כתב העת של האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית גיליון מס' | 2אוקטובר | 2010מבית ההסתדרות הרפואית בישראל
אלרגיה למזון וסבילות- פומית :היבטים חדשים- אלרגיה למזון בילדים –- הערכה וטיפול בקהילה- אלרגיה למזון המסכנת חיים –- מהי חובת מערכת החינוך?- תקצירים מכנסים בינלאומיים-
גיליון מס' | 2אוקטובר 2010 כתב העת של האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית
מבית ההסתדרות הרפואית בישראל
אלרגיה ואימונולגיה 4
אלרגיה למזון וסבילות פומית :היבטים חדשים ד"ר יעל לוי
10השראת עמידות למזון – תרומה ישראלית ייחודית לעולם האלרגיה למזון
מהספרות המקומית 34
Beer Anaphylaxis
36
The Role of Vitamin D in Regulating Immune Responses
40
Vitamin D Supplementation and Regulatory T Cells in Apparently Healthy Subjects: Vitamin D ?Treatment for Autoimmune Diseases
Elias Toubi and Yehuda Shoenfeld
פרופ' יצחק כץ
12אלרגיה למזון בילדים – הערכה וטיפול בקהילה
ד"ר מונה ינקוביץ כידון ,ד"ר אבנר רשף
Barbara Prietl, Stefan Pilz Michael Wolf, Andreas Tomaschitz, Barbara Obermayer-Pietsch, Winfried Graninger and Thomas R. Pieber
16אלרגיה למזון המסכנת חיים – מהי חובת מערכת החינוך? פרופ' יצחק כץ
18תזונה ומערכת החיסון ד"ר ננסי אגמון לוין
20הכינוס השנתי של האיגוד האמריקאי לאלרגיה ,אסתמה ואימונולוגיה קלינית ,ניו אורלינס 2010 ד"ר יובל טל
22סקירת הכנס הבינלאומי השביעי למחלות אוטואימוניות – לובליאנה ,מאי 2010 ד"ר שי קיויתי
24מתן אימונוגלובולינים לתוך הווריד במחלות אוטואימוניות ודלקתיות – טיפול ישן ,מנגנונים חדשים ד"ר קסל אהרון ,פרופ' אליאס טובי
26הטיפול בחולי איידס ב־2010
דניאל אלבירט ,אילן אשר, קרן מחלב־גורי ,שירה בצלאל ,בן ורנר, מיכאל ברוק ,סרג' גרדשטיין ,יפה כהן, שרה רדין־שדה ,זאב שטגר
דבר העורכת בחוברת העדכונים הנוכחית של האיגוד בחרנו להציג סקירות במגוון נושאים מתחומי עיסוקנו :הקשר ה"חם" בין המזון שאנו אוכלים לבין המחלות השונות בהן אנו מטפלים ,חידושים בהבנת מנגנוני הפעולה של אימונוגלובולינים ( )IVIGוהטיפול בתסמונת הכשל החיסוני הנרכש .כן מובאים עדכונים משני כנסים גדולים שהתקיימו השנה :הכנס של האיגוד האמריקאי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,והכנס הבינלאומי השביעי למחלות אוטואימוניות ,מאמרי חברינו בעיתונות המקומית ,התקצירים אשר הוגשו לכינוס השנתי ותוכנית הכנס. הסקירות בעיתון זה מביאות לא רק את החידושים בנושאים השונים ,אלא גם את דעותיהם, מחשבותיהם והסתייגויותיהם של הסוקרים .אני
David Nusem and Josef Panasoff
42
Ambrosia: A New Impending Disaster for the Israeli Allergic Population
Yoav Waisel, Amram Eshel, Nurit Keynan and Dafna Langgut
לזכרו של פרופ' יואב ויזל 44
?Who needs aero biology anyway
C. Geller-Bernstein and Yoav Waisel
תקצירים 6 4 9 4 51 55
Autoimmunity Immunology Immune deficiency Allergy
תוכנית הכינוס השנתי
58תוכנית הכינוס השנתי לשנת 2010
מקווה שהעיתונים הבאים ( 3-2לשנה) ישמשו במה להבעת דעותיכם ,ואולי גם להצגת בעיות, פתרונות ,ונושאים למחקר הרלוונטיים לרופאי האלרגיה והאימונולוגיה הקלינית בישראל .לפיכך, הינכם מוזמנים להציע נושאים ,לסקור ,לכתוב ולבטא את דעותיכם בתחומים השונים .לסיום, מובאת הקדשה לפרופ' יואב ויזל ,אשר נפטר במהלך השנה האחרונה ,אליה מצורף מאמר קצר אשר נשלח למערכת עיתון זה על ידי פרופ' יואב ויזל וד"ר כרמי גלר לפני חודשים מספר .מאמרם זה ,דן בשאלה המקצועית–פילוסופית :האם יש צורך באירו–ביולוגיה? על כך ועל מסקנותיהם מעשרים שנות מחקר ,תוכלו לטעום על קצה המזלג. קריאה מהנה ד"ר ננסי אגמון לוין
חברי מערכת עורכת :ד"ר ננסי אגמון לוין עורכים יועצים: פרופ' יהודה שינפלד פרופ' שוקי שמר פרופ' גד קרן חברי מערכת: פרופ' אליאס טובי ד"ר אילן דלאל ד"ר מנחם רותם ד"ר ולרי טיפליצקי ד"ר אוריאל כץ ד"ר מונה כידון ד"ר שלמה בר־סלע ד"ר יובל טל מח' פרסום ושיווק :מדיה פארם אמיר דורון050-5569003 : גולן פרץ050-3003304 : כתובת המערכת: רח' ז'בוטינסקי ,35בניין התאומים ,2 ת"ד ,3566רמת גן ,מיקוד 52136 טל' ,03-6100430 :פקס03-7519673 : דוא"לharefuah@ima.org.il : כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על אחריות המפרסמים בלבד .כמו כן גם תוכן המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד. לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות והמאמרים.
צילום השער ()stocklib.com
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
אלרגיה למזון וסבילות פומית :היבטים חדשים ד"ר יעל לוי מכון קיפר לאימונולוגיה ,מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל
ב
עשרים השנה האחרונות חלה עלייה משמעותית בשכיחות המחלות האלרגיות בעולם המערבי ,כאשר אלרגיה למזון דווחה בשנת 2007ב– 4%מאוכלוסיית הילדים בארצות הברית (עד גיל 18שנים) ,עם עלייה של 18%בהשוואה לשכיחות ב– ,]1[ 1997ובילדים עם אלרגיה למזון נמצאה שכיחות גבוהה יותר משמעותית של מחלות אלרגיות אחרות כמו אסתמה ודרמטיטיס אטופית ( )30%בהשוואה לילדים ללא אלרגיה למזון (.]1[ )12%-8% אלרגיה למזון הינה הסיבה השכיחה ביותר לתגובות אנפילקטיות בשני העשורים הראשונים לחיים ,ומקרי תמותה על רקע זה תוארו בעיקר במתבגרים ובמבוגרים צעירים עם אסתמה [ .]2המזונות האלרגניים העיקריים (המשתנים בהתאם למיקום הגיאוגרפי) הינם חלב ,ביצה, בוטנים ,אגוזים ,דגים ,חיטה ,סויה ושומשום [.]3 ,2 אם בעבר סברו כי אלרגיות למזון "חולפות עם הגיל" -בדרך כלל עד גיל 3שנים ,כיום הצטבר מידע על כך שאלרגיות אלה אינן חולפות עד גיל זה וחלקן מתמידות -בעיקר אלרגיה לבוטנים ולאגוזים [ .]2גם אלרגיה אנפילקטית לחלב התגלתה כמתמידה ,ובאוכלוסייה המטופלת במרפאתנו מצאנו כי אלרגיה זו חלפה רק ב– 40%מהמטופלים שהיו תחת מעקבנו במשך 8שנים עד גיל 18שנה [ .]4באוכלוסיית מטופלים זו נמצאה שכיחות גבוהה מאוד של אסתמה ( 50 .)60%מטופלים חוו 137תגובות אלרגיות חוזרות לאחר האבחנה הראשונית ,רובן עקב חשיפה בטעות לחלב 13% :מהתגובות הצריכו פניה לשרותי חירום/ מיון ,ו– 8%מהתגובות הצריכו אשפוז [.]4 הטיפול בילד עם אלרגיה למזון כולל הימנעות מאכילת המזון האלרגני ,מתן פורמולות חליפיות מתאימות בשנה הראשונה לחיים, והדרכת המשפחה -ובהמשך הדרכת המטופל עצמו -כיצד להימנע מחשיפה בטעות למזון האלרגני (קריאת תוויות מזון) ושימוש במזרק האדרנלין להזרקה עצמית במקרה שהמטופל נחשף למזון האלרגני ומפתח תגובה אלרגית סיסטמית [ .]2אדרנלין היא תרופת הבחירה לטיפול בתגובה אנפילקטית ,ואיחור בשימוש בה -בעיקר במטופלים עם אסתמה -מעלה את הסיכון לתמותה [.]5 איכות החיים של מטופלים עם אלרגיה למזון ומשפחותיהם היא גרועה :הצורך "לעמוד על המשמר" כל העת ,לבדוק את מוצרי המזון ולשאת את מזרק האדרנלין האוטומטי גורם לחרדות מרובות ויש לו השלכות פסיכו–סוציאליות .בנוסף ,עצם העובדה שאין ריפוי פעיל לבעיה מתסכל את המטופלים ומטפליהם :לא ניתן ליישם את האימונותרפיה בזריקות תת–עוריות הנהוגה כטיפול במחלות אלרגיות של דרכי הנשימה או באלרגיה לארס דבורניים כטיפול באלרגיה למזון, עקב תופעות לוואי אלרגיות קשות [ .]2עם זאת ,בשנים האחרונות הולכת ומסתמנת באופק תקווה לשיטת טיפול חדשה על ידי השראת סבילות פומית ( )oral toleranceלמזון האלרגני .בפרקים הבאים נסקור את המנגנון הפתופיזיולוגי הכרוך בהשראת סבילות פומית, האפידמיולוגיה של אלרגיה למזון אשר הביאה למחשבה המחודשת
4
בנושא ,את השינוי בהתייחסות להצגת מזונות שונים לתינוקות בשנה הראשונה לחיים ,ואת המחקרים הקליניים אשר החלו להתבצע במטרה להשרות סבילות פומית כטיפול באלרגיה למזון.
פתופיזיולוגיה של אלרגיה למזון וסבילות פומית []6 מערכת העיכול היא למעשה שער המפגש הראשון של התינוק עם אנטיגנים זרים .תפקידה העיקרי היא לעבד את המזון כדי שייספג וישמש לבניית רקמות הגוף ,ובמקביל למנוע חדירה של פתוגנים לתוך הגוף .רירית מערכת העיכול מצוידת לצורך זה במחסום פיזיולוגי ,הכולל את הריר המצפה את תאי האפיתל ,מלחי מרה, אנזימים פרוטיאוליטיים ו– pHנמוך .בנוסף מצוידת רירית מערכת העיכול במחסום אימונולוגי הכולל את מערכת החיסון המולדת - - innate immunityהמורכבת ממקרופגים ,נויטרופילים ו–toll like ,receptorsואת מערכת החיסון האדפטיבית המורכבת מלימפוציטים, IGA ,peyer patchesסקרטורי וציטוקינים שונים [.]6 ,2 אחת מהתכונות האופייניות למערכת החיסון ברירית דרכי העיכול בשונה ממערכת החיסון הסיסטמית -היא היכולת לדכא תגובותאימונולוגיות כנגד חלבוני מזון ואורגניזמים קומנסאליים שאינם פתוגניים. מצב דיכוי זה נקרא סבילות פומית .בהשראת הסבילות הפומית לוקחים חלק לימפוציטים הטיפול בילד עם אלרגיה Tרגולטורים המפרישים למזון כולל הימנעות IL-10ו– ,TGF-betaוכן מאכילת המזון האלרגני, תאי Tרגולטורים +CD25+ מתן פורמולות חליפיות CD4המבטאים את גורם הראשונה מתאימות בשנה הטרנסקריפציה FOXP3 המשפחה לחיים ,והדרכת ונושאים TGF-betaעל פני קרום התא [ .]6 ,2ממחקרים בעכברים התברר כי קיימות שתי צורות של השראת סבילות פומית :חשיפה לכמויות קטנות של האנטיגן מביאה ליצירת לימפוציטים Tרגולטורים ודיכוי התגובה החיסונית ,חשיפה לכמות גדולה של האנטיגן גורמת ל– deletionשל תאי Tהאפקטורים. מחקרים בעכברים מצאו גם כי לפלורה הקומנסאלית של המעי יש גם תפקיד מסייע בהשראת הסבילות הפומית לחלבוני מזון ,וזאת על ידי הפעלת TLR4על ידי LPSהחיידקי [.]7 ,6 התפתחות אלרגיה אנפילקטית למזון היא בעצם פריצה של מנגנון הסבילות הפומית :יש הסטה לכיוון יצירת לימפוציטים TH2המייצרים IL-5 ,IL-4ו– ,IL-13ונוצרים נוגדני IgEנגד חלבון המזון האלרגני הנצמדים לתאי הפיטום הפזורים ברירית המעי .בחשיפה הבאה למזון ,החלבון האלרגני קושר שתי מולקולות IgEעל פני תא הפיטום, וכתוצאה מכך יש דגרנולציה של תא הפיטום ושחרור היסטמין האחראי לתגובה האלרגית המיידית [.]6 ,7 גורמים נוספים המשחקים תפקיד בהשראת הסבילות הפומית לחלבוני מזון הינם :גיל (בילודים מנגנון זה מפותח פחות) ,תכונות
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
תרשים :מנגנונים לסבילות פומית b. High-dose Tolerance
c. Low-dose Tolerance
][6
a. Immunity
Mechanisms of oral tolerance
החלבון האלרגני ודרכי עיבודו במזון ,והרקע הגנטי של התינוק (היסטוריה משפחתית של מחלות אלרגיות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה מהווה גורם סיכון להתפתחות מחלות אלרגיות ,כולל אלרגיה למזון) [.]8 ,7 רוב הנתונים על הסבילות הפומית הצטברו מהמחקר בחיות מעבדה ,אך קיימות עדויות גם בבני אדם :לימפוציטים שנלקחו מרירית התריסריון של תינוקות עם אלרגיה לחלבוני חלב שאינה מתווכת על ידי ( IgEמתבטאת בתגובות גסטרואינטסטינליות בלבד) אשר הודגרו עם חלבוני חלב הפרישו IL-5ו– ,IL-13אך מעט מאוד IL-10ו– .TGF-betaכמו כן נמצא בילדים עם סוג זה של אלרגיה כי התפתחות הסבילות לחלבוני החלב הייתה קשורה בהופעה של מספרים גדולים יותר של לימפוציטים Tרגולטורים מסוג CD25+ ו– CD4+בדם הפריפרי מאשר בילדים שנשארו אלרגיים [ .]7בנוסף, מוטציה בגן ל– FOXP3גורמת לתסמונת IPEXהכוללת אנטרופתיה כרונית ,דיסרגולציה אימונית ,דרמטיטיס אטופית ואלרגיה למזון [.]7
העלייה בשכיחות אלרגיה למזון למרות המניעה וחשיבות הסבילות הפומית העלייה בשכיחות האלרגיה למזון ,שהחלה עוד לפני 20שנה ,הביאה בעבר להמלצות לדחות מתן מזונות אלרגניים לתינוקות עם היסטוריה משפחתית של מחלות אלרגיות :חלב (פורמולה חלבית) מעבר לגיל שנה ,ביצה מעבר לגיל שנתיים ,בוטנים מעבר לגיל 3שנים .המלצות אלו כללו גם הנחיות לאישה בהיריון ולאם המניקה להימנע מאכילת מזונות אלרגניים .עם זאת ,נתונים שהצטברו בעשר השנים האחרונות הצביעו על כך ששכיחות האלרגיה למזון -בעיקר לבוטנים -לא רק שלא פחתה בארצות הברית ,בקנדה ובאנגליה ,שבהן נהוגות הנחיות אלו ,אלא אף הכפילה ושילשה את עצמה מ– 0.5%ל– 1.5%למרות ההנחיות למניעת החשיפה [ .]2יתרה מזו ,שכיחות האלרגיה לבוטנים בארץ נמצאה נמוכה בהשוואה לשכיחות בארצות הברית ובאירופה [ ,]9 ,3זאת על אף שתינוקות בישראל נחשפים מוקדם יותר לבוטנים (בצורת חטיפי הבוטנים המיוחדים הנמסים בפה ,שניתן לתת אותם לתינוקות צעירים) מאשר תינוקות וילדים בארצות הברית ואירופה (כריכי חמאת בוטנים) [.]9 מחקר השוואתי בין אוכלוסיית ילדים עם דרמטיטיס אטופית בישראל ובאנגליה מצא שכיחות נמוכה יותר משמעותית 0.17% -
לעומת 1.85%של אלרגיה לבוטנים בילדים מישראל ,למרות צריכה גבוהה יותר :הצריכה החודשית החציונית בתינוקות בישראל בגילאי 14-8חודשים הייתה 7.1גרם של חלבון בוטנים ,לעומת אפס צריכה בתינוקות באנגליה [ .]10במחקר נוסף שערכה אותה קבוצה נמצא כי חשיפה סביבתית גבוהה לבוטנים (צריכת בוטנים על ידי שאר בני המשפחה ,וייתכן כי גם חשיפה דרך העור) היוותה גורם סיכון להתפתחות אלרגיה לבוטנים .לעומת זאת ,חשיפה מוקדמת לבוטנים דרך הפה היוותה גורם מגן [.]11 לאור ממצאים אלה ,נערך עתה על ידי קבוצה זו בלונדון מחקר הבודק את השפעת מתן חטיף בוטנים לתינוקות עם דרמטיטיס אטופית (בסיכון מוגבר לפתח אלרגיה לבוטנים) על שכיחות אלרגיה לבוטנים בהמשך :המחקר נקרא LEAP - Learning Early ,About Peanut Allergyמשתתפים בו כ– 600תינוקות בגילאי 10-4חודשים ,חציים יאכלו חטיף בוטנים 3פעמים בשבוע (כמות שבועית של 6גרם) וחציים יימנעו מאכילת בוטנים עד גיל 3שנים. המעקב יתבצע עד גיל 6שנים ,והתוצאות צפויות להתקבל ב–2013 (.)www.leapstudy.co.uk מחקרים אלו ומחקרים אפידמיולוגיים נוספים בבני אדם על הקשר בין חשיפה מאוחרת של תינוקות (מעבר לגיל 6חודשים) למזונות מוצקים ושכיחות גבוהה יותר של סנסיטיזציה למזון בגיל 5שנים [ ,]12בצירוף מחקרים נוספים [ ]13על אלרגיה קלינית למזון (למשל חיטה) ,הביאו למחשבה המחודשת שבבני אדם חשיפה מאוחרת מדי של רירית מערכת העיכול לחלבונים האלרגניים מביאה לכישלון בהתפתחות הסבילות הפומית למזונות אלו [ .]13אם כי עדיין רב הנסתר על הגלוי ,ההשערה היא כי בבני אדם" ,חלון ההזדמנויות" האופטימלי ליצירת סבילות פומית נגד חלבוני המזון נמצא בגיל 6-4 חודשים [ .]14עד גיל 4-3חודשים נראה כי בתינוקות מנגנוני הסבילות הפומית עדיין אינם מפותחים די הצורך ,ובמקביל חלה קולוניזציה של מערכת העיכול על ידי הפלורה הנורמלית התורמת ליצירת הסבילות הפומית -בעיקר דרך הפעלת ה–.]14[ toll like receptors לאחרונה פרסמו כץ וחבריו ,מהמרכז הרפואי אסף הרופא ,תוצאות מחקר עוקבה גדול על 13,019ילודים בישראל ,כאשר באוכלוסייה זו נמצאה שכיחות של 0.5%לאלרגיה לחלב המתווכת על ידי .IgEממצא מעניין שעלה במחקר זה הוא שבתינוקות שהחלו להיחשף באופן קבוע לתמ"ל על בסיס חלב פרה ב– 14הימים הראשונים לחייהם ,שכיחות האלרגיה לחלב הייתה נמוכה משמעותית בהשוואה לזו שבתינוקות
5
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
שהחלו לקבל תמ"ל חלבי בגילים 194-105יום ( 0.05%לעומת ,)1.75%עם ORשל 19.3להתפתחות אלרגיה לחלב בקבוצת הגיל מעל 15יום [ .]15גם בתינוקות שהחלו להיחשף לתמ"ל חלבי בגיל מאוחר יותר ( 374-195יום) נמצאה שכיחות נמוכה יותר של אלרגיה לחלב .תוצאות אלה סותרות לכאורה את התיאוריה לגבי "חלון ההזדמנויות" ליצירת סבילות פומית למזונות בגיל 6-4חודשים ,אך ניתן להניח שמנגנוני יצירת הסבילות הפומית משתנים ממזון למזון, כאשר קיים הבדל בין חלבוני החלב לבין מזונות אחרים כמו בוטנים [ .]15בנוסף ,יש לזכור כי מחקר זה נערך באוכלוסיית הילדים הכללית ולא באוכלוסיית תינוקות ספציפית עם סיכון גבוה לפתח מחלות אלרגיות (היסטוריה משפחתית של מחלות אלרגיות). המלצות מחברי מאמר זה הן לשקול תוספת מוקדמת של תמ"ל חלבי להנקה כדי לעודד התפתחות סבילות פומית לחלבוני החלב [ .]15אין ספק שהמלצות אלו תעוררנה סערה בקרב מצדדי ההנקה בלבד לטווח ארוך ,ובנוסף אינן עולות בקנה אחד עם הנחיות הגופים הבינלאומיים ומשרד הבריאות בישראל (אשר תפורטנה בפרק הבא) בקשר לתזונת תינוקות בשנה הראשונה לחייהם ולמניעת אלרגיה למזון ,כולל התייחסות ספציפית לתינוקות המצויים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות.
השינוי בהנחיות לתזונת תינוקות בשנה הראשונה לחיים בהקשר למניעת אלרגיה למזון בשנת 2008פרסמו הגופים המובילים בעולם -האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים ( ,)AAPהחברה האירופית למחלות דרכי עיכול ותזונה בילדים ( )ESPGHANוהגוף לרפואת ילדים בתוך האקדמיה האירופית לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ( - )SP-EAACIאת ההנחיות המעודכנות לתזונת תינוקות בשנה הראשונה לחייהם בהקשר למניעת אלרגיה למזון ,המתבססות על המידע החדש שהצטבר במשך השנים .ההנחיות היו דומות בעיקרן ,עם הבדלים דקים ביותר .ההנחיות מתייחסות הן לאוכלוסיית הילדים הכללית והן לתינוקות המצויים בסיכון לפיתוח מחלות אלרגיות (בעלי היסטוריה משפחתית של מחלות אלרגיות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה). עיקרי השינויים הם [:]16 1 .1אין הוכחה לכך שהימנעות האישה בהיריון או האם המניקה מאכילת מזונות אלרגנים מקטינה שכיחות אלרגיה למזון .ה–AAP מציינת כי ייתכן שיש אפקט בהנקה לגבי מניעת דרמטיטיס אטופית ,אם כי דרושות הוכחות נוספות בעניין זה. 2 .2הנקה בלבד מומלצת לכל התינוקות למשך 6-4חודשים .לגבי תינוקות המצויים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות -יש עדות לכך שהנקה בלבד במשך 4חודשים לפחות בהשוואה להזנה עם תמ"ל חלבי מקטינה התפתחות דרמטיטיס אטופית ואלרגיה לחלב פרה בשנתיים הראשונות לחיים. 3 .3בתינוקות המצויים בסיכון לפתח מחלות אלרגיות יש עדות מסוימת לכך שאם הנקה בלבד עד גיל 6-4חודשים אינה מתאפשרת ,הזנה עם פורמולות היפו–אלרגניות ( )AAPאו פורמולות עם אלרגניות מופחתת (שני הגופים האחרים) יכולה למנוע התפתחות אלרגיה לחלב. 4 .4אין הוכחה לכך שמתן פורמולה על בסיס סויה ימנע התפתחות מחלות אלרגיות. 5 .5ניתן להתחיל לתת לתינוק מזונות מוצקים ,כולל מזונות אלרגניים, מגיל 4חודשים ולא יאוחר מגיל 6חודשים .אין הוכחה לכך שדחיית מזונות אלרגניים מעבר לגיל 6חודשים מונעת התפתחות מחלות אלרגיות ,כולל אלרגיה למזון.
6
בשנת 2009פרסמה גם המחלקה לתזונה במשרד הבריאות בישראל הנחיות מעודכנות להזנת תינוקות בשנה הראשונה לחייהם, המבוססות על ההנחיות הנ"ל .הן מופיעות באתר משרד הבריאות: .http://www.health.gov.il/public/baby/feed/BabyFeed2009.pdf
עם זאת ,יש לציין כי קיימות בנושא דעות שונות באירופה ובאוסטרליה ,המביעות ספקות לגבי שינוי המדיניות בטענה שברוב המחקרים שעליהם מתבססים השינויים -גם אם נערכו פרוספקטיבית איסוף הנתונים על תזונת התינוקות בוצע רטרוספקטיבית ,מהשמעלה את הסיכוי להטיה ,וכי אין ודאות שהמשפחות אכן נקטו בפועל את מדיניות הקטנת החשיפה למזונות האלרגניים כפי שנקבעה בעבר .בשנת 2005הוקם גוף מחקר הנקרא ,Europrevallהנתמך על ידי תקציב מחקר של הקהילה האירופית ,ומטרתו לחקור את נושא האלרגיה למזון [ .]13גוף זה מאגד 17מדינות באירופה ,וכן את אוסטרליה ,ניו זילנד ,רוסיה הודו וסין .אחד מהפרויקטים שלו הוא מחקר עוקבה אחר 11,000תינוקות ב– 9מדינות באירופה ,מתוך מטרה לאמוד את שכיחות האלרגיה למזון והשפעת התזונה בשנה הראשונה לחיים על התפתחות אלרגיה למזון ומחלות אלרגיות אחרות ( .)www.europrevall.orgימים יגידו אם יחולו שינויים נוספים.
השראת סבילות פומית כטיפול באלרגיה למזון העדויות שהצטברו על חשיבות הסבילות הפומית בהתפתחות אלרגיה למזון ,החלו לדרבן את קהיליית המומחים לאלרגיה לנסות דרכי טיפול חדשות לאלרגיה למזון .ניסיונות קודמים של דסנסיטיזציה בזריקות תת־עוריות של תמציות חלבון בוטנים כטיפול באלרגיה לבוטנים נכשלו עקב תופעות לוואי אלרגיות קשות [ .]2המחשבה הייתה לנסות
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
דסנסיטיזציה דרך הפה על ידי מתן כמויות קטנות אך הולכות וגדלות של המזון האלרגני ,וזאת במטרה לעורר את אחד ממנגנוני הסבילות הפומית ,יצירת לימפוציטים Tרגולטורים ברירית דרכי העיכול ,אשר ידכאו את התגובות האימונולוגיות נגד החלבון האלרגני. הטיפול מבוסס כאמור על מתן מנות קטנות של המזון האלרגני דרך הפה עם עלייה הדרגתית במינון ,כאשר השלבים הראשונים נעשים בהשגחה רפואית ,ועם השגת מינון מסוים ,המתן נמשך בבית מדי יום ביומו .יש לציין שאין פרוטוקול אחיד ,והשגת המינון המקסימלי יכולה להתפרש על פני ימים עד שבועות. הניסיונות הטיפוליים הראשונים החלו כבר לפני למעלה מעשור ופורסמו כתיאורי מקרים .בהמשך החלו להתבצע מחקרים בסדרות גדולות יותר ,תחילה באירופה :בשנת 2004פורסמה סדרה מאיטליה של 21ילדים עם אלרגיה אנפילקטית לחלב פרה ,כולם מעל גיל 5שנים [ .]17העלייה במינון דרך הפה התבצעה לאורך 6חודשים .בסוף הטיפול יכלו 15מתוך 21הילדים ( )71%לעכל מנה יומית של 200מ"ל חלב ,אך במחציתם היו גם תופעות לוואי אלרגיות שדרשו טיפול אנטיהיסטמיני. 3ילדים נוספים הגיעו למינון של 80-40מ"ל חלב ליום ,וב– 3נוספים הטיפול הופסק עקב תגובות אלרגיות קשות [ .]17במעקב חוזר שנעשה אחר ילדים אלה אחרי 4שנים נמצא כי אלו שצרכו חלב ללא תופעות לוואי המשיכו לצרוך במחקרים שבדקו גם אותו ,אך שניים מתוך 7 פרמטרים אימונולוגיים הילדים שצרכו את המנה המקסימלית עם תופעות נמצא כי במטופלים שבהם הצליחו להשרות סבילות לוואי ,וכן שניים מתוך פומית נמצאה גם ירידה השלושה שצרכו מנה חלקית בלבד ,הפסיקו ברמות נוגדני IgEסגוליים נגד המזונות האלרגניים את אכילת החלב עקב תופעות אלרגיות .מכיוון שלא נכללה במחקר קבוצת ביקורת ,לא ניתן לקבוע אם ניתן לייחס את אכילת החלב לאחר 4שנים לטיפול או שזה היה המהלך הטבעי בילדים אלה (פיתוח סבילות קלינית לחלב ללא קשר לטיפול) [ .]18מחקר נוסף מאיטליה פורסם בשנת : ]19[ 2008 נכללו בו 60ילדים עם אלרגיה אנפילקטית לחלב בדרגת סיכון גבוהה (שלבי הטיפול הראשוניים בוצעו בהשגחה בבית חולים במשך 10ימים), 30טופלו בהשראת סבילות פומית ו– 30המשיכו בכלכלה נטולת חלב. במעקב לאחר שנה של טיפול שבוצע על ידי מבחן תגר דרך הפה ,נמצא כי 36%מהילדים שקבלו טיפול פיתחו סבילות מלאה לאכילת חלב54% , פיתחו סבילות חלקית ,למנות קטנות של בין 150-5מ"ל ,ו– 10%לא יכלו להשלים את הטיפול עקב תופעות לוואי אלרגיות .בקבוצת הביקורת כל 30הילדים לא יכלו לאכול חלב בתום שנת המעקב .בילדים המטופלים בבית היו תגובות אלרגיות שהצריכו גם טיפול באדרנלין ,בקבוצת הביקורת היו גם כן תגובות אלרגיות ב– 20%מהילדים במשך שנת המעקב עקב חשיפה בטעות לחלב .מסקנות המחברים היו שהטיפול יעיל בעיקר בהעלאת רמת הסף לתגובה לחשיפה בטעות לחלב (שקודם לטיפול הייתה 1מ"ל של חלב) ,מה שבהחלט יכול להקטין את חרדת המטופלים ומשפחותיהם ולשפר את איכות חייהם [.]19 מחקר נוסף מגרמניה פורסם ב– 25 :2007ילדים עם אלרגיה לחלב או לביצים קיבלו טיפול ,וקבוצת הביקורת כללה 20ילדים שהמשיכו בדיאטת האלימינציה .לאחר 21חודשי טיפול 64% ,מהילדים יכלו לצרוך את המזון האלרגני בצורה חלקית או מלאה ,אך לאחר הפסקת הטיפול למשך חודשיים ומבחן תגר נוסף דרך הפה ,רק 36%מהם הוכיחו כי עדיין יש להם סבילות קלינית למזון האלרגני ,וזאת בדומה לאחוז הסבילות הקלינית שהושג בקבוצת הילדים ללא הטיפול [.]20
8
אוקטובר 2010
תוצאות המחקר הראשון מארצות הברית ,שהיה כפול סמיות בטיפול באלרגיה לחלב ,פורסמו בשנת :2008נבדקו 20ילדים, מתוכם 12קיבלו טיפול ו– 7קיבלו אינבו .הטיפול כלל העלאה הדרגתית של מינון החלב דרך הפה במשך 8שבועות עד למנה של 500מ"ג חלבון חלב ,והמשך מנת אחזקה במשך 4-3חודשים .המנה החציונית שגרמה לתגובה לפני הטיפול הייתה 40מ"ג ,ולא השתנתה בקבוצת האינבו ,אך עלתה ל– 5,140מ"ג בקבוצת המטופלים .בכל הילדים המטופלים היו תופעות לוואי אלרגיות במהלך הטיפול -אם תוך העלאת המינון ואם על מנת אחזקה .רוב התגובות היו קלות ,אך ב– 1%מהמנות היו תגובות אלרגיות סיסטמיות קשות יותר [.]21 מחקר נוסף מארצות הברית ,שבדק את יעילות ובטיחות הטיפול בילדים עם אלרגיה לבוטנים ,פורסם בשנת :2009נכללו בו 39ילדים למשך זמן טיפול של 22-4חודשים ,במטרה להגיע למנת אחזקה השווה ל– 300מ"ג חלבון בוטנים 27 .מתוך 29הילדים שהשלימו את פרוטוקול הטיפול יכלו לאכול 3.9גרם בוטנים בעת מבחן תגר דרך הפה בתום תקופת הטיפול [ .]22בכ– 70%מהם נצפו תגובות אלרגיות ,כולל מעורבות של דרכי הנשימה העליונות בעת שלב העלייה במינון בהשגחה רפואית .נצפו צפצופים ב– 18%מהנבדקים [ .]23הסיכוי לתגובה אלרגית בעת המשך החשיפה למנת אחזקה בבית היה ( 3.5%שני מטופלים נזקקו לאדרנלין) .החוקרים מצאו כי גורמי הסיכון לתגובה אלרגית למנת אחזקה בבית (גם זו שנצרכה קודם ללא תגובות) היו מחלת חום ומחלה ויראלית ,אסתמה לא מאוזנת ,מאמץ גופני לאחר נטילת המנה ,נטילת המנה בעת מחזור הווסת .בנוסף ,ההנחיות היו שאם עברו יותר משלושה ימים ללא נטילת המנה היומית ,יש לחדש את המתן בהשגחה רפואית [.]24 לאחרונה פרסמה קבוצה מגרמניה מאמר שעסק באימונותרפיה דרך הפה ב– 23ילדים עם אלרגיה לבוטנים :רק ב– 5ניתן היה להגיע תוך 7ימים למנה של לפחות 0.5גרם בוטנים דרך הפה (מנה הנחשבת למגינה מבחינת סף לתגובה אלרגית בעת חשיפה בטעות לבוטנים)22 , מתוך 23הילדים המשיכו בפרוטוקול איטי יותר 14 .מטופלים הצליחו לצרוך מנה זו אחרי זמן חציוני של 7חודשים (טווח של עד 18חודשים), ולאחר הפסקה בטיפול במשך שבועיים הם עברו מבחן תגר לבוטנים דרך הפה ,אשר הדגים עלייה בסף התגובה האלרגית לבוטנים בהשוואה לסף שנצפה לפני הטיפול .תופעות לוואי אלרגיות (כולל מעורבות נשימתית) נצפו במהלך הטיפול ב– 2.6%מהמנות ,ו– 4מטופלים הפסיקו את הטיפול עקב תגובות אלרגיות [.]25 במחקרים שבדקו גם פרמטרים אימונולוגיים נמצא כי במטופלים שבהם הצליחו להשרות סבילות פומית נמצאה גם ירידה ברמות נוגדני IgEסגוליים נגד המזונות האלרגניים ,אולם יש לציין כי ירידה זו מודגמת גם במטופלים שפיתחו סבילות קלינית באופן טבעי. נתון נוסף חשוב שנמצא במחקרי הבוטנים הוא עלייה שנצפתה בלימפוציטים Tספציפיים לבוטנים ,המבטאים ( FOXP3רגולטורים), עלייה ב– IL-10וב– - IFNgammaציטוקינים שהם מתווכי ,TH1עלייה ברמות נוגדני IGG4לבוטנים ,וירידה בהפרשת הציטוקינים ,IL-2 IL-4ו–( IL-5מתווכי )TH2על ידי לימפוציטים ספציפיים לבוטנים לאחר הטיפול [.]25 ,22
לסיכום אלרגיה למזון ,ששכיחותה עולה בעשורים האחרונים ,גורמת לתחלואה משמעותית וגם לתמותה ,ויש לה השפעה ניכרת על איכות החיים של ילדים הגדלים עם אלרגיה זו ושל משפחותיהם .המידע
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 984-91. 11. Fox AT, Sansieni P, Du Toit G, Syed H, Lack G. Household peanut consumption as a risk factor for the development of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 417-23. 12. Nwaru B, Maijaliisa E, Ahonen S, Kaila M, Haapala AM, Carina K et al. Age at the introduction of solid foods during the first year and allergic sensitization at age 5 years. Pediatrics 2010; 125: 50-59. 13. Grimshaw KEC, Allen K, Edwards CA, Beyer K, Boulay A, van der Aa LB. Infant feeding and allergy prevention: a review of current knowledge and recommendations. A EuroPrevall state of the art. Allergy 2009; 64: 1407-1416. 14. Prescott SL, Smith P, Tang M, Palmer DJ. Sinn J, Huntley SJ. The importance of early complementary feeding in the development of oral tolerance: Concerns and controversies. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 375-80. 15. Katz Y, Rajuan N, Goldberg MR, Eisenberg E, Heyman E, Cohen A, Leshno M. Early exposure to cow's milk protein is protective against IgE-mediated cow's milk protein allergy. J Allergy Clin Immunol, in press. 16. Sichere SH , Wesley Burks A . Maternal and infants diets for prevention of allergic diseases: Understanding menu changes in 2008. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 29-33. 17. Meglio P, Bartone E, Plantamura M, AraBito E, Giampietro PG, A protocol for oral desensitization treatment in children with IgEmediated cow's milk allergy. Allergy 2004; 59: 980-7. 18. Meglio P, Giampietro PG, Gianni S, Galli E. Oral desensitization in children with IgE-mediated cow's milk allergy-follow up at 4 years and 8 months. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 412-19. 19. Longo G, Barbi E, Berti I, Meneghetti R, Pittalis A, Rofani L at al. Specific oral tolerance induction in children with very severe cow's milk -induced reactions. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 343-7. 20. St aden U , Rolinck - Wer ninghaus e C , Brewe F , Wahn U , Niggemann B, Beyer K. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007; 62: 1261-9. 21. Skirpak JM, Nash SD, Rowley H, Brereton NH, Oh S, Hamilton RG et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 1154-60. 22. Jones SM, Pons L, Roberts JL, Scurlock AM, Perry TT, Kulis M et al. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 292-300. 23. Hofmann AM, Scutlock AM, Jones SM, Palmer KP, Lokhnygina Y, Steele PH. Safety of a peanut oral immunotherapy protocol in children with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 286-91. 24. Varshney P, Steele PH, Vickery BP, Andrew Bird J, Thyagarajan A, Scurlock AM. Adverse reactions during peanut oral immunotherapy home dosing. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1351-2. 25. Blumchen K, Ulbricht H, Staden U, Dobberstein K, Beschorner J, Camargo Lopes de Oliveira L et al. Oral peanut immunotherapy in children with peanut anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol, in press.
