Revista del Grupo de Epilepsia SEN, Nº 15

ß

índice N.º 15 • Agosto-Septiembre 2017

2 - Editorial

3 - Epilepsia y sueño

cxcxc

9 - Epilepsia temporal y resonancia magnética normal

R. Toledano

xxxxx 15 - Manejo de la primera crisis no provocadaxxxxxxxx en el adulto

M. Carreño

28 - Alteraciones metabólicas y hormonales de los fármacos antiepilépticos

P. J. Serrano, M. J. Aguilar

37 - Efectividad del tratamiento con perampanel valorada mediante EEG

P. Villanueva

M. D. Castro

20 - Trastornos psiquiátricos en adultos con epilepsia: lo que el neurólogo debe saber para un tratamiento comprensivo del trastorno epiléptico

N. García-Losarcos, A. M. Kanner

COMITÉ EDITORIAL Francisco Javier López González

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela

Manuel Toledo Argany

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario de Valladolid

Mercé Falip Centelles

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Dulce María Campos Blanco

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitari de Bellvitge de L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona

© 2009-2017, los autores, © 2009-2017, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035.

Depósito legal: M. 56027-2008. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial Estimados lectores: Ha pasado mucho tiempo desde enero de 2009, fecha de la publicación del primer número de la Revista del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología, su continuidad en el tiempo pone de manifiesto el interés de los temas tratados y la buena acogida de la misma, tanto entre los miembros del grupo, como entre compañeros neurólogos en general. En este número, el 15 ya, tengo la satisfacción de coordinar a un grupo de excelentes autores, muchos de ellos de prestigio internacional. Aprovecho estas líneas para agradecerles a ellos las facilidades que nos han dado y su disponibilidad a pesar de las limitaciones de tiempo que tienen en relación a su intensa labor profesional: sin su dedicación, este trabajo no hubiera sido posible.

¿Cómo manejamos adecuadamente a un paciente que se presenta con la primera crisis epiléptica no provocada? ¿Qué estudios complementarios son necesarios? ¿En qué casos iniciaremos tratamiento farmacológico? ¿Qué fármaco elegir? Las respuestas a estas preguntas según los últimos datos de la literatura se discuten en el tercer capítulo de esta revista que tiene un perfil sumamente práctico.

Los trastornos psiquiátricos en pacientes con epilepsia son uno de los factores que más contribuyen a la merma de su calidad de vida, así como a la descompensación de sus crisis. Detectarlos en la consulta habitual mediante sencillos test y saber cómo tratarlos contribuirá sin duda a la mejor evolución de estos pacientes.

Los temas abordados en este número son de gran interés y están expuestos de manera sencilla con fácil y agradable lectura. Nos ponen al día de forma amena en temas de actualidad en epilepsia y todos ellos se han enfocado desde un punto de vista eminentemente práctico.

El conocimiento de los trastornos metabólicos en los que los fármacos antiepilépticos pueden estar implicados contribuye a la elección del fármaco más apropiado en cada paciente, evitando riesgos futuros sobre la salud.

El reconocimiento de trastornos del sueño como el insomnio o el síndrome de apnea obstructiva durante el sueño, frecuentes en pacientes con epilepsia, contribuirán a su adecuado manejo y al mejor control de estos pacientes. Asimismo, conocer la influencia que los distintos fármacos antiepilépticos tienen sobre el sueño también nos ayudará a elegir el más adecuado para cada paciente y por último la información a pacientes y familiares sobre la muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia (SUDEP), y las medidas de prevención de la misma, es un hecho poco extendido todavía en nuestro país y que se debería incorporar a la práctica clínica habitual.

Por último, el Dr. Pedro Villanueva nos explicará cuáles son los cambios que se producen en el EEG de pacientes con epilepsia tras el tratamiento con perampanel.

Aproximadamente un 60 % de las epilepsia focales tienen su origen en el lóbulo temporal, entre ellas del 20 al 30 % no responden al tratamiento farmacológico y, de ellas, alrededor de un 30 % tendrá una RM craneal con protocolo adecuado, que no muestra ningún tipo de lesión. En este capítulo se hace hincapié en algunas lesiones localizadas en el lóbulo temporal que pueden pasar fácilmente desapercibidas como: el encefalocele temporopolar basal, las displasias tipo I o los hallazgos propios de epilepsias autoinmunes.

Sólo me queda desear que el gran esfuerzo de los autores de este número de la revista del Grupo de Estudio de la Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología se vea recompensado por el reconocimiento de los lectores. Estoy segura de que los temas tratados serán de utilidad para el manejo de nuestros pacientes en la consulta diaria.

Por último, queremos expresar en nombre de los miembros del Grupo de Epilepsia de la SEN y de su junta directiva, nuestro reconocimiento y gratitud a EISAI Farmacéutica y Esteve por su contribución a la realización y difusión de esta revista.

Dulce María Campos Blanco Francisco Javier López González

Epilepsia y sueño Dra. Mar Carreño Martínez Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Clínic de Barcelona.

INTRODUCCION Existe una importante relación entre epilepsia y sueño que es conocida desde hace mucho tiempo1. Existen epilepsias en las que las crisis aparecen exclusivamente durante el sueño o al despertar. El sueño tiene una importante influencia sobre la frecuencia de crisis y sobre la presencia de anomalías epileptiformes en el EEG. En este artículo se revisará el efecto del sueño sobre la epilepsia en general, los trastornos del sueño en pacientes con epilepsia, y los tratamientos más adecuados para las crisis relacionadas con el sueño.

SUEÑO, DESCARGAS EPILEPTIFORMES INTERICTALES Y FRECUENCIA DE CRISIS Durante el sueño no REM (desde el estadio II), probablemente debido a la creciente sincronización neuronal que ocurre en los estadios más profundos del sueño, las descargas epileptiformes son más frecuentes y tienen mayor extensión.

Este fenómeno ocurre tanto en epilepsias focales como generalizadas2,3. Lo opuesto sucede duran-

te el sueño REM, hasta el punto de que durante la evaluación prequirúrgica, el análisis de las descargas epileptiformes durante este periodo puede ayudar a lateralizar adecuadamente la zona irritativa en pacientes con descargas generalizadas4.

El sueño no-REM facilita las crisis, mientras que el sueño REM tiende a suprimirlas5,6.

Desde hace mucho tiempo se sabe además que la privación de sueño es un precipitante de crisis, probablemente porque aumenta la excitabilidad neuronal7. Los pacientes con epilepsias generalizadas (sobre todo los que tienen epilepsias con crisis al despertar) son especialmente sensibles8.

Además la falta de sueño favorece la aparición de descargas epileptiformes9,10, incluso si no se registra sueño11.

En un estudio reciente12, se vieron descargas epileptiformes en el EEG con privación de sueño con más frecuencia que en el EEG de rutina, tanto en epilepsias focales como generalizadas.

En jóvenes con sospecha de epilepsia se podría solicitar en primer lugar un EEG en privación de sueño para aumentar su rentabilidad diagnóstica.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

3

ß Dra. Mar Carreño Martínez

SUEÑO Y ALGUNOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS ESPECÍFICOS • Síndrome de West: los espasmos infantiles ocurren con más frecuencia al despertar y el patrón de hipsarritmia aparece de forma más prominente durante el sueño no REM temprano13 y a veces aparece exclusivamente durante el sueño14.

• Síndrome de Lennox-Gastaut: típicamente, las crisis tónicas predominan durante el sueño NREM y pueden agravarse con los fármacos que inducen el sueño como las benzodiacepinas.

• Epilepsia benigna con puntas centrotemporales: aproximadamente el 70 % de las crisis ocurren durante el sueño, poco después de que el paciente se quede dormido o poco antes de despertar. La amplitud y la frecuencia de las descargas epileptiformes de este síndrome aumenta notablemente durante el sueño.

• Síndrome de Panayiotopoulos: dos tercios de las crisis en este síndrome (que se caracterizan por náuseas, vómitos, otros síntomas autonómicos, pérdida de conciencia y desviación ocular y cefálica) ocurren mientras el paciente duerme.

• Síndrome de punta onda continua durante el sueño (POCS) o estatus epiléptico eléctrico durante el sueño (ESES): asocia varios tipos de crisis, parciales o generalizadas, durante el sueño, y ausencias atípicas durante el día junto con regresión cognitiva y alteraciones conductuales. El patrón EEG consiste en punta onda difusa continua o casi continua durante el sueño no REM. La mitad de los pacientes tienen lesiones corticales o talámicas.

Se han asociado también mutaciones en el gen GRIN2A15,16. Cursan además con aumento específico en la punta onda durante el sueño el síndrome de Landau-Kelfner y la epilepsia benigna parcial atípica.

Epilepsias genéticas generalizadas • Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ): Las crisis ocurren al despertar o en el periodo vespertino de relajación y se facilitan por la privación de sueño y los despertares bruscos. Las descargas epileptiformes aumentan al inicio del sueño y al despertar y son menos frecuentes en estadios más profundos del sueño no REM, REM y durante la vigilia17. Con frecuencia el EEG de rutina es normal, se recomienda realizar un EEG prolongado con privación de sueño. Las descargas generalizadas al despertar

4

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

se consideran un marcador de EMJ y otras epilepsias genéticas o idiopáticas generalizadas18.

• Epilepsia con crisis generalizadas tónico clónicas al despertar: Las crisis ocurren después de despertar19.

• Epilepsia hipermotora relacionada con el sueño (epilepsia frontal nocturna): es una epilepsia en la cual más del 90 % de las crisis ocurren durante el sueño20. Normalmente empieza antes de los 20 años de edad y se caracteriza por diferentes tipos de crisis: 1) movimientos estereotipados de breve duración que afectan a los miembros, a la musculatura axial o a la cabeza21,22; 2) despertares paroxísticos breves y súbitos (5-10 segundos), a veces acompañados de movimientos estereotipados, vocalizaciones, expresión de miedo20 y 3) crisis más prolongadas, (20-30 segundos de duración), con postura tónica o distónica, o movimientos complejos como sacudidas pélvicas, pedaleo o movimientos más violentos de los miembros20,22,23. Por esta sintomatología, se consideró inicialmente un trastorno del movimiento durante el sueño y se denominó distonía paroxística nocturna.

Casi todas las crisis ocurren durante el sueño no REM y son difíciles de distinguir de las parasomnias de sueño no REM (sonambulismo y terrores nocturnos). La PSG nocturna con registro audiovisual simultáneo es con frecuencia normal en este tipo de epilepsia. La epilepsia frontal nocturna es una enfermedad heterogénea, ya que existen formas idiopáticas, esporádicas, familiares o secundarias a una lesión estructural20,23,24. La forma genética tiene en general una herencia autosómica dominante23. Las mutaciones más frecuentes afectan a los genes que codifican las subunidades de los receptores neuronales de acetilcolina; otros genes se han implicado recientemente en la enfermedad como el KCNT1 (que codifica un canal de potasio), DEPD5 y CRH25. Sin embargo estas mutaciones son responsables sólo del 12 % de los casos. Recientemente se ha descrito una forma recesiva asociada a mutación en el gen PRIMA-1, que es una proteína transmembrana que ancla la acetilcolinesterasa a las membranas neuronales, y la mutación causa un aumento a la respuesta colinérgica26. Recientemente se ha publicado un consenso tras la reunión de múltiples expertos que revisaron los datos existentes sobre este tipo de epilepsia y vieron cuáles eran los aspectos de mayor acuerdo: estrecha relación de las crisis con el sueño y no

Epilepsia y sueño ß

con la hora del día y posible origen extrafrontal de las crisis hipermotoras, sin diferencias significativas en la semiología de las crisis. Se sabe por ejemplo que crisis hipermotoras durante el sueño se pueden originar en el lóbulo temporal27,28, la ínsula29 y las regiones posteriores30.

Por este motivo los expertos decidieron cambiar el nombre de la epilepsia frontal nocturna a epilepsia hipermotora relacionada con el sueño31. Se mantiene que la etiología es genética, estructural o en muchos casos desconocida y se establecen criterios diagnósticos con 3 niveles de certeza dependiendo de si las crisis se han registrado o no en vídeo o con vídeo-EEG31.

• Otras epilepsias focales: aunque son menos frecuentes, hay crisis que ocurren predominantemente durante el sueño que se pueden originar en el lóbulo temporal y tienen semiología típica32. Se ha descrito también una epilepsia amigdalar facilitada por el sueño REM33.

TRASTORNOS DEL SUEÑO EN PACIENTES CON EPILEPSIA • Somnolencia diurna excesiva: es la queja más frecuente en pacientes con epilepsia34. Su origen es multifactorial (efecto secundario de los fármacos antiepilépticos, mala calidad del sueño por crisis nocturnas, coexistencia de apneas obstructivas del sueño)35.

• Insomnio: el insomnio puede ser clínicamente relevante hasta en un 43 % de los pacientes con epilepsia y asociarse con peor control de las crisis y mala calidad de vida. Su gravedad se relaciona con menor duración de la epilepsia, uso de sedantes/hipnóticos, somnolencia excesiva, depresión e ir a dormir más tarde36.

• Apnea obstructiva del sueño: el síndrome de apneas obstructivas durante el sueño es más frecuente en pacientes con epilepsia que en la población general37, y es todavía mayor en pacientes con epilepsia farmacorresistente38. Ciertos fármacos antiepilépticos como las benzodiacepinas pueden disminuir el tono muscular y empeorar las apneas. Las apneas obstructivas se han asociado con peor control de la epilepsia39,40.

• El trastorno de conducta durante el sueño REM y las parasomnias no REM: se pueden confundir con crisis durante el sueño. Hay criterios clínicos que pueden ayudar a distinguirlas41. Pacientes mayores con epilepsia pueden presentar además trastorno de conducta durante el sueño REM42.

MUERTE SÚBITA EN EPILEPSIA (SUDEP) Y SUEÑO La muerte súbita en epilepsia es 20-40 veces más elevada que en la población general43,44. El SUDEP se define como la muerte súbita, inesperada, con o sin testigos, no debida a trauma ni a ahogamiento en un paciente con epilepsia, con o sin evidencia de una crisis y excluyendo estatus epilépticos, en la que la autopsia no revela una causa toxicológica o anatómica de la muerte45. No se conoce la causa exacta del SUDEP pero se han descrito como factores de riesgo las crisis tónico clónicas generalizadas, la larga evolución de la epilepsia46,47, y la presencia de crisis nocturnas48.

Las crisis suelen ocurrir durante el sueño49-53, y en posición de decúbito prono54 especialmente en pacientes jóvenes55. Como causas de la asociación entre SUDEP y sueño se han señalado los cambios autonómicos, tanto los fisiológicos que ocurren durante el sueño como los asociados a las apneas obstructivas o los producidos por las propias crisis56. Los casos de muerte súbita documentados en unidades de monitorización muestran parada respiratoria y posteriormente asistolia después de una crisis generalizada57, con supresión generalizada prolongada en el EEG. Son mecanismos importantes en su patogenia la disfunción del tronco cerebral y los sistemas de señalización mediados por serotonina y adenosina58. Para evitar la ocurrencia del SUDEP se recomienda supervisión nocturna, estimulación postcrisis, evitar la postura en decúbito prono55, y tratar los problemas del sueño asociados56,59,60.

TRATAMIENTO DE LAS CRISIS RELACIONADAS CON EL SUEÑO No hay muchos estudios sobre tratamiento que se refieran específicamente a las crisis que ocurren durante el sueño, y tampoco se suele comunicar el efecto diferencial de los fármacos antiepilépticos sobre las crisis que ocurren en el sueño o en la vigilia. Debido a las características de esta revisión, no podemos detenernos con detalle en todos los síndromes epilépticos con crisis durante el sueño, pero haremos mención a algunos.

Síndrome de punta onda continua durante el sueño En este síndrome, el tratamiento va encaminado a disminuir la actividad epileptiforme casi continua

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

5

ß Dra. Mar Carreño Martínez

durante el sueño y a mejorar las alteraciones cognitivas y conductuales. No hay una combinación estándar de tratamientos y se utilizan diferentes pautas en diferentes centros y países, siendo los fármacos más usados las benzodiacepinas a dosis altas (clobazam en general) y los corticoides, especialmente cuando existe regresión cognitiva. La tasa de respondedores a los corticoides es elevada pero tiende a disminuir con el tiempo61. Otras posibles alternativas son el valproato a dosis altas (asociado o no a etosuximida)62, el sultiam, la lamotrigina y entre los fármacos más modernos, el levetiracetam63,64. En pacientes que no responden al tratamiento con antiepilépticos se pueden considerar otras opciones como la dieta cetogénica o la cirugía. En caso de que no exista clara lesión estructural subyacente se pueden realizar transacciones subpiales multiples65, y otros procedimientos resectivos (resecciones focales, hemisferectomía, etc.) si hay lesión y la evaluación prequirúrgica es congruente. De hecho, existen estudios que muestran que los procedimientos quirúrgicos, cuando se pueden realizar, son los más eficaces para tratar este síndrome, seguidos de los corticoides, las benzodiacepinas a dosis altas y finalmente los antiepilépticos convencionales66.

Epilepsias genéticas generalizadas Describir el tratamiento de este grupo de epilepsias va más allá del objetivo de esta revisión.

Recordar únicamente que, dada la estrecha relación de las crisis con el ritmo sueño-vigilia, es importante discutir con los pacientes que deben intentar llevar un ritmo regular de sueño y evitar la deprivación de sueño y los despertares bruscos. Como con otros tipos de epilepsia, se debe ajustar la farmacocinética de los fármacos para que la hora de máxima concentración plasmática coincida con la hora a la que suceden las crisis (considerar utilización de fórmulas de liberación retardada). Se puede usar una dosis ocasional de una benzodiacepina a la hora de acostarse si ha habido deprivación de sueño.

Epilepsias focales durante el sueño Muchas epilepsias con crisis exclusivamente durante el sueño son focales67, frontales aunque no exclusivamente, no lesionales, benignas y se controlan bien con fármacos antiepilépticos.

6

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

Para el tratamiento son eficaces carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato68-72, lacosamida73, etc.

Algunos estudios han mostrado que los parches de nicotina y la zonisamida pueden ser útiles en algunos pacientes con epilepsia frontal nocturna autosómica dominante74,75.

Tratamiento quirúrgico de la epilepsia focal relacionada con el sueño Si las crisis son farmacorresistentes se puede considerar la opción quirúrgica. Un estudio reciente mostró que aproximadamente dos tercios de los pacientes (la mayoría con epilepsias frontales) se quedan libres de crisis, especialmente si hay lesión en la RM, no hay necesidad de electrodos intracraneales y la anatomía patológica corresponde a una displasia tipo II76.

Tratamiento de los factores que empeoran la epilepsia relacionada con el sueño • Síndrome de apneas obstructivas durante el sueño: el tratamiento con CPAP disminuye la actividad epileptiforme intercrítica y la frecuencia de crisis77-79. Los niños con epilepsia y apneas tratadas quirúrgicamente también experimentan mejoría de las crisis80.

• Insomnio. Se puede utilizar melatonina para tratar el insomnio en pacientes con epilepsia pero existen datos contradictorios respecto a si disminuye o no la frecuencia de crisis81,82.

EFECTO DE LOS TRATAMIENTOS DE LA EPILEPSIA SOBRE EL SUEÑO Los fármacos antiepilépticos se han asociado a diferentes efectos, positivos y negativos, sobre la arquitectura del sueño; aumento (etosuximida, gabapentina) o disminución (fenobarbital, fenitoína) del sueño REM83,84, disminución de la latencia de sueño (fenobarbital, fenitoína, gabapentina), aumento del sueño lento (pregabalina, carbamazepina, gabapentina), disminución del sueño lento (levetiracetam, etosuximida), disminución de los despertares (fenobarbital, gabapentina) y disminución en la somnolencia diurna (perampanel)85. El sueño también puede verse afectado por dispositivos utilizados para tratar la epilepsia. Por ejemplo el estimulador del nervio vago puede empeorar las apneas obstructivas86.

Epilepsia y sueño ß

Bibliografía 1. Carreno M, Fernandez S. Sleep-Related Epilepsy. Curr Treat Options Neurol. 2016; 18: 23.

2. Malow BA, Lin X, Kushwaha R, Aldrich MS. Interictal spiking increases with sleep depth in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 1998; 39: 130916.

3. Sammaritano M, Gigli GL, Gotman J. Interictal spiking during wakefulness and sleep and the localization of foci in temporal lobe epilepsy.

Neurology. 1991; 41: 290-7.

4. Okanari K, Baba S, Otsubo H, Widjaja E, Sakuma S, Go CY, et al. Rapid eye movement sleep reveals epileptogenic spikes for resective surgery in children with generalized interictal discharges. Epilepsia.

2015; 56: 1445-53.

5. Herman ST, Walczak TS, Bazil CW. Distribution of partial seizures during the sleep--wake cycle: differences by seizure onset site. Neurology. 2001; 56: 1453-19.

6. Minecan D, Natarajan A, Marzec M, Malow B. Relationship of epileptic seizures to sleep stage and sleep depth. Sleep. 2002; 25: 899-904.

7. Badawy RA, Curatolo JM, Newton M, Berkovic SF, Macdonell RA. Sleep deprivation increases cortical excitability in epilepsy: syndrome-specific effects. Neurology. 2006; 67: 1018-22.

8. Ferlisi M, Shorvon S. Seizure precipitants (triggering factors) in patients with epilepsy. Epilepsy Behav. 2014; 33: 101-5.

9. Fountain NB, Kim JS, Lee S. Sleep deprivation activates epileptiform discharges independent of the activating effects of sleep. J Clin Neurophysiol. 1998; 15: 69-75.

10. Rajna P, Veres J. Correlations between night sleep duration and seizure frequency in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 1993; 34: 574-9.

11. Ellingson RJ, Wilken K, Bennett DR. Efficacy of sleep deprivation as an activation procedure in epilepsy patients. J Clin Neurophysiol. 1984; 1: 83-101.

12. Giorgi FS, Perini D, Maestri M, Guida M, Pizzanelli C, Caserta A, et al. Usefulness of a simple sleep-deprived EEG protocol for epilepsy diagnosis in de novo subjects. Clin Neurophysiol. 2013; 124: 2101-7.

13. Guerrini R, Pellock JM. Age-related epileptic encephalopathies. Handb Clin Neurol. 2012; 107: 179-93.

14. Watanabe K, Negoro T, Aso K, Matsumoto A. Reappraisal of interictal electroencephalograms in infantile spasms. Epilepsia. 1993; 34: 679-85.

15. Carvill GL, Regan BM, Yendle SC, O’Roak BJ, Lozovaya N, Bruneau N, et al. GRIN2A mutations cause epilepsy-aphasia spectrum disorders.

Nat Genet. 2013; 45: 1073-6.

16. Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM, Steiner I, Nothnagel M, Alber M, et al.

Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet. 2013; 45: 1067-1072.

17. Zambrelli E, Canevini MP. Pre- and post-dormitum epilepsies: idiopathic generalized epilepsies. Sleep Med. 2011; 12(Suppl 2): S17-S21.

18. Fittipaldi F, Curra A, Fusco L, Ruggieri S, Manfredi M. EEG discharges on awakening: a marker of idiopathic generalized epilepsy. Neurology. 2001; 56: 123-6.

19. Janz D. Epilepsy with grand mal on awakening and sleep-waking cycle. Clin Neurophysiol. 2000; 111(Suppl 2): S103-S110.

20. Provini F, Plazzi G, Tinuper P, Vandi S, Lugaresi E, Montagna P. Nocturnal frontal lobe epilepsy. A clinical and polygraphic overview of 100 consecutive cases. Brain. 1999b; 122 (Pt 6): 1017-31.

21. Halasz P, Kelemen A, Szucs A. The role of NREM sleep micro-arousals in absence epilepsy and in nocturnal frontal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2013; 107: 9-19.

22. Oldani A, Zucconi M, Asselta R, Modugno M, Bonati MT, Dalpra L, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A video-polysomnographic and genetic appraisal of 40 patients and delineation of the epileptic syndrome. Brain. 1998; 121(Pt 2): 205-23.

23. Nobili L, Francione S, Cardinale F, Lo RG. Epileptic nocturnal wanderings with a temporal lobe origin: a stereo-electroencephalographic study. Sleep. 2002; 25: 669-71.

24. Scheffer IE, Bhatia KP, Lopes-Cendes I, Fish DR, Marsden CD, Andermann E, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A distinctive clinical disorder. Brain. 1995; 118(Pt 1): 61-73.

25. Becchetti A, Aracri P, Meneghini S, Brusco S, Amadeo A. The role of nicotinic acetylcholine receptors in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Front Physiol. 2015; 6: 22.

26. Hildebrand MS, Tankard R, Gazina EV, Damiano JA, Lawrence KM, Dahl HH, et al. PRIMA1 mutation: a new cause of nocturnal frontal lobe epilepsy. Ann Clin Transl Neurol. 2015; 2: 821-30.

27. Mai R, Sartori I, Francione S, Tassi L, Castana L, Cardinale F, et al.

Sleep-related hyperkinetic seizures: always a frontal onset? Neurol Sci. 2005; 26(Suppl 3): s220-s224.

28. Nobili L, Cossu M, Mai R, Tassi L, Cardinale F, Castana L, et al. Sleeprelated hyperkinetic seizures of temporal lobe origin. Neurology.

2004; 62: 482-5.

29. Proserpio P, Cossu M, Francione S, Tassi L, Mai R, Didato G, et al. Insular-opercular seizures manifesting with sleep-related paroxysmal motor behaviors: a stereo-EEG study. Epilepsia. 2011b; 52: 1781-91.

30. Proserpio P, Cossu M, Francione S, Gozzo F, Lo RG, Mai R, et al. Epileptic motor behaviors during sleep: anatomo-electro-clinical features.

Sleep Med. 2011ª; 12(Suppl 2): S33-S38.

31. Tinuper P, Bisulli F, Cross JH, Hesdorffer D, Kahane P, Nobili L, et al. Definition and diagnostic criteria of sleep-related hypermotor epilepsy.

Neurology. 2016b; 86: 1834-42.

32. Bernasconi A, Andermann F, Cendes F, Dubeau F, Andermann E, Olivier A. Nocturnal temporal lobe epilepsy. Neurology. 1998; 50: 1772-7.

33. Wieser HG. Mesial temporal lobe epilepsy versus amygdalar epilepsy: late seizure recurrence after initially successful amygdalotomy and regained seizure control following hippocampectomy. Epileptic Disord. 2000; 2: 141-52.

34. Foldvary-Schaefer N, Andrews ND, Pornsriniyom D, Moul DE, Sun Z, Bena J. Sleep apnea and epilepsy: who’s at risk? Epilepsy Behav.

2012; 25: 363-7.

35. Malow BA. The interaction between sleep and epilepsy. Epilepsia.

2007; 48(Suppl 9): 36-38.

36. Quigg M, Gharai S, Ruland J, Schroeder C, Hodges M, Ingersoll KS, et al. Insomnia in epilepsy is associated with continuing seizures and worse quality of life. Epilepsy Res. 2016; 122: 91-6.

37. Economou NT, Dikeos D, Andrews N, Foldvary-Schaefer N. Use of the Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA-SDQ) in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2014; 31: 123-6.

38. Malow BA, Levy K, Maturen K, Bowes R. Obstructive sleep apnea is common in medically refractory epilepsy patients. Neurology. 2000; 55: 1002-7.

39. Chihorek AM, Bou-Khalil B, Malow BA. Obstructive sleep apnea is associated with seizure occurrence in older adults with epilepsy.

Neurology. 2007; 69: 1823-7.

40. Manni R, Terzaghi M, Arbasino C, Sartori I, Galimberti CA, Tartara A. Obstructive sleep apnea in a clinical series of adult epilepsy patients: frequency and features of the comorbidity. Epilepsia. 2003; 44: 836-40.

41. Derry CP, Duncan JS, Berkovic SF. Paroxysmal motor disorders of sleep: the clinical spectrum and differentiation from epilepsy. Epilepsia. 2006; 47: 1775-91.

42. Manni R, Terzaghi M, Zambrelli E. REM sleep behaviour disorder in elderly subjects with epilepsy: frequency and clinical aspects of the comorbidity. Epilepsy Res. 2007; 77: 128-33.

43. Ficker DM, So EL, Shen WK, Annegers JF, O’Brien PC, Cascino GD, et al. Population-based study of the incidence of sudden unexplained death in epilepsy. Neurology. 1998; 51: 1270-4.

44. Ficker DM. Sudden unexplained death and injury in epilepsy. Epilepsia. 2000; 41(Suppl 2): S7-12.

45. Clark D, Riney K, A population-based post mortem study of sudden unexpected death in epilepsy. J Clin Neurosci. 2016; 23: 58-62.

