TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV by Editura Amaltea

COLECTIVUL DE AUTORI: GABRIEL BECHEANU – Conferenţiar Universitar, Institutul „Victor Babeş“, Bucureşti VLAD CONSTANTIN – Profesor Universitar, Clinica Chirurgie, Spitalul Clinic „Sf. Pantelimon“, Bucureşti ANDREI COSTIN – Medic rezident, Spitalul Clinic CF Craiova DAN MOGOŞ – Profesor Universitar, Clinica Chirurgie, Spitalul Clinic CF Craiova ION PĂUN – Conferenţiar Universitar, Clinica Chirurgie, Spitalul Clinic CF Craiova VALERIU SURLIN – Comferenţiar Universitar, Clinica Chirurgie I, Spital Clinic Judeţean Craiova

Cuprins

Capitolul I. Introducere ............................................................................. 5 Capitolul II. Epidemiologie ........................................................................ 9 Capitolul III. Clasificarea şi nomenclatura neoplasmelor neuroendocrine ale tractului digestiv .................................................... 13 Capitolul IV. Anatomie patologică........................................................... 22 Capitolul V. Factorii genetici .................................................................... 78 Capitolul VI. Manifestările clinice ........................................................... 86 Capitolul VII. Sindromul carcinoid .......................................................... 89 Capitolul VIII. Dozări hormonale în tumorile neuroendocrine............... 93 Capitolul IX. Markeri imunohistochimici în tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice ............................................. 98 Capitolul X. Explorări imagistice în tumorile neuroendocrine ............. 103 Capitolul XI. Tumori neuroendocrine gastrice ...................................... 118 Capitolul XII. Tumori neuroendocrine duodenale ................................ 126 Capitolul XIII. Tumori neuroendocrine pancreatice.............................. 132 Capitolul XIV. Tumorile neuroendocrine ale jejunului şi ileonului ....... 141 Capitolul XV. Tumorile neuroendocrine ale apendicelui ...................... 156 Capitolul XVI. Tumorile neuroendocrine ale colunului şi rectului........ 166 Capitolul XVII. Tumori neuroendocrine ale căilor biliare extrahepatice ........................................................................................ 184

Capitolul I

Introducere

Tumorile neuroendocrine (NETS) cuprind un grup de tumori epiteliale cu predominanţa diferenţierii neuroendocrine şi care pot apărea în structuri diferite ale organismului uman. Până nu demult se considera că originea acestor leziuni neoplazice o constitue celulele migrate ale crestei neurale. (1) În prezent tot mai mulţi autori, acreditează că astfel de tumori provin din celulele stem multipotente ale tractului gastrointestinal având deci o origine endodermală, putând însă apărea şi la nivelul altor structuri extradigestive (epiteliul bronşic, tiroida, paratiroidele, hipofiza, timusul, suprarenale, cortexul). (2,3) Aceste tumori au fost descrise şi semnalate pentru prima dată de Lubarsch în 1888 la nivelul ileonului. Termenul de tumori carcinoide a fost introdus de Oberndofer în anul 1907, care a descris o serie de tumori ileale ce aveau un comportament mai puţin agresiv în comparaţie cu adenocarcinoamele. (4) În anul 1914 Gosset şi Masson au demonstrat că celulele acestor tumori conţin granule cu săruri de argint (celule argentafine) şi secretă serotonină. (5) 5

