laboratorio

2

LABORATORIO Y ENFERMEDAD CASOS CLÍNICOS

DIRECTORES: DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES

2 LABORATORIO Y ENFERMEDAD. CASOS CLÍNICOS

DIRECTORES:

DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES

2

LABORATORIO Y ENFERMEDAD. CASOS CLÍNICOS

DIRECTORES: DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES

I.S.B.N: 978-84-614-3808-2 Depósito legal: VA-720/2010 Título: Laboratorio y enfermedad. Casos clínicos Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Imprime: Gráficas Lafalpoo, S.A. © Copyright 2010 La A.E.B.M. se reserva todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información sin la autorización por escrito de la A.E.B.M.

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Índice de casos clínicos Digestivo 1.

2.

3.

4.

Enfermedad celiaca en paciente con aftas bucales. ................................................................18 Enfermedad de Wilson en paciente con fracaso hepático agudo. ...........................................26 Fallo hepático fulminante en varón joven.................................................................................31 Hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a malabsorción por intestino corto. .............37

Endocrino 5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Diagnóstico de feocromocitoma. ..............................................................................................44 Síndrome de Cushing ectópico en tumor carcinoide. ..............................................................53 Síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. .............................................................59 Hipoglucemia autoinmune........................................................................................................66 Hipercalcemia severa secundaria a administración de calcitriol ...........................................71 Hipocalcemia por hipoparatiroidismo postquirúrgico. ............................................................77 Debilidad muscular y síndrome de Bartter. .............................................................................82

Genética 12.

13.

14.

15.

16.

17.

Debut de enfermedad mitocondrial en edad adulta. ...............................................................88 Genitales ambiguos en recién nacido.......................................................................................95 Acidemia propiónica. ..............................................................................................................104 Incidentaloma suprarrenal en mujer gestante. .....................................................................111 Síndrome de Alport ligado al cromosoma X...........................................................................116 Recién nacido con síndrome mano-corazon y deleción intersticial en cromosoma 14. .......122

Hematología 18.

19.

20.

21.

22.

23.

Anemia perniciosa subclínica. ................................................................................................128 Hipersideremia en un caso de mieloma múltiple. .................................................................134 Anemia hemolítica inducida por una intoxicación por paracetamol......................................140 Hemoglobinuria paroxistica nocturna. ...................................................................................146 Síndrome hemofagocítico secundário. ...................................................................................152 Eosinofilia de aparición brusca por causa desconocida. .......................................................158

Infecciosas 24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

Botriocefalosis en paciente inmigrante. ................................................................................168 Meningitis causada por un absceso ótico de Streptococcus pneumoniae en un anciano diabético. .............. 173 Cistitis hemorrágica causada por Schistosoma haematobium. ............................................179 A propósito de un caso de panhipopituitarismo por toxoplasmosis en paciente VIH negativo. .....183 Shock séptico por Streptococcus pyogenes en lactante de 4 meses. Utilidad de la monitorizacion de procalcitonina. .....189 Malaria grave en paciente inmunodeprimido. ......................................................................196 Estudio del líquido cefalorraquídeo en paciente con infección VIH. ......................................203 Oligoartritis aguda de origen desconocido. ...........................................................................209 Enfermedad citomegálica congênita. .....................................................................................217 Determinación de niveles plasmáticos de metadona: a propósito de un caso......................224

3

Inmunología 34.

35.

36.

37.

38.

La enfermedad granulomatosa crónica: una inmunodeficiencia primaria de herencia heterogênea. ..........230 A propósito de un caso de enfermedad autoinmune en paciente con hipertransaminasemia. ..237 Disnea progresiva en paciente inmunodeprimida. ................................................................242 Amiloidosis Al con componente monoclonal IgD- kappa. .....................................................246 Paciente con enfermedad pulmonar intersticial en el contexto de un síndrome antisintetasa....253

Nefrología 39. Deshidratación hiponatrémica severa secundaria a pielonefritis y reflujo vesicoureteral bilateral: síndrome de Hinman. ...........................................................................................................................262 40. Nefrotoxicidad por Tacrolimus en un paciente transplantado hepático e infectado por VIH. ........270

Neurología 41. Encefalitis límbica por anticuerpos anti-NMDA. ....................................................................276 42. Insomnio familiar fatal: descripción de un caso y revisión del estado actual del tema. ..........283

Obstetricia 43. Diagnóstico prenatal de mola hidatiforme con triploidía. ......................................................290 44. Gestante de 12 semanas con beta-HCG-libre indetectable en suero en el cribado bioquímico prenatal de aneuplodías.......................................................................................................................296

Oncología 45.

46.

47.

48.

Hipocalcemia en paciente con carcinoma de prostáta metastásico. ....................................304 Hepatocarcinoma en paciente con hepatitis crónica por virus hepatitis B y C sin cirrosis. .....309 Calcitonina: ¿un marcador tumoral infrautilizado? ...............................................................314 Síndromes neurológicos paraneoplásicos: anticuerpos frente al antígeno onconeuronal anfifisina (amphiphysin) asociados a cáncer de mama. ........................................................320

Pediatría 49. Cianosis periferica en un niño de 10 meses...........................................................................328 50. Síndrome de Shwachman-Diamond: caso clinico en lactante. .............................................333

4

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Índice de Autores Acedo Sanz, Juan M.- Licenciado en Farmacia. Residente de cuarto año de Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Afonso Medina, Mª del Pino.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Agudo Macazaga, Mercedes.- Licenciada en Ciencias Químicas. Adjunta de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Alarcón Torres, Inmaculada.- Licenciada en Farmacia y Doctora en Medicina. Especialista de Análisis Clínicos e Inmunología. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Albaladejo Otón, Mª Dolores.- Licenciada en Ciencias Químicas. Doctora en Medicina.

Facultativo especialista de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Alonso Cerezo, Concepción.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. Álvarez Vázquez, Carlos.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Adjunto de Bioquímica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Álvarez Rueda, Asunción.- Licenciada en Medicina. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. A Coruña.

Andrés Otero, María Jesús.- Licenciada en Bioquímica. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Bioquímica. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Argüelles Menéndez, Pablo.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Arribas Arbiol, Eva.- Licenciada en Farmacia. Directora técnica Unidad de Farmacia para el tratamiento de deshabituación de Opiáceos. Madrid.

Artaza Álvarez, Carlos.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Bailén García, Mª Ángeles.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Directora General UGC y Jefa de Sección Análisis Clínicos. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Bandrés Moya, Fernando.- Doctor en Medicina. Profesor de la facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Director del Aula de Estudios Avanzados Fundación Tejerina. Madrid.

Barrero Alor, Fátima.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área.

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

5

Bermejo Rodríguez, Alfredo.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Adjunto del Servicio de Laboratorio. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid).

Bernardo González, Iván.- Licenciado en Biología y Bioquímica. Especialista en Inmunología Clínica. Servicio de Citometría. Hospital Nacional de Parapléjicos. Toledo.

Blanco Soto, Paula.- Licenciada en Medicina. TSE Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Bravo López, Emilio.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Medicina Generalista. Centro de Salud de Cuellar. Segovia.

Buces González, Elena.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Caballero Ruiz, María.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Jefe Clínico del Servicio de Análisis Clínicos. Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa. Donostia (San Sebastián).

Cabezas Martínez, Ángeles.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Calero Ruiz, Mª Mercedes.- Licenciada en Medicina. Especialista en Análisis Clínicos.

Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Calvo Martín Mª Teresa.- Doctora en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Canillas Muñoz, Belén.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Caro Narros, Mª del Rosario.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Carrasco Salas, Pilar.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Carratalá Calvo, Arturo.- Licenciado en Farmacia. Jefe del Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

Carrero González, Pablo.- Licenciado en Farmacia. Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección. F.E.A. en Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Carretero Gómez, Julián Fabián.- Licenciado en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de Área de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos.

Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Casas Losada, Mª Luisa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

6

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Cava Valenciano, Fernando.- Doctor en Farmacia. Jefe de Unidad del Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Ceamanos Montañes, Carolina.- Doctora en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año en Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino.

Pamplona.

Chamorro López, Laura.- Licenciada en Farmacia. Residente de Bioquímica Clínica.

Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Chicharro García, Luis Miguel.- Técnico Superior de Laboratorio. Laboratorio de Biomedicina de la Universidad Europea de Madrid. Madrid.

Cirujano Segura, Ana.- Licenciada en Biología. Especialista en Bioquímica Clínica. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa. Madrid.

Conde-Sánchez, Manuel.- Doctor en Medicina y Cirugía. Especialista en Bioquímica Clínica. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Condori Arenas, Myrna H.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de primer año de Análisis Clínicos. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada.

Fuenlabrada (Madrid).

Constanso Conde, Ignacio P.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año de Bioquímica Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. A Coruña.

Cortés Durán, José.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Cortés Lozano, Mª Mercedes.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Cosmen Sánchez, Ana.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Crettaz, Julien S.- Doctor en Biología. Residente de segundo año en Análisis clínicos. Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.

Cuesta Rodríguez, Mª Jesús.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

De la Torre Bulnes, Juan F.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Del Rey Sánchez, José Manuel.- Doctor en Biología. F.E.A. del Servicio de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Delgado Muñoz, Sonia.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

Delmiro Magdalena, Aitor.- Licenciado en Biología y Bioquímica. Especialista en Bioquímica Clínica. Fundación de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre.

Madrid.

7

Díaz Díaz, Roque.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos.

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Domínguez Cabrera, Casimira.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Domínguez Pascual, Inmaculada.- Licenciada en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Echeverría de Carlos, Ainara.- Licenciada en Biología. Biólogo Interno Residente. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Elorriaga Barandiaran, Kepa.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Jefe Clínico del Servicio de Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa. Donostia (San Sebastián).

Escanlar Monteserin, Esther.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Médico interno residente. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Fernández Codejón, Olga.- Licenciada en Farmacia. Residente de Bioquímica Clínica.

Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Fernández Fatou, Blanca.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de Área.

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Fernández González, Gema.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

Fernández Suárez, Antonio.- Doctor en Biología. Facultativo Especialista en Análisis Clínicos. Área de Biotecnología. Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).

Fernández, María Ángeles.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro.

Logroño.

Fernández Valle, Bárbara.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de segundo año. Servicio de Pediatría. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Ferrer Dufol, Ana.- Doctora en Medicina y Cirugía. Especialista en Anatomía Patológica y Medicina Legal. Jefa de Sección Toxicología. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Frau Socias, Cristina.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio. Servicio Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Freire Corbacho, Antonio.- Doctor en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de Área. Laboratorio Central. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.

Santiago de Compostela. A Coruña.

Fulgencio González, Adexe.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de primer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.

Las Palmas de Gran Canaria.

8

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Gajate Fernández, María.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Galisteo Almeda, Luis.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

García de Burgos, Marta.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

García Fernández, Javier.- Licenciado en Biología. Técnico Especialista de Laboratorio. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa. Madrid.

García Pellitero, Almudena.- Licenciada en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de Área. Laboratorio Central. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela (A Coruña).

García Sánchez, Claudio.- Licenciado en Medicina y Cirugía.- Residente de Microbiología Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Garduño Eseverri, Eugenio.- Licenciado en Farmacia. Doctor en Microbiología. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Garín Fernández, Nagore.- Licenciada en Biología. Facultativo Especialista de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario de Getafe. Getafe (Madrid).

Gutiérrez Fernández, Carmen.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año.

Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Gutiérrez Romero, Javier.- Licenciado en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos.

Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Hernández Álvarez, María.- Licenciada en Farmacia. Residente de primer año de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre.

Madrid.

Hernández Hernández, Moisés.- Licenciado en Biología. Residente de tercer año de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Hernando Orden, Lara.- Doctora en Ciencias Químicas. Residente de tercer año de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Hernando Real, Susana.- Licenciada en Farmacia. Licenciada Especialista en Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Complejo Asistencial de Segovia.

Segovia.

Herrera del Rey, Mª Teresa.- Doctora en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

9

Hidalgo Orozco, Rocío.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de segundo año.

Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Jiménez Cobaleda, Mª José.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.

Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Jiménez Moreno, Beatriz.- Licenciada en farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa. Madrid.

Justa Roldan, Mª Luisa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Pediatría.

Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Lampón Fernández, Natalia.- Licenciada en Biología. Residente de cuarto año de Bioquímica Clínica.

Laboratorio Central. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela (A Coruña).

Laserna Mendieta, Emilio José.- Doctor en Bioquímica. Residente de primer año. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Liceras Ferreres, Victoria.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

López-Díaz, María Carola.- Licenciada en Farmacia. Residente de Bioquímica. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Lorenzo Lozano, Mª Carmen.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Marcos de la Iglesia, Verónica.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

Martín Aguila, Adys.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Martínez de Artola González , Víctor.- Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección de Microbiología. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Martínez Aspas, Ana.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año. Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

Martínez de Lizarduy Álvarez, Javier.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Jefe Clínico del Servicio de Cirugía. Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa. Donostia (San Sebastián).

Martínez Laborde, Carlos.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año.

Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Martínez Pardo, Mercedes.- Doctora en Medicina y Cirugía. Adjunto de Servicio de Pediatría. Sección enfermedades metabólicas. Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Madrid.

10

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Martínez-Ruiz, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Menao Guillén, Sebastián.- Doctor en Ciencias Químicas y Bioquímica. Facultativo Especialista de Área. Bioquímica y Toxicología. Servicio de Bioquímica. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Menéndez González, Aurora.- Doctora en Biología. Biólogo interno residente. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Miramar Gallart, Mª Dolores.- Doctora en Ciencias Químicas. Especialista de Área.

Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Molina Estevan, Laura.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Microbiología. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid).

Morito Aguilar, Marta.- Licenciada en Bioquímica. Residente de segundo año. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Morlán López, Miguel Ángel.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en cirugía general y del aparato digestivo. Servicio de Cirugía General. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Muelas Martín, Gregorio.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Muñoz Lozano, Mª Teresa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Microbiología y Parasitología. Servicio de Microbiología. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz. Badajoz.

Naranjo Santana, Yurena.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Nieto-Sandoval Martín de la Sierra, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Nogueira Salgueiro, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Ocaña López, Sara.- Licenciada en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Oliva Rodríguez, Rosario.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año.

Servicio Endocrinología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Omari, Youssef.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

11

Orera Clemente, María.- Doctora en Medicina y Cirugía. Responsable Unidad de Genética. Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Páez Peña. Mar.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Microbiología. Servicio de Microbiología. Hospital Severo Ochoa. Leganés (Madrid).

Palacios Gasós, María.- Licenciada en Bioquímica. Residente de Bioquímica Clínica.

Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Pallarés Querol, Esperanza.- Licenciada en Farmacia. Adjunto de Bioquímica Clínica.

Unidad de metabolitos y marcadores tumorales. Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Madrid.

Parés Pollán, Laura.- Doctora en Farmacia. Facultativo Adjunto de Bioquímica Clínica.

Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Pérez Caballero, Ana Mª.- Licenciada en Biología. Residente se segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Pérez Hernández, Alberto.- Licenciado en Farmacia. Residente de primer año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Prieto Alcedo, Manuel.- Doctor en Biología. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Puche-Morenilla, Carmen M.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Quevedo Soriano, Sara.- Licenciada en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista en Microbiología. Servicio de Microbiología. Hospital Severo Ochoa. Leganés (Madrid).

Quintana Hidalgo, Lucía Loreto.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Raga Baixauli, Francisco.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

Ramos Álvarez, Mónica.- Doctora en Ciencias Químicas y Bioquímica. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Bioquímica. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Rey Mugica, María.- Licenciada en Medicina. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Ricci Tovar, Luis E.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de cuarto año. Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Ripoll Sevillano, Eduardo.- Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Rivas Lombardero, Dolores.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. A Coruña.

12

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Rodríguez González, Teresa.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Medicina. Facultativo adjunto de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Rodríguez Pereira, Carlamarina.- Licenciada en Psicología. Facultativo Especialista de Psicología Clínica. Servicio de Salud Mental. Gerencia de Área de Puertollano.

Puertollano (Ciudad Real).

Rodríguez Valle, Ana.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Ros Mar, Luis.- Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Rubio Arias, Shaila.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Ruiz García, Lidia.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de Análisis Clínicos.

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Ruiz Martín, Guadalupe.- Doctora en Farmacia. Adjunta de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Ruiz, Roberto.- Doctor en Medicina. Licenciado en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.

Ruiz Ginés, Juan Antonio.- Licenciado en Ciencias Biológicas. Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de Neurocirugía. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Ruiz Ginés, Miguel Ángel.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica. Complejo Hospitalario de Toledo.

Toledo.

Sacristán Pisón, Cristina.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre.

Madrid.

Salcedo Garayalde, María Esther.- Doctora en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Samper Toscano, Manuel.- Licenciado en Ciencias Químicas. Especialista en Bioquímica. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Santana Benítez, Jesús.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de Análisis Clínicos. Especialista en Medicina familiar. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

13

Serrano Cazorla. Matilde.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Medicina Interna. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

Seseña Del Olmo, Germán.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Microbiología. Servicio de Microbiología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

Sicilia Bravo, Isabel.- Licenciada en Bioquímica. Residente de Bioquímica. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Simarro Rueda, Esther.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Universitario de Getafe. Albacete.

Suárez Ordoñez, Sandra.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año de medicina de Hematología y Hemoterapia. Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela (A Coruña).

Sújar Plaza Mª Isabel.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Instituto de Adicciones.

Ayuntamiento de Madrid. Centro de Atención a las Drogodependencias. Villaverde.

Madrid.

Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, Concha.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área en Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Timón Zapata, Jesús.- Licenciado en Biología. Residente de primer año. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Tricas Aizpún, Lourdes.- Doctora en Medicina. Médico Adjunto. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Valencia Castillo, Sandra Liliana.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complejo Asistencial de Segovia.

Segovia.

Veguilla del Moral, María.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez.

Huelva.

Vergara Prieto, Esther.- Licenciada en Biología. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz. Badajoz.

Villalta Robles, Victoria.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Villanueva Sánchez, Carmen.- Licenciada en Medicina. Especialista en Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa.

Zabalza Ollo, Beatriz.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Navarra).

14

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Prólogo Zaragoza, octubre de 2010 Querido compañero: Te presentamos el segundo volumen de la colección de casos clínicos vistos desde el laboratorio, enviados por compañeros de toda España. Con él continuamos esta actividad de nuestra Asociación, que nació con la idea de que en nuestro trabajo diario desempeñamos un papel asistencial con los objetivos del estudio de la enfermedad y el mantenimiento de la salud, pero que habitualmente estamos demasiado apartados de los aspectos clínicos que complementan y dan sentido a nuestro trabajo. Todos tenemos la experiencia de que cada día pasan por nuestras manos muestras de pacientes de los que con frecuencia no conocemos más datos clínicos que un diagnóstico previo y los que podamos deducir o imaginar a partir de los resultados que obtenemos. Como profesionales sanitarios, a menudo desearíamos saber más del paciente en el que hemos encontrado e informado un dato relevante, por la trascendencia que suponemos para la vida del paciente, por su novedad o por su escasa frecuencia. Lo que pretendemos con estas colecciones de casos es precisamente hacernos conscientes de cómo los estudios de laboratorio contribuyen a los objetivos asistenciales citados, y que esto nos sirva de estímulo para involucrarnos lo más directamente que permitan las circunstancias de cada uno en el estudio integral de la salud y la enfermedad.

Cuando el año pasado iniciamos esta actividad de nuestra Asociación lo hicimos con la creencia de que iba a ser interesante para los compañeros del laboratorio clínico, pero con la preocupación de que su continuidad iba a depender de la respuesta de los que pueden colaborar en ella, enviando algún caso visto en su trabajo diario y que juzgaran interesante para los lectores: si no nos llegaban casos no existiría la obra.

Podemos decir, pues no es mérito nuestro, que nuestra esperanza respecto a la acogida del primer volumen se ha cumplido con creces. Los comentarios que hemos recibido sobre el mismo han confirmado el interés de los profesionales del laboratorio por conocer o repasar cómo contribuimos al diagnóstico y al control de la evolución de enfermedades muy diferentes. Nos han llegado elogios, que aceptamos en nombre de los autores, tanto hacia algunos de los casos presentados como hacia el conjunto de la colección.

También ha sobrepasado nuestras previsiones más optimistas el número de los casos recibidos en esta segunda convocatoria. Los últimos días del plazo para su recepción nos ha llegado un aluvión de casos desde todos los rincones de España.

No hemos podido rechazar los que hemos juzgado más interesantes y útiles para los lectores y que cumplían las normas publicadas, aunque se excediera el número previsto para este segundo volumen. Hemos pensado que sus autores se merecen al menos la compensación de ver publicado lo antes posible el fruto de su generoso trabajo. Al final hemos seleccionado los 50 que ahora presentamos, con la seguridad de que su lectura nos aportará motivos de reflexión y de estudio, al mismo tiempo que será entretenida y agradable.

15

No es una condición limitante que los casos vengan firmados por compañeros en formación, pero nos ha alegrado ver que los autores de la mayoría de ellos son residentes, casi siempre acompañados por compañeros especialistas que imaginamos habrán tutelado su trabajo.

Queremos recordar dos circunstancias que estamos seguros os animarán a enviar casos para los volúmenes de años futuros. La primera es que a partir de este año la AEBM dará un premio al que juzguemos mejor caso de los publicados. La segunda es que cada volumen de la colección tiene ISBN y depósito legal, por lo que la publicación de un caso podrá valorarse en un concurso oficial de méritos.

Muchas gracias a todos los que habéis enviado casos, se hayan seleccionado o no para formar este volumen. Desde ahora queremos animaros a todos a empezar o a seguir enviando casos para el volumen de 2011, pues estamos convencidos de la utilidad para todos de la continuidad de esta actividad.

Terminamos agradeciendo a los patrocinadores sus como siempre generosas aportaciones, que hacen posible esta publicación. También hemos de agradecer la colaboración de los administrativos de la AEBM Beatriz Vázquez y Juan Serrano en la revisión, ordenación y normalización de la obra.

Con nuestros mejores deseos y esperando disfrutéis de una grata y provechosa lectura, quedamos a vuestra disposición.

Concepción Alonso Cerezo Vocal de la AEBM Hospital Universitario de la Princesa Madrid

16

Miguel-Ángel García Montes Presidente de la AEBM Hospital Moncloa Madrid

Digestivo 1.- Enfermedad celiaca en paciente con aftas bucales.

2.- Enfermedad de Wilson en paciente con fracaso hep谩tico agudo.

3.- Fallo hep谩tico fulminante en var贸n joven.

4.- Hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a malabsorci贸n por intestino corto.

CASO 1

ENFERMEDAD CELIACA EN PACIENTE CON AFTAS BUCALES Mª del Rosario Caro-Narros; Marta García-de Burgos; Victoria Villalta-Robles; Mª José Jiménez-Cobaleda.

Complejo Asistencial de Segovia.

1. Introducción La enfermedad celiaca (EC) es la enfermedad crónica gastrointestinal más frecuente. Está causada por la intolerancia al gluten y puede manifestarse a cualquier edad a partir de la introducción del gluten en la dieta. Por regla general los primeros síntomas aparecen en la infancia. El comienzo de la enfermedad puede ser agudo o puede ser de presentación insidiosa, lo que explica que los pacientes consulten con frecuencia por complicaciones derivadas de la malabsorción. Debido a que el intestino delgado puede compensar si el grado de afectación es limitado, muchos pacientes (más del 38%) son asintomáticos. La enfermedad es a menudo diagnosticada sólo a través de una cuidadosa atención a los signos clínicos como deficiencia de hierro, deficiencia de ácido fólico u osteoporosis. La deficiente digestión y absorción de la mayoría de nutrientes y vitaminas puede afectar tanto al desarrollo de la dentición como a la mucosa oral, siendo frecuente encontrar lesiones en la mucosa oral en aquellos pacientes que debutan con un patrón atípico de presentación; estas lesiones pueden ser el único signo presente en algunos casos (1).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de consulta: mujer de 30 años de edad que acude al médico de Atención Primaria por aparición de aftas bucales.

Antecedentes personales: anemia ferropénica de años de evolución, bajo peso, algún episodio de diarrea en relación con ingesta de setas.

Exploración física: aftas bucales, resto sin interés

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Hay que descartar: infección aguda, inmunosupresión, enfermedad de Behçet, anemia feropénica, anemia macrocítica, síndrome de malabsorción.

18

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Se solicita una analítica en suero con los siguientes resultados: - Bioquímica: perfil básico, hepático y lipídico dentro de la normalidad, hierro: 25 µg/dL (37-145), ferritina: 9 ng/mL (15-150), IST: 5.1% (25-45), TIBC: 486.1 µg/dL (248-446), vitamina B12: 248 pg/mL (235-911), ácido fólico: 1.74 ng/mL (>5.38).

- Hemograma: plaquetas: 458 *103/L (140-400). Resto dentro de la normalidad.

- Coagulación: TP: 12 s (11-15), actividad PT: 123% (70-120), INR: 0.89 (0.9-1.3), TTPA: 27.3 s (28-40).

- Serología VIH: negativa - PCR y VSG: normales - Sistemático de orina: densidad: 1012, pH: 6.5, resto: negativo.

2.3. Informe del laboratorio Los resultados analíticos muestran una deficiencia de fólico y hierro sin anemia, que puede deberse a una deficiencia en la absorción de nutrientes. Dentro de las posibles causas de malabsorción encontramos: EC, anorexia nerviosa, enteropatía autoinmune, esprúe colagenoso, enfermedad de Crohn, giardiasis, VIH, hipogammaglobulinemia, linfoma intestinal, síndrome de intestino irritable, enteritis isquémica, intolerancia a la lactosa, enfermedad de Whipple, síndrome de Zollinger-Ellison, esprúe tropical, amiloidosis sistémica y enteritis infecciosa.

Debido al dato clínico de afectación de la mucosa oral (aftas bucales), indicado en el volante de petición, se amplía en el laboratorio el estudio de marcadores serológicos de EC, siendo los anticuerpos anti-gliadina IgA (AGA) y anti-transglutaminasa IgA (tTG-A) positivos. El informe se emite desde el laboratorio con la sospecha de EC.

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Biopsia duodenal: se observan cambios histológicos compatibles con el diagnóstico clínico referido de EC tipo III b (atrofia vellositaria subtotal, hiperplasia glándulocríptica moderada y linfocitosis intraepitelial CD3+ mayor al 40%). Asociado, cuadro histológico de duodenitis crónica activa moderada a intensa.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Enfermedad celiaca

3. Discusión: revisión actual del tema La enfermedad celíaca (EC) es la enfermedad crónica gastrointestinal más frecuente.

Estudios europeos y norteamericanos sugieren una prevalencia entre 1:250 y 1:300, y que alrededor de 1-3% de la población general de Europa y Estados Unidos estará afectada en algún momento de su vida por EC (2). En España la prevalencia actual de la celiaquía oscila entre 1/118 en la población infantil y 1/389 en la población adulta (3).

Es una alteración inflamatoria del intestino delgado proximal producida por una intolerancia inmunológica permanente a las prolaminas del gluten, presentes en el endosperma de cereales como el trigo, la avena, la cebada y el centeno, en sujetos predispuestos genéticamente (4,5). En el gluten existe una fracción peptídica de 33

19

aminoácidos, rica en glutamina y prolamina, que es resistente a la digestión por las proteasas y constituye el sustrato de la transglutaminasa tisular. Este péptido contiene tres epítopos capaces de ligarse a los receptores de los antígenos de histocompatibilidad de clase II HLA-DQ2 y DQ8 y activa los linfocitos T CD4 intestinales específicos, causantes de la lesión destructiva intestinal, propia de la enfermedad celiaca (4). Estas lesiones tienen una base autoinmune caracterizada por la aparición de anticuerpos y pueden variar desde un infiltrado linfocitario en la mucosa sin cambios estructurales, hasta una atrofia parcial o total de las vellosidades intestinales y que favorece la malabsorción de nutrientes.

Una de sus características es su asociación con el desarrollo de anticuerpos como antireticulina, antigliadina (AG), antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (tTG).

Estos anticuerpos tienen un gran valor diagnóstico, y su determinación ha permitido un gran avance en la epidemiología y en el reconocimiento de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (digestivos o extradigestivos) (4).

El diagnóstico de EC se basa en la clínica, marcadores serológicos y biopsia de intestino delgado, la cual sigue siendo el patrón de oro para la mayoría de los investigadores.

Presentación de la enfermedad: de acuerdo a su presentación clínica, la EC se clasifica en clásica y no clásica, incluyendo dentro de la no clásica la forma silenciosa y la latente. La EC puede presentarse con una gran variedad de síntomas tanto gastrointestinales como extraintestinales, siendo incluso asintomática. La diversidad de manifestaciones clínicas se explica por la deficiencia nutricional secundaria a la malabsorción, producto del daño de las vellosidades del epitelio intestinal.

- Presentación clásica: aparece en la infancia, después de la introducción de cereales en la dieta, generalmente en lactantes entre 8 y 24 meses de edad. Se caracteriza por un síndrome de malabsorción clínico con esteatorrea, distensión abdominal, edema, palidez y letargia. Se suele acompañar de marcadores serológicos positivos. En la biopsia yeyunal se encuentra atrofia severa y otros cambios típicos de la enfermedad.

- Presentación atípica: los síntomas gastrointestinales pueden estar completamente ausentes o enmascarados por manifestaciones extraintestinales como anemia por déficit de hierro, manifestaciones neurológicas (ataxia, neuropatía periférica), osteopenia, manifestaciones cutáneas como dermatitis herpetiforme, hepáticas (cirrosis biliar primaria), diabetes mellitus tipo 1 (5,6,7). Podemos distinguir dos formas: • Silente: se caracteriza por la presencia de anticuerpos tTG-IgA, lesiones histológicas típicas y genotipos específicos HLA-DQ en un individuo asintomático u oligoasintomático, con sintomatología atípica.

• Latente: característica de individuos genéticamente susceptibles, pero sin manifestaciones clínicas ni histológicas.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Down, síndrome de Turner, linfoma intestinal o algún desorden asociado a la presencia de autoanticuerpos, tienen un riesgo elevado de presentar EC. En la tabla 1 podemos observar las manifestaciones clínicas de la EC (8).

20

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 1. Signos y síntomas de la EC. Comunes Prevalencia en EC (%) Diarrea 45 a 85 Fatiga 78 a 80 Borborismos 35 a 72 Dolor abdominal 34 a 64 Pérdida de peso 45 Distensión abdominal 33 Flatulencia 28 Infrecuentes o raros Osteopenia y osteoporosis 1 a 34 Anormalidades en la función hepática 2 a 19 Vómitos 5 a 16 Anemia por deficiencia de hierro 10 a 15 Disfunción neurológica 8 a 14 Constipación 3 a 12 Nauseas

Marcadores serológicos La solicitud de estudios serológicos es recomendable en pacientes con síntomas sugerentes de EC, condiciones asociadas con EC y familiares de primer grado de un paciente celíaco (9). La sintomatología digestiva puede ser leve o inaparente y el diagnóstico puede pasar desapercibido si no se miden los marcadores serológicos (10).

Los test serológicos deben realizarse con el paciente en dieta con gluten y están indicados para identificar a los individuos sintomáticos o asintomáticos dentro de una población de riesgo, que requieren una biopsia diagnóstica, para apoyar el diagnóstico en sujetos con biopsias duodenales con lesión característica y para monitorizar la respuesta al tratamiento (11).

El instituto Asociación Americana de Gastroenterología recomienda el cribado de EC en las siguientes condiciones (12): - En pacientes sintomáticos con alto riesgo de EC con alguna de las siguientes condiciones: hepatitis autoinmune, síndrome de Down, osteoporosis prematura, cirrosis biliar primaria, elevación inexplicable de los niveles de transaminasas, anemia por deficiencia de hierro inexplicada.

- Como parte de la evaluación médica cuando los síntomas podrían ser secundarios a EC: en enfermedad tiroidea autoinmune, ataxia cerebelar, familiar de primer o segundo grado con EC, síndrome de intestino irritable, neuropatía periférica, migraña recurrente, deficiencia selectiva de IgA, baja estatura (en niños), síndrome de Sjöegren, síndrome de Turner, diabetes mellitus tipo 1, retraso de la pubertad inexplicable, pérdidas fetales recurrentes inexplicables.

Los anticuerpos antireticulina fueron inicialmente muy usados, aunque actualmente ya no se usan debido a su baja sensibilidad (4). Durante un tiempo la prueba básica de cribado fue la detección de EMA de clase IgA (EMA-A) por inmunofluorescencia indirecta (IFI), que tiene buena sensibilidad, cercana al 90%, y excelente especificidad, superior al 90%. Sin embargo, dada su complejidad técnica, su precio, y la sub-

21

jetividad de la interpretación, ha sido reemplazada por la determinación de anticuerpos antitrasglutaminasa IgA (tTG-A) y anticuerpos antigliadina IgA (AGA) mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA), que son más estandarizables y baratas, y aportan resultados objetivos. En la tabla 2 podemos observar la eficacia de la determinación de los IgA considerados en el diagnóstico serológico de la EC (4).

Tabla 2. Eficacia de distintos test serológicos.

IgA AGA EMA tTG

Especificidad (%) 80-95 95-100 90-97

Sensibilidad (%) 75-90 85-98 90-98

Se ha descrito deficiencia de IgA en pacientes celíacos (11). En nuestro medio, alrededor del 10% de los celíacos tienen asociado un déficit de IgA (13), por lo que es recomendable dosificar también los niveles de IgA, y en caso de déficit, determinar clase IgG (tTG-G o AGA-G), para evitar la presencia de falsos negativos.

Debido a su baja sensibilidad y especificidad, los test AGA no son adecuados para el cribado diagnóstico de EC. Su utilidad se reduce a indicador precoz en el control de las transgresiones dietéticas y a la de marcador más sensible que los tTG-A y EMA en menores de 2 años (5,14).

Podemos encontrar tTG de primera y segunda generación (15). Los mejores resultados se consiguen utilizando los de segunda generación, que emplean como antígeno antitrasglutaminasa tisular purificada o recombinante humana (rh-tTG) y que presentan valores de sensibilidad y especificidad en torno a 91-97% (16). Esta prueba es considerada actualmente como el mejor indicador serológico para el seguimiento de pacientes celíacos (4,9,10). Los niveles séricos se correlacionan estrechamente con la histología de la mucosa y proporcionan un indicador real de cumplimiento dietético (17).

En la figura 1 podemos ver un posible algoritmo diagnóstico de cribado serológico: Figura 1. Algoritmo diagnóstico de EC (4, 14) Manifestaciones típicas Diarrea clínica, malaabsorción, linfoma intestinal

Manifestaciones atípicas Anemia ferropénica, osteoporosis, hipertransaminasemia, déficir de IgA, aftosis recurrente

Enfermedades asociadas Dermatitis herpetiforme, diabetes tipo I, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Addison

Grupos de riesgo Familiares

Cribado serológico: tIG -A, AGA*+IgA tIG -A: +IgA: +/-

tIG -A: -IgA: -

tIG -A: -IgA: + tIG -G: -

tIG -G Biopsia intestinal Biopsia intestinal: + * En niños menores de 2 años

Iniciar dieta sin gluten

22

tIG -G: +

Sospecha clínica elevada

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Marcadores genéticos. Cuando los test serológicos no son concluyentes, los marcadores genéticos pueden ayudar al diagnóstico de EC. Más de 95% de los enfermos celíacos son portadores del alelo HLA-DQ2 y casi todos los restantes son DQ8, comparado con el 40% de la población general (9). Por lo tanto la determinación de HLA para DQ2 y DQ8 es sensible pero poco específico y de escasa utilidad en la selección de pacientes candidatos a biopsia intestinal. Por el contrario es útil para excluir la EC en pacientes con riesgo o sospecha de EC, presentando un valor predictivo negativo próximo al 100%. En ciertas ocasiones el diagnóstico histológico de la enfermedad es difícil, y en estos casos, la determinación de los alelos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 tendría especial valor (4).

Biopsia. De acuerdo con los criterios de consenso del National Institute of Health de 2004, el diagnóstico de EC, sospechado por clínica y serología, debe ser confirmado mediante el estudio histológico de biopsias de duodeno o yeyuno (9). Como la serología no es constantemente positiva, puede realizarse obtención de la biopsia para histología también en situación en las que la sospecha clínica es muy alta, incluso con serología negativa.

Los criterios para el diagnóstico de la EC, revisados en Budapest en 1990, sólo aconsejan una segunda biopsia intestinal de control de normalidad, después de una dieta libre de gluten (DLG) en aquellos casos en que el paciente estuviera asintomático cuando se realizó la primera biopsia intestinal, o en caso de que la respuesta clínica a la supresión de gluten de la dieta haya sido dudosa y cuando el diagnóstico de sospecha se haya realizado antes de los dos años de edad. También en aquellos pacientes a los que se retiró el gluten de la dieta sin biopsia intestinal previa. No se deben realizar antes de los 6 años de edad ni sin haber transcurrido al menos 2 años desde la instauración de la DLG. Tratamiento. Actualmente, el único tratamiento eficaz de la EC es una DLG durante toda la vida, que minimiza las posibles complicaciones posteriores (infertilidad, osteoporosis, enfermedades autoinmunes) y el incremento de la mortalidad por linfoma. Las complicaciones de la EC tienen un elevado impacto individual, así como un elevado coste socio-sanitario. Sin embargo, la mayoría de estas complicaciones son reversibles en sus fases precoces, al instaurar una dieta exenta de gluten. Si la adherencia es correcta, mejoran rápidamente los síntomas clínicos, se normalizan las concentraciones de anticuerpos y finalmente se recupera la lesión intestinal (18).

La respuesta clínica e histológica al instaurar una DLG es variable, pero en general los síntomas mejoran a las 2 semanas en el 70% de los pacientes, se produce normalización serológica entre los 6 y los 12 meses y la recuperación de las lesiones histológicas a los 6 meses.

El hecho de que un celíaco pueda consumir gluten de forma inadvertida obliga a que en su seguimiento se incluya alguna medida del cumplimiento dietético. Dado que la tendencia actual en la práctica clínica es disminuir el número de procedimientos invasivos, algunos autores sugieren que la normalización de la concentración de tTG-A tras DLG puede ser un buen marcador indirecto útil en la monitorización de la dieta, especialmente en población infantil (19). Sin embargo, no sustituye la necesidad de realizar biopsia en los casos con mala respuesta clínica, o en la sospecha de transgresiones dietéticas a pesar de que su concentración sea normal.

23

4. Bibliografía 1. Da Silva PC, del Vigna P, Naval MA, Adilson A, Trindade AM, Trevilatto PC et al.

Oral manifestationes of celiac disease. A case report and review of the literature.

Med Oral Patol cir bucal. 2008;13(9):E559-62.

2. Rewers M. Epidemiology of celiac disease: What are de prevalence, incidence, and progression of celiac disease?. Gastroenterology. 2005;128:S47-S51.

3. Riestra S, fernández E, Rodrigo L, García S, Ocio G. Prevalence of Coeliac disease in the general population of northern Spain. Strategies of serologic screening.

Scand J Gastroenterol. 2000;35:398-402.

4. Casellas i Jordà F. Enfermedad celíaca. Med Clin (Barc).2006;126(4):137-42 5. Westerberg D, Gill JM, Dave B, Diprinzio MJ, Quisel A and Foy A. New strategies for diagnosis and management of celiac disease. JAOA. 2006;116(3):145-51.

6. Green P. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the adult population. Gastroenterology. 2005;128:S74-S78.

7. Heredia C, Castro F, Palma J. Enfermedad celíaca del adulto. Rev Méd Chile.

2007;135:1186-1194.

8. Presutti RJ, Cangemi JR, Cassidy HD, Do AH. Celiac disease 2007; 76: 1795802.

9. NIH Consensus development conference on celiac disease. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement; June 28-30, 2004.

10. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease en children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, hepatology and Nutrition. JPediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40:1-19.

11. Kumar V, Jarzabek-Chorzelska M, Sulej J, Karnewska K, Farell T, Jablonska S. Celiac disease and immunoglobulin A deficiency: how effective are the serological methods of diagnosis? Clin Diagn Lab Immunol. 2002;9:1295-1300.

12. AGA Institute. AGA Institute Medical Position Statement on the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology. 2006;131(6):1977-80.

13. Herrera MJ, Hermosos MA, Quera R. Enfermedad celíaca y su patogenia. Rev Med Chile 2009;137:1617-26.

14. Westerberg D, Gill JM, Dave B, Diprinzio MJ, Quisel A and Foy A. New strategies for diagnosis and management of celiac disease. JAOA. 2006;116(3):145-51.

15. Rostom A, Dubé C, Cranney A et al. The diagnostic accuracy of serologic test for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology. 2005;128:S38-S46.

16. Van Meensel B, Hiele M, Hoffman I et al. Diagnostic accuracy of ten secondgeneraton (human) tissue transglutaminase antibody assays in celiac disease.

Clin Chem. 2004;50:2125-21-35.

17. Collin P, Kaukinen K, Vogelsang H et al. Antiendomysial and antihuman recombinant tissue transglutaminase antibodies en the diagnosis of celiac disease: a biopsy-proven European multicentre estudy. Eur J gastroenterol Hepatol.

2005;17:85-91.

24

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLร NICOS

18. Llorente MJ, Fernรกndez MJ, Sebastiรกn M, Villanueva S, Criado L, Aguirregoicoa E. Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluaciรณn de la dieta sin gluten en pacientes celiacos. Evoluciรณn de la hipertransaminasemia y ferropenia. Rev Lab Clin. 2008;1(3):94-9.

19. Lee SK, Lo W, Memeo L. Duodenal Histology in patients with celiac disease after treatment with a gluten free diet. Gastrointest Endosc. 2003;57:187.

25

CASO 2

ENFERMEDAD DE WILSON EN PACIENTE CON FRACASO HEPÁTICO AGUDO. María de la A. Rey-Múgica; Sandra L. Valencia-Castillo; Mª del Rosario Caro-Narros; Victoria Villalta-Robles.

Complejo Asistencial de Segovia.

1. Introducción La enfermedad de Wilson es consecuencia de un trastorno del metabolismo de cobre (Cu) caracterizado por la acumulación de Cu en los tejidos. Tiene variadas formas de presentación, pudiendo incluso ser asintomática en sus inicios, por lo que su diagnóstico es en algunas ocasiones complejo. El comienzo temprano del tratamiento permite la reversión completa de la sintomatología en muchos casos. El diagnóstico precoz es crítico en la presentación con fracaso hepático agudo, siendo su pronóstico fatal si no se instaura de forma inmediata el tratamiento, que en muchos casos es el transplante hepático(1,2).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de consulta: dolor abdominal y coloración amarillenta de la piel.

Antecedentes personales y familiares: sin interés. Niega consumo de alcohol, drogas o medicamentos.

Historia actual: mujer de 26 años, de origen polaco (reside en España desde hace 2 años). No ha realizado viajes recientes al extranjero. Refiere dolor abdominal intermitente y orinas oscuras desde hace 2 semanas. En los últimos días observa coloración amarillenta de la piel. Acude a su médico de familia, que la remite al Servicio de Urgencias por anemia e ictericia.

Exploración física: Temperatura: 38 ºC, pulso: 84 latidos por minuto, tensión arterial:110/75 Palidez con tinte ictérico de piel y mucosas. Auscultación cardíaca y pulmonar sin hallazgos patológicos. Abdomen no doloroso a la palpación, no visceromegalias. No adenopatías. No signos meníngeos ni focalidad neurológica. No edemas. Exploración ginecológica normal.

Exploración complementaria: - Análisis de sangre:

26

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

• Hemograma: hemoglobina: 6.6 g/dL (12-17), hematocrito: 20.7 % (36-50), VCM: 114 fL (80-100), leucocitos: 15.42*103/µL (4.5-11.5) con fórmula óptica normal, plaquetas: 111*103/µL (140-400). Morfología: en serie roja anisocitosis con dianocitos, policromatófilos y acantocitos, algún esferocito y esquistocitos; en serie blanca neutrófilos con tendencia a la hipersegmentación nuclear; no agregados plaquetarios. Reticulocitos: 45 0/00.

• Coagulación: actividad de protrombina: 28% (70-120), INR: 2.66, TTPA: 47.1 s (28-40), fibrinógeno: 146 mg/dL (180-400), dímeros D: 4.9 µg/mL (0-1).

• Bioquímica: glucosa: 91 mg/dL (75-110), creatinina: 1.3 mg/dL (0.5-1), ácido úrico: 1.9 mg/dL (2.4-5.7), colesterol: 91 mg/dL (60-200), GOT: 88 U/L (10-32), GPT: 21 U/L (10-31), GGT: 75 U/L (7-36), albúmina: 2.3 g/dL (3.5-5.5), bilirrubina total: 14.3 mg/L (0.3-1.1), bilirrubina directa: 7.8 mg/L, LDH: 740 U/L (240480), fosfatasa alcalina: 15 U/L (35-104), calcio: 7.2 mg/dL (8.5-10.4), sodio: 132 mmol/L (135-145), potasio: 3.7 mmol/L (3.5-5), hierro: 109 µg/dL (37-145), ferritina: 1715 ng/mL (15-150), transferrina: 89 mg/dL (200-360), saturación de transferrina: 98.8 % (25-45), capacidad de fijación del hierro: 110.4 µg/dL (248446).

• Prueba de embarazo negativa.

- Ecografía ginecológica: útero y anejos normales.

- Ecografía abdominal: hígado, vesícula y vías biliares sin alteraciones. Se descarta ictericia de causa obstructiva.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

- Anemia hemolítica: anemia microangiopática secundaria a coagulación intravascular diseminada (CID), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), anemia hemolítica de origen autoinmune.

- Fracaso hepático agudo por: hepatitis infecciosa, hepatitis autoinmune asociada a anemia hemolítica autoinmune, causa metabólica, inducido por drogas o tóxicos o por el síndrome HELLP (hemólisis con elevación de enzimas hepáticas y recuento bajo de plaquetas) asociado al embarazo.

El fracaso hepático inducido por drogas o tóxicos se descarta por no existir evidencias clínicas de la ingestión y por anamnesis, y el producido por embarazo se descarta por test de embarazo negativo y examen ginecológico y ecografía normales.

2.4. Informe de laboratorio - Crioaglutininas: negativas - Coombs directo: negativo - Haptoglobina: inapreciable - Inmunohematología para HPN: CD 55, CD 59: positivos (se descarta) - Test de Ham para HPN: negativo (se descarta) - Hemocultivos: negativos - Factores de coagulación: II 32%, V 31% ,VII 19%, VIII 200%

27

- Antitrombina III (cromogénico): 25% - Serología infecciosa: hepatitis C y B y VIH negativos - Anticuerpos antinucleares (IFI): patrón moteado, título 1/80 - ENAs: Anti RNP, anti Sm, anti SSA y anti SSB negativos - Ceruloplasmina: 13.6 mg/dL (22-58) - Cu en suero: 87 µg/dL (80-155) - Cu en orina 24 h: 3.080 µg/24horas (hasta 60 µg/24horas) - Estudio genético para hemocromatosis: negativo para mutaciones C282Y, H63D, S65C

2.2. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante un cuadro de anemia hemolítica, Coombs directo negativo y fracaso hepático, junto con los valores bajos de ceruloplasmina, Cu en suero y orina elevados, elevación de enzimas hepáticas y cociente fosfatasa alcalina/bilirrubina menor de 2, se hizo el diagnóstico de sospecha de enfermedad de Wilson, y se solicitó: - Exploración oftalmológica: no se detecta anillo de Kaiser-Flescher - Cu en tejido hepático: 560 µg/g peso seco (10-43 µg/g; niveles mayores de 250 µg/g peso seco son compatibles con enfermedad de Wilson).

- Biopsia hepática: cilindro hepático con cambios de hepatitis crónica con actividad necroinflamatoria moderada (extensa hepatitis de interfase con actividad lobulillar y daño hepatocelular severo). Formación de septos fibrosos porta-porta y porta-centrales, con distorsión focal de la arquitectura, sin obvia cirrosis. Depósitos focales de Cu.

2.6.¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Enfermedad de Wilson.

3. Discusión: Revisión actual del tema La enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular, es un trastorno del metabolismo del Cu que se hereda de forma autosómica recesiva, cuya incidencia es de 1 por cada 30.000 habitantes. Se debe a una mutación en el gen de la ATPasa tipo P (ATP7B) implicada en el transporte del Cu que provoca su acumulación en tejidos, principalmente en hígado, cerebro y córnea(3,4).

Puesto que ninguna prueba permite excluir o diagnosticar la enfermedad de Wilson con absoluta seguridad, la American Association for the Study of Liver Diseases publicó una guía práctica para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, en la que encontramos una serie de recomendaciones de gran utilidad en el manejo de la enfermedad (5,6): • La enfermedad de Wilson debe sospecharse en pacientes en edades entre 3 y 55 años con alteraciones hepáticas de causa desconocida.

• Se debe descartar en pacientes con enfermedad hepática inexplicable asociada a desordenes neurológicos o neuropsiquiátricos.

• Debe realizarse examen oftalmológico para descartar la presencia de anillo de Kayser-Fleischer en todo paciente sospechoso aunque su ausencia no excluye el diagnostico.

28

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

• Niveles muy bajos de ceruloplasmina en suero (menos de 5 mg/dL) deben ser considerados como altamente sugestivos.

• Deben medirse los niveles de Cu en orina de 24 horas. Valores superiores a 60 µg/24 h son indicativos de enfermedad de Wilson.

• Niveles de Cu en tejido hepático superiores a 250 µg/g peso seco son compatibles con esta enfermedad.

• El estudio genético se debe realizar en pacientes con diagnostico difícil.

• Deben investigarse los pacientes con hepatitis autoinmune atípica, con pobre respuesta a tratamiento con corticoides y aquellos con hallazgos patológicos de esteatosis hepática no alcohólica.

• Debe sospecharse en todo paciente con fracaso hepático agudo asociado a anemia hemolítica con Coombs negativo, elevación moderada de enzimas hepáticas en suero, niveles bajos de fosfatasa alcalina y cociente fosfatasa alcalina/bilirrubina menor de 2.

• Los familiares de primer grado deben ser estudiados para descartar la enfermedad.

• El tratamiento inicial para pacientes asintomáticos debe incluir agentes quelantes del Cu (D penicilamina ó trientine).

• El tratamiento es de por vida y no debe suspenderse a menos que esté indicado el trasplante hepático.

• Los pacientes con fracaso hepático agudo deben ser tratados con trasplante hepático de forma inmediata.

En la figura 1 se muestra un algoritmo diagnóstico de enfermedad de Wilson en enfermedad hepática inexplicable (2).

Figura 1: Algoritmo diagnóstico de enfermedad de Wilson en enfermedad hepática inexplicada Enfermedad hepática inexplicada Ceruloplasmina; Cu en orina 24 h, examen oftalmológico Anillo KF presente CPN< 20 mg/dL Cu o 24h> 40 µg

Anillo KF presente CPN≥ 20 mg/dL Cu o 24h> 40 µg

Anillo KF ausente CPN< 20 mg/dL Cu o 24h≤ 40 µg

Anillo KF ausente CPN< 20 mg/dL Cu o 24h> 40 µg

Biopsia hepática para histología y cuantificación de Cu

Biopsia hepática para histología

Biopsia hepática para cuantificación de Cu

>250 µg/g peso seco

≤250 µg/g peso seco

<50 µg/g peso seco

50-250 µg/g peso seco

>250 µg/g peso seco

Otro diagnóstico Test moleculares Diagnóstico de Enfermedad de Wilson Anillo KF: anillo de Kayser-Fleischer, CNP: ceruloplasmina; Cu: cobre

29

4. Bibliografía 1. Aftab A, Walker A.P, Ashkan K, Dooley J. S, Schilsky M. Wilson’s disease. Lancet 2007; 369:397-408.

2. Das SK, Ray K. Wilson’s disease: an update. Nature Clinical Practice Neurology.

2006;2 (9):482-93.

3. Mao Martín L, del Río Ibañez R, Muñoz M.C, Calvo Manuel E.M. Otras enfermedades metabólicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas.

Medicine.2008;10(19):1263-71.

4. Solís-Muñoz P, Solís-Herruzo J.A. Enfermedad de Wilson. Una enfermedad rara pero presente. Rev Esp Enferm Dig. 2008;100:447-455.

5. Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 2003;37:1475.

6. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson Disease: an update.

Hepatology. 2008;47:2089-111.

30

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 3

FALLO HEPÁTICO FULMINANTE EN VARÓN JOVEN Nagore Garín Fernández (1); Aitor Delmiro Magdalena (2); Carlamarina Rodriguez Pereira (3); Iván Bernardo González (4).

(1).- Hospital Universitario de Getafe, Madrid. (2).- Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. (3).- Gerencia de Área de Puertollano, Ciudad Real. (4).- Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo.

1. Introducción El fallo hepático fulminante (FHF) es un síndrome clínico cuyas características son un deterioro severo y agudo de la función hepática asociado a encefalopatía en pacientes sin evidencia de existencia previa de enfermedad hepática. Cuando el deterioro en la coagulación se acompaña de encefalopatía en las dos semanas siguientes al inicio de la ictericia, se habla de hepatitis fulminante, empleándose el término de hepatitis subfulminante para los casos donde la encefalopatía comienza entre las dos y las doce semanas del inicio de la ictericia. Otros autores propugnan una subclasificación del FHF en función del intervalo de tiempo entre el inicio de la ictericia y el desarrollo de la encefalopatía, considerándolo FHF hiperagudo si la encefalopatía se inicia en los primeros siete días del comienzo de la ictericia. Esta subclasificación permite una mejor valoración de los candidatos adecuados para trasplante hepático (1). El FHF se produce como resultado de una destrucción masiva del parénquima hepático, que puede tener lugar por mecanismos diversos (inmunológicos o por daño directo del hepatocito) (2). La importancia clínica de este síndrome radica en su elevada mortalidad a corto plazo (dos tercios de los pacientes puede llegar a fallecer). Sin embargo, a diferencia de los pacientes con hepatopatías crónicas, en el FHF, si cesa la necrosis hepatocitaria, se inicia la regeneración de los hepatocitos siendo el cuadro potencialmente reversible. En el 15-20% de los casos de FHF se desconoce su causa.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Varón de 19 años estudiante con antecedentes de depresión, no fumador, no alérgico, sin viajes recientes, intervenciones quirúrgicas previas ni transfusiones. Sin antecedentes familiares de interés. Ingresa de urgencia por malestar general, astenia y debilidad muscular, nauseas, dolor abdominal e ictericia en la última semana. Presenta ictericia en piel y mucosas. No xantomas, xantelasmas ni anillos de Kayser-Fleischer. Edema en miembros inferiores. Se aprecia olor dulzón en el aliento. Auscultación cardíaca: normal. En la ecografía abdominal se observa es-

31

plenomegalia y disminución del tamaño hepático. En la analítica se obtienen los resultados de la tabla 1.

Tabla 1. Resultados de la analítica inicial.

Determinación Glucosa Creatinina Sodio Potasio Cloro Calcio Proteínas Bilirrubina Total AST (GOT) ALT (GPT) LDH Hemoglobina VCM Hematocrito Plaquetas Actividad protrombina Amonio Lactato Gasometría arterial: pH pCO2 HCO3Saturación O2

Concentración 73 mg/dL 1,1 mg/dL 136 mEq/L 5,8 mEq/L 105 mEq/L 8,9 mg/dL 4,5 g/dL 16,9 mg/dL 296 UI/L 76 UI/L 625 UI/L 9,1 g/dL 85fL 25% 97.000/µL 33% 86 mmol/L 3,5 mmol/L

Intervalo de referencia 80-110 0,7-1,3 135-145 3,5-5,0 98-107 8,4-10,5 6,3-8,0 0,2-1,0 5-40 5-40 230-460 12-16 80-100 36-46 250.000-450.000 70-100 <50 0,6-1,8

7,30 30 mmHg 15 mmol/L 93%

7,35-7,45 35-45 22-26 95-99

2.2. Diagnóstico diferencial La etiología del FHF es diversa; las hepatitis víricas son responsables de la mayor parte de los casos, seguidas por las hepatitis tóxicas y las relacionadas con la toma de fármacos. Se han descrito casos de FHF tras ingesta de disolventes industriales como el tetracloruro de carbono o la inhalación de tricloroetileno (componente de disolventes) así como a consecuencia del consumo de alimentos con aflatoxina. El paciente no refiere consumo de alcohol ni haber tomado tuberculostáticos u otros medicamentos, hierbas medicinales o setas recientemente (la ingesta de unos 50 gramos de setas del género Amanita puede resultar mortal). Deberían descartarse también el origen autoinmune, esteatosis hepática, infiltración neoplásica masiva del hígado y patologías metabólicas como la enfermedad de Wilson, galactosemia, tirosinemia e intolerancia hereditaria a la fructosa.

2.3. Pruebas complementarias Pruebas serológicas negativas: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, VHC, VIH, citomegalovirus, Epstein-Barr, herpes. La cuantificación de valpróico, fenitoína y acetaminofeno permitió descartar estas intoxicaciones (dosis superiores a 6 gramos de aceta-

32

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

minofeno están relacionadas con toxicidad y superiores a 12 gramos con toxicidad hepática letal). Pese al lactato elevado, el paciente tiene una acidosis metabólica sin elevación del anión GAP debido a la hipoalbuminemia. A la vista de este dato no se sospecha la presencia de ácidos exógenos, y se cuantifican niveles de salicilatos y etanol, ambos con resultado negativo. Los antidepresivos están también asociados al FHF, y su determinación en orina tuvo resultado negativo. Se analizaron otros tóxicos en orina, todos con resultado negativo. Se descarta también obstrucción de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) o tumores hepáticos. Mediante inmunofluorescencia indirecta se estudia la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCAs), antimúsculo liso (ASMA), antimitocondrias (AMA) y antimicrosomales de hígado y riñón (LKM), todos con resultado negativo. En la tabla 2 están reflejados los resultados de otras pruebas complementarias.

Tabla 2. Resultados de pruebas complementarias.

Determinación Anión GAP Albúmina Colesterol Fosfatasa alcalina GGT Haptoglobina Reticulocitos corregido por hematocrito Ceruloplasmina Cobre total sérico Cobre en orina 24h

Concentración 16 2,0 g/dL 97 mg/dL 39 UI/L 142 UI/L 11 mg/dL

Intervalo de referencia 8-16 3,2-5,5 150-200 98-104 3-40 27-139

6%

0,5-1,5

22 mg/dL 294 µg/dL 2447 µg/24h

20-60 70-140 15-60

2.4. Informe del laboratorio Paciente con fallo hepático. Descartada la etiología infecciosa, tóxica o autoinmune de la hepatopatía. Se considera, a la vista de la elevada excreción de cobre en orina, la existencia de enfermedad de Wilson con anemia hemolítica asociada.

2.5. Diagnóstico definitivo Fallo hepático fulminante por enfermedad de Wilson.

3. Discusión: Revisión actual del tema La enfermedad de Wilson es un desorden genético del metabolismo del cobre de herencia autosómica recesiva (OMIM 277900) que presenta una prevalencia de 1/30.000-100.000 individuos, y se caracteriza fundamentalmente por daños hepático y neurológico. Fue descrita por primera vez en 1912 por Kinnier Wilson, quien incluyó en su descripción la sintomatología psiquiátrica como un componente fundamental del cuadro clínico. Está causada por mutaciones en el gen ATP7B que es expresado

33

en hígado y riñón. Dicho gen situado en el locus 13q14.3-q21-1 codifica una proteína transmembrana ATPasa dependiente de cobre que participa en el transporte de éste hacia el compartimento trans del aparato de Golgi para su posterior incorporación en la proteína sérica ceruloplasmina o para la excreción del cobre excedente mediante la bilis (3) La mutación más frecuentemente hallada en el gen de la ATPasa en pacientes europeos es la H1069Q. En población española, en cambio, la mutación M645R es la más común. Una función defectuosa de esta ATPasa ocasiona una acumulación hepática de cobre que acaba causando la sintomatología hepática aguda o crónica y neurológica típica de la enfermedad. Los síntomas suelen aparecer entre la segunda y la tercera década de vida, aunque se han constatado también casos de debut tardío (4).

La enfermedad suele ser progresiva y en algunos casos ocasiona fallo hepático fulminante. Cuando las células hepáticas están severamente dañadas, se lisan liberando al exterior elevadas concentraciones de cobre acumulado, pudiendo éste generar una anemia hemolítica. La hepatitis fulminante secundaria a una enfermedad de Wilson es invariablemente fatal si el paciente no es sometido a un trasplante hepático, por lo que es esencial realizar un diagnóstico rápido de la enfermedad (5).

Al ser un caso de insuficiencia hepática grave en ausencia de hepatopatía previa, el paciente será incluido en Urgencia 0, que implica prioridad nacional en caso de disponibilidad de un órgano procedente de un donante cadáver. Para otros pacientes en lista de espera se utilizan otros criterios, siendo el más extendido el MELD (Model for End-stage Liver Disease) (6), que es un modelo matemático de predicción de la supervivencia de una persona con enfermedad hepática basado en valores de laboratorio rutinarios (bilirrubina, INR y creatinina).

Los criterios diagnósticos de la enfermedad de Wilson son: niveles de ceruloplasmina sérica reducidos, excreción urinaria de cobre muy aumentada, concentración de cobre total sérico baja, concentración de cobre en tejido hepático alta y la presencia del anillo de Kayser-Fleischer (anillo coloreado en la córnea por depósitos de cobre en la membrana de Descemet), aunque su aplicabilidad y capacidad diagnóstica en pacientes con fallo hepático agudo es menor que en los pacientes con perfil crónico (7,8). Según estudios recientemente publicados (9,10), cuyo objetivo ha sido identificar el mejor método diagnóstico disponible en pacientes con enfermedad de Wilson y fallo hepático agudo, la capacidad diagnóstica de la determinación de ceruloplasmina sérica (<20 mg/dL) es muy pobre debido a su gran variabilidad (sensibilidad de 21-56% y especificidad del 63-84%, según el método de detección empleado). Una concentración de cobre sérico superior a 200 µg/dL mostró una mayor especificidad, pero su sensibilidad fue relativamente baja (75%), ya que también se encontraba elevado en otras causas de fallo hepático agudo. Sin embargo, la relación fosfatasa alcalina/bilirrubina sérica menor de 4 mostró una excelente sensibilidad y especificidad (94% y 96%, respectivamente), al igual que la relación AST/ALT superior a 2,2.

La combinación de ambos parámetros proporciona una sensibilidad y especificidad superiores al 90% para el diagnóstico de enfermedad de Wilson. Estos estudios concluyen que las pruebas diagnósticas convencionales que evalúan el metabolismo del cobre (ceruloplasmina y cobre séricos) no son adecuados en pacientes con una hepatitis grave o fulminante debida a una enfermedad de Wilson, por lo que recomiendan que dicho diagnóstico se establezca en base a pruebas más sencillas como los niveles séricos de fosfatasa alcalina, bilirrubina, AST y ALT. El uso de estos

34

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

criterios analíticos simples basados en datos clínicos característicos de la enfermedad (importante hiperbilirrubinemia, niveles bajos de fosfatasa alcalina y discreta hipertransaminasemia secundaria a la hepatopatía crónica subyacente), permiten establecer con mayor rapidez el diagnóstico de sospecha de esta enfermedad.

Por otro lado, en lo que atañe a las formas de presentación neurológica (40% del total de casos), en las que la sintomatología psiquiátrica suele aparecer de forma temprana, se han descrito dos formas clínicas: la distónica, aguda y rápida, típica de la adolescencia y caracterizada por rigidez, espasticidad, temblor, disartria y disfagia, y otra llamada subesclerótica, de aparición en la tercera o cuarta década de la vida y en la que el temblor en hombros y muñecas es el síntoma predominante.

En general, la sintomatología psiquiátrica suele concurrir más con la presentación neurológica que con la hepática, a excepción de la sintomatología depresiva, observada en el 20-30% de los pacientes con enfermedad de Wilson, que estaría más relacionada con la forma de presentación hepática. Aunque se reconoce que los problemas psiquiátricos son una parte significativa del cuadro clínico, estimándose que el 51% de los pacientes desarrollarían algún tipo de alteración psicopatológica a lo largo de la enfermedad (11), su presencia en el debut de la enfermedad no ha sido sistemáticamente examinada. Algunos autores piensan que este porcentaje podría estar infraestimado, ya que los datos suelen obtenerse de los informes médicos en los que la historia psiquiátrica tiende a descuidarse (12). Se ha identificado un perfil de síntomas dividido en cuatro categorías, ordenadas según la frecuencia de presentación: cambios de la personalidad y del comportamiento, trastornos afectivos, deterioro cognitivo y cuadros esquizofreniformes. Los cambios en la personalidad (irritabilidad, labilidad emocional, descenso de la capacidad para controlar la ira), normalmente son informados por familiares. En muchos casos estos cambios aparecen semanas o meses antes de que se identifiquen otros síntomas de la enfermedad. Clásicamente, los pacientes que padecen la enfermedad de Wilson han sido erróneamente diagnosticados de trastornos de personalidad, neurosis, depresión o esquizofrenia, y han recibido psicoterapia o han sido tratados con antipsicóticos o incluso terapia electroconvulsiva mostrando un empeoramiento de las manifestaciones clínicas. Esto es particularmente trágico porque la enfermedad es tratable y un resultado favorable depende de un diagnóstico precoz. Desgraciadamente se estima que la mitad de los pacientes con esta enfermedad mueren sin diagnóstico.

La enfermedad de Wilson debe sospecharse en cualquier paciente menor de 40 años con sintomatología neurológica, alteraciones hepáticas, elevaciones anormales de las transaminasas y/o síntomas psiquiátricos bizarros con nula respuesta al tratamiento. Su confirmación mediante estudio molecular debe realizarse tras obtener un consentimiento informado del paciente y junto a un consejo genético previo y posterior al test.

El tratamiento se basa en la reducción de los niveles de cobre del paciente mediante el uso de quelantes de cobre (D-penicilamina o trientina) que favorecen la excreción del mismo, y/o de zinc que reduce la absorción de cobre. Se están llevando a cabo estudios de terapia génica en modelos murinos con enfermedad de Wilson, aunque será necesario un largo camino antes de emplearla con seguridad en humanos.

35

4. Bibliografía 1. O’Grady JG, Williams R. Classification of acute liver failure. Lancet. 1993 Sep 18;342 (8873):743.

2. Polson J, Lee WM. The management of acute liver failure. Hepatology 2005 May;41(5):1179-97.

3. Ala A, Walker AP, Ashkan K, et al. Wilson´s disease. Lancet. 2007 Feb 3;369 (9559):397-408.

4. Ferenci P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum Genet (2006) 120:151–9.

5. Murray KF, Carithers RL Jr. Practice guidelines: evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 2005 Jun;41(6):1407-32.

6. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001 Feb;33(2):464-70.

7. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis ant treatment of Wilson Disease: an update.

Hepatology 2008;47:2089-111.

8. Roberts EA, Schilsky ML; A practice guideline on Wilson disease. Hepatology.

2003 Jun; 37(6):1475-92.

9. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology 2008; 48:1167-74.

10. O’Brien A, Williams R. Rapid diagnosis of Wilson disease in acute liver failure: no more waiting for the ceruloplasmin level? Hepatology 2008; 48:1030-2.

11. Dening TR, Berrios GE. Wilson´s Disease: a prospective study of psichopatology in 31 cases. British Journal of Psychiatry 1989; 155:206-13.

12. Akil M, Schwartz JA, Dutchak D, et al. The Psychiatric Presentations of Wilson´s Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991; 3:377-82.

36

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 4

HIPOCALCEMIA E HIPOMAGNESEMIA SECUNDARIAS A MALABSORCIÓN POR INTESTINO CORTO Yurena Naranjo Santana; Adexe Fulgencio González; Mª del Pino Afonso Medina; Casimira Domínguez Cabrera.

Hospital Universitario de G. Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de G. Canaria

1. Introducción El ión calcio tiene una participación decisiva en la función celular normal y regula diversos fenómenos fisiológicos, como el envío de señales neuromusculares, la contractilidad del corazón, la secreción de hormonas y la coagulación de la sangre. Por tal razón, las concentraciones extracelulares de dicho mineral se conservan dentro de límites precisos por medio de mecanismos de retroalimentación en que participa la hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2 vitamina D], metabolito activo de dicha vitamina. Estos mecanismos son controlados por señales integradoras, que van de las glándulas paratiroides a riñones, intestino y hueso. (1) El calcio se absorbe por dos métodos principales: un sistema de transporte saturable activo, que ocurre en duodeno y yeyuno proximal controlado por la acción de la vitamina D o 1,25(OH)2 vitamina D, y un segundo mecanismo de transporte pasivo, no saturable e independiente de la vitamina D, que ocurre a lo largo de todo el intestino.

El magnesio es el principal catión divalente intracelular. Sus concentraciones extracelulares normales, al igual que las de calcio, son decisivas para la actividad neuromuscular normal. El magnesio intracelular forma un complejo crucial con el ATP y es un cofactor importante para una amplia gama de enzimas, transportadores y ácidos nucleicos necesarios para el funcionamiento, la replicación y el metabolismo energético normales de las células. El contenido de magnesio de los alimentos normalmente fluctúa entre 140 y 360 mg/día, de los que se absorben 30 a 40% principalmente en el yeyuno e íleon. La eficiencia del intestino para absorber magnesio es estimulada por la 1,25(OH)2 vitamina D y puede llegar hasta un 70% durante la privación de este elemento. (2)

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Mujer de 50 años que en analítica de control rutinario presenta una hipocalcemia severa de 4,08 mg/dL (valores de referencia: 8.2-10.5). En vista de este resultado, desde el laboratorio se añaden los estudios de magnesio y de PTH y se pone en marcha el informe y la comunicación urgente de valores críticos al médico solicitante, que

37

constata que la paciente no presentaba sintomatología alguna y la remite al servicio de Medicina Interna de nuestro hospital para estudio.

Antecedentes personales: obesidad mórbida, diabetes mellitus tipo 2 controlada con dieta, hipertensión arterial, síndrome de apnea obstructiva del sueño en tratamiento con BI-PAP domiciliaria, ferropenia sin anemia, ulcus péptico y síndrome ansioso-depresivo con trastorno fóbico. Entre los antecedentes quirúrgicos refiere intervención por hernia umbilical estrangulada, por lo que se realizó resección intestinal de íleon distal el 10 de junio de 2009, presentando múltiples complicaciones post-operatorias (estancia prolongada en la Unidad de Reanimación por insuficiencia respiratoria, candidemia, úlceras sacras, infección del tercio distal de la herida quirúrgica), encamada desde entonces y con sondaje vesical permanente con infecciones de repetición del tracto urinario. Rehabilitación locomotora y respiratoria.

Enfermedad actual: persiste con diarrea crónica tras resección intestinal con características de malabsorción (diarreas de aspecto graso). Estudio inmunológico en heces negativo. Al realizar historia clínica no refiere otra síntomatología, excepto a veces parestesias leves transitorias en la mano derecha; niega presentar tetania.

Prefiere no ser ingresada por lo que se decide tratarla de su déficit malabsortivo en régimen ambulatorio con un estrecho seguimiento desde la Unidad de Hospital de Día de Medicina Interna.

Exploración física: refiere haber perdido unos 40 kg de peso (ahora imposible pesarla). Tensión arterial 97/77, frecuencia cardiaca 100 latidos por minuto, normocoloreada, eupneica, normohidratada y bien perfundida, colaboradora. No presenta adenopatías. Auscultación cardiaca y pulmonar sin hallazgos. Abdomen blando y depresible no doloroso. No edemas. Signos distales de estrés venoso. Pulsos pedios conservados. No encefalopatía ni focalidad neurológica. Moviliza las cuatro extremidades, no eleva los miembros inferiores contra gravedad.

Electrocardiograma: ritmo sinusal, frecuencia cardiaca 100 latidos por minuto, intervalo P-R 0,20 milisegundos, intervalo Q-T sin alteraciones, ausencia progresión R precordiales y ausencia de voltaje V4 – V6 secundaria a necrosis antigua inferolateral.

2.3. Informe del laboratorio - Bioquímica general: glucosa: 58 mg/dL (70-110); creatinina: 0.97 mg/dL (0.4-1); proteína total: 6.10 g/dL (6.4-8.3); fosfatos: 4.90 mg/dL (2.7-4.5); calcio: 4.08 mg/ dL (8.2-10.5); magnesio: 0.54 mg/dL (1.58-2.55); colesterol: 91 mg/dL (120-200); colesterol-HDL: 32 mg/dL (40-60); hierro: 61 mg/dL (37-145); transferrina: 87 mg/ dL (200-400); capacidad de fijación del hierro: 110.49 µg/mL (235-515); índice de saturación: 55.21% (20-45); ferritina: 511.40 ng/dL (10-160); ácido fólico: >20 ng/ mL (3-20) - Hormonas: TSH: 1.19 UI/mL (0.35-5); PTH intacta: 113.90 pg/mL (0-68.2) - Hematimetría: hematíes: 3.34 106/uL (3.5-5); hemoglobina: 11.8 g/dL (12-17); hematocrito: 33.3% (36-50); VCM: 99.8 fL (80-98); HCM: 35.5 pg (27-33); CHCM: 35.5 g/dL (32-35); neutrófilos: 36.6% (45-75); linfocitos: 56.4% (15-50)

38

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.4. A la vista de la historia clínica. ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

Ante los resultados analíticos y los antecedentes de la paciente, el diagnóstico diferencial debe realizarse entre las siguientes entidades patológicas: - Déficit del aporte de calcio por hipoparatiroidismo - Resistencia ósea a PTH. - Malabsorción.

- Raquitismo resistente al déficit de vitamina D.

2.5. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante la hipocalcemia e hipomagnesemia, con función renal conservada, se sospecha un déficit de absorción, por lo que desde el laboratorio se decide añadir las determinaciones de vitaminas implicadas en su absorción 1,25(OH)2 vitamina D y 25OH vitamina D, así como las de PTH (hormona que regula sus niveles séricos) y albúmina (principal proteína a la que circulan unidos dichos iones), basándonos en el algoritmo diagnóstico de hipocalcemia propuesto en la figura 1.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de hipocalcemia (4) Hipocalcemia (Descartar pseudohipocalcemia)

Tratar urgente y completar diagnóstico

SI

Tetania y alts ECG (QT largo, T picudas, bloqueos) NO

Cirugía cuello Fármacos Enfermedades graves (pancreatitis, sepsis...)

Historia clínica P, Mg, PTH

PTH alta P normal o bajo

PTH alta P elevado

Enfermedad hepatobiliar Malaabsorción Raquitismo Metástasis osteoblásticas

Enfermedad renal Destrucción tisular Pseudohipoparatiroidismo

PTH normal o baja

Hipoparatiroidismo

Magnesio bajo

Completar diagnóstico y tratar

Los resultados obtenidos son: 1,25(OH)2 vitamina D: 10 pg/mL (16-56); 25-OH vitamina D: <4 ng/mL (12-54); albúmina suero: 1700 mg/dL (3500-5200); PTH intacta: 57.40 pg/mL (0-68.2)

39

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a malabsorción por intestino corto (SIC).

3. Discusión: Revisión actual del tema Se evidencia de forma casual en una analítica rutinaria una hipocalcemia severa, que rápidamente es comunicada telefónicamente por el especialista de Análisis Clínicos al médico solicitante, recomendando la necesidad de ser valorada clínicamente de forma urgente, y añadiendo desde el laboratorio pruebas que puedan aclarar el origen del trastorno. Revisando analíticas previas se observa que la hipocalcemia se ha instaurado de forma progresiva, a partir de la intervención quirúrgica con resección de parte del íleon distal.

El SIC se caracteriza por un cuadro clínico de graves alteraciones metabólicas y nutricionales, debidas a la pérdida anatómica o funcional de una parte del intestino delgado. La etiología se basa en enfermedades que inducen la pérdida de la función intestinal o de la superficie del área de la misma, después de resecciones quirúrgicas de la zona. La causa más frecuente es el compromiso de los vasos mesentéricos, de origen trombótico, embólico o secundario a situaciones de hipoperfusión (shock). Causas menos frecuentes son enteritis actínica por pérdida de superficie tras resección, traumatismos abdominales o neoplasias intestinales. La resección intestinal produce cambios en la motilidad y en la absorción digestiva. Se producen hipergastrinemia, hipersecreción gástrica, aumento de la velocidad de vaciado gástrico y disminución del tiempo de tránsito intestinal. (3) Las principales manifestaciones clínicas y complicaciones del SIC son: diarrea severa, esteatorrea, deshidratación, pérdida de peso (malnutrición energético-proteica), déficits vitamínicos (vitamina B12, ácido fólico, vitaminas A, D, E y K), disminución de elementos minerales (calcio, magnesio, zinc, cobre, selenio, hierro), colelitiasis y acidosis láctica.

El calcio se absorbe de forma activa en el intestino delgado superior, estando favorecida dicha absorción por el citrato y la vitamina D. Los iones calcio contenidos en sales insolubles de calcio, formados por el ácido oxálico de la dieta o con los ácidos grasos, no pueden absorberse cuando está perturbada la digestión de la grasa. La absorción de vitaminas liposolubles, como la vitamina D, disminuyen sus niveles en caso de alteración de absorción de grasas como en nuestro caso, y como consecuencia disminuyen los de calcio. En la sangre el calcio se transporta en combinación con proteínas en un 60% y en estado libre en un 40%.

El magnesio de absorbe en el intestino delgado superior (yeyuno), y su absorción está favorecida por las proteínas.

La presencia de una alteración o enfermedad ileal terminal produce alteraciones en la circulación enterohepática de los metabolitos de vitamina D, ya que gran parte de la absorción de la misma tiene lugar en este emplazamiento. Consecuentemente a esta deficiencia o menor producción o actividad de vitamina D o 1,25(OH)2 vitamina D o hipovitaminosis D de origen nutricional (ingesta o absorción deficientes), aparece la hipocalcemia. Además, estos trastornos pueden limitar de manera crítica la ab-

40

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

sorción de magnesio y producir hipomagnesemia, pese a los efectos compensadores del hiperparatiroidismo secundario, de la hipocalcemia y de la hipomagnesemia para aumentar la resorción de calcio y magnesio.

El objetivo del tratamiento nutricional en estos pacientes es: - Controlar el síndrome diarreico - Mantener el equilibrio hidroelectrolítico - Mejorar el estado nutricional - Prevenir o tratar las complicaciones asociadas.

Muchos estudios concluyen que hoy en día la terapia nutricional es el tratamiento principal para el SIC. Se recurrirá primero a la nutrición parenteral, intentando introducir lo antes posible la nutrición enteral. El intestino residual debe reposar antes de intentar iniciar la rehabilitación con alimentación enteral. La dieta será rica en hidratos de carbono complejos y baja en grasas y se irá incrementando gradualmente, a medida que el intestino se vaya adaptando.

En el caso de nuestra paciente, la causa más probable del desarrollo del cuadro se debió a una inadecuación de la instauración nutricional, quizás porque la paciente era poco cumplidora del tratamiento, a pesar de tener pautados hierro, calcio y magnesio oral y nutrición parenteral en el Hospital de Día 1-2 veces por semana.

A raíz de los hallazgos bioquímicos encontrados se intensifica el tratamiento con administración intravenosa de calcio, magnesio y vitamina D, recuperándose progresivamente los niveles de estos parámetros y remitiendo el cuadro clínico (diarreas y parestesias ocasionales).

Actualmente la paciente continúa en tratamiento, permaneciendo estable clínica y analíticamente.

4. Bibliografía 1. Khosla S. Hipercalcemia e hipocalcemia. Harrison Principios de Medicina Interna. 17ª edición. México, DF: McGraw-Hill-Interamericana 2009; 285-7.

2. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Metabolismo óseo y mineral en personas sanas y enfermas.Harrison Principios de Medicina Interna. 17ª edición. México, DF: McGraw-Hill-Interamericana 2009; 2365-77.

3. Mahmoud Tabassum H, Anwar M. The Professional. 2004; 11: 369-74.

4. Fisterra. Disponible en: http://www.fisterra.com/. Cinza Sanjurjo S, Nieto Pol E, Guía Clínica de Hipocalcemia 2010. [Consulta: 15-03-10]

41

Endocrino 5.- Diagnóstico de feocromocitoma.

6.- Síndrome de Cushing ectópico en tumor carcinoide.

7.- Síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico.

8.- Hipoglucemia autoinmune.

9.- Hipercalcemia severa secundaria a administración de calcitriol 10.- Hipocalcemia por hipoparatiroidismo postquirúrgico.

11.- Debilidad muscular y síndrome de Bartter.

CASO 5

DIAGNÓSTICO DE FEOCROMOCITOMA Guadalupe Ruiz Martín; Carlos Martínez Laborde; Mercedes Agudo Macazaga.

Servicio de Análisis Clínicos.

Complejo Hospitalario de Toledo.

1. Introducción Los feocromocitomas son tumores, benignos o malignos, que producen, almacenan y secretan catecolaminas. Atendiendo a su localización pueden clasificarse en intrasuprarrenales, si se originan en la medula adrenal o extrasuprarrenales si se originan en los ganglios simpáticos.

En pacientes con feocromocitoma, las manifestaciones clínicas se deben principalmente a la liberación de catecolaminas. El signo más frecuente es la hipertensión arterial y en más del 50% de los casos se presentan también paroxismos o crisis epilépticas. A pesar de que la mayoría de los pacientes presentan hipertensión, el feocromocitoma se observa tan solo en un 0.1% de pacientes hipertensos.

2. Exposición del caso 2.1 Annamnesis y exploración física Mujer de 62 años. DM tipo 2. Intervenida en dos ocasiones de meningioma petroclival izquierdo con craneoplastia reparadora en 2004. En abril de 2008 se le realiza una nueva craneoplastia.

En verano del 2008 desarrolla una hipertensión que consigue controlar su médico de cabecera con IECAs. En septiembre, la paciente acude a su médico de cabecera por dolores intestinales, sensación de nausea, etc

2.2 A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

La paciente es derivada al especialista de Aparato Digestivo para la valoración de dispepsia, síntoma muy inespecífico, que aparece con mayor frecuencia en casos de úlcera gástrica, reflujo gastro-esofágico y patología biliar.

2.3 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Se le solicita ecografía abdominal en la que se observa una lesión nodular bien delimitada de unos 7.5 cm de diámetro en la suprarrenal derecha. La imagen es compatible con un adenoma aunque, dado su gran tamaño, también podría tratarse de metástasis o de un feocromocitoma.

44

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

En este caso, y a la vista de los hallazgos de la ecografía, estaría indicado realizar un TAC abdominal, una resonancia magnética de masa suprarrenal y la determinación de aminas biógenas y metabolitos relacionados en orina de 24 horas.

TAC En el TAC se observa claramente la masa tumoral localizada sobre la glándula suprarrenal derecha (70x60x50mm) no concluyente (adenoma/feocromocitoma). No se observa masa tumoral sobre la glándula suprarrenal izquierda.

Imagen 1. Reconstrucción coronal y sagital del TAC

Resonancia magnética Debido a las características radiológicas, el diagnóstico más probable es feocromocitoma, pero también podría ser compatible con mielolipoma atípico y adenoma atípico.

2.4 Informe de laboratorio Los resultados de excreción de catecolaminas y su metabolito ácido vanilmandélico (AVM) en orina de 24 h: Tabla 1. Elevación de la excreción de noradrenalina y AVM en orina.

Excreción VMA orina 24h Exc. noradrenalina orina 24h Exc. adrenalina orina 24h Exc. dopamina orina 24h

Resultado 32.6 mg/24h 544.3 µg/24h 9.1 µg/24h 174.9 µg/24h

Valores de referencia 1.8-6.7 12.1-85.5 1.7-22.4 0.0-498.0

2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Los resultados obtenidos en la determinación de noradrenalina y AVM, junto con los estudios radiológicos permitieron establecer el diagnóstico definitivo de feocromocitoma.

45

Tratamiento La paciente fue preparada con fenoxibenzamina a dosis crecientes desde 10 mg/día, desde 2 semanas antes del la intervención quirúrgica.

Seguimiento Se realizó una nueva determinación de catecolaminas en orina tres semanas después de la intervención, presentando resultados dentro de la normalidad.

3. Discusión: revisión actual del tema El término feocromocitoma, según la última clasificación de la OMS1, se reserva a aquellos tumores localizados en la médula adrenal que derivan de células cromafines originadas en la cresta neural. La característica que los define en la práctica clínica es la producción autónoma de catecolaminas. Tumores similares pero en otras localizaciones, es decir, fuera de la glándula adrenal, se denominan paragangliomas y representan el 30-40%. La malignidad, también según la OMS, se define por la presencia de metástasis.

La prevalencia de esta enfermedad es baja, afectando a 1/100.000 individuos2,3, Las catecolaminas son las responsables de las manifestaciones clínicas más frecuentes como hipertensión y la triada clásica: cefalea, sudoración y taquicardia. La hipertensión arterial acontece en casi el 80% de los casos, no obstante, se estima que menos del 0,5% de los pacientes hipertensos4 son diagnosticados de esta patología y sólo en el caso de hipertensiones resistentes a tratamiento o crisis paroxísticas, partiríamos de una probabilidad pre-test del 2,5%.

Otros síntomas igualmente inespecíficos son ansiedad, temblor, palidez, dolor torácico y abdominal, visión borrosa, papiledema, nauseas, vómitos, pérdida de peso, poliuria, polidipsia, intolerancia al calor, hipotensión ortostática, estreñimiento, cambios electrocardiográficos transitorios e hiperglucemia.

Feocromocitoma familiar Clásicamente se consideraba a los feocromocitomas el “tumor de los diez”: 10% extra-adrenales, 10% bilaterales, 10% malignos, 10% asintomáticos y 10% hereditarios. Sin embargo, tras la reciente descripción de la mutación del gen de la succinato deshidrogenasa (SDH)5 se sabe que más del 24% de los feocromocitomas (incluyendo los aparentemente esporádicos) pueden tener una predisposición genética.

En algunas familias se agrupan los tumores de las glándulas endocrinas y presentan adenomas de paratiroides, de las suprarrenales, y tumores cutáneos. En estos individuos el feocromocitoma es uno de los integrantes del espectro clínico.

Estos tumores familiares se heredan con carácter autosómico dominante y suelen ser bilaterales en más del 50% de los casos, frente al 5% de los casos esporádicos.

Además suelen tener menor tamaño, tienen una edad de aparición más temprana5 y una mayor probabilidad de ser normotensos.

Los genes implicados son el gen de von Hippel-Lindau (VHL) que origina la enfermedad del mismo nombre, el gen RET relacionado con la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2), el gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), y los genes que codifican las subunidades B y D (y raramente la C) de la succinato deshidrogenasa mitocondrial (SDHB, SDHD y SDHC).

46

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

En los últimos años se ha generado una gran controversia acerca de cuál es la estrategia más adecuada para el diagnóstico de los feocromocitomas. Para evaluarla se han realizado multitud de estudios e interesantes revisiones y metaanálisis en los que se revisan la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de los diferentes test bioquímicos.6.

En general, dada las serias consecuencias que puede tener no diagnosticar a tiempo este tipo de patologías, se suele seleccionar para el cribado aquella técnica que presente una gran sensibilidad, aunque la especificidad sea moderada y que sea técnicamente asequible.

Metabolismo de las catecolaminas Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminoácido tirosina en las neuronas del sistema nervioso central, en los nervios simpáticos y en las células cromafines de la médula suprarrenal.

Como consecuencia de la expresión diferencial de las enzimas encargadas de su metabolización, la monoamino-oxidasa (MAO) y la catecol-ortometiltransferasa (COMT), las catecolaminas sufren distintas vías degradativas. En las células cromafines, actúa inicialmente la enzima COMT que da lugar a las metanefrinas, produciéndose por esta vía degradativa más del 90% de la metanefrina (metadrenalina) y el 24-40% de la normetanefrina (normetadrenalina) circulantes. Posteriormente las metanefrinas son transformadas por acción de la MAO en ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico (AVM).

Por el contrario, en los nervios simpáticos la mayoría de la noradrenalina se metaboliza inicialmente a dihidroxifenilglicol (DHPG) por acción de la MAO que es liberado al plasma desde donde llega al hígado que la convierte en AVM por acción de la COMT. La dopamina, a través de las mismas transformaciones enzimáticas, se convierte en ácido homovanílico (HVA). La COMT hepática y renal es importante, por tanto, en el metabolismo de las catecolaminas circulantes, mientras que el MAO es una enzima mitocondrial ampliamente distribuída por la mayoría de los tejidos.

Diagnóstico de laboratorio Las determinaciones bioquímicas más útiles en el diagnóstico de feocromocitoma son la cuantificación en plasma u orina de 24 horas de aminas biógenas, como son las catecolaminas (noradrenalina, adrenalina y dopamina) y sus metabolitos como las metanefrinas (metanefrina y normetanefrina) y el ácido vanilmandélico (AVM) en orina de 24 horas.

La sensibilidad y especificidad de las distintas determinaciones bioquímicas disponibles para el diagnóstico depende en gran medida de la tecnología empleada en su medición (HPLC, espectrofotometría, etc) y de la probabilidad pretest. También depende del grupo escogido para la evaluación ya que la sensibilidad será menor y la especificidad mayor en los feocromocitomas hereditarios comparado con los esporádicos porque los tumores detectados en estudios familiares suelen ser más pequeños y liberan cantidades menores de catecolaminas mientras que los esporádicos normalmente debutan con algún signo típico derivado del exceso de catecolaminas circulantes.

47

El diagnóstico del feocromocitoma suele apoyarse en distintas pruebas radiológicas como la Tomografía Axial Computerizada (TAC) o bien la Resonancia Magnética.

Normalmente el estudio se completa con una gammagrafía con metaiodobencilguanidina (MIBG) marcada con Yodo 131 que se deposita de manera selectiva en las células cromafines y permite su localización o con Indio 111-Pentetreotida (octreoscan) que localiza las lesiones metastásicas. Otras técnicas de imagen son la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) que presentan imágenes de gran calidad y una mayor rapidez en la interpretación. No obstante solo se recurre a estas técnicas en contadas ocasiones.

Debido a la generalización del uso de estas técnicas de imagen, en los últimos años se ha incrementado notablemente el hallazgo de incidentalomas que son aquellos tumores encontrados de forma casual, en ausencia de sintomatología específica, al realizar una exploración radiológica por otras patologías. Éstos generalmente son no funcionantes y benignos.

Estudios recientes han demostrado que el 8% de los pacientes fallecidos a los que se les practicaba una autopsia presentaban masas adrenales y que el 4,2% de estos incidentalomas adrenales correspondían a feocromocitomas7.

Aunque la mayoría de pacientes con feocromocitoma cursan con concentraciones elevadas de estas hormonas, el rendimiento de los análisis en pacientes con hipertensión paroxística aumenta si la obtención del espécimen comienza durante una crisis hipertensiva. Y es lógico pensar que la exactitud diagnóstica será mayor si se realizan dos o tres determinaciones diferentes y todas corroboran el diagnóstico.

Determinaciones en plasma La determinación de catecolaminas en plasma no es adecuada para el despistaje ya que es poco exacta8 y además la muestra es poco estable ya que se degradan en cuestión de minutos.

En los 90s aparecieron ensayos muy sensibles y específicos para determinar metanefrinas libres en plasma (metanefrina y normetanefrina). La validez de esta técnica ha sido ampliamente demostrada9. Es la prueba más sensible, las metanefrinas poseen una mayor semivida plasmática que las catecolaminas y presentan menos interferencias medicamentosas y con el sistema nervioso simpático.

El principal problema es que su cuantificación requiere una tecnología muy sofisticada de detección por espectrometría de masas en tándem, que no está al alcance de los laboratorios clínicos convencionales.

Determinaciones en orina Las determinaciones en orina de 24 horas presentan la dificultad inherente a la recogida del espécimen por parte del paciente.

Los expertos en el tema recomiendan en general el empleo de la determinación de metanefrinas totales en orina de 24 horas como test de elección para iniciar el cribado en esta patología ya que presenta suficiente sensibilidad y especificidad. Esta prueba, al igual que las catecolaminas en orina, tan solo requiere un HPLC adaptado a un detector electroquímico y la muestra es estable hasta una semana sin necesidad de emplear conservantes ácidos.

48

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

No obstante, a día de hoy, la mayoría de laboratorios sigue empleando como técnica de cribado la determinación de catecolaminas libres en orina de 24 horas mediante un HPLC acoplado a un detector electroquímico (que proporciona mayor especificidad que el método original que utilizaba un detector de fluorescencia) debido, entre otros factores, a que la tecnología requerida es sencilla y a que los resultados de multitud de estudios clínicos han avalado su utilidad10.

El AVM en orina de 24 horas medido por HPLC con detección electroquímica es un test menos sensible pero altamente específico.

Tabla 2. Rendimiento de las pruebas bioquímicas.

Metanefrinas libres en plasma Metanefrinas totales en orina Catecolaminas libres en orina VMA en orina

Sensibilidad 99% 97% 86% 64%

Especificidad 89% 69% 88% 95%

No se recomienda el uso indiscriminado de estas determinaciones analíticas ya que darían lugar a muchos falsos positivos. Por ejemplo, se estima que si disponemos de una técnica con una sensibilidad del 99% y especificidad del 87%, si analizáramos la orina de 40 pacientes con hipertensión, 5 darían resultados positivos de los que tan sólo uno correspondería a un feocromocitoma. Sólo está indicado en cuatro tipo de pacientes: 1) hipertensos resistentes a tratamiento; 2) sujetos con crisis paroxísticas; 3) pacientes con incidentalomas y 4) estudios familiares.

Las catecolaminas y sus metabolitos (excepto el AVM) se pueden encontrar libres o en su forma conjugada con sulfato. Éstos compuestos son más solubles y se eliminan por la orina.

Para evitar confusiones, se recomienda utilizar el término “libres” en referencia a la fracción no conjugada, y “totales” a la determinación que mide tanto las formas conjugadas como las no conjugadas a la vez. Aunque es frecuente encontrarlo en la literatura, no se recomienda el empleo del término “totales” como la suma de fracciones.

Tratamiento, pronóstico y seguimiento El tratamiento es quirúrgico pero antes y durante la cirugía se deben extremar las precauciones porque podría desencadenarse una liberación masiva de catecolaminas al torrente circulatorio, lo que podría ser mortal.

En tumores malignos que han metastatizado, tumores inextirpables o en paciente en los que la cirugía esté contraindicada, se establecerá un tratamiento a largo plazo con un bloqueante adrenérgico como la fenoxibenzamina y si fuese necesario metirosina, fármaco inhibidor de la tirosina hidroxilasa, para conseguir una disminución de la producción de catecolaminas. Se están ensayando nuevas estrategias radioterápicas y quimioterapicas pero de momento no han dado resultados concluyentes.

En cuanto al pronóstico, se estima que aproximadamente el 95% de los pacientes con tumores benignos siguen vivos después de cinco años. Los tumores reaparecen en menos del 10% de los casos. La concentración noradrenalina y adrenalina vuel-

49

ven a la normalidad tras la cirugía. Menos del 59% de los pacientes con tumores malignos diseminados a huesos, hígado o pulmón están vivos tras cinco años.

La actividad de la subunidad beta de la activina/inhibina parece que se asocia a benignidad, del mismo modo que la mutación de la SDH B es más probable que desencadene una enfermedad maligna. No está claro que exista un patrón bioquímico que diferencie los tumores benignos de los malignos.

Aquellos pacientes que presentan elevaciones de dopamina no suelen presentar hipertensión debido al efecto vasodilatador de la dopamina11. Y en el 25% de los pacientes la hipertensión arterial no desaparece tras la cirugía pero ya resulta fácilmente controlable mediante antihipertensivos convencionales.

El seguimiento, se realiza mediante la determinación de catecolaminas libres o metanefrinas totales en orina de 24 horas, que se normalizan a las dos semanas en la mayoría de los casos, debiendo hacerse una determinación anual durante varios años. Puede haber recurrencias hasta 20 años después por lo que se recomienda revisiones durante toda la vida. En los feocromocitomas esporádicos se hacen bianuales y en los familiares anuales.

