Lettre Culture Science N°25

À gauche une souris « témoin » et à droite une autre présentant des troubles autistiques.

Plus « anxieuse » et moins « curieuse » que sa congénère, elle développera également moins d’interactions sociales

FEV 2016

La Lettre

Culture

25 Sciences Autisme : dans les entrailles de la maladie

Le langage murmure parfois des pistes pour la science. Il arrive que « les mots restent en travers de la gorge ». En d’autres occasions, l’humain peut sentir « la peur au ventre », garder « l’estomac noué ». Ce à quoi son orgueil répond invariablement : « c’est dans la tête ». Or, ces cinq dernières années, une série d’études scientifiques tend tout au contraire à mettre en évidence des influences réciproques entre nos « deux cerveaux ». Notamment, le système nerveux central « supérieur », singulier derrière sa grande muraille, la barrière hémato-encéphalique, pourrait pâtir dans certaines conditions de désordres localisés dans les tréfonds de nos entrailles.

Car co-habite avec nous, dans le tube digestif, un véritable écosystème constitué de plus de 10 milliards de microbes, des bactéries, responsables en particulier du métabolisme des aliments. Le déséquilibre de la flore intestinale est associé à de nombreuses pathologies humaines : obésité, diabète, mais également maladies du système nerveux. Cette flore avec laquelle nous vivons en symbiose, appelée microbiote, produit des métabolites. Ce sont des molécules parfois suffisamment petites pour passer l’épithélium intestinal, rejoindre la circulation générale et agir sur différents organes pour s’immiscer enfin, des dizaines de centimètres plus haut, de l’autre côté de la barrière hémato-encéphalique.

Depuis 2007, le chercheur canadien Derrick MacFabe défend ainsi l’hypothèse selon laquelle certains métabolites de la flore intestinale contribueraient à « activer » les symptômes de maladies multi-factorielles, comme l’autisme. Ce scientifique de l’University Western of Ontario a injecté dans le cerveau de rats le propionate, un acide gras à chaîne courte, normalement produit par des bactéries des genres Clostridia, Bacteriodetes et Desulfovibrio qui sont surreprésentées chez les individus avec des troubles autistiques. Son équipe a alors observé chez les animaux des désordres comportementaux, neuronaux ou encore inflammatoires typiques de l’autisme (1).

Vers un modèle complexe, à la croisée de la génétique et des influences environnementales En 2013, Paul Patterson, Sarkis Mazmanian et Elaine Hsiao, du California Institute of Technology (Caltech), utilisent des souris exposées à une activation de l’immunité de la mère pendant la gestation (souris dîtes MIA). Les petits nés de ces portées, une fois adultes, présentent des troubles autistiques comme de l’anxiété, un déficit dans les relations sociales et des comportements répétitifs.

Leur tube digestif est également plus perméable.

Or, il s’est avéré que ces animaux présentaient des perturbations de leur flore intestinale avec une diversité altérée d’espèces des genres Bacteroida et Clostridia. Par la suite, l’équipe a relevé chez ces souris MIA une concentration en 4-ethylphenylsulphate (4-EPS) dans le sang 46 fois plus élevée que la normale.

De manière frappante, le traitement de souris normales avec le 4-EPS leur fait adopter des comportements associés à l’autisme, les rendant notamment plus anxieuses. Le lien entre ces observations reste à établir. Néanmoins, les chercheurs estiment probable que le 4 EPS dérive du métabolisme des bactéries de genre Clostridia, dérégulées dans le microbiote des souris avec des symptômes apparentés à l’autisme (2). Plus proche de nous, à l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Laetitia Davidovic participe au programme de recherche européen ERA-NET NEURON, pour l’avancée des connaissances sur les maladies du système nerveux central (3).

Elle travaille depuis plusieurs années sur le syndrome de l’X fragile, appelé ainsi en référence à la mutation du gène FMR1 sur le chromosome X. Chez les personnes touchées, la mutation entraîne

l’extinction de l’expression du gène et l’absence d’expression de la protéine correspondante FMRP. Or, celle-ci est normalement représentée dans tout l’organisme, à l’exception des muscles. « Dans le cerveau, son absence s’illustre par des anomalies de l’architecture des synapses, qui semblent « parasiter » le fonctionnement des réseaux neuronaux. Nous étudions également les effets de son absence dans les organes périphériques et notamment au niveau du métabolisme », explique Laetitia Davidovic.

