REVISTA GRUPO DE ESTUDIO EPILEPSIA 05 by Epilepsiasen Epilepsiasen

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indice N.º 5 • Noviembre 2010

2 - Editorial

16 - Utilización de los nuevos fármacos antiepilépticos en el niño

3 - Resonancia magnetica en epilepsia: diferentes técnicas de exploración

M. Raspall Chaure

S. Sarria Estrada

7 - Los fármacos antiepilépticos de segunda y tercera generación ¿están cambiando el tratamiento de las epilepsias? J. Salas Puig

12 - Los nuevos fármacos antiepilépticos en la mujer

20 - Nuevos fármacos antiepilépticos en situaciones de Urgencias M. Toledo Argany

24 - Experiencia clínica con rufinamida en epilepsia infantil J. J. García Peñas

P. Fossas Felip

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri Llerda

Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es ISSN: 1889-2035 Depósito legal: M. 56027-2008 Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Saiz Díaz Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Jerónimo Sancho Rieger Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Consorcio Hospital General Universitario. Valencia

Javier Salas Puig Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

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editorial En este número de la Revista de epilepsia del grupo de la Sociedad Española de Neurología, se ha pretendido hacer una actualización de algunos de los temas más candentes y que suelen ser motivo de controversia en los foros de expertos nacionales e internacionales. La neuroimagen ha supuesto uno de los grandes avances en el conocimiento de la epilepsia. Concretamente, la resonancia magnética ha aportado grandes beneficios al diagnóstico de epilepsias focales, gracias al desarrollo de diferentes secuencias capaces de detectar algunas lesiones específicas de la epilepsia. La Dra. Sarria nos ofrece una actualización de las secuencias más utilizadas en epilepsia y su utilidad. Por otro lado, la aparición de los nuevos fármacos antiepilépticos ha aportado mejoras evidentes en la calidad de vida en los pacientes con epilepsia. Sin embargo, el gran número de principios activos que existen ha suscitado la posible denominación de una tercera generación de nuevos fármacos antiepilépticos. El Dr. Salas Puig realiza una disquisición sobre las aportaciones de los diferentes fármacos y la utilidad de subclasificarlos en clásicos o nuevos. Por último, la rápida incorporación de los nuevos principios activos para la epilepsia al mercado hace que, en ocasiones, no se haya podido valorar su seguridad y eficacia en algunas poblaciones especiales. Así, la Dra. Fossas realiza una revisión exhaustiva de las con-

secuencias del uso de los nuevos fármacos antiepilépticos en la mujer desde la edad fértil hasta la menopausia. El Dr. Raspall, por su parte, explica la realidad sobre el uso de estos mismos principios activos en el niño, aun cuando muchos de ellos tienen su uso restringido en la edad pediátrica. El firmante defenderá el uso de los nuevos FAE en situaciones de urgencia, intentando ampliar el uso de las formas de presentación de algunos de éstos por vía intravenosa. El Dr. García Peñas nos ofrecerá una discusión sobre las ventajas e inconvenientes del uso de rufinamida en la población infantil, y en qué casos considerarla como tratamiento. Este número ha sido realizado por cada uno de los autores con la mayor dedicación, para intentar resumir de la mejor manera algunos de los temas de actualidad en la epilepsia, con la expectativa de que entusiasme al lector y que, con ello, se refuerce la calidad científica de esta publicación. Manuel Toledo Argany Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología Hospital Universitario Vall d´Hebron

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Resonancia magnética en epilepsia:

diferentes técnicas de exploración Silvana Sarria Estrada Neurorradióloga, Hospital General Vall d'Hebron, Barcelona

Introducción La resonancia magnética es, actualmente, el método de elección para la exploración de pacientes con epilepsia. Es el método más sensible, más completo y más versátil, y logra diagnosticar el 15-30% de las lesiones causantes de crisis1. Una sola máquina en un mismo momento de exploración puede aportar información sobre la anatomía cerebral, así como una visión metabólica y funcional del cerebro. En los últimos años, la aparición de nuevas técnicas de resonancia magnética ha generado un importante impacto en el estudio de la neuroimagen en la epilepsia. Esos avances incluyen desarrollos en los sistemas de gradiente, en secuencias de pulsos y en las antenas. El desarrollo en los sistemas de gradientes provee de rapidez en los tiempos de adquisición y de superior amplitud en los gradientes; la utilización de mejores antenas mejora significativamente la definición de las imágenes, en particular las estructuras más superficiales. Los avances en secuencias de pulso incluyen el uso de técnicas fast o turbo-spin-eco, basadas en el concepto de adquisición rápida. Otro avance incluye secuencias de alta resolución 3D en orientación oblicua siguiendo el eje del hipocampo. De la misma forma, hay

mejoras en la relación señal-ruido considerables con la utilización de altos campos magnéticos7.

Técnicas cualitativas: estudio morfológico cerebral El estudio morfológico cerebral por resonancia magnética debe ser realizado con una técnica rigurosa. Los cortes deben ser realizados en los tres planos del espacio en función de un plano axial de referencia utilizando el plano bi-hipocámpico para obtener una visión más anatómica y reproducible. Las secuencias básicas utilizadas en un estudio de epilepsia incluyen secuencias potenciadas en T1, T2 en el plano axial, T1 en inversión recuperación (IR) y FLAIR en el plano coronal, realizadas perpendicularmente al eje longitudinal del hipocampo, y secuencias complementarias en T2 eco gradiente y T1 postgadolinio, con un espesor de corte máximo de 4 mm y de matriz de 5128. Las imágenes potenciadas en T1 (spin-eco, inversión recuperación) permiten estudiar las anomalías morfológicas del cerebro, en tanto que las imágenes en T2 (spin-eco, FLAIR) detectan patologías que aumentan la concentración de agua en el parénquima (tumor, infección, isquemia, edema, etc.) o de un proceso cicatricial de gliosis. Para la búsqueda de depósitos de hemosiderina

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(postraumático, malformaciones vasculares, etc.) y de estigmas de lesiones epileptógenas, se utilizan secuencias de susceptibilidad magnética (SWI). La adquisición volumétrica en cortes finos en 3D con inversión-recuperación y la reconstrucción en los tres planos del espacio a partir de estas imágenes facilitan la valoración de trastornos de la migración y de la giración. La inyección de gadolinio intravenoso se reserva para la caracterización de ciertas anomalías tumorales o malformaciones vasculares. La secuencia DIR, (double inversion recovery) emplea dos pulsos de inversión que anulan la señal del líquido cefalorraquídeo y de la sustancia blanca normal, y que permiten la visualización del ribete cortical con minimización del efecto del volumen parcial. Esta técnica busca identificar lesiones de señal anormal en pacientes con lesiones adquiridas y malformaciones corticales. Por lo tanto, el DIR es una técnica cuantitativa de resonancia magnética utilizada para caracterizar el foco, y puede contribuir a la evaluación prequirúrgica9.

Técnicas cuantitativas en resonancia magnética Volumetría Las técnicas de volumetría cuantitativa se han utilizado desde hace una década para aumentar la sensibilidad de la resonancia magnética para detectar discretas pero significativas asimetrías de volumen invisibles con un examen puramente cualitativo10,11,12. Los diferentes estudios realizados con esta técnica se han centrado en calcular los volúmenes del hipocampo, amígdala y del córtex entorrinal (su localización es anterior al giro ventral parahipocampal ventral a la amígdala y al hipocampo)13. Sin embargo, hay otros estudios que también calculan los volúmenes del tálamo, cuerpos mamilares, fornix, núcleos lenticulares y núcleos caudados14, enfatizando que el daño fuera del hipocampo debe también ser evaluado en pacientes con sintomatología de epilepsia del lóbulo temporal. La volumetría necesita la adquisición de 3D en T1 para medir el volumen de las regiones de interés y producir imágenes con una excelente definición anatómica, con voxels típicamente de 0,9 mm3. Después de contornear corte por corte el córtex entorrinal, el hipocampo y la amígdala, se realiza un cálculo volumétrico por el ordenador, calculando un índice de asimetría. Esta técnica permite poner en evidencia una diferencia de volumen significativa entre las dos formaciones hipocámpicas,

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correlacionando, bien con la pérdida de neuronas hipocámpicas, o particularmente en la subrregión CA1 y la pérdida de volumen del córtex entorrinal homolateral al foco epiléptico que se correlaciona a su vez con la atrofia hipocampal homolateral13.

Mapas de tiempo de relajación de T2 y transferencia de magnetización Son pocos los estudios que se han realizado utilizando esta técnica. Los más satisfactorios sugieren una mejor sensibilidad que el reporte visual de T215. Una aproximación de los tiempos de relajación puede ser obtenida usando 2 ecos. La señal de intensidad es calculada píxel por píxel utilizando un ROI (region of interest) ubicado en la formación hipocampal y amígdala, y evitando el volumen parcial con el líquido cefalorraquídeo. Con esta técnica se ha determinado que los incrementos en los tiempos de relajación de T2 del hipocampo se correlacionan bien con la pérdida neuronal y la gliosis15. La imagen por contraste de transferencia de magnetización se ha utilizado como complemento de las secuencias potenciadas en T2 para la determinación del grado de gliosis en pacientes con epilepsias postraumáticas, y puede tener valor para predecir la intratabilidad de las convulsiones en esos casos, y así decidir un mejor tratamiento quirúrgico de pacientes al resecar la cicatriz gliótica visible con la técnica de transferencia de magnetización16.

Técnicas avanzadas en resonancia magnética Técnica de difusión: coeficiente de difusión aparente La resonancia magnética de difusión es una técnica no invasiva que identifica diferencias en la variación de las características de la difusión de compartimentos intra y extracelular, y el intercambio de agua a través de membranas permeables basado en la activación de movimientos brownianos de las moléculas de agua17. El aporte de esta técnica radica en que en el estado ictal o periictal se produce una reacción edematosa cerebral que puede comenzar con un edema vasogénico, con un edema citotóxico, o con una combinación de los dos, que generalmente se resuelve entre los 7 y 9 días. Si los mecanismos de autorregulación no son mantenidos, finalmente puede dejar una necrosis neuronal aguda con muerte celular18.

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Los estudios realizados con difusión indican que en el estado periictal o postictal temprano, el ADC tiene potencial como indicador cuantitativo para detectar daño celular regional inducido por las convulsiones. La utilización de la difusión en el periodo interictal ha sido evaluada en varios estudios donde parece ser un método prometedor para confirmar la lateralización de pacientes con epilepsias parciales18; sin embargo se requieren más estudios para establecer los límites y la utilidad de esta técnica.