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Williams şi Sandler clasifică, în anul 1963, tumorile carcinoide în funcţie de originea lor embriologică, în tumori derivate din intestinul primitiv (foregut) cu localizări la nivelul bronhiilor, stomacului, duodenului, căilor biliare şi pancreasului, din intestinul primitiv mijlociu (midgut), cu localizări la nivelul jejunului, ileonului, colonului drept şi apendicelui vermiform sau din intestinul primitiv posterior (hindgut) cu localizări în colonul stâng şi la nivelul rectului. (6,7). În anul 2000, Organizaţia Mondială a Sănătăţii recomandă înlocuirea termenului de tumoră carcinoidă cu acela de tumoră, neoplasm sau carcinom neuroendocrin, ţinându-se cont de originea acestor tumori în sistemul neuroendocrin, răspândit difuz la nivelul tractului gastrointestinal (de la stomac până la rect inclusiv), ori la nivel extragastrointestinal (pancreas, arbore bronşic, plămân, ficat, timus etc.). (2,7). Peste 90% dintre tumorile neuroendocrine au origine la nivel gastroenteropancreatic, aceste structuri fiind considerate a fi cel mai mare „organ“ neuroendocrin din organismul uman. La acest nivel există cel puţin 16 tipuri diferite de celule endocrine care secretă mai mult de 50 de tipuri de amine şi peptide, responsabile, în anumite condiţii, de apariţia sindromului carcinoid. (3,8). Aceste celule aparţin sistemului APUD (amine precursor uptake and decarboxylation), cu largă răspândire în organism şi având caractere citochimice comune. Există mai multe controverse în ceea ce priveşte nomenclatura acestor tipuri de tumori, în funcţie de diferenţierea şi gradingul tumoral, de indexul de proliferare, deci de agresivitatea tumorii precum şi de caracterul secretor sau nu al leziunii. O primă dilemă terminologică se referă la utilizarea termenului de tumoră sau neoplasm. Evident toate entităţile luate

Capitolul I. Introducere

în discuţie în această lucrare au un caracter neoplazic (neoplastic), spre deosebire de termenul de tumoră care traduce ideea de protuberanţă (masă, tumefacţie). În acest context, atât termenul de tumoră neuroendocrină (NET) cât şi cel de neoplasm neuroendocrin (NEN) sunt acceptate în diversele sisteme de clasificare propuse începând cu anul 2000. (2) Toate aceste sisteme de clasificare fac o distincţie netă între neoplasmele neuroendocrine bine diferenţiate (de grad scăzut sau intermediar) şi cele slab diferenţiate (de grad înalt), atât datorită unor implicaţii terapeutice diferite, cât şi din raţiuni prognostice. (9) Pornind de la acest aspect, termenul de carcinoid, care la început se referea la aceste tumori neuroendocrine mai puţin agresive şi având în general un prognostic bun, nu mai este adecvat actualelor sisteme de clasificare. Totuşi acest termen de tumoră carcinoidă se păstrează ca o alternativă la tumorile neuroendocrine bine diferenţiate (de grad scăzut sau intermediar) în timp ce pentru tumorile neuroendocrine slab diferenţiate (de grad înalt) alternativa o constituie termenul de carcinom neuroendocrin. (10) Producerea de peptide şi neuroamine de către tumorile neuroendocrine nu generează, întotdeauna, manifestări clinice corespunzătoare. Apariţia unor astfel de manifestări clinice depinde de localizarea leziunilor, de tipul substanţei secretate şi stadiul evolutiv al bolii. Spre exemplu, la nivelul duodenului se pot dezvolta gastrinoame responsabile de producerea sindromului Zollinger- Ellison, la nivelul pancreasului pot apărea glucagonoamele, insulinoamele, ViPoamele generatoare a sindromului Verner-Marrison sau somatostatinoamele. Acestea din urmă se pot localiza şi la nivelul duodenului, canalului cistic, colonului şi rectului.

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Existenţa sindromului carcinoid este legată de eliberarea în circulaţia sistemică a unor substanţe vasoactive precum serotonină, histamină, bradikinină, trachikininele şi prostaglandinele, prezenţa sa fiind semnlată în cazul tumorilor neuroendocrine localizate mai ales în structurile derivate din intestinul primitive mijlociu (midgut). Sindromul carcinoid a mai fost descris în cursul evoluţiei unor astfel de tumori localizate extradigestiv, respectiv la nivel ovarian sau bronşic fiind însă absent în localizările rectale. Trebuie menţionat faptul că statutul funcţional al tumorilor neuroendocrine se defineşte ţinând cont de manifestările clinice caracteristice acestora şi nu de caracteristicile histopatologice ori de profilul imunohistochimic.

