Revista del Grupo de Epilepsia SEN Nº 11

R e v i s t ad e l N. º11E n e r o2015

Pol i t er api ar ac i onal en epi l eps i a:¿Quéhemos apr endi doenl osúl t i mos20 años ?

Pol i t er api ar ac i onal enni ños : nec es i dadesyper s pec t i v as f ut ur as I mpor t anc i adel os mec ani s mosdeac c i óndel os f ár mac osant i epi l épt i c os Fár mac osant i epi l épt i c osde nuev agener ac i ónf r ent ea f ár mac osant i guos :as pec t os endoc r i nosymet aból i c os ¿Cómomej or arl aadher enc i a t er apéut i c adel ospac i ent es epi l épt i c os ?

Ex per i enc i ac onper ampanel enadul t os

2 E1 5 MPEZB0 2

índice N.º 11 • Enero 2015

2 - Editorial

3 - Politerapia racional en epilepsia: ¿Qué hemos aprendido en los últimos 20 años?

R. Rocamora Zúñiga

cxcxc

8 - Politerapia racional en niños: necesidades y perspectivas xxxxx futuras xxxxxxxx

P. Smeyers Durá

13 - Importancia de los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos

18 - Fármacos antiepilépticos de nueva generación frente a fármacos antiguos: aspectos endocrinos y metabólicos P. J. Serrano Castro

25 - ¿Cómo mejorar la adherencia terapéutica de los pacientes epilépticos?

P. Martínez Agredano

30 - Experiencia con perampanel en adultos M. Toledo, M. González Cuevas

R. Amela Peris, J. Delgado Pérez

COMITÉ EDITORIAL Juan M.ª Mercadé Cerdá

Rodrigo Rocamora Zúñiga

Francisco Javier López González

José Ángel Mauri Llerda

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital del Mar. Barcelona

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

© 2009-2015, los autores, © 2009-2015, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035.

Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial Estimados colegas: Me es sumamente grato poder presentar el número 11 de la Revista del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología (GESEN). En este número nos focalizamos en profundizar en las distintas facetas del tratamiento farmacológico en el marco de lo que denominamos politerapia racional, repasando desde los conceptos básicos y los mecanismos de acción hasta las peculiaridades de estos conceptos en la edad pediátrica y la mejora en la adherencia terapéutica que pueden tener los fármacos introducidos más recientemente.

Comienza el número el Dr. Rodrigo Rocamora, del Hospital del Mar de Barcelona, con una revisión crítica de los conceptos principales del tratamiento en politerapia, sus fortalezas y debilidades y lo que le queda aún por demostrar en muchos campos, como tener evidencias contundentes de las combinaciones sinérgicas potencialmente disponibles en la actualidad.

La Dra. Patricia Smeyers, neuropediatra del Hospital La Fe de Valencia, escribe sobre las peculiaridades de estos tratamientos y sus combinaciones en la edad pediátrica, considerando sus necesidades más específicas, el posible mayor impacto de sus potenciales efectos cognitivos o biológicos en estas edades y esboza las perspectivas futuras deseables para el desarrollo de estos conceptos en nuestros pacientes más tiernos.

Los mecanismos de acción atribuidos a nuestros fármacos han sido los conceptos pivotales más importantes sobre los que, tradicionalmente, ha gravitado la combinación racional de estos fármacos. Por eso, el Dr. Raúl Amela, del Complejo Universitario Insular de Gran Canaria, y el Dr. Jorge Delgado, del Hospiten Clínica Roca, en Las Palmas, revisan los principales mecanismos de acción de los nuevos fármacos antiepilépticos y la relevancia que estos pueden tener en la práctica clínica habitual.

Si bien los nuevos fármacos no parecen haber tenido un impacto significativo en el control de las crisis, sí pueden haber contribuido a mejorar la tolerancia y el impacto metabólico de nuestros tratamientos. Por ello, el Dr. Pedro Serrano, del Hospital Torrecárdenas de Almería, realiza una excelente revisión sobre el perfil metabólico posiblemente más beneficioso de muchos de los nuevos fármacos antiepilépticos en el mercado frente a los clásicos.

Al final, los fármacos no funcionan si uno no los toma.

Y el problema de la adherencia y persistencia en el cumplimiento terapéutico es un gran reto en patologías crónicas como la epilepsia. La Dra. Paula Martínez Agredano, del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, nos hace una aproximación a estos importantes conceptos, resaltando las peculiaridades de la epilepsia frente a otros procesos crónicos, analizando sus consecuencias y proponiendo estrategias para mejorarla en nuestros pacientes.

Por último, los Dres. Manuel Toledo y Monserrat González del Hospital Vall d´Hebron de Barcelona, presentan su ya vasta experiencia en el uso de uno de los últimos fármacos en estar disponible en nuestro país, el perampanel, y nos ofrece pautas interesantes con el uso de este fármaco que serán muy beneficiosas para nuestra práctica clínica.

Confío en que el esfuerzo desplegado por todos los autores para la realización de este número tenga su final recompensa en la lectura que le dediquen ustedes, nuestros pares lectores. Espero que les sea agradable su lectura y les sea útil a la hora de enfocar pacientes en la consulta.

Dr. Jaime Parra

Politerapia racional en epilepsia: ¿Qué hemos aprendido en los últimos 20 años?

Rodrigo Rocamora Zúñiga Centro CSUR de Epilepsia Refractaria. Servicio de Neurología. Hospital del Mar, Barcelona

INTRODUCCIÓN En epilepsia, el objetivo del tratamiento farmacológico es controlar las crisis con los mínimos efectos adversos posibles, reduciendo el impacto sobre la calidad de vida del paciente. La introducción de 15 fármacos antiepilépticos (FAE) en los últimos 20 años ha fomentado el interés en la optimización del uso asociado de fármacos antiepilépticos. Actualmente, es posible la combinación de cerca de 200 biterapias diferentes y de más de 1.000 combinaciones de tres FAE. La mayoría de los pacientes con epilepsia farmacorresistente toma dos, tres o aun cuatro antiepilépticos. La pregunta es: ¿en qué medida la elección de estas combinaciones de FAE se fundamenta en medicina basada en la evidencia?

Los modelos de tratamiento farmacológico han ido evolucionando con el transcurso del tiempo. Décadas atrás, se favorecía el inicio del tratamiento de la epilepsia en forma de politerapia. Posteriormente, los trabajos de Shorvon y Schmidt demostraron que al pasar de una politerapia con dos o más FAE a una monoterapia con el fármaco más efectivo se controlaban mejor las crisis y con menos efectos adversos1,2. Este concepto favorecía el uso de un FAE con aumento de la dosis (bajo control de los niveles plasmáticos) hasta llegar a la dosis máxima tolerable (efecto tóxico) si fuese necesario3. Un argumen-

to de esta aproximación era que dos FAE producen más efectos adversos que uno. El paso de la polifarmacia a la monoterapia se alcanzaba exitosamente en el 72-83% de los pacientes1,2. Sin embargo, los FAE de primera generación disponibles en aquella época poseían características farmacodinámicas que favorecían la aparición de efectos adversos y la modificación de parámetros metabólicos. A finales de los años 90 surgieron FAE con mecanismos de acción diferentes; se comenzó a hablar entonces de sinergias terapéuticas y apareció el concepto de politerapia racional. Este concepto defendía el hecho teórico de que medicamentos con mecanismos de acción diferentes tendrían un efecto aditivo o supraaditivo en el control de las crisis. Por efecto aditivo (o sinergia) se entiende una mejor respuesta que el uso de los FAE en monoterapia, y por supraaditivo (o potenciación sinérgica), una mejor respuesta que la suma de los efectos individuales de los mismos. A partir de este momento comenzaron a buscarse mejores combinaciones de fármacos con menos efectos tóxicos4. Desde aquel inicio surgió una apasionada discusión, que persiste hasta hoy día, sobre el mejor proceder en pacientes que no logran quedar libres de crisis con un primer FAE. ¿Es mejor buscar una segunda monoterapia?, buscando llegar a las máximas dosis tolerables, o bien, ¿ir directamente a un tratamiento asociado utilizando probablemente dosis individuales más

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bajas? A esta discusión se agrega el hecho reciente de que muchos de los FAE de última generación poseen características farmacodinámicas diferentes que permiten la administración única diaria (por ejemplo, zonisamida, acetato de eslicarbazepina, perampanel), pero también el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada de fármacos ya conocidos (levetiracetam, topiramato, pregabalina, etc.). Estas características podrían eventualmente modificar ciertos esquemas de terapia inicial de la epilepsia.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LA POLITERAPIA Cuando se combinan FAE, se deben considerar dos factores: eficacia y efectos adversos. En el primer aspecto, los posibles efectos al iniciar una politerapia son: • Aumento de la frecuencia de las crisis o no cambio (antagonismo).

• Efecto positivo en el control de la frecuencia de las crisis mayor que la monoterapia de los fármacos utilizados (afecto aditivo o sinergia).

• Efecto mayor que la suma de las eficacias de los FAE en monoterapia (efecto supraaditivo o potenciación sinérgica).

En relación con los efectos adversos, una combinación puede: • Reducir los efectos adversos de una monoterapia o no modificarlos (menos que los aditivos o neutros).

• Empeorar los efectos adversos en relación con la suma de las monoterapias (efecto aditivo).

• Empeorar en una forma mayor que la suma de los efectos adversos en monoterapia (efecto supraaditivo).

Por tanto, solo se deberían utilizar combinaciones de FAE que demuestren, desde el punto de vista de la eficacia, una potenciación o una potenciación sinérgica con efectos adversos que sean, o bien menores o iguales a los aditivos. A estos problemas se deberían agregar factores como la teratogenia, los costes del tratamiento, la posología y los efectos a largo plazo5.

FARMACOLOGÍA DE LA POLITERAPIA Cuando se utilizan en politerapia, los fármacos presentan interacciones farmacocinéticas o farmacodi-

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námicas. Las farmacocinéticas incluyen los efectos de un fármaco sobre la absorción, el metabolismo, la unión a proteínas y la excreción que pueden influir sobre la eficacia y los efectos adversos de otro medicamento. Los FAE que más riesgo de interacciones farmacocinéticas presentan son los metabolizados por el hígado. La inducción de la actividad enzimática hepática que reduce la biodisponibilidad, y por tanto la concentración plasmática, de otro antiepiléptico es la causa más común de interacción farmacocinética. Los FAE con mayor potencial de interacciones son el fenobarbital, la fenitoína, la carbamazepina, la primidona y el ácido valproico, aunque también en menor medida el topiramato y la oxcarbazepina. Las menores interacciones las presentan los FAE que no son metabolizados por el hígado: gabapentina, levetiracetam, pregabalina y vigabatrina. Un importante ejemplo de interacción farmacocinética ocurre cuando se introduce lamotrigina en pacientes que toman ácido valproico, ya que se produce un aumento sustancial del riesgo de rash cutáneo. Esto sucede a consecuencia del efecto inhibitorio del ácido valproico en el metabolismo de la lamotrigina.

Por otra parte, las interacciones farmacodinámicas son las que se producen en el sistema nervioso a nivel del receptor celular, e implican los efectos de antagonismo, sinergia o potenciación sinérgica, pero también los efectos tóxicos centrales.

ESTUDIOS DE POLITERAPIA EN ANIMALES Y SERES HUMANOS Parece lógico que el uso de dos o más FAE con mecanismos de acción diferentes deberían tener un efecto sinérgico o de potenciación sinérgica. Sin embargo, por múltiples aspectos farmacológicos y metodológicos, que escapan a la extensión de este artículo, ha sido muy difícil evaluar la eficacia de combinaciones específicas.

A pesar de los ingentes recursos empleados en modelos animales para estudiar las combinaciones de fármacos, estos resultados no han sido fácilmente trasladables al uso humano. Una revisión de 107 estudios, que evaluaron 536 combinaciones de antiepilépticos en modelos animales, concluyó que no existe ninguna combinación individual de FAE que produzca potenciación sinérgica, si bien los autores constatan alguna evidencia en animales de que el antagonismo de los receptores AMPA podría tener un efecto sinérgico al asociarse con

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otros FAE6. Considerando como combinaciones específicas solo las que incluyen la combinación de tiagabina-gabapentina y levetiracetam-topiramato (en menor medida levetiracetam-carbamazepina y levetiracetam-oxcarbazepina) mostrarían potenciación sinérgica en algunos modelos7,8. La más exitosa combinación de dos FAE en estudios de laboratorio parece ser un FAE que tenga un mecanismo de acción único con otro FAE que posea múltiples mecanismos de acción9. Desgraciadamente, no se dispone de ningún metaanálisis o revisión sistemática de los estudios de combinación experimentales que permitan una evaluación objetiva de los datos disponibles.

Los datos de estudios de combinación de FAE en seres humanos son también igualmente limitados5,10.

Algunos reportes iniciales describen que la combinación de dos FAE bloqueantes de los canales de sodio no sería óptima. Un estudio que evaluó las posibles combinaciones secuenciales de fenitoína, carbamazepina y fenobarbital demostró que las combinaciones de los primeros con fenobarbital eran más efectivas11.

Sin embargo, los canales de sodio existen en una de tres conformaciones básicas posibles: reposo, abierto e inactivado. La mayoría de los FAE con este mecanismo de acción interfiere con la inactivación rápida de los canales de sodio, a diferencia de la lacosamida, que produce una inactivación lenta. Una reciente evidencia sugiere que la lacosamida puede ser exitosamente combinada con bloqueantes de los canales de sodio que actúan sobre la inactivación rápida12. Por otra parte, existe una débil evidencia en la literatura médica que apoya la combinación de un bloqueante de sodio con un fármaco gabaérgico o con múltiples mecanismos de acción9,13.

Sin embargo, la única combinación de FAE en la cual existe evidencia de potenciación sinérgica en humanos es lamotrigina-ácido valproico10. Este efecto fue demostrado en un gran estudio con 537 pacientes diseñado para examinar la eficacia de la lamotrigina en monoterapia y en combinación con carbamazepina, fenitoína y ácido valproico5,14. Esta asociación, además de mostrar la única potenciación sinérgica bien establecida, presenta una aplicabilidad en un amplio abanico de epilepsias. Otras combinaciones de FAE sugeridas en la literatura médica se basan fundamentalmente en informes anecdóticos de pequeños grupos de pacientes o bien en estudios con muestras reducidas.

Algunos estudios de combinaciones han comunicado ser equivalentes en potencia. Así, la asociación

de carbamazepina más ácido valproico presenta un control de crisis similar a la combinación de carbamazepina más vigabatrina13.

Desafortunadamente, hay mucha más evidencia de la interacción farmacodinámica de los FAE en relación con los efectos adversos que de su eficacia antiepiléptica. Esto es particularmente cierto cuando se combinan FAE con similares mecanismos de acción, lo que aumentaría la aparición de efectos adversos relacionados. Esto se observa especialmente al combinar fármacos bloqueadores de los canales de sodio como lamotrigina-carbamazepina o carbamazepinafenitoína. Un escenario similar se observaría al usar bloqueantes de los canales de sodio tradicionales con lacosamida como add-on12.

DESARROLLO DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Actualmente, es necesario obtener mejor información para responder a la pregunta de qué combinaciones de FAE son más efectivas, para qué tipo de crisis y con la menor toxicidad posible. Es necesario obtener alineamientos sobre cuáles son los mejores FAE para agregar a una monoterapia. Por el momento, la politerapia racional en epilepsia se basa fundamentalmente en evitar los efectos adversos farmacocinéticos y farmacodinámicos más que en la evidencia de sus efectos sinérgicos5. Probablemente, no existe una estrategia única que pueda utilizarse con todos los pacientes, y la decisión debe tomarse, por tanto, de forma individualizada (tabla I).

Por ejemplo, en un paciente que ha tolerado bien el inicio de una monoterapia pero no ha llegado a controlar totalmente las crisis, es razonable aumentar la dosis hasta un límite aceptable. Sin embargo, si el primer FAE ha demostrado un control parcial de las crisis y aparecen efectos adversos, sería razonable Tabla I. Guía para la combinación de fármacos antiepilépticos (FAE) Establecer una dosis-objetivo inicial adecuada para el FAE Combinar FAE con múltiples mecanismos de acción Evitar FAE con mecanismos de acción similares Introducir lentamente un nuevo FAE en combinación Estar preparado para reducir la dosis del FAE inicial Reemplazar el FAE menos efectivo si la respuesta es pobre Probar diferentes biterapias antes de ir a un tercer add-on Adaptada de Brodie y Sills, Seizure. 2011.

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Tabla II. Factores a favor de una monoterapia secuencial frente a politerapia inicial Politerapia inicial

Monoterapia secuencial

Control inadecuado con dos monoterapias secuenciales

Fallo de una primera monoterapia

El primer FAE ofrece un control parcial

El primer FAE presenta desventajas o se considera un embarazo

No se anticipan interacciones medicamentosas

Se esperan interacciones medicamentosas

El paciente no desea riesgos o hay alto riesgo de exacerbación

Poco probable riesgo de exacerbación

El paciente tolera el primer FAE

El paciente no tolera el primer FAE

FAE, fármaco antiepiléptico. Adaptada de French y Faught, Epilepsia. 2009.

reducir la dosis del primer FAE y agregar un primer add-on buscando el mejor perfil de tolerancia y eficacia. Otra alternativa posible es buscar una segunda o tercera monoterapia si ha habido una respuesta insuficiente al primer FAE10. No obstante, en casos de pacientes con alta frecuencia de crisis y con una patología subyacente demostrable, como una displasia focal cortical o una esclerosis mesial temporal,

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debería considerarse prontamente una terapia de combinación (tabla II). Aun en este escenario, deberían evaluarse secuencialmente varias combinaciones de biterapias antes de sumar un tercer FAE. Si es posible, debería evitarse el uso de un número elevado de FAE, ya que es una estrategia que es improbable que reduzca la frecuencia de las crisis sin importantes efectos adversos1.

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8. Luszczki JJ, Andres MM, Czuczwar P, Cioczek-Czuczwar A, Ratnaraj N, Patsalos PN, et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic characterization of interactions between levetiracetam and numerous antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock seizure model: an isobolographic analysis. Epilepsia. 2006; 47: 10-20.

