Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

As numerosas descobertas imunofenotípicas, moleculares e citológicas acerca das plaquetas e da hemostasia que vieram à luz nas últimas décadas foram determinantes para a elaboração de Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais.

Com o propósito de simplificar o entendimento da hemostasia, área muito importante da Hematologia, esta obra esclarece as interações complexas entre plaquetas, cascata de coagulação, fluxo sanguíneo, células endoteliais, células neoplásicas, hemácias, leucócitos e a fibrinólise. Com centenas de imagens microscópicas e modelos explicativos, a estrutura, a trombopoese, a contagem e as alterações morfológicas das plaquetas foram descritas e registradas.

As síndromes e patologias plaquetárias, a hemostasia, os exames laboratoriais e os concentrados de plaquetas também foram elencados de modo que os profissionais e estudantes desta área encontrem aqui todas as informações necessárias.

Áreas de interesse Hematologia Patologia Clínica

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A editora e os autores deste livro não mediram esforços para assegurar dados corretos e informações precisas. Entretanto, por ser a Medicina uma ciência em permanente evolu‑ ção, recomendamos aos nossos leitores recorrer à bula dos medicamentos e a outras fontes fidedignas – inclusive documentos oficiais –, bem como avaliar cuidadosamente as reco‑ mendações contidas neste livro em relação às condições clínicas de cada paciente.

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Organizadores

Márcio Antonio Wanderley de Melo Cristina Magalhães da Silveira Terezinha de Jesus Marques‑Salles Ana Cláudia Mendonça dos Anjos Bruna Rosa Viana de Carvalho

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais Copyright © 2023 Editora Rubio Ltda.

ISBN 978‑65‑88340‑42‑4 Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução desta obra, no todo ou em parte, sem autorização por escrito da Editora.

Produção Equipe Rubio Capa Bruno Sales Imagem de capa ©iStock.com/jarun011 Diagramação Estúdio Castellani CIP‑BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ L111 Plaquetas e a hemostasia – aspectos clínicos e laboratoriais/organização Márcio Melo et al. – 1. ed. – Rio de Janeiro: Rubio, 2023.

256 p.: il.; 24cm.

Inclui bibliografia e índice ISBN 978-65-88340-42-4 1. Células sanguíneas. 2. Hematologia. 3. Sangue. 4. Hematologia – Atlas.

I. Melo, Márcio. II. Magalhães, Cristina. III. Marques-Salles, Therezinha.

IV. Dos Anjos, Ana Cláudia. V. Rosa, Bruna.

14-15970 CDD: 616.1507561

CDU: 616.15-076

Editora Rubio Ltda.

Av. Franklin Roosevelt, 194 s/l. 204 – Centro 20021‑120 – Rio de Janeiro – RJ Telefone: +55(21) 2262‑3779 E‑mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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Dedicatória

Dedicamos este livro a Maíra, Diogo, Ringo, Eduardo e Zeca.

Os Organizadores

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Organizadores

Márcio Antonio Wanderley de Melo Professor da Pós‑graduação em Hematologia do Centro Universitário Católica de Santa Catarina (Católica SC) – campus Centro – Joinville, SC. Professor da Disciplina de Hematologia do Curso de Medicina da Universidade de Pernambuco (UPE).

Professor do Curso de Pós‑graduação em Hematologia Laboratorial na Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).

Professor da Disciplina de Citologia do Sangue Periférico na Especialização em Hematologia da UPE. Coordenador Científico do Setor de Hematologia em Laboratórios do Recife e São Paulo há 36 anos.

Coordenador do Setor de Hematologia do Hospital Dom Silvério Gomes Pimenta (Hospital São Camilo), SP e do Setor de Hematologia do Laboratório da Santa Casa de Suzano, SP. Palestrante de Congressos Brasileiros de Farmácia, da Sociedade Brasileira de Análises Clínicas (SBAC) e da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Ambulatorial (SBPC/ML).

Especialista em Hematologia e Banco de Sangue pela Academia de Ciência e Tecnologia – São José do Rio Preto, SP. Mestre em Ciências da Saúde na Área de Hematologia pela Faculdade de Ciências Médicas da UPE. Assessor Técnico da Hematologia do Grupo Fleury.

Cristina Magalhães da Silveira Coordenadora do Setor de Hematologia do Laboratório Marcelo Magalhães por 29 anos – Recife, PE. Auditora Interna do Programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos (PALC).

Responsável Técnica do Setor de Coagulação do Laboratório Marcelo Magalhães – Recife, PE. Especialista em Hematologia e Banco de Sangue pela Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto, SP. Bacharelado em Ciências Biológicas pela Universidade Federal Rural de Pernambuco (UFRPE).

Terezinha de Jesus Marques‑Salles Graduada em Medicina pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).

Membro Citologista da Aliança Brasil de Mucopolissacaridoses.

Mestre em Biologia Celular e Molecular pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), RJ.

Biomédico pela UFPE.

Doutora em Genética pela UFPE.

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Especialista em Hematologia pela Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia e pelo Conselho Regional de Medicina de Pernambuco, com Validade em Todo Território Nacional

Médica Assistente como Hematologista da Policlínica Lessa de Andrade, Recife, PE.

Médica Hematologista e Citogeneticista do Câncer Pediátrico da da Universidade de Pernambuco (UPE).

Bruna Rosa Viana de Carvalho Graduada em Medicina pela Universidade Estadual de Ciencias da Saúde de Alagoas (Uncisal).

Professora do Sistema Hematopoetico da Faculdade de Medicina de Olinda

Residência em Clínica Médica pelo Hospital Getúlio Vargas de Pernambuco.

Ana Cláudia Mendonça dos Anjos Graduada em Medicina pela Fundação de Ensino Superior de Pernambuco – Faculdade de Ciências Médicas (Fesp).

Residência em Pediatria pelo Hospital Infantil Cândido Fontoura, SP. Área de Concentração em Hematologia e Oncologia Pediátrica no Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A. Boldrini, Campinas, SP. Título de Especialista em Hematologia e Hemoterapia pela Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH).

Médica Assistente como Hematologista da Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (Hemope).

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Residência em Hematologia e Hemoterapia na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Título de Especialista em Hematologia e Hemoterapia pela Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH).

Mestra em Ciências da Saúde pela Universidade de Pernambuco (UPE).

Hematologista na Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (Hemope), no Hospital de Câncer de Pernambuco e no Núcleo Especializado em Oncologia e Hematologia (Neoh).

Professora de Hematologia no Curso de Medicina no Centro Universitário Maurício de Nassau (Uninassau), PE. Hematologista da Unimed – Recife.

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Colaboradores

Agnes Cristina M. de Mesquita Cavalcanti Biomédica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), com Experiência em Hematologia no Hospital Correia Picanço e no Laboratório Marcelo Magalhães – Recife, PE. Especialista em Hematologia e Hemoterapia pela UFPE. Ana Cláudia Regina Melo Biomédica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), com Experiência em Hematologia no Laboratório Marcelo Magalhães, Real Lab (Hospital Português) – Recife, PE.

Professor Adjunto de Hematologia da UFPE. Membro Permanente do Programa de Pós‑gra­ dua­ção em Genética e Biologia Molecular da UFPE. Cymara Rúbia Ramos de Alencar Biomédica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), com Experiência em Citologia Hematológica no Hospital Português, no Hemocentro de Pernambuco (Hemope) e no Laboratório Marcelo Magalhães – Recife, PE. Especialista em Biologia Molecular pela Universidade de Pernambuco (UPE).

Especialista em Hematologia e Hemoterapia pela UFPE.

Diego Arruda Falcão Mestre e Doutor em Genética pela Universidade

Antonio Roberto Lucena de Araújo Biomédico pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).

Federal de Pernambuco (UFPE).

Especialista em Hematologia Laboratorial pela Academia de Ciência e Tecnologia (ACT‑SP).

Mestre e Doutor em Clínica Médica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto.

Estágio de Pós‑doutorado em Clínica Médica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, com Treinamento Complementar no Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School.

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Biomédico pela UFPE com experiência em Citologia Hematológica.

Eli Fernandes Farmacêutico‑Bioquímico pela Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN).

Especialista em Citologia Clínica pelo Centro de Capacitação Educacional (CCE).

Especialista em Hematologia e Hemoterapia pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).

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Título de Especialista em Citologia Clínica pela Sociedade Brasileira de Patologia Clínica (SBPC).

Master Class em Liquorologia (Academia do Líquor).

Experiência em Hematologia e Líquidos Biológicos no Hospital Policlínica, Labocon, Laboratório DNA‑Center – Natal, RN. Experiência em Citologia Clínica pela Escola de Atualização em Citologia Cervicovaginal (Incito) – São Gonçalo do Amarante, RN. Emilton José Dias Pereira Hematologista do Hemocentro de Pernambuco (Hemope) e do Instituto de Hematologia do Nordeste (Ihene).

Hematologista do Grupo de Transplante de Medula Óssea do Hemope.

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Marcos André Cavalcanti Bezerra Professor Adjunto de Hematologia do Centro de Ciências Biológicas (UFPE).

Membro Permanente do Programa de Pós‑gra­ duação em Genética da UFPE. Pesquisador Colaborador da Fundação do Hemocentro de Pernambuco (Hemope).

Doutor em Fisiopatologia Médica na área de Hematologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), SP. Mestre em Clínica Médica na Área de Hemato­ logia e Biologia Molecular pela Unicamp, SP. Biomédico pela UFPE. Proficiência Técnica em Laboratório de He­ma­tologia pela Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH).

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Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer, em especial, pela gran‑ de contribuição para a produção deste livro aos médicos hematologistas: Dra. Rosa Arcuri, Dr. Aderson Araújo, Dra. Erika Coelho, Dr. Marinus de Moraes, Dra. Cristina Interaminense, Dra. Ana Dulce Freire, Dra. Reijane Alves de Assis, Dra. Carol Lira, Dra. Carol Mendonça, Dra. Ana Maria Wanderley, Dra. Juliana Vieira, Dr. Francisco Pedrosa, Dra. Cláudia Wanderley, Dra. Daniele Padilha, Dra. Erica Montenegro, Dra. Joana Koury, Dra. Jurema Telles, Dra. Lígia Paulino, Dra. Maria da Conceição Barros Corrêa, Dra. Manuela Hazin, Dra. Telma Bueno, Dra. Lorena Costa, Dr. Emilton Dias, Dra. Renata Caldas,

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Dr. Carlos Alberto (Carlito), Dr. Ícaro Felix, Dra. Cintia Machado, Dr. Elton Menezes, Dra. Mariana Coutinho, Dra. Gabriela Seixas, Dra. Carolina Militão, Dra. Amanda Queiroz, Dra. Audey de Vasconcelos, Dra. Daniely Santos, Dra. Edinalva Leite e Dr. Rodrigo Florêncio (geneticista/tera‑ pia celular).

Aos profissionais: Terezinha Breda, Tereza Cidrim, Valdineide, Márcia, Paula, Elizete, Evelize, Naiane, Tercilei, Jenifeson e a to‑ dos os colaboradores do Laboratório Marcelo Magalhães – Recife, PE. Os Organizadores

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Apresentação

Com o propósito de simplificar o entendimen‑ to da hemostasia, área muito importante da hematologia e com o objetivo de esclarecer as interações complexas entre plaquetas, cas‑ cata de coagulação, fluxo sanguíneo, células endoteliais, células neoplásicas, hemácias, leucócitos e a fibrinólise, reunimos um grupo multidisciplinar, com médicas, bióloga e bio‑ médico (doutores, mestres e especialistas em Hematologia), com uma vasta experiência pro‑ fissional em laboratórios, hospitais e hemocen‑ tros, para criar um livro prático, ilustrado, de fácil consulta e com uma apresentação inova‑ dora na sua abordagem.

As numerosas descobertas imunofenotípi‑ cas, moleculares e citológicas que ocorreram nas últimas décadas sobre as plaquetas e a

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hemostasia, foram determinantes para a ela‑ boração deste livro. Os conceitos e as funções das plaquetas foram extremamente ampliados depois de várias atividades serem atribuídas as plaquetas. A estrutura, a trombopoese, a con‑ tagem e as alterações morfológicas das plaque‑ tas também foram descritas e registradas com centenas de imagens microscópicas e modelos explicativos. As síndromes e patologias plaque‑ tárias, o capítulo de púrpuras, a hemostasia, os exames laboratoriais e os concentrados de plaquetas também foram apresentados de for‑ ma que os profissionais e estudantes desta ma‑ téria extremamente cativante, encontre todas as informações neste material.

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Prefácio

A contagem das plaquetas e a avaliação de suas funções, bem como o estudo da hemostasia têm importância crucial no diagnóstico e acom‑ panhamento de inúmeras patologias clínicas.

Na maioria dos laboratórios clínicos até o ano de 1985, o hemograma era um exame completamente manual e a avaliação das pla‑ quetas era realizada apenas quando solicitada; a análise de sua morfologia, função e conta‑ gem não tinha a devida importância.

A partir dos anos 1990 e início dos anos 2000, novas descobertas e metodologias ino‑ vadoras foram incluídas na rotina dos labora‑ tórios clínicos para estabelecer resultados com melhor sensibilidade e especificidade, tanto na função e biologia molecular plaquetária quanto no estudo da coagulação sanguínea.

Esses novos testes laboratoriais, as novas descobertas na biologia plaquetária e o estu‑ do clínico do paciente podem auxiliar no diag‑ nóstico das patologias relacionadas com as plaquetas e a coagulação sanguínea, sejam hereditárias ou adquiridas. Essas novas meto‑ dologias também promovem melhor avaliação hemostática para a prevenção e o tratamento de trombose ou sangramento, bem como no

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controle de qualidade de plaquetas estoca‑ das para a transfusão, entre outros avanços.

Desse modo, a obra Plaquetas e a He­mos­ tasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais de‑ monstra ao longo dos capítulos, de maneira prática, didática e ilustrada, os temas de maior importância acerca das plaquetas e da hemos‑ tasia, com enfoque abrangente do conceito das plaquetas, da sua estrutura, das funções, das síndromes e patologias plaquetárias, assim como o estudo de toda a hemostasia e dos novos testes laboratoriais disponíveis. Será, portanto, muito útil a todos os profissionais envolvidos no diagnóstico laboratorial em hematologia.

Patrícia Markman Médica Hematologista do Núcleo Especializado em Oncologia e Hematologia (Neoh)/Oncologia D’Or. Título de Especialista de Hematologia, Hemoterapia e Transplante de Medula Óssea pela Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH).

Gerência do Banco de Sangue do Hospital dos Servidores do Estado de Pernambuco nos Períodos de 01/11/1993 a 01/10/2020 Médica Hematologista na Fundação Hemope nos Períodos de 01/07/1990 a 01/10/2020

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Sumário

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Plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Márcio Melo

1

Estrutura das Plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

Megacariopoese e Trombopoese e suas Anormalidades. . . . . . . . . . . .

35

4

Alterações Morfológicas e Estruturais das Plaquetas . . . . . . . . . . . . . .

55

5

Função das Plaquetas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

6

Contagem das Plaquetas e suas Alterações. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

7

Síndromes e Patologias Plaquetárias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

Ca p í t u lo

8

Púrpuras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 Bruna Rosa  Márcio Melo

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9

Hemostasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Cristina Magalhães

Ca p í t u lo

10

Exames Laboratoriais em Hemostasia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

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Ca p í t u lo

Ca p í t u lo

Ca p í t u lo

Ca p í t u lo

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3

11

Márcio Melo

Terezinha Marques‑Salles  Márcio Melo Márcio Melo

Márcio Melo

Márcio Melo

Ana Cláudia dos Anjos

Cristina Magalhães  Márcio Melo

Concentrado de Plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

Márcio Melo

Bibliografia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 Índice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

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Capítulo

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Plaquetas Márcio Melo

Introdução As plaquetas ou trombócitos (Figura 1.1) são células sanguíneas anucleadas que medem, em média, 1 a 3m de diâmetro e são derivadas dos megacariócitos sob a forma de fragmentos de citoplasma (Figura 1.2). As plaquetas vivem, em média, 10 dias e, depois, são removidas pelos macrófagos do sistema reticuloendote‑ lial do baço e do fígado.

Há algumas décadas, as plaquetas eram consideradas corpúsculos, passaram a frag‑ mentos celulares e atualmente correspondem a células anucleadas. Isso decorre do fato de que, além de suas participações integrais nos processos tradicionais da hemostasia, outras participações não tradicionais foram atribuí‑ das às plaquetas, por exemplo: reconstituição da matriz extracelular, neovascularização, re‑ generação tecidual e óssea, reparo vascular, atuação na imunidade inata, em processos inflamatórios, na coordenação do controle da permeabilidade vascular e até no desenvolvi‑ mento e progressão tumoral. É estimado que cada megacariócito tem a ca‑ pacidade de produzir, dependendo do tamanho, 1.000 a 4.000 plaquetas. Esse mecanismo de produção é altamente eficiente e dinâmico. Os megacariócitos amadurecem por meio de um pro‑ cesso único denominado endomitose, em que o núcleo é duplicado, mas não há divisão celular e o citoplasma continua a se expandir. Os núcleos

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Figura 1.1 Plaquetas ou trombócitos: as plaque‑ tas circulantes (setas) apresentam‑se no esfrega‑ ço do sangue periférico como pequenas esferas discoides, geralmente de cor vermelho‑escura, o que é consequente do número de organelas em seu interior (2.000×)

P

P

P

L H H

L

Figura 1.2 Células sanguíneas sem coloração: leucócitos (L), hemácias empilhadas (H) e pla‑ quetas (P). As plaquetas são fragmentos de ci‑ toplasma de forma discoide e de aspecto refrin‑ gente, quase imperceptíveis (2.000×)

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dos megacariócitos podem ter de 2 a 32 lóbulos (N) e, em casos incomuns, até 64 lóbulos (N), resultando em uma célula poliploide.

a agregação plaquetária (Figuras 1.3 e 1.4), logo após a adesão no vaso sanguíneo lesado.

