mRNA vegetali e fitomolecole :Piante del benessere e della longevità by Eugenio Costa

2020 mRNA vegetali e fitomolecole :Piante del benessere e della longevità

Rider Digest Montabone editore

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Capitolo 2

MiRNA vegetali e fitomolecole come terapeutiche antitumorali Nikita Shukla, Virendra Shukla e Sangeeta Saxena

Abstract Nel sistema sanitario indiano, le piante sono utilizzate come fonte di medicina per curare vari disturbi e forniscono anche un'alta qualità di cibo e materie prime per gli esseri umani. Nel corso del tempo, gradualmente, le competenze sviluppate in usi selettivi di diverse piante e dei loro metaboliti secondari nel trattamento di alcune condizioni di malattia. Molte di queste parti di piante sono ora utilizzate come farmaci alternativi per il trattamento di diverse forme di malattie, tra cui il cancro. La ricerca è in corso per identificare il componente attivo/fitomolecole presenti negli estratti vegetali per curare alcuni disturbi e per essere utilizzati come terapeutica. In questo capitolo, stiamo sottolineando il ruolo delle diverse piante e delle loro fitomolecole nel trattamento del cancro con una panoramica dettagliata, e le parti specifiche delle piante sono discusse nella parte successiva di questo capitolo. Come seconda linea di pensiero, gli autori ritengono che uno dei principali componenti genetici, cioè il microRNA delle piante, sia stato trascurato da anni e possa rivelarsi un ruolo importante come molecola terapeutica. I microRNA sono attribuiti al controllo dell'espressione genica ad un livello molto fine sia trascrizionalmente che post trascrizionalmente. Gli studi hanno indi- cato che l'espressione aberrante di diversi geni porta al cancro e danneggia i normali processi cellulari legati a molte malattie umane. I miRNA delle piante possono svolgere un ruolo importante nella regolazione di tale espressione genica, incidendo così sullo sviluppo della fisiologia e sullo sviluppo del corpo umano. È interessante notare che molti rapporti suggeriscono la possibile regolazione incrociata dell'espressione genica dei mammiferi da parte di microRNA di origine vegetale. La possibilità che il miRNA di origine alimentare può inibire la crescita del cancro nei mammiferi è attraente come microRNA di origine vegetale sono segnalati per passare attraverso il tratto gastrointestinale e si trovano nel siero umano che regola l'espressione di mRNA endogeno. Il presente capitolo mette in evidenza le piante e le loro fitomolecole derivate che hanno proprietà antitumorali e ha anche esplorato il potenziale del miRNA come nuovo terapeutico nel campo della biologia del cancro. swamy.bio@gmail.com

Parole chiave Cross-kingdom - Fitomolecole - miRNA - RISC - UTR

N. Shukla - V. Shukla - S. Saxena (*) Dipartimento di Biotecnologia, Università di Babasaheb Bhimrao Ambedkar, Lucknow, Uttar Pradesh, India e-mail: dr_sangeeta_saxena@yahoo.com

