Anafilaxis en perros y gatos

Esta reacción aguda puede generar signos clínicos cutáneos, respiratorios, cardiovasculares y gastrointestinales. Su abordaje terapéutico debe ser inmediato y seguir el esquema ABC de urgencias.

Marta García Piñeiro Gda. Vet, Andrea González Domínguez Lda. Vet., Vicente Herrería Bustillo Ldo. Vet. MSc Dipl.ACVECC Dipl. ECVECC

Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”. Avenida Pérez Galdós 51, Valencia 46182.

Caso clínico 1

Pongo es un perro mestizo, macho castrado de 2 años que acudió al servicio de urgencias por desarrollar de forma aguda inflamación facial y eritema periorbital tras un paseo por el campo. No tenía una historia clínica previa relevante y su pauta profiláctica estaba actualizada.

En el examen físico general se observó angioedema facial, eritema y prurito (figuras 1 y 2) sin otras alteraciones asociadas. En el diagnóstico diferencial se incluyeron: anafilaxis por contacto con alérgenos (plantas, frutos, o granos), picadura/ mordedura de insectos o reptiles, ejercicio físico y golpe de calor.

Se administró una dosis de antihistamínico y se observó una reducción de los signos clínicos 15 minutos después de la aplicación del fármaco.

El término anafilaxia deriva del griego ana (contra) y phylax (protección)1 y se define como una reacción de hipersensibilidad grave y potencialmente mortal2 que afecta a múltiples órganos, incluidos la piel y los ojos, el tracto respiratorio, el sistema cardiovascular, el sistema nervioso y el tracto gastrointestina3 .

Esta reacción aguda, generalizada o sistémica, ocurre de repente tras el contacto con una sustancia alérgena que la produce4 . En perros y gatos puede estar causada por variedad de antígenos, normalmente desencvadenados por vacunas, fármacos, venenos de insectos y reptiles, antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, opiáceos, alimentos y factores físicos como el frío, el calor o el ejercicio3 .

Existe una vía alternativa mediada por inmunoglobulinas G (IgG), receptores FcRlll y macrófagos. La reexposición al antígeno produce, en este caso, la liberación de factor activador de plaquetas.

Fisiopatología y causas

De forma tradicional se ha utilizado el término “reacción anafiláctica” para aquellas reacciones de hipersensibilidad mediadas por inmunoglobulinas E (IgE) y el de “reacción anafilactoide” cuando no está mediada por ellas (tabla 1)3. Sin embargo, como no pueden distinguirse clínicamente se prefiere el término reacción anafiláctica2 .

Reacciones anafilácticas inmunológicas

Se han propuesto dos vías inmunológicas de anafilaxia sistémica: clásica y alternativa.

Vía clásica

La vía clásica es una reacción de hipersensibilidad mediada por inmunoglobulinas E. Los anticuerpos IgE se producen como respuesta a un contacto inicial con un antígeno (alérgeno). En esta fase inicial de sensibilización se activa la expresión del receptor de alta afinidad (FcεRI) para IgE en la membrana de mastocitos y basófilos. Es una fase clínicamente silente pero, tras una reexposición a este alérgeno, los anticuerpos IgE se unen a los (FcεRI) activando la desgranulación de estas células. Se inicia, por lo tanto, una secuencia de eventos inflamatorios con la liberación de mediadores preformados, como la histamina (almacenada en el interior de los gránulos de los mastocitos) y de nueva síntesis (factor activador de plaquetas y citoquinas), dando lugar a las manifestaciones clínicas de la anafilaxia. Además, algunos cofactores involucrados incrementan la gravedad de la anafilaxia1,3,5 (tabla 2).

