Revista del Grupo de Epilepsia SEN. Nº 13 by Epilepsiasen Epilepsiasen

R e v i s t ad e l N. º13Ma y o2016

Rec ept or esAMPA, gl ut amat oyepi l eps i a Ef i c ac i aenl apr ác t i c ac l í ni c a habi t ual enunac ons ul t ade neur opedi at r í a Segur i dadyt ol er abi l i daddel per ampanel .Ex per i enc i aen pr ác t i c ac l í ni c aenEs paña Manej opr ác t i c oe i mpor t anc i adel at i t ul ac i ón par al aopt i mi z ac i ón t er apéut i c a Per ampanel yc r i s i s t óni c oc l óni c as gener al i z adaspr i mar i as . Nuev asev i denc i as

índice N.º 13 • Mayo 2016

2 - Editorial

cxcxc

3 - Receptores AMPA, glutamato y epilepsia

P. E. Bermejo Velasco

9 - Eficacia en la práctica clínica xxxxx habitual en una consulta xxxxxxxx de neuropediatría

22 - Manejo práctico e importancia de la titulación para la optimización terapéutica

F. J. Montoya Gutiérrez

26 - Perampanel y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. Nuevas evidencias R. A. Saiz Díaz

P. Smeyers Durá

17 - Seguridad y tolerabilidad del perampanel. Experiencia en práctica clínica en España

V. Bertol Alegre

COMITÉ EDITORIAL Juan M.ª Mercadé Cerdá

Rodrigo Rocamora Zúñiga

Francisco Javier López González

José Ángel Mauri Llerda

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital del Mar. Barcelona

Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

© 2009-2015, los autores, © 2009-2016, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035. Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial En los últimos años hemos asistido a un incesante aparecer de nuevos fármacos antiepilépticos. Poco a poco, hemos ido mejorando nuestra capacidad de modificar los distintos mecanismos relacionados con la excitabilidad neuronal y, por tanto, de actuar contra las epilepsias desde diferentes frentes. Paradójicamente, la vía fundamental de excitación neuronal y de transmisión de estímulos excitadores, la sinapsis glutamatérgica, parecía un bastión inabordable. Solo el último fármaco incorporado a nuestro arsenal terapéutico contra la epilepsia, el perampanel, actúa de forma específica sobre ella. La trascendencia de la sinapsis glutamatérgica en la transmisión de estímulos excitadores hace esperar que un fármaco capaz de modificarla adecuadamente, posea una elevada potencia antiepiléptica y un amplio espectro de eficacia, siendo capaz de prevenir tanto las crisis parciales como las generalizadas. La experiencia confirma esta hipótesis. Los ensayos clínicos y las series de práctica clínica indican que el perampanel es un fármaco antiepiléptico de primer nivel, útil para tratar con solvencia los diferentes tipos de crisis. Además, su exclusivo mecanismo de acción y sus características metabólicas lo perfilan como un fármaco adecuado para la combinación racional con otros antiepilépticos. Paralelamente a su eficacia, el perampanel cuenta con un adecuado perfil de tolerabilidad. Los efectos secundarios reportados son los comunes a otros fármacos antiepilépticos. En general, son de intensidad leve o moderada y tienden a disminuir con la adaptación al producto. Además, se pueden reducir, en cierta medida, administrándolo a la hora adecuada y titulándolo despacio. Por otro lado, la exclusividad de su mecanismo de acción evita interacciones farmacopatológicas aditivas. Los estudios realizados demuestran que tiene un perfil cognitivo favorable, sin afectar a la memoria ni a la capacidad de aprendizaje. Esto se agradece a cualquier edad, pero tiene una relevancia especial en adolescentes y ancianos.

Siempre que se introduce un fármaco nuevo, se plantea una cierta prevención sobre posibles efectos secundarios graves que, por su escasa frecuencia o por la necesidad de una exposición prolongada para que aparezcan, no se hayan detectado en la fase de desarrollo clínico. La historia reciente tiene algunos ejemplos, como la restricción concéntrica del campo visual inducida por la vigabatrina o la pigmentación azul en piel, mucosas y retina por acción de la retigabina. El perampanel lleva comercializado ya tres años en Austria y Alemania, con un uso importante, sin que se hayan reportado efectos secundarios inesperados. En nuestro país se han recogido varias series de práctica clínica, que incluyen tanto pacientes adultos como niños y ancianos, sin que haya surgido ninguna alarma de seguridad. Se calcula que en España, desde su comercialización en enero de 2014, más de 11.300 pacientes han estado tomando el fármaco, sin que se haya activado ninguna alerta. Por tanto, aun siendo un fármaco joven, la experiencia acumulada en su manejo es ya muy amplia y la posibilidad de que surjan sorpresas desagradables por efectos adversos inesperados es muy pequeña. Finalmente, pero no menos importante, apuntaremos que el perampanel es un fármaco fácil de utilizar para el médico y cómodo de tomar para el paciente. Su larga vida media permite una toma única nocturna, lo que facilita la adherencia y disminuye el estigma de tener que tomar medicación en público. El pequeño tamaño de los comprimidos, que facilitan su deglución, y la multiplicidad de presentaciones, que permite una titulación sencilla y comprensible para el paciente, abundan en este aspecto, que no es en absoluto baladí. La presente monografía profundiza en todas estas características que configuran al perampanel como un fármaco antiepiléptico con proyección de futuro.

Juan José Poza Aldea

Receptores AMPA,

glutamato y epilepsia

Pedro Emilio Bermejo Velasco Servicio de Neurología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

EL PAPEL DEL GLUTAMATO EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados y está implicado en una gran cantidad de funciones cerebrales. Como otros neurotransmisores, se almacena en las vesículas de la neurona presináptica y es liberado a la hendidura sináptica tras la llegada del impulso eléctrico a través del axón. Posteriormente, el glutamato actúa en diversos receptores de la neurona postsináptica, que pueden ser de muy diversos tipos y estar implicados en numerosas funciones. La idea de que el glutamato pudiese tener un papel especial como neurotransmisor excitatorio surge a principios de la década de los años cuarenta del pasado siglo, cuando el fisiólogo japonés Hayashi demostró que su inyección en la sustancia gris del cerebro era capaz de producir fenómenos epilépticos. Un importante número de estudios posteriores confirmaron el papel de este neurotransmisor en el desarrollo de las crisis comiciales y en otras muchas funciones cerebrales. Además, en los últimos años, se ha dado una importancia creciente a la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria postsináptica como uno de los fenómenos necesarios en

la epileptogénesis, un fenómeno que apenas ha sido evaluado por la mayoría de los fármacos antiepilépticos disponibles en el mercado. Sin embargo, el glutamato es uno de los neurotransmisores implicados en mayor número de funciones dentro del sistema nervioso. Por su papel en la actividad sináptica, está implicado en procesos cognitivos como el aprendizaje o la memoria. De hecho, una de las formas de plasticidad más importantes, la conocida como potenciación a largo plazo, tiene lugar en las sinapsis glutamatérgicas en el hipocampo, la neocorteza y otras regiones cerebrales. Además, participa en funciones tan importantes como el crecimiento de los axones o la sinaptogénesis durante el desarrollo cerebral. Los estudios más recientes sugieren, sin embargo, un papel aún más complejo para el glutamato de lo que se pensaba, ya que se ha descrito también un posible papel homeostático local de esta molécula, así como circuitos de señalización glutamatérgica fuera de las sinapsis. Existen varios estudios que sugieren que el glutamato no actúa solo como un neurotransmisor de forma local en la sinapsis en la que se libera, sino que puede llegar a afectar a otras sinapsis vecinas, lo que se conoce como señaliza-

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ß Pedro Emilio Bermejo Velasco

ción extrasináptica o transmisión por volumen. De hecho, se han evidenciado transportadores de glutamato en las células gliales capaces de incrementar o disminuir los niveles extracelulares de este neurotransmisor y se ha sugerido la posibilidad de que el glutamato extracelular podría tener una función endocrina como parte de un sistema homeostático de regulación cerebral. Todo esto invita a pensar en una regulación más compleja de la neurotransmisión glutamatérgica de lo que anteriormente se pensaba y, de hecho, en los cerebros de Drosophila se ha encontrado que la transmisión de glutamato se puede controlar por un proceso de desensibilización de los receptores postsinápticos. Pero la complejidad del glutamato no acaba aquí y, además de su función directa como neurotransmisor excitatorio, también actúa como un precursor de otro neurotransmisor inhibitorio, el GABA (gammaaminobutyric acid), con importantes funciones en el sistema nervioso. El equilibrio entre ambas sustancias es de enorme importancia para la regulación de la transmisión excitatoria e inhibitoria. Esta reacción química está catalizada por una enzima denominada glutamato decarboxilasa (GAD), que es especialmente abundante en el cerebelo y el páncreas. De hecho, uno de los trastornos neurológicos que tienen lugar sobre esta ruta bioquímica, el síndrome del hombre rígido, consiste en la existencia de anticuerpos anti-GAD, que dan lugar a un bloqueo en la transformación de glutamato a GABA y a una disminución de la síntesis y concentración, con lo que se produce fundamentalmente una alteración en la función motora que da lugar a espasmos musculares y rigidez. Además, estos anticuerpos anti-GAD también se asocian a epilepsia refractaria.

RECEPTORES DE GLUTAMATO. RECEPTORES AMPA En las neuronas postsinápticas existen varios receptores distintos para la molécula de glutamato, los cuales se dividen fundamentalmente en dos familias: ionotrópicos y metabotrópicos, que a su vez se subdividen en varios tipos. Por un lado, los receptores ionotrópicos de glutamato, que actúan como canales de cationes, se clasifican en receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido alfa-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y los de kainato. Por otro lado, los receptores metabotrópicos están acoplados a proteínas G y actúan a través de segundos mensajeros como diacilglicerol o el AMP cíclico. Todos estos receptores se encuentran tanto

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en neuronas como en las células de la glía del sistema nervioso central. Los receptores AMPA inicialmente se conocieron con el nombre de receptores glutamatérgicos no NMDA y posteriormente por receptores de quiscualato, por ser este un agonista de los mismos. Posteriormente se comprobó que el análogo artificial AMPA tenía una gran capacidad para activarlos y se cambió el nombre al de receptores AMPA (Figura 1). Estos receptores AMPA están compuestos por cuatro tipos de subunidades, denominadas GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4 (también llamados GluA1A4), que se combinan para formar receptores heterotetrámeros, cada uno de ellos con cuatro puntos de unión para el glutamato o sus agonistas, uno por cada unidad. Cuando uno de estos agonistas se une, se produce un cambio conformacional en el receptor y se abre el poro del canal, permitiendo la entrada de cationes, y como consecuencia se produce un potencial postsináptico que puede desencadenar o no un potencial de acción. Este canal se abre más si se ocupan dos puntos de unión y la corriente se incrementa si se ocupan más. Una vez abierto, el canal sufre una rápida desensibilización, frenando la corriente de cationes, la cual parece ser debida a un pequeño campo en el ángulo de una de las partes del punto de unión, con lo que se cierra el poro y de esta forma se para la corriente. Todo este proceso es el responsable de que los receptores AMPA se abran y se cierren rápidamente (alrededor de 1 ms), y sean de este modo responsables de la transmisión sináptica excitatoria rápida del sistema nervioso central. De hecho, un retraso en el cierre del poro del canal y el mantenimiento de este más tiempo abierto de lo normal puede favorecer el desarrollo de varias patologías neurológicas como la epilepsia1,2. Su activación prolongada ha demostrado ser neurotóxica y se ha relacionado con la diseminación de la actividad eléctrica en pacientes epilépticos. La permeabilidad del receptor a los diferentes cationes como el calcio, el sodio o el potasio, depende de la existencia de la subunidad GluR2. Cuando esta subunidad no está presente, el canal es permeable a los tres iones, mientras que si está presente, el canal se vuelve impermeable al calcio y las posibilidades de generar potenciales postsinápticos disminuyen. Dado que la subunidad GluR2 está presente en la mayoría de los receptores AMPA, la impermeabilidad al calcio es casi una de sus características más

