Revista de Epilepsia SEN numero 2 by Epilepsiasen Epilepsiasen

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indice N.º 2 • Junio 2009

2 - Editorial

24 - Resultados del tratamiento quirúrgico en epilepsia refractaria

3 - Epilepsia vascular

J. Parra Gómez

J. Á. Mauri Llerda y C. Tejero Juste

9 - ¿Existen las epilepsias generalizadas idiopáticas farmacorresistentes? J. Salas Puig y R. Ribacoba Montero

14 - Optimización del tratamiento antiepiléptico C. Viteri Torres

29 - Uso de zonisamida. ¿Cuál es la dosis eficaz? D. Campos Blanco

37 - Obituario 38 - Noticias del Grupo 38 - Agenda de congresos

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri LLerda

Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es ISSN: 1889-2035 Depósito legal: M. 56027-2008 Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lorenzo Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Saiz Díaz Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Jerónimo Sancho Rieger Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Consorcio Hospital General Universitario. Valencia

Javier Salas Puig Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

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editorial El número 2 de la Revista del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología pretende revisar temas de interés general en epilepsia. Una parte de ellos es la publicación de las presentaciones que se realizaron en la Reunión Extraordinaria del Grupo de Epilepsia celebrada en Zaragoza en septiembre de 2008.

antiepiléptico, que es revisado por los doctores Urrestarazu y Viteri, de la Clínica Universitaria de Navarra.

La primera causa de crisis epilépticas son las enfermedades cerebrovasculares, que por lo general se presentan en pacientes de edad avanzada. Los doctores Tejero y Mauri, del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, revisan en el primero de los trabajos el concepto, las peculiaridades diagnósticas, el diagnóstico diferencial y el tratamiento de la epilepsia vascular.

Por último, la Dra. Dulce Campos, del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, hace una revisión de las dosis eficaces de zonisamida tanto en epilepsia como en otros tipos de patologías en las que se ha utilizado.

La refractariedad al tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas constituye un tema de debate. El Dr. Javier Salas-Puig, del Hospital Valle d´Hebrón de Barcelona, revisa de forma profunda y detallada este tema. Un aspecto importante en los pacientes con epilepsia refractaria lo constituye la optimización del tratamiento

Los resultados del tratamiento quirúrgico en la epilepsia refractaria son revisados por el Dr. Parra, del Instituto de Epilepsia de Holanda.

Para terminar, deseo dar las gracias a todos los autores por su colaboración en el segundo número de esta revista y al laboratorio Eisai por su esponsorización. Espero que esta revista tenga una larga andadura y resulte de interés para sus lectores. Dr. José Ángel Mauri Llerda Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN

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Epilepsia vascular José Ángel Mauri Llerda, Carlos Tejero Juste Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

Concepto y clasificación de la epilepsia vascular El ictus es una causa frecuente de crisis epilépticas y de epilepsia en el adulto y la causa más frecuente en el anciano. Estudios recientes nos muestran que podemos identificar la causa de la epilepsia en pacientes mayores de 60 años hasta en un 77% de los casos, y de estos el 45% corresponde a pacientes con enfermedad cerebrovascular1. El ictus en fase aguda tiene una mortalidad al mes de un 20%, un 10% adicional en el siguiente año y un 10% acumulado en años sucesivos2. Alrededor del 20% de los pacientes que sobreviven a un ictus quedan con secuelas funcionales importantes. La prevalencia del ictus se ha mantenido estable en los últimos años debido principalmente al incremento de la población anciana. Resulta muy importante definir y diferenciar dos tipos diferentes de crisis que aparecen después de un ictus, pues tienen mecanismos fisiopatológicos y pronóstico diferentes3: • Crisis precoces: suponen alrededor de una tercera parte de todas las crisis y su definición tem-

poral varía según los estudios entre 24 horas y 4 semanas, aunque el periodo de tiempo más aceptado es el de su presentación hasta una semana tras el ictus. • Crisis tardías: son aquellas que se presentan a partir de la primera semana después del ictus. • Epilepsia vascular: se define como “la presentación de crisis recurrentes (dos o más) después de la primera semana del ictus”. La Liga Internacional contra la Epilepsia define la epilepsia vascular como la “presentación de dos o más crisis no provocadas que se presentan al menos una semana después de un ictus”.

Epidemiología La enfermedad cerebrovascular es causa de epilepsia global en un 11% de todas las etiologías4,5. Esta tasa es mucho mayor si consideramos los pacientes ancianos, en los que un tercio de las crisis epilépticas son de etiología vascular. La incidencia de crisis epilépticas después del ictus varía entre el 2% y el 67%6. Los trabajos sobre crisis en pacientes con ictus isquémicos son más consistentes, con unos datos de crisis precoces

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que oscilan entre el 2,2% y el 6,5% y de crisis tardías y de epilepsia entre el 2% y el 4%4,7. En lo que respecta al estatus epiléptico, el ictus representa el 24,8% de todas las etiologías. El riesgo global de estatus epiléptico tras el ictus se sitúa entre el 0,14% y el 0,9%8,9.

Fisiopatología • Crisis precoces. La mayoría de los estudios sitúan su origen en el área de penumbra isquémica que rodea la zona del infarto. Básicamente se debe a una concentración incrementada del glutamato (que da lugar a excitotoxicidad), alteración del balance electrolítico, destrucción de los fosfolípidos de membrana y secreción de ácidos grasos libres. En resumen, se trata de crisis relacionadas con una disfunción bioquímica celular10. En los pacientes con hemorragia subaracnoidea las crisis precoces se han relacionado con la cantidad de sangre en las cisternas basales, que se encuentra en contacto directo con los lóbulos frontales y temporales11. En la hemorragia cerebral se pueden combinar como factores productores de crisis la existencia de una lesión ocupante de espacio, la isquemia focal y depósitos de hemosiderina, que consiguientemente producen una irritación cerebral focal11. • Crisis tardías y epilepsia. Las crisis tardías y la epilepsia se han relacionado básicamente con la producción de una cicatriz meningovascular que da lugar a un incremento de la excitabilidad neuronal12. Basándonos en los datos comentados, el momento más probable para la presentación de epilepsia vascular se sitúa entre los dos y los tres años después del ictus.

Factores de riesgo de presentación de epilepsia vascular • Gravedad del ictus. Aunque los estudios no son concluyentes, un estudio reciente13 nos muestra que una puntuación de la escala escandinava de ictus por debajo de 30 predice el riesgo de epilepsia vascular con un riesgo mayor de 4,9. No obstante, existen otros trabajos que no encuentran una asociación significativa entre el tamaño del infarto o la hemorragia y el desarrollo de epilepsia vascular14.

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• Localización del ictus. Los ictus de localización cortical son el factor de riesgo más consistente de crisis precoces10,15 si se comparan con infartos subcorticales. No obstante, las crisis epilépticas también pueden presentarse entre el 2,6% y el 3,5% de los infartos lacunares. Otros estudios no han sido tan concluyentes a la hora de valorar la localización cortical como factor de riesgo independiente. Se ha debatido y considerado en otros trabajos si los islotes de tejido cerebral conservado dentro del infarto podrían representar otro factor de riesgo de epilepsia vascular. • Subtipo de ictus. Los ictus hemorrágicos, las trombosis venosas cerebrales y la hemorragia subaracnoidea se han correlacionado con un riesgo mayor de crisis epilépticas si lo comparamos con el ictus isquémico, al menos de crisis precoces4,16. No obstante, no está totalmente aclarado si el riesgo de crisis tardías y epilepsia es mayor con las entidades mencionadas. Un estudio reciente6 ha encontrado que el riesgo de epilepsia vascular fue de un 12,8% en ictus hemorrágicos frente a un 2,7% en infartos isquémicos. De la misma manera, la tasa de epilepsia varía entre el 5% y el 26,6% en los pacientes con trombosis venosa cerebral, y se aproxima al 7% en la hemorragia subaracnoidea4. • Presentación de crisis precoces o una crisis tardía. Existen varios trabajos que encuentran un mayor riesgo de epilepsia en pacientes que presentan crisis precoces dentro de la primera semana tras el ictus17. El riesgo de epilepsia en los pacientes que presentan una crisis tardía se sitúa entre el 54% y el 66%. • Enfermedades médica previas al ictus. Se ha objetivado que la hipercolesterolemia previa al ictus es un factor preventivo frente a las crisis tras el ictus y la demencia previa incrementa el riesgo de crisis tardías tras el infarto cerebral18,19. De la misma forma, los pacientes con crisis epilépticas precoces presentan un riesgo más elevado de demencia de nuevo comienzo20.

Tipos de crisis epilépticas Dado que la mayor parte de las crisis epilépticas en estos pacientes se deben a una lesión localizada, la mayoría de las crisis son de tipo focal. Un estudio21 observó que la mayoría son crisis parciales simples (61%), seguidas de las crisis con generalización secundaria (28%). Las crisis precoces con mayor frecuencia suelen ser parciales, mientras que las tardías suelen ser secundariamente generalizadas. En

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un 9% de todos los pacientes puede presentarse estatus epiléptico.

Repercusión de las crisis en la evolución del ictus El impacto de las crisis epilépticas en la mortalidad y el grado de dependencia constituye un tema de debate. Hay estudios que encuentran un incremento de la tasa de mortalidad en pacientes con ictus y crisis precoces de forma opuesta a otras que no objetivan diferencias. En los ictus hemorrágicos las crisis precoces se han asociado con un empeoramiento en la puntuación de las escalas de ictus, así como con un incremento del efecto de masa en lo referente al desplazamiento de la línea media en los estudios seriados de TC cerebral22. Las crisis tardías también podrían tener influencia en la evolución funcional a largo plazo de los pacientes con ictus, aunque los resultados de diferentes trabajos no han sido concluyentes. La mayor parte de los estudios están a favor de que las crisis tardías empeorarían la evolución funcional tras el ictus, aunque existen limitaciones de tipo metodológico para sentar una conclusión definitiva23. Los pacientes que presentan una crisis epiléptica después de la edad de 60 años y sin antecedentes de ictus tienen un riesgo más elevado de sufrir un ictus, lo cual sostiene la hipótesis de que la epilepsia en el anciano podría representar la manifestación inicial de una patología cerebrovascular oculta.

Pruebas diagnósticas complementarias en la epilepsia vascular El EEG suele ser anormal en los pacientes con ictus agudo, pero las alteraciones son inespecíficas. Los pacientes cuyo EEG muestra enlentecimiento focal, puntas, ondas agudas o descargas periódicas lateralizadas epileptiformes (PLED) presentan un riesgo más elevado de presentar crisis epilépticas24. Los PLED se presentan en un 25% de los pacientes con crisis precoces y solamente en un 1% de las crisis tardías. Por lo tanto, este patrón epileptiforme es un factor de riesgo de crisis epilépticas15. El EEG es un estudio muy útil para el manejo de los pacientes con estatus epiléptico, en especial el estatus no convulsivo. No obstante, el EEG puede

ser normal en el estatus epiléptico focal motor asociado con pequeños infartos corticales. Las pruebas de neuroimagen (TC cerebral o resonancia magnética) también son imprescindibles en los pacientes con crisis epilépticas para descartar un nuevo ictus. Los pacientes que presentan un empeoramiento transitorio de sus déficits neurológicos tras un ictus isquémico deben ser evaluados por la posibilidad de presentación de crisis inhibitorias25. Se ha visto también en algunos trabajos que los pacientes con áreas de tejido cerebral aparentemente conservado dentro de la zona del infarto tienen un mayor riesgo de presentar crisis epilépticas y epilepsia.

Tratamiento El tratamiento antiepiléptico en el paciente con epilepsia vascular estará indicado siempre que presenten dos o más crisis tardías. En el caso de una primera crisis no hay un consenso al respecto; hemos comentado que el riesgo de recurrencia se sitúa entre el 50% y el 66%, por lo cual, dado el mayor riesgo de morbilidad en el paciente por lo general anciano con epilepsia vascular, lo más aceptado es iniciar el tratamiento tras una primera crisis tardía. No obstante, algunos trabajos recientes26 no muestran diferencias entre la tasa de remisión a largo plazo el tratamiento precoz tras una primera crisis y el tratamiento diferido. En lo referente a las crisis precoces tras el ictus, está claro que el tratamiento antiepiléptico deberá mantenerse durante un corto espacio de tiempo, nunca superior al mes. Prácticamente no existen estudios específicos del tratamiento en la epilepsia vascular, a excepción del de Álvarez Sabin et al.27, que muestra una alta tasa de respuesta de los pacientes tras el tratamiento con gabapentina. Por lo tanto, el resto de los estudios se centran más en el tratamiento de la epilepsia en el anciano. La eficacia del tratamiento antiepiléptico en el anciano es elevada, con alrededor del 80% de los pacientes libres de crisis con el fármaco adecuado28. La elección del tratamiento va a depender de diversos factores: el tipo de crisis, las características del fármaco y del paciente, en especial características farmacocinéticas, efectos adversos, interacciones, intervalos de dosis, eficacia o empeoramiento de otras posibles enfermedades asociadas con frecuencia en estos pacientes (dolor neuropático, problemas cognitivos, ansiedad y depresión).

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Consideraciones farmacológicas del tratamiento en el anciano La farmacocinética y la farmacodinámica de los antiepilépticos es diferente en el paciente anciano. Las alteraciones en la farmacocinética incluyen reducción en la absorción oral, alteraciones en la unión a proteínas plasmáticas, alteraciones en el volumen de distribución (incrementado), metabolismo hepático disminuido, inducción enzimática, interacciones y excreción renal. Las interacciones farmacológicas son más probables en pacientes polimedicados, como suele ser la población anciana. Las alteraciones farmacodinámicas que se deben considerar serán alteraciones relacionadas con la edad en la distribución y densidad de receptores, afinidad y función de los receptores, la liberación de neurotransmisores y la función en el sistema autónomo y en la homeostasis29. La polifarmacia va a contribuir a la presencia de interacciones farmacológicas complejas e impredecibles, con la consiguiente alteración de la cinética y la dinámica de los fármacos, lo que va a resultar en una tolerabilidad disminuida y unos efectos adversos más frecuentes. Como la mayoría de los antiepilépticos son efectivos en el anciano, el tratamiento debe guiarse básicamente por los posibles efectos adversos y las interacciones con los fármacos concomitantes.

Selección del tratamiento antiepiléptico Hoy en día disponemos de un amplio número de fármacos antiepilépticos, prácticamente todos eficaces en el control de las crisis epilépticas en el anciano, por lo que, como ya hemos mencionado, va a resultar básico elegir fármacos con mejor tolerabilidad y que carezcan de interacciones en pacientes, por lo general, polimedicados.

ciano son la carbamacepina y el ácido valproico. Un aspecto importante que hay que recordar de ambos es que se unen de forma marcada a proteínas, por lo que pueden presentarse síntomas de neurotoxicidad en casos (frecuentes en el anciano con otras enfermedades crónicas) de hipoalbuminemia, con concentraciones totales del fármaco dentro del rango terapéutico; en estos casos resulta útil la determinación de los niveles de fármaco libres. Lo mismo sucedería con la fenitoína, que prácticamente ya no utilizamos debido a sus efectos adversos a corto y largo plazo30. Nuevos fármacos antiepilépticos Los nuevos fármacos antiepilépticos de segunda generación, tales como gabapentina, oxcarbacepina, lamotrigina, topiramato y levetiracetam, resultan fármacos preferidos como tratamiento de elección en la epilepsia del anciano debido a su mejor tolerancia, al menor número de efectos adversos en general, y en especial cognitivos o sedantes y al menor número de interacciones y/o alteraciones de tipo metabólico (tabla I). Los pocos estudios comparativos llevados a cabo en el anciano entre los fármacos antiepilépticos clásicos y los nuevos antiepilépticos podemos resumirlos en: nos muestran un perfil de eficacia similar, un porcentaje de efectos adversos menor con los nuevos antiepilépticos y un alto porcentaje de pacientes que abandonan los estudios tanto con los fármacos clásicos como con los nuevos antiepilépticos. La recomendación, por lo tanto, para este grupo de enfermos es comenzar el tratamiento a dosis muy bajas con lentos incrementos hasta conseguir el control de las crisis epilépticas. Necesitamos un número más elevado de estudios para establecer las órdenes de preferencia en la elección del tratamiento antiepiléptico31.