Formas plaquetárias

Plaquetas no sangue periférico sem coloração A forma normal circulante das plaquetas é dis‑ coide; quando ativadas pelo colágeno do teci‑ do e pelo fator de von Willebrand das células endoteliais expostos em uma lesão vascular, ou mesmo por ação de anticorpos, tomam a forma redonda “esférica”. As plaquetas tam‑ bém podem emitir pseudópodes para iniciar

A

As plaquetas apresentam uma estrutura com‑ plexa, com várias organelas, zonas e membra‑ nas (Figura 1.5), e têm como principal função a hemostasia primária. São consideradas o componente principal desta fase da hemosta‑ sia, em que ocorre inicialmente a vasocons‑ trição, seguindo com a adesão plaquetária, a ativação, a degranulação das plaquetas e a agregação plaquetária.

B

C

Figura 1.3 (A a C) Formas plaquetárias: plaqueta na forma discoide circulante (A), Plaqueta na for‑ ma redonda ativada (B). Na forma redonda emitindo pseudópodes para aumentar a agregação (C)

A

B

Figura 1.4 (A e B) Uma plaqueta entre as hemácias na sua forma redonda normal (seta amarela) (A). Após a plaqueta girar um pouco, demonstrou sua forma discoide circulante (seta vermelha) (B) (2.000×)

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Capítulo 1

Figura 1.5 Estrutura das plaquetas: as plaque‑ tas apresentam uma estrutura complexa com várias organelas, zonas e membranas

Plaquetas e a hemostasia Este papel das plaquetas é fundamental e tem início com a adesão plaquetária, que ocorre por meio da ligação do complexo de glicopro‑ teínas plaquetárias GPIb‑V‑IX com o fator de von Willebrand e o colágeno exposto em razão da lesão no vaso sanguíneo, seguindo com a ativação e secreção (degranulação) plaquetá‑ ria, na qual as plaquetas liberam para o exte‑ rior por meio dos seus grânulos mais de 300 compostos de atividades diferentes. Ao final da hemostasia primária, as plaquetas agregam‑se por meio das glicoproteínas GPIIb‑IIIa e do fi‑ brinogênio, formando o tampão plaquetário ou também denominado plug primário, para cessar rapidamente o sangramento na lesão.

As plaquetas ainda participam da he‑ mostasia secundária, fornecendo fatores da coagulação carreados na sua membrana cito‑ plasmática e o fator 3 plaquetário, cuja fun‑ ção é acelerar o consumo de protrombina com a formação de trombina e fibrina, ativando, assim, a agregação plaquetária e a formação do trombo.

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Plaquetas

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Entretanto, nas últimas décadas, estudos de‑ monstraram que as plaquetas desempenham diversas funções importantes além da hemos‑ tasia. Durante a inflamação e a infecção, as plaquetas, por meio de seus receptores de su‑ perfície, podem interagir diretamente com pa‑ tógenos e células do sistema imunológico. As plaquetas têm sido recentemente descritas co‑ mo drones autônomos para vigilância hemos‑ tática e imunológica. Elas formam complexos com os neutrófilos para modular sua capaci‑ dade de produzir armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET; do inglês, neutrophil ex­ tracellular traps), as quais consistem em um mecanismo da imunidade inata no qual o neu‑ trófilo emite uma rede extracelular com a fina‑ lidade de conter e eliminar patógenos.

Em razão das suas capacidades multiface‑ tadas, as plaquetas também participam da re‑ generação tecidual, da neovascularização e da regeneração óssea. Apresentam envolvimento na sinalização das células‑tronco, na retração do coágulo (por meio do sistema de proteína contrátil envolvendo trombostenina), na trom‑ bose e embolismo e na fagocitose de micro‑ partículas e bactérias.

Além disso, as plaquetas liberam fatores microbicidas e citocinas que destroem os pa‑ tógenos. Sua membrana plasmática é rica em fosfolipídios e glicoproteínas, sendo estas últi‑ mas receptoras para diversos fatores.

Nas colorações hematológicas do tipo Roma­ nowsky, como as misturas May‑Grunwald‑ Giemsa ou Wright, as plaquetas apresentam citoplasma azul‑claro; entretanto, dependendo da concentração de grânulos em seu interior, que têm cor vermelho‑púrpura e são homo‑ geneamente distribuídos, as plaquetas, em condições normais, demonstram tons de cor rosa‑escuro na lâmina.

As plaquetas normalmente circulam nas pro‑ ximidades das paredes dos vasos sanguíneos.

Todavia, uma monocamada de células endo‑ teliais reveste por dentro os vasos sanguíneos saudáveis e promove uma “parede” natural contra a ativação prematura das plaquetas e

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Capítulo 1

Figura 1.6 Plaquetas reticuladas (RP): estas plaquetas jovens (seta) são produzidas recen‑ temente. A contagem de plaquetas reticuladas reflete a eficiência da trombocitopoese (2.000×)

Esses níveis elevados de RP estão correlacio‑ nados também com índices elevados do MPV. A contagem de plaquetas reticuladas pode estar diminuída em casos de baixa produção das plaquetas, como nas trombocitopenias hi‑ poplásicas. Essa fração de plaquetas imaturas, denominada fração plaquetária imatura (IPF), corresponde às plaquetas mais jovens, cha‑ madas também de plaquetas reticuladas, que são detectadas por metodologia fluorescente.

História da descoberta das plaquetas A plaqueta foi o último dos três elementos fi‑ gurados do sangue a ser descoberto. A maio‑ ria dos textos científicos e artigos referentes às plaquetas relata poucos observadores na sua história, principalmente, ou apenas, Giulio Bizzozero, italiano que, em 1882, “descobriu as plaquetas” e identificou a hemostasia e a trombose como processos análogos. No entan‑ to, a história das plaquetas é construída por vários autores que fizeram descobertas impor‑ tantes e contribuíram para a sua definição.

Cronologia da história das plaquetas: yyO inglês William Hewson (1739‑1774): cirurgião, anatomista e fisiologista, foi re‑ ferenciado como o “pai da hematologia”.

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Plaquetas

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É descrito como o primeiro a observar as plaquetas, relatando a presença, no san‑ gue, de corpúsculos menores do que os glóbulos vermelhos e os glóbulos brancos. yyO francês Alfred Donné (1801‑1878): é considerado por vários autores como o verdadeiro descobridor das plaquetas, ao relatar as plaquetas no sangue, ain‑ da no século XIX. yyMédico inglês Geor ge Gulliver (1804‑1882): também foi considerado o primeiro autor a relatar as plaquetas no sangue, pois observou este achado na mesma época. yyO inglês William Addison (1802‑1881): em 1842, fez vários relatos das plaque‑ tas em sua obra, nomeada Corpúsculos pálidos no sangue. yyO alemão Philipp Friedrich Arnold (1803‑1890): em 1845 foi o primeiro anatomista a reconhecer e fazer ilustra‑ ções das plaquetas. yyMédico militar alemão Gustav Zimmermann: em 1846 descreveu no sangue “bilhões de certos corpúsculos incolores” e os chamou de “corpos ele‑ mentais”. yyProfessor de anatomia alemão, Max Schultze (1825‑1874): em 1862 re‑ latou no sangue “pequenos elementos” que tendiam a se agrupar. yyEdme Felix Alfred Vulpian (1826‑1887): na França em 1873 descreveu a proprie‑ dade das plaquetas, como “corpos inco‑ lores do sangue”, em aderir ao vidro e formar agregados. yyMédico canadense William Osler (1849‑1919): em 1874 fez a primeira observação de que as plaquetas foram encontradas como unidades na circula‑ ção e depois se agregavam. yyMédico e professor de terapêuti­ ca e matéria médica Georges Hayem (1841‑1935): em Paris, em 1878 fez grandes descobertas acerca das funções das plaquetas. Ele relatou no sangue

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Capítulo

2

Estrutura das Plaquetas Márcio Melo

Introdução As plaquetas, mesmo anucleadas, apresentam uma estrutura complexa (Figura 2.1), conten‑ do várias organelas, quatro zonas que as di‑ videm internamente em regiões e um sistema de canais conectados à superfície e à mem‑ brana citoplasmática. Pequenas diferenças na estrutura podem promover alterações funcio‑ nais significativas nas plaquetas.

Zonas internas das plaquetas As quatro zonas internas das plaquetas são: 1. Zona periférica.

2. Zona de organelas.

3. Zona sol‑gel.

4. Zona membranar: sistema membranar.

A zona periférica das plaquetas é composta de: Membranas plasmáticas: cascata do ácido araquidônico (AA).

Glicocálix: glicoproteínas de membrana.

SCA.

Membranas plasmáticas As membranas plaquetárias são trilaminares (Figura 2.2) e podem ser estimuladas por vá‑ rios sinais de superfície, acarretando diversas 4

3

Zona periférica A zona periférica é uma área com várias subs‑ tâncias e estruturas que apresenta papel fun‑ damental para as atividades biológicas das plaquetas. Nesta zona, existem as membranas (trilaminar), o sistema de canais conectados à superfície, denominado sistema canalicu‑ lar aberto (SCA), e o glicocálix, que é rico em glicoproteínas indispensáveis nas funções de adesão, agregação ou como receptores, desen‑ cadeando a ativação plaquetária.

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2 1

Figura 2.1 Estrutura das plaquetas: componen‑ tes da zona periférica. Membranas plasmáticas (1), glicocálix (2), sistema canalicular aberto (3) e glicoproteínas de membrana (4)

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

reações químicas internas. Essas reações ocor‑ rem em virtude de uma grande concentração de fosfolipídios nas membranas, que são es‑ senciais para a cascata do AA. Na membrana fosfolipídica plaquetária, são observados também os antígenos, as glicopro‑ teínas e vários tipos de enzimas, responsáveis pela interação das plaquetas com outras célu­ las e com a parede dos vasos sanguíneos, sen‑ do essencial para a hemostasia.

Cascata do ácido araquidônico Ácido araquidônico.

Eicosanoides.

Cascata do ácido araquidônico.

Via da ciclo‑oxigenase (COX) – primeira via.

Via da lipo‑oxigenase (LOX) – segunda via.

Via da citocromo P450 (CYP) – terceira via.

Efeitos dos anti‑inflamatórios esteroidais (AIE) e não esteroidais (AINE) na casca‑ ta do AA.

Ácido araquidônico O AA é um ácido graxo da família ômega‑6.

Este ácido graxo não é estritamente um áci‑ do graxo essencial, mas, sim, um derivado de um ácido graxo essencial: o ácido lino‑ leico (AL).

Os ácidos graxos considerados essenciais são classificados em dois tipos: o primeiro é o ácido alfalinoleico (ALA), da família ômega‑3, e o segundo é o LA, da família ômega‑6. É ne‑ cessário ingerir ácidos graxos essenciais diaria‑ mente, pois o corpo não consegue produzi‑los.

Dentre os alimentos ricos em AA/LA, estão: Carnes.

Gema de ovo.

Peixes.

Leite e derivados.

Soja.

Alho.

O AA (C20H32O2) é formado por uma cadeia de 20 carbonos com quatro ligações duplas (ácido eicosatetraenoico), nas posições 5, 8, 11 e 14, sendo, portanto, o ácido 20:4 (5, 8, 11, 14), ou também denominado ácido 5Z, 8Z, 11Z, 14Z‑eicosatetraenoico.

A estrutura química do AA (Figura 2.3) con‑ tendo quatro ligações duplas faz com que essa molécula tenha vários sítios que podem ser oxi‑ dados. Isso permite a formação de diferentes ei‑ cosanoides com atividades biológicas distintas.

Após estímulo, o AA das membranas ce‑ lulares sofre ação enzimática por meio da via metabólica da cascata do ácido araquidônico.

As enzimas responsáveis pela retirada do AA

Figura 2.2 Membrana citoplasmática das plaquetas: a membrana das plaquetas tem três camadas (trilaminar), diferente das células sanguíneas, cuja membrana tem duas camadas

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

clivagem dos fosfolipídios de membrana ce‑ lular em lisofosfolipídio e, consequentemen‑ te, no AA, iniciando a cascata.

Os estímulos externos que provocam a li‑ beração do cálcio do retículo endoplasmático para a fosforilação da PL A2 são ativadores da cascata do AA. Entretanto, há tipos de PL A2 que não são dependentes do cálcio para ati‑ vação da cascata.

VIA DIRETA Estímulo Complexo receptor de proteína G1 Fosfolipase A2 Fosfolipídio

Ca++

Lisofosfolipídio

Via indireta de ativação da cascata do áci‑ do araquidônico. Na via indireta (Figura 2.5),

Ca++ Ácido araquidônico Cascata de ácido araquidônico

Retículo endoplasmático

Figura 2.4 Via direta de ativação da cascata do ácido araquidônico: tem início com a ativação da fosfolipase A2 por meio de receptores pró‑infla‑ matórios de membrana, o complexo de receptor de proteína G1. Esta via é rápida e promoverá a clivagem dos fosfolipídios de membrana celu‑ lar em lisofosfolipídio e, consequentemente, no ácido araquidônico, iniciando a cascata

a enzima PL C beta é ativada pelo comple‑ xo receptor de proteínas G2 de membrana, promovendo a liberação dos fosfolipídios de membrana e dando origem ao AA por meio da produção de diacilglicerol (DAG) lipase, que atua sobre o DAG. Nesta via, também ocorre a ativação da en‑ zima PL A2. Isso decorre da produção de ino‑ sitol trifosfato (IP3), que vai atuar no retículo endoplasmático celular liberando o Ca++ e, dessa maneira, ativando a PL A2.

VIA INDIRETA Estímulo Complexo receptor de proteína G2

Fosfolipase A2

Fosfolipase Cβ DAG lipase

Ca++

Diaglicerol (DAG)

Ca++ Ácido araquidônico Retículo endoplasmático

Cascata de ácido araquidônico

Figura 2.5 Via indireta de ativação da cascata do ácido araquidônico (AA): a via indireta ocorre com ativação da fosfolipase C beta, ativada pelo complexo receptor de proteínas G2 de membrana, pro‑ duzindo diaglicerol (DAG) lipase, que atua sobre o DAG, promovendo a liberação dos fosfolipídios de membrana, dando origem ao AA. Nesta via, também é produzida a IP3, que vai atuar no retículo endoplasmático celular liberando o Ca++ e, dessa maneira, ativando a enzima fosfolipase A2 também

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

AA

COX

Epoxigenase (citocromo P450)

COOH

PGG2

5-Lipo-oxigenase

COX

5-HPETE

PGH2

Desidrase

Síntese de tromboxano

Síntese de prostaciclina

LTA4

TXA2

PGI2 (instável)

Tromboxano

Prostaciclina

Peroxidase

LTA, hidrolase

Outros HETES e EET

5-HETE

LTB4

Glutationa-S-transferase

PGD2

PGE2

PGF2 α

Protaglandinas

LTC4

LTD4

LTE4

LTF4

Leucotrienos

Figura 2.6 A cascata do ácido araquidônico pode formar três vias enzimáticas. A dependente da ciclo‑oxigenase (COX‑1 e 2) (coluna vermelha), a dependente da lipo‑oxigenase (LOX) (coluna laran‑ ja), e a terceira via ocorre por meio da enzima epoxigenase citocromo P450 (coluna azul). Por meio dessas vias, são produzidas várias substâncias essenciais ao metabolismo celular, como os pros‑ tanoides, ou seja, as prostaglandinas (PG), as prostaciclinas (PGI2) e os tromboxanos (TX), o ácido mono‑hidroperoxidoeicosotetraenoico (HPETE) e os leucotrienos (LT) HETE: ácido hidroxieicosatetraenoico.

Isoenzimas da ciclo‑oxigenase

COX‑1.

COX‑2.

A COX‑1 está presente na maioria dos te‑ cidos humanos, mas, com especial relevância na mucosa gástrica, no endotélio vascular, no parênquima renal e nas plaquetas.

A COX‑2 é uma enzima de expressão indu‑ zida por mediadores pró‑inflamatórios, como a interleucina‑1 (IL‑1), o PAF ou os lipopolis‑ sacarídeos (LPS) em macrófagos e monócitos.

Funções das prostaglandinas, da prostaciclina e dos tromboxanos Prostaglandinas. As PG ativas mediadas por

receptores exercem uma variedade de efei‑ tos nos vasos sanguíneos e nos tecidos,

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consequentemente podendo apresentar ações diferentes em um mesmo tecido. A PG E2 é muito importante em razão da sua ação piro‑ gênica e no aumento da sensibilidade a dor.

As PG também promovem a vasodilatação ou até mesmo a vasoconstrição e causam maior permeabilidade capilar com maior poder da quimiotaxia.

Formas de PG e suas ações específicas: yyPGE2: ação vasodilatadora sistêmica e renal, quimiotaxia de leucócitos na res‑ posta inflamatória, controle do tônus da musculatura brônquica, broncodilatação ou broncoconstrição, controle do tônus da musculatura do trato gastrintestinal, ação pirogênica e aumento da sensibi‑ lidade à dor.

