IL - 18 polimorfismo del gen , la mortalidad cardiovascular y la enfermedad de la arteria coronaria RESUMEN La interleucina Antecedentes 18 (IL- 18 ) es una citoquina pro -aterosclerótico . Elevada de IL-18 y la variación genética de la IL- 18 se han relacionado anteriormente con eventos coronarios agudos y la mortalidad cardiovascular entre los pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD ) . Se estudió la posible asociación entre el polimorfismo del gen de IL- 18 y la mortalidad cardiovascular durante el seguimiento entre los pacientes finlandeses que habían sido sometidos a una prueba de esfuerzo clínica, además del posible efecto sobre la expresión de la angiografía - verificado CAD . Materiales y métodos Un total de 2.152 pacientes del Estudio Cardiovascular finlandés ( estudio de cohortes ) fueron seguidos durante años 6Æ3 y la mortalidad cardiovascular se registró . La angiografía se realizó en 461 pacientes. Genotipado de cinco polimorfismos de nucleótido único (SNPs comunes ) del gen de la IL - 18 se llevó a cabo utilizando el ensayo de nucleasa 5 ¢ para la discriminación alélica con el Prism 7900HT sistema de detección de secuencias ABI . Resultados En la población estudiada , la IL- 18 polimorfismos de genes no se asocian con la mortalidad cardiovascular. De acuerdo con el análisis de regresión binaria ajustada , los hombres portadores de un haplotipo mayor ( los únicos portadores del alelo T del 127 C / T SNP ) tenían una tasa de ocurrencia inferior para EAC significativa definida como > 50 % de estenosis en al menos uno de las principales ramas de las arterias coronarias (o 0Æ495 , CI 0Æ862 - 0Æ284 95 %, p = 0Æ041 ). No se observaron asociaciones entre las mujeres. La interacción sexo - por - genotipo fue significativa (P = 0Æ033 ) . Conclusiones El gen de la IL - 18 no se ha encontrado para asociar de manera significativa con la mortalidad . Entre los pacientes que tenían la angiografía coronaria , un haplotipo importante del gen de la IL - 18 tiene un impacto diferente dependiente de género en la expresión de CAD . introducción La aterosclerosis es la principal causa de muerte y discapacidad en los países industrializados [ 1-3 ] . La aterosclerosis es no sólo un trastorno de los lípidos , sino también un proceso inflamatorio que implica la contratación de muchos tipos diferentes de células , incluyendo las células endoteliales y de músculo liso , macrófagos derivados de monocitos ( sistema inmune innato ) y las células T ( sistema de inmunodeficiencia adquirida ) [ 3-5 ] . Un cuerpo considerable de datos indica que la inflamación es como un importante contribuyente a la aterogénesis temprana de la lesión a la ruptura de la placa vulnerable y la trombosis [ 6,7 ] . La interleucina ( IL ) -18 , un miembro de la familia IL-1 , es una citoquina pro-aterogénico y pleiotrópico ( que afecta tanto a la innato y el sistema inmune adaptativo ) expresa principalmente en las células de Kupffer y los macrófagos activados [ 8-10 ] . Anteriormente, se ha demostrado que la IL- 18 subunidades del receptor así como la IL- 18 se expresan en lesiones ateroscleróticas [ 11-13 ] . IL - 18 se ha asociado con el desarrollo de la aterosclerosis subclínica 1 [ 14,15 ] . La producción de IL - 18 parece afectar no sólo a la cantidad total de la aterosclerosis , sino también la estabilidad de las lesiones ateroscleróticas [ 12,16 ] . IL - 18 estimula la producción de interferón c ( IFN - c ) , y gran parte de la pro - aterogénico y la placa aterosclerótica influencia desestabilizadora de la IL - 18 [ 12 ] es probablemente debido a esta producción de IL - 18 dependiente de IFN - c [ 17 ] . Los niveles circulantes de IL- 18 llevar a valor pronóstico para la muerte cardiovascular ( ECV ) en pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD ) [ 7,12,18 ] . Del mismo modo, los niveles de IL - 18 se incrementan en pacientes con angina de pecho estable e inestable , y entre los que han sufrido un infarto de miocardio ( MI )
