, скумбрией, бонито, скипджеком, махи махи. Вызвано употреблением в пищу рыбы с высоким уровнем гистамина, выработанного путем декарбоксилирования гистидина, приводит к гистаминовой реакции (Gough Current Therapy 2008). Разрешается обычно в течение 4-12 ч. Могут оказаться полезными антигистаминные препараты (см. гл. 14), бронходилататоры и кортизонные средства (Brown, Current Therapy 2006) (см. гл. 35) zz Отравление тетрадотоксином или тетродотоксином (TTX), переносящимися более чем 100 видами рыб, и в особенности рыбой-шаром (на японском фугу, используется для приготовления редких типов суши), рыбой-дикобразом, саламандрой и плохо приготовленными полипами. Устойчив к теплу, нет противоядия, терапия симптоматическая. Приводит к параличу посредством гуанидиновой группы, которая блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы (Brown, Current Therapy 2006), препятствуя передаче нервного импульса. Доступен также в обработанном виде под названием порошка-зомбификатора, используемого целителями на Гаити. Период инкубации 10-45 мин. Вызывает респираторный паралич и смерть в 60% случаев (Brown, Current Therapy 2006). zz Отравление сакситоксином или митилотоксином, которые выделяются особыми видами моллюсков в водах на широте >30°. Инкубация 1-10 ч, разрешается в течение нескольких часов или дней. Механизм действия аналогичен действию тетродотоксина. zz Отравление домоевой кислотой, вырабатываемой некоторыми моллюсками, вызывает в течение 15 мин-6 ч амнезию, спутанность сознания вплоть до комы и сердечно-сосудистую нестабильность.

20. ПАТОЛОГИИ ВОДОЛАЗОВ С каждыми 10 м глубины давление возрастает на 1 атмосферу. Проявлять осторожность при погружениях на глубину >10 метров (2 атмосферы). Симптомы появляются в течение 30 мин, максимум 6 ч в 50% случаев (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005).

90. Различные неотложные состояния

1379

Садиться на самолет в течение нескольких часов после погружения может быть опасно, следует подождать 12 ч в случае погружения без декомпрессии и 24 ч в случае декомпрессии или частых и повторных погружений (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Редко при быстрых взлетах <5 500 м, но в случае погружения в течение предыдущих дней, могут наблюдаться даже ниже 2 500 м (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Следует обратить внимание на воздушные транспортные средства для чрезвычайных ситуаций, например, вертолет (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Воздушная эмболия: поместить пациента в положение Тренделенбурга, хотя многие считают его неэффективным или являющимся причиной появления отека мозга, поэтому предпочитают горизонтальное положение (Vann, Lancet 377, 153; 2010), подавать кислород максимально возможной концентрации и организовать транспортировку в рекомпрессионную камеру. Декомпрессионная болезнь: организовать транспортировку пациента в рекомпрессионную камеру + кислород 100% + жидкости в случае паралича + профилактика тромбоэмболических осложнений (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Хорошая предварительная гидратация может уменьшить гемоконцентрацию, обусловленную частыми погружениями, и, соответственно, уменьшить возможность развития декомпрессионной болезни (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Азотный наркоз: кислород. Излишек углекислого газа: кислород и возможная сердечно-легочная реанимация. Пневмоторакс: см. гл.91 пар. 2. Soma (Submarine and Offshore Medical Assistance) Милан: 02/2896301. Пункт медицинской помощи – подводная и гипербарическая медицина 24 ч в сутки. Центры гипербарической оксигенации для граждан и для военного морского флота: см. справочник Doctor Daily Diary в приложении к данному карманному учебнику.

21. ЭПИСТАКСИС Подробнее Schlosser, NEJM 360, 784; 2009 Mulla BMJ 344, 1097; 2012 В большинстве случаев (>90%) (переднее кровотечение) возможно остановить эпистаксис, надавив снаружи на верхнюю переднюю часть носовой перегородки большим и указательным пальцами на 10-15 мин и прижав крыло носа к перегородке (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Если кровотечение обильное, лучше наклонить пациента вперед, чтобы уменьшить количество проглоченной крови (Mulla Fig. 90.21.1 BMJ 344, 1097; 2012). Полезно использовать оксиметазолин-спрей. Иначе можно использовать сложенную в несколько слоев марлю, которую следует вставить в ноздрю (тампон должен быть удален в течение 24-72 ч во время осмотра врачом-специалистом) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В редких случаях (5-10%), когда данный метод, хоть и выполненный надлежащим образом, не действует (кровотечение из задних отделов), обычно у пожилых людей,

1380

90. Различные неотложные состояния

будет необходима задняя тампонада: ввести в одну ноздрю катетер Фолея № 14-16 вплоть до ротоглотки или гидробаллон Epistat, надуть как следует баллон (около 10 мл воды или воздуха) и потянуть, пока не почувствуется сопротивление, после чего надуть еще на 5 мл. Надутый шар придавит кровоточащий сосуд, останавливая кровотечение. Заполнить передние отделы носа и закрепить катетер пупочным зажимом (см. рис. 90.21.1). При тампонадах полезно проведение антибиотической профилактики, чтобы избежать синдрома токсического шока (см. гл.28 пар. 6). Для временной, а иногда и окончательной остановки кровотечения полезно применение местных спреев с анестетиками и вазоконстрикторами, обычно в сочетании лидокаина или тетракаина с фенилэфрином или оксиметазолином (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В альтернативе возможно медленное введение транспалатально, возле клиновидно-небной артерии, 1,5-2 мл лидокаина 1% вместе с эпинефрином, разведенным 1:100 000. Техника заключается в изгибании иглы диаметром 25 Гейдж на 2,5 см и её введении в небное отверстие, находящееся медиальнее второго верхнего моляра (сначала аспирировать, чтобы избежать инъекции в кровеносный сосуд) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Полезны также новые рассасывающиеся материалы, такие как Серджисел, Гельфоум, Авитен, Серджифло и Флосил, их преимуществом является легкость применения и отличная приспособляемость к внутреннему строению носовой полости (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В опасных для жизни случаях будет необходимо наложить лигатуру на клиновидно-небную артерию посредством эндоскопии (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Тампонада, выполненная надлежащим образом, не требует использования коагулянтов. Поиск причин эпистаксиса всегда имеет немалое значение (артериальная гипертензия, тромбоцитопения, геморрагический диатез, варикоз, но иногда и лекарственные средства или натуральные продукты, такие как чеснок, гинкго и женьшень) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). В случае рецидивирующего носового кровотечения можно применять крема на основе хлоргексидина и неомицина 2 раза в день в течение 4 недель или провести каутеризацию нитратом серебра. В случае частых односторонних рецидивов провести обследование на неоплазию (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009).

22. ГЛАУКОМА Подробнее Quigley, Lancet 377, 1367; 2011; King, BMJ 346, f3518; 2013 В мире насчитывается 60 млн человек, страдающих глаукомой, и 8,4 млн ослепли в результате нее (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). Для усиления местных и уменьшения системных эффектов используемых лекарственных препаратов следует после инстилляции каждой капли прижать носослёзный канал или просто закрыть веки на 3-5 мин (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Табл. 90.22.1

Обзор лекарственных препаратов от глаукомы (Traynor, Current Therapy 2010)

Аналоги простагландинов Бета-блокаторы Альфа-2 антагонисты Ингибиторы карбоангидразы

Побочные эффекты Эффектив- местные системИнтервал ность ные дозирования +++ ++ 0/+ 24h ++ + +++ 12h ++ ++ ++ 8-12h ++ ++ +/++ 8-12h

90. Различные неотложные состояния

1381

Острая или закрытоугольная

Составляет менее 5% всех глауком и может представлять собой действительно неотложное состояние. В азиатской популяции встречается чаще открытоугольной глаукомы (Traynor, Current Therapy 2010). При отсутствии лечения приводит к слепоте в течение 2-5 дней. В легких случаях местный бета-блокатор + местный альфа-2 агонист каждые 30 мин и однократная доза ацетазоламида 500 мг (Traynor, Current Therapy 2010). 1) При неотложном состоянии может быть полезным маннитол 1-1,5 г/кг в/в в течение 15-20 мин или глицерин п/о (Syed, Current Therapy 2009). Действие глицерола начинается в пределах 10 мин, достигая максимального эффекта за 1-2 ч, тогда как маннитол начинает действовать в течение 10-20 мин и достигает максимального эффекта за 1ч (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). После прекращения приема данные препараты могут вызвать рикошетные пики (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 2) Пилокарпина гидрохлорид 2-4%, как только давление начинает спадать благодаря маннитолу, местная инстилляция по 1 кап каждые 15 мин в течение 60 мин, затем каждый час, пока не появится ответная реакция, в альтернативе применять тимолол. Неэффективен, если давление >50 мм рт. ст. Чрезмерно высокая дозировка может даже способствовать увеличению градуса закрытия угла (Traynor, Current Therapy 2010). 3) Бета-блокаторы: Тимолол Тимоптол глазные капли 0,25-0,5%, 1-2 кап повторно каждые 30 мин. Преимущества: не изменяет ни диаметр зрачка, ни рефракцию. Чрезвычайно эффективен, но в 80% случаев теряет эффективность при хроническом лечении. Действие начинается через 20 мин, достигая пика через 1-2 ч, и продолжается до 24ч. Давление, как правило, снижается на 25%. Левобунолол Вистаган имеет длинный период полувыведения и его можно принимать 1 раз/сут. Применяется спустя 5 мин после пилокарпина. Вышеописанная терапия оказывается действенной в 95% случаев. В альтернативе, можно применять альфа агонисты (см. ниже). 4) Лазерная периферическая иридотомия после купирования острой фазы, как правило, способствует выздоровлению и предотвращает рецидивы (King, BMJ 346, f3518; 2013), обычно проводится на обоих глазах (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). После иридотомии пациент больше не подвергается риску при приеме таких лекарственных средств, как антихолинергические препараты или адренергические стимуляторы (Traynor, Current Therapy 2010).

Хроническая или открытоугольная

Представляет более 95% всех глауком, из них 66% – первичная открытоугольная глаукома. Характеризуется затрудненным оттоком водянистой влаги (Gross, Current Therapy 2005). Медикаментозная терапия Не существует терапии способной восстановить функционирование зрительного нерва при его утрате. Целью лечения является поддержание внутриглазного давления <21 мм рт. ст. (King BMJ 346, f3518; 2013) (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). По возможности, предпочитается каузальная терапия (например, прекращение терапии местными кортизонными препаратами), в противном случае следует прибегать к симптоматической терапии, направленной на уменьшение выработки водянистой влаги или на содействие

1382

90. Различные неотложные состояния

её оттока. Приблизительно 50% пациентов требует сочетания нескольких лекарственных препаратов (Gross, Current Therapy 2005). 1) Лекарственные средства, уменьшающие выработку водянистой влаги а) бета-блокаторы (см. гл.7 пар. 2). Во многих случаях являются первым выбором. Редкие побочные эффекты: затуманивание зрения, кератит, сухость глаз, аллергический блефароконъюнктивит. Могут прибавиться системные эффекты у тех, кто уже получает пероральную терапию (Traynor, Current Therapy 2010), поэтому их применение должно быть ограничено у пациентов, страдающих обструктивными заболеваниями лёгких или сердечной недостаточностью (King, BMJ 346, f3518; 2013). Понижают давление на 20-25% (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013), менее эффективны если применяются ночью (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). XX Тимолол Тимоптол гл. кап. 0,25-0,5%. Понижает внутриглазное давление так же, как и пилокарпин 2%, и требует всего две инстилляции по одной капле в сутки. В США доступен в форме геля для одноразового применения/сут. Всасывание 80%, может вызвать системные побочные эффекты (см. гл. 7). XX Бетаксолол Бетоптик 0,5%, селективный бета 1-адреноблокатор, следовательно, более безопасный для астматиков, хоть и менее эффективный. 1 кап/12ч. Другие аналогичные молекулы: Картеолол Картеол 1%, Левобунолол Вистаган 0,5% b) альфа-2 агонисты, например Бримонидин 0,2% Альфаган или Апраклонидин 0,5-1%, клонидин Изоглаукон гл. кап. 0,125% применять 2-3 раза/сут (Traynor, Current Therapy 2010). Побочные эффекты: аллергия, летаргия, седация, у детей может вызвать остановку дыхания (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Избегать сочетания с ИМАО (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Эффективность аналогична таковой у бета-блокаторов (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Покраснение глаз и тахифилаксия ограничивают применение данных препаратов; предпочтительнее использовать во время приступов или до и после лазерного лечения (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). с) Ингибиторы карбоангидразы Менее эффективны, чем бета-блокаторы, и требуют 2-3-кратного приёма/сут, порой плохо переносимы, поэтому мало применяются (при долгосрочном лечении), но полезны для контроля резкого повышения внутриглазного давления (King, BMJ 346, f3518; 2013): Ацетазоламид Диамокс, диуретик, применяемый 500 мг в/в, затем 250 мг/6 ч п/о. Предпочтительны при менее выраженных побочных эффектах, но и меньшей эффективности, для местного использования: дорзоламид Трусопт гл. кап. и, с недавнего времени, бринзоламид Азопт гл. кап., аналогичной эффективности и лучше переносимые. Доступны также в сочетании с бета-блокаторами тимолол Косопт гл.кап. и с альфа-2 агонистами, например, Бринзоламид и Бримонидин Симбринза (нет в продаже в Италии) (The Med. Letter 1421; 2013). Побочные эффекты см. гл. 9. 2) Лекарственные средства, способствующие оттоку водянистой влаги а) Аналоги простагландинов. Очень хорошо переносимые препараты первого выбора (King, BMJ 346, f3518;2013). Эффективность схожа с бета-блокаторами, но лучшая переносимость (Riordan,

90. Различные неотложные состояния

1383

Current Med. Diag. Treat. 2005). Способствуют понижению давления на 30-50% (Shah, BMJ 328, 156; 2004). Могут вызвать покраснения и необратимое изменение цвета (на более темный) радужки (Traynor, Current Therapy 2010). Противопоказаны у пациентов с внутриглазным воспалением, прошедшим или настоящим (Weinreb, Current Therapy 2006). Побочные эффекты: необратимое потемнение радужки, увеличение длины, толщины и количества ресниц, повышение пигментации кожи и сухость в периорбитальной области, зуд, размытое изображение и атрофия периорбитального жира (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Латанопрост 0,005% Ксалатан кап, Травопрост Траватан кап 0,004% Биматопрост Люмиган кап 0,03% Тафлупрост Сафлютан кап 0,0015% (The Med. Letter 1388; 2012). Применяются все в дозе 1 кап 1 раз/сут вечером (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013), за исключением Унопростона Рескула (нет в продаже в Италии), который принимается 2 раза и является менее эффективным, чем другие, но лучше переносится организмом (Syed, Current Therapy 2009). b) Парасимпатикомиметические средства (см. гл. 4) Пилокарпин 0,5-4%. Инстиллируется 4 раза/сут или 2 раза/сут в сочетании с бета-блокаторами. На сегодняшний день используется реже, вызывает миопию у молодых и сужение зрачка, которое служит причиной нарушения зрения у пациентов с катарактой (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Вызывает затуманивание зрения и вскоре после этого может привести к сильной боли в лобной части из-за спазма цилиарной мышцы. Были описаны случаи отслоения сетчатки у пациентов с миопией высокой степени (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Молодые и страдающие миопией переносят данный препарат хуже, чем страдающие пресбиопией. Противопоказан в случае воспаления. с) Адреналин 1% и Дипивефрин 0,1% Пропин для местного применения. Менее эффективны по сравнению с бета-блокаторами и имеют системные побочные эффекты, поэтому применяются реже (Syed, Current Therapy 2009). Хирургическое лечение В некоторых случаях может являться первым выбором, с или без медикаментозного лечения (King, BMJ 346, f3518; 2013). FDA одобрило постхирургическое назначение митомицина для уменьшения рубцового процесса (The Med. Letter 1412; 2013) Лазерная трабекулопластика, в случае открытого угла, способствует оттоку и эффективна в 95% случаев, но только в 50% случаев через 5 лет ситуация хорошо контролируется, не требуя фармакологической терапии (King, BMJ 346, f3518; 2013) (Weinreb, Current Therapy 2006). Менее эффективна у молодых и в случае травматической глаукомы. Противопоказана в случае острого внутриглазного воспаления. Периферическая иридотомия проводится в случае закрытого угла. Цитофотокоагуляция разрушает цилиарное тело, которое вырабатывает водянистую влагу, и спо- собна привести к полному прекращению выработки жидкости вплоть до коллапса глазного яблока и потери зрения. Обычно сочетается с мероприятиями от катаракты (Traynor, Current Therapy 2010). Хирургическая иридектомия снижает внутриглазное давление на 15%, но спустя 2 года лишь 44% пациентов больше не принимает лекарственные средства (Realini, Current Therapy 2003).

1384

90. Различные неотложные состояния

Табл. 90.22.2 Список некоторых местных лекарственных средств от глаукомы (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) Лекарственный препарат Аналоги простагландинов Латанопрост (эквивалентное ЛС) Биматопрост(Люмиган) Травопрост (Траватан) Тафлупрост (Сафлютан) Бета-блокаторы Бетаксолол (Бетоптик) Картеолол (Картеол) Левобунолол (Вистаган) Тимолол (эквивалентное ЛС) Ингибиторы карбоангидразы Бринзоламид (Азопт) Дорзоламид (эквивалентное ЛС) Альфа-адренергические агонисты Апроклонидин (Иопидин) Бримонидин (эквивалентное ЛС) Холинергические агонисты Пилокарпин (эквивалентное ЛС) Карбахол (Миотихол) Комбинированные препараты Бримонидин/тимолол (Комбиган) Тимолол/Дорзоламид (Косопт)

Лекарственная форма Contenuto in una confezione

Dosaggio giornaliero abituale

глазные капли 0,005% 2,5 мл глазные капли 0,01-0,03%3 мл глазные капли 0,004% 2,5 мл глазные капли 0,0015% одноразовые тюбики- капельницы по 0,3 мл

1 капля вечером 1 капля вечером 1 капля вечером 1 капля вечером

глазные капли 0,5% 5 мл глазные капли 1-2% 5 мл глазные капли 0,1-0,25- 5 мл 0,5% глазные капли 0,25-0,5% 5 мл

1 капля утром или 12 ч 1 капля утром или 12 ч 1 капля утром или 12 ч

глазные капли 1% глазные капли 2%

5 мл 5 мл

1 капля 12 ч или 8 ч 1 капля 12 ч или 8 ч

глазные капли 0,5% глазные капли 0,2%

5 мл 5 мл

1 капля 8 ч 1 капля 12 ч или 8 ч

глазные капли -2-4% офтальмологический раствор 0,1 мг/мл

10 мл 10 одноразовых тюбиков-капельниц по 0,5 мл

1 капля 4 раза/сут От одной дозы до всей упаковки для внутриглазной ирригации

глазные капли 0,2%/0,5%5 мл глазные капли 0,5/2% 5 мл

1 капля утром или 12 ч

1 капля 12 ч 1 капля 12 ч

Трабекулэктомия, способствующая формированию фистул, проводится в рефрактерных случаях и эффективна в 80% в краткосрочной перспективе и в 50% на протяжении 5 лет. Обычно ее оставляют в резерве для пожилых пациентов (King, BMJ 346, f3518; 2013). Имплантация мини шунта Ex-Press, является многообещающим стентирование в сочетании с трабекулэктомией (Traynor, Current Therapy 2010). В случаях полной потери зрения одного глаза, сопровождаемой продолжительной болью, медикаментозная терапия неэффективна, полезно же ретробульбарное введение спирта и энуклеация (Traynor, Current Therapy 2010).

23. УВЕИТ Подробнее Guly, BMJ 341, 4976; 2010 Рекомендован осмотр врачом-специалистом (Carvounis, Current Therapy 2014). Чаще встречается передний увеит, обычно идиопатический, в то время как задний и наблюдающийся у пациентов с иммунодепрессией обычно являются инфекционными и связаны с сифилисом, простым герпесом, туберкулезом и болезнью Лайма; в основе терапии лежит эрадикация ведущей патологии (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2014). В случаях идиопатического или аутоиммунного увеита целесообразно применение местных кортикостероидов, которые, однако, не эффективны при заднем увеите, и циклоплегических препаратов (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2014). В отдельных случаях полезны иммуносупрессивные агенты (Guly, BMJ 341, 4976; 2010). Проводятся исследования бевацизумаба, ранибизумаба и других биологических агентов (Carvounis, Current Therapy 2014). Тяжелые случаи должны быть направлены к специалистам. Рекомендуется скрининг всех

90. Различные неотложные состояния

1385

детей, страдающих ювенильным идиопатическим артритом (см. гл. 74 пар. 2)

24. КОНЪЮНКТИВИТ И ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Патология глаз, как правило, входящая в сферу деятельности врача общей практики, главным образом ограничивается болезнями придатков глаз и переднего сегмента глаза, блефаритом, гордеолумом (ячмень), конъюнктивитом и поверхностной травматической кератопатией. Очень важно, даже если часто и не принимается во внимание, тщательное промывание конъюнктивального мешка и век с целью удаления секрета до нанесения Клинические аспекты 90.24.1 глазных капель или офтальмологической мази. Глазные капли JAMA http://com4pub.com/qr/?id=510 (или мазь) закапываются в CDC http://com4pub.com/qr/?id=511 область нижнего свода конъюнктивы, достаточно по одной капле (конъюнктивальный мешок не способен вместить больше) закапывать несколько раз. Все глазные капли как правило, должны вводиться в дозе лишь 1 кап, объем которой составляет 35-75 мкл, наполненный жидкостью глаз содержит в себе не более 30 мкл. Каждая вторая капля вымывает первую, повышая системную токсичность и удваивая стоимость лечения (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). При применении двух разных типов глазных капель, их следует вводить с промежутком в 5 мин (The Med. Letter 1237; 2006). Преимущество мазей в том, что их действие длится дольше, но они являются причиной нечеткости зрения, применяются в определенное время, например, вечером или во время анестезии. Глазной бандаж категорически противопоказан при конъюнктивите, так как способствует повышению температуры и местной влажности, что способствует пролиферации бактерий, в то время как может оказаться полезным в случае травматического повреждения роговицы. Ниже приводится перечень некоторых офтальмологических лекарственных средств: XX Антибиотики: против самых распространенных патогенных микроорганизмов глаз, моксифлоксацин, гатифлоксацин и бесифлоксацин в лабораторных условиях проявляют большую активность по сравнению с другими офтальмологическими противомикробными препаратами (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Тем не менее лекарственные формы других антибактериальных препаратов могут достигнуть высоких концентраций на поверхности глаза и поэтому быть эффективными от поверхностных глазных инфекций (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Антибиотические глазные капли применяются офф-лейбл для профилактики и в период после хирургического вмешательства на глазах, но рандомизированных исследований их эффективности пока что не проводилось (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). XX Противовирусные средства Эрпальфа (цитозин арабинозид) глазные капли (нет в продаже в Италии) (см. гл. 64). XX Кортизонные препараты. Препараты резерва для случаев со специфическими показаниями (аллергический и весенний

1386

90. Различные неотложные состояния

Табл. 90.24.1Некоторые противомикробные офтальмологические средства (The Med. Letter 1327; 2010) Действующее вещество Пример торгового названия Ципрофлоксацин Левофлоксацин Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Фузидовая кислота Ампициллин Хлорамфеникол Хлортетрациклин Гентамицин Нетилмицин Тобрамицин Хлорамфеникол+ Неомицин Тетрациклин + +Сульфаметилтиазол Хлорамфеникол+ Тетрациклин+ +Колистин

