Tendencias en Medicina Nº 52 - Uruguay by Farmanuario

AÑO XXVII • Nº 52 • JUNIO 2018 • URUGUAY

Gentileza

Año XXVII

N º52

Junio 2018 ISNN 0797-7271 / ISNN on line 2301-1149

www.tendenciasenmedicina.com

Reumatología: Talalgia y Omalgia Vitamina D: cuando suplementar Vacunación en Uruguay Amiloidosis: ¿cómo diagnosticarla? Hidratación en el deporte Polifarmacia del adulto mayor Alzheimer: indicar biomarcadores? Pie diabético: cómo tratarlo Crohn: nuevos tratamientos Ahogamiento: causas y abordaje

Infecciones respiratorias virales - DEL RESFRÍO A LA INFLUENZA -

Inmunoterapia del cáncer de pulmón ¿Inﬂuenza o virosis respiratoria? Enfermedad microvascular coronaria Estrés postraumático Nuevas guías de hipertensión arterial Accidente Cerebro Vascular isquémico Obesidad: impacto gineco-endócrino Importancia de consumir lácteos Interacciones fármaco-nutriente Cirugía plástica odontológica

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 1992 –

Año XXVII, Nº 52 Edición semestral Junio de 2018 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149

Producida y Comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay

Asesoría Bibliográfica Stefani Lariccia Virginia Villamayor

Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto

Impresión: Imprimex S.A. Dep. Legal Nº 11.377 Edición amparada por el Decreto 218/96

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Rosebel de Oliveira, Dra. Jaqueline Rossi, Dra. Lucía Piedra Buena E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Prof. Dr. Jorge Facal Prof. Dr. Gaspar Catalá Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dra. Griselda De Anda Dr. Alvaro D’Ottone Dr. Luis Fontan Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Alvaro Lista Prof. Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Prof. Dr. Edgardo Sandoya Dr. Eduardo Storch Dra. Stephanie Viroga Dra. Luciana D’Alessio Dr. Nick González Castro Dr. Ernesto Miguel Ylarri Prof. Dr. Silvio Espínola Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Prof. Dr. Enrique de Mestral Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Prof. Dr. Juan B. Wasmosy

Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Neurología. UDELAR, Uruguay Farmacología. UDELAR, CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Neurología. Bioingeniería. Harvard University, EEUU Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Farmacología. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay

CLAHE: Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

• Los artículos presentados a Tendencias en Medicina son sometidos a arbitraje por pares y sujetos a aprobación por el Comité Editorial. • Las normas de publicación y las instrucciones para los autores están disponibles en www.tendenciasenmedicina.com • La colección de artículos publicados en Tendencias en Medicina está disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com.

Las opiniones expresadas en Tendencias en Medicina reflejan los puntos de vista de los autores y no la opinión del Comité Editorial. Queda prohibida la reproducción o publicación en otros medios de los contenidos de Tendencias en Medicina sin autorización escrita de los editores y del autor. Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII - Nº 52

CONVENTION CENTER

Año XXVII, Número 52, Junio 2018

Temario Editorial - Contribuyendo a la calidad desde el conocimiento médico Hidratación en la actividad física Infecciones respiratorias virales – del resfrío a la influenza – Profesor Dr. Jorge Facal

Las tasas de vacunación en Uruguay – Análisis de los datos, desde el “paradigma de la complejidad” – Dr. Miguel Pizzanelli

Enfermedad microvascular coronaria – diferencias de género – Dra. María Florencia Mazzeo, Dr. Ezequiel José Zaidel

Nuevas guías de hipertensión arterial – generando enfermedad – Dr. Edgardo Sandoya

Avances de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón Dr. Luis González Machado

Avances en el abordaje terapéutico de la enfermedad de Crohn Dra. Carla Bianchi

Administración de fármacospor sondas enterales – interacción fármaco-nutriente – Dr. Marcelo Yaffé, Lic. Verónica Pereira, Lic. Silvana Hernández

Importancia del consumo de lácteos en la ingesta de nutrientes y prevención de enfermedades crónicas Lic. Nut. Paula Moliterno

El pie diabético – complicación de la diabetes potencialmente invalidante – Dra. Cecilia Lamberti

Experiencias traumáticas y sus consecuencias sobre las personas Dr. Alvaro D’Ottone

Patología no traumática del hombro Dr. Miguel Albanese

La obesidad y su repercusión gineco-endócrina Dra. Selva Lima

Malformaciones vasculares cutáneas Dra. Cyntia de los Santos Eredes

Cirugía plástica gingival Dr. Marcos Di Pascua D’Angelo

Hiperpigmentación cutáneo mucosa en el síndrome de Peutz-Jegher –Tratamiento con criocirugía– Dra. Liliana Calandria

Amiloidosis – ¿Cuándo sospecharla y cómo diagnosticarla? – Dra Eloísa Riva

Criterios diagnósticos en la enfermedad de Alzheimer – uso de los biomarcadores – Dr. Luis Fontan

Polifarmacia y prescripción adecuada de medicamentos en el adulto mayor Dra. Ana Barboza, Dra. Ana Kmaid, Dr. Aldo Fierro

Accidente Cerebro Vascular isquémico – rol actual de la imagenología – Dr. Nicolás Sgarbi, Dra. Ximena González Larramendi

Pautas de suplementación con vitamina D GEOSUR

Talalgia – puesta al día y recomendaciones para el médico general – Dra. Alicia Lasalle

Ahogamiento: un problema de salud grave y desatendido Dr. Diego González Agulla Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII - Nº 52

5 15 31 41 47 59 69 75 83 90 100 112 122 131 137 143 151 156 162 169 178 187 193 200 3

Tresul Anticonceptivos

Editorial Contribuyendo a la calidad desde el conocimiento médico Desde Tendencias nos ocupamos en aportar a la calidad de la atención médica, contribuyendo a la actualización del conocimiento del cuerpo médico nacional. En nuestro Comité Editorial identificamos los temas de vanguardia, que van modificando el rumbo y la práctica de la atención médica. Cada vez más recibimos en forma espontánea aportes de colegas que saben que nuestra revista está abierta a las innovaciones en diagnóstico, en terapéutica y también en los nuevos abordajes y encares de las patologías, que van siendo modificadas justamente por estos avances tecnológicos. Pero también seleccionamos autores que se van constituyendo en referentes en una temática determinada y los invitamos a presentar sus contribuciones desde la óptica del especialista, para el médico internista, el médico de familia y el especialista de otra disciplina, que también requiere estar informado sobre los avances de la medicina. Creemos que esta acción es necesaria y aspiramos a que los conocimientos prácticos que aportamos, se inscriban en la línea de la mejora continua y sean funcionales a contar con médicos más informados y capacitados. En este volumen mejoras de forma y valiosos contenidos. En lo formal, Tendencias estrena hoy un nuevo logotipo y comienza a renovar la estética. Las nuevas incorporaciones al equipo de arte de Informédica desafían con sus aportes la clásica visión y forma, a las que estábamos acostumbrados. En el contenido, con más de 20 artículos originales, se presentan temas de la más diversa naturaleza: enfoques de salud pública como la adherencia a la vacunación que ha estado en el tapete en nuestro país. También se actualizan los avances en inmunooncología, que viene cambiando los criterios de tratamiento en base a mejores resultados -en este caso en el cáncer de pulmón-. Se describen las nuevas terapias para la enfermedad de Crohn, actualizaciones clínicas en amiloidosis, y referencia a los elementos diferenciales entre las infecciones virales y la influenza. En materia de paraclínica se precisan ventajas de las distintas herramientas de la imagenología en el accidente cerebrovascular, así como el rol de los biomarcadores en el Alzheimer. En todas estas áreas hay innovaciones que nuestros médicos deben conocer. Este aporte de nuestra publicación médica independiente y de nuestro equipo a la educación médica continua implica un esfuerzo importante, que si bien tiene su correlato en otras iniciativas aisladas privadas, no tiene apoyo ni marco institucional estructurado dentro del sistema de salud.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII - Nº 52

Editorial En el panorama global de la medicina en Uruguay faltan incentivos para la calidad, no existen organizaciones de acreditación de la calidad de las instituciones prestadoras de salud y tampoco existe un sistema de recertificación de profesionales. La Comisión de Educación Profesional y Recertificación Médica creada hace 4 años señaló que es imprescindible que la oferta educativa esté debidamente acreditada. Si bien se han desarrollado algunas acciones aisladas, no se ha constituido hasta el presente un marco coherente destinado a certificar y promover el mantenimiento de las competencias profesionales de los médicos. Como señaláramos, no existe tampoco en Uruguay un sistema de acreditación de las instituciones prestadoras de salud. La acreditación genera garantías al usuario y a la vez promueve un impacto positivo en los sistemas de salud. La acreditación de instituciones -al igual que la recertificación profesional-, implica un proceso voluntario de evaluación externa por un ente no gubernamental, que califica y evalúa a las organizaciones de salud y a los médicos, en una dinámica que se retroalimenta y mejora globalmente la calidad del sistema. Incorporar un sistema de evaluación de la calidad y acreditación introduce incentivos para la mejora, constituyéndose en un poderoso impulsor de la mejora continua de la calidad, mejora de la cultura organizacional al involucrar a todo el personal, fomento de mejores resultados en salud y mayor satisfacción del usuario. La acreditación de establecimientos asistenciales determina si la organización evaluada cumple o no con los estándares de calidad en la atención de la salud y, en ese marco, también es evaluado y valorado como factor muy importante la capacitación y actualización del cuerpo médico y técnico, generando incentivos para el desarrollo profesional. Aspiramos a que en el futuro nuestro accionar se asocie a otros instrumentos formales para potenciar e incentivar la formación profesional continua. Mientras tanto, desde Tendencias seguimos aportando en lo que es nuestra misión: aportar conocimiento calificado y reflexión para mejorar la práctica médica. El norte común es contribuir a la mejora de la calidad en nuestro sistema de salud y a la mejor atención de los pacientes.

Dr. Luis González Machado Director del Comité Editorial

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII - Nº 52

BLAU FARMA 1/2

BLAU FARMA 2/2

Salud al día

Innovación: métodos alternativos al uso de animales L´Oréal Brasil en la vanguardia latinoamericana El pasado 24 de mayo, el Dr. Rodrigo De Vecchi, presentó en el Instituto de Química de dicha Facultad las innovaciones del grupo L’Oréal en métodos alternativos al uso de animales, para evaluación de seguridad y eficacia de sus ingredientes y productos. El título de la conferencia científica dicatada fue “Bioingeniería de Tejidos para evaluación in vitro de Seguridad y Eficacia de productos de uso tópico” . El Dr. Rodrigo De Vecchi es Gerente de Investigaciones Avanzadas de L’Oréal Brasil. En su conferencia habló sobre las investigaciones desarrolladas por el grupo desde hace más de 30 años con nuevos métodos de evaluación de seguridad que no involucran animales. Su pre10

sentación formó parte del ciclo de conferencias “Impresión 3D y el impacto de las nuevas tecnologías en las ciencias de la salud”, organizado por la Facultad de Química de la Universidad de la República (UDELAR). El Dr. De Vecchí hizo hincapié en la seguridad y en el no uso de animales para las investigaciones in vitro. Trabajar con métodos alternativos es el objetivo principal de la compañía. “Tenemos un proceso muy riguroso de seguridad del producto. Ponemos un gran cuidado en la seguridad del consumidor y para eso trabajamos con metodologías in vitro que usan células humanas, es la piel reconstruida en 3D” y agregó “En Brasil por año estamos desarrollando 5000 pieles para investigaciones in vitro”. Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

Salud al día

Adriana Malnati

Responsable del Departamento Regulatorio, L’Oréal

Alicia Calzolari

Asistente Académico de Gestión de la Facultad de Química, Universidad de la República

Dr. Rodrigo De Vecchi

Gerente de Investigaciones Avanzadas L’Oréal Brasil

María H. Torre

Decana de la Facultad de Química, Universidad de la República

Cecilia Viola

Gerente de Comunicación Corporativa, L’Oréal

El investigador expuso los modelos y ejes de trabajo. Al final de la conferencia se abocó a hablar de la tecnología y explicó, a través de un video, cómo funciona una impresora 3D de tejidos. Además presentó una muestra de piel impresa. Con respecto a su utilidad aclaró que actualmente se puede trabajar en el período de un mes y si se transporta sirve para 3 días.

Desde 1979, L’Oréal ha reconstruido modelos de piel humana en laboratorios para elaborar pruebas in vitro de seguridad. Desde entonces, L’Oréal abrió el Episkin en Lyon (Francia), Shangai (China) y más recientemente en Río de Janeiro (Brasil), donde se producen pieles reconstruidas para uso en laboratorio. Además de los modelos de piel reconstruida, L’Oréal tiene un amplio conjunto de herramientas como parte de su evaluación predictiva que no involucra animales, como el modelado molecular, sistemas especializados de toxicología, técnicas de imagen, etc.

“Al usar la piel impresa estamos sustituyendo un animal” y agregó “el método es más preciso. Solo para tener idea, la correlación en el animal es de un 37% y con este modelo, 98%. Tiene una confiabilidad muy grande”.

De la Redacción de Tendencias en Medicina Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

FARMASHOP

GATORADE

Salud al día

Hidratación en la actividad física El agua: componente vital El agua es el compuesto más simple y más importante de todos los seres vivos. Las células se encuentran rodeadas de una solución hidrosalina a través de la cual se realizan todos los intercambios nutritivos asegurando el equilibrio del medio interno, condición esencial para la vida. El agua y los electrolitos se hallan divididos en compartimentos, 1/3 del agua total se encuentra en el compartimento extracelular, el sodio y el cloro son los electrolitos más importantes de este compartimento. Aproximadamente 2/3 del agua están en el compartimento intracelular, siendo el potasio su principal catión(1). Una de las funciones más importantes del agua es la termorreguladora, el agua es capaz de ceder o recibir calor sin modificar la temperatura corporal. El metabolismo crea dos productos residuales, calor y solutos, los que deben eliminarse para mantener la homeostasis del medio interno. El calor se disipa por la pérdida insensible de agua, fundamentalmente por evaporación a través de la piel.

Pérdida de agua en el ejercicio Durante el ejercicio, cuando la necesidad de utilizar energía mecánica aumenta, la producción de calor es mayor y el organismo, para evitar el aumento de la temperatura corporal, debe perder ese calor adicional y lo realiza principalmente a través de la evaporación del sudor sobre la superficie corporal. La sudoración puede llegar a más de 1 litro por hora en climas cálidos y/o por ejercicio intenso, que debe reponerse rápidamente. El organismo mantiene la homeostasis hídrica con adaptaciones como la retención a nivel renal, o generando la ingesta de agua a través de la sed. Este proceso es regulado por medio de receptores de volumen intravascular y de la osmolalidad plasmática que inducen la liberación de la hormona antidiurética y la sensación de sed. Cuando los líquidos ingeridos son limitados o la pérdida es importante, la homeostasis se pierde alterando el rendimiento y afectando el estado de salud. Estudios recientes muestran que la deshidratación leve, de apenas 1.5% de pérdida de peso corporal por pérdida de agua puede alterar el rendimiento cognitivo y el estado de ánimo aumentando la sensación de fatiga(3). El sudor contiene agua y electrolitos, el sodio del sudor oscila entre 10 y 70 meq/L, el potasio entre 3 y 15 meq/L, el cloro entre 5 y 60 meq/L. Por ello, al reponer las pérdi-

das de agua es importante reponer también los electrolitos que se han perdido a través de la sudoración.

Mortalidad por inactividad física La OMS ha proclamado al sedentarismo como una de las primeras causas de morbimortalidad prematura, con importante impacto en la familia y la sociedad, convirtiéndose en un problema de salud pública(4). La inactividad física causa el 9% de muertes prematuras. Por el contrario, la práctica de actividad física es un medio importante para combatir la epidemia de sedentarismo. Los beneficios sobre la salud de la actividad física están objetivados con evidencia convincente y objetiva en varios aspectos(5): • mortalidad por todas las causas, • disminución de diabetes mellitus tipo 2, • hipertensión arterial, • enfermedad coronaria y cerebrovascular, • síndrome metabólico, • cáncer de mama y colon, • depresión, • prevención de caídas • mayor calidad de vida. • el estado de salud general, • salud ósea, • función cognitiva.

Hidratación y fatiga física Los dos hechos que más contribuyen al desarrollo de fatiga durante el ejercicio son: • la disminución de los hidratos de carbono y • la deshidratación (pérdida por el sudor de agua y electrolitos).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 15-16

Hidratación y actividad física

Consensos sobre hidratación en la actividad física • La actividad física aumenta la producción de sudor, lo que produce pérdida de agua y electrolitos, con una gran variabilidad individual. • Si no se restaura la homeostasis previa al esfuerzo se produce deshidratación. lo que afecta el rendimiento deportivo. • La rehidratación con agua sola no resuelve el problema e incluso puede agravarlo cuando se trata de una deshidratación hiponatrémica. • El sodio es el ión que ha demostrado mayor eficacia en estudios de reposición de líquidos. • El aporte de carbohidratos en las bebidas de rehidratación mejora el rendimiento deportivo. • Es importante consumir carbohidratos durante el ejercicio, especialmente en esfuerzos mayores a 1 hora, así como inmediatamente después del ejercicio. Recomendaciones de la Federación Española de Medicina del Deporte con evidencia nivel Ia (6).

