III. Các phương pháp xây dựng bài tập chuỗi tổng hợp

III. Các phương pháp xây dựng bài tập chuỗi tổng hợp Nhiệm vụ 3. Tìm cách xây dựng các bài tập xoay quanh chuỗi phản ứng tổng hợp các dược chất chứa vòng piridin đã biết. Từ đó, tìm ra phương pháp ứng phó hợp lý với các bài tập dạng này. 1. Tìm kiếm tài liệu. Các sơđồ tổng hợp toàn phần các dược chất trong các sách hoặc báo chuyên ngành hiện nay tương đối dễ tìm kiếm từ nguồn internet. Ví dụ: Tìm kiếm thông tin về thuốc Norvasc - một dược chất chứa vòng pyridin rất nổi tiếng – sẽ cho ra rất nhiều kết quả, từ đó có thể đọc và chọn lọc thông tin: Norvasc (amlodipine) là thuốc dùng đề điều trị chứng tăng huyết áp phổ biến nhất hiện nay. Giá trị thương mại của dược phẩm này năm 2004 được ước tính vào khoảng 4 triệu đô la Mĩ và đứng thứ 5 trong số những dược phẩm được bán nhiều nhất trên thế giới. Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau[4]:

2. Chuyển hóa tư liệu thành bài tập. Tùy thuộc vào mục đích sử dụng, đối tượng học sinh mà mức độ khó dễ của bài tập được điều chỉnh phù hợp. a. Mức 1 Đơn giản nhất là có thể cho toàn bộ sơ đồ điều chế và chỉ yêu cầu học sinh tìm hiểu cơ chế của từng phản ứng. Bài tập dạng này thường phù hợp với học sinh dự tuyển, khi các em mới làm quen với dạng bài tập chuỗi, khả năng kết nối các phản ứng còn non yếu. Bài tập này giúp các em củng cố kiến thức các phản ứng của từng nhóm chức đã học ở các chuyên đề như: Hirocacbon, Ancol, Andehit… Các em phải rút ra được nhận xét rằng: đôi khi, các hệ tác nhân được sử dụng sẽ có thay đổi một chút nhưng về cơ bản, đó vẫn là các tác nhân đã được học. Ví dụ như ban đầu thì tác nhân 9-BBN khá lạ với học sinh, nhưng khi tìm hiểu thì học sinh sẽ thấy sự tương tự với tác nhân B2H6 đã được học trong phần điều chế ancol từ nối đôi C=C. Cũng có 1 phương pháp khác là cho tất cả các cấu trúc trung gian và yêu cầu học sinh điền tác nhân. Bài 1. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:

Hãy làm rõ cơ chế và vai trò của các tác nhân trong từng chuyển hóa của sơ đồ trên.

b. Mức 2 Cho các chất trung gian quan trọng (khó), chỉ yêu cầu học sinh xác định các chất đơn giản. Bài tập dạng này giúp học sinh làm quen với cách suy luận xuôi (từ chất đầu suy ra sản phẩm) và cách suy luận ngược (từ sản phẩm suy ra chất đầu). Học sinh sẽ dần hiểu được sự tổng hợp hữu cơ chủ yếu là sự ghép nối các đoạn mạch với nhau tạo nên bộ khung của phân tử mục tiêu – thú vị như trò chơi ghép lego vậy. Để hiểu các chuyển hóa khó, nên xây dựng cho học sinh thói quen đánh số mạch cacbon trên phân tử mục tiêu, dự đoán và xác định lần lượt nguồn gốc của các nguyên tử C đó (được ghép vào mạch từ giai đoạn nào). Bài 2. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:

Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong sơ đồ trên. c. Mức 3 Ở mức độ này, đề bài chỉ cho cấu tạo của sản phẩm cuối mà không cho cấu tạo của các chất trung gian. Mức độ cực đoan nhất là không có bất cứ gợi ý gì.