Bibliografie Arnold R. Endocrine tumors of the gastrointestinal tract. Introduction: definition, historical aspects, classification, staging, prognosis and therapeutic options. Best Pract Res Clin Gastoenterol, 2005,19,491-505. 2. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors. A review of nomenclature, grading and staging systems. Pancreas 2010 39(6), 707-712. 3. Kanti AR, Amitabh R, Chaitiparna D et al. Management of gastrointestinal neuroendocrine tumors with liver metastases: a comprehensive review. The Open Colorectal Cancer Journal 2012, 5, 28-37. 4. Massironi S, Sciola V, Perachi M et al. Neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. World J Gastroenterol 2008,14(35), 5377-5384. 5. Shebani KO, Souba WW, Finkelstein DM et al. Prognosis and Survival în Patients with gastrointestinal tract carcinoid tumors. Annals of Surgery 1999, 229(6), 815-823. 6. Williams Ed, Sandler M. The classification of carcinoid tumors. Lanceet 1963, 1(7275), 238-239. 7. Tomulescu V, Stanciulea S, Dima S et al. Dignosis and surgical management în gastrointestinal neuroendocrine tumors. Chirurgia, 2011,106(2),151-161 8. Rehfeld JF. The new biology of gastrointestinal hormones. Physiol Rev 1998, 78, 1087-1108. 9. Yildiz O, Ozguroglu M, Yanmaz T et al. Gastropancreatic neuroendocrine tumors: 10 year experience în a single center. Med Oncol 2010, 27(4), 1050-1056 10. Hemminki K, Li X. Incidence trends and risc factor of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2001,92, 2204-2210.

Capitolul II

Epidemiologie

Incidenţa reală a tumorilor neuroendocrine apărute în organismul uman este foarte dificil de evaluat ţinând cont de faptul că, multe dintre acestea, evoluează foarte mult timp asimptomatic, iar unele dintre localizări sunt greu accesibile explorărilor imagistice În literatură valorile referitoare la incidenţa tumorilor neoroendocrine variază de la un autor la altul şi de la o zonă geografică la alta şi se bazează pe alte diagnostice precum şi pe cele obţinute în urma examenelor necroptice. Astfel, în 1997, Modlin şi Sandor estimează această incidenţă, în Statele Unite ale Americii, la 1-2 cazuri per 100.000 locuitori, în timp ce în Suedia datele dignostice coroborate cu cele necroptice au indicat o incidenţă de 8,4 cazuri per 100.000 locuitori. (1) Datele cele mai recente estimează o incidenţă clinică globală a cazurilor de tumori neuroendocrine cuprinsă între 2,55 cazuri per 100.000 locuitori, însă incidenţa necroptică a acestor cazuri fiind de 2-5 ori mai mare decât incidenţa clinică. (2,3) Se consideră că aceste tumori reprezintă 0,46 % din totalul neoplaziilor, existând o uşoară predominanţă la sexul feminin. (2,3) 9

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Ca urmare a perfecţionării şi diversificării mijloacelor de diagnostic imagistic, în ultimii 30 ani, s-a constatat o creştere a incidenţei tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice cu 460-720 ‰. (2). În lucrarea sa Yao şi colab (4) evidenţiază faptul că, în 2004, în SUA, exista o incidenţă a tumorilor neuroendocrine de 5,25 cazuri noi per 100.000 locuitori comparativ cu 1,09 cazuri noi per 100.000 locuitori semnalate în anul 1973. Datele Registrului Norvegian de Cancer au arătat o creştere a incidenţei NETs în intervalul 2000-2004 cu 72% comparativ cu intervalul 1993-1997. (5) Datele statistice citează cazuri de tumori neuroendocrine apărute în intervalul de vârstă cuprins între 1 şi 93 ani, cu maximum de incidenţă între decadele a cincea şi a şaptea de viaţă. Se constată, de asemenea, diferenţe rasiale, aceste tumori fiind mai frecvente la populaţia din Japonia şi Asia de Sud precum şi la populaţia Afro-Americană comparativ cu cea caucaziană. Incidenţa acestor tumori raportată la cele 3 segmente ale intestinului primitiv s-a modificat de asemenea în ultimii 20 ani. Astfel, Kyell Oberg, în 1998 evidenţiază o rată de 20% a tumorilor carcinoide la nivelul intestinului primitiv anterior (foregut), de 40 % la nivelul intestinului primitiv mijlociu (midgut) şi de 15% la nivelul intestinului primitiv posterior (hindgut). (6) În anul 2008, însă, Yao şi colab. constată o inversare a valorilor incidenţei NETs între intestinul primitiv anterior (foregut) cu 41 % şi intestinul primitiv mijlociu (midgut) cu 26