9
2010 אוקטובר
שהצטבר על תפקיד מנגנון הסבילות הפומית של מערכת החיסון בצירוף הנתונים האפידמיולוגיים,במעי בהתפתחות אלרגיה למזון שהדגימו את המשך העלייה בשכיחות האלרגיה למזון למרות מניעת וכן שכיחות,חשיפה למזונות האלרגניים בשנים הראשונות לחיים נמוכה משמעותית של אלרגיה לבוטנים במדינות שבהן התינוקות . הביאו לסברה מחודשת בנושא,נחשפים לבוטנים בגיל מוקדם יותר לפי הסברה החדשה קיים "חלון הזדמנויות" ליצירת סבילות פומית כנראה לא יאוחר,למזונות האלרגניים בחודשים הראשונים לחיים לפיכך שונו.) חודשים (מדובר במזונות המשלימים המוצקים6 מגיל ובעיקרן ההנחיות,ההנחיות למניעת חשיפה למזונות אלרגניים 6 החדשות מדגישות כי לא הוכח שמניעת החשיפה מעבר לגיל חודשים תקטין את הסיכוי להתפתחות האלרגיה למזון גם בתינוקות יש עדיין מקום למחקר, עם זאת.בסיכון לפתח מחלות אלרגיות שבסיומו יוכיח,עוקבה פרוספקטיבי גדול המתבצע עכשיו באירופה .אם השינוי במדיניות הינו נכון או שגוי פועל יוצא נוסף הוא המחקר הקליני בהשראת סבילות פומית אם כי תוצאות המחקרים הראשוניים.כטיפול באלרגיה למזון והעלאת רמת הסף לתגובה אלרגית לאחר חשיפה בטעות,מעודדות למזון האלרגני יכולה להקל באופן משמעותי על המטופלים ולשפר , עדיין לא ברור אם הטיפול משיג ריפוי לטווח ארוך,את איכות חייהם או שיש לו רק אפקט של דסנסיטיזציה המתקיים כל עוד המזון נאכל ייתכנו תגובות אלרגיות בבית גם למנה שנצרכה, בנוסף.מדי יום ביומו דרושים מחקרים.)קודם לכן ללא בעיות (בעת מחלות חום לדוגמה נוספים להוכחת היעילות והבטיחות של שיטת טיפול זו לפני שתוכנס .כטיפול שגרתי באלרגיה למזון
ביבליוגרפיה 1. Branum AM, Lukacs SL. Food allergy among children in the United States. Pediatrics, 2009; 124: 1549-55. 2. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2010; 123: s116-25. 3. Dalal I, Binson I, Reifen R, Amital Z, Shohat T, Rahmani S et al. Food allergy is a matter of geography after all: sesame as a major cause of severe IgE-mediated food allergic reactions among infants and young children in Israel, Allergy 2002; 57: 362-5. 4. Levy Y, Segal N, Garty B, Danon YL. Lessons from the clinical course of IgE-mediated cow milk allergy in Israel. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 589-93. 5. Simons FE. Anaphylaxis: recent advances in assessment and treatment. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 625-36. 6. Chehada M, Mayer L. Oral tolerance and it's relation to food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 3-12. 7. Wesley Burks A , Laubach S . Jones SM . Oral tolerance , food allergy and immunotherapy: Implications for future treatment. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1344-50. 8. Lack G . Epidemiologic risks for food allergy . J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1331-6. 9. Levy Y, Broides A, Segal N, Danon YL. Peanut and tree nut allergy in children: role of peanut snacks in Israel. Allergy 2003; 58: 1206-7. 10. Du Toit G, Katz Y, Sansieni P, Mesher D, Maleki SJ, Fisher HR et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
השראת עמידות למזון – תרומה ישראלית ייחודית לעולם האלרגיה למזון פרופ' יצחק כץ מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,המרכז הרפואי אסף הרופא
י
שראל אינה מוכרת כ"מעצמה" בתחום המחקר באלרגיה. אולם דווקא בתחום הלוהט ביותר בשטח האלרגיה למזון, דהיינו השראת עמידות למזון אלרגני ,תרמנו תרומה ייחודית שאין לה מקבילה בעולם .אסקור כאן שני מאמרים שלדעתי הם מהמובילים בעולם בתחום זה. המאמר הראשון פורסם בשלהי ]1[ 2008ובדק את שכיחות האלרגיה לבוטנים בישראל ובאנגליה .כידוע ,אלרגיה לבוטנים היא הבעיה מספר אחת בתחום האלרגיה למזון במדינות המערביות המפותחות .שכיחות האלרגיה לבוטנים הוערכה ב– 1.8%באנגליה וב– 1.2%בצפון אמריקה. החלק היותר מדאיג היה שנצפתה עלייה רצופה בשכיחות האלרגיה לבוטנים ,אשר הוכפלה בעשור שקדם לסקרים האחרונים .זאת על אף שרשויות הבריאות לא התעלמו מהבעיה ,אלא ניסחו הנחיות והמליצו על קווי פעולה אשר כללו בעיקר הימנעות מחשיפה לבוטנים :הימנעות בגיל הרך ,הימנעות בהנקה והימנעות בהיריון .ההיגיון העומד מאחורי המלצות אלו היה כי שכיחות האלרגיה לבוטנים יוחסה לצריכה הרבה של חמאת בוטנים בארצות הללו ,ולכן עיקר המאמץ הופנה להימנעות מאכילת בוטנים בשלבי החיים המוקדמים .שיטות אלו נחלו כישלון חרוץ .עם זאת ,למרבה התמיהה ,ההמלצות הללו עדיין עומדות בעינן, על אף שעברו שינויים קלים .ד"ר גדעון לק מאנגליה ואנוכי ,בוגרי ) National Jewish (NJCשבדנוור ,שוחחנו בפגישה באחד הכנסים והסכמנו שהרושם הוא כי בישראל שכיחות האלרגיה לבוטנים קטנה בהרבה מהשכיחות המדווחת באנגליה ובצפון אמריקה .שנינו חשנו כי "רושם" אין בו די ,והחלטנו לבדוק את הנושא באופן מסודר .שיטת העבודה כללה סקר בחיתוך החלק היותר מדאיג רוחבי ( )cross sectionalשל היה שנצפתה עלייה כ– 10,000ילדים יהודים בגיל רצופה בשכיחות 18-4שנים ,מחציתם מאנגליה ומחציתם מישראל .התלמידים האלרגיה לבוטנים ,אשר נשאלו אם הם אלרגיים לבוטנים הוכפלה בעשור שקדם לסקרים האחרונים ולעוד כמה מזונות אלרגניים כגון חלב ,ביצים ,שומשום ואגוזים .אלו אשר ענו בחיוב נתבקשו למסור פרטים על האלרגיה על מנת להעריך אם אכן מדובר באלרגיה המתווכת על ידי ,IgEוכן פרטים על תופעות ומחלות אלרגיות אחרות כגון מחלות עור ונשימה .רוב אלו אשר טענו כי הם אלרגיים הוזמנו ונבדקו .במקביל נערך סקר בקרב תינוקות בגילאי 18-4חודשים בדבר הרגלי צריכת בוטנים ושומשום .התוצאות איששו את הרושם הראשון והראו כי שכיחות האלרגיה לבוטנים באנגליה הייתה 1.85%ובישראל ,0.17%הווה אומר ששכיחות האלרגיה לבוטנים באנגליה הייתה פי 11 מאשר בישראל .עוד נמצא כי הצריכה החציונית של בוטנים בישראל בגילאי 14-8חודש ,הייתה 7.1גרם לעומת 0גרם באנגליה [ .]1אכן, זהו סיפור ה"במבה" המפורסם .פרסום זה עורר רעש גדול ,וכעת מתקיים מחקר פרוספקטיבי בתמיכת ה־ ,NIHשבמסגרתו נבדקת
10
שכיחות האלרגיה לבוטנים בקרב ילדים באנגליה הנחשפים באופן מכוון לחלבון בוטנים ,לעומת קבוצת ביקורת .המחקר מתקדם יפה, והתוצאות צפויות בעוד כשנתיים .עם כל ההתלהבות ,במחקר היו כמה פגמים מהותיים .אמנה כאן את מקצתם: •עבודה רטרוספקטיבית -תמיד פחות טובה מעבודה פרוספקטיבית. •לא כל אלו שענו על קריטריוני המחקר כאלרגיים לבוטנים נבדקו. למעשה נבדקו רק 47מ–.)58%( 81 •יתר על כן ,רק 77%מהנבדקים אכן היו אלרגיים .בפועל ,היתר כבר פיתחו עמידות. במקביל וללא קשר ,החלנו במרכז הרפואי אסף הרופא מחקר פרוספקטיבי שעניינו היה אלרגיה לחלבון חלב פרה .בבסיס המחקר עמדו השאלות הבאות: •מהי השכיחות של אלרגיה לחלבון חלב פרה לסוגיה (,)IgE-CMA IgE mediatedו ,non-IgE mediated-וכמה מההורים מתלוננים על תופעת לוואי מחלבון חלב ללא הצדקה? •לכמה מתוך התינוקות עם IgE-CMAיש גם אלרגיה לחלבון סויה? •האם ניתן לזהות גורמי סיכון להתפתחות אלרגיה לחלב? שיטת המחקר במקרה זה הייתה מחקר מבוסס אוכלוסייה ( .)population based studyאוכלוסיית המחקר הורכבה מילודי המרכז הרפואי אסף הרופא ,מיוני 2004עד יוני .2006בסך הכל מדובר במעט יותר מ– 13,000ילודים .הממצאים העיקריים התפרסמו ב–Journal ,of Allergy and clinical Immunologyתחילה כאבסטרקט ב–2009 ולבסוף כמאמר מלא [ .]2שכיחות ה־ IgE-CMAבאוכלוסייה זו הייתה ,0.5%ושכיחות האלרגיה הצולבת לסויה הייתה .0%ממצאים אלו הם לכאורה בניגוד למקובל .המקובל היה ששכיחות האלרגיה לחלב היא בשיעור של כ– ,2.5%ויש המדברים על 5%ואף על ,7%ושכיחות האלרגיה לסויה בין אלו עם אלרגיה לחלב מוערכת בכ–.14%-10% אולם עיון מעמיק בספרות מראה שהמספרים שמצאנו הם הממצאים גם במאמרים אחרים אם הקריטריונים לאבחון הם קפדניים ,זאת אומרת מבוססים על בדיקה בפועל ופרוספקטיביים .יתר על כן, בעבודה זו הגענו למעל 98%מאוכלוסיית היעד ,מה שמהווה כנראה הישג ללא תקדים המעניק לממצאים משנה תוקף .אולם למרות הממצאים המפתיעים והמבוססים האלו ,הממצא העיקרי היה לגמרי אחר .נמצא כי ניתן לנבא את הסיכון לפתח אלרגיה לחלב ( )IgE-CMAבהתאם לגיל שבו החל התינוק לצרוך באופן סדיר מזון המכיל חלבון חלב פרה .כאשר תחילת צריכת חלבון חלב הפרה היא בגיל 14-1יום לחיים ,הסיכון הוא ;0.05%בגיל 194-105יום הסיכון עולה ל־ ,1.75%דהיינו פי .35בעבור אלו המתחילים לצרוך חלבון חלב פרה באופן סדיר בזמנים אחרים הסיכון הוא ,0.5%שהוא הסיכון הממוצע לכלל האוכלוסייה .יש לשים לב לשני הדגשים :האחד
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
הוא הדגש על צריכת חלבון חלב פרה באופן סדיר ,והשני הוא כי בעיון בנתוני הנקה מלאה וחלקית בספרות העולמית ,היה ניתן להגיע למסקנה זו בכל מקום ומקום בעולם שבו נבדקו שכיחות ההנקה המלאה והחלקית .במשפט אחד ,אין כמעט אלרגיה לחלב בחודש הראשון בחיים ,ובכל מקום שבו נבדק נושא זה ,כמחצית האמהות לא מניקות או משלבות בתזונת התינוק מזון מבוסס חלבון פרה. אם התוצאות הראשונות בדבר שכיחות האלרגיה לחלב והיעדר אלרגיה צולבת לסויה מפתיעות ,הרי ממצא זה בדבר התפקיד המגן של חשיפה סדירה לחלבון חלב פרה בגיל צעיר ביותר ,ולמעשה מהלידה ,הוא בניגוד מוחלט לדעה הרווחת והנחיות התזונה הנובעות מהן .בכל מקרה אנו למדים כי ניתן להשרות עמידות לחלבון חלב פרה על ידי צריכה מוקדמת .בהחלט ייתכן שבחלק לא קטן מהתינוקות אשר החלו לקבל חלבון חלב פרה בימי החיים הראשונים ופיתחו תופעות קלות ,התנהגות האם קבעה את התוצאה .המשך מתן חלב פרה הוביל לפיתוח עמידות ואילו הימנעות גררה אלרגיה. הנה כי כן כל תורת "השראה פעילה של עמידות למזון אלרגני" על רגל אחת. תוך כדי מחקרים אלו פתחנו באסף הרופא ידע רב ,והצוות כולו צבר ניסיון עצום בתהליך האולטימטיבי של האלרגיה ,תהליך תגר ( .)Challengeהליך זה מורכב מסובך ,וכדי שלא יהיה כרוך בסיכון - לפחות במקרים הקשים -דרוש צוות גדול ומיומן וכן סביבה מתאימה למתן עזרה מיידית ,כגון מתקן לאשפוז יום .מצוידים בכל הידע והניסיון הזה ,ארגנו צוות הכולל 6רופאים 4 ,אחיות ,אדמינסטרטורית ,עובדת מעבדה ויתר השירותים המשותפים שבית החולים יכול לספק ,והתחלנו לתכנן טיפול בחולים עם אלרגיה למזון על ידי דסנסיטיזציה ,או כפי שאנו מעדיפים לקרא לכך" ,השראה פעילה של עמידות למזון אלרגני". בשנים האחרונות החלו לעסוק ברחבי העולם כולו בטיפול זה בהיקפים קטנים ובהליך ממושך .לאחר שסקרנו את כל הספרות הזמינה, קשרנו קשר עם שניים מהמרכזים המובילים בארצות הברית ויצרנו פרוטוקול מבוסס על עובדות שפורסמו בתוספת תובנות הנקראות "תורה שבעל פה" .ההליך מבוסס על שלב של הערכת מצב כללית, כולל יציבות האסתמה .אם זו אינה יציבה אנו נטפל בה ,בדרך כלל בביקור המקדים .בהמשך יש שלב של השראת עמידות לסף מינימלי, המבוסס על הליכים של .Rapid desensitizationלקטע זה דרושה
עבודת מעבדה קפדנית של הכנת המזון בדיוק מרבי .אחריו עוברים לשלב של קביעת סף סבילות ,לשלב של שמירת עמידות זו ,ולשלב של קביעת סף מרווחים מיטבי. עד כה (תחילת יוני )2010טופלו 33מטופלים בגילאי 16-4 שנים ,ו־ 14מהם כבר עברו את השלב השני .כל המטופלים עברו בהצלחה (אם כי לא בלי תופעות) את הימים הקשים הראשונים ,וכל המטופלים החליטו להמשיך בטיפול וממשיכים בו בהצלחה .יוצא דופן היה ילד בן ארבע שהוא ,ואביו שנלווה אליו" ,החליטו" לחזור כאשר הילד יתבגר מעט .זה היה ה"פורש" הבודד ,ולא מסיבה רפואית .הילד לא "עמד" בשהייה הממושכת בבית החולים .תופעות הלוואי בבית היו קלות יחסית ברוב המקרים ,אם כי תופעות הלוואי לא נעדרו, והשאלות וההזדקקות לייעוץ שוטף היו ברורות ושכיחות .הנתון המעודד ביותר הוא שהסף בסבב השני גבוה ב– 600%-300%מהסף בסבב הראשון .נראה לי שקבוצה זו גדולה מכל קבוצת חולים אשר פורסמה עד כה .אנו מאוד שבעי רצון מההצלחה ,ועם זאת אנו תוהים מה הגורם להצלחה זו ,הגבוהה מהמתואר בספרות .חלק מההסבר נובע מהעובדה שרוב מטופלינו אלרגיים לחלב ורק מיעוטם לבוטנים. חלק אחר הוא הפנמת לקחים מעבודות קודמות .אבל נראה לי שיש לייחס חלק גדול לפרוטוקול האינדיבידואלי הנקבע לכל מטופל .ברוב המקומות הפרוטוקול אחיד וממושך יותר .פרוטוקול אינדיבידואלי מקשה יותר על הצוות ומחייב משנה זהירות .בינתיים אנו עומדים במשימה .כאמור ,אנו גם מודעים לעובדה שברחבי העולם ,ובמיוחד בארצות הברית ,חלק גדול של החולים מטופל באלרגיה לבוטנים, אלרגן שאחוז ההצלחה להשראת עמידות או "חיסון" אליו נמוך יותר. בהמשך ה"תור" יש עוד כמה חולים עם אלרגיה לבוטנים אשר אמורים להגיע לטיפול ,ויש לקוות כי השורה לא תתקלקל.
ביבליוגרפיה 1. Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122:984-91. 2. Katz Y, Rajuan N, Goldberg M et al. Early exposure to cow's milk protein is protective against IgE-mediated cow's milk protein allergy. J Allergy Clin Immunol 2010: in press.
11
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
אלרגיה למזון בילדים – הערכה וטיפול בקהילה ד"ר מונה ינקוביץ כידון ,ד"ר אבנר רשף היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר
מבוא כמו רוב המחלות האטופיות ,שכיחות האלרגיה למזון נמצאת בעלייה מתמדת בשנים האחרונות ,בעולם המערבי ובשאר המדינות [.]25 ,6 על אף שההיארעות של רגישות למזון בילדים בישראל לא נמדדה ,יש להניח כי אינה שונה מן הנתונים המפורסמים בעולם ונעה בין 6%-2% מהאוכלוסייה .תגובות אלרגיות למזון הן הסיבה העיקרית לתגובות אנפילקטיות בילדים בקהילה [ ,]20והן עלולות לסכן חיים מאחר שהן קורות ללא התראה מוקדמת ,אפילו אם נעשה מאמץ למנוע חשיפה ולתת טיפול מתאים [.]19 לאור האמור לעיל ,מפתיע לגלות כי רוב המתמחים ברפואת ילדים וברפואת משפחה אינם מקבלים הדרכה מספקת בנושא אלרגיה למזון .לחלק ניכר מרופאי הילדים ורופאי המשפחה יש חוסרים משמעותיים אלרגיה למזון נפוצה יותר בידע קוגניטיבי ומעשי בילדים צעירים ומספר בנושא אלרגיה למזון. התגובות המדווח רב יותר כך לדוגמה במחקר בגיל זה ,תגובות קשות שנערך בקרב רופאי ילדים ורופאי משפחה ומסכנות חיים שכיחות יותר דווקא בגיל ההתבגרות בארצות הברית [,]14 שבו 99%מהרופאים טיפלו בילדים עם אלרגיה למזון ויותר מ–50% התנסו באלרגיה למזון במשפחה או בחוג החברים .רופאי ילדים הצליחו לענות נכון רק על 62%משאלות הידע ,ורופאי המשפחה על 54%בלבד .רוב המשתתפים ענו על השאלה "מהו האמצעי הטוב ביותר לשיפור באיכות חייהם של ילדים ומבוגרים עם אלרגיה למזון", בשתי תשובות" :זיהוי של האלרגן האחראי" ולאחריה "הגברת רמת המודעות והידע בציבור הרחב ובקרב מקבלי ההחלטות" .חלק ניכר מהרופאים המשתתפים בסקר הביעו דאגה בהקשר ליכולתם לטפל בחולים אלה. על אף שאלרגיה למזון נפוצה יותר בילדים צעירים ומספר התגובות המדווח רב יותר בגיל זה ,תגובות קשות ומסכנות חיים שכיחות יותר דווקא בגיל ההתבגרות .נמצא שהסיכון קשור בשימוש מאוחר או באי־שימוש באפינפרין ,ברקע אסתמטי ובהיסטוריה של תגובות קודמות למזון [ .]2לחלק גדול מן הילדים עם רגישות אלרגית למזון יש היסטוריה משפחתית של אסתמה או מחלות אטופיות אחרות. שכיחות האלרגיה ואנפילקסיס למזון רבה יותר בילדים עם דרמטיטיס אטופית ,במיוחד כאשר מחלת עור זו היא בינונית או קשה בחומרתה. השכיחות היחסית של אלרגיה למזון תלויה בהרגלי החשיפה בעיקר בגיל צעיר [ ,]10אולם רק מספר מצומצם של מזונות אחראי ליותר מ– 90%ממקרי האלרגיה למזון .המזונות האלרגניים השכיחים בילדים הם :חלב פרה ,ביצה ,בוטנים ,אגוזים ,שומשום ,דגים ,סויה וחיטה .השומשום מהווה בישראל אלרגן מרכזי (שלישי בשכיחותו
12
לאחר חלב וביצה) [ .]9שכיחות האלרגיה לבוטנים בארץ נמוכה באופן מפתיע ומהווה רק כ– 10%מהשכיחות בקרב אוכלוסיות דומות במערב [ .]11מחקרים שנערכו בשנים האחרונות הראו כי האלרגנים המצויים במזון הם בדרך כלל חלבונים השייכים למספר מוגבל של משפחות מולקולריות החולקות כמה תכונות בסיסיות ,כגון: גליקופרוטאינים מסיסים במים ,משקל מולקולרי שנע בין ,70-10kd עמידות לפירוק על ידי חום או אנזימים פרוטיאוליטים [.]25
הביטוי הקליני התפתחות של תגובה אלרגית מחייבת חשיפה ראשונית ,ובעקבותיה מתפתח תהליך מורכב של ריגוש ( ,sensitizationאו סנסיטיזציה) במערכת החיסון ,המביא לכך שחשיפה חוזרת לאלרגן תגרום לתגובה קלינית .במקרה של רגישות למזון בילדים ,יצירת הסנסיטיזציה תלויה כנראה בתזמון של החשיפה הראשונית .לדוגמה ,הביטוי הראשון של אלרגיה לחלב פרה מופיע בחודשים הראשונים לחיים ,ואלרגיה לחלבון ביצה -בסביבות גיל שנה. באלרגיה לחלב פרה ,מעל ל– 90%מהתינוקות סובלים מתגובה עורית חריפה של חרלת ,אנגיואדמה וגרד ,כ– 50%סובלים מתסמינים של מערכת העיכול (הקאות ,כאבי בטן ושלשולים) וכשליש סובלים מתסמינים נשימתיים (שיעול ,צפצופים ,קוצר נשימה ,נזלת) .תגובות אנפילקטיות קשות עם מעורבות קרדיו–וסקולרית וירידה בלחץ דם הן נדירות בתינוקות .תגובות אלה מאפיינות יותר תגובות אלרגיות למזון בילדים ובמבוגרים צעירים .במחקר שהתחקה רטרוספקטיבית אחר אירועי מוות בעקבות אנפילקסיס ,נמצא כי ברוב האירועים הפטאליים ממזון ,קדמו לאירוע תגובות קודמות בעוצמה פחותה. זאת בניגוד למוות מעקיצות ומתרופות ,שבהן האירוע המסוכן היה הראשון והבלתי־צפוי שבהם.
הטיפול בתגובות אלרגיות למזון תפקידו העיקרי של הרופא בקהילה ובחדר המיון הוא זיהוי אופי האירוע וחומרתו ,מתן טיפול מיידי ומציל חיים והפניית המטופל לברור ומעקב בדרג של מומחה. הטיפול המיידי :הטיפול בארוע אנפילקטי ממזון מחייב בראש ובראשונה הערכה וטיפול מיידי בפתיחת נתיב אוויר ודאגה לייצוב מערכת נשימה והמערכת הקרדיו–וסקולרית .הטיפול המומלץ והיעיל במצבי אנפילקסיס הוא שימוש מוקדם באפינפרין במינון של 0.01 מ"ג לק"ג משקל גוף עד למקסימום של 0.5מ"ג ,במתן לתוך השריר ( )IMמדי 15-5דקות [ .]22כיום קיימות רק עבודות רטרוספקטיביות המתארות קשר בין שימוש מאוחר או אי־שימוש באפינפרין לבין מקרי מוות לאחר אירוע אנפילקטי (משני למזון או לעקיצות דבורניים)
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
[ .]24 ,23 ,7אנטיהיסטמינים ,מרחיבי סימפונות וסטרואידים משמשים גם הם לטיפול מיידי בילדים ומבוגרים עם אירוע אנפילקטי לאחר חשיפה למזון [ .]22לאחר התייצבות הסימנים החיוניים יש לדאוג להשגחה באשפוז של 24-12שעות ,עקב חשש לתגובה מאוחרת (תגובה בי־פאזית) .לפני השחרור מומלץ לוודא כי יש בידי המטופל מרשם למזרק אפיפן אוטומטי בגודל המתאים ( 0.15מ"ג Epipen Jr.לילדים מתחת ל– 20ק"ג משקל גוף ו– 0.3מ"ג Epipen לילדים ולמבוגרים שמשקל גופם מעל 20ק"ג) ,ולתת הדרכה לגבי שימוש במזרק האוטומטי .מומלץ להפנות את המטופל לבדיקה של אלרגולוג כדי לברר את מקור התגובה ולהציע טיפול מתאים (חיסונים ,למשל) .בפרט חשוב להפנות בהקדם אנשים עם רקע אסתמטי ,מטופלים עם חוסמי בטא ,היסטוריה של תגובות קודמות למזונות או תגובה מסכנת חיים. אבחון אלרגיה למזון ,במיוחד בילדים ,מבוסס על קבלת מידע לגבי ההיסטוריה הטבעית של הרגישות למזון הספציפי ,ועל הוכחת מעורבות של נוגדנים מסוג IgEספציפיים כנגד מרכיבי מזון ,בבדיקות עור ( )In Vivoאו בבדיקות מעבדה ( .)In Vitroבמקרים מיוחדים אפשר לשקול ביצוע מבחן תגר עם מזון חשוד ,אם הסיפור הקליני ובדיקות ה– IgEאינם חד–משמעיים.
מניעה אם סיפור המחלה והבדיקות מצביעים על רגישות לסוג מזון ספציפי, יש לתת הוראות ברורות לגבי מניעת חשיפה ולטיפול בעת חשיפה בשוגג ,ולהתוות תוכנית ברורה להמשך טיפול ומעקב .מחקרים מראים שרוב הרגישויות למזון בגיל הילדות הצעיר (בעיקר לחלב ולביצה ,אבל גם לשומשום ולבוטנים) חולפות במשך הזמן .למרבה הצער ,תבחיני עור חוזרים או בדיקות מעבדה אינם מנבאים באופן מדויק את היעלמות הרגישות האלרגית ,אך בשנים האחרונות הוכח כי ניתן לנבא את היעלמות הרגישות על ידי בדיקת סגוליות של נוגדני ה– IgEכנגד מוקדי קישור לנוגדנים אלה (אפיטופים) על גבי החלבונים האלרגניים .]15[ Component resolved diagnosis - נכון לזמן כתיבתה של סקירה זו ,הטיפול העיקרי ברגישות למזון בילדים ומבוגרים הוא הימנעות מחשיפה .במרפאות המומחים דואגים להסברה ,למתן המלצות למטופל ולמשפחתו ולהדרכה לשימוש במזרק אפיפן אוטומטי .חשוב לתת הוראות כתובות לטיפול במקרה של חשיפה בשוגג .מומלץ לערב את סביבתו של הילד ואת כל הגורמים המטפלים ולוודא כי דף ההוראות ורשימת התרופות המומלצות נמצאים במקום בולט בגן או במזכירות בית הספר .חשוב שמזרק אפיפן נוסף יימצא בתיקו של הילד או בגן ,וכי אדם שהוכשר והודרך להפעלת המזרק נמצא בשעות הפעילות של המסגרת החינוכית .למרות האמור לעיל, מתברר שרק כ– 20%מאירועי החשיפה בשוגג של ילדים עם אלרגיה למזון מתרחשים בתוך המסגרת החינוכית (בית ספר ,גן ילדים וכו').
טיפול חיסוני בשנים האחרונות נעשה מאמץ לפתח שיטות בטוחות של הפחתת ריגוש (דסנסיטיזציה) למזון ,במטרה להביא לכך שחולים עם רגישות יוכלו לצרוך או להיחשף למזון בשוגג מבלי שתתרחש תגובה אנפילקטית מסכנת חיים [ .]28 ,18 ,16 ,8 ,5 ,4 ,3מסקירת הספרות עולה שעדיין מוקדם מדי להסתמך על שיטות אלה וליישמן באופן שגרתי בכל מקרה של רגישות למזון.
סיכום הניסיון המצטבר בתחום זה בארץ ובעולם מוצג בחוברת זו במאמר נפרד.
מצבים מיוחדים אסתמה :חולי אסתמה עם אלרגיה למזון נמצאים בסיכון גבוה יותר לתגובות אנפילקטיות קשות עם מעורבות נשימתית .חשיפה למזון מעלה את הסיכון להתקפי אסתמה קשים ,שמובילים לקושי לאזן את המחלה ,לאשפוזים ולהזדקקות לטיפול נמרץ נשימתי [,21 ,1 .]27בחולי אסתמה בעלי אלרגיה למזון מומלץ להקפיד על טיפול מונע ועל ביקורות תכופות ,ולערב רופא מומחה בתחום האלרגיה או מחלות הריאה. חיסונים :בעבר היה חשש שחיסונים המכילים שיירי חלבון ביצה עלולים לגרום לתגובות אלרגיות .על בסיס נתונים מעבודות מחקר וניסיון מצטבר פורסמו מסמכי הסכמה של האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים [ ,]13 ,12ספר החיסונים ( )Red bookוהנחיות משרד הבריאות האמריקאי .ההמלצות הקיימות הן כי פרט למקרים של תגובה אנפילקטית קשה ,ניתן לתת חיסוני MMR/MMRVלילדים עם אלרגיה לביצים .באלו שחוו תגובה מסכנת חיים ,יש לבצע את החיסון תחת השגחה של רופא מומחה .גם בישראל ,על פי הוראות משרד הבריאות ,ילד עם אלרגיה ידועה לחלבון הביצה לא יקבל חיסון במסגרת התחנה לאם ולילד אלא תחת השגחת רופא .חיסונים אלה מבוצעים במרפאות לאלרגיה או במסגרת של אשפוז יום ,בקהילה או במרפאות החוץ של בתי החולים. חיסון שפעת לא מומלץ לילדים עם אלרגיה לחלבון ביצה [,]17 אלא במקרים מיוחדים .במידה שיש מקום למתן החיסון ,רצוי לבצע תהליך מבוקר של דסנסיטיזציה על ידי אלרגולוג ילדים מנוסה.
סיכום שכיחותן של תגובות אלרגיה למזון עולה בעיקר באוכלוסיית הילדים וטומנת בחובה סיכון לאירועים אנפילקטיים העלולים לגרום למוות. רגישות אלרגית המתווכת על ידי )IgE mediated( IgEקשורה ליצירת נוגדנים מסוג IgEספציפיים למזון ,הניתנים לבדיקה בשיטות שונות .חלק ניכר מן הרגישויות למזונות בגיל צעיר עוברות רזולוציה עם הזמן ,אם כי נתונים חדשים מהארץ ומהעולם מלמדים כי בנוכחות אלרגיה מיידית הקשורה לנוגדני ,IgEהשגת סבילות ()tolerance עלולה להתעכב שנים רבות .רוב החשיפות בשוגג מתרחשות בילדים מתחת לגיל 3שנים ,אך חשיפות מסכנות חיים נפוצות יותר בגיל ההתבגרות והבגרות המוקדמת .אבחנה וזיהוי מוקדם של אירוע אנפילקטי ,וכן הימנעות מחשיפה הם הטיפולים העיקריים בילדים ובמבוגרים עם רגישות למזון .בנוסף ,מודגש הצורך בשימוש מושכל ומהיר באפינפרין בעת אירוע ,הדרכה לשימוש במזרק אוטומטי במקרה הצורך ומתן הוראות כתובות לטיפול והתנהגות בזמן חשיפה בשוגג .על הרופא בקהילה מוטלת החובה לזהות את הילד הרגיש, לדעת לטפל באירועים אלרגיים חריפים ולהפנות בעוד מועד לבירור של רופא אלרגולוג מומחה.
ביבליוגרפיה 1. Berns SH, et al. "Food allergy as a risk factor for asthma morbidity in adults." J.Asthma 44.5 (2007): 377-81.
13
2010 אוקטובר
E in the diagnosis of allergic disease in childhood: more of the same or something more?" Isr.Med.Assoc.J. 9.6 (2007): 476-78. 16. Itoh N, Itagaki Y, and Kurihara K. "Rush specific oral tolerance induction in school-age children with severe egg allergy: one year follow up." Allergol.Int. 59.1 (2010): 43-51. 17. Kelso JM. "Administration of influenza vaccines to patients with egg allergy." J.Allergy Clin.Immunol. 125.4 (2010): 800-02. 18. Meglio P, et al. "Oral desensitization in children with immunoglobulin E-mediated cow's milk allergy - follow-up at 4 yr and 8 months." Pediatr.Allergy Immunol. 19.5 (2008): 412-19. 19. Pumphrey RS. "Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions." Clin.Exp.Allergy 30.8 (2000): 1144-50. 20. Pumphrey RS, and Gowland MH. "Further fatal allergic reactions to food in the United Kingdom, 1999-2006." J.Allergy Clin.Immunol. 119.4 (2007): 1018-19. 21. Roberts G, et al. "Food allergy as a risk factor for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study." J.Allergy Clin. Immunol. 112.1 (2003): 168-74. 22. Sampson HA, et al. "Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report - Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium." J.Allergy Clin.Immunol. 117.2 (2006): 391-97. 23. Sheikh A, et al. "Adrenaline for the treatment of anaphylaxis: cochrane systematic review." Allergy 64.2 (2009): 204-12. 24. Sheikh A, et al. "H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review." Allergy 62.8 (2007): 830-37. 25. Sicherer SH, and Sampson HA. "Food allergy." J.Allergy Clin. Immunol. 125.2 Suppl 2 (2010): S116-S125. 26. Uguz A, et al. "Allergic reactions in the community: a questionnaire survey of members of the anaphylaxis campaign." Clin.Exp.Allergy 35.6 (2005): 746-50. 27. Vogel NM, et al. "Food allergy is associated with potentially fatal childhood asthma." J.Asthma 45.10 (2008): 862-66. 28. Zapatero L, et al. "Oral desensitization in children with cow's milk allergy." J.Investig.Allergol.Clin.Immunol. 18.5 (2008): 389-96.