Fármacos antiepilépticos clásicos En este apartado mencionaremos las benzodiacepinas (diacepam, loracepam y midazolam), el fenobarbital, la fenitoína, la carbamacepina y el ácido valproico. • Benzodiacepinas: son de utilidad en situaciones agudas. Para el tratamiento crónico no suelen utilizarse en el anciano debido a su toxicidad. • Fenobarbital: debido a sus interacciones y a su toxicidad no solemos usarlo en el anciano. • Carbamacepina y ácido valproico: los más utilizados en el tratamiento de la epilepsia en el an-

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Tabla I. Interacciones hepáticas o renales de los antiepilépticos Metabolismo hepático. Alto potencial de interacción • Fenitoína • Valproato

• Primidona • Carbamacepina

• Fenobarbital

Metabolismo hepático. Bajo potencial de interacción • Lamotrigina • Zonisamida

• Oxcarbacepina

• Topiramato

Metabolismo renal. Bajo potencial de interacción • Gabapentina

• Levetiracetam

• Pregabalina

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Alrededor del 10% de ancianos institucionalizados en Estados Unidos se encuentran en tratamiento con uno o más fármacos antiepilépticos, en comparación con el 1,6% de los ancianos que residen en la comunidad. Los estudios epidemiológicos en residencias de ancianos en EE.UU. nos muestran que los fármacos antiepilépticos más empleados siguen siendo los clásicos32: fenitoína (52%), ácido valproico (19%), gabapentina (17%) y carbamacepina (11%). La fenitoína ha mostrado un número muy elevado de posibles efectos adversos e interacciones, entre ellos un gran incremento del riesgo de caídas y de fracturas, en especial debido a osteoporosis y osteopenia (esto se ha correlacionado con todos los fármacos que se metabolizan por el sistema enzimático hepático P-450, es decir, fenobarbital, fenitoína y carbamacepina). Los estudios en residencias de ancianos también han mostrado que un número elevado de ancianos en tratamiento antiepiléptico se encuentran tomando otros fármacos que pueden presentar interacciones como antidepresivos (18,9%), antipsicóticos (12,7%), benzodiacepinas (22,4%), hormonas tiroideas (14%), antiácidos (8%), calcioantagonistas6,9, anticoagulantes (5,9%) y cimetidina (2,5%). La media de medicaciones que toman estos pacientes además de sus antiepilépticos es de cinco fármacos33,34.

Directrices futuras En primer lugar, creo es necesario un número mayor de estudios comparativos entre antiepilépticos clásicos y nuevos antiepilépticos en el tratamiento de la epilepsia en el anciano, en especial valorando las comorbilidades asociadas como demencia, dolor neuropático, trastornos conductuales o afectivos. No existe ningún estudio sobre la posibilidad de discontinuación del tratamiento antiepiléptico en este grupo de pacientes, debido a que la mayoría de las crisis son de tipo sintomático y por lo tanto se presupone un alto riesgo de recaída tras la retirada. No obstante, nos interesarían datos objetivos sobre el riesgo real de recurrencia tras la retirada. Necesitaremos también orientar los trabajos hacia la valoración funcional y social mediante escalas de calidad de vida en este tipo de pacientes (QUOLIE 31 u otras). Existen pocos casos de pacientes ancianos con epilepsia refractaria a los que se les ha realizado

cirugía de la epilepsia mediante lobectomía temporal, en general con baja morbimortalidad pero con peores resultados globales. Por lo tanto, aunque son necesarios más estudios, el paciente anciano no debe ser excluido del tratamiento quirúrgico en función únicamente de la edad. En ancianos epilépticos farmacorresistentes hay también un número reducido de casos a los que se les ha colocado un estimulador vagal, con buenos resultados en cuanto a mejoría del número de crisis y escalas de calidad de vida. En el anciano epiléptico el pilar básico del tratamiento continúan siendo los fármacos. La mayoría quedarán libres de crisis, pero resulta muy importante, y más en este grupo de pacientes, minimizar los efectos adversos, reducir el número de interacciones y mejorar la farmacocinética y la farmacodinámica; con todo esto lograremos mayores probabilidades de eficacia y en este sentido los nuevos fármacos antiepilépticos son superiores a los clásicos. El tratamiento se basará en el análisis cuidadoso de los riesgos y beneficios de los diversos fármacos antiepilépticos. Basándonos en criterios de tolerabilidad, farmacocinética e interacciones, está claro que los antiepilépticos clásicos, en especial la fenitoína y los barbitúricos, deben evitarse en el anciano. Lamotrigina, gabapentina o levetiracetam deberían ser considerados como tratamiento antiepiléptico de inicio en el anciano con crisis de inicio parcial, siendo también oxcarbacepina, topiramato o valproato potencialmente eficaces. En el caso raro de crisis primariamente generalizadas en el anciano, carecemos de datos viables de eficacia, pudiendo ser útiles carbamacepina, lamotrigina, oxcarbacepina, topiramato o valproato. No obstante, son necesarios ensayos comparativos de eficacia para evaluar los fármacos de elección en estos pacientes. Sólo en casos raros de epilepsia farmacorresistente podríamos considerar la cirugía de la epilepsia.

Resumen y conclusiones Las crisis epilépticas y la epilepsia son frecuentes en los pacientes que han sufrido un ictus cerebral (2-4%). Resulta importante diferenciar el momento en el que se presentan las crisis tras el ictus, pues su epidemiología, sus mecanismos fisiopatológicos, su pronóstico y su tratamiento son diferentes. La gravedad del ictus y el ictus hemorrágico parecen ser los factores de riesgo más impor-

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tantes para el desarrollo de epilepsia vascular. Las crisis epilépticas pueden incrementar la mortalidad del ictus en fase aguda y a largo plazo empeorar las secuelas funcionales. Únicamente existe un estudio que valora de forma específica el tratamiento de la epilepsia vascular, con buenos resultados con gabapentina. Por lo

tanto, el tratamiento de la epilepsia vascular deberá ser el mismo que el de otras epilepsias parciales en el anciano. En este sentido, los nuevos antiepilépticos (gabapentina, lamotrigina y levetiracetam) mejoran la tolerabilidad si los comparamos con los clásicos y no interaccionan con otros tipos de fármacos que, por lo general, toman los pacientes ancianos.

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idiopáticas farmacorresistentes? Javier Salas Puig1, René Ribacoba Montero2 Universitario Vall d’Hebron. Barcelona 2Hospital Álvarez-Buylla. Mieres

1Hospital

Introducción Cuando se plantea el tema de las epilepsias generalizadas farmacorresistentes es inevitable pensar en síndromes que aparecen en la infancia y persisten en la edad adulta con la asociación de crisis epilépticas generalizadas, en la mayoría de los casos combinando ausencias, crisis mioclónicas, crisis tónicas y crisis tónico-clónicas o clónico-tónico-clónicas generalizadas. En muchos de los pacientes ocurren crisis de caída brusca (drop-attacks) cuyo mecanismo puede ser una atonía, una contracción tónica axial o una mioclonoatonía generalizada. En la inmensa mayoría de los pacientes se asocia una encefalopatía con retraso mental. Como prototipo de dichas situaciones clínicas puede destacarse el síndrome de LennoxGastaut, en el que menos del 5% de los pacientes con este síndrome controlan totalmente las crisis. Sin embargo, también existen pacientes con las características clínicas y electroencefalográficas de las epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI) (tabla I), que no se controlan con el tratamiento farmacológico y por tanto pueden plantear el diagnóstico de epilepsias generalizadas farmacorresistentes. El propósito de esta revisión es analizar algunos de los factores y presentar ejemplos de farmacorresistencia en estos síndromes.

Discusión En todas las series de la literatura se obtienen unas cifras de control de crisis de más del 90% en las EGI de inicio en la infancia con mejor pronóstico desde el punto de vista de las crisis para la epilepsia mioclónica benigna de la infancia respecto a la epilepsia con ausencias infantiles1. En las EGI de inicio en la adolescencia las cifras de control de crisis oscilan en la mayoría de series entre el 85% y el 90% de los pacientes2,3. La cuestión que se plantea es por qué aproximadamente el 10% de los pacientes con EGI no se controla totalmente con el tratamiento farmacológico; ¿tienen un síndrome diferente?, ¿cuál o cuáles son los factores de mala respuesta al tratamiento? Las EGI son síndromes frecuentes: aproximadamente el 25-30% de los pacientes que acuden a la consulta tiene un síndrome encuadrable en las EGI. Estos síndromes son fáciles de diagnosticar si se conocen, pero algunos casos tienen dificultades diagnósticas que pueden conllevar errores de diagnóstico y de tratamiento farmacológico. Stephen et al., en el año 2001, analizaron a 550 pacientes (70% nuevos) y observaron un control de las crisis en el 74% de los pacientes con EGI, en el 56% de los que tenían una epilepsia focal criptogénica y

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Tabla I. Principales características electroclínicas de las epilepsias generalizadas idiopáticas • Pacientes normales. • Crisis generalizadas (ausencias, mioclónicas, tónico-clónicas). • EEG: – Actividad de fondo normal. – PO/PPO rápida generalizada. – ELI +. – Aumento de la actividad paroxística durante el sueño NREM. • Alto porcentaje de pacientes libres de crisis. • Elevado índice de recaídas al suprimir el tratamiento.

en el 58% de los que padecían una epilepsia focal sintomática4. Semah et al., en el año 1998, analizaron a 2.200 pacientes enviados a un hospital de tercer nivel y observaron un control de las crisis en el 82% de los pacientes con EGI, en el 45% de los que tenían una epilepsia focal criptogénica y en el 35% de los que padecían una epilepsia focal sintomática5. Analizando un grupo de pacientes con EGI seguidos en el Servicio de Neurología del Hospital Universitario Central de Asturias un mínimo de cinco años y tratados desde el inicio con un fármaco adecuado (en la mayoría de los casos ácido valproico), observamos que se obtuvo un control de las crisis en el 87,5% de los pacientes con ausencias juveniles, en el 91% de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil, en el 81,4% de los pacientes sólo con crisis tónico-clónicas generalizadas y en el 94% de los pacientes con crisis reflejas por estímulos visuales (epilepsia fotogénica) (tabla II). En esta misma serie se observó un índice de recaídas al retirar la medicación del 75% en la epilepsia con ausencias juveniles; del 73% en la epilepsia mioclónica juvenil; del 84% en la epilepsia con sólo crisis tónico-clónicas generalizadas y del 28,5% en la epilepsia fotogénica. Los factores que pueden desembocar en una EGI farmacorresistente se señalan en la tabla III.

Error diagnóstico que conlleva un tratamiento inadecuado En todas las series de la literatura se señala la dificultad en algunos casos de reconocer una EGI cuyo prototipo es la epilepsia mioclónica juvenil. El hallazgo de una respuesta fotoparoxística es raro en las epilepsias focales y es frecuente (hasta el 45% en el sexo femenino al inicio de la enfermedad) en la epilepsia mioclónica juvenil3.

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Mal cumplimiento terapéutico En los pacientes con EGI es frecuente que los pacientes olviden el tratamiento o prueben a suspender el tratamiento por su cuenta debido a que durante años se encuentran controlados totalmente de las crisis. Ante la reaparición de crisis, sobre todo ausencias o crisis mioclónicas, la primera posibilidad es la ingesta irregular de la medicación. Incluso con dosis bajas y niveles plasmáticos por debajo del considerado rango terapéutico los pacientes se controlan de las crisis, pero al suspender el tratamiento el índice de recaídas es extremadamente alto, con cifras, como se ha comentado anteriormente, entre el 70% y el 85%. La excepción dentro de las EGI es la epilepsia fotogénica pura, ya que en un porcentaje importante de pacientes desaparece la fotosensibilidad al llegar a la edad adulta y ya no precisan tratamiento farmacológico.

Estilo de vida inadecuado Un alto porcentaje de pacientes con EGI, sobre todo de inicio en la adolescencia, tiene un estilo de vida, en cuanto al ritmo vigilia-sueño y en muchos casos en cuanto a ingesta de alcohol o uso de otros

Tabla II. Porcentaje de pacientes libres de crisis y porcentaje de reaparición de crisis al suspender el tratamiento farmacológico en un grupo de pacientes con EGI seguidos más de cinco años con un tratamiento inicial adecuado (Servicio de Neurología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo) Síndrome

Pacientes

Libres de crisis

Recaídas

Ausencias juveniles

14 (87,5%)

12/15 (75%)

E. Mioclónica juvenil

20 (91%)

16/20 (73%)

E. Crisis TC

22 (81,4%)

11/13 (84%)

E. Fotogénica

16 (94%)

2/7 (28,5%)

Tabla III. Factores que pueden contribuir a la insuficiente respuesta al tratamiento farmacológico en las EGI • Error diagnóstico Ú error terapéutico. • Mal cumplimiento del tratamiento. • Estilo de vida inadecuado (vigilia-sueño/alcohol). • Crisis reflejas Ú autoinducción. • Factores descompensadores.

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Ejemplo: Caso 1 Mujer de 18 años de edad que acude a Urgencias por una crisis convulsiva generalizada que ocurrió al poco de despertar, tras privación de sueño. En la anamnesis dirigida refería sacudidas musculares en la mano derecha, sobre todo por la mañana, al despertar, favorecidas por la privación de sueño desde seis meses antes. Insistía en que las mioclonías las tenía en la mano derecha y le provocaban la caída de los objetos, sin alteración de la consciencia. No tenía antecedentes familiares ni personales de interés y la exploración neurológica fue normal. El EEG (fig. 1) mostraba una actividad de fondo normal, paroxismos aislados de punta-onda generalizada, paroxismos de punta-onda con claro predominio en el hemisferio izquierdo y una respuesta fotoparoxística con punta-onda y polipunta-onda generalizadas durante la estimulación luminosa intermitente.

Figura 1. EEG. Actividad de fondo normal. Paroxismos generalizados de punta-onda y polipunta-onda rápida. Paroxismos de punta-onda con claro predominio izquierdo. Respuesta fotoparoxística ante la estimulación luminosa intermitente a 15 Hz (I.P.S.).

La resonancia magnética craneal fue normal. El diagnóstico fue epilepsia focal criptogénica, probablemente frontal izquierda, y la paciente inició tratamiento con carbamacepina. A las dos semanas volvió a Urgencias por crisis mioclónicas repetidas que afectaban a ambas extremidades superiores con caída de los objetos e incluso caída al suelo, ya que también afectaba a las extremidades inferiores. La reevaluación diagnóstica llevó a una epilepsia mioclónica juvenil. Se cambió carbamacepina por valproato sódico 1.000 mg al día y la paciente se ha mantenido asintomática durante los siguientes siete años.

tóxicos, inadecuado y es una frecuente causa de descompensación de las crisis. Es importante insistir en la necesidad de cumplir un buen horario de sueño y en tomar el tratamiento a pesar de la esporádica ingesta de alcohol, asociada en la mayoría de los casos a privación de sueño. Los pacientes, por miedo a tomar la medicación con alcohol, optan por no tomar el tratamiento y beber alcohol y trasnochar, con lo que la posibilidad de crisis se incrementa probablemente de forma importante. Sobre todo en la adolescencia, y especialmente en el caso de las EGI, es importante insistir en la abstinencia de alcohol y tóxicos y en un buen horario de sueño. Se ha discutido si el estilo de vida está ligado a los trastornos psicopatológicos que se han señalado

Este caso ilustra la dificultad diagnóstica al referir la paciente mioclonías en la extremidad superior dominante, lo cual no es infrecuente en los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. Los datos del EEG, al tener un predominio hemisférico, lo cual ocurre hasta en el 30% de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil, apoyaron un diagnóstico erróneo y consecuentemente un tratamiento inadecuado. Tanto los fármacos que actúan a nivel de los canales de sodio (fenitoína, carbamacepina y oxcarbacepina) como los gabaérgicos puros como gabapentina y pregabalina, son capaces de incrementar las mioclonías. Fármacos como lamotrigina y topiramato han demostrado su utilidad en EGI; sin embargo, en algunos casos pueden incrementar las crisis mioclónicas en la epilepsia mioclónica juvenil.

en el grupo de EGI de la adolescencia, estudiados sobre todo en la epilepsia mioclónica juvenil. Ya en la descripción original de Janz y Christian se señalaban los rasgos de la personalidad de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil6. Los datos más recientes han corroborado las características psicopatológicas que orientan hacia una disfunción de ambos lóbulos frontales demostrada además por los estudios neuropsicológicos y de neuroimagen funcional7. Estos hechos, junto con los hallazgos de microdisgenesias corticales a nivel de los lóbulos frontales en los escasos estudios patológicos8, así como el reciente descubrimiento de la función de la proteína mioclonina (sustrato genético en algunos casos de epilepsia mioclónica juvenil), orientan hacia una disfunción frontal.