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Capítulo

3

Megacariopoese e Trombopoese e suas Anormalidades Terezinha Marques‑Salles  Márcio Melo

Conceito O processo de proliferação, diferenciação e ma‑ turação das plaquetas ocorre diferentemente das células sanguíneas. A produção das pla‑ quetas é dividida em duas fases (Figura 3.1): 1. Megacariopoese.

2. Trombopoese.

Na megacariopoese, fase considerada co‑ mo proliferativa ou fase mitótica, ocorre o au‑ mento dos precursores megacariocíticos. Na segunda fase, a trombopoese, ocorre a matu‑ ração, a qual apresenta dois eventos caracte‑ rísticos desta linhagem: 1. Endomitose.

2. Maturação citoplasmática.

Megacarioblasto

Modelo de hematopoese com múltiplas rotas para células comprometidas com os progenitores de megacariócitos A primeira rota tem início com a célula precur‑ sora das linhagens granulocítica: eritrocitária, monocitária e megacariocitária (CFU‑GEMM).

Esta célula pode estimular quatro rotas dife‑ rentes, iniciando com a maturação das célu‑ las precursoras de megacariócitos (CFU‑MEG), precursoras de eritroblastos e megacarióci‑ tos (CFU‑MEP) e precursoras de eritroblastos.

A segunda rota tem início com a CFU‑MEG, que é o megacarioblasto, o qual geralmen‑ te apresenta bolhas citoplasmáticas de

Promegacariócito

Plaquetas Megacariócito maduro

MEGACARIOPOESE TROMBOPOESE Figura 3.1 Fases de formação das plaquetas: megacariopoese e trombopoese. As células comprome‑ tidas nestas fases são o megacarioblasto, o promegacarioblasto e o megacariócito, até a forma‑ ção das plaquetas

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

diferenciação megacariocítica (Figura 3.2).

Esta célula matura para o megacariócito ou estimula a CFU‑MEP a produzir as duas li‑ nhagens.

A terceira rota tem início com o próprio megacariócito, estimulado diretamente pela CFU‑S.

Megacariopoese e trombopoese – Conceito Megacariopoese A célula‑tronco na medula óssea (CTH) é res‑ ponsável pela formação das linhagens celulares

hematopoéticas, por meio de divisão e dife‑ renciação celular. Durante a fase da divisão, uma descendente sofre diferenciação celular e a outra se mantém inalterada para manter a autorrenovação. Este poder celular assegura sua preservação e garante novas proliferações.

A primeira diferenciação da CTH origina as células precursoras linfoide comum (CFU‑L) e mieloide comum (CFU‑M).

A megacariopoese ou megacariocitopoese surge principalmente na medula óssea (mas pode também ser no pulmão, de maneira mui‑ to importante), a partir da diferenciação da CFU‑M, que então se diferencia em células precursoras de megacariócitos e eritrócitos

CFU-S

CFU-GEMM CFU-MEG

CFU-GM CFU-Eos CFU-Bas CFU-MEP

MEGACARIÓCITO

PLAQUETAS

CFU-E

HEMÁCIAS

Figura 3.2 Modelo das rotas de diferenciação da célula pluripotente hematopoética: a célula jovem indiferenciada (CFU‑S), também denominada célula‑tronco hematopoética, dá início a três rotas para células comprometidas com os progenitores dos megacariócitos CFU‑S: célula jovem indiferenciada (forma as linhagens mieloide e linfoide); CFU‑GEMM: células precursoras das linhagens granulocítica, eritrocitária, monocitária e megacariocitária; CFU‑MEG: células precursoras de megacariócitos; CFU‑GM: células precursoras de neutrófilos e monócitos; CFU‑Eos: células precursoras de eosinófilos; CFU‑Bas: células precursoras de basófilos; CFU‑MEP: células precursoras de eritroblastos e megacariócitos; CFU‑E: células precursoras de eritroblastos.

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Capítulo 3

Megacariopoese e Trombopoese e suas Anormalidades

(UFC‑ME), e estas em um progenitor mega‑ cariocítico unipotencial (PMU). Nesta fase, os progenitores megacariocíticos dividem‑se por mitose e evoluem para promegacarioblastos, que são células diploides (2N). A progressão para o próximo estágio de maturação, por en‑ domitose, origina o megacarioblasto e, poste‑ riormente, os megacariócitos. Esse processo tem duração média de cinco a sete dias.

A fase de diferenciação das células hema‑ topoéticas é dependente de citocinas e fatores de transcrição. Na linhagem de diferenciação megacariocítica, a célula MEP é a primeira cé‑ lula que já apresenta marcadores específicos desta linhagem. Entretanto, mantém seu bi‑ potencial, pois quando estimulada por citoci‑ nas de uma linhagem, promove respostas nas duas linhagens. Como exemplo, na fase de

recuperação pós‑tratamento da anemia ferro‑ priva, geralmente ocorre também plaquetose.

As interleucinas‑3, 6 e 11 (IL‑3, IL‑6 e IL‑11) são reguladoras primárias da produção de pla‑ quetas e estimulam a diferenciação das células precursoras de megacariócitos (CFU‑MK) (Figura 3.3), ao passo que o fator de crescimento da trombopoetina (TPO) é o regulador primário, o mais importante na produção de plaquetas em quase todas as fases da diferenciação e matu‑ ração megacariocítica.

Trombopoese A trombopoese é também denominada trombo‑ citopoese ou plaquetopoese. Consiste no pro‑ cesso de formação das plaquetas a partir dos megacariócitos maduros e sua liberação para a

Mecanismo de controle da hematopoese

HSC SCF, TPO, ligantes de TLR

IL-7

CMP IL-3, SCF, TPO, ligantes de TLR

CLP GM-CSF, IL-3 IL-7

O papel das citocinas na hematopoese

Ligantes de TLR MEP

EPO

TPO

37

GMP G-CSF, M-CSF, IL-5, ligantes ligantes de TLR de TLR

IL-7

TNK

IL-7 IL-7 IL-15 IL-2

BCP

IL-4

IL-5

Eritrócitos

Plaquetas

Neutrófilos

Eosinófilos Monócitos Células Macrófafos dendríticas

Células NK Células T

Células B

Figura 3.3 Mecanismo de controle da hematopoese: papel das citocinas na hematopoese SCF: stem cell factor; TPO: trombopoetina; IL: interleucina; CLP: progenitor linfoide comum; CMP: progenitor mieloide co‑ mum; GM-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; MEP: progenitor de megacariocítico‑eritrocí‑ tico; GMP: progenitor granulócito‑macrófagos; M-CSF: fator estimulador de colônia de macrófagos; G-CSF: fator estimu‑ lador de colônia de granulócitos TNK: progenitor de células T‑NK; BCP: progenitor de linfócitos B.

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

circulação. Cada megacariócito produz 1.000 a 5.000 plaquetas, dependendo do tamanho dessa célula. A trombopoese é mediada prin‑ cipalmente pelo hormônio trombopoetina, um fator de crescimento responsável pelas modi‑ ficações que ocorrem no citoplasma do mega‑ cariócito maduro, permitindo a liberação das plaquetas na corrente sanguínea. Entre a dife‑ renciação da célula‑tronco e sua liberação das plaquetas na corrente sanguínea, a duração é de, em média, até 10 dias; entretanto, apenas na trombopoese, são necessários um a três dias.

Os recém‑formados megacariócitos apresen‑ tam citoplasma basofílico, sendo denominados megacariócitos basófilos. Essa célula matura e

se transforma no megacariócito acidófilo, com citoplasma de cor rósea. Nesse momento, o processo de endomitose se encerra e os mega‑ cariócitos aumentam sua massa citoplasmá‑ tica e desenvolvem o sistema de demarcação de membrana (SDM) (Figura 3.4), por meio da reorganização do seu citoesqueleto, formando longos pseudópodes, denominados proplaque‑ tas, que se fragmentam e formam as plaquetas.

A trombopoese ocorre principalmente na me‑ dula óssea, mas pode se dar em outros locais, como nos pulmões, onde alguns megacarióci‑ tos maduros residem após deixar a medula ós‑ sea ou, no baço, em casos patológicos, como na mielofibrose.

A

B

C

D

Figura 3.4 (A a D) Sistema de demarcação de membrana (SDM). Local de formação das propla‑ quetas e de uma rede de microtúbulos (A). Projeções do megacariócito, denominadas proplaquetas, que são formadas a partir de microtúbulos na fragmentação citoplasmática (B e C). Liberação das plaquetas, ao final da trombopoese (D)

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Capítulo

4

Alterações Morfológicas e Estruturais das Plaquetas Márcio Melo

Introdução As alterações morfológicas e estruturais das plaquetas incluem as anormalidades em seu tamanho, forma e estrutura. Essas alterações são observadas, em sua maioria, no esfrega‑ ço do sangue periférico; entretanto, em alguns casos são necessários o estudo genético e até a microscopia eletrônica. A identificação des‑ sas alterações pode auxiliar no diagnóstico e no acompanhamento de várias doenças.

Alterações no tamanho das plaquetas Redução de tamanho A plaqueta com redução do tamanho geral‑ mente tem o diâmetro menor que 1µ. Para confirmar esse achado citológico na lâmina, é utilizado o índice que avalia o volume das pla‑ quetas, denominado volume plaquetário médio (MPV), com valores normais em alguns con‑ tadores hematológicos de 7 a 11fL. Em uma amostra de sangue com várias plaquetas com a diminuição de tamanho, o MPV exibirá re‑ sultados abaixo de 7fL. A síndrome de Wiskott‑Aldrich é uma doen‑ ça recessiva relacionada com o cromossomo X, caracterizada por trombocitopenia e redução do tamanho das plaquetas, quadro também deno‑ minado microtrombocitopenia. Essas alterações

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 55

qualitativas e quantitativas nas plaquetas estão presentes desde o nascimento e são universais.

A mutação no gene WASp em células hema‑ topoéticas, que desempenha um papel funda‑ mental no citoesqueleto de actina da plaqueta, pode estar correlacionada à diminuição no ta‑ manho dessas plaquetas.

As plaquetas com redução do tamanho (Figura 4.1) podem estar presentes também em pequena quantidade nas anisocitoses pla‑ quetárias, na mielofibrose e na trombocitemia essencial.

Macroplaquetas As macroplaquetas têm tamanho maior que 4m de diâmetro, porém menor que o tamanho médio das hemácias (Figura 4.2). O aumento no tamanho das plaquetas ocorre com mais frequência na rápida reposição plaquetária, ou também denominado turnover plaquetá‑ rio, em que as plaquetas são ativadas, produ‑ zidas e destruídas rapidamente, em razão de defeitos na produção. No turnover plaquetá‑ rio, as plaquetas são produzidas e destruídas rapidamente, o que promove uma falha na sua produção, acarretando formação das ma‑ croplaquetas e plaquetas gigantes. Essas pla‑ quetas surgem por alteração na formação das proplaquetas dos megacariócitos.

A maioria dos contadores hematológicos fornece um índice que avalia o volume das

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

A

B

Figura 4.1 (A e B) Plaqueta com redução do tamanho: plaquetas com o MPV abaixo de 7 fL (setas) (2.000×)

A

B

C

D

Figura 4.2 (A a D) Macroplaquetas: as macroplaquetas (setas) têm um tamanho maior que 4m de diâmetro, mas são menores que o tamanho médio das hemácias. A incapacidade dos contadores he‑ matológicos em identificar as macroplaquetas pode promover uma pseudotrombocitopenia (2.000×)

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

A

B

C

D

Figura 4.12 (A a D) Metamorfose viscosa: as plaquetas agregadas perdem sua individualidade e formam uma massa com características de faixa sobre a lesão no vaso sanguíneo, criando uma teia plaquetária ou também denominado tampão plaquetário. Ocasionalmente, essas “faixas” largam do tampão plaquetário e caem na circulação. Quando observadas na lâmina em vários tamanhos e arranjos, são denominadas metamorfose viscosa (2.000×)

algumas apresentam bubbles ou bolhas cito‑ plasmáticas (Figura 4.16).

Durante o estudo, constatou‑se que as bo‑ lhas ou bubbles dessas plaquetas gigantes são projeções das próprias plaquetas. Foi obser‑ vada também uma evidente variação na for‑ ma e intensidade dos grânulos plaquetários (Figura 4.17).

A mielofibrose é uma doença mieloprolife‑ rativa crônica mediada por uma citocina de‑ rivada dos megacariócitos, denominada fator de crescimento transformador beta (TGF‑beta).

Nesta doença, as plaquetas gigantes com bub­ bles podem ser inseridas como componente citológico, como ocorre com o eritroblasto, o blasto, a hemácia em lágrima, o dacriócito e o basófilo (Figura 4.18).

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 64

Plaquetas agranulares e hipogranulares (plaquetas cinzentas) Distúrbios hereditários e falhas na produção das plaquetas, como ocorrem nas leucemias crônicas e agudas, podem promover a mal‑ formação dos grânulos alfa e exibir plaquetas hipogranulares e agranulares (Figura 4.19).

A síndrome das plaquetas cinzentas, ou tam‑ bém denominada síndrome da plaqueta alfa, é um distúrbio da hemostasia primária carac‑ terizada pela diminuição ou ausência de grâ‑ nulos alfa das plaquetas e nos megacariócitos também (Figura 4.20). A síndrome das pla‑ quetas cinzentas é a mais referida das doen‑ ças hereditárias da formação dos grânulos alfa.

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Capítulo 4

Alterações Morfológicas e Estruturais das Plaquetas

Macroplaquetas e plaquetas gigantes com os grânulos concentrados no centro

Macroplaquetas e plaquetas gigantes com os grânulos concentrados na membrana

A movimentação com concentração das organe‑ las plaquetárias no centro da plaqueta (Figura 4.27) pode ocorrer em razão da displasia me‑ gacariocítica. Essa alteração morfológica das plaquetas ocorre principalmente em plaquetas gigantes e macroplaquetas.

A acomodação das organelas plaquetárias na extre‑ midade interna da membrana plasmática (Figura 4.28) é um fenômeno raro de ser observado em pacientes normais. Quando observado em um nú‑ mero maior, essa alteração morfológica das pla‑ quetas pode estar associada a doenças hepáticas.

73

A Glicogênio Glicocálix Sistema canalicular aberto

Membrana trilaminar Mitocôndria

Sistema tubular denso Grânulos densos

B

Grânulos alfa

Lisossomos

Microtúbulos

Figura 4.26 (A e B) Síndrome de Paris‑Trousseau: macroplaqueta com um grânulo alfa gigante (seta).

O grânulo alfa gigante é uma fusão de todos os grânulos alfa da plaqueta (A). Plaqueta com suas organelas em número e morfologia normais (B)

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Capítulo

5

Função das Plaquetas Márcio Melo

Introdução A principal e mais conhecida função das plaque‑ tas está associada à hemostasia primária, cujo objetivo é a interrupção do sangramento após a lesão vascular, finalizando com a formação do tampão hemostático pela agregação plaquetária.

Todavia, nas últimas décadas várias atividades e funções não hemostáticas importantes foram atribuídas às plaquetas. Entre elas, destacam‑se: Reparo vascular.

Reconstituição da matriz extracelular.

Neovascularização.

Regeneração tecidual e óssea.

Imunidade inata.

Atuação em processos inflamatórios e tu‑ morais.

As plaquetas também liberam diversos fa‑ tores de crescimento, utilizados em diferentes áreas da terapia médica.

Classificação das funções das plaquetas Funções hemostáticas das plaquetas.

Funções “não” hemostáticas das plaquetas.

Funções hemostáticas das plaquetas Quando ocorre uma lesão vascular, a hemosta‑ sia primária tem início com uma vasoconstrição

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 83

na área do sangramento, promovida pelo pro‑ cesso de contração do músculo liso presente na parede desses mesmos vasos sanguíneos lesados. Algumas substâncias, como trombo‑ xano, serotonina e epinefrina, também promo‑ vem a vasoconstrição.

Participação das plaquetas na hemostasia: Lesão vascular.

Vasoconstrição.

Adesão plaquetária.

Ativação e secreção plaquetária.

Agregação plaquetária.

Na hemostasia secundária, as plaquetas participam fornecendo o fator 3 plaque‑ tário, o Ca++ e fatores de coagulação car‑ reados na sua membrana citoplasmática.

Fibrinólise.

Lesão vascular Quando ocorre a lesão vascular (Figura 5.1), o fator de von Willebrand, sintetizado, arma‑ zenado e secretado pelas células endoteliais, é exposto com o colágeno da matriz extrace‑ lular, promovendo a adesão plaquetária. Ele também é produzido em pequena fração nos megacariócitos e, desse modo, armazenado nos grânulos alfa das plaquetas.

As células endoteliais exercem várias fun‑ ções importantes na hemostasia e na manu‑ tenção do fluxo sanguíneo.

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

de sangramento. Este processo é muito importante na hemostasia primária e ocorre quando os mús‑ culos lisos das paredes dos vasos sanguíneos se contraem. O mecanismo de controle da vasocons‑ trição é proveniente do hipotálamo, com efeitos excitatórios e inibitórios sobre o vaso sanguíneo ou por eicosanoides, como a prostaglandina.

A vasoconstrição também está relacionada com a pressão sanguínea e a manutenção e regulação da temperatura corporal, evitando que o corpo perca calor para o meio exterior, diminuindo o fluxo sanguíneo nas extremida‑ des por meio da vasoconstrição.