Capitolul II. Epidemiologie

%, la nivelul intestinului primitiv posterior (hindgut) incidenţa fiind de 19%. În procentul rămas de 13%, sediul tumorii primare nu poate fi precizat ori nu poate fi clasificat. (4) Incidenţa tumorilor neuroendocrine în diversele structuri viscerale variază de la un autor la altul. Astfel dacă Yildiz şi colaboratorii (1) apreciau în 2010 că la nivelul tractului gastrointestinal se întâlnesc 54,5% din totalul NETs, în anul 2012 Kanti şi colab. (7) ridică acest procent la 90%. Distribuţia viscerală a NETs clasează pe primul loc al incidenţei intestinal subţire (44,7%), urmat de rect (19,6%), apendicele vermiform (16,7%), colonul (10,6%) şi stomacul (7,2%). (1) Stanojevic şi Krivokapic în 2014 publică o altă distribuţie viscerală cu 40% cazuri la nivelul apendicelui vermiform, urmat de intestinul subţire cu 25%, rectul cu 15-20% şi aparatul respirator cu 10%. Tumorile neuroendocrine sunt de cele mai multe ori unice şi sporadice, însă pot fi şi multiple, în special în sindroamele având determinism genetic aşa cum sunt neoplazia endocrină multiplă (MEN) tipul 1, sindromul von Hippel-Lindau, neurofibromatoza tipul 1 şi scleroza tuberoasă. (8). Riscul de apariţie unei tumori neuroendocrine, la o persoană având o rudă de gradul 1 afectată este de 4 ori mai mare decât la restul populaţiei, acest risc crescând la de 12 ori în cazul existenţei a două astfel de rude de gradul 1 afectate. (9) Un studiu recent efectuat în SUA evidenţiază faptul că 20% dintre pacienţii cu tumori neuroendocrine dezvoltă şi alte tipuri de cancere, dintre acestea o treime apărând la nivelul tractului gastrointestinal. (9)

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Supravieţuirea la 5 ani conform acestui studiu a fost de 67,2% pentru toate tipurile de tumori neuroendocrine. În ceea ce priveşte rata supravieţuirii la 5 ani, raportată la diversele localizări ale acestor tumori ale tractului gastrointestinal, acesta a fost de 75,1% în cazul tumorilor localizate la nivelul stomacului, de 76,1% pentru tumorile intestinului subţire, de 76,3% pentru tumorile apendiculare şi de 87,5% pentru tumorile rectale. (10)

Bibliografie 1.