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2.1

N. Shukla et al.

Introduzione

Il cancro è una delle principali malattie mortali ed è la seconda causa di morte al mondo. Il cancro è una crescita incontrollata e la proliferazione di cellule anomale negli organismi che possono portare alla morte. Il cancro colpisce qualsiasi parte del corpo in qualsiasi fascia d'età. Sono stati segnalati più di 100 tipi di cancro, tra cui il cancro al seno - cervelletto, cancro al colon, cancro ai polmoni, cancro alla pelle, cancro alla prostata e linfoma. Ci sono molti fattori che sono responsabili di fattori genetici e ambientali simili al cancro (Pandey e Sharma 2006). Ogni anno a molte persone viene diagnosticato il cancro alla lattina e ogni anno uccide circa 3500 milioni di persone in tutto il mondo (Prakash et al. 2013). Sono disponibili diversi trattamenti per curare il cancro, tra cui la chemioterapia, la radioterapia e i farmaci di derivazione chimica. Questi tipi di terapie producono effetti collaterali e altri problemi di salute. Pertanto, vi è l'urgente necessità di sviluppare trattamenti alternativi con il minor numero possibile di effetti collaterali. Le molecole vegetali stanno guadagnando molto interesse per il loro uso come agenti terapeutici a causa dei loro effetti collaterali minori. L'India ha un ricco deposito della grande varietà di piante medicinali ed è chiamata il "giardino botanico del mondo" (Mahima et al. 2012). Queste piante medicinali hanno proprietà terapeutiche che curano una serie di malattie e forniscono anche un alto valore nutritivo alla popolazione mondiale. È stato riportato che circa il 70-80% della popolazione mondiale si affida ai farmaci naturali per combattere le proprie esigenze sanitarie primarie grazie alla loro modalità d'azione più sicura e ai minori effetti collaterali (Akhtar et al. 2014a, b; Swamy et al. 2016). Le piante e le molecole derivate dalle piante hanno proprietà medicinali e sono state utilizzate per curare le malattie umane. Nello scenario attuale, i prodotti naturali di origine vegetale hanno la capacità di controllare la progressione del cancro, e negli studi clinici i farmaci naturali coprono oltre il 50% di tutti i farmaci moderni testati. L'Organizzazione Mondiale della Sanità riferisce che l'80% della popolazione mondiale utilizza prodotti naturali o prodotti di origine vegetale per i propri problemi di salute primari (Sivalokanathan et al. 2005). Molti studi hanno riportato che circa il 60% dei pazienti affetti da cancro dipende dai prodotti vegetali per curare la propria malattia. In condizioni ambientali stressanti, diverse parti della pianta producono una serie di metaboliti secondari per mantenere l'omeostasi delle piante. Questi metaboliti secondari stanno guadagnando molto interesse a causa delle loro elevate proprietà medicinali. È stato riportato che i metaboliti secondari come alcaloidi, terpeni, flavonoidi e polifenoli possiedono proprietà antitumorali e antimutagene. Oltre alle proprietà medicinali, queste molecole derivate dalle piante e i metaboliti secondari sono anche in grado di influenzare i miRNA dell'organismo (Fig. 2.1). I microRNA (miRNA) sono piccoli RNA non codificanti che sono di natura endogena e sono noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione genica e nella segnalazione cellulare. I miRNA sono una classe di piccoli (19-24 nucleotidi), RNA regolatori non codificanti che funzionano come molecole regolatrici mediante accoppiamento di base con 3′ regione non tradotta (UTR) o sequenza codificante (CDS) regione di mRNA putativo (Reinhart et al. 2002; Duursma et al. 2008; Zhang et al. 2012) con conseguente silenziamento del gene. I MiRNA non solo controllano le normali attività biologiche, ma possono anche swamy.bio@gmail.com

regolare molte attività patogenetiche come l'evoluzione, la patogenesi e la progressione del cancro (Goldie 2001; Li et al. 2010). Recentemente, i miRNA hanno assunto un ruolo centrale nel campo della

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2 MiRNA vegetali e fitomolecole AsAnticancer Therapeutics

Fig. 2.1 Il diagramma schematico mostra le molecole delle piante/miRNA inibiscono la progressione del cancro

La biologia molecolare delle piante, la biologia dello sviluppo e l'oncologia come scienziato e ricercatore stanno scoprendo il loro ruolo nei rispettivi campi. Questi miRNA sono rela- tivamente conservati tra le diverse specie e sono associati a vari eventi mentali di sviluppo (Sunkar et al. 2012). Nell'uomo, è stato riportato che più del 60% dei geni che codificano le proteine contengono un minimo di uno conservato e diversi siti di legame non conservati per i miRNA (Friedman et al. 2009). Grazie ai siti di legame conservati, i miRNA possono regolare diversi processi biologici negli animali, vale a dire, apoptosi, metabolismo cellulare, risposte immunitarie, segnalazione cellulare, ecc. (Alvarez-Garcia e Miska 2005; Miska 2005; Zhang et al. 2007; Bushati e Cohen 2007). Nelle cellule vegetali, i miRNA controllano anche la fioritura, l'omeostasi dei nutrienti e le risposte allo stress biotico e abiotico (Dugas e Bartel 2004; Kruszka et al. 2012). È interessante notare che ora ci sono crescenti evidenze di regolazione genetica cross-regno da parte dei miRNA vegetali. Zhang et al. (2012) hanno rilevato la presenza di miRNA vegetali nel siero e nel plasma dei mammiferi quando assunti per via orale attraverso il cibo. Inoltre hanno anche demonizzato la regolazione dell'espressione del gene bersaglio da parte di questi miRNA esogeni delle piante nel sistema animale. Diversi miRNA vegetali sono stati identificati in varie colture commestibili come papaia e pomodoro e alcuni membri della famiglia delle cucurbitacee come Lagenaria siceraria, Cucurbita moschata, Cucurbita pepo e Citrullus lantus (Sunkar et al. 2012; Aryal et al. 2012). Tali miRNA caratterizzati da piante medicinali possono essere ulteriormente investigati per il loro ruolo nella regolazione genica cross-kingdom e come terapeutici in alcune malattie. Grazie alla loro partecipazione a diversi fenomeni bio logici, tra cui le malattie umane, i miRNA sono diventati una nuova speranza per l'industria farmaceutica. Il presente capitolo mette in evidenza le piante e le fitomolecole da esse derivate che hanno proprietà antitumorali e ha anche esplorato il potenziale del miRNA come nuovo terapeutico nel campo della biologia del cancro. swamy.bio@gmail.com

