Revista del Grupo de Epilepsia SEN Nº 12 by Epilepsiasen Epilepsiasen

R e v i s t ad e l N. º12Se p t i e mb r e2015

Ant i c onc epc i ónhor monal enl amuj erenedadf ér t i l c onepi l eps i a Tr at ami ent odel aepi l eps i a enal t er ac i oness i s t émi c as c r óni c as Es t udi osgenét i c osen epi l eps i a:¿quépueden apor t ar nos ? Lai mpor t anc i adel aet i ol ogí a enel pr onós t i c oyt r at ami ent o del asepi l eps i asf oc al es ¿Sí nc opeoc r i s i sepi l épt i c a? Quédebes aberel neur ól ogo Per ampanel :ex per i enc i at r as unañodeus oenunac ons ul t a deneur ol ogí agener al

índice N.º 12 • Septiembre 2015

2 - Editorial

5 - Anticoncepción hormonal en la mujer en edad fértil con epilepsia

cxcxc

9 - Tratamiento de la epilepsia en xxxxx alteraciones sistémicas crónicas xxxxxxxx

C. Arenas Cabrera, L. Cerrillos González

M. Saavedra Piñeiro, F. J. López González

16 - Estudios genéticos en epilepsia: ¿qué pueden aportarnos?

J. J. Poza Aldea

22 - La importancia de la etiología en el pronóstico y tratamiento de las epilepsias focales

J. Ruiz-Giménez

27 - ¿Síncope o crisis epiléptica? Qué debe saber el neurólogo

X. Rodríguez Osorio

34 - Perampanel: experiencia tras un año de uso en una consulta de neurología general

Ó. Vega López

COMITÉ EDITORIAL Juan M.ª Mercadé Cerdá

Rodrigo Rocamora Zúñiga

Francisco Javier López González

José Ángel Mauri Llerda

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital del Mar. Barcelona

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

© 2009-2015, los autores, © 2009-2015, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035. Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial Estimados colegas: Por séptimo año consecutivo la Revista del Grupo de Estudio de Epilepsia, de la Sociedad Española de Neurología (SEN), continúa su andadura. En la revista se pretende reflejar de forma científica y amena aquellos temas de actualidad en el ámbito de la epilepsia que puedan ser de interés para todos los neurólogos de la SEN. Agradezco la colaboración de todos los autores del presente número de la revista, que tengo el honor de coordinar, y deseo que su esfuerzo se vea compensado con vuestro interés y disfrute al leerlo. En el momento actual, en que las principales Agencias Reguladoras del Medicamento contraindican el uso del ácido valproico en las mujeres en edad fértil, por su potencial teratógeno, y tratándose de un antiepiléptico de amplio uso en las epilepsias generalizadas idiopáticas y sin interacciones con los anticonceptivos hormonales, es necesario una puesta al día respecto a las interacciones farmacocinéticas entre los anticonceptivos hormonales y los antiepilépticos. La Dra. Carmen Arenas (neuróloga) y el Dr. Lucas Cerrillo (ginecólogo) del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, hacen una revisión de los efectos de la anticoncepción hormonal sobre los antiepilépticos y de estos sobre la anticoncepción hormonal, señalando cuáles son los que ven afectados sus respectivos niveles séricos. La disponibilidad de nuevos fármacos antiepilépticos aumenta las posibilidades de elección de los fármacos según las características del paciente. La comorbilidad asociada es fundamental para la adecuada elección del antiepiléptico, tanto por sus efectos secundarios como por las interacciones que puedan exacerbar las patologías concurrentes y estas al mismo tiempo pueden afectar el control de las crisis. Una adecuada selección de los antiepilépticos teniendo en cuenta estas premisas puede contribuir a un mejor control de las crisis y la calidad de vida de estos pacientes. Los Dres. Javier López y Marta Saavedra, del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, en función del lugar de biotransformación y aclaramiento de los antiepilépticos, seleccionan los fármacos más indicados en la insuficiencia hepatorrenal. Es de especial interés la valoración de ajustes de dosis o dosis suple-

mentarias tras la hemodiálisis. Asimismo, revisan el papel de estas patologías y de las cardiorrespiratorias, endocrinas y las causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana, señalando tanto su posible papel en el agravamiento de las crisis como la selección de los antiepilépticos más recomendables. La disyuntiva entre las epilepsias idiopáticas y genéticas en la etiología de las epilepsias y a favor de estas últimas en las clasificaciones más actuales, junto al crecimiento exponencial en el número de genes conocidos relacionados con la enfermedad, obligan a una reflexión sobre la oportunidad de su estudio en la práctica clínica habitual. El Dr. Juan José Poza, del Hospital Universitario Donostia de San Sebastián, nos señala cuándo debemos sospechar que una epilepsia puede tener un origen genético, el tipo de estudio que se debe solicitar y sus aportaciones, fundamentalmente para el pronóstico, como son las encefalopatías epilépticas graves de la infancia y las medidas farmacológicas o de otro tipo más indicadas, al tiempo que realizar el oportuno consejo genético. En los síndromes epilépticos de inicio más tardío su utilidad práctica es más dudosa, limitándose a la ayuda en refinar el fenotipo y a conocer los mecanismos por los que un cerebro se transforma en epiléptico. En el proceso diagnóstico de la epilepsia podemos distinguir dos pasos: el primero consiste en definir el tipo de crisis epiléptica/síndrome epiléptico y el segundo en identificar la causa. Este proceso clínico permite instaurar el tratamiento antiepiléptico más adecuado y establecer un pronóstico. Para cumplir estos objetivos es crucial establecer la etiología de la epilepsia. En la probabilidad de alcanzar la remisión de las crisis epilépticas influye la etiología, tanto para la historia natural de remisión espontánea como la respuesta al tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE). El Dr. Jesús Ruiz-Giménez, de la Unidad de Epilepsia y Cirugía de la Epilepsia del Complejo Hospitalario Universitario de Granada, revisa la importancia de la etiología en el pronóstico y tratamiento de las epilepsias focales. La etiología de la epilepsia no desempeña hoy en día un papel fundamental en la elección del FAE, excepto con variables farmacocinéticas o de comorbilidad asociada y en las epilepsias autoinmunes que precisarán fármacos inmunomoduladores. Pero sí en el pronóstico de refractariedad a los FAE y la respues-

Editorial ß

ta al tratamiento quirúrgico según la causa y la localización. Las crisis epilépticas y los síncopes son patologías frecuentes que pueden compartir características, lo que dificulta un diagnóstico correcto. Las pérdidas de consciencia más o menos bruscas pueden acompañarse de manifestaciones prodrómicas o motoras en las que no es siempre fácil diferenciar entre síncopes y epilepsia si no hay otro tipo de crisis epilépticas en el paciente. Los síncopes pueden diagnosticarse erróneamente de crisis epilépticas debido a la posible asociación de fenómenos motores que son más propios de las crisis epilépticas, como las mioclonías multifocales, los espasmos tónicos o los movimientos oculares versivos. La Dra. Xiana Rodríguez Osorio, de la Unidad de Epilepsia Refractaria, Servicio de Neurología, del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, hace una revisión de los tipos de síncopes y sus características y de las crisis epilépticas con asistolias que imitan síncopes y que precisan en ocasiones de una monitorización vídeo-electroencefalográfica con registro electrocardiográfico para su correcto diagnóstico y tratamiento.

La aportación de experiencias personales en el empleo de los fármacos antiepilépticos tras su comercialización es de importante interés para los neurólogos, que pueden comparar la información científica precomercialización con su experiencia en la práctica clínica habitual. El Dr. Óscar Vega López nos aporta su experiencia con perampanel en una casuística de 68 pacientes con una excelente tasa de retención que alcanza el 97% de los pacientes y una eficacia en el control de las crisis del 9% o en la reducción de la frecuencia crítica superior al 50%, en el 51% de los pacientes, con dosis de mantenimiento entre 8-10 mg/día, en la mayoría de los casos y sin aparición de efectos adversos intolerables. Quisiera, finalmente, agradecer en nombre de los miembros del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN y de su Junta Directiva a EISAI Farmacéutica la financiación, un año más, de la revista y a Luzán 5 su edición. Dr. Juan M.a Mercadé Cerdá

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Anticoncepción hormonal en la mujer en edad fértil con epilepsia

Carmen Arenas Cabrera1, Lucas Cerrillos González2 1Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla 2Jefe de Sección. Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

INTRODUCCIÓN La epilepsia afecta al 1% de la población mundial, según datos de la Organización Mundial de la Salud. Un 25% de esta población son mujeres en edad fértil y en algún momento de su vida la mayoría requerirá consejos sobre medidas anticonceptivas seguras y eficaces. Hoy en día disponemos de una gran variedad de métodos anticonceptivos. La elección de uno u otro va a depender de factores como la edad, el peso, los hábitos tóxicos, los antecedentes médicos, el estatus socioeconómico y educativo, la adherencia y, por supuesto, las preferencias de la mujer. La epilepsia no es un factor condicionante en la elección de un determinado método anticonceptivo1. Sin embargo, sí que lo es el tipo de fármaco antiepiléptico (FAE) que se utilice para su control. En el manejo de estas pacientes hay que tener en cuenta, además, el potencial efecto teratógeno de algunos FAE. Los métodos anticonceptivos no hormonales ni influyen ni son influidos por la epilepsia y su tratamiento, por lo que en este trabajo expondremos las

evidencias que hay sobre el uso de métodos anticonceptivos hormonales en la epilepsia. En general, las mujeres en tratamiento con antiepilépticos pueden usar anticoncepción hormonal, siempre que se valoren sus ventajas y sus inconvenientes. La elección de un anticonceptivo hormonal dependerá en gran medida de si el antiepiléptico prescrito induce la actividad enzimática del hígado y si el anticonceptivo afecta al metabolismo del antiepiléptico2.

Efectos de la anticoncepción hormonal sobre los fármacos antiepilépticos Los estrógenos inducen la actividad de la glucuroniltransferasa hepática responsable de la glucuronoconjugación principal vía de metabolización de la lamotrigina (LTG). Por este motivo, el uso conjunto de anticoncepción hormonal y LTG puede reducir los niveles de este FAE en plasma en un rango variable que puede llegar a ser hasta de un 50%3,4. En su variación van a influir factores genéticos y factores externos como el uso de otro FAE. De esta

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ß Carmen Arenas Cabrera, Lucas Cerrillos González

forma, la interacción se minimiza con el uso conjunto con ácido valproico, que inhibe la glucuronoconjugación5, o bien con FAE inductores enzimáticos porque ya está potenciada la glucuronoconjugación por ellos, siendo entonces insignificante el efecto de los esteroides. Por tanto, si la epilepsia está controlada en monoterapia con LTG, no es muy recomendable usar anticoncepción hormonal, pues tendremos que incrementar la dosis de LTG en una cuantía que no está determinada, corriendo el riesgo de descompensación de la enfermedad, con presentación de crisis y, además, en los días de descanso de la anticoncepción pueden aparecer efectos tóxicos de la LTG por incremento de sus niveles plasmáticos. Un escenario distinto sería el de una paciente que ya usa anticoncepción hormonal y va a iniciar tratamiento con lamotrigina. En este caso se puede considerar mantener ambos fármacos, ya que la dosis de lamotrigina se va a ir adecuando al control de las crisis6. No obstante sigue existiendo el riesgo de toxicidad los días de descanso del anticonceptivo, siendo en estos casos recomendable el uso de regímenes extendidos o continuos, con reducción del intervalo de días libres de hormonas, es decir, no hacer descanso entre un ciclo y otro de pastillas, o bien haciendo un descanso de 3-4 días tras tres ciclos consecutivos (tricycling). Hay que advertir a la paciente de los riesgos y de que es un procedimiento que no está contemplado en la ficha técnica del anticonceptivo. La glucuronoconjugación también es utilizada por el valproato, la oxcarbazepina y el acetato de eslicarbazepina, aunque el efecto sobre estos fármacos está menos estudiado. Los anticonceptivos pueden aumentar los efectos del clonazepam al inhibir su mecanismo oxidativo, aumentando sus niveles plasmáticos.

Efecto de los fármacos antiepilépticos sobre la anticoncepción hormonal Los métodos anticonceptivos hormonales incluyen las siguientes variedades: anticonceptivos hormonales combinados (orales, vaginales, transdérmicos e inyectables), píldora de gestágeno solo, acetato de medroxiprogesterona depot, implantes de levonorgestrel o de etonorgestrel, anticoncepción de emergencia y dispositivo intrauterino (DIU) con levonorgestrel7.