Tensor de difusión La imagen de tensor de difusión (DTI) es una nueva técnica de imagen que permite la visualización no invasiva de la arquitectura del tejido cerebral, y logra la detección y el examen de la composición, integridad y orientación de las fibras de sustancia blanca que no son evaluadas en resonancia magnética convencional. El DTI puede ayudar a la caracterización y medida de la difusibilidad del transporte de moléculas de agua por promedios de un efectivo tensor de difusión. Esa medida simétrica de tensor contiene información útil acerca de la microestructura y arquitectura del tejido. La magnitud (difusibilidad) y direccionalidad (anisotropía) del desplazamiento molecular por difusión puede ser identificada usando DTI. El incremento de la difusibilidad puede estar relacionado con la pérdida neuronal y la fracción de anisotropía refleja la asimetría del movimiento de líquido. El movimiento de partículas de agua en el cerebro se da en el sentido de los axones o capas de mielina. Cuando hay daño neuronal o de las capas de mielina, la fracción de anisotropía disminuye debido a que el líquido puede moverse en otras direcciones diferentes al sentido de los axones19. Recientemente, el DTI y la tractografía han sido aplicados para los estudios de epilepsia y se han demostrado cambios en los tejidos de sustancia gris y sustancia blanca20,21,22, al observarse un incremento de la difusibilidad promedio y una disminución de la fracción de anisotropía en la amígdala, el hipocampo y el tálamo del lado del foco epileptógeno. En otros estudios, muestran alteraciones en otros tractos como el fascículo uncinado, fornix y cíngulo23.

nicas de uni o multivóxel que dan información sobre la disfunción o pérdida neuronal que puede ser medido en la sustancia blanca y los ganglios basales incluyendo tálamo, putamen, córtex insular, hipocampo y cíngulo24. El uso de RME permite la evaluación de la integridad y la función de las neuronas midiendo el N acetil-aspartato (NAA), un biproducto normal del metabolismo celular neuronal. El NAA es un marcador de la disfunción celular neuronal y no de la pérdida de volumen. Otros metabolitos que pueden ser usados en esta técnica incluyen colina (marcador de recambio de membranas), creatina (intermediario del metabolismo energético), lactato (indicador de metabolismo anaerobio), GABA, glutamato y glutamina. Durante una crisis convulsiva, se incrementa el lactato en el lóbulo epileptógeno y permanece elevado por algunas horas25. Sin embargo, esta alteración puede mantenerse por meses y ser el reflejo de un daño estructural y no sólo de una alteración transitoria del balance energético26. Los estudios RME proveen de una importante información sobre la localización y lateralización de la zona epileptogénica.

Perfusión con técnica de ASL (arterial spin labeling) La RM perfusión por arterial spin labeling o marcaje de spin arterial utiliza el agua de la sangre arterial marcada electromagnéticamente como un trazador difusible para medir el débito sanguíneo cerebral de manera no invasiva. La perfusión ASL es capaz de cuantificar el flujo sanguíneo cerebral local por medio de medidas del flujo de sangre arterial marcada dentro de la región a estudiar. Existen dos técnicas del marcaje de los espines, la marcación continua (CASL: continuous arterial spin labeling) y la marcación pulsada (PASL: pulsed arterial spin labeling)27. Esta ultima técnica reduce los errores de cuantificación del flujo sanguíneo cerebral. Los estudios de RM de perfusión con ASL están orientados a determinar si es una herramienta útil para localizar el foco epileptógeno28. En muchos de los estudios realizados con esta técnica, lo que se busca es determinar las asimetrías interictales que puedan estar relacionadas con hipoperfusión interictal o una hiperperfusión en los casos ictales29.

Espectroscopia Resonancia funcional La espectroscopia por resonancia magnética (RME) se basa en los mismos principios físicos de la resonancia magnética por imágenes. Es un método no invasivo de análisis bioquímico donde se utiliza téc-

La técnica de RM funcional es un estudio no invasivo que utiliza los principios generales que relacionan estrechamente la actividad neuronal con el

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metabolismo y el flujo sanguíneo. Esta técnica utiliza la señal obtenida en secuencias T2 eco gradiente dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD), aunque otras técnicas como la perfusión con contraste también han sido utilizadas. El contraste BOLD es producido por el incremento en la señal inducida por el alto nivel de desoxihemoglobina (sustancia paramagnética) durante la actividad neuronal en los vasos arteriales y venosos. Las aplicaciones de la RM funcional en la epilepsia están orientadas a la lateralización del lenguaje y al mapeo, a la valoración de la función memoria y a la localización de cambios de perfusión cerebral ictales e interictales, prometiendo ser un útil ins-

trumento en la investigación de la fisiopatología del tejido epileptogénico30.

Conclusión El uso de la resonancia magnética ha mejorado la comprensión, el diagnóstico y el manejo de los pacientes con epilepsia. La resonancia magnética muestra una gran versatilidad combinando el estudio anatómico y funcional con la ventaja de ser una técnica flexible, fiable, reproducible y bien tolerada por los pacientes, y también con un gran potencial clínico y en la investigación en la epilepsia.

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fármacos antiepilépticos de segunda Los

y tercera generación ¿están cambiando el tratamiento de las epilepsias? Javier Salas Puig Servicio de Neurología. Universidad Autónoma de Barcelona. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Este artículo corresponde a la ponencia desarrollada con el mismo título en el XXV Seminario Nacional Neurológico de Invierno de Candanchú, celebrado en abril de 2010 y supone solamente la opinión del autor, expuesta en dicha reunión.

Resumen Desde el año 1990 hasta el año 2009, se han comercializado en nuestro país doce nuevos fármacos antiepilépticos. Se exponen los comentarios sobre su utilización inicial y su situación actual en nuestro arsenal terapéutico. Algunos como vigabatrina y felbamato tienen una utilización muy restringida debido a sus efectos adversos. Otros como tiagabina prácticamente no se utilizan como antiepilépticos, en parte debido a su débil eficacia. Otros como lamotrigina y topiramato siguen utilizándose a pesar de su perfil de efectos adversos. Oxcarbacepina es un nuevo antiepiléptico con perfil similar a uno de los clásicos más utilizados, carbamacepina, pero con una efectividad mejorada gracias a un menor porcentaje de efectos adversos. Levetiracetam es el nuevo antiepiléptico más utilizado debido, en parte, a su amplio espectro de acción y a su formulación intravenosa. Finalmente los más nuevos en nuestro país como lacosamida, rufinamida y zonisamida tienen sus indicaciones todavía por definir. Son necesarios más estudios comparativos con un tiempo de seguimiento suficiente, sobre todo en terapia inicial

con síndromes epilépticos específicos y en situaciones de urgencia, incluido el estado de mal epiléptico, con el fin de definir la efectividad de los fármacos de segunda y tercera generación a largo plazo. Aproximadamente dos décadas después del inicio de la utilización del primer nuevo fármaco antiepiléptico, vigabatrina (VGB), es adecuado reflexionar sobre el hecho de si los nuevos fármacos antiepilépticos han supuesto un cambio importante y evidente, tanto en el momento de utilizarlos como tratamiento de inicio, como al emplearlos en politerapia. Los inicios de VGB, comercializada en España en 1990, en ocasiones fueron espectaculares, ya que pacientes, hasta el momento mal controlados en politerapia, fundamentalmente afectados de una epilepsia focal farmacorresistente criptogénica o sintomática, fueron controlados y alcanzaron una situación libre de crisis y aparentemente sin efectos adversos. La utilización de VGB indujo muchas sorpresas agradables en este sentido. Sin embargo, pronto se detectó un porcentaje bajo pero no despreciable de reacciones adversas de tipo psiquiátrico, con aparición, en algunos casos, de episo-

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dios psicóticos que solían necesitar tratamiento con neurolépticos y, por supuesto, la suspensión del fármaco. Con la experiencia de varios trabajos, se postuló que aproximadamente el 5% de los pacientes tratados padecían este tipo de alteraciones de la conducta consideradas graves. También, prácticamente desde los primeros estudios realizados en la población infantil, se subrayó el efecto de VGB sobre un tipo especial de crisis: los espasmos infantiles. De esta forma, incluso actualmente dicho fármaco se considera adecuado para el tratamiento del síndrome de West, especialmente en el contexto de una esclerosis tuberosa.

alérgicas cutáneas graves o muy graves que incluso provocaron casos de letalidad. Prácticamente desde el inicio ya se señaló que el factor de riesgo más importante era la combinación de valproato con LTG y el inicio poco escalonado del tratamiento con LTG.

Desgraciadamente, la alarma saltó al escenario al describirse inicialmente casos aislados de afectación campimétrica, con disminución concéntrica del campo visual que se relacionaba con las lesiones vacuolares descritas en la sustancia blanca cerebral en modelos animales antes de la comercialización del fármaco. En la actualidad, este efecto adverso, no descrito hasta entonces con fármacos antiepilépticos, que afecta entre al 30 y al 60% de los pacientes, ha frenado la indicación de VGB, a pesar de tener un potente efecto antiepiléptico, sobre todo en pacientes con epilepsia focal con crisis parcial. Por otro lado, VGB, al ser fármaco agonista gabérgico puro, está contraindicado en pacientes con epilepsias generalizadas, sobre todo los que cursan con ausencias y/o crisis mioclónicas, ya que puede aumentar este tipo de crisis.

Numerosos fueron los estudios con LTG y pronto fue considerado un nuevo fármaco de amplio espectro, en situación de competir incluso en las epilepsias generalizadas, al mostrarse como alternativa a valproato. Desgraciadamente, pocos estudios compararon valproato con lamotrigina como terapia de inicio en pacientes con crisis generalizadas (ausencias, mioclonías o tónico-clónicas), de tal forma que no se pudo demostrar la apetecible superioridad o igualdad entre ambos tratamientos. Años más tarde, diversos estudios bien realizados como el estudio SANAD han considerado que el valproato sigue siendo superior en eficacia a la LTG en los casos de epilepsias generalizadas, sobre todo idiopáticas1. Además, algunos pacientes con epilepsia mioclónica juvenil ven incrementadas las crisis mioclónicas sin que, por el momento, podamos distinguir qué pacientes tienen riesgo de aumento de este tipo de crisis, ya que otros casos tienen bien controladas las crisis y que la LTG supone una alternativa terapéutica válida.

Tres años más tarde, en nuestro país, aparecía un nuevo fármaco, la lamotrigina (LTG). Los estudios precomercialización demostraron una eficacia superior al placebo en los pacientes afectados por una epilepsia focal previamente farmacorresistente. De forma inmediata, el análisis de estos datos demostraba una mayor eficacia en los pacientes con crisis secundariamente generalizadas, y este hecho indujo a pensar que podía ser un fármaco también eficaz en crisis generalizadas. Los mecanismos de acción y la eficacia en pacientes con respuesta fotoparoxística apoyaron esta sospecha, y ya en los primeros años se diseñaron estudios, tanto en pacientes con epilepsia focal, como en pacientes con diversos tipos de epilepsia generalizada, que abarcaron epilepsias generalizadas idiopáticas, sobre todo ausencias infantiles, y epilepsias generalizadas criptogénicas y sintomáticas, sobre todo síndrome de Lennox-Gastaut. En estas situaciones la LTG demostró eficacia. Sin embargo, desde los primeros estudios, se observó un porcentaje demasiado elevado de reacciones

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También se observaron reacciones psicóticas graves y muchas de ellas se relacionaron con el control de las crisis, al aparecer incluso a dosis bajas de LTG en pacientes que ya sufrían crisis durante años y obtener así un control total de las crisis gracias al tratamiento con el nuevo fármaco, postulándose un mecanismo de “normalización forzada”.