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Ejemplo. Caso 2 Varón de 24 años sin antecedentes de interés. A los 15 años tuvo la primera crisis tónico-clónica, que ocurrió al poco rato de despertar tras una privación de sueño e ingesta de alcohol. Repitió a los tres meses en circunstancias parecidas. Inició tratamiento con vaproato 1.500 mg al día (niveles: 74 mg/l). Se controló de las crisis, pero refería crisis mioclónicas frecuentes y ocasionales crisis tónico-clónicas, sobre todo cuando realizaba proyectos con dibujo técnico, al teclear con el teléfono móvil y ante el ordenador. A los 20 años acudió a la consulta por varias crisis mioclónicas en relación con las actividades mencionadas. El EEG demostró polipunta-onda generalizada sólo durante el sueño y durante la realización de dibujos geométricos y con los cubos del test de inteligencia para adultos (WAIS). Se asoció al tratamiento levetiracetam 2.000 mg al día, refiriendo el paciente menor número de crisis mioclónicas inicialmente, pero a los tres meses seguía con crisis mioclónicas frecuentes no sólo ante la ejecución de estos ejercicios. Se probó la utilidad de zonisamida 400 mg al día. Controló mejor las crisis mioclónicas, pero provocó una disminución importante del apetito y del peso. Finalmente, la asociación de valproato, lamotrigina y clonazepam provocó el control prácticamente total de las crisis hasta el momento actual. El paciente evita en lo posible las actividades que le provocaban las crisis mioclónicas. Este caso ilustra la buena respuesta inicial al tratamiento y la persistencia de las crisis a pesar de seguir con el tratamiento adecuado, probablemente por el desencadenante reflejo de las crisis. En los estudios iniciales de Matsuoka et al., en 1988, se observó que el 7,9% de 480 pacientes con epilepsia tenía actividad epileptiforme en el EEG al realizar actividades práxicas. Los mismos autores demostraron que el 24,7% de los pacientes con EGI y el 49% de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil demostraban este tipo de activación10. Wolf et al., estudiaron a 62 pacientes con epilepsia mioclónica juvenil y demostraron actividad epileptiforme en el 23% al conversar o leer en voz alta y en el 31% al realizar actividades práxicas11. El estudio de Inoue et al., del año 2000, mostró actividad epileptiforme durante actividades práxicas en un grupo de 216 pacientes con epilepsia mioclónica juvenil12. En definitiva, las crisis reflejas, sobre todo las provocadas por praxis, pueden ser una causa de respuesta insuficiente al tratamiento farmacológico y en estos casos los consejos de intentar evitar tal tipo de estímulos contribuye a un control adecuado de las crisis.

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Probablemente, el estilo de vida más adecuado explique en parte el mejor control de las crisis al alcanzar la edad adulta.

Crisis reflejas El desconocimiento de un desencadenante específico en algunas EGI es causa de persistencia de crisis a pesar del tratamiento farmacológico adecuado. Varones con crisis que se inician en la adolescencia, sobre todo ausencias poco frecuentes o crisis mioclónicas que no ocurren fundamentalmente al despertar, o crisis tónico-clónicas generalizadas poco frecuentes no al despertar, con inteligencia normal, con hallazgos EEG compatibles con EGI en los que persisten crisis a pesar del tratamiento adecuado, hay que sospechar crisis reflejas inducidas por praxis. Pueden ocurrir también en el sexo femenino con las mismas características. La anamnesis dirigida y el estudio EEG durante el estímulo adecuado confirmarán la sospecha diagnóstica9.

Factores descompensadores En la práctica diaria no es infrecuente que un paciente con EGI perfectamente controlado durante años acuda por reaparición de las crisis sin haber

Ejemplo. Caso 3 Mujer de 32 años con antecedentes de epilepsia mioclónica juvenil en un primo. A los 13 años empezó con crisis mioclónicas al despertar durante varios meses. Tras la realización de un EEG inició tratamiento con ácido valproico 500 mg al día. Se mantuvo asintomática hasta los 16 años, cuando presentó una crisis tónico-clónica generalizada coincidiendo con el abandono de la medicación. En un año tuvo tres crisis tónico-clónicas y varias crisis mioclónicas al despertar, por lo que se asoció lamotrigina 200 mg al día. Desde los 17 hasta los 32 años tuvo crisis mioclónicas aisladas después de trasnochar, manteniendo el tratamiento con valproato 1000 mg al día y lamotrigina 200 mg al día. A los 32 años acudió a la consulta por crisis tónico-clónicas y mioclónicas prácticamente diarias que coincidían con un síndrome depresivo y tratamiento con paroxetina 40 mg al día. El EEG mostró numerosos paroxismos de punta-onda y polipunta-onda generalizada. Se retiró el tratamiento de paroxetina, el EEG prácticamente se normalizó y la paciente controló nuevamente las crisis.

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suprimido el tratamiento antiepiléptico. Una de las causas es la aparición de un síndrome depresivo o ansioso-depresivo por diversas circunstancias que generalmente conlleva un tratamiento farmacológico con inhibidores de la recaptación de serotonina. En tales casos es difícil saber si la descompensación ocurre debido a la privación de sueño asociada a la ansiedad, la depresión o ambas, a una interacción farmacológica con los fármacos antidepresivos o a una disminución del umbral epileptógeno provocado por los fármacos antidepresivos.

Comentario final La impresión global es que las EGI verdaderamente farmacorresistentes son poco frecuentes. Es

más habitual encontrar pacientes que se han comportado como farmacorresistentes hasta encontrar un diagnóstico correcto de EGI y un tratamiento adecuado. En un estudio que analizaba los factores de resistencia al tratamiento en la epilepsia mioclónica juvenil se encontró que los dos factores asociados a mal pronóstico fueron la asociación de los tres tipos de crisis generalizadas (ausencias, mioclonías y tónico-clónicas) y la presencia de trastornos psiquiátricos13. Otro de los hechos que se constata en las series de la literatura y en nuestra experiencia es que las EGI con edad de inicio en la adolescencia tienen un alto índice de recaídas y debe aconsejarse mantener el tratamiento en la mayoría de los casos en monoterapia incluso a dosis consideradas bajas14.

Bibliografía 1. Dravet C, Bureau M. Benign myoclonic epilepsy in infancy. En: Myoclonic Epilepsies. Delgado-Escueta A, Guerrini R, Medina MT, Genton P, Bureau M, Dravet C, editores. Philadelphia: Lippincont Williams & Wilkins. 2005. p. 127-37. 2. Panayiotopoulos CP, Obeid T, Tahan AR. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5 year prospective study. Epilepsia. 1994; 35: 285-96. 3. Calleja S, Salas-Puig J, Ribacoba R, Lahoz CH. Evolution of juvenile myoclonic epilepsy treated from the outset with sodium valproate. Seizure. 2001; 10: 424-7. 4. Stephen LJ, Kwan P, Brodie MJ. Does the cause of localization-related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment? Epilepsia. 2001; 42: 357-62. 5. Semah F, Picot MC, Adam C. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology. 1998; 51: 1256-62. 6. Janz D, Christian W. Impulsiv-Petit Mal. Dtsch Z Nervenheilk. 1957; 176: 348-86. 7. Savic I, Lekvall A, Greitz D. MR spectroscopy shows reduced frontal lobe concentrations of N-acetyl-aspartate in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia. 2000; 41: 290-6.

8. Meencke HJ, Janz D. Neuropathological findings in primary generalized epilepsy. A study of eight cases. Epilepsia. 1984; 25: 8-21. 9. Salas-Puig J, Jiménez L, Calleja S. Praxis-induced seizures in adolescents. Epileptic Disorders. 2001; 3: 236-7. 10. Matsuoka H, Takahashi T, Sasaki M, Matsumoto K, Yoshida S, Numachi Y, et al. Neurpsychological EEG activation in patients with epilepsy. Brain. 2000; 123: 318-30. 11. Wolf P, Inoue Y. Complex reflex epilepsies: rading epilepsy and praxis-induction. En: Roger J, Bureau M, Dravet C. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3ª. Ed. Londres: John Libbey. 2002: 315-25. 12. Inoue Y, Zifkin BG. Praxis induction and thinking induction: one or two mechanisms?. A controversy. En: Wolf P, Inoue Y, Zifkin BG. Reflex Epilepsies: progress in understanding. Londres: John Libbey. 2004. p. 41-55. 13. Gelisse P, Genton P, Thomas P, Rey M, Samuelian JC, Dravet C. Clinical factors of drug resistance in juvenile myoclonic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psych. 2001; 70: 240-3. 14. Salas-Puig J, Calleja S, Jiménez L, González-Delgado M. Epilepsia Mioclónica Juvenil. Rev Neurol. 2001; 32: 957-61.

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Optimización del

tratamiento

antiepiléptico Elena Urrestarazu Bolumburu, César Viteri Torres Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Introducción El tratamiento antiepiléptico óptimo es aquel que consigue un control adecuado de las crisis epilépticas del paciente sin presentar efectos adversos, lo que permite a la persona alcanzar su máximo potencial individual y dentro de la sociedad. Por tanto, el objetivo inicial cuando decidimos tratar a un paciente que sufre crisis epilépticas debe ser el tratamiento óptimo. Para seleccionarlo tendremos en cuenta características dependientes tanto del propio paciente (edad, sexo, comorbilidad, etc.) como del tipo de crisis y síndrome epiléptico que presenta, y de las propiedades del fármaco antiepiléptico (eficacia, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y perfil de efectos secundarios). Actualmente se estima que el primer tratamiento instaurado a una persona con epilepsia no será eficaz en cerca del 50% de los casos1. En estos pacientes será necesario revisar las características clínicas de la enfermedad y del fármaco utilizado para determinar cuál es realmente el tratamiento óptimo. Una vez alcanzado el tratamiento antiepiléptico adecuado, en la mayoría de los pacientes el tratamiento se mantendrá de forma prolongada, en muchos de ellos de forma indefinida. Sin embargo, con

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el transcurso del tiempo pueden cambiar las condiciones del paciente, por ejemplo ante la aparición de una nueva enfermedad, y será necesario modificar el tratamiento antiepiléptico para conseguir el tratamiento óptimo en las nuevas condiciones. En estos casos sí se puede hablar propiamente de una optimización del tratamiento preexistente. A continuación revisaremos la actitud que se debe tomar en las distintas situaciones que requieren una modificación –optimización– del tratamiento antiepiléptico.

Actitud ante el fallo del primer tratamiento Como se ha mencionado previamente, en más del 50% de los pacientes diagnosticados de epilepsia falla el primer fármaco antiepiléptico (FAE) ensayado. En este caso, lo primero que se debe plantear es si el diagnóstico de epilepsia es correcto. Revisando las series de pacientes enviados para monitorización de vídeo-EEG en el contexto de una evaluación prequirúrgica, se ha observado que uno de cada 4-5 pacientes estudiados presentaba episodios no epilépticos (síncopes, parasomnias, trastornos del movimiento, etc.), siendo especialmente frecuentes los de origen psicógeno y pu-

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diendo coexistir episodios de origen epiléptico y no epiléptico en muchos pacientes2-4. Tampoco se puede obviar el hecho de que, debido a la mayor concienciación de los especialistas para la identificación de pseudocrisis, algunos pacientes con epilepsia cuyas crisis cursan con semiología abigarrada, como es el caso de algunas epilepsias del lóbulo frontal, son diagnosticados erróneamente de pseudocrisis5. Si se corrobora el diagnóstico de epilepsia, es de vital importancia establecer correctamente el tipo de crisis y de síndrome epiléptico que presenta el paciente. Por ejemplo, el diagnóstico erróneo de una crisis generalizada tipo ausencia como una crisis parcial compleja puede llevar a la instauración de un tratamiento que no sólo no disminuya, sino que aumente la frecuencia de las crisis. Además, la identificación del tipo de crisis y del síndrome epiléptico puede tener implicaciones a la hora de establecer el pronóstico de la respuesta al tratamiento. Se ha descrito que la dosis de medicación necesaria para controlar las crisis generalizadas primarias es menor que la requerida para controlar las crisis parciales6,7. Una detallada historia clínica que incluya los antecedentes perinatales, la historia de convulsiones febriles, de traumatismos craneoencefálicos, etc., y una completa descripción de los episodios anormales, del periodo postcrítico y de la frecuencia de aparición junto con la exploración física nos llevarán al diagnóstico correcto en cerca de un 90% de los casos5. En otras ocasiones, la realización de un estudio prolongado de EEG, especialmente si se acompaña de registro en vídeo, será muy útil para llegar al diagnóstico correcto de epilepsia, del tipo de crisis y del síndrome epiléptico. En el caso de las epilepsias focales también nos ayudará a determinar su localización. Otra indicación para la realización de una monitorización de vídeo-EEG es la determinación de la frecuencia real de crisis, ya que hasta un 40-60% de los pacientes no son conscientes de sus crisis, llegando al 80% durante el sueño8. La duración del registro es variable, pero se ha descrito que 72 horas podrían ser suficientes para observar crisis8. El siguiente paso es comprobar si el FAE empleado es eficaz para el tipo de crisis y de síndrome epiléptico que presenta el paciente. Cabe recordar que la mayoría de los FAE aceptados actualmente se han aprobado para determinados tipos de crisis más que para determinados síndromes epilépticos, y que se sabe que ciertos FAE tienden a empeorar

algunos tipos de crisis9-21. Si el FAE es teóricamente apropiado para el tipo de crisis del paciente, será necesario comprobar que la dosis empleada es suficiente para determinar su ineficacia. La concentración plasmática del fármaco es el método más utilizado para determinar si la dosis empleada es adecuada; sin embargo, su interpretación debe ser cautelosa. Para que la relación entre la concentración plasmática del fármaco y su efecto sea estable y significativa es necesario que se cumplan, al menos parcialmente, ciertos requisitos22: el fármaco debe tener un efecto rápidamente reversible y no debe producirse un fenómeno de tolerancia en el lugar de acción; debe ser activo per se y no a través de metabolitos (si es así deben medirse los niveles de metabolitos activos); debe existir una alta correlación entre la concentración plasmática y la concentración en el lugar donde se expresan los receptores para el fármaco. El rango de referencia de un fármaco que el laboratorio proporciona tiene un valor estadístico, siendo una estimación del intervalo de concentración en el que la mayoría de los pacientes mostraron una respuesta óptima en una serie de estudios. Debido a las limitaciones metodológicas estos resultados no son aplicables a todos los pacientes y habrá pacientes en los que la concentración óptima esté por debajo o por encima del rango de referencia22. La mayoría de estos estudios han sido realizados en pacientes con epilepsias difíciles de tratar y no serán necesariamente aplicables a pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico. Por estos motivos no está indicado aumentar la dosis a los pacientes con un buen control de las crisis cuya concentración plasmática del fármaco se encuentre por debajo del rango de referencia23, ni disminuir la dosis a un paciente con buena tolerancia, sin efectos secundarios, cuya concentración plasmática se encuentre por encima de dicho rango24. Recientemente se ha propuesto la diferenciación entre “rango de referencia” y “rango terapéutico”, haciendo este último referencia al rango de concentración que está asociado a la mejor respuesta terapéutica posible en una persona concreta22. Este rango se calcularía en función de dos mediciones de la concentración plasmática del FAE separadas en el tiempo, realizadas cuando el paciente se encuentra estable, libre de crisis y sin efectos secundarios o, cuando esto no es posible, en el mejor equilibrio posible entre la supresión de las crisis y la presencia de efectos secundarios. Este dato será de mucha utilidad en el manejo clínico de un paciente, ya que ante la reaparición de las crisis

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epilépticas nos ayudará a detectar los casos que se deban a cambios en la concentración plasmática y que requieren un reajuste de dosis. La correcta utilización del rango terapéutico para el manejo de la dosis del fármaco requiere una estabilidad en el tiempo entre la concentración plasmática del FAE y la respuesta clínica, estabilidad que no siempre se cumple. Los cambios en la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, la progresión o regresión en la gravedad de la enfermedad o las interacciones farmacodinámicas con otros fármacos son ejemplos de situaciones que modifican el equilibrio entre concentración y repuesta. En conclusión, se puede decir que los ajustes de la medicación se deberían realizar en función de las condiciones clínicas del paciente, con un progresivo aumento de las dosis hasta que se controlen las crisis o hasta que aparezcan efectos secundarios indeseados. Si se consigue controlar las crisis sin efectos secundarios intolerables, una vez estabilizada la dosis estaría indicado determinar la concentración sérica para conocer el rango terapéutico en ese paciente concreto. Si por el contrario aparecen efectos secundarios intolerables antes de alcanzar el buen control de las crisis, habrá que plantearse la sustitución por un nuevo FAE. Una vez descartado el pseudofallo o pseudorresistencia, es decir, una vez comprobados el correcto diagnóstico, la adecuación del fármaco seleccionado y su dosis, su correcto cumplimiento y el apropiado estilo de vida, se establece la ineficacia del tratamiento y se sustituye por un nuevo fármaco. El buen conocimiento de los mecanismos de acción, de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y del perfil de efectos secundarios de los distintos fármacos antiepilépticos nos ayudará en la selección del mejor candidato. El sustituto ideal, además de ser eficaz para los tipos de crisis del paciente, debe tener un mecanismo de acción diferente del que poseían los fármacos ensayados previamente y que no fueron útiles. Hasta un 30% de los pacientes que no se han beneficiado de un primer fármaco antiepiléptico se pueden beneficiar de un segundo fármaco en monoterapia. Sólo en situaciones excepcionales, por ejemplo en pacientes con una respuesta parcial al primer fármaco y epilepsias con indicios de ser de difícil tratamiento, estará indicada la biterapia tras el fallo del primer fármaco25. Actualmente son necesarios más ensayos aleatorizados que comparen la monoterapia con el tratamiento combinado, con dos fármacos con eficacia terapéutica probablemente