Dependiendo de cada individuo y del tipo e intensidad del ejercicio, la pérdida de agua por el sudor puede alcanzar hasta 3 litros/hora(6). Si el ejercicio no se acompaña de una adecuada reposición de las pérdidas hídricas y de electrolitos aparecen consecuencias a corto plazo: • Disminución del rendimiento físico • Aumento del riesgo de lesiones • Riesgo global para la salud La reposición de iones, especialmente el sodio, durante el ejercicio es fundamental, el descenso de sodio durante el ejercicio puede provocar grave falla sistémica. La rehidratación durante el ejercicio con grandes cantidades solamente de agua puede acentuar la hiponatremia y conducir a graves patologías como la encefalopatía hiponatrémica. El aporte de sodio a las bebidas que se consumen durante la actividad física proporciona beneficios fisiológicos, una concentración de 20 a 50 mmol/L del ión sodio en la bebida estimula la llegada máxima de agua y carbohidratos al intestino delgado y ayuda a mantener el volumen del líquido extracelular. Las pérdidas de potasio son menores durante el ejercicio, por lo que su reposición no es obligatoria durante el ejercicio, aunque sí es conveniente que se agregue a las bebidas luego del ejercicio.

Está demostrado que el aporte de carbohidratos a las bebidas consumidas durante el ejercicio mejora el rendimiento. La cantidad de carbohidratos lo define el límite de utilización de la glucosa por el deportista, que está en 60 g/h y por el límite de vaciamiento gástrico y de la absorción intestinal de la solución. Se calcula que la relación óptima de absorción por hora se sitúa en un volumen de entre 600 a 800 mL para el agua y de 60 g para la glucosa. Con un volumen mayor de 1000 mL hora pueden aparecer molestias intestinales.

Recomendaciones y conclusiones(6,7) • Es importante verificar que al realizar actividad física se mantenga un buen nivel de hidratación antes, durante y al finalizar el ejercicio. • Los líquidos de hidratación usados durante la actividad física deben aportar entre 80 y 350 Kcal/L, de las cuales un 75% al menos deben ser carbohidratos como glucosa, sacarosa, maltodextrina y fructosa. • El sodio presente en las bebidas durante la actividad física debe estar en el rango de entre 460 mg a 1150 mg/L. • La osmolaridad de las bebidas debe estar entre 200 y 330 mOsm/kg de agua. • Las bebidas de reposición luego del ejercicio deben contener potasio entre 2-6 mmol/L. De la Redacción de Tendencias en Medicina

Bibliografía 1. Hall JE, Guyton, Hall. Tratado de fisiología médica. 11a ed. Estados Unidos. Elsevier; 2016. Capítulo 25, Los líquidos corporales y los riñones; 291- 305. 2. Institute Of Medicine Dietary reference intakes for water, potassium, sodium, chloride, and sulfate. Washington, DC: National Academies Press. 2004. 3. Ganio M, et al. Mild dehydration impairs cognitive performance and mood in men. Br. J Nut. 2011;1-9. 4. Organización Mundial de la Salud (OMS), Recomendaciones mundiales sobre la actividad física para la salud. Génova, 2011. consultado el 22 de mayo en http:// www.who. int/dietphysicalactivity/factsheet_recommendations/es/,

5. Del Campo, C. Actividad Física en niños, niñas y adolescentes en el Uruguay. Tend. en Med. 2014; 45: 95-99. 6. Palacios Gil-Antuñano N, Bonafonte LF, Manonelles P, Villegas JA. Consenso sobre bebidas para el deportista. Composición y pautas de reposición de líquidos. Documento de Consenso de la Federación Española de Medicina del Deporte. Arch. Med. Dep. 2008;126:245-258. 7. Popkin BM, D’Anci KE, Rosenberg IH. Water, hydration, and health. Nutr Rev. 2010;68(8):439-458.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 15-16

BLAU PHARMA LINEA ANTIBIOTICA

Salud al día

Soluciones terapéuticas al alcance de todos

s una marca de productos hidratantes creada en 2005, en Estados Unidos, por un grupo de científicos asociados a dermatólogos en busca de una alternativa cosmética para mejorar la hidratación de pieles normales y con patologías cutáneas comunes. Se lanza al mercado con dos grandes ejes principales, higiene hidratante y cremas hidratantes corporales y faciales. Como misión, todos los productos buscan recomponer la función de barrera cutánea, aportar ingredientes emolientes e hidratantes para compensar la deficiencia de lípidos y así disminuir la pérdida de agua mejorando la calidad de la piel. Toda la gama está formulada en base a ceramidas idénticas a las de la piel humana 1, 3 y 6-II, ácidos

grasos y otros lípidos. Estos ingredientes potenciados con un sistema de liberación revolucionario, conocido como tecnología de emulsión MultiVesicular (MVE). La tecnología permite restaurar la función barrera cutánea, además de mantener la humedad por hasta 24 horas con solo un uso. En pocos años la marca alcanzó un crecimiento y una expansión local muy importante llegando a ser la marca líder en prescripción médica en Estados Unidos de hidratantes faciales y corporales. En 2017 el Grupo L’Oreal adquiere la CeraVe®, con el objetivo desarrollar una marca con excelente respaldo, a nivel global. Este mayo 2018 se lanza de manera simultánea en más de 30 países entre ellos Uruguay.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

Salud al día

¿Qué son las CERAMIDAS? Son lípidos compuestos por ácidos grasos de cadena larga unidos a una base esfingoide a través de un enlace amida. Dentro del estrato córneo (SC), las ceramidas representan el 50% de los componentes de matriz extracelular y de la bicapa lipídica. La matriz de lípidos es esencial para la función de barrera. Ésta está compuesta por largas cadenas carbonadas de ceramida combinadas con colesterol que forman bicapas laminares altamente estructuradas en todo el SC. Los protocolos muestran que las terapias de compensación de lípidos que contienen ceramidas de origen vegetal mejoran significativamente la función de barrera.

Hidratantes CeraVe®

Tecnología MVE

La combinación de ingredientes en los productos CeraVe® contiene una mezcla de 3 ceramidas: · ceramida EOP (Ceramida 1), · ceramida NP (Ceramida 3) y · ceramida AP (Ceramida 6 II). Las ceramidas en esta mezcla son lípidos idénticos a la piel humana producidos mediante un proceso de biotecnología. Además de las ceramidas esenciales, las fórmulas de CeraVe® contienen fitoesfingosina, colesterol, ácidos grasos, ácido hialurónico hidratante y niacinamida con acción descongestiva.

Las emulsiones tradicionales de productos para el cuidado de la piel se componen esencialmente de dos fases inmiscibles (generalmente aceite y agua) suspendidas por un emulsionante, y los ingredientes activos se liberan inmediatamente. Los avances en la tecnología de emulsión han dado como resultado una emulsión multivesicular, un sistema de emulsión de aceite en agua de dos fases con la ventaja de liberar ingredientes activos a lo largo plazo para mejorar la eficacia. Los ingredientes activos pueden quedar atrapados en cualquiera de las fases alternas de aceite, agua o atrapados en vesículas. En comparación, los ingredientes activos en las emulsiones tradicionales se liberan de inmediato y no dejan un efecto remanente. La formulación de ceramidas idénticas a las de la piel con la tecnología MVE fue el nacimiento de CeraVe®, una gama de productos accesible, cosméticamente agradables y eficientes como alternativa terapéutica con excelente tolerancia y una acción emoliente e hidratante de larga duración.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

Salud al día

Clínica Dra. Anellia Kutscher Clínica de Medicina Especializada en Dermatología y Estética Integral El concepto de nuestra Clínica parte de brindar un servicio de forma integral; Dermatología Clínica y Estética. Pero también, a partir de la demanda de las pacientes, la Clínica ha incorporado un equipo de Nutricionistas, Ginecólogos, una Cirujana vascular, un Hemoterapeuta. El equipo de Ginecólogos está especializado en incontinencia urinaria y rejuvenecimiento genital, para lo cual trabaja con un equipo de láser de última generación, que logra mejorar mucho el piso pélvico.

Equipos de Vanguardia

Hay cuestiones que mezclan lo estético y la salud y también tienen su lugar en la clínica. Un claro ejemplo fue la incorporación de tecnología para tratar el vitíligo. Otro de los equipos novedosos es el Excimer 308 que trata el vitíligo (manchas blancas de la piel). Excimer, es una luz monocromática de 308 nanómetros de longitud de onda, que está aprobada como método gold standard para el tratamiento de esta patología.

Para poder contar con ese servicio integral, la Clínica siempre está incorporando tecnología de vanguardia con respaldo internacional, aprobada por la FDA.

Tratamientos faciales La Clínica cuenta con equipos de tratamiento dermatológico y estético; como son los láseres con los que se pueden tratar lesiones benignas, lesiones malignas, también venas del rostro, lesiones de rosácea, cicatrices de acné, micosis de las uñas y retirar tatuajes. También cuenta con equipamiento para depilación definitiva, un equipo especial que no había en el mercado uruguayo, más efectivo porque abarca todos los fototipos de piel. Siguiendo en la línea de lo facial, la Clínica brinda un tratamiento denominado Ultherapy aprobado por la FDA, similar a un lifting quirúrgico, con muy buenos resultados en grados leves a moderados en flacidez. Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

Salud al día

Sus Directoras son la Dra. Dermatóloga Anellia Kutscher y la Técnica Andrea González.

El tratamiento se realiza en pacientes con hasta un 10% de superficie corporal afectada. Los resultados tienen más éxito en aquellos pacientes con lesiones en cara y con poco tiempo de evolución, se trata de repigmentar las zonas afectadas.

Tratamientos corporales En la línea corporal, los equipos con los que cuenta la Clínica también están aprobados por la FDA como el Coolsculpting es un equipo de

criolipolisis. Trabaja con frío para remodelar la grasa corporal con un tratamiento no quirúrgico, no invasivo y ambulatorio que baja alrededor de un 40% de la grasa localizada en una sola sesión. También este tratamiento se acompaña de la utilización de otros equipos como el Vellashape III o en algunos casos después de que se trata la grasa para trabajar esa piel flácida se usa el equipo de radiofrecuencia Accent Prime también con respaldo internacional. Los tratamientos de plasma rico en plaquetas son realizados por un médico hemoteraeuta. Los mismos son utilizados tanto a nivel estético como en rejuvenecimiento, celulitis, flacidez, estrías y también para fines médicos como en el caso de la alopecia.

Visión integral La Clínica Dra. Anellia Kutscher cuenta con una amplia variedad de tratamientos y de equipamientos pensados para cada caso específico, comulgando varios tratamientos para lograra los mejores resultados en el paciente. En la Clínica los pacientes pueden cuidar su estética, su salud y mejorar su calidad de vida. 24

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

DE BARBIERI

Salud al día

Las alergias y su adecuado tratamiento Las manifestaciones alérgicas van en aumento debido a factores tales como la polución, los alimentos, sin desestimar la predisposición genética de algunas personas. Esto determinará la reacción de su sistema inmune a elementos ambientales, fármacos o alimentos. Las manifestaciones alérgicas relacionadas con el aparato respiratorio se dan frecuentemente con el desarrollo de rinitis alérgica y asma. Debido al disconfort que generan es una de las 10 razones por las que los pacientes van a la consulta médica. Por tratarse de enfermedades con una prevalencia muy alta también resultan en pérdidas de productividad tanto a nivel laboral como escolar. Los antihistamínicos orales son los que más frecuentemente se prescriben para el manejo de la rinitis alérgica con distinta y variada disponibilidad de fármacos. Por lo que es importante discernir los beneficios específicos de cada uno de ellos. Para evaluar las diferencias en términos de eficacia y seguridad entre los antihistamínicos es

Meltzer EO. Evaluation of the Optimal Oral Antihistamine for Patients With Allergic Rhinitis. Mayo Clin Proc. 2005;80(9):1170-1176

fundamental evaluar la ventana terapéutica individual de cada agente como una herramienta comparativa de referencia ya que la misma define el rango de dosis en el que un antihistamínico es eficaz y libre de efectos adversos. Estos últimos están asociados a la sedación y a las propiedades esperadas como el rápido inicio de la acción, la eficacia con larga duración, amplio rango de edad de aplicabilidad y que tenga potencial

para mejorar la calidad de vida del paciente. Por lo tanto, se espera que los fármacos con una ventana terapéutica más amplia, basados en la eficacia y la seguridad, sean los más favorables. Esta ventana terapéutica debe ser tomada en cuenta por los profesionales de cuidados primarios al momento de prescribir un tratamiento. En el estudio de Metzer E.O. que evaluó los antihistamínicos ora-

Potter PC, et al. Brief Communication: Rapid Onset of Action of fexofenadine (Allegra®). Curr Allergy Clin Immunol 2001;14(2):14-17

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

Salud al día

Potter PC, et al. Brief Communication: Rapid Onset of Action of fexofenadine (Allegra®). Curr Allergy Clin Immunol 2001;14(2):14-17

les óptimos para pacientes con rinitis alérgica, se incluyeron drogas de primera y segunda generación en la que la fexofenadina fue el único principio activo que al usarse, incluso con una dosis superior a la recomendada, demostró tener los efectos adversos más bajos en cuanto a la sedación.

la eficacia y seguridad de la fexofenadina en niños con RAE, fue conducido en 148 centros de 15 países. El mismo arrojó

resultados de significativa superioridad de la fexofenadina versus el placebo en los análisis de eficacia primarios.

El estudio abierto multicéntrico destinado a evaluar el inicio de acción del clorhidrato de fexofenadina en el alivio de estornudos, rinorreas, picazón en ojos y picazón en nariz, paladar y garganta, realizado por Potter P.C., el 80% de los pacientes (n=696) informó el alivio de varios síntomas dentro de los 60 minutos y no se informaron eventos adversos. También en el tratamiento de alergias cutáneas el clorhidrato de fexofenadina demostró tener una mayor supresión en el enrojecimiento cutáneo y las ronchas, con un inicio de acción más rápida que otros fármacos de segunda generación como la desloratadina. Para concluir en este comparativo de estudios con distintos fármacos, mencionaremos el estudio de Ulrich Wahn con 935 niños entre 6 y 11 años con rinitis alérgica estacional. El estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, cuyo objetivo fue evaluar 28

Meltzer EO, et al. Efficacy of fexofenadine versus desloratadine in suppressing histamine-induced wheal and flare. Allergy Asthma Proc. 2007; 28(1):67-73

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Salud al día

ALLEGRA CONFIRMAN UBICACION

SANOFI FLUQUADRI

Puesta al día

Infecciones respiratorias virales – del resfrío a la influenza –

Profesor Dr. Jorge Facal Especialista en Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas. Profesor Director de Clínica Médica “1”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. Las infecciones respiratorias virales son

las enfermedades agudas que con más frecuencia motivan la consulta del paciente ambulatorio. Abarcan una amplia variedad de enfermedades que van desde el resfrío común o nasofaringitis viral, hasta la influenza. El presente artículo brinda orientación clínica para diferenciar estos cuadros y realizar un tratamiento adecuado y oportuno, evitando estudios innecesarios y prescripción inadecuada de antimicrobianos.

Abstract. Viral respiratory infections are the most

common acute illness evaluated in the outpatient setting. They cover a wide variety of diseases ranging from the common cold or viral nasopharyngitis to influenza. This article tries to provide clinical guidance to differentiate between these diseases and to perform appropriate and timely treatment, avoiding unnecessary studies and inadequate prescription of antimicrobials.

Palabras clave: resfrío común, gripe, vacuna antigripal. Key words: common cold, influenza, influenza vaccine.

Resfrío El resfrío común es un síndrome benigno autolimitado, que engloba un grupo de enfermedades causadas por distintos tipos de virus. Se han asociado más de 200 subtipos de virus con el resfrío. Los agentes etiológicos más frecuentes son rinovirus, siendo responsables de 30 a 50% de los resfríos. Los coronavirus causan entre 10 y 15%, mientras que los virus con variación estacional conocida, como influenza y parainfluenza, que típicamente causan más síntomas sistémicos que otros virus, también pueden ocasionar resfrío común. Los adenovirus determinan con mayor frecuencia cuadros con faringitis y fiebre y no tanto resfrío. Los enterovirus (echo y coxsackie) producen cuadros asintomáticos o una enfermedad febril indiferenciada(1). Las características clínicas de presentación no permiten determinar el virus patógeno, ya que todos los virus señalados pueden producir síntomas similares. La mayoría de los virus respiratorios son capaces de reinfectar a un individuo cuando este es nuevamente expuesto, pero las infecciones subsiguientes por el mismo o virus similares, suelen ser más leves y de menor duración(2,3). E-mail: jfacal@hotmail.com

La transmisión viral se produce por 3 mecanismos(4): • contacto con las manos (directamente o indirectamente a través de una superficie ambiental contaminada), • partículas pequeñas que se vehiculizan al aire al estornudar o toser, • partículas grandes contenidas en gotas que requieren el contacto cercano con una persona infectada. El pico de contagiosidad o transmisión ocurre en el segundo o tercer día de la enfermedad, coincidiendo también con el momento más sintomático, pero pueden persistir niveles bajos de contagio viral hasta 2 semanas(5,6). Las enfermedades crónicas subyacentes, inmunodeficiencias congénitas, desnutrición y tabaquismo constituyen factores de riesgo que incrementan la severidad de la infección respiratoria viral.