[ 15,19-22 ] . En un estudio de haplotipo por Inciso et al . [ 10 ] , la variabilidad genética del gen de IL - 18 fue demostrado asociarse con IL - 18 en suero y los niveles de mortalidad cardiovascular en pacientes con EAC . Hasta el momento, la asociación entre verificado angiográficamente CAD y IL - 18 polimorfismo del gen ha sido estudiado por LiuWet al. [ 23 ] , y se demostró que el promotor de IL - 18 ) 137G polimorfismo C / influye en los niveles de IL - 18 y la ocurrencia de verificado angiográficamente CAD . El Estudio Cardiovascular de Finlandia ( FINCAVAS ) comprende pacientes whounderwent una prueba de esfuerzo clínica para indicaciones de diagnóstico del Hospital Universitario de Tampere entre octubre de 2001 y diciembre de 2008 [ 24 ] . A medida que la relación entre la mortalidad IL -18 y cardiovascular se ha estudiado previamente en los pacientes con diagnóstico de CAD , queríamos examinar si el mismo efecto se observó entre los pacientes con un menor riesgo de muerte por causas cardiovasculares y así replicar el hallazgo . Asubset de estos pacientes también se sometió a angiografía coronaria , y que por lo tanto también investigó el posible efecto del polimorfismo del gen de IL - 18 en los ofCADas expresión verificados por angiografía coronaria en este subconjunto de pacientes altamente seleccionados . andmethods materiales Estudio de cohortes FINCAVAS es un estudio de cohortes con el fin de construir un perfil de riesgo para identificar a los individuos a un alto o bajo riesgo de las enfermedades cardiovasculares , los acontecimientos y las muertes mediante el uso de ( ECG) marcadores genéticos, hemodinámicas y electrocardiográficas [ 24 ] . El grupo participante se compone de pacientes ( n = 2.152 ) que se sometieron a una prueba de esfuerzo en el Hospital Universitario de Tampere entre octubre de 2001 y diciembre de 2004 y estaban dispuestos a participar en el estudio . Las indicaciones para la prueba de ejercicio fueron los siguientes : sospecha de enfermedad cardíaca coronaria ( CHD , n = 959 ) , las pruebas de vulnerabilidad a la arritmia durante el ejercicio ( n = 465 ) , la evaluación de la capacidad de trabajo ( n = 387 ) y la adecuación de la terapia con medicamentos ( n = 330 ) , así como la obtención de un ejercer perfil antes a la cirugía ( n = 284 ) y post-IM ( n = 171 ) . Algunos pacientes presentaron más de una indicación . Se realizó coronariografía en una submuestra de los pacientes de acuerdo a la práctica clínica de rutina del Centro del Corazón del Hospital Universitario . Las angiografías coronarias ( n = 461 ) se realizaron antes de junio de 2005. El protocolo del estudio fue aprobado por la Ética Comité del Distrito del Hospital de Pirkanmaa , Finlandia, y todos los pacientes dieron su consentimiento informado antes de iniciar el estudio , tal como se estipula en la Declaración de Helsinki. Notificación del estudio se ajusta a STREGA [ 25,26 ] Recolección de datos sobre los factores de riesgo Los datos sobre demografía, factores de riesgo cardiovascular clásicos , estilos de vida , medicamentos y antecedentes clínicos se recogieron mediante un cuestionario basado en computadora después de que los pacientes habían firmado el formulario de consentimiento informado y antes de realizar la prueba de esfuerzo . Se extrajeron muestras sanguíneas para análisis de ADN después de la prueba de ejercicio . La definición de los datos sobre los factores de riesgo se ha descrito con más detalle anteriormente [ 27 ] .