2.2

N. Shukla et al.

Attività antitumorali delle piante e dei loro composti derivati

Il cancro è una delle malattie che riducono drasticamente la qualità e l'aspettativa di vita. Anche se si è lavorato molto per curare e prevenire la morte prematura dovuta al cancro, è ancora la malattia più terribile che causa il maggior numero di morti in tutto il mondo. La chemioterapia ora può essere sostituita dai fitochimici, prevenendo così la sovraesposizione e gli effetti collaterali delle sostanze chimiche sul corpo umano. Nel sistema indiano della medicina, le piante e i suoi composti sono stati utilizzati per il trattamento di diverse malattie croniche e acute fin dall'antichità. Soprattutto nei paesi in via di sviluppo, la medicina erboristica fornisce un nuovo percorso per scoprire nuovi farmaci a base di piante per curare la progressione del cancro senza effetti collaterali. Molto lavoro è stato fatto su queste piante medicinali per curare la progressione del cancro (Coseri 2009). Sulla base di questi rapporti scientifici, alcuni prodotti vegetali sono stati riconosciuti come farmaci antitumorali (Kharb et al. 2012). Molti composti sono stati estratti e identificati dalle piante e sono ben noti per la loro attività antitumorale, ovvero brassinosteroidi, polifenoli e taxoli. L'uso di sostanze fitochimiche è molto diffuso in molte pratiche medicinali alternative come trattamento efficace per controllare e gestire la lattina, oltre ad essere facilmente disponibile con risultati comprovati. La ricerca di agenti antitumorali a base vegetale è iniziata con la scoperta degli alcaloidi della vinca (vinblastina e vincristina) negli anni '50 (Cragg e Newman 2005). Gli alcaloidi della vinca sono il primo agente antitumorale isolato dal Catharanthus roseus. I taxani, i derivati della podofilotossina, i derivati della camptocina e l'omoarringtonina sono farmaci di origine vegetale che sono clinicamente dimostrati come agenti antitumorali (Itokawa et al. 1993; Lee e Xiao 2005; Kingston 2005; Rahier et al. 2005). Esistono diverse piante medicinali, che vengono usate tradizionalmente per il trattamento del cancro (Aggarwal e Shishodia 2006; Sarangi e Padhi 2014). Poche piante medicinali con attività antitumorale e le loro parti utilizzate per ricavarne le sostanze fitochimiche sono elencate nella Tabella 2.1.

2.3

Potenziale terapeutico dei miRNA

I MiRNA sono RNA brevi e non codificanti che possono regolare l'espressione genica di molteplici processi biologici come la proliferazione cellulare, la differenziazione e l'apoptosi. Sono conservati dal virus all'uomo e possono controllare diversi mRNA all'interno di percorsi e reti cellulari. Grazie alla loro partecipazione a diversi fenomeni biologici, non compresi i disturbi umani, gli mRNA sono diventati una nuova molecola terapeutica per l'industria farmaceutica. Il primo miRNA lin-4 riportato da Ambros e Ruvkun controlla i tempi di sviluppo larvale di Caenorhabditis elegans (Lee et al. 1993; Wightman et al. 1993). Oggi, a due decenni dall'introduzione del primo miRNA, molti farmaci a base di miRNA sono in studi clinici molto più vicini all'esposizione al mercato (Rooij e Kauppinen 2014; Schmidt 2014; Lam et al. 2015). swamy.bio@gmail.com

2 MiRNA vegetali e fitomolecole come terapia antitumorale31 Tabella 2.1 Alcune importanti piante medicinali con attività antitumorale Nome botanico

Nome comune

Famiglia

Componenti attivi

Acorus Calamus

Bach

Araceae

Allium sativum

Aglio

Amaryllidaceae

Asarone, eugenolo, metil eugenolo, acido palmitico e camfene Allicina

Andrographis paniculata

Kalmegh

Acanthaceae

Naftochinoni e loro analoghi

Bruguiera exaristata

Mangrovia a frutti di costola

Rizoforaceae

Caesalpine (α, β, γ, δ, ε) e omoisoflavone

Butea monosperma

Palash

Fabaceae

Butein

Cajanus cajan

Arhar

Fabaceae

Camelia sinensis

Tè verde, tè nero

Theaceae

Cayratia carnosa

Amalbel

Vitaceae

Quercetina, xantone, biflavonoide, neoflavonoide Crisofanolo, renano, isocristanolo e βsitosterolo Lattone sesquiterpenico e lignina

Catharanthus roseus

Vinca

Apocynaceae

Vincristina e Vinblastina

Calotropis gigantea

Madar

Asclepiadaceae

Calotropain FI e FII, Taraxeroli

Cissus quadrangolare

Hadjod

Vitaceae

Flavonoide, flavone, limonoide, limonene, nobiletina e tangeretina

Curcuma longa Dauco carota

Curcuma Carota

Zingibaraceae Apiaceae

Ginkgo biloba

Ginkgo

Ginkgoaceae

Jatropha curcas

Danti

Euphorbiaceae

Morinda citrifolia Mimosa pudica

Gelso indiano Pianta addormentata

Rubiaceae

Curcumina Beta-carotene, luteina e poliacetilene Ginkgetina, ginkgolidi A e B Impia nto compl eto Fenoli, flavonoidi Foglie, semi, oli Flavonoidi, iridoidi, Frutta alcaloidi Mimosina alcaloide Impia nto compl eto