46. Scorza CA, Cavalheiro EA, Scorza FA. SUDEP research: challenges for the future. Epilepsy Behav. 2013; 28: 134-5.

47. Surges R, Thijs RD, Tan HL, Sander JW. Sudden unexpected death in epilepsy: risk factors and potential pathomechanisms. Nat Rev Neurol. 2009; 5: 492-504.

48. Lamberts RJ, Thijs RD, Laffan A, Langan Y, Sander JW. Sudden unexpected death in epilepsy: people with nocturnal seizures may be at highest risk. Epilepsia. 2012; 53: 253-7.

49. Aurlien D, Leren TP, Tauboll E, Gjerstad L. New SCN5A mutation in a SUDEP victim with idiopathic epilepsy. Seizure. 2009; 18: 158-60.

50. Khiari HM, Franceschetti S, Jovic N, Mrabet A, Genton P. Death in Unverricht-Lundborg disease. Neurol Sci. 2009; 30: 315-8.

51. Kloster R, Borresen HC, Hoff-Olsen P. Sudden death in two patients with epilepsy and the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Seizure. 1998; 7: 419-20.

52. McLean BN, Wimalaratna S. Sudden death in epilepsy recorded in ambulatory EEG. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007; 78: 1395-7.

53. Weber P, Bubl R, Blauenstein U, Tillmann BU, Lutschg J. Sudden unexplained death in children with epilepsy: a cohort study with an eighteen-year follow-up. Acta Paediatr. 2005; 94: 564-7.

54. Hesdorffer DC, Tomson T. Adjunctive antiepileptic drug therapy and prevention of SUDEP. Lancet Neurol. 2011; 10: 948-9.

55. Harden CL. SUDEP Prevention “Position Statement”. Epilepsy Curr.

2015; 15: 321-2.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

7

ß Dra. Mar Carreño Martínez

56. Nobili L, Proserpio P, Rubboli G, Montano N, Didato G, Tassinari CA. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) and sleep. Sleep Med Rev. 2011; 15: 237-46.

57. Ryvlin P, Nashef L, Lhatoo SD, Bateman LM, Bird J, Bleasel A, et al.

Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. Lancet Neurol.

2013; 12: 966-77.

58. Devinsky O, Hesdorffer DC, Thurman DJ, Lhatoo S, Richerson G. Sudden unexpected death in epilepsy: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet Neurol. 2016; 15: 1075-88.

59. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, Sander JW, Nilsson L, Langan Y, et al. Combined analysis of risk factors for SUDEP. Epilepsia. 2011; 52: 1150-9.

60. Mostacci B, Bisulli F, Vignatelli L, Licchetta L, Di VL, Rinaldi C, et al.

Incidence of sudden unexpected death in nocturnal frontal lobe epilepsy: a cohort study. Sleep Med. 2015; 16: 232-6.

61. Buzatu M, Bulteau C, Altuzarra C, Dulac O, Van BP. Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep. Epilepsia. 2009; 50(Suppl 7): 68-72.

62. Inutsuka M, Kobayashi K, Oka M, Hattori J, Ohtsuka Y. Treatment of epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and its related disorders. Brain Dev. 2006; 28: 281-6.

63. Atkins M, Nikanorova M. A prospective study of levetiracetam efficacy in epileptic syndromes with continuous spikes-waves during slow sleep. Seizure. 2011; 20: 635-9.

64. Chhun S, Troude P, Villeneuve N, Soufflet C, Napuri S, Motte J, et al. A prospective open-labeled trial with levetiracetam in pediatric epilepsy syndromes: continuous spikes and waves during sleep is definitely a target. Seizure. 2011; 20: 320-5.

65. Nikanorova M, Miranda MJ, Atkins M, Sahlholdt L. Ketogenic diet in the treatment of refractory continuous spikes and waves during slow sleep. Epilepsia. 2009; 50: 1127-31.

66. Van Den MB, Van DV, Sagi L, Caraballo RH, Veggiotti P, Liukkonen E, et al. Treatment of electrical status epilepticus in sleep: A pooled analysis of 575 cases. Epilepsia. 2015; 56: 1738-46.

67. Yaqub BA, Waheed G, Kabiraj MM. Nocturnal epilepsies in adults. Seizure. 1997; 6: 145-9.

68. Oldani A, Manconi M, Zucconi M, Martinelli C, Ferini-Strambi L. Topiramate treatment for nocturnal frontal lobe epilepsy. Seizure. 2006; 15: 649-52.

69. Picard F, Bertrand S, Steinlein OK, Bertrand D. Mutated nicotinic receptors responsible for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy are more sensitive to carbamazepine. Epilepsia. 1999; 40: 1198-209.

70. Provini F, Plazzi G, Tinuper P, Vandi S, Lugaresi E, Montagna P. Nocturnal frontal lobe epilepsy. A clinical and polygraphic overview of 100 consecutive cases. Brain. 1999ª; 122(Pt 6): 1017-31.

71. Raju GP, Sarco DP, Poduri A, Riviello JJ, Bergin AM, Takeoka M. Ox-

8

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

carbazepine in children with nocturnal frontal-lobe epilepsy. Pediatr Neurol. 2007; 37: 345-9.

Romigi A, Marciani MG, Placidi F, Pisani LR, Izzi F, Torelli F, et al. Oxcarbazepine in nocturnal frontal-lobe epilepsy: a further interesting report. Pediatr Neurol. 2008; 39: 298.

Garcia-Morales I, Delgado RT, Falip M, Campos D, Garcia ME, Gil-Nagel A. Early clinical experience with lacosamide as adjunctive therapy in patients with refractory focal epilepsy and nocturnal seizures.

Seizure. 2011; 20: 801-4.

Combi R, Dalpra L, Tenchini ML, Ferini-Strambi L. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy--a critical overview. J Neurol.

2004; 251: 923-34.

Kurahashi H, Hirose S. Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy. [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017. 2002 May 16 [updated 2015 Feb 19].

Losurdo A, Proserpio P, Cardinale F, Gozzo F, Tassi L, Mai R, et al. Drugresistant focal sleep related epilepsy: results and predictors of surgical outcome. Epilepsy Res. 2014; 108: 953-62.

Eriksson SH. Epilepsy and sleep. Curr Opin Neurol. 2011; 24: 171-6.

Pornsriniyom D, Shinlapawittayatorn K, Fong J, Andrews ND, Foldvary-Schaefer N. Continuous positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnea reduces interictal epileptiform discharges in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2014; 37: 171-4.

Vendrame M, Auerbach S, Loddenkemper T, Kothare S, Montouris G. Effect of continuous positive airway pressure treatment on seizure control in patients with obstructive sleep apnea and epilepsy. Epilepsia. 2011; 52: e168-e171.

Segal E, Vendrame M, Gregas M, Loddenkemper T, Kothare SV. Effect of treatment of obstructive sleep apnea on seizure outcomes in children with epilepsy. Pediatr Neurol. 2012; 46: 359-62.

Goldberg-Stern H, Oren H, Peled N, Garty BZ. Effect of melatonin on seizure frequency in intractable epilepsy: a pilot study. J Child Neurol.

2012; 27: 1524-8.

Jain SV, Horn PS, Simakajornboon N, Beebe DW, Holland K, Byars AW, et al. Melatonin improves sleep in children with epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Sleep Med. 2015; 16: 637-44.

Jain SV, Glauser TA. Effects of epilepsy treatments on sleep architecture and daytime sleepiness: an evidence-based review of objective sleep metrics. Epilepsia. 2014; 55: 26-37.

Jain SV, Kothare SV. Sleep and Epilepsy. Semin Pediatr Neurol. 2015; 22: 86-92.

Toledo M, Gonzalez-Cuevas M, Miro-Llado J, Molins-Albanell A, Falip M, Martinez AB, et al. Sleep quality and daytime sleepiness in patients treated with adjunctive perampanel for focal seizures. Epilepsy Behav. 2016; 63: 57-62.

Parhizgar F, Nugent K, Raj R. Obstructive sleep apnea and respiratory complications associated with vagus nerve stimulators. J Clin Sleep Med. 2011; 7: 401-7.

Epilepsia temporal y resonancia magnética normal

Dr. Rafael Toledano Delgado Servicio de Neurología. Hospital Ruber Internacional y Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

INTRODUCCIÓN La epilepsia temporal es el tipo de epilepsia focal más frecuente tanto en adultos como en niños, representando entorno al 60 % de las epilepsias focales evaluadas en centros especializados. Alrededor de un 20-30 % de estos pacientes desarrollarán una epilepsia focal farmacorresistente y, de ellos, en alrededor de un 30 % la RM cerebral no mostrará ninguna lesión evidente1. El término epilepsia temporal con RM normal (ETRMN) describe a un grupo de pacientes que presentan crisis que se originan en el lóbulo temporal y en los que la resonancia magnética (RM) cerebral con un protocolo de epilepsia adecuado no muestra ningún tipo de lesión. Se trata de un grupo heterogéneo de pacientes con diferentes sustratos patológicos que comparten entre sí los hallazgos de la RM cerebral (que es negativa) y la semiología de las crisis.

CARACTERÍSTICAS ELECTRO-CLÍNICAS A diferencia de los pacientes con esclerosis hipocampal, los antecedentes de crisis febriles son menos frecuentes en pacientes con ETRMN. En pacientes con crisis temporales laterales serán

más frecuentes las auras auditivas, la afasia ictal y otras auras propiamente neocorticales. En epilepsias familiares temporales, son frecuentes los fenómenos auditivos y la afasia ictal, siendo epilepsias que generalmente responden a fármacos2. En comparación con las crisis temporales mediales, las crisis neocorticales pueden cursar con distonía contralateral precoz y/o automatismos orales/manuales más tardíos. En el EEG, los patrones ictales pueden ser similares a las de los pacientes con lesiones. Patrones theta sinusoidales que preceden en segundos a la semiología registrada son más frecuentes en crisis temporales mediales; no obstante, no son exclusivos de esta localización y se pueden originar en el neocórtex o tener un origen extratemporal (por ejemplo, ínsula o epilepsias del cuadrante posterior). Debemos sospechar de un origen neocortical cuando el patrón ictal consiste en una punta rítmica que se continúa de actividad rápida y evoluciona hacia una actividad theta, siendo este patrón más frecuente en displasias corticales focales (DCF)3. De igual forma, los patrones ictales tardíos (es decir actividad theta no lateralizada que evoluciona tardíamente sobre una región temporal) son más frecuentes en pacientes con epilepsia temporal lateral4.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

9

ß Dr. Rafael Toledano Delgado

1. Protocolo de RM cerebral con unos estándares mínimos: Son múltiples los estudios que especifican los requerimientos mínimos para mejorar el rendimiento de la RM cerebral. En este sentido, en un estudio reciente se evaluaron los parámetros más adecuados que se deben de emplear en una RM cerebral de 1,5 Teslas para diagnosticar las lesiones epileptogénicas más frecuentes7. A raíz de la evaluación que realizan, recomiendan un protocolo al que algunos autores se refieren como “the essential six” y que permite el diagnóstico de la mayoría de las lesiones epileptogénicas8 (tabla I).

2. RM cerebral de 3 Teslas: En pacientes con epilepsia temporal, la RM cerebral de 3 Teslas tiene especialmente valor para identificar DCF que pueden pasar desapercibidas con imanes inferiores. Así, un estudio con RM cerebral de 3 Teslas mostró que este tipo de RM mejora la capacidad para identificar el signo del “transmantle” que caracteriza a las DCF como tipo IIb9. En otras patologías frecuentes, como la esclerosis hipocampal, puede aumentar parcialmente el rendimiento diagnóstico de estudios previos con imanes de 1,5 Teslas, especialmente si estos estudios fueron realizados con protocolos inadecuados. Por todo lo anterior, cuando en un paciente con epilepsia temporal no se identifica una lesión con una RM cerebral de 1,5 Teslas, se debe plantear mejorar el estudio con una de 3 Teslas. Por otro lado, son ya varios los trabajos que muestran los resultados de imanes de 7 Teslas, mostrando detalles anatómicos impensables con RM inferiores10. No obstante, el valor diagnóstico de este tipo de técnicas en pacientes con ETRMN está por determinar, al existir artefactos propios

Al igual que en la electroencefalografía de superficie, en la estéreo-electroencefalografía no hay patrones patognomónicos en los pacientes con ETRMN. Dentro de los diferentes patrones descritos, el delta-brush ictal es un patrón que algunos autores describen exclusivamente con la DCF5. Por ello, si identificamos este patrón, deberemos pensar que estamos ante una displasia que no hemos visualizado en la RM cerebral.

¿CÓMO AUMENTAR EL RENDIMIENTO DE LA RM CEREBRAL? Al igual que en otras patologías cerebrales, cuando se está evaluando a un paciente con epilepsia, es necesario que el protocolo empleado sea específico para esta patología. La exploración mediante protocolos convencionales no específicos tiene resultados diagnósticos inferiores y es insuficiente para el correcto manejo del paciente con epilepsia. En el caso particular de la epilepsia temporal, los estudios convencionales de RM detectan anomalías en sólo el 7 al 21 % de los pacientes, mientras que protocolos de epilepsia aumentan la sensibilidad hasta el 93 % y la especificidad al 83 % en la detección de anomalías en estructuras temporales mediales6. Además de emplear un protocolo específico, es igual de importante que la interpretación del estudio sea realizada por un neurólogo/radiólogo con experiencia en epilepsia. La sensibilidad/especificidad de la RM cerebral con protocolo de epilepsia es superior al 90 % para identificar la esclerosis del hipocampo cuando es evaluada por expertos en epilepsia.

La capacidad diagnóstica de la RM cerebral estructural se puede optimizar de varias formas:

Tabla I. Protocolo de RM cerebral en epilepsia (“the essential six”)7,8 Secuencia

Grosor del corte

Orientación del plano

Angulación del plano

3D-T1

1-mm isotrópico

3D

ca-cp

T2/STIR

≤3 mm

Axial

hp

T2/STIR

≤3 mm

Coronal

hp

FLAIR

≤3 mm

Axial

hp

FLAIR

≤3 mm

Coronal

hp

Sensible a hemosiderina

≤3 mm

Axial

hp

ca-cp: de comisura anterior a comisura posterior. hp: hipocampo. STIR: short T1 inversion recovery. FLAIR: fluid attenuated inversion recovery.

10

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

Epilepsia temporal y resonancia magnética normal ß

de esta región cerebral generados por el hueso circundante que dificultan la interpretación de las imágenes.

3. Estudios posprocesamiento y otras técnicas: Son varios los estudios que han aplicado diferentes algoritmos y matrices sobre la RM estructural para sacarle el máximo partido.

De forma grupal, en pacientes con ETRMN es más frecuente encontrar alteraciones en la morfología de los diferentes surcos, en la profundidad de los mismos y/o en la morfología/ posición del hipocampo entre otros. De forma individual, técnicas como la arterial spin labelling (ASL) puede mostrar hipometabolismo de la zona epileptógena con buen correlato con la PET. Otros estudios muestran que las aplicaciones de diferentes técnicas volumétricas permiten identificar zonas de interés que pueden corresponder con pequeñas DCF que habían pasado desapercibidas11.

4. Interpretación de la imagen en consonancia con el contexto clínico: Finalmente, la RM cerebral debe evaluarse dentro del contexto clínico de cada paciente. Cuando vamos dirigidos por los hallazgos electroclínicos del estudio vídeo-EEG y/o de otras pruebas funcionales, lesiones sutiles que inicialmente no fueron identificadas, pueden cobrar más valor en una segunda reevaluación.

LESIONES ESTRUCTURALES QUE FÁCILMENTE PUEDEN PASAR DESAPERCIBIDAS Existen patologías sutiles que pueden pasar desapercibidas en una primera lectura de la RM cerebral, especialmente si ésta no es guiada por el contexto clínico y/o el protocolo del estudio no es el óptimo. A continuación, destacamos una serie de patologías que fácilmente pueden estar “escondidas” si no se “buscan”, haciendo que la RM cerebral sea interpretada como normal o no informativa.

Encefalocele temporopolar/basal Las encefaloceles temporales son pequeñas lesiones en las que el parénquima cerebral protruye por un pequeño defecto óseo en la base del cráneo12. Al tratarse de lesiones que preferentemente se localizan en el polo temporal o en la región anterobasal temporal, pueden pasar desapercibidas si los cortes de la RM cerebral son muy gruesos y/o no están orientados correctamente (fig. 1).

Las secuencias ponderadas en T2 son las más óptimas para este tipo de lesión. Desde el punto de vista clínico, aunque los pacientes con estas lesiones pueden tener crisis de diferente tipo, son características las crisis de afasia13.

Displasias corticales focales Las DCF localizadas en la profundidad del surco son displasias tipo IIb que se caracterizan por un engrosamiento de la profundidad del surco y una borrosidad de la interfaz de la sustancia gris-sustancia blanca, pudiendo presentar el signo del “transmantle” (alteración de la señal en T2 con morfología cuneiforme, que se extiende desde la profundidad del surco, atravesando la sustancia blanca, en dirección al ventrículo). Un estudio reciente muestra que hasta en un 22 % de los casos no se identificó este tipo de lesión en las RM cerebrales iniciales14.

Además, es una patología que presenta preferencia por el lóbulo frontal, siendo infrecuente encontrarlas a nivel temporal. A diferencia de las DCF tipo II, las DCF tipo I son más frecuentes a nivel temporal, siendo a veces los hallazgos radiológicos muy sutiles. Así, hay pacientes en los que tan sólo se observa una sutil borrosidad de la diferenciación entre la sustancia blanca-sustancia gris, disminución del volumen del polo temporal y/o alteración de la morfología de los giros temporales. En este sentido, el signo del “dimple” (hoyuelo), que consiste en una invaginación de la corteza cerebral que queda separada de las meninges de forma prominente y cubierta por LCR, puede ser un signo indirecto que nos ayuda a identificar una zona displásica15 (fig. 2).

Figura 1. Imagen de encefalocele temporo-polar izquierdo en un paciente con crisis temporales con afasia ictal. En esta secuencia en T2 se observa que el parénquima cerebral protruye a través del hueso.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

11

ß Dr. Rafael Toledano Delgado

Figura 2. Paciente con crisis temporales izquierdas. La RM cerebral muestra una alteración sutil de los giros corticales en región temporal lateral. Las dos primeras imágenes (secuencia T1) muestran una hendidura focal entre las meninges y los giros temporales superior y medio (“hoyuelo” o dimple). La tercera imagen (secuencia FLAIR) muestra que la interfaz entre la sustancia blanca/sustancia gris está más difuminada en comparación con otros giros.

Epilepsias autoinmunes Las epilepsias con origen inmunomediado se caracterizan por un inicio que en muchos casos es explosivo o subagudo y que se suele acompañar de alteraciones radiológicas evidentes. En una propuesta reciente, para el diagnóstico de encefalitis límbica de origen autoinmune se incluye como criterio la alteración temporal medial bilateral en la RM cerebral16. No obstante, existe un grupo de pacientes en los que la RM cerebral puede ser negativa, siendo en este subgrupo de pacientes, en los que el mismo panel de expertos sugiere que otras pruebas de neuroimagen como la PET, o la presencia de anticuerpos específicos, confirmarían el diagnóstico. En la misma línea, en un trabajo muy reciente, se describe que el aumento de amígdala puede ser el único marcador radiológico de un subgrupo de pacientes con epilepsia temporal autoinmune17.

EVALUACIÓN PREQUIRÚRGICA Desde el punto de vista quirúrgico, la ETRMN se puede dividir en dos grupos; la que se origina en neocórtex y la que se origina en estructuras mediales. En ausencia de un aura característica como auditiva, disfasia, etc., es muy difícil diferenciar entre estos dos grupos en base a la semiología, el EEG y el estudio de neuroimagen. Gracias a los avances en las técnicas de neuroimagen funcional, los resultados quirúrgicos se están equiparando a los de los pacientes lesionales, con > 60 % de pacientes libres de crisis en las mejores

12

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

series1. Son factores de buen pronóstico la presencia de actividad epileptiforme circunscrita al lóbulo temporal, PET y/o SPECT congruente y una corta duración de la epilepsia18. En cuanto a la complejidad de la evaluación prequirúrgica, hay centros en los que se realiza cirugía directa cuando el PET cerebral muestra una zona de hipometabolismo concordante con el resto de la evaluación. Estos autores describen un síndrome quirúrgico al que se refieren como epilepsia temporal con RM cerebral negativa y PET positivo19.

Se trata de pacientes con crisis temporales, sin antecedentes de crisis febriles y que presentan una actividad delta inicial como patrón ictal más común. El estudio patológico del hipocampo en estos pacientes no muestra datos de esclerosis hipocampal y los autores sugieren un origen neocortical en base a los hallazgos que describen (microdisgenesia y displasias corticales). En la mitad de los pacientes intervenidos, se respetaron las estructuras mediales. Los resultados publicados son positivos con un 80 % de pacientes libres de crisis sin realizar estudio invasivo.

Pese a estos atractivos resultados, se continúa debatiendo si los pacientes con ETRMN deben ser evaluados con electrodos invasivos. Son varios los trabajos que han advertido sobre la existencia de un subgrupo de pacientes con crisis, hallazgos electroencefalográficos e incluso de neuroimagen funcional sugerentes de un origen temporal, cuando realmente la zona epileptógena es extratemporal. Para este grupo de pacientes se ha acuñado el término de epilepsia pseudotemporal y el de epilepsia temporal plus, cuando la zona epileptógena incluye, además del lóbulo temporal, regiones extratemporales20. Ante esta posibilidad, puede ser conveniente demostrar con electrodos intracraneales que la zona epileptógena es realmente temporal (fig. 3). También es controvertido el tipo de cirugía que se debe realizar considerando que hay pacientes con crisis neocorticales e hipocampos normales. En este sentido existe el riesgo de una caída significativa de la memoria verbal en pacientes con RM normal en los que se realiza una lobectomía temporal anterior con resección del hipocampo21. Este riesgo se podría minimizar con electrodos intracraneales o con electrocorticografía intraoperatoria, técnicas que permiten diferenciar si es neocortical o mesial. Si se demuestra que el hipocampo es normal se debe respetar; si se demuestra que las crisis se originan en el hipocampo debe sopesarse cuidadosamente el riesgo de pérdida de memoria si se lleva a cabo la cirugía.

Epilepsia temporal y resonancia magnética normal ß

RM cerebral de 3 Teslas con protocolo de epilepsia

NO

Mejorar el estudio

SÍ Epilepsia temporal del hemisferio no dominante

Se puede valorar cirugía directa si: 1. H allazgos electro-clínicos típicos en el vídeo-EEG 2. Congruencia con otras pruebasa: - PET y/o - SPECT (SISCOM) 3. Amígdalo-hipocampectomía vs. lobectomía temporal anteriorb +/- electrocorticografía intraoperativab

Epilepsia temporal del hemisferio dominante y/o con evaluación prequirúrgica no congruentec

1. C onfirmar hipótesis con estudio con electrodos intracraneales. Valorar implantación de electrodos subdurales vs estereo-electroencefalografíad 2. T est de Wadae 3. El tipo de resecciónf vendrá determinado por los hallazgos de la evaluación invasiva y la evaluación neuropsicológica

Figura 3. Algoritmo de evaluación prequirúrgica y cirugía en pacientes con epilepsia temporal farmacorresistente con RM normal a. L a prueba complementaria a realizar depende de la experiencia y disponibilidad de cada centro. Los resultados quirúrgicos son comparables en estudios que utilizan la PET o el SPECT (SISCOM). Los resultados anteriores se pueden complementar con MEG (magnetoelectroencefalografía). b. E n estos casos, la resección temporal anterior estándar puede ser preferible a la amigdalohipocampectomía selectiva, al existir displasias temporales basales o polares que no se resecarían cuando la cirugía va dirigida exclusivamente a estructuras temporales mediales. c. N o congruente quiere decir que: 1. Los hallazgos electro-clínicos no son los típicos de las epilepsias temporales 2. La PET y/o SPECT no son localizadores o muestran datos equívocos 3. Existe un riesgo elevado de pérdida de memoria en el estudio neuropsicológico d. E n función de la experiencia de cada centro se pueden emplear electrodos subdurales, estéreo-electroencefalografía (electrodos profundos) y/o una combinación de los mismos. La estéreo-electroencefalografía te permite explorar estructuras profundas como el hipocampo y la amígdala. En cambio, los electrodos subdurales permiten mapear mejor el lenguaje. e. E l test de Wada puede ayudar a valorar el riesgo de pérdida de memoria. No obstante, en este grupo de pacientes, el riesgo de pérdida de memoria suele ser elevado al tener un hipocampo normal en la neuroimagen. f. S e respetará el hipocampo si se confirma que no participa en las crisis.

CONCLUSIONES Gracias al constante desarrollo de la RM cerebral y de otras técnicas de neuroimagen, son cada vez menos los pacientes con epilepsia temporal con un estudio de neuroimagen normal. En el manejo de es-

tos pacientes, especialmente cuando presentan una epilepsia refractaria, es importante que la interpretación de la RM cerebral sea guiada por el contexto clínico individual de cada caso y evaluada por expertos con experiencia en las diferentes patologías que con frecuencia encontramos en esta localización.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

13

ß Dr. Rafael Toledano Delgado

Bibliografía 1. Muhlhofer W, Tan YL, Mueller SG, Knowlton R. (2017). MRI-negative temporal lobe epilepsy-What do we know? Epilepsia. 2017; 58(5): 727-742. doi: 10.1111/epi.13699. Epub 2017 Mar 7.

2. Michelucci R, Pasini E, Nobile C. Lateral temporal lobe epilepsies: clinical and genetic features. Epilepsia. 2009; 50 (Suppl 5): 52-54.

3. Guerrini R, Duchowny M, Jayakar P, Krsek P, Kahane P, Tassi L, et al.

Diagnostic methods and treatment options for focal cortical dysplasia.Epilepsia, 2015; 56(11): 1669-86.

4. Gil-Nagel A, Risinger MW. Ictal semiology in hippocampal versus extrahippocampal temporal lobe epilepsy. Brain, 1997; 120(Pt 1): 183-92.

5. Perucca P, Dubeau F, Gotman J. Intracranial electroencephalographic seizure-onset patterns: effect of underlying pathology. Brain. 2014; 137(Pt 1): 183-96.

6. Von Oertzen J, Urbach H, Jungbluth S, Kurthen M, Reuber M, Fernández G, et al. Standard magnetic resonance imaging is inadequate for patients with refractory focal epilepsy. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2002; 73(6): 643-7.

7. Wellmer J, Quesada CM, Rothe L, Elger CE, Bien CG, Urbach H. Proposal for a magnetic resonance imaging protocol for the detection of epileptogenic lesions at early outpatient stages. Epilepsia. 2013; 54(11): 1977-87.

8. Spencer D. MRI (minimum recommended imaging) in epilepsy. Epilepsy Currents. 2014; 14(5): 261-3.

9. Mellerio C, Labeyrie MA, Chassoux F, Roca P, Alami O, Plat M, et al.

3T MRI improves the detection of transmantle sign in type 2 focal cortical dysplasia. Epilepsia. 2014; 55(1): 117-22.

10. De Ciantis A, Barba C, Tassi L, Cosottini M, Tosetti M, Costagli M, et al.

7T MRI in focal epilepsy with unrevealing conventional field strength imaging. Epilepsia. 2016; 57(3): 445-54.

11. Wang ZI, Jones SE, Jaisani Z, Najm IM, Prayson RA, Burgess RC, et al.

Voxel-based morphometric magnetic resonance imaging (MRI) postprocessing in MRI-negative epilepsies. Annals of Neurology. 2015; 77(6): 1060-75.

14

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

12. Toledano, R, et al. (2016). Small temporal pole encephalocele: A hidden cause of “normal” MRI temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 57(5):841-851.

13. Toledano R, Jiménez-Huete A, Campo P, Poch C, García-Morales I, Gómez Angulo JC, et al. Aphasic seizures in patients with temporopolar and anterior temporobasal lesions: a video-EEG study. Epilepsy Behavior. 2013; 29(1): 172-7.

14. Harvey AS, Mandelstam SA, Maixner WJ, Leventer RJ, Semmelroch M, MacGregor D, et al. The surgically remediable syndrome of epilepsy associated with bottom-of-sulcus dysplasia. Neurology, 2015; 84(20): 2021-8.

15. Bronen RA, Spencer DD, Fulbright RK. Cerebrospinal fluid cleft with cortical dimple: MR imaging marker for focal cortical dysgenesis. Radiology, 2000; 214(3): 657-63.

16. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al.

(2016). A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis.