Requerimientos de la recogida de los especímenes Para la determinación de metanefrinas libres en plasma se recomienda un ayuno de al menos 4 horas y estar tranquilo y tendido en posición supina durante al menos 30 minutos antes de extraer el plasma-EDTA. Las catecolaminas y el AVM en orina exigen que la recogida se haga en un recipiente que contenga 10 ml de Ácido clorhídrico 6 N. Las metanefrinas, por el contrario, son más estables y no necesitan conservante ácido ya que pueden mantenerse inalteradas durante al menos 7 días a temperatura ambiente.

En los niños en los que no se puede recoger correctamente las orinas de 24 horas, se recomienda expresarlas por mmol de creatinina. Los valores de referencia son edad dependiente.

Situaciones y medicamentos que pueden alterar los resultados La noradrenalina del sistema nervioso simpático representa la fuente del 66% de la normetanefrina circulante. Por tanto, cualquier factor que incremente la producción de noradrenalina o que disminuya su eliminación podrá producir falsos positivos en las determinaciones de catecolaminas o metanefrinas en plasma. Como por ejemplo, en situaciones en las que se incrementan la actividad adrenérgica como el stress, cirugía, infarto agudo de miocardio, cetoacidosis, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardíaca severa.

Se debe tener en cuenta que determinados fármacos o alimentos de la dieta pueden afectar a los resultados que en ocasiones dependen de la técnica que se vaya a realizar. Por ejemplo, la cafeina y la nicotina se sabe que influyen a las catecolaminas urinarias, sin embargo no a las metanefrinas en orina, por lo que estas últimas no necesitan esta restricción dietética.

50

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 3. Medicamentos que pueden producir falsos positivos.

Mecanismo de acción Inhibidores de la recaptación de noradrenalina

Bloqueantes de receptores adrenérgicos

Clase Antidepresivos tricíclicos

Beta bloqueantes Alfa bloqueantes

Inhibidores de la MAO

Inhibidores de la MAO

Drogas

Anfetaminas, xantinas

Fármacos relacionados estructuralmente

Sinpaticomiméticos Anfetaminas, xantinas

Fármaco Amtriptilina, doxepina, imipramina, maprotilina, mianserina, nortriptilina, trimipramina Labetolol, acebutolol, atenolol, metoprolol, propanolol, sotalol Fenoxibenzamina, fentolamina Moclobamida, fenelcina, tranilcipromina Cocaina, metanfetamina, cafeina Pseudoefedrina, fenilefrina, dobutamina, isoprenalina, salbutamol, terbutalina

Los fármacos que más comúnmente interfieren dando lugar a falsos positivos vienen reflejados en la tabla 3. Es responsabilidad del clínico la interpretación del test atendiendo a los posibles impactos de los medicamentos. La magnitud de la interferencia es dependiente de la dosis y del paciente. Por tanto, ante un resultado positivo, lo mejor es repetir el test controlando todas las condiciones y se recomienda la retirada de fármacos interferentes durante al menos 5 semividas y en algún caso como la fenoxibenzamina, un antagonista alfa no competitivo, que puede llegar a necesitar más de una semana para regenerar los receptores.

Pruebas de inhibición y estimulación Aunque su uso es excepcional, cuando existe una elevada sospecha de feocromocitoma pero los resultados de las pruebas bioquímicas y radiológicas no son concluyentes se puede recurrir a pruebas funcionales. La más utilizada es la prueba de inhibición con clonidina. Otras, como la prueba de estimulación con glucagón, han quedado en desuso.

Otras determinaciones menos específicas pero que pueden corroborar el diagnóstico son la determinación de cromogranina A plasmática.

Conclusiones Aunque no existe un consenso absoluto en cuanto a cual es el mejor test para el cribado del feocromocitoma, las últimas recomendaciones indican la determinación de metanefrinas en orina de 24 horas como el mejor test para todas la situaciones.

No obstante, en los estudios a familiares de enfermos con diagnóstico de MEN2, enfermedad de von Hippel-Lindau, etc, en los que existe una elevada probabilidad de estar alterado, se recomienda cuantificar además las metanefrinas en plasma.

Para la confirmación diagnóstica bioquímica, se puede recurrir al AVM en orina de 24 horas que es la prueba que presenta mayor especificidad.

51

4. Bibliografía 1

DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C, eds. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon, France: IARC Press; 2004. World Health Organization Classification of Tumours.

2 Larsen P, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 10th Edition.

Philadelphia, Pa, Saunders, 2003.

3 Braunwald E, Fauci A.S. Harrison Principios de Medina Interna Vol. II, 15ª Edición, McGraw-Hill, 2002 4 Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literatura and report of one institution´s experience. Medicine (Baltimore) 1991:70:46-66.

5 Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002;346;1459-66.

6 Whiting MJ, Doogue MP. Advances in biochemical cribado for phaeochromocytoma usisng biogenic amines. Clin Biochem Rev 2009; 30:3-17.

7 Mantero F, Terolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy.

Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:637-44.

8 Lenders, JW, Keise, HR, Goldstein Ds, et al. Plasma metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med 1995; 123:101.

9 Unger N, Pitt C, Schmidt IL, Walz MK, Schmid KW, Philipp T, et al. Diagnostic value of vaious biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. Eur J Endocrinol 2006;154:409-17.

10 Lender WM, Pacak K, et al. Biochemical Diagnosis of pheochromocytoma. Which test is best? JAMA, 2002; 287:1427.

11 Kaplan N.M. Clinical Hypertension. 7th Edition. Williams & Wilkins, 1998.

52

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 6

SÍNDROME DE CUSHING ECTÓPICO EN TUMOR CARCINOIDE Mª Carmen Lorenzo Lozano; Ana Cosmen-Sánchez; Cristina Frau Socias.

Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

1. Introducción Se presenta un caso claro de Síndrome de Cushing en el diagnóstico inicial, que tras la realización de pruebas complementarias orienta a un diagnóstico definitivo de tumor carcinoide metastásico con nódulos pulmonares bilaterales y lesiones ocupantes de espacio (LOES) hepáticas y síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica secundario.

2. Exposición del caso Motivo de consulta: deterioro general

2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: - Diabetes mellitus de reciente diagnóstico - Hipertensión arterial - Obesidad severa - No dislipemia ni hábitos tóxicos - Artrosis generalizada - Síndrome depresivo en tratamiento.

Ingreso 3 meses antes por: insuficiencia cardiaca, miocardiopatía hipertrófica, (ecocardiograma muestra hipertrofia ventricular izquierda severa), insuficiencia renal resuelta e hiperparatiroidismo descubierto fortuitamente con calcemia normal.

Situación basal: régimen de vida sedentaria por obesidad y dolores óseos. Disnea de pequeños esfuerzos.

Mujer de 74 años remitida desde Atención Primaria por progresión de su disnea habitual. Aumento de edemas en extremidades inferiores y sensación de edematización facial. Ortopnea. Debilidad generalizada. Desde hace 1 mes exantema purpúrico no pruriginoso localizado en miembros superiores, tórax y abdomen. Episodios de enrojecimiento facial.

Tensión arterial: 145/80. Saturación O2: 96% (con oxigenoterapia). Hidratada, eupnéica. No adenopatías.

Aparato respiratorio y circulatorio: normal

53

Abdomen blando, depresible, no doloroso a la palpación.

Púrpura tórax y miembros superiores por fragilidad capilar. Cara de luna llena. Hirsutismo facial. Edemas en miembros inferiores.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

Tras la exploración inicial, en la que la paciente presenta edemas en extremidades inferiores, edematización facial, debilidad generalizada, y desde hace un mes exantema purpúrico no pruriginoso en miembros superiores, abdomen y tórax, acompañada de facies cushingoide se decide orientar el caso como un posible síndrome de Cushing pendiente de confirmar.

Se solicitan varias pruebas básicas para la valoración de la paciente y se inicia el estudio del probable síndrome de Cushing.

Los resultados de las pruebas realizadas fueron los siguientes: Electrocardiograma: ritmo sinusal a 69 latidos por minuto. T negativa en cara anterior.

Radiografía de tórax: cardiomegalia Datos de laboratorio: - Bioquímica: glucosa: 323 mg/dL (70-110), urea: 74 mg/dL (10-50), creatinina: 0.79 mg/dL (0.4-1.2), osmolalidad: 313 mOsm/kg (275-300), LDH: 447 UI/L (98-192), GOT: 44UI/L (5-35), GPT: 80 UI/L (5-40), GGT: 1196 UI/L (5-45), ALP: 145 UI/L (45155), Bilirrubina total normal, iones normal, calcio corregido 8.83 mg/dL. - Coagulación: fibrinógeno 127 mg/dL (200-800), aPTT 20.1 seg (22-36), resto normal.

- Hemograma: normal - Orina: glucosuria, resto normal.

- GAB: pH 7.51(7.35-7.45), PCO2 47 mmHg (35-45), PO2 50 mmHg (80-100), HCO3 37.7 mmol/L (22-26), saturación O2 88% - Serología de hepatitis: negativa - TSH: normal - Cortisol libre en orina: 1400 mcg/24 horas (10 – 90) Como causas posibles de hipercortisolismo se deben contemplar: • Endógeno: ACTH dependiente: Hipofisarias Ectópicas Neoplasias secretoras de ACTH ACTH independiente: Tumores de la corteza suprarrenal Hiperplasia nodular suprarrenal • Exógeno: iatrogénico (administración prolongada de corticoides) • Pseudo-Cushing: (Embarazo, estrés, obesidad...) (1)

54

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

A la vista de los primeros resultados se continúa con otras pruebas necesarias: - Prueba de supresión nocturna (test de Nugent) administrando 1 mg de dexametasona vía oral a las 23 horas y midiendo cortisol sérico a las 8 horas de la mañana del día siguiente. Los resultados del test de Nugent fueron positivos (33.4 mcg/dL) (<2).

- Determinación basal de ACTH: 58 pg/mL, orientaron a un Cushing ACTH dependiente. Puesto que valores superiores a 15 pg/mL en estos casos indican una secreción de cortisol dependiente de ACTH. (2) Tras la valoración de los resultados anteriormente expuestos se excluyen: - Síndrome de Cushing exógeno (la causa más frecuente de esta entidad) - Síndrome de Cushing ACTH independiente: origen suprarrenal - Causas de pseudo-Cushing Además, se realiza una RMN para descartar que se trate de un adenoma hipofisario, no observándose signos de patología hipofisaria u otras alteraciones reseñables.

Por lo tanto, el diagnóstico posible es un síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica. Dentro de las principales causas de secreción ectópica de ACTH están: tumor carcinoide, tumor microcítico de células pequeñas de pulmón, carcinoma medular de tiroides...

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

A la vista de las posibles causas de secreción ectópica de ACTH y los resultados del perfil hepático alterado obtenidos al ingreso de la paciente (LDH: 447 UI/L, GOT: 44UI/L, GPT: 80 UI/L, GGT: 1196 UI/l, ALP: 145 UI/l), se amplía la batería de pruebas a realizar. Se solicita un TAC toracoabdominopélvico, ecografía abdominal, colonoscopia, gastroscopia, y otras determinaciones bioquímicas: 5-hidroxiindolacético en orina de 24 horas, Cromogranina A en suero, marcadores tumorales, y PTH, para control, debido a su hallazgo fortuito en analíticas previas.

A continuación se reflejan los resultados obtenidos: - PTH: 418 pg/mL (12-72) - 5 hidroxiindolacético en orina: 15 mg/24 horas (<8.2, síndrome carcinoide: >25) - Cromogranina A en suero: 802 ng/mL (<98) - Marcadores tumorales: AFP normal, CEA: 10.6 ng/ml (<5), CA 15.3:61.9 UI/mL (<31), CA 125: 278 UI/mL (<35), CA 19.9: 122 UI/mL (<37) - TAC toracoabdominopélvico: signos de tromboembolismo pulmonar (TEP), Múltiples nódulos pulmonares bilaterales sospechosos de metástasis pulmonares.

Ascitis. LOES hepáticas múltiples.

- Eco abdominal: lesiones focales sólidas compatibles con metástasis vs hepatocarcinoma multifocal.

- Colonoscopia y enema opaco sin alteraciones radiológicas valorables.

- Gastroscopia: gastritis crónica

55

Lo que originó el envío al laboratorio de Anatomía Patológica de biopsia de LOES hepática y punción aspiración con aguja fina (PAAF) con ecografía intervencionista de LOES hepática. El diagnóstico anatomopatológico definitivo fue: metástasis hepática de tumor carcinoide.

2.4. Informe del laboratorio En primer lugar se orienta el caso al diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing realizando las siguientes pruebas en una fase inicial: • Cortisol libre en orina de 24 horas, como prueba de cribado.

• Test de supresión nocturna de secreción de cortisol (test de Nugent), confirmando la sospecha diagnóstica de Síndrome de Cushing.

• ACTH basal para el diagnóstico etiológico.

Los resultados, como hemos revisado en el diagnóstico diferencial, e incluyendo las pruebas radiológicas para descartar patología hipofisaria, concluyen que se trata de un síndrome de Cushing por producción ectópica de ACTH. (1) La segunda fase es localizar el tumor responsable de la producción ectópica de ACTH. Para ello se realizan todas las exploraciones complementarias ya detalladas anteriormente. Las pruebas más relevantes para el diagnóstico de esta patología son: El 5-hidroxiindolacético en orina, que es un producto derivado del metabolismo de la serotonina y su excreción está relacionada con la severidad del síndrome carcinoide y su pronóstico. Los valores obtenidos en la analítica no diagnostican el síndrome carcinoide como tal, aunque están elevados por encima del rango de normalidad, no alcanzan el punto de corte para un diagnóstico definitivo. Además los niveles urinarios de 5-hidroxiindolacético se alteran con determinados alimentos y medicamentos (plátano, piña, aguacate, paracetamol, naproxeno, cafeína...) y pueden causar falsos positivos. (3) Sin embargo, la cromogranina A se encuentra elevada muy por encima del valor de referencia. La cromogranina A es una proteína presente en los gránulos cromafines de las células neuroendocrinas, que en contraste con el 5-hidroxiindolacético, tiene una mayor sensibilidad y es muy útil en el diagnóstico primario de tumores endocrinos y neuroendocrinos. Además, sus niveles correlacionan con el grado de diferenciación del tumor y son útiles en el seguimiento. (4) (5) De los marcadores tumorales solicitados destaca el CA 125, glicoproteína de elevado peso molecular producida por diferentes estructuras como los mesotelios (pleura, peritoneo y pericardio), trompa de Falopio, endocérvix y fondo vaginal. El CA-125 no es por tanto un marcador específico tumoral sino que puede ser sintetizado tanto por células normales como malignas de los epitelios dónde se origina. Está frecuentemente asociado a cáncer de ovario, pero también puede estar elevado en otros tipos de tumor, como cáncer de endometrio, cáncer de las trompas de Falopio, (6).

Lo que justifica su elevación debido a las metástasis hepáticas y pulmonares diagnosticadas.

Añadiendo las pruebas radiológicas realizadas se obtuvo un diagnóstico de: tumor carcinoide metastásico y síndrome de Cushing secundario por producción de ACTH ectópica.

56

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Continuaba pendiente valorar el resultado persistentemente elevado de la PTH con calcemia normal y sin sintomatología asociada, que al revisar el caso hizo sospechar una neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1). El MEN 1 o síndrome de Wermer es un síndrome endocrino de herencia autosómica dominante, caracterizado por una amplia y variada combinación de tumores endocrinos, entre ellos: tumor de paratiroides, tumor hipofisario, tumor del tracto gastro-entero-pancreático, tumor carcinoide..., y tumores no endocrinos. (7) El resultado del estudio genético del MEN 1 fue negativo.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Tumor carcinoide metastásico con nódulos pulmonares bilaterales y LOES hepáticas. Síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica.

3. Discusión: Revisión actual del tema La prueba por excelencia más adecuada para establecer si existe una hiperproducción suprarrenal de cortisol es la valoración de cortisol libre en orina (1). Los resultados en este caso fueron muy sugestivos de síndrome de Cushing: cortisol orina: 1400 mcg/24horas. Con estos resultados de cortisol urinario se continúa con pruebas complementarias para el diagnóstico del Síndrome de Cushing.

Se realizó una prueba de supresión nocturna (test de Nugent). Esta prueba se realiza en régimen ambulatorio. Valora la integridad del eje hipotálamo-hipofisariosuprarrenal. Y se considera que un valor de cortisol inferior a 2 mcg/dl excluye el síndrome de Cushing. Los resultados del test de Nugent fueron positivos, no hubo supresión de la secreción de cortisol.

También se solicitó la determinación basal de ACTH para ayudar al diagnóstico etiológico, cuyos resultados orientaron a un Cushing ACTH dependiente.

Por tanto se trata de valorar si su origen es hipofisario o ectópico. Para ello se realizó la RMN descartándose un adenoma hipofisario. El diagnóstico a este punto es Síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica.

Apoyándose en el resto de pruebas complementarias se logra diagnosticar la causa de secreción ectópica de ACTH, siendo el origen un tumor carcinoide metastásico.

Los tumores carcinoides son tumores neuroendocrinos derivados de células enterocromafines, las cuales están ampliamente distribuidas en el organismo. La edad media de aparición es de 60.9 años y la incidencia en mujeres es ligeramente superior a la de los hombres (incidencia mujeres: 2.58 casos/100000 habitantes, incidencia hombres: 2.47 casos/100000 habitantes). (9) (10) Su localización por frecuencia de aparición es: intestino (45%), pulmón (30%), estómago (7%), resto otros: hígado, ovario, riñón, testículo... (9) La sintomatología que generalmente acompaña a estos tumores es: diarrea, sofocos, broncoespasmos, disnea, insuficiencia cardiaca y cardiopatía carcinoide. La mayoría presentes en la paciente a estudio. La cardiopatía carcinoide es una complicación tardía que ocurre en el 20-70% de los pacientes con tumores carcinoides metastásicos. En algunos pacientes, la causa de muerte se atribuye directamente a enfermedad cardiaca. (3)

57

En la mayoría de los casos, el diagnóstico se basa en el estudio anatomo-patológico del tejido, generalmente biopsias de metástasis hepáticas, ayudado de determinaciones bioquímicas como son los marcadores tumorales: 5-hidroxiindolacético y Cromogranina A en suero. Valores muy elevados de Cromogranina A se encuentran en pacientes con tumores carcinoides metastásicos. Este marcador es empleado en la detección y monitorización de la progresión de la enfermedad, y presenta una sensibilidad y especificidad superiores a la determinación de 5-hidroxiindolacético en orina. (11) (3) El tratamiento de esta entidad es la cirugía como única alternativa curativa, y en caso de metástasis, el control de síntomas. En pacientes sometidos a quimioterapia se obtiene una baja respuesta, alrededor del 20%.

El pronóstico de estos pacientes ha mejorado en la última década. La supervivencia está relacionada con la localización del tumor y su estadio. En general, la supervivencia a 5 años sin tener en cuenta la localización del tumor es alrededor del 67%, viéndose disminuida en pacientes con metástasis hasta un 38%. (10)

4. Bibliografía 1. López Lazareno N. Síndrome de Cushing: Diagnóstico bioquímico. Ed Cont Lab Clin 2009;12:51-60.

2. Lahera Vargas M, Varela da Costa C. Prevalencia, etiología y cuadro clínico del síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009;56(1):32-9.

3. Zuetenhorst J.M, Taal G.B. Metastatic Carcinoid Tumors: A Clinical Review. The Oncologist 2005;10:123-31.

4. Wouter W de Herder. Biochemistry of neuroendocrine tumors. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;21(1):33-41.

5. Rodríguez Espinosa, M, Lillo Muñoz, A. Utilidad de la Cromogranina A en tumores de origen neuroendocrino. Ed Cont Lab Clín 2008;12:16-27.

6. López Gómez M, López Ruz M. A, Jiménez Alonso J. Elevación del marcador tumoral CA-125 en un aspergiloma pulmonar. An. Med. Interna (Madrid) [revista en Internet]. 2005 Oct; 22(10):504-505. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-71992005001000018&script=sci_ arttext [citado 2010 Abr 14] 7. Pérez de Nanclares G. Neoplasia endocrina múltiple: estudio genético. Endocrinol Nutr. 2005;52(5):199-201.

8. Santos S, Santos E, Gaztambide S, Salvador J. Diagnóstico y diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009;56(2):71-84.

9. Maggard MA, O`Connell JB, Ko CJ. Updated Population. Based Review of Carcinoid Tumors. Annals of Surgery 2004;240(1): 117-22.

10. Modlin MI, Lye KD, Kidd M. A 5-Decade Analysis of 13715 Carcinoid Tumors. Cancer 2003; 97(4): 934-59 11. Ramage J.K, Davies A H G, Ardill J. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005, 54: 1-16.

58

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 7

SÍNDROME HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO NO CETÓSICO Carmen Gutiérrez Fernández; Pablo Argüelles Menéndez; José Cortés Durán; Jose Manuel Del Rey Sánchez.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

1. Introducción El síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico constituye una complicación cada vez más frecuente de la diabetes mellitus, caracterizada por deshidratación, hiperglucemia severa e hiperosmolaridad sin cetoacidosis. Se presenta generalmente en pacientes no insulinodependientes, de edad madura, con una mortalidad significativamente más elevada que la cetoacidosis diabética.

Normalmente aparece en el entorno de una enfermedad precipitante como una infección, especialmente neumonía, enfermedad cardiovascular y otras (pancreatitis, cirugía, diálisis…). Así mismo, se asocia a la utilización de determinados fármacos: diuréticos, propanolol e inmunosupresores. (1)

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física La tabla 1 muestra el informe del laboratorio de un paciente atendido en consultas externas. Durante el proceso de validación, el facultativo del laboratorio decide llamar a casa del paciente para comprobar su estado clínico, ver si era compatible con el resultado analítico obtenido y sugerirle que acudiera al Servicio de Urgencias en el periodo de tiempo más corto posible. Efectivamente, un familiar comentó que el paciente estaba muy aletargado y que, en ese estado, no podían acudir al hospital.

Se acordó enviar una ambulancia lo antes posible.

Tabla 1. Primer informe del laboratorio 1er Informe Bioquímica

Parámetro Calcio Osmolaridad calculada Glucosa Creatinina Tasa Filtración Glomerular Urea Proteínas totales Ácido úrico Colesterol

Valor 9,8 302 908 3,33 19,37 144 8 6,9 260

Valores de Referencia 8,7 – 10,3 260 - 290 70 - 110 0,6 - 1,3

Unidades mg/dL mM/Kg mg/dL mg/dL

> 60

mL/min

15 - 45 6,4 - 8,3 3, - 7,2 120 - 240

mg/dL g/dL mg/dL mg/dL

59

Hemograma

Triglicéridos GOT GPT Sodio Potasio Cloro Hemoglobina glicada Hemoglobina Leucocitos Neutrófilos

332 11 12 120 6,2 83 14,1 11,8 13,70 10,70

25 - 200 4 - 50 5 - 40 135 - 148 3,5 - 5,5 98 - 110 13 - 17 4 - 11 1,7 – 7,5

mg/dL U/L U/L mM/L mM/L mM/L % g/dL 103/µL 103/µL

Bioquímica: hiperglucemia extrema (908 mg/dL).

Hemograma: anemia microcítica normocrómica. Ligera leucocitosis con neutrofilia.

A su llegada al Servicio de Urgencias: Motivo de consulta: ¿debut diabético?

Antecedentes personales: - Hipertensión arterial.

- Posible elevación de la glucemia en ayunas.

- No antecedentes de diabetes mellitus ni dislipemia.

- Intervenido de cataratas en ambos ojos.

- Episodios de angioedema recidivante.

- Hemorragia digestiva de vía alta en 2009.

Enfermedad actual: varón de 74 años que es traido a urgencias en ambulancia por alteración en la analítica de hoy. Presenta cuadro clínico de tres meses de evolución consistente en dolor de garganta constante que se irradia ocasionalmente a tórax anterior asociado a astenia, adinamia, poliuria y polidipsia. Afirma haber tenido episodios de dolor torácico nocturno. Niega disnea, signos de focalización o fiebre.

Exploración física: paciente alerta, afebril, sin signos de dificultad respiratoria. Sequedad de mucosas, frialdad periférica e hipoperfusión. Tensión arterial 194/110. frecuencia cardiaca: 78 latidos por minuto. Frecuencia respiratoria: 17/ minuto. Ruidos cardíacos rítmicos sin soplos. Ruidos respiratorios sin agregados. Abdomen: blando depresible, no masas ni megalias, no doloroso a la palpación. Extremidades: No datos de trombosis venosa profunda. Neurológico: sin déficit motor mental o sensitivo.

Exploraciones complemetarias: Electrocardiograma: no alteraciones agudas en la repolarización Analítica: (Tabla 2)

60

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 2. Segundo Informe del Laboratorio 2º Informe Gasometría Venosa

Bioquímica

Orina

Parámetro

Valor

Valores de Referencia

Unidades

pH

7,22

7,35 - 7,45

pO2 HCO3 pCO2 Osmolaridad calculada Glucosa Creatinina Tasa Filtración Glomerular Urea Proteínas Totales CK Sodio Potasio Cloro Glucosuria Cetonuria

17 22,9 56 293 761 3,35

60 - 65 22 - 26 32 - 45 260 - 290 70 - 110 0,6 - 1,3

mmHg mM/L mmHg mM/Kg mg/dL mg/dL

19,23

> 60

mL/min

144 8,6 433 122 5,5 84 >1000 5

15 - 45 6,4 - 8,3 38 - 174 135 - 148 3,5 - 5,5 98 - 110 Negativo Negativo

mg/dL g/dL U/L mM/L mM/L mM/L mg/dL mg/dL

Bioquímica: hiperglucemia extrema (761 mg/dL). Troponina muy elevada (30,9 ng/mL) Gasometría: acidosis respiratoria no compensada.

- pH 7.22 - Bicarbonato de 22 mM/L - pCO2 de 56 mmHg Orina: glucosuria (> 1000 mg/dL) Tras estos hallazgos se decide su ingreso en la U. V. I. de la Unidad Coronaria.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?: Ante el hallazgo de hiperglucemia severa podemos dudar entre dos grandes entidades (1,2) que forman parte de las complicaciones agudas de la diabetes mellitus: cetoacidosis diabética y síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. La diferencia fundamental entre una y otra se basa simplemente en la existencia de cetosis significativa en el suero y la presencia de cetonuria mayor de ++.

• Cetoacidosis diabética: - Cetonemia > 60 mg/dL - Cetonuria ++++ • Síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico: - Ausencia de cetonemia - Cetonuria no significativa Como se puede comprobar en la tabla 2, el paciente no tiene cetonuria significativa.

61

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

A la vista del diagnostico diferencial anteriormente expuesto, debería haberse pedido la cetonemia (2). Además, y si se sospechaba un debut diabético, podría haberse solicitado la hemoglobina glicada, indicador del contenido medio de azúcar en sangre en los últimos dos meses aproximadamente. Como se puede observar en la tabla 1, el laboratorio amplió la hemoglobina glicada y, efectivamente, salió muy elevada.

2.4. Informe del Laboratorio El papel del laboratorio clínico fue fundamental en este caso, ya que desde el laboratorio, y a la vista del resultado tan alarmante obtenido, se contactó directamente con el paciente y se le mandó una ambulancia a su domicilio para traerlo a la urgencia.

Los valores de relevancia para el caso están recogidos en la tabla 1 y en la tabla 2.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

El primer diagnóstico de este paciente fue debut diabético, y una vez le ingresaron en la U.V.I. de la unidad coronaria, y correlacionando los parámetros analíticos con la sintomatología del paciente, se dio el diagnóstico definitivo: síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico, e infarto agudo de miocardio. Probable anemia de enfermedad renal crónica.

3. Discusión: revisión actual del tema El síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico constituye una complicación cada vez más frecuente de la diabetes mellitus, caracterizada por deshidratación, hiperglucemia severa, déficit parcial de insulina e hiperosmolaridad sin cetoacidosis.

Se presenta generalmente en pacientes no insulinodependientes, de edad madura, con una mortalidad significativamente más elevada que la cetoacidosis diabética.

Normalmente aparece en el entorno de una enfermedad precipitante como una infección, especialmente neumonía, enfermedad cardiovascular y otras (pancreatitis, cirugía, diálisis…). Así mismo, se asocia a la utilización de determinados fármacos: diuréticos, propanolol e inmunosupresores. (1) DIAGNÓSTICO (1,2) Diagnóstico clínico: el síndrome hiperosmolar aparece en 6 episodios de cada 10000 diabéticos, principalmente en personas de edad avanzada, con promedio de 65 años.

Puede ser debut de diabetes en 1/3 de los casos. Habitualmente los síntomas se desarrollan lentamente, de semanas a meses, excepto cuando hay una causa aguda precipitante (Tabla 3). La mortalidad es mayor al 15%. Los síntomas más frecuentes son: poliuria y polidipsia, deshidratación grave, que se evidencia con mucosas secas y mala turgencia de la piel, náuseas y vómitos, taquicardia, hipotermia y alteraciones variables en el estado de alerta, en relación con la osmolaridad plasmática, que van desde ligera somnolencia a coma profundo.

62

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 3. Causas desencadenantes de síndrome hiperosmolar hiperglucémico no

cetósico Fármacos

E crónicas

E Agudas

Proc Terap

Glucocorticoides

I Renal

Infecciones

Diálisis peritoneal

Diuréticos

I Cardíaca

Quemaduras

Hemodiálisis

B-Bloqueantes

HTA

ACV

Nutrición Parenteral

Inmunosupresores

C. Psicótico

IAM

Estrés Quirúrgico

Clorpromazina

Alcoholismo

Pancreatitis

Diagnóstico de laboratorio: el diagnóstico se confirma con la presencia de hiperglucemia mayor de 600 mg/dL, glucosuria sin cetonuria significativa, osmolaridad sérica elevada, potasio normal o bajo, hematocrito y leucocitos elevados, pH mayor de 7,30 y bicarbonato mayor de 15 mM/L. FISIOPATOLOGÍA (1,2) El síndrome se caracteriza por un déficit relativo de insulina que origina hiperglucemia importante, deshidratación y ausencia de cetosis (Figura 1). Cuando la glucosa permanece un largo periodo de tiempo en el espacio extracelular produce, por efecto osmótico, un paso de agua desde el compartimento intracelular. La glucosa, el agua y las sales son filtradas por el glomérulo, pero la reabsorción tubular de glucosa tiene un dintel en aproximadamente 200 mg/min, por lo que el exceso de glucosa en el túbulo produce una diuresis osmótica que lleva a una pérdida excesiva de agua junto a sales minerales. De esta forma se establece un círculo vicioso de deshidratación celular junto a diuresis osmótica, la cual sólo puede ser cortada con un aporte adecuado de fluidos. Con un aporte insuficiente de fluidos, se desarrolla un cuadro de hipovolemia e hiperosmolaridad, que llevaría a un aumento en la resistencia periférica a la insulina y más hiperglucemia secundaria (Figura 1). La ausencia de cetosis se debe a que, como precisamente el déficit de insulina es relativo, la actividad parcial de la insulina, inhibe la lipasa hormono sensible (LHS), que a su vez es la encargada de iniciar el proceso lipolítico. Si inhibimos la lipólisis, no se producen ácidos grasos, con lo cual no tendremos materia prima para la cetogénesis.

63

Figura 1. Fisiopatología del síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. Lipasa hormono sensible (LHS)

Actividad parcial de la Insulina Hiperglucemia

Inhibición LHS

Inhibición lipolisis

Salida de líquido intracelular

Glucosuria

No producción de ácidos grasos Diuresis osmótica No cetogénesis

Ausencia de cuerpos cetónicos

Deshidratación

Hiperosmolaridad

Hiperglucemia 2ª

Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico no Cetósico.

TRATAMIENTO (4,5) El pilar fundamental en el tratamiento de la situación hiperosmolar sería la reposición hídrica. Los objetivos a cumplir al tratar a estos pacientes se pueden resumir en: • Reposición del volumen La pérdida de volumen es generalmente del 20 al 25% del agua corporal total (la cual se calcula multiplicando el peso del paciente por 0,6). La mitad del déficit se corrige en las primeras 12 horas con solución isotónica (NaCl 0,9%) 15 a 20 ml/ Kg/h en las primeras dos horas. El resto del déficit se corregirá dentro de las 24 a 36 h. Se pasará a solución hipotónica (NaCl 0,45%) cuando el valor de Na sea mayor de 155 mEq/L y se cambiará a glucosa al 5% + NaCl 0,45% cuando el valor de glucosa sea menor de 300 mg/dl.

• Administración de insulina Tan pronto como se haga el diagnóstico de síndrome hiperosmolar, se debe administrar un bolo inicial de 0,15 UI/Kg, seguida de una infusión continua de 0,1 UI/ Kg/h. Cuando el valor de glucosa esté en 300 mg/dL, se disminuye la infusión a 0,05 UI/Kg/h por el alto riesgo de hipoglucemia y edema cerebral • Restitución de electrolitos En ausencia de acidosis es menos probable la aparición de hipercalcemia, por lo que la restitución de potasio puede iniciarse mas temprano que en la cetoacidosis.

Una vez que se haya descartado la existencia de insuficiencia renal con hiperpo-

64

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

tasemia y en el momento en que se reinicie la diuresis, se administra cloruro de potasio en dosis de 10 mEq/h.

• Diagnóstico y tratamiento de las causas precipitantes.

SEGUIMIENTO (1,2) La exploración física frecuente y los exámenes de laboratorio repetidos son esenciales en el tratamiento del síndrome hiperosmolar. Conviene llevar un diagrama de flujo que incluya bioquímica sanguínea (glucosa, creatinina, urea, electrolitos y gasometría), valoración de orina (volumen, glucosa y cuerpos cetónicos), signos vitales y datos de administración de líquidos e insulina.

4. Bibliografía 1. Manual de protocolos y actuación para médicos residentes. Disponible en: http:// www.cht.es/docenciamir/manual.htm (Consulta 15/03/2010) 2. Principios de urgencias, emergencias y cuidados críticos. Disponible en : http:// tratado.uninet.edu/indice.html (consulta 15/03/2010) 3. American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:s94-s102.

4. American Diabetes Association. Hyperglycemic Crises in Patients with Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2001;24(1):154-9.

65

CASO 8

HIPOGLUCEMIA AUTOINMUNE Inmaculada Domínguez Pascual; M. Teresa Herrera del Rey; Rosario Oliva Rodriguez; Manuel Conde-Sánchez.

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

1. Introducción La hipoglucemia se define por la reducción en el nivel de la glucosa sanguínea capaz de inducir síntomas debido a la estimulación del sistema nervioso autónomo o a la disfunción del sistema nervioso central. Es un síndrome clínico multifactorial que tradicionalmente se diagnosticaba a través de la triada de Whipple (1).

• Disminución anormal de los niveles de glucosa sanguínea.

• Síntomas compatibles con hipoglucemia.

• Reversión de los síntomas cuando la glucosa retorna a su valor normal.

Existe controversia sobre cuál es el nivel de glucosa sanguínea necesario para producir estos síntomas; en general se acepta un valor menor de 50 mg/dL. La hipoglucemia tiene varias causas que para su mejor análisis se agrupan en dos tipos: postprandiales (reactivas) y del ayuno. Las formas de presentación de cada una de estas suelen ser diferentes. La hipoglucemia de nuestro caso clínico es de ayuno, de etiología autoinmune. Este tipo de hipoglucemia presenta hiperinsulinemia y títulos altos de anticuerpos anti-insulina sin anormalidades de los islotes pancreáticos y sin exposición previa a insulina exógena. Descrita por Hirata (2) en 1970, es la tercera causa de hipoglucemia severa en Japón, aunque de escasa frecuencia y particularmente rara en pacientes no asiáticos (58 casos publicados, 4 españoles, la mayoría de raza blanca, procedentes de Europa y Estados Unidos). Afecta por igual a hombres y mujeres, siendo más frecuentes en mayores de 40 años. La respuesta a terapia es habitualmente buena (3).

La hipoglucemia en estos casos es debida a la cinética de unión de anticuerpos a la insulina, que conduce a unos niveles inapropiados de insulina (>100 µUI/mL), pudiendo aparecer ocasionalmente hiperglucemias .La mayoría de los anticuerpos antiinsulina son de la clase IgG, de más alta afinidad que los encontrados en pacientes que reciben insulina exógena (4).

2. Caso clínico 2.1. Anamnesis y exploración física Mujer de 88 años de edad, que acude a su médico de cabecera por presentar cuadros de malestar, con sudoración en la cara y zona del escote, palidez, debilidad en miembros inferiores, que ceden con la ingesta de hidratos de carbono, aunque sin documentarse hipoglucemia en ese momento. Se realiza analítica general, presentando niveles de glucosa de 89 mg/dL (70-110) y de insulina > 1000 µU/mL (<15), por

66

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

lo que desde el laboratorio se contacta con su médico de familia para que se localice y actúe sobre la paciente. La paciente es remitida a Medicina Interna del Hospital Universitario Virgen del Rocío para su estudio.

Antecedentes personales: No alergia a medicamentos conocidos, no diabetes mellitus ni hipertensión arterial.

Presenta insuficiencia cardiaca clase funcional II. A nivel respiratorio, pleuritis en la juventud con lesiones residuales en TAC (posible TBC antigua). A nivel digestivo, úlcera gástrica y duodenal. La enferma refiere “algo de tiroides y hace mucho tiempo que desapareció con medicación”. Urticaria crónica con exacerbaciones. Intervenciones quirúrgicas pólipos nasales y ginecológico. Tratamiento habitual, omeprazol, espironolactona 25, sulpiride 50 mg ocasional, desloratadina 5 mg. No cambios en la medicación reciente. Independiente para las actividades básicas de la vida diaria.

Vive sola y ama de casa.

No presenta antecedentes de enfermedades importantes en la familia.

Anamnesis dirigida: Desde febrero del 2009, cuadros intermitentes de sudoración, palidez, debilidad, sin pérdida de conocimiento. Ceden tras ingesta de hidratos de carbono. Los episodios son cada vez más frecuentes desde entonces, siempre en ayunas, o al menos 3 horas tras las comidas y a diario. Aunque consigue evitarlos con ingestas frecuentes.

Ha engordado 5Kg. Exploración física: buen estado general, consciente, orientada y colaboradora. Eritema en cara y miembros inferiores, lesiones maculares residuales cutáneas. No signos de resistencia a la insulina ni de hipercorticismo. Cuello normal, auscultación cardiovascular normal, abdomen normal y mínimos edemas en miembros inferiores.

2.2. Diagnóstico diferencial según historia clínica.

Ante los valores de insulina >1000 µUI/mL (2.5-25), el diagnóstico se orienta hacia hipoglucemias por insulinoma ó autoinmune. En la tabla 1 se recoge el diagnostico diferencial de las hipoglucemias por insulinoma y autoinmune.

Tabla1. Características clínicas y bioquímicas en pacientes con hipoglucemia autoinmune e insulinoma.

CARACTERÍSTICA Hipoglucemia Ayuno 48 horas Insulina Péptido C Pro-insulina Ac antireceptor de insulina Sulfonilureas Técnicas de imagen Test de estimulación con

AUTOINMUNE Ayuno,posprandial,ambas Variable Muy alto Muy alto Muy alto Positivo Negativo Negativas

INSULINOMA Ayuno Positivo Alto Alto Alto Negativo Negativo Positivas

Negativo

Positivo

Ca+intraarterial Enfermedades

reumáticas,

Asociaciones

MEN1 hematológicas, medicación.

67

2.3. Exploraciones complementarias.

Se realiza ingreso hospitalario y se planifica un test de ayuno. La madrugada antes de empezar el test, tras 4 horas de ayuno, presenta un episodio de malestar general, sudoración, palidez y debilidad en miembros inferiores. Se mide la glucemia capilar fue de 54 mg/dL. Los síntomas ceden tras ingesta de hidratos de carbono. En ese momento se extraen analíticas con pruebas complementarias: glucemia plasmática, cuerpos cetónicos en orina, insulina, péptido C, sulfonilureas. Por la mañana se extraen el resto de parámetros: hormona tiroestimulante, tiroxina libre, hormona de crecimiento, factor de crecimiento IGF-1, cortisol, hemoglobina glicosilada, anticuerpos anti-insulina, antiperoxidasa y antitiroglobulina. Se realiza TAC abdominal con contraste de tórax y abdomen, con técnica helicoidal multidetector, realizando una primera fase arterial y otro estudio más tardío del área hepato-pancreática para descartar insulinoma, todo ello tras la introducción de contraste oral e intravenoso. Se encuentra páncreas algo atrófico sin lesiones sugestivas de insulinoma; dos adenopatías inespecíficas en el hilio hepático y ligamento hepatoduodenal. Pequeño quiste simple esplénico.

Se plantea dar el alta para remitirla a consultas externas, recoger resultados y continuar estudio, ya que el estado general es bueno y la hipoglucemia no fue severa. En la analítica urgente cursada de madrugada presenta unos valores de glucosa plasmática real en el momento del cuadro de 25 mg/dL (70-110), decidiéndose completar el estudio en la planta de hospitalización. Durante su estancia en planta, se realizan controles de glucemia capilar antes y dos horas después del desayuno, almuerzo y cena. Se registran glucemias preprandiales por debajo de 70 mg/dL excepto una de 130 mg/dL. Persisten durante todo el ingreso hipoglucemias de madrugada bien toleradas.

2.4. Informe del laboratorio.

Perfiles bioquímicos en condiciones basales: glucosa 89 mg/mL (70-110); urea 53 mg/dL (10-40); creatinina 0,84 mg/dL (0.5-1,1); proteínas totales 5,8 g/dL (6,5-8); calcio 8,6 mg/dL (8,5-10,5); fósforo 3,3 mg/dL (2,7-4,5); GOT 14 UI/L (10-37); GPT 15 UI/L (10-40); GGT 20 UI/L (10-50); colesterol total 231 mg/dL (150-200). Elemental de orina: normal, sin cuerpos cetónicos. Hemograma: discreta eosinofilia. Hormonas: cortisol plasmático basal 188.7 nmo/L (64-536); hormona tiroestimulante 2,71 µU/ mL (0.4-4); tiroxina libre 0,96 ng/dL (0.89-1.80); hormona de crecimiento 0,13 ng/ ml (0.1-7.7); factor de crecimiento IGF-134ng/mL (90-225); hemoglobina glicosilada:5,4%(4-6); anticuerpos anti-insulina > 73,6 U/mL (positivo>15), anticuerpos antiperoxidasa <10 U/ml (positivo>60) y antitiroglobulina <20 U/mL (positivo>80). Perfil bioquímico durante el test de ayuno: glucemia de 25 mg/dl; insulina>1000 µUI/mL (2.5-25), péptido C 10,81 ng/mL (1.10-4.40); orina elemental sin cetonuria y sulfonilureas negativo.

Evolución en planta: se inicia tratamiento con diazóxido a dosis de 100 mg cada 8 horas y dieta fraccionadas en 6-7 tomas al día. Controles de glucemia capilar en días alternos y siempre que ocurra un episodio compatible con hipoglucemia. Se deriva a consultas externas de endocrinología del hospital. Seguimiento en consulta: mala tolerancia y respuesta a diazóxido, con edemas y disnea. Se retira la medicación actual y se inicia tratamiento con dezacort 30 mg/dL, mejorando las hipoglucemias y marcadores bioquímicos: insulinemia de 300 µUI/mL, péptido C 5,78 ng/mL.

68

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.5. Diagnóstico definitivo.

Hipoglucemias por hiperinsulinismo endógeno con anticuerpos antiinsulina elevados de origen no filiado.

3. Discusión: revisión actual Los episodios de hipoglucemia pueden ser el resultado de una o varias causas siendo imperativo llegar al diagnóstico etiológico para que el tratamiento sea efectivo.

El diagnóstico diferencial de las hipoglucemias no siempre es fácil, aún más, muchos procesos de hipoglucemia nunca llegan al conocimiento del médico, porque se cuenta con medidas eficaces que se aplican en el hogar. Para llegar a la etiología se precisa una correcta interpretación del perfil bioquímico en el momento de la crisis.

Para confirmar algún diagnóstico no se debe depender de la sola presencia de los síntomas propios de la hipoglucemia. La persona no diabética que muestre repetidas veces síntomas neurógenos necesita ser estudiada en detalle en busca de otras entidades diagnósticas, hasta que corrobore que hay disminución de glucosa plasmática (<50 mg/dL) en el momento que surgen los síntomas. En el adulto existen innumerables trastornos y enfermedades que pueden originar hipoglucemia. Entre las más comunes están las insuficiencias renales, hepáticas, cardiacas y sepsis. Son menos frecuentes algunas deficiencias endocrinas específicas que culminan en hipoglucemia. El panhipopituitarismo tiende a disminuir la glucosa plasmática de manera predominante, por pérdida de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la hormona de crecimiento (GH). La deficiencia aislada de hormona de crecimiento rara vez culmina en hipoglucemia en el adulto (5). La hipoglucemia autoinmunitaria, descrita en nuestro caso, presenta hipoglucemia espontánea (a menudo en fase postprandial, aunque no exclusivamente en ella) y títulos altos de autoanticuerpos contra insulina, de gran capacidad y poca afinidad, sin signos de exposición previa a dicha hormona administrada en forma exógena (1). Presenta las siguientes características clínicas: hipoglucemia en ayuno, postprandial o en ambos casos; hiperglucemia variable; niveles de insulina, péptido C y proinsulina muy elevados; es independiente del sexo; la edad de presentación entre los 40-80 años; raza la mayoría blanca; acantosis nigricans rara; presencia de anticuerpos antiinsulina y rara vez de anticuerpos antireceptor de insulina. La respuesta a terapia habitualmente es buena. Se presenta asociaciones como: enfermedades autoinmunes (LES, AR, colitis ulcerosa); positividad para ANAS y factor reumatoide; enfermedades hematológicas (gammapatía monoclonal de significado incierto o mieloma múltiple); embarazo. Hasta un 47% de los casos asociados a fármacos: captopril, penicilamina, carbimazol, imipenem, hidralazina, procainamida, isoniazida, penicilina G, ácido alfalipoico (3). El mecanismo de acción implica a la cinética de unión de anticuerpos a la insulina que conduce a unos niveles inapropiados de insulina biodisponible. Tras la comida, los pacientes pueden experimentar hiperglucemia seguida de hipoglucemia. La hiperglucemia se produce por la unión de anticuerpo a la insulina, que reduce la biodisponibilidad de la insulina, estimulándose nueva liberación de insulina. Cuando cae la glucemia plasmática y la secreción de insulina, se separan los anticuerpos resultando en niveles muy elevados de insulina, causando hipoglucemia (6,7).

69

El tratamiento de primera línea estaría basado en comidas bajas en carbohidratos para prevenir las hipoglucemias postprandiales; discontinuar la medicación responsable si existiera y administrar esteroides orales. Otros tratamientos complementarios incluirían ascarbosa, somatostatina ó diazóxido. Existen descripciones de hipoglucemias refractarias que requirieron plasmaféresis (8) e incluso pancreatectomía subtotal (9).

Conclusiones: el síndrome de hipoglucemia autoinmune es muy poco común, pero debe considerarse en todo paciente con hipoglucemia hiperinsulinémica con anticuerpos anti-insulina elevados. Estos anticuerpos deben medirse en todos los pacientes con hipoglucemia para realizar un diagnóstico diferencial correcto y evitar cirugías pancreáticas innecesarias.

4. Bibliografía (1) Philip E. Cryer, Lloyd Axelrod, Ashley B. Grossman, Simon R. Heller, Victor M. Montori, Elizabeth R. Seaquist, and F. John Service. Evaluation and Management of Adult of Hypoglycemic disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709-28.

(2) Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in case of spontaneous hypoglycaemia. J Jap Diabet Soc.1970; 13:312-320.

(3) Lupsa BC, Chong AY, MD, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, and Gorden P, Autoinmune Forms of Hypoglycemia.Medicine, 2009; 88 (3): 141-53.

(4) Taylor SI, Barbetti F, Accili D, roth J, gorden P: Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia: autoantobodies directed against insulin and its receptor.Endocrinol Metab Clin North Am 18: 123-143, 1989.

(5) Skarulis MC. Hipoglucemia del adulto. En LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM. Diabetes Mellitus. Fundamentos y clínica. 2ª edición. Mc Graw Hill. 2003 1284-94.

(6) Folling I, Norman N.Hyperglycemia, hypoglycemia attacks, and production of anti-insulin antibodies with-out previus Known immunization. Diabetes 1972; 21:814-26.

(7) Ichihara K, Shima K, Saito Y, Nonaka K, Tauri S, Nishikara m. Machanism of hypoglycemia observed in a patient with insulin autoimmune syndrome. Diabetes 1977; 26: 5 500-6.

(8) Yaturu S, Deprisco C, Lurie A. Severe autoimmune hypoglycemia with insulin antibodies necessitating plasmapheresis. Endocr Pract 2004; 10: 49-54.

(9) Oliveira- Moreira R, Balarini-Lima GA, Batista-Peixoto CB, Fleiuss-Farias ML, Vaismam M. Insulin autoimmune syndrome: case report. Sao Paulo Mad. J. 2004; 122: 178-80.

70

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 9

HIPERCALCEMIA SEVERA SECUNDARIA A ADMINISTRACIÓN DE CALCITRIOL Ana Martínez Ruiz; Carmen M. Puche Morenilla; Juan F. De la Torre Bulnes; Mª Dolores Albaladejo Otón.

Hospital Virgen de la Arrixaca (El Palmar) Murcia

1.- Introducción El hiperparatiroidismo primario y las neoplasias malignas causan el 90% de las hipercalcemias; esto nos obliga a tener en cuenta todas las hipercalcemias, incluso las asintomáticas, y realizar un diagnóstico diferencial con el fin de conocer su etiología.

Las glándulas paratiroides se localizan en el cuello, en la zona posterior de la glándula tiroides. Estas glándulas producen la hormona paratiroidea (PTH) que regula los niveles de calcio, fósforo y vitamina D en la sangre y el hueso (1).

Cuando los niveles de calcio están demasiado bajos, se origina un incremento de PTH. La PTH produce la resorción de calcio en los riñones y en el hueso, y aumenta su absorción intestinal. Cuando el nivel de calcio retorna a la normalidad, disminuye la producción de la PTH. Existen dos tipos de hiperparatiroidismo: - El hiperparatiroidismo primario es causado por la hipertrofia de una o más de las glándulas paratiroideas. Esto provoca un incremento de PTH, lo cual eleva los niveles de calcio en la sangre. El término “hiperparatiroidismo” generalmente se refiere al hiperparatiroidismo primario (2).

- El hiperparatiroidismo secundario se presenta cuando el organismo produce PTH adicional debido a los niveles demasiado bajos de calcio. Esto se observa cuando los niveles de vitamina D están bajos o cuando el calcio no es absorbido en el intestino. La corrección de los niveles de calcio y del problema subyacente llevará los niveles de la PTH al rango normal.

Si las glándulas paratiroideas continúan produciendo demasiada PTH, a pesar de que el nivel de calcio haya retornado a la normalidad, esta afección se denomina “hiperparatiroidismo terciario” y se presenta especialmente en pacientes con alteraciones renales (3).

71

2. Exposición del caso 2.1 Anamnesis y exploración física Mujer de 79 años que acude a su Centro de Salud por presentar: astenia, hiporexia, somnolencia, desorientación temporoespacial, nauseas y estreñimiento. Tras una analítica se observan unos niveles de calcio total de 15,8 mg/dL y se remite a la puerta de urgencias del Hospital Virgen de la Arrixaca.

La exploración física a su ingreso fue la siguiente: - Tensión arterial 120/80, consciente, orientada y afebril.

- Deshidratación de piel y mucosas.

- Abdomen blando y depresible.

- TAC craneal sin evidencias de lesiones hemorrágicas.

- Radiografía de tórax: calcificación del cayado aórtico.

Antecedentes personales: - Mujer hipertensa.

- No presenta diabetes mellitus ni dislipemia.

- Hiperuricemia y gonartritis cristalina.

- Incontinencia urinaria.

- Insuficiencia renal crónica secundaria a pielonefritis crónica bilateral.

- Anemia secundaria en tratamiento con eritropoyetina.

- Ecocardiografía con ventrículos normales, leve dilatación de la aurícula izquierda.

- Fue intervenida el 30/05/2008 de bocio multinodular y de adenoma de paratiroides superior derecho.

- Desde esta fecha está con tratamiento de carbonato cálcico (mastical®) y tratamiento hormonal sustitutivo tiroideo.

- En marzo del 2009 se le asocia rocaltrol 0,50 micrg/día ya que presenta unos niveles de calcio de 8,5 mg/dL.

1.2. Informe del laboratorio Hemograma: hemoglobina 12,3 g/dL (14-18), hematocrito 37%, leucocitos y plaquetas normales.

Bioquímica: glucosa 105 mg/dL (82-115), urea 204 mg/dL (10-50), creatinina 3,29 mg/dL (0,5-0.9), calcio 14,7 mg/dL (8.8-10.4), T4 libre 2,36 µUI/mL (0.93-1.7), TSH 1,2 µUI/mL (0,28-4,3).

Gasometría venosa: ph 7,38 (7,35-7,45), bicarbonato 23,9 mmol/L (21-28), calcio iónico 1,89 mmol/L (1.15-1.23), lactato 1,6 mmol/L (0-3).

Niveles de hormona paratiroidea: en enero de 2009 fue de 64 pg/mL y en mayo de 2009 de 8 pg/mL (9-65).

A continuación la figura 1 muestra las concentraciones de calcio total y las concentraciones de hormona paratiroidea desde febrero del 2008 hasta junio del 2009.

72

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Figura 1. concentraciones séricas de Calcio total y hormona paratiroides Figura 1.a.

Figura 1.b.

Figura 1.a: el punto 6.8 corresponde a la paratiroidectomía, el punto 8.5 es cuando se le asocia rocaltrol®, el punto 15.8 es cuando acude al Centro de Salud por sintomatología y el punto 8.3 cuando se le da el alta.

Figura 1.b: los niveles se mantienen dentro de la normalidad tras la paratiroidectomía, aunque con una ligera tendencia al alza. En el ingreso observamos una disminución de hormona paratiroidea secundaria al aumento de calcio y en el alta los valores de hormona paratiroidea se normalizan.

73

Evolución de la paciente: se trata con furosemida, corticoides y sueroterapia, se suspende los suplementos de calcio y vitamina D y se mejora los niveles de calcio pero tiene que interrumpirse el tratamiento con diuréticos por elevación de creatinina y tensión arterial baja.

El 27/05/2009 presenta niveles de calcio de 8,6 mg/dL, como muestra la gráfica con calcio iónico reducido, y se inicia tratamiento con carbonato cálcico, a la dosis que llevaba previamente.

El 1/06/2009 se le da el alta y se le remite a su centro de salud para que lleve el seguimiento.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearías?

Un diagnóstico diferencial inicial que se podría plantear serían complicaciones debidas a la paratiroidectomía subtotal de la paciente, ya que puede que aparezca un hiperparatiroidismo recurrente cuando el calcio se normaliza en el postoperatorio, pero después de meses o años puede volver a aparecer una hipercalcemia.

2.4 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Como pruebas complementarias de laboratorio se podrían haber solicitado niveles de vitamina D.

2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

El diagnóstico definitivo sería hipercalcemia severa secundaria a administración de rocaltrol® (calcitriol).

3. Discusión: revisión actual del tema.

3.1 Fisiología del ión calcio El calcio es el ión más importante que interviene en el metabolismo mineral. El 99% se localiza en el hueso y sólo un 1% es extraóseo, siendo este último de gran importancia fisiológica.

El calcio circula en el plasma en forma libre (calcio iónico) y unido a proteínas. La fracción libre es la fisiológicamente activa, se encuentra bajo control hormonal y permanece invariable. A diferencia del calcio iónico, la forma unida a proteínas va a disminuir en los casos de hipoalbuminemia, lo que conlleva una disminución del calcio total. Pero la forma libre también puede alterarse, como en los casos de alcalosis, en los que aumenta el calcio unido a proteínas, disminuyendo el calcio iónico, y en la acidosis, donde se produce aumento del calcio iónico (4).

Como funciones del calcio podemos destacar su papel como un mensajero para las glándulas endocrinas o como un ión eléctrico con carga positiva para la transmisión de señales a lo largo de las vías nerviosas y para la contracción muscular.

3.2 Hipercalcemia: diagnóstico y sintomatología.

La hipercalcemia se diagnostica cuando constatamos en dos o más ocasiones un valor de calcemia superior a 10,5 mg/dL, o bien cuando las manifestaciones clínicas 74

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

son evidentes, en cuyo caso, con detectar una única determinación elevada es suficiente para establecer el diagnóstico.

Los síntomas de hipercalcemia se pueden clasificar según la parte del cuerpo que se vea afectada: Sistema nervioso: los síntomas de la hipercalcemia podrían incluir debilidad, falta de reflejos en los músculos y disminución del vigor. Los pacientes que presentan síntomas en el sistema nervioso central pueden experimentar cambios de personalidad, dificultad para pensar o hablar con claridad, desorientación, o alucinaciones.

Corazón: la hipercalcemia afecta al ritmo normal del corazón y aumenta la sensibilidad a ciertos medicamentos cardiacos (como la digoxina).

Gastrointestinal: con frecuencia se observa en la hipercalcemia un aumento en los ácidos estomacales, lo cual podría intensificar la pérdida de apetito, la náusea y el vómito.

El hiperparatiroidismo primario y las neoplasias causan el 90% de las hipercalcemias.

La incidencia de hiperparatiroidismo se ha incrementado en los últimos años por una mayor utilización de las determinaciones bioquímicas sistemáticas de calcio y fósforo. La prevalencia sistemática es de 1/1000, siendo más frecuente en mujeres (más del doble que en varones), sobre todo en edades postmenopáusicas (5).

Las complicaciones derivadas de la paratiroidectomía: debe hacerse con cuidado para evitar el hipoparatiroidismo, puede ocurrir la persistencia de la hipercalcemia después de la operación. El control postoperatorio es fundamental.

En nuestro caso la hipercalcemia fue producida por intoxicación por calcitriol (rocaltrol®).

- Las indicaciones terapéuticas de este fármaco son las siguientes: osteoporosis postmenopáusica establecida, osteodistrofia renal en pacientes con fallo renal crónico, sobre todo los pacientes sometidos a hemodiálisis, hipoparatiroidismo postoperatorio.

- Farmacocinética y farmacodinamia: los dos sitios de acción del calcitriol son el intestino y el hueso pero también puede actuar en el riñón y las glándulas paratiroideas. Durante el transporte en la sangre, el calcitriol y otros metabolitos de la vitamina D se encuentran unidos a proteínas plasmáticas específicas. La vida media de eliminación del calcitriol en el suero sanguíneo es de 9 a 10 horas. Sin embargo el efecto farmacológico de una dosis única dura al menos 7 días.

Se excreta en bilis y está sujeto a circulación enterohepática.

En pacientes con un acentuado mal funcionamiento renal, la síntesis de calcitriol endógeno estará limitada en parte o puede detenerse totalmente.

En pacientes con osteodistrofia renal, la administración oral de calcitriol normaliza la absorción intestinal reducida de calcio, la hipocalcemia y la concentración aumentada de fosfatasa alcalina sérica y hormona paratiroidea sérica.

- Reacciones secundarias: síndrome de hipercalcemia o intoxicación con calcio.

Los síntomas ocasionales agudos incluyen anorexia, dolor de cabeza, nauseas, vómito, dolor abdominal o estomacal y estreñimiento. Los efectos crónicos pueden incluir distrofia, perturbaciones sensoriales, poliuria, deshidratación,

75

apatía e infecciones del tracto urinario. Los síntomas de sobredosis son los mismos que para una sobredosis de vitamina D (6).

Conclusiones: El calcitriol es la forma de vitamina D que se usa para prevenir niveles bajos de calcio en pacientes cuyos riñones o paratiroides no funcionan correctamente.

Existe una correlación muy cercana entre el tratamiento con calcitriol y el desarrollo de hipercalcemia, por tanto es necesario un ajuste individual de la dosis.

4. Bibliografía 1. Goodman L. S., Gilman A. Cationes: Calcio, Magnesio, Bario, Litio y Amonio.

Cap.37 en: Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 5ª Ed. 1978. Nueva Editorial Interamericana, México.

2. Guton A.C. Parathyroid, Calcitonin, Calcium and Phosphate Metabolism. Chap 53 in: Human Physiology and Mechanisms of Disease. 3rd Ed 1982.W.B.Saunders Company, Philadelphia.

3. Carl A. Burtis, Edward R. Ashwood. Chapter 36. Mineral and Bone Metabolism, Tietz textbook of Clinical Chemistry, Second Edition Saunders,1994.

4. Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol.

2010 Jan; 5 Suppl 1: S23-30.

5. Ferrer F, Muñoz Barranco A, Alberola terol V. Tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario. Estudio descriptivo. Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 288-94.

6. Zitterman A, Koerfer R. Protective and toxic effects of vitamin D on vascular calcification: clinical implications. Mol Aspects Med 2008, 29: 423-32.

76

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 10

HIPOCALCEMIA POR HIPOPARATIROIDISMO POSTQUIRÚRGICO Mª Jesús Cuesta Rodríguez; Julián Carretero Gómez; Concha Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti; Miguel Ángel Morlán López.

Hospital Virgen de la Salud, Toledo

1. Introducción La hipocalcemia por hipoparatiroidismo es la complicación más común de la tiroidectomía total. Suele ser leve (hasta en el 50 % de los casos) y rara vez grave o permanente (5 %). Las glándulas paratiroides son habitualmente cuatro y se encuentran situadas en contacto con la cara posterior del tiroides. Las causas del hipoparatiroidismo postoperatorio son la desvascularización o la extirpación inadvertida de estas glándulas durante la cirugía, ya sea por encontrarse en situaciones anatómicas no habituales, como en el caso de las paratiroides intratiroideas, o por estar inmersas entre los ganglios linfáticos que forman parte de las linfadenectomías del compartimento central del cuello en el caso de los cánceres tiroideos. La identificación de las glándulas paratiroides durante la cirugía es un factor determinante para su preservación.

Las manifestaciones clínicas del hipoparatiroidismo son parestesias, calambres, e incluso tetania, no siendo fácil predecir qué pacientes desarrollarán o no esta complicación postoperatoria. Por ello, se hace necesario, o bien prolongar la hospitalización hasta observar una curva ascendente de calcio sérico, lo que supone un incremento notable de la estancia hospitalaria, o administrar de forma sistemática suplementos de calcio y/o vitamina D, con incremento del gasto farmacéutico, nuevas analíticas y asistencias repetidas a consultas.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: paciente de 56 años, fumador, obeso grado II (110 Kg, índice de masa corporal: 35), con hipertensión arterial (183/104) que en 1.995 fue estudiado por disfonía de un mes y medio de evolución, no disfagia, no disnea. Fue diagnosticado de carcinoma epidermoide de cuerdas vocales (T1 N0 M0) y se le realizó microcirugía laríngea, con radioterapia cervical como tratamiento coadyuvante.

En el estudio de extensión se puso en evidencia la presencia de un bocio multinodular constituido por varios nódulos de pequeño tamaño, con un nódulo dominante de (2.3 x 1.6) cm en el polo inferior del lóbulo derecho de características mixtas, con

77

coloides, macrófagos y células foliculares sin atipias, compatible con hiperplasia nodular. Se inició tratamiento supresor con levotiroxina. Se inicia el seguimiento desde ese momento por el Servicio de Endocrinología, y deciden en 2009 remitirlo al Servicio de Cirugía para valoración del tratamiento quirúrgico, por aumento de tamaño del nódulo derecho y tratarse de un paciente irradiado.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Este paciente presenta un bocio multinodular normofuncionante, descartándose tiroiditis autoinmune y carcinoma medular. Se observa un aumento del nódulo tiroideo de 3 cm y como factor de riesgo, el tratamiento previo con radioterapia.

Se decide intervención quirúrgica por el tamaño del nódulo y crecimiento del mismo en un paciente irradiado. El paciente es informado de una posible mayor morbilidad intraoperatoria por la radioterapia cervical previa que dificultará la cirugía debido al incremento del riesgo de lesión de los nervios laríngeos inferiores y paratiroides.

Es intervenido quirúrgicamente mediante tiroidectomía total. En la cirugía se observa fibrosis de los tejidos peritiroideos a consecuencia de la radioterapia lo que dificulta la disección. Se identifican y preservan los nervios recurrentes y las glándulas paratiroides. Se monitorizan nervios laríngeos superiores e inferiores con neuroestimulador.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

- Radiografía de tórax, antero-posterior y lateral: sin evidencia de afectación parenquimatosa, ni pleural, con leve desplazamiento de la tráquea en relación con el bocio multinodular y con ligera extensión intratorácica.

- Ecografía cervical: bocio multinodular de ecogeinicidad mixta, con nódulo dominante de 3 cm en lado derecho.

- Anatomía patológica: PAAF: lesión folicular quística compatible con hiperplasia nodular.

- Electrocardiograma: índice cardiotorácico dentro de los límites normales.

- Bioquímica: glucosa: 102.0 mg/dL (76 – 110), urea: 30.5 mg/dL (10 – 45), creatinina: 0.97 mg/dL (0.70 – 1.20), sodio: 143 mEq/L (136 – 145), potasio: 4.57 mEq/L (3.30 – 5.10), cloro: 103.3 mEq/L (95 – 110).

- Perfil tiroideo: TSH: 1.8 µU/mL (0.5 – 4), T4: 1.4 ng/dL (0.8 – 2).

- Calcitonina < 12 pg/mL (hasta 14 pg/mL), anticuerpos antiperoxidasa (TPO): 10 UI/mL (0 – 20) UI/mL. - Hemograma: leucocitos: 6.6x103/µL (4.8 – 10.8), hematíes: 4.8x 106/µL (4.7 – 6.1), hemoglobina: 15.5 g/dL (14 – 18), hematocrito: 44.6 % (42 – 52), V.C.M.: 92.8 fL (80 – 94), H.C.M.: 32.3 pg (27 – 31), R.D.W.: 13.8 % (11.5 – 14.5), plaquetas: 257.0x103/ µL (130 – 400), neutrófilos: 57.3 % (40 – 74), linfocitos: 32.0 % (19 – 48), monocitos: 8.3 % (3.4 – 9.0) , eosinófilos: 1.9 % (0 – 0.8), basófilos: 0.50 % (0 – 0.2).

- Coagulación: tiempo de protrombina: > 100 % (70 – 130), INR: 0.91, TPTa: 28.4 seg. (20 – 37), ratio: 0.95, fibrinógeno: 379.0 mg/dL (150 – 600).

78

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.4. Informe de laboratorio - Bioquímica: se monitoriza el calcio (CaT), calcio iónico (Cai) y paratirina (PTH) durante el periodo de hospitalización (Tabla 1).

Tabla 1. PTH, calcio iónico y calcio total durante la hospitalización 24 horas 21.7 4.2 7.4

PTH (pg/mL) (10 – 65) Ca iónico (g/L) ( 4.0 – 5.2) Ca total (g/L) (8.4 – 10.2)

48 horas 3.9 7.0

72 horas 6.2 3.6 6.9

A las 24 horas de la intervención, el paciente no presenta signos de hipocalcemia y reúne criterios clínicos y bioquímicos para el alta según el protocolo establecido de cifra de PTH superior a 14.9 pg/mL y Cai superior a 4.2 g/L. No obstante, permanece hospitalizado por coincidir en fin de semana. A las 48 horas, presenta hipocalcemia analítica, asintomática y el equipo de guardia decide administrar tratamiento vía oral con calcio y vitamina D con el objeto de prevenir la sintomatología.

A las 72 horas, se observa descenso de las cifras de calcio total e iónico así como de las cifras de PTH. Es dado de alta manteniendo tratamiento sustitutivo y es citado en la consulta externa de Cirugía para seguimiento y evolución (Tabla 2).

Tabla 2. evolución del paciente tras el alta.

PTH (pg/ml) Ca iónico (g/L) Ca total (g/L) TSH (µU/mL) T4L (ng/dL)

1ª Semana 10.6 4.7 8.9

2ª Semana 23.6 4.9 9.2 2.64 1.1

3ª Semana 33.0 5.0 9.4

Se observa un aumento progresivo de la PTH, calcio y calcio iónico, por lo que a los 15 días de seguimiento se le suspende el tratamiento con vitamina D. Resultado anatomopatológico: - Anatomía patológica: glándula tiroides (5 x 2 x 2.5 cm) con varias formaciones nodulares constituidas por folículos de diversos tamaños, que tienen coloide y recubiertas por epitelio cúbico. Lesión compatible con hiperplasia nodular. No se observan paratiroides.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

La hipocalcemia postoperatoria transitoria, es la complicación secundaria más frecuente de la tiroidectomía total.

79

3. Discusión: revisión actual del tema La cirugía de la glándula tiroides implica necesariamente la manipulación de las glándulas paratiroides. La hipocalcemia tras tiroidectomía total es una de las complicaciones más comunes de la cirugía tiroidea, con una incidencia entre el 1.6 % al 50%1,2,3. Con frecuencia, la hipocalcemia representa una complicación transitoria consecuencia de un trauma quirúrgico sobre la glándula paratiroides, que produce una insuficiencia paratiroidea temporal, pudiendo ser permanente como resultado de la extirpación y/o desvascularización de todo el tejido paratiroideo.

En la mayoría de los pacientes la hipocalcemia es subclínica. Cuando existen síntomas, éstos aparecen habitualmente entre el primer y séptimo día postoperatorio, llegando el calcio a sus niveles más bajos al tercer día aunque puede haber hipocalcemias más tardías4. La hipocalcemia moderada o grave se manifiesta muy pronto por parestesias, entumecimiento y hormigueo de las manos. En casos graves aparece el espasmo carpopedal5.

Si los síntomas y signos de hipocalcemia son leves se manejan con calcio oral y/o vitamina D. En caso de las hipocalcemias graves puede ser necesaria la administración de calcio intravenoso4.

En diferentes estudios se ha destacado el papel de la PTH, sola o en combinación con la determinación de calcio sérico (total y/o iónico), como factor predictivo de hipocalcemia tras la tiroidectomía. Se ha observado que pacientes en que se desarrolla hipocalcemia tras ser sometidos a tiroidectomía total es muy frecuente observar un descenso en los niveles secretados de PTH en el postoperatorio6. La medición de PTH o el porcentaje (%) de reducción de los niveles de PTH podría utilizarse como indicador de la calidad en este tipo de cirugías.7,8,9 En nuestro centro hospitalario disponemos de un protocolo de actuación que involucra al Servicio de Cirugía (S. de Endocrinología Quirúrgica) y al Servicio de Bioquímica, que pretende detectar a los pacientes que tienen más riesgo de sufrir hipocalcemia tras la tiroidectomía total. Para ello, se hizo un estudio retrospectivo de 115 pacientes sometidos a este tipo de intervención a los que se les determinó PTH y calcio iónico a las 24 horas postoperatorio. Los resultados obtenidos en este estudio nos proporcionaron un valor de corte para la PTH de 14.9 pg/mL sensibilidad (S)=100%, especificidad (E)=90.5%) y calcio iónico de 4.2 g/L (S=100%, E=73.3%).

Evaluando estos dos parámetros en conjunto obtuvimos una (S= 100 %, E= 91.4 %).

Los datos obtenidos van a permitir que pacientes con valores de PTH y calcio iónico superiores al valor de corte puedan ser dados de alta a las 24 horas, con un alto porcentaje de seguridad de que no van a sufrir una hipocalcemia sintomática, con la correspondiente reducción de la estancia hospitalaria y por lo tanto, reducción de costes.

En el caso concreto de este paciente, a pesar de tener valores por encima de los puntos de corte establecidos según las curvas ROC, tanto para la PTH como para el calcio iónico, presentó a las 48 horas hipocalcemia analítica por lo que se inició tratamiento vía oral con calcio y vitamina D. Este paciente, que en caso de haber sido dado de alta conforme al protocolo establecido, hubiera reingresado probablemente por hipocalcemia. La fibrosis de los tejidos peritiroideos y los trastornos de la microcirculación ocasionados por la radioterapia previa pueden explicar el com-

80

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

portamiento funcional anómalo de las paratiroides en el postoperatorio con hipoparatiroidismo temporal.

4. Bibliografía 1. Toniato A, Boschin IM, Piotto A, Pelizzo MR, Sartori P. Thyroidectomy and parathyroid hormone: tracing hypocalcemia_prone patients. Am. J. Surg. 2008;196:285-8.

2. Asari R, Passler C, Kaczirek K, Sheuba C, Niederle B. Hypoparatiroidism alter total thyroidectomy. Arch. Surg. 2008;143(2):132-7.

3. Abboud B, Sleilaly G, Zeineddine S, Aouad R, Tohme C, Noun R, Sarhis R. Is therapy with calcium and vitamin D and parathyroid autotransplantation useful in total thyroidectomy for preventing hypocalcemia? Head & Neck-Doi 2008;10:1002/hed.

4. Perez JA, Venturelli F. Complicaciones de la cirugía tiroidea. Cuad. Cir. 2007;21:84-91.

5. Sancho Fornos S, Vaqué Urbaneja J, Ponce Marco JL, Palasi Giménez R, Herrera Vela C. Complicaciones de la cirugía tiroidea. Cir Esp. 2001;69:98-203.

6. Díez Alonso M, Sánchez López JD, Sánchez-Seco Peña I, Ratia Jiménez T, Arribas Gómez I, Rodríguez pascual A, Martin_Duce A, Guadalix Hidalgo G, Hernández Domínguez S, Granell Vicent J. Determinación de la paratirina en suero como factor predictivo de hipocalcemia tras tiroidectomía total. Cir Esp. 2009;85(2):96-102.

7. Charpenelle J y cols. Nivel de PTH como indicador de calidad en cirugías tiroideas. Gland. Tir Paratir. 2007;16:9-13 8. Lindblom P, Westerdahl J, Bergenfelz A. Low parathyroid hormone levels alter thyroid surgery: A feasible predictor of hypocalcemia. Surgery 2002;131:515-20.

9. Alía P, Moreno P, Rigo R, Francos JM, Navarro MA. Postresection Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone Decline Accurately Predict Hypocalcemia After Thyroidectomy. Am. J. Clin. Pathol. 2007;127:592-7.

81

CASO 11

DEBILIDAD MUSCULAR Y SÍNDROME DE BARTTER Marta Morito Aguilar; María Luisa Casas Losada; Juan M. Acedo Sanz; Fernando Cava Valenciano.

Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, Alcorcón (Madrid).

1. Introducción El síndrome de Bartter es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por un trastorno en el transporte de electrolitos, especialmente en la reabsorción del cloro a nivel de la rama ascendente del asa de Henle (1). Clínicamente cursa con hiperplasia e hipertrofia del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo e hiperreninemia, con cifras normales de tensión arterial, hipokalemia y alcalosis metabólica (2).

El cuadro clínico se suele presentar en la infancia, aunque también existe la forma neonatal (3) así como la aparición de la enfermedad en la adolescencia y en adultos.

Entre los síntomas destacan: retraso del desarrollo, estreñimiento, vómitos, debilidad y calambres musculares (Bartter clásico), hipotensión arterial, anorexia, poliuria y polidipsia.

2. Exposición del caso.

2.1. Anamnesis y exploración física.

Varón de 24 años que acude a Urgencias por debilidad progresiva de 60 horas de evolución. Comienza con sensación de calambres y debilidad bilateral en los gemelos, descritos como sensación parecida a “agujetas”. Dos días después la sensación ya es claramente de debilidad en miembros inferiores, con dificultad para la marcha que le obliga a caminar arrastrando los pies. Comienza además progresivamente con sensación de artromialgias generalizadas y no tiene sensación distérmica. No otros síntomas en ese momento. Esta noche se despertó a las 5 de la madrugada por sensación de debilidad en los brazos y es incapaz de levantarse de la cama, por lo que es traído a Urgencias.

Progresivamente aumenta la debilidad; el paciente es incapaz de sostener la cabeza, aumentando la debilidad en musculatura axial. En ECG a su llegada presenta bloqueo auriculoventricular de 1er grado, hemibloqueo de rama derecha y QT alargado.

Antecedentes personales: hipoacusia neurosensorial bilateral, diagnosticado con anterioridad.

82

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

La debilidad mensurable puede resultar de una variedad de afecciones metabólicas, neurológicas, enfermedades musculares primarias y trastornos tóxicos.

METABÓLICAS - Enfermedad de Addison - Hiperparatiroidismo - Nivel bajo de sodio o de potasio - Tirotoxicosis NEUROLÓGICAS - Esclerosis lateral amiotrófica - Parálisis de Bell - Parálisis cerebral - Síndrome de Guillain-Barre - Esclerosis múltiple - Pinzamiento de un nervio, como en el caso de una luxación discal en la columna - Accidente cerebrovascular ENFERMEDADES MUSCULARES PRIMARIAS - Distrofia muscular de Becker - Dermatomiositis - Distrofia muscular (Duchenne) - Distrofia miotónica TÓXICAS - Botulismo - Intoxicación por organofosfato (insecticidas, gas nervioso) - Intoxicación paralítica por mariscos OTRAS - Anemia - Miastenia grave - Poliomielitis

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Dado que la debilidad muscular es bastante inespecífica, empezaría por una analítica general: solicitaría hemograma, bioquímica general incluyendo iones; bioquímica de orina incluyendo iones.

Añadiría electrocardiograma con el fin de detectar posibles alteraciones en la conducción así como gasometría arterial para confirmar o descartar una posible alteración del pH sanguíneo.

83

• INFORME ENG/EMG: Las conducciones nerviosas periféricas muestran potenciales motores de muy baja amplitud con conducciones sensitivas normales. Estos hallazgos son probablemente secundarios a baja excitabilidad de la membrana muscular (compatible con parálisis hipopotasémica)

2.4. Informe del laboratorio.

- GASOMETRÍA VENOSA: pH 7.25 (7,31-7,43), pCO2 37.00 mmHg (38-51), pO2 52.00 mmHg (20-45), HCO3 15.90 mmol/L (21-29), TCO2 17.00 mmol/L (0-0), Saturación O2 81.50 % (20-80).

- BIOQUÍMICA: glucosa 120.00 mg/dL (70-110), urea 45.00 mg/dL (10-50), creatinina 0.99 mg/dL (0,6-1,4), calcio 8.90 mg/dL (8,5-10,5), sodio 140 mmol/L (135147), potasio 1.00 mmol/L (3,5-5), cloruro 103 mmol/L (95-106), - SISTEMÁTICO DE ORINA: pH 4.5 y densidad 1005; resto sin alteraciones.

2.5. Evolución Debido a su estado se decide ingreso en la unidad de cuidados críticos.

Se inicia reposición con ClK a ritmo de 20 mEq/h (60 en 500 cc de suero hipotónico); con esta reposición se produce leve mejoría clínica.

En RESUMEN encontramos los siguientes problemas con sus posibles causas: • HIPOPOTASEMIA SEVERA. El paciente hace una dieta normal. Niega posibilidad de pérdidas digestivas. Entre las pérdidas renales y la entrada anormal de potasio a las células, parece más probable la primera opción. El potasio en la orina esta en torno a 25 mmol/L en las primeras muestras estudiadas; eso supone una EF (excreción fraccional) de K+ del 50% (valores de normalidad 10-30%), es decir, que está eliminando demasiado potasio para las concentraciones tan bajas que hay en sangre. Al aumentar los aportes de potasio, no se modifica la kaliemia, pero se duplica la kaliuria. Niega haber consumido diuréticos. No presenta cetonuria. Persiste diuresis abundante.

- Tetraparesia secundaria.

- Alteraciones de la conducción cardiaca secundarias.

- Poliuria secundaria a hipopotasemia.

- Hipomagnesemia corregida.

- Fosfatemia normal con calcemia en límites bajos.

• ACIDOSIS METABÓLICA HIPERCLORÉMICA. En todos los controles el paciente presenta pH en torno a 7.23-7.25, con HCO3 persistentemente disminuido. Pero además presenta pH urinario persistentemente bajo (siempre de 4.5).

Ante los hallazgos descritos (Hipopotasemia + acidosis metabólica + pH acido en orina), la opción más probable parece la acidosis tubular renal tipo 2 (proximal). No asociaría, en principio, otros datos de síndrome de Fanconi.

Analíticas de control: -Cinco días tras ingreso: glucosa 93 mg/dL, creatinina 0.67 mg/dL, albúmina 3.90 g/dL, Calcio 8.80 mg/dL, calcio corregido (albúmina) 9.1 mg/dL, sodio 135 mmol/L, potasio 3.70 mmol/L, cloruro 98 mmol/L, magnesio 1.90 mg/dL

84

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

-Catorce días tras ingreso (Alta): gasometría venosa: pH 7.29, pCO2 59 mmHg, pO2 39 mmHg, HCO3 27.70 mmol/L, TCO2 29.50 mmol/L, saturación O2 66.40 %, BEb (exceso bases en sangre) -0.20 mmol/l, BEecf (exceso bases líq. extracelular) 1.20 mmol/L, SBC (bicarbonato estándar) 23.50 mmol/l, presión atmosférica 701 mmHg Bioquímica: creatinina 0.90 mg/dL, ácido úrico 4.6 mg/dL, proteínas totales 6.4 g/dL, albúmina 4.2 g/dL, calcio 9.4 mg/dL, calcio corregido (albúmina) 9.5 mg/dL, fósforo 4.9 mg/dL, sodio 142 mmol/L, potasio 3.3 mmol/L, CO2 total 26.3 mmol/L, filtrado glomerular estimado (MDRD-4) >60.0 ml/min/1.73m2 El paciente persiste con buen estado general. Mejoría lenta pero progresiva de la tetraparesia.

Persiste acidosis metabólica que ha ido mejorando a lo largo del ingreso sin necesidad de aportes de bicarbonato.

Ajustamos el tratamiento: potasio: 75 mEq orales + 40 mEq IV; bicarbonato 10 mEq cada 8 h; magnesio 1000 mg IV. Se añade Aldactone 25 mg.

Finalmente el paciente es dado de alta, siendo derivado a consultas externas de nefrología para su seguimiento con el siguiente tratamiento: eplerenona 50 mg 1 comp al día y potasion 3 comp cada 12 horas.

Analítica: 3 meses tras el alta: renina 60´ ortostatismo actividad: 3.01 ng/mL/hora (1.9-6.0) Aldosterona 60´ortostatismo: 168.0 pg/mL (35.0- 275.0)

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Hipopotasemia por pérdidas renales, a descartar síndrome de Bartter.

En ultima revisión se solicita analítica para la determinación de prostaglandina E2 en orina, con el resultado de 3234.1 pg/minuto (175-540), que finalmente confirman el diagnóstico.

3. Discusión: revisión actual del tema.

En 1962, Bartter y cols. publicaron datos de pacientes que presentaban un nuevo síndrome caracterizado por hipokaliemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Hoy día está establecido que este término incluye entidades que responden a situaciones genéticas y fisiopatológicas distintas por lo que abarca un conjunto de síndromes que están caracterizados por una alteración renal intrínseca del transporte tubular distal de sodio y cloro.

El caso clínico que presentamos se encuadra en el síndrome de Bartter típico; otros serían el neonatal y la variante Gitelman.

Este síndrome se hereda de manera autosómica recesiva y puede estar causado por deleciones o mutaciones en el gen codificador del canal renal de cloro.

Las manifestaciones clínicas se inician, por lo general, durante la infancia. Los primeros síntomas suelen ser poliuria y polidipsia, tendencia a la deshidratación, vómitos, anorexia y estreñimiento, síntomas relacionados con la hipopotasemia, debilidad muscular, hipotonía, tetania y parálisis flácida, más relacionados con ado-

85

lescentes y adultos. También se ha asociado a sordera neurosensorial siendo este un síntoma con mayor relación con el síndrome de Bartter neonatal tipo IV. La tensión arterial es normal y en raras ocasiones aparece nefrocalcinosis.

El hallazgo bioquímico fundamental es la hipokaliemia (<2 mEq/L), acompañada de alcalosis metabólica, hipocloremia e hipomagnesemia. En orina se produce hiperkaliuria e hipercloruria acompañadas de normocalciuria o hipercalciuria moderada. Es constante la disminución de la capacidad de concentración renal. Desde el punto de vista hormonal es característica la elevación del eje renina-angiotensina-aldosterona, ya estimulado por descenso del volumen intravascular. Otro hallazgo llamativo es el aumento de la excreción urinaria de prostaglandina E2, que se traduce en una hiperplasia del aparato yuxtaglomerular.

El tratamiento se dirige a corregir la hipocaliemia (aporte de ClK) asociando un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas (como Indometacina) En ocasiones es necesario añadir un fármaco ahorrador de potasio como Espironolactona o Eplerenona o una sal de magnesio en el caso de existir hipomagnesemia.

Los resultados de este tratamiento son generalmente espectaculares, mostrándose el paciente con más fuerza física y con mayor actividad. La caliemia se restaura hasta niveles raramente superiores a 3,5 mEq/L. La renina y la aldosterona se normalizan al igual que la poliuria y polidipsia.

4. Bibliografía 1. García Nieto VM. Genética de las tubulopatías: túbulo proximal y asa de Henle.

BSCP Can Ped 2000;24:31-8.

2. Rodríguez-Soriano J. Bartter and related syndromes: the puzzle is almost solved.

Pediatr Nephrol 1998;12:315-27.

3. Vila A, Lara E. Síndrome de Bartter. En: García Nieto V, Santos F (eds.). Nefrología Pediátrica. Madrid: Aula Médica 2000; 65-71.

86

Genética 12.- Debut de enfermedad mitocondrial en edad adulta.

13.- Genitales ambiguos en recién nacido.

14.- Acidemia propiónica.

15.- Incidentaloma suprarrenal en mujer gestante.

16.- Síndrome de Alport ligado al cromosoma X. 17.- Recién nacido con síndrome mano-corazon y deleción intersticial en cromosoma 14.

CASO 12

DEBUT DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN EDAD ADULTA Emilio J. Laserna Mendieta; Jesús Timón Zapata; Ángeles Cabezas Martínez; Julián Fabián Carretero Gómez Hospital Virgen de la Salud (Toledo).

1. Introducción La mitocondria es el principal orgánulo celular productor de energía. La cadena respiratoria, localizada en su membrana interna, permite acoplar el flujo de electrones procedentes del poder reductor generado durante las reacciones catabólicas a la síntesis de ATP por fosforilación oxidativa. Este proceso permite generar alrededor del 98% del ATP total de la célula.

Un déficit en la cadena de transporte electrónico puede causar importantes daños en órganos y tejidos que requieren un gran aporte de ATP para su funcionamiento.

Las enfermedades mitocondriales constituyen así un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una alteración en la cadena respiratoria mitocondrial. Comenzando por un cuadro clínico sospechoso, el diagnóstico definitivo se establece a partir de estudios anatomo-patológicos, bioquímicos y genéticos. El 75-90% son debidas a una mutación en el DNA nuclear, mientras que el resto presentan mutaciones en el DNA mitocondrial (DNAmt) cuyo patrón de herencia es materna (1).

Un estudio realizado en población española, estimó que la prevalencia en personas mayores de 14 años era de 5,7 casos por 100.000 habitantes, detectándose signos de miopatía en un 74% de los pacientes estudiados y de neuropatía en un 20% de los mismos (2).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Varón de 31 años que acude al servicio de urgencias con un cuadro de vómitos alimentarios y biliosos que comienza mientras estaba trabajando en el campo.

Como antecedentes presentaba una hernia hiatal y gastritis eritematosa diagnosticadas por gastroscopia dos años antes y una apendicectomía hace tres meses. Sin hábitos tóxicos ni reacciones adversas medicamentosas conocidas.

En la exploración inicial, el paciente se encuentra postrado por las náuseas pero bien hidratado y coloreado. Los vómitos se acompañan de dolores a nivel epigástrico pero el paciente no presenta ni fiebre ni diarrea. Se encuentra normotenso y sin signos neurológicos relevantes ni edemas. No se palpan adenopatías, masas ni megalias. No refiere contacto con productos tóxicos ni anticongelantes.

88

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

En la gasometría se observa una acidosis metabólica compensada respiratoriamente, con anión gap elevado y lactato elevado. En la bioquímica destaca una ligera hipopotasemia y un pequeño aumento de la bilirrubina y la creatina-kinasa (CK). El análisis de orina muestra unos parámetros normales con presencia de cuerpos cetónicos (5 mg/dL). Inicialmente, la hipopotasemia y la leve cetosis se explican por la deshidratación y el ayuno debidos a los vómitos. El hemograma y la coagulación son normales. En la radiografía abdominal no se encontraron hallazgos de interés.

Ante la imposibilidad de reprimir los vómitos con metoclopramida, se decide el ingreso del paciente, que es sometido a dieta absoluta con medicación sintomática y rehidratación intravenosa, junto con aporte de KCl. Se consigue corregir paulatinamente la acidosis, aunque persiste la necesidad de cantidades abundantes de KCl y además se detecta una hipomagnesemia. Así mismo, los niveles de CK fueron aumentando progresivamente durante los siguientes días, observándose además un incremento de las transaminasas. Tras una mejoría analítica, al cuarto día de ingreso el paciente presenta un empeoramiento brusco con parada cardiorrespiratoria (PCR), de la que sale con maniobras de reanimación, y posterior síndrome de disfunción multiorgánico (hemodinámico, respiratorio, hepático, renal) y coagulopatía, siendo trasladado a la UVI. En las pruebas de laboratorio se observa una acidosis láctica severa junto con hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipopotasemia, hiperamoniemia y signos de rabdomiólisis (Tabla 1).

Tabla 1. Resultado de las pruebas de laboratorio realizadas tras la PCR y el ingreso del paciente en la UVI.

Tipo de muestra Sangre arterial

Suero

Orina

Parámetro pH pCO2 pO2 HCO3Lactato Glucosa Urea Creatinina Ácido úrico Sodio Potasio Cloro Calcio Fósforo GOT (AST) GPT (ALT) LDH CK CKMB Amoniaco Densidad pH Proteínas Acetona

Valor

Valores de referencia

< 6.80 38 mmHg 210 mmHg Incalculable >180 mg/dL 101 mg/dL 28.7 mg/dL 1.56 mg/dL 14.3 mg/dL 143.9 mEq/L 2.90 mEq/L 100.2 mEq/L 7.0 mg/dL 11.3 mg/dL 383 mU/mL 224 mU/mL 709 mU/mL 10553 mU/mL 195 mU/mL 169 µmol/L 1030 5 25 mg/dL 15 mg/dL

7.35-7.45 35-48 83-108 22-26 5-20 76-110 10.0-45.0 0.70-1.20 2.4-7.0 136.0-145.0 3.30-5.10 95.0-110.0 8.4-10.2 2.5-4.5 5-37 5-40 230-480 37-290 9-33 1003-1030 4.5-8.0 Negativo Negativo 89

Durante las primeras horas, no se corrige la acidosis a pesar del tratamiento con bolos de bicarbonato, manteniéndose un pH inferior a 7 hasta el día siguiente. Requiere de hemodiafiltración venovenosa continua para corregir las alteraciones iónicas y el fallo de la función renal. El valor de CK sigue aumentando hasta alcanzar un máximo de 208.860 mU/mL dos días después. Neurológicamente, presenta mioclonías focales esporádicas y debilidad muscular como consecuencia de la miopatía.

Como consecuencia de la PCR y los múltiples fallos a nivel orgánico, el paciente permaneció en la UVI durante 45 días y posteriormente estuvo ingresado otro mes y medio más en planta. En ese periodo, el especialista de psiquiatría objetivó un posible retraso mental de base.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

Como principales causas de la PCR con acidosis láctica severa y rabdomiólisis se plantearon las siguientes posibilidades: • Intoxicación con etanol, metanol, salicilatos, etilenglicol, paraldehído, paraquat (herbicida) o metales pesados.

• Algún tipo de trastorno autoinmune.

• Infección vírica causante de miositis.

• Deficiencia enzimática metabólica o en la cadena respiratoria mitocondrial.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Para valorar una posible intoxicación, se solicitaron niveles en sangre de etanol, metanol, ácido acetilsalicílico y arsénico, y la determinación en orina de ácido glicólico que aparece en la intoxicación con etilenglicol (presente en diversos anticongelantes).

El estudio autoinmune inicial se realizó solicitando los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO), y un ensayo de anticuerpos antinucleares (ANAs) mediante ELISA, útil para la detección de diversas enfermedades autoinmunes como el lupus y la polimiositis.

La existencia de infección se valoró mediante una serología para posibles virus causantes de miositis.

Para el estudio de un posible déficit enzimático se obtuvo una biopsia muscular y una muestra de sangre para realizar un análisis de acilcarnitinas y un perfil de aminoácidos. También se llevaron a cabo estudios cardiológicos y oftalmológicos ya que permiten detectar anomalías características de este tipo de alteraciones (3).

2.4. Informe del laboratorio El informe de laboratorio sobre tóxicos arrojó resultados dentro de la normalidad para el arsénico, salicilato, metanol y etanol. El valor del ácido glicólico en orina resultó ligeramente superior (78 mg/g creatinina) al límite de normalidad (60 mg/g creatinina), con lo que tampoco es un resultado concluyente teniendo en cuenta que se expresa en función de la cantidad de creatinina y ésta puede estar alterada por el daño renal sufrido por el paciente.

90

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Respecto a una posible enfermedad autoinmune, los anticuerpos antiperoxidasa TPO fueron inferiores al límite de referencia (0,00-5,61 UI/mL) y el cribado para ANAs negativo.

En la serología realizada en el laboratorio de microbiología los resultados fueron negativos para los virus del herpes simplex, varicela-zoster, hepatitis A, B y C y VIH, y se detectó una infección por el virus de Epstein-Barr pasada.

En ese momento, se recibe el informe de anatomía patológica del laboratorio de enfermedades mitocondriales y neurometabólicas del Hospital Universitario “12 de Octubre” que describe la presencia de un sarcoplasma alterado en la mayor parte de las fibras tipo I por vacuolas ocupadas por lípidos neutros y un leve aumento de mitocondrias en las fibras musculares, pero sin presencia de fibras rojo-rasgadas.

Además, el ecocardiograma muestra una miocardiopatía hipertrófica concéntrica que suele aparecer en enfermedades con déficit de producción energética, y en el fondo de ojo se observa una retinitis pigmentaria que es compatible con este diagnóstico.

Por tanto, se descartan el resto de hipótesis para centrarse en el diagnóstico concreto del posible déficit energético. Para ello, son de especial importancia los resultados del estudio de actividad enzimática de los complejos de la cadena respiratoria en homogeneizado de tejido muscular, la cuantificación de los distintos tipos de acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem y el análisis del perfil aminoacídico por cromatografía de intercambio iónico (Tabla 2).

Tabla 2. Cuadro resumen de los ensayos bioquímicos metabólicos. En el estudio de la cadena respiratoria, los resultados de actividad de los complejos respiratorios se expresan en relación a la cantidad de citrato sintasa (CS) y aparecen señalados (*) aquellos que presentan valores fuera del rango de referencia. En la cuantificación de acilcarnitinas y el perfil aminoacídico sólo se muestran los resultados alterados. NSD: no se detecta.

Tipo de estudio

Cadena respiratoria mitocondrial

Acilcarnitinas

Aminoácidos

Parámetro

Valor

Valores de referencia

Citrato sintasa (CS)* Actividad específica CS* Complejo I* Complejo II (SDH) Complejo III Complejo IV Complejo I + III* Complejo II + III* C4-butiril-isobutiril-carnitina C6-hexanoil-carnitina C8-octanoil-carnitina C10-OH, 3-OH-decanoilcarnitina Carnitina Sarcosina Homocisteína Cisteína

1783.8 U/L 424.7 mU CS/mg 7.2 U/cU CS 6.2 U/cU CS 33.3 U/cU CS 70.0 U/cU CS 9.1 U/cU CS 2.1 U/cU CS 3,60 µmol/L

< 900 70-250 > 10.0 > 4.5 > 31.0 >30.0 > 16.0 > 4.5 0.09-0.48

0,22 µmol/L 0,34 µmol/L 0,43 µmol/L

0.00-0.13 0.01-0.25 0.01-0.33

7,41 µmol/L 109,9 µmol/L 64,9 µmol/L 70 µmol/L

21.5-64.58 NSD 3.9-8.7 140-240

91

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

El diagnóstico fue de posible enfermedad mitocondrial por déficit en la cadena de transporte electrónico en base a los siguientes resultados: - Cuadro clínico compatible: fallo multiorgánico, lactato elevado, rabdomiólisis, debilidad muscular, retraso mental.