Durante varios años, la LTG se consideró el fármaco de elección en la mujer, sobre todo en edad fértil, ya que se describieron varios casos de pacientes con epilepsia tratadas con valproato con efectos adversos que abarcaban, desde aumento de peso, hasta el síndrome de ovario poliquístico, con una excelente respuesta al sustituir el tratamiento por LTG y revertir los efectos adversos con un control total de las crisis. Sin embargo, pronto se observó la disminución de los niveles de LTG y del efecto antiepiléptico al utilizar anticonceptivos orales y también durante el embarazo, lo cual dificulta el control de las crisis en algunas pacientes con diferentes tipos de epilepsia. En metanálisis comparativos con otros nuevos fármacos, la LTG siempre ha aparecido como un fármaco con algunos efectos adversos graves como la

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reacción cutánea grave, aunque, afortunadamente, la proporción ha disminuido al identificar los factores de riesgo ya señalados; con algunos efectos menos graves pero relativamente frecuentes como cefalea o insomnio, los cuales pueden mejorar al cambiar el esquema terapéutico dando mayor dosis por la mañana o disminuyendo la dosis total del fármaco; con relativamente poca eficacia ya que en ensayos clínicos iniciales se emplearon dosis que ahora consideramos bajas (100-150 mg al día). La LTG también se utilizó en varios estudios como tratamiento de las epilepsias del paciente mayor o anciano, demostrando, en general, un buen índice de eficacia con pocos efectos adversos2. Sigue siendo un fármaco de elección en muchos pacientes. Tiene a su favor un buen índice de efectividad y unos efectos adversos bien conocidos. No está indicada en el síndrome de Dravet ya que se demostró un aumento de las crisis mioclónicas. Es necesario iniciar con dosis bajas y efectuar correctamente la escalada de dosis. Disponemos de niveles plasmáticos que son de utilidad en muchos casos. La gabapentina (GBP) fue el siguiente nuevo fármaco y apareció tras demostrar una eficacia mayor al placebo en algunos estudios efectuados en pacientes con epilepsia focal previamente no controlada. Desde el inicio se determinó un mecanismo de acción gabérgico, aunque no era eficaz en pacientes con crisis generalizadas. También desde el inicio se observó un bajo índice de reacciones adversas y, sobre todo, no se observaron reacciones adversas graves. Las dosis utilizadas inicialmente fueron muy bajas y se señaló la posibilidad de utilizar dosis mucho más elevadas sin un aumento significativo de los efectos adversos. De igual forma, se observó un efecto útil en pacientes con dolor neuropático. En los metanálisis siempre se ha detectado una eficacia más baja que otros nuevos fármacos3, a pesar de lo cual se consideró un fármaco ideal para pacientes con epilepsia focal, generalmente fácil de controlar, como los casos de epilepsia focal de causa vascular de la persona mayor, o pacientes con pocas crisis. De igual forma, algún estudio bien diseñado como fármaco de inicio comparativo, con un fármaco clásico como carbamacepina, demostró una eficacia similar a corto plazo. La GBP sigue siendo un fármaco de elección en algunos casos de epilepsia focal, sobre todo en pacientes polimedicados o afectados de otras enfermedades, por su buen perfil de efectos adversos. Está contraindicado en pacientes con crisis generalizadas como ausencias y crisis mioclónicas.

Un año más tarde, empezaron a aparecer estudios con un nuevo fármaco, especialmente potente y útil tanto en epilepsias focales como en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Las expectativas se dispararon al aparecer el felbamato (FBM). Sin embargo, desde el inicio se detectaron casos, poco frecuentes, de reacciones adversas muy graves como hepatopatías, aplasia medular en algunos casos mortal, que inmediatamente frenaron el uso de FBM. Quedó restringido a pacientes con epilepsias farmacorresistentes en los que el riesgo era considerado menor que el posible beneficio. Desgraciadamente, los excelentes resultados de los estudios en cuanto a eficacia y el amplio espectro quedaron reducidos a la utilización en muy pocos pacientes en todo el mundo. En 1998 se comercializó en nuestro país el topiramato (TPM), un nuevo fármaco que ya en los estudios iniciales demostró un alto nivel de eficacia en pacientes con epilepsia focal y en pacientes con epilepsias generalizadas. Se observó que, si se iniciaba el tratamiento con dosis altas, aparecían en una alta proporción efectos adversos que obligaban a suspender el fármaco. Sin embargo, si el inicio era con dosis bajas y se aumentaba lenta y progresivamente, los efectos adversos eran menos frecuentes y la eficacia era considerable. Su múltiple mecanismo de acción explicaba la eficacia en diferentes tipos de epilepsias, incluidas las generalizadas idiopáticas y las criptogénicas y sintomáticas, y su eficacia en diversos tipos de crisis como las mioclónicas y las tónico-clónicas. Pronto se describieron algunos efectos adversos originales como la dificultad para encontrar las palabras en algunos pacientes, sobre todo afectados de una epilepsia temporal izquierda, o los efectos de intolerancia a la fiebre o a la temperatura elevada, o la posibilidad de nefrolitiasis. El TPM sigue siendo un fármaco utilizado en muchos pacientes, al demostrase, en los metanálisis, un alto índice de eficacia y una proporción de efectos adversos como los señalados. En el mismo año se comercializó tiagabina (TGB), otro nuevo fármaco con mecanismo gabérgico que también había demostrado en los estudios una efectividad en pacientes con epilepsia focal. Inicialmente, se observó que era eficaz en pacientes con crisis parciales previamente farmacorresistentes con unos efectos adversos poco frecuentes como somnolencia, y algunos casos de estados confusionales atribuidos a su efecto sobre los receptores GABA. Nunca pudo alcanzar su utilización en monoterapia, ni tampoco su aceptación en Esta-

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dos Unidos. En los metanálisis apareció con un índice de eficacia poco relevante. Poco a poco fue perdiendo utilización y, en la actualidad, prácticamente no se utiliza como antiepiléptico. En el año 2001 se comercializó la oxcarbacepina, un nuevo fármaco para nuestro país, aunque ya se había comercializado varios años antes en otros países del centro y norte de Europa. Su fórmula, muy parecida a la carbamacepina, y su mecanismo de acción, también prácticamente idéntico, eran las garantías de su eficacia. Su menor efecto inductor enzimático y su menor índice de reacciones idisosincráticas, sobre todo cutáneas, lo identificaron como una carbamacepina “mejor”. Desde el inicio, su utilización fue dirigida a pacientes con epilepsia focal criptogénica o sintomática. Debido a que existía una amplia experiencia en otros países, su prescripción en nuestro medio fue cómoda, y pronto se postuló como alternativa a la carbamacepina, uno de los antiepilépticos más utilizados. La hiponatremia es el efecto adverso a tener en cuenta, que es más frecuente en pacientes con edad avanzada, sobre todo si siguen un tratamiento con diuréticos. Actualmente sigue siendo un fármaco de primera línea en pacientes con epilepsias focales, tanto en la edad infantil como en la edad avanzada. En el año 2002, apareció en España levetiracetam (LEV), un fármaco singular debido a que, en modelos experimentales animales considerados ejemplares para demostrar un efecto antiepiléptico, no mostró tal efecto pero sí una alta eficacia en modelos experimentales de “kindling”, lo cual hizo que se diseñaran estudios en humanos que, desde el inicio, demostraron un alto índice de eficacia en epilepsias focales previamente resistentes. LEV también mostró su eficacia en crisis secundariamente generalizadas, en pacientes con epilepsias fotosensibles y en pacientes con mioclonías y crisis mioclónicas. Años más tarde, se demostró un mecanismo de acción totalmente novedoso cuya trascendencia todavía permanece poco conocida. Años más tarde, se comercializó en forma intravenosa e inmediatamente fue considerado un fármaco útil en situaciones de urgencia, ante crisis aisladas o repetidas. Sin embargo, no se ha aprobado para el estado del mal epiléptico ya que, hasta el momento, desgraciadamente no hay estudios encaminados a demostrar su eficacia en esta situación. LEV ha demostrado un elevado índice de eficacia y un bajo porcentaje de efectos adversos. Sobre todo, no se han señalado efectos graves: LEV ha demostrado de forma progresiva su eficacia en

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prácticamente todos los tipos de crisis epilépticas, desde la infancia temprana, a la edad avanzada. No está exento de efectos adversos, sobre todo alteraciones de la conducta como irritabilidad e irascibilidad, que hay que vigilar sobre todo al inicio del tratamiento y que suelen mejorar al disminuir la dosis y desaparecen al eliminar el fármaco. En los metanálisis publicados, LEV se considera como el nuevo fármaco con una proporción de efectividad más adecuada, y que posee el porcentaje más elevado de pacientes que continúan con el fármaco a largo plazo4. También en nuestro país, LEV es el nuevo fármaco más utilizado. En el 2005, se comercializó pregabalina (PGB), un nuevo fármaco también considerado gabérgico eficaz en crisis parciales. En los estudios precomercialización, demostró un elevado índice de eficacia, con unos efectos adversos no graves. Sin embargo se han publicado varios casos de empeoramiento de crisis generalizadas, sobre todo de crisis mioclónicas, por lo que se considera contraindicado en pacientes con epilepsias generalizadas. Su eficacia en el dolor neuropático ha provocado que su utilización se haya inclinado hacia la indicación mencionada. Sigue siendo un fármaco útil en epilepsias focales, sobre todo en pacientes con comorbilidad como insomnio, ansiedad o dolor. Un año más tarde, apareció un nuevo fármaco con amplia experiencia en Japón, zonisamida (ZNS). Posee un múltiple mecanismo de acción que demostró su efectividad en prácticamente todos los tipos de crisis y, de hecho, en el mencionado país, es el más utilizado. ZNS ha demostrado su utilidad fundamentalmente como politerapia, tanto en crisis parciales como en crisis generalizadas como ausencias, e incluso crisis mioclónicas. El perfil de efectos adversos incluye la nefrolitiasis, debido a su acción sobre la anhidrasa carbónica, similar a la del topiramato. Todavía tenemos poca experiencia con ZNS, pero es un fármaco a tener en cuenta en pacientes con epilepsias focales y generalizadas5. Hace dos años (en 2008) apareció rufinamida (RFN). Curiosamente, la indicación permanece restringida al síndrome de Lennox-Gastaut. Dicho síndrome es poco frecuente y llama la atención que un nuevo fármaco antiepiléptico pueda utilizarse de forma tan limitada. Diversos estudios han demostrado, como era de esperar, que también es eficaz en pacientes con otros tipos de epilepsia, fundamentalmente con crisis frontales. Nuestra experiencia, ló-

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gicamente, es limitada pero probablemente sea un nuevo fármaco que demostrará una mayor utilidad que la aceptada hasta el momento actual. El último nuevo fármaco comercializado en nuestro país el pasado año (en 2009) es lacosamida (LCM). Como todos los demás, ha debido demostrar una mayor eficacia que el placebo en diferentes estudios ante pacientes con epilepsia focal previamente farmacorresistente. Los resultados en cuanto a eficacia son muy buenos y el perfil de los efectos adversos no incluye reacciones graves, por lo que es un fármaco prometedor del que disponemos limitada experiencia. Dispone de formulación intravenosa, por lo que se postula como un fármaco con amplia utilidad. Queda por determinar su verdadero espectro. Está claro que el uso de los nuevos fármacos, tanto los aceptados como monoterapia inicial (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina, topiramato), como el resto de nuevos antiepilépticos, va aumentando6,7 debido a que: • Los diferentes estudios comparativos publicados demuestran, al menos, igualdad de eficacia • Tienen un perfil de interacciones farmacológicas mucho menor que la mayoría de los fármacos clásicos.