Lancet Neurology, 2016; 15(4):391-404.

17. Malter MP, Widman G, Galldiks N, Stoecker W, Helmstaedter C, Elger CE, et al. Suspected new-onset autoimmune temporal lobe epilepsy with amygdala enlargement. Epilepsia. 2016; 57(9): 1485-94.

18. Wang X, Zhang C, Wang Y, Hu W, Shao X, Zhang JG, et al. Prognostic factors for seizure out- come in patients with MRI-negative temporal lobe epilepsy: a meta- analysis and systematic review. Seizure, 2016; 38: 54–62.

19. Carne RP, O’Brien TJ, Kilpatrick CJ, MacGregor LR, Hicks RJ, Murphy MA, et al. MRI-negative PET-positive temporal lobe epilepsy: a distinct surgically remediable syndrome. Brain. 2004; 127(Pt 10): 2276-85.

20. Barba C, Rheims S, Minotti L, Guénot M, Hoffmann D, Chabardès S, et al. Temporal plus epilepsy is a major determinant of temporal lobe surgery failures. Brain. 2016; 139(Pt 2): 444-51.

21. Bell ML, Rao S, So EL, Trenerry M, Kazemi N, Stead SM, et al. (2009).

Epilepsy surgery outcomes in temporal lobe epilepsy with a normal MRI. Epilepsia. 2009; 50(9): 2053-60.

primera crisis no provocada Manejo de la

en el adulto

Dra. María Dolores Castro Vilanova Servicio de Neurología. Hospital Álvaro Cunqueiro. Vigo (Pontevedra)

INTRODUCCIÓN Denominamos primera crisis epiléptica (CE) a la presencia de uno o múltiples episodios convulsivos, con recuperación del nivel de conciencia entre ellos, en menos de 24 horas1. Esta crisis puede haber sido provocada (sintomática aguda) o no provocada.

Denominamos CE no provocada a aquella que ocurre en pacientes que presentan un trastorno epileptógeno permanente, en ausencia de factores reversibles y temporales que disminuyan el umbral convulsivo y provoquen CE en ese momento. Incluyen las crisis sintomáticas remotas, las asociadas a síndromes epilépticos y las de causa desconocida2. Las publicaciones muestran que su incidencia está en torno a 60 casos por 100.000 habitantes al año y de 11-24 casos por 100.000 habitantes para las crisis únicas no provocadas3-6. Probablemente se trate de una entidad infradiagnosticada al no ser en ocasiones reconocida, o que el paciente la oculta por miedo a la posibles consecuencias laborales o sociales7.

Tanto una crisis única, como su recurrencia, puede ser un evento físicamente y psicológica-

mente traumático con consecuencias sociales y laborales8.

Ante un paciente con una primera CE no provocada nos surgen varias preguntas: ¿ha tenido realmente una crisis?, ¿presentó episodios previos?, ¿tiene riesgo de nuevos episodios?, ¿debo solicitar otras pruebas complementarias?, ¿debo proponerle tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE)?

¿HA TENIDO EL PACIENTE REALMENTE UNA CRISIS? En la mayoría de las ocasiones cuando el paciente es valorado por personal médico ya se ha recuperado y no recuerda nada de lo sucedido. El interrogatorio a los familiares y/o testigos del evento se convierte en una herramienta fundamental9; éste, junto con la exploración y las pruebas complementarias, nos ayudará tanto en el diagnóstico como en el diagnóstico diferencial con otros eventos paroxísticos (síncope, accidente isquémico transitorio, crisis no epilépticas psicógena, etc.)9. Con todo, no debemos olvidar que hasta en un 30 % de los casos el diagnóstico inicial será erróneo10.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

15

ß Dra. María Dolores Castro Vilanova

¿ES REALMENTE EL PRIMER EPISODIO QUE SUFRE EL PACIENTE? Nuestro siguiente objetivo será confirmar la ausencia de episodios previos compatibles con crisis. La primera crisis convulsiva puede ser un evento mayor tras otros episodios clínicamente menos relevantes y/o no reconocidos7. Con una historia clínica adecuada, la mitad de los pacientes ya habían sufrido episodios previos11.

¿TIENE EL PACIENTE RIESGO DE SUFRIR NUEVOS EPISODIOS? Un 10 % de la población sufrirá al menos una CE en algún momento de su vida y, en ausencia de factores desencadenantes, su riesgo de recurrencia es menor del 50 %12.

En los estudios FIRST, el riesgo de recurrencia tras una crisis única fue del 18 %, 28 %, 41 % y 51 % a los 3, 6, 12 y 24 meses respectivamente13; mientras que en el MESS fue del 26 %, 39 %, 41 % y 52 % a los 6 meses, 2, 5 y 8 años respectivamente14. En el conjunto de publicaciones, el riesgo recurrencia tras una primera CE no provocada varía entre el 21 y el 45 % en los dos primeros años8.

De los factores estudiados, cuatro se han mostrado como sólidos predictores de un mayor riesgo de recurrencia de crisis (superior al 70 % en 5 años)8-10,13-15: • La presencia de patología neurológica (malformaciones congénitas, focalidad neurológica, retraso mental) se asoció con un aumento en la tasa relativa de recurrencia del 2,55 respecto a pacientes con crisis de causa desconocida.

• El observar una lesión cerebral significativa en la neuroimagen (tomografía axial computarizada [TC] o resonancia) se asoció con un aumento en la hazard ratio de crisis del 2,44 en comparación con pacientes sin estos hallazgos.

• Un electroencefalograma (EEG) de rutina con actividad epileptiforme se asoció con una probabilidad del 50 %-77 % de una segunda crisis; con un aumento en la tasa relativa de recurrencia del 2,16 respecto a los pacientes sin estos hallazgos. En CE de origen genético el riesgo de recurrencia es del 17 % a los 20 meses si el registro es normal, frente al 50 % si éste muestra actividad epileptiforme tipo punta-onda generalizada16.

16

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

• Sufrir una crisis nocturna se asoció a un aumento en la odds ratio de riesgo de recurrencia de 2,1 en comparación con sufrir crisis durante la vigilia.

Un paciente con una enfermedad estructural o metabólica que predisponga a nuevas CE (sintomática remota) tiene un riesgo 2 veces mayor de recurrencia de crisis17,18, riesgo que se incrementa si además tiene un EEG patológico19.

Otros factores estudiados sin mostrarse como claros predictores de recurrencia: • La edad por sí sola no se sostiene como un factor de riesgo de recurrencia8,19. En el anciano la mayoría de las primeras crisis no provocadas son sintomáticas remotas18.

• Estado epiléptico o múltiples crisis en menos de 24 horas: en los pocos estudios publicados que han evaluado esta forma de presentación de una primera crisis el riesgo está aumentado en el subgrupo de pacientes con crisis sintomáticas remotas8,16,17.

• Tipo de crisis: las crisis de inicio focal se han presentado como mayor riesgo de recurrencia respecto a las generalizadas12,19; pero esta diferencia parece estar relacionada con la etiología sintomática de las crisis focales.

El sexo, los antecedentes de crisis febriles o una historia familiar de epilepsia no se han asociado con un aumento en el riesgo de recurrencia10,13,16,19.

A partir del estudio MESS y con la idea de ayudarnos a identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de recurrencia de crisis se ha propuesto un modelo pronóstico que divide los pacientes en tres grupos19: • Riesgo bajo: una sola crisis, con exploración neurológica normal y con EEG normal.

• Riesgo moderado: presenta uno de los siguientes: 2 o 3 crisis, anomalías neurológicas o alteraciones en el EEG. • Riesgo alto: presencia en el mismo paciente de dos de los anteriores o cuando en la valoración inicial ya ha presentado 4 o más crisis.

¿DEBO SOLICITAR OTRAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS? Tras realizar las pruebas complementarias necesarias para descartar una CE sintomática aguda

Manejo de la primera crisis no provocada en el adulto ß

las siguientes irán encaminadas a ayudarnos en la identificación de pacientes con riesgo de recurrencia. Para ello son fundamentales el EEG y la neuroimagen.

El EEG, además de un significativo predictor de recurrencia10,12, nos ayudará a identificar el tipo de crisis y el síndrome epileptico20. No debemos olvidar que un registro normal no descarta el diagnóstico, que sólo en un 8-50 % de las CE veremos actividad epileptiforme9, y que la sensibilidad se incrementará cuanto más próximo al episodio se realice el registro, siendo máxima en las 24 primeras horas9,21.

El TC craneal es muy útil en la valoración inicial en el servicio de urgencias por su bajo coste y accesibilidad, pero sólo detecta anomalías significativas tras una primera crisis en torno al 10 % de los casos9. Ante la sospecha de una etiología sintomática, debe realizarse una resonancia con una significativa mayor sensibilidad9,20.

¿DEBO PROPONERLE INICIAR TRATAMIENTO CON FAE? En 2014 la ILAE establece la posibilidad de diagnosticar a un paciente de epilepsia cuando tras una sola CE no provocada la probabilidad de una nuevas crisis en los 10 años siguientes es al menos del 60 %22. Por tanto, estaría indicado proponer tratamiento a aquellos pacientes con un riesgo alto de recurrencia de las crisis9,19.

Con el tratamiento buscamos proteger al paciente contra nuevos episodios (eficacia), junto con una buena tolerancia del fármaco que le indiquemos; todo ello con el objetivo final de mejorar su calidad de vida.

Aunque disponemos de numerosos FAE con diferentes indicaciones y mecanismos de acción, ninguno ha conseguido eliminar completamente el riesgo de recurrencia22. Además, en los estudios publicados el riesgo de recurrencia fue menor entre los pacientes tratados tras el primer episodio respecto a aquellos en los se esperó a un segundo evento4,8; pero esta reducción del riesgo perdía significación trascurridos los dos primeros años del evento (entre los pacientes seguidos durante 5 años permanecían libres de crisis un 76 % de los tratados tras el primer evento frente al 77 % de los no tratados)14. Tampoco el tratamiento inmediato consiguió modificar el pronóstico de la epilepsia

a largo plazo18,24,25 ya que no se observaron diferencias en la probabilidad de futuras recurrencias tras un segundo episodio incluso en los pacientes con crisis sintomáticas remotas23, ni en la calidad de vida percibida por los pacientes19.

Otros factores a tener en cuenta es el beneficio de inicio de tratamiento en relación con los posibles riesgos relacionados con nuevas crisis y sus consecuencias7,10: • El riesgo de muerte: los escasos estudios en los que se valora la mortalidad tras una primera CE no provocada muestran un incremento respecto a la población general26, sobre todo durante el primer año y en las crisis sintomáticas remotas; no observándose entre los paciente con crisis de etiología desconocida26.

• Riesgos de fractura, traumatismos, quemaduras y ahogamiento.

• Estigma social que puedan causar el sufrir nuevas crisis, así como las implicaciones que pueda tener sobre la situación laboral del paciente y sobre la conducción.

• El miedo y la ansiedad del paciente ante nuevas crisis.

Además de los posibles beneficios del inicio de tratamiento también consideramos el riesgo relacionado con los potenciales efectores secundarios de los FAE. En el estudio MESS los efectos adversos fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron tratamiento desde inicio, teniendo como consecuencia una disminución en el beneficio de tratar un primer episodio frente a esperar a un segundo14. Éste y otros estudios con resultados similares utilizaron FAE de primera generación. Actualmente disponemos de FAE de segunda y tercera generalización que han demostrado una mejor tolerancia.

¿QUÉ FAE PROPONGO? Ningún FAE cumple todos los criterios de fármaco ideal (control completo de crisis, seguro, bien tolerado, amplio espectro de acción, sin interacciones, perfil farmacocinético estable y previsible, fácil de prescribir y tomar)27. En su elección tendremos en cuenta tanto las características del fármaco como las del paciente.

El primer criterio de selección será según el tipo de crisis o síndrome epiléptico, evitando posibles

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

17

ß Dra. María Dolores Castro Vilanova

efectos negativos que sean consecuencia de una indicación o elección no adecuadas. Cuando ante un episodio único no podamos realizar un diagnóstico de certeza, elegiremos un FAE de amplio espectro.

Los pocos estudios comparativos entre FAE en monoterapia no han mostrado diferencias significativas en cuanto a su eficacia ni en crisis focales21,28 ni en generalizadas21,29. Las diferencias observadas han estado generalmente en relación con su tolerancia. De ahí la importancia de conocer el perfil de efectos secundarios de cada FAE y sus potenciales efectos adversos sobre cada paciente (riesgo de reacciones de hipersensibilidad y de toxicidad, riesgo de teratogenicidad) para intentar evitar aquellos con riesgos indeseables21.

Más del 50 % de los pacientes pueden presentar algún efecto secundario30,31 y entre el 10-30 % abandonan el primer FAE debido a los efectos secundarios incluso antes del primer año28.

Otros factores a tener en cuenta en la elección del FAE serán: la pertenencia del paciente a una población especial (niños, ancianos, mujeres en edad fértil), la presencia de comorbilidades que puedan favorecer los efectos secundarios de los FAE, la posibilidad de que su comorbilidad pueda ser tra-

tada con un FAE (migraña, dolor crónico, depresión etc.)26; también el entorno familiar, laboral y social en que se encuentra el paciente, sus preferencias y asegurar la adherencia al tratamiento11.

CONCLUSIONES Si el diagnóstico es incierto, es prudente no iniciar tratamiento pero sí continuar el seguimiento y estudio del paciente.

Aunque los estudios muestran que el tratamiento de una primera CE reduce el riesgo de nuevas crisis en pacientes con focalidad neurológica, lesiones en la neuroimagen y alteraciones epileptiformes en el EEG, la supresión del riesgo no es completa y tampoco parece mejorar ni la calidad de vida ni el pronóstico a la largo plazo; sin olvidar que el tratamiento con FAE no está exento de riesgo. Por tanto, la decisión de tratar un paciente con una primera CE no provocada debe realizarse de forma individualizada. Si se decide iniciar tratamiento debemos seleccionar el FAE más adecuado según el perfil del paciente tanto desde el punto de vista médico (riesgo de recurrencia, riesgos de los FAE) como no médicos (situación personal y laboral, preferencias del paciente).

Bibliografía 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

18

Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al.

Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-2.

Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE. Commission on Classification and Terminology. 2005-2009. Epilepsy. 2010; 51: 676-85.

Wiebe S, Téllez-Zentero JF, Shapiro M. An evidence-based approach to the seizure. Epilepsia. 2008; 49(Suppl. 1): 50-7.

Sathasivam S, Nicolson A. First seizure- to treat o not to treat? Int J Clin Pract. 2008; 62(12): 1920-25.

MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain. 2000; 123: 665-76.

Olafsson E, Ludvigsson P, Gudmundsson G, Hesdorffer D, Kjartansson O, Hauser WA. Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland and assessment of the epilepsy syndrome classification: a prospective study. Lancet Neurol. 2005; 4: 627-34.

Angus-Leppan H. First seizures in adults. BMJ. 2014; 348: g2470 Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS, Gloss DS, Sanchez AM, Kabir AA, et al. Evidence-based guideline: management of an unprovoked first seizure in adults: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2015; 84 (16): 1705-13.

Krumholz A, Wiebe S, Gronseth G. Practice Parameter: Evaluating and apparent unprovoked first seizure in adults (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2007; 69: 1996-2007.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

10. Seneviratme U. Management of the first seizure: an evidence based approach. Postgrad Med J. 2009; 85: 667-73.

11. Jallon P, Loiseau P, Loiseau J. New diagnosed unprovoked epileptic seizures: presentation at diagnosis in CAROLE study. Epilepsia. 2001; 42(4): 464-75.

12. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology. 1991; 41: 965-72.

13. First Seizure Trial Group (FIR.S.T. GROUP). Randomized clinical trial on the efficacy of antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic seizure. Neurology. 1993; 43: 478-83.

14. Marson A, Jacoby A, Johson A. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomized controlled trial. Lancet. 2005; 365: 2007-13.

15. Bouma HK, Labos C, Gore GC, Wolfson C, Keezer MR. The diagnostic accuracy of routine electroencephalography after a first unprovoked seizure. European Journal fo Neurology. 2016; 23: 455-63.

16. Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, Anderson VE. Seizure recurrence after a 1st unprovoked seizure: an extended follow-up. Neurology.

1990; 40(8): 1163-70.

17. Berg AT. Risk of recurrence after a first unprovoked seizure. Epilepsia 2008; 49 (Suppl 1): 13-8.

18. Bergey G. Management of a first seizure. Continuum. 2016; 22(1): 38-50.

19. Kim LG, Johnson TL, Marson AG, Chadwick DW; MRC MESS Study group. Prediction of risk of seizure recurrence after a single seizure and early epilepsy: further results from the MESS trial. Lancet Neurol.

2006; 5: 317-22.

20. King MA, Newton MR, Jackson GD, Fitt GJ, Mitchell LA, Silvapulle MJ, et al. Epileptology of the first-seizure presentation: a clinical, electroencephalographic and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive patients. Lancet. 1998; 352: 1007-11.

Manejo de la primera crisis no provocada en el adulto ß

21. Martinez-Juarez IE, Moreno J, Ladino LD, Castro N, Hernandez-Vanegas L, Burneo JG, et al. Diagnóstico y tratamiento de la crisis epiléptica única no provocada. Rev Neurol. 2016; 63 (4): 165-175.

22. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55:1-8. Scheepers B, Clough P, Pickles C. The misdiagnosis of epilepsy: findings of a population study. Seizure 1998; 7: 403-6.

23. Lawn N, Chan J, Lee J, Dunne J. Is the first seizure epilepsy?-and when? Epilepsia 2015; 56(9): 1425-31.

24. Leone MA, Solari A, Beghi E. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect long-term remission of epilepsy. Neurology. 2006; 67: 2227-9.

25. Musicco M, Beghi E, Solari A, Viani F. Treatment of first tonic-clonic seizure does not improve the prognosis of epilepsy. Neurology. 1997; 49: 991-8.

26. Beghi E, Leone M, Solari A. Mortality in Patients with a first unprovoked seizure. Epilepsia. 2005; 46(Suppl 11): 40-2.

27. Trinka E. Ideal characteristics of an antiepileptic drug: how do the-

28.

29.

30.

31.

se impact treatment decisions for individual patients? Acta Neurol Scand. 2012; 126 (Suppl 194): 10-18.

Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369 (9566): 1016-26.

Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet.

2007; 369: 1000-15.

Perucca E, Meador KJ. Adverse effects of antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand 2005; 112 (Suppl 181): 31-5.

Curry WJ, Kulling DI. Newer antiepileptic drugs: gabapentin, lamotrigine, felbamate, topiramate and fosphenytoin. Am Fam Physician.

1998; 57: 513-20.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

19

Trastornos psiquiátricos en adultos con epilepsia:

lo que el neurólogo debe saber para un tratamiento comprensivo del trastorno epiléptico Dra. Naiara García-Losarcos* y Dr. Andrés M. Kanner** *Epilepsy Fellow. Epilepsy Division, **Director, Comprehensive Epilepsy Center. Head Epilepsy Division and Professor of Clinical Neurology.

Department of Neurology, University of Miami, Miller School of Medicine

INTRODUCCIÓN

20

La comorbilidad psiquiátrica tiene un impacto negativo en la vida del paciente con epilepsia (PCE) que afecta a varios niveles: 1) Calidad de vida; 2) Desarrollo de tolerancia a los fármacos antiepilépticos (FAE); 3) Mayor riesgo de muerte prematura; 4) Riesgo de desarrollo de psicopatología de origen iatrogénico ya sea secundaria a FAE o cirugía 5) Mayor probabilidad de sufrir epilepsia resistente al tratamiento. Por lo tanto, su reconocimiento y tratamiento temprano es esencial en el manejo comprensivo del PCE.

cuyo conjunto de síntomas recuerdan a los trastornos primarios, pero que no cumplen estrictamente los criterios diagnósticos impuestos siendo, por tanto, más difícil su identificación.

• La negativa a tratar la comorbilidad psiquiátrica ha sido el resultado de creencias erróneas por parte de los familiares y los clínicos. En efecto, se pensaba que los síntomas psiquiátricos eran consecuencia directa de la propia epilepsia y que los fármacos psicotrópicos debían tener un uso restringido en este tipo de pacientes, ya que podrían disminuir el umbral de crisis epilépticas.

Además, es bien conocido que la comorbilidad psiquiátrica en el paciente epiléptico no es apropiadamente diagnosticada y tratada por los clínicos a pesar de que su prevalencia es más alta que en la población general. Este hecho está estrechamente relacionado con dos factores:

Este artículo proporciona una revisión práctica de la patología psiquiátrica más frecuente que los neurólogos deben conocer para la planificación terapéutica del trastorno epiléptico, ya que influye directamente en su evolución, en su respuesta a FAE y a la cirugía.

• La patología psiquiátrica en PCE configura un espectro de entidades en las que coexisten, por un lado, los trastornos que cumplen los criterios diagnósticos establecidos en el manual de psiquiatría más utilizado (DSM-V) y, por otra parte, otras entidades de presentación más sutil

Aspectos clínicos y epidemiológicos de los trastornos psiquiátricos más frecuentes en pacientes adultos con epilepsia.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

El trastorno psiquiátrico más frecuente en pacientes adultos con epilepsia es la depresión seguida

Trastornos psiquiátricos en adultos con epilepsia: lo que el neurólogo debe saber... ß

por los trastornos de ansiedad (ambos suponen un 30 a 35 % de la comorbilidad psiquiátrica)1 y con menor prevalencia, los trastornos psicóticos (8-10 %)2. Sin embargo, en la población pediátrica es más frecuente el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) (25 a 40 %). La prevalencia de TDAH en adultos con epilepsia no se ha establecido y, por lo tanto, esta comorbilidad no será revisada en este artículo3,4.

Es de relevancia clínica para el neurólogo conocer que la prevalencia de comorbilidad psiquiátrica varía en función de si el paciente epiléptico padece crisis recurrentes (21-30 %) o si, por lo contrario, se encuentra libre de dichas crisis epilépticas (4-6 %).

Estos datos sugieren que la presencia de comorbilidad psiquiátrica en pacientes epilépticos, tales como ansiedad y depresión, puede ser reflejo de una epilepsia intratable, grave o poco controlada.

Los trastornos psiquiátricos pueden tener un inicio posterior al diagnóstico de la epilepsia, sin embargo, conviene recalcar que los datos de varios estudios epidemiológicos han establecido que los trastornos psiquiátricos que anteceden al inicio de la epilepsia son un factor de riesgo para el desarrollo de la misma5. Esta relación bidireccional se ha identificado en trastornos de depresión y ansiedad, en TDAH y trastornos psicóticos.

La fenomenología psiquiátrica en la epilepsia se manifiesta como: • Episodio perictal (ocurre antes, durante o después de la crisis epiléptica).

• Episodio interictal (ocurre independientemente de la crisis) aunque en pacientes con crisis frecuentes, la diferenciación entre estas dos categorías puede ser difícil.

• Episodio iatrogénico secundario a intervenciones farmacológicas o quirúrgicas.

• Episodio paraictal, en el que el desarrollo de sintomatología psiquiátrica sigue al control de las crisis en pacientes con epilepsias resistentes graves. Este fenómeno se conoce como normalización forzada, ocurre raramente y se caracteriza por el desarrollo de sintomatología psicótica o afectiva.

Hay que señalar que diferentes tipos de episodios pueden ser identificados en el mismo paciente.

Antes de realizar cualquier intervención terapéutica dirigida a tratar un trastorno psiquiátrico en

PCE, es primordial reconocer el tipo de fenómeno psiquiátrico que el paciente está presentando, ya que el tratamiento va a diferir.

Trastornos afectivos • Episodios perictales –– Depresión preictal. Suele presentarse como un cuadro prodrómico de disforia donde los síntomas de tristeza, irritabilidad e inquietud preceden a la crisis epiléptica por un periodo de tiempo que oscila entre tres días a varias horas antes de la crisis. Los síntomas van empeorando durante las 24 horas que preceden a la crisis y van remitiendo postictalmente, pudiendo perdurar hasta varios días después.

Algunos pacientes consideran estos síntomas como un “sistema de alerta” del que se ayudan para realizar una intervención terapéutica pudiendo llegar a abortar la crisis epiléptica (por ejemplo, benzodiacepina de acción corta).

–– Depresión ictal. Es la expresión clínica de la actividad epiléptica (sin relación con los estímulos ambientales); ocurre de forma súbita, son episodios breves y estereotipados que se manifiestan como parte de un aura. La intensidad de los síntomas puede variar de leve (ideas de culpabilidad, anhedonia) a grave (profunda desesperanza) incluso pudiendo llegar a manifestar síntomas de depresión psicótica tales como alucinaciones complejas o de comportamiento suicida6,7. La depresión ictal es más común en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, habiéndose estimado su ocurrencia en el 10 % de los casos.

–– Depresión postictal. Los síntomas pueden desencadenarse tras varias horas y hasta 7 días después de una crisis, siendo este tipo relativamente frecuente (43 % de los casos)1 en pacientes con epilepsia focal, sobre todo de origen temporal o frontal resistente al tratamiento con propagación ictal a estructuras límbicas. El periodo libre de síntomas tras la crisis y el comienzo de los síntomas psiquiátricos puede conducir a la interpretación errónea de este episodio como depresión interictal, que es la presentación más habitual en pacientes con epilepsia y no debe considerarse antes del séptimo día tras una crisis epiléptica. Los síntomas depresivos postictales no responden a tratamiento farmacológico con drogas psicotrópicas. Solamente el buen control de las crisis epilépticas evitará el desarrollo de síntomas depresivos postictales.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

21

ß Dra. Naiara García-Losarcos y Dr. Andrés M. Kanner

• Episodios interictales: Es importante el reconocimiento y el inicio temprano de antidepresivos en los episodios depresivos interictales.

–– Episodios depresivos mayores. En PCE, la depresión interictal puede ser idéntica a los trastornos afectivos primarios.

Representan la expresión más grave de los trastornos afectivos, que frecuentemente se asocian con trastornos de ansiedad. Es característico en PCE que la depresión mayor exprese en menor medida síntomas como culpa, rumiación mental, desesperanza, baja autoestima y somatización. Basándose en ensayos no controlados, aproximadamente el 60-70 % de los episodios depresivos mayores responderán al tratamiento y la intervención precoz reducirá la duración de los episodios en casi el 50 %.

–– Trastorno disfórico interictal. Es una forma atípica de depresión crónica, de manifestación recurrente que incluye multitud de síntomas característicos de depresión, ansiedad, irritabilidad y dolor. El inicio es brusco, fluctúa en gravedad, tienen una duración variable de horas o días y es interrumpido por periodos de tiempo donde el paciente se encuentra asintomático durante días o semanas8. Entre un 30 y un 50 % de los PCE y depresión interictal presentan esta forma atípica. Este trastorno, típicamente encontrado en pacientes epilépticos, no cumple con los criterios diagnósticos establecidos (DSM-5) para la depresión endógena mayor ni para el trastorno distímico. Por lo tanto, los clínicos que sólo sigan este manual fallarán en el reconocimiento de este trastorno típicamente encontrado en pacientes epilépticos y, en general, dichos síntomas serán atribuidos a los efectos secundarios de los FAE9. Recientes publicaciones han cuestionado la creencia de que este tipo de trastorno sea único en los PCE ya que también se ha identificado comúnmente en pacientes con migrañas.

Trastornos de ansiedad • Ansiedad perictal. Al igual que la depresión perictal, no requiere de tratamiento específico y generalmente remite con el control de las crisis epilépticas.

–– Ansiedad preictal. El paciente experimenta una sensación de miedo, dificultad para conciliar el sueño, inquietud, tensión e irritabilidad. Al igual que en la depresión preic-

22

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

tal, los síntomas pueden comenzar 24 horas antes y suelen servir de alarma al paciente.

–– Ansiedad ictal. Suele manifestarse como miedo o pánico ictal y es la presentación más frecuente de síntomas psiquiátricos ictales, ya que contribuye al 60 % de los episodios, generalmente seguidos por síntomas de depresión ictal. Es común la interpretación errónea del miedo ictal (generado por las descargas epilépticas en la amígdala o región frontal) como un episodio de ataque de pánico. El primero ocurre de forma abrupta, adquiriendo su máxima intensidad en pocos segundos; puede asociarse con sialorrea y progresar pudiendo aparecer disfasia, alteración en mayor o menor grado de la conciencia y seguirse de fatiga, confusión y trastornos de memoria. La diferencia entre el pánico ictal y el trastorno de pánico interictal (ataques de pánico) puede ser reconocida con una anamnesis detallada de la semiología, cuyas características se resumen en la tabla I. Merece destacar que pacientes con pánico ictal tienen un mayor riesgo de sufrir trastornos de pánico interictal.

