Theriaké aprile 2019

Theriaké MENSILE DELL’ASSOCIAZIONE GIOVANI FARMACISTI DI AGRIGENTO

Anno II n. 16 Aprile 2019

Sommario

4 Editoriale

52 Dipendenza

Sull’uso della resina di Cannabis

I disturbi psichiatrici da uso di Cannabis

6 Botanica

56 Dipendenza

14 Farmacologia

60 Bioetica

20 Chimica

64 Biogiuridica

Cannabis, tassonomia, varietà, ibridi e metodologie di coltivazione

Cannabis: i danni dell’uso voluttuario

L’uso di Cannabis come problema bioetico

Cannabis, aspetti farmacocinetici, farmacodinamici e potenziale effetto terapeutico

Esiste il diritto agli stupefacenti?

Principî attivi da Cannabis, aspetti chimici

28 Legislazione farmaceutica

Preparazioni a base di Cannabis sativa

36 Cannabis terapeutica

Il corretto utilizzo della Cannabis per uso medico e Cannabis light

42 Cannabis terapeutica

L’uso di Cannabis nella pratica clinica

44 Cannabinoidi sintetici

Cannabinoidi sintetici, focus sulla tossicità, vendita online, e diffusione nel territorio italiano Responsabile della redazione e del progetto grafico: Ignazio Nocera Redazione: Valeria Ciotta, Elisa Drago, Christian Intorre, Federica Matutino, Giorgia Matutino, Carmen Naccarato, Silvia Nocera, Giusi Sanci.

Contatti: theriake@email.it Theriaké via Giovanni XXIII 90/92, 92100 Agrigento (AG).

In copertina: Infiorescenza di Cannabis. Foto dal web.

Questo numero è stato chiuso in redazione il 28 – 4 – 2019

2

Collaboratori: Giuseppina Amato, Stefania Bruno, Paola Brusa, Laura Camoni, Corrado De Vito, Roberto Di Gesù, Gaetano Di Lascio, Claudio Distefano, Vita Di Stefano, Carla Gentile, Aurelio Giardina, Pinella Laudani, Maurizio La Guardia, Erika Mallarini, Rodolfo Papa, Annalisa Pitino, Luigi Sciangula.

In questo numero: Paolo Berretta, Paolo Bongiorno, Giorgia Brambilla, Salvatore Crisafulli, Fausto D’Alessandro, Elisa Drago, Anastasia Valentina Liga, Massimo Martino, Ignazio Nocera, Roberta Pacifici, Simona Pichini, Giusi Sanci, Giovanni Serpelloni, Gianluca Trifirò, Aldo Rocco Vitale, Fabio Venturella.

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

Editoriale

SULL’USO DELLA RESINA DI CANNABIS

«…ché, quando un’opinione regna per lungo tempo, e in una buona parte del mondo, finisce a esprimersi in tutte le maniere, a tentar tutte l’uscite, a scorrer per tutti i gradi della persuasione; ed è difficile che tutti o moltissimi credano a lungo che una cosa strana si faccia, senza che venga alcuno il quale creda di farla».

Alessandro Manzoni, I promessi sposi. Cap. XXXII – 49

Siamo lieti di offrire ai nostri lettori questo numero interamente dedicato alla Cannabis.

Un lavoro corale, che ha richiesto molti mesi di preparazione, per mettere a disposizione di chi avrà voglia di leggerlo le necessarie informazioni sulla normativa di riferimento, sullo stato dell’arte dell’uso clinico, ed inoltre molti spunti di riflessione sulla Cannabis e i cannabinoidi di sintesi come sostanze d’abuso.

L’entusiasmo e le aspettative (talvolta delusi), suscitati dall’impiego di questo complesso fitoterapico — invero dotato di molte potenzialità — nella pratica medica, sono serviti anche a riproporre a più riprese nel dibattito pubblico il tema della legalizzazione della Cannabis per scopi cosiddetti “ricreativi”. Si tratta, a ben guardare, di un’occasione per tentare un balzo in avanti all’inseguimento di quei Paesi che hanno già deciso in tal senso. Un balzo in avanti acritico ed irresponsabile se si pensa a quanto grave sia divenuta, a causa dei problemi che ne derivano, la situazione sociale laddove l’uso voluttuario di Cannabis è consentito dalla legge.

A questo si aggiunga la recente controversa introduzione sul mercato nazionale della Cannabis light.

Privare un malato di un rimedio terapeutico i cui beneficî siano superiori ai rischî, sarebbe crudele ed insensato; così anche pretendere l’innocuità dell’uso non controllato dei derivati di una pianta, conosciuta già nei tempi antichi, non sarebbe espressione della retta ragione, né terrebbe in alcuna considerazione la conoscenza scientifica — rendendole un cattivo servizio — con conseguenze sociali drammatiche, soprattutto sui soggetti più giovani e vulnerabili.

Proviamo a fare chiarezza con il contributo autorevole di studiosi, ricercatori, medici e galenisti esperti.

Per agevolare la consultazione e mantenere distinti i diversi aspetti della discussione, la trattazione è suddivisa in due parti di eguale rilievo (con qualche inevitabile sovrapposizione). La prima parte è dedicata alla botanica, alla farmacologia, alla chimica, alla legislazione farmaceutica e all’uso terapeutico.

Nella seconda parte vengono invece affrontati gli aspetti tossicologici, psichiatrici, bioetici e biogiuridici derivanti dall’abuso.

Pur nella corretta distinzione tra uso terapeutico e uso voluttuario, ci è sembrato utile proporre questi temi in un’unica pubblicazione, per fornire un’informazione completa attraverso uno strumento agile.

Doverosamente ringraziamo tutti i collaboratori che mediante il proprio contributo hanno voluto condividere con noi conoscenze, riflessioni ed opinioni.

4

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

Formare l’Eccellenza

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

5

1 2

Botanica

CANNABIS

tassonomia, varietà, ibridi e metodologie di coltivazione

Elisa Drago*, Giusi Sanci*, Ignazio Nocera* TASSONOMIA E MORFOLOGIA Cannabis sativa L. afferisce alla famiglia delle Cannabaceae e all’ordine Urticales [1]. È chiamata comunemente canapa o canapa indiana, è originaria dell’Asia centrale e occidentale, è coltivata in India, Medio Oriente, Nord Africa [2].

La canapa presenta molte varietà ed esiste una controversia sulla sua classificazione tassonomica.

Nel 1924 D.E. Janichewsky propose una classificazione che prevedeva l’esistenza di tre distinte specie di piante: C. sativa (alta fino a 3 m e di forma piramidale), C. indica (più bassa e con un maggior numero di rami e foglie) e C. ruderalis (alta al massimo mezzo metro e priva di rami) [3].

Queste non sono specie diverse dal punto di vista morfologico, sono in realtà delle varietà chimiche a differente contenuto di cannabinoidi (rapporto THC/CBD). La classificazione di Janichewsky è seguita ancora oggi da molti botanici.

Una classificazione alternativa è stata proposta nel 1976 dagli studiosi Small e Cronquist. Essi prevedono un’unica specie (C. sativa) suddivisa in due sottospecie con numerose varianti in relazione a luogo e modalità di coltivazione. [4].

Presenta un portamento erbaceo e un ciclo annuale, è dotata di fusti più o meno ramificati alti 2-3 m. Le foglie sono opposte alla base della pianta, alterne verso l’apice, palmato-composte con 5-7 segmenti disuguali, lanceolati, ellittici e dentati [5].

La pagina superiore della foglia è di colore verde scuro, quella inferiore ha un colore più chiaro con strutture ghiandolari di colore bianco-giallastro [6].

I fiori sono detti diclini o unisessuali o imperfetti, perché possono presentare soltanto l’androceo (fiore maschile o staminifero) oppure soltanto il gineceo (fiore femminile o pistillifero) [7]. La canapa è una pianta dioica, cioè i fiori maschili e i fiori femminili sono portati da soggetti diversi [8].

I fiori maschili sono riuniti in racemi ascellari, con

5 sepali e 5 stami; i fiori femminili, in spighe glomerulate, disposti a paia all’ascella di una brattea, con calice urceolato che circonda l’ovario uniovulato [9].

In ambienti particolarmente ostili possono verificarsi casi d’ermafroditismo.

I soggetti maschili sono più alti di quelli femminili.

Il frutto (achenio) è una noce di 2,5-3,5 mm, glabra e grigiastra [10].

Poiché la pianta è dioica, per la produzione di semi sono necessarî almeno due esemplari di genere diverso e correnti d’aria (fecondazione anemofila), affinché i grani di polline possano raggiungere le infiorescenze femminili e fecondarle per dare origine ai semi [11].

Entro 2-4 settimane le piante maschili finiscono di spargere i pollini, terminando il proprio ciclo vitale

*Farmacista.

6

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Botanica

Figura 2. C. sativa L.: sezione trasversale di una foglia (sx) e di una brattea (dx). Fonte. Elena Maugini, Manuale di botanica farmaceutica. VI ed. Piccin 1983, pag. 310.

Figura 1. Infiorescenza femminile di Cannabis con resina (Web).

prima che i semi, sulle piante femminili, siano maturi [12].

La droga è costituita dalle infiorescenze femminili e dalle loro brattee che sono munite di peli secretori a piede corto e a testa pluricellulare [13].

A livello di questi organi viene concentrato il THC, escreto attraverso i tricomi (peli secretori) sotto forma di resina. Pare che la pianta produca tale essudato resinoso per difendersi dal calore eccessivo, onde trattenere l’umidità necessaria alla maturazione del seme. La resina, infatti, non viene più prodotta allorché il seme diventa maturo (in 38 settimane). Occorre meno di una settimana perché un seme germogli [14].

Se lo scopo della coltivazione è quello di ottenere la fibra, le piante vengono poste a dimora le une vicine alle altre, cosicché allungandosi non tendano a ramificarsi [15] [16].

USO AGRICOLO ED INDUSTRIALE Dalla canapa si ottengono fibra naturale di notevole resistenza e qualità (utilizzata già in passato per la produzione di corde, sacchi, tele per dipingere ecc.), solventi e olî combustibili (dal seme), cellulosa (carta di durata superiore alla carta comune, isolanti termici ecc.), energia a basso costo (biomassa che può essere convertita in metano, metanolo, benzina), materiali edili innovativi dalle particolari caratteristiche tecniche, e inoltre cosmetici e prodotti alimentari [17] [18].

In Italia il settore è regolamentato dalla Legge 2 dicembre 2016 n. 242. Questa legge promuove e disciplina la coltivazione di canapa, per la produzione di semilavorati, materiali edili, alimenti e cosmetici, quale strumento per contribuire alla riduzione del consumo di suolo, per contrastare la perdita della biodiversità e per assicurare rotazione tra le diverse colture [19].

Le varietà ammesse alla coltivazione sono iscritte

Theriaké

nel Catalogo comune delle varietà delle specie di piante agricole, come stabilito dall’articolo 17 della direttiva europea 2002/53/CE [20].

Il contenuto di THC rilevato dalle piante ad uso agricolo non deve essere superiore allo 0,2%.

Per ulteriori approfondimenti si rimanda al sito web del Ministero delle Politiche Agricole e Forestali [21].

CARATTERIZZAZIONE BIOCHIMICA Dal punto di vista botanico, le piante coltivate per scopi tessili sono praticamente indistinguibili dalle piante usate per ottenere sostanze psicotrope.

L’unica differenza è data dal livello di concentrazione dei principî attivi. C. indica produce una maggiore quantità di resina e percentuale di cannabidiolo (CBD) rispetto alla varietà sativa [22] [23]. C. indica produce una maggiore quantità di cannabinoidi rispetto alla C. sativa, che quindi è impiegata nella produzione di fibra tessile [24].

La classificazione tra Cannabis ad uso agricolo e Cannabis ad uso psicotropo si può agevolmente effettuare basandosi sul contenuto qualitativo e quantitativo di cannabinoidi, distinguendo i vari tipi piante in tre chemiotipi principali [25].

Mediante un sistema di assi cartesiani, mettendo in ascissa la concentrazione percentuale di THC e in

Figura 3. Fibra di canapa ad uso tecnico (Web).

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7

6 5

Botanica

Figura 4. Infiorescenza immatura (Web).

ordinata la concentrazione percentuale di CBD, si colloca la pianta in un punto del grafico che ne indica il chemiotipo di appartenenza [26] [27].

Attraverso questo metodo la Cannabis viene classificata in: • chemiotipo 1 (CBD prevalente): 0,5-3% di CBD e THC<0,3%; • chemiotipo 2 (intermedio): 0,3-1,5% di CBD e THC>0,3% (0,3-1,2%); • Chemiotipo 3 (THC prevalente): THC>0,3% (0,5- 3%) e CBD<0,1% [28].

BIOGENESI DEI PRINCIPÎ ATTIVI Le sostanze chimiche prodotte in natura esclusivamente dal genere Cannabis sono i cannabinoidi, sintetizzati e accumulati all’interno di ghiandole specializzate, che si trovano nei tricomi della pianta, distribuite su tutte le parti aeree [29] [30] [31] [32].

I tricomi della canapa sono riconducibili a tre differenti strutture [33]. Una struttura di tipo bulboso, piccola (15-30 μm) con gambo e ghiandola costituite da 1 fino a 4 cellule. Una struttura capitato-sessile più grande della precedente (25100 μm), così chiamata per la presenza di un peduncolo sormontato da un apice tondeggiante.

Infine una struttura capitato-peduncolata riscontrabile sia sulle piante maschili che su quelle femminili, ma molto più abbondante nelle brattee del perigonio e nelle strutture riproduttive

8

Theriaké

femminili [34].

Il processo di biogenesi prevede la trasformazione del cannabidiolo (CBD) in tetraidrocannabinolo (THC) e la sua degradazione in cannabinolo (CBN).

Secondo Mahlberg e Kim [35] la sintesi dei cannabinoidi avviene all'interno delle cellule del

Figura 5. Esemplare di C. ruderalis.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7 8

Botanica

Figura 6. Coltivazione di C. ruderalis (web).

disco che costituiscono le ghiandole, attraverso reazioni enzimatiche che legano chimicamente i terpeni e i fenoli in un'unica molecola che si accumula nella cavità secretoria [36].

IBRIDAZIONE Cannabis varietas sativa può raggiungere un'altezza di 4 metri, è slanciata con cime ampie e dilatate, ramificazione apicale, foglie di colore verde chiaro dalle “dita” sottili, è tipica di ambienti caldi come il Sudafrica, il Marocco, l'America centro-meridionale.

La produzione di resina non è particolarmente abbondante e il periodo di fioritura è compreso tra le 6 e le 12 settimane [37].

Cannabis varietas indica è adatta ad ambienti di montagna come l'Himalaya, l'Afghanistan, il Nepal.

L’altezza è compresa tra 1,5-2 metri, ha forma tarchiata, con cime a grappoli e foglie di colore verde scuro. Produce generose quantità di resina e il periodo di fioritura è compreso tra le 6 e le 9 settimane [38].

Cannabis varitas ruderalis stenta a raggiungere il metro di altezza, si adatta ad inverni lunghi e rigidi con un periodo di fioritura molto breve, di circa 4 settimane. La caratteristica di questa varietà è lo

Theriaké

scarso fotoperiodismo, cioè la sua fioritura non dipende dal numero di ore di luce (varietà autofiorente). Il fotoperiodismo permette di resistere alle temperature più rigide. Ha una bassa concentrazione di THC e un elevato contenuto di CBD [39] [40].

La varietas sativa è quella possiede la percentuale maggiore di THC (>50%), la C. indica ha un contenuto maggiore di CBN e la C. ruderalis di CBD [41].

Queste tre varietà di Cannabis si possono ibridare per produrre piante diverse dalle piante madri, esaltando caratteristiche desiderate [42].

Tra le varietà ottenute negli ultimi quarant’anni incrociando C. sativa con C. indica ricordiamo la haze (risalente agli anni ’70, ottenuta in California da piante provenienti dalla Colombia, dalla Thailandia e dalla Giamaica), la skunk (prodotta negli anni ’80 da piante provenienti da Colombia, Messico e Afghanistan, con un contenuto di THC di circa 10-12%), e la white widow (ottenuta nel 1995 in una serra olandese di una società privata) [43].

La ruderalis ha destato grande interesse perché, se incrociata con indica e sativa, è in grado di generare piante autofiorenti dotate delle proprietà

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

9

90

Botanica

Figura 7. Infiorescenza femminile (Web).

psicotrope di una linea genetica e delle proprietà autofiorenti e di fioritura precoce tipiche della ruderalis. Uno di questi ibridi più conosciuti è la lowryder (realizzato dal breeder canadese Joint Doctor’s), un incrocio fra C. ruderalis e C. indica che presenta una crescita rapida (8-9 settimane), statura bassa (non oltre i 30 cm) e un alto tenore di THC [44].

Uno degli scopi delle tecniche di ibridazione è quello di ottenere il cosiddetto “vigore ibrido” (aumento della statura, della fertilità e della resistenza ai parassiti), che si realizza incrociando due piante della stessa famiglia ma con caratteristiche diverse; le piante che ne risultano saranno più grandi, più uniformi, più resistenti alle malattie e più produttive delle piante di partenza da cui hanno ereditato i caratteri dominanti. È anche possibile, per mantenere il vigore ibrido in ogni ciclo di coltivazione, selezionare le migliori piante della prima generazione di ibridi e incrociarle ogni volta con linee successive aventi proprietà diverse tra loro, aumentando così la possibilità di ottenere le caratteristiche desiderate in modo sempre più marcato, sebbene il metodo sia molto laborioso [45].

Il metodo del "doppio ibrido" viene principalmente utilizzato per incrementare il contenuto di THC e ridurre il tempo di maturazione nelle nuove piante ottenute. Questo metodo consiste nella selezione di

10

Theriaké

una pianta maschile e una femminile con le caratteristiche desiderate per generazioni successive, quindi i fiori femminili vengono impollinati esclusivamente con il polline della varietà maschile selezionata. Alla quarta generazione si otterranno varietà di piante di Cannabis solo con alto contenuto di THC e con maturazione precoce. A loro volta queste piante diventeranno i "genitori" per le generazioni successive [46].

TECNICHE DI COLTIVAZIONE Coltivazioni illegali Per produrre la resina si ricorre a tecniche di coltivazione che consentono di non fecondare le infiorescenze femminili. Occorre quindi eliminare le piante maschili dalla coltivazione [47]. In tal modo si incrementa la produzione delle infiorescenze aumentando la resa della resina e le percentuali di THC [48].

Il tempo balsamico della raccolta della resina dipende dalle varietà e dalla qualità della resina desiderata; è importante infatti raccogliere in un momento in cui la percentuale di THC presente sia la maggiore possibile. Il momento della raccolta viene segnalato dal cambiamento dell'aspetto della resina, che da trasparente diventa prima traslucida e poi opaca, di colore marrone o bianco. Questo indica che si è conclusa la produzione di

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Botanica cannabinoidi [49].

La raccolta può essere fatta tagliando le infiorescenze dal ramo individualmente, oppure estirpando o tagliando l'intera pianta. La raccolta individuale (scalare) è la migliore, dato che i fiori non sono mai maturi tutti contemporaneamente. La rimozione delle prime infiorescenze favorisce la maturazione delle altre, con la conseguenza di un migliore raccolto sia in termini di qualità che di quantità. Invece se la pianta viene recisa per intero, i fiori avranno bisogno di un tempo più lungo per seccare [50].

Recentemente, il controllo della rete internet ha fatto emergere la reale disponibilità e la vasta gamma di varietà di semi di Cannabis presenti sul mercato online. L'unità di monitoraggio web del Sistema Nazionale di Allerta Precoce del Dipartimento Politiche Antidroga ha riscontrato che sulla maggior Figura 9. Coltivazione di C. indica (Web). parte delle homepage dei siti monitorati è presente un avviso nel quale viene riportato che la altri utilizzi. Tuttavia, insieme ai semi attraverso vendita dei semi è ad uso esclusivamente questi siti si possono acquistare strumenti per la collezionistico, declinando ogni responsabilità per coltivazione, attrezzature e prodotti finalizzati ad aumentare la concentrazione di principio attivo [51].

Coltivazione di Cannabis ad uso farmaceutico Con l’Accordo del 18 settembre 2014, il Ministero della Salute ed il Ministero della Difesa hanno avviato un progetto pilota per la produzione nazionale di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di Cannabis. Tale produzione è oggi assicurata dallo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze (SCFM).

Permane il divieto di coltivazione di piante di Cannabis per tutti i soggetti non autorizzati.

L’SCFM applica le Norme di Buona Fabbricazione per la produzione ed il controllo di qualità di sostanze attive della Cannabis per uso farmaceutico.

Le coltivazioni di Cannabis dello SCFM rispondono alle Guideline on Good Agricoltural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin (EMEA/HMPC/246816/2005); le talee utilizzate sono originate dal Centro di Ricerca per le Colture Industriali (CREA) di Rovigo [52].

Figura 8. Coltivazione di C. sativa (Web).

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

11

1 2

Botanica Bibliografia e sitografia: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

12

Maugini E., Manuale di botanica farmaceutica. VII edizione. Piccin 1994, pag. 350.

Ibid.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 39.

Cfr. Small E., Cronquist A., A pratical and natural taxonomy for Cannabis. Taxon. 1976. 25: 405- 435.

Maugini E., Manuale di botanica farmaceutica. VI edizione. Piccin 1983, pag. 310.

Cfr. UNODC- United Nations Office on Drugs and Crime. Recommended methods for the identification and analysis of Cannabis ana Cannabis products. 2009.

Maugini E., Manuale di botanica farmaceutica. VI edizione. Piccin 1983, pag. 286.

Ibid.

Ivi, pag. 310.

Ibid.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 41.

Ibid.

Maugini E., Manuale di botanica farmaceutica. VI edizione. Piccin 1983, pag. 310.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 41.

Ibid.

Cfr. Clarke R.C., Watson D.P., Cannabis and Natural Cannabis Medicines, in Marijuana and the Cannabinoids. Eds. El Sohly Mahmoud A. Humana Press. Totowa, New Jersey. 2007.

Cfr. Cherniak L., The great books of Cannabis.

Infomedia. 1983.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 38.

Cfr. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale n. 304 del 30-12-2016, Legge 2 dicembre 2016,n.242. https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2016/12/30/ 16G00258/sg Cfr. Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea 4.12.2015.

Comunicazioni provenienti dalle istituzioni, dagli organi e dagli organismi dell’Unione Europea.

Commissione Europea. Catalogo comune delle varietà delle specie di piante agricole. Trentaquattresima edizione integrale (2015/C404/01). https://eurlex.europa.eu/legalcontent/IT/TXT/PDF/?uri=CELEX:C2015/404/01&qi d=1476785281370&from=EN Ministero delle Politiche Agricole e Forestali: https://www.politicheagricole.it/flex/cm/pages/Serv eBLOB.php/L/IT/IDPagina/8337 Cfr. Small E., Cronquist A., A pratical and natural taxonomy for Cannabis. Taxon. 1976. 25: 405- 435.

Cfr. Green G., The Cannabis breeder’s Bible. Green Candy Press. 2005. 15-17.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 37.

Ibid.

Cfr. Small E., Beckstead H.D., Common cannabinoid phenotypes in 350 stocks of Cannabis. Lloydia. 1973.

36: 144-165.

Cfr. De Mejier E.P., Van der Kamp H.J., Van Eeuwijk F.A., Characterization of Cannabis accessions with regard to cannabinoid content in relation to other characters. Euphytica. 1992. 62: 187-200.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System:

Theriaké

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 37.

Ivi, pag. 49.

Cfr. Fairbain J.W., The trichomes glands of Cannabis sativa L. UN Bulletin on Narcotics. 1972. 24: 29-33.

Cfr. Hammond C.T., Mahlberg P.G., Morphology of glandular hairs of Cannabis sativa from scanning electron microscopy. American Journal of Botany.

1973. 60: 524-528.

Cfr. Lanyon V.S., Turner J.C., Mahlberg P.G., Quantiative analysis of cannabinoids in the secretory product from capitate-stalked glands of Cannabis sativa L.(Cannabaceae). Botanical Gazette. 1981. 142: 316319.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pp. 49-50.

Cfr. Lanyon V.S., Turner J.C., Mahlberg P.G., Quantiative analysis of cannabinoids in the secretory product from capitate-stalked glands of Cannabis sativa L.(Cannabaceae). Botanical Gazette. 1981. 142: 316319.

