REVISIÓN DE LA LITERATURA CIENTÍFICA
NARRATIVA criterio del experto (Subjetiva)
SISTEMÁTICA procedimiento estándar (Objetivo)
EJEMPLOS DE PREGUNTAS PARA UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA • ¿El metamizol, es un fármaco útil en el cólico nefrítico? • ¿Tiene efecto el ejercicio físico en la prevención de la obesidad infantil? • ¿Tiene efecto las reuniones educativas grupales en el control de la diabetes tipo 2?
Especificar la pregunta a responder
Definir los criterios de inclusión y exclusión (Protocolo)
PASOS DE UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
Ubicar los estudios
Seleccionar estudios (Relevantes)
Evaluar la calidad de los estudios
Extraer los datos
Analizar y presentar los resultados
Interpretar los resultados
k
k
¿QUÉ ES EL METANÁLISIS? Es una técnica estadística que permite integrar resultados de investigaciones previas en una síntesis cuantitativa, correspondiente a un área de estudio determinada.
¿CUÁNDO ES POSIBLE LLEVAR A CABO UN META-ANÁLISIS? • Cuando más de un estudio ha calculado un efecto. • Cuando no hay diferencias en las características de los estudios que afecten los resultados. • Cuando los resultados fueron obtenidos a partir de medidas similares. • Cuando se puede tener acceso a los datos (cuidado si solo se reportan parte de los datos).
TIPOS DE SESGOS
Número anual de artículos en Medline/PubMed con la palabra “meta-analysis” en el título (1976-2006) 1200 1000 800 600 400 200 0 1976
1981
1986
1991
1996
2001
2006
MODELO DE EFECTOS FIJOS En este modelo se asume que los estudios incluidos en el meta-análisis están estimando a un mismo, y único, tamaño del efecto poblacional, θ, por lo que la única variabilidad asumida en los estudio individuales es la debida al error de muestreo aleatorio, que cuantifica la varianza intra- estudio. Ti = θ + εi
Error aleatorio
Resultado
Efecto real
MODELO DE EFECTOS ALEATORIOS Media real del efecto
En este modelo los estudios estiman a una distribución de tamaños del efecto paramétrico en la población, una distribución que suele asumirse normal, θi ~ N(µθ, τ2), Es decir, cada tamaño del efecto individual, Ti estima a un tamaño del efecto poblacional diferente, θi . Ti = µθ + ui + εi
Error aleatorio
Efecto específico del estudio.
Variabilidad Intra- Estudios
Variabilidad Entre- Estudios
EJEMPLO DENTRÍFICO Se refiere a ensayos clínicos aleatorizados y controlados comparando dentríficos (pasta de dientes) monofluorfosfato de sodio (SMFP) con el fluoruro de sodio (NaF) en la prevención del desarrollo de la caries. El resultado en cada ensayo fue el cambio, desde el inicio, en la pérdida progresiva (por caries) del índice dental DMFS llevada a cabo en tres años de seguimiento. De los 12 estudios identificados que cumplen los criterios de inclusión, 9 consideran una comparación directa de NaF y SMFP.
NaF
SMFP
Diferencia
IC 95%
Estudio N
Media
SD
N
Media
SD
SMFPNaF
SD
LI
LS
1
134
5.96
4.24
113
6.82
4.72
0.86
0.58
-0.27
1.99
2
175
4.74
4.64
151
5.07
5.38
0.33
0.56
-0.77
1.43
3
137
2.04
2.59
140
2.51
3.22
0.47
0.35
-0.22
1.16
4
184
2.7
2.32
179
3.2
2.46
0.5
0.25
0.01
0.99
5
174
6.09
4.86
169
5.81
5.14
-0.28
0.54
-1.34
0.78
6
754
4.72
5.33
736
4.76
5.29
0.04
0.28
-0.50
0.58
7
209
10.1
8.1
209
10.9
7.9
0.8
0.78
-0.73
2.33
8
1151
2.82
3.05
1122
3.01
3.32
0.19
0.13
-0.07
0.45
9
679
3.88
4.85
673
4.37
5.37
0.49
0.28
-0.06
1.04
INFORMACIÓN ADICIONAL NaF + SMFP
SMFP
NaF + SMFP -SMFP
Estudio N
Media
SD
N
Media
SD
Diferen cia
SD
N
IC 95%
1
228
8.46
6.19
230
9.3
6.67
-0.84
0.6
458
-2.02
0.34
2
858
3.67
4.59
827
3.74
4.84
-0.07
0.23
1685
-0.52
0.38
3
512
11.27
7.47
515
11.16
7.94
0.11
0.48
1027
-0.83
1.05
MODELO DE EFECTOS FIJOS k
_
T
w T i 1 k
i
w i 1
1 wi Vi
i
i
Var T
1 k
w i 1
i
MODELO DE EFECTOS ALEATORIOS k
_
T
w T i 1 k
wi*
1 2 wi
i
w i 1
1
* i
* i
Var T
1 k
* w i i 1
HETEROGENEIDAD: PRUEBA DE COCHRAN k
Q wi Ti T
2
i 1
En la hipótesis de homogeneidad Q se 2 distribuye aproximadamente como una con k - 1 grados de libertad, siendo k el número de estudios.