- Signos de proliferación mitocondrial detectados en la biopsia muscular y por aumento de los niveles de citrato sintasa.

- Déficit del complejo respiratorio I y de los tramos I + III y II + III, sugerente de una posible alteración en la coenzima Q. - Acumulación de ácidos grasos, visible en la biopsia muscular, sobre todo de cadena corta y en menor medida de cadena media, y déficit de carnitina.

- Aumento de sarcosina procedente de la degradación de la creatina muscular.

Además del tratamiento que recibió el paciente para las numerosas complicaciones desarrolladas, para mejorar la función mitocondrial se le administró concretamente coenzima Q10, L-carnitina, vitamina B12 (riboflavina) y vitamina C.

3. Discusión: revisión actual del tema Debe sospecharse un defecto de la cadena respiratoria mitocondrial ante cualquier paciente que presente una asociación inexplicable de dos o más síntomas, con un curso clínico rápidamente progresivo, y que afecte tejidos y órganos aparentemente no relacionados (3) (Figura 1).

Figura 1. Alteraciones y síntomas clínicos de sospecha de enfermedad mitocondrial.

* Figura a color en la página 339

Los estudios morfológicos suelen proporcionar las primeras pistas. La presencia de una proliferación mitocondrial en las fibras musculares es un indicio muy sugerente de enfermedad mitocondrial. Otro hallazgo de especial interés es la presencia de fibras rojo-rasgadas, producidas por una acumulación de mitocondrias alteradas en

92

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

forma, estructura y disposición. Sin embargo, este tipo de fibras pueden aparecer en otras patologías musculares, no se observan en muchas enfermedades mitocondriales y son raras en niños, pues necesitan cierto tiempo para su formación. También son muy útiles las tinciones histoquímicas para la succinato deshidrogenasa y la citocromo c oxidasa. Además, es posible encontrar depósitos de lípidos y glucógeno como consecuencia de la alteración general del metabolismo intermediario (4).

Para caracterizar y confirmar una enfermedad mitocondrial es además necesaria una amplia serie de estudios, que incluiría pruebas de laboratorio muy específicas y otras basadas en técnicas de imagen, de tipo genético y exámenes clínicos complementarios (5) (Figura 2).

Figura 2. Principales pruebas recomendadas para la caracterización y confirmación de un diagnóstico de enfermedad mitocondrial.

El hecho de que estas enfermedades pueden ser a veces de debut tardío se explica en ciertos casos en base a la heteroplasmia del DNAmt. Al existir varias copias (entre 2 y 10) de este DNA en cada mitocondria, algunas pueden estar mutadas y otras ser normales. Según el porcentaje de copias mutadas en las mitocondrias de las células, la enfermedad se puede manifestar o no (efecto umbral). Dicho porcentaje puede variar de un tejido a otro y a lo largo de la vida de un paciente según la segregación mitótica de las mitocondrias (3).

El desorden metabólico producido ante el fallo de la cadena respiratoria causa, primeramente, la detención del ciclo de Krebs y la Ð-oxidación por acúmulo de poder reductor (NADH, FADH2). De este modo la glucólisis acoplada a la fermentación láctica (para regenerar el NADH a NAD+) queda como única fuente de obtención de ATP, produciendo así un aumento de lactato al mismo tiempo que los lípidos se acumulan y los intermediarios del ciclo de Krebs se excretan por la orina. Por otro lado, en el músculo se puede activar la enzima adenilato kinasa que genera ATP y AMP a partir de dos moléculas de ADP. El AMP es degradado hasta ácido úrico generando como subproducto amonio.

Respecto a la rabdomiólisis, aunque el mecanismo no es conocido con exactitud, una disminución importante en los niveles de ATP podría afectar a la integridad de la célula muscular. Así, también ocurre en otros déficits enzimáticos que causan una ineficiente producción de energía por fallos en el metabolismo de hidratos de carbono o lípidos (6). La complicación más frecuente de la rabdomiólisis es el desarrollo de fracaso renal agudo, debido principalmente al efecto tóxico de la mioglobinuria, que además es potenciado por la deshidratación y la acidosis.

93

Se han propuesto dos esquemas diagnósticos que clasifican la enfermedad mitocondrial en un paciente como posible, probable o definitiva. Una de ellas se basa en la presencia de criterios diagnósticos principales o secundarios (7), y la otra en la puntuación obtenida según aparezcan determinadas alteraciones agrupadas en tres tipos: clínicas, metabólicas y de imagen, y morfológicas (8).

Como muestran algunos estudios comparativos, el cuadro clínico induce inicialmente la sospecha de una enfermedad mitocondrial. La confirmación se realiza principalmente mediante estudios de tipo metabólico que nos permiten diferenciar, incluso en ocasiones de forma definitiva, a los pacientes afectados por este tipo de trastorno. Los estudios morfológicos pueden arrojar resultados negativos en muchos casos, pero la presencia de alteraciones se correlaciona la mayoría de las veces con la presencia de una disfunción en la cadena respiratoria (9).

4. Bibliografía 1. DiMauro S, Hirano M. Pathogenesis and treatment of mitochondrial disorders.

Adv Exp Med Biol 2009;652:139-70.

2. Arpa J, Cruz-Martínez A, Campos Y, Gutiérrez-Molina M, García-Rio F, PérezConde C, Martín MA, Rubio JC, del Hoyo P, Arpa-Fernández A, Arenas J. Prevalence and progression of mitochondrial diseases: a study of 50 patients. Muscle Nerve 2003;28:690-5.

3.Campos Y, Pineda M, García-Silva MT, Montoya J, Antoni A. Protocolos de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales. En: Protocolos de actuación de la Asociación Española para el Estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo. Disponible en: http://www.ae3com.org [Consulta 29-03-2010].

4. Tanji K, Bonilla E. Optical imaging techniques (histochemical, immunohistochemical, and in situ hybridization staining methods) to visualize mitochondria. Methods Cell Biol. 2007;80:135-54.

5. Hass RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI, Darin N, Wong LJ, Cohen BH, Naviaux RK. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease. Mol Genet Metab 2008;94:16-37.

6. Toledo R, López V, Martín G, Torres A, Frutos MA. Rabdomiólisis por déficits enzimáticos musculares. Nefrología 2009;29:77-80.

7. Bernier FP, Boneh A, Dennet X, Chow CW, Cleary MA, Thorburn DR. Diagnostic criteria for respiratory chain disorders in adults and children. Neurology 2002;59:1406-11.

8. Wolf NI, Smeitink JA. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and childrens. Neurology 2002;59:1402-5.

9. Morava E, van der Heuvel F, Hol F, de Vries MC, Hogeveen M, Rodenburg RJ, Smeitink JA. Mitochondrial disease criteria: Diagnostic applications in children.

Neurology 2006;67:1823-6.

94

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 13

GENITALES AMBIGUOS EN RECIÉN NACIDO Pilar Carrasco Salas; Patricia Nieto-Sandoval Martín de la Sierra; Bárbara Férnandez Valle; Elena Buces-Gónzalez.

Hospital General de Ciudad Real

1. Introducción Se considera que un recién nacido presenta genitales ambiguos cuando la anatomía de sus genitales externos no permite definir el sexo (1). Las afecciones que producen genitales ambiguos en recién nacidos están incluidas dentro de los desórdenes del desarrollo sexual (DDS). Los DDS se producen por alteraciones en alguna de las tres etapas en las que se divide el desarrollo sexual: sexo cromosómico, sexo gonadal (determinación sexual) y sexo fenotípico (diferenciación sexual) (2).

El sexo cromosómico describe el complemento cromosómico sexual X y Y (46,XY varón; 46,XX mujer) que se establece en el momento de la fecundación. La presencia de un cromosoma Y normal determina desarrollo de los testículos, incluso en presencia de múltiples cromosomas X (p. ej., 47,XXY o 48,XXXY). La pérdida de un cromosoma X altera el desarrollo gonadal (45,X o 45,X/46,XY).

Se llama sexo gonadal a la asignación del tejido gonadal como testículo u ovario, que ocurre en las semanas 6 a 9 de desarrollo. La gónada embrionaria es bipotencial y puede desarrollarse para formar testículos u ovarios, lo cual depende de los genes que se expresen. Por ejemplo, la mutación del gen SRY (región determinante del sexo en el cromosoma Y) impide el desarrollo normal de los testículos en varones 46,XY cromosómicos, y la presencia del gen SRY en mujeres 46,XX induce el desarrollo testicular y un fenotipo masculino.

El sexo fenotípico alude a las estructuras de los genitales externos e internos y a las características sexuales secundarias. Por ejemplo, el fenotipo masculino requiere que las células de Leydig secreten testosterona y que las células de Sertoli secreten hormona antimülleriana (AMH). La AMH es responsable de la regresión de los conductos de Müller o esbozos uterinos en el feto masculino entre la 8ª y la 10ª semanas.

Según el cariotipo del recién nacido, las etiologías que pueden producir DDS se enumeran en la tabla 1.

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es la causa más frecuente de genitales ambiguos en el recién nacido 46XX. Engloba a trastornos, todos ellos de herencia autosómica recesiva, que se caracterizan por la deficiencia de alguna de las enzimas implicadas en la síntesis de cortisol en la corteza de la glándula suprarrenal: a) 21-hidroxilasa, b) 11-hidroxilasa , c) 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, d) 17-hi-

95

droxilasa, y e) steroidogenic acute regulatory protein (StAR), proteína esencial para el transporte del colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformación en pregnenolona (figura 1). El déficit más frecuente es el de 21-α-hidroxilasa, que origina el 90-95% de los casos de HSC (3).

El déficit de cortisol, que es el hecho común a todas las HSC, produce, por un mecanismo de retroalimentación negativa, un aumento de la producción de ACTH y secundariamente una hiperestimulación de las glándulas adrenales, que se hipertrofian e hiperplasian motivando la elevación de los esteroides previos al bloqueo enzimático.

En el caso del déficit de 21-hidroxilasa aumentan los precursores esteroideos que no requieren la 21-hidroxilación para su síntesis, especialmente 17-OH-progesterona.

Una vez sintetizados, estos precursores son posteriormente metabolizados hacia andrógenos activos biológicamente como androstendiona, testosterona y dihidrotestosterona, y en menor grado hacia estrógenos como estrona y estradiol.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de ingreso: genitales ambiguos en recién nacido de 6 horas de vida.

Antecedentes familiares: la madre, de 32 años, el padre, de 33 y la hermana de 2 años son sanos. No hay antecedentes familiares de HSC ni niños fallecidos en período neonatal. No hubo síntomas maternos de virilización ni uso durante el embarazo de medicación que pueda sugerir un exceso de andrógenos maternos.

Antecedentes personales: embarazo controlado de 40 semanas. Inmunidad frente a rubeola y toxoplasma, resto de serologías negativas. Test de Coombs indirecto negativo. Controles ecográficos prenatales normales. Tensión arterial y glucemias normales. Amniorrexis con líquido claro, 5 horas antes del parto. Presentación cefálica.

El parto fue espontáneo, eutócico. Test de Apgar: 9-10 que no precisa reanimación.

Exploración física: peso: 3820 gramos. Longitud: 51 cm. Aspecto de recién nacido a término. Buen estado general. Normocoloreado. Tono y actividad adecuados a su edad gestacional. Reflejos arcaicos presentes y simétricos adecuados a su edad gestacional. Cabeza: normoconfigurada. Fontanela anterior abierta y suturas permeables. Coana y esófado permeable. Paladar íntegro. No signos de distrés respiratorio. Latido eutópico, rítmico, no soplos. Abdomen: blando, depresible, no masas ni megalias. Ano permeable. Clavículas íntegras. Genitales ambiguos: labios mayores fusionados en parte posterior con piel escrotal hiperpigmentada, clítoris hipertrófico, no se observa introito vaginal, meato uretral en localización femenina aunque dudoso (foto 1).

Foto 1. Aspecto de los genitales del caso clínico en el momento del diagnóstico * Figura a color en la página 339

96

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En primer lugar, se realizó el cariotipo en sangre periférica para poder establecer el sexo del paciente. El cariotipo en sangre periférica mostró sexo femenino (46XX).

Según esto, el diagnóstico diferencial habría que plantearlo con los DDS que producen genitales ambiguos en recién nacidos 46XX (tabla 1).

Tabla 1. Clasificación de los desórdenes del desarrollo sexual (DDS) Categoría

Etiología

Desorden del desarrollo sexual cromosómico

-

45 XO Síndrome de Turner 47XXY Síndrome de Klinefelter

DDS ovotesticular

-

45X/46XY (Disgenesia gonadal mixta) 46,XX/46,XY (DDS ovotesticular, uimerismo)

DDS 46XY

Diagnóstico

Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular)

Disgenesia gonadal pura (XY) Disgenesia gonadal mixta (45 X/46 XY) Regresión testicular DDS ovotesticular

Defecto en la biosíntesis de andrógenos

Hiperplasia suprarrenal congénita no virilizante (StAR, 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenada, 17 OHD/17-20 liasa) Deficiencia de 5 alfa-reductasa Hipoplasia de células de Leydig

Otros

Agenesia mulleriana, extrofia cloacal

Desórdenes del desarrollo gonadal (ovárico):

DDS ovotesticular DDS testicular (SRY+) Duplicación de SOX9 Disgenesia gonadal

Exceso de andrógenos: - Fetal DDS 46XX

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa

- Fetoplacentario

Déficit de aromatasa Déficit de p450 oxidoreductasa

- Materno

Luteoma Andrógenos externos (p.ej, danazol)

Otros

Extrofia cloacal, Atresia vaginal, Agenesia mulleriana

97

Pero considerando que la HSC es la causa más frecuente de genitales ambiguos en recién nacidos 46XX, y que la exploración física era muy sugerente de esta enfermedad (hiperpigmentación de la piel genital debido al exceso de ACTH y presencia de clítoris hipertrófico) el diagnóstico se orientó hacia esta patología. No obstante, se estudiaron otras causas de DDS en recién nacidos 46XX, mediante la historia clínica (se descartó la presencia de andrógenos maternos) y mediante ecografía abdominal, que demostró genitales internos sin alteraciones, excluyendo así otros DDS que se caracterizan por genitales internos anómalos.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Para confirmar el diagnóstico de HSC por déficit de 21-hidroxilasa, se solicitó una analítica que incluía: - Estudio hormonal: niveles de 17-OH-progesterona, testosterona, androstendiona, cortisol, renina y aldosterona.

- Iones en suero y orina - Gasometría

2.4. Informe del laboratorio El informe del estudio hormonal se muestra en la tabla 2. No se observaron alteraciones iónicas en suero ni en orina, y la gasometría no mostró acidosis.

Tabla 2. Informe de laboratorio del estudio hormonal

98

Prueba 17-OH Progesterona basal

Resultado 31.37 ng/mL

Valores de referencia Neonatos 3 días-3 meses: < 4.50 ng/mL Niños 3 meses-1 año: < 3.00 ng/mL A partir de 1 año: < 2.00 ng/ mL Hombres: 0.50-2.40 ng/ mL Mujeres Fase folicular 0.15-1.10 ng/ mL Fase luteínica 0.70-3.10 ng/ mL

Testosterona total Delta-4-Androstendiona

>15 ng/mL >6.2 ng/mL

Cortisol Actividad renina plasmática

81.7 nmol/L 35 ng/mL/h

0,14-0,76 ng/ mL Niños 0.1-0.5 ng/ mL Hombres 0.3-2.9 ng/ mL Mujeres 0.2-3.1 ng/ mL 139-690 nmol/L Adultos Posición ortostática 1.3-4.0 ng/mL/h Posición supina 0.2-2.3 ng/mL/h Niños 1-3 meses: 2-6 veces superior a los valores de referencia de los adultos 3-12 meses: 1-3 veces superior a los valores de referencia de los adultos

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Con estos datos, se podía intuir que se trataba de una HSC por déficit de 21-hidroxilasa en la forma virilizante simple. El diagnóstico definitivo debía establecerse mediante el estudio genético del gen que codifica a la enzima 21-hidroxilasa.

Mediante cadena de la polimerasa e hibridación específica del alelo (PCR-ASO) el estudio genético molecular identificó la mutación puntual 655G homocigosis (ausencia de señal para alelo normal). Esta mutación es una mutación de tipo severo que se asocia con formas clásicas de la deficiencia de 21-hidroxilasa. El estudio complementario de marcadores tipo microsatélite de la región de antígenos de histocompatibilidad pudo evidenciar la procedencia de los alelos paterno y materno

3. Discusión: revisión actual del tema La 21α-hidroxilasa es un citocromo microsomal p450 que convierte progesterona en desoxicorticosterona (DOC) y 17-hidroxiprogesterona en 11-desoxicortisol en la zona glomerular y fascicular respectivamente (Figura 1).

Figura 1. Esteroidogénesis adrenal. A partir del colesterol, la corteza suprarrenal produce tres clases principales de esteroides: glucocorticoides (zona fascicular), mineralocorticoides (zona glomerular) y andrógenos (zona reticular).

Colesterol Pregnenolona

17 Alfa

17 20

17 Alfa

17Hidroxiprogesterona

DHEA 3 Beta

3 Beta

3 Beta Progesterona

17Hidroxipregnenolona

17 20

Androstendiona

21

21

17 BR

Desoxicorticosterona

11Desoxicortisol

Testosterona

11 beta

11 beta

Corticosterona

Cortisol

18 Aldosterona

17 Alfa= 17 alfa hidroxilasa 3 Beta= 3 beta deshidrogenasa 17 20= 17 20 liasa 21= 21 hidroxilasa

17 20

5alfaR Dihidrotestosterona

18= Aldosterona sintetasa 11 Beta= 11 beta hidroxilasa 17 BR= 17 beta reductasa 5alfaR= 5 alfa reductasa

La deficiencia de 21α-hidroxilasa se caracteriza por una función adrenocortical insuficiente que disminuye la secreción de cortisol y aldosterona y aumenta la secreción de andrógenos (progesterona, androstendiona, testosterona y dihidrotestosterona).

La deficiencia de 21α-hidroxilasa presenta un amplio espectro de formas clínicas, que se relacionan con el tipo de mutación que presenta el individuo. Según la sintomatología se clasifican en dos grupos: forma clásica y no clásica (4).

99

Forma clásica Presenta una incidencia de uno cada 16000 recién nacidos vivos.

En un 75 % de los pacientes con la forma clásica se produce un síndrome pierde sal en la primera semana de vida. La pérdida de sal ocurre porque hay un déficit total de aldosterona y cortisol. La ausencia de aldosterona, provoca, por un lado hiponatremia e hiperpotasemia, y el déficit de cortisol, por otro, produce disminución del tono vascular, disminución del inotropismo cardíaco e hipoglucemia. Todo ello da lugar a los síntomas característicos del síndrome pierde sal: pérdida de peso y falta de apetito, deshidratación, vómitos, diarreas y acidosis.

En el otro 25% de los pacientes no aparece este síndrome pierde sal, debido a que los niveles de aldosterona parecen ser suficientes para mantener un balance de sodio normal, aunque presenten signos de virilización. Presentan también niveles de renina plasmática elevados. Se dice que estos pacientes presentan una deficiencia clásica virilizante simple.

Además de las anormalidades en la producción cortical de esteroides, la función medular también puede verse comprometida, disminuyendo la producción de catecolaminas, fundamentalmente epinefrina.

En todos los casos, el exceso de andrógenos causa genitales ambiguos en las niñas afectas. El grado de masculinización de los genitales externos es variable, y se clasifica según los 5 estadios descritos por Prader. Los genitales internos son normales.

El cariotipo es 46 XX. En los niños, sin embargo no hay signos de exceso de andrógenos y tienen pene, escroto, testículos y conductos de Wolff normales. Por eso, la ausencia de síntomas claros en un recién nacido 46 XY complica el diagnóstico, con el consiguiente riesgo de la aparición de un síndrome pierde sal que puede poner en peligro la vida del neonato afectado.

Forma no clásica Presenta una incidencia de 1 cada 500 recién nacidos vivos. En estos casos, la deficiencia de 21-α-hidroxilasa es parcial. Habitualmente, los recién nacidos son asintomáticos, y es en la infancia, adolescencia o pubertad cuando aparecen los síntomas (adrenarquia prematura, aceleración del crecimiento, alteraciones menstruales, infertilidad o hirsutismo). Además, el hiperandrogenismo que se produce es más leve que en las formas clásicas.

También existen formas asintomáticas, en las que el diagnóstico se realiza en el curso de un estudio genético y/o hormonal de familias con algún caso de déficit clásico de 21 α-hidroxilasa.

Diagnóstico El diagnóstico de la forma clásica se basa en la demostración de niveles séricos elevados de 17-OH progesterona, que es el principal sustrato de la enzima. La androstendiona ofrece una información similar pero las diferencias son menos pronunciadas. La testosterona está elevada en los niños antes de la pubertad y en las niñas en todas las edades antes del diagnóstico.

Se caracterizan además por niveles bajos de aldosterona e hiperreninemia. En las formas clásicas pierde sal existe hiponatremia, hipercalemia, acidosis metabólica e hipoglucemia.

100

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Para el diagnóstico de la forma tardía debe realizarse un test de estimulación con ACTH, ya que los niveles de 17-OH progesterona se encuentran en el límite alto de la normalidad. Consiste en la administración de 250µg/m2 de ACTH y en la determinación basal y a los 60 minutos de 17-OH progesterona.

En cualquier caso, el diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio genético de las posibles mutaciones del gen CYP21.

Bases genéticas de la enfermedad La enzima 21-hidroxilasa está codificada por un gen llamado CYP21, que se sitúa dentro de la región III del complejo HLA en el brazo corto del cromosoma 6. Se encuentra ligado a los genes del complemento C4A y C4B y junto a su pseudogen CYP21P (gen inactivo). Debido a que el complejo HLA debe mantener la identidad celular entre los individuos, existe una gran plasticidad génica en esta zona, generándose reordenamientos. Los genes CYP21P y CYP21, al estar situados dentro de esta región, también están afectados por estos reordenamientos.

Cada individuo es portador de 2 alelos, uno procedente de la madre y otro del padre.

Como hay diferentes mutaciones en este gen, un individuo puede ser portador de una mutación en un alelo y de otra en el otro alelo (heterocigoto compuesto). Las mutaciones que se han hallado en el gen CYP21 son de dos tipos: • Deleción del gen funcional por recombinación asimétrica en la meiosis, dando lugar a un híbrido CYP21P/21 inactivo.

• Mutaciones puntuales en el gen funcional, probablemente transferidas a partir del pseudogén por un mecanismo de conversión génica. Las conversiones se dividen en macroconversiones y microconversiones. Como consecuencia de macroconversiones un segmento del gen CYP21 funcional es reemplazado por un segmento del pseudogen CYP21P. Estas variantes híbridas CYP21P/CYP21 inactivas impiden la expresión normal del gen CYP21. Las conversiones son las mutaciones más frecuentes y representan aproximadamente el 75 % de las formas no clásicas y el 90 % de las formas clásicas.

También se han descrito algunas mutaciones poco frecuentes que no están presentes en el pseudogen CYP21P, indicando que probablemente son verdaderas mutaciones puntuales y no el resultado de microconversiones.

El análisis del gen se realiza mediante el estudio de deleciones y conversiones por la técnica de Southern y cribado de mutaciones puntuales recurrentes mediante PCR-ASO. El estudio genético se puede completar con el análisis indirecto de microsatélites del cromosoma 6.

Relación fenotipo-genotipo El fenotipo es el resultado de la combinación de las anomalías del gen CYP21 en los dos alelos uno procedente del padre y otro de la madre; por ello la correlación entre el genotipo y el fenotipo sólo puede hacerse en los pacientes completamente genotipados, es decir, con mutaciones caracterizadas en ambos alelos, paterno y materno.

En la mayoría de los casos, el estudio genético molecular de los pacientes con déficit de 21-OH permite establecer una estimación de la severidad del déficit y predecir la

101

evolución clínica, si bien en un bajo porcentaje de casos, pueden existir excepciones, especialmente en los pacientes con mutaciones de severidad. Por ejemplo, se ha visto que las deleciones y grandes conversiones se encuentran frecuentemente en los pacientes con formas clásicas con pérdida salina; la mutación 656G del intrón 2 se encuentra en formas clásicas con pérdida salina, pero también en las virilizantes simples; la Ile172Asn es característica de las formas virilizantes simples y las mutaciones Val281Leu y Pro30Leu se encuentran en las formas no clásicas. Esta forma de clasificar el fenotipo en función del genotipo es válida si los pacientes son homocigotos para dichas mutaciones. Sin embargo, habitualmente los pacientes son heterocigotos compuestos o dobles heterocigotos, con mutaciones diferentes en los dos alelos; en este caso, y debido a la herencia autosómica recesiva de la enfermedad la mutación menos severa es la que determina el fenotipo.

Tratamiento Farmacológico: glucocorticoides, para por un lado contrarrestar el déficit de cortisol y, por otro frenar la hiperproducción androgénica suprarrenal (7). El corticoide de elección suele ser la hidrocortisona, por ser más fisiológico y producir menos complicaciones. Además, en las formas clásicas pierde sal se requiere la administración de un mineralocorticoide, como la 9-α-fluorhidrocortisona, para mantener un adecuado balance de electrolitos. El buen control terapéutico durante la infancia es fundamental para asegurar un crecimiento correcto, una maduración sexual normal y una ausencia de complicaciones a largo plazo.

Quirúrgico: los objetivos del tratamiento quirúrgico son a) conseguir unos genitales externos de apariencia normal y acordes con el sexo asignado, b) conseguir un vaciado urinario sin obstrucciones y sin riesgos de infecciones o incontinencia, y c) posibilitar en la edad adulta una función sexual y reproductora normal.

Tratamiento prenatal En las gestaciones con riesgo de tener un hijo con hiperplasia suprarrenal virilizante se ha conseguido frenar la producción de andrógenos suprarrenales fetales y disminuir la ambigüedad genital administrando dexametasona a la madre gestante. A diferencia de la hidrocortisona, la dexametasona atraviesa la placenta.

Con esta terapia, se ha conseguido que aproximadamente el 85 % de los fetos femeninos tratados nazcan con genitales normales o mínimamente virilizados.

Complicaciones a largo plazo Talla adulta: a pesar del cuidadoso control médico y del buen cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes, la talla final media reportada en diferentes trabajos se sitúa inferior a la media poblacional entre –1 y –2 SDS. Obesidad y metabolismo: los pacientes con HSC presentan un mayor riesgo de obesidad en la edad adulta ya que están sometidos a un tratamiento crónico con glucocorticoides.

Masa ósea y osteoporosis: mientras que el hiperandrogenismo se asocia con un incremento de la densidad mineral ósea, el tratamiento crónico con glucocorticoides, el hipogonadismo por frenación del eje hipotalámico, los trastornos menstruales y ciclos anovulatorios con déficit relativo de estrógenos son factores que pueden actuar negativamente sobre la ganancia de masa ósea. El objetivo del tratamiento

102

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

debe ser, además de conseguir una normalización del crecimiento, garantizar una adecuada mineralización del esqueleto.

Función gonadal y fertilidad: en la HSC el aumento de los niveles de andrógenos suprarrenales en los pacientes no tratados o mal controlados puede alterar el inicio o la progresión de la pubertad, y en la edad adulta, determinar una disfunción gonadal y una disminución de la fertilidad.

Figura 2. Posición de los genes C4A, CYP21P, C4B y CYP21 y estructura que presentan cuando hay deleción o macroconversión. En la parte inferior de la figura se indica la escala en kilobases.

4. Bibliografía 1. Ronald Youlton R. El recién nacido con genitales ambiguos. Rev Med Clin Condes 2007; 18: 357- 62.

2. Allen L. Disorders of sexual Development. Obstet Gynecol Clin North Am. 2009; 36: 25–45.

3. Soriano Guillén L, Velázquez de Cuéllar Parachi M. Hiperplasia suprarrenal congénita. Pediatr Integral 2007; XI(7):601-10.

4. Maguelone G. Forest. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Human Reproduction Update, 2004; 6: 469-85.

5. Díez López I, Rodríguez Estévez A, González Molina E, Martínez Ayucar M, Rodríguez Pérez B y Ezquieta Zubicaray B. Síndrome suprarrenogenital congénito virilizante con mutación de novo I172N: estudio de un nuevo caso. An Pediatr (Barc).2010;72(1):72–8.

6. White PC, Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. Endocrine Reviews 2000; 21(3): 245–91.

7. Labarta JI, Bello E, Ruiz-Echarri M, Rueda C, Martul P, Mayayo E, Ferrández Longás A. Estado en la edad adulta y propuesta de optimización terapéutica de la hiperplasia suprarrenal congénita. An Pediatr 2003; 58 (Supl 2):12-34.

103

CASO 14

ACIDEMIA PROPIÓNICA Laura Chamorro López; Esperanza Pallarés Querol; Mercedes Martínez Pardo; Eduardo Ripoll Sevillano.

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

1. Introducción Las acidemias orgánicas son entidades clínico-bioquímicas resultantes del acúmulo de ácidos orgánicos en fluidos biológicos. Se producen por errores innatos del metabolismo. Cuando se ve afectada la vía de metabolización de los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina) y, en función del enzima deficiente y del ácido orgánico acumulado, se producen los diferentes tipos de acidemias (Figura 1) Figura 1. Vías metabólicas de los aminoácidos ramificados

Leucina

Isoleucina

Valina

Ac. a-cetoisocapróico

Ac. a-ceto-ß-metilvalórico

Ac. a-cetoisovalórico

(1) Isocaleril-CoA

(1)

(1) a-metilbutiril-CoA

Isobutiril-CoA

(2)

Acetoacetato

Acetil-CoA

Propionil-CoA (3) (4) Succinil-CoA

Complejo multienzimático deshidrogenasa. Enfermedad de orina de jarabe de arce Isovaleril-CoA deshidrogenada. Acidemia isovalérica Propionil-CoA carboxilasa. Acidemia propiónica Metilmalonil-CoA mutasa. Acidemia metilmalónica Autores: Ruiz Pons M, Sanchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra J, SHS España S.L. Tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo. Madrid: Ergon; 2004.

Suelen ser de presentación neonatal y simulan un cuadro de sepsis con rechazo de alimento, coma, acidosis y hepatomegalia. Son de herencia autosómica recesiva y se calcula que dentro de la población mundial aparecen 1:100.000 recién nacidos vivos con acidemia isovalérica y acidemia propiónica y 1:50.000 con acidemia metilmalónica.

104

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2. Exposición del caso 2.1. Antecedentes personales Neonato de sexo masculino nacido tras embarazo por fecundación in vitro y parto sin complicaciones. Con 3 días de vida los padres lo notan progresivamente más decaído y acuden al Hospital de Segovia. A los 6 días de vida es trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos de Cardio-Pediatría de nuestro hospital por sospecha de cardiopatía congénita (comunicación intraventricular, ductus e hipertensión pulmonar, sospecha de coartación de aorta) y sospecha de sepsis.

El paciente llega con muy mal estado general, sin vitalidad, decaimiento progresivo, ausencia de llanto, con signos de deshidratación, mala perfusión, hepatomegalia y acidosis metabólica muy marcada. Tras diez días en dicha Unidad se confirma la comunicación intraventricular perimenbranosa y foramen oval permeable pero se descarta otro tipo de malformación cardiaca y no se confirma la sospecha de sepsis.

Al no encontrar otra patología que explique la gravedad del cuadro se traspasa a Planta de Pediatría por sospecha de enfermedad metabólica para realizar estudio de posible metabolopatía.

2.2. Anamnesis y exploración física En su traspaso a planta el paciente de 16 días de vida se encuentra con mal estado general, sin vitalidad, reactivo pero presenta hipotonía generalizada con decaimiento progresivo y ausencia de llanto. Desde su nacimiento ya presentaba dificultad para la realización de tomas, vómitos hemáticos y en su ingreso comenzó con vómitos al introducirle la alimentación por sonda nasogástrica. Presenta un ligero eritema en región glútea.

Es importante recordar su acidosis metabólica severa y cetonuria presentes a los dos días de vida. Recién diagnosticado de cardiopatía congénita.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Ante cualquier sospecha de error congénito del metabolismo en el periodo neonatal, la identificación precoz de la patología es muy importante ya que permite iniciar las primeras medidas terapéuticas y encaminar estudios para establecer el diagnóstico.

Se considera que toda cetonuria de presentación neonatal es una acidemia metabólica mientras no se demuestre lo contrario y unido a la acidosis metabólica tan marcada que presenta el paciente y los resultados de la exploración física el diagnóstico se dirige hacia una acidemia orgánica. (Figura 2)

105

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la acidosis metabólica.

Acidosis metabólica con anión GAP Láctico elevado

Láctico normal Ácidos orgánicos

Acidemias orgánicas PP, MM, ISV

Ácidos orgánicos Dicarboxílicos ß-oxidación

Normales I/P

I/P nl

C respiratoria PC

Glucemia

Baja

nl

GSD 1 PEPCK Fr 1-6 dp

PDH PC

PP: Acidemia propiónica; MM: Acidemia metilmalónica; ISV: Acidemia isovalérica; C. respiratoria: cadena respiratoria; PC: Piruvato carboxilasa; GSD 1: glucogenosis tipo I; PEPCK: fosfoenol piruvato carboxiquinasa; Fr 1-6 dp: fructosa 1-6 difosfatasa; PDH: piruvato deshidrogenasa. L/P: relación Láctico/Pirúvico; nl: normal Autores: Martín Hernández MT, García Silva G, Bustos Lozano E. Enfermedades congénitas del metabolismo en el periodo neonatal (II). Manifestaciones clínicas. Acta Pediatr Esp. 2006; 64(9): 437

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante cualquier sospecha de enfermedad metabólica se debe revisar: Antecedentes familiares: se debe entrevistar a los padres porque aunque lo común es la ausencia de antecedentes, se deben tener en cuenta algunos episodios como hermanos fallecidos en período neonatal en circunstancias poco claras, abortos repetidos, vómitos cíclicos acetonémicos o casos de consanguinidad.

Analítica básica de orientación: incluyendo hematología y coagulación, gasometría, análisis sistemático de orina que incluya cuerpos cetónicos y sustancias reductoras, bioquímica general con perfil hepatorrenal, glucosa, iones, ácido úrico, colesterol y creatínquinasa y pruebas especiales de ácido láctico, amonio y carnitina total y libre.

Exámenes bioquímicos específicos: se basa en el estudio de metabolitos en fluidos biológicos para la identificación de los metabolitos característicos de cada enfermedad. Serán aminoácidos en sangre y orina y ácidos orgánicos en orina.

Otras pruebas que fueron solicitadas: hemocultivo y urocultivo, serología infección congénita, radiografía de tórax, ecocardiografía, electroencefalograma y estudio genético y cariotipo.

106

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.5.- Informe del laboratorio Laboratorio Bioquímica Clínica del Hospital Universitario Ramón y Cajal Acidosis metabólica al ingreso: pH: 6.98 (7.35-7.45) con exceso de base: -24 (0) mM/L Presencia de cuerpos cetónicos en orina Amonio en plasma: valores entre 63,6 uM/L y 123,1 uM/L ( en neonatos se considera normal hasta 110 uM/L) Carnitina total 84 uM/L (33-58 uM/L) y carnitina libre 10 uM/L (valor normal en menores de 7 años 20-40 uM/L). Carnitina esterificada = carnitina total – carnitina libre.

Cociente carnitina esterificada/carnitina libre= 7,4 (hasta <0,26) Ácido láctico en plasma: 1.66 mM/L (0,45-1,9 mM/L) CK en suero: 202 U/L (26-174 U/L) Leve alteración de transaminasas y bilirrubina total GGT en suero: valores entre 100 U/L y 656 U/L (7-50 U/L) Estudio de metabolitos: Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares Aminoácidos: Elevación de glicina en sangre: 286,9 umol/L (220,4 ± 63,6 umol/L) e isoleucina en sangre muy baja: 7,8 umol/L (44.9 ± 14.5 umol/L), riesgo de piel escaldada. Resto normal. Ácidos orgánicos en orina: elevación de ácido 3-hidroxipropiónico 113 mmol/mol creatinina (5-27 mmol/mol creatinina), glicina: 1364.7 mmol/mol creatinina (380 ± 178.6 mmol/mol creatinina) y ácido metilcítrico: 6764 mmol/molCr (2-13 mmol/mol creatinina). Todos son diagnósticos de la acidemia propiónica. Ácidos grasos de cadena impar: 1,61 % (0.53 ± 0.22%)

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Acidemia propiónica.

Posteriormente, para la confirmación se determinó la actividad de la propionil-CoA carboxilasa en fibroblastos de la piel del paciente y se confirmó la deficiente actividad de la enzima.

3. Discusión: revisión actual del tema La acidemia propiónica fue inicialmente descrita por Childs (1961) como una hiperglicinemia cetósica, que posteriormente fue denominada como acidemia propiónica por Hommes (1968). Está producida por la deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa que es una enzima mitocondrial compuesta por dos subunidades (α y ß) y dependiente de biotina. Participa en la transformación de propionil-CoA en D-metilmalonil-CoA. El propionil CoA es un metabolito en el que confluyen varios precursores como: el catabolismo de varios aminoácidos esenciales (leucina, valina e isoleucina y treonina), la beta oxidación de ácidos grasos con cadena de número impar de átomos de carbono y la metabolización de la cadena lateral del colesterol (Figura 3).

107

Figura 3: Precursores principales del propionil-CoA y metabolitos característicos producidos como consecuencia del bloqueo enzimático. El punto (2) indica el lugar donde interviene la enzima propionil-CoA carboxilasa. lactato

aceto-acetato ß-OH-burirato 3-OH-isovaletato

piruvato

acetil-CoA citrato

oxalacetato

propionil-CoA

{

(2)

metil-citrato

D-metilmalonil-CoA

3-OH-propionato

L-metilmalonil-CoA

ac. propiónico succinil-CoA

valina isoleucina metionina treonina colesterol a. grasos cadena impar etilmalonil-CoA malonil-CoA a. grasos cadena impar propionilglicina propionilcamitina

Autores: Asociación española para el estudio de los errores congénitos del metabolismo. Acidemia Organica: Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica. Campistol J, Bóveda MD, Couce ML, Lluch MD, Merinero, B. Disponible en: http:// www.ae3com.org/protocolos/protocolo2.pdf. [Consulta: 12-04-2010]

Como consecuencia del déficit de ésta enzima se producirá un acúmulo de propionilCoA intramitocondrial que se desvía por rutas alternativas hacia la formación de numerosos metabolitos. Bioquímicamente se caracteriza por altas concentraciones de ácido propiónico libre en sangre y orina que no son útiles para el diagnóstico debido a su volatilidad. Sin embargo, los ácidos orgánicos metilcitrato y 3-OH-propionato que aparecen en orina sí que pueden ser detectados. El acúmulo de propionil-CoA intracelular también dará lugar a la inhibición del enzima N-acetilglutamato sintetasa y del sistema de transporte mitocondrial de la glicina lo cual explica la hiperamonemia y la hiperglicinemia que pueden presentar estos pacientes. Además el propionil-CoA se puede conjugar con carnitina dando lugar a un aumento de propionilcarnitina y a una deficiencia secundaria de carnitina en plasma. Por otra parte, puede actuar como cebador en lugar del acetil-CoA en la síntesis de ácidos grasos, dando lugar a un aumento relativo de los ácidos grasos de cadena impar.

DATOS DE LABORATORIO: los hallazgos más frecuentes especialmente en fase de descompensación pueden ser: acidosis metabólica (bicarbonato < 15), cetonuria, hiperamonemia, a veces muy importante (> 500 µmol/L), neutropenia y trombocitopenia, anemia, lactato normal o moderadamente elevado (> 3-5 mmol/L), calcio normal o ligeramente disminuido y función hepática normal o con ligero incremento de enzimas hepáticos.

Es muy importante el estudio de metabolitos porque nos permitirá identificar los metabolitos característicos de cada enfermedad. En acidemia propiónica se encuentran aumentados el metilcitrato y el 3-OH-propionato, presentes siempre en la orina de

108

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

los pacientes. Suelen encontrarse además tiglilglicina, propionil-glicina, y cuerpos cetónicos derivados del propionato 3-OH-valerato, 3-ceto-valerato y 2-metil-3-cetovalerato. En sangre se acumulan la propionilcarnitina (C3-carnitina) y ácidos grasos de cadena impar. Además son frecuentes la hiperglicinemia con hiperglicinuria, y la hipocarnitinemia.

El diagnóstico enzimático se lleva a cabo determinando la actividad propionil-CoA carboxilasa en fibroblastos o en linfocitos, que se encuentra muy disminuida (< 5% respecto a controles). En cuanto al estudio genético se han visto implicados los genes PCCA (13q32) y PCCB (3q21-22).

Se puede realizar diagnóstico prenatal mediante la determinación de la enzima en vellosidad coriónica; la cuantificación de C3-carnitina en líquido amniótico; y/o el análisis de mutaciones en los genes PCCA o PCCB en DNA de vellosidad coriónica o de amniocitos.

TRATAMIENTO: antes de confirmar el diagnóstico es fundamental la hidratación, forzar la diuresis, corregir la acidosis con bicarbonato y el tratamiento de las infecciones intercurrentes. Se debe suprimir el aporte proteico y favorecer el anabolismo mediante aporte calórico en forma de soluciones glucosadas, lípidos, controlando la hiperglucemia y la hiperosmolaridad. Administrar biotina, riboflavina, tiamina e hidroxicobalamina porque actúan como cofactores para cubrir todas las acidemias orgánicas y arginina para cubrir algún trastorno del ciclo de la urea. Para la retirada de amonio y otros precursores administrar benzoato sódico que se conjugará con glicina para formar ácido hipúrico que se excretará en orina reduciéndose así rápidamente los niveles de amonio en sangre. Otra opción es administrar carbamilglutamato que estimula a la enzima carbamil fosfato sintetasa activando así el ciclo de la urea y promoviendo la detoxificación del amonio. En casos más graves se utilizarán técnicas como diálisis peritoneal y hemodiálisis. La carnitina se utiliza como principal agente detoxificador de los ácidos orgánicos producidos, liberando coenzima A y restaurando la síntesis de ATP. Una vez confirmada la acidemia propiónica se deben limitar las proteínas de la dieta fundamentalmente por los aminoácidos que dan lugar a propionato pero manteniendo un aporte suficiente de aminoácidos esenciales y nitrógeno para permitir una adecuada síntesis proteica y de los procesos anabólicos esenciales. Es importante mantener la isoleucina en niveles >26 umol/L porque en estados carenciales con isoleucina <15 umol/L se produciría el “síndrome de la piel escaldada” que sugiere un mal pronóstico. Administrar biotina (cofactor de la enzima propionil CoA carboxilasa) y metronidazol que disminuye la flora bacteriana anaeróbica que también es productora de acido propiónico y suplementar con carnitina como agente detoxificador. Para aumentos de amonio administrar carbamilglutamato.

FORMAS DE PRESENTACIÓN SEVERA NEONATAL: es la forma más común. Aparece en la primera semana de vida porque es el momento en el que el recién nacido ya no depende del sistema detoxificador de la madre. Se caracteriza por acidosis, hiperamoniemia, cetonuria y pancitopenia y otros síntomas inespecíficos de intoxicación como rechazo del alimento, vómitos, pérdida de peso, disfunción neurológica, hipotonía, letargia, temblor y convulsiones que pueden derivar en apnea e incluso en coma y éxitos.

109

CRÓNICA INTERMITENTE: aparecerán síntomas digestivos como vómitos cíclicos y neurológicos con episodios recurrentes. Aparecen tras el año de vida o en la adolescencia como consecuencia de cuadros infecciosos, excesiva ingesta proteica, etc. En ocasiones se encuentra hiperamoniemia, cetonuria y pancitopenia.

LENTAMENTE PROGRESIVA: síntomas digestivos muy leves, problemas cutáneos crónicos, retardo en el desarrollo psicomotor e incluso deterioro mental progresivo.

PRONÓSTICO Las complicaciones se producen por descompensaciones que pueden dar lugar a muerte súbita, anorexia rebelde, disfunciones pancreáticas, renales y/o hepáticas, miocardiopatías y alteraciones neurológicas. Otras complicaciones son osteoporosis y “síndrome de la piel escaldada”.

Normalmente estos pacientes tendrán un pronóstico reservado.

4. Bibliografía 1. Asociación española para el estudio de los errores congénitos del metabolismo.

Acidemia Organica: Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica. Campistol J, Bóveda MD, Couce ML, Lluch MD, Merinero, B. Disponible en: http://www.ae3com.org/protocolos/protocolo2.pdf. [Consulta: 12-04-2010] 2. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Scriver C, Beauer A, William Sly W, Valle D. 7th ed. New York: Mc Graw Hill; 1995 3. Ruiz Pons M, Sanchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra J, SHS España S.L. Tratamiento nutricional de los errores nnatos del metabolismo. Madrid: Ergon; 2004.

4. Del Síndrome Clínico al Diagnostico Molecular. Errores innatos del metabolismo. Bases para un pediatra general. Sarjurjo Crespo P. Barcelona: Temis Pharma S.L; 1997 5. Martinez-Pardo M. Actualización en la nutrición de los errores innatos del metabolismo. Medicine. 1995;6: 3613-22 6. Martín Hernández MT, García Silva G, Bustos Lozano E. Enfermedades congénitas del metabolismo en el periodo neonatal (II). Manifestaciones clínicas. Acta Pediatr Esp. 2006; 64(9): 436-42 7. Aviña Fierro JA, García Salazar O. Propionic acidemia. Regarding an infant patient. Rev Mex Pediatric 2006; 73 (5); 230-32

110

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 15

INCIDENTALOMA SUPRARRENAL EN MUJER GESTANTE Esther Vergara Prieto; Mª Teresa Muñoz Lozano.

Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz.

1. Introducción Presentamos un caso de masas suprarrenales sin clínica acompañante que fueron un hallazgo casual en una ecografía de una gestante. Las determinaciones de laboratorio junto con las pruebas de imagen proporcionaron un diagnóstico rápido y eficaz.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física: Motivo del ingreso: mujer de 34 años, gestante de 16 semanas que es remitida al Servicio de Endocrinología para estudio de adenomas suprarrenales bilaterales.

Antecedentes personales: no alergias conocidas a fármacos, no hipertensa, ni diabética. Bocio multinodular normofuncionante diagnosticado hace 20 años con niveles normales de hormonas tiroideas. Madre de un niño de 11 años.

Antecedentes familiares: dos tías maternas con patología tiroidea.

Enfermedad actual: hace 6 meses se realiza un estudio ecográfico debido a infecciones urinarias de repetición y se observan 4 imágenes nodulares suprarrenales.

El TAC abdominal confirma la presencia de un nódulo sólido suprarrenal derecho de 2 cm y otro bilobulado izquierdo de 6 cm, ambos bien delimitados y con leve realce en el contraste. La paciente no presenta clínica sugestiva de hipercortisolismo ni de descarga adrenérgica. Tampoco se aprecian signos típicos de Cushing y los controles metabólicos, ionograma y tensión arterial han sido siempre normales.

Exploración física: Peso: 64,7 kg. Buen estado general. Consciente y orientada. Bien coloreada e hidratada. Tensión arterial: 100/50, frecuencia cardiaca: 96 latidos por minuto. Afebril. Ligero hirsutismo facial. Bocio grado III con nódulo de 4 cm en lóbulo tiroideo izquierdo y lóbulo tiroideo derecho de superficie irregular. Lesión tipo liquen plano en parte superior de la espalda similar a la descrita en algunos pacientes con la neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN 2A). Abdomen blando, depresible, sin masas ni megalias. Miembros inferiores sin edemas ni signos de trombosis venosa pulmonar. Pulsos distales simétricos.

111

2.2. A la vista de la Historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Se debe valorar si las masas observadas en las pruebas radiológicas se tratan de adenomas, metástasis, linfoma o un feocromocitoma bilateral.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Hemograma: Hb 12,2 g/dL; Htc 35%; plaquetas 266000/mm3; leucocitos 8700/mm3; velocidad sedimentación globular (VSG) 40 mm.

Estudio de coagulación: actividad de protrombina 117%; fibrinógeno 564 mg/dL; tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA) 25 seg Bioquímica: proteínas 6,4 g/dl. Resto de perfil hepático-renal en límites normales (glucemia, urea, creatinina, ácido úrico, colesterol total, triglicéridos, albúmina, GOT, GPT, GGT, fosfatasa alcalina, sodio, potasio, cloro, fósforo y calcio).

Catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 h: catecolaminas libres totales 113 µg/24h (0-100); adrenalina 47 µg/24h (0.01-20); noradrenalina 66 µg/24h (14.3-75); ácido vanilmandélico 16 µg/24h (2-10); metanefrinas totales 11595 µg/24h; normetanefrina 6060 µg/24h (118-440); metanefrina 5535 µg/24h (84-340).

Test de ACTH: 17-OH-Progesterona 1.22 (basal) -2.39 (30min) -2.39 (60min) ng/mL; cortisol 11.4 (basal) -31.5 (30min) -34.7 (60min) µg/mL. RMN para estudio suprarrenal: en suprarrenal izquierda se observa una masa bilobulada de 6 x 4 cm con dos componentes nodulares bien diferenciados del mismo tamaño. En la suprarrenal derecha se observa un nódulo de 2 cm.

Figura 1. Masa suprarrenal izquierda.

Figura 2. Masas suprarrenales bilaterales.

Las determinaciones de catecolaminas y metanefrinas son diagnósticas de feocromocitoma, las pruebas de imagen localizan las masas y además no debemos olvidar que la paciente estaba asintomática. En la 23 semana de gestación, se realiza suprarrenalectomía bilateral presentando durante la misma sólo una crisis HTA tratada satisfactoriamente. Durante el acto quirúrgico se confirma la adecuada movilidad y latido cardíaco fetal. La postcirugía y siendo aún gestante, la paciente requiere dosis sustitutivas elevadas de hidrocortisona para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria a la suprarrenalectomía bilateral.

112

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Se induce el parto a las 37 semanas de gestación por cesárea tras desprendimiento prematuro de placenta.

Se sospecha la posibilidad que el feocromocitoma estuviera en el contexto de un síndrome MEN 2A dado que la causa del bocio puede ser un carcinoma medular de tiroides. Por tanto se solicitan nuevas pruebas complementarias: • Estudio hormonal que incluye niveles de calcitonina, PTH (hormona paratiroidea), catecolaminas y metanefrinas en orina de 24h.

• CEA (antígeno carcinoembrionario) • Ecografía de tiroides • PAAF (punción aspirativa con aguja fina) de tiroides.

• Estudio genético que consiste en la secuenciación del gen RET.

2.4. Informe de Laboratorio Calcitonina 3315 pg/mL (0-5.5), PTH 85.6 pg/mL (17-72). Catecolaminas y metanefrinas postoperatorias, en orina de 24h normales.

CEA 88.5 ng/ml (0-5) Ecografía de tiroides: se observa un nódulo de 4 cm en lóbulo tiroideo izquierdo y otro de 2 cm en lóbulo tiroideo derecho, ambos hipervascularizados.

PAAF de tiroides: citología compatible con carcinoma medular con expresión inmunohistoquímica de calcitonina.

Secuenciación del protooncogén RET: la paciente es portadora de la mutación C634S. Se amplía el estudio genético a la familia y se confirma que el hijo de 11 años y su madre no son portadores de la mutación.

Bioquímica: calcio 9.9 mg/dL (8.6-10), albúmina 4.5 g/dL, fosfatasa alcalina 101 UI/L, potasio 4 mEq/L, resto normal Hemograma Hb 13.1 g/dL, volumen corpuscular medio (VCM) 85fl, plaquetas 344000/ mm3, leucocitos 10500/mm3.

Cortisol < 1 µg/dL (10-25), ACTH 202 pg/mL (6-56), actividad renina plasmática 0,61 ng/mL (1.3-4)

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2A. Una vez que la paciente se recupera de la cesárea se le practica una tiroidectomía total y resección de paratiroides inferior izquierda hipertrófica con búsqueda de adenopatías en la cadena recurrencial bilateral. De forma paralela a esta intervención se lleva a cabo en el laboratorio una monitorización intraoperatoria de la PTH, en la que observamos una disminución drástica en los valores de esta hormona tras la exéresis efectiva del tejido paratiroideo hipersecretor. PTH basal 134 pg/mL, PTH post 5.7 pg/mL. La paciente evoluciona favorablemente.

113

3. Discusión: revisión actual del tema Los feocromocitomas son tumores que derivan de las células cromafines de la médula suprarrenal o de ganglios simpáticos, en este último caso de denominan feocromocitomas extrasuprarrenales o paragangliomas.

Los feocromocitomas producen y secretan catecolaminas causantes de las manifestaciones clínicas, principalmente hipertensión arterial y crisis hipertensivas. También pueden aparecer cefaleas, palpitaciones, manifestaciones cardíacas, intolerancia a carbohidratos y elevación del hematocrito.(1) El diagnóstico del feocromocitoma se establece con pruebas de laboratorio observando el aumento de la eliminación de catecolaminas o sus metabolitos en orina de 24 h. Entre las pruebas bioquímicas destaca la determinación de metanefrinas libres en plasma como el mejor test para confirmar o excluir el diagnóstico de feocromocitoma. El siguiente test más eficaz es el análisis de metanefrinas urinarias, que en nuestro caso fue decisivo para llegar al diagnóstico. Otras pruebas utilizadas, pero con menor valor diagnóstico, son las catecolaminas plasmáticas y urinarias y el ácido vanilmandélico en orina, así como las pruebas farmacológicas.(1,3,4) Por su parte, la tomografía computadorizada y las imágenes por resonancia magnética permiten localizar el tumor previamente a la intervención quirúrgica.

Estos tumores pueden aparecer de forma aislada o asociados a varios síndromes genéticos con herencia autosómica dominante, entre ellos destacan síndrome de Von-Hippel-Lindau (VHL), la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) y la neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Dentro de la MEN 2 se distinguen dos subtipos A y B: el 90% pertenecen al subtipo A, en el que la mayoría de los casos (95%) presentan carcinoma medular de tiroides (CMT), un 50% feocromocitoma y entre el 15% y 30% hiperparatiroidismo.(2) En la mayoría de los pacientes con MEN 2 se han descrito mutaciones en el protooncogén RET. Este gen está localizado en la región pericentromérica del brazo largo del cromosoma 10 (10 q 11.2). Se expresa en tumores derivados de la cresta neural como el CMT y el feocromocitoma. Está compuesto por 21 exones. Codifica un receptor de membrana citoplasmático, denominado receptor RET, con tres dominios: un área extracelular rica en cisteínas, una región transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosinquinasa. Se han identificado mutaciones en los dos dominios funcionales del receptor RET: el dominio rico en cisteínas y el dominio tirosinquinasa. Todas estas mutaciones en el gen RET provocan una activación constitutiva del dominio tirosinquinasa que lleva a la hiperplasia de las células cromafines de la médula adrenal y de las células C parafoliculares del tiroides volviéndolas susceptibles a la transformación maligna.(5) En el 80% de las familias descritas con MEN 2A se producen mutaciones en el codón 634, situado en el domino rico en cisteínas. Nuestra paciente presentaba la mutación C634S y todas las características clínicas de MEN 2A clásica: CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo y amiloidosis tipo liquen cutáneo.

Su primer hijo y su madre resultaron no portadores de la mutación, estando a la espera de los análisis de los individuos vivos identificados en el pedigree de la familia como posibles afectados. Debe realizarse el análisis de su hija recién nacida antes de la edad de 5 o 6 años. Existe un consenso general de que los niños con mutacio-

114

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

nes en los codones 611, 618, 620, 630, 634, y 891 la tiroidectomía debe realizarse antes de los seis años de edad, porque se ha descrito la aparición de enfermedad metastásica local en niños de esa edad.(2) Puesto que el padre falleció no se pudo establecer si se trataba de una mutación de novo.

La paciente a día de hoy evoluciona favorablemente. La resolución favorable del caso ha ofrecido a esta familia la posibilidad de realizar diagnóstico precoz, incluso presintomático, de una enfermedad tan poco prevalente y difícil de sospechar en sus primeros estadios.

4. Bibliografía 1. Landsberg L, Young J. B. Pheocromocytoma. En Kasper D. L, Braunwald E, Fauci A.S, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. McGraw-Hill; 2005:2148-52.

2. Sherman SL, Gagel RF. Disorders affecting multiple endocrine systems. En Kasper D. L, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. McGraw-Hill; 2005:2231-6.

3. Perry CG, Sawka AM, Singh R, Thabane L, Bajnarek J, Young WF. The diagnostic efficacy of urinary fractionated metanephrines measured by tandem mass spectrometry in detection of pheochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf).

2007;66(5):703-8.

4. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P, Keiser HR, Goldstein DS, Eiserhofer G. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA. 2002;287(11):1427-34 5. Belli S, Storani ME, Dourisborue RJ, Podesta EJ, Solano AR. Estudio del protooncogen RET en neoplasia endocrina multiple 2A y en carcinoma medular de tiroides familiar. Medicina (Buenos Aires) 2003; 63: 41-5.

115

CASO 16

SINDROME DE ALPORT LIGADO AL CROMOSOMA X Ana Rodríguez Valle; Mª Dolores Miramar Gallart; Mª Teresa Calvo Martín; Mª Luisa Justa Roldan.

Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.

1. Introducción El síndrome de Alport (SA) o nefritis hereditaria engloba un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas producidas por mutaciones en los genes que codifican la síntesis del colágeno tipo IV, un componente fundamental de las membranas basales.

El 80% de los pacientes tiene la forma ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen COL4A5 que codifica la síntesis de la cadena 5 α del colágeno tipo IV. El 15 % sufre la forma autosómica recesiva que surge de mutaciones en los alelos COL4A3 y COL4A4, responsables de la síntesis de las cadenas 3 α (IV) y 4α (IV). El 5% restante padece la forma autosómica dominante debida a mutaciones heterocigotas de COL4A3 y COL4A4 (la misma alteración de los pacientes que sufren enfermedad de la membrana basal delgada)(1)(2).

Presentamos el caso clínico de un paciente pediátrico con cuadros recurrentes de hematuria macroscópica y, microscópica entre brotes, que tras una buena anamnesis y seguimiento bioquímico es derivado a nuestra consulta de consejo genético en busca de un diagnóstico etiológico final.

2. Exposición del caso 2.2. Anamnesis y exploracion física Paciente varón remitido desde la consulta de nefrología pediátrica a nuestra consulta de consejo genético por sospecha clínica de SA. Antecedentes personales: a los 5 meses es diagnosticado de una infección del tracto urinario, se realiza estudio ecográfico y cistografía miccional con resultado de normalidad, detectándose microhematuria en controles ambulatorios. A los dos años tras una infección de vías respiratorias altas presentó un cuadro de hematuria macroscópica. A los tres años fue ingresado por salmonelosis presentando un brote de proteinuria y hematuria intercurrente. El paciente es seguido en la consulta de nefrología pediátrica por presentar brotes intercurrentes de hematuria macroscópica y microhematuria entre brotes. A los 6 años se detecta problemas de audición, se le realiza una audiometría detectándose una hipoacusia neurosensorial bilateral para tonos agudos. La revisión oftalmológica resultó normal. El paciente es sometido a una biopsia renal, mediante microscopía óptica no se encuentran alteraciones significativas, la inmunofluorescencia es negativa pero el resultado de la microscopía electrónica reveló alteraciones en la membrana basal compatibles con el SA

116

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Antecedentes familiares: La madre presenta microhematuria, el padre es asintomático. No consaguinidad

2.3. A la de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Teniendo en cuenta los antecedentes familiares se descartan las formas autosómicas recesivas (genes COL4A3 y COL4A4) del SA.

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Dados los antecedentes personales y familiares del paciente se procede al estudio genético molecular del SA ligado al cromosoma X (gen COL4A5)

2.5. Informe del Laboratorio INFORME BIOQUIMICO (Ver TABLA 1) TABLA 1: ANALISIS DE ORINA (Sección de Nefrolitiasis, Bioquímica, H.U.Miguel Servet)

Parámetro

Resultado

Unidades

Diuresis Volumen Orina/Minuto Proteínas en orina Proteínas en 24 Horas Glucosa en Orina Glucosa en 24 Horas Creatinina en Orina Creatinina en 24 Horas Urea en Orina Urea en 24 Horas Ácido Úrico en Orina Ácido Úrico en 24 Horas Calcio en Orina Calcio en 24 Horas Fósforo en Orina Fósforo en 24 Horas Magnesio en Orina Magnesio en 24 Horas Sodio en orina Sodio en 24 Horas Potasio en Orina Potasio en 24 Horas Cloro en Orina Cloro en 24 Horas

1500 1.04 0.70 1.05 0.00 0.00 76.10 1141.5 14.2 21.4 39.5 592.5 2.5 37.5 61.5 922.5 7.0 104.6 164.6 247 43.7 65.5 159 239

mL mL/min g/L g/24h g/L g/24h mg/dL mg/24h g/L g/24h mg/dL mg/24h mg/dL mg/24h mg/dL mg/24h mg/dL mg/24h mEq/L mEq/24h mEq/L mEq/24h mEq/L mEq/24h

Valor de ref.

1110.0 - 000.0 17.0 – 34.0 250.0 – 750.0 100.0 – 240.0 * 300 – 1300.0 25.0 – 255.0 80 - 180 130 - 260 20.0 – 80.0 25 - 100 70 - 170 110 - 250

117

Análisis Básico de Orina Densidad pH Proteínas Glucosa Cuerpos cetónicos Bilirrubina Urobilinógeno Hemoglobina Nitritos

1.020 5.5 1.00 0.00 Negativo Negativo Indicios Positivo (+++) Negativo

g/L

Sedimento Leucocitos Hematíes Células Epiteliales

3 – 5 por campo x 400 aumentos unos 200 por campo x 400 aumentos Escasas

INFORME GENETICO MOLECULAR (Fundació Puigvert, H.Santa Creu I Sant Pau): METODOLOGÍA: Gen analizado: COL4A5 (GenBank: NM_000495, NP_000486.1): SA ligado al cromosoma X Análisis Mutacional: Extracción de RNA de raíz de cabello. Amplificación por RTPCR y secuenciación automática de cDNA COL4A5. Extracción de DNA de sangre periférica. Amplificación por PCR y secuenciación de los exones 41 y 42 RESULTADO: Mutación identificada: c.4100_4101delAG (p.Q1367fsX1371) en hemicigosis en el exón 45 del gen COL4A5 CONSEJO GENETICO (Sección de Genética clínica, Bioquímica, H.U.Miguel Servet): El resultado del estudio genético molecular confirma el diagnóstico de sospecha clínica por lo que el paciente ha de ser considerado afecto de SA. Dicha mutación la transmitirá al 100% de sus hijas, siendo éstas portadoras, mientras que tendrá siempre hijos sanos. Llegado el momento, recomendamos el asesoramiento genético reproductivo. Además recomendamos el estudio genético en la madre para confirmar su condición de portadora.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Paciente portador en hemicigosis de la mutación c.4100_4101delAG (p.Q1367fsX1371) en el exón 45 del gen COL4A5 lo que confirma el estado de afecto de SA ligado al cromosoma X. Se confirmó el origen materno ya que la madre resultó ser portadora de dicha mutación. Las mujeres portadoras, que tendrán la mitad de los hijos varones afectos y en el caso de ser hijas siempre serán sanas aunque la mitad de los casos serán portadoras sanas, presentan habitualmente una forma más leve de SA, por lo que se recomienda seguimiento por parte del especialista clínico, y se le recomienda el estudio genético molecular en familiares directos (padres y hermanos) y el estudio prenatal o preimplantacional si así lo desea en futuras gestaciones. Ver árbol genealógico (Figura 1)

118

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

3. Discusión: revisión actual del caso La hematuria (eliminación anormal de eritrocitos en orina) es un signo “per se” importante, siendo el signo mayor más frecuente de enfermedad renal en todas las edades, por lo que está indicado en todos los niños una evaluación diagnóstica temprana. Puede ser el signo de un cuadro menor, o la manifestación inicial de graves enfermedades tanto parenquimatosas como de las vías urinarias (3). Las causas más frecuentes de hematuria en la edad pediátrica se enumeran en la Tabla 2 (4).

Tabla 2. Causas de hematuria en el niño

Hematurias Glomerulares Familiares • Nefritis hereditaria (Sd. Alport…)

• Hematuria recurrente benigna Adquiridas • Glomerulonefritis postinfecciosa • Nefropatía por IgA • Glomerulonefritis membranoproliferativa • Glomerulonefritis membranosa • Glomerulonefritis focal y segmentaria • Endocarditis bacteriana • Nefritis por Shunt • Nefritis insterticial Sistémica • Lupus eritematoso • Púrpura de Schonlein Henoch • Síndrome Hemolítico urémico

Hematurias no glomerulares Congénitas • Enfermedad poliquística • Drepanocitosis • Trastorno de la coagulación Adquiridas • Inducida por drogas • Medios de contraste radiológico

Uropatías • Cistitis Hemorrágica • Cálculos • Hipercalciuria idiopática • Traumatismo renal • Uropatía obstructiva • Tumores renales • Anomalías vasculares • Ejercicio • Idiopáticas

119

El SA fue descrito en 1927 por Cecil Alport (5) y actualmente representa el 2.5% de los casos de fallo renal en varones en los Estados Unidos, el 1.1% de los pacientes en la India y en torno al 0.65% de los pacientes Europeos. Todos los pacientes con SA presentan hematuria microscópica asintomática, que puede ser intermitente. En el 50% de los pacientes, se pueden observar episodios únicos o recidivantes de hematuria macroscópica 1-2 días después de una infección de las vías respiratorias superiores. En varones, el hallazgo de proteinuria es frecuente, mientras que en mujeres puede no existir, ser moderada o bien intermitente. Durante la segunda década de la vida suele observarse proteinuria progresiva, a menudo superior a 1 g/24 h. Entre las manifestaciones extrarrenales del SA se incluyen el déficit auditivo y alteraciones oculares. La hipoacusia, neurosensorial bilateral, cuya instauración nunca es congénita, aparece en el 90% de los varones hemicigotos con SA ligado al cromosoma X, en el 10% de mujeres heterocigotas con SA ligado al cromosoma X y en el 67% de los pacientes con SA autosómico recesivo. Las alteraciones oculares, que se presentan en un 30-40% de pacientes con SA ligado al cromosoma X, incluyen el lenticono anterior (patognomónico del SA), moteado macular y erosiones corneales. Para llegar al diagnóstico de SA, es fundamental realizar una meticulosa historia familiar, un análisis de orina a los familiares de primer grado, así como una audiometría y una exploración oftalmológica. En la mayor parte de los pacientes, tras biopsia renal, la microscopía electrónica revela engrosamiento difuso, adelgazamiento, desdoblamiento y separación en capas de las membranas basales de los glomérulos y los túbulos que se denomina “en esterillado” (basket weabe). No existe ningún tratamiento específico para el SA, aunque algunos estudios sugieren que el empleo de ciclosporina y de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) puede enlentecer la progresión del deterioro de la función renal. (1)(2) Actualmente, se sabe que el SA se transmite a través de tres patrones hereditarios bien diferenciados: SA ligado al cromosoma X (OMIM 301050) con un cuadro típico pero sólo en varones; SA autosómico recesivo (OMIM 203780) en el que podemos encontrar tanto varones como mujeres afectas, habrá que sospecharlo cuando el paciente no presenta antecedentes familiares, especialmente si es una mujer con un cuadro grave de la enfermedad (sordera, insuficiencia renal ó proteinuria severa desde la juventud) y, sobre todo, cuando se refieren antecedentes de consanguinidad entre los progenitores; y SA autosómico dominante (OMIM 104200) que clínicamente es parecido al SA autosómico recesivo (SA manifiesto tanto en hombres como en mujeres), pero al estudiar el árbol genealógico familiar aparece algún afecto en todas las generaciones y, además, debe observarse una transmisión varón-varón de la enfermedad para aceptar este patrón dominante.(6) La posibilidad de evaluar a estos pacientes en una consulta de consejo genético y el posterior trámite del estudio genético molecular, es fundamental para obtener el diagnóstico etiológico en el paciente y poder ayudar al resto de la familia. En el momento en que se tiene identificada la mutación causante del cuadro clínico del paciente podemos ofrecer el estudio a otros familiares directos (padres y hermanos) para obtener un diagnóstico precoz en otros miembros de la familia e identificar a los portadores sanos. Además, dado el avance en las técnicas de reproducción asistida y de diagnóstico prenatal, mediante el consejo genético preconcepcional podemos recomendar y ofrecer a los portadores y afectos, junto a sus parejas, el estudio prenatal o preimplantacional para conseguir descendientes sanos.

120

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

4. Bibliografía 1. Orphanet. Disponible en: http://www.orpha.net. (Consulta: 7-04-2010) 2. Rodríguez S E, Soto M S, Rosemberg G H, Puga C F. Síndrome de Alport. Rev chil pediatr 1984;55(2):73-8.

3. Diven SC, Travis LB. A practical primary care approch to hematuria in children.

Pediatr Nephrol 2000;14:65-72.

4. Casado Flores J, Serrano Ana. Urgencias y tratamiento del niño grave. 2ª Edición. Madrid: Ed Ergon;2007 5. Alport A. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. Br Med J 1927;1:504-6.

6. Tazón B. Ars E. Torra R. El síndrome de Alport. Nefrología 2003;Vol.XXIII: Suplemento 1.

121

CASO 17

RECIÉN NACIDO CON SÍNDROME MANO-CORAZON Y DELECIÓN INTERSTICIAL EN CROMOSOMA 14 Luis E. Ricci Tovar1; Esther Simarro Rueda2; Paula Blanco Soto1; María Orera Clemente1.

1-Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

2-Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

1. Introducción La agrupación entre cardiopatías congénitas y malformaciones en la extremidad superior ocurre con relativa frecuencia, y se denomina a los cuadros clínicos que cumplen esta asociación como síndrome mano-corazón. Existen varias presentaciones de este síndrome pero la forma habitual es el síndrome de Holt-Oram (HOS; OMIM 142900) que se estima aparece en 1 de cada 100.000 nacimientos, siendo de transmisión autosómica dominante con penetrancia completa y en el 85% de los casos se debe a mutaciones de novo1 El síndrome de Holt-Oram clínicamente tiene un amplio espectro de presentaciones caracterizándose por cardiopatías congénitas y malformaciones en los miembros superiores2, que pueden variar según el caso: pulgares hipoplásicos o trifalángicos, hipoplasia de los huesos del antebrazo y húmero o incluso malformaciones en escápula o clavícula, presentándose en forma unilateral o bilateral. A nivel cardíaco, los pacientes con esta patología pueden tener malformaciones anatómicas estructurales del corazón y/o alteraciones electrocardiográficas por defectos de la conducción y fibrilación auricular3; los defectos septales son las alteraciones estructurales más comunes, aproximadamente 75%. El 17% presenta malformaciones cardíacas complejas como tetralogía de Fallot, síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, defecto de cojines endocárdicos4.

La expresión clínica puede variar en las distintas generaciones de los afectados, presentando la sintomatología típica o simplemente alteraciones de la conducción cardiaca sin patología estructural ósea o cardiaca evidente5

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Recién nacido a término de sexo masculino, de bajo peso para su edad gestacional (<p10) que ingresa trasladado desde el Hospital de Ciudad Real por síndrome polimalformativo y transposición de grandes Vasos (TGV) Antecedentes obstétricos: 3 abortos previos de la madre. Padre no relacionado genealógicamente con la madre. Embarazo controlado. No constan estudios serológi-

122

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

cos. No refiere ingesta de teratógenos. Ecografía del primer trimestre: gestación gemelar con embrión único. Ecografía del segundo trimestre: retardo del crecimiento intrauterino. Parto por cesárea.

Examen físico: microcefalia y microftalmía, con hipertelorismo secundario y raíz nasal ancha, retroganatia. Agenesia de pulgares. Hipoplasia de antebrazos con muñecas en flexión y en ráfaga cubital. Genitales masculinos con hipospadias, no se palpan testes en bolsa. Paladar y clavículas íntegras. Exploración cardiovascular: sin cianosis, auscultación rítmica con soplo II/IV. Abdomen blando, depresible sin visceromegalias.

2.2.- A la vista de la historia clínica ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

• Enfermedades autosomicas dominantes a. Síndrome de Holt-Oram b. Patología asociada con alteraciones del SALL4: síndrome de Okihiro. c. Síndrome ulnar mamario d. Síndrome Townes-Brocks e. Síndrome mano corazón II y III • Enfermedades autosómicas recesivas a. Anemia de Fanconi b. Síndrome de trombocitopenia-ausencia de radio • Alteraciones cromosómicas a. Síndrome deleción 22q11.2 • Exposición a teratógenos a.Talidomida, ácido valproico

2.3.- ¿Qué exploraciones complementarias realizaría?

• • • •

Historia familiar Imagen de Rayos-X de los miembros superiores (proyecciones AP y lateral) Ecocardiograma y electrocardiograma Si cumple criterios clínicos de HOS: estudio molecular del gen TBX5 (La confirmación o ausencia de mutación en el gen no modifica el manejo del paciente) Para poder hacer un correcto diagnóstico diferencial entre las patologías citadas en el apartado anterior se sugiere la realización de otros estudios adicionales: perfil hemático y bioquímica sanguínea básica, ultrasonido abdominal, imagen de resonancia magnética cerebral, cariotipo del caso índice y de los progenitores.

Los hallazgos obtenidos en el paciente son: Ecocardiografía: situs solitus, ductus permeable bidireccional, transposición de grandes vasos.

Resonancia magnética cerebral: hipogenesia severa versus agenesia de cuerpo calloso con hipoplasia de sustancia blanca ventriculomegalia supratentorial y ausencia del septo interventricular.

123

Radiología de miembros superiores: agenesia bilateral del eje radial incluyendo los pulgares con manos zambas secundaria.

Ecografía abdominal: riñón en herradura.

Oftalmología: hipoplasia del músculo papilar del ojo derecho. Se objetiva dificultad para la apertura del ojo derecho que ha mejorado durante su hospitalización.

FISH microdeleciones para síndrome de DiGeorge: negativo

2.4.- Informe de laboratorio Los estudios realizados en el laboratorio de genética informaron los siguientes datos: Cariotipo: con técnica de bandeo cromosómico GTG se estudiaron 20 células en metafase observándose en todas ellas deleción intersticial en el brazo largo del cromosoma 14 entre las bandas q24-q31, con cariotipo 46XY, del(14)(q24q31)(Figura 1).

Figura 1. Cariotipo con tinción de banda GTG. Fórmula cromosómica: 46XY, del(14)(q24q31)

FISH: realizado con sonda de pintado para el cromosoma 14 (wcp 14, Vysys). El resultado muestro únicamente dos cromosomas con señal de fluorescencia para el cromosoma 14. Se procedió a la hibridación con sonda LSI 14q32 y sonda 11q13 como control (LSI t(11;14)IgH/CCND1 Vysys). El resultado muestro dos señales para la sonda control y dos señales para la sonda LSI 14q32, lo que implica que ambos cromosomas 14 mantienen dicha región.

Cariotipo de los progenitores: normal Conclusión: estudios compatibles con la existencia de una deleción intersticial en el brazo largo del cromosoma 14 de novo.

2.5. ¿Estaría indicada alguna otra prueba complementaria para el diagnóstico definitivo?

Se encuentra a la espera del resultado del estudio molecular del gen TBX5, aunque el resultado de este análisis no modifica el manejo del paciente.

124

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

3. Discusión: revisión actual del tema El HOS es un tipo de síndrome mano-corazón de transmisión autosómica dominante, caracterizado por cardiopatías congénitas y deformaciones de la extremidad superior, cumpliendo los siguientes criterios: • Deformidad en la extremidad superior que involucre el carpo, el eje radial o la eminencia tenar.

Estas malformaciones se expresa de forma variable, incluso dentro de las familias afectadas, y puede ser unilaterales, bilaterales y simétricas, o bilaterales asimétricas.

Afectación de solo un hueso del carpo puede ser la única manifestación de las alteraciones óseas.

• Historia personal o familiar de cardiopatía congénita.

• Alteraciones de la conducción cardiaca.

El HOS se debe a mutaciones en el gen TBX5 localizado en el cromosoma 12q24.1, esta descrito que tiene un papel importante en la morfogénesis embrionaria y que a pesar de que se expresa en células cardiacas, extremidad superior, pulmón y ojos; las mutaciones de este gen solo afectan al corazón y a los miembros superiores. Codifica un factor de trascripción que regula la expresión o interactúa con genes implicados en el desarrollo embrionario (MYH6, NKX2.5, MEF2C, etc)6. Existen aproximadamente 37 mutaciones descritas relacionadas con el HOS ya sea porque se genera una proteína con menor afinidad por el ADN o con otros factores de trascripción o la producción de haploinsuficiencia por disminución de la dosis de TBX57.

El diagnóstico es fundamentalmente clínico y se confirma a nivel molecular en aquellos pacientes que cumplen los criterios clínicos estrictos antes citados en los que el estudio del gen tiene una alta especificidad y sensibilidad8. Alrededor del 70% de los pacientes que cumplen de forma estricta estos criterios se evidencia mutación del gen TBX5, se estudia por secuenciación de las regiones codificantes del gen (exones 2-9) o técnicas que permitan la búsqueda de mutaciones especificas. Estudio de deleciones solo se encontró en <1% de todos los individuos con HOS. Por técnicas de array no se ha establecido sensibilidad ni especificidad.

En nuestro caso el paciente presenta características típicas de HOS pero además presenta otras alteraciones (faciales, renales) que nos hacen sospechar alguna alteración cromosómica motivo por el cual se realizó el estudio citogenético, donde se evidencia una deleción intersticial en el brazo largo del cromosoma 14 entre las bandas q24-q31 En diversos estudios se ha comentado la heterogeneidad genética de este síndrome, reportándose 2 casos adicionales con deleciones intersticiales del cromosoma 149 10, que podría explicar que el 30% de los pacientes con criterios de HOS en quienes no se evidencia mutación del gen TBX5 pudiesen tener alteración de un nuevo locus en el cromosoma 14 capaz de producir fenotipo similar al Holt-Oram.

Le Meur et al. estiman que en su paciente la región que se ha perdido en la deleción del cromosoma 14 contiene entre 115 a 161 genes y que ninguno de los genes suprimidos ha demostrado hasta la fecha interactuar con TBX5. Nosotros compartimos la idea de la posible existencia de una fenocopia del HOS en este cromosoma, o algún

125

gen que codifique una proteína reguladora del TBX5 como es el caso del NKX2.5 que es un factor de trascripción codificado en el cromosoma 5 (5q34) e involucrado en la leucemia aguda linfoblástica (14q32 t(5;14)(q35;q32)) capaz de interactuar con la región N-terminal del TBX5. Las mutaciones aisladas del NKX2.5 pueden producir defectos septales y otras alteraciones cardíacas, también se ha descrito que es capaz de regular la trascripción del TBX5 ya que forman un complejo capaz de activar el promotor del TBX5 y al encontrarse mutado el NKX2.5 pudiera disminuir la trascripción de TBX511. Otros genes relacionados con el TBX5 y que se encuentran en el cromosoma 14 son los de la familia MYH como es el caso del MYH6 (14q12) que en recientes estudios se ha demostrado su importancia en el desarrollo cardíaco y en las cardiopatías congénitas, este gen posee 16 sitios probables de unión con el TBX5 en su zona reguladora y explicaría en parte las afectaciones cardiacas en el HOS6.

4. Bibliografía 1 2

Csaba E, Marta V, Endre C. Holt-Oram syndroma. Orv Hetil. 1991;132:73–8 Holt M, Oram S. Familial heart disease with skeletal malformations. Br Heart J. 1960;22:236–42.

3 Cerbai E, Sartiani L. Holt-oram syndrome and atrial fibrillation: opening the (T)box. Circ Res. 2008;102(11):1304-6 4 Sletten LJ, Pierpont ME. Variation in severity of cardiac disease in Holt-Oram syndrome. Am J Med Genet. 1996;65:128–32 5 Ogur G, Gul D, Lenk MK, Imirzalioglu N, Alpay F, Ogur E. Variable clinical expression of Holt-Oram syndrome in three generations. Turk J Pediatr. 1998;40(4):613-8 6 Ghosh TK, Song FF, Packham EA, Buxton S, Robinson TE, Ronksley J, Self T, Bonser AJ, Brook JD. Physical interaction between TBX5 and MEF2C is required for early heart development. Mol Cell Biol. 2009;29(8):2205-18.

7 Mori AD, Bruneau BG. TBX5 mutations and congenital heart disease: Holt-Oram syndrome revealed. Curr Opin Cardiol. 2004;19(3):211-5.

8 McDermott DA, Bressan MC, He J, Lee JS, Aftimos S, Brueckner M, et al. TBX5 genetic testing validates strict clinical criteria for Holt-Oram syndrome. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):981-6.

9 Le Meur N, Goldenberg A, Michel-Adde C, Drouin-Garraud V, Blaysat G, Marret S, et al. Molecular characterization of a 14q deletion in a boy with features of Holt-Oram syndrome. Am J Med Genet A. 2005;134(4):439-42.

10 Turleau C, de Grouchy J, Chavin-Colin F, Dore F, Seger J, Dautzenberg MD, Arthuis M, Jeanson C. Two patients with interstitial del (14q), one with features of Holt-Oram syndrome. Exclusion mapping of PI (alpha-1-antitrypsin). Ann Genet 1984;27:237-40.

11 Sun G, Lewis LE, Huang X, Nguyen Q, Price C, Huang T. TBX5, a gene mutated in Holt-Oram syndrome, is regulated through a GC box and T-box binding elements (TBEs). J Cell Biochem. 2004;92(1):189-99.

126

Hematología 18.- Anemia perniciosa subclínica.

19.- Hipersideremia en un caso de mieloma múltiple.

20.- Anemia hemolítica inducida por una intoxicación por paracetamol.

21.- Hemoglobinuria paroxistica nocturna.

22.- Síndrome hemofagocítico secundário.

23.- Eosinofilia de aparición brusca por causa desconocida.

CASO 18

ANEMIA PERNICIOSA SUBCLÍNICA Marta García de Burgos; Alberto Pérez Hernández; Mª del Rosario Caro Narros; Mª Mercedes Cortés Lozano.

Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

1. Introducción La anemia perniciosa (AP) es la causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio y es consecuencia de un déficit de vitamina B12 debido a su vez a la disminución de factor intrínseco (FI) por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción autoinmune de las células parietales (1). Los síntomas muchas veces son inespecíficos, lo que suele retrasar el diagnóstico. Un diagnóstico precoz es importante porque el retraso en la instauración de tratamiento adecuado puede ocasionar secuelas neurológicas permanentes (2) (3).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de consulta: hombre de 69 años de edad que acude al médico de Atención Primaria porque nota inflamación abdominal y astenia de varias semanas de evolución que le obliga a estar en la cama.

Antecedentes personales: intervenido de varices 3 veces. HTA en tratamiento con Enalapril. No DM. Hernia de hiato. Polineuropatía posiblemente etílica (diagnosticada en el año 1980) que mejora con la suspensión del alcohol. Fumador. Bebedor importante.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

El motivo de consulta, con astenia e inflamación abdominal obliga a descartar anemia, alteración de la función tiroidea, patologías infecciosas agudas y crónicas, enfermedad hepática crónica e incluso patologías de origen tumoral.

Se solicitó análisis de laboratorio, con los siguientes resultados: • Bioquímica: glucosa: 127 mg/dL (75-110), GOT 82 U/L (10-38), Bilirrubina total: 2.1 mg/dL (0.3-1.1), LDH: 9579 U/L (240-500). Resto dentro de la normalidad. Hierro: 247 µg/dL (59-158), ferritina: 547 ng/mL (30-400), IST: 90,5% (25-45), transferrina: 220 mg/dL (200-360), TIBC: 272.8 µg/dL (248-446).

• Serología de HCV y HBV: negativas.

• EBV AN G positivo, ACV G positivo alto y Ac heterófilos negativos.

• Hemograma: HCT: 24.7 % (36-50), Hb: 8.3 g/dL (12-17); VCM: 122 fL (80-100), HCM: 41.2 pg (27-33.5). Leucocitos: 2940/µL. Plaquetas: 75000/µL. Marcada ani-

128

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

socitosis de predominio macrocítico y carácter hipercromo. Abundantes poiquilocitos. Algún eliptocito. Se observan neutrófilos hipersegmentados.

• VSG: 2 mm/h (0-20)

2.3. A la vista de los resultados, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En los análisis de laboratorio llama la atención una pancitopenia con anemia importante y volumen corpuscular medio elevado. Además nos encontramos con una LDH muy elevada y una bilirrubina total por encima de la normalidad. Las concentraciones de hierro y de ferritina en suero son también elevadas.

Causas de anemia macrocítica (4): • Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico: ingesta inadecuada (las reservas de fólico cubren las necesidades hasta 4 meses), alcoholismo, síndromes de malabsorción (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca), fármacos (barbitúricos, difenilhidantoina, etanol, sulfasalazina, colestiramina, zidovudina, hidroxiurea, anticonceptivos orales, metotrexate, pentamidina), aumento de las necesidades (embarazo, lactancia, crecimiento, neoplasias, hipertiroidismo, hemodiálisis, trastornos exfoliativos de la piel) y aumento de la excreción (insuficiencia cardiaca congestiva, hepatitis aguda).

• Anemia megaloblástica por déficit/ alteración de vitamina B12: - Disminución de la absorción: gastrectomizados, ausencia congénita o anomalía funcional.

- Alteraciones de las proteasas: pancreatitis crónica, síndrome de Zollinger Ellison.

- Alteraciones del ileon terminal: esprúe tropical, enfermedad inflamatoria intestinal, tuberculosis, resección intestinal.

- Competición por la cobalamina: sobrecrecimiento bacteriano.

- Fármacos: colchicina, neomicina...

• Otras causas de macrocitosis no megaloblásticas: alcoholismo, hepatopatías, hipotiroidismo, hipopituitarismo, reticulocitosis, anemia aplásica, síndrome mielodisplasico...

El hecho de que exista además leucopenia y plaquetopenia puede hacernos pensar en una alteración a nivel de la síntesis de ADN. Una concentración elevada de LDH suelen indicar algún tipo de lesión tisular; así, la LDH puede elevarse en infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular (derrame cerebral), ingesta de algunos fármacos (anestésicos, aspirina, narcóticos, procainamida) o de alcohol, anemia hemolítica, anemia perniciosa, mononucleosis infecciosa, enfermedad renal, enfermedad hepática, pancreatitis, linfomas y otros cánceres (5).

Las causas de elevación de la bilirrubina son el síndrome de Gilbert, la ictericia obstructiva, hepatitis, hepatopatías crónicas, anemia hemolítica y anemia perniciosa (6).

La elevación de hierro y ferritina en sangre pueden ser debidas a hemocromatosis, hemosiderosis, intoxicación por hierro o anemias megaloblástica y hemolítica (7).

129

2.4. Informe del laboratorio A la vista de los resultados del laboratorio, se sugiere desde éste la ampliación del estudio de anemia megaloblástica con determinación de vitamina B12 y de ácido fólico en suero.

La vitamina B12 resultó ser inferior al límite de detección (<45 pg/mL) por lo que se determinaron también anticuerpos anticélulas parietales (ACP) y anti factor intrínseco (AFI), siendo los ACP positivos (1/80) y los AFI negativos.

El informe del laboratorio indica la sospecha de anemia perniciosa.

2.5. ¿Estaría indicado realizar alguna otra prueba complementaria para confirmar el diagnóstico?

En caso de duda se podría confirmar el caso con el test de Schilling y completar el estudio con gastroscopia y biopsia (8) (2).

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Anemia perniciosa

3. Discusión: revisión actual del tema.

Se define anemia macrocítica como anemia con volumen corpuscular medio elevado (>100 fL). La causa más común de anemia macrocítica es la anemia megaloblástica, en la que existe una síntesis anormal de ADN por los precursores eritroides y mieloides, lo que da lugar a hematopoyesis ineficaz (anemia, leucopenia y trombopenia), cuyas causas más frecuentes son el déficit de vitamina B12 y el de ácido fólico (1) .

Las manifestaciones clínicas y hematológicas son similares en ambos casos.

La anemia perniciosa es la causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio (1).

Etiopatogenia En adultos es una enfermedad de origen autoinmune. Está descrito un pico de incidencia alrededor de los 60 años. La forma adulta se asocia en un 90% de los casos a la presencia de anticuerpos ACP (productoras del FI) pero existe una anemia perniciosa juvenil que aparece en menores de 10 años en los que el FI no es activo y no se observan anticuerpos.

Aparece en individuos genéticamente predispuestos (1)(2) y suele asociarse a otras enfermedades de origen autoinmune como tiroiditis de Hashimoto, vitíligo, tirotoxicosis (enfermedad de Graves), diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo o lupus eritematoso sistémico.

Fisiopatología Se produce una atrofia de la mucosa gástrica, lo que origina un descenso o ausencia de producción de ácido y de FI y una posterior alteración en la absorción de la vitamina B12 (1) (4). En un 50% de casos se asocia a anticuerpos anti FI (9), cuya presencia en otras enfermedades autoinmunes es excepcional (Figura 1).

130

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Figura 1. Fisiopatología de la anemia Anticuerpos anticélulas parietales (90%)

Anticuerpos antifactor intrínseco (FI) (50%)

Atrofia gástrica

Descenso de la producción de ácido

Descenso de la producción de FI

Alteración de la función del FI

Disminución de la absorción de vitamina B12 Alteración de la síntesis de ADN

Alteración de la mielinización

Clínica La presentación clínica es a menudo insidiosa (3). Su instauración y progresión es a menudo muy lenta, por lo que el paciente puede llegar a tolerar niveles muy bajos de hemoglobina sin acudir al médico. Muchas veces los síntomas neurológicos son los que alertan al paciente, y en ocasiones pueden aparecer antes de la instauración de la anemia y de la macrocitosis. La sintomatología que puede aparecer en la anemia perniciosa es la siguiente: • Derivados de la anemia: astenia, palpitaciones, sudoración, mareo, insuficiencia cardiaca de instauración lenta y con buena tolerancia por parte del paciente.

• Clínica digestiva: anorexia, diarrea, estomatitis angular, lengua lisa depapilada, dolorosa al tacto y de color rojo intenso (glositis de Hunter).

• Alteraciones a nivel neurológico: - Degeneración combinada subaguda medular (mielosis funicular): alteración de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a caídas en la oscuridad. El signo más precoz en la exploración es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores.

- Alteración de la vía piramidal: paresia, espasticidad, hiperreflexia, alteración de los esfínteres, Romberg y Babinsky positivos y alteraciones mentales (irritabilidad, demencia, depresión).

Pruebas de interés diagnóstico • Hematimetría: - Anemia macrocítica con ovalocitosis y poiquilocitosis. VCM aumentado (signo más precoz). Reticulocitos disminuidos.

131

- Leucopenia. Neutrófilos polisegmentados, envejecidos y con desviación a la derecha. El hallazgo de más de 6 segmentaciones es muy indicativo (8).

- Trombopenia.

• Signos secundarios de hemólisis: descenso de la haptoglobina y aumento de la LDH, bilirrubina indirecta y ferritina.

• Niveles séricos de vitamina B12 (< 100 pg/mL) y ácido fólico (>4 ng/mL) • Anticuerpos anti FI (sensibilidad: 66%; especificidad: 95%) y gastrina (si está disponible). Estas determinaciones permiten el diagnóstico del 90-95% casos.

• Anticuerpos anti-células parietales (sensibilidad: 80%; especificidad: baja, 3-10% personas sin anemia perniciosa lo tienen elevado) (9).

• Niveles de ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos: ambos aumentan en el déficit de vitamina B12 de forma precoz (incluso antes de la aparición de la anemia y con déficit mínimos de B12). Podrían estar indicados en situaciones dudosas, con cifras límite de vitamina B12 (9).

• Test de Schilling: es el patrón oro para el diagnóstico de anemia perniciosa (8).

Consiste en: - Primera parte: saturar la transcobalamina circulante con una administración intramuscular de vitamina B12, administrar vitamina B12 marcada vía oral y medir la vitamina B12 marcada en orina de 24 horas.

- Segunda parte: igual que la anterior pero administrando FI junto con la vitamina B12 marcada. En la anemia perniciosa la excreción de vitamina B12 aumenta con respecto a la primera.

• Hormonas tiroideas: puede asociarse a tiroiditis autoinmune. En el 5-10% de los casos existe hipotiroidismo y en más del 5% hipertiroidismo.

• Gastroscopia: para valorar la atrofia de mucosa gástrica (suele respetar el antro) y las lesiones gástricas (pólipos y/o carcinoma asociados a la anemia perniciosa).

Típicamente existe una atrofia de la mucosa gástrica que respeta al antro.

Tratamiento El tratamiento tiene como objetivos: corregir la anemia y posibles alteraciones epiteliales, reducir los trastornos neurológicos y prevenir su aparición y normalizar los depósitos de vitamina B12 (3).

En la anemia perniciosa el tratamiento corrige por completo las alteraciones hematológicas, pero no así las alteraciones neurológicas, que pueden persistir o no, ni la atrofia gástrica.

Dosis muy elevadas de vitamina B12 oral pueden corregir el déficit de B12 en pacientes con déficit de FI pero el tratamiento de elección es la administración de vitamina B12 vía intramuscular. Existen varias pautas, una de ellas consiste en administrar 1 mg/intramuscular/ semana/ 6 semanas y posteriormente 1 mg/ intramuscular/ 2-3 meses durante toda la vida.

La eficacia del tratamiento se controla con la cifra de reticulocitos, que alcanzan su valor máximo hacia el 10º día tras la primera dosis. El paciente suele encontrar mejoría a las 48 horas de la instauración del tratamiento.

132

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

A pesar del tratamiento existe un 4% de los pacientes con anemia perniciosa que terminan desarrollando un carcinoma gástrico (riesgo tres veces superior que la población normal), por lo que se recomienda realizar gastroscopias de control periódicamente (5).

4. Bibliografía 1. Masnou H, Domènech E, Navarro-Llavat M, Zabana Y, Mañosa M, García-Planella E, et al. Pernicious anaemia in triplets. A case report an literature review.

Gastroenterol Hepatol 2007;30:580-2.

2. Fernández-Bañares F, Monzón H, Forné M. A short review of malabsorption and anemia. World J Gastroenterol 2009;15:4644-52.

3. Edith Lahner, Bruno Annibale. Pernicious anemia: New insights from a gastroenterological point of view. World J Gastroenterol 2009;15:5121-8.

4. UpToDate.Disponibleen:http://www.uptodateonline.com/online/content/topic. do?topicKey=red_cell/6335&selectedTitle=5%7E150&source=search_result.

[Consulta: 30-03-2010] 5. Dufour DR, Lott JA, Henry JB. Enzimología Clínica. John Bernard Henry. El laboratorio en el Diagnóstico Clínico 20ªed. Madrid: Marbán Libros, S.L. 2005:294-6.

6. Dufour DR. Evaluación de la función y el daño hepático. John Bernard Henry.

El laboratorio en el Diagnóstico Clínico 20ªed. Madrid: Marbán Libros, S.L. 2005:264-6.

7. Nikolova Kristova L, Henry JB. Intermediarios metabólicos, iones inorgánicos y marcadores bioquímicos del metabolismo del hueso. John Bernard Henry.

El laboratorio en el Diagnóstico Clínico 20ªed. Madrid: Marbán Libros, S.L. 2005:189-90.

8. UpToDate.Disponibleen:http://www.uptodateonline.com/online/content/topic. do?topicKey=red_cell/6632&selectedTitle=1%7E150&source=search_result.

[Consulta: 30-03-2010] 9. Devalia V. Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay.

BMJ 2006;333:385–6.