9. Deckers CL, Czuczwar SJ, Hekster YA, Keyser A, Kubova H, Meinardi H, et al. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia. 2000; 41: 1364-74.

10. Brodie MJ, Sills GJ. Combining antiepileptic drugs: Rational polytherapy? Seizure. 2011; 20: 369-75.

11. Cereghino JJ, Brock JT, Van Meter JC, Penry JK, Smith LD, White BG. The efficacy of carbamazepine combinations in epilepsy. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18: 733-41.

12. Sake JK, Hebert D, Isojärvi J, Doty P, De Backer M, Davies K, et al.

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Politerapia racional en niños: necesidades y perspectivas futuras Patricia Smeyers Durá Sección de Neuropediatría. Área Clínica de Enfermedades del niño. Unidad Multidisciplinar de Epilepsia. Área Clínica de Neurociencias. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

INTRODUCCIÓN Desde los estudios llevados a cabo en 1998 y posteriormente en 2008 en una población general de personas con epilepsia de 2 a 98 años por Brodie, es bien conocido que un máximo de alrededor de un 70% va a controlar su epilepsia de forma favorable1,2. Del total de población cuyas crisis están controladas con fármacos antiepilépticos (FAE), solo el 68% lo consiguen con un solo FAE, mientras que casi un 40% requieren la asociación de al menos dos FAE; es decir, requieren politerapia.

Además, aquellos pacientes que no consiguen el control de sus crisis y cumplen los criterios de la International League Against Epilepsy (ILAE) de refractariedad, son necesariamente candidatos a politerapia3. Por tanto, a pesar de la tendencia creciente y razonable de intentar controlar a los pacientes con un solo FAE, existe una necesidad de asociar FAE para conseguir el control de las crisis que en su grado máximo se convierta en la libertad de crisis. Por tanto, la politerapia se impone con el objetivo de obtener una mayor eficacia y se convierte en racional cuando el precio que se paga no es una mayor toxicidad.

En la población de niños con epilepsia sería deseable utilizar un tratamiento en monoterapia que garantizara una mínima toxicidad. Sin embargo, existen una serie de síndromes epilépticos edad dependientes de comienzo in-

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fantil, a menudo de difícil control, que hacen necesario el empleo de politerapia. La vulnerabilidad infantil en el terreno del desarrollo cognitivo y conductual y en el crecimiento y desarrollo físico convierten a este rango de edad en sensible para muchos de los efectos adversos de los fármacos y hace aun más necesario el empleo de lo que se ha venido llamando politerapia racional.

Sin embargo, este término, hasta cierto punto pretencioso, no deja de ser una mera utopía en el momento actual, puesto que no existe suficiente experiencia como para sentar unas bases cimentadas en la evidencia que defienda una cierta combinación de fármacos frente a otra. Faltan ensayos clínicos aleatorizados, y la mayoría de los principios de politerapia racional se basan más en la experiencia empírica que en las pruebas experimentales. Por otro lado, para ser verdaderamente racional, la politerapia debería apoyarse en las bases etiopatogénicas y fisiológicas de la epileptogénesis, aún poco conocidas. No obstante, sí existen una serie de pragmatismos que es necesario conocer para optimizar el tratamiento de los niños con epilepsia.

Hay que tener en cuenta que con más de 20 FAE actualmente disponibles para el tratamiento de las crisis epilépticas, además de ser difícil probar todas las monoterapias de forma secuencial, un paciente refractario contaría con más de 200 combinaciones posibles de dos

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fármacos y mas de 1.000 combinaciones de tres FAE. Algo inviable en la práctica, por lo que debemos establecer unas bases racionales y realistas.

UN POCO DE HISTORIA Que algunos pacientes requieren varios fármacos para controlar sus crisis ha sido una constante a lo largo de la historia de la epilepsia. Como menciona Brodie en un artículo de revisión4, ya Gowers en 1881 apuntaba cómo en la era pre-FAE tenía que combinar bromuro de potasio con otros compuestos como belladona, digital, opio, cannabis o bórax con el fin de tratar las crisis de sus pacientes. Con la llegada de los primeros FAE (fenobarbital, fenitoína, primidona, benzodiacepinas, etosuximida, carbamazepina y valproato) la monoterapia tomó relevancia, ya que estos compuestos eran más efectivos y mucho menos tóxicos. Pero el problema de la refractariedad seguía afectando a ciertos pacientes, por lo que se utilizaron combinaciones de estos fármacos de manera empírica con escaso conocimiento de sus mecanismos de acción y describiendo los primeros trabajos sobre efectos sinérgicos en eficacia, toxicidad o ambos. De esta manera, se determinó por primera vez qué fármacos de diferentes mecanismos de acción (fenobarbital-fenitoína)5 tienen un efecto sinérgico más potente que fármacos de mecanismo de acción similar (fenitoína-carbamazepina).

Con la síntesis en la década de los 90 de los nuevos FAE (vigabatrina, zonisamida, lamotrigina, felbamato, gabapentina, topiramato, tiagabina, oxcarbazepina y levetiracetam) necesarios, puesto que seguía existiendo un número significativo de pacientes no controlados, fue preciso utilizar estos fármacos como terapia añadida a los existentes y se impuso seguir unos principios globalmente denominados politerapia racional y que se desarrollaron conjuntamente en esa década6.

Con la introducción en el arsenal terapéutico de los FAE de tercera generación (estiripentol, pregabalina, rufinamida, lacosamida, acetato de eslicarbazepina, retigabina y perampanel) se hace más necesario que estos principios se vean apoyados por ensayos clínicos de eficacia y tolerancia de las diferentes combinaciones, especialmente en los niños.

POLITERAPIA RACIONAL. ¿QUÉ ES Y CÓMO SE PRACTICA? La politerapia racional es el empleo de asociaciones de fármacos antiepilépticos basado en el conocimiento

de su mecanismo de acción, espectro terapéutico, eficacia, tolerancia e interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con la finalidad de obtener mayor eficacia e idealmente menor toxicidad (o al menos la misma).

En politerapia racional infantil, además, hay que tener en cuenta el síndrome epiléptico y el efecto sobre el crecimiento y la cognición.

Politerapia racional por mecanismo de acción Los fármacos antiepilépticos se clasifican según su mecanismo de actuación preferente a dosis terapéuticas (tabla I). Sin embargo, en algunas ocasiones este no se conoce del todo, y algunos fármacos ejercen su acción sobre el control de las crisis en diferentes niveles; estos se denominan FAE de múltiples mecanismos de acción, que es un concepto diferente del de FAE de amplio espectro terapéutico.

Tabla I. Clasificación de los fármacos antiepilépticos según su mecanismo de acción 1. Bloqueantes de canales de sodio a. En estado de inactivación rápida: i. Fenitoína ii. Carbamazepina iii. Lamotrigina iv. Oxcarbazepina b. En estado de inactivación lenta: i. Lacosamida ii. Acetato de eslicarbazepina 2. Bloqueantes de canales de calcio a. Canal activado por bajo voltaje: i. Etosuximida b. Canal activado por alto voltaje: i. Gabapentina ii. Pregabalina 3. Activador de canales de potasio a. Retigabina 4. Gabaérgicos a. Prolongación apertura del canal de cloro: barbitúricos (fenobarbital) b. Aumenta la frecuencia de apertura del canal del cloro: benzodiacepinas c. Inhibe la GABA transaminasa: vigabatrina d. Bloqueo sináptico de la recaptación de GABA: tiagabina 5. Moduladores de proteínas de vesículas sinápticas a. Proteína de vesícula sináptica 2A: levetiracetam 6. Inhibición anhidrasa carbónica a. Acetazolamida 7. Antagonistas de receptores AMPA a. No competitivo: perampanel 8. Múltiples mecanismos de acción: a. Valproato b. Zonisamida c. Topiramato d. Felbamato e. Rufinamida

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De los fármacos que aparecen en la tabla I potencialmente combinables entre sí, es de destacar que en pediatría no se llegó a establecer la seguridad y eficacia de la retigabina, ya que su uso quedó restringido al encontrarse los primeros casos de reacción idiosincrásica grave e irreversible cutánea y retiniana. Tampoco es habitual el uso de felbamato por su posible reacción idiosincrásica de hepatotoxicidad y acrasia sanguínea.

Los estudios de laboratorio y experimentación animal, así como datos de estudios clínicos, determinan en principio que el refuerzo de un único efecto farmacológico es menos efectivo que combinar fármacos de dos mecanismos de acción diferentes7. Además, parece más exitoso combinar un fármaco de amplio espectro con uno de mecanismo de acción único. Por otro lado, la reiterada combinación de fármacos bloqueantes de sodio entre sí ha demostrado tener un pequeño efecto aditivo solo frente a un aumento significativo de efectos adversos neurotóxicos, típicos, por otro lado, de este tipo de fármacos (ataxia, diplopía, mareo).

Prueba documentada, tanto mediante práctica clínica como en estudios animales, de este efecto sinérgico entre un fármaco de mecanismo único (un bloqueante de sodio) y un fármaco de acción múltiple es la asociación de valproato-lamotrigina8-10. Sin olvidar, sin embargo, la potencial toxicidad que supone su relación farmacocinética. El valproato inhibe la degradación de la lamotrigina y es necesario un escalado lento, además de una menor dosis, especialmente en la población infantil que hasta en un 1% podría presentar un exantema cutáneo grave y desencadenar un síndrome de Steven-Johnson.

Otra combinación que clásicamente se ha considerado sinérgica es la asociación de un fármaco bloqueante de sodio con un fármaco gabaérgico. Esto hizo que el tratamiento clásico de la epilepsia se basara durante muchos años en la combinación de fenitoína-fenobarbital11. Esta combinación está hoy desaconsejada por los efectos tóxicos a largo plazo de ambos fármacos, de especial relevancia en la población pediátrica.

Existen pruebas documentadas de la toxicidad de la asociación entre dos bloqueantes de sodio: lamotrigina y carbamazepina12 o entre carbamazepina y fenitoína13.

Este principio permanece cuando se asocian fármacos de tercera generación bloqueantes de sodio como lacosamida a bloqueantes de sodio clásicos, pero parece ganarse eficacia con menor toxicidad comparada con las combinaciones de dos clásicos bloqueantes del sodio.

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No obstante, se gana eficacia al asociar lacosamida con un no bloqueante de sodio y se disminuye la toxicidad14.

Los estudios en animales revelan datos interesantes7 (tabla II). Un análisis de 107 estudios experimentales en animales muestra que de 536 interacciones estudiadas, la asociación sinérgica más probable es la combinación de antagonistas de receptores AMPA de glutamato con el resto de FAE. Siendo reciente la disponibilidad de un nuevo fármaco (perampanel) que actúa por medio del bloqueo no competitivo de receptores glutamaérgicos de tipo AMPA, es necesario comprobar con más datos en la práctica clínica este efecto sinérgico. Pero hasta ahora, tanto los ensayos clínicos como los estudios postcomercialización parecen confirmar la eficacia de la combinación de perampanel con cualquier otro fármaco15.

Politerapia racional por espectro terapéutico Es habitual en la etapa infantil que la epilepsia refractaria se deba a síndromes epilépticos de difícil control o a encefalopatías epilépticas de etiología no conocida y posible origen genético. Con frecuencia, los niños tienen crisis de varios tipos, lo que obliga a asociar fármacos de manera sistemática y es importante evitar algunos fármacos que pueden empeorar cierto tipo de crisis.

En estos casos, es fundamental no olvidar los principios de politerapia racional, ya que un mayor número de fármacos, y sobre todo fármacos de efectos tóxicos similares, deriva inexorablemente en un empeoramiento del estado neurológico con un más que probable escaso beneficio. Hay, pues, que ser cauto y paciente a la hora de ir combinando distintos fármacos Si los tipos de crisis incluyen mioclonías o ausencias, se evitarán los fármacos bloqueantes de sodio y los gabaérgicos y se preferirán fármacos con múltiples mecanismos de acción. Si el síndrome epiléptico incluye crisis focales y crisis generalizadas primarias, se combinará un fármaco de amplio espectro como levetiracetam, valproato, zonisamida, topiramato o lamotrigina con cualquier fármaco eficaz contra crisis focales16 (todos los antiepilépticos excepto la etosuximida).

Tabla II. Clasificación de estrategias de mayor a menor eficacia en estudios animales Antagonista receptor AMPA + Cualquier mecanismo de acción Múltiples mecanismos de acción + Múltiples mecanismos de acción Gabaérgico + Gabaérgico Bloqueo sodio + Gabaérgico Bloqueo sodio + Múltiples mecanismos de acción

Politerapia racional en niños: necesidades y perspectivas futuras ß

1. ASEGURARSE DE DAR DOSIS ÓPTIMA DEL FAE DE BASE 2. AÑADIR 2ª FAE CON MA DISTINTO AL DE BASE 3. EVITAR COMBINAR FAES CON EL MISMO MA

4. TITULAR EL NUEVO FAE LENTO Y CON CUIDADO

5. VALORAR REDUCIR DOSIS DEL PRIMER FAE 6. REEMPLAZAR EL FAE MENOS EFECTIVO SI LA RESPUESTA ES MALA PARA INTENTAR BITERAPIA 7. SI FRACASA AÑADIR UN TERCER FAE CON DISTINTO MA 8. SI FRACASO PLANTEAR OTRAS TERAPIAS PALIATIVAS Figura 1. Algoritmo en el tratamiento con politerapia en epilepsia infantil. MA: mecanismo de acción.

En el caso de las ausencias refractarias a un tratamiento en monoterapia con etosuximida, valproato o lamotrigina, la combinación de valproato-etosuximida y de valproato-lamotrigina está documentada en la práctica clínica17,18.

También apoyada por la experiencia clínica está la asociación valproato-zonisamida y la etosuximida-zonisamida19,20.

Politerapia racional por tolerancia Al asociar fármacos en politerapia hay que tener especial cuidado en la etapa infantil en varios aspectos: el primero es la toxicidad sobre el metabolismo del calcio, dado que los niños se encuentran en una etapa de crecimiento continuo y la prescripción del medicamento se realiza para un largo periodo. Todos los FAE clásicos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y valproato)21,22, y posiblemente algunos de segunda generación, tienen un efecto sobre la vitamina D y el balance calcio-

fósforo23. Un estudio realizado en niños muestra que a partir de un año de tratamiento se evidencia una pérdida de masa ósea a nivel lumbar probablemente relacionada con la disminución de vitamina D3 y la capacidad de fijación del calcio al sistema óseo24. Algunos estudios evidencian un efecto mucho mayor cuando el niño es tratado en régimen de politerapia y mayor cuando se emplean en asociación fármacos clásicos, especialmente fenobarbital y carbamazepina25. Por el contrario, los nuevos FAE parecen no tener un efecto significativo sobre este sistema23, pero faltan estudios contrastados.

Especialmente importante es la acción del efecto sobre el metabolismo lipídico. De nuevo, la edad precoz de tratamiento convierte al riesgo futuro de enfermedad tromboembólica en un tema de preocupación. Estudios realizados exclusivamente con población infantil muestran un aumento significativo en el perfil lipídico en niños tratados con fenitoína, carbamazepina o ácido valproico, siendo más intenso cuando se asocian en politerapia26. Por tanto, desde el punto de vista metabólico, es aconsejable emplear fármacos más modernos que tienen mucho menor efecto en estos parámetros.

Otro aspecto importante al asociar fármacos en epilepsia infantil es tener en cuenta la comorbilidad que acompaña con frecuencia a la epilepsia. De esta forma, se puede aprovechar el efecto beneficioso de algunos fármacos sobre la patología comórbida.

En caso de existir impulsividad elevada y necesidad de asociar fármacos, puede emplearse zonisamida o topiramato. En caso de presentar migrañas asociadas, el uso de fármacos que tienen un perfil antimigrañoso como topiramato, zonisamida, gabapentina o lacosamida puede resultar beneficioso.

Por último, los efectos cognitivos de los FAE adquieren una magnitud enorme en los niños. Se evitará asociar fármacos gabaérgicos, que aumentan los efectos sedantes, y FAE de perfil depresor entre sí como topiramatozonisamida o estos con benzodiacepinas.

FUTURO DE LA POLITERAPIA RACIONAL EN LA EDAD PEDIÁTRICA Los niños constituyen una población en la que el uso de una politerapia a medida puede resultar altamente beneficioso. Debido a que supuestamente el tratamiento se va a prolongar mucho tiempo en una época clave de desarrollo intelectual y físico, es prioritario contar con asociaciones de fármacos modernos carentes de efectos adversos a largo plazo y cuya asociación aumente su eficacia. A ser posible, sin necesidad de asociar más

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ß P. Smeyers Durá

de dos fármacos (figura 1). Para ello, es necesario desarrollar posiblemente nuevos mecanismos de acción y probar en la práctica clínica, y mejor aun en ensayos clínicos aleatorizados, la superioridad de los nuevos fármacos disponibles en asociación para conseguir el objetivo de toda buena politerapia racional: la mayor efectividad (más eficacia con mejor tolerancia).

Cuando los avances fisiopatológicos y genéticos lo permitan, la definición exacta de los síndromes pediátricos complejos permitirá una mejor elección de la combinación de tratamiento de cada síndrome concreto y con ello una politerapia más saludable y adaptada a cada paciente.

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Importancia de los

mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos Raúl Amela Peris1,2, Jorge Delgado Pérez2 1 Unidad del Sueño. Servicio de Neurología. Complejo Universitario Insular de Gran Canaria.

Las Palmas de Gran Canaria 2 Sección de Neurología. Hospiten Clínica Roca San Agustín. Las Palmas de Gran Canaria

INTRODUCCIÓN El tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos (FAE) es, probablemente, uno de los elementos fundamentales –si no el más importante– en el tratamiento de la epilepsia. Tradicionalmente, los elementos necesarios para tomar la decisión de con qué fármaco tratar se han relacionado con las características de las crisis y del síndrome epiléptico, la situación clínica, personal, social e incluso laboral del paciente y el perfil de seguridad y efectos secundarios del fármaco en cuestión1. No menos importante es la preferencia personal del paciente, que debe recibir una información suficiente y adecuada, lo que le permite participar cada vez más en la toma de decisiones2.