Receptores AMPA, glutamato y epilepsia ß

Ca2+

EPS

Neurona presináptica (Axón terminal)

Vesículas sinápticas Na+

K+

AMPA Na+ NMDA

CaMKII Calmodulina

Na+ K2+ Potencial de acción

Neurona postsináptica (Espina dendrítica)

Figura 1. Esquema de sinapsis glutamatérgica.

propias, diferenciándose de este modo de los receptores NMDA, que permiten la entrada de calcio. De hecho, la prevención de la entrada de este catión al interior de las células por la subunidad GluR2 parece ser un mecanismo de defensa frente a la excitotoxicidad y una prevención frente al desarrollo de crisis comiciales. En el cerebro inmaduro existen niveles inferiores de la subunidad GluR2 a los del cerebro adulto, lo que sugiere una mayor permeabilidad al calcio y una mayor activación de los mismos. Este parece ser el motivo por el que existe una mayor susceptibilidad a la epilepsia en las primeras etapas de la vida. Existen varios estudios en humanos que demuestran el papel de los receptores AMPA en la epilepsia. Por ejemplo, se ha detectado un aumento de los mismos en el tejido cerebral de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal refractarios a los fármacos antiepilépticos. Así, se ha demostrado en otros estudios que en algunos pacientes epilépticos con un incremento de la densidad de receptores AMPA en el hipocampo únicamente el bloqueo de estos receptores consigue disminuir la actividad eléctrica anormal. También se sabe que la activación repetida de los receptores AMPA modifica el potencial de reposo, lo que facilita el desplazamiento del átomo de magnesio que bloquea el poro del receptor NMDA y permite su activación. Esto crea una corriente de calcio que actúa como segundo mensajero, facilitando la externalización de receptores AMPA procedentes del retículo endoplásmico y facilitando la fosforilación de restos de serina

de la subunidad GluR1. Esto hace al receptor AMPA permeable al calcio, incrementando aún más la corriente de este ion, y acentuando la expresión de más receptores AMPA. Así pues, la sobrexcitación de receptores AMPA inicia una cadena de acontecimientos que hacen que la sinapsis se vuelva hiperexcitable. Aunque los receptores AMPA se encuentran en todas las regiones del cerebro, existen áreas donde tienen una mayor concentración, como la región ventral del mesencéfalo o el estriado, donde desempeñan un papel especial en el control de la actividad de los ganglios basales y la plasticidad de las neuronas del mesencéfalo y del estriado. De hecho, existen numerosos estudios que han demostrado que los receptores AMPA contribuyen al fortalecimiento de las sinapsis en el proceso denominado potenciación a largo plazo, contribuyendo de esta forma a la plasticidad neuronal. Las subunidades GluR2 y GluR3 se concentran especialmente en las sinapsis talamocorticales, mientras que las subunidades GluR3 y GluR4 están concentradas en el hipocampo. Concretamente, en esta estructura la expresión de GluR4 decrece con los años y la subunidad GluR2 se convierte en la variante principal en el hipocampo de las ratas adultas.

RECEPTORES AMPA Y EPILEPSIA Existen numerosas evidencias que sugieren el papel de los receptores AMPA en la epilepsia. El ácido do-

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moico es una neurotoxina marina que es capaz de producir toxicidad neuronal a través de la activación de los receptores AMPA y de kainato y llegar a producir crisis comiciales y pérdida de memoria a corto plazo. De hecho, se ha evidenciado algún caso de intoxicación con esta molécula en un paciente que desarrolló un estado epiléptico y posterior epilepsia del lóbulo temporal. Las observaciones con esta sustancia apoyan la idea de que la sobreactivación de los receptores AMPA pudiese estar detrás de la epilepsia del lóbulo temporal y su refractariedad a diversas drogas. Los receptores AMPA están presentes en todas las regiones del cerebro importantes para la epilepsia, como la corteza cerebral, la amígdala y el hipocampo. Además, los antagonistas de estos receptores han mostrado un amplio espectro de actividad anticomicialógena en varios modelos de epilepsia in vivo e in vitro. Los modelos animales de epilepsia han desempeñado un papel importante en la demostración del papel de los receptores AMPA en el desarrollo de las crisis comiciales y han servido para evaluar la función de los antagonistas de estos receptores como fármacos antiepilépticos. De hecho, estos fármacos han demostrado disminuir la frecuencia y la gravedad de las crisis comiciales en los modelos animales de epilepsia inducida químicamente a través de diversas sustancias como el pentilenetetrazol, la picrotoxina o el 3-mercaptopropionato. Otra de las evidencias del papel de los receptores AMPA en epilepsia procede de los ratones mutantes stargazer, los cuales sufren una mutación que da lugar a ataxia cerebelosa, trastornos motores y epilepsia con ausencias. En este modelo animal se ha evidenciado una pérdida completa de receptores AMPA en el tálamo, sobre todo en las sinapsis corticotalámicas, lo que se ha relacionado con la resistencia a la epilepsia. Esto se debe a que se pierden los receptores AMPA en el núcleo reticular del tálamo, pero no en el ventral posterior, lo que provoca una incapacidad de activar las neuronas inhibidoras del núcleo reticular, y mantiene la actividad excitadora, de un modo descontrolado, del núcleo ventral posterior. En otros modelos animales de estatus epiléptico también se ha señalado el papel central de los receptores AMPA en el mantenimiento de esta condición eléctrica3, así como en la neurodegeneración que tiene lugar tras un estatus epiléptico y que puede pro-

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ducir epileptogénesis. Varios estudios sugieren que los antagonistas de los receptores AMPA pueden suponer un tratamiento del estatus epiléptico e incluso que puedan reducir la degeneración neuronal en varios modelos animales de estatus epiléptico, lo que abriría una nueva línea de tratamiento en un gran número de pacientes. El posible papel antiepileptógeno de los antagonistas de los receptores AMPA está siendo estudiado en el momento actual, ya que podría tener un gran papel para aquellos pacientes con riesgo de epilepsia, como los que han sufrido un traumatismo craneoencefálico o tienen antecedentes familiares, así como para enlentecer la progresión de aquellas epilepsias que se consideran progresivas y que terminan siendo farmacorresistentes. Aunque es difícil investigar en los ensayos clínicos las capacidades antiepileptógenas de estos antagonistas por el largo período de tratamiento que se requiere, sí que parecen existir ciertas evidencias en modelos animales. Se ha demostrado un incremento en el número de receptores AMPA en algunos tipos de epilepsia, y que este se relaciona con un incremento de la hiperexcitabilidad de ciertos circuitos neurales, lo que es una característica clara de la epileptogénesis. Además, estos canales también parecen desempeñar un papel trascendental en la epileptogénesis del cerebro en desarrollo y la asociada a ciertas patologías perinatales como la hipoxia. Se ha comprobado que durante este período la concentración de los receptores AMPA es mayor y que la hipoxia neonatal afecta a su fosforilación y expresión, resultando en un incremento de la proporción en los canales AMPA permeables a calcio (aquellos sin subunidad Glu2R) y en un incremento de su actividad4. De hecho, se ha comprobado un papel protector del talampanel, un antagonista de los receptores AMPA, en el desarrollo de crisis comiciales y en la reducción de la hipersensibilidad a los estímulos en modelos animales de hipoxia perinatal. Estos modelos demuestran que este fármaco es capaz de disminuir la susceptibilidad al desarrollo de crisis comiciales tras lesiones del hipocampo o administración de kainato cuando se administra en las primeras 48 horas tras la hipoxia cerebral. También existe evidencia de que las dietas cetogénicas podrían tener un efecto anticonvulsivante por el incremento en sangre de ácido decanoico, además de los cuerpos cetónicos. Esta molécula ha demostrado ser capaz de unirse a uno de los dominios

Receptores AMPA, glutamato y epilepsia ß

transmembrana de los receptores AMPA, independiente del punto de unión del perampanel, contribuyendo de esa forma a la inhibición de la neurotransmisión excitatoria y actuando como un agente antiepiléptico.

DESARROLLO CLÍNICO DE ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AMPA Existe una gran cantidad de moléculas frente a los receptores de glutamato que se han investigado en los ensayos clínicos para diversas indicaciones, aunque hasta ahora solo el topiramato poseía cierta actividad bloqueando receptores AMPA y de kainato. De hecho, un grupo de fármacos que está cobrando cada vez mayor importancia son los antagonistas de los receptores AMPA, los cuales han demostrado ser capaces de bloquear estos receptores y ser útiles para diversas patologías, con el principal inconveniente de ser depresores del sistema nervioso central, lo cual es consecuencia directa del bloqueo de la neurotransmisión excitatoria rápida en la que participan los receptores AMPA5. El talampanel es el primer antagonista de estos receptores que fue probado en diversos ensayos clínicos para el tratamiento de varias patologías crónicas como la epilepsia, la esclerosis lateral amiotrófica y el glioblastoma multiforme. Aunque consiguió reducir hasta en un 21% la frecuencia de las crisis y el declive muscular en los pacientes en varios ensayos clínicos en fase II, el talampanel no fue comercializado, posiblemente por su metabolismo complejo, su escasa vida media y la aparición de otros antagonistas de los receptores AMPA con mayores posibilidades. El perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores AMPA con claras ventajas frente al talampanel. Por un lado, tiene una larga vida media en humanos (entre 42 y 105 horas tras varias administraciones del fármaco) y adquiere su concentración plasmática de forma gradual hasta alcanzar un nivel estable, lo cual favorece una buena tolerabilidad durante el período de titulación. Además, su administración antes de dormir permite a los pacientes alcanzar las dosis máximas durante el sueño, lo que minimiza sus efectos depresores del sistema nervioso central durante el día. Existen varios ensayos clínicos que han demostrado la eficacia antiepiléptica de este fármaco a dosis de 4 mg al día, la cual se incrementa con dosis de 8 y 12 mg al día, aunque pa-

rece existir un efecto techo entre estas dos últimas dosis. Por otro lado, los efectos depresores del sistema nervioso secundarios al bloqueo de las corrientes rápidas glutamatérgicas de los receptores AMPA se traducen en mareo, somnolencia y cefalea, que son los principales efectos secundarios del fármaco. Perampanel tiene gran selectividad por los receptores AMPA, sin afectar a las respuestas de los receptores NMDA6-8. El bloqueo se produce en una localización alostérica diferente del punto de reconocimiento de glutamato. Como suele ocurrir con los antagonistas de los receptores AMPA, el perampanel posee una actividad antiepiléptica de amplio espectro que se ha demostrado en diversos modelos animales. Además, presenta una adecuada biodisponibilidad oral, cinética lineal y es degradado a través de un metabolismo oxidativo a través de la vía CYP3A4 seguido de glucuronización, lo que puede producir que la presencia de inductores como la carbamazepina puedan reducir la vida media. Por este buen equilibrio entre eficacia y tolerabilidad, el perampanel ha sido aprobado en diversos países como tratamiento para las crisis parciales con o sin generalización secundaria y para las crisis generalizadas tónico-clónicas primarias en pacientes con epilepsia de 12 años o más9-11. Dado que el antagonismo de los receptores AMPA supone un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento de la epilepsia, es lógico pensar que aparezcan nuevos tratamientos con el mismo mecanismo de acción en un futuro cercano. En esta línea existen estudios sobre el selerampanel12, un antagonista de los receptores de AMPA y kainato que también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las crisis comiciales, o el NBQX13, otro antagonista de los receptores AMPA que también ha demostrado tener capacidades anticomicialógenas y mejorar los trastornos sociales y el síndrome de ansiedad. Una de las preguntas que queda por resolver es el papel de los receptores AMPA en la modificación de la evolución de la enfermedad. De hecho, el papel de estos receptores sobre la epileptogénesis aún no ha sido bien estudiado y se precisan más investigaciones. Por su lado, también se han descrito antagonistas de los receptores AMPA, como el IEM146014, que son capaces de bloquear la epileptogénesis en algunos modelos animales de epilepsia durante el desarrollo y que podrían suponer una nueva generación de fármacos que no únicamente tratase la epilepsia desde el punto de vista sintomático, sino que