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sinérgica, como es el caso de valproato y lamotrigina, para poder indicar la utilización de la biterapia como segunda opción ante la farmacorresistencia26. Si el segundo fármaco falla se puede proceder a la sustitución por un tercer antiepiléptico en monoterapia o al inicio de la politerapia27. El conocimiento de la farmacocinética y la farmacodinámica de los FAE es primordial para manejar la politerapia. Las interacciones farmacocinéticas incluyen cambios en la absorción, la distribución, el metabolismo o la eliminación de los fármacos que toma el paciente (antiepilépticos y de otros tipos), lo que hace aconsejable la medición de las concentraciones plasmáticas de los fármacos que utiliza antes de añadir un nuevo fármaco con potenciales interacciones farmacocinéticas22. Las interacciones más frecuentes e importantes clínicamente son las asociadas a la inducción o inhibición del metabolismo de los fármacos, mientras que otras interacciones, como las que se producen por la unión a proteínas transportadoras, aunque no siempre son desdeñables, por lo general tienen menor relevancia. A excepción de pregabalina, gabapentina y vigabatrina, todos los fármacos tienen algún grado de metabolismo hepático y su aclaramiento es susceptible de algún grado de inducción o inhibición. Los principales FAE inductores del metabolismo son carbamacepina, fenobarbital, fenitoína y primidona. Otros agentes inductores como felbamato, oxcarbamacepina y topiramato (a dosis mayores de 200 mg/día) estimulan un menor número de isoenzimas e inducen el metabolismo de un reducido número de sustratos, siendo los anticonceptivos orales unos de los más representativos. Estos fármacos inductores del metabolismo aumentan el aclaramiento de otras moléculas disminuyendo las concentraciones plasmáticas de las mismas. Esta reducción de la concentración se puede traducir en una pérdida de eficacia. En el caso de fármacos con metabolitos activos, como carbamacepina y 10,11-epóxido, se puede traducir, en cambio, en un aumento de la eficacia y los efectos secundarios, siendo necesario medir los niveles plasmáticos de los metabolitos. Los principales fármacos inhibidores son ácido valproico, oxcarbamacepina y felbamato. Como se ha citado previamente oxcarbamacepina y felbamato a su vez son inductores de algunas isoenzimas de los citocromos, lo que hace evidente que la inducción e inhibición no son mutuamente excluyentes. Los fármacos inhibidores del metabolismo disminuyen el aclaramiento de otros fármacos aumentando su eficacia y sus efectos adversos. Las interacciones

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farmacodinámicas hacen referencia a la suma, antagonismo o sinergia entre los efectos de distintos fármacos antiepilépticos, lo que se traduce en una modificación del efecto terapéutico, favorable para el paciente en el caso de la sinergia, o desfavorables cuando la potenciación ocurre en los efectos adversos. A pesar de todos los esfuerzos por alcazar un tratamiento óptimo, hasta un 30% de los pacientes serán catalogados como farmacorresistentes. Aunque ninguna definición de farmacorresistencia está definitivamente establecida, en la práctica clínica el fallo de tres fármacos antiepilépticos adecuados para el tipo de crisis y a las máximas dosis toleradas hace altamente improbable el beneficio con otros FAE (< 5%)28. En estos casos será necesario plantearse nuevas opciones de tratamiento como la cirugía, la dieta cetogénica o el estimulador vagal.

Optimización en circunstancias especiales Como se ha señalado en la introducción, las condiciones de salud del paciente pueden cambiar a lo largo del tiempo, haciendo necesario modificar el tratamiento para conseguir una respuesta a la medicación antiepiléptica en las nuevas condiciones. Estas diversas circuntancias obligan a realizar modificaciones del tratamiento en las que sí se puede hablar propiamente de una optimización del tratamiento preexistente. A continuación se repasan brevemente algunas de las alteraciones que con más frecuencia precisan un reajuste del tratamiento para mantener el mejor control de las crisis.

Alteraciones metabólicas Los pacientes con epilepsia pueden sufrir enfermedades renales o hepáticas que modifiquen la farmacocinética de los FAE29.

Tratamiento de la epilepsia en pacientes con fallo renal La elección del FAE en estos pacientes también dependerá del tipo de crisis y no está justificado a priori un cambio en aquellos pacientes que ya recibían tratamiento antiepiléptico antes de presentar la insuficiencia renal. Sin embargo, el fallo renal altera el perfil farmacocinético de algunos FAE, por lo que será necesario un ajuste de dosis29.

La medición de los niveles plasmáticos del fármaco será de gran ayuda en este ajuste, especialmente si se conoce el rango terapéutico previo del paciente. Por un lado, la gastroparesia secundaria a la insuficiencia renal postpone la concentración máxima del fármaco y el edema intestinal disminuye la absorción intestinal. Por otro lado, la disminución del metabolismo del citocromo P450 intestinal y del trasporte activo de la glicoproteína-P aumenta la cantidad del fármaco que alcanza la circulación portal. La albuminuria y la acidosis reducen el nivel de albúmina plasmática y la afinidad para el ligamiento de los fármacos. La disminución del filtrado glomerular y de la secreción tubular aumenta la vida media de eliminación (t1/2)30. Las sustancias solubles en agua, con escasa unión a proteínas plasmáticas y pequeño volumen de distribución (VD) son fácilmente excretadas por los riñones. Dentro de los FAE las moléculas que cumplen estas condiciones son gabapentina, vigabatrina, levetiracetam y topiramato. La insuficiencia renal llevará al acúmulo en el organismo de estas sustancias, siendo especialmente necesario el ajuste de dosis. Por el contrario, la hemodiálisis aumentará de forma significativa el aclaramiento de estas mismas sustancias y será necesaria una dosis adicional compensatoria después de cada sesión. Por el contrario, los fármacos que se unen de forma importante a las proteínas, como carbamacepina y valproato, raramente requieren suplementos de dosis. Los efectos de la diálisis peritoneal son impredecibles. En todos estos casos la monitorización de los niveles de la fracción libre (más que de los niveles totales) del FAE será de inestimable ayuda en los ajustes de dosis.

Tratamiento de la epilepsia en pacientes con disfunción hepática La destrucción de los hepatocitos y la disrrupción del flujo sanguíneo hepático alteran el metabolismo de los FAE. La hipoalbuminemia, la menor afinidad de ligamiento de la albúmina y la afectación del metabolismo por las enzimas citocromo P450 (CYP450) y glucosiltransferasa aumentan los niveles libres de los FAE. En ocasiones las isoenzimas más afectadas dependerán del tipo de enfermedad, como por ejemplo CYP3A4 en la disfunción hepatocelular y CYP2E1 en la colestasis31,32. Aunque la disfunción hepática es difícil de cuantificar, cuando es moderada no suele requerir un ajuste de dosis. En los casos de epilepsias de nueva apa-

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rición en pacientes con insuficiencia hepática previa, los FAE que parecen más aconsejables son aquellos con escaso metabolismo hepático y con baja unión a proteínas como son gabapentina, topiramato y levetiracetam. Sin embargo, no existen datos suficientes sobre su eficacia en monoterapia29. También es importante el perfil inductor/inhibidor del FAE respecto a las isoenzimas de CYP450 hepáticas ya que la inducción aumenta la rapidez del metabolismo. El topiramato es un inductor/inhibidor enzimático selectivo; la gabapentina, la vigabatrina, el levetiracetam y la zonisamida no tienen efectos reconocidos sobre el CYT45029. Entre los FAE que hay que manejar con mayor cuidado en estos pacientes está el valproato, un inhibidor de amplio espectro que aumenta su propia concentración y su toxicidad, especialmente si se combina con otros inhibidores. Además puede producir hepatotoxicidad idiosincrásica causando síndrome de Reye, especialmente en niños menores de dos años con enfermedades metabólicas o discapacidad intelectual que toman múltiples FAE. El felbamato también puede producir hepatotoxicidad idiosincrásica. El efecto sedante del fenobarbital y las benzodiacepinas puede precipitar una encefalopatía. También se debe tener especial cuidado con lamotrigina por ser ampliamente metabolizada por el hígado. Los ajustes de dosis se deben realizar en función de los niveles libres de los FAE.

Alteraciones endocrinológicas Los FAE inductores clásicos como carbamacepina, fenitoína y fenobarbital pueden tener efectos a largo plazo sobre el estado hormonal que se atribuyen a su efecto inductor enzimático. Se han asociado a anomalías óseas, lipídicas, tiroideas y de las hormonas sexuales33. En cambio, algunos nuevos FAE están libres de efectos endocrinológicos y por tanto poseen un mejor perfil de efectos adversos. En el tratamiento de los pacientes con alteraciones endocrinológicas será más adecuado utilizar FAE con pocas interacciones y sin efectos negativos sobre sus problemas endocrinológicos. Así, los fármacos que tienen efectos perjudiciales sobre la salud ósea, como son fenobarbital, carbamacepina, fenitoína y valproato, pueden no ser los más adecuados en mujeres postmenopáusicas, en pacientes ancianos que han sufrido un ictus o en niños con epilepsia y discapacidad intelectual en los que se puede anticipar una terapia antiepiléptica de larga duración.

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Hormonas tiroideas Los cambios más marcados en el sistema de las hormonas tiroideas se vieron en niños tratados con fenitoína, primidona, fenobarbital y carbamacepina33-36. Los hallazgos han sido corroborados en adultos37,38. Estos fármacos afectan sobre todo a los niveles de tiroxina libres y también al iodo ligado a proteína y, en menor medida, a la tetraiodotironina. Los cambios hormonales no se acompañaron de signos clínicos33,34. El calcio, la TSH y los niveles de hormona paratiroidea no se alteran34. Cambios hormonales similares a los observados con la carbamacepina, una disminución de la tiroxina total y libre, también han sido descritos con oxcarbamacepina39. Los hallazgos con valproato han sido más dispares. Mientras la mayoría de los estudios han descrito la ausencia de cambios en las hormonas tiroideas y paratiroideas37,39-41, otros estudios han encontrado una disminución de los niveles de tiroxina libre, de tetraiodotironina y de globulinas ligadoras de tiroxina35,42. Los mecanismos por los que se produce la reducción de tiroxina total son el desplazamiento de la unión con la tiroglobulina, una rápida destrucción y conversión y, debido a la inducción enzimática, una rápida degradación metabólica a través del sistema microsomal hepático38,43. En pacientes con disfunción tiroidea grave estos cambios en el metabolismo de las hormonas tiroideas, clínicamente insignificantes en pacientes sin disfunción tiroidea, pueden adquirir cierta relevancia en la práctica clínica. No existen estudios que hayan tratado el efecto de los nuevos FAE sobre la función tiroidea. Se puede asumir que los fármacos no inductores o mínimamente inductores del metabolismo, como lamotrigina, levetiracetam, gabapentina y pregabalina, serán los candidatos más apropiados en estos pacientes33.

Insulina, glucosa y peso Los FAE pueden asociarse tanto a un aumento como a una reducción del peso corporal. El aumento de peso es uno de los síntomas más frecuentes en pacientes en tratamiento antiepiléptico y ha sido descrito con casi todos los FAE, siendo valproato el más relacionado. Hasta un 59% de los adultos y un 44% de los niños tratados con valproato pueden llegar a presentar aumento de peso significativo33. Otros fármacos relacionados con el aumento de peso son carbamacepina, vigabatrina, gabapentina y pregabalina44-47.

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Los mecanismos por los que se puede producir el aumento de peso son múltiples, incluyendo la retención hídrica (especialmente con carbamacepina), la predisposición genética, el aumento del apetito o de la sed, el metabolismo hipotiroideo (en fármacos inductores del metabolismo), la disfunción de la termogénesis mediada por el sistema simpático, la reducción del recambio energético bajo la influencia de la estimulación gabaérgica, el aumento de la disponibilidad de ácidos grasos de cadena larga debido a su desplazamiento en la unión a proteínas, la alteración del metabolismo de las leptinas, de la β-oxidación y del metabolismo de la carnitina y, más recientemente descrito, el impacto en la secreción pancreática de insulina33.

Patología psiquiátrica Los FAE pueden tener efectos psicotrópicos, tanto beneficiosos como perjudiciales, que deben ser tenidos en cuenta en pacientes con comorbilidad psiquiátrica. Los pacientes con epilepsia tienen dificultades psicosociales y una reducción de la calidad de vida, muchas veces exacerbada por la falta de información sobre la enfermedad por parte de los médicos responsables. A su vez, el estrés emocional, la ansiedad y la privación de sueño son desencadenantes bien conocidos de las crisis epilépticas. Completando el círculo, tras la crisis puede producirse depresión, ansiedad o psicosis postictal.

De estos mecanismos, el más probablemente implicado en el aumento de peso asociado a la toma de valproato es la alteración de la β-oxidación, debida a la ausencia de carnitina descrita con este FAE48. Además, los metabolitos del valproato pueden influir en la β-oxidación de los ácidos grasos causando un incremento de los metabolitos deaminados de isoleucina, valina y leucina, que a su vez bloquean la acil-CoA-deshidrogenasa, un prerrequisito esencial para la β-oxidación. Según varios estudios, los pacientes en tratamiento con valproato que sufren aumento de peso muestran un aumento de los niveles de insulina y resistencia a la insulina si se comparan con pacientes en tratamiento con carbamacepina y lamotrigina49-52. Este hecho no ha sido corroborado por otros estudios53.

Los FAE pueden ser clasificados en dos grandes grupos: sedantes, que potencian la transmisión gabaérgica y tienen efectos ansiolíticos y antimaníacos; y activadores, que atenúan la transmisión glutamaérgica y tienen efectos ansiogénicos y antidepresivos. Este sencillo esquema se complica debido a la epilepsia en sí, de tal modo que fármacos con efectos positivos en patologías psiquiátricas, como carbamacepina, ácido valproico y lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar, no se ha demostrado que tengan el mismo efecto en pacientes epilépticos61. El fármaco que más frecuentemente ha mostrado un efecto antidepresivo en pacientes con epilepsia refractaria es lamotrigina, mientras que gabapentina y pregabalina se han investigado como ansiolíticos62-64. Pregabalina ha demostrado su eficacia contra placebo en la ansiedad social65.

La pérdida de peso, más rara pero descrita con todos los FAE, ha sido especialmente asociada con topiramato. Esta pérdida de peso es más frecuente en pacientes con sobrepeso, con una pérdida máxima a los 18 meses de tratamiento33. Ha sido considerado de uso terapéutico en pacientes con obesidad en los cuales también se ha descrito una normalización de la presión arterial y de los niveles de insulina y glucosa54. Estudios experimentales sugieren que el topiramato produce una reducción en la glucosa plasmática, aumenta la sensibilidad a la insulina in vivo, sensibiliza a la insulina a los adipocitos y aumenta directamente la acción de la insulina en las células adiposas resistentes a la insulina55. La zonisamida, probablemente a través de los mismos mecanismos, también se ha asociado a pérdida de peso y se ha propuesto como medicamento alternativo en pacientes con trastornos alimentarios56-60.

La historia psiquiátrica previa y la epilepsia medial temporal se han asociado a una mayor vulnerabilidad para presentar efectos adversos de tipo psiquiátrico66-68. Las respuestas atípicas del comportamiento son más probables en niños y en pacientes con discapacidad intelectual. Se ha descrito con casi todos los FAE que la supresión de las crisis puede estar asociada a la aparición o empeoramiento de síntomas neuropsiquiátricos, lo que algunos han denominado “normalización forzada”69. En estos casos, una reducción de la dosis del FAE puede ser suficiente para lograr la desaparición de los síntomas psiquiátricos. Por tanto, se recomienda una estrecha monitorización clínica cuando se introducen nuevos FAE en esta categoría de pacientes. También hay que tener en cuenta las posibles interacciones entre los FAE, especialmente los inductores e inhibidores enzimáticos y los fármacos psicotrópicos.

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Anticoncepción y embarazo Anticonceptivos orales y tratamiento antiepiléptico Las pacientes con epilepsia que siguen tratamiento antiepiléptico necesitan ser informadas sobre el uso de la terapia hormonal como método anticonceptivo. Como principio general se puede decir que en este tipo de pacientes los anticonceptivos orales (ACO) proporcionan una de las mejores tasas de prevención del embarazo entre los distintos métodos anticonceptivos y que no existe evidencia de que aumenten la actividad epiléptica70, por lo que no hay contraindicación para su uso, si bien deben tenerse en cuenta las interacciones con los FAE. Hay que tener en cuenta que los FAE que son inductores enzimáticos, especialmente aquellos que inducen las isoenzima 3A4 del citocromo P450, reducen hasta en un 50% la concentración plasmática de los ACO, afectando tanto al componente estrógeno como al progestágeno. Esto ocurre con fenobarbital, carbamacepina y fenitoína32,71-73. Oxcarbazepina también disminuye la concentración sanguínea de ambos componentes74. Otros nuevos FAE, como felbamato y topiramato, no parecen tener un efecto clínicamente relevante sobre los ACO, aunque se ha descrito que el primero reduce el componente progestágeno hasta en un 42% sin que se produzca ovulación75-77. Ante el hecho de que no se conozca con exactitud hasta qué punto la disminución de alguno de los componentes de los ACO puede permitir la concepción, se recomienda la utilización de dosis elevadas de ACO en todas las mujeres que toman FAE inductores enzimáticos. Se recomienda que deben contener al menos 50 µg de etinil estradiol y que las inyecciones de acetato de depomedroxiprogesterona se deben administrar a intervalos más cortos (10 semanas en vez de las 12 semanas habituales)78. De los FAE no inductores sólo se deben tener en cuenta las interacciones con lamotrigina, fármaco muy utilizado en mujeres epilépticas en edad gestacional por su baja tasa de teratogenicidad, ya que en estas pacientes se reducen hasta en un 50% los niveles de lamotrigina, pudiendo empeorar el control de las crisis. La interacción parece deberse al etinil estradiol, ya que ningún progestágeno ha demostrado modificar los niveles de lamotrigina79,80. El mecanismo más probable para esa interacción es a través de la inducción por la hormona de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A4, que es la principal enzima en el metabolismo de lamotrigina. Por tanto, en pacien-

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tes que toman lamotrigina y se inicia el tratamiento con ACO es necesaria una estrecha monitorización clínica del control de las crisis y de la toxicidad, y el control del nivel plasmático del FAE. También hay que tener en cuenta que el fenómeno contrario se da al suspender la toma de ACO, habiéndose descrito un aumento de la concentración plasmática de lamotrigina de hasta un 100% acompañada de síntomas de toxicidad. A su vez, lamotrigina produce una leve reducción de los niveles de levonorgestrol sin que se haya demostrado una relevancia clínica de dicho efecto81.

