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ACTUALIZACIÓN TEMÁTICA
El estrecho vínculo entre la obesidad y la inflamación
Elaborado por el Departamento Científico de EC-t Ediciones Científico-técnicas.
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INTRODUCCIÓN
Hasta hace pocos años, se consideraba que en el desarrollo de la obesidad y sus consecuencias, la participación del tejido adiposo era insignificante y estaba reducida a un conjunto de células que acumulaban grasa. Hoy se sabe que los adipocitos constituyen un componente crítico del control metabólico y endocrino de los órganos y que, a través de diversas moléculas de señal, ejercen efectos tanto beneficiosos como indeseados. La obesidad, particularmente la adiposidad central consistente en una acumulación de grasa visceral, se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Las investigaciones de los últimos años llevaron a generar el concepto de que el tejido adiposo es un órgano endocrino que participa en un número variado de vías metabólicas. Probablemente, el puntapié inicial lo dio el descubrimiento de la leptina, una hormona expresada por los adipocitos que se une al núcleo ventromedial del hipotálamo (centro del apetito) y produce sensación de saciedad. Posteriormente, se comprobó que el tejido adiposo también segrega un gran número de moléculas de señal, que son diversos tipos de citocinas.1
El tejido adiposo es un órgano endocrino
Uno de los cambios más significativos en el conocimiento de los adipocitos fue el descubrimiento de que poseen una función hormonal que regula el metabolismo, la ingesta de energía y el depósito de grasas.2 El tejido adiposo segrega un gran número de proteínas conocidas como adipocinas, que actúan en forma autocrina (afecta la propia célula), paracrina (afecta las células vecinas) y endocrina (afecta tejidos distantes). Se identificaron alrededor de 50 adipocinas, pero las más estudiadas son la adiponectina y la leptina.
Adiponectina
La adiponectina es una hormona expresada por los adipocitos, que tiene las siguientes funciones: y en el hígado. varios tejidos, incluyendo las fibras musculares. dos grasos libres y los triglicéridos. En los seres humanos, las concentraciones plasmáticas de adiponectina disminuyen en la medida que aumenta el grado de obesidad y este efecto es mayor en los hombres que en las mujeres. La producción de adiponectina se relaciona en forma inversa con la resistencia insulínica y la glucemia.3-4 Ciertos polimorfismos del gen de adiponectina se asocian con una reducción de esta hormona en el plasma y con un aumento del riesgo de diabetes tipo 2, de síndrome metabólico y de aumento de la resistencia insulínica.5-7 Se presume que la adiponectina está implicada en
el desarrollo de aterosclerosis. En las etapas precoces de la aterosclerosis, los monocitos circulantes se adhieren al endotelio lesionado e infiltran el espacio subendotelial diferenciándose en macrófagos. Estos macrófagos, debido a la presencia de receptores atrapadores específicos (AMSR y BMSR), fagocitan el C-LDL parcialmente oxidado y se transforman en células espumosas que forman el núcleo de la placa ateromatosa. El tratamiento de monocitos cultivados con concentraciones fisiológicas de adiponectina reduce el colesterol intracelular de los monocitos (Figura 1). Según estudios realizados con métodos de Northern blot e inmunoblot, la adiponectina logra este efecto suprimiendo la expresión de los AMSR de los monocitos.8
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Adiponectina 0 μg/ml Adiponectina 30 μg/ml
Figura 1. Efectos de la adiponectina en el contenido de colesterol de monocitos cultivados. La diferencia entre 0 de adiponectina y 30 μg/dl fue significativa. Fuente: Ouchi N, et al. 8
Leptina