La piste des métabolites Ainsi, le syndrome du X fragile provoque une déficience intellectuelle et, dans 20 à 30% des cas, induit des troubles apparentés à l’autisme. Pour la chercheuse, « en l’état actuel des connaissances, l’expression d’un phénotype autistique relève probablement d’une combinaison d’événements génétiques et environnementaux ». Des « stress », comme des polluants, des agents toxiques, l’activation de l’immunité maternelle pendant la grossesse, se surimposeraient à des prédispositions génétiques (à la présence de mutations). Voilà pour les faits. Mais reste à savoir comment cela se traduit dans l’organisme. C’est cette question qui a conduit Laetitia Davidovic à s’intéresser à son tour à la flore intestinale. Avec le Dr. Marc-Emmanuel Dumas, de l’Imperial College de Londres, elle a commencé à jouer les « profilers ». Ils ont travaillé sur un modèle animal de souris rendues incapables d’exprimer le gène Fmr1. « Nous avons regardé dans les zones du cerveau connues pour être affectées dans l’autisme et nous avons listé une série de métabolites altérés. Il pouvait s’agir, par exemple, de neurotransmetteurs ou de substrats énergétiques pour les neurones », raconte

Image microscopique de bactéries intestinales de type Escherichia Coli

Laetitia Davidovic (4). En étendant l’expérience au plasma et à l’urine, ils ont trouvé sept candidats pour expliquer les dysfonctionnements des souris malades. « Parmi eux, quatre sont synthétisés au niveau du microbiote. Or, parallèlement, nos souris Fmr1-KO (knock out) ont systématiquement présenté une quantité et une diversité moindre d’espèces bactériennes de la flore intestinale », poursuit la biologiste. Avec le Dr. Dumas et deux autres collègues, d’Allemagne et d’Espagne, elle souhaite maintenant, grâce au financement ERANET NEURON (4) établir le profil génétique du microbiote de ces souris « autistes ».

Des cibles encore mal identifiées L’équipe cherche également à identifier les métabolites bactériens qui sont affectés. Laetitia Davidovic espère en outre avancer sur la compréhension des phénomènes qui se déroulent de l’autre côté de la barrière hémato-encéphalique, dans le cerveau. « Les éléments défectueux produits dans nos intestins, en raison de leur configuration spatiale complexe, pourraient par exemple tromper certains récepteurs neuronaux en se liant à eux », explique la chercheuse. Cette interaction au niveau cellulaire se traduirait in fine par des troubles comportementaux.

Pour ouvrir ce volet de sa recherche, Laetitia Davidovic a entrepris de réitérer tous les profilages effectués sur les souris « X-fragile » sur le modèle murin MIA. Jusqu’à présent, les troubles autistiques observés chez les petits dont la mère a déclenché une réponse immunitaire au cours de la gestation, semblent imputés à l’expression accrue d’une protéine, l’interleukine 6 (IL6) (5). « Une exposition à un stress environnemental au cours de la gestation ne peut pas perturber le microbiote en temps réel, puisque celui-ci ne se constituera qu’au moment de la délivrance », précise Laetitia Davidovic.

En revanche, la flore, en tant qu’élément du « non-soi », contribue à « éduquer » le système immunitaire. Une altération de la composition en bactéries intestinales pourrait donc également induire la sécrétion anormale de certaines cytokines comme l’IL6. « Enfin, nous regarderons ce qui se passe du côté de la synthèse en sérotonine. Ce neurotransmetteur, capable d’agir sur le sommeil, sur la mobilité digestive, sur le stress, la phobie ou encore la dépression, se trouve produit à 90% dans le tube digestif », révèle la chercheuse Laurie CHIARA.

(1) lire la publication en ligne : 10.3402/mehd.v23i0.19260 (2) lire la publication en ligne : 10.1016/j.cell.2013.11.024 (3) http://www.neuron-eranet.eu/en/549.php (4) lire la publication en ligne : 10.1101/gr.116764.110.

(5) lire la publication en ligne : 10.1016/j.bbi.2010.12.017

« Parfums Antiques, de l’archéologue au chimiste » Un musée du parfum sans odeurs ce serait comme le Louvre empli de tubes de peinture, de toiles vierges, de chevalets, de pinceaux de toutes les tailles, de modèles vivants mais sans tableaux. Un musée sans histoire, sans genèse d’une « époque », d’un mouvement, ce serait une galerie. Le Musée International de la Parfumerie (MIP), à Grasse, propose ainsi jusqu’au 31 mars 2016 une exposition interactive sur les parfums antiques (1).