Fabaceae

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Parti utilizzate Rizoma

Lampadin a Impia nto compl eto Impia nto compl eto Corte ccia, fiore Foglia, seme Foglia

Impia nto compl eto Impia nto compl eto Impia nto compl eto Impia nto compl eto Rizoma Radice

Ocimum santuario

Tulsi

Lamiaceae

Panax ginseng Podophyllum peltatum Terminalia arjuna Tinospora cordifolia

Ginseng Mayapple

Araliaceae Podophyllaceae

Arjuna

Combretaceae

Giloy

Eugenolo, derivati Impia dell'eugenolo, acido nto linolenico, acido rosmarinico compl eto Ginsenosidi Radice Podofilotossine Radice

Acidi fenolici (acido gallico, acido ellagico) Menispermaceae Arabinogalattano, siringhe, cordiolo, cordioside

Bark Fusto, radice, foglia (segue)

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Tabella 2.1 (segue) Nome botanico

Nome comune

Famiglia

Componenti attivi

Taxus brevifolia Vitex trifolia

Taxol Nichinda

Taxaceae Lamiaceae

Withania somnifera

Ashwagandha

Solanaceae

Paclitaxel Lamiacee, acido vanillico, acido pidrossibenzoico Withanolides, Withaferins

Zingiber officinale

Ginger

Zingibaraceae

2.3.1

Gingerenone A, zingerone, gingerolo

Parti utilizzate Bark Foglia, corteccia del gambo Fusto, radice, foglia Rizoma

miRNA Biogenesi

La biogenesi dei miRNA vegetali inizia con la trascrizione dei geni codificanti i miRNA da parte della RNA polimerasi II nel nucleo. Inizialmente, questi sono sintetizzati come dsRNA con struttura ad anello di diverse centinaia di nucleotidi chiamati miRNA primario (pri-miRNA). Ogni pri-miRNA codifica da uno a sei precursori di pre-miRNA con l'aiuto di diverse proteine, ad esempio, l'enzima Dicer-like 1 (DCL1), Hyponastic leaves 1protein (HYL1), serrate (SE), Dawdle (DDL), e CBP20 e CBP80 (Lobbes et al. 2006; Kim et al. 2008; Dong et al. 2008; Yu et al. 2008; Liu et al. 2012; Saxena et al. 2014). Questi pri-miRNA sono ulteriormente scissi dall'enzima RNAse III family e formano miRNA/miRNA* duplex (lunghezza 22 nt) e sono chiamati miRNA maturi (Xie et al. 2010). Una volta che questi miRNA escono dal nucleo nel citoplasma, cercano i loro mRNA target e solo una delle sequenze di miRNA maturi che è complementare al suo mRNA target interagisce e si lega ad esso. I miRNA delle piante sono riportati per legare sia l'UTR che le regioni di codifica dell'mRNA di destinazione con perfetta complementarità o con poche base/corti segmenti di complementarità. Nel caso di perfetta complementarità quando il miRNA si lega sia alla codifica che alla regione UTR, si ha una scissione dell'mRNA; d'altra parte, la maggior parte dei casi di brevi segmenti di miRNA che si legano con poche basi nella regione UTR dell'mRNA di destinazione sono riportati per risultare in una traduzione attenuata. Così l'intero processo risulta in nessuna espressione del gene o del silenziamento genico, definito anche come silenziamento genico post-trascrizione (PTGS) (Fig. 2.2).

2.3.2

MiRNA a base vegetale nello sviluppo della terapeutica

Gli esseri umani consumano verdure fresche, frutta, cereali, erbe, ecc. per nutrire il loro corpo e fornirgli carichi di carboidrati, proteine, grassi, minerali e diverse altre sostanze nutritive e soddisfare il fabbisogno giornaliero. Insieme a queste diete, consumiamo anche il suo materiale genetico, cioè il DNA e l'RNA, compresi alcuni piccoli RNA regolatori non codificati, cioè il miRNA. Si sottolinea che questi diversi miRNA provenienti da fonti alimentari distinte giocano un ruolo significativo nella regolazione del gene nella fisiologia dell'ospite una volta swamy.bio@gmail.com

assunto

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2 MiRNA vegetali e fitomolecole come terapia antitumorale33