Форма

Офтацилокс (Oftacilox) Офтаквикс (Oftaquix) Окацин (Okacin) Тэанорф (Theanorf) Эксоцин (Exocin) Фуциталмик (Fucithalmic) Ампилукс (Ampilux) Витамфеникол (Vitamfenicolo) Ауреомицин (Aureomicina) Рибомицин (Ribomicin) Неттацин (Nettacin) Тобрал (Tobral) Антибиоптал (Antibioptal)

глазные капли/мазь 0,3% глазные капли 5 мг/мл глазные капли 0,3% глазные капли 0,3% глазные капли/мазь 0,3% капли 1% глазные капли 0,8% глазные капли/мазь 1% крем 1% глазные капли/мазь 0,3% глазные капли 0,3% глазные капли/мазь 0,3% глазные капли 0,5%

Пенсульвит (Pensulvit)

мазь 1-5%

Колбиоцин (Colbiocin)

мазь 1+0,5% + +18 млн ЕД/100мл

конъюнктивит, аллергический блефарит и т.д.), задерживают на 25% восстановление корнеального эпителия, способствуют развитию бактериальных, вирусных и микотических инфекций. Продолжительное применение может привести к развитию катаракты и повышению внутриглазного давления (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Избегать сочетания с антибиотиками, целесообразно сочетание с кромогликатом. Флуатон (фторометолон) глазные капли или мазь, наносить 2-4 раза/сут. Офтальмологический гидрокортизон (гидрокортизон) глазные капли или мазь, наносить 2-4 раза/сут. Он слабее предыдущего средства, но в определенных случаях предпочтительнее. XX Антиаллергенные средства. Френал глазные капли 1 кап\6-8ч, полезен для всех типов аллергической патологии, сначала в сочетании с кортизонными препаратами, затем самостоятельно. XX Вяжущие препараты. Глазные капли Альфа (нафазолин) 1 кап/6-8ч. Стилла (тетрагидроизолин) 1 кап/8-12ч. Применения данных веществ следует избегать у детей из-за риска центральной депрессии; чрезмерное использование может привести к стенозу слезных протоков. Постоянное применение >2недель может вызвать развитие рикошетной гиперемии (Syed, Current Therapy 2009). XX Антигистаминные препараты полезны при аллергических формах Азеластин Аллергодил и доступны в сочетании с кромогликатом, Визугликан глазные капли 1 кап/812ч. XX Анестетики. Должны назначаться врачом-специалистом или иным врачом, Новезин раствор (Оксибупрокаин). XX Заживляющие средства. Полезны в случае повреждения роговицы, Ксантергель химический бандаж. Конъюнктивит 1) Бактериальный конъюнктивит обычно купируется самостоятельно в течение 10-14 дней (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2004). Наиболее часто встречающимися возбудителями в данном случае являются пневмококк, золотистый стафилококк и гемофильная палочка (Copeland, Current Therapy 2010). Как правило

1387

90. Различные неотложные состояния

достаточно глазных капель, содержащих антибиотики (например, ципрофлоксацин Офтацилокс гл. кап. 0,3%) 4-6 раз/сут, способных ускорить процесс выздоровления. Гентамицин и тобрамицин являются вторым выбором, так как в лабораторных условиях часто наблюдалась устойчивость стрептококков (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). В случае Neisseria Gonorrhoeae: цефтриаксон 250 мг в/м и азитромицин 1г п/о и топические фторхинолоны, такие как гатифлоксацин и моксифлоксацин (Syed, Current Therapy 2008). 2) Трахома или включения Clamidia trachomatis наиболее часто встречаются у новорожденных, см. гл. 58 пар. 2. 3) Вирусные формы обычно разрешаются самостоятельно в течение 1-3 недель. Противовирусное лечение не доступно. Кортизонные препараты противопоказаны, за исключением случаев аденовирусного эпидемического кератоконъюнктивита (Syed, Current Therapy 2008). Полезны противоотечные глазные капли с содержанием антигистаминов, холодные компрессы, темные очки, вазоконстрикторы, циклоплегические препараты, топические антибиотики для профилактики и искусственные слезы (Copeland, Current Therapy 2010). Очень важно объяснить пациенту, что дело касается высоко контагиозных инфекций и что следует часто мыть руки. В случае герпетического кератоконъюнктивита см. гл. 64 пар.2. Табл. 90.24.2

Антигистаминные глазные капли или стабилизаторы мастоцитов

МНН

Торговое название

Азеластин Эпинастин Кетотифен Олопатадин Лодоксамид Левокабастин Недокромил Эмедастин

Аллергодил Элестат Задитен Опатанол Аломид Ливостин Тилавист Эмадин

Концентрация 0,05% 0,05% 0,025% 0,05% 0,1% 0,05% 2% 0,05%

Дозировка 1 кап/12ч 1 кап/12ч 1 кап/12ч 1 кап/12ч 1 кап/6ч 1 кап/8-12ч 1 кап/6-12ч 1 кап/12ч

4) Если аллергический, это самый распространенный тип, отличающийся от вирусного наличием зуда, то: искусственные слезы, антигистаминные препараты и/или стабилизаторы мастоцитов для местного применения или системного при более тяжелых случаях (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Алкафтадин (не в продаже в Италии), Азеластин, бепотастин (не в продаже в Италии), эпинастин и олопатадин выполняют двойную функцию антигистаминных препаратов и стабилизаторов мастоцитов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Похоже, что одни только стабилизаторы мастоцитов имеют более слабое начальное действие и обычно рекомендуются в легких и умеренных случаях (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Применение одних только противозастойных офтальмологических средств не является первым выбором из-за их короткого действия и побочных эффектов, таких как жжение, рикошетная гиперемия и ятрогенный конъюнктивит (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Рекомендуется контролировать симптоматику, а не ждать развития симптомов (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В некоторых случаях для облегчения зуда возможно применение топического

1388

90. Различные неотложные состояния

кеторолака, хоть и менее эффективного (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). В других случаях могут оказаться полезными интраназальные кортизонные спреи (The Med. Letter 1359; 2011). Низкие дозы местных кортизонных препаратов не рекомендуются из-за риска катаракты и глаукомы, но если применяются, то не дольше 1-2 недель и под наблюдением специалиста-офтальмолога (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). 5) Если конъюнктивит неонатальный, диагноз часто зависит от периода появления после родов: 24-48 ч гонококковый (см. гл. 63 пар. 2), 2-5 дней стафилококковый, стрептококковый и гемофилусный; 5-14 дней хламидийный или герпетический. Если подозревается грам(+) инфекция или хламидоз, рекомендуется эритромицин 50 мг/кг/6ч в течение 7-14 дней, если грам(-): тобрамицин или фторхитолоны с аналогичной дозировкой, если герпес см. гл.64 пар. 2. В случае Нейссерии цефтриаксон 25-50 мг/кг в/м однократно или цефотаксим 50-100 мг/кг/сут в/в в течение 7 дней, орошение и топический эритромицин (Copeland, Current Therapy 2010). В некоторых случаях может быть химическим (например, нитрат серебра), появляется не позднее первых 36 ч и купируется самостоятельно в течение 48 ч (Copeland, Current Therapy 2010). 6) Если сухой, искусственные слезы, как правило, закапываются каждые 4-6 ч, являются эффективными и не отягощены побочными эффектами, даже если вещества, сохраняющие стерильность, у постоянных потребителей могут вызвать кератит и конъюнктивит, ухудшая картину (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Существуют также слезы без консервантов, но в лекарственной форме одноразового использования (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Доступны также такие мази как Лакрисол (Lacrisol), применяемый ночью и днем, в случаях более тяжелых (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). FDA одобрила также эмульсию циклоспорина 0,5% (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Требует 4-6 недель для достижения результатов (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Не было обнаружено ни системной, ни местной токсичности (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). В некоторых случаях в течение первого месяца возможно сочетание с топическими кортизонными препаратами от жжения или временных болей (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 7) Гигантский фолликулярный конъюнктивит непосредственно связан с применением контактных линз мягкого типа (Burns, Current Therapy 2005). Купируется самостоятельно в течение менее одной недели (Syed, Current Therapy 2008). Избегать использования таких линз (Burns, Current Therapy 2005) и принимать фторхинолоны 4 раза/сут. Кортизонные средства только в тяжелых случаях (Syed, Current Therapy 2008). 8) Если является результатом злоупотребления глазными противозастойными ЛС с вазоконстрикторными веществами, прекратить злоупотребление ими и провести с пациентом беседу. Полезны холодные компрессы и топические кортизонные средства, может длиться до 2-4 недель. 9) Если вызван щелочью или кислотой, провести орошение до достижения нейтральной pH и обратиться как можно раньше к врачу-специалисту. 10) Если вызван негашеной известью, выполнить орошение раствором глюкозы или насыщенного сахарами водным раствором, так как сахар связывается с известью и инактивирует ее, только лишь вода несет риск распространения извести без ее дезактивации.

90. Различные неотложные состояния

1389

11) Если развивается в результате попадания маленького инородного тела, можно использовать технику легкого поднятия века и высмаркивания с закрытым носом. Полезны глазные капли. В случае осложнений обратиться к врачу-специалисту.

25. МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ Подробнее Folk, NEJM 363, 1648; 2010 Lim, Lancet 379, 28; 2012; The Med. Letter-TG 11, 2; 2013 Является главной причиной слепоты в мире (Lim, Lancet 379, 28; 2012). У всех пациентов изначально наблюдается сухая или атрофическая не неоваскулярная форма, которая характеризуется накоплением желтого вещества в макуле (часть сетчатки, Клинические отвечающая за зрение) (Folk, NEJM 363, 1648; аспекты 90.25.1 2010). Специфической терапии не существует. Важна профилактика, прекращение курения, снижение повышенного артериального давления и ИМТ (Lim, Lancet 379, 28; 2012), похоже, что полезны также макулярные каротиноиды, лютеин и зеаксантин (Chakravarthy, BMJ 340, OMaR 981; 2010). Рекламируются многочисленные http://com4pub.com/ витаминные добавки для здоровья глаз и от qr/?id=512 макулярной дегенерации, но только сочетание цинка с антиоксидантами имеет терапевтический эффект по сравнению с плацебо (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). У большинства пациентов (90%) с прогрессирующей слепотой наблюдается влажная или экссудативная форма, имеющаяся у 10% всех пациентов и характеризующаяся аномальным развитием сосудов с геморрагиями (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Неоваскулярная форма лечится путем термической лазерной фотокоагуляции, которая, хоть и не является оздоравливающей, может в некоторых случаях, например, при выраженных экстрафовеальных повреждениях (только 15-20%), сохранить определенную остроту центрального зрения в течение нескольких лет (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008) или при помощи антител против фактора роста сосудистого эндотелия, которые стали первым выбором (Lim, Lancet 379, 1728; 2012), даже если до сих пор исследуются возможные системные риски после глазной инъекции (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Ранибизумаб Луцентис 0,5% мг/мес интравитреальное введение, ингибитор фактора роста сосудистого эндотелия (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Одобрен для применения при влажной форме (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Бевацизумаб Авастин вводить интравитреально 1,25 мг/мес (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008). Зарекомендовал себя как эффективное и безопасное лекарственное средство, после чего его применение быстро распространилось, а также потому, что стоит намного меньше Ранибизумаба (Lim, Lancet 379, 1728; 2012), но пока что используется только офф-лейбл (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). В Италии его применение было разрешено для лечения экссудативной макулопатии и неоваскулярной глаукомы в рамках закона 648/96 и числится среди лекарственных средств категории «H», то есть применяется только в больницах за счет Национальной санитарной службы Италии (The Med. Letter 1383; 2012). Пегаптаниб Макуген амп 0,3 мг, действующий против фактора роста сосудистого эндотелия, который регулирует ангиогенез

1390

90. Различные неотложные состояния

(Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Вводится интравитреально 0,3 мг каждые 6 недель в течение 48 недель (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Кажется менее эффективным по сравнению с ранибизумабом и бевацизумабом и улучшения зрения не наблюдалось (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Одобрен FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Афлиберцепт VEGF Trap-eye – это рекомбинантный белок, который связывается с VEGF, одобрен FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013), принимается в трех дозах по 2 мг ежемесячно, а затем каждые 2 месяца вместо одного раза в месяц (Lim, Lancet 379, 1728; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Лазерная фотодинамическая терапия заключается во в/в использовании вещества, которое выборочно сенсибилизирует патологическое сосудистое образование. Обычно назначается Вертепорфин Визудин амп в/в 15 мг, антинеопластический препарат, в дозах 6 мг/м2 в/в в течение 30 мин перед лазерным вмешательством. Уменьшает потерю зрения. Избегать других фотосенсибилизирующих веществ и солнца в течение 2-5 дней (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008). Исходные эффекты на зрение не такие удовлетворительные, как в случае ингибиторов VEGF (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Триамцинолона Ацетонид интравитреальный Триварис, годами используемый офф-лейбл, был одобрен в США (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Способен уменьшить отек сетчатки. Необходимы 3-4 инъекции/мес (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Не рекомендуется долгосрочное применение из-за побочных эффектов (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Целесообразна зрительная реабилитация (Lim, Lancet 379, 28; 2012). Исследуются: сиролимус, пазопаниб, стаминальные клетки, генетический и радиотерапевтический подходы.

26. ОТСЛОЙКА СЕТЧАТКИ Подробнее Kang, BMJ 336, 1235; 2008; Миопия, операции по поводу катаракты, возраст и травмы являются самыми частыми предрасполагающими причинами (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). Только быстрое вмешательство может позволить избежать необратимые повреждения глаз (Kang, BMJ 336, 1235; 2008); во время транспортировки держать голову пациента таким образом, чтобы отслоившаяся часть сетчатки падала под воздействием силы тяжести к самой сетчатке (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ретинопексия заключается в закрытии разрыва при помощи зонда или лазерного излучения (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). Другими хирургическими методами являются: витрэктомия, пневматическая ретинопексия и круговое вдавление склеры (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). В 80% случаев требуется одна операция и в 15% - две. Без лечения отслоение становится полным в течение 6 мес. В 25% случаев патология является двусторонней. В послеоперационный период следует избегать авиаперелетов и тошноты, цефалгии и боли; необходимо начать прием лекарственных средств, таких как кортизонные и циклоплегические препараты, антибиотики, гипотензивные глазные препараты (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). Витреомакулярная адгезия: в результате естественных процессов, связанных со старением, стекловидное тело начинает разжижаться и может начать отделяться от сетчатки. Если стекловидное тело

1391

90. Различные неотложные состояния

отслаивается от большей части сетчатки, но не от макулы, может наблюдаться витреомакулярная тракция с возможной деформацией сетчатки, макулярным отеком и образованием макулярных разрывов (The Med. Letter 1422; 2013). Стандартным лечением прогрессирующей болезни является хирургическая витреоктомия или интравитреальные инъекции окриплазмина (The Med. Letter 1422; 2013).

27. ОККЛЮЗИЯ ВЕНЫ СЕТЧАТКИ Подробнее Kiire, BMJ 344, 499; 2012 Может произойти в центральной вене или в ее ветвях (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Фундаментальным является лечение сопутствующих заболеваний и сердечно-сосудистых факторов риска (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Аспирин не рекомендуется для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у данных пациентов (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Заместительная эстрогенная терапия не рекомендуется (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Недавно одобренными лечебными мероприятиями являются внутриглазное введение дексаметазона и ингибиторов факторов роста сосудистого эндотелия (Kiire, BMJ 344, 499; 2012).

28. ПЕРЕДОЗИРОВКА НАРКОТИКАМИ И АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ Подробнее Haber, Lancet 374, 1284; 2009 Алкоголизм (см. гл. 85 пар. 3) Опиаты. Пациент находится в коме, наблюдается миоз, респираторная депрессия вплоть до апноэ. Кроме стандартных морфина, героина и меперидина, может быть вызвана также такими веществами как пентазоцин, пропоксифен, метадон, гидроморфон, оксикодон, фентанил. В некоторых случаях инстилляция одной капли Наркана глаз может подтвердить диагноз (разрешение миоза).

Клинические а спекты 90.28.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=513

Терапия XX Искусственное дыхание. XX Антидоты: Налоксон Наркан амп в/м и в/в 0,4 мг, дозировка: 0,04 мг эмпирическая дозировка, постепенно повышаемая, в случае отсутствия ответной реакции, каждые 2-3 мин на 0,5 мг, затем до 2 мг, 4 мг, 10 мг до достижения максимальной дозы 15 мг (Boyer, NEJM 367, 146; 2012) (см. гл. 1 пар. 4). Применение офф-лейбл у пациентов с трудно находимыми венами для инъекции препарата заключается в интраназальном впрыскивании при помощи распылительной насадки, доза в данном случае составляет 2 мг (1 мг на каждую ноздрю), и повторно через 3-5 мин (The Med. Letter 1438; 2014). Если ответной реакции на введение 0,8 мг не наблюдается, возможно, респираторная депрессия имеет другую причину (см. гл. 1) Если эффект был достигнут, рекомендуется держать пациента под наблюдением по меньшей мере 24 ч, так как срок действия налоксона более короткий, чем у наркотиков, он длится от 20 до 90 мин; есть риск того, что как только закончится эффект, пациент снова впадет в кому; обращать внимание на дозировку, чтобы избежать

1392

90. Различные неотложные состояния

Табл. 90.28.1 Сравнение различных видов наркотических средств (Winstock, BMJ 344, 288; 2012) GHB, GBL, 1,4 Бутандиол, жидкий экстази Способ Пероральный употребления

Интраназальный, пероральный, парентеральный

Длительность 1-4ч действия Агрегатный Жидкость состав Действие ГАМК-рецепторы

1-2ч

Новые синтетические стимуляторы ЦНС (Мефедрон, Флефедрон, МДПВ) Интраназальный, пероральный, парентеральный, курение, ректальный 1-12ч

Порошок

Порошок, таблетки

Антагонист N-метил-Dаспартатного рецептора и агонисты δ- и μ-опиатных рецепторов Сердцебиение, боль в груди, тревога, спутанность, психотропные симптомы, иммобилизация и угнетение сознания

Повышение моноаминов, замедление таких синаптических процессов, как реаптейк и деградация Тахикардия, тревога, боль в груди, гипертермия, обезвоживание, конвульсии, психотические симптомы

Тревога, депрессия, хроническая диссоциация, когнитивные нарушения, зависимость Психотропные симптомы

Риск зависимости и абстиненции, психотропные симптомы

Острые проявления

Амнезия, возбужденность, гипотермия, респираторная депрессия, брадикардия, артериальная гипотензия Хронические Эмоциональное проявления уплощение, ограничение отношений, риск зависимости и абстиненции Абстинентный Через несколько синдром часов схож с алкогольным, бред, самоповреждение, конвульсии, рабдомиолиз, почечная недостаточность, смерть Терапия Бензодиазепин (диазепам 10-20 мг или хлордиазепоксид 30 мг) за 1-2ч до абстиненции. Иногда полезен баклофен 10-20 мг. Ступенчатая терапия в течение14 дней

Кетамин

Летаргия, усталость, повышение аппетита

Симптоматическая. Симптоматическая В некоторых случаях бензодиазепин.

риска абстинентного синдрома, не смотря на то, что дозировка является эмпирической, она должна соответствовать опиоиду, установленной схеме приема и объему распределения (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). XX Профилактика и/или терапия осложнений. Отек легких (см. гл. 27); аспирационная пневмония (см. гл. 36 пар. 1); гипогликемия

1393

90. Различные неотложные состояния

(см. гл. 67); миоглобинурия (см. гл. 54); гиповолемический шок, вызванный вазопараличом (см. гл. 28 пар. 1); гипотермия; рабдомиолиз, который нужно лечить путем инфузии жидкости, чтобы предотвратить осаждение миоглобина на уровне почечных трубочек. Принятие бикарбонатов не улучшает прогноза, его следует избегать (Boyer, NEJM 367, 146; 2012); в случае компартмент-синдрома назначается фасциотомия (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). Во время детоксикации целесообразно постепенно уменьшать принятие опиоидов длительного действия, таких как метадон, бупронорфин, на протяжении 7-14 дней (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). FDA одобрила лекарственную форму подъязычных таблеток Субоксон, комбинации двух препаратов, для поддерживающего лечения наркотической зависимости от опиоидов (The Med. Letter 1427; 2013). Чтобы ослабить абстинентный синдром и эффекты синдрома отмены на симпатическую нервную систему, целесообразно принимать клонидин в дозе 5 мкг/кг, с последующим приемом 15 мкг/кг п/о и постепенным уменьшением до 2-3 мкг/кг/сут на протяжении 15 дней. Лофексидин представляет собой достойную альтернативу клонидину (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Обычно наряду с этим принимаются диазепам, НПВП, лоперамид и стеметил (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Налтрексон не имеет агонистических эффектов и дополнительные опиоиды неэффективны, но количество очевидных фактов его пользы пока не достаточно для рекомендации, кроме того, способствует потере толерантности к опиоидам с риском передозировки пациента (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Поддерживающая терапия в разных странах различная, рекомендуется метадон 20-40 мг, повышаемый на 5 мг/3 сут или бупренорфин 4-6 мг, повышаемый на 4-8 мг/сут максимум до 32 мг (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Метадон является первым выбором даже во время беременности и грудного вскармливания, доза может быть увеличена в 3-ем триместре для повышения объема распределения и клиренса (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Табл. 90.28.2 Инфаркт миокарда, вызванный употреблением кокаина (McCord Circulation 117, 1897; 2008) Аспирин + Бензодиазепин Нитроглицерин в/в и нитропруссид от рефрактерной гипертензии, иначе Фентоламин Высокий риск Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST Чрескожная коронарная ангиопластика

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST

Избегать бета-блокаторов, антиагрегантная и антитромботическая терапия

Низкий риск Наблюдение

Коронарография

Кокаин. Для подтверждения диагноза полезен бензоилэкгонин >300 нг/мл в моче через 24-48 ч (McCord, Circulation, 117, 1897;

1394

90. Различные неотложные состояния

2008). Поддерживающая терапия и терапия осложнений: аритмия (см. гл. 30), инсульт (см. гл. 79) и психоз (см. гл. 15). Лечение острого инфаркта миокарда (см. гл. 26) в любом случае имеет отличия от стандартной терапии, поэтому рекомендуется ранний прием бензодиазепинов и не рекомендуются бета-блокаторы, особенно пропранолол, повышающий смертность (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Для снижения давления принимать нитропруссид и нитроглицерин, а если они противопоказаны, то альфа-блокаторы (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). В случае острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST чрескожное вмешательство предпочтительнее, чем использование фибринолитиков; другими полезными лекарственными препаратами являются нитроглицерин, фентоламин и в случае риска желудочковой аритмии бикарбонат натрия, использование антагонистов кальция сомнительно (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Постинфарктная терапия: аспирин, клопидогрель, статин, ингибитор АПФ, бета-блокаторы только если есть уверенность в том, что принятие кокаина будет прекращено (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Абстинентный синдром, известный как «краш», может появиться после нескольких часов и усугубиться в последующие дни (Tinsley, Current Therapy 2008). Бензодиазепин. (см. гл. 15 пар. 3) Флюмазенил Анексат 0,2 мг в/в /30мин повторно до суммарной дозы 3 мг. У пациентов с зависимостью от седативных средств и у пациентов, проходящих антиэпилептическую терапию бензодиазепинами, есть риск конвульсий (Tinsley, Current Therapy 2008). При отсутствии лечения, абстиненция от бензодиазепинов в некоторых случаях может быть летальной (Tinsley, Current Therapy 2008). Изначально следует перейти на бензодиазепин с длинным периодом полувыведения, например, клоназепам, последовательно понижать дозу на 10%/ сут, мониторируя симптомы каждые 4ч. Можно принимать одновременно антиконвульсанты для купирования симптомов. Лечение может потребовать недель или даже месяцев (Tinsley, Current Therapy 2008). Фенциклидин или ангельский порошок. Используется в качестве добавки к другим наркотическим средствам, таким как марихуана. Его можно нюхать, курить и принимать внутрь. Высоко жирорастворимый и может надолго оставаться в ЦНС. Полезны частые промывания желудка, потому что значительное количество наркотика экскретируется в желудок (Tinsley, Current Therapy 2008). Бензодиазепины являются первым выбором в сочетании с антипсихотиками со слабым антихолинергическим действием (Tinsley, Current Therapy 2008). Поддерживающая терапия в случае тяжелой автономной нестабильности (Tinsley, Current Therapy 2008). Новые наркотические средства. Происхождение может быть самым разным, от синтетического до экстракции из трав, например, шалфея наркотического (Salvia Divinorum) и кратома (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Часто употребляются вместе с алкоголем (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Средства, имеющие короткий период полувыведения, способствуют скорому повторному применению (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Часто изготавливаются смеси, что затрудняет идентификацию вещества.