Yildiz O, Ozguroglu M, Yanmaz T et al. Gastropancreatic neuroendocrine tumors: 10 year experience în a single center. Med Oncol 2010, 27(4), 1050-1056 2. Tomulescu V, Stanciulea S, Dima S et al. Dignosis and surgical management în gastrointestinal neuroendocrine tumors. Chirurgia, 2011,106(2),151-161 3. Hemminki K, Li X. Incidence trends and risc factor of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2001,92,2204-2210. 4. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after „carcinoid”: epidemiology and prognostic factor for neuroendocrine tumors în 35825 cases în the United States. J Clin Oncol 2008, 26, 3063-3072. 5. Hauso O, GustafssonBI, Kidd M et al. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer 2008,113,2655-2664. 6. Oberg K. Carcinoid tumors: current concepts în diagnosis and treatment. The Oncologist 1998,3, 339-345. 7. Kanti AR, Amitabh R, Chaitiparna D et al. Management of gastrointestinal neuroendocrine tumors with liver metastases: a comprehensive review. The Open Colorectal Cancer Journal 2012, 5, 28-37. 8. Modlin IM, Oberg K, Chung DC et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Lancet Oncol 2008,9,61-72. 9. Ramage JK, Davies AHG, Ardill J et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Gut 2005, 54(Supl IV), 1-16. 10. Maggard MA, O’Connell JB. Updated population – based review of carcinoid tumors. Ann Surg 2004, 240, 117-122.

Capitolul III

Clasificarea şi nomenclatura neoplasmelor neuroendocrine ale tractului digestiv Clasificarea şi nomenclatura utilizată pentru desemnarea neoplasmelor neuroendocrine (NEN) au suferit modificări în ultimele decenii datorită acumulării de dovezi legate de caracteristicile biologice şi evolutia acestora (1-3). Ultima clasificare recunoscută international a fost publicată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) în 2010 (4,5). Premergător acesteia, Societatea Europeană de Tumori Neuroendocrine (ENETS) a propus (6,7) două instrumente complementare de clasificare a acestora: o clasificare în funcţie de gradul tumorii şi un sistem de stadializare în funcţie de localizare. ENETS a punctat următoarele concepte esenţiale pentru felul în care sunt privite astăzi neoplasmele neuroendocrine: a) heterogenitatea NEN (localizări primitive diferite); b) diferenţierea tumorală; c) malignitatea (monitorizarea pe termen lung indică faptul că NEN, ca familie de tumori, sunt maligne).

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Clasificarea OMS 2010 comparativ cu OMS 2000 OMS 2000 OMS 2010 Tumoră endocrină bine diferenţiată Tumoră neuroendocrină (TNE) G1 (carcinoid) Carcinom endocrin bine diferenţiat Tumoră neuroendocrină (TNE) G2 Carcinom endocrin slab diferenţiat / Carcinom neuroendocrin (CNE) (cu Carcinom cu celulă mică celulă mare sau cu celulă mică) G3 Carcinom mixt exocrin-endocrin Carcinom mixt adenoneuroendocrin Leziuni tumour-like Leziuni hiperplazice şi preneoplazice

Sistemul de gradare a NEN (ENETS) Pentru gradarea neoplasmelor neuroendocrine se utilizează criterii morfologice (specifice în funcţie de localizarea NEN) şi evaluarea fracţiei de proliferare (conform ENETS). Grad de Criterii diferenţiere G1 < 2 mitoze/10 câmpuri cu mărire mare (HPF) şi/sau ≤ 2% index Ki67 G2 2-20 mitoze /10 HPF şi/sau 3-20% index Ki67 G3 > 20 mitoze /10 HPF şi/sau > 20% index Ki67

În acest sistem de gradare este necesară numărarea mitozelor în cel puţin 50 de HPF (2mm2) iar pentru estimarea indexului de proliferare ca procent de celule pozitive din 5002000 de celule evaluate în zona cu cele mai multe celule pozitive (“hot spot”). În cazul în care numărul de mitoze şi indexul de proliferare indică grade diferite, se va lua în considerare gradul mai slab de diferenţiere. NEN TNE CNE Grad de diferenţiere Bine diferenţiate (G1, G2) Slab diferenţiate (G3) Expresie hormonală Prezentă Absentă (hormoni locali specifici)

Capitolul III. Clasificarea şi nomenclatura neoplasmelor neuroendocrine

NEN Sindroame hormonale (tumori funcţionale) Genetică Asociere cu fumatul, infecţiii virale