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ß Pedro Emilio Bermejo Velasco

también fuesen antiepileptógenos. Concretamente, conocer su grado de eficacia sobre la prevención del desarrollo futuro de crisis comiciales y la ventana terapéutica en la que se puede utilizar podrían abrir una gran cantidad de posibilidades de tratamiento e indicaciones futuras de los antagonistas de este receptor. Otra posible vía de desarrollo que se abre con los nuevos fármacos antagonistas de los receptores AMPA se debe a la gran heterogeneidad de estos receptores. Al estar formados por diversas combinaciones de subunidades, podrían desarrollarse varios fármacos que modulasen los canales AMPA de unas localizaciones y no de otras. Dado que varias enfermedades se han asociado con diferentes patrones de subunidades de receptores AMPA, parece razonable que se pudiesen desarrollar diferentes antagonistas con distintas funciones e indicaciones. Además, los diferentes receptores AMPA podrían ayudar a desarrollar moléculas dirigidas a bloquear los receptores de determinadas regiones cerebrales, lo que podría potencialmente minimizar las reacciones adversas, como los efectos depresores del sistema nervioso central que existen con los fármacos actuales. Desde el punto de vista teórico, se deberían utilizar fármacos antiepilépticos antagonistas de los receptores AMPA que bloqueasen estos receptores en las regiones cerebrales afectadas como la corteza

cerebral, el hipocampo, la amígdala o el tálamo, sin afectar a los receptores cerebrales de otras localizaciones, como el cerebelo. Dado que las subunidades de los receptores AMPA parecen distintas en diferentes localizaciones cerebrales, se podrían desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos con una mayor eficacia y menores efectos adversos.

CONCLUSIONES La transmisión glutamatérgica está implicada en una gran cantidad de funciones cerebrales como la plasticidad sináptica o la consolidación de la memoria; asimismo, tiene un claro papel en la epilepsia. Los receptores AMPA ofrecen una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la epilepsia, tanto desde el punto de vista sintomático del control de las crisis como desde el punto de vista antiepileptógeno, aunque se necesita un mayor número de estudios para demostrar esta segunda posibilidad. El perampanel es el primer antagonista de receptores AMPA comercializado. Se trata de un fármaco selectivo, con buena disponibilidad oral y favorables propiedades farmacocinéticas que ha demostrado ser eficaz para un amplio espectro de crisis comiciales.

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Eficacia en la práctica clínica habitual en una consulta de

neuropediatría Patricia Smeyers Durá Neurólogo Infantil. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia Sección de Neuropediatría. Unidad Multidisciplinar de Epilepsia

DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS A LA CONSULTA DE NEUROPEDIATRÍA Introducción La epilepsia infantil representa una de las causas más comunes de demanda de atención médica en las consultas de neuropediatría dado que, dependiendo de la serie, incluso más del 50% de las epilepsias comienza antes de los 18 años1. Entre el 5% y el 10% de la población padecerá una crisis epiléptica a lo largo de su vida, y de estos, el 20% las padecerá de forma recurrente cumpliendo los criterios de epilepsia2. Las epilepsias más refractarias comienzan con frecuencia en etapas muy precoces de la vida. Otro pico de incidencia en las epilepsias de inicio infantil, y que con frecuencia requieren un tratamiento prolongado en la edad adulta, pudiendo evolucionar a la refractariedad, son las epilepsias del adolescente, sean epilepsias parciales o epilepsias generalizadas idiopáticas. En la edad infantil y adolescente, el neuropediatra cuenta con un tiempo limitado para evitar que las crisis repetidas produzcan cambios irreversibles posteriores que pueden arrastrarse a lo largo de la vida, tanto en la esfera cognitiva como

en la esfera conductual y social, truncando con frecuencia el futuro de estos pacientes. Todos estos problemas representan un reto en el tratamiento de la epilepsia infantil. Sin embargo, a pesar de la importancia de establecer un tratamiento precoz, eficaz y seguro en la época infantil, durante largo tiempo los fármacos antiepilépticos que han contado con una indicación pediátrica desde su introducción han sido muy pocos, estando limitados a fármacos clásicos. La gran mayoría sin ensayos clínicos disponibles o con indicaciones establecidas por el empirismo de la práctica clínica habitual. Lentamente se han ido incorporando fármacos que han conseguido un nivel de evidencia basado en la práctica clínica de expertos por el uso clínico extrapolado a los niños y empleados como medicaciones de uso compasivo. Finalmente, la realización de algunos estudios pilotos específicos ha hecho que se obtengan indicaciones en edades pediátricas, en general, posteriormente a su comercialización. La Conferencia Internacional sobre Armonización de Requerimientos Técnicos para Registro Farmacéutico de Uso en Humanos (ICH), que incluye a los

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países occidentales desarrollados acogidos a las mismas directrices y normativas para ensayos clínicos aleatorizados (ECR), esto es Estados Unidos, Unión Europea y Japón, determinó en el año 2000 que era prioritario desarrollar directrices regulatorias para facilitar la investigación farmacológica en los grupos pediátricos3. En esta conferencia se concluyó que, al menos en términos de eficacia, se puede extrapolar el uso de un producto médico a la población pediátrica para la misma indicación para la que ha sido ensayado en los adultos, siempre y cuando la enfermedad sea similar en niños y adultos y el resultado de la terapia sea comparable. En el caso de la epilepsia, esta premisa se cumple solo para las epilepsias focales y el síndrome de Lennox-Gastaut.

de extensión (estudio 307)11. Se ha hecho subanálisis diferenciado de la población adolescente12. En los ensayos fase III participaron 143 adolescentes, se emplearon dosis de hasta 12 mg/día, con una fase de 6 semanas de titulación seguidas de 13 semanas de mantenimiento. El 90% de los adolescentes completó el estudio aleatorizado. A la finalización del ensayo doble ciego, aquellos que querían seguir bajo tratamiento entraron en una fase de extensión de duración máxima de 256 semanas (5 años), en la que todos los pacientes hicieron la conversión para tomar perampanel. El 96,1% (124 pacientes) de los adolescentes participaron en el estudio de extensión. Esta buena tasa de retención es ya un primer indicativo indirecto de eficacia.

Sin embargo, en términos de seguridad, las variaciones entre adultos y niños pueden ser más acusadas, en el terreno cuantitativo más que en el terreno cualitativo. También pueden existir diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos en la infancia, especialmente antes de los cinco años4,5, pero incluso también durante la adolescencia, donde para ciertos fármacos es preciso tener que aumentar las dosis por la aceleración del metabolismo en este período6.

La eficacia en crisis focales refractarias en adolescentes para los ensayos aleatorizados medida en forma de disminución del porcentaje de la frecuencia de crisis fue de 34,8% para la dosis de 8 mg y de 35,6% para la dosis de 12 mg, frente al 18% para placebo. Es decir, prácticamente el doble. Muy significativa fue también la diferencia en la mediana del porcentaje de reducción de la frecuencia de crisis entre los adolescentes que tomaban perampanel con fármacos antiepilépticos inductores (carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína): para 8 mg, 31,6%; para 12 mg, 26,8%; para placebo 15,4%, frente a los que tomaban perampanel con fármacos antiepilépticos no inductores para las dosis de 8 a 12 mg (8 mg: 54,6%; 12 mg: 52,7%; placebo: 18%).

Esto hace muy necesario para el neuropediatra disponer en la consulta diaria de información específica de eficacia y seguridad a través de ensayos clínicos y de experiencia clínica real que incluya poblaciones pediátricas. Los ensayos clínicos aleatorizados de fármacos antiepilépticos que incluyen niños comenzaron en la década de 19903, pero todavía hoy son muy escasos y están poco sistematizados y diferenciados por grupos de edad. El perampanel, fármaco disponible para su uso clínico en España desde enero de 2014, es uno de los pocos fármacos cuya eficacia y seguridad ha sido analizada mediante ensayos clínicos aleatorizados en niños a partir de 12 años en crisis focales7-9 y generalizadas10.

La tasa de respondedores (porcentaje de pacientes con reducción de frecuencia de las crisis mayor del 50%) a las dosis crecientes de perampanel de 2, 4, 8 y 12 mg y placebo fueron de 20,6%, 28,5%, 35,3%, 35% y 19,3%, respectivamente. Todavía fueron más altas estas tasas en los adolescentes con crisis parciales más crisis parciales secundariamente generalizadas: 42,9%, 40,3%, 39,2% y 4,4%. Respecto a la fase de extensión, el análisis intermedio durante las 52 primeras semanas demostró una tasa de respondedores de alrededor del 55%. La tasa de respondedores fue más alta en los adolescentes con crisis focales secundariamente generalizadas: 48,1% a 63,9% (1-52 semanas).

Ensayos clínicos La eficacia y seguridad del perampanel en adolescentes para el tratamiento de crisis focales de difícil control ha sido estudiada en tres ensayos clínicos aleatorizados doble ciego frente a placebo en fase III (estudios 304, 305 y 306)7-9, seguido de un estudio

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La eficacia y seguridad de perampanel en adolescentes para el tratamiento de crisis generalizadas primarias de tipo tónico-clónico10 ha sido analizada de forma conjunta en población adolescente (a partir de 12 años) y adulta en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego frente a placebo que incluía 163

Eficacia en la práctica clínica habitual en una consulta de neuropediatría ß

pacientes a partir de 12 años. Ochenta y dos en la rama de placebo y 81 en la rama de perampanel con una titulación durante 4 semanas y una etapa de mantenimiento de 13 semanas. La dosis diana fue de 8 mg o menor en caso de mala tolerancia. A pesar de que el escalado fue rápido (2 mg/semana), la mitad que el habitual en práctica clínica (2 mg/2 semanas o más), la tolerancia fue excelente, llegando la mayoría de los pacientes a 8 mg/día sin problemas. Los resultados mostraron una reducción de la mediana del porcentaje de frecuencia de crisis en 28 días respecto al estado de base de 38,4% frente a 76,5%, p < 0,0001 y una tasa de respondedores de 39,5% frente a 64,2%, p < 0,0019. Además, el 30,9% de los pacientes tratados con perampanel en el período de mantenimiento no tuvieron ninguna crisis primaria generalizada tónico-clónica, es decir, alcanzaron la libertad de crisis frente a solo el 12,3% en el grupo placebo. Por tanto, a día de hoy el perampanel es un fármaco aprobado para su uso en crisis tanto focales como generalizadas. Con eficacia demostrada mediante estudios aleatorizados alcanzando un nivel de evidencia clase I como fármaco de amplio espectro terapéutico. Sin embargo, los neuropediatras necesitamos asegurarnos de que el perfil de efectos adversos es seguro, que no afecta al crecimiento y desarrollo físico y, además, que es respetuoso con las capacidades cognitivas.