90. Различные неотложные состояния

1395

29. ЗЕМЛЕТРЯСЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМ СОСТОЯНИЯ Подробнее Bartels, Lancet 379, 748; 2012 scale dei terremoti Клинические проявления обычно связаны с травмами, варьируют от немедленной смерти до травм черепа или позвоночника (см. гл. 85 пар. 8), повреждения почек или селезенки, таза и грудной клетки (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Только раннее вмешательство http://com4pub.com/ может изменить прогноз, однако оно зависит qr/?id=1034 от территориальной и санитарной организации (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Остальные неотложные состояния появляются через 3-5 дней (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Часто наблюдаются «краш-синдромы», то есть синдромы длительного сдавливания, которые приводят к рабдомиолизу и острой почечной недостаточности (см. гл. 53). В таких ситуациях главным мероприятием является превентивная инфузия жидкости, сопровождаемая приемом декстрозы, алкалинизацией мочи при помощи ацетозоламида 500 мг болюсно, чтобы предупредить накопление миоглобина и мочевой кислоты. Полезны также такие диуретики как маннитол 1-2г/кг/4 ч не превышая 200 г/сут, плазмаферез и коррекция электролитного состояния, чтобы избежать аритмии (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Обычно через 72 ч ситуация должна стабилизироваться (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Особое внимание должно быть обращено на популяцию, наиболее чувствительную к ухудшению состояния здоровья, связанному с влиянием окружающей среды, доступом к пище и лекарственным средствам; стресс может способствовать ухудшению здоровья, также психического, или приступов, например, сердечных (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Третий пик смертности наблюдается в отсроченном периоде в результате инфекций, полиорганной недостаточности, ДВС-синдрома (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Типичным примером является происшедшее в 2010 году землетрясение в Гаити, связанное с распространением инфекционных эпидемий, вызванных перенаселением, респираторных инфекций или инфекций, вызванных зараженной водой, например, холеры (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Очень важно осуществлять эпидемиологический надзор (Bartels, Lancet 379, 748; 2012) и ликвидацию последствий стихийных бедствий путем организации потоков пациентов, лекарственных средств и запасов крови (Bartels, Lancet 379, 748; 2012).

ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА ОКАЗАНИЯ ПЕРВОЙ ПОМОЩИ

1. СЕРДЕЧНО-ЛЕГОЧНАЯ РЕАНИМАЦИЯ (СРЛ) Должна проводиться незамедлительно у всех пациентов с остановкой сердца (фибрилляция желудочков, асистолия, неэффективная сердечная деятельность) или дыхания. В случае остановки сердца, задержка вмешательства на более, чем 4-6 мин, вызывает необратимое повреждение мозга. См. также гл. 30 пар. 14. Руководящие принципы American Heart Association от 2010 года предписывают быстрое начало выполнения компрессий грудной клетки (ГК), по мере возможности сводя к минимуму перерывы и меняя последовательность СЛР со схемы ABC (Airway - Breathing Табл 91.1.1 Краткий обзор основных элементов базовой реанимации взрослых, детей и грудных детей (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112: S640; 2010) Рекомендации Элемент Взрослые Дети Грудные дети Распознавание Без сознания (любой возраст) Не дышит Не дышит или задыхается или дыхание аномальное (задыхается) Пульс не определяется в течение 10 секунд для всех возрастных групп (только медицинские работники) Последовательность C-A-B СЛР Частота компрессий Не менее 100/мин Глубина компрессии Не менее 5 см Не менее 1/3 диаметра ГК Не менее 1/3 Приблизительно 5 см диаметра ГК Приблизительно 4 см Декомпрессия Обеспечить полную декомпрессию ГК после каждой грудной клетки компрессии Выполняющие компрессию медицинские работники должны меняться каждые 2 минуты Прерывания Свести к минимуму прерывания компрессий ГК Попытаться компрессий ограничить интервалы до <10 секунд Проходимость Запрокинутая голова, приподнятый подбородок (если дыхательных путей медицинские работники подозревают травму — выдвижение нижней челюсти) Соотношение 30:2 30:2 «компрессия1 или 2 Один спасатель вентиляция» спасателя 15:2 (до установки 2 медицинских работника интубационной трубки) Искусственное Только компрессия дыхание: если спасатель не имеет специальной подготовки или неопытен Обеспечение 1 вдувание каждые 6-8 секунд (8-10 вдуваний/мин) вентиляции Асинхронное с компрессией грудной клетки Приблизительно 1 инструментальным секунда на вдувание. Видимое поднятие грудной клетки способом (медицинские работники) Дефибрилляция Подключить и использовать как можно скорее автоматический наружный дефибриллятор. Свести к минимуму прерывания компрессий ГК до и после разряда, продолжать СЛР, выполняя компрессии после каждого разряда.

1398

91. Основные правила оказания первой помощи

- Chest compressions) на схему CAB (Chest compressions - Airway Breathing) (Circulation AHA 112: s640; 2010). Рис. 91.1.1

Дефибрилляция

Эффективна при фибрилляции желудочков или при желудочковой тахикардии без пульса (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Является наиважнейшим мероприятием для выживания пациента (Schiebel, Current Therapy 2005). Первый разряд имеет высокий процент клинического успеха и должен наноситься при первой возможности после начала СЛР, поскольку чем больше проходит времени, тем ниже вероятность успеха. Если дефибрилляция ранняя, она эффективна в 80% случаев, однако процент клинического успеха сокращается на 10% с каждой минутой задержки массажа сердца (Rho, Current Therapy 2009). Проведение массажа сердца в течение 1,5 минуты, завершенное на 3 минуты раньше дефибрилляции, повышает процент клинического успеха в помощи пациентам при отсутствии свидетельских показаний о количестве истекшего времени (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Руководящие принципы AHA подчеркивают значительное преимущество в выживаемости протокола дефибрилляции с 1 разрядом, перед протоколом с 3 последовательными разрядами. Если одним разрядом не удается устранить ФЖ, возрастающая польза второго является низкой, и возобновление СЛР, возможно, будет полезней, чем немедленная подача другого разряда (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). По имеющимся данным бифазные дефибрилляторы наносят разрядные импульсы с мощностью энергии аналогичной или более слабой, чем у монофазных импульсов, которая равна 200 Дж, при одинаковом или более высоком проценте успеха в устранении ФЖ. Тем не менее оптимальный уровень энергии для формы волны бифазной дефибрилляции первого разрядного импульса не был определен. При отсутствии бифазных дефибрилляторов допускается использование монофазных. Конфигурации разряда, имеющего бифазную форму волны,

91. Основные правила оказания первой помощи

1399

Таблица 91.1.2

Циклический алгоритм интенсивной терапии по поддержанию сердечной деятельности (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112:S640;2010)

Качество СЛР

� Надавливать

сильно (5 см) и резко (≥100/мин) для обеспечения полной ретракции грудной клетки � Свести к минимуму прерывания компрессий ГК � Избегать чрезмерной вентиляции � Спасатели, выполняющие компрессии, должны меняться каждые 2 минуты � При отсутствии интубации, соотношение «компрессия-вентиляция» составляет 30:2 � Количественная капнография формы волны – Если PETCO2 <10 мм рт. ст., постараться улучшить качество выполнения СЛР � Внутриартериальное давление – Если давление (конечно-диастолическое) <20 мм рт. ст., постараться улучшить качество СЛР Восстановление спонтанного кровообращения � Пульс и кровяное давление � Внезапное и существенное повышение PETCO2 (обычно ≥40 мм рт. ст.) � Непроизвольные формы волны артериального давления при внутриартериальном мониторинге Энергия разряда � Бифазный импульс: доза, рекомендуемая производителем (120-200 Дж); при отсутствии рекомендаций подать максимально допустимую дозу энергии. Второй разряд и все последующие должны быть одинаковыми, при необходимости можно рассмотреть более высокие дозы � Монофазный импульс: 360 Дж Фармакологическая терапия � Дозировка эпинефрина ВВ/ВК: 1 мг каждые 3-5 мин � Дозировка вазопрессина ВВ/ВК: 40 единиц могут заменить первую или вторую дозу эпинефрина. � Дозировка амиодарона ВВ/ВК: Первая доза: болюс - 300 мг. Вторая доза: 150 мг Обеспечение вентиляции инструментальным способом � Поддержание проходимости гортани инструментальным способом или эндотрахеальная интубация � Капнография формы волны для подтверждения и мониторинга введения эндотрахеальной трубки � 8-10 искусственных вдохов в минуту в сочетании с непрерывными компрессиями ГК Обратимые причины – Гиповолемия

– Напряженный пневмоторакс

– Гипоксия

– Тампонада сердца

– Ионы водорода (ацидоз)

– Токсины

– Гипо/гиперкалиемия

– Тромбоз легких

– Гипотермия

– Коронарный тромбоз

у разных производителей отличаются между собой. Вследствие таких различий в конфигурации формы волны, операторы должны использовать дозы энергии, рекомендуемые производителем (120-200 Дж) для соответствующей формы волны. Если доза, рекомендуемая производителем, неизвестна, принимать во внимание дефибрилляцию разрядами с максимальной мощностью (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). У пациентов детского возраста, оптимальная мощность дефибрилляции не определена. Имеется мало сведений о минимальной эффективной дозе энергии или о ее высшем пределе для безопасной

1400

91. Основные правила оказания первой помощи

дефибрилляции. Одна доза 2-4 Дж/кг может быть использована в качестве начальной энергии дефибрилляции, но для облегчения обучения операторов можно учитывать начальную дозу в 2 Дж/ кг. Для последующих разрядных импульсов уровень энергии должен быть не менее 4 Дж/кг; при необходимости, можно учитывать более высокие уровни мощности, тем не менее не превышающие 10 Дж/кг или максимальную дозу для взрослых (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Адгезивные пластины предпочтительны, в случае ручного дефибриллятора использовать специальные гели во избежание внешнего короткого замыкания и искрения (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). Следовательно, оператору остается выполнить лишь следующие действия: включить АНД, наложить электроды и пластины на освобожденную от одежды грудную клетку пациента, подождать выполнение автоматического анализа, нажать на кнопку (если рекомендовано) (Rho, Current Therapy 2009). Следует удостовериться в том, чтобы во время процедуры никто не касался кровати, на которой лежит пациент. Для проведения дефибрилляции следует помнить, что кожа пациента не должна быть мокрой и что необходимо проявлять особую осторожность у пациентов младше 8 лет или весом < 25 кг. Во время попыток выполнения дефибрилляции с помощью АНД у детей от 1 до 8 лет необходимо использовать аттенюатор мощности, или, если он не доступен, использовать стандартный АНД. У детей младше 1 года, предпочитается ручной дефибриллятор (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).

Массаж сердца

Уложить пациента на спину на твердую поверхность, пол, или подложить ему под спину доску: выполнение массажа сердца пациенту, лежащему на мягкой кровати, эффективным быть не может. Расположить ладонь доминирующей руки на нижнюю треть грудины и поверх нее ладонь другой руки. Ритмично сжимать грудину (5-6 см), а затем остановиться, обеспечивая полную декомпрессию грудной клетки. Данный прием должен повторяться с минимальной частотой 100/ мин, выполняя сильные и резкие надавливания “push hard and fast” (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Задержки или прерывания компрессий грудной клетки приводят к уменьшению выживаемости; следовательно, такие задержи или прерывания должны быть сведены к минимуму на протяжении всей реанимации (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). У детей взяться за грудную клетку двумя руками с сомкнутыми за спиной пальцами, а большие пальцы поместить на медиальной линии на уровне средней трети грудины. В случае лишь одного спасателя, не имеющего специальной подготовки, следует проводить СЛР Hands-Only (только компрессии ГК), а оператор, имеющий специальную подготовку, должен будет чередовать у взрослых 30 сжатий грудины с 2 вдуваниями воздуха. Если спасателей двое, соотношение будет 30:2 у взрослых и 15:2 у детей (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). Спасатели должны менять ответственного за выполнение компрессии каждые 2 минуты (5 циклов). В случае неопытных реаниматоров, важнее

91. Основные правила оказания первой помощи

1401

Рис. 91.1.2

Рис. 91.1.3

2 30

При наличии одного спасателя, имеющего необходимую подготовку, чередовать 30 компрессий грудины с 2 вдуваниями или 15 с 2 у детей.

При наличии 2 спасателей, один позаботится о выполнении массажа сердца, а другой о проведении искусственного дыхания рот в рот в соотношении 30:2 у взрослых и 15:2 у детей.

проведение массажа, чем искусственного дыхания (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Наличие пульса должно проверяться каждые 2 минуты и перед использованием дефибриллятора. Продолжать массаж, пока не будет подсоединен монитор или дефибриллятор или пострадавший не придет в себя (Hazinski, Circulation 19, 122, 2010). Следует помнить, что у пациента с сердечным выбросом 6 литров/мин непрямой массаж сердца редко позволяет достичь выброса выше 600-800 мл/мин. Прекордиальный удар не должен выполняться при остановке сердца в условиях вне медицинского учреждения без очевидцев. Его можно принимать во внимание у пациентов с нестабильной ЖТ, под мониторингом, в присутствии очевидцев (включая ЖТ без пульса), если дефибриллятор сразу не доступен, что, однако, не должно замедлять проведения СЛР или подачи разряда (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Клинические аспекты 91.1.1 Существенно важно не прерывать ни по какой причине, даже NHS http://com4pub.com/qr/?id=519 временно, массаж сердца и искус- UK-RC http://com4pub.com/qr/?id=520 ственное дыхание. Приступив к проведению расширенных реанимационных мероприятий с 2 спасателями, будет возможно выполнение искусственных

1402

91. Основные правила оказания первой помощи

вдохов каждые 6-8 секунд (8-10 вдохов/мин) асинхронно с компрессиями ГК (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). При первой возможности, необходимо пунктировать (не прерывая реанимации) большую периферическую вену, а лучше центральную (см. следующие главы) и начать фармакотерапию как описано в главе 30 пар. 14. Обеспечить, по мере возможности, мониторинг сердечной деятельности, с целью проведения адекватной лекарственной терапии в зависимости от формы аритмии. Фармакологическая терапия – см. гл. 30 пар. 14.

Искусственное дыхание изо рта в рот

Удостовериться в проходимости дыхательных путей, аспирировать возможные продукты секреции или удалить возможные инородные тела. Следует помнить, что у ребенка без сознания самой частой причиной обструкции дыхательных путей является западание языка в глотку (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ввести в рот пациента, если имеется в наличии, канюлю наподобие той, что изображена на рисунке ниже, во избежание плотного сжатия нижней челюсти или обструкции дыхательных путей языком, а также для облегчения дыхания. Разогнуть шею и выдвинуть нижнюю челюсть кверху и вперед в положение прогнатии, сдвигая пальцами восходящую ветвь нижней челюсти. Данный прием позволяет выровнять ротовую полость, полость глотки и трахеи в одну линию (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). У детей требуется менее сильное разгибание шеи, а новорожденным следует его избегать (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Рис. 91.1.4

Приложить свои губы к губам пациента, закрывая другой рукой ему ноздри во время вдуваний (детям губы прикладываются ко рту и к носу). Частота искусственных вдохов будет составлять 20 в минуту (у детей от 30 до 60, в зависимости от возраста), хотя новые руководящие указания AHA не предвидят изменений соотношения компрессия-вентиляция 30:2 на каждого спасателя как у взрослых, так и у детей и грудных детей (за исключением новорожденных). Во время проведения искусственных вдохов проверять расправление грудной клетки. Согласно руководящим указаниям AHA 2010 по СЛР и неотложной помощи при ССЗ рекомендуется выполнение вдохов в течение ≈ 1 сек. Как только будет пациент будет интубирован, компрессии грудной клетки могут стать непрерывными (с частотой не менее 100/мин) и больше не чередоваться с искусственными вдохами. Следовательно, возможно проведение поддерживающего искусственного дыхания с частотой приблизительно 1 вдоха каждые 6-8 секунд (от 8 до 10 вдохов в минуту). Избегать чрезмерной вентиляции.

1403

91. Основные правила оказания первой помощи Рис. 91.1.5

A: разгибание шеи.

B B: искусственное дыхание изо рта в рот

Искусственное дыхание с помощью лицевой маски

Ввести канюлю, как описано в предыдущем параграфе, выдвинуть нижнюю челюсть в положение прогнатии и приложить к лицу пациента лицевую маску адекватных размеров (она должна прилегать полностью), нагнетать воздух с помощью мешка, по возможности подсоединенного к источнику кислорода. Это отличный метод, тем более для тех, кто редко вовлечен в проведение данной практики.

Рис. 91.1.6

Интубация

Запрокинуть голову и, держа ларингоскоп в левой руке, ввести его в рот с правой стороны вплоть до корня языка; после чего поднять и наклонить его на 45º, чтобы было видно гортань и голосовые связки, через которые будет введена трубка соответствующих размеров. Как только трубка будет введена, наполнить воздухом мешок и удостовериться в вентиляции обоих легких (слишком глубокое введение трубки может способствовать вентиляции только правого легкого). Убедившись в безупречности интубации, пациенту будет выполнена «ручная» вентиляция с помощью мешка или к нему будет подключен автоматический респиратор, изначально со 100% O2, постепенно снижаемым до нормального уровня. При 100% O2, PaO2 должен составлять > 400 мм рт. ст. Циркулирующий объем будет равен Рис. 91.1.7 Диаметр трубки 2,5‑3 мм 2,5‑4 мм 4‑5 мм 5‑7 мм 7‑8 мм

Возраст пациента младше 3 месяцев 3-18 месяцем 18 месяцев - 5 лет 5 -12 лет старше 12 лет

1404

91. Основные правила оказания первой помощи

10-14 мл/кг. Во время интубации не прерывать массаж сердца на более, чем 30 мин (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012).

2. НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ Торакоцентез

Показания: цели диагностики и/или терапевтические цели XX существенный плевральный выпот, препятствующий дыханию, обычно выпот объемом < 500 мл определить нелегко. XX плевродез: инстилляция раздражающих веществ, таких как тальк, или предпочтительнее 10 мг/кг тетрациклина, разведенного в 100 мл физиологического раствора. Его проведение целесообразно в случае рецидивирующего пневмоторакса или рецидивирующего неопластического плеврального выпота, но менее эффективное, если вызван нарушениями печени и причина не лечится (Rentz, Current Therapy 2007). Рис. 91.2.1A

Техника:

Рис. 91.2.1B

пациент, сидя на краю кровати, обхватывает двумя руками 2-3 подушки, которые лежат у него на коленях (см. рис. 91.2.1A) zz определить уровень выпота и нанести на кожу антисептический раствор zz как правило, вводится большая игла в 7-9 межреберный промежуток по задней подмышечной линии или на уровне угла лопатки, предварительно выполнив местную анестезию кожи и нижележащих слоев. Во избежание повреждения нерва или межреберных сосудов (расположенные вдоль нижнего края ребер) вводить иглу непосредственно над ребром, находящемся ниже, слегка касаясь его верхнего края. Как только игла проникнет в плевральную полость, приступив к аспирации шприцом, присоединенным к игле путем трехходового крана, будет заметно, как вытекает жидкость. Закрепление иглы зажимом в точке пункции может позволить игле оставаться на желаемой глубине (см. рис. 91.2.1B). Как альтернатива металлической игле может использоваться большая игла-канюля (см. следующий параграф), из которой будет извлечен металлический мандрен после проникновения в плевральную полость. Для снижения риска развития пневмоторакса могут использоваться наборы по методике Селдингера с металлическим проводником, в который вводится дренажный катетер “pig tail”,

91. Основные правила оказания первой помощи

1405

оптимизирующий опорожнение, благодаря возможности постепенного извлечения катетера, либо позволяющий в несколько подач дренирование внушительных по объему, > 800-1500 мл, или быстро рецидивирующих выпотов (Cassivi, Current Therapy 2008). zz для снижения риска развития гипотензии может быть полезным в/в вливание жидкостей во время удаления объемных выпотов. Осложнения: пневмоторакс, артериальный разрыв, гемоторакс, отек легких после их расправления (если объем дренированной за один раз жидкости составляет > 1,5л), гипотензия, вазовагальная реакция (Rentz, Current Therapy 2007). zz жидкость следует извлекать медленно и измерять, затем выполнить бактериологический посев и микроскопический анализ zz если исключен риск пневмоторакса, для уменьшения ателектаза целесообразно выполнение таких маневров мобилизации альвеол, как: стимулирующая спирометрия, глубокие вдохи с добровольными приступами кашля или, у пациентов неспособных выполнить данные приемы, постуральный дренаж, перкуссия грудной клетки или техники механической респираторной поддержки с созданием положительного давления (см. гл. 36 пар. 2) (Schramm, Current Therapy 2008).

Дренирование плевральной полости

Показания: пневмоторакс, гемоторакс, плевральный выпот, не поддающийся торакоцентезу, эмпиема (см. гл. 39 пар. 8). Противопоказан в случае абсцесса легкого, из-за риска развития бронхоплеврального свища (Swanson, Current Therapy 2008). Техника: zz обработка участка антисептическим раствором для введения трубки: 2 промежуток на среднеключичной линии при пневмотораксе (пациент лежит на спине) и 7-8 промежуток по задней подмышечной линии при выпотах (пациент в полусидячем положении) zz местная анестезия области введения трубки zz горизонтальный надрез, скальпелем, длиной приблизительно 2 см zz введение дренажной трубки (как правило, n. 28 см. табл. 91.2.1): XX С помощью зажима: проложив себе “путь” поверхностно при помощи скальпеля, вводить аккуратно под кожу зажим вплоть до плевральной полости; после проникновения вытянуть зажим и захватить им конец дренажной трубки, которая таким образом будет введена в проводник самого зажима. После проникновения в плевральную полость извлечь зажим, продолжая продвижение трубки в плевральную полость, затем зафиксировать её шелковой лигатурой к коже и подсоединить к аспирационной системе (20-25 см воды). Рис. 91.2.2

1406

91. Основные правила оказания первой помощи

XX С помощью троакара: ввести троакар в плевральную полость, удалить центральный стилет и ввести зажатую дренажную трубку; как только она проникнет в плевральную полость, извлечь наружную часть троакара, оставляя in situ трубку, которую следует зафиксировать к коже и подсоединить к аспирационной системе. Рис. 91.2.3

С помощью торакального троакар-катетера: выполнив предварительно местную анестезию и надрез кожи скальпелем, вводить в плевральную полость дренажную трубку с металлическим остроконечным стилетом. После проникновения вытянуть металлический стилет, продолжая введение трубки внутрь плевральной полости. Одновременно с извлечением металлического стилета зажать трубку, а затем зафиксировать ее к коже и подсоединить к аспирационной системе. Данная дренажная система является простой, безопасной, и одной из наиболее применяемых.