Gestación y tratamiento antiepiléptico En general se acepta que los riesgos originados de las crisis epilépticas son mayores, tanto para la madre como para el feto, que los derivados del tratamiento antiepiléptico. Se ha determinado que la mortalidad en mujeres epilépticas embarazadas es mayor que en la población general y los casos publicados sugieren que en la mayoría de ocasiones la defunción se deben a crisis epilépticas asociadas a una suspensión o reducción brusca del tratamiento antiepiléptico por parte de estas mujeres82. Además, la ansiedad producida por el miedo a tener una crisis o a la teratogenicidad puede ser causa en sí misma de un mayor riesgo para que se produzcan alteraciones en el desarrollo cognitivo y emocional del niño83. El primer paso al planear el tratamiento óptimo durante el embarazo es proporcionar una adecuada información a la mujer y a su pareja sobre la concepción, el embarazo, la lactancia y el cuidado del bebé. Este momento es adecuado para replantearse la correcta clasificación del tipo de crisis y del síndrome epiléptico y la necesidad de continuar o no con el tratamiento antiepiléptico. Si la paciente lleva dos años o más libre de crisis se puede plantear la retirada de la medicación, como en el resto de los casos, explicando los riesgos derivados de tal acción, como son la recurrencia de las crisis con el potencial daño materno y fetal y, aunque el riesgo es bajo, de estado epiléptico y muerte súbita82. En caso de mantener el tratamiento, se intentará simplificarlo teniendo en cuenta el tipo de crisis y de síndrome epiléptico. Siempre que no suponga un mal control de las crisis se aconseja la monoterapia, porque se ha asociado a menor riesgo de malformaciones fetales que la politerapia84. El siguiente paso, tanto en monoterapia como en politerapia, es llegar a la mínima dosis necesaria para el buen control de las crisis, ya que hay indicios de que, al menos con algunos fármacos, la teratogeni-

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cidad es dosis dependiente85. En pacientes con mal control farmacológico se intentará ajustar la medicación para mejorar el control de las crisis con el mínimo número de FAE. Una vez establecida la dosis mínima eficaz es necesaria la determinación de los niveles plasmáticos, ya que nos servirán como valor de referencia durante la gestación. En cuanto a los fármacos más adecuados para emplear durante la gestación se sabe poco. Sólo valproato ha demostrado ser más teratogénico y asociarse a un CI más bajo en la descendencia que otros FAE, aunque se ha comparado en la mayoría de las ocasiones con carbamacepina86,87. En líneas generales, parece razonable usar con precaución valproato en las mujeres que desean quedarse embarazadas, intentando utilizar otros FAE igualmente efectivos pero más seguros. De todos modos, la necesidad del uso de valproato para el control de las crisis no puede convertirse en causa para desaconsejar el embarazo en las pacientes que lo requieran. Debe tenerse en cuenta los efectos del embarazo en el control de las crisis. Entre el 50% y el 60% de las mujeres embarazadas se mantendrán libres de crisis, mientras que entre un 15% y un 32% se deteriorarán88-90. El parto es el momento de mayor riesgo de crisis, lo que sucede en el 5% de las mujeres epilépticas. Un adecuado consejo terapéutico es el factor que se ha relacionado significativamente con un mejor control de las crisis durante el embarazo82. La farmacocinética de los FAE puede cambiar durante el embarazo91. Estos cambios se deben fundamentalmente a la disminución de su unión a las proteínas plasmáticas, al aumento de la eliminación del fármaco o a la combinación de ambos mecanismos. En los FAE que se unen de forma masiva a las proteínas plasmáticas la disminución de esa unión puede significar una disminución de la concentración plasmática total sin que se modifique la fracción libre (la realmente activa) del fármaco, por lo que no se modificaría el efecto del fármaco. Por el contrario, el aumento del aclaramiento del fármaco puede ser causa de una disminución de la eficacia. El efecto del embarazo sobre la farmacocinética es diferente para los distintos FAE y, a su vez, los cambios producidos en un FAE determinado variará entre pacientes. Lamotrigina es el fármaco que ha mostrado mayores cambios en su farmacocinética a lo largo del embarazo92,93 y es uno de los pocos FAE que puede requerir un ajuste de dosis durante el mismo debido al

marcado descenso de su concentración plasmática. Los cambios que se producen en otros FAE nuevos no son conocidos y será necesario un estrecho seguimiento clínico y de niveles del fármaco durante el embarazo de las pacientes que los toman. En todos los casos, y especialmente en aquellos FAE que sufren importantes cambios en la concentración de la fracción activa, como fenitoína y lamotrigina, es aconsejable la determinación de los niveles plasmáticos de los FAE previos al embarazo, ya que servirán como guía para los posibles ajustes necesarios durante la gestación. En el caso de los FAE que se unen de forma importante a las proteínas plasmáticas, como fenitoína y valproato, la medición más útil será la de los niveles de la fracción libre del fármaco.

Teratogenia El tratamiento antiepiléptico se ha asociado a un mayor riesgo de malformaciones fetales y problemas neurocognitivos a largo plazo en la descendencia. Cuando una mujer con epilepsia se plantea quedarse embarazada se enfrenta a un gran dilema: continuar el tratamiento antiepiléptico aceptando el mayor riesgo de malformaciones o interrumpir el tratamiento con el riesgo que conlleva de presentar crisis incontroladas, que a su vez pueden ser causa de daño para la madre y para el feto. Por tanto, una adecuada información sobre los beneficios y riesgos de las distintas opciones es fundamental para lograr el correcto cumplimiento del tratamiento por parte de la paciente, disminuyendo la ansiedad que la situación le produce. En líneas generales se acepta que cuando se está planeando un embarazo hay que reducir al máximo la dosis de medicación que la paciente está tomando, intentando conseguir la monoterapia. Durante el embarazo, los cambios en la farmacocinética de los FAE pueden requerir en ciertas ocasiones ajustes de dosis, si bien la mayoría de las mujeres epilépticas no sufrirán cambios en la frecuencia de las crisis durante el embarazo.

Conclusiones Como conclusiones, se puede decir que: • La ineficacia del tratamiento antiepiléptico farmacológico debe hacer reflexionar, en primer lugar, sobre la exactitud del diagnóstico de epilepsia y la adecuada clasificación del tipo de crisis y del síndrome epiléptico. • Si la primera elección de un fármaco adecuado a la situación clínica no es eficaz, se debe intentar

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adecuado. En un futuro la farmacogenómica nos podrá ayudar en esa elección32.

al menos una segunda monoterapia antes de pasar al uso de asociaciones de FAE. • Las características del paciente y de la epilepsia junto con las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y el perfil de efectos secundarios de los fármacos ayudarán a elegir el FAE más

La optimización del tratamiento es un proceso constante que se inicia con la elección del primer FAE y que debe mantenerse a lo largo de toda la enfermedad.

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epilepsia refractaria Jaime Parra Gómez Instituto de Epilepsia de Holanda. Heemstede, Holanda

Introducción A lo largo de los años la cirugía de la epilepsia se ha consolidado como una alternativa terapéutica ampliamente aceptada para un grupo bien seleccionado de pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAES)1,2. El objetivo principal de este procedimiento es conseguir el control de las crisis, el cual debería traducirse en una mejora significativa de la calidad de vida para el paciente y sus familiares, con una mejoría de la problemática psicosocial y del estatus social y laboral. En este artículo nos centraremos exclusivamente en los resultados de la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal en el adulto, al ser esta patología de la que disponemos información más consistente. A todos los efectos, podemos asumir que los resultados para epilepsia de origen extratemporal son inferiores a los de la epilepsia del lóbulo temporal.

¿Está la efectividad de la cirugía basada en la evidencia? Hasta la fecha, tan sólo contamos con un estudio de clase I que ha demostrado claramente el efecto beneficioso de la cirugía en el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal en un grupo selecciona-

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do de pacientes3. Aprovechando el tiempo de espera en el servicio canadiense de salud, Wiebe et al., aleatorizaron 80 pacientes a seguir un tratamiento quirúrgico temprano o a permanecer durante 12 meses siguiendo tratamiento médico. La gran mayoría de los pacientes operados (70%) presentaba esclerosis medial temporal, mientras que un 15% tenía una resonancia magnética (RM) normal. Tras un año de seguimiento, de los 36 pacientes que finalmente fueron intervenidos, un 42% estaba totalmente libre de crisis y un 64% estaba sin crisis invalidantes, frente a tan sólo un 8% en el grupo que siguió tratamiento médico. Los pacientes operados alcanzaron una calidad de vida superior que los que continuaban con tratamiento médico y con tendencia a tener mejor situación laboral y a estar más escolarizados. Tan sólo cuatro pacientes presentaron complicaciones tras la cirugía, mientras que un paciente asignado al grupo de tratamiento médico falleció durante el transcurso del estudio. Salvo esta excepción, la evidencia sobre la efectividad de la cirugía en el tratamiento de la epilepsia se fundamenta en estudios observacionales (clase IV), de naturaleza retrospectiva, con números bajos de pacientes y con un sesgo de selección muy marcado inherente al proceso de selección en los distintos centros4-7. La gran mayoría de ellos son estudios de cohorte o de sección transversal no

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aleatorizados, con notables diferencias metodológicas, tales como el punto inicial de enrolamiento, diferentes criterios de inclusión, aplicación de distintas tecnologías y procedimientos de evaluación, así como una heterogénea valoración de los resultados, en general, a muy corto plazo. Además, la evaluación del resultado de la cirugía no se realiza de forma enmascarada, lo que puede introducir subjetividad en el análisis. La falta de control del efecto placebo es muy importante pero muy difícil de analizar en la práctica, aunque no imposible: en la serie de Penfield y Steelman de 1947, 5 de los 16 pacientes estudiados (32%) recibieron una craneotomía pero no fueron operados y presentaron una reducción de las crisis igual o superior al 50%8. Resulta difícil pensar que un estudio controlado con placebo de estas características pudiera llevarse a cabo en la actualidad. En el parámetro práctico de la Academia Americana de Neurología sobre cirugía de epilepsia se estimaba que aproximadamente dos tercios de los pacientes quedarán libres de crisis “incapacitantes” tras una resección del lóbulo temporal, mientras que en torno al 10-15% no mejorarán5. Las complicaciones rondan el 11% con tan sólo un escaso porcentaje (3%) con déficits permanentes.

¿Cuál es el poder curativo de la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal a largo plazo? Si bien la cirugía ha demostrado su eficacia a corto plazo en el tratamiento quirúrgico de la epilepsia refractaria, sus resultados son más inciertos cuando se consideran periodos de seguimiento más amplios7,9,10. Aspectos metodológicos complican el análisis de los datos de las series con periodo de seguimiento más largo, dado que la gran mayoría de estudios reflejan el estado durante el último año o al llegar la última visita, por lo que resulta complicado determinar cuántos pacientes quedaron libres de crisis desde el primer momento tras la cirugía. McIntosh et al.11, en un estudio retrospectivo que incluyó a 325 pacientes con un periodo de seguimiento medio de 9,6 años, estimaron que la probabilidad de quedar completamente libre de crisis tras la cirugía es de un 55,3% tras dos años, un 47,7% y tan sólo un 41% tras diez años. Este estudio puso en evidencia que las recurrencias de las crisis son relativamente frecuentes incluso tras dos años sin crisis, siendo del 14% a cinco años y del 25% a

diez años. En otras palabras, la cuarta parte de los pacientes libres de crisis por dos años presentarán una recurrencia antes de diez años. Pacientes libres de crisis al primer año tienen una posibilidad de recurrencia del 17% en cinco años y del 30% en diez años. El periodo de mayor riesgo para recurrencia de las crisis es el de los primeros seis meses tras la cirugía. Estos autores no pudieron identificar factores asociados con recurrencias tardías (más allá de los dos años), incluyendo la retirada de FAES. La ausencia de lesión demostrable con RM conlleva generalmente peores resultados: Blume et al.12 estudiaron a 70 pacientes con epilepsia no lesional y con un seguimiento medio de ocho años reportaron un 37% de pacientes libre de crisis mientras que un 39% no mejoraron. Aquellos libres de crisis, por dos años tienen un 74% de probabilidades de seguir libres de crisis por diez años. Schmidt et al.7,13 revisaron el papel curativo de la cirugía de la epilepsia, definido como “la remisión prolongada de las crisis (cinco años o más libre de crisis) y sin tratamiento con FAES”, concluyendo que aproximadamente un 25% de los pacientes puede llegar a estar libre de crisis sin tratamiento médico. Sin embargo, tan sólo un 20% de los estudios mostraba cambios en la terapia antiepiléptica tras la cirugía. El número de FAES se reduce generalmente tras la cirugía, si bien su dosis puede aumentar, aunque raramente se reporta este hecho. Aproximadamente un 55% de los pacientes que quedan libres de crisis invalidantes tras la cirugía continúan en tratamiento con FAES hasta cinco años después de la cirugía, por lo que resulta imposible saber si están curados o no. En líneas generales, de los dos tercios de pacientes que alcanzan una remisión tras la cirugía de epilepsia puede esperarse una recurrencia de las crisis en un tercio de los pacientes al tratar de retirar la medicación, dejando aproximadamente a sólo un tercio de los pacientes curados tras la operación. Wieser y Hane14 publicaron sus resultados con la técnica de amigdalo-hipocampectomía en una serie de 376 pacientes que fueron seguidos durante un periodo de hasta 18 años. Si bien hasta un 49,5% de los pacientes consiguieron un estado libre de crisis invalidantes y sin FAES al menos por dos años durante algún momento del seguimiento, tan sólo un 18% quedaron libres de crisis invalidantes desde el momento de la cirugía por más de un año. De los pacientes que sufrieron recidiva, un 77% recuperaron el control a lo largo de los tres años siguientes,

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pero en un 23% no se recuperó el control de las crisis en el periodo de seguimiento. Berg et al.15, analizaron los resultados del estudio multicéntrico americano, estudiando el rango de recurrencias tras discontinuar o reducir la medicación en los 301 pacientes que lograron una remisión de las crisis un año tras la cirugía. En total, 114 pacientes (39%) presentaron recurrencias: 73 (45%) de los 162 en los que no se redujo la medicación frente a 41 (32%) de los 129 pacientes en los que se redujeron los FAES a monoterapia o se discontinuaron. El factor que emergió del análisis como el más importante para estimar el riesgo de recurrencia fue la obtención de una remisión tardía. El 20% de los pacientes que resultaron libres de crisis tras la cirugía desde el principio y que estuvieron más de dos años libres de crisis tuvieron recurrencia de las crisis, pero dos tercios de ellos volvieron a alcanzar remisión. Aquellos que recurrieron durante la disminución de FAES tienen un mejor pronóstico para volver a alcanzar la remisión que los que lo hicieron por otros motivos. En un estudio multicéntrico realizado en EE.UU.16, con un total de 396 pacientes operados con lobectomía temporal seguidos durante más de dos años, un 66% de los pacientes alcanzaron una remisión de su epilepsia por más de dos años, siendo esta cifra superior para resecciones mediales temporales (68%) que para resecciones neocorticales (50%). Sin embargo, hasta un 25% presentó de nuevo crisis tras este periodo. En los 202 pacientes con resección medial temporal el riesgo de recurrencia de las crisis a un año era del 13%, del 23% a los dos años y del 30% a tres años. Aquellos pacientes que quedan libres de crisis desde el primer momento tienen menos posibilidad de recurrencia (23%) que los que tienen unas cuantas crisis y luego entran en remisión (30%). No se encontró influencia de la retirada de FAES en el riesgo de recurrencia. De estos datos se deduce que la influencia de la reducción de los FAES en los pacientes operados que alcanzan remisión constituye un tema controvertido. Aún no disponemos de información contrastada sobre cuándo, cómo y en qué pacientes se debe proceder a retirar los FAES y cuál es el posible riesgo de recurrencia que ello implica. Las variaciones entre los distintos centros son significativas. En un estudio sobre las pautas en diversos centros americanos, Berg et al.17, observaron que, si bien la mayoría (62%) se retiraban los FAES tras

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al menos dos años libres de crisis (pauta recomendada por nuestros centros), un 25% lo hacía tras tan sólo un año. En un 9% se estimaba que nunca dejarán de tomar FAES. En nuestros centros se consigue retirar la medicación en aproximadamente un 20% de los pacientes operados, comenzando a los dos años libres de crisis. Sin embargo, esta disminución progresiva de los FAES puede prolongarse mucho en el tiempo, con una media de hasta cuatro o cinco años hasta conseguir la discontinuación de los FAES. Con este prolongado periodo de tiempo resulta difícil determinar una relación causal entre la recurrencia de las crisis y la disminución progresiva de la medicación.