TNE

CNE

Prezente

Absente

Variate Absentă

Mutaţii p53 şi rb Prezentă

Tumorile bine diferenţiate (G1 şi G2) pot prezenta potenţial malign reprezentat de invazia locală şi/sau în ganglioni limfatici sau metastaze la distanţă. Modificările cito-morfologice de comportament agresiv (atipii celulare, creşterea indexului mitotic, invazia vasculară) nu determină clasificarea unei tumori ca malignă, ci ca o „tumoră bine diferenţiată cu comportament incert“ în absenţa diseminării evidente locale sau la distanţă. În conformitate cu criteriile OMS 2010 determinarea grupurilor cu potenţial malign se bazează atât pe gradare, în funcţie de activitatea mitotică şi index Ki-67, cât şi pe stadiul tumoral TNM (8,9).

Sistemul de stadializare a NEN Pentru a îmbunătăţi relevanţa prognostică, ENETS recomandă utilizarea sitemului de gradare în tandem cu un sistem de stadializare specific fiecărei localizări gastroenteropancreatice. Spre deosebire de clasificările anterioare, această distingere a gradului de stadiul tumorii se aplică şi metastazelor NEN. Atât gradarea, cât şi stadializarea TMN specifică localizării sunt necesare pentru definirea potenţialului malign. S-a propus un sistem de stadializare a NEN de tub digestiv prin modificarea sau acceptarea stadiilor TMN corespunzătoare carcinoamelor cu aceeaşi locaţie (exemplu jejuno-ileon – tabel).

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Clasificarea TNM a tumorilor neuroendocrine jejuno-ileale (ENETS/UICC)

Nu se evidenţiază tumora primară

Tumora invadează lamina propria sau submucoasa şi are dimensiuni ≤ 1 cm Tumora invadează muscularis propria sau are dimensiuni >1 cm Tumora trece prin muscularis mucosae în subseroasa, fără penetrarea seroasei Tumora penetrează seroasă (peritoneul visceral) sau invadează alte organe

T2 T3 T4

Stadiul 0: Tis N0 M0 (stadiul 0: doar ENETS) Stadiul I: T1 N0 M0 Stadiul IIa: T2 N0 M0 Stadiul IIb: T3 N0 M0 Stadiul IIIa: T4 N0 M0 Stadiul IIIb: orice T N1 M0 Stadiul IV: orice T orice N M1 N – Metataze ganglionare limfatice regionale M – Metastaze la distanta UICC – Union for International Cancer Control Există câteva diferenţe semnificative între sistemul de stadializare european a NEN adoptat în 2006 (ENETS – European Neuroendocrine Tumor Society) şi cel american adoptat în 2009 (AJCC – American Joint Committee on Cancer) pentru stomac şi apendice şi absenţa unei încadrări specifice a carcinoamelor mixte (în funcţie de componenta exocrină sau de cea endocrină). Stadializările sunt bazate în principal pe dimensiunea tumorii, pe invazia în muscularis mucosae, în seroasă şi în structurile adiacente (10-12).

Capitolul III. Clasificarea şi nomenclatura neoplasmelor neuroendocrine

Clasificarea TNM a tumorilor neuroendocrine gastrice (UICC, 2009) T – tumora primară Tx T0 Tis T1

Tumora non-evaluabilă Nu se evidenţiază tumora primară Tumora în situ/displazie (<0,5 cm) Tumora invadează lamina propria sau submucoasa şi are dimensiuni ≤ 1 cm T2 Tumora invadează muscularis propria sau are dimensiuni >1 cm T3 Tumora trece prin muscularis mucosae în subseroasa, fără penetrarea seroasei T4 Tumora penetrează seroasă (peritoneul visceral) sau invadează alte organe adiacente N – ganglioni limfatici regionali N0 Absenţa de metastaze ganglionare N1 Metastaze ganglionare regionale M – metastaze la distanţă M0 Absenţa de metastaze la distanţă M1 Metastaze la distanţă Compararea criteriilor TNM între ENETS 2007 şi AJCC/UICC 2009 în clasificarea tumorilor neuroendocrine de apendice ENETS – 2007 AJCC/UICC – 2009 T1 ≤ 1cm, invazie în muscularis propria T1a ≤ 1 cm T1b >1-2 cm T2 ≤ 2 cm şi < 3 mm invazie în > 2-4 cm sau invazia cecului subseroasă/mezoapendice T3 > 2 cm sau > 3 mm invazie în subseroasă/mezoapendice T4 invazia peritoneului sau a altor organe