Análisis de seguridad Los subanálisis de seguridad en adolescentes12 en los ensayos clínicos aleatorizados y en fase de extensión del perampanel muestran un perfil de efectos adversos parecido al de la población adulta, pero con ciertas diferencias que merecen ser expuestas. Como en adultos, podemos esperar que se presenten mareos, somnolencia, nasofaringitis, cefaleas y agresividad. Sin embargo, la aparición de mareos fue ligeramente menor y la presencia de cambios de comportamiento, como irritabilidad o agresividad, fueron más altos, afectando esto último al 8% de los adolescentes. El mareo, la somnolencia y los trastornos psiquiátricos fueron las tres causas más frecuentes de retirada o ajuste de la medicación (15% de pacientes). En el estudio de extensión se hizo una evaluación pormenorizada de efectos psiquiátricos; el más frecuente fue la agresividad, seguido de insomnio, conducta anormal, ansiedad e ira. El 95% de los pacientes con conductas agresivas estaban con dosis mayores a 8 mg. El 77% fueron varones. Solo en 3 casos de 22 tuvo que retirarse el tratamiento.

Perampanel no es el único fármaco que presenta efectos adversos psiquiátricos13. Un cuestionario autoadministrado a 119 pacientes bajo otros tratamientos antiepilépticos mostró que la sensación de ira aparecía en los siguientes porcentajes para cada fármaco: levetiracetam 33%, valproato 19%, carbamazepina 16% y lamotrigina 15%14. Otros estudios doble ciego mostraron que el fenobarbital producía agresividad en el 21,6% de pacientes y entre 24,4% al 43,8%15 de pacientes tratados con topiramato. Globalmente, la agresividad o la irritabilidad se han asociado con gran cantidad de fármacos antiepilépticos como levetiracetam, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, tiagabina, topiramato y zonisamida16. Actualmente no está claro si existe un factor de riesgo relacionado con la historia previa de antecedentes personales o familiares psiquiátricos y los efectos adversos psiquiátricos del perampanel o no. Los primeros estudios parecían confirmar una relación predisponente13. También estudios posteriores de experiencia en práctica habitual17. Aunque ninguno analizaba a población adolescente. Sin embargo, en los estudios en fase III a doble ciego para crisis parciales7-9, menos de la mitad de los pacientes que mostraron hostilidad/agresividad tenían una historia psiquiátrica previa. En población adolescente, los efectos psiquiátricos parecen limitados a un período corto de tiempo, como muestra el análisis de datos intermedios del estudio de extensión, donde la agresividad aparecía al comienzo del tratamiento en el 6% de los pacientes en las primeras semanas, reduciéndose drásticamente al 2% a partir de las 10 semanas. Después se observan fluctuaciones a los 6 y 9 meses de tratamiento, con algún pico de frecuencia de hasta 4-5% para, a partir del primer año, entrar en un período de estabilidad en la frecuencia de agresividad del 1%18.

Efectos sobre la cognición Una asignatura pendiente de los nuevos fármacos antiepilépticos ha sido no definir con precisión cuál es su perfil de efectos sobre el proceso de la cognición. Sabemos que los fármacos antiepilépticos tienen un impacto sobre esta esfera y con frecuencia los padres de los niños cuestionan un tratamiento temiendo que este impacto termine produciendo una repercusión en los procesos de aprendizaje y rendi-

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mientos escolares de sus hijos. Sin las condiciones de un ensayo clínico aleatorizado, estudiar estos parámetros de forma sistematizada resulta muy difícil. Sin embargo, el perampanel ha sido sometido en estas condiciones a un estudio que particulariza distintos dominios cognitivos para cuantificar el impacto del tratamiento en pacientes adolescentes19. En este ensayo aleatorizado frente a placebo en 133 adolescentes de 12-17 años, nuestro grupo participó con varios pacientes. Para el estudio se utilizó un sistema de evaluación cognitiva automatizado y validado, ya conocido por haber sido el estándar de evaluación de los efectos cognitivos de la carbamazepina, denominado CDR (Cognition Drug Research) determinando una puntuación global (Global Cognition Score) y cinco subdominios: poder de atención, atención sostenida, calidad de la memoria de trabajo, calidad de la memoria secundaria episódica y velocidad de la memoria. Los resultados en la puntuación cognitiva global fueron iguales a los del placebo, mostrando así un buen perfil cognitivo. En el análisis de los subdominios, el grupo tratado con perampanel mostró resultados peores solo en dos subdominios: atención continuada y velocidad de memoria, pero mejor en uno de los subdominios: calidad de la memoria episódica secundaria. Este último parámetro se correlaciona con la cristalización de lo aprendido y, por tanto, es una función clave para el aprendizaje a largo plazo. El empeoramiento en los dominios de atención sostenida y velocidad de la memoria podrían tener una mayor sensibilidad a efectos adversos emergentes como la somnolencia. Teniendo en cuenta que el examen se realizó a las 13 semanas en fase de mantenimiento, momento en el que todavía suelen persistir los efectos adversos emergentes, podría ocurrir que la repetición de la valoración cognitiva a más largo plazo mejorará estos resultados. En cualquier caso, los datos anticipan lo encontrado en la clínica: que no existe un impacto cognitivo significativo y es posible que exista una mejora del aprendizaje. Esto último tendría que ser corroborado en estudios específicos.

Estudios sobre experiencia clínica en la vida real en niños Una de las primeras experiencias publicadas20 con epilepsia refractaria exclusivamente infantil ha sido llevada a cabo en centros europeos alemanes y aus-

tríacos, países en los que el perampanel está disponible desde 2012. El estudio no esponsorizado, observacional y retrospectivo recoge resultados sobre una muestra heterogénea de 58 pacientes con epilepsia no controlada de edades comprendidas entre 2-17 años*, que incluye mayoritariamente pacientes con epilepsias focales junto a otros con epilepsia no clasificable, síndrome de Lennox, síndrome de West y síndrome de Dravet. La tasa de respondedores a los 3 meses fue del 31% y la libertad de crisis se obtuvo en el 9%. Los efectos adversos más frecuentes en esta serie fueron la disminución del estado de vigilancia o la fatiga y los cambios de humor. El estudio PERAD21 es un estudio retrospectivo, observacional, no intervencionista postcomercialización y multicéntrico en el que participan varios hospitales y neuropediatras del territorio nacional de un año de duración. Trata de extraer datos de eficacia, seguridad y tolerabilidad del perampanel en la población de adolescentes con epilepsia refractaria que incluyen la presencia de crisis focales o secundariamente generalizadas de forma aislada o asociada a crisis de otro tipo, en condiciones de práctica clínica real. El análisis intermedio en 25 pacientes a los 3 meses demuestra una eficacia mayor a la descrita en los ensayos clínicos, con una tasa de respondedores del 65,2% y un porcentaje de libertad de crisis del 13% (Figura 1). Cabe destacar que los pacientes de la serie tenían formas de epilepsia altamente resistente y en su mayoría de evolución prolongada. Además, la mayoría no tomaban fármacos antiepilépticos inductores de forma concomitante. En cuanto al perfil de efectos adversos, aunque fueron superponibles al resto de series publicadas, como somnolencia, mareo e irritabilidad, es destacable que en esta población adolescente el efecto adverso emergente más frecuente es la irritabilidad y/o el cambio de humor (Figura 2), que se observó en mayor o menor medida en el 44% de los adolescentes. Estos efectos emergentes tuvieron una tendencia a la disminución a lo largo del estudio, de forma que el porcentaje de efectos adversos pasó del 59% al inicio a solo el 4% a los 12 meses (Figura 3). Es decir, los efectos adversos son pasajeros y, en general, de intensidad leve. El 8% tuvo agresividad, que se manejó con escaladas más lentas, ya que se vieron a partir de dosis de 8 mg/día y con el tratamiento puntual de fármacos neurolépticos concomitantes, si era necesario, hasta obtener la normalización, que fue rápida con la

* La indicación aprobada de perampanel es el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia y como tratamiento concomitante de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada.

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Eficacia en la práctica clínica habitual en una consulta de neuropediatría ß

70 65,2% 60

% pacientes

50 40 30 20 13% 10 0

Sin crisis

>50% reducción

Alguna mejoría

Sin cambios

Empeoramiento

Figura 1. Eficacia del perampanel a 3 meses en 25 pacientes. Estudio PERAD.

bajada de dosificación. En este estudio se profundizó en los efectos psiquiátricos del perampanel. Es conocida la alta tasa de comorbilidad psiquiátrica existente en las series de pacientes pediátricos con epilepsia refractaria. En la presente serie, el 68% tenían comorbilidad psiquiátrica (trastorno del espectro autista [TEA] 40%, trastorno por déficit de atención e hiperactividad [TDAH] 24% y trastorno de ansiedad [TA] 16%) y el 64% retraso mental (grave en el 50%). Sin embargo, el porcentaje de efectos adversos psiquiátricos no varió al hacer el análisis pormenorizado entre población con comorbilidad psiquiátrica o sin ella y entre los pacientes con discapacidad intelectual o no. La muestra es todavía pequeña para dar este resultado como definitivo, pero parece que, al menos en poblaciones adolescentes, los pacientes con comorbilidad del tipo TEA, TDAH o TA no están, a priori, más expuestos a los efectos psiquiátricos, como tampoco los pacientes con discapacidad intelectual.

MANEJO DEL PERAMPANEL EN LA CONSULTA DE NEUROPEDIATRÍA La importancia de la adherencia al tratamiento Cuando prescribimos un tratamiento antiepiléptico a un paciente, especialmente si es refractario y el

paciente acude a su revisión contándonos que sigue con la misma proporción de crisis, es posible que supongamos que el fármaco no ha sido efectivo. A fin de cuentas, se trata de un paciente refractario. Sin embargo, los trabajos publicados sobre adherencia en el paciente pediátrico22-24 demuestran que entre el 34-44% de los pacientes no cumplimenta adecuadamente el tratamiento. El impacto que esto tiene en el control de su epilepsia es muy importante y la posibilidad de tener un diagnóstico de epilepsia refractaria mayor. Así, el riesgo de seguir teniendo crisis en los no cumplidores es 3,24 veces mayor con respecto a los cumplidores24. El porcentaje de control de crisis pasa del 12% al 31% a los 4 años en caso de no tomar bien la medicación. Con estas cifras, es evidente que se tiene que poner especial interés en averiguar con certeza qué problemas existen a la hora de dar el tratamiento al niño. No hay que olvidar que con frecuencia esta población es dependiente y son los padres los encargados de cumplimentarla, con las ventajas y desventajas que esto puede suponer. Los padres se ven saturados por la cantidad de tomas de medicación que deben prescribir, y facilitarles la cumplimentación es una garantía de éxito terapéutico. Por otro lado, la población adolescente competente puede tener un riesgo mayor de mala cumplimentación. Proporcionar posibilidades de tratamiento en una sola toma, especialmente nocturna, fuera de las miradas de compañeros, va a

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con mecanismo de acción único y distinto como perampanel con cualquier otro fármaco de mecanismo distinto, más o menos amplio, sería una asociación favorable. Esto se confirma en estudios de la práctica real, donde no se ha encontrado ninguna combinación desfavorable entre perampanel y cualquier otro fármaco17,21.

% pacientes

Respecto al perfil de efectos adversos, ni los ensayos, ni los estudios de casos reales han mostrado que exista una potenciación de los mismos dependiendo del tipo de combinación. Un estudio descartó incluso que la asociación levetiracetamperampanel incrementara las reacciones adversas psiquiátricas25.

Enuresis nocturna

Eritema facial

Insomnio

Aumento peso

Ataxia

Cefalea

Fatiga

Torpeza

Agresividad

Somnolencia

Mareo

Irritabilidad/cambios de humor

Figura 2. Efectos adversos emergentes en el análisis de 25 pacientes del estudio PERAD.