Los anticonceptivos hormonales combinados logran la inhibición de la ovulación mediante el efecto sinérgico del estrógeno (habitualmente etinilestradiol) y el gestágeno. Los FAE inductores del citocromo P-450 (carbamazepina, fenobarbital, felbamato, oxcarbazepina, topiramato, fenitoína y acetato de eslicarbazepina) aceleran la eliminación hepática tanto del estrógeno como del gestágeno, llegando a reducir hasta un 50% sus niveles, reduciendo por tanto su eficacia3. El clobazam produce el mismo efecto al inducir la actividad CYP3A48. La LTG no influye en los estrógenos, pero reduce un 20% los niveles de levonorgestrel. No hay evidencia de que la LTG disminuya la eficacia de los anticonceptivos combinados, pero sí podría disminuir la eficacia de las píldoras con progestágenos solo3,4. El perampanel en dosis de 12 mg también reduce el levonorgestrel. Debido a estas interferencias, a las mujeres que usan FAE inductores enzimáticos se les debe aconsejar como primera opción anticonceptiva métodos de larga duración como el DIU con levonorgestrel, DIU de cobre o el acetato de medroxiprogesterona. Si la paciente no acepta estas alternativas y desea un anticonceptivo combinado, hay que utilizar combinaciones que contengan al menos 50 µg de etinilestradiol con una dosis adecuada de gestágeno. Otra opción sería administrar dos comprimidos diarios de un anticonceptivo con 25 o 30 µg de etinilestradiol y recomendar regímenes continuos (sin descanso) o regímenes tricíclicos (tricycling), con descanso de 3-4 días tras tres o cuatro ciclos continuos, para facilitar una deprivación y que no se produzcan menorragias por disrupción. Estas opciones no están contempladas para el parche o el anillo vaginal. En cualquier caso, si se opta por estos regímenes, hay que valorar los factores de riesgo cardiovascular y advertir que estas pautas no están recogidas en la ficha técnica de estos medicamentos. La píldora con solo gestágeno y los implantes de gestágenos también se ven influidos por los FAE inductores enzimáticos, por lo que no se debe recomendar ninguno de estos dos métodos a estas pacientes. Si no existe alternativa, se puede dar dosis doble en el caso de la píldora con solo gestágeno y asociar la

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píldora de solo gestágeno a las portadoras de implante gestagénico. De nuevo tendremos que informar que no es una posología recogida en la ficha técnica del fármaco. La eficacia de la anticoncepción de emergencia también se ve afectada por los FAE inductores del citocromo P-450. El método de elección es la inserción de un DIU. Si la paciente no tolera este proce-

Tabla I. Fármacos antiepilépticos que disminuyen el nivel sérico de los anticonceptivos hormonales orales

dimiento, se puede proponer la toma de dosis doble de píldora poscoital, aunque no existe suficiente evidencia de su eficacia. En las tablas I y II se recogen las modificaciones de los anticonceptivos hormonales orales por los FAE y en las tablas III y IV la relación de todos los métodos anticonceptivos con los FAE inductores enzimáticos.

Tabla III. Métodos anticonceptivos que se afectan por fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos

Carbamazepina

Anticonceptivos combinados (píldora, parche transdérmico o anillo vaginal)

Acetato de eslicarbazepina

Píldoras solo con progestágenos

Lamotrigina (reduce solo los progestágenos)

Implantes con progestágenos

Oxcarbazepina

Píldora poscoital

Fenobarbital Fenitoína Perampanel (a dosis de 12 mg reduce el levonorgestrel)

Tabla IV. Métodos anticonceptivos que no se afectan por fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos

Primidona

Medroxiprogesterona intramuscular

Rufinamida

DIU Mirena® (impregnado de levonorgestrel)

Topiramato (reduce el nivel de estradiol en un 30%, este efecto es inapreciable con dosis inferiores a 200 mg/día)

DIU de cobre Métodos de barrera

Clobazam Felbamato

Tabla II. Fármacos antiepilépticos que no afectan al nivel sérico de los anticonceptivos hormonales orales Acetazolamida Clonazepam Etosuximida Gabapentina Lacosamida Levetiracetam Pregabalina Vigabatrina Valproico Zonisamida Tiagabina Retigabina

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ß Carmen Arenas Cabrera, Lucas Cerrillos González

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Tratamiento

de la epilepsia en alteraciones

sistémicas crónicas Marta Saavedra Piñeiro, Francisco Javier López González Unidad Epilepsia Refractaria. Servicio de Neurología. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela

INTRODUCCIÓN Los pacientes epilépticos con frecuencia asocian otras enfermedades. Es importante tenerlo en cuenta porque los fármacos antiepilépticos (FAE), con sus efectos secundarios e interacciones, pueden exacerbar las patologías concurrentes. Al mismo tiempo, las propias enfermedades concomitantes pueden afectar al control de las crisis. Una adecuada selección de los FAE teniendo en cuenta estas premisas puede contribuir a un mejor estado de salud y calidad de vida de los pacientes. Revisaremos los aspectos más importantes del tratamiento de la epilepsia en las comorbilidades más frecuentes.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS La disfunción hepática puede alterar la biotransformación de los FAE, causar acumulación de su fracción libre en la sangre o la interrupción en la generación de metabolitos activos. Los FAE de elección deben carecer de metabolismo hepático y presentar escasa unión a las proteínas plasmáticas1. Según esto, los más indicados son acetato de eslicarbazepina (ESL), gabapentina (GBP), lacosa-

mida (LCM), levetiracetam (LEV), oxcarbazepina (OXC), pregabalina (PGB), topiramato (TPM) y zonisamida (ZNS)1 (Tabla I). Se debe evitar el uso de fenobarbital (PB) y benzodiacepinas (BZD) por el riesgo de desencadenar o agravar una encefalopatía hepática2. Carbamazepina (CBZ), lamotrigina (LTG), fenitoína (PHT) y ácido valproico (VPA) están contraindicados por su marcada unión a las proteínas plasmáticas y hepatotoxicidad directa1,3. La inducción enzimática puede elevar marcadores de daño hepatocelular aun en ausencia de enfermedad hepática1. CBZ, PB y PHT son potentes inductores enzimáticos. El tratamiento crónico con estos FAE puede elevar las cifras de enzimas hepáticas, que no serán significativas hasta un incremento superior a dos veces sus niveles normales1. VPA puede aumentar los niveles de amonio dos o tres veces por encima de sus valores normales1. Estos incrementos son habitualmente insignificantes, aunque se han descrito casos de encefalopatía hiperamoniémica en la politerapia con TPM y PB4. En general, si el grado de insuficiencia hepática es leve, no es necesario un ajuste de dosis de FAE, aunque sería necesaria una estrecha vigilancia5. En casos de insuficiencia hepática grave puede ser necesario un ajuste de dosis, muchas veces debido a la disfunción renal que suele asociarse6 (Tabla I).

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ß Marta Saavedra Piñeiro, Francisco Javier López González

Tabla I. Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos y ajustes recomendados en insuficiencia hepática, insuficiencia renal y hemodiálisis Fármaco antiepiléptico

Unión a proteínas

Vía de eliminación

Ajuste de dosis en insuficiencia hepática

Hepática

Renal

Ajuste de dosis en insuficiencia renal (mg/día)

Ajuste de dosis en hemodiálisis (mg)

Eliminación renal

Gabapentina

Pregabalina

Vigabatrina

Ninguna

>90%

>95%

ClCr 50-79: 600-1.800 ClCr 30-49: 300-900 ClCr 15-29: 300/48 h a 600 ClCr < 15: 300/48 h a 300

Carga: 300-400 200-300/4 h tras hemodiálisis

ClCr 30-59: 75-300 ClCr 15-30: 25-150 ClCr < 15: 25-75

25-100 mg tras hemodiálisis

Puede necesitar ajuste en insuficiencia renal moderada y grave

Ninguna

>90%

Eliminación por biotransformación Benzodiacepinas

85-90%

1-3%

Titulación lenta desde dosis más bajas

Carbamazepina

75%

<1%

Lamotrigina

55%

<1%

No recomendada

Puede necesitar ajuste en insuficiencia renal moderada y grave

Fenitoína

90%

<2%

en insuficiencia hepática grave

Rufinamida

34%

<2%

Desconocido No recomendada

Tiagabina

96%

<2%

Desconocido Puede necesitar Puede necesitar ajuste en insuficiencia renal moderada y grave

Puede necesitarse dosis suplementaria

Ácido valproico

90%

<5%

No recomendada

Considerar dosis suplementaria

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Tratamiento de la epilepsia en alteraciones sistémicas crónicas ß

Tabla I. Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos y ajustes recomendados en insuficiencia hepática, insuficiencia renal y hemodiálisis (Cont.) Fármaco antiepiléptico

Unión a proteínas

Vía de eliminación

Ajuste de dosis en insuficiencia hepática

Hepática

Renal

Ajuste de dosis en insuficiencia renal (mg/día)

Ajuste de dosis en hemodiálisis (mg)

Biotransformación y eliminación renal Acetato de eslicarbazepina

<40%

60%

en insuficiencia hepática grave

ClCr 30-59: 50% dosis ClCr < 30: evitar

Evitar en hemodiálisis Sin datos disponibles

Etosuximida

<5%

20%

en insuficiencia hepática grave

ClCr < 15%: 25% dosis

Considerar dar dosis suplementaria

en insuficiencia hepática grave

ClCr 29-15: 50-300 ClCr < 15: 25150

Administrar 50% de la dosis diaria tras hemodiálisis

66%

en insuficiencia hepática grave

ClCr 50-79: 1.000-2.000 ClCr 30-49: 500-1.500 ClCr < 30: 500-1.000

Administrar 50% de la dosis diaria tras hemodiálisis

50%

Desconocido

ClCr < 30: 50% dosis

Evitar en hemodiálisis Sin datos disponibles

25%

en insuficiencia hepática grave

Usar con precaución Puede ser necesario un ajuste de dosis

Sin consenso Considerar administrar 50% de la dosis diaria tras hemodiálisis

30%

Desconocido. No se recomienda en insuficiencia hepática grave

Sin datos disponibles

20-30%

en insuficiencia hepática moderada-grave

50% dosis en insuficiencia renal moderada y grave

Administrar suplemento tras hemodiálisis

65%

en insuficiencia hepática moderada-grave

50% dosis en insuficiencia renal moderada y grave

Administrar 50% de la dosis diaria tras hemodiálisis

25%

en insuficiencia hepática moderada-grave

Sin datos, se recomienda titulación lenta

Administrar una dosis diaria tras hemodiálisis

Lacosamida

<15%

Levetiracetam

<10%

Oxcarbazepina

40%

Fenobarbital

Perampanel

Retigabina

50%

95%

80%

Topiramato

15%

Zonisamida

40%

Variable*

40%

* Depende de la coadministración de otros fármacos antiepilépticos. ClCr: aclaramiento de creatinina (ml/min). +, metabolismo parcialmente hepático; ++, metabolismo fundamentalmente hepático; =, no requiere reajuste de dosis; , reducción de la dosis.

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ß Marta Saavedra Piñeiro, Francisco Javier López González