• Tienen una proporción de efectos adversos graves menor que la mayoría de los fármacos clásicos. • Una proporción de pacientes queda libre de crisis al ser tratados con un nuevo fármaco antiepiléptico. Con este resumen de los diferentes nuevos fármacos de los que últimamente se quieren distinguir los de segunda generación8, que engloban por orden alfabético: felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina, pregabalina, rufinamida, stiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida, y los de tercera generación que son eslicarbazepina y lacosamida, pretendemos señalar los aspectos más destacables, al menos en la experiencia del autor de este artículo. En los demás artículos, los diversos autores señalarán aspectos más específicos sobre los nuevos antiepilépticos en la infancia, en la mujer y en las situaciones de urgencia. No quisiera terminar esta revisión sin tener en cuenta la reflexión de William Gowers que en 1881 escribía: “El control de las crisis no significa la curación de la epilepsia”, por lo que seguimos necesitando fármacos u otros remedios que realmente curen la enfermedad.

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antiepilépticos en la mujer Pilar Fossas Felip Jefe de la Unidad de Neurología. Hospital de Mataró. Consorci Sanitari del Maresme

Introducción Cuando decidimos iniciar un tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE), elegimos en relación al tipo de crisis epiléptica y de epilepsia, pero también tenemos en consideración la edad, sexo, peso y situación sociofamiliar y profesional del paciente. Si se trata de una niña o de una mujer en edad fértil, debemos tener en cuenta la duración del tratamiento y su posible repercusión en el embarazo, la lactancia o sus interacciones con el tratamiento anticonceptivo. En el presente artículo revisaremos cuál es el conocimiento actual sobre la aportación de los nuevos FAE en estas situaciones, especialmente en relación a su potencial teratogénico.

Embarazo y teratogenecidad de los FAE Ante la posibilidad de un embarazo en una mujer epiléptica, nuestra preocupación se centra en los posibles efectos teratogénicos de los FAE. Las malformaciones congénitas mayores (MCM) se definen como anomalías estructurales con importancia médica, quirúrgica o cosmética. Son MCM las malformaciones cardiacas, las hendiduras faciales (labio

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leporino), las malformaciones genitourinarias (hipospadias), los defectos del tubo neural (espina bífida) y las malformaciones esqueléticas (agenesias, hipoplasia de falanges). El tipo de MCM observadas en los hijos de mujeres con epilepsia es el mismo que el observado en la población general, pero su prevalencia es del 4-10%, es decir de 2 a 4 veces mayor1. Aunque la asociación entre MCM y el tratamiento con FAE se conoce desde hace más de 40 años2, los registros de mujeres embarazas con epilepsia, con el objetivo de conseguir información suficiente para conocer y comparar los efectos teratogénicos potenciales de los diferentes FAE, no se crean hasta la década de los noventa. Los registros más relevantes, de ámbito nacional o internacional y que recogen información sobre todos los FAE son: el registro EURAP (European and International Registry of Antieleptic Drugs in Pregnangy), el del Reino Unido o registro UK, el norteamericano o NAAPR (North American AED Pregnancy Register) y el registro australiano. España participa desde el año 20013 en el registro EURAP, en el que colaboran 38 países y que, en el 2005, ya poseía información prospectiva sobre 4.798 embarazos en mujeres epilépticas4. Algunas compañías farmacéuticas iniciaron registros de sus propios productos, como es el caso de GSK para la lamotrigina (LTG) o de UCB para el levetiracetam (LEV).

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Según publicaciones recientes1,5 que analizan y recogen los resultados de los principales registros de mujeres embarazadas con epilepsia, los porcentajes de MCM registrados con FAE en monoterapia son: 8,7% para valproato (VPA), 2,9 % para carbamazepina (CBZ), 2,7 % para LTG, 4,6% para fenitoína (PHT) y 5,7% para fenobarbital (PB). El VPA es el FAE que se asocia a un mayor riesgo de sufrir MCM. El porcentaje de MCM es dos o tres veces mayor con VPA que con CBZ o LTG. En cambio, la teratogenicidad observada entre CBZ y LTG es similar y no mucho mayor que la observada en la población general. La dosis es importante, pues el VPA sólo ha demostrado ser más teratogénico que otros FAE a dosis superiores a 1.000 mg/día. La politerapia comporta un mayor riesgo de sufrir MC (6,8%) que la monoterapia (4%)1. Se ha comunicado un mayor número de MCM cuando, al utilizarse la politerapia, ésta incluye el VPA6. El nivel de evidencia mayor se obtuvo con el análisis de los datos del registro UK que mostró que el VPA como componente de la politerapia suponía un incremento del riesgo de MCM en relación a la politerapia sin VPA7 con una OR de 2,49 (IC 1,31-4,70). La información de que disponemos en relación a los FAE de nueva generación, exceptuando la de la LTG, es escasa. Las incidencias de MCM reportadas con LTG en monoterapia oscilan entre 1,4% y 4,9%1,5, son inferiores que las reportadas con VPA, PB y PHT y también son menores aunque con pocas diferencias que las reportadas con CBZ. Sin embargo, Holmes et al.8 comunicaban recientemente un 2,3% de hendiduras faciales en 684 recién nacidos, cuyas madres fueron tratadas con LTG en monoterapia, lo cual, comparado con una prevalencia de hendiduras faciales del 0,7/1.000 en la población general atendida en el mismo hospital, significaría que el riesgo de sufrir esta MCM sería 10 veces mayor. Estos datos no han sido corroborados por otros estudios9. La gestación altera la farmacocinética de la LTG, y se ha demostrado un incremento del aclaramiento de la LTG de hasta el 94%10, con la consiguiente disminución de los niveles de LTG y su pérdida o disminución de eficacia sobre el control de las crisis. En el registro australiano, la recaída o reaparición de crisis convulsivas durante el embarazo fue mayor en el grupo tratado con LTG que en el grupo tratado con VPA o CBZ, y se comunicaron dos muertes fetales asociadas a estatus epiléptico o crisis prolongadas11. Así pues, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de LTG durante el embarazo y en el periodo posparto con el consecuente ajuste de dosis.

Con gabapentina (GBP), topiramato (TPM), LEV y oxcarbazepina (OXC) utilizados en monoterapia durante el embarazo, sólo se han comunicado alrededor de un centenar de casos, y con zonisamida (ZNS) y lacosamida (LCM) no superan la decena. La serie más extensa publicada para TPM y LEV la ha proporcionado el registro UK12,13. De 178 recién nacidos expuestos a TPM, 70 lo estuvieron en régimen de monoterapia y 3 sufrieron MCM, lo que supone un 4,8% de MCM. El porcentaje de MCM en los que recibieron TPM en politerapia fue de 11,2%, y mayor cuando el VPA formaba parte del tratamiento. Los autores destacan, de entre las MCM observadas, un 2,2% de hendiduras faciales y un 5,1% de hipospadias que, en relación a las presenciadas a la población general del Reino Unido, es de entre 11 y 14 veces mayor, respectivamente. En la revisión efectuada por Longo et al.14 se recogen 117 embarazos con LEV, 39 de ellos con LEV en monoterapia. Sufrieron MCM un 2% del grupo que recibió politerapia y ninguno del grupo que recibió monoterapia. Con OXC, se han comunicado 6 MCM de 248 casos y, con GBP 2 MCM en 44 pacientes, lo que supone un 2,4% y un 4,5% respectivamente1,5. La incidencia de MCM con los nuevos FAE es baja, entre el 0% para LEV al 4,8% para el TPM, pero se trata de información insuficiente para extraer conclusiones. Con el TPM y el LEV se ha observado un incremento de recién nacidos con bajo peso14, pero son datos a validar en series más extensas. El grupo UCB en el último congreso de la Academia Americana de Neurología15 expuso los resultados de 10 mujeres que recibieron lacosamida (LCM) en el primer trimestre de la gestación. Se trata de 10 pacientes incluidas en ensayos clínicos con LCM que, durante el ensayo, quedaron embarazadas. Se trataba de 2 mujeres sanas, una con dolor neuropático diabético y 7 pacientes con una epilepsia focal. En los 10 casos, al conocerse el embarazo, se suprimió la LCM: 5 mujeres abortaron, en 2 casos electivamente, y 5 siguieron con su embarazo y dieron a luz a 5 niños sanos. Recientemente, la Academia Americana de Neurología, junto con la Sociedad Americana de Epilepsia, ha publicado una serie de recomendaciones en relación con el tratamiento de la mujer con epilepsia y el embarazo16,17. Se recomienda evitar, si es posible, el uso de VPA durante el primer trimestre del embarazo, y la politerapia con VPA para reducir el riesgo de MCM. Se comunica un nivel de evidencia A en cuanto a la reducción del riesgo de MCM, al comparar la utilización de CBZ en lugar de VPA, y un nivel de evidencia

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C, cuando se compara PHT o LTG con VPA. Por otro lado, se comenta la efectividad del VPA como antiepiléptico y se aconseja, en caso de intentar sustituirlo, hacerlo un tiempo antes del embarazo para asegurar el tratamiento con un FAE igual de eficaz. Desgraciadamente, pocos meses después, Somerville et al.18 comunicaban las graves consecuencias del cambio de VPA por otro FAE en 3 mujeres con epilepsia (2 accidentes graves y, en un caso, la muerte del bebé). Los autores critican la generalización del término “epilepsia” y remarcan la importancia de diagnosticar un síndrome epiléptico concreto para escoger el FAE más adecuado. Recuerdan que el VPA continúa siendo el FAE de 1.ª elección en muchas EGI, y que se consigue, con frecuencia, un buen control de la crisis a dosis bajas: situación en la que VPA no es más teratogénico que otros FAE. Asimismo, comentan que la comparación entre VPA y CBZ en cuanto a teratogenicidad puede inducir la sustitución de VPA por CBZ que, como sabemos, puede empeorar muchas de las crisis de las EGI19. ¿Existe algún FAE de la nueva generación que pueda sustituir al VPA en las EGI con la misma eficacia? El estudio SANAD20,21, cuyo propósito fue comparar la efectividad de los nuevos FAE con los clásicos, concluyó que en las epilepsias focales CBZ y LTG eran igual de eficaces, aunque LTG fue mejor tolerada pero, en el grupo de las epilepsias generalizadas VPA, fue más eficaz que TPM y que LTG. El estudio ha recibido diferentes críticas22, entre otras que no se diferenciara entre las diferentes EGI, y sabemos que TPM es poco eficaz para las ausencias y que LTG puede empeorar las mioclonías. Por otra parte, el estudio SANAD no incluía ZNS y LEV entre otros, y no fue diseñado para estudiar el potencial teratogénico de los nuevos FAE. La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) constituye el 40% de las EGI y, aunque el VPA continúa siendo el fármaco que ha mostrado ser más eficaz en el control de las crisis, posee notables efectos adversos como ganancia de peso, caída del cabello, alteraciones endocrinas y hepatotoxicidad, además de su potencial teratogenicidad. Existen cuatro nuevos FAE: LTG, ZNS, TPM y LEV que han demostrado su eficacia, aunque menor, en este síndrome. Los cuatro poseen menos efectos secundarios y, además, el porcentaje de MCM, comunicado hasta el momento, es menor que con VPA23. Por otra parte, si bien VPA es eficaz en el control de los 3 tipos de crisis que pueden presentarse en la EMJ, mioclonías, crisis generalizadas tónico-clónicas y ausencias, los

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nuevos FAE, no. Así pues, sería razonable que en el momento de escoger un FAE para una mujer con una EMJ, se considerara el tipo de crisis predominante y la comorbilidad de la paciente. Así, por ejemplo, en una paciente obesa o con migraña, el TPM sería una buena elección, o el LEV podría considerarse como primera elección si predominan las mioclonías. De todos modos, como afirmaron Urrestarazu y Viteri24 recientemente en esta revista, la necesidad del uso de VPA para el control de las crisis no puede convertirse en la causa para desaconsejar el embarazo en las pacientes que lo requieran.