Celle-ci illustre la collaboration entre le Professeur Xavier Fernandez, chercheur à l’Institut de Chimie de Nice (Université Nice Sophia Antipolis) et le Professeur Jean-Pierre Brun, directeur de recherche au CNRS et directeur du Centre Jean Bérard. En croisant leurs expertises, les deux scientifiques et leurs équipes ont rassemblé sur une centaine de mètres carrés une foule d’éléments. À partir de ces « amorces » le visiteur peut plonger tête la première dans les us et coutumes des civilisations anciennes et sentir quelques fragrances reconstituées.

Les panneaux muraux et une interview filmée de Jean-Pierre Brun illustrent comment les fouilles archéologiques ont permis de situer les activités de parfumerie dans la citée, d’identifier les techniques alors mises en oeuvre pour la fabrication des fragrances ou encore de mesurer l’importance des parfums dans la vie sociale passée. Les travaux menés à Pompéi, Herculanum, Paestum, ou Délos témoignent de parfumeries pas très différentes des cuisines, retrouvées près des places publiques, des forums, « là où les gens aimaient se rassembler ».

La vente avait généralement lieu sur le site de fabrication, pour le folklore et pour minimiser l’altération du produit.

Dans une seconde vidéo, Xavier Fernandez explique : « on dispose de peu d’éléments à ce sujet, mais les textes laissent penser que la conservation était un problème ». Selon les chimistes, les artisans de l’antiquité ont choisi pour cette raison d’utiliser du miel, des huiles qui rancissent moins vite ou de petits volumes de stockage. Ils se sont également tournés vers des matières premières comme la myrrhe ou le benjoin, des résines anti-oxydantes ou anti-microbiennes. Assez gras, les « parfums » antiques seraient comparables aux huiles de massage actuelles. Pourtant, leur utilisation est alors bien plus large.

Ingrédients perdus et recettes à trous Les objets mis sous cloche contenaient des parfums servant à communiquer avec les dieux « par la fumée », à les attirer dans les temples, à séduire, à marquer un statut social, à soigner (les herbes sont mises à macérer dans les huiles parfumées), à accompagner les morts vers l’au-delà. Ils se mêlent au vin, aux vêtements, aux murs des maisons.

Mais, soudain, dans le Musée International de la Parfumerie, brûleurs, broyeurs et flacons d’époque cèdent la place aux balances de chimie, aux contenants en verre et aux diagrammes imprimés sur papier. Car toute une partie de l’exposition présente les coulisses de la reconstitution des parfums antiques proposés aux narines des visiteurs.

Ce dernier apprend ainsi que la chromatographie permet de séparer les composants des résidus trouvés à l’intérieur des flacons. La spectroscopie de masse sert ensuite à identifier ces éléments.

Néanmoins, les matières volatiles utilisées dans

les mélanges auront disparu depuis des siècles et resteront indétectables. Et ce ne seront pas les seuls « blancs » à déplorer. Si la technique ne fait pas de miracles, la transmission des savoir-faire, l’évolution des connaissances scientifiques ont également introduit des biais.

Aujourd’hui, la façon de décrire les végétaux a considérablement évolué. Les planches de dessins ont disparu, les plantes ne sont plus connues sous le nom du port d’embarquement… Pour compléter la liste des ingrédients utilisés en parfumerie, les chimistes ont donc dû consulter les traités sur les plantes médicinales (notamment ceux de Théophraste et de Dioscoride).

Enfin, ils ont choisi de concentrer leur efforts sur les parfums les plus répandus et ayant perduré le plus longtemps, comme la rose ou le jasmin. Ils ont également écarté ceux dont les matières premières ont disparu ou sont devenues trop rares…. « Néanmoins, on ne peut pas prétendre avoir reconstitué « le » parfum, car il en existait plusieurs variantes, comme en cuisine », précise la voix de Xavier Fernandez. Leur hiérarchisation viendra avec les Grecs, en fonction de la rareté des ingrédients, de la complexité de la formule, ou encore des modes.

Laurie CHIARA (1) http://www.museesdegrasse.com/evenement/parfums-antiques-de-larcheologue-au-chimiste

Sortir de l’Euro pour défendre l’emploi et retrouver la Croissance ?

L’EDHEC Buisness School, membre d’Université Côte d’Azur (UCA), propose en 2016 une série « d’entretiens » ouverts au public et donnés au Centre Universitaire Méditerranéen (C.U.M.). Le premier, prévu le 7 janvier dernier, portait sur une épineuse question : «Faut-il sortir de l’Euro pour défendre l’emploi et retrouver la Croissance ?».