Genotipificación de la IL - 18 polimorfismo Dentro de una población de raza caucásica , 99 % de la variación genética del gen de la IL - 18 está cubierto por seis haplotipos formados por cinco común SNPs ( rs1946519 , rs360717 , rs549908 , rs4937100 y rs5744292 ) , o SNPs existentes dentro de la misma caja con estos cinco haplotipos comunes ( SNPs en asociación casi completa entre sí ) [ 10 ] . En este estudio , genotipo polimorfismos de los mismos . ADN genómico fue extraído de leucocitos de sangre periférica mediante el uso de la sangre QIAamp_DNA Minikit y automatizado biorobot M48 de extracción ( Qiagen , Hilden, Alemania ) . La genotipificación se realizó con los ensayos de genotipado Taqman_SNP C__27137505_10 , C_2408550_10 , C___2898462_10 , C_2898459_20 para el SNP rs4937100 , rs549908 , rs360717 y rs1946519 , así como el Prism 7900HT de detección de secuencias ABI System (Applied Biosystems , Foster City, CA, EE.UU. ) . Una descripción de los principios del método de ensayo de nucleasa 5 ¢ se puede encontrar en una publicación anterior por Livak et al . [ 28 ] . Sin previo informe de ensayo Taqman estaba disponible para el SNP rs5744292 . La genotipificación se realizó mediante un ensayo TaqMan diseñados de acuerdo a las instrucciones TaqMan_ los ensayos personalizados y fabricados por Applied Biosystems , The TaqMan_ Ensayos servicio personalizado . Muestras paralelas fueron genotipo para controlar errores de genotipado . No se detectaron errores . La genotipificación se realizó correctamente en 94Æ8 - 98Æ8 % de los casos dependiendo del genotipo .
Angiografía verificado CAD La indicación de coronariografía fue clínico , no de investigación, en todos los casos . En el estudio FINCAVAS , la misma cardiólogo especializado analizó todas las angiografías coronarias. Se registraron los porcentajes de estenosis en las diferentes partes de las arterias coronarias . La angiografía se realizó en 461 de los pacientes . Basándose en los resultados de las angiografías , 255 ( 55 % ) pacientes tenían CAD rama principal (definida como más del 50 % estenosis por estimación visual en al menos una de las principales arterias coronarias , incluyendo la arteria principal izquierda , descendente anterior izquierda , derecha e izquierda circunfleja coronaria ) . Además , 37 ( 8 % ) pacientes tenían una estenosis de la rama lateral de 50 % o más , mientras que ninguno de los pacientes tenían enfermedad rama principal concomitante. La recopilación de datos de mortalidad Se recibieron certificados de defunción de las causas de la muerte Register , mantenido por Estadísticas de Finlandia , en septiembre de 2009 , esta fuente ha demostrado ser fiable [ 29 ] . Los certificados incluyen las causas de muerte con la décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE- 10 ) . Números de Diagnóstico y textos de certificados se utilizan para clasificar las muertes como por todas las causas , enfermedades cardiovasculares o muerte súbita cardíaca ( SCD ), es decir , la muerte cardiovascular en 24 h después de la aparición de los síntomas. La tasa de autopsias fue del 40 % para todas las muertes y el 60% para los pacientes con SCD . Los análisis estadísticos La prueba de chi -cuadrado se aplicó para analizar las posibles asociaciones de IL- 18 SNPs y haplotipos con
factores de riesgo categóricas de CAD . ANOVA se aplica para los factores de riesgo continuas con distribución normal . Las pruebas no paramétricas como la prueba de Mann -Whitney y Kruskall -Wallis H se aplicarán si la variable continua no se distribuyen normalmente . En el caso de los factores de riesgo , se aplicó la corrección de Bonferroni para corregir las múltiples pruebas . El análisis de regresión de Cox - ajustado con la edad , el género , el uso de beta -bloqueantes , el porcentaje de la edad ajustada la frecuencia cardíaca máxima alcanzó así como diagnósticos previos de cardiopatía coronaria , infarto de miocardio y la diabetes - se utilizó para estudiar la mortalidad entre los diferentes genotipos y haplotipos sobre el seguimiento periodo -up . Todos covariables cumple el supuesto de proporcionalidad basado en las correlaciones de las clasificaciones de supervivencia con residuos de Schoenfeld . El modelo de regresión binaria se utilizó para estudiar si el efecto de los genotipos específicos sería dependiente de género. Si se observó una interacción significativa , el posible efecto del genotipo o haplotipo fue estudiado por el género . De lo contrario , no se realizó una estratificación por género. Los factores de riesgo previamente considerados como covariables en cada modelo de regresión fueron edad, sexo , diabetes , el tabaquismo , la presión arterial sistólica en reposo y la hipercolesterolemia . En análisis ajustados , sólo covariables significativas fueron aceptados en los modelos finales , tan insignificante covariables fueron filtrados por eliminación hacia atrás .