Las interacciones farmacológicas pueden condicionar la eficacia de las asociaciones. Se ha discutido mucho si la eficacia del perampanel es menor en caso de asociación a fármacos inductores, pero otro estudio reciente muestra una eficacia similar siempre que se ajusten las dosis según la respuesta clínica26.

Utilidad de los fármacos antiepilépticos de amplio espectro representar un plus de adherencia al tratamiento y, por tanto, de éxito. La vida media prolongada del perampanel permite la dosificación diaria del fármaco en una sola toma nocturna.

Principios de la politerapia racional Los niños con epilepsia refractaria requieren con frecuencia terapia antiepiléptica combinada para controlar sus crisis epilépticas. En este caso, es muy importante tener en cuenta qué fármacos se asocian en base a cuatro condiciones: el mecanismo de acción, el espectro terapéutico y el perfil de efectos adversos y la posibilidad de interacciones farmacocinéticas. Se ha comprobado que los mejores resultados en cuanto a eficacia, habida cuenta del empirismo que muchas veces gobierna este campo, se obtienen combinando fármacos de distintos mecanismos de acción. Por ejemplo, un fármaco gabaérgico con un bloqueante de canales de sodio. En este sentido, también la práctica clínica señala como favorable asociar un fármaco de mecanismo de acción múltiple, como valprotato, con un fármaco de mecanismo de acción único (bloqueante del canal de sodio, por ejemplo), como lamotrigina. Por tanto, en politerapia racional la elección de un fármaco

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La epilepsia infantil tiene unas características particulares como son la heterogeneidad de las crisis, el mayor número de crisis, la evolución de unos síndromes a otros, la dificultad de clasificar las crisis y los registros electroencefalográficos mixtos con tendencia a presentar descargas generalizadas. Es habitual, en la etapa infantil, que la epilepsia refractaria se deba a síndromes epilépticos de difícil control o a encefalopatías epilépticas de etiología no conocida. Con frecuencia, los niños tienen crisis de varios tipos y esto ha hecho que de preferencia los fármacos de amplio espectro terapéutico como valproato y levetiracetam se convirtieran en primera línea terapéutica seguidos de lamotrigina, zonisamida y topiramato. El perampanel puede sumarse como opción terapéutica de amplio espectro en los niños que con más frecuencia que el adulto padecen epilepsias generalizadas primarias o secundariamente generalizadas.

CONCLUSIONES Perampanel es un fármaco nuevo y novedoso en su mecanismo de acción, que por primera vez ha utilizado el bloqueo no-competitivo de receptores AMPA

Eficacia en la práctica clínica habitual en una consulta de neuropediatría ß

7% 11%

1 mes 3 meses 57%

25%

6 meses 12 meses

Figura 3. Variación del porcentaje de efectos adversos en el tiempo en los pacientes con un año de seguimiento en el estudio PERAD.

del glutamato como diana terapéutica con el fin de bloquear de ese modo la propagación de la crisis27. Ha demostrado, tanto en estudios preclínicos in vitro e in vivo27 y mediante ensayos clínicos, su amplio espectro terapéutico7-10. En estos mismos ensayos, y en experiencias de práctica real que han incluido niños20,21, se ha ratificado como un fármaco eficaz y de amplio espectro. Su perfil de seguridad es predecible. No interfiere en vías metabólicas, ni en el crecimiento y desarrollo infantiles. Los efectos adversos más frecuentes son la somnolencia, el mareo y la irritabilidad y/o cambios de humor. En los pacientes adolescentes, este efecto adverso es el más habitual. En algunos pacientes, probablemente predispuestos y que presentan antecedentes de reacciones similares a otros fármacos, este efecto es más previsible. Los efectos adversos tienden a ser pasajeros y desaparecer con el tiempo. También tienen una relación estrecha con la velocidad de la escalada. Por tanto, es aconsejable en la consulta de neuropediatría recoger datos sobre la eventual predisposición a efectos psiquiátricos (que no están relacionados con que el paciente padezca TEA, TDAH o TA), sino más bien a reacciones previas similares a otros fármacos antiepilépticos u ocurridas de forma espontánea y hacer un control más estrecho del paciente durante las primeras semanas de la escalada.

Los pacientes neuropediátricos que padecen epilepsias refractarias con frecuencia tienen un diagnóstico de encefalopatía con discapacidad intelectual grave y múltiples fármacos antiepilépticos en su esquema terapéutico. Con frecuencia padecen crisis englobables en la clasificación como inclasificables, siendo difícil determinar si se trata de crisis generalizadas primarias o secundariamente generalizadas. Un fármaco como el perampanel, muy efectivo en ambos tipos de crisis, da una seguridad adicional. Por otro lado, facilita la adherencia al tratamiento y puede ser añadido a cualquier esquema terapéutico, puesto que no comparte mecanismo de acción con ningún otro antiepiléptico. Es importante tener en cuenta que la asociación con fármacos inductores (carbamazepina, fenitoína y oxcarbazepina) podría disminuir la eficacia y es necesario aumentar las dosis antes de determinar la ineficacia del fármaco. Por último, recordar de nuevo que es un fármaco con experiencia propia en niños tanto en escenario experimental como de práctica real. Esto acompañará al neuropediatra durante la toma de decisiones en consulta.

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Seguridad y tolerabilidad

del perampanel. Experiencia en

práctica clínica en España

Vicente Bertol Alegre Doctor en Medicina. Especialista en Neurología. Responsable de la Unidad de Epilepsia Servicio de Neurología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

INTRODUCCIÓN Medios para conocer la eficacia y seguridad de un fármaco antiepiléptico La experiencia con un fármaco antiepiléptico (FAE) en la práctica clínica diaria tiene gran relevancia, ya que ayuda a complementar los datos obtenidos de los ensayos clínicos necesarios para la aprobación del fármaco. Estos ensayos constituyen el gold standard para la evaluación de la eficacia y tolerabilidad a corto plazo de cualquier nuevo medicamento, pero no proporcionan información sobre la seguridad a largo plazo, ni pueden predecir cómo funcionará el medicamento en el manejo del paciente epiléptico en la consulta diaria. En los estudios preaprobación se utilizan dosis fijas del fármaco que se comparan con placebo, en pacientes con un máximo de tres FAE, con un mayor intervalo de dosificación y un esquema de titulación más rápido que lo que suele realizarse

en la práctica clínica diaria1. Además, los datos de tolerabilidad generados en los ensayos clínicos pueden sobreestimar la toxicidad del fármaco al ser pacientes con una epilepsia más grave y que reciben mayor número de FAE2. Por estas razones son necesarios datos que puedan reflejar la experiencia en la utilización de un FAE en la práctica clínica diaria que complementen los datos de los ensayos clínicos.

Epilepsia farmacorresistente Los pacientes que padecen epilepsia focal pueden continuar siendo resistentes a los FAE hasta en un 25% de los casos, a pesar de disponer de un gran número de ellos3. Muchos de estos pacientes recibirán terapia combinada, lo que puede llevar a un mayor riesgo de toxicidad si se utilizan fármacos con mecanismo de acción similar3. Por lo tanto, los FAE con nuevos mecanismos de acción ofrecen una

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ß Vicente Bertol Alegre

oportunidad para mejorar tanto el control de las crisis como la tolerabilidad del tratamiento4. Este es el caso del perampanel.

Objetivo de la revisión El objetivo de este trabajo es revisar los datos de seguridad y tolerabilidad aportados por los estudios realizados con perampanel en la práctica clínica diaria en España5-12. El perampanel está disponible en nuestro país desde primeros de 2014, aunque en otros países europeos se comercializa desde 2012, existiendo diversos trabajos que lo han evaluado en la práctica clínica diaria13-17. Estos datos españoles se van a complementar con los de los ensayos clínicos pivotales18-21 y con los aportados por los estudios en el resto de Europa. Los siguientes resultados han sido presentados recientemente en forma preliminar en diversas reuniones científicas, y algunos de ellos están pendientes de ser publicados.

PERFIL DE SEGURIDAD DEL PERAMPANEL El perampanel es un antagonista no competitivo selectivo del receptor AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi5-metilisoxazol-4-propiónico) utilizado como terapia añadida en las crisis focales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 12 años con epilepsia. La eficacia y tolerabilidad del perampanel se han evaluado en un extenso programa de ensayos clínicos, que incluyó tres aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de estudios fase III, en pacientes que presentaban crisis focales a pesar del tratamiento con hasta tres FAE (E2007 304, 305 y 306) y un estudio de extensión (E2007 307)18-21. El perampanel se asoció con un perfil de acontecimientos adversos predecible y aceptable, siendo la mayoría de ellos leves o de moderada intensidad18-20. Los efectos adversos más frecuentes con perampanel se produjeron en el sistema nervioso central (mareos en el 10-47,9% y somnolencia en el 9,3-18,2%) y fueron dependientes de la dosis. En más del 10% de los casos se referían cefalea, caídas, irritabilidad, ataxia y fatiga en cualquier grupo de tratamiento. La aparición de agresión, ataxia, visión borrosa, convulsiones, mareos, disartria, fatiga, cefalea, somnolencia y vértigo fueron con mayor frecuencia la causa de la suspensión, reducción o interrupción de la dosis de perampanel. No hubo eventos adversos graves relacionados con el fármaco y tampoco casos de muerte súbita inesperada en epilepsia. El perfil de efectos

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adversos con el uso a largo plazo de perampanel coincide con lo observado en los ensayos controlados con placebo21.

REVISIÓN DE ESTUDIOS ESPAÑOLES DE PRÁCTICA CLÍNICA DIARIA El diseño de los estudios y las características basales de los pacientes incluidos en ellos se presentan en la Tabla I. La mayoría de los estudios han incluido gran número de pacientes (n = 78-464)8-12. Casi todos realizan un seguimiento de al menos 6 meses, 12 meses en tres de ellos (Tabla I). Todos los pacientes incluidos padecen una epilepsia refractaria grave, de una media/mediana de 24-26 años de evolución de la enfermedad, habiendo fallado entre 1 y 15 FAE antes de utilizar perampanel, el cual fue administrado a dosis entre 2-12 mg/día, estando tomando en aquel momento entre 2 y 3 de media de otros FAE (Tabla I). Los datos de práctica clínica diaria procedentes de estos estudios clínicos representan más de dos años de experiencia continuada con perampanel, y han demostrado un perfil de seguridad que es consistente con lo demostrado en los estudios de fase III y su extensión18-21. Entre un 30-70% de los pacientes experimentaron algún efecto adverso (Tabla II), resultados similares a los observados en otros estudios observacionales de práctica clínica en otros países europeos (37-68%)13-17. Los más comunes fueron mareos, somnolencia e irritabilidad (Tabla II), como era de esperar sobre la base de datos de ensayos clínicos18-21. También se refiere agresividad, cefalea, caídas, aumento de peso, enlentecimiento cognitivo y depresión, mucho menos comunes (Tabla II). Todos los estudios refieren que la mayoría de los efectos adversos fueron ligeros o moderados y transitorios; una de las series comunica efectos adversos intensos en un 10% de los casos12. En las series de mayor duración (6 o 12 meses) el porcentaje de retirada por efectos adversos fue similar, entre el 14% y el 19%8-12. En series españolas de uso de otros FAE en la práctica clínica diaria los resultados son similares, con alguna diferencia en cuanto al tipo de efecto adverso predominante. Así, en una que incluye 158 pacientes con epilepsia focal refractaria a los que se asocia lacosamida, un 49,4% presenta al menos un efecto adverso, siendo “mareo” el más frecuentemente referido (25%), como en las series de perampanel, y el que predomina como causa de abandono por efecto

Seguridad y tolerabilidad del perampanel. Experiencia en práctica clínica en España ß

Tabla I. Diseño y datos basales de los estudios de perampanel en la práctica clínica diaria Estudio

