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E D U CACIÓ N

MÉDICA CONTINUA INSCRIPCIÓN

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MÓDULO1 DIABETES TIPO 2 RIESGO CARDIOVASCULAR

ANTICOAGULACIÓN

EPOC

Con aval de COLEGIO MÉDICO DEL PERÚ CONSEJO NACIONAL


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1 Epidemiología y Fisiopatología 1.1 Definición “La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la hiperglicemia, la cual es el resultado de defectos en la secreción de insulina, la acción de la insulina o ambas. La hiperglicemia crónica de la diabetes está asociada con daños a largo plazo, disfunciones y fallas de diversos órganos especialmente ojos, riñones, sistema nervioso, corazón y vasos sanguíneos”.1 1.2 Clasificación de la Diabetes

años, tienen diabetes. El número de personas con diabetes alcanza los 451 millones si la edad se amplía al intervalo de 18 a 99 años. Si estas tendencias continúan, para el año 2045, 693 millones de personas de 18 a 99 años, o 629 millones de personas de 20 a 79 años, tendrán diabetes.(Ver Figura 1)3 Uno de los principales potenciadores del problema de la diabetes es que entre un 30 y un 80% de las personas con diabetes no están diagnosticadas. Alrededor del 79% vive en países de ingresos bajos y medios.3

El clasificar a una persona con diabetes con un subtipo en particular va más allá de un simple etiquetado, tiene la finalidad de poder comprender la patogénesis de la hiperglicemia y así orientar mejor la terapéutica a usar.

También hay un impacto económico de la diabetes, con un gasto anual de 727 000 millones de USD por parte de las personas con diabetes sólo en asistencia sanitaria, lo que corresponde a uno de cada ocho dólares empleados en sanidad.3

La clasificación que más se emplea es la planteada por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en el 20142:

La diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes, y representa alrededor del 90% del total de casos.3

• Diabetes tipo 1. Debido a una destrucción autoinmune de las células beta del páncreas que usualmente conduce a una deficiencia de insulina absoluta en corto tiempo. • Diabetes tipo 2. Debido a una pérdida progresiva de la secreción de insulina por la célula beta y que frecuentemente tiene de fondo resistencia a la insulina. • Diabetes gestacional. Diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo y que no estaba presente clínicamente antes del embarazo. • Tipos específicos de diabetes debidos a otras causas. Por ejemplo, síndromes de diabetes monogénica (como la diabetes neonatal y la diabetes MODY (maturity-onset diabetes of the young o diabetes de la edad madura que se presenta en el joven), enfermedades del páncreas exocrino, como la fibrosis quística y la pancreatitis, y diabetes inducida por medicamentos o agentes químicos (como el uso de glucocorticoides, el tratamiento del VIH/ SIDA, o después de un trasplante de órgano). 1.3 Epidemiología La diabetes es una de las mayores emergencias sanitarias mundiales del siglo XXI. Está entre las 10 principales causas de muerte a nivel mundial. Cada 10 segundos se diagnostican 3 casos nuevos de diabetes mellitus y cada 7 segundos una persona muere por diabetes mellitus. La diabetes causó 5,0 millones de muertes en el 2015, y junto con las otras tres principales enfermedades no transmisibles [ENT] (enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades respiratorias) representa más del 80% de todas las muertes prematuras por ENT.3 Se calcula que alrededor de 425 millones de personas en todo el mundo, o el 8,8% de los adultos de 20 a 79

En la región de América del Sur y Central, la Federación Internacional de Diabetes ha estimado que en el 2017 uno de cada 13 adultos tiene diabetes, lo que significa que aproximadamente 26 millones de personas en nuestra región tienen diabetes. Si no se toman las medidas necesarias, esta cifra aumentará a 42.3 millones para 2045. Por lo menos el 40% de las personas con diabetes (10.4 millones) no han sido diagnosticados y por ello tienen mayor riesgo de desarrollar las complicaciones crónicas. Alrededor del 84,4% de las personas con diabetes viven en ambientes urbanos y el 94,5% de las personas con diabetes viven en países de ingresos medios. Puerto Rico tiene la mayor prevalencia de diabetes en adultos de 20 a 79 años (12,9%) de la región. Brasil tiene el mayor número de personas con diabetes (12,5 millones). La prevalencia de diabetes es mayor en mujeres (14,4 millones, 8,6%) que en varones (11,7 millones, 7,4%).(Ver figura 2)3 Por otra parte, las estimaciones indican que otros 32,5 millones de personas, o el 10,0% de la población adulta de 20 a 79 años de edad, tienen alteración de la tolerancia a la glucosa en el 2017. También se ha estimado que la diabetes causó más de 270 000 muertes en el 2017 y 1 de cada 8 nacimientos vivos se ven afectados por hiperglucemia en el embarazo.3 1.4 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Nuestro entendimiento sobre el origen de la hiperglicemia en la diabetes mellitus tipo 2 ha ido incrementándose con los años. La resistencia a la insulina a nivel muscular y hepático junto con la falla de la célula beta representan los defectos centrales. Éstos tres conformaron el Triunvirato que inicialmente planteó el Dr. De Fronzo.4 Más adelante, al entender que el adipocito a través de una lipólisis acelerada también generaba hiperglicemia, el Triunvirato cambió a Cuarteto.5

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Otros factores promotores de hiperglicemia como el defecto incretina a nivel gastrointestinal, la hiperglucagonemia generada por la células alfa en el páncreas, la incrementada reabsorción de glucosa a nivel renal y la resistencia a la insulina por parte del cerebro, llevaron del Cuarteto al Octeto.6 Finalmente, se ha planteado que la alteración de la microbiota intestinal, la disregulación inmune asociada a inflamación y la tasa de absorción de glucosa incrementada a nivel del estómago y el intestino delgado, han incrementado la lista a lo que se ha denominado los Once Egregios u Once Terribles.7 • Genes de la diabetes tipo 2. Los individuos que desarrollan diabetes tipo 2 han heredado de sus padres genes que hacen a sus tejidos propensos a presentar resistencia a la insulina. El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 teniendo un pariente de primer grado que la padece es de 5 a 10 veces mayor comparados con sujetos de similar edad y peso pero sin antecedentes familiares de diabetes, y el 39% de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene al menos alguno de sus padres con la enfermedad.8

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Gracias al análisis de asociación del genoma completo se han podido identificar varios loci susceptibles, algunos de ellos involucrados en el desarrollo del páncreas y la síntesis de insulina. Un meta-análisis de 3 estudios de estudios de asociación con genoma encontró 6 nuevos loci asociados con diabetes, algunos de los cuales (NOTCH 2, JAZF1) están involucrados en el crecimiento y desarrollo de las células beta.9 Un estudio francés confirmó la asociación con gen TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) e identificó cuatro nuevos loci asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (SLC30A8, HHEX / IDE y KCNJ11) involucrados en el desarrollo de células beta y la síntesis de insulina.10 Otro estudio de casos y controles en Islandia encontró que una variante genética, que representa polimorfismo de un solo nucleótido (SNP de sus siglas en inglés) en uno de dos loci (rs7903146 y rs12255372) en el gen TCF7L2, aumenta significativamente el riesgo de diabetes tipo 2.11 Hasta 48 SNP han sido asociados con diabetes tipo 2 en los estudios de asociación de genoma completo, pero en conjunto solo pueden explicar de una fracción de la heredabilidad de esta enfermedad.12 Estudios sugieren que interacciones entre los componentes dietéticos y las variantes genéticas determinan el desarrollo de diabetes tipo 2. Por el contrario, un estudio publicado en mayo del 2018 por la Dra Ericson y col encontró que tanto la herencia genética como algunos hábitos dietéticos no saludables aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, pero ambos parecen actuar de forma independiente, por lo que concluye que todos los individuos (ya sea con un riesgo genético alto o bajo) se beneficiarían al elegir alimentos favorables.13 • Disfunción de la célula beta. En la historia natural de la diabetes tipo 2 se puede ver que frente al desarrollo de resistencia a la insulina la célula beta incrementa la producción de insulina sin que esto signifique que su funcionamiento es óptimo (Figura 2).14 De Fronzo y col. han demostrado que en el estadío previo a la diabetes, cuando el individuo presenta intolerancia a la glucosa, se ha perdido