Cfr. Mahlberg P.G., Kim E.S., THC (Tetraihydrocannabinol) accumulation in glands of Cannabis (Cannabaceae). Journal of the Industrial Hemp. 2003. 9: 15-36.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 51.

Ivi, pag. 52.

Ibid.

Ibid.

Cfr. Stafford P.G., Bigwood J., Psychedelics encyclopedia. 1982.

Dipartimento Politiche Antidroga-Sistema Nazionale di Allerta Precoce-National Early Warning System: Varianti delle piante di Cannabis e danni alla salute. A cura di Giovanni Serpelloni. Marzo 2014, pag. 53.

Ibid.

Ibid.

Ibid.

Ivi, pag. 54.

Ivi, pag. 55.

Ivi, pag. 46.

Ibid.

Ibid.

Ivi, pag. 48.

Ivi, pag. 57.

Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze: https://www.farmaceuticomilitare.it/cannabis.aspx?l nrid=25

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Farmacologia

CANNABIS

aspetti farmacocinetici, farmacodinamici e potenziale effetto terapeutico Gianluca Trifirò*, Salvatore Crisafulli*

ASPETTI FITOCHIMICI DELLA CANNABIS Il termine “Cannabis” configura un genere di piante che viene incluso dalla tassonomia ufficiale nella famiglia delle Cannabinaceae. Questo genere è, a sua volta, suddiviso in tre specie principali: Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis. La Cannabis è una pianta arbustiva, annuale e dioica (esistono, quindi, esemplari maschili ed esemplari femminili) e la droga è costituita dalle sommità fiorite della pianta femminile [1]. La quantità e la qualità dei cannabinoidi contenuti nelle differenti preparazioni di Cannabis variano notevolmente in base alla varietà della pianta, al luogo di coltivazione, al tempo di raccolta ed alle modalità di conservazione [2].

I cannabinoidi sono un gruppo di circa sessantasei terpenofenoli biologicamente attivi. Il Δ9tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), noto come dronabinolo nella forma sintetica, è la principale sostanza chimica ad attività psicotropa contenuta nella Cannabis e viene classificato come sostanza allucinogena. Gli effetti prodotti dipendono da diversi fattori, quali la dose, la modalità di somministrazione e la personalità del consumatore. Nella Cannabis sono presenti anche diversi cannabinoidi non psicoattivi che agiscono su diversi target farmacologici. Tra questi, il cannabidiolo (CBD) è quello comunemente presente in maggiori concentrazioni [3].

Generalmente, le varietà di Cannabis sativa hanno un maggior contenuto di Δ9-THC, mentre le varietà

di Cannabis indica hanno un maggior contenuto di CBD. Altri cannabinoidi identificati sono il cannabigerolo (CBG), il cannabinolo, il cannabicromene (CBC) e l’olivetolo [4]. Per distinguerli dai cannabinoidi di sintesi e dai ligandi endogeni dei recettori cannabinoidi (endocannabinoidi), questi composti vengono definiti “fitocannabinoidi” [5].

Tra i principi attivi presenti nella Cannabis, inoltre, rientrano molti composti appartenenti a diverse classi chimiche, come flavonoidi e terpeni, e la maggior parte di essi non sono psicoattivi.

Bisogna, tuttavia, considerare che questi costituenti, soprattutto i terpeni, possano fungere da enhancers della biodisponibilità di altre sostanze [6]. Nonostante gli importanti risvolti sociali relativi all’abuso di marijuana e dei suoi derivati, la ricerca sul sistema endocannabinoide ha suscitato un enorme interesse non soltanto per le sue funzioni fisiologiche, ma anche per lo

*Dipartimento BIOMORF Università di Messina.

14

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Farmacologia

Figura 1. Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC)

Figura 2. Cannabidiolo (CBD)

sviluppo di farmaci potenzialmente promettenti principalmente nelle membrane delle cellule del che agiscano su tale sistema. sistema linfatico e dei macrofagi periferici e sono

maggiormente coinvolti nei processi di regolazione FARMACOLOGIA GENERALE DEI CANNABINOIDI delle risposte immunitarie ed infiammatorie.

Il sistema endocannabinoide Tuttavia, esso è presente anche sulle membrane di Negli anni Novanta del secolo scorso, la cellule non immunitarie come i cheratinociti e gli 9 caratterizzazione della struttura chimica del Δ osteoclasti [22]. Questi recettori sono accoppiati a THC ha posto le basi per la scoperta dei recettori proteine Gi e determinano l’avvio di eventi di dei cannabinoidi e l’identificazione dei ligandi segnalazione quali la chiusura dei canali del Ca2+, endogeni di tali recettori. Oggi si sa che il sistema l'apertura dei canali del K+, l'inibizione dell'attività endocannabinoide è costituito non soltanto da dell'adenilciclasi (con la conseguente diminuzione propri recettori e ligandi delle concentrazioni citosoliche endogeni, ma anche da un di AMP ciclico, cAMP) e la complesso apparato per la loro stimolazione delle chinasi che sintesi e degradazione [7]. In fosforilano i residui di tirosina, generale, questo sistema è serina e treonina nelle proteine coinvolto in diverse funzioni [23]. fisiologiche, correlate I cannabinoidi endogeni che principalmente al agiscono come mantenimento dell’equilibrio neurotrasmettitori sono omeostatico ed ai sistemi di Figura 3. Anandamide, endocannabinoide. l’arachidinoil-etanolamide, nota risposta allo stress [8]. Il anche come anandamide (AEA), sistema endocannabinoide è coinvolto anche nella ed il il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG). Si tratta di regolazione dell’attività motoria [9], nella due composti altamente liposolubili che vengono neuroprotezione [10] [12], nella modulazione della rilasciati a livello della membrana postsinaptica nocicezione [14] e nel controllo di alcune fasi somatodendritica e diffondono attraverso lo spazio dell’elaborazione della memoria [14] [15]. Inoltre, è extracellulare per legarsi ai recettori cannabinoidi importante il suo ruolo nella modulazione delle presinaptici, dove inibiscono il rilascio di risposte immunitarie ed infiammatorie [16] [18]. glutammato e acido g-amminobutirrico (GABA).

Gli endocannabinoidi influenzano sensibilmente Per questo motivo, gli endocannabinoidi sono anche i sistemi cardiovascolare e respiratorio, definiti messaggeri retrogradi: essi, cioè, si controllando il ritmo cardiaco, controllando la muovono in maniera retrograda, riducendo così il frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e le rilascio di neurotrasmettitore. Questi ligandi funzioni bronchiali [20] e sono anche in grado di endogeni sono derivati dell’acido arachidonico e esercitare azioni anti-proliferative [20]. del fosfatidil-inositolo, rispettivamente, e non sono I recettori cannabinoidi fino ad oggi caratterizzati immagazzinati all’interno di vescicole come i sono due recettori associati a proteine G, chiamati neurotrasmettitori “classici”, ma vengono CB1 e CB2 [21]. Il recettore CB1 è espresso ad alti sintetizzati rapidamente dai neuroni, in risposta ad livelli in diverse aree cerebrali, principalmente uno stimolo depolarizzante (attivazione on sulle terminazioni presinaptiche, ma è presente demand) [22]. La sintesi degli endocannabinoidi è anche a livello dei tessuti adiposo, muscolare generalmente indotta dall’aumento delle scheletrico e miocardico, del tratto concentrazioni intracellulari di calcio, per esempio gastrointestinale, del fegato e a livello delle cellule durante la depolarizzazione della membrana endoteliali. Il recettore CB2 è localizzato postsinaptica. Tuttavia, un altro possibile processo

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

15

6 5

Farmacologia induttore della sintesi di questi neurotrasmettitori è rappresentato dall’attivazione dei recettori metabotropici del glutammato e dell’acetilcolina [23].

La trasduzione del segnale indotta dagli endocannabinoidi è limitata da processi di degradazione molto efficienti: questi neurotrasmettitori vengono infatti assorbiti all’interno delle cellule attraverso processi di diffusione facilitata e vengono catabolizzati da specifici enzimi intracellulari. I principali enzimi deputati al metabolismo degli endocannabinoidi sono l’amide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) per la degradazione dell’AEA, e la monoacilglicerollipasi per la degradazione del 2-AG [23].

L’inibizione farmacologica di FAAH rappresenta un potente strumento di induzione e prolungamento dell’azione dell’AEA endogeno [24].

Impieghi terapeutici dei cannabinoidi In base al loro profilo farmacodinamico, i cannabinoidi esogeni possono essere distinti in cannabinoido-agonisti (principalmente attivi sul recettore CB1), agonisti inversi ed antagonisti. Ad esempio il rimonabant, farmaco antiobesità ritirato qualche anno fa dal mercato a causa di reazioni avverse psichiatriche, è un agonista inverso per il recettore CB1 dei cannabinoidi che determinava come effetto principale la riduzione dell'appetito.

Alcuni cannabinoidi, inoltre, possono essere farmacologicamente inattivi [4].

Come previsto dal decreto ministeriale del 9 Novembre 2015, la prescrizione della Cannabis a uso medico come preparazione magistrale riguarda: l’analgesia in patologie che implicano spasticità associata a dolore (sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistente alle terapie convenzionali; l’analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al dolore neurogeno) in cui il trattamento con antinfiammatori non steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato inefficace; l’effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito, causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può essere ottenuto con trattamenti tradizionali; l’effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti standard;

16

Theriaké

l’effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali; la riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta con trattamenti standard [25].

A parte le preparazioni magistrali, la preparazione vegetale costituita dalla miscela di CBD e Δ9-THC (nabiximols) è l’unico farmaco a base di cannabis attualmente in commercio in Italia, con il nome Sativex®. Questo farmaco è stato autorizzato nell’aprile 2013 per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici. Il Δ9-THC agisce da agonista parziale dei recettori cannabinoidi, mentre il CBD agisce da antagonista sugli stessi recettori;

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7 8

Farmacologia

l’aggiunta del CBD al Δ9-THC ha dimostrato di potenziare gli effetti benefici del Δ9-THC ed attenuarne gli eventi avversi ed il rischio di dipendenza [26] [27].

Di seguito si riporta la sintesi di evidenze scientifiche a supporto dell’uso terapeutico della Cannabis nelle principali indicazioni d’uso.

Trattamento della spasticità associata a sclerosi multipla Una revisione sistematica della letteratura condotta da Lakhan et al. nel 2009 ha incluso 6 trial clinici randomizzati, per un totale di 820 partecipanti affetti da sclerosi multipla. Il trattamento in studio era un estratto costituito da CBD e Δ9-THC (nabiximols). Gli studi analizzati hanno mostrato una riduzione della spasticità ed una migliore motilità nei pazienti arruolati. Il beneficio osservato, tuttavia, poteva essere accompagnato da effetti collaterali più o meno marcati, anche in funzione della dose di trattamento somministrata [28]. È stato anche dimostrato che i cannabinoidi possono fornire benefici neuroprotettivi ed antiinfiammatori nei pazienti affetti da sclerosi multipla, attraverso la regolazione dei livelli di citochine pro-infiammatorie nelle cellule della microglia, rallentando così i processi degenerativi [29]. È stato dimostrato, inoltre, che il nabiximols è efficace nel ridurre i sintomi associati alla spasticità (spasmi, affaticamento, dolore) e può consentire il raggiungimento altri effetti benefici quali il miglioramento della qualità del sonno ed una ridotta disfunzione urinaria [30] [32].

Theriaké

Trattamento del dolore cronico e neuropatico Secondo la National Academy of Science, Engineering, and Medicine, ci sono “evidenze conclusive o sostanziali” a supporto dell’efficacia della farmacoterapia a base di Cannabis nel trattamento del dolore cronico e neuropatico [33].

Studi condotti su modelli animali hanno documentato il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella gestione del dolore [34] e l’efficacia del Δ9-THC nel produrre effetti analgesici ed anti-iperalgesici nei topi [35]. Il nabiximols è stato studiato come possibile trattamento per la gestione del dolore neuropatico cronico associato a varie condizioni quali disfunzioni o lesioni nervose o del midollo osseo, infiammazioni o emicrania.

Uno studio pubblicato nel 2007 da Nurmikko et al. ha dimostrato che nabiximols, quando somministrato come supplemento ad altre terapie, è in grado di determinare un sollievo del dolore neuropatico periferico. Nello specifico, questo studio ha dimostrato che il 26% dei pazienti in trattamento con nabiximols ha riportato una riduzione media del dolore > 30%. Anche il sonno e l'allodinia erano entrambi significativamente migliorati in seguito a terapia con nabiximols [36].

Nel 2015, Whiting et al. hanno condotto una revisione sistematica della letteratura e metaanalisi su 28 studi clinici randomizzati per valutare l’efficacia dei cannabinoidi nel trattamento del dolore cronico, su un totale di 2.454 pazienti.

Ventitre di questi trial hanno valutato l’attività di fitocannabinoidi, mentre 5 hanno valutato l’attività del THC sintetico (nabilone). Le analisi dei 7 studi che hanno valutato il nabiximols e di 1 studio che

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

17

90

Farmacologia

ha valutato gli effetti della Cannabis somministrata per via inalatoria hanno suggerito che i fitocannabinoidi aumentano le probabilità di riduzione del dolore di circa il 40% rispetto ai controlli (odds ratio, 1.41; intervallo di confidenza al 95%: 0,99-2,00) [37].

3. TOSSICOLOGIA GENERALE DEI CANNABINOIDI Per quanto riguarda l’uso medico della Cannabis come preparazione magistrale, esiste un monitoraggio delle possibili reazioni avverse anche legate ad abuso volontario ed accidentale, coordinato da parte dell’Istituto Superiore di Sanità, da cui non sono emerse ad oggi particolari criticità, sebbene si raccomanda, come per tutte le terapie farmacologiche, cautela nell’uso ed attento monitoraggio su possibili effetti collaterali. Per quanto riguarda il Sativex, come per tutti i farmaci, le eventuali sospette reazioni avverse sono segnalate alla rete nazionale di farmacovigilanza in Italia ed anche in questo caso non sono emerse particolari criticità. La dipendenza è una delle potenzialmente più gravi conseguenze dell’uso cronico di Cannabis. Dati epidemiologici indicano che un inizio precoce dell’uso di Cannabis costituisce un significativo fattore di rischio di abuso successivo. Inoltre, l’uso regolare di Cannabis è stato associato ad un aumentato rischio di uso, abuso di altre sostanze illegali o di dipendenza da esse [38]. Come descritto da Koob e Volkow [39], la maggior parte delle sostanze d’abuso determina la disinibizione della via dopaminergica mesocorticolimbica. Questa iperattivazione sembra essere presente, sebbene in misura minore, anche nella dipendenza da Cannabis ed è principalmente

18

Theriaké

dovuta all’inibizione presinaptica dei neuroni GABA-ergici nell’area tegmentale ventrale [40].

Poiché il Δ9-THC è poco idrosolubile, una volta entrato nel torrente circolatorio, tende a depositarsi nei tessuti, specialmente in quelli ad alte concentrazioni lipidiche. A causa della sua lipofilia, esso attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, arrivando al cervello. Il Δ9THC può essere ritrovato in alte concentrazioni anche nel fegato, nella milza, nei reni e nei polmoni. In maniera analoga, il Δ9-THC attraversa rapidamente anche la barriera placentare e raggiunge il feto. Questa sostanza viene metabolizzata principalmente a livello epatico, dove viene quasi totalmente inattivata. I metaboliti del Δ9-THC vengono escreti con le urine e con le feci, in quantità pressoché uguali. La velocità di metabolismo è piuttosto lenta: circa metà viene escreta in pochi giorni, mentre il resto viene di solito escreto entro una settimana [2]. Gli effetti principali determinati dal Δ9-THC consistono in euforia, rilassamento e sensazioni di benessere.

Possono anche verificarsi cambiamenti percettivi dose-dipendenti (ad esempio distorsioni visive), sonnolenza, ridotta coordinazione e alterazioni della memoria e della capacità di apprendimento. I cannabinoidi possono anche provocare uno stato disforico [40].

CONCLUSIONI In conclusione, ad oggi appare molto promettente l’uso terapeutico della Cannabis, soprattutto come preparazioni magistrali, il cui utilizzo è in costante aumento in un ampio range di indicazioni d’uso laddove le terapie farmacologiche convenzionali siano risultate inefficaci. Dal punto di vista dei rischi associati a tali trattamenti, non sono emerse particolari criticità ad oggi, anche se è necessario produrre maggiori evidenze sul tipo di formulazione e sui dosaggi ottimali della Cannabis da impiegare nelle varie indicazioni d’uso e, come per tutti i farmaci, va prestata grande cautela nell’uso terapeutico.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Farmacologia Bibliografia: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Senatore F., Biologia e Botanica Farmaceutica. Piccin (2011).

Capasso F., Farmacognosia. Botanica, chimica e farmacologia delle piante medicinali. Springer Verlag (2014).

Pertwee R.G., Pharmacological and therapeutic targets for Δ9 tetrahydrocannabinol and cannabidiol.

Euphytica 140:73 (2004).

Curran H.V., Cannabis and Cannabis Resin Pre-Review Report.

(2016).

Disponibile al sito https://www.drugscience.org.uk/assets/files/WHOca nnabisreport.pdf.

El Sohly M.A., Slade D., Chemical constituents of marijuana: The complex mixture of natural cannabinoid. Life Sciences 78 539 – 548 (2005).

Kesarwani K., Gupta R., Bioavailability enhancers of herbal origin: An overview. Asian Pac J Trop Biomed 3(4): 253–266. (2013).

De Petrocellis L., Cascio M.G., Di Marzo V., The endocannabinoid system: a general view and latest additions. British Journal of Pharmacology 141, 765– 774 (2004).

Di Marzo V. et al., Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 21:521–528 (1998). van der Stelt M., Di Marzo V., The endocannabinoid system in the basal ganglia and in the mesolimbic reward system: implications for neurological and psychiatric disorders. Eur J Pharmacol 480(1-3):133-50 (2003).

Panikashvili D. et al., An endogenous cannabinoid (2AG) is neuroprotective after brain injury. Nature 413:527–531 (2001).

Marsicano G. et al., CB1 cannabinoid receptors and ondemand defense against excitotoxicity. Science 302:84– 88 (2003).

Panikashvili D. et al., CB1 cannabinoid receptors are involved in neuroprotection via NF-κB inhibition. J Cereb Blood Flow Metab 25:477–484 (2005).

Cravatt B.F., Lichtman A.H., The endogenous cannabinoid system and its role in nociceptive behavior.

J Neurobiol 61:149–160 (2004).

Wotjak C.T., Role of endogenous cannabinoids in cognition and emotionality. Mini Rev Med Chem 5:659– 670 (2005).

Marsicano G. et al., The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature 418:530–534 (2002).

Walter L. et al., Nonpsychotropic cannabinoid receptors regulate microglial cell migration. J Neurosci 23:1398– 1405 (2003).

Klein T.W. et al., The cannabinoid system and immune modulation. J Leukoc Biol 74:486–496 (2003).

Massa F. et al., The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest 113:1202–1209 (2004).

Mendizabal V.E., Adler-Graschinsky E., Cannabinoid system as a potential target for drug development in the treatment of cardiovascular disease. Curr Vasc Pharmacol 1:301–313 (2003).

Bifulco M., Di Marzo V., Targeting the endocannabinoid system in cancer therapy: a call for further research.

NatMed 8:547–550 (2002).

Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M., Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365:61–65 (1993).

Pagotto U. et al., The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance. Endocrine Reviews 27(1):73–100 (2005).

Piomelli D., The Molecular Logic of Endocannabinoid Signalling. Nat Rev Neurosci 4:873-884 (2003).

Pagotto U. et al., Fisiopatologia del sistema endocannabinoide: focus sul metabolismo. Il Diabete 18(1):1-10 (2006).

Theriaké

25. Circolare del Ministero della Salute n. 125116 del 22 febbraio 2017. Trasmissione del documento recante raccomandazioni ai medici prescrittori di Cannabis FM-2 prodotta dallo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze secondo le normative dell’UE in materia di sostanze attive, certificata GMP secondo le Good Manufacturing Practices dell’UE. 26. Hayakawa K. et al., Cannabidiol potentiates pharmacological effects of D9-tetrahydrocannabinol via CB1 receptor-dependent mechanism. Brain Res 1188:157–64 (2008).

27. Russo E, Guy GW., A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol.

Med Hypotheses 66:234–46 (2005).

28. Lakhan S.E., Rowland M., Whole plant cannabis extracts in the treatment of spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. BMC Neurology 2009, 9:59 (2009).

29. Correa F. et al., Cannabinoid system and neuroinflammation: implications for multiple sclerosis.

NeuroImmunoModulation 14:182-187 (2007).

30. Vermersch P., Trojano M., Tetrahydrocannabinol: cannabidiol oromucosal spray for multiple sclerosis- related resistant spasticity in daily practice. Eur Neurol 76:216–26 (2016).

31. Rice J., Cameron M., Cannabinoids for treatment of MS symptoms: state of the evidence. Curr Neurol Neurosci Rep 18:50 (2018).

32. Nielsen S. et al., The use of cannabis and cannabinoids in treating symptoms of multiple sclerosis: a systematic review of reviews. Curr Neurol Neurosci Rep 18:8 (2018).

33. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. Washington, DC: The National Academies Press (2017).

34. Lim G., et al., Upregulation of spinal cannabinoid-1receptors following nerve injury enhances the effect of WIN55,212-2 on neuropathic pain behaviour in rats.

Pain 105:275-283 (2003).

35. Richardson J.D., Aanonsen L., Hargreaves K.M., SR 141716A, a cannabinoid receptor antagonist, produces hyperalgesia in untreated mice. Eur J Pharmacol 319: R3-R4 (1997).

36. Nurmikko T.J. et al., Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a Pain Ther randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 133:210–20 (2007).

37. Whiting P.F. et al., Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA 313:24562473 (2015).

38. Hall W.D., Cannabis use and the mental health of young people. Aust N Z J Psychiatry 40(2):105-113 (2006).

39. Koob G.F., Volkow N.D., Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis. Lancet Psychiatry 3:760–773 (2016).

40. Zehra A. et al., Cannabis Addiction and the Brain: a Review. Journal of Neuroimmune Pharmacology 13:438–452 (2018).

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

19

1 2

Chimica

PRINCIPÎ ATTIVI DA CANNABIS, ASPETTI CHIMICI Paolo Bongiorno* INTRODUZIONE La Cannabis, anche nota con il nome di canapa, è una pianta antica, di origine asiatica che nel corso del tempo ha mantenuto alta la sua popolarità come sostanza terapeutica, stupefacente e rituale, tanto che negli anni ‘60 è divenuta simbolo della cultura hippie.

Nel tempo, il focus di interesse politico sociale mai sopito si è spostato dall’acceso dibattito sulle liberalizzazioni delle droghe ad un livello di interesse più alto, quello scientifico.

Negli ultimi anni infatti, è tornata in auge per la terapia di alcune forme neurologiche altrimenti non curabili o di difficile trattamento, per il Figura 1. Biosintesi degli acidi tetraidrocannabinolico (THCA) e cannabidiolico (CBDA). controllo del dolore e della Queste sostanze, le più note delle quali sono il Δ9spasticità ed in molte altre patologie, dividendo il tetraidrocannabinolo (THC) ed il cannabidiolo mondo scientifico fra le opposte posizioni di chi (CBD), agiscono principalmente a livello del sostiene che possa determinare dipendenza e alla sistema nervoso centrale e periferico. lunga declino cognitivo, e chi invece studia e ne Il THC provoca un effetto psicotropo (ovvero sostiene le innumerevoli proprietà terapeutiche. agisce sulle funzioni psichiche) ma ha anche effetto Scopo di questo articolo è quello di fornire una antidolorifico, antinausea, anticinetosico, descrizione generale dell’uso e della chimica di stimolante l’appetito, e riduce la pressione questa pianta, mentre una trattazione esaustiva endoculare. richiederebbe uno spazio ben più ampio.

Il CBD ha effetti sedativi, ipnotici, Canapa e marijuana sono la stessa pianta, la anticonvulsivanti, antidistonici (ossia limita le distinzione fra la prima e la seconda è di tipo contrazioni muscolari involontarie), antiossidanti lessicale, dovuta all’uso comune dei termini, e antinfiammatori. Sembra inoltre che sia in grado dunque ci riferiamo alla prima per l’uso tessile e di mitigare l’azione psicoattiva del THC. alla seconda per quello medico.

