Hématologie & Transfusion ( 7e edition) by Groupe De Boeck

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Ouvrage de référence, Hématologie et transfusion de François Lefrère propose dans cette 7e édition un contenu actualisé, découpé en trois grandes parties : • Orientation diagnostique et conduite à tenir • Pathologies • Thérapeutiques Les différents chapitres présentent l’essentiel des connaissances de manière complète, synthétique et précise. Pour chaque pathologie vous trouverez : - la définition, - la physiopathologie, - le diagnostic, - le traitement.

HÉMATOLOGIE&TRANSFUSION

TOUS LES ITEMS DU PROGRAMME DU DCEM EN HÉMATOLOGIE ET TRANSFUSION POUR PRÉPARER LES ECN.

Pneumologie : La référence en pneumologie

Imagerie médicale pratique : un guide

Conception graphique : Primo&Primo

méthodologique pour l’externat

IS B N : 9 7 8 -2 -8 4 3 7 1 -5 6 6 - 2

HEMMED

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50 dossiers : la collection pour préparer les ECN

FRANÇOIS LEFRÈRE

Les items hors programme les plus fréquemment rencontrés dans la pratique médicale sont également abordés. Ils vous permettront de compléter les connaissances nécessaires à l’externat et à l’internat.

Sommaire Table des items du programme ...........................................................................................................................................................................................VI Préambule – Constantes biologiques ..................................................................................................................................................................................................1

Partie 1 : Orientation diagnostique et conduite à tenir

Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre

1 – Adénopathies superficielles (N° 291)  ................................................................................................................................................5 2 – Anémie (N° 297) ...................................................................................................................................................................................................................8 3 – Hyperéosinophilie (N° 311) ..................................................................................................................................................................................19 4 – Hémogramme : indications et interprétation (N° 316) ...........................................................................................21 5 – Aplasie médullaire (HP)*................................................................................................................................................................................................26 6 – Purpura non thrombopénique (N° 330)..................................................................................................................................................29 7 – Thrombopénie et purpura thrombopénique (N° 335)........................................................................................................33 8 – Thrombocytose (N° 316)................................................................................................................................................................................................38 9 – Splénomégalie (N° 332)..................................................................................................................................................................................................41 10 – Syndrome mononucléosique (N° 334)..................................................................................................................................................44 11 – Trouble de l’hémostase et de la coagulation (N° 339)...................................................................................................48 12 – Syndrome hémorragique (HP)...........................................................................................................................................................................60 13 – Thromboses veineuses et artérielles récidivantes (N° 135).....................................................................................63 14 – Augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) (N° 112)...............................................................................66

Partie 2 : Pathologies

Hématologie Chapitre 15 – Anémie par carence en fer (N° 222).........................................................................................................................................................72 Chapitre 16 – Anémies macrocytaires carentielles (N° 297).............................................................................................................................77 Chapitre 17 – Sphérocytose héréditaire (Minkowski-Chauffard) (N° 316)....................................................................................81 Chapitre 18 – Thalassémie : physiopathologie (N° 316)..........................................................................................................................................84 Chapitre 19 – Drépanocytose (N° 316).............................................................................................................................................................................................87 Chapitre 20 – Anémie hémolytique auto-immune (N° 116)..............................................................................................................................90 Chapitre 21 – A némies hémolytiques mécaniques, infectieuses, toxiques et immuno-allergiques (N° 316).......................................................................................................................................................................94 22 – Hémolyse par déficit enzymatique (N° 316)..................................................................................................................................97 23 – Purpura thrompénique immunologique (PTI) (N° 116, 330 et 335)..........................................................100 24 – Maladie de Willebrand (N° 339)......................................................................................................................................................................106 25 – Hémophilie (N° 339)........................................................................................................................................................................................................109

Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Onco-hématologie Chapitre 26 – Agranulocytose iatrogène (N° 143).............................................................................................................................................................114 Chapitre 27 – Anémies réfractaires ou syndromes myélodysplasiques (N° 161)..................................................................117 Chapitre 28 – Pancytopénie (HP)...............................................................................................................................................................................................................121 Chapitre 29 – Leucémie aiguë (N° 162)............................................................................................................................................................................................124 Chapitre 30 – Leucémie lymphoïde chronique (N° 163)..........................................................................................................................................133 Chapitre 31 – Lymphomes (N° 164).......................................................................................................................................................................................................138 Chapitre 32 – Polyglobulie (N° 165).......................................................................................................................................................................................................148 Chapitre 33 – Myélome multiple (N° 166)....................................................................................................................................................................................154 Chapitre 34 – Splénomégalie myéloïde (myélofibrose primitive) (HP)..............................................................................................163 Chapitre 35 – Leucémie myéloïde chronique (HP)...........................................................................................................................................................166

Partie 3 : Thérapeutique

Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre Chapitre

36 – Héparine (N° 175).................................................................................................................................................................................................................173 37 – Antivitamine K (AVK) (N° 175 et 182).....................................................................................................................................................177 38 – Transfusion sanguine (N° 178)...........................................................................................................................................................................182 39 – Exposition accidentelle au sang (N° 202)..........................................................................................................................................195 40 – Chimiothérapie (N° 141)..............................................................................................................................................................................................196

Table des matières..................................................................................................................................................................................................................................................203 Index............................................................................................................................................................................................................................................................................................................220 Liste des abréviations .................................................................................................................................................................................................................................223 * HP : hors programme

Table des items du programme Partie 1 : Modules transdisciplinaires Module 8 : Immunopathologie – Réaction inflammatoire Item 112. Réaction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques : conduite à tenir.............................................................. 66 Item 116. P athologies auto-immunes : aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes de traitement.......................................................................................................................................................................................................... 90, 100

Module 9 : Athérosclérose – Hypertension – Thrombose Item 135. Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire.............................................................................................................................63 Module 10 : Cancérologie – Onco-hématologie Item 141. Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie. La décision thérapeutique multidisciplinaire et l’information du malade....................................................................... 196