Figura 5.1 Lesão vascular: logo que ocorre uma lesão vascular (seta), o fator de von Willebrand, sintetizado, armazenado e secretado pelas células endoteliais, é exposto com o colágeno da matriz extracelular, promovendo a adesão plaquetária

Células endoteliais (endotélio)

Após uma lesão vascular, ocorre a vasoconstri‑ ção temporária de pequenos vasos sanguíneos (Figura 5.2), reduzindo o fluxo de sangue no sítio

As células endoteliais (Figura 5.3) revestem a superfície interna dos vasos sanguíneos e lin‑ fáticos, formando o endotélio. Elas controlam a troca de substâncias entre o sangue e o te‑ cido circundante.

No adulto, o endotélio pode chegar a pesar 1kg e medir 7m2. O endotélio é formado por um único estrato de células achatadas, sendo classificado como epitélio simples pavimentoso.

Figura 5.2 Vasoconstrição após lesão vascular: este processo ocorre para impedir uma maior perda de sangue no local da lesão do vaso san‑ guíneo; neste momento, é iniciada a coagulação primária. A vasoconstrição (setas) ocorre quando os músculos lisos das paredes dos vasos san‑ guíneos se contraem. O mecanismo de controle da vasoconstrição é proveniente do hipotála‑ mo, ou por eicosanoides, como a prostaglandi‑ na, com efeitos excitatórios e inibitórios sobre o vaso sanguíneo

Figura 5.3 Células endoteliais: as células en‑ doteliais (setas) são importantes no controle de vários processos da hemostasia. Além da capa‑ cidade de secretar substâncias como a prosta‑ ciclina (PGI2), que é um potente vasodilatador com atividade antiagregante plaquetária, tam‑ bém são responsáveis pelas características não trombogênicas da superfície interna dos vasos sanguíneos

Vasoconstrição

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 84

10/10/2022 15:44:20

86

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

A

B

C

D

Figura 5.5 (A a D) Células endoteliais agrupadas: esfregaço sanguíneo (2.000×)

Figura 5.6 Células endoteliais no esfregaço sanguíneo aderidas ao muco antiadesão: as células endoteliais, quando se apresentam em grande número e juntas, podem estar aderidas ao muco an‑ tiagregante plaquetário, que evita a adesão de plaquetas e leucócitos à superfície interna dos va‑ sos sanguíneos (1.200×)

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 86

10/10/2022 15:44:21

88

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

Fibrinogênio GP IIb-IIa

GP IIb-IIa

TROMBINA

Re ce tro pto mb r de ina

GP IIb-IIa

Plaqueta

GPIa/IIa

Colágeno

GPV GPIb

GPIV GPIX

GPVI

Fator de von Willebrand

Figura 5.8 Glicoproteínas que participam da adesão plaquetária: o complexo de glicoproteínas de superfície da membrana das plaquetas GPIb‑IX‑V circula inativo, mas, quando exposto ao fator de von Willebrand e ao colágeno, elas são ativadas. Na adesão plaquetária, também ocorrem outras interações com glicoproteínas e o colágeno subendotelial, como a GPIV, a GPVI e a GPIA‑IIA, um importante receptor plaquetário para as fibras de colágeno na matriz extracelular, mas com menos intensidade que o complexo de GPIb‑IX‑V

Plaqueta GPV GPIb GPIX Fator de von Willebrand

Figura 5.9 Ligação do fator de von Willebrand com a GPIb/V/IX: nesta ligação, o colágeno (seta ver‑ melha) faz uma ponte que liga a plaqueta com a parede do vaso sanguíneo lesado, por meio do fator de von Willebrand (seta azul). Esta ligação do fator de von Willebrand induz a secreção de adenosina difosfato e outros agonistas, aumentando a adesão e agregação plaquetária. O fator de von Wille‑ brand também pode estar livre no plasma em pequenas estruturas (seta amarela)

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 88

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Capítulo

6

Contagem das Plaquetas e suas Alterações Márcio Melo

Contagem das plaquetas A contagem das plaquetas deve ser precisa e oferecer ao médico, ao paciente e ao profis‑ sional do laboratório clínico toda a confiança e segurança possível, já que elas podem sofrer várias alterações e, portanto, não ser devida‑ mente contadas e avaliadas pelos equipamen‑ tos hematológicos.

Os danos de uma contagem de plaquetas incorreta podem ser prejudiciais em um che­ ck‑up, no acompanhamento de doenças crôni‑ cas e durante o diagnóstico de doenças agudas.

Isso porque, em várias doenças, as plaquetas são as primeiras a sofrer alterações.

A coleta das amostras de sangue para avalia‑ ção da contagem plaquetária deve ser feita em tubos com anticoagulante, de modo que o mais indicado é o ácido etilenodiamino tetra‑acéti‑ co (EDTA), quando não houver anticorpos anti‑ plaquetários. Essas amostras sofrem alterações quando há hiperlipidemia (Figura 6.1), porque os lipídios podem formar pequenas gotas in vitro, o que altera a contagem das plaquetas, causando moderado aumento na contagem em analisadores que usam o método ótico. Outro exemplo de alteração na contagem das plaque‑ tas ocorre quando há formação de coágulos no material (Figura 6.2) e o equipamento fornece uma contagem falsamente baixa.

As metodologias de contagem das plaque‑ tas são:

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 99

Direta ou automatizada: em que as plaquetas são contadas por contadores automatizados.

Indireta: ou manual, em que a contagem das plaquetas é feita na lâmina ou na câ‑ mara de Neubauer e é utilizado um fator de multiplicação.

Figura 6.1 Pseudotrombocitose: amostra de sangue coletada em paciente com hiperlipidemia (seta amarela). Os lipídios podem formar peque‑ nas gotas in vitro, o que altera a contagem das plaquetas, causando moderado aumento na con‑ tagem em analisadores que usam o método ótico

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116

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

A

B

C

D

Figura 6.20 (A a D) Trombocitopenia nas leucemias agudas e linfomas leucemizados: vários marca‑ dores citogenéticos podem promover maior remoção de megacariócitos da medula óssea, ou mesmo, maior consumo de plaquetas: leucemia promielocítica aguda, que está associada à coagulação intra‑ vascular disseminada, com grande consumo de plaquetas, apresentando acentuadas trombocitopenias (vários promielócitos hipogranúlicos anômalos[A]). Em outros casos, ocorrem também evidentes trom‑ bocitopenias por remoção mecânica dos megacariócitos da medula óssea, como a leucemia mieloide aguda LMA‑M1 (vários blastos mieloides [B]), a LMA‑M5 (vários monoblástos [C]) e o linfoma/leucemia de células T do adulto leucemizado (várias células linfoides pleomórficas e convolutas [D]) (2.000×)

Retenção esplênica Esplenomegalia 30%

60%

90%

Plaquetas circulantes 70%

Distribuição normal das plaquetas

10%-40%

Sequestro esplênico

Figura 6.21 Sequestro esplênico: a esplenomegalia provocada por várias doenças aumenta o se‑ questro esplênico das plaquetas. Quando a esplenomegalia é volumosa, pode chegar a sequestrar até 90% das plaquetas, deixando apenas 10% das plaquetas na circulação

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 116

10/10/2022 15:44:28

120

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

A

B

Figura 6.26 (A e B) Pseudotrombocitopenia por coágulos no tubo de coleta: a formação de coá‑ gulos no tubo de coleta dificulta ou impossibilita a contagem das plaquetas (A). Microcoágulo ob‑ servado na lâmina (B) (800×)

Pseudotrombocitopenia por plaquetas aderidas a fibrinas A pseudotrombocitopenia pode ocorrer tam‑ bém em razão da formação apenas de fibrina no sangue coletado, geralmente em decorrên‑ cia da ativação da coagulação durante a coleta ou estado de hipercoagulabilidade. A presença de plaquetas, leucócitos e hemácias aderidos a fibrinas dá início à formação de microcoá‑ gulos (Figura 6.28).

Pseudotrombocitopenia por microcoágulos ou fibrinas em decomposição A decomposição de microcoágulos ou fibrinas apresenta‑se no esfregaço sanguíneo em for‑ ma de manchas azuladas (Figura 6.29), por vezes, com poucos leucócitos aderidos; essas manchas azuladas podem também surgir sem células aderidas.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 120

Com esse achado na lâmina e com a conta‑ gem de plaquetas baixa, pode estar ocorrendo uma pseudotrombocitopenia, sugerindo repetir a análise em outra amostra. Essas manchas azuladas são mais frequentes em esfregaço san‑ guíneo feitos com mais de 4h após a cole­ta.

Essas manchas azuladas indicam a decompo‑ sição das fibrinas formadas na amostra.

Pseudotrombocitopenia por satelitismo plaquetário O satelitismo plaquetário é um fenômeno que não tem significado clínico, mas pode provocar pseudotrombocitopenia, que ocorre apenas in vitro no anticoagulante EDTA. É mais frequente em pacientes com doenças autoimunes e neopla‑ sias, principalmente a leucemia linfoide crônica.

Esse fenômeno ocorre porque os autoan‑ ticorpos plasmáticos se ligam às GPIIb e IIIa das plaquetas, que foram expostas, em decor‑ rência da ação do EDTA. Logo depois, esses

10/10/2022 15:44:30

Capítulo 6

Contagem das Plaquetas e suas Alterações

A

121

B

C Figura 6.27 (A a C) Pseudotrombocitopenia por plaquetas agregadas no final da lâmina: a pla‑ quetas agregadas apenas na área final da lâmina compromete a contagem total das plaquetas (1.200×)

autoanticorpos se ligam, pela porção FC, ao receptor III dos neutrófilos, formando as pon‑ tes entre plaquetas e neutrófilos.

A contagem das plaquetas correta é obtida no satelitismo plaquetário por meio da coleta

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 121

de amostras de sangue em citrato de sódio, heparina ou oxalato de sódio. No esfregaço sanguíneo, são observados neutrófilos circun‑ dados por plaquetas, denominados “rosetas” (Figura 6.30).

10/10/2022 15:44:30

Capítulo

7

Síndromes e Patologias Plaquetárias Ana Cláudia dos Anjos

Introdução Os distúrbios hemorrágicos são complicações hematológicas comuns. As queixas de epistaxe (Figura 7.1), gengivorragia (Figura 7.2) e apa‑ recimento de sufusões hemorrágicas (Figuras 7.3 e 7.4) são frequentes na faixa pediátrica (9% de epistaxes em crianças e 12% de su‑ fusões hemorrágicas em lactentes) e na popu‑ lação geral, tornando difícil distinguir se esses sintomas são decorrentes de coagulopatias, com base apenas na história clínica.

O sangramento relacionado com as doen‑ ças plaquetárias envolve tipicamente as mem‑ branas de mucosa e pele, incluindo petéquias (ver Figura 7.3), equimoses (ver Figura 7.4), epistaxe (ver Figura 7.1), menorragia e he‑ morragia gastrintestinal, além de hemorragia pós‑procedimento cirúrgico ou trauma físico.

Os sangramentos intracranianos são raros, assim como os sangramentos intramusculares profundos (Figura 7.5) e hemartroses (Figura 7.6), geralmente vistos nas deficiências do sistema hemostático plasmático (Tabela 7.1).

Tabela 7.1 Características clínicas dos distúrbios hemorrágicos Características dos sangramentos

Tipo de distúrbio hemorrágico Trombocitopenia ou defeitos da função plaquetária

Deficiências ou inibidores do fator de coagulação

Principais locais de sangramento

Cutaneomucoso (p. ex., boca, nariz, TGI, trato urinário e menorragia)

Tecidos profundos (p. ex., articulações, músculos) ou hematomas de tecidos moles

Petéquias

Comuns

Incomuns

Equimoses

Geralmente pequenas e superficiais; podem ser significativas, dependendo do grau de trombocitopenia

Pode desenvolver grandes equimoses

Sangramento excessivo após pequenos cortes

Sim

Normalmente não

Sangramento excessivo pós‑cirurgia ou procedimentos invasivos

Muitas vezes imediato; o grau varia com a gravidade do defeito (p. ex., sem sangramento excessivo com trombocitopenia leve, sangramento grave com certos defeitos da função plaquetária, como GT)

Geralmente durante procedimento. Alguns indivíduos podem apresentar sangramento tardio (p. ex., aquele com deficiência do fator XIII)

Nota: indivíduos com distúrbios leves podem não relatar sangramento significativo.

TGI: trato gastrintestinal; GT: trombastenia de Glanzmann.

Fonte: adaptada de Simeoni et al., 2016.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 125

10/10/2022 15:44:31

128

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

Tabela 7.2 Genes implicados em distúrbios plaquetários hereditários Distúrbios das plaquetas

Genes

Padrão de herança

Defeito do receptor de adenosina difosfato (ADP)

P2RY12

Autossômico recessivo (AR)

Trombocitopenia amegacariocítica com sinostose radioulnar

HOXA11

Autossômico dominante (AD)

Trombocitopenia autossômica dominante

ANKRD26; CYCS; TUBB1

AD

Síndrome de Bernard‑Soulier (BSS)

GP1BA; GP1BB; GP9

AR

Diátese hemorrágica por deficiência de glicoproteína VI

GP6

AR

Síndrome de Chediak‑Higashi

LYST

AR

Trombocitopenia amegacariocítica congênita (CAMT)

MPL

AR

Trombocitopenia cíclica e trombocitemia I

THPO

AD

Deficiência de fosfolipase A2, grupo IVA

PLA2G4A

AR

Anormalidades dos grânulos densos

NBEA

AD

Distúrbio plaquetário familiar com predisposição para leucemia mieloide aguda (LMA)

RUNX1

AD

Defeitos relacionados à filamina I

FLNA

Ligada ao X

Trombastenia de Glanzmann (GT)

ITGA2B; ITGB3

AR

Síndrome das plaquetas cinzentas

NBEAL2

AR

Síndrome de Hermansky‑Pudlak

HPS1; A3B1; HPS3; HPS4; HPS5; HPS6; DTNBP1; BLOC153

AII AR

Síndrome de May‑Hegglin e outros distúrbios relacionados ao MYH9

MYH9

AD

Trombocitopenia de Paris‑Trousseau e síndrome de Jacobsen

FLI1

AD

Doença de von Willebrand (DvW) do tipo plaquetário

GP1BA

AD

Distúrbio plaquetário de Quebec

PLAU

AD

Síndrome de trombocitopenia e de ausência do rádio

RBM8A

AR

Defeito do receptor de tromboxano A2

TBXA2R

AR

Síndrome de Wiskott‑Aldrich (WAS)

WAS

X‑linked

Trombocitopenia ligada ao X com diseritropoese

GATA1

X‑linked

Fonte: adaptada de Simeoni et al., 2016.

são necessárias interações entre os receptores de membrana, moléculas intracelulares, cito‑ esqueleto e interação com fatores plasmáticos da coagulação (Figura 7.7).

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 128

Se houver qualquer defeito em um desses componentes ou etapas, teremos como con‑ sequência as doenças congênitas plaquetárias que serão descritas neste capítulo.

10/10/2022 15:44:32

Capítulo 7

129

Síndromes e Patologias Plaquetárias

Receptores agonistas de plaquetas Distúrbios do receptor

Grânulos densos Síndrome de Hermansky-Pudlak Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Griscelli

Liberação de grânulo

Grânulos alfa Síndrome de plaquetas cinzentas Síndrome ARC Distúrbio plaquetário de Quebec

Vias de sinalização Metabolismo do ácido araquidônico

Distúrbios de sinalização

Glicoproteína IIb/IIa Trombastenia de Glanzmann Síndrome das plaquetas de Montreal

Glicoproteína Ib/V/IX Síndrome de Bernard-Soulier

Remodelação actínica do citoesqueleto Distúrbios associados ao MYH9

Figura 7.7 Componentes da ativação plaquetária e doenças associadas Síndrome ARC: artrogripose renal colestática.

Defeitos relacionados aos receptores de plaquetas Trombastenia de Glanzmann A trombastenia de Glanzmann (GT) é uma doença que decorre do defeito de agregação plaquetária.

Descrita por Eduard Glanzmann, em 1918, a GT é uma doença rara, de caráter autossômi‑ co recessivo, cujo defeito está no receptor do fibrinogênio, o complexo integrina plaquetário GPIIb/IIIa (também conhecido como integrina αIIb‑β3, CD41/CD61), receptor plaquetário mais abundante. A doença decorre da muta‑ ção de genes distintos localizados no cromos‑ somo 17q21‑23.5, ITGB3 e ITGA2B. Em condições normais, quando as plaque‑ tas são expostas à matriz subendotelial dani‑ ficada ou aos agonistas solúveis, haverá uma sinalização interna plaquetária que causa mu‑ dança conformacional na integrina αIIb‑β3, acarretando alta afinidade de ligação ao fibri‑ nogênio, permitindo que ocorra a agregação plaquetária e se forme o coágulo hemostático.

Defeito quantitativo ou qualitativo na GPIIb/ IIIa resulta na inabilidade das plaquetas em

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 129

se ligarem ao fibrinogênio, o que é necessário para a agregação plaquetária após sua ativa‑ ção, em resposta aos agonistas fisiológicos, exceto à ristocetina.

A GT está associada ao fenótipo grave de sangramento. É mais prevalente em populações isoladas, particularmente na população árabe, iraquiana, em ciganos franceses, indianos da região sul e em casos de consanguinidade.

Em 1972, Jacques Caen classificou os portadores dessa doença de acordo com o conteúdo de fibrinogênio intracelular plaque‑ tário e sua habilidade em retrair o coágulo de fibrina. Porém, com técnicas mais atuais (eletroforese em gel poliacrilamida dodecil sulfato de sódio), foi possível classificá‑los por meio da quantificação de GPαIIbβ3 em três tipos: 1. Tipo I: expressão plaquetária não detectá‑ vel dos níveis da GPαIIbβ3.