Desde un punto de vista clínico, y a la hora de determinar qué fármaco empleamos en cada caso, en nuestra decisión debemos ponderar también el mecanismo de acción del fármaco en cuestión3. Esto adquiere una mayor importancia en los casos de terapia combinada y en situaciones especiales, como ancianos, pacientes trasplantados o durante la gestación4-6. Aquí, la preferencia debe ser la monoterapia, y en caso de necesitar combinar diferentes fármacos, debemos buscar mecanismos aditivos con un perfil farmacodinámico predecible, minimizando la toxicidad. El desarrollo de nuevos fármacos con mecanismos de

acción noveles –o desconocidos– y la presencia de fármacos de reciente presentación con mecanismos de acción mejorados, ha puesto en el mercado más de 20 moléculas con efectos antiepilépticos. Curiosamente, esta aproximación no ha modificado significativamente ni la posibilidad de control de crisis en los nuevos casos de epilepsia ni ha conseguido reducir la incidencia de epilepsia refractaria7, con un mayor número de casos referidos a centros quirúrgicos cada año. Tampoco se han reducido ni se han modificado significativamente los efectos secundarios de los FAE, muchas veces comunes a diversos fármacos independientemente de su mecanismo de acción. En cualquier caso, esto no debe desviarnos de nuestro objetivo clínico para con el paciente, que es buscar el fármaco o régimen terapéutico con teórica mayor eficacia y menores efectos secundarios, preferentemente en monoterapia. Ni tampoco debemos olvidar la importancia en casos seleccionados de estrategias terapéuticas no farmacológicas, especialmente la cirugía de la epilepsia, ya que este tratamiento puede permitir reducir o discontinuar la politerapia y mejorar la calidad de vida del paciente, con un balance favorable coste-beneficio8,9.

Mecanismos, ¿de qué acción?

Pese al desarrollo reciente de un gran número de nuevos FAE, los principales mecanismos de acción de los denominados fármacos clásicos siguen vigenREVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2015

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ß R. Amela Peris, J. Delgado Pérez

tes; a estos se han asociado otros nuevos fármacos con mecanismos complementarios, en ocasiones noveles y en otros casos parcialmente desconocidos10. Esto nos obliga a un adecuado estudio de los mismos, y especialmente de sus complejas relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, en los casos de politerapia, ya que al menos desde un punto de vista teórico de este modo podemos intentar predecir su eficacia y/o sus efectos secundarios sobre los pacientes11. Esta observación tiene sus matices, ya que la mayoría de los fármacos antiepilépticos actuales no tienen un mecanismo de acción único definido y sí múltiples posibles mecanismos12; de estos, puede destacar o ser más evidente uno de ellos (tabla I).

El bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes es un mecanismo bien conocido, ya que está presente en la mayoría de los denominados fármacos clásicos. El paso de sodio a través del canal es el responsable de la formación de potenciales de acción sobre la membrana neuronal, tanto normales como anormales. Tras su apertura y paso al estado activo, el canal se inactiva de dos modos, rápido y lento. Las corrientes de sodio rápidas son las responsables de la generación de potenciales de acción, mientras que la entrada lenta se relaciona más con la modulación del umbral de excitabilidad neuronal13. La mayoría de los fármacos que actúan sobre el canal lo hacen a través del modo de inactivación rápido, como la fenitoína, la carbamazepina, la oxcarbazepina, la lamotrigina, la zonisamida y la rufinamida. Otros fármacos de desarrollo más reciente, como la lacosamida y el acetato de eslicarbazepina, presentan una mayor acción sobre el modo de inactivación lento.

Tabla I. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos Mecanismo Bloqueo del canal de sodio

Bloqueo del canal de calcio

Principal

Secundario

CBZ, LCS, LTG, OXC, DPH, RFM, TPM, VPA, ZNS, ESL ESM, GBP, PGB, VPA, ZNS, TPM

LTG, PB, DPH

BZD, PB, TGB, VGB, VPA

TPM, GBP, PGB, CBZ

Antagonismo del glutamato PER

CBZ, FBM, OXC, PB, TPM

Incremento de inhibición GABA

Inhibición de anhidrasa carbónica

TPM, ZNS

Unión a vesículas SV2A

LEV

Modulación de canales potasio

RTG

BZD, benzodiacepina; CBZ, carbamazepina; DPH, fenitoína; ESL, acetato de eslicarbazepina; ESM, etosuximida; FBM, felbamato; GBP, gabapentina; LCS, lacosamida; LEV, levetiracetam; LTG, lamotrigina; OXC, oxcarbazepina; PB, fenobarbital; PER, perampanel; PGB, pregabalina; RFM, rufinamida; RTG, retigabina; SV2A, proteína de vesícula sináptica 2A; TGB, tiagabina; TPM, topiramato; VGB, vigabatrina; VPA, ácido valproico; ZNS, zonisamida.

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REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2015

El bloqueo de los canales de calcio es otro mecanismo presente en moléculas como la zonisamida y la lamotrigina. Los canales de calcio median en múltiples procesos celulares, permitiendo la fusión de las vesículas con la membrana presináptica y, por tanto, la liberación de neurotransmisores a la sinapsis. También son voltaje dependientes; con un estado activo abierto, en el que la entrada de corrientes de calcio favorece una despolarización parcial de la membrana con la subsiguiente generación de un potencial de acción. La lamotrigina actúa sobre los canales de calcio activados de alto voltaje14 y la zonisamida sobre los T-canales15, estos son canales de bajo voltaje que se han relacionado con el desarrollo de crisis generalizadas con punta-onda a 3 Hz y crisis de ausencia, motivo por el cual estos fármacos parecen más útiles en este tipo de crisis16.

Otro mecanismo de acción es el que incrementa la inhibición del ácido gamma-amino-butírico (GABA), esto se puede realizar a través de unión directa con el receptor GABA-A, lo que facilita la entrada de cloro, incrementando la negatividad de la membrana y haciéndola más difícilmente excitable, como en el caso de las benzodiacepinas y el fenobarbital17. Este incremento de la inhibición también puede hacerse a través del bloqueo de la recaptación presináptica de GABA –tiagabina– o a través de la inhibición del metabolismo del GABA a por medio de la GABA transaminasa, vigabatrina. Curiosamente, la gabapentina o la pregabalina ejercen su efecto a través de mecanismos más complejos, no exclusivamente GABA, con un efecto principal sobre la subunidad a2t18 de los canales de calcio voltajedependientes. El valproato sódico, uno de los FAE de uso más extendido, también realiza su efecto a través del GABA, incrementando su síntesis, si bien no es esta su única acción19. El estiripentol, con indicación para el tratamiento del síndrome de Dravet, incrementa la liberación del GABA, reduce su recaptación y modula los receptores GABA-A. Fármacos que bloquean el neurotransmisor excitatorio glutamato son el topiramato y el perampanel. El topiramato ejerce su acción a través de un mecanismo múltiple, con efectos bloqueantes sobre el canal de sodio, potencia el GABA por un mecanismo no bien conocido e inhibe el receptor AMPA (R-AMPA) y débilmente la anhidrasa carbónica20, este mecanismo aumenta la concentración de iones de hidrógeno a nivel intracelular disminuyendo el pH, por lo que el K+ pasa al interior celular para compensar esta situación. Esto produce una hiperpolarización y un aumento en el umbral de crisis.

El perampanel, de más reciente comercialización, presenta un potente antagonismo selectivo no competitivo sobre el AMPA, con efectos sobre la excitabilidad postsináptica neuronal, reduciendo, a través de los R-AMPA, la estimulación sináptica excitadora rápida y la propagación de la actividad epiléptica21.

Tabla I.

Importancia de los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos ß

El levetiracetam presenta un mecanismo único y diferente de los anteriores fármacos, ya que se une a un área selectiva presináptica denominada proteína de vesícula sináptica 2A. Esta proteína parece relacionada con la liberación de vesículas presinápticas mediadas por los canales de calcio22. Esta unión provoca una reducción de la neurotransmisión dependiente de potenciales de acción, mientras que la neurotransmisión independiente de los potenciales de acción no se modifica.

Otros fármacos con mecanismos de acción interesantes, aunque desde un punto de vista teórico, ya que presentan una elevada toxicidad y han sido retirados o están actualmente con un uso restringido, son el felbamato y la ezogabina-retigabina. El felbamato actúa a través del bloqueo de los receptores NMDA y canales de calcio voltaje-dependiente, con modulación sobre los canales de sodio, pero sin efecto sobre los receptores GABA. La presencia de hepatotoxicidad y casos comunicados de anemia aplásica han restringido su uso. La retigabina es un potente modulador alostérico de los canales de potasio KCNQ2-523, lo que inhibe la generación de un potencial de acción de descarga repetitiva de alta frecuencia, mecanismo único en un FAE. La consecuencia de este nuevo mecanismo es también la presencia de nuevos efectos secundarios, especialmente su efecto sobre el músculo liso, con efectos sobre la vejiga y el corazón, lo que puede provocar retenciones de orina y alteraciones del ritmo. La retigabina se ha restringido tras apreciar en pacientes tratados con altas dosis, durante periodos prolongados, cambios de pigmentación en los labios, el lecho ungueal y retinas de color gris-azulado24. El mecanismo de acción de este efecto tóxico no ha sido completamente identificado.

La bumetanida, no aprobada en España para la epilepsia, es un diurético de asa que actúa sobre el cotransportador de sodio-potasio-cloro creando un gradiente de cloro más similar al de las neuronas adultas, lo cual equilibra la acción del GABA de excitador a inhibidor. Utilizado junto al fenobarbital, se cree que puede aumentar su eficacia en las crisis neonatales25. Sin embargo, no existe aún suficiente evidencia sobre el perfil de eficacia y tolerancia en humanos y estamos aún lejos de conocer si los hallazgos en modelos animales son extrapolables al neonato.

Por último, también han presentado efectos antiepilépticos las hormonas sexuales, con un efecto protector de la progesterona, que incrementa la conductancia al cloro del receptor GABA-A y disminuye la respuesta excitadora del glutamato; y aproximaciones terapéuticas no estrictamente farmacológicas, como la dieta cetógena. Su efecto parece ser múltiple y no conocido por completo; sus fundamentos se basan en que, por un lado la cetosis crónica incrementa la síntesis de GABA y, por otro lado, la

reducción en el flujo glucémico por la dieta pobre en hidratos junto con el incremento de la fosforilación oxidativa por dieta rica en grasas, activa los canales de potasio, hiperpolarizando la neurona y haciéndola más resistente a las crisis epilépticas26.

Elección del fármaco. Sinergias, adiciones y antagonismos Existen determinados síndromes específicos en los que los mecanismos de acción son especialmente relevantes. En la epilepsia con ausencias, el uso de fármacos que actúan a través de los T-canales de calcio es especialmente útil. En la epilepsia frontal familiar autosómico dominante, la carbamazepina es más efectiva, circunstancia que probablemente esté relacionada con un receptor colinérgico mutado, sensible al bloqueo con este fármaco. Por el contrario, en el síndrome de Dravet, el uso de fármacos bloqueantes de los canales de sodio parece afectar a la función residual de estos canales en neuronas inhibidoras, con un empeoramiento del número de crisis27.

No obstante, pese a que el tratamiento con FAE es eficaz en el control de las crisis en aproximadamente el 60% de los pacientes con epilepsia, otro 40% continuará presentando crisis, efectos secundarios intolerables o ambos28. En estos casos, las alternativas que se deben considerar son el cambio de régimen en monoterapia o el inicio de politerapia; no existen estudios comparativos aleatorizados entre ambas opciones, pero series menores han mostrado que con las dos opciones se puede conseguir un adecuado control de crisis hasta en un 17% de los casos y mejoría relevante hasta en el 40%29. Otros autores han demostrado que el tratamiento con politerapia tiene la ventaja de obtener mejoría en un pequeño porcentaje de pacientes (15%) que no responden satisfactoriamente a monoterapia secuencial. No obstante, esto también se suele traducir en un incremento de los efectos secundarios y de las interacciones entre fármacos30. Los beneficios e inconvenientes del tratamiento en politerapia se comentan a fondo en otra revisión de este número.

Debido a la elevada complejidad de los mecanismos de acción de muchos de los FAE, así como a la presencia de frecuentes efectos secundarios –relacionados o no con el mecanismo–, y por tanto difíciles de predecir, es necesario conocer las complejas relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de estos fármacos. La politerapia puede producir efectos aditivos, antagónicos o sinérgicos, tanto en eficacia como en toxicidad31. Si utilizamos FAE con mecanismos de acción similares, lo esperado sería un mero efecto aditivo, mientras que si combinamos diferentes mecanismos de acción lo esperado sería un efecto sinérgico. Si lo que combinamos es FAE con mecanismos de acción con competitividad en el metabolismo enzimático hepático o en la unión a

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ß R. Amela Peris, J. Delgado Pérez

proteínas, se puede producir un antagonismo en la eficacia de uno o ambos antiepilépticos o un incremento de los efectos adversos. También podemos obtener efectos adversos aditivos o sinérgicos cuando asociamos varios FAE con similar perfil de toxicidad32 (tabla II). Por este motivo, en general, se desaconseja la combinación con más de dos fármacos debido al incremento esperado de interacciones. Un segundo y ocasionalmente un tercer FAE pueden contribuir al control de crisis, pero cuatro fármacos o más no fueron beneficiosos33.

Si nos guiamos por la complementariedad de mecanismos, la existencia de múltiples acciones en fármacos como el valproato sódico, el topiramato o la zonisamida deberían predecir una eficacia mayor que la de otros fármacos con mecanismo único, pero esto no se ha demostrado. No obstante, este efecto complementario sí parece que se manifiesta en terapia asociada, haciéndoles unos buenos compañeros de viaje, ya que las combinaciones de lamoTabla II. Efectos adversos comunes relacionados con el mecanismo de acción Sedación

Activación GABA

Mareo

Activación canales de sodio cerebelares

Diplopía

Activación canales de sodio en la retina

Defectos campimétricos Nefrolitiasis Estado no convulsivo

16

Activación canales de sodio en la retina Inhibición de la anhidrasa carbónica Bloqueo de la recaptación de GABA

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Fenobarbital, benzodiacepinas Fenobarbital, benzodiacepinas Fenitoína, carboxamidas, lacosamida Vigabatrina Topiramato, zonisamida Tiagabina

trigina-valproato sódico34, lamotrigina-topiramato35 o carbamazepina-valproato sódico36 han mostrado una capacidad sinérgica, especialmente valproato sódico-lamotrigina. Estudios isobolográficos en modelos animales han mostrado, además, la presencia de múltiples posibles combinaciones beneficiosas, como carbamazepina-levetiracetam, topiramatolevetiracetam o carbamazepina-gabapentina, así como otras potencialmente perjudiciales, ya que también podemos esperar sinergia en los efectos secundarios. Es significativa la mayor frecuencia de toxicidad del topiramato cuando se emplea como terapia añadida en comparación con su uso en monoterapia o en la asociación lamotrigina-carbamazepina, con perfil de efectos antagónicos37.

CONCLUSIONES Los FAE realizan su acción antiepiléptica a través de múltiples mecanismos sobre la sinapsis neuronal; por ello, la elección de un fármaco según su mecanismo de acción puede ser beneficioso en el manejo de pacientes con epilepsia. En el momento actual, y con el elevado número de FAE disponibles, las posibilidades son múltiples y las evidencias limitadas, por lo que nuestras decisiones son, en muchos casos, empíricas.

La elección según el mecanismo de acción probablemente sea más relevante en aquellos casos en los que el régimen inicial no es suficientemente efectivo o cuando vamos a iniciar combinaciones de fármacos en los que el control de las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas puede incrementar su eficacia. Por otro lado, y aunque no todos los efectos secundarios se relacionan directamente con el mecanismo de acción, este también nos puede ayudar parcialmente a predecirlos, evitando combinaciones desfavorables con mayor toxicidad.

Importancia de los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos ß

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Fármacos antiepilépticos de

nueva generación frente a fármacos antiguos:

aspectos endocrinos y metabólicos Pedro Jesús Serrano Castro Director de la Unidad de Neurociencias. Complejo Hospitalario Torrecárdenas. Almería

INTRODUCCIÓN Se denomina metabolismo al conjunto de reacciones bioquímicas y procesos físico-químicos que ocurren en una célula y en el organismo y que constituyen la base de la vida a escala molecular. Estas vías metabólicas son extraordinariamente complejas y están interrelacionadas entre sí, de forma que la actuación externa sobre una de ellas puede inducir alteraciones en las demás, habitualmente con consecuencias clínicas relevantes.

Los fármacos, como sustancias químicas exógenas que son, pueden interferir en los procesos metabólicos de muy diversas maneras. En muchas ocasiones, la forma en que inducen estos cambios y las consecuencias de los mismos permanecen elusivas o, aunque son conocidas, se les presta poca atención en la práctica clínica. Ello está motivado porque las consecuencias clínicas pueden no ser aparentes a corto plazo, desarrollando sus efectos perjudiciales solo a medio-largo plazo y, por tanto, la correlación entre estos efectos y su causa no siempre es fácil de evidenciar.

Los fármacos antiepilépticos (FAE) no escapan a esta reflexión, con la circunstancia agravante de que se trata de fármacos utilizados durante años o toda la vida del paciente, por lo que las alteraciones meta-

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REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • ENERO 2015

bólicas que puedan generar son mantenidas también de manera permanente.

Dedicaremos este artículo a analizar las consecuencias metabólicas de los FAE, con especial atención a las diferencias entre los FAE de nueva generación respecto de los clásicos.

SISTEMAS METABÓLICOS DE RELEVANCIA Citocromo P450 El citocromo P450 (CYP450) es un cromóforo celular constituido por una superfamilia de enzimas sintetizadas por 57 genes diferentes que tiene gran importancia en las rutas metabólicas implicadas en la detoxicación de los fármacos en general y de los FAE en particular, así como de otras sustancias químicas exógenas y, simultáneamente tienen un papel fundamental en procesos metabólicos endógenos como son la biosíntesis de ácidos biliares y colesterol, la síntesis de la vitamina D3, la síntesis de las hormonas sexuales o el metabolismo e hidroxilación del ácido retinoico1. En la actualidad, es considerado el sistema enzimático de mayor trascendencia biológica.