133

CASO 19

HIPERSIDEREMIA EN UN CASO DE MIELOMA MÚLTIPLE Antonio Freire Corbacho; Sandra Suárez Ordoñez; Almudena Garcia Pellitero; Natalia Lampón Fernández Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. (A Coruña)

1. Introducción Es conocida la afinidad de las inmunoglobulinas (Ig) monoclonales por ciertas proteínas e iones séricos. (1-8) Si bien los casos descritos son limitados, pueden poseer implicaciones fisiológicas interesantes, destacando aquellos en los que se produce la formación de complejos entre la inmunoglobulina monoclonal y la principal proteína de transporte del hierro sérico, la transferrina (Trf), pudiendo alterar la homeostasis normal del hierro y generando una marcada hipersideremia en el paciente. (4-8) Se describe el abordaje clínico y de laboratorio de un caso de hipersideremia asociada a gammapatía monoclonal, en el que, a pesar de no detectarse transferrina libre en suero, hallándose formando un complejo IgG-Trf, el valor de la ferritina intraeritrocitaria muestra que el transporte de hierro a los precursores eritroides no se ve alterado siendo debida la anemia a la infiltración medular. Se destaca la utilidad de la conocida técnica de precipitación con polietilenglicol (PEG) en este caso, rápida y sencilla, pudiendo ser realizada en cualquier laboratorio, para la identificación de esta particular situación que no debe de pasar desapercibida en este tipo de pacientes.

2. Exposición del caso 2.1 Anamnesis y exploración física Varón de 75 años de edad que acude a consulta por un cuadro de astenia de 6 meses de evolución con infecciones respiratorias recidivantes. Como antecedentes médicos de interés presenta hipertensión arterial en tratamiento con Enalapril e hidroclorotiazida. Respecto a hábitos tóxicos declara consumo moderado de alcohol. No refiere antecedentes de enfermedades familiares. El centro de salud solicita analítica completa, objetivándose anemia discreta e insuficiencia renal y revelando la electroforesis de proteínas séricas la presencia de un pico monoclonal con un valor de IgG de 5 g/dL, por lo que es remitido al servicio de Hematología. Al ingreso refiere tos con escasa expectoración blanquecina y cansancio moderado; sin dolor óseo.

EXPLORACIÓN FÍSICA: Tensión arterial: 140/90 mmHg; temperatura corporal 36 ºC; frecuencia cardíaca: 120 latidos por minuto. Cabeza y cuello: normal. Auscultación cardíaca: normal. Auscultación y percusión: murmullo vesicular conservado. Abdomen: blando, depresible, no masas ni megalias, dehiscencia de rectos. Extremidades inferiores: no edemas. Linfático: no adenopatías palpables en territorios accesibles.

134

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2 ¿Qué pruebas complementarias solicitaría?

Sobre la base del conocimiento de la existencia de una gammapatía monoclonal y los criterios diagnósticos elaborados por el Comité Científico de la Fundación Internacional del Mieloma Múltiple, (9) el diagnóstico diferencial se encontraría entre: mieloma múltiple, gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), mieloma indolente o plasmocitoma óseo solitario. Para el correcto diagnóstico diferencial se realizan: - ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA (MO): a) Medulograma: escaso grumo. Megacariocitos discretamente disminuidos en el grumo existente. Series granulocítica y eritroide conservan representación de todos sus estadíos madurativos pero desplazadas por una infiltración de células plasmáticas atípicas de un 75 %, con anisocitosis celular, escasamente vacuoladas y con muy aisladas formas binucleadas. b) Inmunofenotipo: BB4+, CD38+, CD45-, CD56-, CD28-, CD117-, CD20-, subdivididas en: 78,86 % CD19-, de las que el 20,23 % son CD33+ y 21,24 % CD19+ de las que un 36,99 % son CD33 +.

- SERIE ÓSEA: lesiones líticas en cráneo. Signos degenerativos en columna cervical, zona media-inferior de columna dorsal y columna lumbar.

- DATOS DE LABORATORIO: los datos de laboratorio más relevantes son: HEMOGRAMA: Hemoglobina 9,52 g/dL; hematocrito 27,90%, VCM: 100,4 fL, leucocitos 5480 /mm3, plaquetas 428000 /mm3.

BIOQUÍMICA: creatinina: 2 mg/dL; ácido úrico: 10,6 mg/dL; proteínas totales: 9,7 g/dL; calcio: 9,3 mg/dL; electroforesis: albúmina: 3,1g/dL, alfa 1-globulinas: 0,2 g/dL, alfa 2-globulinas: 0,9 g/dL, beta-globulinas: 2 g/dL, gamma-globulinas: 3,5 g/dL. Inmunoglobulinas séricas: IgG: 5040 mg/dL, IgA: 24 mg/dL, IgM: 12 mg/dL, cadenas kappa: 1330 mg/dL, cadenas lambda: 13 mg/dL (cociente kappa / lambda: 30,85). ß2- microglobulina: 12,5 mg/dL. ESTUDIO PROTEÍNAS ORINA: IgG: 3 mg/dL, cadenas kappa: 1,4 mg/dL, cadenas lambda 0,4 mg/dL. METABOLISMO FÉRRICO: hierro sérico (método colorimétrico de la ferrocina): 774 µg/dL, transferrina: 720 mg/dL, ferritina 859 ng/mL, índice de saturación de transferrina: 86 %.

Se establece diagnóstico de mieloma múltiple (presencia de proteína monoclonal en suero, plasmocitosis en MO superior al 10 %, anemia, insuficiencia renal y lesiones líticas) IgG kappa estadío III-B. Se aprecia una sobrecarga férrica muy intensa e hipertransferrinemia y se solicita al laboratorio verificación de los valores de metabolismo férrico.

2.3 Informe de laboratorio Es destacable la marcada hipersideremia y la hipertransferrinemia del paciente, con un IST calculado del 86 %. El valor del hierro sérico obtenido mediante espectrofotometría UV-VIS se confirmó mediante espectroscopia de absorción atómica de llama para descartar interferencias en el método colorimétrico, obteniéndose entre los dos métodos una excelente concordancia (774 y 620 µg/dL respectivamente).

135

En el proteinograma (Fig. 1a) destacan dos picos: el correspondiente a la proteína monoclonal en la zona γ y otro intenso en la zona ß, consistente este último con el elevado valor de la transferrina sérica obtenido mediante inmunoturbidimetría, lo que descarta la posibilidad de interferencias ya descritas en los métodos inmunoturbidimétricos en casos de gammapatías monoclonales. (10) La inmunofijación revela la existencia de un doble pico monoclonal con reactividad específica frente a cadenas pesadas γ, ligeras κ y Trf siendo indicativo de la existencia de un complejo inmunoglobulina IgG κ-Trf (Fig. 2a). El resultado obtenido con la precipitación de las inmunoglobulinas del suero con PEG 0.2 g/mL (mezcla 1:1) indicó este mismo fenómeno: el tratamiento de sueros control (n = 21) con PEG reveló que este agente químico produce la precipitación del 96% de la IgG presente en las muestras, mientras que de transferrina sólo precipita una media del 8 %. En el caso del suero del paciente, tras el tratamiento con PEG se verificó la precipitación de la práctica totalidad de la IgG y de la transferrina del suero, siendo indetectable en el sobrenadante, al igual que el hierro total. El proteinograma del sobrenadante muestra la desaparición de los picos ß y γ, indicando unión de la inmunoglobulina monoclonal a la transferrina sérica (Figura 1b).

El proteinograma en gel de agarosa y el western-blot revelando con anticuerpos anti-Trf, confirman la existencia de un complejo IgG-Trf (Figura 2b). No se ha detectado transferrina en forma libre.

El valor de ferritina eritrocitaria obtenido fue de 40.1 ag/hematíe (rango de referencia en varones adultos 5-38 ag/hematíe) (11).

Figura 1. 1a: proteinograma del suero del paciente; 1b: proteinograma del sobrenadante tras precipitación con PEG

136

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Figura 2. 2a: Inmunofijación del suero del paciente con anticuerpos específicos (Trf: transferrina). Flecha corta: Proteína monoclonal IgG (κ). Flecha larga: Complejo IgG(κ)Trf. 2b: Proteinograma en gel de agarosa 0.8 % a pH 8.4 de suero control (calles 1 y 3) y del paciente (calles 2 y 4). Tinción con rojo Ponceau y western-blot con anticuerpos anti-Trf. Se evidencia banda de transferrina en ambos sueros, pero con una migración menor en el suero del paciente (en zona gamma) debido a la formación del complejo IgG(κ)-Trf.

2.4 ¿Cuál es el diagnóstico definitivo?

Se informa sobrecarga férrica asociada a mieloma múltiple como consecuencia de formación de complejos de la proteína monoclonal con la transferrina. A los 4 meses de tratamiento se apreció mejoría clínica notable, con una disminución del pico monoclonal acompañado de un destacado descenso de la sideremia del paciente (Tabla 1)

Tabla 1. Datos de laboratorio pre y post-tratamiento del paciente. *Indice de saturación de transferrina. **ß2-microglobulina.

Hb g/dL

Fe µg/ dL

Trf mg/ dL

Ferritina ng/mL

IST* %

IgG mg/dL

κ chain mg/dL

ß2 –mcg** mg/dL

Al ingreso

9.52

774

720

859

86

5027

1330

12.5

4 meses post-tratamiento

12.7

237

441

943

38

1270

319

5.24

3. Discusión: revisión actual del tema En este trabajo se ha mostrado un extraño caso de hipersideremia asociada a MM, debida a la afinidad de la proteína monoclonal de isotipo IgG-κ por la transferrina circulante. Se genera un complejo IgG-κ-Trf, incrementándose el tiempo de vida media de la transferrina y generando hipersideremia e hipertransferrinemia. En uno de los casos descritos previamente por otros autores, (4) la hipersideremia desembocó en daño hepático y sintomatología hemocromatósica, si bien en el caso descrito en este trabajo no se detectó evidencia clínica relacionada con la sobrecarga férrica.

137

Las técnicas de electroforesis, inmunofijación y western-blot con anticuerpos antitransferrina demuestran la existencia de dicho complejo. En este trabajo, la sencilla técnica de precipitación con PEG ha demostrado ser de gran utilidad en la indicación de la presencia del inmunocomplejo, al precipitar la práctica totalidad de la transferrina unida a la proteína monoclonal, representando una prueba rápida de aplicación en casos de hipersideremia asociada a MM para comprobar la existencia de este fenómeno.

A diferencia de los casos presentados por Alyanakian et al, (8) este paciente presentaba una infiltración medular de células plasmáticas, por lo que no se puede afirmar que la anemia sea debida a una alteración en la homeostasis normal del Fe como consecuencia de la formación del complejo IgG-κ-Trf, debiéndose valorar además el componente inflamatorio de la anemia.

Para la sideremia e IST que presentaba el paciente al diagnóstico, el valor de ferritina intraeritrocitaria es desproporcionadamente bajo. (12) Esta desproporción entre el nivel de hierro sérico y la ferritina intraeritrocitaria se corrige a los 4 meses de tratamiento, aunque el valor es de similar magnitud al inicial, indicando que en principio no existen datos que apoyen que el transporte de hierro a los precursores eritroides esté afectado. Si bien existen estudios in vitro que demuestran la existencia de mecanismos alternativos de aporte de hierro a la eritropoyesis, independientes de la transferrina, (13-14) serán necesarios estudios más profundos que justifiquen si dichos mecanismos son capaces de soportar una actividad eritropoyética suficiente cuando la vía principal de transporte de hierro está alterada.

4. Bibliografía 1. Hauptman S, Tomasi T. A monoclonal IgM protein with antibody-like activity for human albumin. J Clin Invest 1974;53:932-40.

2. Hauptman. S, Tomasi TB. Antibodies to human albumin in cirrhotic sera. J Clin Invest 1974;54:122-7.

3. Baker B, Hultquist D. A copper-binding immunoglobulin from a myeloma patient. J Biol Chem 1978;253:8444-51.

4. Wernet P, Kickhofen B, Westerhausen M. A monoclonal IgG protein with antibody-like activity for transferrin and with κ chains of an unusual molecular size.

Scand J Immunol 1974;3:859.

5. Westerhausen M, Meuret G. Transferrin-immune complex disease. Acta Haematol 1977;57:96.

6. Hilgard P, Linder K, Wetter O. Monoclonal cryoglobulin of IgG(λ) type interacting with transferrin. Blut 1981;43:217.

7. Numata Y, Tanioka F, Yoshida K, Nishioka T, Hisatake K, Yamano T, et al. Ascertainment of IgA1 (κ)-Transferrin Complex in a case of Multiple Myeloma Associated with Hypersideremia. Jpn J Med 1991;30:498-503.

8. Alyanakian M, Taes Y, Bensaïd M, Segovia B, Aucouturier P, Rain J, et al.

Monoclonal immunoglobulin with antitransferrin activity: a rare cause of hypersideremia with increased transferrin saturation. Blood J 2008;109:359-61.

138

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

9. Durie B, Kyle RA. “Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation”. Hematol J 2003;4:379-98.

10. García AM, Donoso ME. Interferencia en la medida turbidimétrica de la transferrina sérica debida a la presencia de un componente monoclonal IgM. Quim Clin 2007;26:213-5.

11. Guillemin C, Plonteux G, Dezier JF, Paris M, Pressac M, Revenant MC, et al.

Reference values of erythrocyte ferritin in children and adults. Ann Biol Clin 1989;47:203-6.

12. Cazzola M, Dezza L, Bergamaschi G, Barosi G, Bellotti V, Caldera D, et al. Biologic and Clinical Significance of Red Cell Ferritin. Blood J 1983;62:1078-87 13. Umbreit JN, Conrad ME, Berry MA, Moore EG, Latour LF, Tolliver BA, et al. The alternate iron transport pathway: mobilferrin and integrin in reticulocytes. Br J Haematol 1997;96: 521-9.

14. Leimberg MJ, Prus E, Konijn AM, Fibach E. Macrophages Function as a Ferritin Iron Source for Cultured Human Erythroid Precursors. J Cell Biochem 2008;103: 1211-8.

139

CASO 20

ANEMIA HEMOLÍTICA INDUCIDA POR UNA INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL Verónica Marcos de la Iglesia; María Concepción Alonso Cerezo.

Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

1. Introducción Una de las intoxicaciones por fármacos más frecuentemente asociadas a mortalidad es la producida por acetaminofeno o paracetamol. A pesar de la importancia del diagnóstico precoz, los primeros síntomas de sobredosis pueden aparecer hasta pasadas 48 horas de su ingestión.

La intoxicación suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo mucho más frecuente la ingestión intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas. También se han descrito la ingestión accidental y la co-ingestión no intencionada junto con grandes dosis de fármacos opiáceos como el propoxifeno o la codeína. Otras formas de sobredosificación son el cálculo erróneo de la dosis, la excesiva automedicación por parte del enfermo, el uso por niños de fórmulas para adultos u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentación del medicamento, o incluso la adulteración del producto1.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de consulta: varón de 43 años que acude al servicio de urgencias por dolor torácico.

Antecedentes personales: hipertensión, depresión y alcoholismo crónico. No refiere tratamiento actual.

Enfermedad actual: intento de suicidio hace 72 horas por ingesta de 4 L de vodka y 15 g de paracetamol. Refiere un cuadro de 12h de evolución de dolor en hipocondrio no irradiado, con náuseas, cansancio y malestar general.

Exploración física: consciente y orientado, bien hidratado y perfundido, ictericia en mucosas, eupneico, no impresiona como afectado por el dolor, ruidos cardíacos rítmicos sin soplos, ruidos respiratorios con roncus ocasionales; abdomen blando, depresible, hepatomegalia dolorosa de 3 cm por debajo del borde costal, no irritación peritoneal; extremidades sin edemas.

Se solicita: hemograma; bioquímica general: glucosa, iones, proteína total, urea, creatinina, perfil hepático, amilasa y niveles de acetaminofeno en plasma y sistemático de orina. Primer informe del laboratorio: sistemático de orina con bilirrubina

140

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

de 2 mg/dL. El hemograma no presenta anemia, leucocitosis ni neutrofilia; glucosa 88 mg/dL (60-110 mg/dL), bilirrubina total 23.1 mg/dL (0.2-1.3 mg/dL), bilirrubina directa 12.1 mg/dL (0-0.25 mg/dL), urea 14 mg/dL (10-50 mg/dL), creatinina 0.6 mg/dL (0.5-1.3 mg/dL), sodio 137 mEq/L (135-145 mEq/L), potasio 3.6 mEq/L (3.5-5 mEq/L), GOT (ASAT) 14000 U/L (4-38 U/L), GPT (ALAT) 6400 U/L (5-41 U/L), GGT 380 U/L (11-49 U/L), fosfatasa alcalina 116 U/L (30-110 U/L), amilasa 62 U/L (40-129 U/L), acetaminofeno 67µg/mL (valores de referencia según el tiempo transcurrido desde la ingesta).

Ante estos resultados se decide su ingreso en observación y tratamiento con Nacetilcisteína.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Ambos parámetros GOT y GPT son marcadores de función hepática. La GPT es un marcador hepático específico, pero la GOT puede estar elevada en lesiones de miocardio, músculo esquelético, páncreas, pulmón… Tabla 1.

Tabla 1. Causas de elevación de transaminasas2,3

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA HEPÁTICAS Alcoholismo Enfermedades por depósito Hígado graso Fármacos / agentes oxidantes Hepatitis víricas o autoinmunes Hepatitis isquémica Hepatitis por CMV, VEB, VHS Hepatitis por gérmenes infrecuentes Déficit de α1-antitripsina Neoplasia primara

EXTRAHEPÁTICAS Ejercicio intenso Sarcoidosis Enfermedad celiaca Metástasis Colangitis/absceso Patología tiroidea o suprarrenal Enfermedad inflamatoria intestinal crónica

A la vista de los resultados se decide su traslado a la unidad de observación solicitándose una nueva analítica a su ingreso en esta unidad, en la que destacan: bilirrubina total 23.1 mg/dL, bilirrubina directa 12.1 mg/dL, GOT 11000 U/L y GPT 6510 U/L. Se realiza una nueva entrevista con el paciente junto con el Servicio de Psiquiatría, tras la que se concluye como diagnóstico definitivo: lesión hepatocelular secundaria a intoxicación por paracetamol.

Evolución: a las 24 horas del ingreso en urgencias, 4 días después de la ingestión, el paciente comienza a tener dificultad respiratoria. Se solicita nueva analítica con hemograma, bioquímica general y gasometría arterial, y una radiografía de tórax.

En este segundo informe se observan alterados los siguientes parámetros: hemoglobina 13.7 g/dL (12-17 g/dL), metahemoglobina 4% (0.4-1.5 %), saturación de oxígeno 89% (>95%). Se mantiene el tratamiento con oxígeno. La radiografía de tórax no ofrece hallazgos significativos.

141

A las 48 horas del ingreso (5 días de la ingestión) el paciente continúa con disnea y se solicita una nueva analítica que incluye hemograma, reticulocitos, bioquímica general, niveles de haptoglobina, LDH, gasometría arterial y metahemoglobina.

El tercer informe muestra alterados los siguientes parámetros: hemoglobina 7.5 g/ dL, reticulocitos 11.5% (0.6-2.6%), VCM 97.8 fL (76-100 µm3), metahemoglobina 6%, haptoglobina 14 mg/dL (27-139 mg/dL), LDH: 6870 U/L (240-480 U/L), bilirrubina total 12.3 mg/dL, GOT 450 U/L, GPT 250 U/L, GGT 180 U/L. El resto de las determinaciones solicitadas se encuentra dentro del rango de la normalidad.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

A la vista de los resultados obtenidos (niveles aumentados de bilirrubina total y de actividad LDH y disminuidos de haptoglobina) se sospecha una anemia hemolítica, por lo que se solicita un frotis de sangre periférica y un test de Coombs directo.

2.4. Informe del Laboratorio Se observa un frotis de sangre periférica del paciente; se observa en la serie roja macrocitosis, normocromía y presencia de cuerpos de Heinz (Figura 1), que aparecen como inclusiones citoplasmáticas redondeadas y retráctiles formadas por hemoglobina oxidada. También se observan más de un 30% de excentrocitos (Figura 2).

Figura 1. Cuerpos de Heinz * Figura a color en la página 340

Figura 2. Excentrocitos. * Figura a color en la página 340

Se realiza un test de Coombs directo para confirmar si la anemia es adquirida y debida a fármacos o a agentes oxidantes4; el resultado del test es negativo, lo que confirma la sospecha.

Para confirmar la etiología se mide la actividad glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria (G6PDH) (5). Presenta una actividad de 4.1 U/g Hb (8.6-18.6 U/g Hb).

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Tras el análisis de todas las pruebas realizadas al paciente se concluye como diagnóstico definitivo: lesión hepatocelular secundaria a intoxicación por paracetamol, anemia hemolítica por déficit de G6PDH.

142

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

3. Discusión: revisión actual del tema El paracetamol o acetominofeno es un n-acetil-p-aminofenol derivado de la fenacetina, de bajo peso molecular (151 dalton), que se comporta como un ácido débil. Se encuentra comercializado en forma de cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno 500, 650 o hasta 1000 mg. En la actualidad es el analgésico-antipirético de mayor uso, especialmente en pediatría para evitar la asociación de salicilatos con el síndrome de Reye. Esta mayor accesibilidad ha condicionado un incremento en el número de intoxicaciones agudas por paracetamol hasta convertirse en la primera causa de intoxicación medicamentosa en pediatría (6) y ocupar los primeros lugares en la casuística de adultos tras las benzodiacepinas y los antidepresivos (7). Es importante valorar siempre su posible interacción con otros fármacos, como la acción narcótica de la codeína.

El paracetamol se absorbe por vía digestiva de forma rápida alcanzando un pico plasmático a los 40-60 minutos (30 minutos en preparados líquidos). En sobredosis la mayor parte de paracetamol se absorbe en 2 horas pero no alcanza el pico plasmático hasta las 4 horas, aunque a veces el máximo de concentración plasmática se ha observado a las 6 horas de la ingestión.

La vía principal de eliminación (más del 90%) es la biotransformación hepática a través de tres mecanismos metabólicos: la glucoroconjugación (40-67%) por acción de la glucoroniltrasferasa, la sulfoconjugación (20-46%, más en niños) mediada por la sulfotransferasa, y una vía menor oxidativa (usualmente entre el 5 y el 15%) a través del sistema citocromo P4508. La glucuro y la sulfoconjugación son procesos saturables que generan metabolitos atóxicos que se eliminan por la orina (Figura 3).

Figura 3. Mecanismos bioquímicos de eliminación del acetaminofeno

143

La vía oxidativa produce un metabolito reactivo altamente tóxico (n-acetil-benzoquinoneimina o NAPQI), que en condiciones terapéuticas se une con el glutatión celular formándose conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico que se eliminan por la orina. En sobredosis, al saturarse las vías metabólicas principales, una mayor proporción de paracetamol se biotransforma a través del sistema oxidativo generándose una mayor cantidad del metabolito tóxico. Esta mayor producción de NAPQI excede la capacidad desintoxicante del glutatión. Se cree que el NAPQI no neutralizado es el máximo responsable de la acción tóxica hepática y renal del paracetamol.

La N-acetilcisteína o NAC es el antídoto específico que actúa a través de varios mecanismos: incrementando la síntesis de glutation (9), uniéndose al NAPQI, formando conjugados atóxicos y aumentando la vía metabólica de la sulfoconjugación (10). Se cree además que la NAC también tiene una acción no específica antioxidante que preserva del fallo multiorgánico en caso de insuficiencia hepática aguda. La eficacia de la NAC es máxima si se administra dentro de las primeras 8 horas de la intoxicación. Este período es el tiempo aproximado en que se depleciona un 70% del glutatión hepático al conjugarse con el NAPQI. El 30% restante es ya insuficiente para unirse a la totalidad del NAPQI que se va formando. El NAPQI libre comienza su acción hepatotóxica transcurridas estas 8 horas que la NAC no podrá ya impedir. En los casos atendidos después de este intervalo de 8 horas el grado de hepatoprotección de la NAC irá decreciendo proporcionalmente al intervalo asistencial. La indicación para administrar el antídoto se basa en dos parámetros principales: la cantidad de paracetamol ingerido y el tiempo transcurrido desde su ingesta.

El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa puede producir un episodio hemolítico desencadenado por infecciones, estrés severo, ciertos alimentos (como las habas) y ciertos fármacos como: antipalúdicos, acido acetilsalicílico, nitrofurantoína, antinflamatorios no esteroideos, quinidina, quinina o sulfamidas. En el caso comentado, a la intoxicación por paracetamol se une la anemia hemolítica que presenta el paciente confirmada con los datos del laboratorio, principalmente un marcado descenso por consumo de la concentración en suero de haptoglobina (la hemoglobina liberada tras la lisis del eritrocito se une a dicha proteína disminuyendo sus niveles en sangre). En el frotis se observan más de un 30% de excentrocitos, lo cual puede ser indicativo de que la anemia hemolítica es debida a un enzimopatía con dismorfia eritrocitaria característica, en este caso de glucosa-6PDH. Este tipo de enzimopatía es la más comúnmente asociada a anemia hemolítica aguda. La glucosa-6PDH es una enzima que cataliza el primer paso en la ruta oxidativa de las pentosas fosfato y protege al eritrocito de un posible daño oxidativo debido a que mantiene al glutatión reducido.

Glucosa-6PDH G-6P+ NADP+ G-6-fosfogluconato+ NADPH El NADPH mantiene el glutatión reducido imprescindible para mantener la estructura normal del glóbulo rojo y conservar la hemoglobina en forma ferrosa. Los fármacos como la pamaquina o el paracetamol pueden distorsionar la superficie de los hematíes en ausencia de glutatión reducido, haciéndolos más susceptibles a su destrucción y eliminación por el bazo. Estos fármacos aumentan la tasa de formación de peróxidos tóxicos, que normalmente se hubieran eliminado por reacción con el glutatión reducido (5).

144

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CONCLUSIONES Paciente que, tras ingesta de paracetamol a dosis toxicas, desarrolla una alteración del metabolismo oxidativo. Al no responder al tratamiento convencional se sospecha alguna complicación derivada de la intoxicación. Los datos de laboratorio confirman la inducción por el fármaco de un episodio hemolítico derivado de un déficit enzimático que provoca en el paciente una mayor susceptibilidad a agentes oxidantes.

4. Bibliografía 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Gil Cebrián J, Díaz-Alersi Rosety R, Coma M.J, Gil Bello D. Principios de urgencias, emergencias y cuidados críticos: Edición Electrónica. http://tratato.uninet. edu/c100201.html. [Consultado el 14/04/10].

Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71.

Daniel S, Ben-Menanchem T, Vasundeban G, Blumenkehl M. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterology 1999;94:3010-14.

MacLean D, Robertson PG, Bain S. Paracetamol and methemoglobinemia. Br Med J. 1996;1:390.

Stryer L. Vía de las pentosas fosfato y gluconeogénesis. Bioquímica. 4ª ed. Barcelona: Reverté S.A; 1995: 560-8.

Burillo-Putze G, Munne P, Dueñas A, Pinillos MA, Naviero JM, Cobo J, et al.

National multicenter study of acute intoxication in Emergency Departments of Spain. Eur J Emerg Med 2003;77:421-9.

Mintegui Raso S, Benito Fernández J, Vázquez Ronco MA, Fernández Landulce A, Gortázar Arias P, Grau Bolado G. Intoxicaciones en urgencias: cambios epidemiológicos en los últimos 10 años. Rev Esp Pediatría 2002;56:23-9.

Caraccio TR, Mofenson HC, Lawlles MJ. Delayed peak acetaminophen (APAP) levels. J Toxicol Clin Toxicology 2007;23:535-63.

Lauterburg BH, Corcoran GB, Mitchel JR. Mechanism of action of N-acetylcysteine in the protection against hepatotoxicity of acetaminophen in rats in vivo.

J Clin Invest 2003;71:980-91.

Slattery JT, Wilson JM, Kalhorn TF, Nelson SD. Dose-dependent pharmacokinetics of acetaminophen: Evidence for glutathione depletion in humans. Clin Pharmacol Ther 1997;41:413-8.

145

CASO 21

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Myrna H. Condori Arenas; Alfredo Bermejo Rodríguez.

Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid.

1. Introducción La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal, rara, de inicio insidioso y curso crónico caracterizada por crisis de hemólisis intravascular, hemoglobinuria, citopenia y tendencia protrombótica 1. Está frecuentemente asociada a aplasia medular grave (precediéndola en muchos casos)2.

Los síntomas de la HPN son incapacitantes e incluyen cansancio crónico desproporcionado al grado de anemia, dolor abdominal recurrente, disfagia y disfunción eréctil en el varón, así como aparición de trombosis.

Aproximadamente la mitad de los pacientes fallece por complicaciones derivadas de la enfermedad, siendo la trombosis la causa principal de mortalidad precoz.

Muchos pacientes con HPN son dependientes de transfusiones sanguíneas.

Aunque es una enfermedad infrecuente debe tenerse en mente en el diagnóstico diferencial de las anemias hereditarias sobre todo intravasculares, de los fenómenos trombóticos de localizaciones inusuales y de las pancitopenias.

Actualmente, el diagnóstico puede hacerse con seguridad a través de la determinación por citometría de flujo de las clonas asociadas con HPN, mientras que los avances en su tratamiento han hecho posible mejorar su pronóstico2.

2. Exposicion del caso 2.1. Anamnesis y exporación física Hombre de 32 años en tratamiento con ciclosporina (CsA) 100 mg/día durante los últimos 8 años por aplasia medular, que al diagnóstico requirió soporte con transfusiones, globulina anti-timocítica (ATG) y ciclosporina (CsA), con respuesta parcial.

Situación estable durante más de 2 años, cuando presenta recaída hematológica (Hb 6,7 g/dL, leucocitos 3.500/mcl (900 segmentados), plaquetas 12.000/mcl, reticulocitos 20.000/mcl y biopsia de médula ósea compatible con aplasia medular) y precisa ajuste del tratamiento a CsA 300 mg/día, con buena respuesta. Conocido en nuestro hospital a partir del año 2007 y reevaluado entonces, se detecta por citometria de flujo clona de HPN (10%) en médula ósea y en sangre periférica, presentando remisión completa de su aplasia.

146

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

En el episodio actual, acude a Urgencias por hematuria macroscópica de 24 horas de evolución, sin antecedente de traumatismo ni síntomas urinarios, que se acompaña de marcada astenia, adinamia y náuseas. No dolor abdominal. Las 48 horas previas estuvo con fiebre de 38ºC y cuadro catarral. Examen físico dentro de la normalidad, excepto palidez de conjuntivas.

En el servicio de laboratorio se le realiza hemograma completo que muestra: Hb: 8.9 g/dL, Hto: 26.1%, VCM: 91 fl, HCM: 31 pg/dL, CHCM: 34 g/dL, leucocitos: 7.300, fórmula: Neutrofilos 62%, Linfocitos 28%, Monocitos 9%, Eosinofilos 1%, Plaquetas 177.000/ mcL. Frotis de sangre periférica: hematíes con anisocitosis, policromatofilia, y eliptocitos aislados. El examen bioquímico muestra creatinina de 3.77mg/dL , ALT: 34U/L, AST: 39 U/L, bilirrubina total: 2.82mg/dL, bilirrubina indirecta 2.35 mg/ dL, fosfatasa alcalina 108 U/L, CK total: 544 U/L , LDH: 2.486 U/L. Examen de orina: hemoglobina (+++) y en el sedimento urinario hematíes: 10-15 por campo. Con el juicio clínico presuntivo de fracaso renal agudo se hospitaliza.

En la reevaluación de la historia del paciente se observan antecedentes de haber presentado varios episodios de fallo renal agudo asociados a depleción de volumen y uso de AINES, con evolución favorable y resolución.

2.2. A la vista de la historia clinica, ¿qué diagnostico diferencial plantearia?

Recaída de aplasia medular, anemia hemolítica autoinmune y otras anemias hemolíticas, fracaso renal asociado a CsA, hematuria de causas urológicas: infecciosas (cistitis, glomerulonefritis), tumorales (vesical, renal), fármacos (cistitis hemorrágica), traumáticas, S. Goodpasture y coagulación intravascular diseminada (CID).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?

En sangre: Coombs directo, haptoglobina, reticulocitos, hierro, ferritina, transferrina, vitamina B12, folato. En orina: hemosiderinuria y proteinuria; además, Rx de tórax y ecografia vesico-renal.

Se obtienen los siguientes resultados: Coombs directo negativo, haptoglobina disminuida (<7.6 mg/dL), reticulocitos: 3.07% (valor absoluto: 79.9x10-3/mcL), fracción inmadura de reticulocitos: 0.5, ferritina: 670ng/mL, transferrina: 226 mg/dL, hierro: 58 mcg/dL, folato >20, Vit B12: 667pg/mL En orina mediante la reacción de Perls: se encontró hemosiderinuria (+++) (figura 1).

Comentarios: la haptoglobina baja junto con el aumento de bilirrubina y de LDH confirman el cuadro bioquímico de hemólisis. Los reticulocitos pueden no estar tan elevados como corresponde a un proceso hemolítico, por disminución de la reserva medular eritroide en relación a la aplasia medular (se descartan otras causas carenciales de anemia).

La presencia de hemoglobina en la tira reactiva de orina con escasos hematíes en el sedimento sugiere una hemolisis intravascular con hemoglobinuria, dato que se confirma al realizar la tinción de Perls al sedimento urinario, que constata hemosiderinuria (Figura 1).

147

Figura 1. Hemosiderinuria con tincion de Perls

* Figura a color en la página 340

2.4. ¿Estaría indicada alguna prueba complementaria para alcanzar el diagnóstico?

Citometria de flujo para el diagnóstico y seguimiento cuantitativo de la clona de HPN.

2.5. Informe de laboratorio Crisis hemoglobinúrica por hemólisis intravascular en paciente con clona de HPN.

2.6. Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Con los antecedentes del paciente (aplasia medular con clona HPN), y excluidas otras causas de hemólisis intravascular (Coombs directo negativo) y de hematuria, hay una clara orientación al diagnóstico de crisis de hemoglobinuria en paciente con HPN. Este dato se confirma en el estudio citométrico (se cuantifica un 61% de granulocitos que carecen de CD55, y CD59, dato característico de las células HPN) El diagnóstico definitivo es, por tanto, hemoglobinuria paroxística nocturna (primer episodio de crisis hemolítica con fallo renal agudo) en paciente con aplasia medular de años de evolución en tratamiento con inmunosupresores.

148

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.7. Evolución Durante su hospitalización presenta fracaso renal poliúrico (alcanzando creatinina máxima de 9.4 mg/dL, filtración glomerular: 6.9 mL/min/m2) en contexto de crisis de hemólisis intravascular, que precisó hidratación abundante, hemodiálisis (1 sesión) y esteroides a altas dosis con mejoría progresiva. Recuperó la función renal y normalizó progresivamente los parámetros hemolíticos sin complicaciones secundarias. Debido a que a los 15 días de ingresado presenta dolor abdominal se le realiza estudio doppler abdominal para descartar trombosis en área celiaca, estudio que es normal.

Desde su alta se objetiva disminución progresiva de la LDH, con mejoría de los niveles de hemoglobina y normalización de las cifras de creatinina, con orinas de aspecto normal.

3. Discusión del tema: La HPN o síndrome de Marchiafava-Micheli es una alteración somática adquirida clonal hematopoyética. que se caracteriza por hemólisis intravascular crónica resultado de una sensibilidad anormal de las células sanguíneas a los productos de activación del complemento por ausencia de glicosilfosfatidil-inositol (GPI), proteína transmembrana que sirve de anclaje para numerosas proteínas incluyendo las proteinas inhibidoras del complemento. Este déficit puede ser parcial (células HPN tipo II) o total (células HPN tipo III).

La síntesis de GPI depende de un gen situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22), llamado fosfatidil-inositol-glicano de clase A (PIG-A). Este gen condiciona la primera fase de la elaboración de GPI e interviene en la fisiopatología de la HPN: la ausencia de GPI transmembrana fijadora de proteínas, en la superficie del eritrocito, condiciona la falta de dos proteínas inhibidoras de la cascada del complemento, el CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis, MIRL), cuya función es proteger a la célula del ataque de C5-C9, y el CD55 (Decay Accelerating Factor, DAF), inhibidor de las convertasas de C3. Como consecuencia, en la HPN la vida media de los hematíes esta muy acortada: 20 días en lugar de 120 dias .3 Luzzato-Young sugiere la existencia de mecanismos adicionales que explican la prevalencia de los clones hematopoyéticos anómalos HPN sobre las células normales.

En todos los sujetos normales existen clones celulares GPI deficitarios.

En los pacientes con HPN, además de una alteración del gen PIG-A debe existir un fallo medular concomitante, usualmente una aplasia medular. Los clones PIGA mutados escaparían a la destrucción inmune por selección clonal, y mutaciones adicionales en una segunda etapa conferirían a estas poblaciones una ventaja proliferativa sobre las células normales, permitiendo la expansión clonal 2-4.

El diagnóstico se realiza frecuentemente entre la cuarta y la quinta década de la vida. El tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 2.5-3 años.

Desde el punto de vista clínico se clasifica en 3 grupos: 1.- HPN clásica: evidencia clínica de HPN con un clon de granulocitos de HPN cercano al 50% y sin enfermedad medular asociada, 2.- HPN asociada a otro trastorno medular: hemólisis asociada a

149

otra enfermedad medular, generalmente aplasia medular o síndrome mielodisplásico. El clon de granulocitos de HPN es inferior al 30%, 3.- HPN subclínica: asocia fracaso medular con clones de HPN inferiores al 1% 5.

La manifestación principal de la HPN es la hemólisis crónica con exacerbaciones a veces en relación a factores desencadenantes como infecciones intercurrentes o incluso transfusiones.

Sólo en un 25-30% de los pacientes, la hemoglobinuria es evidente, más marcada a últimas horas de la tarde y durante la noche. La hemosiderinuria es particularmente informativa de hemólisis intravascular, así como la elevación de LDH 6.

La hemólisis intravascular aguda libera Hb en plasma. El O2 unido al Fe2+ de la Hb libre entra en el plasma, convierte al óxido nítrico (NO) en nitrito inerte (depleción del NO tisular) y oxida la Hb a metahemoglobina. Además, la hemólisis libera arginasa eritrocitaria con depleción de arginina, sustrato de la oxido nítrico sintetasa (NOS), lo cual produce secuestro del óxido nítrico y distonías del músculo liso, causa de dolor abdominal, espasmos esofágicos y disfunción eréctil de los varones, síntomas que no estuvieron presentes en nuestro caso.

Por otro lado, la HPN está asociada a la predisposición para trombosis recurrentes, principalmente venosas pero también arteriales y en territorios inusuales: circulación portal, mesentérica y hepática o Síndrome de Budd-Chiari. Las trombosis son la principal causa de muerte en esta entidad. La probabilidad de trombosis está relacionada con la proporción de polimorfonucleares HPN de tipo III. El diagnóstico de HPN debe ser considerado en pacientes con anemia crónica, muchas veces refractaria a tratamiento con hierro. También debe descartarse HPN en pancitopenias y en aplasia medular, siendo un 60% de los pacientes con aplasia medular grave los que expresan un clon HPN a lo largo de su evolución 7-8.

El caso presentado mostró importante afectación de la función renal, con evolución favorable; en la HPN el fallo renal agudo o crónico puede presentar desde defectos leves hasta insuficiencia renal aguda que requiere diálisis urgente (como sucedió en nuestro paciente). En ocasiones se llega a insuficiencia renal crónica, probablemente por necrosis tubular aguda, trombosis o daño glomerular producido por la eliminación urinaria de hemoglobina libre.

La HPN en pacientes jóvenes se presenta generalmente con hemólisis y fenómenos trombóticos graves, mientras que en pacientes de edad avanzada la expresión puede ser subclínica. La mediana de supervivencia ha aumentado debido al progreso en las técnicas diagnósticas.

Además de los exámenes practicados a nuestro paciente, existen otras pruebas de despistaje de la HPN. La más clásica es el test de Ham o prueba de hemólisis ácida, que consiste en la adición a los hematíes de una solución de ácido clorhídrico, que desencadena la hemólisis “in vitro” de las células HPN que carecen del inhibidor CD59 en su membrana. Otras pruebas son: la prueba de la sacarosa y el test de sephacryl gel. Sin embargo, en la actualidad la prueba diagnóstica de elección es la demostración del déficit parcial o total de CD55 y CD59 en hematíes o leucocitos mediante citometría de flujo.

El tratamiento se basa en el soporte transfusional, corticoides (controvetido), eritropoyetina recombinante, filgrastim, globulina antitimocítica y profilaxis antitrombó-

150

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

tica. Solamente el transplante alogénico hematopoyético es tratamiento curativo, y puede curar entre el 50 y el 60% de los pacientes jóvenes con HPN. Actualmente, el Eculizumab, un anticuerpo monoclonal específico contra el C5 humano ha demostrado alta eficacia en la HPN, pero todavía es desconocido el impacto de su uso sobre la supervivencia de estos pacientes 9.

4. Bibliografía 1. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R et al. Diagnosis and Management of Paroxysmal Nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005;106:3699-709 2. Ojeda E. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Curso Hematologí BMS 2009.

Madrid.

3. Robert S. Schwartz. Black Mornings, yellow sunsets-A day with Paroxysmal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2004 Feb 5;350(6):537-8.

4. Luzzato L.Recent advances in biological and clinical aspects of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Int J. Hematol. 2006;84:104-12 5. Morado M, Subirá D. Hemoglobinuria paroxística nocturna: Nuevos tratamientos y recomendaciones generales para su diagnóstico. Medicina Clínica 2010;134(8):369-74 6. Sevync Alper, Kuku Y. Paroxysmal nocturnal Hemoglobinuria in the diferential diagnosis of Unresponsive Iron deficiency anemia. Turk J Hematology 2000;7(4):213-5 7. Charles Parker. Mitsuhiro Omine. Diagnosis and Management of paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 2006:(106)12:3699-708.

8. Villegas A. Ropero. Enfermedades de la sangre. Medicine 2004:92(20):1276-85 9. Hillmen P. Efect of Eculizumab on haemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2004;350:502:09 10. Hill A. et al. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and survival of patients in Yorkshire. Blood 2006; 180. abstract 985

151

CASO 22

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO SECUNDARIO Mª Mercedes Calero-Ruiz; Javier Gutiérrez-Romero; Manuel Samper-Toscano; Mª Ángeles Bailén-García.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

1. Introducción El síndrome hemofagocítico (SH) es una enfermedad poco común y heterogénea en la que es difícil conocer su frecuencia, pues debido a la dificultad del diagnóstico probablemente se encuentre subdiagnosticada. Se caracteriza por un inicio agudo con fiebre, graves síntomas constitucionales, hepatoesplenomegalia, alteración de la función hepática, pancitopenia y coagulopatía. Se encuentra incluida dentro de las histiocitosis de la clase II y se distinguen dos formas: una familiar o genética (asociada al gen de la perforina) y otra secundaria a enfermedades subyacentes (1). Se le asocia una mortalidad de hasta un 60% de los casos.

El SH puede ser diagnosticado en asociación con alguna enfermedad neoplásica, genética o autoinmune, pero predominantemente se ha relacionado con infecciones (2), sobre todo por el virus de Epstein-Barr (VEB) (3,4). La hiperproducción de citoquinas, incluyendo interferón γ y factor de necrosis tumoral, por los linfocitos T infectados por el VEB, juega un papel importante en la patogénesis de este síndrome. En los últimos años se han descrito casos asociados a coinfecciones por CMV y virus de la hepatitis B (5), así como con el virus de la gripe H1N1, de aparición más reciente en la práctica clínica (6).

2. Exposición del caso Niño de 13 años de edad, que presenta fiebre elevada (40.2ºC) de 6 días de evolución, odinofagia, decaimiento, anorexia y malestar general. A las 48 horas del comienzo del cuadro, coincidente con la primera administración de amoxicilina-clavulánico, le aparece un exantema urticarial morbiliforme de inicio en cara interna de piernas y brazos con algún elemento petequial en zonas de pliegues, que va en aumento de manera generalizada y que no respeta palmas ni plantas. Presenta 1-2 vómitos aislados y 3-4 despeños diarreicos.

2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: intervenido a los 4 años de estenosis de meato urinario.

Amigdalitis frecuentes. Varicela a los 7 años. Vacunaciones según calendario. No alergias medicamentosas conocidas. No viajes recientes a zonas tropicales ni subtropicales. No contacto con animales domésticos ni salvajes. No ingestión medicamentosa salvo amoxicilina-clavulánico como pauta de tratamiento.

152

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Antecedentes familiares: madre con meningioma intervenido hace 6 años. Padre con alergia a gramíneas y hernia discal. Tía materna con linfoma. Litiasis renales frecuentes en familia materna.

Exploración física: Peso: 56kg, temperatura axilar: 39.5ºC, tensión arterial:136/78mmHg, frecuencia cardiaca: 89 latidos por minuto. Aceptable estado general, leve deshidratación con buena perfusión, edemas en ambos pies, exantema generalizado que desaparece a la vitropresión con leve descamación en cara interna de ambos brazos.

Ojos: no conjuntivitis.

Boca: Mucosa oral sana, hiperemia faríngea con leve exudado en zona amigdalar, lengua aframbuesada y seca.

Cuello: edematoso, se palpan dos adenopatías subangulomandibulares izquierdas, rodaderas, no infiltradas, no dolorosas y del tamaño de una alubia.

Aparato respiratorio: buena entrada de aire bilateral sin ruidos patológicos, saturación al 99% con aire ambiental.

Aparato circulatorio: tonos cardíacos rítmicos con soplo sistólico grado 2 sobre foco aórtico, pulsos periféricos palpables y simétricos.

Abdomen: blando y depresible, no doloroso, no se palpan masas. Discreta esplenomegalia. Se detectan varias microadenopatías inguinales bilaterales.

Sistema nervioso: consciente, orientado, colaborador, signos meníngeos negativos.

Pares craneales y reflejos osteotendinosos normales.

2.2. Diagnóstico diferencial -Síndrome de shock tóxico estafilocócico -Exantema fijo medicamentoso -Enfermedad de Kawasaki -Enfermedad de Lyme -Síndrome hemofagocítico primario o secundario (Tabla 1) Tabla 1. Diagnóstico diferencial síndrome hemofagocítico primario vs secundario

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO Aparición Etiología

Edad Evolución Tratamiento

PRIMARIO Familiar Genético Mutaciones en el gen PRF 1

Infancia.

70-80%menores de1año.

Desfavorable o fatal Mortalidad 90-95% Trasplante alogénico de médula ósea

SECUNDARIO Esporádico Secundario a: -infecciones -tumores -otras enf. autoinmunes Prepúberes Variable Etiológico y, si la evolución no es favorable, trat.quimioterapéutico/inmunosupresor.

153

2.3. Exploraciones complementarias - Hemograma: Serie roja: hematíes: 3.980.000/µL, hematocrito 33%, hemoglobina: 11.5 g/dL Serie blanca: leucocitos: 27.000/µL (76% neutrófilos con granulación tóxica, y 5% cayados); leucocitosis con desviación a la izquierda.

Plaquetas: 157.000/µL VSG: 87mm/1ª hora - Bioquímica e inmunoensayos: Glucosa: 120mg/dL, urea: 10mg/dL, creatinina:0.2 mg/dL, Na: 129mmol/L, PCR: 13.72 mg/dl, GOT: 93 U/L, GPT: 18 U/L, colesterol total: 62mg/dL, ácido úrico: 6 mg/dL, factor reumatoide negativo, hormonas tiroideas y marcadores tumorales (CEA, AFP) normales, inmunoglobulinas normales, ANA y ANCA negativos.

- Orina: anormales y sedimento nada a reseñar - Serología de virus de hepatitis A, B y C: negativa - Cultivos bacterianos: hemocultivos, urocultivos, coprocultivos y estudio de parásitos negativos. Cultivo de exudado faríngeo negativo.

- Rx de tórax normal y reacción de Mantoux negativa - Ecografía abdominal: ligera esplenomegalia y adenopatías inguinales de aspecto inflamatorio inespecífico.

- Ecocardiograma: dentro de la normalidad

2.4. Informe de laboratorio Las claves para el diagnóstico final de este caso clínico como síndrome hemofagocítico secundario se encuentran en las siguientes pruebas de laboratorio realizadas: - Bioquímica general: triglicéridos 291mg/dL, LDH: 1858 U/L, hierro normal con ferritina de 76391ng/mL. - Estudio de coagulación: fibrinógeno: 0.9 g/L, INR de 1,8, actividad de protombina del 43%, tiempo de cefalina: 50segundos.

- Serología: sólo destacable IgG para citomegalovirus de 5300 UI/mL (punto de corte: 230 UI/mL), con IgM negativos.

2.5. Diagnóstico definitivo Ante la alta sospecha clínica de un posible caso de síndrome hemofagocítico se le realiza al paciente punción de cresta ilíaca postero-superior izquierda para extracción de médula ósea, obteniéndose 2 mL de pulpa medular. El informe del estudio celular de dicha muestra se detalla a continuación: Celularidad rica. Serie granulocítica bien representada, con elementos en todos los estadios de maduración. Serie eritroide discretamente disminuida, representando el 10,5%. Relación M/E: 7,04. Serie linfoide de aspecto maduro y normal. Serie megacariocítica con elementos en todos los estadios madurativos y tromboformadores.

No se observan células tumorales ni parásitos intra o extracelulares. A destacar un aumento marcado de los macrófagos, con moderados signos de hemofagocitosis,

154

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

sobre todo de eritrocitos y plaquetas. Conclusión: MO con signos de hemofagocitosis, posiblemente reactiva. (Imagen 1).

Como diagnóstico definitivo se podría afirmar que se trata de un caso de SH secundario (se presenta a los 13 años, sin otros casos en la familia pero sin haberse estudiado específicamente el gen PRF1). La serología no permite pensar que es secundario a la infección por CMV, ya que debió producirse años o, como mínimo bastantes meses atrás. Luego podría ser secundario a algún proceso no determinado.

3. Discusión: revisión actual del tema Se denomina SH a la proliferación histiocítica descontrolada con fagocitosis exagerada, con incremento en la destrucción de las células hematológicas. La patogénesis de este síndrome aún no es bien conocida, aunque se postula que esta activación descontrolada de monocitos, macrófagos y linfocitos T conduce a una exagerada producción de citoquinas que trae como consecuencia las manifestaciones clínicas; además, los macrófagos son estimulados por las citoquinas producidas por los linfocitos T activados, principalmente los CD8, produciendo estos a su vez otras citoquinas, lo que perpetúa el trastorno inmunológico (7 – 11) El diagnóstico se realiza a través de unos criterios que recogen hallazgos clínicos, analíticos, histológicos y moleculares, definidos en 1991 por el Study Group of the Histiocyte Society y modificados en 2004 (tabla 2) TABLA 2. Criterios diagnósticos del SH. IL-2: interleucina-2; NK: natural killer; SH: sínd.hemofagocítico.

El diagnóstico puede ser establecido si se cumple una de las siguientes condiciones: 1. Diagnóstico molecular consistente con SH 2. Cumplir al menos cinco de los siguientes ocho criterios: A. Criterios diagnóstico iniciales: a) Criterios clínicos: -Fiebre -Esplenomegalia b) Criterios analíticos: Citopenias de al menos 2 líneas hematológicas periféricas: -Hemoglobina < 90 g/L (en neonatos < 100 g/L) -Plaquetas < 100 × 109/L -Neutrófilos < 1.0 × 109/L

155

Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia: -Triglicéridos ≥3.0 mmol/l o ≥265 mg/dL -Fibrinógeno ≤1,5 g/L c) Criterios histopatológicos: Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglio linfático, sin evidencia de malignidad B. Nuevos criterios diagnósticos: Actividad de las células NK disminuida o ausente Ferritina≥ 500 µg/L D25 soluble (receptor soluble IL-2) ≥ 2.400 U/mL Hemophagocitic limphohistiocytosis study group-2004

La fiebre y la esplenomegalia son los signos clínicos más comunes, pero la hepatomegalia así como la linfadenopatía, ictericia y exantema (generalmente maculopapular) pueden estar también presentes (12). Se han descrito también en algunos casos manifestaciones del sistema nervioso central como encefalopatía, meningismo y crisis convulsivas (13,14). Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son anemia, trombocitopenia, neutropenia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia e hiperbilirrubinemia. El examen citológico de médula ósea, ganglios o hígado muestra histiocitos benignos fagocitando en forma activa las células hematopoyéticas, siendo necesario confirmar el diagnóstico realizando aspirado de médula ósea.

Sin tratamiento el síndrome hemofagocítico tiene un desenlace fatal. El objetivo del tratamiento es suprimir la respuesta inflamatoria y la proliferación celular utilizando agentes inmunomoduladores, inmunosupresores y citotóxicos. El tratamiento puede variar en niños y adultos y va a depender de la existencia de un desencadenante, la progresión de la enfermedad y la severidad de los síntomas. La quimioterapia que combina dexametasona, ciclosporina y etopósido es la recomendada actualmente.

También se puede utilizar metotrexate o vinblastina para frenar los trastornos hematológicos graves en los síndromes hemofagocíticos asociados a infecciones víricas como VEB o CMV (15,16).

Por todo lo descrito, ante un paciente que presente un cuadro de comienzo agudo con las características clínicas y de laboratorio ya mencionadas: fiebre, hepatoesplenomegalia, pancitopenia y coagulopatía, debemos tener en cuenta el SH, ya que la importancia de su diagnóstico precoz y las graves alteraciones que produce esta enfermedad son responsables de una alta mortalidad, pudiendo ser reversibles si se inicia el tratamiento adecuado y de manera oportuna a base de antibióticos cuando sea necesario o antivirales específicos y con el uso asociado de inmunoglobulina intravenosa y corticoesteriodes intravenosos, además de todas las medidas de sostén necesarias.

Si bien el SH es una enfermedad poco frecuente en la infancia, es muy importante que el pediatra esté sensibilizado en la sospecha clínica para su diagnóstico precoz (17)

4. Bibliografía 1. Soult Rubio JA, García Bernabeu V, Sánchez Álvarez MJ, Muñoz Sáez M, López Castilla JD, Tovaruela Santos A. Síndrome de activación del macrófago: un reto diagnóstico. Anales Pediaría (Barc). 2002;56:165-7.

156

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2. Chih-Jung C, Yhu-Chering H, Tang-Her J, et al. Haemophagocytic syndrome: a review of 18 pediatric cases. J Microbiol Immunol Infect 2004;37:157-63 3. Fisman DN. Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000;6:600-8.

4. Limón AE, Reyna J, Wakida G, Nava R, Rivera I. Síndrome hemofagocítico asociado a infección mixta por Epstein Barr virus y citomegalovirus. Reporte de un caso. Enf Infect Microbiol 2007; 27 (1): 29-32.

5. Halfon P, Retomaz F, Mathieu D, Helbert T, Philibert P, Pégliasco H. Virus-Associated Hemophagocytic Syndrome related to acute CMV and HBV sexual coinfection: a case report. J Clin Virol. 2009 Oct; 46(2): 189-91.

6. Zheng Y, Yang Y, Zhao W, Wang H. Novel swine-origin influenza A (H1N1) virusassociated hemophagocytic syndrome: a first case report. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2010;82 (4):743-5 7. Blood Reviews Hemophagocytic syndromes Janka, G.E.Vol. 21, N° 5, págs. 245– 53. Fecha: 01/09/2007.

8. Mourad Tiab F, Mechinaud, Harousseau JL. Haemophagocytic syndrome associated with infections. Baillière’s Clinical Haematogy 2000;13:163-78.

9. Tsuda H. Hemophagocytic Syndrome in children and adult. Int J Hematol 1997; 65; 15-26.

10. McClain K, Gehrz R, et al. Virus-Associated Histiocytic Proliferations in Children.

Frequent association with Epstein-Barr virus and Congenital or Acquired Immunodeficiencies. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988;10:196-205.

11. Sullivan JL, Woda BA. Epstein–Barr Virus-Associated Hemophagocytic Síndrome: Virological and Immunopathological Studies. Blood 1985;65:1097-104.

12. Smith K, Skelton H, Yeager J, Angritt P, Wagner K,James W, et al. Military Medical Consortium for Applied Retroviral Research. Cutaneous histopathologic,imm unohistochemical, and clinical manifestations inpatients with hemophagocytic syndrome. Arch Dermatol 1992;128:193-200.

13. Henter J, Nennesmo I. Neuropathologic findings and neurologic symptoms in twenty-three children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 1997;130:358-65.

14. Haddad E, Sulis ML, Jabado N, Blanche S, Fischer A,Tardieu M. Frequency and severity of central nervous system lesions in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1997;89:794-800.

15. Henter J, Samuelson-Horne A. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100:2367-73.

16. Chen J, Lin K. Longitudinal observation and outcome of nonfamilial childhood haemophagocytic syndrome receiving etoposide-containing regimens. B J Haematol 1998;103:756-62.

17. Verdugo P, Rodriguez N, Tordecilla J, Soto V, et al. Síndrome hemofagocítico secundario en pediatría. Experiencia clínica en ocho casos. Rev Chilena Pediatria 2005; 76(4):397-403.

157

CASO 23

EOSINOFILIA DE APARICIÓN BRUSCA POR CAUSA DESCONOCIDA Beatriz Jiménez Moreno; Carmen Villanueva Sánchez; Javier García Fernández; Ana Cirujano Segura Hospital Moncloa. Madrid.

1. Introducción La eosinofilia (aumento del número de eosinófilos por unidad de volumen en sangre periférica) es un hallazgo relativamente frecuente en análisis sanguíneos de rutina, y puede detectarse de forma casual al realizar un hemograma con otro fin. El límite del número absoluto de eosinófilos circulantes que permite decir que un individuo tiene “eosinofilia” o “hipereosinofilia” varía considerablemente según los autores y escuelas. Las eosinofilias evidentes obedecen habitualmente a mecanismos fisiopatológicos muy concretos, y suelen encajar claramente en cuadros clínicos bien delimitados, como son ciertos parasitismos, cuadros inmunológicos, alérgicos o no, algunas neoplasias, alteraciones endocrinas o intolerancia a fármacos. Se presenta el caso de una mujer joven que ingresa en el Hospital por complicaciones ginecológicas, tras cuyo tratamiento dispara la cifra de eosinófilos circulantes que se mantiene elevada durante meses sin que se encuentre relación con ninguna causa evidente. En el estudio posterior se evidencian nuevos procesos clínicos que podrían asociarse con su hipereosinofilia, pero en este caso ninguna de estas asociaciones es concluyente.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Mujer de 33 años que acude a la urgencia en octubre de 2008 por fiebre y dolor tipo cólico en hipogastrio y región lumbar de 24 horas de evolución. Buen estado general y exploración normal excepto dolor a la palpación y movilización del útero.

Antecedentes personales de enfermedad de Raynaud idiopática diagnosticada en 2004. Operada de endometriosis hace 5 años. No alergias medicamentosas. Antecedentes familiares: tía materna fallecida por “complicación pulmonar de lupus” y hermano con sarcoidosis.

Fue ingresada con diagnóstico de enfermedad pélvica inflamatoria, endometrioma en ovario izquierdo y síndrome del folículo luteinizado y no roto (LUF) en ovario derecho. Tratada con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa. Los resultados de la analítica fueron normales los cuatro primeros días, con 15200 leucocitos/µL y 486 eosinófilos/µL (3.2%) el día del ingreso, y 10500 leucocitos/µL con 220 eosinófilos/µL (2.1%) el día siguiente. Se descarta embarazo (beta-HCG de 3.31 UI/L). El quinto día de ingreso se objetivan 7500 leucocitos/µL con un 22,6% de eosinofilos

158

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

(1695/µL). Dos días después se volvió a repetir la analítica, presentando 9800 leucocitos/µL con un 22,4% de eosinófilos (2195,2/µL). Fue dada de alta con tratamiento con clindamicina oral hasta completar 14 días.

En los posteriores controles por ginecología la cifra de eosinófilos se mantuvo en niveles elevados: 7000 leucocitos/µL con 1323 eosinófilos/µL (18,9% eosinófilos) y 10500 leucocitos/µL con 3622,5/µL (34,5% eosinófilos), por lo que es remitida a la consulta de hematología para estudio.

Tres meses después del primer ingreso presentaba: Hemograma: 6600 leucocitos/µL con un 22,2% de eosinófilos (1465,2/µL) Proteínas: IgA inferior a 4 mg/dL, IgE normal (10,83 kU/L), espectro electroforético en suero sin signos patológicos.

Inmunología: anticuerpos antinucleares (ANA) positivos al 1/160 (patrón mixto: homogéneo/moteado) con anticuerpos Anti-ENA (Anti SSA/Ro, AntiSSB/La, Anti-Sm, Anti-RNP, Anti-Scl70) negativos, ANCA positivos al 1/40 (patrón P-ANCA), anticuerpos anti-centrómero negativos, anti-cardiolipina (IgG) negativos, anti-cardiolipina (IgM) indeterminados (próximos al punto de corte), anti-Ð2glicoproteína IgG e IgM negativos.

Coagulación: factores normales, anticoagulante lúpico negativo.

Serología: anticuerpos anti-Toxoplasma (IgG) positivos (349,5 UI/mL) e IgM negativos, serologías de hepatitis B y C, VIH, Trichinella spiralis, Toxocara canis y Fasciola hepatica negativas.

Parásitos: se recogieron heces de tres días consecutivos y no se observaron huevos ni parásitos.

PCR en sangre periférica: negativo para BCR-ABL FISH en sangre periférica: ausencia del reordenamiento de los genes FIP1L1/ PDGFRA alfa en 200 células.

Radiografía de torax: normal.

Ecografía abdominal: normal.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

Las principales causas de eosinofilia pueden incluirse en siete grupos: farmacológicas, alérgicas (principalmente reacciones de hipersensibilidad de tipo I), inmunológicas no alérgicas (enfermedades autoinmunes no órganoespecíficas, autoinmunopatias órgano-específicas, inmunodeficiencias), neoplasias (enfermedad de Hodgkin, leucemias sobre todo fenotipo M4, linfomas sobre todo de estirpe B, tumores sólidos como neoplasias de células grandes no queratinizadas de cuello, carcinomas indiferenciados de células grandes de pulmón, adenocarcinomas de estómago, colon, endometrio…), enfermedades pulmonares (neumonía eosinofilica aguda o crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, síndrome de Löeffler...), parasitarias, transtornos idiopáticos (síndrome hipereosinofílico idiopático).

159

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante un caso de eosinofilia, además del hemograma (que identificará y permitirá conocer el grado de eosinofilia y evaluar otras series), el estudio bioquímico (que incluya evaluación hepática, renal y muscular), el sistemático de orina y el estudio coproparasitario, habría que realizar, dependiendo del cuadro clínico del paciente, estudios radiológicos (radiografía de tórax, escáner –TAC- de tórax y abdomen), examen de médula ósea, broncoscopia o biopsias (cutáneas, de pulmón…). Si existe afectación orgánica sería importante estudiar la presencia de clonalidad (anomalías cromosómicas, poblaciones con idéntico fenotipo, hibridación in situ…).

2.4. Evolución del paciente.

La paciente se ha continuado siguiendo durante un año y medio, realizándose diversas analíticas en las que las concentraciones de eosinófilos han persistido aumentados (tabla I).

Tabla 1. Concentración de eosinófilos 25-Oct-04 26-Oct-04 29-Oct-04 Leucocitos/µL

15200

10500

7500

Oct-04

Dec-04

Feb-05

Apr-05

Sep-05

Nov-05

Dec-05

Feb-06

9800

10500

7200

7300

7400

6500

8200

9700

Eosinófilos/µL (%) 486 (3.2) 220 (2.1) 1695 (22,6) 2195,2 (22,4) 3622,5 (34,5) 748,8 (10,4) 1394,3 (19,1) 1221 (16,1) 786,5 (12,1) 557.6 (6,8) 1073,9 (10,7)

La deficiencia de IgA fue confirmada (inferior a 4 mg/dL en tres ocasiones), siendo diagnosticada de déficit selectivo de IgA. Los niveles de IgE fueron normales en dos ocasiones (10,83 y 9,90 kU/L) Actualmente (marzo de 2010) la paciente está embarazada de 5 meses, sin complicaciones y con índices de riesgo normales.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

No se ha podido establecer un diagnóstico etiológico definitivo, aunque con los datos obtenidos de la pruebas realizadas sí se pueden descartar algunas de las causas de eosinofilia, como son la alérgica, ya que los niveles de IgE siempre han sido normales, y las enfermedades pulmonares, parasitarias y neoplásicas. En cambio, no podríamos descartar del todo otras de las posibles causas de eosinofilia, como son la farmacológica (la primera observación de hipereosinofilia se produce tras la administración de antibióticos intravenosos) y el síndrome hipereosinofílico idiopático, aunque no presente reordenamiento de los genes FIP1L1/PDGFRA. Dado que la hipereosinofilia ha aparecido bruscamente, con recuentos anteriores normales, puede descartarse su causa puramente genética y su asociación con otros procesos congénitos, como el déficit selectivo de IgA. Por otro lado, se han mantenido recuentos elevados de eosinófilos, aunque hace año y medio que desaparecieron tanto el cuadro clínico que la trajo a la urgencia como el tratamiento antibiótico que se le instauró, que coincidieron con la elevación de la eosinofilia. En consecuencia, su diagnóstico actual es eosinofilia secundaria de causa desconocida.

160

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

3. Discusión: revisión actual del tema El eosinófilo es un leucocito derivado de la médula ósea de 10-12 µm con una vida media en sangre periférica de 12 a 18 horas; pasado este tiempo el eosinófilo migrará a los tejidos, desde donde puede volver a recircular. Su desarrollo en la médula ósea es estimulado por IL-5, IL-3 y el factor estimulante de colonias granulocíticomacrófago (GM-CSF). La principal población de eosinófilos se encuentra en los tejidos, donde pueden sobrevivir entre 6 y 8 días, pudiendo llegar hasta varias semanas bajo el efecto de citoquinas, y siendo su cantidad unas 100 veces superior a los que se encuentran en sangre. Se distribuyen principalmente en aquellos órganos que interactúan con el medio externo, como los tractos respiratorios bajo, gastrointestinal y genitourinario (1). Los eosinófilos en sangre periférica se sitúan en condiciones normales entre 40 y 400 eosinófilos/µl (0-3% del total de leucocitos) (2).

Los rasgos morfológicos más característicos de los eosinófilos son su núcleo bilobulado y sus grandes gránulos rodeados por doble membrana que contienen histaminasa, peroxidasa eosinófila, neurotoxina derivada de eosinófilo y proteína catiónica de los eosinófilos entre otros. El citoplasma del eosinófilo contiene la proteína de Charcot-Leyden, un cristal bipiramidal hexagonal que representa una lisofosfolipasa cuya función puede ser la reducción de la toxicidad de ciertos lisofosfolípidos (3).

Se han identificado un alto número de receptores en la membrana del eosinófilo humano, que se pueden clasificar en: sitios de unión a inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgD e IgE), mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas), proteínas del complemento, citoquinas y moléculas de adhesión (integrinas, selectinas…) (1).

En la mayor parte de las infecciones los eosinófilos no parecen desempeñar una función importante, salvo en las infecciones invasoras por helmintos, donde tienen un papel central en la defensa del huésped. Los eosinófilos también se asocian a asma bronquial, reacciones alérgicas cutáneas y a otros estados de hipersensibidad (3).

La eosinofilia no es una enfermedad en si misma, refleja una reacción del organismo ante distintas circunstancias. Habitualmente el aumento del número de eosinófilos indica una respuesta frente a la presencia de células anormales, parásitos o sustancias que producen una reacción alérgica (4). Se considera que existe eosinofilia cuando el número total de eosinófilos circulantes en sangre periférica es significativamente superior al presente en la población normal. Los valores de referencia descritos por distintos autores son muy variables y sus límites inferiores se sitúan entre 350 y 700 eosinófilos/µL. La mayoría de ellos considera que existe eosinofilia cuando el número de eosinófilos es mayor o igual a 450/µL. No se debe considerar como eosinofilia el aumento del porcentaje de eosinófilos en la fórmula leucocitaria si no está aumentado el número total. Se han establecido tres grados de eosinofilia: si los eosinófilos circulantes se sitúan entre 450 y 1500/µL se consideraría una eosinofilia leve, moderada si se sitúan entre 1500 y 5000/µL, y grave si están por encima de 5000/µL (5).

El valor numérico de eosinófilos debe ser valorado junto con los datos clínicos, ya que algunas situaciones fisiológicas, patológicas o algunos fármacos pueden modificar la cantidad de eosinófilos en sangre. Entre los factores fisiológicos están el embarazo, la edad, el sexo y la hora de extracción. La variación diurna de eosinófilos puede ser de un 40%, mayor por la noche que por la mañana, por el efecto del ritmo

161

circadiano del cortisol. La presencia de infecciones agudas, principalmente víricas, bacterianas, helmínticas o protozoarias, especialmente la malaria, pueden disminuir transitoriamente el número de eosinófilos circulantes, que se normaliza una vez resuelta la infección. Entre los fármacos, la adrenalina, los β-bloqueantes o los corticoides pueden modificar hasta en un 30% el número de eosinófilos (6).

A la hora de realizar el diagnóstico diferencial y estudiar la etiología de la eosinofilia podemos empezar por clasificar a los pacientes en dos grupos principales: aquellos que proceden o han viajado a regiones tropicales, y los que no. Si el paciente pertenece al primer grupo, habrá que descartar que la eosinofilia sea de causa parasitaria o infecciosa. Si por el contrario el paciente no ha estado nunca en zonas tropicales debe descartarse otro tipo de causas como las inmunológicas, farmacológicas, neoplásicas o endocrinas.

En nuestro medio, la causa mas frecuente de eosinofilia está representada por las reacciones alérgicas a fármacos (hipersensibilidad tipos I, III o IV). Son muchos los fármacos que se han implicado en el desarrollo de eosinofilia periférica e infiltrados pulmonares, como antibióticos, algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y algunos agentes citotóxicos (5). Por ello, en cualquier paciente con eosinofilia es esencial conocer toda la medicación que recibe, ya que algunos fármacos incluso los de empleo más común pueden ser responsables de la eosinofilia (3). La eosinofilia de causa farmacológica puede formar parte de un cuadro clínico mas grave en el que también pueden aparecer manifestaciones locales (infiltrados pulmonares, exantema, hepatopatía, neuropatía…) o sistémicas (síndrome constitucional, fiebre…)

Las reacciones de hipersensibilidad no farmacológicas mediadas por IgE se acompañan de eosinofilia. Las más frecuentes son el asma bronquial y las rinitis estacionales (fiebre del heno), donde los eosinófilos se encuentran en la sangre, en la médula, y en el esputo (asma bronquial) y en las secreciones nasales y conjuntivales (fiebre del heno) (7). La eosinofilia suele ser leve o moderada. En el asma el nivel de eosinófilos se correlaciona con el estado pulmonar, por lo que su seguimiento es útil para evaluar la respuesta al tratamiento.

La parasitosis es otra de las causas más frecuentes de eosinofilia. Una vez descartada la eosinofilia alérgica debemos pensar en una parasitosis como causa subyacente, sobre todo si existe antecedente de viaje o procedencia de zonas endémicas de parasitosis, por lo que es importante considerar el factor geográfico, el nivel socioeconómico y el estado inmunitario a la hora de realizar del diagnóstico diferencial (5). Otro factor a tener en cuenta es el patrón de la eosinofilia, que puede ser fluctuante asociado a los movimientos del parásito en los tejidos (Loa loa, Dracunculus medinensis, Gnathostoma spinigerum), limitado a un estadio parasitario (fase larvaria de Ascaris lumbricoides, antes del enquistamiento de tenia solium), variable atendiendo a las diferentes fases de la parasitosis (esquistosomiasis, estrongiloidosis o uncinariosis), elevado durante toda la infección (Toxocara canis, Trichinella spiralis) o presente tras un proceso intercurrente o durante el tratamiento (rotura de un quiste hidatídico, tratamiento de una filariosis). Sin embargo, en algunas triquinosis graves la eosinofilia puede no estar presente.

Aunque las parasitosis son mas frecuentes en pacientes que han estado en regiones tropicales, existen algunas parasitosis autóctonas que son capaces de producir eosinofilia (Anisakis sp, Strongyloides stercoralis, Toxocara sp, Trichinella sp, Anchylostoma

162

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

braziliensis Echinococcus granulosus, Fasciola hepática, Taenia sp y Trichostrongylus sp). (3, 6). Ascaris lumbricoides se considera la causa mas frecuente de síndrome de Löeffler en nuestro medio(5).

No conviene olvidar que de forma excepcional puede aparecer eosinofilia en algunas infecciones bacterianas (eosinofilia asociada a erupción cutánea en la fiebre escarlata, o en formas crónicas de tuberculosis o lepra), en algunas protozoosis (Isospora belli, Dientamoeba fragilis, Sarcocystis sp y Blastocystis hominis) o en micosis (especialmente en la coccidioidomicosis). (6, 8).

Las enfermedades autoinmunes pueden producir eosinofilia. De las sistémicas, las que con mayor frecuencia presentan eosinofilia son la enfermedad de ChurgStrauss (vasculitis sistémica necrotizante que afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño) y la fascitis eosinofílica. También puede aparecer eosinofilia aunque con bastante menor frecuencia en la granulomatosis de Wegener y en formas graves de la artritis reumatoide. De las formas localizadas de enfermedad autoinmune, la neumonía eosinófila, ya sea crónica o aguda, produce afectación pulmonar de origen inmune. La afectación cutánea asociada a eosinofilia aparece en algunas formas de eczemas, la dermatitis herptiforme, el pénfigo, la enfermedad de Kimura, la hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia, el síndrome de Wells (celulitis eosinofílica)…

Entre las inmunodeficiencias destacan las hipereosinofilias asociadas al síndrome de hiperIgE o al síndrome de Job, a timomas, y al síndrome de Ommen. Con menor frecuencia aparece en el síndrome de Wiskott-Aldrich, en el déficit selectivo de IgA y en el rechazo de trasplantes de pulmón, riñón o hígado (5, 6, 8).

Los trastornos hematológicos se pueden dividir en dos grupos: aquellos en los que las células neoplásicas se diferencian a eosinófilos (leucemia mieloide crónica o aguda, o leucemia mielomonocítica aguda) y aquellos en los que está estimulada la eosinofilopoyesis (aumento de la producción de IL-3, IL-5 o GM-CSF) como es el caso del linfoma de Hodgkin (el 15% de los pacientes presenta eosinofilia moderada) (5). La leucemia eosinófila es una rara entidad que se caracteriza por fosfatasa alcalina baja, inmadurez celular, crisis blásticas frecuentes y una deleción críptica en 4q12 con la formación de un gen de fusión FIP1L1/PDGFRA, que se encuentra en el 10 a 15% de los pacientes con síndrome hipereosinofílico (8).

Dentro de las neoplasias presentan frecuentemente hipereosinofilia el cáncer de ovario, carcinoma de células grandes de pulmón, carcinomas epidermoides de pene, vagina, piel y nasofaringe, adenocarcinomas de estómago, colon y endometrio y carcinoma transicional de vejiga, aunque también puede aparecer eosinofilia en cánceres de útero y de células acinosas del páncreas.

Se asocian frecuentemente a eosinofilia las siguientes enfermedades pulmonares: neumonía eosinofílica aguda o crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica y el síndrome de Löeffler (5).

El síndrome de eosinofilia-mialgia es un trastorno sistémico con manifestaciones cutáneas, hematológicas y viscerales que cursa con eosinofilia superior a 1000 eosinófilos /µL y que evoluciona con frecuencia a una fase crónica. Esta enfermedad se asocia al consumo de suplementos dietéticos con trazas de dímeros de L-triptófano.

El tratamiento consiste en administración de corticoides y la eliminación de los productos que contienen L-triptófano, que desde 1990 se han retirado del mercado. La

163

clínica puede persistir 2 o 3 meses desde la interrupción de la ingesta de L-triptófano(3, 5).

Existen varios procesos que cursan con eosinofilia y son de causa desconocida: el síndrome hipereosinofílico idiopático (SHE), la eosinofilia hereditaria y la eosinofilia idiopática adquirida. El SHE es un diagnóstico de exclusión que debe cumplir tres criterios de inclusión. 1) Eosinofilia persistente de 1500 eosinófilos/µL durante más de 6 meses o muerte antes de los 6 meses como consecuencia del SHE. 2) Ausencia de causa identificable de eosinofilia. 3) Signos y síntomas sistémicos secundarios a la hipereosinofilia (8). Los principales órganos lesionados son el corazón (afectación endomiocárdica con trombos en las paredes y fibrosis de endocardio y miocardio), el sistema nervioso central (fenómenos isquémicos, encefalopatía difusa o neuropatía periférica), los pulmones (tos con o sin infiltrados pulmonares), la piel (urticaria o angioedema), el hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia). La eosinofilia familiar tiene un patrón de herencia autosómica dominante, en la que existe afectación neurológica o cardiaca. En la eosinofilia idiopática adquirida hay una eosinofilia prolongada sin evidencia de afectación de órganos y de causa inexplicable (6).

En la primera parte del diagnóstico diferencial de una hipereosinofilia realizaremos: anamnesis, exploración física completa, radiografía de tórax, análisis de sangre que incluya hemograma, estudio de función renal, función hepática y muscular, análisis de orina, y un estudio de parásitos en heces. Si hay datos clínicos que lo sugieran o factores de riesgo debe realizarse serología de VIH, ya que los pacientes con infección por el VIH, debido a la infección, a la toma de fármacos o a la presencia de enfermedades asociadas se encuentran en una situación distinta a un paciente seronegativo, por lo que debe valorarse la presencia de insuficiencia renal por citomegalovirus, la existencia de parasitosis (Strongyloides stercoralis, Isospora belli), el uso de fármacos estimulantes de la hematopoyesis, la foliculitis eosinofílica y la toxicidad medicamentosa (efavirenz, cotrimoxazol y nevirapirina). En el supuesto de localizar afectación cutánea, pulmonar, oste-articular… se realizarán estudios complementarios como biopsias tisulares, endoscopias, estudios de imagen, o los estudios que procedan si existen otras manifestaciones clínicas (3, 6, 8).

Si se llega al diagnóstico etiológico se podrá llevar a cabo el tratamiento etiológico.

Por ejemplo, se retirarán los fármacos potencialmente implicados ante la sospecha de una eosinofilia farmacológica, en casos eventuales se pueden añadir corticosteroides si el cuadro clínico del paciente es grave, o se tratará la parasitosis, con albendazol (toxocariosis, triquinelosis, equinococosis, nematodosis intestinales), praziquantel (cestodosis por adultos, trematodosis, cisticercosis), mebendazol (nematodosis por Trichuris), ivermectina (filariosis, infección por Strongyloides stercoralis) o con triclabendazol (fasciolosis). Por el contrario, en otras ocasiones solo se realizará un tratamiento patogénico de las eosinofilias idiopáticas o autoinmunes, disminuyendo el número de eosinófilos y su potencial patogénico con corticosteroides. En el manejo inicial de las eosinofilias idiopáticas se requiere una dosis única de ivermectina (400 µg/Kg) y albendazol (400 mg) y en caso de que no exista afectación tisular seguimiento cada 6 meses realizando un ecocardiograma. Si existe afectación tisular u orgánica estudiar la presencia de clonalidad, si se descarta se tratará con prednisona (1 mg/Kg/día) en dosis descendentes hasta llegar a la dosis mínima necesaria. En el caso de existir monoclonalidad el tratamiento será con quimioterapia o se planteará un transplante de médula ósea. (6)

164

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

4. Bibliografía 1. Santini F, Crosta C. El eosinófilo. Disponible en: http://www.hpc.org.ar/images/revista/217-v3p135.pdf. [Consulta: 10-04-2010].

2. Villa LF. Valores normales de laboratorio. Villa L.F. Medimecum. XV edición. España: Adis; 2010: 1056-7.

3. Steven M. Holland, John I Gallin. Trastorno de los granulocitos y los monocitos. Harrison. Principios de medicina interna. XVII edición. Madrid: McGraw-Hill; 2009: 383-4.

4. Manual Merck. Trastornos de los glóbulos blancos. Disponible en: http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_14/seccion_14_156. html. [Consulta: 7-04-2010] 5. Domínguez Ortega J, Reig Rincón de Arellano I, Martínez Alonso JC, Domínguez Ortega C. Evaluación de la eosinofilia. Síndrome eosinofílico y eosinofilias pulmonares. Peláez Hernández A, Dávila González I.J. Tratado de alergología. XVII edición. Majadahonda, Madrid: Ergón; 2007: 95-111.

6. Pérez-Arellano JL, Pardo J, Hernández-Cabrera M, Carranza C, Angel-Moreno A, Muro A. Manejo práctico de una eosinofilia. An Med Interna 2004;21:244-52.

7. Robert E. Hutchison, Frederick R. Davey. Alteraciones de los leucocitos. Henry. El laboratorio en el diagnóstico clínico. XX edición. Madrid: Marbán; 2005: 587-91.

8. Bates I, Bain BJ. Aproximación al diagnóstico y clasificación de los trastornos hematológicos. Hematología práctica. X edición. Madrid: Elsevier; 2007: 521-32.

165

Infecciosas 24.- Botriocefalosis en paciente inmigrante.

25.- Meningitis causada por un absceso ótico de Streptococcus pneumoniae en un anciano diabético.

26.- Cistitis hemorrágica causada por Schistosoma haematobium.

27.- A propósito de un caso de panhipopituitarismo por toxoplasmosis en paciente VIH negativo.

28.- Shock séptico por Streptococcus pyogenes en lactante de 4 meses. Utilidad de la monitorizacion de procalcitonina.

29.- Malaria grave en paciente inmunodeprimido.

30.- Estudio del líquido cefalorraquídeo en paciente con infección VIH. 31.- Oligoartritis aguda de origen desconocido.

32.- Enfermedad citomegálica congénita.

33.- Determinación de niveles plasmáticos de metadona: a propósito de un caso.

CASO 24

BOTRIOCEFALOSIS EN PACIENTE INMIGRANTE Victoria Villalta-Robles( 1); Susana Hernando-Real(1); Pablo Carrero-González (1); Emilio Bravo-López (2) (1) Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

(2) Centro de Salud de Cuellar. Segovia.

1. Introducción La botriocefalosis o difilobotrosis es una parasitosis intestinal humana producida por especies del género Diphyllobothrium spp. El hombre adquiere la infestación cuando ingiere pescado crudo o poco cocinado que contiene el plerocercoide en su musculatura.

En algunos países, considerados previamente libres de esta enfermedad, el aumento de popularidad de restaurantes que sirven pescado crudo o poco cocinado (sushi, sashimi, carpaccio o cebiche) ha llevado a la detección de casos aislados de botriocefalosis. Es importante que conozcamos la etiología, patogenia y epidemiología de esta enfermedad para realizar un correcto diagnóstico parasitológico (1).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física El paciente es un varón de 17 años que llegó a España hace un mes procedente de Lima (Perú). Acude a su médico de familia por astenia, pérdida de peso, dolor abdominal y diarrea desde hace tres días. No presenta fiebre.

Otros dos miembros de la familia presentan episodios recientes de diarrea autolimitada de 2-3 días de evolución, sin presentar astenia ni pérdida de peso. Todos ellos son consumidores habituales de cebiche (pescado crudo marinado).

2.2.- A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Ante la presencia de diarrea asociado a la ingesta habitual de pescado crudo se plantean las siguientes hipótesis diagnósticas (Tabla 1): a) Infestación por Clonorchis sinensis b) Infestación por Anisakis spp. c) Infestación por Diphyllobothrium spp.

168

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 1. Sintomatología diferencial parasitosis asociadas a la ingesta de pescado crudo.

A: anemia; E: eosinofilia Dolor abdominal

Fiebre

Diarrea o vómitos

Colecistitis

Anemia/ Eosinofilia

Pérdida de peso/ malnutrición

Clonorchis sinensis

Sí

Sí

Sí

Sí

-

No

Anisakis sp

Sí, repentino tras la ingesta larvas

variable

Sí

No

E

No

Diphyllobothrium sp.

Sí

No

Sí

No

A

Sí

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Se solicitó un estudio parasitológico de heces, hemograma, bioquímica general y velocidad de sedimentación glomerular.

La velocidad de sedimentación glomerular fue normal al igual que la bioquímica general, salvo por una elevación de bilirrubina: 1,9 mg/dL (0,3-1,1) asociada al síndrome de Gilbert que padecía el paciente.

La hematimetría reflejó una leve leucopenia (3,77 x 10*6 leucocitos/mL), sin presencia de anemia ni eosinofilia.

En el examen microscópico de las heces concentradas mediante el método de formalina-etil-acetato, se observó la presencia de unos huevos operculados de unos 50 µm de largo y 40 µm de ancho en heces, compatibles con huevos de Diphyllobothrium spp. (fotografías 1 y 2).

Fig 1. Huevo Diphyllobothrium pacificum * Figura a color en la página 341

Fig.2. Detalle opérculo huevo D. pacificum * Figura a color en la página 341

Los huevos de Diphyllobothrium spp. son ovales o elípticos, poseen una membrana externa gruesa, un opérculo en un extremo que puede ser poco visible y un botón en el otro extremo apenas perceptible. Los huevos de Diphyllobothrium latum miden entre 58 y 76 µm de largo y 40-51 µm de ancho, mientras que los huevos de D. paci169

ficum son similares pero su tamaño es menor, aproximadamente 48-60 µm de largo y 36-40 µm de ancho. Los huevos de Clonorchis sinensis son de menor tamaño, 3035 por 12-20 micras, son operculados en un extremo, tienen un pequeño botón en el otro extremo y son de color amarillo (2). Tanto la parasitación por D. latum como por C. sinensis se producen por la ingesta de pescado de agua dulce crudo o poco cocinado, mientras que en la infestación por D. pacificum el origen del pescado es marino. Se descartó la presencia de infestación por Anisakis spp. ya que el estadío que se observa es el larvario, mediante una gastroscopia de la pared del estómago o mediante examen histopatológico de la pared gástrica o intestinal.

2.4. Informe de laboratorio Presencia de abundantes huevos operculados en muestra de heces compatibles con parasitosis alimentaria por D. pacificum. Se recomienda tratamiento con praziquantel 10 mg/kg en dosis única.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Difilobotrosis asociada a la infestación por D. pacificum.

3. Discusión: revisión actual del tema La botriocefalosis o difilobotrosis es una parasitosis intestinal humana, producida por especies del género Diphyllobothrium spp. principalmente D. latum, D. pacificum y D. dendriticum (3).

El ciclo de vida del parásito incluye dos hospedadores intermediarios y uno definitivo.

Alrededor de 40 especies de los géneros Acanthodiaptomus, Arctodiaptomus, Diaptomus, Eudiaptomus, Eurytemora, and Boeckella (Copepodo: Diaptomidae), Cyclops, y probablemente Mesocyclops (Copepodo: Cyclopidae) forman parte del primer hospedador intermediario (4). El coracidio penetra la pared intestinal del copépodo y se desarrolla la larva procercoide. El segundo hospedador intermediario incluye peces de agua dulce, peces de agua salada y peces anádromos, quienes tras la ingestión de copépodos infectados con la larva procercoide desarrollan en sus tejidos la larva plerocercoide. El hombre actúa como hospedador definitivo. Adquiere la infección cuando ingiere pescado crudo o poco cocinado que contiene el plerocercoide en su musculatura. El hospedador definitivo elimina por las heces los huevos que luego eclosionan en el medio acuático, cerrándose de esta manera el ciclo biológico (1).

Los países nórdicos, Alaska o la Patagonia presentan altas tasas de prevalencia de parasitación por D. latum, generalmente ligado al consumo de peces de agua dulce como percas (Perca fluviatilis), lucios (Esox lucius) salmón (Salmo spp.) o truchas (Salmo trutta). En países como Perú es más frecuente la parasitación por D. pacificum. tras la ingesta de pescado marino infectado, dado que es habitual en la costa peruana el consumo de cebiche (pescado marinado con limón y sal) (5).

Se ha observado que el número de casos en áreas donde la prevalencia de difilobotrosis era mayor (como Finlandia o Alaska) se han reducido en las últimas décadas, aunque han aumentado en otros países como Rusia, Corea del Sur, Japón, o algunos de América del Sur (6).

170

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Diphyllobothrium spp. se encuentra entre los parásitos de humanos de mayor tamaño: puede crecer hasta 2 a 15 m en su etapa adulta en el intestino. El escólex es alargado, presenta dos hendiduras longitudinales (bótrides) y el estróbilo está formado por 3000-4000 proglótides (más anchos que largos), cada uno de ellos dotado de órganos masculinos y femeninos.

La botriocefalosis es una parasitosis que puede pasar desapercibida en el individuo que la presenta, ya que cursa de manera asintomática en la mayoría de los casos o bien con síntomas difusos, como diarrea, dolor abdominal o vómitos, difíciles de asociar con esta infestación. Se han descrito casos de obstrucción intestinal y biliar, así como manifestaciones cerebrales (8). Un síntoma muy característico, aunque infrecuente, en la infestación prolongada o abundante por D. latum, es la aparición de anemia perniciosa por déficit de vitamina B12 (9). Aproximadamente el 80% de la ingesta de vitamina B12 es absorbida por el cestodo. A pesar de que alrededor del 40% de los pacientes infestados por D. latum presenta niveles bajos de vitamina B12, tan sólo el 2% desarrollan anemia perniciosa. La anemia es rara o no existe en pacientes infectados por D. pacificum.

La infestación por Diphyllobothrium spp. se hace patente aproximadamente 15-45 días tras la ingestión de la larva plerocercoide. El diagnóstico se realiza principalmente por la identificación de los huevos operculados en las heces mediante un examen microscópico y por el estudio de las características morfométricas de las proglótides.

Es recomendable la utilización de un ocular micrométrico adaptado al microscopio para realizar el diagnóstico morfológico diferencial. En el caso de que el laboratorio no disponga de ello, el estudio epidemiológico del caso nos ayudará a establecer el diagnóstico definitivo. También se puede visualizar el parásito mediante una colonoscopia en el intestino grueso del paciente (9).

El tratamiento de elección es praziquantel, una dosis única de 25 mg/kg en infecciones por D. latum y de 10 mg/kg en infecciones por D. Pacificum, y como alternativa niclosamina también en dosis únicas de 2 g para adultos, 1,5 g para niños con un peso superior a 34 kg, y 1 g en niños con peso inferior a 34 kg (10). Para asegurar la eliminación del parásito se aconseja administrar un laxante.

La práctica de consumir pescado crudo es habitual en toda la costa peruana, si bien el aumento de popularidad de restaurantes que sirven pescado crudo o poco cocinado ha llevado a la detección de casos aislados de difilobotrosis en países en los que no se había descrito dicha enfermedad. Es importante informar a la población sobre los riesgos que esto implica, así como de las medidas profilácticas para evitar la zoonosis: garantizar un buen sistema de congelación (24h-48h a -18ºC) y de distribución, así como recomendar el consumo de pescado preferentemente cocinado: al menos 55ºC durante 5 minutos (11).

4. Bibliografía 1. Scholz T, Garcia HH, Kuchta R, Wicht B. Update on the human broad tapeworm (genus Diphyllobothrium), including clinical relevance. Clin. Microbiol. Rev 2009;22:146-60.

171

2. Ash L, Orihel T. Atlas de parasitología humana. 5 ed. Editorial Médica Panamericana: 2010.

3. Menghi CI, Gatta CL, Velasco A, Méndez OC. Difilobotriosis humana: primer caso por consumo de sushi en Buenos Aires, Argentina. Parasitol. Latinoam. 2006; 61(3-4):165-7.

4. Torres P, Villalobos L, Woelfl S. Experimental infection of copepods from four lakes in southern Chile with Diphyllobothrium latum (Linnaeus, 1758) coracidia.

Comp. Parasitol 2007; 74:167–70.

5. González A, Sagua H, Cortes L, Lobo J, Neiva I, Araya J. Human Diphyllobothriasis by Diphyllobothrium pacificum. A new case in Anfogasta, Chile. Rev med Chil 1999;127:75-7.

6. Dick T.A, Nelson P.A, Choudhury A. Diphyllobothriasis: update on human cases, foci, patterns and sources of human infections and future considerations. Southeast Asian. J Trop Med. Public Health 2001;32:59–76.

7. King C. Cestodos. Mandel G. Bennett J. Dolin R editores. Principles and practice infectious disease. Pennsilvania: Livinsgtone Churchill 2006;3285-93.

8. Vuylsteke P, Bertrand C, Verhoef G.E.G, Vandenberghe. Case of megaloblastic anemia caused by intestinal teniasis. Ann Hematol. 2004;83:487-8.

9. Kim JH and Lee JH. Diphyllobothrium latum during Colonoscopy. N Engl J Med 2010;362:e40.

10. Mensa J. Gatell JM. García-Sánchez JE. Letang E. López-Suñé E. Guía de terapéutica antimicrobiana. Antares 2009.

11. Torres P. Franjola R. Weitz JC. Pena G. Morales E. New records of human diphyllothrasis in Chile (1981-1992), with a case of multiple Diphyllobothrium latum infection. Bol Chil Parasitol 1993; 48:39-43.

172

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 25

MENINGITIS CAUSADA POR UN ABSCESO ÓTICO DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE EN UN ANCIANO DIABÉTICO. Antonio Fernández Suárez.

Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).

1. Introducción Los agentes etiológicos más frecuentes en las infecciones bacterianas del oído medio son con gran diferencia Streptococcus pneumoniae (30%) y Haemophilus influenzae (20%). Se propagan por continuidad a partir de la nasofaringe pasando al oído medio por la trompa de Eustaquio o desde un foco a distancia.

El neumococo (S. pneumoniae) es también la causa más frecuente de meningitis en adultos (50% en mayores de 45 años). Suele aparecer como un cuadro secundario a una infección primaria en otra localización: otitis media aguda (30%), neumonía (20%), sinusitis (5%) o tras una intervención post traumática o postquirúrgica (30%).

Sólo el 20% de los casos de meningitis neumocócica se presentan como una infección primaria sin foco aparente El diagnóstico se basa principalmente en el cultivo del líquido cefalorraquídeo (LCR) y en la toma de hemocultivos.

El tratamiento de la meningitis por S. pneumoniae es la penicilina si la cepa es sensible; si hay alergia, cefalosporinas de tercera generación, clindamicina o eritromicina. Si hay resistencia a penicilina se administrarán cefotaxima o ceftriaxona, salvo sensibilidad disminuida a estas, en cuyo caso se administrará vancomicina.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: varón de 74 años con factores de riesgos cardiovascular.

Ligero sobrepeso (2 Kg). Dieta controlada. No bebe. Fumador de menos de 1 paquete/día, tras varios intentos de abandono sin éxito. Camina a diario una hora, excepto días fríos. Sufre diabetes mellitus tipo 2 desde 1992, con nefropatía diabética. Síndrome metabólico, hipertensión arterial, dislipemia y cardiopatía isquémica estable (revascularización percutánea hace 10 años). Presenta con frecuencia glucemias irregulares.

El paciente acude al Servicio de Urgencias del Hospital Alto Guadalquivir de Andújar por episodio de desorientación y agitación iniciado ya el día anterior por la noche, y

173

con intensidad progresiva. En principio se sospecha un cuadro de accidente cerebrovascular e infección respiratoria. Presenta temperatura elevada (38.2ºC) con resto de constantes normales.

En la exploración el paciente muestra mal estado general. Nivel de consciencia y orientación adecuado. Nivel de hidratación y nutrición adecuado. No aumento del trabajo respiratorio, taquipnea ni tiraje. Pulsos normales. En cabeza y cuello no hay adenopatías patológicas, ni ingurgitación yugular, ni rigidez de nuca. Faringe normal. La familia refiere que durante el día de encontraba bien, pero que se quejaba desde hace 2 días de un dolor intenso en el oído izquierdo y sangrado local en el mismo. Movimientos respiratorios simétricos. Auscultación cardiaca: tonos rítmicos sin soplos, roces ni extratonos. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular normal, simétrico, sin ruidos sobreañadidos. Agitación psicomotriz sin aparente focalidad neurológica en miembros. Parálisis facial izquierda.

Se diagnostica al paciente en este momento de síndrome confusional agudo. Se traslada a una habitación de críticos en donde se le administra haloperidol 1 ampolla con dormicum 2.5 cc intravenoso con control de agitación psicomotriz. El paciente pasa al área de Observación para completar estudio.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En principio, y a la vista de los datos anteriores, se sospecha que el paciente podría sufrir un síndrome meníngeo agudo. Un diagnóstico diferencial debería incluir y descartar alguna de estas posibilidades: la presencia de un foco supurado parameníngeo, la inflamación por algún fármaco o vacunación, la administración intravenosa a dosis altas de inmunoglobulinas, la hemorragia subaracnoidea, el lupus eritematoso sistémico, los tumores o quistes intracraneales, e intervenciones de neurocirugía, especialmente en la fosa posterior.