¿Cuál es el pronóstico de los pacientes que finalmente no son operados? Diversos estudios han sugerido que el pronóstico a largo plazo en pacientes con epilepsia refractaria que finalmente no fueron operados por diversas causas puede ser mejor de lo esperado. Por ejemplo, Selwa et al.18, reflejaron en un estudio retrospectivo del seguimiento de pacientes evaluados para cirugía de epilepsia que al final rechazaron cirugía o que no fueron buenos candidatos, que hasta un 21% alcanzaron periodos prolongados libres de crisis de hasta dos años y medio. Un 44% de estos pacientes referían incluso una mejora en su calidad de vida. Ninguno de los que quedaron libres de crisis tenían esclerosis medial temporal. Un reciente estudio mostraba que hasta un 16,6% de los pacientes considerados refractarios al tratamiento médico obtenían el estado de libre de crisis incluso habiendo fallado el tratamiento con 2-5 FAES19. Schmidt y Stavem4 han revisado sistemáticamente los estudios controlados publicados sobre el efecto a largo plazo de la cirugía de epilepsia frente a no realizar cirugía, para tratar de determinar cuántos pacientes quedan libres de crisis a causa de la cirugía en sí misma y no debido a cambios en los FAES o fluctuaciones espontáneas en el número de crisis. Estos autores concluyeron que la cirugía de la epilepsia resulta cuatro veces más efectiva que únicamente el tratamiento médico para obtener la transformación de epilepsia resistente al tratamiento médico en epilepsia sensible a los FAES. Sorprendentemente, hasta un 12% de los pacientes con epilepsia farmacorresistente puede quedar libre de crisis con tratamiento médico.

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¿Podemos anticipar el resultado de la cirugía de la epilepsia? El abordaje sistemático de esta cuestión plantea también importantes problemas metodológicos20,21. A pesar de las diferencias puntuales entre centros, los protocolos usados en la evaluación prequirúrgica son tan similares que la variabilidad de los factores predictivos para analizar el resultado de la cirugía o el riesgo de recaída resulta muy limitada. Por ello, únicamente factores distintos a los utilizados rutinariamente en la selección de los pacientes pueden ser adecuadamente examinados, tales como la ausencia de crisis generalizas tónico-clónicas, que no es factor excluyente a la hora de seleccionar a los pacientes. En un reciente estudio, Uijl et al.20, utilizando un complejo análisis estadístico combinando distintos factores de la literatura, encontraron que, si bien el 85% de pacientes con buenos factores predictivos logran permanecer al menos un año libres de crisis, hasta un 40% de aquellos con malos factores predictivos también lo consiguen. Por tanto, puede resultar más difícil predecir quién no quedará libre de crisis que aquellos que sí van a responder favorablemente a la cirugía. Además, los factores predictivos a corto plazo pueden no ser tan válidos para predecir el resultado de la cirugía a largo plazo22 y se ven influenciados significativamente por el sistema de clasificación utilizado. En este sentido, resulta importante mencionar el alcance de las crisis precoces perioperatorias tradicionalmente no consideradas de importancia para valorar el efecto a largo plazo de la cirugía. Sin embargo, nuevos datos parecen indicar que las crisis que acontecen en el primer mes tras la cirugía auguran un pronóstico incierto con un mayor riesgo de recurrencia, hasta ocho veces superior en aquellos pacientes con crisis postoperatorias sin factor precipitante23.

¿Cómo influye nuestra escala de medida en los resultados de la cirugía de la epilepsia? Un factor inherente a toda medida es el sistema utilizado para efectuar esta valoración cuantitativa. Diversos estudios han puesto de manifiesto los problemas metodológicos de la valoración de los resultados de la cirugía de la epilepsia4,6,21. Un problema crítico radica en la definición del estado “libre de crisis”, que es muy heterogénea en los distintos estudios.

Antes de que se publicase la clasificación de Engel24, la de uso más extendido, se habían recogido resultados de la cirugía utilizando al menos 11 clasificaciones (1975-1993). A pesar de su extendido uso, tan sólo un 25% de los estudios sobre cirugía de la epilepsia la utilizan, mientras que un 40% de los mismos no aportan una definición clara de cómo se estima el estado libre de crisis4. Sus limitaciones han quedado patentes con el tiempo. Una de las principales críticas radica en la ambigüedad y subjetividad implícita en la definición de mejora significativa (clase III), que es interpretada en distintos centros con un asombroso margen de variabilidad que va desde el 50% libre de crisis hasta el 90% libre de crisis. Además, la categoría I de Engel incluye tanto pacientes libres de crisis como otros que aún tienen crisis. La presencia de auras puede tener un efecto significativo en la calidad de vida del paciente. Si bien la categoría Ia sí hace referencia a pacientes totalmente libres de crisis, esta subdivisión no se suele mencionar en la mayoría de los estudios. El reconocimiento de estas limitaciones llevó a la ILAE a proponer una nueva clasificación25 cuya novedad principal consiste en mostrar el resultado y la frecuencia de días con crisis en cada aniversario de la fecha de la cirugía, permitiendo que un paciente pueda cambiar de categoría en los años sucesivos. De este modo se consigue que aquellos pacientes libres de crisis desde el primer momento tras la cirugía sean fácilmente identificados, incluyendo aquellos que discontinúen los FAES. Recientes estudios han referido sus resultados en ambas clasificaciones, quedando de manifiesto la importancia del sistema de referencia que utilizamos para definir el éxito de la operación. En el estudio de Okzara et al.26, un 77% estaba libre de crisis al primer año según la clasificación de Engel, por tan sólo un 53% con la clasificación de la ILAE. Otro estudio austriaco22 mencionaba disparidades similares, refiriendo cómo la proporción de pacientes libres de crisis se mantenía estable (70-79%) aplicando la clasificación de Engel, mientras que bajaba del 64% al 46% en cinco años si se aplicaba la clasificación de la ILAE. Resulta pues evidente que el uso riguroso de una escala de valoración de los resultados es un punto crítico que va a poder permitir estimar el verdadero valor añadido de la cirugía de la epilepsia al tratamiento de estos pacientes, al tiempo que ayudará a identificar factores pronósticos relevantes.

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Conclusiones

siblemente, menos optimistas que el obtenido a corto plazo, ya que el riesgo de recurrencia (2530% a 10 años) se mantiene incluso hasta tras 15 años libres de crisis. El papel de la retirada de los FAES en estas recurrencias necesita ser clarificado. Los pacientes deben recibir expectativas realistas sobre el resultado de la cirugía a largo plazo.

En la mayoría de los pacientes la cirugía no ha demostrado curar la epilepsia, sino que la transforma de refractaria al tratamiento médico en controlada con tratamiento médico. Sus resultados terapéuticos a largo plazo resultan más inciertos y, po-

Artículo dedicado a la memoria de la Dra. Mari Carmen Díaz Obregón.

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Uso de zonisamida.

¿Cuál es la dosis eficaz? Dulce María Campos Blanco Hospital Clínico Universitario. Valladolid

Zonisamida es un fármaco aprobado en Europa y Estados Unidos para el tratamiento como terapia añadida en epilepsias que cursan con crisis parciales en pacientes mayores de 18 años. En Japón y Corea del Sur se utiliza desde 1989 y 1992, respectivamente; en estos países el fármaco tiene indicación para el tratamiento de todo tipo de crisis epilépticas y síndromes epilépticos en niños y adultos. Zonisamida es un antiepiléptico de nueva generación con múltiples mecanismos de acción1-3.

Zonisamida (ZNS) se absorbe lentamente desde el tracto gastrointestinal y su vida media es larga en comparación con la de otros fármacos antiepilépticos (FAE), lo que permite su administración en una o dos tomas al día. Los estudios indican que las concentraciones pico del fármaco se alcanzan entre 4 y 6 horas después de la toma y que tiene una vida media de hasta 60 horas en voluntarios sanos. El nivel plasmático en mg/ml referido a la dosis mg/kg/día aumenta con la edad tanto para las deter-

minaciones en pico como en valle, pero la relación pico/valle es uniforme a lo largo de la edad pediátrica. Se requieren aproximadamente dos semanas de tratamiento para alcanzar un nivel estable de fármaco en suero (steady state). La dosis de ZNS y la correlación con los niveles séricos es lineal hasta 10-15 mg/kg. El rango terapéutico se considera entre 10-40 mg/ml. Sin embargo, la relación entre los niveles séricos del fármaco, la respuesta clínica y los efectos adversos no es consistente4,5.

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Los FAE inductores enzimáticos disminuyen los niveles de ZNS. Las interacciones de ZNS con otros FAE, y en general con otros fármacos, se consideran de poca relevancia clínica6,7 (tabla I). El objeto de este artículo es revisar las dosis de ZNS utilizadas y más eficaces en el tratamiento de las distintas patologías. La mayoría de estudios publicados están en relación con la actividad antiepiléptica del fármaco. En general son estudios abiertos u observacionales, siendo únicamente cuatro los estudios doble ciego controlados con placebo. La mayoría de los artículos publicados se refieren a grupos muy heterogéneos de pacientes epilépticos, ya que mezclan pacientes con distintos tipos de síndromes epilépticos y distintos tipos de crisis en el mismo estudio. Existen publicaciones sobre la utilidad del fármaco en migraña, síndromes parkinsonianos, dolor neuropático y enfermedades psiquiátricas que también serán revisadas.

Zonisamida en epilepsias parciales Como terapia añadida En cuatro estudios8-11 doble ciego controlados con placebo se usó ZNS como terapia añadida en pacientes mayores de 12 años con crisis focales refractarias. Las dosis empleadas oscilaron entre 400 y 600 mg/día. En dos estudios8,10 la dosis pudo ajustarse si el nú-

Tabla I. Interacciones entre zonisamida y otros fármacos antiepilépticos Efecto de FAE en la concentración de ZNS CBZ PHT VPA CZP LTG

Disminuye Disminuye Sin cambios Sin cambios Aumenta

Efecto de ZNS en otros FAE CBZ CBZ-epóxido PHT VPA

Sin cambios Aumenta Sin cambios Sin cambios

Tomado de Leppik, Epilepsia, 1999. CBZ: carbamazepina; PHT: fenitoína; VPA: valproato; CZP: clonazepam; LTG: lamotrigina.

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mero de crisis no había disminuido en al menos un 50%, hasta un máximo de 20 mg/kg/día o una dosis en plasma de 40 mg/ml. En estos estudios los niveles séricos tenían una correlación lineal con las dosis a dosis bajas. Dosis de 200 mg/día producían una concentración media que era el doble de la de los pacientes con 100 mg/día (6,94 mg/ml frente a 3,64 m/ml). Pero las concentraciones medias con dosis de 400 mg/día estaban en el rango de 16,32-21,77 mg/ml, por encima de lo que cabría esperar. Las concentraciones menores de las esperadas a dosis más bajas pueden deberse a la unión de ZNS con los eritrocitos, un hecho menos significativo a dosis de 400 mg/día, por un mecanismo de saturación. La dosis mínima eficaz de ZNS fue de 100 mg, pero la dosis más efectiva fue la de 400 mg. En un estudio9 la reducción de la frecuencia de crisis parciales no se relacionó con los niveles séricos, ya que unos niveles de 3,64 mg/ml (dosis de 100 mg) produjeron una reducción media de las crisis de un 24%, mientras que niveles de 6,94 mg/ml (dosis de 200 mg) se asociaron con una reducción de media de crisis del 23%. Dosis mayores, de 400 mg/día (con niveles séricos de 16,5 a 21 mg/ml), produjeron una reducción de crisis sensiblemente mayor, del 40,5%. Sin embargo, en otro de los estudios11, la reducción de crisis con la dosis de 100 mg no fue estadísticamente superior a la del placebo, aunque sí hubo respuesta con las dosis de 300 y 500 mg. La dosis de 500 mg fue la más eficaz. Sackellares et al.8 pusieron de manifiesto que una titulación lenta se asociaba con menos efectos adversos. El riesgo de efectos adversos estaba claramente asociado al inicio del tratamiento con dosis altas. Una introducción gradual de ZNS en un periodo de 2-4 semanas mejoró la tolerabilidad y redujo la aparición de efectos adversos. En otros estudios8,10,11 no se observaron diferencias en los niveles séricos de ZNS entre los respondedores y los no respondedores. Este fenómeno posiblemente refleja diferencias biológicas en la gravedad de distintos tipos de epilepsia y también ha sido descrito con otros fármacos. En un artículo publicado posteriormente por el investigador principal del estudio europeo12, se señala que aunque la media de dosis total diaria de ZNS es igual entre los respondedores que entre los que no responden, las dosis ajustadas al peso eran

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menores entre los no respondedores, 6,2 mg/kg/día con unos niveles plasmáticos de 13 mg/ml, frente a 7,4 mg/kg/día con unos niveles de 16,9 mg/ml. Entre los pacientes que completaron un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo usando ZNS como terapia añadida en crisis parciales farmacorresistentes, se realizó un estudio de extensión abierto, ajustándose la dosis de ZNS y de otros FAE13. La dosis de ZNS usada con más frecuencia fue la de 500 mg/día (media de 482 mg/día). Los pacientes que habían recibido placebo en el estudio doble ciego mostraron también respuesta a ZNS. Se estudió la tasa de retención del fármaco a uno, dos y tres años, siendo respectivamente 65,3%, 44,5% y 28,8%, datos muy similares a las tasas de retención a tres años de lamotrigina o topiramato. Se concluye que ZNS tiene un buen perfil a largo plazo de seguridad y eficacia.

Como monoterapia ZNS en toma única diaria se ha usado en monoterapia como terapia inicial en 72 niños con crisis parciales criptogénicas14. La dosis inicial fue de 2 mg/kg en dosis única y se doblaba a intervalos semanales hasta alcanzar una dosis de 8 mg/kg. Se determinaron niveles plasmáticos en fase de valle (27+/- 9,4 mg/ml) y de pico (33,8 +/- 10,8 mg/ml). Los niveles plasmáticos en relación con los ratios de dosis aumentaban con la edad. Los niveles de ZNS variaron mucho entre los pacientes libres de crisis y oscilaban dentro del rango terapéutico aceptado en general para ZNS, entre 15 y 40 mg/ml. De los 72 pacientes iniciales, 23 no tuvieron buena respuesta al tratamiento, repitiéndose las crisis en los seis meses siguientes al inico del tratamiento; la mayoría de estos pacientes tenía niveles valle séricos por debajo de 15 mg/ml y cinco pacientes con niveles pico por encima de 40 mg/ml tuvieron efectos secundarios. Seki et al.15 examinaron la eficacia de ZNS en monoterapia en niños con crisis parciales. La dosis utilizada inicialmente fue de 2 mg/kg de peso y se fue ajustando hasta los 12 mg/kg/día. De los 44 niños con crisis focales ZNS mantuvo libre de crisis al 82%. No obstante, el tiempo de seguimiento no se especifica concretamente, sino que se consideran tres meses desde el inico de ZNS si el número de crisis era más de tres al mes o un periodo que sería el tiempo máximo sin crisis referido en la historia clínica multiplicado por tres.

Zonisamida en epilepsia generalizada Kothare et al., utilizaron ZNS en 15 pacientes diagnosticados de epilepsia mioclónica juvenil, 13 pacientes en monoterapia y en 2 pacientes como terapia añadida a valproato. Las dosis usadas estuvieron entre 200-500 mg/día (2-8,5 mg/kg/día). El escalado de dosis fue de 50-100 mg cada dos semanas. Se consiguió que el 80% de pacientes tuviera buen control. El control de crisis se consiguió entre las cuatro y las ocho semanas después de haber llegado a la dosis de mantenimiento. La media de seguimiento fue de 12 meses. El 69%, el 62% y el 38% de pacientes estuvieron libres de crisis tónico-clónicas generalizadas, mioclónicas y ausencias, respectivamente16. Se ha comunicado un caso en el que al introducir ZNS se controlaron crisis tónico-clónicas, mioclónicas y ausencias y en el EEG las descargas epileptiformes casi desaparecieron17. Wilfong18 revisa una serie de 45 pacientes con ausencias tanto típicas como atípicas menores de 18 años. En cinco pacientes ZNS fue el primer FAE recibido. El estudio fue retrospectivo y en la mayoría de los casos hubo cambios en la medicación antiepiléptica concomitante. La dosis media utilizada de ZNS fue de 343 mg/día (rango 100-600 mg/día) o 9 mg/kg/día (rango 2-24 mg/kg/día). La duración media del tratamiento fue de 64,8 semanas (rango 6-154 semanas). El 51,1% de los pacientes estuvieron libres de crisis. No se especifica si había diferencias en la respuesta en pacientes con ausencias típicas o atípicas. En un estudio recientemente publicado se incluyen 13 pacientes con distintos tipos de epilepsia generalizadas idiopáticas tratados con ZNS como terapia añadida, salvo en dos casos que se usó en monoterapia. A los 12 meses 11 pacientes continuaban con el tratamiento, con una dosis media de 319 mg/día (rango 100-500mg/día). Al final de los 12 meses, el 72% de pacientes eran respondedores (reducción de al menos el 50% en el número de crisis) y el 63,6% estaban libres de crisis. Las mejores respuestas se observaron en crisis generalizadas tónico-clónicas y ausencias19. Seki reportó que el 89% de pacientes con epilepsia generalizada primaria en tratamiento con ZNS en monoterapia estaban libres de crisis, aunque el escaso número de pacientes (10) no permite sacar conclusiones definitivas15.