2. Tipo II: expressão plaquetária moderada (15% a 25%) dos níveis da GPαIIbβ3.

3. Tipo III: forma variante de trombastenia caracterizada por níveis normais ou próxi‑ mos ao normal de GP αIIbβ3, porém dis‑ funcional.

10/10/2022 15:44:32

132

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

A

B

C

D

Figura 7.8 (A a D) Sangue periférico na síndrome de Bernard‑Soulier (BSS). Sangue periférico: a BSS é caracterizada pela trombocitopenia e por plaquetas gigantes no sangue periférico (2.000×)

multímeros de alto peso molecular do FvW, mesmo na ausência de injúrias endoteliais, ocasionando diminuição destes no plasma e aumentando rapidamente a remoção das pla‑ quetas da circulação.

A combinação da trombocitopenia e a perda dos multímeros de alto peso molecular do FvW contribuem para a ocorrência de sangramentos.

O tempo de sangramento é prolongado, a trombocitopenia é leve e os níveis circulantes dos multímeros de alto peso molecular do FvW estão diminuídos.

A doença plaquetária tipo DvW se asseme‑ lha à DvW tipo 2B. A diferença é que na DvW tipo 2B ocorre uma mutação no FvW, que au‑ menta a afinidade ao complexo GPIb/IX, que é normal. Na doença plaquetária tipo DvW, o complexo GPIb/IX alterado tem afinidade au‑ mentada pelos multímeros normais de FvW.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 132

No caso da doença plaquetária tipo DvW, a adição de FvW normal ao plasma rico em plaquetas do paciente resultará em agregação plaquetária espontânea, o que não ocorrerá na DvW tipo 2B. É importante a realização do diagnósti‑ co diferencial entre essas doenças, uma vez que a terapia é distinta. Geralmente, o trata‑ mento na DvW tipo 2B envolve a infusão de FvW com concentrado de FVIII ou DDAVP. Esta terapia pode piorar a trombocitopenia no caso dos pacientes com doença plaque‑ tária tipo DvW.

Doença de von Willebrand A DvW é a coagulopatia hereditária mais co‑ mum e é causada por mutações que acarre‑ tam deficiência na síntese ou função do FvW.

10/10/2022 15:44:33

Capítulo

8

Púrpuras Bruna Rosa  Márcio Melo

Introdução O termo púrpura é utilizado para identificar o surgimento de pontos e manchas de cores ver‑ melha ou roxa na pele. As púrpuras são he‑ matomas da pele, causadas por sangramentos subcutâneos.

Principais causas de púrpuras: yyAlterações na hemostasia primária. yyAlterações vasculares. yyTrombocitopenia.

Hematoma O hematoma é ocasionado pela ruptura de um ou mais vasos sanguíneos, promovendo acú‑ mulo de sangue fora destes, podendo manifes‑ tar‑se em qualquer lugar do corpo, incluindo os órgãos internos, onde pode ser mais grave.

Em geral, o hematoma é visto sob a pele na forma de manchas escuras em vários tons ou como protuberância após uma lesão.

Gradualmente, o sangue no hematoma é ab‑ sorvido de volta ao corpo. O inchaço, a dor e as manchas do hematoma desaparecerão, em tor‑ no de uma a quatro semanas, mas podem durar meses, dependendo do tamanho do hematoma.

Quando o hematoma é na pele, a coloração pode variar de roxo‑escuro, azulado, marrom e amarela, à medida que o sangue é dissolvi‑ do e absorvido.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 149

Os hematomas da pele também podem ser nomeados com base em seu tamanho. As ma‑ nifestações hemorrágicas da pele e mucosas são classificadas em: Petéquias: lesões menores que 2mm de diâmetro.

Púrpuras: lesões entre 2mm a 1cm de diâ‑ metro.

Equimoses: lesões maiores que 1cm de diâmetro.

Tipos de púrpuras Púrpuras trombocitopênicas: nas púrpu‑ ras trombocitopênicas, as plaquetas estão envolvidas e suas contagens estão abaixo do normal.

Púrpuras não trombocitopênicas: nas púr‑ puras não trombocitopênicas, as plaquetas não estão envolvidas e suas contagens es‑ tão normais.

Púrpuras trombocitopênicas Classificação das púrpuras trombocitopênicas As púrpuras trombocitopênicas apresentam‑se de duas formas: Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).

Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).

10/10/2022 15:44:35

Capítulo 8

Púrpuras

A

B

C

D

153

Figura 8.5 (A a D) Sangue periférico na púrpura trombocitopênica idiopática: evidente trombocito‑ penia com algumas macroplaquetas (setas) (A e B). Paciente manifestando intensa trombocitopenia com contagem de plaquetas de apenas 1.000/mm3. No esfregaço, apresentava ausência completa de plaquetas (C e D) (2.000×)

do hormônio tiroxina (T4L), anticorpos antinu‑ cleares (FAN), anticardiolipina e anticoagulante lúpico, teste de Coombs, sendo realizados para investigar doenças associadas à PTI. Aproximadamente 1% dos pacientes com PTI apresenta anemia hemolítica autoimune associada, denominada síndrome de Evans, e uma porcentagem ainda menor com neutro‑ penia autoimune.

Deve‑se considerar a avaliação de medula óssea (aspirado e biópsia) (Figura 8.6) sempre que houver suspeita de neoplasias ou síndrome mielodisplásica e quando houver anemia ou leucopenia associadas a plaquetopenia, como também quando não houver resposta ao uso de corticoides e/ou imunoglobulina humana.

O aspirado de medula óssea na PTI evidencia

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 153

Figura 8.6 Aspirado de medula óssea na púrpu‑ ra trombocitopênica idiopática: número aumen‑ tado de megacariócitos (setas), sem alterações em outras linhagens hematopoéticas (1.200×)

10/10/2022 15:44:37

158

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

PLAQUETAS <30 x 109/L, particularmente <20 x 109/L

EMERGÊNCIA Sangramento com risco de morte Cirurgia de urgência

Metilprednisolona 1g/dia, EV, por 3 dias ou Dexametasona 40mg, EV, por 4 dias lg 1g/kg/dia, EV, por 2 dias Transfusão de plaquetas

PLAQUETAS >30 x 109/L

Prednisolona 1 a 2g/kg/dia, VO, por 3 a 4 semanas

Plaquetas <20 x109/L, particularmente com sangramento

Sem tratamento

Plaquetas estáveis ≥20 x109/L

Preparo com lg, EV ou corticosteroide

Sem tratamento Contra indicação à cirurgia ou preferência do paciente

Esplenectomia

Plaquetas estáveis 20 x 109/L

Sem tratamento

Plaquetas estáveis <20 x 109/L

Sem sangramento

Outros imunossupressores: Azatioprina Ciclofosfamida Vincristina Ciclosporina Danazol Dapsona Colaticina

Com sangramento

Rituximabe

Agonistas do receptor e trombopoetina: Eltrombopag Romiplostina

Figura 8.7 Fluxograma de tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática EV: endovenosa; Ig: imunoglobulina.

diagnóstico diferencial outras causas frequentes de plaquetopenias na gestação, como trombo‑ citopenia gestacional, pré-eclâmpsia, deficiên‑ cia de folato, hemorragia maciça obstétrica e síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepá‑ ticas elevadas e baixa contagem de plaque‑ tas). A trombocitopenia gestacional apresenta

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 158

contagens de plaquetas acima de 70.000/mm3 e raramente causa sangramentos significati‑ vos, iniciando, em geral, no terceiro trimestre e resolvendo‑se após o parto.

A PTI ocorre em 0,1 a 1 em 1.000 gestan‑ tes. Pacientes com diagnóstico prévio podem apresentar exacerbação ou recidiva da doença

10/10/2022 15:44:37

Capítulo 8

Púrpuras

161

2

1

3

Figura 8.9 Microangiopatia na púrpura trombocitopênica trombótica (PTT): na PTT, ocorre a mi‑ croangiopatia nos capilares sanguíneos, com a formação de microfibrinas, nas quais as plaquetas se aderem promovendo microtrombos (setas), obstrução vascular, trombocitopenia e isquemia tecidual.

As hemácias na microangiopatia se ferem ao aderirem às microfibrinas dentro do vaso sanguíneo e desenvolvem as formas: esquizócitos em capacete (1), fragmentos de hemácias (2) e hemácias pin‑ çadas (3). Estas três formas de hemácias são também denominadas esquistócitos 2

3

1 2

3

3 1

1

1

1

3

2

3

2 1

Figura 8.10 Hemograma no caso de púrpura trombocitopênica trombótica aguda grave: a trom‑ bocitopenia geralmente está abaixo de 20.000 plaquetas/mm3. Na lâmina do sangue periférico, as formas das hemácias mais frequentes na mi‑ croangiopatia são: esquizócitos em capacete (1) e fragmentos de hemácias (2) (2.000×)

A

Figura 8.11 Hemograma na púrpura tromboci‑ topênica trombótica: evidente trombocitopenia com apenas hemácias pinçadas (3) (2.000×)

B

Figura 8.12 (A e B) Hemograma no caso de púrpura trombocitopênica trombótica aguda grave: nu‑ merosos esquizócitos em capacete e fragmentos de hemácia (2.000×)

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 161

10/10/2022 15:44:38

Capítulo

9

Hemostasia Cristina Magalhães

Introdução Hemostasia é um conjunto de mecanismos bio‑ lógicos muito complexo, cujo objetivo é man‑ ter o sangue fluindo na corrente sanguínea em resposta a uma lesão no vaso sanguíneo, pre‑ venindo processos hemorrágicos e promoven‑ do a dissolução do coágulo.

Dessa maneira, a hemostasia resulta do equilíbrio entre os agentes anticoagulantes e pró‑coagulantes que envolvem as plaque‑ tas, vasos sanguíneos, fator tecidual, fato‑ res de coagulação, proteínas da fibrinólise e anticoagulantes naturais. Esses fatores em conjunto têm a finalidade de manter a flui‑ dez necessária do sangue, sem haver extra‑ vasamento ou obstrução do fluxo sanguíneo por trombos.

Para fins didáticos, a hemostasia é dividida em primária, secundária e terciária ou fibrinó‑ lise, embora os processos sejam interdepen‑ dentes e aconteçam quase simultaneamente.

Hemostasia primária A hemostasia primária inicia‑se a partir do momento em que ocorre a lesão no vaso san‑ guíneo. Como resposta à lesão acontece a vasoconstrição, seguida de aumento da per‑ meabilidade do vaso em razão do processo in‑ flamatório e do edema, vasodilatação de ramos colaterais e adesão plaquetária com o objetivo

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 169

de diminuir o fluxo sanguíneo e, portanto, evi‑ tar a hemorragia.

A ruptura do endotélio do vaso sanguíneo libera substâncias que são estimulantes para que ocorra a adesão plaquetária no local da lesão. Essa adesão plaquetária ao endotélio é feita por receptores de superfície para o colá‑ geno e fator de von Willebrand (FvW), que li‑ gará as plaquetas ao subendotélio.

O endotélio é muito importante no contro‑ le de vários aspectos da hemostasia. Além da capacidade de secretar substâncias, tais co‑ mo a prostaciclina (PGI2), que é um poten‑ te vasodilatador com atividade antiagregante plaquetária, também é responsável pelas ca‑ racterísticas não trombogênicas da superfície interna dos vasos.

Uma vez ocorrida a adesão plaquetária, as plaquetas liberam grânulos contendo múltiplos fatores ativos. Quando isso ocorre, as plaque‑ tas tornam‑se ativadas e liberam produtos ar‑ mazenados nos seus grânulos, que incluem adenosina disfosfato (ADP), serotonina, his‑ tamina, fosfolipídios plaquetários, tromboxa‑ no A2 (TXA2), entre outros.

O ADP é responsável pela ativação de ou‑ tras plaquetas e pela modificação da sua for‑ ma, que passa de discoide para esférica com aparecimento de pseudópodes. Essas plaque‑ tas ativadas vão se agregar umas às outras for‑ mando um tampão e fornecendo a superfície

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Capítulo 9

Hemostasia

Via intrínseca

171

Via extrínseca VIII proconvertina

XII fator Hegeman CALICREÍNA CAPM cininogênio XI Antecedentes tromboplastínico

CAPM

Ca++ (fator IV) TROMBOPLASTINA TECIDUAL Fator tecidual (Fator III)

XIIa VIIIa XIa

Complexo do fator VIII XIa

XI Tromboplastínico de plasma

Ca++ (fator IV) PF3 VIIIa

VIII

Via final comum

X FATOR STUART PROWER

V proacelerina XIII fator estabilizador Fibrina

TROMBINA Fator IIa

PROTROMBINA Fator II

FIBRINOGÊNIO (Fator I)

Complexo do fator V

Xa PF3 Ca VA Atividade trombolastínica

XIIIa Ca+

FIBRINA

FIBRINA ESTÁVEL

Figura 9.1 Antigo modelo da cascata de coagulação PF3: fator plaquetário 3; CAPM: cininogênio de alto peso molecular; Ca: cálcio; VA: fator V ativado.

em FXIIa, sendo este capaz de se autoativar. O FXIIa converte o FXI inativo à sua forma ativa.

O FXIa se comporta como uma serino‑pro‑ tease e ativa o FIX, transformando‑o em FIXa. O fator FIXa na FVIII, ativado por traços de trombina e íons cálcio (complexo tenase), ativa o FX.

ativar o FVII. Este complexo formado pelo FT (fator tecidual), FVIIa e cálcio transformará o FX em FXa. A partir desse ponto, as duas vias encontram uma via comum em que ocorre a conversão de protrombina em trombina, que, dessa maneira, estimula a transformação de fibrinogênio em fibrina.

Via extrínseca

Via comum

Na via extrínseca, a coagulação é desenca‑ deada quando os tecidos lesados liberam o fa‑ tor tecidual (tromboplastina tecidual), que irá

O FXa é o ponto de partida da via comum da coagulação e de interseção das duas vias ex‑ trínseca e intrínseca.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 171

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174

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

Diante dos questionamentos, ocorreram grandes avanços no estudo da hemostasia re‑ lacionadas com a coagulação sanguínea in vivo.

Foi desenvolvido um novo conceito da cascata de coagulação (Figura 9.2) baseado em super‑ fícies celulares, o que possibilitou um melhor entendimento dos problemas clínicos observa‑ dos em alguns distúrbios da coagulação, por enfatizar o papel central de superfícies celu‑ lares específicos no controle e direcionamen‑ to dos processos hemostáticos.

Este novo modelo pode ser considerado um grande avanço na avaliação de gran‑ des eventos clínicos ligados à hemostasia.

No entanto, investigações adicionais estão sendo realizadas, na busca pela evolução da compreensão do complexo mecanismo hemostático.

O novo modelo estabelece uma visão fisioló‑ gica integrada e funcional dos eventos bioquí‑ micos complexos que ocorrem em superfícies celulares. Destaca a interação dos fatores de

Modelo de coagulação baseado em superfícies celulares V Iniciação (nas células que expressam o FT)

X VIIIa

+

II

Célula expressando o fator tecidual FT

IXa

+

Va

FT

Xa

VIIIa

IIa

(trombina)

V

XIa

IX

Amplificação

VIIIa

(na superfície das plaquetas ativadas)

VIII + FvW Va

IXa

(Complexo protrombinase)

Propagação (na superfície das plaquetas ativadas)

Va + Xa

IX

II IIa

IXa + VIIIa (Complexo tenase)

XI

(trombina)

X

Fibrinogênio

Fibrina

Figura 9.2 Novo modelo da cascata de coagulação FT: fator tecidual; FvW: fator de von Willebrand.

Fonte: adaptada de Vine, 2009.

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Capítulo 9

Hemostasia

a dosagem do fibrinogênio pelo método de Clauss, assim como produtos da degrada‑ ção da fibrina. Amostras para triagem e do‑ sagem dos fatores VII, VIII e FvW devem ser mantidas a TA para evitar a ativação por baixa temperatura.

na forma de plasma devidamente acondicio‑ nado em tubo plástico, congelado e mantido em gelo seco.

Para evitar interferências, o plasma deve‑ rá chegar ao local de destino totalmente con‑ gelado. Já as amostras para quantificação de inibidores de fatores podem ser enviadas ape‑ nas sob refrigeração (Tabela 9.2).

As amostras para testes em plasma pobre em plaqueta (PPP) devem ter contagem pla‑ quetária inferior a 10.000 plaquetas/mm3 e devem ser centrifugadas por aproximadamente 3.500rpm por 15min a TA (não exceder 25 °C).

Recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e Medicina Laboratorial para amostras de hemostasia Para o TP, o sangue total é estável a tem‑ peratura ambiente por 4h, e o plasma, a TA ou na geladeira por 24h, podendo ser congelado por duas semanas.

O TTPA deve ser priorizado. Como o fator VIII é termolábil, a amostra armazenada em condições não padronizadas pode de‑ gradar‑se rapidamente, acarretando resul‑ tado falsamente alterado. Níveis elevados de fator VIII podem encurtar o resultado do TTPA. Na centrifugação inadequada, com plaque‑ tas acima de 10.000/mm3, ocorre libera‑ ção do fator plaquetário 4 (FP4), causando neutralização da heparina. Portanto, deve‑se separar o plasma em até 1h. O plasma po‑ de ser estocado em geladeira até 4h e con‑ gelado por até duas semanas.

Para o tempo de trombina (TT), o sangue total é estável em geladeira por até 4h e congelado por até duas semanas.