Item Item Item Item Item Item Item

143. Agranulocytose médicamenteuse : conduite à tenir ................................................................................................................................. 114 161. Dysmyélopoïèse ......................................................................................................................................................................................................................................... 117 162. Leucémies aiguës .................................................................................................................................................................................................................................... 124 163. Leucémie lymphoïde chronique .......................................................................................................................................................................................... 133 164. Lymphomes malins................................................................................................................................................................................................................................. 138 165. Maladie de Vaquez.................................................................................................................................................................................................................................. 148 166. Myélome multiple des os............................................................................................................................................................................................................... 154

ynthèse clinique et thérapeutique Module 11 : S De la plainte du patient à la décision médicale – Urgences Situations cliniques fréquentes et/ou d'urgence Item 175. Prescription et surveillance des antithrombotiques...................................................................................................................... 173, 177 Item 178. Transfusion sanguine et produits dérivés du sang : indications, complications – Hémovigilance........................................................................................................................................................................................................................................................ 182

Item 182. Accidents des anticoagulants.................................................................................................................................................................................................... 177 Item 202. Exposition accidentelle au sang : conduite à tenir....................................................................................................................................... 195

Partie 2 : Maladies et grands syndromes Item 222. Anémie par carence martiale........................................................................................................................................................................................................72

Partie 3 : Orientations diagnostiques Item Item Item Item Item Item Item Item Item

291. Adénopathie superficielle........................................................................................................................................................................................................................ 5 297. Anémie................................................................................................................................................................................................................................................................. 8, 77 311. Éosinophilie............................................................................................................................................................................................................................................................. 19 316. Hémogramme : indications et interprétation.............................................................................................. 21, 38, 81, 84, 87, 94, 97 330. Purpura chez l’enfant et chez l’adulte.................................................................................................................................................................... 29, 100 332. Splénomégalie.................................................................................................................................................................................................................................................... 41 334. Syndrome mononucléosique...........................................................................................................................................................................................................44 335. Thrombopénie..................................................................................................................................................................................................................................... 33, 100 339. Trouble de l'hémostase et de la coagulation.................................................................................................................................. 48, 106, 109

Chapitre 5

Aplasie médullaire ιι Hors programme

1. Définition et physiopathologie –– Atteinte quantitative, généralement sévère et durable, de la production des trois lignées myéloïdes avec une moelle hypocellulaire, voire déserte. –– Elle est liée à une raréfaction et/ou une baisse d’activité mitotique des cellules souches médullaires. –– Les étiologies sont multiples, mais la maladie est souvent idiopathique.

2. Circonstances révélatrices –– Découverte fortuite sur un hémogramme systématique, ou lors de la surveillance d’un sujet à risque. –– Complications infectieuses ou hémorragiques. –– Syndrome anémique.

3. Diagnostic 3.1. Examen clinique –– Souvent normal : absence d’hépatosplénomégalie et d’adénopathies. –– Syndrome hémorragique (inconstant) : purpura, épistaxis. –– Syndrome anémique.

3.2. Hémogramme : pancytopénie de profondeur variable –– Anémie normochrome, normocytaire, arégénérative (oriente vers une cause centrale). –– Thrombopénie. –– Leuconeutropénie. –– Ailleurs : bicytopénie ou baisse isolée d’une des trois lignées.

3.3. Myélogramme La moelle est pauvre avec une atteinte quantitative de toutes les lignées, une absence de cellules étrangères à la moelle et de cellules blastiques. Il existe une augmentation relative des lignées non myéloïdes (lymphocytes, plasmocytes).

3.4. Biopsie ostéo-médullaire Elle est indispensable : –– tissu médullaire pauvre ou même désert ; –– elle élimine les diagnostics différentiels d’une moelle pauvre au myélogramme : myélofibrose ou envahissement par des cellules malignes.

5. Aplasie médullaire

3.5. En marge du bilan diagnostique Un typage HLA du patient et de sa fratrie doit être réalisé en vue d’une éventuelle allogreffe de moelle.

4. Bilan étiologique 4.1. Causes acquises –– Infectieuses : VIH, hépatite virale non A non B non C non D non E (en fait virus hépatotrope inconnu), parvovirus B19 chez le sujet immunodéprimé, virus de la dengue (tuberculose des organes hématopoïétiques à part car peut se manifester par une pancytopénie, mais sans aplasie proprement dite). –– Toxiques : solvants (benzène), insecticides. –– Médicamenteuses (à distinguer des chimiothérapies ou radiothérapie à l’origine d’aplasies « volontaires ») : chloramphénicol, amydopyrine, hydantoïnes, antithyroïdiens de synthèse, colchicine, sels d’or, etc. –– Aplasies pré-leucémiques : un tableau d’aplasie peut précéder de plusieurs mois l’apparition d’une blastose médullaire et sanguine. –– Associées à une hémoglobinurie paroxystique nocturne ou à un thymone. –– Idiopathiques (les plus fréquentes) : souvent imputées à un mécanisme auto-immunitaire mal défini.

4.2. Causes constitutionnelles Maladie de Fanconi : anomalie héréditaire du système des DNA-réparases (de transmission autosomique récessive), plusieurs mutations distinctes sont identifiées : –– syndrome polymalformatif : pouces, reins, dysmorphie faciale, retard de croissance ; –– taches cutanées café au lait (notion familiale) ; –– caryotype : cassures chromosomiques majorées par les alkylants (in vitro) ; –– évolution : aggravation progressive de l’insuffisance médullaire qui apparaît entre 5 et 10 ans. Décès dans l’adolescence (sans traitement) par aplasie ou par évolution vers une leucémie aiguë. –– Syndrome de Zinsser-Engman-Cole (ou dyskératose congénitale) : beaucoup plus rare.

5. Évolution et pronostic 5.1. Critères pronostiques –– Étiologie : gravité des aplasies post-hépatitiques (non A ⇒ non E). –– Numération : Formes sévères

Formes atténuées

Polynucléaires (3 109/L)

< 0,5

0,5-1,5

Réticulocytes (3 109/L)

< 20

20-50

Plaquettes (3 109/L)

< 20

20-100

5.2. Évolution –– Les guérisons spontanées sont rares. Les corrections des cytopénies rapides (< 3 mois) spontanément ou sous traitement sont de bon augure. –– Les formes sévères ont 80 % de décès à 6 mois par complications infectieuses ou hémorragiques. –– Rarement, on observe l’apparition ultérieure d’une hémopathie sous-jacente (leucémie aiguë ou hémoglobinurie paroxystique nocturne).