Características clínicas El período de incubación para la mayoría de los agentes es de 24 a 72 horas(7). Los síntomas son variables, pero los más frecuentes son secreciones nasales y congestión con obstrucción nasal(4). Los cuadros virales se caracterizan por secreciones nasales inicialmente serosas y abundantes, pero que van adquiriendo típicamente características mucosas, mucopurulentas o incluso purulentas con el transcurso de los días.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Infecciones respiratorias virales

No es posible diferenciar entre resfrío y sinusitis bacteriana por la sola presencia de secreciones purulentas. Otros síntomas comunes son odinofagia, tos y decaimiento. No es frecuente la presencia de fiebre en los adultos con resfrío, pero si puede ocurrir en niños. También pueden asociar mal aliento (halitosis) y conjuntivitis. Cuando la tos forma parte del cuadro suele persistir más tiempo que los síntomas nasales y faríngeos. La duración del resfrío en el sujeto sano es de 3 a 10 días(2,7), aunque los síntomas pueden durar hasta 2 semanas en 25% de los casos, en particular en los fumadores(4). Las infecciones virales pueden predisponer a un individuo susceptible a presentar una infección concomitante o secuencial por un agente bacteriano. Los agentes bacterianos más frecuentes con Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, H. influenzae y Streptococcuspyogenes(8). Hasta 40% de las crisis asmáticas en los adultos están vinculadas o desencadenadas por infecciones respiratorias altas virales, siendo las más frecuentes los resfríos causados por rinovirus(9,10). La tos postinfecciosa es aquella que persiste 3 a 8 semanas luego del comienzo de la infección respiratoria alta en ausencia de otras causas claramente identificables. Los rinovirus inducen cambios en la reactividad de la vía aérea que pueden persistir hasta 4 semanas y explicarían porque algunos individuos desarrollan tos persistente luego de infecciones respiratorias altas virales(11). El goteo o corrimiento nasal posterior de las secreciones hacia la faringe sería otro de los mecanismos implicados. El diagnóstico de resfrío común es clínico, basado en los síntomas y/o signos encontrados. En el examen físico se suele encontrar congestión conjuntival, inflamación y edema de la mucosa nasal y eritema faríngeo. El diagnóstico diferencial se plantea con mayor frecuencia con cuadros alérgicos, influenza e infecciones respiratorias altas bacterianas. Se diferencia de la rinitis simple (alérgica) por la presencia de odinofagia y tos, de la amigdalitis bacteriana por la presencia de secreciones nasales abundantes y congestión nasal. La sinusitis aguda bacteriana suele producir dolor facial junto con secreciones nasales purulentas y fiebre. Los pacientes con gripe o influenza presentan predominio de síntomas sistémicos con fiebre elevada, cefaleas y artromialgias. No están indicados en el resfrío común estudios radiológicos ni cultivos virales o bacterianos, así como tampoco otros estudios de laboratorio. La mayoría de estas infecciones son autodiagnosticadas y tratadas en domicilio. El manejo de estas infecciones en adultos inmunocompetentes se basa en el tratamiento sintomático(12). 32

Los síntomas nasales mejoran con el uso de vaporizador, hidratación adecuada y soluciones salinas (gotas nasales)(13). Las medidas para aliviar la tos incluyen evitar los estímulos irritativos (frío, aire seco, polución) y adoptar la posición sentado o semisentado que disminuye la tos relacionada con las secreciones faríngeas. Los descongestivos orales pueden suministrar alivio sintomático en pacientes con rinorrea persistente o estornudos, pero se debe tener en cuenta los múltiples efectos adversos como ansiedad, insomnio, taquicardia, aumento de la presión arterial, temblor y retención urinaria. Por estas razones, su uso debe ser cuidadoso en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertrofia prostática, glaucoma, hipertiroidismo, mujeres embarazadas o en lactancia. El uso aislado de antihistamínicos en estos pacientes brinda mínimo beneficio y se asocia frecuentemente con efectos secundarios indeseables. Sin embargo, la combinación de antihistamínicos y descongestivos puede ser más efectiva que cualquiera de ellos en forma aislada(14). La tos asociada con el resfrío puede ser tratada con un antihistamínico de primera generación combinado con un descongestivo. Los antihistamínicos de nueva generación son inefectivos en el manejo de la tos(12). El ipatropio inhalado puede ser útil en la tos posinfecciosa en adultos. Los corticosteroides inhalatorios se pueden considerar cuando fracasa el ipatropio. Cuando la tos persiste se puede intentar un tratamiento corto con corticoides orales, luego de haber descartado otras causas probables como sinusitis aguda, asma y enfermedad por reflujo gastroesofágico(12). En casos más severos se puede intentar suprimir la tos con dextrometorfano(14). Para el alivio de la fiebre, odinofagia y artromialgias se pueden prescribir anti-termo-analgésicos. Respecto a los beneficios de la suplementación con altas dosis orales de vitamina C, los estudios son inconsistentes(15). La educación de los pacientes y familiares de las posibles consecuencias del uso inadecuado de antibióticos, tanto a nivel individual como comunitario, resulta muy importante. Muchos pacientes tienen conceptos erróneos acerca de la duración y severidad de los síntomas y sobre los beneficios y riesgos del tratamiento antibiótico. Algunos consideran que el uso de antibióticos evitará la aparición de complicaciones y les permitirá una recuperación más rápida, pero se ha demostrado que la satisfacción de los pacientes se asocia más con la calidad de la interacción médico-paciente y no tanto con la prescripción de antibióticos (ver tabla 1).

Gripe o influenza La gripe es una enfermedad respiratoria aguda causada por virus influenza A o B, que se presenta en brotes y epidemias a nivel mundial, especialmente durante el invierno.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Puesta al día

Facal J Síntomas de alergia, resfrío común y gripe Síntoma

Prurito ocular, lagrimeo Rinorrea Congestión nasal Estornudos

Alergia Frecuente

Odinofagia

Frecuente Frecuente Muy frecuente A veces (goteo postnasal) picazón

Tos

A veces

Cefalea

A veces, dolor facial

Fiebre

Nunca

Decaimiento

A veces

Resfrío común Raro, puede ocurrir conjuntivitis con adenovirus Frecuente Frecuente Muy frecuente

Gripe Dolor retro-ocular, a veces conjuntivitis Frecuente A veces A veces

Muy frecuente

A veces

Frecuente, leve a moderada, seca Raro Raro en adultos, posible en niños A veces

Frecuente, tos seca, puede ser severa Frecuente Muy común, duración 3-4 días, puede asociar chuchos Muy común Muy común, puede durar semanas, al inicio cansancio intenso Muy común, frecuentemente severo 7 dias, seguido por días adicionales de tos y fatiga

Fatiga, debilidad A veces

A veces

Mialgias

Nunca

Leve

Duración

Semanas

3-14 días

Tabla 1

Es una de las enfermedades infecciosas más comunes y con mayor contagiosidad. Se estima que cada año hasta 26% de las personas entre 18 y 64 años pueden contraer influenza(16). Su diagnóstico es clínico y se plantea ante una persona con una enfermedad aguda con fiebre mayor a 38,5ºC axilar, síntomas y signos de compromiso del tracto respiratorio superior y/o inferior, junto con elementos de compromiso sistémico como cefalea, mialgias y debilidad. La presentación clínica de la infección por virus influenza es variable y los pacientes que han recibido vacuna antigripal pueden tener síntomas más leves. Las secreciones respiratorias de las personas infectadas contienen grandes cantidades de virus. Se puede afectar cualquier grupo de edad, pero existen algunos colectivos que tienen mayor riesgo de enfermedad grave o de complicaciones. La gripe estacional tiene fácil propagación y se transmite rápidamente en entornos relativamente cerrados como las escuelas y las residencias de ancianos. Las personas infectadas transmiten al toser o estornudar gotas (partículas mayores de 5 micrones) y otros aerosoles(16). La adquisición a través de partículas mayores requiere el contacto cercano con el individuo infectado, ya que las mismas no permanecen suspendidas en el aire y solo se desplazan cortas distancias (hasta 1 metro), mientras que los aerosoles pueden desplazarse distancias mayores. El período de incubación es de 2 días, pero oscila entre 1 a 4 días(16, 17). El paciente puede no tener noción de exposición o contacto con la enfermedad debido a la transmisión por aerosoles y a la posibilidad (aunque menos

probable) de transmisión por personas asintomáticas o a través del contacto con superficies contaminadas. La diseminación viral ocurre desde 24 a 48 horas antes del comienzo de la enfermedad pero generalmente a tasas más bajas que durante el período sintomático(16, 18,19). El pico de diseminación viral se produce en el segundo día de la enfermedad y luego declina rápidamente. El promedio del período de diseminación es entre 4 a 8 días, pero el riesgo de contagio puede persistir hasta 10 días o más. La diseminación viral es más prolongada en niños, ancianos, pacientes con enfermedades crónicas y sujetos inmunocomprometidos(20-23). La magnitud de la diseminación o contagiosidad parece correlacionarse con la presencia de síntomas y la severidad de la enfermedad.

Presentación clínica El comienzo de la enfermedad suele ser brusco, en el curso de un día pero también en ocasiones, puede progresar más lentamente en el curso de varios días. Los síntomas y signos típicos incluyen: fiebre, tos, odinofagia, secreciones nasales, congestión conjuntival, mialgias, cefalea e intensa debilidad y fatiga (aunque no necesariamente están todos presentes)(24). Sin embargo, las infecciones por virus influenza también tienen un amplio espectro de otras presentaciones que pueden ir desde enfermedades respiratorias no febriles similares al resfrío común hasta cuadros en que predominan los síntomas y signos sistémicos pero con muy poca o nula indicación clínica de compromiso respiratorio. Los pacientes ancianos son particularmente proclives a tener signo-sintomatología más sutil y con mayor frecuencia no presentan fiebre, con predominio

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Infecciones respiratorias virales

de otros síntomas generales como anorexia, cansancio, debilidad y mareos. La fiebre habitualmente varía de 37,8 a 40ºC, pero puede incluso ser más elevada (especialmente en niños). Los adultos no suelen presentar manifestaciones gastrointestinales como vómitos y diarrea, que si pueden ocurrir en 10 a 20% de los casos en niños(16). En la mayoría de los casos de influenza no complicada, los signos físicos son escasos. El aspecto general es variable, con algunos individuos que impresionan muy enfermos, con marcada debilidad y hallazgos respiratorios y otros con mínimas manifestaciones clínicas. En el examen físico puede encontrarse además de fiebre, taquicardia, faringitis, congestión ocular, piel tibia a caliente y hallazgos respiratorios con tos seca y campos pulmonares sin estertores, hasta otros casos, con roncus o sibilancias. Las secreciones nasales, en la mayoría de los casos, son escasas. El diagnóstico es de presunción clínica, por lo que son necesarios estudios de laboratorio. El hemograma muestra recuentos leucocitarios normales, pero pueden elevarse tardíamente en el curso de la enfermedad. El hallazgo de leucocitosis superior a 15.000/mm3 sugiere sobreinfección bacteriana. Tampoco se requieren estudios radiológicos, a no ser que existan signos físicos de consolidación parenquimatosa pulmonar o insuficiencia respiratoria. Si bien la mayoría de los casos de influenza se diagnostican por la clínica, en particular en época de gripe estacional, también otros virus respiratorios como rinovirus, virus sincitial respiratorio, parainfluenza, enterovirus y adenovirus pueden causar síndromes gripales que dificultan el diagnóstico diferencial durante los periodos de baja actividad gripal y fuera de las situaciones de epidemia. Por otra parte, la presentación inicial de casos leves o moderados de infecciones por flavivirus (ej. dengue) pueden simular también cuadros gripales(25). Para establecer un diagnóstico etiológico definitivo sería necesario obtener muestras respiratorias adecuadas y realizar pruebas de laboratorio específicas. La obtención, almacenamiento y transporte adecuado de las muestras respiratorias constituyen pasos claves para la detección de los virus respiratorios responsables del cuadro. Las muestras se toman de aspirados nasofaríngeoso hisopados y lavados nasales, pero también de aspirados o lavados traqueales o lavado bronquioalveolar(26). Las pruebas diagnósticas rápidas consisten en pruebas de detección de antígenos, a través de inmunofluorescencia, técnicas inmunoenzimáticas o inmunocromatográficas. Estas pruebas tienen un alto grado de especificidad (98%) pero solo moderada sensibilidad (62%). La sensibilidad es aún menor en adultos (54% aproximadamente) y más elevada para detectar influenza A (65%) que para influenza B (52%)(26,27). Si bien los resultados pueden estar disponibles rápidamente, en 30 minutos, no se debe solicitar en forma rutinaria dada su baja sensibilidad. Por otra parte, no permiten la subtipificación del virus de influenza. 34

Los estudios de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (PCR-RT) y los cultivos virales de secreciones nasofaríngeas constituyen el criterio de referencia para confirmar el diagnóstico de infección viral. Los estudios moleculares brindan resultados dentro de las 24 horas y tienen una sensibilidad para influenza mayor de 90%(27). El aislamiento viral por cultivo puede requerir entre 3 y 7 días y no tiene aplicación clínica. La solicitud de estudios de confirmación diagnóstica (etiológica) está indicada en cuadros clínicos graves o en eventos respiratorios que sean inusitados tales como: casos de influenza con progresión clínica atípica, infección respiratoria aguda asociada a enfermedad animal o en viajeros expuestos en zonas de riesgo a virus de influenza emergentes, infección respiratoria aguda grave en profesionales de la salud o conglomerados de casos de influenza fuera de la temporada habitual de circulación. La vigilancia epidemiológica en Uruguay se realiza en forma sistematizada en centros centinelas con un relevamiento de los virus respiratorios a nivel comunitario y hospitalario por parte del Ministerio de Salud. La actividad de influenza en la subregión del Cono Sur de América se mantuvo baja hasta la semana 19 (mayo 2018), con predominio de la influenza B y de influenza A (H3N2). Los niveles de influenza y virus sincicial respiratorio continuaron por debajo de los niveles estacionales en toda la sub-región, con predominio de influenza B(28). Los pacientes con influenza no complicada habitualmente mejoran en el curso de 2 a 5 días, aunque la enfermedad puede durar una semana o más. Algunos pacientes tienen síntomas persistentes de debilidad y fatiga, conocidos como astenia posgripal, que pueden durar varias semanas(16).

Complicaciones Algunos grupos presentan mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la infección por el virus influenza. La influenza complicada es aquella que requiere ingreso hospitalario del paciente o cuando existe compromiso del tracto respiratorio inferior (insuficiencia respiratoria, infiltrados pulmonares, etc.), sistema nervioso central y/o descompensación grave de una enfermedad crónica subyacente (ver tabla 2). La complicación principal es la neumonía, que se presenta en pacientes con enfermedades crónicas subyacentes. La neumonía primaria por virus influenza ocurre cuando la infección viral compromete directamente los pulmones determinando un cuadro grave. Se debe sospechar frente a un paciente con influenza cuyos síntomas persisten o aumentan en lugar de resolverse con el paso de los días. La aparición de fiebre elevada y disnea orientan a la presencia de esta complicación y en estos casos, se debe realizar la radiografía de tórax. Las manifestaciones más características incluyen opacidades reticulares o retículo nodulares bilaterales, con o sin consolidación parenquimatosa asociada. La tomografía de tórax de alta resolución (en los excepcionales casos en que sea

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Puesta al día

Facal J necesario su realización) podría mostrar opacidades peribroncovasculares multifocales o consolidaciones subpleurales y/o opacidades en vidrio delustrado(16,30). La neumonía bacteriana secundaria puede ser una complicación evolutiva de la influenza. Se sospecha por la reaparición, luego de una mejoría inicial de los síntomas agudos gripales, de fiebre y síntomas respiratorios con tos con expectoración purulenta. Los microorganismos más frecuentemente aislados son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae(16). Estos pacientes también pueden presentar neumonía mixta con aislamiento de virus y bacterias e infiltrados pulmonares junto con áreas de consolidación en el examen respiratorio o en la radiografía de tórax(31). Los pacientes con influenza también pueden presentar otras complicaciones como miositis y rabdomiólisis (con mayor frecuencia en niños), alteraciones cardíacas (cambios electrocardiográficos, miocarditis, pericarditis e infarto de miocardio) y compromiso del sistema nervioso central (con encefalopatía, encefalitis, mielitis transversa, meningitis aséptica y síndrome de Guillain-Barré)(16).

Tratamiento La estrategia más efectiva en la gripe es la prevención. La vacunación rutinaria anual de influenza se recomienda a todas las personas mayores de 6 meses, preferentemente antes del inicio de la actividad de gripe en la comunidad. Los pacientes enfermos que no pertenezcan a grupos de riesgo deben permanecer en el domicilio para reducir el riesgo de transmisión y recibir tratamiento sintomático. Las medidas generales que se recomiendan al paciente ambulatorio son reposo domiciliario en habitación individual, con ambiente idealmente aislado, evitando el contacto con otras personas, higiene de manos, hidratación adecuada y anti-termo-analgésicos. Se debe instruir al paciente y a la familia las indicaciones de consulta médica como son la agravación de síntomas y persistencia de fiebre más de 5 días(32).