La leptina, primera hormona identificada de los adipocitos, ejerce su influencia sobre la ingesta de alimentos actuando sobre el hipotálamo. En animales y en seres humanos, las concentraciones de leptina se asocian directamente con el índice de masa corporal.9 La mayoría de las personas obesas tienen altas concentraciones plasmáticas de leptina, por ello se ha revisado el concepto simplista de que la leptina es la hormona de la saciedad que limita la ingesta de alimentos. Actualmente, se la considera una molécula pleiotrópica, ya que regula la producción de varias citocinas pro y antiinflamatorias. La presencia de leptina se asocia con el aumento de la proteína C reactiva, de la proliferación vascular, del estrés oxidativo, de la calcificación y de la presión arterial, mientras que disminuye la distensibilidad arterial.10 Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas), además de su capacidad para reducir el colesterol y de poseer acciones antiinflamatorias, también inhiben la expresión de leptina por los adipocitos.9 Una explicación del efecto paradojal de esta hormona (control de la ingesta, por un lado, y acción proinflamatoria, por el otro) sería que, ante el aumento de su concentración plasmática, la leptina induce a que las células blanco se vuelvan resistentes a sus acciones. En roedores obesos con dietas hipercalóricas, el aumento de leptina se asoció con una mayor regulación de una citocina supresora de señales, la SOCS-3 (suppressor-of-cytokine-signaling), una potente inhibidora de las señales de leptina. Por lo tanto, los efectos inhibidores centrales de la leptina serían bloqueados por la SOCS-3 producida como resultado de la mayor concentración de leptina propia de la obesidad.3
IMPACTO DE LA OBESIDAD EN LOS ADIPOCITOS
Perilipinas
A medida que las personas engordan y aumenta el número –y probablemente la calidad– de los adipocitos, el tejido adiposo sufre alteraciones moleculares y celulares que afectan el metabolismo sistémico. Los adipocitos aumentan la liberación de ácidos grasos libres y de glicerol, lo cual probablemente estimula la resistencia insulínica.3 Una de las causas del aumento en la liberación de ácidos grasos libres es la alteración en la expresión de perilipina. Aún se está investigando para dilucidar los mecanismos que controlan el depósito y la liberación de los triglicéridos en las microgotas lipídicas. En este aspecto, las perilipinas y otras proteínas tienen funciones importantes. Las perilipinas son fosfoproteínas de los adipocitos, localizadas en la superficie de las microgotas de triglicéridos, que actúan como porteros impidiendo que las lipasas hidrolicen los triglicéridos para facilitar la liberación de los ácidos grasos libres. En las personas obesas, hay una deficiencia de perilipinas, a pesar de que sus adipocitos son más grandes, lo cual aumenta la tasa de lipólisis.3 Recientemente, en varios estudios poblacionales sobre mujeres, se observaron variaciones en los locus de perilipina, con aumento del índice de masa corporal y con obesidad. Estos hallazgos respaldan la participación de las perilipinas como genes candidatos de riesgo de obesidad y de moduladores de la respuesta dietaria en los tratamientos destinados a reducir el peso corporal y el riesgo de síndrome metabólico.11
Participación de los macrófagos
A medida que aumenta la obesidad, los adipocitos producen cantidades crecientes de moléculas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral- , la interleucina-6 (IL-6), la proteína 1 de quimioatracción de los monocitos (MCP1), la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), el factor- 1 de transformación de crecimiento (TGF 1), proteínas anticoagulantes como el tipo 1 inhibidor del activador del plasminógeno (PAIT1), el factor tisular y el factor VII.3 El número de macrófagos se incrementa en forma paralela al aumento de obesidad y esto se debería a que son reclutados para fagocitar los adipocitos moribundos. En el tejido adiposo de las personas obesas, se observó un aumento de la apoptosis, que es escasa en el tejido adiposo de personas con peso normal. En estas circunstancias, los macrófagos son responsables de gran parte de la producción de las citocinas previamente mencionadas.12, 13 Los macrófagos y los adipocitos interactúan en forma paracrina, ya que la secreción de TNF- por parte de los macrófagos interfiere en las señales de los adipocitos para la insulina e induce lipólisis de los ácidos grasos, los que a su vez exacerban el fenotipo inflamatorio de los macrófagos, creando un círculo vicioso de inflamación y de resistencia insulínica (Figura 2).14 Existen evidencias, al menos a nivel experimental, de que, cronológicamente, las moléculas proinflamatorias se forman antes de que se desarrolle la resistencia insulínica. Esta observación sugiere que la inflamación del tejido adiposo juega un papel importante en el desarrollo de las complicaciones inherentes a la obesidad.13