Por otra parte, un examen del LCR del paciente nos permite diferenciar una meningitis vírica de una bacteriana. De hecho, cuando el LCR es turbio o purulento, con las alteraciones bioquímicas características (que veremos más adelante), existen pocas alternativas al diagnóstico de meningitis bacteriana.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Se solicitó gasometría, electrocardiograma, radiografía de tórax, tomografía axial computarizada (TAC), hemocultivos (x2), y en orina anormales y urocultivo; también se programó la realización de una punción lumbar. Se realiza sondaje urinario y se refuerza el tratamiento con sueroterapia.

Gasometría arterial: pH: 7.42; pO2: 86 mmHg; pCO2: 31 mmHg; cHCO3: 20.1 mmol/L; Saturación de O2: 97%; ácido láctico 2.4 mg/dL. Electrocardiograma: ritmo sinusal a 99-100 latidos por minuto; bloqueo de la rama derecha del haz de His, compatible con la patología cardiaca previa del paciente; no se objetivan alteraciones de la repolarización ni signos de isquemia.

Radiografía de tórax: no se aprecian imágenes claras de condensación. No existe derrame pleural. TAC craneal sin contraste: se aprecia una masa de 23 x 19 mm en parótida izquierda, de baja densidad (refiere en la historia aportada por la familia

174

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

que ya es conocida y está estudiada). Sin alteraciones intracraneales valorables. En el oído izquierdo se aprecia ocupación parcial de la cavidad timpánica y del antro mastoideo, con integridad de la cadena osicular: probable otitis media.

2.4. Informe del Laboratorio Los resultados de la bioquímica general al ingreso fueron: glucosa: 309 mg/dL (76110); urea: 36 mg/dL (10-50); creatinina: 1.34 mg/dL (0.70-1.20); lactato deshidrogenasa: 258U/L (240-480); sodio: 132 mEq/L (135-145); potasio: 3.6 mEq/L (3.5-5.0).

En el hemograma destacaba la leucocitosis (21130/µL leucocitos con desviación a la izquierda: neutrófilos 87.6%). Los resultados de la coagulación fueron: actividad de protrombina 72.1%; tiempo de cefalina (TTPA) 29.9 segundos; ratio TTPA 0.93.

La evolución (desde el ingreso al alta) de los resultados analíticos de la bioquímica básica y el hemograma se muestran en la Tabla 1. También se cursó un estudio de anormales en una orina aislada, encontrando proteinuria, glucosa y cuerpos cetónicos positivos y presencia de eritrocitos, hallazgos propios de un paciente con nefropatía diabética. Cultivo de orina negativo.

Tabla 1. Evolución de los parámetros bioquímicos y del hemograma del paciente de 74 años, desde su ingreso por una meningitis bacteriana aguda por neumococo hasta su alta.

Parámetros

Unidades

Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio Leucocitos Neutrófilos Linfocitos Monocitos Eosinófilos Basófilos Hematíes Hemoglobina Hematocrito Plaquetas

mg/dL mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L x109/L % % % % % x1012/L g/L L/L x109/L

Al ingreso (día 0) 309 36 1.34 132 3.6 21.13 87.60 4.00 8.40 0.00 0.00 4.39 135.00 0.396 266

1 día

2 días

3 días

Al alta (13 días)

1.18 138 3.7 25.59 88.80 4.10 7.10 0.00 0.00 3.90 120.00 0.348 189

178 40 1.05 138 4.0 16.50 91.80 4.10 4.10 0.00 0.00 3.70 112.00 0.330 241

203 55 1.00 137 4.0 10.28 85.60 7.40 7.00 0.00 0.00 3.66 110.00 0.330 235

180 32 1.01 133 4.6 6.52 69.10 11.00 15.80 3.80 0.30 3.81 115.00 0.349 281

Resultados de la punción lumbar. Estudio del LCR Aspecto macroscópico Líquido muy turbio y purulento. Color tras centrifugación: se observa leve xantocromía en el sobrenadante, que puede ser debida a la alta concentración de proteínas y no a hemolisis (bajo número de hematíes).

Recuento celular Leucocitos: 12720/µL (o por mm3): polimorfonucleares: 95 %; mononucleares: 5 %.

Hematíes: 320/µL (o por mm3)

175

Análisis bioquímico del LCR Glucosa baja: 99 mg/dL (60-70% del valor plasmático: 309 mg/dL al ingreso).

Proteínas muy elevadas: 452.5 mg/dL (15 – 40).

Lactato muy elevado: 109.0 mg/dL (10.00 - 22.00).

Tinción gram Abundantes leucocitos polimorfonucleares, con “grumos” de diplococos gram positivos lanceolados y parcialmente destruidos; dificultad de visualización por la alta celularidad.

Cultivo LCR Se aisló un microorganismo con colonias pequeñas de 1 mm de diámetro, grisáceas, alfahemolíticas (zona verde con decoloración parcial alrededor de la colonia), catalasa negativo y sensible a la optoquina. Se identificó como Streptococcus pneumoniae y se realizó su antibiograma, siendo resistente a ampicilina y penicilina. Sensible a clindamicina, cefalosporinas, macrólidos, quinolonas, linezolid, vancomicina, rifampicina y cotrimoxazol Hemocultivos A las pocas horas de incubación las dos tomas de hemocultivos fueron positivas para un germen identificado también como Streptococcus pneumoniae con idéntico antibiograma al obtenido en el cultivo de LCR.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

El diagnóstico definitivo fue meningitis bacteriana aguda causada por Streptococcus pneumoniae, con otitis media izquierda.

Se inició tratamiento con cefotaxima, vancomicina, rifampicina y dexametasona con buena evolución. Se registran vómitos alimentarios esporádicos, cefalea (que responde parcialmente a analgésicos) y episodios de disfasia - afasia motora, fluctuante. Buena evolución clínica. Mejora de la cefalea aunque precisa de analgesia diariamente. Se completa tratamiento de 10 días con cefotaxima y 15 con vancomicina y rifampicina. Durante su estancia, como se comento anteriormente, se le ha administrado dexametasona, con disminución progresiva de la dosis. Al alta se remite al paciente a los Servicios de Neurocirugía y Otorrinolaringología para su seguimiento y valoración.

3. Discusión: revisión del estado actual del tema Las meningitis bacterianas en pacientes ancianos se asocian normalmente con alta mortalidad y secuelas, a pesar de la gran variedad de terapias antimicrobianas existentes (1,2). La principal causa de esta mortalidad reside en la gran hipertensión intracraneal y la afectación cerebral secundarias a la intensa reacción inflamatoria del LCR ocasionada por el neumococo. También, un gran número de enfermedades de base como pueden ser la diabetes o el fallo renal crónico, a menudo presentes en pacientes de avanzada edad, podrían ser factores que contribuyan a una menor eficiencia del sistema inmune.

176

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Los pacientes mayores de 65 años presentan diferencias significativas con los pacientes de menor edad en cuanto a la mayor frecuencia de neumonías u otitis (1,2) como foco de origen de la meningitis (y como consecuencia el agente etiológico sería S. pneumoniae).

Las meningitis bacterianas en pacientes mayores de 65 años son más difíciles de diagnosticar por la ausencia de algunos de los signos meníngeos característicos (1).

No suelen presentar ciertos signos clínicos como dolor de cabeza, rigidez de nuca y vómitos. Además, es importante destacar que esta ausencia de signos se combina y puede confundirse con la presencia de estados mentales alterados propios de las edades avanzadas. Por otra parte, estos pacientes muestran una gran severidad neurológica, con un significativo número de casos que se presentan en coma o con hemiparesias en la admisión de urgencias. Estos hechos provocan que en un gran número de casos se realice antes un TAC que una punción lumbar (1), lo cual también implica un cierto retraso en la instauración de la terapia antimicrobiana. Por último, destacar que existen complicaciones frecuentes en este tipo de pacientes como el fallo renal o infecciones del tracto urinario (1).

Desde el punto de vista de los datos de laboratorio destaca la hiponatremia [descrita (2) para este tipo de pacientes] y la importante leucocitosis con desviación a la izquierda, lo que nos sugiere un proceso infeccioso de tipo bacteriano. El estudio del LCR fue concluyente por el elevado número de leucocitos polimorfonucleares presentes. No obstante, es importante destacar una serie de puntos de reflexión. En primer lugar, no se deben valorar los niveles de glucosa en LCR sin contraponerlos a los plasmáticos, ya que en este caso serían normales si no lo consideramos (99 vs.

309 mg/dL); es evidente que entonces el nivel es muy bajo. Por otra parte, una elevada concentración de proteínas en el LCR (como también sucede en niños de corta edad) puede provocar una xantocromía no debida a hemólisis, y por tanto tampoco debería inclinarnos a sospechar una hemorragia subaracnoidea. Por último, los niveles de ácido láctico en el LCR mayores de 35 mg/dL (junto con glucosa baja) nos indican la presencia de una meningitis bacteriana, ya que en las víricas los niveles no suelen elevarse por encima de 25 mg/dL. En líquidos hemáticos o xantocrómicos deberemos considerar la posibilidad de concentraciones elevadas por el alto contenido de lactato en los hematíes.

La diabetes es la enfermedad de base encontrada con más frecuencia en estos pacientes (1), considerándose un factor de riesgo conocido para la enfermedad invasiva por neumococo. En la mayoría de los pacientes (67%) con un diagnóstico de diabetes antes de la admisión por el episodio de meningitis, el agente etiológico era S. pneumoniae en el estudio realizado por Schut y cols. (3). Además, en la puerta de urgencias, los pacientes que ingresaban con síndrome meníngeo más hiperglucemia (o diabetes) eran los que más probabilidades tenían de presentar un foco distante de infección, principalmente otitis o sinusitis; si se excluía el diagnóstico de diabetes como enfermedad de base no se encontraba ninguna asociación entre otitis o sinusitis y el cuadro meníngeo.

Por otra parte, los pacientes con diabetes y meningitis bacteriana presentan un alto riesgo (52%) de un desenlace desfavorable (3). La mortalidad por meningitis causada por S. pneumoniae en pacientes mayores es mucho más elevada (46%) que la producida por otros microorganismos (1). En este sentido, se recomienda aplicar

177

una terapia con dexametasona para las meningitis bacterianas (1,4,5). El uso de la dexametasona como antiinflamatorio ejerce un efecto protector relacionado con la mortalidad en población madura (1). En el caso que nos ocupa, el paciente fue dado de alta sin aparente afectación neurológica ni secuelas, por lo que la administración de dexametasona junto con el correcto tratamiento antibiótico parece haber surtido el efecto deseado.

4. Bibliografía 1. Cabellos C, Verdaguer R, Olmo M, Fernández-Sabé N, Cisnal M, Ariza J, et al Community-acquired bacterial meningitis in elderly patients: experience over 30 years. Medicine (Baltimore). 2009;88:115-9.

2. Van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Sela S, Vermeulen M, Dankert J. Group a streptococcal meningitis in adults: report of 41 cases and a review of the literature. Clin Infect Dis. 2002;34:e32-6.

3. Schut ES, Westendorp WF, de Gans J, Kruyt ND, Spanjaard L, Reitsma JB, et al.

Hyperglycemia in bacterial meningitis: a prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2009;9:57.

4. Van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Corticosteroids in acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD004405.

5. Van de Beek D, de Gans J. Dexamethasone in adults with community-acquired bacterial meningitis. Drugs. 2006;66:415-27.

178

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 26

CISTITIS HEMORRÁGICA CAUSADA POR SCHISTOSOMA HAEMATOBIUM Ana Mª Pérez Caballero; Rocío Hidalgo Orozco; Blanca Fernández Fatou; Eugenio Garduño Eseverri.

Hospital Infanta Cristina. Badajoz

1. Introducción La esquistosomiasis o bilharziasis es después de la malaria la segunda causa de parasitosis humana mundial (1,2,3). Está causada por trematodos del género Schistosoma.

Afecta a más de 200 millones de personas en zonas rurales y periurbanas, entre las que hay 120 millones de casos sintomáticos y 20 millones que padecen consecuencias graves. Es endémica en África, América Latina, Oriente Medio y Asia (4,5).

La esquistosomiasis urinaria está producida por Schistosoma haematobium.

La incidencia de este parasitismo en países desarrollados es cada vez mayor, lo cual se debe tanto a la alta tasa inmigratoria como al aumento del turismo a las zonas endémicas (1,4,6).

Por estas razones es muy importante tener presente la posibilidad de patologías tropicales, tanto a nivel clínico como en el laboratorio, para realizar un correcto diagnóstico.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Se trata de un varón de 17 años, de raza negra, natural de Mali. Acude a la consulta de Nefrología derivado por su médico de cabecera por presentar hematuria y proteinuria prolongada (8 meses de evolución) para estudio y tratamiento.

Presenta dolor abdominal y polaquiuria. Como antecedentes de interes encontramos hepatitis B. En la exploración el paciente presenta buen estado general. Se aprecian tonos cardiacos rítmicos y sin soplos. Presión arterial 110/60 mm Hg. El abdomen es blando y depresible; no se palpan masas.

2.2. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Se solicita analítica con hemograma en el que destaca una intensa eosinofilía (17%), siendo la bioquímica normal. En el análisis de orina se observa proteinuria (406 mg/24h); no se observan hematíes ni leucocitos en la misma.

Se realiza una ecografía abdominal cuyo hallazgo principal consiste en vejiga con pared discretamente engrosada en la parte posterior con imagen ecógena de 1 cm

179

sugestiva de pólipo vesical. El paciente es remitido a Urología. Se le realiza una urografía, que es normal.

Posteriormente se lleva a cabo una resección transuretral (RTU), en la que se aprecia que la mayoría de la superficie vesical presenta unas formaciones quístico-granulares muy pequeñas de color amarillento formando placas (papel de lija). Se aprecia otra formación de mayor tamaño (1 cm aproximadamente), excrecente y enrojecida de consistencia sólida. Todo ello hace sospechar una parasitosis vesical. (FIGURA 1) FIGURA 1. Cistoscopia en la que se aprecian múltiples lesiones nodulares intravesicales

* Figura a color en la página 341

Bajo raquianestesia se procede a la cistoscopia, confirmándose los hallazgos anteriores. Se realiza exéresis de la lesión excrecente y se envían fragmentos a Anatomía Patológica y a Microbiología ante la sospecha de bilharziasis vesical.

Informe de Anatomía Patológica: - Parasitosis vesical.

- Cistitis crónica.

- Hiperplasia epitelial sin atipias.

2.3 A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

El diagnóstico diferencial de la clínica debe de realizarse considerando: - Cálculos renales - Neoplasias vesicales malignas - Tuberculosis urinaria - Cistitis crónica de origen bacteriano Desde el punto de vista histológico se deben descartas lesiones granulomatosas crónicas producidas por micobacterias, hongos o sarcoidosis (1).

2.4. Informe del laboratorio Se observan abundantes huevos de Schistosoma haematobium (FIGURA 2)

180

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

FIGURA 2. Preparación en fresco de la biopsia vesical. Huevo de Schistosoma haematobium con su característico espolón terminal

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Cistitis hemorrágica por Schistosoma haematobium.

2.6. Evolución Se instaura tratamiento con Praziquantel, pautándose dos dosis únicas de 40g/12 horas.

A los 5 meses de la intervención el paciente acude a revisión, en la que se aprecia una recidiva, confirmada con los datos de laboratorio al observarse huevos de S. haematobium en orina tras la técnica de concentración. Se vuelve a tratar con Praziquantel.

En la última revisión el paciente se presenta asintomático y libre de parasitosis.

3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA. La esquistosomiasis urinaria está provocada por el trematodo digeneo Schistosoma haematobium, caracterizado por presentar un ciclo de vida heteroxeno muy complejo. Presenta como hospedador intermediario el caracol del género Bulinus, mientras que el hospedador definitivo es el hombre en contacto con aguas dulces contaminadas (6). Una vez que las cercarías penetran en la piel del hospedador definitivo, migran a los pulmones y finalmente al hígado donde maduran a formas adultas sexuales (dimorfismo sexual característico del género). Los adultos descienden por el sistema venoso hasta los vasos de la vejiga (hábitat preferente), próstata o plexo uterino. La hembra deposita los huevos en las vénulas de la vejiga y posteriormente éstos son liberados al exterior y en contacto con el agua eclosionan liberando miracidios, que penetran en el interior del hospedador intermediario, donde se formarán las cercarías móviles. Éstas pasan al agua, cerrando así el ciclo (5,6).

En los lugares de entrada del parásito suelen aparecer unas lesiones cutáneas que se conocen con el nombre de “prurito del nadador”, que consiste en una reacción de edema y prurito (2,3,6, 7).

181

La fase aguda se conoce con el “Síndrome de Katayama”, que se caracteriza por la presencia de escalofríos, tos, mialgias, adenopatías, cefaleas y eosinofilia. Esta fase se suele dar en niños en las zonas endémicas y en viajeros (2,3,6, 7).

Durante la fase crónica, el principal signo es la hematuria, que es de tipo intermitente, terminal y recidivante, como es el caso de nuestro paciente. También puede aparecer síndrome irritativo, polaquiuria, dolor suprapúbico, dispareunia, disuria, dolor en uretra peneana y eosinofília (1-3,6, 7). De hecho, la eosinofilia es muy importante en el establecimiento del diagnóstico, ya que el número de enfermedades parasitarias que cursan con potente eosinifilia es limitado, destacando esquistosomiasis, fascioliasis, triquinosis, filariasis y toxocariasis (1).

Puede aparecer una serie de secuelas secundarias a la parasitación: - Uropatía bilharziana; consiste en una reacción inflamatoria granulomatosa y lesiones fibrosas irreversibles producida en a los huevos de Schistosoma. La principal lesión es la esclerosis-calcificación de la pared vesical y uretral (2,3,6).

- Estenosis uretral, que es la complicación más grave. Suele afectar al uréter yuxtavesical (2,3,6) - Carcinoma vesical. Diversos estudios establecen que en zonas endémicas el 31% de pacientes con cáncer vesical tenían antecedentes de esquistosomiasis. Relacionado principalmente con el carcinoma escamoso (2,3,6).

Los huevos pueden pasar por sangre a distintos tejidos, destacando hígado, pulmón y SNC. Serían casos de esquistosomiasis ectópicas, pudiendo aparecer también en aparato genital (más frecuente en mujeres, siendo causa de infertilidad) y urinario, donde producen litiasis e ITU de repetición, asociadas principalmente a E. coli y Salmonella (2,3,6).

4. Bibliografía 1. Díaz J, Florencio MR. Cistitis por Schistosoma haematobium en un inmigrante subsahariano. Rev Diagn Biol 2001;50:45-8.

2. Neal PM. Schistosomiasis-An unusual cause of ureteral obstruction. Clin Med Res 2004;2:216-27.

3. Donate Moreno MJ, Pastor Navarro H, Giménez Bachs JM, Carrión López P, Segura Martín M, Salinas Sánchez AS, et al. Esquistosomiasis vesical, aportación de un caso y revisión de la literatura española. Actas Urol Esp 2006;30:714-9.

4. Organización Mundial de la Salud. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs115/es/. [Consulta: 15/01/2010].

5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Disponible en: http://www. dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Schistosomiasis.htm. [Consulta: 17/01/2010].

6. Sauca Subías G. Enfermedades importadas y esquistosomiasis urogenital.

Disponible en: http://www.seimc.org/control/revi_Para/esquisto.htm. [Consulta: 25/01/2010].

7 Parrilla Ruiz FM et al. Hematuria por esquistosomiasis. Emergencias 2004;16:162-4.

182

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 27

A PROPÓSITO DE UN CASO DE PANHIPOPITUITARISMO POR TOXOPLASMOSIS EN PACIENTE VIH NEGATIVO María Veguilla del Moral ; Fátima Barrero Alor ; Gema Fernández González ; Sonia Delgado Muñoz.

Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

1. Introducción El panhipopituitarismo es un síndrome clínico derivado de la insuficiencia global de la secreción de hormonas hipofisarias, aunque habitualmente es referido a la falta de secreción de hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis. Se produce como consecuencia del efecto masa provocado por algún tumor, inflamación o lesión vascular. La insuficiencia suele manifestarse de forma escalonada. En niños, la primera manifestación es un retraso en el crecimiento por déficit de hormona del crecimiento, mientras que en adultos los primeros síntomas se deben a un hipogonadismo secundario por déficit de hormonas sexuales. Más tarde aparecerán síntomas de hipotiroidismo e hipoadrenalismo. Sin embargo, una insuficiencia aguda por apoplejía hipofisaria puede debutar con una crisis suprarrenal (1).

Son numerosas las causas de insuficiencia hipofisaria, como lesiones invasivas (tumores), infarto isquémico hipofisario (s. Sheehan), yatrogenia (cirugía, radiación, vincristina, glucocorticoides), traumatismos, enfermedades infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis X), infecciones (abcesos, encefalitis, meningitis), desnutricición, localización ectópica e idiopática (2).

2. Exposición del caso Mujer de 34 años que acude a urgencias con un cuadro de fiebre, vómitos y signos meníngeos. Como antecedentes personales la paciente refiere toma prolongada de corticoides por enfermedad autoinmune que no sabe precisar. Ante el cuadro clínico se sospecha meningitis y se realiza punción lumbar, observándose en LCR un discreto aumento celular (30 células/mm3) con predominio claro mononuclear (90%), glucosa normal (50 mg/dL), hiperproteinorraquia (295 mg/dL) y adenosina desaminasa (ADA) elevada (15,20 U/L). En la analítica de sangre llama la atención una importante hiponatremia (122 mEq/L). Debido al mal estado general de la paciente, con disminución del estado de conciencia y signos de shock, se ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) donde se realiza una segunda analítica en la que destacan, además de la hiponatremia, alteración de enzimas hepáticas, y en el hemograma

183

encontramos las tres series celulares disminuidas (hematíes 3.7 mill/mm3, leucocitos 2.700/mm3 con un 91% de segmentados, y plaquetas 280000/mm3). Al 4º día se recibe el informe del TAC craneal realizado para descartar hipertensión intracraneal antes de la punción lumbar, donde se describe la presencia de múltiples abcesos cerebrales. Dada la pancitopenia de la paciente, el cuadro de abcesos cerebrales y una posible sepsis, se enfoca como infección de carácter oportunista por inmunodepresión. El proceso se complica con una neumonía nosocomial. Durante el mes que permaneció en la UCI fue muy difícil el control de los iones, llegando a niveles de sodio de 120 mEq/L y osmolaridad de 255 mosmol/L con supresión completa del cortisol y ACTH, que se achaca a una insuficiencia suprarrenal aguda por sepsis.

2.1. Anamnesis y exploración física Mujer de 34 años que acude a urgencias con un cuadro de fiebre, vómitos y signos meníngeos. Como antecedentes personales la paciente refiere toma de corticoides por una enfermedad autoinmune que le diagnosticaron hace años y que no sabe precisar que tipo de enfermedad es; extirpación de un carcinoma basocelular en la frente 5 años antes, sin recidivas posteriores, y colecistectomía hace varios años.

En la exploración destaca mal estado general, con diminución del nivel de conciencia, bien hidratada y perfundida. Palidez mucocutánea. Auscultación cardiopulmonar sin hallazgos. Abdomen sin hallazgos. Pulsos periféricos conservados y simétricos.

Hipotensa. En la exploración neurológica signos meníngeos, sin otros hallazgos.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

El cuadro inicial de fiebre, vómitos y signos meníngeos hacen pensar en una meningitis. El origen viral se descarta por la desviación clara del hemograma hacia la izquierda. Por otro lado, la glucosa normal con aumento importante de proteínas e incremento de ADA podrían indicar una meningitis tuberculosa. En los procesos infecciosos meníngeos suele predominar el aumento de células sobre el de proteínas.

Sin embargo, la paciente presenta un incremento importante de las proteínas en LCR en relación al número de células. Esto es más propio de situaciones en la que hay un bloqueo de flujo del LCR a lo largo del conducto espinal por tumores o procesos inflamatorios. En el TAC craneal se observaron múltiples abscesos cerebrales que pueden explicar el cuadro clínico y analítico de la paciente. La inmunosupresión ocasionada por el tratamiento prolongado con corticoides y la pancitopenia podrían ser la causa de la aparición de abscesos cerebrales por gérmenes oportunistas.

La pancitopenia puede ser explicada por un proceso maligno o bien por inmunosupresión de la médula ósea por el tratamiento corticoide prolongado. También, el mismo cuadro de sepsis justificaría la pancitopenia.

La hiponatremia se plantea inicialmente como secundaria a una supresión suprarrenal por sepsis. Sin embargo, la persistencia de la misma a pesar de la mejoría del cuadro infeccioso obliga a considerar otras causas, como es una supresión suprarrenal secundaria al tratamiento prolongado con corticoides, e incluso que la afectación inicial no radique a nivel suprarrenal sino hipofisario, por un estado de hipopituitarismo funcional secundario al estrés por abscesos cerebrales y sepsis.

184

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Por otra parte, el tratamiento corticoideo podría justificar las alteraciones de las enzimas hepáticas (ALT 129 U/L, AST 198 U/L, GGT 112 U/L) que presenta la paciente.

No obstante, habría que descartar otras causas como metabolopatías y enfermedades autoinmunes.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante el cuadro meníngeo lo primero que se plantea es una punción lumbar para bioquímica, recuento celular diferencial y cultivo, así como hemocultivo por el cuadro de shock que se supone séptico. La detección de abcesos cerebrales en el TAC previo a la punción lumbar para descartar hipertensión intracraneal, induce a realizar un estudio de serología infecciosa.

Para descartar proceso maligno o infeccioso de médula ósea que justifique la pancitopenia, se realiza biopsia para estudio citológico y cultivo de la misma.

La hiponatremia inicial debe seguirse con controles analíticos sucesivos para estudiar respuesta al tratamiento con suero glucosalino. Ante la persistencia de niveles bajos de sodio se realiza estudio de función suprarrenal. Se realiza estudio de cortisol plasmático y urinario así como estudio hormonal del eje hipófiso-hipotalámico.

Para el estudio de la hepatopatía se realiza una ecografía y un TAC abdominal, detectándose ligera hepatomegalia sin adenopatías, y pruebas analíticas autoinmunes (estudio de autoanticuerpos), metabólicas (estudio de cobre y ferritina) e infecciosas (serología hepatitis víricas y VIH).

2.4. Informe del Laboratorio En el estudio de líquido cefalorraquídeo se observa un discreto aumento celular (30 células /mm3) con predominio claro mononuclear (90%), glucosa normal (50 mg/dL) y aumento de proteínas (295 mg/dL) y de ADA (15,20 U/L). Tinción de GRAM, cultivo de LCR y hemocultivo negativos. En el TAC se observan múltiples imágenes focales compatibles con abscesos cerebrales.

En el hemograma destaca una pancitopenia con 3,770.000 hematíes, 2700 leucocitos y 280.000 plaquetas por mm3; hemoglobina 10,2 g/dL, hematocrito 30,0%, valor corpuscular medio 80,2 fL, hemoglobina corpuscular media 27,0 pg, concentración de la HCM 33,6 g/dL, RDW 16,5, linfocitos 5,3%, monocitos 2,9%, segmentados 91,6%, eosinófilos 0,2% basófilos 0,0%. La biopsia de médula ósea muestra una ligera hipoplasia sin células malignas, y su cultivo es negativo.

En la analítica realizada al inicio del ingreso en Urgencias destaca una hiponatremia de 122 mE/L, con glucosa, potasio y urea normales.

Tras su ingreso en la UCI se realiza un nuevo estudio analítico con los siguientes resultados: glucosa 136 mg/dL, urea 24 mg/dL, creatinina 0,43 mg/dL, sodio 134 mEq/L, potasio 3,4 mEq/L, B.U.N. 11,21 mg/dL, bilirrubina total 0,77 mg/dL, calcio 7,4 mg/dL, fósforo 3,2 mg/dL, factor reumatoide 18 U/L, proteína C reactiva 23,7 mg/ dL. Destaca una hipoproteinemia de 5,5 g/dL y una elevación de enzimas hepáticas: ALT 129 U/L, AST 198 U/L, GGT 112 U/L, fosfatasa alcalina 109 U/L, y LDH 2500 U/L. Ante la persistencia en controles sucesivos de niveles elevados de la LDH se realiza estudio de isoenzimas para ubicar el daño tisular, encontrándose elevación de la isoenzima-2, concluyéndose que dicha elevación es por destrucción de leucocitos.

185

Dado el hallazgo en el TAC abdominal de ligera hepatomegalia y las alteraciones de las enzimas hepáticas se realiza estudio serológico de hepatitis, siendo negativo para virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C. Asimismo, los anticuerpos IgG frente a la cápside del virus de Epstein-Bar y Citomegalovirus fueron positivos y los de clase IgM negativos en ambos casos.

También se realizan estudios serológicos de VIH y de Treponema pallidum, que fueron negativos. En cambio, se obtuvo resultado positivo para anticuerpos tanto IgG como IgM frente a toxoplasma, con una avidez de la IgG del 33%. Dada la avidez media obtenida se repite a las tres semanas, bajando al 19%. Sin embargo, en siguientes controles se observa un aumento progresivo de la misma llegando a alcanzar un 99% de avidez con IgG e IgM siempre positivas.

Para descartar metabolopatía como causante del cuadro hepático se determinan cobre que resulta normal y ferritina que está incrementada (476 ng/mL). Se realiza estudio para descartar hemocromatosis en el que se incluye estudio genético que da como resultado la mutación H63D heterocigoto, que justificaría la elevación del depósito de hierro sin manifestación clínica. Por último, para descartar tanto hepatopatía de origen autoinmune como la posible enfermedad autoinmune referida, se realiza estudio de autoanticuerpos por técnicas de inmunofluorescencia indirecta y enzimoinmunoanálisis con resultados negativos.

En estudio hormonal se observa un cortisol muy disminuido tanto en suero (<1,00 µg/dL) como en orina (cortisol libre <12.5 mcg/ L), y ACTH <5,0 pg/mL, mientras que la aldosterona se mantiene en niveles normales,165 pg/mL, gracias al sistema renina-angiotensina. Las hormonas gonadales también se encuentran disminuidas: progesterona 0,03 ng/mL 17 beta-estradiol 9,7 pg/mL, FSH 6,2 mU/mL, LH 2,7 mU/ mL, prolactina 0,5 ng/mL, testosterona 0,02 ng/mL, sulfato dehidroepiandrosterona <0,15 µg/mL. Sin embargo, la TSH se encuentra inicialmente en niveles normales (1,65 µUI/mL) para disminuir posteriormente. Todavía no se plantea el panhipopituitarismo porque la TSH no está suprimida y no se conocen los niveles de la hormona de crecimiento, por lo que se continua tratando como un hipopituitarismo funcional, pendiente de controles posteriores una vez superado el proceso agudo.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

La presencia de abscesos cerebrales en el TAC craneal y la serología positiva para Toxoplasma gondii justificaría la sintomatología por la que acude a Urgencias la paciente, por lo que se diagnostica de infección cerebral por toxoplasma en mujer inmunodeprimida por la toma prolongada de corticoides.

La enfermedad autoinmune que refería y por la que tomó durante años corticoides no llegó a confirmarse, ya que las pruebas de autoinmunidad fueron repetidamente normales y la paciente no cumplía ningún criterio diagnóstico de lupus ni de otras enfermedades del tejido conectivo. Incluso se realizó gammagrafía de las glándulas salivares y el test de la lágrima para descartar síndrome de Sjögren Como patología de base e independientemente del cuadro agudo, la paciente presenta una hemocromatosis con ligera hepatomegalia y aumento de las enzimas hepáticas. Los niveles altos de la ferritina se justifican como reactante de fase aguda, ya que en los controles posteriores descienden aunque no se normalizan completamente.

186

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Durante el ingreso hospitalario no se plantea un cuadro de panhipopituitarismo a pesar del descenso tanto de cortisol y ACTH como de hormonas sexuales y prolactina. Es en controles analíticos sucesivos, durante revisiones en consulta externa de Medicina Interna, cuando se sospecha un cuadro de panhipopituitarismo al empezar a detectarse un descenso de TSH y determinarse la HGH (lo que anteriormente no se había hecho), que aparece también disminuida.

Para diferenciar si se trata de un panhipopituitarismo funcional, donde la función hipofisaria tan solo está larvada por stress o enfermedad grave, de un daño estructural por destrucción celular debido a un tumor o una infección por el toxoplasma, se realiza una prueba funcional de la hipófisis, donde habrá respuesta en caso de que estuviera larvada. Se realiza prueba de hipoglucemia insulínica (tabla1), en la que se observa una abolición total de la función hipofisaria sugerente de daño estructural de la misma.

Tabla 1. Prueba de hipoglucemia insulínica basal

15 min

30 min

45 min

60 min

90 min

Glucosa (mg/dL)

99

62

30

47

59

62

Cortisol (mcg/dL)

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<0,1

<0,1

<0,1

<0,1

<0,1

<0,1

HGH (ng/mL)

Dado que la toxoplasmosis cerebral es rara en pacientes VIH negativos y que en caso de presentarse es excepcional la afectación orgánica de la hipófisis, se plantea que el panhipopituitarismo pueda estar ocasionado por la presencia de un adenoma hipofisario, que es la causa más frecuente en adultos. Sin embargo, en la Resonancia Nuclear Magnética se observa atrofia del lóbulo anterior de la hipófisis sin lesiones ocupantes de espacio. Se descarta hacer biopsia hipofisaria por su alto riesgo.

3. Discusión: revisión actual del tema Los procesos infecciosos cerebrales son una de las causas, si bien no frecuentes, de afectación de la hipófisis que pueden dar lugar a una hipofunción más o menos severa de la misma (3,4). Entre los patógenos que pueden ocasionar infección cerebral se encuentra Toxoplasma gondii. Sin embargo, la participación de la hipófisis en casos de toxoplasmosis se ha descrito en la literatura sólo en raras ocasiones (5). Toxoplasma gondii es un parásito que causa infecciones asintomáticas en la gran mayoría de las personas inmunocompetentes. Las personas afectadas pueden presentar infección crónica latente después de la resolución de la fase aguda por la formación de “quistes tisulares”, capaces de persistir durante años en corazón, músculo y encéfalo. La toxoplasmosis cerebral ocurre en el 90% de los casos por reactivación de la infección latente. Ésta se observa en personas con déficit inmunitario, la mayoría

187

pacientes HIV positivos con CD4 inferior a 100 células /mm3, en los que la incidencia de neurotoxoplasmosis oscila entre un 3% y un 40%. En el resto de pacientes con déficit inmunitario solo se presenta entre 2 a 5 % de los casos (6). La paciente de este caso es VIH negativa, pero inmunodeprimida por tratamiento prolongado con corticoides.

Como ya se ha señalado, la afectación de la hipófisis por toxoplasmosis es muy rara por lo que no se sospecha en un principio en esta paciente. En la primera analítica al ingreso se detecta una hiponatremia, pero son pocos los casos descritos de hipofunción hipofisaria que debutan con una hiponatremia (7,8). De hecho, en la paciente ante esa hiponatremia se procede a un estudio de función suprarrenal, del que se deduce sufre una insuficiencia suprarrenal aguda secundaria a sepsis. Sin embargo, la persistencia de la hiponatremia en controles sucesivos y la detección de déficit de diversas hormonas hacen sospechar una afectación hipofisaria, que no se cataloga de panhipopituitarismo hasta observar un déficit de la hormona de crecimiento (que anteriormente no se había solicitado) y una caída de la THS inicialmente conservada.

4. Bibliografía 1. Schneider HJ, Aimaretti G, Kreitschmann-Andermahr I, Stalla GK, Ghigo E. Hypopituitarism. The Lancet 2007;36:1461-70.

2. Díaz Pérez JA, Durán Rodríguez-Hervada A, Runkle de la Vega I, de Miguel Novoa P. Panhipopituitarismo. Medicine 2004;9:782-90 3. Galicia I, Orea I, Abad A, Aragón A, Garcíadurruti P, Ley L, Estrada J. Abcesos hipofisarios: estudio de siete casos. Endocrinol Nutr. 2005;52:152-6 4. Vates GE, Berger MS, Wilson CB. Diagnosis and management of pituitary abscess: a review of twenty-four cases. J Neurosurg 2001;95:233-41.

5. Zhang X, Li Q, Hu P, Cheng H, Huang G. Two case reports of pituitary adenoma associated with Toxoplasma gondii infection. J Clin Pathol 2002;55:965-6 6. Soto JL Toxoplasmoxis cerebral en paciente con VIH-SIDA. Enf Infec Microbiol 1999;19:10-7 7. Palacios N, López E, Almodóvar F, Maldonado G. Hiponatremia severa como presentación de una lesión hipofisaria. Rev Clin Esp 1997;197:594.

8. Bethune JE, Nelson DH. Hyponatremia in hypopituitarism. N Engl J Med 1965;272:771-6.

188

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 28

SHOCK SÉPTICO POR STREPTOCOCCUS PYOGENES EN LACTANTE DE 4 MESES. UTILIDAD DE LA MONITORIZACION DE PROCALCITONINA Belén Canillas Muñoz; María Hernández Álvarez; Shaila Rubio Arias; Carlos Álvarez Vázquez.

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

1. Introducción Los procesos infecciosos de las vías respiratorias altas en la infancia constituyen seguramente la causa más frecuente de consulta en la práctica clínica diaria y las enfermedades que más ausencia escolar y laboral producen (1). En concreto, las infecciones por Streptococcus pyogenes o estreptococo del grupo A beta-hemolítico son frecuentes en niños en forma de infecciones locales cutáneas y/o faringoamigdalares. Las formas sistémicas son raras en lactantes pequeños, y la mayoría se relacionan con enfermedades subyacentes, sobre todo lesiones en la piel (2).

En la actualidad, la sepsis se puede considerar como la respuesta inflamatoria por parte del huésped ante una infección, con pérdida de la autorregulación de los mecanismos de defensa, tendencia a la hiperproducción de sustancias proinflamatorias o mediadores, que interrelacionan suscitando el control de la infección o su evolución a sepsis grave o a shock séptico (3).

A continuación se expone el caso clínico de un lactante de 4 meses con niveles de procalcitonina (PCT) muy elevados y diagnóstico de shock séptico secundario a laringitis por Streptococcus pyogenes.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: embarazo controlado con parto vaginal a las 41 semanas de gestación. Período neonatal normal. Lactante de 4 meses sano, sin ingresos ni cirugías previas. Está bien vacunado; ha recibido la dosis de tosferina correspondiente al calendario vacunal. Las pruebas endocrino-metabólicas son normales y se alimenta con lactancia materna exclusivamente y carece de tratamiento habitual. Ha acudido varias veces a urgencias y ha sido diagnosticado de viriasis. En la penúltima visita se le diagnostica de laringitis aguda moderada, y tras la administración de adrenalina en nebulización y dexametasona oral el paciente mejora, por lo que se le da el alta. Al día siguiente la madre nota empeoramiento y vuelven a urgencias.

Antecedentes familiares: sin interés.

189

Enfermedad actual: lactante de 4 meses que acude a urgencias con febrícula, con un pico de 38º C con 6 días de evolución. Tiene tos seca, rinorrea y estornudos. Además, presenta ruidos respiratorios y afonía de 4 días de evolución. Hace 6 días tuvo vómitos de leche (4 al día) hasta hace 2 días, y diarrea de 5 deposiciones diarias sin moco ni productos patológicos. No va a la guardería. Ambiente epidémico familiar.

La exploración física: peso 6,8 kg; temperatura 36,8º C; saturación de oxígeno 93%; frecuencia cardiaca 120 latidos por minuto. Buen estado general; bien hidratado, nutrido y perfundido. Buena coloración de piel y mucosas. No exantemas ni petequias. Faringe enrojecida. Auscultación cardiaca: rítmica sin soplos. Auscultación pulmonar: buena entrada de aire bilateral y simétrica. Abdomen: blando, depresible.

No presentaba masas ni visceromegalias.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Dados los antecedentes clínicos del paciente podríamos estar ante una faringitis bacteriana y siguiendo el protocolo de “Fiebre sin foco” para lactantes de 3 a 24 meses de la Unidad de Urgencia Infantil del H.U. 12 de Octubre (figura 1) se descartaría el síndrome de distress respiratorio agudo. Creemos necesario realizar pruebas bioquímicas y microbiológicas ya que el niño ha acudido repetidamente a la urgencia de este hospital.

Figura 1. Protocolo de fiebre sin foco utilizado en la Urgencia Infantil.

190

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Claves: MEG (mal estado general), BEG (buen estado general), DRAS (síndrome de distress respiratorio agudo), PL (punción lumbar), ITU (infección del tracto urinario), EG (estado general), RX (radiografía), VCN7 (vacuna frente a Streptoccus pneumoniae), HIB (vacuna frente a Haemophilus influenzae).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Para diferenciar entre síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) de origen no infeccioso y sepsis, además de la procalcitonina (PCT), se podría determinar la interleucina-6, test de sepsis (hemograma, proteína C reactiva y cultivos microbiológicos) y el test rápido para Streptococcus pyogenes en exudado faríngeo.

2.4. Informe de laboratorio Se solicita analítica basal al Laboratorio de Urgencias (31/10): Bioquímica: glucosa 86 mg/dL (67-102), creatinina 0,7 mg/dL (0,2-0,6), sodio 132 mEq/L (132-145), potasio 4,6 mEq/L (3,6-5,8), cloro 97 mEq/L (95-106), proteínas totales 4 g/dL (4,8-7,6), albúmina 2,8 g/dL (3,8-5,4), calcio total 5,8 mg/dL (8,4-10,8), lactato deshidrogenasa (LDH) 1143 U/L (240-975), proteína C reactiva (PCR) 30,90 mg/ dL (0-0,5), procalcitonina (PCT) 746 ng/mL (0-0,05) y lactato 9,1 mmol/L (0,5-2,2).

Hematología: hematíes 4,63 x millón/µL (4-5,5), hemoglobina 11,7 g/dL (11,3-14,7), hematocrito 37,8 % (33,3-43,9), plaquetas 175,3 x 1000/µL (186-412), leucocitos 10,14 x 1000/µL (3,5-11,4) con la siguiente fórmula leucocitaria: neutrófilos 84,6% (40,7-74,4), linfocitos 11,5% (14,2-42,7), monocitos 3,4% (3,7-9,1), eosinófilos 0% (0,5-6,1) y basófilos 0.5 % (0,2-1,1).

Sedimento de orina: hematíes aislados, abundantes uratos amorfos y frecuentes cilindros granulosos.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

En la urgencia se le administra adrenalina y dexametasona con escasa mejoría. El juicio clínico fue de laringitis moderada-severa. Se decide ingresar al niño en la planta de lactantes con un tratamiento de adrenalina y estilsona.

Al día siguiente, en la planta de lactantes, presenta mal estado general, abdomen muy distendido y quejido. Se realiza ecografía abdominal urgente, en la que se objetiva derrame pleural bilateral, principalmente derecho. Se realiza toracocentesis y colocación de tubo de drenaje torácico derecho del que se obtiene abundante cantidad de material purulento achocolatado que se envía para análisis. Se intenta evacuar el contenido pleural del lado derecho sin éxito. Al finalizar el procedimiento presenta empeoramiento muy importante con parada cardio-respiratoria, se avisa a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátrica (UCIP). Se encuentra al paciente cianótico, mal perfundido, taquicárdico, frío, pulsos muy débiles, por lo que realiza intubación endotraqueal, y expansión con volumen. Ante la sospecha de neumotórax a tensión izquierdo se coloca tubo de drenaje obteniéndose abundante cantidad de aire, el examen otorrinolaringológico muestra el tímpano derecho abombado con exudado; se ingresa en UCIP. Dada la evolución del cuadro, podría tratarse de una infección viral con una sobreinfección bacteriana. Se le administran fármacos inotrópicos (dopamina y noradrenalina) y se inicia antibioterapia empírica con cefotaxima y cloxacilina, y oseltamivir hasta resultado de reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (RT-PCR) de gripe A. A las 48 horas (2/11), en el líquido pleural y hemocultivo se aísla Streptococcus pyogenes (grupo A) y en el exudado nasofaríngeo se diagnostica por RT-PCR virus 191

Influenza A. El cultivo del exudado ótico resulta estéril.

Tras la confirmación del shock séptico por S. pyogenes, se le suspende tratamiento empírico y se administra penicilina (350.000 UI/6horas IV), clindamicina (250mg/6horas IV) y oseltamivir (20mg/12horas por sonda nasogástrica).

Al decimonoveno día (20/11) se produce acúmulo de derrame pleural derecho, de aspecto purulento, en el que se identifica una Pseudomonas aeruginosa sensible.

Al retirar la oxígenación con membrana extracorpórea (ECMO) el paciente presenta fiebre diaria, con PCR en aumento, por lo que se recogen hemocultivos a diario; aproximadamente al mes del ingreso (3/12) se aísla Enterobacter cloacae, que se trata con meropenem, tratamiento con el que se va a planta de lactantes.

En la tabla 1 se muestran los resultados de las analíticas más relevantes realizadas durante la hospitalización del paciente en la UCIP. Tabla 1. Resultados de las analíticas en UCIP. Ingreso 12 h 24 h 48 h 3 días 4 días 12 días 23 días Alta

PCR PCT LEUCOCITOS LACTATO NEUTROFILOS LINFOCITOS HEMATIES 30.90 746 10.14 9.1 84.6 11.5 4.63 29.72 716 12.92 1.4 87.7 8.8 4.76 39.7 416.48 16.28 4.8* 85.8 9.1 5.01 25.37 205.1 19.11 1.0 86.7 7.7 4.88 10.09 106.0 14.27 0.9 73.2 18.4 4.75 6.87 51.94 9.58 1.6 70.5 23.4 5.52 2.4 1.18 46.97 1.1 65.8 5.0 4.29 8.89 0.28 12.99 1.3 56.3 24.1 4.19 13.89 NR 13.59 0.7 58.7 31.7 4.25

Hb 11.7 12.5 13.4 12.8 13.1 15.3 12.3 12.7 12.4

PLAQUETAS 175.3 81.3 48.8 29.8 44.0 42.0 137.0 141.0 510.5

Unidades de los parámetros: PCR (mg/dL), PCT (ng/mL), leucocitos (x1000/µL), lactato (mmol/L), neutrófilos (%), linfocitos (%), hemáties (x106/µL), hemoglobina (g/dL), plaquetas (x1000/µL). NR: no realizado. * Este valor de lactato se obtuvo tras la reanimación cardio-pulmonar.

La evolución de los marcadores de sepsis se muestra en la figura 2. Se aprecia como la PCT cumple la regla del 50% en la que disminuye su valor aproximadamente a la mitad cada 24 horas, lo que es indicativo de que el tratamiento es el adecuado para la infección que presenta.

Figura 2. Evolución de marcadores de sepsis.

* Figura a color en la página 342 Gráfica de marcadores de sepsis: PCR (mg/dL), PCT/10 (ng/mL), Leucocitos (x1000/mL), Lactato x10 (mmol/L), Neutrófilos (%) * Este valor de lactato se obtuvo tras la Reanimación Cardio-Pulmonar.

192

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

En planta continúa con el tratamiento, que se suspende progresivamente. Se reintroduce alimentación oral. En el momento del alta el paciente está asintomático con saturaciones de oxigeno normales.

3. Discusión: revisión actual del tema La sepsis bacteriana sigue causando una elevada mortalidad que se ha mantenido de forma persistente a lo largo de los años, a pesar de los avances terapéuticos. La presentación clínica es poco característica en los primeros momentos y ofrece múltiples variantes, lo que ha obligado a buscar consensos conceptuales y definiciones que sean mundialmente aceptadas.

Según las definiciones propuestas por la Conferencia de Consenso SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS de 2001 (4), se entiende por Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) la presencia de dos o más de las siguientes alteraciones: temperatura >38ºC o <36ºC; frecuencia cardiaca >90 latidos por minuto; taquipnea, definida por frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto o por hiperventilación, indicada por una PCO2 <32 mmHg; leucocitosis (leucocitos >12.000 células/mm3) o leucocitopenia (leucocitos <4000 células/mm3) o >10% de neutrófilos no segmentados (bandas) en el recuento diferencial.

El shock séptico se definió como una sepsis grave con hipotensión que persiste a pesar de la reposición adecuada de fluidos, junto con signos de hipoperfusión o disfunción orgánica, y que no es atribuible a procesos distintos a la sepsis. El tratamiento se basa en la instauración precoz, habitualmente de forma empírica, de un tratamiento antibiótico apropiado, con drenaje o tratamiento quirúrgico precoz de los focos primarios o metastásicos que lo requieran (reparación de perforaciones intestinales, drenaje de abscesos, etc.), el mantenimiento de la función de los órganos vitales y la corrección de las alteraciones de la homeostasis que aparezcan (5).

La PCT es un polipéptido de 116 aminoácidos. En condiciones normales se sintetiza en las células C del tiroides y es secretada a la sangre como calcitonina, hormona implicada en la homeostasis del calcio. Los valores normales son <0.05 ng/mL. Su concentración aumenta muy específicamente en infecciones bacterianas severas, pudiendo diferenciar la inflamación de la sepsis y del shock séptico dependiendo de su concentración (tabla 2). En estos casos el origen de la PCT es extra-tiroideo y los parénquimas infectados son los responsables de su síntesis y liberación plasmática.

La producción de PCT es estimulada específicamente por las toxinas bacterianas, aunque también es inducida por citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina IL-1b. Es una molécula muy estable. Tiene una vida media de 25 a 30 horas, lo que la convierte en un buen marcador para el diagnóstico, pronóstico y la monitorización diaria de pacientes sépticos. Su elevación es cuantificable a partir de las 2 o 3 horas tras el inicio del proceso infeccioso, alcanza su máximo valor entre las 6 y 12 horas y vuelve a la normalidad a las 48-72 horas cuando finaliza la infección. Por todo ello, es un marcador sensible y específico de procesos de origen bacteriano (6).

193

Tabla 2. Interpretación de los valores de PCT

PACIENTES/PATOLOGÍA Personas sanas Procesos infl. crónicos y enf. autoinmunes Infección bacteriana localizada Infecciones virales SRIS agudo no infeccioso Infección bacteriana sistémica. Sepsis probable Infección bacteriana grave y Sepsis moderada Sepsis grave y shock séptico

PCT (ng/ml) <0,05 0,05 - 0,5 0,05 - 0,5 0,05 - 0,5 0,05 - 0,5 0,5 - 2 2 - 10 >10

Método analítico: inmunoensayo electroquimioluminiscente (ECLIA)

Una cantidad importante y variada de microorganismos forman parte de la microbiota habitual de las vías respiratorias superiores. Esta flora depende de distintos factores: edad, estado inmunológico, antibioterapia, hospitalización e inmunización con las nuevas vacunas frente a Haemophilus influenzae y Streptoccus pneumoniae.

Bacterias potencialmente patógenas como Streptococcus pneumoniae y S. pyogenes se encuentran en muchas ocasiones colonizando a personas sanas.

Streptococcus pyogenes es la bacteria más frecuente, responsable del 20-40% de los episodios de faringitis aguda en la edad infantil. El papel de este microorganismo en la faringitis aguda está claramente establecido, aunque también existen portadores asintomáticos, en particular entre familiares de un caso índice de infección estreptocócica. A pesar de ser la causa más frecuente de faringitis, sólo un pequeño porcentaje de pacientes están infectados; sin embargo, es la única causa que requiere tratamiento antibiótico específico, cuyos principales objetivos son: prevenir las complicaciones supurativas locales (principalmente absceso periamigdalar, linfadenitis cervical y mastoiditis) y las no supurativas (fiebre reumática y glomerulonefriritis).

Además, el tratamiento mejora la sintomatología, disminuye la infectividad del paciente y por tanto la transmisión, y puede minimizar potenciales efectos adversos de tratamientos inadecuados (erupción cutánea, reacciones anafilácticas y trastornos gastrointestinales) (1).

La enfermedad sistémica por S. pyogenes es excepcionalmente rara en neonatos y lactantes pequeños. La prevalencia para la sepsis en población infantil oscila entre 1 y 2% y una mortalidad entre 2 y 8%. Se asocia con alteraciones de la pared cutánea (varicela, quemaduras, traumatismos con o sin herida, dermatitis atópica, heridas quirúrgicas, etc.) o enfermedades subyacentes como neoplasias malignas, inmunodepresión o inmunosupresión, o la toma reciente de antiinflamatorios no esteroideos. El 85% de las infecciones sistémicas ocurren de forma esporádica en la comunidad y el 1% tras un contacto cerrado, sobre todo entre miembros de una misma familia. El tratamiento antibiótico se basa en la administración de penicilina, a la que no se ha observado resistencia.

A pesar de que la quimioprofilaxis en contactos familiares ha demostrado no ser efectiva en un 5-20%, la Asociación Española de Pediatría recomienda realizarla en

194

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

los siguientes casos: antecedentes de fiebre reumática en el niño u otro familiar; cuando existe transmisión cruzada, enfermedad invasiva en un contacto próximo o aumento de estas infecciones en la comunidad, y en personal que trabaje en centros cerrados o con enfermos crónicos. Sin embargo, la Asociación Americana de Pediatría no la indica debido a la baja tasa de ataque en contactos familiares, pero recomienda valorar cada caso de forma individual (2).

Hemos revisado la bibliografía y hay pocos casos de sepsis por este microorganismo en lactantes sin patología de base ni otros factores predisponentes. Por lo tanto, podemos concluir que en un paciente con faringitis aguda es necesario descartar la presencia de S. pyogenes como agente etiológico.

4. Bibliografía.

1. Batista Díaz N, Bordes Benítez A, Díez Gil O, Lecuona Fernández M, Lara Pérez M. Diagnóstico microbiológico de las infecciones del tracto respiratorio superior.

Procedimientos en Microbiología Clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2006 2. Plana Fernández M, López Gil A, Goma Brufau AR, Solé Mir E, Bringué Espuny X. Enfermedad invasiva por Streptococcus pyogenes en lactante sano de 38 días. An Pediatr (Barc) 2007;66:538-44 3. Gómez Gerique JA, Ortiz Espejo M, Torrealba Rodríguez MI, Gordillo Álvarez J, Castellanos-Ortega A, Suberviola B, et al. Evaluación de la capacidad diagnóstica y pronóstica de procalcitonina, proteína C reactiva, interleucina-6 y proteína ligadora del lipopolisacárido en pacientes con sospecha de sepsis. Rev Lab Clin 2010;3:12-9.

4. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 29:530-8.

5. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 86474.

6. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellmann A, Reinhart K. Procalcitonin – A New Indicator of the Systemic Response to Severe Infections. Infection 1997, 25 (6): 329-334.

195

CASO 29

MALARIA GRAVE EN PACIENTE INMUNODEPRIMIDO Myrna H. Condori Arenas; Laura Molina Estevan.

Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid.

1. Introducción La malaria es una enfermedad endémica en la mayoría de los países tropicales, subtropicales y con reducidos ingresos económicos. Según Naciones Unidas, aproximadamente el 40% de la población mundial está expuesta al riesgo de contraerla, alrededor de 300 a 500 millones de personas enferman gravemente por año y casi un millón fallecen por esta causa.

Por otro lado, la pandemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) presenta gran variabilidad en su prevalencia en la población general adulta, que oscila entre el 8,8% del África subsahariana, el 2,4% del Caribe y menos del 1% en los países desarrollados. Según datos de las Naciones Unidas, el número de afectados en 2009 era de 44,6 millones de personas.1 La malaria y el VIH son las infecciones más comunes y las causas más importantes de mortalidad y morbilidad en toda África, principalmente subsahariana, y se ha visto una relación sinérgica entre ambas infecciones.2

2. Exposicion del caso 2.1. Anamnesis y exporación física Hombre de 41 años de Guinea Konakry, residente 15 años en España. Tras viaje a Guinea con profilaxis incompleta (inició mefloquina 1 semana antes del viaje y suspendió inmediatamente al regreso), acude a urgencias por fiebre, disartria, confusión mental, vómitos, crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas y pérdida de conocimiento. En el servicio de laboratorio se realiza examen de sangre periférica que muestra anemia y trombopenia, y en la extensión fina se observan formas intraeritrocitarias de Plasmodium falciparum (parasitemia * 8%) Figura 1. Se hospitaliza con el juicio clínico presuntivo de malaria cerebral .

Durante su ingreso en UCI se le diagnostica de infección por VIH, con menos de 50 linfocitos CD4 por µL (linfocitos totales 667/µl, linfocitos T 79.9%, linfocitos colaboradores 7.4%, linfocitos supresores 69.5%, cociente linfocitos colaboradores/supresores 0.10) y carga viral (ultrasensible) de 2569084 copias/mL.

196

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Fig. 1. Extendido de sangre periférica que muestra la presencia de trofozoitos de Plasmodium falciparum

* Figura a color en la página 342

2.2. A la vista de la historia clinica, ¿qué diagnostico diferencial plantearia?

Otras encefalopatías prevalentes como meningoencefalitis bacteriana, micótica (Criptococosis.), viral, toxoplasmosis y septicemia.

2.3. ¿Que exploraciones complementarias solicitaria?

Tomografía cerebral (Fig. 2), examen de fondo de ojo.

Fig. 2.- TAC. Estudio dentro de límites normales.

2.4. ¿Estaría indicada alguna prueba complementaria para alcanzar el diagnóstico?

PCR para Plasmodium, seguimiento por el laboratorio de la eficacia del tratamiento y evolución.

2.5. Informe de laboratorio Parasitación por Plasmodium falciparum

197

2.6. Cuál sería el diagnostico definitivo?

Los resultados y la evolución confirman que se trata de malaria grave complicada en paciente inmunosuprimido por infección VIH en estadio avanzado.

2.7. Evolución Shock séptico por Plasmodium falciparum con fracaso multiorgánico (cerebral, hematológico, renal, respiratorio). Ingresó en hemodiálisis. Presentó sepsis por Pseudomonas aeruginosa con foco en catéter venoso central y colonización sistémica por Candida albicans.

Con el manejo y tratamiento instaurado mejora su estado general y la función renal; sin embargo, presenta como secuela neurológica epilepsia. Por otro lado, inició tratamiento retroviral con buenos resultados: control de carga viral VIH (ultrasensible) 71 copias/mL, linfocitos totales 1706/µl, linfocitos colaboradores 10.4%, linfocitos supresores 62.8%, cociente linfocitos colaboradores/supresores 0.20.

3. Discusion del tema: La malaria es producida por un protozoo del género Plasmodium que, dependiendo de su especie, presenta diferente distribución geográfica: P. falciparum: África, Nueva Guinea, Haití; P.vivax: América Central e India; P. malariae: África subsahariana; P. ovale: Africa subsahariana; Plasmodium knowlesi en el sudeste asiático.3. Cabe resaltar que el Plasmodium falcíparum: es el más frecuente y agresivo, y que afecta a hematíes en todos sus estados evolutivos3.

Según el índice de parasitemia, podemos clasificar áreas geográficas: áreas hipoendémicas, con menos de 10% de la población afectada, mesoendémicas entre un 11 y un 50% (la población no llega a adquirir inmunidad, la mortalidad en adultos jóvenes es baja, pero las infecciones son siempre sintomáticas), hiperendémicas, con entre 51 y 75% de afectación, y holoendémicas, con más del 75% de la población afectada, mortalidad infantil alta y adultos asintomáticos debido a los mecanismos adquiridos de inmunidad que es parcial, temporal y que se pierde en gran medida al interrumpirse la inoculación, por lo cual se habla de semi-inmunidad adquirida.4 El paludismo grave es causado en su mayoría por P. falciparum. En éste, los parásitos maduros son secuestrados en la microvasculatura profunda, lo cual sugiere fuertemente que el secuestro parasitario juega un importante rol en su patogénesis. Los grupos de riesgo son la población infantil menor de 5 años, las embarazadas y los viajeros. Produce 20% de mortalidad en adultos y 50% en niños a pesar del tratamiento 5.

El cuadro clínico se caracteriza por hipoglucemia, acidosis láctica, edema agudo pulmonar no cardiogénico, insuficiencia renal, anemia, disfunción hepática y malaria cerebral; esta última se manifiesta como encefalopatía simétrica difusa 6.

Las mujeres embarazadas son más susceptibles a padecer malaria grave, ya que los eritrocitos infectados poseen gran afinidad por la placenta y se acumulan en el espacio intervelloso de la misma. Allí se unen a un receptor, condroitin sulfato A (CSA), que se encuentra en el sincitiotrofoblasto y que funciona como inmovilizador irreversible de hormonas, citokinas y otras moléculas. Los eritrocitos infectados no se

198

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

aglutinan, más concretamente el hematíe se fija al CSA a través un antígeno variante de membrana (VSA) que sólo expresa en la membrana de eritrocitos infectados que se encuentran en la placenta. Para identificar VSA se usaron variantes antigénicos.

Los más usados fueron el PfEMP19 y el VSA2CSA2, codificado por un gen de conservación interclonal, lo que explica que sea idéntico en zonas geográficas diferentes.

Es contra este mismo antígeno contra el que se produce inmunoglobulina G (IgG) importante en la inmunidad propia de la gestación. De esta forma se genera inmunidad específica en el embarazo, por lo que las características de la malaria son diferentes en las mujeres gestantes que en las no gestantes 7,8,9.

En la población infantil de las zonas de alta endemia la gravedad de la enfermedad es mayor por la inmadurez de su sistema inmunológico.

En el caso de una inmunosupresión en la que se vea alterada la inmunidad celular la infección por Plasmodium falciparum se hace más agresiva, ya que los polimorfonucleares ejercen una acción en el control de los parásitos al inicio de la infección; después son los linfocitos T a través de linfoquinas que activan linfocitos T citotoxicos, células NK y células del sistema monocito-macrófago contra los hematíes y las células hepáticas infectadas. Las células del sistema monocito-macrófago son las más involucradas en la destrucción del parasito y en la patogénesis de la enfermedad sobre todo en malaria cerebral, a través de mediadores como el factor de necrosis tumoral y los radicales del oxígeno 9,10.

El paludismo fue erradicado en España en el año 1964. Sin embargo, los viajes intercontinentales a países tropicales conllevan un riesgo potencial de contraerlo, por lo que es muy importante realizar quimioprofilaxis teniendo en cuenta el aumento de la resistencia del parásito, los efectos colaterales de los anti-maláricos y el patrón de distribución de la enfermedad 11.

Son varios los fármacos con actividad antipalúdica. En el caso de la mefloquina se debe iniciar el tratamiento 2-3 semanas antes del viaje y continuar 4 semanas aún después del regreso. El uso de Cloroquina está limitado a regiones sin resistencia a la misma, incluso como profiláctico a largo plazo. El Proguanil cuando está contraindicada la cloroquina o en combinación con ella. La Doxiciclina en profilaxis de corta y mediana duración, en zonas con multi-resistencia a los anti-maláricos.

La Atovacuona-proguanil es eficaz y mejor tolerada que los anteriores, ideal para profilaxis a corto plazo, se inicia 1-2 días antes del viaje y se suspende 1 semana después del regreso 4.

En la actualidad se están realizando ensayos clínicos de la vacuna denominada ‘RTS,S/AS02A’ contra la malaria en niños mozambiqueños de uno a cuatro años, que ha demostrado eficacia en la disminución de episodios graves 12.

El Centro de Investigación Fred Hutchinson y la Universidad de Washington han desarrollado un modelo matemático aplicado a la población de Kisumu, en Kenia (África), para evaluar el impacto entre estas dos infecciones viendo que la malaria multiplica por diez la carga viral de una persona infectada por el VIH, al mismo tiempo que el VIH juega un papel en la expansión de la malaria debido a la alteración de la inmunidad celular. El modelo matemático aplicado a Kisumu, con una población de 200.000 personas, mostró que el 5% de todas las infecciones por VIH se deben al aumento de la carga viral originado por la malaria, y el 10% de los casos de malaria grave en adultos se atribuyen al VIH. Este modelo muestra que transitorias pero

199

repetidas elevaciones de la carga de VIH asociadas con coinfecciones recurrentes, como la malaria, pueden amplificar la incidencia de VIH2.

El VIH es un retrovirus humano de la familia de los lentivirus, cuyo blanco o diana natural son células que expresan en su membrana la molécula CD4, quedando incluidos los linfocitos T CD4+ (LTCD4+) cooperadores o helper, y las células de la línea monocito macrófago.

El proceso de infección del virus a la célula se inicia con la unión de la glicoproteína 120 al CD4 y al correceptor que es variable dependiendo de la línea celular; para los linfocitos es el CCR–5, CCR3 y CXC4. Después se produce un cambio conformacional que expone la gp41, que tiene actividad fusogénica capaz de provocar la liberación del contenido viral en el citoplasma de la célula blanco y termina cuando las nuevas partículas virales salen a infectar nuevas células, lo que se realiza en aproximadamente seis horas; multiplicando esto por los miles de células infectadas en una persona nos podemos explicar los 8 a 10 billones de copias del virus que se producen cada día. Resulta preocupante observar cómo en un 38% de los casos de infección por VIH diagnosticados, los pacientes desconocían previamente su seropositividad 13.

Pruebas para el diagnóstico de malaria: - Observación de trofozoitos en extendido de sangre periférica con tinciones convencionales de Giemsa, May-Grünwald-Giemsa, Field y Leishman o las fluroescentes con naranja de acridina o el sistema QBC. - Detección de la proteína-2 rica en histidina (HRP-2) secretada por P. falciparum a la sangre, mediante la captura antigénica con anticuerpos específicos y técnicas de inmunocromatrografía. Para P. falciparum tienen una sensibilidad general del 90-92%, siendo menor para otras especies de plasmodios .

- Otra prueba diagnóstica es la detección de la lactato deshidrogenasa (LDH) parasitaria, común a las cuatro especies de Plasmodium. Su especificidad es similar a las técnicas que detectan HRP-2, pero su sensibilidad es inferior (88-90%), disminuyendo a medida que desciende la parasitemia14 - Técnicas moleculares: se utiliza una técnica de PCR múltiple que permite la detección del DNA genómico de las cuatro especies parasitarias. La amplificación por PCR permite incluso la detección de parasitemias de 0,0005 a 0,0015%, así como la determinación de infecciones mixtas. Al ser una técnica potencialmente cuantitativa permite controlar la eficacia del tratamiento, prediciendo las resistencias a los antipalúdicos. Podría ser la técnica de referencia por su altísima sensibilidad.

- Serología: se utiliza en determinados casos en los que la microscopía es negativa por la toma de medicación, o en los bancos de sangre. La técnica habitual es una inmunofluorescencia (Falciparum-spot IF, bioMérieux). Más recientemente se ha introducido un enzimoinmunoensayo (Malaria IgG Celisa, BMD) 14 Las pruebas para la detección de la infección por VIH han experimentado un considerable desarrollo y mejoras desde su desarrollo inicial. (Tabla1 y 2)

200

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 1. Antígenos empleados en las pruebas de detección primaria de anticuerpos frente al VIH.

Técnica

Antígeno

EIA 1ª generación EIA 2ª generación EIA/ELFA 3ª generación EIA/ELFA 4ª generación

Lisado viral VIH-1 Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 y antígeno VIH-1 del grupo O (outlayer o marginal) Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 y VIH-1 “O”, y anticuerpos para detectar el antígeno p24

Tabla 2. Pruebas rápidas para la detección de anticuerpos frente al VIH.

Técnica

Antígeno

Dot-EIA 1ª generación Dot-EIA 2ª generación Látex/Aglutinación pasiva I n m u n o c ro m a to grafía capilar

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 en un único spot.

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1, VIH-2 y VIH-1”O” en “spots” diferenciados para VIH-1 y VIH-2 Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1, VIH-2 y VIH-1”O” Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1, VIH-2 y VIH-1”O”

Las pruebas de confirmación de anticuerpos de VIH son las siguientes: inmunoelectrotrasferencia o western blot (WB), inmunofluorescencia indirecta (IFI), radioinmunoprecipitación (RIPA) e immunoblot con antígenos recombinantes (LIA).

El WB contiene los antígenos del VIH, algunas de sus proteínas precursoras y antígenos de origen celular. Existen sistemas que incorporan en un extremo diferenciado de la tira un péptido sintético específico del VIH-2 (gp36), que facilita la sospecha de la infección por el VIH-2 en aquellos WB indeterminados para el VIH-1. Para minimizar los problemas debidos a resultados indeterminados observados en el WB se han desarrollado técnicas de immunoblot con péptidos recombinantes o pruebas de LIA. Éstas tienen una lectura más estructurada que se puede hacer por densitometría en algunos casos, obviando los problemas de subjetividad en la apreciación de la intensidad de las bandas13. Los criterios de positividad de la prueba WB se exponen en la Tabla 3.

Tabla 3. Criterios de positividad de la prueba western-blot

Criterio

Reactividad frente a:

OMS Cruz Roja Americana FDAa CRSSa CDC/ASTPHLDa

Dos glucoproteínas cualquiera de: gp160, gp120, gp41 Una proteína de cada gen estructural (env, pol y gag) p24 + p32 + (gp41 o gp120 o gp160) p24 + (gp41 o gp120 o gp160) o p32 + (gp41 o gp120 o gp160) p24 + (gp41 o gp120 o gp160) o gp41 + (gp120 o gp160)

Como última consideración, debe tenerse en cuenta que el paludismo en España ha observado en los últimos años un incremento notable de casos importados, lo cual hace relevante enfatizar en el conocimiento de su diagnóstico, manejo e implicaciones en la población de riesgo: pacientes gestantes, niños menores de 5 años, adultos inmunosuprimidos y viajeros.

201

4.- BIBLIOGRAFIA 1. Organización Mundial de la Salud. 25 Abril : Dia Mundial de lucha contra la malaria. Disponible en: www.who.int/mediacentre/events/annual/malaria/en/index. html. (consulta:6.04.2010) 2. Malaria y VIH. Disponible en: http://www.universia.net.co/vih-sida/medica/elvih-y-la-malara-se-potencian-entre-si.html.

3. Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life-threatening. Clin Infect Dis. 2008;46:165–71. doi:10.1086/524888 4. López Velez R. Malaria y Viajes Internacionales. Marco grafico. Madrid. 2002.

5. Orton L, Garner P. Fármacos para el tratamiento del paludismo no complicado en mujeres embarazadas. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

6. Camacho AT, Pallas E, Segura A, Guitián FJ, Olmeda S. Paludismo importado.

Rev Diagn Biol. 2001;50 :149-150.

7. Rial M, Checa M.A. Malaria y Embarazo. Ginecologia y Obstetricia Clinica 2009;10 (3): 157-64.

8. Pongponratn E, Riganti M, Punpoowong B, Aikawa M. Microvascular Sequestration of Parasitized erythrocytes in Human Falciparum Malaria: A pathological study. Am J Trop Med. Hyg. 1991;44:168-75.

9. Fried M, Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin sulfate A in the human placenta. Science 1996;272(5267):1502-4. Comment in: Science 1996;272(5267):1416-7.

10. Garrido E. Guerrero A. Respuesta inmune celular contra el Plasmodium falciparum. Acta méd. colomb. 1992;17:46-50.

11. Fisiopatología de la Malaria, disponible en: http://www.isciii.es/htdocs/malaria. jsp. (consulta 15/04/10) 12. Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RF,Taylor DW. Malaria in pregnancy: Pathogenesis and Immunity. Lancet Infect Disease 2007;7:105-17.

13. Avances en la Inmunopatologia de la infeccion por el VIH. José Alcamí.

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004;22:486-96 14. Carlota Doban, Stephen J. Rogerson, Terrie E. Taylor,5,6 Jana S. and Malcolm E. Molyneux: Infection and Inmunity. American Society for Microbiology.

2007;75:643–52 15. Sistema de Notificación Obligatoria, Área de Epidemiología, Dir Gral de Salud Pública: http://www.spsan.gva.es/DgspPortal/docs/epidemiologia/PALUDISM.htm. (consulta 15/04/10) 16. Sanz J, Guerrero A, Elena A, Hellín T, Burgaleta C, Bouza E. Malaria en España: Enfermedad Actual. Med Clin (Barc) 1984;82:301-4 17. MacPherson G G, Warrell MJ, White NJ, Looareesuwan S and Warrell DA. Human cerebral malaria. A quantitative ultrastructural analysis of parasitized erythrocyte sequestration. Am. J. Pathol. 1985;119:385–401.

202

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 30

ESTUDIO DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN PACIENTE CON INFECCIÓN VIH Lidia Ruiz García; Lucía Quintana Hidalgo; Jesús Santana Benítez; Claudio García Sánchez.

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria.

1. Introducción El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) representa la expresión clínica final de la infección por el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH), en la que se produce una destrucción del sistema inmunitario, además de complicaciones neurológicas y tumorales. Estas manifestaciones son debidas a la capacidad del virus para infectar células tisulares de estirpe macrofágica y a la destrucción de los linfocitos T CD4+. Probablemente, algunas de las alteraciones neurológicas presentes en pacientes con infección VIH sean debidas a la alteración funcional originada por éste en células de estirpe macrofágica del sistema nervioso central (SNC), como la microglía.

Los tumores malignos son una de las complicaciones más importantes de la infección por el VIH, considerándose algunos como entidades diagnósticas de SIDA (1).

La fisiopatología del SIDA es muy compleja, hallándose implicados mecanismos patogénicos muy diferentes, algunos aún sin explicación.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: Varón de 48 años de edad con infección por VIH de 18 años de evolución sin seguimiento. Drogadicto por vía parenteral (UDVP). Hepatitis crónica por virus de la hepatitis C (VHC). Hipoacusia izquierda de causa no filiada.

Apendicectomía. El paciente ha presentado en los últimos años episodios de candidiasis oral, herpes zoster recurrentes y verrugas vulgares en manos.

Enfermedad actual: El paciente ha permanecido asintomático hasta dos meses antes de su ingreso, cuando comienza con cuadro de fiebre alta, dolor lumbar y gonartralgia bilateral, que mejoró en una semana, persistiendo febrícula intermitente, lumbociatalgia derecha y gonartralgia bilateral. Nueve días antes del ingreso presentó diplopia y marcha inestable. Presenta náuseas y vómitos ocasionales, así como polaquiuria y estreñimiento.

Exploración física: temperatura de 36ºC, tensión arterial de 110/60 mm Hg, frecuencia cardiaca de 92 latidos por minuto. Se palpan adenopatías axilares e inguinales bilaterales, hepatomegalia y esplenomegalia. No se objetivan lesiones dérmicas.

A la exploración neurológica, el paciente está consciente y orientado, presenta una plejía del VI par craneal izquierdo e hipoestesia mentoniana izquierda, siendo el resto de la exploración normal.

203

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

El tipo de enfermedades neurológicas observadas en personas infectadas por el VIH está muy relacionado con la evolución de la infección y el estado de afectación del sistema inmune. Estos pacientes pueden sufrir infecciones oportunistas, neoplasias o alteraciones debidas al efecto directo del VIH sobre el sistema nervioso (2).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Las pruebas complementarias a realizar serían: hemograma, estudio de coagulación, velocidad de sedimentación globular (VSG), bioquímica elemental, estudio de inmunoglobulinas y subpoblaciones linfocitarias. Además, se debería realizar estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR), urianálisis y estudio del sedimento urinario, y prueba de Mantoux. Desde el punto de vista microbiológico, se debería solicitar serología en sangre para bacterias, virus y parásitos, además de cultivo de LCR para bacterias, virus, hongos y micobacterias. También se podrá solicitar en el LCR carga viral de VIH y detección de ácidos nucléicos de otros virus mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Se deberían solicitar también pruebas de imagen: radiografía (Rx) torácica anteroposterior y lateral, lumbar, pélvica y de ambas rodillas. Tomografía axial computerizada (TAC) de cráneo, tórax y abdomen. También se podrá solicitar resonancia magnética nuclear (RMN) de cráneo, columna cervical y lumbar.

Según los resultados de las anteriores, también se podrían realizar aspirado y biopsia de médula ósea.

2.4. Informe del Laboratorio Se detallan a continuación los resultados del laboratorio que facilitaron el diagnóstico del paciente. Hemograma: hematíes 3.83x106/µL (4 – 5.5), hemoglobina de 11.2 g/dL (13 – 18) y hematocrito de 33.2% (39 – 54). Resto del hemograma normal. Coagulación dentro de los límites de normalidad. VSG de 75 mm/h (0 – 20). Creatinina 1.77 mg/dL (0.6 – 1.2), urea 114 mg/dL (10 -50), urato 10.82 mg/dL (3 – 7), AST 98 U/L (5 – 38), ALT 42 U/L (5 – 41), GGT 507 U/L (7 – 50), fosfatasa Alcalina 352 U/L (40 – 129) , LDH 3017 U/L (230 – 480), ferritina >2000 ng/mL (25 – 300), TSH 5.81 µUI/mL (0.35 – 5), T4 libre 1.30 ng/dL (0.70 – 1.48), ß-2 microglobulina 13.43 µg/mL (0 – 2.5), IgG 2290 mg/dL (700 – 1600), linfocitos T CD4+ 97 cel/µL (1050 – 1650). El LCR presentaba 4 Leucocitos/µL, glucosa 45 mg/dL (40 – 70), proteínas 59.78 mg/dL (15 – 45), ADA 7.30 U/L (<6).

En serología se obtuvieron los siguientes resultados: anticuerpos (Ac) IgG para Toxoplasma gondii positivos, Ac anti-VIH 1/2 positivos, Ac IgG VIH/1 por western– blot positivos, Ac IgG hepatitis A positivos, Ac de superficie del VHB 34 U/L y Ac del core VHB positivos. La carga viral de VHC en sangre fue de 69000000 UI/mL, genotipo 1,ª.

En microbiología, el cultivo del LCR para bacterias, hongos y micobacterias, además del antígeno para criptococo neoformans fueron negativos. La carga viral en LCR del VIH fue de 317000 copias/mL, carga viral de VHC de 69000000, genotipo 1,ª. La detección de ADN de Virus de Epstein Barr (VEB) por técnica de PCR fue positiva

204

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

utilizando una técnica de PCR cuantitativa que combina la amplificación genómica y la visualización por hibridación en medio líquido, que permite la detección de virus herpes simple tipo I (HSVI), tipo II (HSV2), virus de varicela zóster (VZV), citomegalovirus humano (CMV), virus Epstein–Barr (EBV) y virus herpes humano 6 (HHV6).

En las pruebas de imagen solicitadas hay que destacar en la TAC de cráneo, atrofia cerebral discreta.

Los hallazgos en la TAC de cuerpo entero son: engrosamiento de mucosa de cavum.

Adenopatías laterocervicales bilaterales, axilares bilaterales menores de 1 centímetro (cm), adenopatías en hilio hepático, tronco celíaco, peripancreáticas, gástricas, periaórticas, inter – aorto – cavas, en hilios renales e inguinales bilaterales. A nivel pulmonar, múltiples nódulos acinares en lóbulos inferiores con predominio en el lóbulo inferior izquierdo. Adenopatías hiliares izquierdas. Hepatomegalia con múltiples lesiones ocupantes de espacio heterogéneas (algunas caracterizadas como quistes simples y otras no caracterizadas). Engrosamiento mural circunferencial de la vesícula biliar. Esplenomegalia de 14 cm.

En la RMN de cráneo, columna cervical y lumbar se informa de lesión en nasofaringe y ocupación de seno esfenoidal derecho. Afectación difusa de prácticamente todos los cuerpos vertebrales, arcos posteriores y pedículos lumbares, con pérdida de altura de cuerpos dorsales 9 al 11 e hiperlordosis, sin compromiso del canal raquídeo.

El aspirado y la biopsia medular se informan de linfoma no Hodgkin (LNH) tipo B de alto grado de malignidad. En el LCR por citometría de flujo se encuentran linfocitos B de gran tamaño CD19+ para LNH de alto grado.

2.5. ¿Cuál sería del diagnóstico definitivo?

El diagnóstico del paciente es de LNH de alto grado de malignidad, en estadio IV – B según la clasificación de Ann Arbor (infiltración de médula ósea y del SNC) (Tabla 1), infección por VIH en estadio C3 por lo que el paciente es diagnóstico de SIDA (Tabla 2).

Tabla 1. Clasificación de Ann – Arbor (1971) Estadio Características I

II

III

IV A B E

Afectación de una sola región ganglionar o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática Afectación de dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática y su ganglio o ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragama Afectación de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma que puede acompañarse también de afectación localizada de un órgano o localización extralinfática asociada, o de afectación de bazo o ambas Afectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar asociada, o afectación extralinfática aislada con afectación ganglionar a distancia. La afectación de médula ósea implica un estadio IV Asintomática Perdida inexplicable peso >10% durante los últimos 6 meses Fiebre inexplicable, persistente o recurrente durante los meses previos Sudoración nocturna recurrente durante los últimos meses Afección localizada de un solo sitio extralinfático, excluyendo médula ósea e hígado

205

Tabla 2. Sistema de clasificación revisado en 1993 para la definición de casos de adolescentes y adultos con infección por el VIH y vigilancia extendida del sida Categorías clínicas

Célula T CD4+ Categorías

A Asintomática, aguda (primaria) VIH o PGL*

B Sintomática, cuadros no A ni C

C Cuadros definidores de SIDA

> 500/µL

A1

B1

C1

200 – 499/µL

A2

B2

C2

< 200/µL

A3

B3

C3

* PGL: Linfadenopatía generalizada progresiva

2.6. Evolución Se inicia tratamiento con protocolo ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP) con Rituximab (3)(4). Debido a la infiltración del LCR, se administra quimioterapia intratecal y se añade profilaxis antibiótica, llevado a cabo por el servicio de Hematología de nuestro hospital. Además se inicia terapia antirretroviral por la Unidad de Enfermedades Infecciosas.

3. Discusión: revisión actual del tema Las manifestaciones neurológicas constituyen la primera manifestación de SIDA en el 7 – 20% de pacientes seropositivos para VIH, pero se ha estimado que la prevalencia de alteraciones neurológicas no relacionadas a SIDA durante el curso de la infección es mucho más alta. Hay que señalar que la incidencia de complicaciones neurológicas en pacientes con SIDA puede estar descendiendo en relación con el uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (5)(6).

Es importante conocer las diferentes etiologías de enfermedades del SNC en pacientes con infección por VIH para hacer el diagnóstico del paciente. Las enfermedades que habría que considerar en un paciente con avanzada inmunodepresión pueden ser: encefalitis por Toxoplasma, linfoma primario del SNC, leucoencefalopatía multifocal progresiva, encefalopatía VIH y encefalopatía por CMV (7)(8). Las parálisis oculomototoras de origen periférico generalmente responden a un proceso meníngeo, cuya causa más frecuente es la meningitis criptocócica y en segundo lugar la meningitis linfomatosa. Por orden de frecuencia se afectan el VI, III y IV pares craneales. Clínicamente se manifiesta en forma de diplopia como en nuestro paciente.

El LNH es la segunda neoplasia más frecuente en pacientes VIH tras el Sarcoma de Kaposi. La introducción en 1996 del TARGA ha disminuido la incidencia de tumores

206

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

como el linfoma primario de SNC y el Sarcoma de Kaposi (9). Más tarde, se demostró la reducción de la incidencia de LNH sistémicos (como en este caso) y de enfermedad de Hodgkin. Lo que hay que señalar es que distintos estudios demuestran que el factor determinante en la disminución de LNH sistémicos en estos pacientes ha sido la mejoría de la inmunidad por el TARGA. Por ello, el control de la infección por VIH mejoraría el pronóstico de estos pacientes. La evolución de los LNH se ha podido comprobar que depende exclusivamente de factores dependientes del tumor (10). Las recomendaciones de los grupos de expertos (11) dicen que es conveniente no administrar TARGA en el primer ciclo, por las complicaciones que ya acarrea este tipo de quimioterapia. Habría que introducirlo en el segundo ciclo de quimioterapia.

El análisis del LCR debe realizarse siempre que no suponga un riesgo para el paciente ya que proporciona valiosa información en estos casos. Hay que hacer una distribución organizada del líquido a los diferentes servicios y secciones con el fin de ayudar al clínico en el diagnóstico etiológico de la enfermedad del paciente. Cuando existe afectación meníngea, podemos identificar células tumorales en el LCR, como es nuestro caso, donde a pesar que en el LCR sólo se encontraron 4 leucocitos/µL, la citometría de flujo los identificó como linfocitos B CD 19+. En nuestro caso fue un gran apoyo al diagnóstico la detección de ADN de VEB en el LCR por técnicas de biología molecular (12); en estos casos siempre habrá que descartar un linfoma asociado (13). Estas técnicas tienen una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98% (14). El VEB es la primera causa de mononucleosis infecciosa, pero además distintas neoplasias se encuentran asociadas a la infección por este virus (15), como linfoma B de Burkitt, linfoma primario del SNC o carcinoma nasofaríngeo. Por ello, en nuestro paciente, ante la presencia de ADN genómico del VEB en células del LCR, se hizo una búsqueda minuciosa de proceso linfoproliferativo (16).

4. Bibliografía 1. Aberg JA, Gallant JE, Anderson J, Oleske JM, Libman H, Currier JS, et al. Primary care guidelines for the management of persons infected with human immunodeficiency virus: recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2004;39:609-29.

2. Anthony S. Fauci, H. Clifford Lane. Enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana: SIDA y procesos relacionados. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo. Harrison Principios de Medicina Interna. 17ª edición.

New York. Mc Graw Hill; 2008:1138.

3. Hainsworth JD, Flinn IW, Spigel DR, Clark BL, Griner PL, Vazquez ER, et al.

Brief-Duration Rituximab/Chemotherapy Followed by Maintenance Rituximab in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Who Are Poor Candidates for RCHOP Chemotherapy: A Phase II Trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Feb;10:44-50 4. Lim ST, Karim R, Nathwani BN, Tulpule A, Espina B, Levine AM. AIDS-related Burkitt’s lymphoma versus diffuse large-cell lymphoma in the pre-highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: significant differences in survival with standard chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23:4430-8.

207

5. Gray F, Cheretine F, Vallat-Decouvelaere AV, Scaravilli F. The changing pattern of HIV neuropathology in the HAART era. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62:429.

6. D’Arminio Monforte A, Cinque P, Mocroft A, Goebel FD, Antunes F, Katlama C, et al. Changing incidence of central nervous system diseases in the EuroSIDA cohor. Ann Neurol 2004;55:320-8.

7. Stenzel W, Pels H, Staib P, et al. Conconmitant manifestation of primary CNS lymphoma and Toxoplasma encephalitis in a patient with AIDS. J Neurol 2004;251:764.

8. Gildenberg PL, Gathe JC Jr, Kim JH. Stereotactic biopsy of cerebral lesions in AIDS. Clin Infect Dis 2000;30:491.

9. Mounier N, Spina M, Gisseelbrecht C. Modern management of non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients. Br J Haematol. 2007;136:685-98.

10. Miralles P, Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, Mahillo B, Tellez MJ, et al. Prognosis of AIDS – Related Systemic Non – Hodgkin Lymphoma Treated With Chemotherapy and Highly Active Antiretroviral Therapy Depends Exclusively on Tumor – Related Factors. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;44:167-73.

11. Miralles P, Berenguer J, Ribera Santasusana JM, Calvo F, Diaz Mediavilla J, Díez – Martín JL, et al. GESIDA/PETHEMA guidelines for the diagnosis and treatment of lymphomas in HIV-infected patients. Med Clin (Barc). 2008;130:300-11.

12. DeBiasi RL, Kleinschmidt-De Masters BK, Weinberg A, Tyler KL. Use of PCR for the diagnosis of herpesvirus infections of the central nervous system. J Clin Virol, 2002 Jul; 25 Suppl 1: S5-11.

13. Häusler M, Scheithauser S, Ritter K, Kleines M. Molecular diagnosis of EpsteinBarr virus. Expert Rev Mol Diagn. 2003;3:81-92.

14. Skiest DJ, Erdman W, Chang WE, Oz OK, Ware A, Fleckenstein J. SPECT thalium – 201 combined with Toxoplasma serology for the presumptive diagnosis of focal central nervous system mass lesions in patients with AIDS. J Infect. 2000;40:274-81.

15. Carbone A, Cesarman E, Spina M, Gloghini A, Schulz TF. HIV-associated lymphomas and gamma-herpesviruses. Blood. 2009;113:1213-24.

16. Antinori A, De Rossi G, Ammassari A, Cingolani A, Murri R, Di Giuda D, et al. Value of combined approach with thallium-201 single emission computed tomography and Epstein-Barr virus DNA polymerase chain reaction in CSF for the diagnosis of AIDS-related primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:554-60.

208

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 31

OLIGOARTRITIS AGUDA DE ORIGEN DESCONOCIDO María Palacios Gasós; Olga Fernández Codejón; José Manuel del Rey Sánchez; Eduardo Ripoll Sevillano.

Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.

1. Introducción Las estructuras articulares pueden verse afectadas tanto por patologías directamente vinculadas a la esfera articular como por una amplia variedad de enfermedades extraarticulares de diversas etiologías: inmunológicas, infecciosas, neoplasias,... Por este motivo la aparición de una artritis aguda, tanto monoartritis como poliartritis, constituye un desafío diagnóstico.

Debemos considerar que existen patologías vinculadas a las estructuras articulares que representan verdaderas urgencias médicas, ya que un cuadro inflamatorio articular aparentemente banal puede ser realmente expresión de una enfermedad sistémica que no debemos pasar por alto. La artritis séptica es uno de estos casos en los que se torna fundamental el establecer precozmente el diagnóstico e instituir el tratamiento adecuado para prevenir las severas consecuencias derivadas de errores al respecto (1).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de consulta: inflamación en codo derecho y tobillo izquierdo.

Antecedentes personales: no diabetes mellitus (DM), no hipertensión arterial (HTA), no enfermedades cardiológicas ni respiratorias conocidas.

Enfermedad actual: mujer de 45 años que acude al Servicio de Urgencias (SU) por dolor en codo derecho y tobillo izquierdo. Es traída desde el aeropuerto tras trayecto Los Angeles-Nueva Jersey-Madrid. Refiere haber notado fiebre en el avión y haberse tomado un ibuprofeno. Refiere hacer deporte habitualmente, de manera más intensa en los últimos días. Al subirse al avión ya presentaba dolor pero no apreciaba inflamación.

Exploración física: tensión arterial 80/50. Temperatura 36.5 ºC. Consciente y orientada. Bien hidratada y perfundida. Coloración de piel y mucosas normal. No ingurgitación venosa yugular, pupilas isocóricas y normorreactivas, pares craneales normales. Auscultación cardiaca: tonos puros y rítmicos sin soplos. Auscultación pulmonar: murmullos vesiculares conservados, no ruidos patológicos. Abdomen blando y depresible, no doloroso a la palpación. No masas ni visceromegalias. Gran inflamación en el codo derecho, calor local y tumefacción que abarca el antebrazo,

209

región medial del codo y región tricipital y olecraniana. En tobillo derecho inflamación de partes blandas con dolor difuso y eritema en región externa e interna. Impotencia funcional de ambas articulaciones.

2.2. Exploraciones complementarias Radiología: gran inflamación de tejido celular subcutáneo. No afectación ósea aguda (2).

Analítica: el informe de laboratorio de Bioquímica y Hematología al ingreso se muestra en la tabla 1.

Tabla 1. Informe de laboratorio de Bioquímica y Hematología al ingreso. PCR: Proteína C reactiva; VSG: Velocidad de Sedimentación Globular.

Parámetro

Valor

Valores de Referencia

Unidades

PCR

475,40

<5

mg/L

Leucocitos Neutrófilos Linfocitos

16,5 15,3 0,47

4-11 1.7-7.5 1.0-3.5

103/µL 103/µL 103/µL

Fibrinógeno VSG

845 72

150-400 <20

mg/dL mm

Bioquímica: glucemia 188 mg/dL, resto normal.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Ante la presencia de inflamación aguda de varias articulaciones se podría pensar en diferentes patologías según el algoritmo diagnóstico (figura 1): - Artritis microcristalina - Artritis séptica - Artritis viral - Enfermedades sistémicas con afectación articular Ante la presencia de fiebre, leucocitos elevados (con desviación a la izquierda), PCR y VSG elevadas como marcadores de infección e inflamación y fibrinógeno elevado como reactante de fase aguda debemos sospechar un origen infeccioso (3, 4).

210

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Figura 1. Algoritmo diagnóstico en la oligoartritis agudas según las características del líquido sinovial.

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?

Tras estos hallazgos se decide realizar una ecografía articular: se realiza ecografía de codo derecho por sospecha de artritis séptica en la que se observa pequeña cantidad de líquido en receso posterior. Se obtienen 2 cc de líquido denso tras punción guiada por ecografía. Signos de celulitis que se corresponde al área de eritema cutáneo, con lengüetas de líquido en tejido celular subcutáneo y entre fascias musculares, pero sin afectación del espesor de los músculos (2).

Como hemos visto en el diagnóstico diferencial, ante la posibilidad de que el origen del proceso pudiera ser una enfermedad sistémica de tipo autoinmune, se le debería solicitar un estudio inmunológico con datos como factor reumatoide (FR), anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado (anti-PCC), anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA),… En un principio no se solicitan puesto que no son parámetros que se determinen de urgencia (1).

2.5. Informe del laboratorio Los valores más importantes al ingreso se recogen en la tabla 1.

El líquido articular extraído es transportado en mano por el adjunto y el residente del SU hasta el laboratorio de bioquímica para su observación al microscopio (no se aprecia la existencia de cristales) y recuento celular: 85 leucocitos por mm3 de predominio polimorfonuclear (85%), y al de microbiología para cultivo, Gram y antibiograma (3).

Los valores obtenidos en la última analítica realizada a la paciente se recogen en la tabla 2.

211

Tabla 2. Informe del laboratorio de Bioquímica y Hematología al alta.

Parámetro

Valor

Valores de Referencia

Unidades

PCR Ca Proteína HEM HGB HCT Leucocitos Neutrófilos Linfócitos PLA

86,40 7,0 5,9 2,92 9,0 26,2 17,4 15,5 1,00 620

<5 8.7-10.3 6.4-8.3 4.0-5.5 12.0-16.0 36-47 4-11 1.7-7.5 1.0-3.5 140-450

mg/L mg/L g/dL 106/µL g/dL % 103/µL 103/µL 103/µL 103/µL

La PCR, como marcador de inflamación, sigue por encima de los valores normales debido a la evolución tórpida de la infección. Se observa una leucocitosis mantenida, una anemia con patrón inflamatorio y una trombocitosis reactiva.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Ante los hallazgos clínicos, bioquímicos y microbiológicos, principalmente con los datos extraídos del aspecto macro y microscópico del líquido articular, se diagnóstica artritis séptica. La paciente es ingresada en el servicio de enfermedades infecciosas y, ya tras el diagnóstico, le comunica al médico que trabaja como enfermera en un SU en su país y que, por tanto, podría ser que hubiera estado en contacto con SARM (Staphylococcus aureus meticilin resistente). Se elige como tratamiento empírico de urgencia Clindamicina- Ciprofloxacino. Posteriormente se reciben los resultados de microbiología: la infección está originada por Streptococcus pyogenes sensible a penicilina. Se le cambia el tratamiento a Penicilina- Clindamicina.

A pesar de que la evolución ha sido tórpida, persistiendo la inflamación en el codo, la paciente solicita el alta voluntaria para regresar a su país y ser estudiada y seguida en su centro. Por este motivo, al alta presenta, además de la linfocitosis mantenida y la PCR elevada, una anemia con patrón inflamatorio y una trombocitosis reactiva que implican que el proceso no está resuelto.

3. Discusión: revisión actual del tema Como hemos comentado en la introducción, las estructuras articulares pueden verse afectadas por muy diversas patologías que pueden estar vinculadas o no a la esfera osteoarticular. Algunas de estas patologías representan verdaderas urgencias médicas por lo que es de vital importancia realizar un diagnóstico diferencial rápido y acertado con el fin de instaurar un tratamiento adecuado y evitar posibles efectos secundarios.

