Imunologia Aplicada à Nutrição by Editora Rubio

O sistema imunológico constitui o principal mecanismo de defesa humano contra o desenvolvimento de patologias que possam comprometer, em qualquer nível que seja, o funcionamento adequado e a homeostase do organismo. Para o bom funcionamento, o sistema imunológico necessita, em todas as suas etapas de atuação, de nutrientes específicos, os quais são essenciais para defesa, bem como proteção inicial e contínua contra patógenos. Imunologia Aplicada à Nutrição tem como principal objetivo demonstrar como a Nutrição é fundamental ao funcionamento do sistema imunológico, colaborando diretamente na redução do risco de doenças e no estado de saúde e bem-estar dos indivíduos. O conteúdo deste livro foi cuidadosamente pensado pelas organizadoras, de modo a oferecer aos leitores uma obra completa, englobando conteúdos relevantes e necessários na área, além de desmistificar diversos conceitos presentes na Ciência da Nutrição. Para fornecer tais informações com elevada qualidade científica e didática, este livro conta com renomados colaboradores, brasileiros e estrangeiros, que transcreveram o que há de mais relevante e atual na literatura. Desse modo, ele pretende ser uma ferramenta indispensável de conhecimento, não apenas para nutricionistas, mas a todos os profissionais da área de saúde e estudantes, pois os temas trabalhados implicam promoção da saúde e bem-estar da população.

Área de interesse Nutrição

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Organizadoras

Mariana Grancieri Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Mestrado em Ciência e Tecnologia pela UFES. Doutorado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado Sanduíche na Universidade de Illinois (Urbana-Champaign, IL, EUA). Pós-doutoranda no Programa de Pós-graduação em Ciência da Nutrição pela UFV.

Hércia Stampini Duarte Martino Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV. Doutorado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV. Doutorado Sanduíche em Food Science and Nutrition pela Purdue University (EUA). Pós-doutorado em Nutrition and Food Science na Texas A&M University (EUA). Visitante Sênior no Centro de Agricultura e Saúde Robert W. Holley na Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA). Professora Titular do Departamento de Nutrição e Saúde da UFV. Professora do Programa de Pós-graduação em Ciência da Nutrição da UFV.

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Imunologia Aplicada à Nutrição Copyright  2022 Editora Rubio Ltda. ISBN 978-65-88340-23-3 Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução desta obra, no todo ou em parte, sem autorização por escrito da Editora. Produção Equipe Rubio Capa Bruno Sales Imagens de capa iStock.com/spanteldotru/p_saranya/Anna Martianova/Olga Buntovskih Diagramação Estúdio Castellani

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ I31 Imunologia aplicada à nutrição/organizadoras: Mariana Grancieri, Hércia Stampini Duarte Martino. – 1. ed. – Rio de Janeiro: Rubio, 2022. 496p.; 24cm. Inclui bibliografia e índice ISBN 978-65-88340-23-3 1. Imunologia. 2. Imunidade – Aspectos nutricionais. I. Grancieri, Mariana. II. Martino, Hércia Stampini Duarte 22-76640 CDD: 616.079 CDU: 612.017:612.3 Meri Gleice Rodrigues de Souza – Bibliotecária – CRB-7/6439.

Editora Rubio Ltda. Av. Franklin Roosevelt, 194 s/l 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefone: 55(21) 2262-3779 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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Colaboradores

Adriane Moreira Machado Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufes. Doutorado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Professora do Colegiado de Nutrição da Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga (Fadip).

Alessandra da Silva Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Alexandrina Sartori Graduação em Farmácia e Bioquímica pela Uni versidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Mestrado em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutorado em Ciências pela UFRJ. Pós-doutorado no Wistar Institute, Pennsylvania State University (EUA). Pós-doutorado no Departamento de Bioquímica e Imunologia da Faculdade de Medicina – Universidade de São Paulo (USP). Professora Livre-docente no Departamento de Ciências Químicas e Biológicas – Setor de Micro biologia e Imunologia da Universidade Estadual Paulista (Unesp – Botucatu).

Ana Paula Boroni Moreira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado em Ciência da Nutrição pela UFV. Especialização em Nutrição Clínica pelo Grupo de Apoio de Nutrição Enteral e Parenteral (Ganep) – Nutrição Humana, SP.

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Professora Adjunta da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).

Ana Vládia Bandeira Moreira Graduação em Nutrição pela Universidade Estadual do Ceará (Uece). Nutricionista em Ciência dos Alimentos pela Universidade de São Paulo (USP). Doutora em Ciência dos Alimentos pela USP. Professora do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).

André Gustavo Vasconcelos Costa Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado em Ciência e Tecnologia dos Alimentos pela UFV. Doutorado Sanduíche em Ciencias de la Alimentación y Fisiología, da Universidad de Navarra (Unav), Espanha. Professor Associado do Departamento de Farmácia e Nutrição da Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes) e do Programa de Pós-graduação em Ciência e Tecnologia de Alimentos da Ufes.

Andressa Ladeira Bernardes Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufes. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV).

Annie Bello Graduação em Nutrição pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ). Especialização em Nutrição Clínica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutorado em Fisiopatologia Clínica pela UERJ.

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Doutorado Sanduíche na University of Utah (EUA). Professora Adjunta de Nutrição Clínica na UERJ. Pesquisadora do Instituto Nacional de Cardiologia (INC/MS). Coordenadora do Canal de Prevenção Cardiovascular (INC/UERJ). Professora Permanente do Programa de Pós-gra duação stricto sensu em Cardiologia na UFRJ, do Mestrado Profissional em Cardiologia INC, de Cursos de Extensão e Pós-graduação em Nutrição Clínica na UERJ/UFRJ. Diretora da Escola de Nutrição Baseada em Evidências.

Armenio Aguiar dos Santos

Brenda Kelly Souza Silveira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Bruna Caroline Garcia Chaves Graduação em Nutrição pela Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM). Mestrado em Ciências Fisiológicas pela UFVJM. Doutorado em Ciências Fisiológicas pela UFVJM. Nutricionista Clínica e Integrante do Grupo de Pesquisas do Laboratório de Biologia do Exercício e Imunometabolismo (Bioex).

Graduação em Medicina pela Universidade Federal do Ceará (UFC). Mestrado em Fisiologia pelo Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Doutorado em Fisiologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP). Professor Titular de Fisiologia Humana pela Faculdade de Medicina da UFC.

Bruna Cristina dos Santos Cruz

Bárbara Loures Peralva

Candice Mazewski

Graduação em Medicina pela Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora (Suprema). Nefrologista pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Mestranda do grupo NEFASM – Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Especialista em Nefrologia pela Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN). Intensivista pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira (Amib). Professora Adjunta da Suprema.

Graduação em Science in Bioengineering na Uni versity of Illinois (Urbana-Champaign, EUA). Doutorado em Food Science and Human Nutrition na University of Illinois (Urbana-Champaign, EUA). Pos-doutoranda pelo Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University (EUA).

Bárbara Nery Enes Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Ouro Preto (Ufop). Mestrado em Ciência e da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado Sanduíche na Texas A&M University (College Station, TX, EUA).

Bárbara Pereira da Silva Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado Sanduíche na Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA). Doutorado em Ciência da Nutrição pela UFV. Professora do Departamento de Nutrição da Facul dade Dinâmica do Vale do Piranga (Fadip).

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Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Especialista em Fitoterapia, Suplementação Clínica e Esportiva, pela Universidade Estácio de Sá (Unesa). Residência Multiprofissional em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (Inca). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Carina de Sousa Santos Graduação em Nutrição pela Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL). Mestrado em Nutrição pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Doutorado em Ciências Fisiológicas pela Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM). Colaboradora do Programa de Pós-graduação em Ciências da Nutrição da UFVJM. Nutricionista Clínica.

Carolina Abreu de Carvalho Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Maranhão (UFMA). Mestrado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Saúde Coletiva pela UFMA. Professora Adjunta no Departamento de Nutrição da UFMA.

Caroline Woelffel Silva Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes).

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Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufes.

Ceres Mattos Della Lucia Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado em Ciência da Nutrição pela UFV. Professora Adjunta do Departamento de Nutrição e Saúde da UFV.

Christiane Mileib Vasconcelos Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Alfenas (Unifal). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV. Professora do Colegiado de Nutrição da Universidade de Vila Velha (UVV).

Cíntia Tomaz Sant’Ana Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufes. Doutoranda em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Universidade Federal de Viçosa (UFV).

Cláudio Teodoro de Souza Graduação em Educação Física pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (Unesp). Mestrado em Ciências da Motricidade pela Unesp. Doutorado em Clínica Médica, Área de Ciências Básicas, Faculdade de Medicina – FCM da Uni versidade Estadual de Campinas (Unicamp). Professor Titular do Departamento de Clínica Médica e Coordenador Adjunto do Programa de Pósgraduação em Saúde – PPGS, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).

Daniela Pala Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Ouro Preto (Ufop). Mestrado em Bioquimica Metabólica e Fisiológica pelo Núcleo de Pesquisa em Ciências Biológicas (Nupeb) da Ufop. Doutorado em Bioquímica Metabólica e Fisiológica pelo Nupeb da Ufop. Pós-doutorado em Nutriçao e Metabolismo pela Ufop.

Mestrado em Nutrição Humana pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutorado em Ciências Nutricionais pela UFRJ. Pós-doutorado pela Faculdade de Medicina da UFRJ. Membro do Departamento de Nutrição da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD). Pesquisadora no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ.

Desirrê Morais Dias Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Mestrado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado Sanduíche no Centro de Agricultura e Saúde Robert W. Holley da Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA). Professora Adjunta do Curso de Nutrição e da Escola de Medicina da Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga (Fadip).

Diego Armando Luna-Vital Graduação em Food Engineering na Benemerita Universidad Autonoma de Puebla (México). Doutorado em Food Science na Universidad Autónoma de Querétaro (México). Pós-doutorado na University of Illinois (UrbanaChampaign, EUA). Pesquisador Adjunto na School of Engineering and Sciences, Campus Monterrey (México).

Elad Tako Graduação em Ciências Agrárias pela Universidade Hebraica de Jerusalém (HUJ). Mestrado em Ciências Agrárias pela HUJ. Doutorado em Zootecnia, com foco em Nutrição e Fisiologia, pela HUJ. Pós-doutorado no Department of Food Science da Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA). Professor Associado do Department of Food Science da Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA).

Elaine Cristina Viana Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado em Ciências Fisiológicas pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Professora do Colegiado de Nutrição da Universidade de Vila Velha (UVV).

Débora Lopes Souto

Eliane Lopes Rosado

Graduação em Nutrição pela Sociedade Unificada de Ensino Superior Augusto Motta (Suam). Especialização em Nutrição Clínica pela Associação Brasileira de Nutrição (Asbran).

Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutora em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV.

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Doutorado Sanduíche em Fisiología y Nutrición pela Universidad de Navarra (Unav), Espanha. Docente do Setor de Nutrição Clínica, Departamento de Nutrição e Dietética do Instituto de Nutrição da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Docente Permanente dos Programas de Pósgraduação em Nutrição e em Nutrição Clínica da UFRJ.

Elizabethe Adriana Esteves Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV. Doutorado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV. Doutorado Sanduíche no Department of Foods and Nutrition, Purdue University (EUA). Pós-doutorado no Department of Food Science and Human Nutrition da University of Florida (EUA). Professora Associada do Departamento de Nutrição e dos Programas de Pós-graduação em Ciências da Nutrição e Ciências da Saúde da Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM).

Emanuel Kennedy Feitosa Lima Graduação em Fisioterapia pela Faculdades Nordeste (FANOR). Mestrado em Ciências Fisiológicas pelo Instituto Superior de Ciências Biomédicas da Universidade Estadual do Ceará (UECE). Doutorado em Ciências Morfológicas pelo Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutorado Sanduíche no Departamento de Farma cologia Molecular da University of Groningen (Holanda). Pós-doutorado pela UFRJ. Professor Adjunto do Curso de Medicina da Universidade Federal Rural do Semiárido (Ufersa). Docente Permanente no Programa de Pós-graduação em Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade do Estado do Rio Grande do Norte (UERN).

Érika Lawall Lopes Ramos Graduação em Medicina pela Faculdade de Medicina de Petrópolis (FMP). Mestranda pelo Programa de Pós-graduação em Saúde da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Especialista em Endocrinologia pela Associação Médica Brasileira (AMB) e Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Residência Médica em Endocrinologia pela Santa Casa da Misericórdia de Juiz de Fora – MG. Residência Médica em Clínica Médica no Hospital Municipal Lourenço Jorge – RJ.

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Etel Rocha-Vieira Graduação em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestrado em Bioquímica pela UFMG. Doutorado em Ciências/Imunologia pela UFMG. Estágio Pós-doutoral na Área de Imunologia Cardio vascular no William Harvey Research Institute da Queen Mary University of London (Londres). Professora Associada da Faculdade de Medicina da Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM). Professora dos Programas de Pós-graduação Mul ticêntrico em Ciências Fisiológicas e Ciências da Saúde da UFVJM.

Fernanda Semião Garcia Pedra Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Ouro Preto (Ufop). Mestrado em Políticas Públicas e Desenvolvimento Local na Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia (Emescam, Vitória, ES). Professora do Colegiado de Nutrição da Universidade de Vila Velha (UVV).

Francisco de Assis Moura Graduação em Psicologia pelo Instituto Newton Paiva (Belo Horizonte, MG). Doutorado em Psicanálise pela Université Denis Diderot (Paris, França). Professor de Psicologia da Escola de Medicina da Universidade Federal do Ouro Preto (Ufop).

Haira Guedes Lúcio Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Helen Hermana Miranda Hermsdorff Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Mestrado em Nutrição e Metabolismo pela Universidad de Navarra (Unav), Espanha. Doutorado em Alimentação, Fisiologia e Saúde pela Unav. Professora Associada do Departamento de Nutrição e Saúde da UFV. Professora do Programa de Pós-graduação em Ciência da Nutrição da UFV.

Ivan Luzardo-Ocampo Graduação em Food Engineer na University of Quindio (Colômbia). Mestrado em Food Science and Technology na Universidad Autónoma de Querétaro (México).

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Doutorado em Food Science na Universidad Autónoma de Querétaro (México). Pos-doutorando no Institute of Neurobiology da National Autonomous University of Mexico (UNAM).

Jaqueline Maciel Vieira Theodoro Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Jimena Yañez Apam Graduação em Biotechnology Engineer na Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (México). Mestranda em Science no Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey (ITESM), México.

Josefina Bressan Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Especialização em Nutrição Clínica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutorado em Fisiología y Nutrición pela Universidad de Navarra (UNAV), Espanha. Pós-doutorados em Metabolismo e Obesidade pela Lousianna State University (LSU, EUA) e UNAV (Espanha). Professora Titular do Departamento de Nutrição e Saúde da UFV. Professora do Programa de Pós-graduação em Ciência da Nutrição da UFV.

Juliana Magalhães da Cunha Rêgo Graduação em Nutrição pela Universidade Estadual do Ceará (Uece). Mestrado em Ciências, Área de Concentração: Nutrição em Saúde Pública, pela Faculdade de Saúde Pública na Universidade de São Paulo (FSP/USP). Doutorado em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina na Universidade Federal do Ceará (UFC). Especialização em Nutrição Clínica pela Universidade Gama Filho (UGF/RJ), em Nutrição e Exercício Físico pela UECE, e em Terapia Nutricional em Cuidados Intensivos (Ganep/SP) Vinculada ao Laboratório de Biologia da Cicatrização, Ontogenia e Nutrição de Tecidos – LABICONTE da UFC. Coordenadora Geral do Curso de Graduação em Nutrição no Centro Universitário Christus (Unichristus). Nutricionista Clínica Intensivista do Instituto Dr. José Frota (IJF).

Lauane Gomes Moreno Graduação em Nutrição pela Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM). Mestrado em Ciências Fisiológicas pela UFVJM. Doutorado em Ciências Fisiológicas pela UFVJM. Estágio Pós-doutoral em Ciências Fisiológicas pela UFVJM. Nutricionista Clínica.

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Leandro Licursi de Oliveira Graduação em Farmacêutico-Bioquímico pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Mestrado e Doutorado em Imunologia Básica e Aplicada pela Universidade de São Paulo (USP). Professor Associado do Departamento de Biologia Geral da Universidade Federal de Viçosa (UFV).

Lisidna Almeida Cabral Graduação em Nutrição pela Universidade Estadual do Ceará (Uece). Mestrado em Saúde Pública pela Uece. Doutoranda em Saúde Coletiva pela Uece. Especialização em Nutrição Clínica pela Uece. Professora do Curso de Nutrição no Centro Universitário Christus (UNICHRISTUS). Fiscal da Vigilância Sanitária do Município de Fortaleza – CE.

Lívya Alves Oliveira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestranda do Programa de Pós-graduação em Ciência da Nutrição pela UFV.