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Vossler et al.20, estudiaron ZNS en dosis menores o iguales a 6 mg/kg/día como terapia añadida en 30 pacientes mayores de cinco años con epilepsias mioclónicas progresivas. Se obtuvo una disminución de más del 50% de las crisis mioclónicas en el 36% de los pacientes. La dosis media utilizada fue de 172 mg/día (rango 13-300). Suzuky et al., comunican la respuesta con ZNS en monoterapia de 11 de 54 pacientes diagnosticados de síndrome de West que no respondieron inicialmente a vitamina B6. De los 11 pacientes, 7 presentaban un síndrome de West sintomático y 4 criptogénico. Con el tratamiento con ZNS a dosis medias de 7,2 mg/kg/día (rango de 4 a 12 mg/kg/día) desaparecieron los espasmos clínicos y la hipsarritmia en el EEG. La concentración sérica media de fármaco fue de 15,3 mg/ml (rango 5,2-30). En una publicación posterior se recoge la evolución a largo plazo de estos 11 pacientes con buena respuesta inicial a ZNS en monoterapia. El seguimiento medio fue de 53 meses; la respuesta se mantuvo en 7 pacientes, incluyendo dos niños en los que la ZNS se suspendió21,22. ZNS se ha usado para el tratamiento de los espasmos infantiles sintomáticos. Se trataron 23 pacientes, 16 de ellos en monoterapia y 10 de ellos fue el primer fármaco prescrito. En 6 pacientes se consiguió el control clínico y la normalización del EEG, en 2 no hubo espasmos, pero el EEG seguía mostrando hipsarritmia y en los 15 restantes los espasmos fueron refractarios a ZNS. De los 6 pacientes en los que se consiguió el control clínico, 3 de ellos recibieron ZNS como primer fármaco. Las dosis media y los niveles séricos medios fueron menores entre los controlados que entre los no controlados (13,8 mg/kg/día en los primeros y 19,5 mg/kg/día en los segundos)23. La eficacia clínica de ZNS se estudió en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) mal controlado. Los datos se refieren a 62 pacientes. La dosis media inicial de ZNS fue de 3,33 mg/kg/día (rango: 0,25-6,25); la titulación se realizaba semanalmente. La dosis media de máxima efectividad fue de 8,6 mg/kg/día (rango: 3-16 mg/kg/día). Encontraron que ZNS fue eficaz (reducción de más del 50% en el número de crisis) en el 51,6% de pacientes y el 4,8% permanecieron libres de crisis. Además, ZNS fue eficaz en distintos tipos de crisis, especialmente crisis, atónicas y mioclónicas, que son más refractarias al tratamiento que otros tipos de crisis24.

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Zonisamida en epilepsias generalizadas y parciales (estudios mixtos) Como terapia añadida o monoterapia Yagi25 describe la eficacia de ZNS en 1.008 pacientes durante la fase de desarrollo del fármaco en Japón. El fármaco se utilizó como monoterapia o terapia añadida en todo tipo de crisis y síndromes epilépticos. Las dosis utilizadas se reflejan en la tabla II. ZNS fue muy eficaz para el tratamiento de la epilepsia generalizada idiopática, la epilepsia focal temporal y otras epilepsias parciales. El fármaco era eficaz también para otras epilepsias generalizadas sintomáticas. Yamauchi y Aikawa26, en un gran estudio observacional abierto multicéntrico realizado en Japón en la fase postmarketing de ZNS, recogió datos de 1.631 pacientes con epilepsia focal o generalizada tratados con ZNS en monoterapia o terapia añadida. El seguimiento estuvo entre uno y tres años. Las dosis usadas en pacientes pediátricos fueron desde menos de 2 mg/kg/día hasta más de 10 y el 70% recibieron entre 2 y 8 mg/kg/día. Las dosis en adultos variaron desde menos de 100 mg/día hasta más de 500 y el 80% de los pacientes adultos recibieron entre 200-400 mg/día. Se obtuvo un 78% de respuesta en el tratamiento de epilepsia generalizada idiopática y un 58% en epilepsias parciales. Sólo el 28% de pacientes diagnosticados de SLG y de síndrome de West tuvieron mejoría. Las tasas de mejoría global fueron mejores en pacientes en monoterapia que en politerapia. Estos datos son similares en niños y adultos jóvenes. Wilfong27 estudia 131 pacientes epilépticos con distintos tipos de crisis y síndromes epilépticos en los que ZNS se usó en monoterapia y en terapia añadida. El periodo medio de observación fue de 53,4 semanas (rango: 2-180). La dosis usada inicialmente fue de 100 mg/día o 5 mg/kg/día (lo que fuera me-

Tabla II Edad en años

Dosis media mg/kg (rango)

≤1

8,6 (2,8-21,4)

2-6

8,8 (0,8-30,4)

7-15

7,1 (0,7-20,2)

≥ 16

5,9 (1,1-17,7)

Dosis total mg/día

Concentración sérica µg/ml

14,62 +/- 8,18

248,8 +/- 102,4

15,83 +/- 8,89

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nor) y se tituló hasta un máximo de 54 mg/kg/día. La dosis media de mantenimiento fue de 260 mg/día (rango 100-800 mg/día). Fueron pacientes respondedores el 50% de los mayores de 16 años, con un 30% libres de crisis y el 80% de los menores de esa edad con también un 30% libres de crisis. Un amplio estudio observacional que incluyó 759 pacientes en edad pediátrica comparó la eficacia de ZNS tanto en monoterapia como en terapia añadida entre pacientes con inteligencia normal y otros con retraso intelectual. El porcentaje de respondedores en el grupo de pacientes con inteligencia normal fue de un 78%, frente a un 43% en el grupo de pacientes con retraso intelectual. La tasas de mejora en el primer grupo fue similar en el grupo de epilepsias generalizadas (82%) que en el de epilepsias parciales (77%), mientras en el segundo grupo la mejoría fue mayor en pacientes con crisis parciales (50%) que con crisis generalizadas (36%). Las dosis de ZNS usadas variaron de 2 mg/kg/día a 10 mg/kg/día; en el 70% de casos las dosis oscilaron entre 2-8 mg/kg/día. El 61% de los pacientes intelectualmente normales fueron tratados con ZNS en monoterapia, frente al 14% del grupo de pacientes con retraso intelectual28. Otras publicaciones se refieren a la seguridad y eficacia del tratamiento con ZNS a largo plazo. Tosches y Tisdell describen 90 pacientes que habían recibido ZNS tanto en monoterapia como en terapia añadida durante más de tres meses. La media de seguimiento fue de 24,3 meses y la dosis media de ZNS fue de 324 mg/día (rango: 100-1.000 mg/día). La conclusión es que ZNS, tanto en monoterapia como en terapia añadida, es eficaz, segura y bien tolerada a largo plazo29.

Zonisamida como terapia añadida Un estudio abierto sobre seguridad y eficacia usando ZNS como terapia añadida, tanto en epilepsias focales como generalizadas, incluyó a 109 niños y adolescentes (entre 3 y 15 años). Los pacientes recibieron ZNS una o dos veces al día. Las dosis de ZNS iniciales fueron de 1 mg/kg una o dos veces al día, con escalados de dosis semanales o quincenales hasta un máximo de 32 mg/kg/día, aunque sólo cuatro pacientes recibieron dosis superiores a 16,5 mg/kg/día. La media fue de 8,5 mg/kg/día. La fase de escalado de dosis fue de hasta tres meses, con un periodo de mantenimiento de 15 meses. En este estudio las dosis de los FAE concomitantes se pudieron modificar en caso necesario. En cuanto a la eficacia del tratamiento, en los pacientes con

ZNS se consigue una reducción estadísticamente significativa de todos los tipos de crisis respecto al periodo de reclutamiento30. Santos et al. estudiaron 50 pacientes en edad pediátrica con epilepsias refractarias de distinto tipo. En 47 casos había fallado algún FAE y en 30 de ellos el tratamiento con cinco o más FAE había sido ineficaz. La dosis media utilizada fue de 15,8 mg/kg/día (rango 3,3 a 35) o 412 mg/día (rango 200-600). La tasa de respondedores fue del 38%, con un 18% de pacientes libres de crisis durante el periodo de seguimiento (media: 15,6 meses)31. Existen datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de ZNS como terapia añadida en pacientes que presentan distintos tipos de síndromes epilépticos graves. Se incluyeron en un estudio 24 pacientes con retraso psicomotor y con epilepsia refractaria a al menos seis FAE (media de diez). El seguimiento fue al menos de 18 meses. La dosis media de mantenimiento de ZNS fue de 7,7 mg/kg/día (rango: 4-16). La dosis inicial fue de 1-2 mg/kg/día en tomas. La titulación se hizo aumentando la dosis 0,5-1 mg/kg/día cada una o dos semanas, basándose en la eficacia y la tolerabilidad. El 58% de los pacientes tuvo una respuesta inicial. A los 18 meses la ZNS continuó siendo eficaz en 8 de los 14 respondedores iniciales. Un paciente de los 24 iniciales permaneció libre de crisis durante el periodo de los 18 meses. El estudio concluye que ZNS como terapia añadida puede ser beneficiosa a largo plazo en pacientes con retraso psicomotor32.

Zonisamida en monoterapia En un estudio que describe la eficacia y seguridad de ZNS en monoterapia en 69 niños con varios tipos de epilepsia, las dosis medias usadas en global fueron de 4,9 mg/kg/día (rango 2-13). La dosis media fue similar en el grupo de pacientes con epilepsia generalizada idiopática o epilepsia parcial. En el grupo de buenos respondedores la dosis media fue de 4,5 mg/kg/día, mientras la dosis en el grupo de pobre respuesta fue de 6 mg/kg/día. Este hallazgo puede estar en relación con el hecho de que pacientes que van a responder a cualquier fármaco en monoterapia lo harán pronto y a bajas dosis. Una dosis más alta indica una epilepsia más difícil de controlar33. Newmark y Dubinski realizan un estudio abierto de ZNS en monoterapia en niños y adultos con distintos tipos de crisis. De 54 pacientes, 24 estuvieron libres de crisis al menos durante seis meses y 10 pa-

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cientes durante más de un año. La dosis usada fue de 100-400 mg/día, con una media de 193 mg/día. El 20% de los pacientes libres de crisis lo estuvieron con la dosis introductoria de 100 mg/día34.

se la dosis 25 mg/semana hasta una dosis mínima estandar de 100 mg/día. La mayoría de los pacientes tomó 100-150 mg/día, salvo un paciente que tomó 75 mg/día y cuatro que usaron 200 mg/día40.

Se han publicado estudios sobre la eficacia de ZNS en monoterapia a largo plazo. En un estudio donde se incluyen tanto adultos como niños, la dosis media de ZNS usada fue de 233 mg/día, lo que equivale a 6,13 mg/kg/día, con niveles plasmáticos de 25 mg/ml. No había diferencias entre las dosis usadas para el tratamiento de epilepsias focales o generalizadas. Tampoco había diferencias entre las dosis usadas en pacientes que continuaron con el tratamiento durante un periodo largo de tiempo y las de aquellos que lo suspendieron tanto por falta de eficacia como por efectos secundarios. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas al determinar las concentraciones plasmáticas del fármaco que eran menores en pacientes de nuevo diagnóstico que en pacientes resistentes a otros FAE. El estudio concluye que la eficacia y seguridad de ZNS se mantiene durante al menos 180 meses35.

Pakalnis y Krings publicaron una serie de 12 pacientes entre 10 y 17 años en los que ZNS fue utilizada como profilaxis en cefalea refractaria. Ocho pacientes respondieron positivamente al tratamiento; de ellos, siete tenían migraña episódica. Ninguno de los pacientes con cefalea crónica diaria respondió al tratamiento. El periodo de seguimiento osciló entre 3 y 18 meses. La dosis media utilizada fue de 5,7 mg/kg/día tanto en los respondedores como en los que no lo fueron41.

Zonisamida: otros usos terapéuticos Migraña La zonisamida está considerada como un neuromodulador y ha sido ensayada en el tratamiento profiláctico de la migraña refractaria36. Dos estudios muestran la eficacia de ZNS a dosis de 100-400 mg/día (media 340 mg/día) para el tratamiento profiláctico de la migraña en casos en los que otros tratamientos preventivos no habían sido útiles37,38. En otro estudio abierto, ZNS fue usada en profilaxis de migraña en 63 pacientes refractarios al tratamiento con topiramato. Se consiguió una mejoría estadísticamente significativa tanto a los dos como a los seis meses de tratamiento en número de ataques de migraña, gravedad de las cefaleas y el uso de medicación para la fase aguda de la migraña. La dosis inicial de ZNS fue de 50 mg/día, que se fue titulando hasta los 400 mg/día39. Pascual Gómez et al., reflejaron en un estudio de similares características respuesta al tratamiento profiláctico con ZNS en el 56% de un total de 34 pacientes adultos con criterios de migraña crónica refractarios al tratamiento con topiramato. Las dosis iniciales fueron de 25 mg/día, incrementándo-

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Enfermedad de Parkinson Un estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo evaluó la eficacia de dosis de 25, 50 y 100 mg de ZNS en una toma diaria como terapia añadida en pacientes con enfermedad de Parkinson con insuficiente respuesta a L-dopa. Se randomizaron 374 pacientes, de los que completaron el estudio 279. Al final de las 12 semanas desde el inicio del tratamiento hubo mejoría significativa en la puntuación de la escala UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) parte III, en los grupos de 25 y 50 mg/día de ZNS frente a placebo. La duración del tiempo en “off” se redujo significativamente en los grupos de 50 y 100 mg/día frente a placebo. La conclusión del estudio es que ZNS es segura, eficaz y bien tolerada en dosis de 25 a 100 mg/día como terapia adyuvante en la enfermedad de Parkinson42.

Temblor esencial Dos estudios abiertos43,44 demostraron mejoría con ZNS en el tratamiento del temblor esencial en un número pequeño de pacientes (25 y 13 pacientes). Se obtuvo mejoría significativa con dosis de 200 mg/día, mientras que la dosis de 300 mg/día no producía beneficio adicional.

Dolor neuropático López-Trigo et al., han realizado una extensa revisión de la bibliografía publicada en relación con el tratamiento del dolor con ZNS. Casi todas las series eran estudios abiertos y reclutaban un número pequeño de pacientes. Las dosis utilizadas estaban entre 100 y 700 mg/día, siendo las dosis más habituales 200-400 mg/día. Aproximadamente el 60% de los pacientes comunicó mejoría en las escalas del dolor45.

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Uso de zonisamida. ¿Cuál es la dosis eficaz? ß

El único estudio randomizado doble ciego controlado con placebo hasta la fecha sobre ZNS y dolor neuropático es el publicado por Atli et al. Se administró ZNS a pacientes con neuropatía diabética dolorosa de al menos tres meses de duración. La dosis inicial fue de 100 mg/día y la titulación se realizó aumentando 100 mg/día cada semana hasta un total de 600 mg/día o hasta que el paciente conseguía el máximo beneficio o tenía efectos secundarios importantes. La dosis mínima considerada fue 300 mg/día. La fase de mantenimiento fue de seis semanas. De los 13 pacientes randomizados a ZNS 5 completaron la fase de mantenimiento. Las puntuaciones de dolor en la escala analógica y en la escala de Likert disminuyeron más en el grupo de ZNS que con el placebo, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística46.

No había diferencias en la dosis de fármaco entre pacientes respondedores y no respondedores, por lo que posiblemente si la respuesta clínica no se ha producido a dosis que generen niveles séricos entre 14 y 40 mg/ml en adultos será difícil la respuesta al fármaco. En niños la dosis eficaz oscilaba entre los 3 y los 16 mg/kg/día (dosificación mayoritaria en todos los estudios), aunque se han alcanzado dosis de 30-35 mg/kg/día30-31 o hasta 54 mg/kg/día27. En general, se comienza con 1-2 mg/kg/día con incrementos semanales de 1 mg/kg/día. Se han empleado las mismas dosis de fármaco tanto cuando los estudios eran en monoterapia como en terapia añadida y también con independencia de los fármacos a los que se asociara.