Табл. 91.2.1 Размеры трубки (Chung, Current Therapy 2010) Возраст < 6 месяцев ≈ 1 лет ≈ 4 лет > 10 лет и взрослые

Размер (F) 10-12 16-20 20 20-28

Рис. 91.2.4 Троакар в собранном виде Дренажный катетер Металлический стилет

Неотложное дренирование при напряженном пневмотораксе

В случае напряженного пневмоторакса, когда требуется непременная декомпрессия, но ни дренажные трубки, ни аспирационные системы не доступны (например, ДТП), можно ввести в 7-8 межреберный промежуток по средней подмышечной линии большую металлическую иглу, на край которой был надет палец резиновой перчатки, рассеченный таким образом, чтобы создать клапанный механизм, который позволит воздуху только выходить, но не входить в плевральную полостью. Рис. 91.2.5

91. Основные правила оказания первой помощи

1407

Подкожная эмфизема

В случае значительной подкожной эмфиземы, требующей лечения, кроме декомпрессии сопутствующего пневмоторакса с помощью трубки (см. рис. 91.2.5), возможно выполнение разреза кожи длиной 3-4 см (углубленного вплоть до мышечных слоев) параллельно ключице и на расстоянии 3-4 пальцев ниже.

Перикардиоцентез

Важно помнить, что тампонада сердца является клиническим диагнозом и что эхокардиографические признаки тампонады сами по себе не являются показанием для перикардиоцентеза (Hoit, Current Therapy 2008). Он проводится в случае перикардита (идиопатического, вирусного, неопластического, уремического), а при травмах и после операций предпочтительнее выполнение хирургической перикардиотомии. Перикардиоцентез противопоказан и должен проводиться только в отдельных случаях, когда перикардиальный выпот составляет < 1 см, если осумкованный и при наличии спаек или признаков нитей фибрина (Swanson, Current Therapy 2008). Показания: zz Тампонада сердца zz В целях диагностики. Рис. 91.2.6

Техника:

обеспечить мониторинг состояния пациента при помощи ЭКГ приподнять верхний конец кровати на 60º обработать зону мечевидного отростка антисептическим раствором и выполнить местную анестезию левой области мечевидного отростка zz ввести иглу-канюлю соответствующего диаметра, пронизывая мечевидный отросток с левой стороны в направлении правого плеча, образуя угол 45º между иглой и кожей zz проникнув в перикардиальный мешок (оператор почувствует провал, уменьшенную сопротивляемость к пенетрации и проконстатирует вытекание жидкости), удалить мандрен, оставляя иглу in situ и прикрепляя ее к шприцу (всегда целесообразно проведение химического, бактериологического и микроскопического анализов извлеченной жидкости). zz zz zz

Трахеостомия

Показания: XX Нет общего правила относительно того, сколько дней необходимо прождать, прежде чем начать проведение трахеостомии интубированному пациенту. Самым частым показанием является респираторная недостаточность, которая продолжается на протяжении 3-4 недель после

1408

91. Основные правила оказания первой помощи

оротрахеальной интубации и требует, впоследствии, продленной респираторной поддержки (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Обструкция верхних дыхательных путей XX Потребность уменьшения мертвого пространства верхних дыхательных путей XX Неадекватный трахеобронхиальный туалет.

Техника:

пациент лежит на спине, с поднятым на 60° головным концом кровати и с простыней, свернутой за шеей в рулон zz обработать область шеи антисептическим раствором и обмотать ее стерильным полотном zz горизонтальный надрез кожи (предварительно выполнив местную или общую анестезию) длиной приблизительно 3 см на 2 пальца выше Рис. 91.2.7 яремной ямки (более эстетично) или вертикальный (более практично в экстренных ситуациях или в случае детей) zz углубление хирургического разреза вплоть до лентовидных мышц, которые будут раздвинуты и разведены в стороны для обнажения претрахеальной фасции zz трахеальный разрез может выполняться сверху или снизу от перешейка щитовидной железы, обычно предпочитается 3-4 трахеальные хрящи Хрящи можно рассекать поперек (в таком случае следует наложить два подвешивающих шва по обе стороны разреза для его расширения и содействия введению канюли) или «с окошком» (горизонтальный разрез в межкольцевое пространство, продленный книзу, рассекая сами трахеальные хрящи; один подвешивающий шов на конце окошка способствует введению канюли). См. рис. 91.2.7 B zz введя канюлю, следует аспирировать возможные трахеальные продукты секреции, подсоединить и зафиксировать к респиратору канюлю с помощью специальных завязок, обведенных вокруг шеи zz полезен чрескожный метод zz если трахеостомическая канюля случайно выскользнет раньше определенного срока и прежде, чем надлежащий трахеостомический ход будет сформирован, более уместно проведение повторной интубации пациента через рот, чем попытки ее введения вслепую через трахеостомический ход (Chung, The Wash.Manual of Surg. 2005). zz

Коникотомия

В некоторых случаях, когда эндотрахеальная интубация как альтернатива трахеостомии не возможна, можно прибегать к коникотомии (может выполняться даже лицами, не имеющими большого опыта проведения хирургических манипуляций). Чрескожная коникотомия с помощью большой иглы сквозь перстнещитовидную мембрану, если интубация не показана, является

91. Основные правила оказания первой помощи

1409

методом выбора у пациентов младше 12 лет (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Техника: XX при запрокидывании головы пациента (см. трахеостомия) определяется промежуток между перстневидным хрящом снизу и щитовидным сверху (см. рис. 91.2.8) Рис. 91.2.8

КОНИКОТОМИЯ

ТРАХЕОСТОМИЯ

обработать зону антисептическим раствором и наложить вокруг нее стерильные бинты XX провести местную анестезию XX левой рукой держать зону неподвижной и выполнить горизонтальный разрез вышерасположенной кожи длиной 2,5 см XX после обнажения перстнещитовидной мембраны выполнить разрез в медиальной области шеи и, придерживая края раздвинутыми в стороны, ввести канюлю адекватных размеров, которая будет подсоединена к респираторной системе и зафиксирована к коже, как было упомянуто выше при проведении трахеостомии.

Коникотомическая игла В некоторых случаях, когда эндотрахеальная интубация невозможна и требуется срочное лечение обструкции ВДП, возможно введение большой иглы сквозь перстнещитовидную мембрану (см. предыдущий параграф). За неимением большой иглы можно вводить, выполнив предварительно разрез кожи, даже корпус шариковой ручки или любой другой предмет, позволяющий прохождение достаточного количества воздуха. Следует избегать все предметы, которые могут быть затянуты внутрь дыхательного дерева.

3. ВЕНОЗНАЯ КАНЮЛЯЦИЯ Чрескожная канюляция вен (в особенности Рис. 91.3.1 больших центральных) может принести большую пользу, особенно в экстренных ситуациях. Как правило, используются простые иглы или иглы с крылышками (бабочка), которые, фиксируясь пластырями к коже, ограничивают риск перфорации самой вены. У детей полезно применение Zingo, устройства на основе сжатого гелия без иглы, вводящего лидокаин путем оказания давления для снижения боли после пункции (The Med. Letter 1293; 2008).

1410

91. Основные правила оказания первой помощи

Венозный катетер Выполнить пункцию вены иглой и в этом месте ввести катетер (находящийся в целлофановом пакете), с металлическим стилетом внутри. После введения катетера, удалить целлофановый пакет и вытянуть металлический стилет, затем извлечь небольшой участок иглы с катетером и зафиксировать к коже пластиковым зажимом или пластырем. После чего следует подсоединить его к капельнице. Катетер обычно вводится в вену предплечья (головную или медиальную подкожную) и продвигается (данные вены имеют разную длину) вплоть до правого предсердия (см. рис. 91.3.2). Аналогом предыдущего является катетер Drum. Метод введения одинаковый, но продвижение катетера облегчено наличием вращающейся системы. Рис. 91.3.2

Игла-канюля Состоит из пластикового полужесткого катетера, насаженного на иглу и подсоединенного к шприцу. Проколоть вену, аспирировать кровь для удостоверения в том, что игла находится внутри сосуда, затем, держа иглу со шприцом неподвижными, продвинуть катетер внутрь сосуда и, введя его до конца, подсоединить к капельнице. Во избежание деформаций катетера, перед его введением целесообразно выполнение небольшого разреза кожи скальпелем. Существует особый вид иглы-канюли, Stille, которая доступна с разной длиной и диаметром (см. рис. 91.3.3). Fig. 91.3.3

91. Основные правила оказания первой помощи

1411

Венесекция

В случаях, когда проведение чрескожной катетеризации не возможно или противопоказано, можно прибегать к хирургическому рассечению вены. В экстренных ситуациях предпочитается выбор подкожной вены ноги, из-за простоты её манипуляции. Техника. Обработав и ограничив стерильное операционное поле, следует выполнить поперечный разрез над медиальной лодыжкой. Продолжать манипуляцию, аккуратно отдаляя адипозную ткань и приближаясь к кости. Как только подкожная вена ноги будет обнаружена, её следует изолировать и провести вокруг нее две лигатуры на расстоянии приблизительно 2-3 см одна от другой. После чего следует выполнить маленький надрез венозной стенки приподнятого отрезка и в ее просвет ввести катетер, проведенный через другой надрез кожи. Завязать предварительно наложенные лигатуры и на маленький кожный разрез наложить узловой П-образный шов. Еще один стежок можно наложить для фиксации катетера в месте его проникновения в кожу.

Катетеризация центральных вен

Подробнее McGel, NEJM 348, 1123; 2003, Smith, BMJ 347, f6570; 2013. 1) Чрескожная катетеризация подключичной вены Показания: Противопоказания:  Путь введения лекарственных средств:  Коагулопатии/ - парентеральное питание тромбоцитопения - недоступность периферических путей введения  Пневмоторакс или - продолжительные терапии (например, антибиотиками) ипсилатеральный  Экстракорпоральное кровообращение гемоторакс - гемодиализ  Венозный тромбоз, - плазмаферез стеноз или разрыв  Мониторинг или интервенционная хирургия вен - Центральное венозное давление  Инфекция кожи - Сатурация кислорода в центральной венозной крови места пункции - Легочное артериальное давление - Временная трансвенозная кардиостимуляция - Целенаправленная терморегуляция - Повторный забор крови

В случае пациента с расстройством легких (пневмония, пневмоторакс и т.д.) в анамнезе, предпочтительнее использование вены пораженной стороны, поскольку возможное появление осложнений в здоровой стороне может еще больше усугубить расстройство дыхания. Техника. Уложить пациента в положение Тренделенбурга (не обязательно) для содействия дилатации вены и во избежание проникновение воздуха (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Подложить под грудные позвонки свернутую в рулон простынь для разгибания плеч, которые следует держать опущенными. Голову пациента повернуть в противоположную сторону. Место пункции следует побрить и дезинфицировать антисептической жидкостью. Техника катетеризации, проведение которой возможно под контролем УЗИ, является вариабельной, но во любом случае требует строгого соблюдения стерильности (следует использовать стерильные перчатки и материалы). a) Подключичный доступ. После ограничения центрального отдела ключицы проводится местная внутрикожная и подкожная

1412

91. Основные правила оказания первой помощи

анестезия. Выполнив скальпелем минимальный надрез кожи, ввести иглу 14 (типа интракат) горизонтально в направлении яремной ямки. Угол наклона иглы к нижележащей коже должен быть 45º. Рис. 91.3.4

Напоминаем, что подключичная вена протекает перед артерией и выше пересекается с первым ребром. Чрескожная катетеризация подключичной вены (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Табл. 91.3.1 Частота осложнений в соответствии с катетеризацией различных вен (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Внутренняя яремная Подключичная Артериальная пункция Гематома Гемоторакс Пневмоторакс Общая сумма

Бедренная

6,3-9,4

3,1-4,9

9,0-15,0

< 0,1-2,2 0 < 0,1-0,2 6,3-11,8

1,2-2,1 0,4-0,6 1,5-3,1 6,2-10,7

3,8-4,4 0 0 12,8-19,4

Вытекание крови через катетер подтвердит о проникновении внутрь венозного просвета. Продвигать катетер вплоть до его размещения в правом предсердии, подсоединить его к капельнице и закрепить к коже. Во время проведения каждого маневра уместно внимательное слежение за тем, чтобы пациент выполнял прием Вальсальвы или хотя бы задерживал дыхание, во избежание проникновения воздуха, обусловленного отрицательным давлением, внутрь сосуда. В конце будет проведена рентгенография грудной клетки для удостоверения в правильном расположении катетера и исключения вероятности возникновения пневмоторакса. Другой вариант вышеописанного метода предусматривает применение надключичного доступа (введение иглы между ключичной головкой грудно-ключично-сосцевидной мышцы и ключицей под углом

1413

91. Основные правила оказания первой помощи

10º к горизонтальной поверхности), является более сложным и рискованным, поэтому не рекомендуется в большинстве случаев. Преимущества подключичной катетеризации XX не требует хирургической обработки XX тромбоз возникает редко, учитывая силу напора XX позволяет быстрое достижение правого предсердия XX оставляет свободу движений шеи и конечностей XX положение Тренделенбурга не обязательно

Осложнения Пневмоторакс XX Гемоторакс XX

Тромбофлебит

Инфекции

2) Катетеризация внутренней яремной вены XX Показания Аналогичны подключичной катетеризации XX Противопоказания Аневризм грудной аорты Тяжёлые васкулопатии и/или ТИА Техника. Уложить пациента в положение Тренделенбурга с головой, повернутой в сторону, противоположную месту пункции. Следует помнить, что чрезмерное поворачивание головы может привести к сдавливанию яремной вены, подвергая риску успешное завершение канюляции сосуда. Может быть целесообразным применение ультразвукового исследования для введения насаженной на шприц иглы n. 14 в том месте, где грудинная и ключичная головки грудно-ключично-сосцевидной мышцы расходятся в ипсилатеральном направлении к грудному соску. Следует направлять иглу назад и вниз, образуя угол 30º с кожей шеи. Держать её параллельно медиальной линии во избежание пункции сонной артерии. После проникновения внутрь сосуда следует продолжать как при подключичной катетеризации. Рис. 91.3.5

Катетеризация внутренней яремной вены (McGel, NEJM 348, 1123; 2003)

1414

91. Основные правила оказания первой помощи

Профилактика тромбоза, связанного с катетером, основывается на адекватной установке катетера центральных вен (КЦВ) и предотвращении инфекций, рутинно антикоагулянтная профилактика не показана, но полезна в отдельных случаях (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). В случае тромботической обструкции КЦВ вводить алтеплазу 2 мл в просвет катетера (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). Введение катетера Сван-Ганца Применение данного катетера полезно при сердечной недостаточности и состоянии шока; в сущности, он предоставляет нам значения давления легочной артерии и в левом предсердии, а также косвенно отражает, при отсутствии патологии митрального клапана, значения конечно-диастолического давления в левом желудочке; кроме того, позволяет расчёт сердечного выброса. На сегодняшний день его применение сильно сократилось как при инфаркте, так и у пациентов хирургических и гнойно-септических отделений. В рутинной практике больше не рекомендуется в случае шока, а только в отдельных случаях (Rubenfeld, JAMA 298, 458; 2007) (Patrozou, Current Therapy 2008). Техника. Провести мониторинг пациента на возможные аритмии и держать под рукой ксилокаин и дефибриллятор. Как правило, используется медиальная подкожная вена, которую можно взять путем чрескожной пункции или посредством хирургической изоляции, как альтернатива, могут использоваться подключичная или внутренняя яремная вены (см. рис. 91.3.5). После введения следует продвигать катетер обычно на 45-55 см (в случае яремной или подключичной вены на 10-15 см). Катетер подсоединен к датчику давления, регистрирующему состоявшееся проникновение катетера в правое предсердие (среднее систолическое давление 25-35 мм рт. ст. и диастолическое 0 мм рт. ст.). Продвижению катетера по легочной артерии может содействовать адекватное раздувание баллона, а свидетельством о его проникновении в легочную артерию является повышение диастолического давления от 0 до ≈ 20 мм рт. ст. Продвигать катетер следует до достижения периферического положения (положение заклинивания) и в данной позиции, раздувая баллон, можно получить значения давления в левом предсердии, давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) или ДЗЛК (давление заклинивания легочных капилляров). Рис. 91.3.6

4. КАТЕТЕРИЗАЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Подробнее Lamont, BMJ 342, 924; 2011 У мужчин (Lamont, BMJ 342, 924; 2011) XX Иммобилизовать левой рукой половой член и поднять его, отодвинув крайнюю плоть назад; обработать крайнюю плоть антисептическим раствором XX смазать конечную часть катетера антисептической мазью и смазочным материалом (например, Urethral, Luan) и ввести её в мочеиспускательное отверстие

91. Основные правила оказания первой помощи XX

1415

продвигать катетер вглубь, пока не появится уверенность в его проникновении в мочевой пузырь (вытекание мочи через катетер). Рис. 91.4.1

наполнить баллон катетера Фолея 5 мл физиологического раствора и вытянуть его до встречи сопротивления XX соединить катетер со стерильной закрытой системой для сбора мочи.

У женщин XX Левой рукой раздвинуть в стороны большие и малые половые губы таким образом, чтобы было видно мочеиспускательное отверстие (см. рис. 91.4.2) XX промыть зону антисептическим раствором в направлении спереди назад XX большим и указательным пальцами правой руки взять катетер, предварительно смазанный мазью (см. выше) и ввести его в мочеиспускательное отверстие XX дальнейшие шаги аналогичны катетеризации мужчин. Рис. 91.4.2

Катетеризация с помощью бужа В некоторых случаях (плотные стенозы), когда катетеризация пациента невозможна даже с использованием полужестких зондов (катетер Нелатона), возможно применение бужей. Через мочеиспускательное отверстие ввести первый буж (нитевидный катетер) и как только почувствуется сопротивление следует оставить его in situ и приступить к введению второго вплоть до ощущения сопротивления, затем третий и так далее, пока один из них не попадет в мочевой пузырь. После чего извлечь все остальные, закрутить кончик насаженного на буж катетера и ввести его в мочевой пузырь по направлению бужа (введение одного пальца в прямую кишку может способствовать выполнению маневра). Если это невозможно, отказаться от намерения выполнения данного маневра, оставив in situ введенный буж, что позволит вытекание определенного количества мочи при декомпрессии мочевого пузыря.

1416

91. Основные правила оказания первой помощи

Рис. 91.4.3

Надлобковая катетеризация

Должна проводиться только при расширенном мочевом пузыре и в случаях, когда проведение трансуретральной катетеризации невозможно, как, например, при стенозе, травмах уретры или при увеличении простаты (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). Её проведение возможно в случае пациентов, нуждающихся в долгосрочной катетеризации (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). Побрить надлобковую область и продезинфицировать антисептическим раствором. Ввести иглу-катетер (интракат или аналогичные) n. 14 на 1,5 см выше лобка в медиальной области на глубину 3-4 см до начала вытекания мочи; затем продвигать катетер в мочевой пузырь и извлечь иглу.

5. ПАРАЦЕНТЕЗ И ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ ДИАЛИЗ Парацентез

Пациент лежит на спине с приподнятым головным концом кровати. Побрить подпупочную область, опорожнить мочевой пузырь и продезинфицировать антисептической жидкостью область введения катетера. Ввести иглу (предварительно выполнив местную анестезию) на средней линии живота на полпути от пупка до лобка. Избегать шрамов. В случае обильного выпота, извлечение более 1000-1500 мл за один раз не уместно, в связи в риском синкопального состояния, связанного с резкой декомпрессией. В случае диагностической пункции абдоминальной полости, иглу следует вводить вне центральной точки по пупочно-остной линии передней верхней подвздошной кости. Показания: пациенты с недавно возникшим асцитом или с асцитом, сопровождаемым одним из следующих симптомов: жар, абдоминальная боль, резкое увеличение объема асцетической жидкости, необъяснимая энцефалопатия, ослабление функции печени, почечная недостаточность (Zeller, JAMA 299, 1216; 2008).

Перитонеальный диализ

Обработать зону введения катетера (2-3 см ниже пупка вдоль медиальной линии): побрить участок, применить антисептический раствор и провести местную анестезию. После чего выполнить продольный разрез кожи длиной ≈ 0,5 см (если у пациента есть шрам от предыдущей операции, катетер будет вводиться сбоку от правой прямой мышцы, из-за риска задевания петель кишечника, прилегающих к шраму). Затем вводить специальный катетер, оснащенный мандреном, который следует извлечь сразу после попадания в брюшную полостью. Поместить катетер, содержащий множество латеральных отверстий, в дугласово пространство, а

91. Основные правила оказания первой помощи

1417

затем прикрепить его к коже. После чего вливать диализирующую жидкость с температурой тела в дозах 20 мл/кг (в некоторых случаях даже 30-40 мл/кг до максимум 2 литров). Растворы доступны с различной концентрацией глюкозы: 1,5% (осмотическое давление: 372 мОсм/л), 4,25%; (ОД: 525 мОсм/л), 7,5% (ОД: 678 мОсм/л), и они не содержат калия, который следует добавлять в зависимости от потребностей. Примеры диализирующего раствора: XX Раствор глюкозы с различной XX Кальций 4 мЭкв/л концентрацией XX Mg 1,5 мЭкв/л XX Натрий 140 мЭкв/л XX Cl 101 мЭкв/л XX Ацетат 45 мЭкв/л К каждому литру данного раствора целесообразно добавление: 50-100 ЕД гепарина, обычно необходимые только в первом литре, 1 мл 4% папаверина (для индуцирования перитонеальной вазодилатации с целью повышения обмена) и 1 мл 2% Ксилокаина (для уменьшения объема кишечного содержимого). Если целью диализа является удаление продуктов катаболизма, таких как мочевина, следует использовать нормоосмолярные растворы (1,5% раствор глюкозы), которые вводятся в течение 20 мин, оставляются в перитонеальной полости на 30 мин, а затем извлекаются в течение 20 мин. В том случае, если целью диализа является удаление излишней жидкости (например, гиперволемическая сердечная недостаточность), следует использовать гиперосмолярные растворы (с более высокой концентрацией глюкозы), которые можно оставлять в перитонеальной полости на более короткие периоды времени (например, 10 мин). Добавлять калий в разных дозах, не превышая 3,5 мЭкв/л (в зависимости от уровня калиемии). Осложнения: XX Химический или бактериальный перитонит XX Гипоальбуминемия XX Отёк легких

Перфорация внутреннего органа XX Гипергликемия, гипернатриемия, гиповолемия, алкалоз XX Геморрагия Случаи, в которых перитонеальный диализ предпочитается гемодиализу: Острая почечная недостаточность XX Пациенты с геморрагическим диатезом XX Ранний послеоперационный период у пациентов с ССЗ XX Первые 3 дня после операции, во избежание гепарин-индуцированного кровотечения XX Состояние кровообращения пациентов, не способных перенести экстракорпоральный диализ. Хроническая почечная недостаточность XX Геморрагическое состояние, которое является противопоказанием к экстракорпоральному диализу XX В ожидании экстракорпорального диализа XX Истощение сосудистых ресурсов пациента XX Шаткое состояние сердечно-сосудистой системы. XX

6. ПЛАЗМАФЕРЕЗ Заключается во взятии определенного количества крови, для подвергания его процессу разделения на отдельные компоненты с целью удаления плазмы и возвращения оставшейся доли. С

1418

91. Основные правила оказания первой помощи

помощью современных методик можно удалить в течение 4-5 часов до 4-5 литров плазмы. Сепараторы клеток могут быть постоянного потока (сбор крови происходит одновременно с обратным вливанием) или прерывистого (сбор предшествует обратному вливанию). Для обратного вливания крови возможно использование различных жидкостей: физиологический раствор, 5-25% альбумин, свежезамороженная плазма крови и т.д. Этот метод применяется в широкой гамме аутоиммунных заболеваний: синдром Гудпасчера, миастения, вульгарная пузырчатка, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, ингибиторная форма гемофилии, аутоиммунная гемолитическая анемия, полирадикулоневропатия, парапротеинемия, отравления, рассеянный склероз и т.д. Плазмаферез действует, обуславливая истощение антигенов, антител, циркулирующих иммунных комплексов и медиаторов воспаления. В любом случае, речь идет о симптоматическом лечении, не влияющем на этиологический момент, поэтому, учитывая риски (вагусные и аллергические реакции, гепатит и т.д.) и его стоимость, остается в резерве для случаев более тяжелых, не отвечающих на традиционные лечения и имеющих минимальную вероятность извлечения из него пользы. Побочные эффекты: XX Аллергические реакции на переливания XX Перегрузка объема XX Гипертензивные реакции (особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ) (Cooling, Current Therapy 2006) XX Острое посттрансфузионное повреждение легких XX Трансмиссия болезней (хотя в настоящее время менее вероятно) XX Гипокальциемия XX Метаболический алкалоз XX Снижение концентрации лекарственных средств, связывающихся с белками, и уменьшение терапевтического эффекта гамма-глобинов.