Luciele Guerra Minuzzi Graduação em Educação Física pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM). Mestrado em Educação Física pela Universidade Federal do Paraná (UFPR). Doutorado em Ciências do Despor to pela Universidade de Coimbra (Portugal) e título reconhecido pela Universidade Estatual de Campinas (Unicamp). Pós-doutorado no Programa de Ciências da Nutrição, do Esporte e Metabolismo da Unicamp. Pós-doutorado no Centro de Pós-doutorado em Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (Portugal). Bolsista Jovem Talento com Experiência no Exterior no Departamento de Educação Física na Faculdade de Ciências e Tecnologia pela Universidade Estadual Paulista “Julio Mesquita Filho” (Unesp), Presidente Prudente.

Marcella Duarte Villas Mishima Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Mestrado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Marcella Ramos Sant’Ana Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufes.

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Doutorado em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Mariana Juste Contin Gomes Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado Sanduíche na Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA).

Maria das Graças Vaz Tostes Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Ouro Preto (Ufop). Mestrado em Ciências Biológicas pela Ufop. Doutorado em Ciência da Nutrição na Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado Sanduíche na Universidade de Illinois (Urbana-Champaign, EUA). Professora Adjunta do Curso de Nutrição do Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo (CCENS/Ufes).

Maria do Carmo Gouveia Peluzio Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Agroquímica pela UFV. Doutorado em Ciência pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Pós-doutorado no Centro de Ciencias de la Alimentación y Fisiología/Facultad de Farmacia y Nutrición pela Universidad de Navarra, Espanha (Unav). Professora Titular do Departamento de Nutrição e Saúde da UFV.

Maria Elisa Caetano Silva Abreu Graduação em Ciências dos Alimentos pela Universidade de São Paulo (USP), com período na Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro – Vila Real, Portugal. Mestrado em Alimentos e Nutrição pela Faculdade de Engenharia de Alimentos (FEA), Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Doutorado em Alimentos e Nutrição pela FEA/ Unicamp. Doutorado Sanduíche na Universidade de Valência (Valência, Espanha). Pesquisadora Visitante na Universidade de Illinois (Urbana-Champaign, IL, EUA). Pós-doutorado no Centro de Ciência e Qualidade de Alimentos do Instituto de Tecnologia de Alimentos (CCQA/ITAL).

Maria Eliza de Castro Moreira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Ouro Preto (Ufop).

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Mestrado em Saúde pela Universidade José do Rosário Velano (Unifenas). Doutorado em Ciência dos Alimentos pela Universidade Federal de Lavras (Ufla). Pós-doutorado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Coordenadora de Curso de Nutrição e Professora nos Cursos de Nutrição e Medicina da Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga (Fadip).

Mariana de Fátima Albuquerque Pereira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Ouro Preto (Ufop). Nutricionista na Alimentação Escolar da Prefeitura Municipal de Viçosa, MG. Mestrado em Saúde e Nutrição na Ufop. Doutoranda em Ciência da Nutrição na Universidade Federal de Viçosa (UFV).

Marina Guedes Fraga Lopes Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU). Doutoranda no Grupo de Nutrientes e Exercícios Físicos Aplicados à Síndrome Metabólica (Nefasm) pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Especialização em Atenção ao Paciente em Estado Crítico pelo Programa de Residência Multiprofissional em Saúde da UFU.

Mário Flávio Cardoso de Lima Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Goiás (UFG). Mestre em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorando no Grupo de Nutrientes e Exercícios Físicos Aplicados à Síndrome Metabólica (Nefasm) pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Especialização em Medicina do Esporte e da Atividade Física pela Universidade Estácio de Sá (Unesa). Especialização em Prescrição de Fitoterápicos e Suplementação Nutricional pela Unesa. Especialização em Gestão em Saúde pela Faculdade Educamais (Unimais). Nutricionista da Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares (EBSERH)/Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora (HU-UFJF).

Michelle Dias de Oliveira Graduação em Bioquímica pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Biologia Celular e Estrutural pela UFV. Professora da Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde (Facisa – Univiçosa).

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Mirelle Lomar Viana Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Ciência de Alimentos pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Professora Adjunta do Curso de Nutrição do Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo (CCENS/Ufes).

Mônica de Oliveira Belém Graduação em Biomedicina pela Universidade Estadual de Londrina (UEL). Mestrado em Patologia Experimental pelo Centro de Ciências Biológicas da UEL. Doutorado em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (Famed/ UFC). Especialização em Análises Clínicas pela Universidade Estácio de Sá (Unesa). Professora do Centro Universitário Christus (Unichristus). Coordenadora de Pesquisa das Residências Uni/ Multiprofissional da Escola de Saúde Pública do Ceará (ESP/CE). Analista da Central de Diagnóstico de COVID-19 da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) Ceará.

Natália Elizabeth Galdino Alves Peixoto Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). Mestrado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutorado Sanduíche na Universidade de Illinois (Urbana-Champaign, IL, EUA).

Neuza Maria Brunoro Costa Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela UFV. Doutorado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela University of Reading (UK). Pós-doutorado na Purdue University, Colorado University e University of Illinois (Urbana-Champaign, IL, EUA). Orientadora no Programa de Pós-graduação em Ciência e Tecnologia de Alimentos (Ufes). Professora Titular no Departamento de Farmácia e Nutrição da Ufes (Alegre, ES).

Olívia Gonçalves Leão Coelho Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV.

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Pós-graduação em Nutrição Clínica Funcional pela VP Consultoria e Universidade Cruzeiro do Sul (Unicsul). Doutorado Sanduíche na Universidade de Purdue (EUA). Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Oscar David Medina Martinez Graduação em Universidad de Sucre (Colômbia). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos na Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorando em Ciência da Nutrição pela UFV.

Paolo Oliveira Melo Graduação em Fisioterapia pela Universidade de Fortaleza (Unifor). Mestrado em Ciências Fisiológicas pelo Instituto Superior de Ciências Biomédicas da Universidade Estadual do Ceará (Uece). Especialização em Fisioterapia Cardiorrespiratória pela Faculdade Inspirar. Doutorando do Programa de Pós-graduação em Ciências – Cirurgia Torácica e Cardiovascular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Poliana Cristina de Almeida Fonseca Viola Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Maranhão (UFMA). Mestrado em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Ciência da Nutrição pela UFV. Pós-doutorado em Saúde Coletiva pela UFMA. Professora Adjunta no Departamento de Nutrição da Universidade Federal do Piauí (UFPI).

Priscila Vaz de Melo Ribeiro Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência da Nutrição pela UFV. Doutoranda em Ciência da Nutrição pela UFV.

Renata Celi Lopes Toledo Graduação em Nutrição na Universidade Federal de Ouro Preto (Ufop). Mestrado em Bioquímica Aplicada pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Doutorado em Bioquímica Aplicada pela UFV. Técnica Laboratorista no Laboratório de Nutrição Experimental na UFV.

Rodrigo Damasceno de Oliveira Graduação em Nutrição pelo Centro Universitário Augusto Motta (Unisuam).

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Estágio Probatório do Programa de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares do Instituto Nacional de Cardiologia (INC/MS). Voluntário do Programa Institucional de Aperfei çoamento Técnico-científico do (INC/MS).

Rosimeire Efigênia de Castro Moreira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Graduação em Agronomia pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Técnica em Paisagismo pelo Instituto de Arte e Projeto (INAP/MG). Nutricionista Clínica. Pós-graduanda em Ciência de Alimentos na Faculdade de Farmácia da UFMG.

Silvia Almeida Cardoso Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Mestrado e Doutorado em Imunologia Básica e Aplicada pela Universidade de São Paulo (USP). Professora Adjunta do Departamento de Medicina e Enfermagem da Universidade Federal de Viçosa (UFV).

Sofia Fernanda Gonçalves Zorzella Pezavento Graduação em Ciências Biológicas pela Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (Unesp), Botucatu. Mestrado em Doenças Tropicais pela Faculdade de Medicina da Unesp (Botucatu). Doutorado em Doenças Tropicais pela Faculdade de Medicina da Unesp (Botucatu). Pós-doutorado no Departamento de Ciências Químicas e Biológicas – Setor de Microbiologia e Imunologia – Unesp (Botucatu).

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Pós-doutorado pelo Programa de Pós-graduação em Biologia Geral e Aplicada do Instituto de Biociências – Unesp (Botucatu). Pós-doutorado pelo Programa de Pós-graduação em Doenças Tropicais pela Faculdade de Medicina da Unesp (Botucatu).

Solange Silveira Pereira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV). Mestrado em Ciência dos Alimentos pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Doutorado em Bioquímica e Imunologia pela UFMG. Professora Adjunta do Departamento de Nutrição e Saúde da UFV.

Thaísa Agrizzi Verediano Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes). Mestrado em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufes. Doutorado Sanduíche na Cornell University (Ithaca, Nova Iorque, EUA). Doutoranda em Ciência da Nutrição pela Universidade Federal de Viçosa (UFV).

Victor Nogueira da Cruz Silveira Graduação em Nutrição pela Universidade Federal do Maranhão (UFMA). Especialização em Docência do Ensino Superior pela Universidade Cruzeiro do Sul (Unicsul).

Vitor Xavier Crivelin Graduação em Nutrição pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Graduação Sanduíche na The University of Queens land (Austrália). Graduando em Ciências do Esporte pela Unicamp. Mestrado pelo Programa de Ciências Nutricionais, do Esporte e Metabolismo pela Unicamp.

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Dedicatória

A Deus, pela força e luz. Às nossas famílias, pelo amor e amparo incondicionais. Aos nossos alunos, por nos inspirarem a lutar pelo conhecimento.

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Agradecimentos

A todos os colaboradores que participaram e foram essenciais para a elaboração desta obra. Ao Departamento de Nutrição e Saúde da Universidade Federal de Viçosa (UFV), em especial aos integrantes do Laboratório de Nutrição Experimental-UFV, pela busca incansável do conhecimento e difusão da Ciência. Aos nossos eternos mestres, por nos inspirarem a buscarmos sempre o saber e a compartilhá-lo.

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Apresentação

O sistema imunológico constitui o principal mecanismo de defesa humano contra o desenvolvimento de patologias que possam comprometer, em qualquer nível que seja, o funcionamento adequado e a homeostase do organismo. O sistema imune é complexo, formado por um conjunto de muitas células, mediadores químicos e substâncias sinalizadoras, os quais funcionam em perfeita harmonia entre si e com diferentes estruturas de outros sistemas do corpo humano. Para o bom funcionamento, o sistema imunológico necessita, em todas suas etapas de atuação, de nutrientes específicos, os quais são essenciais para defesa e proteção inicial e contínua contra patógenos. Ressalta-se que não apenas aqueles nutrientes que estão presentes na estrutura de células imunes ou enzimas são vitais, mas também os nutrientes de modo geral, pois colaboram de modo direto ou indireto na homeostase e no funcionamento de células, órgãos e sistemas. Este livro possui como principal objetivo demonstrar como a nutrição é essencial ao funcionamento do sistema imunológico, colaborando diretamente na redução do risco de doenças e no estado de saúde e bem-estar dos indivíduos. O livro é dividido em três partes de modo a integrar as diversas faces da Nutrição na Imunologia. Na primeira parte destaca-se o papel essencial que cada nutriente desempenha no metabolismo do sistema imunológico em todas suas fases de atuação de defesa. Na segunda parte do livro são trabalhados os efeitos de alguns alimentos e substâncias alimentares, bem como de dietas sem cunho científico,

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no sistema imune. Destaca-se que há uma diversidade de alimentos e dietas, sendo impossível o esgotamento do assunto neste livro, porém abre-se um caminho de conhecimento e pensamento crítico por parte dos leitores acerca deste assunto. A terceira, e última parte do livro, destaca como a Nutrição, incluindo seus diversos nutrientes e estratégias nutricionais, pode desempenhar papel ímpar contra a gênese imunológica de muitas doenças que assolam a população, bem como em diferentes condições fisiológicas as quais o organismo pode ser submetido. O conteúdo deste livro foi cuidadosamente pensado pelas organizadoras, de modo a oferecer aos leitores uma obra completa, englobando conteúdos relevantes e necessários na área, além de desmistificar diversos conceitos presentes na Ciência da Nutrição. Para fornecer tais informações com elevada qualidade científica e didática, o livro conta com renomados colaboradores, brasileiros e estrangeiros, que transcreveram o que há de mais relevante e atual na literatura. Desse modo, o livro Imunologia Aplicada à Nutrição pretende ser uma ferramenta essencial de conhecimento, não apenas para nutricionistas, mas a todos profissionais da área de saúde, bem como estudantes, pois os temas trabalhados implicam promoção da saúde e bem-estar da população. Esperamos que os conteúdos aqui apresentados contribuam para maior aprendizado de todos. Desejamos uma excelente leitura! As Organizadoras

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Prefácio

O livro Imunologia Aplicada à Nutrição conta com a organização de duas profissionais habilitadas, que conjugam a experiência em ambiente universitário à prática da Nutrição. A Profa. Dra. Mariana Grancieri é graduada em Nutrição e realiza pesquisas voltadas principalmente às áreas de alimentos funcionais, sistema imune, prebióticos, inflamação e doenças crônicas não transmissíveis, com experiência nacional (Universidades Federais de Viçosa e do Espírito Santo) e internacional (Universidade de Illinois), o que demonstra sua capacidade e foco no tema principal do livro. A Profa. Dra. Hércia Stampini Duarte Martino possui graduação em Nutrição, com experiência em orientação e pesquisa em universidades nacionais (Universidade Federal de Viçosa) e internacionais (Universidades de Purdue, Texas A&M International e Cornell, nos EUA). Sua experiência em compostos bioativos, minerais e microbiota intestinal a torna grande estudiosa nos temas abordados neste livro. Como consequência do seu prestígio e experiência, as organizadoras contaram com um time de pesquisadores de excelência, que nos brinda com suas experiências e opiniões em Nutrição, alimentos e sistema imunológico. Assim, o livro traz um conteúdo construído com mentes de diferentes instituições brasileiras e internacionais, criando uma visão abrangente e discussão diversificada de como a alimentação e o estado metabólico-nutricional podem repercutir no sistema imunológico. A primeira parte do livro discute a relação de nutrientes específicos, como vitaminas (lipo

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e hidrossolúveis), minerais (como cálcio, magnésio, ferro, cobre, zinco, selênio e fósforo), macronutrientes (carboidratos, lipídios, proteínas e peptídios bioativos) e compostos bioativos, no funcionamento do sistema imunológico, na inflamação e no estresse oxidativo. A segunda parte descreve os efeitos de componentes alimentares, como leite e derivados, glúten, adoçantes, frutas e vegetais, oleaginosas, temperos, assim como prebióticos e probió ticos, na homeostase do sistema imunológico. As consequências de dietas da moda e da ingestão de alimentos ultraprocessados também são abordadas. A terceira parte leva à importância da nutrição no fortalecimento imunológico em situações específicas, como atividade física, envelhecimento e infecções. A importância da nutrição na resposta imunológica em outras doenças crônicas muito prevalentes, como doenças cardiovasculares, respiratórias, autoimunes, obesidade, diabetes melito, câncer e osteoporose, é também abordada. O leitor irá encontrar um conteúdo profundo nos 28 capítulos do livro e será envolvido por uma leitura prazerosa e didática, que o fará conhecer ou se atualizar em tópicos importantes do cotidiano da prática e pesquisa na área da saúde. Jacqueline Alvarez-Leite Professora Titular da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

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Sumário

Capítulo

Funcionamento do Sistema Imune Humano: da Fagocitose à Memória Imunológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Silvia Almeida Cardoso Michelle Dias de Oliveira Leandro Licursi de Oliveira Capítulo

Capítulo

Produção de Anticorpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Papel das Vitaminas Lipossolúveis no Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . . . .

Papel das Vitaminas Hidrossolúveis no Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . . .

Papel dos Minerais no Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Efeito dos Carboidratos e Açúcares no Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . . . .

Proteínas, Peptídios Bioativos e Aminoácidos no Sistema Imune. . . . . . . .