Factores de riesgo para gripe complicada(16,29) Edad mayor de 65 años Embarazo (extendiendo hasta 4 semanas después del parto o cesárea) Inmunosupresión grave (inmunodeficiencia primaria grave, quimioterapia, radioterapia o biológicos en los 6 meses previos, tratamiento con corticoides, infección por VIH con recuento de CD4 < 200/mL) Diabetes mellitus Enfermedad crónica subyacente (neurológica, respiratoria, cardíaca, hepática, renal) Obesidad mórbida (IMC mayor a 40) Niños menores de 2 años Tabla 2

El tratamiento antiviral se basa en el uso de inhibidores selectivos de la neuraminidasa, que es una glicoproteína presente en la envoltura de la cápside viral. Esta enzima es esencial para la proliferación e infectividad viral(33). El oseltamivir es un único fármaco de este grupo actualmente disponible en Uruguay. Es activo contra cepas de virus influenza A y B. Tiene buena absorción oral y la administración concomitante con alimentos no altera la biodisponibilidad. En casos de enfermedad renal crónica es necesario reducir la dosis (según clearance de creatinina). La severidad y duración de los síntomas en adultos y adolescentes se reducen en promedio 1,5 días y probablemente en niños también. En pacientes ancianos y de alto riesgo también reduce las complicaciones secundarias de la influenza y las tasas de internación por todas las causas. El inicio precoz, antes de las 48 horas del inicio de los síntomas, es la condición principal para lograr estos beneficios(32,34-37). Sus principales desventajas son los potenciales eventos adversos (náuseas, vómitos y cefaleas) y el costo económico. El uso de oseltamivir no ha demostrado en la población general, sin factores de riesgo, un gran impacto en la salud en relación al costo(29,34).

Tamiram

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Infecciones respiratorias virales

Sin embargo, se debe administrar oseltamivir en grupos de riesgo con sospecha o confirmación de influenza o en casos de infección respiratoria aguda grave (IRAG), con enfermedad severa, complicada o progresiva o que requieran hospitalización. El tratamiento debe iniciarse aún antes de tener la confirmación por el laboratorio(34). Los estudios observacionales realizados en estos casos muestran el beneficio del tratamiento aún cuando el inicio del mismo hasta el quinto día del comienzo de los síntomas(36,38). La dosis de oseltamivir en adultos es 75 mg cada 12 horas por vía oral durante 5 días. Se puede considerar extender la administración en pacientes con inmunodepresión grave o con estado crítico, ya que en estos casos se ha visto una replicación viral más prolongada(34,38).

Vacunación La vacunación es la forma más eficaz de prevenir la enfermedad. Las vacunas para influenza son seguras y eficaces. La inmunidad de origen vacunal se atenúa con el tiempo, por lo que se recomienda la vacunación anual. La disminución de anticuerpos es influenciada por varios factores, incluidos los antígenos que se utilizan en la vacuna, la edad de la persona que recibe la vacuna y la presencia de enfermedades co-mórbidas (ciertas afecciones crónicas pueden tener un impacto en la respuesta inmunitaria)(32,34). La composición de las vacunas contra la influenza se revisa y actualiza todos los años según corresponda, para que coincida con los virus de la influenza en circulación. En Uruguay, están disponibles las vacunas inyectables con virus inactivados. Existen 2 formas: trivalente y tetravalente.

La OPS/OMS recomienda que las mujeres embarazadas tengan la más alta prioridad en recibir la vacuna contra la influenza, debido a su vulnerabilidad a enfrentar complicaciones por esta enfermedad. Los adultos mayores, niños mayores de 6 meses y menores de 5 años de edad y personas con morbilidad subyacente constituyen otros grupos de riesgo que junto a los trabajadores de la salud deben ser considerados prioritarios para la vacunación(39,40). La vacunación contra la influenza no se considera una estrategia de control de brotes, sino una medida preventiva para evitar complicaciones relacionadas a influenza. Se ha demostrado que con una buena coincidencia entre la vacuna y las cepas en circulación, la vacuna trivalente previene la enfermedad en 70 a 90% en las personas sanas menores de 65 años(42). Las personas a partir de los 65 años generalmente desarrollan menos anticuerpos tras la vacunación que los adultos sanos más jóvenes y por lo tanto, son más susceptibles a la infección por influenza. No obstante, la vacuna anti-influenza en los mayores de 65 años demostró tener una efectividad de 50 a 60% en la prevención de hospitalizaciones, casos de neumonía y otras complicaciones secundarias y 80% en la prevención de muertes en esta población(43). La vacuna actual trivalente contra la influenza estacional incluye tres cepas: una de influenza A (H1N1), una de A (H3N2) y una sola de influenza B. Desde 1985, circulan a nivel mundial dos linajes de influenza B con características antigénicas distintas, de tipo B/Victoria/02/87 y de tipo B/Yamagata/16/88, en función de la divergencia en el dominio de HA1 del gen vírico de la hemaglutinina(44).

Bibliografía 1. Sexton DJ, McClain MT. The common cold in adults: diagnosis and clinical features. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/thecommon-cold-in-adults-diagnosis Acceso: 24-22018. 2. Kirkpatrick GL. The common cold. Prim Care 1996; 23:657-75. 3. Casalegno JS, Eibach D, Valette M, et al. Performance of influenza case definitions for influenza community surveillance: based on the French influenza surveillance network GROG, 2009-2014. Euro Surveill 2017; 22(14):30504. 4. Turner RB. Epidemiology, pathogenesis, and treatment of the common cold. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78:531-39. 5. Douglas RG Jr, Cate TR, Gerone PJ, Couch RB. Quantitative rhinovirus shedding patterns in volunteers. Am Rev Respir Dis 1966; 94:159-167. 6. Cohen S, Tyrrell DA, Smith AP. Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med 1991; 325:606-12.

7. Heikkinen T, Jarvinen A. The common cold. Lancet 2003; 361:51-59. 8. Chow AW, Benninger MS, Brook I, et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. ClinInfectDis 2012;54(8):e72-e112. 9. Kistler A, Avila PC, Rouskin S, et al. Pan-viral screening of respiratory tract infections in adults with and without asthma reveals unexpected human coronavirus and human rhinovirus diversity. J Infect Dis 2007; 196:817-25. 10. Gern JE, Galagan DM, Jarjour NN, et al. Detection of rhinovirus RNA in lower airway cells during experimentally induced infection. Am J RespirCrit Care Med 1997;155:1159-61. 11. Rovers MM, Schilder AG, Zielhuis GA, Rosenfeld RM. Otitis media. Lancet 2004; 363:465-473. 12. Meneghetti A. Upper respiratory tract infection treatment and management. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/302460treatment. Acceso 23-2-18.

13. Harvey R, Hannan SA, Badia L, Scadding G. Nasal irrigation with saline (salt water) for the symptoms of chronic rhinosinusitis. Cochrane DatabaseSystRev 2007: CD001953. 14. Sexton D. Thecommoncold in adults: treatment and prevention. Disponible en:https://www.uptodate. com/contents/the-common-cold-in-adultstreatment-and-prevention?csi=089b02f6-15864d52-9c85-d22657fe9839&source=contentShareAcceso: 21-5-2018. 15. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2013; CD000980. 16. Dolin R. Clinical manifestations of seasonal influenza in adults. Disponible en: https://www. uptodate.com/contents/clinical-manifestationsof-seasonal-influenza-in-adults?csi=37a660b1bef7-4e55-a594-9f2c8ff5e150&source=contentShareAcceso: 20-5-2018. 17. CoxNJ,BubbaraoK.Influenza.Lancet1999;354:127782.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Puesta al día

Facal J De acuerdo con los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE.UU. desde 2001-2002 hasta 2010-2011 (excepto la pandemia de 2009-2010) la influenza B causó en promedio el 24% (entre 1% y 44%) de las muestras positivas de influenza enviadas por los laboratorios participantes. Los datos de vigilancia europea de las mismas temporadas fueron similares: la influenza B representó un promedio estacional de 23% (rango entre 1% y 60%) de las muestras positivas de influenza(45-46). La reactividad cruzada entre los 2 linajes de la influenza B es limitada. La respuesta de anticuerpos a la influenza B entre los niños fue específica para cada linaje. Un patrón similar de protección cruzada se produce en respuesta a la vacunación anti-influenza. En el caso de las vacunas anti-influenza trivalentes, la respuesta de los anticuerpos al linaje excluido de la vacuna se reduce entre los adultos y es despreciable entre los niños(47). Los virus de la influenza B cocirculan cada temporada desde 2001-2002 hasta el presente en proporciones diversas e impredecibles. El impacto de la falta de coincidencia entre las cepas de influenza B en circulación y el linaje de influenza B contenido en la vacuna trivalente varía en cada temporada(47). Se estima que entre 46 y 58% de las muestras de influenza B durante las temporadas comprendidas entre 2001-2002 hasta 2010-2011 tanto en EE.UU. como en Europa correspondieron al linaje excluido de la vacuna en esa temporada(47). La falta de coincidencia derivó en una protección sub óptima contra la enfermedad causada por la influenza B. Si bien todos los grupos etarios pueden enfermarse a causa de la influenza B, su incidencia comparada con

la de la influenza A es más alta entre los niños mayores y los adultos jóvenes. Por estas razones, se elaboran vacunas tetravalentes con la única diferencia con las trivalentes que es la inclusión de 4 cepas (A/H1N1, A/H3N2 y las cepas B de ambos linajes: 1 Yamagata y 1 Victoria)(41,42,48). A diferencia de muchas otras vacunas, los virus contenidos en las vacunas anti-influenza deben ser evaluados y actualizados regularmente, ya que los virus influenza circulantes varían continuamente según vigilancia epidemiológica en los centros centinela. De esta forma, la OMS realiza recomendaciones en setiembre para la siguiente estación de influenza en el hemisferio sur (y en febrero/marzo para el hemisferio norte), debido a que son necesario 6 a 8 meses aproximadamente para la producción y aprobación de las vacunas(42,48). Las vacunas disponibles en Uruguay siguen las recomendaciones de la OMS en su formulación y son trivalentes o cuadrivalentes inactivadas. Las recomendaciones de la OMS para la vacuna trivalente para la temporada invernal 2018 en el hemisferio sur incluyen las siguientes cepas inactivadas virales(48): • A/Michigan/45/2015 (H1N1) • A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) • B/Phuket/3073/2013 Para las vacunas cuadrivalentes recomendó agregar la cepa de influenza B/Brisbane/60/2008. El momento ideal para la vacunación es antes de que la influenza comience a propagarse en la comunidad; no obstante, los CDC siguen recomendando la vacunación contra la influenza siempre que los virus de la influenza estén en circulación ya que aunque los individuos se vacunen más tarde, la vacuna puede brindar protección en la mayoría de las temporadas.

Bibliografía 18. Carrat F, Vergu E, Ferguson NM, et al. Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challeng estudies. Am J Epidemiol 1008;167:775-85. 19. Nguyen HH. Influenza. Disponible en: https:// emedicine.medscape.com/article/219557-overview. Acceso 23-2-1018. 20. Aoki FY, Boivin G. Influenza virus shedding: excretionpatterns and effects of antiviral treatment. J Clin Virol 2009; 44:255-61. 21. Lau LL, Cowling BJ, Fang VJ, et al. Viral shedding and clinicalillness in naturallyacquired influenza virus infections. J InfectDis 2010; 201:1509-16. 22. Ip DK, Lau LL, Chan KH, et al. Thedynamicrelationshipbetweenclinicalsymptomatology and viral shedding in naturallyacquiredseasonal and pandemic influenza virus infections. ClinInfectDis 1026; 62:431-37. 23. IpDk, Laug LL, Leung NH, et al. Viral shedding and transmissionpotential of asymptomatic and paucisymptomatic influenza virus infections in thecommunity. ClinInfectDis 2017; 64:736-42.

24. Nguyen HH. Influenza clinicalpresentation. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/ article/219557-clinical. Acceso 23-2-1018. 25. Nguyen HH. Influenza differentialdiagnoses. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/ article/219557-differential. Acceso 23-2-2018 26. U.S. Food and DrugAdministration. Performance and cautions in usingrapid influenza virus diagnostictests. Disponible en: http://www.fda.gov/ MedicalDevices/Safety/AlertsandNotices/TipsandArticlesonDeviceSAfety/ucm109432.htm%20. Acceso: 15-3-2018. 27. Nguyen HH. Influenza workup. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/219557workup. Acceso 23-2-1018 28. PAHO. Regional Update, Influenza. EpidemiologicalWeek 19 – May 23,2018 Disponible en: https:// www.paho.org/hq/index.php?option=com_ docman&task=doc_download&itemid=270&gi d=45030&lang=esAcceso: 30-5-2018. 29. Paciel D, Albornoz H, Medina J. Gripe: diagnóstico de severidad, uso de antivirales y medidas generales.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

Disponible en: http://www.infectologia.edu.uy/ novedades/alertas-epidemiologicas/gripediagnostico-de-severidad-uso-de-antivirales-ymedidas-generales Acceso: 25-4-2018. 30. Kim EA, Lee KS, Primack SL, et al. Viral pneumonias in adults: radiologic and pathologicfindings. Radiographics 2002; 22:S137 31. Chertow DS, Memoli MJ. Bacterialcoinfection in influenza: a grand rounds review. JAMA 2013; 309:275-82. 32. Nguyen HH. Influenza treatment&management. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/ article/219557-treatment. Acceso 23-2-2018. 33. Sandrock CE. Influenza antiviral therapy. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/ article/1966844-overview?src=emailthis Acceso: 30-5-2018. 34. Zachari KC. Treatment of seasonal influenza in adults. Disponible en: https://www.uptodate. com/contents/treatment-of-seasonal-influenza-in-adults?csi=c8c236b2-b27c-4fbd-8ac1-

Infecciones respiratorias virales

El desarrollo de anticuerpos para proteger contra la influenza demora aproximadamente dos semanas a partir de la vacunación(42). La efectividad de la vacuna contra la influenza puede variar de una temporada a la otra y entre diferentes grupos etarios y de riesgo e incluso, según el tipo de vacuna. La efectividad de la vacuna puede depender, en cierta medida, de la correspondencia entre los virus incluidos en la vacuna y los que circulan esa temporada. No es posible predecir que virus de influenza prevalecerán durante una temporada. La protección que ofrecen las vacunas puede variar según el tipo o subtipo de virus de la influenza, incluso cuando coincidan los virus de la vacuna y los que circulan. Desde 2009, los estudios de eficacia han sugerido que cuando los virus de la vacuna y los que circulan coinciden en gran medida, las vacunas contra la influenza brindan una mejor protección contra los virus de la influenza B o influenza A (H1N1) que contra los virus de la influenza A (H3N2)(42). Los datos de efectividad de las vacunas contra influenza en EE.UU. en el período 2017-2018 se publicaron en el Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad (MMWR) el 15 de febrero del 2018. Estos datos, que fueron recabados a través de la Red de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza de EE.UU. desde el 2 de noviembre del 2017 hasta el 3 de febrero del 2018, revelaron una efectividad vacunal total ajustada contra la infección por el virus de la influenza A y B del 36%. El 43% de los pacientes que presentaron influenza con confirmación viral por PCR-RT habían sido vacunados.

Contraindicaciones para recibir la vacuna(42)

Menores de 6 meses de edad, Personas con alergia comprobada al huevo, Personas con alergia comprobada frente a algún componente de la vacuna o anafilaxia previa a cualquier vacuna de la influenza. Tabla 3

Cuando se analiza por subtipos, la efectividad vacunal contra los virus A (H3N2) fue de un 25%, mientras que contra los virus A (H1N1) fue de un 67%. La efectividad vacunal contra los virus B de la influenza fue de un 42%(49). Cuando fueron discriminados por grupo etario, se observó que la protección contra influenza fue estadísticamente significativa en los grupos de niños entre 6 meses y 8 años (59% efectiva) y en adultos entre 18 y 49 años (33% efectiva). Los autores sugieren que la vacuna puede prevenir la enfermedad gripal, incluyendo las tasas de hospitalización y muerte, aún con las tasas actuales de efectividad(49) (ver tabla 3). Se debe postergar la administración en caso de enfermedad febril en curso, pero sin embargo no es necesario diferirla en casos de infecciones respiratorias altas sin fiebre (ej. resfrío común) o en casos de rinitis alérgica o asma. Recibido: 20/03/2018 Aprobado: 23/04/2018

Bibliografía b0c06d74956d&source=contentShare. Acceso: 1-6-2018. 35. Centers forDisease Control and Prevention. Seasonal Influenza (Flu): Antiviral Drugs. Disponible en: http://www.cdc.gob/flu/professionals/antivirals/ index.htm Acceso: 1-6-2018. 36. Dobson J, Whitley R, Pocock S, Monto A. Oseltamivirtreatmentfor influenza in adults: a metaanalysis of randomisedcontrolledtrials. Lancet 2015; 385:1729-37. 37. Ng S, Cowling BJ, Fang VJ et al. Effects of oseltamivir treatment on duration of clinical illness and viral shedding and household transmission of influenza virus.Clin Infect Dis. 2010;50(5):707-14. 38. Jefferson T, Jones M, Doshi P, et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014;348:g2545 39. OPS: Alerta Epidemiológica Influenza 30 de abril de 2018. Disponible en: https://www.paho.org/hq/ index.php?option=com_docman&task=doc_v iew&Itemid=270&gid=44622&lang=esAcceso: 3-5-2018.