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES RENALES En la insuficiencia renal se reduce el aclaramiento de los FAE y sus metabolitos, que se excretan principalmente por la orina, aumentando así su vida media. La hipoalbuminemia favorece un aumento de la fracción libre sérica de aquellos fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas7,8. Los FAE de elección son los que se excretan por biotransformación hepática: BZD, LTG, tiagabina (TGB) y VPA1. Aunque su uso no está estrictamente contraindicado, se evitarán fármacos que se eliminan principalmente por vía renal como GBP, PGB, vigabatrina (VGB), ESL, LCM, LEV, OXC, PB, TPM y ZNS. En caso de no existir otra alternativa, su uso requiere importantes ajustes de dosis (Tabla I) y una vigilancia muy estrecha por el riesgo de toxicidad6. CBZ y PHT deben usarse con precaución al estrecharse su margen terapéutico en esta situación6. En caso de insuficiencia renal terminal, los tratamientos sustitutivos como la diálisis o la hemofiltración contribuyen a la eliminación de los FAE, sobre todo aquellos con una tasa de unión baja a proteínas plasmáticas. En estos casos, puede ser necesaria la administración de dosis suplementarias7 (Tabla I). El riesgo de una enfermedad renal inducida por FAE es bajo7. Los pocos casos descritos de insuficiencia renal aguda por FAE estaban en el contexto de un síndrome de hipersensibilidad multiorgánica7. TPM y ZNS, debido a su acción como inhibidores débiles de la anhidrasa carbónica, disminuyen la excreción de citrato urinario y aumentan el pH urinario favoreciendo la nefrolitiasis9, por lo que se deben evitar en pacientes con factores de riesgo para la formación de cálculos renales.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES La epilepsia está asociada a un aumento de morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Las causas de esta asociación no están claramente definidas y la influencia de los FAE en los factores de riesgo vascular es todavía controvertida10. Estudios observacionales han demostrado que el tratamiento crónico con inductores enzimáticos como CBZ y PHT se asocia con aumento sérico de colesterol, homocisteína y otras sustancias proinflamatorias. Esto se relaciona, a su vez, con un aumento del grosor íntima-media de la arteria carótida común11. VPA también se relaciona con la

elevación de los niveles séricos de ácido úrico y homocisteína, que junto a un mayor estrés oxidativo contribuyen a la progresión de aterosclerosis en pacientes en tratamiento crónico con este FAE11. El uso de PHT por vía parenteral puede producir arritmias e hipotensión arterial, sobre todo cuando se administra a velocidades de infusión elevadas. Se recomienda monitorización electrocardiográfica y de las constantes vitales durante su infusión, sobre todo en pacientes con antecedentes de cardiopatía y ancianos. El uso de PHT está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular y con bloqueos auriculoventriculares de segundo y tercer grado. LCM también está contraindicada en bloqueos auriculoventriculares de segundo y tercer grado, y debe emplearse con precaución en pacientes con problemas de conducción, enfermedad cardíaca grave, antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y ancianos. La misma recomendación se hace con CBZ, OXC y ESL al haberse relacionado con arritmias sintomáticas1. Un reciente estudio concluye que los FAE inhibidores de los canales de sodio pueden contribuir a una mayor susceptibilidad para muerte súbita12. Los FAE más seguros en pacientes con cardiopatía son GBP, LEV, LTG, TPM, VPA y ZNS6. Los FAE inductores enzimáticos deberían evitarse debido a sus múltiples interacciones con fármacos empleados habitualmente en pacientes con cardiopatía6: aumentan el metabolismo de los antiarrítmicos, betabloqueantes, antagonistas del calcio e hipolipemiantes; disminuyen el efecto de los anticoagulantes orales, digoxina y furosemida. En el caso de los anticoagulantes orales, la interacción con PHT es compleja: al inicio, la PHT aumenta el efecto del anticoagulante oral y luego disminuye. Asimismo, los fármacos utilizados en cardiología (ticlopidina, diltiazem, amiodarona, verapamilo, anticoagulantes orales) aumentan los niveles de CBZ y PHT1.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS La primera consideración del tratamiento de las crisis epilépticas en pacientes con patología respiratoria concomitante es que los barbitúricos, BZD y PHT por vía parenteral tienen efecto sedante y pueden producir depresión respiratoria. La teofilina, incluso en niveles no tóxicos, puede provocar crisis epilépticas y, a su vez, interacciona con los distintos FAE.

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Los FAE inductores enzimáticos pueden disminuir los niveles plasmáticos de teofilina y esta puede disminuir los niveles de CBZ y PHT13. Las crisis epilépticas y determinados FAE (GBP, PB, PGB y VPA), así como la estimulación del nervio vago, pueden empeorar el síndrome de apnea obstructiva del sueño6. De forma paralela, el tratamiento del síndrome de apnea obstructiva del sueño ha demostrado un mejor control de las crisis en pacientes con epilepsia14,15.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES DEL TRACTO DIGESTIVO Algunas enfermedades del tracto digestivo se han relacionado con epilepsia o se pueden complicar en algún momento de su curso clínico con crisis epilépticas. Se ha demostrado que la incidencia de epilepsia en pacientes con enfermedad celíaca es mayor que en la población general16. El tratamiento con una dieta libre de gluten puede resultar beneficioso en el control de las crisis17. Los antiácidos (hidróxido de aluminio, magnesio o carbonato cálcico) disminuyen la absorción intestinal de PHT, PB, CBZ y GBP. Cuando sean necesarios, las tomas de los FAE se deben separar dos horas de la toma de estos fármacos18. La cimetidina y el omeprazol pueden aumentar los niveles de PHT, CBZ, GBP y TGB1,18.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Cambios en el peso corporal La menor actividad física en pacientes con epilepsia, los trastornos del ánimo asociados y los efectos secundarios de muchos fármacos favorecen el aumento de peso19. La obesidad puede asociar problemas cardiovasculares y el aumento de peso iatrogénico favorece el incumplimiento terapéutico20. Por otra parte, la pérdida de peso que se asocia a otros FAE puede comprometer el crecimiento y desarrollo de niños y adolescentes20. La mayoría de los FAE tiene un efecto neutro en los cambios de peso corporal. GBP, PGB y VPA se han asociado a un aumento de peso. Los estudios son contradictorios con CBZ, ya que se ha relacionado tanto con aumento como con un efecto neutro21. TPM y ZNS se han asociado a disminución de peso.

Metabolismo óseo Los pacientes epilépticos tienen alto riesgo de fracturas, principalmente secundarias a caídas durante sus crisis o a efectos adversos de los FAE. La osteomalacia y la osteoporosis contribuyen en gran medida a la alta tasa de fracturas que se observan en pacientes epilépticos. Se ha demostrado que los FAE inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la vitamina D9. Esto provoca un hipoparatiroidismo secundario que deriva en un mayor recambio óseo y una reducción en la densidad mineral. Un efecto similar se puede observar en el tratamiento crónico con VPA, al interferir en la función de los osteoblastos9. Parece que los nuevos FAE tienen menos efectos adversos sobre la mineralización ósea, aunque todavía no existen datos suficientes.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS En el tratamiento de procesos infecciosos de pacientes con epilepsia, debemos conocer los potenciales efectos adversos de algunos antimicrobianos y las interacciones que puedan tener con los FAE concomitantes, ya que esto puede repercutir en un peor control de las crisis epilépticas22. Las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, quinolonas y antimaláricos pueden tener actividad proconvulsiva e inducir crisis, incluso en pacientes que no tienen epilepsia22.

VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SIDA En el caso de pacientes con virus de inmunodeficiencia humana, la incidencia y la etiología de crisis epilépticas puede variar dependiendo de su estado inmune. En pacientes imnunodeprimidos, las crisis pueden producirse por infecciones oportunistas, sobre todo aquellas que afectan al sistema nervioso central, mientras que el origen de las crisis en pacientes con su sistema inmune intacto se parece más a los de la población general, incluyendo alteraciones metabólicas, efectos secundarios de los tratamientos o patologías cerebrovasculares23. A la hora del tratamiento, se debe tener en cuenta que los antirretrovirales pueden aumentar los niveles de PHT, VPA y LTG por desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas y/o inhibición del metabolismo hepático23. Los FAE inductores enzimáticos

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ß Marta Saavedra Piñeiro, Francisco Javier López González

disminuyen la efectividad de los antirretrovirales y pueden necesitar reajuste de dosis (Tabla II). VPA aumenta los niveles de los antirretrovirales, lo que puede incrementar su toxicidad. Los FAE preferidos son aquellos que no tienen metabolismo hepático, que minimizan las interacciones, tienen una baja unión a proteínas plasmáticas y tienen un perfil favorable de efectos secundarios. Entre ellos se encuentran GBP, PGB, LCM y LEV23.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN LOS TRASPLANTES Las crisis epilépticas son una de las principales complicaciones neurológicas de los trasplantes25. Habitualmente, se trata de crisis sintomáticas que no suelen recurrir tras la eliminación de la causa subyacente y no siempre es necesario iniciar un FAE. Las etiologías más habituales son alteraciones metabólicas, infecciones o toxicidad por fármacos26, aunque también pueden estar en relación

con lesiones del sistema nervioso central, como ictus, hemorragias, trombosis venosa, encefalopatía hipóxico-isquémica o síndrome de encefalopatía posterior reversible26. El objetivo del tratamiento en estos pacientes será minimizar los impactos sobre el órgano trasplantado y evitar las interacciones que puedan alterar los niveles de los fármacos inmunosupresores25. VPA debe evitarse en el trasplante hepático y en la fase de prendimiento del trasplante de médula ósea. CBZ, OXC y PB se deben evitar en el trasplante de médula ósea6. LEV se ha relacionado con fallo del injerto tras el trasplante de médula ósea27. Los FAE inductores enzimáticos pueden reducir los niveles plasmáticos de ciclosporina o tacrolimús28. La ciclosporina se une de forma marcada a las proteínas plasmáticas, lo que puede aumentar la fracción libre de FAE con alto porcentaje de unión a proteínas. GBP, LCM, LEV, PGB y TPM son los FAE más apropiados en pacientes con trasplante hepático. BZD, LTG y VPA para trasplante renal y GBP, LCM, LTG, PGB y TPM en el trasplante de médula ósea.

Tabla II. Recomendaciones para el ajuste de dosis en el tratamiento conjunto de fármacos antiepilépticos y antirretrovirales24

Fenitoína + lopinavir/ritonavir

á 50% dosis de lopinavir/ritonavir

Ácido valproico + zidovudina

â dosis de zidovudina

Ácido valproico + efavirenz

Puede no requerir ajuste de dosis

Lamotrigina + ritonavir/atazanivir

á 50% dosis de lamotrigina

Lamotrigina + raltegravir/atazanavir

Puede no requerir ajuste de dosis

Midazolam + raltegravir

Puede no requerir ajuste de dosis

Otras combinaciones

No hay datos suficientes

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Estudios genéticos en epilepsia: ¿qué pueden aportarnos? Juan José Poza Aldea Servicio de Neurología. Hospital Universitario Donostia. San Sebastián

INTRODUCCIÓN En las últimas décadas se ha conseguido identificar un gran número de genes relacionados con la aparición de diferentes síndromes epilépticos. Este avance en el conocimiento descansa en dos pilares fundamentales; por un lado, la cuidadosa descripción y delimitación clínica de cuadros sindrómicos homogéneos, que es una premisa indispensable para la identificación de los genes relacionados con su aparición; y por otro, el desarrollo y difusión de técnicas más potentes, que permiten abarcar con rapidez y a un precio asequible todo el exoma o, incluso, el genoma completo. El crecimiento exponencial en el número de genes conocidos relacionados con la enfermedad obliga a una reflexión sobre la utilidad y oportunidad de su estudio en la práctica clínica habitual. El hecho de que un test se pueda hacer no quiere decir necesariamente que haya que hacerlo siempre de forma indiscriminada. El conocimiento es siempre importante, pero antes de realizar cualquier prueba diagnóstica conviene meditar sobre los resultados que se pueden obtener de ella y su trascendencia en el manejo clínico del paciente y su familia.

FACTORES GENÉTICOS Y EPILEPSIA El desarrollo de la genética ha cambiado nuestra percepción de las causas de la epilepsia1. Hasta mediados de los años setenta del siglo pasado, más de tres cuartas partes de las epilepsias eran consideradas de origen idiopático, mientras que el resto serían secundarias a distintas lesiones cerebrales, como traumatismos, tumores, alteraciones vasculares, infecciones o lesiones congénitas. A día de hoy, pensamos que detrás de la gran mayoría de las epilepsias hay un sustrato genético. No obstante, solo unas pocas tendrán un origen monogénico, es decir, que su causa será la mutación en un gen importante relacionado con la excitabilidad de la neurona o de redes neuronales. En el resto, que son con mucho la mayoría, el sustrato genético consistirá en variantes polimórficas de múltiples genes. Si la suma del efecto de todas estas variantes por sí solo es capaz de modificar la excitabilidad neuronal por encima del umbral epileptógeno, se producirían las crisis de forma espontánea. En caso contrario, el factor genético únicamente aportaría una predisposición y sería necesaria la adición de un factor ambiental para que se manifestaran las crisis2.