Fig. 2.2 biogenesi del miRNA nelle piante

come cibo. Tali miRNA vegetali sono già stati rilevati nei sieri animali se alimentati con alimenti come il riso per via orale (Zhang et al. 2012). La presenza di 2′-O-metilazione sul ribosio a 3′-terminali è una caratteristica unica che si trova nei miRNA vegetali e lo distingue con i miRNA animali; quindi i miRNA vegetali possono essere facilmente rilevati nel siero animale quando vengono trattati con il parodato in quanto mostrano resistenza per l'ossidazione del parodato. In uno dei primi rapporti, Xiang et al. hanno usato l'E. coli ingegnerizzato che esprime la forcina corta (shRNA) contro il CTNNB1 (catenina-β1) e hanno dimostrato sperimentalmente il silenziamento genico nell'epitelio intestinale e nei topi xenotrapianti per il cancro al colon umano. Questo studio ha fornito un esempio di interferenza dell'RNA trans-regno negli organismi superiori (Xiang et al. 2006). Successivamente molti studi hanno dimostrato la presenza di miRNA specifico per piante nel siero dei mammiferi, plasma, secrezioni dagli occhi, tessuto nasale, ecc. che può essere ulteriormente utilizzato come diagnostica e come una nuova classe di biomarcatori identificati per alcune malattie. Per la prima volta, Zhang et al. 2012 hanno segnalato la presenza di miRNA 168a esogeno vegetale nel siero umano, acquisito per via orale attraverso l'assunzione di cibo. Nel loro studio hanno sottolineato che il rivestimento delle cellule epiteliali dell'intestino potrebbe assorbire miRNA di origine vegetale dal cibo, confezionarli in microvescicole (MV), e infine rilasciare questi miRNA vegetali nel sistema circolatorio. La popolazione cinese consuma pesantemente la dieta dipendente dal riso, e a causa di questo, contengono miR168a nel loro siero. Hanno condotto diversi studi in vitro e in vivo e hanno trovato che l'uomo / topo a bassa densità di lipoproteine recettore 1 (LDRAP1) mRNA è stato un obiettivo di riso miR168a, che potrebbe legare e inibire la sua swamy.bio@gmail.com

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espressione nel fegato. Tuttavia, il fatto che la pianta miR168a diminuisce la concentrazione della proteina LDLRAP1 senza influenzare il livello di mRNA suggerisce che il riso miR168a ha agito come miRNA animale all'interno del sistema animale e in realtà ha portato ad un'attenuazione traslazionale, a differenza di un miRNA vegetale che molto probabilmente lega l'mRNA di destinazione con perfetta complementarietà con conseguente degradazione completa dell'mRNA stesso. Generalmente LDLRAP1 è abbondante nel fegato che facilita la rimozione di LDL dal sistema circolatorio, tuttavia, se l'espressione di LDLRAP1 è inibita a causa di essere un bersaglio di miR168a, il colesterolo LDL nel plasma può essere elevato, aumentando così il rischio di malattie cardiache e ictus. Un altro gruppo con lo stesso approccio ha fatto un'analisi comparativa tra i miRNA dell'anguria e i miRNA contenuti nei succhi di frutta misti. Hanno trovato 16 miRNA comuni in entrambi. Dopo la somministrazione orale nel volontario sano, il loro siero è risultato positivo con un'amplificazione coerente per 10 miRNA di anguria e 6 miRNA di succo di frutta misto (Liang et al. 2015). La regolazione genica dell'incrocio dei geni da parte del miRNA delle piante non è limitata agli esseri umani, ma lo hanno trovato anche nei sieri animali che sono stati alimentati con la dieta delle piante. Uno studio ha riportato l'assorbimento di miRNA dietetici chiamato anche come ipotesi "xenomiR" (Witwer 2012) da com- mercialmente disponibile a base vegetale, sostanza ricca di miRNA vegetali (frullato di frutta di seta e proteine) quando somministrato a macachi con coda di maiale (Witwer et al. 2013). In un altro esperimento Liang et al. 2014 hanno mostrato la presenza di miRNA derivato da Brassica oleracea nei topi. Hanno estratto RNA totale in quantità di 10-50 microgrammi e alimentato i topi con la somministrazione di RNA purificato nella sua cavità orale con punta della pipetta, e in alcuni esperti, hanno anche aggiunto soluzione di RNA nella dieta dei topi. È interessante notare che miR172, il miRNA vegetale più abbondante in B. oleracea, è sopravvissuto attraverso il tratto GI ed è stato rilevato nel siero, stomaco, intestino e feci. Anche se le funzioni di questi miRNA vegetali nei mammiferi sono ancora in discussione (Liang et al. 2014), i risultati sono abbastanza promettenti per l'ipotesi di regolazione genetica cross-regione. Un altro interessante studio ha rivelato il trasferimento di miRNA da una pianta di gelso a un baco da seta. Bombyx mori, noto anche come baco da seta, è un insetto che si nutre solo di foglie di gelso. Quando è stato testato per la presenza di miRNA specifico per il gelso miRNA miR166b, l'insetto è stato trovato positivo; miR166b è stato rilevato nel suo corpo emolinfa e grasso. Negli esperimenti di subse- quent utilizzando miR166b sintetico, l'assunzione di esso è stata trovata positiva nell'emolinfa dell'insetto (Jia et al. 2015). Pochi altri studi hanno dimostrato la rilevazione di microRNA derivati dal mais nei suini, dove gli autori hanno valutato i livelli di microRNA nelle diete a base di chow cotto e hanno mostrato che il miRNA vegetale è resistente alla cottura dura fino a un certo punto. I suini sono stati alimentati con mais fresco, e poi dopo 7 giorni il miRNA del mais è stato rilevato nei tessuti e nel siero dei suini. Questo studio ha dimostrato la regolazione genica degli mRNA dei suini da miRNA di mais in modo incrociato (Luo et al. 2017). In un altro studio Chin et al. 2016 hanno riportato che i sieri di donatori occidentali contenevano la pianta miR159, e la sua presenza inversamente correlata con l'incidenza del cancro al seno nelle pazienti. miR159 è stato rilevato in vescicole extracellulari di sieri umani e ha trovato essere resistente swamy.bio@gmail.com