Una delle sostanze spesso e a torto meno

considerate nella Cannabis è il cannabigerolo MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE (CBG). Il CBG è un cannabinoide non psicoattivo, Fitocannabinoidi non molto conosciuto, quasi ignorato perché Dalle infiorescenze essiccate è possibile ottenere offuscato dalla fama di THC e CBD. un complesso di molecole prodotte in ghiandole Il CBG è in realtà fondamentale perché rappresenta resinose poste sull’intera superficie della pianta un precursore di molti cannabinoidi, inclusi il CBD chiamate tricomi e che hanno maggiore e il THC (Figura 1). concentrazione sulla parte superiore del fiore. *Farmacista preparatore iscritto alla SIFAP, ed esperto in programmazione e tecnologie informatiche.

20

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Chimica

Figura 2. Δ9-Tetraidrocannabinolo (THC).

Figura 3. Cannabidiolo (CBD).

Con la crescita della pianta, il CBG subisce una trasformazione in altri cannabinoidi, per via degli enzimi presenti nella pianta stessa, è per questo che lo si tende a trovare in quantità così ridotte quando la canapa è pronta per il raccolto. È grazie al CBG che si formano il THC (Figura 2) e il CBD (Figura 3).

Oltre a questo ruolo, il CBG ha importanti proprietà dal punto di vista terapeutico, recentemente riconosciute dalla comunità scientifica. Inibendo il GABA favorisce il rilassamento dei muscoli e allevia l’ansia, altri studi ascrivono al CBG proprietà antidepressive, antiossidanti in genere e antinfiammatorie a livello intestinale.

raramente supera l’1%, nonostante ciò sono sufficienti piccole dosi per generare una risposta da parte del nostro organismo.

Al CBN viene riconosciuta la capacità di stimolare la crescita del tessuto osseo, reclutando

Figura 5. Cannabinolo (CBN).

Figura 4. Formazione del cannabinolo (CBN) per degradazione ossidativa del tetraidrocannabinolo (THC).

Per degradazione ossidativa del THC si ottiene il cannabinolo (CBN) (Figura 4).

Il CBN (Figura 5) viene prodotto quando il THC entra in contatto con l’ossigeno o con una fonte di calore. Questo processo di ossidazione converte il THC in CBN. Per questo possiamo trovare concentrazioni maggiori di CBN in campioni di marijuana esposti per tempi prolungati all’ossigeno o al calore.

Le infiorescenze o un olio di Cannabis mal conservato possono dunque avere una minore quantità di THC che viene convertito in CBN con diminuzione dell’effetto antidolorifico e spiacevoli effetti di stordimento.

Anche se non ha la capacità di legarsi ai recettori dei cannabinoidi, e quindi non è psicoattivo, il CBN può provocare potenti effetti sedativi, il contenuto di CBN nella marijuana è estremamente basso e

Theriaké

indirettamente un gran numero di cellule staminali mesenchimali dal midollo osseo circostante.

Grazie alla sua azione sui recettori TRPV2 (conosciuti anche come termosensori ad alta soglia), il CBN sarebbe in grado di alleviare i dolori provocati da urti ed ustioni.

Per queste evidenze il CBN è uno dei cannabinoidi particolarmente oggetto di studio.

CBG ha dimostrato modesti effetti antifungini (ElSohly et al., 1982). Più recentemente, si è rivelato un efficace citotossico ad alto dosaggio sul carcinoma epitelioide umano (Baek et al., 1998), è il successivo fitocannabinoide più efficace contro il cancro al seno dopo CBD. Inoltre, il CBG inibisce la proliferazione dei cheratinociti suggerendo utilità nella psoriasi (Wilkinson e Williamson, 2007), è un antagonista TRPM8 relativamente potente per la possibile applicazione nel cancro della prostata (De Petrocellis e Di Marzo, 2010) e sovrattività del detrusore e dolore alla vescica (Mukerji et al., 2006.

Infine, CBG si comporta come un potente agonista dell’adrenorecettore α-2, a supporto degli effetti analgesici precedentemente noti (Formukong et al., 1988) e moderato antagonista 5-HT1A il che suggerisce proprietà antidepressive (Cascio et al.,

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

21

6 5

Chimica 2010).

Benché THC e CBD insieme al CBN siano i principi attivi più studiati, l’effetto terapeutico è ascrivibile ad un insieme numeroso di principi attivi che compongono il fitocomplesso alcuni dei quali molto volatili come i terpeni.

Terpeni e terpenoidi Il profumo tipico della Cannabis è il risultato della presenza di circa 140 diversi terpenoidi.

Vediamo di capire cosa sono i terpeni e in cosa differiscono dai terpenoidi.

I terpeni sono polimeri costituiti da multipli dell’unità isoprenica (C5H8), chimicamente un isoprene è un diene, cioè una molecola che ha due doppi legami:

Quando i gruppi CH2 si trovano dallo stesso lato rispetto al legame doppio C=C abbiamo la forma geometrica cis, viceversa quella trans.

Gli isomeri di cui parliamo sono isomeri geometrici, cioè hanno il medesimo ordine con cui gli atomi sono legati fra loro, ma differiscono per il modo in cui gli atomi legati al doppio legame sono orientati nello spazio. Le due forme ovviamente non sono interconvertibili, perché non ci può essere rotazione sul legame C=C, per passare da una forma all’altra è necessario fornire energia e rompere il doppio legame.

Nel polimero ci saranno tanti doppi legami quante sono le unità isopreniche, grazie alla coppia di elettroni dei due doppi legami possiamo avere la polimerizzazione: Quando le unità di isoprene sono unite due alla volta formano i monoterpeni (scheletro C10).

Quando i terpeni hanno gruppi funzionali contenenti atomi diversi dal carbonio, come gruppi idrossilici, carbonilici o contenenti azoto, vengono chiamati terpenoidi. A seconda dunque del grado di aggregazione, abbiamo sesquiterpenoidi (C15), diterpenoidi (C20), e triterpenoidi (C30).

I terpeni più noti nell’infiorescenza della Cannabis sono i seguenti.

Il mircene (o β-mircene, aroma di chiodi di

22

Theriaké

garofano, es. luppolo) è in genere il terpene più concentrato nella Cannabis. Il mircene è usato come un aiuto per il sonno in alcuni Paesi ed è creduto contribuire all’effetto “sedativo” che è di solito associato al THC. I principali effetti del mircene sono: anti-infiammatorio, sedativo-ipnotico, analgesico (antidolorifico), decontratturante.

Secondo i ricercatori il mircene potrebbe inibire l'infiammazione indotta da LPS, inclusa la migrazione cellulare, che è una caratteristica chiave della pleurite e generalmente della risposta infiammatoria. Inoltre, il β-mircene ha dimostrato attività immunoregolatrice, inibendo la produzione di ossido di azoto (NO), nonché citochine, interferone gamma (IFNγ) e interleukin-4 (IL-4), che è normalmente sovraprodotto durante l'infiammazione dei polmoni.

Il cariofillene (o βcariofillene, sapore piccante, es. pepe nero) è un altro terpene altamente concentrato trovato nella Cannabis.

La ricerca mostra che il cariofillene tende a legarsi ai recettori CB2 ma non ai recettori CB1, suggerendo che manchi di proprietà psicoattive. I principali effetti del cariofillene sono: antiinfiammatorio, analgesico, protezione gastrointestinale, ed è capace di contrastare la malaria.

L’α-pinene si trova nella Cannabis in piccole quantità, ma sembra essere il terpene più diffuso in natura. La ricerca suggerisce che l’αpinene abbia effetti positivi sulla memoria e possa anche contrastare gli effetti negativi del THC sulla memoria a breve termine. I principali effetti dell’αpinene sono: anti-infiammatorio, broncodilatatore (a bassi livelli), antibiotico.

Le attività antimicrobiche degli isomeri e degli enantiomeri del pinene sono state valutate contro cellule batteriche e fungine. Il test di diffusione dell'agar ha mostrato che erano attivi solo gli enantiomeri positivi degli isomeri α e β del pinene.

Sono stati anche determinati la minima concentrazione inibitoria (MIC) e la minima concentrazione microbicida (MMC) di questi monoterpeni, confermando che gli enantiomeri

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7 8

Chimica positivi hanno mostrato attività microbicida contro tutti i funghi e batteri testati con MIC compresi tra 117 e 4.150 μg / mL. Tuttavia, nessuna attività antimicrobica è stata rilevata con gli enantiomeri negativi fino a 20 mg / ml. Le curve time-kill hanno mostrato che (+)-α-pinene e (+)-β-pinene erano altamente tossici per Candida albicans, uccidendo il 100% dell'inoculo entro 60 minuti. Al contrario, l'effetto battericida si è verificato dopo 6 ore in Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA ).

Il limonene (odore di agrumi, es. limone) è un terpene presente in concentrazioni basse, ma è il secondo terpene più diffuso in natura.

Il limonene è stato ritrovato anche nei limoni e altri agrumi. I principali effetti del limonene sono: ansiolitico (combatte l’ansia), anti-depressivo, anti-ossidante, contrasta il reflusso acido e combatte l’acne.

Il D-limonene è anche un possibile candidato per una varietà di applicazioni mediche, tra cui il cancro e l'AIDS, ed è stato notato per avere proprietà insetticide. Recenti studi paiono rivelare che il limonene abbia proprietà anticancerogene.

Incrementa i livelli di enzimi epatici utilizzati nella neutralizzazione dei carcinogeni. Il limonene pare promuovere il sistema GST (Glutatione-STransferasi, implicato nell'eliminazione dei carcinogeni) del fegato e dell'intestino attenuando l'effetto causato dai carcinogeni. Studi su animali dimostrano che il limonene ha proprietà chemioprenventive in forme tumorali e se presente nella dieta riduce la crescita tumorale al seno.

Il linalolo (odore lavanda floreale, es.

Lavanda) ha proprietà sedative e ansiolitiche.

Il linalolo e il corrispondente acetato svolgono un ruolo importante nell'attività antinfiammatoria visualizzata dagli oli essenziali che li contengono e forniscono ulteriori prove che suggeriscono che le specie che producono linalolo e acetato di linalile sono potenzialmente agenti anti-infiammatori.

Theriaké

L’α-phellandrene (Eucalyptus phellandra) è immunostimolante, antinfiammatorio, antidepressivo, antimicrobico.

IL SISTEMA CB1 E CB2 Gli effetti indotti dall’utilizzo della Cannabis sono svariati e dipendono essenzialmente dalle percentuali delle diverse molecole presenti nella preparazione e dalle modalità di somministrazione.

Gli effetti prevalenti della Cannabis sono quello analgesico, rilassante e antidistonico, ciò perché le sostanze contenute nella Cannabis interagiscono con i recettori endocannabinoidi, particolari proteine responsabili della regolazione del dolore, dell’appetito, dell’umore e della memoria, il sistema di questi recettori è chiamato endocannabinoma.

I recettori di questo sistema, scoperti nella seconda metà del secolo scorso dopo il THC ed il CBD, sono stati chiamati CB1 e CB2.

In condizioni fisiologiche, per regolare tali funzioni, il nostro organismo produce sostanze simili a quelle della Cannabis, queste molecole sono chiamate endocannabinoidi ed i più noti sono l’anandamide, l’arachidonoilglicerolo e 2-arachidonilgliceriletere (noladina, 2-AGE), che interagiscono proprio con i recettori descritti prima.

Il recettore CB1 è stato scoperto nel 1990, mentre il recettore CB2 nel 1993.

Alcuni ricercatori suppongono l’esistenza di un terzo tipo di recettore, ma ciò non è stato ancora confermato.

I recettori CB1 si trovano principalmente nell’encefalo, in particolare nei gangli basali, globus pallidus e substanzia nigra e, in misura minore, nel cervelletto, nell’ippocampo, nel nucleo caudato, nel putamen, nell’ipotalamo e nell’amigdala.

Sono stati inoltre individuati, ma con minore densità, anche nei polmoni, nel fegato, nei reni e nelle cellule dell’apparato riproduttivo sia maschile che femminile, sono invece assenti nel midollo allungato, la parte del sistema nervoso che presiede al controllo delle funzioni respiratorie e cardiovascolari. La stimolazione dei recettori CB1 rende conto degli effetti euforizzanti dei cannabinoidi ma anche della loro azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell’appetito.

Si è a lungo ritenuto che i recettori CB2 si trovassero

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

23

90

Chimica

quasi esclusivamente sulle cellule T del sistema immunitario, con la più alta densità a livello della milza. Un recente studio ha invece mostrato la loro presenza anche a livello del sistema nervoso centrale. La stimolazione dei recettori CB2 sembra essere responsabile principalmente della azione antinfiammatoria e immunomodulatrice dei cannabinoidi.

Il cannabinolo modula l’azione del THC a livello cerebrale, limitando in questo modo gli effetti collaterali provati durante il cosiddetto “sballo” (high), e così come il THC non funziona nel dolore postoperatorio.

Poiché i cannabinoidi sono liposolubili e si accumulano nel tessuto adiposo, in alcuni casi le prime somministrazioni possono sembrare poco o per nulla efficaci, mentre il successivo rilascio di principi attivi da parte del tessuto adiposo innalza la frazione attiva circolante.

ATTIVAZIONE DEI CANNABINOIDI THC e il CBD non sono presenti nella pianta come tali, infatti la Cannabis produce tutti i cannabinoidi in una forma chimica acida (gli acidi cannabinoidici hanno un gruppo COOH) per cui si parla di THCA e CBDA (dove A sta per acido) (Figura 1).

In altre parole, nell’infiorescenza fresca o essiccata (cruda) di Cannabis non ci sono THC e CBD, ma THCA e CBDA. Affinché queste sostanze possano esplicare la loro azione devono essere attivate mediante un processo chimico noto come “decarbossilazione” (perdita del gruppo carbossilico COOH). Senza questo processo i

24

Theriaké

cannabinoidi acidi hanno solo un effetto blando.

La decarbossilazione è una reazione che avviene quando le molecole sono sottoposte ad alte temperature, oltre i 100° Celsius.

Ecco perché tra le vie più utilizzate ci sono il fumo, la vaporizzazione e l’infusione. La scelta dipende dall’effetto che si vuole ottenere e dalla formulazione farmaceutica di partenza (olio, cartine ecc.).

EFFETTO ENTOURAGE Con Ben-Shabat et al. (1998) viene introdotto per la prima volta il concetto di “effetto entourage” per descrivere il meccanismo per il quale i cannabinoidi lavorano insieme sinergicamente, e influenzano il corpo in un modo simile all’azione del suo sistema endocannabinoide. Questa teoria è la base per un'idea relativamente controversa tra i ricercatori, che sostengono come gli estratti contenenti un ampio spettro di sostanze agiscano meglio come agenti terapeutici, piuttosto che come singoli estratti di cannabinoidi. Uno studio ad esempio evidenzia come un estratto di Cannabis con il 20% di THC abbia mostrato un'attività più marcata come antispastico rispetto al THC puro (Williamson, 2001).

La teoria dell’effetto entourage e stata sostenuta da Wagner e Ulrich-Merzenich (Wagner and UlrichMerzenich, 2009), insieme a Mechoulam, che definiscono quattro meccanismi di base della sinergia della pianta come segue.

1. Capacità di influenzare diversi siti del corpo.

2. Capacità di migliorare l’assorbimento dei

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Chimica

principi attivi.

3. Capacità di superare i meccanismi di difesa dei batteri.

4. Capacità di minimizzare gli effetti collaterali indesiderati.

Così Ethan Russo, neurologo e psicofarmacologo, che ha studiato a lungo i composti della Cannabis e il loro ruolo nel corpo umano. In uno studio, Russo (Russo, 2011) descrive come i composti della Cannabis influenzino l'un l'altro i meccanismi. Tale effetto può essere sfruttato per trattare il dolore, l’infiammazione, la depressione, l’ansia, la dipendenza, l’epilessia, il cancro, i funghi e diverse infezioni. Non si parla solo del noto effetto THCCBD, ma anche di piccole quantità di terpeni che possono fare la differenza. Un recente studio (Gallily et al., 2015) ha mostrato come un estratto di Cannabis ricco in CBD è stato superiore nel ridurre l’infiammazione rispetto al CBD purificato.

PREPARAZIONI I cannabinoidi sono altamente lipofili, cioè si sciolgono in solventi apolari; l'olio di Cannabis è una delle forme farmaceutiche più attive sia per la sua lipofilia, sia perché la quantità dei suoi componenti attivi è assolutamente nota.

Theriaké

In caso di allestimento dell’olio di Cannabis, il farmacista, per assicurare la qualità del prodotto, deve titolare il principio attivo per ciascuna preparazione magistrale con metodologie sensibili e specifiche quali la cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla spettrometria di massa, oppure inviare di volta in volta un campione (generalmente 0,6 ml) ad un laboratorio qualificato per la titolazione.

Il risultato dell’analisi deve essere condiviso con il medico per la definizione del dosaggio.

A questo proposito, ho messo a punto un software, a disposizione di colleghi e medici, che automatizza le operazioni di calcolo del dosaggio.

Il programma può essere liberamente scaricato al seguente link: https://www.paolobongiorno.it/cannabis/

CANNABIS AD USO MEDICO S’intende la Cannabis che soddisfa rigorosi standard qualitativi in termini di principi attivi e assenza di muffe che ne permettono l’uso come farmaco.

Le coltivazioni di canapa per fini terapeutici sfruttano esclusivamente piante di sesso femminile non impollinate, in quanto la produzione del seme

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

25

3

Chimica comporterebbe un ulteriore dispendio energetico e quindi una produzione inferiore di principi attivi da parte delle infiorescenze.

Cannabis medica è dunque la Cannabis sativa coltivata in GACP (Good Agricolture and Collection Practice) e GMP (Good Manufacturing Practice), è standardizzata nel contenuto di alcuni cannabinoidi (es. THC, CBD, CBN) ed è di grado farmaceutico, ovvero destinata ad uso terapeutico.

Lo studio della Cannabis in ambito clinico è fondato sull’evidenza. Per il momento, in assenza di studi standardizzati, quando il paziente non risponde al trattamento con medicinali convenzionali il medico è autorizzato, previo consenso informato, alla prescrizione di medicinali con indicazione terapeutica diversa da quella per il quale è stato registrato (uso off label), previsto dalla Legge Di Bella.

CANAPA ILLEGALE O “DI STRADA” In inglese è spesso chiamata “pot”, “grass”, “weed”, “mary jane” o “mj”. È una miscela verdastro-grigia di foglie, gambi, semi e fiori di canapa sativa essiccati e tagliuzzati.

La maggior parte dei consumatori fuma marijuana sotto forma di sigarette fatte a mano, chiamate anche “joints” (spinelli), altri usano pipe o pipe d’acqua (“bongs”).

Si sono diffusi anche i sigari di marijuana (“blunts”), realizzati sostituendo il tabacco con la marijuana spesso mescolata ad altre droghe come crack o cocaina. La marijuana viene usata anche per preparare il the e a volte come ingrediente nei cibi. Questa Cannabis naturalmente non è soggetta ad alcun controllo né chimico né ambientale, può contenere microbi, pesticidi, muffe, metalli pesanti, adulteranti (polvere di vetro, amfetamine, talco).

Infine, esiste una Cannabis detta light che non è classificata come stupefacente perché ha un contenuto di THC <0,2% e quindi può essere venduta in quanto classificata per uso tecnico (o R&D, Research and Development), identificato anche da frasi tipo: “uso esterno” o “non fumabile / non vaporizzabile”.

Per gli approfondimenti rimando alla mia guida: https://www.paolobongiorno.it/wpcontent/uploads/2019/05/ALL-Cannabis.pdf

26

Theriaké

Bibliografia 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Yang Z., Wu N., Zu Y., Fu Y., Comparative anti-infectious bronchitis virus (IBV) activity of (−)-pinene: Effect on nucleocapsid (N) protein. Molecules 2011, 16, 1044– 1054. Özek T., Tabanca N., Demirci F., Wedge D.E., Baser K.H.C., Enantiomeric distribution of some linalool containing essential oils and their biological activities.

Rec. Nat. Prod. 2010, 4,180–192.

Leite A.M., Lima E.O., Souza E.L., Diniz M.F.F.M., Trajano V.N., Medeiros I.A., Inhibitory effect of βpinene, a-pinene and eugenol on the growth of potential infectious endocarditis causing Gram-positive bacteria.

Braz. J. Pharm. Sci. 2007, 43, 121–126.

Br J Pharmacol. 2011 Aug; 163(7): 1344–1364.

Lorenzetti Berenice B., et al., Myrcene mimics the peripheral analgesic activity of lemongrass tea. Journal of Ethnopharmacology 34.1 1991: 43-48.

Russo E.B., Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011 Aug; 163(7):1344-64. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x. Review.

Turner E.E., Harris M.M., Organic Chemistry, Longmans, Green & Co., London, 1952.

Wallach, Annalen der Chemie, 246, 221 (1888).

Blumann & Zeitschel, Berichte, 47, 2623 (1914).

Source: CSST Workplace Hazardous Materials Information System.

Matura M., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2002, 33, 12627.

Peana A.T., D'Aquila P.S., Panin F., Serra G., Pippia P., Moretti M.D., Anti-inflammatory activity of linalool and linalyl acetate constituents of essential oils.

Phytomedicine. 2002 Dec;9(8):721-6.

Rivas da Silva A.C., Lopes P.M., Barros de Azevedo M.M., Costa D.C., Alviano C.S., Alviano D.S., Biological activities of α-pinene and β-pinene enantiomers.

Molecules. 2012 May 25;17(6):6305-16. doi: 10.3390/molecules17066305.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

MEDTRE

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

27

1 2

Legislazione farmaceutica

PREPARAZIONI A BASE DI CANNABIS SATIVA

Paolo Bongiorno* La crescente diffusione delle preparazioni a base di Cannabis spesso rende necessaria una revisione delle proprie conoscenze anche in ambito normativo.

Le infiorescenze di Cannabis non hanno autorizzazione all’immissione in commercio, il farmacista può dispensarle esclusivamente in dose e forma di galenico magistrale, le principali forme farmaceutiche in uso sono gli oleoliti, gli estratti in alcool, le capsule decarbossilate per uso orale, le capsule apribili per decozione in tisana, le cartine per vaporizzatori e le cartine per decozione.

La Cannabis si ordina con buono acquisto stupefacenti e si carica sul registro di entrata e uscita stupefacenti, la ricetta non ripetibile può essere redatta da ogni medico senza restrizioni di specializzazione, rispettando i formalismi previsti dalla Legge n. 94 del 1998 (Legge Di Bella) più avanti descritta.

La Cannabis va acquistata presso distributori autorizzati, dal 2016 inoltre è in corso una produzione nazionale di Cannabis per uso medico presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze (SCFM), per la distribuzione alle farmacie che possono richiederla, sempre con buono acquisto, direttamente allo Stabilimento (sito web http://www.farmaceuticomilitare.it).

Copia della ricetta deve essere conservata per due anni dalla sua scrittura sul registro stupefacenti, inviandone copia ogni fine mese all’ASP competente per territorio che a sua volta la inoltrerà al Ministero della Salute.

Nel caso di prescrizioni a pagamento non esistono limiti inerenti la durata della terapia e la quantità prescritta; mentre nel caso di prescrizioni a carico Servizio Sanitario, che alcune Regioni prevedono, è possibile che siano imposti vincoli e limiti (es. massimo 30 giorni di terapia o 3 mesi).

Ogni ricetta medica di Cannabis ha una validità temporale di 30 giorni escluso quello di redazione. Al fine di dimostrare la liceità del possesso della preparazione magistrale a base di

Cannabis per uso terapeutico, copia della ricetta, datata e timbrata, si consegna al paziente o alla persona che provvede al ritiro, che deve essere maggiorenne e manifestamente non infermo di mente.

Sulla ricetta deve essere riportata la motivazione della prescrizione cioè le esigenze particolari che giustificano il ricorso alla prescrizione estemporanea (es. “mancanza di prodotto industriale”, “trattamento del dolore in paziente resistente a terapie convenzionali”, ecc.), in base a quanto previsto dalla Legge 94/98. Non è necessario che il medico indichi la diagnosi (privacy).