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A pesar de su supuesto carácter mayoritario, aún conocemos muy poco de los factores genéticos de susceptibilidad relacionados con la aparición de epilepsias poligénicas. La mayoría de los estudios que identificaban posibles variantes polimórficas relacionadas con ellas han sido posteriormente puestos en duda o desmentidos. Solo algunas variantes en genes que codifican canales iónicos, como por ejemplo en el canal de calcio CACNA1H relacionado con la epilepsia de ausencias, han sido confirmadas. Otro tipo de cambio polimórfico que parece tener importancia son las variaciones en el número de repeticiones de determinados segmentos de ADN. Este tipo de alteración se ha asociado, por ejemplo, con las epilepsias generalizadas primarias, que se han relacionado con variantes en el número de copias de segmentos de ADN por microdeleciones o microduplicaciones situadas en los cromosomas 15q13.3, 15q11.2 y 16p13.113. Aunque, desde un punto de vista cuantitativo, en el cómputo general de las epilepsias las debidas a mutaciones en genes concretos, es decir, las epilepsias monogénicas, son minoritarias, de ellas procede el mayor volumen de conocimiento sobre las bases genéticas de las epilepsias. Un gran número de los genes descubiertos codifican subunidades de canales iónicos, tanto de sodio como de potasio o calcio. También están ampliamente representados en este grupo genes que codifican receptores de neurotransmisores, como acetilcolina, glutamato o GABA, los cuales, a su vez, abren canales iónicos. Varios de estos genes se relacionan también con la aparición de otros trastornos neurológicos con manifestaciones episódicas, como ataxias periódicas, distonías paroxísticas o migrañas, lo que llevó al concepto de canalopatía. La modificación de las características de un canal iónico o del receptor del neurotransmisor que lo controla, debido a una mutación en el gen que codifica la síntesis de una de sus unidades, provocaría una modificación del potencial de membrana neuronal, que se manifestaría con una sintomatología paroxística, variable según la naturaleza de las neuronas que expresaran la mutación. Cuando las neuronas afectadas fueran corticales, la expresión clínica sería una epilepsia; si fueran cerebelosas, una ataxia periódica y así sucesivamente. Como una misma mutación puede expresarse en diversos grupos neuronales, en un mismo individuo podrían coincidir diversos síndromes clínicos4.

monogénicas, se observó que muchos no tenían relación con canales iónicos. Un grupo importante, como EFHC1, PCDH19 o RLN, se relacionan con mecanismos de señalamiento y adhesión celular, indispensables para la correcta formación de redes neuronales. Otros, como PRRT2, STXBP1 o SPTAN1, tienen que ver con la estabilización de las sinapsis y la fusión de vesículas sinápticas a la membrana de la terminal axónica para liberar neurotransmisores en la hendidura sináptica. Algunos, como ARX, CDKL5, TSC1 y 2 o DEPDC5, son genes directores que controlan la expresión de otros genes. Finalmente, ATP1A2 y 3, SLC2A1, PNPO, ALDH7A1 y ACMSD están implicados en el transporte o utilización de metabolitos como la glucosa o de vitaminas como la piridoxina (Tabla I). Así pues, el extraordinario avance del conocimiento en este campo que se ha producido en los últimos años, no solo ha incrementado el número de genes, sino que, además, ha descubierto otras muchas vías relacionadas con la epileptogénesis, sobre las que quizá se podrían desarrollar alternativas terapéuticas.

Tabla I. Función de los genes relacionados con la aparición de epilepsia Canales iónicos SCN**, KCN Q*, KCNMA1, KCNB1, KCNT1, KCNH5 Receptores de neurotransmisores CHRN*, GABR*, GRIN2A Reguladores de la actividad de un canal LGI1 Modulación de la liberación de vesículas sinápticas STXBP1, SPTAN1, PRRT2 Señalización celular EFHC1, PLCB1, RELN Adhesión intercelular PCDH19, POMT, POMGnT1, FKRP, LARGE Transcripción del ADN y el ARN ARX, CDKL5, MeCP2, TSC1, TSC2, DEPDC5 Reparación del ADN PNKP Proteínas relacionadas con la nutrición neuronal

Pero a medida que se fueron identificando más genes responsables de la aparición de epilepsias

ATP1A*, SLC2A1, PNPO, ALDH7A1

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ß Juan José Poza Aldea

CUÁNDO SOSPECHAR QUE UNA EPILEPSIA PUEDE TENER UN ORIGEN GENÉTICO En una primera aproximación, deberíamos considerar la posibilidad de una etiología genética en aquellos pacientes con historia familiar de epilepsia. Sin embargo, la aparente ausencia de antecedentes familiares no es motivo suficiente para descartar de entrada esta posibilidad. No es raro que la existencia de determinados tipos de crisis no sea conocida en la familia. Una historia de crisis febriles, o incluso de crisis rolándicas o epilepsia de ausencias, en la infancia de individuos ya adultos puede pasar desapercibida. Puede haber crisis interpretadas en la familia como secundarias a consumo o abstinencia alcohólica, que realmente no lo sean, pero que se tienden a no mencionar incluso en el seno familiar. En general, los jóvenes conocen poco sobre los antecedentes de enfermedades en su familia. Por eso, es importante insistir en que pregunten a sus padres y tíos, especialmente a las mujeres mayores, que suelen ser las depositarias del conocimiento genético de la familia. Otro factor que puede determinar una ausencia de casos en la familia más cercana es que estos cuadros pueden ser poco penetrantes. En las familias con epilepsias monogénicas habitualmente la penetrancia no pasa del 70%, por lo que es posible que en la familia directa más próxima, padres y hermanos, no haya casos, aun cuando sean portadores del gen mutado. Por esta razón, nuevamente es importante insistir en investigar sobre antecedentes en la familia más lejana, y no limitarse al núcleo más cercano. Un aspecto que no se debe olvidar a la hora de interrogar sobre los antecedentes familiares es que el fenotipo clínico puede variar. Una misma mutación en un gen determinado puede manifestarse como distintos síndromes epilépticos, o incluso con otro tipo de manifestaciones paroxísticas no epilépticas. Para un lego en neurología, las crisis parciales pueden ser consideradas como algo no relacionado con las generalizadas y, por tanto, no ser reportadas como antecedentes de epilepsia. Además, dentro del ámbito clínico pueden encontrarse cuadros de retraso mental o autismo, en ocasiones no acompañados de crisis epilépticas. Si no se le explica adecuadamente, el paciente puede interpretar que estos trastornos, presentes en otros miembros de la familia, no tienen relación con lo que a él le pasa, y no mencionarlos.

Finalmente, conviene tener siempre presente que los cuadros evolucionan. Un individuo asintomático puede dejar de serlo en un momento determinado y empezar a manifestar la enfermedad. Además, la edad de inicio puede variar mucho de unos miembros de la familia a otros. Por tanto, merece la pena preguntar periódicamente por antecedentes familiares, puesto que cabe la posibilidad de que no los hubiera al debutar la enfermedad de nuestro paciente, pero que más adelante aparezcan. En cualquier caso, no todas las epilepsias de base genética son familiares. La gran mayoría de las encefalopatías epilépticas de la infancia se deben a mutaciones de novo y, por tanto, en esos casos no habrá antecedentes familiares de enfermedad. Un concepto que ya ha quedado obsoleto es que debemos pensar en epilepsias de base genética solo en los casos de epilepsias primarias, sin una alteración estructural que las justifique. Si bien los primeros genes identificados se relacionaban con epilepsias de estas características, en este momento las epilepsias de base genética en las que se encuentran anomalías estructurales son legión. Algunos genes, como LGI1 o EFHC1 provocan alteraciones microestructurales en las arborizaciones dendríticas, solo detectables en modelos animales mediante estudio anatomopatológico. Pero otros muchos genes, como ARX, DCX o FLNA, se asocian a graves trastornos de migración, como lisencefalia o heterotopias. En ocasiones, el mismo gen puede ocasionar epilepsias idiopáticas o importantes trastornos estructurales. Un ejemplo es DEPDC5. Este gen codifica una proteína que interviene, a través de la vía mTOR, en la regulación de la expresión de otros genes y del crecimiento celular, lo mismo que los genes que codifican la tuberina y hamartina, relacionados con la esclerosis tuberosa. Mutaciones en este gen se han asociado con la epilepsia focal familiar de foco variable, caracterizada por la presencia de crisis focales cuyo origen varía de unos a otros miembros de la familia, sin lesiones estructurales asociadas. Pero el mismo gen se asocia a la aparición de displasias corticales focales, llegando el espectro fenotípico hasta la aparición de megalencefalia o hemimegalencefalia5. Otras veces, la asociación con una epilepsia idiopática o estructural depende de la carga genética. Un ejemplo es el gen RELN, que codifica una proteína, reelina, la cual actúa de guía en la migración neuronal y, por tanto, desempeña una función fundamental en la formación cerebral. Las mutaciones en homocigosis causan lisencefalia con

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hipoplasia cerebelosa. Recientemente, mutaciones en heterocigosis en este gen se han asociado con una epilepsia parcial idiopática, la epilepsia lateral temporal autosómica dominante6. Tampoco se mantiene la premisa de que las epilepsias de base genética sin alteraciones estructurales tienen un fenotipo más leve. En este sentido, la gran revolución de los últimos años ha consistido en desenmarañar en parte las intrincadas bases genéticas de un gran número de síndromes epilépticos graves de la infancia, como el de Ohtahara, West o Rett. A veces, el mismo gen puede relacionarse con fenotipos de diversa gravedad, bien por tratarse de mutaciones con diferente repercusión funcional en la proteína codificada, bien por mecanismos epigenéticos por el momento no bien conocidos. Así, mutaciones en el gen SCN1A, que codifica una subunidad del canal de sodio, pueden asociarse a un fenotipo leve, con crisis febriles aisladas o crisis febriles plus, fenotipos intermedios, con crisis parciales o generalizadas que persisten en la edad adulta, o fenotipos graves, como un síndrome de Dravet o una epilepsia mioclónico-astática de Doose7. De la misma forma, mutaciones en el gen KCNQ2, que codifica la síntesis de una subunidad del canal de potasio, pueden provocar un síndrome de convulsiones neonatales benignas, que habitualmente se resuelven por completo en unos días, o una encefalopatía epiléptica grave que deja un retraso mental profundo asociado a importante espasticidad axial y de las extremidades. En la tabla II se recogen las situaciones en las que debemos sospechar que una epilepsia puede tener una base genética.

QUÉ TIPO DE ESTUDIO SOLICITAR En la actualidad, disponemos de diversas técnicas de estudio genético. Cada una tiene sus ventajas e inconvenientes, lo que perfila su indicación (Tabla III)8. Los cuadros en los que la epilepsia se asocia a retraso mental grave o trastornos del espectro Tabla II. Cuándo sospechar una epilepsia genética Antecedentes familiares: – De cualquier forma de epilepsia – De otros trastornos paroxísticos – De retraso mental o autismo Encefalopatías epilépticas graves de la infancia Síndromes epilépticos de naturaleza genética conocida

autista, especialmente cuando se acompañan de dismorfias, frecuentemente se deben a alteraciones cromosómicas, que detectaremos mediante un cariotipo o, mejor, mediante un microarray cromosómico. El abordaje tradicional del estudio genético ha consistido en ir estudiando sucesivamente los genes candidatos relacionados con el síndrome clínico correspondiente. Este proceder tiene la ventaja de ser relativamente rápido y barato. Su inconveniente fundamental estriba en la heterogeneidad clínica y genética de las epilepsias, de modo que un síndrome epiléptico determinado puede deberse a alteraciones en genes diferentes, sin que haya ninguno predominante. En el momento que tengamos que estudiar de forma sucesiva dos o tres genes diferentes, las ventajas en cuanto a rapidez y economía se pierden. Por tanto, este planteamiento de estudio dirigido a un gen concreto solo es válido en síndromes relacionados con un gen predominante, lo que prácticamente solo se da en el síndrome de Dravet, que en un 80% de los casos se debe a mutaciones en SCN1A9. Dado que en la mayoría de los casos los genes candidatos son múltiples y no existen datos que permitan decantarnos por una prioridad en ninguno de ellos, el abordaje más práctico es proceder simultáneamente al estudio de varios genes, lo que en este momento desde el punto de vista técnico no es complicado. Esto se puede hacer de dos formas: realizando un panel de genes o procediendo a una secuenciación masiva, bien de todo el exoma, bien del genoma completo. El primer procedimiento restringe el estudio a un amplio grupo de genes conocidos y relacionados con síndromes epilépticos. Esto le hace ganar en sensibilidad y facilita la interpretación de los resultados, pues solo encontrará alteraciones de significación conocida en epilepsia. Por este motivo, considero que es la técnica de abordaje más apropiada para la práctica clínica. Las técnicas de secuenciación masiva ofrecen la posibilidad de detectar alteraciones no conocidas previamente, lo que supone a la vez su principal ventaja e inconveniente. Ventaja porque permite avanzar en el conocimiento científico, e inconveniente porque la interpretación de los resultados es a menudo dificultosa. Con frecuencia, no es fácil determinar si un cambio no descrito previamente corresponde con una mutación o un polimorfismo hasta que no se estudia la repercusión funcional en la proteína. Además, cuando se encuentran alteraciones en genes que no se han vinculado previamente con epi-

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ß Juan José Poza Aldea

Tabla III. Características de las técnicas de diagnóstico genético Técnica

Indicación

Análisis de microarray cromosómico

Epilepsia asociada a retraso o autismo Sospecha de deleción o duplicación

Secuenciación clásica (Sanger)

Síndromes asociados fundamentalmente a un gen específico (por ejemplo, síndrome de Dravet)

Menor coste Más rápido que técnicas de secuenciación más complejas

Síndromes relacionados con diversos genes (por ejemplo, síndrome de Ohtahara, encefalopatía epiléptica precoz)

Más eficiente que Sanger al cubrir más posibilidades de una vez Mayor sensibilidad que la secuenciación masiva Resultados fácilmente interpretables Más barato que técnicas de secuenciación masiva

Más caro que la secuenciación clásica de un gen

Síndrome epiléptico no asociado a genes conocidos

Aporta gran cantidad de información al cubrir todo el ADN transcrito Menor coste que el genoma completo, cubriendo las zonas más relevantes del genoma

Posibilidad de cobertura baja en alguna zona de interés No detecta variaciones en el número de copias Dificultad de interpretar resultados no descritos previamente

Síndrome epiléptico no asociado a genes conocidos

Aporta mucha información al cubrir todo el genoma Permite detectar variaciones en el número de copias

Posibilidad de cobertura baja en alguna zona de interés Dificultad de interpretar resultados no descritos previamente Se alargan los tiempos y aumentan los costes

Panel de genes

Exoma completo

Genoma completo

lepsia, resulta difícil determinar su relación causal con la enfermedad. Por estos motivos, creo que estas técnicas escapan de la práctica clínica habitual y deben limitarse a laboratorios con experiencia en investigación clínica, que sean capaces de valorar adecuadamente los resultados obtenidos.