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2. Bock SA, Munoz-Furlong A, and Sampson HA. "Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food, 2001-2006." J.Allergy Clin. Immunol. 119.4 (2007): 1016-18. 3. Buchanan AD, et al. "Egg oral immunotherapy in nonanaphylactic children with egg allergy." J.Allergy Clin.Immunol. 119.1 (2007): 199205. 4. Burks AW, Laubach S, and Jones SM. "Oral tolerance, food allergy, and immunotherapy: implications for future treatment." J.Allergy Clin.Immunol. 121.6 (2008): 1344-50. 5. Caminiti L, et al. "A new protocol for specific oral tolerance induction in children with IgE-mediated cow's milk allergy." Allergy Asthma Proc. 30.4 (2009): 443-48. 6. Chiang WC, et al. "The changing face of food hypersensitivity in an Asian community." Clin.Exp.Allergy 37.7 (2007): 1055-61. 7. Choo KJ, Simons FE, and Sheikh A. "Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis." Cochrane.Database.Syst.Rev. 3 (2010): CD007596. 8. Clark AT, et al. "Successful oral tolerance induction in severe peanut allergy." Allergy 64.8 (2009): 1218-20. 9. Dalal I, et al. "The pattern of sesame sensitivity among infants and children." Pediatr.Allergy Immunol. 14.4 (2003): 312-16. 10. Dalal I, et al. "Food allergy is a matter of geography after all: sesame as a major cause of severe IgE-mediated food allergic reactions among infants and young children in Israel." Allergy 57.4 (2002): 362-65. 11. Du, Toit G, et al. "Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy." J.Allergy Clin. Immunol. 122.5 (2008): 984-91. 12. Goodyear-Smith F, et al. "Follow-up of MMR vaccination status in children referred to a pediatric immunization clinic on account of egg allergy." Hum.Vaccin. 1.3 (2005): 118-22. 13. Govindaraj P, et al. "Decline of hospital admissions for MMR vaccinations in children with egg allergy." Arch.Dis.Child 94.11 (2009): 914-15. 14. Gupta RS, et al. "Food allergy knowledge, attitudes, and beliefs of primary care physicians." Pediatrics 125.1 (2010): 126-32. 15. Iancovici-Kidon M, and Tim CF. "Component-specific immunoglobulin
14
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
אלרגיה למזון המסכנת חיים – מהי חובת מערכת החינוך? פרופ' יצחק כץ מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,המרכז הרפואי אסף הרופא
ל
כאורה אין חולק על העובדה שמערכת החינוך חייבת להגן על הילדים המבקרים בה .בכל כיתה יש מורה, מבוגר אחראי .כך גם בהפסקה ,בשיעורי הספורט וכמובן בטיולים .אנו ,כמומחים למחלות אלרגיות וכן רופאי ילדים ,נדרשים לא אחת לשאלה מה המערכת אמורה לעשות כדי להגן על הילד עם פוטנציאל לבעיה רפואית בכלל עם מחלה אלרגית בפרט. הייחוד בילד האלרגי הוא שהילד נראה בריא לחלוטין ,ואכן כך הוא עד אשר נתקל בבעיה האלרגית .האלרגן דומה למעין נחש ארסי - הוא מכה כהרף עין ופגיעתו רעה עד קטלנית .שני האיגודים הגדולים לאלרגיה בעולם נזקקו לשאלות אלו :האיגוד האמריקאי בהתייחסות ספציפית לילד עם אלרגיה למזון [ ,]1והאיגוד האירופי וצוות המשימה המשותף האירופי־קנדי־בינלאומי EAACI/GA2 LEN task force [ ]2בהתייחסות רחבה יותר לילד האלרגי בבית הספר .מטרות ההתייחסות לילד האלרגי בבית הספר מובאות בהרחבה במאמר העמדה של האיגוד האירופי. במאמר זה נמנות "זכויות" הילד האלרגי ,ואלו כוללות :קבלת חינוך בסביבה מוגנת; לא להיות "מסומן" ( )stigmatizedבגלל מצבו; השתתפות בכל הפעילויות החינוכיות ובפעילויות הפנאי כמו עמיתיו; נגישות לתרופות ואמצעים אחרים בעת פיתוח סימפטומים; נגישות לצוות מאומן. מבית הספר נדרש :לברר על מחלות אלרגיות אצל כל תלמיד חדש; לקבל תוכנית טיפול מהרופא; לזהות את הילד האלרגי על ידי הצוות החינוכי; לנקוט צעדים הגיוניים על מנת להימנע מקיום גורמים אלרגניים בסביבתו של הילד; להעביר השתלמות לצוות; להחזיק תרופות שיהיו זמינות בכל עת; הצוות החינוכי צריך להיות מוגן מכל תביעה בגין מתן עזרה רפואית. בעצם נראה שכל החובות על בית הספר וחובת הרופא היא לעדכן ולספק תוכנית טיפול .מומלצת גם רשימת מטלות להורים ,הכוללת היענות לכללי הטיפול ,הכוונה לילדים אסתמטיים ,דווח לבית הספר. כן ,יש צורך לקבל תוכנית טיפול כתובה ועוד הנחיות שמטרתם לידע את כל הנוגעים בדבר .בפרק מיוחד המוקדש לנושא של אלרגיה למזון .מודגש כי לא ניתן להעריך את חומרת ההתקף מהסימפטומים בתחילת ההתקף ,ועיכוב במתן אדרנלין היווה את סיבת המוות במקרים רבים .עם זאת הסיכון הוא מינימאלי כשמדובר במגע עור עם המזון האלרגני ,ולכן אין להפריד ילדים אלרגיים מחבריהם בעת הארוחות. נייר העמדה של האקדמיה האמריקאית מצביע על העובדה שכ– 18%-16%מהילדים עם אלרגיה למזון חוו התקפים בבית הספר. כמו כן הוא מתייחס לקושי בזיהוי הילדים בסיכון -כ־ 25%מהתגובות לבוטנים בבית הספר התרחשו בילדים שבהם האלרגיה כלל לא הייתה ידועה [ .]1ההתלבטות הגדולה -למי מהסובלים מאלרגיה למזון יש לרשום מזרק אוטומטי -היא מוכרת היטב [ .]3חומרת ההתקף
16
הקודם מהווה מדד גרוע לחזות את חומרת ההתקף הבא .רק 22% מהחולים עם התקף קטלני חוו התקף קשה קודם לכן .דבר זה מוכר גם בהתקפים קטלניים לארס חרקים ,רק 18%מהמתים מעקיצות חוו התקף קשה קודם .מאידך ,יש נתונים על כך שבילדים עם "אטופיק דרמטיטיס" ,אשר ממזונם הוצא המזון האלרגני אף על פי שלא חוו התקפים ברורים של אלרגיה למזון קודם לכן ,החזרת המזון לוותה בהתקפים אנפילקטיים .יש נתונים שלפיהם חולים אשר חוו התקפים אנפילקטיים נוטים לחזור על התקפים דומים במספרים של עד .30% המסקנה המתבקשת היא כי אין דרך ודאית לענות על השאלה למי יש לרשום מזרק אוטומטי המכיל אדרנלין לשימוש עצמי [.]3 שאלה נוספת היא הסכנה שבמגע או ריח של המאכל האלרגני. אין כל ספק שמגע עם שאריות מזון אלרגני ,ובייחוד חלב ,בוטנים ודגים ,נושא בחובו חשש לתגובה ,אם כי תגובות אלו מוגבלות וקלות. ואם מגע ,כך גם ריח ,על אחת כמה וכמה .דבר עובדה זו הוכח גם בתיאורי מקרים וכן במחקרים מכוונים [.]2 ,1 נייר העמדה האמריקאי מדגיש את החובות החוקיות לא לקפח את הילדים עם אלרגיה למזון ,ומציין כי בתי הספר מחויבים לספק לתלמידים אלו מזון שאינו אלרגני ללא עלות נוספת ,וזאת אם קיבלו אישור כתוב מהרופא על בעייתו של התלמיד. הנושא של איכות החיים של הילד האלרגי למזון נדון בפירוט [.]1 החשש והחרדה מובילים להגבלות לא נחוצות בבית הספר וגורמים לקונפליקטים במשפחה ,בקרב הרופאים והצוות החינוכי .תפקיד האלרגולוג לפתור קונפליקטים אלו ולספק הדרכה מבוססת עובדות, שתאפשר שיתוף פעולה וביטחון לתלמיד. שאלה חשובה אחרת היא מהו הידע המבוסס שלנו על מקרי המוות מאלרגיה למזון .בארבעה פרסומים הכוללים 104מקרי מוות ממזון - 11מתוכם התרחשו בבית הספר [ .]7-4לעומת זאת 39 ,מהמקרים התרחשו במסעדות נייר העמדה האמריקאי למיניהן ,ו– 25בבתים החוקיות מדגיש את החובות מהם 22בבתיעם הילדים לא לקפח את הילדים עצמם .השאלה כי ומציין למזון, אלרגיה המתבקשת היא אם בתי הספר מחויבים לספק בית הספר מהווה לתלמידים אלו מזון שאינו אתר סיכון מיוחד. אלרגני ללא עלות נוספת הדיווח הראשון [ ]4על תמותה מאלרגיה אכן יצר את הרושם המטריד הזה ,שכן 4מ– 6מקרי המוות שדווחו התרחשו בבתי הספר .אולם אם מוציאים מחשבון את הדיווח הנ"ל ,מתקבל הרושם שבתי הספר מהווים מקום בטוח ,יחסית לזמן השהייה בו .יש לזכור כי בארצות הברית ובאנגליה הילדים מבלים כ– 8שעות בבית הספר בימות השבוע ,וסועדים שם ארוחת צהריים. בישראל ,למיטב ידיעתי ,התרחשו 3מקרי מוות בעקבות רגישות למזון ב־ 5השנים האחרונות ,כולם בצעירים עם אלרגיה לחלב .שניים
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
מהם לא התרחשו בבית הספר בוודאות ,ולא לגמרי ברור היכן הייתה החשיפה במקרה השלישי -אם לאחר בית הספר או בהפסקה - אולם ודאי שלא בעת הארוחה. נראה לי כי למערכת החינוך חובה ברורה לדאוג לבטיחות הילדים, ללא תלות בגיל הילד ובמחלתו .היות שהטיפול בילד עם אלרגיה למזון פשוט יחסית ומצריך זרקת אפינפרין כמעט ללא צורך בשיקול דעת, יש לדאוג שמזרקים אלו יהיו זמינים במרחק קטן מהילד וגורמי הוראה יהיו מתורגלים בהזרקה .יש לשחררם ,אם לפי חוק או לפי תקנה, מאחריות לנזק שייגרם מהזרקה כזו .למיטב ידיעתי אין כמעט שום התוויית נגד לפעולה זו. תפקיד וחובת הרופאים או האיגוד הם להנחות את גורמי החינוך בהנחיה זו .אל לנו בשום פנים ואופן "לסמן" ילדים כבעלי סיכון על סמך אירוע קודם מתועד" .סימון" שכזה אינו מבוסס עובדתית ומסכן הן את הילד והן את הרופא .גורמי הסיכון המוכרים הם גיל וקיום אסתמה .לדעתי ,על הרופאים המטפלים בילדים עם אלרגיה למזון לקחת אחריות גם על הטיפול באסתמה. לאחרונה הועלתה ההצעה "להצמיד" לילדים בגילאי 9-5סייעת אישית .ההצעה לוותה בתנאי שהרופא "יסמן את החולים שבסיכון". מכל האמור לעיל נראה כי ההצעה אבסורדית .בעלות דומה או פחותה ניתן לדאוג שבבתי הספר יהיו בכל עת גורמי חינוך "אמוני בריאות" ,אשר יוכלו לספק עזרה ראשונה לילדים עם אלרגיה למזון, לילדים עם בעיות רפואיות אלרגיות אחרות ובעיות רפואיות בכלל .זו חובת המערכת .מבחינת הספרות בישראל נראה כי "סייעת אישית" לגילאי 9-5כנראה לא הייתה מונעת אף אחד ממקרי מוות בישראל ופחות מ– 30%ממקרי המוות בבתי הספר אשר דווחו בארצות הברית ובאנגליה [ .]7-4הווה אומר ,לו היו סייעות לגילאים ולו היו מצליחות ב־ 100%בתפקידן ,היו נמנעים 3%בלבד מכלל מקרי המוות מאלרגיה למזון .יתר על כן ,הצמדת "סייעת אישית" בוודאי הייתה מחריפה את הבעיות החברתיות והנפשיות של ילדים אלו.
מניעת בעיות מסוג זה הינה מטרה ראשית אשר כל צוות שדן בנושא הדגיש כי ראוי למנוע [.]2 ,1 מה אם יחליטו גורמים ממשלתיים ,למרות האמור לעיל ,לאמץ את הרעיון של הצמדת סייעת אישית לילדים "מסומנים"? נראה לי כי יקשה מאד על הרופאים להימנע מלהמליץ על סייעת לכל ילד וילד הסובל מאלרגיה למזון .מה נאמר להורים או לשופט -למה טעינו בהערכת הבעיה?
ביבליוגרפיה 1. Young MC, Munoz-Furlong A and Sicherer SH. Management of food allergies in schools: A Perspective for allergists. J Allergy Clin Immunology 2009; 124:175-82. 2. Muraro A, Clark A, Beyer K et al. The management of the allergic child at school: EAACI/GA2 LEN task force on the allergic child at school. Allergy 2010; 65:681-689. 3. Sicherer SH and Simons ER . Quandaries in prescribing an emergency action plan and self-injectable epinephrine for firstaid management of anaphylaxis in the community. J Allergy Clin Immunology 2005; 115:575-83. 4. Sampsom HA, Mendelson L and Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. New Engl J Med 1992:327:380-4. 5. Bock SA, Munoz-Furlong A and Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods . J Allergy Clin Immunology 2001;107:191-3. 6. Bock SA, Munoz-Furlong A and Sampson HA. Further fatalities due to anaphylactic reactions to food, 2001-2006. J Allergy Clin Immunology 2007; 119:1016-8. 7. Pumphrey RSH. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30:1144-50.
17
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
תזונה ומערכת החיסון ד"ר ננסי אגמון לוין המרכז למחלות אוטואימונית ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר
ה
שפעת גורמים סביבתיים דוגמת זיהומים ,קרינת UV וברות על תגובת מערכת החיסון ידועה זה שנים רבות, והקשר שלהם להופעת מחלות אוטואימוניות נדון לאחרונה בהרחבה בספר על אודות הגיאואפידמיולוגיה של תחלואה זו [ .]1התזונה נחשבת לאחד המרכיבים המרכזיים בפסיפס המוביל להופעת מחלה אוטואימונית ,ואכן סלמי וצונקימה [ ]2סקרו בספר זה את הקשר שבין חוסרים תזונתיים לתפקוד התקין של מערכת החיסון (לדוגמה כנגד מזהמים) ,וכן לתפקוד מערכת זו במצבי חולי. הפיזור העולמי של מחלות זיהומיות מעיד כי חוסרים תזונתיים קשורים לנטייה ללקות בזיהומים בכלל ובזיהומים אופורטוניסטיים בפרט [ .]2תזונה דלת חלבון נמצאה כגורם לתפקודי לקוי של תאי ,Tפגוציטים ,מרכיבי משלים .חוסר בוויטמינים ובמינרלים שונים נמצא כבעל אפקט שלילי על תפקוד מערכת החיסון .חוסר בוויטמין Aובוויטמין Bקשור בירידה בספירת הכדוריות הלבנות ,וכן בפגיעה בתפקוד לימפוציטים מבין המינרלים והוויטמינים מסוג Tותאי ,NK המשפיעים על מערכת ואילו חוסר בוויטמין Cובוויטמין Eקשור החיסון נראה כי כוכב העשור הנוכחי הוא ויטמין D בין היתר בפגיעה בפגוציטוסיס וביכולת השגשוג של תאים שונים [ .]2ויטמין Dנמצא חיוני להתמודדות מערכת החיסון המולדת והנרכשת עם זיהומים מיקובקטריאליים [ .]3בנוסף ,רמות נמוכות של מינרלים דוגמת אבץ נמצאו במתאם לעלייה בשיעור הזיהומים האופרטוניסטיים ,תסמינים נוירולוגיים שונים ,נשירת שיער וירידה במשקל .חוסר באבץ גורם לפגיעה בתפקוד תאי Tבמודלים מחקריים שונים ,וכן לירידה ברמות IL-2ו– IL-2 receptorוירידה בשפעול מערכת הסיגנל של .]4[ NFkB הקשר בין תזונה ותגובה מוגברת ,אוטואימונית ,אינפלמטורית או אלרגית תואר הן במודלים מהחי והן בבני אדם .במודלי חיה של זאבת אדמנתית מערכתית ()Systemic lupus erythematosus נמצא כי דיאטה דלה בחלבונים ,בקלוריות ובעיקר בשומניים רוויים תגרום לירידה בכמות הקומפלקסים האימוניים ובשקיעתם ברקמות. בהתאמה נצפתה ירידה בפרוטאינוריה ופגיעה כלייתית .יתרה מזאת, תוספת חומצות שומן שאינן רוויות (כגון אלו המצויות בדגי מאכל) הביאה לא רק לירידה בכמות הנוגדנים העצמיים (גם אלה האופייניים לזאבת וגם אלה האופייניים לתסמונת הנוגדנים האנטיפוספוליפידיים), אלא גם לירידה בתחלואה ובתמותה של עכברי הניסוי [.]6-5 עבודות אלה ועבודות נוספות בבעלי חיים תמכו ברעיון כי חומצות שומן מסוג אומגה– ,3בעיקר אלה המופקות משומן דגים ,הן בעלות השפעה אימונו–מודולטורית אשר מטה את המערכת לכיוון האנטי־ דלקתי [ .]2עם זאת ,בבני אדם התוצאות אינן חד־משמעיות ,ואף כי לאחרונה נצפה קשר בין צריכה מוגברת של חומצות שומן אלה ושיעור נמוך של התפתחות דלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid ,)arthritisוכן ירידה בתסמיני המחלה המפרקית והצורך בטיפול
18
תרופתי [ ,]2השפעת חומצות השומן על התחלואה בבני אדם עדיין שנויה במחלוקת .בעבודה אחרת אשר השוותה בין חולים בתסמונת הנוגדנים הפוספוליפידיים מכוויית ומהודו נמצא כי מספר אירועי קרישת הדם בקרב החולים מהודו היה קטן יותר משמעותית בהשוואה לאלו מכוויית .יש הגורסים כי שוני זה נגרם עקב הבדלי התזונה ,ויוחס לתזונה הצמחונית של החולים מהודו [ .]2מותר לציין כי ברות דלה בשומנים רוויים מקובלת היום כברות מומלצת למניעה של טרשת עורקים ,ולכן מומלצת ללוקים בזאבת ,בדלקת מפרקים שגרונית ועוד .השימוש בתמציות נבט חיטה נמצא גם הוא כמיטיב עם חולים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונית .בעבודה ראשונית של בלינת וחבריו [ ]7נמצא כי העשרת התזונה בתמציות נבט חיטה במשך שנה הביאה לירידה במדדי המחלה ,לשיפור באיכות החיים ולירידה בצריכת סטרואידים ,וזאת בהיעדר תופעות לוואי. תפקידם של ויטמינים ,מינרלים ורכיבי תזונה בודדים כסמנים לתחלואה אוטואימונית או כנדבך לטיפול במחלות אלו נחקר רבות בשנים האחרונות .מבין המינרלים והוויטמינים המשפיעים על מערכת החיסון נראה כי כוכב העשור הנוכחי הוא ויטמין .]8[ Dעד לפני שנים מספר נחשב ויטמין זה בעיקר להורמון החיוני למשק הסידן ולבניית העצם .אך בשנים האחרונות הקשר שלו לתחלואה קרדיו–וסקולרית, ממאירויות ומגוון רחב של מחלות אוטואימוניות העניקו לו מקום של כבוד ברשימת השחקנים המווסתים את פעילות מערכת החיסון [ .]9-8ויטמין Dנמצא כמעודד ביטוי ותפקוד תאי דנדריטים ותאי T המשרים סבילות חיסונית ,כמשפיע על הטיית התגובה החיסונית לכיוון תגובה סלולרית מסוג ,Th2וכגורם לדיכוי פעולת מונוציטים וירידה בשפעול ובאקטיבציה של תאי אנדותל .ויטמין Dמגיע לגופנו מהמזון שאנו אוכלים ,אך למעשה רובו מסונתז בעורנו לאחר חשיפה לשמש ועובר שפעול מטבולי בכבד ובכליות .בשנים האחרונות חוסר של ויטמין ,Dואפילו חוסר ניכר שלו (רמות הקטנות מ 15נ"ג למ"ג) נמצאו שכיחות בקרב אוכלוסיות בריאות ברחבי העולם [ .]8עם זאת ,חוסר שכזה נמצא בשכיחות גבוהה יותר באופן מובהק בקרב חולים הלוקים במחלות זיהומיות [ ]3ובמחלות אוטואימוניות דוגמת זאבת ,טרשת נפוצה ,דלקת מפרקים שגרונית ועוד [ .]10-9יתרה מכך ,בחלק מהן ויטמין נוסף אשר הסב אליו נצפה קשר בין רמות את תשומת הלב בשנים ויטמין Dלחומרת A האחרונות הינו ויטמין המחלה ותסמיניה [,2 ,]11ובין טיפול בוויטמין Dלהטבה בחומרת ספחת העור ,או לירידה בהתלקחויות מחלת הטרשת .התערבות טיפולית שכזו ,אשר הינה יומיומית במחוזותינו ,דלת סיבוכים וזולה ,הינה נושא "לוהט" בדיון על טיפול מונע/משלים למחלות אוטואימוניות .ויטמין נוסף אשר הסב אליו את תשומת הלב בשנים האחרונות הינו ויטמין .Aלתוצרי הפירוק של ויטמין ,Aדוגמת רטינואידים וקרוטן ,תפקיד מרכזי בשימור הפעילות התקינה של מערכת החיסון האדפטיבית .תוצרי ויטמין זה
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
13. Checkley W, West KP Jr., Wise RA, Baldwin MR, Wu L, LeClerq SC, Christian P, Katz J, Tielsch JM, Khatry S, Sommer A. Maternal vitamin A supplementation and lung function in offspring. N Engl J Med. 2010 May 13; 362(19):1784-94.
לתאיTh1 משפיעים על שיווי המשקל בין תאי הלימפוציטים מסוג לחומצה רטינואית, כמו כן. רגולטוריםT ועל התמיינות תאיTh2 של האיבר החיסוניhoming capacity–השפעה ניכרת על יכולת ה וגנחת הסימפונותA קשר בין חוסר ויטמין.]12[ המעי,הגדול ביותר נצפה לאחרונה בשני מחקרים והעלה אל בימת הדיונים מתן תוספת .]14-13[ של ויטמין זה לנשים הרות ולילדים בסיכון creatine( דוגמת קראטין מונוהידרט,נבדקו תוספי מזון שונים אשר הינו תוסף מזון בעל השפעה על ויסות,)monohydrate בעבודה.האנרגיה התאית וניצול החמצן באזורים מסוימים במוח ] מצאו לידר וחבריו אפקט מיטיב של15[ שפורסמה לאחרונה תוספת קראטין על תסמיני פיברומיאלגיה ואיכות החיים של הלוקים קרי, תוספי מזון המכילים פרוביוטיקה.במחלה זו במהלך הטיפול נמצאו כמפחיתי, אשר ניתנים בכמות מדודה,מיקרואורגניזמים חיים ) תוספת פרוביוטיקה (אקטימל.תחלואה אוטואימונית ואלרגית לתזונת עכברים שבהם הושרה המודל העכברי של תסמונת להפרשה, הביאה לירידה בטיטר הנוגדנים,הנוגדנים הפוספוליפידיים .]16[ IL-10 מוגברת של אינטרפון־גאמא ולעיכוב הפרשת הציטוקין פרוביוטיקה עומדת בשנים האחרונות גם במרכז הדיון על הקשר בעבודה.בין תזונת אמהות ותחלואה אלרגית או אימונית בילדיהן המכיל,שפורסמה לאחרונה תואר כי צריכת תכשיר פרוביוטי מסוים ) בנשים הרות במהלך הריונןLAB( חיידקים עשירים בחומצה לקטית הביא לירידה בהופעת דרמטיטיס אטופית,ובילדיהן לאחר הלידה .]17[ בילודים , הדיון הציבורי־רפואי על הקשר שבין ברות ובריאות,לסיכום הביאו להטמעת הברות,והמידע הרב שנצבר בעשורים האחרונים המידע.כחלק מהטיפול המקובל בתחלואה קרדיו–וסקולרית וממארת עם.הקיים על הקשר בין תזונה ותפקוד מערכת החיסון אינו מספק זאת נראה כי לברות אפקט משמעותי על תפקוד מערכת החיסון וייתכן אפקט חיסוני מיטיב לברות דלת שומן,הן בבריאות והן בחולי וזו המועשרת בוויטמינים, בנבט חיטה ובדגים,רווי ועשירה בירקות .ובתוספי מזון מתאימים
14. Allen S, Britton JR, Leonardi-Bee JA. Association between antioxidant vitamins and asthma outcome measures: systematic review and meta-analysis. Thorax. 2009 Jul; 64(7):610-9.
ביבליוגרפיה
1):E1002-7. 5. Leiba A, Amital H, Gershwin ME, Shoenfeld Y. Diet and lupus. Lupus. 2001;10(3):246-8. 6. Reifen R, Blank M, Afek A, Kopilowiz Y, Sklan D, Gershwin ME, German B, Yoshida S, Shoenfeld Y. Dietary polyunsaturated fatty acids decrease anti-dsDNA and anti-cardiolipin antibodies production in idiotype induced mouse model of systemic lupus erythematosus. Lupus. 1998; 7(3):192-7. 7. Bálint G, Apáthy A, Gaál M, Telekes A, Resetár A, Blazsó G, Falkay G, Szende B, Paksy A, Ehrenfeld M, Shoenfeld Y, Hidvégi M. Effect of Avemar - a fermented wheat germ extract - on rheumatoid arthritis. Preliminary data. Clin Exp Rheumatol. 2006 May-Jun; 24(3):325-8. 8. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19; 357(3):266-81. 9. Shoenfeld N, Amital H, Shoenfeld Y. The effect of melanism and vitamin D synthesis on the incidence of autoimmune disease. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009 Feb; 5(2):99-105. 10. Orbach H, Zandman-Goddard G, Amital H, Barak V, Szekanecz Z, Szucs G, Danko K, Nagy E, Csepany T, Carvalho JF, Doria A, Shoenfeld Y. Novel biomarkers in autoimmune diseases: prolactin, ferritin, vitamin D, and TPA levels in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2007 Aug; 1109:385-400. 11. Amital H, Szekanecz Z, Szücs G, Dankó K, Nagy E, Csépány T, Kiss E, Rovensky J, Tuchynova A, Kozakova D, Doria A, Corocher N, Agmon-Levin N, Barak V, Orbach H, Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Serum concentrations of 25-OH vitamin D in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) are inversely related to disease activity: is it time to routinely supplement patients with SLE with vitamin D? Ann Rheum Dis. 2010 Jun; 69(6):1155-7. 12. Moro JR, Iwata M, von Andriano UH. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol. 2008 Sep; 8(9):685-98.
15. Leader A, Amital D, Rubinow A, Amital H. An open-label study adding creatine monohydrate to ongoing medical regimens in patients with the fibromyalgia syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep; 1173:829-36. 16. Amital H, Gilburd B, Shoenfeld Y. Probiotic supplementation with Lactobacillus casei (Actimel) induces a Th1 response in an animal model of antiphospholipid syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2007 Sep; 1110:661-9. 17. Woo SI, Kim JY, Lee YJ, Kim NS, Hahn YS. Effect of Lactobacillus sakei supplementation in children with atopic eczema-dermatitis syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010 Apr; 104(4):343-8.
19
1. The environment, geoepidemiology and autoimmune diseases. Edited by shoenfeld Y, Youinou P and Gershwin EM. Elwevier 2010. 2. Selmi C, Tsuneyama K. Nutrition, geoepidemiology, and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2010 Mar; 9(5):A267-70. 3. Shapira Y, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Mycobacterium tuberculosis, autoimmunity, and vitamin D. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr; 38(2-3):169-77. 4. Beck FW, Prasad AS, Kaplan J, Fitzgerald JT, Brewer GJ. Changes in cytokine production and T cell subpopulations in experimentally induced zinc-deficient humans. Am J Physiol. 1997 Jun; 272(6 Pt
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
הכינוס השנתי של האיגוד האמריקאי לאלרגיה ,אסתמה ואימונולוגיה קלינית ,ניו אורלינס 2010 ד"ר יובל טל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,המרכז הרפואי הדסה עין כרם
ב
נחתי לראשונה בחיי בניו אורלינס לחגיגה שלהי פברואר ַ המשלבת מדע ,רפואה והמון צבע .הגענו ליום הראשון של הכינוס ואלפי אנשים גדשו את מסדרונות מרכז הכנסים. הרישום נוהל ללא דופי וההרצאות לאורך הכינוס היו עשירות ומגוונות .אמנם זקני השבט דיווחו שהכנס השנה היה צנוע מכנסים שנערכו בעבר ,אולם לצעיר כמוני שנחשף לראשונה לכנס כזה הייתה זו חגיגה של לימוד באווירה המיוחדת כל כך של ניו אורלינס. קבלת הפנים הנעימה המשיכה גם אחרי שעות הכנס עצמו ,כאשר "אלרגולוגים למען ישראל" עשו רבות להנעים את שהייתנו במקום. שיא האירועים החברתיים היה בבר גדול שבו נערכה מסיבת פורים. גם שם ניתנה הרצאה לאחר ארוחת הערב ,אולם זו נערכה לאחר שכבר פתחו את בר המשקאות החופשי ,כך שתוכן ההרצאה נותר מעורפל משהו... בכנס עלו מגוון רחב של נושאים מעניינים וחשובים .לאחר החזרה לארץ ישבתי בניחותא עם פרופ' מאיר שליט במשרדו ,ובחרנו ארבע הרצאות שעל אודותיהן ארחיב בסקירה זו .אין ספק שהיו בכינוס זה הרצאות נוספות שמן הראוי היה לספר עליהן ,אולם קצרה היריעה מלתאר את כולן.
הימנעות מאלרגנים למזון במהלך ההיריון עשויה להקטין התפתחות אלרגיה בילדים ד"ר ולנסיה סאוטר הציגה מחקר אוסטרלי שבדק היארעות אלרגיה לבוטנים ולביצים ואת תסמיני האסתמה בילדים שאחיהם הגדולים כבר אובחנו כסובלים מאלרגיה למזון .הצורך במחקר התעורר עקב פניות הורים לילדים עם אלרגיה למזון אשר חיפשו דרך להקטין את היארעות התופעה בילדיהם האחרים. החוקרים בדקו 274משפחות שבהן אובחנו ילדים עם אלרגיה משמעותית למזון או אלרגנים באוויר ,והאמהות היו שוב בהיריון. האמהות עודדו להימנע מאכילת בוטנים ,אגוזים ,חלב וביצים משלושת החודשים האחרונים של ההיריון ועד כשנתיים לאחר הלידה .הדגש הושם על בוטנים ואגוזים ,שכן לרגישות לאלרגנים אלו יש סיכוי גבוה יחסית להימשך לאורך כל החיים .אסטרטגיית ההימנעות נבחנה על 202אמהות שעברו הדרכה מתאימה ,הכוללת את השלמת הצרכים התזונתיים הנדרשת בשל היעדר צריכה של חלב ומוצריו .אמהות ל־ 111ילודים בחרו שלא לאמץ את אסטרטגיית ההימנעות .המעקב היה אחר כל הילדים עד גיל שנה וחצי ואחר חלקם עד גיל 3שנים. במהלך המעקב ביצעו החוקרים תבחיני עור ל־ 12אלרגנים ,הערכה של אקזמה ותסמיני אסתמה בשתי נקודות הזמן. התוצאות שהוצגו הדגימו ירידה משמעותית ( ,)P < 0.001בגיל 18
20
חודשים ,בסנסיטיזציה העורית לבוטנים בקרב הילדים שאמהותיהם אימצו את אסטרטגיית ההימנעות 9% :לעומת 37%בקרב הילדים לאמהות שלא נמנעו מחשיפה .ברגישות העורית לביצים נרשמה ירידה במובהקות דומה ( 23%לעומת .)50%התוצאות בגיל שלוש שנים נמצאו דומות .בנוסף ,נרשמה ירידה משמעותית בשתי נקודות הזמן בהופעת תסמיני אסתמה ( 9%מול 23%בגיל שנה וחצי ו–11% מול 43%בגיל שלוש שנים) .בנוגע לרגישות עורית לקרדית והופעת אקזמה נרשמה מגמה דומה בגיל שנה וחצי ,אבל זו לא נמצאה מובהקת מבחינה סטטיסטית בגיל שלוש שנים. ד"ר סאוטר סיכמה שהימנעות מאלרגנים במהלך ההיריון וההנקה עשויה למנוע התפתחות רגישות למזון ומחלות אלרגיה בקרב הצאצאים. אבל השאלה היא כמה מוקדם להתחיל ועד כמה להמשיך בהימנעות? מהם הפקטורים שיעזרו לחזות מי מהילדים יגיב לאסטרטגיית ההימנעות הארוכה והקשה הזו?
אימונותרפיה אוראלית השרתה סבילות בילדים אלרגיים לביצים אחד הכיוונים המעניינים ביותר בתחום האלרגיה היום מתמקד באפשרות לטפל בחולים הסובלים מרגישות קשה למזון. אימונותרפיה אוראלית יכולה להשרות דסנסיטיזציה קלינית בילדים עם אלרגיה לביצים ,להוריד את רמות ה־ IgEולהוריד בזופילים סגוליים לביצים .ממצא זה תואר במחקר אמריקאי רב-מרכזי אקראי ,שבדק את הבטיחות והיעילות של אימונותרפיה אוראלית לאלרגיה לביצים. השכיחות של רגישות לביצים מוערכת היום ב־ 2.6%עד גיל שנתיים וחצי .במחקר זה גויסו 55ילדים אלרגיים לביצים בטווח הגילאים .18-5הם חולקו אקראית לשתי קבוצות :כאלו שקיבלו אימונותרפיה אוראלית בחלבון הביצה ( )n=40או אינבו ( .)n=15כל החולים עלו הדרגתית בכמות החלבון עד מנת אחזקה של 2גרם בתקופה כוללת של 44שבועות .לאחר מכן בוצע מבחן תגר אוראלי עם 5גרם ביצה. 21מתוך 40הילדים שעברו דסנסיטיזציה "עברו" בהצלחה את מבחן התגר לעומת קבוצת אינבו ,שבה אף אחד לא עבר את המבחן בהצלחה .בנוסף ,מהקבוצה המטופלת 33עברו בהצלחה אכילה של 2.75גרם חלבון ביצה לעומת 1בלבד בקבוצת הביקורת .בקבוצה המטופלת גם הודגמה ירידה משמעותית ברמות IgEספציפי לביצים, בתבחיני רגישות עורית ובאקטיבציה של בזופילים. הסימפטומים הקליניים שהתפתחו במהלך החשיפה הוגדרו כקלים עד בינוניים .לכ־ 15%היו תגובות אורופרינגיאליות שהתרחשו ,כצפוי, כמעט בלעדית בקבוצה המטופלת.
אוקטובר 2010
לסיכום 15%-10% :לא יכלו לסבול דסנסיטיזציה אוראלית ,אולם מבין אלו שכן סבלו את הטיפול התהליך נחשב אפקטיבי ובטוח למדי לביצוע בבית תחת השגחה .החשיבות של פתרון טיפולי היא כמובן עצומה ,בייחוד בילדים הסובלים מרגישות מסכנת חיים .הרושם הוא שמדובר בכיוון טיפולי ראוי ,אולם התחום עדיין בחיתוליו ויש צורך בקבוצות גדולות יותר לפני שיעבור ליישום פרקטי בקליניקה. אבל השאלה היא האם הושגה עמידות לזמן ארוך? כמה זמן יש צורך להמשיך באימונותרפיה?
אקזמה ורגישות לבוטנים עשויות להיות קשורות זו לזו מחקר בריטי טוען שאקזמה בתינוקות ואלרגיה לבוטנים ולמזונות אחרים עשויות להיות קשורות זו לזו .ד"ר רוברטס גרהם דיווח כי החוקרים נדהמו לגלות שכבר בשנה הראשונה לחייהם ,יותר מ־20% מהתינוקות נמצאו חיוביים בתבחין עורי כרגישים לבוטנים .היה ידוע כי בגילאי בית הספר ילדים רבים הסובלים מאקזמה סובלים גם מאלרגיה לבוטנים. השאלה שלא הייתה החוקרים נדהמו לגלות שכבר בשנה הראשונה לחייהם, ברורה היא באיזה גיל יותר מ־ 20%מהתינוקות מתחילה רגישות זו נמצאו חיוביים בתבחין להופיע .המחקר כלל עורי כרגישים לבוטנים 640תינוקות בגיל 11-4חודשים עם אקזמה .החוקרים בדקו IgEבסרום כסמן לנטייה אלרגית 23% :נמצאו חיוביים לבוטנים 31% ,לחלב פרה 22% ,לשומשום ו– 21%-14%לסוגי אגוזים שונים .כ־ 16%מהתינוקות הללו נמצאו חיוביים ליותר מארבעה סוגי מזונות. רוברטס העלה את האפשרות שאם יינתן לתינוקות המזון שאליו הם נמצאו חיוביים בתבחין יש אפשרות שהם יפתחו אליו סבילות בהמשך החיים .ההיפותזה מעלה את האפשרות שחשיפה מוקדמת למזון תיצור בעיני מערכת החיסון את ה"רושם" שמדובר בחלבון עצמי ,ולא תתפתח אליו רגישות (והרי כבר שמענו על כך בעבודתו של פרופ' כץ על חשיפה לחלב פרה) .במחקר המתוכנן ,תינוקות עם אקזמה שיימצאו חיוביים לבוטנים יחולקו לשתי קבוצות :מחציתם יקבלו כלכלה כוללת בוטנים והשאר לא .תוצאות המחקר ורגישות הילדים תיבחן בשנית בגיל בית הספר. ההיפותזה הזו נשענת ,כפי שתואר בסקירות הקודמות המופיעות בגיליון זה ,על כך שילדים יהודים בלונדון צפויים לפתח פי 10 רגישות לבוטנים לעומת ילדים מישראל .אחד ההבדלים הרלוונטיים החשובים ביותר היא שילדים מישראל נחשפים למוצרים המכילים בוטנים בגיל צעיר.