La histamina es el principal mediador de la anafilaxia. Es producida por los mastocitos, los basófilos, las células enterocromafines y las plaquetas. Se almacena intracelularmente dentro de vesículas o gránulos. Sus efectos están relacionados con los receptores histaminérgicos donde actúa: • Receptores H1: contracción del músculo liso, vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular. • Receptores H2: incremento de la secreción del ácido gástrico, vasodilatación sistémica y coronaria, incremento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad ventricular. • Receptores H3: identificados en los nervios efectores simpáticos que inervan el corazón y el sistema vascular. Estos receptores inhiben la liberación de norepinefrina en los nervios simpáticos exacerbando el grado de shock, ya que bloquean la compensación3 .

Vía alternativa

Por otra parte, existe una vía alternativa independiente de IgE recientemente identificada en modelos animales. Esta vía está mediada por inmunoglobulinas G (IgG), receptores FcRlll y macrófagos. La

Figura 1 y 2. Eritema periorbitario, angioedema facial. Imágenes cedidas por Ana Miriam Girol Piñer.

reexposición al antígeno produce, en este caso, la liberación de factor activador de plaquetas (platelet activating factor, PAF). El PAF juega un papel importante en las reacciones anafilácticas, ya que es un potente broncoconstrictor, disminuye el flujo coronario y la contratilidad miocárdica, incrementa la permeabilidad vascular y la agregación plaquetar y favorece la liberación de histamina y la vasodilatación.

Reacciones anafilácticas no inmunológicas

Se trata de un mecanismo que no necesita la sensibilización, es decir, se produce sin la participación de las inmunoglobulinas4 . Factores como el frío, el calor o algunos medicamentos pueden producir la desgranulación de mastocitos y basófilos desencadenando una reacción anafiláctica1. Cuando no puede ser identificada la causa desencadenante, se considera anafilaxia idiopática3 .

Tabla 2. Mediadores químicos de la anafilaxis.

Tabla 1. Tipos de reacciones anafilácticas y causas desencadenantes. Tipos de reacciones anafilácticas Causas desencadenantes (no limitantes)

Inmunológicas Mediadas por IgE

No mediadas por IgE Picaduras/mordeduras de insectos, venenos de reptiles, alimentos y medicamentos (antibióticos beta-lactámicos). Inmunoagregados (inmunoglobulina intravenosa, transfusiones, etc.), activación del sistema del complemento, activación de la coagulación y mecanismos autoinmunes. Preformados

Nueva síntesis Mediadores químicos de anafilaxia

Histamina Heparina Proteasas (triptasa, quimasa, carboxipeptidasa A3, proteoglicanos, factor de necrosis tumoral-α)

Metabolitos del ácido araquidónico

Citoquinas y quimioquininas Prostaglandina D2, leucotrienos (B4, LTC4, LTD4, LTE4), factor activador de plaquetas, óxido nítrico IL4, IL5, IL6, IL8, IL9, IL13, IL 33, factor de necrosis tumoral-α.

Las reacciones alérgicas pueden dividirse clínicamente en reacciones de hipersensibilidad localizadas (alteraciones cutáneas) y sistémicas o generalizadas (se observan signos clínicos asociados a la liberación de mediadores de la inflamación). A su vez, en medicina humana estas reacciones se subdividen en reacciones de hipersensibilidad leves, moderadas o graves: • Leves son aquellas en las que se observan exclusivamente signos a nivel cutáneo. • En las moderadas habrá implicación de los sistemas respiratorio, cardiovascular y gastrointestinal. • Las graves se caracterizan por hipotensión o hipoxemia que pueden dar lugar a signos neurológicos como colapso y/o alteración del estado mental4,7 .

Normalmente la anafilaxis ocurre de manera muy rápida, de manera que los signos clínicos aparecen entre 5-30 minutos tras la exposición antigénica, seguido de una progresión rápida en minutos u horas1,7 . Como norma general, la aparición de los signos clínicos es directamente proporcional a la gravedad de la reacción sistémica: cuanto antes se produzcan las manifestaciones clínicas, más grave será la reacción.1

Las manifestaciones clínicas pueden dividirse en cuatro categorías principales: cutáneas, respiratorias, cardiovasculares y gastrointestinales1 .