Para o fibrinogênio, o sangue total é está‑ vel por 4h, o plasma é estável a TA por até 2h, em geladeira até 4h e congelado por até duas semanas. Anticoagulantes, he‑ parina em concentração maior que 0,6UI/ mL, hirudina e argatroban podem diminuir

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 179

179

A

B Figura 9.8 (A e B) Estante para transporte de tubos na posição vertical (A). Recipiente iso­ térmico, higienizável, para transporte das amos‑ tras e medição da temperatura por meio de ter‑ mômetro com leitor óptico (B)

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Capítulo

10

Exames Laboratoriais em Hemostasia Cristina Magalhães  Márcio Melo

Introdução Os exames laboratoriais utilizados para avalia‑ ção da hemostasia devem ser interpretados em conjunto, associados aos eventos clínicos obser‑ vados e, dessa maneira, poderão ajudar a deter‑ minar a causa de uma hemorragia ou trombose.

Eles também têm a função de monitorar a coagulação do paciente, seja pelo uso de me‑ dicamentos ou por algum sintoma secundário de alguma doença.

Exames de triagem para investigação dos distúrbios da coagulação A avaliação clínica dos exames de triagem por meio do conhecimento sobre o princípio

do teste, sua aplicação e resultado auxiliará no diagnóstico das coagulopatias e trombofi‑ lias (Tabela 10.1).

Tempo de protrombina O tempo de protrombina (TP/AE) avalia a via extrínseca e comum da coagulação, ou seja, os fatores II, V, VII e X. A indicação para realização deste teste é a triagem de distúrbios da coagula‑ ção, acompanhamento do uso de anticoagulan‑ tes orais e de pacientes com doenças hepáticas.

O teste consiste na adição da tromboplas‑ tina (fator tecidual) ao plasma descalcificado pelo citrato e posterior mensuração do tempo da formação do coágulo.

Considerando que a protrombina é con‑ vertida em trombina em um tempo uniforme,

Tabela 10.1 I nterpretação dos testes de triagem e associações com as coagulopatias e trombofilias Interpretação de testes de triagem TTPA anormal isoladamente

TP anormal isoladamente

Associado a sangramento:

Deficiência de fator VII deficiência dos fatores VIII, IX e XI

Não associado a sangramento: deficiência de fator XII, pré‑calicreína, cininogênio de alto peso molecular e anticorpo lúpico

TP e TTPA anormais

Anticoagulantes, coagulação intravascular disseminada (CIVD), deficiência de vitamina K, transfusão maciça

Afibrinogenemias, deficiências de fatores II, V e X

TTPA: tempo de tromboplastina parcial ativado; TP: tempo de protrombina.

Fonte: adaptada de Brasil, 2016.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 185

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Capítulo 10

Exames Laboratoriais em Hemostasia

193

Lesão endotelial

Trombose Fluxo sanguíneo anormal

Hipercoagulabilidade

Figura 10.1 Tríade de Virchow

Alterações do fluxo sanguíneo – turbulência e estase As principais alterações do fluxo sanguíneo são a turbulência (perda do fluxo linear saudável) e a estase (fluxo sanguíneo lento).

A turbulência contribui para a trombose ar‑ terial e cardíaca por causar lesão ou disfunção endotelial, e a estase é um fator principal no desenvolvimento do trombo venoso.

A estase e a turbulência: Rompem o fluxo laminar e trazem as pla‑ quetas em contato com o endotélio.

Impedem a diluição dos fatores coagulan‑ tes ativados pelo fluxo do sangue.

Retardam o fluxo interno dos inibidores do fator coagulante e permitem a formação do trombo.

Promovem a ativação celular endotelial, predispondo a trombose local, adesão leu‑ cocitária e vários outros efeitos endoteliais.

Hipercoagulabilidade do sangue A hipercoagulabilidade é definida como uma alteração das vias de coagulação que predispõe

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 193

à trombose. Contribui, com menos frequência, aos estados trombóticos, porém é um compo‑ nente importante que acarreta trombose. As causas de hipercoagulabilidade podem ser dis‑ funções primárias (genéticas) (Tabela 10.3) ou secundárias (adquiridas) (Tabela 10.4).

Das causas genéticas de hipercoagulabi‑ lidade, a mutação do FVL e a mutação da protrombina G20210A são as mais comuns.

Aproximadamente 2% a 15% dos caucasia‑ nos possuem a mutação do FVL, a qual con‑ siste na substituição da glutamina ao resíduo da arginina normal na posição 506, tornan‑ do a proteína resistente à clivagem pela pro‑ teína C. Tal resistência à inativação mediada pela proteína C do fator Va promove coagula‑ ção incontrolada.

A mutação da protrombina consiste em uma única alteração nucleotídea (transição de G para A) na região não traduzida 3’ do gene da protrombina; é um alelo bastante co‑ mum (1% a 2% da população) que está as‑ sociado a níveis elevados de protrombina e um risco aumentado em três vezes de trom‑ boses venosas.

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Capítulo 10

Exames Laboratoriais em Hemostasia

retração do coágulo. A retração do coágulo é um teste pouco solicitado, e a maioria dos la‑ boratórios clínicos não o realiza.

Testes específicos para avaliação das plaquetas Agregação plaquetária por sistema óptico O teste de agregação plaquetária por sistema óptico é considerado padrão‑ouro para a ava‑ liação da função das plaquetas.

O equipamento agregômetro detecta a transmissão luminosa que passa por meio do plasma rico em plaquetas em suspensão.

205

À medida que as plaquetas se agregam por adição de um agente agregante, ocorrem di‑ minuição da turbidez e um aumento propor‑ cional de passagem de luz que é captada por um detector e um amplificador de sinal (Figuras 10.6 e 10.7).

A metodologia depende muito das variáveis pré‑analíticas e analíticas para garantir a con‑ fiabilidade dos resultados.

A ISTH padronizou a agregação plaquetá‑ ria por sistema óptico: O sangue deve ser coletado após um período de descanso do paciente, para atenuar o efei‑ to da liberação da adrenalina induzida pelo exercício físico, na agregação plaquetária.

Mudança de forma

Agregação primária

Plaqueta em repouso (linha de base estável)

Secreção

100% 90% 80% 70% 60%

Agregação secundária

50% 40% 30%

Agonista

20% 10% 0

1min

2min

3min

4min

5min

Tempo (min)

Figura 10.6 Agregação plaquetária por sistema óptico: amostra de plasma rico em plaquetas em suspensão. As plaquetas se agregam após adição de um agente agregante, promovendo mudança de forma plaquetária, agregação primária, secreção e agregação secundária. Ocorrem a diminuição da turbidez do plasma e um aumento proporcional de passagem de luz

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 205

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208

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

portanto as plaquetas não são ativadas. Em casos de hematócrito normal, o sangue total é diluído 50% com solução fisiológica, porém se estiver abaixo de 25%, recomenda‑se uti‑ lizar a amostra sem diluição. O método ava‑ lia a interação das plaquetas com eritrócitos e leucócitos; além disso, favorece a investiga‑ ção da função plaquetária em crianças e ido‑ sos em razão do pequeno volume de sangue.

Alguns medicamentos que podem interferir no teste de agregação plaquetária: yyAnti‑histamínicos. yyAntibióticos (incluindo penicilinas, certas cefalosporinas e nitrofurantoína). yyMedicamentos anti‑inflamatórios não es‑ teroidais (AINE), incluindo aspirina (ou medicamentos combinados contendo as‑ pirina). yyAntidepressivos tricíclicos. yyMedicamentos antiplaquetários tienopiri‑ dínicos (incluindo prasugrel, clopidogrel, dipiridamol e ticlopidina). yyTeofilina (medicamento usado para rela‑ xar os músculos das vias respiratórias).

Testes especiais para avaliação das plaquetas Microscopia eletrônica para plaquetas O microscópio eletrônico é considerado um ins‑ trumento sofisticado e somente disponível em centros altamente especializados. Entretanto, é muito útil no diagnóstico de doenças plaquetá‑ rias hereditárias e na investigação de alterações da secreção plaquetária, revelando a presen‑ ça ou ausência de grânulos e seu conteúdo.

Por meio da microscopia eletrônica, tam‑ bém podem ser evidenciadas estruturas anor‑ mais, como ocorre na síndrome das plaquetas de York, que apresenta uma organela opaca gigante em alvo, e na síndrome das plaquetas gigantes de Medich, que apresenta inclusões membranosas semelhantes a charutos ou ro‑ los, folhas de membrana envoltas em tubos (Figura 10.10).

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 208

A

B Figura 10.10 (A e B) Microscopia eletrônica no diagnóstico de doenças plaquetárias: estruturas anormais, como ocorre na síndrome das plaque‑ tas de York, que apresenta uma organela opaca gigante em alvo (A). Na síndrome das plaquetas gigantes de Medich, que apresenta inclusões membranosas semelhantes a charutos ou ro‑ los, folhas de membrana envoltas em tubos (B)

Estudos moleculares As alterações genéticas que ocorrem nas síndro‑ mes e patologias plaquetárias são descritas no Capítulo 7, Síndromes e patologias plaquetárias.

Imunofenotipagem por citometria de fluxo para plaquetas A citometria de fluxo tem sido amplamente utilizada tanto na confirmação de plaquetopa‑ tias hereditárias quanto na avaliação de função plaquetária em diferentes condições clínicas.

A citometria de fluxo identifica os marcadores de superfície de membrana plaquetária (Tabela 10.5) ou as proteínas que são liberadas durante

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Capítulo

11

Concentrado de Plaquetas Márcio Melo

Introdução

Transfusão profilática

O concentrado de plaquetas (CP) é um hemo‑ componente obtido a partir da centrifugação de uma bolsa de sangue total (Figura 11.1). É conservado em agitação contínua a tempe‑ ratura entre 20 e 24 °C. Contém um volume final de aproximadamente de 50mL. O CP é indicado em duas situações: Transfusão terapêutica.

Transfusão profilática.

A transfusão profilática de plaquetas está in‑ dicada sempre que a contagem de plaquetas ficar abaixo de 20.000/mm3, como em situa‑ ções com biópsia óssea, inferior a 50.000/mm3 em extrações dentárias e abaixo de 100.000/ mm3 em pacientes submetidos a cirurgias neu‑ rológicas (Tabela 11.1).

As transfusões de plaquetas dos grupos ABO incompatíveis não estão contraindi‑ cadas, embora o ideal seja sempre fazer a transfusão de plaquetas ABO compatíveis.

Quando os CP estiverem com muitas hemá‑ cias, não se devem transfundir plaquetas ABO incompatíveis.

Os pacientes Rh negativo só devem receber plaquetas Rh negativo. Se isto não for possível, e se tiverem de ser usadas plaquetas Rh posi‑ tivo em pacientes Rh negativo, recomenda‑se a utilização de imunoglobulina anti‑D até 72h, depois da transfusão, para prevenir a sensibi‑ lização do paciente. Essa recomendação deve ser estritamente seguida em crianças do sexo feminino e mulheres em idade fértil. Se o pa‑ ciente precisar ser novamente transfundido, a infusão de anti‑D só precisa ser repetida quan‑ do a pesquisa de anti‑D residual pré‑transfu‑ sional for negativa.

Transfusão terapêutica O objetivo da transfusão terapêutica de plaquetas não é elevar a contagem de plaquetas acima de certo limite, mas corrigir o distúrbio hemostáti‑ co, que pode estar contribuindo para a hemor‑ ragia. A dose na transfusão curativa é de uma unidade para cada 7kg de peso, e os intervalos de administração são mais curtos (8 a 12h), até que a hemorragia esteja controlada. Uma unida‑ de de CP aumenta em cerca de 7 mil plaquetas.

A transfusão terapêutica de plaquetas está indicada no paciente que apresente disfunção plaquetária e hemorragia com risco de vida, in‑ dependentemente da contagem de plaquetas.

A transfusão terapêutica das plaquetas tam‑ bém está indicada no paciente que apresente hemorragia em curso e contagem de plaque‑ tas inferior a 50.000/µL.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 211

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212

Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

HEMOCOMPONENTES ST CH PRP

CP

PFC

P24

CRIO

HEMODERIVADOS

ALB

GLO

FC

Figura 11.1 Obtenção do concentrado de plaquetas pelo sangue total. Hemocomponentes: o san‑ gue total (ST) é utilizado para obter todos os hemocomponentes; dele são retirados o concentrado de hemácias (CH) o plasma rico em plaquetas (PRP). Do PRP, deriva-se o concentrado de plaquetas (CP), utilizado para a transfusão terapêutica e profilática, seguindo, com o segundo componente, o plasma fresco congelado (PFC), e o plasma de 24h (P24). Do plasma fresco congelado, obtém-se o crioprecipitado (CRIO). Hemoderivados: são compostos por albumina (ALB), por globulinas (GL), e por fatores de coagulação (FC)

Técnica de preparação do concentrado de plaquetas O CP pode ser obtido a partir de: Unidade individual de sangue total (CP uni‑ tário) Aférese, coletada de doador único.

Cada unidade de CP unitário contém apro‑ ximadamente 5,5 × 1010 plaquetas em 50 a 60mL de plasma; já as unidades por aférese contêm pelo menos 3 × 1011 plaquetas em 200 a 300mL de plasma (correspondente de 6 a 8 unidades de CP unitários).

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 212

Métodos utilizados para a obtenção de plaquetas pela centrifugação de sangue total (CP unitário) O primeiro método consiste na centrifugação do sangue em duas etapas. Na primeira eta‑ pa, é feita uma centrifugação leve, em que se obtém o plasma rico em plaquetas (PRP); es‑ se plasma é novamente centrifugado, dessa vez em alta rotação, para a obtenção do CP. O segundo método baseia‑se na extração do buffy coat, ou camada leucoplaquetária, geralmente com a utilização de extratores

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Capítulo 11

213

Concentrado de Plaquetas

Tabela 11.1 Indicação de transfusão profilática em pré‑procedimento invasivo em adulto Transfusão para procedimentos invasivos Procedimento

Contagem de plaquetas valor (mm3 de sangue)

Biópsia óssea

20.000mm3

Endoscopia digestiva alta sem biópsia

20.000 a 50.000mm3

Endoscopia digestiva alta com biópsia

50.000mm3

Broncoscopia sem biópsia

20.000 a 50.000mm3

Broncoscopia com biópsia

50.000mm3

Cirurgias de grande porte

50.000mm3

Neurocirurgia; cirurgia oftalmológica

100.000mm3

Biópsia hepática

50.000 a 100.000mm3

Procedimento invasivo em cirrócitos

50.000mm3

Punção liquórica adulto

50.000mm3

Extração dentária

50.000mm3

Instalação de cateter venoso central

30.000 a 50.000mm3

Coagulação intravascular disseminada (CIVD)

20.000 a 50.000mm3

automatizados de plasma e com o uso de bol‑ sas TAB (top and bottom). O sangue total é submetido à centrifugação, visando à separa‑ ção da camada leucoplaquetária. O plasma sobrenadante é transferido para uma bolsa‑sa‑ télite, pela saída superior (top) da bolsa, e o concentrado de hemácias é extraído pela saí‑ da inferior (bottom) da bolsa.

A camada leucoplaquetária permanece na bolsa original. O buffy coat de cada bolsa po‑ de ser agrupado com outros por meio de me‑ todologia estéril, seguido de sedimentação ou centrifugação para separação e transferência das plaquetas para uma bolsa‑satélite, on‑ de ficam armazenadas em pool. Este método possibilita a redução no teor de leucócitos de aproximadamente 90%.

Especificações do CP no sangue total: yyVolume: 50 a 70mL. yypH: acima de 6,2 no último dia de arma‑ zenamento. yySwirling (agitação): presente até o últi‑ mo dia de armazenamento. yyLeucócitos: inferior a 1 × 108. yyPlaquetas: superior a 5,5 × 1010. yyMicrobiológica: negativo.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 213

Armazenamento e temperatura dos componentes plaquetários Os componentes plaquetários devem ser ar‑ mazenados a temperatura ambiente entre 20 e 24 °C, sob agitação constante. Sua validade é de cinco dias. Assim como o CH, os compo‑ nentes plaquetários podem ser leucorreduzidos e/ou irradiados após sua obtenção.

Concentrado de plaquetas por aférese No concentrado de plaquetas por aférese (CPA), as plaquetas são obtidas por aférese, de doa‑ dor único. É um processo automatizado de coleta e centrifugação, que remove e separa apenas as plaquetas do doador, de modo que esse componente seja coletado em bolsa es‑ pecífica, com retorno dos componentes rema‑ nescentes ao doador. Cada unidade contém, no mínimo, 3 × 1011 plaquetas em aproxima‑ damente 200mL de plasma, correspondendo a seis a oito unidades de CP randômicas. O produto coletado é leucorreduzido com número de leucócitos inferior a 5 × 106 por unidade.

10/10/2022 15:44:45

Capítulo 11

Concentrado de Plaquetas

A

B

C

D

217

Figura 11.3 (A a D) Indicações para o uso do PRP: o poder de regeneração do PRP é utilizado em vários procedimentos, como na prática odontológica, com PRP na forma de gel promovendo re‑ generação e reconstrução óssea (A). Na medicina estética, promovendo rejuvenescimento facial, reparo de cicatrizes de acne e regeneração de queimaduras (B). Na medicina esportiva, sendo utilizado para melhor recuperação de lesões (C). No implante de cabelo, facilitando o enxerto capilar (D)

das vezes após a centrifugação com trombi‑ na bovina ou gluconato de cálcio. Essa ati‑ vação promove a degranulação dos fatores de crescimento aumentando suas atividades (Figura 11.4).