Los sujetos con datos faltantes fueron excluidos de los análisis. La proporción de datos faltantes para las siguientes variables fue IMC 0AE3 % , edad 0AE1 % , fumar 0AE2 % , el uso de bloqueadores beta 0AE3 % , el uso de inhibidores de la ECA 0AE3 % , IM previo 0AE1 % , diabetes 6Æ1 % , el uso de antagonistas ATII 10Æ4 %, alcanzaron porcentaje de edad de la frecuencia cardíaca esperada 4Æ3 % y la presión arterial sistólica 10Æ8 %. De lo contrario no había datos que faltan. Todos los análisis abovementionedstatistical se realizaron con el software estadístico SPSS versión 14Æ0 para Windows ( SPSS Inc. , Chicago, IL , EE.UU. ) , a excepción de la reconstrucción de haplotipos de genotipo de datos , que se realizó con el software FASE (Mateo Stephens laboratorio de la Universidad de Chicago , Chicago, IL , EE.UU. ) [ 30,31 ] . El software THESIAS se utilizó para analizar el factor ajustado en asociación global del riesgo entre la variación del gen de IL - 18 y la mortalidad cardiovascular, así como la aparición de la rama principal de CAD y todos los sistemas CAD [ 32 ] . Un valor de p < 0Æ05 fue considerado estadísticamente significativo .
Resultados Características generales de la población estudiada La edad media de toda la población de estudio (n = 2152 ) fue 57Æ2 años ( SD ± 13Æ0 ) y había más hombres que mujeres ( n = 1.379 [ 64 %] frente an = 773 [ 36 %] ) . Las características demográficas de la población estudiada y de los pacientes que se habían sometido a una angiografía se presentan en la Tabla 1 . Durante el seguimiento medio de 6Æ3 años (75 meses) , 255 pacientes murieron . En 115 casos la causa de la muerte fue cardiovascular y 51 ( 44 % ) de estos pacientes sufrió un SCD . La prevalencia de la hipercolesterolemia era mayor entre los pacientes angiografía de toda la población ( 64Æ5 % vs 49Æ5 %). Polimorfismo del gen de IL- 18 Las distribuciones del polimorfismo de IL- 18 estaban de acuerdo con el equilibrio de Hardy - Weinberg, en cuatro de los cinco SNPs . Las frecuencias de los diferentes genotipos se presentan en la Tabla 2 . La distribución de la ( T / C ) polimorfismo 533 no siguió el equilibrio de Hardy - Weinberg , y por lo tanto, se excluyó de los nuevos análisis y reconstrucción haplotipo . De acuerdo con el análisis de haplotipos llevado a cabo usando el software de fase, los cuatro SNPs restantes formaron cinco haplotipos . El haplotipo AGTA fue el único que lleva el alelo T de la ( C / T ) polimorfismo 127 , y sólo el haplotipo CTCg lleva el alelo g de la 415 ( A / G ) polimorfismo . La construcción de haplotipos estaba en conformidad con las construcciones de haplotipos de los estudios anteriores ( Tabla 3 ) [ 10 ] . El polimorfismo o haplotipos estudiado no asociaron significativamente con
cualquiera de los factores de riesgo de CAD ( edad , índice de masa corporal , el tabaquismo , el género , la diabetes y la hipercolesterolemia ) u otros parámetros de línea de base ( porcentaje alcanzado la frecuencia cardíaca de la edad valor esperado , el rendimiento en la prueba de esfuerzo clínica , diagnóstico previo de infarto de miocardio, el uso de bloqueadores beta , inhibidores de la ECA, antagonistas AT2 , betabloqueantes y estatinas ) dentro de toda la población de estudio . La mayoría de los haplotipos y genotipos no asociar con las indicaciones de diagnóstico de la prueba de esfuerzo . Y no se observó una asociación significativa entre indicaciones tales como sospecha de enfermedad coronaria o la evaluación del desempeño post- infarto de miocardio o de prueba para la capacidad de trabajo y la IL - 18 haplotipos o genotipos . Sin embargo , se observaron algunas asociaciones significativas . La evaluación de la farmacoterapia parece ajustarse con menos frecuencia como una de las indicaciones de la prueba de esfuerzo de los portadores del haplotipo CTCg ( 13Æ6 % vs 16Æ7 % , P = 0Æ047 ) y con menos frecuencia para el haplotipo AGTA ( 17Æ1 % vs . 