TNF-
Las citocinas proinflamatorias también reducen la expresión de adiponectinas, un hallazgo observado en las personas obesas. Este aspecto es importante sobre la respuesta inflamatoria, ya que la adiponectina es un potente inhibidor del TNF- , un inductor de la adhesión de los monocitos y de las moléculas de adhesión. Esto puede ser un vínculo relevante entre la obesidad y el desarrollo de aterosclerosis.8,15 El TNF- aumenta la resistencia insulínica y esto se observó en ratones obesos deprivados (knock-out) del gen que expresa al TNF- ; en estos ratones, la resistencia insulínica se reducía sensiblemente, comparados con ratones obesos no transgénicos.16,17 En seres humanos, la expresión de TNF- del tejido adiposo se correlacionó con el índice de masa corporal, el porcentaje de grasa corporal y la hiperinsulinemia, mientras que la disminución del peso corporal redujo los valores plasmáticos de TNF- . 17 En el estudio Framingham Offspring Study (n=2356), que determinó los valores plasmáticos de varias adipocinas, entre ellas el TNF- , se observó una relación directa entre las adipocinas y la resistencia insulínica.18
Macrófagos ró ófa agos
TNF- IL-6 IL-1 MCP-1 NFk Adipocitos
Inflamación Aumento de resistencia a la insulina Lipólisis de los ácidos grasos
Figura 2. En el paciente obeso, se produce un reclutamiento de macrófagos por los adipocitos, aparentemente para fagocitar los productos de un aumento de la apoptosis en estas células. La interacción entre los macrófagos y los adipocitos hace que estas células aumenten la regulación de citocinas proinflamatorias, que generan una serie de efectos desfavorables en el organismo. Archivo EC-t Ediciones Científico Técnicas.
IL-6
La expresión de IL-6 aumenta en el tejido adiposo de las personas obesas, pudiendo llegar a valores hasta 10 veces por arriba de los hallados en personas de peso normal.19 La IL-6 aumenta la lipólisis y la oxidación de las grasas en seres humanos y las concentraciones de esta citocina se correlacionan con la resistencia insulínica. Los valores elevados de IL-6 en plasma constituyen un marcador pronóstico de infarto de miocardio.20
RELACIÓN DE LA MASA CORPORAL Y SU DISTRIBUCIÓN CON LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN
El fibrinógeno, considerado una parte integral de la respuesta de fase aguda, así como del sistema hemostático es, junto con la proteína C reactiva, un factor pronóstico independiente de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular. Festa A, et al. 21 investigaron la relación de la proteína C reactiva y del fibri-
nógeno con la distribución de la grasa corporal. Para este fin utilizaron la población del estudio multicéntrico IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), realizado en 1559 personas a quienes les determinaron la proteína C reactiva y el fibrinógeno. Otras determinaciones adicionales fueron el espesor de las capas íntima/media de la carótida mediante ecografía, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad insulínica y la medición de la grasa corporal. Los autores encontraron que la adiposidad se asociaba estrechamente con los valores circulantes de proteína C reactiva y de fibrinógeno, a lo que contribuyen tanto la grasa visceral como la localizada en el tejido subcutáneo. El grado de resistencia insulínica como factor independiente no influyó en forma significativa.
CONCLUSIONES
Actualmente, se sabe que los adipocitos no son simples depósitos de grasa, sino que el tejido adiposo se puede considerar como un órgano más, con funciones endocrinas, paracrinas y autocrinas. La actividad y el comportamiento metabólico de los adipocitos cambian a medida que aumenta la grasa corporal. El mayor conocimiento de los adipocitos y las moléculas que expresan permitirá pronosticar y prevenir el síndrome metabólico, e incluso contribuir a revertirlo. La mejor comprensión de la interacción macrófagosadipocitos permitirá desarrollar agentes dirigidos contra blancos moleculares específicos y podría contribuir a reducir la epidemia de sobrepeso y de obesidad.
REFERENCIAS
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