Efeitos dos Lipídios no Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Michelle Dias de Oliveira Silvia Almeida Cardoso Leandro Licursi de Oliveira

Maria do Carmo Gouveia Peluzio Mariana de Fátima Albuquerque Pereira Bruna Cristina dos Santos Cruz Andressa Ladeira Bernardes

Ceres Mattos Della Lucia Bárbara Pereira da Silva Lívya Alves Oliveira

André Gustavo Vasconcelos Costa Maria das Graças Vaz Tostes Mirelle Lomar Viana Neuza Maria Brunoro Costa

Eliane Lopes Rosado Débora Lopes Souto

Maria Elisa Caetano Silva Abreu Mariana Grancieri

Caroline Woelffel Silva Marcella Ramos Sant’Ana André Gustavo Vasconcelos Costa

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Capítulo

Compostos Bioativos na Função Imunológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

Efeito do Leite e seus Derivados no Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

Glúten: Alimentação, Nutrição e Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

Adoçantes na Modulação do Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

Efeito de Frutas e Vegetais no Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Prebióticos, Probióticos e Simbióticos no Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . 197

Efeito do Consumo de Oleaginosas e Sementes no Sistema Imune. . . . . . . 215

Temperos, Ervas e Especiarias no Sistema Imunológico . . . . . . . . . . . . . . . 241

Dietas da Moda e suas Implicações no Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . . 257

Alimentos Ultraprocessados: Consequências para o Sistema Imune . . . . . 277

Alimentação e Sistema Imune nas Doenças Cardiovasculares . . . . . . . . . . 295

Renata Celi Lopes Toledo Mariana Grancieri Cíntia Tomaz Sant’Ana Bárbara Nery Enes Oscar David Medina Martinez Jaqueline Maciel Vieira Theodoro Haira Guedes Lúcio Hércia Stampini Duarte Martino

Christiane Mileib Vasconcelos Elaine Cristina Viana Fernanda Semião Garcia Pedra

Ana Vládia Bandeira Moreira

Adriane Moreira Machado Olívia Gonçalves Leão Coelho Priscila Vaz de Melo Ribeiro

Maria Eliza de Castro Moreira Desirrê Morais Dias Rosimeire Efigênia de Castro Moreira

Mariana Juste Contin Gomes Thaísa Agrizzi Verediano Hércia Stampini Duarte Martino Elad Tako

Brenda Kelly Souza Silveira Alessandra da Silva Helen Hermana Miranda Hermsdorff Josefina Bressan

Maria Eliza de Castro Moreira Mariana Grancieri

Natália Elizabeth Galdino Alves Peixoto Daniela Pala Mariana Juste Contin Gomes Francisco de Assis Moura

Poliana Cristina de Almeida Fonseca Viola Carolina Abreu de Carvalho Victor Nogueira da Cruz Silveira

Annie Bello Rodrigo Damasceno de Oliveira

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Capítulo

Nutrientes e Compostos Bioativos dos Alimentos na Inflamação da Obesidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Elizabethe Adriana Esteves Lauane Gomes Moreno Carina de Sousa Santos Bruna Caroline Garcia Chaves Etel Rocha‑Vieira

Capítulo

Nutrientes, Compostos Bioativos e Sistema Imune no Diabetes Melito Tipo 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 Ana Paula Boroni Moreira Marina Guedes Fraga Lopes Mário Flávio Cardoso de Lima Bárbara Loures Peralva Érika Lawall Lopes Ramos Cláudio Teodoro de Souza

Capítulo

Pigmentos Naturais e Fibras Alimentares no Sistema Imunológico contra o Câncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 Candice Mazewski Ivan Luzardo-Ocampo Jimena Yañez Apam Mariana Grancieri Diego Armando Luna‑Vital

Capítulo

Nutrientes e Compostos Bioativos no Fortalecimento do Sistema Imune Contra à Inflamação e a Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 Bárbara Pereira da Silva Marcella Duarte Villas Mishima

Capítulo

Papel dos Nutrientes no Enfrentamento de Infecções. . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

Modulação da Resposta Imune por Nutrientes e Bioativos Visando ao Controle das Patologias Autoimunes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397

Mônica de Oliveira Belém Lisidna Almeida Cabral Juliana Magalhães da Cunha Rêgo Armenio Aguiar dos Santos

Sofia Fernanda Gonçalves Zorzella Pezavento Alexandrina Sartori Capítulo

Princípios Terapêuticos dos Produtos Naturais e sua Aplicação nas Diferentes Patologias Associadas ao Sistema Respiratório . . . . . . . . . 417 Emanuel Kennedy Feitosa Lima Paolo Oliveira Melo

Capítulo

Nutrientes e Compostos Bioativos no Fortalecimento do Sistema Imune no Envelhecimento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 Solange Silveira Pereira

Capítulo

Papel da Nutrição e Atividade Física no Imunometabolismo. . . . . . . . . . . . 453 Luciele Guerra Minuzzi Vitor Xavier Crivelin

Índice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469

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Capítulo 1

Funcionamento do Sistema Imune Humano: da Fagocitose à Memória Imunológica Silvia Almeida Cardoso Michelle Dias de Oliveira Leandro Licursi de Oliveira

Introdução A imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo e, juntamente com a resposta adaptativa, atua na prevenção e no controle de agressões ao organismo. Entre os principais fatores relacionados à imunidade inata estão as barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas solúveis, que estão presentes nos organismos mesmo sem contato prévio com o antígeno. Os níveis desses fatores não se alteram após o contato. A imunidade adaptativa ocorre por ativação de células específicas após o contato com antígeno e de moléculas solúveis produzidas. Apesar de ocorrer de forma mais demorada, apresenta alta especificidade. Entre as diferentes funções do sistema imune destaca‑se a memória imunológica. Caracterizada como uma resposta imune específica e mais eficiente, a memória imunológica conta com a participação de linfócitos denominados células de memória. Como parte da resposta adaptativa do sistema imunológico, a memória só é constituída por meio de um contato prévio com um determinado antígeno.

Imunidade inata Entre células fagocíticas, como macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células natural killer (NK), destacam‑se, na imunidade inata, eventos,

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como fagocitose, ativação de complemento, síntese de proteínas de fase aguda, de citocinas e de quimiocinas.1,2 A ativação da resposta imune inata ocorre pela interação de constituintes presentes na superfície de microrganismos, denominados padrões moleculares associados a patógenos (PAMP; do in glês, pathogen‑associated molecular patterns) e de padrões moleculares associados ao estresse celular (DAMP; do inglês, damage‑associated molecular patterns), com receptores de reconhecimento de padrões como os receptores tipo Toll (TLR; do inglês. toll‑like receptors) ou receptores de domínio de oligomerização ligante de nucleotídio (NOD; do inglês, nucleotide-binding oligomerization domains). Os TLR desempenham um papel central na ativação de uma resposta inflamatória, estando na superfície, e intracelular em diversos tipos de células, com ênfase em macrófagos, células dendríticas e neutrófilos (Tabela 1.1).3 Os receptores tipo NOD são encontrados no interior das células e são capazes de reconhecer PAMP após a fagocitose ou entrada de patógenos e DAMP associados ao estresse celular. São encontrados em células do sistema imune e células epiteliais. Estruturalmente são semelhantes aos TLR e muitas vezes atuam conjuntamente, ativando a translocação do fator nuclear kappa B (NF‑κB) e desencadeando a transcrição de citocinas pró‑inflamatórias. Também desencadeiam a produção de defensinas, que são peptídios com

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Imunologia Aplicada à Nutrição Tabela 1.1 Receptores tipo Toll e seus ligantes Receptor

Ligante

Fonte

TLR1

Lipopeptídios bacterianos

Bactérias

TLR2

Peptidioglicanos Zimosan

Bactérias Gram‑positivas Fungos

TLR3

RNA de dupla‑fita (dsRNA; do inglês, double‑stranded RNA)

Vírus

TLR4

Lipopolissacarídios Ácido lipoteicoico

Bactérias Gram‑negativas Bactérias Gram‑positivas

TLR5

Flagelina

Bactérias

TLR6

diacil‑lipopeptídios

Micoplasma

TLR7

RNA de fita simples (ssRNA; do inglês, single‑stranded RNA)

Vírus de RNA

TLR8

RNA de fita simples (ssRNA)

Vírus e bactérias

TLR9

5’‑C‑phosphate‑G‑3’ (CpG DNA)

Bactéria e vírus de DNA

TLR10

Lipopeptídios

Várias

TLR11

Profilina

Protozoários

TLR12

Profilina

Protozoários

TLR13

RNA ribossômico de bactérias

Vírus e bactérias

ação antimicrobiana.3‑6 As citocinas pró‑inflamatórias, interleucina‑6 (IL‑6), interleucina‑1 (IL‑1) e fator de necrose tumoral‑alfa (TNF‑alfa; do inglês, tumor necrosis factor alpha), regulam a síntese hepática de proteínas de fase aguda, como a reação em cadeia da polimerase (PCR) e a alfa‑1‑glicoproteína ácida.7 A PCR é amplamente utilizada como um marcador inflamatório clínico, pela rápida elevação nos níveis séricos. Entretanto, elevações modestas de PCR também são observadas em condições inflamatórias crônicas, como na aterosclerose, sendo utilizada como marcador de risco cardiovascular.8,9 A fagocitose é um tipo de endocitose em que ocorre o englobamento de partículas sólidas. Para tanto, as células emitem projeções citoplasmáticas que envolvem o patógeno. Inicialmente, ocorre o reconhecimento do patógeno por receptores na membrana dos fagócitos, e após a internalização são formadas vesículas denominadas fagossomos, que se fundem aos lisossomos ricos em enzimas proteolíticas. Alterações nas membranas dos fagócitos também resultam na geração

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de espécies reativas de oxigênio (ERO), com importante papel microbicida.1 Entre os fatores humorais relacionados à imuni dade inata, a cascata de ativação do sistema complemento destaca‑se pela produção de mediadores inflamatórios, juntamente com a formação do complexo de ataque à membrana (MAC; do inglês, membrane attack complex). O MAC é responsável pela formação de poros na membrana dos agentes infecciosos, alterando o padrão osmótico e promovendo a lise desses agentes. O sistema complemento compreende inúmeras glicoproteínas presentes no plasma, que são produzidas por macrófagos, fibroblastos e também por síntese hepática. Existem três vias do sistema complemento que se autoestimulam: 1. Via clássica 2. Via alternativa 3. Via das lectinas ligadoras de manose Além da ativação do sistema complemento na fase inicial da resposta inata, também ocorre ativação durante a resposta adaptativa por anticorpos ou imunocomplexos.1,2

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Funcionamento do Sistema Imune Humano: da Fagocitose à Memória Imunológica

Precursor

IL-6 TGF-beta IL-23 IL-23R

IL-4 IL-5 IL-13

Patógenos extracelulares Alergia e asma

IFN-gama

IL-4 IL-4R

IL-12 IL-12R

IL-17A IL-17F

Patógenos extracelulares Inflamação e autoimunidade

IFN-gama

Patógenos extracelulares Inflamação e autoimunidade

Figura 1.2 Padrões de ativação celular e produção de citocinas IL: interleucina; TGF: fator de crescimento tumoral; IFN: interferon.

de perfurinas e granzimas e pela expressão de receptor de ligante de Fas, que interage com Fas na célula infectada.23 Os linfócitos T com função reguladora (Treg) são importantes no controle da resposta imune e na manutenção da autotolerância. Eles atuam por meio da liberação de citocinas supressoras, como IL‑10 e TGF‑beta.

Memória imunológica A ativação de uma resposta imunológica efetora primária precede o desenvolvimento da memória imunológica. A resposta primária envolve

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a ativação de células T efetoras e a produção de anticorpos, o que pode levar dias para acontecer. Uma resposta eficiente, com eliminação do agente infeccioso, resulta em células ativadas e níveis séricos de anticorpos que conferem um estado de proteção à nova infecção por esse agente infeccioso por um determinado tempo. Embora ocorra progressivo decaimento dos níveis celulares e de anticorpos, após a resposta primária, um novo contato com o antígeno resultará em uma resposta mais intensa e mais rápida do que a primária, pela geração de memória imunológica. A memória imunológica envolve linfócitos B, T CD4 e T CD8, que reconhecem de forma

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Imunologia Aplicada à Nutrição

específica um determinado antígeno. Após a eliminação do antígeno, em uma resposta primária, grande parte dos linfócitos que foram ativados, morrem. Uma parte dos linfócitos retorna aos órgãos linfoides expressando novas moléculas de superfície, definindo, assim, o fenótipo de memória. A memória imunológica de linfócitos B depende, de maneira significativa, de linfócitos B efetores presentes no baço nos centros germinativos ou folículos linfoides. São denominados linfócitos B foliculares, que atuam na resposta imune adaptativa estabelecida, com alta produção de anticorpos e formação de células B de memória. Essas células de memória são células B que foram ativadas, proliferaram, diferenciaram‑se em plasmócitos produtores de anticorpo, com auxílio de linfócitos T CD4. As células B de memória adquirem a capacidade de sobreviver por longos períodos, sem necessidade de estímulo antigênico específico. Uma característica das células B de memória é a expressão de altos níveis da proteína antiapoptótica Bcl‑2 na membrana celular, que auxilia na sobrevida dessas células. Essas células podem permanecer no órgão linfoide onde foram geradas, migrar para a medula óssea ou mesmo recircular entre a corrente sanguínea e os órgãos linfoides. Diante de um novo processo de ativação, essas células B de memória podem responder de modo eficaz às menores concentrações de antígenos e até mesmo ao antígeno de forma solúvel. Essas células, que na resposta primária já passaram pela mudança de classe e maturação de afinidade, apresentam em sua superfície imunoglobulinas G, A ou E. Dessa forma, linfócitos B de memória reativados produzem níveis maiores de anticorpos específicos com alta afinidade. As células B de memória, geradas nos centros germinativos, surgem em paralelo às células T auxiliares de memória.1 Respostas primárias envolvem a ativação de linfócitos T CD4, e em caso de agentes intracelulares, também a ativação de linfócitos T CD8. Células T CD4 auxiliares estimulam produção de anticorpo, ativam células do sistema imune inato e ainda podem auxiliar na ativação de linfócitos T CD8 citotóxicos, que estão diretamente relacionados com a eliminação de células infectadas. Assim como descrito para os linfócitos B,

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ao final do processo primário, após a eliminação do agente infeccioso, grande parte das células T que foram ativadas morrerá. As células T resultantes perdem a expressão de linfócitos naives e apresentam marcadores de superfície que permitem sua migração para linfonodos, chamadas de células T de memória.2,14,23 Em uma exposição secundária, células T específicas de memória presentes nos linfonodos poderão ser ativadas. Linfócitos T CD4 de memória migram rapidamente para o sítio inflamatório, adquirindo função efetora, bem como as células T CD8 de memória, que apresentam características citotóxicas de forma mais rápida e mais eficiente. Os linfócitos T gama‑delta também apresentam memória imunológica, respondendo mais vigorosamente em um segundo encontro antigênico.1 Linfócitos T antígenos‑específicos de memória podem persistir durante anos, ou até mesmo por toda a vida, enquanto linfócitos T naives permanecem por semanas ou meses e são substituídos por linfócitos que sofreram maturação no timo. Diversos estudos demonstram e discutem sinais e vias de ativação que induzem a formação de células T de memória; entretanto, ainda não existe consenso na literatura científica sobre tal formação. Uma característica dessas células é a alta expressão na superfície de proteínas antiapoptóticas, como Bcl‑2 e Bcl‑Xl, que reduzem significativamente a apoptose induzida por deficiência de sinais de sobrevivência. Assim como os linfócitos B de memória, as células T de memória não requerem a presença constante de antígeno específico para sua manutenção. Estímulos de citocinas como IL‑7 são fundamentais para a manutenção dessa população, que expressa altos níveis de receptor para IL‑7 (CD127). Especificamente, os linfócitos T CD8 de memória também precisam de IL‑15 para sua manutenção, por indução de fatores antiapoptóticos nessa população.1 Outra variação observada em linfócitos T de memória é manutenção de genes que codificam moléculas, como citocinas em T CD4 e perfurinas em T CD8, mais acessíveis, facilitando sua expressão. Assim, esses genes podem ser facilmente transcritos frente ao contato com o agente específico, com respostas efetoras menos dependentes de coestímulos.