13Æ8 % , P = 0Æ040 ) en comparación con los no portadores . De acuerdo , esta indicación es más común que los portadores del alelo menor g de 35 (T / g ) ( rs549908 ) ( TT homocigotos 13Æ5 %, Tg 17Æ6 % heterocigotos y homocigotos GG 16Æ8 % , P = 0Æ040 ) . Curiosamente , la evaluación del rendimiento antes de una operación invasivo asociado con 415 ( A / G ) SNP ( rs5744292 ) ( criterios en casos 13Æ2 % para los homocigotos AA , 14Æ6 % de heterocigotos AG y 5Æ0 % para el GG homocigotos , P = 0Æ009 ) . Por último , los portadores del haplotipo ACTA tenían con más frecuencia la evaluación de arritmias como criterio diagnóstico , en comparación con los no portadores del haplotipo ( 25Æ5 % vs 20Æ0 % , P = 0Æ006 ) . Las pruebas adicionales entre las diferentes categorías de indicación (por ejemplo post- MI vs capacidad de trabajo ) no reveló asociaciones significativas . Curiosamente , entre los pacientes seleccionados para la angiografía , los portadores de haplotipos CTCA parecían más a menudo hombres ( 73Æ3 % vs 64Æ6 % , P = 0Æ065 ) que en las mujeres y eran más propensos a sufrir de hipercolesterolemia ( 67Æ2 % vs 57Æ1 % , P = 0Æ048 ) en comparación con los no portadores. Los participantes del estudio se definieron como hipercolesterolemia si estaban en la medicación de lípidos o tenían colesterol total sobre 6Æ0 mM / L. Entre los portadores de haplotipos AGTA , hay parecía ser menos hombres ( 64Æ4 % vs 74Æ5 % , P = 0Æ062 ) en comparación con los no portadores . IL - 18 polimorfismo y la mortalidad cardiovascular De acuerdo con el análisis global de la asociación , la mortalidad cardiovascular durante el seguimiento no se asoció con un polimorfismo del gen de la IL- 18 , cuando los cinco de los haplotipos más comunes correspondieron ( P = 0Æ344 ) . Consistentemente , de acuerdo con el análisis de regresión de Cox , ninguno de los SNPs o haplotipos estudiado asociado individualmente con la mortalidad durante el seguimiento . Los cocientes de riesgos correspondientes a la carriership de los haplotipos fueron los siguientes ( en comparación con los no portadores ) : HR 1Æ122 para CTCA ( P = 0Æ588 ) , HR 0Æ806 para ATGA ( P = 0Æ307 ) , HR 1Æ355 para CTCg ( P = 0Æ144 ) , HR 0Æ80 para ATCA ( P = 0Æ353 ) y HR 0Æ928 para ccga ( P = 0Æ924 ) . IL- 18 y la angiografía - verificado CAD De acuerdo con el análisis de la asociación mundial ajustado, la variación genética no se asoció significativamente con la aparición de la rama principal de CAD cuando los cinco de los haplotipos más comunes fueron considerados en el análisis ( P = 0Æ772 ) o con CAD definida como más del 50 % de estenosis en cualquier parte de las arterias coronarias ( P = 0Æ847 ) . De acuerdo con los análisis de interacción realizado con el método de regresión binaria , un haplotipo parecía asociarse de manera diferente entre hombres y mujeres en la aparición de la rama principal CAD (sin ajustar P = 0Æ046 [ R2 = 0Æ069 ] y ajustadas P = 0Æ039 [ R2 = 0Æ237 ] ) . Como se conocen las estatinas para alterar el medio inflamatorio dentro de las placas ateroscleróticas [ 33 ] , que también repitió el un estudio de carácter mediante la introducción de la utilización de las estatinas en el modelo . El ajuste aumenta el valor predictivo del modelo estadístico y el resultado fue aún más significativa ( P = 0Æ033 [ R2 = 0Æ257 ] ) . Otros ajustes con el uso de los bloqueadores beta , antagonistas de ATII o el uso de inhibidores