QUÉ NOS APORTA EL ESTUDIO GENÉTICO EN LAS EPILEPSIAS La aportación va a ser diferente dependiendo de las características del cuadro clínico. En las encefalopatías epilépticas graves de la infancia, el estudio genético puede contribuir de manera fundamental al manejo adecuado del paciente y su familia10. En primer lugar, confirma un diagnóstico mediante un resultado positivo, no por descarte. Esto supone evitar la realización de nuevos tests, muchas veces ya repetidos, con el consiguiente ahorro de dinero, tiempo y esfuerzo para el paciente y su familia. El establecimiento de un diagnóstico definitivo, con una

Ventajas Rápido (semanas) Detecta zonas de homocigosidad

Inconvenientes No detecta reordenamientos cromosómicos No detecta pequeñas duplicaciones ni deleciones Si es negativo obliga a seguir estudiando otros genes de forma secuencial

etiología conocida, permite aventurar un pronóstico, evita el sufrimiento de asistir a una evolución desfavorable sin saber bien lo que ocurre y ahorra sensaciones de culpa por cosas que se podrían haber hecho o no haber hecho a las que se podría achacar el origen del cuadro. Además, permite en algunos casos un mayor acierto terapéutico, evitando determinados fármacos que pueden empeorar el cuadro e incluso, en ocasiones, elegir aquellos con los que se ha reportado mayor eficacia en ese cuadro concreto, así como implantar medidas no farmacológicas, como la dieta cetogénica o suplementos vitamínicos. Por otro lado, de cara a la familia, el conocimiento exacto de las bases genéticas de la enfermedad permite realizar un consejo genético. En los síndromes epilépticos de inicio juvenil o en la edad adulta, la utilidad práctica a corto plazo de los estudios genéticos es más dudosa. Siempre puede resultar útil para realizar un consejo genético, aunque muchas veces este se podrá efectuar de manera similar a la vista del árbol genealógico y tras esta-

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Estudios genéticos en epilepsia: ¿qué pueden aportarnos? ß

blecer el patrón de herencia. Posiblemente su utilidad en este aspecto sea mayor en casos de síndromes de fenotipos de gravedad muy variable, como el GEFS+, pues nos permite informar a los padres portadores de la posibilidad de que el futuro hijo sufra una forma grave, como un síndrome de Dravet. No obstante, la información que podemos ofrecer es muy limitada, pues en el caso de que el feto portara la mutación, no podríamos saber si la manifestación fenotípica se limitará a unas pocas crisis febriles o dará lugar a un síndrome epiléptico grave.

Probablemente, la mayor aportación de los estudios genéticos en estas formas de epilepsia de inicio más tardío sea ayudar a delimitar el fenotipo y a conocer los mecanismos por los que un cerebro se transforma en epiléptico. De este conocimiento pueden extrapolarse nuevas dianas terapéuticas sobre las que actuar para frenar las crisis o incluso, por qué no, modificar el curso de la enfermedad y avanzar hacia su curación.

Bibliografía 1. Thomas RH, Berkovic SF The hidden genetics of epilepsy-a clinically important new paradigm. Nat Rev Neurol. 2014; 10: 283-92. 2. Mulley JC, Scheffer IE, Harkin LA, Berkovic SF, Dibbens LM. Susceptibility genes for complex epilepsy. Hum Mol Genet. 2005; 14 (N.º esp. 2): R243-9. 3. Olson H, Shen Y, Avallone J, Sheidley BR, Pinsky R, Bergin AM, et al. Copy number variation plays an important role in clinical epilepsy. Ann Neurol. 2014; 75: 943-58. 4. Ptáček LJ. Episodic disorders: channelopathies and beyond. Annu Rev Physiol. 2015; 77: 475-9. 5. Leventer RJ, Jansen FE, Mandelstam SA, Ho A, Mohamed I, Sarnat HB, et al. Is focal cortical dysplasia sporadic? Family evidence for genetic susceptibility. Epilepsia. 2014; 55: e22-6. 6. Dazzo E, Fanciulli M, Serioli E, Minervini G, Pulitano P, Binelli S, et al. Heterozygous reelin mutations cause autosomal-dominant lateral temporal epilepsy. Am J Hum Genet. 2015; 96: 992-1000.

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importancia de la etiología en el pronóstico y tratamiento de las epilepsias focales La

Jesús Ruiz-Giménez Servicio de Neurología. Unidad de Epilepsia y Cirugía de la Epilepsia. Complejo Hospitalario Universitario de Granada. Granada

INTRODUCCIÓN La etiología es un determinante fundamental en el curso clínico, el pronóstico y el tratamiento de la epilepsia. De hecho, en el proceso diagnóstico que llevamos a cabo en la práctica clínica diaria en las unidades de epilepsia, podríamos distinguir dos pasos: lo primero que hacemos es intentar definir el tipo de crisis/síndrome epiléptico y a continuación intentamos asignar una causa. Este esquema está enfocado a instaurar un tratamiento lo más adecuado posible al tipo de epilepsia y a poder dar una información útil y precisa al paciente sobre el pronóstico de la epilepsia que padece. Para poder cumplir ambos objetivos (tratamiento e información precisa), tener en cuenta la causa de la epilepsia es crucial. A pesar de este hecho, hasta ahora las clasificaciones de epilepsia se han ocupado ampliamente de los tipos de crisis y síndromes epilépticos y han dado poca importancia a la etiología. Esta situación está cambiando en los últimos años, cuando autores como Shorvon proponen una “clasificación etiológica” como uno de los ejes fundamentales en la clasificación de las epilepsias1.

A continuación discutiremos una serie de trabajos que han ido demostrando la importancia que tiene la etiología en el pronóstico y el tratamiento de las epilepsias focales. Hablaremos de epilepsias focales sintomáticas y criptogénicas, utilizando la terminología de la clasificación de epilepsias y síndromes epilépticos de la International League Against Epilepsy (ILAE) de 1989, ya que la mayoría de los trabajos a los que nos vamos a referir emplearon esta clasificación2.

IMPORTANCIA DE LA ETIOLOGÍA EN EL PRONÓSTICO Cuando hablamos de pronóstico en epilepsia nos podemos estar refiriendo a distintos conceptos. Si nos referimos al pronóstico en cuanto a la posibilidad de que las crisis se controlen o desaparezcan, podemos diferenciar entre la probabilidad de alcanzar la remisión de las crisis epilépticas de forma espontánea (historia natural) o con un tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE). Siguiendo con las epilepsias tratadas con FAE, podemos conside-

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La importancia de la etiología en el pronóstico y tratamiento de las epilepsias focales Å

rar la posibilidad de que esa remisión se mantenga a largo plazo con FAE, o incluso sin FAE, y la posibilidad de que la epilepsia no se controle ni siquiera con FAE (epilepsias refractarias). Pero al hablar de pronóstico también nos podemos referir a la mortalidad, a la morbilidad asociada, al pronóstico social y al pronóstico educacional o académico de las epilepsias.

Probabilidad de alcanzar la remisión de las crisis epilépticas de forma espontánea La historia natural de la epilepsia es difícil de observar hoy en día en los países desarrollados, ya que la mayoría de los pacientes diagnosticados en nuestro medio se tratan. No obstante, en estudios llevados a cabo en países en vías de desarrollo, se ha observado que en torno a un 30% de los pacientes con epilepsia pueden alcanzar una remisión “espontánea”, sin haber recibido tratamiento, de sus crisis. En un estudio de base poblacional llevado a cabo en una zona rural de Bolivia, en la provincia de Cordillera, con una muestra de 10.000 sujetos, los autores identiﬁcan a 130 personas con epilepsia, de las cuales 118 presentaban una epilepsia activa (al menos una crisis en los últimos 5 años). Se hizo un seguimiento de 10 años de los sujetos con epilepsia durante el cual se observó que un 43% habían permanecido libres de crisis durante más de 5 años, sin tratamiento. La posibilidad de quedar sin crisis era mayor entre las personas que sufrían crisis generalizadas que entre las que sufrían crisis focales. Además, se observó que el riesgo de mortalidad estaba aumentado entre las epilepsias sintomáticas remotas, la mayoría de las cuales eran secundarias a neurocisticercosis, pero no entre las epilepsias generalizadas idiopáticas3. Por tanto, desde la perspectiva de la historia natural, podemos ir encontrando ya una inﬂuencia de la etiología en el pronóstico de la epilepsia.

Probabilidad de alcanzar la remisión de las crisis epilépticas con fármacos antiepilépticos Distintos estudios epidemiológicos, tanto hospitalarios como de base poblacional, nos han dado información sobre la posibilidad de que un paciente con epilepsia entre en remisión con tratamiento. Especialmente destacable por su diseño y el volumen de pacientes que incluye es el National General Practice Study of Epilepsy (NGPSE) llevado a cabo en el Reino Unido. Se trata de un estudio poblacional prospectivo con niños y adultos. En este trabajo, la

probabilidad de alcanzar una remisión inicial de 5 años fue del 75% en el grupo con epilepsia idiopática/criptogénica, del 35% en el grupo con anomalías neurológicas presentes al nacimiento y del 61% en el grupo con otras epilepsias sintomáticas remotas4. Si nos centramos en la epilepsia infantil (en la que la mayoría de los casos sintomáticos sufren déﬁcits neurológicos presentes al nacimiento), todos los estudios encuentran una asociación entre la etiología sintomática y un peor pronóstico5.

Probabilidad de que la remisión de las crisis epilépticas se mantenga tras la retirada de los fármacos antiepilépticos Esto se ha examinado en una gran cantidad de trabajos retrospectivos y prospectivos. En un metaanálisis de 25 estudios en niños y adultos se encontró un mayor riesgo de recurrencia en los pacientes con crisis epilépticas sintomáticas remotas. No obstante, muchos de los estudios incluidos presentaban deﬁciencias metodológicas y los resultados fueron heterogéneos, lo cual limita la validez de las conclusiones6. En los estudios realizados exclusivamente en niños, de variable calidad metodológica, el factor más constantemente asociado con un aumento del riesgo de recurrencia ha sido una etiología sintomática remota7. Sin embargo, en el gran ensayo clínico aleatorizado multicéntrico sin cegamiento del Medical Research Council, llevado a cabo con 1.013 niños y adultos que habían permanecido sin crisis durante al menos 2 años, no se encontró un mayor riesgo de recurrencia en los pacientes con crisis sintomáticas remotas8. Por tanto, la relación entre pronóstico y etiología parece más consistente en el caso de la epilepsia infantil que en la del adulto.

Probabilidad de que no se consiga la remisión de las crisis con fármacos antiepilépticos (probabilidad de epilepsia refractaria) La respuesta o no al tratamiento antiepiléptico se convierte, en la práctica, en uno de los factores más importantes que condicionan el pronóstico de una epilepsia. En un estudio realizado en Béziers (una pequeña ciudad del sur de Francia) se observó una prevalencia mucho mayor de farmacorresistencia entre las epilepsias focales sintomáticas (46,4% eran refractarias) que entre las focales criptogénicas (28,6%)

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ß Jesús Ruiz-Giménez

y generalizadas idiopáticas (14,3%)9. Por tanto, a un nivel poblacional se observa que las epilepsias parciales sintomáticas pueden tener peor pronóstico en cuanto a la respuesta al tratamiento que otras epilepsias. Esta importancia de la etiología en el pronóstico de las epilepsias parciales se hace aún más evidente cuando consideramos causas específicas de epilepsia a un nivel individual, donde la respuesta al tratamiento puede variar enormemente entre distintas etiologías específicas. En la tabla I se resumen los resultados de sendos trabajos realizados en Escocia10 y Francia11 con pacientes adolescentes y adultos seguidos en unidades de epilepsia. Se muestra el porcentaje de pacientes que llevaban un año sin crisis en la última revisión. El primer trabajo corresponde a pacientes remitidos por primera vez a una consulta de epilepsia, mientras que en el de Semah et al. se incluyen pacientes remitidos a una unidad de referencia (y por tanto, presumiblemente más refractarios). A pesar de esto, se puede observar claramente en la tabla cómo las diferencias en cuanto a control de las crisis entre las distintas etiologías se reproducen en los dos trabajos, siendo las epilepsias producidas por esclerosis temporal medial (ETM) y por malformaciones del desarrollo cortical (MDC) las más refractarias en ambos estudios, mientras que otras etiologías, como las malformaciones vasculares o las epilepsias postictus muestran una mejor respuesta al tratamiento. En el estudio de Semah et al. se observa, además, cómo al clasificar los resultados por localización no se observan grandes diferencias en respuesta al tratamiento entre epilepsias del lóbulo frontal, temporal, occipital o parietal. Estas diferencias sí se hacen patentes, alcanzando significación estadística, al comparar las epilepsias producidas con ETM con otras epilepsias del lóbulo temporal, resaltando la importancia de la etiología por encima de la localización lobar en el pronóstico de las epilepsias (Tabla II).