> 4 cm sau invazia ileonului invazia peritoneului sau a altor organe

Definiţii Tumora neuroendocrină (TNE) este un neoplasm neuroendocrin bine diferenţiat (G1 sau G2 conform clasificării OMS

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

2010) compus din celule asemănătoare celulelor endocrine normale intestinale şi care exprimă markeri imunohistochimici generali de diferenţiere neuroendocrină (de obicei expresie pozitivă intensă şi difuză a cromograninei A şi a sinaptofizinei) şi hormoni specifici localizării tumorale. Celulele endocrine tumorale prezintă atipii nucleare uşoare sau moderate şi un număr redus de mitoze (< 20 mitoze /10 HPF). Această entitate include neoplasmele numite „carcinoide“ în clasificările anterioare (13). Carcinomul neuroendocrin (CNE) este un neoplasm neuroendocrin malign, slab diferenţiat, de grad înalt, compus din celule tumorale mici sau celule mari, ce formează structuri organoide asemănătoare TNE. Celulele exprimă difuz markeri imunohistochimici generali de diferenţiere neuroendocrină (expresie pozitivă difuză a sinaptofizinei şi expresie focală, slabă a cromograninei A) şi prezintă atipii nucleare marcate, necroză multifocală şi un număr mare de mitoze > 20 mitoze /10 HPF (vezi tabelul). Carcinomul mixt adenoneuroendocrin (CMANE) este un neoplasm malign în care se pot identifica două componente morfologice distincte, fiecare prezentă într-o pondere mai mare de 30% din suprafaţa tumorii. Prezenţa câtorva celule neuroendocrine disparate identificabile imunohistochimic nu este suficientă pentru încadrarea tumorii în această categorie. Prezenţa unei componente scuamoase este rară.

Nomenclatură Sistemul endocrin dispersat asociat tractului gastroenteropancreatic este alcătuit din cel puţin 14 tipuri de celule care produc peste 30 de hormoni cu efect endocrin, autocrin, paracrin şi neuromodulator. Aceste celule neuroendocrine,

Capitolul III. Clasificarea şi nomenclatura neoplasmelor neuroendocrine

precum şi tumorile dezvoltate din ele, prezintă antigene comune cu elemente nervoase, ca NSE (enolaza neuron-specifică), PGP9.5, CD56, sinaptofizina şi cromograninele A, B şi C. Exprimarea acestor molecule comune constituie un argument puternic pentru folosirea termenului de neoplasme neuroendocrine. Termenul „carcinoid“ a acoperit multă vreme o gamă foarte largă de neoplasme neuroendocrine. Odată cu studierea comportamentului biologic al acestora, s-a descoperit faptul că unele tumori cu aspect histologic bine diferenţiat pot metastaza şi au, deci, un comportament malign. Acest termen nu poate cuprinde toată paleta de tumori diferite ca prognostic. Pentru descrierea lor se utilizează acum numele de tumori neuroendocrine (G1, G2) şi carcinoame neuroendocrine (G3), conform clasificării ENETS. Denumirea de carcinoid s-a păstrat numai ca sinonim pentru tumorile neuroendocrine G1.

NEN funcţionale/nefuncţionale Efectele hiperproducţiei hormonale din neoplasmele neuroendocrine se pot concretiza prin prezenţa unui sindrom clinic. În această situaţie neoplasmul neuroendocrin va fi numit NEN funcţional sau sindromic. Sindromul carcinoid, care constituie motivul de prezentare a pacientului la medic în 8% din cazuri, este determinat de nivelul înalt al serotoninei, dar şi de alţi hormoni cu acţiune asupra vaselor, precum histamina şi substanţa P, vărsate în sânge de obicei de o tumoră neuroendocrină de talie mare. Datorită inactivării serotoninei în mare parte la nivelul ficatului, unde ajunge prin circulaţia portală, manifestările clinice sunt prezente mai ales în cazul existenţei metastazelor hepatice.