Este procedimento de preparação da amos‑ tra deve ser feito em hospitais, clínicas esté‑ ticas e laboratórios clínicos.

Plaquetas e Hemostasia_BOOK.indb 217

Métodos de obtenção do plasma rico em plaquetas autólogo O sangue a ser utilizado deve ser coletado de maneira asséptica, com agulha de grosso ca‑ libre a fim de não romper as células, em tubos contendo, preferencialmente, o anticoagulante citrato de sódio, que é um quelante de cálcio.

10/10/2022 15:44:46

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Índice

A Ácido(s), 117 - araquidônico, 89 - - cascata do, 12 - - estrutura química do, 13 - desoxirribonucleico (v. DNA) - epoxieicosatrienoicos, 19 - etilenodiamino tetra-acético, 76, 101 - - pseudotrombocitopenia induzida pelo, 117 - hidroxieicosatetraenoico, 19 - mono-hidroxieicosatetraenoico, 16 - ribonucleico (v. RNA) Acne, cicatrizes de, 217 Adenosina, 88 - difosfato, 30, 78, 202 - - receptores plaquetários de, 30 - - secreção de, 88 - trifosfato, 30 - - receptores plaquetários de, 30 Adesão plaquetária, 84, 87 Adultos, púrpuras trombocitopênicas idiopáticas em, 155 Aférese, concentrado de plaquetas por, 213 Agregação plaquetária, 87, 160 - inibidor de, 13 - medicamentos que podem interferir no teste de, 208 - por sistema de impedância, 207 - por sistema óptico, 205 - - preparação do plasma rico em plaquetas para a realização da, 207 Agregados plaquetários, 59, 117 - pseudoplaquetopenia decorrente dos, 105 - pseudotrombocitopenia por formação de, 118

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Agregômetro, equipamento, 207 AIDS, 113 Alarminas, 15 Albumina, 212 Álcool, uso de, 112 Alterações, 201 - contagem das plaquetas e suas, 99-123 - do fluxo sanguíneo, 193 - morfológicas e estruturais das plaquetas, 55-81 - nos grânulos, plaquetas gigantes com, 71 Amostra de sangue (v. Sangue, amostra de) Analisador de função plaquetária, 202 Anemia, trombocitopenia e, 214 Animais, morfologia plaquetária nos, 7 Anisocitose plaquetária, 59 Anomalia de May-Hegglin, 66 Anormalidade(s), 57 (v.t.

Distúrbios) - das megacariopoese e trombopoese, 40 - glicoproteicas, 57 Anticoagulante, 76 - ácido etilenodiamino tetra-acético, 101 - lúpico, 195 Anticorpo(s), 63 - antifosfolipídio, síndrome do, 194 - antiplaquetários, 63 Anti-inflamatórios, 21 - esteroidais, efeitos dos, 20 - não esteroidais, 21 - - efeitos dos, 20 - - - e asma, 21

Antiogênese, 96 Antitrombina III, 197 - e a heparina, 92 Aplasias de medula pós-quimioterapia e/ou pós-radioterapia, 214 Arboviroses, 113 Asma, 21 Aterosclerose, 97 - crônica periférica, 7 - interações das plaquetas com a trombose e a, 97 Auer, bastonetes de, 43 Autoanticorpos plasmásticos, 76 Azatioprina, 157 B Bactérias, 93 Bárbara H. O’Connor, método de contatem de plaquetas, 105 Basófilo, 52, 68 Bastonetes de Auer, 43 Bernard-Soulier, síndrome de, 72, 130 Betatromboglobulina, 28 Blastos, 42, 52 - mieloides, 116 Bolhas citoplasmáticas, 41, 52, 63, 67 - de diferenciação megacariocítica, 50 C Cabelo, implante de, 217 Cálcio, 30 - gluconato de, 218 - intracelular, 34 Calpaína, defeito da, 57 Câmara de Neubauer, 106 Caplacizumabe, 162

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Célula(s), 35 - comprometidas com os progenitores de megacariócitos, 35 - displásicas, 49 - dos galináceos, 8 - endoteliais, 27, 84, 93 - interações das plaquetas com as, as bactérias e a inflamação, 94 - linfoides pleomórficas e convolutas, 116 - medulares grandes, 44 - mesoteliais, 39 - neoplásicas, 93 - - interações das plaquetas com, 95 - poliploide, 46 - progenitoras, 41 - sem coloração, 1 - T, linfoma de, 116 - tronco, 93 Chediak-Higashi, síndrome de, 135 Christmas, fator de, 189 Cicatrizes de acne, 217 Ciclofosfamida, 157 Ciclo-oxigenase, isoenzimas do, 16 Citocinas, 53 - envolvidas na produção de plaquetas, 52 - papel das, na hematopoese, 37 - que inibem a produção de plaquetas, 53 Citocromo P450, 19 Citoesqueleto plaquetário, 34 - defeitos na estrutura do, 140 Citometria, imunofenotipagem por, de fluxo para plaquetas, 208 Citoplasma, 44 - agranular, 43 - basofílico, 41, 44 - de forma discoide, 1 - hiperbasofílico e sem alterações morfológicas, 113 - micromegacariócito circulante com, de brotamento limitado, 51 Citosol, 25 Citrato de sódio, 178, 218 Cloridrato de anagrelida, 110 Coagulação, 84, 89 - cascata de, 92, 170 - - antigo modelo da, 171 - - ativadores da trombina na, 172 - - novo modelo da, 173 - distúrbios da, testes de triagem para investigação dos, 185 - equipamento de, 182 - fator(es) de, 30, 172, 188, 212

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- - deficiências ou inibidores do, 125 - intravascular disseminada, 116, 164 - tempo de, 203 - - transporte e estocagem de amostras para testes de, 180 Coágulo(s), 97 - formação do, 91 - pseudotrombocitopenia por, 119 - retração do, 203, 204 - - interações das plaquetas com a, 97 Coagulopatias, 185 Colágeno, 88 - fibras de, 88 - subendotelial, 87 Colágeno-adenosina difosfato, 202 Colágeno-epinefrina, 202 Coleta de sangue (v. Sangue, coleta de) Coleta, tubo de (v. Tubo de coleta) Complexo de Golgi, 33 Concentrado de plaquetas, 211-219 - plasma rico em plaquetas autólogo, 215 - técnica de preparação do, 212 - transfusão, 211 - - profilática, 211 - - terapêutica, 211 Contadores hematológicos, 101 Contagem de plaquetas, método de (v. Método de contagem de plaquetas) Corpúsculos de Weibel-Palade, 27 Corticosteroides, 162 Covid-19, trombocitopenia na, 114 Crescimento, fator de, 29 - derivado de plaquetas, 29, 216 - transformador beta, 29 Cromatina, 43 D Danazol, 157 Dano tecidual, alarminas derivadas de, 15 D-dímero, 200 Defeitos, 140 (v. Anormalidade[s]) - da calpaína, 57 - da hematopoese e maturação plaquetária, 142 - na estrutura do citoesqueleto plaquetário, 140 - nos grânulos plaquetários, 134 - relacionados aos receptores de plaquetas, 129, 133 Deficiências ou inibidores do fator de coagulação, 125

Dengue, sorotipos virais de, 113 Destruição plaquetária por ação imunológica de fármacos, 111 Dexametasona, 157 Diabetes, 7 - melito, 32 Dieta rica em gordura, 7 Diseritropoese, 145 Dismegacariopoese, 46 Displasia megacariocítica, 74 - no sangue periférico, 51 Distúrbios, 81 (v.t.

Anormalidade[s]) - autoimunes, 57 - categorizado com plaquetas gigantes, 81 - da coagulação, testes de triagem para investigação dos, 185 - hemorrágicos, 125 - hereditário(s), 128 - - genes implicados em, 128 - - megacariocítico, 70 DNA, 15 Doença(s), 77, 135 - autoimunes, 77 - componentes da ativação plaquetária e, associadas, 129 - de estocagem de grânulos, 135 - - alfa, 137 - - densos, 135 - de Quebec, 140 - de von Willebrand, 131, 132 - - tipo II B, 133 - familiar plaquetária, 145 - hepáticas, 74 - mieloproliferativas, 49 - - crônicas, 67, 78 Drogas (v. Fármacos) Duke, método, 203 E Eicosanoides, 84 - principais funções dos, 13 Eltrombopag, 157 Endomitose, 46 Endotélio, interações das plaquetas com o, 95 Enxerto capilar, 217 Enzima, 14 - epoxigenase citocromo P450, 16 - fosfolipase A2, 14 Eosinófilos, 8, 77 Epinefrina, 202 Epistaxe, 126, 151 Equimoses, 126, 152 Equipamento(s), 59 - agregômetro, 207 - de coagulação, 182

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- hematológicos automatizados, 59, 102 Eritroblasto, 52 Eritropoese e megacariopoese, controle gênico na, 39 Eritropoetina, 53 Esfregaço sanguíneo, 64, 85 Esplenomegalia, 116 Esquistossomose mansônica, trombocitopenia na, 114 Esquizócitos, 102, 161 - em capacete, 162 Estados hipercoaguláveis primários e secundários, 194 Estocagem, 137 - defeitos de, 134 - doenças de, de grânulos, 135 - - alfa, 137 - - densos, 135 - tempo de transporte e, de amostras para testes de coagulação, 180 Estudos moleculares, 208 Exames (v.t. testes) - laboratoriais em hemostasia, 185-209 - - das alterações plaquetárias, 201 - - de triagem para investigação dos distúrbios da coagulação, 185 - - fatores de coagulação, 188 - -para investigação das trombofilias, 191 F Fagocitose de plaquetas por leucócitos, 77 Fármaco(s), 110 (v.t.

Medicações) - ação imunológica dos, 111 - inibição da formação das plaquetas por ação de, 110 - trombocitopenia induzida por ação dos, 110 Fator(es), 190 - anti-hemolífico, 189 - de ativação das plaquetas, 21 - de Christmas, 189 - de coagulação, 30, 172, 188, 212 - - deficiências ou inibidores do, 125 - de crescimento, 216 - - derivado de plaquetas, 29, 216 - - transformador beta, 29 - de Hageman, 190 - de Stuart, 190 - de von Willebrand, 27, 84, 87, 160, 191, 202

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- plaquetário 4, 29 - tecidual, inibidor da via do, e o sistema fibrinolítico, 92 - V de Leiden, 198 Fibras de colágeno, 88 Fibrina(s), 109 - estabilizador da, 190 - formação do tampão de, 92 - - por microcoágulos ou, em decomposição, 120 - - pseudotrombocitopenia por plaquetas aderidas a, 120 Fibrinogênio, 90, 188 Fibrinólise, 172 Filopódios, 63 Fluxo sanguíneo, alterações do, 193 Fônio, método de contatem de plaquetas, 104 Fosfolipase C, 89 Fosfolipídios, 14 Fragilidade capilar, 166 Fragmentação citoplasmática, 38 Função plaquetária, 209 - analisador de, 202 - marcadores imunofenotípicos para a avaliação da, 209 G Galináceos, 8 Gene(s), 128 - implicados em distúrbios plaquetários hereditários, 128 - MYH9, 140 Gengivorragia, 126 Gestação, púrpuras trombocitopênicas idiopáticas na, 157 Glanzmann, trombastenia de, 129 Glicocálix, 22 Glicogênio, grânulos de, 26, 32 Glicoproteínas, 22, 87 - de membrana plaquetária, 22 - e seus marcadores imunofenotípicos, 23 - e suas funções, 24 - IV, 24 Glicose, 32 Globulinas, 212 Gluconato de cálcio, 218 Golgi, complexo de, 33 Gordura, dieta rica em, 7 Grânulo(s), 57 - alfa, 26, 27, 46 - - defeito dos, 57 - - doença de estocagem de, 137 - - gigante, macroplaquetas com o, 71 - - malformação dos, 69 - de glicogênio, 26, 32

- de tamanho aumentado com alterações estruturais nas síndromes e desordens dos, 79 - defeitos nos, 134 - densos, 26, 30, 46 - - doenças de estocagem de, 135 - intracelulares, 89 - macroplaquetas e plaquetas gigantes com os, 73 - - concentrados - - - na membrana, 73 - - - centro, 73 - plaquetas gigantes com alterações nos, 71 Granulócitos, 67, 138 Griscelli, síndrome de, 137 H Hageman, fator de, 190 Hamatopoese, defeitos da, e maturação plaquetária, 142 Harris, síndrome das plaquetas de, 81 Hemácias, 8, 45, 93, 109 - em lágrima, 52, 68 - empilhadas, 1 - interação das plaquetas com as, 94 - plaquetas sobre, 75 Hemartrose, 127 Hematomas espontâneos, 162 Hematopoese, 35 - com múltiplas rotas para células comprometidas com os progenitores de megacariócitos, 35 - mecanismo de controle da, 37 Hematúria, 152 Hemograma, 161 - na mielofibrose, 51 - no caso de púrpura trombocitopênica trombótica, 162 - - aguda grave, 161 Hemorragias, fatores de risco para, 214 Hemostasia, 13, 89, 169-183 - exame(s) de, 178 - - laboratoriais, 185-209 - - - de triagem para investigação dos distúrbios da coagulação, 185 - - - fatores de coagulação, 188 - - - para investigação das trombofilias, 191 - - - utilizados no diagnóstico e acompanhamento das alterações plaquetárias, 201 - plaquetas e a, 3 - primária, 91, 169

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- qualidade em, 177 - recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e Medicina Laboratorial para amostras de, 179 - secundária, 170 - terciária, 172 Henoch-Schönlein, púrpura de, 164 Heparina, 111 - antitrombina III e a, 92 - tipos de trombocitopenia induzida por, 111 Hepatite C, trombocitopenia na, 114 Hermansky-Pudlak, síndrome de, 135 Hipercoagulabilidade do sangue, 193 Hiperlipidemia, 99 Hiperplasia megacariocítica, 48, 108 - com agrupados de megacariócitos cluster, 47 Hipertensão arterial, 7 Histamina, 31 HIV, 113 Homocisteinemia, 7 Hopotálamo, 84 I Idosos, 7 Implante de cabelo, 217 Imunofenotipagem por citometria de fluxo para plaquetas, 208 Imunoglobulina(s), 134 - humana endovenosa, 157 Infância, púrpuras trombocitopênicas idiopáticas na, 155 Infarto agudo do miocárdio, 7 Infecção(ões), 93 - inflamação e, 93 - pelo HIV, 113 Inflamação, interações das plaquetas com as células, as bactérias e a, 94 Inibidor(es), 28 - da via do fator tecidual e o sistema fibrinolítico, 92 - de agregação plaquetária, 13 - deficiências ou, do fator de coagulação, 125 - do ativador de plasminogênio tipo 1, 28 Interação plaqueta-fibrinogênioplaqueta, 90 Interferon-alfa, 53 Interferon-beta, 53 Interferon-gama, 53

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Isoenzimas do ciclo-oxigenase, 16 J Jacobsen, síndrome de, 142 L Lâmina, método de contagem de plaquetas alternativo de estimativa em, 106 Lee-White, método, 204 Leiden, fator V de, 198 Lesão(ões), 192 - do vaso sanguíneo, 84 - endotelial, 192 - vascular, 83, 89 Leucemia(s), 116 - agudas, 43, 70, 116 - - trombocitopenia nas, 115 - células T, 116 - crônica, 70 - linfoide crônica, satelitismo plaquetário na, 77 - mieloide, 70 - - aguda, 43, 70, 116 - - crônica, 70 - promielocítica aguda, 116 Leucócitos, 1, 86, 109 - fagocitose de plaquetas por, 77 Leucopenia, 113 Leucotrienos, 13, 16, 18 Linfócito(s), 8, 77, 93, 138, 145 - B, 94 - T, 94 Linfomas de células, 116 - T, 116 Linhagem, 153 - hematopoéticas, 153 - megacariócitica, 40 Lipídios, 99 Lipoxinas, 13, 19 Lisofosfolipídio, 14 Lisoglicerol fosforilcolina, 21 Lisossomos, 33 Lóbulo, 39 - da orelha, 203 - de megacariócito, 39 - - nuclear, 39 - - plaquetas aderidas ao, no sangue periférico, 77 M Macrófagos, 93 Macroplaquetas, 52, 55, 67, 153 - com o grânulo alfa gigante, 71 - e plaquetas gigantes com os grânulos concentrados, 73 - - na membrana, 73 - - no centro, 73 - pseudotrombocitopenia por, 118

Macrotrombocitopenia, 67 - mediterrânea familiar, 81 Magnésio, 31 Malformação(ões), 146 (v.t.