7. ЛЮМБАЛЬНАЯ ПУНКЦИЯ Показания

Терапевтические цели: введение лекарственных средств Диагностические цели: анализ ликвора, введение средства противодействия, измерение давления крови. Противопоказания: подозреваемая внутричерепная гипертензия, шок, наличие распространенной или быстро распространяющейся пурпуры у пациентов с недавними еще не стабилизовавшимися судорогами, нарушение коагуляции, гипотромбоцитопения, инфекция близ места пункции, респираторная недостаточность (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). XX XX

Рис. 91.7.1

Техника

Положить пациента на бок с согнутым позвоночником, пока ассистент придерживает его в таком положении, как изображено на рисунке. Продезинфицировать зону пункции и выполнить местную анестезию. Ввести иглу (n. 18) в пространство

91. Основные правила оказания первой помощи

1419

между 3 и 4 поясничными промежутками (спинной мозг доходит до уровня 1-2 промежутков). Важной исходной точкой является верхняя передняя подвздошная ость; перпендикулярное проведение от нее до продольной оси позвоночного столба впадает в промежуток L3-L4. Определив нахождение остистого отростка, расположенного выше выбранного пространства, ввести иглу на расстоянии 1 см ниже кончика данного отростка. Иглу следует вводить строго в срединной плоскости и перпендикулярно к коже; пронзив кожу, направить иглу вверх под углом 30º. Вталкивая её вглубь, будет преодолена желтая связка (особое ощущение увещает о состоявшемся прохождении), извлечь мандрен и наблюдать за вытеканием ликвора; в противоположном случае, требуется более глубокое введение иглы. Если во время проведения манипуляции ощущается сопротивление костей под кожей, необходимо поднять иглу еще выше (возможно, сопротивление обусловлено столкновением с остистым отростком), если такое сопротивление ощущается на большей глубине, необходимо направить иглу вниз (возможно, в данном случае происходит столкновение с суставной поверхностью). Следует проводить ликворную манометрию (нормальные значения 8-18 см воды), микроскопический анализ, бактериологический посев и все, что посчитается необходимым. Пациенту рекомендуется отдых в течение нескольких часов после проведения анализов. Побочные эффекты: цефалгия.

8. ВВЕДЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНОГО ЗОНДА Введение желудочного зонда – техника очень простая, чаще требующая, в случае больного в сознании, терпения, нежели специальных навыков. Зонд – это трубка из пластического материала, которая вводится в желудок, с закругленным концом и с рядом латеральных отверстий. По всей его длине расположены три небольшие референтные «метки» для обозначения различных достигнутых глубин эзофаго-гастро-дуоденального тракта. Если пациент в сознании, ввести ему в ноздрю закругленный конец зонда, аккуратно его продвигать, побуждая пациента заглотнуть кончик для содействия спуску зонда вдоль пищевода. Данный прием проще выполнить, если пациенту дать немного воды, принуждая его таким образом делать глотки. Данные манипуляции имеют 3 вероятных исхода: a) Зонд с легкостью спускается по пищеводу, поэтому остается только закрепить его, когда вторая референтная метка находится у входа в ноздрю. b) Зонд сворачивается во рту, но это заметить легко. c) Зонд вместо того, чтобы пройти в пищевод, попадает в трахею, моментально вызывая кашлевой рефлекс. В обоих случаях достаточно извлечь небольшой отрезок зонда и повторить операцию; её успешное выполнение в целом соразмерно сотрудничеству пациента и терпению оператора. В тех случаях, когда пациент находится без сознания, вместо того, чтобы действовать вслепую, предпочтительнее проведение фарингоскопического исследования. Уверенность в корректной установке зонда достигается путем проведения рентгенографии, которая может подтвердить его нахождение внутри желудка (Buckley, The Wash. Manual of Surg. 2005). Подув в зонд через наружный конец и приложив стетоскоп в эпигастральной области, если зонд в желудке, послышится поток воздуха.

1420

91. Основные правила оказания первой помощи

9. ТРАВМЫ КОНЕЧНОСТЕЙ Травматические ампутации

Адекватное начальное лечение является определяющим фактором для результата, так же, как и компетентность операторов, часто встречающаяся только в специализированных центрах микрохирургии. Пациента, подвергшегося травматической ампутации, следует лечить согласно руководящим принципам реанимации, если необходимо, и интенсивной терапии при травмах (ATLS) (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). zz Ведение пациента: проверить кровотечение сосудов, поднимая конечность и производя надавливание. Ввести противостолбнячное средство, если показано, и провести профилактику антибиотиками широкого спектра действия. Выполнение быстрой и эффективной анестезии важно для того, чтобы иметь возможность осмотреть пациента. Важен сбор подробных сведений о происшествии для определения времени ишемии и клинической формы травмы, помимо коморбидности. Все эти факторы будут иметь значение для оценки реплантации конечности (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). zz Лечение конечности: держать в стерильной марле, пропитанной стерильным солевым раствором, поместить ее в запечатанный полиэтиленовый пакет и хранить под температурой 4°C или в воде со льдом. Учитывая высокую метаболическую мышечную активность, по истечению 6ч при температуре 20-25°C мышцам будет нанесен необратимый ущерб. Реплантация не рекомендуется, если время теплой ишемии превышает 6-8ч для проксимальных частей конечностей и 10 часов для пальцев (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). Провести рентгенографию в двух проекциях ампутированной конечности и культи для оценки выполнимости реплантации. Ранние осложнения представлены недостаточностью артериального или венозного кровообращения и инфекциями. Следовательно, целесообразно держать пациента в тепле, обеспечивая его хорошей гидратацией и адекватной анальгезией. Поздние осложнения представлены непереносимостью к холоду, ригидностью и неправильным сращением костных отломков. Важно обеспечение реабилитации и психологической поддержки (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).

Переломы и вывихи

(см. гл. 90 пар. 11). Целесообразно оставлять их лечение в резерве для людей, владеющих определенными навыками, но в некоторых неотложных ситуациях, даже неспециалист призван к вмешательству. Прежде, чем проводить любое другое мероприятие, следует обеспечить исследование состояния кровообращения затронутой конечности и её нервов. Напоминаю маневры для вправления наиболее частых видов переломов и вывихов: zz Вывих плеча. Составляет 50% всех вывихов a) Метод с использованием ведра: уложить пациента на живот на край носилки. Пациент Рис. 91.9.1 возьмет рукой пораженной стороны пустое ведро, которое постепенно следует наполнять водой.

91. Основные правила оказания первой помощи

1421

Латеральная тракция плечевой кости и вращение руки могут способствовать вправлению. Вправив плечо, следует поддерживать руку обвязанной вокруг шеи повязкой и поперечными турами бинта. b) Как альтернатива предыдущему приему могут выполняться другие, в зависимости от того, доступна помощь или нет (см. рис. 91.9.2). Рис. 91.9.2

c) Метод Кохера, когда-то был часто используемым, в настоящее время многими не рекомендуется из-за риска повреждения сосудов, нервов или костей; целесообразно его выполнять только лицами, имеющим опыт. Вывих нижней челюсти Поместить два больших пальца во рту на последние коренные зубы и надавить вниз, а остальными пальцами, касающимися углов нижней челюсти, производится качающееся движение вниз и вперед

Перелом Коллиса Взяться одной рукой за предплечье, как показано на рисунке (браться за руку бесполезно, так Рис. 91.9.3 как запястье смягчает движения): расположить указательный палец правой руки параллельно и поверх поперечной складки запястья, а руку - на тыльную сторону предплечья над шиловидным отростком локтевой кости. Перед проведением маневра вправления уместно держать пальцы и руку вытянутыми для уменьшения судороги мышц. Пока ассистент держит предплечье неподвижным, оператор, который может пользоваться своими обеими Рис. 91.9.4 руками, провоцирует продольную тракцию и разгибает запястье, давя на эпифизарный хрящ. Признаками вправления являются: четкий щелчок, исчезновение мальформации и опускание шиловидного отростка лучевой кости. Иммобилизация осуществляется, помещая руку в положение принудительной аддукции и сгибая ладонь.

Дисторсии При легких формах, без существенных органических повреждений связочно-суставного аппарата, достаточно назначения отдыха и утоления боли. Как только она будет снята, пациент сможет снова пользоваться конечностью без ограничений. При более тяжелых формах, отдыха и утоления боли не достаточно, в таком случае

1422

91. Основные правила оказания первой помощи

следует осмотреть пациента на наличие возможных отклонений от нормы в движениях и в их широте. Следует провести рентгенографию для исключения перелома. В случае очень интенсивных болей возможно проведение местной анестезии 1% новокаином, который вводится путем инъекции не в сустав или межкостное пространство, а в толщу связки или ближайших тканей. В некоторых случаях возможно сочетание кортикостероидов или ультразвуковых волн, главное, чтобы они были ранними (не позднее 24ч), для двукратного применения в день. При более тяжелых формах использовать гипс. Болезненная пронация Дети, младше 5 лет, обычно плачут, прижимая к телу согнутую в локте руку с предплечьем в положении пронации. Достаточно осторожно потянуть за пострадавшую конечность и согнуть предплечье к руке в положении супинации.

�

Рис. 91.9.5

Подногтевая гематома Приложить (не надавливая!) раскаленную булавку или довольно большую иглу к гематоме; высокая температура, а не давление, образует отверстие в ногте, способствуя вытеканию крови и принося немедленное облегчение. Этот Рис. 91.9.6 прием неболезненный, поэтому не требует анестезии. Если затрагивает > 25% ногтевого ложа, целесообразно проведение рентгенографии, из-за подозрения на перелом (Richert, Current Therapy 2005).

�

Дисторсия пальцев Часто случается иметь перед собой пациента, который вследствие травмы и последующей опухоли пальца, не может больше снять обручальное кольцо. Достаточно взять шелковую нить или маленькую тонкую ленточку для упаковок и туго обмотать ею палец, начиная с дистального кончика и постепенно поднимаясь к основанию; дойдя до кольца, протянуть под ним нить, а затем потянуть за её конец. По мере распускания нити будет возможно смещение кольца вплоть до его полного снятия (см. рис. 91.9.7). Рис. 91.9.7

10. ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЕ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ Подробнее Furman, NEJM 341, 1590; 1999 Обычно приступ головокружения обусловлен отолитами (см. гл. 85 пар. 6), чаще в заднем полукружном канале, свободно плавающими

1423

91. Основные правила оказания первой помощи

или прикрепленными к куполу. В 15% случаев развивается рецидив в течение первого года (Furman, Current Therapy 2008). Существуют различные методы, Брандта-Дароффа, Семонта, Эпле и Кауторн-Куксея, которые могут оказаться полезными для перемещения отолитов (как показано на рисунках ниже) и являются эффективными в 90% случаев (Kerber, Current Therapy 2011): Маневр Эпле полезен, когда известна пораженная сторона: из сидячего положения на кровати (рис 4) пациент перемещается в лежачее положение с повернутой головой в пораженную сторону (рис 2). Рис. 91.10.1 Верхний полукружный канал

Маточка Задний полуВерхний кружный канал полукружный канал

Сила тяжести

Положение

Частицы

Сила тяжести

Задний полукружный канал

Частицы

Рис. 2

Рис. 1

Рис. 91.10.2 Задний полукружный канал

Задний полукружный канал

Верхний полукружный канал Маточка Частицы

Частицы

Точка наблюдения

Положение

Сила тяжести Верхний полукружный канал Сила тяжести

Рис. 3

Рис. 4

Рис. 91.10.3

Положение 1

Положение 2

Положение 3

Положение 4

Положение

1424

91. Основные правила оказания первой помощи

Спустя 30 сек повернуть голову в противоположную сторону (рис 3), еще через 30 сек повернуть тело в незатронутую сторону таким образом, чтобы нос был поднят на 45° от горизонтальной плоскости (рис 4), через следующие 30 сек вернуть пациента в сидячее положение с головой, наклоненной на 30° (рис 4). Проведение маневра Брандта-Дароффа целесообразно в случае, если не известна пораженная сторона. Он может выполняться самостоятельно или с помощью кого-то, стоящего за спиной. Пациент сидит на кровати, опустив ноги (рис 1). Закрыть глаза и резко принять лежачее положение, повернувшись на бок таким образом, чтобы одним боком опираться на кровать, а голову слегка повернуть кверху. Оценить возможное появление нистагма. Настоящий прием часто вызывает временное головокружение, подождать его уменьшения (рис 2). Вернуться в сидячее положение на кровати и подождать 30 сек (рис 3), прежде чем повторить упражнение с другой стороны (рис 4) (Haim, Current Therapy 2005)

11. МАЛАЯ ХИРУРГИЯ Местная анестезия

Каждому врачу может представиться необходимость проведения местной анестезии, поэтому уместно быть знакомыми с наиболее используемыми местными анестетиками и их характеристиками. Сочетание с вазоконстрикторными препаратами типа адреналина (противопоказаны для пациентов с ССЗ, гипертензией, диабетом и гипертиреозом) продлевает длительность их действия на 50-100% и позволяет уменьшение дозировок. Добавление небольшого Табл. 91.11.1 Осложнения количества бикарбонат в шприц с  Передозировка лидокаином может ослабить непри-  Внутрисосудистая инъекция ятное ощущение при инъекции  Реакции гиперчувствительности (Coldburn, Current Therapy 2007). Табл. 91.11.2 Меры предосторожности перед проведением местной анестезии    

пределить возможные аллергии О Выполнить аспирацию перед инъекцией (во избежание инъекции в вену) Использовать необходимую минимальную дозу и ни в коем случае не превы шать максимальных дозировок, приведенных ниже Если во время инъекции пациент ощущает парестезию, а оператор – особое сопротивление, возможно инъекция проводится в нервный ствол.

Табл. 91.11.3 Лекарственное средство

Максимальная доза

Длительность в мин

Токсичность

Новокаин (Прокаин)

500 мг (50 мл с концентрацией 1% )

45-60 мин

Ксилокаин (Лидокаин) Карбокаин (Мепивакаин) Маркаин (Бупивакаин)

250 мг (25 мл с концентрацией 1%)

60-90 мин

250 мг (25 мл с концентрацией 1%)

60-80 мин

5-6ч

75 мг (30 мл с концентрацией 0,25%)

91. Основные правила оказания первой помощи

1425

На рисунках изображено, как выполнить местную инфильтрационную анестезию. В некоторых случаях проводится поверхностная анестезия (при выполнении разрезов кожи), применяя этила хлорид спрей (анестезиол) или анестетические гели (при введении маточных катетеров и зондов). Рис. 91.11.1

Шовные материалы Различаются на рассасывающиеся и нерассасывающиеся. Относительно первого типа, главное учитывать не столько сроки рассасывания, сколько время сохранения прочности, составляющее приблизительно: 3 дня у простого кетгута, 7 дней у хромированного гетгута и более 2 недель у викрила и дексона. Эти нити различной толщины используются преимущественно для подкожных тканей, а нерассасывающиеся нити – для кожи и при когда необходимо, чтобы нить не рассасывалась. Среди них наиболее используемыми материалами являются шелк, нейлон, мерсилен (сплетение нейлона и дакрона), тикрон (крученый дакрон, покрытый силиконом). Лигатурные швы Существует много различных видов, и оператор от случая к случаю накладывает тот, который является более уместным в определенной ситуации. A: простой шов B: непрерывный обвивной шов C: вертикальный П-образный узловой шов D: горизонтальный П-образный узловой шов E: матрацный шов F: внутрикожный шов G: шов с захлестом Перевязки – см. гл. 90 пар. 1

Рис. 91.11.2

12. ЦИТОХРОМЫ И ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Многие из лекарственных взаимодействий обусловлены ингибированием или индукцией CYP450. Для краткости, ниже приведены только некоторые вещества и лекарства. Примечание. Грейпфрутовый сок, из-за содержания некоторых флавоноидов (нарингин и кверцетин), является умеренным ингибитором (при дозах ниже 1 л/сут), поскольку ингибирует CYP3A только в кишечнике, но не в печени, при более высоких дозах является мощным ингибитором (The Med. Letter 1212; 2005). Сильное ингибирование оксидации в печени производится флуоксетином (2D6 и другие изоферменты CYP), флувоксамином (1A2, 2C8, 3A3/4), пароксетином (2D6) и нефазодоном (3A3/4). Сертралин обладает умеренным эффектом при высоких дозах (2D6 и другие).

1426 Табл. 91.12.1

91. Основные правила оказания первой помощи CYP3A4 (The Med. Letter 1212; 2005) (The Med. Letter 1297; 2008)

СУБСТРАТЫ

ИНГИБИТОРЫ

ИНДУКТОРЫ

Антидепрессанты (Имипрамин, Амитриптилин, Сертралин, Венлафаксин, Нефазодон) Бензодиазепины (Алпразолам, Триазолам, Мидазолам) Противогрибковые (Кетоконазол, Астемизол) Ингибиторы протеазы (Ритонавир, Индинавир, Нелфинавир, Саквинавир

умеренные Амиодарон Ампренавир Апрепитант Циклоспорин Ципрофлоксацин Дарунавир Делавирдин Дилтиазем Дронедарон Эритромицин Флуконазол Флувоксамин Фосампренавир Мексилетин Норфлоксацин Грейпфрутовый сок Верапамил Мощные Атазанавир Боцепревир Цизаприд Кларитромицин Кониваптан Иматиниб Индинавир Изониазид Итраконазол Кетоконазол Нефазодон Нелфинавир Позаконазол Ритонавир Саквинавир Телапревир Телитромицин Типранавир Тролеандомицин Вориконазол

Бозентан Карбамазепин Клобазам Эфавиренз Зверобой продырявленный Фенитоин Фенобарбитал Фосфенитоин Нафциллин Невирапин Окскарбазепин Примидон Рифабутин Рифампицин Рифапентин Верапамил

Другие Карбамазепин Циклоспорин Цизаприд Дексаметазон Дронедарон Эритромицин Этинилэстрадиол Глибурид Ловастатин Теофиллин Терфенадин Тестостерон Верапамил

Табл. 91.12.2

CYP1A2

СУБСТРАТЫ

ИНГИБИТОРЫ

ИНДУКТОРЫ

Амитриптилин Кломипрамин Клозапин

Хинолоны Флувоксамин Грейпфрутовый сок

Брокколи Брюссельская капуста Продукты, приготовленные в жаровне Фенитоин Фенобарбитал Сигаретный дым Омепразол Рифампицин

Имипрамин Пропранолол R-варфарин Теофиллин Такрин

1427

91. Основные правила оказания первой помощи Табл. 91.12.3

CYP2C19

СУБСТРАТЫ Кломипрамин Диазепам Имипрамин Омепразол Пропранолол

ИНГИБИТОРЫ Флуоксетин Омепразол Ритонавир Сертралин

Табл. 91.12.4

CYP2C9

СУБСТРАТЫ НПВП Фенитоин S-варфарин Торасемид Ритонавир

ИНГИБИТОРЫ Флуконазол Кетоконазол Метронидазол Итраконазол

ИНДУКТОРЫ Рифампицин

Табл. 91.12.5

CYP2D6

СУБСТРАТЫ

ИНГИБИТОРЫ Антидепрессанты Амитриптилин Кломипрамин Флуфеназин Флуоксетин Флувоксамин Нефазодон Пароксетин Сертралин Венлафаксин Антипсихотики Галоперидол Перфеназин Тиоридазин

Амитриптилин Кломипрамин Дезипрамин Доксепин Флуоксетин Имипрамин Нортриптилин Пароксетин Венлафаксин Галоперидол Перфеназин Рисперидон Тиоридазин β-блокаторы Метопролол Пенбутолол Пропранолол Тимолол Кодеин Декстрометорфан Клобазам Дронедарон Хинидин

Наркотики Метадон Другие Циметидин

Табл. 91.12.6 CYP2E1 СУБСТРАТЫ Ацетаминофен Жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая) Бензен Хлороформ Диэтиловый эфир Этанол Изониазид Метанол Тетрахлорметан

ИНГИБИТОРЫ Дисульфирам

ИНДУКТОРЫ Ацетальдегид Бензен Диэтиловый эфир Этанол Имидазол Изониазид Кетоконазол

1428 Табл. 91.12.7

91. Основные правила оказания первой помощи Антидепрессанты и цитохромы

Лекарственное средство Амитриптилин Кломипрамин Доксепин

Имипрамин Тримипрамин

Амоксапин Дезипрамин Мапротилин

Нортриптилин Протриптилин

Изофермент CYP Преференциальный 2D6, 2C19, 3A3/4

2D6, 2C19, 3A3/4

Циталопрам Флуоксетин Флувоксамин Пароксетин Сертралин Венлафаксин

3A4, 2C19 2D6, 2C9 2D6, 1A2, 3A4, 2C9 2D6 2D6 2D6, 3A4

Атомоксетин Бупропион Дулоксетин Миртазапин Нефазодон Ребоксетин Тразодон

2D6, 3A4 2B6 2D6 2D6 3A3/4 2D6

13. КОМПОНЕНТЫ КРОВИ И ТРАНСФУЗИИ Подробнее Klein, Lancet 370, 415; 2007 Walsh, BMJ 341, 4408; 2010; Murphy, BMJ 347, f4303; 2013 Показание к переливанию крови должно всегда определяться на основании клинического состояния пациента. Известно, что при гемоглобине (Hb) >10 г/дл необходимость в трансфузии часто минимальная, а при Hb от 10 до 8 г/дл риск возникновения гипоксии низкий. Если Hb составляет < 6 г/дл, риск гипоксии с повреждением органа, наоборот, значительный, особенно при кишечном кровотечении или у пациентов в послеоперационном периоде (Klein, Lancet 370, 415; 2007). Переливания крови должны быть направлены на восстановление уровня Hb до 7-9 г/дл или 9-10 г/дл у пациентов в критическом состоянии, например, у пациентов с ССЗ или сепсисом (Murphy, BMJ 347, f4303; 2013). Риски трансмиссии заболеваний равны 1/200000-2 млн у ВИЧ, 1/30000-150000 у гепатита C, 1/30000-150000 у гепатита В и 1/25000-2 млн у вируса Т-клеточного лейкоза человека (Sandler, Current Therapy 2003). Это эндемический ретровирус в Японии и на Карибских островах, причастный к некоторым формам лейкемии/лимфомы с неврологическими расстройствами, такими как рассеянный склероз. Заболевание развивается только у 1-3% серопозитивных больных (Sandler, Current Therapy 2003). Для снижения риска трансмиссии цитомегаловируса необходимо выбирать здоровых доноров. Вирус не передается неклеточными элементами крови, такими как плазма и криопреципитат. В настоящее время такие компоненты крови, как концентрированные эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, свежезамороженная плазма крови, предпочтительны для замещения цельной крови. Другие производные изготавливаются в промышленных масштабах, например, альбумин, белковая фракция плазмы, антигемофилический фактор, концентрат фактора IX.