Tratamiento anticonceptivo Los FAE inductores enzimáticos pueden reducir la concentración plasmática de los anticonceptivos orales (ACO) hasta en un 50%. Son FAE inductores enzimáticos el PB, la PHT y la CBZ y, entre los nuevos, la OXC y el TPM. Es por este motivo que, en las pacientes que deben tomar FAE inductores enzimáticos, se recomienda el uso de ACO con al menos 50 µg de etinil-estradiol y que, cuando se indiquen inyecciones de depomedroxiprogesterona, los intervalos deberán ser más cortos, de 10 en lugar de 12 semanas25. No interaccionan con los ACO: VPA, LEV, ZNS, GBP, tiagabina y pregabalina. Merece una atención especial LTG, pues sus niveles plasmáticos pueden descender a la mitad por la acción de los ACO26. Es por ello que, en la mujeres epilépticas que siguen tratamiento con LTG y se indican ACO, hay que monitorizar los niveles plasmáticos de LTG y reajustar la dosis para impedir una recaída en el control de las crisis. A su vez, hay que tener presente que la retirada de los ACO puede suponer un incremento sustancial de la concentración plasmática de LTG con la consiguiente toxicidad.

Lactancia La cantidad total de fármaco transferida por la leche materna al neonato es generalmente mucho menor que la transferida por vía placentaria. Sin embargo, a diferencia de los FAE clásicos, la mayoría de los nuevos FAE (LEV, TPM, GBP, LTG, ZNS) están presentes en la leche materna en cantidades potencialmente importantes clínicamente27. La acumulación de los fármacos que se eliminan mayoritariamente por vía renal, como LEV y GBP, es improbable dado que, en los recién nacidos, esta vía de eliminación está totalmente desarrollada. No

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sucede lo mismo con LTG con una vía de eliminación no totalmente desarrollada en el neonato, por lo que se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de esta droga en el lactante cuya madre toma dosis elevadas de LTG28.

Conclusiones • El objetivo principal en el tratamiento de una mujer con epilepsia es el control de las crisis, por lo que el tipo de crisis epiléptica y el síndrome epiléptico deben determinar la selección del FAE. • Si es posible evitaremos la utilización de VPA a dosis superiores a 1.000 m/día. • Si es posible, evitaremos la politerapia. • Aunque, en la actualidad, la teratogenicidad comunicada con los nuevos FAE es menor que la comunicada con VPA (dosis > 1.000 mg/día) y menor o igual que la comunicada con el resto de FAE clá-

sicos, disponemos de información insuficiente para extraer conclusiones. • LEV, LTG, TPM y ZNS pueden considerarse una alternativa al VPA en las epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI). Es preciso individualizar teniendo en cuenta el síndrome epiléptico concreto, el tipo de crisis epiléptica y la comorbilidad de la paciente. • LTG precisa de una estrecha monitorización durante el embarazo ya que, por sus características farmacocinéticas, su concentración plasmática puede disminuir drásticamente. • TPM y OXC son inductores enzimáticos, igual que los FAE clásicos, PB, CBZ y PHT, por lo que se recomienda una dosis de ACO con al menos 50 µg de etinil-estradiol. • Los ACO pueden ocasionar una disminución de la concentración plasmática de LTG de más del 50%, por lo que se recomienda determinar los niveles plasmáticos de LTG al añadir o suprimir ACO con el consiguiente reajuste de dosis.

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antiepilépticos en el niño Miquel Raspall Chaure Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d'Hebron

Introducción El niño con epilepsia representa un 25% de la población con epilepsia activa. A diferencia del adulto, la utilización del término epilepsia es cuestionable en algunos niños en los que puede no tratarse de una enfermedad crónica, sino más bien de una condición edad-dependiente transitoria, en la que no se requiera tratamiento. Sin embargo, entre un 9 y un 24% de los niños resultarán refractarios al tratamiento médico, y la probabilidad de alcanzar un estado libre de crisis a corto plazo tras el fracaso de 3 fármacos antiepilépticos (FAE) se reduce a < 10%, cifras estas que sí son similares a las del adulto1-3. La incorporación de 13 nuevos FAE a lo largo de las últimas dos décadas no ha modificado significativamente estos porcentajes, pero ha permitido una mayor individualización del tratamiento médico para ajustarlo a las características del enfermo y alejarlo de la dicotomía de VPA (valproato) para las epilepsias generalizadas y CBZ (carbamazepina) para las epilepsias focales4. En este documento se revisan brevemente los determinantes de la elección de un FAE en la práctica clínica, con especial énfasis en el lugar que ocupan estos nuevos FAE en el tratamiento del niño con epilepsia. A modo ilus-

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trativo, se presentarán algunos ejemplos de cómo las características del niño o su morbilidad pueden determinar la utilización de diferentes FAE para un mismo diagnóstico.

Farmacoepidemiología de los nuevos FAE La mayoría de nuevos FAE son aprobados inicialmente como terapia añadida en el adulto con epilepsias focales refractarias, aunque posteriormente se administren y sean aprobados también en otras epilepsias, en monoterapia o en el niño5. Ello determina que algunos de los nuevos FAE hayan sido administrados en el niño a menudo fuera de indicación. En un estudio británico sobre la prescripción de FAE en 7.721 niños, se observó un aumento de 5 veces la utilización de los nuevos FAE durante el periodo 1993-2005, representando más de 2/3 del gasto sanitario, a pesar de ser claramente menos utilizados que los FAE clásicos6. Los estudios farmacoepidemiológicos reportan que la LTG (lamotrigina) es el nuevo FAE más utilizado, seguida de TPM (topiramato) y LEV (levetiracetam). En el lactante, sin embargo, la VGB (vigabatrina) es el más utilizado dada la elevada frecuencia relativa de pacientes con espasmos epilépticos a esta edad.

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Estos estudios muestran también como los FAE clásicos son utilizados preferentemente como monoterapia de inicio, mientras que los nuevos lo son predominantemente como terapia añadida7.

Criterios para la elección del fármaco antiepiléptico Las causas, pronósticos y necesidades terapéuticas de las epilepsias en pediatría son muy variadas y, a la hora de decidir sobre el tratamiento más apropiado, cada niño requerirá de una evaluación multiaxial donde se tomen en consideración tanto el tipo de crisis epilépticas o el diagnóstico sindrómico, como las características del niño (por ejemplo edad, género, existencia de comorbilidad) y de los FAE disponibles8.

Factores dependientes del tipo de crisis o del síndrome epiléptico Tomando en consideración que algunas crisis con semiología similar pueden aparecer en niños con síndromes epilépticos de pronóstico dispar y con necesidades terapéuticas diferentes, debe intentarse, en la medida de lo posible, establecer un diagnóstico sindrómico correcto a la hora de indicar el tipo, duración y objetivos del tratamiento. Sin embargo, hasta un 60% de los niños con una epilepsia de diagnóstico reciente no podrá ser inicialmente catalogado de un síndrome específico, por lo que la decisión terapéutica se fundamentará en el tipo de crisis9. Pero, es más, en algunos casos puede ser difícil establecer el carácter focal o generalizado de las crisis, o pueden coexistir ambas en el mismo individuo. En estos casos se recomienda la utilización de FAE de amplio espectro y con bajo potencial de agravamiento de crisis que, en el caso de los nuevos FAE, incluirán LEV, LTG, TPM o ZSM (zonisamida). Lamentablemente, existe muy poca evidencia de clase I para guiar el tratamiento de la epilepsia en el niño. Una revisión sistemática de la ILAE enfatizó esta carencia en lo que concierne a decidir la monoterapia de primera elección en el niño con una epilepsia de reciente diagnóstico. Se reportó la ausencia de un nivel A o B de evidencia a favor de ningún FAE para muchas de las situaciones más frecuentes de la práctica clínica diaria, como son, la epilepsia rolándica, la epilepsia mioclónica juvenil u otras epilepsias que cursen con ausencias o crisis tónico-clónicas. Sólo la OXC (oxcarbazepina) alcanzó un nivel de evidencia A para el tratamiento del niño con crisis focales10. A pesar de

ello, la mayoría de guías clínicas o recomendaciones de expertos coinciden en que el VPA es el FAE de 1.ª elección para las epilepsias generalizadas mientras que la CBZ lo es para las epilepsias focales. Esta recomendación fue recientemente cuestionada por los resultados del estudio SANAD que concluyó que, mientras que el VPA debía permanecer como de 1.ª elección para las epilepsias generalizadas o con crisis de carácter incierto11, la LTG y la OXC debían ser consideradas como de 1.ª elección para las epilepsias focales en detrimento de la CBZ12. Las conclusiones de este controvertido estudio han sido ampliamente cuestionadas, destacándose, entre sus limitaciones, que no se analizaran a los niños por separado, ni se tuvieran en cuenta los diagnósticos sindrómicos (por ejemplo puede cuestionarse que el VPA deba ser considerado como de primera elección para una niña con epilepsia mioclónica juvenil o para un niño con sobrepeso y una epilepsia generalizada). A modo paradigmático, en el reciente estudio de Glauser et al., la ETX aparece como más efectiva que el VPA y la LTG para el tratamiento de la epilepsia de ausencias infantil, al mostrar menor toxicidad neurocognitiva que el VPA y resultar más eficaz que la LTG13. Aunque no existan FAE específicos para un síndrome determinado, existen situaciones en las que puede considerarse precozmente la administración de los nuevos FAE. Algunos ejemplos son la VGB para los espasmos infantiles, en los que es considerada como de primera elección, especialmente en aquellos asociados a la esclerosis tuberosa14, STP (stiripentol) en combinación con VPA y CLB (clobazam) en el síndrome de Dravet15; o LTG, TPM, FBM (felbamato) y RFN (rufinamida) para el síndrome de Lennox-Gastaut16.