Partie 1 – Orientation diagnostique et conduite à tenir

6. Traitement 6.1. Traitement symptomatique –– Concentrés de globules rouges, phénotypés irradiés, concentrés plaquettaires irradiés. Les apports transfusionnels doivent être réduits au minimum si une allogreffe de moelle est envisagée (afin de ne pas favoriser un rejet ultérieur). –– Traitement symptomatique des infections par antibiothérapie à large spectre, décontamination digestive selon les cas, hospitalisation en chambre stérile, voire sous flux laminaire, bains de bouche, nourriture stérile. –– Proscrire biopsie, injection intramusculaire, rasage à la main. –– Le recours à des transfusions de concentrés leucocytaires est rare et est réservé à des infections graves non contrôlées par une antibiothérapie à large spectre.

6.2. Traitement spécifique –– Étiologique dans certains cas : arrêt d’un médicament. –– Les traitements immunosuppresseurs sont utilisés dans l’hypothèse d’un mécanisme auto-immun de l’aplasie : • sérum anti-lymphocytaire ; • sandimmun (Cyclosporine®) associés. –– Les délais de réponse hématologique aux traitements sont longs, de plusieurs semaines à plusieurs mois. Les effets indésirables ne sont pas négligeables (maladie sérique, immunosuppression, risque de choc anaphylactique avec les sérums anti-lymphocytaires ; toxicité rénale, gingivopathie, arthralgies avec la Cyclosporine®). –– Androgénothérapie : intéressante dans les aplasies de gravité moyenne ; le délai de réponse thérapeutique inconstante est de l’ordre de 3 mois. Les effets secondaires possibles sont : crampes, action virilisante, hépatopathie. –– Les facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF, GM-CSF) s’avèrent décevants. –– La greffe de moelle allogénique après un conditionnement destiné à éviter le rejet de greffe (Endoxan® et sérum antilymphocytaire) est indiquée dans les aplasies graves, après échec des thérapeutiques précédentes chez les patients jeunes disposant d’un donneur HLA identique.

Chapitre 6

Purpura non thrombopénique ιι Item 330 Purpura chez l'enfant et chez l'adulte

–– Le purpura est un syndrome clinique fait de taches hémorragiques pourpres, non effaçables par la pression (à la différence des angiomes et des érythèmes), lié à l’extravasation spontanée des hématies hors des vaisseaux dans la peau, disparaissant en quelques jours sans séquelle avec les stades de la biligénie. –– On distingue quatre types de purpura : • pétéchial : taches pourpres rondes, bien limitées, de la taille d’une tête d’épingle ; • ecchymotique : taches hémorragiques plus larges, aux contours moins bien limités ; • nodulaire : caractérisé par une infiltration palpable ; • nécrotique : pétéchies ou ecchymoses surélevées par une zone de nécrose. –– Un purpura signe un trouble de l’hémostase primaire et pose un problème étiologique. L’élément discriminant essentiel est le taux de plaquettes : • s’il est diminué : thrombopénie (cf. chapitre 7) ; • s’il n’est pas diminué : il peut s’agir d’un dysfonctionnement plaquettaire ou d’un purpura vasculaire. –– Le temps de saignement distingue ces deux mécanismes.

1. Le temps de saignement est allongé Les causes principales d’allongement du temps de saignement sans baisse du taux de plaquettes sont (dysfonctionnement plaquettaire) acquises ou liées aux thrombopathies constitutionnelles (cf. chapitre 11, p. 53).

1.1. Causes acquises –– Médicaments : aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, pénicilline ou céphalosporine à forte dose, antiagrégants plaquettaires. –– Insuffisance rénale chronique. –– Myélome et Waldenström. L’Ig monoclonale par hyperviscosité gêne l’agrégation. –– Cirrhose éthylique. –– Syndromes myéloprolifératifs, dysmyélopoïèses acquises. –– Anémie importante (troubles rhéologiques).

1.2. Thrombopathies constitutionnelles (hors programme) (Cf. p. 35.)

2. Le temps de saignement est normal Le purpura est vasculaire : –– un purpura vasculaire est lié aux lésions des parois des vaisseaux cutanés ; –– le bilan d’hémostase est normal : les tests de coagulation, le taux et les fonctions des plaquettes sont normaux ; la seule anomalie peut être une baisse de la résistance capillaire (mesurée au pli du coude sur le nombre de pétéchies apparues cinq minutes après la compression par tensiomètre ou après dépression par ventouse) ; –– les purpuras vasculaires sont le plus souvent pétéchiaux, parfois infiltrés au toucher comme dans le purpura rhumatoïde, mais sans hémorragie muqueuse associée. Dans le purpura fulminans toutefois, le purpura est ecchymotique et nécrotique, associé à des hémorragies de CIVD ; –– un purpura vasculaire typique est parfois évocateur par son caractère mécanique, dont témoigne sa topographie : partie inférieure du corps, avec poussées déclenchées par l’orthostatisme.

Partie 1 – Orientation diagnostique et conduite à tenir

2.1. Purpura vasculaire infectieux À évoquer devant tout purpura fébrile ou associé à un état de choc, car certaines formes sont de pronostic vital comme le purpura fulminans. Ce type de purpura peut être dû à une atteinte de l’endothélium vasculaire par l’agent infectieux ou par les toxines qu’il produit, et/ou à des lésions de vascularite par dépôts de complexes immuns : –– purpura fulminans méningococcique : grande urgence pédiatrique (cf. p. 31) ; –– septicémie à Gram positif ou négatif : le purpura peut être ici bulleux et ecchymotique (le prélèvement d’une sérosité permet parfois d’isoler un germe en cause comme un staphylocoque) ; –– endocardite d’Osler : intérêt diagnostique du purpura et de sa localisation particulière (sus-claviculaire, conjonctivale) dans l’enquête étiologique d’un souffle chez un malade fébrile ; –– syndrome malin des maladies infectieuses éruptives : il peut s’observer dans les formes graves de varicelle, de rougeole, de scarlatine.