Fármacos antiepilépticos de nueva generación frente a fármacos antiguos: aspectos endocrinos y metabólicos ß

Es fácil, por tanto, presuponer que la alteración que un FAE puede provocar en la cadena enzimática CYP450 puede interferir con el correcto funcionamiento de estos procesos metabólicos, con las correspondientes consecuencias biológicas.

Los FAE clásicos, como la carbamazepina, la fenitoína o el fenobarbital, constituyen el ejemplo de FAE con capacidad inductora del CYP450 y, por tanto, responsables de la mayor cantidad de alteraciones metabólicas descritas en relación con el tratamiento antiepiléptico2-4. En concreto, la carbamazepina, primer representante de la familia de las carboxamidas y considerado FAE de primera línea en el tratamiento de las crisis parciales por las principales guías de práctica clínica, tiene un nítido efecto inductor sobre las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C9 y, sobre todo, 3A4.

Algunos FAE de segunda generación, como la lamotrigina o el levetiracetam, ya supusieron un cambio importante dado su escaso o nulo potencial inductor sobre el sistema CYP, tal y como podemos apreciar en la tabla I5.

En los últimos años han llegado al mercado algunos FAE denominados de tercera generación. Precisamente por la poca experiencia que aún se tiene con ellos, puede ser interesante analizar la capacidad que estos fármacos tienen para interferir con el sistema CYP450. Nos centraremos en los cuatro últimos FAE comercializados en España: lacosamida, acetato de eslicarbazepina, retigabina y perampanel.

• Lacosamida: este fármaco es eliminado parcialmente sin cambios por la orina y parcialmente a través de un metabolito inactivo para cuya síntesis Tabla I. Efectos de algunos fármacos antiepilépticos de primera y segunda generación sobre sistemas enzimáticos FAE Efecto CBZ

Inductor

ESM

Nulo

Otras rutas metabólicas Más allá de los efectos sobre el CYP450, debemos considerar también las alteraciones inducidas por FAE sobre otras rutas metabólicas o endocrinológicas, como el eje endocrino hormonal hipotalámico, el ciclo de la urea o el equilibrio ácido-base.

Enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 3A4), EH, UGT

PB

Inductor

CYP (1A2, 2B6, 2C9, 3A4), EH, UGT

DPH

Inductor

CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 3A4), EH, UGT

PER

Inductor

CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 3A4), EH, UGT

VPA

Inhibidor

CYP2,C9, EH, UGT

TPM

Inductor

CYP3A4 (a dosis > 200 mg/día)

OXC

Inductor

CYP3A4

FBM Inductor

se precisa la participación de diversas isoenzimas CYP6. Sin embargo, los estudios moleculares no han demostrado que la lacosamida actué como inductor o inhibidor sobre el CYP450, excepto por una inhibición del CYP2C19 in vitro a concentraciones muy altas. Por este motivo, no es de esperar un efecto real en la práctica clínica sobre las rutas metabólicas dependientes de CYP4507. En concreto, la lacosamida no ha mostrado potencial inductor de la actividad de las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4 en hepatocitos humanos.

• Acetato de eslicarbazepina: los estudios en microsomas hepáticos humanos han mostrado que el acetato de eslicarbazepina no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 o 4A9/11. Estos mismos estudios reportan un “moderado” efecto inhibidor sobre CYP2C9 y una débil inducción del CYP3A46,8.

• Retigabina: la retigabina es metabolizada primariamente por glucuronidación y metilación. No existe evidencia de que ejerza efecto sobre las isoenzimas CYP450. En concreto, los estudios in vitro usando microsomas humanos muestran un escaso o nulo potencial de inhibición sobre las isoenzimas 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y CYP3A4/5. Además, la retigabina no induce a CYP1A2 o CYP3A4/5 en hepatocitos humanos primarios.

• Perampanel: los estudios sobre microsomas hepáticos en humanos muestran un débil efecto inhibitorio sobre el CYP2C8, así como un efecto inductor sobre el CYP2B6 y CYP3A4/5.

CYP3A4

Extraído de Sánchez Álvarez JC, Serrano-Castro PJ, coords. Guía Andaluza de Epilepsia; 2009.

CBZ, carbamazepina; DPH, fenitoína; ESM, etosuximida; FBM, felbamato; OXC, oxcarbazepina; PB, fenobarbital; PER, perampanel; TPM, topiramato; VPA, ácido valproico.

ALTERACIONES DERIVADAS DE LA DISFUNCIÓN DEL SISTEMA CYP450 Metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares Varios pasos intermedios de la ruta metabólica de síntesis del colesterol y de los ácidos biliares se encuentran catalizados por isoenzimas pertenecientes a la superfamilia CYP450.

La utilización de FAE con capacidad inductora de estas isoenzimas potencia la síntesis de los llamados

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ß P. J. Serrano Castro

intermediarios del oxisterol que, a su vez, tienen una función inhibidora sobre la enzima HMG-CoAreductasa. El efecto final de la disminución de la inhibición de dicha enzima es un efecto potenciador de toda la ruta metabólica que conduce, finalmente, a una elevación de los niveles plasmáticos de colesterol (figura 1).

Según lo previamente expuesto, sería de esperar que la utilización a largo plazo de los FAE de primera y algunos de segunda generación con capacidad inductora (tabla I) tuviera un efecto perjudicial en los niveles plasmáticos de lípidos. Diversos estudios en la literatura médica avalan esta hipótesis, cuantificando la subida media de los niveles de colesterol en alrededor de un 20% en pacientes tratados con carbamazepina respecto de su situación previa9.

Por otro lado, también se ha demostrado que los niveles de colesterol sérico en adultos con epilepsia en tratamiento con fenitoína o carbamazepina, a los que posteriormente se cambió a agentes no inductores como lamotrigina o levetiracetam, caen una media de 26 mg/dl tras solo 6 meses de tratamiento10.

La mayor parte de esta caída fue en la fracción LDL del colesterol, que es la más aterogénica.

Además, otros marcadores serológicos de riesgo cardiovascular distintos del colesterol, también se ha demostrado que se ven afectados por los FAE inductores del CYP450. Entre ellos se encuentra la homocisteína, que aparece elevada en los pacientes en tratamiento a largo plazo con inductores enzimáticos11. La explicación fisiopatológica de dicha alteración insiste en el papel catabólico de algunas

ACETATO

HMG-Co A

isoenzimas del CYP450 sobre las rutas metabólicas de la vitamina B y la homocisteína10.

Estas evidencias metabólicas podrían tener una traducción clínica en términos de aumento del riesgo vascular. No en vano, algunos estudios preliminares muestran que algunos marcadores ultrasonográficos de riesgo vascular están elevados en pacientes que consumen FAE inductores11,12. Es el caso del índice de grosor íntima-media carotídeo, índice ampliamente reconocido como predictor de riesgo vascular, sobre todo en personas jóvenes en varios estudios prospectivos13-15.

En último extremo, es un hecho conocido a través de estudios epidemiológicos de base poblacional que los pacientes epilépticos sufren una mayor mortalidad y morbilidad por causa vascular que la población general16-20. Aunque no se puede establecer una inferencia directa por ausencia de evidencias, planteamos la hipótesis de que el incremento de los factores de riesgo vascular podría explicar, al menos en parte, dichos hallazgos epidemiológicos, dada la gran mayoría de estos pacientes que, tradicionalmente, están o han estado expuestos a tratamientos inductores enzimáticos a largo plazo.

De todo lo anteriormente expuesto es deducible que, en líneas generales, los FAE de tercera generación, en virtud de su escaso potencial inductor del CYP450, deberían tener una influencia sobre factores de riesgo vascular menor que los FAE clásicos.

No obstante, existe en este momento una ausencia de evidencias de alto nivel de esta afirmación.

Actualmente, se está realizando en España un estudio multicéntrico denominado ESL-LIPID que

HMG-Co A reductasa

Inhibición

ÁCIDO MEVALÓNICO

Inhibición

LANOSTEROL

CYP51A1 COLESTEROL

CYP51A1

Figura 1. Ruta de síntesis del colesterol.

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2º OXYSTEROL INTERMEDIO

CYP51A1

1er OXYSTEROL INTERMEDIO

Fármacos antiepilépticos de nueva generación frente a fármacos antiguos: aspectos endocrinos y metabólicos ß

7-DehidroColesterol

Piel

Previtamina D3

Piel

Vitamina D3 CYP2D25 Hígado

Ácido calcitroico

Órganos diana

1,25-OHVitamina D

CYP27BI PTH Riñón

25-OHVitamina D

Metabolitos inactivos Figura 2. Ruta metabólica de la vitamina D.

trata de demostrar con alto nivel de evidencia la capacidad del acetato de eslicarbazepina para mejorar los parámetros de riesgo vascular utilizando la base racional que acabamos de exponer. El protocolo del proyecto puede consultarse en la web: esl-lipid.fibaosalud.com.

Metabolismo óseo y de la vitamina D La idea de que los FAE pueden afectar al metabolismo óseo, provocando osteopenia y osteoporosis a largo plazo, se conoce desde hace más de 40 años21.

La hipótesis actual sobre los mecanismos que subyacen a este efecto adverso crónico de los FAE apuntan a un incremento del catabolismo de las formas activas de vitamina D hacia formas inactivas. Teóricamente, esto debería conducir a un incremento en la síntesis de hormona paratiroidea y del catabolismo óseo, con la resultante osteopenia a largo plazo.

A esta situación se le denomina hiperparatiroidismo secundario.

Un buen número de estudios han examinado los niveles de 25-OH-vitamina D en pacientes tratados con carbamazepina a largo plazo en relación con controles o pacientes en tratamiento con FAE no inductores, demostrando que dichos niveles son, por término medio, un 20% inferiores en los pacientes tratados con carbamazepina22-24.

Dado que el sistema CYP450 está íntimamente involucrado en virtualmente todos los pasos de la vida metabólica de la síntesis de vitamina D (figura 2), la hipótesis prevalente es que la inducción de enzimas CYP450 ocasionaría un aumento del metabolismo de la vitami-

na D, llevando a un incremento de los metabolitos inactivos, iniciando la cascada metabólica que conduce a la situación de hiperparatiroidismo secundario.

También existen evidencias directas de que los tratamientos crónicos con FAE inductores provocan una caída de densidad mineral ósea más evidente en mujeres ancianas, así como un aumento del riesgo de fracturas25,26.

No obstante, existen algunos datos contradictorios que sugieren que hay factores adicionales. Así, estudios que muestran una pérdida de densidad ósea en niños en tratamiento crónico con carbamazepina u otros FAE inductores conviven con otros estudios que parecen apuntar en sentido contrario27; por otro lado, existen evidencias de que también el ácido valproico (VPA), principal FAE con capacidad inhibitoria del CYP450, puede conducir a situaciones de osteopenia-osteoporosis28. Probablemente, los efectos adversos del VPA deban ser explicados por una vía completamente diferente que la implicada en los FAE inductores.

Partiendo de la base de las ya expuestas características metabólicas de los FAE de tercera generación, es de presuponer que su perfil de efectos adversos sobre el metabolismo óseo a largo plazo sea favorable, aunque a día de hoy no existen evidencias científicas directas al respecto.

Síntesis de esteroides sexuales Las isoenzimas del CYP450 están involucradas tanto en la esteroidogénesis como en el metabolismo de los esteroides endógenos1 y, por tanto, cabe prede-

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ß P. J. Serrano Castro

cir que la inducción farmacológica de esas enzimas tenga un impacto importante sobre los niveles de hormonas esteroideas.

En este sentido, estudios tanto en varones29 como en mujeres30 han demostrado un descenso significativo de los niveles plasmáticos de testosterona en pacientes en tratamiento con FAE inductores (sobre todo carbamazepina y fenitoína). Otros estudios han correlacionado estos niveles bajos de testosterona con disfunción sexual relevante en pacientes epilépticos31, aunque otros autores consideran que el descenso de testosterona no es suficiente para explicar la disfunción eréctil y que esta podría estar más relacionada con los niveles de estrés de los pacientes epilépticos29.

Nuevamente, cabe deducir, en referencia a los FAE de tercera generación que, en líneas generales, deben tener menor influencia en los niveles de testosterona basal en pacientes epilépticos.

ALTERACIONES DERIVADAS DE LA INTERFERENCIA CON OTRAS RUTAS METABÓLICAS Alteraciones del ciclo de la urea El propionato, un metabolito del VPA, es capaz de inducir una caída de los niveles hepáticos de Nacetilglutamato, una enzima responsable de la activación de la carbamil-fosfato-sintetasa I, que es la enzima que inicia el ciclo de la urea32.

Por otro lado, otro metabolito del VPA, el 4-en-VPA, causa un descenso en la disponibilidad de acetilCoA debido a la formación de valproil-CoA y sus metabolitos. El acetil-CoA es necesario para producir N-acetilglutamato, por lo que los niveles de N-acetilglutamato también caen durante el tratamiento con VPA por este motivo.

La consecuencia de la disminución de N-acetilglutamato producida por el VPA, desde el punto de vista teórico, es una elevación de los niveles de amonio sérico. En sujetos sanos, esta elevación es moderada y no tiene repercusión clínica. Sin embargo, si el paciente padece simultáneamente alguna deficiencia enzimática del ciclo de la urea, la situación es diferente. Los déficits más habituales son el de ornitín transcarbamilasa o el déficit de carnitina (congénita o adquirida en el contexto de un fallo hepático o una dieta vegetariana).

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Así, ante el desarrollo de una encefalopatía hiperamoniémica por VPA, debemos descartar estas alteraciones metabólicas subyacentes. No existen evidencias de que los FAE de tercera generación provoquen alteraciones en las enzimas del ciclo de la urea.

Alteraciones hormonales hipofisarias Existen evidencias de la existencia de alteraciones endocrinológicas a nivel hipofisario en pacientes menores de 25 años en tratamiento con VPA cuya consecuencia es una anovulación androgénica crónica que se cree inducida o facilitada por el tratamiento antiepiléptico y que se expresa clínicamente con el síndrome de ovarios poliquísticos33-34.

En el síndrome de ovarios poliquísticos hay una imposibilidad del folículo ovárico para completar su maduración durante el ciclo menstrual como consecuencia de la caída de los niveles de hormona folículo-estimulante secretada a nivel hipofisario, mientras los niveles de hormona luteinizante se mantienen normales o elevados. En estas condiciones se produce una anovulación y una retención del folículo en el ovario en forma de quiste ovárico. Este folículo parcialmente desarrollado secreta una cantidad menor de lo necesario de la enzima aromatasa, que es la encargada de convertir la testosterona periférica en estrógenos.

El resultado final es una elevación de los niveles plasmáticos de testosterona y, por tanto, un hiperandrogenismo. Toda la cascada hormonal del síndrome de ovarios poliquísticos aparece representada en la figura 3.

No existen evidencias clínicas ni de laboratorio de que los FAE de tercera generación interfieran con este sistema hormonal.

Alteraciones del equilibrio ácido-base El parecido estructural de la fracción O-sulfamato que forma parte de la estructura química de algunos FAE, como el topiramato o la zonisamida, con la fracción sulfonamida de los inhibidores de la anhidrasa carbónica explicaría que estos fármacos tengan este entre sus mecanismos de acción antiepiléptica35.

Sin embargo, al margen de su acreditada acción anticonvulsiva, la inhibición de la anhidrasa carbónica también puede tener otras consecuencias metabólicas. Entre ellas, la más importante es la génesis de

Fármacos antiepilépticos de nueva generación frente a fármacos antiguos: aspectos endocrinos y metabólicos ß

La acidosis metabólica crónica tiene su expresión clínica fundamental en la afectación del metabolismo óseo, siendo responsable de osteopenia y osteoporosis. Además, acelera el catabolismo de las proteínas musculares, pudiendo producir atrofia muscular37. Por último, los mecanismos de excreción ácida renal son activados en respuesta a la acidosis metabólica crónica. Esto puede llevar a insuficiencia renal en pacientes con mala función renal previa, así como al desarrollo de nefrocalcinosis y nefrolitiasis37.

Hipotálamo

Lóbulo anterior de la hipófisis

LH

FSH (Estimula el desarrollo del folículo) Ovario

Aromatasa Estrógenos Estimula el crecimiento del endometrio

Andrógenos Progesterona

Figura 3. Cascada de acontecimientos hormonales en el síndrome de ovarios poliquísticos.

Es importante destacar que el desarrollo de acidosis metabólica durante el tratamiento con TPM o ZNS no es dosis dependiente, pero sí puede ser influido por la existencia de una predisposición individual que depende de la existencia de determinados polimorfismos en el gen codificador de la anhidrasa carbónica.

CONCLUSIONES una situación de acidosis metabólica que puede manifestarse de forma aguda o crónica.

Las manifestaciones clínicas de la acidosis metabólica aguda son hiperventilación, fatiga, anorexia, náuseas, delirio y dolor muscular y articular36.

Cuando la acidosis metabólica es grave, puede conducir a fallo respiratorio, arritmia cardiaca y coma, convirtiéndose en una situación clínica de riesgo vital.

A la vista de lo expuesto, podemos afirmar que, al menos desde un punto de vista teórico, los FAE de tercera generación deben presentar un mejor perfil de efectos adversos metabólicos que sus antecesores en virtud de su menor interacción con los sistemas enzimáticos más importantes.

En cualquier caso, dada la escasa experiencia acumulada con estos FAE, será necesario monitorizar posibles efectos adversos de este tipo a largo plazo.

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mejorar la adherencia terapéutica ¿Cómo

de los pacientes epilépticos?

Paula Martínez Agredano Departamento de Neurología. Unidad de Epilepsia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

INTRODUCCIÓN La epilepsia es un trastorno neurológico que puede afectar a cualquier grupo de edad. Su prevalencia en España se estima en 8/1.000 habitantes1. En muchos casos, los pacientes tienen que tomar fármacos antiepilépticos (FAE) de manera crónica, lo que ocasiona un gran impacto en la salud pública, así como las consecuencias que conlleva en la vida del paciente y sus familiares.

Según estudios recientes, el 5-10% de la población experimentará una crisis a lo largo de su vida. Se estima que aproximadamente 35 de cada 100.000 enfermos dados de alta en un hospital son epilépticos. De ahí que el coste sanitario, según datos del año 2000, puede suponer un 5% del presupuesto total de sanidad. Se puede concluir que la epilepsia tiene un gran impacto sociosanitario en la población española1.