Signos cutáneos

Los síntomas cutáneos más frecuentemente observados en perros y gatos consisten en eritema, urticaria, prurito y angioedema facial, normalmente sutiles y de corta duración1,3,6. Un estudio reciente en pacientes caninos con hipersensibilidad concluyó que solo el 57 % manifestaron signos cutáneos detectables1 .

Signos respiratorios

Las manifestaciones respiratorias más comunes son disnea (debido al edema laríngeo y faríngeo, broncoconstricción y excesiva producción de moco), broncoespasmo, estridor, taquipnea y tos. Estos signos son más frecuentes en gatos.

Signos cardiovasculares

A nivel cardiovascular, los signos clínicos están asociado a shock distributivo-hipovolémico mixto, y su principal consecuencia es la hipotensión [Presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg, Presión arterial media (PAM)< 60 mmHg)], debido a la vasodilatación y extravasación de fluidos. Se manifiesta con membranas mucosas pálidas con tiempo de relleno capilar aumentado, taquicardia compensatoria (aunque a veces puede observarse bradicardia debido a un aumento del tono vagal), pulso débil, arritmias, isquemia miocárdica, hipotermia, estado mental deprimido/estuporoso e incluso parada cardiaca.

Signos gastrointestinales

Los signos gastrointestinales son comunes, pero poco específicos. Se describen vómitos, diarrea y con frecuencia hematoquecia1,6,3. Otras manifestaciones incluyen signos neurológicos y oculares como debilidad, síncope, convulsiones, hiperemia conjuntival y lagrimeo1,3. La efusión abdominal hemorrágica espontánea en perros con anafilaxis también está descrita6,7,8 , aunque su origen todavía es incierto.

Los síntomas cutáneos más frecuentemente observados en perros y gatos consisten en eritema, urticaria, prurito y angioedema facial, normalmente sutiles y de corta duración1,3,6 .

Diagnóstico

El diagnóstico de la anafilaxis se basa en la historia y los signos clínicos, los hallazgos del examen físico general y de las pruebas complementarias, así como en la respuesta del paciente al tratamiento6 .

Una historia clínica detallada, que investigue la exposición reciente a un alérgeno o desencadenante (tabla 1), puede ayudar a confirmar la sospecha de una reacción alérgica4 .

En función de la gravedad del cuadro, a nivel hematológico y bioquímico podrían observarse: hemoconcentración, trombocitopenia, aumento de la ALT o hipoglucemia; una acidosis metabólica asociada a hiperlactatemia en la gasometría venosa o un aumento en los tiempos de coagulación por coagulopatía.

Ecográficamente, el doble halo de la vesícula biliar y la congestión sinusoidal a nivel hepático son hallazgos comunes en este tipo de reacciones. La efusión peritoneal, menos común7, puede observarse en los casos más graves7. En caso de observarse efusión abdominal estaría indicado realizar abdominocentesis y un análisis completo del líquido extraído.

Se han descrito casos de hemoabdomen asociados a reacción anafiláctica en perros6,7,8, cuya fisiopatología está todavía por determinar. En medicina humana se han reportado casos clínicos que lo asocian a coagulación intravascular diseminada como complicación de la anafilaxis; sin embargo, hay casos en veterinaria en los que se observó hemoabdomen con contaje plaquetar normal y sin aumento de los factores de coagulación. Por tanto, no se podrían descartar otras causas, como la congestión hepática y esplénica aguda y la consecuente rotura vascular de uno o los dos órganos7 . Esta congestión venosa que causa hipertensión portal y acumulación sanguínea visceral se observa en la necropsia.1

Caso clínico 2

Lili es una perra mestiza, hembra castrada de 4 años que acudió al servicio de urgencias por una reacción anafiláctica asociada a la vacuna de la rabia. La paciente había sido vacunada contra la rabia esa mañana, previa administración de un antihistamínico, ya que anteriormente ya había presentado reacciones anafilácticas leves tras la vacunación.