Il Decreto Cannabis (9 novembre 2015) impone che “ogni singola preparazione galenica

*Farmacista preparatore iscritto alla SIFAP, ed esperto in programmazione e tecnologie informatiche

28

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Legislazione farmaceutica

magistrale” venga titolata nel/i principio/i attivo/i (THC e CBD) tramite metodica “sensibile e specifica” come GC (gascromatografia) o HPLC (cromatografia liquida ad alta prestazione) accoppiate a spettrometria di massa.

Il farmacista può decidere di investire in attrezzature assumendosi la responsabilità dell’esame o di appoggiarsi ad un laboratorio esterno (come prevedono le NBP).

Il DM 9 novembre 2015, inoltre, ha imposto l’indicazione della posologia in peso, con esclusivo riferimento alla scheda per la raccolta dati dei pazienti trattati, dunque sulla ricetta non è obbligatorio indicare la posologia in peso, sebbene questo sia consigliato per consentire la standardizzazione della terapia soprattutto nel caso di prescrizioni di estratti (olio, resine, ecc.).

Qualora il medico indichi la dose in mg anziché in gocce o in ml, il farmacista si dovrebbe occupare di convertire i mg di THC o di CBD nel corrispondente numero di gocce in funzione al reale contenuto dell’estratto.

Nella pratica comune tuttavia, il farmacista comunica al medico il risultato della conversione e concorda l’esatta posologia.

Un programma free, da me messo a punto, automatizza le operazioni di calcolo ed è disponibile al seguente indirizzo: https://www.paolobongiorno.it/cannabis/ Il comma 3 del DM 9 Novembre 2015 infatti recita: «Appropriatezza prescrittiva e modalità di dispensazione. La prescrizione di preparazioni magistrali a base di Cannabis per uso medico, da rinnovarsi volta per volta, è effettuata in conformità alla normativa nazionale vigente in materia (con particolare riferimento all’art. 5, commi 3 e 4, del decreto-legge 17 febbraio 1998, n.

23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94, e all’art. 43, comma 9, del T.U.), ed integrata a fini statistici con i dati (anonimi) relativi a età, sesso, posologia in peso di Cannabis

Theriaké

ed esigenza di trattamento da riportare sulla scheda per la raccolta dei dati dei pazienti trattati prevista nel successivo paragrafo 5) Sistema di fitosorveglianza».

COLLOCAZIONE DELLA CANNABIS NEL DPR 309/90 Il decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309 (indicato brevemente come DPR 309/90) contiene il testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, di prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, e successive modifiche e integrazioni.

Tale DPR suddivide gli stupefacenti in 5 tabelle brevemente di seguito riportate: Tabella I (aggiornata a giugno 2018) • Oppio e derivati oppiacei (morfina, eroina, metadone ecc.)

• Foglie di Coca e derivati • Amfetamina e derivati amfetaminici (ecstasy e designer drugs) • Allucinogeni (dietilammide dell’acido lisergico - LSD, mescalina, psilocibina, fenciclidina, ketamina ecc.)

Tabella II (aggiornata ad agosto 2016) • Cannabis Tabella III (aggiornata ad agosto 2016) • Barbiturici Tabella IV (aggiornata a giugno 2018) • Benzodiazepine Tabella dei medicinali (aggiornata ad agosto 2016).

Nelle prime quattro tabelle (I, II, III e IV), collegate al sistema sanzionatorio per gli usi illeciti, sono elencate le sostanze stupefacenti e psicotrope poste sotto controllo internazionale e nazionale.

La quinta tabella, denominata “Tabella dei medicinali”, è suddivisa in cinque sezioni indicate con le lettere A, B, C, D ed E, dove sono distribuiti i medicinali — in relazione al decrescere del loro

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

29

6 5

Legislazione farmaceutica medicinali — in relazione al decrescere del loro potenziale di abuso — di corrente impiego terapeutico ad uso umano o veterinario ed il relativo regime di dispensazione.

Quello che viene chiamato allegato III-bis è un elenco di farmaci con forte attività analgesica che usufruiscono di modalità prescrittive semplificate per la terapia del dolore. Una semplificazione che prevede la prescrizione su ricetta “rossa” e non su ricetta ministeriale a ricalco.

L’allegato III-bis è nato perché alcune sostanze, come ad esempio la morfina, erano nella sezione A e per poter essere prescritte richiedevano formalismi pesanti. Si riteneva che questa fosse una delle ragioni per cui i medici, per eccesso di responsabilità, erano restii a prescriverle.

FARMACI DELL’ ALLEGATO III BIS • Buprenorfina • Medicinali a base di Cannabis per il trattamento sintomatico di supporto ai trattamenti standard • Codeina • Diidrocodeina • Fentanyl • Idrocodone • Idromorfone • Metadone • Morfina • Ossicodone • Ossimorfone • Tapentadolo Il Ministero della Salute italiano con il DM 23/01/2013 (GU n. 33 del 08/02/2013) modifica il DPR 309 9/10/1990 ed inserisce nella Tabella II, sezione B, i medicinali di origine vegetale a base di Cannabis (sostanze e preparazioni vegetali, inclusi estratti e tinture) come sopra indicato.

Il decreto è entrato in vigore dal 23 febbraio 2013, ed autorizza l’utilizzo terapeutico, non solo del Δ-9tetraidrocannabinolo (THC), ma anche dei prodotti vegetali che lo contengono.

Con la pubblicazione della Gazzetta Ufficiale (Serie generale n. 160 del 12 luglio 2018) recante il Decreto del Ministero della Salute del 25 giugno 2018, il DPR 309/90 viene nuovamente aggiornato con l’inserimento di due articoli: 1. Nell’allegato III-bis del decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990 n. 309 è inserita, secondo l’ordine alfabetico, la voce «Medicinali a base di Cannabis per il trattamento sintomatico di supporto ai trattamenti standard».

30

Theriaké

Nella tabella dei medicinali, sezione B, del decreto 1990/309, alla voce «Medicinali di origine vegetale a base di Cannabis» è inserito il contrassegno con doppio asterisco, previsto per i medicinali utilizzati nella terapia del dolore, come segue: «Medicinali di origine vegetale a base di Cannabis (**)».

Benché i farmaci dell’allegato di cui sopra godano di agevolazioni prescrittive, quelli a base di Cannabis non hanno mai avuto tali formalismi burocratici essendo prescritti come farmaci off label secondo la Legge Di Bella, dunque di fatto non viene modificata nessuna procedura.

Gli aspetti più rilevanti di tale provvedimento amministrativo sono i seguenti.

1. L’introduzione del Δ-9-tetraidrocannabinolo e del Trans-Δ-9-tetraidrocannabinolo (Dronabinol) nella tabella II sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope, che rende possibile utilizzare i medicinali derivati dalla Cannabis indica nella terapia farmacologica (terapia del dolore, sclerosi multipla) e crea le basi normative per rendere possibile l’immissione nel mercato italiano di tali medicinali. Si ricorda, a tal proposito, che allo stato attuale non sono ancora presenti nel mercato nazionale medicinali a base di Δ-9tetraidrocannabinolo e di Trans-Δ-9tetraidrocannabinolo (Dronabinol) autorizzati all’immissione in commercio, cioè essi non sono reperibili nelle farmacie aperte al pubblico e dunque, come detto, possono essere prescritti come off label.

2. I medici che ritengono di dover sottoporre i propri pazienti a terapia farmacologica con derivati industriali della Cannabis devono richiederne l’importazione dall’estero.

3. La sostituzione della nota alla tabella II, sezione A che disponeva che: «I medicinali contrassegnati con ** possono essere utilizzati 2.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7 8

Legislazione farmaceutica per il trattamento del dolore severo in corso di patologia neoplastica e degenerativa (allegato III-bis)» con la nuova: «I medicinali contrassegnati con ** costituiscono l’allegato III-bis del testo unico», elimina i precedenti dubbi interpretativi: 4. adesso è chiaro che gli analgesici oppiacei possono essere prescritti per il trattamento del dolore severo indipendentemente dalla sua natura (dolore conseguente a tumori, a traumi, a fratture, ad interventi chirurgici, a coliche, ecc.).

5. La soppressione della nota alla tabella II, sezione D che disponeva: «Per i medicinali contrassegnati con ** prescritti per il trattamento del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa (allegato III-bis): “Ricetta a ricalco”» rende possibile la prescrizione dei medicinali contenenti analgesici oppiacei in associazione con altri principi attivi non stupefacenti (es: composizioni medicinali a base di codeina e paracetamolo) con la ricetta da rinnovarsi volta per volta o con la normale ricetta del SSN anche quando impiegati nel trattamento del dolore conseguente a tumori.

6. L’introduzione della nota alla tabella II, sezione A «Il farmacista allestisce e dispensa preparazioni magistrali a base dei farmaci compresi nella presente tabella, da soli o in associazione con farmaci non stupefacenti, dietro presentazione di ricetta autocopiante, ad esclusione di quelle che, per la loro composizione quali-quantitativa, rientrano nella tabella II, sezione D o E» fornisce ai farmacisti la giusta indicazione sulla tipologia di ricetta necessaria alla preparazione dei medicinali galenici.

LEGGE DI BELLA Art. 5, D. l.vo 17/02/98 n. 23 Convertito nella Legge 08/04/98 n. 94.

Quando il paziente non risponde al trattamento con medicinali convenzionali il medico è autorizzato, previo consenso informato, alla prescrizione di medicinali con indicazione terapeutica diversa (uso off label).

L’impiego deve essere comunque noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche.

In particolare viene sancito che il medico può prescrivere preparati magistrali a base di principi attivi unicamente se:

Theriaké

descritti nella Farmacopea Ufficiale Italiana o in una Farmacopea degli Stati membri dell’UE o nella Ph. Eur.; • contenuti in medicinali prodotti industrialmente e autorizzati in Italia o nell’UE; • contenuti in specialità medicinali la cui autorizzazione è stata revocata o non confermata per motivi non attinenti ai rischi d’impiego.

Inoltre il medico può prescrivere: • per uso orale: principi attivi contenuti in prodotti non farmaceutici per uso orale regolarmente in commercio in Italia o in un Paese dell’UE; • per uso topico: principi attivi contenuti in prodotti cosmetici regolarmente in commercio in Italia o in un Paese dell’UE. • Se il preparato magistrale non è prescritto per le indicazioni terapeutiche corrispondenti a quelle presenti in medicinali industriali autorizzati, il medico, dopo avere ottenuto il consenso del paziente al trattamento, deve riportare sulla ricetta: • le esigenze particolari che hanno motivato la prescrizione; • il riferimento numerico o alfanumerico che consenta, su richiesta dell’autorità sanitaria, di risalire all’identità del paziente.

OBBLIGHI PER IL FARMACISTA (DPR 309/90, DPR 38/10, DPR 94/98-articolo 5) 1. Il farmacista deve inviare mensilmente copia delle ricette alla ASP o all’Azienda •

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

31

90

Legislazione farmaceutica

Ospedaliera di appartenenza, che a loro volta inoltreranno al Ministero della Salute.

2. Deve annotare tutti i movimenti in entrata ed in uscita nel registro di entrata e uscita degli stupefacenti, intestando una specifica pagina per ogni varietà acquistata.

3. Deve annotare sulla ricetta la data di dispensazione ed il prezzo praticato, apponendo il timbro della farmacia e la propria firma.

4. Può dispensare il prodotto solo a persona maggiorenne, non manifestamente inferma di mente.

5. Deve conservare la ricetta per due anni a partire dall’ultima registrazione sul registro di entrata e uscita degli stupefacenti.

6. Deve riportare sull’etichetta la nota: «Soggetto alla disciplina del DPR 309/90 e succ. modifiche Tab. dei Medicinali, sez. B».

7. In caso di allestimento dell’olio di Cannabis, il farmacista, per assicurare la qualità del prodotto, deve titolare il principio attivo per ciascuna preparazione magistrale con metodologie sensibili e specifiche quali la cromatografia liquida o gassosa, accoppiate alla spettrometria di massa, oppure inviare di volta in volta un campione (generalmente 0,6 ml) ad un laboratorio qualificato per la titolazione.

Per garantire la tracciabilità e la corrispondenza fra il campione esaminato ed il paziente di pertinenza, è consigliabile che ogni campione rechi il codice paziente che il farmacista o il laboratorio indichi nel certificato che verrà poi abbinato alla prescrizione.

Come detto, al fine della dimostrazione della liceità del possesso della preparazione magistrale a base di Cannabis per uso terapeutico, copia della ricetta, datata e timbrata, si consegna al paziente o

32

Theriaké

alla persona che provvede al ritiro, maggiorenne e manifestamente non infermo di mente. La somministrazione domiciliare della sostanza cannabinoide avviene secondo prescrizione medica.

Il farmacista allestisce in farmacia, in osservanza delle Norme di Buona Preparazione (NBP), preparazioni magistrali a base di Cannabis, che comportino la ripartizione della sostanza attiva in dose e forma di medicamento, secondo la posologia e le modalità di assunzione indicate dal medico prescrittore.

Prima della pubblicazione della Gazzetta Ufficiale n° 127 del 3 giugno , poiché la Cannabis non era inclusa nella Tariffa Nazionale dei Medicinali, il costo della materia prima (ovvero il prezzo di vendita della Cannabis) era calcolato dal farmacista, per legge (secondo il Tariffario Nazionale dei Medicamenti) raddoppiando il prezzo netto di acquisto (quindi privato dell’IVA di acquisto al 22%) e aggiungendo l’IVA dei medicinali (al 10%). l’inserimento nella Tariffa Nazionale dei Medicinali della voce «Cannabis infiorescenza 1 grammo 9 €» ha comportato una variazione sostanziale della tariffazione. Infatti il prezzo di 9 € al grammo (IVA esclusa) è il prezzo imposto e fisso riferito a qualsiasi varietà di Cannabis, italiana o olandese a cui il farmacista dovrà vendere al pubblico, indipendentemente dal suo prezzo di acquisto.

Con nota del 22 dicembre 2016, aggiornata il 06/12/18 il ministero della salute ha precisato quanto segue.

«Si ricorda che i farmacisti hanno l’obbligo di annotare, tra l’altro, sulle etichette, che appongono sui recipienti o sugli involucri dei medicinali, la dose di somministrazione.

Il prezzo al pubblico della preparazione magistrale di estratto in olio deve essere conforme a quanto previsto dal Decreto Ministeriale 22 settembre

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Legislazione farmaceutica

•

•

•

•

• •

2017 come rettificato e modificato dal Decreto ministeriale 13 dicembre 2017 recante “Rettifica e modifica del decreto 22 settembre 2017, recante: “Aggiornamento della tariffa nazionale per la vendita al pubblico dei medicinali”” pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n.

24 del 30 gennaio 2018, pertanto, i costi sostenuti dal farmacista per la titolazione di cui sopra non possono essere imputati al paziente in nessun caso».

Per assicurare la continuità terapeutica per ogni paziente in trattamento sarà possibile utilizzare le preparazioni messe a disposizione con due diverse modalità di assunzione: per via orale o per via inalatoria, questo sembra escludere altre vie di somministrazione.

ETICHETTATURA Sull’etichetta della preparazione devono essere riportati i seguenti elementi.

• Codice numerico/alfa numerico.

• Componenti e titolo (es. Cannabis flos Bedrocan 22% THC).

• Posologia e modalità di somministrazione.

• Importo complessivo dell’onorario professionale e delle operazioni tecnologiche.

• Indicare il numero progressivo della preparazione che consente di risalire alla preparazione (quello apposto sulla ricetta o foglio di lavoro).

• Il nome del medico.

Theriaké

La data di preparazione.

La data entro la quale il medicinale deve essere usato.

La quantità e/o il numero di dosi forma.

Informazioni per conservazione.

il

corretto

uso

e

Indirizzo e numero di telefono della farmacia.

Indicare la dicitura «Soggetto alla disciplina del DPR 309/90 e succ. modifiche. Tab. dei Medicinali, sez. B».

•

Nell’etichettatura in analogia con il medicinale di origine industriale Sativex e secondo quando previsto dal paragrafo 9. Etichettatura delle NBP, il farmacista deve riportare anche la dicitura: «controindicato per la guida di veicoli» o analoga dicitura.

• Inserire la dicitura «contiene sostanze dopanti L. 376 – S8-cannabinoidi».

A questo proposito possiamo dire che l’Agenzia Mondiale Anti-Doping (WADA), che ha il compito di redigere un elenco di tutte le sostanze vietate durante lo svolgimento di una competizione sportiva, ogni anno nel mese di settembre annuncia l’elenco delle sostanze ritenute dopanti, le quali entreranno in vigore dal successivo primo gennaio e nella lista del 2018 il CBD non è presente.

Il THC e altri cannabimimetici continuano ad essere vietati, Il cannabidiolo sintetico non è un cannabimimetico, tuttavia, quando estratto dalle piante di Cannabis può contenere concentrazioni variabili di THC, che rimane sostanza vietata.

SMALTIMENTO Si evidenzia inoltre che la pagina del Ministero della Salute relativa alla Cannabis ha subito questa modifica da «La sostanza attiva vegetale dopo l’estrazione, deve essere distrutta a seguito delle procedure di constatazione da parte delle ASL competenti per territorio, come per i medicinali scaduti ed inutilizzabili» a «La sostanza attiva vegetale, dopo l’estrazione, deve essere accantonata e smaltita come i medicinali inutilizzabili»; Ritenendo che la pianta esausta possa ancora

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

33

3 4

Legislazione farmaceutica contenere una certa percentuale di THC si consiglia, qualora si intenda non ricaricarla sul registro stupefacenti nella pagina dedicata, un’opportuna inattivazione del residuo derivante dall’estrazione in olio, prima di smaltirlo secondo le normali procedure previste per i medicinali inutilizzabili.

DIVIETO DI PUBBLICITÀ L’articolo 84 del DPR 309/90 fa espresso divieto di propaganda pubblicitaria di sostanze o preparazioni comprese nelle tabelle previste dall’articolo 14 del DPR 309/90, anche se effettuate in modo indiretto. È quindi da ritenersi vietata la pubblicità in internet relativa a preparazioni a base di Cannabis effettuata sui siti delle farmacie o su altri portali.

FITOSORVEGLIANZA È prevista presso l’Istituto Superiore di Sanità una fitosorveglianza per sospette reazioni avverse riscontrate segnalate dagli operatori sanitari tramite apposite schede.

RESPONSABIITÀ La responsabilità è totalmente attribuita al farmacista per quanto concerne i requisiti formali e la qualità del preparato allestito, e al medico per quanto concerne l’efficacia e la sicurezza dello stesso.

CANNABIS PER USO VETERINARIO IN FARMACIA La Cannabis di grado farmaceutico può essere prescritta non solo agli esseri umani ma anche agli animali.

La normativa che permette al veterinario la prescrizione di cannabis terapeutica è l’art. 10, c. 1 del Dlgs 193/2006, l’ultimo punto di questo articolo recita infatti che, in mancanza di un farmaco industriale disponibile per l’animale, il Veterinario può prescrivere «un medicinale veterinario preparato estemporaneamente da un farmacista in farmacia, a tale fine, conformemente alle indicazioni contenute in una prescrizione veterinaria (Art. 10 c. 1 l. c Dlgs 193/2006)». È importantissimo rilevare che tale parte si rivolge solo agli animali nDPA (non destinati all’uso alimentare) cioè non destinati all’alimentazione umana quindi cani, gatti, tartarughe, pesci, equidi non da alimentazione, ecc., ma non è consentita, per ora, la prescrizione di Cannabis uso veterinario ad animali produttori di alimenti (ovini, suini, bovini, ecc.) poiché non si trova compresa negli allegati I, II, e III del regolamento

34

Theriaké

(CEE) n. 2377/90 (art. 11, c. 2 del Dlgs 193/2006).

LA RICETTA VETERINARIA La ricetta medica di Cannabis a pagamento può essere redatta da qualsiasi medico iscritto all’Ordine dei Veterinari.

Al pari dell’uso umano, non ci sono limiti quantitativi o di durata della terapia che può essere prescritta per qualsiasi quantitativo e per una durata qualsiasi (es. 2 mesi, 6 mesi, ecc.): questo perché la Cannabis è un farmaco stupefacente in sez. B e non in sez. A. A differenza della prescrizione ad uso umano, le ricette di Cannabis per uso veterinario non seguono la Legge 94/98 (Legge Di Bella), essendo essa riferita alle preparazioni ad esclusivo uso umano.

Quando il medico veterinario vuole prescrivere Cannabis uso veterinario: 1. può acquisire il consenso informato del proprietario dell’animale, non obbligatorio per la normativa in sé (ricordiamo che la Legge 94/98 non è valida in campo veterinario). Ma si può usare un modulo di consenso informato all'intervento chirurgico veterinario; 2. redige la ricetta medica Cannabis sulle base delle indicazioni ministeriali.

Per ulteriori informazioni il veterinario può fare riferimento alla apposita pagina che si trova sul sito del Ministero della Salute.

FORMALISMI DELLA RICETTA DI CANNABIS USO VETERINARIO La ricetta medica di Cannabis uso veterinario deve riportare tutti i seguenti formalismi: • nome e cognome del proprietario

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

5 6

Legislazione farmaceutica

• • • • •

• • •

•

dell’animale; indirizzo completo del proprietario dell’animale; specie dell’animale; data di redazione della ricetta; timbro (o carta intestata) e firma del medico veterinario; prescrizione della sostanza incluso il titolo, tra i vari disponibili (es. Cannabis flos 22% THC – 50 mg). L’indicazione del marchio di Cannabis per esempio (Bedrocan, Bediol, Bedica, FM2, Pedanios, eccetera) è obbligatoria quando non è possibile identificare con certezza una varietà (es. Bediol o FM2); è facoltativa invece, quando non vi è alcun dubbio circa la varietà di Cannabis prescritta dal medico (es.

Cannabis 14% si riferisce solo al Bedica); forma farmaceutica; quantità (es. 50 ml); posologia (è obbligatoria in quanto trattasi di prescrizione in deroga ad animale da compagnia, es. cane o gatto). È fortemente consigliato, come per l’ uso umano, solo ed esclusivamente nel caso di prescrizione di estratti (olio, resine, creme, ecc.) che il medico riporti la posologia in mg di THC o mg di CBD, non in gocce o ml, lasciando al farmacista il compito di convertire la dose di THC o CBD nel corrispondente numero di gocce o ml in base al reale contenuto dell’estratto; motivazione della prescrizione o “esigenza di trattamento” (DM 9 novembre 2015), non occorre alcuna “motivazione della prescrizione” non essendo la ricetta uso veterinario soggetta alla Legge 94/98 (Legge Di Bella).

CONTROLLI PER IL FARMACISTA Ogni ricetta medica Cannabis ha una validità temporale di 30 giorni escluso quello di redazione e il Farmacista ha l’obbligo (DM 9 novembre 2015) di consegnarne una copia

Theriaké

timbrata, datata e firmata dal farmacista.

Nota: a differenza di quanto deve fare per le ricette ad uso umano, il farmacista non deve inviare copia della ricetta medica Cannabis all’AUSL, poiché non segue la Legge 94/98 (Legge Di Bella).

La Cannabis per uso veterinario può essere prescritta in varie forme farmaceutiche ma la più maneggevole rimane l’olio che è un medicinale pratico e pronto all’uso.

La Cannabis uso veterinario per piccoli animali viene solitamente prescritta (fonte: EBM) per: • artrosi • deficit cognitivi in animali anziani • ictus • malattie neurologiche • nevriti • ansia/stress • diabete • epilessia • tumori • dermatiti • patologie del tratto gastrointestinale • osteoporosi • malattie autoimmuni • epilessia oltre a qualsiasi altra indicazione «al fine di evitare all’animale evidenti stati di sofferenza» (art. 10 c. 1 Dlgs 193/2006).

Bibliografia: 1.

2.

Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana, XII Edizione. Istituto Poligrafico della Zecca dello Stato, 2008.

Palmiotto G., Formulario galenico terapeutico. Phasar Edizioni, 2015.

Sitografia: 1.

2.

3.

4.