40. Centers forDisease Control and Prevention. Preventingseasonalfluwithvaccination. Disponible en: http://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/. Acceso: 30-5-2018. 41. Pérez Sartori G, Medina J. Vacunación contra la gripe. Actualización. Disponible en:https:// www.infectologia.edu.uy/images/archivos/ actualizacion_clinfec_18may2016_1.pdf. Acceso: 20-4-2018. 42. Hibberd PL. Seasonal influenza vaccination in adults. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/seasonal-influenza-vaccination-adults?csi=fbb01246-1029-408c-97f04cdc597486ec&source=contentShare. Acceso: 30-5-2018. 43. Greenberg DP, Robertson CA, Noss MJ, et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalentinactivate influenza vaccinecomparedtolicensedtrivalentinactivatedvaccinesin adults. Vaccine 2013;31:77076. 44. Reed C, Meltzer MI, Finelli L, Fiore A. Publichealthimpact of includingtwolineages of influenza B in

a quadrivalentseasonal influenza vaccine. Vaccine 2012; 30:1993-98. 45. US Centers for Disease Control and Prevention. Seasonal influenza activity surveillance reports: 1999- 2000 to 2010-2011 seasons. Disponible en: http://www.cdc.gov/flu/weekly/pastreports. htmAcceso: 30-5-2018, 2011. 46. World Health Organization. WHO/Europe influenza surveillance. Disponible en: http://www.euroflu. org/index.phpAcceso: 30-5-18. 47. Ambrose CS, Levi MJ. Therationaleforquadrivalent influenza vaccines. Human Vaccines&Immunotherapeutics 2012;8:81-88. 48. World Health Organization. Recommended composition of influenza virus vaccinesfor use in the 2018 southernhemisphere influenza season. Disponible en:http://www.who.int/influenza/ vaccines/virus/recommendations/2018_south/ enAcceso: 25-5-2018. 49. Flannery B, ChungJR,Belongia EA, et al. InterimEstimates of 2017-18 SeasonalVaccineEffectivenes –UnitedStates, February 2018. MMWR Morb Mortal WklyRep 2018;67:180-85

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 31-38

EUROFARMA TAMIRAM

EL PAIS

Opinión de expertos

Las tasas de vacunación en Uruguay Análisis de los datos, desde el “paradigma de la complejidad” Dr. Miguel Pizzanelli Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Magister en Investigación en Atención Primaria. Profesor Adjunto del Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Miembro de la Sociedad Uruguaya de Medicina Familiar y Comunitaria. Coordinador del Grupo de trabajo en Prevención Cuaternaria de SUMEFAC. Lider del Grupo Mundial en Prevención Cuaternaria y Sobremedicalización de WONCA (Organización Mundial de Médicos de Familia y Comunidad).

Los datos y su contexto La situación actual sobre las tasas de vacunación en Uruguay, merece algunos comentarios. Para comenzar es necesario analizar qué es lo que nos quieren decir estos datos, lo que requiere un análisis profundo y calmado e implica una mirada desde múltiples perspectivas. En segundo lugar ponerse el sayo y asumir las propias responsabilidades es algo que las autoridades deben hacer con calma y sin culpa, dado que Uruguay ha sido un ejemplo en la región y el mundo. Es natural sentir alarma cuando desde la estructura sistémica se perciben cambios peligrosos que pueden llevar a problemas relevantes de salud pública. ¡Nadie quiere volver a tener Poliomielitis en Uruguay! La muerte por tétanos es algo terrible que no queremos para nadie. La mortalidad por intercurrentes luego de eruptivas provoca importante impacto en la salud infantil. De todos modos, colocar la responsabilidad fuera es un acto de poca criticidad y que muestra reducida capacidad de análisis. Me refiero a querer transferir la responsabilidad de estas tasas de vacunación poblacional a pretendidos “grupos antivacunas” que actúan en el país. Es una práctica bastante común en el globo y solo muestra una capacidad limitada de asumir y entender los cambios poblacionales, culturales y sociales, así como entender los contextos de complejidad y opiniones diversas.

Datos y sistemas de registro en Uruguay Es necesario saber que el registro de datos sobre vacunaciones que se realiza al menos desde 1982 en adelante de forma sistemática, ha pasado por varias

etapas. El inicio de los registros en línea (a través de sistemas informáticos en red) comenzó en 2011(1). Antes de la fecha mencionada esta actividad se realizaba en forma manual y analógica. Por tanto, la primera conclusión es que desde 1987 a 2010 los registros fueron en papel, imperfectos y probablemente sujetos a subregistro. Las bases de datos universales comenzaron hace poco más de 6 años, por tanto estamos comparando registros de calidades totalmente disímiles, lo cual empaña el análisis de tendencias en la cobertura poblacional de vacunas. Sin embargo y a pesar de esto, Uruguay ha sido siempre considerado como un país líder por sus altos niveles de vacunación con cobertura vacunal que supera el 95% de la población.

Mirando los datos más de cerca Los datos del Programa Nacional Operativo de Inmunizaciones están disponibles en línea(2). Si vemos este cuadro de cobertura vacunal desde 1987 hasta 2013 disponible en la web del MIDES(3), hay varias cosas interesantes (ver figura 1). Primero debería analizarse en detalle (cosa que no haremos aquí) si realmente configura una tendencia desde el punto de vista estadístico, el comportamiento aparentemente “descendente” en la cobertura en algunas vacunas desde 2011. En realidad vemos que la curva en términos generales representa oscilaciones discretas ascendentes y descendentes (sinusoide)(1). Pero vayamos a un análisis preliminar superficial, de los números más concretos (ver figuras 2 y 3). En el cuadro 1 se muestran datos parciales, desde el año 2008 al 2014. E-mail: miguelpizzanelli@gmail.com

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 41-44

Las tasas de vacunación en Uruguay

Figura 1 Cuadro de cobertura vacunal desde 1987 hasta 2013. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Cuadro 1 99.0 99.0 99.0 99.0 99.0 98.0 99.0 BCG 97.0 97.0 96.0 95.0 95.0 95.0 95.0 DPT B Hib 97.0 97.0 96.0 95.0 95.0 95.0 95.0 Anti Polio 96.0 96.0 96.0 96.0 96.0 96.0 SRP 96.0 96.0 96.0 96.0 96.0 96.0 Varicela

Vemos los porcentajes de niños cuyas vacunas han sido registradas (recordemos que el registro en línea comenzó en 2011). Observemos que la vacunación BCG tiene la más alta tasa siempre a lo largo del tiempo y se mantiene constante. En segundo lugar, los porcentajes de vacunación para DPT-B-Hib bajaron un punto porcentual desde el año 2011. Otro dato, es destacable que las vacunaciones que en el esquema se sugieren a los 12 meses, tienen una tasa de vacunación que no ha cambiado desde 2007 y en el mejor año ha tenido un 97% (ver el cuadro completo cuyo enlace está en la referencia 3). Algunas rápidas conclusiones: es necesario un estudio más exhaustivo para atribuir causas al descenso de cobertura de inmunizaciones. Se me ocurren varias apreciaciones y preguntas de investigación: 1) La vacuna más compulsiva, ya que la reciben casi todos los niños antes del alta hospitalaria al nacer, es la BCG. Aún así no logra 100%, ¿Por qué? esa es una buena pregunta de investigación. 2) ¿Esta coincidencia de “caída” de porcentaje en el año de inicio del registro en línea como puede ser interpretada? Varias hipótesis: no conocemos con exactitud los estándares de capacitación del personal para conseguir el registro de toda la actividad sanitaria vacunal. No conocemos datos de la disponibilidad y acceso al sistema para saber si realmente fue y es universal este registro. ¿Existen otras variables a tener en cuenta para atribuir estas cifras a otras causas? 42

3) ¿Por qué ocurre el descenso de un punto porcentual en las vacunas que el esquema sugiere realizar a los 2, 4 y 6 meses y no con las que se realizan a los 12 meses?

¿Quién es responsable? Algunos países en Europa han introducido programas de vacunación compulsiva desde mayo de este año (ver figura 4). Esto se ha debido por ejemplo al aumento de casos de sarampión, es la situación de Italia, pero ha ocurrido en otros países del Mediterráneo (ver figura 4). Si bien hay reportes de casos y han ocurrido rápidas reacciones desde los responsables de políticas de salud

Figura 2

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 41-44

Opinión de expertos

Pizzanelli M

Figura 3 CEV vigente actualmente. Fuente: http://www.msp.gub.uy/noticia/vacunas

pública, no he visto análisis sobre el impacto que se está produciendo en esta zona del globo desde el punto de vista social, cultural y económico debido al ingreso de inmigrantes en Europa, fenómeno bien conocido por todos. La vacunación puede ser una forma de sanitarización social y de “cuarentena moderna”, al estilo 3er. milenio (generar miedo a lo distinto, una estrategia bastante difundida), para un numeroso grupo de “excluidos” que son vistos por algunos sectores extremistas en su pensamiento y acción, como una complicación en el sistema. Otro problema a considerar es que este aumento de casos ha ocurrido en países con una alta tasa vacunal, como en Portugal(5). Este año en Navarra, que tiene un 97% de cobertura vacunal, también hubo un brote de sarampión. Las cosas no son tan simples: 11 en 49 casos de sarampión fueron en adultos jóvenes vacunados (entre 23 y 38 años)(6). Será necesario dar refuerzos. ¿Cuán eficaz es la vacuna contra el sarampión? Un artículo publicado en Finlandia muestra una perspectiva bastante interesante(7). Pero volviendo a Uruguay, para atribuir responsabilidades, me pregunto: • ¿Tenemos un número de vacunadores que permita un adecuado acceso? • ¿Por qué existen personas y familias que no cumplen con las vacunaciones? • ¿Qué causas tiene este fenómeno de resistencia cultural(8)?

• ¿Cómo actúan los determinantes socio-culturaleseconómicos de la salud? • ¿Optamos por un modelo compulsivo o uno educacional, para combatir las enfermedades contagiosas? • ¿Existen mensajes confusos respecto al beneficio de los programas poblacionales de inmunizaciones? ¿Las empresas fabricantes de vacunas son siempre honestas y buscan el bien colectivo o responden a sus intereses comerciales por sobre todo? • ¿Estos intereses colaboran o entorpecen en la toma de decisiones respecto a las políticas públicas sobre inmunizaciones? • ¿Dónde está el nivel de tolerancia de la sociedad y del sistema para los que toman decisiones diferentes a lo que se impone desde el sistema? • ¿Son iguales todas las vacunas en sus perfiles de seguridad y eficiencia? Definitivamente, en Uruguay no queremos niños con Poliomielitis, ni muertes por sarampión o tétanos, pero todo este asunto necesita un poco más de talento y menos de estoicismo institucional. Corresponde aceptar que es necesario siempre pensar en las causas de las causas(9), en los fenómenos con crecientes escenarios de complejidad humana, cultural y en escenarios en los que coincide el conflicto entre los intereses colectivos e individuales y corporativos con las decisiones de salud pública.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 41-44

Recibido: 09/04/2018 Aprobado: 11/05/2018

Las tasas de vacunación en Uruguay

Figura 4

Bibliografía 1. http://180.com.uy/articulo/24988_MSP-testea-novedoso-sistema-de-registrode-vacunaciones 2. http://www.chlaep.org.uy/programas-inmunizaciones-estadisticas.php 3. http://observatoriosocial.mides.gub.uy/New_Pivot/cubos/Porcentaje_de_ninos_con_cobertura_de_ vacunacion_por_cohorte_de_nacimiento_Total_pais_i10868.php 4. http://outbreaknewstoday.com/compulsory-vaccinations-coming-to-italysschools-26124/ 5. http://www.tvi24.iol.pt/sociedade/surto/sarampo-98-de-taxa-de-coberturadas-duas-doses-da-vacina-no-norte

6. http://www.gacetasanitaria.org/es/reticencia-vacunal-analisis-del- discurso/ avance/S0213911117301838/ 7. Peltola H, Jokinen S, Paunio M, Hovi T, Davidkin I. Measles, mumps, and rubella in Finland: 25 years of a nationwide elimination programme. The Lancet Infectious Diseases [Internet]. 2008 Dec 1 [cited 2018 Apr 5];8(12):796–803. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309908702822 8. https://www.navarra.es/home_es/Gobierno+de+Navarra/Organigrama/ Los+departamentos/Salud/O rganigrama/Estructura+Organica/Instituto+ Navarro+de+Salud+Publica/Publicaciones/Publicaciones+pro fesionales/ Epidemiologia/InformesVigilanciaEpidemiologica.htm 9. https://saludcomunitaria.wordpress.com/2014/08/25/causasdelascausas/

upostal

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 41-44

SECOM

CONAPROLE LOWCOL PRESENTA - IMPAR

Revisión clínica

Enfermedad microvascular coronaria – diferencias de género –

Dra. María Florencia Mazzeo*, Dr. Ezequiel José Zaidel** * Residente de Cardiología. Sanatorio Güemes, Buenos Aires, Argentina. ** Coordinador del Servicio de Cardiología, Sanatorio Güemes. Jefe de trabajos prácticos y Coordinador del grupo de Farmacología Cardiovascular. 1ª cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

Resumen. En los últimos 20 años, numerosas líneas de

investigación han generado una extensa fuente de información, que ha conducido a una mejor comprensión de la disfunción microvascular y la isquemia microvascular. Se ha comprobado que existen ciertas diferencias de género en el desarrollo de la enfermedad microvascular; ya sean anatómicas, funcionales o endócrinas. A pesar que esta patología presenta menor proporción de eventos cardiovasculares mayores en el tiempo, sí afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes. Para el tratamiento de la enfermedad microvascular, hoy se dispone de una serie de fármacos que actúan como antiisquémicos y analgésicos, procedimientos no farmacológicos como terapia cognitiva conductual, neuroestimulación y la contrapulsación externa mejorada. A lo largo de esta revisión, se detallan aspectos relacionados con la fisiopatología, los estudios diagnóstico, las diferencias de género y los tratamientos indicados.

Abstract. In the last 20 years, numerous lines of research have generated an extensive source of information, which has led to a better understanding of microvascular dysfunction and microvascular ischemia, It has been proven that there are certain gender differences in the development of microvascular disease; whether anatomical, functional or endocrine. Although this pathology has a lower proportion of major cardiovascular events over time, the quality of life of patients is significantly affected. The treatment of microvascular disease currently have a series of drugs that act as anti-ischemic and analgesic, as well as some non-pharmacological procedures such as cognitive behavioral therapy, neurostimulation and improved external counterpulsation; Throughout this review, aspects related to physiopathology, diagnostic studies, gender differences and indicated treatments are detailed.

Palabras clave: enfermedad microvascular coronaria, enfermedad coronaria en mujeres, síndrome X. Key words: coronary microvascular disease, coronary disease in women, X syndrome.

Introducción y objetivos

Métodos

El dolor torácico es uno de los motivos de consulta más frecuente. Es habitual que en los cateterismos no se observen lesiones coronarias obstructivas, y este cuadro clínico se observa cinco veces más en mujeres que en hombres(1,2). En la actualidad se reconoce que la principal causa de muerte en mujeres a nivel mundial es la cardiovascular(3,4), y habitualmente los eventos cardiovasculares ocurren a edad más avanzada que en los hombres, probablemente atribuido a diferencias biológicas-hormonales(2,5,6). El objetivo de esta revisión es evaluar los mecanismos fisiopatológicos de la angina microvascular, su diagnóstico, pronóstico y tratamiento, así como analizar los mecanismos biológicos que provocan que este cuadro se observe más frecuentemente en mujeres.

Para este estudio se realizó una revisión no sistemática en bases de datos internacionales en idioma inglés y español (PubMed, Cochrane, Latindex, LILACS, Scielo), utilizando como palabras clave enfermedad microvascular, síndrome X, síndrome coronario agudo sin lesiones hemodinámicamente significativas, sexo femenino, mujer y enfermedad coronaria, angina de pecho con angiografía coronaria normal, menopausia e isquemia miocárdica, entre otras. Adicionalmente se realizaron consultas en libros de texto y en las normativas y consensos de diferentes sociedades cardiológicas.