EJEMPLO DE INFECCIÓN Se investigó evidencia de los beneficios clínicos para la descontaminación selectiva del tracto digestivo de los pacientes en unidades de cuidados intensivos. Se consta de 22 ensayos aleatorizados acerca de los beneficios clínicos de la descontaminación selectiva del tracto digestivo. Los pacientes de prueba en cada una de las unidades de cuidados intensivos fueron aleatorizados para recibir una combinación de antibióticos no absorbibles (Grupo tratamiento) o ningún tratamiento (Grupo control).
Estudio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Tratado Infecciones Total 7 47 4 38 20 96 1 14 10 48 2 101 12 161 1 28 1 19 22 49 25 162 31 200 9 39 22 193 0 45 31 131 4 75 31 220 7 55 3 91 14 25 3 65
Control Infecciones Total 25 54 24 41 37 95 11 17 26 49 13 84 38 170 29 60 9 20 44 47 30 160 40 185 10 41 40 185 4 46 60 140 12 75 42 225 26 57 17 92 23 23 6 68
T/C 0.21 0.09 0.42 0.06 0.24 0.13 0.29 0.06 0.10 0.06 0.79 0.67 0.93 0.47 0.10 0.42 0.32 0.72 0.18 0.17 0.03 0.54
Estudio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Infecciones Infecciones (Tratado) (Control) OR 7.5 25.5 0.214 4.5 24.5 0.093 20.5 37.5 0.418 1.5 11.5 0.063 10.5 26.5 0.242 2.5 13.5 0.133 12.5 38.5 0.288 1.5 29.5 0.058 1.5 9.5 0.098 22.5 44.5 0.064 25.5 30.5 0.794 31.5 40.5 0.668 9.5 10.5 0.934 22.5 40.5 0.471 0.5 4.5 0.104 31.5 60.5 0.417 4.5 12.5 0.320 31.5 42.5 0.718 7.5 26.5 0.184 3.5 17.5 0.171 14.5 23.5 0.027 3.5 6.5 0.538
Resumen
0.36
ANÁLISIS BAYESIANO Teorema de Bayes
Pr( Data | ) Pr( ) Pr( | Data) Pr( Data ) Dist. a posteriori
Verosimilitud (nuestro modelo de cómo un dato individual es generado)
Dist. a priori
TEOREMA DE BAYES PARA TEOREMA DE BAYES PARA DISTRIBUCIONES DISTRIBUCIONES p | datos
f datos | f datos | d
Proporcionalidad:
p | datos f datos | Posteriori Verosimili tud Priori
VENTAJAS DE META-ANÁLISIS BAYESIANO • Incorpora en el modelo la incertidumbre de los parámetros. • Capacidad de incluir la información anterior. • La estimación de los efectos reales de los estudios individuales de alguna manera "piden fuerza prestada" de otros estudios similares. • Nueva información / creencias sobre los efectos del tratamiento se actualiza a medida que más estudios estén disponibles.
DISTRIBUCIÓN BETA • La distribución de probabilidad beta es una función de densidad con dos parámetros definida en el intervalo cerrado [0,1]. Se utiliza frecuentemente como modelo para fracciones. • En la inferencia bayesiana, es muy utilizada como distribución a priori cuando las observaciones tienen una distribución binomial.