A su llegada, Lili, se presentó en shock anafiláctico con un estado mental deprimido, mucosas rosas pálidas, TRC < 2”, auscultación cardiopulmonar sin detección de soplo o arritmia, con una frecuencia cardiaca de 227 latidos por minuto y jadeo. Pulso débil y temperatura rectal de 38,1 ºC. Presión arterial sistólica 70 mmHg. SpO2 93 % sin oxígeno y 98 % con oxígeno.

La ecografía abdominal reveló la presencia de líquido libre e imagen de doble halo en la pared de la vesícula biliar. Se realizó una abdominocentesis y se analizó la muestra, que fue compatible con hemoabdomen. El diagnóstico diferencial de hemoabdomen incluye defectos hemostáticos, neoplasia, traumatismo, malformaciones vasculares y anafilaxis.

Los hallazgos analíticos más significativos fueron: trombocitopenia leve [133 K/mcL (200-500)], aumento de la ALT (> de 2.000), GGT [18 U/L (0-11)] y TBIL 1 mg/dL (0-0,9), acidemia por acidosis metabólica con hiperlactatemia de 6,6 mmol/L (0,56-2) y tiempos de coagulación aumentados [pT 39 seg (11-17) y aPTT > 300 seg (72-102)].

El tratamiento consistió en una estabilización inicial mediante fluidos, salbutamol inhalado, adrenalina en infusión continua, metilprednisolona, difenhidramina y analgesia, a lo cual respondió favorablemente. Se colocó un vendaje compresivo, se administró ácido tranexámico y maropitant y se inició una terapia hepatoprotectora a base de vitamina K, n-acetilcisteína y ácido ursodesoxicólico. Para corregir la coagulopatía se precisaron dos transfusiones de plasma fresco congelado. Tras 72 horas hospitalizada en la unidad de cuidados intensivos, la evolución clínica y analítica fue favorable y recibió el alta hospitalaria con tratamiento hepatoprotector y metilprednisolona.

Lili desarrolló una reacción anafiláctica a la vacuna de la rabia con hemoabdomen, coagulopatía y daño hepático asociados. Se trata de una reacción anafiláctica sistémica grave, con una forma de presentación poco descrita en medicina veterinaria6,7,8 .

Tratamiento

La anafilaxis es una emergencia médica, por lo que precisa de tratamiento inmediato. Este tratamiento variará en función de la gravedad de los signos clínicos que presente el paciente, cuyo abordaje clínico debe seguir el esquema ABC de urgencias (A: airway; B: breathing; C: circulation). Un retraso en el inicio del tratamiento empeorará el pronóstico y puede implicar riesgo vital1,4 .

La terapia médica para el tratamiento de la anafilaxis se basa en la utilización de múltiples fármacos, fluidoterapia y oxígenoterapia.

Epinefrina

La Organización Mundial de la Salud considera la adrenalina como la primera línea de tratamiento en medicina humana debido a sus efectos alfa y beta adrenérgicos1,3,4, por lo que es el tratamiento de elección para aquellos pacientes con anafilaxis grave. Los efectos alfa adrenérgicos de la epinefrina causan vasoconstricción y, por lo tanto, un aumento de la resistencia vascular periférica, la presión sanguínea y la perfusión de la arteria coronaria, así como una disminución del edema de las vías aéreas. Por otro lado, la estimulación beta adrenérgica tiene efecto inotropo y cronotropo positivo (provoca un aumento del gasto cardiaco) broncodilatador y supresor de liberación de mediadores de la inflamación1 .

En cuanto a dosis (tabla 3) y forma de administración, en medicina veterinaria se considera más efectiva la infusión continua a dosis bajas que la administración de bolos intermitentes. No se recomienda su administración subcutánea debido a un excesivo efecto vasoconstrictor y a la mala absorción por esta vía4. Con respecto a sus posibles efectos adversos, puede causar arritmias ventriculares, crisis hipertensivas y edema pulmonar.