all'ossidazione del parodato di sodio che mostra miRNA di origine vegetale a causa della presenza di 2'-O-metilazione su ribosio 3'-terminale una caratteristica unica dei miRNA vegetali. Ulteriori ricerche sono state effettuate su mimica sintetica di miR159 nelle cellule tumorali della mammella in grado di inibire la proliferazione cellulare mirando TCF-7 che codifica un fattore di trascrizione di segnalazione Wnt, che porta alla diminuzione della proteina myc.

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2 MiRNA vegetali e fitomolecole come terapia antitumorale35

La proteina Myc, una fosfoproteina nucleare, è nota per molteplici funzioni tra cui il suo ruolo nella progressione del ciclo cellulare, apoptosi e trasformazione cellulare, e qualsiasi tipo di mutazione in Myc può portare a condizioni simili al cancro. Un altro ottimo esempio di regolazione genica cross-kingdom è mostrato nel caso del virus dell'influenza. Come sappiamo, le infezioni da virus sono sempre state una minaccia per l'umanità e milioni di persone sono portatori di questi virus. Un recente studio di Zhou et al. 2014 ha riportato che il microRNA miR2911, che reprime direttamente il virus dell'influenza (IAV) prendendo di mira i geni PB2 e NS1 che giocano un ruolo significativo durante la replicazione del virus dell'influenza. miR2911 si trova arricchito nel caprifoglio vegetale cinese. I cinesi hanno bevuto il decotto di caprifoglio (Lonicera japonica) per trattare l'infezione da IAV, quindi questo studio ha riportato che miR2911 è il primo decotto di caprifoglio che inibisce la replicazione del virus e può essere usato come terapia aumentata contro l'infezione da IAV. Se si parla di regolazione genica da parte dei miRNA all'interno della stessa specie, ad esempio, negli esseri umani, i miRNA si trovano a trasferirsi da individuo (madre) a individuo (neonato) attraverso la produzione di latte della ghiandola mammaria, che alimenta i neonati e fornisce anche l'immunità. Il latte materno contiene anticorpi secretori IgA, leucociti e alcuni fattori non specifici come il lisozima, la lattoferrina e alcuni oligosaccaridi che hanno effetti antimicrobici. Uno studio di Kosaka et al. 2010 ha riportato che molti miRNA relativi all'immunità sono stati trasferiti al neonato attraverso l'allattamento al seno durante i primi mesi. All'interno della pianta, è stato riportato che i miRNA si trovano a regolare una serie di geni coinvolti nei processi di sviluppo come la formazione di foglie, fiori ed embrioni, l'inizio dei fiori, ecc. (Saxena et al. 2014).

2.3.3

Estratti vegetali/Fitomolecole di regolazione del miRNA

Frutta, verdura e piante medicinali sono le fonti importanti di fitomolecole. Queste fitomolecole esercitano la loro attività antitumorale mirando a molteplici vie di segnalazione, compresi i miRNA nel sistema biologico. Queste molecole naturali a base vegetale stanno guadagnando molta attenzione per combattere la progressione del cancro negli ultimi anni. Gli estratti vegetali e le fitomolecole, vale a dire, curcumina, genisteina, resveratrolo, Epigallocatechina-3-Gallato (EGCG), Indolo-3-carbinolo (I3C), e 3,3′-diindolil-metano (DIM), potrebbero regolare i miRNA ed eliminare la resistenza delle cellule tumorali al trattamento con ventional (Li et al. 2010). È stato riportato che il succo di melograno utilizzato per il trattamento di pochi tumori come il cancro alla prostata (Wang et al. 2012a, b), il cancro al seno (Banerjee et al. 2012; Rocha et al. 2012; Martens-Talcott et al. 2013) regolando i miRNA, che possono svolgere un ruolo nella prevenzione del cancro. Il cancro alla prostata è lo sviluppo del cancro nella ghiandola prostatica, una parte del sistema riproduttivo maschile ed è uno dei fastidi. Al giorno d'oggi, le persone stanno lavorando per trovare rimedi naturali per il trattamento del cancro alla prostata. Finora non sono state descritte prove di miRNA per il melograno, ma gli estratti di succo di melograno sono risultati efficaci aumentando la concentrazione dei miRNA soppressori di tumori e diminuendo il swamy.bio@gmail.com

livello di diversi miRNA oncogeni in caso di cancro alla prostata.