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Capítulo 4

Papel das Vitaminas Hidrossolúveis no Sistema Imune Ceres Mattos Della Lucia Bárbara Pereira da Silva Lívya Alves Oliveira

Introdução As vitaminas são compostos orgânicos presentes em pequenas quantidades nos alimentos. São designadas nutrientes por causa da incapacidade de sintetizá‑las do organismo. Assim, seu consumo deve ser obtido por meio de fontes dietéticas para manter a saúde e o bem‑estar do organismo.1 As vitaminas não são uma fonte direta de energia, tampouco participam da construção da estrutura do tecido.2 Contudo, esses compostos facilitam o metabolismo energético e catalisam numerosas reações bioquímicas, atuando como cofatores enzimáticos. Além disso, apresentam ação antioxidante, anti‑inflamatória e imunoprotetora.1 As vitaminas são classificadas segundo a sua solubilidade, exibindo diferentes propriedades.3 Aquelas solúveis em gordura e insolúveis em água são classificadas como lipossolúveis. São elas: A, D, E e K. As vitaminas solúveis em água são classificadas como hidrossolúveis e incluem as vitaminas C, tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantotênico (B5), piridoxina (B6), biotina (B7), ácido fólico (B9) e cianocobalamina (B12). As vitaminas lipossolúveis podem ser retidas em tecidos gordurosos, enquanto as vitaminas hidrossolúveis não são armazenadas pelo organismo e qualquer excesso é excretado na urina. Portanto, faz‑se necessário o consumo diário dessas vitaminas em quantidades recomendadas.4 De modo geral, as vitaminas são compostos sensíveis a vários fatores. Entre eles, podemos citar temperatura, exposição ao ar, luz, umidade,

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atividade da água, pH, enzimas de degradação e a presença de metais, como ferro ou cobre. Dessa forma, podem ser facilmente degradadas durante o processamento e armazenamento dos alimentos.1 Assim, o uso adequado da técnica dietética aplicada durante o preparo dos alimentos, a forma correta de armazenamento e o cuidado no processamento se tornam fatores essenciais para manter o conteúdo apropriado de vitaminas nos alimentos.5 O consumo adequado e regular das vitaminas é capaz de exercer efeitos positivos no organismo humano. Esses efeitos se relacionam à redução do desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis, uma vez que esses compostos são capazes de inibir a ativação das moléculas de oxigênio livres, assim como os radicais livres, reduzindo a ocorrência dessas doenças. Além disso, as vitaminas podem prevenir a formação de placa aterosclerótica inibindo a oxidação do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL‑c; do inglês, low density lipoprotein‑cholesterol), diminuindo o potencial trombótico, alterando a atividade plaquetária e modificando a reatividade vascular.6 Algumas vitaminas, entre elas as vitaminas C e E, apresentam efeitos positivos no metabolismo de carboidratos, visto que seu consumo regular foi capaz de reduzir a glicemia e a concentração de hemoglobina glicada.7 Também, essas vitaminas são efetivas na melhora do processo inflamatório, pois sua ingestão foi associada à redução de malondialdeído e ao aumento da concentração das

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Vísceras, verduras de folhas verdes, legumes, frutos secos, frutas cítricas, ovos, leites e derivados, grãos integrais e frutos do mar

Peixes, carnes, ovos e laticínios

Frutas cítricas (acerola, laranja, abacaxi, caju, goiaba, manga, maracujá, limão), frutas vermelhas, pimentões verdes e vermelhos, tomate, brócolis e vegetais folhosos

B12

Fonte: adaptada de Wintergerst et al., 2007.14

Fontes

Vitamina

Papel nas atividades antimicrobianas e nas células NK, na proliferação dos linfócitos, na quimiotaxia e na resposta da hipersensibilidade do tipo retardado (DTH)

Estimula as funções dos leucócitos (neutrófilos, monócitos)

Contribui para a manutenção da integridade redox das células e para a proteção contra as espécies reativas de oxigênio geradas durante a resposta inflamatória

Vitamina com alto poder antioxidante

Pode atuar como um imunomodulador para a imunidade celular, especialmente com efeitos em células citotóxicas (NK e linfócitos T CD8+)

Interfere com a função imunológica por meio de seu envolvimento na biossíntese de ácido nucleico, juntamente com a vitamina B6 e o folato

Mantém a imunidade inata (atividade das células natural killer [NK])

Interfere na função imunológica por meio de seu envolvimento na biossíntese de ácido nucleico juntamente com a vitamina B12 e vitamina B6

Papel no sistema imune

Suplementação: melhora a atividade antimicrobiana e das células NK, favorece a quimiotaxia e a proliferação de linfócitos e aumenta a resposta DTH (resposta Th1)

Declínio plasmático rápido do número de leucócitos durante estresse e infecção

Deficiência: funções leucocitárias prejudicadas, redução da atividade geral das células NK e da proliferação dos linfócitos

Deficiência: aumento anormal da razão CD4+/ CD8+ e redução da atividade das células NK

Suplementação: melhora a função imunológica geral, aumentando a atividade das células NK. Além disso, auxilia na proteção contra infecções

Deficiência: causa resposta imune prejudicada e resistência a infecções (redução nos linfócitos circulantes, aumento da razão CD4+/ CD8+, diminuição da atividade das células NK) (resposta Th1 prejudicada)

Efeito da deficiência ou suplementação

Tabela 4.1 Papel de algumas vitaminas hidrossolúveis no sistema imunológico e efeitos da deficiência e suplementação (Continuação)

44 Imunologia Aplicada à Nutrição

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Papel das Vitaminas Hidrossolúveis no Sistema Imune

(2008)88 avaliou o papel da vitamina B12 no sistema imune de pacientes portadores de anemia perniciosa. O estudo mostrou que os pacientes com deficiência de vitamina B12 apresentavam redução da concentração dos linfócitos CD4+ e CD8+. Além disso, esses pacientes possuíam aumento da relação CD4/CD8 e redução da atividade das células NK. As células NK são linfócitos citotóxicos que fazem parte do sistema imunológico inato, crítico para vigilância e defesa contra células infectadas por vírus e células

cancerosas.12 A cianocobalamina (1.000g/dia) foi administrada por via intramuscular até que os níveis de vitamina B12 voltassem à faixa normal. Após o tratamento com a cianocobalamina, o número absoluto e a porcentagem de linfócitos e de imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) se elevaram, assim como houve aumento da atividade das células NK.88 Dessa forma, o consumo de vitamina B12 por pacientes com anemia perniciosa foi capaz de exercer efeitos imunomoduladores positivos.

NH2 O

H 2N NH2

N H N

N Co

H 2N

NH2

O O N

NH N H HO

O O O

P O O

H OH

Figura 4.7 Estrutura química da molécula de cianocobalamina

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Imunologia Aplicada à Nutrição

A fim de examinar a ação da vitamina B12 nas células do sistema imunológico humano, as subpopulações de linfócitos e a atividade das células NK foram avaliadas em pacientes com anemia por deficiência de B12. Os resultados indicaram que a cianocobalamina desempenha papel importante na imunidade celular, principalmente em relação às células CD8+ e ao sistema de células NK, o que sugere efeitos em células citotóxicas.89 Portanto, é possível concluir que a vitamina B12 atua como um imunomodulador para a imunidade celular. É interessante ressaltar forte relação da cianocobalamina e ácido fólico; a proporção entre as vitaminas B9 e B12 pode ser tão importante quanto suas concentrações dietéticas absolutas, e um desequilíbrio entre essas concentrações parece alterar parâmetros imunológicos.90 Ambas vitaminas atuam como coenzimas e mostram uma interação molecular próxima, com base no metabolismo da homocisteína.91 A recomendação diária de ingestão da vitamina B12 varia entre 0,4mg para bebês e 2,4mg para adultos e idosos de ambos os sexos; entretanto, diferentes valores são recomendados para gestantes (2,6mg) e lactantes (2,8mg).29 A deficiência da cianocobalamina deve ser considerada um importante problema de saúde pública em razão de suas consequências, sobretudo entre pessoas idosas e indivíduos adeptos a uma dieta estritamente vegetariana.92 Por conseguinte, para esses grupos se faz necessária a suplementação para promover a melhora do sistema imune.

▬▬ Vitamina C A vitamina C é um micronutriente essencial composto por duas moléculas muito similares entre si, o ácido ascórbico (AA) e o ascorbato. O AA é denominado de ácido 2,3‑enediol‑L‑gulônico.93 A estrutura química da vitamina C é apresentada na Figura 4.8. A vitamina C possui amplo papel no sistema imunológico. O ácido ascórbico aumenta a quimiotaxia e a fagocitose dos fagócitos, promovendo a morte microbiana. Entretanto, o papel desta vitamina em diferentes tipos de linfócitos

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ainda não é claro.94 Uma vez que os linfócitos adquirem o AA ativamente por meio de transportadores de vitamina C dependentes de sódio e transportadores de glicose (GLUT; do inglês, glucose transporter) independentes de sódio e possuem concentrações intracelulares de AA 10 a 100 vezes maiores do que os níveis plasmáticos, é provável que o AA tenha uma função essencial nessas células.95‑97 Os linfócitos T têm sido mais estudados neste contexto, pois o AA influencia positivamente o desenvolvimento e a maturação dessas células, em especial nos casos de deficiência. A vitamina C também apresentou influência positiva na proliferação das células NK, mas seu papel na função dessas células não é claro. Estudos sugerem que a função das células NK requer níveis normais de AA, enquanto os níveis suprafisiológicos não aumentam sua função. Existem dados muito limitados e conflitantes sobre os efeitos do AA na biologia dos linfócitos B e células Treg. No geral, a maioria das conclusões é baseada em estudos in vitro, que são difíceis de interpretar e comparar, uma vez que existem muitas diferenças nas configurações experimentais utilizadas nos estudos.98 A deficiência de vitamina C resulta no sangramento de mucosas, o que é conhecido como escorbuto. Essa doença é caracterizada pelo enfraquecimento das estruturas colágenas, resultando em prejuízos na cicatrização de feridas e na imunidade. Indivíduos com escorbuto são altamente suscetíveis a infecções, como a pneumonia.99 Por sua vez, as infecções podem afetar significativamente os níveis de vitamina C em razão do aumento da inflamação e dos requisitos metabólicos. Assim, garantir o aporte diário HO H HO

Figura 4.8 Estrutura química da molécula de

vitamina C

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Capítulo 8

Efeitos dos Lipídios no Sistema Imune Caroline Woelffel Silva Marcella Ramos Sant’Ana André Gustavo Vasconcelos Costa

INTRODUÇÃO O sistema imunológico é complexo e envolve interações entre diferentes tipos de moléculas, células, tecidos e órgãos de todas as partes do corpo e desempenha papel crucial na resposta inflamatória. Esta é fundamental para proteger o organismo contra patógenos, células lesadas e disfuncionais, a fim de evitar ou reparar danos teciduais e reestabelecer a homeostase orgânica. A resposta inflamatória, para ser eficiente, deve ser resolutiva, ou seja, com início, meio e fim. A perpetuação da inflamação, mesmo sendo de baixo grau, está relacionada a disfunções imunometabólicas que favorecem o surgimento de diversas doenças crônicas, como obesidade, diabetes melito (DM), doenças cardiovasculares (DCV), câncer, doenças neurodegenerativas e intestinais, entre outras. Caso a resposta inflamatória seja excessiva ou ocorra a supressão da resposta imune adquirida, as consequências podem ser danosas ao organismo, como falência de órgãos e sepse, que, por sua vez, aumentam o risco de mortalidade. O tipo e a quantidade de lipídios consumidos na dieta podem afetar o sistema imune e interferir na síntese de diversas substâncias do processo inflamatório. Os ácidos graxos (AG) e os produtos de seu metabolismo, como os eicosanoides e as resolvinas, configuram‑se como um dos principais reguladores do início e término da inflamação, em uma verdadeira batalha na produção de substâncias pró- e anti‑inflamatórias. Desse modo, não mais se deve ter a visão simplista dos lipídios como fornecedores de energia ou

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de que a classificação dos AG deve ser feita unicamente separando‑os em famílias de saturados, mono ou poli‑insaturados. Atualmente, tem‑se o conhecimento de que nem todos os AG saturados causam danos à saúde e de que o consumo de ácidos graxos poli‑insaturados (AGPI) deve ser limitado, necessitando de um balanço entre os ômegas‑6 (n -6) e 3 (n -3). Além disso, novos avanços surgem a partir da ação imunomoduladora intestinal dos ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e da potencialidade anti‑inflamatória dos ácidos graxos monoinsaturados (AGMI). Nota‑se que esta é uma área de pesquisa dinâmica e envolvente, com interação de diversas ciências, como Imunologia, Bioquímica, Fisiologia, Patologia, Farmacologia, Química e a Nutrição. A partir dessa interdisciplinaridade, diversos avanços foram obtidos, contudo muitas questões ainda necessitam de esclarecimento, em particular os mecanismos moleculares pelos quais os lipídios e seus metabólitos interferem na função das células imunológicas. Neste contexto, exploraremos neste capítulo a ação dos diferentes AG e dos mediadores lipídicos sobre o sistema imune e os possíveis mecanismos moleculares envolvidos.

ÁCIDOS GRAXOS: DEFINIÇÃO, CLASSIFICAÇÃO E FONTES ALIMENTARES Os AG podem ser definidos como ácidos carboxílicos com cadeia alifática de tamanho variável.1 Esses compostos participam desde a composição da estrutura física da membrana celular até

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Imunologia Aplicada à Nutrição

F O S F O L I P A S E

COOH

EPA, C20:5

DHA, C22:6

COX-2 LOX

F O S F O L I P A S E

COX-2 LOX

Resolvinas série D Maresinas e conjugados Protectinas e conjugados

Resolvinas série E Figura 8.2 Mediadores lipídicos derivados de EPA e DHA COX: ciclo‑oxigenase; LOX: lipoxigenase. Fonte: elaborada pelos autores.

(IL‑10).19 Ainda, são consideradas importantes moduladores endógenos do estresse oxidativo por inibirem as vias de sinalização que são ativadas pelo estresse oxidativo e aumentarem a expressão de moléculas antioxidantes.17

ÁCIDOS GRAXOS COMO MOLÉCULAS ATIVADORAS DE RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G Os AG têm importante função na sinalização do processo inflamatório e das células envolvidas no sistema imune.20,21 Contudo, a ação dos AG como sinalizadores celulares, os receptores aos quais se ligam e os eventos intracelulares induzidos ainda carecem de aprofundamento. Os receptores acoplados à proteína G (GPR; do inglês, G protein‑coupled receptors) são uma grande família de proteínas de membrana, que quando ativados transmitem sinais para ativação de diversas vias intracelulares,22 inibindo ou estimulando processos inflamatórios. A ativação

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desses receptores parece depender do comprimento da cadeia carbônica dos AG ligantes, como demonstrado na Figura 8.3.20,23‑26 O GPR41 e o GPR43 são receptores de AGCC curta, cuja função é atuar na regulação de processos inflamatórios intestinais e controlar a integridade epitelial e a quimiotaxia de neutrófilos.27 O GPR84 é considerado o único receptor para AGCM.28,29 Sugere‑se que a estimulação do GPR84 regula a expressão do gene para IL‑4, em células T ativadas,30 bem como amplifica a produção de IL‑12, em macrófagos, após ativação pelo lipopolissacarídeo (LPS).28 Ainda, os AGCM parecem estimular os receptores tipo Toll (TLR; do inglês, toll‑like receptors), que fazem parte do sistema imune inato e reconhecem a fração lipídica dos LPS. As ações intracelulares dos TLR ativam o complexo proteico fator nuclear kappa B (NF‑κB), que promove a expressão do fator de necrose tumoral‑alfa (TNF‑alfa; do inglês, tumor necrosis factor alpha), interleucina‑1‑beta (IL‑1‑beta, IL‑6 e quimiocinas).31

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Efeitos dos Lipídios no Sistema Imune

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AGCL AGCM

AGCC GPR40

GPR120

GPR84

GPR119 GPR41

GPR43

Membrana celular Figura 8.3 Receptores de ácidos graxos ativados de acordo com o comprimento da cadeia carbônica AGCM: ácidos graxos de cadeia média; AGCL: ácidos graxos de cadeia longa; AGCC: ácidos graxos de cadeia curta; GPR: receptores acoplados à proteína G. Fonte: elaborada pelos autores.