E-mail: ezezaidel@gmail.com

Definición En 1973 se propuso el término “síndrome X” cardiovascular, y posteriormente en 1985 se introdujo el término “angina microvascular” haciendo referencia a la mayor

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

Enfermedad microvascular coronaria, diferencias de género

Figura 1. Algoritmo diagnóstico*

*Elaborado en base a: Park J J, Park S J, Choi D J. Microvascular angina: angina that predominantly affects women. Korean J Intern Med. 2015;30:140-14.

sensibilidad de la microcirculación coronaria a estímulos vasoconstrictores asociada a su limitada capacidad vasodilatadora; es decir, una disfunción de las pequeñas prearteriolas intramurales(7). A lo largo de los años esta entidad ha recibido numerosos sinónimos como “dolor torácico con coronarias normales”, isquemia con coronarias no obstructivas (INOCA), o “MINOCA” (infarto de miocardio sin obstrucción coronaria significativa). Todos estos nombres fueron motivados por la limitada capacidad de las actuales técnicas de imagen de visualizar la microvasculatura. Los pacientes incluidos históricamente en esta entidad clínica son los que presentan dolor torácico característico, cambios en el ECG como depresión del segmento ST, principalmente durante el esfuerzo, y arterias coronarias angiográficamente normales, afectando en la actualidad entre un 20-30% de los pacientes que consultan en emergencia por dolor torácico de tipo anginoso(7). Es por ello que se han establecido criterios basados en situaciones clínicas y en estudios complementarios para establecer el diagnóstico de esta patología. Se requiere la presencia de: • Dolor torácico, puede ser de tipo anginoso o muchas veces incaracterístico. • Cambios en el ECG como infradesnivel del ST o cambios inespecíficos inducidos por el esfuerzo o la actividad física. • Isquemia miocárdica documentada mediante pruebas de estrés farmacológico como la gammagrafía miocárdica con talio-dipiridamol u otras técnicas. 48

• Angiografía coronaria con ausencia de lesiones hemodinámicamente significativas. • Ausencia de vasoespasmo coronario, ya sea espontáneo o inducido con prueba de ergonovina o acetilcolina. • Ausencia de enfermedad cardiovascular o sistémica que generen disfunción de la microvasculatura (como hipertrofia ventricular izquierda, valvulopatía significativa, miocardiopatía hipertrófica, lupus eritematoso sistémico y otras). • Presencia de disfunción ventricular transitoria. Algunos autores proponen la alteración de función sistólica del ventrículo izquierdo como marcador de isquemia, lo cual pudo ser constatado en un porcentaje considerable de pacientes mediante ventriculografía con radionúclidos (RNV), ya que el ecocardiograma de estrés con dobutamina presenta una baja sensibilidad en estos casos según los estudios realizados en este grupo de pacientes(8,9). Las pruebas de estrés farmacológico como la gammagrafía con talio 201-dipiridamol son muy útiles para el diagnóstico de la enfermedad microvascular (EMV). Se han documentado defectos de la perfusión miocárdica con redistribución, típicos de isquemia e incluso zonas de hipoperfusión fijas, que simulan necrosis por falta de redistribución, y que no son sino la demostración de isquemia subclínica silente y continua. Por lo general no respetan el territorio correspondiente a una arteria coronaria epicárdica en particular(10-12). Si bien la gammagrafía es una prueba complementaria de gran utilidad,

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

BAYER CARDIOASPIRINA EC

Enfermedad microvascular coronaria, diferencias de género

presenta falsos positivos secundarios a edad avanzada, menor ejercicio máximo, artefacto técnico, o en las pacientes femeninas pueden ocurrir debido a la atenuación por interposición mamaria(13), por lo que resulta difícil implementarlo en forma masiva para la EMV. Por otro lado, se evaluó en forma indirecta durante el cateterismo cardíaco el llamado “TIMI frame count” (es decir la cantidad de cuadros de la angiografía necesarios para el llenado de los vasos coronarios epicárdicos en toda su longitud), la función de la microvasculatura en reposo y en hiperemia generada tras la infusión intracoronaria de nitroprusiato de sodio. Se analizó el “frame count reserve” (FCR, relación de “TIMI frame count” entre el basal y un estado hiperémico coronario inducido), y la presencia de “slow coronary flow” (SCF, un fenómeno angiográfico caracterizado por el paso lento del contraste en ausencia de enfermedad coronaria obstructiva; si bien el mecanismo fisiopatológ ico no está del todo dilucidado, se presume que está relacionado con una deficiencia de óxido nítrico causada por disfunción endotelial o anomalías funcionales microvasculares), correlacionados con la disfunción microvascular(13,14). Un algoritmo de diagnóstico se ha propuesto recientemente (ver figura 1). Como primer paso se deben suspender el uso de medicamentos que puedan afectar el tono vasomotor coronario, como por ejemplo bloqueantes de los canales de calcio por al menos 24 h previas al cateterismo. Si se identifica una lesión intermedia (estenosis con diámetro entre 50% y 70%),

se debe realizar una reserva funcional fraccional para evaluar la significancia funcional. En ausencia de estenosis epicárdica funcionalmente significativa se debe continuar evaluando la vasorreactividad epicárdica (prueba del compresor frío o prueba de hiperventilación, prueba de ergonovina, nitroglicerina intracoronaria). Después de excluir el vasoespasmo se debe evaluar exhaustivamente la microvasculatura, la cual se puede clasificar como disfunción endotelial-dependiente o endotelial-independiente. Para evaluar la disfunción endotelial-dependiente la administración intracoronaria de acetilcolina se considera el estándar de referencia, mientras que un aumento inadecuado de la reserva de flujo coronario durante la administración de adenosina intracoronaria es indicativo de disfunción microvascular endotelial-independiente(9,15,16).

Fisiopatología Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos para la enfermedad microvascular. Entre ellos se han descripto anomalías en la microcirculación que incluyen la hipertrofia del músculo liso, como así también el desequilibrio autonómico (el aumento del tono adrenérgico conduce a un aumento del tono microvascular y a un aumento de la sensibilidad a los estímulos vasoconstrictores) (8,11) (ver figura 2). La disfunción endotelial se ha postulado como una de las principales causas. Un desequilibrio entre el óxido nítrico

URUFARMA TRIBUFF

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

Revisión clínica

Mazzeo M, Zaidel E

Figura 2. Mecanismos de isquemia miocárdica

Además de los “mecanismos clásicos” (es decir, enfermedad aterosclerótica y enfermedad vasoespástica) que conducen a isquemia miocárdica, la disfunción microvascular coronaria ha emergido recientemente como un tercer mecanismo potencial de la isquemia miocárdica. Como en el caso de los otros dos mecanismos, la disfunción microvascular coronaria (sola o en combinación con las otras dos) puede conducir a isquemia miocárdica transitoria como en pacientes con enfermedad coronaria (CAD) o cardiomiopatías o a isquemia aguda grave como observado en el síndrome de Takotsubo. (CFR, reserva de flujo coronario). Crea F, Camici P G, Merz C N B. Coronary microvascular dysfuntion: an update. European Heart Journal. 2014; 35: 1101-1111

derivado del endotelio y endotelina-1 (un potente vasoconstrictor), se ha sugerido como una posible causa(17-19). La reserva de flujo coronario (CFR) es el aumento del flujo sanguíneo en respuesta a la exposición de diferentes situaciones metabólicas o farmacológicas como dipiridamol o adenosina. La reducción de la CFR se observa comúnmente en los estudios de pacientes con EMV. Se postula la presencia de alteraciones en la ultraestructura vascular (como por ejemplo fibrosis perivascular, hiperplasia fibromuscular, hipertrofia de la media, proliferación miointimal y degeneración endotelial de las pequeñas arteriolas intramiocardicas), basándose en un estudio observacional de la ultraestructura de miocitos cardíacos y pequeños vasos sanguíneos obtenidos por biopsia endomiocárdica de 21 pacientes con angina microvascular(19,20). También se estudiaron la relación entre la disfunción endotelial y la presencia de ateromas subangiográficos en pacientes con síndrome X. Se identificó que las mujeres demostraron una mayor frecuencia de erosión de placa coronaria y microembolización que podría dar lugar a disfunción microvascular(1,8). Por otra parte, se ha propuesto una causa de origen psicógeno en la cual se ha estudiado la sensibilidad anormal al dolor, el umbral de percepción del dolor y la sensibilidad cardíaca como parte de la fisiopatología.

Es muy común observar que estos pacientes presentan ciertas características del comportamiento como trastornos de la ansiedad, hipocondría y ataques de pánico; si bien no está claro el mecanismo de su correlación, es un evidente factor determinante de dolor continuo en pacientes con coronarias normales, y este tema fue ampliamente revisado en la literatura(8,11).

Mujer A pesar que las mujeres parecen tener un menor riesgo de sufrir lesiones coronarias, en realidad el proceso se retrasa en aproximadamente 10 años en lugar de evitarse, o se presenta como alteración en la microvasculatura. En general, entre el 10% y el 25% de las mujeres con síndromes coronarios agudos tienen una angiografía coronaria “normal”. Se ha documentado cierta preponderancia de angina microvascular en el sexo femenino, y que más allá de la presencia de factores de riesgo convencionales (como diabetes, tabaquismo, dislipemia, obesidad, síndrome metabólico, etc.) se produce predominantemente en mujeres postmenopáusicas. Pero no cualquier mujer se encuentra expuesta a mayor riesgo. Según el estudio de Framingham se reportó un aumento de 12 veces en eventos cardiovasculares en la transición de 35-44 años (cuando la mayoría de las mu-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

Revisión clínica

Mazzeo M, Zaidel E

Figura 3. Esquema de las posibles causas y consecuencias de la disfunción microvascular coronaria*

*(Elaboración propia en base a: Crea F, Camici P G, Merz C N B. Coronary microvascular dysfuntion: an update. European Heart Journal. 2014; 35: 1101-1111).

jeres son aún fértiles) a los 55-64 años (encontrándose la mayoría de las pacientes ya en la etapa menopáusica). La producción de hormonas ováricas desempeña un papel clave en el retraso del desarrollo de la aterosclerosis durante los años reproductivos; posteriormente una serie de cambios metabólicos y hemodinámicos inducidos por la menopausia anula los efectos cardioprotectores hormonales y acelera el inicio de la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial y la inestabilidad vasomotora. En la postmenopausia se producen variaciones en el perfil lipídico (colesterol total como el c-LDL aumentan, disminuyen los valores de c-HDL, transformándose en un perfil más aterogénico); aumentan la resistencia a la insulina y los niveles de insulina circulante generando mayor incidencia de diabetes; se observa un desbalance entre los factores de la coagulación y el sistema fibrinolítico; cambios en la fisiología de la pared vascular asociado a una vasorreactividad anormal (favoreciendo la vasoconstricción y la agregación plaquetaría, hiperactividad simpática y declinación del tono vagal); y alteración en la nocicepción (el estrógeno modula la capacidad del cerebro para suprimir el dolor). Hasta hace poco tiempo, la mayor mortalidad cardiovascular masculina se atribuía a un comportamiento deletéreo, como el tabaquismo y los malos hábitos higiénicodietéticos, en lugar de las diferencias fisiológicas de género. Más recientemente, se ha puesto de manifiesto que estos comportamientos nocivos socialmente determinados no proporcionan una explicación suficiente para el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en los hombres, y que existe una clara posibilidad de que la ventaja femenina también puede estar vinculada en parte a la función de las hormonas sexuales. Hoy en día

la menopausia es reconocida como un factor de riesgo independiente de la edad y que tiene un peso similar al del sexo masculino (ver figura 3).

Pronóstico El pronóstico de la enfermedad microvascular no siempre es benigno como se creía anteriormente. Si bien hoy en día continúa siendo un tema controversial, un número creciente de estudios demuestran claramente que la disfunción microvascular coronaria desempeña un papel fundamental en varias enfermedades cardiovasculares(2,21). Los pacientes con angina microvascular tienen un aumento de 1,5 veces en la mortalidad en comparación con aquellos sin ninguna evidencia de isquemia miocárdica(1,22). Además, más del 40% de los pacientes son readmitidos en el hospital por dolor torácico y el 30% requieren coronariografías a repetición. Considerando también que tienen una peor calidad de vida, en comparación con el resto de la población sana(1,23). Se destaca el estudio “Sex differences in clinical out comes in patients withs table angina and no obstructive coronary artery disease” realizado en Canadá y publicado en 2013 donde se compararon los resultados clínicos en hombres y mujeres que presentaban angina estable sin enfermedad arterial coronaria (CAD), CAD no obstructiva y CAD obstructiva en la cinecoronariografía(24). Se estableció como punto final primario: MACE (“evento cardiovascular mayor”) que incluye el combinado de muerte por todas las causas, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal e insuficien-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

Enfermedad microvascular coronaria, diferencias de género

Figura 4. Algoritmo de tratamiento para pacientes con angina microvascular*

*(Crea F, Camici P G, Merz C N B. Coronary microvascular dysfuntion: an update. European Heart Journal. 2014; 35: 1101-1111).

cia cardiaca. La tasa acumulativa MACE en el grupo no obstructivo permaneció más alto que el grupo sin CAD y menor que el grupo obstructivo en todo el seguimiento. Pero además, cuando se retiró la variable insuficiencia cardíaca del MACE, no hubo diferencias significativas entre los grupos, lo que sugiere la hipótesis de que la angina microvascular puede ser el sustrato para la evolución hacia la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada en pacientes mujeres con CAD no obstructiva; determinando así una peor sobrevida(22). Otros estudios recientes(24) también sugieren que la enfermedad microvascular podría desempeñar un papel clave en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEc). En el sexo femenino, como se mencionó previamente, las hormonas sexuales tales como el estrógeno, el cual tiene efecto sobre las células endoteliales, las células del músculo liso y los miocitos; esta alteración endotelial reduce la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), estos cambios favorecen la hipertrofia y la fibrosis que contribuyen a la disfunción diastólica. A su vez se propone un mecanismo adicional implicado que consiste en ciclos recurrentes de isquemia-reperfusión que afectan la relajación de los miocitos, produciendo así disfunción diastólica e IC-FEc. Por lo tanto, la disfunción microvascular es una causa de morbilidad significativa, especialmente en las mujeres que se presentan al servicio de urgencias con dolor de pecho, y es por ello que un diagnóstico temprano de esta condición es esencial para el manejo correcto, con el fin de evitar la progresión de la enfermedad cardiovascular y brindar una mejor calidad de vida (ver figura 4).

dios observacionales han demostrado que los nitratos tienen cierto efecto aunque limitado en el alivio del dolor en el pecho. A pesar de ello, han sido históricamente el pilar del tratamiento en este síndrome, ya sea su administración sublingual o vía oral(25,26).

Tratamiento

• Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) Através del efecto vasodilatador mejora la tolerancia al ejercicio, mejora la función endotelial, el flujo coronario y disminuye la angina en estos pacientes(25,26). El efecto beneficioso de los IECA podría atribuirse a una vasodilatación microvascular provocada por el óxido nítrico, estimulado por la elevación en los niveles de bradiqui-

A lo largo del desarrollo y evolución en la comprensión de esta entidad, se indicaron diferentes terapéuticas.

• Nitratos Aunque la eficacia de los nitratos en la EMV no se ha evaluado en grandes ensayos clínicos aleatorios, estu54

• Estatinas Son parte fundamental del tratamiento de esta patología dado las características: disminuyen los niveles de colesterol (principalmente el LDLc), efecto pleiotrópico (mejoran la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, disminuyen la inflamación y el efecto aterosclerótico)(8,25,26). • Beta bloqueantes Actúan bloqueando el efecto de las catecolaminas en la frecuencia cardiaca, la presión sanguínea y la contractilidad miocárdica, reduciendo así el consumo de oxígeno miocárdico. Se ha demostrado que mejoran los síntomas anginosos, capacidad funcional y pruebas de esfuerzo en hasta el 75% de los pacientes con síndrome X(25,26). • Bloqueantes de los canales de calcio Efecto cronotrópico e inotrópico negativo, con una disminución de la resistencia vascular periférica. Si bien su eficacia no es global, en diversos estudios se ha demostrado que en ciertos pacientes el verapamilo y la nifedipina disminuyen la frecuencia de los episodios de angina y prolongan la duración del ejercicio al compararlos con placebo(25,26).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

Revisión clínica

Mazzeo M, Zaidel E

nina, y este fenómeno explicaría una gran diferencia con los antagonistas del receptor de angiotensina II.

• Ranolazina Es el fármaco antianginoso y antiisquémico más reciente. Actúa inhibiendo selectivamente el canal de INaL (canal de sodio tardío) tanto en el miocardio como a nivel neuronal (implicado en el dolor neuropático). Se evidenció que en pacientes con síndrome coronario agudo, ejerce acciones antiarrítmicas(4,25,27). • Nicorandil Es un vasodilatador con doble mecanismo de acción arterial y venoso. Tiene efecto dilatador directo en los vasos coronarios (tanto epicárdicos como vasos de resistencia), debido a la apertura de los canales de potasio IkATP sumado a un efecto similar a los nitritos. Ha demostrado mejoraría de los síntomas, perfusión e isquemia miocárdica en pacientes con angina microvascular(25,26). • Trimetazidina Actúa a nivel de la mitocondria generando ATP a través del bloqueo de la betaoxidación, lo que favorece la oxidación de la glucosa, que permite obtener más energía con menor consumo de oxígeno. Tiene efectos beneficiosos a nivel del metabolismo miocárdico sin un efecto hemodinámico directo (antioxidante y antiisquémico). De todos modos, el nivel de evidencia para su uso en EMV no es alto (proviene de estudios no aleatorizados ni controlados)(12,28,29). • Derivados de las xantinas (aminofilina) Se ha propuesto la presencia de una mayor sensibilidad al dolor como uno de los mecanismos fisiopatológicos

subyacentes; por ende los derivados de la xantina, que son bloqueadores de los receptores de adenosina, podrían modular el dolor anginoso(8,25,26).

• Metformina Un gran porcentaje de las pacientes presentan resistencia a la insulina lo cual es un mecanismo establecido de disfunción endotelial, es por ello que la sensibilización a la insulina a través de metformina pueden disminuir la isquemia. Un estudio doble ciego que comparó el tratamiento con metformina versus placebo, demostró reducciones significativas en el peso y en la resistencia a la insulina; las respuestas microvasculares dependientes del endotelio mejoraron significativamente, como así también la incidencia de dolor torácico(30). • Antidepresivos Además de sus efectos antidepresivos tienen una actividad analgésica debido a la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Pero su uso tiene limitaciones principalmente por los efectos secundarios que incluyen sequedad en la boca, mareos, náuseas y estreñimiento, los cuales no son bien tolerados(8,25). • Reemplazo hormonal Se ha propuesto recientemente el uso de estrógeno en mujeres postmenopáusicas con síndrome X. Los datos al momento son controversiales, pero según los estudios HERS (“The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study”), ERA (“The Estrogen Replacement and Atherosclerosis study”) y WHI (“The Women’s Health Initiative”), se constató un aumento de los acontecimientos en el primer año (principalmente en los primeros 4 meses) y la aparición de un impacto beneficioso después de 2 años de tratamiento(5).