Trừ những trường hợp tổng hợp cực kì đơn giản, thì những bài tập dạng này mang tính đánh đố rất cao và khá phi khoa học. Có thể dùng phương pháp “thả neo” là phương pháp chọn nguyên tử C đặc trưng (ít thay đổi, dễ nhận ra nhất) trong phân tử chất đầu và cuối của chuỗi tổng hợp làm điểm bắt đầu đánh mạch C. Từ đó, làm chuỗi tổng hợp theo cả chiều xuôi và chiều ngược theo tiêu chí: “cố gắng được chất nào hay chất đó”. Nên khuyến khích học sinh mạnh dạn viết các ý tưởng nửa chừng (chưa hoàn thiện) vào bài làm vì dù sao vẫn có cơ hội đạt điểm nhất định.

Tuy nhiên, độ khó nên được điều chỉnh tùy thuộc vào việc thêm các gợi ý phù hợp giúp xác định chất trung gian như: + Cho công thức phân tử. Gợi ý này đặc biệt hữu ích giúp học sinh dự đoán được các thành phần tách ra (Hidro với quá trình oxy hóa, H2O với quá trình ngưng tụ…) cũng như các thành phần thêm vào (Oxy với quá trình oxy hóa, hidro với quá trình khử…). Với các phản ứng chuyển hóa nhóm chức thì gợi ý này đủ mạnh, nhưng với các phản ứng chuyển vị thì không có nhiều ý nghĩa. Bài 3. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:

Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong sơ đồ trên.

+ Mô tả một số chi tiết cấu tạo quan trọng của chất trung gian. Ví dụ như cho loại và số lượng nhóm chức trong chất, từ đó giúp học sinh đoán được cấu tạo chất. Có thể đề bài cài cắm thêm về phổ giúp học sinh làm quen bước đầu với việc phương pháp phổ trong xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ. Ví dụ như chất có pick rộng trong khoảng 3300-3500 cm-1 trong phổ IR thường đặc trưng cho nhóm hidroxy –OH. + Mô tả phản ứng chuyển hóa. Ví dụ như tên gọi của phản ứng. Gợi ý này phải tương đối thận trọng do tên gọi cùng một phản ứng có thể khác nhau, cách phiên âm khác nhau. Nếu tên gọi phản ứng không phổ biến thì gợi ý không còn tác dụng. Tốt hơn hết là mô tả chi tiết phản ứng, đặc biệt là với các chuyển hóa khó. Gợi ý này cũng được hiểu là làm rõ vai trò các tác nhân trong quá trình phản ứng, đặc biệt là với các tác nhân cải biến và lạ. Ví dụ: Nếu dãy tổng hợp sử dụng 9-BBN thì đề bài nên giải thích là 9-BBN có tác dụng tương tự B2H6. Bài 4. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:

Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong sơ đồ trên biết B là một enamin và quá trình tạo thành C là một phản ứng tổng hợp vòng pyridin theo phương pháp của Hantzsch.

+ Cho các thông tin phổ của chất trung gian để học sinh tự suy luận dự đoán cấu tạo chất. Đây là cách tốt nhất để giúp học sinh hiểu chính xác về quá trình tổng hợp hữu cơ trong các nghiên cứu. Rất tiếc, do rất nhiều nguyên nhân khách quan và chủ quan, các đề thi ở Việt Nam chưa cho các thông tin phổ đầy đủ. d. Mức 4 Tự viết sơ đồ tổng hợp dược chất cho trước. Bài tập này cần dùng hết sức thận trọng vì học sinh sẽ đưa ra rất nhiều phương án khác nhau. Vì tổng hợp hóa học là một môn khoa học thực nghiệm nên không dễ để có thể đánh giá chính xác sơ đồ điều chế giả thiết đúng hay sai, hiệu suất tốt hay không... Dạng bài tập này chỉ nên dùng để luyện tập giới hạn với một số dược chất đơn giản và không nên đưa vào đề thi.