Factores dependientes del niño La edad, el género y la existencia de comorbilidad u otros tratamientos influyen también en la elección del FAE. La distribución etiológica de las crisis epilépticas es edad-dependiente, y destaca la elevada frecuencia de causas agudas y remotas sintomáticas en el niño pequeño, mientras que las causas idiopáticas y criptogénicas predominan en el niño de más edad. Además de determinar una aproximación diagnóstica diferente, la edad es también determinante a la hora de decidir sobre un tratamiento. El paradigma lo encontramos en las convulsiones neonatales: más de 10 años después de que Painter y colaboradores concluyeran que la PHT (fenitoína) y el PB (fenobarbital) son eficaces en menos del 50% de

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los casos, estos FAE siguen siendo, con mucha diferencia, los más frecuentemente utilizados independientemente del tipo de crisis, la etiología o la morbilidad asociada17. A pesar de no disponer de la indicación en el recién nacido y de la práctica ausencia de estudios farmacocinéticos o de seguridad de los nuevos FAE a esta edad, se va extendiendo la utilización de TPM o LEV en neonatos con convulsiones refractarias a los tratamientos habituales. Se ha sugerido que estos FAE son más seguros para el cerebro en desarrollo y que pueden tener además un efecto neuroprotector en la encefalopatía hipóxico-isquémica, que es la causa más frecuente de convulsiones neonatales18. También en relación con la edad, debe considerarse la diferente farmacocinética de los FAE en el niño que obliga habitualmente a administrar dosis por kg de peso y frecuencias de administración superiores a las del adulto, tanto más como más pequeño es el niño. Tal como se discute con más detalle en otro artículo del presente número, no puede olvidarse el potencial teratógeno de los FAE en niñas afectas de epilepsias en las que se presuma la necesidad de tratamiento hasta bien entrada la edad reproductiva. Un ejemplo demostrativo es la epilepsia mioclónica juvenil en la que el VPA es considerado como el FAE más eficaz. Sin embargo, la previsible necesidad de tratamiento a largo plazo ha llevado a recomendar que en las niñas se reserve para cuando han fracasado otras opciones (LTG, LEV, TPM o ZSM) con menor potencial teratógeno19,20. La relevancia de la comorbilidad sobre la elección del tratamiento puede ser ilustrada por el niño con Tabla I. Ejemplos en los que puede plantearse la utilización precoz de los nuevos FAE en el niño

Situación clínica

FAE

Recién nacido con convulsiones persistentes tras la administración de PB o PHT

LEV, TPM

Lactante con espasmos infantiles

VGB

Niño/a bajo tratamiento con quimioterapia

LEV

Niña con epilepsia mioclónica juvenil

LEV, LTG, TPM, ZSM

Niño/a con crisis epilépticas de carácter incierto

LEV, LTG, TPM, ZSM

Niño/a con síndrome de Dravet y crisis rebeldes a VPA y CLB

STP, LEV, TPM

Niño/a con epilepsia focal

LTG, OXC

Niño/a con epilepsia y sobrepeso

TPM, ZSM

Niño/a con epilepsia y distimia

LTG, OXC

Niño/a con epilepsia y migraña

TPM

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patología oncológica y crisis epilépticas. Considerando el potencial de interacción de los FAE clásicos con los agentes quimioterápicos, se va imponiendo la utilización de nuevos FAE como de 1.ª elección en esta población, especialmente la del LEV, dado su amplio espectro de acción y perfil farmacocinético favorable, la disponibilidad de presentación parenteral y la posibilidad de una titulación rápida21.

Factores dependientes del FAE La idoneidad del tratamiento debe valorarse en términos de “efectividad” (es decir, la capacidad de control de crisis con buena tolerabilidad) y no sólo en función de su “eficacia”. Aunque globalmente los nuevos FAE no hayan demostrado una mayor eficacia en los estudios head-to-head con los FAE clásicos, suele considerarse que su mejor perfil farmacocinético y su mejor tolerabilidad los podrían convertir en más efectivos, especialmente en politerapia22. Sin embargo, debe insistirse en que todos los FAE pueden provocar efectos adversos, efectos que pueden aparecer hasta en la mitad de los niños tratados con FAE clásicos en monoterapia23 y en un porcentaje no despreciable de los que reciben alguno de los nuevos FAE24. Debe tenerse en cuenta que muchos de los efectos adversos más preocupantes de los nuevos FAE no fueron identificados hasta tiempo después de su comercialización (por ejemplo, la reducción concéntrica del campo visual y VGB; anemia aplásica y FBM; enlentecimiento psicomotor y TPM; etc.) y no puede descartarse que suceda lo mismo con los últimos en ser comercializados. Existen una serie de consideraciones finales que son especialmente relevantes en el niño como la existencia de presentaciones fáciles de administrar y que permiten ajustar su dosis al peso (solución de LCM (lacosamida), LEV y OXC; dispersables de LTG y TPM; sobres de VGB y STP), la palatabilidad y posibilidad de ser tomados con alimentos, y una vida media prolongada que permita 1 o 2 administraciones al día.

Conclusiones En la práctica clínica diaria, existirán situaciones dónde un FAE clásico considerado tradicionalmente como de 1.ª elección pueda no ser el más apropiado dadas las características del paciente (tabla I). En este contexto, los nuevos FAE no han demos-

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trado una eficacia superior a la de los FAE clásicos pero muestran un perfil farmacocinético más favorable y se ha sugerido una mejor tolerabilidad. Estas ventajas los hacen especialmente atractivos en politerapia, además de ampliar el abanico de posibilidades terapéuticas en el niño con epilepsia de

diagnóstico reciente. A pesar de ello, los estudios farmacoepidemiológicos muestran que siguen siendo menos utilizados que los FAE clásicos, y que las diferencias son especialmente marcadas en los niños bajo monoterapia, donde algunos de los nuevos FAE no disponen todavía de la indicación.

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situaciones de Urgencias Manuel Toledo Argany Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Vall d´Hebron, Barcelona

Resumen Existen numerosas situaciones intrahospitalarias en donde se requiere el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) para tratar o evitar crisis epilépticas por vía intravenosa. Estas situaciones no se limitan al estado epiléptico, sino también en aquellos pacientes en los que sus circunstancias no recomiendan el uso de la vía oral. La gran mayoría de FAE en formulación intravenosa son clásicos, sin embargo, en los últimos años han surgido el levetiracetam y la lacosamida. Basándose en las evidencias científicas, actualmente parece aconsejable utilizar con más frecuencia los nuevos FAE en Urgencias, sobre todo en aquellos con otras comorbilidades asociadas, en los que los efectos secundarios de los FAE clásicos puedan ser deletéreos para el paciente. En el estado epiléptico, según la opinión de los expertos, el levetiracetam debe comenzar a ser un FAE de primera línea en el estado epiléptico establecido. Hay numerosos FAE en fases de investigación que parecen tener efectos prometedores en el tratamiento del estado epiléptico.

Introducción Actualmente existe una amplia variedad de FAE disponibles para el tratamiento de los pacientes

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con epilepsia. Los expertos en el tema han querido clasificarlos en dos grandes grupos, los FAE clásicos y los nuevos FAE. La gran diferencia entre ambos grupos radica en un perfil farmacocinético y de seguridad desfavorable de los FAE clásicos respecto a los nuevos FAE. Sin embargo, el uso en situaciones de urgencia de los nuevos FAE continúa siendo relativamente limitado por la falta de experiencia. En este capítulo, se intentarán actualizar las indicaciones y opciones de uso de los nuevos FAE en el contexto hospitalario1.

FAE de uso intravenoso Con frecuencia, cuando queremos utilizar un FAE en una situación de urgencia, nos encontramos que existen pocos fármacos por vía parenteral. Así, tan sólo están disponibles para su uso por vía intravenosa el fenobarbital, fenitoína, benzodiacepina, valproato y, como nuevos FAE, el levetiracetam y la lacosamida2. Existen otros fármacos con propiedades antiepilépticas que se utilizan en Unidades de Cuidados Intensivos que no son FAE propiamente dichos, como el propofol o el pentobarbital3,4. Existen múltiples situaciones en la que es necesario el uso de FAE por vía parenteral, y que se podrían

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englobar en tres grandes grupos que son: la imposibilidad de administración por vía digestiva, pacientes con conciencia disminuida y, por último, la necesidad de obtener una titulación rápida del FAE. Existen algunas características que debe cumplir el FAE de uso intravenoso ideal (tabla I). En general, los “nuevos” FAE se acercan más hacia el perfil de fármaco ideal que los “clásicos”, sin embargo, la larga experiencia, así como la indicación exclusiva para el estado epiléptico, hace que los FAE clásicos sean aún más utilizados2. Respecto a las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los FAE, se podría resumir que las benzodiacepinas son los fármacos que ejercen una acción sobre el SNC de forma más rápida, mientras el inicio del mecanismo de acción del resto es aproximadamente el mismo (tabla II). Otra de las grandes diferencias es el perfil de efectos secundarios, así, los FAE clásicos de uso intravenoso producen con mayor frecuencias reacciones adversas severas5. A continuación describiremos algunas de las situaciones hospitalarias donde, con frecuencia, se encuentra la necesidad de iniciar un FAE por vía intravenosa.

Enfermedad cerebrovascular Aproximadamente un 3-10% de los ictus isquémicos y hemorrágicos presenta crisis en los primeros días tras el evento vascular. Se ha demostrado que la presencia de crisis epilépticas tras un ictus aumenta la morbimortalidad precoz de estos pacientes. Por esta razón, parece justificada la necesidad de iniciar un FAE tras una crisis sintomática aguda de etiología vascular. Respecto a la elección

del FAE, hemos de tener en cuenta que los pacientes con ictus son en general ancianos con cambios en los volúmenes de distribución y que, normalmente, están en tratamiento antiagregante o anticoagulante. Las acciones metabólicas inhibidoras del VPA (valproato) o inductoras del PHT (fenitoína) o del PB pueden modificar la acción de agentes anticoagulantes o antiagregantes. Éstos son algunos de los motivos que llevan a la Sociedad Española de Neurología (SEN) o a la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) a recomendar el uso de nuevos FAE sin interacciones ni efectos directos1,2,6.

Oncología Los pacientes con patología oncológica tienen con frecuencia crisis epilépticas secundarias lesiones, del SNC o encefalopatía tóxico-metabólica. Hasta un 90% de los pacientes con una lesión cerebral recurren tras una primera crisis y, de ellos, el 70% sufrirá epilepsia, por lo que se recomienda iniciar un FAE tras una primera crisis en un paciente con una neoplasia cerebral. Los pacientes oncológicos son muy susceptibles a padecer efectos adversos por cambios en los volúmenes de distribución y por la polifarmacia. De las posibles interacciones farmacológicas, destacaríamos que los FAE inductores (PHT, PB) pueden disminuir la eficacia de agentes quimioterápicos, mientras que el VPA aumenta la toxicidad de nitrosoureas y etopósido. Tanto la SEN como la ILAE recomiendan el uso de nuevos FAE. El LEV (levetiracetam) es el único FAE con presentación intravenosa que, tanto en monoterapia o como terapia añadida, ha demostrado una buena tasa de respuesta en pacientes con lesiones cerebrales a dosis entre 1.000 y 4.000 mg1,2,6.