91. Основные правила оказания первой помощи

1429

Цельная кровь

В настоящее время используется редко. Показана лишь при острых кровотечениях с потерей, превышающей 25%, и при шоке (Fisk, Current Therapy 2005). Цельная кровь, используемая при обменном переливании крови новорожденного, называется «восстановленной», это смесь одной единицы эритроцитарного концентрата и одной единицы свежей плазмы крови. Обедненная лейкоцитами и облученная, содержит Ht ≈ 40-50% и должна быть перелита не позже, чем через 24 ч. Цельная аутологичная кровь (самопереливание) забирается у того же пациента, который будет её получать, и как правило её объем составляет 350 мл.

Эритроцитарная масса

Изготавливается из крови путем центрифугирувания и удаления надосадочной плазмы. Каждая единица содержит 65-80% гематокрита и как правило повышает уровень гематокрита взрослого человека на 3% и уровень гемоглобина на 1г/дл (Ness, Current Therapy 2006). У ребенка для такого же прироста необходимая доза составляет 15 мл/кг (Ness, Current Therapy 2006). Показания: симптоматические анемии, острые кровотечения с потерей >15% объема циркулирующей крови (ОЦК) (например, 750 мл у мужчины весом 70 кг), Ht < 24% у пациентов, проходящих длительную терапию, Ht < 30% у пациентов пожилого возраста с ССЗ, Ht < 24% у пациентов перед операцией, во время которой предвидятся потери крови, осложнения серповидно-клеточной анемии, такие как церебральные осложнения, острые синдромы грудной клетки и при предоперационной подготовке больного. Дополнительные показания детям младше 4 месяцев: заменное переливание крови, Ht < 39% в случае сопутствующих цианотичных пороков сердца, острые кровотечения с потерей > 10% ОЦК, уровень Ht < 24%, связанный с тахикардией, тахипноэ (Sandler, Current Therapy 2003). Показана при всех типах хронических анемий с уровнем Ht < 8 г (< 11 г в случае сопутствующих патологий) (Millward, Current Therapy 2012), а также при острых анемиях, сочетая с плазмой крови, альбумином или физиологическим раствором. Её применение целесообразно также, когда повышение уровня волемии не рекомендуется. Посттрансфузионный гемоглобин не должен превышать 11,5 г/дл или 12,5 г/дл в случае сопутствующих патологий (Millward, Current Therapy 2012).

Эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами

С помощью специальных фильтров удаляется вплоть до 99,99% лейкоцитов. Фильтры могут использоваться в момент сбора крови или её инфузии (Millward, Current Therapy 2012). Полезна у пациентов с фебрильными негемолитическими трансфузионными реакциями в анамнезе, а также с иммунодепрессией и отрицательным ЦМВ (ЦМВ транспортируется лейкоцитами) или для профилактики аллоиммунизации HLA-антигенов (полезна для пациентов, которым предстоит подвергнуться трансплантации) (Millward, Current Therapy 2012). Напомним, что HLA аллоиммунизация может снизить и эффективность дальнейших переливаний тромбоцитов. Неэффективна для профилактики реакции трансплантата против хозяина (РТПХ) (Klein, Lancet 370, 415; 2007).

1430

91. Основные правила оказания первой помощи

Облученная эритроцитарная масса

Компоненты крови, облученные в дозе 25 Гр, обладают меньшей пролиферацией Т-лимфоцитов, следовательно, и меньшей РТПХ. Должны быть перелиты в течение 28 дней после облучения (Millward, Current Therapy 2012). Полезна у страдающих от иммунодепрессии или врождённого иммунодефицита, у пациентов, получающих пересадку гемопоэтических или стволовых клеток, при внутриматочных переливаниях и у недоношенных детей (Klein, Lancet 370, 415; 2007), а также у страдающих от болезни Ходжкина или от хронической лимфатической лейкемии, проходящих терапию аналогами пуринов, у пациентов, получающих трансфузии от близких родственников, в связи с риском РТПХ из-за схожести соответствующих HLA (Millward, Current Therapy 2012). Не способствует снижению инфекционного риска, ни предупреждению фебрильной негемолитической трансфузионной реакции (Klein, Lancet 370, 415; 2007).

Замороженные эритроциты

При температуре -65º срок хранения достигает 10 лет, после размораживания подлежат отмыванию для удаления глицерола, следовательно, они уподобляемы отмытым эритроцитам и должны быть перелиты в течение 24 ч, если хранятся в открытой системе, или в течение 14 дней, при хранении в закрытой системе (Millward, Current Therapy 2012). Они более дорогие и показаны детям с риском цитомегаловирусной инфекции, пациентам с трансфузионными реакциями в анамнезе (крапивная лихорадка, жар), пациентам, подвергнувшимся пересадке, с недостатком иммунитета или имеющих редкую группу крови. Гематокрит колеблется между 50 и 70. Удаляется 90-98% белых клеток и тромбоцитов и 99% плазмы крови (Ness, Current Therapy 2006).

Отмытые эритроциты

Отмываются лейкоциты (90%), тромбоциты (90%), < 20% красных клеток, микроагрегаты клеток и белки плазмы; с помощью специальных фильтров можно достигнуть удаления вплоть до 99% белых клеток и 99% белков, антител и электролитов (Millward, Current Therapy 2012). Подлежат инфузии не позднее 3-6ч после отмывания. Вызывают более слабые трансфузионные реакции, показаны пациентам с гиперчувствительностью к компонентам плазмы крови, пациентам с дефицитом IgA и антител анти-IgA, но возможен риск развития гипокалиемии у новорожденных и при внутриматочных переливаниях (Klein, Lancet 370, 415; 2007), из-за более низкого содержания калия (накопляясь в плазме, он отмывается) (Millward, Current Therapy 2012). Имеют более высокую стоимость (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Тромбоцитарные концентраты

При температуре 22º имеют срок хранения 72ч и должны быть перелиты в течение 5 дней после забора крови, в крайнем случае на 7 день, но на фоне более высокого риска бактериального заражения, и должны храниться при температуре 20-24°C (Millward, Current Therapy 2012). Каждая единица повышает количество тромбоцитов на 5000/m2 поверхности тела. Если их уровень превышает < 7500 после трансфузии 2 ЕД, следует подозревать ДВС-синдром

91. Основные правила оказания первой помощи

1431

или тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, спленомегалию и т.д. (Millward, Current Therapy 2012). Полезны при кровотечениях из-за количественного или качественного дефицита тромбоцитов, в реанимационных процедурах после травмы (Holcomb JAMA Surg. 148, 127; 2013) и в профилактических целях на основании приведенной ниже таблицы. Дозировка: 1 ЕД/10 кг и у детей 5-10 мл/кг (Wong, Current Therapy 2004). Повторное введение через некоторое время могут потерять эффективность, в связи с появлением аллоантител. Если есть подозрение на иммуноопосредованную рефрактерность, можно применять формулу: Коэффициент скорректированного прироста = (подсчет до трансфузии – подсчет после трансфузии) × (ППТ / количество перелитых тромбоцитов × 1011)

Если вычисленный таким образом коэффициент равен < 5000 после 2 трансфузий, вероятно наличие устойчивости (Sheppard, Current Therapy 2012). Было бы уместно соблюдение совместимости Rh (Fisk, Current Therapy 2005). В отдельных случаях можно прибегать к концентратам, полученным из крови одного и того же донора, подготовленным для тромбоцитафереза. Они удаляются в течение 2-3ч, остальная доля крови реинфузируется донору (Wong, Current Therapy 2004). Существуют отмытые и облученные тромбоцитарные препараты, а также обедненные лейкоцитами, как эритроцитарные массы (Millward, Current Therapy 2012). Табл. 91.13.1

Показания к переливанию тромбомассы (Sandler, Current Therapy 2003)

N° тромбоцитов/мм3       

< 10.000 < 50.000 < 50.000 < 50.000 < 100.000 Массивные кровотечения, осле сердечно-лёгочного П шунтирования

Осложнения Всегда Кровотечения Инвазивные процедуры Дети стабильны Больные дети сопровождаемые нарушениями коагуляции сопровождается ненормальным кровотечением

Противопоказания: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, если только жизнь пациента не стоит под угрозой (повышает риск тромбоза) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (Millward, Current Therapy 2012). Инфузия проводится в течение 30-60 мин и выполнение повторной проверки тромбоцитов возможно через 10-60 мин после начала трансфузии.

Концентрации гранулоцитов

Показаны пациентам, страдающим нейтропенией с инфекцией или при подозрении на нее (Ness, Current Therapy 2006). Инфузия должна проводиться медленно в течение 2-4ч, их период полураспада составляет приблизительно 12ч, поэтому требуются повторные инфузии на протяжении не менее 4 дней или до разрешения. Показаны, если уровень гранулоцитов составляет < 500/мм3

1432

91. Основные правила оказания первой помощи

при гипертермии > 38º, длящейся более 24-48ч без ответной реакции на антибиотическую терапию (Millward, Current Therapy 2012). Следует продолжать инфузии вплоть до разрешения инфекции или восстановления уровня гранулоцитов >500/мкл на протяжении 48ч (Millward, Current Therapy 2012). Профилактическое применение не целесообразно (см. гл. 49 пар. 6). Побочные эффекты: жар, гипотензия, синдром секвестрации легких. В качестве премедикации следует применять антипиретики и/или кортикостероиды, если в анамнезе пациента присутствуют аллергические реакции или жар во время трансфузий. Пакеты концентрата должны быть изначально облучены, затем следует провести трансфузию не позже, чем через 1-2ч. Применяются редко, поскольку предпочитается использование факторов роста (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (см. гл. 49 пар. 6). Противопоказано сочетание амфотерицина В, из-за риска возникновения острых легочных реакций (Ness, Current Therapy 2006).

Свежезамороженная плазма крови

Её применение целесообразно при лечении недостаточности факторов коагуляции II, V, VII, IX, X, XI, плазминогена, антиплазмина (при потребности значительного количества, предпочтительны концентраты специфических факторов), при редких дефицитах, тромботической тромбоцитопенической пурпуре или гемолитико-уремическом синдроме. Стандартная дозировка (5-15 мл/кг) 2-4 единиц у пациентов весом 70 кг, способствует среднему повышению количества факторов коагуляции на 20% (Fisk, Current Therapy 2005). Замораживание при температуре -18º должно осуществляться не позднее, чем через 6ч после сбора и срок хранения составляет 1 год (Millward, Current Therapy 2012), должна нагреваться посредством теплых ванн до температуры 37° (Ness, Current Therapy 2006). Применение в качестве «плазменного экспандера», в парентеральном питании или эмпирическое использование во время массивных трансфузий без коагулопатий, не оправдываемо (Millward, Current Therapy 2012). Профилактическое применение при АЧТВ < 1,5, кажется бесполезным (Millward, Current Therapy 2012). Все, что касается факторов коагуляции – см. гл. 11. Она может быть полезной для противодействия варфарину в экстренных ситуациях, при недостаточности витамина К, при болезнях печени, массивных трансфузиях (>1 ОЦК в течение 24ч), ДВС-синдроме, при кровотечениях у пациентов с подозреваемой коагуляционной недостаточностью, а также для пациентов с риском кровотечения, связанного с инвазивной процедурой (Millward, Current Therapy 2012).

γ-глобулины

Часто показания аналогичны плазмаферезу. Используются, когда его проведение противопоказано или при инфекциях (Howard, Current Therapy 2003). Дозировка: 400 мг/кг/сут в течение 5 дней или 1 г/кг/сут в течение 2 дней (Howard, Current Therapy 2003). Побочные эффекты: связанные с инфузией (цефалгия и жар), а также запоздалые, такие как алопеция, асептический менингит, лейкопения, некроз сетчатки, почечная недостаточность. Противопоказания: недостаточность IgA (Howard, Current Therapy 2003).

91. Основные правила оказания первой помощи

1433

Показания XX агаммаглобулинемия XX аутоиммунная тромбоцитоXX некоторые иммунные пеническая пурпура нарушения XX болезнь Кавасаки XX синдром Гийена-Барре Факторы коагуляции – см. главу 11 Криопреципитат – см. главу 11.

14. ПОСТТРАНСФУЗИОННЫЕ РЕАКЦИИ Премедикация для переливания

Ее проведение целесообразно в случае положительного результата в анамнезе на аллергические трансфузионные реакции. Антигистаминные препараты за 60-120 минут до переливания. Следует применять иглу как можно больших размеров для содействия потоку и снижения гемолиза. В одной и той же инфузионной линии не следует использовать такие растворы, как декстроза, гипотонический или рингер-лактатный растворы. Следует внимательно отслеживать состояние пациента в течение 15 мин и проводить последующее наблюдение в течение 1 часа после трансфузии (Ness, Current Therapy 2006). Табл. 91.14.1 Инфекционный риск переливаний (Sheppard, Current Therapy 2012) ЦМВ ЭБВ, ВГА, Вирус Западного Нила ВГБ ВГС ВИЧ ВТЛЧ Прионы Плазмодий Trypanosoma cruzi

≈ 1% редко ≈ 1:200 000 ≈ 1:2 миллионов ≈ 1:2-4 миллионов < 1:3 миллионов редко 1:4 миллионов редко

Гемолитический криз

Может быть отсроченным (2 нед), обусловленным образованием de novo аллоантител, или острым, если появляется во время трансфузии первых 100 мл крови, например, АВО-несовместимой. Может возникнуть вследствие трансфузии не только крови, но и одних красных или белых клеток, тромбоцитов и плазмы крови. Может вызвать острую почечную недостаточность, шок и ДВСсиндром. Профилактика имеет первостепенную важность (Longue, Current Therapy 2005). XX Прервать трансфузию. XX Гидратировать пациента и стимулировать обильный диурез (выше 5-10 мл/кг/ч) путем употребления жидкости, фуросемида, маннита (0,3 г/кг/ в течение 40 мин) и допамина. Если напор мочеиспускания остается неудовлетворительным, подозревать канальцевый некроз. XX Ощелачивать мочу бикарбонатом натрия 3 мЭкв/кг/ч. XX Провести оценку возможного появления ДВС-синдрома, обычно он самоограничивается. Переливания тромбоцитов и свежезамороженной плазмы могут быть полезными, но применение гепарина является спорным (Parker, Current Therapy 2003) (см. гл. 51).

1434

91. Основные правила оказания первой помощи

Фебрильная негемолитическая реакция

Это вид лихорадки, не приписываемой к другим причинам и не возникающей до осуществления трансфузии 250 мл с повышением температуры на > 1°C в течение последующих 2ч (Millward, Current Therapy 2012). Часто обусловлена наличием антилейкоцитарных антител, образованных вследствие предыдущих трансфузий (Longue, Current Therapy 2005). Обычно самоограничивается и разрешается естественным путём в течение 8-10ч. Следует использовать эритроциты с небольшим количеством лейкоцитов. XX Прервать трансфузию. XX Возможное проведение жаропонижающих мероприятий (см. гл. 2). XX Если продолжительность реакции превышает 2-3ч: Дифенгидрамин 2-4 мг в/в (см. гл. 14), эффективность которого не доказана, гидрокортизон или меперидин (De Cristopher, Current Therapy 2006).

Аллергическая реакция

Частота развития 1-3%, но с анафилактической реакцией только 0,003%. Не развивается до завершения трансфузии 250 мл; если появляется раньше, например, после 50 мл, более вероятно, что это гемолитическая реакция или реакция на бактериальное заражение. Проявляется в виде зуда, крапивницы и ангиоэдемы, лишь редко в виде жара. XX Прервать трансфузию. XX Антигистаминные препараты типа дифенгидрамина 50 мг или таких кортикостероидов, как гидрокортизон Флебокортид 15 мг/кг в/в для повторного приема. Некоторые авторы рекомендуют профилактическое применение антигистаминных препаратов п/о на 30-120 мин раньше, если результат анамнеза положительный (Sheppard, Current Therapy 2012). XX Аминофиллин (см. гл. 35). XX В случае анафилактической реакции: адреналин 0,3-0,5 мл в растворе в пропорции 1:1000 для подкожного и повторного приема, расширение объема с помощью физиологического раствора, поддерживающая терапия и подача кислорода. В случае рефрактерной гипотензии вводить адреналин в/в.

Острое повреждение легких

Частота возникновения ≈1/500000 на одну единицу крови (Sheppard, Current Therapy 2012). Проявляется в течение 1-6ч после начала трансфузии в виде отека легких, диспноэ, гипоксии, гипотензии и иногда лихорадки (Sheppard, Current Therapy 2012). Продолжается приблизительно 96ч, но может потребоваться 1 неделя для восстановления пациента, возможен смертельный исход в 6-23% случаев (Sheppard, Current Therapy 2012). Прекратить переливание, показана респираторная поддержка и кортикостероиды (Sheppard, Current Therapy 2012). Диуретики неэффективны.

Реакция трансплантата против хозяина (РТПХ)

Подробнее Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009 Реакция трансплантата против хозяина в случае трансфузии развивается спустя 1-2 недели и обусловлена полностью несостоявшимся удалением лимфоцитов донора. Лимфоциты начинают размножаться, повреждая органы хозяина. Главными объектами

91. Основные правила оказания первой помощи

1435

являются: базальные слои эпидермиса и слизистой оболочки ЖКТ, эпителий билиарных канальцев, эпителий экзокринных желез и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) костного мозга. В большинстве случаев (≈100%) фатален по истечению 3-4 недель (Sheppard, Current Therapy 2012). Эффективного лечения не существует. Профилактика основывается на применении облученных производных крови. В основе главного метода лечения лежит применение кортикостероидов. Высокие дозы антитимоцитарного иммуноглобулина Муромонаб-CD3, в случае устойчивости к кортикостероидам (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Похоже, что комбинированный циклоспорин преимуществ не имеет (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Исследуются: экстракорпоральный фотоферез и антагонисты ФНО-α (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). На 2ой месяц после трансплантации ГС, во время профилактики кальциневрином, возможно развитие РТПХ (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). В случае как острой, так и хронической РТПХ, важно проведение поддерживающей терапии: профилактика инфекций, для уменьшения токсических эффектов иммуносупрессивных агентов и заболеваний крови (анемия и нарушения свертываемости) (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Табл. 91.14.2

Субъекты с риском посттрансфузионной РТПХ (Sheppard, Current Therapy 2012)

Высокий риск: Врожденные иммунодепрессивные синдромы Трансплантации аллогенного и автологического костного мозга Трансфузии HLA-совместимых тромбоцитов Болезнь Ходжкина Внутриматочные переливания крови Пациенты, проходящие терапию аналогами пуринов Переливания от родственников Имеют вероятный риск: Новорожденные Пациенты со СПИДом

Низкий риск: Острая лейкемия Неходжкинские лимфомы Недоношенные (<1200 г) новорожденные Получатели при пересадке твердых органов Пациенты, проходящие интенсивную химиоили радиотерапию

Посттрансфузионная коагулопатия

Возникает после переливания > 10 единиц в течение 24ч и вызвана дилюцией факторов свертывания и тромбоцитов, гипофибриногенемией и гипотермией. Часто это пациенты в посттравматическом состоянии, которым назначается чрезмерное количество кристаллоидов. Рационально в таких случаях придерживаться соотношения 1:1 между пакетами эритроцитов и пакетами плазмы крови, учитывая, что для размораживания пакетов с плазмой крови требуется 30 мин (Sheppard, Current Therapy 2012).

15. СЕКСУАЛЬНОЕ НАСИЛИЕ И ИЗНАСИЛОВАНИЕ Подробнее Linden, NEJM 365, 834; 2011 В случае актов сексуального насилия, которым содействует употребление алкоголя, порой добровольного со стороны самой жертвой, следует избегать обвинения жертвы в случившемся (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Лишь 17-43% пострадавших является на медицинский осмотр (Linden, NEJM 365, 834; 2011).

1436

91. Основные правила оказания первой помощи

Определить предельные сроки (72-100ч) для взятия проб и сбора доказательных фактов, после чего направить пациентку в специализированные центры (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Телесные травмы (телесные повреждения в результате самозащиты, травмы головы, конечностей, или вызванные попытками удушения и т.д) встречаются чаще, чем травмы половых органов (Linden, NEJM 365, 834; 2011). При необходимости, разрезать одежду, не затрагивая возможных на ней разрывов, дыр или узлов, а также сохранить одежду и простынь, возможно используемую для транспортировки, сфотографировать все, что в последствии может иметь вес с точки зрения медицинской и юридической (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Целесообразно проведение профилактических мероприятий наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем: гонорея (цефиксим, ципрофлоксацин, цефтриаксон, азитромицин), хламидия (азитромицин или доксициклин), бактериальный вагиноз и трихомониаз (метронидазол или тинидазол 2 г для однократного приема), вакцинация против гепатита В, а также, по некоторым данным, профилактика СПИДа (см. соответствующие главы) (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Профилактики гонореи может быть достаточно и в случае сифилиса, менее превалирующего (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Оценить возможность проведения ревакцинации против столбняка (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Риск беременности составляет 5% и прием левоноргестрела 1,5 мг в однократной дозе не позже, чем через 120ч, лучше если раньше 72ч, полезен в 98,5% случаев (Linden, NEJM 365, 834; 2011), естественно, не назначается, если период беременности уже начался (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Полезна моральная поддержка, даже при отсутствии телесных повреждений, которые наблюдаются лишь в 50% случаев (Linden, NEJM 365, 834; 2011); следует учитывать поздние осложнения, такие как симптомы посттравматического стрессового расстройства (30%), большое депрессивное расстройство (30%), суицидальные замыслы (33%) и попытка самоубийства (13%), а также хронические тазовые боли, фибромиалгия и расстройства кишечника (Linden, NEJM 365, 834; 2011).

16. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ СУСТАВОВ И СПОРТИВНЫЕ ТРАВМЫ Лодыжка. «Вывих» лодыжки является самой распространенной из травм скелетно-мышечной системы (30%) (DiOrio, Current Therapy 2014). Наличие в анамнезе признаков способности выдерживать нагрузку после травмы, с дальнейшим усилением боли и опухолью, больше наводит на предположение о вывихе, чем о переломе (DiOrio, Current Therapy 2014). Не всегда требуется рентгенография. Принятию решения помогают Оттавские правила: невозможность сделать 4 последовательных шага, опухоль в зоне нижних 6 см большеберцовой кости, в области малоберцовой кости или над проксимальным отделом 5ой плюсневой кости, возраст > 55 лет, скелетная незрелость. Латеральное подворачивание стопы встречается чаще всего (80-85%) и вызывает растяжение 3 латеральных связок (DiOrio, Current Therapy 2014), медиальное выворачивание стопы (<10%) является причиной 75% от всех переломов с травмой дельтовидной связки (DiOrio, Current Therapy 2014).