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
כאן עולה השאלה :האם נכונים דברי היצירה הלירית האלמותית: "אין ,אין ,אין כמו במבה"? אמנם הספקולציות רבות ,אבל יש רושם שהנושא בהחלט שווה בדיקה...
ואחרון חביב ,אף שאינו קשור לרגישות למזונות -צפלוספורינים בטוחים לחולים עם תבחין עור שלילי זהו מחקר רטרוספקטיבי שהוצג על ידי ד"ר ג'יימס לי ,שנושאו: חולים עם תגובה אנפילקטית לפניצילין אולם עם תבחין עור שלילי לפניצילין ,יכולים לקבל בבטחה צפלוספורינים טרום־ניתוחית. במחקר שהוצג נמצא כי למעלה מ־ 98.8%מחולים אלו סבלו מתן צפלוספורינים בבטחה. הספרות מתארת בסביבות 10%של חולים המצהירים שהם סובלים מרגישות לפניצילין .כ־ 90%מהם יהיו שליליים בתבחיני עור .אבל מחקר זה עסק באותו הפלח של חולים אשר תואר כי עברו אנפילקסיס בעקבות חשיפה לפניצילין .חולים אלו יקבלו כרגיל ,בסבירות גבוהה, וונקומיצין טרום־ניתוחית .הצוות של ד"ר לי בחן למעלה מ־15,000 חולים שדיווחו כסובלים מרגישות לפניצילין .מהם נמצאו 193שדיווחו כי התגובה האלרגית הייתה אנפילקסיס .התיקים של חולים אלו נבחנו: תוצאות תבחין עור לפניצילין ,אם קיבלו צפלוספורינים טרום־ניתוחית ואם הייתה תגובה לאחר מתן התרופה (ואם כן -איזו תגובה). מתוך 193חולים 178 ,ביצעו תבחיני עור לפניצילין 156 .מהם נמצאו שליליים ( .)87.6%מתוך חולים אלו 80קיבלו צפלוספורינים .לחולה אחד בלבד הייתה תגובה שייתכן כי הייתה משנית לאנטיביוטיקה .חולה זה דיווח על כאבי שרירים ופרקים לאחר ניתוח פלסטי .דהיינו ,ככל הנראה לאף אחד לא הייתה תגובה אלרגית ,וודאי שלא אנפילקסיס. הממצא העיקרי ,אם כן ,היה שחולים עם סיפור עבר של אנפילקסיס לפניצילין אך עם תבחין עור שלילי יכולים לקבל בבטחה צפלוספורינים טרום־ניתוחית .ד"ר לי מדווח כי בעקבות הממצאים חלה ירידה משמעותית במתן וונקומיצין (טרום־ניתוחית בבית החולים) ,על תופעות הלוואי הקליניות ,המיקרוביולוגיות והכלכליות הכרוכות בכך. עם זאת ,אמנם החולים נמצאים בסביבתו הבטוחה יחסית של חדר הניתוח ,אבל לאור הסכנה הפוטנציאלית לחייהם יש לבדוק את הנושא באוכלוסיות גדולות יותר ובמחקר פרוספקטיבי ,שכן ההגדרה של "דיווח עצמי על אנפילקסיס לפניצילין" היא רחבה מדי .יש לבחון היטב גם את התכשירים השונים למבחנים עוריים לפניצילין .אישית, בשלב זה של חיי ,אני לא בטוח שהייתי נותן למי מילדיי ,לאחר רושם של אנפילקסיס לפניצילין ,צפלוספורין טרום־ניתוחית והולך לישון בשלווה...
ועוד טיפ קטן לסיום -לקח לחיים :לא משנה כמה אתה רעב ,כאשר מדווחים בניו אורלינס על מזג אוויר סוער ורוחות חזקות ,אל תלך ברגל לחפש מסעדה .לא ברור לאן תגיע ואיך תיראה...
21
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
סקירת הכנס הבינלאומי השביעי למחלות אוטואימוניות – לובליאנה ,מאי 2010 ד"ר שי קיויתי, היחידה לראומטולוגיה ,המרכז למחלות אוטואימונית ,המרכז הרפואי ע"ש שיבא ,תל השומר
ה
כנס הבינלאומי השביעי למחלות אוטואימוניות התקיים בעיר הבירה של סלובניה ,לובליאנה .זוהי עיר יפהפייה ומסבירת פנים לתיירים ,אפילו לישראלים... הנוכחות הישראלית בכנס הייתה מרשימה ומנתה כ– 70נציגים. בסך הכל נכחו בכנס כ– 1600חוקרים ,רופאים וסטודנטים מכ–60 מדינות ברחבי העולם. טקס הפתיחה וקבלת הפנים התקיים בערב הראשון של הכנס בהנחייתה של נטע שינפלד .את הטקס פתח נשיא סלובניה אשר נאם בשפתו ,אף שהאנגלית השגורה בפיו הייתה רהוטה ,והמשיך עם טקס חלוקת פרסים על מפעל חיים .בכנס זה הוענקו ארבעה פרסים מסוג זה :לפרופ' עדנה בהיבט המדעי חולק הכנס מוזס ממכון ויצמן, ל– 13נושאים המקיפים את לפרופ' מוריס רייכלין, המחקר הבסיסי והקליני לפרופ' טקאו קויקה העדכני ביותר בתחלואה ולנציגת ציבור החולים אוטואימונית .במהלך הכנס הגברת וירג'יניה לאד. בין לבין שולבו קטעים ניתנו למעלה מ– 400הרצאות אמנותיים של אמנים מקומיים ,וכן הופיעה להקתו של אמיר שינפלד, " ,"the mosaic of autoimmunity bandאשר הקדישה שיר הוקרה למייקל ג'קסון שסבל אף הוא ממחלה אוטואימונית (ויטיליגו) .עם זאת, אין ספק כי כוכב הערב היה מארגן הכנס ,פרופ' יהודה שינפלד ,אשר הצטרף לחברי הלהקה בנגינה על מפוחית ,וגרף תשואות סוערות. בהיבט המדעי חולק הכנס ל– 13נושאים המקיפים את המחקר הבסיסי והקליני העדכני ביותר בתחלואה אוטואימונית .במהלך הכנס ניתנו למעלה מ– 400הרצאות ,בארבעה–חמישה אולמות במקביל ,ולפיכך בסיקור שכזה ניתן להביא רק מדגם קטן ואישי של מגוון הנושאים שנדונו בכנס .לכל המעוניין ,ניתן להיכנס לאתר הכנס ולסקור את התקצירים השונים על פי אחת מ– 13הקטגוריות השונות. הכנס נפתח בקורס המסורתי של פרופ' אבול אבאס ,מחבר הספר לאימונולוגיה בסיסית ,והיה בעיקר מזווית מבטו של חוקר תאי ( Tבלשון המרצה) .במקביל לקורס זה התקיים מפגש ראשון מתוך כמה מפגשים שעסקו בטכנולוגיות חדשות ובסטנדרטיזציה של בדיקות סרולוגיות לנוגדנים עצמיים .נושא זה מהווה את אחת הבעיות הבוערות בתחום הדיאגנוסטיקה של מחלות אוטואימוניות. במהלך הכנס תוארו שני סינדרומים חדשים: • H. Takahashiוחבריו תיארו את הסינדרום המאופיין ביתר - ,IgG4או " ,"IgG4-Related systemic diseaseשבו איברים שונים (לבלב ,בלוטות רוק והפרשה ,ריאות ועוד) מוסננים בתאי פלסמה מיצרי ,ונצפות רמות גבוהות של IgG4בדם. •פרופ' יהודה שינפלד תיאר את סינדרום האג'ובנט ,אשר זכה לכינוי .ASIAסינדרום זה מתאפיין במשלב של תסמינים דוגמת
22
עייפות כרונית ,כאבי שרירים ,כאבי פרקים ועוד .התסמינים מופיעים לאחר חשיפה לחומר זר בעל פעילות אג'ובנטית (המוסף לעידוד החיסון) דוגמת חיסונים ,וחשיפה לחומרים המכילים סיליקון .ייתכן שתופעות אוטואימוניות שהופיעו אצל חיילים שחזרו ממלחמת המפרץ ( )Gulf war syndromeאו חולים אשר לקו בתסמונת המכונה מיופצאיטיס מאקרופאגי קשורות לחשיפה חוזרת לאג'ובנט ,וכך גם תופעות אוטואימוניות אצל מושתלות סיליקון בחזה. עבודות רבות הציגו גורמים אטיולוגיים לתחלואה אימונית :פרופ' סילביה פירנג'לי תיארה כי עיכוב פעילות מרכיבי המשלים על ידי הזרקת C5a receptor antagonistלעכברים אשר הושרתה בהם תסמונת הנוגדנים האנטי־פוספוליפידיים גרמה להקטנת גודל הקריש שנוצר M. Von Herrath .מצא שההגנה מפני התפתחות סוכרת בעכברי NODבעקבות חשיפתם לווירוסים היא כנראה תלוית פעילות מערכת החיסון המולדת דרך Y. Tomer .TLR-2תיאר כי לגנטיקה יש תרומה משמעותית בהתפתחות מחלות אוטואימוניות של בלוטות התריס ,והינה מרכיב עיקרי ( )80%באטיולוגיה של מחלת גרייבס .בנוסף תיאר פרופ' תומר כי בעקבות פרויקט העולמי למיפוי הגנום האנושי נמצאו 6גנים הקשורים להתפתחות מחלות אוטואימונית של בלוטת המגן ,כולם קשורים לתהליך הצגת אנטיגן לתאי Tעל ידי .APC N. Agmon-Levinתיארה חוסר משמעותי של ויטמין D בכ– 50%מבין 179חולי תסמונת הנוגדנים הפוספוליפידיים .כמו כן נמצא קשר בין חוסר ויטמין Dוקרישת דם הן בחולים והן במודל התאי של המחלה .במודל זה הוספת הוויטמין In-vitroעיכבה ביטוי של Tissue factorבתאי אנדותל. P. L. Meroniתיאר מאפיינים של תסמונת הנוגדנים האנטי־ פוספוליפידיים המגדירים תסמונת זו כמחלה סיסטמית (לא רק טרומבוזות והפלות חוזרות .)...כמו כן הציג פרופ' מרוני את עבודותיו האחרונות התומכות בכך שהנוגדנים כנגד פוספוליפידים גורמים לפגיעה בתפקוד השליה ולהפלות חוזרות באמצעות השפעת על הפרשת פקטורי גדילה מקומיים ,ולא רק באמצעות קרישה מוגברת או הפעלה של מערכת המשלים כפי שתואר בעבר .יתרה מזאת ,בשאלה של מעורבות מערכת המשלים בהפלות חוזרות בתסמונת זו בחנו פרופ' מרוני וחבריו שליות של חולות APSשאיבדו את עובריהן ,לעומת אלו של נשים עם הריונות שהסתיימו במועד .הפעלת משלים נמצא בכל סוגי השליות ,ללא קשר לתוצאת ההיריון או הטיפול במהלכו. H. Amitalמצא חוסר בוויטמין Dבקרב כ– 300חולים עם ,SLE ובנוסף הראה כי רמות ויטמין Dנמוכות נמצאות בקורלציה לפעילות המחלה ,נתון המוסיף לרבים אחרים התומכים במתן טיפול בוויטמין Dלחולות בזאבת.
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
Anti-B2Gp1
E. Matsuuraדיבר על הקשר בין נוכחות נוגדני להתפתחות של טרשת עורקים. S. Gayדיבר על מתילציה ,אצטילציה ,פוספורלציה או ביקוויטינציה ו– miRNAכאחראים לתופעת האפיגנטיקה ,ובמקבל על כך שדיסרגולציה של מתילציה ו– miRNAקשורה ל– RAול–.SLE ייתכן כי בעתיד מנגנונים אלו ישמשו מטרה לטיפול במחלות שונות. P. Miossecתיאר את מהלך הגילוי של ( IL-17ב)1995- ו–( Th17ב ,)2006-שנמצאו קשורים בעיקר לפתופיזיולוגיה של הרס עצם וסחוס ב.Rheumatoid arthritis- עבודות רבות דנו בחידושים בטיפול במחלות אוטואימוניות: פרופ' מירי בלאנק תיארה את היעילות של IVIgספציפי בטיפול במודל עכברי של לופוס APS ,ופמפיגוס. H. Torresדיבר על השראת טולרגניות לאנטיגן ספציפי (,T1DM )APSעל ידי חשיפת תאי Tלתאי דנדריטים טולרגניים .התאים הדנדריטים נהפכו לטולרגניים לאחר חשיפתם ל– IL-10ול–.TGFβ פרופ' עדנה מוזס הציגה פפטיד טולרגני ,hCDR1 ,התואם לאזור קישור של נוגדנים כנגד DNAהמכונה .16/6הזרקת פפטיד זה, תת־עורית במשך 10שבועות ,שיפרה מדדים קליניים ,מעבדתיים והיסטופתולוגים ,כלייתיים ומוחיים במודלי עכברים של זאבת ,גם במודל הגנטי ( )NZBxNZW F1וגם במודל המושרה. I. Cohenתיאר פפטיד חדש לטיפול בסוכרת מסוג ,Iהנמצא כעת בפאזה ,IIIונקרא .DiaPep277החלבון ,שהינו דמוי ,HSP60 משפעל Tregדרך ,TLR2ונמצא בטוח ויעיל בפאזה .II C. Puttermanתיאר כי מתן פלקוויניל לחולי לופוס עם נוגדני APLAכנראה תורם להפחתת רמות הנוגדנים. S. F. Atzeniאסף נתונים על בטיחות ויעילות הטיפול בריטוקסימאב במשך שישה חודשים ב־ 120חולי דלקת מפרקים שגרונית .נמצא כי טיפול זה הינו בטוח ,ורק שלושה חולים נאלצו להפסיק את הטיפול עקב תגובות מיידיות למתן התרופה או אבחון של NHLואחד בשל .serum sicknessלא היו מקרי מוות ,זיהומים או גידולים חדשים .במקביל נצפתה תגובה טובה לטיפול עם ירידה של כ– 1.5במדד חומרת המחלה ( )DAS28ב־ 113/120חולים בסוף תקופה זו. G. Vannucchiוחבריו תיארו תגובה קלינית טובה לטיפול בריטוקסימאב בקרב 10חולים עם מחלת עיניים הקשורה לגרייבס, אשר כיום אין לה טיפול מיטיב. D. Roccatelloתיאר 6חולי לופוס קשה עם מעורבות כלייתית, שלא סבלו טיפול "קונבנציונלי" והגיבו בכל פרמטר שנמדד לטיפול בריטוקסימאב ,כך שהדיון על טיפול בתרופה זו בחולי זאבת טרם נדם. A. Tincaniאספה מידע לגבי 91הריונות של אמהות שסבלו מ– SLEכלייתי ,ומצאה ש"רק" בחמישה מקרים חלה החמרה משמעותית של מחלתן במהלך ההיריון ,בהשוואה ל– 1/70הריונות
של אמהות עם סקלרודרמה .גורם הסיכון העיקרי להחמרה הייתה פעילות מחלתן בזמן הכניסה להיריון. כמו כן תיארה טינקאני מניסיונה כי לחולות עם APSהמטופלות כראוי במהלך ההיריון (אספירין ,LMWH±עם ניטור קפדני) יש 80% סיכוי להביא ילד בריא לעולם .גם פרופ' קמשטה הציג את ניסיונו רב השנים בטיפול בנשים הרות הלוקות בזאבת ,אשר בסך הכל מעיד על כך שכאשר המחלה יציבה תוצאות ההיריון טובות. עבודות רבות הוצגו על החידושים בטיפול במחלות דלקתיות של כלי הדם ,ובהן תפקידו של ריטוקימב כטיפול נוסף לטיפול כנגד הפטיטיס Cבחולים הלוקים בקריוגלובולינמיה משנית למחלה הזיהומית ,וגם בכאלה שמחלתם נובעת מסיבות אחרות. אכן היריעה קצרה מלהכיל את כל המידע ,והכנס הסתיים בארוחת פרידה מלווה במסיבת ריקודים סוערת .הכנס הבא יתקיים בגרנדה שבספרד ,במאי .2012
C
M
Y
CM
MY
CY
CMY
K
23
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
מתן אימונוגלובולינים לתוך הווריד במחלות אוטואימוניות ודלקתיות – טיפול ישן ,מנגנונים חדשים ד"ר קסל אהרון ,פרופ' אליאס טובי המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית ,המרכז הרפואי בני ציון
ת
כשיר ה–,)intravenous immunoglobulin( IVIG המופק מנסיוב של אלפי תורמים בריאים ,מכיל נוגדנים מונומריים מסוג IGGכנגד מגוון רחב של אנטיגנים חיצוניים של נגיפים וחיידקים ,מולקולות בעלות יכולת ויסות כגון ,CD95 ,CD8 ,CD4ציטוקינים שונים ,נוגדנים טבעיים כנגד אפיטופים של נוגדנים אחרים המכונים "נוגדנים אנטי־אידיוטיפים" ועוד. השימוש ב– IVIGהחל לראשונה בשנות השבעים כטיפול בחולים הלוקים בחסר של אימונוגלובולינים .ברוב החולים הטיפול המקובל הוא מתן 500-400מ"ג לק"ג משקל גוף מדי 4-3שבועות. המחשבה שתכשיר זה עשוי לשמש כטיפול במחלות אוטואימוניות עלתה לאחר שמתן IVIGבמינון גבוה מהמקובל במחלות עם חסר באימונוגלובולינים ,לחולה הלוקה בחסר חיסוני וטרומבוציטופניה חיסונית ,העלה את כמות הטרומבוציטים בדם החולה .מכך הסיקו החוקרים שתכשיר ה– IVIGפגע במנגנון סילוק טסיות הדם בחולים. כיום מקובל לטפל כקו ראשון באמצעות IVIGבמינון של 3-1 גרם לק"ג משקל גוף למשך 5-3ימים במגוון מחלות אוטואימוניות ודלקתיות כגון טרומבוציטופניה חיסונית ,תסמונת גיליאן ברי, דרמטומיוזיטיס ותסמונת קאוסקי .בנוסף קיימים דיווחים על יעילות טיפולית במחלות אחרות כמו זאבת אדמנתית מערכתית ,דלקת מפרקים שיגרונית ,טרשת נפוצה ומיאסטניה גרביס. למרות השימוש הרב בתכשיר ,עדיין לא ברורים כל מנגנוני פעולתו נוגדי הדלקת. בספרות הרפואית מקובל לסווג את מנגנוני הפעולה השונים של התכשיר IVIGעל פי שני מרכיביו העיקרים של נוגדן ה– :IgGה–F(ab)2 וה–.Fc
מנגנונים תלויי מקטע -
F(ab)2
תכשיר ה– IVIGמכיל נוגדנים אשר קושרים באמצעות מקטע ה–F(ab)2 שלהם ציטוקינים תומכי דלקת (,BAFF ,)IL-6 ,IL-1 ,TNFα קולטנים שונים כגון הקולטן על גבי לימפוציטים מסוג ,Tמולקולות מסוג CD5ו– CD95וכן מקטע אידיוטיפי של נוגדנים עצמיים .קישורים אלה עשויים לעכב ולעתים למנוע את התהליך הדלקתי על ידי ויסות הפרשת ציטוקינים דלקתיים ,ויסות פעילות של תאי דלקת וחסימת פעילותם של הנוגדנים העצמיים.
מנגנונים תלויי
מקטע Fc -
תיווך הפעולה של IVIGעל ידי מקטע ה־ Fcשל הנוגדנים נמצא לאחר שבכמה מחלות ,כגון טרומבוציטופניה חיסונית ותסמונת קאוסקי,
24
מתן מקטע ה Fc-לבדו משפר את תסמיני המחלה. המנגנון הראשון שהוצע היה שמולקולות ה– IgGנקשרות לקולטנים מסוג FcγRsהנמצאים על גבי מקרופאגים ותאי דלקת נוספים ,ובכך מונעים את שפעולם של תאים אלו .החיסרון במודל זה נבע מכך שרוב הנוגדנים בתכשיר ה– IVIGנמצאים במצב של מונומר, ולכן זיקתם ( )Affinityלקישור לקבוצה זו של קולטנים נמוכה ,למעט הקישור לקולטן FcγRIשנמצא כבר רווי עם נוגדנים מהסרום של המטופלים. במנגנון השני שהוצע דווח כי ריווי מולקולת ה–Fc( FcRn )receptor of neonateעל ידי נוגדנים הנמצאים בתכשיר ה–IVIG הקטין את קישורם של נוגדנים עצמיים לקולטן .קולטן זה חשוב מאוד בקביעת זמן מחצית בשנים האחרונות הוצע של מולקולת ה–.IgG לפעילות מנגנון חדש ומרתק במודלי עכברים נמצא חוקרים IVIGעל ידי קבוצת כי ריווי של הקולטן Ravetch החוקר בראשותו של באמצעות מתן IVIG ,JVהמספק הסבר טוב יותר מקצר משמעותית את לצורך במינון גבוה של IVIG זמן מחצית החיים על מנת להשיג יעילות של נוגדנים עצמיים טיפולית נוגדת דלקת מספר משבועות לכמה שעות ,ובכך מגביר את קצב סילוקם של הנוגדנים העצמיים ומדכא את התהליך הדלקתי .במודל זה התגלו כמה חסרונות ,לאחר שנמצא שסילוק מקטע סוכרי הקשורים לנוגדנים (Aglycosylated )IVIGפגע בפעילות נוגדת הדלקת של התכשיר ,אך לא פגם ביכולת הקישור שלו ל–.FcRn בשנים האחרונות הוצע מנגנון חדש ומרתק לפעילות IVIGעל ידי קבוצת חוקרים בראשותו של החוקר ,Ravetch JVהמספק הסבר טוב יותר לצורך במינון גבוה של IVIGעל מנת להשיג יעילות טיפולית נוגדת דלקת .ממחקרים מוקדמים ידוע כי מולקולת ה–IgG מורכבת משלד של חומצות אמינו אשר אליה קשורה קבוצה סוכרית (גליקופרוטאין) .הקישור של המרכיב הסוכרי לשלד החלבוני הוא על ידי חיבור לחומצת האמינו אספרגין ( ,)Asparagine-297הנמצאת בחלק הקבוע של השרשרת הכבדה CH2בעמדה .297בבני אדם בריאים ניתן לזהות בנסיוב בין 30ל– 40וריאציות שונות של שיירים סוכריים המחוברים לנוגדן ה– .IgGשונות זו נובעת מהימצאותם של שיירים סוכריים שונים על גבי המבנה הסוכרי ההפטמרי המרכזי. נמצא כי לשייר הסוכרי יש תפקיד בקישור של מולקולת ה– IgGלקולטן ,FCγRאשר נמצא על גבי מקרופאגים וניוטרופילים .ב– 3%-1%מכלל הנוגדנים מסוג IgGמחוברת לשייר הסוכר חומצה סיאלית (תרשים מספר .)1בעבודות נמצא כי מכלל הנוגדנים בתכשיר ה– ,IVIGקבוצה
אוקטובר 2010
תרשים :מולקולת IgGעם שייר סוכרי המכיל חומצה סיאלית
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
המעכב FCγRIIBעל גבי מקרופאגים אפקטוריים הנמצאים ברקמות הדלקתיות .מצב זה גורם להעלאת הסף של שפעול מקרופאגים אלה על ידי הנוגדנים הפתוגניים הנקשרים על גבי הרצפטור ,FCγRובכך מפחיתים ומונעים את התהליך הדלקתי .היות שהנוגדנים המכילים כמות גדולה של חומצה סיאלית מהווים רק 3%-1%מכלל הנוגדנים, ממצא זה מסביר את הצורך במינונים גדולים של IVIGכדי להשיג את האפקט הטיפולי. להשלמת ההבנה של מודל זה עדיין חסרים כמה נתונים ,כגון זהות הקולטן שאליו נקשרות מולקולות ה– IgGהעשירות בחומצה סיאלית, זהות המתווך בין המקרופאגים המווסתים למקרופאגים האפקטוריים ברקמות ועוד .למרות זאת ,למודל זה חשיבות רבה .מאחר שקיים מחסור עולמי בנסיובים להפקת ,IVIGפיתוח נוגדנים רקומביננטיים המועשרים בחומצה סיאלית עשוי לשפר את הטיפול בחולים ולהקטין במידה ניכרת את כמות ה– IVIGשאנו זקוקים לה לטיפול בחולים. לסיכום ,ניתן לשער שהשפעת התכשיר IVIGבמגוון כה רחב של מחלות מצביע על כך שקיימים כמה מנגנונים מווסתים במערכת החיסון ,האחראים כל אחד ובמשולב ביניהם על הפעולה המיטיבה במחלות דלקתיות ואוטואימוניות שחלקן עוד יתגלו בעתיד.
מקורות מומלצים לקריאה זו של נוגדנים המכילה כמות גדולה של חומצה סיאלית ,היא בעלת יכולת הקישור הטובה ביותר לקולטן על גבי תאי הדלקת ,המקנה להם פעילות נוגדת דלקת מוגברת .חיתוך של החומצה הסיאלית מהנוגדן או שינוי חומצת אמינו בעמדה 297מאספרגין לאלאנין ()Alanine מקטינה בצורה ניכרת את פעולתו הנוגדת דלקת. ההשערה של Ravetch JVוחבריו ,בהסתמכם על עבודות נוספות ,הינה שהנוגדן IgGמתחבר באמצעות החומצה הסיאלית לרצפטור שזהותו עדיין אינה ידועה ,הנמצא על פני מקרופאגים מווסתים הנמצאים בטחול .קישור זה גורם ,לדעת החוקרים ,קרוב לוודאי באמצעות ציטוקין שעדין לא זוהה ,להעלאת הביטוי של הקולטן
1. Imbach P, Barandun S, d'Apuzzo V et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981 Jun 6; 1(8232):1228-31. 2. Nimmerjahn F , Ravetch J V . Anti - infl ammator y actions of intravenous immunoglobulin. Annu Rev Immunol 2008; 26:513-33. 3. Yu Z, Lennon VA. Mechanism of intravenous immune globulin therapy in antibody-mediated autoimmune diseases. N Engl J Med. 1999 Jan 21; 340(3):227-8. 4. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science. 2001 Jan 19; 291(5503):484-6.
25
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
הטיפול בחולי איידס ב־2010 דניאל אלבירט ,אילן אשר ,קרן מחלב־גורי ,שירה בצלאל ,בן ורנר, מיכאל ברוק ,סרג' גרדשטיין ,יפה כהן ,שרה רדין־שדה ,זאב שטגר המערך לאלרגיה ,אימונולוגיה ואיידס ,מרכז נווה אור ,המרכז הרפואי קפלן ,רחובות
ר
קע כללי :על פי הנתונים האחרונים של ארגון הבריאות העולמי ,המעודכנים לשנת ,2008כ־ 33,400,000בני אדם נדבקו והם נשאי הנגיף ,HIVמתוכם כ–2,100,000 הינם ילדים (מתחת לגיל .)16רוב נשאי הנגיף חיים באפריקה (כ– .]1[ )23,000,000בישראל ,על פי דיווחי משרד הבריאות ,חיים כיום כ– 4,525נשאים של נגיף ה– .HIVמקובל שכ– 25%מהנשאים אינם מאובחנים ,ומכאן יש להניח כי בישראל כ– 1,100בני אדם נוספים החיים עם הנגיף ואינם מודעים לכך [.]2 כניסתו של הטיפול האנטי–רטרו–ויראלי המשולב ,המכונה "הקוקטייל" ( ;Highly Active Antiretroviral Therapyאו )HAART באמצע שנות התשעים ,גרמה למהפכה בטיפול בחולי האיידס ובנשאי נגיף ה– .HIVמחולים במחלה חשוכת מרפא ,שלא קיים עבורה טיפול יעיל ועם פרוגנוזה רעה של 90%תמותה בתוך 5שנים ,הפכו נשאי נגיף האיידס לחולים כרוניים ,המקבלים טיפול תרופתי שמאפשר איכות חיים טובה ותוחלת חיים כמעט זהה לזו של האוכלוסייה הכללית [.]3 מאז הוחל השימוש ב– HAARTהצטבר מידע רב לגבי ההשלכות ארוכות הטווח של הטיפול התרופתי בחולי/נשאי איידס ,דבר שהביא לשינויים בקריטריונים ככל שגברה ההבנה כי לטיפול באשר מתי מומלץ התרופתי יש תופעות לוואי להתחיל בטיפול ואיזה החל להילקח בחשבון מאזן טיפול מומלץ להתחיל העלות–תועלת למטופל, [ .]4כיום מקובל גם כי והחלו להתפרסם קווים עבור תרופות מסוימות ( )CCR5Antagonistsמנחים הקובעים קריטריונים קליניים ,אימונולוגיים יש לבצע בדיקות המנבאות את הצלחת ווירולוגיים להתחלת הטיפול הטיפול (טרופיזם של הנגיף) [ ]5או נוכחות ,]6[ HLA-B*5701 הקשור בתופעות לוואי לטיפול ב– .Abacavirראוי לציין כי בעבודה שבצענו לאחרונה הראינו שהחולים ממוצא אתיופי אינם נשאים של ,HLA-B*5701ועל כן תופעת הלוואי של רגישות יתר ,הקשורה לטיפול ב– ,Abacavirאינן צפויות בחולים ממוצא זה (שטגר וחב', תוצאות שלא פורסמו). במקביל לשיפור הטיפול התרופתי ולשכלולו חלה התפתחות גם בהבנת פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול התרופתי ,ופותחו תרופות חדשות בעלות פרופיל בטיחות טוב יותר ופחות תופעות לוואי .כמו כן פותחו בשנים האחרונות תרופות הפועלות על הנגיף במנגנונים שונים וחדשים ,ונוספו בדיקות מעבדה המאפשרות טיפול ומעקב טובים יותר .היום ברור כי השימוש הנרחב והממושך ב– HAARTנמצא גם כמחולל שינויים מטבוליים משמעותיים [ .]7מכאן ,נראה שהן הזיהום בנגיף ה– HIVוהן השימוש ב– HAARTאחראים לשינויים במשק השומנים ,לשינויים בתנגודת לאינסולין ולעלייה בלחץ הדם ,המעלים את הסיכון להתפתחותה של מחלה קרדיו–וסקולרית.
26
עם הפיכתה של מחלת האיידס למחלה כרונית ,רבים מהחולים ב– HIVהמטופלים ומאוזנים היטב מתבגרים ומפתחים סיבוכים אחרים כמו מחלה קרדיו–וסקולרית .כיום מחלת לב וכלי דם הפכה להיות אחת המחלות המובילות בסיבות התמותה של חולים נשאי .]8[ HIVחשוב להדגיש כי נכון להיום ,הטיפול התרופתי האנטי־רטרו–ויראלי הוא טיפול המדכא דיכוי מלא של הנגיף אך לא מחולל ארדיקציה מלאה/ ריפוי מלא .מכאן ,שקיימת חשיבות מכרעת להיענות מלאה ולהתמדה בטיפול בחולים ,כי ללא תרופה תהיה התפרצות מיידית של מחלתם. התחלואה הקרדיו–וסקולרית ,הכוללת מחלת לב ושבץ מוחי, הינה הסיבה הראשונה והשלישית לתמותה בעולם המערבי, בהתאמה .ביחד שתי הסיבות הללו מהוות כ– 40%מכלל מקרי המוות באוכלוסייה הכללית .בעידן הטיפול ב– HAARTוהירידה החדה בתמותה ,בזיהומים ובגידולים אופורטוניסטיים של חולי ,HIV/AIDSהמחלה הקרדיו–וסקולרית הפכה להיות אחת מסיבות המוות העיקריות (נוסף על סיבות המוות האחרות כמו גידולים שאינם קשורים ל– ,AIDSמחלת כבד סופנית ,זיהומים וגידולים אופורטוניסטיים -בעיקר לימפומה -והתאבדויות). כיוון שהטיפול ב– HAARTקיים למעשה רק כארבע־עשרה שנה, הרי שהמידע הקיים מוגבל מאוד וסביר להניח כי חלקן של המחלות הקשורות ל– AIDSילך וירד ,וחלקן של המחלות הקרדיו–וסקולריות בתמותה ובתחלואה של החולים ב– AIDS/HIVילך ויעלה .הערכת גורמי הסיכון במטופל עם ,HIVהתייחסות לאיזון או ביטול גורמי סיכון קיימים ובחירת טיפול אנטי-רטרו–ויראלי מתאים ו"תפור" על פי מידות המטופל ,יכולים להפחית את הסיכון הקרדיו–וסקולרי בחולי .HIVמומלץ לבחון כל הזמן את התפתחותם של גורמי סיכון בכל חולי AIDS/HIVולעשות מודיפיקציות של טיפול התרופתי האנטי-רטרו– ויראלי במטרה להתאימו לחולה ההולך ומתבגר עם מחלתו .על הרופא המטפל בחולה עם HIVלבחון את המצב כל הזמן ,ולהתחשב במידע חדש המצטבר לגבי תרופות הקיימות ופרופיל מטבולי טוב יותר של תרופות חדשות [.]7 התחלת טיפול ב– :HAARTהשאלה מתי הזמן הנכון להתחיל טיפול בחולה הנושא את נגיף ה– HIVהינה נושא לדיון ולמחלוקת מאז הופעתן של התרופות האנטי־רטרו–ויראליות .למעשה ניתן לסכם כי בתחילת המגפה ,בתקופה שבה לאחר כמה שנים של תמותה בלתי־ נמנעת בשל היעדר טיפול יעיל כנגד נגיף ה– ,HIVהופיעו התרופות האנטי־רטרו–ויראליות ,והגישה הייתה לטפל בכל הנשאים ,ללא קשר למצבם הקליני או האימונולוגי .בהמשך ,ככל שגברה ההבנה כי לטיפול התרופתי יש תופעות לוואי (מכאלה הפוגעות באיכות החיים ועד למסכנות חיים) החל להילקח בחשבון מאזן העלות–תועלת למטופל ,והחלו להתפרסם קווים מנחים (כל כמה חודשים) הקובעים קריטריונים קליניים ,אימונולוגיים ווירולוגיים להתחלת הטיפול .כך הוצע בתחילה לטפל רק בנשאים אשר מספר תאי ה– CD4בגופם ירד מתחת ל– .cells/mm³ 500בהמשך ההמלצה הייתה לטפל בחולים
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
שמספר תאי ה– CD4בגופם ירד מתחת ל– .cells/mm³ 200בשנים האחרונות הגישה הייתה לטפל בנשאים שרמת תאי ה– CD4בגופם ירדה מתחת ל–cells/mm³ 350נ[.]4 הלוגיקה העומדת מאחורי השינויים התכופים בקריטריונים להתחלת טיפול בנשאי נגיף ה– ,HIVהינה הרצון לטפל בנגיף בשלב מוקדם ככל האפשר ,תוך שימור מקסימלי של מערכת החיסון של החולה כנגד הצורך בטיפול תרופתי כרוני לכל החיים ,על מגוון תופעות הלוואי המיידיות וארוכות הטווח של טיפול זה .למעשה ניתן לראות כי ההתייחסות הטיפולית לזיהום בנגיף ה– HIVהינה שונה מהמקובל ברוב הזיהומים אחרים (ויראליים ,חיידקיים ,פטרייתיים או פרזיטריים), וההחלטה על התחלת טיפול אינה תלויה בנוכחות הנגיף עצמו אלא בנזק האימונולוגי שהוא גורם .הדבר בא לידי ביטוי גם בכך שהעומס הנגיפי כמעט אינו מהווה פקטור להתחלת טיפול תרופתי [.]9 למערכת השיקולים של "מתי להתחיל טיפול" בנשא HIVנכנסו בשנים האחרונות עוד כמה פרמטרים ,ובהם תיאוריה הטוענת שיש משמעות לאינטראקציה האימונולוגית הראשונית בין הנגיף למערכת החיסון של החולה ,הגורמת להתפתחות תגובה חיסונית בשלבים הראשוניים של המחלה (תגובה שלא מספיקה ,כידוע ,לריפוי החולה ממחלתו ,אולם ככל הנראה הינה בעלת משמעות בשמירת האיזון האימונולוגי במהלך הזיהום הכרוני) ,ועל כן יש לאפשר לאינטראקציה זו להתקיים [ .]10מצד שני ,קיים פיתוחן של תרופות אנטי־רטרו– ויראליות חדשות בעלות פרופיל בטיחותי טוב יותר ,הנסבלות טוב יותר על ידי החולים ובעלות מיעוט תופעות לוואי [ .]11התובנות החדשות לגבי פעילות הנגיף גם במצב שבו מערכת החיסון שמורה ( CD4מעל ,)500 cells/mm³מצב שבו ישנה דלקת כרונית המגבירה את הסיכון להתפתחות מצבי מחלה שונים ,כמו מחלת לב וכלי דם וגידולים סרטניים אופייניים ( )AIDS relatedושאינם אופייניים לאיידס בשכיחות גבוהה בחולי איידס ,ללא קשר לסטטוס האימונולוגי שלהם [ ,]13,12גם הן תרמו לשיקול הכולל של "מתי להתחיל טיפול". בנוסף ,נראה כי קיים קשר בין פגיעה ישירה תת–קלינית של הנגיף עצמו ,שלא דרך פגיעה במערכת החיסון ,למצבי חולי שונים ובעיקר לפגיעה מוחית קוגניטיבית (,HIV associated neurocognitive disorder או ,]14[ )HANDדבר שמעלה את השאלה :האם יש צורך להמתין
לפגיעה אימונולוגית משמעותית בטרם התחלת הטיפול? לשלב במחלה שבו מחליטים להתחיל טיפול ישנו גם ממד אפידמיולוגי ,כאשר נמצא במודל מתמטי כי הירידה החדה באינפקטיביות של נשאי נגיף האיידס ,אשר רמת הנגיף בדמם מדוכאת מתחת לסף הזיהוי בזכות טיפול ב– ,HAARTצפויה לגרום לכך שבדיקות סקר לגילוי מוקדם של נגיף ה– HIVבכלל האוכלוסייה וטיפול מיידי בכל הנשאים עשוי למגר את מגפת האיידס בתוך שנים ספורות [.]15 לאור כל הנתונים הללו ,אנו נמצאים בתקופה של שינוי מתמיד בקריטריונים להתחלת טיפול בנשאי נגיף האיידס .נראה כי הביטחון שנצטבר בתרופות החדשות ,ביעילותן ובבטיחותן ,לצד ההבנה הטובה יותר בפתופיזיולוגיה של הזיהום בנגיף ה– HIVושיקולים אפידמיולוגיים מכוונים היום את בדיקות סקר לגילוי מוקדם של העיקרון שיש לטפל נגיף ה– HIVבכלל האוכלוסייה בנשאי HIVעוד וטיפול מיידי בכל הנשאים בשלבים המוקדמים האיידס עשוי למגר את מגפת של הזיהום בנגיף בתוך שנים ספורות [ .]12מקובלים בעולם כמה גופים העוסקים בהנחיות לטיפול בנשאי נגיף ה–( HIVמתי להתחיל ואיזה טיפול לתת) .חלק מהגופים והמוסדות הם מקומיים למדינות שונות ותלויים במידה רבה ביכולות הכלכליות של אותה המדינה (בעיקר מדובר בקווים מנחים המתפרסמים בעולם השלישי ובארצות מתפתחות) .אולם בסקירה זו נתייחס בעיקר לקווים המנחים הנהוגים בעולם המערבי ומקובלים גם בישראל. על פי המקובל ,חולה/נשא נגיף ה– HIVשהוא סימפטומטי יתחיל טיפול ללא קשר לספירת ה– CD4שלו או לעומס הנגיפי .לצורך כך מוגדרים חולים סימפטומטיים ככאלה שעל פי הקריטריונים של ה– )CDC( Centers for Disease Controlמצויים בקטגוריה B או .]16[ Cחולים שנוסף לזיהום ב– HIVסובלים ממחלה או ממצב הקשור לזיהום ב– HIVאו לחסר אימונולוגי תאי ,ו/או אשר המהלך הקליני שלהם או הטיפול בהם מסובך בשל הזיהום ב– ,HIVמוגדרים כ– CDC Category Bוכוללים קנדידה אורופנרגיאלית ,הרפס זוסטר חוזר ועוד .חולים הסובלים ממצבים המוגדרים כ–AIDS defining conditionsמוגדרים כ– CDC Category Cוכוללים זיהום ראיתי
טבלה :1קווים מנחים להתחלת טיפול בנשא
HIV Recommendations from guidelines today
BHIVA3
EACS 092
DHHS 091
HIV RNA copies/mL
cd4 cells/mm3
Clinical category
Treat
Treat
Treat
Any value
Any value
AIDS-defining or symptoms
Treat
Treat
Treat
Any value
< 200
Asymptomatic
Treat as soon as possible when patient ready
Recommend *to treat
Treat
Any value
200-350
Asymptomatic
*Individual basis
§Individual basis
*Recommend to treat
≥ 100,000
350-500
Asymptomatic
Consider enrolment into 'when *to start' trial
*Defer treatment and follow up
*Optional
< 100,000
> 500
Asymptomatic
*Not differentiated by VL. § Treat in specific circumstances such as HCV/HBV coinfection, HIV-AN or other deficiency, CD4 decline > 50-100 cells/mm³ per year, >50 years, pregnancy, high CV risk or malignancy DHHS Guidelines 2009. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aaccessed April 2010. EACS Guidelines 2009. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. Accessed April 2010. Gazzard B et al., HIV Medicine 2008, 9:563-608.