El “cumplimiento terapéutico” es un término antiguo que define si la conducta de una persona para tomar una medicación, seguir una dieta o efectuar cambios en el estilo de vida, coincide con las recomendaciones médicas o sanitarias2. En esta definición, el cumplimiento refleja una obediencia pasiva, lo que significa que el paciente acepta lo que receta el médico. El incumplimiento terapéutico es un problema grave, especialmente en pacientes crónicos3.

En la actualidad se prefiere usar el término “adherencia”, que define el grado en el que el comportamiento del paciente coincide con las recomendaciones acordadas entre el profesional sanitario y el paciente. La adherencia terapéutica significa que el paciente colabora con el tratamiento propuesto y las recomendaciones por parte del personal sanitario.

La adherencia terapéutica es muy importante en las enfermedades crónicas, tanto por las repercusiones médicas, sociales y familiares para el paciente, como por el coste sanitario para el sistema de salud. La falta de adherencia al tratamiento farmacológico no está limitada a una enfermedad en particular o a determinadas culturas o países4.

FACTORES QUE AFECTAN A LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO MÉDICO A diferencia de otras enfermedades crónicas, la sintomatología de la epilepsia puede ser esporádica. Algunos pacientes solo tienen una o dos crisis al año, frente a pacientes con dolor crónico que toman analgésicos a diario. En estos casos, los pacientes con epilepsia toman una medicación cuyo efecto beneficioso no es inme-

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ß P. Martínez Agredano

diato, sino a largo plazo, y por tanto el paciente puede tener una percepción errónea sobre el efecto de la medicación prescrita y su uso para tratar su enfermedad.

De ahí que las consecuencias de la falta de adherencia pueden no manifestarse inmediatamente, pues depende del tipo de crisis epilépticas del paciente.

Según la revisión de Briesacher en 20083, la tasa de adherencia al tratamiento antiepiléptico corresponde a un 61%. Este estudio comparó siete enfermedades crónicas en una población de 1,3 millones de habitantes durante un año. Entre los factores relacionados con la falta de adherencia se encuentran la edad del paciente, la duración de la enfermedad y el tipo de crisis, siendo más frecuente en crisis generalizadas5. Por su parte, Faught no encontró relación entre adherencia y monoterapia frente a politerapia con FAE6, así como algunos estudios recientes observacionales publicados5. Sin embargo, otros estudios publicaron que más del 80% de los pacientes con epilepsia entrevistados concluían que es preferible la monoterapia para mejorar la adherencia7.

Todos estos factores específicos de la enfermedad, junto con la frecuente consideración en la sociedad de la epilepsia como un estigma, hacen que la adherencia al tratamiento tenga unos aspectos diferentes a otras enfermedades crónicas.

La falta de adherencia terapéutica se asocia con un riesgo tres veces mayor de mortalidad6. Los periodos de falta de adherencia también se relacionan con una incidencia significativamente mayor de visitas a urgencias, ingresos hospitalarios, accidentes de tráfico y fracturas6. Por eso es tan importante evaluar la adherencia en todas las visitas médicas de los pacientes.

MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE LA ADHERENCIA TERAPÉUTICA La mayoría de los estudios consideran cumplidor al paciente que toma entre el 80% y el 110% de las dosis prescritas8,9. Aunque es recomendable realizar medidas de detección de adherencia a todos los pacientes, debemos saber identificar y prestar mayor atención a los que tienen mayor riesgo de falta de adherencia. Estos incluyen aquellos pacientes con una alta tasa de absentismo, desconocimiento de la enfermedad y de los efectos secundarios de los fármacos, y aquellos pacientes con depresión, deterioro cognitivo o dificultad para el acceso al sistema sanitario.

Los métodos para evaluar la adherencia pueden clasificarse como directos o indirectos, aunque es difícil establecer su eficacia. Entre los métodos directos, uno de los

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más usados es la medición de los niveles plasmáticos de los FAE prescritos, aunque tiene sus limitaciones, pues no disponemos de niveles para todos los FAE, solo para los clásicos; además, es un procedimiento invasivo y solo indica adherencia próxima a la realización del análisis. Un reciente estudio publicado evaluó la adherencia al tratamiento mediante la medición de los niveles plasmáticos al ingreso hospitalario5. En este estudio, los investigadores observaron que un 24% de los pacientes ingresados no cumplían con el tratamiento prescrito y que aproximadamente un 15% probablemente también mostraban falta de adherencia al tratamiento. Esta falta de adherencia es más frecuente en pacientes jóvenes (< 30 años) y más habitual es crisis generalizadas que en crisis de inicio focal. Este estudio no encontró diferencia entre monoterapia frente a politerapia5.

Los métodos indirectos se usan frecuentemente en la práctica clínica por su facilidad y bajo coste. Entre estos cabe mencionar autoevaluación de la adherencia por parte del paciente, uso de calendarios, recuento del número de pastillas en la consulta y uso de pastilleros.

Otros métodos son botellas con tapones electrónicos que registran las veces que han sido abiertas o cerradas, y en los países que tienen disponible una historia de salud electrónica, se puede comprobar el número de veces que los pacientes han recogido las recetas en la farmacia, aunque estos no permiten comprobar si el paciente se ha tomado el tratamiento. Dadas estas limitaciones, lo más recomendable es preguntar al paciente sobre la adherencia en consulta y, aunque puede ser sobreestimada por el factor subjetivo del paciente, la especificidad es bastante alta (87%)10.

Se dispone de una amplia gama de tests de valoración indirecta del cumplimiento terapéutico, aunque el más extendido es el cuestionario de Morisky-Green (tabla I).

El cuestionario de Morisky-Green de adherencia terapéutica en enfermedades crónicas ha demostrado una sensibilidad y especificidad de más del 70%11. Este cuestionario tiene cuatro ítems: 1. ¿Se le olvida alguna vez tomar los medicamentos para su enfermedad?

2. ¿Toma los medicamentos a las horas indicadas?

3. Cuando se encuentra mejor, ¿deja de tomar la medicación?

4. Si alguna vez le sienta mal la medicación, ¿deja de tomarla?

Los pacientes responden sí o no a las preguntas. Se consideran pacientes con fallos en la adherencia aquellos que contestan mal a una o más preguntas.

¿Cómo mejorar la adherencia terapéutica de los pacientes epilépticos? ß

Tabla I. Tests de valoración indirecta del cumplimiento terapéutico2 Test de cumplimiento autocomunicado o test de Haynes-Sackett Test de Prochaska-Diclemente Test de Hermes Test de la comprobación fingida o bogus pipeline Test de Batalla (Test de conocimiento del paciente sobre la enfermedad) Test de Herrera Carranza Test de cumplimiento SMAQ (Simplified Medication Adherence Questionnaire) Brief Medication Questionnaire (BMQ) (Breve cuestionario de la medicación) The Medication Adherence Report Scale (MARS) (Escala informativa de cumplimiento de la medicación)

CONSECUENCIAS DE LA FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Se estima que la falta de adherencia al tratamiento ocurre hasta en un 30-50% de los pacientes con epilepsia12.

La falta de adherencia terapéutica se asocia con un riesgo tres veces mayor de mortalidad13. Los periodos de falta de adherencia también se asocian con una incidencia significativamente mayor de visitas a urgencias, ingresos hospitalarios, accidentes de tráfico y fracturas6. Los efectos de la falta de adherencia son múltiples e incluyen consecuencias tanto económicas como médicas para los pacientes.

Las consecuencias médicas son un mayor número de recaídas, ingresos hospitalarios, aumento del número de visitas a urgencias e incluso la muerte13. Las consecuencias económicas debido a la falta de adherencia suponen un aumento del gasto en recursos del sistema sanitario, como muestran los estudios realizados en pacientes norteamericanos14,15. Estos estudios han analizado el coste de la falta de adherencia al tratamiento en pacientes asegurados por Medicaid, que supone un gasto de aproximadamente 4.623 dólares por paciente no adherente15, sobre todo por un aumento de los ingresos hospitalarios seguido de un mayor absentismo laboral y sus consecuencias para la situación económica del paciente14,15.

MEDIDAS PARA MEJORAR LA ADHERENCIA La revisión de la literatura médica publicada indica que, en primer lugar, se necesita una buena relación médicopaciente15. Como en cualquier otra enfermedad, esta relación es imprescindible para mejorar la adherencia al tratamiento, ya sea farmacológico o de otra índole.

Es muy importante que el paciente confíe en su médico, sobre todo a la hora de empezar una medicación nueva.

En la primera visita se recomienda: • E xplicar las metas de la terapia antiepiléptica. Es recomendable explicar al paciente o su cuidador si se intenta conseguir la abolición de las crisis o disminuir su frecuencia. Es necesario que los pacientes y cuidadores sepan por qué se indica medicación con antiepilépticos y la necesidad de esta. Si este punto no está claro, es muy probable que la falta de adherencia sea más elevada.

• Informar claramente, de manera verbal y por escrito, sobre las dosis de inicio y cómo escalar la dosis.

• Informar sobre qué hacer en caso de olvido de una dosis.

• Explicar los efectos secundarios leves y que no es necesaria la retirada de la medicación antiepiléptica si estos aparecen.

• Explicar los efectos adversos graves que requieren la retirada inmediata de la medicación.

• Explicar la necesidad de probar diferentes fármacos hasta encontrar el que mejor se adapta a la patología del paciente. Es preciso hacer hincapié en que el médico no está de ninguna manera experimentando con el paciente, y que a veces es necesario probar distintos fármacos hasta que se encuentre el más efectivo o la combinación más efectiva.

• Según sea el tipo de sistema sanitario y el tipo de cobertura médica, se recomienda saber cuánto es el copago sanitario de la medicación, pues es un factor muy importante que se debe tener en cuenta para mejorar la adherencia.

• Simplificar el número de fármacos y el número de tomas a lo largo del día. Aunque varios estudios publicados recomiendan usar medicación dosificada una vez al día16, otros no han demostrado una mayor adherencia5,6.

• Aumentar los días en las recetas, disminuyendo así el número de visitas a la farmacia.

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ß P. Martínez Agredano

• I nvestigar la posibilidad de la patología psiquiátrica, como ansiedad y depresión, dada la elevada repercusión de esta sobre la calidad de vida del paciente.

• Proporcionar al paciente y al cuidador una lista con toda la medicación y las dosis que debe tomar.

• M edidas que usan técnicas de comportamiento. Se asocia una actividad del paciente con la toma de FAE (por ejemplo, “a las 8, tras lavarme los dientes, tengo que tomar las pastillas”). Estas técnicas han demostrado una mejoría en la adherencia del 93% frente al 73% del grupo control19.

En la segunda visita se recomienda: • P reguntar si ha habido algún efecto secundario de la medicación y determinar si ese efecto puede ser atribuible al fármaco en cuestión.

• Si aparecen efectos secundarios, determinar si el paciente está interesado en seguir tomando la medicación o por el contrario querría cambiarla por otro fármaco.

• Alentar al paciente para que informe sobre los efectos secundarios indeseables, como impotencia en varones, cambios de peso, cambios de humor, etc.

• Preguntar al paciente qué hace en caso de olvido de la medicación y no mostrar una actitud de molestia o enfado.

• Son útiles los cuestionarios específicos, que ayudan a detectar efectos secundarios subclínicos, ya que mejoran la calidad de vida17.

• Seguimiento telefónico, mensajes o cartas desde consulta para preguntar por los efectos secundarios, la mejoría con los FAE empezados, etc.

NIVELES DE EVIDENCIA Y ESTUDIOS PUBLICADOS SOBRE LOS DIFERENTES MÉTODOS PARA MEJORAR LA ADHERENCIA TERAPÉUTICA Existe una revisión Cochrane18 de las diferentes estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento en adultos. Se agrupan en:

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• M edidas para mejorar la motivación del paciente a tomar los FAE. De entre los diversos estudios publicados, uno de ellos consiste en seguimientos telefónicos mensuales por una enfermera para mejorar la toma de fármacos, dando información detallada sobre los fármacos, el tipo de epilepsia, los efectos secundarios. Estas medidas mostraron una eficacia del 40% en la adherencia terapéutica20. En otro estudio publicado hace varios años se enviaban recordatorios a los pacientes con sus citas y las recetas de los FAE. Este estudio demostró una alta tasa de adherencia con respecto al grupo control21.

En resumen, las medidas que incluyen educación y consejo a los pacientes con epilepsia han demostrado resultados positivos, siendo aquellos estudios enfocados a mejorar el comportamiento de los pacientes, como recordatorios de dosis y pautas terapéuticas, los más efectivos para mejorar la adherencia terapéutica.

¿Cómo mejorar la adherencia terapéutica de los pacientes epilépticos? ß

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Tabla I.

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Experiencia con

perampanel en adultos Manuel Toledo, Montserrat González Cuevas Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

INTRODUCCIÓN El perampanel es un nuevo fármaco antiepiléptico (FAE) que ha sido comercializado recientemente y que aporta propiedades únicas en el amplio arsenal terapéutico que existe para tratar las crisis epilépticas. Se trata del primer fármaco antagonista no competitivo de los receptores AMPA que está aprobado para el tratamiento añadido en las epilepsias focales. En el desarrollo del fármaco se valoraron en tres ensayos clínicos dosis variables entre 2 y 12 mg diarios, en los que las dosis de 6 mg o superiores demostraron ser eficaces con tasas de respondedores entre el 28% y el 35%, con libertad de crisis en torno al 4% en una población altamente resistente al tratamiento por incluir pacientes con hasta tres FAE basales1. Además, añade unas variables posológicas de seguridad y tolerancia que favorecen el incremento de la calidad de vida del paciente. La vida media llega hasta las 105 horas, y se reduce hasta un mínimo de 24 horas en presencia de inductores enzimáticos potentes, lo que hace que su posología recomiende una sola toma diaria2. Su efecto secundario más frecuente es la somnolencia postdosis, lo que hace que se recomiende su toma justo antes de irse a dormir. En este artículo nuestro objetivo es mostrar los resultados obtenidos de la experiencia clínica diaria a corto plazo con perampanel.

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MÉTODOS Recogimos los pacientes mayores de 16 años que comenzaron tratamiento con perampanel como terapia añadida y que llevaran al menos un seguimiento mínimo de 3 meses. Realizamos un seguimiento comprobando la eficacia, la tasa de retención en el seguimiento, la tolerancia y los efectos secundarios.

Para ello, recogimos los datos clínicos basales y en el seguimiento a los 3 meses de todos los pacientes, y también en seguimientos posteriores en aquellos pacientes de los que disponíamos de información.

RESULTADOS Recogimos los datos clínicos de 30 pacientes, cuyas características demográficas y clínicas se muestran en la tabla I. Todos ellos padecían una epilepsia focal cuyo origen más frecuente era el lóbulo temporal, seguida por el frontal.

Todos los pacientes eran farmacorresistentes según la nueva definición operacional de la Liga Internacional contra la Epilepsia, que considera al menos el uso de fármacos antiepilépticos a las dosis máximas toleradas sin haber obtenido control de las crisis. Todos los pacientes, excepto uno, tomaban dos o más FAE en el momento de iniciar el tratamiento

Experiencia con perampanel en adultos ß

Tabla I. Características demográficas y clínicas de los pacientes

Edad

Pacientes (n = 30)

% (n)

44,7 años (± 14,8) Rango [16-75]

Género

Mujeres

57% (n = 17)

Etiología

Criptogénica

27% (n = 8)

Esclerosis mesial temporal

15% (5)

Displasia cortical focal

13% (4)

Vascular

21% (7)

Postraumático

7% (2)

Tumor

10% (3)

Anoxia

10% (3)

Tipo de epilepsia

Temporal

53% (16)

Frontal

37% (11)

Parietooccipital

7% (2)

Multifocal

3% (1)

con perampanel, en el 33% de los pacientes se utilizó como cuarto fármaco antiepiléptico. Aunque el FAE que se utilizó en combinación con más frecuencia fue el levetiracetam, la heterogeneidad de las combinaciones farmacológicas con diferentes dosis no permitió realizar un análisis de las mejores combinaciones farmacodinámicas ni posibles interacciones farmacocinéticas. Respecto a las posibles interacciones con carbamidas inductoras (carbamazepina, oxcarbazepina), no objetivamos cambios en el perfil de eficacia ni de efectos secundarios en nuestra población.

En el seguimiento a 3 meses, los 23 pacientes que continuaban en tratamiento (77%) analizados tenían una dosis mediana de perampanel de 4 mg, con rango variable entre 2 mg y 8 mg diarios, ya que por las características de alta farmacorresistencia muchos de ellos aún se encontraban en titulación del perampanel, y en la visita a los 3 meses era cuando se aumentaba la dosis a 6 mg o más. Sin embargo, se había producido un cambio en el número de FAE, con una disminución mediana de un FAE menos a los 3 meses, ya que al introducir el perampanel en 18 pacientes se retiró progresivamente alguno de los FAE que estaban en la visita basal para evitar incrementar la carga medicamentosa. Los FAE que con mayor frecuencia se retiraron fueron las benzodiacepinas, el clobazam y el clonazepam en 7 pacientes.

A los 3 meses de seguimiento, la tasa de respondedores, considerando la reducción de al menos un

50% de las crisis en los meses previos, fue del 27% de todos los pacientes tratados y del 37% de los pacientes que continuaban en tratamiento. Sin embargo, el 43% de los pacientes tenían una reducción de crisis significativa, aunque no llegaba a cifras de la mitad de las basales. En el 37% de los pacientes no hubo una disminución significativa del número de crisis, sin embargo, sí mejoró la intensidad de las crisis, teniendo una respuesta especialmente significativa en las crisis parciales secundariamente generalizadas, que eran inexistentes y parciales complejas. En el seguimiento a 3 meses solo 6 pacientes no obtuvieron ningún beneficio tras la toma de clobazam, con un aumento en la frecuencia de crisis en 3 de ellos, motivo por el que fue retirado el fármaco (figura 1).

Al analizar el porcentaje de reducción de crisis según el tipo de crisis, observamos que las crisis parciales con generalización secundaria se redujeron en un 80%, las crisis parciales complejas un 40% y las crisis parciales simples un 30%. La mayor probabilidad de buena respuesta se obtuvo en pacientes menores de 40 años, con tres o menos FAE previos, uno o dos FAE basales al inicio del tratamiento con clobazam y con menos de 10 años de evolución de su epilepsia (p < 0,05).