Tabla I. Características idóneas de los FAE de uso intravenoso

Tabla II. Dosis y tiempo de acción de los FAE BZD

PHT

VPA

LEV

LCM

Dosis bolus

MDZ 5-10 mg DZP 10-20 mg CLZ 1-2 mg

15-20 mg/kg

20 mg/kg

10-20 mg/kg

10-30 mg/kg

50-200 mg/kg

Inicio de la acción

MDZ 1-1,5 min > 40 min DZP 3-10 min CLZ 3-10 min

1-20 min

5-20 min

5-20 min 1-40 min

3-5 min

3 min

1,3-1,9 h ?

1. Eficaz para todo tipo de crisis y epilepsias 2. Acción antiepiléptica potente y rápida con volúmenes pequeños. 3. Penetración rápida y permanencia sostenida en el SNC. 4. Ausencia de interacciones farmacológicas 5. Ausencia de efectos inductores o inhibidores enzimáticos. 6. Ausencia de reacciones adversas graves. 7. Buena tolerabilidad local y sistémica. 8. Disponibilidad de formulación bioequivalente por vía oral.

Tiempo MDZ 0,5-4 min 3-6 min paso DZP 10 seg de BHE CLZ 10-60 seg

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Infección por VIH Hasta un 11% de los pacientes infectados por el VIH padecerán crisis epilépticas. Estos pacientes tienen una predisposición especial a sufrir infecciones, tumores e ictus que afectan al SNC, además de ser susceptibles a la toxicidad por los antirretrovirales y a trastornos metabólicos. Un alto porcentaje de fármacos antirretrovirales ejercen acciones metabólicas sobre las mismas vías que los FAE clásicos. Tanto la ILAE como la SEN recomiendan el uso de nuevos FAE en los pacientes infectados por VIH, para evitar los efectos indeseados o la falta de eficacia de los tratamientos para cualquiera de las dos patologías1,2,6.

Insuficiencia renal La encefalopatía urémica no es una causa habitual de convulsiones, sin embargo, hasta un 30% de los pacientes con insuficiencia renal aguda puede sufrir crisis epilépticas debido a los desajustes iónicos y metabólicos. En este caso, los FAE clásicos disponibles por vía intravenosa son de metabolismo hepático y no precisarían de ajuste de dosis, al contrario que el LEV y la LCM (lacosamida). Se ha de tener especial precaución en los pacientes en programas de hemodiálisis, ya que los nuevos FAE, con poca unión a proteínas, se dializan y pueden bajar sus niveles bruscamente1,2,6.

de crisis en estos pacientes, como el tratamiento con interferón-alfa o las complicaciones hemorrágicas intracraneales. En general, no se recomienda el uso de PB (fenobarbital) ni VPA por hepatotoxicidad directa del fármaco. El uso de nuevos FAE aparece indicado en todas las guías de tratamiento de la epilepsia en la insuficiencia hepática1,2,6.

Estado epiléptico El tratamiento del estado de mal epiléptico (SE) se contempla de forma global y protocolizada, y se basa en las evidencias sobre el tratamiento del SE convulsivo. Todas las guías clásicas hospitalarias se fundamentan en el único ensayo clínico realizado de manera ortodoxa sobre el SE, aunque todos los expertos consideran que este protocolo está anticuado. Este hecho se refleja en la práctica clínica diaria, donde se usan habitualmente FAE no aprobados para el SE, como VPA, LEV, PB o propofol5,7-9. Si atendemos al esquema clásico de tratamiento del SE, el primer tratamiento a iniciar son las benzodiacepinas. El siguiente FAE indicado es la PHT y, si no hay repuesta en otros 30 minutos, se entra en la fase de SE refractario, en el que se debe proceder al tratamiento con barbitúricos o anestésicos5. Las modificaciones de este esquema se hacen según la experiencia clínica. Actualmente, el VPA es un FAE de uso común en el SE establecido, por el perfil de amplio espectro y su especial eficacia en las epilepsias generalizadas idiopáticas10.

Insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una especial predisposición a sufrir crisis epilépticas, sobre todo en los estadios III-IV de la encefalopatía hepática. No obstante, existen otras causas

Tabla III. Nueva propuesta de tratamiento del SE 6-10 min SE inicial

Clonacepam i.v. = Diacepam i.v. = (2 mg) bolus

(10 mg) bolus

Loracepam* i.v. (4 mg) en 2 min

Fenitoina = Valproato = Levetiracetam > Fenobarbital i.v. 10-20 min 20 mg/kg/30 min 40 mg/kg/10 min 30-60 mg/kg/30 min 20 mg/kg (50-100 mg/min) SE Terapia añadida PHT = LEV = VPA = BZD. establecido Según criterio individualizado

> 60 min SE refractario

MDZ =

Propofol =

Fenobarbital

Perfusión 0.05-2.9 mg/kg/h

Bolus de 1-2 mg/kg

20 mg/kg a 50-100 mg/min

En los últimos años se han realizado dos reuniones de expertos internacionales en Londres e Innsbruck sobre el SE, en los que han evolucionado las pautas de tratamiento del SE. Las principales modificaciones destacables son la introducción de VPA y LEV junto a la PHT como fármacos de primera línea en el SE establecido, y el haber relegado el PB a una segunda línea para casos excepcionales o en países donde no se disponga de otros FAE (tabla III)1,11. El SE refractario se considera a partir de la hora de inicio del SE y la falta de respuesta a las dos primeras líneas de tratamiento. En esta fase se recomienda valorar el uso de fármacos sedantes de vida media corta como el midazolam o el propofol, antes de proceder con el esquema clásico de coma barbitúrico (tabla III)1,11.

Perfusión 1-15 mg/kg/h

Otras alternativas: Pentobarbital i.v. = Tiopental = Lidocaína = Clometiazol

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En el SE no convulsivo se recomienda prolongar los tiempos de inicio de tratamiento en las diferentes fases a criterio del médico, así como el uso de

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Nuevos fármacos antiepilépticos en situaciones de Urgencias ß

Otras moléculas aún en desarrollo como el carisbamato, brivaracetam o N-1209, con mecanismos de acción diferentes o modificados al de los FAE conocidos, han mostrado su eficacia en la resolución de SE en modelos animales1.

politerapia con FAE de primera línea (PHT, VPA y LEV), antes de inducir el coma farmacológico1,11. Existen múltiples FAE que se han mostrado eficaces en la resolución del SE en fases preclínicas y que se perfilan como una nueva alternativa terapéutica. La lacosamida es un nuevo FAE recientemente comercializado con disponibilidad en presentación intravenosa. Actúa estimulando la inactivación lenta de los canales de Na+ de las membranas celulares. Ya se han publicado casos en los que demostró su eficacia y seguridad en el SE no convulsivo12.

Conclusión

El topiramato es un FAE con larga experiencia en el mercado, sin disponibilidad por vía intravenosa, y que actúa como bloqueador de canal-Na+, agonista GABA y antagonista de receptores AMPA/Kainato. Existen numerosos casos descritos que demuestran su eficacia en la resolución del SE refractario administrado por sonda nasogástrica1.

En resumen, se puede decir que los nuevos FAE en situaciones de urgencias son de eficacia similar, de más fácil manejo y con perfil de seguridad superior a los FAE clásicos. Por eso deben ser los FAE de primera elección en pacientes con epilepsia y otras comorbilidades. En el SE, los nuevos FAE se presentan como una alternativa eficaz y segura, aunque no siempre tienen por qué substituir a los “clásicos”, ya que actúan por otros mecanismos de acción que, en la mayoría de los casos, son sinérgicos.

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Experiencia clínica con

rufinamida en epilepsia infantil La rufinamida (RFM) es un nuevo fármaco antiepiléptico (FAE), de tipo triazólico, sin relación estructural con el resto de los FAE comercializados, que ha sido aprobado específicamente como “medicamento huérfano” para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) en pacientes mayores de 4 años de edad1,2. La RFM presenta un mecanismo de acción relacionado tan sólo con los canales de sodio neuronales1. Los estudios in vitro indican que este FAE reduce la capacidad de los canales de sodio para recuperarse tras su inactivación, es decir, que la RFM prolonga la fase inactiva de dichos canales, limitando la descarga de potenciales de acción dependientes del sodio neuronal1-3. Juan José García Peñas Coordinador de la Sección de Neurología Pediátrica Sección de Neurología Pediátrica Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Los estudios preliminares con RFM4,5 han permitido delimitar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco, conocer bien las interacciones farmacológicas que presenta con otros FAE (principalmente, con valproato, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital), y con otros fármacos como los esteroides anticonceptivos, así como definir exactamente el margen de dosis terapéutica en niños (30-45 mg/kg/día) y en adolescentes y adultos (1.600-3.200 mg/día). Los trabajos iniciales sobre la eficacia antiepiléptica de RFM en politerapia mostraron una respuesta

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positiva en adultos con crisis parciales6-8, en niños y adolescentes con epilepsia parcial de difícil control9, y en adultos y niños con crisis tónico-clónicas generalizadas10. Por otra parte, el ensayo clase I publicado por el grupo de Glauser et al. en el año 200811, analizando la eficacia y tolerabilidad de RFM en politerapia en pacientes con SLG, demostró que: 1) RFM es significativamente más eficaz que el placebo en todos los tipos de crisis y en las crisis tónico-atónicas, en términos de frecuencia de crisis en 28 días, y en el porcentaje de respondedores (reducción ≥ 50% de fre-

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Experiencia clínica con rufinamida en epilepsia infantil ß

cuencia crisis); 2) RFM también es significativamente más eficaz que el placebo en la reducción selectiva de las ausencias atípicas y de las crisis atónicas; 3) el porcentaje de pacientes con menor gravedad de las crisis es significativamente superior con RFM que con placebo; 4) la tolerabilidad de RFM es excelente, sin diferencias significativas con el placebo. Esta evidencia ha sido la base para su aceptación como FAE por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMEA) y su indicación específica para el tratamiento de pacientes con SLG en los países de la Unión Europea. Existe, además, una información precisa sobre el perfil de tolerabilidad de RFM en politerapia en niños, adolescentes y adultos12,13. Los efectos adversos se presentan en un 25-55% de los casos, suelen ser transitorios y rara vez obligan a suspender el tratamiento1,6,7,9-13. Estos efectos secundarios suelen ser de tipo neurológico y/o digestivo, e incluyen somnolencia, irritabilidad, mareos, vértigo, temblores, cefaleas, anorexia y vómitos. Sin embargo, nos planteamos aún una serie de cuestiones abiertas respecto al empleo de RFM en epilepsia infantil como, por ejemplo: si existe suficiente experiencia clínica acumulada, si es adecuado el balance eficacia-seguridad, si RFM mantiene su eficacia a largo plazo, si es posible extender el espectro clínico más allá del SLG, incluyendo otras epilepsias refractarias infantiles (epilepsias parciales y encefalopatías epilépticas que no cumplen criterios de SLG), así como si la pauta de escalada de dosis recomendada en la ficha técnica es la más idónea para la población infantil. El objetivo de este trabajo es describir la eficacia clínica y el perfil de seguridad de la RFM como terapia añadida en el tratamiento de las encefalopatías epilépticas infantiles refractarias.