de la ECA no alteraron significativamente el resultado y no lograron aumentar el valor de predicción del modelo . Entre los hombres, los portadores del haplotipo AGTA eran menos propensos a sufrir de la rama principal CAD después de ajustar por factores de riesgo (OR 0Æ574 , con un 95 % intervalo de confianza ( IC) del 0Æ331 0Æ996 , P = 0Æ048 [ R2 = 0Æ175 ] ) . El ajuste adicional con el uso de estatinas mejoró la importancia del hallazgo y el valor predictivo del modelo (OR = 0Æ576 con CI 0Æ340 - 0Æ978 95 % , P = 0Æ041 [ R2 = 0Æ186 ] ) . Otros ajustes con el uso de los bloqueadores beta , antagonistas de ATII o el uso de inhibidores de la ECA no alteraron significativamente el resultado y no lograron aumentar el valor de predicción del modelo . Entre las mujeres se observó una diferencia significativa en la incidencia ajustada de la rama principal de CAD (OR 1Æ562 , con un 95 % CI 0Æ669 - 3Æ648 , P = 0Æ303 ) . Nuevos ajustes relacionados con el uso de medicamentos no alteraron significativamente los resultados . Otras interacciones significativas no se encontraron y ninguno de los haplotipos o SNPs se encontró para asociar de manera significativa con la rama principal de CAD o con el CAD en cualquier parte de la coronaria arterias en toda la población de estudio . discusión En este estudio, no se encontró que la variación de la IL- 18 genes para asociar de manera significativa con la mortalidad por causas cardiovasculares durante el seguimiento en una población de pacientes sometidos a pruebas de esfuerzo . En una subpoblación de la angiografía coronaria, una de las principales haplotipo AGTA (el único que lleva el alelo T del 127 C / T polimorfismo) parecía tener un efecto muy diferente en la aparición de la rama principal CAD entre los hombres en comparación con las mujeres. Entre los hombres, los portadores del haplotipo AGTA tenían un riesgo menor factor de tasa ajustada de incidencia principal rama CAD . Sin embargo , la importancia de estos hallazgos es altamente susceptibles , ya que sólo se calificarán como significativo si ninguna corrección se utiliza para múltiples pruebas de hipótesis . La ocurrencia de CAD mide como más del 50 % de estenosis en cualquiera de las ramas del árbol de la arteria coronaria , incluyendo los vasos más pequeños , no se asoció significativamente con cualquiera de las IL - 18 genotipos o haplotipos . La variación en el gen de la IL - 18 se asocia con la IL - 18 concentraciones séricas y la mortalidad cardiovascular en los Los pacientes con CAD . Por otra parte , los resultados de los modelos animales han demostrado que la formación de la placa aterosclerótica disminuye en el valor predeterminado de la IL - 18 o debido a la inhibición de la IL - 18 de señalización , y en el otro lado , la composición de IL - 18 exógena avances aterogénesis [ 34-38 ] . La producción de IL - 18 parece afectar no sólo a la cantidad total de la aterosclerosis , sino también la estabilidad de las lesiones ateroscleróticas [ 12,16 ] . Esta es una posible relación entre las complicaciones cardiovasculares IL- 18 y severa. La oclusión de una de las principales ramas de las arterias coronarias es más probabilidades de causar complicaciones severas que hace la oclusión de las arterias más pequeñas . En este estudio , se encontró que entre los hombres sometidos a una angiografía coronaria, los portadores del haplotipo AGTA ( y por tanto también los portadores del alelo T 127 C / T polimorfismo) parecía tener un riesgo menor para la rama principal CAD . Hemos demostrado anteriormente que entre los hombres, los portadores del alelo C de la ) 137 (G / C ) polimorfismo tienen un riesgo menor de muerte súbita cardiaca y que la hipertensión es un elemento clave de transporte del riesgo [ 39,40 ] . Estos dos polimorfismos se heredan de la misma bin de polimorfismo , por lo que es imposible discernir cuál es el responsable de la asociación observada . Anteriormente , el ) 137 ( G / C ) polimorfismo ha sido asociado con la reducción de la actividad transcripcional del gen y ( reducida ) producción de IL - 18 [ 41,42 ] . Curiosamente , el papel de la IL - 18 niveles en la angiografía verificado CAD es todavía delegó . Según el estudio realizado por Espinola - Klein et al . [ 7 ] , los niveles circulantes de IL - 18 no están asociados con la extensión de la aterosclerosis coronaria con mediciones angiográficas . Por otro lado , de acuerdo con otros dos estudios realizados por Hulthe et al . y Chen et al .