2.2. Purpura vasculaire d’origine immunologique Il est lié à une vascularite induite par le dépôt de complexes immuns circulants aboutissant à l’inflammation et à la nécrose de la paroi vasculaire : –– lupus, polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse ; –– prise médicamenteuse : par un mécanisme immuno-allergique, certains médicaments (pénicilline, sulfamides, AINS, aspirine) peuvent être responsables de rashs allergiques qui se purpurisent ; –– purpura rhumatoïde de Schœnlein-Henoch ; –– purpura hyperglobulinémique : pétéchial, parfois ecchymotique, évoluant par poussées, touchant les régions déclives, responsable de traces pigmentées séquellaires (dermite ocre). Il peut survenir dans deux contextes : • une hypergammaglobulinémie sans pic monoclonal : prédominance féminine, peut évoluer sur des années par poussées, survient parfois dans le contexte d’une pathologie auto-immune générale (lupus, polyarthrite, etc.) ou d’une cirrhose hépatique ; • une cryoglobuline monoclonale (chercher un Waldenström ou un myélome) ou polyclonale ; –– purpura par auto-sensibilisation des hématies (rare) : purpura ecchymotique, prédominant dans les régions déclives, évoluant par poussées, douloureux, de mécanisme inconnu. Prédominance féminine, avec contexte psychologique particulier. L’injection intradermique des propres hématies de la patiente reproduit les lésions.

2.3.  Purpura lié à une fragilité capillaire acquise ou constitutionnelle –– La « fragilité capillaire » ne peut être explorée que par des tests de surpression (brassard) ou de dépression (ventouse), qui n’ont de valeur que s’ils sont franchement positifs. –– On ne peut conclure à une fragilité capillaire que si le reste du bilan d’hémostase est strictement normal.

2.3.1. Fragilité capillaire acquise –– Purpura « sénile » (taches purpuriques sur les avant-bras et les mains) : bénin et très fréquent chez le sujet âgé. –– Corticothérapie prolongée, maladie de Cushing. –– Fragilité capillaire du sujet diabétique. –– Carence vitaminique C majeure (Scorbut). –– Les malades atteints d’insuffisance rénale ou de cirrhose peuvent présenter une certaine fragilité capillaire. –– Amylose.

2.3.2. Fragilité capillaire constitutionnelle –– Maladie héréditaire du tissu conjonctif (Ehler-Danlos, syndrome de Marfan). –– « Fragilité capillaire isolée » (femme, notion familiale).

2.4. Dermatose avec purpura Dermite ocre des membres inférieurs (secondaire à une stase veineuse prolongée).

6. Purpura non thrombopénique

2.5.  Purpura vasculaire associée à l’infection par le virus de l’hépatite C avec cryoglobuline Diagnostic différentiel d’un purpura vasculaire 1. Éliminer ce qui n’est pas un purpura –– Un angiome est une tumeur vasculaire, congénitale ou acquise, s’effaçant à la vitropression. L’angiome stellaire est fréquent au cours de la cirrhose et de la grossesse. –– Une tache rubis est un angiome nodulaire de couleur rouge rubis, légèrement saillant, ne s’effaçant pas à la vitropression et à l’étirement de la peau. –– Une télangiectasie est une dilatation pulsatile permanente de petits vaisseaux de la peau et des muqueuses, s’effaçant à la vitropression et pouvant saigner longtemps après un traumatisme. 2. Éliminer les purpuras non vasculaires –– Purpuras thrombopéniques : cf. chapitre 7, p. 33. Attention à l’association entre un purpura vasculaire et un purpura thrombopénique comme dans le purpura fulminans avec CIVD. –– Dysfonctionnements plaquettaires : taux de plaquettes normal, mais allongement du temps de saignement par perturbation du fonctionnement des plaquettes (cf. chapitre 11, p. 52).

Purpura fulminans méningococcique : grave ! –– Grande urgence pédiatrique de pronostic gravissime. –– Le purpura fulminans peut survenir dans le contexte d’une septicémie à méningocoque ou être révélateur de la méningococcie (autres germes possibles : pneumocoque, BG-). –– Début brutal chez un enfant en bonne santé antérieure : purpura ecchymotique et nécrotique, diffus, en contours géographiques, survenant dans un contexte d’aggravation rapide vers un choc infectieux (pouls rapide, tension effondrée, extrémités froides, hypothermie, torpeur), avec un syndrome méningé généralement discret. –– Souvent association à une CIVD responsable d’hémorragies muqueuses et d’une gangrène des extrémités. –– Demander en urgence : NFS-plaquettes, groupe-RAI, bilan d’hémostase à la recherche d’une CIVD, hémocultures et prélèvements bactériologiques (pustules, LCR), gaz du sang. –– Grande urgence thérapeutique : le pronostic dépend de la rapidité de la réanimation : .. voie veineuse et réanimation du choc (macromolécules) sous surveillance de la PVC ; .. antipyrétiques en prévention des convulsions ; .. traitement de la CIVD : plaquettes en cas de thrombopénie majeure, plasma, héparine ; .. céphalosporine de 3e génération. –– Chez les malades qui survivent, la principale séquelle est l’amputation nécessitée par la gangrène des extrémités. –– Prophylaxie de l'entourage.

Purpura rhumatoïde de Schœnlein-Henoch –– Terrain : enfant et adulte jeune. –– Étiologie inconnue. Fréquent. –– Un syndrome infectieux bénin, d’allure virale, est parfois retrouvé comme facteur déclenchant. –– Des immuns complexes à IgA sont retrouvés dans les lésions de vascularite. –– Le diagnostic est clinique : .. purpura pétéchial (parfois nodulaire, en léger relief) et d’allure « mécanique » : déclive (membres inférieurs, abdomen), avec poussées déclenchées par l’orthostatisme (éléments d’âge différents), bilatéral et grossièrement symétrique, sans aucun signe hémorragique associé ; .. parfois association d’un érythème, d’un urticaire, d’un œdème inflammatoire. L’état général est conservé (discret syndrome infectieux) ; .. possibilité de douleurs abdominales intenses, d’arthralgies mobiles et fugaces dans le même territoire que le purpura (grosses articulations des membres inférieurs) et souvent marquées par un œdème péri-articulaire ; (…)

Partie 1 – Orientation diagnostique et conduite à tenir

Purpura rhumatoïde de Schœnlein-Henoch (suite)

.. complications évolutives possibles : -- digestives : invagination intestinale aiguë (chez l’enfant), occlusion, perforation intestinale (chez l’adulte), -- rénales : glomérulonéphrite pouvant évoluer vers une insuffisance rénale, -- orchite, -- biopsie d’un élément cutané : infiltrat périvasculaire polymorphe (lymphocytes, polynucléaires, monocytes) avec complexes immuns à IgA. –– Biologie : .. bilan d’hémostase normal (sauf baisse isolée de la résistance capillaire, parfois baisse du taux du facteur XIII) ; .. syndrome inflammatoire biologique : VS augmentée, hypera-2 et hypergammaglobulinémie, hyperleucocytose à polynucléaires ; .. complément sérique normal, sérologie lupique négative ; .. bilan rénal systématique (créatinine, urée, ECBU, protéinurie des 24 heures). –– Traitement : .. repos horizontal pour éviter l’orthostatisme qui favorise les poussées ; .. corticoïdes dans trois indications : atteinte rénale sévère, douleurs abdominales intenses, orchite.

Chapitre 37

Antivitamine K (AVK) ιι Item 175 ιι Item 182

Prescription et surveillance des antithrombotiques Accidents des anticoagulants

–– Les facteurs de coagulation vitamine K (VK)-dépendants sont le facteur II (prothrombine), le facteur VII (proconvertine), le facteur IX (facteur anti-hémophilique B), le facteur X (Stuart), et les protéines C et S. Une carboxylase hépatocytaire VK-dépendante g-carboxyle les acides glutamiques de ces facteurs. Ces groupements carboxyls sont nécessaires à la fixation des facteurs aux phospholipides intervenant dans la coagulation, en présence de calcium. –– Les antivitamines K (AVK) interfèrent avec le métabolisme de la VK : ils entraînent la synthèse de PIVKA (« Protein Induced by VK Antagonist »), qui sont les facteurs VK-dépendants ne possédant pas les groupements g-carboxyls, et donc non fonctionnels (sans activité coagulante). Les AVK induisent ainsi la baisse du taux plasmatique des formes fonctionnelles des facteurs VK-dépendants, dans l’ordre chronologique suivant : VII, IX, X, II (de 6 heures à 60 heures). –– Un tel mécanisme explique la latence d’action, la durée d’action et l’activité in vivo exclusive des AVK. –– Environ 1 % de la population française reçoit des AVK.

1. Métabolisme des AVK –– Administration orale, absorption duodénale passive, rapide (quelques heures) et complète. Dans le plasma, la majeure partie des AVK est liée réversiblement à l’albumine (donc déplaçable par un médicament pris simultanément) et inactive ; seule la fraction libre est active. –– Demi-vie plasmatique variable suivant le type d’AVK (conditionnant la durée d’action). –– Fixation hépatique, avec une affinité variable selon les AVK. –– Catabolisme par des enzymes microsomiales hépatiques. –– Excrétion biliaire de métabolites inactifs, avec cycle entéro-hépatique : réabsorption intestinale et élimination urinaire (sauf l’acénocoumarol, excrété uniquement dans les urines, sous forme non métabolisée). –– Les AVK passent la barrière fœto-placentaire et sont donc contre-indiquées au cours de la grossesse. –– Il existe deux classes d’AVK, de délai d’action et de durée d’action différents.

Tableau : Les deux classes d'AVK Délai d'action

Durée d'action

Dérivés de la 4.OH-coumarine

–– Biscoumacétate d’éthyle (Tromexane®) –– Acénocoumarol (Sintrom®) –– Warfarine (Coumadine®)

1-2 jours 2 jours 2-3 jours

Brève (1-2 jours) Semi-lente (2-4 jours) Longue (4-6 jours)

Dérivés de l'indane-dione

–– Phénindione (Pindione®) –– Fluindione (Previscan®)

1-2 jours 1-2 jours

Brève (1-2 jours) Semi-lente (2-3 jours)

Partie 3 – Thérapeutique

178

2. Interférences avec les AVK Ces interférences sont importantes à connaître : la potentialisation d’une AVK fait courir un risque hémorragique par surdosage, l’inhibition un risque thrombotique par inefficacité de l’AVK.

2.1. Régime alimentaire Les aliments riches en VK inhibent l’effet des AVK.

2.2. Médicaments associés 2.2.1. Médicaments potentialisant l’action des AVK –– Par suppression de la synthèse intestinale de la VK : antibiotiques à large spectre. –– Par inhibition de l’absorption digestive de la VK : huile de paraffine. –– Par déplacement de la liaison de l’AVK avec l’albumine : hypocholestérolémiants (clofibrate, Lipavlon®, Lipanthyl®), phénylbutazone et dérivés, sulfamides. –– Par inhibition du catabolisme de l’AVK : allopurinol. –– Divers : quinine et quinidine, salicylés, cordarone, hormones thyroïdiennes. À part : médicaments perturbant par eux-mêmes l’hémostase : l’aspirine et les AINS (étant des antiagrégants plaquettaires) majorent le risque hémorragique lié à la prise d’AVK.

2.2.2. Médicaments inhibant l’action des AVK –– Par inhibition de l’absorption digestive des AVK : cholestyramine. –– Par stimulation du catabolisme hépatique des AVK par induction enzymatique : barbituriques, rifampicine, œstrogènes et œstroprogestatifs, méprobamate.

2.3. Contextes pathologiques particuliers L’insuffisance rénale peut être responsable d’une accumulation plasmatique des AVK (risque de surdosage).

3. Contre-indications des AVK 3.1. Contre-indications absolues –– Hypertension artérielle mal contrôlée. –– Péricardite, dissection aortique, endocardite d’Osler. –– Accident vasculaire cérébral récent d’origine non embolique. –– Rétinopathie diabétique. –– Syndrome hémorragique. –– Grossesse. –– Grand âge. –– Lésion grave du parenchyme rénal ou hépatique. –– Ulcère gastrique évolutif.

3.2. Contre-indications relatives –– Elles nécessitent des précautions particulières. –– Intervention chirurgicale récente. –– Insuffisance hépatique ou rénale. –– Diarrhée chronique (risque de carence en VK). –– Pathologie biliaire. –– Thrombopénie ou thrombopathie. –– Antécédents d’ulcère gastro-duodénal. –– Associations médicamenteuses : ajuster la posologie (INR) en cas d’interférence avec les AVK. –– Trouble psychiatrique…

37. Antivitamine K (AVK)

179

4. Prescription du traitement –– Les AVK sont prescrites en relais d’une héparinothérapie : ce relais est généralement précoce (du 1er au 4e jour selon le type de thrombose), afin de prévenir le risque de survenue d’une thrombopénie induite par l’héparine (cf. chapitre 36, p. 173). Un chevauchement de quelques jours est nécessaire entre les deux thérapeutiques anticoagulantes, afin de maintenir un état permanent et stable d’hypocoagulabilité. –– Après élimination d’une contre-indication et bilan biologique préthérapeutique (plaquettes, TP, TCK), est prescrite une prise orale quotidienne à une posologie standard (1 comprimé, correspondant à la dose d’entretien chez la majorité des sujets le soir à la même heure). –– Le test biologique utilisé pour la surveillance du traitement par AVK est l’INR (« International Normalized Ratio »), qui correspond au temps de Quick du patient sur celui du témoin, élevé à la puissance ISI (« International Sensitivity Index »), qui est un index définissant la sensibilité du réactif utilisé. Un sujet sain non anticoagulé a un INR ~= 1. –– Pendant le relais, la surveillance est faite par le TCA pour l’héparine. –– Nécessité d’une adaptation de la dose (en raison de la grande variabilité interindividuelle pour les AVK) : premier INR au 2e ou 3e jour de la première prise, puis un INR par jour pendant le relais de l’héparine : la dose initiale est modifiée ou non en fonction du résultat de l’INR (qui sera répété de la même manière après chaque changement de dose par palier d’un quart de comprimé), jusqu’à obtention de l’hypocoagulabilité souhaitée, tandis que l’héparine est interrompue lorsque l’INR est dans la zone voulue à 24 heures d’intervalle.

Rythme de surveillance : –– 1 INR par jour pendant le relais ; –– 2 INR dans la semaine qui suit l’arrêt de l’héparine ; –– 1 INR par semaine sur 3 semaines ; –– 1 INR mensuel (ou 1 semaine après modification de dose).

–– Proscrire intramusculaires et ponctions. –– Éduquer le patient : respecter la dose et du rythme des contrôles biologiques, connaître les signes hémorragiques d’alarme, les facteurs interférant avec le traitement (médicament, alimentation), tenir un carnet de traitement.

5. Indications des AVK et index thérapeutiques Il y a deux niveaux suivant le risque : –– INR entre 2 et 3 : • traitements des accidents thrombo-emboliques après héparine (3 à 6 mois de traitement) ; • suite d’un infarctus du myocarde (1 à 3 mois) ; • valvulopathie mitrale ; • fibrillation auriculaire chronique non vasculaire ; • prothèse valvulaire biologique (3 mois) ; –– INR entre 3 et 4,5 : • valves mécaniques ; • fibrillation auriculaire sur valvulopathie mitrale ; • syndrome des antiphospholipides.

6. Accidents des AVK 6.1. Hémorragies par surdosage Chercher une interaction médicamenteuse potentialisant l’effet de l’AVK, la prise d’une dose excessive : –– accidents mineurs (épistaxis, ecchymoses, gingivorragies) : ils ont valeur d’alarme : demander en urgence un bilan de coagulation, arrêt du traitement pendant 24 à 48 heures, réajuster la dose à l’aide de contrôles biologiques ; –– accidents graves (neurologique, digestif, profond, etc.) : demander en urgence un bilan de coagulation, arrêt du traitement, possibilité d’injection de la fraction PPBS (CCP : concentré de complexe prothrombinique), réajuster la dose à l’aide de contrôles biologiques. L’injection de VK1 par voie intraveineuse lente est utile en cas d’intoxication

Partie 3 – Thérapeutique

180

massive par AVK, mais est d’effet retardé (quelques heures) et son accumulation tissulaire gênera la reprise du traitement par AVK au décours de l’accident.

6.2. Résistance aux AVK Difficulté ou impossibilité d’amener l’INR à la zone souhaitée (interaction médicamenteuse, régime alimentaire riche en VK, mauvaise compliance au traitement, résistance génétique).

6.3. Complications propres à chaque AVK 6.3.1. Avec les indanediones –– Coloration orangée des urines (effet secondaire). –– Graves : agranulocytose ; hépatite cholestatique ; néphropathie interstitielle aiguë : arrêt définitif du médicament et des produits de la même famille.

6.3.2. Avec les coumariniques –– Troubles digestifs (nausées, diarrhées) et cutanés (réaction allergique). –– Possibilité de nécrose cutanée à l’induction des AVK chez les malades ayant un déficit constitutionnel en protéine C.

6.4. Conduite à tenir devant un surdosage (selon l’HAS) Pas d’hémorragie Hémorragie sans gravité Cible 2-3

Hémorragie grave

Cible > 3

Hospitalisation

INR < 4

Objectif INR < 1,5

4 < INR < 6

Sauter une prise

Stop AVK

6 < INR < 10

–– Stop AVK –– 1 mg vit. K oral

INR > 10

–– Stop AVK –– 5 mg vit. K oral

–– Sauter une prise –– ± vit. K –– Selon avis spécialisé

10 mg AVK oral –– Une dose de PPSB –– INR à 30 minutes –– ± 2e dose de PBSB

7. Les nouveaux anticoagulants –– Une nouvelle génération d’anticoagulants de fabrication synthétique est à présent disponible, même si elle reste pour le moment indiquée dans la seule prophylaxie primaire des thromboses en chirurgie orthopédique de la hanche et du genou. –– Avantages : • prise orale unique quotidienne ; • pas d’adaptation au poids (entre 50 et 110 kg) ; • aussi efficace que les héparines de bas poids moléculaires ; • pas de nécessité de surveillance des tests de la coagulation (TCA, INR) ni du taux des plaquettes (pas de risque de thrombopénie à l’héparine).

181

37. Antivitamine K (AVK) Le Pradaxa® (Dabigatran)

Le Xarelto® (Rivaroxaban)

Mécanisme d’action

Activité anti-IIa directe

Activité anti-Xa directe

Posologie

–– 220 mg/jour - 4 h après l’intervention –– 10 à 35 jours selon l’opération

–– 10 mg/jour - 10 h après l’intervention –– 2 à 5 semaines selon l’opération

Métabolisme

Foie/rein

Rein

Contre-indications

–– Syndrome hémorragique –– Insuffisance rénale (clairance < 30 mL/min) –– Insuffisance hépatique + trouble coagulation –– Prise de quinidine –– Grossesse

–– Syndrome hémorragique –– Insuffisance rénale (clairance < 15 mL/min) –– Insuffisance hépatique + trouble coagulation –– Grossesse

Effets secondaires courants

–– Anémie, hémorragie –– Élévation transaminases

–– Anémie, hémorragie –– Nausées –– Élévation transaminases

Attention aux interférences médicamenteuses qui peuvent potentialiser l’action anticoagulante !

Index A Abl-bcr 38, 130, 149, 164, 165, 166, 168, 170 ABO 55, 125, 186, 188 Accidents transfusionnels 189 Adénopathies 41, 42, 126, 129, 131, 134, 138, 142, 146, 155, 159, 163, 166, 169 Agglutinines 91, 92, 134, 188 Agranulocytose 114, 129, 168, 180 Aldomet® 92, 96 Alkylants 27, 156, 200, 202 Allo-immunisation 90, 102, 183, 186, 187, 190, 192 Amylose 30, 43, 51, 159, 160 éthanol (à l') 55 Androgènes 104 Anémie 8, 72 aiguë hémorragique 13 Biermer (de) 80 hémolytique 15, 35, 39, 42, 45, 85, 94, 136 hémolytique auto-immune 87, 90 inflammatoire 11, 12, 73 macrocytaire 10, 77 microcytaire 72, 73, 85 par carence en fer 72 par carence en folates 11, 13 par carence en vitamine B12 11 réfractaire 8, 34, 77, 117 vasculaire 34 Anthracyclines 129, 131, 140, 197, 200, 202 Anticoagulant circulant 52, 54, 61, 62, 65, 110, 111, 155 Anticorps antimonoclonaux 147 Anticorps monoclonaux 99, 125, 134 Antiplasmine 57 Antithrombine III 173, 175, 176 Antivitamine K 14, 48, 62 , 64, 177 Aplasie médullaire 26, 99, 122 Auer (corps d’) 115, 127

B B12 (vitamine) 2, 10, 34, 123 Bence-Jones 156 Benzène 27, 117, 121, 126, 128, 166 BFU 149 Biermer (anémie de) 80 Bilirubine 2, 10, 16, 78, 189 Biopsie anticorps monoclonaux 143 ganglionnaire 7, 42, 143, 146 os téo-médullaire 34, 38, 42, 122, 125, 131, 134, 139, 149, 156 Burkitt (lymphome de) 44, 130, 131, 144, 146

C Cellule de Sternberg 138, 139 Cellules souches 26, 126, 142, 147, 148 , 161, 166 Céphaline (temps de) 48 Chaînes légères 157, 154, 161 lourdes 130, 144, 154, 159 Chimiothérapie 22, 27, 35, 39, 55, 77, 114, 120, 121, 125, 126, 129, 131, 137, 141, 152, 165, 170, 183, 196 Chlorambucil 136, 196 Chloramphénicol 114 Chrome 51 82, 149 Chromosome 164 anomalies chromosomiques 118, 119, 125, 131, 169 LAL primitive 130 Philadelphie 128, 130, 149, 164, 167 Cis-mercaptopurine (Purinéthol®) 165 CIVD 29, 31, 34, 36, 51, 55, 56, 58, 59, 63, 64, 101, 115, 124, 125, 174, 185, 189, 199 Classification FAB 125, 127 Coloration Perls (de) 11, 72, 73, 118 sidéroblaste 73, 118 Complément 45, 90, 92, 96, 99, 114, 136 Complexes immuns 30, 54, 100 solubles 34, 36, 54, 55, 56 Concentrés gl obulaires 15, 36, 59, 61, 75, 79, 83, 92, 99, 176, 182, 186 leucocytaires 28 plaquettaires 15, 28, 56, 105, 126, 182, 184 Co ombs (test de) 17, 45, 80, 82, 90, 92, 96, 98, 134, 136, 137, 188, 190 Corps Auer (d’) 115, 127 Jolly (de) 39, 40, 78, 91, 93 Corticothérapie 30, 46, 67, 91, 93, 103, 105, 136 hémorragique 104 Cryoglobuline 31, 155 Cyclophosphamide (Endoxan®) 131, 137, 147, 196 Cytomégalovirus 36, 46, 92 Cytopénie 41, 127, 140, 144, 200 Cytosine-arabinoside (Aracytine®) 129, 197

D Desferrioxamine B (Desféral®) 85, 120, 193 Drépanocytose 16, 87 Dystrophie thrombocytaire hémorragipare 35, 53

221

Index

E EBV 45, 47, 138, 144 EDTA 33, 37, 61, 95, 101 Él ectrophorèse de l’hémoglobine 13, 17, 73, 82, 85, 86, 88, 89, 151 Érythroblastes 84, 118 Érythropoïèse 11, 13, 78, 84, 148, 152 Érythropoïétine 11, 13, 85, 148, 150 Ethanol (test à l’) 55, 185 Evans (syndrome d’) 35, 102, 123 Exposition accidentelle au sang 195

F Facteur anti-hémophilique B 57, 177 Fanconi (maladie de) 24, 27, 35 Felty (syndrome de) 24, 43 Fer 2, 9, 72, 79, 118, 151, 164, 1931 Ferritine 11, 13, 39 Fi brinogène 6, 23, 34, 48, 51, 52, 54, 55, 56, 59, 61, 67, 101, 110 Fibrinolyse aiguë 56, 61 Folates 2, 8, 10, 74, 77, 83, 93, 122 Fraction de PPSB 58, 59, 185

G G-CSF 28, 116, 120, 126, 200 G6PD 96, 97 Gammapathie monoclonale 159 Glivec® 170 GM-CSF 28 Greffe de moelle 28, 183 Groupes sanguins 61, 112, 187

H Haptoglobine 2, 10, 16, 42, 67, 189 Hémochromatose 13, 85, 119, 165 Hémoglobinémie 16, 189 Hémoglobinurie 16 paroxystique nocturne 27, 34 , 91, 98, 122 Hé molyse 9, 11, 23, 42, 55, 78, 82, 86, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 102, 164, 188 Hémophilie 60, 61, 107, 109, 184, 185, 190 Héparine 31, 51, 56, 63, 173, 175, 179 Hépatite 27, 31, 46, 67, 89, 97, 122, 180, 185, 191, 195 HLA 27, 28, 125, 167, 170, 190 Ho dgkin (maladie de) 7, 12, 19, 23, 43, 126, 132, 138, 165, 183, 196, 197 HTLV-I 130, 144, 183, 191 Hydroxyurée (Hydrea®) 40, 152, 170 Hypercalcémie 130, 146, 157, 160, 162 Hyperéosinophilie 18, 79, 176 Hyperhémolyse 8, 10, 15, 77, 88, 117 Hypersplénisme 24, 34, 36, 41, 42, 56, 102, 136, 164 Hyperviscosité (syndrome d’) 154, 155, 162 Hypovitaminose K 57, 62