27
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
טבלה :2תרופות אנטי־רטרו–ויראליות הנמצאות בשימוש כיום NRTI )• Abacavir (ABC )• Didanosine (ddI • Emtricitabine (FTC)# )• Lamivudine (3TC )• Stavudine (d4T )• Tenofovir (TDF )• Zidovudine (AZT, ZDV NNRTI ***)• Delavirdine (DLV )• Efavirenz (EFV *)• Etravirine (ETR )• Nevirapine (NVP
PI )• Atazanavir (ATV *)• Darunavir (DRV )• Fosamprenavir (FPV )• Indinavir (IDV )• Lopinavir (LPV )• Nelfinavir (NFV )• Ritonavir (RTV )• Saquinavir (SQV ***)• Tipranavir (TPV
Integrase Inhibitor *)• Raltegravir (RAL
Fusion Inhibitor )• Enfuvirtide (ENF, T-20
CCR5 Antagonist **)• Maraviroc (MVC
*נכון ליום כתיבת המאמר ,תרופות אלו רשומות בארץ לטיפול בחולים מנוסים בלבד. **בשלבי רישום בארץ ,הוגש לסל הבריאות לשנת .2011 ***נכון ליום כתיבת המאמר ,תרופות אלו אינן רשומות בישראל. #תרופה זו נמצאת בישראל רק כשילוב עם .TDF
בפנאומציסטיס ( ,Pneumocystis jirovecii Pneumoniaאו )PCPאו טוקסופלסמוזיס מוחי .בנוסף ,בכל הקווים המנחים ,כולל הקווים המנחים האמריקאיים מה–Department of Health and ,]4[ )DHHS( Human Servicesשל האירופים מה–European ]9[ )EACS( AIDS Clinical Societyוהבריטיים מה–British HIV ,]17[ )BHIVA( Associationמקובל כי בחולים אסימפטומטיים שספירת ה– CD4שלם קטנה מ– ,200 cells/mm³יש להתחיל טיפול ב– HAARTללא דיחוי ,בלי קשר לעומס הנגיפי שלהם. בטבלה 1ניתן לראות כי קיימים הבדלים מסוימים בין הקווים המנחים ,אולם הגישה המקובלת כיום הינה להתחיל טיפול ,או לפחות להציע התחלת טיפול לחולים אסימפטומטיים שכמות תאי ה– CD4שלהם קטנה מ– ,350 cells/mm³ללא קשר לעומס הנגיפי. יתר על כן ,ברוב המקרים יש להציע טיפול לחולים אסימפטומטיים עם רמת תאי CD4הקטנה מ– ,500 cells/mm³כאשר הדבר נכון בעיקר בקבוצות החולים בעלי סיכון מוגבר לסיבוכים כמו בחולים המבוגרים מגיל ,50בנשים הרות ,בחולים עם זיהום משולב בדלקת נגיפית מסוג Bאו ,Cבחולים עם פגיעה כלייתית הקשורה ל–HIV ( ,HIV Associated Nephropathyאו ,)HIV-ANבחולים עם ירידה של מספר תאי ה– CD4בקצב הגדול מ–50-100 cells/mm³ לשנה או בחולים עם סיכן מוגבר למחלה קרדיו–וסקולרית או למחלה ממארת [ .]15כפי שעוד ניתן לראות בטבלה ,הקווים המנחים של ה– DHHSממליצים אף לשקול טיפול בחולים אסימפטומטיים שספירת תאי ה– CD4בגופם גבוהה מ– ,500 cells/mm³דבר האומר למעשה לטפל או לפחות לשקול התחלת טיפול בכל נשאי נגיף ה– .HIVנראה כי גישה זו ,האחרונה ,הולכת ותופסת תאוצה, ואנו עדים לשינוי תפיסתי של טיפול בכל החולים [ .]4חשוב לזכור כי למרות הקווים המנחים ,בשל היותו של הטיפול כנגד נגיף ה–HIV טיפול כרוני ,שנכון לעכשיו נמשך לכל החיים ,נדרשת הכנה ותובנה של המטופל למחויבות לטיפול .על כן ,ללא כל קשר לספירת תאי ה– ,CD4התחלת הטיפול תעשה רק בחולים אשר מוכנים לקבל את הטיפול עם מחויבות להיענּות מלאה לטיפול ולמעקב. בחירת הצירוף התרופתי ( :)HAARTהטיפול הכולל בחולה האיידס הוא מורכב ,ועל כן נעשה רק במרפאות איידס על ידי מומחים במחלות זיהומיות או באימונולוגיה קלינית .הבחירה של הטיפול שונה
28
טבלה :3טיפול אנטי־רטרו–ויראלי מומלץ לחולה הנאיבי על פי החברה האירופית לאיידס (European AIDS Clinical Society (EACSנ[]9
B
A
Remarks
TDF/FTC TDF/FTC co-formulated ABC/3TC2-4 ABC/3TC co-formulated 10 EFV/TDF/FTC co-formulated
NNRTI EFV1 NVP5
300/100 mg QD 800/100 mg QD 400/100 mg BID or 800/200 mg QD 1000/100 mg BID 2000/100 mg QD 700/100 mg BID or 1400/200 mg QD 400 mg BD co-formulated
SQV/r
RAL ZDV/3TC
Recommended
Or ritonavirboosted PI ATV/r6 DRV/r6 LPV/r7 SQV/r
ATV/r DRV/r LPV/r
SQV/r FPV/r
Select 1 drug in coloumn A and 1 NRTI combination in column B
ZDV/3TC8 ddI/3TC or FTC8
SQV/r FPV/r
Alternative
RAL9
EFV: not recommended in pregnant women or women with no reliable and consistent contraception; not active on HIV-2 and HIV-1 group O. Contra-indicated if HLA B*5701 positive. Even if HLA B*5701 negative, counselling on HSR risk still mandatory. ABC + NVP contra-indicated, unless HLA B*5701 negative. Abacavir should be used with caution in patients with a high cardiovascular risk and/or patients with a viral load higher than 100,000 copies/ml. NVP: Use with extreme caution in women with CD4 >250 and men with CD4 >400/mm3; not active on HIV-2 and HIV-1 group O. CASTLE study (LPV/r vs ATV/r) has shown better tolerability of ATV/r and Artemis study (LPV/r vs DRV/r) better efficacy and greater tolerability of DRV/r. ACTG 5142, randomised study showed lower virological efficacy of LPV/r vs EFV. However no PI mutations were seen in the LPV/r failures. Only if unavailable or intolerant to other recommended NRTIs. Raltegravir is indicated in combination with other anti-retroviral medicinal products for the treatment HIV-1 infection in adult patients. It has been studied only in combination. With TDF/FTC in naïve patients with limited follow-up (48 weeks). EFV/TDF/FTC is not approved in the EU for use in naive patients.
לגבי מטופל חדש (חולה נאיבי) ,חולה מנוסה (שטופל בתרופות אנטי־ רטרו–ויראליות בעבר) ,חולה עם נגיף עמיד לטיפול על פי הבדיקה הגנוטיפית או חולה עם כישלון טיפולי .בחלק זה נסקור רק את הטיפול המומלץ לחולה הנאיבי. מיד עם גילויו של נגיף האיידס החלו להופיע תרופות אנטי־רטרו– ויראליות שונות ,כאשר בשנים הראשונות נמצא כי תרופות אלו, כאשר ניתנות לבד או בצירוף של שתי תרופות בלבד ,משיגות דיכוי של נגיף ה– ,HIVאולם דיכוי זה חולף והנגיף מפתח עמידות לטיפול. באמצע שנות התשעים ,עם כניסתו של הטיפול המשולב ("הקוקטייל", או )HAARTלטיפול בחולי איידס ,התקבעה הדעה כי הטיפול האופטימלי מורכב משלוש תרופות "שלד" ( ,)backboneהמורכב באופן מסורתי משתי תרופות השייכות לקבוצת ה–Nucleoside ,)NRTI's( Reverse Transcriptase Inhibitorsבשילוב עם תרופת "ציר" אחת ( ,)pivotal drugכאשר תרופה זו בדרך כלל שייכת לקבוצת ה–Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors ( )NNRTI'sאו לקבוצת ה– .)PI's( Protease Inhibitorsתפישה זו
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
טבלה :4טיפול אנטי־רטרו–ויראלי מומלץ לחולה הנאיבי על פי המחלקה לשירותי בריאות האמריקאית ]4[ )DHHS( Department of Health and Human Services INSTI-based regimen RAL + TDF/FTC
-
PI-based regimen
NNRTI-based Recommendation regimen *• EFV*/TDF/FTC
Preferred
• EFV + (ABC or • ATV QD + ABC§ or ZDF)/3TC ZDU)/3TC )• NVP‡ + ZDF/3TC • FPVQr (QD or BID ]+ [(ABC or ZDU)3TC or TDF/FTC )• LPVQr (QD or BID + either [(ABC or ZDU)3TC] or TDF/ FTC • SQV/r + TDF/FTC
Alternative
• ATV/r** + TDF/FTC )• DVR/r (once daily + TDF/FTC
*Except during first trimester of pregnancy or in women with high pregnancy potential. #EFV/TDF/FTC is not approved in the EU for use in naive patients. **Except in patients who require >20 mg Omeprazole or equivalent/ day. ‡Except in patients with moderate−severe hepatic impairment (ChildPugh B or C) or women with pre ARV CD4 >250 cells/mm³ §Except in patients who test positive for HLA-B*5701. Use with caution in patients with pre-treatment HIV-RNA >100,000
ממשיכה להיות התפישה לעקרון הטיפול גם כיום ,כאשר ניתן לציין כי בתקופות שבהן לא היו אפשרויות טיפוליות חדשות (בעיקר בסוף שנות התשעים ובתחילת שנות האלפיים) היה ניסיון לטפל בחולים שכשלו תחת HAARTשל שלוש תרופות בשלובים של ארבע ,חמש ואפילו שבע תרופות -מצב שכונה אז ,בהשראת עולם המחשבים, " "Mega-HAARTאו "."Giga-HAART כיום נוספו טיפולים נוספים מקבוצות חדשות כמו מעכבי כניסה לתא .Entry Inhibitors ,בקבוצה זו שתי תת–קבוצותFusion : ( Inhibitorsתרופה שניתנת בזריקה פעמיים ביום ולכן כמעט לא נמצאת בשימוש כיום) ומעכבי קישור לקורצפטור CCR5( CCR5 ,)Antagonistsוכן קבוצה של מעכבי אנזים האינטגראזIntegrase , .)INSTI's( Inhibitorsתרופות חדשות אלו יכולות ,במקרים מסוימים, להחליף את תרופת הציר או תרופות השלד תוך יצרת צירופים תרופתיים חדשים ומגוונים .בטבלה 2מפורטות התרופות האנטי־ רטרו–ויראליות שנמצאות בשימוש כיום וקיצוריהן המקובלים. הקווים המנחים לטיפול התרופתי המומלץ ,הנמצאים בשימוש נרחב והמקובלים בארץ ,הם אלו של ( DHHSהמפורטים בטבלה ]4[ )3 ושל ה–( EACSהמפורטים בטבלה .]9[ )4כפי שניתן לראות ,העיקרון השולט הוא עדיין טיפול משולב הכולל שלד של שני ,NRTI'sכאשר ישנה העדפה לשימוש בכדורים משולבים כמו ( Truvadaäשילוב של ( Kivexaä ,)TDF/FTCשילוב של )ABC/3TCו–( Combiviräשילוב של )ZDV/3TCעל מנת לשפר היענות ,ומבין השילובים ישנה העדפה מסוימת לשימוש ב– Truvadaäכתרופת הציר .הקווים המנחים ממליצים על בחירה בין שימוש ב– NNRTIלמעקב פרוטאז (,)PI כשההעדפה לשימוש מקבוצת ה– NNRTI'sהיא ב–( EFVבמדינות שבהן קיים הטיפול המשולב של ,EFV/FTC/TDFהמשווק בשם Atriplaä ונכון להיום אינו משווק בישראל ,מומלץ להעדיף שילוב נוח זה של כדור אחד ביום!).
לגבי מעכבי הפרוטאז ,ישנו מבחר גדול של טיפולים אפשריים בעלי פרופיל תופעות לוואי מעט שונה .ניתן לראות כי הקווים המנחים נותנים העדפה מעט שונה לגבי הבחירה מבין מעכבי הפרוטאז .כיום מקובל כי השימוש במעכבי הפרוטאז נעשה תמיד בשילוב עם מאיץ ( )boosterלהעלאת מינון התרופה בדם .כיום המאיץ המקובל הוא מינון נמוך ( 100מ"ג) של מעכב הפרוטאז ,)RTV( Ritonavirונהוג לסמנו באות rבצמוד למעקב הפרוטאז (לדוגמה .)LPV/r :יש לציין כי בשל פרופיל תופעות הבעייתי של ה–( RTVבעיקר בתחום של תופעות הלוואי המטבוליות) נמצאים בפיתוח מאיצים חדשים כמו ה– ,)GS-9350( Cobicistatאשר טרם נכנסו לשימוש קליני .מגמה נוספת של התקופה האחרונה היא שילוב של תרופות מקבוצות חדשות ,אשר עד כה היו מאושרות לטיפול בחולים מנוסים בלבד עם כישלון טיפולי ,לטיפול בחולים נאיביים כתרופת הציר .כך ניתן לראות כי בהמלצות ה– DHHSקיימת אפשרות לבחור בטיפול ראשוני במעכב אנזים האינטגראז RAL בשילוב עם שני .NRTIבנוסף ,MVC ,חוסם הקישור לקורצפטור ,CCR5נרשם גם כן כתרופת ציר לטיפול בחולים נאיביים ,אך טרם הוכנס ככזה להמלצות הקווים המנחים. מה צופן העתיד :כאמור ,הטיפול התרופתי האנטי־רטרו–ויראלי לא משיג ארדיקציה מלאה של הנגיף ,ומכאן גם אינו משיג ריפוי ממחלת האיידס .קיים מחקר ענף של טיפולים תרופתיים אשר יביאו לארדיקציה מלאה של הנגיף ולריפוי החולים .מחקרים אלו עדיין ראשוניים וטרם הניבו ,לצערנו ,תוצאות חיוביות ,אולם המחקר נמשך ויש לצפות בעתיד לטיפול שכזה [ .]18הנושא השני הוא פיתוחו של חיסון יעיל כנגד נגיף ה– .HIVלאחרונה פורסמו תוצאות מעודדות של ניסוי אקראי ,כפול סמיות מול אינבו במספר גדול ( )16,395של מתנדבים הטרוסקסואלים שהיו בסיכון נמוך-בינוני להידבקות ב– .HIVהחיסון התבסס על מתן 4 זריקות (שבועות )24 ,12 ,4 ,0של ( ALVAC/HIVעם וקטור ויראלי רקומביננטי של )Canarypoxוזריקת דחף (שבועות )24 ,12של חלבון מעטפת של HIV (gp חולה האיידס של שנת .)120במהלך 3שנות הוא 2010בעולם המערבי הניסוי ,תקופה קצרה חולה כרוני ,שתוחלת חייו יחסית ,הוריד החיסון האוכלוסייה קרובה לזו של את שיעור ההדבקה עבורו קיימות הכללית. בקבוצה ב–30% טובות טיפוליות אפשרויות לעומת המחוסנת יותר ובטוחות יותר קבוצת הביקורת .שיעור הנדבקים היה נמוך יחסית ( 56/8,197ו– 76/8,198בקבוצות החיסון והביקורת ,בהתאמה) ,אולם להבדל זה הייתה משמעות סטטיסטית ( .)p=0.004בחולים שנדבקו ,החיסון לא הוריד את רמת העומס הנגיפי או הירידה בכמות תאי ה– .CD4אף על פי שהתוצאות הראו הגנה והצלחה צנועה בלבד ,זה היה החיסון הראשון שהוכיח יעילות כלשהי והוא נותן תקווה להצלחות נוספות בעתיד [.]19 לסיכום ,נושא הטיפול והמעקב בחולים נשאי נגיף ה– HIVעבר תמורות נרחבות מאז התפרצות מגיפת האיידס בשנת .1981חולה האיידס של שנת 2010בעולם המערבי הוא חולה כרוני ,שתוחלת חייו קרובה לזו של האוכלוסייה הכללית .קיימות עבורו אפשרויות טיפוליות טובות יותר ובטוחות יותר ,שדורשות מהרופא המטפל התמודדות עם מצבי חולי המאפיינים את האוכלוסייה המתבגרת כמו מחלות לב וכלי דם ,סוכרת ,יתר לחץ דם ועוד ,ללא קשר עם מחלת האיידס .מצד שני ,יש לזכור שרוב החולים נשאי נגיפי האיידס בעולם חיים בארצות מתפתחות ,ועבורם נשאות של נגיף ה– HIVעדיין מהווה גזר דין מוות.
29
2010 אוקטובר
9. European AIDS Clinical Society. Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. (Accessed April 4, 2010, at http://www. europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_ HIV_Infected_Adults.pdf). 10. Douek DC, Roederer M, Koup RA. Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AIDS. Annu Rev Med,2009; 60: 471-484. 11. Steinbrook R. The AIDS epidemic - a progress report from Mexico City. N Engl J Med. 2008; 359:885-7. 12. Kitahata MM, Gange SJ, Abraham Ag, et al. Effect of Early versus Deferred Antiretroviral Therapy for HIV on Survival. N Engl J Med, 2009; 360:1815-26. 13. SMART Study Group, El-Sadr WM, Grund B, Neuhaus J, et al. Risk for opportunistic disease and death after reinitiating continuous antiretroviral therapy in patients with HIV previously receiving episodic therapy : a randomized trial. Ann Intern Med , 2008; 149:289-99. 14. Cysique L A , Brew BJ . Neuropsychological functioning and antiretroviral treatment in HIV/AIDS: a review. Neuropsychol Rev. 2009; 19:169-85. 15. Granich RM , Gilks CF , Dye C et al . Universal voluntar y HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet, 2009; 373:48-57. 16. AETC National resource center, HIV classification: CDC and WHO staging System. 2009. (Accessed May 4, 2010, at http://www.aidsed.org/aidsetc?page=cm-105_disease#S6X). 17. Gazzard BG, Anderson J, Babiker A et al. British HIV Association Guidelines for the treatment of HIV -1- infected adults with antiretroviral therapy 2008. HIV Med. 2008; 9:563-608.
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
טיפול המתאים, הרחבת בדיקות הסקר ואבחון מוקדם, מניעה,חינוך נגישות לטיפול במדינות,לצורכי החולים המוצע בשלב מוקדם יותר המתפתחות שבהן שיעור נשאי הנגיף וההדבקות גבוה ומציאת חיסון . כולם נדבכים חשובים במיגור מגיפת האיידס- יעיל
ביבליוגרפיה 1. World Health Organization. HIV/AIDS data and statistics. AIDS epidemic update 2009. (Accessed April 4, 2010, at http://www.who. int/hiv/data/en/index.html). 2. Israel Ministry of Health. Chemtob D, Mor Z. HIV/AIDS in Israel, Epidemiological Periodic Report 1981-2008. (Accessed May 1, 2010, at http://www.health.gov.il/Download/pages/periodic_ report2009.pdf). 3. Sepkowitz KA. One disease, two epidemics - AIDS at 25. N Engl J Med. 2006; 354:2411-4. 4. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents . Developed by the DHHS panel and published 1st December, 2009. (Accessed April 4, 2010, at http:// www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf). 5. Poveda E, Seclén E, González Mdel M, et al. Design and validation of new genotypic tools for easy and reliable estimation of HIV tropism before using CCR5 antagonists. J Antimicrob Chemother. 2009; 63:1006-10. 6. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, et al. Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp 70-Hom variant. PNAS 2004; 101: 4180-5.
18. Schooley RT, Mellors JW. No cure yet for HIV-1, but therapeutic research presses on. J Infect Dis. 2007; 195:770-2.
7. Magen E, Elbirt D, Sthoeger Z. Cardiovascular disease prevention and treatment in patients with human immunodeficiency virus. Isr Med Assoc J. 2005; 7:252-6.
19. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med, 2009; 361:2209-20.
8. Aberg JA. Cardiovascular complications in HIV management: past, present, and future. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009; 50:54-64.
32
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
interesting fact that emerges from beer allergy cases is that there are patients who do not react when exposed by inhaling barley flour or eating barley-containing food such as bread. A possible explanation is that the allergens responsible for these reactions undergo changes depending on how the barley is processed for its different uses. During beer production the barley kernel is germinated, roasted, boiled and fermented. These steps might induce the formation of new antigens and new epitopes, or induce change to its proteins. Supporting this concept, Curioni et al. [5] found that a lipid transfer protein of 9.7 kDa present in low quantities in the barley kernel survives the malting and brewing process and is found intact in the beer as one of its main protein components. Beer allergy, although rare, can be severe. Such cases should be referred to an allergist for an allergic workup, necessary to reach a proper diagnosis.
33
2010 אוקטובר
Correspondence: Dr. J. Panasoff Dept. of Allergy, Lin Clinic, Clalit Health Services, 35 Rothschild Avenue, Haifa 35152, Israel Phone: (972-4) 856-8303 Fax: (972-4) 856-8443 email: josefpa@clalit.org.il, draptchi@gmail.com
References 1. Goldberg A, Confino-Cohen R. And wine maketh glad the heart of man: is it so? Allergy to alcoholic drinks. Harefuah 2005; 144(10): 739-41 (Hebrew). 2. Van Ketel WG. Immediate type allergy to malt in beer. Contact Dermatitis 1980; 6: 297-8. 3. Fernandez-Anaya S, Crespo JF, Rodriguez JR, et al. Beer anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1999; 103(5 Pt 1): 959-60. 4. Bonadonna P, Crivellaro M, Dama A, Senna GE, Mistrello G, Passalacqua G. Beerinduced anaphylaxis due to barley sensitization: two case reports. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9(4): 268-70. 5. Curioni A, Santucci B, Cristaudo A, et al. Urticaria from beer: an immediate hypersensitivity reaction due to a 10-kDa protein derived from barley. Clin Exp Allergy 1999; 29(3): 407-13.
2010 אוקטובר
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
Beer Anaphylaxis David Nusem MD1,2 and Josef Panasoff MD1 1
Department of Allergy, Lin Clinic, Clalit Health Services, Haifa, Israel Allergy Unit, Western Galilee Hospital, Nahariya, Israel
2
Key words: beer, anaphylaxis, barley, alcohol
B
eer is a popular beverage that has been consumed for hundreds of years all over the world. Although beer is drunk by millions of people, allergic reactions are seldom seen. In this report we describe a case of anaphylaxis to beer and discuss the pertinent literature.
Patient Description A 21 year old man presented to the allergy department owing to a severe reaction to beer. Two weeks previously he had drunk a glass of beer and within minutes suffered a generalized reaction consisting of urticaria, dyspnea, angiodema of face, and vomiting. He was promptly transferred to the emergency department where he was given the standard treatment for such cases. He rarely drank beer before but had no problem drinking other alcoholic beverages. He denied suffering from rhinitis, asthma or any other allergic disease. He also denied any other food-related allergic reaction. he was otherwise healthy. Skin prick tests with commercial reagents (Alk-Abello, USA) were performed to test for reactions to different kinds of foods and environmental allergens. Tests were performed using beer taken straight from the original container and tested "as is." The beers tested were Goldstar, Maccabi, Efes Pilsener (contains also rice), Miler (contains also wheat) and malt beer. A test was considered positive if the wheal was ≥ 5 mm and the erythema ≤ 7 mm in the presence of a negative control and a positive histamine test. Prick tests with all the above mentioned beers were clearly positive. Food tests were positive to oats and barley and mildly positive to almonds and peas. Tests to house dust mites, plants, moulds, animals and yeast (Saccharomyces cerevisiae) were all negative. Specific immunoglobulin E (Immulite 2000, 3 g, Allergytm, Siemens Medical Solutions Diagnostics, USA) was highly positive to apples and mildly positive to rice, tomato, peanut and peach. He was advised to refrain from drinking all types of beer.
Comment We present a case of anaphylaxis to beer but without reaction to other alcoholic beverages. The diagnosis of beer allergy was sus-
pected following the clinical presentation and confirmed by positive skin tests. Since the patient was able to eat the various foods that were found by skin or blood tests to be positive, these results were deemed clinically non-relevant. Beer is produced by the fermentation of sugar derived from a starch-based material, the most common being barley, although in some cases rice, corn or wheat are used, usually in conjunction with barley. This multistep process starts with the malting of the cereal, mainly barley as mentioned earlier. The grain is malted by soaking it in water, allowing it to germinate, then drying the partially germinated grain in a kiln. Different roasting times and temperatures are used to produce different colors of malt from the same grain. Darker malts will produce darker beers. The next step involves mixing water and malt at a high temperature for a period, which induces the alpha and beta amylases present in barley to transform the long chain dextrins to simpler fermentable sugars such as glucose. Next, the fermentable liquid, known as wort, is filtered and separated from the grain. This wort is boiled, which serves several purposes: boiling sterilizes it, increases its concentration of sugars and destroys any remaining enzymes. During the boiling, hops (the dried flower cones of the hop vine Humulus lupulus) are added, conferring to beer its bitter taste as well as preservative properties. Finally, different species of yeast are added (S. cerivisiae or S. uvarum) and during a period that lasts weeks to months they ferment the sugars, producing alcohol. Thus, wort is transformed to beer. Malt beer is produced in the same way but with a shorter fermentation process, reaching a maximum alcohol content of 0.50%. Although allergy to various alcoholic beverages has been described [1], allergic reactions to beer are rare. In 1980 Van Ketel [2] reported two patients with urticaria and angioedema after drinking beer; their skin tests were positive to malt. Since then other reports [3,4] have described similar reactions. Allergy to beer can be caused by several possible allergens. It can be part of a wider reactivity to ethanol, which can be excluded in our case since the patient reacted only when drinking beer. Another possibility is yeasts, but this was excluded by a negative skin test. As described above, hops are added to beer and although we were not able to test for this plant, a positive barley skin test identified it as the cause of his reaction, which is usually the case in beer allergy. Allergy to barley-containing food products can be caused by inhalation, as in baker's asthma, by eating products made of barley flour, or by drinking barley-containing beverages. An
34
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
decreased IL-10 and IFNγ synthesis and a concurrent loss of regulatory function. This suggests that TLR-9 could be used to monitor and potentially modulate the function of 1α,25VitD3-induced IL-10-secreting Tregs in vivo, and that this has implications in cancer therapy and vaccine design [17]. It is noteworthy that in addition to its systemic effect, topical vitamin D analogs such as calcipotrol were found to affect cutaneous immune responses. In this respect it was demonstrated that exposure of the skin to calcipotriol before transcutaneous immunization with OVA protein and CpG adjuvant prevents Ag-specific CD8+ T cell priming coincident with Langerhans cell depletion in the skin. Immunization through calcipotriol-treated skin induces CD4+CD25+ Treg cells that prevent subsequent Ag-specific CD8+ T cell proliferation and IFNγ production. In addition, it is suggested that ultraviolet B-induced tolerance is induced via a vitamin D receptor-dependent mechanism since vitamin D receptor knockout mice failed to increase FoxP3+ Tregs in their peripheral draining lymph node following irradiation [18]. In conclusion, the impact of the vitamin D pathway on immune function, including its therapeutic effects on IL-10, Tregs, and tolllike receptors with respect to its influence on both autoimmune diseases and cancer should be further elucidated. Correspondence: Dr. E. Toubi Division of Allergy and Clinical Immunology, Bnai-Zion Medical Center, Haifa 3148, Israel email: elias.toubi@b-zion.org.il
References 1. Daudi N, Karmali R, Fuss M. Evaluation of vitamin D deficiency in hospitalized patients in Brussels. Rev Med Brux 2009; 30: 5-10. 2. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA Jr. Demographic differences and trends of IFNγ = interferon-gamma TLR = toll-like receptor OVA = ovalbumin
35
2010 אוקטובר
vitamin D insufficiency in the US population, 1988-2004. Arch Intern Med 2009; 169: 626-32. 3. Albert PJ, Proal AD, Marshall TG. Vitamin D: the alternative hypothesis. Autoimmun Rev 2009; 8: 639-44. 4. Adorini L, Penna G. Dendritic cell tolerogenicity: a key mechanism in immunomodulation by vitamin D receptor agonists. Hum Immunol 2009; 70: 34552. 5. Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1137-42. 6. Tang J, Zhou R, Luger D, et al. Calcitriol suppresses antiretinal autoimmunity through inhibitory effects on the Th17 effector responses. J Immunol 2009; 182: 4624-32. 7. Smolders J, Peelen E, Thewissen M, et al. The relevance of vitamin D receptor gene polymorphisms for vitamin D research in multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2009; 8: 621-6. 8. Cutolo M, Otsa K, Uprus M, Paolino S, Seriolo B. Vitamin D in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007; 7: 59-64. 9. Doria A, Arienti S, Rampudda M, Canova M, Tonon M, Sarzi-Puttini P. Preventive strategies in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2008; 7: 192-7. 10. Kamen DL, Cooper GS, Bouali H, Shaftman SR, Hollis BW, Gilkeson GS. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2006; 5: 114-17. 11. Carvalho JF, Blank M, Kiss E, Tarr T, Amital H, Shoenfeld Y. Anti-vitamin D, vitamin D, in SLE: preliminary results. Ann N Y Acad Sci 2007; 1109: 550-7. 12. Borba VZ, Vieira JG, Kasamatsu T, Radominski SC, Sato EI, Lazaretti-Castro M. Vitamin D deficiency in patients with active systemic lupus erythematosus. Osteoporos Int 2009; 20(3): 427-33. 13. Kamen D, Aranow C. Vitamin D in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 532-7. 14. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Olivares N, Martinez-Berriotxoa A, Aguirre C. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus: prevalence, predictors and clinical consequences. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 920-3. 15. Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger B, Pieber TR. Vitamin D supplementation and regulatory T cells in apparently healthy subjects: vitamin D treatment for autoimmune diseases? IMAJ Isr Med Assoc J 2010; 12: 136-9. 16. Taher YA, van Esch BC, Hofman GA, Henricks PAJ, van Oosterhout AJ. 1α25dihydroxyvitamin D3 potentiates the beneficial effects of allergen immunotherapy in a mouse model of allergic asthma: role for IL-10 and TGF-β. J Immunol 2008; 180: 5211-21. 17. Urry Z, Xystrakis E, Richards DF, et al. Ligation of TLR9 induced on human IL-10secreting Tregs by 1α25-dihydroxyvitamin D3 abrogates regulatory function. J Clin Invest 2009; 119: 387-98. 18. Ghoreishi M, Bach P, Obst J, Komba M, Fleet JC, Dutz JP. Expansion of antigenspecific regulatory T cells with the topical vitamin D analog calcipotriol. J Immunol 2009; 15: 6071-8.