La tasa de retención de perampanel a los 3 meses de seguimiento fue del 77%. Las retiradas del fármaco fueron: 13% por falta de tolerancia y 9% por falta de eficacia una vez que se llegaba a las dosis máximas toleradas. En aquellos pacientes que presentaban falta de tolerancia al llegar a dosis terapéuticas, se recomendó la toma de la dosis deseada cada 48 horas hasta conseguir la correcta tolerancia y, posteriormente, reinstaurar la dosis habitual diaria.

Los efectos secundarios más frecuentes fueron la inestabilidad de la marcha, que fue dosis-dependiente y en relación con el pico de dosis en el 30% de los pacientes, pero en general fue de carácter leve y transitorio en la mayoría de los pacientes, de tal forma que requirió la retirada del perampanel en el 6% del total. La somnolencia asociada al pico de dosis fue referida como beneficiosa en la calidad de vida de los pacientes que referían trastornos del sueño previamente.

En general, los efectos secundarios como somnolencia, fatiga o cefalea fueron de carácter leve y transitorio, y se logró atenuarlos con las modificaciones de la pauta posológica a 48 horas durante la titulación. Solo 3 pacientes tuvieron como efecto secundario ansiedad de carácter moderado, pero que no requirió la retirada del fármaco. En ningún paciente

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ß M. Toledo, M. González Cuevas

VISITA BASAL

VISITA 3 MESES

Inicio PER 30 pacientes Frecuencia mediana de crisis – 12 mensuales [1 > 30] – CPS 18 [5 > 30] – CPC 12 [1 > 30] – CPSG 2 [0-4]

Dosis mediana PER 4 mg [2-8] 77% (n = 23) EFICACIA – Respondedores > 50%: 37% (n = 8) – Reducción de crisis: 43% (n = 3) – Reducción por tipo de crisis · CPS 12 [5 > 30] · CPC 8 [1 > 30] · CPSG 0

RETIRADAS 23% (N = 7)

Efectos secundarios 4 pacientes – Fatiga 2 – Inestabilidad 2

EFECTOS SECUNDARIOS 40% (n = 12)

Incremento crisis 3 pacientes

– Inestabilidad/ataxia 30% (n = 9) – Somnolencia 13% (n = 4) – Irritabilidad/ansiedad 9% (n = 3) – Cefalea 7% (n = 2) – Fatiga 7% (n = 2) – Confusión 7% (n = 2)

Figura 1. Esquema representativo de la evolución de los pacientes durante los 3 meses. CPC, crisis parciales complejas; CPS, crisis parciales simples; CPSG, crisis parciales secundariamente generalizadas; PER, perampanel.

se registró un efecto secundario de la esfera psiquiátrica grave. En 3 pacientes se requirió la retirada del fármaco por incremento de la frecuencia e intensidad de las crisis habituales desde las dosis de titulación. El aumento de peso no fue un problema en nuestro seguimiento de pacientes, y tan solo 2 pacientes refirieron un aumento del apetito, pero que no conllevó un incremento significativo del peso.

De los pacientes que estaban en tratamiento con perampanel a los 3 meses, el 60% tuvieron un seguimiento en los meses posteriores, observando en ellos una mejora progresiva en el control de crisis sin necesidad de grandes aumentos de dosis, con buena tolerancia general del fármaco y presentando solo 2 de ellos retirada por falta de eficacia del fármaco.

DISCUSIÓN Según estudios previos que coinciden con nuestra práctica clínica, el perampanel es un nuevo fármaco antiepiléptico que aporta beneficios evidentes en el control de las crisis y manejo general de los pacientes con epilepsia3,4. Además de presentar unas tasas de respuesta muy buenas para el perfil de pacientes tratados, no observamos problemas de seguridad que nos hagan ser especialmente cautos con la prescripción del fármaco. La fácil posología y titulación del fármaco hacen que sea una opción atractiva a

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considerar como una de las primeras opciones de tratamiento añadido, ya que conseguiremos un incremento de la calidad de vida del paciente2.

Nuestros resultados de eficacia se aproximan a los publicados por otros autores en la práctica clínica habitual, más que a los ensayos clínicos de desarrollo del fármaco, con tasas de respuesta al tratamiento en torno a la mitad de los pacientes, aunque ninguno de nuestros pacientes quedó libre de crisis, por un perfil más desfavorable con más fármacos antiepilépticos de base1,4. Las dosis medianas de nuestros pacientes en torno a 4 mg eran más bajas de lo esperado, probablemente como reflejo del corto seguimiento donde aún faltaban aumentos de dosis para la titulación completa del perampanel, por lo que las tasas de eficacia son todavía mejores de las esperadas si nos remitimos a los ensayos clínicos, donde las dosis de 4 mg se mostraron poco eficaces1.

Por otro lado, los efectos secundarios se presentaron en aproximadamente la mitad de los pacientes, como han sido reflejados en las publicaciones previas, y en la mayoría fueron transitorios, excepto la inestabilidad de la marcha y la fatiga, que aparecieron en un bajo porcentaje de pacientes pero a bajas dosis y requirieron la retirada3,4. Como era de esperar, la somnolencia diurna fue frecuente, aunque tuvo carácter transitorio4. Sin embargo, la somnolencia inmediata tras la toma del fármaco fue descrita como un acontecimiento adverso favorable en

Experiencia con perampanel en adultos ß

la mayoría de los pacientes con insomnio, ya que les favorecía el efecto hipnótico, permitiendo incluso la reducción de fármacos para la inducción y mantenimiento del sueño.

La tasa de retención del perampanel se mantuvo en torno al 77% de los pacientes, como se había descrito en la práctica clínica previamente publicada3,4. En nuestro caso, se hicieron algunas modificaciones de la posología recomendada por la ficha técnica, y que se enumeran a continuación, que en nuestra opinión mejoraron la tolerancia y con ello la tasa de retención del fármaco: • Modificación de la titulación, prolongando hasta 2 o 4 semanas la dosis inicial de 2 mg, hasta aumentar a dosis de 4 mg y posteriormente seguir la misma hasta la dosis de 6 mg.

• Disminución o retirada de alguno de los FAE basales que tomaba el paciente antes o durante la titulación del perampanel, para evitar interacciones farmacodinámicas no deseadas, con la intención de disminuir la carga medicamentosa.

• La modificación de la pauta a una dosis de perampanel al día durante la fase de titulación, aumentar el intervalo de dosis cada 48 horas y una vez que tolere la dosis, instaurar la posología recomendada, para evitar los efectos de pico de dosis.

Podríamos considerar los datos previamente publicados y nuestros resultados alentadores de cara al perampanel por el perfil de pacientes refractarios tratados, y además por la tendencia a que los pacientes más jóvenes, con menos años de evolución y menos FAE utilizados, tengan mayor probabilidad

de respuesta al tratamiento. Lo que hace pensar que el perampanel añadido precozmente a la terapia antiepiléptica puede mostrar una alta eficacia, con buen perfil de seguridad, con las ventajas de ser un FAE de una sola toma diaria y de fácil manejo para el médico prescriptor. Ventajas que se ha demostrado que pueden aportar un aumento de la adherencia al tratamiento y de la calidad de vida de los pacientes con epilepsia5,6.

Las mayores limitaciones de este trabajo son su carácter transversal con recogida de datos retrospectivos en una serie de pacientes heterogéneos con un seguimiento corto. Sin embargo, aporta información sobre las primeras experiencias en la práctica clínica diaria sobre un fármaco antiepiléptico con un mecanismo de acción único de reciente comercialización.

CONCLUSIÓN El perampanel es el único fármaco antiepiléptico que actúa como antagonista no competitivo del receptor AMPA y que, según nuestra experiencia, se muestra eficaz y seguro en un perfil de pacientes muy refractarios al tratamiento médico. Su posología permite realizar algunas estrategias para incrementar la tolerancia, y por tanto, la eficacia y la tasa de retención.

Su efecto hipnótico puede ser utilizado por algunos pacientes con problemas de conciliación del sueño.

La toma única diaria y el manejo fácil permiten incrementar la adherencia y la calidad de vida de los pacientes con epilepsia.

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ß M. Toledo, M. González Cuevas

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3. Steinhoff BJ, Hamer H, Trinka E, Schulze-Bonhage A, Bien C, Mayer T, et al. A multicenter survey of clinical experiences with perampanel in real life in Germany and Austria. Epilepsy Res. 2014; 108: 986-8.

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5. Brooks-Kayal AR, Bath KG, Berg AT, Galanopoulou AS, Holmes GL, Jensen FE, et al. Issues related to symptomatic and diseasemodifying treatments affecting cognitive and neuropsychiatric comorbidities of epilepsy. Epilepsia. 2013; 54: 44-60.

6. Hovinga CA, Asato MR, Manjunath R, Wheless JW, Phelps SJ, Sheth RD, et al. Association of non-adherence to antiepileptic drugs and seizures, quality of life, and productivity: survey of patients with epilepsy and physicians. Epilepsy Behav. 2008; 13: 316-22.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología: Adultos: Zebinix debe utilizarse en combinación con la terapia anticonvulsiva existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez por día y deberá aumentarse a 800 mg una vez por día después de una o dos semanas. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1200 mg una vez al día. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal no esté alterada. Insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y deberá ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR > 60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg una vez al día o 400 mg cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg. No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR < 30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños y adolescentes menores de 18 años. Forma de administración: Vía oral. Zebinix puede administrarse con o sin alimentos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida: Se han notificado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a un médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Trastornos del sistema nervioso: El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareo y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales. Anticonceptivos orales: El acetato de eslicarbazepina puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Se recomienda el uso de otros métodos anticonceptivos no hormonales mientras se utilice Zebinix (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Fertilidad, embarazo y lactancia). Otras advertencias y precauciones: En caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. No hay experiencia con respecto a la suspensión del uso concomitante de medicamentos antiepilépticos durante el tratamiento con Zebinix (es decir cambio a monoterapia). Reacciones cutáneas: En el 1,1% del total de la población tratada con Zebinix en estudios de adición, controlados con placebo, en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Alelo HLA-B* 1502 en los grupos étnicos chino Han, Thai y otras poblaciones asiáticas: Se ha demostrado que el alelo HLA‑B*1502 en individuos de origen Thai y del grupo étnico chino Han, presenta una fuerte asociación con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) , durante el tratamiento con carbamazepina. La similitud de la estructura química del acetato de eslicarbazepina con la de la carbamazepina, hace posible que los pacientes positivos para el HLA‑B*1502 puedan presentar riesgo de desarrollar SSJ durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. La prevalencia de HLA‑B*1502 en poblaciones Thai y del grupo étnico chino Han, se encuentra alrededor del 10%. Siempre que sea posible, se deberá estudiar la presencia de este alelo en estos sujetos antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o con compuestos químicamente relacionados. Si dichos pacientes resultan positivos para el alelo HLA‑B*1502, sólo se considerará el uso de acetato de eslicarbazepina en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, por encima de 15% en Filipinas y Malasia), se deberá considerar realizar pruebas genéticas en dichas poblaciones de riesgo debido a la presencia de HLA-B * 1502. La prevalencia del alelo HLA-B * 1502 es insignificante, por ejemplo, en ascendentes europeos, africanos, y poblaciones hispanas estudiadas, y en poblaciones japonesas y coreanas (<1%). Alelo HLA-A*3101 – Poblaciones con ascendentes europeos y japoneses: Existen algunos datos que sugieren una asociación entre el HLA-A*3101y un mayor riesgo de inducción por parte de la carbamazepina de reacciones adversas cutáneas incluyendo SSJ, TEN, erupción con eosinofilia (DRESS), u otras menos graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y erupción maculopapular en personas de ascendencia europea y en japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A * 3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA‑A * 3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y cerca del 10% en población japonesa. La presencia del alelo HLA-A * 3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (mayoritariamente las de menor gravedad) del 5,0% en la población general al 26,0% entre los sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0% al 3,8%. No existen suficientes datos para apoyar la recomendación del estudio del alelo HLA-A * 3101, antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. Si los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés saben que son positivos para el alelo HLA-A * 3101, se considerará el uso de carbamazepina o compuestos químicamente relacionados, en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Hiponatremia: Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en 1,2% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina, carbamazepina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Intervalo PR: Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Insuficiencia renal: Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR <30 ml/min debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de

eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4 (ej. Simvastatina). Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina.

La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP-glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19 (ej. Fenitoína). Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía, coordinación anormal y mareos. No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31-33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31-35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina: La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, sino una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y levetiracetam: Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción. Otros medicamentos: Anticonceptivos orales: La administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina: Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Rosuvastatina: Hubo una reducción media del 36 - 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol). Warfarina: La administración conjunta de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina: Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general: Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Debe revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste. Embarazo: No existen datos sobre la utilización de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevención: Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato: Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva deberá administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Lactancia: Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina / metabolitos se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Fertilidad: Se han evaluado las potenciales reacciones adversas sobre la fertilidad de la generación parental y F1 del acetato de eslicarbazepina en ratas y rato-

nes. Un estudio de fertilidad con ratas macho y hembra demostró que el acetato de eslicarbazepina reduce la fertilidad de las hembras. Otro estudio de fertilidad realizado en ratones observó efectos sobre el desarrollo embrionario; sin embargo los efectos también pueden ser debidos a un menor recuento de cuerpos lúteos, con la consiguiente reducción de la fertilidad. En el ratón aumentó la incidencia global de anormalidades importantes así como la incidencia de anormalidades esqueléticas importantes. En ratas y ratones no se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad de la generación F1. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se compruebe que la capacidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En estudios controlados con placebo en los que participaron 1842 pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial (1282 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 560 tratados con placebo), el 50,7% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 27,7% de los pacientes tratados con placebo presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Los riesgos que se han identificado para Zebinix son principalmente reacciones adversas de clase, dosis dependiente. Las reacciones adversas más comunes aparecidas durante el tratamiento, notificadas en los ensayos clínicos con pacientes epilépticos adultos, tanto en el grupo de acetato de eslicarbazepina como en el de placebo, fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas. La mayoría de los efectos adversos aparecidos durante el tratamiento fueron notificados por < 3% de los pacientes dentro de cualquier grupo de tratamiento. Tabla de reacciones adversas: En la siguiente relación, se enumeran, según el Sistema de Clasificación de Órganos y la frecuencia, todas las reacciones adversas que se identificaron en la revisión de la totalidad de la base de datos de seguridad de acetato de eslicarbazepina. La revisión inicial se realizó considerando todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en estudios doble ciego de epilepsia dentro del grupo global de acetato de eslicarbazepina. También se tuvo en consideración lo siguiente: tasas de incidencia superior a placebo, gravedad, intensidad y evaluación de la causalidad de cada caso individual, coherencia con la farmacología de acetato de eslicarbazepina y los datos de estudios abiertos y datos de seguridad postcomercialización. Para las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Sistemade clasificación de órganos: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. Raras: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiponatremia, disminución del apetito. Poco frecuentes: Desequilibrio electrolítico, deshidratación, hipocloremia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Insomnio. Poco frecuentes: Apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno de hiperactividad / déficit de atención, estado confusional, cambios de estado de ánimo, llanto, retraso psicomotor, trastornos psicóticos. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo, somnolencia. Frecuentes: Cefalea, alteración de la atención, temblores, ataxia, trastornos del equilibrio. Poco frecuentes: Coordinación anormal, deterioro de la memoria, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargia, parosmia, síndrome cerebeloso, convulsión, neuropatía periférica, nistagmo, trastornos del habla, disartria, sensación de ardor, parestesia, migraña. Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Deficiencia visual, oscilopsia, trastorno del movimiento binocular, hiperemia ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), hipotensión, hipotensión ortostática, rubor, enfriamiento periférico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Epistaxis, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, molestias abdominales, distensión abdominal, gingivitis, melena, dolor en los dientes. Raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, dermopatía, prurito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Mialgia, trastorno del metabolismo óseo, debilidad muscular, dolor en extremidades. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Infección de las vías urinarias. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha, astenia. Poco frecuentes: Malestar, escalofríos, edema periférico. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuida, peso disminuido, presión arterial aumentada, niveles de sodio disminuido en sangre, niveles de cloruro disminuidos en sangre, osteocalcina aumentada, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, niveles de transaminasas elevadas. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, caída, quemadura térmica. Descripción de las reacciones adversas descritas: Trastornos oculares y del sistema nervioso: En los pacientes tratados en forma concomi-

tante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo observaron las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,7% de sujetos sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% de sujetos con carbamazepina concomitante, 11,5% de sujetos sin carbamazepina concomitante), ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Intervalo PR: El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). No se ha observado bloqueo AV de segundo grado o superior en pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina. Reacciones adversas de clase: No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistémico ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Ha habido notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en terapia prolongada con medicamentos antiepilépticos relacionados estructuralmente como carbamazepina y oxcarbazepina. No se ha identificado el mecanismo por el que el metabolismo óseo está afectado. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe ningún antídoto específico conocido. Se deberá administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectiva mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 5 años. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Blísters de Aluminio/ Aluminio o PVC/ Aluminio, embalados en cajas de cartón de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal, teléfono: +351 22 986 61 00, fax: +351 22 986 61 99, correo electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012-020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 Abril 2009. Fecha de la última renovación: 22 Enero 2014. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 09/2014. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

REPRESENTANTE LOCAL: BIAL Industrial Farmacéutica, S.A., Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edificio 401, 48170 ZAMUDIO (Vizcaya) - ESPAÑA. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg comprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida.

ZebiniX®: Registro de embarazo Para poder proporcionar información sobre los efectos en el útero debidos a la exposición de ZEBINIX®, se aconseja a los facultativos que inscriban en el registro internacional de fármacos antiepilépticos y embarazo (lnternational Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que tomen ZEBINIX®. Para más información: http:// www.eurapinternational.org/. BIAL- Portela & Ca S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento cient ífico sobre seguridad y resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antiepilépticos, incluyendo Acetato de Eslicarbazepina (ZEBINIX®), y para responder al requerimiento del Comité de Medicamentos de Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) para disponer de datos de seguridad en el embarazo.