O GPR40 regula a secreção de insulina após estimulação por AGL de cadeia média e longa,24 apresentando uma preferência pela ligação ao ácido oleico.22,32 Esse receptor tem ação em células beta pancreáticas, células enteroendócrinas e, em menor escala, no cérebro.22,33 De forma semelhante, o GPR119 também é um receptor ativado por AGCL; o principal ativador endógeno deste receptor é um metabólito do ácido oleico, o oleiletanolamida (OEA).34 O GPR120 é expresso principalmente no intestino e em macrófagos. Sua ação no intestino está relacionada à secreção do peptídio‑1 tipo glucagon (GLP‑1; do inglês, glucagon‑like peptide‑1), que é um estimulante da secreção de insulina, além de reprimir a inflamação induzida por macrófagos do tipo I.24 Os principais AG agonistas do GPR120 são os AGMI, palmitoleico (C16:1) e oleico (C18:1);29 e os AGPI, alfalinolênico (C18:3), eicosapentaenoico (C20:5, EPA) e docosaexaenoico (C22:6, DHA).27 A ativação desse receptor, pelo DHA, promove a associação da beta‑arrestina‑2 ao GPR120, formando um complexo. No citoplasma, a beta‑arrestina liga‑se a TAB1 (proteína ligadora da quinase ativada pelo

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TGF‑beta‑1 [TAK1; do inglês, TGF‑beta‑activated kinase]), impedindo a associação com a TAK1. A função da TAK1 é ativar o NF‑κB. Dessa forma, o DHA bloqueia a sinalização da via inflamatória induzida pelo NF‑κB.35

EFEITO IMUNOMODULADOR DOS LIPÍDIOS A função dos lipídios vai muito além do fornecimento de energia para as células. Os lipídios provenientes da dieta, independentemente da presença de insaturação ou do tamanho da cadeia carbônica, são capazes de modular o metabolismo e a ação efetora das células do sistema imune. Isso acontece porque as células de defesa apresentam receptores de membrana, como os GPR, receptores nucleares e transportadores de membrana, que são responsivos a mediadores lipídicos.36 Entretanto, a resposta gerada por cada tipo de lipídios é diferente. Enquanto alguns AGS exercem papel inicializador e potencializador do processo inflamatório, alguns AGPI apresentam função inibitória e resolutiva. Dessa forma, manter o equilíbrio dietético entre fontes de AGS

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Imunologia Aplicada à Nutrição

e AGI, assim como a razão n‑6: n‑3 é fundamental para o funcionamento adequado do sistema imune e redução do risco de doenças de cunho inflamatório, como alergias, doenças autoimunes e doenças metabólicas.3

▬▬ Imunomodulação mediada pelos ácidos graxos de cadeia saturada O consumo crônico e excessivo de gordura saturada tem sido associado a disfunções imunometabólicas que geram resistência sistêmica à ação da insulina e estabelecimento do processo inflamatório crônico de baixo grau. A junção desses fatores está relacionada, a longo prazo, ao surgimento e ao agravamento de doenças crônicas não transmissíveis, doenças neurodegenerativas, autoimunes e alergias.3,37 Entretanto, nem todos os AGS são indutores do processo inflamatório. Um importante exemplo da ação anti‑inflamatória dos AGS são os AGCC, que além da ação positiva na melhora da integridade da barreira intestinal, têm demonstrado efeitos positivos no controle da inflamação sistêmica por regular a diferenciação, proliferação, recrutamento, ativação e função efetora das células imunológicas.38 O mecanismo de ação anti‑inflamatório dos AGCC ainda não é totalmente compreendido. Aparentemente, o acetato, propionato e butirato podem agir sobre os GPR (GPR41 e GPR43) e desempenhar funções específicas na regulação das células imunológicas, porém os efeitos observados podem variar, dependendo do AGCC e do GPR ativado. De forma geral, os AGCC são capazes de inibir a ativação do complexo inflamassoma NLRP339 e reduzir a produção de mediadores inflamatórios – a exemplo do TNF‑alfa, IL‑1‑beta, Cxcl‑1 e Cxcl‑2 – em macrófagos, monócitos e neutrófilos.38 Outro fator relevante para o controle do tônus inflamatório se dá pela regulação na produção de prostaglandinas e leucotrienos, provenientes da metabolização do ácido araquidônico (C20:4, n‑6).40 Os AGCC também podem agir sobre células do sistema imune adaptativo e regular a função de linfócitos T ao estimular a geração e função de células T regulatórias (Treg) no colón41 e reduzir a ativação da resposta Th2

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no pulmão, o que poderia contribuir para redução da inflamação alérgica das vias aéreas.42 O consumo de dietas ricas em gordura saturada é um dos principais desencadeadores do processo inflamatório crônico de baixo grau, por causa da capacidade de ativar células do sistema imune e adaptativo.37,43 Estudos demonstram que alguns AGS, como os ácidos láurico (C12:0), mirístico (C14:0) e palmítico (C16:0), são capazes de ativar macrófagos e células dendríticas por meio da estimulação de receptores tipo Toll (como o TLR4 e TLR2) e, assim, estimular a produção de citocinas pró‑inflamatórias via ativação do NF‑κB.44 O consumo de AGS de cadeia longa também é capaz de ativar outras estruturas relacionadas à ativação do sistema imune inato, como o complexo do inflamassomo NLRP3, e, assim, favorecer a maturação de citocinas como IL‑18 e IL‑1‑beta, intensificando o processo inflamatório.45 Além disso, o consumo de ácido palmítico e ácido láurico tem sido associado ao aumento da resposta Th17 e ao comprometimento da função dos linfócitos B.3 Os AGCM, principalmente o ácido cáprico (C10:0) e o ácido láurico (C12:0), também têm sido associados à resposta inflamatória em razão da capacidade de estimulação do GPR84. Inicialmente, o GPR84 foi identificado em granulócitos e sua ativação foi associada ao aumento do processo inflamatório. Atualmente, esse receptor já foi descrito em diversos tipos celulares que constituem o sistema imune, sistema nervoso, sistema reprodutivo, glândulas secretórias, músculo, tecido adiposo, e pulmão, entre outros.46‑48

▬▬ Imunomodulação mediada pelos ácidos graxos monoinsaturados Os benefícios do consumo de AGMI são discutidos no meio científico, desde os primeiros estudos baseados no padrão alimentar Mediterrâneo.49,50 O consumo crônico dos AGMI tem sido associado ao controle da aterosclerose, dos mecanismos de saciedade, do metabolismo hepático e da homeostase lipídica. Entre os AGMI, o ácido oleico (C18:1, n‑9) é o que recebe maior destaque. Schwingshackl & Hoffmann (2014).51 concluíram em sua metanálise que o consumo de ácido

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C a p í t u l o 10

Efeito do Leite e seus Derivados no Sistema Imune Christiane Mileib Vasconcelos Elaine Cristina Viana Fernanda Semião Garcia Pedra

INTRODUÇÃO De acordo com o Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento,1 entende‑se por leite, sem outra especificação, o produto oriundo da ordenha completa e ininterrupta, em condições de higiene, de vacas sadias, bem alimentadas e descansadas. O leite de outros animais deve denominar‑se segundo a espécie de que proceda. Outra definição assume o leite como a secreção produzida por vacas saudáveis, excluindo‑se a secreção láctea 15 dias antes e 5 dias pós‑parto ou até que não mais exista vestígios de colostro. Os extratos ou bebidas vegetais, por exemplo “leite de soja” ou “leite de amêndoa”, não se encaixam nesta definição, devendo ser considerados bebidas, e não leite.2 O leite é composto majoritariamente por água (cerca de 86%) e seus demais constituintes se distribuem de forma equilibrada, variando de 3,6% a 5,6% para carboidratos, de 2,9% a 5,0% para proteínas e de 2,6% a 6,0% para lipídios. Em relação aos micronutrientes, o leite apresenta uma gama bem variada de vitaminas e minerais; contudo, são destaques as vitaminas A, D e B2, e os minerais cálcio, sódio e potássio.3 Dentre os carboidratos, são encontrados especialmente lactose e, em menor proporção, oligossacarídeos. As proteínas estão presentes na forma de caseínas e as proteínas do soro, sendo elas lactoalbuminas, lactoglobulinas, lactoferrina e imunoglobulinas. Os lipídios, por sua vez, existem na forma de triglicerídios, constituídos principalmente de

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ácidos graxos de cadeia saturada (AGS) em razão da extensa hidrogenação de ácidos graxos dietéticos por microrganismos no rúmen do animal antes da absorção, e de fosfolipídios. A composição desses constituintes e a produtividade variam fortemente em relação a alguns fatores como espécie e raça da vaca, origem ambiental, estação do ano, clima, origem fisiológica envolvendo o estágio de lactação, idade, quantidade de partos, saúde e alimentação.4‑6 A rica composição do leite o torna um alimento de múltiplas possibilidades, sendo um dos produtos mais versáteis da agroindústria de alimentos, pois a partir dele é possível obter diversos derivados. Dentre os derivados que têm como constituinte principal as proteínas do leite, é possível citar: os queijos obtidos a partir da adição de enzimas, bactérias específicas, ácidos orgânicos isolados ou combinados no leite, e, após coagulação e posterior precipitação da caseína, ocorre separação parcial do soro do leite;7,8 a ricota produzida pela precipitação a quente de proteínas do soro de leite com ou sem adição de ácido;9 e o requeijão, que é a adição de ácido e/ou enzima no leite.10 Os carboidratos são um dos constituintes principais do leite quando ele é fermentado, havendo diferentes produtos obtidos a partir da fermentação por diferentes microrganismos, como no iogurte, leite fermentado ou cultivado, leite acidófilo, kefir, kumys e coalhada, nos quais são adicionados cultivos protossimbióticos de Streptococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium, espécies dos gêneros Leuconostoc, Lactococcus e Acetobacter,

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Imunologia Aplicada à Nutrição Tabela 10.2 Propriedades antivirais de algumas das proteínas do soro do leite de vaca Vírus

Proteína

Ação antiviral

Vírus da imunodeficiência humana (HIV)*

Betalactoglobulina; alfalactoalbumina

Liga‑se à glicoproteína de envelope gp 120 do HIV‑1 no receptor da célula CD4 e inibe a replicação do HIV‑1

Lactoferrina

Bloqueia a entrada viral nas células hospedeiras e ligação CXCR4 ou CCR5; suprime a replicação do HIV‑1 e a formação de sincício e inibe a ligação viral e a entrada nas células hospedeiras

Citomegalovírus humano

Lactoferrina

Bloqueia a replicação viral

Betalactoglobulina; alfalactoalbumina (metiladas)

Interagem com o DNA genômico viral e prejudicam a replicação ou atividades de transcrição do vírus

Herpes simples tipos 1 e 2

Betalactoglobulina; alfalactoalbumina (metiladas) e lisozima

Inibem a multiplicação do HIV‑1

Hepatite B

Lactoferrina

Interfere na adesão e na entrada viral

Hepatite C

Lactoferrina

Neutraliza o vírus e bloqueia sua invasão nas células hospedeiras

Adenovírus

Lactoferrina

Impede a replicação viral durante todo o ciclo replicativo; neutraliza a infecção ligando‑se a partículas do vírus (seus alvos são polipeptidios estruturais virais III e IIIa)

Hantavírus

Lactoferrina

Inibe a adsorção de vírus às células hospedeiras e a disseminação viral

Influenza aviária A (H5N1)

Betalactoglobulina; lactoferrina

Inibem a interação com proteínas nucleares virais (PB1, PB2, PA e NP) que catalisam a transcrição de RNA viral e prejudicam as vias gerais de replicação

Influenza A (H1N1)

Betalactoglobulina (metilada)

Reduz a replicação do RNA viral

lactoferrina

Suprime os efeitos citopáticos, liga‑se à região HA (2) hemaglutinina do vírus e suprime a hemaglutinação induzida por vírus e infecção

Papilomavírus humano

Betalactoglobulina

Inibe o estágio inicial da replicação viral, particularmente o processo de entrada viral

Ecovírus humano

Lactoferrina

Inibe a ligação viral, exibe efeito citopático e síntese de antígeno; inibe a replicação viral antes, durante e após a etapa de adsorção viral

Poliovírus

Lactoferrina

Tem como alvo a adsorção viral, liga‑se às superfícies das células hospedeiras e impede a fixação de partículas de vírus; compete por vírus na interação com o receptor

Rotavírus humano

Lactoferrina e imunoglobulina G (IgG)

Inibe a infecciosidade do rotavírus

*Betalactoglobulina e alfalactoalbumina (bem como a alfa[S2] caseína) modificadas quimicamente por 3‑hidroxiftálico anídrido. DNA: ácido desoxirribonucleico; RNA: ácido ribonucleico. Fonte: adaptada de Ng et al., 2015.30

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Efeito do Leite e seus Derivados no Sistema Imune

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Tabela 10.3 Descrição dos mecanismos imunológicos mediados e não mediados por imunoglobulina E Reações imunológicas mediadas por imunoglobulina E

Reações imunológicas não mediadas por imunoglobulina E

Ocorrem em razão do contato com os alérgenos* alimentares, induzindo formação de anticorpos específicos da classe IgE que se fixam a receptores de mastócitos e basófilos. Contatos posteriores com o alimento que gerou a formação dos anticorpos e sua ligação a duas moléculas de IgE próximas determinam a liberação de mediadores vasoativos e citocinas Th2, que induzem as manifestações clínicas de hipersensibilidade imediata

Ocorrem de forma imediata e são caracterizadas basicamente pela hipersensibilidade mediada por células, e embora pareçam ser mediadas por linfócitos T, há muitos pontos que necessitam ser mais estudados nesses tipos de reações

*Alérgenos podem ser entendidos como qualquer substância capaz de estimular uma resposta de hipersensibilidade; os alérgenos alimentares são normalmente constituídos por glicoproteínas hidrossolúveis com peso molecular entre 10 e 70kDa.52 IgE: imunoglobulina E. Fonte: adaptada de Solé et al., 2018.51

Tabela 10.4 Manifestações de alergia alimentar e mecanismos imunológicos envolvidos

Alvo

Mediadas por imunoglobulina E

Mediada por imunoglobulina E e celular (mista)

Não mediadas por imunoglobulina E

Pele

Urticária, angioedema, rash eritematoso morbiliforme, rubor

Dermatite atópica

Dermatite herpetiforme Dermatite de contato

Respiratório

Rinoconjuntivite alérgica, broncoespasmo agudo

Asma

Hemossiderose induzida por alimento (síndrome de Heiner)

Gastrintestinal

Síndrome de alergia oral, espasmo intestinal agudo

Esofagite eosinofílica (EoE), gastrite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica

Gastroenterite eosinofílica por proteína alimentar (FPIES; do inglês, food protein‑induced enterocolitis syndrome), síndrome da protocolite induzida por proteína alimentar (FPIPS; do inglês, food protein‑induced protocoliti syndrome), síndrome de enteropatia induzida por proteína alimentar

Cardiovascular

Tontura e desmaio

–

Miscelânea

Cólicas e contrações uterinas Sentimento de “morte iminente”

–

Sistêmico

Anafilaxia por exercício dependente de alimento

–

IgE: imunoglobulina E. Fonte: adaptada de Solé et al. (2018). 51

RUBIO-0051_Imunologia Aplicada a Nutricao_BOOK.indb 139

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140

Imunologia Aplicada à Nutrição

Composição do leite de vaca

Proteínas do soro: -lactoglobulina, -lactoalbumina, proteases e peptonas, proteínas do sangue, albumina e

Caseínas: -caseínas: -1 -2, -caseínas, k-caseínas, y-caseínas

Albumina sérica

A presença de específica para este conjunto de caseínas pode indicar persistência à alergia

A presença de lgE específica para este componente pode indicar reação à carne

Alérgicos às proteínas do leite de vaca

Leite de cabra é um alimento com possível reação cruzada com 92% de risco de reatividade clínica por possuir como principal proteína comum a caseína e proteínas do soro

Carne bovina é um alimento com possível reação cruzada com 10% de risco de reatividade clínica por possuir como principal proteína comum a albumina sérica bovina

Figura 10.1 Esquema ilustrativo da relação dos principais componentes proteicos do leite e suas implicações na alergia alimentar IgE: imunoglobulina E. Fonte: adaptada de Solé et al., 2018.51

reatividade cruzada. Nesse caso, a reatividade cruzada pode ser entendida como reações que ocorrem entre alimentos quando duas proteínas alimentares compartilham parte de uma sequência de aminoácidos que contém determinado epítopo alergênico.51 As proteínas do leite de vaca possuem epítopos capazes de se ligar à IgE, desencadeando as respostas imunológicas que podem ser designadas na seguinte sequência de evento: os antígenos exógenos são processados pelas proteases em peptídios que são apresentados às células T pelo complexo principal de histocompatibilidade

RUBIO-0051_Imunologia Aplicada a Nutricao_BOOK.indb 140

(MHC; do inglês, major histocompatibility complex) presente na superfície celular. As células T auxiliares e CD4+ auxiliadoras são ativadas após o reconhecimento desses complexos de peptídio‑MHC pelas células T receptoras e exercem funções por meio de várias atividades biológicas de citocinas secretadas. As células T CD4+ alérgeno‑específicas produzem Th2, que libera um tipo de citocina importante no desencadeamento e progressão das doenças alérgicas. A mais importante citocina liberada pelo Th2 é a interleucina‑4 (IL‑4), que estimula a IgE por meio de células B. A IgE se liga com alta afinidade aos

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C a p í t u l o 15

Efeito do Consumo de Oleaginosas e Sementes no Sistema Imune Brenda Kelly Souza Silveira Alessandra da Silva Helen Hermana Miranda Hermsdorff Josefina Bressan INTRODUÇÃO As oleaginosas, em geral, se destacam pelo seu alto conteúdo de ácidos graxos (AG), tais como os monoinsaturados (AGMI), especialmente o ácido oleico, e ácidos graxos poli‑insaturados (AGPI), com efeitos sobre a saúde humana. Além disso, são fontes de vitaminas, minerais e compostos bioativos com capacidade antioxidante e importantes para adequada função imune, tais como tocoferol, selênio, zinco, polifenóis etc.1 Algumas amêndoas oleaginosas ou sementes se destacam por um nutriente específico. Por exemplo, a castanha‑do‑brasil é a principal fonte de selênio, enquanto as nozes possuem o maior conteúdo de AGPI.2,3 De modo geral, os nutrientes e compostos bioativos das oleaginosas e sementes podem modular o sistema imune por diferentes mecanismos, a saber: 1) por mecanismos inatos (atividade e polarização de macrófagos em M1 ou M2, neutrófilos, células natural killer (NK), eosinófilos etc.); 2) por mecanismos adaptativos (função dos linfócitos T e B, células apresentadoras de antígenos e produção de anticorpos); 3) pela manutenção de barreiras físicas (permeabilidade intestinal, pele, mucosas etc.); 4) pela modulação da microbiota intestinal; e 5) pelo controle da inflamação e do estresse oxidativo.4 Nesse contexto, tem-se recomendado o consumo de oleaginosas e sementes para melhorar a qualidade da dieta e ofertar nutrientes importantes para a função imune.5 Atualmente, os estudos

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realizados com castanhas e sementes, em sua maioria, investigam seus efeitos no perfil lipídico, modulação da microbiota, estresse oxidativo e inflamação, com foco na interação imunometabólica que permeia as doenças crônicas não transmissíveis (DCNT); portanto, esses aspectos serão mais abordados neste capítulo. Poucos ensaios clínicos investigaram o efeito das castanhas e sementes na defesa contra infecções; entretanto, podemos inferir que o efeito positivo sobre o perfil metabólico e as defesas antioxidantes contribui para melhor desempenho dessa função. Assim, este capítulo apresentará brevemente a relação entre sistema imune e doenças crônicas, bem como tratará das características e propriedades das oleaginosas, que as fazem alimentos capazes de modular a resposta imune, desde uma resposta aguda desencadeada por patógenos até ao estado inflamatório crônico subclínico, relacionado ao risco cardiometabólico.