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
The Role of Vitamin D in Regulating Immune Responses Elias Toubi MD1 and Yehuda Shoenfeld MD2 1
Division of Allergy and Clinical Immunology, Bnai-Zion Medical Center and Rappaport Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel Department of Internal Medicine B and Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel Hashomer and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Israel
2
Key words: vitamin D, T regulatory cells, autoimmunity
I
nterest in vitamin D seems to be surging due to the increased number of studies suggesting that it could prevent a variety of chronic diseases. Many na-tional surveys have demonstrated a growing proportion of the population presenting with serum concentrations below the lower limit of 10 ng/ml, whereas less than 5% reached 30 ng/ml, a level generally recommended for avoiding vitamin D insufficiency [1-3]. Vitamin D receptor has been found on many immune cells, such as macrophages, dendritic cells, T and B cells, mainly after activation. The engagement of VDR on DCs was shown to shape DC phenotype and function, enhancing their tolerogenicity in adaptive immune responses. Tolerogenic DCs induced by a short treatment with VDR agonists promote CD4+CD25+FoxP3+ T regulatory cells, which are able to mediate transplantation tolerance and arrest the development of autoimmune diseases [4]. In addition, it has been shown that vitamin D inhibits pro-inflammatory processes by suppressing the over-activity of CD4+ Th1, Th2 and Th17 cells and the production of their related cytokines such as interleukin-2, interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha [5,6]. The receptor for the biologically active metabolite of vitamin D appears to be a key player in these associations, as a mediator not only of the biological effects of vitamin D, but of the regulation of vitamin D metabolism itself, as well [7]. The possible involvement of vitamin D deficiency in the development of auto-immune diseases has recently gained interest. Epidemiological studies present evidence linking vitamin D deficiency with autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis, systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus [8-10]. Prospective studies on the involvement of vitamin D in SLE are limited, but most of the existing cross-sectional studies show an inverse relationship between levels of vitamin D and disease activity [11,12]. When vitamin D was added in vitro, many immunological abnormalities characteristic of SLE were reversed, suggesting that vitamin deficiency skews the immunological response towards the loss of tolerance [13]. In another study, although vitamin D deficiency was common among SLE patients and was found to be associated with both sun avoidance VDR = vitamin D receptor DCs = dendritic cells SLE = systemic lupus erythematosus
and extreme fatigue, this had no relation to SLE severity. Here, the authors were able to show that along with its beneficial effect in SLE, hydroxychloroquine therapy prevented vitamin D deficiency [14]. When immunomodulatory mechanisms of vitamin D are discussed, many studies point to their ability to enhance the antiinflammatory loop, namely, their ability to modulate T regulatory cell function. In this issue of IMAJ, Prietl et al. [15] question whether vitamin D supplementation increases Treg cell frequency (% Tregs) of circulating CD4+ T cells in apparently healthy individuals. Following a supplementation of 140,000 U at baseline, volunteers were assessed 4 weeks (visit 1) and 8 weeks after baseline (visit 2). The authors demonstrated that in 46 study participants who completed the trial, 25(OH) D levels increased from 23.9 ± 12.9 ng/ml at baseline to 45.9 ± 14.0 ng/ml at visit 1 and 58.0 ± 15.1 ng/ml at visit 2. Compared to baseline levels of %Tregs (4.8 ± 1.4), vitamin D supplementation induced a significant %Tregs increase at study visit 1 and visit 2 (5.8 ± 1.7, P < 0.001; and 5.6 ± 1.6, P < 0.001) respectively. Recent studies linking vitamin D and Treg cells
Allergen-specific immunotherapy was shown to suppress allergeninduced airway manifestations in a mouse mo-del of allergic asthma. Moreover, allergen immunotherapy induced IL-10-dependent longlasting tolerance of ovalbumin-induced asthma manifestations, pointing to a role for Treg cells. Since immature tolerogenic DCs play a critical role in Treg cell generation and peripheral tolerance, it was intriguing to explore whether allergen immunotherapy could be improved by adding vitamin D, inhibiting the DC maturation. In this regard Taher and colleagues [16] were able to demonstrate that 1.25(OH)2 D3 potentiates the efficacy of immunotherapy and that the regulatory cytokines IL-10 and transforming growth factor-beta play a crucial role in the effector phase of this mouse model. Human IL-10-secreting Tregs (IL-10-Tregs), which express low levels of CD4+CD25+ Treg-associated transcription factor FoxP3, can be induced following activation, through either polyclonal stimuli or a specific antigen presentation, in the presence of the glucocorticoid dexamethazone and the active form of vitamin D (1α,25-dihydroxyvitamin D3;1α,25VitD3). In a very recent study the stimulation of 1α,25VitD3-induced IL-10-secreting Tregs with toll-like receptor-9 agonists, CpG oligonucleotides, resulted in Tregs = regulatory T cells IL = interleukin
36
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
acute coronary syndromes had significantly reduced numbers of Tregs when compared to patients with stable angina pectoris who had a similar extent of coronary atherosclerosis [23]. Hence, immunomodulatory effects of vitamin D might be relevant for several chronic diseases and this may hypothetically underlie the increased mortality in persons with a poor vitamin D status [24,25]. The main limitation of our work is the lack of a placebo group in this uncontrolled pilot trial. It should also be noted that we measured circulating Tregs and it is still unclear whether an increase of these peripheral Tregs is also associated with an increase of Tregs effects at the site of local inflammation. Apart from this, it still remains to be elucidated whether changes also occur in the immunosuppressive activity of Tregs after vitamin D supplementation. This could be measured in cell culture experiments by demonstrating reduced activity of Teffs (autoreactive effector T cells) in the presence of Tregs, and it remains an interesting research question for future studies [14]. In conclusion, our study results suggest that vitamin D supplementation increases %Tregs in apparently healthy subjects. This proposed immunomodulatory effect of vitamin D might be a key mechanism by which vitamin D exerts protective effects against autoimmunity. Our data might therefore serve as a rationale for further placebo-controlled trials to substantiate the beneficial effects of vitamin D supplementation on autoimmunological processes related to dysfunctions of Tregs. Correspondence: Dr. T.R. Pieber Dept. of Internal Medicine, Divison of Endocrinology and Nuclear Medicine, Medical University of Graz, Auenbruggerplatz 15, A-8036 Graz, Austria Phone: (43-316) 385-12383 Fax: (43-316) 385-13428 email: thomas.pieber@medunigraz.at
References 1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81. 2. Shoenfeld N, Amital H, Shoenfeld Y. The effect of melanism and vitamin D synthesis on the incidence of autoimmune disease. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5: 99-105.
2010 אוקטובר
5. Adorini L, Penna G. Dendritic cell tolerogenicity: a key mechanism in immunomodulation by vitamin D receptor agonists. Hum Immunol 2009; 70: 34552. 6. Kamen DL, Cooper GS, Bouali H, Shaftman SR, Hollis BW, Gilkeson GS. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2006; 5: 114-17. 7. Cutolo M, Otsa K, Uprus M, Paolino S, Seriolo B. Vitamin D in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007; 7: 59-64. 8. Doria A, Arienti S, Rampudda M, Canova M, Tonon M, Sarzi-Puttini P. Preventive strategies in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2008; 7: 192-7. 9. Smolders J, Peelen E, Thewissen M, et al. The relevance of vitamin D receptor gene polymorphisms for vitamin D research in multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2009; 8: 621-6. 10. Alele JD, Kamen DL. The importance of inflammation and vitamin D status in SLEassociated osteoporosis. Autoimmun Rev 2010; 9(3): 137-9. 11. La Cava A. Tregs are regulated by cytokines: implications for autoimmunity. Autoimmun Rev 2008; 8: 83-7. 12. Askenasy N, Kaminitz A, Yarkoni S. Mechanisms of T regulatory cell function. Autoimmun Rev 2008; 7: 370-5. 13. Roncarolo MG, Battaglia M. Regulatory T-cell immunotherapy for tolerance to self antigens and alloantigens in humans. Nat Rev Immunol 2007; 7: 585-98. 14. Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol 2008; 9: 239-44. 15. Penna G, Roncari A, Amuchastegui S, et al. Expression of the inhibitory receptor ILT3 on dendritic cells is dispensable for induction of CD4+Foxp3+ regulatory T cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Blood 2005; 106: 3490-7. 16. Gorman S, Kuritzky LA, Judge MA, et al. Topically applied 1,25-dihydroxyvitamin D3 enhances the suppressive activity of CD4+CD25+ cells in the draining lymph nodes. J Immunol 2007; 179: 6273-83. 17. Daniel C, Sartory NA, Zahn N, Radeke HH, Stein JM. Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a change of a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 23-33. 18. Urry Z, Xystrakis E, Richards DF, et al. Ligation of TLR9 induced on human IL-10secreting Tregs by 1α,25-dihydroxyvitamin D3 abrogates regulatory function. J Clin Invest 2009; 119: 387-98. 19. Ghoreishi M, Bach P, Obst J, Komba M, Fleet JC, Dutz JP. Expansion of antigenspecific regulatory T cells with the topical vitamin D analog calcipotriol. J Immunol 2009; 182: 6071-8. 20. Gerli R, Nocentini G, Alunno A, et al. Identification of regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2009; 8: 426-30. 21. Alonso N, Soldevila B, Sanmarti A, Pujol-Borrell R, Martinez-Caceres E. Regulatory T cells in diabetes and gastritis. Autoimmun Rev 2009; 8: 659-62. 22. Ardalan MR, Maljaei H, Shoja MM, et al. Calcitriol in the donor expands the population of CD4+CD25+ T cells in renal transplant recipients. Transplant Proc 2007; 39: 951-3. 23. George J. Mechanisms of disease: the evolving role of regulatory T cells in atherosclerosis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5: 531-40.
3. Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1137-42.
24. Pilz S, Dobnig H, Nijpels G, et al. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71: 666-72
4. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008; 29: 726-76.
25. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality. Arch Intern Med 2007; 167: 1730-7.
37
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
Table 1. Baseline characteristics No. of patients
50
Females (%)
64
Age (yrs)
31 ± 8
Height (cm)
171.7 ± 8.8
Weight (kg)
68.8 ± 13.7
Body mass index (kg/m²)
23.3 ± 4.3
C-reactive protein (mg/L)
2.2 ± 2.7
Serum calcium (mmol/L)
2.4 ± 0.99
25-hydroxyvitamin D (ng/ml)
24.1 ± 12.6
Continuous variables are presented as means ± standard deviation (SD)
insufficient vitamin D status. 25(OH)D levels increased from 23.9 ± 12.9 ng/ml (mean ± SD) at baseline to 45.9 ± 14.0 ng/ml at visit 1 (P < 0.001) and to 58.0 ± 15.1 ng/ml at visit 2 (P < 0.001). At visit 2, all study subjects had a sufficient vitamin D status (25[OH] D levels > 30 ng/ml). %Tregs within 20,000 CD4+ cells were 4.8 ± 1.4 at baseline. Compared to baseline values %Tregs were significantly increased at visit 1 (5.9 ± 1.7, P < 0.001) and at visit 2 (5.6 ± 1.6, P < 0.001). %Tregs were significantly lower at visit 2 compared to visit 1 (P = 0.011). Pearson correlation coefficients of %Tregs and 25(OH) D levels were 0.223 (P = 0.120) at baseline, 0.092 (P = 0.530) at visit 1 and 0.170 (P = 0.259) at visit 2. When %Tregs and 25(OH) D levels of all study visits were used for correlation analysis the Pearson correlation coefficient was 0.315 (P < 0.001). CRP (normal range 0 to 8 mg/l) was 2.3 ± 2.8 at baseline, 2.0 ± 1.9 at visit 1, and 2.4 ± 2.7 at visit 2. There was no statistically significant difference in CRP levels between any of the study visits. In addition, there was no significant difference between serum calcium levels at baseline (2.37 ± 0.09) and at visit 1 (2.36 ± 0.11, P = 0.486). Compared to baseline, however, we observed a significant decrease in serum calcium at visit 2 (2.30 ± 0.09, P < 0.001).
Discussion This 8 week pilot trial demonstrated that vitamin D supplementation of 140,000 IU at baseline and after 4 weeks was associated with a significant increase in %Tregs among apparently healthy subjects. This finding supports the hypothesis that vitamin D-induced stimulation of Tregs is a possible pathophysiologic mechanism by which vitamin D may prevent autoimmune diseases. Tregs are critical for controlling immunological tolerance to self-antigens [11-14]. They originate in the thymus but may also derive from peripheral CD4+ T cells following antigen stimulation [11-14]. The current literature supports the concept that Tregs suppress autoreactive effector T cells at the site of inflammation and in the draining lymph nodes [12]. Their immunmodulatory effects CRP = C-reactive protein
involve cytotoxic actions on pathogenic T cells, which are mediated through cell-to-cell contact [12]. In addition, Tregs modulate cytokine profiles at the site of inflammation and secrete cytokines such as transforming growth factor-beta and IL-10, which exert anti-inflammatory actions [12-14]. Mounting evidence linking reduced activity of Tregs to risk of autoimmune diseases and graftversus-host disease in transplant recipients has already stimulated research work aiming to evaluate and introduce the use of “Tregs therapy” in the treatment of autoimmune diseases and GVHD [13]. In this context, vitamin D may be useful as a therapeutic agent because it exerts immunomodulatory effects that may involve stimulatory actions on Tregs [1-5]. Towards this, previous studies suggest that the impact of vitamin D on dendritic cells results in the development of a tolerogenic dendritic cell type that is able to induce Tregs [5]. In our study we tested the effect of vitamin D supplementation on %Tregs. To the best of our knowledge we are the first to show that vitamin D intake at relatively high doses significantly increases %Tregs in the peripheral circulation. This finding is in line with previous data showing increased Tregs in the draining lymph nodes of mice that were treated with topical application of the active vitamin D analog calcipotriol [19]. Accumulating evidence from experimental studies underlines the importance of vitamin D for Tregs stimulation, but data from clinical studies in humans are sparse [15-18,22]. Previous data on a significant increase of CD4+CD25+ T cells after calcitriol treatment in renal transplant recipients are limited due to the missing determination of FOXP3, which is important to differentiate naturally occurring Tregs from other CD4+CD25+ T cells [22]. Hence, our study, which includes an accurate characterization of Tregs, significantly extends the current knowledge on this topic. Interestingly, %Tregs, which markedly increased after vitamin D intake, were significantly higher at visit 1 than at visit 2. Underlying mechanisms for this difference remain speculative. However, it could be hypothesized that there exists a U-shaped association of vitamin D status and Tregs with optimal stimulatory effects on Tregs at 25(OH)D levels close to those at visit 1 and fewer effects on Tregs at higher and lower 25(OH) D levels. It should also be pointed out that there was no significant correlation of %Tregs and 25(OH)D levels at any of our study visits. There was, however, a significantly positive correlation of %Tregs and 25(OH)D level when the values of %Tregs and 25(OH)D at all study visits were used for a correlation analysis. Importantly, there was no significant change in CRP levels between the study visits, suggesting that infections or other unspecific inflammatory stimuli did not contribute to the observed changes in %Tregs. Beyond autoimmunity and GVHD, our finding of increased %Tregs after vitamin D supplementation may also have implications for cardiovascular diseases because transfer of Tregs to apolipoprotein E-deficient mice led to reduced atherosclerotic lesion formation and increased plaque stabilization [23]. In humans, patients with GVHD = graft-vs-host disease
38
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
months significantly increased the percentage of CD4+CD25+ T cells of total peripheral lymphocytes [22]. These data suggest that vitamin D supplementation may increase circulating Tregs in humans. This issue has, to our knowledge, not been addressed in previous studies. We therefore conducted a pilot trial to examine whether vitamin D supplementation in apparently healthy individuals increases the percentage of Tregs within 20,000 circulating CD4+ T cells.
Patients and Methods We investigated 50 apparently healthy subjects aged at least 18 years, who were recruited at our outpatient clinic (Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology and Nuclear Medicine, Medical University of Graz, Austria). In addition, we invited colleagues of our department as well as their friends and family members to participate in our pilot trial. Exclusion criteria were hypercalcemia (serum calcium > 2.65 mmol/L), pregnancy, participation in other interventional clinical trials, and any disease requiring medical treatment. The study was conducted in the outpatient clinic of our department from February to June 2009. Written informed consent was obtained from all study participants. The study was performed in adherence to the Declaration of Helsinki and we obtained approval from the ethics committee at the Medical University of Graz, Austria. In this uncontrolled, monocentric pilot trial we performed a baseline visit (visit 0) and two follow-up visits, 4 weeks (visit 1) and 8 weeks (visit 2) after the baseline examination. At each study visit blood was drawn after an overnight fast between 7 and 11 a.m. and a pregnancy test was performed in all female study participants. At baseline (visit 0) and at study visit 1, all subjects with missing exclusion criteria received 140,000 IU vitamin D3 orally (Oleovit D3 , Fresenius Kabi, Austria). Anthropometric measurements (height and weight) were performed with the study participants wearing light clothes and no shoes. Body mass index was calculated as weight (in kilograms) divided by the height squared (in meters).
®
Laboratory methods
Peripheral blood mononuclear cells were isolated within 24 hours using Histopaque-1077 Hybri Max (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) density gradient centrifugation from sodium-heparinized blood samples and washed twice in Hank's buffered salt solution (Invitrogen, New Zealand). After counting and staining with 0.4% Trypan blue solution (Sigma-Aldrich) to examine the purity and viability, all samples were frozen in fetal bovine serum (Invitrogen) containing 10% DMSO (Sigma-Aldrich) in a controlled-rate automated freezing device to -80°C and then stored in liquid nitrogen. All experiments were performed on thawed cells. An aliquot was counted and stained with 0.4% Trypan blue solution as described above. Cells were stained for surface antigens with the following fluorochrome-conjugated monoclonal antibodies, all purchased from BD Pharmingen (San Diego, CA, USA): anti-CD4 FITC (fluorescein isothiocyanate), anti-CD 25 PE-Cy7 (phycoerythrin cyanin 7) and anti-CD127 PE (phycoerythrin). After surface staining, cells were
39
permeabilized with a special buffer (BD Pharmingen) and intracellular staining for the transcription factor FOXP3 was performed using anti-FOXP3-Alexa Fluor 647 monoclonal antibodies (BD Pharmigen) according to the manufacturer´s instructions. To avoid having to measure signals developed from unspecific binding of FOXP3 antibody, an Alexa Fluor 647 isotype control (BD Pharmigen) was prepared for each sample. At least 20,000 CD4-positive events were acquired from each sample on a BD FACSCanto II and analyzed with FACS-Diva software (Vers 6.1.2). CD4+CD25++FOXP3+ cells with low or absent expression of CD127 were classified as Tregs. 25(OH)D was determined by means of a commercially available enzyme-linked immunosorbent assay (IDS, Bolden, UK) with an intra- and interassay coefficient of variation of 5.6 and 6.4%, respectively. C-reactive protein was measured by Tina quant CRP immunoturbidometric assay (Roche COBAS INTEGRA, Germany). Other laboratory measurements were performed by routine methods. Statistical analysis
Baseline characteristics are presented as means ± standard deviation for continuous variables and as percentages for categorical variables. Descriptive statistics and Kolmogorov Smirnov test were used to test for normality of the distribution of the continuous variables. 25(OH)D levels followed a skewed distribution and were thus logarithmically transformed before use in parametric procedures. We performed Pearson correlation analyses of %Tregs and 25(OH)D at each study visit. In addition, we used %Tregs and 25(OH)D values from all study visits for a correlation analysis. Paired Student’s t-test was used to test for differences in %Tregs, 25(OH)D and serum calcium between the study visits. Statistical analyses were performed by SPSS version 16.0 (SPSS Inc, Chicago) and a P value below 0.05 was considered statistically significant.
Results Of the 50 study participants 46 completed the trial. Follow-up visits were performed 4.4 ± 0.5 (mean ± SD) weeks (visit 1) and 8.8 ± 1.0 weeks (visit 2) after the baseline examination. After the baseline visit, one study subject was excluded because he was also participating in another interventional trial and another participant was excluded due to previously diagnosed type 1 diabetes mellitus. After study visit 1, we excluded a participant due to non-compliance with the study protocol and another one because of mild asymptomatic hypercalcemia (serum calcium 2.67 mmol/L, normal range 2.20– 2.65). In this individual, hypercalcemia had resolved spontaneously by the time of the follow-up examination. We observed no clinically significant adverse event during the study. Clinical and laboratory baseline characteristics of all 50 study participants are shown in Table 1. At baseline, 80% of our study subjects had 25(OH)D levels below 30 ng/ml, which indicates an FOXP3 = forkhead box P3
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
Vitamin D Supplementation and Regulatory T Cells in Apparently Healthy Subjects: Vitamin D Treatment for Autoimmune Diseases? Barbara Prietl Msc1*, Stefan Pilz MD1*, Michael Wolf1, Andreas Tomaschitz MD1, Barbara Obermayer-Pietsch MD1, Winfried Graninger MD2 and Thomas R. Pieber MD1,3 1
Division of Endocrinology and Nuclear Medicine, and 2Division of Rheumatology and Immunology, Department of Internal Medicine, Medical University of Graz, and Institute of Medical Technologies and Health Management, Joanneum Research, Graz, Austria
3
Background: Epidemiological data show significant associations of vitamin D deficiency and autoimmune diseases. Vitamin D may prevent autoimmunity by stimulating naturally occurring regulatory T cells. Objectives: To elucidate whether vitamin D supplementation increases Tregs frequency (%Tregs) within circulating CD4+ T cells. Methods: We performed an uncontrolled vitamin D supplementation trial among 50 apparently healthy subjects including supplementation of 140,000 IU at baseline and after 4 weeks (visit 1). The final follow-up visit was performed 8 weeks after the baseline examination (visit 2). Blood was drawn at each study visit to determine 25-hydroxyvitamin D levels and %Tregs. Tregs were characterized as CD4+CD25++ T cells with expression of the transcription factor forkhead box P3 and low or absent expression of CD127. Results: Forty-six study participants (65% females, mean age ± SD 31 ± 8 years) completed the trial. 25(OH)D levels increased from 23.9 ± 12.9 ng/ml at baseline to 45.9 ± 14.0 ng/ml at visit 1 and 58.0 ± 15.1 ng/ml at visit 2. %Tregs at baseline were 4.8 ± 1.4. Compared to baseline levels we noticed a significant increase of %Tregs at study visit 1 (5.9 ± 1.7, P < 0.001) and 2 (5.6 ± 1.6, P < 0.001). Conclusions: Vitamin D supplementation was associated with significantly increased %Tregs in apparently healthy individuals. This immunomodulatory effect of vitamin D might underlie the associations of vitamin D deficiency and autoimmune diseases. Hence, our finding provides a rationale for further studies to investigate vitamin D effects on autoimmunological processes. Key words: 25-hydroxyvitamin D, vitamin D, immunology, autoimmunity, regulatory T cells, Tregs Abstract:
*B. Prietl and S. Pilz contributed equally to this article Tregs = regulatory T cells 25(OH)D = 25-hydroxyvitamin D
V
itamin D deficiency has been associated with several adverse health consequences including autoimmune diseases [1-3]. This is of particular interest when considering the high prevalence of hypovitaminosis D, which affects almost half the world's population. Reduced sunlight exposure is mainly responsible for this pandemic of vitamin D deficiency because approximately 80–90% of circulating vitamin D originates from ultraviolet B-induced vitamin D production in the skin, whereas dietary vitamin D intake plays only a minor role. Vitamin D from both sources is hydroxylated to 25-hydroxyvitamin D in the liver and is then further hydroxylated by 1α-hydroxylase to 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25[OH]2D), which is the most active vitamin D metabolite. It was recently discovered that apart from the kidney, various organs and cells – such as those of the immune system – also express 1α-hydroxylase [1,4]. The vitamin D receptor, which regulates about 3% of the human genome, is also expressed in immune cells, suggesting physiologic immunomodulatory effects of the vitamin D endocrine system [1-5]. Reduced 25(OH)D levels, which are used to classify the vitamin D status, have been observed in several autoimmune diseases [2,3,6-10]. In addition, hypovitaminosis D as well as low vitamin D intake have been identified as a risk factor for the development of autoimmune diseases, such as type 1 diabetes mellitus or multiple sclerosis [1-3]. In mouse models for autoimmune diseases, vitamin D was shown to prevent type 1 diabetes and experimental autoimmune encephalitis [3]. Accumulating evidence supports the notion that vitamin D could prevent these autoimmune diseases as well as allograft rejection, by increasing the frequency or the effects of naturally occurring regulatory T cells [2,3]. Tregs, which are critical for maintaining immune tolerance, are characterized by high surface expression of CD4 and the interleukin-2 receptor (CD25), low or absent expression of the IL-7 receptor (CD127), and by expression of the transcription factor forkhead box P3 [11-14]. In animal and cell culture studies, tolerogenic dendritic cells are induced by active vitamin D treatment and promote the induction of Tregs, which are suggested to prevent autoimmune diseases due to their immunosuppressive activity [5,15-21]. In human renal transplant recipients, 1,25(OH)2D treatment over 6 IL = interleukin
40
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
Figure 1. [A] A stand of Ambrosia. [B] A flowering branch of Ambrosia confertifolia.
AA
BB
patients the Tel Aviv area for their tobranch extracts Figure1. 1.in stand Ambrosia. Aflowering floweringbranch Figure [A][A] A Astand of ofAmbrosia. [B][B]A response ofof of three Ambrosia confertifolia (the two American species – tall ragweed and Ambrosia species ofconfertifolia Ambrosia
short ragweed – bought from Dome/Hollister Stier, and the local one, three percent thewas patients whoand were sensitized Ambrosia three percent ofofthe patients who were sensitized totolaboratory). Ambrosia Ambrosia maritima, extracted prepared in our respondedtotothe thepollen pollenextracts extractsofofallallthree threespecies. species.This Thisir-irresponded Twenty-nine of the tested patients showed positive skin-prick test refutablyindicates indicatesthe thesimilarity similarityofofthe theallergens allergensofofthe thepollen pollenofof refutably responses to Ambrosia maritima, 21 were positive to Ambrosia trifida thedifferent differentspecies. species.However, However,apart apartfrom fromthe thecommon commonallergens allergens the (tall ragweed) and 24 were positive to Ambrosia artemisiifolia (short threespecies, species,some somespecific specificallergens allergensseem seemtotoexist existininthe the ofofallallthree ragweed). Some 21%Ambrosia of the patients who were sensitive to Ambrosia pollen the local plants and these areidentified identified pollen ofofthe local Ambrosia plants and these are byby maritima responded to the local species only, whereas 5–10% of those local patients. local patients. patients responded alsospecies to the of two Americaninto species. Forty-three Theinvasion invasionofofnew new species ofAmbrosia Ambrosia into Israel stillinin The Israel isisstill percent of the patients who were sensitized to Ambrosia responded progress. Plants Ambrosia artemisiifolia, Ambrosia trifida, Ambrosia progress. Plants ofofAmbrosia artemisiifolia, Ambrosia trifida, Ambrosia to the pollen extracts ofand all Ambrosia three species. Thiswere irrefutably indicates confertifolia, Ambrosia grayi and Ambrosia tenuifolia werefound foundin inIsrael Israel confertifolia, Ambrosia grayi tenuifolia the similarity of the allergens of the pollen of the different species. [Figure 1]. Ambrosia confertifolia has invaded the Hula valley in the [Figure 1]. Ambrosia confertifolia has invaded the Hula valley in the However, apart from the common allergens of all three species, some eastern Galilee and the central coastal plain on a large scale and eastern Galilee and the central coastal plain on a large scale and has nowestablished established dense stands there. specific allergens seem to exist in the pollen of the local Ambrosia has now dense stands there. The flowering of Ambrosia maritima startsalready alreadyininJuly July The flowering of identified Ambrosia bymaritima starts plants and these are local patients. whereas that of Ambrosia confertifolia starts only in late August. whereas of Ambrosia only into in late August. The that invasion of new confertifolia species of starts Ambrosia Israel is still Pollen production thecoastal coastal plain(Emek (EmekAmbrosia Hefer)populapopulaPollen production plain Hefer) in progress. Plantsbyby ofthe Ambrosia artemisiifolia, trifida, tion Ambrosia confertifolia extremely high and countstenuifolia some tion ofofAmbrosia confertifolia isisextremely high counts ofofsome Ambrosia confertifolia, Ambrosia grayi andand Ambrosia 3 3 of air were monitored early in October 3000 airborne pollen/m 3000 airborne of air1].were monitored early in were found inpollen/m Israel [Figure Ambrosia confertifolia hasOctober invaded 2008. The release of the pollen starts early in the morning and 2008. The release of the pollen starts early in the morning and the Hula valley in the eastern Galilee and the central coastal plain peaks at noon. The distance that such pollen traverses depends peaks noon. such pollen depends on a at large scaleThe anddistance has nowthat established densetraverses stands there. courseononairairturbulence, turbulence,wind windvelocity velocityand andwind winddirection. direction. ofofcourse The flowering of Ambrosia maritima starts already in July Nevertheless, despite the fact that pollen concentration decreases Nevertheless, despite the fact that pollen concentration decreases whereas that of Ambrosia confertifolia starts only in late August. with time and with distance from the source, it presumably with time and with distance from the source, it presumably Pollen production by coastal plain (Emek Hefer) population remains abovethe thethe threshold concentration inductionofof of remains farfarabove threshold concentration forforinduction 3 Ambrosia confertifolia is extremely high and counts of someof3000 3 air) over a large area the allergy responses (10–20 pollen/m allergy responses (10–20 pollen/m air) over a large area of the airborne pollen/m3 of air were monitored early in October 2008. immediate environment. immediate environment. The release of the pollen starts earlyofin the morning and peaks at The pollen size (projection area) ofAmbrosia Ambrosia confertifolia seems The pollen size (projection area) confertifolia seems 2µ2) than noon. The distance that such pollen traverses depends of course to be somewhat smaller (~275 the pollen of Ambrosia to be somewhat smaller (~275 µ ) than the pollen of Ambrosia on air turbulence, and wind itdirection. Nevertheless, maritima (~330µ2µ)2[Figure ) wind [Figurevelocity Nevertheless, itisispractically practically imposmaritima (~330 2].2].Nevertheless, imposdespite the fact that pollen concentration decreases with time and sible to identify the two species by optical microscopy on the sible to identify the two species by optical microscopy on the tapes ofthe thecommon common pollen traps. withofdistance from the source, it presumably remains far above the tapes pollen traps. Therecently recently invadingAmerican American ragweed species havespread spread threshold concentration for induction of allergy responses (10–20 The invading ragweed species have rapidly andisair) isnow now established disturbed habitats, alongroad road rapidly and established habitats, along pollen/m3 over a large areainin ofdisturbed the immediate environment. andrailroad railroad sides, mechanically open areas,stream stream and mechanically open areas, The pollensides, size (projection area)cleared ofcleared Ambrosia confertifolia seems banks, andfield fieldmargins. margins.The Themain main centers ofinvasion invasion arethe the banks, are to beand somewhat smaller (~275 μ2) centers than theofpollen of Ambrosia Hula Valley in the Upper Galilee and near the Alexander River Hula Valley in the Upper Galilee and near the Alexander River maritima (~330 μ2) [Figure 2]. Nevertheless, it is practically theSharon Sharon plain.Attempts Attempts eradicate theinvading invading species inin the eradicate the species impossible toplain. identify the twototo species by optical microscopy on weremade madeonly onlyonona avery verysmall smallscale scaleand andwere werediscontinued discontinueddue due were the tapes of the common pollen traps. damagetotoagricultural agriculturalcrops cropsthat thatwere werecaused causedbybyimproper improper totodamage handlingofofthe theherbicides. herbicides.Currently, Currently,not notone oneofofthe theregional regionaloror handling
41
Allergy and Allergy andClinical Clinical Immunology By a scanning electronImmunology Figure 2. Pollen of A. maritima. [A] microscope [B] Acetolized pollen grains by a light microscope.
AA
BB
Figure2.2.Pollen PollenofofA.A.maritima. maritima.[A] [A]ByBya ascanning scanningelectron electron Figure microscope.[B] [B]Acetolized Acetolizedpollen pollengrains grainsbybya alight lightmicroscope microscope microscope.
The recently invading American ragweed species have spread rapidly and is now established in disturbed habitats, along road government authorities, Ministryof ofHealth, Health, Ministry Agriculture, government Ministry Ministry ofofAgriculture, and railroadauthorities, sides, mechanically cleared open areas, stream banks, Ministry of the Environment or the Nature and National Parks Ministry of the Environment or the Nature and National Parks and field margins. The main centers of invasion are the Hula Valley Authorityare aretaking takingany anyaction actionaimed aimedatateradicating eradicatingororatatleast least Authority in the Upper Galilee and near the Alexander River in the Sharon limitingthe thespread spreadofofthis thisinvasive invasivespecies speciesininIsrael. Israel.This Thisisisa a limiting plain. Attempts to eradicate the invading species were made only clearcase casewhere wherethe theimpotency impotencyofofthe theauthorities authoritieswill willresult result clear on a very small scale and were discontinued due to damage to agriserioushealth healthproblems problemsthat thatwill willcause causegreat greatsuffering sufferingtoto ininserious cultural crops that were caused by improper handling of thesystem. herthousands people and highcosts costs thepublic publichealth health thousands ofofpeople and high totothe system. bicides. Currently, not one of the regional or government authoriFromexperience experienceititisisknown knownthat thatthe thetime timeitittakes takestotoeradicate eradicate From Ministry ofspecies Health,isis Ministry ofOnce Agriculture, Ministry oflarge the anew new invasive species limited.Once spreads overtoo too large aties, invasive limited. ititspreads over Environment orbebe the Nature and National Parks areistaking anarea areaititwill will out control. Thetime time takeaction action isright right an out ofofcontrol. The totoAuthority take any aimed ordamage at least limiting the spread ofpeople this nowaction wanttoattoeradicating limitfuture future damage thousands now if ifwewewant limit totothousands ofofpeople invasive inaggressive Israel. This is a clearinvader. case where the impotency of causedbyspecies bythis thisaggressive allergenic invader. caused allergenic the authorities will result in serious health problems that will cause Refrences great suffering to thousands of people and high costs to the public Refrences 1. Visiani Visiani de.Flora Flora Dalmatica. Vol.2.2.that Leipzig: Hofmeister, system. From experience it is Vol. known the timeHofmeister, it takes to 1.health R Rde. Dalmatica. F.F.Leipzig: 1842.a new invasive species is limited. Once it spreads over too 1842. eradicate RybnicekO,O,Jager Jager S.Ambrosia Ambrosia(Ragweed) (Ragweed)ininEurope. Europe.Allergy AllergyClin Clin 2.2. Rybnicek largeImmunol an area 2001;13:60–6. it will be S. out of control. The time to take action is right Immunol 2001;13:60–6. if we wantB,toB,Nawrath limit future damage toand thousands of people caused 3. Alberternst Alberternst Nawrath Spreading anddistribution distribution common 3.now S.S.Spreading ofofcommon ragweed (Ambrosia artemisiifolia) Germany.Proceedings Proceedingsofofthe the by this aggressive allergenic invader. ragweed (Ambrosia artemisiifolia) ininGermany. 4thEuropean EuropeanSymposium SymposiumononAerobiology Aerobiology2008; 2008;Turku, Turku,Finland. Finland. 4th 4. Dechamp DechampC,C,Dechamp DechampJ. J.Ragweed Ragweedpollen pollencounts countsfrom fromLyon-Bron Lyon-Bron 4.Correspondence: Dr. Y. Waisel from1982 1982toto1989: 1989:results resultsinforming informingthe thepublic. public.Allergy AllergyImmunol Immunol from Dept. (Paris) of Plant 1992;24:17–21. Sciences, Tel Aviv University, Ramat Aviv Israel. (Paris) 1992;24:17–21. Phone: (972-3) 640-9180, email: waisel@post.tau.ac.il ThibaudonM.M.Threshold Thresholdofofallergic allergicrisk riskfor forthe thepollinic pollinicinforinfor5.5. Thibaudon Congressfor forAerobiology, Aerobiology, 2002, 2002, mationininFrance. France.The The7th 7th Congress mation Refrences Montebello, California. Montebello, California. 1. Visiani R de. Flora Dalmatica. Vol. 2. F. Leipzig: Hofmeister, 1842. Politi C,Costigliola CostigliolaA,A,Casaretti CasarettiB,B, Zamparelli Zamparelli P, Scala Scala A,A, 6.2. 6. Politi Rybnicek C, O, Jager S. Ambrosia (Ragweed) in Europe. Allergy Clin ImmunolP,2001;13:60–6. QuattrinS.S.Respiratory Respiratoryallergies allergiesininthe theFlegrean Flegreanregion. region.Arch Arch Quattrin 3. Alberternst B, Nawrath S. Spreading and distribution of common ragweed (Ambrosia MonaldiMal MalinTorace Torace 1992;46:11–15. Monaldi 1992;46:11–15. artemisiifolia) Germany. Proceedings of the 4th European Symposium on MakraL,L,2008; Juhasz BecziR,R,Borsos BorsosE.E.The Thehistory historyand andimpacts impacts Turku, Finland. 7.7. Aerobiology Makra Juhasz M,M, Beczi airborne Ambrosia (Asteraceae) pollen Hungary. Grana ofofairborne Ambrosia (Asteraceae) pollen ininHungary. 4. Dechamp C, Dechamp J. Ragweed pollen counts from Lyon-Bron from 1982 toGrana 1989: results informing the public. Allergy Immunol (Paris) 1992;24:17–21. 2005;44:57–64. 2005;44:57–64. Joergensen Ambrosia artemisiifolia (ragweed) anew newThe threat M. Threshold of allergic risk for the pollinic information 7th 8.5. 8. Thibaudon Joergensen JS.JS.Ambrosia artemisiifolia L.L.(ragweed) – –inaFrance. threat Congress for Aerobiology, 2002, Montebello, California. Denmark. International Association FeedstuffAnalysis Analysis(IAG), (IAG), ininDenmark. International Association ofofFeedstuff 6. Politi C, Costigliola A,2008. Casaretti B, Zamparelli P, Scala A, Quattrin S. Respiratory Budapest, June2008. Budapest, June allergies in the Flegrean region. Arch Palaestina Monaldi Mal Torace Feinbun-dothan Flora (part1992;46:11–15. III).Jerusalem: Jerusalem:Israel Israel 9.9. Feinbun-dothan N.N.Flora Palaestina (part III). 7. Makra L, Juhasz M,Sciences Beczi R, Borsos E. The history and impacts of airborne Ambrosia Academy of and Humanities, 1978. Academy of Sciences and Humanities, 1978. (Asteraceae) pollen in Hungary. Grana 2005;44:57–64. KeynanN.N.Comparison Comparisonofofpollen pollenallergenicity allergenicityofofclosely closelyrelated related 10.10.Keynan 8. Joergensen JS. Ambrosia artemisiifolia L. (ragweed) – a new Denmark. plantpopulations populations andspecies. species. PhDThesis, Thesis, Telthreat Avivin University, plant PhD Tel Aviv University, International Associationand of Feedstuff Analysis (IAG), Budapest, June 2008. 1992(p.68, (p.68,p.105). p.105). 1992 9. Feinbun-dothan N. Flora Palaestina (part III). Jerusalem: Israel Academy of Sciences and Humanities, 1978.