entre el 60 a 70% de la función de la célula beta.5 Por su parte Butler col. sugieren que sujetos obesos con intolerancia a la glucosa tienen un déficit de 40% de volumen de células beta, mientras que los diabéticos obesos tiene un déficit de 63% comparados con obesos no diabéticos. En el caso de los diabéticos delgados, el déficit era del 41% comparado con delgados no diabéticos. En todos los casos la diferencia fue estadísticamente significativa y la apoptosis fue la principal causa de la pérdida del volumen de células beta.15 La elevación crónica de la glucosa puede adicionalmente alterar la función de la célula beta, este fenómeno es conocido como “glucotoxicidad”. En la práctica se puede ver que al mejorar el control glicémico de los pacientes (ya sea que se haya conseguido con dieta, terapia con insulina, sulfonilurea o metformina) se incrementa la secreción de insulina. Estudios en animales sugieren que elevaciones mínimas de la glucosa promedio, en presencia de una masa de células beta reducida, puede ocasionar una mayor alteración en la secreción de insulina por parte del tejido pancreático remanente.5 • Resistencia a la insulina hepática: En individuos no diabéticos en un estado post absortivo, el hígado produce aproximadamente 2 mg/kg por minuto de glucosa, de los cuales aproximadamente el 50 % es captado por el cerebro de una manera independiente de insulina. La resistencia a la insulina a nivel hepático se hace presente con la sobreproducción de glucosa en estado basal a pesar de presentar hiperinsulinemia en ayunas. En un individuo con diabetes tipo 2 la producción hepática de glucosa es aproximadamente 2,5 mg/kg por minuto mientras que los niveles de insulina se encuentran incrementados de 2,5 a 3 veces. Esto refleja la alteración en la supresión de la producción hepática de glucosa mediada por insulina que puede ocurrir también después de los alimentos.5,6 • Captación de glucosa a nivel muscular: En el ser humano, el músculo es el principal lugar donde se deposita glucosa estimulada por insulina. Estudios han demostrado que aproximadamente el 80% del total de glucosa captada por el cuerpo ocurre en el músculo esquelético. 5 Se ha estimado que la resistencia muscular a la insulina podría representar más del 85 a 90% de la alteración del depósito de glucosa en diabéticos tipo 2.6 • Tejido adiposo disfuncional: La topografía alterada de la grasa y el metabolismo perturbado del adipocito están implicados en la génesis de la diabetes mellitus 2. Se ha encontrado que los adipocitos en el diabético son resistentes a la acción antilipolítica de la insulina, generando una elevación prolongada de la concentración de ácidos grasos libres (AGL). Esta elevación crónica de AGL estimula la gluconeogénesis, induce la resistencia a la insulina a nivel hepático y muscular, y altera la secreción de insulina.6 Estas alteraciones inducidas por los AGL son conocidas como “Lipotoxicidad”.5 Este tejido adiposo disfuncional, que puede verse también en obesos, se caracteriza por una hipertrofia


de adipocitos y una infiltración por macrófagos. El resultado es la liberación de una gran cantidad de adipocinas inflamatorias que junto a la elevación de AGL promueven el depósito de grasa ectópica y un efecto tóxico que afecta diferentes tejidos como el músculo, hígado, páncreas e incluso el corazón y el lecho vascular.16 • Alteración del efecto incretina: En condiciones normales la administración de glucosa por vía oral provoca un mayor estímulo en la secreción de insulina en comparación a la administración por vía endovenosa, incluso alcanzando los mismos niveles de glicemia en sangre. Estas hormonas provenientes del tracto gastrointestinal que inducían una mayor secreción de insulinas se les denominó inicialmente incretinas.17 Con los años se pudo identificar a las 2 hormonas responsables de más del 99% de este efecto incretina: GLP-1 (glucagon-like peptide–1) y GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).6 Fue muy interesante ver que estas incretinas estimulaban la secreción de insulina de acuerdo a la concentración de glucosa; era mayor el estímulo cuando los niveles de glucosa eran elevados mientras que cuando los valores de glucosa regresaban a lo normal el estímulo estaba ausente. Ambas incretinas son rápidamente desactivadas por una enzima llamada dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). La falta de secreción de incretinas o un aumento en su eliminación no son factores patogénicos de la diabetes. Sin embargo, en diabetes tipo 2, GIP ya no modula la secreción de insulina dependiente de glucosa, incluso en niveles plasmáticos suprafisiológicos (farmacológicos), y por lo tanto, la incompetencia del GIP es perjudicial para la función de las células β, especialmente después de comer. GLP-1, por otro lado, todavía es insulinotrópico en DM2, y esto ha llevado al desarrollo de compuestos que activan el receptor GLP-1 con el objetivo de mejorar la secreción de insulina.14,17,18 Adicionalmente se ha visto que GLP-1 es un potente inhibidor de la secreción de glucagon.18 • Disfunción de la célula alfa: Los niveles de glucosa en sangre son los que regulan el delicado equilibrio de la secreción de glucagón e insulina. Al disminuir los niveles de glucosa se estimula al canal de potasio dependiente de ATP, el cual permite la apertura de canales de sodio y calcio dependientes de voltaje, se despolariza la membrana, y el incremento del calcio favorece la exocitosis de los gránulos de glucagón. Por el contrario, al aumentar la glucosa, se incrementa la concentración intracelular de ATP, cerrando los canales de potasio dependientes de ATP produciéndose el cese del potencial de acción inducido por sodio y calcio, lo cual inhibe la secreción de glucagón. La función del glucagón a nivel hepático es aumentar la liberación de glucosa mediante la inhibición de la síntesis de glucógeno y la estimulación tanto de la glucogenólisis como de la gluconeogénesis.19 En los diabéticos tipo 2 se han encontrado niveles elevados de la concentración del glucagón plasmático en ayunas, lo cual contribuye a la elevada producción hepática de glucosa basal. 6

• Reabsorción de glucosa a nivel renal: El riñón interviene en la homeostasia de la glucosa a través del consumo de glucosa, produciendo glucosa vía gluconeogénesis, y reabsorbiendo la glucosa filtrada. En un individuo sin alteración de la glucosa con una filtración cercana a 180 litros por día, teniendo una concentración promedio de 100 mg/dl, los riñones filtran aproximadamente 180 gr de glucosa al día. Prácticamente toda la glucosa filtrada se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal gracias a la acción de una familia de proteínas transmembrana llamadas co-transportadores de sodio-glucosa (SGLT [sodium glucose co-transporter]), por lo que en individuos no diabéticos no se presenta glucosuria. El 80 a 90% de glucosa se reabsorbe a través del SGLT2 en el segmento S1 del túbulo proximal, mientras que el 10 a 20% restante es reabsorbido por el SGLT1 en los segmentos S2/S3. En humanos sanos la capacidad máxima de reabsorción renal de glucosa (TmG) es aproximadamente 375 mg por minuto y la glucosa no aparece en orina sino hasta que la concentración plasmática de glucosa excede aproximadamente 180 mg/dl, éste es conocido como el umbral para la glucosuria. Los riñones contribuyen al desarrollo de hiperglicemia en diabetes, produciendo una cantidad excesiva de glucosa y aumentando la reabsorción de glucosa en respuesta a un umbral elevado para la glucosuria e incrementando la TmG.20 • Disfunción a nivel cerebral: La génesis de la epidemia de diabetes está estrechamente relacionada con la obesidad por lo que algunos usan el término diabesidad.21,22 En roedores se ha demostrado que la insulina suprime el apetito. En individuos obesos, diabéticos y no diabéticos, está incrementado la ingesta de alimentos a pesar de presentar hiperinsulinemia por lo que se ha postulado que la resistencia a la insulina también se podría extender al cerebro.6 • Alteración de la microbiota intestinal: La microbiota humana son el conjunto de microorganismos que residen dentro y sobre el cuerpo humano y lo conforman bacterias, arqueas, virus y algunos eucariotas unicelulares. En el intestino, la microbiota se estima alrededor de 10 a 100 trillones de microorganismos, alcanzando un peso de 1,5 kilogramos y está conformado por cerca de 1000 especies, siendo la mayoría bacterias. Los filos más abundantes son los Firmicutes que representan el 60 a 80% e incluye más de 200 géneros siendo los más importantes los Ruminiococcus, Clostridium y Lactobacillus. El segundo grupo más importante con un 20 a 30% son los Bacteroidetes, donde destacan los géneros Bacteroides, Prevotella y Xylanibacter. Finalmente, la Actinobacterias con un 10% y en menor cantidad las Proteobacterias como Escherichia y Enterobacteriaceae. La microbiota intestinal se adquiere en el nacimiento y varía en función de la dieta, edad, sexo, etnia y puede esta puede ser modulada por los prebióticos, probióticos y el uso de antibióticos.23 En los últimos años se ha encontrado evidencias de que la alteración de dicha microbiota (disbiosis) podría estar impli-

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cada en muchas enfermedades y diversas patologías crónicas, como la obesidad o la diabetes. En el caso de la diabetes mellitus tipo 2, diversos estudios han encontrado en los diabéticos una disminución en el ratio Firmicutes/Bacteroides, un descenso de las bacterias productoras de butirato, un aumento de Lactobacillus gasseri, Streptococcus mutans y ciertos Clostridium. Esta disbiosis puede generar un entorno proinflamatorio, ya que puede favorecer la permeabilidad de la pared intestinal con translocación de endotoxinas de origen microbiano como los lipopolisacáridos de las bacterias Gram negativas, pero además se plantea que podrían tener efectos sobre la secreción de GLP-1 y la resistencia a la insulina.24,25

2. Complicaciones de la diabetes mellitus La diabetes mellitus genera complicaciones agudas y crónicas, siendo éstas últimas agrupadas como micro y macrovasculares. 2.1 Complicaciones agudas