Antihistamínicos

Los antihistamínicos (anti H1 y H2) están recomendados en casos de anafilaxis leves a moderadas o como tratamiento de

segunda línea en shock anafiláctico para reducir el prurito asociado con signos cutáneos, oculares y nasales, así como la secreción ácida gástrica.

Dentro de los antihistamínicos anti H1 se incluyen los de primera y segunda generación. Los de primera generación como la difenhidramina, clorfenamina, ciproheptadina e hidroxicina, se pueden administrar vía intravenosa; sin embargo, presentan más efectos secundarios, como depresión del estado mental y signos gastrointestinales. Por otro lado, los de segunda generación, como loratidina, fexofenadina y cetrizina son fármacos más seguros, pero no están disponibles por vía parenteral.

Los antihistamínicos anti H2 (ranitidina y cimetidina) aumentan el efecto de los H1 si se usan en combinación con estos, pero no hay evidencias que sugieran un mejor efecto de este fármaco frente a otros. Las dosis recomendadas están resumidas en la tabla 31,3,4 .

Glucocorticoides

Los glucocorticoides de acción rápida (dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, etc.) no se consideran fármacos de primera línea para el tratamiento de un episodio agudo de anafilaxis debido a que son necesarias entre 4 y 6 horas para ver sus efectos, independientemente de la vía de administración. El mecanismo de acción de los glucocorticoides es la regulación de la fase tardía de la respuesta inflamatoria eosinofílica; además, bloquean la cascada del ácido araquidónico y pueden prevenir la anafilaxis bifásica1,3,4. Las dosis recomendadas se encuentran en la tabla 3.

Broncodilatadores

Cuando los pacientes se presentan con signos de distrés respiratorio agudo, estridores, edema lingual o inflamación laríngea u orofaríngea grave se recomienda la intubación endotraqueal de urgencia y puede ser necesario realizar traqueostomía si se pospone este procedimiento1. Los broncodilatadores inhalados pueden ser aplicados a través del tubo endotraqueal y son los que actúan más rápidamente3,4 .

En este grupo de fármacos se encuentran los agonistas beta 2 adrenérgicos (albuterol, terbutalina, derivados de la xantina), que pueden ser beneficiosos para reducir los signos respiratorios. Deben usarse combinados con la epinefrina y no como sustituyentes, ya que no reemplazan su efecto vasoconstrictor y no evitan la aparición de edema laríngeo u obstrucción de la vía aérea. Como efectos adversos, cabe destacar que en dosis elevadas pueden causar hipokalemia y vasodilatación. Por otro lado, la aminofilina, además de actuar como broncodilatador, es inhibidora de la fosfodiesterasa, por lo que aumenta la cantidad de AMP cíclico y consecuentemente la liberación endógena de adrenalina1,3,4. Las dosis correspondientes se encuentran en la tabla 3.

Tratamiento de soporte

Se recomienda fluidoterapia agresiva intravenosa con cristaloides para resolver la hipoperfusión asociada al shock distributivo en la estabilización inicial. De esta manera evitamos el colapso vascular. El

Los signos gastrointestinales son comunes, pero poco específicos. Se describen vómitos, diarrea y con frecuencia hematoquecia1,6,3 . Otras manifestaciones incluyen signos neurológicos y oculares como debilidad, síncope, convulsiones, hiperemia conjuntival y lagrimeo1,3 .

Tabla 3. Fármacos y dosis en anafilaxis3,4.