91. Основные правила оказания первой помощи

1437

Лечение в обоих случаях заключается в защите сустава, снижении боли и опухоли с помощью техники RICE: отдых (rest), лед (ice), компрессия (compression) и подъем (elevation) (DiOrio, Current Therapy 2014). Целесообразно использование костылей, туторов, таких как голеностопные ортезы с системой пневмофиксации, и фиксаторов лодыжки (DiOrio, Current Therapy 2014). Реабилитация и выполнение упражнений дома на ранней стадии полезны, в зависимости от типа травмы, для быстрого восстановления и уменьшения возможности рецидивы (DiOrio, Current Therapy 2014). Колено. Травма передней крестообразной связки чаще встречается в таких видах спорта, как футбол, баскетбол и гимнастика (DiOrio, Current Therapy 2014). 50% случаев связано с травмами мениска и с гемартрозом (DiOrio, Current Therapy 2014). Самыми частыми причинами являются снижение скорости передвижения, выполнение пируэтов, твердо опираясь на ногу, приземления после прыжка, удары, приводящие колено в вальгусное положение (DiOrio, Current Therapy 2014). Лечатся путем проведения хирургических вмешательств, в зависимости от типа травмы и от возраста пациента, можно отдавать предпочтение нехирургическим мероприятиям (DiOrio, Current Therapy 2014). В острой фазе рационально частое прикладывание ледяных компрессов на 20 мин, использование костылей и фиксаторов (DiOrio, Current Therapy 2014). Физиотерапия в течение первой недели может способствовать полному восстановлению разгибания колена и помогает не потерять мышечную массу тела (DiOrio, Current Therapy 2014). Травма медиальной коллатеральной связки наблюдается в случае напряженного состояния полусогнутого колена в вальгусном положении (DiOrio, Current Therapy 2014). Рентгенография является методом выбора для определения наличия перелома, особенно если 3 степени (DiOrio, Current Therapy 2014). Если травма является изолированной в области связки, лечение будет консервативным и будет заключаться в физиотерапии в течение 6-12 недель, начиная с самой первой недели (DiOrio, Current Therapy 2014). В острой фазе следует прикладывать лед в течение 20 мин/8ч, использовать костыли и ортезы. Рука. Перелом ладьевидной кости является самым распространенным. Часто пациент недооценивает проблему и отсрочивает проведение диагноза, повышая риск аваскулярного некроза, особенно проксимальных сосудов (DiOrio, Current Therapy 2014). Проведение рентгенографии обязательно, если наблюдается опухоль анатомической табакерки, патогномоничный симптом перелома, однако отрицательная рентгенограмма, к сожалению, не исключает наличия травмы (DiOrio, Current Therapy 2014). Терапия заключается в наложении лубка на палец или в его фиксации с возможным наложением гипса на часть предплечья (DiOrio, Current Therapy 2014), в случаях более сложных или при подозрении на некроз, пострадавший обязательно должен быть осмотрен ортопедом (DiOrio, Current Therapy 2014). Важно проведение реабилитации после удаления фиксатора и выполнение повторной оценки через 2 недели (DiOrio, Current Therapy 2014). Пальцы. Самые серьезные травмы затрагивают место прикрепления к костям сухожилия разгибателя на конечной фаланге пальца, обычно вызванные ударом мяча о третий палец руки, когда невозможно активное разгибание пальца; другой вид травм поражает

1438

91. Основные правила оказания первой помощи

место прикрепления к костям глубокого сгибателя пальцев, в 75% случаев затронут безымянный палец, и происходит при ухватке за майку другого игрока (DiOrio, Current Therapy 2014). Если в первом случае выполняется наложение лубка, а операция показана лишь при авульсии сухожилия и внутреннего подвывиха, то во втором – операция в течение первых 7-10 дней является методом выбора (DiOrio, Current Therapy 2014). Синдром чрезмерного пользования. См. гл. 73 пар. 7. Пателло-феморальный артроз, хондромаляция коленной чашечки или колено бегуна. Лечение, помимо симптоматического при помощи льда, анальгетиков и ультразвуковых процедур, основывается на проведении физиотерапии для укрепления четырёхглавой мышцы и вращательных мышц бедра (DiOrio, Current Therapy 2014). Рекомендуется осмотр обуви пациента (DiOrio, Current Therapy 2014). Синдром подвздошно-большеберцового тракта: часто встречается у велосипедистов и бегунов на длинные дистанции (DiOrio, Current Therapy 2014). Помимо симптоматической терапии, методом выбора является физиотерапия для укрепления приводящих мышц бедра, внутренних вращателей бедра, сгибателей и разгибателей колена (DiOrio, Current Therapy 2014). Рекомендуется осмотр обуви пациента (DiOrio, Current Therapy 2014). Латеральный эпикондилит или локоть теннисиста: вызван повторным разгибанием запястья вопреки ощущению напряжения (DiOrio, Current Therapy 2014). Типичная травма в спортивных играх с ракеткой, а также при работе на компьютере, вязке и шитье (DiOrio, Current Therapy 2014). Чаще встречается в возрасте от 40 до 50 лет (DiOrio, Current Therapy 2014). Не существует лечений, достигающих 100% эффективности (DiOrio, Current Therapy 2014). Для утоления боли полезен лед и симптоматические средства, а в некоторых ситуациях даже электрическая стимуляция нервов, ультразвуковые волны и недолгосрочное иглоукалывание (DiOrio, Current Therapy 2014). Безусловно, полезна и физиотерапия (DiOrio, Current Therapy 2013). Предметом обсуждения является применение кортикостероидов, оставленных в резерве для рефрактерных случаев, спустя по меньшей мере 3 месяца после травмы (DiOrio, Current Therapy 2014). Хирургическую терапию можно принимать во внимание лишь в отдельных случаях устойчивых к терапии на протяжении 1 года (DiOrio, Current Therapy 2014). Медиальный эпикондилит или локоть гольфиста: лечение аналогично латеральному. Следует учитывать риск защемления рубцовой ткани локтевым нервом (DiOrio, Current Therapy 2014). Возможно лечение при помощи упражнений на растяжку нервов (DiOrio, Current Therapy 2014).

ТРАВЫ

Для подробного изучения De Smet, NEJM 352, 1176; 2005 Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2004 Chan, Current Therapy 2013 Ernst, BMJ 327, 881; 2003 Morris, JAMA 290, 1505; 2003 XX Чеснок Активен при гиперхолестеринемии (см. главу 69) и чуть менее активен при гипертонии (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 300 мг/8-12ч (равна 1/2-1 головке в день) стандартизирована на 0,6-1,3% аллицина, который является активным веществом (Chan, Current Therapy 2013). Капсулы 0,6% с энтерозащитой высвобождают вещество в тонком кишечнике и позволяют избежать некоторых побочных эффектов, таких как характерный запах изо рта (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Снижает плазменный уровень саквинавира более чем на 50% (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Обладает хорошим уровнем переносимости и безопасен при применении. Меры предосторожности: антиагрегантное действие, поэтому не сочетается с антикоагулянтами, прием следует приостановить за 7 дней до операции (Chan, Current Therapy 2013). XX Витекс священный - Agnocasto, Vitex agnus-castus. Используется при предменструальном синдроме и симптомах менопаузы. Противопоказания: при эстрогенной активности противопоказан при беременности и гормонозависимых опухолях. XX Алоэ Вера Особенно полезен и актуален при заболеваниях кожи (при обморожении см. гл. 90 п. 4) (Халлам, BMJ 341, 5864; 2010). Дозировка: 3-4 раза в день (Chan, Current Therapy 2013). Эффективен при легком, умеренном язвенном колите, дозировка 100 мл/сутки п/о в течение 4 недель (Peppercorn, Current Therapy 2009). Для перорального применения, одобрен в Германии в качестве слабительного, изъят из продаж в США (Chan, Current Therapy 2013), в Италии используется в виде экстракта гидрохинонов. Дозировка при запорах 40-170 мг сока, около 10-30 мг производных гидроксиантрацена вечером (Chan, Current Therapy 2013). Не рекомендуется прием во время беременности, так как может вызвать маточные сокращения (Chan, Current Therapy 2013). Хроническое употребление или злоупотребление может привести к дисбалансу электролитов, альбуминурии, гематурии и псевдомеланозу (Chan, Current Therapy 2013). Длительный прием в дозировке 1 г/сутки может вызвать нефрит, почечную недостаточность и летальный исход (Chan, Current Therapy 2013). Может снизить агрегацию тромбоцитов, прием прекращают за 2 недели до хирургического вмешательства (Chan, Current Therapy 2013). XX Боярышник Используется в качестве положительного инотропного препарата для I и II классов по NYHA. Экстракт 160-900 мг (30-169 мг процианидинов и 3,5-19,8 мг флавоноидов) в 2-3 дозах (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: изжога, сердцебиение, гипотензия, головная боль, головокружение и бессонница (Chan, Current

1440

92. Травы

Therapy 2013). Усиливает действие дигиталиса и сосудорасширяющих средств (Chan, Current Therapy 2013). XX Чернослив или Viburnum prunifolium Полезен при спазмах матки (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказан тяжелым, аспирин-аллергическим пациентам или больным астмой (Chan, Current Therapy 2013). Может усилить шум в ушах, способствовать образованию камней и повлиять на действие варфарина, увеличивая риск кровотечения (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 5 мл настойки/5-8ч (Chan, Current Therapy 2013). XX Плоды расторопши Используется при отравлении бледной поганкой (Chan, Current Therapy 2013), а также в качестве антиоксиданта и гепатопротектора. Дозировка 12-15 г вещества или 200-400 мг силимарина (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: Хорошо переносится, но может вызвать диарею и аллергические реакции (Chan, Current Therapy 2013). Может усилить действие пероральных гипогликемических препаратов (Chan, Current Therapy 2013). XX Клопогон кистевидный. Используется при беспокойстве, менопаузальных симптомах и дисменорее (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 20 мг/12ч в течение не более 6 месяцев (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: кишечные расстройства, увеличение времени коагуляции, головная боль и гипотензия (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: эстрогенный эффект, который может привести к снижению лютеинизирующей активности. Противопоказано при беременности и раке молочной железы (Chan, Current Therapy 2013). XX Анжелика или корень Дон Квай. Используется при предменструальном синдроме и менопаузальных симптомах. Дозировка 3-4 г/сутки в 3 приема. Противопоказания: гормональнозависимые новообразования. Ввиду стимулирующего действия на матку не следует принимать во время беременности (Chan, Current Therapy 2013). Содержит псоралены и может вызвать светочувствительность. Содержит кумарины и может повысить риск кровотечения (Chan, Current Therapy 2013). XX Эхинацея Используется в качестве иммуностимулятора при простудных заболеваниях (см. главу 64 п. 5) и гриппе, инфекциях мочевыводящих путей (Chan, Current Therapy 2013). 3 из 9 видов доступны к применению (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005), в основном, это эхинацея бледная и эхинацея ангустифолия. Это один из наиболее используемых растительных препаратов, даже при отстутствии определенных доказательств их эффективности (The Med. Letter 1127; 2002) (Sampson, NEJM 353, 337; 2005). Благодаря своему стимулирующему действию на иммунную систему противопоказан при беременности, при аутоиммунных и иммунодепрессивных заболеваниях, а также после трансплантации (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 300 мг 3 раза в день для периодов не более 8 недель при риске иммунной депрессии (Chan, Current Therapy 2013). Приостановить за 7 дней до операции (Chan, Current Therapy 2013).

92. Травы

1441

Побочные эффекты со стороны ЖКТ и (Chan, Current Therapy 2013). XX Enotera или Масло примулы вечерней Применяется при предменструальном синдроме (см. главу 86 п. 4), атопической экземе и диабетической нейропатии (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 2-4 г/сутки в многократных дозах (Chan, Current Therapy 2013). Это полиненасыщенная жирная кислота, содержащая цис-линолевую и линолевую кислоты, которые, усиливая синтез простагландина Е1, продлевают периферическое действие пролактина (Amos, The Wash. Manual of Surg. 2005). Дозировка основана на стандартизированном продукте, содержащем 9% гамма-линолевую кислоту. Меры предосторожности: повышенный риск осложнений при беременности. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, усиление действия антиагрегантов и антикоагулянтов (Chan, Current Therapy 2013), повышенный риск судорог. Способствует катаболизму кортизонов, снижая их эффективность. XX Эфедра (Ма-хуан) или хвойник китайский. Применяется при бронхоспазме, стимулирует и уменьшает вес (Chan, Current Therapy 2013). Дозировать 2 г в объеме 240 мл кипяченой воды в течение 10 мин (Chan, Current Therapy 2013). Содержит эфедрин, и FDA запретило его продажу, поскольку в пищевых добавках его содержание варьируется и часто в опасных концентрациях (Nader, Current Therapy 2014). В 2004 году Министерство здравоохранения Италии также запретило ввоз продуктов, содержащих эфедрин и псевдоэфедрин. Побочные эффекты: гипертония, тремор, судороги, аритмии и более того, инфаркты, инсульт, летальный исход (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: заболевания сердца, гипертензия, диабет, аритмия, глаукома, гипертиреоз, гипертрофия простаты, психические расстройства (Chan, Current Therapy 2013). Фармакологические вмешательства: усиливает катаболизм кортизона. XX Экстракт виноградных косточек Антиоксидант, полезен при атеросклерозе, диабете, невропатии и ретинопатии (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка: 100-300 мг/сутки. Может взаимодействовать с варфарином (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: головные боли, тошнота, зуд кожи головы (Chan, Current Therapy 2013). XX Семена пажитника или пажитник Применяется при диабете, гиперхолестеринемии, запоре, диспепсии и потере аппетита (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 1-2 г/сутки в 3 приема. Одобрено в Германии (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: диарея, метеоризм, гипогликемия, усиливают действие дикумаролов, могут мешать всасыванию лекарств, принимаемых в течение 2 часов, кожные реакции, и из-за свойств маточного стимулятора не следует принимать во время беременности (Chan, Current Therapy 2013). XX Цветы ромашки Применяются при беспокойстве, бессоннице, кишечных спазмах и для местного применения при ранах (Chan, Current Therapy 2013).

1442

92. Травы

Дозировка: по одной капсуле 3-4 раза в день (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: нельзя сочетать с алкоголем или седативными средствами (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: аллергические реакции (Chan, Current Therapy 2013). XX Имбирь и корень имбиря. Используется в качестве антиэметика и при кинетозе, хотя данные не согласованы (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 2-4 г/сутки в свежем виде и 250 мг 3-4 раза в день в порошкообразном виде (Chan, Current Therapy 2013). С осторожностью: при желчнокаменной болезни в связи с желчегонным эффектом, ингибирует агрегацию тромбоцитов, способствует кровотечению (Chan, Current Therapy 2013). XX Гинкго Билоба Обладает антиагрегантным, сосудорасширяющим, антиоксидантным действием и удаляет кислотные радикалы. Используется при психических расстройствах, сексуальной дисфункции (Chan, Current Therapy 2013) и острой горной болезни (Basnyat, The Lancet 361, 1967; 2003). Также полезно для профилактики мигрени, хромоты (Chan, Current Therapy 2013). При болезни Альцгеймера (см. кап. 85 п. 13) терпен, содержащийся в нем, будет иметь действие, подобное действию Донепезила (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Он менее эффективен, чем ингибиторы ацетилхолинэстеразы, но лучше переносится (Kawas, NEJM 349, 1056; 2003). По мнению некоторых авторов, не снижает развития слабоумия (Dekosky, JAMA 300, 2253; 2008).. Дозировка 60-120 мг/8-12ч стандартизирована на 24% флавоноидов и 6% терпеноидов (Chan, Current Therapy 2013). Эффект наступает через 2-3 недели. Приостановить прием за 36 часов до операции (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: хорошо переносимые и легкие побочные эффекты: изжога, головная боль, аллергические реакции, нарушение агрегации тромбоцитов, кровотечения (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). XX Женьшень Существует несколько видов (Panax Ginseng или женьшень настоящий, азиатский или китайский, Panax quinquefolius - женьшень пятилистный или американский и женьшень сибирский или элеутерокок колючий (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Применяется в качестве тонизирующего средства, афродизиака, при синдроме хронической усталости (см. гл. 85 п. 14) (Chan, Current Therapy 2013). Данные недостаточны для определения эффективности или неэффективности в улучшении физической и умственной работоспособности (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка: корень 1-2 г/сутки или 100 мг/12ч стандартизованного экстракта 4-7%. С осторожностью: заболевания сердца, гипертония, тахикардия, эстрогенный эффект, антиагрегантный эффект, усиливает действие пероральных сахароснижающих препаратов, дикумаролов и дигиталисных препаратов (Chan, Current Therapy 2013). Не комбинировать со стимуляторами и приостановить прием за 7 дней до операции (Chan, Current Therapy 2013). XX Гидрастис или золотистый корень Часто комбинируют с эхинацеей при инфекциях верхних дыхательных путей (Chan, Current Therapy 2013). Также используется при

92. Травы

1443

диарее, диспепсии, гастритах или как местный кожный препарат (Chan, Current Therapy 2013). Дозируйте 0,5-1 г корня или 2-4 мл настойки (1:10, 60% этанола) или 0,3-1 мл экстракта (1:1, 60% этанола) капли 0,2% (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказания: беременность, почечная недостаточность (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: повышение риска кровотечения при антикоагулянтной терапии, тошнота, рвота, лейкопения, гипотензия и брадикардия (Chan, Current Therapy 2013). XX Гиперикум или зверобой. Применяется как антидепрессант, противовоспалительное, противоинфекционное средство (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 300 мг/8ч стандартного экстракта гиперицина 0,3% (Chan, Current Therapy 2013). Оказывает антидепрессантное действие аналогичное трициклическим препаратам, но с меньшим количеством побочных эффектов (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Что касается ИМАО-подобного эффекта, то он не должен сочетаться с другими антидепрессантами, такими как ингибиторы серотонина, для снижения риска серьезных серотонинергических кризисов (см. раздел “Ингибиторы серотонина”, Глава 15). Меры предосторожности: противопоказан во время беременности. Обычно хорошо переносится. Побочные эффекты: изжога, сухость во рту, головная боль, слабость, головокружение, запор, светочувствительность. Взаимодействует с другими препаратами (Chan, Current Therapy 2013). Препятствует метаболизму CYP450 и увеличивает обмен веществ, снижая таким образом концентрацию в крови индинавира, циклоспорина, дигиталисных препаратов, теофиллина, дикумарола, иринотекана и пероральных контрацептивов. Требуется приостановка не менее чем за 5 дней до операции (Chan, Current Therapy 2013). XX Семена каштана Используется для уменьшения симптомов, связанных с венозной недостаточностью. Дозировка 250 мг/12ч стандартизированного экстракта до 50 мг Эскина в медленно высвобождающейся форме. Меры предосторожности: Побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, головная боль, головокружение и зуд; в высоких дозах гепато-, нефро- и гематотоксичность; усиливает действие гипогликемических средств и дикумаролов (Chan, Current Therapy 2013). Из-за высоких доз эскулина принимать внутрь сырые семена небезопасно. XX Испагул (псилиум) Нерастворимые волокна, воздействующие на запоры и гиперхолестеринемию, но не на триглицериды (Chan, Current Therapy 2013). Эффективен при синдроме раздраженного кишечника (Jones, BMJ 337, a2213; 2008). Побочные эффекты: метеоризм, вздутие живота. Дозировка 3,5 г на 150 мл воды дважды в день. XX Ликопин Применяется при раке простаты, профилактике атеросклероза и симптомах астмы. Дозировка 3-15 мг/12ч (Chan, Current Therapy 2013). Биодоступность может увеличиться при нагревании (Chan, Current Therapy 2013). Бета-каротин увеличивает его абсорбцию (Chan, Current Therapy 2013). Может снизить концентрацию холестерина и усилить действие статинов (Chan, Current Therapy 2013).

1444

92. Травы

XX Лен или льняное семя Используется при запоре, синдроме раздраженного кишечника и гиперхолестеринемии (Chan, Current Therapy 2013). 5 г на 150 мл/8-12ч. Его всегда следует принимать с большим количеством воды для предотвращения непроходимости кишечника (Chan, Current Therapy 2013). Может снизить абсорбцию других препаратов (Chan, Current Therapy 2013). Одобрен в Германии для лечения кожных воспалений (Chan, Current Therapy 2013). XX Хмель Используется при беспокойстве, бессоннице. Дозировка 0,5 г в разовой дозе. Побочные эффекты: аллергические реакции, сонливость (Chan, Current Therapy 2013). Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью. Может усиливать действие седативных средств и алкоголя (Chan, Current Therapy 2013). Часто продается в сочетании с другими травами (Chan, Current Therapy 2013). XX Лютеин Применяется в профилактике катаракты, возрастной макулярной дегенерации и сердечно-сосудистых заболеваний (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты встречаются редко (Chan, Current Therapy 2013). XX Мята или масло перечной мяты Перорально имеет мягкую активность блокатора кальциевых каналов, которая подавляет сокращения стенки кишечника, уменьшая боль и спазмы (Jones, Current Therapy 2008). Эффективна при синдроме раздраженного кишечника (Jones, BMJ 337, a2213; 2008). XX Черника Применяется при дегенеративных заболеваниях сетчатки и снижении остроты зрения, диарее и воспалении слизистых оболочек, венозной недостаточности и геморроя (Chan, Current Therapy 2013). Дозируйте 80-160 мг 3 раза в день стандартного экстракта с антоцианозидами не менее 25% (Chan, Current Therapy 2013). При диарее 20-60 г/сутки сухофруктов и спелых плодов, также в качестве настоя. Побочные эффекты: может повысить риск кровотечения, взаимодействуя с пероральными антикоагулянтами, желудочно-кишечные расстройства (Chan, Current Therapy 2013). XX Клюква Используется в качестве антиоксиданта для профилактики зубного камня и инфекции Helicobacter pylori (Chan, Current Therapy 2013). Доза: 150-600 мл/день. Побочные эффекты: камни в почках, желудочно-кишечные синдромы, может влиять на действие ингибиторов протонной помпы и варфарина (Chan, Current Therapy 2013). XX Перец опьяняющий (Piper methysticum) или Кава кава Используется как анксиолитик и снотворное (Chan, Current Therapy 2013). Он действует так же, как алкоголь. Дозируйте 100 мг 3 раза в день стандартизированного 70% экстракта пирона (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: противопоказаны в случаях депрессии, вождения автомобиля, беременности и кормления грудью (Chan, Current Therapy 2013). Предупредительное приостановление Министерством здравоохранения в циркуляре от 22 января 2002 года, осуществленное на основании сообщения о 24

92. Травы

1445

случаях тяжелой гепатотоксичности. Побочные эффекты: нарушения зрения, ухудшение состояния болезни Паркинсона, желтое окрашивание кожи и ногтей, усиливает действие алкоголя, бензодиазепинов и транквилизаторов, гепатотоксичность вплоть до тяжелой (Chan, Current Therapy 2012). Прием следует приостановить не менее чем за 24 часа до операции (Chan, Current Therapy 2013). XX Корень крапивы Одобрено в Германии при гипертрофии простаты (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 4-6 г/сутки в различных настоях (Chan, Current Therapy 2013). XX Ресвератрол Содержится в кожице красного винограда и других фруктов. Представлен в качестве антиоксиданта во многих добавках, но пока не ясно, действительно ли он эффективен (The Med. Letter 1319; 2009). XX Сереноя ползучая Serenoa repens или Со Пальметто. Используется при гипертрофии простаты и раздраженном мочевом пузыре (см. гл. 57). Эффективна в снижении симптомов с минимальными побочными эффектами (Thorpe, Lancet 361, 9366, 1359; 2003). Механизм действия неясен, возможно, ингибирует фермент 5альфа-редуктазу (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Мало влияет на объем простаты и не снижает уровень специфических простатических антигенов (De Smet, NEJM 347, 2046; 2002). Не имеет фармакологического взаимодействия (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Дозировка 160 мг/12ч 85-95% стандартизованного экстракта с 85-95% жирных кислот и стеролов (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: Редко бывает тошнота, головная боль, изжога и диарея (Chan, Current Therapy 2013). XX Соя Применяется при гиперхолестеринемии, остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях и менопаузальных симптомах (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 20-60 г/сутки(Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: побочные эффекты, такие как запор, метеоризм, тошнота (Chan, Current Therapy 2013). Может способствовать развитию гиперплазии эндометрия (Chan, Current Therapy 2013). XX Пижма девичья Применяется в профилактике головной боли, менструальных проблем, артрите и лихорадке (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 25-75 мг/12ч препарата стандартизированного на 0,2% Партенолида (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: менструальное кровотечение, раздражение желудка, фармакологическое вмешательство при применении дикумаролов, усиливает антиагрегатное действие аспирина (Chan, Current Therapy 2013). XX Красный цветок клевера Используется при климактерическом и предменструальном синдроме. Для местного применения: псориаз и экзема (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 40 мг/сутки (Chan, Current Therapy 2013). Противопоказания: из-за эстрогенной активности противопоказано

1446

92. Травы

при беременности и при гормонозависимых опухолях. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота и сыпь. Усиливает действие антикоагулянтов. Увеличивает концентрацию препаратов, метаболизируемых CYP3A4, может вызывать антагонизм с Тамоксифеном (Chan, Current Therapy 2013). XX Кошачий коготь или Uncaria tomentosa Применяется при боли в суставах и ревматоидном артрите (Chan, Current Therapy 2013). Дозировка 60-100 мг/сутки. Противопоказан при беременности, кормлении грудью и иммуносупрессивной терапии (Chan, Current Therapy 2013). Побочные эффекты: гипотензия, головная боль и рвота (Chan, Current Therapy 2013). Ингибитор CYP3A4 (Chan, Current Therapy 2013). XX Валериана Используется как успокаивающее, снотворное. Дозировка 2–3 г высушенного корня в 1–3 мл настойки один или несколько раз в день (Chan, Current Therapy 2013). Меры предосторожности: имеет неприятный запах, может вызывать утреннюю сонливость, реактивный острый синдром отмены, усиливает действие алкоголя и других седативных средств (Chan, Current Therapy 2013).