Anormalidades) - dos grânulos alfa, 69 - esqueléticas congênitas, síndromes de, 146 Marcadores, 209 - citogenéticos, 116 - imunofenotípicos para a avaliação das funções plaquetárias, 209 Matriz extracelular, reconstituição da, 96 Maturação plaquetária, defeitos da hematopoese e, 142 May-Hegglin, síndrome de, 66, 141 Mecanismo inesperado de splicing, interações das plaquetas com o, 97 Medicações, 208 (v.t. Fármacos) - que podem interferir no teste de agregação plaquetária, 208 - que podem promover trombocitose, 110 Medich, plaquetas gigantes de, 27 - síndrome das, 79, 208 Medula óssea, 39, 48, 50, 108 - aplasias de, pós-quimioterapia e/ou pós-radioterapia, 214 - aspirado de, na púrpura trombocitopênica idiopática, 153 - na leucemia mieloide aguda, 43 - remoção de megacariócitos da, 116 Megacarioblasto, 35, 42 Megacariócito, 27, 35, 45, 153 - acidófilo, 41 - anômalos, 46 - - hipo- e monolobulares, 48 - - multinucleados, 46, 48 - basófilo, 41, 46 - bilobulares, 49 - células comprometidas com os progenitores de, 35 - cluster, 47 - fragmentos de, 65, 71 - lóbulo de, 39 - - nuclear, 39 - - plaquetas aderidas ao, no sangue periférico, 77 - maduros, 39 - núcleos desnudos de, no sangue periférico, 47 - promegacariócito e suas anormalidades, 44 - remoção de, da medula óssea, 116

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Megacariopoese e trombopoese, 35-53 - anormalidade das, 40 - conceito, 35, 37 - dismegacariopoese, 46 - e eritropoese, controle gênico, 39 - liberação de plaquetas, 39 - megacarioblasto, 42 - megacariócitos, 45 - - hematopoese com múltiplas rotas para células comprometidas com os progenitores de, 35 - neoplasias mieloproliferativas, 49 - produção das plaquetas e suas anormalidades, 52 - promegacariócito, megacariócito e suas anormalidades, 44 Membrana(s), 11 - macroplaquetas e plaquetas gigantes com os grânulos concentrados na, 73 - plaquetária, glicoproteínas de, 22 - plasmáticas, 11 - - concentração das organelas plaquetárias na extremidade interna da, 74 - proteína de, 31 - sistema de demarcação de, 38 Metabolismo celular, 16 Metamorfose viscosa, 60, 64, 91 Metilprednisolona, 157 Método(s), 105 (v.t. Técnica) - de aférese, 214 - de contagem de plaquetas, 105 - - alternativo de estimativa em lâmina, 106 - - Bárbara H. O’Connor, 105 - - fluorescente, 100 - - Fônio modificado, 104 - - Nosanchuk-Chang-Bennett, 105 - - Rees-Ecker, realizado na câmara de Neubauer, 106 - de Duke, 203 - de Lee-White, 204 Microangiopatia na púrpura trombocitopênica trombótica, 161 Microangiopatias, 163 Micrócitos, 102 Microcoágulos, 109 - pseudotrombocitopenia por, ou fibrinas em decomposição, 120 Micromegacariócito, 49 - circulante, 51 Microscopia eletrônica para plaquetas, 208 Mielofibrose, 70 - hemograma na, 51 - no sangue periférico, 52

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- primária, 52 Miocárdio, infarto agudo do, 7 Mitocôndrias, 32 Moléculas bioativas, 89 Monoblastos, 116 Monócitos, 8, 77, 93 Montreal, síndrome das plaquetas de, 79, 133 Muco antiagregante plaquetário, 86 Músculos lisos, 84 Mutações genéticas, 160 Mycobacterium avium, 113 N Neoplasias, 49 - mieloides, 145 - mieloproliferativas, 49 Neubauer, câmara de, 106 Neutrófilos, 8, 76, 93 - inclusões anormais de, 59 Nosanchuk-Chang-Bennett, método de contatem de plaquetas, 105 O Orelha, lóbulo da, 203 Oreochromis niloticus, 9 Organela(s), 26 - concentração das, 74 - - na extremidade interna da membrana plasmática, 74 - - no centro da plaqueta, 74 - opaca gigante em alvo, 208 - zona de, 26 P Pacientes idosos (v. Idosos) Paris-Trousseau, síndrome de, 72, 142 Patógenos, alarminas derivadas de, 15 Patologias plaquetárias, síndrome e, 125-147 - defeitos, 134 - - da hematopoese e maturação plaquetária, 142 - - na estrutura do citoesqueleto plaquetário, 140 - - nos grânulos plaquetários ou defeito de estocagem, 134 - - nos sinalizadores dos receptores plaquetários, 133 - - relacionados aos receptores de plaquetas, 129 - trombocitopenia associada as síndromes de malformações esqueléticas congênitas, 146 Peixe, plaquetas de, 9

Permeabilidade vascular, aumento da, 13 Peroxissomos, 33 Petéquias, 126, 152 Plaqueta(s), 1-9, 69, 208 - agranulares, 70 - - e hipogranulares, 63 - alterações morfológicas e estruturais das, 55-81 - brancas, 80 - cinzentas, 69, 137 - circulantes, 63 - com morfologia irregular, 71 - concentrado de, 211-219 - contagem das, 53, 201 - - e suas alterações, 99-123 - - método de, 105 - - - alternativo de estimativa em lâmina, 106 - - - Bárbara H. O’Connor, 105 - - - fluorescente, 100 - - - Fônio modificado, 104 - - - Nosanchuk-Chang-Bennett, 105 - - - Rees-Ecker, realizado na câmara de Neubauer, 106 - - normal, 53 - de formação importante, 39 - de York, síndrome das, 208 - e a hemostasia, 3 - estruturas das, 11-34 - - zonas internas, 11 - - - de organelas, 26 - - - glicocálix, glicoproteínas de membrana plaquetária, 22 - - - membranar, sistema membranar, 34 - - - periférica, 11 - - - sol-gel (estrutural), 33 - formas plaquetárias, 2 - funções das, 83-97 - gigantes, 57, 79, 118 - - com alterações nos grânulos, 71 - - com bubbles, 52, 63, 67 - - elípticas, 63, 67 - hipogranulares gigantes, 65, 70 - história da descoberta das, 5 - liberação de, 39 - na zoologia, 7 - no sangue periférico sem coloração, 2 - produção das, e suas anormalidades, 52 - reticuladas, 4 - sinais que estimulam a produção das, 53 - síndromes das, 80 - - brancas, 80 - - cinzentas, 69, 137 - - de Harris, 81

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-

Pseudoplaquetopenia decorrente dos agregados plaquetários, 105 Pseudópodes, 39, 59 - citoplasmáticos, constrição periódica de, 39 Pseudotrobocitopenia, 56, 117 - por coágulos na amostra, 119 - por formação de agregados plaquetários, 118 - por macroplaquetas, 118 - por microcoágulos ou fibrinas em decomposição, 120 - por plaquetas - - aderidas a fibrinas, 120 - - agregadas no final da lâmina, 119 - - gigantes, 118 - - satelitismo plaquetário, 120 Pseudotrombocitose, 100 Púrpura(s), 149-168 - associada a transfusão, 166 - de Henoch-Schönlein, 164 - fragilidade capilar, 166 - fulminante, 165 - hematoma, 149 - não trombocitopênicas, 164 - senil, 166 - simples, 166 - trombocitopênica(s), 149 - - idiopáticas, 150 - - - crônica e refratária, 156 - - - definição, 150 - - - diagnóstico clínico e laboratorial, 150 - - - em adultos, 155 - - - fisiopatologia, 150 - - - fluxograma de tratamento de, 158 - - - na gestação, 157 - - - na infância, 154 - - - tratamento, 154 - - trombótica, 159 - - - e síndrome hemolíticourêmica do adulto, 163 - - - hemograma no caso de, aguda grave, 161 - - - hemograma no tratamento da, 162 - - - mecanismo de formação da, 162 - - - microangiopatia na, 161 - - - sintomas da, 160, 162

- de Montreal, 79 - de York, 80 - gigantes de Medich, 79 testes de triagem para avaliação de, 201 - variações no tamanho das, normais, 6 Plaquetócrito, 102 Plaquetograma, 102 Plaquetopenia, 53, 110 Plaquetose, 107 Plasma, 190 - antecedente da tromboplastina do, 190 - fresco congelado, 162, 212 - rico em plaquetas, 207 - - autólogo, 215 - - preparação do, para a realização da agregação plaquetária por sistema óptico, 207 Plasmina, 172 Plasminogênio, 199 - tipo 1, inibidor do ativador de, 28 Prednisona, 147 Proacelerina, 189 Proconvertina, 189 Promegacarioblasto, 35, 41 Promegacariócito, 41 - megacariócito e suas anormalidades, 44 Promielócitos hipogranúlicos anômalos, 116 Proplaqueta(s), 38 - fragmento de, livre, 39 - local de formação das, 38 Prostaciclina, 13, 16, 84 Prostaglandina, 13, 16, 84 Prostanoides, 16 Proteína(s), 14 - ADAMTS13, 160 - C, 197 - - ativada, resistência a, 199 - - e S, 92 - de membrana, 31 - G, 133 - G1, 14 - G2, complexo receptor de, 14 - interações das plaquetas com a produção de, 96 - S, 92, 197 Próteses valvares, 7 Protrombina, 188 - mutação G20210A da, 198 - tempo de, 185 - - parcial ativada, 187 - - teste da mistura do, 186 Prova do laço, 203, 204 P-selectina, 28

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Q Quadraspaninas, 24 Quebec, doença plaquetária de, 140 Queimaduras, regeneração de, 217 Quimiocina, 53

Quimioterapia, 214 Quimiotaxia, 13 R Radio, ausência de, 146 Radioterapia, 214 Receptores de plaquetas, 129 - de adenosina, 30 - de superfície, 24 - defeitos nos sinalizadores dos, 133 Reconstrução óssea, regeneração e, 217 Rees-Ecker, método de contatem de plaquetas, 106 Regeneração, 217 - de queimaduras, 217 - e reconstrução óssea, 217 - tecidual e óssea, 96 Regras de Westgard,182 Rejuvenescimento facial, 217 Reparo vascular, 96 Respostas, 92 - anticoagulantes sistêmicas, 92 - antimicrobianas, interações das plaquetas nas, 96 Retículo endoplasmático, 14, 67 RNA, 15, 33 102 S Sangramento(s), 127 - características dos, 125 - intramusculares profundos, 127 - tempo de, 203 Sangue, 110, 193 - amostra de, 100 - - paciente com - - - hiperlipidemia, 99 - - - número de plaquetas normais, 100 - coleta de, difícil, 119 - hipercoagulabilidade do, 193 - numero elevado de micrócitos e esquizócitos no, 102 - periférico, 39 - - displasia megacariocítica no, 51 - - esfregaço de, 64, 69 - - mielofibrose no, 52 - - na púrpura trombocitopênica idiopática, 153 - - núcleos desnudos de megacariócitos no, 47 - - plaquetas aderidas ao lóbulo de megacariócito no, 77 - - plaquetas no, sem coloração, 2 - - total ausência das plaquetas no, 110 - tubo de coleta de, 120 Satelitismo plaquetário, 75

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Índice 237



- na leucemia linfoide crônica, 77 - pseudotrombocitopenia por, 120 Scott, síndrome de, 134 Secreção, 87 - de adenosina difosfato, 88 - plaquetária, ativação e, 87 Selectinas, 24 Sepse, trombocitopenia induzida por, 112 Sequestro esplênico, 115 Serotonina, 31 Síndrome(s), 69, 133 - 5q, 49 - artrogripose renal colestática, 140 - da imunodeficiência adquirida (v. AIDS) - da trombocitopenia, 146 - das plaquetas, 208 - - brancas, 27, 80 - - cinzentas, 69, 137 - de Bernard-Soulier, 72, 130 - de Chediak-Higashi, 135 - de Griscelli, 137 - de Harris, 81 - de Hermansky-Pudlak, 135 - de Jacobsen, 142 - de malformações esqueléticas congênitas, 146 - de May-Hegglin, 141 - de Medich, 79, 208 - de Montreal, 79, 133 - de Paris-Trousseau, 72, 142 - de Scott, 134 - de Wiskott-Aldrich, 143 - de York, 80, 208 - do anticorpo antifosfolipídio, 194 - e patologias plaquetárias, 125-147 - - defeitos, 134 - - - da hematopoese e maturação plaquetária, 142 - - - na estrutura do citoesqueleto plaquetário, 140 - - - nos grânulos plaquetários ou defeito de estocagem, 134 - - - nos sinalizadores dos receptores plaquetários, 133 - - - relacionados aos receptores de plaquetas, 129 - - trombocitopenia associada as síndromes de malformações esqueléticas congênitas, 146 - HELLP, 164 - hemolítico-urêmica, 163 - mielodisplásica, 48, 50, 70, 214 Sinostose radioulnar, 147 Sistema(s), 92 - canalicular aberto, 25

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- complemento, interações das plaquetas com o, 96 - de demarcação de membrana, 38 - de impedância, agregação plaquetária por, 207 - fibrinolítico, 92 - - inibidor da via do fator tecidual e o, 92 - - ou sistema plasminogênio, 172 - membranar, 34 - óptico, agregação plaquetária por, 205 Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e Medicina Laboratorial, 179 Sódio, citrato de, 178, 218 Sorotipos virais de dengue, 113 Splicing, mecanismo inesperado de, interações das plaquetas com o, 97 Stuart, fator de, 190 T Tampão plaquetário, 64, 91 Técnica(s) (v.t. Método) - de preparação do concentrado de plaquetas, 212 Teia plaquetária, 64, 90 Tempo, 186 - de coagulação, 203 - de protrombina, 185 - - parcial ativada, 187 - - teste da mistura do, 186 - de sangramento, 203 - de trombina, 187 Termômetro com leito óptico, 179 Termorregulação, 13 Teste(s), 185 (v.t. Exames) - de agregação plaquetária, medicamentos que podem interferir no, 208 - de coagulação, 180, 185 - de mistura do tempo de protrombina, 186 - de triagem, 185 - - para avaliação de plaquetas, 201 - - para investigação dos distúrbios da coagulação, 185 - específicos para avaliação das plaquetas, 205 Tetraspanina CD63, 31 Transfusão, 166 - profilática, 211 - púrpura associada a, 166 - terapêutica, 211 Transmissão neuronal, 13 Tríade de Virchow, 192

Tricoleucócitos, 85 Trombastenia de Glanzmann, 129 Trombina, 187 - ativadores da, na cascata de coagulação, 172 - bovina, 218 - tempo de, 187 Trombo, 91 Trombocitemia essencial, 48, 51, 107 Trombocitopenia, 53, 69, 110, 214 - acentuada, 116 - amegacariocítica, 144 - - com sinostose radioulnar, 147 - - congênita, 144 - associada as síndromes de malformações esqueléticas congênitas, 146 - e anemia, 214 - familiar congênita, 145 - formas de, 110 - gestacional, 115 - hereditárias, 115 - induzida por, 112 - - heparina, 111 - - sepse, 112 - - uso de álcool, 112 - - vírus, 112 - ligada ao X e diseritropoese, 145 - na AIDS, 113 - na Covid-19, 114 - na esquistossomose mansônica, 114 - na hepatite C, 114 - na leucemia aguda, 115 - relacionada a variante do gene MYH9, 140 - síndrome da, 146 Trombocitopoese, 5 Trombócitos, 1 Trombocitose, 53, 107 - medicações que podem promover, 110 - primária, 107 - secundária, 107 Tromboelastograma, 203 Trombofilia, 191 - exames para investigação das, 191 - hereditária, 196 - testes de triagem e associações com as coagulopatias e, 185 Trombomodulina, 92 Tromboplastina, antecedente da, do plasma, 190 Trombopoese, megacariopoese e, 35-53 - anormalidade das, 40 - conceito, 35, 37

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Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais

- controle gênico na megacariopoese e eritropoese, 39 - dismegacariopoese, 46 - liberação de plaquetas, 39 - megacarioblasto, 42 - megacariócito, 45 - modelo de hematopoese com múltiplas rotas para células comprometidas com os progenitores de megacariócitos, 35 - neoplasias mieloproliferativas, 49 - produção das plaquetas e suas anormalidades, 52 - promegacariócito, megacariócito e suas anormalidades, 44 Trombopoetina, 52 Trombos, formação de, 160 Trombose, 32, 192 - alto risco de, 194

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- baixo risco de, 194 - cardiovascular, 102 - interações das plaquetas com a, e a aterosclerose, 97 Trombospondina, 29 Tromboxanos, 13, 16 Tubo de coleta de sangue, 120 U Urina cor amarelo-cítrico normal, 152 V Vaso sanguíneo, 84 - células mesoteliais do, 39 - lesão do, 84 Vasoconstrição, 84 Vasoconstritor, 13 Vasodilatador, 13, 84 Via, 17 - da citocromo P450, 19 - lipo-oxigenase, 17 Vincristina, 157

Virchow, tríade de, 192 Vírus, 112 - da imunodeficiência humana (v. HIV) - trombocitopenia induzida por, 112 Vitronectina, 30 Volemia plasmática, 162 Weibel-Palade, corpúsculos de, 27 Westgard, regras de, 182 Willebrand, fator de von, 27, 84, 87, 131, 160, 191, 202 Wiskott-Aldrich, síndrome de, 143 Y York, síndrome das plaquetas de, 80, 208 Z Zoologia, plaquetas na, 7

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As numerosas descobertas imunofenotípicas, moleculares e citológicas acerca das plaquetas e da hemostasia que vieram à luz nas últimas décadas foram determinantes para a elaboração de Plaquetas e a Hemostasia – Aspectos Clínicos e Laboratoriais.

Com o propósito de simplificar o entendimento da hemostasia, área muito importante da Hematologia, esta obra esclarece as interações complexas entre plaquetas, cascata de coagulação, fluxo sanguíneo, células endoteliais, células neoplásicas, hemácias, leucócitos e a fibrinólise. Com centenas de imagens microscópicas e modelos explicativos, a estrutura, a trombopoese, a contagem e as alterações morfológicas das plaquetas foram descritas e registradas.

As síndromes e patologias plaquetárias, a hemostasia, os exames laboratoriais e os concentrados de plaquetas também foram elencados de modo que os profissionais e estudantes desta área encontrem aqui todas as informações necessárias.

Áreas de interesse Hematologia Patologia Clínica

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