Ministero della Salute: http://www.salute.gov.it SCFM: http://www.farmaceuticomilitare.it Sifap: https://www.sifap.org/ Farmagalenica: https://www.farmagalenica.it/

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

35

1 2

Cannabis terapeutica

IL CORRETTO UTILIZZO DELLA CANNABIS PER USO MEDICO E CANNABIS LIGHT Roberta Pacifici*, Simona Pichini*, Paolo Berretta* L’USO MEDICO La Convenzione ONU, firmata a New York nel 1961, riconosce alle infiorescenze della Cannabis proprietà stupefacenti e nel contempo prevede la possibilità di prescrivere la sostanza per uso medico attraverso l’applicazione di tutte le misure di controllo che ne autorizzino la coltivazione di piante per la produzione di medicinali.

I Paesi ratificanti possono così attribuire ad un organismo nazionale la possibilità di importare, esportare, vendere la sostanza e detenere stock diversi da quelli delle aziende farmaceutiche che producono il medicinale.

Successivamente, con la Convenzione ONU del 1971 sulle sostanze psicotrope, anche il THC (Δ–9– tetraidrocannabinolo), principio attivo ad azione psicotropa contenuto nelle infiorescenze della Cannabis, è stato posto sotto controllo. L'Italia ha ratificato entrambe le Convenzioni ONU prima con legge n. 412 del 1974, con legge n. 385 del 1981, con legge 685/75, armonizzando poi tutta la materia con D.P.R. n. 309/90, denominato Testo unico sugli stupefacenti.

La Cannabis a uso medico di produzione olandese viene importata in Italia dal 2006, con apposite ordinanze dei diversi Ministri della Salute che si sono succeduti nel tempo, come sostanza attiva di origine vegetale a base di infiorescenze di Cannabis da somministrare ai pazienti (ex art. 5 L. 94/98) in preparazioni vegetali, a fronte di prescrizione del medico da presentare in farmacia per la preparazione magistrale destinata al singolo paziente. Tali preparazioni devono seguire la prescrizione dei medicinali autorizzati, ma, in assenza di indicazioni terapeutiche autorizzate, il medico deve informare il paziente, ottenerne il consenso alla cura e seguire i formalismi previsti dalla legge per proteggerne l’anonimato.

Il Δ-9-THC e il TransΔ-9-THC (Dronabinol), principi attivi della Cannabis a uso medico, sono

stati individuati «come adiuvanti nella terapia del dolore anche al fine di contenere i dosaggi dei farmaci oppiacei ed inoltre si sono rivelati efficaci nel trattamento di patologie neurodegenerative quali la sclerosi multipla» ed inseriti, nel 2007 con decreto del Ministro della Salute, nella tabella degli stupefacenti che contiene le sostanze utilizzabili in terapia, compresi nella sezione B della tabella dei medicinali del Testo unico. Dal 2010, le regioni italiane si sono gradualmente adeguate dal punto di vista normativo per erogare medicinali a base di Cannabis a carico del Servizio Sanitario Regionale, attraverso le ASL che raccoglievano la prescrizione medica e chiedevano al Ministero della Salute il permesso d’importazione dall'Olanda, per singolo paziente o più facilmente cumulativo, ai sensi di quanto previsto in materia d’importazione di medicinali non registrati in Italia (DM 11/2/1997), fino a quando, nel 2013, non è stato registrato per la prima volta in Europa un medicinale a base di estratti di Cannabis (Nabiximols), mentre negli USA è stato registrato dalla Food and Drug Administration (FDA) un altro a base di estratti di Cannabis contenenti CBD, indicato solo per il trattamento dei sintomi delle sindromi di LennoxGastaut (LGS) e di Dravet.

Al fine di consentire l'accesso a tali medicinali a costi adeguati, rendendo meno onerosa la spesa a carico del SSN, già decisa da numerose regioni, è stato necessario avviare nel nostro Paese la ricerca per la produzione farmaceutica industriale di una sostanza vegetale a base di infiorescenze di Cannabis da impiegare in medicina, dietro prescrizione medica magistrale e preparazione magistrale in farmacia.

Alla base della ricerca c'è l'accordo tra il Ministro della Salute e il Ministro della Difesa del 18 settembre 2014 che ne autorizza l'avvio per

*Centro Nazionale Dipendenze e Doping, Istituto Superiore di Sanità.

36

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Cannabis terapeutica produzione della sostanza attiva di origine vegetale a base di Cannabis, per la determinazione della tariffa della sostanza attiva nella preparazione magistrale, con la previsione di nuove modalità di approvvigionamento di quote destinate alle sperimentazioni cliniche, le modifiche di alcuni allegati, aggiunti alcuni moduli e inserite alcune rendere sicuro l'impiego di tali fitoterapici ed evitare il ricorso a prodotti non autorizzati, contraffatti o illegali, attraverso il gruppo di lavoro composto dal Ministero della Salute, da qualificati rappresentanti del Ministero della Difesa, del Ministero delle Politiche agricole, alimentari e forestali, dell'Istituto Superiore di Sanità (ISS), dell'Agenzia Italiana del Farmaco, dai responsabili dello Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare (SCFM) di Firenze, il Direttore di stabilimento e la persona qualificata, oltre che da esperti di Herbal medicinal Products ed esperti di dipendenze.

L'obiettivo è quello di coordinare tra gli enti istituzionali tutte le fasi del progetto dalla ricerca e sviluppo alla produzione farmaceutica industriale, iniziata poi il 16 dicembre 2016 e di elaborare il testo del Decreto ministeriale, recante le Funzioni di Organismo statale per la Cannabis previsto dagli articoli 23 e 28 della Convenzione unica sugli stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972.

Tale Decreto, firmato il 9/11/2015, gli attribuisce tutte le stesse funzioni previste dalla Convenzione e i suoi compiti, allo stesso modo, il decreto, nell'individuare l'Organismo statale presso il Ministero della Salute, elenca i compiti che vengono attribuiti all'Ufficio Centrale Stupefacenti: autorizzare i coltivatori, i quali sono tenuti a consegnare tutto il prodotto della coltivazione all'organismo medesimo, l'esclusivo diritto dell'organismo di importare, esportare, vendere e detenere stock diversi da quelli delle aziende farmaceutiche che producono il medicinale e le informazioni dell'allegato tecnico, parte integrante del decreto e in fase di aggiornamento, sono specificamente riferite alla produzione nazionale industriale di Cannabis a uso medico che avviene presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare (SCFM) di Firenze.

Nel decreto viene anche definito il costo di

Theriaké

raccomandazioni.

Dal 24 settembre 2015, a seguito dell'autorizzazione dell'AIFA, lo SCFM di Firenze ha ottenuto la certificazione GMP (Good Manufacturing Practice) anche per la produzione di infiorescenze di Cannabis, l'Italia è stato il primo Paese a produrre una sostanza attiva vegetale a base di Cannabis secondo la normativa europea in materia di medicinali, attuando le Convenzioni internazionali con l'individuazione dell'ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute.

Le moltissime varietà del genere Cannabis si distinguono per morfologia, per dimensioni, ma anche e soprattutto per il contenuto di principi attivi di una stessa specie botanica di cui esistono invece diverse linee genetiche che producono contenuti quali-quantitativamente diversi di principi attivi come la Cannabis a uso medico dal contenuto in maggiore quantità di tetraidrocannabinolo (THC), ad attività psicotropa, e di cannabidiolo (CBD), con attività farmacologica, e la Cannabis da abuso e illegale (cosiddetta Marijuana).

La classica canapa da fibra, detta anche canapa industriale contiene THC in percentuale non superiore allo 0,2%, ed è coltivata a partire da semente certificata secondo i regolamenti dell’UE. Lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare-AID di Firenze è autorizzato dal Ministero della Salute alla coltivazione di Cannabis e alla fabbricazione di sostanze stupefacenti.

Esso è inoltre autorizzato dall'AIFA alla fabbricazione della sostanza attiva Cannabis infiorescenze secondo le GMP, sviluppando un disciplinare per la coltivazione, raccolta e fabbricazione della Cannabis a uso medico conforme a tali normative.

Il disciplinare, descritto in un dossier di produzione (cosiddetto Active Substance Master File)

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

37

6 7 5

Cannabis terapeutica depositato presso l'AIFA, che ne verifica la corretta applicazione tramite ispezioni periodiche, prevede che la coltivazione e la produzione debbano avvenire in condizioni assolutamente controllate e standardizzate.

La commercializzazione delle infiorescenze intere in alcune varietà di Cannabis a uso medico evita da una parte la perdita di principi attivi per rottura dei tricomi, ma dall'altra si perde in omogeneità del titolo del principio attivo che varia in fiori di una stessa pianta, con un titolo più alto in quelli più apicali, e un titolo più basso in fiori più bassi o interni, che hanno assorbito meno luce.

Pertanto, per ottenere maggiore omogeneità del contenuto di principi attivi nell'intera massa si ricorre alla macinazione che, se effettuata in condizioni controllate, consente di ridurre la rottura dei tricomi.

Nell'infiorescenza non ci sono solo THC e CBD, ma anche altri cannabinoidi quali il: • cannabinolo (CBN) • cannabigerolo (CBG) • cannabicromene (CBC) Tra i cannabinoidi, i più noti sono sicuramente il: • delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) noto per i sui effetti psicotropici • cannabidiolo (CBD) non psicoattivo ma con effetti sedativi, anticonvulsivanti, antinfiammatori.

La distribuzione dei cannabinoidi varia nei differenti tipi di Cannabis e attualmente la Cannabis viene classificata in funzione del contenuto percentuale di due principali cannabinoidi: • Il THC espresso come somma della forma neutra THC più la sua forma acida THCA • Il CBD espresso come somma della forma neutra CBD più la sua forma acida CBDA Le infiorescenze prodotte per un utilizzo medico derivano da piante con profilo genetico stabile, prodotte in ambienti controllati per cui forniscono un prodotto con un contenuto di cannabinoidi, THC e CBD, costante.

Ad esempio, il preparato vegetale a base di Cannabis a uso medico denominato “FM2” prodotto presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare (SCFM) di Firenze e oggi commercializzato è stato caratterizzato con un contenuto in THC (espresso come somma del THC e del THCA) e in CBD (espresso come somma del CBD e del CBDA)

38

Theriaké

rispettivamente del 5,8% e 8,1%.

Oltre ai due cannabinoidi principali, il THC e CBD, nell’infiorescenza della Cannabis sono presenti anche cannabinoidi minori:

Contenuto percentuale dei singoli cannabinoidi presenti nelle preparazioni vegetali a base di Cannabis a uso medico identificata come FM2 [1].

Ogni paziente in trattamento, può utilizzare la Cannabis a uso medico con diverse modalità di assunzione: • per via orale, come decotto o estratto in olio • o per via inalatoria mediante vaporizzatore.

Nell'uso medico della Cannabis l'obiettivo più importante delle diverse preparazioni è quello di garantire negli individui trattati la continuità terapeutica, occorre quindi che le diverse preparazioni con concentrazioni diverse dei principi attivi seguano un protocollo di preparazione strettamente standardizzato per garantire la disponibilità di un prodotto omogeneo.

Studi condotti presso l’ISS hanno dimostrato che il decotto estrae in maniera limitata i fitocannabinoidi (non stabile nel tempo), per tale motivo questa preparazione non viene più utilizzata. Al contrario, viene usata invece la preparazione oleosa (stabile fino ad un anno), dove i fitocannabinoidi sono estratti in base alle metodologie riportate in letteratura [2].

Si fa presente che l’uso della Cannabis non può essere considerato un trattamento terapeutico bensì un trattamento sintomatico sostitutivo ai trattamenti standard quando questi ultimi non hanno prodotto gli effetti desiderati o hanno provocato effetti secondari non tollerabili.

Gli impieghi di Cannabis ad uso medico riguardano:

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

8 9

Cannabis terapeutica l’analgesia in patologie che implicano spasticità associata a dolore (sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistente alle terapie convenzionali; • l’analgesia nel dolore cronico; • l’effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito, causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può essere ottenuto con trattamenti tradizionali; • l’effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti standard; • l’effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali; • la riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta con trattamenti standard.

La varietà di Cannabis e quindi il contenuto % di THC e CBD più adeguato, da utilizzare nelle patologie sopra riportate devono essere ancora definiti. Al momento non ci sono evidenze scientifiche che forniscono un’indicazione certa sulla scelta della varietà di Cannabis, in funzione della patologia da trattare.

L’uso della Cannabis medica è in crescita nel trattamento del dolore cronico neuropatico, per la riduzione della spasticità dovuta alla sclerosi multipla o paraplegia, depressione, disturbo d'ansia, disturbi del sonno, psicosi, glaucoma o sindrome di Tourette, malattia di Parkinson, nausea e vomito durante la chemioterapia e miglioramento dell'appetito dei pazienti affetti da AIDS [3].

Infatti, la Cannabis è stata usata fin dall'antichità come sostanza che allevia il dolore. I cannabinoidi contenuti principalmente nelle fioriture delle piante si sono dimostrati utili nella modulazione del dolore inibendo la trasmissione neuronale [4].

La combinazione dell’alcaloide psicoattivo della Cannabis, il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), con l'alcaloide non-psicotropo cannabidiolo (CBD) ha dimostrato un'attività più elevata del solo THC nel trattamento del dolore neuropatico nella sclerosi multipla e del dolore neuropatico periferico, l'artrite reumatoide, disturbi del sonno, depressione e dolore da cancro intrattabile [5].

Inoltre, la Cannabis è nota da secoli per aumentare l'appetito e l'assunzione di cibo, infatti i cannabinoidi vengono anche usati per l'anoressia associata alla perdita di peso nei pazienti con AIDS, aumentando la fame e diminuendo la nausea.

•

Theriaké

Infine, l'effetto positivo dei cannabinoidi nel corso della chemioterapia, ha spinto il loro uso in oncologia.

LA CANNABIS LIGHT Secondo l'ultimo Global Drug Survey la Cannabis è di gran lunga la droga più utilizzata in tutto il mondo. Il cambiamento delle normative in molti Paesi e lo sviluppo di nuove tecnologie per fornire Cannabis in modi meno dannosi sono un importante accompagnamento a questo cambiamento che mira a ridurre i danni alla salute pubblica associati all'uso di Cannabis [6]. In particolare, in quei Paesi in cui l'uso di Cannabis è ancora illegale, alcuni produttori hanno iniziato a produrre e vendere "Cannabis leggera" o "erba leggera": cime fiorite essiccate contenenti il principio psicoattivo Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) a concentrazioni inferiori allo 0,2%. Tenendo conto dei regolamenti europei n. 1307/2013 [7] e n. 2017/1155, che consentono la coltivazione di varietà di Cannabis contenenti fino allo 0,2% di THC attuate a livello nazionale e in assenza di una legge specifica che vieta la commercializzazione di cime fiorite con contenuto di THC inferiore allo 0,2%, diversi produttori si sono sentiti autorizzati a produrre e vendere "Cannabis leggera".

Questo termine specificamente coniato per il prodotto venduto indica materiali vegetali provenienti dalla Cannabis (comprese le cime di fioritura femminili) contenenti THC sotto la percentuale dello 0,2% e il cannabidiolo (CBD) a concentrazioni che vanno dal 2 al 3% circa al 40%, legali nella maggior parte dei Paesi europei con la sola eccezione del Regno Unito in cui qualsiasi traccia di THC è dichiarata illegale [8] [9].

Nonostante la quantità non trascurabile di CBD in questi preparati, nessuna applicazione medica è mai stata suggerita, né proposta per questi prodotti di libera vendita.

Un altro modo per sfuggire a qualsiasi legge di divieto risiede nel fatto che questi prodotti "Cannabis leggera" sono venduti con l'indicazione specifica che non possono essere consumati: le etichette di solito riportano per es. "Non per uso umano", "non per consumo", "raccolta erbe", "incenso a base di erbe", "profumiere ambientale".

Tuttavia, molti forum web di consumatori di Cannabis spiegano chiaramente come usarlo e gli effetti attesi.

In realtà, al momento gli effetti soggettivi, gli effetti collaterali e gli eventuali rischi per la salute della cosiddetta "Cannabis leggera" sono sconosciuti

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

39

11 2 0

Cannabis terapeutica possono essere trovati positivi in questo fluido biologico, usato per confermare al pronto soccorso un'eventuale fluidità orale al bordo della strada.

Dovrebbero essere eseguiti ulteriori studi sui consumatori cronici per confermare questi risultati o dimostrare che il consumo ripetuto può aumentare la concentrazione di THC nel fluido orale e la concentrazione di THC-COOH nelle urine fornendo test di screening positivi [9].

Inoltre in un prodotto denominato EASY JOINT, analizzato presso il laboratorio di farmacotossicologia analitica del Centro Nazionale Dipendenze e Doping di Sanità, al fine di compiere accertamenti analitici diretti a verificare la quantità di Δ-9-tetraidrocannabinolo (Δ-9-THC) e cannabidiolo (CBD) presenti nel prodotto stesso, è stato accertato che la percentuale media del principio attivo Δ-9-tetraidrocannabinolo (Δ-9-THC) è dello 0,133%, e la percentuale media di cannabidiolo (CBD) è di 2,51%.

Nell’attuale mercato illegale, secondo quanto riportato dall’Ufficio delle Nazioni Unite per il controllo della droga e la prevenzione del crimine (UNODC), il dato generale che emerge riguardo alla percentuale di THC nelle infiorescenze femminili di Cannabis varia tra il 10 e il 12%. Ma esistono nel commercio illegale delle varietà di prodotti della Cannabis, ottenuti da organismi geneticamente modificati o preparazioni estrattive (per esempio con oli o con gas butano), che generano un materiale con un contenuto decisamente più elevato di principio attivo di Δ-9-THC (es. a partire dal 30%).

poiché non esistono né studi clinici né studi naïve su questo argomento. Di conseguenza, la farmacocinetica dei cannabinoidi presenti in questi prodotti non è stata ancora studiata in nessuna matrice biologica e per questo motivo al momento non è noto se il consumo di "Cannabis legale" possa determinare la presenza di THC e CBD nei fluidi biologici e se la persona sottoposta a test sul posto di lavoro, su strada, per il rinnovo della patente di guida o in un ospedale per un'eventuale intossicazione o dopo un incidente stradale può risultare positiva ai test di screening della Cannabis.

Tuttavia i risultati di uno studio pilota condotto per la determinazione dei cannabinoidi nel fluido orale e nelle urine dei consumatori di "Cannabis leggera" ha dimostrato che i consumatori di una singola dose da 1 g non risultano positivi nello screening delle urine, valutando il consumo recente, in modo tale che non sia necessaria la conferma. Sia i test di screening in loco che quelli di laboratorio immunologici sono stati eseguiti e, indipendentemente dai risultati ottenuti, sono state eseguite analisi di conferma mediante gas cromatografia-spettrometria di massa per studiare la cinetica dei cannabinoidi THC e CBD nelle matrici biologiche sopra riportate dopo il fumo di "Cannabis leggera".

Il limite principale di questo studio è la piccola dimensione del campione testata e l'assenza di misurazione del THC e del CBD nel sangue dei fumatori di "Cannabis leggera". La chiarificazione della cinetica del sangue di questi cannabinoidi potrebbe aiutare a capire meglio se gli utilizzatori

Bibliografia: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

40

Pacifici R., et al. Clin Chem Lab Med. 2017 Aug 28;55(10):1555-1563.

Romano L., Hazekamp A., Cannabis Oil: chemical evaluation of an upcoming cannabis-based medicine International Association for Cannabinoid Medicines 1.

Cannabinoids 2013;1(1):1-11 Whiting P. F., Wolff R. F., Deshpande S., Di Nisio M., Duffy S., Hernandez A. V., et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Med Assoc 2015;313:2456–73.

Kogan N. M., Mechoulam R., Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin Neurosci 2007;9:413–30.

Russo E., Guy G. W., A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol.

Med Hypotheses 2006;66:234–46.

Pacifici R., Marchei E., Salvatore F., Guandalini L., Busardò F. P., Pichini S., Stability of cannabinoids in cannabis FM1 flowering tops and oil preparation evaluated by ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 2018 Nov 26. pii:/j/cclm.ahead-ofprint/cclm-2018-1145/cclm-2018-1145.xml. doi: 10.1515/cclm-2018-1145. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30472696.

Theriaké

7.

8.

9.

Pichini S., Pacifici R., Busardò F. P., Tagliabracci A., Giorgetti R., The challenge of clinical application of FM2 cannabis oil produced in Italy for the treatment of neuropathic pain. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Feb;22(4):863-865. doi: 10.26355/eurrev_201802_14363. PubMed PMID: 29509231.

Pacifici R., Marchei E., Salvatore F., Guandalini L., Busardò F. P., Pichini S., Evaluation of long-term stability of cannabinoids in standardized preparations of cannabis flowering tops and cannabis oil by ultrahigh-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 2018 Mar 28;56(4):94-96. doi: 10.1515/cclm-2017-0758.

PubMed PMID: 29176009.

Pacifici R., Marchei E., Salvatore F., Guandalini L., Busardò F. P., Pichini S., Evaluation of cannabinoids concentration and stability in standardized preparations of cannabis tea and cannabis oil by ultrahigh performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 2017 Aug 28;55(10):1555-1563. doi: 10.1515/cclm-2016-1060.

PubMed PMID: 28207408.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Cannabis terapeutica

L’USO DI CANNABIS NELLA PRATICA CLINICA

intervista al dottor Massimo Martino, dirigente medico di I livello esperto in cure palliative presso l’Unità Funzionale di Cure Palliative e Terapia Antalgica dell’Istituto Oncologico del Mediterraneo di Viagrande (CT)

Per quali pazienti è indicato semisintetici della morfina ha l’uso di Cannabis, e per quali determinato in alcuni casi sintomi? effetti sinergici con L’uso della Cannabis trova rafforzamento del controllo e indicazione in tutte quelle diminuzione degli episodi di patologie neurologiche che BTP (breakthrough pain) ed in comportano una alterazione altri casi non si è osservata neuronale con grave alcuna utilità clinica.

compromissione delle funzioni espletate dallo stesso neurone, Quali preparazioni ha e relativo coinvolgimento della utilizzato, e quali dosaggi elaborazione del movimento. sono stati somministrati?

Nella spasticità motoria, o in Esistono allo stato attuale tutte quelle patologie ad essa diverse formulazioni che correlate, ricordiamo ad comportano la vaporizzazione esempio la SLA, trova impiego del prodotto, la terapeutico; tuttavia oggi il suo somministrazione di tisane, la utilizzo si è ulteriormente somministrazione di gocce, od allargato al dolore cronico, oncologico o non altre formulazioni come la resina che comunque oncologico, ai sintomi correlati ai trattamenti non risulta molto pratica. oncologici, vedi nausea e vomito, nell’anoressia e I dosaggi applicati in preparazioni magistrali in nel supporto ai pazienti oncologici in fase avanzata gocce sono riferiti a protocolli che comportano un di malattia. incremento graduale del dosaggio fino al Una notevole attenzione viene posta all’uso della raggiungimento del miglior controllo della Cannabis nel dolore oncologico di tipo misto con sintomatologia. prevalenza neuropatica.

Si comincia nel caso delle «La risposta migliore la si è ottenuta su gocce con la somministrazione

Nella sua esperienza clinica, pazienti con dolore di tipo misto a di una goccia la prima sera, in particolare, che tipo di prevalenza oncologico e con precipua per passare a una goccia il pazienti ha trattato? giorno dopo mattina e sera, componente neuropatica e non in Nella mia esperienza clinica trattamento con oppioidi maggiori ed per poi incrementare ho trattato a scopo antalgico adiuvanti» gradualmente.

sia pazienti oncologici che pazienti non oncologici.

Sono stati osservati dei miglioramenti tali da L’esperienza ottenuta sul campo mi ha permesso di giustificare l’uso di queste formulazioni rispetto considerare diverse tipologie di dolore, dal misto al ai medicinali convenzionali? nocicettivo e così via, tenendo sempre in L’osservazione diretta non ha messo in evidenza considerazione il fatto che tali pazienti assumessero allo stato attuale alcun miglioramento significativo oppioidi con FANS o solo FANS. tale da giustificare in campo oncologico nel La risposta migliore la si è ottenuta su pazienti con controllo del dolore o nel support o palliative care dolore di tipo misto a prevalenza oncologico e con l’utilizzo della Cannabis. precipua componente neuropatica e non in Sul dolore non oncologico si sono ottenute delle trattamento con oppioidi maggiori ed adiuvanti. risposte parziali sul dolore misto e su quello L’utilizzo combinato di determinati derivati neuropatico, e da una prima osservazione l’utilizzo

42

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Cannabis terapeutica

non sarebbe sovrapponibile a pazienti non oncologici, posso quello delle nuove combinazioni di affermare che gli effetti collaterali farmaci per il controllo antalgico. che hanno richiesto la sospensione Tuttavia sarebbe necessario della Cannabis nei pazienti non effettuare degli studî di ampia oncologici sono stati la nausea con valutazione e con campioni molto il vomito, e lo stordimento a grandi prima di giungere a dosaggi non adeguati, mentre nei conclusioni affrettate. pazienti oncologici ho Sappiamo infatti che la Cannabis prevalentemente osservato disforia viene utilizzata anche in molte ed aumento della cefalea altre patologie dove il riscontro accompagnata con nausea positivo è evidente. persistente.