• Ansiedad interictal. Uno de los componentes básicos de la ansiedad en el paciente epiléptico es el miedo a una convulsión inesperada, a la humillación después de la misma y al miedo a poner en entredicho su valía para el trabajo.

Sin embargo, la ansiedad interictal representa procesos endógenos asociados con el trastorno psiquiátrico y su interacción con la epilepsia.

Los trastornos de ansiedad más frecuentemente encontrados son los trastornos de ansiedad generalizada, las fobias y el trastorno de pánico.

La coexistencia de depresión y ansiedad en pacientes epilépticos Numerosas publicaciones han destacado la frecuente existencia conjunta de ambos trastornos tanto en pacientes epilépticos como en la población general. Un estudio poblacional canadiense estimó la prevalencia de los trastornos de ansiedad y depresión alrededor del 34,2 % en pacientes epilépticos y del 19,6 % en la población general10. La existencia conjunta de ambos trastornos aumentaba en los centros especializados donde pacientes con epilepsias graves eran evaluados11. Aunque diversos estudios han demostrado una mayor incidencia de depresión y ansiedad en pacientes con epilepsias focales de origen en estructuras límbicas (frontal y temporal), recientes publicaciones han conseguido asimismo establecer una

Trastornos psiquiátricos en adultos con epilepsia: lo que el neurólogo debe saber... ß

Tabla I. Diferencias clínicas del ataque de pánico y el pánico ictal Ataque de pánico

Pánico ictal

Nivel de conciencia

Preservada

Alterada

Agorafobia

Común

Muy raramente

Intensidad

Muy intenso (sensación de muerte inminente)

Menor intensidad

Ansiedad anticipatoria

Común

Ocasional (ansiedad preictal)

Automatismos

Ausentes

Comunes

Hipersecreción salivar

Ausente

Presente

Duración del ataque

5-20 minutos

< 1 minuto

EEG interictal

Normal

Anormal (descargas)

FAE

Respuesta ocasional a ácido valproico únicamente

Respuesta frecuente

Antidepresivos

Respuesta frecuente

Ningún efecto

importante presencia de estas comorbilidades en individuos con epilepsia generalizada idiopática12.

El reconocimiento y tratamiento de la coexistente ansiedad y depresión es imprescindible, ya que limitar el tratamiento a la depresión sin incluir los síntomas de ansiedad aumenta el riesgo de recurrencia del trastorno depresivo y viceversa.

Para la identificación de síntomas de depresión y ansiedad durante la entrevista clínica, se utilizan comúnmente hoy en día los cuestionarios Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E) y Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) (tablas II y III). Estos cuestionarios se rellenan en pocos minutos por los propios pacientes en la sala de espera y consisten en 6-7 preguntas que miden la frecuencia en la que el paciente refiere los síntomas típicos de ambos trastornos durante las dos semanas previas. Además, tienen la ventaja de no incluir síntomas que pudieran ser el resultado de efectos adversos de los FAE o de otros trastornos neurológicos. El NDDI-E ha sido validado en español, sugiriendo un trastorno depresivo a partir de 13 puntos (sensibilidad: 84 %; especificidad: 78; VPP: 64,7 %; y VPN: 92,2 %)13.

Trastornos psicóticos Los fenómenos psicóticos son la entidad psiquiátrica menos frecuente en pacientes con epilepsia, pero su prevalencia es mayor que en la población general (7-10 % vs. 0,4-1 %)14. El neurólogo debe reconocer las expresiones perictales psicóticas, ya que éstas están estrechamente vinculadas al trastorno epiléptico.

• Psicosis perictal –– Psicosis ictal. Consiste en ilusiones o alucinaciones complejas auditivas o visuales, junto con cambios afectivos como agitación, miedo y paranoia. Son de inicio abrupto y de corta duración. También pueden ocurrir en el periodo preictal, pero más comúnmente asociado a las descargas ictales y, por tanto, reconocido por el paciente como aura. Así mismo, la psicosis de larga duración puede ser la manifestación de status epiléptico focal de origen límbico (por ejemplo: auras continuas).

–– Psicosis postictal. Se trata de un proceso agudo de breve duración (días o semanas).

El inicio de sintomatología psicótica suele estar precedida por un intervalo lúcido que varía de 12 horas hasta 7 días, entre el final de la crisis epiléptica y el comienzo de la sintomatología psicótica donde es característico el insomnio y /o agitación. Este proceso ocurre de forma característica en pacientes con epilepsia de origen bilateral. De hecho, la ocurrencia de psicosis postictal está asociada a la presencia de focos ictales bilaterales en más de 80 % de casos. Suele verse tras las crisis en racimos, sobre todo en las secundariamente generalizadas.

–– Tratamiento: en contraste con los episodios postictales de depresión y ansiedad, los episodios psicóticos postictales responden a intervenciones farmacológicas con dosis bajas de antipsicóticos. Los fármacos recomendados son la risperidona y aripiprazol.

Los síntomas pueden remitir después de 12 a 24 horas, tomando el antipsicótico a dosis

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

23

ß Dra. Naiara García-Losarcos y Dr. Andrés M. Kanner

Tabla II. Cuestionario para la identificación de síntomas de depresión (NDDI-E) “Para los siguientes enunciados, por favor indique con un círculo el número que mejor describa con respecto a las últimas dos semanas incluyendo el día de hoy”.

Una calificación > 13 puntos sugiere la presencia de un trastorno depresivo.

Siempre o casi siempre

A veces

Rara vez

Nunca

Todo me supone un esfuerzo

4

3

2

1

Nada de lo que hago me sale bien

4

3

2

1

Me siento culpable

4

3

2

1

Siento que estaría mejor muerto

4

3

2

1

Me siento frustrado

4

3

2

1

Tengo dificultad para sentir placer

4

3

2

1

Tabla III. Cuestionario para la identificación de síntomas de ansiedad (GAD-7) “Para los siguientes enunciados, por favor indique con un círculo el número que mejor describa con respecto a las últimas dos semanas incluyendo el día de hoy”.

Una calificación > 10 puntos sugiere la presencia de desorden de ansiedad generalizado.

Siempre o casi siempre

A veces

Rara vez

Nunca

Se ha sentido nervioso(a), ansioso(a)

3

2

1

0

No ha sido capaz de parar su preocupación

3

2

1

0

Se ha preocupado demasiado por motivos diferentes

3

2

1

0

Ha tenido dificultad para relajarse

3

2

1

0

Se ha sentido inquieto(a), no pudiendo quedarse quieto(a)

3

2

1

0

Se ha molestado o irritado fácilmente

3

2

1

0

Ha tenido miedo de que algo terrible fuera a pasar

3

2

1

0

bajas, aunque, en otras ocasiones en las que los síntomas persisten, se requiere continuar el fármaco durante 2-3 semanas a dosis moderadas. De un 13 % a un 15 % de pacientes con psicosis postictales van a desarrollar con el tiempo psicosis interictales.

• Psicosis interictal –– Psicosis de la epilepsia tipo esquizofrenia (PETE). Schizophrenia-like psychosis es una entidad cuyas manifestaciones clínicas y respuesta al tratamiento difiere del trastorno esquizofreniforme primario. Representa el 3-7 % de los trastornos psicóticos en PCE. Los pacientes con PETE poseen mayor edad al comienzo del trastorno psicótico. Los síntomas psicóticos no tienen relación temporal con las crisis y presentan una evolución recurrente y crónica. Además, es

24

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

remarcable la ausencia de síntomas negativos, mejor función social/laboral y raramente ocurre el deterioro de la personalidad del paciente. Según las observaciones de Slater 196315, los delirios y alucinaciones de pacientes con PETE son entendibles, pudiendo el receptor llegar a sentir cierta empatía por los mismos. La gravedad de este trastorno psicótico es menor que el trastorno primario y, en general, los pacientes responden mejor a la terapia.

–– Psicosis alternativa. Representa otra forma única de psicosis en PCE. Su prevalencia se estima en el 1 %. Este tipo de psicosis ocurre en un periodo donde se produce el control de las crisis epilépticas. Esta entidad fue inicialmente conocida como “normalización forzada”, refiriéndose al proceso de normali-

Trastornos psiquiátricos en adultos con epilepsia: lo que el neurólogo debe saber... ß

zación del EEG que precedía el inicio de los síntomas16. Se ha identificado en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y epilepsia generalizada idiopáticas, generalmente de larga evolución (10 a 15 años) con crisis epilépticas poco controladas. Los síntomas tienen una presentación peculiar de tipo psicosis paranoide con conservación de la capacidad cognoscitiva y afectividad. Este fenómeno ha sido observado después del uso de varios FAE como fenitoína, primidona, carbamazepina, ácido valproico y vigabatrina.

Efecto de los fármacos antiepilépticos en la comorbilidad psiquiátrica Los FAE pueden tener un efecto deseable positivo en los síntomas psiquiátricos existentes (efecto terapéutico). Asimismo, pueden tener un efecto negativo, si producen la aparición, recurrencia o empeoramiento de síntomas psiquiátricos (psicopatología iatrogénica).

• Efecto psicotrópico positivo de los FAE: Los anticomiciales, con propiedades estabilizadoras del ánimo o eutimizantes (ácido valproico, carbamazepina, oxcarbazepina y lamotrigina), antidepresivas (lamotrigina) y ansiolíticas (pregabalina y gabapentina) deben considerarse preferentemente en PCE con trastornos del ánimo y/o ansiedad por su efecto psicotrópico positivo. Sin embargo, el FAE con efecto psicotrópico positivo elegido para tratar las crisis epilépticas no debe ser el único medicamento utilizado para tratar los síntomas psiquiátricos, siendo esencial el uso de fármacos antidepresivos para su control. Cuando los síntomas de depresión y/o ansiedad son graves (GAD-7 > 16; NDDI-E > 18), es necesario iniciar de forma inmediata fármacos antidepresivos idealmente combinados con FAE con efecto psicotrópico positivo. Una vez resuelto el trastorno psiquiátrico, estos FAE pueden contribuir a mantener al paciente en un estado de ánimo eutímico facilitando la retirada de la droga psicotrópica.

Es importante recalcar que la discontinuación de FAE eutimizantes en pacientes con historia previa de trastornos del ánimo puede resultar en la recurrencia de síntomas psiquiátricos.

El neurólogo, por tanto, puede comenzar el tratamiento con drogas psicotrópicas, siempre y cuando el paciente no tenga síntomas psicóticos o ideas suicidas, en cuyo caso debe ser referido al psiquiatra. Si el paciente ha sido tratado con

dos antidepresivos a dosis óptimas sin remisión de los síntomas, hay una posibilidad alta de que sufra un trastorno de ánimo farmacorresistente y debe ser también referido al psiquiatra.

No es competencia del neurólogo el manejo de la enfermedad bipolar, ya que su control es complejo y requiere de la experiencia de especialistas de trastornos del ánimo.

• Efecto psicotrópico negativo de los FAE: Ocurre en pacientes con antecedentes o historia activa de trastornos psiquiátricos y/o historia familiar (particularmente familiares de primera línea), en relación a las siguientes intervenciones: –– Introducción de FAE con propiedades psicotrópicas negativas (barbitúricos [fenobarbital y primidona], benzodiacepinas, vigabatrina, tiagabina, topiramato, zonisamida, levetiracetam, ezogabina y perampanel).

–– Discontinuación de FAE con propiedades psicotrópicas positivas (citados anteriormente), los cuales podrían tener bajo control trastornos concomitantes de ansiedad y/o depresión.

–– Introducción de FAE inductores enzimáticos en pacientes con trastornos de ansiedad y/o depresión y/o psicóticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona además de topiramato y oxcarbazepina a dosis altas) acelerando el metabolismo de otros FAE metabolizados en el hígado con propiedades estabilizadoras del ánimo o de fármacos psicotrópicos, limitando su eficacia.

–– Hay que tener en cuenta que algunos FAE, en general utilizados a dosis altas, pueden causar síntomas de depresión, llegando a generar en pacientes vulnerables ideas y comportamientos suicidas. Además, existe un mayor riesgo de suicidio en los pacientes con epilepsia que puede verse magnificada en presencia de comorbilidad psiquiátrica. Igualmente, la lamotrigina y gabapentina pueden causar trastornos del comportamiento (irritabilidad, frustración y agitación) en pacientes con trastornos cognoscitivos o trastornos bipolares.

Impacto de la cirugía de la epilepsia en la comorbilidad psiquiátrica.

La cirugía de la epilepsia puede tener diferentes efectos en la comorbilidad psiquiátrica.

• Efecto terapéutico: la resección anterotemporal puede conseguir importantes mejoras o remisiones en un 30-50 % de los pacientes con

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

25

ß Dra. Naiara García-Losarcos y Dr. Andrés M. Kanner

trastornos depresivos y de ansiedad, particularmente en pacientes que consiguen la remisión de las crisis epilépticas.

• Efecto iatrogénico: la depresión y ansiedad son complicaciones psiquiátricas relativamente frecuentes que ocurren en un 20-40 % de las lobectomías anterotemporales y se manifiestan en los primeros tres a seis meses17. En general, son la expresión de una exacerbación o recurrencia de trastornos prequirúrgicos, aunque los trastornos depresivos y ansiosos de novo pueden ocurrir en el 10-15 % de los pacientes.

Mientras que, en la mayoría de los pacientes, estas condiciones tienden a remitir al final del primer año, los trastornos del ánimo y ansiedad pueden persistir en el 15-20 % de los pacientes.

Los trastornos psicóticos posquirúrgicos de novo son los menos frecuentes (3 a 10 %). La recurrencia de los trastornos del ánimo y ansiedad que ocurren después de la cirugía pueden ser anticipados en pacientes con historia psiquiátrica. Lamentablemente, estos datos son raramente obtenidos en las evaluaciones prequirúrgicas de forma rutinaria. El uso de medicación psicotrópica es necesario para conseguir la remisión sintomática antes de la cirugía.

Manejo de los fármacos psicotrópicos en pacientes epilépticos.

Uno de los mayores obstáculos en el manejo de PCE con patología psiquiátrica es la creencia falsa de que todos los fármacos psicotrópicos tienen propiedades proconvulsivas. A día de hoy, se sabe que la mayoría de los fármacos antidepresivos pueden ser utilizados de forma segura en PCE, siendo los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) (paroxetina, sertralina, fluoxetina, citalopram y escitalopram) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) (duloxetina y venlafaxina) los más seguros.

Los siguientes fármacos antidepresivos (bupropion (LI), clomipramina, maprotilina y amoxepina) son conocidos por disminuir el umbral convulsivo a dosis terapéuticas y, por tanto, deben evitarse en pacientes con epilepsia. Los antidepresivos tricíclicos pueden usarse de manera segura, pero deben iniciarse a dosis bajas y monitorizar niveles en sangre para detectar a los “metabolizadores lentos”, ya que estos pacientes pueden alcanzar niveles tóxicos del fármaco utilizando dosis terapéuticas.

26

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

Los fármacos antipsicóticos de segunda generación tales como clozapina, olanzapina y a menor grado la quetiapina están relacionados con una mayor incidencia de crisis epilépticas. Los antipsicóticos de primera generación con menor efecto proconvulsivo son el haloperidol, perfenazina, flufenazina y entre los de segunda generación, la risperidona.

• Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de los fármacos psicotrópicos con FAE: las siguientes propiedades de los fármacos psicotrópicos deben tenerse en cuenta cuando son usados conjuntamente con FAE. –– Los FAE inductores de las enzimas hepáticas aumentan el metabolismo de los fármacos psicotrópicos. Por tanto, si se usan conjuntamente, será necesario ajustar las dosis de los segundos.

–– Los ISRS, a excepción del citalopram y escitalopram, inhiben el metabolismo de algunos FAE. La fluoxetina y fluvoxamina son los de mayor efecto inhibitorio y la sertralina es el de menor. Por tanto, también será necesario el ajuste de dosis de los FAE, si se usan conjuntamente18.

–– Todos los fármacos antipsicóticos pueden potencialmente aumentar el intervalo QT. Si tenemos en cuenta que los PCE tienen mayor riesgo de muerte súbita, siendo uno de los posibles mecanismos patogénicos la prolongación del QT, es fundamental realizar estudios de electrocardiograma, al menos uno de base y otro una vez alcanzada la dosis de mantenimiento. Entre los antipsicóticos de primera generación; haloperidol, flufenazina y trifluoperazina son los de mayor riesgo, mientras que ziprasidona es el de segunda generación con mayor riesgo.

–– Los fármacos antidepresivos tales como ISRS e IRSN pueden aumentar el riesgo de sangrado; por lo que deben usarse de manera cautelosa en PCE en anticoagulación y cuando tomen antiinflamatorios no esteroideos.

–– Los fármacos antidepresivos de la familia de los ISRS pueden facilitar el desarrollo de hiponatremia causando síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Por tanto, se deben evaluar los electrolitos en sangre en estos pacientes particularmente si además están tomando FAE tales como, carbamazepina, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina y/o diuréticos.

–– Los fármacos antidepresivos tales como ISRS

Trastornos psiquiátricos en adultos con epilepsia: lo que el neurólogo debe saber... ß

han sido asociados con el desarrollo de osteoporosis y osteopenia en estudios poblacionales; por lo tanto, es necesario, además de indicar la suplementación con vitamina D3

y calcio, recomendar estudios de densitometría periódicos, particularmente en pacientes con epilepsia que tomen FAE inductores de las enzimas hepáticas.

Bibliografía 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Kanner AM, Soto A, Gross-Kanner H. Prevalence and clinical characteristics of postictal psychiatric symptoms in partial epilepsy. Neurology 2004; 62: 708-13.

The Psychoses of Epilepsy. M.R. Trimble, Raven Press, New York, 1991, 224 pp.

Dunn DW, Kronenberger WG. Childhood epilepsy, attention problems, and ADHD: review and practical considerations. Semin Pediatr Neurol 2005; 12:222-228.

Hesdorffer DC, Ludvigsson P, Olafsson E, Gudmundsson G, Kjartansson O, Hauser WA. ADHD as a Risk Factor for Incident Unprovoked Seizures and Epilepsy in Children. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(7): 731-6.

Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Sills GJ, Brodie MJ. Predictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res. 2007; 75(2-3): 192-6.

Lambert MV, Robertson MM. Epilepsia. Depression in epilepsy: etiology, phenomenology, and treatment. 1999; 40(Suppl 10): S21-47.

Lim J, Yagnik P, Schraeder P, Wheeler S. Ictal catatonia as a manifestation of nonconvulsive status epilepticus. J Neural Neurosurg Psychiatry. 1986; 49: 833-6.

Blumer D, Altshuler LL. Affective disorders. In: Engel J, Pedley TA, editors. Epilepsy: A Comprehensive Texbook, vol II. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998. pp. 2083-99.

Mula M, Jauch R, Cavanna A, Collimedaglia L, Barbagli D, Gaus V, et al. Clinical and psychopathological definition of interictal dysphoric disorder of epilepsy Epilepsia. 2008; 49(4): 650-6 .

Tellez-Zenteno JF, Patten SB, Jetté N, Williams J, Wiebe S. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a population-based analysis. Epilepsia. 2007; 48(12): 2336-44.

11. Kanner AM. Depression in epilepsy: prevalence, clinical semiology, pathogenic mechanisms, and treatment. Biol. Psychiatry. 2003; 54: 388-98.

12. De Araújo Filho GM, Jackowski AP, Lin K, Guaranha MS, Guilhoto LM, da Silva HH, et al. Are personality traits of juvenile myoclonic epilepsy related to frontal lobe dysfunctions? A proton MRS study. Epilepsy Behav. 2009; 15(2): 202-7.

13. Di Capua D, Garcia-Garcia ME, Reig-Ferrer A, Fuentes-Ferrer M, Toledano R, Gil-Nagel A, et al. Validation of the Spanish version of the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E) Epilepsy Behav. 2012; 24(4): 493-6.

14. Trimble M, Kanner A, Schmitz B. Post-ictal psychosis. Epilepsy Behav.

2010; 19(2): 159-61.

15. Slater E, Bear AW, Glithero E. The schizophrenia-like psychoses of epilepsy.Br J Psychiatry. 1963; 109: 95-150.

16. Robertson M. Forced normalization and the etiology of depression in epilepsy. in: M.R. Trimble, B. Schmitz (Eds.) Forced Normalization and Alternative Psychosis of Epilepsy. Petersfield, UK: Wrightson Biomedical; 1998. pp 143-68.

17. Koch-Stoecker S, Schmitz B, Kanner AM. Treatment of postsurgical psychiatric complications. Epilepsia. 2013; 54(Suppl 1): 46-52.

18. Trimble, MR; Mula, M. Antiepileptic drug interactions in patients requiring psychiatric drug treatment. In: Majkowski, J and Bourgeois, BFD and Patsalos, PN and Mattson, RH, (eds.) Antiepileptic drugs.

Combination therapy and interactions. Cambridge University Press: Cambridge; 2005. pp 350-68.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

27

metabólicas y hormonales de los

Alteraciones

fármacos antiepilépticos Dr. Pedro Jesús Serrano Castro1, María José Aguilar Castillo2 de Neurología. Hospital Regional Universitario de Málaga.

2Farmacéutica especialista en Análisis Clínicos. Master en Genética Médica.

1Servicio

INTRODUCCIÓN El metabolismo es el conjunto de reacciones bioquímicas que ocurren en el organismo y que constituyen la base de la vida a escala molecular.

El conjunto de estas reacciones constituye una maraña extraordinariamente compleja de vías metabólicas interrelacionadas entre sí, de forma que la actuación externa sobre una de ellas puede inducir alteraciones en las demás en direcciones que, en ocasiones, pueden ser imprevisibles o poco conocidas debido la multiplicidad de variables que intervienen.

Los fármacos antiepilépticos (FAE), como sustancias químicas exógenas que son, pueden alterar los procesos metabólicos. En muchas ocasiones la forma en que lo hacen y las consecuencias de las mismas permanecen elusivas o, aunque son conocidas, se les presta poca atención en la práctica clínica. Ello está motivado porque las consecuencias clínicas pueden no ser aparentes a corto plazo, desarrollando sus efectos deletéreos sólo a medio-largo plazo y, por tanto, la correlación entre estos efectos y su causa no siempre es fácil de evidenciar. Existen evidencias de que, a pesar de esta

28

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

“invisibilidad”, las consecuencias de la alteración metabólica secundaria pueden tener un impacto directo en la calidad de vida en incluso en la propia esperanza de vida del paciente epiléptico.

Aunque se trata de un tema clásico que ha sido tratado de manera recurrente desde hace mucho tiempo en el campo de la Epileptología, nuevos conocimientos acerca del perfil metabólico de los FAE hacen recomendable revisitarlo. Ése es nuestro propósito en este artículo.

Sistemas metabólicos de relevancia Citocromo P450 (CYP450) El CYP450 es un gran conjunto de monooxigenasas implicadas en el metabolismo xenobiótico de los microorganismos eucariotas. Se distinguen 18 familias dentro del CYP450 codificadas por 57 genes.

Las familias CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4 son las más importantes y son codificadas por muchos genes hasta el punto de que constituyen uno de los grupos genómicos más voluminosos conocidos dentro del genoma de los mamíferos1. Este mero hecho nos da

Alteraciones metabólicas y hormonales de los fármacos antiepilépticos ß

idea de la importancia evolutiva y la relevancia en el mantenimiento de la vida que este sistema metabólico ha tenido. La mayoría de estos genes codifican enzimas involucradas en el metabolismo de los eicosanoides (entendidos como moléculas de carácter lipídico originadas de la oxidación de los ácidos grasos esenciales que cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune) y que son inducibles por varios estímulos ambientales (por ejemplo: dieta, inductores químicos, fármacos, feromonas, etc.).

Las otras 14 familias de genes del CYP450 tienen un solo miembro, son raramente inducibles y están relacionadas con enfermedades específicas que afectan a procesos biológicos críticos como son la esteroidogénesis aberrante, defectos en las rutas metabólicas del colesterol, ácidos grasos y ácidos biliares, desregulación de la ruta metabólica de la vitamina D y del ácido retinoico y alteraciones durante los procesos de fertilización, implantación, embriogénesis, fetogénesis y desarrollo neonatal1.

Es fácil, por tanto, presuponer que la alteración que un FAE puede provocar en la cadena enzimática CYP450 (sobre todo en las 4 primeras familias) interfiriendo con el correcto funcionamiento

de estos procesos metabólicos, con las correspondientes consecuencias biológicas.

Los FAE clásicos como la carbamazepina (CBZ), la fenitoína (DPH) o el fenobarbital (PB) constituyen el ejemplo de FAE con capacidad inductora del CYP450 y, por tanto, responsables de la mayor cantidad de alteraciones metabólicas descritas en relación con el tratamiento antiepiléptico2-4. En concreto, la CBZ es el primer representante de la familia de las carboxamidas y está considerado FAE de primera línea en el tratamiento de las crisis parciales por las principales guías de práctica clínica; además, tiene un nítido efecto inductor sobre las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C9 y, sobre todo, 3A4. Algunos FAE de segunda generación, como la lamotrigina (LTG) o el levetiracetam (LEV) ya supusieron un cambio importante dado su escaso o nulo potencial inductor sobre el sistema CYP, tal como podemos apreciar en la tabla I. En los últimos años han llegado al mercado algunos FAE denominados de tercera generación.

Precisamente por la poca experiencia que aún se tiene con ellos, puede ser interesante analizar la capacidad que estos FAE tienen para interferir con el sistema CYP450. Nos centraremos en los 4 últimos FAE comercializados en España: laco-

Tabla I. Efectos de algunos FAE de primera y segunda generación sobre sistemas enzimáticos.

No se incluyen los 4 últimos FAE comercializados, que son comentados en detalle en el texto5.

FAE

Inductor CYP

Inhibidor CYP

Inductor UGT1A

Inhibidor UGT1A

CBZ

1A2, 2B6, 2C9 y 3A4

No

Sí

No

ETX

No

No

No

No

PB

1A2, 2B6, 2C9 y 3A4

No

Sí

No

DPH

1A2, 2B6, 2B8, 2C19 y 3A4

2C9 (débil)

Sí

No

PRM

1A2, 2B6, 2B8, 2C19 y 3A4

No

Sí

No

VPA

No

2C9

No

Sí

LTG

No

No

Si Sí

No

TPM

3A4 (dosis > 200 mg/día)

2C19

No

No

OXC

3A4, 3A5

2C19 (Débil)

Sí

Débil

FBM

3A4

2C19

Sí

No

LEV

No

No

No

No

GBP

No

No

No

No

TGB

No

No

No

No

ZNS

No

No

No

No

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

29

ß Dr. Pedro Jesús Serrano Castro, María José Aguilar Castillo

samida (LCM), acetato de eslicarbazepina (ESL), perampanel (PER) y brivaracetam (BRV).

sobre el sistema UGT-1A. A ella nos referiremos posteriormente en este capítulo.

1) L acosamida (LCM): la LCM es eliminada parcialmente sin cambios por orina y parcialmente a través de un metabolito inactivo para cuya síntesis se precisa la participación de diversas isoenzimas CYP5. Sin embargo, los estudios moleculares no han demostrado que LCM actué como inductor o inhibidor sobre el CYP450, excepto por una inhibición del CYP2C19 in vitro a concentraciones muy altas. Por este motivo, no es de esperar un efecto real en la práctica clínica sobre las rutas metabólicas dependientes de CYP4506.

En concreto, la LCM no ha mostrado potencial inductor de la actividad de las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, y 3A4 en hepatocitos humanos.

2) A cetato de eslicarbazepina (ESL): los estudios en microsomas hepáticos humanos han mostrado que ESL no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, o 4A9/11.

Estos mismos estudios reportan un “moderado” efecto inhibidor sobre CYP2C9 y una débil inducción del CYP3A47.

3) P erampanel (PER): los estudios sobre microsomas hepáticos en humanos muestran un débil efecto inhibitorio sobre el CYP2C8, así como un efecto inductor sobre el CYP2B6 y CYP3A4/5.

4) B rivaracetam (BRV): los estudios in vitro no han mostrado actividad sobre el CYP450.

Ninguno de los 4 nuevos FAE de reciente comercialización alteran la funcionalidad del sistema UGT-1A, incluido ESL, que sí que es un sustrato de este sistema enzimático, pero al que no afecta.

En líneas generales, estos FAE tienen unos datos in vitro que los hace, a priori, alternativas capaces de respetar las rutas metabólicas influidas por las isoenzimas del CYP450.

Sistema de la uridin-difosfato-glucuronil transferasa (UGT-1A): UGT-1A es una enzima que participa en la vía metabólica de glucuronidación destinada a transformar moléculas lipofílicas, tales como esteroides, bilirrubina, hormonas y fármacos en metabolitos hidrosolubles excretables.