212

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

La artritis puede presentarse de manera aguda o ser un proceso crónico. Además, dependiendo del número de articulaciones afectadas tendremos monoartritis (si sólo se afecta una) oligoartritis (si hay entre dos y cuatro afectadas) y poliartritis (si hay más de cuatro).

Lo primero y fundamental es realizar una historia clínica detallada y una exploración física meticulosa, con la valoración de todos los síntomas extraarticulares que puedan preceder o acompañar a la artritis. Con frecuencia serán las manifestaciones extraarticulares las que proporcionen las claves para el diagnóstico.

La utilización de exploraciones complementarias depende fundamentalmente de la orientación diagnóstica inicial. Hay que tener en cuenta que prácticamente ninguna exploración complementaria es patognomónica de ninguna afección reumática, por lo que la selección adecuada de las exploraciones complementarias a utilizar depende del razonamiento clínico y del diagnóstico diferencial bien orientado.

El estudio analítico básico (reactantes de fase aguda, hemograma, bioquímica y análisis de orina) aportará información inespecífica, pero útil, como por ejemplo, la presencia de citopenia (que sugiere enfermedad inflamatoria del tejido conectivo, fundamentalmente LES) o leucocitosis en el hemograma, hiperuricemia (orienta hacia la existencia de gota, pero no permite establecer un diagnóstico definitivo) o alteración de la función renal y/o proteinuria (sugestivo de LES, vasculitis o amiloidosis).

El estudio inmunológico inicial incluirá la determinación del factor reumatoide (FR), los anticuerpos antinucleares (ANA) y el complemento.

La piedra angular del estudio mediante pruebas complementarias es la artrocentesis. Cuando se consigue extraer líquido articular (en ocasiones es imposible) se pueden obtener datos cruciales para el diagnóstico con el estudio del recuento celular y el nivel de proteínas y glucosa, así como de sus características macroscópicas, con el fin de hacer una primera aproximación entre las posibilidades de líquido articular de origen mecánico, inflamatorio o séptico. A esto se añade la visualización mediante microscopía con luz polarizada de la existencia de microcristales, como vemos en la tabla 3.

Tabla 3. características macroscópicas y microscópicas de los tipos de líquidos articulares.

Normal

No inflamatorio

Inflamatorio

Séptico

Viscosidad

alta

alta

baja

baja

Color

incoloro

pajizo

amarillo

variable

Aspecto

transparente

transparente

translúcido / turbio

opaco / purulento

< 200

200 - 2.000

2.000 - 75.000

entre 25 - 50

entre 50 y 75

> 75

negativo

negativo

negativo

Leucocitos/mm3 > 75.000

% PMN

< 25

Microbiológico positivo o negativo

Cristales

negativo

negativo

positivo o negativo

negativo

Mucina

firme

firme

friable

friable

Glucosa

idem plasma

idem plasma

hasta 25% menor

< 40%

213

Para completar el estudio del líquido articular se reserva una parte de la muestra para la realización de un estudio de Gram y un cultivo, tanto para bacterias aerobias como anaerobias. Hay que tener en cuenta que en pacientes inmunodeprimidos (factor de riesgo) o en artritis tuberculosa podemos encontrar recuentos de leucocitos menores.

Sólo con el recuento celular ya debe iniciarse tratamiento antibiótico empírico.

Es también importante la radiografía simple en busca de datos como erosiones, subluxaciones, hiperostosis, osteoporosis yuxtaarticular (todas estas más frecuentes en artritis reumatoide y artritis psoriásica) (2, 3).

En el caso que se nos presenta seguiremos el algoritmo diagnóstico de oligoartritis que se presentan de manera aguda basándonos principalmente en el estudio del líquido articular. De esta manera podemos ir descartando patologías hasta llegar a un diagnóstico definitivo rápido.

ARTRITIS MICROCRISTALINA Tanto la gota, producida por el depósito de cristales de monourato sódico, como la condrocalcinosis, producida por el depósito de cristales de pirofosfato cálcico, cursan habitualmente de forma monoarticular. En algunos casos, sin embargo, se pueden presentar en forma de una oligoartritis aguda, siendo frecuente la presencia de febrícula o incluso de fiebre. En la gota suele recogerse el antecedente de hiperuricemia y una historia previa de episodios de monoartritis recurrente. En la observación del líquido articular en el microscopio de luz polarizada hay que buscar la existencia de estos cristales para poder descartar este diagnóstico (2).

ARTRITIS SÉPTICA Urgencia reumatológica capaz de producir rápida destrucción articular e incluso muerte, si no se trata de forma rápida y eficaz.

La artritis séptica suele ser monoarticular, aunque en un 20% de los casos afecta a 2 o más articulaciones. Por lo general se presenta con fiebre más o menos elevada.

Los factores de riesgo para que la artritis infecciosa sea oligo o poliarticular son la inmunosupresión, el consumo de drogas por vía parenteral y la existencia de una artropatía previa, en particular una artritis reumatoide u otra conectivopatía.

El germen puede ingresar en la articulación por diferentes vías: hematológica (ingresa a la articulación por vía hematológica y se localiza en la membrana sinovial), por contigüidad (heridas infectadas adyacentes, osteomiolitis contigua), por punción directa (heridas penetrantes, infiltraciones intra o periarticulares) o como complicación de artroscopia o artroplastia. La sinovial es vascular y no contiene membrana basal limitante por lo que acceden al espacio articular fácilmente; una vez en el espacio articular, desencadenan una respuesta inflamatoria importante en cuestión de horas. La membrana sinovial reacciona con hiperplasia, hay influjo de neutrófilos y monocitos que liberan citoquinas y proteasas dando origen al exudado purulento característico y llevan a la degradación e inhibición de la síntesis del cartílago, así como a la destrucción irreversible del hueso.

Como tratamiento se utilizan antibióticos. Por ser una infección rápidamente destructiva está indicado el tratamiento empírico hasta que se disponga de los resultados del cultivo. La elección del fármaco se hace en base al resultado de la tinción de Gram y las posibilidades de presentar determinados patógenos. Cuando se obtienen los resultados del cultivo (tipo de microorganismo y sensibilidad antibiótica) se establece el tratamiento adecuado al germen causante.

214

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

También puede ser necesaria la realización de un drenaje articular (aspiración cerrada con aguja, artroscopia o artrotomía) esencial para disminuir la presión intracapsular que causa necrosis isquémica del cartílago y dolor, y además para eliminar bacterias, toxinas y proteasas (5).

ARTRITIS VIRAL El mecanismo del daño puede ser por invasión directa del sinovio (parvovirus B19, rubéola y enterovirus), a través de la formación de complejos inmunes (hepatitis B y C, alfavirus) o virus latentes que producen disregulación inmune.

El patrón clínico más frecuente es de poliartritis aguda simétrica, con compromiso de grandes y pequeñas articulaciones con distribución reumatoidea. Suelen acompañarse de un rash eritematoso, fiebre y malestar general.

Las artritis virales son autolimitadas, no duran más de 4 a 6 semanas y se resuelven sin dejar secuela articular. Las más frecuentes son por Parvovirus B19, rubéola y asociadas a virus de hepatitis B y C. Hay que considerar siempre que el virus HIV puede asociarse a distintos tipos de artritis y manifestaciones reumatológicas (2).

OTRAS OLIGOARTRITIS Descartadas las artropatías microcristalinas y las infecciones, nos deberemos plantear el resto de causas. En este grupo encontramos principalmente enfermedades autoinmunes: del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico LES, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, polimiositis-dermatomiositis), Vasculitis y espondiloartropatías; también pueden ser debidas a sarcoidosis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Lyme o por enfermedad neoplásica. En estos casos, serán los datos proporcionados por la anamnesis y por la exploración física la base para el enfoque diagnóstico inicial. La edad y el sexo de los pacientes ayuda en el proceso diagnóstico. La artritis reumatoide (AR) y las conectivopatías afectan preferentemente a mujeres jóvenes. En personas de edad avanzada la causa más frecuente de oligoartritis es la condrocalcinosis.

El patrón de afección articular también es fundamental a la hora de orientar el diagnóstico. En la AR y las conectivopatías como el lupus eritematoso sistémico (LES) suelen afectarse, fundamentalmente al inicio de la enfermedad, las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, generalmente con un patrón simétrico y aditivo. En cambio, en las espondiloartropatías la artritis suele ser asimétrica y afecta con mayor frecuencia a grandes articulaciones de extremidades inferiores. La artritis intermitente, caracterizada por ataques recurrentes de artritis alternados con períodos en los que el paciente permanece asintomático, es típica de las artritis microcristalinas y del reumatismo palindrómico, si bien también puede observarse en la enfermedad de Whipple, artritis enteropáticas, enfermedad de Behçet, policondritis recidivante y en la artropatía asociada a infección por el virus de la hepatitis C. La sarcoidosis puede cursar también con oligoartritis de rodillas y tobillos, que se suele acompañar de eritema nodoso y/o adenopatías hiliares. Una inflamación periarticular de los tobillos, marcada y con eritema, debe sugerir esta causa.

Al ser un grupo tan heterogéneo de enfermedades se realizarán las pruebas complementarias según este enfoque diagnóstico inicial (1).

215

4. Bibliografía 1. Juanola Roura X y Narváez García J. “Protocolo diagnóstico de las oligoartritis”.

Medicine 2005;9:1920-3.

2. Prada Ojeda J, Campos Esteban M, Otón Sánchez T y Mulero Mendoza J. “Protocolo diagnóstico de oligoartritis de reciente comienzo”. Medicine. 2009;10:20247.

3. Aranburu Albizuri JM, García Vivar ML, Galíndez Aguirregoikoa E y García Llorente JF. “Interpretación de los hallazgos en el líquido sinovial de una artrocentesis”.

Medicine. 2009;10:2219-21 4 Ross JO. “Septic arthritis”. Infect Dis Clin N Am 2005;19:799-817 Intramed (Libros virtuales). Disponible en www.intramed.net. [Consulta: 09-042010]

216

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 32

ENFERMEDAD CITOMEGÁLICA CONGÉNITA Carolina Ceamanos Montañés; María Gajate Fernandez; María Esther Salcedo Garayalde; Víctor Martínez de Artola González.

Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Navarra).

1. Introducción La enfermedad materno-fetal por citomegalovirus (CMV) es la infección congénita por virus más frecuente (se considera que afecta al 1% de todos los recién nacidos) y la principal causa de morbilidad y mortalidad infantil.

De forma característica, la enfermedad citomegálica congénita se asocia a la primoinfección materno-fetal. El primer escalón diagnóstico es confirmar la primoinfección materna mediante el estudio serológico de la madre y la utilización de métodos directos como la PCR. En segundo lugar debe establecerse el diagnóstico inequívoco de infección fetal por las consecuencias que éste reporta sobre el manejo de la paciente.

Aunque por el momento no podemos prevenir ni tratar la infección congénita por CMV, recientes estudios postulan que en la enfermedad citomegálica congénita los fetos con afectación del SNC se benefician de recibir tratamiento antiviral para prevenir el desarrollo de secuelas neurológicas.

Además, existen evidencias científicas acerca de la eficacia profiláctica de la gammaglobulina humana (anti-CMV IgG) en mujeres con primoinfección demostrada durante el embarazo, ya que tendría efectos inmunomoduladores al reducir la carga viral materna, disminuir la inflamación placentaria y mejorar la nutrición y la oxigenación fetal.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: Sin antecedentes de interés.

Antecedentes obstétrico-ginecológicos: Embarazos anteriores 1. Partos 1: eutócico.

Historia actual: Paciente de 36 años con gestación de curso normal. Fecha de la última regla: 11/02/2009. Fecha prevista de parto según ecografía: 18/11/2009.

Grupo sanguíneo del padre: O, Rh (D): negativo. Test de Coombs indirecto: negativo.

217

• Control gestacional del primer trimestre: Exploración física: talla: 164 cm. Peso 1ª visita: 50,9 Kg. Índice de masa corporal: 19, normopeso. Tensión arterial: 140/60.

Datos analíticos del primer trimestre de embarazo: Hemograma: normal. Parámetros bioquímicos: normales.

Estudio serológico: Ac IgG e IgM anti-Toxoplasma: negativos; Ac IgG anti-Rubéola: positivos y Ac IgM anti-Rubéola: negativos; HBsAg negativo, Ac IgG anti-HBc: negativos, Ac anti-HBs: positivos; Ac anti-Hepatitis C: negativos; Ac anti VIH: negativos. VDRL: negativo.

Estudio en orina: normal.

Control ecográfico del primer trimestre: gestación evolutiva sin alteraciones morfológicas.

• Control gestacional del segundo trimestre: Datos analíticos del segundo trimestre de embarazo: Hemograma: normal. Test de Coombs indirecto: negativo.

Parámetros bioquímicos: normales. Test O, Sullivan: negativo.

Estudio serológico: VDRL: negativo Cribado bioquímico del segundo trimestre: No se realiza por deseo de la paciente.

Estudio ecográfico morfológico para descartar malformaciones en semana 20 de gestación: gestación morfológicamente normal con feto adecuado para la edad gestacional.

• Control gestacional del tercer trimestre: El control ecográfico del tercer trimestre muestra hidrocefalia, calcificaciones cerebrales periventriculares y un retraso asimétrico del crecimiento. Se realiza amniocentesis para estudio serológico del liquido amniótico.

Imagen 1. Calcificaciones cerebrales periventriculares. Ventriculomegalia.

Ante la alteración morfológica del sistema nervioso central fetal, de nueva aparición, se completan los estudios de imagen con resonancia magnética. Se aprecia una moderada ventriculomegalia simétrica que afecta a ventrículos laterales y tercer ventrículo, que se acompaña de una prominencia de espacios subaracnoideos de la convexidad. El parénquima cerebral de ambos hemisferios está notablemente adelgazado, observándose en situación periventricular varias imágenes hipointensas, algunas lineales y otras puntiformes, compatibles con calcificacio-

218

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

nes. El patrón de giros corticales está difusamente alterado con presencia de surcos múltiples y poco profundos. Conclusión: Las imágenes son compatibles con marcada atrofia supratentorial con probables calcificaciones periventriculares y alteración difusa del patrón de giros corticales, todo ello en principio compatible con infección intrauterina por TORCH

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En nuestro caso, los hallazgos ecográficos de microcefalia, dilatación ventricular, atrofia cortical, calcificaciones intracraneales y retraso del crecimiento intrauterino son indicativos de infección congénita.

Históricamente, los agentes infecciosos que afectan al sistema nervioso fetal se han agrupado bajo el acrónimo TORCHS, que representa a las principales infecciones virales congénitas (rubéola, citomegalovirus y herpes simplex), e incluyen también la toxoplasmosis (parásito intracelular obligado) y la sífilis. En la actualidad se incluyen otros agentes virales como Hepatitis B y C, Parvovirus B19, Enterovirus, Varicela Zoster y VIH. Tabla 1: Agentes etiológicos causantes de infección neonatal del SNC.

Agente

Diagnóstico materno

Diagnóstico RN

CMV VIH Rubéola H. simple Tipos I y II Hepatitis B Parvovirus B19 Varicela Zoster T. gondii T. pallidum

Serología IgG e IgM Elisa VIH Serología IgG e IgM

IgG e IgM, cultivo de orina o nasofaringe Elisa VIH, Ag P24, PCR IgG e IgM

Serología IgG e IgM

Cultivo lesiones piel, conjuntiva. LCR

Hbs Ag, Hbe Ag Serología IgG e Ig M Serología IgG e Ig M Serología IgG e IgM VDRL

HBs, anti-Hbc IgM Serología IgG e IgM IF lesiones de piel Serología IgG e IgM VDRL en sangre y LCR

En nuestra paciente el interés del diagnóstico diferencial es determinar el agente causal responsable de la infección neonatal, para lo cual se realizan los siguientes estudios: Estudios serológicos: VDRL negativo. Anticuerpos IgG e IgM anti-Toxoplasma negativos. Ac. Anti.Rubéola IgG positivos e IgM negativos. Anti-Citomegalovirus: IgG positivos e IgM positivos; anti-Herpes simplex tipo I: IgG positivos e IgM negativos. Anti-Herpes simplex tipo II: IgG negativos e IgM negativos. Varicela: IgM negativos e IgG negativos. Parvovirus: IgG negativos e IgM negativos. Anti VIH: negativos. Anti Echovirus: Ig G negativos e IgM negativos. Anti Coxackie B 1-6: IgG negativos e IgM negativos. Anti Coxackie A9: IgG negativos e IgM negativos.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante estos datos se realiza PCR en tiempo real para detección y cuantificación de CMV (SmartCycler®) en suero y orina de la paciente para confirmar la primoinfección materna. Los resultados son los siguientes: 219

PCR en tiempo real para cuantificación de CMV en suero: positiva, 409 copias/ mL. PCR en tiempo real para cuantificación de CMV en orina: positiva, 23.060.911 copias/mL Para confirmar el diagnóstico inequívoco de infección fetal se realiza la PCR en tiempo real para cuantificar CMV en liquido amniótico, obteniéndose un resultado positivo con 43.563.178 copias /mL.

2.4. Evolución Ante el diagnóstico de enfermedad citomegalica congénita, la paciente comienza el tratamiento (basado en estudios de casos aportados en revisión bibliografica) con Valcyte® (Valganciclovir) a 32 mg/kg/día en 2 dosis por v.o. y gammaglobulina hiperinmune anti CMV i.m. (200U/kg) Se programa finalización electiva de la gestación a término, obteniéndose un recién nacido hembra de 2685 g de peso. La exploración del mismo es la siguiente: Buen estado general. Buena vitalidad. Buena coloración. Cráneo: microcefalia relativa, asinclitismo interparietal. Tórax: normal. Auscultación cardiaca: normal. Auscultación pulmonar: normal. Abdomen: blando y depresible.. Cordón umbilical con 3 vasos. Genitales: femeninos normales. Extremidades: Ortolani (-). Pies: metatarso varo. SNC: aparentemente normal.

Tras el parto se administra al recién nacido gammaglobulina hiperinmune anti CMV y Ganciclovir.

Estudio analítico del recién nacido: Hemograma: normal. Parámetros bioquímicos: normales.

Anticuerpos anti-Citomegalovirus: IgG positivos e IgM negativos.

PCR en tiempo real para cuantificación de CMV en suero y orina: negativa.

Se solicita estudio anatomopatológico de la placenta, que se transcribe a continuación: Placenta con peso adecuado para la edad gestacional sin evidencia de rasgos histológicos de inclusión por citomegalovirus. Estudio de inmunohistoquímica para CMV: negativa.

Se solicita nuevamente PCR en tiempo real para cuantificación de CMV en orina materna, siendo el resultado negativo.

En los estudios serológicos seriados del RN no se evidencia positivización de los Ac anti-Citomegalovirus IgM, manteniéndose negativa la PCR en tiempo real para cuantificación de CMV en sangre y orina fetal.

2.5. Informe del Laboratorio - INFORME DE LA GESTANTE Gestante del tercer trimestre inmune al virus de la Rubéola y Herpes Simple tipo I; en la actualidad no presenta inmunidad frente a Toxoplasma ni a Varicela Zoster.

Los resultados serológicos orientan a una primoinfección por Citomegalovirus, que se confirma mediante PCR en sangre y orina. La carga viral en lıquido amniótico superior a 100.000 copias/mL cataloga a la paciente dentro del grupo de alto riesgo de infección neonatal sintomática, en el cual debe valorarse tratamiento con IgG antiCMV (200U/kg) para mejorar el pronóstico de la infección en el recién nacido.

220

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tras el tratamiento antiviral recibido durante el embarazo, el control de eliminación de CMV en orina (PCR) tras el parto es negativo.

- INFORME DEL RECIEN NACIDO: En el estudio serológico seriado el recién nacido presenta inmunidad adquirida a CMV. Los estudios de PCR en tiempo real para cuantificación de CMV en orina son negativos.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Enfermedad congénita por citomegalovirus.

3. Discusión: revisión actual del tema La infección por citomegalovirus (CMV) es la infección congénita más frecuente en los países desarrollados, con una prevalencia que oscila entre el 0,3 y el 2,4% de los recién nacidos.

La gran mayoría de las infecciones congénitas por CMV se produce tras una primoinfección materna durante el embarazo, lo que ocurre entre el 1 y el 4% de las gestantes previamente seronegativas. En este caso, el 40% de los fetos se infecta y un 10% presenta síntomas al nacimiento, de los que el 4% fallece y alrededor del 50% presenta secuelas permanentes.

La infección también puede ocurrir en mujeres previamente inmunes por reactivación o por reinfección viral. En esta situación, solo el 1–2% de los fetos se infecta, y la gran mayoría de los infectados (más del 90%) están asintomáticos al nacimiento.

En España no se conoce la incidencia ni la prevalencia de la infección en el embarazo. Las principales sociedades científicas no recomiendan la realización de cribado serológico sistemático frente a CMV durante el embarazo, debido a la ausencia de una vacuna efectiva y a la escasa evidencia de la eficacia de medidas preventivas y terapéuticas.

La primoinfección en la embarazada suele ser asintomática, aunque hasta en un 30% de los casos puede aparecer fiebre prolongada, un cuadro pseudogripal o un síndrome mononucleósico.

La demostración de seroconversión es el método más fiable para el diagnóstico de infección primaria durante el embarazo. Sin embargo, al no realizarse cribado serológico sistemático, lo habitual es disponer de un único control, realizado tras la aparición de alteraciones clínicas o ecográficas indicativas.

La presencia de anticuerpos IgG positivos en ausencia de IgM es el hallazgo más frecuente, ya que la mayoría de las mujeres en edad fértil son inmunes.

Cuando la determinación se ha realizado en el primer trimestre, la embarazada no requiere más controles. Si la determinación se ha realizado en el segundo o en el tercer trimestre y no disponemos de controles previos, es conveniente valorar la avidez de la IgG, ya que la IgM suele negativizarse en 3 o 4 meses. Una baja avidez indicaría una infección reciente, en los 3–6 meses previos a la determinación.

Si en el primer control la embarazada presenta IgM positivos en ausencia de anticuerpos IgG, estos se repetirán a las 2-3 semanas, con el objetivo de intentar de-

221

mostrar seroconversión. Si los IgG siguen siendo negativos, se considerará un falso positivo de los IgM, que puede presentarse por reactividad heteróloga con otros virus, especialmente con el virus de Epstein-Barr.

Si la gestante presenta IgM e IgG positivos en la primera determinación, no podemos asegurar que la infección sea muy reciente, ya que los anticuerpos IgM pueden persistir hasta12 meses después de la primoinfección. Por tanto, es indispensable la realización de un estudio de avidez de la IgG. La presencia de anticuerpos IgM y anticuerpos IgG de alta avidez indica que han transcurrido al menos 3 meses desde la infección o, con menos frecuencia, que nos encontramos ante una reactivación o una reinfección viral. Una baja avidez de la IgG indica una primoinfección reciente.

Tabla 2. Infección materna por el CMV: diferenciación serológica entre la infección primaria y las secundarias (reactivación o reinfección)

Dato analítico

Infección primaria

Infección secundaria

Seroconversión Nivel alto IgG en muestra única Detección de IgM Avidez de las IgG Anticuerpos neutralizantes

Sí Sí Sí <30% Ausentes, en general

No Si Posible >65% Presentes

Respecto al diagnóstico de la infección fetal, el mejor método diagnóstico es la PCR, que presenta una excelente sensibilidad (90–98%) y especificidad (92–98%), por lo que un resultado positivo prácticamente confirma la infección fetal, mientras que un resultado negativo la hace muy improbable.

La determinación de la carga viral en lıquido amniótico mediante PCR cuantitativa es una técnica menos invasiva; se realiza mediante amniocentesis a partir de la semana 21 de gestación, ya que el feto comienza a excretar orina al lıquido amniótico a partir de la semana 19 o 20. Además, nos permite dividir a los fetos en grupos de alto y bajo riesgo. Una carga viral por debajo de1000 copias/mL se asocia a niños asintomáticos; por el contrario, la presencia de más de100.000 copias/mL tiene una alta especificidad en el diagnóstico de la infección congénita sintomática con secuelas neurológicas posteriores.

Ante un signo clínico o radiológico de sospecha de infección neonatal, el laboratorio debe identificar con precisión el agente causal. En nuestro caso de infección por CMV debe establecerse el diagnóstico de primoinfección materna, y si este se confirma es de vital importancia establecer el diagnóstico de infección fetal.

En el caso de enfermedad citomegálica congénita pueden adoptarse medidas destinadas a la prevención de secuelas neurológicas y a la mejora de las condiciones neonatales tras un diagnóstico preciso.

4. Bibliografía.

1. García Bermejo I, De Ory Manchon F, Delgado Iribarren A, Fuertes Ortiz de Urbina A ,Garcıa Bermejo I, Soler M. Estudios serológicos en la prevención de la infección congénita y perinatal. En: Cercenado E, Canton R, editores. Procedi-

222

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

mientos en Microbiologıa Clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2004; 4a. [Citado8May2009].

Disponible en: URL:http://www. seimc.org/documentos/protocolos/microbiologia/cap4a.htm.

Rojo P, Ramos JT. Ganciclovir treatment of children with congenital cytomegalovirus infection. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:88–9.

Nigro G, Anceschi M M, Cosmi E V, and Congenital Cytomegalic Disease Collaborating Group. Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection.BJOG.2003;110:572–7.

19.

Perez JL, Gimeno C, Navarro D, De Ona M, Pérez JL. Diagnóstico microbiológico de las infecciones por herpes virus. En: Cercenado E, Canton R, editores. Procedimientos en Microbiología clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 2005. [Citado8May 2009].

Disponible en:URL:http://www.seimc.org/documen tos/protocolos/microbiologia/indice8a.htm.

LazzarottoT, Guerra B ,Lanari M, Gabrielli L ,Landini MP. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol.2008;41:192–7.

Guerra B, Simonazz iG,Puccetti C,Lanar iM,Farina A, LazzarottoT,et al. Ultrasound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:380e1–7.

Lazzarotto T, Gabrielli L, Lanari M, Guerra B, Bellucci T, Sassi M, et al. Congenital cytomegalovirusinfection: Recent advances in the diagnosis of maternal infection.Hum Immunol.2004; 65:410–5.

Dollard S C, Grosse S D ,Ross D S . New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection .Rev Med Virol. 2007;17:353–63.

223

CASO 33

DETERMINACIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS DE METADONA: A PROPÓSITO DE UN CASO Eva Arribas Arbiol (1); Mª Isabel Sújar Plaza (2); Luis Miguel Chicharro García (3); Fernando Bandrés Moya (4).

(1) Unidad de farmacia para el tratamiento de deshabituación de opiaceos, (2) Centro de Atención a las Drogodependencias. Villaverde. Madrid, (3) Universidad Europea. Madrid, (4) Fundación Tejerina. Madrid.

1. Introducción El Clorhidrato de Metadona es un agonista opiáceo ampliamente utilizado en los programas de sustitutivos opiáceos para pacientes dependientes de los mismos.

La determinación de niveles plasmáticos de metadona para los pacientes en programa con este sustitutivo es una herramienta controvertida. Uno de los motivos fundamentales es la aparentemente escasa correlación clínica entre el nivel plasmático y el estado del paciente. Hay que tener en cuenta el margen terapéutico tan amplio de esta sustancia, la enorme tolerancia de estos pacientes a los agonistas opiáceos y también la posible presencia en el organismo de otras sustancias, prescritas o no, que pudieran interferir con la metadona enmascarando la verdadera clínica del cuadro.

Sin embargo, a pesar de los problemas de interpretación de esta determinación, y de la “sencillez” y eficacia del manejo clínico de esta sustancia basado en su totalidad en la sintomatología del paciente, no deberíamos dejar de lado la posibilidad de obtener datos objetivos que ayuden al clínico a entender mejor lo que ocurre con la sustancia dentro de su paciente.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Paciente varón de 45 años en tratamiento con sustitutivos opiáceos (metadona) desde hace 10 años, tras ser diagnosticado de dependencia a opiáceos, alcohol, benzodiacepinas y Cannabis, manteniendo abstinencia a estos tres últimos desde hace 7 años. Ha solicitado periódicamente aumento de dosis de metadona por presentar cuadro compatible con síndrome de abstinencia a opiáceos (consistente en fuertes dolores musculares generalizados y gonaltralgia que dificultan la deambulación, sin claudicación ni síntomas a la exploración física), optando él por adelantar las tomas correspondientes de metadona, ya que obtiene una mejora clínica con ello.

Entre sus antecedentes personales, es un paciente HIV positivo desde 1985, grupo C3 de los CDC, que ingresó en nuestro centro con un grave estado de Inmunodeficiencia (CD4= 19), manifestándose clínicamente con varias neumonías de repetición,

224

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

incluso producidas por gérmenes oportunistas (Pneumocistis), tuberculosis pulmonar, varios episodios de pancreatitis aguda por tratamientos antiretrovirales ,hepatopatía crónica por VHC y desnutrición importante (peso de 49.200Kg).

Desde diciembre de 2000 se encuentra en tratamiento con antirretrovirales (Videx, Sustiva, Ziagen), sin haber tenido que modificar sustancialmente la dosis de metadona, pero fraccionando su toma. A partir de enero de 2002 incluso realizó un descenso gradual de dosis.

En 2003 se produce un cambio de tratamiento TARGA por epigastralgias (Zerit, Viread y Sustiva) y cuatro meses después empieza a solicitar incremento de dosis (sin llegar a tener consumos), requiriendo varios ajustes de dosis durante el año 2004.

Hasta finales de 2007 se mantiene estable y en octubre de ese año reaparece la sintomatología musculoesquelética que el paciente atribuye a síndrome de abstinencia, solicitándose por primera vez niveles plasmáticos de metadona, los cuales son adecuados e incluso superiores a los previstos, no justificándose por tal motivo que se trate de síntomas de abstinencia.

En abril de 2008 refiere estar comprando metadona en el mercado negro que autodosifica en función de la intensidad de los dolores. Se ajusta nuevamente, pero cada 3 meses aproximadamente reaparece la sintomatología músculoesquelética, a pesar de mantener niveles de metadona en rango terapéutico y sin acompañarse de otra sintomatología de abstinencia, salvo la ansiedad derivada del malestar físico. Por este motivo se realiza interconsulta con la Unidad de Infecciosas, donde el paciente realiza su seguimiento habitual, descartando que sea ningún efecto secundario ni de la medicación (Atripla y Ziagen), ni de sus patologías. Mientras accedía a una nueva interconsulta con el especialista de Reumatología, inició tratamiento sintomático con AINEs con ligera mejoría pero sin obtener la resolución total, y posteriormente con Metamizol, con el cual se consiguió la remisión al cabo de los 10 días de tratamiento.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Según los niveles plasmáticos obtenidos en la primera analítica se plantea la posibilidad de que las molestias que el paciente refiere no se deban a sintomatología de abstinencia. Sería de extremada utilidad realizar no solamente una toma aislada para la determinación de niveles de metadona, sino poder estudiar el proceso de absorción, obteniendo muestras tanto a las 4 horas aproximadamente (tmax) de la toma, como a las 24 h, además de pruebas bioquímicas complementarias.

Asimismo la determinación del cociente o relación entre las dos formas (enantiómeros) de metadona, R y S, puede aportar datos objetivos del metabolismo de la sustancia.

Dado que el cuadro había cedido con el tratamiento, el reumatólogo descartó patología aguda y no consideró necesaria la realización de otras pruebas complementarias.

2.3. Informe del Laboratorio Se recibe un primer volante de petición de niveles plasmáticos de metadona en el que se especifica una dosis de metadona de 200 mg fraccionada en dos tomas de 100

225

mg. La última toma de metadona la realizó el paciente aproximadamente 14 horas antes, tiempo suficiente para valorar si el nivel plasmático obtenido es adecuado o no. El resultado obtenido es de 777 ng/mL. Si tomamos como válidos los valores descritos en la literatura, nos encontraríamos por encima del valor esperado con los que la sintomatología aparente de abstinencia que refiere el paciente no parece corresponderse con una dosis de metadona insuficiente.

Aproximadamente 7 meses más tarde se remite al laboratorio otra petición de niveles plasmáticos de metadona en la que se hace constar que la dosis del paciente es de 240 mg divididos en dos dosis de 120 mg cada una. La última dosis antes de la extracción la realizó aproximadamente 15 horas antes. Los niveles obtenidos son de 374 ng/mL.

2.4. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Algias musculares generalizadas recurrentes de origen no determinado.

2.5. Seguimiento En la actualidad, el paciente ha ido rebajando progresivamente la dosis de metadona hasta un 50 % de la que llegó a tomar, y aunque los dolores recurren esporádicamente, responden bien al tratamiento con Metamizol. Ha ganado unos 10 Kg de peso (a pesar de mantener hábito asténico) y mantiene muy buena respuesta al tratamiento antirretroviral (con RNA < 20 copias y CD4 de 895/mL)

3. Discusión: revisión actual del tema La metadona, administrada diariamente, debe presentar en sangre niveles suficientes para mantener un estado asintomático del paciente sin signos ni de síndrome de abstinencia ni de sobredosificación1,2 .

El nivel plasmático de metadona mas alto se alcanza aproximadamente entre 3 y 4 horas tras la administración, descendiendo gradualmente hasta llegar al nivel mas bajo tras aproximadamente 24 horas, momento en el cual se administra la siguiente dosis.

En relación con los niveles plasmáticos que en la literatura se describen como adecuados, Dole y Joseph hablaban de concentraciones entre 150 y 600 ng/mL para dosis de entre 80 y 120 mg3,4 , mientras que otros autores señalan los 400 ng/ml como niveles terapéuticos eficaces5,6 . Autores como Payte y Zwedbe han sugerido1 que la medida de metadona en sangre 3 o 4 horas tras la administración de la dosis no debería ser superior a dos veces el nivel mas bajo, siendo el ratio ideal entre el máximo y el mínimo de 2 o menor.

En relación al nivel de metadona en sangre (siempre hablamos de ng/mL) necesarios para suprimir el “craving”, algunos investigadores sugieren la necesidad de niveles entre 150 y 600 ng/mL (como nivel más bajo previo a la siguiente dosis) para suprimir el craving 1,2,3 y niveles de aproximadamente 400 ng/ml para asegurar una tolerancia cruzada con la heroína que la haga inefectiva en caso de ser utilizada durante el mantenimiento con metadona 1,7 .

Sin embargo, en muchas ocasiones, el nivel de metadona obtenido en sangre no justifica la clínica que presenta el paciente. Los procesos de absorción-eliminación

226

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

de la metadona se ven afectados por numerosos factores, entre los que se encuentran las diferencias en la absorción, en el metabolismo, la presencia de medicación concomitante prescrita o no que pueda causar interacciones o interferencias, el pH urinario, etc. La metadona que se administra en nuestro entorno es una mezcla racémica (al 50%) de los dos enantiómeros. Estos enantiómeros tienen la misma composición química pero diferente configuración espacial y diferente cinética. Sólo la R metadona (Levo) tiene actividad al unirse al receptor mu como agonista total, mientras que la forma S es inactiva. Así mismo, la forma R tiene un grado de aclaración renal más alto8.

Respecto al metabolismo de la metadona, sabemos que se produce mayoritariamente en el hígado, gracias a la actividad de enzimas pertenecientes a la familia del citocromo P450 (CYP450). La metadona sufre un proceso de N-demetilación para transformarse en su metabolito EDDP. Hasta hace muy poco se pensaba que este proceso era llevado a cabo por el citocromo CYP3A49,10. Sin embargo, otros autores11 han demostrado que la N-demetilación por el CYP 3A4 no es estereoselectiva, por lo que debemos pensar que hay otros citocromos implicados en el metabolismo de la metadona con mayor repercusión clínica. En este sentido, estudios recientes han demostrado que el CYP 2D6 metaboliza selectivamente el enantiómero R de la metadona (activo). Se han descrito polimorfismos genéticos para este citocromo, el cual está virtualmente ausente en un pequeño porcentaje de la población, en los cuales estaría disminuido el metabolismo de la R metadona, pudiéndose traducir esta situación, en un cuadro clínico de síntomas de sobredosificación. Otra parte de la población tiene una elevada actividad del CYP 2D6, debido a duplicación o multiplicación del gen CYP2D6, con lo que se produciría en estos pacientes un metabolismo rápido de la forma activa de la metadona, pudiendo aparecer sintomatología de abstinencia8.

En resumen, la determinación de niveles plasmáticos de metadona racémica, es una herramienta a tener en cuenta en los tratamientos de mantenimiento con esta sustancia. Sin embargo, para ello es fundamental que el clínico conozca el manejo de estos datos, que no son tan clarificadores como la determinación de niveles plasmáticos de otros fármacos con menor rango terapéutico, pero que sin embargo si se han solicitado con criterios definidos (no una sola vez, estudio de la curva, etc.) pueden aportar información útil para el tratamiento. El apoyo de la determinación de los niveles de enantiómeros R y S de metadona o incluso la determinación de polimorfismos genéticos de los citocromos implicados se vuelve muy importante, ya que la información que aportan estos datos en conjunto proporciona una visión global mas cercana seguramente a la realidad clínica del paciente, encaminándonos así a la terapia individualizada.

4. Bibliografía 1. Payte JT, Zweben JE. Opioid maintenance therapies. In: Gram. AW, Schultz TK, editors. Principles of addiction medicine. 2nd ed. Chevy Chase (MD): American Society of Addiction Medicine; 1998. pp. 557-70.

2. Loimer N, Schmid R. The use of plasma levels to optimize methadone maintenance treatment. Drug Alcohol Depend 1992;30:241-6.

227

3. Dole VP. Implications of methadone maintenance for theories of narcotic addiction. Jama 1988;260:3025-9.

4. Joseph H. Methadone maintenance treatment and clinical issues. In methadone treatment works: A compendium for methadone maintenance treatment. CDRWG Monograph Dec 1994;2:22-36.

5. Payte JT, Zweben JE. Opioid maintenance therapies. In:Gram. AW, Schultz TK, editors. Principles of addiction medicine. 2nd ed. Chevy Chase (MD): American society of addiction medicine; 1988. pp. 557-60.

6. Loimer N, Schmind R. The use of plasma levels to optimize methadone maintenance treatment. Drug Alcohol Depend 1992;30: 241-6.

7. Payte JT, Khuri ET. Principles of methadone dose determination. In: Parrino MW, editor.CSAT state methadone treatment guidelines. Rockville (MD): Center for Substance Abuse Treatment: Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 1, U.S. Department of Health and Human Services; 1993: 47-58. USPHS Publication (SMA):93-1991.

8. Eap CB DĂŠglon J-J, Baumann P. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of methadone: Clinical relevance. Heroin Add Rel Clin Probl 1999;1:19-34 9. Iribarne C, Berthou F, Baird S, Dreano Y, Picart D, Bail JP, Beaume P, Menez JF. Involvement of cytochrome P450 3A4 enzyme in the N-demethylation of methadone in human liver microsomes. Chem Res Toxicol 1996; 9:365-73.

10. Moody DE, Alburges ME, Parker RJ, Collins JM, Strong JM. The involvement of cytochrome P450 3A4 in the N-demethylation of L-alpha-acetylmethadol (LAAM), norLAAM, and methadone. Drug Metab Dispos 1997;25:1347-53.

228

Inmunología 34.- La enfermedad granulomatosa crónica: una inmunodeficiencia primaria de herencia heterogênea.

35.- A propósito de un caso de enfermedad autoinmune en paciente con hipertransaminasemia.

36.- Disnea progresiva en paciente inmunodeprimida.

37.- Amiloidosis Al con componente monoclonal IgDkappa.

38.- Paciente con enfermedad pulmonar intersticial en el contexto de un síndrome antisintetasa.

CASO 34

LA ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA: UNA INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DE HERENCIA HETEROGÉNEA Aurora Menéndez-González; Esther Escanlar-Monteserin; Ainara Echeverría de Carlos; Lourdes Tricas-Aizpún.

Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo).

1. Introducción La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria (1) causada por mutaciones en los genes que codifican para cualquiera de las 4 subunidades que conforman a la enzima adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), encargada de regular la producción de especies oxidantes microbicidas que constituyen la primera vía de defensa del organismo contra los microorganismos infecciosos. Las cuatros subunidades que constituyen la enzima NADPH oxidasa son: gp91phox, codificada por el gen CYBB localizado en el cromosoma X, p22phox codificada por el gen CYBA localizado en el cromosoma 16, p47phox codificada por el gen NCF1 localizado en el cromosoma 7 y p67phox codificada por el gen NCF2 localizado en el cromosoma 1 (2). Clínicamente se caracteriza por una elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas y micóticas severas y recurrentes en varios órganos. Su nombre se debe a la presencia de focos inflamatorios de tipo granulomatoso en los diferentes parénquimas. Los granulomas presentan células gigantes multinucleadas, resultado de la fusión de los fagocitos que han secuestrado bacterias a las que no han podido destruir. Estos abscesos aparecen más frecuentemente en pulmón, hígado, ganglios, cerebro, piel y tracto gastrointestinal; los microorganismos más frecuentemente aislados son Staphylococcus sp., Aspergillus sp., Salmonella sp., Candida sp., Serratia sp., Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp., Nocardia sp. y Burkholderia cepacia, (3, 4); en pacientes españoles se ha visto infección por Leishmania sp. (5, 6).

La prevalencia de la EGC se estima entre 1/200.000 y 1/250.000 nacidos vivos. El patrón de herencia ligada al sexo es el tipo más frecuente, afecta a una mayor proporción de hombres y está asociado a un curso más severo de la enfermedad y a una menor tasa de supervivencia; se encuentra aproximadamente en el 60 % de los casos. Las mutaciones se observan en el gen CYBB que codifica para la proteína gp91phox, y la mayoría conduce a una pérdida de la expresión de dicha proteína debido a un defecto de síntesis del ARN mensajero o a la inestabilidad de la proteína mutada que será rápidamente eliminada. En el 40 % de los pacientes restantes la

230

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva (AR), afecta por igual a hombres y a mujeres y esta asociada a un curso más leve de la enfermedad y a una mayor tasa de supervivencia, retrasándose su diagnóstico hasta la edad adulta. En la forma AR, el defecto observado en el 30 % de los enfermos se localiza en p47phox, mientras que las alteraciones en las subunidades p67phox o p22phox se presentan en el 5 % de los pacientes, en ambos casos.

Se presentan dos casos clínicos de EGC con distinto patrón de herencia, en los que el laboratorio jugó un papel fundamental en su diagnóstico.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Caso 1. Niño de tres años remitido a estudio al Servicio de Inmunología. El paciente fue inicialmente valorado por el Servicio de Cirugía Infantil por fístulas perianales rebeldes.

Antecedentes personales: a los 14 meses refirió la aparición de adenitis cervical significativa tras recibir un golpe en la región frontal. Procesos bronquiales desde el segundo año de vida. Abscesos con fistulación perianal. Antecedentes familiares: hermano mayor fallecido a los tres años y tres meses por un proceso séptico, atribuido a Burkholderia cepacia, en el curso de una mononucleosis infecciosa que se complicó muy probablemente con un shock séptico y coagulación intravascular diseminada, aunque inicialmente se interpretó como parada cardiorrespiratoria por hematemesis y pancitopenia con afectación hepática aguda secundaria al virus Epstein-Barr (VEB). El paciente era conocido del servicio de pediatría por historia previa de celulitis orbitaria (dos episodios) y becegeitis.

No antecedentes de consanguinidad. Inmunización según calendario.

Enfermedad actual: cuatro años post-diagnóstico, el paciente con tratamiento quimioprofiláctico presenta un buen estado general y de nutrición, y una adenitis cervical de 2 x 2 así como fístulas perianales inactivas.

Caso 2. Varón de 37 años que ha presentado múltiples infecciones.

Antecedentes familiares: Sus abuelos maternos son primos de primer grado.

Antecedentes personales: Infecciones bucales de repetición con presencia de aftas, infecciones urinarias y abscesos perianales en la infancia. A los 30 años (1991) kalaazar por leishmania, absceso de la raíz del pene que drenó a escroto (1994), abscesos cerebrales que precisaron intervención (1995), osteonecrosis de cabeza femoral izquierda que necesito intervención en 1996, neumonía del lóbulo inferior izquierdo aislando Mycoplasma pneumoniae (1998). En el año 1998 se le diagnostica en nuestro laboratorio una EGC y se decide por parte del servicio de medicina interna pautar tratamiento profiláctico con antibióticos, antifúngicos e interferón gamma (IFNÐ).

Enfermedad actual: Desde el momento del diagnóstico y hasta la actualidad, a pesar del tratamiento profiláctico, el paciente ha presentado ectima gangrenoso, una fístula uretro-rectal y orquitis recidivante.

231

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En ambos casos y a la vista de la historia clínica, el diagnóstico diferencial que se plantea es: 1. Inmunodeficiencia primaria por déficit de anticuerpos 2. Inmunodeficiencia primaria por déficit del complemento 3. Inmunodeficiencia primaria por defecto de la actividad bactericida de neutrófilos y macrófagos.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Hemograma: hematíes, hemoglobina, VCM, leucocitos, plaquetas, VSG 1ª hora.

Bioquímica: glucosa, urea, creatinina, hierro, perfil hepático, proteínas totales, proteína C reactiva.

Estudio anemia: folato, ferritina.

Cultivos para identificar microorganismos causantes de las infecciones Estudio inmunológico: - Cuantificación de inmunoglobulinas séricas: IgG, IgA, IgM, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD. - Cuantificación de las proteínas C3 y C4, y actividad funcional del complemento: C3, C4, C3 PA, CH50.

- Cuantificación y distribución de linfocitos T, B y NK, ratio CD4/CD8 en sangre periférica.

- Capacidad funcional de los linfocitos: proliferación de linfocitos de sangre periférica estimulados con los mitógenos fitohemaglutinina (PHA, activador de linfocitos T preferentemente) y pokewed (PKW, activador de linfocitos B preferentemente), y antígenos extracto de Candida albicans y toxoides tetánico+diftérico.

- Función oxidativa del sistema NADPH de neutrófilos de sangre periférica: determinación de la actividad bactericida de los neutrófilos de sangre periférica activados con acetato de forbol miristato (PMA) mediante la producción de peróxido de hidrógeno con el test de la dihidrorhodamina 123 (DHR 123).

Como pruebas complementarias para alcanzar el diagnóstico, se analizó mediante citometría de flujo la subunidad gp91phox, y mediante western-blot las subunidades gp91phox y p47phox y se realizó el análisis genético de los genes que codifican estas proteínas. También se llevó a cabo el estudio de las madres y parientes femeninos de ambos pacientes para determinar si se trataba de una forma ligada al cromosoma X.

2.5. Informe del Laboratorio En el caso 1, se detecta una hipergammaglobulinemia IgG (subclases IgG1 y 2) e IgA, la actividad funcional del complemento es normal y los linfocitos T están moderadamente disminuidos. En el caso 2, los niveles en suero de IgG, IgM, IgA y la actividad funcional del complemento son normales, así como, el número de sus poblaciones linfocitarias.

232

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

En ambos casos, el test de oxidación de la DHR 123 es negativo, indicando que los neutrófilos activados son incapaces de producir peroxido de hidrógeno (Figura 1A).

Este resultado es diagnóstico de EGC. Como se trata de 2 varones, y la forma de EGC más frecuente es la ligada al cromosoma X, es fundamental analizar la actividad oxidativa de los neutrófilos maternos. En el caso 1, la madre presenta dos poblaciones de granulocitos, una normal y otra defectuosa, siendo esta última de tan solo el 4% (datos no mostrados). Por tanto, la sospecha diagnostica es un defecto en gp91phox.

En el Caso 2, los neutrófilos maternos tienen una actividad oxidativa normal por lo que puede tratarse de una mutación de novo de la proteína gp91phox o un caso de herencia autosómica recesiva.

Figura 1A. Expresión de DHR en granulocitos sin estimular (A) y estimulados con PMA (B). 1. Control sano. 2. Paciente con EGC ligada al cromosoma X (caso 1). 3. Paciente con EGC autosómica recesiva (caso 2).

Figura 1B. Expresión de gp91phox en granulocitos. 1. Control sano. 2. Paciente con EGC ligada al cromosoma X (caso 1).

Como pruebas complementarias para confirmar la sospecha diagnostica y el patrón de herencia, se estudian mediante citometría de flujo y western-blot las subunidades gp91phox y p47phox. Tanto por citometría de flujo (Figura 1B) como por western-blot (Figura 2), se determina la ausencia de la proteína gp91phox en el caso 1. En el caso 2, se observa la ausencia de la subunidad p47phox por western-blot (Figura 2).

233

Figura 2. Análisis mediante western-blot de las subunidades proteicas gp91phox y p47phox. Fila 1: individuo control, fila 2: paciente adulto con EGC autosómica recesiva por déficit de p47phox (caso 2), fila 3: niño con EGC ligada al crosomoma X por déficit de gp91phox (caso 1), fila 4: madre del paciente infantil (caso 1).

El análisis genético del niño revela una mutación sin sentido en el gen CYBB que provoca la ausencia de la proteína gp91phox, siendo la madre portadora de esta mutación. El paciente adulto es, por su parte, homozigoto para la delección GT en el gen NCF1, lo que confirma el diagnóstico de EGC de herencia autosómica recesiva con déficit del componente p47phox de la enzima NADPH oxidasa.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

EGC ligada al cromosoma X en el caso del niño y EGC recesiva en el caso del paciente adulto.

3. Discusión: revisión actual del tema Las manifestaciones principales de las inmunodeficiencias primarias son las infecciones recurrentes o persistentes, así como las infecciones atípicas ocasionadas por organismos oportunistas. En estos casos, es fundamental establecer un diagnóstico lo más rápidamente posible, para instaurar un tratamiento y proporcionar consejo genético a la familia. Para ello, es necesario realizar un estudio inmunológico completo en el que se valoren la inmunidad humoral, la celular y la innata.

El diagnóstico de la EGC se hace al demostrar el defecto funcional de la capacidad oxidativa de los leucocitos fagocíticos. Los métodos que se utilizan para ello se basan en la medición directa o indirecta de la producción de los distintos metabolitos del oxigeno o del consumo de oxígeno, tras la activación de los neutrófilos.: - Un método ampliamente utilizado es el test del nitroazul de tetrazolio (NAT) (7).

Es un método semicuantitativo en el que se hace una valoración porcentual de los granulocitos que contienen la forma reducida del NAT en una muestra de sangre estimulada.

- Un método más sensible y objetivo es el uso de la DHR 123 (8). In vitro, los neutrófilos tras ser estimulados producen metabolitos derivados de la reducción del oxígeno (anión superóxido, peróxido de hidrógeno) y especies relacionadas como el ácido hipocloroso. La formación de estos productos oxidantes puede ser evaluada mediante la adición y consecuente oxidación de la DHR 123 a rodamina 123.

La fluorescencia emitida por los granulocitos se estudia mediante citometría de flujo y es indicativa de la función del sistema NADPH oxidasa.

Como ya se mencionó en la introducción, la EGC afecta entre 1/200.000 y 1/250.000 nacidos vivos, si bien es muy probable que la incidencia real sea más alta debido al 234

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

infradiagnóstico de los fenotipos intermedios. En nuestro laboratorio, el ensayo de la DHR 123 se realiza siempre ante una sospecha de una inmunodeficiencia primaria con el fin de descartar un defecto en la capacidad oxidativa de los fagocitos. En los dos casos presentados, esta prueba fue determinante para llegar a un diagnóstico.

Una vez hecho el diagnóstico es necesario conocer cual es la proteína defectuosa para enfocar el estudio genético. Esto se puede realizar por citometría de flujo o mediante western-blot con el uso de anticuerpos monoclonales frente a cada uno de los distintos componentes de la NADPH oxidasa. Finalmente, una vez conocida la proteína defectuosa se deberá hacer el análisis mutacional. En los casos de varones en los que no haya expresión de gp91phox será útil estudiar mediante el test de la DHR 123 a la madre y parientes femeninos para distinguir si es una forma ligada al cromosoma X. Las portadoras de un defecto genético ligado al cromosoma X pueden tener dos poblaciones de granulocitos, una normal y otra con el mismo defecto que el pariente afecto. Esto es debido al efecto de la Lyonizacion o sistema de inactivación al azar de uno de los cromosomas X. Hay casos en los que la mutación ha ocurrido en las células germinales de la madre del niño afecto, y por lo tanto sus granulocitos no estarán afectados por la misma y presentarán un patrón de oxidación normal, sin poder excluir una forma de EGC ligada al cromosoma X. En estos casos, y en los de herencia autosómica recesiva, el método de la DHR 123 no será útil para el diagnóstico de las portadoras ya que los granulocitos tendrán una capacidad oxidativa de patrón homogéneo, y será necesario por tanto realizar el estudio molecular.

El tratamiento estándar para los pacientes con EGC consiste en un seguimiento médico estrecho, así como una quimioprofilaxis antifúngica y antibacteriana para evitar el desarrollo de infecciones. La combinación trimetoprim-sulfametoxazol es la antibioprofilaxis más utilizada debido a su amplio espectro de actividad; diversos estudios han confirmado que su uso disminuye la incidencia de infecciones bacterianas severas (9, 10). Las infecciones fúngicas, en particular las producidas por Aspergillus sp. son responsables de una tasa de mortalidad elevada. Por ello, es esencial también una quimioprofilaxis antifúngica. El itraconazol, un antifúngico altamente lipofílico disponible en forma oral y activo frente a Aspergillus sp., es muy útil en estos pacientes como ha sido demostrado por Gallin et al. (11).

El interferón gamma (IFNÐ) es una citoquina activadora de macrófagos producida por las células T y las células NK. El efecto beneficioso del IFNÐ, que aumenta la expresión de los genes de la NADPH oxidasa, ha sido claramente establecido en los pacientes con EGC (12). Suele ser administrado en aquellos casos en los que a pesar del tratamiento quimioprofiláctico se siguen desarrollando infecciones severas. Si bien, en la actualidad existe controversia sobre su eficacia y beneficio clínico (13).

El trasplante alogénico de médula ósea puede ser la cura para la EGC, pero el grado de toxicidad relacionado con el trasplante y la limitada disponibilidad de donantes compatibles han restringido la aplicación de esta técnica (14). Debido a que los defectos genéticos que provocan la EGC son conocidos y dicha enfermedad es un desorden de células madre tratables por el trasplante de médula, la EGC ha emergido como una enfermedad con expectativas para la terapia génica somática en el sistema hematopoyético. Los trabajos realizados hasta el momento han mostrado que un bajo porcentaje de neutrófilos funcionales basta para proteger a los pacientes contra las infecciones, siendo los resultados obtenidos muy prometedores (15,16). De todos modos, es una técnica no exenta de riesgos para el paciente y que aún se encuentra en pleno desarrollo.

235

4. Bibliografía 1. Notarangelo LD, Fishcer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley E, et al. Primary Immunodeficiency: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-78.

2. Roos D, de Boer M, Kuribayashi F, Meischl C, Weening RS, Segal AW, et al. Mutations in the X-linked and Autosomal Recessive forms of Chronic Granulomatous Disease. Blood 1996;87:1663-81.

3. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, et al.

Chronic Granulomatous Disease. Report on a national registry of 368 patients.

Medicine 2000;79:155-69.

4. Van den Berg JM, van Koppen E, Ählin A, Belohradsky BH, Bernatowska E, Corbeel L, et al. Chronic granulomatous Disease: The European Experience. www. plosone.org. April 2009;4:e5234 5. Asensi V, Tricas L, Meana D, Roos D, Carton JA, Maradona JA et al. Visceral leishmaniasis and other severe infections in a adult patient with p47-phox-deficient chronic granulomatous disease. Infection 2000;3:171-4 6. Soler Palacin P, Margareto C, LLobet P, Asensio O, Hernández M, Caragol I, et al. Chronic Granulomatous disease in pediatric patients: 25 years of experience.

Allergol et Immunopathol 2007;35:83-9.

7. Ochs HD, Igo RP. The NBT slide test: a simple screening method for detecting chronic granulomatous disease and female carriers. J Pediatr 1973;83:77-82.

8. Roesler J, Hecht M, Freihorst J, Lohmann-Matthes ML, Emmendörffer A.. Diagnosis of chronic granulomatous disease and its mode of inheritance by dihydrorhodamine 123 and flow microcytofluorometry. Eur J Pediatr 1991;150:161-65.

9. Mouy R, Fishcer A, Vilmer E, Seger R, Griscelli C. Incidence, severity and prevention of infections in chronic granulomatous disease. J Pediatr 1989; 114:555-60.

10. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, Gallin JI. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease. J Infect Dis 1990;162:723-6.

11. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, Wesley R, Koziol D, Marciano B, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003;348:2416-22.

12. The International chronic granulomatous disease cooperative study group. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chornic granulomatous disease. N Engl J Med 1991;324:509-16.

13. Seger RA. Modern management of Chronic Granulomatous Disease. British J Haematology 2008;140:255-66 14. Soncini E, Slatter MA, Jones LBKR, Hugues S, Hodges S, Flood TJ, et al. Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with good long-term outcome and growth.

British J Hematology 2009;145:73-83 15. Kang EM, Makech HL. Advances in treatment for Chronis Granulomatous Disease. Immunol Res 2009;43:77-84 16. Ott MG, Seger R, Stein S, Siler U, Hoelzer D, Grez M. Advances in the treatment of chronic granulomatous disease by gene therapy. Curr Gene Ther 2007;7:155-61.

236

Agradecimientos: los autores agradecen al Dr.Dirk Roos, en cuyo laboratorio se realizó el análisis genético de los casos presentados, y a Esther Serrano por su ayuda técnica

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 35

A PROPÓSITO DE UN CASO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE EN PACIENTE CON HIPERTRANSAMINASEMIA María Veguilla del Moral; Fátima Barrero Alor; Luis Galisteo Almeda; Youssef Omari.

Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva

1. Introducción Entre un 1 y un 4% de la población general puede presentar elevación de la actividad enzimática de las transaminasas (aminotransferasas) en sangre (1). La hipertransaminasemia (HT) aislada es un hallazgo relativamente frecuente en niños asintomáticos (2). Una discreta elevación de las transaminasas puede ser el único dato en una analítica general que oriente sobre la presencia de una hepatopatía en un paciente asintomático.

La aminotransferasas son enzimas que catalizan reacciones de transaminación reversible de los alfa-aminoácidos y son indicadores de citolisis hepatocelular. Su elevación sérica expresa tanto un aumento de la permeabilidad de la membrana celular como una necrosis hepática. Sin embargo, este hallazgo no informará acerca de la etiología o la gravedad de la enfermedad hepática aunque sí puede tener un cierto valor diagnóstico y orientar la pauta de actuación (3).

La aspartatoaminotransferasa (AST) se encuentra en diferentes concentraciones según los órganos, mientras que la alaninotransferasa (ALT) se encuentra principalmente en los hepatocitos, considerándola más hepatoespecífica. Su elevación sérica persistente durante al menos 6 meses constatada en dos ocasiones, se considera como una hipertransaminasemia crónica. En general, la magnitud de la HT no es una herramienta útil para evaluar el grado del daño hepatocelular, aunque si puede orientarnos sobre su etiología. Una HT leve (ALT <200 U/L) o moderada (ALT 200-400 U/L) puede indicar tanto afectación hepática como extrahepática. Una HT marcada (ALT >400 U/L) indica con elevada frecuencia lesión hepatocelular (4). Son numerosas las causas de hipertransaminasemia (tabla 1), siendo las más frecuentes en adultos la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica con una prevalencia del 13 al 23%. En niños, descartados los procesos infecciosos y la toma de fármacos hepatotóxicos, es necesario estudiar otras causas teniendo en cuenta el predominio de determinadas patologías según la edad, así como el grado de elevación y el tiempo de evolución.

237

Tabla 1. Causas de hepatopatías

Causas hepáticas comunes

Causas hepáticas poco frecuentes

Causas extrahepáticas

Esteatosis/Esteatohepatitis

Hepatitis autoinmunes

Enfermedad celíaca

Cirrosis

Hemocromatosis

Hemólisis

Hepatitis B crónica

Déficit de alfa 1-antitripsina

Miopatías

Hepatitis C crónica

Enfermedad de Wilson

Hipertiroidismo

Hepatitis víricas agudas

Ejercicio intenso

Alcohol

Sarcoidosis

Fármacos / Tóxicos

Enfermedades de las vías biliares Neoplasias con metástasis

Al ser un marcador sensible pero poco específico de daño hepático, descartadas las causas más frecuentes de HT tanto hepáticas como extrahepáticas, es necesaria la realización de otras pruebas analíticas más específicas que, junto con la clínica, orienten a otras menos comunes pero cuyo diagnóstico precoz pueda evitar importantes complicaciones, como son las enfermedades autoinmunes.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Paciente de 3 años de edad que acude a Urgencias por un cuadro de vómitos incoercible de una semana de evolución sin fiebre ni trastornos del hábito intestinal, que aparece a los tres días de terminar tratamiento con eritromicina y antitérmicos por una amigdalitis. Tras dos días de tratamiento con suero oral persisten los vómitos y la anorexia con empeoramiento del estado general. En la analítica realizada sólo destaca una discreta hipertransaminasemia sin otras alteraciones. Tras el cese del cuadro emético la paciente continúa con decaimiento, anorexia, pérdida de peso y persistencia de hipertransaminasemia.

En la anamnesis no se encuentran antecedentes personales ni familiares de interés salvo alergia a penicilina. La exploración física presenta estado afebril, palidez cutánea, bien hidratada y perfundida, no exantema, microadenia cervical. Exploración cardiorespiratoria: eupneica con auscultación normal; palpación abdominal normal.

Exploración neurológica normal.

En las pruebas complementarias destaca una elevación moderada de GOT (67 U/L) y GPT (72 U/L) y de la proteína C reactiva (1,3 mg/dL), siendo el resto de la bioquímica, el hemograma y el sistemático de orina normales. La paciente no presenta hipergammaglobulinemia. Los gases en sangre son normales. La serología hepática, incluyendo virus de hepatitis B y C así como Epstein Barr y Citomegalovirus, es negativa.

Al ingreso se le realiza una ecografía abdominal donde se observa discreta distensión difusa de asas intestinales, tanto de intestino delgado como grueso, con evidente incremento del peristaltismo intestinal. Mínima cantidad de líquido libre. Numerosas adenopatías de 6 a 10 mm que engloban a la arteria y la vena mesentéricas.

238

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

A la vista de los datos de la historia clínica y de los resultados de las pruebas complementarias realizadas se descartan las causas más comunes de hepatopatía. Tras descartar las hepatopatías por depósitos así como una afectación hepática por déficit de alfa1-antitripsina, el estudio se orienta hacia otras patologías menos habituales, como las enfermedades autoinmunes (tabla 1).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Se solicita bioquímica general para comprobar la persistencia de la hipertransaminasemia y ausencia de otras alteraciones analíticas. Se complementa el estudio con un hemograma, gasometría y sistemático de orina. Para estudiar posibles causas infecciosas de la hipertransaminasemia se realiza serología hepática, incluyendo virus de hepatitis B y C así como Epstein Barr y Citomegalovirus, resultando negativas.

Dado el estado general de la paciente y la hipertransaminasemia, descartadas las causas más habituales, se orienta el estudio a otras autoinmunes, como la enfermedad celiaca. Se determinan anticuerpos antitransglutaminasa IgA y anticuerpos antiendomisio así como anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso por inmunofluorescencia indirecta.

Se solicita ecografía abdominal para descartar patología hepática y buscar otras posibles causas del cuadro que presenta la paciente. En ella se observa discreta distensión difusa de asas intestinales, incremento del peristaltismo intestinal y mínima cantidad de líquido libre. Se aprecian numerosas adenopatías de 6 a 10 mm que engloban a la arteria y la vena mesentéricas.

2.5. Informe del Laboratorio En la bioquímica general destaca una elevación moderada persistente de GOT (67 U/L) y GPT (72 U/L) y de la proteína C reactiva (1,3 mg/dL), siendo el resto de la bioquímica, el hemograma y el sistemático de orina normales. La paciente no presenta hipergammaglobulinemia. Los gases en sangre son normales. La serología hepática, incluyendo virus de hepatitis B y C así como Epstein Barr y Citomegalovirus, son negativos.

Se determinan anticuerpos antitransglutaminasa IgA por técnica de ELISA (Triturus, de Aesku) obteniéndose un valor superior a 300 UI/mL, y anticuerpos antiendomisio por técnica de inmunofluorescencia indirecta (porta con esófago de mono, de Zenit) con resultado positivo a título superior a 1:5. Se realiza además estudio de otros anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta, obteniéndose los siguientes resultados: anticuerpos antinucleares negativos (porta con células Hep-2, de Inmunoconcept) y anticuerpos antimúsculo liso positivos a título 1:80 (porta con triple tejido hígado-riñón-estómago de rata, de Triple Medical).

239

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

A la vista de los resultados presentados anteriormente y una vez descartadas las causas más habituales de elevación de transaminasas, los resultados obtenidos en el estudio de autoanticuerpos nos conducen hacia un origen autoinmune del cuadro presentado por la paciente.

Los niveles elevados de anticuerpos antitransglutaminasa IgA junto a la presencia de anticuerpos antiendomisio positivos orientan a una enfermedad celíaca. Por otro lado, la presencia de anticuerpos antimúsculo liso orienta hacia una hepatitis autoinmune tipo I. Según los criterios de puntuación para el diagnóstico de hepatitis autoinmune propuestos por el Grupo Internacional de las Hepatitis Autoinmunes (GIHA) (5), esta paciente presentaría un diagnóstico “probable” de padecer una hepatitis autoinmune que tendría que ser confirmado con una biopsia hepática.

Aunque en la hepatitis autoinmune pueden darse casos de falsos positivos para la detección de anticuerpos antitransglutaminasa IgA, debido a la alta concentración de inmunoglobulinas en unos casos y al papel de la transglutaminasa en los mecanismos de la fibrosis hepática en otros (10), la positividad conjunta del anticuerpo antiendomisio apoyaría el diagnóstico de enfermedad celiaca concomitante, a espera de confirmación por biopsia intestinal. Sin embargo, la ausencia, en esta paciente, de hipergammaglobulinemia inclina más a descartar la hepatitis autoinmune y pensar que se trata de un caso de enfermedad celiaca con hipertransaminasemia.

3. Discusión: revisión actual del tema La prevalencia de la enfermedad celiaca en pacientes con hepatitis autoinmune se ha estimado en un 4%, tanto en adultos (6) como en niños (7). A la inversa, los pacientes con enfermedad celíaca tienen un riesgo de padecer una hepatitis autoinmune seis veces mayor que la población general (8). Ambos procesos comparten determinadas combinaciones de genes que codifican los antígenos HLA de clase II, el DR3 y en particular, la expresión DQ2 y DQ3 y el DR4 (9).

La enfermedad celíaca presenta hipertransaminasemia en un 40% de los casos al inicio (11). En ocasiones, sobre todo en las formas de presentación no clásica y paucisintomáticas, puede ser la única o la primera manifestación de la enfermedad, especialmente en niños. Se han propuesto varias teorías para explicar el mecanismo del daño hepático en estos pacientes: el aumento de la permeabilidad intestinal daría lugar a una absorción de antígenos y péptidos de origen intestinal, responsable de una respuesta inmunológica en el hígado. Por otro lado, esta respuesta inmunológica estaría causada por neoantígenos originados por un sobrecrecimiento bacteriano secundario a un tránsito intestinal prolongado, o producidos por la transformación de antígenos y péptidos de la dieta mediante la transglutaminasa (12). En la histología destaca un infiltrado inflamatorio crónico periportal principalmente de linfocitos T CD8. Aproximadamente, el 95% de los pacientes tratados con dieta sin gluten normalizan sus niveles de transaminasas (13,14) siendo necesario investigar otras causas de hipertransaminasemias en aquellos que no las normalicen tras el tratamiento. Si tras la confirmación de enfermedad celíaca se normalizan las transaminasas al introducir la dieta exenta de gluten, se podría descartar la asociación

240

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

con hepatitis autoinmune. Por el contrario, si persistieran elevadas habría que realizar pruebas complementarias más cruentas, como una biopsia hepática, para confirmar la presencia de un cuadro hepático autoinmune. Sería, además, aconsejable hacer un estudio genético de los antígenos de histocompatibilidad HLA. En el caso de la paciente estudiada, tras un periodo de dieta exenta de gluten se normalizaron los niveles de transaminasas.

4.- Bibliografía 1. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002;123:1367–84.

2. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71.

3. Codoceo R, Perdomo M. Interpretación del laboratorio en gastroenterología.

Marugán JM. Tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica. Madrid. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. 2004:241-55.

4. Alvarez-Martinez H, Pérez-Campos E. El paciente con hipertransaminasemia.

Rev Fac Med UNAM 2005;48:58-65.

5. Álvarez F, Berg FB, Bianchi L, Bianchi BF, Burroughs AK, Cancado EL et al. International Autoinmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938.

6. Volta U, De Franceschi L, Molinaro N, Cassani F, Muratori L, Lenzi M, et al. Frecuency and significance of ant-gliadin and anti-endomysial antibodies in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 1998;43:2190-5.

7. Francavilla R, Castellaneta SP, Davis T, Hadzic N, Mieli Vergani G. Coeliac disease in children with autoinmune hepatitis. Dig Liver Dis 2001;33:624 (abstract).

8. Ludvigsson JF, Elfstrom P, Broome U, Ekbom A, Montgomery SM. Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:63-9.

9. Cassinotti A, Birindelli S, Clerici M, Trabattoni D, Lazzaroni M, Ardizzone S, Et al.

HLA and Autoimmune Digestive Disease: A Clinically Oriented Review for Gastroenterologists. Am J Gastroenterol 2009;104:195–217.

10. Cantarero Vallejo MD, Gómez Camareo J, Mencheén L, Pajares Díaz JA, Lo Iacono O. Daño hepático y enfermedad celíaca. Rev Esp Enferm Dig 2007;99:648-52.

11. Davison S. Coeliac disease and liver dysfunction. Arch Dis Child 2002;87:293-6 12. Barbero Villares A, Moreno Monteagudo JA, Moreno Borque R, Moreno Otero R. Afectación hepática en la enfermedad celíaca. Gastroenterol Hepatol 2008;31:25-8 13. Maggiore G, Caprai S. The liver in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.

2003;37:117-9 14. Kaukinen K, Halme L, Collin P, Färkkilä M, Mäki M, Vehmanen P, Partanen J, Höckerstedt K. Celiac disease in patients with severe liver disease: gluten-free diet may reverse hepatic failure. Gastroenterology 2002;122:881-8.

241

CASO 36

DISNEA PROGRESIVA EN PACIENTE INMUNODEPRIMIDA Germán Seseña Del Olmo, Sara Quevedo Soriano; Mar Páez Peña; Matilde Serrano Cazorla.

Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

1. Introducción La presentación y evolución de los cuadros clínicos tiene un amplio abanico de expresividad y no siempre los pacientes presentan los signos o síntomas típicos de la enfermedad que padecen. La petición de pruebas complementarias al laboratorio en estos casos puede llevarnos a un diagnóstico no sospechado en primera instancia.

2. Exposición del caso Se trata de una paciente de 64 años de edad que acude a urgencias presentando como único síntoma un cuadro de disnea progresiva en los últimos tres días.

2.1. Anamnesis y exploración física La paciente presentaba como antecedentes clínicos un carcinoma de vulva tratado con vulvectomía hacía 12 años con varias recidivas locales, la última hacía 8 meses. Además estaba siendo seguida por el servicio de endocrinología por obesidad mórbida.

A su llegada a urgencias la paciente presentaba una tensión arterial de 140/90 mm Hg con una temperatura de 36,1 ºC. Destacaba a la exploración cianosis labial, taquipnea a 28 respiraciones por minuto y edemas pretibiales. El resto de la exploración fue normal. En la analítica de urgencias se encontraron los siguientes valores: glucosa 127 mg/dL, creatinina 0,74 mg/dL, sodio 132 mmol/L, potasio 4,5 mmol/L, hematíes 3,87 mill/mL, hemoglobina 11,7 g/dL, hematocrito 34,3 %, plaquetas 309.000/mL, leucocitos 10.420 /mL (neutrófilos 68,6 %, linfocitos 19,6 %, monocitos 8,8 %), gasometría arterial basal: pH 7,448, pO2 51,2, HCO3 24, Sat O2 84,3 % En la radiografía de tórax se observaba elongación aórtica, cardiomegalia global con hilios aumentados de tamaño y patrón con redistribución vascular Con estos resultados la paciente ingresó a cargo de Medicina Interna con el diagnóstico de insuficiencia respiratoria aguda secundaria a insuficiencia cardíaca congestiva.

Cuatro días después del ingreso la paciente desarrolló fallo renal oligúrico (creatinina en sangre: 2,78 mg/dL) con aumento progresivo de su disnea, por lo que se realizó un ecocardiograma que reveló la presencia de derrame pericárdico severo.

Tras punción evacuadora se obtuvieron 200 mL de líquido serohemático con mejoría clínica.

242

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Tras la pericardiocentesis, el cuadro se etiquetó como pericarditis.

La pericarditis es un cuadro frecuente en nuestro medio; en la mayoría de los casos no se llega al diagnóstico etiológico, etiquetándose el cuadro como idiopático.

Su presentación clínica se caracteriza por dolor retroesternal, que se agrava con la inspiración. A la auscultación es típico el roce pericárdico. Estos datos sin embargo no siempre están presentes, apareciendo el cuadro de manera más insidiosa1,2.

La etiología más frecuente de estos cuadros es la infecciosa, y dentro de esta la más común es la viral (virus Coxsackie, adenovirus, enterovirus); también puede ser producida por bacterias y micobacterias, y menos frecuentes serían las producidas por hongos o por parásitos.

También pueden darse casos de pericarditis en el seno de enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia) y en presencia de tumores (pulmón, mama, hematológicos).

Son típicas las pericarditis urémicas y la que puede aparecer tras un infarto (síndrome de Dressler) Otras situaciones en que puede observarse este cuadro son la infección por VIH, la enfermedad tiroidea (mixedema), disección aórtica, postraumática, secundaria a fármacos (procainamida, hidralazina) y en posirradiación del mediastino.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

En primer lugar sería interesante conocer la bioquímica y la celularidad del líquido para intentar aproximarnos a la etiología; la bioquímica del líquido de la paciente presentaba 10 leucocitos/mL, hematíes 0,4 mill/mL, proteínas 5,5 g/dL y glucosa indetectable. Aunque el recuento de células era anodino, la bioquímica con ausencia de glucosa y la naturaleza de exudado del líquido hacían sospechar una etiología bacteriana.

La siguiente prueba a solicitar fue la tinción de Gram del líquido pericárdico, en el que se observaron bacilos Gram negativos, por lo que se instauró tratamiento con ceftriaxona. Además se solicitó cultivo del líquido (aerobio-anaerobio), cultivo para micobacterias y para hongos. Otras pruebas disponibles que podrían solicitarse para completar el estudio de pericarditis infecciosa son cultivo viral, así como serologías frente a distintos virus y parásitos (Toxoplasma gondii) También podrían aplicarse técnicas de PCR en función del microorganismo sospechado.

En nuestro caso no fueron necesarios más estudios, ya que la tinción de Gram reveló la etiología del derrame.

2.4. Informe del Laboratorio La identificación del microorganismo fue Enterobacter cloacae que resultó ser resistente a ceftriaxona, por lo que se cambió el tratamiento a imipenen, dejando tubo de drenaje a nivel pericárdico. En los días posteriores la paciente evolucionó favorablemente.

243

Un ecocardiograma transesofágico no evidenció signos de endocarditis y el servicio de cirugía desestimó la realización de ventana pericárdica por la buena evolución.

Le fue retirado el drenaje once días después, con cultivos de líquido pericárdico estériles.

Tras 15 días de tratamiento con imipenen, la paciente comenzó con un cuadro diarreico, por lo que se suspendió el antibiótico y se inició tratamiento con metronidazol de forma empírica ante la sospecha de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile (la detección de toxina fue negativa y en el coprocultivo no se aislaron enteropatógenos). Posteriormente la paciente desarrolló megacolon con estallido colónico, siendo intervenida quirúrgicamente. Tras dos bacteriemias consecutivas por E. coli y P. aeruginosa la paciente falleció por shock séptico 50 días después de su ingreso.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Pericarditis por Enterobacter cloacae en paciente inmunodeprimida.

3. Discusión: revisión actual del tema Enterobacter cloacae, el agente causal, es un bacilo gram negativo perteneciente al grupo de las enterobacterias. Se caracteriza porque no produce SH2, es indol negativo, y puede fermentar la lactosa. Se diferencia de Klebsiella spp. por ser móviles y ornitina decarboxilasa positiva. Enterobacter spp. es colonizador frecuente en pacientes hospitalizados, especialmente aquellos sometidos a tratamiento antibiótico, y en aquellos con infección respiratoria o urinaria, heridas o quemaduras. También se ha relacionado con procedimientos invasivos y con portadores de catéteres. Es resistente a cefalosporinas de primera generación y desarrolla resistencia fácilmente a las de segunda y tercera por una betalactamasa inducible (amp C).

La pericarditis por bacilos gram negativos es una entidad rara en nuestro medio, apareciendo con mayor frecuencia en enfermos crónicos e inmunodeprimidos 3,4,5,6.

La importancia del caso que exponemos radica en la rareza del aislamiento, ya que la paciente no había sido intervenida recientemente ni era portadora de dispositivos intravasculares. También llama la atención su forma de presentación, como taponamiento cardíaco y sin clínica infecciosa aparente. Otro hecho a destacar es la falta de expresividad analítica.

Esta ausencia de síntomas podría estar en relación con un estado de inmunosupresión secundaria al proceso tumoral que padecía la paciente. En una revisión de 75 casos realizada por Vilaseca 7 se pone de manifiesto que los síntomas clínicos más orientativos en la pericarditis son el dolor precordial, el murmullo pericárdico y los signos de taponamiento cardíaco. En nuestro caso faltaron los dos primeros.

El pronóstico de este proceso es generalmente bueno si se diagnostica a tiempo y se instaura el tratamiento correcto 7,8. En este caso, el éxitus sobrevino por complicaciones posteriores no aclaradas debido a la falta de necropsia.

244

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

4. Bibliografía.

1. Sagristà-Sauleda J, Angel J, Sánchez A, Permanyer-Miralda G, Soler-Soler J. Effusive–Constrictive Pericarditis. N Engl J Med. 2004;350:469-75 2. Soler-Soler J, Permanyer-Miralda. G, Sagristà-Sauleda J. A systematic diagnostic approach to primary acute pericardial disease. The Barcelona experience.

Cardiol Clin. 1990;8:609-20.

3. Nowicka J, Haus O, Dzik T, Kaiser A, Kowalewska B. Pericarditis in the course of acute leukemia. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1987;114(2): 220-33 4. Manyemba JE, Ternmouth I, Allain TJ. Centr Afr J Med. A case of gram negative pericarditis in a patient with the Acquired Immunodeficiency Syndrome.

1995;41(11): 355-7.

5. Coe MD, Hamer DH, Levy CS, Milner MR, Nam MH, Barth WF. Gonococcal pericarditis with tamponade in a patienet with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1990;33(9):1438-41 6. Sánchez-Guerrrero J, Alarcón-Segovia D. Salmonella pericarditis with tamponade in systemic lupus erythematous. Br J Rheumatol. 1990;29(1):69-71 7. Vilaseca J, Arnau JM, Galve E, Torrabadella P, Murillo F. Clinical and bacteriological aspects of purulent pericarditis. Med Clin (Barc.) 1980;74(6):222-5.

8. Zollner B, Sobottka I, von der Lippe G, Boyens M, Pokahr a, Gruter L et al. Perimyocarditis caused by Yersinia enterocolitica serotype 0:3. Dtsch Med Wochenschr. 1992; 117(47):1794-7

245

CASO 37

AMILOIDOSIS AL CON COMPONENTE MONOCLONAL IgD- KAPPA Mª del Pino Afonso Medina; Teresa Rodríguez González; Adys Martín Aguila; Gregorio Muelas Martín.

Hospital Universitario de G. Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de G. Canaria.

1. Introducción La amiloidosis es un trastorno caracterizado por el depósito extracelular acumulativo, en diferentes sistemas u órganos y de forma localizada o sistémica, de un material amorfo e insoluble de estructura fibrilar proteica (sustancia amiloide), que produce alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas en los órganos o tejidos afectados.

Según estudios epidemiológicos, la amiloidosis afecta del 0,6 al 0,7% de la población hospitalaria, y su aparición complica del 6 al 15% de los pacientes con mieloma. La amiloidosis es una enfermedad poco frecuente; su incidencia global se calcula en 8 pacientes por millón de habitantes y año (1).

La clasificación actual de la amiloidosis se basa en la estructura de las subunidades fibrilares proteicas precursoras de las diferentes formas de amiloidosis; así como en la amiloidosis primaria o AL las fibrillas están formadas por la porción variable de las cadenas ligeras monoclonales de las inmunoglobulinas o con menor frecuencia, de las cadenas pesadas, en la amiloidosis secundaria (amiloidosis AA) las fibrillas están formadas por proteína A, en la amiloidosis familiar por prealbúmina mutada, en la amiloidosis sistémica senil por prealbúmina normal (no mutada) y en la amiloidosis asociada con hemodiálisis por beta 2- microglobulina (2 ) Haremos referencia a la amiloidosis primaria o asociada al mieloma (amiloidosis AL) que es la que se encuentra en el caso que presentamos.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Paciente varón de 55 años que ingresa en marzo de 2009 en nuestro hospital por presentar un síndrome constitucional de un año de evolución, con astenia, anorexia, pérdida de peso de 30 kilos y dolor epigástrico acompañado de náuseas y vómitos postprandiales. Sin antecedentes personales de interés. Exploración física: paciente consciente, orientado, con buena coloración de piel y mucosas, de aspecto longilíneo con engrosamiento facial. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen blando, depresible, sin megalias. No signos de focalidad neurológica. En las extremidades presenta amiotrofia en miembros inferiores con hiporreflexia osteotendinosa.

246

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

La presencia de síndrome constitucional con sintomatología digestiva obliga a descartar etiología neoplásica, infecciosa, autoinmune, metabólica o enfermedades de depósito.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

• Estudio analítico completo: hemograma, velocidad de sedimentación globular (VSG), estudio de coagulación, pruebas de función renal, función hepática, glucosa, iones, estudio de tiroides, estudio nutricional, marcadores tumorales, proteinograma en suero y estudio de orina. En los resultados obtenidos destacan una anemia microcítica e hipocroma por déficit de hierro, VSG de 39 mm/h (0-20) y en el proteinograma de suero: discreta hipoalbuminemia, acentuada hipogammaglobulinemia, con un pico sugestivo de componente monoclonal en fracción betaglobulina, estimado por electroforesis capilar en 5.47 g/L. (Figura 1).

Figura 1. Proteinograma Suero

• Serología de toxoplasma, lúes, virus de Epstein- Barr, Citomegalovirus, herpes simplex, virus varicela-zóster, virus de inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B y C y parvovirus B19, con resultados negativos para infección activa.

• Endoscopia digestiva alta y baja: informa de patología infiltrativa gástrica y colónica. Se toman biopsias, con informe anatomopatológico de amiloidosis AL gastrointestinal.

• Radiología de tórax: infiltrado pulmonar intersticial con engrosamientos hiliares bilaterales. Serie ósea: Sin hallazgos significativos.

• Tomografía axial computarizada de tórax y abdomen: hallazgos compatibles con una amiloidosis difusa del parénquima pulmonar. Lesión exofítica en polo renal inferior izquierdo, realizándose punción aspiración compatible con adenocarcinoma renal.

• Aspirado de médula ósea: médula ósea normocelular con un 5,7% de células plasmáticas con inmunofenotipo aberrante: CD56, CD19, CD117 y CD 38 positivos.

• Biopsia de médula ósea: médula ósea hipercelular con representación de las tres series hematopoyéticas e intensa plasmocitosis, con patrón inmunohistoquímico monoclonal Ig D - Kappa. Fibrosis reticulínica leve-moderada.

• Cariotipo masculino normal. Fórmula cromosómica : 46 XY. • Ecocardiograma y espirometría: dentro de la normalidad.

247

2.4. Informe del laboratorio Ante los resultados del proteinograma sérico procede ampliar el estudio para confirmar o descartar monoclonalidad. Resultados: IgG 453 mg/dL (700-1600); IgA 31.5 mg/dL (70-400); IgM 90.3 mg/dL (40-230); cadena ligera kappa 214 mg/dL (170-370); cadena ligera lambda 60.7 mg/dL (92-210); índice kappa/lambda 3.53 (1.43-2.63).

Por la disminución de las concentraciones de cadenas pesadas con una relación kappa/lambda alterada, se realizó inmunosustracción en suero (Figura 2a) frente a cadenas pesadas G, A y M y cadenas ligeras Kappa y Lambda, observándose que sólo se sustrae la cadena ligera Kappa. Para confirmar o descartar que se trate de una paraproteína de cadenas ligeras o que pueden estar involucradas otras cadenas pesadas como la IgD o la IgE, se realiza inmunofijación (IFE) manual (Figura 2b) con anti-IgD, anti-IgE y anti-cadenas ligeras totales y libres. En la IFE se identificó una banda con características de monoclonalidad isotipo IgD–kappa. Su cuantificación fue: IgD: 324.7 mg/dL (0-15); IgE: 36.5 mg/dL(14-120); cadena ligera kappa libre: 281 mg/L (3.3-19.4); cadena ligera lambda libre 9.5 mg/L (5.71-26.3); cociente kappa libre/lambda libre 29.58 (0.26-1.65).

Figura 2a. Inmunosustracción suero: anti- IgG, IgA, IgM, kappa y lambda total.

248

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Figura 2b. Inmunofijación suero: anti-IgD, kappa total y libre y lambda total.

La presencia de un componente monoclonal sérico implica estudio en orina.

Resultados: proteína total 0.15 g/L, y en el proteinograma manual se detectó un pico en la fracción betaglobulina, estimado por densitometría (0.08 g/L), en el que se concentra casi toda la proteína de la muestra. (Figura 3). Se cuantificaron cadenas ligeras: kappa total 88.9 mg/L; lambda total <3.84 mg/L; kappa libre 3.34 mg/dL; lambda libre <0.4 mg/dL. Dada la diferencia de concentraciones entre cadenas ligeras, procede realizar estudio de proteinuria de Bence Jones. Para ello, se realizó IFE manual frente a cadenas pesadas y ligeras libres, siendo positiva para cadenas ligeras kappa libres.

Figura 3. Proteinograma orina

Diagnóstico final de laboratorio: discrasia de células plasmáticas con componente monoclonal IgD - kappa en sangre y cadenas ligeras kappa libres en orina.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?: El diagnóstico definitivo fue el siguiente: amiloidosis AL con componente monoclonal Ig D-kappa con afectación gastrointestinal y pulmonar. Adenocarcinoma renal izquierdo.

249

3. Discusión: revisión actual del tema La amiloidosis AL es la más frecuente en los países desarrollados, constituyendo el 70% de los casos, relacionándose con una clona de células plasmáticas que produce cadenas ligeras de inmunoglobulinas que son amiloidogénicas, siendo la estructura primaria de las cadenas ligeras la responsable de la formación de amiloide (3).

La amiloidosis AL puede ser primaria o asociada al mieloma múltiple (MM), en base al número de células plasmáticas de la médula ósea, la cantidad de proteína monoclonal y a la presencia o ausencia de lesiones líticas (4). El diagnóstico diferencial entre ambas entidades puede ser difícil ya que los límites son arbitrarios, pues ambos procesos son proliferaciones de células plasmáticas con distinta expresividad clínica (5). En la mayoría de los casos, el número de clones es pequeño (menos de 10% de células plasmáticas en médula ósea); el grado de clonalidad y el número de células plasmáticas se han correlacionado inversamente con la supervivencia (6).

La amiloidosis AL es la variedad más agresiva y de mayor espectro clínico. Puede haber afectación de cualquier órgano; los de mayor importancia clínica son riñón, corazón e hígado. Otras localizaciones frecuentes son piel, lengua, nervios periféricos, tracto gastrointestinal y bazo. Menos frecuente es la afectación pulmonar o de glándulas endocrinas. En nuestro paciente coexisten afectación digestiva y pulmonar.

El diagnóstico precoz de la amiloidosis requiere una alta sospecha clínica. La media de aparición de la amiloidosis AL es de 65 años y 2/3 pertenecen al sexo masculino.

Suele iniciarse con síntomas inespecíficos (fatiga y pérdida de peso, parestesias) por lo que con frecuencia se retrasa el diagnóstico hasta 1-2 años. El diagnóstico definitivo se establece con estudio histológico de cualquiera de los tejidos afectados (en nuestro caso biopsia del tubo digestivo), o en su defecto se recomienda biopsia de tejido celular subcutáneo de la pared abdominal. La tinción más empleada es el rojo Congo, con el que la amiloide produce una tonalidad rojiza al microscopio óptico y una fluorescencia verdosa con la luz polarizada. El estudio debe incluir inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales que permitan realizar el diagnóstico específico de la variedad de amiloidosis. Ante la amiloidosis AL es obligado además el despistaje de una discrasia de células plasmáticas subyacente, así como la valoración de la extensión del proceso (1, 7).

En las pruebas de laboratorio no es frecuente la anemia salvo que coexista mieloma, insuficiencia renal o sangrado intestinal. La electroforesis sérica muestra un componente monoclonal en el 50% de casos, 20% presentan hipogammaglobulinemia y un 30% cursa con proteinograma normal. Además, la presencia de un componente monoclonal por sí solo no es suficiente para realizar un diagnóstico de amiloidosis AL en pacientes con amiloidosis documentada, a menos que la inmunofluorescencia demuestre depósitos de cadenas ligeras monoclonales en la sustancia amiloide (8).

Las proteínas monoclonales son en general de poca cuantía, lo que determina que la electroforesis no sea un buen método de cribado y sea necesario realizar la IFE en suero y en orina para su detección (9).

La determinación de cadenas ligeras libres en suero es de utilidad en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de patologías relacionadas con su depósito como la amiloidosis sistémica primaria, el mieloma múltiple no secretor y el de cadenas ligeras (10, 11,12). Su disponibilidad es uno de los más importantes avances en el manejo de

250

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

la amiloidosis AL, constituyendo un excelente método de detección y monitorización del componente monoclonal, sobre todo en pacientes con IFE negativa en suero y orina, ya que la relación kappa/lambda es anormal en el 68% de los casos para lambda y en el 30% para kappa (como se observa en nuestro caso), siendo solo un 2% de los casos negativos (9,13).

El diagnóstico final del paciente fue: amiloidosis AL con componente monoclonal IgD-kappa, pues aunque el estudio histopatológico era compatible con mieloma no presentaba criterios clínicos. El componente monoclonal IgD es raro y debido a su corta vida media (2.8 días), a su sensibilidad a proteasas y a que generalmente es de escasa cuantía, es difícil de detectar (14). Por ello, es recomendable cuando se identifica monoclonalidad frente a cadenas ligeras, descartar la presencia de cadenas pesadas IgD e IgE. A nuestro paciente se le realizó una tumorectomía renal izquierda sin complicaciones. El tratamiento aplicado ha sido una combinación de bortezomib más dexametasona con rescate de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (TPH), con buena respuesta clínica en la actualidad, a un año de su diagnóstico.

4. Bibliografía 1. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Amyloidosis: recognition, confirmacion, prognosis and therapy. Mayo Clin Proc 1999;74:490-4.

2. Sipe JD, Cohen AS. Amiloidosis. Harrison. Principios de Medicina Interna.16ª ed.

Mc Graw Hill; 2005:2226- 31.

3. Pepys MB. Amyloidosis. Annu Rev Med 2006;57:223-41.

4. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematology 2003;121:749-57.

5. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995;32:45-59.

6. Perfetti V, Colli Vignarelli, Anesi E et al. The degrees of plasma cell clonality and marrow infiltration adversely influence the prognosis of AL amyloidosis patients.

Haematologica 1999;84:218-21.

7. Kyle RA. Treatment of chain amyloidosis (AL). Adv Nephrol 1998;28:383-99.

8. Comenzo RL, Zhou P, Fleisher M et al. Seeking confidence in the diagnosis of systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies and hereditary amyloid proteins. Blood 2006;107:3489-94.

9. Abraham RS, Katzmann JA, Clark RJ, Bradwell AR, Kyle RA, Gertz MA. Quantitative anlysis of serum free light chains. A new marker for the diagnostic evaluation of primary systemic amyloidosi. Am J Clin Pathol 2003;119:274-8.

10. Katzmann JA, Roshini S, Dispenzieri A, Lust JA, Kyle RA. Diagnostic performance of quantitative Kappa and Lambda free light chain assays in clinical practice. Clin Chem 2005;51:878-81.

11. Dispenzieri A, Zhang L, Katzmann JA, Synder M et al: Appraisal of immunoglobulin free light chain as a marker of response. Blood 2008;111:4908-15.

251

12. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-24.

13. Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 2003;122:78-84.

14. Vladutiu AO. Immunoglobulin D: Properties, Measurement, and Clinical Relevance. Clin Diagn Lab Immunol 2000;7:131-40.

252

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 38

PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL EN EL CONTEXTO DE UN SÍNDROME ANTISINTETASA. Patricia Nogueira Salgueiro; Manuel Prieto Alcedo; Inmaculada Alarcón Torres; Lucía Loreto Quintana Hidalgo.

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

1. Introducción Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por inflamación crónica, difusa o local, de la musculatura estriada. Es una patología poco frecuente cuya incidencia es de 2-7 casos por cada millón de habitantes.

Las MII se clasifican, en base a criterios anatomopatológicos, en tres grandes grupos: dermatomiositis (DM), polimiositis (PM) y miositis por cuerpos de inclusión (MCI). Clásicamente, este tipo de patologías se han clasificado en cuatro categorías: polimiositis Idiopática, dermatomiositis Idiopática, PM o DM infantil y PM o DM asociadas a neoplasia y a otras enfermedades autoinmunes. (1,2) Se trata de una enfermedad inflamatoria sistémica que afecta al músculo estriado dando lugar a debilidad muscular progresiva seguida de atrofia muscular, como consecuencia de la activación de linfocitos T citotóxicos. Además del tejido muscular, también se pueden ver implicados otros órganos como miocardio, riñón y pulmón.

También está descrita la asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal.

Dentro de las MII se incluye el síndrome antisintetasa, que reúne una serie de criterios diagnósticos como la presencia de polimiositis, artralgias y artritis, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y presencia de anticuerpos antisintetasa.

En este síndrome, también se pueden encontrar asociadas otras características clínicas como son las “manos de mecánico” con hiperqueratosis, el signo de Gottron, el fenómeno de Raynaud, presencia de síntomas de síndrome seco, y lesiones cutáneas en los casos de DM. Para su diagnóstico es importante la determinación de los anticuerpos antisintetasa.

Entre ellos, los que se presentan más frecuentemente son los anticuerpos anti-Jo1, dirigidos frente a la enzima histidil-sintetasa. La importancia de estos anticuerpos radica en que se encuentran en pacientes con PM/DM, especialmente en aquellos que desarrollan EPI. La frecuencia de miositis y EPI asociada a los anti-Jo1 es del 60 al 70% de los casos. Así, con sospecha clínica de síndrome antisintetasa, los anticuerpos anti-Jo1 deberán determinarse en el estudio autoinmune, aunque hay que

253

tener en cuenta que también pueden estar presentes otros anticuerpos, como son los anti PL7, PL12, OJ, EJ, KS, KJ, ZO y YRS, frente a otras aminoacyl-sintetasas.

Para la detección de estos anticuerpos, la técnica de elección es la inmunofluorescencia indirecta (IFI). Con esta metodología se puede observar un patrón de fluorescencia citoplasmático definido, que se corresponde con los anticuerpos antisintetasas. La detección y la correcta interpretación en el laboratorio de los patrones de fluorescencia citoplasmáticos poco comunes, como ocurre en este caso, son de gran utilidad en la correcta identificación de patologías asociadas a MII, sobre todo en aquellos pacientes con implicación pulmonar (EPI), tal como se pone de manifiesto en el caso clínico que se describe a continuación.(3)

2. Exposición del caso Motivo de la consulta: paciente varón de 52 años que ingresa en el Servicio de Urgencias de nuestro hospital refiriendo un cuadro de disnea de varios meses de evolución, acompañado de tos seca, malestar general y artralgias, que es trasladado debido a su situación clínica al Servicio de Neumología para estudio y tratamiento.