ВСЕМИРНЫЙ СПИСОК ДОПИНГОВЫХ СУБСТАНЦИЙ

Действительно с 1 января 2019 года Использование каждого из этих веществ должно ограничиваться обоснованными с медицинской точки зрения показаниями. Любая субстанция, даже если она не содержится в следующих разделах, которая не была одобрена правительствами для терапевтического использования, например, доклинические или разрабатываемые препараты или препараты, выводимые из употребления, всегда запрещена. СУБСТАНЦИИ, ЗАПРЕЩЕННЫЕ ПРИ ЛЮБЫХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ (ВНУТРИ- И ВНЕСОРЕВНОВАТЕЛЬНЫЕ ВИДЫ СПОРТА) S1. АНАБОЛИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ 1. Андрогенные анаболические стероиды (ААС) a. Экзогенная ААС: 1-Андростедиол (19-норпрегна-4-ан-17α-ол) (5α-андростедиол-1-андер-ен- Флуоксиместерон 3β,17β-диол) Формболон 1-Андростедион Фуразабулум (5α-андерстедион-1андер-ен- (17α-метил[1,2,5] 3,17β-диол) оксадиазол[3ꞌ,4ꞌ:2,3]-5α1-Андростедион андростан-17β-ol) (5α-андерстедион-1андерГестринон андерстедион-3,17β-дион) Местанолон 1-Андростерон (3α-гидрокси- Местеролон 5α-андростон-1-андерстонМестеролон 17-он) Метанедиенон 1-Тестостерон (17β-гидрокси-17α(17β-гидрокси-5α-андрост-1- метилендроста-1,4-диен-3андер-3-он) one) 4-Гидрокситестостерон Метенолон (4,17β-дигидроксяндрост-4Метандриол ан-3-он) Метастерон Андростерон боландиол (17β-гидрокси-2α, (экстра-4-ен-3β, 17β-диол) 17α-диметилБоластерон калустерон 5α-андростан- 3-one) клостебол Даназоло ([1,2 Метилдиенолон осазол[4ꞌ,5ꞌ:2,3]прегна-4- эн(17β-гидрокси-17α20-ин-17α-ол) метилэстра-4,9-диен-3-он) Дегидрохлорметилтестосте- Метил-1-тестостерон рон (4-хлор-17β-гидрокси(17β-гидрокси-17α-метил-5α17α-метилендроста-1,4-диандрост-1-ан-3-он) ен-3-он) Метил-Нортестостерон Деоксиметилтестостерон (17β-гидрокси-17α-метилстр(17α-метил-5α-андростерон4-ан-3-он) 2-ан-17β) Метилтестостерон Дростанолоне Метриболон Этилестроренол (метилтриенолон,

17β-гидрокси-17αметилэстра-4,9,11-триен-3один) Миболерон Норболерон Норклостебол Норклостебол Норетандролон Оссаболон Оссаболон Оксиместеронессиметолон Простанозол (17β-[(тетрагидропиран2-ил)]) bones]1ꞌHpirazolo[3,4:2,3]-5αandrostan) Хинболон Станозолон Стенболон Тетрагидрогестринон Стенболон (17-гидрокси-18α -omo-19ни-17α-прегна-4,9,11-триен3-один) Тренболон (17β-гидроксиэстр 4,9,11-триен-3-один) и других веществ с аналогичной химической структурой или аналогичный(ые) биологический(ые) эффект(ы).

b. Эндогенная ААС при экзогенном применении: 19 Нормандростендил Болденонь (экстра-4-эне-3,17-диол) Больдионе (Андроста-1,419 Нормандростендион диена-3,17-диона) (экстра-4-эне-3,17-дион) Нандролон Андростанолон (19-нортестостерон). (5α-Dihydrotestosterone), Простерон (дегидроэпиан17β-гидрокси-5α-андростандростерон, DHEA, 3β-гидрок3-one) сиандроксиандрост-5- enАндростендиол (андрост-517-one) андеррост-3β,17β-диол) Тестостерон Андростендион (андрост-4и их метаболитов и изомеров, андерендион-3,17-дион) включая, но не ограничиваясь

ими: 3β-Гидрокси-5α-андростан17-один 5α-андрост-2-андрост-17-он. 5α-Андростан-3α,17α-диол 5α-Андростан-3α,17β-диол 5α-Андростан-3β,17α-диол 5α-Андростан-3βАндростан-3β,17β-диол 5β-Андростан-3α,17β-диол 7α-Гидрокси-DHEA 7β-Гидрокси-DHEA

1448

93. Всемирный список допинговых субстанций

4-Андростендиол (Андростендиол-4-анэ-3β, 17β-диол) 5-Андростендионе (АндростАндрост-3,17-дионе). 7-Keto-DHEA 7-Keto-DHEA 19 Нормандростерон 19-Норетиохоланолон 19-Норетиохоланолон

Андрост-4-андрост-3α, 17α-диол Андрост-4-андрост-3α, 17β-диол Андрост-4-андрост-3β, 17α-диол Андрост-5-андрост-3α, 17α-диол Андрост-5-андрост-5анд-3α,

17β-диол Андрост-5-андрост-3β, 17α-диол Андростерон, 17α-диол Андростерон Эпи-Дигидротестостерон Эпитестостерон Эпитестостерон Этиоколанолон

2. Другие анаболические агенты включают в себя, но не ограничиваются ими: Кленбутерол, селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM, андарин, остарин LGD-4033, RAD140), тиболонзеранол и зилпатерол. Об этом разделе: “Экзогенное” означает вещество, которое обычно не может вырабатываться организмом. **Эндогенный” означает вещество, которое обычно может вырабатываться организмом.

S2. ПЕПТИДНЫЕ ГОРМОНЫ, ФАКТОРЫ РОСТА И РОДСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА И МИМЕТИКА Пептидные гормоны и модуляторы гормонов Кортикотропины и факторы высвобождения АКТГ (см. “Тетракозактид”) Кортикорелин Тетракозактид (ACTH) Хорионический гонадотропин (ХГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и факторы высвобождения (использование запрещено у мужчин). α хориогонадотропин Бусерелин Корифоллитропин α Дегареликс Деслорелин Фоллитропин дезлорелин α Фоллитропин β Фоллитропин δ Гонадорелин Хорионический гонадотропин (ХГ) Госерелин ХГЧ (“Хорионический гонадотропин”) Гистрелин Левпролин Лутропин α Менотропин Нафарелин Лютеинизирующий гормон (LH) Трипторелин Урофоллитропин

СГС (секретажи гормонов роста) Грелин (“GHS”) hGH (Соматропин) hGH 176-191 Ипаморелин (“Грелин миметик”) Мекасермина Грелин мимикрия (“GHS”) Пралморелин (GHRP-2, “GHRPs”) Серморелин (“GHRH”) Соматорелин Соматропин (hGH) Табиморелина (“Грелин миметик”) Тесаморелина (“ГРХ”) Факторы роста и модуляторы Фактор роста гепатоцитов (фактор роста гепатоцитов, HGF) Фактор роста на основе тромбоцитов (PDGF) Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и его аналоги Фактор роста сосудисто-эндотелиального аппарата (VEGF) Факторы роста фибробластов (FGFs) Механические факторы роста (Механические факторы роста, МГР) Тимозин-β4 и его производные (ТБ-500) Эритропоэтин (ЭПО) и агенты, влияющие на эритропоэзис Неэртропоэтические агонисты ЭПОрецепторы Азиатское ЕПВ Карбамилат ЕПО (CEPO)

Гормон роста (ГР), производные и Агонисты рецепторов эритропоэтина коэффициенты высвобождения CNTO 530 (“EPO-миметические пептиды”) AOD-9604 Дарбепоэтин (dEPO) Alexamoreline (“GHRPs”) ЕПО-ФК Анаморелин (“Grelin mimicry”) Эпоэтин альфа (эритропоэтин альфа) CJC-1293 (“GHRH”) Эпоэтин бета (эритропоэтин бета) Щ-1295 (“GHRH”) Эпоэтин дельта (эритропоэтин дельта) Exarelin (“GHRPs”) Эпоэтин гамма (эритропоэтин гамма) ГРГ (гормон высвобождения гормона роста) Эпоэтин омега (эритропоэтин омега) ПЗР-1 (“ПЗР”) Эпоэтин тета (эритропоэтин тета) ПКПЧ-2 (Пралморелина, “ПКПЧ”) Эпоэтин дзета (эритропоэтин дзета) ПКПЧ-3 (“ПКПЧ”) Эритропоэтин (ЕПО) ПЗР-4 (“ПЗР”) Метоксиполиэтиленгликоль-поэтин β ПЗР-5 (“ПЗР”) (CERA) ПЗР-6 (“ПЗР”) Пегинезатид (“ЕПО-миметические ПГПЧ (пептиды, высвобождающие гормон пептиды”) роста) ЕПО-миметические пептиды (ЕМП)

93. Всемирный список допинговых субстанций Ингибиторы ГАТА K‑11706 Активаторы фактора, индуцированного гипоксией (HIF) Аргон Кобальтовый

1449

солидустат Роксадустат (FG-4592) Ксенон Ингибиторы TGF-beta (TGF-β) Подвеска приемки Сотатерцепт

S3. β2 АГОНИСТЫ АГОНИСТЫ Другие анаболические агенты селективные агонисты адренергических рецепторов β2, одиночные и в сочетании друг с другом. Бамбутерол Битольтерол Кленбутерол Экземпреналин Фенотерол Бамбутерол Кленбутерол Формотерол (Положительная реакция на определение концентрации формотерола в моче выше 40 нг/мл). Игенамин индейкатерол изаэтарин Игенамин

Голорадатерол Пирбутерол Прокатерол Репротерол Ритерол Ритонин Голорадатерол Пирбутерол Репротерол Ритонин Сальбутамол (Положительный результат анализа на содержание сальбутамола в моче выше 1000 нг/мл). Салметерол Тербуталин Третохинол Тулобутерол Вилантерол

S4. ГОРМОНАЛЬНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ Запрещены следующие гормоны и модуляторы метаболизма: 1. Ингибиторы ароматазы, которые включают в себя, но не ограничиваются ими: 4-Андростен-3,6,17 триона (6-оксо); Аминоглютетимид; Анастрозол; Андроста-1,4,6-триен-3,17-дионе (андростатриенедион); Андроста-3,5-диен-7,17-дионе (аримистан); Экземестано Форместан Летрозол Тестолактон 2. Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs), включая, но не ограничиваясь ими: Ралоксифен Тамоксифен Хоспэмифен Торемифен 3. Другие антигенные вещества, которые включают в себя, но не ограничиваются ими: Кломифен Циклофенил Фульвестрант 4. Агенты, изменяющие функцию(ы) миостатина, включая, но не ограничиваясь этим: ингибиторы миостатина. 5. Метаболические модуляторы 5.1 Активируемые AMP активаторы киназы белка (AMPK), например, AICAR, SR9009 и δ агонисты рецепторов, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARδ), например, GW 1516, GW501516; 2-(2-метил-4-(4-метил-2-(4-метил-(трифторметил), феноксид тиазол-5-ил)метильтио) уксусная кислота) 5.2 Инсулин и инсулин-миметики 5.3 Мелдоний 5.4 Триметтазидин

S5. МОЧЕГОННЫЕ И ДРУГИЕ МАСКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА Запрещены следующие мочегонные средства и маскирующие вещества, а также другие субстанции со схожим химическим составом или аналогичным биологическим эффектом (эффектами). Они включают в себя, но не ограничиваются ими: ‑ Дисмопрессин; пробенецид; заменители плазмы, например, глицерин и внутривенное введение альбумина; декстран; гидроксиэтил крахмал и маннитол. ‑ Ацетазоламид, амилорид, буметанид, канренон, хлорталидон, этакриновая кислота,

1450

93. Всемирный список допинговых субстанций

уросемид, индапамид, метолазон, спиронолактон, тиазиды, например бендрофлуметиазид, ф хлоротиазид и гидрохлоротиазид, триамтерен и т.д., т.тромбаны, толтерен и паронаты. Применяются следующие исключения ‑ Дроспиренон; ингибиторы памаброма и диоксида углерода для офтальмологического использования (например, дорзоламид, бринзоламид). - Местное применение фелипрессина под стоматологической анестезией Выявление в пробе спортсмена, взятого во внесоревновательный период, любого количества субстанции, содержание которой зависит от порогового значения, в той мере, в какой это применимо: формотерол, сальбутамол, катин, катин, эфедрин, метилэфедрин и псевдоэфедрин в сочетании с мочегонным или маскирующим средством будут считаться неблагоприятным результатом, если спортсмен не получил разрешения на исключение из правил в отношении терапевтических целей (TEU) в дополнение к разрешению на применение мочегонного средства или маскирующего средства.

МЕТОДЫ, ЗАПРЕЩЕННЫЕ ПРИ ЛЮБЫХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ (ВНУТРИ- И ВНЕСОРЕВНОВАТЕЛЬНЫЕ ВИДЫ СПОРТА) M1. ОБРАЩЕНИЕ С КРОВЬЮ И КОМПОНЕНТАМИ КРОВИ Запрещены следующие методы: 1. Введение или повторное введение в кровеносную систему любого количества аутологичной, аллогенной (гомологической) или гетерологичной крови или продуктов, содержащих эритроциты любого происхождения. 2. Искусственное улучшение поглощения, переноса или высвобождения кислорода. Они включают в себя, но не ограничиваются ими: перфторидные химикаты; эфапроксиралы (RSR13) и модифицированные гемоглобиновые продукты, например, заменители крови на основе гемоглобина, микрокапсулированные гемоглобиновые продукты, за исключением вдыхаемого дополнительного кислорода. 3. Любая форма эндоваскулярной манипуляции с кровью или ее компонентами физическими или химическими средствами.

M2. ХИМИКО-ФИЗИЧЕСКОЕ ОБРАЩЕНИЕ Запрещены следующие методы: 1. манипулирование или попытка манипулирования с целью изменения целостности и соответствия проб, взятых в ходе антидопингового контроля. Они включают в себя, но не ограничиваются ими: замещение и/или изменение мочи, например протеазы. 2. Внутривенные инфузии и/или инъекции более 100 мл в течение 12-часового периода, за исключением тех, которые были законно получены в ходе госпитализации, хирургии или клинического исследования.

M3. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ДОПИНГ Нетерапевтическое использование клеток, генов, генов, генетических элементов, модуляции экспрессии генов с целью улучшения спортивных результатов запрещено. Запретить следующее: 1. Перенос нуклеиновых кислот или последовательностей нуклеиновых кислот и их аналогов 2. Использование агентов генной модификации, предназначенных для изменения последовательности геномов и/или транскрипционной или эпигенетической регуляции экспрессии генов. 3. Использование обычных клеток или модификаций

ЗАПРЕЩЕННЫЕ СУБСТАНЦИИ И МЕТОДЫ В КОНКУРЕНЦИИ В дополнение к веществам, перечисленным в категориях S1-S5 и методам, перечисленным в категориях M1-M3, на соревнованиях запрещены следующие вещества.

1451

93. Всемирный список допинговых субстанций S6. СТИМОЛАНТЫ

Запрещены все стимуляторы, включая, в соответствующих случаях, оба оптических изомера (например, d- и l-). Стимуляторы включают в себя: a: Стимуляторы “Не указано”: Адрафинил Клобензорекс амфепрамон Кропропамид Амфетамин кокаина Амфетамин Хротетамид Амфетамин Фенкамин Амфетамин Фениметразин Бенфторазол Фенэтилин Бенфлуорекс Фенфлурамин Бензилпиперазин Фенпропорекс Бромантан Фентермин

Фонтурацетам (4-фенилпирацетам (карфедон)) Фурфенорекс Лисдексамфетамин Мефенорекс Мефентермин Метокарб Метамфетамин (d-) p-Метиламин

Модафинил Норфенфенфлурамин Норфенфлурамин Фендиметразин; Фентермин Пениламин Пролинтан

Стимулятор, конкретно не перечисленный в этом разделе, является “специфическим” веществом.

b) “специфические” стимуляторы: Они включают в себя, но не ограничиваются ими: 1,3-Диметилбутиламин; 4-Метилгексан2-амин (метилгексанамин) Петрофетамин Катин** Катинон и его аналоги, например, мефедрон, метадрон. и α-пирролидиновалер - энон Диметиламфетамин Эфедрин*** Эпинефрин**** (адреналин) Эптаминол Этиламфетамин

Этван Этилфрин Фампрофазон Фенбутразированный фенкамфамин Фенкамфамин Фенэтиламин и его производные Фенметразин Фенметразин Фенпрометамин Гептаминол; Гидроксиамфетамин (парагидроксиамфетамин-тамин) Изометгептен Левометамфетамин Метилендиосат Метилендиос* Симмультипликат** Метилендий

(диметилпентиламин) Метилфенидат Никкелфамид Норфенефрин Октопамин Оксилофрин (метилсинефрин) Пемолин Пентетразол Пропилседрин Фенетиламин и его производные, фенметразин; Фенометамин Псевдоэфедрин на*****. Селегилин Стрикнин Сибутрамин Стрикнин Тенамфетамин

(метилендиоксиамин - тамин) Туаминогептан и другие вещества со сходной химической структурой или со схожими биологическими эффектами. Это исключение: • клонидин • Производные i-мидазола для тематического/ офтальмологического применения и стимуляторы, включенные в Программу мониторинга 2018 года*.

* Бупропион, кофеин, никотин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пипрадол и синефрин: эти субстанции включены в Программу мониторинга 2018 года и не считаются запрещенными субстанциями. ** Катин: запрещено, если его концентрация в моче превышает 5 микрограмм на миллилитр. *** Эфедрин и метилэфедрин: запрещены, если их концентрация в моче превышает 10 микрограмм на миллилитр. **** Эпинефрин (адреналин): местный прием, например, носовой, офтальмологический или в сочетании с местными анестезирующими средствами, не запрещен. ***** Псевдоэфедрин: запрещено, если его концентрация в моче превышает 150 микрограмм на миллилитр.

S7. НАРКОТИСЫ Они запрещены: - Бупренорфин - Дестроморамид - Диаморфин (героин)

- Фентанил и его производные - Гидроморфон - Метадон - Морфин

- Никоморфин - Оксикодон - Оксиморфон - пентазоцин - Петидин.

S8. КАННАБИНОЭЙДС Они запрещены: ‑ природные каннабиноиды, например каннабис, гашиш и марихуана или синтетический дельта 9-тетрагидроканнабинол (ТГК); ‑ каннабиномиметика, например, “Спайс”, JWH-018, JWH-073, HU-210, за исключением каннабидиола.

S9. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Все глюкококортикостероиды запрещено принимать перорально, внутривенно, внутримышечно, ректально.

1452

93. Всемирный список допинговых субстанций СУБСТАНЦИИ, ЗАПРЕЩЕННЫЕ, В ЧАСТНОСТИ, В СПОРТЕ P1. БЕТА БЛОККАНТЫ

Бета-блокаторы запрещены только на соревнованиях, в следующих спортивных дисциплинах, а также вне соревнований, если указано иное. • Стрельба из лука (WA)* и сноуборду (FIS) акробатические лыжи и • Автомобильный транспорт (FIA) сноуборд хафпайп/ большой воздух • Бильярд (все дисциплины) (ВКБН) • Подводные виды спорта (CMAS) апноэ в • Дартс (WDF) постоянном положении с плавниками или • Гольф (IGF) без них, апноэ в динамическом положении • Стрельба (ISSF, IPC)* с плавниками или без них, свободная • Катание на лыжах/сноуборде (FIS) на апноэ, прыжки в апноэ, подводная рыбалка, выставках по прыжкам с трамплина, статическая апноэ, подводная стрельба по прыжкам с трамплина, полупогружению мишеням и апноэ в переменном положении. Бета-блокаторы включают в себя, но не ограничиваются ими: Ацебутолол Эсмололол Опренолол Алпренололол Лабеталолол Пиндолол Атенолололол Левобунолололол Пиндолол Бетассололол Метилетипранолол Пропранолол Бизопролол Метилетролол Соталолол Бунололол Эсмолол Тимолол Картеолол Лабеталолол Ландиолол Карведилол Метилетипранолол Целипролол Надолол

* Запрещено также внесоревновательное* #N.d.T. Сокращения в разделах P1 даны на языке оригинала.

Паралимпийская медицина Для подробного изучения Webborn, Lancet 379, 65; 2012 Те же принципы применимы и к Паралимпийским играм (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Различия заключаются в сборе проб, поскольку, например, допускается использование катетеров, но сначала необходимо опорожнить все мешки (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Спортсмены с нарушениями зрения или нарушениями интеллекта могут находиться под наблюдением для обеспечения целостности пробы (Webborn, Lancet 379, 65; 2012).