Non ho osservato delle alterazioni biochimiche correlate agli indici di Qual è stata la durata massima funzionalità epatica e renale, né di un trattamento? alterazioni significative dei valori La durata del trattamento è degli elettroliti standard e dei altamente soggettiva e dipende valori di emoglobina, globuli esclusivamente non solo dal target bianchi e piastrine. primario che si vuole raggiungere, Il passaggio ai farmaci ma anche dalle variabili individuali convenzionali è solo avvenuto per di risposta. quei pazienti dove non si è ottenuto Infatti non solo bisogna valutare il alcun miglioramento significativo grado di dolore e la tipologia dello con l’aumento dei dosaggi. stesso, ma bisogna anche

considerare gli incrementi graduali da eseguire, la rivalutazione Quali prospettive future per periodica e l’uso combinato di oppioidi maggiori e questo approccio terapeutico? minori.

L’impiego della Cannabis nella pratica clinica è In un caso di una paziente con dolore non cominciato solo da poco e ritengo che studî oncologico di tipo misto a controllati con ampie «Nel paziente totalmente naïve si può prevalenza neuropatico in popolazioni potranno in riuscire ad avere un adeguamento di dose trattamento con oppioidi futuro fornire risposte che maggiori, l’uso della anche dopo alcune settimane; infatti l’uso oggi non sono evidenti.

Cannabis in gocce ha della Cannabis o determina un risultato Interessante appare l’utilizzo richiesto un assestamento di chiaramente visibile dopo alcuni giorni o in campo antalgico, sia sul dose con aggiustamenti di non produce effetto significativo» versante oncologico che non posologia che hanno oncologico, considerando i richiesto un tempo medio di circa due mesi. diversi tipi di oppioidi maggiori e minori presenti Nel paziente totalmente naïve si può riuscire ad sul mercato, i farmaci per il controllo del BTP ed i avere un adeguamento di dose anche dopo alcune varî combinati. settimane; infatti l’uso della Cannabis o determina L’uso con i farmaci adiuvanti in terapia antalgica un risultato chiaramente visibile dopo alcuni giorni potrebbe infatti aprire la strada verso una concreta o non produce effetto significativo. diminuzione degli episodi acuti nel dolore

oncologico, con un migliore controllo sui sintomi neurologici e sulle tossicità determinate da diversi Qual è stato l’esito dei trattamenti da Lei chemioterapici in uso attuale. seguiti, ovvero quanti pazienti, e per quale Ritengo comunque utile valutare un approccio motivo, hanno dovuto interrompere il combinato con i singoli oppioidi al fine di capire trattamento con Cannabis per riprendere anche come correlare eventuali equianalgesie e quello con un medicinale convenzionale, e cambiamenti di utilizzo farmaceutico che quanti invece hanno continuato il trattamento? rappresentano una valida alternativa ai rimedi in Occupandomi nella mia esperienza clinica in uso. qualità di medico esperto in cure palliative di malati oncologici ed anche di supporto antalgico in i. n.

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

43

1 2

Cannabinoidi sintetici

CANNABINOIDI SINTETICI

focus sulla tossicità, vendita online e diffusione nel territorio italiano Fabio Venturella*, Anastasia Valentina Liga** INTRODUZIONE I cannabinoidi sono delle sostanze chimiche in grado di interagire con i recettori CB1 e CB2, ovvero recettori accoppiati a proteina G, presenti in diverse aree del sistema nervoso centrale e periferico, nonché nel sistema immunitario.

Dobbiamo tuttavia precisare la distinzione tra cannabinoidi endogeni, fitocannabinoidi e cannabinoidi sintetici.

Con il termine cannabinoidi endogeni (o endocannabinoidi) si indica un gruppo di lipidi bioattivi, aventi capacità di legame con i recettori CB1 e CB2. Vengono definiti endocannabinoidi poiché sono prodotti all’interno di cellule neuronali tramite vari passaggi sintetici, a partire da fosfolipidi di membrana.

Essi, insieme ai recettori Figura 1. sopracitati, vengono chiamati “Sistema Endocannabinoide” (ECS) e presentano un ruolo importante sulla regolazione dell’eccitabilità neuronale, grazie all’interazione con la trasmissione GABA-ergica, serotoninergica, dopaminergica e glutammatergica. Le principali funzioni riguardano la regolazione dei circuiti cerebrali del vomito, la modulazione dell’appetito, della spasticità e l’attività analgesica; entrano a far parte anche in alcuni processi che regolano la memoria ed hanno attività di anticonvulsivanti, oltre che vasodilatoria ed ipotensiva.

Ritornando alla distinzione iniziale, si parla di fitocannabinoidi (cannabinoidi naturali) per riferirsi ad una serie di composti chimici estratti dalla pianta di Cannabis; i principali sono: tetraidrocannabinolo (THC, Δ9-THC), cannabidiolo (CBD), cannabinolo (CBN), cannabicromene (CBC), cannabigerolo (CBG), cannabinidiolo (CBND) e

cannabitriolo (CBT). La loro funzione è di esplicare un’attività analoga agli endocannabinoidi, interagendo con i recettori CB1 e CB2; proprio per questo motivo sono oggetto di interesse dal punto di vista terapeutico per molteplici patologie, laddove i trattamenti farmacologici convenzionali non sortiscono più gli effetti desiderati [1].

Il THC (Figura 1) è presente in elevata quantità nella Cannabis, principalmente sotto forma di acido tetraidrocannabinolico (delta-9-THCA). Esso, legandosi ai recettori CB1 e CB2, stimola il rilascio di dopamina dal nucleus accumbens, determinando euforia e successivo rilassamento, alterazione della percezione spazio-temporale, alterazioni uditive ed olfattive.

I cannabinoidi, come il CBD (Figura 2), legandosi ai recettori CB1 determinano un’inibizione della ricaptazione presinaptica di diversi neurotrasmettitori (dopamina e glutammato in particolar modo) e la stimolazione delle aree della sostanza grigia periacqueoduttale (PAG) e del midollo rostrale ventromediale (RVM), che vanno a loro volta ad inibire le vie ascendenti del Figura 2. dolore. Inoltre, il legame dei cannabinoidi con i recettori CB1, presenti a livello del midollo spinale, comporta un’inibizione delle fibre afferenti nel corno dorsale. L’interazione con i recettori CB1 e CB2, localizzati a livello periferico, provoca una riduzione nel rilascio di prostanoidi, citochine pro infiammatorie e della sostanza P, con relativa diminuzione del dolore [2].

Per ciò che concerne la stimolazione dell’appetito, un recente studio, effettuato su roditori e condotto

*Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche, Chimiche e Farmaceutiche – Università degli Studi di Palermo. **Farmacista.

44

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Cannabinoidi sintetici dall’Università di Yale (pubblicato su Nature Neuroscience), dimostra che il THC è in grado di incrementare il rilascio di grelina da parte delle cellule P/D1 presenti sul fondo dello stomaco: la grelina, a sua volta, interagendo con i recettori presenti a livello ipotalamico, è in grado di Figura 3. stimolare l’appetito e il rilascio dell’ormone della crescita.

CANNABINOIDI SINTETICI I cannabinoidi sintetici costituiscono una grande famiglia di molecole strutturalmente non correlate tra di loro ma funzionalmente simili al Δ-9tetraidrocannabinolo (THC). I cannabinoidi sintetici, più correttamente definiti “agonisti del recettore dei cannabinoidi”, si legano nel cervello e in altri organi agli stessi recettori (CB1 e CB2) del THC e del ligando endogeno anandamide. Essi sono stati sviluppati nel corso degli ultimi 40 anni come agenti terapeutici per il trattamento del dolore.

Tuttavia, è stato dimostrato come sia difficile separare la proprietà analgesica dagli indesiderati effetti psicoattivi [3].

Recentemente i cannabinoidi sintetici sono stati individuati in diverse miscele di erbe da fumare o in incensi e profumatori ambientali.

Un tipico esempio (Figura 3) è appunto rappresentato dalle Spice (Gold, Silver Yucatan, Fire), anche se successivamente a queste sono

gruppo molto eterogeneo, sebbene abbiano in comune diverse caratteristiche tra cui la fortissima liposolubilità (che li rende in grado di attraversare facilmente la barriera ematoencefalica), la non polarità e la struttura a 22-26 atomi di carbonio.

Inoltre sono estremamente volatili: infatti, quando vengono fumati, evaporano facilmente. Tuttavia, la presenza di una catena laterale costituisce l’elemento distintivo di questo tipo di molecole: un’attività ottimale richiede la presenza di più di quattro e fino a nove atomi di carbonio saturi. I cannabinoidi sintetici possono essere classificati secondo sette grandi gruppi strutturali: 1. Naftoilindoli (es. JWH-018, JWH-073 e JWH-398); 2. Naftilmetilindoli; 3. Naftoilpirroli; 4. Naftilmetilindani; 5. Fenilacetilindoli (benzoilindoli, es. JWH-250); 6. Cicloesilfenoli (es. CP 47,497 e suoi analoghi); 7. Cannabinoidi classici (es. HU-210).

La Tabella 1 illustra alcune caratteristiche dei sei principali cannabinoidi sintetici identificati in prodotti Spice, confrontati con le caratteristiche del Δ-9-THC. Dal punto di vista fisico, le molecole di cannabinoidi possono trovarsi allo stato solido oppure oleoso. Le miscele di erbe che vengono vendute per essere fumate sono solitamente preparate

comparsi sul mercato molti altri Figura 4. prodotti dalle caratteristiche analoghe.

Dal punto di vista chimico, rappresentano un

in bustine di alluminio (Figura 4) contenenti circa 3 g di materiale essiccato, a cui vengono addizionati uno o più cannabinoidi sintetici. Si suppone che il

Δ-9-THC

HU-210

CT-47,497

JWH-018

JWH-073

JWH-398

JWH-250

Famiglia/ gruppo

Dibenzopirano naturale

Cicloesilfenolo

Naftoilindolo

Naftoilindolo

Naftoilindolo

Fenilacetililindolo/ benzoilindolo

Sottogruppo

Dibenzopirano (Cannabinoide “classico”)

Analogo del Δ-9-THC

1-alchil-3-(1naftoil)indolo

1-alchil-3-(1naftoil)indolo

3-(4-alo-1naftoil)indolo

Potenza e selettività

Riferimento.

Agonista parziale del CB1

Agonista non selettivo dei recettori CB1/CB2

Potente agonista selettivo dei recettori CB1

Potente agonista dei recettori CB1 (più debole agonista dei CB2)

Agonista non selettivo molto potente dei recettori CB1/CB2

Affinità di Legame per CB1_Ki(nM)

Sintetizzato da

10,2

0,06

9,54

Agonista selettivo estremamente potente dei recettori CB2 (potente agonista anche dei CB1)

9

1-pentil-3fenilacetilindolo

Agonista selettivo dei recettori CB1 molto potente (agonista più debole dei recettori CB2)

8,9

2,3

11

Origine naturale

R. Mechoulam

Industria farmaceutica

JW Huffman

JW Huffman

JW Huffman

JW Huffman

Tabella 1.

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

45

6 5

Cannabinoidi sintetici

Figura 5.

cannabinoide sintetico sia aggiunto alla miscela di erbe mediante un processo di vaporizzazione.

Spesso sulla confezione viene dichiarato un contenuto diverso rispetto a quello poi realmente presente nella miscela: molte erbe, infatti, sono del tutto assenti mentre è presente il cannabinoide sintetico non dichiarato in etichetta. Inoltre, spesso è possibile rilevare la presenza di elevate quantità di tocoferolo (vitamina E), probabilmente utilizzato per mascherare e rendere difficile l’individuazione dei cannabinoidi sintetici [4].

VENDITA ONLINE Alcuni cannabinoidi di sintesi sono direttamente disponibili sul mercato. Per molti altri invece, è possibile reperire le metodiche di sintesi poiché oggetto di pubblicazione, mentre i loro precursori chimici possono essere acquistati presso i rivenditori specializzati. Altre molecole, invece,

sono più difficili da trovare.

Una problematica che rende complesso il controllo della loro diffusione è la possibilità di acquisto online, tramite shop interamente dedicati. Dalla Figura 5, ottenuta dagli screenshot effettuati su alcuni siti internet, è possibile vedere come si può procedere comodamente da casa all’acquisto di svariate tipologie di sostanze. È doveroso precisare che i cannabinoidi di sintesi sono delle droghe in continua evoluzione, data la possibilità di generare sempre nuove strutture chimiche analoghe. Per questo motivo, insieme ad altre sostanze del mercato illegale, vengono anche definite New Drugs.

Tuttavia, le possibilità di acquisto sul web possono avvenire con diverse modalità. Infatti il web è suddiviso in tre parti: surface web, deep web e dark web (Figura 6). Il surface web è quella porzione di web che viene utilizzata comunemente e tramite la

Figura 6.

46

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7 8

Cannabinoidi sintetici

Figura 7.

quale è possibile accedere ai vari motori di ricerca (Firefox, Google Chrome, ecc.) e ai relativi siti internet. Il deep web è una porzione nascosta del web, a cui si può accedere scaricando specifici programmi che consentono di navigare in completo anonimato. Ancora più complesso è il dark web: tramite determinati motori di ricerca (sempre in sinergia a sistemi che celano l’identità del soggetto navigante) è possibile procedere all’acquisto non solo di droghe di vario genere ma anche di armi.

Un altro canale dove è possibile reperire diverse tipologie di droghe è costituito dai social network (ad esempio Facebook) o tramite svariati blog (Figura 7).

Il continuo insorgere di nuove sostanze, commercializzate liberamente in quanto ancora non identificate e quindi legali, pone la necessità di un’attività intensiva da parte di organi specifici presenti sul nostro territorio. Di questo si occupa il “Sistema di Allerta Precoce”. L’attività di questo sistema è basata sulla coordinazione del lavoro di ricerca e

monitoraggio dell’andamento di diffusione sociale delle varie sostanze, con la collaborazione di altri organismi quali il Dipartimento delle Politiche Antidroga, il Ministero della Salute e l’AIFA. Una volta individuata una nuova sostanza, viene attribuito ad essa un grado di allerta, in base al rischio sociale e di mortalità ad essa correlabile. Il massimo grado di allerta (grado III) è utilizzato per quelle sostanze che possono comportare un «rischio concreto di gravi danni per la salute (malattie invalidanti o morte)» (Figura 8).

Figura 8.

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

47

90

Cannabinoidi sintetici nella muscolatura liscia viscerale. Agiscono determinando il rilascio di dopamina principalmente.

La sintomatologia dell’intossicazione acuta è abbastanza riconoscibile (Figura 9): euforia, sedazione, coma, dispnea, midriasi, tachicardia, possibile ipertensione ed angina pectoris (a seconda del quantitativo di sostanza ingerita). Tuttavia, non sono infrequenti le intossicazioni miste: pertanto è opportuno procedere con l’analisi delle urine e del contenuto gastrico (quest’ultimo laddove possibile, considerando che è fortemente sconsigliato se il paziente è in coma).

Figura 9. Schema riassuntivo della tossicità d’organo dei cannabinoidi. CASE REPORT Recentemente il Centro Antiveleni (CAV) di Pavia

ha pubblicato un reportage sulla diffusione delle TOSSICITÀ New Drugs e le casistiche di intossicazione distinte Gli “agonisti dei recettori cannabinoidi”, per regione. È senza dubbio da menzionare il case interagendo a livello cerebrale con i CB1, mimano report relativo ad un’intossicazione acuta, con gli effetti del THC e dell’anandamide. Studi in vitro ischemia cerebrale consequenziale all’assunzione hanno dimostrato come i cannabinoidi sintetici di cannabinoidi sintetici. abbiano maggiore affinità (espressa come Ki) per Il soggetto in questione era un ventenne, con una questi recettori rispetto al THC. Tutti i cannabinoidi storia pregressa di abuso di svariate droghe tra cui sintetici identificati nelle miscele di erbe analizzate il “K2” (ovvero un’altra terminologia con cui hanno, come il THC (Ki = 10.2 nM), elevata affinità vengono indentificate le Spice) prima dell’evento per i recettori CB1. La molecola nota come HU-210 ischemico. Dall’indagine effettuata su diverse ha un valore del Ki particolarmente basso (0.06 matrici biologiche, è stato possibile indentificare nM): essa si lega ai CB1 con una forza di 100 volte con precisione le sostanze assunte: come riportato maggiore rispetto al THC [5]. in Figura 10, sono state analizzate sia la polvere È altresì possibile che, congiuntamente alla forza di legame con i recettori CB, e dunque alla potente azione sul sistema nervoso centrale, alcuni cannabinoidi di sintesi abbiano un’emivita particolarmente lunga; questa caratteristica potrebbe condurre ad un prolungato effetto psicoattivo. Inoltre, è presumibile un’elevata variabilità nel contenuto in cannabinoidi tra i vari lotti di miscele da fumare (sia in termini di sostanze presenti che in termini di quantità).

Quindi essi esplicano una certa potenziale tossicità, grazie al legame con i recettori presenti nel SNC e

Figura 10.

48

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Cannabinoidi sintetici

Figura 11.

rinvenuta vicino al soggetto, sia un campione ematico ed urinario. Dall’esito di uno studio forense effettuato mediante gas-cromatography (per l’analisi sulla polvere) e liquid-cromatography (per l’analisi su campione ematico), associate a tecniche di spettrometria di massa, è stato possibile identificare il cannabinoide sintetico JWH-018.

Anche il campione urinario, sottoposto al saggio ELISA ha dato esito positivo. Dalle indagini chimicotossicologiche, si è riscontrata, inoltre, la presenza di benzocaina (evidente sostanza da taglio miscelata al JWH-018) nella polvere sequestrata ed i relativi metaboliti su matrici urinaria ed ematica.

Il quadro evidenziato è stato rafforzato dalla sintomatologia presente nel paziente: dall’esito delle indagini diagnostiche, quali ECG e EEG, è stata confermata la correlazione tra l’ischemia cerebrale acuta e l’assunzione del cannabinoide di sintesi.

DIFFUSIONE SUL TERRITORIO ITALIANO Dai dati forniti dal CAV di Pavia, è emerso che negli ultimi anni sono stati registrati più di 30 casi di intossicazione acuta da cannabinoidi nel territorio italiano (Figura 11). Nel 45% dei casi si è trattato di droghe acquistate su shop online.

L’analisi di genere (Grafico 1), effettuata sul campione preso in esame, mostra una maggiore incidenza nei soggetti di sesso maschile (75,5%) rispetto a quelli di sesso femminile (24,5%).

Theriaké

La fascia di età in cui risulta maggiormente coinvolta è compresa tra i 14 anni e i 45 anni (Grafico 2).

Infine, valutando la casistica regione per regione, si possono individuare le aree territoriali più coinvolte da questo fenomeno: come riportato nel

Grafico 1.

Grafico 3, l’Emilia Romagna (25%), Lombardia (23%), Piemonte (12%) ed il Veneto (8%) sono le regioni italiane con maggior numero di casi di intossicazione acuta da cannabinoidi (Grafico 3).

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

49

14 2 3

Cannabinoidi sintetici

Grafico 2.

Grafico 3.

CONCLUSIONI Nonostante dall’aprile del 2010 il Ministero della Salute abbia emanato un’ordinanza che prevede il divieto di fabbricazione, importazione ed immissione sul mercato (anche online) delle Spice ed analoghi, la loro diffusione (soprattutto tra i giovanissimi) è in continua crescita. Infatti, sebbene in Italia, come previsto dall’articolo 13 del DPR 309/90 e successive modifiche ed integrazioni, siano state avviate le procedure per l’inserimento dei cannabinoidi sintetici nella “Tabella delle sostanze stupefacenti”, permane una grande difficoltà attuativa a causa del sistema di regolamentazione diametralmente opposto di alcuni Stati Europei. Infatti, nessuno dei cannabinoidi sintetici è sottoposto a controllo

internazionale in virtù delle convenzioni per il controllo delle sostanze stupefacenti delle Nazioni Unite.

In conclusione, è necessario avvivare tempestivamente delle attività di prevenzione ed informazione, in modo da coinvolgere tutte le fasce di età, soprattutto quelle più vulnerabili (gli adolescenti). Al fine di garantire una campagna educazionale e di sensibilizzazione sociale ad ampio spettro, è fondamentale il coinvolgimento degli organi istituzionali, delle Forze dell’Ordine, dei media ed un adeguato coordinamento di tutti gli operatori sanitari, tra cui il farmacista nel ruolo di promotore della salute e del benessere dei pazienti.

Bibliografia: 1.

2.

3.

4.

5.

50

Huffman J.W., Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relathionships and Receptor Interactions, P.H. Reggio (Ed.). The Cannabinoid Receptors, The Receptors, DOI 10.1007/978-1-59745-503-9_3 (2009) Grotenhermen F., Russo E., Cannabis and cannabinoids. Pharmacology, Toxicology and Therapeutic potential. Binghamton, NY: Haworth Press 2002.

Dewick M., Chimica, biosintesi e bioattività delle sostanze naturali, Ed. Piccin.

Russo E.B., Cannabis and Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology, and Therapeutic Potential, Routledge, 3 aprile 2013, ISBN 978-1-136-61493-4.

Iversen L.L, The Science of Marijuana, Oxford University Press, 6 novembre 2007, ISBN 978-0-19979598-7.

Theriaké

Sitografia: • • •

http://www3.unipv.it/reumatologiatossicologia/cav/ CAV/index.php?c=1&op=0 http://www.politicheantidroga.gov.it/it/ https://www.iss.it/

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Dipendenza

I DISTURBI PSICHIATRICI DA USO DI CANNABIS Fausto D’Alessandro*

Il crescente consumo di derivati della Cannabis tra i giovani e le recenti iniziative legislative in Europa, Stati Uniti, Canada, volte alla legalizzazione del consumo a fini ricreativi, hanno riaperto il tema degli effetti psichiatrici della Cannabis.

L’attività della Cannabis sul sistema nervoso ha il fondamento anatomo fisiologico nel sistema endocannabinoide.

Questo è costituito da milioni di cellule (recettori specifici) ubicate nel cervello ed in altre parti del corpo Figura 1. Edvard Munch, Melancholy. Olio su tela. 1894-96. KODE Art Museums and Composer Homes, che interagiscono sia Bergen. con molecole prodotte tetraidrocannabinolo (THC) ed il cannabidiolo dall’organismo (i cannabinoidi endogeni), sia con (CBD). molecole di composti con struttura chimica simile L’ampia presenza anatomica e la molteplicità di contenuti nella pianta di Cannabis (cannabinoidi funzioni del sistema endocannabinoide rendono esogeni). ragione della sua importanza e aprono a riflessioni I cannabinoidi sono messaggeri chimici agonisti e ricerche sia sul versante terapeutico della che conducono informazione e attivano Cannabis, sia sul versante patologico e patogeno determinate funzioni cerebrali e somatiche. allor quando la molecola cannabinoide viene I cannabinoidi endogeni concorrono alla introdotta dall’esterno del sistema regolazione di funzioni quali il sonno, l’appetito, endocannabinoide e da questo assimilata proprio l’umore, la memoria, l’ideazione, e altre di sistema in ragione della specificità recettoriale. quali le difese immunitarie. Queste molecole sono Il versante terapeutico — alla data — non ha derivate da acidi grassi, come gli omega 3. I più sistematiche e significative dimostrazioni noti sono l’arachidonoilglicerolo e l’anandamide scientifiche, vi sono soltanto riscontri empirici (dal sanscrito ānanda = gioia). relativi agli effetti antalgici dei cannabinoidi I cannabinoidi esogeni (contenuti nella pianta di esogeni.