Edad (rango)

Dosis, m. mg

Diseño estudio

Tiempo de seguimiento (meses)

Duración epilepsia (años) (rango)

FAE previos n (rango)

FAE basales

Oliveros et al.5

40 m (16-64)

6,6

OR 2 centros

–

2,9 m

Smeyers et al.6

14 m (12-17)

6,6

OR 2 centros

11 m (4,5-13,5)

5 (3-8)

1,9 m

Fernández MJ et al.7

41 m

7,6

OR 2 centros

25 m

8,7 m

2,7 m

González et al.8

42,9 m (17-75)

6,3

OR MC

25 m (1-53)

6 (2–-15)

2,7 m

Garayoa et al.9

187

40 md (33-49)

6,5

OR MC

26 md (13-36)

8 md (4-9)

2 md

García G et al.10

122

39,4 m (30-49)

7,05

OR MC

25,5 md (15-35)

5,7 m (4-7)

2,8 m

Garamendi et al.11

208

40,6 m (16-86)

7,74

OR MC

25,5 m (1-61)

7 md (1-15)

2,5 md

Villanueva et al.12

464

40,5 m (12-82)

6,9

OR MC

24 md (14,5-36)

7 md

–

FAE, fármaco antiepiléptico; m, media; MC, multicéntrico; md, mediana; n, número de pacientes; OR, observacional retrospectivo.

adverso22. Otra serie analiza la terapia combinada con acetato de eslicarbazepina durante al menos un año en 105 pacientes, apareciendo efectos adversos en un 18,1%, siendo el más frecuente “alteraciones cognitivas”, que también es el más habitual en llevar a la retirada23. Respecto a la presencia de algún factor que pudiera influir en la mayor o menor aparición de efectos adversos, la serie de Garamendi et al.11 refiere diferencias significativas entre el uso concomitante de fármacos inductores y no inductores: aparecían más efectos adversos en caso de uso concomitante con FAE no inductores. Los FAE inductores enzimáticos pueden interferir con el metabolismo del perampanel y reducir su concentración sérica24,25. Un análisis de los datos de farmacocinética y farmacodinámica de los ensayos de fase III mostró que tres FAE inductores enzimáticos –carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína– aumentaban el aclaramiento del perampanel, provocando una reducción de los niveles séricos de hasta el 30%24. Por tanto, se puede esperar que afecte a las tasas de eventos adversos relacionados con la dosis en los pacientes que reciben perampanel. Sin embargo, otro reciente análisis de los datos combinados de fase III ha indicado poca variación en la incidencia de mareos, somnolencia o cefalea en los pacientes que estaban o no recibiendo

los FAE no inductores enzimáticos, ácido valproico, lamotrigina o levetiracetam25. En los estudios observacionales de mayor número de pacientes11,12, la probabilidad de eventos adversos no se correlacionó claramente con la dosis de perampanel, coincidiendo con lo referido en otros estudios de práctica clínica diaria14. En el estudio de Villanueva se observó un descenso de los efectos adversos con el empleo de pautas de titulación más lentas12. En las series de Garayoa y Garamendi la tolerabilidad fue mejor en los pacientes que recibían uno o dos FAE basales que en los que recibían más de dos, pero sin existir diferencia significativa9,11. El análisis de la retirada por efectos adversos en relación con mayor o menor número de FAE previos no muestra diferencia significativa8. Respecto a algún efecto adverso en particular, en la serie de Villanueva los efectos adversos psiquiátricos fueron estadísticamente más frecuentes en pacientes con comorbilidades psiquiátricas previas solo en los casos de trastorno de hiperactividad y ansiedad12. No se encontraron efectos adversos inesperados graves (por ejemplo, dérmicos, cardíacos o analíticos). Ante la posibilidad de aparición de irritabilidad, entre 5-18% en las series de adultos7-12 y 44% en la de adolescentes6, parece apropiado considerar evitar

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Tabla II. Datos de tolerabilidad en estudios de perampanel en la práctica clínica diaria Estudio Oliveros et al.5

Smeyers et al.6

Efectos adversos (%)

Retirada por efecto adverso (%)

54 (ligeros o moderados, desaparecen tras ajuste)

Somnolencia Irritabilidad Agresividad

– – –

Irritabilidad Mareo Somnolencia Agresividad Torpeza Aumento peso

44 16 12 8 8 8

Somnolencia Irritabilidad Inestabilidad Mareo Agresividad

22 12 10 7,5 2,5 35,9 24,4 12,8 12,8 5,1 5,1 9 9 8 6

65 (transitorios, no intensos 80%)

Fernández MJ et al.7

46,4

González et al.8

69,2 (transitorios, no intensos 79,6)

19,2

Mareo Somnolencia Ataxia Fatiga Irritabilidad Cefalea

Garayoa et al.9

33 (transitorios, no intensos 85,5%)

Mareo Somnolencia Irritabilidad Cefalea

Mareo Somnolencia Agresividad Irritabilidad Depresión Aumento peso

15,5 15,5 13 10 5,7 3,2

17,4

Irritabilidad Somnolencia Mareo Aumento peso

8,6 8,6 6,7 1,5

Mareo Somnolencia Irritabilidad

23,2 19,8 17,9

García G et al.10

52 (mayoría ligeros o moderados)

Garamendi et al.11

30,8 (mayoría ligeros o moderados)

Villanueva et al.12

62,9 (10,3% intensos)

su uso en pacientes con antecedentes de problemas psiquiátricos graves (control difícil de ataques de ira y/o de comportamiento hostil o agresivo). En el resto de los pacientes, la posibilidad de aparición de irritabilidad y agresión se debe discutir con el paciente y su familia, vigilar su aparición mientras se alcanza la dosis óptima de perampanel y, como destaca el estudio FYDATA, realizar una pauta de dosificación más lenta12. Para evitar los efectos adversos más frecuentes que pueden aparecer con el uso de perampanel, se debe individualizar la dosificación, realizando una titula-

Tipo de efecto adverso (%)

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ción de dosis lenta en caso de pacientes ancianos, por el posible deterioro cognitivo subyacente, o en adolescentes, por posibles dificultades de aprendizaje10,11. En un estudio publicado recientemente, el rendimiento cognitivo global de los pacientes que tomaron perampanel fue similar al de los pacientes del brazo placebo26. La posibilidad de que algunos eventos adversos, como mareos y somnolencia, aparezcan durante el día, se puede minimizar administrando la dosis de perampanel a la hora de acostarse, porque los datos farmacocinéticos muestran que su concentración

Seguridad y tolerabilidad del perampanel. Experiencia en práctica clínica en España ß

plasmática máxima se alcanza alrededor de 0,5 a 2,5 horas después de la dosificación25. Si aun con todo aparecen los efectos adversos relacionados con la dosis, hay que valorar una reducción de la dosis, que puede evitar la retirada del fármaco si está siendo eficaz, como sucede en la serie de Oliveros et al.5. Dado que el estado estacionario del perampanel en plasma se alcanza a las 2 semanas, este es el tiempo para realizar la titulación según ficha técnica, y si se administra acompañando a un FAE IE, al alcanzar antes el estado estacionario, una semana, la titulación tendría que ser en este tiempo27. No obstante, tras los resultados observados en las primeras series de casos en práctica clínica, se recomienda hacer titulaciones incluso más lentas de lo recomendado en ficha técnica.

CONCLUSIONES El perampanel ha mostrado buena tolerabilidad en su utilización en la práctica médica diaria, con la mayoría de los efectos adversos leves o moderados, transitorios, y sin efectos adversos graves reportados hasta la fecha. Los efectos adversos más frecuentes son mareos, irritabilidad y somnolencia. El riesgo de estos efectos adversos podría reducirse mediante la administración del perampanel a la hora de acostarse. También pueden controlarse ajustando la dosis según el fármaco al que se añade y con dosificaciones más lentas.

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Manejo práctico e importancia de la titulación para la optimización

terapéutica

Francisco Javier Montoya Gutiérrez Unidad de Epilepsia. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva

INTRODUCCIÓN En las últimas décadas, el arsenal farmacológico para el tratamiento de la epilepsia ha presentado un crecimiento exponencial. Sin embargo, en no pocas ocasiones, las altas expectativas depositadas en la aparición de nuevos fármacos antiepilépticos no han tenido el correlato esperado en la práctica clínica para el control de epilepsia farmacorresistente1. En este contexto, han sido muchos los autores que han defendido la utilización “racional” de la terapia antiepiléptica, basada en los diferentes mecanismos de acción de estos fármacos. Así, en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, el perampanel es el primer fármaco antiepiléptico cuya acción se basa en una inhibición no competitiva de los receptores AMPA postsinápticos, disminuyendo la transmisión sináptica excitatoria2,3. Aprobado inicialmente para el tratamiento como terapia adyuvante en pacientes mayores de 12 años con crisis de inicio parcial, recientemente también ha sido autorizada su indicación para el tratamiento de crisis tónico-clónico generalizadas en pacientes diagnosticados de epilepsia generalizada idiopática, bajo las mismas premisas que para el tratamiento de las crisis focales4.

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En el desarrollo de un fármaco, los ensayos clínicos constituyen el “gold estandard” en la evaluación de la eficacia y la tolerabilidad del mismo a corto plazo, pero no pueden aportar información sobre seguridad a largo plazo o acerca del comportamiento del fármaco en la práctica clínica. En este sentido, en los tres ensayos clínicos realizados con el perampanel se analizaron dosis entre 2 y 12 mg al día, demostrándose eficacia a partir de la dosis de 4 mg al día5,6 y un buen perfil de seguridad y tolerabilidad7,8. Estos datos se confirmaron en el estudio de extensión que se realizó posteriormente (con dos años más de seguimiento) y en el que se describe una tasa de retención del 58,5% y una tasa de respondedores del 58%9. No obstante, tal y como se ha comentado anteriormente, se requieren estudios en práctica clínica habitual para poder definir el manejo y los posibles efectos adversos del fármaco en pacientes no seleccionados. De este modo se puede determinar la efectividad y tolerancia al fármaco, así como el ajuste de la dosis según las circunstancias reales. En el presente artículo se recoge una aproximación a los datos publicados en práctica clínica con el perampanel, junto a nuestra experiencia en la titula-

Manejo práctico e importancia de la titulación para la optimización terapéutica ß

ción y manejo de los pacientes que se encuentran en tratamiento con este fármaco.

EXPERIENCIA CLÍNICA CON PERAMPANEL Hasta el momento actual se han publicado tres estudios sobre experiencia en práctica clínica habitual con el fármaco. En el primer estudio, multicéntrico observacional en Alemania y Austria10, se describe el seguimiento durante 6 meses de 281 pacientes en tratamiento con perampanel. Presenta una tasa de retención al fármaco de un 60%, con un 50% de tasa de respondedores y un 15 % de los pacientes libres de crisis. La incidencia de efectos adversos fue del 52%, fundamentalmente somnolencia (24,6%), mareo (19,6%), ataxia (3,9%) e irritabilidad/agresividad (4,9%), sin poder definir un claro correlato entre la dosis utilizada y la presencia de efectos adversos. La dosis media utilizada fue de 8 mg al día en pacientes libres de crisis. En el segundo estudio se analiza retrospectivamente la evolución de 47 pacientes tratados con perampanel en un período de 19 meses11, con especial hincapié en la evolución de los efectos adversos a nivel de la esfera psiquiátrica. El 45% de los pacientes abandonaron el fármaco y la tasa de respondedores fue del 28%. Según este estudio, la causa más frecuente de retirada del fármaco (76%) se relacionó con la presencia de efectos adversos intolerables (irritabilidad/trastorno del humor/agresividad). El trastorno del humor fue el efecto adverso más frecuente, seguido de mareo y somnolencia. Tres pacientes desarrollaron ideación suicida. El tercer estudio, multicéntrico retrospectivo, en el Reino Unido e Irlanda, analiza la evolución de 310 pacientes durante 22 meses12, con una tasa de retención al año del 47,6% y del 27% a los 18 meses. La tasa de respondedores fue del 50%. Se describe que una titulación rápida se podría asociar a una mayor incidencia de efectos adversos y, por tanto, a una mayor tasa de abandonos. Los efectos adversos referidos fueron con mayor frecuencia la sedación (23,8%), trastornos del humor (22,6%), mareo (13,5%) e inestabilidad (11,3%). Por último, una reciente revisión13 analiza de forma combinada los resultados publicados en los ensayos clínicos y los datos obtenidos en los estudios en experiencia clínica real. Se recomiendan pautas de titulación lentas, individualizadas, con el fin

de minimizar los efectos adversos, no requiriendo aumentar las dosis si existe control de las crisis con 4 mg. También se aconseja analizar otros fármacos concomitantes que puedan agravar el mareo o la somnolencia para valorar la retirada, si es necesaria, durante la titulación de la dosis de perampanel.