En un trabajo más reciente, de base poblacional (The Rochester Epidemiology Project) y con pacientes en edad pediátrica, Wirrell et al. obtienen resultados parecidos, poniendo de nuevo de manifiesto cómo determinadas etiologías (de nuevo ETM y MDC fundamentalmente) se relacionan con un peor pronóstico en cuanto al control de crisis. Una vez más, en epilepsias criptogénicas y epilepsias focales relacionadas con lesiones residuales tras un traumatismo craneoencefálico, ictus o infección, las posibilidades de control de crisis con FAE son mucho mayores, incluso después de haber fallado los dos primeros FAE12. Todos estos trabajos ponen de manifiesto la relación fundamental entre etiología y farmacorresistencia. A la vista de los resultados descritos, podríamos plantearnos incluso la necesidad de dar un mayor protagonismo a la etiología en la definición de epilepsia refractaria13. Así, por ejemplo, una epilepsia focal debida a una ETM o a una MDC debería ser considerada como refractaria de forma más precoz que una epilepsia criptogénica o debida a otras etiologías en las que sabemos que las posibilidades de lograr un control con fármacos siguen siendo significativas incluso después de haber probado dos esquemas terapéuticos.

MORTALIDAD Las epilepsias sintomáticas se han relacionado con un mayor riesgo de mortalidad prematura que las criptogénicas e idiopáticas. En un estudio de base poblacional, la razón estandarizada de mortalidad en epilepsias de causa sintomática remota fue del 3,68 (intervalo de confianza [IC] del 95% 3,05-4,42) comparada con la razón estandarizada de mortalidad para causas idiopáticas/criptogénicas que fue del 1,66 (IC

Tabla I. Porcentaje de pacientes libres de crisis en el último año de seguimiento según su etiología

Esclerosis temporal medial

Malformación del desarrollo cortical

Atrofia

Gliosis

Tumor

Infarto

Malformación vascular

Stephen et al.10

550

42%

54%

55%

57%

63%

67%

78%

Semah et al.11

2.200

24%

11%

–

46%

54%

50%

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La importancia de la etiología en el pronóstico y tratamiento de las epilepsias focales ß

Tabla II. Porcentaje de pacientes libres de crisis en el último año de seguimiento según la localización11

Lóbulo temporal

Lóbulo parietal

Lóbulo occipital

Lóbulo frontal

Epilepsia del lóbulo temporal sin esclerosis hipocámpica

20%

33%

35%

37%

31%

Epilepsia del lóbulo temporal con esclerosis hipocámpica 10%

Tabla III. Síndromes epilépticos remediables con cirugía Epilepsia temporal medial Epilepsia neocortical con lesión única circunscrita, sin afectación de áreas elocuentes Hemimegalencefalia Síndromes hemisféricos epilépticos

Síndrome de Sturge-Weber Encefalitis de Rasmussen Otras epilepsias catastróficas unilaterales

95% 1,33-2,06)14. Este aumento de riesgo no depende solo de que en las causas sintomáticas se incluyan enfermedades progresivas (como tumores malignos o enfermedades neurodegenerativas), sino que se mantiene cuando se eliminan este tipo de causas15.

IMPORTANCIA DE LA ETIOLOGÍA EN EL TRATAMIENTO Tratamiento farmacológico La elección de un FAE u otro en epilepsias focales viene determinada por factores como la edad, el sexo o el tipo de crisis, más que por la etiología en sí de la epilepsia. En el caso de etiologías específicas, como en las epilepsias sintomáticas a ictus o a tumores, puede haber FAE más o menos recomendables, pero el grado de recomendación está más relacionado con variables farmacocinéticas o de comorbilidad que con que haya FAE más o menos eficaces para una etiología determinada16. El tratamiento de algunas epilepsias de origen inmunológico o metabólico requiere la utilización de fármacos específicos para tratar la causa de las crisis. Por ejemplo, en las epilepsias autoinmunes, el uso de fármacos inmunomoduladores es crucial para controlar las crisis17. Obviamente, en estos casos la etiología sí que condicionará el tratamiento.

Tratamiento quirúrgico La etiología puede resultar determinante en los resultados de la cirugía de la epilepsia. Los resultados en las epilepsias sintomáticas lesionales son mejores que en las epilepsias no lesionales, en las que el porcentaje de pacientes libres de crisis tras la cirugía suele quedar por debajo del 50%, sobre todo en epilepsias extratemporales. Y dentro de las epilepsias lesionales, los resultados son mejores en determinadas etiologías, por ejemplo cavernomas, gangliogliomas, displasias tipo II o ETM, con porcentajes de ausencia de crisis por encima del 80%, que en otras con peor pronóstico posquirúrgico como displasias tipo I, lesiones porencefálicas, etc. Además, la técnica quirúrgica o el tipo de cirugía pueden variar dependiendo de la etiología (lesionectomía ampliada o no, resección cortical guiada por electrocorticografía, estudio invasivo, hemisferectomía, etc.). Por último, existen determinados síndromes epilépticos que sabemos que se suelen comportar como farmacorresistentes y que, sin embargo, muestran una buena respuesta al tratamiento quirúrgico (Tabla III). En estos casos, una intervención realizada de forma temprana podría evitar o revertir las importantes consecuencias psicosociales de crisis incapacitantes. La etiología, de nuevo, condiciona que en estos casos el tratamiento quirúrgico deba considerarse de forma precoz18.

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ß Jesús Ruiz-Giménez

CONCLUSIONES La mayoría de los estudios ratifican el criterio de que el pronóstico de las epilepsias focales depende considerablemente de la etiología de las crisis y de la condición clínica del paciente más que del tipo de crisis o del tratamiento instituido. En este sentido, las clasificaciones de las epilepsias y las definiciones de epilepsia refractaria probablemente deberán prestar mayor atención a la etiología en el futuro.

Si bien la etiología no desempeña hoy en día un papel fundamental en la elección del FAE que vamos a utilizar, sí existen determinados tipos de epilepsia que requieren un tratamiento médico adaptado a la causa que las produce. Por otro lado, la etiología puede ser un factor importante que condicione la necesidad o no de realizar un tratamiento quirúrgico para la epilepsia, el tipo de cirugía, cuándo realizarla y sus resultados a largo plazo.

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¿Síncope o crisis epiléptica? Qué debe saber el neurólogo

Xiana Rodríguez Osorio Unidad de Epilepsia Refractaria. Servicio de Neurología. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.

INTRODUCCIÓN A primera vista no parece difícil diferenciar una crisis epiléptica de un síncope de cualquier origen. Lo habitual es que las crisis, aunque asocien desconexión del medio, no concursen con una pérdida completa del nivel de consciencia y, cuando lo hacen, son episodios llamativos con un componente motor importante (convulsiones o crisis tónico-clónicas generalizadas, o bien crisis tónicas) e identificable. Los síncopes suelen cursar con una pérdida brusca de consciencia y de tono muscular, suelen acompañarse de palidez y pueden precederse de síntomas prodrómicos fácilmente reconocibles (visión borrosa, acúfenos, sensación de desvanecimiento o sudoración). Sin embargo, este diagnóstico diferencial no siempre es sencillo. Una de las mayores dificultades radica en que, cuando el paciente consulta, el episodio ha remitido, no se guarda recuerdo de lo sucedido, y los testigos (si están presentes) no siempre alcanzan a realizar un relato ordenado y fidedigno. Además, su diagnóstico diferencial es amplio1. Es habitual en una consulta de Neurología atender a pacientes que acuden por episodios de pérdida

de consciencia en los que se plantea el diagnóstico diferencial entre una crisis epiléptica y un episodio sincopal. Además, a edades avanzadas la sintomatología puede solaparse, los límites están menos definidos y el tratamiento que reciben puede facilitar cuadros de una y otra etiología. En la consulta, será la historia clínica la que nos ofrecerá la información más relevante a la hora de establecer una hipótesis diagnóstica. Se ha introducido el término de “pérdida de consciencia transitoria” para definir estos cuadros en los que aún no se ha llegado a un diagnóstico definitivo y tienen esa clínica como síntoma cardinal2. La causa más frecuente de pérdida de consciencia es el síncope reflejo o neuromediado y su incidencia presenta una distribución bimodal, en la adolescencia y en los pacientes de edad avanzada, del mismo modo que ocurre en la epilepsia3. La pérdida de consciencia transitoria se caracteriza por una pérdida del control motor (flacidez o rigidez que pueden acompañarse de sacudidas) y pérdida del control postural (condicionando caídas) que conlleva una pérdida de la capacidad de respuesta y amnesia del episodio. Suele caracterizarse por un inicio rápido, una duración corta y una recuperación REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • SEPTIEMBRE 2015

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completa de forma espontánea. En esta definición se incluyen tanto síncopes (originados por una hipoperfusión cerebral global), como crisis epilépticas (debidas a una hiperexcitabilidad neuronal síncrona cortical), crisis psicógenas u otras causas inhabituales (Figura 1) 4. Existe una dificultad añadida en el diagnóstico si la pérdida de consciencia se acompaña de traumatismo cráneo-encefálico y contusión cerebral.

3. Cardiogénicos. En la adolescencia son más frecuentes los síncopes reflejos o neuromediados, mientras que a partir de los 60 años de edad puede darse cualquiera de ellos. Si el síncope se desarrolla de manera brusca, como el cardiogénico, apenas apreciaremos manifestaciones que precedan a la pérdida de consciencia. En síncopes con un desarrollo más gradual observaremos aturdimiento o pensamiento enlentecido seguidos de pérdida de visión de los colores, borrosidad u oscurecimiento visual o pérdida de audición con sensación de alejamiento de los sonidos. Otras manifestaciones son calor y náuseas (en ocasiones también sensaciones epigástricas y ascendentes, que recuerdan a crisis epilépticas temporales) o sensación de mareo o vértigo. Después ocurre la pérdida de consciencia generalmente asociada a flacidez (también es posible una rigidez generalizada), con los ojos abiertos y dirigidos hacia arriba o hacia delante. En ocasiones se observan mioclonías distales de baja amplitud y duración breve. Puede darse incontinencia de esfínter urinario pero es rara la mordedura lingual (si aparece, sucede en la punta de la lengua y no en el lateral: la flacidez de la región cefálica puede atrapar a la punta de la lengua en contraposición a la mordedura de los laterales por una rigidez mandibular extrema como se ve en las crisis epilépticas)5. La duración de la pérdida de conscien-

SÍNCOPES Se definen como pérdidas de consciencia transitoria debidos a una hipoperfusión cerebral. Sus manifestaciones clínicas se deben, por una parte, a las consecuencias de la hipoperfusión cerebral o retiniana (por cese de flujo sanguíneo durante 6-8 segundos o un 20% de caída en el aporte de oxígeno) y, por otra parte, a la propia causa del síncope. Según la rapidez de instauración podrán apreciarse más o menos manifestaciones que precedan a la pérdida de consciencia. Podemos distinguir 3 tipos de episodios: 1. Reflejos o neuromediados como el síncope vasovagal, la hipersensibilidad del seno carotídeo o síncopes situacionales. 2. Debidos a hipotensión ortostática.

EPISODIOS DE PÉRDIDA DE CONSCIENCIA TRANSITORIA

EPILEPSIA

SÍNCOPES

Hiperexcitabilidad neuronal síncrona cortical

Hipoperfusión cerebral global

Síncopes reflejos (neuromediados)

Síncopes cardiogénicos

66%

15%

(OTROS: CRISIS, PSICÓGENAS, etc.)