Al igual que ocurre con el sistema del citocromo, también este sistema enzimático puede ser inducido o inhibido por los FAE, tal como podemos ver en la tabla I. La mayoría de los FAE actúan sobre el sistema UGT-1A en un sentido similar al que lo hacen sobre el sistema CYP450.

Tal vez la interactuación de mayor relevancia clínica sea la secundaria al efecto inhibidor del VPA

30

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

Otras rutas metabólicas Más allá de los efectos sobre los dos grandes sistemas enzimáticos comentados, debemos considerar también las alteraciones inducidas por FAE sobre otras rutas metabólicas o endocrinológicas como el eje endocrino hormonal hipotalámico, el ciclo de la urea o el equilibrio ácido-base.

Problemas metabólicos secundarios a la alteración funcional del sistema CYP450: Metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares Varios pasos intermedios de la ruta metabólica de síntesis del colesterol y de los ácidos biliares se encuentran catalizados por isoenzimas pertenecientes a la superfamilia CYP450.

La utilización de FAE con capacidad inductora de estas isoenzimas potencia la síntesis de los llamados intermediarios del oxisterol que, a su vez, tienen una función inhibidora sobre la enzima HMG-CoA-reductasa. El efecto final de la disminución de la inhibición de dicha enzima es un efecto potenciador de toda la ruta metabólica que conduce finalmente a una elevación de los niveles plasmáticos de colesterol (fig. 1).

Según lo previamente expuesto, sería de esperar que la utilización a largo plazo de los FAE de primera y algunos de segunda generación con capacidad inductora (tabla I) tuviera un efecto deletéreo en los niveles plasmáticos de lípidos. Diversos estudios en la literatura avalan esta hipótesis, cuantificando la subida media de los niveles de colesterol en alrededor de un 20 % en pacientes tratados con CBZ respecto de su situación previa8.

Por otro lado, también se ha demostrado que los niveles de colesterol sérico en adultos con epilepsia en tratamiento con DPH o CBZ a los que posteriormente se cambió a agentes no inductores como la LTG o LEV caen una media de 26 mg/dl tras sólo 6 meses de tratamiento9. La mayor parte

Alteraciones metabólicas y hormonales de los fármacos antiepilépticos ß

ACETATO

HMG-CoA reductasa

HMG-CoA

ÁCIDO MEVALÓNICO

Inhibit

COLESTEROL

CYP 51A1

CYP 51A1

INTERMEDIARIOS DEL OXISTEROL

CYP P7A1 CYP P8B1 CYP 27A1 CYP 3A4

LANOSTEROL

CYP P7B1 CYP 39A1 CYP 7A1

ÁCIDOS BILIARES Figura 1. Ruta de síntesis del colesterol1.

de esta caída fue en la fracción LDL del colesterol, que es la más aterogénica.

Además, en algunos marcadores serológicos de riesgo cardiovascular distintos del colesterol también se ha demostrado que se ven afectados por los FAE inductores del CYP450. Entre ellos, se encuentra la homocisteína, que aparece elevada en los pacientes en tratamiento a largo plazo con inductores enzimáticos6. La explicación fisiopatológica de dicha alteración insiste en el papel catabólico de algunas isoenzimas del CYP450 sobre las rutas metabólicas de la vitamina B y homocisteína9.

En último extremo, es un hecho conocido a través de estudios epidemiológicos de base poblacional que los pacientes epilépticos sufren una mayor mortalidad y morbilidad por causa vascular que la población general16-20. Aunque no se puede establecer una inferencia directa por ausencia de evidencias, planteamos la hipótesis de que el incremento de los factores de riesgo vascular podría explicar, al menos en parte, dichos hallazgos epidemiológicos, dada la gran mayoría de estos pacientes que, tradicionalmente, están o han estado expuestos a tratamientos inductores enzimáticos a largo plazo.

Estas evidencias metabólicas podrían tener una traducción clínica en términos de aumento del riesgo vascular. No en vano, existen algunos estudios preliminares que muestran que algunos marcadores ultrasonográficos de riesgo vascular están elevados en pacientes que consumen FAE inductores10,11. Es el caso del índice de grosor íntima-media carotídeo (GIM), índice ampliamente reconocido como predictor de riesgo vascular, sobre todo en personas jóvenes en varios estudios prospectivos12-14.

De todo lo anteriormente expuesto es deducible que, en líneas generales, los FAE de tercera generación, en virtud de su escaso potencial inductor del CYP450 deberían tener una influencia sobre factores de riesgo vascular menor que los FAE clásicos. No obstante, existe en este momento una ausencia de evidencias de alto nivel de esta afirmación.

La fase retrospectiva del estudio ESL-Lipid, un estudio multicéntrico en el que participaron 11 unidades de epilepsia de España, mostró un incremento de GIM en pacientes sometidos a tratamiento con FAE inductores durante un periodo superior a 2 años comparado con el de pacientes en tratamiento con ESL en monoterapia o en combinación con FAE no inductores. Esta diferencia fue especialmente acusada en pacientes varones y mayores de 50 años15.

La idea de que los FAE pueden afectar al metabolismo óseo, provocando osteopenia y osteoporosis a largo plazo, se conoce desde hace más de 40 años21.

Metabolismo óseo y de la vitamina D

La hipótesis actual sobre los mecanismos que subyacen en este efecto adverso crónico de los FAE apuntan a un incremento del catabolismo de las formas activas de vitamina D hacia formas inactivas. Teóricamente esto debería conducir a un

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

31

ß Dr. Pedro Jesús Serrano Castro, María José Aguilar Castillo

7-Dehidro-Colesterol

Piel

Previtamina D3

Piel

Vitamina D3 CYP2D25 Hígado

Ácido calcitroico

Órganos diana

1,25-OH-vitamina D

CYP27B1 PTH Riñón

25-OH-vitamina D

Metabolitos inactivos Figura 2. Ruta metabólica de la vitamina D1.

incremento en la síntesis de hormona paratiroidea (PTH) y del catabolismo óseo, con la resultante osteopenia a largo plazo. Esta situación se denomina hiperparatiroidismo secundario.

Un buen número de estudios han examinado los niveles de 25-OH-vitamina D en pacientes tratados con CBZ a largo plazo en relación a controles, o pacientes en tratamiento con FAE no inductores, demostrando que dichos niveles son, por término medio, un 20 % inferiores en los pacientes tratados con CBZ22-24.

Dado que el sistema CYP450 está íntimamente involucrado en virtualmente todos los pasos de la vida metabólica de la síntesis de vitamina D (fig. 2), la hipótesis prevalente es que la inducción de enzimas CYP450 ocasionaría un aumento del metabolismo de la vitamina D, llevando a un incremento de los metabolitos inactivos, iniciando la cascada metabólica que conduce a la situación de hiperparatiroidismo secundario.

También existen evidencias directas de que los tratamientos crónicos con FAE inductores provocan una caída de densidad mineral ósea más evidente en mujeres ancianas, así como un aumento del riesgo de fractura25,26.

No obstante, existen algunos datos contradictorios que sugieren que hay factores adicionales.

Así, no se ha podido demostrar la caída de densidad ósea en niños en tratamiento crónico con CBZ27 por un lado y, por otro, existen evidencias de que también el VPA, principal FAE con capa-

32

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

cidad inhibitoria del CYP450 puede conducir a situaciones de osteopenia-osteoporosis28. Probablemente los efectos adversos del VPA deban ser explicados por una vía completamente diferente que la implicada en los FAE inductores.

Partiendo de la base de las ya expuestas características metabólicas de los FAE de tercera generación, es de presuponer que su perfil de efectos adversos sobre el metabolismo óseo a largo plazo sea favorable, pero a día de hoy, no existen evidencias científicas directas al respecto.

Síntesis de esteroides sexuales Las isoenzimas del CYP450 están involucradas tanto en la esteroidogénesis como en el metabolismo de los esteroides endógenos1 y, por tanto, cabe predecir que la inducción farmacológica de esas enzimas tenga un impacto importante sobre los niveles de hormonas esteroideas.

En este sentido, estudios tanto en hombres29 como en mujeres30 han demostrado un descenso significativo de los niveles plasmáticos de la forma activa de testosterona en pacientes en tratamiento con FAE inductores (sobretodo CBZ y DPH). Otros estudios han correlacionado estos niveles bajos de testosterona con disfunción sexual relevante en pacientes epilépticos31 aunque otros autores consideran que el descenso de testosterona no es suficiente para explicar la disfunción eréctil y que ésta podría estar más relacionada con los niveles de estrés de los pacientes epilépticos28.

Alteraciones metabólicas y hormonales de los fármacos antiepilépticos ß

COLESTEROL CYP11A1

Pregnenolona CYP17A1

CYP21A2

Progesterona

CYP11B2

11 Deoxicorticosterona

Aldosterona

CYPB5 CYP21A2

170H Pregnenolona

170H Progesterona

CYP11B1

11 Deoxicortisol

Cortisol

Figura 3. Ruta metabólica de los esteroides adrenales1.

Por otro lado, el hallazgo ya comentado del estudio ESL-Lipid de la mayor diferencia en la medición de GIM en pacientes varones tratados con FAE inductores comparados con mujeres nos permite especular con el papel que la alteración de esta ruta metabólica pudiera tener en el riesgo vascular. No en vano, existen estudios en la literatura que muestran que la situación de hipogonadismo mantenido (propia de pacientes en tratamiento crónico con inductores) podría correlacionarse con un incremento del GIM32.

Nuevamente, cabe deducir en referencia a los FAE de tercera generación que, en líneas generales, deben tener menor influencia en los niveles de testosterona basal en pacientes epilépticos.

Metabolismo de esteroides adrenales Poca atención se ha dispensado en la literatura a la interferencia que los FAE pueden ejercer a largo plazo sobre el metabolismo adrenal y sus consecuencias clínicas a pesar de que esta parte del metabolismo hormonal también está catalizado en buena parte por isoenzimas del CYP450 como se puede apreciar en la figura 3.

Los pocos estudios disponibles nos muestran que el tratamiento antiepiléptico con FAE inductores potentes (fundamentalmente CBZ, DPH y PB) puede inducir un estado bioquímico de síndrome pseudo-Cushing que puede invalidar los test de supresión de dexametasona utilizados para el diagnóstico del síndrome de Cushing33.

El metabolismo adrenal también puede ser alterado por los inductores potentes del CYP, que pueden hacer disminuir la vida media de los esteroides usados en las terapias de reposición

hormonal e incrementar el requerimiento de corticoides en pacientes con hipoadrenalismo o con hiperplasia adrenal congénita.

Problemas metabólicos secundarios a la alteración funcional del sistema UGT1A Alteración del eje hormonal tiroideo Las hormonas tiroideas periféricas T4 y rT3 (un metabolito inactivo de la anterior) sufren un proceso de metabolización mediado por las enzimas del sistema UGT1A. En concreto, las enzimas implicadas son UGT1A1 y 1A9, que son responsables a su vez de la glucuronidación de la bilirrubina y del propofol, respectivamente. Por el contrario, la hormona T3 no es metabolizada por glucuronidación de forma significativa.

Los FAE con capacidad inductora sobre el sistema UGT (que aparecen recogidos en la tabla I) pueden alterar la ruta metabólica del tiroides a través de varios mecanismos incluyendo la unión competitiva a las globulinas transportadoras de la tiroxina, incrementando la conversión periférica de T4 a T3 activa e interfiriendo con eje hipotálamo-hipofisario34.

Las consecuencias de estas alteraciones son bien conocidas desde hace tiempo. Así, es conocido que es frecuente la presencia de un hipotiroidismo que puede ser clínico o subclínico a expensas de una disminución de los niveles de T4 libre y una elevación de los niveles de TSH. De los FAE disponibles, la CBZ parece ser el que produce este efecto con más frecuencia, llegando hasta un 30 % de los pacientes34. Otros factores de riesgo descritos en la literatura son el sexo femenino, la edad avanzada y la politerapia.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

33

ß Dr. Pedro Jesús Serrano Castro, María José Aguilar Castillo

La mayoría de los estudios no muestran afectación de los niveles de T335, tal vez como consecuencia de la ausencia de glucuronidación en el metabolismo de esta hormona.

Los estudios disponibles con FAE no inductores o FAE inhibidores de la UGT (por ejemplo, VPA) no provocan alteraciones significativas del metabolismo tiroideo36.

Problemas metabólicos derivados de la interferencia con otras rutas metabólicas Alteraciones del ciclo de la urea El propionato, un metabolito del VPA, es capaz de inducir una caída de los niveles hepáticos de N-acetilglutamato (NAG), una enzima responsable de la activación de la carbamil-fosfato-sintetasa I (CPS-I), que es la enzima que inicia el ciclo de la urea37.

Por otro lado, otro metabolito del VPA, el 4-enVPA, causa un descenso en la disponibilidad de acetil-CoA debido a la formación de valproilCoA y sus metabolitos. El acetil-CoA es necesario para producir NAG, por lo que los niveles de NAG también caen durante el tratamiento con VPA por este motivo.

menores de 25 años en tratamiento con VPA cuya consecuencia es una anovulación androgénica crónica que se cree inducida o facilitada por el tratamiento antiepiléptico y que se expresa clínicamente con el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP)38,39.

En el SOP hay una imposibilidad del folículo ovárico para completar su maduración durante el ciclo menstrual como consecuencia de la caída de los niveles de hormona folículo-estimulante (FSH) secretada a nivel hipofisario mientras los niveles de hormona luteinizante (LH) se mantienen normales o elevados. En estas condiciones se produce una anovulación y una retención del folículo en el ovario en forma de quiste ovárico. Este folículo parcialmente desarrollado secreta una cantidad menor de lo necesario de la enzima aromatasa, que es la encargada de convertir la testosterona periférica en estrógenos. El resultado final es una elevación de los niveles plasmáticos de testosterona y, por tanto, un hiperandrogenismo. Toda la cascada hormonal del SOP aparece representada en la figura 4.

No existen evidencias clínicas ni de laboratorio de que los FAE de tercera generación interfieran con este sistema hormonal.

Alteraciones del equilibrio ácido-base: La consecuencia de la disminución de NAG producida por el VPA, desde el punto de vista teórico, es una elevación de los niveles de amonio sérico. En sujetos sanos, esta elevación es moderada y no tiene repercusión clínica. Sin embargo, si el paciente padece simultáneamente alguna deficiencia enzimática del ciclo de la urea, la situación es diferente. Los déficits más habituales son el de ornitina transcarbamilasa (OTC) o el déficit de carnitina (congénita o adquirida en el contexto de un fallo hepático o una dieta vegetariana).

Así, ante el desarrollo de una encefalopatía hiperamoniémica por VPA debemos descartar estas alteraciones metabólicas subyacentes. No existen evidencias de que los FAE de tercera generación provoquen alteraciones en las enzimas del ciclo de la urea.

Alteraciones hormonales hipofisarias Existen evidencias de la presencia de alteraciones endocrinológicas a nivel hipofisario en pacientes

34

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

El parecido estructural de la fracción O-sulfamato que forma parte de la estructura química de algunos FAE como el TPM o la ZNS, con la fracción sulfonamida de los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) explicaría que estos fármacos tengan éste entre sus mecanismos de acción antiepiléptica40.

Sin embargo, al margen de su acreditada acción anticonvulsivante, la inhibición de la anhidrasa carbónica, también puede tener otras consecuencias metabólicas. Entre ellas, la más importante es la génesis de una situación de acidosis metabólica que puede manifestarse de forma aguda o crónica.

Las manifestaciones clínicas de la acidosis metabólica aguda incluyen: hiperventilación, fatiga, anorexia, nauseas, delirio y dolor muscular y articular41. Cuando la acidosis metabólica es severa, puede conducir a fallo respiratorio, arritmia cardiaca y coma, convirtiéndose en una situación clínica de riesgo vital.

Alteraciones metabólicas y hormonales de los fármacos antiepilépticos ß

Hipotálamo

Lóbulo anterior de la hipófisis

LH

FSH (estimula el desarrollo del folículo)

Aromatasa Ovario

Andrógenos Progesterona

Estrógeno Estimula el crecimiento del endometrio Figura 4. Cascada hormonal del síndrome de ovarios poliquísticos.

La acidosis metabólica crónica tiene su expresión clínica fundamental en la afectación del metabolismo óseo, siendo responsable de osteopenia y osteoporosis. Además, acelera el catabolismo de las proteínas musculares, pudiendo producir atrofia muscular42. Por último, los mecanismos de excreción ácida renal son activados en respuesta a la acidosis metabólica crónica. Esto puede llevar a insuficiencia renal en pacientes con mala función renal previa, así como al desarrollo de nefrocalcinosis y nefrolitiasis42.

Es importante destacar que el desarrollo de acidosis metabólica durante el tratamiento con TPM o ZNS no es dosis dependiente, pero si puede ser influido por la existencia de una predisposición individual que depende de la existencia de deter-

minados polimorfismos en el gen codificador de la anhidrasa carbónica.

CONCLUSIONES A la vista de lo expuesto, podemos afirmar que, al menos desde un punto de vista teórico, los FAE de tercera generación deben presentar un mejor perfil de efectos adversos metabólicos que sus antecesores en virtud de su menor interacción con los sistemas enzimáticos más importantes.

En cualquier caso, dada la escasa experiencia acumulada con estos FAE, será necesario monitorizar posibles efectos adversos de este tipo a largo plazo.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

35

ß Dr. Pedro Jesús Serrano Castro, María José Aguilar Castillo

Bibliografía 1.

Nebert DW, Wikvall K, Miller WL. Human cytochromes P450 in health and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013; 368(1612): 20120431.

2. Serrano-Castro PJ, Aguilar MJ. “Fármacos clásicos”. En: Tratado de Epilepsia. Madrid: Luzan 5; 2011.

3. Mintzer S, Mattson RT. Should enzyme-inducing antiepileptic drugs be considered first-line agents? Epilepsia 2009; 50(Suppl 8): 42–50.

4. Mintzer S. Metabolic consequences of antiepileptic drugs. Curr. Opin.

Neurol. 2010; 23(2): 164–9.

5. Guía Andaluza de Epilepsia 2009. Diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en niños y adultos. Sanchez JC y Serrano-Castro PJ, coord.

Madrid: Sociedad Andaluza de Epilepsia; 2009.

6. Doty P, Rudd GD, Stoehr T, Thomas D. Lacosamide. Neurotherapeutics.

2007; 4(1): 145–8.

7. Almeida L, Bialer M, Soares-da-Silva P. Eslicarbazepine acetate. In: Shorvon S, Perucca E, Engel Jr J, editors. The treatment of epilepsy.

3rd ed. Chichester: Wiley-Blackwell; 2009: 485-98 8. Brämswig S, Sudhop T, Luers C, von Bergmann K, Berthold HK. Lipoprotein(a) concentration increases during treatment with carbamazepine. Epilepsia. 2003; 44(3): 457–60.

9. Mintzer S, Skidmore CT, Abidin CJ, Morales MC, Chervoneva I, Capuzzi DM, et al. Effects of antiepileptic drugs on lipids, homocysteine, and C-reactive protein. Ann. Neurol. 2009; 65(4): 448–56.

10. Hamed SA, Hamed EA, Hamdy R, Nabeshima T. Vascular risk factors and oxidative stress as independent predictors of asymptomatic atherosclerosis in adult patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2007; 74: 183–92.

11. Mehrpour M, Shojaie M, Zamani B, Gharibzadeh S, Abbasi M. Atherogenic consequence of antiepileptic drugs: a study of intima-media thickness. Neurol Sci. 2014; 35(2): 253-7.

12. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Carotid artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med. 1999; 340: 14–22.

13. Lorenz MW, von Kegler S, Steinmetz H, Markus HS, Sitzer M. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). Stroke. 2006; 37: 87–92.

14. Silvestrini M, Cagnetti C, Pasqualetti P, Albanesi C, Altamura C, Lanciotti C, et al. Carotid wall thickness and stroke risk in patients with asymptomatic internal carotid stenosis. Atherosclerosis. 2010; 210(2): 452-7 15. Serrano-Castro PJ, Fernández-Pérez J, López-González J, Toledo-Argany, Estevez-María Jc, Bertol-Alegre, et al. Eslicarbazepine Acetate (ESL) and Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) in males. The ESLLipid Study. Epilepsia 2016:57 (Suppl 2): 6-225.

16. Ding D, Wang W, Wu J, Ma G, Dai X, Yang B, et al. Premature mortality in people with epilepsy in rural China: a prospective study. Lancet Neurol. 2006; 5: 82327.

17. Nilsson L, Tomson T, Farahmand BY, Diwan V, Persson PG. Cause-specific mortality in epilepsy: a cohort study of more than 9000 patients once hospitalized for epilepsy. Epilepsia. 1997; 38: 1062–8.

18. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, Hart YM, Goodridge DM, Shorvon SD. Mortality from epilepsy: results from a prospective population-based study. Lancet. 1994; 344: 918– 21.

19. Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB. Heart disease mortality and morbidity in patients with epilepsy. Epilepsia 1984; 25: 699–704.

20. Gaitatzis A, Carroll K, Majeed A, Sander JW. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population. Epilepsia. 2004; 45: 1613–22 21. Dent CE, Richens A, Rowe DJ, Stamp TC. Osteomalacia with longterm anticonvulsant therapy in epilepsy. Br Med J. 1970; 4: 69–72.

36

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

22. Mintzer S, Boppana P, Toguri J, DeSantis A. Vitamin D levels and bone turnover in epilepsy patients taking carbamazepine or oxcarbazepine. Epilepsia. 2006; 47: 510–5 23. Kim SH, Lee JW, Choi KG, Chung HW, Lee HW. A 6-month longitudinal study of bone mineral density with antiepileptic drug monotherapy.

Epilepsy Behav. 2007; 10: 291–5.

24. Pack AM, Morrell MJ, Randall A, McMahon DJ, Shane E. Bone health in young women with epilepsy after one year of antiepileptic drug monotherapy. Neurology 2008; 70: 1586–93.

25. Ensrud KE, Walczak TS, Blackwell T, Ensrud ER, Bowman PJ, Stone KL. Antiepileptic drug use increases rates of bone loss in older women: a prospective study. Neurology. 2004; 62: 2051–7.

26. Tsiropoulos I, Andersen M, Nymark T, Lauritsen J, Gaist D, Hallas J. Exposure to antiepileptic drugs and the risk of hip fracture: a casecontrol study. Epilepsia. 2008; 49: 2092–9 27. Ecevit C, Aydogan A, Kavakli T, Altinoz S. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. Pediatr Neurol. 2004; 31: 279–82.

28. Souverein PC, Webb DJ, Weil JG, Van Staa TP, Egberts AC. Use of antiepileptic drugs and risk of fractures: case-control study among patients with epilepsy. Neurology. 2006; 66: 1318–24.

29. Talbot J, Sheldrick R, Caswell H, Duncan S. Sexual function in men with epilepsy: how important is testosterone? Neurology. 2008; 70(16): 1346–52.

30. Lofgren E, Mikkonen K, Tolonen U, Pakarinen A, Koivunen R, Myllyla VV, et al. Reproductive endocrine function in women with epilepsy: the role of epilepsy type and medication. Epilepsy Behav. 2007; 10: 77–83.

31. Herzog AG, Drislane FW, Schomer DL, Pennell PB, Bromfield EB, Dworetzky BA, et al. Differential effects of antiepileptic drugs on sexual function and hormones in men with epilepsy. Neurology. 2005; 65: 1016–20.

32. Kwon H, Lee D-G, Kang HC, Lee JH. The relationship between testosterone, metabolic syndrome, and mean carotid intima-media thickness in aging men. Aging Male. 2014; 17(4): 211–5.

33. Putignano P, Kaltsas GA, Satta MA, Grossman AB. The effects of anti-convulsant drugs on adrenal function. Horm Metab Res. 1998; 30(6–7): 389–97.

34. Shih F-Y, Chuang Y-C, Chuang M-J, Lu Y-T, Tsai W-C, Fu T-Y, et al. Effects of antiepileptic drugs on thyroid hormone function in epilepsy patients. Seizure; 2017; 48: 7–10.

35. Adhimoolam M, Arulmozhi R. Effect of antiepileptic drug therapy on thyroid hormones among adult epileptic patients: An analytical cross ‑ sectional study. J Res Pharm Pract. 2016; 5(3): 171-4.

36. Svalheim S, Sveberg L, Mochol M, Taubøll E. Interactions between antiepileptic drugs and hormones. Seizure. 2015; 28: 12–7.

37. Segura-Bruna N, Rodriguez-Campello A, Puente V, Roquer J. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. Acta Neurol Scand.

2006; 114(1): 1–7.

38. Morrell MJ, Hayes FJ, Sluss PM, Adams JM, Bhatt M, Ozkara C, et al. Hyperandrogenism, ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproate versus lamotrigine. Ann Neurol. 2008; 64: 200–211.

39. Herzog AG. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: primary neurological mechanisms. Seizure. 2008; 17(2): 101–10.

40. Dodgson SJ, Shank RP, Maryanoff BE. Topiramate as an inhibitor of carbonic anhydrase isoenzymes. Epilepsia. 2000; 41(Suppl 1): S35–9.

41. Mirza NS, Alfirevic A, Jorgensen A, Marson AG, Pirmohamed M. Metabolic acidosis with topiramate and zonisamide: an assessment of its severity and predictors. Pharmacogenet Genomics. 2011; 21(5): 297–302.

42. Emmett M. Metabolic acidosis: general considerations. In: Gennari FJ, Adrogue HJ, Galla JH, Maddias N, editors. Acid-Base disorders and their treatment. Boca Raton: Taylor and Francis; 2005. pp. 293–313.

Efectividad del tratamiento con perampanel valorada mediante EEG

Dr. Pedro Villanueva Hernández Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

INTRODUCCIÓN Perampanel (PER) es un fármaco antagonista no competitivo de los receptores AMPA que ha demostrado su eficacia en el control de paciente epilépticos con crisis parciales (estudios fase III 3041, 3052 y 3063 en 2012) y recientemente también en pacientes con crisis generalizadas. En nuestro país se han realizado además estudios posautorización4,5 que han validado la efectividad del fármaco en el control de las crisis en pacientes con epilepsia parcial y epilepsia parcial secundariamente generalizada.

El seguimiento de estos pacientes se efectúa principalmente por el registro sistemático de las crisis reportadas por los pacientes o por familiares. Una de las limitaciones de estos estudios va ligada a esta manera de contabilizar las crisis epilépticas.

Métodos que aporten un registro más fiable de los episodios y/o de la actividad epileptiforme pueden ayudar a objetivar los beneficios de las opciones terapéuticas empleadas. En ese sentido, puesto que el estudio EEG es un método diagnóstico clave en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con epilepsia, nos propusimos valorar si la mejoría en el control de crisis se reflejaba en variaciones en el estudio EEG ambulatorio de control.

MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyeron en el estudio pacientes, ya seguidos previamente en nuestra consulta de epilepsia, en su mayor parte con criterios de farmacorresistencia (necesidad de más de 2 fármacos para su tratamiento) (tabla I) y a los que de forma consecutiva se les ofreció tratamiento con PER por mal control sistemático o reciente de sus crisis.

El número total de pacientes incluidos en el estudio corresponde a los primeros 30 pacientes que aceptaron el nuevo tratamiento con PER, como terapia adyuvante a los fármacos anticomiciales que ya tomaban de forma habitual (tabla I). El primer paciente inició el tratamiento el 6 de julio de 2015 y el último se incluyó el 6 de abril de 2017.