1. Halász P, Cramer JA, Hodoba D, Członkowska A, Guekht A, Maia J, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: Results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia. 2010; 51(10): 1963-9. 2. Gil-Nagel A, Elger C, Ben-Menachem E, Halász P, Lopes-Lima J, Gabbai AA, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with focal-onset seizures: Integrated analysis of pooled data from double-blind phase III clinical studies. Epilepsia. 2013; 54(1): 98-107. 3. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001; 23(8): 1296-310. 4.

Hufnagel A, Ben-Menachem E, Gabbai AA, Falcão A, Almeida L, Soares-da-Silva P.. Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy: Results of a 1-year open-label extension study. Epilepsy Res. 2013; 103(2-3): 262-9.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Fycompa 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg , 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg ó 12 mg de perampanel.

Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido contiene 78,5 mg de lactosa monohidrato (comprimidos 2 mg), 157,0 mg (comprimidos 4 mg), 151,0 mg (comprimidos 6 mg), 149,0 mg (comprimidos 8 mg), 147,0 mg (comprimidos de 10 mg) o 145,0 mg (comprimidos de 12 mg).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido biconvexo, redondo, de color naranja, con la inscripción E275, E277, E294, E295, E296 ó E297 en una cara y 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la otra cara (comprimidos de 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8m, 10mg y 12 mg, respectivamente). 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores. 4.2 Posología y forma de administración: Posología: Adultos y adolescentes: La dosis de Fycompa se debe ajustar conforme a la respuesta individual de cada paciente para lograr el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad. Perampanel se debe tomar por vía oral una vez al día antes de acostarse. Perampanel a dosis de 4 mg/día a 12 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis de inicio parcial. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/ día hasta una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día hasta 12 mg/día.

A los pacientes que toman concomitantemente medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman concomitantemente medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Cuando se suspenda el tratamiento con Fycompa se debe reducir la dosis de forma gradual (ver sección 4.4). Si olvidó una sola dosis: ya que perampanel tiene una semivida larga, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de la forma programada. Si olvidó más de una dosis durante un periodo continuo de menos de 5 semividas (3 semanas en los pacientes que no toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel, 1 semana en los pacientes que toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel (ver sección 4.5)), se debe considerar la posibilidad de recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis. Si un paciente no ha tomado perampanel durante un periodo continuo de más de 5 semividas, se recomienda seguir las recomendaciones posológicas iniciales anteriormente indicadas. Personas de edad avanzada (65 años y mayores): Los estudios clínicos con Fycompa en epilepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. El análisis de la información de seguridad de 905 sujetos de edad avanzada tratados con perampanel (en estudios doble ciego realizados en indicaciones que no eran epilepsia) no reveló ninguna diferencia relacionada con la edad con respecto al perfil de seguridad. Los resultados, junto con la ausencia de una diferencia relacionada con la edad en la exposición a perampanel, indican que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. Perampanel se debe utilizar con precaución en las personas de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones medicamentosas en pacientes polimedicados (ver sección 4.4). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que reciben hemodiálisis. Insuficiencia hepática El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg. Se deberá aumentar la dosis de los pacientes en incrementos de 2 mg a intervalos de 2 semanas como mínimo en función de la tolerabilidad y la eficacia. La dosis máxima de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada es de 8 mg. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perampanel en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Fycompa se debe tomar como una sola dosis por vía oral al acostarse. Se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Se debe tragar el comprimido entero con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir. Los comprimidos no se pueden partir de forma exacta ya que no tienen ranura para partir. Para garantizar que el paciente toma la dosis completa, los comprimidos se deben tragar enteros, sin masticar ni triturar. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida: Se han notificado casos de ideación y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con perampanel. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si presentan signos de ideación y conductas suicidas, y considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideación o conductas suicidas, consulten al médico. Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y por lo tanto, puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7). Anticonceptivos orales: Fycompa, a dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona; en esta situación, se recomienda utilizar además otros métodos anticonceptivos no hormonales cuando se utilice Fycompa (ver sección 4.5). Fin del tratamiento: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de crisis de rebote (ver sección 4.2). Sin embargo, debido a su semivida prolongada y al consiguiente descenso lento en las concentraciones plasmáticas, se puede suspender el tratamiento con perampanel de forma inmediata si es absolutamente necesario. Caídas: Parece que hay un mayor riesgo de caídas, especialmente en las personas de edad avanzada; el motivo subyacente no está claro. Agresividad: Se han notificado casos de conducta agresiva y hostil en pacientes que reciben tratamiento con perampanel. En los pacientes tratados con perampanel en los ensayos clínicos, se notificaron casos de agresividad, ira e irritabilidad con mayor frecuencia con dosis más altas. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron de naturaleza leve o moderada y los pacientes se recuperaron de forma espontánea o con un ajuste de la dosis. Sin embargo, se observaron pensamientos de lesionar a los demás, agresiones físicas o conductas amenazantes en algunos pacientes (<1 % en los estudios clínicos de perampanel). Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que informen al profesional sanitario inmediatamente si observan cambios significativos en el estado de ánimo o en los patrones de conducta. Si se presentan estos síntomas, se debe reducir la dosis de perampanel y si los síntomas son graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Potencial de abuso: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias y se debe vigilar al paciente por si presenta síntomas de abuso de perampanel. Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Las tasas de respuesta después de añadir perampanel a dosis fijas fueron inferiores cuando los pacientes recibieron de forma concomitante antiepilépticos inductores de la enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina), en comparación con las tasas de respuesta en los pacientes que recibieron de forma concomitante antiepilépticos no inductores de la enzima. Las tasas de respondedores del 50% en los grupos de 4 mg, 8 mg y 12 mg fueron del 23,0%, 31,5% y 30,0% respectivamente en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima, y del 33,3%, 46,5% y 50,0% cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. Se debe vigilar la respuesta del paciente cuando se le cambia de antiepilépticos no inductores de la enzima a antiepilépticos inductores de la enzima y viceversa, utilizados de forma concomitante. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar o reducir la dosis 2 mg cada vez (ver sección 4.2). Uso concomitante de otros medicamentos (no antiepilépticos) inductores o inhibidores del citocromo P450: Se debe vigilar estrechamente la respuesta clínica y la tolerabilidad de los pacientes cuando se les añada o retire inductores o inhibidores del citocromo P450, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden aumentar o disminuir; puede ser necesario ajustar la dosis de perampanel. Monoterapia: Entre un 2 y un 6,5% de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis convulsivas durante los últimos 28 días del tratamiento en comparación con el 0% -1,7% de los que recibieron placebo. No hay datos relativos a los efectos de la retirada de los antiepilépticos concomitantes para pasar a la monoterapia con perampanel. Fycompa contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fycompa no se considera un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas de UGT (ver sección 5.2). Anticonceptivos orales: En mujeres sanas tratadas con 12 mg (pero no con 4 u 8 mg/día) durante 21 días de forma concomitante con un anticonceptivo oral combinado, Fycompa demostró que disminuye la exposición de levonorgestrel (los valores medios en la Cmáx y el AUC disminuyeron en un 40% cada uno). El AUC de etinilestradiol no se vio afectada con la dosis de 12 mg de Fycompa mientras que la Cmáx disminuyó en un 18%. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen progesterona en las mujeres que necesitan 12 mg/día de Fycompa, y se debe utilizar un método fiable adicional (dispositivo intrauterino [DIU], preservativo) (ver sección 4.4). Interacciones entre Fycompa y otros antiepilépticos: Se evaluaron las posibles interacciones entre Fycompa (hasta 12 mg una vez al día) y otros antiepilépticos (AE) en estudios clínicos y se analizaron en el análisis farmacocinético poblacional de tres estudios de fase III agrupados. El efecto de estas interacciones en la concentración media en estadio estacionario se resume en la siguiente tabla.

AE coadministrado

Influencia del AE en la concentración de Fycompa

Influencia de Fycompa en la concentración del AE

Carbamazepina

Reducción del 300%

Reducción <10%

Clobazam

Ninguna influencia

Reducción <10%

Clonazepam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Lamotrigina

Ninguna influencia

Reducción <10%

Levetiracetam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Oxcarbazepina

Reducción del 200%

Aumento del 35%1

Fenobarbital

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Fenitoína

Reducción del 200%

Ninguna influencia

Topiramato

Reducción del 20%

Ninguna influencia

Ácido valproico

Ninguna influencia

Reducción <10%

Zonisamida

Ninguna influencia

Ninguna influencia

1 No se evaluó el metabolito activo monohidroxicarbazepina.

Se ha demostrado que algunos antiepilépticos conocidos como inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentan el aclaramiento de perampanel y consecuentemente reducen las concentraciones plasmáticas de perampanel. La carbamazepina, un inductor enzimático potente y conocido, redujo los niveles de perampanel en dos terceras partes en un estudio realizado en sujetos sanos. Se observó un resultado similar en un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en ensayos clínicos controlados con placebo. El aclaramiento total de Fycompa aumentó cuando se administró con carbamazepina (se triplicó), fenitoína (se duplicó) y oxcarbazepina (se duplicó), que son inductores conocidos de las enzimas del metabolismo (ver sección 5.2). Se debe tener en cuenta y controlar este efecto al añadir o retirar estos antiepilépticos del régimen de tratamiento de un paciente. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de Fycompa en ensayos clínicos controlados con placebo, Fycompa no afectó de forma clínicamente relevante al aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico, con la dosis más alta de perampanel evaluada (12 mg/día). En el análisis farmacocinético poblacional de epilepsia, se observó que perampanel redujo el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26%. La enzima citosólica reductasa metaboliza rápidamente la oxcarbazepina para formar el metabolito activo, la monohidroxicarbazepina. Se desconoce el efecto de perampanel en las concentraciones de monohidroxicarbazepina. La dosis de perampanel se ajusta conforme al efecto clínico, independientemente de otros antiepilépticos. Efecto de perampanel en los sustratos de CYP3A: En sujetos sanos, Fycompa (6 mg una vez al día durante 20 días) disminuyó el AUC de midazolam en un 13%. No se puede descartar una disminución mayor en la exposición de midazolam (u otros sustratos de GYP3A sensibles) a dosis más altas de Fycompa. Efecto de los inductores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: Se espera que los inductores potentes del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reduzcan las concentraciones de perampanel. Se ha demostrado que felbamato reduce las concentraciones de algunos medicamentos y puede asimismo reducir las concentraciones de perampanel. Efecto de los inhibidores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: En sujetos sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC de perampanel en un 20% y prolongó la semivida de perampanel en un 15% (67,8 horas frente a 58,4 horas). No se pueden descartar efectos mayores cuando se combine perampanel con un inhibidor de CYP3A que tenga una semivida mayor que la de ketoconazol o cuando se administre el inhibidor durante un periodo de tratamiento más prolongado. Los inhibidores potentes de otras isoformas del citocromo P450 también podrían potencialmente aumentar las concentraciones de perampanel. Levodopa. En sujetos sanos, Fycompa (4 mg una vez al día durante 19 días) no tuvo ningún efecto en la Cmáx o el AUC de la levodopa. Alcohol: Los efectos de perampanel en las tareas que requieren un estado de alerta y vigilia, como la capacidad para conducir, fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos del propio alcohol, como se demostró en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración de múltiples dosis de 12 mg/día de perampanel aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo (ver sección 5.1). Estos efectos pueden observarse asimismo cuando se utiliza Fycompa en combinación con otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil y anticonceptivos en hombres y mujeres: No se recomienda utilizar Fycompa en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. Embarazo: No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de perampanel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos, aunque se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Fycompa durante el embarazo. Lactancia: Los estudios en ratas lactantes han mostrado que perampanel y/o sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3 para más información). Se desconoce si perampanel se excreta en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Fycompa tras consideran el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares en las hembras con las dosis altas (30 mg/kg); sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3). No se ha establecido el efecto de perampanel en la fertilidad de los seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Fycompa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Se aconseja que los pacientes no conduzcan, ni utilicen máquinas complejas ni realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que sepan si perampanel afecta a su capacidad para realizar estas actividades (ver secciones 4.4 y 4.5). 4.8 Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En todos los ensayos, tanto controlados como no controlados, en pacientes con crisis de inicio parcial, 1639 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 1174 han recibido tratamiento durante 6 meses y 703 durante más de 12 meses. Reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento: en los ensayos clínicos de fase III controlados, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7%, 4,2% y 13,7% en los pacientes aleatorizados a recibir perampanel a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4% en los pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1% en todo el grupo de perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron mareo y somnolencia. Listado tabulado de las reacciones adversas: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, identificadas en base a la revisión de la base de datos completa de los estudios clínicos con Fycompa, según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia. La revisión inicial se realizó considerando todas las reacciones adversas emergentes del tratamiento (RAET) en los estudios de fase III, de doble ciego de epilepsia que ocurrieron en ≥2% de los pacientes en todo el grupo de Fycompa. Se tuvieron también en cuenta los siguientes factores: tasas de incidencia mayores que el placebo; severidad, gravedad y tasas de suspensión debidas a las reacciones; análisis de exposición y de respuesta a la dosis; y coherencia con la farmacología de Fycompa. Se consideraron asimismo las RAET que se produjeron con una frecuencia menor y que cumplieron los mismos criterios que las RAET más frecuentes. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000). No se incluyó la dosis de 2 mg/día en esta evaluación porque no se considera una dosis eficaz y las tasas de RAET en ese grupo de dosis fueron por lo general comparables o inferiores a las observadas en el grupo de placebo. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito Aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos

Agresividad Enfado Ansiedad Estado de confusión

Trastornos del sistema nervioso

Mareo Somnolencia

Ataxia Disartria Trastorno del equilibrio Irritabilidad

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos oculares

Diplopia Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Trastorno de la marcha Fatiga

Exploraciones complementarias

Aumento del peso

Lesions traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída

Población pediátrica: En función de la base de datos de ensayos clínicos de 143 adolescentes, se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en adolescentes sean iguales que en adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano: htpps://www.notificaram. es 4.9 Sobredosis: La experiencia clínica con respecto a sobredosis con perampanel en seres humanos es limitada. En un informe de una sobredosis intencionada que podría haber supuesto una dosis de hasta 264 mg, el paciente experimentó alteraciones del estado mental, agitación y comportamiento agresivo, y se recuperó sin secuelas. No se dispone de ningún antídoto específico para los efectos de perampanel. Está indicado el tratamiento de apoyo general del paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. En vista de su semivida prolongada, los efectos causados por perampanel podrían ser duraderos. Debido al bajo nivel de aclaramiento renal, es poco probable que intervenciones especiales como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión resulten útiles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX22 Mecanismo de acción: Perampanel es el primer antagonista en su clase no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA (ácido α-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central e interviene en diversos trastornos neurológicos causados por una sobreexcitación neuronal. Se cree que la activación de los receptores de AMPA por el glutamato media en la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. En los estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel fue desplazada por los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. In vitro, perampanel inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA). In vivo, perampanel prolongó de forma significativa la latencia de las crisis en un modelo de crisis inducidas por AMPA. El mecanismo exacto por el que perampanel ejerce sus efectos antiepilépticos en los seres humanos todavía no está totalmente elucidado. Efectos farmacodinámicos Se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) basado en los datos agrupados de los 3 ensayos de eficacia en las crisis de inicio parcial. La exposición a perampanel se correlaciona con una disminución de la frecuencia de las crisis. Rendimiento psicomotor. Dosis únicas y múltiples de 8 mg y 12 mg produjeron un deterioro del rendimiento psicomotor en voluntarios sanos de forma dosis dependiente. Los efectos de perampanel en tareas complejas como la capacidad para conducir fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos negativos del alcohol. Los resultados de las pruebas del rendimiento psicomotor volvieron a los valores basales en el plazo de 2 semanas tras suspender la administración de perampanel.

Función cognitiva. En un estudio en voluntarios sanos para evaluar los efectos de perampanel en el estado de alerta y la memoria utilizando una serie de pruebas estándar, no se observaron efectos de perampanel tras administrar dosis únicas y múltiples de hasta 12 mg/día de perampanel. Estado de alerta y de ánimo. Los niveles de alerta (vigilia) se redujeron de forma dosis dependiente en los sujetos sanos que recibieron de 4 a 12 mg/día de perampanel. Hubo un deterioro del estado de ánimo únicamente tras la administración de 12 mg/día; los cambios en el estado de ánimo fueron pequeños y reflejaron una reducción general del estado de alerta. Asimismo, la administración de dosis múltiples de 12 mg/día de perampanel potenció los efectos del alcohol sobre el estado de vigilia y de alerta y aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo. Electrofisiología cardiaca. Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró a dosis diarias de hasta 12 mg/día y no tuvo ningún efecto dosis dependiente o clínicamente importante en la duración del QRS. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de Fycompa en las crisis de inicio parcial se estableció en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de 19 semanas de tratamiento complementario en pacientes adultos y adolescentes. Los sujetos tenían crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria y no estaban adecuadamente controlados con uno a tres antiepilépticos concomitantes. Durante el periodo basal de 6 semanas, los sujetos tenían que presentar más de cinco crisis y ningún periodo de más de 25 días sin crisis. En estos tres ensayos, la duración media de la epilepsia en los sujetos era de aproximadamente 21,06 años.

