Impacto social de las malformaciones graves en recien nacidos

Elsa Valiño

Se presenta para el análisis una paciente, atendida en el Servicio de Obstetricia del Hospital Magdalena V. de Martínez, Tigre, que en el término de dos años, da a luz dos recién nacidos con grave patología discapacitante: ciclopìa asociada a malformaciones faciales y genitourinarias, de características similares.

Antecedentes Obstétricos

Paciente de 32 años de edad, que cursa su noveno embarazo, siendo la edad gestacional de 25 semanas. Como antecedente obstétrico, seis embarazos fueron normales y los recién nacidos sin patología. En su séptimo parto el RN presentó labio leporino. En 2000 durante su octavo embarazo, no realiza ningún control prenatal, el RN presentó múltiples malformaciones de la línea media facial y genitourinarias: microcefalia, micropene, ciclopía. Este recién nacido sobrevivió una semana en Terapia Neonatal. En su noveno embarazo, con una gestación de 25 semanas, se le realiza una ecografía que informa: polihidramnios y microcefalia. A la semana se reitera nueva ecografía en la que se constata: órbita única, arrinia, probóside superior, siendo el resto de la biometría fetal acorde con la edad gestacional. Continúa el embarazo, con control obstétrico en el hospital, finalizándose el mismo a las 39,2 semanas de gesta por operación cesárea, obteniéndose feto vivo, sexo masculino, con peso de nacimiento de 3.390 grs, corroborándose clínicamente el diagnóstico ecográfico. Este RN, presentó características físicas similares al feto nacido en 2000. Se le extrajo sangre del cordón umbilical, para estudio citogenético, falleciendo a las 12 horas de vida. En función del resultado obtenido en el estudio citogenético (cariotipo 46 xy.) se descartó el origen genético de la malformación.

FETO 1°:

TIPO de PARTO: Vaginal – Cefálico. FECHA DE PARTO: 20/10/00. SEXO: Masculino. PN: 3.090. EXAMEN FÍSICO: Paciente que presenta microcefalia, micropene, ciclopía y arrinia.

FETO 2°:

TIPO DE PARTO: Cesárea. FN: 29/8/02. SEXO: Masculino. PN: 3.390. EXAMEN FÍSICO: El paciente presentó: micropene, arrinia, probóside, Fusión de cristalino, órbita única y micropene.

Fisiopatología

Los trastornos encefálicos son condiciones congénitas causadas por daños o desarrollo anormal del sistema nervioso. No son originados por un solo factor, sino que pueden ser provocados por condiciones hereditarias, genéticas o exposición a distintos agentes teratogénicos durante el embarazo, como: medicamentos, infección materna, radiaciones, factores ambientales. El desarrollo del cerebro o prosencéfalo en humanos, comprende una serie de fases cronológicas.

1) Fase de inducción dorsal: 3-4 semanas de gestación. 2) Fase de inducción ventral: 4-6 semanas de gestación. 3) Neurogénesis: 8-16 semanas de gestación 4) Migración: 12-34 semanas de gestación. 5) Organización: De 24 semanas a postnatal. 6) Mielinización: De 24 semanas a 2 años de postnatal.