Bibliografía 1. Kaski J C, Pérez Fernández R; Angina Microvascular y Síndrome X. Rev. Esp. Cardiol 2002;55 (Supl 1):10-6. 2. Chiamvimonvat V, Sternberg l. Coronary artery disease in women. Can Fam Physician 1998;44:27092717. 3. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm S Z, Pedersen F, Galatius S, Madsen J K, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. European Heart Journal.2012;33, 734–744. 4. Bairey Merz C N, Shaw L J, Reis S E, Bittner V, Kelsey S F, Olson M, et al. Insights From the NHLBI-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study, Part II: Gender Differences in Presentation, Diagnosis, and Outcome With Regard to GenderBased Pathophysiology of Atherosclerosis and Macrovascular and Microvascular Coronary Disease. JACC.2006; 47:21S–9S.

5. Mercuro G, Zoncu S, Cherchi A, Rosano G M.C. Can menopause be considered an independent risk factor for cardiovascular disease?.ItalHeart J. 2001; 2 (10): 719-727. 6. Chou A Y, Saw J. Basis for Sex-Specific Expression of Takotsubo Cardiomyopathy, Cardiac Syndrome X, and Spontaneous Coronary Artery Dissection. Canadian Journal of cardiology. 2014; 30: 738746. 7. Kaski J C, Pérez Fernández R; Angina Microvascular y Síndrome X. RevEspCardiol 2002;55 (Supl 1):10-6. 8. Shilpa Agrawal BS, Puja K. Mehta, MD, Noel Bairey Merz C, MD; Cardiac Syndrom X: Update 2014. Cardiol Clin. 2014; 1-16. 9. Rodríguez Perón J M, Leyva Moreno U,Pérez ReyesR, García Montero A. Angina microvascular: un reto diagnóstico en los servicios de urgencias. Rev Cubana MedMilit 2004; 33-4.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

10. Kaul S, Newell JB, Chesler DA, Pohost GM, Okada RD, Boucher CA. Quantitative thallium imaging findings in patients with normal coronary angiographic findings and clinically normal subjects. Am J Cardiol 1986; 57:509-12. 11. Kuruvilla S, Kramer C M. Coronary microvascular dysfunction in women: an overview of diagnostic strategies. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013; 11:1515–1525. 12. Kaski J C. Pathophysiology and Management of Patients With Chest Pain and Normal Coronary Arteriograms (Cardiac Syndrome X). Circulation. 2004;109:568-572. 13. Hyun-Joong K, Mun K H, Sung Hea K, Sang Man C, Eui-Jong C, Seong Woo H, et al. Evaluation of microvascular angina with TIMI frame count using nitroprusside induced hyperemia. MicrovascularResearch 87. 2013; 95–99. 14. Löffler A I, Bourque J. Coronary Microvascular Dysfunction, Microvascular Angina, and Management. Curr Cardiol Rep. 2016; 18: 1-11.

Enfermedad microvascular coronaria, diferencias de género

• Terapia cognitiva conductual (TCC) Consiste en grupos de ayuda para que los pacientes discutan sus experiencias de dolor y su manejo, siendo también una oportunidad para que reciban consejería y educación sobre enfermedades cardíacas y angina, aprendan el manejo del estrés y técnicas de relajación. Lo más relevante de esta técnica es la disminución en las hospitalizaciones, de 2,40 a 1,78 por paciente por año, con disminución en la ocupación total de días de cama hospitalaria de 15,48 a 10,34 días por paciente por año. La TCC debe ser considerada en el manejo de la EMV, especialmente cuando los pacientes tienen dolor continuo a pesar del tratamiento farmacológico. • Neuroestimulación Se ha propuesto que un desequilibrio autonómico con aumento de la actividad simpática y disminución de la parasimpática puede causar tanto disfunción endotelial y aumento de la sensibilidad al dolor. La neuroestimulación o modulación neuronal consiste en estimulación eléctrica transcutánea o estimulación de la médula espinal mejorando la actividad parasimpática y reduciendo la actividad de las células del tracto espinotalámico. Después de 5 años de tratamiento los pacientes informaron una reducción del 57% en el dolor y una mejora del 30% en la capacidad de ejercicio. La invasividad de la técnica limita su amplio uso. • Contrapulsación externa mejorada Es un tratamiento que incluye la colocación de brazaletes alrededor de las piernas del paciente, los cuales

se inflan y desinflan en secuencia con el ciclo cardíaco. Durante la diástole temprana, el manguito se infla secuencialmente mejorando el retorno venoso y durante la diástole final, el manguito se desinfla, reduciendo la resistencia vascular. Se cree que esta técnica puede aliviar algunos de los síntomas de la angina. Actualmente se requieren pruebas fiables y concluyentes de que esta terapia puede mejorar los síntomas en pacientes refractarios al tratamiento convencional.

Conclusiones En la actualidad, existe una mejor comprensión de la disfunción microvascular y los mecanismos de isquemia miocárdica. Un gran número de sujetos padece esta patología, y existen ciertas diferencias de género en el desarrollo de la enfermedad, siendo el sexo femenino el más afectado. Si bien la tasa de eventos cardiovasculares es menor que en los casos de enfermedad coronaria epicárdica, parece ser mayor que en sujetos sanos. La calidad de vida de los pacientes con angina microvascular es pobre, siendo probable la evolución a insuficiencia cardíaca y hospitalizaciones. Por lo ante dicho, concluimos que el pronóstico de la enfermedad microvascular no es benigno, que es una patología del sexo femenino preponderantemente, y que por lo tanto el sexo femenino debería considerarse un factor de riesgo cardiovascular. Recibido: 20/02/2018 Aprobado: 14/05/2018

Bibliografía 15. Bong-Ki L, Hong-Seok L,William F F, Andy S., Ryotaro Y, Shigemitsu T, Lee D P,Yeung A C, et al. Invasive Evaluation of Patients With Angina in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease. Circulation 2015;131:1054-1060. 16. Park J J, Park S J, Choi D J. Microvascular angina: angina that predominantly affects women. Korean J InternMed. 2015; 30:140-14. 17. Simon A, Castro A, Kaski J C. Avances en el conocimiento de la disfunción endotelial y su aplicación en la práctica clínica. Rev Cubana Med. 2001; 40: 212-22. 18. Vázquez-Rey E, Kaski J C. Síndrome X cardiovascular y disfunción endotelial. Rev Esp Cardiol. 2003;56:181-92. 19. Badimón L, Martínez-González J. Disfunción endotelial. Rev Esp Cardiol. 2006;6:21A-30A. 20. Suzuki H, Takeyama Y, Koba S, Suwa Y, Katagiri T. Small vessels pathology and coronary hemodynamics in patients with microvascular angina. Int J Cardiol 1994;43:139-50. 21. Crea F, Merz C N B, Beltrame J F, Kaski J C, Ogawa H, Ong P, et al. The parallel tales of microvascular

angina and heart failure with preserved ejection fraction: a paradigm shift. European Heart Journal. 2017;38:473–477. 22. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm S Z, Pedersen F, Galatius S, Madsen J K, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. European Heart Journal.2012;33, 734–744. 23. Kaski J C, Rosano G C M, Collins P, Nihoyannopoulos P, Maseri A, Poole-Wilson P A. Cardiac Syndrome X: Clinical Characteristics and Left Ventricular Function Long-Term Follow-Up Study. JACC. 1995; 25:80714. 24. Sedlak T L, Lee M, Izadnegahdar M,Merz C N B, Gao M, Humphries K H. Sex differences in clinical outcomes in patients with stable angina and no obstructive coronary artery disease. Am Heart J 2013;166:38-44. 25. Marinescu M, Löffler A I, Ouellette M, Smith L, Kramer C M, Bourque J M. Coronary microvascular dysfuntion, microvascular angina, and treatment

strategies. JAAC Cardiovascular imaging. 2015; 8:210-20. 26. Crea F, Camici P G, Merz C N B. Coronary microvascular dysfuntion: an update. European Heart Journal. 2014; 35: 1101-1111. 27. Tamargo J, Barana A,González M, Dolz P, Gómez R, Caballero R, et al. Farmacología clínica de la ranolazina, un nuevo fármaco en el tratamiento de la angina crónica estable. Revista Española de Cardiología. 2010, 10:41B-54B. 28. Mann D L, Douglas, Zipes P, Libby P, Bonow RO, Braunwald E; Braunwald Tratado de cardiología, Texto de medicina cardiovascular. 10ma. Edición. España: ELSEVIER, 2016. 29. Doval H C, Tajer C D. Evidencias en cardiología. 8va. Edición. Argentina: GEDIC, 2016. 30. Jadhav S, Ferrell W, Greer I A, Petrie J R, Cobbe S M, Sattar N. Effects of Metformin on Microvascular Function and Exercise Tolerance in Women With Angina and Normal Coronary Arteries. JACC. 2006; 48: 956–63.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 47-56

RO PHARMA CIPROFIBRATO

EUROFARMA OLSAR D

Opinión de expertos

Nuevas guías de hipertensión arterial –generando enfermedad– Dr. Edgardo Sandoya Médico Cardiólogo. Profesor de Medicina Basada en Evidencia Facultad de Medicina, Universidad CLAEH. Punta del Este, Uruguay

Rogelio se levantó en medio de la noche para ir al baño y perdió el conocimiento, golpeando su cabeza en el piso. Su esposa lo vio temblando por lo que al ingreso se realizaron una serie de estudios que resultaron negativos. En la camilla su presión arterial era 128/64 mmHg, pero al ponerse de pie pasó a 98/50 mmHg. Refiere haber tenido “la cabeza liviana” desde que comenzó con un tercer antihipertensivo. Al suspender ese fármaco y reducir la dosis de otro está mucho mejor. Las nuevas guías estadounidenses de hipertensión arterial en el adulto del American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) dadas a conocer en noviembre de 2017 han despertado fuerte polémica(1). Inmediatamente de conocidas, sociedades científicas de ese país, como la American Academy of Family Practice (AAFP) y el American College of Physicians (ACP), y de otros países, como la Sociedad Argentina de Cardiología y la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial han planteado fuertes reparos(2-4). Y estos son justificados, pues esas guías significan un paso atrás en la definición de directrices basadas en evidencia válida y aplicable para un mejor cuidado de los pacientes(5).

Las propuestas de la nueva guía La nueva guía de ACC/AHA propone umbrales de presión arterial (PA) y objetivos a alcanzar más agresivos para el tratamiento en relación con las pautas anteriores. Su área de mayor controversia se encuentra en las nuevas categorías propuestas (ver tabla 1), particularmente en su planteo de considerar como hipertensión arterial (HTA) a partir de una PA de 130/80 mmHg. Las recomendaciones de tratamiento se basan en el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente, estableciendo que en aquellos con enfermedad CV o diabetes se optimice el estilo de vida y se indiquen fármacos en la etapa 1. Para los demás propone el uso de antihipertensivos en la etapa 1 si el RCV a10 años es ≥10%. En los de menos riesgo recomienda optimizar el estilo de vida y utilizar fármacos en la etapa 2 (PA ≥140/90 mmHg). Respecto a los objetivos de tratamiento, en individuos de alto riesgo con enfermedad CV conocida o RCV a E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com

10 años >10%, se recomienda alcanzar una PA<130/80 mmHg, estableciendo que es razonable el mismo objetivo para aquellos con RCV<10, recomendaciones que plantean para pacientes de todas las edades. El esquema de manejo propuesto se presenta en la figura 1.

Cambios en la definición de enfermedad Esta guía propone un cambio en la definición de la enfermedad, fenómeno este que se observa cada vez con mayor frecuencia en la medicina, cambio que generalmente no es compartible. Cuando se analizaron las razones que llevaron al cambio en la definición de enfermedad en 14 entidades comunes se encontró que quienes establecieron la nueva definición lo hicieron en base a tres elementos: a) ampliar la definición de enfermedad creando preenfermedades, b) bajar los umbrales de diagnóstico y c) proponer métodos de diagnóstico precoz o diferente a los usuales(6).

Categorías de presión arterial en adultos Categoría Diastólica Sistólica de PA Normal <120 mmHg y <80 mmHg Elevada 120-129 mmHg y <80 mmHg Hipertensión Etapa 1 Etapa 2

130-139 mmHg o 80-89 mmHg ≥140 mmHg o ≥90 mmHg

NOTA: quienes tienen PA sistólica y diastólica en dos categorías diferentes, deben ser asignados a la categoría superior

Tabla 1

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

Nuevas guías de hipertensión arterial

Figura 1 Esquema de manejo de la HTA

En la nueva guía de HTA de ACC/AHA están presentes esos tres elementos (ver tabla 2). La nueva categoría introducida, PA elevada, implica un retroceso respecto a la guía del JNC-8, la que había eliminado la categoría similar de prehipertensión. Ello lo fundamentó el JNC-8 en la ausencia de evidencia derivada de ensayos clínicos randomizados que justificase su existencia. Dado que desde la publicación del JNC-8 no ha surgido nueva evidencia para justificar este cambio, la introducción de esta categoría implica un paso atrás en la racionalización de las decisiones en la elaboración de guías. Modificar el umbral para el diagnóstico de HTA, al igual que lo que sucede con la reducción de los límites de glucemia para la diabetes y la prediabetes, hará que más individuos sean catalogados como enfermos sin estarlo, lo que llevará a que se traten innecesariamente (dado que no obtendrán beneficio de ello) y además a que algunos se dañen, tal como sucedió con la hipotensión postural severa con síncope que padeció Rogelio. Con la nueva definición de HTA propuesta, en nuestro país la prevalencia de HTA en adultos (≥20 años) pasaría 60

de aproximadamente 30% del total a alrededor de 52%, lo que haría que se incrementase el número de hipertensos en unos 430.000(7,8). En los EE.UU., mientras tanto, existiría un aumento de 30.000.000 de hipertensos a partir de la nueva definición(9).

La razón de los cambios En la base de los cambios propuestos por la guía están los resultados del estudio SPRINT, que fue realizado en hipertensos >50 años comprobando menor mortalidad con PA sistólica objetivo <120 mmHg que con objetivo <140 mmHg(10). El problema de haber adoptado este estudio

Estrategias usadas por la guía ACC/AHA para modificar la definición de HTA Se creó la categoría de PA elevada Se redujo en 10 mmHg el límite de PA en la HTA etapa 1 Se promueve la automedida fuera del consultorio para el diagnóstico empleando el mismo punto de corte que en consultorio Tabla 2

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

NOVOPHAR TEMISAR

Nuevas guías de hipertensión arterial

como referencia es que sus resultados no son extrapolables a la práctica general, por lo que no es correcto concluir que llevando la PA sistólica por debajo de 120 mmHg se obtendrá beneficio de ello. Si bien el estudio SPRINT fue un estudio válido dado su diseño y ejecución adecuados, su validez externa o aplicabilidad es limitada. Sus resultados no son extrapolables a la asistencia habitual debido al método empleado para medir la PA (ver tabla 3). El método empleado para su medida lleva a que el valor de PA observado en SPRINT no sea el mismo que se hubiese obtenido de haberse realizado una medida de PA convencional. Una investigación reciente que comparó la medición de la PA sistólica tal como se realizó en el estudio SPRINT con la medida habitual en el consultorio, mostró que la metodología empleada en el estudio arroja un valor inferior en 13 mmHg al obtenido en la clínica. Esto hace que tomar como guía los valores de PA de este estudio, tal como hizo la guía ACC/AHS, sea inapropiado.

Cifras de espontánea y con medicación Otro argumento empleado para justificar los cambios propuestos deriva del empleo erróneo de información proveniente de la investigación. Evidencia observacional (sin intervención terapéutica) ha comprobado una relación continua entre PA y riesgo de eventos CV, al menos hasta una PA diastólica de 70 mmHg, mostrando que una PA más baja confiere menor riesgo(11). Esos datos provienen de un estudio que siguió a 420.000 individuos durante 10 años; pero debe tenerse en cuenta que se trataba de individuos cuyas cifras de PA eran espontáneas y no estaban modificadas por tratamiento farmacológico. Esto permite afirmar que si espontáneamente se tiene PA más baja se tiene menos riesgo de eventos CV, pero no que así sucedería si el valor más bajo se consiguiese mediante la administración de fármacos. Pero para poder definir una enfermedad a partir de determinado punto de corte en una variable continua

Método empleado para medir la PA en el estudio SPRINT Se midió sin presencia de personal sanitario Fue una automedida realizada por el paciente con un equipo semiautomático, la que brinda valores inferiores a los que se obtienen cuando es realizada por médico o enfermera Se realizó luego de 5 minutos de reposo del paciente, algo que raramente ocurre en la práctica Se consideró el promedio de tres medidas, algo excepcional en la asistencia habitual Tabla 3

(en este caso la PA), además de que un valor más bajo se asocie a menos riesgo, es necesario demostrar que el descenso de esos valores mediante intervenciones terapéuticas se asocia a menor riesgo de eventos. Y esto último no ha sido demostrado por la evidencia existente hasta la fecha en el caso de la HTA.