Cannabis e con struttura chimica simile agli Il versante patogeno — specialmente mentale — endogeni) interagiscono con il sistema ha di contra evidenze semeiotiche e cliniche non endocannabinoide e interferiscono con le funzioni discutibili, queste erano state delineate — già da cennate. I cannabinoidi esogeni più noti sono il *Neuropsichiatra – Già Primario del Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cure dell’Ospedale San Giovanni di Dio di Agrigento.

52

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Dipendenza un decennio — dall’Associazione Psichiatrica Americana nelle varie edizioni del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali e sono state ulteriormente precisate nel DSM 5.

Il primo effetto psicopatologico dei cannabinoidi esogeni è la dipendenza dalla sostanza, le cui manifestazioni sono il craving e la tolleranza, per cui si ha un forte desiderio della sostanza e la necessità di dosi crescenti in ragione dell’assuefazione progressiva; infine la sostanza viene cercata malgrado le difficoltà, i problemi lavorativi, relazionali, familiari e di salute che l’assunzione comporta.

La dipendenza è un disturbo mentale sostenuto da una alterazione del funzionamento del sistema neurobiologico della ricompensa.

«Le ricompense sono stimoli, oggetti o attività che hanno un valore positivo» [1], (determinano una gratificazione, un piacere).

I meccanismi neurali che mediano la ricompensa attengono a circuiti dopaminergici diffusi a tutti i livelli cerebrali, dal bulbo olfattivo al tratto solitario. «La stimolazione di questi circuiti attiva neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale del mesencefalo: questi neuroni proiettano al nucleo accumbens, al nucleo caudato, al proencefalo basale e a regioni della corteccia prefrontale. I principali tipi di recettori della dopamina sia dell’accumbens sia del caudato sono accoppiati a proteine G D1 e D2» [1].

Sperimentazioni su modelli animali hanno confermato che i neuroni dopaminergici del tronco sono implicati nell’effetto gratificante della stimolazione cerebrale ed hanno un ruolo cruciale nell’attività delle sostanze che inducono tossicomania.

Tutte le sostanze responsabili delle tossicomanie (compresi alcol, nicotina e tetraidrocannabinolo) aumentano il livello extracellulare di dopamina nel nucleo accumbens, (ciò è stato dimostrato misurando in vivo le modificazioni dei livelli extracellulari di dopamina nel nucleo accumbens ed in altri siti cerebrali, facendo uso di un catetere per microdialisi).

«Le sostanze che provocano tossicodipendenza — oltre a fungere da ricompensa a breve termine e a produrre altri effetti farmacologici acuti — inducono alterazioni di lungo termine dei processi funzionali del sistema nervoso: l’uso ripetuto produce tolleranza, dipendenza, astinenza e sensibilizzazione di grado diverso» [1].

«La tolleranza indica la riduzione dell’effetto dopo

Theriaké

Figura 2. Bryan Lewis Saunders, Marjiuana (G13). Autoritratto sotto l’effetto di marjiuana.

l’assunzione ripetuta: Il meccanismo principale è di tipo farmacodinamico nel senso che l’azione della droga produce adattamento a livello cerebrale; la dipendenza può esser dedotta dall’insorgenza di sintomi di astinenza quando la droga viene ridotta; l’astinenza è spiegata dal fatto che i meccanismi implicati nella dipendenza alterano le condizioni fisiologiche di base delle cellule e dei circuiti nervosi: finché continua l’uso della droga, le alterazioni delle condizioni fisiologiche vengono mascherate e i sintomi non si manifestano, quando viene a cessare l’uso della droga le alterazioni delle condizioni fisiologiche non possono essere ulteriormente mascherate e compaiono i sintomi da astinenza; la sensibilizzazione consiste nel fatto che gli effetti diventano sempre più intensi con l’uso ripetuto della droga» [1].

Icasticamente è stato affermato che «Tutte le nostre emozioni positive, i nostri sentimenti di piacere, possono essere ricondotti al neurotrasmettitore dopamina» [1].

Il sistema dopaminergico ha connessioni molteplici che ineriscono funzioni quali la memoria, le emozioni e l’apprendimento: le connessioni più note sono tra i neuroni dell’area tegmentale

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

53

6 5

Dipendenza ventrale e l’ippocampo (che è coinvolto nella memoria di persone, luoghi e cose), l’amigdala, il nucleo accumbens (che mediano ed elaborano le emozioni) e la corteccia prefrontale (che esercita un governo ed un controllo sull’amigdala).

La memoria e l’emozione sono necessarie nel sentimento del piacere e della ricompensa; l’apprendimento è determinante per la formazione delle abitudini.

Le abitudini sono adattive quando si sviluppano da stimoli positivi e facilitano comportamenti finalizzati alla sopravvivenza. Le abitudini sono non adattive quando si sviluppano da stimoli negativi e creano dipendenza.

Quale è la modalità neurobiologica per cui lo stimolo positivo determina abitudini adattive e lo stimolo negativo produce abitudini disadattive tipo dipendenza?

La modalità ipotizzata e ampiamente condivisa è così schematizzabile: Uno stimolo positivo (il cibo) provoca nei circuiti neurali della ricompensa la formazione di dopamina che viene accolta nelle sinapsi dei siti bersaglio e poi rimossa in un breve periodo; uno stimolo negativo (la droga) provoca Figura 3. Brian Pollett, Giorno 4 – T.H.C. (Cannabis). Grafica digitale realizzata sotto una quantità superiore di dopamina l’effetto di Cannabis. che viene accolta nelle sinapsi ma non viene rimossa normalmente, vi sosta e tempo asseverato. I principali circuiti neurali continua a produrre sensazioni piacevoli che dopaminergici coinvolti sono: 1) il sistema persistono più intensamente e per più tempo. dopaminergico mesolimbico che dai corpi cellulari La dipendenza potrebbe esser quindi intesa come dell’area tegmentale ventrale proietta verso aree “una risposta esagerata ad una ricompensa” che del sistema limbico come il nucleo accumbens, parte determina una abitudine disadattiva severamente dell’amigdala e dell’ippocampo e 2) il sistema patologica. dopaminergico mesocorticale che dai corpi cellulari

dell’area tegmentale ventrale proietta verso la corteccia prefrontale. Le contiguità anatomoIl secondo effetto psicopatologico — variabile per frequenza ed intensità — consiste nella funzionali con il sistema della ricompensa sono manifestazione di sintomi classificabili nel evidenti. disturbo psicotico da Cannabis; esso è

caratterizzato da: deliri, allucinazioni visive, uditive Il terzo effetto psicopatologico — anch’esso e somatiche e comportamento variamente variabile per presenza ed intensità — consiste nella disorganizzato. La differenza semeiotica tra manifestazione di sintomi quali: abulia, apatia e disturbo psicotico e l’omologo indotto da Cannabis impoverimento della performance cognitiva. consiste soltanto nel dato anamnestico del Questo complesso sintomatico, alla data, non ha consumo abituale della sostanza. avuto un compiuto inquadramento nosografico; in Il ruolo della dopamina nei disturbi psicotici è da passato venne chiamato “sindrome atimormica”:

54

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

7 8

Dipendenza definizione suggestiva (dal greco alfa privativo – ormào = stimolo – thymòs = umore, affettività) indicante una attenuazione ed un impoverimento del complesso delle funzioni di ambito affettivo e volitivo.

Questa terza condizione psicopatologica è frequentemente rilevata nell’ambiente familiare, scolastico o lavorativo del consumatore abituale di derivati della Cannabis. E può dirsi che sia la ragione di tutte le preoccupazioni sulle insidie del consumo di Cannabis tra gli adolescenti e i giovani.

Di ciò si è fatta interprete l’Associazione Psichiatrica Americana (APA) con una pubblicazione a carattere monografico (American Journal of Psychiatry, Febbraio 2019) [2] sui problemi psichiatrici della Cannabis, assai utile per cogliere la portata psicopatologica dell’uso abituale negli adolescenti.

Il contributo della rivista dell’Associazione Psichiatrica Americana è riassumibile in alcuni punti cruciali.

A. Il primo punto riguarda la diffusione del consumo di “sostanze”, tra cui la Cannabis.

Si evince che la diffusione dell’uso inizia nei primi anni dell’adolescenza e investe dal 5% al 10% della popolazione.

B. Il secondo punto correla lo sviluppo dei disturbi da uso con lo stress psicosociale e con le avversità subite nell’infanzia. La correlazione è stata validata in uno studio su un campione di adolescenti costituito da 1200 soggetti consumatori abituali di derivati della Cannabis.

Detta correlazione è stata individuata con tecniche avanzatissime quali la misurazione della metilazione del locus del fattore di trascrizione ETS. Trattasi di modalità di ambito epigenetico che hanno consentito di dimostrare la connessione tra la metilazione di un nuovo sito ed eventi di vita stressanti e che il livello della metilazione è dipendente sia dal genotipo che dall’esposizione allo stress.

C. Il terzo punto riguarda e dimostra specificamente i cambiamenti di ambito cognitivo e comportamentale provocati dall’uso di Cannabis in soggetti giovanissimi.

Cambiamenti, clinicamente noti, che vengono confermati da uno studio sistematico condotto con modalità tecniche avanzate.

L’indagine è stata realizzata su una popolazione di studenti con caratteristiche scolastiche omogenee e si è protratta con valutazione annuale per un quadriennio. Gli ambiti esperiti sono stati il ricordo

Theriaké

e la memoria di lavoro, il ragionamento percettivo e l’inibizione.

L’uso di Cannabis ha dimostrato effetti negativi di regressione su tutti gli ambiti testati. Gli effetti evidenziati da questa ricerca dimostrano quanto ampio e longitudinale sia l’impatto della Cannabis sulla funzione cognitiva negli adolescenti e comportano una severa riflessione sulle conseguenze individuali e sociali dell’uso in età scolare: la ridotta capacità di apprendere — anche se di breve periodo — può compromettere il conseguimento degli obiettivi scolastici e determinare una oggettiva marginalizzazione difficilmente recuperabile. A sostegno della constatazione clinica della regressione cognitiva vi è la evidenziazione della influenza della Cannabis sulla connettività funzionale del cervello, specie se l’uso inizia nell’adolescenza o nella giovane età adulta. Ciò potrebbe concorrere a spiegare l’associazione tra l’uso continuo di Cannabis negli adolescenti e nei giovani adulti e una diminuzione significativa del quoziente intellettivo.

Il tema dei danni psichiatrici della Cannabis è assai vasto e contiene dati riguardanti gli effetti dell’associazione con altre droghe come alcol e nicotina e la problematica utilità della legalizzazione; in questa sede si è voluto tratteggiare soprattutto gli effetti di dipendenza abitualmente sottovalutati e gli effetti psichiatrici nell’età dell’adolescenza e della prima giovinezza, sia per le gravi implicazioni neuropatologiche sia per allertare sulla gravità della diffusione dell’uso precoce.

Bibliografia: 1.

2.

3.

4.

5.

Cfr. Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessel T.M., Sielgebaum S.A., Hudspeth A.J., Principi di Neuroscienze. CEA 2014, pp. 1107-1118.

Cfr. American Journal of Psychiatry, febbraio 2019.

Cfr. American Psychiatric Association, Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quinta edizione. DSM-5. Raffaello Cortina Editore 2014.

Cfr. Kandel E.R., La mente alterata. Cosa dicono di noi le anomalie del cervello. Raffaello Cortina Editore 2018, pp. 233-244.

Cfr. Del Zompo M., Severino G., Il ruolo della dopamina nella schizofrenia e il meccanismo d’azione degli antipsicotici: dagli antagonisti ai parziali agonisti.

Società Italiana di Neuropsicofarmacologia, Facts News & Views n. 3, dicembre 2003.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

55

1 2

Dipendenza

CANNABIS: I DANNI DELL’USO VOLUTTUARIO

intervista al professor Giovanni Serpelloni, Senior NR Fellow University of Florida Drug Policy Institute, Department of Psychiatry in the College of Medicine, Direttore del Dipartimento delle Dipendenze dell’ULSS 9 di Verona, già Capo del Dipartimento Anti-Droga della Presidenza del Consiglio dei Ministri

Professore, quali sono i danni causati dall’uso di Cannabis? È davvero innocua o leggera come si dice?

La Cannabis è una pianta che contiene diverse sostanze dotate di attività biologica, tra queste, il principale responsabile degli effetti psicoattivi è il Δ9THC, presente in natura in una percentuale che va dal 4% al 6%. Nella Cannabis che viene prodotta adesso, che è una Cannabis potenziata, la concentrazione di Δ9-THC può arrivare fino al 38%. Questo va chiarito all’inizio per capire che quando si parla di Cannabis bisogna distinguere tra diverse tipologie. Infatti passare da un prodotto che ha una La Cannabis, bisogna dirlo, è per eccellenza la droga concentrazione di principio attivo del 4% ad uno degli adolescenti, la cocaina e l’eroina sono che contiene lo stesso principio attivo al 38%, è sostanze che vengono usate più tardi, ma la prima come passare da una bevanda alcolica, come una sostanza di rischio per gli adolescenti è la Cannabis. birra, ad un’altra che non può più essere chiamata Ci troviamo in questo caso di fronte ad un cervello leggera. Quindi il problema è capire di che tipo di in piena maturazione. Infatti la maturazione Cannabis stiamo parlando. L’uso di Cannabis cerebrale si completa oltre i 21 anni, e l’età più potenziata è molto frequente; adesso in commercio sensibile va dai 13 ai 19 anni. Ora, se in questa fase non si trova più la Cannabis naturale, ma si trovano noi assumiamo una sostanza psicoattiva, che è in tipi di Cannabis ottenuti da selezioni di semi, grado di ridurre la motivazione, di ridurre cioè la innesti, modificazioni genetiche, con aggiunta anche capacità di motivarsi e di affrontare i problemi della di sostanze cancerogene vita in maniera positiva ed «… la ridotta motivazione, la ridotta usate per dare più potenza al efficace, di ridurre la Δ9-THC. Quando una memorizzazione, la riduzione del grado di capacità di memorizzazione, persona fuma questi attenzione (…) a distanza di anni possono quello che possiamo esitare in una perdita di 8 punti del prodotti, anche per un breve determinare è periodo, può avere dei danni quoziente intellettivo» un’alterazione della prima di tutto cerebrali, che cosiddetta working memory, poi diventano sistemici, perché i principî attivi, che è la capacità di memorizzare soprattutto le assorbiti attraverso il fumo, giungono al torrente sequenze operative. ematico e possono andare in tutti gli apparati.

Quindi se mettiamo insieme la ridotta motivazione, L’effetto principale che dà è un’alterazione la ridotta memorizzazione, la riduzione del grado di immediata del coordinamento psicomotorio, molto attenzione, otteniamo nella maggior parte dei casi pericolosa nel momento in cui ci si mette alla guida un deficit dell’apprendimento, che a distanza di di moto, di autoveicoli, o addirittura di camion o anni può addirittura esitare in una perdita di 8 autobus. punti del quoziente intellettivo. Uno studio Quello che però più ci preoccupa è l’effetto, nel condotto in Nuova Zelanda su oltre 1000 soggetti medio-lungo termine, che può dare nel cervello dei ha dimostrato molto chiaramente che se si utilizza ragazzi.

Cannabis prima dei 18 anni si può avere un

56

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Dipendenza

problema di questo tipo. perché troppo psicoattive.

Poi vi sono altre problematiche legate soprattutto Le industrie cinesi hanno poi prodotto e messo in alla perdita di controllo del comportamento commercio queste nuove molecole per scopi aggressivo. La Cannabis agisce in particolare sul voluttuarî. Si tratta di sostanze micidiali capaci di lobo prefrontale, che ha la funzione di eseguire il dare, oltre a tutto quello che ho detto prima, anche controllo comportamentale; quindi l’uso di questa depressione e delle gravi alterazioni cardiache e sostanza può ridurre l’efficienza di questa parte del respiratorie. Soprattutto possono essere mortali, cervello, con la conseguenza di non riuscire a infatti non conoscendole a fondo da un punto di controllare i comportamenti aggressivi. Dall’altra vista del metabolismo, della farmacocinetica e della parte può dare un aumento dell’attività farmacodinamica, quando i pazienti, che le hanno dell’amigdala, responsabile dell’aggressività, assunte, arrivano al pronto soccorso non ricevono dell’ansia, e di emozioni forti come la paura, fino a un aiuto idoneo, dato che molto spesso i medici non scatenare crisi di panico. riescono ad interpretare i sintomi.

Inoltre, è stato segnalato negli ultimi congressi di

psichiatria che chi fuma queste sostanze per un Dei tossicodipendenti che arrivano al SERT certo periodo ha una maggiore probabilità di quanti fanno uso di Cannabis? sviluppare delle psicosi acute, fra cui anche la Dal primo momento che una persona comincia ad schizofrenia, che possono restare per tutta la vita. usare Cannabis al momento in cui si rivolge ai servizî Uno studio uscito circa due mesi fa, condotto in una possono passare in media anche 6-8 anni. quarantina di centri in tutto il mondo, ha Se noi consideriamo 100 ragazzini che iniziano con dimostrato, attraverso risonanze magnetiche la Cannabis, non è detto che tutti finiranno ad usare funzionali, che la altre sostanze a più alto «… anche se sono stato molto criticato, vale conseguenza del fumo di 2 o potenziale di abuso, come 3 spinelli al massimo, il detto che ho coniato: chi semina l’eroina o la cocaina. Circa il quindi una dose minima, in Cannabis adesso, raccoglierà eroina fra 25-30% però ha questo tutti i pazienti è una quattro o cinque anni» percorso di evoluzione, sono i alterazione del normale cosiddetti “vulnerabili”, che sviluppo fisiologico della corteccia cerebrale e della scalano diverse sostanze fino a diventare dipendenti sostanza bianca, già con pochissime assunzioni. di sostanze come l’eroina. Se chiedessimo a quelli Questo vuol dire che non esiste un margine di non che sono presi in carico dai servizî con quali droghe rischio. hanno cominciato, il 95% risponderebbe di aver Altri studî hanno confermato che il THC può creare iniziato con la Cannabis. delle condizioni di minore memorizzazione, perché Quindi, anche se sono stato molto criticato, vale il è in grado di creare una frammentazione del DNA detto che ho coniato: chi semina Cannabis adesso, dei neuroni dell’ippocampo, che è per eccellenza la raccoglierà eroina fra quattro o cinque anni. struttura della nostra memoria.

Cosa ci dice della Cannabis light?

L’uso dei cannabinoidi sintetici è diffuso in Dico prima di tutto ciò che ha detto da poco la Corte Italia?

Suprema di Cassazione. Cioè che è illegale vendere L’uso dei cannabinoidi sintetici, che sono dei Cannabis light per uso umano, e non c’è scritto da derivati ottenuti mediante trasformazioni nessuna parte che possa essere utilizzata per uso chimiche, si sta diffondendo, ma non è diffuso come umano. Inoltre la Legge 242 del 2016, che reca quello della Cannabis vegetale. Tuttavia è molto disposizioni per la coltivazione e la filiera pericoloso perché questi cannabinoidi, agroindustriale della canapa, non dice, al contrario appartenenti per la maggior parte al gruppo dei di quello che sostengono i venditori, che si possano cosiddetti JWH (che sono le iniziali dello scienziato vendere le infiorescenze. Infine la Cassazione ha che li ha sintetizzati), sono scarti della ricerca. chiarito che la vendita Cannabis con una percentuale Tempo fa un chimico statunitense di nome John superiore allo 0,2% costituisce spaccio di William Huffman ha provato a sintetizzare dei stupefacenti, quindi si può andare incontro cannabinoidi dotati di effetti medici ma non all’arresto, al sequestro del prodotto e alla chiusura psicoattivi, per evitare gli inconvenienti del THC. del negozio.

Via via che sintetizzava queste molecole, le In una sperimentazione, che ho condotto brevettava, infine però dovette scartarle tutte personalmente, sono stati acquistati alcuni di questi

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

57

6 5

Dipendenza

Cosa ci insegna l’esperienza dei Paesi che prodotti in quattro città italiane hanno intrapreso questa strada? contemporaneamente (Verona, Ferrara, Milano e La mia opinione si fonda sui dati che provengono Parma), e si è provato a vedere se e come si può dagli Stati Uniti, dove stiamo tenendo sott’occhio il estrarre THC. La risposta è che è possibile estrarre fenomeno della legalizzazione. il principio attivo, con l’uso di estrattori, venduti Prima la legalizzazione per uso medico, e presso gli stessi negozî, o reperibili facilmente su successivamente la legalizzazione per uso internet insieme a delle bombolette di butano, e voluttuario hanno creato un aumento del numero seguendo la procedura che viene spiegata da di consumatori, con il conseguente aumento delle tutorial presenti su YouTube, quindi accessibile a patologie correlate. tutti i ragazzi.

Quali sono queste patologie? Prima di tutto un Bisogna considerare che la dose drogante di THC, aumento del numero di incidenti stradali; un quella che dà i primi sintomi psicoattivi, è di circa 4 aumento del numero di persone che si recano al mg; e da 30-35 g di Cannabis light siamo riusciti ad pronto soccorso a causa di psicosi acute; e un estrarne, senza tanta fatica, 14 mg, che è più di tre aumento del numero di intossicazioni accidentali volte superiore alla dose drogante. ambientali nei bambini al di sotto di otto anni (per i Quindi la Cannabis light se manipolata è in grado di quali negli USA esiste un monitoraggio speciale). La dare effetti psicoattivi. causa delle intossicazioni accidentali risiede nel Inoltre nei prodotti in vendita è presente una fatto che, diffondendo queste sostanze quantità significativa di cannabidiolo (CBD). nell’ambiente, è possibile che i bambini le trovino Negli Stati Uniti, dove ho fatto ricerca, il CBD è in giro e le ingeriscano. registrato per il trattamento «… la Cannabis light se manipolata è in Inoltre in associazione dell’epilessia grado di dare effetti psicoattivi» all’aumento del consumo di farmacoresistente dei Cannabis, sebbene non sia bambini, si tratta di un chiaro il motivo, si osserva un aumento del farmaco vero e proprio, ma nei negozî di Cannabis consumo di alcol. light è venduto come “rilassante”. Entrando in uno Infine, possiamo fare una riflessione sulla reazione di questi negozî ho chiesto a chi mi ha presentato i dei mercati illegali. Ad esempio, le mafie messicane, prodotti in vendita se sarebbe stato disposto ad in risposta alla legalizzazione, per riuscire a assumere un antiepilettico per rilassarsi, e mi ha reggere la concorrenza, hanno aumentato la risposto di no. Ho guardato anche la dose presente percentuale di principî attivi nei loro prodotti in questi prodotti, e ho notato che è paragonabile a (rendendoli ancora più pericolosi), hanno quella farmacologica. abbassato i prezzi e hanno invaso il mercato con la Quindi perché si vende il CBD? cocaina e oppioidi come l’eroina e il fentanile a Questi farmaci, come io li chiamo, dovrebbero prezzi bassissimi. essere prodotti secondo degli standard di Le do un numero per tutti. Sa quante overdose da sicurezza, e venduti (se vogliamo venderli) eroina e cocaina, senza scendere nel particolare, ci all’interno di farmacie, dietro prescrizione medica sono all’anno negli Stati Uniti? Soltanto l’anno e soprattutto utilizzati secondo prescrizione. scorso sono state oltre 90.000!

In Francia, in Germania e in Svezia, ad esempio, Si faccia attenzione a dire che legalizzando si evita queste sostanze sono severamente regolamentate. il ricorso alle organizzazioni criminali.

La mia opinione è che tali prodotti non andrebbero Tenga conto anche di un altro aspetto, cioè che venduti, e negozî del genere dovrebbero essere cosa legalizziamo? La legalizzazione negli Stati chiusi.

Uniti non permette alle persone che abbiano meno Va inoltre segnalato ai consumatori di questi di 21 anni di acquistare Cannabis legale; ma la prodotti che se verranno fermati dalla polizia Cannabis è la droga degli adolescenti, allora stradale alla guida e sottoposti a drugtest, verranno qualcuno ci spieghi dove gli adolescenti la vanno ad comunque riscontrati positivi con confisca acquistare. Ovviamente il mercato clandestino dell’auto, ritiro della patente e problemi legali. rimane in piedi anche in presenza di quello legale, a Queste cose non vengono mai comunicate dai meno di non essere talmente folli da consentire a venditori di Cannabis light ai loro clienti. chi ha 15-16 anni di acquistare liberamente

Cannabis legale per uso voluttuario.