Correspondence:Dr.Dr.Y.Y.Waisel, Waisel,Dept. Dept.ofofPlant PlantSciences, Sciences,Tel TelAviv Aviv Correspondence: 10. Keynan N. Comparison of pollen allergenicity of closely related plant populations and University, Ramat Aviv Israel. University, Ramat Israel. species. PhD Thesis,Aviv Tel Aviv University, 1992 (p.68, p.105). Phone:(972-3) (972-3)640-9180 640-9180 Phone: email:waisel@post.tau.ac.il waisel@post.tau.ac.il email:
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
Ambrosia: A New Impending Disaster for the Israeli Allergic Population Yoav Waisel PhD, Amram Eshel PhD, Nurit Keynan PhD and Dafna Langgut PhD Department of Plant Sciences, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Israel
Abstract:
The pollen of Ambrosia (ragweed) is one of the major causes of pollen-induced allergy worldwide. This genus of plants has apparently evolved in North America but later spread into Europe and Asia. Flowering of the Ambrosias starts in mid-July and continues throughout the autumn and is a cause of major morbidity to allergic sensitized patients. The invasion of new species of Ambrosia into Israel is still in progress. Plants of Ambrosia artemisiifolia (American short ragweed), Ambrosia trifida (American giant ragweed), Ambrosia confertifolia , Ambrosia grayi and Ambrosia tenuifolia are increasingly found in Israel, mainly in the Hula valley in the eastern Galilee and near the Alexander River in the Sharon plain. From experience it is known that the time it takes to eradicate a new invasive species is limited. Action should be taken immediately or this new invasion will spread and cause a significantly increased burden of morbidity and increased health costs in Israel. Key words: Ambrosia, pollen, allergens, invading plants
P
ollen-induced allergy is a well-known source of suffering for millions of people around the world, and several plant species are responsible. One of the major causes of pollen-induced allergy is the pollen of Ambrosia (ragweed). The genus Ambrosia (Asteraceae) comprises 42 species that are distributed over North America and Europe. The plants are robust, having lobed or divided leaves with a characteristic scent. The plants flower in the late summer and autumn. The flowers of Ambrosia are inconspicuous and are organized in small greenish flower heads. Male and female flowers develop in separate heads on the same plant, where the male heads are at the top of the branches and the female ones are lower down. The male flowers produce a large number of pollen grains that are spread by the wind over large distances. The genus apparently evolved in North America but was later spread into Europe and Asia. One species, Ambrosia maritima L., is native to southern Europe as well as to the Israeli coastal plain. It was first reported from the coasts of the Adriatic Sea some 150 years ago [1]. One cannot rule out the possibility that the clones of Ambrosia maritima in Israel also came from Europe and were
introduced by humans in historic times. By the end of the 19th century three American species of Ambrosia were observed in Western Europe: Ambrosia artemisiifolia (short ragweed), which is the most common, Ambrosia trifida (giant ragweed) and Ambrosia psilostachya (perennial ragweed). The main invasion of Ambrosia into Europe started after the Second World War, when seeds of Ambrosia contaminated shipments of grains and clover seeds that were sent from the United States. The spread into Italy was mainly from Genoa to northern Italy and in France the plants spread from Marseille into the Rhone valley. From there the plants spread eastwards into Austria, Switzerland, Germany and Hungary [2]. The spread of Ambrosia plants in Germany occurred later but was extremely fast; the area infested by Ambrosia in 2007 in Germany was 10 times larger than what it was in 2000 [3]. In 2007 Ambrosia pollen was monitored also in northern Greece. Because of its severe health effects, strict regulations demanding the eradication of Ambrosia stands were implemented in France and in Hungary. Ambrosia airborne pollen grains have been monitored in the Rhone valley since 1992 [4,5] as well as in several cities across Italy [6]. The pollination season in Europe begins in July and ends in October. In Israel the pollination season of Ambrosia maritima extends from July to September whereas that of Ambrosia confertifolia starts in late August and continues until November. Pollen clouds of Ambrosia pollen traverse large distances. For example, pollen clouds of Ambrosia reached Vienna from eastern Slovakia [7], and they even reached Denmark from Hungary [8]. The incidence of Ambrosia allergy is high. Some 15% of the Hungarian population were sensitized to Ambrosia pollen and since 1990 the number has increased dramatically [7].
The situation in Israel Flowering of the Ambrosias starts in mid-July and continues throughout the autumn. Airborne pollen grains of Ambrosia have been monitored sporadically in Jerusalem. However, because of their scarcity such information was regarded by allergologists as irrelevant. Moreover, in the flora of Israel one can find the following statement: "The pollen of Ambrosia maritima is not allergenic" [9]. This statement was challenged in a later study [10]. Assuming that at least cross-allergenicity should exist between the allergens of all species of Ambrosia that are present in Israel, we skin-prick tested 100 atopic
42
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
WHO NEEDS AERO BIOLOGY ANYWAY? C. Geller-Bernstein and Y. Waisel, Israel
C
linical allergists often wonder whether aerobiological data are meaningful and can be used in their daily practice. Indeed, do we need all the sophisticated information that today's aero biologists are able and ready to provide? To answer these questions we started some 20 years ago, a collaborative study with the botanists of Tel Aviv University. From the aero biologists we get complete pollen and molds counts as well as forecasts for the area where we work and where our patients live and use these data in our daily practice as well as in research (1). What we have learned from this experience is: Results clearly prove that the allergists do use this information in their daily practice. Allergies in Israel, affect 15-34% of the population, with 12-15% of them being allergic to pollen. Thus, precise knowledge of the presence of airborne pollen allergens is a basic need for the practicing allergist. Continuous monitoring of airborne pollen and spores, together with forecasts of the allergenic plant's pollen release, had a major impact on the clinician's work, enabling them to:
1. Inform patients and travelers of the time when preventive medication may be administered, in order to prepare them for the coming blooming season. 2. Establish appropriate immunotherapy schedules. 3. Conduct research projects such as : A. Identify new pollen allergens, as we did, for Ferns ( 2) , various Olive cultivars (3) and Pistacia (4) B. Assess the load of allergens and the incidence of allergies in different regions of the country. For example, we recently reported data from the Dead Sea region of Israel showing that even though it is an extremely dry and saline area, the airborne flora is considerable and significant as regarding allergies. The airborne flora is comprised of
43
some 50 species of plants, with various dominant species of the Chenopodiaceae, Amaranthaceae, Cupressaceae, Poaceae and Asteraceae. The later are the main allergens to which allergic patients are sensitive (5). C. Assess the prevalence and symptoms of respiratory allergy as correlated with pollen counts and threshold levels of potent Mediterranean allergens (6) D. Study sensitization of different Israeli populations to the dominant airborne allergens (e.g., to olive). Some of those people live in their present areas for thousand years, such as the Druse, whereas others have immigrated to Israel during the last 80 years from all over the world (7) E. Provide data to the city planners, so they can amend the "urban jungle of allergens"
Thus, our answer to the question ”who needs aerobiology anyway?" is that allergists, as well as family clinicians, need aero biology, in order to improve good medical practices and advance allergy research.
References 1. C. Geller-Bernstein, N.Keynan, R.Kenett, A.Shomer-Ilan, Y.Waisel. Aerobiology as a tool for the prevention of hay fever.Grana 1991. 30 :76-78 2. Geller-Bernstein C.,KeynanN., Bejerano A.,Shomer-Ilan A.,and waisel Y. Positive skin tests to fern spore extracts in atopic patients.Annals of of Allergy 1987 . 58 : 125-27 3. Waisel Y., Geller-Bernstein C.,Keynan N.,and Arad G.: Antigenicity of the pollen proteins of various cultivars of Olea Europaea. Allergy 1996 . 51:819-25 4. Keynan N., Tamir R.,Waisel Y.,Reshef A.,Spitz E.,Shomer-Ilan A.,and Geller-Bernstein C. : Allergenicity of the pollen of Pistacia.Allergy 1997 . 52:233-30 5. Yoav Waisel and Carmi Geller-Bernstein : Aeroallergens in the Dead Sea region: How dead is it? Abstract. The 8th International Congress on Aerobiology (8ICA)21 - 25 August 2006, Neuchâtel, Switzerland 6. Waisel Y, Mienis Z , Kosman E, Geller-Bernstein C. The partial contribution of specific airbprne pollen to pollen induced allergy. Aerobiologia 2004 . 20: 197-208 7. Is it “bad hygiene”to inhale pollen in early life? C.Geller-Bernstein,C.Lahoz,B.Cardaba,G. Hassoun,M.Yancovici-Kidon,R.Kenett,Y.Waisel. Is it “bad hygiene”to inhale pollen in early life? ALERGY,2002:Suppl 75:37-40 (7)
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
Yoav Waisel 1931–2010
P
rof. Yoav Waisel left us on February 24 2010, 78 years old. Yoav was a well-known and loved person not only in Israel, but also among his peers worldwide. He was one of Israel’s foremost pioneering plant ecologists, starting his academic career as a student at the Hebrew University and continuing as a faculty member in the beginning of TAU at Abu Kabir. At Tel Aviv University, he had a thriving laboratory that “produced” dozens of MSc's and PhD's. Yoav was not only an academic, but he also paid much attention to outreach to the general public. For example, he would provide pollen alerts through radio and TV, and he fought with municipalities not to plant allergenic plants in their gardens. Academically, Yoav produced some 10 books. Among them, His research interests were widely spread from his early love of plant ecology and eco-physiology, to later interests in allergy and aerobiology which was partly driven by his own struggle with asthma since childhood. His book "Biology of Halophytes" was and still is a major textbook on the subject. He was the driving force behind the construction of the Sarah Racine Root Laboratory which the only aeroponic root facilty of its kind in the world which drew interests
from scientists and the publich media. He was the senior editor of the world-famous book “Roots – The Hidden Half”, which was continuously upgraded in new editions, and just a conract with the publisher last week to begin working on its 4th ediiton. Yoav published some 300 papers on the ecology and eco-physiology of plants, especially as related to their various environments in Israel and on aerobiology. He was active in a number of EU COST Actions, the conference of one he attended in Helsinki earlier this month in spite of knowing its risk to his health. Yoav retired “officially” over 10 years ago, but there was not a day that one would not see him in his office at Tel Aviv University… including Fridays and Saturdays. He had numerous co-operations with other faculty members, and just “could not afford” not to be involved in University matters. At the same time, Yoav was a devoted family person, and often talked about his wife Susa, his daughter Tali and his son Shai, and, of course, the grandchildren, with whom he spent much “quality time”. Lately, Yoav had a major heart attack, and never regained consciousness. He will be deeply missed by all who knew him.
44
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
Center, Ramat Gan, 3 Faculty of Agricultural, Foodand Environmental Quality Sciences The Hebrew University, Rehovot, Israel, 4 University ofLund, Lund, 5 Department of Medicine, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden, 6 Center for Autoimmune Diseases Research, Rosario University Medellin, Medellin, Colombia, 7 Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA, 8 Laboratorio di Patologia Clinica, Ospedale Civile,Donà di Piave, Italy, 9 Hospital de especialidades, Centro Medico La Raza, Colonia, Mexico, 10 Laboratory of Clinical Immunology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, TheNetherlands, 11 Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, University of California at Davis School of Medicine, Davis, CA, USA
Background: The presence of autoantibodies was recently shown to precede the onset ofautoimmune diseases by several years. While much is known about the geopidemiology ofdefined autoimmune diseases, there is currently limited data regarding the prevalence ofautoantibodies among healthy populations of different geographical areas. The aim of this studywas thus to evaluate a large profile of autoantibodies in healthy adults from distinct globalregions as well as the prevalence of anti-infectious agents antibodies in the same regions. Methods: 557 sera samples of age and sex matched healthy subjects were obtained at sixcenters located in different countries (i.e. Italy, Netherlands, Israel, Mexico, Columbia, PapuaNew Guinea). Sera were tested for the presence of ANA and autoantibodies associated withthrombophilia, vasculitis, and gastrointestinal disease. Sera samples were also screened forantibodies against infectious agents (i.e. EBV, CMV, HBV, Helicobacter pylori, treponemapallidum, and toxoplasma gondii). Tests were performed using the BioPlex 2200 or ELISA kits(BioRad Laboratories, CA). Results: Geographical differences were observed regarding the prevalence of ANA andantibodies directed at extractable nuclear antigens as well as specific autoantibodies, namelyanti-dsDNA and anti-chromatin; gastrointestinal- associated auantibodies (i.e. anti-gliadin) andthrombophilia-associated autoantibodies (i.e. anti-_2GP1 and anti- prothrombin). Additionally,significant differences were observed regarding serological markers of all anti-infectious agentsscreened. Conclusions: The observed variance between distinct healthy ethno-geographical populationsin prevalence of autoantibodies may represent different genetic or environmental (e.g. priorexpossure to infection) influences. Thus may illuminate possible causes of geoepidemiologicaldifferences in autoimmune diseases.
Prevalence of Toxoplasma antibodies among patients with various autoimmune diseases Nancy Agmon-Levin1,2, Jana Petríková1, Yinon Shapira1, Ori Barzilai1, Maya Ram1, Boris Gilburd1, Carlo Selmi3, Nicola Bizzaro4, Bruno Larida5, M. Eric Gershwin6, Gabriele Valentini7, Marco Matucci-Cerini7, Juan-Manuel Anaja8, Bat-sheva Porat Katz9, Aubrey Cox10, Bruno Larida10,
45
2010 אוקטובר
Miri Blank1, Yehuda Shoenfeld1,2,11 1 Center for Autoimmune Diseases Sheba Medical Center, Israel 2 Department of Medicine 'B', Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel 3 Department of Internal Medicine, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, University of Milan, Italy 4 Laboratorio di Patologia Clinica, Ospedale Civile, Tolmezzo, Italy 5 Bio-Rad Laboratories, California, USA 6 Division of Rheumatology, Allergy and Clinical Immunology, University of California at Davis School of Medicine, Davis, CA-USA 7 Department of Biomedicine, Division of Rheumatology, University of Florence, Florence, Italy 8 Center for Autoimmune Diseases Research, Corporación para Investigaciones Biológicas, Rosario University Medellin, Colombia 9 Faculty of Agricultural, Food and Environmental Quality Sciences The Hebrew University of Jerusalem; 10 Bio-Rad Laboratories, Inc. Hercules, CA 94547, USA 11 Sackler Faculty of Medicine, Incumbent of the Laura Schwarz-KipChair for Research of Autoimmune Diseases, Tel-Aviv University, Israel
Background and aim: Infections are often thought to be environmental triggers inducing or promoting autoimmune disorders (AIDs). Toxoplasmosis is a parasitic disease caused by protozoan Toxoplasma gondii. In order to evaluate the possible role of Toxoplasmosis in various autoimmune diseases we assessed serological evidence of infection with Toxoplasma gondii of patients with AIDs. Methods: We analyzed sera originating from nearly 2000 patients with various AIDs such as anti-phospholipids syndrome (APS), vasculitis, thyroid AIDs, inflammatory bowel disease (IBD), systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Sjőrgen syndrome, primary biliary cirrhosis (PBC), pemphigus vulgaris, multiple sclerosis (MS), polymyositis and rheumatoid arthritis (RA), as well as 437 geographically and sex-matched controls. Sera were tested for the prevalence of Toxoplasma gondii IgG and IgM utilizing the Bio-Rad BioPlex 2200 system® (Hercules, CA, USA). Results: Higher prevalence of anti-Toxoplasma-antibodies (IgG) were associated with systemic sclerosis (p<0.0001), primary and secondary APS (p<0.0001), PBC (p<0.0001), thyroid autoimmune diseases (p<0.0001), pemphigus vulgaris (p<0.0001) and vasculitis compared to controls. Interestingly, there was significantly higher prevalence of Toxoplasma-antibodies in European RA patients compared with Colombian ones. In contrast the prevalence of anti-Toxoplasmosis-antibodies was similar to controls in polymyositis, Churg-Strauss vasculitis, SLE, Sjőrgen syndrome, MS and IBD. As regarding a serological evidence of IgM anti-Toxoplasma-antibodies, we found its significantly higher prevalence in patients with IBD (p<0.05), primary and secondary APS (p<0.01), systemic sclerosis (p<0.05) and Hashimoto’s thyroiditis (p<0.05). Conclusion: Our findings indirectly imply Toxoplasma gondii playing a role in pathogenesis of several AIDs whereas in others no association was observed.
2010 אוקטובר
Autoimmunity A CASE OF POLYMYOSITIS AND VASCULITIS INDUCED BY OVULATION INDUCTION THERAPY WITH GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) – CASE REPORT LAZÚROVÁ IVICA1, ANGELOVIČOVÁ JANA1, PETRÍKOVÁ JANA1, ČALFOVÁ ANNA1, OETTEROVÁ MÁRIA1, ŠVAJDLER MARTIN2 1 1st Department of Internal Medicine, Medical Faculty, P.J.Šafárik University, Košice, Slovakia 2 Department of Pathology, Faculty Hospital, Košice, Slovakia
Background: GnRH is the first key hormone of reproduction. GnRH analogs are extensively used in in vitro fertilization, and treatment of sex hormone-dependent cancers due to ability to bring about 'chemical castration'. Recent studies have demonstrated that GnRH and sex steroids exert not only hormonal effects but play an important role in the immune system modulation. Case report: We report a case of vasculitis and severe polymyositis developed 5 days after GnRH administration in infertility patient. Symptoms included progressive and symmetric muscle weakness, myalgias, diffuse arthralgias, effort dyspnea. On physical examination muscular tenderness, tachycardia, normal size liver and spleen were found. Results: Laboratory findings revealed elevated CK 198,6 μkat/l, increased CK-MB isoenzyme 6,05 μkat/l, elevated LDH 11,0 μkat/l, myoglobin 543,20 μg/l and elevation of troponin T. Moderate elevation of hepatic enzymes was detected. Positivity of ANA was found, while other antibodies were negative. Serum Ig demonstrated higher levels of IgE 374 IU/ml. All remaning findings were within normal range. Muscle biopsy demonstrated changes consistent with diagnosis of myositis and vasculitis. After treatment with prednisone 30 mg daily, aspirin and pentoxyphyllin with rehabilitation an amelioration of muscle impairment was observed. Conclusions: Autoimmune diseases could be induced by two mechanisms: firstly due to immunostimulating effect of GnRH and subsequent increased release of estrogens. Secondly, GnRH administration might unmask an underlying disease or might aggravate of subclinical disease. Nevertheless our patient had neither previous history of autoimmune disease nor any symptoms of mild course of the autoimmune disease such as polymyositis or vasculitis.
Infectious Serologies and Autoantibodies in Hepatitis C and Autoimmune Disease Associated Mixed Cryoglobulinemia Merav Lidar1, Noga Lipschitz2, Nancy Agmon-Levin2, Pnina Langevitz1, Ori Barzilai2, Maya Ram2, Bat-Sheba Porat-Katz3, Nicola Bizzaro4, Elio Tonutti5, Salvatore De Vita5, Jan Damoiseaux6, Jan Willem Cohen Tervaert6, Aubrey Cox7,
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
Bruno Larida7 , Stefano Bombardieri8, Yehuda Shoenfeld2,9 1 Shlomo Zabludovitch Center for Autoimmune Diseases, Rheumatology Unit, Sheba Medical Center (SMC), Tel Hashomer and Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel 2 Shlomo Zabludovitch Center for Autoimmune Diseases, SMC, Tel-Hashomer, Israel 3 Faculty of Agriculture, Hebrew University, Jerusalem, Israel 4 Tolmezzo, Italy 5 Udine, Italy 6 Maastricht, The Netherlands 7 Biorad, USA 8 Pisa, Italy 9 Incumbent of the Laura Schwarz-Kipp Chair for Research of Autoimmune Diseases, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel
Background: We assessed the presence of antibodies against infectious agents and autoantibodies in patients with mixed cryoglobulinemia (MC) in an attempt to establish associations which may shed light on the etiopathogenesis of these diseases. Patients and Methods: Sera from patients with HCV-associated mixed cryoglobulinemia (HCV-MC, n=74) and autoimmune disease associated mixed cryoglobulinemia ( AA-MC, n=37) were compared to geographically matched healthy control sera (n=99 and n=50, respectively) utilizing the Bio-Rad BioPlex 2200. Sera were assessed for the presence of anti-infections antibodies (i.e. Toxoplamosis, Rubella Cytomegalovirus, EBV, Treponema pallidum, H.pylori, Saccharomyces cerevisiae), anti-nuclear antibodies and autoantibodies associated with thrombophilia. Results: As expected, the prevalence of anti- HCV and antiHBV antibodies was higher among patients with HCV-MC than among controls (100% vs. 0% and 38% vs. 7%, p<0.0001, for both). Additionally, anti- T.gondii and anti-CMV were more common among HCV-MC patients compared with controls (65.7% vs. 39.4%, p=0.03 and 94.5% vs. 75.8%, p=0.05). AntiCMV-IgG was also more frequent among AA-MC patients than among controls (72.3% vs. 34%, p=0.0003) whereas anti- H.pylori were significantly more prevalent among controls than among MC patients (30.6% vs. 0%, p=0.001). Conclusions: Our results suggest that past infection with T. gondii and/or CMV are more frequent in HCV-MC, suggesting perhaps, that they too contribute to the pathogenesis of MC. Positive anti-CMV serology in AA-MC strengthens this causality hypothesis. The increased prevalence of H. Pylori in controls of AA-MC implies that this infection bestows a protective effect, as previously demonstrated in several diseases including SLE and inflammatory bowel disease.
GEOGRAPHICAL DIFFERENCES IN AUTOANTIBODIES AND ANTI-INFECTIOUS AGENTSANTIBODIES AMONG HEALTHY ADULTS Y. Shapira1, B.-S. Porat Katz 1,3, N. Agmon Levin 2, B. Gilburd1, O. Barzilai1, M. Ram1, M. Blank2, S. Lindeberg4, J. Frostegård5, J. M. Anaya6, B. Larida7, A. Cox7, N. Bizzaro8, L. J. Quezada9, J. Damoiseaux10, M. E. Gershwin11, Y. Shoenfeld2 1 Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, 2 Center for Autoimmune Diseases,Department of Medicine 'B', Sheba Medical
46
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
inflammation of left optic nerve. Assuming an immune pathogenesis of both eye and liver diseases, steroid treatment first , then combined with azathioprine, was started in another hospital and continued by us, having in mind the diagnosis of sarcoidosis. Almost complete remission has been achieved in 3 months. Results: Immunologic work-up demonstrated normal levels of immunoglobulins and complement. No autoantibodies were found. Immunophenotyping for lymphocyte sub-populations demonstrated markedly elevated CD4/CD8 ratio (=7.1). Conclusions: Eosinophil-rich non-caseating granulomas in the liver, highly elevated CD4/CD8 ratio and good clinical response to steroids led us to the diagnosis of sarcoidosis. However, the clinical presentation and course of sarcoidosis in this adult patient was very unusual and deferred diagnosis and appropriate treatment.
Mepolizumab (Anti IL-5) as a steroid sparing agent in Idiopathic Hepereosinophilic Syndrome, The McMaster Experience Ilan Asher and Denburg JA. Division of allergy and clinical immunology, McMaster university, Hamilton, ON, Canada and Department of Medicine B, Allergy, AIDS and Clinical Immunology Kaplan Medical Center Rechovot, Israel
Background: Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome (HES) is a rare disorder characterized by eosinophilic infiltration with mediator release resulting in local damage of target organs. The disease hallmark is significant blood eosinophilia. IL -5 is an important cytokine in recruiting, maturation and activation of Eosinophils, thus anti IL-5 is a reasonable approach treatment of HES. Objectives: To describe the clinical and laboratory efficacy of Mepolizumab (Anti IL-5mAB) treatment and its complications in 4 patients with HES. Methods and Results: Four patients, 2 males and 2 females, (median age 70y) with idiopathic HES were followed for more than 60 months. The main organ involvement were lung and neuropathy symptoms in one patient and itchy rash in the 3 other patients. One patient (with only skin disease) had a spontaneous resolution of symptoms without any treatment and the others achieved full resolution of symptoms with Mepolizumab (750mg IV every 4-18 weeks). The patients were able to taper down and withdraw steroid treatment after a few months of Mepolizumab treatment and maintain Eosinophil count below 500 through all the follow up period. The treatment with Mepulizumab was well tolerated without any significant adverse events. Conclusion: Mepulizumab is a safe and effective treatment for HES, enabling the patient to remain symptom free for many years and without steroids thus avoiding the deleterious effect of prolonged steroid treatment.
47
2010 אוקטובר
Effect of Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) on cord blood (CB) progenitor cell hemopoietic cytokine receptors (HCR) Asher I1,3, Crawford L1, Allakhverdi Z2, Delespess G2 and Denburg JA1 1 Division of Allergy & Clinical Immunology, Department of Medicine, McMaster University 2 CRCHUM, Notre-Dame Hospital, Montreal, PQ, CANADA 3 Clinical immunology, Allergy and AIDS Center, Kaplan Medical Center, Affiliated with Hadassah-Hebrew University Medical School Jerusalem, Rehovot, Israel
Rationale: Epithelial cell-derived TSLP has recently been found to play a major role in cellular events leading to Th2 - dependent allergic inflammation. In previous work, CB CD34+ hemopoietic progenitor cells were shown to express receptors for TSLP and IL -33, and to produce high levels of Th2 cytokines, including IL-5 and IL-13, upon TSLP- and IL-33-activation. Since CB CD34+ cells of atopic at-risk infants have been previously shown to express phenotypic alterations of HCR, we investigated the expression of IL-3Rα, IL-5Rα and GMCSFRα on these cells after overnight TSLP incubation. Methods: Fresh and frozen CB cells, highly purified for CD 34+ through a magnetic-activated cell sorting technique, were stimulated for 24 hours at varying doses of TSLP (0.01, 0.1, 1, and 10 ng/ml), with and without IL-33 (10nl/ml), then stained for surface expression of IL-3Rα, IL-5Rα and GMCSFRα. Mean percent expression as well as Median Fluorescence Intensity (sMFI) were calculated. Results: After overnight stimulation with varied concentration of TSLP the mean receptor expression and sMFI were: TSLP concentration
HCR% GMSCFRα
IL-3Rα
sMFI IL-5Rα
GMSCFRα
IL-3Rα
IL-5Rα
0 ng/ml
3.1+/-1.8
2+/-3.1
2.3+/-2.7
22+/-6.5
16.5+/-16
43+/-16
0.1 ng/ml
6.5+/-7
10+/-15
8.7+/-9.2*1
20+/-7
21+/-18
41+/-16
1 ng/ml
3.8+/-2.7
5.6+/-8.9
6.5+/-4.7*2
20+/-15
19+/-17
37+/-15
*1 P=0.04, *2 P=0.02
As noted above, expression of IL-5Rα alone was enhanced by TSLP stimulation of CB CD34+ cells. There were no significant changes in sMFI, and the addition of IL-33 did not affect results (not shown). Conclusions: TSLP stimulation increases the expression of IL -5Rα on CB CD34+ cells. These alterations may reflect an in utero pathway influencing CB progenitor cell eosinophilic lineage commitment and eventuating in allergic inflammation and disease in early life. Acknowledgement: I. Asher is the recipient of an AFI Award.
2010 אוקטובר
IVIg attenuates the activation of TLR-9 in B cells from SLE patients Aharon Kessel1, Regina Peri1, Tharwat Haj1 ,Ayelet Snir1, Gleb Slobodin2, Itzhak Rosner3,Yehuda Shoenfeld4, Elias Toubi1 1 Division of Allergy and Clinical Immunology 2 Department of Medicine A 3 Rheumatology Department, Bnai Zion Medical Center, Technion Faculty of Medicine. Haifa, Israel 4 Department of Medicine B and the centre for Autoimmune Diseases, Chaim Sheba Medical Centre, Tel-Hashomer, Incumbent of the Laura Schwarz Kipp Chair for Research of Autoimmune Diseases, Sackler faculty of Medicine, Tel aviv, Israel.
Background: Toll-like receptor-9 plays an important role in the pathogenesis of SLE. Objective: The aim of this study was to evaluate the influence of intravenous immunoglobulin on ODNCpG activated B cells from SLE patients. Methods: Peripheral blood B cells were isolated from 16 SLE patients and 21 healthy age-matched controls. B cells were cultured with ODN-CpG 1μM alone or IVIg (10mg/ml) together with ODN-CpG. After 24 hour incubation, B cells and supernatants were collected and analyzed for IL-10, IL-6 secretion and for TLR-9 expression. Results: IVIg decreased the secretion of IL-10 from ODN-CpG activated B cells isolated from both SLE patients and healthy controls (194±46.2 pg/ml to 103.2±27.13 pg/ml, p<0.016, 153.2±19 vs 84.6±7.5, p<0.0001, respectively). Similarly, IVIg decreased the secretion of IL-6 from ODN-CpG activated B cell isolated from both SLE patients and healthy controls (431.2±83 pg/ml to 307.6±94.3 pg/ml, p<0.0008, 319.5±31 vs 193.3±22.8, p<0.0001, respectively). The decrement of IL-10 and IL-6 secretion was associated with a significant decrease in TLR-9 expression in memory B cells from SLE patients and healthy controls (11.47± 1.2 vs 13.29±1.2, p=0.005, 11±0.8 vs 12.8±0.98, p= 0.0016, respectively). Conclusions: IVIg attenuates the activation of TLR-9 in B cells from SLE patients, suggesting a novel additional mechanism of IVIg action in these patients.
Activated T cells Release Microparticles Which Mimic Cellular Contact Activation of Human Mast Cells I. Shefler, P. Salamon, A. Mor, Y.A. Mekori Meir General Hospital and Tel Aviv University, Israel
Background: Close physical proximity between mast cells and T cells has been demonstrated in several T cell mediated inflammatory processes such as rheumatoid arthritis and sarcoidosis. However, the way by which mast cells are activated in these T cell-mediated immune responses has not been fully elucidated. We have previously identified and characterized a novel mast cells activation pathway initiated by physical contact with activated T cells, and showed that this pathway is associated
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
with degranulation and cytokine release. We hypothesized that mast cells may also be activated by microparticles released from activated T cells that are considered as miniature version of a cell (Nature Rev Immunol 9:581 2009). Methods: Microparticles of MW>100,000Da were isolated from supernatants of activated T cells by Centricon filtration or by high-speed centrifugation and identified by EM, flow cytometry (Annexin stain), and expression of integrins. Degranulation and cytokine production by both LAD2 mast cells and human cord blood mast cells were assessed by β-hexosaminidase release and ELISA respectively. Involvement of MAPK signaling pathway in this novel pathway of activation was confirmed by western blotting and confocal microscopy. Results: The present study demonstrates that stimulated T cells generate microparticles that induce degranulation and cytokine (IL-8 and oncostatin M) release from human mast cells. Confocal microscopy and western blotting demonstrated Ras activation and Erk phosphorylation respectively. The results were similar when mast cells were stimulated by activated fixed T cells or by whole membranes of the latter. This suggests that microparticles carry similar mast cell-activating factors to cells from which they originate. Conclusions: Thus, by releasing microparticles, T cells might convey surface molecules similar to those involved in the activation of mast cells by cellular contact. By extension, microparticles might affect the activity of mast cells, which are usually not in direct contact with T cells at the inflammatory site.
Atypical Sarcoidosis: Presentation as an inflammatory liver and eye disease Keren Meir-Shafrir, Shimon Pollack. Inst. of Allergy, Immunology & AIDS, Rambam Medical Center, Haifa, Israel
Background: Sarcoidosis is a multisystemic granulomatous disease of an unknown etiology. Presentation may vary, but usually includes lungs, skin, eyes or joints. Very rare cases of liver, heart or CNS involvement have also been described and this may defer diagnosis and delay appropriate treatment. Case report: 56 Y old male with hypertension and hyperlipidemia was hospitalized several times during 2008-2010 due to high fever, chills, weakness, anorexia ,weight loss, abdominal pain and also twice because of blurred vision. Physical examination revealed right upper quadrant abdominal tenderness and left eye exophthalmus. CRP and ESR were high and cholestatic liver enzymes were slightly elevated. Serum ACE levels were normal. Microbiological studies did not support a bacterial or parasitic infection. Abdominal US, CT and PET-CT demonstrated liver lesions suspected of being abscesses. Only one liver biopsy was conclusive and revealed palisading non-caseating granulomas with an eosinophilic infiltration. Brain MRI demonstrated
48
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
were IVDU. The number of patients diagnosed along the years was stable (mean 47 pt/y). Nevertheless, significant decrease (p<0.03) and increase (p>0.02) during the years of the study was observed in the number of new HIV diagnosis of Ethiopian immigrants and MSM patients, respectively. The mean CD4 cell count at diagnosis was not significantly different along the years of the study but the percentage of patients who were presented with low (<200) CD4 counts at diagnosis was significantly (p<0.05) lower along the years. Levels of VL as well as the percentage of patients with VL>100000 at diagnosis were both significantly decreased (p<0.001) during the years of the study. Conclusions: Although the mean number of newly diagnosed HIV-1 patients was stable along the years of the study, there is a significant change in subgroups (Less Ethiopians, more MSM). The immunological (CD4↑) and Virological (VL↓) status, at HIV diagnosis, both improved along the years suggesting an earlier diagnosis of newly HIV-1 infected patients. Our results point to the need of implantation and improvement of educational and screening HIV programs in specific subgroups of patients at risk in Israel.
49
2010 אוקטובר
Immunology Mast cell activation by fibrinogen related homologous c-terminal peptides (haptides) modulate systemic blood pressure Maamoun Basheer1,2, Herzl Schwalb2, Irit Shefler3, Yoseph A. Mekori3, and Raphael Gorodetsky1 1 Lab. of Biotechnology and Radiobiology, Sharett Institute of Oncology 2 Cardiothoracic and Thoracic Research Center, Department of Cardiothoracic Surgery, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel 3 The Laboratory of Allergy and Clinical Immunology, Meir Medical Center, Kfar Saba, Israel
Background: The haptides are a family of short non-cytotoxic peptide homologous to C-termini sequences of fibrinogen chains β and γ (haptides Cβ and preCγ, respectively) which were previously shown to be cell penetrating and cell binding. Objectives: This work investigates the systemic effect of the haptides and penetratin, a known cell penetrating peptide, with evaluation of possible clinical implications. Methods: Intra-arterial monitoring in rats recorded the peptides effects on systemic blood pressure. In parallel, their effect was also tested in-vitro on isolated rat peritoneal mast cells and on human mast cells. Results: Intra-arterial monitoring in rats showed that intravenous administration of low haptides concentrations (35-560 µg/kg rat) caused a shock like behavior with transient decrease in the systolic and diastolic blood pressure by up to 55% (p<0.05) in a dose dependent manner and a minor increase in their heart rate. Randomly scrambled sequences of the haptides had no such effect, suggesting a specific interaction with receptors. Intravenous injection of penetratin in a wide range of concentrations (2.5-320µg/kg) also caused highly significant transient decrease in the systolic and diastolic blood pressure. Intravenous administration of blockers to histamine receptors H1 and H2 before haptides and penetratin administration attenuated this effect. Furthermore, in vitro incubation of human LAD 2 mast cells or isolated rat peritoneal mast cells with the haptides or penetratin caused degranulation of the mast cells. We found that both haptides sequences and penetratin activated mast cells, causing histamine release. This results in a steep decrease in blood pressure, comparable to anaphylactic shock. Conclusions: In treating vascular occlusive diseases, massive fibrinolysis is induced and haptides containing sequences are released. We suggest that treatment with histamine receptor blockers or with mast cell stabilizing agents in such pathological conditions may overcome this effect. Low levels of penetratin may be also used to modulate in a dose dependent manner the systemic blood pressure through moderate mast cell activation.