Pacientes y métodos Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de 51 pacientes epilépticos consecutivos, menores de 18 años de edad, valorados en la Sección de Neuropediatría del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid entre junio de 2007 y junio de 2010. Se incluyeron 2 grupos de pacientes para terapia añadida con RFM: 1) síndrome de Lennox-Gastaut (19 casos); y 2) otras encefalopatías epilépticas refractarias sin criterios definidos de síndrome de Lennox-Gastaut (32 casos).

En 35 niños, se realizó un protocolo de “uso compasivo” con consentimiento informado, ya fuera por presentar edad menor de 4 años, o por no cumplir todos los criterios de SLG. Todos los pacientes partían de una politerapia de 3 FAE, que incluía diversas combinaciones de valproato (VPA), lamotrigina (LTG), topiramato (TPM), zonisamida (ZNS), clobazam (CLB), clonazepam (CNZ), etosuximida (ESM), levetiracetam (LEV), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB), primidona (PRM), carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina (OXC) y/o vigabatrina (VGB). Las politerapias más frecuentemente usadas incluyeron VPA + LTG, VPA + CLB, VPA + TPM y VPA + TPM + LTG. En todos los casos se analizaron edad, sexo, tipo de crisis epilépticas, tipo de síndrome epiléptico, etiología de la epilepsia, edad de debut clínico de las crisis, frecuencia mensual de crisis, tratamientos antiepilépticos previos, patología neurológica asociada, respuesta terapéutica y posibles efectos adversos de la RFM, así como la tasa de retención de RFM en aquellos pacientes que llevaban al menos 18 meses de tratamiento. Además, en todos los pacientes se realizaron registros vídeo-EEG de sueño (antes del tratamiento y tras dos o más meses de terapia con RFM) y controles periódicos de la analítica, que incluían hemograma, coagulación, bioquímica sérica, amoniemia y niveles de FAE concomitantes. Las características epidemiológicas de los pacientes y los datos referentes a la historia de su epilepsia se reflejan en la tabla I.

Resultados • Eficacia global de RFM (figura 1): 29 de los 51 pacientes totales tratados con RFM (56,8%) se etiquetaron como respondedores al presentar al menos un 50% de reducción en la frecuencia global de sus crisis, incluyendo 5 casos (9,8%) que quedaron libres de crisis durante al menos 4 semanas. • Eficacia de RFM según el tipo de síndrome epiléptico (figura 2): 9 de los 19 pacientes diagnosticados como SLG (47,35%) presentaron al menos un 50% de reducción en la frecuencia global de sus crisis, incluyendo 1 caso (5,26%) que se mantuvo libre de crisis. En el grupo de pacientes con encefalopatías epilépticas refractarias sin criterios definidos de SLG, hasta 20 de los 32 pacien-

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Tabla I. Características epidemiológicas de los pacientes y datos referentes a la historia natural de su epilepsia Edad de los pacientes

3-18 años (mediana: 12,5 años)

Antecedente de síndrome de West 19 (37%)

Sexo de los pacientes

Varones: 33 (65%). Mujeres: 18 (35%)

Síndrome de Lennox-Gastaut

19 (37%)

Fármacos antiepilépticos (FAE) usados

4-15 (media: 8)

Empleo de tratamientos distintos de FAE

25 (45%)

Corticoides ACTH Inmunoglobulinas intravenosas Dieta cetogénica Estimulador del nervio vago Callosotomía Cirugía resectiva lesional

22 (43%) 8 (15%) 7 (14%) 16 (31%) 9 (17%) 3 (6%) 5 (10%)

Frecuencia inicial de crisis

Crisis diarias: 51 (100%)

Número de crisis al día

30-150 (mediana: 30)

Seguimiento del tratamiento

4-36 meses (mediana: 18,5 meses)

Otras encefalopatías epilépticas

32 (63%)

Más de un tipo de crisis epilépticas 51 (100%) Debut clínico de la epilepsia

6-36 meses (mediana: 28,5 meses)

Duración previa de la epilepsia

3-17 años (mediana: 9,3 años)

Etiología sintomática

40 (78%)

Semiología neurológica asociada

51 (100%)

Retraso mental Deficiencia intelectual grave Trastorno de conducta Rasgos autistas Parálisis cerebral Microcefalia

51 (100%) 28 (55%) 30 (59%) 13 (25%) 21 (41%) 25 (49%)

tes tratados (62,50%) se etiquetaron como respondedores, incluyendo 4 niños (12,50%) que quedaron libres de crisis. • Eficacia de RFM según el tipo de crisis epiléptica (figura 3): los mejores porcentajes de pacientes respondedores se encontraron en el grupo de niños con crisis tónicas generalizadas (69%), ausencias atípicas (64%), crisis atónicas (60%), crisis parciales secundariamente generalizadas (61%) y estatus epilépticos no convulsivos (60%). • Tolerabilidad de RFM (figura 4): veintitrés de los 51 pacientes tratados (45%) presentaron algún tipo de efecto adverso (EA) atribuible a RFM, destacando la somnolencia (43%), los vómitos (23%) y la anorexia (20%). En 10 casos (20%), se retiró la medicación por presentar EA intolerables de tipo

neurológico (somnolencia o irritabilidad) y/o digestivo (vómitos). Por otra parte, se observó una mejoría en las puntuaciones en las escalas de calidad de vida (CAVE) en 28/51 (55%), destacando una mejoría llamativa en el nivel de alerta y atención en 22/51 (43%). • Tasa de retención de RFM: en 36 pacientes (70,58%) se pudo realizar un seguimiento del tratamiento durante 18 o más meses. A los 6 meses del inicio de la terapia, 20 niños seguían tomando RFM (55%); a los 12 meses, continuaban en tratamiento un total de 14 casos (39%); mientras que, a los 18 meses, se mantenían 10 (28%).

Discusión Los estudios poblacionales que analizan la respuesta global al tratamiento con RFM en terapia añadida en epilepsias refractarias de niños, adolescentes y adultos obtienen una tasa de respondedores (reducción ≥ 50% de la frecuencia crisis) con cifras variables que oscilan entre un 23-81%, dependiendo de las distintas series14-22, incluyendo un 1,5-9,5% de pacientes libres de crisis durante al menos 4 semanas consecutivas. En nuestra serie, se obtuvo una tasa de respondedores elevada (56,8%), con hasta un 9,8% de niños libres de crisis, a pesar de tratarse de una población con una larga historia natural de epilepsia de difícil control.

Figura 1. Eficacia global del tratamiento con rufinamida.

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En las publicaciones que estudian la respuesta terapéutica específica en el SLG, el porcentaje de res-

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pondedores varía un 35-60%, con hasta un 1,5-9,5% de pacientes libres de crisis, según las diversas revisiones14-19, destacando una respuesta claramente significativa en el grupo de las crisis tónico-atónicas con respecto a los otros tipos de crisis. En nuestro estudio, se objetivó una tasa de respondedores de un 47,35%, incluyendo un paciente que llegó a quedar totalmente libre de crisis (5,26%). En este grupo poblacional, las mejores respuestas se obtuvieron en las crisis tónicas, en las ausencias atípicas y en las crisis atónicas; mientras que las peores se describieron para las crisis mioclónicas y para los espasmos epilépticos.

Figura 2. Eficacia de rufinamida según el tipo de síndrome epiléptico analizado

Especialmente interesante resulta actualmente el grupo de niños con encefalopatías epilépticas que no cumplen criterios de SLG, donde se obtiene una tasa de respondedores de un 35-45%, según las series14,18,19, con un 2,5-8,5% de casos libres de crisis. En nuestra revisión clínica, se encontró una tasa de respondedores elevada (62,5%) con hasta un 12,5% de pacientes libre de crisis durante al menos 4 semanas consecutivas. Los estudios poblacionales evolutivos que estudian la respuesta terapéutica de RFM en epilepsias parciales14-16,19-22 describen un 25-81% de pacientes respondedores con un 1,5-8,3% de casos libres de crisis. En nuestra serie, hasta un 61% de los pacientes con crisis parciales presentaron una reducción ≥ 50% de la frecuencia de sus crisis, obteniéndo los mejores resultados en aquellos niños con crisis de origen frontal. Los efectos adversos (EA) atribuidos a RFM se refieren en un 25-58% a los pacientes en las series que incluyen pacientes pediátricos12-22, y se presentan generalmente durante el primer mes de tratamiento y son habitualmente transitorios: destacan la somnolencia, los mareos, la irritabilidad, la anorexia, los vómitos y las cefaleas. La tasa de retirada por EA intolerables oscila, en las publicaciones referidas, entre un 10 y un 15%. En nuestra revisión clínica, se recogieron EA en un 45% de los tratados, siendo la somnolencia (43%) el EA más frecuente. La tasa de retirada alcanzó un 20%, destacando que todos los casos en que se tuvo que suspender RFM llevaban un tratamiento previo con VPA y una escalada de dosis rápida. Por otra parte, hay que destacar que, de forma similar a lo publicado por Aldenkamp et al. en 200623, se objetivó una mejoría en el nivel de alerta y atención, de forma independiente al control de crisis, en hasta un 43% de los tratados con RFM.

Figura 3. Eficacia de rufinamida según el tipo de crisis epiléptica.

Los trabajos que estudian la tasa de retención de RFM, a los 18 meses de tratamiento, encuentran cifras de un 40-42%15-16. Sin embargo, en nuestra serie, las tasas de retención a los 6, 12 y 18 meses fueron respectivamente de un 55%, 39% y 28%, siendo probablemente más bajas que lo publicado en relación con la alta refractariedad evolutiva de nuestra muestra poblacional.

Conclusiones La RFM es una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de las encefalopatías epilépticas infantiles refractarias tipo SLG. Por otra parte, nuestra experiencia preliminar en pacientes con encefalopatías epilépticas distintas del SLG sugiere que

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este FAE es también eficaz y bien tolerado en este grupo de epilepsias de difícil control. Los mejores resultados en nuestra serie se obtuvieron en las crisis tónicas generalizadas, en las ausencias atípicas, en las crisis atónicas y en las crisis parciales secundariamente generalizadas. En los pacientes con politerapia que implique a VPA, es necesaria una titulación más lenta y ajustada de RFM, empleando un 33-50% de la dosis habitual para anticiparse al desarrollo de posibles efectos adversos evolutivos digestivos y neurológicos.

Figura 4. Tolerabilidad de rufinamida/efectos adversos de rufinamida.

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