La legalizzazione della Cannabis per uso voluttuario che tipo di conseguenze avrebbe? i. n.

58

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Bioetica

L’USO DI CANNABIS COME PROBLEMA BIOETICO

la professoressa Giorgia Brambilla, docente presso la Facoltà di Bioetica dell’Ateneo Pontificio Regina Apostolorum di Roma, risponde alle nostre domande

Professoressa, in che senso L’EMCDDA ritiene che, tra l’uso di Cannabis è un questi, raggiunga livelli massimi problema bioetico? nella fascia di età dei 15-24 anni.

Per due ordini di problemi, uno Pare, inoltre, che chi usa generale e uno particolare.

Cannabis tra i 14 e i 24 anni in Intanto, bisogna dire che i modo frequente continui a farlo “comportamenti a rischio”, anche in seguito [3]. Lo studio nell’ottica di un’antropologia HBSC (Health Behaviour in unitaria, interessano la bioetica School-aged Children), realizzato perché interessano la persona, dall’OMS per esaminare lo stato la sua corporeità e la sua salute. di salute e gli stili di vita dei L’abuso di sostanze stupefacenti giovani in età scolare, mostra come gli altri comportamenti a che l’uso di Cannabis è più rischio coinvolgono non solo il frequente nei maschi ed è tipico singolo soggetto, per tutto ciò dei ragazzi vulnerabili, per che concerne le loro esempio giovani che conseguenze fisiche e commettono reati, che psicologiche, ma anche abbandonano la scuola o che interpellano tutto il tessuto sociale e richiedono una hanno un basso livello di istruzione. riflessione interdisciplinare, giuridica ma

soprattutto morale. Oltre alla questione generale, la Quali sono gli effetti sugli adolescenti a livello Bioetica entra in rotta di collisione con il mondo cognitivo? della Cannabis anche per via indiretta. Infatti, Dagli studi [4] emerge che l’esposizione alla questa sostanza riguarda molti dei temi “classici” Cannabis in adolescenza costituisce un rischio per della Bioetica per i suoi effetti deleteri ad esempio la persona a livello cognitivo, proprio perché è in in gravidanza per quanto questo periodo che lo «L’abuso di sostanze stupefacenti come gli riguarda i danni allo sviluppo cerebrale sviluppo del feto, l’influenza altri comportamenti a rischio coinvolgono raggiunge il suo picco. Gli che può avere sulla motilità non solo il singolo soggetto […], ma anche adolescenti che usano degli spermatozoi e dunque interpellano tutto il tessuto sociale e Cannabis regolarmente in come fattore di rischio per richiedono una riflessione interdisciplinare, genere presentano una l’infertilità, l’eventuale giuridica ma soprattutto morale» riduzione della velocità impiego medico dei psicomotoria, della cannabinoidi esogeni, il danno derivante dal ripetizione sequenziale, dell’attenzione complessa, consumo di Cannabis sugli organi, ecc. dell’inibizione cognitiva, dell’apprendimento

verbale rispetto agli adolescenti astinenti. Il consumo cronico in adolescenza provoca anomalie Quanto è diffuso oggi l’uso di Cannabis, e quale strutturali della materia grigia e della materia fascia d’età interessa prevalentemente? bianca correlate a questi deficit cognitivi. Questi Attualmente, la Cannabis è la droga più utilizzata al aspetti evidentemente hanno importanti mondo [1]: il 3,8% della popolazione mondiale, di conseguenze a livello psicologico e età compresa tra i 15 e i 64 anni, ne ha fatto uso comportamentale, oltre a causare un calo del almeno una volta nella vita. Secondo l’Osservatorio rendimento scolastico. In merito a quest’ultimo Europeo delle droghe [2] (EMCDDA), 75,5 milioni di aspetto, bisogna ricordare [5] che è l’apatia a europei hanno usato Cannabis una tantum, cioè caratterizzare la partecipazione scolastica del circa il 20%. Il suo consumo si concentra consumatore di Cannabis che rende problematica la prevalentemente tra i giovani adulti (15-34 anni).

60

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Bioetica

concentrazione, l’attenzione e la memoria. Da qui un’alterata percezione del rischio. Questa immagine l’atteggiamento di scarsa partecipazione alle fuorviante che ha ispirato anche parte delle politiche attività scolastiche, il cattivo rendimento, le “anti-droga” è alla base della identificazione della assenze e gli abbandoni della scuola (drop out).

Cannabis come un non problema perpetuando una

sottovalutazione della sua pericolosità. Se a ciò Ritiene che in Italia la gravità del fenomeno sia aggiungiamo che buona parte delle informazioni sottovalutata, o comunque che la percezione del vengono acquisite dai giovani mediante la rete, le problema sia alterata? I mass media come pubblicità e le trasmissioni televisive, cioè spesso da influiscono in tutto questo? una comunicazione di tipo emotivo e non accurata L’imprinting della “beat generation” ha determinato ed educativa, capiamo che i pericoli sono ancor più la diffusione dell’idea — contraddetta dagli studi numerosi. Alcuni studi [6] mettono, ad esempio, in scientifici dagli anni ’90 in poi — secondo cui la evidenza come persino la musica rappresenti uno Cannabis sarebbe una strumento sempre più «… è l’apatia a caratterizzare la “droga leggera”, intendendo utilizzato in chiave di con questa espressione la partecipazione scolastica del consumatore comunicazione e marketing e capacità della sostanza di di Cannabis che rende problematica la come ci sia un legame tra la concentrazione, l’attenzione e la memoria. procurare dipendenza musica che inneggia all’uso di psichica e non fisica. Ora, è Da qui l’atteggiamento di scarsa marijuana e l’uso della evidente che questa partecipazione alle attività scolastiche, il sostanza stessa. Un’altra espressione, oltre ad essere cattivo rendimento, le assenze e gli indagine [7] ha cercato di scorretta non solo in quanto abbandoni della scuola» determinare quali media si conoscono perfettamente sono più fortemente associati i danni psicologici legati alle dipendenze (non solo all’uso di marijuana e alcol: sono stati intervistati quelle da stupefacenti, ma anche da altre oltre 1200 studenti che riferivano un’esposizione dimensioni come il gioco d’azzardo o, ad esempio, media ai mezzi di comunicazione (musica, gli apparecchi tecnologici), ma anche perché tutte televisione, film, ecc.) di 8,6 ore al giorno e il 27% di le droghe “leggere” possono evidentemente fare da loro ha dichiarato di aver fumato marijuana e il 60% “ponte” a quelle pesanti, è fortemente diseducativa. di aver usato alcool. È evidente, infatti, che il termine può lasciare

intendere che “leggero” equivalga a “non-dannoso” Dal suo punto di vista, è valido ritenere che la e dunque facilitarne l’uso, per di più in un soggetto legalizzazione di Cannabis debba essere adolescente che, data l’età, ha già di per sé sostenuta perché contribuisce alla lotta contro la

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

61

6 5 1 2

Bioetica

centinaia di punti vendita in Italia. Il Consiglio criminalità organizzata?

Superiore di Sanità ha sottolineato che degli effetti Una delle teorie proposte per la lotta alla di tali sostanze su alcuni soggetti si sa ancora tossicodipendenza è la “liberalizzazione” delle troppo poco perché il rischio del consumo di tali sostanze stupefacenti e in alcuni casi anche la prodotti in relazione a specifiche condizioni, quali legalizzazione di alcune di esse, specialmente di ad esempio età, presenza di patologie quelle “leggere”. Chi sostiene questa posizione concomitanti, stati di gravidanza/allattamento, ritiene che la ragione principale della diffusione interazioni con farmaci, effetti sullo stato di delle droghe sia il profitto, il quale peraltro attenzione, non è stato ancora adeguatamente trasforma il consumatore in spacciatore. In realtà, valutato. Dunque, è da evitare che la sua questa è una visione solo parziale del problema. Le assunzione, percepita come esperienze di liberalizzazione sono state «[Con la liberalizzazione] il consumo viene sicura e priva di effetti collaterali, si traduca in un per lo più deludenti: rimandato alla sfera individuale del danno per se stessi o per legalizzare qualcosa non soggetto in nome della sua “libertà”. altri (feto, neonato, soggetti significa automaticamente Inoltre, lo Stato, in una visione del genere, coinvolti per uno stato scoraggiarne la pratica (si finisce per impersonare il ruolo di chi alterato alla guida, ecc.). pensi all’aborto). E questo diffonde il male e poi deve porvi rimedio» Oltre a ciò, la bioetica dipende dal fatto che, sul personalista tiene conto piano etico, il progetto non anche di un altro aspetto, ovvero della perdita dello mira ad abolire il consumo ma soltanto lo stato di coscienza, ovvero il fatto che la persona, sfruttamento commerciale del drogato. Il consumo seppure a livelli diversi a seconda della sostanza in viene rimandato alla sfera individuale del soggetto questione e del suo uso ed abuso, non sia in nome della sua “libertà”. Inoltre, lo Stato, in una pienamente in possesso, per una scelta volontaria e visione del genere, finisce per impersonare il ruolo non collegata a una motivazione terapeutica, delle di chi diffonde il male e poi deve porvi rimedio. sue facoltà intellettive. Infine, anche nell’ipotesi di Bisognerebbe piuttosto puntare sulla prevenzione, un rischio minimo per la salute, il carattere di soprattutto a livello educativo, coinvolgendo illiceità dal punto di vista bioetico è dato dal fatto famiglia e scuola, e potenziare le cosiddette “azioni che non esiste nessuna ragione che giustifichi tale di contrasto” come la lotta al mercato attraverso le danno. Infatti, quando si assume un farmaco, si forze dell’ordine e la solidarietà civile. possono verificare degli effetti collaterali negativi;

tali effetti, però, vengono compensati e giustificati Infine, possiamo fare un cenno alla Cannabis dal fatto che l’assunzione del farmaco è necessaria light? La vendita e l’utilizzo di questi prodotti per la guarigione. In questo caso, invece, non ci sono atti eticamente neutri? sono ragioni per esporsi a un rischio per la propria La “cannabis light”, cioè quella che avrebbe una salute. bassa concentrazione di THC, ha fatto aprire

i. n.

Bibliografia: 1.

2.

3.

4.

62

Cfr. Presidenza del Consiglio dei Ministri – Dipartimento Politiche Antidroga, Cannabis e danni alla salute. Aspetti tossicologici, neuropscichici, medici, sociali e linee di indirizzo per la prevenzione e il trattamento, Roma, 2011.

Osservatorio Europeo delle Droghe, Relazione annuale 2010.

Cfr. Perkonigg A., et al., The natural course of cannabis use, abuse and dependence during the first decades of life, in “Addiction” 103/2008, pp. 439-449.

Cfr. Presidenza del Consiglio dei Ministri – Dipartimento Politiche Antidroga, Cannabis e danni alla salute. Aspetti tossicologici, neuropscichici, medici, sociali e linee di indirizzo per la prevenzione e il trattamento, Roma, 2011.

Theriaké

5.

6.

7.

Cfr. Risè C., Effetti dell’uso di cannabis nella scuola, in Presidenza del Consiglio dei Ministri – Dipartimento Politiche Antidroga, Cannabis e danni alla salute.

Aspetti tossicologici, neuropscichici, medici, sociali e linee di indirizzo per la prevenzione e il trattamento, Roma, 2011, pp. 381-387.

Cfr. Primack B.A., et al., Exposure to cannabis in popular music and cannabis use among adolescents, in “Addiction”, 3/2009, pp. 515-523.

Cfr. Presidenza del Consiglio dei Ministri – Dipartimento Politiche Antidroga, Cannabis e danni alla salute. Aspetti tossicologici, neuropscichici, medici, sociali e linee di indirizzo per la prevenzione e il trattamento, Roma, 2011.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

1 2

Biogiuridica

ESISTE IL DIRITTO AGLI STUPEFACENTI? Aldo Rocco Vitale* INTRODUZIONE «La religione è l’oppio del popolo» [1]: così lapidariamente Karl Marx, come risaputo anche da parte di coloro che pur non sono specialisti degli studi umanistici in genere e di quelli filosofici in particolare, ebbe modo di definire il fenomeno religioso che, nel suo sistema di pensiero, rappresentava uno degli strumenti prediletti, se non il principale, che la classe degli oppressori, cioè la borghesia, utilizzava per mantenere il proprio potere e il proprio controllo sulla classe degli oppressi, cioè il proletariato.

La critica marxiana alla religione, intesa come fondamento di ogni pensabilità di qualunque critica sociale, si pone come presupposto per la distinzione tra l’esistenza concreta e quella fittizia.

L’esistenza concreta, per Marx, è velata da quella fittizia per il tramite dell’ideologia che nasconde agli oppressi la loro condizione, alterandone la percezione, non consentendo loro la effettiva comprensione della realtà, come fossero sotto l’effetto di una sostanza psicotropa, come all’interno di una vera e propria “bolla esistenziale oppiacea”.

Allo stesso modo, si può ritenere che oggi vi sia chi tenti di narcotizzare e anestetizzare la coscienza (critica) di quanti, proprio alla luce dei risultati dei più aggiornati studi scientifici [2], reputano che vi sono sostanze il cui effetto è nocivo di per sé e che pertanto possono, anzi devono essere vietate.

Il problema preliminare consiste, semmai, nell’uso ideologico o politico della scienza che, del resto, come anche il diritto o la religione, viene spesso utilizzata per finalità estranee a quelle che le sono proprie distorcendone la natura, la funzione e, talvolta, perfino la consistenza nell’oggettività dei suoi dati e delle sue ricognizioni.

Se per Marx le sovrastrutture ideologico-sociali imposte dalla borghesia erano una forma di negazione della realtà, similmente si può ritenere che oggi le sovrastrutture ideologico-liberiste, attualmente così di moda e sempre più diffuse, rappresentano la più radicale forma di negazione della scienza in genere e dei risultati che essa ha

Figura 1. John Jabez Edwin Mayall, Ritratto fotografico del filosofo Karl Marx. 1875.

raccolto, almeno in relazione alla comprovata nocività dell’uso delle sostanze stupefacenti.

La questione meriterebbe senza dubbio di essere ulteriormente approfondita, ma si rischierebbe, almeno in questa sede, di esulare dallo scopo delle presenti riflessioni, per cui si può soltanto accennare pindaricamente nella sua sostanza, tenendo ben presente che l’autentica scienza non può prestarsi all’uso ideologico senza rischiare di alterare il proprio statuto noetico ed etico, poiché la vera scienza è quella che tende alla scoperta della verità dei fenomeni attraverso cui si manifesta la realtà, mentre l’ideologia, rispondendo a criteri predeterminati — spesso in contrasto con la verità su cui la realtà si fonda — obbedisce ad esigenze che per l’appunto sono del tutto estranee alla scienza medesima e che spesso, come la storia ha tristemente insegnato [3], si risolvono in pratiche tanto anti-scientifiche, quanto anti-umane.

* Visiting Professor presso la Facoltà di Bioetica dell’Ateneo Pontificio Regina Apostolorum di Roma, e Dottore di ricerca in Storia e Teoria Generale del Diritto europeo presso la Facoltà di Giurisprudenza dell’Università “Tor Vergata” di Roma.

64

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

4 3

Biogiuridica Tutto ciò premesso e considerato, altresì assistito all’incremento consequenziale del indipendentemente dalle risultanze della scienza e numero di incidenti stradali mortali dovuti alla dai connessi problemi di carattere epistemologico, condizione mentale alterata dei suoi utilizzatori. sorge in tutta la sua concretezza il seguente Si consideri, a tal fine e per maggior chiarezza, il interrogativo: esiste un diritto all’uso delle report stilato nel 2017 dall’American National sostanze stupefacenti?

Academy of Medicine da cui si rileva che negli stati

in cui è stata legalizzata i problemi sono di gran IL PROBLEMA lunga aumentati rispetto a quando era vietata.

Su “Il Fatto Quotidiano” del 22 giugno 2018 è Le statistiche, infatti, rivelano che dal 2010 il apparso un articolo [4], a firma di Elisabetta numero di decessi per overdose di oppiacei è Ambrosi, contenente un aspro commento sulla aumentato e che nel 2017 il 7,5% della popolazione presunta incoerenza della disciplina giuridica americana fra i 18 e i 25 anni soffriva di gravi italiana in tema di sostanze stupefacenti, essendo patologie mentali, facendo registrare un raddoppio vietata la Cannabis, anche quella light, ma essendo in appena un decennio rispetto alla precedente consentiti l’alcol, le sigarette e gli psicofarmaci, rilevazione. A ciò aggiungasi che dal 2006 il denunciando la contraddizione dell’ordinamento numero di ricoveri per casi psicotici negli Stati giuridico nazionale che addirittura viene definita Uniti ha visto un incremento proporzionale rispetto come una vera e propria forma di “schizofrenia”. a quello dei casi di consumo di marijuana [6].

Si moltiplicano sempre di In secondo luogo: proprio «non si può ritenere l’uso della Cannabis (…) più, infatti, le richieste di in ragione di quanto come un mero fatto privato e individuale, legalizzazione della predetto, non si può Cannabis leggera e non avendo tale consumo una ripercussione ritenere l’uso della sull’intera società in termini non tanto e non leggera [5], come dimostra, Cannabis, come del resto per esempio, il recente solo di aumenti dei costi sanitari {…), ma anche di altre sostanze disegno di legge S.998 anche e soprattutto di sicurezza e sanità simili o perfino più nocive, proposto dal Senatore del collettiva» come un mero fatto privato Movimento 5 stelle Matteo e individuale, avendo tale Mantero in Senato lo scorso 21 dicembre 2018 consumo una ripercussione sull’intera società in avente la finalità di introdurre disposizioni in termini non tanto e non solo di aumenti dei costi materia di legalizzazione della coltivazione, della sanitari a seguito delle patologie che nel suo lavorazione e della vendita della Cannabis e dei consumo trovano la propria eziologia, ma anche e suoi derivati. soprattutto di sicurezza e sanità collettiva.

Si trascurano tuttavia diverse circostanze su cui è A ciò aggiungasi la non trascurabile considerazione invece opportuno fissare l’attenzione critica. per cui un diritto è davvero tale, per definizione, se In primo luogo: non è del tutto vero che la il suo esercizio non nuoce in nessun caso alle legalizzazione delle sostanze stupefacenti come la posizioni e all’integrità giuridica altrui: in Cannabis rappresenti la soluzione ai problemi che considerazione degli aumenti di incidenti l’uso della Cannabis stessa causa. automobilistici mortali, si può fattualmente Peraltro, occorre sul punto rigore logico: o si ritenere smentita, dunque, l’ipotizzabilità di un ammette, come è scientificamente dimostrato, che diritto agli usi di stupefacenti in genere e della la Cannabis causa dei problemi alterando lo stato Cannabis in particolare. mentale dei suoi utilizzatori, e allora che sia legale Se si intendesse legalizzare la Cannabis, allora, lo si o meno è del tutto indifferente ai fini della dovrebbe fare responsabilmente e soprattutto risoluzione di tali problemi, o si nega tale relazione sistematicamente, cioè con tutte le correlate che dunque non può essere utilizzata come cautele giuridiche del caso, prevedendo una argomento in difesa della tesi libertaria espressa norma, per esempio, che contemplasse il sostenendo, come da parte di taluni si sostiene, che mancato rilascio o il ritiro della patente di guida i problemi legati alla Cannabis diminuirebbero sol per coloro che intendono utilizzare la suddetta che fosse legalizzata. sostanza, magari creando degli appositi registri La riprova deriva direttamente dall’esempio dei sanitari in cui effettuare una apposita dichiarazione Paesi in cui è già stata legalizzata, e in cui non (analogamente a quanto avviene per esempio per la soltanto il consumo si è incrementato proprio a donazione di organi) — con le eventuali causa della legalizzazione, ma parallelamente si è conseguenti aggravanti di carattere penalistico in

Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

65

6 5 1 2

Biogiuridica caso di dichiarazione mendace.

In terzo luogo: alla base di tutto il movimento ideologico che da anni preme per la legalizzazione delle sostanze stupefacenti in genere e della Cannabis in particolare, vi è un profondo fraintendimento intorno alla natura e alla funzione del diritto.

Il diritto, infatti, negli ultimi decenni, e un po’ in tutto il mondo occidentale, sta vivendo una grave crisi identitaria che, dopo le tragedie anti-umane di massa del XX secolo, costituisce il preludio per le tragedie antiumane individuali del XXI secolo.

Il diritto, infatti, non è la mera Figura 2. Albert Camus (1913-1960), scrittore, drammaturgo, filosofo, premio Nobel per formalizzazione dei desideri e la letteratura nel 1957. dei capricci individuali, ma qualità, con la speciosa conseguenza di richieste risponde a logiche che pur dovendo attenzionare e individuali o di gruppo sempre più anti-giuridiche tutelare i desideri soggettivi devono altresì anche se avallate dalla copertura formale della trascenderli, o perfino inibirli, ove tali desideri si legge. pongano in contrasto con la natura dell’uomo e con Alla luce di tutto ciò, non sembra, quindi, a parere la sua dignità, e, ovviamente, anche con la sicurezza di chi scrive, razionalmente e ragionevolmente e la salvaguardia della collettività e dei legami configurabile un diritto all’uso delle sostanze sociali. stupefacenti generalmente considerate e della Per tale ragione, per esempio, la libertà di culto Cannabis in particolare, dovendosi, in conclusione, deve sempre essere garantita, ma soltanto fin tenere sempre ben presente l’idea per cui la reale quando l’esercizio del culto medesimo di cui si libertà non consiste nell’assenza di limiti e vincoli, reclama la libertà non si pone in diretto contrasto ma nella loro indiscussa presenza, conoscibilità e con la sicurezza collettiva e con la dignità umana, giustificazione, poiché diritto significa anche saper, come per esempio nel caso di un culto che poter e dover dire di no, in quanto, in caso praticasse i sacrifici umani. contrario, acquisterebbe maggior valore l’icastica Fino a quando non si sarà fuoriusciti dalla crisi che riflessione di Albert Camus per il quale, infatti, sta pervadendo così profondamente il diritto le «dire di sì a tutto implica che si dica sì all’omicidio» incertezze che si stanno acuendo in questi tempi [7]. saranno destinate ad aumentare in quantità e

Bibliografia e note: 1.

2.

3.

4.

5.

66

Marx K., Critica della filosofia del diritto di Hegel, in Marx K., Annali franco-tedeschi, Edizioni del Gallo, Milano, 1965, pag. 126.

La letteratura sul punto è fin troppo vasta: su tutti cfr. il seguente recentissimo e ben documentato volume: Berenson A., Tell your children: the truth about marijuana, mental illness and violence, Simon&Schuster, New York, 2019.

Goliszek A., In the name of science. A history of secret programs, medical research and human experimentation, St. Martin’s Press, New York, 2003. https://www.ilfattoquotidiano.it/2018/06/22/canna bis-light-no-alcol-psicofarmaci-e-sigarette-si-laschizofrenia-dello-stato/4443545/ La distinzione appare del tutto irreale, poiché non esiste in effetti se non limitatamente al quantitativo di principio attivo che si può trovare nel prodotto consumato, quantitativo che seppur possa essere

Theriaké

6.

7.

minore non esclude la nocività e la pericolosità, così come la quantità di alcol di una birra pur essendo inferiore a quello di una vodka non esclude la possibilità che possa limitare o elidere lo stato di coscienza e consapevolezza del suo utilizzatore.

Anche la recentissima sentenza della Corte Costituzionale n. 40/2019 — diversamente da come ritenuto da qualche affrettato e incauto commentatore non professionista — non ha eroso l’equiparazione tra droghe leggere e pesanti, ma si è limitata a riformulare le differenze di pena edittale per i fatti di non lieve entità.

Il volume è reperibile presso il seguente sito internet: https://www.weedmd.com/wpcontent/uploads/2017/02/Health-Effects-ofCannabis-Current-Evidence-Jan-2017.pdf Camus A., L’uomo in rivolta, Bompiani, Milano, 2009, pag. 89.

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

FAI

CF 80 10 20 30 154

Agrigento – Giardino della Kolymbethra Theriaké

Anno II Numero 16 – Aprile 2019

67

www.agifarag.it