Cada una de estas fases se caracteriza por particulares desórdenes del desarrollo. Determinar los mecanismos por los cuales tiene lugar cada fase nos permite comprender mejor los principales trastornos que ocurren en el desarrollo del cerebro en seres humanos, tales como la anencefalia, holoprosencefalia, microcefalia, ciclopía, desórdenes en la migración celular, displasias corticales, entre otros. Durante la fase de inducción dorsal o neurulación primaria tiene lugar la formación y cierre del tubo neural, así como la aparición de tres vesículas cerebrales principales (prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo). Por ello los defectos que se originan durante la neurulación primaria, generan anomalías como: espina bífida, anencefalia, mieloceles y encefaloceles. En la fase de inducción ventral ó telencefalización, es cuando se forman los hemisferios cerebrales (telencéfalo) y el diencéfalo, las vesículas ópticas, los bulbos y tractos olfatorios, la glándula pituitaria y parte de la cara. Los trastornos que puedan ocurrir en esta fase generan holoprosencefalia, que consiste en una incompleta división del prosencéfalo en telencéfalo y diencéfalo y una hipoplasia o ausencia de los bulbos y tractos olfatorios (arrinencefalia). Los casos de holoprosencefalia suelen estar acompañados de malformaciones craneofaciales como labio leporino, malformaciones nasales, hipotelorismo (ojos anormalmente próximos) e incluso ciclopía. La Ciclopía es una rara anomalía en la cual se produce una supresión del desarrollo organogénico de la separación de los dos ojos. Las vesículas ópticas se originan durante la inducción ventral. Estas estructuras se forman expandiéndose desde el diencéfalo hasta alcanzar el ectodermo facial que lo recubre. Es este contacto el que induce la activación de esa porción de ectodermo para formar las lentes oculares. Son además las paredes de las vesículas ópticas las que se diferencian en dos capas. Las células que constituyen la capa externa producen el pigmento melanina y constituyen la retina pigmentaria. Las células de la capa interna proliferan rápidamente y se diferencian en una variedad de tipos celulares como glía, células ganglionares, interneuronas y neuronas fotorreceptoras sensibles a la luz, formando así la retina neural. Los axones que proyectan las células ganglionares se reúnen en la base del ojo para formar el nervio óptico. La Ciclopía es el más grave de los defectos o anomalías faciales que se caracteriza por el desarrollo de un solo ojo, que se ubica generalmente en el área ocupada normalmente por la raíz de la nariz y la ausencia de la nariz o una nariz en la forma de una probóscide (apéndice tubular), situada a veces por encima del ojo.

Gen Ciclopía

Para que esa región específica del ectodermo neural se convierta en las vesículas ópticas, intervienen una serie de factores de transcripción (Six3, Pax6, y Rx1), que son los que se expresan en el extremo anterior de la placa neural. En una fase posterior, el dominio de expresión de estos factores de transcripción se bifurca en dos regiones simétricas cada una de las cuales origina una vesícula óptica. La proteína PAX6 es esencial en la formación de las lentes y la retina por lo que su ausencia afecta fundamentalmente a los ojos. Los mutantes heterocigóticos para este factor en humanos y ratón presentan ojos más pequeños, mientras que en los mutantes homocigóticos hay una ausencia de ojos. La separación de un único campo óptico en dos campos bilaterales, depende de la secreción de Sonic Hedgehog (SHH). Esta proteína interviene en el patrón de inducción ventral del prosencéfalo y permite la expresión de varios genes de desarrollo (Shh y Nick-2,2), en la región ventral del tubo neural. Son las mutaciones en el gen del SHH, o una inhibición en el procesamiento de su proteína, las causas que originarían en un porcentaje de casos, la presencia de holoprosencefalia, acompañada de ciclopía. La influencia de este gen SHH, fue corroborada, mediante dobles mutantes de ratón (en ellos la ausencia de SHH, originó la falta de división del campo óptico originando ciclopía, apareciendo una sola e indivisible vesícula prosencéfalica). Si bien algunos casos de esta patología son esporádicos en el hombre, en otros se ha detectado una condición heredable en ciertas familias. En muchas de ellas, esta patología se correlaciona con cromosomas rotos en ciertas posiciones (7q36 y 2p21). Están descritos hasta tres genes holoprosencéfalicos huma-

Factores Ambientales

Además de los factores genéticos, los medioambientales son críticos en los casos de holoprosencefalia. Los alcaloides de la planta Veratum Californicum y los etanoles son sustancias que pueden afectar el mesodermo precordal durante la gastrulación, y a la placa neural durante la gestación. Es decir que factores de inducción del desarrollo no sólo del cerebro, sino de todo el embrión, originan patrones espacio-temporales de expresión que van a determinar los ejes morfogenéticos del individuo. De esta manera es que la organización estructural del tejido está marcada por una inducción rostral y otra caudal (eje anteroposterior) y por una inducción dorsal y otra ventral (eje dorsoventral).