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In un altro rapporto è stato dimostrato anche il ruolo del succo di melograno, ed è stato scoperto che la somministrazione di estratti di succo porta a una riduzione del miRNA-155 e del miRNA-27a nelle cellule tumorali del seno (Banerjee et al. 2012). Il succo di melograno è stato trovato anche molto efficace nell'arrestare completamente la crescita delle cellule tumorali nelle linee cellulari del cancro al seno MCF-7 e MDA-MB-231 (Wang et al. 2012a, b; Rocha et al. 2012). Questi rapporti suggeriscono il ruolo del pomo-granato per regolare gli miRNA umani, specialmente nel caso di metastasi del cancro alla prostata e del cancro al seno. Pertanto, il succo di melograno e le sue parti di frutta commestibili possono servire come un significativo fattore terapeutico nel trattamento del cancro. La curcumina è un altro agente naturale derivato dai rizomi della Curcuma longa che ha una forte attività antiossidante, antinfiammatoria e antitumorale. Può inibire la proliferazione cellulare e l'angiogenesi e può anche indurre l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi su diversi tipi di cancro, cioè seno, cervicale, colon, gastrica, melanoma, prostata e pancreatica (Kingston 2005; Karunagaran et al. 2007; Gupta et al. 2010). Le cellule pancreatiche umane trattate con curcumina hanno mostrato un upregulation di miR-22 e downregulation di miR-199a, e miR22 ha preso di mira i geni SP1 e ESR1 (Bushati e Cohen 2007). Questi risultati hanno rivelato le proprietà antitumorali della curcumina influenzando l'espressione dei miRNA. Martens-Talcott e gruppo ha mostrato il ruolo dell'acido betulinico (BA) nell'inibire la crescita del cancro al seno. L'acido betulinico, un terpenoide isolato dalla corteccia di un albero, è stato trovato per diminuire il cancro al seno ER-negativo MDA-MB-231 crescita delle cellule. È stato riportato per ridurre il livello di espressione di diverse specificità pro-tine che sono sovraespresse nel tumore inducendo l'espressione di ZBTB10 (un presunto soppressore di sp) e diminuendo l'espressione di miR27a (Martens-Talcott et al. 2013). Allo stesso modo, pochi studi su composti bioattivi di origine vegetale, polifenoli, acidi grassi polinsaturi (PUFA) e acidi grassi a catena corta, hanno riportato la modulazione dell'espressione del miRNA dell'ospite nel cancro colorettale. Il cancro colorettale è anche conosciuto come cancro dell'intestino o cancro del colon ed è uno dei più comunemente diagnosticati tra i maschi e le femmine e causa di morte in tutto il mondo (Siegel et al. 2016). La maggiore incidenza di questo cancro è stata ancora una volta attribuita a stili di vita moderni e malsani e al cambiamento delle abitudini alimentari (Haggar e Boushey 2009). Il resveratrolo è una molecola naturale che si trova in molte piante, ad esempio, bacche, uva, arachidi e prugne. L'attività antitumorale del resveratrolo è mediata dall'arresto della crescita delle cellule tumorali e dall'apoptosi. Il resveratrolo ha upregolato l'espressione del soppressore tumorale miR-663 e downregulated molti miRNA che si trovano generalmente upregolati nelle cellule tumorali del colon umano come miR-17, miR-21, miR-25, miR- 26a, miR-92a-2, miR-103-1 e -1032, e miR-181a2 (Tili et al. 2010). Il catrame di miR-663 sta trasformando il fattore di crescita beta 1 (TGFβ1). Ulteriori studi hanno rivelato che il resveratrolo è in grado di ridimensionare molti miRNA come miR-17-92 e miR- 106ab nelle cellule tumorali della prostata (Dhar et al. 2011). Questi rapporti suggeriscono che il resveratrolo gioca un ruolo importante per arrestare la progressione del cancro nelle cellule attraverso la regolazione dell'espressione dei miRNA. Una fitomolecola, l'Epigallocatechina-3-Gallato (EGCG) è uno dei principali costituenti del tè verde con una potente attività antiossidante ha dimostrato un'attività anticancerogena. Mostra anche effetti protettivi contro gli agenti swamy.bio@gmail.com

cancerogeni nel sistema di modello del topo. È stato riportato che EGCG influenzare l'espressione di diversi miRNA in HepG2 umana