Entre el 85,3% y el 89,1% de los pacientes tomaban de dos a tres antiepilépticos concomitantes con o sin estimulación concurrente del nervio vago. En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon dosis de 8 y 12 mg/día de Fycompa con placebo y en el tercer estudio (estudio 306) se compararon dosis de 2, 4 y 8 mg/día de Fycompa con placebo. En los tres ensayos, tras una fase basal de 6 semanas para establecer la frecuencia basal de las crisis antes de la aleatorización, se aleatorizó a los sujetos y se les ajustó la dosis a la dosis aleatorizada. Durante la fase de ajuste de la dosis en los tres ensayos, el tratamiento se inició con 2 mg/día y se aumentó en incrementos semanales de 2 mg/día hasta alcanzar la dosis diana. Los sujetos que presentaban reacciones adversas intolerables podían continuar con la misma dosis o se les podía reducir la dosis hasta la última dosis tolerada. En los tres ensayos, a la fase de ajuste de la dosis le siguió una fase de mantenimiento que duró 13 semanas. En esta fase los pacientes tenían que recibir una dosis estable de Fycompa. Las tasas de respondedores del 50% agrupados fueron del 19% con el placebo, 29% con 4 mg, 35% con 8 mg y 35% con 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la frecuencia de las crisis durante 28 días (desde la fase basal hasta la fase de tratamiento), en comparación con el grupo de placebo, con el tratamiento de Fycompa a dosis de 4 mg/día (Estudio 306), 8 mg/día (Estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (Estudios 304 y 305). Estos estudios demuestran que la administración una vez al día de dosis de 4 mg a 12 mg de perampanel fue significativamente más eficaz que el placebo como tratamiento concomitante en esta población. Los datos de estudios controlados con placebo demuestran que con una dosis de 4 mg de Fycompa una vez al día, se observa una mejoría en el control de las crisis y este beneficio es mayor a medida que se incrementa la dosis a 8 mg/día. No se observó un beneficio en la eficacia con la dosis de 12 mg en comparación con la dosis de 8 mg en la población global. Se observó un beneficio con la dosis de 12 mg en algunos pacientes que toleran la dosis de 8 mg y cuando la respuesta clínica a esa dosis era insuficiente. Se consiguió una reducción clínicamente significativa en la frecuencia de las crisis en relación con el placebo ya en la segunda semana de administración, cuando los pacientes alcanzaron una dosis diaria de 4 mg. Estudio de extensión abierta: El 97% de los pacientes que completaron los ensayos aleatorizados fueron incluidos en el estudio de extensión abierta (n=1186). Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 16 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). El promedio de la dosis diaria media fue de 10,05 mg. Los tres estudios pivotales, doble ciego, controlados con placebo y de fase III incluyeron a 143 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Fycompa en uno o más grupos de la población pediátri-

ca en epilepsias resistentes al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y con la edad) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en adolescentes). 5.2 Propiedades farmacocinéticas:Se ha estudiado la farmacocinética de perampanel en sujetos adultos sanos (intervalo de edad de 18 a 79 años), en adultos y adolescentes con crisis de inicio parcial, en adultos con enfermedad de Parkinson, en adultos con neuropatía diabética, en adultos con esclerosis múltiple y en sujetos con insuficiencia hepática. Absorción: Perampanel se absorbe fácilmente tras la administración oral sin indicios de un metabolismo de primer paso marcado. Los alimentos no afectan al grado de absorción, aunque ralentizan la velocidad de absorción. Cuando se administra con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas disminuyen y se retrasan en 2 horas en comparación con la administración en ayunas. Distribución: Los datos de los estudios in vitro indican que aproximadamente el 95% de perampanel se une a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro demuestran que perampanel no es un sustrato o un inhibidor significativo de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3 y de los transportadores de eflujo, la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación: Perampanel se metaboliza de forma extensa mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo oxidativo primario está mediado por CYP3A en base a los resultados de los estudios in vitro utilizando enzimas de CYP humanas recombinantes y microsomas hepáticos humanos. Sin embargo, no se ha elucidado por completo el metabolismo y no se pueden excluir otras vías. Tras la administración de perampanel radiomarcado, solo se observaron cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. Eliminación: Tras la administración de una dosis de perampanel radiomarcado a 8 sujetos ancianos sanos, el 30% de la radiactividad recuperada se encontró en la orina y el 70% en las heces. La radiactividad recuperada en la orina y las heces estaba principalmente compuesta de una mezcla de metabolitos oxidativos y conjugados. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos agrupados de 19 estudios de fase I, el t1/2 promedio de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró en combinación con el inhibidor potente de CYP3A, carbamazepina, el t1/2 promedio fue de 25 horas. Linealidad/no linealidad: En los sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de perampanel aumentaron de forma proporcionalmente directa a las dosis administradas en el intervalo de 2 a 12 mg. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, se observó una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas de perampanel. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de perampanel tras una sola dosis de 1 mg en 12 sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B, respectivamente) en comparación con 12 sujetos sanos y emparejados en cuanto a los datos demográficos. El aclaramiento aparente medio de perampanel no unido en los sujetos con insuficiencia leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en los controles emparejados, y en los sujetos con insuficiencia moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en los controles emparejados. El t1/2 fue mayor en los sujetos con insuficiencia leve (306 h frente a 125 h) y con insuficiencia moderada (295 h frente a 139 h) en comparación con los sujetos sanos emparejados. Insuficiencia renal: No se ha evaluado formalmente la farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal. Perampanel se elimina casi exclusivamente por metabolismo, seguido de una rápida excreción de los metabolitos; solo se observan cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que tenían niveles de aclaramiento de la creatinina entre 39 y 160 ml/min y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel no se vio afectado por el aclaramiento de la creatinina. Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en las mujeres fue un 17% inferior (0,605 l/h) que en los hombres (0,730 l/h). Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial con edades comprendidas entre los 12 y los 74 años y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la edad en el aclaramiento de perampanel. Población pediátrica: En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. Estudios de interacciones con otros medicamentos: Evaluación in vitro de las interacciones con otros medicamentos: Inhibición de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En microsomas hepáticos humanos, perampanel (30 μmol/l) tuvo un efecto inhibitorio débil en CYP2C8 y UGT1A9 entre otras enzimas de CYP y UGT hepáticas importantes. Inducción de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En comparación con los controles positivos (entre ellos fenobarbital y rifampicina), se encontró que perampanel induce de forma débil el CYP2B6 (30 μmol/l) y CYP3A4/5 (≥3 μmol/l) entre otras enzimas del CYP y UGT hepáticas importantes en hepatocitos humanos cultivados. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad: Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia en el uso clínico fueron las siguientes: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con la dosis máxima tolerada (30 mg/kg) en las hembras; sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos. Se determinó la excreción en la leche materna en ratas a los 10 días después del parto. Los niveles alcanzaron el máximo a la hora y fueron 3,65 veces mayores que los niveles en plasma. En un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron anomalías en el parto y en las condiciones de lactancia a dosis tóxicas para la madre y el número de fetos muertos aumentó en las crías. No se vio afectado el desarrollo conductual y reproductor de las crías, pero algunos parámetros de desarrollo físico mostraron cierto retraso, que probablemente sea secundario a los efectos en el SNC debidos a la farmacología de perampanel. La transferencia placentaria fue relativamente baja; el 0,09% o menos de la dosis administrada se detectó en el feto. Los datos de los estudios no clínicos muestran que perampanel no fue genotóxico y no presentó potencial carcinogénico. La administración de las dosis máximas toleradas a ratas y monos produjo signos clínicos en el SNC debidos a la farmacología y una reducción del peso corporal terminal. No hubo cambios directamente atribuibles a perampanel en la patología o la histopatología clínicas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes: Núcleo: Lactosa monohidrato: Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, Povidona K-29/32, Estearato de magnesio (E470b), Celulosa microcristalina (solo en comprimidos de 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg). Recubrimiento de película: Hipromelosa 2910. Talco. Macrogol 8000. Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro, rojo (E172). Óxido de hierro, amarillo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg, 8 mg y 10 mg). FD&C Azul nº 2 Laca de aluminio índigo carmín (E132) (solo en 10 mg y 12 mg). 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Periodo de validez: 4 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: Blíster de PVC/ aluminio. Comprimidos 2 mg: Envase de 7 solo para la primera semana de administración. Comprimidos de 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg: Envases de 28. 6.6 Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire. AL10 9SN. Reino Unido. Teléfono: +44 (0)208 600 1400. Fax: +44 (0)208 600 1401. e-mail: EUmedinfo@eisai.net. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/12/776/001, EU/1/12/776/003, EU/1/12/776/006, EU/1/12/776/009, EU/1/12/776/012, EU/1/12/776/015 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 11/2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Aportación reducida (con cícero). PRESENTACIONES Y PVP IVA: Medicamento

PVP IVA €

Fycompa 2 mg 7 comprimidos recubiertos con película

39,34

Fycompa 4 mg 28 comprimidos recubiertos con película

158,40

Fycompa 6 mg 28 comprimidos recubiertos con película

164,23

Fycompa 8 mg 28 comprimidos recubiertos con película

170,05

Fycompa 10 mg 28 comprimidos recubiertos con película

175,87

Fycompa 12 mg 28 comprimidos recubiertos con película

181,70

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Inovelon 40 mg/ml suspensión oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de rufinamida. 1 frasco de 460 ml contiene 18 400 mg de rufinamida. Excipientes con efecto conocido: Cada ml de suspensión oral contiene 1,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), 0,3 mg de parahidroxibenzoato de propilo (E216) y 250 mg de sorbitol (E420). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión oral. Suspensión ligeramente viscosa de color blanco. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Inovelon está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio. Posología. Uso en niños de cuatro años o mayores que pesan menos de 30 kg. Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg (5 ml de suspensión administrada en dos dosis de 2,5 ml, una por la mañana y una por la noche). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis a incrementos de 200 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día (25 ml/día). Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día (90 ml/día) en un número limitado de pacientes. Pacientes de <30 kg que también reciben valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis se podrá aumentar en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/ día (15 ml/día). Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesan 30 kg o más. El tratamiento se debe Rango de peso 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥ 70,1 kg iniciar con una dosis diaria de 400 mg (10 ml de suspensión administrada en dos dosis de 5 ml). Según la respuesta clínica Dosis máxima 1800 mg/día o 2400 mg/día o 3200 mg/día o y la tolerabilidad, se podrá aumentar la dosis en incrementos de 400 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la recomendada 45 ml/día 60 ml/día 80 ml/día dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla. Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (120 ml/día) en la categoría de más de 50 kg en un número limitado de pacientes. Interrupción del tratamiento. Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses. Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada. Hay información limitada sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada . No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65 años, ya que la farmacocinética de la rufinamida no se ve alterada en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal. Un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal severa indicó que no se requieren ajustes de la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Forma de administraClasificación de Muy frecuentes Muy frecuentes Poco frecuentes Raras ción. La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar dos veces al día, una órganos del sistema por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, se debe administrar con alimentos (ver sección 5.2). Se debe Infecciones e Neumonía Gripe agitar enérgicamente la suspensión oral antes de cada administración. Para más ininfestaciones Nasofaringitis formación, consultar la sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al Infección de oído principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en Sinusitis Rinitis la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Estado Trastornos del sistema Hipersensibilidad* epiléptico. Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los ensainmunológico yos de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo.

Estos efectos adversos llevaron a la suspensión del tratamiento con rufinamida en el Trastornos del Anorexia Trastorno 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de crisis convulsivas y/o metabolismo y de la alimenticio presentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la nutrición Disminución del apetito situación basal del paciente, se debe reevaluar la relación beneficio-riesgo de la terapia. Retirada de la rufinamida. La rufinamida se debe interrumpir gradualmente para Trastornos psiquiátricos Ansiedad reducir la posibilidad de crisis convulsivas durante la retirada. En los ensayos clínicos, la suspensión se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis Insomnio cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepiTrastornos del sistema Somnolencia* Cefalea Estado epiléptico* lépticos concomitantes una vez alcanzado el control de las crisis convulsivas con la nervioso Mareos* Convulsión adición de rufinamida. Reacciones en el sistema nervioso central. El tratamiento con Coordinación rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la maranormal* Nistagmo cha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población Hiperactividad (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que espsicomotora tén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hiTemblores persensibilidad. Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas SistémiTrastornos oculares Diplopía cos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los Visión borrosa signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea Trastornos del oído y Vértigo asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asodel laberinto ciadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y Trastornos Epistaxis hematuria. Ya que el trastorno se presenta de diversas formas, pueden producirse respiratorios, torácicos signos y síntomas en otros órganos del sistema no citados aquí. Este síndrome de y mediastínicos hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y se observó en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, Trastornos Náuseas Dolor abdominal se debe suspender la administración de la rufinamida y comenzar un tratamiento algastrointestinales Vómitos superior ternativo. Se debe monitorizar de cerca a todos los pacientes que desarrollen erupEstreñimiento ción cutánea mientras toman rufinamida. Acortamiento del intervalo QT. En un estuDispepsia dio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento Diarrea del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconoce el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben Trastornos Aumento de las seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pahepatobiliares enzimas hepáticas cientes que presenten un riesgo de acortamiento adicional del intervalo QTc (por ej.: Trastornos de la piel y Fatiga Erupción cutánea* síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de del tejido subcutáneo Acné síndrome). Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben procurar Trastornos Dolor de espalda que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínimusculoesqueléticos co a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes y del tejido conjuntivo de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Parahidroxibenzoatos, sorbitol. Inovelon suspensión Trastornos del aparato Oligomenorrea oral contiene parahidroxibenzoatos que pueden producir reacciones alérgicas (posireproductor y de la blemente tardías). Además contiene sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a mama los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa. Pensamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes Trastornos generales Trastorno de la tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de eny alteraciones marcha* sayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un en el lugar de pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce administración el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de Exploraciones Disminución de peso un aumento del riesgo con Inovelon. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por complementarias si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que Lesiones traumáticas, Traumatismo acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas. 4.5 intoxicaciones y craneoencefálico Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Posibilidad complicaciones de que otros medicamentos afecten a la rufinamida. Otros antiepilépticos. Las conContusión de procedimientos centraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al terapéuticos coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y que empiecen la terapia con valproato, pue*Referencia cruzada a sección 4.4 den producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de la rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo

peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, se debe considerar reducir la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2). La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida. No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que rufinamida afecte a otros medicamentos. Otros antiepilépticos. Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante en las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato. Anticonceptivos orales. La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del 22% en el AUC0-24 del etinilestradiol y del 14% en el AUC0-24 de la noretindrona. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y efectivo adicional (ver secciones 4.4 y 4.6). Enzimas del citocromo P450. La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450. Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento del triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición al triazolam se redujo en un 36%.

Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas de transporte como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como la warfarina y la digoxina. Un estudio de interacciones específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día en la farmacocinética de la olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Riesgo relacionado con la epilepsia y con los antiepilépticos en general: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en los hijos de mujeres epilépticas es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% en la población general. En la población tratada, se ha observado un aumento de las malformaciones con la politerapia; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto se debe al tratamiento y/o a la enfermedad. Además, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado con la rufinamida: Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos de riesgo para rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, no debe utilizarse la rufinamida durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, ni tampoco en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida tienen previsto quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este medicamento. Durante el embarazo, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia. Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La rufinamida puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una severidad de leve a moderada. La tasa de suspensión del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% en los pacientes que recibieron rufinamida y del 0% en los pacientes que recibieron el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Listado tabulado de reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla por término preferente, clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir hemodiálisis (ver sección 5.2). La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció a signos o síntomas importantes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de la carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia. Experiencia clínica. En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con crisis convulsivas no controladas adecuadamente asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut (incluidas crisis de ausencia atípica y episodios de caída).

Se incluyó a hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibieron tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 crisis convulsivas en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en los tres criterios de valoración principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis convulsivas cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% con Inovelon frente al -1,6% con placebo, p = 0,0006), el número de crisis convulsivas tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la severidad de las crisis convulsivas a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de placebo, p = 0,0041). Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las crisis convulsivas totales y las crisis convulsivas tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la severidad de las crisis convulsivas y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas dependieron de las concentraciones de rufinamida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de la rufinamida en plasma aumentan menos que proporcionalmente con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente debido a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, los alimentos aumentan la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y la concentración plasmática máxima en el 56%. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes. Distribución. En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se unió a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina representa aproximadamente el 80% de esta unión. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de unión durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Biotransformación. La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados con glutatión. In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o insignificante para actuar como un inhibidor competitivo o un inhibidor basado en el mecanismo de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2. Eliminación. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso el 15% aproximadamente. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7% de la dosis. Linealidad/no linealidad La biodisponibilidad de la rufinamida es dependiente de la dosis. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Sexo. Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal.

La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9). Insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.2). Niños (2-12 años). En general, los niños presentan un menor aclaramiento de la rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años. Pacientes de edad avanzada. Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los de adultos más jóvenes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales a las dosis clínicamente relevantes. Las toxicidades observadas en perros con niveles similares a la exposición humana con la dosis máxima recomendada fueron cambios hepáticos que incluyeron trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad para la reproducción y de toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y función, incluidos el aprendizaje o la memoria, en la descendencia. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fueron mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Las neoplasias óseas benignas (osteomas) y las hiperostosis observadas en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico de los ratones por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras que recibieron la dosis alta. En ratas, se observaron disminución de la celularidad de la médula ósea y atrofia del timo solo en el estudio de carcinogenicidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Celulosa microcristalina (E460) Carmelosa sódica (E466) Hidroxietilcelulosa Ácido cítrico, anhidro (E330) Simeticona emulsión, 30% que contiene ácido benzoico, ciclotetrasiloxano, dimeticona, estearato de glicol y distearato de glicerilo, metilcelulosa, estearato de PEG-40 (estearato de polietilenglicol), polisorbato 65, silica gel, ácido sórbico, ácido sulfúrico y agua. Poloxámero 188 Parahidroxibenzoato de metilo (E218) Parahidroxibenzoato de propilo (E216) Propilenglicol (E1520) Sorbato de potasio (E202) Sorbitol (E420), líquido (no cristalizante), Aroma de naranja, Agua. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. Después de la primera apertura: 90 días. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Frasco de tereftalato de polietileno orientado (o-PET) con un cierre de polipropileno (PP) de seguridad; cada frasco contiene 460 ml de suspensión en una caja exterior de cartón. Cada caja contiene un frasco, dos jeringas idénticas de administración oral calibradas y un adaptador para el frasco a presión (PIBA). Las jeringas de administración oral están graduadas en incrementos de 0,5 ml. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Preparación: el adaptador para el frasco a presión (PIBA) que se suministra en la caja del producto se debe introducir firmemente en el cuello del frasco antes de usar, y debe permanecer ahí durante el uso del frasco. La jeringa de administración se debe introducir en el PIBA y extraer la dosis con el frasco invertido. Después de cada uso, se debe volver a poner el tapón. El tapón encaja perfectamente con el PIBA colocado. Ninguna especial para su eliminación. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Limited, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/06/378/017. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2007 Fecha de la última renovación: 16 de enero de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Junio 2013.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico Hospitalario. Con visado de inspección. PRESENTACIONES Y P.V.P. IVA. Envase con 460 ml PVPIVA: 140,17 €.

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