Incidencia

Se estima que la holoprosencefalia afecta a 1 de cada 5.000- 10.000 nacidos, sin embargo su incidencia aumenta considerablemente en los embarazos que no llegan a término, el cerebro holoprosencefálico se observa con una frecuencia enormemente superior en fetos que en recién nacidos, lo cual indica que muchos de los embriones con esta malformación, acaban siendo abortados, siendo su frecuencia hasta de 1 de cada 200-250 fetos. Se debe tener en cuenta que tan sólo el 38% de los fetos diagnosticados de holoprosencefalia sobreviven al parto. La incidencia de la ciclopía es de 1 cada 100.000 nacimientos.

Causas

1 – Síndrome de alcohol fetal (exposición masiva al etanol). 2 – Se han observado crías ciclópicas en gatas tratadas con Griseofulvina. 3 – El consumo de plantas del género Veratrum entre otras, ha demostrado la gestación de individuos con taras como la ciclopía sobre todo en ovejas, aunque en general en animales de granja, cabras y llamas, por este motivo sería conveniente cuidar que este ganado no coma en pastos que puedan contener estas hierbas. 4 – Los alcaloides presentes en plantas como las del género mencionado (ciclopamina, ciclopasina y jervina), y los inhibidores de pasos tardíos de la biosíntesis de colesterol (como el triparanol), son conocidos inductores de la ciclopía.

En base a la bibliografía respecto de la ciclopía, se considera que la falla embriológica, ocurriría en esta patología en la tercera semana de gestación.

Comentario

En el Servicio de Neonatología, se suscitaron diversas conductas y cuestionamientos en el accionar médico y de enfermería con el nacimiento de estos pacientes. Con el primer RN, la médica neonatóloga que estaba de guardia, al recibir al bebé, a pesar de haber nacido deprimido y con graves malformaciones incompatibles con la vida, tomó la decisión de reanimarlo, intubarlo y colocarlo en asistencia respiratoria mecánica. El nacimiento se había producido durante la noche, y al concurrir al servicio en la mañana los médicos de planta, lo primero que escucharon de parte de enfermería, fue lo siguiente: “La doctora no está en su sano juicio, miren lo que reanimó: un monstruo”. No contando el hospital con un comité de ética, se decidió con el jefe del servicio, recabar las distintas opiniones para tomar una decisión uniforme al respecto. Al solicitarle a la médica de guardia los motivos que originaron su decisión, argumentó: “Me preparé toda la vida para ayudar a vivir a recién nacidos, aún prematuros muy pequeños, no soy quién para decidir sobre el derecho a vivir o morir de ninguno de ellos. Mi verdadera función es ponerme los guantes y pelear la vida, Dios decide sobre la sobrevivencia de los pacientes, no yo.” Otro médico argumentó: “si bien estamos entrenados en la asistencia del paciente grave, no somos autómatas, también nuestra obligación es pensar en los padres y las consecuencias de nuestro accionar”.

Una enfermera dijo: “No me gustaría que a un nieto mío lo reanimasen si naciera con esa patología. El paciente se extubó espontáneamente, no se volvió a intubar, se constató muerte cerebral, permaneció en incubadora con calor, al infiltrarse la vía periférica, no se volvió a intentar colocar venoclisis. El paciente falleció a los siete días de nacido. Analizando las distintas posturas, conversando reiteradamente sobre el caso, se decidió en conjunto, con el aval del jefe del servicio, no alinearse detrás del “ensañamiento terapéutico”. Los padres concurrieron a ver al bebé, también sus abuelos, se les preguntó su opinión, manifestando que no querían ninguna conducta heroica de rescate. Al nacer el feto con las malformaciones pesquisadas previamente ecográficamente, no se tomó ninguna conducta médica, más que de apoyo, falleciendo a las doce horas de nacido. Refiere la médica que estaba de guardia en esa oportunidad, (otra profesional, que a su vez, estaba embarazada), que al mostrárselo a la madre, comentó; “Es igual al anterior”.