Se iniciaba el tratamiento con dosis de 2 mg/24 h en dosis única nocturna antes de dormir, por lo menos durante 14 días y, si la tolerancia era adecuada, se aumentaba la dosis a 4 mg/24 h también en dosis nocturna. Según la respuesta clínica aumentábamos de 2 en 2 mg con titulaciones lentas de 4 a 6 semanas hasta la mejor respuesta terapéutica. Si aparecían efectos secundarios no so-

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

37

ß Dr. Pedro Villanueva Hernández

Tabla I. Datos clínicos de la cohorte de pacientes CASO

EDAD

SEXO

Diagnóstico

Tipo de crisis

FAE previos a PER

1

59

H

Síndrome Lennox-Gastaut

Generalizadas (atónicas + TC + ausencias)

VPA + RFM + TPM + CLB + PHT

2

24

M

EGI

Generalizadas

VPA + CBZ

3

28

H

Epilepsia mioclónica y retraso psicomotor

Generalizadas (atónicas + mioclónicas + ausencias)

VPA + LCM

4

47

M

EGI

TC generalizadas

VPA + CNZ

5

60

M

Epilepsia focal del lóbulo temporal

CPC

ESL + LTG

6

49

M

EGI

TC generalizadas

CBZ

7

57

H

MAV parietotemporal izquierda

Parciales secundarias generalizadas

LEV

8

39

M

Epilepsia nocturna del lóbulo frontal

Parciales secundarias generalizadas

ESL

9

33

M

Epilepsia mioclónica

Generalizadas (atónicas + mioclónicas + ausencias)

VPA + CNZ

10

43

M

11

47

M

EGI

Generalizadas (ausencias + TC)

LTG + VPA + FB

12

66

H

MAV parietal izquierda

Parciales secundarias generalizadas

FB + LCM + LEV + CLB

13

33

H

Epilepsia focal del lóbulo temporal

CPC

ESL

14

58

H

Encefalitis límbica

CPC

TPM + CBZ + LEV

Parciales secundarias generalizadas

CBZ + LEV LMT

Heterotopia nodular subependimaria Parciales secundarias generalizadas

CBZ

15

56

H

Epilepsia focal parietotemporal izquierda

16

60

M

Epilepsia focal del lóbulo temporal

CPC

17

51

M

EGI

TC generalizadas

VPA

18

43

M

Epilepsia focal lóbulo temporal

CPC

OXC + CLB

19

57

H

Epilepsia focal lóbulo temporal

CPC

ESL

20

29

M

Síndrome de Angelman

Generalizadas (atónicas + mioclónicas)

VPA

21

53

H

EGI

Generalizadas

VPA

22

74

M

Epilepsia focal del lóbulo temporal

CPC

TPM + FB

23

54

M

Epilepsia focal del lóbulo temporal

CPC

CBZ

24

62

M

Epilepsia focal del lóbulo temporal

Parciales secundarias generalizadas

VPA + CBZ + PHT

25

31

H

Síndrome de West

Generalizadas (mioclónicas + TC + ausencias)

VPA + LTG + CLB

26

55

M

Epilepsia focal del lóbulo temporal

CPC

TPM + ESL

27

68

M

EGI

Generalizadas

CBZ + TPM + FB

28

50

H

EGI

Generalizadas

VPA

29

46

H

EGI

Generalizadas

LEV + VPA + TPM

30

58

M

EGI

Generalizadas

CNZ

TC: tonicoclónicas. EGI: epilepsia generalizada idiopática. CPC: crisis parciales complejas. MAV: malformación arterio-venosa. VPA: ácido valproico o valproato. RFM: rufinamida. TPM: topiramato. CLB: clobazam. PHT: fenitoína. CBZ: carbamazepina. LCM: lacosamida. CNZ: clonazepam.

ESL: acetato de eslicarbazepina. LTG: lamotrigina. LEV: levetiracetam. FB: fenobarbital. LMT: lamotrigina. OXC: oxcarbazepina.

Nota: Perampanel está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia.

Perampanel está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada.

38

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

Efectividad del tratamiento con perampanel valorada mediante EEG ß

portables (principalmente somnolencia y mareo durante el día o bien irritabilidad), se aconsejaba reducir la dosis en 2 mg.

Las edades actuales de los pacientes se encuentran entre los 24 y 74 años con una edad media de 49,6 años. La cohorte está formada por 18 mujeres y 12 hombres. El diagnóstico clínico de los pacientes se muestra en la tabla I. Los tipos de crisis de los pacientes se clasificaron en 15 pacientes con crisis generalizadas (50,0 %), 9 pacientes con crisis parciales complejas (30,0 %) y 6 pacientes con crisis parciales con generalización secundaria (20,0 %). El tiempo de seguimiento desde el inicio de tratamiento con PER osciló entre los 2 meses y los 22 meses (media de 12,12 meses). Durante ese periodo de seguimiento, ninguno de los pacientes del estudio recibió nuevos fármacos anticomiciales sobre los que ya tomaba tras iniciar PER. Para la valoración de la efectividad del tratamiento se registraron de forma retrospectiva las historias clínicas de los pacientes, recogiendo el número de crisis que presentaban por mes 3 meses antes del inicio del tratamiento con PER y en los últimos 3 meses de tratamiento con PER una vez alcanzada la dosis máxima adecuada a cada paciente (los pacientes nº 27 y 30 tienen un periodo inferior de seguimiento).

Del mismo modo, se valoró la efectividad mediante los estudios EEG de los pacientes de forma retrospectiva en nuestra base de datos. Durante el periodo de seguimiento clínico se realizaron controles de EEG ambulatorio (con la dosis máxima alcanzada para cada paciente) que comparamos con los estudios EEG previos de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con PER. Los estudios EEG se han registrado con un equipo digital EEG-1.100 de NIHON KODEN de 64 canales, con una duración aproximada de los estudios de 30 minutos, con electrodos montados en casco según sistema 10/20 y con registro simultáneo de derivaciones ECG. La lectura EEG se realizaba con montajes bipolares (doble banana y transversal) y monopolares (a electrodos auriculares cruzados y a promedio). Para permitir la comparación de la actividad epileptiforme y tras revisión de la literatura médica sobre el tema6,7, se definió la variable “tasa de actividad epileptiforme” para cada EEG, con el fin de simplificar y objetivar su lectura. Esta “tasa de actividad epileptiforme” la expresamos como el cociente entre el tiempo total (en segundos) de las épocas de 10 segundos

que contienen actividad epileptiforme dividida por el tiempo total del registro (en segundos).

Esta variable, expresada de esta forma, permite una rápida valoración y cuantificación del EEG y elude interpretaciones sobre densidad de puntas y amplitud de las mismas, así mismo consigue una valoración más rápida que la medición del tiempo total de descargas epileptiformes. Es una forma de medir más exigente para validar el beneficio de un fármaco, puesto que en caso de conseguirse salvas más cortas al aplicar un tratamiento anticomicial, puntuará de la misma forma una salva de 2 segundos que una de 10 segundos.

Como alternativa nos ha permitido cuantificar las variaciones en la densidad total de la actividad epileptiforme en todo el tiempo de EEG.

RESULTADOS Los pacientes alcanzaron dosis máxima de PER entre 2 y 10 mg, en todos los casos con ajuste de las dosis de forma progresiva en función de la respuesta clínica y la tolerancia según efectos secundarios. La media de la dosis máxima alcanzada fue de 5,79 mg. La dosis de 6 mg fue la dosis máxima que más pacientes han seguido (14 pacientes), seguida de la dosis de 4 mg en 8 pacientes. En estos pacientes con dosis más bajas no se aumentaron dosis al evidenciarse respuestas adecuadas en la reducción de crisis. Sólo un paciente no aumentó dosis de 2 a 4 mg, se trataba de un individuo con crisis mioclónicas y atónicas y que presentó efectos secundarios de apatía y reducción de actividad en probable relación a tratamiento con valproato, o bien por acción aditiva de valproato y PER, por lo que la familia no aceptó la subida de dosis y se acabó retirando PER tras 14 meses como dosis adyuvante. Un único paciente de la cohorte recibió dosis de 10 mg. Se trata de un paciente con síndrome de Lennox-Gastaud de muy larga evolución que presentó una respuesta importante en la reducción de crisis (de 7-9 crisis al mes a 2-3 crisis) y que se mantiene tras 15 meses de tratamiento. Presentó con esta dosis una mayor activación motora y discutía de forma frecuente con los compañeros de residencia: se añadió risperidona a dosis de 1 mg/día con control de esta conducta y sin necesidad de reducir la dosis de PER. La reducción de crisis por paciente y los porcentajes de reducción para cada uno se muestran en la tabla II. Aunque se registraron las crisis en el año previo al inicio del tratamiento con PER, sólo

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

39

ß Dr. Pedro Villanueva Hernández

Tabla II. Resumen de resultados del tratamiento con PER sobre el control de crisis Tipo de crisis

40

Tiempo de tratamiento dosis Nº de crisis media Nº de crisis media % de mejora PER (meses) PER (mg) mensual antes PER mensual PER crisis

1

Generalizadas

15,00

10

7,66

2,33

69,56

2

Generalizadas

20,00

8

50,00

17,33

65,33

3

Generalizadas

16,00

4

26,66

4,33

83,75

4

TC generalizadas

17,00

6

0,66

0,00

100,00

5

CPC

22,00

6

10,00

5,66

43,34

6

TC generalizadas

8,00

6

1,33

0,00

100,00

7

Parciales secundarias generalizadas

5,00

4

2,00

0,333

83,35

8

Parciales secundarias generalizadas

13,00

6

2,33

0,33

85,72

9

Generalizadas

17,00

6

1,66

0,33

80,01

10

Parciales secundarias generalizadas

4,00

6

3,66

1,33

63,63

11

Generalizadas

4,00

6

2,66

1,00

62,49

12

Parciales secundarias generalizadas

Pérdida de seguimiento

13

CPC

17,00

6

9,66

4,33

55,17

14

CPC

6,00

6

5,33

0,33

93,75

15

Parciales secundarias generalizadas

17,00

6

1,66

1,33

19,98

16

CPC

6,00

4

2,33

0,00

100,00

17

TC generalizadas

10,00

6

1,33

0,33

75,01

18

CPC

14,00

8

4,33

1,00

76,92

19

CPC

20,00

6

4,00

1,33

66,67

20

Generalizadas

14,00

2

26,00

Abandono

21

Generalizadas

9,00

4

0,33

0,00

100,00

22

CPC

18,00

8

2,00

1,00

50,00

23

CPC

7,00

6

10,00

6,33

36,67

24

Parciales secundarias generalizadas

17,00

8

11,33

3,00

73,52

25

Generalizadas

12,00

8

26,66

12,00

54,99

26

CPC

15,00

6

2,33

1,00

57,13

27

Generalizadas

2,00

4

0,66

0,00

100,00

28

Generalizadas

14,00

4

1,00

0,00

100,00

29

Generalizadas

11,00

4

Sin datos

Sin datos

30

Generalizadas

1,50

4

0,33

0,00

100,0

PROMEDIO

12,12

5,79

7,78

2,40

73,96

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

Efectividad del tratamiento con perampanel valorada mediante EEG ß

se han considerado para el cálculo los 3 meses previos al inicio del tratamiento (como muestran otros estudios observacionales en pacientes con epilepsia)4. Se compararon con el número de crisis por mes de los pacientes con la dosis máxima aceptada. Se calculó el porcentaje de variación en las crisis para cada paciente con la fórmula: (nº de crisis antes PER/mes-nº de crisis con PER/ mes)/nº crisis antes PER x 100. Este porcentaje de mejora osciló entre un 19,98 % y un 100 % con una media de reducción de crisis del 73,96 %. En 7 pacientes esta reducción fue del 100 %, es decir no se han vuelto a producir crisis tras la introducción de PER (proporción de pacientes con ausencia de crisis del 23,33 %), aunque el periodo de seguimiento en algunos casos no ha llegado a los 12 meses (8,12 meses de media, con 2 de los 7 pacientes superando los 12 meses). La tasa de respondedores de > 50 % fue del 82,76 % (24/29 pacientes). Por tipo de crisis, en las crisis generalizadas la reducción fue del 83,94 %, en crisis parciales complejas del 64,41 % y en parciales secundarias generalizadas del 65,25 %.

Se han podido obtener los 2 EEG por paciente (antes y después de iniciar PER) en 20 pacientes: 8 pacientes con crisis generalizadas, 7 pacientes con crisis parciales complejas y 5 pacientes con crisis parciales secundarias generalizadas. Del resto de pacientes (10 restantes), 6 tienen pendiente el control de EEG en fecha próxima de consulta y no se ha podido realizar el EEG antes de cerrar el periodo de estudio, en 2 casos no se ha podido realizar el EEG por falta de colaboración de los pacientes, un paciente había realizado el EEG previo al tratamiento con PER en otro centro y un paciente se ha perdido de seguimiento.

Los datos de tiempo de actividad epileptiforme antes y después del tratamiento con PER, la tasa de actividad epileptiforme por EEG y la comparación entre ambos EEG por paciente (% de cambio en EEG) se muestran en la tabla III. Los resultados del análisis conjunto de los 20 casos en los que se pudo completar el estudio EEG antes y después del tratamiento con PER muestran una reducción media de la actividad epileptiforme del 44,22 % (con intervalo entre el -18,74 % y el 100 %). De estos pacientes, 16 pacientes mostraron una mejoría en la actividad EEG, en 3 no se observaron cambios puesto que el EEG previo no era patológico ni tampoco lo fue el EEG con PER, y sólo en un caso se observó un empeoramiento de la actividad epileptiforme en el EEG con PER

en un 18,74 % (aunque este paciente sí que mostró una reducción en sus crisis del 75,02 % con PER).

Si en el análisis de datos sólo incluimos a los pacientes con EEG patológico previo al inicio de tratamiento con PER (17 pacientes) se observa una reducción media de la tasa de actividad epileptiforme del 52,02 % con un intervalo entre el -18,74 % y el 100 % de mejoría.

Por tipos de crisis se observa una reducción tanto en crisis generalizadas (37,54 %) (figs. 1 y 2) como crisis parciales complejas (31,8 %), como en parciales secundariamente generalizadas (72,27 %).

DISCUSIÓN Nuestro estudio tiene un formato observacional y presenta las limitaciones propias de un trabajo retrospectivo de análisis de resultados sobre una serie de pacientes epilépticos que reciben de forma consecutiva tratamiento con PER como fármaco en terapia combinada. Tiene, sin embargo, todo el valor para mostrar la efectividad de este fármaco en la práctica clínica, confirmando los resultados ya mostrados tanto en ensayos clínicos1-3 como en estudios de posautorización4,5. La recogida de datos para medir la efectividad se ha basado en los informes de crisis por parte de pacientes y familiares de forma similar a la descrita en estudios clínicos. En nuestra consulta se sistematiza la recogida de crisis en hojas mensuales y con control horario y quedan reflejadas en la historia clínica.

El estudio aporta, como valor añadido, la cuantificación de esta efectividad mediante control de EEG. Esta variable ha sido incorporada en pocos estudios y además la metodología de cuantificación y comparabilidad está poco sistematizada6,7.

Proponemos un modelo nuevo de valoración y cuantificación del EEG, que destaca por su agilidad y limita discrepancias en métodos basados en densidad de puntas y amplitud de las mismas. En nuestro caso, no se ha realizado lectura a ciegas ni por pares, pero el modelo es fácilmente reproducible y deberá ser validado en futuros estudios.

Los resultados en reducción de numero de crisis en nuestra serie son similares a los resultados de estudios observacionales previos4,5 y en conjunto mejores incluso, con un porcentaje medio de reducción de crisis del 73,96 %. Por tipos de crisis, se observa una reducción parecida tanto en crisis generalizadas (83,94 %), crisis parciales

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

41

ß Dr. Pedro Villanueva Hernández

TABLA III. Actividad epileptiforme en EEG antes y después de PER CASO

Tipo de crisis

dosis PER (mg)

EEG prev: t A Epilep (seg)

Tasa epilept EEG previo

Act Epilep Tasa Mejora Tasa % cambio = (seg) en EEG epilept EEG Actividad (Q-T/Q *100) con PER con PER Epileptiforme

1

Generalizadas

10

1430,00

0,85

1190,00

0,66

0,19

22,46

2

Generalizadas

8

990,00

0,55

860,00

0,40

0,14

25,54

3

Generalizadas

4

940,00

0,52

360,00

0,19

0,32

62,17

4

TC generalizadas

6

1230,00

0,58

310,00

0,20

0,37

64,82

5

CPC

6

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

6

TC generalizadas

6

650,00

0,41

410,00

0,23

0,18

44,09

7

Parciales secundarias generalizadas

4

100,00

0,06

20,00

0,01

0,04

78,33

8

Parciales secundarias generalizadas

6

30,00

0,02

0,00

0,00

0,02

100,00

9

Generalizadas

6

10

Parciales secundarias generalizadas

6

380,00

0,21

10,00

0,00

0,21

97,48

11

Generalizadas

6

100,00

0,05

12

Parciales secundarias generalizadas

13

CPC

6

580,00

0,34

14

CPC

6

70,00

0,04

30,00

0,01

0,02

55,52

15

Parciales secundarias generalizadas

6

60,00

0,03

30,00

0,01

0,01

48,17

16

CPC

4

140,00

0,09

17

TC generalizadas

6

380,00

0,27

510,00

0,32

-0,05

-18,74

18

CPC

8

560,00

0,30

250,00

0,15

0,14

48,75

19

CPC

6

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

20

Generalizadas

2

1430,00

0,95

21

Generalizadas

4

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

22

CPC

8

570,00

0,35

380,00

0,21

0,14

41,71

23

CPC

6

1170,00

0,69

840,00

0,45

0,24

35,15

24

Parciales secundarias generalizadas

8

1260,00

0,77

760,00

0,48

0,29

37,36

25

Generalizadas

8

1620,00

1,00

26

CPC

6

650,00

0,41

400,00

0,24

0,17

41,46

0,09

100,00

27

Generalizadas

4

1430,00

0,76

28

Generalizadas

4

170,00

0,09

0,00

0,00

29

Generalizadas

4

50,00

0,04

30

Generalizadas

4

70,00

0,05

TOTAL

42

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

(20 pacientes)

44,21

Efectividad del tratamiento con perampanel valorada mediante EEG ß

Figura 1. Caso 4 (EEG del 15/4/15) Sin PER. Sólo tratamiento VPA.

Figura 2. Caso 4 (EEG del 21/6/16) con PER 6 mg y VPA.

complejas (64,41 %) como en parciales secundarias generalizadas (65,25 %). Es significativo el dato en crisis parciales complejas, donde en el resto de estudios se registran resultados de menor rango4. Aun teniendo en cuenta que nuestra serie tiene una muestra pequeña, el resultado apoya el uso del fármaco en un espectro amplio de crisis. Además, se han observado con dosis en general menores (media de 5,79 mg) a las de otros estudios publicados1-3,5.

de 10 segundos. Ello explica por ejemplo que en un paciente, que ha mejorado su control de crisis con PER, presente un empeoramiento en el EEG tras el tratamiento con PER según nuestra “tasa de actividad epileptiforme”. Por el contrario, este sistema de comparación de EEG es ágil y fácilmente reproducible. Estudios posteriores y con mayor casuística deberán determinar el valor de esta forma de comparar el EEG al introducir nuevos fármacos antiepilépticos.

Sin embargo, el dato diferencial clave del presente estudio se halla en la corroboración de la mejoría en el control de las crisis con los estudios EEG antes y después de tratamiento. Aunque sólo disponemos de un porcentaje del 66,6 % de pacientes de la serie evaluados mediante EEG por las limitaciones de tiempo asociados a la práctica clínica, en comunicaciones posteriores se podrán incluir los pacientes pendientes de EEG de control y ampliar la serie incluso. De los 20 pacientes útiles para el análisis se ha observado de forma clara una mejoría en los EEG posteriores al añadir PER al tratamiento de los pacientes. Esta mejoría se ha observado para todos los tipos de crisis. El nivel de mejora medio se ha situado en el 44,22 %. Esta diferencia respecto al nivel de mejoría en el control clínico de crisis (73,96 %) está en consonancia con las condiciones fisiopatológicas que facilitan la producción de crisis según la actividad eléctrica umbral capaz de generar una crisis clínica, pero probablemente también en relación a que el método que hemos utilizado es bastante exigente a la hora de medir la actividad epileptiforme, al puntuar basándose en épocas

En cualquier caso, nuestro resultado al comparar el EEG antes y tras PER objetiva y corrobora la respuesta clínica al tratamiento con este fármaco.

Estos datos además están en la línea de los resultados de los estudios en fase I realizados en modelos de propagación amigdalar en ratones8 en los que la actividad epileptiforme inducida se bloqueaba tras administrar PER a dosis altas o PER en combinación con otros fármacos antiepilépticos.

Son muy escasos los estudios clínicos en los que se evalúa el EEG como forma de respuesta a la introducción de fármacos anticomiciales. En un estudio realizado con levetiracetam7 no se observó mejora en los controles con EEG al medir tiempo de descargas epileptiformes, número total de descargas o duración media de las descargas.

Consideramos de especial interés, como opinan estos autores, introducir la variable de medición de la actividad epileptiforme, sobre todo cuando el EEG del paciente es anormal, para definir los beneficios de un fármaco antiepiléptico. Ello permitirá objetivar la respuesta de este tipo de fármacos de manera más fiable.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

43

ß Dr. Pedro Villanueva Hernández

Bibliografía 1.

2.

3.

4.

44

French JA, Krauss GL, Biton V, Squillacote D, Yang H, Laurenza A, et al Adjuntive perampanel for refractory partial-onset seizures. Randomized phase III study 304. Neurology. 2012; 79: 589-96 French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, Squillacote D, Yang H, Kumar D, et al Evaluation of adjuntive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305.

Epilepsia. 2013; 54(1): 117-25. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03638.x.

Epub 2012 Aug 20.

Krauss GL, Serratosa JM, Villanueva V, Endziniene M, Hong Z, French J, et al Adjuntive perampanel for refractory partial-onset seizures. Randomized phase III study 306. Neurology 2012; 78: 1408-15 Villanueva V, Garcés M, López-González FJ, Rodriguez-Osorio X, Toledo M, Salas-Puig J, et al. Safety, efficacy and outcome-related factors of perampanel over 12 months in a real-world setting: The FYDATA study. Epilepsy Research. 2016; 126: 201-10.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • AGOSTO-SEPTIEMBRE 2017

5.

Garamendi-Ruiz I, García-García ME, Bertol-Alegre V, Mauri-Llerda JÁ, García-Morales I, Garayoa-Irigoyen V, et al. One-year clinical experience of perampanel in Spain: a multicentre study of efficacy and tolerability. Epileptic disorders. 2016; 18 (2): 173-80.

6. Smith SJM. EEG in the diagnosis, classification, and management of patients with epilepsy Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2005; 76: ii2-ii7.

7. Pro S, Vicenzini E, Pulitano P, Li Voti P, Zarabla A, Randi F, et al. Effects of levetiracetam on generalized discharges monitored with ambulatory EEG in epileptic patients. Seizure. 2009; 18: 133-8.

8. Wu T, Nagaya Y, Hanada T. Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of Perampanel and other antiepileptic drugs in rat amigdala kindling model. Seizure. 2014; 23: 732-9.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, con una longitud de 19 mm, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado en: monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada; terapia adyuvante en pacientes adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología Adultos Zebinix se puede tomar en monoterapia o añadirse al tratamiento anticonvulsivo existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez al día y se debe aumentar a 800 mg una vez al día después de una o dos semanas de tratamiento. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1.200 mg una vez al día. Algunos pacientes en monoterapia se pueden beneficiar de una dosis de 1.600 mg una vez al día. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal no esté alterada. Debido a los datos limitados de la pauta de 1.600 mg en monoterapia en pacientes de edad avanzada, no se recomienda, esta dosis, para esta población.

Insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes, adultos o niños mayores de 6 años, con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y se debe ajustar la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR >60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg (o 5 mg/Kg en niños mayores de 6 años) una vez al día o 400 mg (o 10 mg/Kg en niños mayores de 6 años) cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg (o 10 mg/Kg en niños mayores de 6 años). No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR <30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Población pediátrica: Niños mayores de 6 años de edad: La dosis inicial recomendada es 10 mg/Kg/día, una vez al día. La dosis se debe aumentar en 10 mg/Kg/día, a intervalos de una o dos semanas, hasta 30 mg/Kg/día, de acuerdo a la respuesta individual. La dosis máxima es 1.200 mg una vez al día. Niños con un peso corporal de ≥ 60 kg: Los niños con un peso corporal de 60 kg o más deben recibir la misma dosis que los adultos. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños de 6 años o menos. Los datos actualmente disponibles se detallan en la sección Reacciones adversas pero no se puede realizar una recomendación posológica. Forma de administración Vía oral. Zebinix puede administrarse con o sin alimentos.

Cambio de presentación (formulación): Puesto que no hay disponibles datos comparativos de biodisponibilidad para la formulación de comprimidos y la suspensión, el cambio de los pacientes de una formulación a otra debe hacerse con precaución. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida Se han notificado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a un médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Trastornos del sistema nervioso El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareo y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales. Otras advertencias y precauciones En caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. Reacciones cutáneas En el 1,2% del total de la población tratada con Zebinix en ensayos clínicos en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Alelo HLA-B* 1502 en los grupos étnicos chino Han, Thai y otras poblaciones asiáticas Se ha demostrado que el alelo HLA B*1502 en individuos de origen Thai y del grupo étnico chino Han, presenta una fuerte asociación con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) durante el tratamiento con carbamazepina. La similitud de la estructura química del acetato de eslicarbazepina con la de la carbamazepina, hace posible que los pacientes positivos para el HLA B*1502 puedan presentar riesgo de desarrollar SSJ durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. La prevalencia de HLA B*1502 en poblaciones Thai y del grupo étnico chino Han, se encuentra alrededor del 10%. Siempre que sea posible, se deberá estudiar la presencia de este alelo en estos sujetos antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o con principios activos químicamente relacionados. Si dichos pacientes resultan positivos para el alelo HLA B*1502, sólo se considerará el uso de acetato de eslicarbazepina en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, por encima de 15% en Filipinas y Malasia), se deberá considerar realizar pruebas genéticas en dichas poblaciones de riesgo debido a la presencia de HLA-B * 1502. Alelo HLA-A*3101 – Poblaciones con ascendentes europeos y japoneses Existen algunos datos que sugieren una asociación entre el HLA-A*3101y un mayor riesgo de inducción por parte de la carbamazepina de reacciones adversas cutáneas incluyendo SSJ, NET, erupción con eosinofilia (DRESS), u otras menos graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y erupción maculopapular en personas de ascendencia europea y en japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A* 3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA A* 3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y cerca del 10% en población japonesa. La presencia del alelo HLA-A* 3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (mayoritariamente las de menor gravedad) del 5,0% en la población general al 26,0% entre los sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0% al 3,8%. No existen suficientes datos para apoyar la recomendación del estudio del alelo HLA-A* 3101, antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. Si los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés saben que son positivos para el alelo HLA-A* 3101, se considerará el uso de carbamazepina o compuestos químicamente relacionados, en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos.

Hiponatremia Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en 1,5% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina, carbamazepina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina. Intervalo PR Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Insuficiencia renal Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR <30 ml/min debido a la escasez de datos. Insuficiencia hepática Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4 (ej. Simvastatina). Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19 (ej Fenitoína). Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía, coordinación anormal y mareos. No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31 33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31 35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, pero si una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y levetiracetam Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción. Oxcarbazepina No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. Otros medicamentos: Anticonceptivos orales La administración de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Rosuvastatina Hubo una reducción media del 36 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol). Warfarina La administración conjunta de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general. Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Debe revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Mujeres en edad fértil / anticoncepción El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste.

Embarazo No existen datos sobre la utilización de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Fertilidad). Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deben administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que

fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevención Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva debe administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Lactancia Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina / metabolitos se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Fertilidad No hay datos sobre los efectos de acetato de eslicarbazepina en la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado una alteración de la fertilidad después del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Zebinix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se compruebe que la capacidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad En ensayos clínicos (tratamiento como terapia adyuvante y monoterapia), fueron tratados con acetato de eslicarbazepina 2.434 pacientes con crisis de inicio parcial (1.983 pacientes adultos y 451 pacientes pediátricos) y el 51% de los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Los riesgos que se han identificado para Zebinix son principalmente reacciones adversas de clase, dosis dependiente. Las reacciones adversas más comunes, notificadas en los ensayos clínicos en terapia adyuvante controlados con placebo en pacientes epilépticos adultos y en ensayos clínicos controlados con comparador activo en monoterapia, comparando acetato de eslicarbazepina con carbamazepina de liberación controlada, fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas. La mayoría de las reacciones adversas fueron notificadas por <3% de los pacientes dentro de cualquier grupo de tratamiento. Reacciones adversas Las reacciones adversas asociadas al acetato de eslicarbazepina obtenidas de los ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización se presentan a continuación.