SISTEMA IMUNE E DOENÇAS CRÔNICAS Além de atuar na defesa contra microrganismos e agressores externos, o sistema imune também influencia a saúde metabólica. A dieta, as características genéticas e a saúde intestinal são consideradas reguladoras dessa interação imunometabólica.6 Essas relações são bem observadas em pessoas obesas, pois o acúmulo excessivo de gordura corporal acompanha o aumento na secreção de adipocinas e citocinas inflamatórias,

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174

197

189

168

166

215

208

170

202

114

189

164

174

Amêndoas

Nozes

Avelãs

Pistache

Castanha‑de‑caju

Macadâmia

Noz‑pecã

Amendoim

Pinhão

Chia*

Gergelim

Linhaça

Girassol

14,9

10,6

18,4

9,6

20,5

14,7

21,7

13,2

13,7

18,3

19,6

15,0

20,2

Gorduras (g)

1,6

0,9

2,7

0,8

1,5

1,8

3,6

2,3

1,8

1,3

1,8

1,1

4,9

AGS (g)

2,9

2,4

7,2

0,5

5,6

7,3

12,3

17,6

7,1

14,4

2,7

9,5

7,2

AGMI (g)

9,9

6,8

7,6

8,3

10,2

4,6

6,5

0,5

2,3

4,3

1,6

14,2

3,7

7,4

AGPI (g)

5,8

6,1

5,4

4,1

7,7

2,8

2,5

5,5

6,1

4,1

4,6

6,4

4,3

Proteínas (g)

3,3

7,7

3,5

10,0

1,1

2,5

2,9

2,5

1,0

3,2

3,3

2,0

3,8

2,3

Fibras (g)

23,8

10,3

–

0,2

2,1

1,1

1,0

5,9

2,1

1,3

1,2

575,1

Selênio (µg)

138,8

287,1

232,9

0.003a

–

121,8

385,2

37,8

69,8

201,5

472,4

86,1

73,2

Polifenóis (mg)

Nota: Composição de oleaginosas cruas com base nas tabelas de composição da USDA14 e Phenol‑Explorer Database.15 *Composição de chia cultivada no estado do Mato Grosso;16; aConsiste no somatório da média de flavonas e flavononas.16 AGS: ácidos graxos saturados; AGMI: ácidos graxos monoinsaturados; AGPI: ácidos graxos poli‑insaturados; ND: não determinado; USDA: United States Department of Agriculture

198

Castanha‑do‑brasil

Calorias (kcal)

Tabela 15.1 Composição de castanhas e sementes (em uma porção de 30g)

218 Imunologia Aplicada à Nutrição

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Efeito do Consumo de Oleaginosas e Sementes no Sistema Imune

Castanhado-brasil

Noz

Amêndoa

Castanhade-caju

Chia

Macadâmia

Avelã

Amendoim

Linhaça

Gergelim

219

Pistache

Pinhão

Girassol

Figura 15.1 Principais oleaginosas e sementes para as quais seus efeitos no sistema imune têm

sido investigados na atualidade

H2O2 + LOOH

GSH

H2O + LOH

GSSH

Glutationa redutase

Figura 15.2 Degradação de peróxido de hidrogênio (H2O2) e hidroperóxido (LOOH) por ação en‑

zimática da glutationa reduzida (GSH), que é convertida a glutationa oxidada (GSSH) no processo

Nesse sentido, ensaios clínicos, conduzidos para avaliar o efeito do consumo diário de castanha‑do‑brasil, demonstraram que essa é uma forma efetiva de aumentar a ingestão de selênio, o que se reflete em melhor estado nutricional desse mineral e otimização da síntese de selenoproteínas, como GPx‑1 e GPx‑3.21 Como consequência, observa‑se redução dos biomarcadores de peroxidação lipídica e do estresse oxidativo, tais como a lipoproteína de baixa densidade oxidada (LDL ox),23 os isoprostanos (8‑epi‑PGF2‑alfa),24

RUBIO-0051_Imunologia Aplicada a Nutricao_BOOK.indb 219

o malondialdeído,25 e a redução no dano oxidativo ao DNA.26 A maioria dos estudos com castanha‑do‑brasil utiliza doses baixas – 1 a 3 unidades por dia –, o que já é suficiente para elevar o selênio plasmático para a faixa de normalidade. O valor de referência para o selênio plasmático varia entre 70 e 90μg/L. O consumo de uma única castanha por dia (290mg), durante oito semanas a três meses, foi suficiente para corrigir a deficiência de selênio plasmático, elevando‑o para valores

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220

Imunologia Aplicada à Nutrição

de aproximadamente 100μg/L.27,28 Entretanto, após nove meses de interrupção do consumo, o selênio plasmático retornou para níveis abaixo da faixa normal (31,9μg/L), reiterando a necessidade de consumo contínuo para manter o estado nutricional adequado.27 Os mecanismos moleculares envolvidos na redução do estresse oxidativo pela castanha‑do‑brasil estão relacionados ao aumento da expressão do fator 2 relacionado ao fator nuclear do eritroide 2 (Nrf2; do inglês, nuclear factor erythroid 2‑related factor 2). O Nrf2 é um fator de transcrição que atua no núcleo celular, aumentando a transcrição dos genes que codificam as enzimas destoxificantes de fase 2, como a NAD(P)H desidrogenase [quinona] (NQO1).29 Esse efeito foi observado após a suplementação de uma única castanha‑do‑brasil por dia (290,5μg de selênio), durante três meses, em que houve aumento na expressão do Nrf2 e, consequentemente, de NQO1. A NQO1 estabiliza as proteínas protegendo‑as da degradação oxidativa, além de atuar na remoção de superóxidos e reduzir a ubiquinona e a vitamina E (alfatocoferol) novamente às suas formas antioxidantes.30 A castanha‑do‑brasil é uma das oleaginosas mais promissoras no que se refere ao manejo do estresse oxidativo.29 Essa homeostase do sistema redox é importante tanto para prevenção das doenças metabólicas, quanto para a efetividade no combate às infecções, uma vez que o processo inflamatório e oxidativo, que ocorre nos processos infecciosos, contribui para a saturação das selenoenzimas.31 A adequada ingestão de selênio também modula a imunidade adaptativa e inata por meio de uma resposta mais rápida na proliferação dos linfócitos T e B e proteção dos neutrófilos contra o estresse oxidativo.32‑34 Desse modo, a deficiência de selênio está associada à depressão do sistema imune e suscetibilidade a infecções,33,35 e a suplementação desse mineral pode melhorar a função imune.32 A castanha‑do‑brasil também pode ser útil para controle da inflamação. O consumo crônico de castanha por dia durante três meses reduziu marcadores inflamatórios (IL‑6 e TNF),27 e o consumo agudo em altas doses (20 a 50g de castanha; 31,2 ± 18,7μg/g de selênio) também

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foi efetivo para reduzir IL‑6, IL‑1, TNF e interferon (IFN), além de aumentar IL‑10, que atua na retroalimentação (feedback) negativa da inflamação. Ademais, o efeito agudo perdurou por até 30 dias.36 Por outro lado, as concentrações de proteina-C reativa (PC-R) não sofreram alterações significativas, e esse parece ser um biomarcador inflamatório menos responsivo à suplementação com castanha‑do‑brasil.5,36 Os efeitos anti‑inflamatórios da castanha‑do‑brasil são uma consequência da redução no estresse oxidativo. O consumo dessa oleaginosa aumenta a expressão de Nrf2 enquanto reduz a expressão do fator nuclear kappa B (NF‑κB), que é um fator nuclear presente em quase todas as células e regula a expressão de genes relacionados à resposta inflamatória. Desse modo, o consumo de castanha aumenta Nrf2 e melhora o estado redox, e, consequentemente, menos NF‑κB é expresso e menos citocinas pró‑inflamatórias são sintetizadas.29 A castanha‑do‑brasil é fonte de nutrientes e compostos bioativos que atuam de forma sinérgica, promovendo benefícios na modulação do sistema imune, controle do estresse oxidativo e redução da inflamação. Entretanto, em razão do seu alto conteúdo de selênio, seu efeito sobre o estresse oxidativo está mais bem descrito na literatura, assim como os mecanismos envolvidos, e este tem sido o foco dos principais ensaios clínicos com castanha‑do‑brasil. Até o momento, os resultados são muito promissores, mesmo com doses baixas, ou seja, apenas uma castanha‑do‑brasil por dia.

▬▬ Amêndoas As amêndoas (Prunus dulcis) são fontes de arginina, magnésio, niacina, vitamina E (alfatocoferol), AGMI, fibras, e fitoquímicos, como ácidos fenólicos, flavonoides e antocianinas.37 Diversos estudos têm indicado que o consumo de amêndoas está associado à redução em marcadores do estresse oxidativo, tais como o malondialdeído, que é formado a partir da peroxidação de AGPI; os isoprostanos, que são compostos semelhantes à prostaglandina, gerados a partir da peroxidação do ácido araquidônico, que também é um AGPI;

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C a p í t u l o 22

Pigmentos Naturais e Fibras Alimentares no Sistema Imunológico contra o Câncer Candice Mazewski Ivan Luzardo-Ocampo Jimena Yañez Apam Mariana Grancieri Diego Armando Luna‑Vital Introdução As doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) são responsáveis pela maioria das mortes globais, entre as quais se destaca o câncer. O câncer está entre as principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, sendo o principal entrave para o aumento da expectativa de vida em todos os países do mundo no século XXI. Ele é responsável por quase 10 milhões de mortes anuais, aumentando, significativamente, o desgaste de pacientes, famílias, comunidades e o sistema de saúde. O câncer de pulmão é o câncer mais comumente diagnosticado e a principal causa de morte por câncer, seguido pelo câncer de mama, câncer colorretal e câncer de próstata, para incidência, e câncer colorretal, câncer de estômago e câncer de fígado para mortalidade.1 O câncer pode surgir em qualquer órgão ou tecido do corpo. Ele inicia quando células anormais crescem incontrolavelmente, vão além de seus limites habituais para invadir partes do corpo e podem, eventualmente, se espalhar para outros órgãos, um processo chamado metástase, que é uma das principais causas de morte por câncer. O câncer pode resultar de processos inflamatórios impulsionados pelo rápido crescimento de origem intrínseca, que modifica o metabolismo normal das células, incluindo a defesa imunológica, e permite que as células cancerosas tenham crescimento ilimitado, sobrevida prolongada e capacidade de invadir tecidos. Se esses

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processos não forem inibidos, as células cancerosas podem continuar a crescer e invadir novos tecidos, podendo conduzir o paciente a óbito.2 A imunoterapia tornou‑se uma abordagem promissora para tratar o câncer e pode ser combinada com a quimioterapia padrão para melhorar o tratamento desses pacientes. Dentre essas alternativas contra o câncer estão os compostos bioativos, os quais podem reduzir efeitos colaterais da quimioterapia, além de elevar a resposta imune do hospedeiro, aumentando a síntese de anticorpo e as respostas imunes mediadas por células, e são também capazes de diminuir a toxicidade e aumentar a eficácia da radioterapia, prolongando a sobrevida em pacientes com câncer avançado e contribuindo para a prevenção, tratamento de recorrência e metástase.2,3 Uma vez que existem inúmeros compostos bioativos que atuam contra diferentes tipos de câncer, neste capítulo não será possível esgotar todo o assunto. Dessa forma, será discutido o efeito dos pigmentos naturais, antocianinas e carotenoides, e das fibras alimentares na imunomodulação contra o câncer.

Sistema Imune e Câncer O câncer tem sido extensivamente associado ao sistema imunológico em razão da capacidade deste último em detectar antígenos de células malignas, destruindo‑as. Além disso, ocorre o desenvolvimento da “memória imunológica” do

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Imunologia Aplicada à Nutrição

sistema imunológico adaptativo, o qual desenvolve mecanismos de defesa após uma lesão.4 A presença de células inflamatórias associadas ao tumor atraiu vários esforços para entender o papel complexo dessas células nos carcinomas, uma vez que a inflamação crônica é uma consequência da progressão do câncer. Tem sido observado que várias condições pró‑inflamatórias ocasionam transformação neoplásica, e as células cancerosas podem exacerbar o processo inflamatório ou diminuir seus efeitos na produção de proteínas específicas para regular determinadas células imunológicas.5 Durante a patogênese do câncer, vários componentes da imunidade inata podem ser ativados para minimizar o processo inflamatório induzido pelo câncer. Para isso, o reconhecimento de proteínas de superfície de células cancerosas específicas visa à produção de antígenos reconhecidos por proteínas do complemento para induzir a morte celular. Esse processo foi detectado em tecidos cancerosos de neuroblastoma, câncer de pulmão e câncer de ovário, entre outros.6 No entanto, as células cancerosas podem evitar esse processo usando proteínas reguladoras do sistema complemento ligadas à membrana, principalmente as proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC; do inglês, major histocompatibility complex) classe I, alterando a ativação e a expansão de células B e T, ou modificadores de marcadores de proteínas.7 Como resultado, as células natural killer (NK) são ativadas por outros receptores, como proteína transmembrana pertencente à família NKG2 de receptores lectina tipo C (NKG2D), aumentando os níveis do fator de necrose tumoral‑alfa (TNF‑alfa; do inglês, tumor necrosis factor‑alpha) mediado por NK, o que impede a liberação de grânulos citoplasmáticos (perforinas e granzimas) e a liberação do interferon (IFN)‑gama necessário para a ativação e maturação das células apresentadoras de antígeno (APC; do inglês, antigen presenting cell).4 No entanto, as informações sobre NKG2D são ainda contraditórias, pois esses ligantes podem estimular o crescimento das células cancerosas, mas são insuficientes para mediar a progressão tumoral. Por exemplo, vários ligantes NKG2D se correlacionaram com a melhora da sobrevida do

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paciente em estágios iniciais de câncer colorretal e de mama, enquanto no câncer invasivo de mama e ovário de alto grau, um prognóstico ruim foi obtido com a mesma situação.8 As células NK também podem interagir com as células dendríticas pelo ligante CD40, permitindo a secreção de interleucina‑12 (IL‑12) e servindo como um recrutador de mais células NK ou CD8+ para a lise tumoral.9 Curiosamente, ensaios pré‑clínicos usando agonistas de CD40 combinados com proteína celular de morte programada‑1 (PD‑1) e inibidores de antígeno‑4 do linfócito T citotóxico (CTLA‑4; do inglês, cytotoxic T‑lymphocyte antigen 4) e IL‑15, como um ativador de células efetoras do sistema imunológico, têm mostrado efeitos promissores no tratamento do câncer de pâncreas, um dos cânceres mais letais.10 Outro método de imunoterapia atual relacionado ao sistema imune adaptativo baseia‑se na restauração de linfócitos T CD8+, usando o bloqueio do ponto de controle imunológico ao inibir receptores ou ligantes que inativam PD‑1 e seu ligante principal (PD‑L1), CTLA‑4 e linfócito de ativação do gene‑3 (LAG‑3) nessas células.11 O PD‑L1 é expresso em vários tipos de tumores e interage com PD‑1 em células T, recrutando o domínio SH2 contendo proteínas tirosina fosfatases anexadas em PD‑1. Como resultado, a ativação de fosfatidilinositol-3-quinase‑Akt (PI3K‑Akt) é bloqueada ou c‑Jun N‑terminal quinase/proteína ativada por mitógeno quinase (JNK/p38 MAPK) são ativados para limitar a via isoforma de MAPK/quinase regulada pela sinalização extracelular MAP quinase (MEK/Erk‑MAPK). No final, ocorre menor proliferação de células T e menor produção de IFN‑gama, IL‑2 e TNF‑alfa.12 As células cancerosas disseminadas podem usar a resposta de coagulação para obstruir o ataque imunológico, confirmado pelo aumento da metástase em camundongos sem a proteína Gαq de ativação plaquetária. Foi hipotetizado que a função plaquetária cria uma barreira física entre as células cancerosas circulantes e as células NK para evitar a resposta lítica. Ainda assim, as células NK podem se ligar a fatores derivados de plaquetas, como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF; do inglês, platelet derived growth factor), bloqueando sua função.8

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Pigmentos Naturais e Fibras Alimentares no Sistema Imunológico contra o Câncer

OH OH

355

OH PT

O+

OH PG

O+

O OH

CH3

H3C O

H 3C O PN

OH O

CH3

Figura 22.1 Estrutura química das antocianinas e as respectivas cores por elas conferida DP: delfinidina; CY: cianidina; PG: pelargonidina; MV: malvidina; PN: peonidina; PT: petunidina.