DISTRIBUCIÓN BETA Es una distribución de probabilidad continua con dos parámetros α y β cuya función de densidad para valores 0 < x < 1 es
1 1 f x x 1 x
donde:
E X
y
V X 1 2
0.0 0.4
z 0.8
0.8
0.0
4
3.0
1.4
z
0.0
z
0.0
0.4
0.4
0.4
z 0.8
1.5
Beta(1,3)
1.0
Beta(1,1)
2
0.0
1.0
0.6
0
Beta(1,5)
0.8
Beta(3,3)
3.0
0.4
1.5
0.0 0.4
0.0
0.0
Beta(3,1)
0.0 1.0 2.0
Beta(3,5)
0.0 0.8 0.0
z
0.8 0.0
z
0.0
0.4
0.4
0.4 z
0.8
z
0.8
z
0.8
0.0
0
4
1.0
Beta(2,3)
2
Beta(5,1)
0.0 1.0 2.0
Beta(5,5)
DISTRIBUCIÓN GAMMA INVERSA Una variable aleatoria X ~ Inv Gam , si su función de densidad es para valores de x > 0
1 f x x exp x si X se distribuye como una gamma, entonces 1/X se distribuye como una gamma inversa
E X 1
V X 2 1 2 2
y
0
0.0
1
0.0
4
2.0
1.0 2.0
x 3.0
3
2.0
1.0
2
IG(3,0.5)
1.0
IG(3,1)
0.0 3.0 0.0
0.0
1.0
x x
1.0 x
2.0 3.0
2.0 3.0
0.0
0.0
0.4
0.4
0.8
IG(2,1)
0.2
IG(1,1)
1.2
0.10 0.05 0.00
IG(0,2)
0.15
DISTRIBUCIÓN DE REFERENCIA A PRIORI
0
5
10
15 x
20
25
30
MODELO GAUSSIANO JERÁRQUICO
yi ~ N i , / ni i ~ N ,
2
2 i
i 1,, k
INFERENCIA APROXIMADA 2 ni 1 si b 2 a k 1 2 yi y E i | y , s , n y 2 ni ni 31 b RSSB / 2
2 2 2 2 n 1 s n 1 s b 2 a k 1 n 4 2 a k y y i i i i i V i | y , s 2 , n i 1 2 ni ni 3 2ni ni 3ni 51 b RSSB / 2 ni 1 si2 b 2 2a k 1 2 k ni ni 51 b RSSB / 2
INFERENCIA APROXIMADA
E | y, s , n y 2
2 1 b RSSB / 2 V | y, s , n b k 2a k 3
2
donde
y y1 ,, yk ' s s ,,s ' n n1 ,,nk ' 2
2 1
2 k
RSSB yi2 k y 2
APROXIMACIÓN DEL PRIMER MOMENTO POSTERIOR DE LOS PARÁMETROS ni 2 / 2
ni / 2
1 1 m y 2 2 0 0 0 i 1 i 2 ni si2 ni yi i 2 2 2 2 2 exp N θ | , I IG | a , b d d d σ dθ k 2 2 2 i 2 i
k
del modelo
yi ~ N i , / ni
i ~ N ,
2
2 i
i 1,, k
RESULTADOS DENTRÍFICO
PARÁMETROS DE UNA DISTRIBUCIÓN 2 GAMMA INVERSA PARA La distribución a priori para el vector está dado por
θ 1 ,, k '
P θ Nk θ | , I IG | a, b d 0
2
2
2
el cual es proporcional a una densidad kvariada de student. Se puede demostrar que los parámetros 2 adecuados son a 0.5 y b 8 / c0
0 10 20 30
x 40 50
0.000
0.005
0.010
0.015
IG(0.5,8.86) 0.020
0.025
RESULTADOS DENTRÍFICO
RESULTADOS INFECCIÓN
APROXIMACIÓN BASADA EN LA EXPANSIÓN DE TAYLOR DE SEGUNDO ORDEN
b k 2a 1 k ni si2 y k 3 yi y 2 y yi y yi2 k 2 a 1b y 2 1 b RSSB / 2 i 1 ni 3 k 2 1 b RSSB / 2 E | y, s 2 , n b k 2a 1 k ni si2 k 1 y 2 y yi yi2 k 2 a 1b 1 2 1 b RSSB / 2 i 1 ni 3 k 2 1 b RSSB / 2
RESULTADOS PARA LOS DATOS DE INFECCIÓN DEL TRACTO DIGESTIVO Parámetro
Clásico
Aproximación
Distribución a priori Uniforme para µ y IG(0, 2) para τ2 E(µ) -1.220 E(µ)* V(µ) 0.028 SD(µ) 0.167 E(τ2) V(τ2) SD(τ2)
-1.541 -1.548 0.051 0.226 1.124 0.149 0.386
Distribución a priori Uniforme para µ y IG(3, 1) para τ2 E(µ) -1.220 E(µ)* V(µ) 0.028 SD(µ) 0.167 E(τ2) V(τ2) SD(τ2)
-1.541 -1.547 0.041 0.202 0.894 0.070 0.264
RESULTADOS PARA LOS DATOS DE LOS DENTRÍFICOS Parámetro
Clásico
Aproximación
Distribución a priori Uniforme para µ y IG(0, 2) para τ2 E(µ) 0.283 E(µ)* V(µ) 0.009 SD(µ) 0.092 E(τ2) V(τ2) SD(τ2)
0.378 0.408 0.038 0.194 0.339 0.057 0.239
Distribución a priori Uniforme para µ y IG(0.5, 8.86) para τ2 E(µ) 0.283 E(µ)* V(µ) 0.009 SD(µ) 0.092 E(τ2) V(τ2) SD(τ2)
0.378 0.391 0.020 0.141 0.180 0.013 0.114