Para las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Reacciones adversas asociadas al tratamiento con Zebinix en los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización: Sistema de clasificación de órganos: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. Frecuencia no conocida: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiponatremia, disminución del apetito. Poco frecuentes: Desequilibrio electrolítico, deshidratación, hipocloremia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Insomnio. Poco frecuentes: Trastornos psicóticos, apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno de hiperactividad / déficit de atención, estado confusional, cambios de estado de ánimo, llanto, retraso psicomotor, ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo, somnolencia. Frecuentes: Cefalea, alteración de la atención, temblores, ataxia, trastornos del equilibrio. Poco frecuentes: Coordinación anormal, deterioro de la memoria, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargia, parosmia, síndrome cerebeloso, convulsión, neuropatía periférica, nistagmo, trastornos del habla, disartria, sensación de ardor, parestesia, migraña. Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Deficiencia visual, oscilopsia, trastorno del movimiento binocular, hiperemia ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), hipotensión, hipotensión ortostática, rubor, enfriamiento periférico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Epistaxis, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, molestias abdominales, distensión abdominal, gingivitis, melena, dolor en los dientes. Frecuencia no conocida: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepáticos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, dermopatía, prurito, dermatitis alérgica. Frecuencia no conocida: Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Mialgia, trastorno del metabolismo óseo, debilidad muscular, dolor en extremidades. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Infección de las vías urinarias. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha, astenia. Poco frecuentes: Malestar, escalofríos, edema periférico. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuida, peso disminuido, presión arterial aumentada, niveles de sodio disminuido en sangre, niveles de cloruro disminuidos en sangre, osteocalcina aumentada, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, niveles de transaminasas elevadas. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, caída, quemadura térmica.Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Trastornos oculares y del sistema nervioso En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo observaron las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,7% de sujetos sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% de sujetos con carbamazepina concomitante, 11,5% de sujetos sin carbamazepina concomitante), ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Intervalo PR El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). Reacciones adversas de clase No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistémico ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Ha habido notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en terapia prolongada con medicamentos antiepilépticos relacionados estructuralmente como carbamazepina y oxcarbazepina. No se ha identificado el mecanismo por el que el metabolismo óseo está afectado. Población pedíátrica En estudios controlados con placebo realizados en pacientes con edades comprendidas entre 2 y 18 años con convulsiones de inicio parcial (238 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 189 con placebo), el 35,7% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 19% de los pacientes tratados con placebo experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con acetato de eslicarbazepina fueron diplopia (5,0%), somnolencia (8,0%) y vómitos (4,6%). El perfil de reacciones adversas del acetato de eslicarbazepina es generalmente similar en todos los grupos de edad. En el grupo de edad de 6 a 11 años, las reacciones adversas más frecuentes observadas en más de dos pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina fueron diplopía (9,5%), somnolencia (7,4%), mareo (6,3%), convulsión (6,3%) y náuseas (3,2%); en el grupo de edad de 12 a 18 años fueron somnolencia (7,4%), vómitos (4,2%), diplopía (3,2%) y fatiga (3,2%). No se ha establecido todavía la seguridad de Zebinix en niños de 6 años o menores. El perfil de seguridad de acetato de eslicarbazepina fue generalmente similar entre los pacientes adultos y pediátricos, a excepción de la agitación (frecuente 1,3%) y dolor abdominal (frecuente 2,1%), que fueron más frecuentes en niños que en adultos. Mareo; somnolencia; vértigo; astenia; trastorno de la marcha; temblor; ataxia; alteración del equilibrio; visión borrosa, diarrea y erupción cutánea fueron menos frecuentes en los niños que en los adultos. La hiponatremia sólo se notificó en la población adulta. La dermatitis alérgica (poco frecuente, 0,8%) sólo se notificó en la población pediátrica. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de acetato de eslicarbazepina. No existe ningún antídoto específico conocido. Se deberá administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectiva mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32. Croscarmelosa sódica.

Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 5 años. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Blísters de Aluminio/Aluminio o PVC/Aluminio, embalados en cajas de cartón de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL - Portela & Cª , SA. À Av. da Siderurgia Nacional, 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal. Teléfono: +351 22 986 61 00. Fax: +351 22 986 61 99. correo electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012-020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 Abril 2009. Fecha de la última renovación: 22 enero 2014. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 04/2017. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. REPRESENTANTE LOCAL: Laboratorios BIAL, S.A., Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edificio 401, 48170 ZAMUDIO (Vizcaya) - ESPAÑA. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg comprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida.

Zebinix®: Registro de embarazo: Para poder proporcionar información sobre los efectos en el útero debidos a la exposición de ZEBINIX®, se aconseja a los facultativos que inscriban en el registro internacional de fármacos antiepilépticos y embarazo (lnternational Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que tomen ZEBINIX®. Para más información: http://www.eurapinternational.org/. BIAL- Portela & Cª, S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento científico sobre seguridad y resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antiepilépticos, incluyendo Acetato de Eslicarbazepina (ZEBINIX®), y para responder al requerimiento del Comité de Medicamentos de Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) para disponer de datos de seguridad en el embarazo.

NOTA: La extensión de la indicación para incluir el tratamiento como terapia adyuvante en pacientes adolescentes y niños mayores de 6 años, con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, así como la indicicación en monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada, no están reembolsadas en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio del medicamento podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la extensión de la indicación en la financiación pública.

Anun

Antiepiléptico de amplio espectro1,2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Fycompa 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg ó 12 mg de perampanel. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido contiene 78,5 mg de lactosa (como monohidrato) (comprimidos 2 mg), 157,0 mg (comprimidos 4 mg), 151,0 mg (comprimidos 6 mg), 149,0 mg (comprimidos 8 mg), 147,0 mg (comprimidos de 10 mg) o 145,0 mg (comprimidos de 12 mg). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido biconvexo, redondo y respectivamente para 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg: de color naranja, rojo, rosa, morado, verde o azul, con la inscripción E275, E277, E294, E295, E296 ó E297 en una cara y 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas: Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia. Fycompa está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada (ver sección 5.1). 4.2. Posología y forma de administración: Posología: Adultos y adolescentes: La dosis de Fycompa se debe ajustar conforme a la respuesta individual de cada paciente para lograr el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad. Perampanel se debe tomar por vía oral una vez al día al acostarse. Crisis de inicio parcial: Perampanel a dosis de 4 mg/día a 12 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis de inicio parcial. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día hasta 12 mg/día. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: Perampanel a dosis de hasta 8 mg/día ha demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. El tratamiento con Fycompa se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 8 mg/día como máximo, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis hasta 12 mg/día, lo que puede ser eficaz para algunos pacientes (ver sección 4.4). A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel (ver sección 4.5), el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo. Suspensión: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de crisis de rebote. Sin embargo, debido a su semivida prolongada y al consiguiente descenso lento en las concentraciones plasmáticas, se puede suspender el tratamiento con perampanel de forma inmediata en caso de ser absolutamente necesario.

Dosis olvidadas: Si olvidó una sola dosis: ya que perampanel tiene una semivida larga, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de la forma programada. Si olvidó más de una dosis durante un periodo continuo de menos de 5 semividas (3 semanas en los pacientes que no toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel, 1 semana en los pacientes que toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel [ver sección 4.5]), se debe considerar la posibilidad de recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis. Si un paciente no ha tomado perampanel durante un periodo continuo de más de 5 semividas, se recomienda seguir las recomendaciones posológicas iniciales anteriormente indicadas. Personas de edad avanzada (65 años y mayores): Los estudios clínicos con Fycompa en epilepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. El análisis de la información de seguridad de 905 sujetos de edad avanzada tratados con perampanel (en estudios doble ciego realizados en indicaciones que no eran epilepsia) no reveló ninguna diferencia relacionada con la edad con respecto al perfil de seguridad.

Los resultados, junto con la ausencia de una diferencia relacionada con la edad en la exposición a perampanel, indican que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. Perampanel se debe utilizar con precaución en las personas de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones medicamentosas en pacientes polimedicados (ver sección 4.4). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que reciben hemodiálisis. Insuficiencia hepática: El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg. Se deberá aumentar la dosis de los pacientes en incrementos de 2 mg a intervalos de 2 semanas como mínimo en función de la tolerabilidad y la eficacia. La dosis máxima de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada es de 8 mg. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perampanel en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Fycompa se debe tomar como una sola dosis por vía oral al acostarse. Se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Se debe tragar el comprimido entero con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir. Los comprimidos no se pueden partir de forma exacta ya que no tienen ranura para partir. 4.3. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Ideación suicida: Se han notificado casos de ideación y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con perampanel. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si presentan signos de ideación y conductas suicidas, y considerar el tratamiento adecuado.

Se debe advertir a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideación o conductas suicidas, consulten al médico. Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7). Anticonceptivos orales: Fycompa, a dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona; en esta situación, se recomienda utilizar además otros métodos anticonceptivos no hormonales cuando se utilice Fycompa (ver sección 4.5). Caídas: Parece que hay un mayor riesgo de caídas, especialmente en las personas de edad avanzada; el motivo subyacente no está claro. Agresividad: Se han notificado casos de conducta agresiva y hostil en pacientes que reciben tratamiento con perampanel. En los pacientes tratados con perampanel en los ensayos clínicos, se notificaron casos de agresividad, ira e irritabilidad con mayor frecuencia con dosis más altas. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron de naturaleza leve o moderada y los pacientes se recuperaron de forma espontánea o con un ajuste de la dosis. Sin embargo, se observaron pensamientos de lesionar a los demás, agresiones físicas o conductas amenazantes en algunos pacientes (<1 % en los estudios clínicos de perampanel). Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que informen al profesional sanitario inmediatamente si observan cambios significativos en el estado de ánimo o en los patrones de conducta. Si se presentan estos síntomas, se debe reducir la dosis de perampanel y si los síntomas son graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Potencial de abuso: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias y se debe vigilar al paciente por si presenta síntomas de abuso de perampanel. Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Las tasas de respuesta después de añadir perampanel a dosis fijas fueron inferiores cuando los pacientes recibieron de forma concomitante antiepilépticos inductores de la enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina), en comparación con las tasas de respuesta en los pacientes que recibieron de forma concomitante antiepilépticos no inductores de la enzima. Se debe vigilar la respuesta del paciente cuando se le cambia de antiepilépticos no inductores de la enzima a antiepilépticos inductores de la enzima y viceversa, utilizados de forma concomitante. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar o reducir la dosis 2 mg cada vez (ver sección 4.2). Uso concomitante de otros medicamentos (no antiepilépticos) inductores o inhibidores del citocromo P450: Se debe vigilar estrechamente la respuesta clínica y la tolerabilidad de los pacientes cuando se les añada o retire inductores o inhibidores del citocromo P450, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden aumentar o disminuir; puede ser necesario ajustar la dosis de perampanel. Fycompa contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fycompa no se considera un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas de UGT (ver sección 5.2). Anticonceptivos orales: En mujeres sanas tratadas con 12 mg (pero no con 4 u 8 mg/día) durante 21 días de forma concomitante con un anticonceptivo oral combinado, Fycompa demostró que disminuye la exposición de levonorgestrel (los valores medios en la Cmáx y el AUC disminuyeron en un 40 % cada uno). El AUC de etinilestradiol no se vio afectada con la dosis de 12 mg de Fycompa mientras que la Cmáx disminuyó en un 18 %. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen progesterona en las mujeres que necesitan 12 mg/día de Fycompa, y se debe utilizar un método fiable adicional (dispositivo intrauterino [DIU], preservativo) (ver sección 4.4). Interacciones entre Fycompa y otros antiepilépticos: Se evaluaron las posibles interacciones entre Fycompa (hasta 12 mg una vez al día) y otros antiepilépticos (AE) en estudios clínicos y se analizaron en el análisis farmacocinético poblacional de cuatro estudios de fase III agrupados que incluyeron a pacientes con crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. El efecto de estas interacciones en la concentración media en estadio estacionario se resume en la siguiente tabla. Se ha demostrado que algunos antiepilépticos conocidos como inductores enzimáticos de CYP450 3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentan el aclaramiento de perampanel y consecuentemente reducen las concentraciones plasmáticas de perampanel. Al contrario, cabe esperar que la retirada de un inductor enzimático de CYP450 3A concomitante aumente las concentraciones plasmáticas de perampanel, por lo que podría ser necesaria una reducción de la dosis. La carbamazepina, un inductor enzimático potente y conocido, redujo los niveles de perampanel en dos terceras partes en un estudio realizado en sujetos sanos. Se observó un resultado similar en un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en ensayos clínicos controlados con placebo. El aclaramiento total de Fycompa aumentó cuando se administró con carbamazepina (se multiplicó por 2,75), fenitoína (se multiplicó por 1,7) y oxcarbazepina (se multiplicó por 1,9), que son inductores conocidos de las enzimas del metabolismo (ver sección 5.2). Se debe tener en cuenta y controlar este efecto al añadir o retirar estos antiepilépticos del régimen de tratamiento de un paciente. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de Fycompa en ensayos clínicos controlados con placebo, Fycompa no afectó de forma clínicamente relevante al aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico, con la dosis más alta de perampanel evaluada (12 mg/día). En el análisis farmacocinético poblacional de epilepsia, se observó que perampanel redujo el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26 %. La enzima citosólica reductasa metaboliza rápidamente la oxcarbazepina para formar el metabolito activo, la monohidroxicarbazepina. Se desconoce el efecto de perampanel en las concentraciones de monohidroxicarbazepina. La dosis de perampanel se ajusta conforme al efecto clínico, independientemente de otros antiepilépticos. Efecto de perampanel en los sustratos de CYP3A: En sujetos sanos, Fycompa (6 mg una vez al día durante 20 días) disminuyó el AUC de midazolam en un 13 %.

No se puede descartar una disminución mayor en la exposición de midazolam (u otros sustratos de GYP3A sensibles) a dosis más altas de Fycompa. Efecto de los inductores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: Se espera que los inductores potentes del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reduzcan las concentraciones de perampanel y no se puede descartar la posibilidad de alcanzar concentraciones plasmáticas más altas de metabolitos reactivos en presencia de estos inductores. Se ha demostrado que felbamato reduce las concentraciones de algunos medicamentos y puede asimismo reducir las concentraciones de perampanel. Efecto de los inhibidores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: En sujetos sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC de perampanel en un 20 % y prolongó la semivida de perampanel en un 15 % (67,8 horas frente a 58,4 horas). No se pueden descartar efectos mayores cuando se combine perampanel con un inhibidor de CYP3A que tenga una semivida mayor que la de ketoconazol o cuando se administre el inhibidor durante un periodo de tratamiento más prolongado. Levodopa: En sujetos sanos, Fycompa (4 mg una vez al día durante 19 días) no tuvo ningún efecto en la Cmáx o el AUC de la levodopa. Alcohol: Los efectos de perampanel en las tareas que requieren un estado de alerta y vigilia, como la capacidad para conducir, fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos del propio alcohol, como se demostró en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración de múltiples dosis de 12 mg/día de perampanel aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo (ver sección 5.1).

Estos efectos pueden observarse asimismo cuando se utiliza Fycompa en combinación con otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. En un análisis farmacocinético poblacional de los pacientes adolescentes de los estudios clínicos de fase III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil y anticonceptivos en hombres y mujeres: No se recomienda utilizar Fycompa en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. Embarazo: Hay datos limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de perampanel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos, aunque se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Fycompa durante el embarazo. Lactancia: Los estudios en ratas lactantes muestran que perampanel y/o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3). Se desconoce si perampanel se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Fycompa tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares en las hembras con las dosis altas (30 mg/kg); sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3). No se ha establecido el efecto de perampanel en la fertilidad de los seres humanos. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Fycompa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se aconseja que los pacientes no conduzcan, ni utilicen máquinas complejas ni realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que sepan si perampanel afecta a su capacidad para realizar estas actividades (ver secciones 4.4 y 4.5). 4.8. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: En todos los ensayos, tanto controlados como no controlados, en pacientes con crisis de inicio parcial, 1639 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 1147 han recibido tratamiento durante 6 meses y 703 sujetos durante más de 12 meses. En los ensayos controlados y no controlados en pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, 114 sujetos han recibido perampanel, de los cuales 68 han recibido tratamiento durante 6 meses y 36 sujetos durante más de 12 meses. Reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento: En los ensayos clínicos de fase III controlados de crisis de inicio parcial, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7 %, 4,2 % y 13,7 % en los pacientes aleatorizados a recibir perampanel a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4 % en los pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 % en todo el grupo de perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron el mareo y la somnolencia. En el ensayo clínico de fase III controlado de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 4,9 % en los pacientes aleatorizados a recibir 8 mg de perampanel y del 1,2 % en los pacientes aleatorizados a recibir placebo. La reacción adversa más frecuente (≥2 % en el grupo de perampanel y más frecuente que con placebo) que dio lugar a la suspensión del tratamiento fue el mareo. Tabla de reacciones adversas: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, identificadas en base a la revisión de la base de datos completa de los estudios clínicos con Fycompa, según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Población pediátrica: Según la base de datos de ensayos clínicos de 196 adolescentes expuestos a perampanel elaborada a partir de estudios con doble enmascaramiento para crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, el perfil de seguridad general en los adolescentes fue similar al observado en los adultos, salvo por la Influencia de Fycompa en la concentración del AE

Sistema de clasificación de órganos

Reducción por un factor de 2,75

Reducción <10 %

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito.

Aumento del apetito

Ninguna influencia

Reducción <10 %

Trastornos psiquiátricos

Agresividad. Enfado. Ansiedad. Ideación suicida.

Estado de confusión Intento de suicidio

Clonazepam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Lamotrigina

Ninguna influencia

Reducción <10 %

Levetiracetam

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Oxcarbazepina

Reducción por un factor de 1,9

Aumento del 35 %

Fenobarbital

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Fenitoína

Reducción por un factor de 1,7

Topiramato Ácido valproico Zonisamida

AE coadministrado

Influencia del AE en la concentración de Fycompa

Carbamazepina Clobazam

Mareo.

Somnolencia

Frecuentes

Poco frecuentes

Ataxia. Disartria. Trastorno del equilibrio. Irritabilidad

Trastornos oculares

Diplopía. Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Ninguna influencia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Reducción del 19 %

Ninguna influencia

Trastornos generales

Trastorno de la marcha. Fatiga

Ninguna influencia

Reducción <10 %

Exploraciones complementarias

Aumento del peso

Ninguna influencia

Ninguna influencia

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída

1

1) No se evaluó el metabolito activo monohidroxicarbazepina.

Anuncio 1 al dia 21x28.indd 2

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

14/7/17 10:55

agresividad, que se observó con más frecuencia en los adolescentes que en los adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis: La experiencia clínica con respecto a sobredosis con perampanel en seres humanos es limitada. En un informe de una sobredosis intencionada que podría haber supuesto una dosis de hasta 264 mg, el paciente experimentó alteraciones del estado mental, agitación y comportamiento agresivo, y se recuperó sin secuelas. No se dispone de ningún antídoto específico para los efectos de perampanel. Está indicado el tratamiento de apoyo general del paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. En vista de su semivida prolongada, los efectos causados por perampanel podrían ser duraderos. Debido al bajo nivel de aclaramiento renal, es poco probable que intervenciones especiales como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión resulten útiles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX22. Mecanismo de acción: Perampanel es el primer antagonista en su clase no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central e interviene en diversos trastornos neurológicos causados por una sobreexcitación neuronal. Se cree que la activación de los receptores de AMPA por el glutamato media en la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. En los estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel fue desplazada por los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. In vitro, perampanel inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA). In vivo, perampanel prolongó de forma significativa la latencia de las crisis en un modelo de crisis inducidas por AMPA. El mecanismo exacto por el que perampanel ejerce sus efectos antiepilépticos en los seres humanos todavía no está totalmente elucidado.

Efectos farmacodinámicos: Se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) basado en los datos agrupados de los 3 ensayos de eficacia en las crisis de inicio parcial. Además, se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico (eficacia) en un ensayo de eficacia para crisis tonicoclónicas generalizadas primarias. En ambos análisis, la exposición a perampanel se correlaciona con una disminución de la frecuencia de las crisis. Rendimiento psicomotor: Dosis únicas y múltiples de 8 mg y 12 mg produjeron un deterioro del rendimiento psicomotor en voluntarios sanos de forma dosis dependiente.

Los efectos de perampanel en tareas complejas como la capacidad para conducir fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos negativos del alcohol. Los resultados de las pruebas del rendimiento psicomotor volvieron a los valores basales en el plazo de 2 semanas tras suspender la administración de perampanel.

Función cognitiva: En un estudio en voluntarios sanos para evaluar los efectos de perampanel en el estado de alerta y la memoria utilizando una serie de pruebas estándar, no se observaron efectos de perampanel tras administrar dosis únicas y múltiples de hasta 12 mg/día de perampanel. En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes adolescentes, no se observaron cambios significativos en la cognición en relación con placebo utilizando la Puntuación de Cognición Global del Sistema CDR [Cognitive Drug Research (CDR, por sus siglas en inglés)]. En la fase de extensión abierta, no se observaron cambios significativos en la puntuación global del sistema CDR tras 52 semanas de tratamiento con perampanel (ver sección 5.1 Población pediátrica). Estado de alerta y de ánimo: Los niveles de alerta (vigilia) se redujeron de forma dosis dependiente en los sujetos sanos que recibieron de 4 a 12 mg/día de perampanel.

Hubo un deterioro del estado de ánimo únicamente tras la administración de 12 mg/día; los cambios en el estado de ánimo fueron pequeños y reflejaron una reducción general del estado de alerta. Asimismo, la administración de dosis múltiples de 12 mg/día de perampanel potenció los efectos del alcohol sobre el estado de vigilia y de alerta y aumentó los niveles de enfado, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo. Electrofisiología cardiaca: Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró a dosis diarias de hasta 12 mg/día y no tuvo ningún efecto dosis dependiente o clínicamente importante en la duración del QRS. Eficacia clínica y seguridad: Crisis de inicio parcial: La eficacia de perampanel en las crisis de inicio parcial se estableció en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de 19 semanas de tratamiento concomitante en pacientes adultos y adolescentes. Los sujetos tenían crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria y no estaban adecuadamente controlados con uno a tres antiepilépticos concomitantes. Durante el periodo basal de 6 semanas, los sujetos tenían que presentar más de cinco crisis y ningún periodo de más de 25 días sin crisis. En estos tres ensayos, la duración media de la epilepsia en los sujetos era de aproximadamente 21,06 años. Entre el 85,3 % y el 89,1 % de los pacientes tomaban de dos a tres antiepilépticos concomitantes con o sin estimulación concurrente del nervio vago. En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon dosis de 8 y 12 mg/día de perampanel con placebo y en el tercer estudio (estudio 306) se compararon dosis de 2, 4 y 8 mg/día de perampanel con placebo. En los tres ensayos, tras una fase basal de 6 semanas para establecer la frecuencia basal de las crisis antes de la aleatorización, se aleatorizó a los sujetos y se les ajustó la dosis a la dosis aleatorizada. Durante la fase de ajuste de la dosis en los tres ensayos, el tratamiento se inició con 2 mg/día y se aumentó en incrementos semanales de 2 mg/día hasta alcanzar la dosis diana. Los sujetos que presentaban reacciones adversas intolerables podían continuar con la misma dosis o se les podía reducir la dosis hasta la última dosis tolerada. En los tres ensayos, a la fase de ajuste de la dosis le siguió una fase de mantenimiento que duró 13 semanas. En esta fase los pacientes tenían que recibir una dosis estable de perampanel. Las tasas de respondedores del 50 % agrupados fueron del 19 % con el placebo, 29 % con 4 mg, 35 % con 8 mg y 35 % con 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la frecuencia de las crisis durante 28 días (desde la fase basal hasta la fase de tratamiento), en comparación con el grupo de placebo, con el tratamiento de perampanel a dosis de 4 mg/día (Estudio 306), 8 mg/día (Estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (Estudios 304 y 305). Las tasas de respondedores del 50 % en los grupos de 4 mg, 8 mg y 12 mg fueron del 23,0 %, 31,5 % y 30,0 % respectivamente en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima, y del 33,3 %, 46,5 % y 50,0 % cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. Estos estudios demuestran que la administración una vez al día de dosis de 4 mg a 12 mg de perampanel fue significativamente más eficaz que el placebo como tratamiento concomitante en esta población. Los datos de estudios controlados con placebo demuestran que con una dosis de 4 mg de perampanel una vez al día, se observa una mejoría en el control de las crisis y este beneficio es mayor a medida que se incrementa la dosis a 8 mg/día. No se observó un beneficio en la eficacia con la dosis de 12 mg en comparación con la dosis de 8 mg en la población global. Se observó un beneficio con la dosis de 12 mg en algunos pacientes que toleran la dosis de 8 mg y cuando la respuesta clínica a esa dosis era insuficiente.

Se consiguió una reducción clínicamente significativa en la frecuencia de las crisis en relación con el placebo ya en la segunda semana de administración, cuando los pacientes alcanzaron una dosis diaria de 4 mg. Entre un 1,7 y un 5,8 % de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis convulsivas durante el periodo de mantenimiento de 3 meses en comparación con el 0 %-1,0 % de los que recibieron placebo. Estudio de extensión abierta: El 97 % de los pacientes que completaron los ensayos aleatorizados en pacientes con crisis de inicio parcial fueron incluidos en el estudio de extensión abierta (n=1186). Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 16 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). El promedio de la dosis diaria media fue de 10,05 mg. Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: El uso de perampanel como tratamiento concomitante en pacientes de 12 años y mayores con epilepsia idiopática generalizada que presentaban crisis tonicoclónicas generalizadas primarias se estableció en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado (Estudio 332). Los pacientes elegibles tratados con una dosis estable de 1 a 3 antiepilépticos y que presentaron al menos 3 crisis tonicoclónicas generalizadas primarias durante el periodo basal de 8 semanas fueron aleatorizados a perampanel o a placebo. La población incluyó a 164 pacientes (perampanel n=82, placebo n=82). Se ajustó la dosis a los pacientes durante cuatro semanas hasta alcanzar una dosis diana de 8 mg al día o la dosis más alta tolerada. Los pacientes recibieron tratamiento durante 13 semanas más con el último nivel de dosis alcanzado al final del periodo de ajuste. El periodo total de tratamiento fue de 17 semanas. El medicamento del estudio se administró una vez al día. La tasa de respondedores del 50 % de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias durante el periodo de mantenimiento fue significativamente más alta en el grupo de perampanel (58,0 %) que en el grupo de placebo (35,8 %), p=0,0059. La tasa de respondedores del 50 % fue del 22,2 % en combinación con los antiepilépticos inductores de la enzima y del 69,4 % cuando se administró perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de la enzima. El número de sujetos tratados con perampanel que tomaron antiepilépticos inductores de la enzima fue pequeño (n=9). La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en un periodo de 28 días durante los periodos de ajuste y de mantenimiento (combinados) en relación con los valores previos a la aleatorización fue mayor con perampanel (–76,5 %) que con placebo (–38,4 %), p<0,0001. Durante el periodo de mantenimiento de 3 meses, el 30,9 % (25/81) de los pacientes tratados con perampanel en los estudios clínicos dejaron de presentar crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en comparación con el 12,3 % (10/81) de los pacientes tratados con placebo. Otros subtipos de crisis idiopáticas generalizadas: No se ha establecido la eficacia y la seguridad de perampanel en pacientes con crisis mioclónicas. Los datos disponibles no son suficientes para extraer conclusiones. No se ha demostrado la eficacia de perampanel en el tratamiento de las crisis de ausencia. En el estudio 332, en pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que presentaban también crisis mioclónicas concomitantes, la ausencia de crisis se alcanzó en el 16,7 % (4/24) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 13,0 % (3/23) de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes con crisis de ausencia concomitantes, la ausencia de crisis se alcanzó en el 22,2 % (6/27) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 12,1 % (4/33) de los pacientes tratados con placebo. La ausencia de todas las crisis se alcanzó en el 23,5 % (19/81) de los pacientes tratados con perampanel en comparación con el 4,9 % (4/81) de los pacientes tratados con placebo. Fase de extensión abierta: De los 140 sujetos que finalizaron el estudio 332, 114 sujetos (81,4 %) entraron en la fase de extensión. Los pacientes del ensayo aleatorizado se pasaron a perampanel durante 6 semanas seguidas de un periodo de mantenimiento a largo plazo (≥1 año). En la fase de extensión, el 73,7 % de los sujetos recibió una dosis diaria modal de perampanel superior a 4-8 mg/día y el 16,7 % recibió una dosis diaria modal superior a 8-12 mg/día. Se observó una reducción en la frecuencia de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias de al menos el 50 % en el 65,9 % de los sujetos tras 1 año de tratamiento durante la fase de extensión (en relación con la frecuencia basal de crisis antes de recibir perampanel). Estos datos fueron coherentes con los del cambio porcentual en la frecuencia de crisis y mostraron que la tasa de respondedores del 50 % de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias fue por lo general estable con el tiempo desde aproximadamente la semana 26 hasta el final del año 2. Se observaron resultados similares al evaluar con el tiempo todas las crisis y las crisis de ausencia frente a las mioclónicas.