[ 15,22 ] , IL - 18 concentraciones están relacionadas con la aterosclerosis coronaria con mediciones angiográficas . Polimorfismo del gen de la IL- 18 no se controló en estos estudios . La principal limitación de este estudio es el pequeño número de pacientes angiográficos . Por otra parte , como se seleccionaron los pacientes angiografía para el procedimiento de acuerdo con una estricta evaluación diagnóstica , la expresión de CAD es probable que sea similar a pesar de las diferencias en el fondo genético de los pacientes . Otra limitación claro es que toda la población de estudio es muy heterogéneo , formado por pacientes con diferentes indicaciones para la prueba de esfuerzo . Es más probable que los factores de riesgo se distribuyen de manera desigual entre los diferentes grupos genéticos . Curiosamente , observamos que entre los pacientes sometidos a angiografía , los portadores del haplotipo CTCA más común tuvieron una mayor incidencia de hipercolesterolemia en comparación con los no portadores . Este haplotipo se asoció previamente con una mayor mortalidad cardiovascular [ 10 ] . Así, sería posible que la presencia de hipercolesterolemia sería menor entre los portadores de este haplotipo de riesgo en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria , o que tienen síntomas graves o estables con características de alto riesgo de un resultado adverso . También observamos algunas asociaciones entre algunos haplotipos y genotipos y las indicaciones , pero estos resultados deben ser interpretados con cautela, ya que no hay corrección de múltiples ensayos se utilizó. Por otra parte, las indicaciones no definir las categorías de pacientes claras ya que muchos de los pacientes tenían más de una indicación , y algunas indicaciones podrían considerarse más secundario de primaria. La mortalidad cardiovascular en general también fue muy alta, ya que muchos de los pacientes de nuestra población de estudio no eran personas de alto riesgo . Esto reduce la potencia del estudio actual , y por lo tanto no se puede concluir que la variación de la IL - 18 gen no sería , en efecto , asociar con la mortalidad cardiovascular . Por ejemplo , en comparación con nuestro estudio , cardiovasculares la mortalidad fue mayor en el estudio realizado por Inciso et al. En lo que se siguieron 1.299 pacientes con CAD durante un periodo medio de seguimiento de años 5Æ9 durante el cual 142 pacientes murieron . En este estudio, el período de seguimiento fue similar ( año 6Æ3 ), pero el número total de pacientes mayores ( 2.152 ), mientras que el número de muertes cardiovasculares fue menor ( n = 115 ) . Otra limitación de este estudio es que teníamos mediciones de las que circulan IL - 18 niveles. Sin embargo , se ha demostrado que la IL - 18 niveles circulantes son significativamente diferentes entre los sujetos con o sin enfermedad coronaria y , que las operaciones invasivas también afectan a la IL - 18 los valores circulantes de [ 43,44 ] . Por lo tanto , el control de la actividad inflamatoria en este estudio habría sido muy difícil , en el mejor , ya que la población de estudio de este trabajo es muy heterogéneo. Por otra parte , no está claro que circulantes de IL - 18 niveles sería responsable de transmitir el riesgo para la aterosclerosis y de sus puntos finales . La producción local de IL - 18 en las placas ateroscleróticas moduladas por factores genéticos también puede causar el agravamiento de la enfermedad .. En conclusión , no se encontró una asociación significativa entre la variación del gen IL- 18 y la mortalidad cardiovascular en nuestra población de estudio con un ejercicio clínicamente indicado ( estrés) de prueba. Dentro de una subpoblación seleccionada para someterse a la angiografía coronaria , un haplotipo importante parecía afectar a la expresión de la enfermedad diferente entre hombres y mujeres, que prestan algún tipo de protección contra la oclusión de las principales ramas de la coronaria arterias en los pacientes masculinos . Tendencias similares no se observaron entre las mujeres. Agradecimientos Este estudio ha sido financiado por la Academia de Finlandia , la fundación Aalto Emil y Tampere Hospital Universitario Médico Fondo de Investigación. Los autores agradecen al personal del Departamento de Fisiología Clínica del Hospital Universitario de Tampere para la recogida de los datos de la prueba de esfuerzo .