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• Crisis hiperglicémicas. La Cetoacidosis Diabética (CAD) y el Estado Hiperglicémico Hiperosmolar (EHH) son las más serias complicaciones metabólicas agudas en la diabetes mellitus.26 Aunque la CAD es más común entre pacientes con DM tipo 1 también puede presentarse en la DM tipo 2, en especial en aquellos descendientes hispanos o africanos, bien como debut de la enfermedad o en el contexto de la evolución de la diabetes con un proceso grave intercurrente.27 Antes del descubrimiento de la insulina por el Dr. Frederick Banting en 1921, la mortalidad de la CAD y el EHH era del 100%. Actualmente en los países desarrollados la mortalidad por CAD en adultos es < 1%, aunque en adultos mayores y con severas comorbilidades es >5%. De otro lado la mortalidad por EHH es entre 5 a 20%.26 Estudios epidemiológicos recientes han estimado que las hospitalizaciones por crisis hiperglicémicas se han incrementado en los últimos años y que parte de esto podría estar relacionado con el aumento de la prevalencia de diabéticos tipo 2.28,29 La CAD consiste en la tríada bioquímica de hiperglucemia (>250 mg/dl), acidemia (Ph≤7.30 y HCO3≤18 mEq/l) y cetonemia; mientras el EHH presenta hiperglicemia (>600 mg/dl) con hiperosmolaridad (>320 mOsm/ Kg) y alteraciones del sensorio que puede a menudo estar presente sin coma.30 (Ver Tabla 1) En la CAD, la reducción de la concentración efectiva de insulina y el aumento de las hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol, glucagón y hormona de crecimiento) conducen a hiperglucemia y cetosis. La hiperglucemia se desarrolla como resultado de tres procesos: gluconeogénesis aumentada, glucogenólisis acelerada y alteración de la utilización de glucosa por los tejidos periféricos. Esto se magnifica por la resistencia transitoria a la insulina debido al desequilibrio hormonal, así como a las concentraciones elevadas de

ácidos grasos libres. La combinación de deficiencia de insulina y aumento de hormonas contrarreguladoras en la CAD también conduce a la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo (lipólisis) y a la oxidación de éstos en el hígado a cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato y acetoacetato), ocasionando la cetonemia y acidosis metabólica.31 Los factores precipitantes más comunes de la CAD son las infecciones y la omisión o dosificación inadecuada de la insulina, aunque informes recientes sugieren que la omisión de insulina, que es prevenible, se está volviendo el precipitante más frecuente. Otras enfermedades intercurrentes que pueden desencadenar CAD son el accidente cerebrovascular, pancreatitis, infarto de miocardio, trauma, y finalmente algunas drogas que afectan el metabolismo de los carbohidratos como los corticosteroides, tiazidas, agentes simpaticomiméticos y los antipsicóticos atípicos. Los objetivos de la terapia de las crisis hiperglicémicas son mejorar el volumen circulatorio y la perfusión tisular, corregir gradualmente la hiperglucemia e hiperosmolalidad, corregir el desequilibrio electrolítico, resolver la cetosis (en caso estuviera presente) e identificar y tratar adecuadamente las enfermedades comórbidas. Es necesario una monitorización frecuente de los parámetros clínicos y de laboratorio.27 La insulina es la piedra angular en el tratamiento de la cetoacidosis y estado hiperosmolar. Se prefiere la vía EV en perfusión continua, pero puede usarse la IM y en casos leves puede usarse vía SC; antes de iniciar la terapia con insulina es imprescindible excluir hipokalemia (K<3,5 mml/L) y si está presente iniciar reposición.27

• Hipoglicemia: La hipoglucemia es un evento que puede presentarse en el paciente diabético durante el tratamiento farmacológico y se convierte en un obstáculo importante en el intento de alcanzar objetivos glucémicos. Es más común entre los diabéticos tipo 1 pero puede presentarse también en diabéticos tipo 2, en particular aquellos que estén usando sulfonilureas, glitinidas o insulina.32 La frecuencia y la gravedad de la hipoglucemia tienen un impacto negativo en la calidad de vida y promueven el temor a futuras hipoglucemias.33 Este temor se asocia con una reducción del autocuidado y un control deficiente de la glucosa. 34 El Grupo Internacional de Estudio de la Hipoglicemia, avalado por la ADA y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD de sus siglas en inglés), en una declaración de posición conjunta han definido que un nivel de glucosa < 54mg/dl (3.0 mmol/l) denota una hipoglucemia grave clínicamente importante, ya sea que ese nivel esté asociado o no con síntomas, y que la incidencia de hipoglucemia dentro de ese rango se notifique en la práctica clínica y durante los ensayos clínicos.35 La declaración además describe los niveles de glucosa propuestos para definir la severidad de la hipoglucemia: o Nivel 1: Un valor de alerta de glucosa de 70 mg/dl (3.9 mmol/l) o menos. No necesita ser informado de forma rutinaria en estudios clínicos, aunque esto dependería del propósito del estudio.


Nivel 2: Un nivel de glucosa de <54 mg/dl (<3.0 mmol/l) es lo suficientemente bajo para indicar una hipoglucemia grave clínicamente importante. Nivel 3: hipoglucemia severa, según la definición de la ADA, denota un deterioro cognitivo severo que requiere asistencia externa para la recuperación. Clásicamente se ha definido hipoglicemia a la presencia de una triada36: 1. Presencia de síntomas autonómicos (temblor, palpitaciones, sudoración, ansiedad, hambre, náuseas) o neuroglicopénicos (dificultad para concentrarse, confusión, somnolencia, cambios en la visión, dificultad para hablar, cefalea, convulsiones e incluso coma) 2. Un valor de glucosa < 72 mg/dl (< 4.0 mmol/l) para personas con diabetes tratadas con insulina o secretagogo de insulina 3. Remisión de los síntomas tras administración de carbohidratos Así mismo, aún muchas guías como la guía de la Asociación Canadiense de Diabetes siguen usando la clasificación de severidad de hipoglicemia según las manifestaciones clínicas32: Leve: Los síntomas autonómicos están presentes y el individuo puede tratarse a sí mismo. Moderada: Los síntomas autonómicos y neuroglicopénicos están presentes. Todavía el individuo puede tratarse a sí mismo. Severa: El individuo requiere la asistencia de otra persona. Podría estar inconsciente. La glucosa plasmática en estos casos usualmente es < 50 mg/ dl (2.8 mmol/l). La hipoglucemia es más común entre los diabéticos tipo 1 en comparación a los diabéticos tipo 2. En un estudio escoses con pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que recibían insulina se encontró que el número de eventos de hipoglicemia por paciente-año era 42.9 en los diabéticos tipo 1 y 16.4 en los diabéticos tipo 2. De ellos, el número de eventos de hipoglicemia severa fue 1.2 en los diabéticos tipo 1 y 0.4 eventos por paciente por año entre los diabéticos tipo 2. Los eventos severos fueron más comunes en aquellos pacientes con historia previa de hipoglicemia y aquellos con una mayor duración de tratamiento con insulina.37 Es más seguro y más efectivo prevenir la hipoglucemia que tratarla después de que ocurre, por lo que las personas con diabetes que tienen un alto riesgo de hipoglucemia deben ser identificadas y asesoradas sobre las formas de prevenir la hipoglucemia. Los factores de riesgo para hipoglicemia en pacientes con diabetes tratados con insulina o sulfonilurea son: Episodio previo de hipoglicemia severa, nivel bajo de HbA1c (< 6%), hipoglicemia inadvertida, tiempo prolongado en terapia con insulina, neuropatía autonómica, enfermedad renal crónica, bajo estatus económico,

embarazo, pacientes ancianos y si el paciente presenta deterioro cognitivo.32 Los objetivos del manejo de la hipoglucemia son detectar y tratar prontamente un nivel bajo de glucemia utilizando una intervención que proporcione una rápida elevación de la glucosa hasta un nivel seguro, para eliminar el riesgo de lesión y aliviar los síntomas a la brevedad. También es importante evitar el sobretratamiento, ya que esto puede provocar hiperglucemia de rebote y aumento de peso. La evidencia sugiere que se requieren 15 g de glucosa (como monosacárido) para producir un aumento en la glucemia de aproximadamente 38 mg/dl (2.1 mmol/L) en 20 minutos, con un alivio adecuado de los síntomas para la mayoría de las personas. En el caso de hipoglicemia leve a moderada, se recomienda la ingesta de 15 gr de carbohidratos, de preferencia como tableta o solución de glucosa o sucrosa. En las personas con diabetes se recomienda repetir el test de glucosa luego de 15 minutos de la ingesta inicial y consumir nuevamente 15 gr de carbohidratos si la glucosa está por debajo de 72 mg/dl.32 Cuando la hipoglucemia es severa y la persona con diabetes está consciente debe tratarse ingiriendo 20 g de carbohidratos, preferiblemente como tabletas de glucosa o su equivalente. La glucosa debe medirse nuevamente en 15 minutos y luego volver a tratarla con otros 15 g de glucosa si permanece por debajo de 72 mg/dl.32 En el caso de hipoglucemia severa en una persona con diabetes en estado inconsciente sin acceso intravenoso se recomienda administrar 1 mg de glucagón por vía subcutánea o intramuscular. Los cuidadores o personas de apoyo deberían llamar a servicios de emergencia y el episodio debe discutirse con el equipo a cargo del control de la diabetes lo más pronto posible. Si se cuenta con acceso intravenoso se recomienda administrar de 10 a 25 gr de glucosa (20-50 ml de Dextrosa al 50%, o 30-75 ml de Dextrosa al 33%) por vía intravenosa durante 1-3 minutos.32 Una vez que se ha revertido la hipoglucemia, la persona debe consumir su alimento o el refrigerio habitual que ingiera a esa hora del día para prevenir un nuevo episodio de hipoglucemia. Si la próxima comida va a demorar más de 1 hora, se debe consumir un refrigerio (que incluya 15 g de carbohidratos y una fuente de proteína).32 2.2 Complicaciones crónicas microvasculares Retinopatía diabética. Es la causa más frecuente de casos nuevos de ceguera entre los 20 y 74 años en los países desarrollados. El glaucoma, cataratas y otros desórdenes en el ojo pueden ocurrir más temprano y en forma más frecuente en las personas con diabetes mellitus.38 La pérdida visual se ha asociado en forma significativa con una mayor movilidad que incluye caídas, fracturas de cadera y un incremento de 4 veces de la mortalidad.39