Cambio a monoterapia: En un estudio retrospectivo de práctica clínica, 51 pacientes con epilepsia que recibían perampanel como tratamiento adyuvante se pasaron a perampanel en monoterapia. La mayoría de estos pacientes presentaban antecedentes de crisis de inicio parcial. De estos, 14 pacientes (27 %) volvieron al tratamiento adyuvante en los meses siguientes. Se hizo un seguimiento a 34 pacientes durante al menos 6 meses, de los cuales 24 pacientes (71 %) siguieron recibiendo perampanel en monoterapia durante al menos 6 meses. Se hizo un seguimiento a 10 pacientes durante al menos 18 meses, de los cuales 3 pacientes (30 %) siguieron recibiendo perampanel en monoterapia durante al menos 18 meses. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Fycompa en uno o más grupos de la población pediátrica en epilepsias resistentes al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y con la edad) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en adolescentes). Los tres estudios pivotales, doble ciego, controlados con placebo y de fase III incluyeron a 143 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. El estudio 332 incluyó a 22 adolescentes de entre 12 y 18 años. Los resultados en estos adolescentes fueron similares a los observados en la población adulta. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 19 semanas con una fase de extensión abierta (estudio 235) para evaluar los efectos a corto plazo de Fycompa en la cognición (intervalo de dosis diana de 8 a 12 mg una vez al día) como tratamiento adyuvante en 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) pacientes adolescentes de 12 a menos de 18 años de edad, con crisis de inicio parcial insuficientemente controladas. La función cognitiva se evaluó utilizando la puntuación t de cognición global del sistema CDR, que es una puntuación combinada obtenida a partir de los resultados en 5 dominios que evalúan la capacidad de atención, la atención sostenida, la calidad de la memoria episódica secundaria, la calidad de la memoria de trabajo y la velocidad de la memoria. El cambio medio (DE) desde el inicio hasta el final del tratamiento doble ciego (19 semanas) en la puntuación t de cognición global del sistema CDR fue 1,1 (7,14) en el grupo de placebo y (menos) -1,0 (8,86) en el grupo de perampanel, con la diferencia entre los grupos de tratamiento en las medias de los mínimos cuadrados (IC del 95 %) = (menos) –2,2 (–5,2, 0,8). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (p=0,145). Las puntuaciones t de cognición globales del sistema CDR para el placebo y perampanel fueron 41,2 (10,7) y 40,8 (13,0), respectivamente, al inicio. Para los pacientes tratados con perampanel en la fase de extensión abierta (n=112), el cambio medio (DE) desde el inicio hasta el final del tratamiento abierto (52 semanas) en la puntuación t de cognición global del sistema CDR fue (menos) –1,0 (9,91). No fue un cambio estadísticamente significativo (p=0,96). Tras un periodo de hasta 52 semanas de tratamiento con perampanel (n=114), no se observó ningún efecto en el crecimiento óseo. No se observó ningún efecto en el peso, altura o desarrollo sexual tras un periodo de hasta 104 semanas de tratamiento (n=114). 5.2. Propiedades farmacocinéticas: Se ha estudiado la farmacocinética de perampanel en sujetos adultos sanos (intervalo de edad de 18 a 79 años), en adultos y adolescentes con crisis de inicio parcial y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, en adultos con enfermedad de Parkinson, en adultos con neuropatía diabética, en adultos con esclerosis múltiple y en sujetos con insuficiencia hepática. Absorción: Perampanel se absorbe fácilmente tras la administración oral sin indicios de un metabolismo de primer paso marcado. La administración de los comprimidos de perampanel junto con alimentos ricos en grasas no afectó a la exposición plasmática máxima (Cmáx) o a la exposición total (AUC0-inf) de perampanel. El tmáx se retrasó aproximadamente 1 hora en comparación con la administración en ayunas. Distribución: Los datos de los estudios in vitro indican que aproximadamente el 95 % de perampanel se une a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro demuestran que perampanel no es un sustrato o un inhibidor significativo de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3 y de los transportadores de eflujo, la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación: Perampanel se metaboliza de forma extensa mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo de perampanel está mediado principalmente por CYP3A según los resultados de los estudios clínicos realizados en sujetos sanos que recibieron perampanel radiomarcado y la corroboración de los estudios in vitro que utilizaron enzimas de CYP humanas recombinantes y microsomas hepáticos humanos. Tras la administración de perampanel radiomarcado, solo se observaron cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. Eliminación: Tras la administración de una dosis de perampanel radiomarcado a 8 adultos o a sujetos de edad avanzada sanos, aproximadamente el 30 % de la radiactividad recuperada se encontró en la orina y el 70 % en las heces. La radiactividad recuperada en la orina y las heces estaba principalmente compuesta de una mezcla de metabolitos oxidativos y conjugados. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos agrupados de 19 estudios de fase I, el t1/2 promedio de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró en combinación con el inhibidor potente de CYP3A, carbamazepina, el t1/2 promedio fue de 25 horas. Linealidad/No linealidad: En los sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de perampanel aumentaron de forma proporcionalmente directa a las dosis administradas en el intervalo de 2 a 12 mg. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, se observó una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas de perampanel. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de perampanel tras una sola dosis de 1 mg en 12 sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B, respectivamente) en comparación con 12 sujetos sanos y emparejados en cuanto a los datos demográficos. El aclaramiento aparente medio de perampanel no unido en los sujetos con insuficiencia leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en los controles emparejados, y en los sujetos con insuficiencia moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en los controles emparejados. El t1/2 fue mayor en los sujetos con insuficiencia leve (306 h frente a 125 h) y con insuficiencia moderada (295 h frente a 139 h) en comparación con los sujetos sanos emparejados.

Insuficiencia renal: No se ha evaluado formalmente la farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal. Perampanel se elimina casi exclusivamente por metabolismo, seguido de una rápida excreción de los metabolitos; solo se observan cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que tenían niveles de aclaramiento de la creatinina entre 39 y 160 ml/min y que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel no se vio afectado por el aclaramiento de la creatinina. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en un estudio clínico controlado con placebo, el aclaramiento de creatinina basal no afectó al aclaramiento de perampanel. Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel y de pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias que recibieron hasta 8 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en las mujeres fue un 18 % inferior (0,54 l/h) que en los hombres (0,66 l/h). Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial (intervalo de edad de 12 a 74 años) y crisis tonicoclónicas generalizadas primarias (intervalo de edad de 12 a 58 años), y que recibieron hasta 8 o 12 mg/día de perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la edad en el aclaramiento de perampanel. No se considera necesario ajustar la dosis en las personas de edad avanzada (ver sección 4.2). Población pediátrica: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes adolescentes agrupados de estudios clínicos de fase II y III no se observaron diferencias destacables entre esta población y la población global. Estudios de interacciones con otros medicamentos: Evaluación in vitro de las interacciones con otros medicamentos. Inhibición de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En microsomas hepáticos humanos, perampanel (30 µmol/l) tuvo un efecto inhibitorio débil en CYP2C8 y UGT1A9 entre otras enzimas de CYP y UGT hepáticas importantes. Inducción de las enzimas metabolizadoras de medicamentos: En comparación con los controles positivos (entre ellos fenobarbital y rifampicina), se encontró que perampanel induce de forma débil el CYP2B6 (30 µmol/l) y CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) entre otras enzimas del CYP y UGT hepáticas importantes en hepatocitos humanos cultivados.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad: Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con la dosis máxima tolerada (30 mg/kg) en las hembras; sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos. Se determinó la excreción en la leche materna en ratas a los 10 días después del parto. Los niveles alcanzaron el máximo a la hora y fueron 3,65 veces mayores que los niveles en plasma. En un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron anomalías en el parto y en las condiciones de lactancia a dosis tóxicas para la madre y el número de fetos muertos aumentó en las crías. No se vio afectado el desarrollo conductual y reproductor de las crías, pero algunos parámetros de desarrollo físico mostraron cierto retraso, que probablemente sea secundario a los efectos en el SNC debidos a la farmacología de perampanel. La transferencia placentaria fue relativamente baja; el 0,09 % o menos de la dosis administrada se detectó en el feto. Los datos de los estudios no clínicos muestran que perampanel no fue genotóxico y no presentó potencial carcinogénico. La administración de las dosis máximas toleradas a ratas y monos produjo signos clínicos en el SNC debidos a la farmacología y una reducción del peso corporal terminal. No hubo cambios directamente atribuibles a perampanel en la patología o la histopatología clínicas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes: Núcleo: Lactosa monohidrato. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Povidona K-29/32. Estearato de magnesio (E470b). Celulosa microcristalina (solo en comprimidos de 6 mg, 8 mg, 10 mg y 12 mg). Cubierta pelicular: Hipromelosa 2910. Talco. Macrogol 8000. Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro, rojo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg, 4 mg, 6 mg y 8 mg). Óxido de hierro, amarillo (E172) (solo en comprimidos de 2 mg y 10 mg). Óxido de hierro negro (E172) (solo en comprimidos de 8 mg). FD&C Azul nº 2 Laca de aluminio índigo carmín (E132) (solo en 10 mg y 12 mg). 6.2. Incompatibilidades: No procede. 6.3. Periodo de validez: 5 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: Blíster de PVC/aluminio. Envase de 7 solo para la primera semana de administración, 28, 84 y 98. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire. AL10 9SN. Reino Unido. Teléfono: +44 (0)208 600 1400. Fax: +44 (0)208 600 1401. e-mail: EUmedinfo@eisai.net. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/12/776/001-023. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012. Fecha de la última renovación: 06/abril/2017. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 04/2017. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www. ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. Aportación reducida (con cícero). PRESENTACIONES Y PVP IVA. Fycompa 2 mg 7 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 35,41 €. Fycompa 4 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 147,34 €. Fycompa 6 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 152,58 €. Fycompa 8 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 157,82€. Fycompa 10 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 163,06 €. Fycompa 12 mg 28 comprimidos recubiertos con película, PVP IVA: 168,30 €.

Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada al uso de Fycompa® al Sistema Español de Farmacovigilancia a través del Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente mediante el sistema de Tarjeta Amarilla. Estas notificaciones también podrán realizarse online en la página web de la AEMPS a través del siguiente enlace: https://www.notificaram.es/. Adicionalmente, también pueden ser notificadas a Eisai Farmacéutica, S.A. llamando al 91 455 94 55 o a través del correo electrónico informacionmedica_esp@eisai.net.

Bibliografía: 1. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov. 2014 Apr;9(4):449-58. 2. French JA, et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy A randomized trial.

Neurology. 2015 Sep 15;85(11):950-7. 3. Ficha técnica de Fycompa®. Fecha: abril 2017. 4. Steinhoff BJ, et al. Epilepsia. 2013; 54: 1481–1489. 5. Glauser T, Laurenza A, Yang H, Williams B, Ma T, Fain R. Efficacy and tolerability of adjunct perampanel based on number of antiepileptic drugs at baseline and baseline predictors of efficacy: A phase III post-hoc analysis. Epilepsy Res. 2016 Jan;119:34-40. 6. Ko D, et al. Perampanel in the treatment of partial seizures: Time to onset and duration of most common adverse events from pooled Phase III and extension studies Epilepsia Behav. 2015;48:45-52.

Anuncio 1 al dia 21x28.indd 3

14/7/17 10:55

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Inovelon 100 mg comprimidos recubiertos con película. Inovelon 200 mg comprimidos recubiertos con película. Inovelon 400 mg comprimidos recubiertos con película. 2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 100, 200 ó 400 mg de rufinamida. Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 20, 40 ó 80 mg de lactosa monohidrato (100, 200 y 400 mg respectivamente). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película. Color rosa, “ovalados” ligeramente convexos, ranurados en ambos lados, con la inscripción “$261” ó “$262” ó “$263” (100, 200 y 400 mg respectivamente) en un lado y nada en el otro. El comprimido se puede dividir en dosis iguales. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas. Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio. Posología. Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg. Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día en un número limitado de pacientes. Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla. Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Rango de peso 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥70,1 kg Interrupción del tratamiento. Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, deberá hacerse Dosis máxima 1.800 mg/día 2.400 mg/día 3.200 mg/día gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo recomendada reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los estudios abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún estudio controlado durante más de 3 meses. Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rufinamida en niños de 4 años o menores. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada. La información disponible sobre el uso de la rufinamida en ancianos es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años. Insuficiencia renal. Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración. La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar con agua dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferible administrar Inovelon con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, los comprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Estado epiléptico. Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos acontecimientos ocasionaron la discontinuación del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, deberá reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia. Retirada de la rufinamida. La rufinamida debe interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la retirada de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de rufinamida. Reacciones en el sistema nervioso central. El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que podría aumentar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deberán tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hipersensibilidad. Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deberán ser monitorizados cuidadosamente. Acortamiento del intervalo QT. En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deberán seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome). Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deberán intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver Sección 4.5). Lactosa. Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Pensamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones.

Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Inovelon. Otros antiepilépticos. Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg).

Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver Sección 4.2). La adición o retirada de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con Inovelon puede requerir un ajuste de la dosis de rufinamida. No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que la rufinamida afecte a otros medicamentos. Otros antiepilépticos. Las interacciones farmacocinéticas entre rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Anticonceptivos orales. La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 μg y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22% y del AUC0-24 de la noretisterona del 14%. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6). Enzimas del citocromo P450. Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida pueda disminuir asimismo la exposición de medicamentos metabolizados por otras enzimas, o transportados por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Inovelon o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deberán asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con medicamentos con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina. Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad. Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado a la rufinamida: Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de maternotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia. Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, Inovelon podrá tener una influencia de leve a grave en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de discontinuación en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibían Inovelon y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la discontinuación en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Listado tabulado de reacciones adversas. Las reacciones adversas

10:55

notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los estudios de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y en función de la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 <1/10), poco frecuentes (≥ Infecciones e infestaciones 1/1.000 < 1/100), y raras (≥1/10.000 a < 1/1.000). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad* relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios Anorexia a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Trastornos del metabolismo Trastorno del apetito Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. y de la nutrición Disminución del 4.9 Sobredosis. Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago apetito mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para Inovelon. El tratamiento deberá ser de apoyo y podrá Ansiedad Trastornos psiquiátricos incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2). La administración de dosis múltiples de Insomnio 7200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes. 5. PROPIEDADES Estado epiléptico* FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas.

Grupo Convulsión farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: Coordinación anormal* Somnolencia* N03AF03. Mecanismo de acción. La rufinamida modula la actividad de los canales Trastornos del sistema nervioso Cefalea Nistagmo de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos Mareos* Hiperactividad modelos animales de epilepsia. Experiencia clínica. En un estudio de doble ciego psicomotora y controlado con placebo, se administró Inovelon en dosis de hasta 45 mg/kg/día Temblores durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente Diplopía Trastornos oculares asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia Visión borrosa atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 Trastornos del oído y del laberinto Vértigo años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a Trastornos respiratorios, torácicos y dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el Epistaxis mediastínicos mes anterior a la entrada en el estudio. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de Dolor abdomen crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia superior Náuseas basal (-35,8% con Inovelon frente al –1,6% con placebo, p=0,0006), el número de Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Vómitos Dispepsia convulsiones tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, Diarrea p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble Aumento de las Trastornos hepatobiliares ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en enzimas hepáticas el grupo de placebo, p=0,0041). Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos Erupción cutánea* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones Acné totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Dolor de espalda la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de conjuntivo la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de Trastornos del aparato reproductor y de Oligomenorrea rufinamida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. Los niveles la mama plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de plasma de Trastornos generales y alteraciones en el Trastorno de la Fatiga rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis lugar de administración marcha * administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, Exploraciones complementarias Disminución de peso probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la Lesiones traumáticas, intoxicaciones Traumatismo craneal comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente y complicaciones de procedimientos Contusión el 34% y la concentración plasmática máxima en 56%. Inovelon suspensión oral terapéuticos e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser * consultar sección 4.4 bioequivalentes. Distribución. En los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otros fármacos. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Metabolismo. La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutation. In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2. Eliminación. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radioactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radioactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radioactividad total, y el metabolito CGP 47292 sólo supuso aproximadamente el 15%. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado al fármaco, representando el 84,7% de la dosis.

Linealidad/no linealidad: La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Sexo. Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal. La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que podría tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9). Insuficiencia hepática. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave. Niños (2-12 años). En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado estudios en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años. Pacientes de edad avanzada. Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos ancianos no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes. La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la maternotoxicidad. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Sólo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes. Núcleo: Lactosa monohidrato, celulosa, microcristalina, almidón de maíz, croscarmellosa sódica, hipromellosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, sílice coloidal, anhidra. Recubrimiento: Hipromelosa, macrogol (8000), dióxido de titanio (E171), talco, oxido férrico rojo (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 4 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blister de aluminio/aluminio, envases de: 100 mg: 10 comprimidos recubiertos con película. 200 mg: 60 comprimidos recubiertos con película. 400 mg: 100 comprimidos recubiertos con película. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: 100 mg: EU/1/06/378/001, 200 mg: EU/1/06/378/009 y 400 mg: EU/1/06/378/0015. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 16 de Enero de 2007. Fecha de la última renovación: 09 de Enero de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Junio 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema. europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico Hospitalario. Con visado de inspección. PRESENTACIONES Y P.V.P. IVA. Inovelon 10 x 100 mg: 8,06 €. Inovelon 60 x 200 mg: 92,37 €. Inovelon 100 x 400 mg: 246,73 €.

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Neumonía Gripe Nasofaringitis Infección de oído Sinusitis Rinitis

Poco frecuentes

Raras

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Inovelon 40 mg/ml suspensión oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de rufinamida.1 frasco de 460 ml contiene 18 400 mg de rufinamida. Excipientes con efecto conocido: Cada ml de suspensión oral contiene 1,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), 0,3 mg de parahidroxibenzoato de propilo (E216) y 250 mg de sorbitol (E420). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión oral. Suspensión ligeramente viscosa de color blanco. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Inovelon está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores. 4.2 Posología y forma de administración: El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio. Posología. Uso en niños de cuatro años o mayores que pesan menos de 30 kg.

Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg (5 ml de suspensión administrada en dos dosis de 2,5 ml, una por la mañana y una por la noche). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis a incrementos de 200 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día (25 ml/día). Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día (90 ml/día) en un número limitado de pacientes. Pacientes de <30 kg que también reciben valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis se podrá aumentar en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día (15 ml/día). Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesan 30 kg o más. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 400 mg (10 ml de suspensión administrada en dos dosis de 5 ml). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se podrá aumentar la dosis en incrementos de 400 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla. Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (120 ml/día) en la categoría de más de 50 kg en un número limitado de pacientes. Interrupción del tratamiento. Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, Rango de peso 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥70,1 kg debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a Dosis máxima cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, 1.800 mg/día 2.400 mg/día 3.200 mg/día recomendada será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores. No se dispone de datos. Pacientes de edad avanzada. Hay información limitada sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65 años, ya que la farmacocinética de la rufinamida no se ve alterada en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal. Un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal severa indicó que no se requieren ajustes de la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Forma de administración. La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, se debe administrar con alimentos (ver sección 5.2). Se debe agitar enérgicamente la suspensión oral antes de cada administración. Para más información, consultar la sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Estado epiléptico. Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los ensayos de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo.

Estos efectos adversos llevaron a la suspensión del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de crisis convulsivas y/o presentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, se debe reevaluar la relación beneficio-riesgo de la terapia. Retirada de la rufinamida. La rufinamida se debe interrumpir gradualmente para reducir la posibilidad de crisis convulsivas durante la retirada. En los ensayos clínicos, la suspensión se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes una vez alcanzado el control de las crisis convulsivas con la adición de rufinamida. Reacciones en el sistema nervioso central. El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hipersensibilidad. Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Ya que el trastorno se presenta de diversas formas, pueden producirse signos y síntomas en otros órganos del sistema no citados aquí.

Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y se observó en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, se debe suspender la administración de la rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Se debe monitorizar de cerca a todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras toman rufinamida. Acortamiento del intervalo QT. En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconoce el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo de acortamiento adicional del intervalo QTc (por ej.: síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome). Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Parahidroxibenzoatos, sorbitol. Inovelon suspensión oral contiene parahidroxibenzoatos que pueden producir reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Además contiene sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.

Pensamientos suicidas. Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la rufinamida. Otros antiepilépticos. Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y que empiecen la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de la rufinamida.

Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, se debe considerar reducir la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2). La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que rufinamida afecte a otros medicamentos. Otros antiepilépticos. Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante en las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato. Anticonceptivos orales. La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del 22% en el AUC0-24 del etinilestradiol y del 14% en el AUC0-24 de la noretindrona. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y efectivo adicional (ver secciones 4.4 y 4.6). Enzimas del citocromo P450. La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450. (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450. Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento del triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición al triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas de transporte como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como la warfarina y la digoxina. Un estudio de interacciones específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día en la farmacocinética de la olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Riesgo relacionado con la epilepsia y con los antiepilépticos en general: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en los hijos de mujeres epilépticas es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% en la población general. En la población tratada, se ha observado un aumento de las malformaciones con la politerapia; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto se debe al tratamiento y/o a la enfermedad. Además, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado con la rufinamida: Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos de riesgo para rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, no debe utilizarse la rufinamida durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, ni tampoco en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5). Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida tienen previsto quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este medicamento. Durante el embarazo, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia. Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La rufinamida puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una severidad de leve a moderada. La tasa de suspensión del tratamiento en el síndrome de LennoxGastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% en los pacientes que recibieron rufinamida y del 0% en los pacientes que recibieron el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Listado tabulado de reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla por término preferente, clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El Infecciones e infestaciones tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir hemodiálisis (ver sección 5.2). La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció a signos o síntomas importantes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad* farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de la carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción. La rufinamida modula la Anorexia Trastornos del metabolismo Trastorno del apetito actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es y de la nutrición Disminución del activa en diversos modelos animales de epilepsia. Experiencia clínica. En un ensayo apetito de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con Ansiedad Trastornos psiquiátricos crisis convulsivas no controladas adecuadamente asociadas al síndrome de LennoxInsomnio Gastaut (incluidas crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyó a Estado epiléptico* hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibieron tratamiento Convulsión concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que Somnolencia* Coordinación anormal* haber tenido al menos 90 crisis convulsivas en el mes anterior a la entrada en el Trastornos del sistema nervioso Cefalea Nistagmo ensayo. Se observó una mejoría significativa en los tres criterios de valoración Mareos* Hiperactividad principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis convulsivas cada 28 psicomotora días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% con Temblores Inovelon frente al -1,6% con placebo, p = 0,0006), el número de crisis convulsivas Diplopía tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la Trastornos oculares Visión borrosa puntuación de la severidad de las crisis convulsivas a partir de la Evaluación Global Trastornos del oído y del laberinto Vértigo realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de Trastornos respiratorios, torácicos y Epistaxis placebo, p = 0,0041). Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos mediastínicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las crisis Dolor abdomen convulsivas totales y las crisis convulsivas tónicas-atónicas, la mejoría de la superior Náuseas evaluación global de la severidad de las crisis convulsivas y el aumento de la Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Vómitos probabilidad de reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas dependieron de Dispepsia las concentraciones de rufinamida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción.

Diarrea Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de Aumento de las Trastornos hepatobiliares la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de la rufinamida en enzimas hepáticas plasma aumentan menos que proporcionalmente con las dosis administradas a Erupción cutánea* sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Acné debido a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, los alimentos aumentan Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Dolor de espalda la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y la conjuntivo concentración plasmática máxima en el 56%. Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes.

Trastornos del aparato reproductor y de Oligomenorrea Distribución. En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34%) la mama se unió a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina representa Trastornos generales y alteraciones en el Trastorno de la Fatiga aproximadamente el 80% de esta unión. Esto indica un riesgo mínimo de lugar de administración marcha * interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de unión Exploraciones complementarias Disminución de peso durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó Lesiones traumáticas, intoxicaciones una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Biotransformación. La Traumatismo craneal y complicaciones de procedimientos rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía Contusión terapéuticos principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado * consultar sección 4.4 por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados con glutatión. In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o insignificante para actuar como un inhibidor competitivo o un inhibidor basado en el mecanismo de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2. Eliminación. La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso el 15% aproximadamente.

La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7% de la dosis. Linealidad/no linealidad. La biodisponibilidad de la rufinamida es dependiente de la dosis. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Sexo. Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal. La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9). Insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.2). Niños (2-12 años). En general, los niños presentan un menor aclaramiento de la rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años. Pacientes de edad avanzada. Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los de adultos más jóvenes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales a las dosis clínicamente relevantes. Las toxicidades observadas en perros con niveles similares a la exposición humana con la dosis máxima recomendada fueron cambios hepáticos que incluyeron trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad para la reproducción y de toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y función, incluidos el aprendizaje o la memoria, en la descendencia. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fueron mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Las neoplasias óseas benignas (osteomas) y las hiperostosis observadas en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico de los ratones por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras que recibieron la dosis alta. En ratas, se observaron disminución de la celularidad de la médula ósea y atrofia del timo solo en el estudio de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes. Celulosa microcristalina (E460), carmelosa sódica (E466), hidroxietilcelulosa, ácido cítrico, anhidro (E330), simeticona emulsión, 30% que contiene ácido benzoico, ciclotetrasiloxano, dimeticona, estearato de glicol y distearato de glicerilo, metilcelulosa, estearato de PEG-40 (estearato de polietilenglicol), polisorbato 65, silica gel, ácido sórbico, ácido sulfúrico y agua, poloxámero 188. Parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), propilenglicol (E1520), sorbato de potasio (E202), sorbitol (E420), líquido (no cristalizante), aroma de naranja, agua.

6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. Después de la primera apertura: 90 días. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Frasco de tereftalato de polietileno orientado (o-PET) con un cierre de polipropileno (PP) de seguridad; cada frasco contiene 460 ml de suspensión en una caja exterior de cartón. Cada caja contiene un frasco, dos jeringas idénticas de administración oral calibradas y un adaptador para el frasco a presión (PIBA). Las jeringas de administración oral están graduadas en incrementos de 0,5 ml. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Preparación: el adaptador para el frasco a presión (PIBA) que se suministra en la caja del producto se debe introducir firmemente en el cuello del frasco antes de usar, y debe permanecer ahí durante el uso del frasco. La jeringa de administración se debe introducir en el PIBA y extraer la dosis con el frasco invertido. Después de cada uso, se debe volver a poner el tapón. El tapón encaja perfectamente con el PIBA colocado. Ninguna especial para su eliminación. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eisai Limited, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/06/378/017. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2007. Fecha de la última renovación: 16 de enero de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2013. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http:// www.ema.europa.eu. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico Hospitalario. Con visado de inspección. PRESENTACIONES Y P.V.P. IVA. Envase con 460 ml PVPIVA: 140,17 €.

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Neumonía Gripe Nasofaringitis Infección de oído Sinusitis Rinitis

Poco frecuentes

Raras

Para N IÑOS* y ADULTOS con

Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG)

®

Reducción significativa en la frecuencia de las crisis de caída frente a placebo, mantenida durante 3 años2 Inovelon® dispone de un programa de administración adecuado para cada paciente2 Por lo general se tolera bien y tiene EA cognitivos y psiquiátricos mínimos2 Inovelon® como tratamiento adyuvante supera a otros fármacos antiepilépticos (FAE) en la reducción de las crisis de caída2,3 Proporciona control de las crisis en todos los grupos de edad4

BIBLIOGRAFÍA: 1. Ficha Técnica de Inovelon®.

2. Kluger G, et al. Acta Neurol Scand 2010; 122: 202 -208.

3. Kluger et al. Neuropsychiatric disease and treatment 2007:3(1) 3-11.

4. Coppola G, et al. Seizure 2010; 19: 587- 591.

INO16005 10/ 16

* Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores1

1

AL DÍA

ANTES DE ACOSTARSE3

Antiepiléptico de amplio espectro1,2

• UNA VEZ AL DÍA, mayor adherencia al tratamiento.3 • AJUSTE DE DOSIS INDIVIDUALIZADO para cada paciente.3

FYCO17018 Septiembre 2017

• USO TEMPRANO: Mayor eficacia si se utiliza antes y con menor número de FAE concomitantes.5

106680

• EFICACIA DE AMPLIO ESPECTRO: Crisis parciales, crisis secundarias y primarias generalizadas.2-4

NOTA: Modificación de ficha técnica en los puntos 4.5 y 5.1 con fecha abril de 2017: Cambio a monoterapia

Anuncio 1 al dia 21x28.indd 1

06/2017 ©ESTEVE 2017

• EN COMBINACIÓN CON CUALQUIER OTRO FAE.3

FYCO17017

• SEGURO Y BIEN TOLERADO A LARGO PLAZO.6

14/7/17 10:55