2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: Paciente diagnosticado en 1991 de colitis ulcerosa con tratamiento homeopático, con revisiones anuales llevadas a cabo por el Servicio de Gastroenterología. En el 2005 se le realiza una biopsia de colon en la que se observa una colitis crónica activa. En la última revisión, de 2007, se realiza biopsia de recto-sigma en la cual no se evidencia displasia.

Consumidor de 8-10 cigarros al día, sin hipersecreción de mucosas, no bebedor y sin exposiciones de riesgo; presenta artrosis en manos y rodillas.

No es alérgico a medicamentos, pero refiere dermatitis de contacto al níquel y al caucho. Refiere un episodio de enrojecimiento ocular con edema parpebral coincidente con lesiones descamativas pruriginosas en codos y dedos de las manos, con presencia de pápulas de Gottron.

Refiere rigidez matutina en manos sin limitación funcional y artromialgias de larga evolución, en múltiples articulaciones periféricas y no aditivas de distribución asimétrica (manos, hombro derecho y rodillas) con patrón mecánico sin franca tumefacción articular.

Exploración física: Alerta y colaborador, con componente ansioso, normohidratado y bien perfundido.

No presenta adenopatías, masas cervicales ni bocio palpable. Tórax normoconfigurado.

Hipoventilación global, mayor en base derecha, sibilancias ocasionales.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

El diagnóstico planteado inicialmente fue de neumopatía intersticial asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. (4)

254

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

TAC: se observan infiltrados alveolares nodulares múltiples, de localización predominante peribroncovascular con discreta dilatación del árbol bronquial en la vecindad de dichos infiltrados, que sugieren posible neumopatía intersticial.

Radiografía de tórax: se observa un patrón mixto alveolo intersticial bilateral con predominio de los lóbulos inferiores. En el mediastino no hay signos indirectos de adenopatías.

Electromiograma: en los músculos deltoides derecho e izquierdo en reposo se aprecian en algunas zonas potenciales con características de miopatía. El patrón de máximo esfuerzo es reducido.

Capilaroscopia: presenta desorganización y capilares pequeños y ramificados. Capilaroscopia sin patrón específico definido de colagenosis.

Espirometría: patrón restrictivo, junto con leve difusión del monóxido de carbono.

Biopsia pulmonar: parénquima pulmonar con arquitectura conservada que presenta ensanchamiento del intersticio de forma parcheada con células inflamatorias mononucleadas y eosinófilos; parénquima pulmonar con patrón de neumonía organizada.

Biopsia del músculo esquelético: al paciente no se le realizó la biopsia del músculo esquelético, aunque esta sea uno de los procedimientos requeridos para el diagnóstico de las miopatías.

Microbiología: se realizan cultivos de biopsia y de broncoaspirado no encontrándose ningún dato con significación clínica, descartándose causa infecciosa.

Laboratorio: se realizaron distintas pruebas de laboratorio tales como hemograma, velocidad de sedimentación globular (VSG), perfil bioquímico, factor reumatoide (FR), proteína C reactiva (PCR), inmunidad humoral, espectro electroforético de proteínas, enzima convertidora de angiotensina (ECA), y el estudio autoinmune que incluye anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticuerpos anti-Sacharomyces cerevisiae (ASCA), anticuerpos anti-citoplasma sobre células Hep-2 y anticuerpos anti-sintetasas, como anti-Jo1, y el perfil de miositis por inmunotransferencia en línea. También se valoró posteriormente la función tiroidea.

2.4. Informe del Laboratorio Tabla 1. Parámetros de la bioquímica del paciente

Parámetro Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio CK AST ALT LDH

Resultado 89 mg/dL 22 mg/dL 0.78 mg/dL 130 mEq/L 3.85 mEq/L 2065 U/L 61 U/L 70 U/L 750 U/L

Val. Referencia 70-110 10-50 0.6-1.2 135-145 3.5-5.3 10-195 5-38 5-41 230-480

255

El perfil bioquímico de alteración muscular incluiría el perfil de enzimas que se encuentran implicadas en el músculo esquelético, como son las aminotransferasas (AST, ALT) creatininkinasa (CK) y lactato deshidrogenada (LDH), las cuales son liberadas en grandes cantidades a la sangre debido al daño que se produce en el músculo. Estas enzimas también pueden aumentar en el caso de daño cardiaco, aunque en este caso queda descartada la lesión cardiaca debido a que no se produce aumento de Troponina T (TnT) (enzima cardiaca más específica) y el electrocardiograma se mantiene sin alteraciones.

En el hemograma, todos los parámetros se hallan en rango de normalidad salvo una discreta eosinofilia acompañada de elevación de la inmunoglobulina E (IgE) de 4183 UI/mL. El factor reumatoide (FR) fue de 7.5 UI/ml (VR: 0-14).

Se realizó un espectro electroforético (EEF) en el que se observó presencia de hipoalbuminemia.

Para el estudio autoinmune se utilizó la inmunofluorescencia indirecta (IFI) en portas con células Hep-2, revelando la presencia de un patrón difuso de positividad frente al citoplasma de las células HEp-2 a título 1/80. (5).

En base a ello, junto a las indicaciones clínicas, se realiza la determinación de anticuerpos anti-Jo1 por enzimoinmunoanálisis (ELISA) obteniendo un resultado positivo, de 38 Ua/mL (VR < 25 Ua/mL), los cuales parecen relacionarse con el desarrollo y la gravedad de la enfermedad pulmonar. Posteriormente, se confirmó la presencia de estos anticuerpos por inmunotransferencia en línea, mediante la cual se evidenció además una banda correspondiente a los anticuerpos anti-Ro de 52 kDa, cuya presencia parece estar asociada a un peor pronóstico de la enfermedad pulmonar. (6) La ausencia de estos anticuerpos no excluye el diagnóstico de este síndrome, pero su presencia tiene un elevado valor predictivo. La elevación de las enzimas CPK, AST y LDH, junto a su contexto clínico, sugiere que nuestro paciente pudiera sufrir un síndrome antisintetasa.

También se determinaron los anticuerpos ASCA y ANCA para el estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal que padecía el paciente desde 1991, según los datos de su historia clínica, resultando estos negativos.

En una segunda valoración analítica a los 5 meses del diagnóstico (y tras tratamiento con inmunosupresores) encontramos que el perfil bioquímico presenta los niveles enzimáticos normalizados y en el estudio autoinmune se mantiene la presencia de anticuerpos con patrón citoplasmático en células Hep-2 a títulos 1/80 (figura 1) con anticuerpos anti-Jo1 positivos por ELISA y por inmunotransferencia.

Figura 1. Anticuerpo anti-JO.

* Figura a color en la página 343

256

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Neumopatía intersticial en el contexto de un síndrome antisintetasa asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.

3. Discusión: Revisión actual del tema.

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que afecta al colon y al recto de forma continua. Los síntomas típicos incluyen diarrea y dolor abdominal. El diagnóstico se realiza mediante radiografías y por el estudio endoscópico tomando biopsias. Nuestro paciente posee biopsias compatibles con CU. Las manifestaciones extraintestinales de la EII incluyen daño en las articulaciones (artritis), en la piel (eritema nodoso) y en los ojos (uveitis). Sin embargo, en la literatura existen algunos casos descritos de la asociación de CU con miositis como manifestación extraintestinal de la EII, como en nuestro caso.(7) EL síndrome antisintetasa (SAS) es un trastorno no bien definido, poco frecuente, incluido dentro de las miopatías inflamatorias idiopáticas, que se caracteriza por presentar anticuerpos antisintetasa en el suero. Estos anticuerpos son de clase IgG dirigidos contra las sintetasas aminoacílicas ligadas a tRNA, enzimas que catalizan la unión de los aminoácidos a un tRNA análogo para incorporarlos a una cadena de polipéptidos. Cada sintetasa reconoce específicamente su tRNA y aminoácido y no tiene reacción cruzada con otras, por lo que son antigénicamente distintas. (8, 9,10) Los principales anticuerpos antisintetasa descritos en la bibliografía son los antiPL7, anti-PL12, anti-OJ, anti-EJ, anti-KS, anti-KS, anti-Z , anti-YRS y anti-Jo1.

Los más comunes son los anti-Jo1, que reaccionan con la histidil-tRNA sintetasa.

Se suelen hallar en el 20% de pacientes con polimiositis o dermatomiositis, con variaciones de acuerdo a los antecedentes genéticos y a la distribución geográfica.

Otros anticuerpos antisintetasa, anti PL-7, anti PL 12, anti EJ, anti OJ, anti–KS, antiZo y anti-YRS, reaccionan con sintetasas para los aminoácidos treonina, alanina, glicina, isoleucina, asparragina y fenilalanina, respectivamente. (11, 12, 13, 14, 15,16) Este síndrome se asemeja a la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo y a los síndromes de solapamiento, pero en el síndrome antisintetasa predomina la miositis, aunque algunos pacientes pueden no desarrollarla.

Los criterios diagnósticos del síndrome antisintetasa son (17,18): a) Miopatía inflamatoria, que puede manifestarse clínicamente como debilidad muscular de predominio proximal, detectándose sólo alteraciones enzimáticas o electromiográficas. b) Enfermedad pulmonar intersticial (60%). Su hallazgo indica mal pronóstico, siendo diferente el tratamiento inicial según haya o no implicación pulmonar. En algunos casos puede manifestarse como un síndrome de distress respiratorio fatal en el adulto (SDRA). c) Artritis. Se observa en la mayoría de pacientes de este grupo, y en el 33% de los casos es severa con compromiso no erosivo de manos y muñecas. Puede estar asociado a calcinosis distal. Ocasionalmente, la enfermedad pulmonar intersticial y la artritis pueden ser las manifestaciones más notorias, con poca evidencia de miositis, y por lo tanto pueden predecir en el tiempo el desarrollo de esta última.

257

d) Fenómeno de Raynaud. Se encuentra en un 60 a 93% de los pacientes, asociado a fiebre, especialmente con actividad de la enfermedad (87%). e) Manos de mecánico, con líneas hiperqueratósicas, cicatrices y fisuras en los bordes de los dedos. También es común encontrar en estos pacientes, el signo de Gottron que es un eritema atrófico y queratósico rojo púrpura en la superficie extensora de las articulaciones de los dedos. f) Esclerodactilia: se encuentra en el 72% de los casos, telangectasias en el 31%, calcinosis en 24% y síndrome seco en 59%.

En nuestro paciente hemos encontrado varios de esos criterios, como son debilidad muscular, enfermedad pulmonar intersticial, manos de mecánico y pápulas de Gottron, entre otros.

En cuanto al tratamiento, se administran glucocorticoides, que constituyen el tratamiento de elección al inicio de la enfermedad. Para inducir la remisión se comienza con dosis altas de metilprednisolona intravenosa hasta la normalización de las enzimas. Los inmunosupresores están indicados en pacientes con manifestaciones extramusculares graves resistentes a glucocorticoides y siempre deben utilizarse precozmente para reducir las dosis en estos pacientes. El más utilizado es el metotrexato oral o intramuscular. En caso de no conseguir la remisión, puede añadirse azatioprina oral, ciclosporina A oral o ácido micofenólico.

Otros tratamientos a aplicar consistirían en la administración de inmunoglobulinas intravenosas o realizar plasmafèresis para eliminar los anticuerpos circulantes.

Conclusión El síndrome antisintetasa debería ser considerado en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. Además, ha de tenerse en cuenta que puede presentarse la asociación entre dos entidades autoinmunes como son la colitis ulcerosa y el síndrome antisintetasa, pudiendo este último ser una manifestación extraintestinal de la CU, aunque existen pocos casos descritos en la bibliografía. (19) Un diagnóstico temprano gracias a los parámetros del laboratorio, y la utilización de la terapia inmunosupresora podrían mejorar el curso clínico de este síndrome.

El papel del laboratorio es muy importante en el diagnóstico de estas enfermedades autoinmunes ya que la presencia de los anticuerpos antisintetasa o la presencia de un patrón citoplasmático con patrón antisintetasa en células Hep-2 pueden ayudar al clínico en el diagnóstico de este conjunto de síntomas tan complejos y tan difíciles de encuadrar dentro de una enfermedad. De ahí la importancia de un adecuado manejo de los anticuerpos y de la correcta interpretación de los patrones de fluorescencia, siempre dentro de su contexto clínico. (20)

4. Bibliografía 1. Plastiras SC, Soliotis FC, Vlachoyiannopoulos P, Tzelepis GE. Intesaticial lung disease in a patient with antysinthetasa syndrome and no myositis. J Rheumatol 2007;26:108-11.

2. Yaizici Y, Kagen LJ. Clinical presentation of the idiopathic inflammatory myopathies. Rheum 1984;27:1023-5.

3. Villabos RS, López-Campos Bodineau JL, Rodríguez Becerra. Síndrome antisintetasa y afección intersticial. Descripición de 6 casos. Arch Bronconeumol 2002;38:495-8.

258

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

4. Hugh S, Dilawari JB, Sawhney IM, Dang N, Radotra BD, Chawla YK. Polymyositis associated with ulcerative colitis. Gut 1993;34:567-9.

5. Dellavance A, Júnior AG, Nuccitelli B, Taliberti BH, von Mühlen CA, Araújo CD et al.

Third brazilian consensus for autoantibodies screening in Hep-2 cells (ANA). Recommendations for standardization of autoantibodies screening trial in Hep-2 cells, quality control and clinical associations. Rev Bras Reumatol 2009;49:89-109.

6. La Corte R, Lo Mo Naco A, Locaputo A, Dolzani F, Trotta F. In patients with antisynthetase syndrome the occurrence of anti-Ro/SSA antibodies causes a more severe intesticial lung disease. Autoimmunity 2006;65:974-5.

7. Jazibeh A, Qureshi, Susan M, Staugaitis, Leonard H. Calabrese Neutrophilic Myositis: An Extra-Intestinal Manifestation of Ulcerative Colitis. Neutrophilic Myositis. J Clin Rheumatol 2002;8:85–8.

8. Scott DL, Kingsley GH. Use of imaging to assess patients with muscle disease.

Curr Op Rheumat 2004;16:678-3.

9. Imbert–Masseaub A, Hamidou M, Agar C, Grolleau JY, Chérin P. Antisynthetase syndrome. J Bone Spine 2003;70:161-8.

10. Isabel Bielsa Marsol. Dermatomiositis. Reumatol Clin. 2009;5:216-22.

11. Ghirardello A, Zampieri S, Tarricone E, laccarino L, Bendo R, Briani C. Clinical implications of autoantibody screening in patients with autoimmune myositis.

Autoimmunity 2006;39:217-21.

12. Brouwer R, Hengstman GJ, Vree Egberts W, Ehrfeld H, Bozic B, Ghirardello A, et al. Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis. Ann Rheum Dis 2001;60:116-23.

13. Hengstman GJ, van Engelen BG, van Venrooij WJ. Myositis specific autoantibodies: changing insights in pathophysiology and clinical associations. Curr Op Rheumat 2004;16:692-9.

14. Gunawardena H, Betteridge ZE, McHugh NJ. Newly identified autoantibodies: relationship to idiopathic inflammatory myopathy subsets and pathogenesis. Curr Op Rheumat 2008;20:675-80.

15. Hirakata M, Suwa A, Takada T, Sato S, Nagai S, Genth E, et al . Clinical and immunogenetic features of patients with autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase. Arthritis Rheum 2007;56:1295-303.

16. Betteridge Z, Gunawardena H, North J, Slinn J, McHugh N. Anti-synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (antiZo) associated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatology 2007;46:1005-8.

17. Plastiras SC, Soliotis FC, Vlachoyiannopoulos P, Tzelepis GE. Interstitial lung disease in a patient with antisynthetase syndrome and no myositis. Clin Rheumatol 2007;26:108-11. Clin Rheumatol. 2007;26):108-11 18. Selva O´Callaghan A, Trallero Araguás E. Miopatías inflamatorias . Dermatomiositis, poliomiositis y miositis con cuerpo de inclusión. Reumatol Clin 2008;5:197-206.

19. Druschky A, Heckmann JG, Druschky K, Huk WJ, Erbguth F, Neundörfer B. Severe neurological complications of ulcerative colitis. J Clinl Neurosci 2002;9:84-6.

20. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomiositis. Lancet 2003;362:971-82.

259

Nefrología 39.- Deshidratación hiponatrémica severa secundaria a pielonefritis y reflujo vesicoureteral bilateral: síndrome de Hinman.

40.- Nefrotoxicidad por Tacrolimus en un paciente transplantado hepático e infectado por VIH.

CASO 39

DESHIDRATACIÓN HIPONATRÉMICA SEVERA SECUNDARIA A PIELONEFRITIS Y REFLUJO VESICOURETERAL BILATERAL: SÍNDROME DE HINMAN Miguel Ángel Ruiz Ginés; Juan Antonio Ruiz Ginés; Isabel Sicilia Bravo; María Carola López Díaz.

Complejo Hospitalario de Toledo.

1. Introducción La deshidratación aguda (DA) es la expresión clínica de un balance negativo de agua y solutos en el organismo. Su incidencia en Pediatría es difícil de precisar y depende de factores etiológicos, socioculturales, higiénicos, climáticos, etc. Existe un discreto predominio en varones y la gran mayoría de los casos se presentan en menores de 18 meses. Se puede producir por cualquier causa que lleve a un balance hidrosalino negativo, bien por aumento de pérdidas, disminución de ingresos o por combinación de ambas situaciones. Su repercusión sobre la homeostasis hidroelectrolítica (particularmente natremia y kaliemia) y el equilibrio ácido-base pueden llegar a ser muy importantes. La causa más frecuente de DA en nuestro medio es la gastroenteritis aguda (GEA), secundaria, sobre todo, a agentes infecciosos (1).

Presentamos un caso clínico excepcional, en cuanto a su escasa incidencia y dificultad diagnóstica, por cuanto implica una profunda revisión de la fisiopatología del sistema homeostásico hidroelectrolítico. Se trata de un neonato, que ingresa por deshidratación grave, hiponatremia moderada e hiperpotasemia grave, asociadas a un cuadro de dilatación congénita bilateral de la vía urinaria.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Varón de 19 días de vida, que ingresa procedente del Servicio de Urgencias en relación con un cuadro de deshidratación, pérdida de peso de un 18,77% respecto a su peso basal (peso al nacer 3.090 g y peso al ingreso 2.510 g). Afebril, sin vómitos, ni clínica diarreica. Estancamiento de su curva ponderal desde el nacimiento. Alimentación con lactancia artificial (60 ml cada 3 horas), aunque en las últimas 24 horas, presentó rechazo, prácticamente total, de las tomas, con tendencia a la irritabilidad.

Mantuvo diuresis estables, siendo éstas, incluso abundantes, para el volumen de alimentación ingerida.

262

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Antecedentes personales y familiares: 1. Madre: 25 años, sana. Gestaciones/ Abortos/ Vivos: 2/0/2. Grupo sanguíneo: B Rh positivo. Padre: 31 años, sano. No consanguinidad. Hermana de 6 años actualmente sana; fue ingresada a los 15 días de vida en relación con pielonefritis aguda, siendo diagnosticada de reflujo vesicoureteral grado I izquierdo, actualmente resuelto. Hermano materno afecto de malformación cerebral.

2. Gestación: embarazo de curso bien tolerado y controlado, sin patologías intercurrentes. Serología para infecciones connatales negativas. En los controles ecográficos se objetivó la presencia de una ectasia piélica bilateral. Controles analíticos normales. Medicación ingerida durante la gestación: hierro y ácido fólico. No hábitos tóxicos. Exudado vaginal 3º trimestre: Streptococcus agalactiae positivo, precisando de profilaxis antibiótica con Ampicilina.

3. Parto: vaginal, eutócico, a la edad gestacional de 40 + 1 semanas. Amniorrexis intraparto. Presentación cefálica. APGAR 9/10. No precisó reanimación en sala de partos. Peso al nacimiento: 3.090 g (P10-25). Cribado auditivo y metabolopático sin alteraciones. Dado de alta de planta de maternidad con los diagnósticos de ectasia piélica y criptorquidia bilateral.

Exploración física: Peso al ingreso: 2.510 gr; talla: 50 cm; perímetro cefálico: 32.5 cm; perímetro torácico: 29.5 cm. Regular estado general. Decaído de forma espontánea, con ligera irritabilidad a la exploración. Aspecto muy distrófico. Mucosa oral húmeda, aunque con signo del pliegue positivo y ligera palidez y frialdad cutánea. Aceptable perfusión periférica. Leve polipnea. Genitales externos con ausencia de palpación de ambos testículos. Signos de dermatitis del pañal. Resto de la exploración física, normal.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Ante un neonato afecto de deshidratación, deberíamos considerar las siguientes causas: 1. Deshidratación por falta de ingesta: hipogalactia, ayuno prolongado, aftas orales, etc.

2. Deshidratación por exceso de pérdidas: - Causas digestivas: gastroenteritis aguda (causa más frecuente), vómitos, síndromes malabsortivos (enfermedad celíaca, fibrosis quística, ), enfermedad inflamatoria intestinal, etc.

- Causas extradigestivas: aumento de diuresis (tubulopatías, diabetes mellitus, diabetes insípida, insuficiencia suprarrenal, fármacos diuréticos, ), aumento de pérdidas insensibles (hipersudoración, golpe de calor, quemaduras, hipertermia, polipnea) y otros (drenajes externos).

Respecto a la grave hiperpotasemia que padece el paciente, es fundamental establecer un diagnóstico diferencial según se recoge en la Figura 1.

Respecto al cuadro hiponatrémico, de acuerdo con la clínica del paciente, se encontraría en el seno de una deshidratación hiponatrémica.

263

Figura 1. Diagnóstico diferencial de la hiperpotasemia. ARP: actividad plasmática de renina (2).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante un cuadro de esta naturaleza, consideramos esencial solicitar las siguientes pruebas complementarias: 1. Cariotipo: 46 XY. 2. Hemograma: 27.100 leucocitos/mm3 (9% cayados, 71% segmentados, 19% linfocitos, 1% monocitos), hemoglobina: 21.9 g/dL, hematocrito: 63%, 371.000 plaquetas/mm3. Resto dentro de la normalidad.

3. Bioquímica sanguínea: perfil renal: urea: 234.9 mg/dL, creatinina: 1.67 mg/dL, sodio de 122,6 mEq/L, cloro: 90,4 mEq/L, potasio: 11,25 mEq/L y calcio de 11.6 mg/ dL. Estimación del filtrado glomerular (FG) por la fórmula de Shwartz (National Kidney Foundation), mostrando valores al ingreso de 13 mL/min/1.73 m2 hasta su normalización al alta (FG > 20 mL/min/1.73 m2) (3), según se indica en la Figura 2.

El resto de parámetros y perfiles se encontraban dentro de la normalidad.

264

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Figura 2. Evolución de la función renal en el neonato desde el ingreso hasta el alta hospitalaria.

4. Gasometría arterial: pH: 7.17, pCO2: 15 mm Hg, pO2: 105 mm Hg, HCO3-: 5.5 mmol/L, SBE: -20.1 mmol/L. 5. ECG: actividad eléctrica mostrando signos de hiperpotasemia (ondas T picudas e intervalo PR en el límite superior de la normalidad).

6. Sistemático de orina y sedimento al ingreso (obtenido por punción suprapúbica): 15-25 hematíes/campo, piuria, nitritos negativos, proteínas: 150 mg/dL, pH: 6, densidad: 1.010, resto normal. Compatible con infección del tracto urinario (ITU).

7. Iones en orina: sodio: 21 mEq/L, potasio: 27.3 mEq/L con osmolaridad de 228 mOsmol/Kg. 8. Urocultivo (por punción suprapúbica): > 100.000 unidades formadoras de colonias por ml de Escherichia coli (sensible a gentamicina, cefotaxima y fosfomicina; resistente a amoxicilina y con sensibilidad intermedia a amoxicilina-clavulánico).

9. Hemocultivos: negativos.

10. Punción lumbar: 10 leucocitos/mm3, 175 hematíes/mm3, glucosa: 57 mg/dL, proteínas: 94 mg/dL. Estudio de células en LCR: 66 % N, 8 % L, 26 % M. Cultivo de LCR negativo para virus y bacterias.

11. Hisopados rectales: Klebsiella pneumoniae portadora de BLEA (Ð-lactámicos de amplio espectro). Sensible a Meropenem y resistente a Amikacina.

12. Ecografía abdominal: destaca a nivel del sistema renoureteral, unos riñones de tamaño normal, con cortical hiperecogénica y diferenciación corticomedular disminuida, objetivándose ureterohidronefrosis bilateral y uréteres de aspecto tortuoso.

Contenido hiperecogénico en relación con orina turbia. Criptorquidia bilateral.

13. Cistoureterografía miccional seriada (CUMS): vejiga aumentada de capacidad con aplanamiento del suelo, de contorno liso. Reflujo vesicoureteral grado IV en el lado derecho y grado V en el lado izquierdo con uréteres tortuosos. Uretra sin alteraciones, no observándose válvulas a nivel posterior. El estudio dinámico muestra incoordinación entre la contracción del detrusor y la relajación del esfínter urinario, generando una obstrucción funcional compatible con un síndrome 265

de válvulas-Like o micción no coordinada en el feto varón (síndrome de Hinman), como se muestra en la figura 3.

Figura 3. Cistouretrografía miccional seriada.

14. Estudio analítico suprarrenal: destaca como patológico, una cifra de Aldosterona de > 2.000 pg/mL; actividad de renina plasmática (ARP): 27,9 ng/mL/h y un cociente aldosterona/ARP > 72. cortisol basal, ACTH y 17-α-hidroxiprogesterona dentro de la normalidad.

2.4. Informe del Laboratorio Acidosis metabólica, asociada a hiperpotasemia grave, hiponatremia moderada y fracaso renal agudo. Presencia de niveles de aldosterona y renina anormalmente elevados (pseudohipoaldosteronismo secundario) . Infección del tracto urinario por E. Coli sensible a aminoglucósidos, cefalosporinas de 3ª generación y fosfonatos.

Portador rectal de K. Pneumoniae BLEA sensible a carbapenemes.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

En vista de los resultados obtenidos, el neonato debe ser diagnosticado de deshidratación hiponatrémica-hiperpotasémica grave con acidosis metabólica e insuficiencia renal aguda, en relación con pseudohipoaldosteronismo secundario a ureterohidronefrosis congénita bilateral (producida por reflujo vesicoureteral grave en relación con síndrome de válvulas-Like o síndrome de Hinman) complicado con pielonefritis por E. Coli.

3. Discusión: revisión actual del tema El neonato es un individuo con alto riesgo de deshidratación, debido a la inmadurez de su sistema inmune, lo que se traduce en una alta incidencia de cuadros infecciosos, particularmente productores de gastroenteritis. Asimismo, también se debe considerar el incremento del cociente superficie corporal/volumen, que implica un incremento de las pérdidas insensibles de agua y, por último, la imposibilidad de transmitir la sensación de sed (4).

En la valoración del niño deshidratado, es fundamental considerar dos aspectos, a saber, el grado de depleción de volumen extracelular y el tipo de fluido cuya pérdida predomina (líquido extracelular, o ambos, intra y extracelular) (3,4).

266

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

El método más empleado para la valoración del grado de deshidratación en el niño, es la desviación ponderal respecto a la línea de base correspondiente para su edad.

La pérdida aguda de peso refleja, estrictamente, la pérdida de fluidos corporales, no de masa corporal. Así, podemos clasificar la deshidratación según la estimación de porcentaje de agua corporal perdida: lactantes (leve: < 5%, moderada: 5-10% y grave > 10%) y niños mayores (leve: < 3%, moderada: 3-7% y grave > 7%) (1,3-5).

Sin embargo, en muchas ocasiones, no se dispone del peso previo del niño, lo que obliga a recurrir a signos fundamentales de la exploración física como se describe en la Clasificación de Fortin y Parent (5-6), que se expone en la Tabla 1.

Tabla 1. Sistema de puntuación de la deshidratación en los niños (6).

0

1

2

Mucosa oral

Húmeda

Algo seca

Seca

Fontanela

Plana

Algo hundida

Muy hundida

Ojos

Normales

Algo hundidos

Muy hundidos

Pliegue

Recuperación espontánea

< 2 segundos

> 2 segundos

Neurológico

Normal

Decaído/intranquilo

Letárgico/apático

Respiración

Tranquila

Rápida

Profunda

Extremidades

Calientes

Frías/Llenado capilar Frías/cianóticas. lento

Los estudios de laboratorio, revelarán normalidad electrolítica y del equilibrio ácido-base en cuadros leves, de forma que, en principio, se considera su utilización, fundamentalmente, en pacientes con deshidratación moderada y severa que van a requerir de terapia intravenosa. Los principales parámetros a considerar son: Sodio: los cambios en la natremia revelan el equilibrio entre dicho ión y el agua extracelular. Así encontraremos hiponatremia (< 130 mEq/L) en aquellas situaciones en las que prima la pérdida electrolítica sobre el agua, debido a la participación de la hormona antidiurética (ADH), inducida por la pérdida de volumen extracelular y que es conocida como deshidratación hiponatrémica. Puede existir isonatremia (130150 mEq/L), cuando la pérdida de agua y sodio son similares, como ocurre en los cuadros diarreicos. Y, por último, podemos observar, hipernatremia (> 150 mEq/l), cuando predomina la pérdida de agua sobre dicho catión, como en el caso de las diarreas víricas por Rotavirus, denominada deshidratación hipernatrémica (1,3-5).

Es muy importante considerar aquellas situaciones que puedan inducir unas pérdidas insensibles excesivas, como los estados febriles (4).

Niveles de ADH: la secreción de esta hormona motivada por la hiperosmolaridad y la hipovolemia, promueve la reabsorción de agua en la nefrona distal.

Potasio: podemos encontrar hipo o hiperkaliemia en el seno de una deshidratación (3,5). La hipokaliemia puede ser inducida por pérdidas exógenas, como en el seno de una diarrea. Respecto a la hiperkaliemia, suele presentarse en relación con una acidosis metabólica inducida por la propia deshidratación. Su principal y potencial peligro es la inducción de arritmias, que, ocasionalmente, pueden resultar fatales.

267

Bicarbonato sérico: en el seno de una hipovolemia, su descenso (< 17 mEq/L), está en relación con una acidosis metabólica por hipoperfusión tisular.

Niveles de sodio en orina: el riñón, en respuesta a la deshidratación, tiende a retener sodio, con el fin de conservar la máxima cantidad de agua extracelular posible.

Por este motivo, sus niveles en orina estarán disminuidos (< 25 mEq/L). En este sentido, podemos complementar dicho estudio con la determinación de la excreción fraccional de sodio (EFNa), que será < 1 en el caso de cuadros de deshidratación, puesto que fisiopatológicamente, se trata de un fracaso renal agudo de naturaleza prerrenal; o > 2 en el seno de un fracaso renal parenquimatoso (7).

Osmolaridad urinaria: en situaciones de hipovolemia, debe estar incrementada, mostrando cifras > 450 mOsm/Kg, salvo que exista una alteración renal que impida la adecuada concentración urinaria (7).

Eje renina-angiotensina-aldosterona: si bien no es un estudio practicado de forma rutinaria en estos pacientes, desde el punto de vista fisiopatológico, es fundamental comprender su papel, ya que determinará, tras su puesta en marcha en respuesta a una situación de hipovolemia e hiperpotasemia, un incremento en la reabsorción de sodio y agua, favoreciendo la eliminación de potasio e hidrogeniones (8).

Por todo lo anteriormente visto, la terapéutica del niño deshidratado se establecerá en función del grado de depleción volumétrica, de forma que podrá ser por vía oral en casos leves o moderados y, precisará de la vía intravenosa en casos graves (1,4-6).

El síndrome de Hinman o síndrome de micción no coordinada, es un cuadro clínico consistente en una incoordinación entre la contracción del detrusor y la relajación del esfínter urinario, traduciéndose en una obstrucción funcional, ya sea intermitente o continua. Se sugiere como etiología, en neonatos, una inmadurez del sistema urinario. Clínicamente cursa con infecciones urinarias de repetición. Es importante descartar el síndrome de Hinman en niños que presentan reflujo vesicoureteral, mediante un estudio urodinámico, que pondrá de manifiesto dicha incoordinación. Todo este cuadro clínico ha llevado a la denominación de síndrome de válvulas-like (9).

Este síndrome puede derivar en importantes repercusiones sobre la función renal, concretamente sobre el mecanismo de homeostasis hidroelectrolítica. El más importante de ellos, es el pseudohipoaldosteronismo (PHA) o síndrome de resistencia renal a la acción de la aldosterona, conocido como PHA tipo III o PHA secundario (10-14). Sus principales características son la presencia de hiponatremia, hiperkaliemia y acidosis metabólica con niveles de aldosterona anormalmente elevados.

Ha sido descrito, de forma excepcional, en niños con uropatía obstructiva o reflujo vesicoureteral (10-14). Se postula, como causa, niveles aumentados de TGF-ß, que junto a un grave proceso inflamatorio renal, generarían una resistencia a la acción de la aldosterona en el túbulo colector, en el contexto de una nefropatía con afectación tubular (10,14).

En los primeros meses de vida se requieren niveles elevados de aldosterona para la reabsorción distal de sodio y el mantenimiento de un adecuado balance iónico debido a la inmadurez tubular propia de la edad. Si al túbulo inmaduro se le suma una uropatía, con o sin ITU, se presentan las condiciones de aparición de una disfunción del mismo, con las consecuentes alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácidobase como las observadas en este lactante.

Nuestro paciente presentaba todos los factores de riesgo para PHA secundario, como son la edad, sexo masculino, RVU severo e infección urinaria.

268

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

El planteamiento terapéutico presentó como objetivo prioritario el de conseguir un sistema urinario de baja presión, mediante sondaje vesical, pero ante el estancamiento de la función renal, se decidió practicar, finalmente, vesicostomía clásica, con el fin de reducir la agresión del reflujo vésico ureteral sobre el tracto urinario superior (9).

4. Bibliografía 1. Jiménez Treviño S, Rodríguez Suárez J. Deshidratación aguda. Rehidratación.

Bol Pediatr 2006; 46 (Supl.1): 84-90.

2. Martín C, Laso FJ. Alteración de la Kaliemia. F. Javier Laso. Diagnóstico diferencial en medicina interna. 2ª Edición. Madrid: Elsevier España 2006:371-6.

3. Rodríguez Soriano J. Fisiología del equilibrio hidroelectrolítico en el recién nacido y lactante. Bol. S Vasco-Nav Pediatr 2000;34:77-80.

4. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S, Gendrel D, Hoekstra JH, Shamir R, Szajewska H. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/ European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. J. Pediatr Gastroenterology Nutr 2008; 46, Suppl. 2, 81-184.

5. Libro electrónico de temas de urgencia - navarra.es. Disponible en: http://www. cfnavarra.es/salud/PUBLICACIONES/Libro%20electronico%20de%20temas%20 de%20Urgencia/21.Pediatricas/Deshidratacion%20pediatria.pdf.

Consultado: 15-04-2010.

6. Fortin J, Parent MA. Dehydration Scoring System for Infants. J Trop Pediatr Environ Child Health 1978; 24: 110-4.

7. Poch López de Briñas E. Insuficiencia renal aguda. Farreras-Rozman. Medicina Interna. 16ª Edición. Barcelona: Elsevier España. 2009:881-9.

8. Halperin Rabinovich I, Puig Domingo M, Simó Canonge R, Ricart Engel W. Enfermedades de las glándulas suprarrenales. Farreras-Rozman. Medicina Interna. 16ª Edición. Barcelona: Elsevier España. 2009:2104-25.

9. Luque Mialdea R, Martín-Crespo R. Reflujo vesicoureteral bilateral grave y nefropatía renal en pacientes varones recién nacidos: síndrome de válvulas-like o micción no coordinada en el feto varón. Arch. Esp. Urol 2008; 61(2):173-9.

10. Rodríguez MJ, Caggiani M, Rubio I. Pseudohipoaldosteronismo transitorio secundario a pielonefritis con reflujo vesicoureteral severo en un lactante. Arch Pediatr Urug 2006; 77(1): 29-33.

11. Rodríguez-Soriano J, Vallo A, Castillo G. Transient pseudohypoaldosteronism secondary to obstructive uropathy in infancy. J Pediatr 1983;103:375-80.

12. Rodríguez-Soriano J. Potassium homeostasis and its disturbances in children.

Pediatr Nephrol 1995;9:364-74.

13. Schoen EJ, Bhatia S. Transient pseudohypoaldosteronism with hyponatreia-hyperkalemiain infant urinary tract infection. J Urol 2002;167:680-2.

14. Maruyama K, Watanabe H, Onigata K. Reversible secondary psuedohypoaldosteronism due to pyelonephritis. Pediatr Nephrol 2002;17:1069-70.

269

CASO 40

NEFROTOXICIDAD POR TACROLIMUS EN UN PACIENTE TRANSPLANTADO HEPÁTICO E INFECTADO POR VIH Cristina Sacristán Pisón; Moisés Hernández Hernández; Lara Hernando Orden; Laura Parés Pollán.

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

1. Introducción La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha mejorado notablemente las expectativas de vida de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que ha permitido que el trasplante de hígado pase a ser una opción razonable para el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática fulminante (1).

Como cualquier paciente trasplantado, los pacientes infectados por el VIH van a requerir tratamiento con inmunosupresores para prevenir el rechazo del injerto. El éxito del trasplante va a depender en gran medida de la monitorización de los inmunosupresores que asegure los niveles adecuados de los mismos dentro del estrecho rango terapéutico que presentan. El tacrolimus, un potente inhibidor de calcineurina, es un inmunosupresor ampliamente utilizado. Su metabolismo se lleva a cabo por la citocromo P450 (CYP) 3A y por la glicoproteína P, su eliminación presenta una gran variabilidad interindividual y se encuentra muy influenciada por las interacciones con otros fármacos (2).

A pacientes seropositivos al VIH a los que se les ha realizado un trasplante hepático se les va a administrar un inmunosupresor, como tacrolimus, y alguna combinación de TARGA, como la que incluye inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósido (efavirenz) o inhibidores de proteasa (lopinavir, ritonavir). Las interacciones entre ambos grupos de fármacos van a ser uno de los principales problemas post-trasplante. Los antirretrovirales mencionados interaccionan con el tacrolimus inhibiendo la CYP3A e impidiendo su metabolismo, lo que produce un aumento de sus concentraciones sanguíneas (3,4,5).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Varón de 46 años, fumador de 5 cigarrillos al día, ex-bebedor moderado, ex-adicto a drogas por vía parenteral (AVDP) e infectado por VIH tipo A2. En el control realizado en mayo de 2009, determinó una carga viral indetectable y 231 células CD4.

Hepatopatía crónica en estadio cirrótico con Child Pugh C11. Hepatocarcinoma quimioembolizado en enero y junio de 2009. Tratamiento con radiofrecuencia de lesión residual. Infección pasada por virus de la hepatitis B (VHB).

270

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Ingreso hospitalario en julio de 2009 por descompensación hidrópica. Peritonitis bacteriana espontánea. Anemia secundaria a sangrado. Hiperesplenismo. Gastropatía de hipertensión portal leve. Colelitiasis. Cirrosis por virus de la hepatitis C (VHC) y VIH, realizándose trasplante hepático ortotópico de donante cadáver (agosto 2009). En este momento el paciente estaba en tratamiento antirretroviral con Kaletra® (lopinavir y ritonavir) y Truvada® (tenofovir y emtricitabina) y como tratamiento inmunosupresor, ciclosporina.

El paciente ingresa en septiembre de 2009 desde la consulta de trasplante hepático por presentar deterioro del perfil hepático: aspartato aminotranferasa 161 UI/L (5-40), alanina aminotransferasa 400 UI/L (5-40), gamma-glutamiltransferasa 373 UI/L (3-52), bilirrubina total 5,2 mg/dL (0,2-1). Con estos hallazgos y teniendo en cuenta los antecedentes del paciente se sospecha un posible rechazo hepático agudo. Se realiza biopsia del injerto, observándose rechazo agudo celular en grado II, hepatitis lobulillar y microesteatosis (reacción a fármacos). Dados estos resultados se instaura tratamiento con metilprednisolona, se suspende ciclosporina y se inicia nuevo tratamiento inmunosupresor con tacrolimus (5mg/12h) y ácido micofenólico (1000mg/12h). Se realiza nueva biopsia hepática una semana después observándose cambios histológicos compatibles con una mejoría de las lesiones de rechazo y leve mejoría analítica. En la monitorización de tacrolimus se observan niveles tóxicos y se suspende el tratamiento con el mismo. Después de una semana, se le da el alta domiciliaria en octubre de 2009 por obtener niveles normales de tacrolimus y se reintroduce el mismo (3mg/24h).

Nuevo ingreso en octubre de 2009 en el Servicio de Urgencias por presentar aftas orales y deterioro de la función renal.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En aquellas situaciones en las que un individuo se encuentra inmunosuprimido, como es el caso de pacientes trasplantados, una de las complicaciones que se puede dar es la aparición de infecciones, siendo la candidiasis una de las más frecuentes.

La presencia de las aftas orales por lo tanto hace pensar en una candidiasis esofágica. Por otro lado, el tacrolimus es un fármaco que administrado durante largos periodos de tiempo o a altas dosis puede producir nefrotoxicidad.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Analítica al ingreso: glucosa 85 mg/dL (70-110), creatinina 1,7 mg/dL (0,7-1,1), sodio 136 mEq/L (135-149), potasio 6,6 mEq/L (3,5-5), albúmina 3,7 g/dL (3,2-5,5), bilirrubina total 2 mg/dL (0,2-1); aspartato aminotranferasa 77 UI/L (5-40), alanina aminotransferasa 321 UI/L (5-40), fosfatasa alcalina 185 UI/L (98-295), lactato deshidrogenasa 368 UI/L (90-230), amilasa 48 UI/L (15-250); leucocitos 6.200/µL (3.40010.000); hemoglobina 13,2 g/dL (11,5-14,7); hematocrito 39,5% (33,7-45,4); plaquetas 110.000/µL (125.000-338.000).

Gastroscopía: se observan placas blanquecinas compatibles con esofagitis por cándida (grado II-III de Kodsi), tomándose muestras para microbiología y anatomía patológica para descartar otras posibilidades. Ambos resultados fueron negativos.

Niveles de tacrolimus: 152,8 ng/mL (5-10).

271

2.4. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Nefrotoxicidad por tacrolimus debida a la interacción con antirretrovirales inhibidores de proteasa (lopanavir y ritonavir).

2.5. Evolución Tras el ingreso, al obtener niveles tóxicos de tacrolimus se procede a suspender el tratamiento con el inmunosupresor. Además, las concentraciones elevadas de creatinina en sangre muestran el deterioro renal del paciente, lo que se asocia a nefrotoxicidad por tacrolimus. Por otro lado, se administra fluconazol como tratamiento empírico para la posible micosis faríngea. Estos sucesos se observan en la situación A de la figura 1.

Figura 1. Evolución de niveles de tacrolimus y concentraciones sanguíneas de creatinina. El área coloreada en rojo muestra los valores de referencia para la creatinina y el área coloreada en azul, el rango terapéutico del tacrolimus correspondiente al periodo de mantenimiento. Situación A: ingreso del paciente y suspensión de tacrolimus; situación B: suspensión de antirretrovirales; situación C: reintroducción de tacrolimus y antirretrovirales; situación D: alta del paciente.

* Figura a color en la página 343

Los niveles de tacrolimus descienden muy lentamente después de suspender su tratamiento y el deterioro renal va en aumento. El día 19 después del ingreso se decide suspender también el tratamiento antirretroviral pensando en la interacción que estos producen sobre el metabolismo del tacrolimus (situación B). Esta medida conlleva el descenso de los niveles del inmunosupresor hasta alcanzar el rango terapéutico, a la vez que comienzan a disminuir las concentraciones sanguíneas de creatinina. El día 25 se reintroduce el tratamiento con antirretrovirales (Kaletra y Truvada) y tacrolimus, éste último a una dosis muy inferior (0,5mg/10días) a la que se administró en un principio atendiendo a las pautas recomendadas (3) (situación C). Los días siguientes se monitorizan los niveles de tacrolimus y creatinina, y el día 33 se le da el alta domiciliaria debido a su buena progresión (situación D).

Los controles posteriores a esta nueva pauta posológica ajustada, muestran niveles de tacrolimus dentro del rango terapéutico y una función renal conservada.

272

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

3. Discusión: revisión actual del tema Hasta hace unos años la infección por VIH constituía una contraindicación absoluta para la realización de cualquier tipo de trasplante. El pronóstico vital de estos pacientes y el temor a que la inmunosupresión asociada al trasplante pudiera acelerar la progresión a SIDA o incrementar el riesgo de infecciones oportunistas hacían desestimar esta medida. A partir del año 1996, tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la situación de pacientes infectados por el VIH ha cambiado radicalmente, disminuyendo de forma drástica la morbilidad por procesos oportunistas y la mortalidad global de estos pacientes. Este hecho ha condicionado a su vez que haya tiempo suficiente para que procesos crónicos evolucionen hacia una situación de insuficiencia terminal (hepática, renal, cardíaca), cuyo único abordaje posible es el trasplante. Sin embargo, no todos los pacientes infectados por VIH son candidatos a trasplante, sino que se han establecido unos criterios de trasplante de órgano sólido para los individuos VIH que deben ser cumplidos para que sean incluidos en lista de espera (1).

Las principales complicaciones que se plantean a la hora del manejo post-trasplante de estos pacientes van a ser las interacciones entre antirretrovirales e inmunosupresores, el rechazo agudo y en pacientes coinfectados VIH-VHC la aparición de recidivas por VHC, que conduce a peor evolución y supone una de las principales causas de muerte post-trasplante hepático (6,7,8).

Teniendo en cuenta las interacciones, se ha puesto de manifiesto en algunos estudios que al administrar inhibidores de proteasa con tacrolimus se tiene que disminuir las dosis diarias de este último entre un 75-93% y aumentar el intervalo posológico de 7-10 veces (6), pasando de unos 10mg/día en pacientes transplantados VIH negativos a 0,5mg/10días en pacientes transplantados VIH positivos para alcanzar los mismos niveles de inmunosupresor en sangre. Este hecho se explica por el aumento de la vida media de eliminación del tacrolimus al ser administrado conjuntamente con inhibidores de proteasa, pasando de 12-24 horas a 10-20 días (4).

La información y colaboración entre la unidad peticionaria de niveles de fármaco y el laboratorio clínico es fundamental para el correcto seguimiento de los pacientes.

Es esencial que en los pacientes con VIH post-transplantados en tratamiento inmunosupresor y que están siendo monitorizados, se informe siempre de la asociación del tratamiento antirretroviral para adecuar la dosificación y evitar de esta forma intoxicaciones con tacrolimus.

4. Bibliografía 1. Miró JM, Torre-Cisneros J, Moreno A et al. Documento de consenso GESIDA/ GESITRA-SEIMC, SNPS y ONT sobre transplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH en España (marzo 2005). Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:353-62.

2. Scott LJ, McKeag K, Keam SJ, Plosker GL. Tacrolimus: a further update of its use in the management of organ transplantation. Drugs 2003;63:1247-97.

273

3. Teicher E, Vincent I, Bonhomme-Faivre L et al. Effect of highly active antiretroviral on tacrolimus pharmacokinetics in hepatitis C virus and HIV co-infected liver transplant recipients in the ANRS HC-08 study. Clin Pharmacokinet 2007;46:94152.

4. Jain AK, Venkataramanan R, Fridell JA et al. Effect of Coadministered Lopinavir and Ritonavir (Kaletra) on Tacrolimus Blood Concentration in Liver Transplantation Patients. Liver Transpl 2003;9: 954-60.

5. Jain AK, Venkataramanan R, Shapiro R et al. The interaction between antirretroviral agents and tacrolimus in liver and kidney transplant patients. Liver Transpl 2002;8:841-5.

6. Samuel D, Weber R, Stock P et al. Are HIV-infected patients candidates for liver transplantation?. J Hepatol 2008;48:697-707.

7. Mindikoglu AL, Regev A, Magder LS. Impact of Human ImmunodeďŹ ciency Virus on Survival After Liver Transplantation: Analysis of United Network for Organ Sharing Database. Transplantation 2008;85:359-68.

8. Di Benedetto F, Di Sandro S, De Ruvo N et al. Human ImmunodeďŹ ciency Virus and Liver Transplantation: Our Point of View. Trans proceed 2008;40:1965-71.

274

Neurolog铆a 41.- Encefalitis l铆mbica por anticuerpos anti-NMDA. 42.- Insomnio familiar fatal: descripci贸n de un caso y revisi贸n del estado actual del tema.

CASO 41

ENCEFALITIS LÍMBICA POR ANTICUERPOS ANTI-NMDA Jesús Timón Zapata; Emilio J. Laserna Mendieta; Ángeles Cabezas Martínez.

Hospital Virgen de la Salud (Toledo).

1. Introducción La encefalitis se define como la inflamación del encéfalo y una de las principales causas que pueden provocarla son los procesos infecciosos, ya sean víricos o bacterianos. En la década de los 60 se empezó a observar que este tipo de trastorno en algunas ocasiones aparecía asociado a un proceso autoinmune (1). Inicialmente, se pensó que esta asociación era poco frecuente y siempre relacionada con un proceso canceroso subyacente, por lo que se acuñó el nombre de síndrome neurológico paraneoplásico (SNP), que indicaba una afectación neuronal en pacientes con cáncer, sin que existiera una invasión del sistema nervioso por parte del tumor. Posteriormente se comprobó que había pacientes con las mismas manifestaciones clínicas sin ningún tumor asociado (2). Con el desarrollo de las técnicas analíticas se han ido descubriendo nuevos antígenos paraneoplásicos y no-paraneoplásicos asociados con encefalitis.

La encefalitis límbica es un tipo de encefalitis que se caracteriza por la afectación del sistema límbico. Los anticuerpos asociados con esta patología se dividen en dos grupos según estén dirigidos contra componentes del interior de las neuronas (Hu, Ma2, CV2 y amfifisina, principalmente) o de la membrana (canales de potasio dependientes de voltaje, VGKC, y el receptor de N-metil-D-aspartato, NMDA, fundamentalmente) (3, 4).

2. Exposición del caso: 2.1. Anamnesis y exploración física Mujer de 28 años que acude a urgencias por alteración de la conducta en la última semana, desorientación temporal e insomnio de 3 semanas de evolución. En el momento de la consulta se encuentra normotensa, con frecuencia cardíaca normal y sin fiebre. Tras ser evaluada por el servicio de Neurología se decide su ingreso por afasia, abulia y bradipsiquia. La paciente carece de antecedentes familiares de interés y en cuanto a los antecedentes personales cabe destacar: - No reacciones adversas a medicamentos conocidas.

- No hipertensión arterial, diabetes mellitus ni dislipemias.

- Fumadora.

- No antecedentes quirúrgicos de interés.

Diagnosticada de lupus discoide hace 2 años.

276

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Dada la situación de la paciente, la historia se completa gracias a la familia, que refiere que la alteración de la conducta no ha estado precedida de ninguna infección conocida u otro desencadenante aparente y que no ha presentado episodios similares previamente.

En el momento del ingreso, se solicita sistemático de orina, hemograma y bioquímica en suero en los que no se observa ninguna alteración significativa (resumen en Tabla 1). Además, se solicita test de drogas de abuso en orina obteniéndose un resultado positivo para benzodiacepinas.

Tabla 1. Resumen de resultados de bioquímica, sistemático de orina y hematología en el momento del ingreso.

Bioquímica Suero Glucosa Urea Creatinina Sodio Potasio

92,0 mg/dL 23,0 mg/dL 0,77 mg/dL 142,6 mEq/L 4,09 mEq/L

76 - 110 mg/dL 10,0 - 45,0 mg/dL 0,50 - 1,20 mg/dL 136,0 - 145,0 mEq/L 3,30 - 5,10 mEq/L

Cloro

108,3 mEq/L

95,0 - 110,0 mEq/L

Sistemático de orina Densidad pH Nitritos Proteínas Acetona Urobilinógeno Bilirrubina Cél. Epiteliales

1010 8,0 Negativo Negativo Normal 5 mg/dL Negativo Escasas

Hematología Leucocitos

5,8 x103/µL

Hematíes

4,5 x106/µL

Hemoglobina

14,2 g/dL

Hematocrito

42,3%

V.C.M

93,2 fL

H.C.M.

31,3 pg

C.H.C.M.

33,6 g/dL

R.D.W.

12,4%

Plaquetas

204 x103/µL

Fórmula Neutrófilos

55,9%

Linfocitos

35,2%

Monocitos

8,0%

Eosinófilos

0,4%

Basófilos

0,5%

277

Valorada por el servicio de Psiquiatría se le diagnostica depresión mayor con rasgos psicóticos. Se realiza un electroencefalograma (EEG) en el que se objetivan signos de encefalopatía lenta difusa de grado moderado-severo, con posible mayor afectación hemisférica derecha, de carácter inespecífico. También se procede a realizar una resonancia magnética (RM) cerebral en la que no se observan anomalías.

Inicialmente, se sospecha de una posible encefalitis vírica que es tratada con aciclovir. A pesar del tratamiento, el estado de la paciente continúa empeorando, está desconectada del medio y presenta crisis frecuentes y distonías orolinguofaciales.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Los síntomas que presenta la paciente sugieren una encefalitis. Se plantean las siguientes causas: - Encefalitis vírica.

- Vasculitis cerebral.

- Porfiria aguda intermitente.

- Lupus eritematoso sistémico.

- Proceso infeccioso.

- Síndrome neurológico paraneoplásico.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Con el fin de ir descartando las patologías previas se solicitan las siguientes pruebas: - Estudio bioquímico y recuento celular en líquido cefalorraquídeo (LCR).

- Arteriografía cerebral.

- Determinación de porfobilinógeno, ácido δ-aminolevulínico (ALA), uroporfirinas y coproporfirinas en orina de 24 horas.

- Serología vírica: citomegalovirus (CMV), varicela-zoster (VVZ), sarampión (en LCR), herpes simple, herpes virus tipo 6 (VHH-6) y VIH. - Serología bacteriana (Borrelia, Treponema, Brucella) y Toxoplasma.

- Determinación de anticuerpos anti-nucleares (ANAs), anti-DNA y anti-antígenos nucleares extraíbles (ENAs).

- Determinación de marcadores tumorales: antígeno carcinoembrionario, CA-125, CA-15.3, CA-19.9 y α-fetoproteína (AFP).

- Anticuerpos contra antígenos neuronales en suero y LCR: Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2, amfifisina, VGKC y NMDA. Dada la complejidad del caso, se solicitaron pruebas adicionales encaminadas a descartar otras patologías menos probables. Un resumen de los resultados de estas pruebas se muestra en la tabla 2.

278

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 2. Resumen de pruebas complementarias realizadas al paciente con el fin de descartar otras patologías.

Prueba

Resultado

Valores de Referencia

Anti-Cardiolipina IgM

7,6 MPL

0,0 - 15,0 MPL

Anti-Cardiolipina IgG

1,1 GPL

0,0 - 15,0 GPL

Anti-Fosfolípido

Negativo

Negativo

Anti-Gangliósidos

Negativo

Negativo

Anticoagulante lúpico

Negativo

Negativo

Anti-Peroxidasa

0,22 Ul/mL

0,0 - 5,6 Ul/mL

ANCA´s

Negativo

Negativo

Anti-P-Ribosomal

Negativo

Negativo

Plomo (sangre total)

3,0 µg/dL

<40,0 µg/dL

Zinc (suero)

57,0 µd/dL

60,0 - 150,0 µd/dL

Tiroxina libre

1,9 ng/dL

0,8 - 2,0 ng/dL

TSH

0,49 µg/mL

0,5 - 4,0 µg/mL

T3

2,75 pg/mL

1,7 - 4,0 pg/mL

2.4. Informe del Laboratorio En el estudio del LCR se observa pleocitosis (22 leucocitos/µL) y concentraciones de glucosa y proteínas dentro de los rangos de referencia. Este estudio se repitió a los 4 días del ingreso observándose un aumento de leucocitos (33/µL) y hematíes (290/ µL) y una elevación de las proteínas hasta 610 mg/L (valores de referencia 200-400 mg/L). No se detectó la presencia de bandas oligoclonales (isoelectroenfoque – inmunoblot).

Los resultados de las pruebas serológicas fueron negativos en todos los casos.

Con respecto a la determinación de porfirinas, se obtuvieron valores dentro de los rangos de referencia en el caso de porfobilinógeno, uroporfirina y coproporfirina.

Inicialmente, se constataron unos niveles por encima del límite superior de referencia de ALA (100 µmol/24h; valor de referencia <57.2 µmol/24h), aunque al repetir posteriormente la prueba los resultados fueron inferiores a ese valor.

En el cribado de ANAs por ELISA el resultado fue negativo, por lo que se descartó la realización de anticuerpos anti-DNA y anti-ENAs. No se observaron valores elevados en ninguno de los marcadores tumorales analizados.

Finalmente, la determinación de anticuerpos contra Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2, amfifisina y VGKC se realizó por ELISA, mientras que la de anticuerpos contra el receptor de NMDA se realizó por inmunofluorescencia indirecta sobre células HEK293, resultando únicamente positivos estos últimos.

279

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

A la vista de los resultados de las pruebas se fueron descartando secuencialmente las siguientes patologías hasta llegar al diagnóstico definitivo: - Encefalitis vírica: sin respuesta al tratamiento con aciclovir y resultados negativos para CMV, herpes simple, HVV-6, sarampión y VVZ. - Proceso infeccioso: resultados negativos para Borrelia, Brucella, Treponema y Toxoplasma.

- Vasculitis cerebral: arteriografía cerebral sin alteraciones.

- Porfiria intermitente aguda: valores de porfobilinógeno, ALA, uroporfirinas y coproporfirinas en orina de 24 horas normales.

- Lupus: screening de ANAs negativo.

Finalmente, los resultados obtenidos en el estudio de antígenos neuronales, junto con los datos del estudio de LCR, EEG y RM, sugieren como diagnóstico definitivo una encefalitis límbica por anticuerpos anti-NMDA. Una vez establecido el diagnóstico se procedió al tratamiento con ciclofosfamida.

Dado que este tipo de patología puede aparecer asociada o no con algún tipo de tumor (fundamentalmente teratoma ovárico) (5), se solicitó la realización de una tomografía por emisión de positrones (PET) con el fin de detectar la posible lesión precozmente. Dicha prueba resultó negativa, aunque los datos de la bibliografía sugieren que las manifestaciones neurológicas pueden preceder en varios meses a la detección del tumor, incluso empleando técnicas tan sensibles como el PET (6).

3. Discusión: revisión actual del tema Existen numerosos anticuerpos relacionados con desórdenes autoinmunes del sistema nervioso central (SNC). Los primeros que se observaron aparecían en pacientes con cáncer pero se han ido encontrando nuevos anticuerpos independientes de procesos neoplásicos.

Actualmente, se clasifican atendiendo a dos criterios: localización de los antígenos en la neurona (intracelular o superficial) y asociación con SNP (3). Los grupos más importantes son: • Antígenos onconeuronales clásicos (Hu, Yo, CV2, amfifisina, Ri y Ma2), de localización intracelular y asociados con SNP. • Antígenos de superficie neuronal, marcadores de enfermedades del SNC (VGKC y los receptores de GABA, PABA, glicina y NMDA), que no siempre están asociados con SNP (3).

El sistema límbico forma parte del SNC. Está constituido por diversas regiones cerebrales (tálamo, hipotálamo e hipocampo entre otras) y está relacionado con la memoria, las emociones y la personalidad. El término encefalitis límbica fue usado por primera vez por Corsellis en 1968 para describir a un grupo de pacientes que presentaban inflamación y degeneración en la región temporal de la materia gris límbica asociados con un carcinoma bronquial (7). Suele presentarse con síntomas de irritabilidad y depresión, alteraciones del sueño, crisis convulsivas, alucinaciones y afectación de la memoria a corto plazo y en el EEG aparecen focos epilépticos del

280

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

lóbulo temporal o actividad lenta focal o generalizada; la RM también presenta alteraciones (6). El LCR suele presentar un aumento moderado de leucocitos y de proteínas, con bandas oligoclonales y valores normales de glucosa (4). Algunas de las patologías que característicamente aparecen en el diagnóstico diferencial de esta enfermedad son la encefalitis vírica o el lupus eritematoso sistémico (4).

La encefalitis límbica puede estar asociado con antígenos onconeuronales clásicos (CV2, Hu, amfifisina y Ma) o bien con antígenos de membrana de las neuronas como AMPA, GABA, VGKC y NMDA (3).

En el caso de los anticuerpos contra el receptor de NMDA, la encefalitis suele manifestarse tras un cuadro similar a una gripe, con desórdenes de personalidad y comportamiento y paranoia, además de distonías orolinguofaciales. La RM no suele mostrar alteraciones inicialmente (4). Afecta predominantemente a mujeres jóvenes, asociado con un teratoma ovárico, aunque puede aparecer sin tumor asociado (4, 5).

El receptor de NMDA (Figura 1) es un receptor ionotropo de glutamato, implicado en la memoria, plasticidad sináptica y en transmisiones excitatorias en el SNC, que una vez activo permite el paso de iones Na+ y Ca2+ (8). Está formado por 3 tipos de subunidades: NR1 (8 variantes), NR2 (4 variantes, A-D) y NR3 (2 variantes, A-B) que se asocian formando una estructura tetramérica (9). Los anticuerpos que originan la encefalitis límbica están dirigidos predominantemente contra la subunidad NR2B (distribuido mayoritariamente en el hipocampo), que normalmente se encuentra en asociación con una subunidad NR1 (6). Se ha visto que en cultivos de neuronas estos anticuerpos originan un descenso en el número de receptores de NMDA en la región postsináptica, que se corrige con la eliminación de los anticuerpos (5).

Figura 1. Esquema del receptor NMDA, donde se observan los sitios de unión a glutamato y glicina (que actúa como co-agonista). Una vez activo, el canal permite el paso de iones Na+ y Ca2+. El canal se bloquea por Mg2+.

En el caso de los pacientes con un tumor asociado, la erradicación del mismo suele ir acompañado de un mejor pronóstico y una mayor recuperación de las funciones cerebrales normales (10).

4. Bibliografía: 1.- Brierley JB, Corsellis JAN, Hierons R, Nevin S. Subacute encephalitis of later adult life. Mainly affecting the limbic areas. Brain 1960;83:357-68.

281

2.- Bien CG, Schulze-Bonhage A, Deckert M, Urbach H, Helmstaedter C, Grunwald T et al. Limbic encephalitis not associated with neoplasm as a cause of temporal lobe epilepsy. Neurology 2000;55:1823-8.

3.- Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol. 2010;257:509-17.

4.- Erdem T, Dalmau J. Limbic Encephalitis and Variants: Classification, Diagnosis and Treatment. The Neurologist 2007;13:261-71.

5.- Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091–8.

6.- Dalmau J, Bataller L. Encefalitis límbica: los nuevos antígenos de membrana y propuesta de una clasificación clínico-inmunológica con implicaciones terapéuticas. Neurología 2007;22:526-37.

7.- Corsellis JA, Goldberg GJ, Norton AR. “Limbic encephalitis” and its association with carcinoma. Brain 1968;91:481-96.

8.- Fei L, Tsien JZ. Memory and the NMDA Receptors. The New England Journal of Medicine 2009;361:302-3.

9.- Paoletti P, Neyton J. NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Curr Opin Pharmacol 2007; 7(1): 39-47.

10.- Gable MS, Gavali S, Radner A, Tilley DH, Lee B, Dyner L et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: report of ten cases and comparison with viral encephalitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:1421–9.

282

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 42

INSOMNIO FAMILIAR FATAL: DESCRIPCIÓN DE UN CASO Y REVISIÓN DEL ESTADO ACTUAL DEL TEMA. Juan Antonio Ruiz Ginés; Miguel Ángel Ruiz Ginés.

Complejo Hospitalario de Toledo.

1. Introducción Las enfermedades priónicas constituyen un grupo de patologías neurodegenerativas que presentan en general un largo período de incubación y un curso inexorablemente fatal. Fueron descritas inicialmente en animales. Así, en cabras y ovejas se conoce desde hace aproximadamente dos siglos una enfermedad denominada tembladera (scrapie o prurito lumbar), denominada así por el prurito que genera en el animal (1).

En los seres humanos, se describieron en un principio la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ), el síndrome de Gertsmann-Sträussler-Scheinker (SGSS) y el Kuru.

Otras dos enfermedades priónicas vinieron a sumarse a las descritas, como son la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (v-ECJ) y el insomnio familiar fatal (IFF) (2,3).

Todas estas enfermedades comparten una base patológica común, con pérdida neuronal difusa, reacción glial proliferativa secundaria, ausencia de respuesta inflamatoria local y vacuolización neuronal o espongiosis, hecho que viene a determinar la naturaleza espongiforme de estas enfermedades (4).

El término prión fue acuñado por Prusiner en 1982 (3), para describir una molécula, de naturaleza puramente proteíca, que consiguió aislar de ovejas afectas de tembladera, con ausencia total de material nucleotídico y que conservaba su capacidad infectiva en caso de ser inoculada en otros animales. Era pues el mínimo residuo infectivo capaz de transmitir y desarrollar la enfermedad. Esta proteína fue denominada proteína priónica o PrPsc, un isómero de una proteína constitucional transmembrana con un importante componente glucosil-fosfatidil-inositol, que se ha encontrado presente en la membrana neuronal (y en algunas células de estirpe no neuronal, como leucocitos, eritrocitos y plaquetas), denominada PrPC (Cromosoma 20, gen PRNP) (1). Su función no es aún bien conocida. Podría tratarse de una proteína estructural, o participar en el transporte de cobre, generando así una protección frente a la acción de los radicales libres y en la regulación de la apoptosis celular. La proteína mutada induciría cambios conformacionales en la proteína natural, formando acúmulos intracelulares de la misma, que precipitarían produciendo la muerte neuronal (5,6).

283

Desde el punto de vista epidemiológico, estas enfermedades presentan una incidencia muy baja, con cifras del orden de 1-2 casos/millón de habitantes y año. La mayoría de los pacientes diagnosticados presentan una edad en torno a los 65 años. Se considera que su incidencia debe ser realmente mayor, dado que numerosos casos de demencia, particularmente entre ancianos, no son diagnosticados ni estudiados postmorten. Así, estudios epidemiológicos realizados al efecto, en los que se potencia el número de autopsias realizadas, han demostrado un incremento del número de casos diagnosticados (1).

Si bien la distribución mundial de la enfermedad es muy similar, existen determinadas zonas donde la incidencia es claramente mayor. Así, por ejemplo, en Gran Bretaña, donde se han diagnosticado la mayoría de casos de la v-ECJ; en Japón, de forma yatrógena, en relación con el empleo de implantes de duramadre contaminados; en Libia, Eslovaquia e Israel, donde existen numerosos casos de base genética relacionados con la mutación E200K de la proteína priónica, o en Italia (regiones de Calabria y Campania), con la mutación V210I. En nuestro país, concretamente en el País Vasco, se encuentra la mutación D178N (1).

Desde el punto de vista clínico los pacientes presentan una serie de manifestaciones muy inespecíficas, como astenia, pérdida de peso, trastornos visuales indeterminados, alteraciones comportamentales, de conducta y de personalidad, que en un principio pueden pasar desapercibidos hasta que se manifiesta la clínica neurológica florida, con demencia de curso rápido, mioclonías y otros movimientos anormales involuntarios, ataxia e incontinencia, con deterioro clínico rápido que conduce a un estado neurológico vegetativo del paciente hasta su fallecimiento en un tiempo medio de unos tres meses (1,7).

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Anamnesis: mujer de 55 años, sin alergias medicamentosas conocidas. Como factores de riesgo cardiovascular destaca el hábito tabáquico (fumadora de 20 cigarrillos/ día). Entre los antecedentes médico-quirúrgicos de interés destaca una taquicardia supraventricular en tratamiento con betabloqueante cardioselectivo (Atenolol 50 mg/día) y ulcus duodenal resuelto mediante tratamiento médico. Amigdalectomizada. Situación basal totalmente independiente para las actividades diarias, trabajando como cocinera. Entre sus antecedentes familiares destaca la muerte de sus tres hermanos por un cuadro de deterioro cognitivo no filiado.

La paciente presentaba desde hacía tres meses un cuadro clínico consistente en incapacidad para recordar hechos recientes o para la retención de nueva información, errores en los desplazamientos y actividades habituales, tendencia a la desorientación, trastornos inespecíficos de la agudeza visual, astenia y pérdida de unos 5 Kg de peso en el último mes. Todo ello repercutió de forma negativa en su actividad habitual, hasta el punto de ser incapaz de desarrollar su actividad laboral Exploración física: consciente pero con desorientación temporal, normohidratada y normocoloreada, eupnéica en reposo. Cabeza y cuello: carótidas rítmicas y simétricas, sin soplos audibles. No se objetivaron ingurgitación yugular, adenopatías ni

284

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

puntos dolorosos a la palpación. Bocio palpable. Tórax: auscultación cardiaca rítmica, sin soplos o extratonos audibles. Auscultación pulmonar mostrando murmullo vesicular conservado, sin ruidos patológicos sobreañadidos. Abdomen: ruidos hidroaéreos presentes, blando, depresible, no doloroso a la palpación. No se objetivaron masas, organomegalias ni signos de irritación peritoneal. Extremidades: pulsos pedios y radiales presentes y simétricos, sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.

Exploración neurológica: funciones superiores: consciente, desorientación temporal. Atención, concentración y memoria reciente moderadamente afectadas. Escasa conciencia de enfermedad. Lenguaje conservado en expresión y comprensión.

Pares craneales: exoftalmos bilateral, de predominio derecho. Pupilas isocóricas, reflejo fotomotor y consensuado sin alteraciones. Refería trastornos inespecíficos de la visión, con agudeza visual conservada, fondo de ojo sin alteraciones y correcta discriminación de los colores. No se objetivaron alteraciones campimétricas. Discreta limitación de la abducción con ojo derecho, secundaria a la proptosis ipsilateral. Resto de pares craneales conservados. Sistema motor: fuerza, tono y trofismo conservados en las cuatro extremidades. Reflejos osteotendinosos presentes y simétricos, con reflejo cutáneoplantar flexor bilateral. No se apreciaron reflejos de liberación frontal. Sistema sensitivo sin alteraciones en sus distintas modalidades.

Cerebelo: nistagmo horizontorrotatorio en la mirada lateral izquierda, agotable, sin dismetría ni adiadococinesia. No presentaba temblor intencional, mioclonías ni voz escandida. Estática, marcha y variantes sin alteración alguna. No se objetivaron signos sugerentes de irritación meníngea.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

En vista de estos hallazgos debemos considerar que, por definición, una demencia debe producir en el paciente una clínica de afasia, apraxia, agnosia y/o alteraciones de la capacidad ejecutiva, hasta el punto de ser lo suficientemente importante como para producir una repercusión sobre la actividad socio-laboral del sujeto.

Un síndrome de demencia debe distinguirse del síndrome confusional agudo o delirium, del síndrome amnésico, de otras alteraciones mentales con repercusión cognitiva, enfermedades psiquiátricas (particularmente la depresión y la esquizofrenia) y el declinar del rendimiento intelectual asociado al envejecimiento.

Dentro del cuadro de deterioro cognitivo que sufría la paciente, deberíamos considerar, dentro del grupo de las demencias potenciales, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la asociada al VIH, demencia postraumatismo craneoencefálico, demencia en el seno de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, encefalopatías priónicas, y las demencias asociadas a etiologías tan variadas como enfermedades endocrinológicas, tumores cerebrales, hemorragias intracraneales, hidrocefalia, procesos infeccioso-inflamatorios y la debida al consumo o exposición a tóxicos (Tabla 1).

285

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la demencia (Modificado de Martín C, Laso FJ. Demencia. F. Javier Laso. Diagnóstico diferencial en Medicina Interna. 2ª Edición.

Madrid: Elsevier España 2006:477-484).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

1. Estudios de laboratorio: No se objetivaron alteraciones en el hemograma ni en el estudio bioquímico. Sistemático de orina normal. Estudio de tóxicos en orina, negativos. El análisis de los distintos perfiles reveló normalidad del hepático, con hipercolesterolemia (217 mg/dL) y niveles de LDL-colesterol elevados (137 mg/ dL) en el lipídico. El perfil tiroideo mostró una supresión de los niveles de TSH (0,01 µU/mL), con niveles de T4 libre levemente elevados. El estudio tiroideo autoinmune fue negativo. Los niveles de ácido fólico y vitamina B12 se encontraban dentro de la normalidad. El estudio inmunológico fue normal y los marcadores tumorales fueron negativos. Se procedió a la determinación de metales en sangre, dada la profesión de la paciente (plomo y aluminio), resultando negativa.

La punción lumbar reveló un líquido cefalorraquídeo claro, con valores de glucosa, proteínas y celularidad normales. La determinación de la proteína 14-3-3 fue negativa. El estudio microbiológico (tinción de Gram, Ziehl-Neelsen, tinta china, frotis fresco amebiano, y campo oscuro para lúes y Leptospira sp.), la determinación de antígenos bacterianos para N. meningitidis, S. pneumoniae, E. coli, S. agalactiae y H. influenzae, así como el antígeno fúngico de C. neoformans y la PCR para virus neurotropos (Coxsackie, Echovirus, enterovirus 68-71, VHS tipos 1 y 2, VIH y virus varicela zóster) también mostraron resultados negativos.

286

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2. ECG: Taquicardia sinusal a 105 lpm, sin alteraciones significativas.

3. Técnicas de imagen: La Rx de tórax no presentaba alteraciones significativas. El estudio ecográfico cervical reveló imágenes nodulares en ambos lóbulos tiroideos, en relación con bocio multinodular, hipercaptantes en el estudio isotópico, en relación con hipertiroidismo primario. Los estudios neurorradiológicos (TAC y RMN cerebrales) practicados fueron compatibles con vasculopatía de pequeño vaso. En cuanto a los estudios isotópicos realizados para analizar el metabolismo cerebral mediante SPECT, resultaron inconcluyentes.

4. Electroencefalograma: En la electrogénesis cerebral, destacan intensos signos de disfuncionalidad potencialmente comicialógena de expresión bilateral, preferentemente frontotemporal y generalización secundaria bajo activación por hiperventilación.

5. En vista de los resultados de las manifestaciones clínicas de la paciente, las pruebas complementarias realizadas y sus antecedentes familiares, se decidió proceder al estudio genético para el análisis de enfermedades de etiología priónica, realizado en el gen PRNP, codificador de la Proteína PrP, que reveló la presencia de la mutación D178N con polimorfismo en el codón 129 (homocigoto para metionina/metionina 129M/M).

2.4. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

En función de los datos obtenidos mediante el análisis genético del gen PRNP, es posible concluir el estado de portador de la mutación D178N con polimorfismo en el codón 129 (homocigoto para metionina/metionina). Esta mutación, según los criterios de Rotterdam, sugiere que se trata de una encefalopatía espongiforme transmisible de origen genético, que en función de los criterios genotípicos establecidos sería concordante con un insomnio familiar fatal.

Evolución: a nivel clínico, la paciente permaneció hemodinámicamente estable en todo momento, pero con tendencia a la hipertensión arterial grado 1, requiriendo tratamiento con Enalapril. Progresivo agravamiento de la clínica neurológica, particularmente en lo referente a la desorientación, a la que se asociaron trastornos comportamentales, en forma de insomnio y deambulación errática nocturna, con amnesia episódica.

3. Discusión: revisión actual del tema Las enfermedades priónicas hereditarias presentan una forma de transmisión autosómica dominante con penetrancia completa. Podemos destacar tres grandes grupos: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJ familiar), el síndrome de Gertsmann-Straussler-Scheinker (SGSS) y el insomnio familiar fatal (IFF) (1). Este último se relaciona con una mutación en el codón 178 del gen PRNP, cuando en el mismo se detecta metionina u homocigosis metionina-metionina. Se han encontrado casos en que esta mutación corresponde fenotípicamente a una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar. El IFF aparece en sujetos entre los 25 y los 61 años, con una supervivencia media de 18 meses. La clínica asocia un insomnio progresivo (en ocasiones no muy evidente) con signos y síntomas disautonómicos (hipertensión, hipertermia, taquicardias, hiperhidrosis). La anatomía patológica típica revela atro-

287

fia de los núcleos anterior ventral y medio dorsal talámicos, así como de la oliva bulbar. En caso de que se acompañe de atrofia cortical frontal estaremos con mayor probabilidad ante una ECJ familiar (8). El cuadro clínico de la paciente muestra ya datos clínicos a favor de un IFF, como es la clínica de desorientación de predominio nocturno, con trastornos comportamentales asociados y elementos disautonómicos como la hipertensión y la taquicardia (9).

Respecto al tratamiento médico, fue puramente sintomático (10). Actualmente se están empleando algunos fármacos con escaso éxito, que hasta el momento sólo han conseguido retardar el deterioro cognitivo del paciente, pero sin incrementar la supervivencia del mismo. Entre ellos, podemos destacar la Flupirtina (10), un analgésico no opiode con funciones citoprotectoras. La Clorpromacina y la Quinacrina (10) presentan actividad inhibitoria de la síntesis de la proteína PrPsc. Asimismo, se están intentando desarrollar tratamientos inmunológicos (10) cuyo papel radicaría en el bloqueo específico de la proteína mutada.

4. Bibliografía 1. Zarranz JJ. Enfermedades infecciosas del sistema nervioso central. Neurología.

3ª ed. Madrid: Elsevier.

2. Haywood AM. Transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1997;337:1821.

3. Prusiner, SB. Shattuck Lecture -- Neurodegenerative Diseases and Prions. N Engl J Med 2001;344:1516.

4. Prusiner, SB. The prion hypothesis. In: Prions, Prusiner, SB, McKinley, MP (Eds), Academic Press, San Diego 1987. p.17.

5. Harris, DA. Cellular biology of prion diseases. Clin Microbiol Rev 1999;12:429.

6. Stahl, N, Borchelt, DR, Hsiao, K, Prusiner, SB. Scrapie prion protein contains a phosphatidylinositol glycolipid. Cell 1987;51:229.

7 Gajdusek, DC. Infectious amyloids: Subacute spongiform encephalopathies as transmissible cerebral amyloidoses. In: Fields Virology. 3rd Ed Fields, BN, Knipe, DM, Howley, PM (Eds), Lippincott-Raven, New York 1996. p.2851.

8. Ayuso Blanco T, Urriza Mena J, Caballero Martínez C, Iriarte Franco J, Muñoz R, García Bragado F. Fatal familiar insomnia: clinical, neurophysiological and histopathological study of two cases. Neurología. 2006;21:414-20.

9. Reyes S, Feito-Ibarz N, Ruiz-Alaez A, García de la Rocha ML, Martín-Arzaguz A, Moreno-Martínez JM. The spectrum of prion pathology broadens: fatal familial insomnia. Rev Neurol. 1997;25:2006-14.

10. Stewart LA, Rydzewska LH, Keogh GF, Knight RS. Systematic review of therapeutic interventions in human prion disease. Neurology 2008;70:1272.

288

Obstetricia 43.- Diagnóstico prenatal de mola hidatiforme con triploidía.

44.- Gestante de 12 semanas con beta-HCG-libre indetectable en suero en el cribado bioquímico prenatal de aneuplodías.

CASO 43

DIAGNÓSTICO PRENATAL DE MOLA HIDATIFORME CON TRIPLOIDÍA Julien S. Crettaz; Roberto Ruiz; María Ángeles Fernández.

Hospital San Pedro. Logroño (La Rioja).

1. Introducción El cribado prenatal en el embarazo tiene como objetivo identificar a las mujeres con un riesgo aumentado de presentar cromosomopatías y defectos del tubo neural abierto en el feto. Se trata de métodos no invasivos, previos a los diagnósticos que se pueden realizar sólo a través de técnicas invasivas con una tasa de morbilidad no despreciable. A lo largo de los últimos años se han desarrollado diferentes estrategias de cribado, incluyendo parámetros bioquímicos y ecográficos de 1er y de 2º trimestre.

La estrategia utilizada en nuestro hospital se denomina cribado integrado, consiste en determinar diferentes marcadores: - En el 1er trimestre: ecográficos (translucencia nucal (TN), gemelaridad), bioquímicos en sangre materna (proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A)) y epidemiológicos (edad de la madre, antecedentes, etnia).

- En el 2º trimestre: bioquímicos (α fetoproteína (AFP) y gonadotropina coriónica humana total (HCG)).

En nuestro caso, esta combinación de marcadores permite determinar el riesgo de que el feto tenga una trisomía 21, con una sensibilidad del 90% fijando una tasa de falsos positivos del 5% (1). Su principal desventaja reside en que el resultado no se conoce hasta el 2º trimestre (semana 15) y la elección de interrupción legal del embarazo se retrasa en el tiempo.

2. Exposición del caso 2.1 Anamnesis y exploración física Se presenta el caso de una mujer embarazada de 31 años (antecedentes obstétricos: gestación 2, parto 1) actualmente en tratamiento con yodocefol y sin antecedentes personales de interés. La paciente fue derivada al laboratorio desde la consulta externa de Obstetricia para realización del screening prenatal. El cribado prenatal reveló unos valores de PAPP-A de 0,51 U/l (Múltiplo de la mediana (MoM) = 1.23), TN de 0,8 mm, AFP de 160,5 ng/ml (MoM = 5,05) y HCG de 1.248.398 mUI/ml (MoM = 32,3).

El cálculo del riesgo fue normal: riesgo de trisomía 18 = 1/10000 y riesgo de trisomía 21 = 1/10000 (valor de referencia <1/270). Los mismos resultados se confirmaron en otra analítica posterior. La ecografía exploratoria objetivó un feto único vivo, quistes tecaluteínicos bilaterales, hidramnios moderados y ningún signo de degeneración molar.

290

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2 A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

Niveles anormales de HCG durante el embarazo deben hacer sospechar y orientar el diagnóstico diferencial hacia: - Amenaza de aborto - Embarazo ectópico - Enfermedad trofoblástica gestacional Altos niveles de HCG en sangre materna descartan tanto una amenaza de aborto como un embarazo ectópico. Éste último queda excluido, además, por la observación ecográfica de un embarazo intrauterino. La detección de niveles extraordinariamente altos de HCG deben hacer sospechar de una enfermedad trofoblástica gestacional.

Para evaluar correctamente el nivel de HCG, éste debe referirse a los valores de normalidad propios de la edad gestacional, determinada mediante los datos biométricos fetales obtenidos por ecografía. En el momento de la cuantificación de HCG la ecografía determinó una edad gestacional de 15 semanas + 3 días, cuyos valores de referencia correspondientes son 12.000-71.000 mUI/ml (2). Por lo tanto, la paciente presentó niveles claramente elevados: el múltiplo de la mediana fue de 32,3.

2.3 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Desde el laboratorio se recomendó un estudio genético invasivo de cromosomopatías. La paciente fue sometida a una nueva ecografía más amniocentesis.

2.4 Informe del laboratorio Cribado prenatal: - Edad en la fecha probable de parto: 31 años - PAPP-A: 0,51 U/l, MoM = 1.23 - Translucencia nucal: 0.8 mm (0-2.5) - AFP: 148 ng/ml, MoM = 5.05 (0.5-2.5) - HCG: 1.248.398 mUI/ml, MoM = 32.3 - Riesgo de trisomía 18: 1/10.000 y trisomía 21: 1/10.000 (valor de corte 1/270) - Cribado de defectos del tubo neural (DTN) positivo La MoM de la HCG es extraordinariamente alta.

Analítica: hemograma, coagulación, bioquímica básica, urocultivo, serología. No se apreciaron alteraciones de interés.

Análisis de aneuploidías cromosómicas en líquido amniótico: Se ha realizado el estudio molecular mediante quantitative-fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR). Se observan 3 señales para cada autosoma estudiado (13, 18, 21) en todos los marcadores microsatélites estudiados (AMXY, SRY, X22, HPRT, XKRY, DXS8377, D13S256, D13S631, D13S258, D13S634, D18S535, D18S858, D18S391, D18S386, D21S1411, D21S11, D21S1435, D21S1412). Las señales indican la presencia de 2 cromosomas X y 1 cromosoma Y. Todo ello indica que se trata de

291

un feto con triploidía 69,XXY. Confirma la sospecha clínica derivada de los resultados bioquímicos en sangre materna.

Cariotipo: Se han estudiado 5 metafases procedentes del cultivo de una muestra de líquido amniótico, mediante la técnica de bandas G. La fórmula cromosómica encontrada es 69,XXY. A la vista de estos resultados la paciente solicitó la interrupción voluntaria del embarazo (IVE). Se administró Cytotec (inducción médica) y posteriormente se le realizó un legrado evacuador cuyo material fue estudiado por Anatomía Patológica. Se observó que tanto el peso como el tamaño de la placenta retirada eran mayores que los esperados para esta edad gestacional, lo que sugeriría el desarrollo de una mola. No se identificó al feto, probablemente evacuado con los sangrados anteriores al legrado.

Tras la intervención se realizaron determinaciones secuenciales de HCG para descartar una enfermedad trofoblástica invasiva o restos de la mola. En estos casos las guías clínicas recomiendan realizar controles semanales hasta alcanzar niveles normales de HCG (<5 mUI/ml) en tres determinaciones. Posteriormente el seguimiento debe ir espaciándose en el tiempo hasta los 3 años. La evolución de los niveles de HCG es satisfactoria hasta el momento y se presenta en la figura 1.

Figura 1. Seguimiento de los niveles de HCG post-legrado.

2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Mola hidatiforme parcial con feto vivo triploide 69,XXY.

3. Discusión: revisión actual del tema Se conoce con el nombre de enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) a un conjunto de procesos derivados de una proliferación anormal del trofoblasto de la placenta humana (hiperplasia). Dentro de estos procesos se incluyen la mola hidatiforme completa (invasiva o no), la mola hidatiforme parcial y otros tumores invasivos: • La mola completa con cariotipo diploide y donde todos los cromosomas son de origen paterno (disomía uniparental). Se denomina mola homozigota si se trata

292

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

de la fertilización de un oocito sin núcleo por un espermatozoide con posterior duplicación del genoma haploide (80% de los casos). Los demás casos se denominan mola heterozigota y proviene de la fecundación de un oocito enucleado por 2 espermatozoides (20% de los casos) (3).

• La mola parcial con cariotipo triploide. La carga haploide suplementaria puede tener un origen paterno (diandria, denominada tipo I) o materno (diginia, tipo II), siendo la primera la más común. La diandria suele provenir de la fecundación de un oocito normal por 2 espermatozoides (dispermia) mientras la diginia se produce por un error en la meiosis II y posterior fecundación del oocito diploide (3).

La mola hidatiforme parcial presenta al mismo tiempo características de una placenta de desarrollo normal y de una mola hidatiforme completa. El feto suele estar presente pero su desarrollo es casi siempre anormal. La mola completa se puede detectar con facilidad mediante ecografía, pero la parcial puede no resultar tan evidente, en cuyos casos el cribado prenatal y los estudios genéticos permiten detectar la cromosomopatía. Así se confirma en nuestro caso, donde la simple ecografía presenta alteraciones benignas (hidramnios, quistes y placenta de aspecto normal) y es el cribado el que resulta anómalo. No se evidenció retraso en el crecimiento intrauterino del feto como es común en estos casos ni otras alteraciones fenotípicas descritas (4).

En este caso la paciente presentó un feto triploide con diandria 69XXY, caracterizado por QF-PCR y cariotipo. En el caso del diagnóstico prenatal, la QF-PCR presenta cierta ventaja respecto al cariotipo convencional: ofrece un resultado rápido ya que no necesita cultivo de amniocitos. Comparada con el FISH, otra alternativa para la detección rápida de cromosomopatías, la QF-PCR es barata, automatizable y menos laboriosa. Sin embargo, pese a la rapidez, está enfocada a la detección de aneuploidías o de las aneusomías más comunes ya que sólo suelen estudiarse microsatélites de los cromosomas más comúnmente afectados (13, 18, 21, X e Y) (5).

Las triploidías son anomalías cromosómicas severas que causan abortos precoces, nacimientos prematuros y muertes perinatales. Estas alteraciones genéticas suelen producirse de novo, ya que los padres tienen cariotipo normal y otros hijos genéticamente normales (6). De hecho, en nuestro caso el primer hijo de la gestante fue normal.

Se estima que hasta el 1% de todos los embarazos son molas parciales aunque muchos de ellos pasan desapercibidos debido a abortos espontáneos tempranos (7).

Varios estudios han intentado relacionar patrones patológicos del cribado prenatal con la presencia de fetos triploides tanto tipo I como tipo II. En nuestro caso, el patrón por diandria se caracterizaría por HCG elevada, AFP elevada, TN elevada y PAPP-A disminuido. Estos valores se normalizan expresándolos como múltiplo de la mediana (MoM), que consiste en dividir el resultado por la mediana de nuestra población a la edad gestacional que corresponde. No se especifican rangos de normalidad porque los parámetros de PAPP-A y HCG no se usan individualmente en el cribado prenatal sino sólo dentro del cálculo integrado que establece un riesgo de trisomía 18 y 21. Se presenta una comparativa de los principales estudios realizados en la Tabla 1.

293

Tabla 1. Comparación de parámetros de cribado prenatal de fetos triploides tipo I.

Nuestros resultados coinciden con las observaciones realizadas en otros estudios respecto a los valores de HCG y AFP elevados, sin embargo la translucencia nucal fue normal cuando Spencer et al. (8) la describen como elevada y el PAPP-A fue normal cuando otros estudios (8-11) la describen como disminuida. El resultado del riesgo no detectó anomalía en el feto cuando otros estudios describen un riesgo positivo para la trisomía 21.

Por lo tanto se puede sospechar un embarazo con feto triploide gracias a los valores patológicos del cribado prenatal e incluso del origen del set haploide suplementario.

Sin embargo son necesarios otros estudios a gran escala para establecer unos límites de normalidad y patrones validados para su uso rutinario en el cribado prenatal.

Indudablemente la presencia de ciertos marcadores patológicos hace imprescindible el uso de métodos diagnósticos para determinar con mayor seguridad las posibles anomalías genéticas del feto.

4. Bibliografía 1. UK national screening committe. National Down’s syndrome screening programme for England. A hand book for staff. Oxford: UK national screening committee programmes directorate; 2004:43.

2. Product insert, HCG+b Elecsys y cobas e, 2007-02 V9, Roche Diagnostics.

3. Devriendt K. Hydatidiform mole and triploidy: the role of genomic imprinting in placental development. Human Reprod Update 2005;11:137-42.

4. Janiaux E, Brown R, Snijders R, Noble P, Nicolaides KH. Early prenatal diagnosis of triploidy. Am J Obstet Gynecol 1997;176:550-54.

5. Leung WC, Lau ET, Lao TT, Tang MH. Rapid aneuploidy screening (FISH or QF-PCR): the changing scene in prenatal diagnosis? Expert Rev Mol Diagn 2004;4:333-7.

6. Carceller R, Saenz I, Gracia E, Bassecourt M, Ureña T, García-Dihinx J, Lopez J, Marco A y Rebage V. Triploidía completa 69XXY. An Pediatr (Barc) 2004;61:562-8.

7. Genest DR. Partial hydatidiform mole: clinicopathological features, differential diagnosis, ploidy and molecular studies, and gold standards for diagnosis. Int J Gynecol Pathol 2001;20:315-22.

294

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLĂ?NICOS

8. Spencer K, Liao AW, Skentou H, Cicero S, Nicolaides KH. Screening for triploidy by fetal nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A at 10-14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2000;20:495-9.

9. Kagan KO, Anderson JM, Anwandter G, Neksasova K, Nicolaides KH. Screening for triploidy by the risk algorithms for trisomies 21, 18 and 13 at 11 weeks to 13 weeks and 6 days of gestation. Prenat Diagn 2008;28:1209-13.

10. Yaron Y, Ochshorn Y, Tsabari S, Shira AB. First-trimester nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A can detect triploidy and determine the parental origin. Prenat Diagn 2004;24:445-50.

11. Jauniaux E, Brown R, Rodeck C, Nicolaides KH. Prenatal diagnosis of triploidy during the second trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 1996;83:983-9.

295

CASO 44

GESTANTE DE 12 SEMANAS CON BETA-HCG-LIBRE INDETECTABLE EN SUERO EN EL CRIBADO BIOQUÍMICO PRENATAL DE ANEUPLODÍAS Arturo Carratalá Calvo; Ana Martínez Aspas; Francisco Raga Baixauli; Victoria Liceras Ferreres.

Hospital Clínico Universitario de Valencia

1. Introducción Se denomina dotación cromosómica de una especie al número de cromosomas que presenta. En los seres vivos de reproducción sexual, cada individuo presenta un número haploide de cromosomas (n) procedente de su padre más otro número haploide de cromosomas (n) procedente de la madre. Por lo que su dotación cromosómica es diploide, ya que tiene 2n cromosomas. Así en el ser humano la dotación cromosómica es 2n = 46 cromosomas, procediendo n = 23 del padre y n = 23 de la madre. Cada progenitor produce en sus órganos sexuales unas células reproductoras haploides o gametos. Posteriormente, durante la fecundación, un gameto (n) de la madre se unirá a otro gameto (n) del padre dando lugar a una célula diploide o cigoto. Este cigoto (2 n), al desarrollarse, origina un nuevo individuo, que tendrá en todas sus células una dotación cromosómica 2n, que se pueden agrupar de dos en dos, dando lugar a pares de cromosomas homólogos.

Las triploidías consisten en la presencia de una dotación cromosómica de 3n. Se produce por un fenómeno de no disyunción en la formación de uno de los gametos de los progenitores, de modo que uno de los gametos de los padres tendrá doble dotación en el gameto que aporte.

Las triploidías representan la alteración cromosómica más frecuente de la gestación en la especie humana, con una incidencia aproximada del 1%. Sin embargo, la mayoría de estas gestaciones triploides evoluciona a un aborto precoz espontáneamente, por lo que la prevalencia de gestaciones triploides que evolucionan con feto vivo más allá del primer trimestre es inferior al 0.002% de todas ellas.

Con frecuencia las gestaciones de fetos triploides se asocian a alteraciones placentarias de tipo molar (mola parcial o embrionada), suponiendo en estos casos un riesgo materno elevado de cuadros de preeclampsia, eclampsia y enfermedad trofoblástica persistente.

Los fetos triploides suelen cursar con retrasos de crecimiento y asociar graves alteraciones morfológicas en cabeza, corazón y extremidades.

296

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Paciente de 32 años sin antecedentes personales de interés, primigesta de 12 semanas y un día de edad gestacional que acude a la consulta de diagnóstico prenatal siguiendo el protocolo de rutina del Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Se realiza ecografía 2D y 3D con ecógrafo General Electric Voluson 730 Expert, observándose feto vivo con longitud cefalo-nalga de 53 mm, adecuado a edad gestacional, translucencia nucal (TN) de 1.2 mm (normal < 3 mm), hueso nasal presente, ductus normal y no alteraciones morfológicas en 3D en feto ni placenta.

Se procede a extracción sanguínea para cribado bioquímico del primer trimestre.

Se determina proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y la subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (ß-HCG-libre) mediante ensayos fluorinmunométricos basados en la técnica de sándwich en el que dos anticuerpos monoclonales de ratón se dirigen específicamente contra dos determinantes antigénicos distintos del complejo PAPP-A/proMBP (proforma de la proteína básica mayor) y subunidad ß-HCG-libre, respectivamente. El suero de la gestante se hace reaccionar con anticuerpos monoclonales inmovilizados específicos y anticuerpos monoclonales marcados con europio dirigidos contra epítopos distintos de los de anticuerpos inmovilizados. Un nuevo reactivo induce la disociación de los iones de europio del anticuerpo marcado en una solución donde éstos forman con los componentes de dicha solución quelatos fluorescentes. La fluorescencia emitida es proporcional a la concentración del constituyente en la muestra (Delfia Express, Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Turku, Finlandia).