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La oftalmoscopía es la técnica más comúnmente usada para monitorizar la retinopatía diabética. Sin embargo, bajo las condiciones típicas, la oftalmoscopía directa no realizada por un oftalmólogo tiene una sensibilidad del 50% para detectar retinopatía proliferativa.40 En la historia natural de la retinopatía, los microaneurismas son la primera lesión visible en la retinopatía diabética, las cuales son dilataciones saculares de la pared del capilar y aparecen como puntos rojos y redondos que se localizan más frecuentemente en el polo posterior, aunque pueden estar en toda la retina. Las hemorragias intrarretinianas se producen por ruptura de microaneurismas, capilares o vénulas. Los exudados duros se producen por un aumento de la permeabilidad vascular y se depositan extracelularmente lípidos y lipoproteínas; pueden estar aislados o bien se agrupan en forma de anillo o en placas, pudiéndose localizar en cualquier zona de la retina pero preferentemente en el área macular. Los exudados blandos (exudados algodonosos) son infartos isquémicos focales de la capa de fibras nerviosas (por oclusión de las arteriolas pre-capilares), son de mayor tamaño que los exudados duros, de color blanquecino y de bordes imprecisos.40 La clasificación de retinopatía diabética puede verse en la tabla 2. 8

Una revisión sistemática de 35 estudios a nivel mundial entre 1980 y 2008 estimó la prevalencia de retinopatía diabética en 34,6% (IC 95% 34,5 – 34,8) que supone 93 millones de personas con retinopatía diabética. En el caso de retinopatía diabética proliferativa se calculó en 7,0%, el edema macular en 6,8% y retinopatía diabética que amenaza la visión en 10,2%. Los factores de riesgo más importantes en esta revisión fueron el mayor tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y el pobre control glicémico y de la presión arterial.43 Referente a la incidencia, en el seguimiento a 25 años del grupo de diabéticos tipo 1 del WESDR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy) se encontró que el 97% desarrollaron retinopatía diabética. En los diabéticos tipo 2 se ha estimado que más del 60% desarrollará retinopatía diabética después de 20 años de haberse hecho el diagnóstico.43 Además del tiempo del diagnóstico de diabetes mellitus y el tipo de diabetes, otros factores de riesgo identificados son el control glicémico (la prevalencia en aquellos con HbA1c >9% es 51.2% versus el 18% que se presenta en los diabéticos con HbA1c ≤7%), la hipertensión arterial (la prevalencia de retinopatía fue 30.8% entre los que tenían la presión arterial ≤ 140/90 mmHg frente al 39.5% entre los que tenían la presión arterial < 140/90 mmhg).43 Según el ETDRS, los pacientes con RDNP severa tienen un 15% de posibilidades de progresar a RDP de alto riesgo en un año y los que padecen RDNP muy severa tienen un 45% de posibilidades de progresar a RDP de alto riesgo en un año.42 Los pacientes con diabetes tipo 2 deben tener una primera evaluación completa con dilatación de pupila por un oftalmólogo tan pronto tenga el diagnóstico de dia-

betes. Si no hay evidencia de retinopatía las evaluaciones se pueden realizar cada 2 años. Si presenta retinopatía debe repetirse la evaluación cada año, o en menor tiempo si está progresando.38 En las mujeres con antecedente de diabetes tipo 1 o tipo 2 quienes estén planeando salir embarazadas o quienes ya se encuentren gestando deberían ser aconsejadas del riesgo de desarrollo y/o progresión de la retinopatía diabética. Los exámenes oculares deben realizarse antes embarazo o en el primer trimestre, y luego las pacientes deben ser monitoreadas cada trimestre y durante 1 año después del parto según el grado de retinopatía.38 Referente al manejo de la retinopatía diabética, la ADA recomienda remitir inmediatamente a los pacientes con cualquier grado de edema macular, RDNP severa, o cualquier DRP a un oftalmólogo con conocimiento y experiencia en el tratamiento de la RD. El tratamiento tradicional estándar es la terapia de fotocoagulación panretinal con láser, y está indicada para reducir el riesgo de pérdida de visión en pacientes con RDP de alto riesgo, y en algunos casos de RDNP severa. Las inyecciones intravítreas del anti-factor de crecimiento endotelial vascular ranibizumab no son inferiores a la tradicional fotocoagulación panretinal con láser y también están indicadas para reducir el riesgo de pérdida de visión en pacientes con retinopatía diabética proliferativa. Las inyecciones intravítreas del anti-factor de crecimiento endotelial vascular están indicados para el edema macular diabético involucrado en el centro, que ocurre debajo del centro foveal y puede amenazar la visión lectora. La presencia de retinopatía no es una contraindicación para el tratamiento con aspirina como cardioprotector, ya que no aumenta el riesgo de hemorragia retiniana.38 • Nefropatía diabética. La definición clásica indica que es una complicación que ocasiona una lenta y progresiva pérdida de albumina por la orina, seguida posteriormente con una reducción de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por debajo de 60 mL/min/1.73 m2, lo cual puede, eventualmente llegar a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD de sus siglas en inglés).44 La enfermedad renal diabética generalmente se desarrolla después de 10 años de diagnosticada la diabetes tipo 1, pero puede estar presente al momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2.38 La diabetes mellitus es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC). La enfermedad renal crónica se define como anomalías de la estructura o función renal, presentes por más de 3 meses, con implicaciones para la salud.45 (Ver Tabla 3) Se recomienda clasificar a la enfermedad renal crónica en base a su causa, la categoría de la TFG y la categoría de albuminuria. (ver Figura 6)45 Según la IDF, la enfermedad renal diabética o nefropatía diabética se identifica cuando la TFGe es <60 mL/min/1.73 m2 y la albuminuria es >30 mg/gr de creatinina. Además se subdivide en estadío 3A (TFG 59-45 mL/min/1.73 m2), 3B (TFG 44-30 mL/min/1.73 m2), 4 (TFG 29-15 mL/min/1.73 m2) y 5 (TFG <15 mL/ min/1.73 m2).46


La tasa de filtración glomerular puede estimarse (TFGe) midiendo la creatinina sérica y usando cualquiera de las fórmulas disponibles. La mayoría de las guías recomiendan MDRD o CKDEpi en personas con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal. Hay muchas calculadoras de TFGe en la web (p. ej., https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator)46 La tasa de excreción de albumina (albuminuria) se puede medir en una muestra de orina tomada a primera hora de la mañana o al azar y se calcula por la relación albúmina-creatinina (albúmina en la orina por gramo de creatinina en la misma muestra). La albuminuria persistente (2 de 3 mediciones, con 4-6 semanas de diferencia) igual o superior a 30 microgramos por gramo de creatinina en una muestra de orina aislada indica microalbuminuria. La albúmina también se puede medir en una muestra de orina de 24 horas y la tasa de excreción de albumina se calcula directamente (sin medir la creatinina en la orina).46 La enfermedad renal diabética puede progresar a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) que requiere diálisis o trasplante de riñón y es la principal causa de ESRD en los Estados Unidos.38 En ese país, la Encuesta Nacional de Educación en Salud y Nutrición (NHANES de sus siglas en inglés) encontró que la prevalencia de enfermedad renal por diabetes aumentó constantemente entre 1988 y 2008, y el sistema de base de datos renales indica que la incidencia de ESRD aumentó 30% en las personas con diabetes entre 1992 y 2008.47 Los principales factores de riesgo para nefropatía diabética incluyen una larga duración de la diabetes; un inadecuado control de la glucemia, de la presión arterial y de los lípidos; la obesidad; y consumo de tabaco. Muchos de estos factores de riesgo son modificables.44 La etapa más temprana de la nefropatía diabética es la hiperfiltración, donde la tasa de filtración glomerular es significativamente más alta de lo normal. La identificación de la hiperfiltración no es clínicamente útil, ya que es difícil de determinar a partir de las pruebas de rutina y no está presente en todas las personas con nefropatía diabética temprana. La albuminuria persistente se considera el primer signo clínico de nefropatía diabética. Inicialmente, se filtran pequeñas cantidades de albúmina, por debajo del umbral de detección de una tira reactiva de orina. Esta etapa se conoce como “microalbuminuria”. Con el tiempo, la albuminuria puede empeorar, por lo que la excreción urinaria de albúmina es lo suficientemente alta como para ser detectable mediante una tira reactiva de orina, una etapa conocida como “nefropatía manifiesta”.44 (Ver Tabla 4) Quizás la evidencia más sólida respecto a nefropatía diabética en diabetes tipo 2 se obtuvo del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS de sus siglas en inglés). Este estudio considerado un hito en el conocimiento de la diabetes y sus complicaciones, tuvo por objetivo comparar el impacto de un control intensivo de glucosa versus el tratamiento estándar sobre el desarrollo de las complicaciones en pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2.49 Los resultados indicaron que: Desde el momento que se hizo diagnósti-