Fármaco Dosis

Epinefrina

Difenhidramina

Ranitidina

Dexametasona

Metilprednisolona 0,05 mg/kg/min IV en infusión 0,01-0,025 mg/kg IV

Perros: 1– 4 mg/kg IV IM o PO Gatos: 0,5 – 2 mg/kg IV IM o PO

0,5 – 2,5 mg/kg IV, PO

0,3 mg/kg IV

2 mg/kg IV

Albuterol

Terbutalina

IV: intravenoso; IM: intramuscular; PO: vía oral 1 – 2 inhalaciones (90 mg/inhalación)

0,01 mg/kg IM o IV 0,625 – 1,25 mg PO

uso de coloides o cristaloides hipertónicos podría ser beneficioso, ya que provoca una respuesta hemodinámica más rápida y prolongada1. En caso de hipotensión o hipoperfusión refractaria a fluidoterapia se recomienda el uso de vasopresores1,4 .

La oxigenoterapia debe administrarse a cualquier paciente que presente signos respiratorios o hipoxemia. Sin embargo, cualquier paciente hemodinámicamente inestable se verá beneficiado de su suplementación1. El oxígeno puede ser administrado a flujo libre o mediante gafas nasales o jaula de oxígeno3 .

Otros fármacos que podrían ser necesarios en estos casos son inhibidores de la bomba de protones, procinéticos, antieméticos. En casos graves, en los que se desarrolle una coagulopatía, puede ser necesario el uso de hemoderivados1,6 .

Tras la estabilización inicial del paciente es importante realizar una monitorización exhaustiva idealmente durante las siguientes 72 horas, debido al riesgo de reacciones bifásicas durante este periodo. Por lo general, cuando ocurren estas reacciones bifásicas, tanto en la reacción primaria como en la secundaria están implicados los mismos sistemas orgánicos y los pacientes pueden desestabilizarse en cuestión de minutos1,3 .

Tratamiento de anafilaxis refractaria

Vasopresores

En los casos en los que la epinefrina y la fluidoterapia no son suficientes para mantener presiones arteriales adecuadas, se recomienda el uso de otros vasopresores como dopamina, norepinefrina o vasopresina. La dopamina en infusión continua a dosis elevadas (5-10 mg/kg/min) aumenta la contractilidad miocárdica y la vasoconstricción por estimulación de los receptores beta y alfa 1 adrenérgicos. La norepinefrina (0,01 - 1 mg/ kg/min) estimula los receptores alfa 1 y 2 adrenérgicos causando vasoconstricción y el consecuente aumento de la resistencia vascular periférica. La vasopresina no ha sido investigada en medicina veterinaria como tratamiento de anafilaxis, pero sí en estudios experimentales de medicina humana1,3 .

Glucagón

Es un polipéptido con efectos cardiacos inotropos y cronotropos, independientes de las catecolaminas. Podría ser útil en pacientes que reciben tratamiento con b-bloqueantes que no responden al tratamiento con epinefrina, debido a que antagonizan su efecto en los receptores b-adrenérgicos. El mecanismo de acción por el que actúa este fármaco se cree que es por activación directa de la adenilciclasa, evitando el receptor b- adrenérgico. De esta manera puede revertir el broncoespasmo y la hipotensión durante la anafilaxis. La dosis recomendada en medicina humana es 1-2 mg/IV en bolo, seguido de infusión continua a 5-15 mg/ min1, aunque la dosis empleada para el tratamiento de hipoglicemia en perros más usada es una administración de 50 ng/kg, seguida de una infusión a 15 ng/kg/min10 .

La atropina también puede ser necesaria en pacientes que están en tratamiento con b-bloqueantes con bradicardia persistente, y el bromuro de ipratropio (inhalado) podría ser útil en aquellos con broncoespasmo resistente a epinefrina1 .

con b-bloqueantes con bradicardia persistente, y el bromuro de ipratropio (inhalado) podría ser útil en aquellos con broncoespasmo resistente a epinefrina1 .

Pronóstico y prevención

El pronóstico de este tipo de reacciones depende de su gravedad y progresión, así como de la causa que las origine1. Es importante tomar una buena historia clínica para enfocar el cuadro de la mejor manera posible y para dar las recomendaciones adecuadas y evitar que el paciente vuelva a ser expuesto al desencadenante de la reacción alérgica1,2 .

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