MANEJO PRÁCTICO Y TITULACIÓN EN NUESTRA UNIDAD En nuestra Unidad se han tratado más de 80 pacientes con perampanel como terapia adyuvante, tanto en epilepsias focales como en epilepsias generalizadas con crisis tónico-clónicas generalizadas. El primer dato importante a destacar es el perfil de seguridad del fármaco, dado que no hemos observado efectos adversos graves ni alteraciones de laboratorio que hayan obligado a su retirada. Tras las primeras experiencias con el fármaco, se ha intentado individualizar la titulación para mejorar la tolerancia, observando, según nuestra experiencia, que titulaciones lentas (como mínimo aumento de dosis cada 2 semanas) mejoran francamente la tolerabilidad. En esta línea, en algunos pacientes muy sensibles al aumento de la dosis, se optó incluso por un aumento de dosis a días alternos durante un período determinado de tiempo (2 a 4 semanas), con clara mejoría de la misma. Respecto a la dosis eficaz, hemos observado que dosis de 4 mg/día consigue altas tasas de respuesta en algunos pacientes. De esta forma, en muchos pacientes no se consideraría, de entrada, el aumento de la dosis hasta 4 mg (dosis a partir de la cual se observaba eficacia en los ensayos clínicos), dado que pueden llegar incluso a permanecer libres de crisis con la dosis de 4 mg/día. El porcentaje de pacientes que han requerido dosis superiores a 8 mg para el control parcial/total de sus crisis es bajo. Además, en la mayor parte de los pacientes, si no se ha objetivado ningún tipo de respuesta a 6 mg, esta ya no se ha observado a dosis superiores. La tasa de retención en nuestra serie, a un año de seguimiento, se sitúa alrededor del 65%, algo superior a los datos publicados en la literatura especializada, probablemente en relación con la mejor tolerancia al fármaco tras la individualización de la titulación que anteriormente se ha descrito. En los pacientes en los que se ha añadido el fármaco como segunda línea, han presentado en general menos efectos adversos que pacientes en tratamiento concomitante

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ß Francisco Javier Montoya Gutiérrez

con más de dos o tres fármacos antiepilépticos. Respecto a los efectos adversos más frecuentemente observados, coincidimos con los datos publicados en los estudios, describiendo los pacientes por orden de frecuencia mareo, somnolencia diurna y fatiga e irritabilidad. La irritabilidad, leve-moderada, es el efecto adverso que más frecuentemente ha motivado la retirada del fármaco, siendo la segunda causa tras la retirada por falta de eficacia. Solo un paciente ha manifestado aumento ponderal.

CONCLUSIÓN El perampanel ha mostrado una alta eficacia y tolerancia en los estudios sobre experiencia clínica publicados hasta la fecha. Asimismo, el perfil de seguridad es alto, no habiéndose descrito efectos adversos graves. Los efectos adversos más frecuentes son mareo, somnolencia, fatiga e irritabilidad, y pueden minimizarse con pautas de titulación lentas13 y administrando la dosis en el momento de acostarse10. Respecto a la dosis, puede no ser necesario aumentarla si se objetiva control de crisis con 4 mg13.

A modo de resumen, las pautas de escalado de dosis lentas se correlacionan con una menor aparición o intensidad de los efectos adversos más frecuentes (mareo y somnolencia), minimizándose también con la administración del fármaco en el momento de acostarse (Figura 1).

INICIO

2.ª semana

4.ª semana

MANTENIMIENTO

4 mg/día

2 mg/día

[

]

[

Según TOLERANCIA

2 mg/día ALTERNANDO 4 mg/día

]

Según RESPUESTA

6 mg/día

AUMENTAR 2 mg/día cada 2 semanas (MÁX 12 mg/día)

Figura 1. Ejemplo de titulación utilizada en nuestra Unidad. Escalado de dosis: inicio 2 mg/día durante 2 semanas y posteriormente, según tolerancia, ascender a 4 mg/día o administrar a días alternos las dosis de 2 mg y 4 mg durante 2 semanas más. Tras alcanzar la dosis de 4 mg, en función de la respuesta clínica mantener esta dosis o aumentar a 6 mg a partir de la 6.ª semana, pudiendo administrarse a días alternos con la dosis de 4 mg en función de la tolerancia*. *El tratamiento con Fycompa® se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg (semanalmente o cada 2 semanas de acuerdo con las consideraciones relativas a la semivida descritas más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día, conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente a la dosis de 8 mg al día, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día hasta 12 mg/día. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que no acortan la semivida del perampanel, el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 2 semanas como mínimo. A los pacientes que toman de forma concomitante medicamentos que acortan la semivida del perampanel, el aumento de la dosis se les debe realizar a intervalos de 1 semana como mínimo.

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Manejo práctico e importancia de la titulación para la optimización terapéutica ß

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8. 9.

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Perampanel y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. Nuevas evidencias Rosa Ana Saiz Díaz Sección Epilepsia-EEG. Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de octubre. Madrid

INTRODUCCIÓN En la actualidad disponemos de un buen número de fármacos antiepilépticos (FAE) que continúa aumentando en los últimos años. Pese a ello, todavía nos enfrentamos a un 20-30% de pacientes que sufren una epilepsia refractaria. En estos casos, nos vemos obligados a utilizar múltiples FAE de manera secuencial y combinada. Por ello, la aparición de FAE con nuevos mecanismos de acción nos ofrece una oportunidad para mejorar el control de las crisis y reducir los efectos secundarios. A excepción de los FAE más antiguos, los nuevos fármacos han demostrado eficacia en el control de las crisis refractarias de inicio focal en los distintos ensayos clínicos llevados a cabo para su aprobación. Sin embargo, disponemos de poca evidencia sólida que pruebe el efecto de los FAE sobre las crisis primariamente generalizadas1. Dentro de estas, resultan de especial relevancia, por sus consecuencias, las crisis tónico-clónicas generalizadas (CTCG) primarias, ya que constituyen el tipo de crisis que mayor riesgo de lesiones y mortalidad acarrea y afectan más a la calidad de vida de los pacientes. Por otro lado, se considera que la presencia de CTCG, ya

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sean primarias o secundarias, es el principal factor de riesgo asociado a la muerte súbita no esperada del paciente con epilepsia2. El perampanel es el último de los FAE incorporados en nuestro medio. Inicialmente indicado como coadyuvante en el control de las crisis focales refractarias, recientemente ha sido aprobado como FAE eficaz, empleado en asociación, para el control de las CTCG primarias, sobre la base de los resultados obtenidos en un ensayo clínico diseñado para tal fin3. El perampanel es el primer FAE con acción antagonista no competitiva de los receptores AMPA. Dichos receptores son los principales implicados en la transmisión excitatoria postsináptica y desempeñan un papel crucial en la génesis y difusión de la actividad epiléptica. El hecho de ser un inhibidor no competitivo le permite actuar incluso ante concentraciones elevadas de glutamato y tener efecto en estados de hiperexcitabilidad. Sus características farmacocinéticas más relevantes son una absorción oral rápida, sin evidencia de efecto de primer paso, además de una semivida media muy larga, de unas 105 horas, lo que permite su administración en una

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única toma al día. Presenta farmacocinética lineal y se une en un 95% a proteínas plasmáticas. Su metabolismo depende fundamentalmente del citocromo CYP3A y por ello sus niveles descienden en presencia de otros inductores enzimáticos, de manera más significativa con carbamazepina. Su efecto sobre la concentración de otros FAE es muy poco significativo4.

EFICACIA DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS SOBRE LAS CRISIS TÓNICO-CLÓNICAS GENERALIZADAS Las CTCG constituyen una entidad semiológicamente bien definida, y se inician con una contracción tónica bilateral y simétrica seguida por clonías bilaterales de la musculatura somática, generalmente asociadas a fenómenos autonómicos5. Pueden aparecer de manera exclusiva o asociadas a otras crisis primariamente generalizadas en múltiples síndromes de epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI), pero también pueden ser el resultado de crisis de inicio focal con generalización tónico-clónica secundaria (CTCSG) y formar parte de las crisis que sufren pacientes con epilepsias focales. Es importante llegar a un diagnóstico clínico correcto y diferenciar las CTCG primarias de las secundariamente generalizadas, ya que varios de los FAE empleados en epilepsias focales pueden agravar tanto las CTCG primarias como otras crisis generalizadas habitualmente asociadas (ausencias, mioclonías). Es el caso de la fenitoína, la carbamazepina, la oxcarbazepina y algunos FAE gabaérgicos. Disponemos de un número escaso de FAE indicados para el tratamiento de las CTCG primarias. En concreto, solo el valproato, la lamotrigina y el topiramato han demostrado una evidencia débil, de clase III y IV, empleados como monoterapia inicial, y el levetiracetam, la lamotrigina y el topiramato evidencia de clase I cuando se usan como terapia añadida, mientras que la zonisamida ha mostrado evidencia de clase IV1. Además, nos encontramos con restricciones para el uso de algunos de estos fármacos en la práctica clínica diaria. Es el caso del valproato, que ha sido durante muchos años el FAE de elección en las EGI, pero ahora está desaconsejado en grupos como la mujer joven o población infantil por su teratogenia y efectos sobre el desarrollo cognitivo. La lamotrigina, en algunos casos, puede empeorar las crisis mioclónicas de algunos pacientes con EGI. Por todo ello, a diferencia de lo que sucede con las epilepsias focales, nuestro arsenal terapéutico es

bastante limitado en el caso de las CTCG de las epilepsias primarias. Por contra, contamos con diversos FAE eficaces en el control de las crisis de inicio focal y, aunque no se han hecho estudios comparativos entre ellos, múltiples revisiones y metaanálisis no han encontrado diferencias significativas en cuanto a su eficacia. No obstante, gran parte de estos estudios no discriminan entre crisis focales aisladas y aquellos pacientes con crisis focales con generalización TC secundaria. En nuestra práctica habitual encontramos pacientes con epilepsias focales refractarias y todavía no comprendemos bien por qué algunos de estos pacientes experimentan frecuentes CTCSG y otros no. Estudios in vitro sugieren que la iniciación y posterior propagación de las crisis podría deberse a distintos tipos de alteraciones de la transmisión sináptica. De ser así, es posible que algunos FAE puedan ser más eficaces que otros para evitar la generalización secundaria de las crisis, independientemente de su capacidad para prevenir el inicio de las crisis focales6. Un trabajo reciente describe que son pocos los ensayos clínicos que incluyen un número suficiente de pacientes con epilepsias focales que sufren CTCSG y en los que se analizan específicamente los resultados de los FAE sobre este tipo de crisis. La escasez de datos no permite comparar la eficacia de los distintos FAE entre sí. Solo algunos trabajos con perampanel, lacosamida y topiramato han analizado específicamente los resultados sobre CTCSG, demostrando mayor eficacia que el placebo en el control de este tipo de crisis6. En concreto, el estudio de extensión de los diversos ensayos fase III llevados a cabo con perampanel7 en pacientes con epilepsia focal refractaria, incluyó 1.216 pacientes en los que se tituló perampanel hasta 12 mg/ día (o dosis máxima tolerada) y se llevó a cabo la conversión de placebo a fármaco. Sus resultados obtuvieron un 46% de pacientes con reducción de más del 50% de las crisis a los 9 meses (n = 980) y un 58% a los 2 años (n = 337). Es de interés destacar que esta cifra se elevó al 77% a los 9 meses (n = 422) y al 90% a los 2 años (n = 141) cuando se consideraron solo las CTCSG.