Os carotenoides geralmente são tetraterpenoides de 40 átomos de carbono que conferem coloração amarela, laranja ou vermelha às suas fontes vegetais e classificam‑se em carotenos ou xantofilas. Os carotenos, como betacaroteno e o licopeno, são hidrocarbonetos poliênicos com variados graus de insaturação. As xantofilas, como luteína e a zeaxantina, são sintetizadas a partir dos carotenos, por meio de reações de hidroxilação e epoxidação. Dentre os mais de 600 carotenoides conhecidos, aproximadamente 50 são precursores da vitamina A, uma vez que possuem pelo menos um anel de betaionona não substituído, com cadeia lateral poliênica com um mínimo de 11 carbonos. O betacaroteno é o mais abundante em alimentos e o que apresenta a maior atividade de vitamina A (Figura 22.2).27 Os carotenoides, assim como os flavonoides, são capazes minimizar ou mesmo eliminar radicais livres e/ou agentes antimicrobianos, protegendo o organismo contra distúrbios e doenças.28 Além disso, é demonstrado que os carotenoides, como outros compostos bioativos, podem atuar em diferentes

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alvos moleculares e alterar etapas da expressão gênica. A vitamina A e o betacaroteno, por exemplo, podem, respectivamente, ativar diretamente receptores nucleares, induzindo a transcrição gênica e ações pós‑transcricionais, modulando a estabilidade do RNA mensageiro (mRNA; do inglês, messenger ribonucleic acid) ou, ainda, sua tradução em proteínas nos ribossomos.29 Essa competência dos carotenoides pode influenciar diretamente na gênese e no desenvolvimento de doenças. Os carotenoides conferem as colorações amarelo‑alaranjadas e avermelhadas aos alimentos; desse modo, frutas e vegetais são as principais fontes de carotenoides na dieta humana, como cenoura, abóbora, mamão, manga, tomate, pimentões, melancia, damasco, goiaba, pêssego, ameixa e laranja. A composição e o conteúdo de carotenoides em frutas e legumes são muito variáveis e dependem de fatores, como variedade, genótipo, estação do ano, localização geográfica, condições climáticas, solo, estágio de maturidade, tipo de processamento e condições de armazenamento.30

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356

Imunologia Aplicada à Nutrição O

Astaxantina HO

Beta-criptoxantina HO

Beta-caroteno

Licopeno OH

Zeaxantina HO

Figura 22.2 Estrutura química dos principais carotenoides

▬▬ Efeito das antocianinas e carotenoides na modulação imune e progressão do câncer É demonstrado que a indução da ciclo‑oxigenase‑2 (COX‑2) e da prostaglandina E2 (PGE2) e a ativação de fatores de transcrição, como NF‑κB e STAT3, estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento de câncer. Portanto, sugere‑se que a modulação das vias pró‑inflamatórias é um alvo para impedir a resposta ao câncer.31 Nesse sentido, várias classes de pigmentos naturais têm demonstrado atividade anti‑inflamatória e quimiopreventiva contra o desenvolvimento do câncer in vitro e in vivo.

Antocianinas As antocianinas são uma classe primária de pigmentos naturais encontrados em várias fontes de

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alimentos, exibindo uma grande diversidade de cores, do laranja ao azul e ao roxo. As antocianinas são capazes de agir em receptores e vias de sinalização por meio de mecanismos específicos, como interagindo com membrana plasmática celular, e também não específicos, como na modulação da atividade de enzimas e fatores de transcrição ou interagindo com receptores. Assim, as antocianinas, como os outros polifenóis, podem atuar contra o câncer diretamente sobre as células cancerosas, induzindo a apoptose dessas células, inibindo o crescimento celular e síntese de DNA alterado, e modulando os sinais das vias de transdução. Além disso, podem modular células imunes e reduzir os danos das ERO, contribuindo para redução do desenvolvimento e agravamento do câncer.32 As antocianinas extraídas do arroz preto tailandês (Oryza sativa) mostraram, em ratos, efeitos protetores contra a mucosite oral, uma das

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C a p í t u l o 24

Papel dos Nutrientes no Enfrentamento de Infecções Mônica de Oliveira Belém Lisidna Almeida Cabral Juliana Magalhães da Cunha Rêgo Armenio Aguiar dos Santos Introdução O trato gastrintestinal (TGI) é a porta de entrada para todo o alimento ingerido durante as refeições. Este tubo, que se inicia na boca e segue até o ânus, conta com características estruturais específicas que asseguram a adequada divisão entre os ambientes interno e externo. Essas estruturas garantem que o material presente no lúmen do tubo passe seletivamente para dentro do organismo por meio de transporte ativo ou passivo, de modo paracelular e transcelular. Todo esse processo deve ocorrer em homeostasia com os trilhões de bactérias que colonizam o TGI. Ademais, é possível que uma alimentação adequada colabore com a manutenção da permeabilidade do epitélio intestinal, fortaleça o sistema imunológico local e estimule o crescimento de bactérias, fundamentais ao processo de digestão dos alimentos. Alimentos, como resveratrol, quercetina, prebióticos, probióticos, fibras alimentares, compostos bioativos e antioxidantes, são algumas das possibilidades que contribuem para que a tríade sistema imunológico/intestinal/permeabilidade intestinal/microbiota intestinal permaneçam saudáveis. Já o consumo de adoçantes artificiais e álcool e a pouca ingestão de fibras alimentares fazem o processo contrário, aumentando a permeabilidade intestinal e desregulando o crescimento microbiano, o que estimula excessivamente o sistema imunológico local. Nesse contexto, este capítulo busca explorar a organização morfofuncional do TGI, com especial

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destaque para o sistema imunológico associado ao intestino e à permeabilidade intestinal, e como a alimentação pode ser aliada à manutenção de um ambiente intestinal saudável e colaborar com o enfrentamento das infecções por microrganismos patogênicos.

ESTRUTURA MORFOLÓGICA DO TRATO GASTRINTESTINAL O sistema digestório é constituído pelo trato digestório ou tubo gastrintestinal e os órgãos anexos. Estendendo‑se da boca ao ânus, o tubo digestório é o órgão com maior superfície externa do corpo humano, perpassando por faringe, esôfago, estômago, intestino delgado e intestino grosso.1 Como órgãos acessórios, encontramos os dentes, a língua e as glândulas salivares, o fígado, o pâncreas e a vesícula biliar, os quais auxiliam no processo de digestão, seja com a trituração do alimento pelos dentes durante a digestão mecânica, seja pela umidificação e início da digestão química pela saliva produzida pelas glândulas salivares, ou ainda realizando o papel de pistão pela língua quando da deglutição. Ao contrário desses órgãos e, portanto, sem contato direto com o alimento, o fígado, o pâncreas e a vesícula biliar auxiliam no processo de digestão química do quimo.2 Apesar de características anatomofuncionais próprias nos diversas órgãos, o tubo gastrintes tinal dispõe de um padrão geral da estrutura morfológica, com a camada mucosa, mais próxima

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Imunologia Aplicada à Nutrição Estômago pH 1 a 3 101 a 10 3 CFU/mL pO2 77 mmHg Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, Enterobacteriaceae

Duodeno 101 a 10 3CFU/mL pO2 33 mmHg Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, Enterobacteriaceae

Intestino delgado pH 6 a 7

Jejuno e Íleo 104 a 107 CFU/mL pO2 33mmHg Bifidobacterium, Bacteroides, Lactobacillus, Streptococcus, Enterobacteriaceae

Cólon pH 7 1010 a 1011 CFU/mL pO2 < 33 mmHg Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Peptostreptococcus, Streptococcus, Bifidobacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, Enterobacterioceae

A Genética do indivíduo Localização geográfica

Exercício

Estresse

Tipo de parto

Antibiótico

Dieta

Idade

Secreção gástrica Peptídios antimicrobianos e IgA

Motilidade gástrica

Figura 24.4 (A e B) Figura esquemática dos nichos metabólicos da microbiota intestinal (A) e fato‑

res que afetam a composição e a função (B) Fonte: adaptada de Clarke et al., 2019.34

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Papel dos Nutrientes no Enfrentamento de Infecções

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SIRT1 Moléculas de sinalização

TLR4 | NF-κB

Defesas antioxidantes

Citocinas pró-inflamatórias Resveratrol

Estresse oxidativo

COX-2

MAPK

ICAM e VCAM Infiltrado inflamatório

Figura 24.6 Vias reguladas pelo resveratrol na mucosa intestinal SIRT1: sirtuína‑1; TLR4: receptor tipo Toll‑4; NF‑κB: fator nuclear kappa B; COX‑2: ciclo‑oxigenasse‑2; ICAM: molécula de adesão intercelular; VCAM: molécula de adesão de células vasculares; MAPK: proteína quinase ativada por mitógêno. Fonte: adaptada de Nunes et al., 2018.84

elagitaninos e proantocianidinas), uma dieta rica neste composto bioativo protege contra as patologias crônicas modulando vários processos fisiológicos, como potencial redox celular, atividade enzimática, proliferação celular e vias de transdução de sinalização, apesar de ter baixa biodisponibilidade, mas com alto poder de bioatividade, principalmente mediada pela biotransformação ao nível de enterócitos, microbiota intestinal e fígado.90 O resveratrol, polifenol natural encontrado nas sementes e na casca da uva e do vinho tinto, apresentou atividades antivirais contra o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (Mers‑CoV) in vitro. O resveratrol inibiu significativamente a infecção por Mers‑CoV e prolongou a sobrevivência celular após a infecção viral. O mecanismo decorre da expressão da proteína do nucleocapsídio essencial para replicação do vírus, que diminuiu após o tratamento com resveratrol, além de este ter regulado negativamente a apoptose induzida pelo vírus in vitro. Por meio da administração contínua de resveratrol, foi possível a alcançar a eficácia inibitória contra

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Mers‑CoV, sendo, portanto, um potente agente anti‑Mers‑CoV.91 Brotos comestíveis são naturalmente ricos em nutrientes e outros compostos bioativos, destacando‑se brotos de crucíferas (Brassicaceae), em virtude do seu alto conteúdo de glucosinolatos e compostos fenólicos,92 que apresentam atividade biológica associada à capacidade antioxidante, diminuindo, assim, os efeitos deletérios causados pelas ERO nas células e reduzindo o estresse oxidativo, relacionados à inflamação e oxidação de reações no DNA, proteínas e lipídios celulares.93 O consumo de glucosinolatos, metabólitos das crucíferas (Brassicaceae) presentes nos brócolis e no repolho, por exemplo, foi associado à diminuição do risco de certos tipos de cânceres, principalmente gastrointestinais, por causa da modulação da microbiota intestinal, que metaboliza glucosinolatos, gerando isotiocianatos quimiopreventivos, já que foi identificada a ativação de glucosinolatos em isotiocianatos por bactérias (Bacteroides thetaiotaomicron), uma espécie intestinal proeminente.94

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Imunologia Aplicada à Nutrição

CONSIDERAÇÕES FINAIS Com o exposto neste capítulo, fica explícito que o TGI se organiza numa elaborada rede de células arranjadas para manterem a barreira de divisão entre os ambientes interno e externo. Além disso, o tubo é ricamente habitado por diferentes bactérias que, em situação normal, convivem em harmonia com o organismo. Diferentes substâncias, como álcool, podem ser irritantes ao TGI, causando a desregulação da microbiota intestinal e, sobretudo, alterando a permeabilidade intestinal, o que perturba a homeostase. A alteração desse intrincado arranjo celular torna o ambiente intestinal propício à entrada de protozoários, vírus e bactérias, o que acarreta ativação do sistema imunológico local associado à mucosa gastrintestinal. Assim, o consumo de alimentos e compostos bioativos que atuem como protetores e estimulantes da microbiota intestinal, da manutenção da integridade intestinal, e que sejam redutores do desenvolvimento e agravamento de infecções, é fundamental para a manutenção da homeostase do tubo e do seu correto funcionamento.

Referências 1. Sobotta J. Atlas de anatomia humana. 24a ed. Sobotta J. (ed.). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. 2. Santos AA. Motilidade gastrintestinal. In: Curi R, Procópio J (org.). Fisiologia básica. 7a ed. Barueri: Guanabara Koogan, 2017. p. 609‑24. 3. Kierszenbaum AL. Histologia e biologia celular: uma introdução à patologia / Abraham L. Kierszenbaum, Laura L. Tres ; tradução Denise Rodrigues, Renata Scavone de Oliveira ; revisão técnica Fábio Siviero. 5. ed. Rio de Janeiro : GEN | Grupo Editorial Nacional S.A., 2021. 4. Junqueira LC, Carneiro J. Biologia celular e molecular. 12a ed. Junqueira LC, Carneiro J. (eds.). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 5. Gartner LP, Hiatt JL. Tratado de Histologia em Cores. 2a ed. Gartner LP, Hiatt JL (eds.). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 6. Ovalle WK, Nahirney PC. Netter: bases da histologia. 2a ed. Ovalle WK, Nahirney PC. (eds.). Rio de Janeiro: Elsevier, 2014. 7. Carvalho HF, Collares‑Buzato CB. Células: uma abordagem multidisciplinar. 1a ed. Carvalho HF, Collares‑Buzato CB (eds.). Barueri: Manole, 2005. 8. Ross MH, Pawlina W. Histologia: texto e atlas, em correlação com Biologia celular e molecular. 6a ed. Ross MH, Pawlina W. (eds.). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012.

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9. Silverthorn DU. Fisiologia humana. 7a ed. Silverthorn DU (ed.) Porto Alegre: Artmed, 2017. 10. Lent R. Cem bilhões de neurônios: conceitos fundamentais de neurociência. 2a ed. Lent R (ed.). Rio de Janeiro: Atheneu, 2010. 11. Vedovato K, Trevizan AR, Zucoloto CN et al. O eixo intestino‑cérebro e o papel da serotonina. Arq Ciênc. Saúde Unipar. 2015; 18:33‑42. doi: 10.25110/arqsaude.v18i1.2014.5156. 12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea‑predominant irritable bowel syndrome in human subjects. PlosOne. 2015; 10(5):0126438. 13. Kennedy PJ, Clarke G, Quigley EMM et al. Gut memories: towards a cognitive neurobiology of irritable bowel syndrome. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36:310‑40. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.07.001. 14. Forbes AL, Hunter JO. Irritable bowel syndrome. Motil Funct Bowel Dis. 2007; 35(5):267‑71. 15. Spiller R. Clinical update: irritable bowel syndrome. Lancet. 2007; 369(9573):1586‑8. 16. Vaz NM, Faria AMC. Guia incompleto de imunobiologia (imunologia como se o organismo se importasse). Belo Horizonte: Coopmed, 1993. 17. Kurashima Y, Goto Y, Kiyono H. Mucosal innate immune cells regulate both gut homeostasis and intestinal inflammation. Eur J Immunol. 2013; 43(12):3108‑15 18. Moog F. The lining of the small intestine. Sci Am. 1981; 245(5):154‑76. 19. Mayer L. Mucosal immunity. Immunol Rev. 2005; 206:5. doi: 10.1111/j.0105‑2896.2005.00296.x. 20. Shang L, Fukata M, Thirunarayanan N et al. Toll‑like receptor signaling in small intestinal epithelium promotes b‑cell recruitment and IgA production in lamina propria. Gastroenterology. 2008; 135(2):529‑38. 21. Jung C, Hugot J‑P, Barreau F. Peyer’s patches: the immune sensors of the intestine. Int J Inflam. 2010; 2010:1‑12. 22. Gelberg HB. Comparative Anatomy, Physiology, and Mechanisms of Disease Production of the Esophagus, Stomach, and Small Intestine. Toxicologic Pathology. 2014; 42(1):54-66. Disponível em: https://journals. sagepub.com/doi/pdf/10.1177/0192623313518113 Acesso em 15 de dezembro de 2021. 23. Faria AC, Weiner H. Oral tolerance and TGF‑β ‑producing cells. Inflamm Allergy Drug Targets. 2006; 5(3):179‑90. 24. Fishman‑Lobell J, Friedman A, Weiner HL. Different kinetic patterns of cytokine gene expression in vivo in orally tolerant mice. Eur J Immunol. 1994; 24(11):2720‑4. 25. Chen Y, Inobe J‑I, Marks R et al. Peripheral deletion of antigen‑reactive T cells in oral tolerance. Nature. 1995; 376(6536):177‑80. 26. Menezes JS, Mucida DS, Cara DC et al. Stimulation by food proteins plays a critical role in the maturation of the immune system. Int Immunol. 2003; 15(3):447‑55. 27. Passanha A, Cervato‑Mancuso AM, Silva MEMP. Elementos protetores do leite materno na prevenção de doenças gastrintestinais e respiratórias. Rev Bras Crescimento Desenvolv Hum. 2010; 20(2):351‑60. 29. Morais MB, Jacob CMA. O papel dos probióticos e prebióticos na prática pediátrica. J Pediatr. 2006; 82(5):189‑97. 28. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009; 9(11):799‑809.