co de diabetes, la aparición de microalbuminuria ocurrió en 2.0% por año, la progresión de microalbuminuria a macroalbuminuria se dio en 2.8% por año, y desde macroalbuminuria a creatinina plasmática elevada (≥2.0 mg/dL) o terapia de reemplazo renal (TRR) en 2.3% por año. Diez años después del diagnóstico de diabetes, la prevalencia de microalbuminuria fue 24.9%, de macroalbuminuria fue 5.3% y la prevalencia de elevación de creatinina plasmática o TRR fue del 0,8%. Los pacientes con creatinina plasmática elevada o TRR tuvieron una tasa de mortalidad anual del 19,2% (intervalo de confianza al 95%, 14.0 a 24.4%). Hubo una tendencia al aumento del riesgo de muerte cardiovascular de la mano con una progresión de la nefropatía (p <0.0001), con una tasa anual del 0.7% para los sujetos en etapa de no nefropatía, 2.0% para aquellos con microalbuminuria, 3.5% para aquellos con macroalbuminuria, y 12.1% con creatinina plasmática elevada o TRR.49 Para el tamizaje, la ADA recomienda evaluar al menos una vez al año la albúmina urinaria y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 que tengan ≥5 años de diagnóstico, tan pronto sean diagnosticados los pacientes con diabetes tipo 2 y en todos los pacientes con diagnóstico de hipertensión.38 La misma guía 2018 de la ADA recomienda para el manejo de la nefropatía: • Optimizar el control glucémico y de la presión arterial para reducir el riesgo o disminuir la progresión de la enfermedad renal diabética. Para las personas con enfermedad renal diabética que no requieren diálisis, la ingesta de proteínas en la dieta debe ser de aproximadamente 0,8 g / kg de peso corporal por día (la cantidad diaria recomendada), mientras que para los pacientes en diálisis, se deben considerar niveles más altos de ingesta de proteínas en la dieta.38 • En pacientes no gestantes con diabetes e hipertensión, se recomienda un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de la angiotensina para aquellos con un índice de albúmina/creatinina urinaria moderadamente elevado (30-299 mg/g de creatinina) y la recomendación es mayor para aquellos con índice albúmina-creatinina urinaria ≥ 300 mg/g de creatinina y / o tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1.73 m2.38 • También, monitorizar periódicamente la creatinina sérica y los niveles de potasio por el desarrollo de incrementos de creatinina o cambios en el potasio cuando se usan inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina o diuréticos.38 • Debe monitorizarse continuamente el índice albúmina-creatinina urinario en pacientes con albuminuria tratados con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de la angiotensina para evaluar la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad renal diabética.38 • No se recomienda un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina para la prevención primaria de la enfermedad renal diabética

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en pacientes con diabetes que tienen presión arterial normal, índice albúmina-creatinina urinario normal (< 30 mg/g de creatinina) y TFGe normal.38 • Cuando la TFGe es < 60 ml/min/1.73 m2, evaluar y manejar las posibles complicaciones de la enfermedad renal crónica.38 • Los pacientes deben derivarse para evaluación ante la posibilidad de tratamiento de reemplazo renal si tienen una TFGe < 30 ml/min/1,73 m2.38 • Consulte rápidamente a un médico nefrólogo cuando haya dudas sobre la etiología de enfermedad renal, problemas de difícil manejo y enfermedad renal que esté progresando rápidamente.38 Muchos medicamentos antihiperglucemiantes deben ajustarse a su dosis en presencia de una función renal baja, y algunos están contraindicados en personas con enfermedad importante.

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• Neuropatía diabética: La neuropatía diabética es un conjunto de síndromes clínicos que afectan diferentes partes del sistema nervioso, en forma aislada o en combinación por lo que se presenta con diversas manifestaciones clínicas. La neuropatía diabética es la complicación más frecuente y precoz de la diabetes, pudiendo presentarse incluso en personas con intolerancia a la glucosa (prediabetes).50 A pesar de ello suele ser diagnosticada tardíamente. Los signos y síntomas clínicos pueden ser inespecíficos e insidiosos y la progresión puede ser lenta. Puede estar asintomático y pasar desapercibido, o puede manifestarse con síntomas y signos clínicos que imitan a los que se observan en muchas otras enfermedades. Por lo tanto, su diagnóstico es por exclusión. Su evolución y gravedad se correlacionan con la duración de la enfermedad y el mal control metabólico.50 Se ha estimado que la neuropatía clínica y subclínica ocurre en 10 a 100 por ciento de los pacientes diabéticos, dependiendo de los criterios de diagnóstico y las poblaciones de pacientes examinadas. La prevalencia es una función de la duración de la enfermedad, y una cifra razonable, basada en varios estudios grandes, es que aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con diabetes eventualmente desarrollarán neuropatía.51,52 Hay diversas formas de clasificar la neuropatía diabética, pero muchas son modificaciones de la clasificación clásica del consenso de San Antonio en el año 1988.53 (Ver tabla 5) La identificación temprana y el manejo adecuado de la neuropatía en el paciente con diabetes es importante por varias razones:38,50 • La neuropatía diabética es un diagnóstico de exclusión. Las neuropatías no diabéticas pueden estar presentes en pacientes con diabetes y pueden ser tratables con medidas específicas. • Existen varias opciones de tratamiento para diabéticos con síntomas de neuropatía.

• Hasta el 50% de las neuropatías diabéticas pueden estar asintomáticas. Si no se reconoce y si no se implementa el cuidado preventivo de los pies, los pacientes corren el riesgo de sufrir lesiones en sus pies insensibles. • El reconocimiento y el tratamiento de la neuropatía autonómica pueden mejorar los síntomas, reducir las secuelas y mejorar la calidad de vida. En la actualidad no se dispone de un tratamiento específico para el nervio dañado, por lo que es importante la identificación temprana y un control glucémico adecuado. La polineuropatía distal y simétrica (PNDS) es la más común entre las neuropatías representando aproximadamente el 75% de las neuropatías en el diabético. Una definición simple de PNDS es la presencia de signos y/o síntomas de disfunción de nervio periférico en personas con diabetes, después de haber excluido otras causas. Esta neuropatía puede estar presente entre el 10 a 15% de los pacientes con reciente diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, llegando hasta el 50% después de 10 años de diagnóstico.50 La PNDS es la causa más importante de úlcera de pie en el diabético, es también un prerrequisito para el desarrollo de la neuroartropatía de Charcot, así como el mayor contributor a caídas y fracturas. La ADA recomienda que todos los pacientes deben ser evaluados para descarte de PNDS desde el diagnóstico de diabetes tipo 2 y 5 años después del diagnóstico de la diabetes tipo 1 y al menos anualmente a partir de entonces. La evaluación debe incluir una historia cuidadosa y test de temperatura o la sensación de pinchazo (función de fibra pequeña) y la sensación de vibración con un diapasón de 128 Hz (función de fibra grande). Todos los pacientes deben someterse a una prueba anual de monofilamento de 10 g para detectar los pies en riesgo de ulceración y amputación.50 Las pruebas electrofisiológicas o la derivación a un neurólogo rara vez se necesitan para la detección de la PNDS, excepto en situaciones donde las características clínicas son atípicas, el diagnóstico no está claro o se sospecha una etiología diferente. Las características atípicas incluyen neuropatía motor mayor que la sensorial, de inicio rápido o presentación asimétrica.50 Los síntomas varían según la clase de fibras sensoriales involucradas. Los síntomas iniciales más comunes son ocasionados por la alteración de fibras pequeñas e incluyen dolor y disestesia (sensaciones desagradables de ardor). El dolor neuropático puede ser el primer síntoma que incita a los pacientes a buscar atención médica y está presente en hasta el 25% de las personas con PNDS. Característicamente, el dolor es de tipo ardor, lancinante, hormigueante o punzante (similar a una descarga eléctrica); ocurre con parestesias; se presenta en diversas combinaciones; y es típicamente más marcado por la noche. El dolor neuropático puede ir acompañado de una respuesta exagerada a estímulos dolorosos (hiperalgesia) y dolor provocado por el contacto, por ejemplo, con calcetines, zapatos y ropa de cama (alodinia). El dolor