PERAMPANEL EN LAS CRISIS TÓNICO-CLÓNICAS GENERALIZADAS PRIMARIAS Teniendo en cuenta la eficacia que el perampanel había demostrado sobre las CTCSG en los ensayos

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ß Rosa Ana Saiz Díaz

previos y los datos de eficacia en modelos animales de crisis generalizadas, se diseñó un estudio encaminado a comprobar la eficacia y seguridad de este FAE en pacientes adolescentes y adultos con EGI y CTCG primarias refractarias a medicación. Dicho estudio consistió en un ensayo fase III doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en centros de Estados Unidos, Europa, Japón y Asia3. A fin de asegurar que la población del estudio presentaba un diagnóstico claro de EGI, un comité de expertos externo revisó los datos clínicos (historial, tipo de crisis y síndrome, resultados del electroencefalograma y neuroimagen), desestimando los casos que podían ofrecer alguna duda. Por ello, de los 307 pacientes inicialmente seleccionados, se incluyeron finalmente 164 pacientes mayores de 12 años con EGI que presentaban CTCG refractarias. Todos habían tenido un mínimo de 3 CTCG durante el período basal (4-8 semanas) y recibían tratamiento con dosis estables de 1-3 FAE apropiados. Estas dos características, la mayor rigurosidad en la selección de pacientes con EGI y el ser una población de pacientes potencialmente más refractaria (hasta 3 FAE previos empleados, en vez de 2 como máximo) diferencian este estudio de ensayos previos con otros FAE en EGI refractarias (Tabla I). La duración del estudio comprendió una fase de titulación de 4 semanas, hasta un máximo de perampanel 8 mg/día (o la dosis máxima tolerada), un período de mantenimiento de 13 semanas y posteriormente una fase de extensión de 38 semanas. Las medidas de eficacia fueron el porcentaje de cambio de la frecuencia de crisis en 28 días con respecto al basal (requisito US Food and Drug Administration, FDA) y la tasa de pacientes con disminución de crisis ≥ 50% (requisito de la Agencia Europea de Medicamentos, EMA). El estudio mostró una reducción en la frecuencia de CTCG primarias significativa (–76,5% con perampanel frente a –38,4% con placebo; p < 0,0001) y una tasa de respondedores ≥50% también superior del perampanel (64,2% frente a 39,5% con placebo; p = 0,0019). Hubo un 30,9% de pacientes libres de crisis con perampanel frente a 12,3% con placebo3 (Tabla II). Como objetivo secundario también se registró el cambio que experimentaron otras crisis generalizadas que también presentaban algunos de los pacientes (aproximadamente un 40% tenían mioclonías y un 50% ausencias asociadas a CTCG, tanto en el grupo control como el placebo). Un subanálisis por tipo de crisis encontró un efecto positivo

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Tabla I. Características de los pacientes incluidos en el ensayo 81 (perampanel), 82 (placebo)

n = 164 (análisis 163 pacientes) Edad media

28,4 (±11,4)

Género

56,2% mujeres

Tiempo desde diagnóstico de epilepsia Número de FAE previos

17,2 años (±11,8)

1 2 3 4

33,7% 46% 19,6% 0,6%

CTCG Ausencias Mioclonías Tónicas Clónicas Atónicas

100% 50,9% 39,9% 1,2% 0,6% 0,6%

Tipo de crisis

CTCG, crisis tónico-clónicas generalizadas; FAE, fármacos antiepilépticos.

sobre las ausencias, aunque no hubo cambios en cuanto a las mioclonías. De manera global, el grupo de perampanel experimentó una mayor reducción en todos los tipos de crisis (–43,4% frente a –22,9% el grupo placebo; p = 0,0018)3. No obstante, es preciso un número de sujetos más amplio y un diseño de estudio específico para valorar el efecto del perampanel sobre otras crisis generalizadas. Los datos preliminares que aporta este ensayo clínico presentan importancia, ya que, en algunos casos, FAE que consiguen el control de las CTCG pueden agravar otros tipos de crisis como ausencias y mioclonías (Tabla II). En estudios previos en epilepsias focales refractarias se ha constatado una menor eficacia del perampanel cuando se administraba de forma conjunta con FAE inductores enzimáticos como carbamazepina y oxcarbazepina, debido a que estos producían una disminución de niveles séricos de perampanel e implicaban la conveniencia de llegar a dosis mayores de perampanel8. En el caso de las CTCG primarias, no es esperable que el perampanel se administre junto con FAE inductores, en general desaconsejados para el control de las crisis en EGI. Por tanto, este estudio demuestra que el perampanel, a dosis de 8 mg/día, es un FAE eficaz para el control de las CTCG primarias refractarias cuando se emplea como tratamiento adyuvante, aportando evidencia de clase I.

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Tabla II. Resultados sobre el control de crisis de perampanel frente a placebo Perampanel

Placebo

Cambio en la frecuencia de crisis

–76,5%

–38,4%

p < 0,0001

Tasa de respondedores

64,2%

39,5%

p = 0,0019

Pacientes libres de CTCG

30,9%

12,3%

Cambio frecuencia de todos los tipos de crisis

–43,4%

–22,9%

Pacientes libres de todos los tipos de crisis

23,5%

4,9%

p = 0,0018

CTCG, crisis tónico-clónicas generalizadas.

SEGURIDAD Y EFECTOS ADVERSOS DEL PERAMPANEL EMPLEADO COMO COADYUVANTE EN EL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS TÓNICO-CLÓNICAS GENERALIZADAS PRIMARIAS REFRACTARIAS Los datos sobre seguridad y efectos adversos no fueron diferentes de los encontrados en los estudios previos que evaluaron el perampanel en el tratamiento de las crisis parciales. Se recogieron efectos adversos en el 72% del grupo placebo y en el 82,7% del grupo tratado con perampanel. No se registraron anomalías significativas en las analíticas realizadas, ni alteraciones en la conducción cardíaca. En general, el perampanel fue un fármaco bien tolerado y los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Aquellos que aparecieron con una frecuencia superior al 10% fueron mareo, fatiga, cefalea, somnolencia e irritabilidad (Tabla III). En el 8,5% y el 7,4% de pacientes tratados con placebo y perampanel, respectivamente, se describió algún tipo de efecto adverso grave, la mayor parte transitorios, salvo dos muertes: un caso de muerte súbita no esperada del paciente con epilepsia en el grupo placebo y un ahogamiento accidental entre los tratados con perampanel. Se produjeron dos casos de estatus epiléptico, uno en el grupo tratado y otro en el de placebo. Los efectos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento ocurrieron en el 6,1% de los pacientes con placebo y en el 11,1% de los pacientes

tratados con el fármaco activo. Algunos efectos adversos de especial interés, que fueron más frecuentes en el grupo tratado con perampanel, se relacionaron con hostilidad, agresividad e ideación/tentativa suicida (dos casos). Las recomendaciones elaboradas a partir de los ensayos en epilepsias parciales sugieren, en estos casos, una pauta de titulación más lenta y disminuir la dosis del fármaco. Debe realizarse una vigilancia más estrecha de los pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica8. Aunque no se ha reportado de manera específica en este estudio, datos previos en pacientes con epilepsias focales no han encontrado una mayor asociación de alteraciones del comportamiento en pacientes que recibían simultáneamente levetiracetam8,9.

EMPLEO DE PERAMPANEL EN OTROS TIPOS DE CRISIS GENERALIZADAS* El tratamiento de las epilepsias mioclónicas progresivas implica una gran dificultad, con escasas posibilidades de respuesta a los fármacos. En la literatura médica se recogen dos casos aislados que muestran eficacia tanto en el control de las crisis como una mejoría motora y cognitiva asociada en pacientes con enfermedad de Lafora. En ambos, la enfermedad estaba en fase avanzada y los pacientes presentaban estatus mioclónico además de muy frecuentes CTCG. Dosis altas de perampanel asociado a otros FAE en una paciente y en monoterapia en otra, consiguieron una respuesta llamativa y sostenida durante varios meses10,11.

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Tabla III. Principales efectos adversos (EA) reportados en el ensayo (por orden de frecuencia) EA > 10% grupo perampanel

EA 5-10% grupo perampanel

EA similares perampanel/placebo

Mareo

Vértigo

Nasofaringitis

Fatiga

Vómitos

Náuseas

Cefalea

Ganancia ponderal

Convulsiones/estatus

Somnolencia

Rash

Irritabilidad

Contusión

Recientemente, un grupo español ha publicado la respuesta al perampanel de un paciente con estatus mioclónico secundario a encefalopatía postanóxica tras una parada cardiorrespiratoria resucitada, que era muy refractario a FAE y barbitúricos12. En cuanto al estatus, se han comunicado casos aislados y dos series retrospectivas sobre el empleo de perampanel en estatus epiléptico refractario y muy refractario, agrupando a 21 pacientes con estatus convulsivo y no convulsivo13,14. En ambas series, los pacientes tenían una edad media superior a 73 años y el perampanel se añadió tras una media de cuatro y seis FAE previos, respectivamente. El fármaco se administró por sonda nasogástrica, a dosis variables. Dependiendo de los criterios empleados, el perampanel se consideró eficaz entre 4 y 8 pacientes. La escasez y heterogeneidad de los casos no permite obtener conclusiones válidas sobre la eficacia del fármaco. El papel del glutamato como uno de los factores que perpetúa las crisis en el estatus, puede justificar un intento terapéutico con perampanel en casos de estatus refractario a otros tratamientos.

CONCLUSIONES El perampanel es un FAE que aporta un nuevo mecanismo de acción en el tratamiento de la epilep-

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sia, actuando como antagonista no competitivo de los receptores AMPA de glutamato y modificando la excitabilidad postsináptica. Se postula como un fármaco de amplio espectro, ya que es eficaz en el control de las crisis focales refractarias y de manera expresa en las crisis focales secundariamente generalizadas, y además ha mostrado ser efectivo en el control de las CTCG de las epilepsias generalizadas a dosis de 8 mg/día. Datos todavía escasos sugieren que pueda tener efecto sobre otras crisis generalizadas. Presenta una vida media prolongada, ausencia de interacciones significativas y posología en una toma que puede facilitar el cumplimiento terapéutico en algunos pacientes. Por lo general, sus efectos adversos dependen de la dosis y habitualmente son de tipo leve o moderado. Tanto los de tipo general (mareo, somnolencia o fatiga) como los efectos en la esfera psiquiátrica o conductual pueden paliarse individualizando la escalada de ascenso y reduciendo la dosis definitiva, no obstante, deben ser monitorizados estrechamente en sujetos de mayor riesgo. Dado lo limitado de nuestro arsenal terapéutico en epilepsias generalizadas, un nuevo FAE de amplio espectro constituye una herramienta de utilidad en pacientes con EGI refractarias y otras epilepsias refractarias no bien clasificadas.

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