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Índice

A Açafrão, 250 Açaí, 185 Ação - antioxidante e anti‑inflamatória dos prebióticos, 199 - de nutrientes e compostos bioativos nas alterações do sistema imunológico decorrentes do envelhecimento, 440 - gastrintestinal dos probióticos, 202 - sinergística, 204 Ácido - araquidônico, 458 - ascórbico, 342, 443 - butírico, 363 - cafeico, 123 - clorogênico, 123 - fenólicos, 122 - ferúlico, 123 - fólico, 49, 343 - gálico, 122 - graxos, 99, 102, 458 - - de cadeia saturada, 104 - - monoinsaturados, 104 - - ômega‑3, 106, 311, 337, 440 - - ômega‑6, 107 - - ômega-9, 311, 338 - - poli‑insaturados, 105 - graxos poli‑insaturados, 299 - pantotênico, 47 - pteroilglutâmico, 49 - retinoico, 408 - rosmarínico, 122 - tânico, 123 Acidulantes, 287 Açúcar, 405 Açúcares no sistema imune, 71 Adesão celular, 204 Aditivos químicos alimentares, 287 Adoçantes, 167 - de baixa caloria, 170, 175 - efeitos imunológicos dos, 170 - metabolismo dos, 168

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- na modulação do sistema imune, 167 - nas doenças autoimunes, 177 - no estresse oxidativo, 175 - nutritivos, 174, 177 Agentes exógenos, 4 Alecrim, 243 Alergia(s) - à proteína do leite de vaca, 138 - alimentares, 84 - - processamento de alimentos e, 290 - ao ovo, 84 Alho, 245 Alimentação - e sistema imune nas doenças cardiovasculares, 295 - nutrição e sistema imune, 151 Alimentos - e extratos solúveis com ação prebiótica, 200 - in natura, 279 - minimamente processados, 279 - na inflamação da obesidade, 307 - processados, 279 - ultraprocessados, 277, 278, 280 - - consequências para o sistema imune, 277 - - doenças crônicas, 281 - - e sistema imune, 281 - - inflamação, 281 - - microbiota e sistema imune, 288 Ameixa, 187 Amêndoas, 220 Amendoim, 228 Amido, 72 Aminoácidos, 81, 82, 91, 459 - de cadeia ramificada, 92 Antagonismo celular, 204 Anticorpos, 11 - classificação e funções dos, 13 - IgA, 13 Antígeno(s) - de leucócitos humanos, 4 -T

- - dependentes, 22 - - independentes, 21 - - - tipo 1, 16 Antocianinas, 118, 189, 314, 336, 356, 447 Apresentação de antígenos, 4 Aromatizantes, 287 Artrite reumatoide, 178, 401 Aspartame, 173 Aspectos fisiopatológicos da inflamação na obesidade, 308 Aterosclerose, 296 Ativação de linfócitos T, 6 Atividade - enzimática, 204 - física, 453 Atletas, nutrientes e a imunidade, 457 Autotolerância, 398 Avelãs, 223 B Batata yacon, 192 Batata‑doce, 191 Beta‑2‑microglobulina, 5 Betaglucanas, 313 Betaglucanos, 77 C Cadeia invariante, 5 Cálcio, 60, 371 - funções e fontes alimentares, 371 - metabolismo, 372 Campferol, 428 Câncer, 351 - pigmentos naturais no sistema imunológico contra o desenvolvimento do, 354 Canela, 248 Carboidratos, 73, 133, 457 - classificação, digestão e absorção dos, 71 - do leite, 142 - e açúcares no sistema imune, 71 - e imunidade, 75 - simples, 72

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Imunologia Aplicada à Nutrição Carotenoides, 113, 189, 355, 360, 449 - astaxantina, 116 Castanha‑de‑caju, 226 Castanha‑do‑Brasil, 217 Catequinas, 121, 337, 448 Cebola, 247 Células - apresentadoras de antígeno profissionais, 3 - B de memória, 20 - da imunidade - - adaptativa, 437 - - inata, 436 - de memória, 1 - dendríticas, 3, 437 - - foliculares, 15 - natural killer, 436 - senescentes, 438 Centro germinativo, 18 Centrócitos, 18 Chia, 230 Cianocobalamina, 50 Cobalamina, 343 Cobre, 64 Coenzima q10, 341 Cogumelos, 78 Colesterol, 407 Complexo - antígeno de leucócitos humanos, 151 - principal de histocompatibilidade, 153 Componentes/compostos bioativos, 113, 297, 307, 330, 370 - do gengibre, 423 - do própolis, 425 - na saúde óssea, 370 Compostos organossulfurados, 319 Consumo - de frutas e imunidade, 184 - de leite e derivados, 134 - de vegetais e imunidade, 188 Corantes, 287 Cumarinas, 125 Cúrcuma, 249 Curcumina, 317, 330, 412, 447 D D‑limoneno, 422 Deficiência - de ácido fólico, 343 - de cálcio, 372 - de estrogênio, 374 - de selênio, 220 - de vitamina - - A, 26 - - B12, 343 - - D, 344 - - E, 32, 33

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Delfinidina, 357 Diabetes melito tipo 1, 178, 398 Dieta(s) - baseadas - - na manipulação de macronutrientes, 258, 259 - - na restrição de alimentos ou grupos de alimentos específicos, 258, 260 - - no tempo de ingestão alimentar, 258, 260 - cetogênica, 266 - com baixo teor de gordura, 260 - da moda, 257 - - e suas implicações no sistema imune, 257 - - efeitos metabólicos e no sistema imune, 259 - da proteína, 259 - do dr. Atkins, 259, 262 - Dukan, 263 - gluten‑free, 267 - isentas de glúten, 267 - low‑carb, 265 - low‑fat, 260 - mediterrânea, 270 - modernas em pacientes com doenças autoimunes, 413 - paleolítica, 268 - plant‑based, 302 - pobres em carboidratos, 265 Dissacarídeos, 72 Doença(s) - autoimunes, 397, 401 - - vitamina A e, 27 - - vitamina D e, 30 - cardiovasculares, 295, 296 - celíaca, 151, 152, 158, 208 - - diagnóstico da, 160 - - tratamento, 160 - crônicas, 281 - - alimentos ultraprocessados, 281 - - não transmissíveis, 351 - - sistema imune e, 215 - de Graves, 178, 400 - hemorrágica do recém‑nascido, 35 - infecciosas vitamina A e, 26 - pulmonar obstrutiva crônica, 417 E Efeitos - das antocianinas e carotenoides na modulação imune e progressão do câncer, 356 - das fibras alimentares no sistema imune contra o desenvolvimento de câncer, 362

- de fontes lipídicas dietéticas sobre o sistema imune e inflamação, 108 - de frutas e vegetais no sistema imune, 183 - do consumo de oleaginosas e sementes no sistema imune, 215 - do leite e seus derivados no sistema imune, 133 - dos adoçantes - - de baixa caloria na inflamação microbiota e sistema imune, 170 - - nas doenças autoimunes, 177 - - no estresse oxidativo, 175 - - nutritivos na inflamação microbiota intestinal e sistema imune, 174 - imunológicos dos adoçantes, 170 - imunomodulador dos lipídios, 103 Eixo cérebro‑intestino, 204 Enfrentamento de infecções, 379 Envelhecimento, 435 Ervas, 241, 242 Esclerose múltipla, 27, 399 Especiarias, 241, 248 Espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, 73 Estévia, 173 Estilbenos, 125 Estresse oxidativo, 3, 175, 329 Eucaliptol, 420 Exclusão competitiva de patógenos e produção de bacteriocinas, 204 Exercício - agudo e função imune, 454 - crônico e função imune, 456 Extratos etanólicos de própolis, 389 F Fagócitos, 3 Fagocitose, 1 Fagossomos, 2 Farinha - de feijão, 200 - de yacon, 200 Fasting mimicking diet, 271 Feijão comum, 192 Fenótipo secretor associado à senescência, 438 Ferro, 62, 461 Fibras alimentares, 72, 300, 351, 362 Fibrose pulmonar, 418 Flavan‑3‑ols, 121 Flavanóis, 121

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Flavonas, 121 Flavonoides, 116, 314, 426 Flavonóis, 120 Flavononas, 119 Folato, 343 Fósforo, 66 Frutas, 183 - cítricas, 187 - vermelhas, 184 Frutose, 72, 174 Função imune - exercício agudo e, 454 - exercício crônico e, 456 - vitamina hidrossolúveis e, 42 G Gengibre, 249, 423 Genisteína, 117 Geração de plasmócitos de vida longa e células B de memória, 20 Gergelim, 231 Girassol, 234 Glicação, 75 Glicoproteínas cd1, 154 Glutamina, 91, 340 Glúten, 151, 155, 158 - desordens autoimunes associadas, 155 Goji berry, 185 Gordura do leite, 143 I Imunidade - adaptativa - - vitamina D e A, 29 - carboidratos e, 75 - consumo - - de frutas e, 184 - - de vegetais e, 188 - inata, 1 - - vitamina D e A, 29 Imunoglobulinas, 11 Imunometabolismo, 453, 454 Imunomodulação mediada pelos ácidos graxos - de cadeia saturada, 104 - monoinsaturados, 104 - poli‑insaturados, 105 Imunomodulador(es), 77 - ácidos graxos - - ômega‑3 como, 106 - - ômega‑6 como, 107 Imunorreceptores com domínios de ativação baseados em tirosina, 15 Imunossenescência, 435 - nas células da imunidade adaptativa, 437 - nas células da imunidade inata, 436 Indoxil sulfato, 387

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Infecções, 379 - bacterianas, 31 - virais, 31 Inflamação, 3, 281, 327, 369 - alimentos ultraprocessados, 281 - e obesidade, 308 - leite e, 145 - no envelhecimento, 438 Inflammaging, 438 Influência dos nutrientes e da microbiota no desenvolvimento de doenças autoimunes, 401 Ingredientes culinários processados, 279 Inhame, 191 Insulina, 327 Isoflavonas, 116, 118 J Jejum intermitente, 271 Jujuba, 186 L Lactoferrina, 137 Leguminosas, 192 Leite, 133, 134 - e inflamação, 145 - humano, 78 Licopeno, 116, 360 Linfócitos - B, 14, 437 - - foliculares, 8 - - maduros, 15 - T, 437 - - CD8 citotóxicos, 6 Linhaça, 232 Lipídios no sistema imune, 99 Lúpus eritematoso sistêmico, 400 M Macadâmia, 227 Macrófagos, 3, 436 Magnésio, 62, 461 Manganês, 462 Mangostim, 186 Manjericão, 242 Maturação de afinidade, 16, 19, 22 Mecanismo(s) - de ação dos simbióticos, 209 - do estresse oxidativo, 73 - imunomoduladores da vitamina e nas células imunes, 33 Mediadores inflamatórios, 3 Memória imunológica, 1, 7 Metabolismo dos adoçantes, 168 Metabólitos dos ácidos graxos e o sistema imune, 100 Microambiente imunológico, 5

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Microbiota - e alimentos ultraprocessados, 288 - intestinal, 385 Minerais, 441, 460 - do leite, 144 - no sistema imune, 59 Modulação - da resposta imune por nutrientes e bioativos visando ao controle das patologias autoimunes, 397 - do sistema imunológico, 204 Monócitos, 3, 436 Monossacarídeos, 72 Mudança - de isótipo, 13, 22 - - da cadeia pesada, 18 - nos mediadores solúveis do sistema imunológico, 438 N Naringenina, 119 Neutrófilos, 3, 436 Niacina, 46 Noz‑moscada, 250 Nozes, 222 Nutrição e manutenção da microbiota e integridade intestinal, 387 Nutrientes, 307, 370 O Obesidade, 307 - aspectos fisiopatológicos da inflamação na, 308 Oleaginosas, 215, 216 Orégano, 242 Ornish diet, 269 Osteoporose, 369, 373 P Padrões moleculares associados a patógenos, 1 Patologias associadas ao sistema respiratório, 417 Peptídios bioativos, 81, 85 - do leite, 135 Perda óssea e processo inflamatório, 373 Permeabilidade - e integridade da mucosa gastrintestinal, 383 - intestinal, 155 Pigmentos naturais, 351, 354 Pimenta, 251 Pinhão, 230 Piridoxina, 48 Pistache, 225 Plasmócitos de vida longa, 20 Polifenóis, 300, 302, 330, 446

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Imunologia Aplicada à Nutrição Prebióticos, 197, 198 - ação antioxidante e anti‑inflamatória dos, 199 Probióticos, 197, 204, 402 - ação gastrintestinal dos, 202 - no sistema antioxidante e anti‑inflamatório, 207 Processamento de alimentos e alergias alimentares, 290 Produção - de ácidos graxos voláteis, 204 - de anticorpos, 11 - de mucina, 204 Produtos - finais da glicação avançada, 74 - naturais, 419 Própolis, 389, 425 Propriedades benéficas de nutrientes e compostos bioativos na inflamação da obesidade, 311 Proteína(s), 81, 82, 459 - alvo da rapamicina em mamíferos, 75 - de origem animal, 82 - de origem vegetal, 83 - do leite, 135 - G, 102 Psoríase, 30 Q Quercetina, 188, 315, 336, 427 R Radicais livres, 73 Reação - de Maillard, 75 - do centro germinativo, 18 Receita - de bolo fácil de arroz, 164 - de cookies sem glúten, 164 - de mix de farinhas, 162 - de pão integral de liquidificador, 163 - de pão integral rápido de micro-ondas, 163 - de pizza sem glúten, 163 Receptores tipo toll, 2 Reconhecimento do antígeno e ativação dos linfócitos B, 15 Regiões determinantes de complementariedade, 12 Resistência à ação da insulina, 327 Resposta a antígenos T - dependentes, 16 - independentes, 21 Resveratrol, 318, 331, 393, 412, 446 Retinol, 341

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Riboflavina, 45 Romã, 186 Rutina, 428 S Sacarina, 172 Sal, 404 Salsa, 243 Sálvia, 245 Saúde óssea, 370 Selênio, 65, 217, 409, 442, 462 Selenoproteínas, 442 Semente(s), 215, 216 - de chia, 201 Sensibilidade ao glúten não celíaca e dietética, 158 Simbióticos, 197, 210 Sistema(s) - anti‑inflamatório, 208 - antioxidante e anti‑inflamatório, 207 - imune, 1 - - ação indireta dos prebióticos no, 201 - - aditivos químicos alimentares e, 287 - - alimentação e, 151 - - alimentos ultraprocessados e, 277, 281, 288 - - carboidratos e açúcares no, 71 - - contra a inflamação e a osteoporose, 369 - - dietas da moda - - - e suas implicações no, 257 - - - efeitos metabólicos e no, 259 - - e câncer, 351 - - e doenças crônicas, 215 - - gastrintestinal, 380 - - metabólitos dos ácidos graxos e o, 100 - - minerais no, 59 - - no diabetes melito tipo 2, 327 - - no envelhecimento, 435 - - no idoso, 435 - - probióticos no, 197, 204 - - proteínas, peptídios bioativos e aminoácidos no, 81 - - simbióticos no, 197 - - temperos, ervas e especiarias no, 241 - - vitamina(s) - - - A e, 26 - - - D e, 28 - - - E e, 32, 34 - - - hidrossolúveis no, 41 - - - lipossolúveis no, 25 Soja, 193

Sorgo, 201 Sucralose, 172 T Tâmara, 187 Taninos, 123 TCR, 6 Tecido ósseo, 373 Temperos, 241, 245 Terpenos, 420 Terpinen‑4‑ol, 421 Tiamina, 42 Tireoidite(s) - autoimunes, 400 - de Hashimoto, 400 Tomilho, 245 Trato gastrintestinal, 379 Tubérculos, 191 V Vegetais, 183 - crucíferos, 190 - ricos em carotenoides, 189 - ricos em compostos fenólicos, 188 Vitamina(s), 441 - A, 25, 341 - - e doença autoimune, 27 - - e doenças infecciosas, 26 - - e sistema imune, 26 - B1, 42 - B2, 45 - B3, 46 - B5, 47 - B6, 48 - B9, 49 - B12, 50, 343 - C, 52, 342, 443 - D, 28, 145, 344, 410, 444, 462 - - e a imunidade adaptativa, 29 - - e a imunidade inata, 29 - - e doenças autoimunes, 30 - - e infecções bacterianas, 31 - - e infecções virais, 31 - - e o sistema imune, 28 - do leite, 144 - E, 32, 34, 445 - hidrossolúveis, 41, 42 - K, 34 - - doenças crônicas e, 35 - lipossolúveis, 25 X Xilitol, 169, 174 Z Zinco, 64, 411, 441, 460 Zona de células T, 16 Zonulina, 155

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