neuropático puede provocar interferencia en las actividades cotidianas, la discapacidad, el deterioro psicosocial y la reducción de la calidad de vida relacionada con la salud.50 Un control estricto de la glucosa dirigido a obtener una glucemia casi normal en pacientes con diabetes tipo 1 reduce drásticamente la incidencia de PNDS y se recomienda para su prevención. En pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad más avanzada y múltiples factores de riesgo y comorbilidades, el control intensivo de la glucosa por sí solo es modestamente efectivo en la prevención de la PNDS y los objetivos centrados en el paciente deben ser la meta. Se recomiendan las intervenciones de estilo de vida para la prevención de polineuropatía distal y simétrica en pacientes con prediabetes / síndrome metabólico y diabetes tipo 2.50 Para el tratamiento farmacológico de la polineuropatía distal y simétrica considere la pregabalina o la duloxetina como el enfoque inicial en el tratamiento sintomático del dolor neuropático en la diabetes. La gabapentina también se puede utilizar como un enfoque inicial efectivo, teniendo en cuenta el estado socioeconómico de los pacientes, las comorbilidades y las posibles interacciones medicamentosas.38 Aunque no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., los antidepresivos tricíclicos también son efectivos para el dolor neuropático en la diabetes, pero deben usarse con precaución dado el mayor riesgo de efectos secundarios graves. Debido al alto riesgo de adicción y otras complicaciones, no se recomienda el uso de opioides, como tapentadol o tramadol, como agentes de primera o segunda línea para tratar el dolor asociado a PNDS. • Pie diabético: Es una complicación crónica y altamente discapacitante de la diabetes que afecta a pacientes con neuropatía periférica y/ o enfermedad arterial periférica. Las lesiones por pie diabético representan un problema mayor de salud pública. Son causa frecuente de morbimortalidad y uno de los principales motivos de hospitalización en todo el mundo, dando lugar a importantes consecuencias económicas tanto para los pacientes, sus familias y la sociedad. Una visión más amplia del problema debería incluir una estimación de la calidad de vida.54 Se estima que entre el 15 hasta el 25% de los pacientes con diabetes en algún momento desarrollaran úlcera en el pie.55,56 La Federación Internacional de Diabetes ha decidido en el 2005 iniciar una campaña para prevenir el pie diabético. Más aún cuando se ha estimado que cada 30 segundos una extremidad inferior se ha perdido en algún lugar del mundo como consecuencia de la diabetes.57 Cerca del 50% de individuos que son sometidos a amputaciones no traumáticas de miembro inferior son diabéticos.58 Los pacientes diabéticos tienen entre 12 y 22 veces mayor riesgo de sufrir la amputación de alguna extremidad inferior comparado con los no diabéticos.59–61

Los factores que contribuyen a la enfermedad del pie diabético, como la neuropatía periférica y la enfermedad vascular periférica, están presentes en más del 10% de las personas al momento de ser diagnosticadas de diabetes mellitus tipo 2.62 Los factores de riesgo para la primera amputación de miembro inferior en diabéticos tipo 2 son la isquemia, la infección, la neuropatía periférica, el pobre control de la glicemia, el antecedente de úlceras en los pies, la curación deficiente de heridas y traumas menores como desencadenantes.63,64 Un acontecimiento que debe identificarse tempranamente y que es potencialmente prevenible es el traumatismo menor que ocasiona una lesión cutánea, ya que precede al 69 a 80% de las amputaciones.64 Si las úlceras se pudieran prevenir, también se podrían prevenir hasta el 85% de las amputaciones.65 Los datos de la literatura acerca del destino de la extremidad contra lateral, luego de una amputación en pacientes diabéticos con una insuficiencia arterial periférica son escasos y algunos desalentadores. Reiber y col. informó en los Estados Unidos de Norteamérica que un 30 a 50% de pacientes que habían tenido una amputación inicial sufrían una amputación en el miembro contra lateral dentro de 1 a 3 años.55 En 1980 Ebskov y col. reportaron que los pacientes que habían sufrido una amputación por pié diabético tenían una incidencia de reamputación ipsilateral en 6 meses de 18,8% y en 4 años de 23,1%; mientras en el miembro contra lateral la incidencia de amputación fue de 11,9% en un año, 17,8% a los 2 años, 27,2% después de tres años y 44,3% luego de 4 años.66 De otro lado, Bodily y col. encontraron una tasa de incidencia de amputación contralateral de 26,4% después de 5 años de seguimiento.67 Flagia y col. encontraron que aproximadamente un 50% de los diabéticos con isquemia crítica de un miembro inferior desarrolla el mismo cuadro en el miembro contralateral en un periodo de 6 años.68 Los pacientes diabéticos que han sido sometidos a amputación de miembro inferior tienen un mayor riesgo de muerte que varía entre 39 a 80% en un periodo de 5 años, siendo la principal causa por enfermedad cardiovascular.69–71 Todas las personas con diabetes deben someterse a una inspección de posibles problemas de pie al menos una vez al año. Los pacientes con factor(es) de riesgo demostrado(s) deben ser examinados más a menudo, cada 1-6 meses. La ausencia de síntomas no significa que los pies estén sanos: es posible que el paciente tenga alguna neuropatía, enfermedad vascular periférica o incluso una úlcera sin estar sintiendo dolor. La inspección de los pies del paciente debe llevarse a cabo con el paciente acostado y de pie; también deben inspeccionarse los zapatos y los calcetines.72

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2.3 Complicaciones crónicas macrovasculares

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• Enfermedad de arterias coronarias. (EAC o CAD de sus siglas en inglés) La aterosclerosis se caracteriza por depósitos focales de colesterol y lípidos en la pared intimal de las arterias. Es la causa más común de EAC y, por lo tanto, es un importante contribuyente a la enfermedad cardiovascular (ECV) en la diabetes. La aterosclerosis es una enfermedad progresiva que comienza antes o alrededor de la aparición de uno o más factores de riesgo conocidos y, con frecuencia precede a la hiperglucemia y, por lo tanto, al diagnóstico clínico de diabetes. Existen numerosos factores que interaccionan en la patogénesis de la EAC, y muchos de estos son inducidos o potenciados con la diabetes. El estrés oxidativo, la glicooxidación, la inflamación sistémica, todos promovidos por la hiperglucemia, trabajan en conjunto para dañar las células endoteliales que recubren la pared arterial y promueven la inflamación en la capa íntima de la arteria coronaria. Esto conduce al depósito de lípidos y lipoproteínas oxidadas en la pared, lo que induce una respuesta inmune dirigida por los macrófagos y los linfocitos T. El resultado es una íntima engrosada y un círculo vicioso de inflamación local y apoptosis, que conduce a una lesión endotelial progresiva y a la formación de placas ricas en lípidos. Este proceso, combinado con una reactividad plaquetaria anormal y el depósito de fibrina alterado en la diabetes, predisponen tanto al estrechamiento luminal progresivo (flujo sanguíneo alterado e isquemia crónica) como a la ruptura de la placa con trombosis que puede bloquear el flujo sanguíneo de forma aguda (miocardio infarto).73 Un metanálisis publicado en el 2010 incluyó los datos de 698 782 personas de 102 estudios prospectivos (52 765 resultados vasculares no fatales o fatales y 8.49 millones de persona-años en riesgo). De acuerdo con el HR ajustado que encontraron, tener diabetes implica el doble de riesgo para sufrir enfermedad coronaria (HR 2.00 IC95% 1.83-2.19). El HR no cambió considerablemente después de un ajuste adicional con los marcadores lipídicos, inflamatorios o renales. El riesgo para enfermedad coronaria fue mayor en las mujeres en comparación con los hombres y más alta en el grupo entre 40-59 años versus los de 70 años o más. Con una prevalencia del 10% en toda la población adulta, se estimó que la diabetes representaba el 11% (10-12%) de las muertes vasculares.74 La ADA no recomienda el descarte de rutina de enfermedad arterial coronaria en pacientes diabéticos asintomáticos, ya que no mejora los resultados mientras se traten los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Si recomienda considerar realizar estudios para enfermedad arterial coronaria en presencia de cualquiera de los siguientes casos: síntomas cardíacos atípicos (por ejemplo, disnea inexplicable, malestar en el pecho); sig-