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2 MiRNA vegetali e fitomolecole come terapia antitumorale37

cellule tumorali epatiche. Ha anche migliorato l'espressione di molti miRNA, di cui 13 miRNA sono mostrati sopra l'espressione tra cui miR-16 e 48 miRNA sono downregulated in cellule tumorali epatiche umane. Il miR-16 inibisce la proteina Bcl-2, mirando ad essa, e Tsang e Kwok hanno anche dimostrato che l'EGCG è in grado di ridurre il Bcl-2 che partecipa all'apoptosi delle cellule HepG2 (Tsang e Kwok 2010). In un altro studio, è stato riportato che l'EGCG riduce l'espressione di miR-98-5p nelle cellule tumorali del polmone A549 come effetto risultante del cisplatino. A causa di questo pro- cess, l'EGCG ha indotto la morte cellulare e upregola l'espressione del gene p53 (Zhou et al. 2014). Questi rapporti hanno esplorato il potenziale dell'EGCG per inibire la crescita del cancro attraverso la regolazione dei miRNA. Oltre a ciò, un altro rapporto suggerisce che l'acido ursolico, un triterpene derivato da piante medicinali come Oldenlandia diffusa e Radix actinidiae, ha indotto l'apoptosi nelle cellule del glioblastoma U252 attraverso miR21. 21. L'acido ursolico regola l'espressione di miR-21 risultante espressione- sione indotta di PDCD4 (Wang et al. 2012a, b). Allo stesso modo Garcinol, un benzofenone poliisoprenylated benzophenone, è un'altra fitomolecola isolata dagli estratti di Garcinia indica, la Transizione Epiteliale-Mesenchimale inversa (EMT) nelle linee cellulari del cancro al seno (MDA-MB-231, BT-549) upregulating l'espressione miR-200b, miR-200c, let- 7a, let-7e e let-7f (Ahmad et al. 2012). La quercetina, un altro fitomolo- cule naturale, che è un flavonoide in natura, si trova nel tè verde, nel vino rosso e nelle mele, con un sacco di proprietà medicinali. È noto che una dieta alimentare ricca di quercetina può modulare l'espressione di diversi miRNA. Questi miRNA mediati con quercetina sono stati segnalati per inibire la proliferazione cellulare, indurre apoptosi, upregolare i miRNA soppressori di tumori e diminuire le metastasi e l'invasione (miR-125a, miR-155, miR-183, miR-146a e let-7 family, ecc. Del Follo-Martinez e il gruppo hanno dimostrato che la combinazione di quercetina e resveratrolo ha indotto l'apop-tosi nelle cellule tumorali colorettali attraverso il downregulation dell'oncogeno miR27a (Del et al. 2013). Ci sono molte prove disponibili sotto forma di pubblicazione di ricerca che sostengono che le molecole vegetali inibiscono il cancro attraverso la regolazione dei miRNA.

2.4

Conclusioni e prospettive future

Frutta commestibile, verdura e piante medicinali e le loro molecole derivate sono state le prime fonti di farmaci naturali per gravi condizioni mediche come il cancro in pratiche alternative, vale a dire, l'Ayurveda e le medicine Unani. Questi farmaci naturali mantengono la salute umana, migliorano l'immunità del corpo e sono anche in grado di curare vari tipi di cancro. In questi giorni, le piante e le sue fitomolecole guadagnano molta attenzione nella terapia del cancro grazie alla loro modalità d'azione sicura e all'assenza di effetti collaterali. Un certo numero di molecole vegetali hanno giocato un ruolo significativo nello sviluppo della terapia del cancro, alcune delle quali sono in fase di sperimentazione clinica con successo. La vinblastina, il vincris- tine e gli alcaloidi di Vinca rosea sono i farmaci più utilizzati nella terapia del cancro. Su 1000 specie di piante medicinali, alcune sono state segnalate per la loro attività antitumorale nel sistema biologico, quindi è swamy.bio@gmail.com

necessario intraprendere ulteriori ricerche per rivelare l'attività antitumorale delle piante rimanenti. Il taxolo isolato dal Taxus brevifolia ha

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figurava in alto nel segmento terapeutico del cancro. Insieme con la natura chemiopreventiva, le piante e le sue fitomolecole, vale a dire, curcumina, resveratrolo, e EGCG, possono influenzare i profili di espressione del miRNA. Il cancro è causato da difetti nei geni multipli, e le fitomolecole mostrano effetti pleiotropici, implicando che il miRNA indotto dal fitomolo-eccule può colpire più geni o vie contemporaneamente. A causa delle caratteristiche di cui sopra, i miRNA sono una nuova speranza per la terapia del cancro.

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