Síncopes por hipotensión ortostática 10%

Figura 1. Etiología de los episodios de pérdida de consciencia transitoria

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cia suele ser breve (<20 segundos) especialmente si los pacientes están en posición de decúbito, ya que se facilita el retorno venoso y la recuperación de la presión arterial, con el aumento consiguiente del flujo sanguíneo cerebral4.

Síncopes reflejos o neuromediados: Típicamente presentan pródromos de palidez, sudoración y náuseas por activación autonómica. Son más evidentes en jóvenes y no condicionan un aumento de la morbimortalidad neurológica o cardiológica, salvo por las posibles caídas. El síncope vasovagal es habitual que se produzca tras una bipedestación prolongada, un dolor agudo o miedo/pánico. Es el tipo de síncope más frecuente y suele presentar asociación familiar6. Se observan dos picos de incidencia: a los 13-16 años y en la vejez. Es raro que debuten por encima de los 35 años de edad (si lo hacen, hay que descartar otras etiologías). Su fisiopatología se desconoce, aunque si está provocado por ortostatismo prolongado se presume una disminución del volumen sanguíneo central por acumularse en las regiones corporales más distales. Normalmente existe una oscilación en las cifras habituales de presión cardíaca y ritmo cardíaco y se produce la caída brusca de una de ellas (generalmente de la presión arterial seguida de bradicardia por una menor actividad simpática y una mayor actividad vagal). Las manifestaciones clínicas aparecen cuando el gasto cardíaco disminuye en un 50%. Los síncopes por hipersensibilidad del seno carotídeo pueden ser espontáneos o inducidos. Al aplicar una presión externa sobre el seno carotídeo (una prenda apretada o el afeitado), éste lo interpreta como un aumento de presión arterial e induce una bradicardia y/o una vasodilatación compensadoras. Los síncopes situacionales ocurren tras desencadenantes específicos: micción, defecación, tos y deglución, como los más habituales.

Síncopes por hipotensión ortostática: Se define hipotensión ortostática como una caída ≥20 mmHg en la presión arterial sistólica y/o una caída ≥10 mmHg en la presión diastólica en los 3 minutos tras el inicio de la bipedestación7. Puede aparecer en el momento inicial, tras un decúbito prolongado (por un desajuste entre el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica secundario

a un fallo en el sistema autónomo exclusivamente para adaptar la circulación a la nueva posición de bipedestación). Las formas convencionales se deben a alteraciones del sistema nervioso autónomo. La hipotensión también puede aparecer diferida (>3 minutos de postura erecta) pero su fisiopatología es desconocida. La causa más habitual son fármacos que provocan una vasodilatación periférica o una hipovolemia. Otra causa menos frecuente es el fallo autonómico primario (enfermedades neurodegenerativas como la atrofia multisistema, el fallo autonómico puro, la demencia por cuerpos de Lewy o la enfermedad de Parkinson) o secundario (DM, amiloidosis)8. El dolor en la región cervical y en los hombros por una isquemia local que se resuelve con el decúbito es característico9. Suceden tras pasar un tiempo en bipedestación, tras el cese inmediato del ejercicio físico o durante el periodo postprandial.

Síncopes cardiogénicos: Se deben a disminuciones bruscas del gasto cardíaco sin una respuesta vascular autonómica compensadora. Esta respuesta vascular podría determinar el grado de tolerancia a una arritmia o a una enfermedad estructural cardíaca (las dos causas más habituales de estos síncopes) y la progresión o no a manifestaciones sincopales10. Podremos atribuir un síncope a una bradicardia si es de <30 lpm durante 15-30 segundos o hay pausas prolongadas >5 segundos. Los síncopes cardiogénicos son los menos frecuentes, pero los de peor pronóstico. Su probabilidad aumenta con la edad. En los ancianos suelen ser de origen multifactorial (daño autonómico subclínico, fármacos que modifican la capacidad de respuesta y mayor frecuencia de arritmias y de daño cardíaco estructural). Entre las causas estructurales más frecuentes se incluyen la estenosis aórtica, la estenosis mitral y la miocardiopatía obstructiva. Las taquiarritmias son más frecuentes, pero las bradiarritmias son las que presentan una mayor capacidad para provocar síncopes. Determinados fármacos pueden predisponer a la aparición de bradiarritmias (betabloqueantes, antagonistas del calcio, antiarrítmicos). Algunas de las causas más habituales de síncopes son el síndrome de Stokes-Adams (bloqueo AV intermitente de inicio brusco y sin síntomas prodrómicos) o la fibrilación auricular paroxística. Las arritmias de mayor mortalidad son las taquiarritmias ventriculares en pacientes con cardiopatía isquémica o cardiomiopatías. Los síncopes por arritmias en pacientes jóvenes tienen causas menos prevalentes REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • SEPTIEMBRE 2015

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como el síndrome de QT largo (síncopes tras estímulos inesperados generalmente auditivos, buceo o natación u otro tipo de ejercicio, por una alteración de la repolarización ventricular) o el síndrome de Brugada (aunque la mayoría permanecen asintomáticos, pueden aparecer síncopes nocturnos con ritmos lentos que desencadenan taquiarritmias ventriculares polimorfas)11,12. En los últimos años se ha visto un incremento en la prevalencia de arritmias inducidas por drogas (sobre todo aquellas que alargan el QT, predisponiendo a taquicardias ventriculares malignas tipo “torsade de Pointes” y a muerte súbita). Para su diagnóstico es fundamental conocer qué estaba haciendo el paciente en el momento del síncope. Hay que interrogar a los testigos del episodio, si existen. También debe conocerse la lista de fármacos que consume el paciente. Las palpitaciones tienen un valor predictivo limitado. La existencia de un “flush” facial durante la recuperación orienta a un síncope por arritmia (aunque también podría observarse en síncopes reflejos)13. Hay que realizar una auscultación cardíaca, una TA en ortostatismo y un ECG. Aunque la sensibilidad de estas pruebas sea baja, su coste es mínimo. Si la clínica es típicamente sincopal, no se recomienda la realización de un EEG. Existen una serie de síntomas o signos de alarma que nos deben hacer sospechar la existencia de síncopes cardiogénicos14: • Anormalidades en el ECG de base • Historia previa de enfermedad cardíaca • Historia familiar de síncope • Síncope durante el ejercicio o en decúbito • Cianosis Ante la presencia de síncopes con datos de alarma o síncopes de repetición de causa no aclarada, es necesario realizar un ecocardiograma, si es preciso un Holter-ECG y, en aquellos en los que no se ha podido determinar la causa, un Holter-ECG implantable para una monitorización cardíaca prolongada, sobre todo en pacientes con historia previa y/o signos de enfermedad cardíaca.

CRISIS EPILÉPTICAS Las crisis que más habitualmente asocian una pérdida completa del nivel de consciencia son las crisis 30

tónico-clónicas generalizadas. También suele suceder en las crisis tónicas, aunque si la actividad tónica tiene un origen focal la consciencia podría preservarse al menos al inicio15. En las crisis atónicas se produce una pérdida de tono postural que puede condicionar una caída al suelo o una caída cefálica aislada. Suelen verse en epilepsias generalizadas sintomáticas (como el síndrome de Lennox-Gastaut) y se preceden de una mioclonía proximal que es la que provoca la caída brusca que puede provocar lesiones. Cuando estas crisis aparecen en epilepsias focales no se suelen preceder de mioclonías y la caída es más lenta, por lo que no suele haber daños importantes15. Salvo en caso de epilepsias reflejas, las crisis epilépticas no suelen tener un factor desencadenante inmediato. Por lo general, la duración de las crisis epilépticas es mayor que la de los síncopes y la recuperación también es más prolongada, con desorientación y confusión que pueden darse durante horas (Tabla I)16. Podemos observar la existencia de cianosis tanto en crisis epilépticas como en síncopes cardiogénicos, pero es raro que aparezca en los síncopes reflejos. Y, de producirse una mordedura lingual, esta es lateral. No es infrecuente que los pacientes emitan un grito al inicio del episodio de una crisis generalizada. Con las crisis epilépticas pueden aparecer cambios cardíacos agudos y crónicos. Como agudos distinguimos taquicardia, bradicardia y asístole, trastornos de la conducción tipo FA, taquicardia supraventricular o despolarización prematura AV y para su diagnóstico es fundamental correlacionar la actividad EEG con la actividad ECG. También existen cambios crónicos que afectan a la variabilidad del ritmo cardíaco (HRV), tanto por la repetición de crisis como por el tratamiento en sí mismo17. Lo más habitual es la aparición de taquicardia (la más frecuente): no necesariamente relacionada con la actividad motora; sucede tras la activación de áreas de regulación autonómica. La bradicardia (de mayor importancia clínica): suele asociar palidez significativa. Como presentación de bradicardia extrema puede aparecer una asistolia ictal (ausencia de actividad cardíaca ventricular >4 segundos tras el inicio de una crisis epiléptica). La diferenciación entre síncopes y crisis no siempre es sencilla. Se recogen a continuación los principales motivos por los que ambas situaciones se pueden confundir: • Sintomatología equívoca (aparición de fenómenos motores en los síncopes como rigidez, mioclonías distales o movimientos oculares versivos, o bien

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Tabla I. Síncopes

Crisis

Duración breve

Duración prolongada

Ojos abiertos centrados o retropulsión

Ojos abiertos con desviación lateral

Flacidez

Rigidez

Leves mioclonías bilaterales tras la pérdida de consciencia, no rítmicas

Mioclonías pueden aparecer en un hemicuerpo

Mordedura lingual en la punta

Mordedura lingual lateral

Palidez (síncopes reflejos y ortostáticos)

Cianosis (también en síncopes cardíacos)

sensaciones viscerales y experienciales prodrómicas similares a auras que pueden verse en los síncopes cardiogénicos). • La posibilidad (rara) de desarrollar una crisis epiléptica desencadenada por un síncope. • La posibilidad de que se den síncopes como manifestación de crisis epilépticas. • La existencia de cardiopatía estructural o patología coronaria previa facilitaría los mecanismos de alteración del ritmo cardíaco secundarios a una crisis epiléptica. • Coexistencia de ambas situaciones.

CRISIS QUE IMITAN SÍNCOPES Los síncopes en los pacientes con epilepsia pueden suceder por dos mecanismos diferentes: activación ictal de regiones que originan una pérdida de consciencia (como la formación reticular pontina) y por activación de centros autonómicos corticales que originan descargas postganglionares en el corazón dando lugar a alteraciones cardíacas que ocasionan una hipoperfusión cerebral18. Durante una crisis aparecerán manifestaciones que dependerán de la localización de la zona epileptógena y su propagación, con una actividad electroencefalográfica crítica acompañante. En caso de asistolia en el curso de una crisis epiléptica, se asociarán síntomas por hipoperfusión y una lentificación en rango delta bilateral de gran amplitud en el EEG que se ha relacionado con la aparición de atonía (en este caso, no se puede considerar un fenómeno ictal). Este enlentecimiento eléctrico se sigue de una supresión del ritmo de fondo del EEG o de una atenuación generalizada en relación con la aparición de mioclonías y de espasmos tónicos. En el momento de la recuperación del ritmo cardíaco aparecerán

síntomas por reperfusión y un ritmo basal normal del EEG (inicialmente puede aparecer un ritmo delta bilateral de gran amplitud)19-20. Durante un síncope cardioinhibitorio podemos observar los mismos cambios clínicos y EEG que acabamos de describir sin que estén precedidos por una crisis epiléptica clínica ni electroencefalográfica (Figura 2). La bradicardia periictal muchas veces es asintomática aunque pueden aparecer síntomas por hipoperfusión (palidez, atonía, pérdida de consciencia transitoria, mioclonías precoces o síntomas motores tónicos) y, posteriormente, síntomas por reperfusión (enrojecimiento facial, mioclonías tardías)19. La asistolia ictal puede aparecer solo en algunas crisis y suele suponer un cambio en la semiología ictal, incluyendo caídas bruscas en pacientes con epilepsia focal21. Por ello, ante pacientes con crisis epilépticas en las que se produzca un cambio en la semiología y comiencen a presentar atonías o caídas bruscas, se recomienda realizar un registro de vídeoEEG con monitorización ECG simultánea. El tratamiento más eficaz para una asistolia ictal es aquel que controle las crisis epilépticas. Si esto no es posible, las crisis son prolongadas, en salvas o con estados epilépticos frecuentes, o la asistolia condiciona síncopes con caídas, se recomienda la implantación de un marcapasos cardíaco22-23. Sin embargo existe una preocupación por la posibilidad de que, en un momento dado, pueda darse una situación que las autoperpetúe con consecuencias de gravedad, por lo que la mayoría de pacientes con asistolia ictal se tratan con antiepilépticos y marcapasos cardíaco24. También hay que tener presente la posible influencia del tratamiento con fármacos antiepilépticos sobre las crisis por su potencial efecto sobre el ritmo cardíaco (como la fenitoína iv , o los bloqueantes de los canales de sodio en pacientes con bloqueos AV previos)25. REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • SEPTIEMBRE 2015

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Figura 2. A: Paciente con bradicardia progresiva y aparición del ritmo de marcapasos que se acompaña de enlentecimiento EEG. B: Crisis epiléptica que presenta una bradicardia ictal relacionada con un enlentecimiento de la actividad EEG y posterior asistolia. Esta asistolia condiciona un síncope que se acompaña de una supresión generalizada del ritmo de fondo con posterior recuperación del ritmo cardíaco y lentificación de la actividad EEG.