Le thème de cette conférence prolongeait ainsi le malaise perceptible dans les urnes, lors du scrutin régional de décembre 2015. Car, si ni Les Républicains ni le Parti Socialiste ne souhaitent débattre de la question, le Front National en fait un cheval de bataille. Les économistes appelés à la tribune le 7 janvier ont donc décidé d’aborder le sujet sans tabous, en « techniciens ». Noël Amenc, professeur spécialiste de finance à l’EDHEC et Marie-José Rinaldi-Larribe, professeur associé, se sont attardés sur l’attachement ambigu des Français à la monnaie unique, avant de s’intéresser aux possibles scénarios de sortie.

Selon les conférenciers, l’euro, vécu d’un côté comme symbole de la politique européenne d’austérité, est également devenu un « label ».

Car une sortie de la zone euro évoque désormais la situation de la Grèce, donc un état de faillite.

Si 68% des Français assuraient encore leur attachement à la monnaie unique en juin 2015, dans les urnes, ils n’hésitent donc pas à dire non aux traités, à la ratification d’un constitution commune, voire à se prononcer en faveur de partis nationalistes. « L’Euro, survendu, n’a pas tenu ses promesses de croissance », analyse Noël Amenc.

Certains, en conséquence, se verront tentés de revenir sur les fondements du marché européen. Le binôme de l’EDHEC oppose alors deux idéologies

entre lesquelles les citoyens auraient à choisir, au risque de sombrer dans la caricature.

les « succès » de l’Allemagne et de l’Angleterre, proches du plein emploi, comme les Etats-Unis.

La première, passéiste, loue la planification industrielle organisée par l’Etat. L’autre, « modernelibérale », joue le jeu de la compétitivité, de la croissance, de la limitation du déficit et de la dette, d’un contrôle de la taxe sur le capital et sur le travail etc. Selon les professeurs de l’EDHEC, la France, tiraillée entre ces deux options, serait en train de laisser passer sa chance pour enfin sortir de la crise systémique initiée en 2007 et revenir au plein emploi. Faute de réformes idéologiques et structurelles, elle échouerait à se saisir de « circonstances de reprise exceptionnelles ». Un constat discutable au-delà du court-terme, puisque les pronostics internationaux peinent à trancher entre deux tendances pour les vingt-cinq ans à venir. Les optimistes attendent encore les effets de la troisième révolution industrielle, celle du numérique et des nouvelles technologies. L’autre camp, l’américain Robert Gordon en tête, prépare l’opinion publique à une « croissance molle ».

Pour le binôme, « on ne changera pas l’Europe » et, selon le modèle macro économique de court-moyen terme développé à l’EDHEC, avec ou sans sortie de l’espace communautaire, il faudra consentir à d’énormes et pénibles réformes pour espérer inverser la tendance actuelle. Quant aux exemples mis en exergue… Les pays cités affichent certes de faibles taux de chômage, mais au détriment de la consommation intérieure. L’Allemagne, notamment, a multiplié les emplois précaires, peu qualifiés et mal rémunérés. De nombreux spécialistes préconisent ainsi de privilégier d’autres pistes de réflexion.

Des solutions à l’épreuve du temps « En dépit de la stabilité des prix, des faibles taux d’intérêts, d’une croissance mondiale soutenue entre 2000 et 2008, d’une diminution de 60% du prix des matières premières depuis 2011, de la baisse du prix de l’euro face au dollar, ni l’augmentation des dépenses publiques ni les plans de relance des gouvernements Sarkozy et Hollande ne semblent en mesure de porter leurs fruits », estiment Noël Amenc et Marie-Josée RinaldiLarribe. Les économistes soulignent au contraire

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Parmi eux, Claude Didry, Sociologue à l’ENS Cachan – Université Paris Saclay écrit ainsi, dans un article publié sur le site The conversation. fr : « la crise financière de 2008 a mis en évidence, selon moi, le véritable problème, c’està-dire le désengagement du capital à l’égard des activités productives pour s’orienter vers des activités financières ». Dans un autre article, Hugues Poissonnier, Professeur d’économie et de management à Grenoble souligne: « En dépit des performances atteintes par nos grands groupes d’un côté et par nos start-up de l’autre, nos entreprises souffrent encore largement d’une difficulté à exploiter les brevets déposés. Nombre d’entre eux sont en effet rachetés et donnent lieu à des développements de produits à l’étranger ».

Laurie CHIARA

contact : culture-sciences@unice.fr

Culture Sciences Rédaction Laurie Chiara - Service Culture-Sciences - Direction de la Culture Crédits photos : Laurie Chiara - Christophe Rousseau - Mise en page : Emilie Deplantay

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