Los resultados obtenidos son: PAPP-A= 3857 mUI/L (2.096 MoM) y ß-HCG-libre no detectable. Se repite cuantificación de ß-HCG-libre con el mismo resultado, es decir, indetectable. Se ensaya en diluciones seriadas por si se trata de un fenómeno de exceso de antígeno o de la presencia de algún anticuerpo interferente y mediante un segundo método, un inmunoensayo electroquimioluminiscente tipo sándwich con doble anticuerpo monoclonal de ratón, uno biotinilado anti-HCG tanto en su forma intacta como frente a su subunidad ß-Libre y otro marcado con quelato de rutenio (ECLIA, Modular Analytics Elecsys 170, Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania), con el mismo resultado.

Se obtiene una estimación de riesgo para síndrome de Down normal, 1/6000 (tomando como punto de corte 1/270).

2.2. Diagnóstico diferencial Ante el resultado claramente patológico de esta cuantificación de ß-HCG-libre, a pesar de obtener una estimación de riesgo con resultado dentro de la normalidad, se plantea una técnica invasiva de diagnóstico prenatal para estudio del cariotipo. La triploidía tipo II y las trisomías 13 y 18 pueden cursar con bajos niveles de ß-HCGlibre en el suero de la madre (Tabla 1).

297

2.3. Exploraciones complementarias Se realiza biopsia corial que pone de manifiesto, inicialmente por hibridación in situ fluorescente (FISH) y confirmado posteriormente con el estudio definitivo, que se trata de una gestación triploide con cariotipo 69 XXX (Figura 1).

Figura 1. Cariotipo fetal muestra gestación triploide 69 XXX y tríos de cromosomas, en lugar de parejas, al aplicar la técnica de FISH.

* Figura a color en la página 343

Se decide terminar la gestación y posteriormente se remite feto y placenta para estudio anatomopatológico. Se realiza necropsia y estudio inmunohistoquímico de placenta comparando la producción de ß-HCG de ésta con otra placenta control de una interrupción voluntaria de embarazo por motivos maternos (Figura 2).

Figura 2. A y B: Secciones de placenta teñidas con hematoxilina-eosina.

* Figura a color en la página 344 a) Vellosidades pequeñas cubiertas por células delgadas sincitiotrofoblásticas. b) Numerosos capilares presentes en núcleos de vellosidades.

C y D: Inmunohistoquímica con técnica de inmunoperoxidasa complejos, utilizando un anticuerpo policlonal de la Beta-HCG y diaminobencidina como cromógeno. c) Inmunorreactividad Beta-HCG presente en algunas células sincitiotrofoblásticas en placenta de feto triploide tipo II. d) Intensidad y extensión de la inmunorreactividad mucho mayor en la placenta control.

2.4. Informe de laboratorio El cariotipo fetal muestra gestación triploide 69 XXX. La técnica de FISH muestra tríos de cromosomas, en lugar de parejas.

298

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.5. Diagnóstico definitivo Triploidía tipo II, de origen materno o digínico.

3. Discusión Se estima que las triploidías ocurren en el 1% de todas las gestaciones. Muchos fetos mueren durante el primer trimestre y la prevalencia de triploidías en semana 12 oscila en 1 de cada 3.500 y en semana 16 en 1 de cada 30.000.

Las triploidías se pueden clasificar en dos fenotipos basándonos en la placenta y los hallazgos ecográficos. En el tipo I la placenta es grande y parcialmente multiquística (molar), el feto sigue un patrón de crecimiento relativamente adecuado o presenta un retraso de crecimiento intrauterino simétrico y suelen ser fetos con graves alteraciones fenotípicas. El tipo II es el más común, caracterizado por una placenta pequeña de apariencia normal, con una severa restricción del crecimiento fetal de manera asimétrica y moderadas alteraciones morfológicas. La alteración del crecimiento normalmente se inicia de forma temprana, en el 65% de los casos antes de la semana 15 de gestación.

Los dos fenotipos dependen del origen parental del set de cromosomas extra. En el tipo I, el set de cromosomas adicional es de origen paterno (diándrico) se da en el 25% de los casos, consisten en una dotación paterna doble, es decir, un óvulo haploide fertilizado por dos espermatozoides haploide. En el tipo II de origen materno (digínico) mucho más frecuente, el 75% de casos, tendremos un óvulo diploide fertilizado por un espermatozoide haploide.

A diferencia de otras anomalías cromosómicas comunes como pueden ser las trisomías (donde existe un cromosoma extra en un organismo diploide, es decir, en lugar de un par homólogo de cromosomas es un triplete), las tripoidías pueden afectar a la madre con distintos grados de preeclampsia o enfermedad trofoblástica persistente.

El tipo I presenta un aumento de la TN, de la HCG total en suero materno, de la ßHCG Libre, y de la alfa-fetoproteína (AFP), y una ligera disminución de la PAPP-A. En el tipo II la TN fetal suele ser normal, no aumentada, y se observa una disminución en los niveles de HCG total en suero materno, de la ßHCG libre, la AFP y la PAPP-A. La medición de la TN es un parámetro de gran ayuda en los casos de fetos triploides, ya que más del 88% presenta un aumento de la misma durante las semanas 10-14 de gestación. Asimismo, el cribado bioquímico precoz ha demostrado ser un parámetro clave en el cribado de fetos triploides, y permite sospechar un riesgo elevado de cromosomopatías en más del 84% de los casos. Otro parámetro útil es la medición de la frecuencia cardiaca fetal, que se encuentra significativamente elevada en algunos casos (25%) de fetos tripoides entre las semanas 10 y 14 de embarazo.

También resulta de gran ayuda la aplicación de la ecografía tridimensional para el diagnóstico prenatal de malformaciones fetales.

Si en el segundo trimestre de gestación observamos ecográficamente que la placenta presenta cambios de apariencia molar o existe un retraso de crecimiento severo

299

asimétrico con una placenta aparentemente normal, se considera sugestivo indicador de triploidía. Probablemente los cambios molares de la placenta no son tan fáciles de detectar en el primer trimestre como después en el segundo y tercero.

En el screening de primer trimestre de alteraciones cromosómicas combinando TN, ßHCG-Libre y PAPP-A, podemos decir que la triploidía tipo I sería muy similar a la trisomía 21 en cuanto a estos parámetros analizados, y la triploidía tipo II se asemejaría a las trisomías 18 y 13. Como en los casos de tripoidía tipo II la TN normalmente no está alterada, esto podría entorpecer el diagnóstico, por todo ello es importante prestar atención a la simetría fetal durante la ecografía de primer trimestre, especialmente en aquellos casos en que la ßHCG y PAPP-A sean relativamente bajas; pues como hemos comentado, normalmente los fetos con triploidías tipo II presentan retrasos de crecimiento asimétricos severos.

La trisomía 21 (síndrome de Down) se asocia con edad materna avanzada, TN aumentada, ßHCG elevada y PAPP-A disminuida.

Las trisomías 18 (síndrome de Edwards) y 13 (síndrome de Patau) se caracterizan por una TN aumentada y ßHCG y PAPP-A disminuidas.

En los casos de anomalías de los cromosomas sexuales, especialmente en el síndrome de Turner, nos encontramos con una TN aumentada, niveles de ßHCG normales y de PAPP-A disminuidos.

En la Tabla 1 podemos comparar los distintos marcadores ecográficos y bioquímicos más relevantes en el diagnóstico de las triploidías y trisomías más frecuentes.

Tabla 1. Diagnóstico difencial: diferencias y similitudes a nivel de los parámetros de TN y determinaciones hormonales en suero materno, entre las triploidías tipo I y II, con las trisomias 21, 18 y 13 y las alteraciones de cromosomas sexuales. TN: translucencia nucal; HCG: gonadotropina coriónica humana; ß-HCG-libre: subunidad beta libre de la HCG; AFP: ß-fetoproteína; PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo.

El cribado de trisomía 21 en semanas 10 a 14 de gestación, mediante la combinación de la edad materna, la TN fetal, y la porción libre en suero materno de ßHCG y PAPPA, identifican alrededor del 90% de gestaciones con trisomía 21, trisomía 18, trisomía 13 o alteraciones de los cromosomas sexuales, con una tasa de falsos positivos de 6%. Mediante este mismo método de screening también se pueden diagnosticar más del 90% de fetos con triploidías de ambos fenotipos.

En resumen se puede decir que la combinación de un estudio ecográfico minucioso en primer trimestre (biometría fetal, translucencia nucal y frecuencia cardiaca fetal), junto con un cribado bioquímico precoz (ßHCG-libre y PAPP-A) nos permite sospe-

300

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

char la gran mayoría de fetos triploides. Esto nos ayuda a aconsejar la práctica de un estudio cromosómico prenatal que permita diagnosticar con certeza estos casos.

4. Bibliografía 1. Spencer K, Liao A, Skentou H, Cicero S, Nicolaides K. Screening for triploidy by fetal nuchal translucency and maternal serum free ß-hCG and PAPP-A at 10-14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2000;20:495-9.

2. Kagan K, Anderson J, Anwandter G, Neksasova K, Nicolaides K. Screening for triplody by the risk algorithms for trisomies 21, 18 and 13 at 11 weeks to 13 weeks and 6 days of gestation. Prenat Diagn 2008;28:1209-13.

3. Puig JM, Montañes J, Sanz C, Alfaro L, Raga F, Bonila-Musoles F. Diagnóstico precoz de fetos triploides. Clin Invest Gin Obst 2002;29:31-3.

4. Yaron Y, Ochshorn Y, Tsabari S, Shira A. First-trimester nuchal translucency and maternal serum free ß-hCG and PAAP-A can detect triploidy and determine the parental origin. Prenat Diagn 2004;24:445-50.

5. Huang T, Alberman E, Wald N, Summers A. Triploidy identified through secondtrimester serum screening. Prenat Diagn 2005;25:229-33.

6. Barken SS, Skibsted L, Jensen L.N, Sperling L, Zingenberg H, Brondum-Nielsen K. Diagnosis and prediction of parental origin of triploidies by fetal nuchal translucency and maternal serum free ßhCG and PAPP-A at 11-14 weeks of gestation.

Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:975-8.

301

Oncología 45.- Hipocalcemia en paciente con carcinoma de prostáta metastásico.

46.- Hepatocarcinoma en paciente con hepatitis crónica por virus hepatitis B y C sin cirrosis.

47.- Calcitonina: ¿un marcador tumoral infrautilizado?

48.- Síndromes neurológicos paraneoplásicos: anticuerpos frente al antígeno onconeuronal anfifisina (amphiphysin) asociados a cáncer de mama.

CASO 45

HIPOCALCEMIA EN PACIENTE CON CARCINOMA DE PROSTÁTA METASTÁSICO Asunción Álvarez Rueda; Dolores Rivas Lombardero; Ignacio P. Constanso Conde.

Complexo Hospitalario Universitario A Coruña

1. Introducción Exponemos el caso de un paciente varón de 88 años, diagnosticado de neoplasia de próstata, sin tratamiento quimioterápico actual, que acude a urgencias por un cuadro de vómitos y desorientación. Se solicita estudio analítico básico al ingreso por urgencias, encontrándose un calcio de 5,5 mg/dL. Indagamos en las posibles causas de esta hipocalcemia para llegar a una conclusión final.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Antecedentes personales: • Diagnosticado de carcinoma prostático por biopsia en 1998 con orquiectomía bilateral; seguimiento por Urología hasta el 2004 y por Oncología hasta el 2006. Último TAC abdominal del 2006: próstata homogénea sin adenopatías retroperitoneales • Tratamiento actual: Omeprazol, hierro vía oral, Alprazolan.

• Vida basal activa e independiente. Funciones superiores conservadas.

Enfermedad actual: Desde hace 8 días presenta deterioro progresivo, con cuadro de desorientación témporo-espacial y sensación nauseosa acompañada de vómitos de contenido alimentario. No fiebre ni otra sintomatología, salvo astenia y anorexia.

Exploración física: Tensión arterial 160/80. Frecuencia cardiaca 80. Temperatura 36.5ºC. Palidez cutáneo-mucosa. Deshidratado.

Cabeza y cuello: No ingurgitación yugular. No adenopatías. No bocio.

Auscultación cardíaca: rítmica, sin soplos.

Auscultación pulmonar: disminución del murmullo vesicular en bases.

Abdomen: blando y depresible. Doloroso a la palpación en hipogastrio.

Extremidades: edema bilateral en miembros inferiores Exploración neurológica: fuerza y sensibilidad conservada. No focalidad neurológica.

304

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

La suma de la clínica neurológica con desorientación, junto a la dispéptica (nauseasvómitos) y el deterioro general en este paciente con antecedentes de neoplasia, plantea los siguientes diagnósticos diferenciales: 1. Clínica secundaria a alteraciones electrolíticas o metabólicas 2. Enfermedad metástásica 3. Alteraciones del ritmo cardiaco.

4. La clínica de este paciente con carcinoma de próstata, obliga a descartar alteraciones del calcio: hiper o hipocalcemia. De forma específica entre las posibles causas de hipocalcemia hay que descartar: • Hipocalcemia secundaria a fármacos, incluidos quimioterápicos • Síndrome de lisis tumoral • Hipoparatiroidismo primario • Hiperparatiroidismo secundario • Deficiencia de vitamina D • Revisión de otras posibles causas: “Hungry bone Syndrome”

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Analítica completa que incluye: • Hemograma: leucocitos 9.66 x 109/L (4.0-11.5), eritrocitos 3.95 mill/mm3 (4.5-5.5), hemoglobina 9.5 g/dL(13.0-18.0), hematocrito 29.70% (41.0-50.0), VCM 75.20 µm3 (80.0-99), HCM 24.10 pg (26.0-32.0), plaquetas 204.00 x 109/L (130.0-450.0), linfocitos 18.50% (19.0-45.0), monocitos 4.90% (3.4-12.0), neutrófilos 72.60% (40.074.0), eosinófilos 1.40% (<7.0).

• Coagulación: tiempo de protombina (cociente) 1.01 (0.85-1.2), TTPA (cociente) 0.95 (0.96-1.3).

• Bioquímica al ingreso: urea 64 mg/dL (10-50), sodio 156 mEq/L (135-145), potasio 4.1 mEq/L (3.5-5.5), glucosa 105 mg/dL (70-110), creatinina 1.66 mg/dL (0.6-1.2), calcio 5.3 mEq/L (8.1-10.4), calcio corregido 5.51 mg/dL. • Bioquímica posterior: glucosa 134 mg/dL (70-110), urea 94 mg/dL (10-50), creatinina 1.60 mg/dL (0.6-1.2), colesterol 189 mg/dL (<220), triglicéridos 243 mg/dL (30.0-200.0), proteínas totales 6.2 g/dL (6.0-8.0), albúmina 3.6 g/dL (3.5-5.0), fosfatasa alcalina 1212 UI/L (91.0-258.0), GOT (AST) 70 UI/L (5.0-40.0), GPT (ALT) 75 UI/L (5.0-45.0), GGT 73 UI/L (8.0-61.0), amilasa 84 UI/L (28.0-100.0), calcio 8.2 mEq/L (8.1-10.4), sodio 162 mEq/L (135-145), potasio 3.3 mEq/L (3.5-5.5), cloro 126 mEq/L (98.0-108.0), fósforo 3.10 mg/dL (2.7-4.5), magnesio 2.17 mg/dL (1.5-2.5).

• Proteínas: A/G 1.03 (1.42-2.3), albúmina % 50.80 (58.7-69.7), alfa 1 % 4.60 (2.04.2), alfa 2 % 15.00 (6.0-11.8), beta % 13.80 (10.0-20.0), gamma % 15.80, albúmina 3.10 g/dL (4.02-4.76), alfa 1 0.30 g/dL (0.21-0.35), alfa 2 g/dL 0.90 (0.51-0.85), Beta 0.90 g/dL (0.60-0.94), Gamma 1.00 g/dL (0.80-1.35).

305

• Hormonas: TSH 0.38 µUI/mL (0.34-5.5), PTH intacta 195.00 pg/mL (9.0-78.0).

• Marcadores: PSA 1330.24 ng/mL (<4).

• Vitaminas: ácido fólico 10.70 ng/mL (3.0-17.0), vitamina B12 923.00 pg/mL (200.0950.0), 25-OH Vitamina D <4 ng/mL (12.0-54.0) • Gasometría arterial: pH 7.45 (7.35-7.45), pO2: 60.8 mmHg (80.0-100.0), pCO2: 32.0 mmHg (35.0-45.0), Sat. O2: 92% (92.0-98.5). HCO3 en plasma 23.6 mMo/L (22.026.0).

Respecto a las pruebas complementarias no referentes al laboratorio, tenemos los siguientes datos: • Electrocardiograma: taquicárdico a 120 latidos por minuto. Sin alteraciones agudas.

• Radiografía de tórax: posibles nódulos metastásicos en hemitórax izquierdo y metástasis óseas blásticas.

• TAC craneal: compatible con la normalidad.

2.3. Informe del laboratorio Hipocalcemia e hipernatremia severas. Anemia microcítica. Elevación importante del PSA a descartar enfermedad metastásica. Hipovitaminosis D de posible origen mixto (déficit primario o asociado a insuficiencia renal)

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

• Carcinoma de próstata con metástasis osteoblásticas • Hipocalcemia severa • Deficiencia de vitamina D • Posible síndrome del hueso hambriento asociado

3. Discusión: revisión actual del tema Analizamos las posibles causas de hipocalcemia de este en paciente que no toma fármacos hipocalcemiantes, ni está sometido a tratamiento quimioterápico. Esto último, descarta el síndrome de lisis tumoral(1). Este síndrome se caracteriza por hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosforemia e hipocalcemia. El desequilibrio metabólico se produce por la rápida liberación de potasio, fósforo y ácidos nucleicos intracelulares tras la lisis o apoptosis de gran número de células tumorales durante la quimioterapia. La hipocalcemia se presenta asociada a la hiperfosfatemia como resultado de la formación de fosfato de calcio en los tejidos y de niveles bajos de la hormona paratiroidea (PTH) que se encontraría inhibida por las concentraciones altas de fósforo.

La PTH elevada, descarta el hipoparatiroidismo primario.

El síndrome del hueso hambriento, se caracteriza por niveles disminuidos de calcio sérico, junto con niveles bajos o normales de fosfato y aumento de la fosfatasa alcalina, marcadores de un incremento de la actividad osteoblástica(2,3) (datos bioquímicos que hallamos en este paciente). En las metástasis blásticas, las células tumo-

306

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

rales son capaces de producir factores bioquímicos que estimulan los osteoblastos La hipocalcemia se produciría secundaria a una captación ávida de calcio y fósforo por el hueso, descendiendo los niveles séricos y provocando un aumento secundario de la PTH. Este síndrome ha sido descrito en relación a múltiples procesos(2-7) (tabla 1), de los cuales el más frecuente es la paratiroidectomia, donde la caída de los niveles séricos de PTH de forma brusca, provocan el cese de la resorción ósea inducida por esta hormona, mientras que la actividad osteoblástica continúa dando como resultado un incremento en la captación ósea de calcio.

Tabla 1. Etiología del síndrome del hueso hambriento 1.Paratiroidectomía del hiperparatiroidismo primario y secundario 2. Metástasis osteoblásticas del cáncer de próstata y mama 3.Tiroidectomía en pacientes con hipertiroidismo 4.Corrección de acidosis metabólica En la insuficiencia renal crónica, se produce un déficit de síntesis de calcitriol desde estadios precoces, disminuyendo la absorción intestinal de calcio(8). Esto junto al aumento del fósforo estimula la elevación progresiva de PTH para mantener la normocalcemia. Este incremento se observa especialmente con filtrados glomerulares inferiores a 60 mL/min/1,73 m2 Sin embargo es inusual encontrar hipocalcemia hasta estadios avanzados de la insuficiencia renal, situación que no parece darse en este paciente.

En la última década, estudios varios han asociado el cáncer de próstata con el déficit de vitamina D(9,10). Se han demostrado receptores específicos para la 1,25-dihidroxivitamina D en las células prostáticas, teniendo acción antiproliferativa y efectos antimetastásicos. Niveles bajos de Vitamina D parecen asociados a un riesgo incrementado de cáncer de próstata en varones. Los ancianos tienen particular riesgo de sufrir déficit de vitamina D(10), ya que tanto la eficiencia de su síntesis en la piel como su absorción en el intestino declinan con el envejecimiento, sumándose la menor exposición a la luz solar y en ocasiones carencias dietéticas.

4. Bibliografía 1. Sima J. Tumor Lysis Syndrome. Seminars in Hematology 2001;38:4-8.

2. Bhattachary A, Bukler HM, New JP. Hungry bone syndrome-Revised. JR Coll Physicians Edinb 2002;32:83-6.

3. Moure Rodríguez MD, Luque Ramírez M, López Gallardo G, López Iglesias M, Gómez-Pan A. Síndrome del hueso hambriento relacionado con hipertiroidismo.

An Med Interna 2006;23:326-8 4. Dembinski TC, Yatscoff RW, Blandford DE. Thyrotoxicosis and hungry bone syndrome. A cause of postreatment hypocalcemia. Clin Biochem 1994;27:69-74

307

5. Lacambra Calvet C, Eroles Vega G, Jusdado Ruiz-Capillas JJ. Hipocalcemia sintomática en un adenocarcinoma de próstata con metástasis osteoblásticas. An Med Interna 2000;17:447-8.

6. Gary G.Schwartz. Prostate Cancer, Serum Parathyroid Hormone, and the Progression of Skeletal Biomarkers Prev 2008;17:478–83 7. Miles AMV, Markell KS, Sumrani N, Hong J, Friedman EA. Severe hyperparathyroidism associated with hungry bone syndrome in a renal transplant patient. J Am Soc Nephrol 1997;9:1626–32.

8. Rodríguez M: Etiopatogenia del hiperparatiroidismo secundario: factores que afectan a la secreción de PTH. Nefrología 1995;15(Supl.1):25-30.

9. Schwartz GG. Vitamin D and the epidemiology of prostate cancer.Semin Dial 2005;18:276-89 10. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81

308

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 46

HEPATOCARCINOMA EN PACIENTE CON HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS HEPATITIS B Y C SIN CIRROSIS Roque Diaz Diaz ;Ester Salcedo Garayalde; Carolina Ceamanos Montañes ;Beatriz Zabalza Ollo .

Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Navarra).

1. Introducción El hepatocarcinoma (HCC) es el tumor maligno primario más frecuente del hígado.

Se cree que ha ido aumentando su frecuencia, si bien, en algunas regiones del planeta ha disminuido debido a la vacunación masiva contra el virus B de la hepatitis.

Las causas de aparición del HCC son variadas y su aparición es más frecuente en pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología, pues se ha visto que la asociación de cirrosis con HCC está entre 70 y 90 por ciento.

Las causas más frecuentes de la cirrosis hepática, son el alcohol, la hepatitis crónica por el virus B y la hepatitis crónica por el virus C. La aparición de HCC en pacientes sin cirrosis hepática es poco frecuente en la población occidental. Presentamos un caso que nos parece excepcional por la baja incidencia de HCC en pacientes sin cirrosis hepática establecida y hepatitis crónica B y C.

2. Exposición del caso 2.1 Anamnesis y exploración física Paciente varón de 65 años, que presenta unos antecedentes de adicción a drogas vía parenteral, actualmente en tratamiento de deshabituación DVP (Metadona), hepatitis crónicas por VHB y VHC, fumador de 20 a 40 cigarrillos/día, paresia en extremidad inferior derecha por poliomielitis en la infacia, hipertensión arterial y Diabetes Mellitus tipo 2 en tratamiento con insulina, broncopatía crónica con reagudizaciones periódicas. El paciente viene al servicio de urgencias por presentar un cuadro de dolor de tipo ciático sin mejoría tras tratamiento antiinflamatorio.

En la exploración física no se observan alteraciones significativas: normohidratado, normocoloreado, tensión arterial de 170/80 mmHg. Auscultación cardiaca rítmica sin ruidos patológicos. Auscultación pulmonar disminuida con crepitantes en mitad inferior de ambos hemitorax. Abdomen blando y depresible sin masas y hígado con probable hepatomegalia de 2 cm, sin signos de peritonismo actual. Puño percusión renal bilateral (PPRB) negativo.

309

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnostico diferencial plantearía?

Nos encontramos ante un paciente que presenta una clínica de ciática, es necesario hacer el diagnóstico diferencial con patologías osteoarticulares (patología de la cadera y/o rodilla, sacroileítis), patología digestiva (pancreatitis, ulcera duodenal), vascular (aneurisma de aorta e isquemia arterial periférica), nefrourológica, infecciosa (espondilodiscitis, absceso psoas) y neoplasia (tumores intrarraquídeos, tumores óseos, metástasis) fundamentalmente.

2.3¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

En el servicio de urgencias se realiza una Rx de tórax, de cadera, analítica y ECG. Rx tórax: campos pulmonares: aumento de densidad mal definido en base y campo medio de pulmón derecho, en localización central, que no borra trama pulmonar, diafragma ni silueta cardiaca y sí parcialmente los vasos de región hiliar inferior que sugiere más neumonitis post-obstructiva con componente atelectásico que condensación infecciosa, en probable relación con obstucción central. También se aprecia aumento difuso comparativo de la densidad del campo pulmonar izquierdo que no borra estructuras y que pudiera estar en relación con presencia de derrame pleural.

Silueta cardiovascular: leve prominencia de botón aórtico sin que se aprecien claras imágenes adenopáticas mediastínicas e hiliares.

Estructuras óseas visibles, sin alteraciones groseras.

E.C.G: ritmo sinusal a 77 latidos por minuto. Ondas Q en DIII. Alteración difusa e inespecífica de la repolarización.

Rx de cadera: lesión lítica en hueso ilíaco izquierdo ilíaco izquierdo.

Analítica: Hematologia: San-Hemoglobina,r: 13,6 g/dL (12.1 - 17.2). San-Hematocrito: 40,7 % (36.1 - 50.3).

Bioquimica: Srm-Glucosa, r: 205 mg/dL (70 - 110). Srm-Urea, r: 66 mg/dL (15 - 50).

Srm-Triglicérido, r: 472 mg/dL (60 - 200). Srm-Albúmina, r: 3 g/dL (3,4 - 4,8). SrmBilirrubina, r: 0,8 mg/dL (0.2 - 1). Srm-Aspartato aminotransferasa: 37 U/L (10 - 35).

Srm-Alanina aminotransferasa,b: 24 U/L (10 - 35). Srm-Gamma glutamiltransferasa: 204 U/L (8 - 61). Srm-Fosfatasa alcalina, b: 141 U/L (40 - 129).

Orina: Uri-Glucosa, c arb: 50 mg/dL (0 - 0). Uri-Proteína, c arb: 615 mg/dL (0 - 0).

A la vista de éstos resultados el paciente ingresa para completar estudio de lesión por medio de biopsia por punción con aguja fina (PAAF) y estudio de extensión de neoplasia pélvica.

TAC toraco abdominal: se objetivan adenopatías mediastínicas realzadas y con diámetros en rango patológico superior un centímetro en localizaciones paratraqueal derecha, ventana aortopulmonar y región subcarinal. El hilio derecho está engrosado con un probable componente adenopático y / o tumoral. La base pulmonar derecha presenta incremento de su densidad con presencia de broncograma aéreo por probable condensación - neumonitis. Se aprecia un pequeño derrame pleural bilateral con atelectasia compresiva subyacente en ambos lados.

310

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Hígado con hipertrofia relativa de los lóbulos izquierdo y caudado con festoneado discreto de su contorno capsular y densidad intermedia homogénea, sin lesiones focales. Dilatación de vía biliar extrahepática hasta la desembocadura duodenal. Páncreas con predominio del componente graso sin dilatación del conducto de Wirsung.

Esplenomegalia homogénea. Riñones de situación, tamaño normal con buena incorporación del contraste y sin dilatación de sus sistemas colectores (quistes corticales de distribución bilateral).

Se aprecian algunos ganglios en el retroperitoneo medial a nivel paraaórtico izquierdo con diámetro transverso infracentimétrico.

Masa en pala ilíaca y en región acetabular izquierda ya conocida.

Ecografía abdominal: signos de hepatopatía crónica con hipertensión portal (esplenomegalia) y mínima cantidad de líquido libre en hilio hepático. Pequeño bazo accesorio. Dilatación de colédoco, Wirsung y vesícula biliar, esta última con barro biliar y litiasis en su interior, que por su morfología sugiere más una posible causa inflamatoria-obstructiva crónica que neoplásica. Quistes renales.

Hospitalizado el paciente se realiza una analítica más completa obteniendo los siguientes resultados.

Hematología: San-Hemoglobina,r: 13,4 g/dL (12.1 - 17.2). San-Hematocrito: 39.2 % (36.1 - 50.3).

Velocidad de sedimentación 1ºH: 49 mm/hora (0 - 18).

Bioquímica: Srm-Glucosa, g: 150 mg/dL (70 - 110). Srm-Urea, g: 24 mg/dL (15 - 50).

Srm-Creatininio, g: 0,6 mg/dL (0.17 - 0.32). Srm-Urato, g: 3,9 mg/dL (3.4 - 7). SrmColesterol, g: 193 mg/dL (100 - 200) . Srm-Triglicérido, g: 635 mg/dL (60 - 200).

Srm-Colesterol HDL, g: 12 mg/dL (40 - 100). Srm-LDL Colesterol, g: 54,4 mg/dL (<140). Srm-Colester./Colesterol HDL,w: 16,1 (1,9 - 7,4). Srm-Proteína, g: 5,5 g/ dL (6 - 8). Srm-Albúmina, g: 2,4 g/dL (3,5 - 5,2). Srm- Hierro: 60 µg/dL (37 - 145).

Srm-Transferrina: 135 mg/dL (200 - 360). Índice saturac.transferrina: 32 %. SrmFerritina, g: 467 µg/L (30 - 400). Srm-Bilirrubina, g: 0,4 mg/dL. Srm-Aspartato transferasa, b: 30 U/L (10 - 35). Srm-Alanina transferasa, b: 17 U/L (10 - 35). SrmGamma-Glutamiltransferasa: 461 U/L (8 - 61). Srm-Fosfatasa alcalina, b: 190 U/L (40 - 129). Srm-Fosfatasa alcalina ósea: 31,5 µg/L (6,3 - 20,9). Srm-Lactato deshidrogenasa, b: 601 U/L (240 - 480). Srm-Ag específico de próstata: 0,542 µg/L (0 - 4).

Srm-Ion Sodio, c: 138 mmol/L (136 - 146). Srm-Ion Potasio, c: 2,3 mmol/L (3,6 - 5).

Srm-Cloruro, c: 96 mmol/L (101 - 111). Srm-Dióxido de carbono, c: 28,6 mmol/L. Srm-Calcio (II), g: 8 mg/dL (8,1 - 10,4). Srm-Fosfato (no esterificado),g: 2,8 mg/dL (2.5 - 4.5). San-(Hb)-Hemoglobina A1c, w: 6,5 % (4,1 - 6,2). San-(Hb)-Hemoglobina A1c-IFCC: 48 mmol/mol (21 - 44). Srm-Proteína C reactiva, g: 85 mg/L (1 - 10).

Srm-Coriogonadotropina,: 1,98 U/L (0 - 0) Srm-Alfa-Fetoproteína, g: 21.507 kU/L (0,5 - 7). Srm-Ag carcinoembrionario, g: 8,03 µg/L (0 - 5). Srm-ß2-Microglobulina, g: 3.124 µg/L (860 - 1.730). Srm-Cobalamina, g: 644 ng/L (180 - 914). Srm-Folato, g: 5,2 µg/L (3 - 20).

Microbiología: Antígeno de superficie-HBsAg: negativo. Ac anti Core total-HBcAc total: positivo. Ac anti Core IgM- HBc IgM: negativo. Antígeno -e- HBe Ag: negativo.

Anticuerpo -e- HBe Ac: negativo. Anticuerpos anti HBs: 2,9 mUI/mL (0 - 0) - Inmunizado a partir de 10 mUI/mL. Hepatitis B Carga viral: 1239 UI/mL. Hepatitis B Log

311

Carga viral 3.09. HCV Anticuerpos: positivo. Hepatitis C RNA virus (PCR): Positivo. Ac anti- VIH: negativo.

En la biopsia ósea: el perfil inmunohistoquímico de las células tumorales orienta como principal posibilidad a un hepatocarcinoma y como posibilidad más remota a un tumor del seno endodérmico con diferenciación hepatoide.

2.4. Informe del Laboratorio La detección del DNA del VHB y del RNA del VHC permite afirmar que nos encontramos ante un paciente con hepatitis crónica por ambos virus. La negatividad del HBs-Ag indica un patrón inusual de “hepatitis B oculto”.

La VSG del paciente se encuentra elevada, como marcadores tumorales se encuentran unos altísimos niveles de alfa-fetoproteína, y coriogonadotropina normal. Se orienta el diagnostico hacia un hepatocarcinoma, descartando así un tumor germinal testicular.

Posteriormente el diagnostico es confirmado por la biopsia ósea mediante PAAF.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Hepatocarcinoma diseminado, con afectación ósea y adenopatías mediastínicas.

3. Discusión: Revisión actual del tema El HCC es la neoplasia originada a partir del parénquima hepático con una incidencia variable, siendo endémica en ciertas zonas de Asia y África subsahariana y mucho menos frecuente en Europa. El pronóstico de éstos pacientes es malo con un índice de supervivencia a los 5 años inferior al 5%. Entre los factores predisponentes están las infecciones por virus B y C de la hepatitis, exposición a la micotoxina o aflatoxina (1, 2).

Uno de los problemas de la infección crónica es la cirrosis que puede presentarse de 5 a 10 años después, y se presenta en aproximadamente el 20% de estos casos (3). El 10 al 15% de los pacientes con hepatitis viral crónica o cirrosis secundaria a hepatitis B coexiste con infección por hepatitis C dando lugar a causar un daño hepático mas severo y aumentar el riesgo de HCC (4-5).

En los últimos años se han añadido diversas técnicas de imagen de interés para el diagnostico del HCC como la ecografía, gammagrafía y angiografía hepática que han sido comparados con la alfa fetoproteína (AFP) siendo los resultados dispares. Actualmente la mayoría de autores han confirmado que la ecografía es más sensible que la determinación de AFP en el diagnóstico precoz, pero aconseja el empleo de ambos, ya que la AFP es un método rápido, barato y aporta información adicional (6).

El marcador tumoral de elección para el HCC es la AFP. La AFP es una proteína sérica fetal, producida por el hígado, saco vitelino y tracto gastrointestinal, se determina por técnicas inmunológicas capaces de detectar hasta 1 ng/mL, considerándose como normales concentraciones inferiores a 10 ng/mL (7).

Los valores séricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis hepática, sin superar los 50 ng/mL, mientras que son muy elevados en casi el 60%

312

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

de los pacientes con HCC, en tumores testiculares no seminomatosos, en tumores del seno endodérmico y en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gastrointestinales (8-13). Algunos estudios encuentran mejor supervivencia en aquellos pacientes con niveles de AFP dentro de los límites normales. Los valores elevados se asocian con mayor extensión tumoral. Este marcador tumoral tiene interés en el seguimiento de hepatocarcinoma resecados. Sus niveles disminuyen rápidamente tras el tratamiento y se elevan con la recidiva (14).

4. Bibliografia 1. Ince N, Wands JR. The increasing incidente of hepatocellular carcinoma. New Engl J Med 1999; 340:798-9 2. Akriviadis EA, Llover JM, Efremidis SC, y cols: Hepatocellular carcinoma. Br J Surg 1998;85:1319-31.

3. Negro F. chronic viral hepatitis: diagnosis and therapeutics. N Engl J Med 2002; 346: 1257-8.

4. Lauer G. M., Walker B. D. Medical Progress: Hepatitits C Virus Infection N Engl J Med 2001; 345:41-52.

5. Ganem D, Price A M. Mechanism of disease: hepatitis B virus infection – Natural History and Clinical Consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29.

6. Trevisani F, D´intimo PE, Morselli-Labate AM, y cols. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HbsAg and anti-HVC status. J Hepat 2001;34:603-5 7. Ballesta AM, Calvet X, Filella X, y cols. Alpha-fetoprotein in the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Nucl Med Allied Sci 1989,3:39-41.

8. Molina R, Filella X, Ballesta AM. Los marcadores tumorales. Medicina Integral 1998;31:80-90.

9. Colombo M. Screening for cancer in viral hepatitis. Clin Liver Dis 2001;5:10922.

10. Johnson PJ, Leung N, Cheng P, Welby C, Leung WT, Lau WY, et al. Hepatomaspecific alphafetoprotein may permit preclinical diagnosis of malignant change in patients with chronic liver diseases. Br J Cancer 1997;75:236-40.

11. Lamerz R, Albrecht P, Bialk P. Tumour Markers in Germ cell cancer. EGTM recommendations. Anticancer Res 1999;19:2795-8.

12. International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG): International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancer. J Clin Oncol 1997;15:594-603.

13. Rivera E, Abbruzzese JL. Pancreatic, hepatic and biliary carcinomas. En: Pazdur R, editor. Medical Oncology: a comprehensive review (2ª edición). Huntington New York: PRR, 1995:247-61.

14. Stuart KE, Anand AJ, JenkininsRL. Hepatocellular carcinoma in the United States. Prognostic features, treatment outcome, and survival. Cancer 1996; 77:2217-22.

313

CASO 47

CALCITONINA: ¿UN MARCADOR TUMORAL INFRAUTILIZADO? María Caballero Ruiz ; Javier Martínez de Lizarduy Álvarez ; Kepa Elorriaga Barandiaran.

Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa Donostia, San Sebastián.

1. Introducción El carcinoma medular de tiroides (CMT) fue descrito como entidad clínico patológica independiente en el año 1959. Hasta entonces, este peculiar tipo de carcinoma no se distinguía de los restantes carcinomas de tiroides indiferenciados.

Se presenta de varias formas: el 80% de los casos son esporádicos y el 20% son familiares formando parte de un MEN tipo 2a o 2b.

Se ha identificado el gen responsable en los casos familiares, encontrándose mutaciones en el protooncogén-RET, localizado en el cromosoma 10. Ello permite la realización de un diagnóstico precoz. (1,2,3,4,) El aspecto realmente trascendental de este tumor desde una perspectiva clínica y diagnóstica está en relación con el tipo celular que le da origen. Como es sabido, su origen se encuentra en las células C parafoliculares, que pertenecen al sistema APUD y por tanto son capaces de secretar una serie se sustancias hormonales entre las cuales se encuentra la calcitonina (CT). Esta peculiaridad le otorga entidad propia aportando una importante herramienta para su diagnóstico precoz y seguimiento desde el laboratorio de análisis clínicos.

Síntesis y metabolismo: la calcitonina es sintetizada y secretada por las células especializadas C de la glándula tiroides. La concentración de calcio ionizado es el regulador más importante de la secreción de calcitonina. Es metabolizada por el riñón en cuestión de minutos.

Papel fisiológico: aunque la calcitonina se ha considerado un potente regulador del metabolismo cálcico por su capacidad para disminuir los niveles de calcio y fósforo, su papel no está claro aún. (5) Técnica analítica: la determinación cuantitativa de CT se realiza mediante un inmunoanálisis quimioluminiscente de tipo sándwich de un solo paso.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Motivo de la consulta: mujer de 57 años de edad, a la cual se le encuentra un nódulo tiroideo de forma casual en el contexto de la realización de una ecografía cervical por otro motivo. En el informe de dicha exploración se describe la existencia de un nódulo en el tiroides de unos 2 mm aproximadamente.

314

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Antecedentes familiares: sin antecedentes familiares de enfermedad del tiroides Antecedentes personales: sin antecedentes.

No alergias conocidas.

Enfermedad actual: acude a consulta de nuestro centro para una segunda opinión sobre el nódulo tiroideo Exploración física: Inspección: normal, sin hallazgos patológicos.

Palpación: nódulo no palpable. Áreas ganglionares cervicales y supraclaviculares libres.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?

- Nódulo tiroideo benigno - Nódulo tiroideo maligno

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante la presencia de un nódulo tiroideo y a pesar de su reducido tamaño, se pone en marcha el protocolo analítico, en el cual está incluido la determinación de calcitonina de forma rutinaria.

2.4. Informe del laboratorio Estudio de laboratorio: analítica normal Calcitonina: 13.8pg/mL Valores de referencia: Varones <18.2 pg/mL Mujeres<11.5 pg/mL Se realiza de nuevo la determinación de CT para su confirmación transcurridos 15 días y el resultado obtenido es de 18 pg/mL

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

El diagnostico es de CMT y fue confirmado por el Servicio de Anatomía Patológica tras la intervención quirúrgica (Tiroidectomía total monobloque). El informe anatomo patológico: Lesión intratiroideo no encapsulada de 1,4 mm. de diámetro máximo, en lóbulo tiroideo derecho compatible con microcarcinoma medular. Márgenes quirúrgicos libres de afectación. Resto de parénquima, ligeros cambios hiperplásicos nodulares y focales cambios sugestivos de hiperplasia de células C. - Clasificación: T1 No Mo - Estadio: 1

2.6. Evolución Normalización de las cifras de calcitonina una semana después de la cirugía Calcitonina: < 5 pg/mL Tras la intervención quirúrgica en 2006 y hasta la actualidad no ha presentado ninguna alteración 315

3. Discusión: revisión actual del tema Aproximadamente en el 5% de los nódulos tiroideos subyace un carcinoma. La mayoría de estos son tumores bien diferenciados originados en el epitelio folicular. Los carcinomas medulares e indiferenciados de la tiroides son menos comunes. (6).

Según fuentes consultadas, el CMT representa entre un 7 y un 10% de las neoplasias tiroideas.

Esta neoplasia suele descubrirse por la aparición de un nódulo tiroideo de consistencia firme, indoloro y de crecimiento lento.

El carcinoma medular metastatiza precozmente tanto por vía linfática como hemática. A menudo se acompaña de adenopatías cervicales, en fases todavía precoces y no es extraño que en el momento del diagnóstico estén presentes las metástasis.

El objetivo de la presentación de este caso clínico es recordar la importancia del diagnóstico precoz cuando existen herramientas para ello.

La determinación de la calcitonina es un ejemplo de ello, a los pacientes que llegan a la consulta con el hallazgo de un nódulo tiroideo se le practican una batería de pruebas: citología, gammagrafía, ecografía y determinación analítica de una serie de parámetros analíticos, entre los que no se encuentra habitualmente la calcitonina.

Niveles elevados de calcitonina son un marcador altamente sensible y específico del CMT y puede ser usado en el screening, diagnostico diferencial, su concentración tiene valor pronóstico y es muy útil en la monitorización y evaluación de la respuesta al tratamiento. (7) En nuestro hospital, el valor predictivo positivo del test ha sido del 100% y el valor predictivo negativo también, 100%. Es decir, no nos hemos encontrado con el caso de que una cifra patológica de calcitonina y tras la intervención quirúrgica (tiroidectomía total) la anatomía patológica no haya confirmado la existencia de CMT. Así mismo, con concentraciones de CT dentro del rango de normalidad y una vez obtenido el informe anatomo-patológico nunca se ha diagnosticado un CMT. En nuestra serie de CMT, el rango de medida de la calcitonina fue desde los 18 pg/ mL hasta cifras superiores a los 4000 pg/mL, (casos que han acudido a nuestro centro tardíamente). Tras la cirugía, la determinación de CT a las 48 horas y aproximadamente 15 días después muestran descensos hasta cifras de normalidad.

Se podrían encontrar niveles elevados de CT en otras patologías como el S. Zollinger Ellison, en el S. Carcinoide, y en algunos procesos tumorales de manera muy infrecuente, en cuyo caso la historia clínica haría el diagnóstico diferencial. (8, 9,10) El CEA es otro marcador tumoral que se estudia en el CMT aunque su sensibilidad y especificidad es muy inferior y su concentración una vez extirpado el tumor suele tardar varios meses en normalizarse, algo que no ocurre con la calcitonina, cuya vida media la hace indetectable una vez extirpado el tumor de forma precoz.

Desde diversas organizaciones europeas se ha apostado por la realización de la determinación de calcitonina para una detección temprana del CMT. (11, 12,13) The American Thyroid Association (ATA) decidió elaborar una Guía Clínica que ayudara a al clínico en el diagnóstico inicial, tratamiento y seguimiento del CMT. Sin embargo no se pronuncia a cerca de la necesidad o no de determinar de forma sistemática la calcitonina. (14)

316

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Existen estudios que reflejan una incidencia del 0.57 % de CMT en los nódulos tiroideos. (12) En la serie de nuestro centro la incidencia de CMT se aproxima al 0.70%.

De la misma forma, dichos estudios, apuntan a una mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica que la punción aspiración aguja fina (PAAF). Concretamente el estudio citológico (PAAF) no se realiza de forma rutinaria en nuestro centro a los pacientes que acuden por la presencia de nódulos tiroideos.

Tampoco debemos olvidar que la PAAF, que se realiza de forma sistemática en la mayoría de los centros tiene una sensibilidad baja en el diagnóstico de los carcinomas tiroideos, por motivos tan obvios como el tamaño del nódulo, su localización etc. Además debemos tener en cuenta que la propia PAAF, altera la anatomía del nódulo, generándose artefactos que posteriormente dificultarán el diagnóstico del anatomo-patólogo.

El screening con CT del CMT y un tratamiento temprano permiten hablar de prácticamente un 100% de curación. Por lo tanto, la supervivencia de estos pacientes viene determinada por la precocidad y la precisión en el diagnóstico preoperatorio.

La realización de una cirugía más radical de partida (tiroidectomía total con linfadenectomia si precisa) cuando el tumor se limitado a la glándula tiroidea nos permite alcanzar dichos índices de supervivencia. (15) La determinación de forma rutinaria del nivel basal de calcitonina podría incluirse en las guías de manejo de los nódulos tiroideos. Es una determinación con un coste económico asumible que evitaría diagnósticos tardíos y reintervenciones que implican un gasto muy superior además de una mejora tanto en calidad como en esperanza de vida del paciente que sufre dicha patología.

Teniendo en cuenta que el cáncer medular, hasta el momento actual, solo se cura con tratamiento quirúrgico temprano, proponemos y así lo hacemos en el Instituto Oncológico, incluir la determinación de calcitonina basal a todos aquellos pacientes que presenten un nódulo tiroideo, lo que puede descubrir casos curables si no se dilata el tratamiento definitivo.

La forma de medir la supervivencia, comienza clasificando cada caso según su TNM (16), que nos dará el correspondiente estadio tumoral (numerado del 1 al 4), siendo el pronóstico peor en los estadios más altos.

Gráfico 1. Supervivencia en el CMT según clasificación TNM

* Figura a color en la página 344

317

Aquí presentamos las curvas de supervivencia, por el método de Kaplan – Meier, del cáncer medular en el Instituto Oncológico, durante el período transcurrido entre los años 1976 – 2000; la vigilancia mínima ha sido de 10 años, y la máxima de 34.

Podemos advertir la diferencia existente entre los estadios 1 y 2 (se solapan con una probabilidad de supervivencia del 100 % a los 10 años), comparados con el 3 (63 %) y 4 (inferior al 30 %).

Todos los estadios que han sido 1 o 2 han sido curados, y a ello ha contribuido la medición de la concentración de CT. Los profesionales de la salud debemos estar en la vanguardia de la lucha contra el cáncer, el primer paso es la medicina preventiva (aplicable en el CMT exclusivamente a los casos familiares) y el siguiente es el diagnóstico precoz, es decir, detectar la enfermedad en sus fases iníciales cuando es tratable y potencialmente curable, traduciéndose esto en un incremento en la supervivencia.

A nuestro entender el CMT es una enfermedad que reúne criterios suficientes como para que se incluya la determinación de CT en el estudio del nódulo tiroideo: • Alta mortalidad si no se diagnóstica precozmente • El diagnóstico temprano se traduce en un tratamiento eficaz • Existe un marcador tumoral altamente sensible y específico con un bajo coste realizando una exploración nada agresiva La misión de un médico es determinar el diagnóstico de una enfermedad en la medida de nuestras posibilidades y, en cada caso, el mejor tratamiento posible. La determinación de la calcitonina en los nódulos tiroideos brinda una oportunidad sencilla y económica de realizar el diagnóstico de una enfermedad como es el CMT de forma temprana y alcanzar así unas supervivencias del 100% Es una responsabilidad de todos nosotros consensuar, redactar (en caso de que no existan) y llevar a la práctica diaria aquellos protocolos que nos ayuden a realizar mejor nuestro trabajo y mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes.

La evolución de los pacientes con un CMT depende principalmente de la precocidad en el diagnóstico, y el laboratorio dispone de una herramienta muy eficiente que los clínicos no deberían dudar en utilizar.

4. Bibliografia 1. Albores-Saavedra J, Livolsi VA, Williams ED.Medullary carcinoma. Semin Diagn Pathol 1985;2:137-46.

2 Wells SA Jr, Franz c. Medullary carcinoma of the tyroid gland. World J Surg 200;24:952-6.

3. Eng C, Cayton D, Schuffenecker I, et al. The relation ship between specific RET protooncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. JAMA 1996;276:1575-9.

4. Eng C, Mulligan LM. Mutations of the RET proto-oncogene in the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes, related sporadic tumors, and Hirshprung disease. Hum Mutat 1997;9:97-109.

318

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

5. Iena Nikolova Hristola, M.D., John Bernard Henry, M.D. Intermediarios metabólicos, iones inorgánicos y marcadores bioquímicos del metabolismo del hueso.

El laboratorio en el diagnóstico clínico. 20º Edición. Madrid: Marban Libros; 2005:180-210.

6. Ruggeri RM, Campennì A, Baldari S, Trimarchi F, Trovato M. What is new on thyroid Cancer Biomarkers. Biomarks Insights 2008;Apr 29; 3:237-52.

7. Constante G, Durante C, Francis Z, Schlumberger M, Filetti S. Determination of calcitonin levels in C-cell disease: clinical interest and potencial pitfalls. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009; Jan 5(1):35-44.

8. Shimaoka K, van Herle AJ, Dindogru A. Thyrotoxicosis secondary to involvement of the Thyroid with malignant lymphoma. J. Clin Endocrinol Metab 1976, 43:64-8.

9. Wells SA Jr, Baylin SB, Linehan WM, y cols. The early diagnostic of medullary carcinoma of the tyroid gland in patients with multiple endocrine neoplasia type II. Ann Surgery 1975;182:362.

10. Norton JA, Doppman JL, Brennan MF. Localization y resection of clinically inapparent medullary carcinoma of the thyroid. Surgery 1980;87:616-2.

11. Milan SA, Sosa Ja, Roman SA. Current management of medullary thyroid cancer.

Minerva Chir 2010;Feb 65(1):27-37.

12. Pacini F, Fontanelli M, Fugazzola L, Elisei R, Romei C, Di Coscio G, Miccoli P, Pinchereta A. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid disease allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1994; April 78(4):826-9.

13. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L, Lacconi P, Basolo F, Pinchera A, Pacini F.Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10.864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004; Jan 89(1):163-8.

14. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagell RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; Jun 19(6):565-612.

15. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognosis factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000;88(5):1139-48.

16. AJCC (American joint committee on cancer) “Cancer Staging”. Seventh edition.

Springer.

319

CASO 48

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS: ANTICUERPOS FRENTE AL ANTÍGENO ONCONEURONAL ANFIFISINA (AMPHIPHYSIN) ASOCIADOS A CÁNCER DE MAMA Juan M Acedo-Sanz; María Luisa Casas-Losada; Sara Ocaña López; Carlos Artaza-Álvarez Hospital Universitario Fundación de Alcorcón: Madrid.

1. Introducción Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SPN) engloban un conjunto de manifestaciones neurológicas ligadas a la presencia de un cáncer.

Constituyen un grupo de enfermedades poco frecuentes, mediadas por mecanismos inmunopatogénicos, que suelen preceder al diagnóstico del tumor (asintomático), y “per se” son incapacitantes y altamente mortales. (1) El diagnóstico se basa en la presencia de anticuerpos frente a antígenos onconeuronales y en la búsqueda del tumor. (5) Existen dos grupos de SPN según sus características clínico-inmunológicas: - Grupo I: síndromes asociados a anticuerpos (Ac) frente a antígenos (Ag) de superficie mediados por inmunidad humoral, que tienen buen pronóstico.

- Grupo II: SPN clásicos, ligados a Ac frente a Ag intracelulares: Hu, Yo, Ma, Ri, anfifisina, Cv2/CRMP5, mediados por inmunidad celular. Se trata de un grupo de anticuerpos bien caracterizados, reactivos a un antígeno onconeural y que se asocian con neoplasia y con síndrome neurológico. (2)

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Mujer de 72 años sin antecedentes patológicos que en noviembre de 2008 acude al Hospital recogida por el Summa por mareo, sensación de inestabilidad, cefalea y cifras tensionales elevadas (200/90).

Es derivada desde la urgencia por sintomatología depresiva e ideas de referencia a la consulta de Psiquiatría. La sintomatología se inició aproximadamente un mes antes, sin un desencadenante claro y los síntomas se dan principalmente por la noche.

Refiere angustia psicótica en relación con las alucinaciones que sufre y las ideas de perjuicio.

320

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Ingresa en diciembre en esta Unidad como paciente psiquiátrica con sintomatología psicótica a filiar. Se realiza una interconsulta a Medicina Interna por estreñimiento pertinaz, sin evidenciar patología tumoral digestiva, y en la analítica se observa un C.E.A. de 9.7 ng/mL (0.0 - 5.0). Se le da el alta, con el siguiente juicio clínico: - Alucinaciones auditivas egosintónicas a filiar, trastorno delirante crónico.

- Estreñimiento pertinaz sin imágenes de estenosis que sugieran patología neoplásica, hipertensión, dislipemia, poliartralgias (posible fibromialgia).

- Deterioro cognitivo.

Reingresa en Psiquiatría en febrero 2009 ya que empeora de su cuadro psicótico a pesar de la medicación (delirios, alucinaciones auditivas). Presenta como cuadro clínico asociado estreñimiento pertinaz e infecciones urinarias de repetición. Recibe el alta.

Cinco meses después del primer episodio de inestabilidad, en marzo de 2009, acude a urgencias por una caída y es de nuevo ingresada. Presenta incapacidad para permanecer en pie, que cede en decúbito de manera progresiva, y debilidad muscular generalizada.

Se realiza de nuevo interconsulta a Medicina Interna para estudio del estreñimiento pertinaz: Resumen Medicina Interna: - Estreñimiento habitual de 2 años de evolución. Se realiza rectoscopia, sin alteraciones - Anemia de enfermedad crónica. Hb 11,2; VCM 94; HCM 30.2; hierro 58; ferritina 170; transferrina 212 - Cuadro psicótico con importante resistencia al tratamiento.

- Síndrome parkinsoniano actual en relación con medicación antipsicótica.

- Episodio único de caída sin pérdida de conocimiento que ha sido etiquetado como vasovagal-ortostático. Cuadro similar de caída hace un mes con motivo del cual se fracturó la muñeca.

- Analítica actual: PCR 69.9 mg/L (0.0 - 5.0), ferritina 317 ng/mL (10.0 - 300.0), transferrina 215 mg/dL (200.0 - 360.0), beta2 microglobulina 6.99 mg/L (0.0 - 2.0), alfa-fetoproteína 1.5 ng/mL (0.0 - 20.0), antígeno carcinoembrionario (C.E.A.) 6.6 ng/mL (0.0 - 5.0), antígeno CA-125 27.4 U/mL (0.0 - 35.0), antígeno CA-19-9 12.5 U/mL (0.0 - 40.0), antígeno CA-15-3 13.0 U/mL (0.0 - 31.0), RPR negativo.

Se solicitan nuevos estudios complementarios de diagnóstico por imagen, en el curso de los cuales se produce el hallazgo radiológico de una masa en mama derecha.

2.2. Diagnóstico diferencial Con los síntomas mostrados por la paciente tanto psíquica como físicamente el diagnóstico podría ser: - Cuadro neurológico con afectación del sistema límbico.

- Depresión mayor endógena que explicaría la pérdida de actividad psicomotora, del funcionamiento cognitivo y de energía física, los sentimientos de culpa e ideación suicida.

321

-

Trastorno distímico que coincide con los diagnósticos clásicos de depresión.

Encefalitis vírica aguda (herpética) Encefalitis bacteriana.

Fibromialgia (aunque suele darse como un proceso primario en mujeres más jóvenes) - Intoxicación por metales pesados.

- Alteraciones electrolíticas.

- Tumor cerebral (no síntomas epilépticos).

Aunando todos los problemas de la paciente, podríamos resumir que todas sus alteraciones serían encuadrables dentro de un cuadro paraneoplásico neurológico con: - Predominio de encefalitis límbica (justificaría la psicosis resistente al tratamiento) - Afectación del sistema nervioso autónomo (esto justificaría las hipotensiones, el ortostatismo y el estreñimiento).

2.4. Exploraciones complementarias -Bioquímica en suero (incluyendo enzimas hepáticas, electrolitos, calcio, fósforo, magnesio, alfa-amilasa, creatinina, glucosa, urea, proteína total y albúmina) -Gasometría.

-Osmolalidad en suero y orina.

-Hemograma y estudio de coagulación.

-Proteínas en suero (IgG, IgM, proteína C reactiva) -Recuento y diferenciación celular y bioquímica en líquido cefalorraquídeo (LCR) -Bioquímica en orina (creatinina, electrolitos y estimación del filtrado glomerular) -Hormonas tiroideas y ACTH. -Marcadores tumorales: Antígeno carcinoembrionario (CEA), alfafetoproteína, cromogranina A, enolasa neuroespecífica.

-Cultivo bacteriológico de LCR. -RNM tras sospecha de cuadro neurológico paraneoplásico.

-Estudio de la masa en la mama derecha: mamografía, ecografía y biopsia.

2.5. Informe del laboratorio Tras no observarse nada relevante en las analíticas cursadas en el primer ingreso (excepto el valor algo elevado del CEA) la búsqueda de un síndrome paraneoplásico asociado a un tumor establecido surge tras el hallazgo de la masa en la mama derecha y en relación con el cuadro clínico de la paciente.

Basándonos en ese dato se solicita al laboratorio el estudio de antígenos onconeuronales anti Yo, anti HU. Estudio de antígenos onconeuronales en el laboratorio: Se realizan por dos métodos.

1) Inmunfluorescencia (tejido neuronal)

322

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2) Inmunoblotting (ags recombinantes): en esta paciente estudiamos los siguientes anticuerpos presentes en el LIA (Euroinmmun) empleado.

- Anti Yo, Anti Hu, anfifisina, MA2/5, Ri, CV2/PNMA2 Resultados obtenidos en la paciente en estudio Suero: anfifisina: (+), MA2/5 ( +/-), Ri:( +/-), Yo (-), Hu (-), CV2/PNMA2 ( -).

LCR: negativo .

Fig 1. Estudio de antígenos onconeuronales en el suero de la paciente

A raíz de estos hallazgos se realizó además un estudio de inmunofluorescencia con tejido neuronal, obteniéndose en el mismo una fluorescencia positiva débil frente a anfifisina.

Fig 2. Determinación de la presencia de anticuerpos anti-anfifisina mediante IFI en cerebelo de mono

* Figura a color en la página 344

323

2.6. Diagnóstico definitivo • Ca de mama ductal infiltrante estadio II-III • Cuadro neurológico paraneoplásico compatible con encefalitis límbica con afectación de sistema nervioso autónomo

3. Discusión: Revisión actual del tema Se denomina síndrome paraneoplásico al conjunto de disfunciones neurológicas asociadas a la presencia de un cáncer en pacientes afectos de cáncer sistémico.

Estas manifestaciones no son debidas al tumor en sí, en cuanto a invasión por proximidad o metástasis, ni por alteraciones metabólicas, ni son consecuencia de las terapias para combatir el tumor ni de infecciones oportunistas. Se deben a la liberación por parte del tumor de sustancias biológicamente activas que actúan a distancia. La etiología probablemente es autoinmune y conlleva una respuesta inmune tanto celular como humoral frente a antígenos de células tumorales pero también de neuronas normales (1, 8).

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos, constituyen un grupo de enfermedades poco frecuentes (1%), que están mediadas por mecanismos inmunopatogénicos y que suelen preceder al diagnóstico del tumor. Con independencia de éste, son potencialmente patógenas “per se” y pueden llegar a ser causa de exitus. Su diagnóstico se basa en: • Demostar la presencia de ac onconeuronales en suero • En la búsqueda del tumor.

Gallego y Dalmau (9), los clasifican según sus características clínicoinmunológicas en dos grandes grupos con dos categorías de antígenos: - Síndromes asociados a anticuerpos contra antígenos de superficie (membrana neuronal), como los antígenos contra los canales de K o contra los receptores NMDA. Están mediados por inmunidad humoral y tienen buen pronóstico, como sucede con los síndromes de la unión neuromuscular.

- Síndromes neurológicos paraneoplásicos clásicos, asociados a anticuerpos frente a antígenos intracelulares (Hu, Yo, Ma, Ri, anfifisina, Cv2/CRMP5). Mediados por inmunidad celular, presentan mal pronóstico ya que responden mal al tratamiento, como las encefalítis mediadas por respuestas citotóxicas y la encefalítis límbica clásica.

En ellos es prioritaria la búsqueda del tumor y precisan terapias inmunosupresoras.

La encefalítis paraneoplásica límbica es al igual que el resto de los síndromes neurológicos paraneoplásicos una entidad clínica poco frecuente.

Su debut es subagudo y el cuadro clínico tal como se refleja también en el caso clínico descrito se caracteriza por la presencia de patología neurológica y psiquiátrica en un elevado porcentaje de pacientes, con síntomas como irritabilidad, cuadros convulsivos, insomnio, alteración de la memoria, depresión, demencia o psicosis.

Es muy común asimismo la presencia de hipotensión ortostática y de estreñimiento, que en este caso es secundario a destrucción neuronal.

324

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Es posible determinar en el laboratorio la presencia de anticuerpos específicos en más del 50% de los pacientes, y siempre es prioritario en todos ellos la búsqueda del tumor.

Anticuerpos anti anfifisina: proteína sináptica de 128 kD, se detectan en un pequeño porcentaje de pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas o con cáncer de mama.

Los anticuerpos anfifisina -cuyo principal trastorno neurológico asociado es el síndrome de la persona rígida- (6) pertenecen al grupo II de los síndromes neurológicos paraneoplásicos y se han encontrado también aunque con una frecuencia menor en la encefalomielitis, polineuropatía sensitiva, degeneración cerebelosa y opsoclonus.

El síndrome de la persona rígida (Stiff-Man-Syndrome en inglés) se trata de un cuadro neurológico caracterizado por rigidez muscular y espasmos dolorosos. (7) En el electromiograma se observa actividad muscular continua incluso en el descanso.

Alrededor del 1% de estos síndromes tiene el origen en un tumor como linfoma de Hodgkin, timoma, carcinoma pulmonar de células pequeñas o cáncer de mama.

Debido a que la hiperreflexia es un hallazgo común en estos pacientes, no es inusual encontrarlos diagnosticados equívocamente de algún trastorno psiquiátrico.

Este síndrome responde al tratamiento con inmunomoduladores y miorrelajantes (diazepam).

Conclusión 1) Es prioritario tener presente que frente a la sospecha de encefalítis límbica siempre debemos asociar la pregunta ¿puede ser paraneoplásica?. Y que para poder responder correctamente a esta pregunta es necesario estudiar la presencia de anticuerpos frente a antígenos onconeuronales en suero.

2) Es preciso recordar que en la mayoría de los casos (70%) el cuadro clínico de encefalitis precede al tumor.

3) La tercera conclusión, consecuencia de las dos anteriores, es que: la aparición de un síndrome neurológico asociado al descubrimiento de un anticuerpo onconeuronal conlleva la búsqueda de un tumor instaurado o de aparición inminente.

4. Bibliografía 1. Storstein A, Vedeler CA. Paraneoplastic neurological syndromes and onconeural antibodies: clinical and inmunological aspects. Adv Clin Chem 2007;44:143-85.

2. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2007;20:732-7.

3. Honnorat J. Paraneoplastic neurological syndromes in 2008. Rev Neurol (Paris) 2009 May;165 Suppl 3:S59-65.

4. de Beukelaar JW, Sillevis Smitt PA. Managing paraneoplastic neurological disorders. Oncologist 2006;11:292-305.

5. Honnorat J. Onconeural antibodies are essential to diagnose paraneoplastic neurological syndromes. Acta Neurol Scand Suppl. 2006;183:64-8.

325

6. Essalmi L, Meaux-Ruault N, Hasaoui C, Gil H, Curlier E, Dupond JL. Stiff person syndrome associated with thymoma. Rev Med Interne. 2007;28:627-30.

7. De Camilli P, Thomas A, Cofiell R, Folli F, Lichte B, Piccolo G, Bottazzo G. The synaptic vesicle-associated protein amphiphysin is the 128-kD auantigen of StiffMan syndrome with breast cancer. J Exp Med. 1993;178:2219-23.

8. Janet W, Peter, Smitt AS: Managing Paraneoplastic Neurologícal Disorders. The Oncologist 2006;11:292-305 9. Gállego Pérez-Larraya J, Dalmau J. Síndromes paraneoplásicos clásicos: actitud diagnóstica y terapéutica. Neurología 2008;23:441-8

Pediatría 49.- Cianosis periferica en un niño de 10 meses.

50.- Síndrome de Shwachman-Diamond: caso clinico en lactante.

CASO 49

CIANOSIS PERIFERICA EN UN NIÑO DE 10 MESES María Jesús Andrés Otero; Mónica Ramos Álvarez; Sebastián Menao Guillén; Ana Ferrer Dufol.

H.C.U. Lozano Blesa. Zaragoza.

1. Introducción La metahemoglobina (MHb) o ferrihemoglobina es un derivado de la hemoglobina (Hb) en la que el hierro ferroso (Fe+2) se oxida a su forma férrica (Fe+3). La MHb presenta baja afinidad por el oxigeno y el CO2 y gran afinidad por las moléculas de H2O. Es un tipo de hemoglobina “inactiva” incapaz de transportar oxígeno desde la sangre a los tejidos.

La MHb se produce de forma fisiológica y continua en los hematíes, pero es reducida por distintas vías enzimáticas antioxidantes, de manera que en condiciones normales, su concentración es menor al 1%. La metahemoglobinemia se origina cuando el grado de oxidación del hierro contenido en el grupo hemo Fe+2 supera los mecanismos compensatorios de los hematíes, pasando al estado férrico Fe+3(1).

El aumento de la concentración de metahemoglobina puede deberse a causas congénitas o adquiridas, siendo las adquiridas las más frecuentes. Las causas congénitas se describen en casos de déficit de NADH-citocromo b5 reductasa o en alteraciones de las cadenas polipeptídicas de la Hb (hemoglobina M). Las causas adquiridas son producidas por contacto o ingesta de agentes oxidantes exógenos como productos industriales, herbicidas, fármacos o bacterias.

El principal síntoma en los pacientes con metahemoglobinemia es la cianosis periférica, más visible en mucosas, cara y extremidades. Puede producir taquicardia y polipnea y en los pacientes más graves acidosis metabólica, arritmia, convulsiones, disminución del nivel de conciencia y coma (2).

2. Exposición del caso 2.2. Anamnesis y exploración física Niño de 10 meses que acude a urgencias remitido desde su centro de salud por presentar cianosis periférica generalizada de inicio brusco, con buen estado general.

Presentaba una coloración cutánea grisácea con mucosas achocolatadas. Al llegar a Urgencias presentó un vómito alimenticio. La exploración neurológica fue normal, Glasgow 15. Estaba afebril, la frecuencia cardiaca fue de 133 latidos por mn y la tensión arterial 85/40. La auscultación pulmonar fue normal.

Como antecedentes personales, el niño había presentado hacía unos meses infecciones de orina de repetición y dilatación pielocalicial izquierda, controlado de forma ambulatoria.

328

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Los padres del niño refirieron que el lactante llevaba un par de días comiendo purés de verduras conservados en la nevera, y que aunque no estaba en tratamiento farmacológico, había tomado recientemente ibuprofeno, sin posibilidad de que se hubiera producido una intoxicación.

Se realizó una gasometría arterial urgente. Los resultados fueron los siguientes: Resultados Gasometría: pH 7,337 ( 7,35 - 7,45 ) pO2 138 mmHg ( 75 – 105 ) pCO2 30,4 mmHg (35 – 45 ) HCO316,5 mm/L (22 – 28 ) TCO2 17,4 mmol/L Ex de Base -7,7 mmol/L (-2 – 2 ) satO2 99,0% (80 – 100 )

2.3. A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearia?

El resultado de la gasometría reveló una ligera acidosis metabólica con una pO2 normal, que junto a la clínica de cianosis, nos hace plantearnos un diagnóstico diferencial de cianosis periférica sin hipoxemia. Dicho diagnóstico diferencial debe incluir las siguientes posibilidades: • Procesos que cursen con una disminución de la oxigenación de la hemoglobina.

- Baja tensión arterial de oxígeno: Por enfermedad pulmonar o Shunt cardiaco - Variantes de hemoglobinas con baja afinidad por el O2.

• Metahemoglobinemia: - Hereditarias: hemoglobina M o deficiencia de citocromo b5 reductasa.

- Adquirida: nitritos y nitratos, tintes de anilina, fenacetina y acetanilina, sulfonamidas, lidocaína, fenozopiridina, etc…(Tabla 1) Tabla 1. Agentes metahemoglobinizantes (4) Drogas aromáticas Anilina Anilinoetanol Fenacetina Acetanilida Metilcetanilida Hidroxilacetanilida Sulfanilamida Sulfatiazol Sulfapiridina Aminofenol Toluendiamina Alfa-natiamina Para-aminopropiofenona Fenilhidroxialacina Nitrobenzeno Nitrosobenzeno Fenilendiamina Para-nitroanilina

Drogas alifáticas e inorgánicas Nitrito de sodio Hidroxilamina Dimetilamina Nitroglicerina Nitrito de amilo Nitrito de etilo Nitrato de amonio Nitrato de potasio Subnitratato de bismuto

Otros Azul de Metileno Resorcinol Hidroquinona Plasmoquinona Verduras ricas en nitratos

329

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?

Se solicitó al laboratorio de urgencias una nueva gasometría con cooximetria, para conocer el porcentaje de MHb y del resto de fracciones de la Hb. También se solicitó una analítica con perfil bioquímico general, lactato, urocultivo, hemograma y coagulación además de un electrocardiograma.

2.5. Informe del laboratorio Los resultados de las pruebas complementarias fueron: Glucosa, ionograma y resto de bioquímica normales Lactato 1,51 mmol/L (0.5-2.2 mmol/L) Hemograma: recuento de leucocitos 24,4 x103 /mm3 ( 5 -10 x103 /mm3) Plaquetas 747x 103/ mm3 (150-400 x103 /mm3) La coagulación fue normal.

Los urocultivos fueron negativos y el ECG normal.

Resultados cooximetria tHb 10,7 gr/dL (12 – 16) O2Hb 39,4 % (94- 97) COHb 0,0 % (0,5 – 1,5) MetHb 57,3 % (*) Fuero del rango de linealidad ( 0,4 – 1,5 ) DesoxiHb 3,7 % (0 – 5) satO2 92,3 % (95 – 98) Los valores de MHb estaban fuera del rango lineal del cooximetro, por lo que el valor de MHb iba acompañado de un aviso de error. Ante estos resultados se supuso que el valor de la metahemoglobina, al estar fuera del rango lineal del aparato, podía estar sobreestimado ya que el cuadro clínico no era compatible con valores tan elevados, pero si con valores patológicos

2.6. ¿Cúal sería el diagnóstico definitivo?

Metahemoglobina adquirida en lactante por intoxicación con nitritos ingeridos en un puré de verduras.

La evolución del lactante fue buena. Se le instauro tratamiento con oxigenoterapia y acido ascórbico (vitamina C). Se le realizaron gasometrías con cooximetria cada pocas horas. A las 5 horas los valores de MHb habían descendido hasta 22.3%, y a las 16 horas los valores eran normales (Tabla 2).

330

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

Tabla 2. Evolución de la gasometría y cooximetría.

pH pO2 pCO2 SatO2 tHb O2Hb COHb MetHb RHb (desoxi) SatO2

Llegada a Urgencias 7,33 138 mmHg 30,4 mmHg 99,0% 10,7 g/dL 39,4 % 0,0 % 57,3 % (*) 3,7 % 92,3 %

1 HORA (arterial)

11,3 g/dL 47,3% 0,0% 48,3%(*) 7,2 % 86,7 %

5 HORA (venosa) 7,39 22 mmHg 42,0 mmHg 37,4% 11,3 g/dL 27,3% 0,0% 22,9% 50% 35,4%

7 HORAS (arterial) 7,402 88 mmHg 38,2 mmHg 96,8 % 11,9 g/dL 89,4% 0,0% 11,9% 0,6% 99,4%

16 HORAS (arterial) 7,468 92 mmHg 30,7 mmHg 97,7% 12,3 g/dL 96,3% 0,0% 0,8% 2,1% 97,9%

(*) Fuera del rango de linealidad.

3. Discusión: revisión actual del tema La metahemoglobinemia debe considerarse siempre entre las posibilidades diagnósticas de todo paciente cianótico que no muestre evidencias de enfermedad cardíaca o pulmonar. El principal signo clínico de la metahemoglobinemia es la cianosis periférica sin hipoxemia, La gravedad del cuadro clínico en las metahemoglobinemias está relacionada con el nivel de MHb sanguíneo: • MHb <2% es fisiológica.

• MHb < 20% suelen estar cianóticos pero asintomáticos.

• MHb entre 20-40% presentan hipoxia tisular general con acidosis metabólica. Los síntomas más relevantes son los neurológicos: nauseas, escalofríos, inestabilidad, disnea, cefalea, fotofobia, taquicardia, taquipnea, ansiedad, agitación, estupor, adinamia.

• MHb entre 40-60% presentan hipoxia tisular grave, con acidosis metabólica. La sintomatología es mas grave con hipotensión, convulsiones, arritmias, shock y coma.

• MHb > 60% son potencialmente mortales.

Entre las causas de metahemogobinemias, están los nitritos que se pueden presentar en ciertos alimentos como purés de zanahorias, espinacas, remolacha, borraja y/o acelga mal conservados (3). En la Tabla 1, se describen otros agentes metahemoglobinizantes (4).

Los lactantes tienen una mayor predisposición a padecer metahemoglobinemia (5) debido a una inmadurez en el sistema metahemoglobina reductasa, a una mayor susceptibilidad de la hemoglobina fetal a ser oxidada y al mayor pH de su estómago que favorece el sobrecrecimiento bacteriano con mayor transformación intestinal de nitratos en nitritos.

El tratamiento de todo paciente intoxicado depende, del agente causal y de las manifestaciones clínicas que presente. Los pacientes con metahemoglobinemia secundaria aguda se han de descontaminar inmediatamente y estabilizar con oxígeno. En los casos de metahemoglobinemia con concentraciones de 20 a 30% de MHb, suelen desaparecer de forma espontánea en 24 a 72 horas al suspender la exposición al agente causal. El tratamiento con un antídoto está indicado por encima de niveles de MHb de 20% cuando hay síntomas, o con MHb superiores al 30 % aunque no se presenten síntomas (1).

331

El antídoto en las metahemoglobinemias es el azul de metileno a dosis de 1-2 mg/ kg de peso corporal (6). Este fármaco está contraindicado en niños muy pequeños o en pacientes portadores de un déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, ya que podría provocar anemia hemolítica. En estos casos el tratamiento recomendado es el ácido ascórbico (vitamina C), aunque la velocidad de actuación es muy lenta. Se están estudian otras terapias alternativas como inhibidores del citocromo P-450 (cimetidina, ketoconazol) en el caso de la metahemoglobinemia secundaria a toxicidad por dapsonas y la N-acetilcisteína en pacientes con déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, pero hasta el momento no hay estudios concluyentes (7) (8).

Ante un paciente con cianosis se debe solicitar una determinación de la saturación de oxígeno y una gasometría arterial. En estos pacientes la gasometría arterial muestra paradójicamente niveles de oxígeno y de saturación normales, lo que es debido a que en las medidas de saturación de oxígeno no se tiene en cuenta la posible presencia de hemoglobinas anormales. Por eso, en estos pacientes se puede observar niveles de saturación de oxígeno falsamente elevados (1). Para la confirmación diagnóstica de metahemoglobinemias, se requiere la realización de una gasometría analizada mediante espectrometría con un cooxímetro. Esta técnica permite detectar las cantidades de las distintas fracciones de hemoglobinas: oxihemoglobina, deoxihemoglobina, carboxihemoglobina, metahemoglobina y sulfohemoglobina.

La determinación de MHb es diagnóstica, pronostica e indica la necesidad de terapia antidótica, por lo que el papel del laboratorio en esta patología es esencial.

4. Bibliografía 1. Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: Etiology, pharmacology and clinical management. Ann Emerg Med 1999;34:646-56.

2. Baraka AS, Ayoub CM, Kaddoum RN, Maalouli JM, Chehab IR, Hadi UM. Severe oxyhemoglobin desaturation during induction of anesthesia in patient with congenital methemoglobinemia. Anestesiology 2001;95:1296-7.

3. Sanchez-Echaniz J, Benito-Fernanadez J, Mintegui-Raso S. Methemoglobinemia and consumption of vegetables in infants. Pediatrics 2001;107:1024-8.

4. Alcaraz A, Rey C, Concha A, Medina A. Metahemoglobinemia transitoria en una niña de 13 años. Bol Pediatr 1999;39:46-7.

5. Dusdieker LB, Getchell JP, Liarakos TM, Hausler WJ, Dungy CI. Nitrate in baby foods. Arch Pediatr Adolesc Med 1994;148:490-4.

6. Nogué S. Tratamiento específico de cada intoxicación. Nogué S, Munne P, Nicolas JM, Sanz P, Amigo M. Intoxicaciones agudas. Protocolos de tratamientos.

Barcelona: Morales i torres editores.2003: pp 313-4.

7. Tanen DA, LoVecchio F, Curry SC. Failure of intravenous N-acetylcysteine to reduce methemoglobin produced by sodium nitrite in human volunteers: A randomized controlled trial. Ann Emerg Med 2000;35:369-73.

8. Wright RO, Woolf AD, Shannon MW, Magnani B. N-acetylcysteine reduces methemoglobin in an in-vitro model of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Acad Emerg Med 1998;3:225-9.

332

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

CASO 50

SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND: CASO CLINICO EN LACTANTE Mª Dolores Miramar Gallart; Ana Rodríguez Valle; MªTeresa Calvo Martín; Luis Ros Mar. Hospital Universitario Miguel Sevet de Zaragoza.

1. Introducción El síndrome de Shwachman-Diamond (SSD, OMIM 260400) es una enfermedad rara autosómica recesiva multisistémica caracterizada por insuficiencia pancreática exocrina, disfunción de la médula ósea, alteraciones esqueléticas y talla baja. Su incidencia es de un caso por cada 100000 nacimientos, con una relación hombre:mujer de 1.7:1. Es la segunda causa de insuficiencia pancreática exocrina congénita en la infancia después de la fibrosis quística y el tercer síndrome relacionado con disfunción de la médula ósea después de la anemia de Fanconi y la anemia de BlackfanDiamond. En el año 2003 se identificó el gen SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome; nº referencia NCBI: NC_000007.12), localizado en 7q11 (1), el cual contiene 5 exones que codifican una proteína de 250 aminoácidos de función desconocida. Las mutaciones en este gen son responsables del 75% de los casos de SSD. Existe un pseudogen, SBDS-P, en una región distal duplicada, que presenta un 97% de identidad de secuencia con el gen SBDS. La mayoría de los pacientes tienen mutaciones resultantes de la recombinación y la conversión entre los genes SBDS y SBDS-P. Pueden tratarse de mutaciones de novo o ser heredadas, en cuyo caso los padres son portadores. Existen dos mutaciones prevalentes localizadas en el exón 2: c.183_184TA>CT (p.Lys62X) y en el intrón 2: c.258+2T>C. En este caso describimos la historia clínica y los datos de laboratorio de un lactante estudiado desde los 3 meses y diagnosticado de SSD a los 8 meses.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física Lactante de 8 meses, segundo hijo de padres sanos no cosanguíneos, remitido a la consulta de Genética por sospecha de síndrome de Shwachman-Diamond desde la consulta de Gastroenterología pediátrica en la cual estaba en seguimiento desde los 3 meses por estancamiento ponderoestatural.

Antecedentes familiares: una hermana y un primo hermano afectos de enfermedad celiaca.

Antecedentes personales: embarazo con crecimiento intrauterino retardado (CIR) diagnosticado al 7º mes. No enfermedades interrecurrentes. Parto por cesárea a las 37 semanas de EG por riesgo de pérdida de bienestar fetal. PRN 2380 g. Apgar 9/9.

Talla 45.5 cm. Cribado neonatal negativo. Desde el inicio lactancia mixta. Desde los 2 meses y medio lactancia artificial exclusiva. Toma de biberones de 30-50 cc cada 333

3-4 horas. Tendencia a estar dormido más tiempo de lo habitual y puños cerrados.

Deposiciones normales. Tos seca intermitente.

A los 3 meses de edad es ingresado en el Hospital Infantil por retraso pondoestatural: peso 3425 g (P<3). Talla 52 cm (P<3). Presentaba buen estado general; aspecto distrófico; buena hidratación; fontanela normotensa; dermatitis seborreica facial, no petequias. Exploración cardiopulmonar: buena ventilación bilateral, no soplos; abdomen blando, depresible, no masas ni megalias, no dolor a la palpación; pulsos femorales +/+, caderas estables, genitales externos masculinos normales, testes en bolsa. Buen contacto visual, sonríe al estímulo moviliza las 4 extremidades de forma espontanea, reflejo de prensión normal. Discreta hipotonia axial, no de extremidades. En decúbito prono levanta discretamente la cabeza. Rezagamiento de la cabeza en el “pull and seat”. Tendencia a tener puños cerrados con inclusión de pulgar. En el estudio realizado se objetiva neutropenia (ver apartado 2.4 Informe de laboratorio, a los 3 meses de edad) que se confirma y posteriormente se normaliza.

Se pauta tratamiento con Trimetropin – Sulfametoxazol como profilaxis. Se realiza estudio inmunológico normal. Dada su mejoría se pauta formula de hidrolizado de proteínas, por lo que se pasa a alimentación enteral con sonda nasogastrica. A la semana del ingreso presenta fiebre objetivándose en la radiografía de tórax neumonía de lóbulo superior derecho, pautándose antibioterapia oral, cediendo la fiebre a los 2 días. Es valorado por Servicio de Neuropediatría que recomienda control en un mes, con estudio neurometabólico normal. Presenta elastasa baja en heces (13.84 µg/g; valor normales: ver tabla 1), en rango de insuficiencia pancreática, que se confirma en control, con esteatorrea confirmada por excreción elevada de grasa total (4.71 g/24h; valores normales: ver tabla 1). Se intenta realización de test de sudor en 3 ocasiones, sin conseguir que sude. El estudio genético de las mutaciones más frecuentes de fibrosis quística es normal. Se inicia tratamiento con enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles. A partir de entonces presenta buena ganancia ponderal con controles hematológicos normales. A los 4 meses precisa un nuevo ingreso por lesión ulcerada en zona glútea que cicatriza lentamente. En la exploración complementaria se realiza radiografía de la mano con resultado de osteomalacia. A los 6 meses ingresa de nuevo por síndrome febril con neutropenia y se le trata con Amikacina y Ceftacidima durante 10 días. También se le detecta intertrigo candidiásico en pliegue del cuello.

Tabla 1: Análisis de heces entre los 3 y 18 meses Acidos grasos Grasa neutra Grasa total Elastasa en en 24 horas en 24 horas en 24 horas heces (µg/g) (g/24h) (g/24h) (g/24h) 3 NA NA NA 13.84 3 3.61 1.10 4.71 26.65 4 NA NA NA 54 6 0.67 0.13 0.8 4.84 7 1.18 0.16 1.34 23 8 1.59 0.15 1.74 NA 18 0.63 0.11 0.74 NA Valores de referencia: Grasa total en 24 horas (g/24h) <3g/24h en niños. Índice ácidos grasos/grasa neutra >3 Elastasa en heces (µg/g): individuos normales: 200-500 µg/g, insuficiencia pancreática moderada o baja: 100-200 µg/g, insuficiencia pancreática severa: <100µg/g.

NA: no analizado Edad (meses)

334

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearia?

Insuficiencia pancreática exocrina (fibrosis quística, SSD). Síndrome mielodisplásico. Enfermedades de la médula ósea. Metabolopatía.

Debido al estancamiento pondoestatural inicial se llevó a cabo el estudio de la insuficiencia pancreática exocrina (grasa total y elastasa en heces, ver Tabla 1). Ante los valores alterados se procedió al estudio genético de fibrosis quística, con resultado normal. Además, la neutropenia inicial, junto con los episodios recurrentes posteriores, indica el estudio inmunológico y hematológico para descartar síndrome mielodisplásico o enfermedad de la médula ósea. Finalmente, en este caso clínico, con insuficiencia pancreática exocrina, fibrosis quística descartada y asociación a alteraciones hematológicas (neutropenia), óseas (osteomalacia) e infecciones recurrentes, se debe considerar el Síndrome de Shwachman-Diamond.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?

Estudio genético de síndrome de Shwachman-Diamond.

2.4. Informe del laboratorio INFORMES HEMATOLOGICOS: A los 3 meses de edad: hemograma al ingreso: leucocitos 3600/µl (3800-10000/µl) (neutrófilos 700, linfocitos 2900), Hb 8.9 g/dL (13-18 g/dL), Hto 25.4% (40-52%), plaquetas 263000/µL (125000-450000/µL). VSG 63 mm/h (0-10 mm/h). Hemograma a los 5 días del ingreso: leucocitos 6300/µL (750), Hb 9.5 g/dL, Hto 28.1%. Hemograma al alta: leucocitos 14000/µL, Hb 9.5 g/dL, Hto 27%.

Poblaciones linfocitarias: CD4: 1780/µL (48.7%), cociente CD4/CD8: 2.51. Complemento: normal. C-ANCA y D-ANCA: normales, resto de autoinmunidad: normales.

A los 4 meses de edad: hemograma: leucocitos 14900/µL (N 48’6, M 4’8, L 46’3; %), Hb 11’2 g/dL, Hto 32’5%. Plaquetas 468000, VSG 24.

A los 6 meses de edad: Hemograma al ingreso: leucocitos 5500/µL (neutrófilos 200), Hb 11.3 g/dL, Hto 32.8%, plaquetas 213000. Hemograma al alta: leucocitos 11400/µL (neutrófilos 1300), Hb 11.9 g/dL, Hto 34%, plaquetas 420000.

INFORMES BIOQUIMICOS: Análisis de heces entre los 3 y 18 meses: TABLA 1 A los 3 meses de edad: glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, iones: normales. Colesterol 82 mg/dL (120-220 mg/dL), albúmina 3.3 g/dl (3.4-5.0 g/dL), GOT 63 U/L (10-50 U/L), GPT 47 U/L (10-41 U/L), CK y GGT normales. Inmunoglobulinas: IgG 1250 mg/dL (200-700 mg/dL), IgM 195 mg/dL (25-100 mg/dL), IgA 51 mg/dL (480 mg/dL). Metabolismo del hierro: hierro 70 µg/dL (80-130 µg/dL, ferritina 246 ng/ mL (10-250 ng/mL). Betahidroxibutrato, ácidos grasos libres, aminoácidos en sangre, homocisteina, amonio y lactato: normales. Sedimento de orina: normal.

A los 4 meses de edad: glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, colesterol, bilirrubina total, albúmina, GOT, GPT: normales. Calcio iónico: normal. Inmunoglobulinas: IgG 1280 mg/dL, IgA 92’5 mg/dl, IgM 175 mg/dL. Índices pronóstico inflamatorio nutri-

335

cional: normales. Estudio del metabolismo férrico: hierro 69 µg/dL, resto normal.

Cobre y cinc en suero normales.

INFORMES MICROBIOLOGICOS: A los 3 meses de edad: hemocultivo: negativo. Serologías de parvovirus, virus herpes 6, TORCH, virus respiratorios, VIH: negativo. Aspirado nasofaringeo: negativo.

Urocultivo: positivo a Klebsiella Oxytoca, sensible a Trimetropin – Sulfametoxazol.

A los 4 meses de edad: aspirado nasofaríngeo: Inmunofluorescencia negativo. Cultivo virus: muestra contaminada. Cultivo bacterias: abundante crecimiento de E. Coli y Enterobacter cloacae. Frotis de la úlcera: Cultivo de bacterias negativo. Tinción Gram: escasos leucocitos.

INFORMES DE GENETICOS: Estudio genético de fibrosis quística: normal Estudio genético de Síndrome de Shwachman-Diamond: portador en heterocigosis de las mutaciones en el gen SBDS c.183_184TA>CT (p.Lys62X) en el exón 2 y c.258+2T>C en el intrón 2.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Síndrome de Shwachman-Diamond. Además, se estudiaron los ADNs parentales para ver si las mutaciones encontradas eran de novo o heredadas de padres portadores. Los padres resultaron portadores, cada uno de ellos de una de las mutaciones del gen SBDS presentes en el paciente. La madre es portadora de la mutación c.258+2T>C en el intrón 2 y el padre es portador de la mutación c.183_184TA>CT (p.Lys62X) en el exón 2. Al tratarse de una enfermedad recesiva, la probabilidad de tener un hijo afecto en el caso de que los padres sean portadores de una mutación es del 25%, un 50% serán portadores sanos de una mutación y otro 25% no serán portadores de ninguna mutación.

3. Discusión: revisión actual del tema El SSD fue descrito por primera vez en 1964 (2; 3). Se caracteriza por insuficiencia pancreática exocrina con malabsorción, malnutrición y retraso en el crecimiento; problemas hematológicos con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, susceptibilidad a síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) y alteraciones óseas. Es frecuente la presencia de infecciones recurrentes debido a neutropenia persistente o intermitente. En la tabla 2 se muestran las pruebas recomendadas para el diagnóstico clínico de SSD (4). En los casos de pacientes con insuficiencia pancreática exocrina asociada a alteraciones hematológicas, en el cual se haya descartado fibrosis quística, se debe considerar el Síndrome de Shwachman-Diamond. La talla baja, anormalidades esqueléticas, hepatomegalia y elevación de las transaminasas pueden ser útiles para el diagnóstico de SSD. El análisis genético del gen SBDS se realiza para confirmar el diagnóstico clínico, para asesoramiento genético reproductivo, prenatal o preimplantacional, en caso de posibles portadores o diagnóstico presintomático en casos de familias con miembros afectos. Se ha sugerido que el producto de este gen puede estar implicado en el metabolismo del RNA, en la biogénesis de la unidad ribosómica 60s y en la activación translacional de los ribosomas (5; 6),

336

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

en la quimiotáxis de neutrófilos (7) y en el mantenimiento de la estabilidad genómica (8). El tratamiento del SSD consiste en la administración de enzimas pancreáticas orales (pancreatina, amilasa, lipasa y proteasa) y vitaminas liposolubles para la insuficiencia pancreática. Para el tratamiento de la anemia y citopenia se pueden realizar transfusiones de sangre o plaquetas. Si las infecciones recurrentes son severas y el recuento de neutrófilos es igual o inferior a 500/mm3 se puede valorar el tratamiento con factor de estimulación de colonias granulocíticas (G-CSF). Para el tratamiento de la pancitopenia severa, SMD o LMA existe la posibilidad de trasplante de células madre hematopoyéticas (9-11). El seguimiento se realiza con valoración del desarrollo, crecimiento, estado nutricional y estudio hematológico cada seis meses. Se debe realizar un análisis de médula ósea al menos cada tres años.

Tabla 2. Pruebas recomendadas para el diagnóstico clínico de Síndrome de Shwachman-Diamond.

Función de la médula ósea Hemograma Aspirado de médula ósea y biopsia: estudio anatomopatologico y citogenético Función pancreática exocrina Tripsinógeno (<3 años) o isoamilasa sérica pancreática (>3 años) Cuantificación de grasa fecal (72h), elastasa fecal Test de estimulación pancreática (a valorar) Niveles de vitaminas A, D, E y K Test genético Análisis de mutaciones del gen SBDS Estudios complementarios: Función hepática: ALT, AST, GGT, albumina, prealbúmina, tiempo de protrombina Inmunidad: Niveles de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM) Análisis de subgrupos de linfocitos T y B Estudio radiológico: Imagen del páncreas Evaluación por rayos X de anormalidades esqueléticas Ecocardiograma Solicitud de consultas: Hematología Gastroenterología Endocrinología Genética Desarrollo. Evaluación dental.

337

4. Bibliografía 1. Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, Richards N, Ellis L, Durie PR et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet.

2003;33:97–101.

2. Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. J. Pediatr. 1964;65:645-63.

3. Bodian M, Sheldon W, Lightwood R. «Congenital hypoplasia of the exocrine pancreas». Acta Paediatr 1964;53:282–93.

4. Burroughs L, Woolfrey A, Shimamuta A. Shwachman Diamond Syndrome-a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Hematol. Oncol. Clin. North Am 2009;23:233-248.

5. Savchenko A, Krogan N, Cort JR, Evdokimova E, Lew JM, Yee AA et al. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein family is involved in RNA metabolism. J Biol Chem 2005;280:19213–20.

6. Menne TF, Goyenechea B, Sánchez-Puig N, Wong CC, Tonkin LM, Ancliff PJ et al. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein mediates translational activation of ribosomes in yeast. Nat Genet 2007;39:486–95.

7. Wessels D, Srikantha T, Yi S, Kuhl S, Aravind L, Soll DR. The ShwachmanBodian-Diamond syndrome gene encodes an RNA-binding protein that localizes to the pseudopod of Dictyostelium amoebae during chemotaxis. J Cell Sci 2006;119:370-9.

8. Austin KM, Gupta ML, Coats SA et al. Mitotic spindle destabilization and genomic instability in Shwachman-Diamond syndrome. J Clin Invest 2008;118:1511-8.

9. Donadieu J, Michel G, Merlin E, Bordigoni P, Monteux B, Beaupain B et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: experience of the French neutropenia registry. Bone Marrow Transplant 2005;36:787– 92.

10. Cesaro S, Oneto R, Messina C, Gibson BE, Buzyn A, Steward C et al. Haematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond disease; a study from the European Group for blood and marrow transplantation. Br J Haematol 2005;131:231–6.

11. Vibhakar R, Radhi M, Rumelhart S, Tatman D, Goldman F. Successful unrelated umbilical cord blood transplantation in children with Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant 2005;36:855–61.

338

Figuras, gráficos y tablas a color

IMAGENES A COLOR CASO 12 Figura 1. Alteraciones y síntomas clínicos de sospecha de enfermedad mitocondrial.

CASO 13 Foto 1. Aspecto de los genitales del caso clínico en el momento del diagnóstico

339

CASO 20 Figura 1. Cuerpos de Heinz

CASO 20 Figura 2. Excentrocitos

CASO 21 Figura 1. Hemosiderinuria con tincion de Perls

340

Figuras, gráficos y tablas a color

CASO 24 Figura 1. Huevo Diphyllobothrium pacificum

CASO 24 Figura 2. Detalle opérculo huevo D. pacificum

CASO 26 Figura 1. Cistoscopia en la que se aprecian múltiples lesiones nodulares intravesicales

341

CASO 28 Figura 2. Evoluci贸n de marcadores de sepsis.

CASO 29 Figura 1.- Extendido de sangre perif茅rica que muestra la presencia de trofozoitos de Plasmodium falciparum

CASO 38 Figura 1. Anticuerpo anti-JO.

342

Figuras, gráficos y tablas a color

CASO 40 Figura 1. Evolución de niveles de tacrolimus y concentraciones sanguíneas de creatinina.

CASO 44 Figura 1: Cariotipo fetal muestra gestación triploide 69 XXX y tríos de cromosomas, en lugar de parejas, al aplicar la técnica de FISH.

343

CASO 44 Figura 2. A y B: Secciones de placenta teñidas con hematoxilina-eosina.

CASO 47 Gráfico 1. Supervivencia en el CMT según clasificación TNM

CASO 48 Fig 2: Determinación de la presencia de anticuerpos anti-anfifisina mediante IFI en cerebelo de mono

344

2

LABORATORIO Y ENFERMEDAD CASOS CLÍNICOS

DIRECTORES: DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES

2 LABORATORIO Y ENFERMEDAD. CASOS CLÍNICOS

DIRECTORES:

DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES