El flamante virreinato comprendió en un inicio y durante casi trescientos años gran parte de Sudamérica y el istmo de Panamá, bajo diversas formas de control o supervigilancia de sus autoridades. Abarcaba una inmensa superficie que correspondía a los actuales territorios que forman parte de las repúblicas de Argentina, Uruguay, Paraguay, Bolivia, Colombia, Chile, Ecuador, Panamá, Perú y toda la región oeste, sureste y sur del Brasil. Quedaban exceptuadas Venezuela, bajo jurisdicción del Virreinato de Nueva España a través de la Real Audiencia de Santo Domingo, y Brasil, que integraba el Imperio portugués.
Fue su primer virrey Blasco Núñez Vela, nombrado por real cédula del 1 de marzo de 1543. Sin embargo, no pudo ejercer la autoridad real debido a los enfrentamientos entre los partidarios de Francisco Pizarro y Diego de Almagro por el dominio del Perú, y pereció asesinado por Gonzalo Pizarro.
Invasión de Mesoamérica, Perú y América del sur
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