SÍNCOPES QUE IMITAN CRISIS Los síncopes pueden diagnosticarse erróneamente de crisis epilépticas debido a la posible asociación de fenómenos motores que son más propios de las crisis epilépticas, como las mioclonías multifocales, los espasmos tónicos o los movimientos oculares versivos26-27. Sin embargo, la actividad motora que aparece en los síncopes suele ser mucho más breve que la que vemos en las crisis epilépticas. Aunque es poco frecuente, se ha documentado la aparición de crisis epilépticas en el curso de un síncope, especialmente en niños28.

CONCLUSIÓN Las crisis epilépticas y los síncopes son patologías frecuentes que pueden compartir características, dificultando así un diagnóstico correcto. Conocer las diferentes manifestaciones puede ayudarnos en el diagnóstico inicial y, en caso de duda, una monitorización vídeoEEG con registro ECG puede ser de gran ayuda.

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Perampanel: experiencia tras un año de uso en una

consulta de neurología general Óscar Vega López Neurólogo. Consulta privada. Córdoba

INTRODUCCIÓN Después de algo más de un año tras su comercialización, el perampanel, como cualquier otro nuevo fármaco, puede despertar nuestra curiosidad y llevarnos a tratar de correlacionar la información recibida en la etapa previa a su comercialización por parte del laboratorio farmacéutico responsable y, en su origen, de los estudios desarrollados hasta ese momento. Esto es así porque no siempre hay paridad entre los datos que se nos aportan y lo que cada neurólogo encuentra en sus pacientes a medida que aumenta el número de tratamientos y su tiempo de seguimiento. Como neurólogo dedicado a la asistencia diaria en una consulta de neurología general (no especializada) he revisado los efectos del perampanel en los pacientes a los que he administrado tratamiento con este fármaco, para valorar particularmente su eficacia y la tasa de efectos secundarios en comparación con los esperables. Es decir, la pregunta esencial es: ¿coincide nuestra experiencia actual con lo que nos decían los estudios precomercialización del fármaco? Hoy conocemos mejor el mecanismo de acción del fármaco y su farmacocinética, así como sus potenciales efectos adversos. También el manejo de las diferentes dosis (presentaciones de 34

2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg) está mejor establecido en las consultas de los neurólogos que prescriben el medicamento con cierta frecuencia. Asimismo, está bien establecida su eficacia en crisis parciales como tratamiento adyuvante y se está valorando su eficacia en otros campos (monoterapia, crisis generalizadas, pacientes menores de 12 años). El mecanismo de acción novedoso de este anticomicial (antagonista no competitivo de los receptores AMPA) y su prolongada vida media (por encima de 100 horas) lo hacen particularmente interesante. Su posología (dada su larga vida media) lo hace especialmente cómodo para el paciente y para ser combinado con otros anticomiciales.

MÉTODOS Nos hemos basado en el análisis de las historias clínicas de todos los pacientes que habían comenzado tratamiento con perampanel como terapia añadida, siempre y cuando lo hubieran iniciado antes del 1 de mayo de 2015 y llevaran un período de tratamiento mínimo de tres meses. Se recogieron diversos datos, con especial incidencia en la modificación de la frecuencia de las crisis (eficacia) y la presentación de

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Perampanel: experiencia tras un año de uso en una consulta de neurología general Å

efectos secundarios (tolerabilidad). Todos los datos se tomaron de la revisión de sus historias clínicas y en algún caso necesario se amplió dicha consulta por medio de contacto telefónico con el paciente.

RESULTADOS Hasta mayo de 2015 se había iniciado tratamiento con perampanel en 68 pacientes. Se recogieron sus datos demográficos, que se muestran en la tabla I. Dado que se trataba de una consulta de neurología general (no una consulta específica de epilepsia), la diversidad de los pacientes (en lo relativo a edades, tratamientos previos y concomitantes, orígenes de la epilepsia y tasa de farmacorresistencia, entre otros) era grande. Respecto de su posología, la dosis inicial recomendada es de 2 mg/día, pudiéndose incrementar en 2 mg hasta una dosis de mantenimiento de 4-8 mg/ día, según la respuesta clínica y la tolerabilidad, sin sobrepasar los 12 mg/día. El aumento de la dosis se debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo, salvo en pacientes que tomen concomitantemente inductores enzimáticos (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, rifampicina), en los que se realizará a intervalos de 1 semana como mínimo. Inicialmente, las dosis de mantenimiento recomendadas eran bajas (se recomendaba dejarla en 4 mg), probablemente por miedo a la aparición de más efectos secundarios. No obstante, resulta claro que dosis más altas son, en general, más eficaces con poco incremento de la tasa de efectos adversos. Actualmente, la gran mayoría de los pacientes de nuestra consulta se mantienen en dosis de entre 8 y 10 mg al día.

Resulta claro que dosis más altas son, en general, más eﬁcaces con poco incremento de la tasa de efectos adversos. Actualmente, la gran mayoría de los pacientes de nuestra consulta se mantienen en dosis de entre 8 y 10 mg al día. Los fármacos con los que se asocia el perampanel (que es, recordémoslo, un fármaco obligatoriamente asociado a otros anticomiciales en la actualidad) son prácticamente todos (con una frecuencia proporcional a su uso general en el tratamiento actual

de la epilepsia). En nuestra consulta los anticomiciales más frecuentemente utilizados eran, por este orden, levetiracetam, carbamazepina, topiramato y zonisamida. Siempre se ha tenido en cuenta la potencial interacción de perampanel con carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, acetato de eslicarbazepina y topiramato, pero nunca se consideró que la presencia de estos fármacos fuera un factor decisivo para evitar la utilización añadida de perampanel. Analizando la respuesta de nuestros pacientes, encontramos que quedaron libres de crisis 6 de los 68 pacientes (tras el inicio de perampanel), y 35 de ellos redujeron su frecuencia de crisis entre un 50% y un 99%, 24 de ellos redujeron dicha frecuencia entre el 1% y un 49% y 3 de ellos no notaron ningún efecto sobre la frecuencia de las crisis. Los resultados pueden considerarse similares a los observados en la serie de Steinhoff (2014). Sin embargo, si los comparamos con los resultados de Coyle (2014), los nuestros muestran un perﬁl mucho mayor de eﬁcacia y adherencia al tratamiento, sin duda por el sesgo de los pacientes de Coyle (alta tasa de epilepsias sintomáticas, genéticas y estructurales), que no se encuentra en nuestro pool de pacientes. Ningún paciente ha experimentado aumento de la frecuencia de las crisis desde que toma perampanel.

Analizando la respuesta de nuestros pacientes, encontramos que quedaron libres de crisis 6 de los 68 pacientes (tras el inicio de perampanel), y 35 de ellos redujeron su frecuencia de crisis entre un 50% y un 99%.

Manteniéndonos en los resultados de Coyle, podemos referirnos a nuestra experiencia respecto de los efectos adversos de este fármaco. Los estudios precomercialización hacían mucha incidencia en el riesgo de efectos adversos y se nos advertía muy especíﬁcamente del peligro de los efectos de tipo conductual, desde cambios de carácter hasta agresividad. En el estudio Manchester, la tasa de retirada de perampanel por efectos adversos alcanzaba el 45%, y de estos un 76% de las retiradas fueron desencadenadas por efectos adversos conductuales. Pero, como ya hemos referido, en este grupo se incluía una alta tasa de pacientes con epilepsia sintomática. Por ello resultaba muy interesante compararlos con una población no seleccionada de pacientes de todo tipo y en los que la preponderancia de las epilepsias 2%6)34! $%, '250/ $% %0),%03)! $% ,! 3%. s 3%04)%-"2%

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ß Óscar Vega López

Tabla I. Número total de pacientes

Sexo

Varones

Mujeres

Edad

>18

<18

Etiología

Idiopática/Criptogénica

Secundarias

Parc S

Parc C

Parc con GS

Crisis

FAE previamente usados

Cirugía de la epilepsia previa

FAE asociados

LEV

CBZ

TPM

ZNS

LCS

LTG

ESL

OXC

PHT

VPA

CZP

CLB

Hipertensión arterial

Diabetes mellitus

Dislipemia

Hipertensión ocular

Cáncer de colon

Libres de crisis 4

Reducción 50-99%

Reducción 1-50%

Ningún efecto

4 mg

6 mg

8 mg

10 mg

12 mg

Comorbilidad

Reducción de crisis (tras 3-12 meses de tratamiento)

Dosis final actual

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Perampanel: experiencia tras un año de uso en una consulta de neurología general ß

sintomáticas es, por el contrario, muy baja. Entre nuestros pacientes (68 en total) presentaron efectos adversos 21 (el 30,8%). De ellos, se consideraron leves y transitorios los efectos adversos en 19 de los pacientes y se controlaron en todos los casos, retrocediendo en el escalado posológico y reduciendo su velocidad. Otro abandonó el tratamiento por mareo persistente (especialmente a partir de la dosis de 6 mg) que no mejoraba y obligó a retirar perampanel. Finalmente, otro más abandonó por voluntad propia el tratamiento por motivos difíciles de clarificar (este paciente había abandonado en tratamientos anteriores un total de nueve anticomiciales por los efectos adversos más variados que su neurólogo pudiera imaginar). Pero quizá lo más curioso es que ningún paciente, habiendo preguntado a todos específicamente, refiere alteraciones en el peso corporal o síntomas psiquiátricos. Solo hubo uno de ellos que refería cierta irritabilidad, pero no se consiguió determinar si esta era real o no. Esto nos hace preguntarnos qué factores pueden hacer que sean tan diferentes las tasas de efectos adversos psiquiátricos entre nuestra población y las de otros estudios. Es probable que la baja tasa de pacientes adolescentes y con epilepsias de origen sintomático entre nuestro grupo tengan relación con esta mejor tolerancia. Ningún paciente ha abandonado aún el fármaco por falta de eficacia, a pesar de que hay tres que no han notado cambio en la frecuencia de las crisis, pero todos ellos conservan el tratamiento con perampanel (es previsible que alguno podría abandonarlo en los próximos meses).

Entre nuestros pacientes (68 en total) presentaron efectos adversos 21 (el 30,8%). De ellos, se consideraron leves y transitorios los efectos adversos en 19 de los pacientes y se controlaron en todos los casos, retrocediendo en el escalado posológico y reduciendo su velocidad. Probablemente, como consecuencia de esta baja tasa de efectos adversos y la alta tasa de eficacia del fármaco, la tasa de retención ha resultado altísima

(97%), lo cual resulta sorprendente dentro del campo de los anticomiciales.

CONCLUSIONES Bajo nuestro punto de vista, y sobre la base del seguimiento realizado al pool de pacientes analizado en este artículo, podríamos concluir que: 1. Perampanel es un anticomicial de mecanismo de acción diferente (antagonista selectivo y no competitivo del receptor AMPA) claramente eficaz en el tratamiento de las crisis parciales simples y complejas, con o sin generalización secundaria. 2. La posología más eficaz está entre los 8 y 10 mg/ día. Según la tolerancia del paciente, los incrementos se han hecho de manera semanal o quincenal, siempre de 2 en 2 mg. 3. La tasa de retención de los pacientes es muy alta, alrededor del 97%, en pacientes no seleccionados, fundamentalmente adultos (como es nuestro grupo). 4. Los efectos adversos en grupos de pacientes con poca presencia de adolescentes y epilepsias sintomáticas son bastante bajos y en su mayoría transitorios. Los efectos adversos psiquiátricos parecen más frecuentes en los grupos de población antes referidos (con menor representación en este pool). 5. La comodidad posológica (dosis única diaria) probablemente también aumenta la adherencia al tratamiento. Quedan claras las limitaciones de esta valoración del tratamiento con perampanel. Se trata de una valoración transversal de las historias de los pacientes y específicamente datos recogidos de manera retrospectiva. El grupo no es homogéneo y el seguimiento desigual y, en algunos casos, corto. No obstante, los resultados se decantan tanto en el sentido de la utilidad y seguridad del medicamento que nos parecen, al menos, dignos de comunicación. Asimismo, lo amplio de la muestra la hace, según estimamos, especialmente interesante.

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