nos o síntomas de enfermedad vascular asociada que incluyen soplos carotídeos, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, claudicación o enfermedad arterial periférica; o anormalidades del electrocardiograma (p. ej., ondas Q).75 Además, la ADA indica que los pacientes con mayor riesgo de ECV ateroesclerótica deben recibir ácido acetil salicílico, una estatina y un inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina si tienen hipertensión, a menos que alguna clase de estos medicamentos esté contraindicada. Aunque existe un beneficio claro para el inhibidor de la ECA o la terapia de bloqueo del receptor de angiotensina en pacientes con enfermedad renal diabética o hipertensión, los beneficios en pacientes con ECV ateroesclerótica sin estas condiciones son menos claros, especialmente cuando el colesterol LDL se controla de forma concomitante. En pacientes con infarto de miocardio previo, angina activa o insuficiencia cardíaca, se debe indicar beta bloqueadores.76 • Enfermedad arterial periférica. La enfermedad arterial periférica (EAP) es una complicación macrovascular cuya prevalencia varía ampliamente en los estudios, y va entre 8 a 30%; se ha estimado que el 22% de los diabéticos con reciente diagnóstico pueden presentarlo y llega hasta aproximadamente el 50% en pacientes diabéticos con úlceras en el pie. La presencia de PNDS puede enmascarar los síntomas clínicos típicos de la EAP, como la claudicación y el dolor en reposo, y por lo tanto una úlcera que no cicatriza y / o áreas gangrenosas más o menos extensas en el pie podría ser el primer signo de EAP.77 Es importante diagnosticar oportunamente y tratar al paciente con EAP ya que cerca del 65% de estos pacientes también presentan enfermedad arterial cerebral o coronaria. Además, los pacientes con EAP tienen 6 veces mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular comparado con aquellos sin EAP.78 Las peculiaridades clínicas de la arteriopatía obstructiva en pacientes diabéticos son su rápida progresión y, predominantemente, la expresión topográfica distal y bilateral. Además, las paredes arteriales a menudo están calcificadas y las oclusiones son más frecuentes que las estenosis. En sujetos diabéticos, la EAP afecta con mayor frecuencia a vasos debajo de la rodilla, como las arterias tibial y peronea, y es simétrica y multisegmentaria, y los vasos colaterales también pueden verse afectados por la estenosis. En comparación con los no diabéticos, los pacientes diabéticos con EAP son generalmente más jóvenes, tienen un índice de masa corporal (IMC) más alto, suelen tener neuropatía y tienen más comorbilidades cardiovasculares.77 El Grupo de Trabajo Internacional de Pie Diabético (IWGDF de sus siglas en inglés) recomienda que anualmente se examine a un paciente con diabetes en búsqueda de enfermedad arterial periférica; esto debe incluir, como mínimo, tomar un historial y palpar los pulsos del pie. Asimismo, al evaluar a un paciente con diabetes y una úlcera en el pie debemos establecer la presencia o no


de EAP para lo cual debemos determinar como parte de este examen las formas de las ondas arteriales al Doppler en tobillo o pedal y calcular el índice tobillo brazo (ITB).79 Según el consenso español de EAP ha de realizarse la determinación del ITB en ambos miembros inferiores en todo paciente con factores de riesgo cardiovascular (como la diabetes) y riesgo cardiovascular bajo-intermedio sin clínica de claudicación intermitente, para determinar la presencia de EAP asintomática, y reevaluarse de forma periódica, al menos cada 3 años.80 El ITB es el resultado de dividir la presión arterial sistólica (PAS) de cada tobillo (se escogerá el valor más alto entre la arteria pedia y la tibial posterior) entre el valor de la PAS más alto de cualquiera de las arterias braquiales. Así se obtienen dos valores de ITB, uno para cada miembro inferior, seleccionando como definitivo el más bajo de los dos. Un ITB menor de 0,9 presenta una sensibilidad y una especificidad muy altas para identificar una obstrucción superior al 50% en el territorio vascular de los miembros inferiores en relación con la arteriografía. Un ITB menor de 0,9 es diagnóstico de EAP, a pesar de que más del 80% de estos sujetos no tenga manifestaciones clínicas.80 El IWGDF recomienda el uso de pruebas no invasivas al lado de la cama para excluir la EAP. Según su revisión, no se ha demostrado que ninguna modalidad sea óptima. La medición del ITB (considerando <0.9 como anormal) es útil para la detección de EAP. Las pruebas que excluyen la EAP en gran medida son la presencia de un ITB entre 0.9 y 1.3, un índice primer dedo del pie/braquial ≥0.75 y la presencia de ondas arteriales Doppler trifásicas.79 En cuanto al manejo, la IWGDF recomienda realizar imágenes vasculares y revascularizar en todos los pacientes con úlcera de pie en diabetes y EAP, independientemente de los resultados de las pruebas de cabecera, cuando la úlcera no mejora dentro de las 6 semanas a pesar del tratamiento óptimo. De otro lado, en pacientes con una úlcera que no mejora con una presión arterial sistólica en el tobillo <50 mmHg o un ITB <0.5, se debe considerar la realización urgente de imágenes vasculares y la revascularización.79

Varios mecanismos asociados con la diabetes mellitus pueden provocan enfermedad cerebrovascular. Las personas con diabetes mellitus tienen arterias más rígidas, cambios estructurales iniciales y elasticidad reducida en comparación con las personas sin diabetes mellitus. El estrés fisiológico de un accidente cerebrovascular contribuye al aumento de las hormonas contrarreguladoras circulantes (cortisol, catecolaminas, hormona del crecimiento, glucagón) y las citocinas proinflamatorias. Estos factores combinados conducen a una producción excesiva de glucosa y una reducción de la captación de glucosa. También se ha demostrado que la hiperglucemia empeora la lesión cerebral isquémica aguda (aumenta el edema cerebral, la hernia cerebral, el tamaño del infarto y disminuye la reperfusión) que potencialmente aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en personas con diabetes mellitus.81 Los niveles más altos de glucosa al ingreso por emergencia por enfermedad cerebro vascular tanto en personas con y sin diabetes mellitus se han asociado con un aumento de la mortalidad, peores resultados de accidente cerebrovascular y recurrencia del ictus. Se ha informado además que entre el 20% a 35% de los pacientes hospitalizados tienen antecedentes de diabetes mellitus, y otro 58% sin antecedentes de diabetes mellitus al ingreso tienen una glucosa plasmática> 110 mg / dL. Por lo tanto, mantener los niveles de glucosa dentro de los rangos normales es importante para la supervivencia después del accidente cerebrovascular a largo plazo en personas con diabetes mellitus.81 En la práctica clínica, el primer paso es documentar los niveles de glucosa en el momento del ingreso y en el estado después del accidente cerebrovascular para evaluar su gravedad y duración. Se recomienda iniciar el tratamiento con insulina para tratar la hiperglucemia persistente a partir de un umbral de 180 mg/dl. Una vez que se inicia el tratamiento con insulina, se recomienda un rango de glucosa objetivo de 140 a 180 mg/dl para la mayoría de los pacientes críticos pacientes, incluidos aquellos con diabetes mellitus.

3. Riesgo cardiovascular en el paciente diabético La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte a nivel mundial, y representa 17.3 millones de muertes por año. En 2015, el 85% de todas las muertes por ECV estaban relacionadas con la ECV aterosclerótica (ASCVD de sus siglas en inglés), incluidas la enfermedad coronaria (EC) y el accidente cerebrovascular que representa 15.2 millones de muertes).82

• Enfermedad cerebrovascular. La diabetes mellitus es un factor de riesgo establecido e independiente para la enfermedad cerebrovascular (o accidente cerebrovascular o stroke) y se asocia con un aumento de 1.8 hasta aproximadamente 6 veces mayor riesgo en comparación con sujetos no diabéticos. Además, un metaanálisis de 102 estudios prospectivos informó que las personas con diabetes mellitus tenían un riesgo 2.3 veces mayor de desarrollar accidente cerebrovascular isquémico y un riesgo 1.6 veces mayor de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con los no diabéticos.81

La carga de ECV está creciendo más rápido que la capacidad de combatirla en gran parte debido a las epidemias de obesidad y diabetes mellitus tipo 2. Entre los pacientes con DM tipo 2 mayores de 65 años, la ECV aterosclerótica representa hasta 7 de 10 muertes.83

Entre los pacientes ingresados por accidente cerebrovascular agudo, la diabetes mellitus se asoció con un mayor riesgo de muerte, dependencia funcional y recurrencia del accidente cerebrovascular.

Una revisión sistemática publicada en 2018 que incluyeron los datos de 57 estudios de Europa, China, la región del Pacífico este y Norteamérica (n=4 549 481) encontró que la ECV afectó al 32,2% del total de los diabéticos

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tipo 2; en 4 estudios se encontró que el 29.1% tenía aterosclerosis, 21.2% tenía enfermedad coronaria, 14.9% insuficiencia cardíaca, 14.6% angina, 10.0% de infarto de miocardio y 7.6% accidente cerebrovascular. La ECV fue la causa de muerte en el 9,9% de los pacientes con DMT2 (que representa el 50,3% de todas las muertes).84 Se han observado cambios significativos en las tendencias de mortalidad en las últimas 4 décadas. En los Estados Unidos y en varios otros países de altos ingresos en todo el mundo, la tasa de mortalidad por cardiopatía coronaria alcanzó su punto máximo durante la década de 1960, luego cambió de dirección y ha disminuido constantemente desde entonces. Estimaciones recientes, sin embargo, muestran que la disminución de las tasas de mortalidad por enfermedades cardiovasculares en EE. UU. se ha reducido a menos del 1% por año desde 2011 y que la tasa de mortalidad en 2015 aumentó en un 1% por primera vez desde 1969. Globalmente, el número absoluto de muertes relacionadas con ECV continúan aumentando, en gran parte debido al aumento en el número de muertes en los países con ingresos medios-bajos, aunque las tasas de mortalidad estandarizadas por edad han disminuido. (Ver Tabla 6)83