I Immunoélectrophorèse 155, 158 INR 179 Interféron 11, 146, 170

J JAK-2 : 148, 149, 151, 153 Jolly (corps de) 39, 40, 78, 91, 93

K Kahler (maladie de) 154

L L-asparaginase 51, 63 LDH 16, 17, 78, 94, 144, 189, 198 Leucémie a iguë 6, 10, 22, 27, 35, 45, 55, 99, 101, 115, 118, 122, 123, 124, 132, 136, 149, 164, 165, 169, 196, 197 ly mphoïde chronique 6, 7, 21, 35, 92, 123, 132, 133, 196 my éloïde chronique 19, 22, 38, 119, 127, 132, 149, 164, 166 myélomonocytaire chronique 119, 132, 168 Leucopénie 45, 101, 115, 141, 163 Lymphomes 135, 138, 165, 168, 196 Burkitt (de) 44, 130, 131, 144, 146 non hodgkiniens 132, 138, 142, 159, 165, 196 Lymphopénie 141

M Macrocytose 1, 10, 77, 118, 122 Maladie Fanconi (de) 24, 27, 35 Ho dgkin (de) 7, 12, 19, 23, 43, 126, 132, 138, 165, 183, 196, 197 Kahler (de) 154 Marchiafava-Micheli (de) 98 Vaquez (de) 22, 38, 43, 148, 149, 151, 153, 165, 168 Wa ldenström (de) 21, 29, 30, 43, 51, 52, 67, 92, 135, 159 Wi llebrand (de) 35, 52, 53, 60, 61, 62, 74, 106, 110, 185 Marchiafava-Micheli (maladie de) 98 Masse globulaire 2, 42, 148, 149, 151, 153 tumorale 154, 157, 160, 199 Mégacaryocyte 34, 35, 38, 101, 106, 118, 136 Mégaloblaste 10, 78 Méthotrexate 11, 77, 79, 131, 200, 202 Microangiopathie 94, 102, 184 Minkowski-Chauffard 81 Mononucléose infectieuse 36, 44, 115, 131, 146 Moschowitz (syndrome de) 36 Myélémie 22, 115, 116, 130, 149, 163, 166, 168, 170 My élodysplasie 8, 10, 77, 117, 122, 123, 126, 128, 132, 141, 168, 197

222

Index

My élofibrose 8, 22, 26, 34, 122, 125, 127, 135, 141, 163, 165, 167, 169 My élogramme 8, 10, 26, 34, 38, 45, 73, 78, 80, 99, 101, 102, 115, 118, 122, 125, 127, 130, 133, 156, 164, 167, 169 Myélome 8, 29, 35, 67, 132, 154, 196, 197

N Neutropénie 10, 24, 45, 114, 119, 135, 136, 200

P Pancytopénie 26, 117, 121, 130, 135, 164 Parvovirus B19 27, 81, 82, 88, 111, 192 PDF (produits de dégradation de la fibrine) 54, 56, 61 Perls (coloration de) 11, 72, 73, 118 Pétéchies 29, 44 Plasma 182, 184, 192 Polyglobulie 23, 66, 73, 85, 148 Polynucléose 22, 130, 140, 151, 163 PPSB (fraction) 58, 59, 185 Produits sanguins 182 Protéine C 63, 64, 65, 67, 180, 185 Protéine S 63, 65 Purpura fulminans 30, 31, 55 non thrombopénique 29 rhumatoïde 30, 31 thrombopénique 31, 33, 100 thrombotique thrombocytopénique 36 vasculaire 30, 31 Waldenström (maladie de) 30 Pyruvate-kinase 16, 98

Q Quick (temps de) 48, 61, 62, 107, 110, 179

R Radiographie 139, 201 Radiothérapie 19, 24, 27, 126, 137, 142, 158, 161 Rhésus 136, 183, 187 Richter (syndrome de) 136

S Saignées 152 Saignement (temps de) 48, 61, 62, 107, 110 Sidéroblaste 118 Sidérophiline 2, 72, 76 Sphérocytose héréditaire 16, 81 Splénectomie 19, 23, 39, 83, 91, 93, 98, 101, 165 Sp lénomégalie 10, 15, 23, 41, 44, 46, 73, 85, 97, 119, 122, 134, 149, 151, 163, 166, 170 Splénomégalie myéloïde 22, 38, 43, 132, 149, 163 ß-2-microglobuline 157

Sternberg (cellule de) 138, 139 Syndrome Evans (d’) 35, 102, 123 Felty (de) 24, 43 hé morragique 26, 33, 37, 54, 57, 59, 60, 100, 105, 107, 121, 126, 160, 175, 178, 189 hyperviscosité (d’) 144, 155, 160 mononucléosique 6, 21, 43, 44, 115 Moschowitz (de) 36 Richter (de) 136

T Temps de Céphaline 48 Quick 47, 48, 61, 62, 107, 110, 179 saignement 48, 61, 62, 107, 110 Test à l’éthanol 55, 185 Te st de Coombs 17, 45, 80, 82, 90, 92, 96, 98, 134, 136, 137, 188, 190 Thalassémie 13, 73, 84 Thalidomide 161 Th rombocytose 12, 23, 39, 52, 53, 73, 76, 83, 104, 140, 149, 151, 153, 168, 170 Thrombopathie 169 Th rombopénie 10, 14, 24, 26, 29, 33, 45, 52, 55, 61, 101, 102, 114, 117, 118, 123, 131, 136, 142, 169, 178, 200 Thrombose 38, 43, 54, 64, 88, 99, 149, 151, 164, 169, 175 Tomodensitométrie 41 Transferrine 12, 72, 74, 164 Tr ansfusion 17, 28, 33, 36, 56, 61, 79, 83, 89, 92, 99, 105, 111, 126, 182

V Va quez (maladie de) 22, 38, 43, 148, 149, 151, 153, 165, 168 Velcade® 161 VI H 6, 7, 21, 27, 35, 43, 47, 102, 104, 112, 140, 144, 146, 159, 165, 183, 191, 195 Vincristine 131, 147, 200, 202 Vitamine B12 77 Vitamine K 14, 48, 62, 64, 177 Vitesse de sédimentation 12, 66

W Wa ldenström (maladie de) 21, 29, 30, 43, 51, 52, 67, 92, 135, 159 Wi llebrand (maladie de) 35, 52, 53, 60, 61, 62, 74, 106, 110, 185

Z Zometa® 162

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