Ansiedad Se ha utilizado ZNS como terapia añadida en el tratamiento de la ansiedad refractaria en un estudio piloto abierto47. Los participantes en el estudio fueron diez pacientes con falta de respuesta a una media de cinco fármacos ansiolíticos previos. La dosis media de ZNS usada fue de 160 +/- 70 mg/día (rango 100-300) durante una media de 9,2 +/- 4,5 semanas (rango 420). El 60% de los pacientes respondió favorablemente, con mejoría en la escala de ansiedad de Hamilton y en la Clinical Global Impression of Severity. Existen otras patologías en las que ZNS se ha ensayado, como los trastornos alimentarios.

Conclusiones La revisión de estas publicaciones nos permite concluir que, tanto para epilepsias focales como generalizadas idiopáticas o sintomáticas, las dosis más eficaces de ZNS son de 200-500 mg/día en adultos o mayores de 12 años, aunque a veces se ha encontrado respuesta a dosis de 100 mg/día34 o se han usado dosis de hasta 1.000 mg/día29. La eficacia del fármaco, en ocasiones con dosis bajas, permite una titulación acorde con la respuesta clínica.

En cualquier caso, la escalada lenta de dosis mejora la tolerabilidad y disminuye la tasa de abandonos de la medicación por efectos secundarios. De todas formas, dado que el 34% de los efectos adversos se producen en el primer mes de tratamiento, la aparición de estos efectos adversos suele relacionarse con dosis relativamente bajas de fármaco. Los niveles séricos pueden ser útiles en el control del tratamiento. Se considera rango de eficacia entre los 15 y los 40 mg/ml. Es importante tener en cuenta el momento de determinación de estos niveles pico o valle a la hora de tomar decisiones terapéuticas. Otro dato interesante es que las mayores tasas de eficacia se obtienen en monoterapia y cuando se utiliza el fármaco en pacientes de reciente diagnóstico. Incluso puede inferirse de los estudios publicados que la eficacia de ZNS en epilepsias generalizadas primarias es aun mayor que en epilepsias focales. Las dosis indicadas en epilepsia pueden hacerse extensivas al resto de patologías donde ZNS ha probado su utilidad. Únicamente los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson parecen mejorar con dosis menores, de 25-100 mg/día.

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Guillermo Cruz Campos Miquel Baquero. Hospital Universitario La Fe. Valencia

La tarde del pasado día 8 de diciembre, súbitamente, falleció en su domicilio el neurólogo del Hospital Militar y de la Casa de la Salud de Valencia Guillermo Antonio Cruz Campos, de 67 años de edad. Todos los que lo conocíamos lamentamos el hecho de tener que asumir su dolorosa e inesperada pérdida, con consternación. Guillermo tuvo desde siempre una inclinación personal y especial vocación profesional hacia la epilepsia. A esta parte de la Neurología dedicó preferentemente su trabajo clínico, su afán científico, su labor editorial y su esfuerzo divulgativo. Nacido en Perú, también mantuvo interés por la realidad social y política de su tierra y era un experto en la medicina andina precolombina. Guillermo nació el año 1941 en Querecotillo, distrito de la provincia de Sullana, en Piura, en la costa norte de Perú. Se formó en la Facultad de Medicina de la Universidad de San Marcos, en Lima. Ya desde su época de estudiante empezó a desarrollar una amplia actividad que incluía aspectos educativos que más tarde vinieron a complementar su actividad clínica. En la propia Universidad de San Marcos presentó en 1973 su tesis doctoral sobre el electroencefalograma fetal transabdominal y del neonato, y posteriormente, a partir de 1976 y hasta que se trasladó a Valencia, en su Facultad de Medicina ejerció la docencia y alcanzó el grado de profesor titular. Como clínico, trabajó en el Hospital Nacional Guillermo Almenara, en el que llegó a ser Jefe de Servicio, y en la Clínica San Borja de Lima. En esa época también desempeñó el cometido de Secretario General de la Sociedad Peruana de Neurología. Fue miembro fundador del Comité Peruano para la Prevención y Tratamiento de la Epilepsia y pertenecía, por otra parte, a diversas sociedades médicas peruanas e iberoamericanas, por lo que esa tarea asistencial, docente y divulgativa que desarrolló generalmente en relación con sus inquietudes sobre la epilepsia tenía ya desde entonces un alcance internacional. No se vanagloriaba de haber ostentado esos cargos ni de haber asumido esas responsabilidades cuando vino a España en 1989, movido por la firme decisión de eludir los múltiples conflictos que parecía poder generar un periodo particularmente aconvulso en la realidad

social y política de su Perú natal en la perspectiva de futuro de su familia. Su traslado a España no fue sencillo. Tardó un tiempo en obtener la nacionalidad y con ello la posibilidad de un trabajo estable en nuestro sistema público. En Valencia trabajó en el entorno del Hospital General Universitario de esta ciudad, en el Centro de Especialidades de la calle Alboraia, en el Hospital Militar y en la Casa de la Salud de Valencia. Ingresó en la Sociedad Española de Neurología, en la Societat Valenciana de Neurología y en la Liga Española contra la Epilepsia. Aquí obtuvo el reconocimiento general de su labor y el reconocimiento expreso en forma de algunos premios por publicaciones de investigación clínica, entre ellos el Primer Premio “Revista de Neurología”, en 1995, por el trabajo “Parkinsonismos de novo en el ámbito extrahospitalario”, y el segundo Premio Epilepsia del Patronato de la SEN en el año 2000 por el artículo “Epilepsias en ámbito extrahospitalario. Estudio de 150 casos”. Posiblemente, el motivo por el que es ahora más conocido y quizá por el que será más recordado y reconocido en su vertiente profesional, es el de su aportación determinante en el campo de las publicaciones en epilepsia. En nuestro entorno dinamizó notablemente este aspecto, siendo partícipe de la creación y elaboración de una destacable serie de monografías coeditadas con el Dr. F. J. Vadillo en las que trató aspectos concretos de la epilepsia, nueve de ellas ya publicadas (1988, Manual de terapia en epilepsias de adultos y ancianos; 2000, Efectos adversos e interacciones de los fármacos antiepilépticos; 2002, Nuevas perspectivas en epilepsias generalizadas; 2003, Status epiléptico: una novedad permanente y Identidad y controversia en epilepsias; 2005, Epilepsia y discapacidad; 2006, Epilepsias

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reflejas: reconocer y actuar; 2007, Nuevos fármacos en epilepsia; 2008, Epilepsias en la adolescencia) y una más inacabada todavía que deberá tener una publicación póstuma (Agresividad y violencia en epilepsia). Además, colaboró en otras publicaciones de índole similar. Guillermo estuvo trabajando activamente hasta sus últimos días en el campo de la difusión del conocimiento científico, en la publicación antes mencionada. En aspectos puramente laborales contemplaba con cierta inquietud las posibles consecuencias del traspaso del Hospital Militar en el que trabajaba, desde la administración militar a la administración autonómica. Por otra parte, tenía previsto participar en el Curso de enfermedades neurológicas en las grandes culturas precolombinas, auspiciado por el grupo de Historia de la Neurología de la Sociedad Española de Neurología en febrero de 2009, a celebrar en su Perú natal. Todas estas inquietudes suyas tuvieron un final repentino con su inesperado óbito. Finalmente, por su expreso deseo, sus restos acabarán haciendo un último viaje de vuelta a la tierra en la que nació. Allí tendrán su reposo final en el río Chira, mientras aquí en diversos países del Viejo Mundo siguen su esposa y sus tres hijos, la familia por la que decidió venir a trabajar a nuestra tierra. Guillermo era una persona extremadamente afable y amable, que procuraba continuamente ofrecer ayuda y apoyo a sus amigos. Trabajador, atento, respetuoso con los demás y prudente en sus acciones, era un buen conversador y una persona apasionada en sus ideas y proyectos. Amigo fiel de sus amigos, su conducta discreta y considerada se complementaba con su cumplida dedicación profesional y su determinación y tesón en las tareas en las que se comprometía. Con el fallecimiento de Guillermo hemos perdido a una persona ejemplar, cuya irreemplazable pérdida no podrá ser cubierta más que por el recuerdo de su trabajo y su buen hacer, recuerdo que permanecerá en la memoria de todos los que lo conocimos. ¡Descanse en paz!

Noticias del Grupo

Presentacion de epimex Estimados compañeros: El grupo de epilepsia de la SEN presenta el registro epimex. Se trata de una herramienta preparada para el seguimiento de pacientes en los que se inicia un tratamiento farmacológico y que permite agrupar a los enfermos de múltiples centros con el fin de obtener una serie amplia. Aquellos que lo deseen pueden darse de alta e introducir los datos clínicos de sus pacientes, la medicación utilizada hasta ese momento y el tratamiento con el fármaco que se pauta en la primera visita. En visitas sucesivas se incorporarán los resultados de eficacia y seguridad del fármaco, así como los cambios en su dosificación. La información introducida puede ser utilizada después, agrupando los datos de las diferentes consultas, para analizar la respuesta global de los enfermos ante distintos fármacos. La participación incluye la posibilidad de formar parte en el grupo de especialistas que posteriormente analizarán los datos y participarán en la publicación de los resultados si se llevase a cabo. Como ocurre con todas las iniciativas innovadoras, es probable que aparezcan algunas dificultades durante su uso. Afortunadamente contamos con la colaboración de Biométrica para solventarlos. Esperamos que epimex sea útil y facilite la colaboración entre los diferentes médicos que tratamos la epilepsia. Dr. José Ángel Mauri Dr. Antonio Gil-Nagel

ficha tecnica_AF_junio_2009.pdf

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FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zonegran 25 mg cápsulas duras, Zonegran 50 mg cápsulas duras y Zonegran 100 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula dura de Zonegran contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de zonisamida. Excipientes: propilenglicol (25 mg, 50 mg y 100 mg) y E110 (100 mg). Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccion 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras. Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color blanco (25 mg), gris (50 mg) o rojo (100 mg) opaco, impreso con un logotipo y “ZONEGRAN 25” “ZONEGRAN 50” o “ZONEGRAN 100”en negro. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisis parciales, con o sin generalización secundaria. 4.2 Posología y forma de administración Zonegran cápsulas duras son para uso por vía oral. Adultos Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis debe ajustarse en funcion del efecto clínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas. La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Despues de una semana, la dosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos de una semana, con incrementos de hasta 100 mg. En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentes inductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver seccion 4.5). Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis. Pacientes de edad avanzada Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzada ya que existe información imitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8). Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica. En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran. Efecto de los alimentos Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver seccion 5.2). Retirada de Zonegran Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. En estudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson. Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor precaución en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos. Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis al retirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantes una vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con cautela. Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales. Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos. Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo en el caso de Zonegran. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con Zonegran. Deberá utilizarse Zonegran con precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5). Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se recete Zonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciar el tratamiento apropiado. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos que traten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados y deberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la paciente individual. Zonegran 100 mg Cápsulas duras contienen un colorante amarillo llamado amarillo sunset FCF (E110), que podría producir reacciones alérgicas. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lo tanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes. Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Zonegran. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450 Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña o nula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450 con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijar clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en el caso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo. Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos Antiepilépticos En pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningún efecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en el valproato sódico. Anticonceptivos orales En estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran no afectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oral combinado. Inhibidores de la anhidrasa carbónica No existen datos suficientes para descartar posibles interacciones farmacodinámicas con los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato. Sustrato de la P-gp Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50 de 267 µmol( micromol)/L, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina). Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en la farmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podrían dar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos. La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida: - Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada Zonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de Zonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario. - Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4 específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante en los parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegran no debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos. 4.6 Embarazo y lactancia Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y deben discutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madres tratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticos podrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con Zonegran y hasta un mes después del tratamiento. No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar a crisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia con Zonegran. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Algunos pacientes podrán experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Deberá informarse a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se ha administrado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstos recibieron Zonegran durante al menos 1 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilancia postcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000. Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Muy frecuentes ≥1/10. Frecuentes ≥1/100, <1/10. Poco frecuentes ≥1/1.000, <1/100. Raras ≥1/10.000, <1/1.000. Muy raras <1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas. Clasificación de órganos del sistema (terminología de MedDRA): Infecciones e Infestaciones: Poco frecuentes: Neumonía, Infección en el tracto urinario. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Equimosis. Muy raras: Agranulocitosis, Anemia aplásica, Leucocitosis, Leucopenia, Linfadenopatía, Pancitopenia, Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Anorexia. Poco frecuentes: Hipocaliemia. Muy raras: Acidosis metabólica. Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes: Agitación, Irritabilidad, Estado de confusión, Depresión. Frecuentes: Inestabilidad afectiva, Ansiedad, Insomnio, Trastorno psicótico. Poco frecuentes: Furia, Agresión, Pensamientos suicidas, Intento de suicidio. Muy raras: Alucinación. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Ataxia, Mareos, Trastorno de la memoria, Somnolencia. Frecuentes: Bradifrenia, Trastorno de la atención, Nistagmo, Parestesia, Trastorno del habla, Temblor. Poco frecuentes: Convulsión. Muy raras: Amnesia, Coma, Convulsión de gran mal, Síndrome miasténico, Síndrome neuroléptico maligno, Estado epiléctico. Trastornos oculares: Muy frecuentes: Diplopía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Disnea, Neumonía por aspiración, Trastorno respiratorio. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Dolor abdominal, Estreñimiento, Diarrea, Dispepsia, Náuseas. Poco frecuentes: Vómitos. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Colecistitis, Colelitiasis. Muy raras: Lesión hepatocelular. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Exantema. Muy raras: Anhidrosis, Eritema multiforme, Prurito, Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy raras: Rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Nefrolitiasis. Poco frecuentes: Cálculos urinarios. Muy raras: Hidronefrosis, Insuficiencia renal, Anomalía en orina. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, Enfermedad pseudogripal, Pirexia. Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Disminución del bicarbonato. Frecuentes: Pérdida de peso. Muy raras: Aumento de creatina-fosfocinasa en sangre, Aumento de creatinina en sangre, Aumento de urea en sangre, Anomalías en las pruebas de la función hepática. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Muy raras: Insolación. Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentan epilepsia que tomaban Zonegran. Información adicional sobre poblaciones especiales La revisión de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentan una mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos. 4.9 Sobredosis Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con rapidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara una sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas. Tratamiento No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospechar una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS La zonisamida es un derivado benzisoxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débil de la anhidrasa carbónica in vitro. No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos. 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, código ATC: N03A X15. Se ha demostrado la eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, de períodos de hasta 24 semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis de Zonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día. Se ha evaluado la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especies con crisis convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico de amplio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensión de crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales e inhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sin embargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza. No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero parece actuar sobre los canales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpiendo la descarga sincronizada de las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsivas e interrumpiendo la posterior actividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto modulador en la inhibición neuronal mediada por GABA (ácido gamma- amino butírico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando generalmente las concentraciones máximas en plasma o suero entre 2 y 5 horas de la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se calcula que la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma. Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de forma lineal tras una sola dosis en el intervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacionario fue ligeramente mayor del esperado en función de la dosis, probablemente debido a la fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis. Distribución La zonisamida se fija en un 40 - 50% a las proteínas plasmáticas humanas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es de alrededor de 1,1 – 1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones más altas. Metabolismo La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomposición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) y también por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio metabolismo. Eliminación El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 horas en ausencia de inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue independiente de la dosis y no se vio afectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (< 30%). La vía principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15 - 30% de la dosis se elimina sin alterar. Grupos especiales de pacientes Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35% en sujetos que presentan un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min (ver asimismo la sección 4.2.). Pacientes que presentan insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes con que presentan insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 años) y pacientes de edad avanzada (65-75 años). Adolescentes (12-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética en adolescentes que recibieron dosis para alcanzar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, es similar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal. Otras características No se ha definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran. Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tener menores concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamente modesto. La edad (≥12 años) y el sexo , después del ajuste para los efectos del peso corporal, no tienen un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante la administración en estado estacionario. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los hallazgos no observados en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similares a los del uso clínico, fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmica) asociados con el aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Celulosa microcristalina, Aceite vegetal hidrogenado, Laurilsulfato sódico. Cubierta de las cápsulas: Gelatina, Dióxido de titanio (E171), Goma laca, Propilenglicol, Hidróxido de potasio, Óxido de hierro negro (E172). Adicionalmente, la cápsula de 100 mg contiene: Rojo Allura AC (E129), Amarillo Sunset FCF (E110). 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres, W6 8EE, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/307/001. EU/1/04/307/005. EU/1/04/307/002 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10 de marzo de 2005 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Febrero 2009. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Con receta médica. Aportación reducida. PRESENTACIONES Y PVP Zonegran 25 mg 14 cápsulas: PVP IVA: 11,80 €. Zonegran 50 mg 28 cápsulas: PVP IVA: 37,76 €. Zonegran 100 mg 56 cápsulas: PVP IVA: 129,30 €.