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Los patrones de las transiciones epidemiológicas en los factores de riesgo para la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son diferentes en todo el mundo y pueden estar impulsados por cambios en la demografía, los cambios nutricionales, el sedentarismo, el consumo de tabaco y el acceso a las intervenciones en salud.83

res que los pacientes del grupo de terapia convencional (p = 0,001). El impacto de este enfoque multifactorial consiguió reducir 45% todas las causas de mortalidad y 62% la mortalidad de origen cardiovascular.85 Para reducir la incidencia y la mortalidad por ECV, tanto la prevención como el tratamiento son esenciales: prevención primaria para reducir la incidencia y mortalidad, y prevención secundaria para mejorar la calidad de vida, reducir las recurrencias y reducir la mortalidad.86

4. Diagnóstico de la diabetes Los criterios de diagnóstico de diabetes han ido cambiando, pero desde el año 2006 la Organización Mundial de la Salud (OMS) junto a la Federación Internacional de Diabetes (IDF) has establecido que el diagnóstico de diabetes debe realizarse mediante la observación de niveles elevados de glucosa en sangre.87–89 Para el diagnóstico de la DM se puede utilizar cualquiera de los siguientes criterios (Ver Tabla 7): • Síntomas de diabetes más una glucemia casual medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dL (11.1 mmol/l). Casual se define como cualquier hora del día sin relación con el tiempo transcurrido desde la última comida. Los síntomas clásicos de diabetes incluyen aumento en el apetito, poliuria, polidipsia y pérdida inexplicable de peso.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la hipertensión, el consumo de tabaco, la hiperglucemia, la inactividad física, el sobrepeso y la obesidad y los niveles altos de colesterol se encuentran entre los principales factores de riesgo de muerte en todo el mundo. La mayoría de estos factores están asociados con ECV y diabetes, y los pacientes con diabetes tienen una alta prevalencia de la mayoría de los factores de riesgo.83

• Glucemia de ayuno medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 126 mg/dL (7 mmol/l). Ayuno se define como un período sin ingesta calórica de por lo menos ocho horas.

Tradicionalmente, el enfoque del tratamiento ha sido abordar cada factor de riesgo individualmente; la tendencia actual es tener un enfoque más holístico y preventivo con un manejo multidisciplinario que se centre en mejorar los estilos de vida y manejar no solamente la hiperglicemia sino todos los factores de riesgo en conjunto.

• Una A1c mayor o igual a 6.5%, empleando una metodología estandarizada y trazable al estándar NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program).

Un estudio que avala este planteamiento es el STENO-2 que tiene un seguimiento de más de 21 años. En el diseño de este ensayo, se realizó una intervención inicial en 160 pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria; se les dividió aleatoriamente en 2 grupos para recibir terapia convencional o tratamiento multifactorial intensificado que incluía tanto enfoques conductuales como farmacológicos. Después de 7.8 años de intervención, el estudio continuó como un seguimiento observacional y a los 160 pacientes se les indicó el esquema de terapia intensiva. Los resultados a 21 años de seguimiento indican que los pacientes en el grupo de terapia intensiva vivieron en promedio 7,9 años más que los pacientes del grupo de terapia convencional (p = 0,001) y además tuvieron en promedio 8,1 años más libres de eventos cardiovascula-

• Glucemia medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dL (11.1 mmol/l) dos horas después de una carga de 75 g de glucosa durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG).

En el caso del primer criterio, cuando el paciente tiene los síntomas indicados y la glucosa mayor o igual a 200 mg/dl, no se necesita corroborar el diagnóstico con otra prueba. Los otros 3 criterios necesitan se corroborados repitiendo el mismo examen o solicitando otro de los criterios. Si el nuevo resultado no logra confirmar la presencia de DM, es aconsejable hacer controles periódicos hasta que se aclare la situación. En estas circunstancias el clínico debe tener en consideración factores adicionales como edad, obesidad, historia familiar, comorbilidades, antes de tomar una decisión diagnóstica o terapéutica.89 La IDF y muchos organismos internacionales consideran que debemos considerar la posibilidad de que los resultados se aproximen a los puntos de corte establecidos en los criterios diagnósticos para diabetes mellitus, por lo cual tendrían mayor riesgo de desarrollarla.


Esta categoría se denomina Prediabetes o Hiperglicemia intermedia y se considera que sus criterios diagnósticos son : Glucosa en ayunas entre 100 y 125 mg/ dl (6.1-7.0 mmol/L) y/o Glucosa a las 2 hrs post test de tolerancia con 75 gr de glucosa entre 140 y 199 mg/ dl (7.8-11.0 mmol/L).46 La ADA también incluye a la HbA1c entre 5,7 a 6,4% como un criterio para diagnosticar prediabetes.88 La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE de sus siglas en inglés) por su parte no incluye a la HbA1c como criterio diagnóstico de prediabetes pero si indica que un valor entre 5,5 y 6,4% debe ser una señal para hacer pruebas más específicas como un dosaje de glucosa plasmática en ayunas o un test de tolerancia con 75 gr de glucosa a fin de obtener un diagnóstico definitivo.90 4.1 Tamizaje para diabetes mellitus tipo 2

La AACE indica que debe considerarse un tamizaje en adultos asintomáticos en presencia de factores de riesgo para diabetes90: • Edad ≥ 45 años sin otros factores de riesgo • Historia de enfermedad cardiovascular • Historia familiar de diabetes • Sobrepeso – obesidad (Sobrepeso con al menos un factor de riesgo y en Todos los obesos) • Estilo de vida sedentario • Perteneciente a una población étnica de alto riesgo: asiático, afroamericano, hispano, nativo americano o nacidos en islas del Pacífico

Hasta el 50% de personas con diabetes mellitus 2 se encuentran sin diagnóstico, es decir, desconocen que tienen esta enfermedad y por lo tanto tampoco tiene tratamiento médico ni farmacológico por un periodo variable de tiempo lo que puede dar lugar al desarrollo de complicaciones.3 La mayoría de las guías recomiendan hacer tamizajes en adultos asintomáticos entre los 40 y 45 años tengan o no factores de riesgo.

• Con valores de c-HDL < 35 mg/dl y/o triglicéridos > 250 mg/dl

La Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda el descarte de diabetes o prediabetes en adultos asintomáticos con sobrepeso u obesidad (IMC≥25 Kg/ m2) si tiene uno o más de los siguientes factores de riesgo88:

• Historia de hipertensión arterial (PA>140/90 mmHg o en terapia para hipertensión)

• Pariente de primer grado con diabetes • Perteneciente a una población étnica de alto riesgo (por ejemplo: afroamericano, latinos, nativo americano, asiático-americano de las Islas del Pacífico) • Historia de enfermedad cardiovascular • Historia clínica de hipertensión arterial (≥140/90 mmHg o en terapia para hipertensión) • Mujer con historia clínica de diabetes gestacional • Valores de c-HDL < 35 mg/dl y/o triglicéridos > 250 mg/dl • Mujeres que padezcan síndrome de ovario poliquístico • Inactividad física habitual • Otras alteraciones asociadas a insulino resistencia (por ejemplo: acantosis nigricans, obesidad severa) La ADA además señala que los pacientes con prediabetes deben analizarse exámenes anualmente. Las mujeres con antecedente de DM gestacional deben realizarse pruebas al menos cada 3 años por el resto de su vida. Para todos los demás pacientes, las pruebas de tamizaje deben iniciarse a los 45 años. Finalmente, si los resultados son normales, la prueba debe repetirse en un intervalo mínimo de 3 años, teniendo en consideración la necesidad de solicitar pruebas más frecuentes según los resultados iniciales y el riesgo de desarrollar diabetes.88

• Glucosa en ayunas alterada (GAA) y/o intolerancia a glucosa (ITG) y/o Sd metabólico • SOPQ, acantosis nígricans, o enfermedad de hígado graso no alcohólico

• Historia de diabetes gestacional o macrosomía fetal • Terapia antipsicótica para esquizofrenia y/o enfermedad bipolar severa • Exposición crónica a glucocorticoides • Alteraciones del sueño en presencia de intolerancia a la glucosa (con glucosa en ayunas alterada, intolerancia a la glucosa o HbA1c ≥5,7% en examen previo): Sd apnea del sueño, deprivación crónica del sueño y trabajar en turno noche. En individuos con riesgo de DM con resultados normales se debe repetir cada 3 años. Se puede realizar cada año si tiene 2 o más factores de riesgo.90 Existen además diferentes herramientas para apoyar al tamizaje. Idealmente éstas no deberían incluir pruebas de sangre ya que uno de los propósitos es reducir el número de personas que necesiten realizarse exámenes de laboratorio. Los cuestionarios para tamizaje se están usando ampliamente debido a que ellos incluyen los principales factores de riesgo y pueden realizarse con facilidad por personal entrenado e incluso por la persona objeto del tamizaje. Uno de éstos cuestionarios ampliamente usado y que ha sido validado en múltiples poblaciones es el FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score) desarrollado por los doctores Jaana Lindstrom y Jaakko Tuomilehto del National Institute for Health and Welfare en Helsinki.91 Tiene 8 items que estima la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en los siguientes 10 años (Figura 7). Se puede acceder desde la página web de la IDF a través del siguiente link: https://www.idf.org/ type-2-diabetes-risk-assessment/?page_id=15

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