TUMORILE NEUROENDOCRINE ALE APARATULUI DIGESTIV

Secreţia de hormoni de către neoplasmele neuroendocrine este evaluată imunohistochimic, dar clasificarea nu se face exclusiv în funcţie de imunofenotip, ci prin corelarea acestuia cu statusul funcţional al tumorii. Astfel, o tumoră va fi numită după hormonul produs predominant cu sufixul „-om“ (de exemplu, insulinom) numai dacă există un sindrom clinic determinat de acesta. În absenţa manifestărilor clinice, este acceptată utilizarea în raportul histopatologic a terminologiei „tumoră neuroendocrină secretoare de“, în funcţie de imunofenotipul neoplasmului. Frecvent sunt identificate în tumoră populaţii celulare minore care produc alte peptide cu efecte hormonale. Este posibil ca metastazele NEN să exprime alţi hormoni decât tumora primară. Se recomandă, pentru cazurile de rutină, evaluarea markerilor neuroendocrini generali (cromogranină A, sinaptofizină, CD56) şi evaluarea expresiei imunohistochimice a secreţiei hormonale în tumorile sindromice.

Date minime esenţiale în buletinul histopatologic recomandate de OMS Date macroscopice Localizarea exactă a tumorii Dimensiunea exactă a tumorii Distanţa faţă de marginea de rezecţie (vezi capitolele specifice pentru fiecare organ) Date microscopice Numărul de mitoze per 10 HPF Numărul de câmpuri evaluate Indexul de proliferare Ki67 Elemente obligatorii pentru diagnosticul final Clasificarea tumorii (TNE sau CNE)

Capitolul III. Clasificarea şi nomenclatura neoplasmelor neuroendocrine

Gradul tumorii (G1, G2 sau G3) Stadializarea TNM specifică localizării (pentru piesele de rezecţie tumorală) Date histopatologice opţionale Profilul endocrin detectabil imunohistochimic (nu se corelează obligatoriu cu prezenţa unui sindrom clinic de producţie hormonală excesivă de către tumoră)

1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Bibliografie Hamilton SR, Aaltonen RA, (Eds) 2000, WHO Classification of tumors of the Digestive System, IARC, Lyon, France Capelli P, Fassan M, Scarpa A.Pathology – grading and staging of GEP-NETs. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012 Dec;26(6):705-17 Chetty R. Requiem for the term ‘carcinoid tumour’ în the gastrointestinal tract? Can J Gastroenterol. 2008;22(4):357-358. Bosman FT, Carniero F, Hruban RH, Theise ND (eds) 2010, WHO Classification of Tumours of the Digestive System (4 th edition). Lyon: IARC Press,. Niederle MB, Hackl M, Kaserer K, Niederle B.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat Cancer. 2010 Oct 5;17(4):909-18 Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2007;451(4):757-76 Karakuş E, Helvacı A, Ekinci O, Dursun A. Comparison of WHO 2000 and WHO 2010 classifications of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.;Turk J Gastroenterol. 2014 Feb;25(1):81-7 Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, Lloyd RV, Suster S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010;39(6):707-712. Klimstra DS. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol 2013; 40:23–36 Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011 Oct 17;18 Suppl 1:S1-16. Klöppel G.. Rindi G, Perren A, Komminoth P, Klimstra DS.The ENETS and AJCC/UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumors of thegastrointestinal tract and the pancreas: a statement. Virchows Arch. 2010 Jun;456(6):595-7 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz FL, Greene FL, Trotti A (eds). AJCC Cancer Staging Manual (7th edition). American Joint Committee on Cancer/Springer, New York, 2010. Williams ED, Siebenmann RE and Sobin LH (Eds) 1980, Histological Typing of Endocrine Tumors, Worlds Health Organization, Geneva