2010 אוקטובר
1 Allergy
and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel, of Pediatrics and 4Cell and Developmental Biology, Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel, 3 Hospital Georges Pompidou, Paris, France. 2 Department
Background: Defects in the transcription, translation or processing of C3 results in a rare immunodeficiency. We identified a 4 year-old boy with C3 deficiency after three episodes of invasive pneumococcal disease, despite the history of receiving a Prevnar vaccine in the past. Objectives: Our objective was to identify the genetic and functional defect leading to this C3 deficiency. M e t h o d s : S k i n fi b ro b l a s t s w e re i s o l a t e d f ro m t h e patient and parents. DNA was purified and the C3 gene sequenced. Quantitation of C3 expression was performed by immunoprecipitation (IP) of 35 S-methionine labeled protein. Isotype specific anti-pneumococcal antibodies present in the patients sera was quantitated after administration of Prevnar and Pneumovax vaccines. Results: Pneumococcal types 10B, 14 and 29 were identified in the patient’s blood on three separate occasions over a period of 20 months. Immunoglobulin and subclass levels and immune response to tetanus vaccination were normal. C3 levels in the blood were <10, 71, and 66 mg/dl for the patient, mother and father, respectively (90-180 mg/dl normal range). There was no detectable C3 by IP in the extracellular or intracellular compartments of the patient’s fibroblasts ruling out a processing defect. A homozygous deletion of one nucleotide located in exon 31 (delA in position 3997 of cDNA.) was detected upon sequencing of patient C3. Conclusion: A novel mutation in the C3 gene is associated with recurrent invasive pneumococcal infection. The patient's response to the administered Prevnar and Pneumovax vaccines will guide the therapeutic regimen for this patient.
A NOVELMUTATION IN THE C3 GENE IS ASSOCIATED WITH RECURRENT INVASIVE PNEUMOCOCCAL INFECTION Michael Goldberg1,2, Véronique Fremeaux-Bacchi3, Zvi Fishelson4 and Yitzhak Katz1,2 1 Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel 2 Department of Pediatrics and 4Cell and Developmental Biology, Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel 3 Hospital Georges Pompidou, Paris, France.
Background: Defects in the transcription, translation or processing of C3 results in a rare immunodeficiency. We identified a 4 year-old boy with C3 deficiency after three episodes of invasive pneumococcal disease, despite the history of receiving a Prevnar vaccine in the past. Objectives: Our objective was to identify the genetic and functional defect leading to this C3 deficiency. Methods: Skin fibroblasts were isolated from the patient and parents. DNA was purified and the C3 gene sequenced. Quantitation of C3 expression was performed by immunoprecipitation (IP) of 35
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
S-methionine labeled protein. Isotype specific anti-pneumococcal antibodies present in the patients sera was quantitated after administration of Prevnar and Pneumovax vaccines. Results: Pneumococcal types 10B, 14 and 29 were identified in the patient’s blood on three separate occasions over a period of 20 months. Immunoglobulin and subclass levels and immune response to tetanus vaccination were normal. C3 levels in the blood were <10, 71, and 66 mg/dl for the patient, mother and father, respectively (90-180 mg/dl normal range). There was no detectable C3 by IP in the extracellular or intracellular compartments of the patient’s fibroblasts ruling out a processing defect. A homozygous deletion of one nucleotide located in exon 31 (delA in position 3997 of cDNA.) was detected upon sequencing of patient C3. Conclusion: A novel mutation in the C3 gene is associated with recurrent invasive pneumococcal infection. The patient's response to the administered Prevnar and Pneumovax vaccines will guide the therapeutic regimen for this patient.
Demographic, immunological and virological characteristics of newly diagnosed HIV-1 patients in a major Israeli HIV/AIDS center during the years 2004-2008. Is there really a change? Sthoeger Z, Radain-Sade Sara, Burke Michael, Rozenberg-Bezalel Shira, Gradstein Serge, Werner Ben, Mahlev-Guri Keren, Asher Ilan and Elbirt Daniel Clinical Immunology, Allergy and AIDS Center Kaplan Medical Center, Affiliated with Hadassah-Hebrew University Medical School Jerusalem, Rechovot, Israel
Background: During the last decade, due to public and health workers (at all levels) educational programs, and due to the availability of free HIV-1 testing in Israel, the rate (incidence) of newly HIV-1 infected patients was supposed to decrease. In addition the above programs were hoped to results in early diagnosis which is critical both for the patients themselves and for the prevention of further infections. Aim: To study the number of annual HIV-1 new diagnosis in our AIDS center along the years 2004-2008 and to define whether the diagnosis was made early (High CD4, low VL) or late (low CD4, high VL) along the years. Patients and methods: A clinical, Immunological and Virological retrospective study of all newly diagnosed HIV-1 patients (new positive Western Blot) in our HIV/AIDS center along the years 2004-2008. Patients under 18 years old, patients with less than one year of follow up and patients with acute HIV were excluded. Results: 237 patients (107 females, 130 males; mean age 39±16 (20-88) years) with new diagnosis of HIV between the years 2004-2008 were studied. 51 (22%) patients were first diagnosed with HIV above the age of 50. Most of our patients were Jews immigrants from Ethiopia (66%), 11% were MSM and only 6%
50
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
Results: 202 patients labeled with drug allergy were enrolled. In the control and intervention wards, 54% and 58% of the patients labeled as allergic were found not allergic by the allergist. In the intervention ward, when the questionnaire was used, the percentage of patients tagged as allergic dropped initially by 31% and finally by 59% compared to the first study phase. Conclusions: Discrepancies between internists’ and allergists’ drug allergy diagnoses are common. The validity of internists’ diagnosis is questionable. Allergist consultation and use of a simple structured questionnaire may be beneficial for accurate diagnosis of drug allergies.
Development of a concise Visual Analogue Scales (VAS) based tool for the office evaluation of patient oriented outcomes in asthma with and without allergic rhinitis Mona Kidon1,4, Yehuda Blumenfeld2, Shlomo Vinker1, Adiv Goldhaber1, Rakefet Bahrach1, Yuri Zeldin1, Cheli Gonnen3, Raanan Cohen3, Avner Reshef4, Rafael Torgovicky3 1 Clalit Health Maintenance Organization, Israel 2 KPA LTD Raanana, Israel 3 MSD Israel, Medical department. *This study was sponsored by MSD Israel. 4 Allergy and Clinical Immunology Unit, The Chaim Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel
Background: The available tools for disease specific QOL evaluation in asthma are too complex and time consuming for routine use. We aimed to develop a concise VAS based tool for office evaluation of patient oriented outcomes in asthma with and without allergic rhinitis. Methods: Adult asthmatics recruited from both primary and specialist’s offices of the “Clalit” Health Maintenance Organization in Israel. Eligible patients fulfilled the Asthma Quality of Life Questionnaire AQLQ(S), the ISAAC rhinitis module, the Asthma Control Questionnaire (ACQ) and a VAS based investigational survey tool. Best subset regression and item analysis were used to build a model with a minimal set of questions. Bayesian Networks were used to evaluate predictivity of selected VAS questions and correlations with the AQLQ. Simple linear regression models were used to verify the proposed subset of questions. Results: 205 asthmatics were enrolled, 45% males with a mean age of 31.6y (18-45), 59% also had doctor diagnosed allergic rhinitis (AR), and 10% atopic dermatitis. Physicians rated asthma as controlled in 58.5%, partially controlled in 35.1% and uncontrolled in 6.5% of patients. Both asthma symptoms and health utilization measures were higher in patients with moderate/severe AR. We developed a predictive model by which an 8 item VAS based questionnaire can accurately evaluate patient related outcomes such as QOL, disease activity and health resource utilization, in asthmatic patients both with and without AR. Conclusions: A short VAS based questionnaire, can be used to evaluate patient related outcomes in asthmatic patients with and without allergic rhinitis.
51
2010 אוקטובר
Immune deficiency Non-familial hypogammaglobulinemia, leukopenia and microcytic anemia together with multiple exostoses in a young adult: a novel mesenchymal syndrome? E. Kedem , S Pollack. Inst Allergy & Immunol , Rambam Health Care Ctr, Haifa
Background: Pan-hypogammaglobulinemia is associated with a heterogeneous group of immunodeficiency disorders. B-cell immunodeficiency may be also associated with bone growth defects. Bone overgrowth defects in conjunction with hematocytopenia and humoral immunodeficiency has not been described so far. Case presentation: A Jewish Sephardic 19 years old male presented since childhood with recurrent pneumonia, multiple exostoses and splenomegaly. Family genealogy is significant only for a father and paternal cousin with solitary exostosis. Panhypogammaglobulinemia was first detected only when patient was 18y old . Then, treatment with intravenous immunoglobulins has been initiated. Results: Pre-treatment Ig levels: IgG, IgA and IgM were 571, 24 and 26 mg/dL, respectively. Hb-12.3 g/dL, MCV-76, WBC2,000/mm3, neutrophils-1000/mm3, lymphocytes- 500/mm3 and plt-65,000-120,000/mm3. Bone marrow biopsy revealed mild to moderate hypocellularity with normal maturation of all cell lines. No evidence of malignancy was observed. No specific antibodies could be detected in the serum after immunizations. Lymphocyte immunophenotyping revealed borderline proportions of B-cells (5%), very low proportion of NK lymphocytes (1%) and normal T-cell proportions (72%) with a normal CD4/CD8 ratio (1.2). Mitogenic T-cell proliferation was normal, whereas PWM stimulation yielded decreased proliferation response. Discussion: We describe a young patient with a unique combination of hereditary multiple exostoses and B-cell immunodeficiency. Heparan sulphates are known to be pre-Bcell-receptor ligand in the mouse. Inherently decreased bone matrix heparan sulphate (which may result from abnormally increased activity of bone marrow heparanase) may lead to both defective B-cell differentiation and bone overgrowth.
A NOVELMUTATION IN THE C3 GENE IS ASSOCIATED WITH RECURRENT INVASIVE PNEUMOCOCCAL INFECTION Michael Goldberg1,2 , Véronique Fremeaux-Bacchi3, Zvi Fishelson4 Michael Goldberg1,21,2, Véronique Fremeaux-Bacchi3, Zvi Fishelson4 and Yitzhak Katz1,2 and Yitzhak Katz
2010 אוקטובר
limited condition. Soy can be used as a safe substitute in the vast majority of cases.
THE INCIDENCE, MANIFESTATIONS AND NATURALCOURSE OF FOOD PROTEIN INDUCEDENTEROCOLITIS SYNDROME (FPIES). Yitzhak Katz1, 2, Nellie Rajuan1, Michael Goldberg1, 2, Marianne, Adi Cohen1, and and Moshe Leshno3 1 Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel 2 Department of Pediatrics, Sackler Faculty of Medicine and, and the 3 Faculty of Management, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.
Background: The incidence and natural course of FPIES is not known. Objective: We conducted a large scale prospective study to determine the incidence and natural course of FPIES. Methods: A cohort of newborns born from June 2004 to June 2006 was followed until the age of 3-5 years. Any infant who experienced cow's milk protein based formula (CMP-BF) intolerance was evaluated by SPT, and where appropriate, oral food challenge. Results: Successful contact was established in 13,019 out of 13,234 newborns in our cohort (98.4%). Concerns about adverse effects to CMP-BF were reported in 381 (2.9%) of cases. After evaluation, 44 (0.33%) were diagnosed as having FPIES, while in 258 (2%), the role of CMP was excluded. The mean age of onset of disease was 58.5 (±52.6) days. In 25/44 (56.8%) the diagnosis was confirmed by open challenge while in the rest, the diagnosis was based on a convincing description while a challenge was not carried out due to parental refusal or unavailability. The main symptoms that were reported were repeated vomiting (100%), lethargy (86%) and diarrhea (25%) after exposure to CMP. Eight (18%) developed IgE-mediated CMA. The remaining 36 (36/38=94.7%) developed tolerance to CMP while 2 still cannot tolerate CMP. Allergy to soy could not be confirmed in any of the patients. Conclusions: The maximal incidence of FPIES is 0.33%. The development of IgE-mediated CMA among FPIES is not negligible. Ninety five percent of those who do not develop IgEmediated CMA develop tolerance to CMP by the age of three.
MORTALITY DUE TO COW'S MILK PROTEIN (CMP) ALLERGY IN ISRAEL Yitzhak Katz1,2, Elvan Tabachnik3, and Michael Goldberg1,2 1 Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel, 2 Department of Pediatrics, Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel. 3 Division of Pediatrics, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel.
Background: Limited knowledge regarding food allergy mortality is available in the medical literature and often only a partial medical history is described. Objective: We sought to collect cases of death due to food allergy in Israel.
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
Methods: We investigated cases that were published in the media. The parents and when feasible, physicians, who treated the final event were interviewed. No medical records were obtained for any of these cases. Results: Three cases of death due to CMP ingestion were identified in the last five years. All of these cases involved youngsters (6 year-old girl, 10-year old boy and a sixteen year-old girl) who, while being aware of their allergenicity to CMP, were exposed to hidden allergen (chocolate, "parve" cake and "tomato burekas", respectively). The 6 year old was never evaluated by an allergist for her CMA and potential asthma nor was an automatic epinephrine injection (AEI) prescribed. The 10 year-old had history of asthma but was not followed by an allergist or pulmonologist. He too, was never prescribed an AEI. Finally, the 16 year-old had a history of asthma, and while a AEI was prescribed, it was not used during her anaphylactic attack. A significant feature of these cases was the presence of asthma in each of these children. Conclusion: Death due to food allergy in Israel is often due to CMP and is not adequately reported. Patients at risk are not adequately evaluated by allergists, given AEI or treated properly for asthma.
Drug allergy in hospitalized patients – The contribution of allergy consultation and structured questionnaire Ronit Confino-Cohen1, 2, Avi Leader3, Noa Klein3, Shafik Khoury4, Leor Perl4, Arnon Goldberg1, 2 1 Allergy and Clinical Immunology Unit, Meir Medical Center, Kfar-Saba, Israel 2 Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel 3 Department of Internal Medicine A, Meir Medical Center, Kfar-Saba, Israel 4 Department of Internal Medicine B, Meir Medical Center, Kfar-Saba, Israel
Background: Patients' self-reported drug allergies reach as high as 25%. Hospitalized patients with an alleged history of drug allergy pose both medical and economic concerns when selecting medications for treatment, possibly leading to deviations from standards of care and usage of more expensive agents. Accurate, detailed history taking and clear documentation of drug allergy are essential for preventing subsequent administration of the offending drug and over-diagnosis of drug allergy. Objectives: We aimed to evaluate drug allergy-related history taking by internists compared to allergy specialists and to prospectively assess the effect of a simple, structured questionnaire on the accuracy of drug allergy diagnosis. Methods: Patients from two internal medicine wards, with alleged drug allergy, consenting and able to give coherent history were recruited. In the control ward, the initial drug allergy diagnosis was compared to the allergists' diagnosis and to the questionnaire. In the intervention ward, the same procedure was completed and then the internist completed the structured questionnaire. The conclusions of the first and second phases were compared.
52
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
PARENTAL ATOPY IS NOT A RISK FACTOR FOR IgE-MEDIATED COW'S MILK PROTEIN ALLERGY (IgE-CMA) Michael Goldberg1,2, Eli Eisenberg3, Nellie Rajuan1, Marianne Rachmiel1,2, Adi Cohen1, Arnon Elizur1,2, Gali Zadik-Mnuhin1 and Yitzhak Katz1,2 1 Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel 2 Department of Pediatrics, Sackler Faculty of Medicine and 3 Raymond and Beverly Sackler School of Physics and Astronomy, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
Background: A family history of atopy has been associated as an independent risk factor for atopic diseases in children and as a risk factor for IgE-CMA. Objective: To relate the increased risk of an infant developing IgE-CMA to the atopic status of parents. Methods: A large-scale prospective study was previously performed analyzing the incidence of IgE-CMA (JACI, 2010 Jul;126(1):77-82). Assessment of the parental atopic status of the IgECMA patients identified in this study (n=66) was compared to the parental atopic status of a randomly picked control group (n=156). Parental atopic status was identified both by self reporting and skin prick testing (SPT) Results: Control group self reporting data was available for 96% and 100% of the fathers and mothers, respectively, versus 51% and 59% for SPT. Mothers and fathers of IgE-CMA patients self reported atopy at 29% and 15%, respectively, versus 25% and 22.5% for the control group (not significant, NS). Positive SPT were identified in 38% and 44% of the mothers and fathers, respectively, of IgE-CMA patients, versus 49% and 44% for the control group (NS). There was no significant difference between these two groups whether analyzed by single parent alone or in combination. Furthermore, these results held true whether a parent was singly or multiply positive on SPT. No confounding effect of control group members with self reporting data only was noted. Conclusion: In contrast to a common perception among parents and pediatricians alike, infants born to atopic parents are not predisposed to develop IgE-CMA.
Ranitidine-induced anaphylaxis during premedication administration for chemotherapy G.Hassoun, C. Maor, S.Pollack Inst Allergy, Immunology & AIDS, Rambam Medical Campus and Rappaport Faculty of Medicine – Technion, Haifa
Background: H2- receptor antagonists are commonly used drugs for multiple medical conditions including chemotherapy premedication. These drugs have excellent safety profile, though several reports of anaphylaxis resulting from H2- receptor antagonists administration have been already described. Case Report: A 59 years old Arab female with invasive lobular breast carcinoma since 2003, suffered from disease recurrence
53
2010 אוקטובר
in 2009 and appropriate chemotherapeutic treatment has been started. On May 2010, patient received another course of chemotherapy preceded by intravenous premedication containing ranitidine, ondansetron and dexacort. Ten minutes after premedication initiation, skin eruption followed by cyanosis with excessive cold sweating and loss of consciousness developed. Noticeably, previous episode of skin eruption and weakness occurred two weeks earlier when receiving for the second time the same premedication drugs. Results: When patient recovered, prick skin test was performed with ranitidine (25mg/ml), resulting in a 13mm wheal and flare response. Control drugs (diazepam and furosemide) yielded negative response. Premedication without ranitidine and chemotherapy were continued, with no recurrence of adverse events. Discussion: Hypersensitivity to various H2- receptor antagonists has been described rarely with even one report of cross-reactivity between ranitidine and nizatidine. We report on IgE-mediated anaphylaxis resulting from IV ranitidine treatment, proved by clinical presentation and positive prick skin test. Caution is advised to possible pre-anaphylactic manifestations when administering this commonly used drug.
THE INCIDENCE, MANIFESTATIONS AND NATURAL COURSE OF NEONATAL RECTAL BLEEDING IN RELATION TO COW'S MILK FEEDING Nellie Rajuan1, Michal Cohen1, Michael Goldberg1,2, A. Cohen1, Moshe Leshno3 and Yitzhak Katz1,2. 1 Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel 2 Department of Pediatrics and the 3 Faculty of Management, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.
Background: Cow's milk protein (CMP) based formula is often considered an inducer of rectal bleeding in the neonatal period. Objective: We conducted a large scale prospective study to investigate this phenomenon. Methods: A cohort of newborns born from June 2004 to June 2006 was followed until the age of 3-5 years. Results: We contacted 98.6% of the 13,019 newborns. Twenty one had rectal bleeding. In 14/21 rectal bleeding was the sole complaint while in seven cases additional complaints such as vomiting (3), diarrhea (3) and restlessness (1) were reported. The mean age of onset of disease was 52.9 ±49.6 days. The mean duration of exposure to CMP and the subsequent appearance of blood in stool were 39.4±47.4 days. In 10 cases, the child consumed CMP for 30 days or longer before the mother noted bloody stool. Skin prick test to CMP and soy was negative, in 17/19 and 19/19 cases, respectively. The mean age of disappearance of symptoms and development of tolerance to CMP was 295.7±155.1 days. By the age of 18 months, all but one tolerated CMP. Ten infants consumed soy without problems prior to evaluation. After evaluation we had reason to suspect adverse reaction to soy in only a single case. Conclusions: Rectal bleeding in infancy is an uncommon, self
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
ENVIRONMENTAL FACTORS Density of the allergenic plant in the respective geographic region.For example in Andalusia ( Spain) with very high exposure to olive pollen ( 400 pollen grains /m3) the threshold is 200 pollen grains /m3 while in the literature average reported threshold for Olive pollen is 10- 25 grains/m3. In Israel , the threshold for olive in Tel- Aviv where olive trees have been planted in the last decades for ornamental purposes, is 3-10 grains /m3 and olive pollen counts in the blooming season show 20 grains /m3, while in the rural settlement Netzer Sireni where there are almost no olive trees, the threshold is only 2-4 grains/m3, while counts show only 5 grains/m3. Time of exposure : preseasonal, seasonal ,peak of season or post seasonal. Temperature, Wind,Humidity , Air pollution ALLERGIC PATIENTS FACTORS Patient's general health condition Ethnic origin.For example,we have published studies on the Druse population of Israel in which we observed extremely low prevalence of sensitivity to olive pollen, while they live inside their olive groves from birth on. Either spontaneous desensitization or tolerance could have raised their threshold levels, as well as their special genetic configurations combined with intermarriage Treatments : antihistamines, immunotherapy In conclusion, it appears that there are much more questions than answers on the pollen threshold risk subject. However, the international scientific community is much more aware of it ,and in the last years many collaborative studies between palynologists and allergists are running nowadays.
LESSONS LEARNT FROM THE DEVELOPMENT OF TOLERANCE TO COW'S MILK PROTEIN (CMP): THE IMPORTANCE OF THE ORAL FOOD CHALLENGE IN ESTABLISHING THE DIAGNOSIS Yitzhak Katz1,2, Nellie Rajuan1, Michael Goldberg1,2, Michael Levy1, and Moshe Leshno3 1 Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh” Medical Center, Israel 2 Department of Pediatrics and the 3 Faculty of Management, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.
Background: The reported rate of "out growing" IgE-mediated cow's milk allergy IgE-CMA) varies considerably and the data are likely confounded by self-reporting and the lack of objective criteria for diagnosis. Objective: To determine the rate of development of tolerance to milk in a group of 66 IgE-mediated CMA patients previously identified from a population based prospective study (JACI, 2010 Jul;126(1):77-82). Methods: Yearly follow-ups were performed by telephone interview. Open oral food challenges (OFC) was performed to verify the diagnosis.
Results: At the age of last evaluation the patients were 4-6 years old. 43/66 (65%) tolerated cow's milk protein. 33/43 (77%) of those who recovered did so by two years of age. None recovered after the age of four. Of the 54 patients that either had a positive open OFC (n=48) or had a life threatening reaction where an OFC was not offered (n=6), 30/66 (55.6%) recovered. In contrast, all of the 11 children whose parents declined an OFC or was evaluated elsewhere and an OFC was not conducted, recovered (p<0.01). In the group of life threatening events the rate of recovery was similar to those with a positive OFC suggesting that performing an OFC does not impede the development of tolerance. Conclusion: About one third of patients with IgE-CMA will have a long term or persistent allergy. At least some patients with a suggestive history and positive skin prick test may not have IgECMA. OFC is warranted in cases of suspected IgE-CMA unless a life threatening event occurred.
Is it PUPPP? Ben Werner1 Avi Maztkel2, Keren Mahlev-Guri1, Elbirt Daniel1 ,Ilan Asher1, Zev Sthoeger1 1 Allergy, Clinical Immunology and Neve-Or Aids Center , 2 Maternity Department B, Kaplan Medical center, Rehovot, Israel
Backround: PUPPP (Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy) is a common benign rash presenting during pregnancy with a favorable outcome. However, other allergic reactions and dermatoses must always be taken in consideration due to different natural history and outcome. Case presentation: A 44 primipara woman with a history of ischemic heart disease, who was treated with Clexane (Enoxaparin) prophylacticly, developed an urticarial rash at 10th week of pregnancy. PUPPP was diagnosed. As the rash did not respond to antihistamine, drug allergy (to clexane) was suspected, but her hematologist did not suspend nor change her treatment despite our recommendation, as the rash seemed to cease. At week 28th the patient was hospitalized with a severe rash resembling Erythema multiforme, with scattered vesicles arising mostly at the flexural areas. TEN or Stevens-Johnson syndrome were suspected and intravenous high doses of steroids and antibiotics were given .At that time, Clexane was stopped and changed to Arixtra (Fondapairnux) with partial clearing of the rash. All intensions to taper the steroid doses, failed, with new blisters appearing and collapsing every day. Gestational pemphigoid was suspected and delivery by c-section was performed at 35th week. Her skin biopsy (DIF) revealed positive linear staining of IgG and C3, confirming the diagnosis of Gestational pemphigoid. Conclusion: Despite the benign nature of PUPPP and favorable outcome special attention must be made for other diagnosis in case of gestational rash.
54
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
Allergy NEW ISRAELI CLINICAL GUIDELINES FOR CHRONIC RHINITIS Avner Reshef1, Menachem Rottem2, Mona Kidon-Yankovich1, Ra'anan Cohen-Kerem3, Yitzhak Braverman4, Yehuda Rott4, Nancy Agmon-Levin1 and Ron Eliashar5 The Rhinitis Guidelines Committee 1 Sheba Medical Center, Tel-Hashomer 2 Hillel Yafe Medical Center, Hadera 3 Carmel Medical Center, Haifa; §Ha'emek Medical Center, Afulla 4 Wolfson Medical Center, Holon. 5 Hadassah Medical Center, Ein Kerem
Background: Chronic rhinitis (CR) affects a large proportion of population worldwide. Allergic rhinitis (AR) is diagnosed in 3040% of the general population, and is more prevalent in patients with asthma. Diagnosis of AR requires a demonstrable sensitivity to relevant environmental allergens, and is often associated with co-morbidities, such as conjunctivitis and atopic dermatitis. Recently, global initiatives proposed clinical guidelines to improve diagnosis and management of AR. Similarly, guidelines adjusted to the local medical system in Israel are highly desirable. Objectives: To write clinical guidelines for the diagnosis and treatment of CR, based on a consensus among allergists and ENT specialists. Methods: Expert panel of ENT and allergy specialists was delegated by the Association of ENT & Head, Neck Surgery (AEHNS) and the Israel Association of Allergy & Clinical Immunology (IAACI). Current literature was extensively searched, including the present recommendations and consensus papers. Members of the panel were assigned to write specific chapters, related to the areas of their expertise. Drafts were exchanged to allow further input and comments. The panel has convened several times, until a final draft was unanimously accepted and presented in a medical meeting, attended by both ENT and allergy specialists. Remarks by the audience were emulated into the final version. Results: The consensus paper depicts the epidemiology, mechanisms, diagnostic procedures, recommended treatment modalities and clinical-management algorithms. It will be distributed to the Israeli physicians by the Israeli Medical Association. Conclusions: The new clinical guidelines are expected to serve as a practical clinical tool and improve the management of allergic and non-allergic CR in Israel.
The Immunomedulatory Effect of Enterotoxin and anti IL-5 in Nasal Polyps. Langier S, Sade K, Lantzberg R, Kivity S. Allergy and Clinical Immunology Unit, Ear Nose and Throat Department, Tel Aviv Medical Center, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University.
55
2010 אוקטובר
Background: Nasal polyposis (NP) is a chronic inflammatory disease of the paranasal sinuses. The main therapeutic option for this entity has been either surgical removal or systemic corticosteroids. Recently, enterotoxins produced by Staphilococcus aureus (SAE) were found to be involved in the pathogenesis of NP. Anti IL-5 is a novel experimental drug which can be used in the treatment of various eosinophilic states. Aims: To evaluate the effect of SAE and anti-IL-5 on cytokine secretion from nasal polyps (NPs) cells. Methods: NPs were obtained from patients with long standing NP disease. NPs were cultured in presence or absence of SAE type B (SAE-B) and anti-IL-5. Cell populations were analyzed by differential count. Lymphocytes sub population and cytokines release (IL-4, INF -γ and IL-5) was analyzed by Flow Cytometry (FACS). Results: Polyps were obtained during surgery from 12 patients with NP. High eosinophil counts were seen in 92% of the polyps (11/12). SAE induced significant rise in CD3-IL-4, CD3-INFγ and CD3-IL-5. Anti-L-5 suppressed IL-4 release in 75% of the patients enhanced INF-γ in 50% of the patients. Conclusion: SAE is a potent Immunostimulatory substance in eosinphil dominant polyps. Anti-IL-5 is capable of suppressing cytokines release, therefore can be useful in the treatment of patients with eosinophilic nasal polyposis.
THRESHOLD LEVELS OF MEDITERRANIAN POLLEN Carmi Geller-Bersntein and Yoav Waisel
What is an Allergy Threshold? The allergy threshold is the amount of an allergen a person can be exposed to before developing allergic responses. There are various methods for the determination of threshold risk levels : Provocation tests are useful for identification of responses of patients to an allergen. However, determination of the threshold level, by exposure of the patient to a gradual increase in allergen concentrations, is probably biased by the patient's response to the preceding exposure to low concentration of the allergen. Pollen chambers (good for identification of causing agents, not useful for threshold determination). Monitoring ambient air and correlate pollen counts with daily symptom reports of patients allergic to the respective pollen- the method that we used in our studies that enabled us to estimate the following threshold levels for Tel Aviv /surroundings : • Olive 3-10 pollen grains/m3 • Grasses 3-5 " " " • Mugwort 4-5 " " " • Pecan !0-20 " " " • Cypress 50-60 " There is however no such a thing as an absolute pollen risk threshold, because the threshold levels are affected by many factors, such as:
הרפואה | updateאלרגיה ואימונולגיה
אוקטובר 2010
כנס שנתי של אחיות אלרגיה תוכנית המפגש לאחיות יום חמישי 14.10.09 13:00-12:00
התכנסות ורישום.
15:00-13:00
מושב ראשון כללי (ביחד עם הרופאים) -אלרגיה: ברכות :פרופ' א .טובי ,יו"ר האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית.
15:00-13:10
השתתפות במושב ראשון של הכינוס בנושא אלרגיה.
15:30-15:00
הפסקת קפה.
מושב ראשון :אחיות אלרגיה 16:00-15:30
"אסתמה כגורם סיכון לתמותה/או כמעט תמותה מאנאפילקסיס". גב' רחל הבר ,אחות אחראית מרפאת אלרגיה ,מרכז רפואי סורוקה ,באר שבע.
16:30-16:00
"אלרגיה למזון בתינוקות וילדים". גב' מיכל דויטש ,אחות אחראית יחידת אלרגיה ,מרכז רפואי שיבא ,תל השומר.
16:50-16:30
"העצמת מטופלים בטיפול באלרגיה". גב' עדה שיכאודה ,אחות אחראית יחידת אלרגיה ,מרכז רפואי שניידר.
הצטרפות למושב שני כללי (ביחד עם הרופאים) -אימונולוגיה: 17:30-17:00
פרופ' י .שינפלד.
18:00-17:30
הפסקת קפה.
מושב שני :אחיות אלרגיה 19:00-18:00
הצגות מקרים ודיון: • גב' רעיה גונה ,אחות ראשית מרפאות פנימיות ואלרגיה ,מרכז רפואי הדסה ,ירושלים. • גב' מיכל דויטש ,אחות אחראית יחידת אלרגיה ,מרכז רפואי שיבא ,תל השומר. • גב' דורית זילברצוויג ,אחות אחראית מרפאה לאלרגיה ,מרכז רפואי אסף הרופא ,צריפין. כנס פורה ומהנה, רעיה גונה ,ועדה מארגנת
תודות לחברות שתרמו לכינוס: Astra-Zeneca, MSD, Novartis, GSK, TEVA, Sanofi Aventis, Medison, Schering, Omrix, Trupharm, Megapharm, MEDILINE, perrigo, Neopharm, KABI FARM, GAMIDA
56
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
Friday 15 October 2010 08:30–10:00 Chair persons:
First Session – Immune deficiency: A. Etzioni, I. Dalal
08:30-08:40
A. Etzioni: opening remarks on behalf of prof. Shlezinger
08:40-09:00
C. Roifman: Diagnosis, management and molecular basis of combined immunodeficiency.
09:00-09:10
Discussion
09:10-09:30
Z. Fishleson: Deficiencies of complement activators and regulators.
09:30-09:40
Discussion
09:40-09:50
E. Kedem: Non-familial hypogammaglobulinemia, leukopenia and microcytic anemia together with multiple exostoses in a young adult: a novel mesenchymal syndrome?
09:50-10:00
M. Goldberg: A novel mutation in the C3 gene is associated with recurrent invasive pneumococcal infection.
10:00-10:30
Coffee break.
10:30–12:15 Chair persons
Second Session – Allergy: M. Rottem, M. Shalit.
10:30-10:35
M. Rottem: Opening remarks on behalf of Prof. Leonard Bernstein
10:35-10:45
J. Bernstein: A Randomized, Double Blind, Parallel Trial Comparing Capsaicin Nasal Spray (Sinus Buster™) to Placebo in Subjects with a Significant Component of Non-Allergic Rhinitis.
10:45-11:05
R. Valenta: Recombinant allergen-based diagnostic and therapeutic strategies
11:05-11:15
Discussion.
11:15-11:25
C. Geller-Bernstein: Threshold levels of Mediterranean pollen.
11:25-11:45
R. Wood: Potential treatments for Food Allergy
11:45-11:55
Discussion
11:55-12:05
Y. Katz: Food oral immunotherapy – Following Achitofel advice: The Israeli experience.
12:05-12:15
Discussion
12:15-12:40
Coffee break.
12:40 – 14:15 Chair persons:
Third Session – Immunology: Y. Shoenfeld, YA Mekori
12:40-13:00
C. Roifman: Bone marrow transplantation for profound T cell deficiencies.
13:00-13:10
Discussion.
13:10-13:20
A. Kessel: IVIg attenuates the activation of TLR-9 in B cells from SLE patients
13:20-13:35
R. Perricone: Complement and autoimmunity.
13:35-13:50
Y.A. Mekori: Activated T cells Release Microparticles Which Mimic Cellular Contact Activation of Human Mast Cells
13:50-14:05
E. Toubi: Immune modulatory treatment of B cells.
14:05-14:15
S. Polack: Sarcoidosis: immunologic response of an infectious disease
14:15-15:00
Lunch.
15:00-16:00
AFI meeting: Logistics/ programming for the 2012 joint international meeting and ongoing research support
Friday 15th Oct. Social events: Morning – Tour for spouses to Artists' studios in Nazareth 09:30-12:30 Art show of members of IAACI 17:00-19:30 Dinner 19:30-21:00 Cocktail workshop, drinks and dancing are on the house. 21:00-23:00 Saturday 16th Oct. Social Events: 09:30-14:00 Art show of members of IAACI 10:00-14:00 Tour of Nazareth 13:00-14:30 Lunch
57
| אלרגיה ואימונולגיהupdateהרפואה
2010 אוקטובר
IAACI meeting October 2010 Golden Crown Hotel, Nazareth Thursday 14 October 2010 12:00-13:00:
Welcome reception in honor of AFI grant recipients and fellows.
13:00–15:00 Chair persons:
First Session - Allergy: E. Toubi, S. Kivity.
13:00-13:10
E. Toubi: IAACI executive committee chair: opening remarks.
13:10-13:20
A. Reshef: New Israeli clinical guidelines for chronic rhinitis.
13:20-13:30
Discussion
13:30-13:50
R. Valenta: Basic mechanisms in IgE-mediated allergy.
13:50-14:00
Discussion
14:00-14:10
S .Langier: The Immuno-modulatory effect of enterotoxin and anti IL-5 in Nasal Polyps.
14:10-14:20
M. Kidon: Development of a concise Visual Analogue Scales (VAS) based tool for the office evaluation of patient oriented outcomes in asthma with and without allergic rhinitis
14:20:14:30
N. Rajuan: The incidence, manifestations and natural course of neonatal rectal bleeding in relation to cow’s milk feeding.
14:30-14:50
R. Wood: The natural history of food allergy
14:50-15:00
Discussion: 10 min.
15:00-15:30
Coffee Break
15:30-17:30 Chair persons:
Second Session – Immunology -Neuroimmunology: N. Agmon-Levin, A. Vaknin - Dembinsky
15:30-16:00
P. Miossec: Differentiation of Th17 cells and their role in human diseases.
16:00-16:10
Discussion.
16:10-16:25
A. Vaknin-Dembinsky: Anti-aquaporin antibodies in NMO, myasthenia and MS
16:25-16:40
I. Wirguin: Developments in immune mediated peripheral neuropathies
16:40-16:50
C. Perricone: The sense of smell in hereditary angioedema.
16:50-17:00
M. Basheer: Mast cell activation by fibrinogen related homologous c-terminal peptides (haptides) modulate systemic blood pressure
17:00-17:20
Y. Shoenfeld: A new syndrome – ASIA: Autoimmune/ auto-inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants.
17:20-17:30
Discussion.
15:30-17:00 17:30-18:00
Second Session in parallel – Allergy for nurses. Coffee Break
18:00-19:30
IAACI meeting: for IAACI members only. Executive committee election
Thursday 14th Oct. - Social events: 20:00-21:30 21:30–
Dinner Musical event – Hanni Livenh: Songs from around the World
58