La evidencia actual es consistente y no avala los cambios La limitación en la evidencia derivada de SPRINT es consistente con los hallazgos de dos publicaciones recientes. Un metaanálisis que incluyó 300.000 individuos participantes en 74 ensayos clínicos randomizados, mostró que objetivos de PA más bajos no reducen la mortalidad ni previenen los eventos CV en pacientes sin patología CV(12). El beneficio observado dependió del valor inicial de PA sistólica; si esta era >160 mmHg hubo reducción de eventos CV (riesgo relativo [RR] 0,78; IC 95% 0,70 a 0,87); mientras que en aquellos con PA inicial <140 mmHg no hubo beneficio (RR 0,97; IC 95% 0,90 a 1,04). Si se consideran estos hallazgos en el contexto de toda la evidencia existente al respecto, queda claro que el beneficio de reducir la PA se observa en aquellos con PA sistólica ≥140 mmHg, aunque la situación podría ser diferente

Eurofarma

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

ANTIAMOLL HIPERTENSION

Nuevas guías de hipertensión arterial

en pacientes con cardiopatía isquémica, en los cuales la mayor reducción de PA prevendría eventos CV(11). En la otra investigación, una revisión sistemática reciente de la Colaboración Cochrane que evaluó el beneficio del tratamiento de la HTA en individuos mayores de 65 años de edad, se comprobó que no existía beneficio en reducir la PA sistólica por debajo de 150 mmHg cuando se lo comparó con llevarla por debajo de 140 mmHg(13). El metaanálisis no mostró diferencia respecto a mortalidad (IC 95% 0,99 a 1,54), ACV (IC 95% 0,94 a 1,67) ni eventos CV mayores (IC 95% 0,98 a 1,45). Finalmente, el objetivo fijado para la PA sistólica en diabéticos por la guía ACC/AHA (<130/80 mmHg en todos los adultos de alto riesgo, independientemente del estado de diabetes y la edad) no tuvo en cuenta los resultados del estudio ACCORD, el que no mostró beneficio con la disminución intensiva de la PA en diabéticos(14).

Un paso atrás en la elaboración de guías La AAFP, organización que nuclea a los médicos de familia de los EE.UU., optó por no participar en el desarrollo de la guía debido a la metodología a emplear en su elaboración, incluyendo lo relativo al manejo de los conflictos de interés(2). La ausencia de criterios claros para controlar los conflictos de interés representa un

paso atrás, pues en el reporte del JNC-8 del año 2014, se habían tomado en cuenta las recomendaciones al respecto del Institute of Medicine (IOM) de ese país(15). La guía del JNC-8 fue desarrollada atendiendo a las recomendaciones de ese documento (Guías de Práctica Clínica en las que podemos confiar), el que establece una serie de criterios explícitos para la elaboración de guías de práctica clínica, de manera de controlar los conflictos de interés y otros aspectos controversiales(16). La aplicación de esos criterios llevó a que en el JNC-8, entre otras cosas, eliminase el concepto de prehipertensión, el que ahora se retoma con otro nombre.

Un aspecto destacable de la nueva guía: el énfasis en la medida adecuada de la PA En mayor medida que sus predecesoras, esta guía enfatiza que las decisiones acerca de tratar la PA no deberían basarse en un solo valor, sino que idealmente deberían incluir muchas lecturas. Además, se estimula el uso de la medición domiciliaria de PA para el seguimiento de los hipertensos, lo que se ha visto que contribuye al mejor control. En tal sentido es necesario tener presente que los valores de normalidad en esa situación son diferentes a los de la clínica y no pueden ser empleados como equivalentes.

FANIO

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

Opinión de expertos

Sandoya E Equivalencia de los valores de PA (mmHg) Clínica

Automedida

140/90 160/100

135/85 145/90

MAPA diurno 135/85 145/90

MAPA nocturno 120/70 140/85

MAPA 24 h 130/80 145/90

Tabla 4

La equivalencia de los valores de PA establecidos en la guía ACC/AHA se presenta en la tabla 4. Debido a la hipertensión de túnica blanca, se recomienda que después de múltiples lecturas en consultorio los hallazgos anormales se confirmen con una medición ambulatoria de 24 horas (MAPA), lo que es poco frecuente. Por el contrario, es común que se mida rápidamente la PA en la consulta, se etiquete como hipertenso y se someta a tratamiento. Desafortunadamente, el primer instinto de un médico puede ser actuar en base a esa lectura inicial de PA, sin dar tiempo al paciente para que se relaje y medirla una segunda vez. En muchos casos la PA se mide inmediatamente que el paciente llega a la consulta, y como puede estar estresado o haberse apresurado para llegar a tiempo, esta lectura a menudo es más alta que su PA habitual(17). Depender solo de ese valor puede ocasionar que la persona sea tratada en exceso y que se produzcan síntomas derivados de hipotensión ortostática. Una medida correcta de la PA requiere que la persona no haya hecho ejercicio, consumido cafeína ni fumado media hora antes de someterse a su control y debería reposar en una silla durante al menos cinco minutos antes de la medición, pero ello pocas veces es tenido en cuenta. Desafortunadamente en nuestro medio, pero también en otras latitudes, la medida de la PA habitualmente se realiza de manera incorrecta(18,19).

Eventos adversos asociados a la reducción de PA propuesta El tratamiento alcanzando valores menores de PA en SPRINT se asoció a mayor incidencia de eventos adversos(10). Cuando se lleva esto a números se observa que la reducción de riesgo absoluto de eventos en el estudio fue de 1,6% (pasó de 6,8% a 5,2%), lo que expresado de otra manera significa que de 1.000 pacientes tratados, 16 obtendrán beneficio si se emplean los mismos criterios de medida de la PA de SPRINT. Pero el precio a pagar por ello será elevado: 22 de los 1.000 tendrán efectos secundarios importantes: 16 presentarán falla renal aguda, 10 síncopes, 10 hipotensión severa y 8 tendrán trastornos hidroelectrolíticos (con algunos pacientes teniendo más de uno de esos eventos). Es decir, que el precio a pagar por el eventual beneficio de una mayor reducción de la PA sería elevado, mayor aún entre los sujetos más añosos.

Debe tenerse presente que el riesgo de lesiones graves por caídas parece ser mayor en los primeros 15 días después de iniciar o intensificar el tratamiento de reducción de la presión arterial en pacientes mayores, siendo el estado de fragilidad un fuerte predictor de riesgo de efectos adversos graves relacionados con la medicación(12).

Sociedades científicas plantean sus discrepancias La comunidad de médicos de familia norteamericana nucleada en la AAFP fundamenta su no aceptación de la guía en que los autores realizaron una revisión sistemática destinada a responder solo cuatro preguntas clave, y luego, en base a ello, formularon más de 100 recomendaciones. Asimismo critican que en la revisión sistemática no se incluyó la evaluación de los daños asociados al tratar de alcanzar una PA más baja, un elemento clave en el momento de decidir la conducta a adoptar con el paciente(2). Esa misma sociedad científica realizó una revisión crítica de las guías ACC/AHA y JNC-8, concluyendo que en base a la metodología utilizada, la aplicabilidad y la coherencia interna, el rigor científico de esta última brinda recomendaciones adecuadas a médicos de familia y pacientes sobre el manejo de la HTA. Por su parte, el Comité de Pautas Clínicas del ACP planteó que los cambios van muy lejos con muy poca evidencia, preguntándose: “¿Están justificados los daños, costos y complejidad de la atención asociados con este nuevo objetivo por los supuestos beneficios de etiquetar a casi la mitad de la población de EE.UU. como enfermos y someterlos a tratamiento? Creemos que no y creo que muchos médicos de atención primaria y pacientes estarían de acuerdo”(20). Por su parte, estas dos entidades en enero pasado han publicado una guía de manejo de la HTA en mayores de 60 años, en la cual recomiendan comenzar el tratamiento farmacológico con una PA sistólica sostenida >150 mmHg, con el objetivo de alcanzar valores <150 mmHg, el que podría llevarse a 140 mmHg en individuos con AIT previo o riego CV elevado(21). “Los médicos de familia abordan el tratamiento de la hipertensión de forma individualizada, teniendo en cuenta los antecedente patológicos, los factores de riesgo, las preferencias y los recursos de los pacientes”, dijo el presidente de AAFP, Michael Munger, a AAFP News.” Mantendremos decisiones informadas con los pacientes mientras consideramos posibles beneficios y daños”(22).

Desafíos presentes en el manejo de la HTA Datos recientes de la Organización Mundial de la Salud y del Banco Mundial establecen que más de mil millones

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

Nuevas guías de hipertensión arterial

de personas viven con HTA no controlada, dándose así la ley de cuidado inverso: la disponibilidad de buena atención médica tiende a variar inversamente a su necesidad en la población atendida(23). Esto ha sido objetivado por nuestro grupo comprobando que la prevalencia de HTA a nivel público del Sistema Nacional Integrado de Salud es más elevada y que el cuidado que reciben los pacientes de ese subsector es de peor calidad que el que reciben los del subsector privado(24). Seguramente en ello influye la existencia de metas prestaciones en este último, las que están alineadas con una mejor detección y control de la HTA. El desafío consiste en desarrollar evidencia sólida sobre lo que funciona y lo que no funciona en nuestro medio, y encontrar formas de cuidar a todos aquellos en riesgo, con especial énfasis en los más enfermos y menos favorecidos.

Conclusiones En la era de los registros de salud electrónicos y la medicina de precisión, las decisiones sobre el inicio y la intensificación del tratamiento para disminuir la PA no deben basarse solamente en la PA previa al tratamiento. La reducción del riesgo esperada puede variar según diversos factores no relacionados con la PA, los que habitualmente están disponibles en la base de datos de pacientes; el desafío es integralos para estimar su

riesgo y monitorizar su evolución en base a la mayor cantidad de parámetros posibles. La medición adecuada de la presión sanguínea es crítica y requiere tiempo. La consecuencia de la mala medida puede llevar a que muchas personas sean etiquetadas como hipertensas, y reciban terapia farmacológica que no le brinde beneficios, por lo tanto, pueden experimentar eventos adversos innecesarios. En las decisiones sobre la intensidad del tratamiento para disminuir la PA, los beneficios deben equilibrarse con los riesgos de tratamiento concomitantes, particularmente en adultos mayores. Es razonable considerar objetivos de tratamiento más agresivos en los pacientes de mayor riesgo; mientras que un objetivo de PA <130/80 mmHg podría tener sentido en pacientes de alto riesgo, para todos los demás parece más razonable continuar definiendo la HTA como una PA ≥140/90 mmHg, y tratarlos para alcanzar un objetivo de PA sistólica <140 mmHg o de PA sistólica <150 mmHg en mayores de 60 años. El mayor desafío en la práctica clínica a la hora de decidir sobre el tratamiento de la PA es sopesar la importancia relativa de los beneficios y riesgos de sus componentes, y tener presente que los valores y las preferencias de los pacientes tienen un papel central. Recibido: 02/04/18 Aprobado: 10/05/18

Bibliografía 1. Whelton PK, Carey RM, AronowWS, CaseyDEJr, CollinsKJ, Dennison HimmelfarbCet al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension2017 2. AAFP. Guidelines Developed by External Organizations Not Endorsed by the AAFP. Disponible en: https://www.aafp.org/ patient-care/clinical-recommendations/ non-endorsed.html 3. ACP Criticizes New Blood Pressure Guideline. Disponible en: https://www.medpagetoday.com/cardiology/hypertension/70677 4. SAC. Congreso AHA: Controversia por cambios en guía de hipertensión arterial disponible en: https://www.medpagetoday.com/cardiology/hypertension/70677

5. Sandoya E. Guías de práctica clínica: en busca de la evidencia. Rev Med Urug 2009;25: 239-48 6. Moynihan RN, Cooke GP, Doust JA, Bero L, Hill S, Glasziou PP.Expanding Disease Definitions in Guidelines and Expert Panel Ties to Industry: A Cross-sectional Study of Common Conditions in the United States. PLoS Med. 2013 Aug;10(8):e1001500. 7. Bordaberry S, Torres F, Núñez E, Machado F, Sandoya E. Impacto de la nueva definición de hipertensión en la cantidad de hipertensos en Uruguay. Presentado en el 1er Congreso Internacional de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad CLAEH. Punta del Este 2018. 8. Sandoya E, Puppo T, Vázquez H, Portos A, Castro M, Fort Z. Evolución de la hipertensión arterial en Uruguay: 1948-2011. Rev Urug Cardiol 2012; 27: 377-86

9. Dyer O. New guideline will put 30 million more Americans in high BP group. BMJ 2017;359: j5357 10. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK,Sink KM, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015;373: 2103-16. 11. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias.Lancet. 1990 Mar 31;335(8692):765-74. 12. Association of Blood Pressure Lowering With Mortality and Cardiovascular Disease Across Blood Pressure Levels. JAMA Intern Med 2018;178:28-36 13. Garrison SR, Kolber MR, Korownyk CS, McCracken RK, Heran BS, Allan GM. Blood

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

Opinión de expertos

Sandoya E

Bibliografía pressure targets for hypertension in older adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 8;8:CD011575 14. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85 15. IOM (Institute of Medicine). 2011. Clinical Practice Guidelines We CanTrust. Washington, DC: The National Academies Press. 16. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311:507-20

17. Sandoya E, Nogueira AP, Correa N, Dos Santos S, Olivera L, Nadruz L et al. Calidad de la medida de la presión arterial en la práctica habitual. Rev Urug Cardiol 2017;32:44-52 18. Sandoya E, Ferreria A, Machado F. Calidad de la medida de la presión arterial en centros de salud comunitarios. Rnfer Clin 2017;27:294-302 19. Abbasi J. Medical Students Fall Short on Blood Pressure Check Challenge.JAMA. 2017 Sep 19;318(11):991-992. 20. Bakris G, Sorrentino M. Redefining Hypertension - Assessing the New Blood-Pressure Guidelines. N Engl J Med2018:378497499 21. Qaseem A, Wilt TJ, Rich R, Humphrey LL, Frost J, Forciea MA; Clinical Guidelines Committeeof the American College of Physicians and the Commission on Health of the Public and Science of the American Academy of

Family Physicians. Pharmacologic Treatment of Hypertension in Adults Aged 60 Years or Older to Higher Versus Lower Blood Pressure Targets. Ann Intern Med. 2017 Mar 21;166(6):430-437 22. Wilt TJ, Kansagara D, Qaseem A; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Balancing Benefits, Harms, and Patient Preferences for Hypertension - Annals of Internal Medicine - American College of Physicians. Ann Intern Med. 2018;168:369-70. 23. William Cayley: Hypertension and inverse care. Disponible en: https://blogs.bmj. com/bmj/2018/01/02/william-cayleyhypertension-and-inverse-care/ 24. Sandoya E, Torres F, Rivedieu F, Machado F, Núñez E. Situación de la hipertensión arterial a nivel público y privado. Rev Urug Cardiol 2016;31: 219-2

Medilan

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 59-67

CIBELES KEYTRUDA

Puesta al día

Avances de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón Dr. Luis González Machado Oncólogo Radioterapeuta Ex-Profesor Adjunto del Departamento de Oncología. Hospital de Clínicas Ex-Director Técnico del Instituto Nacional de Oncología. Director Técnico de Informédica - Farmanuario Director Ejecutivo de Clínica Médica Medpoint. Montevideo, Uruguay.

Resumen. En el marco de los avances terapéuticos para el cáncer de pulmón no a pequeñas células, la inmunoterapia ha redefinido nuevos esquemas. Inicialmente probada en segunda línea, la inmunoterapia se ha ido incorporando en primera línea de tratamiento, a partir de nuevos agentes con resultados promisorios. En la presente revisión se analizan los procesos y mecanismos de acción involucrados en la inmunoterapia y se presentan sus aportes a la mejora del control y sobrevida del cáncer de pulmón.

Abstract. In the context of advances in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), immunotherapy has redefined the therapeutic schemes. Initially indicated in the second line, inmunotherapy has begun to be incorporated in the first line of treatment, starting from new agents that show promising results. In the present review, the processes and mechanisms of action involved in immunotherapy are analyzed and their contributions to the improvement of the control and survival of lung cancer are presented.

Palabras clave: cáncer de pulmón, inmunoterapia, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1. Key words: lung cancer, immunotherapy, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors.

Introducción El cáncer de pulmón no a pequeñas células (CPNPC) es una entidad de muy mal pronóstico, con una supervivencia global al año de 5% en pacientes no tratados. Los resultados del tratamiento de esta enfermedad han experimentado mejoras notorias en los últimos años, sustentados en los avances en cada una de las disciplinas que se integran en su terapéutica. La quimioterapia ha definido esquemas bien probados y eficientes, tanto para el tratamiento adyuvante como en neoadyuvancia, basados en sales de platino. Gracias a ello, el cirujano de tórax puede resecar y tratar con criterio curativo a pacientes que hasta hace poco tiempo eran candidatos sólo a tratamiento paliativo. Como expresara Santini en esta misma publicación(1), hay avances claros en la radioterapia, se logra entregar con más precisión mayores dosis en menor tiempo E-mail: gmachado@adinet.com.uy

(SBRT), lo que aumenta las tasas de control local de la enfermedad. Adicionalmente, un nuevo recurso terapéutico ha hecho irrupción en el horizonte: la inmunoterapia. Año tras año se publican series de pacientes y estudios cada vez de mayor alcance que nos presentan los logros de este nuevo integrante del armamentario terapéutico para el cáncer de pulmón. La inmunoterapia ha mejorado y cambiado el tratamiento del cáncer de pulmón, a través de nuevos agentes específicos que prontamente demostraron sus resultados como segunda línea de tratamiento: los inhibidores del punto de control inmunitario. Progresivamente, estos agentes han comenzado a mostrar impacto en la primera línea de tratamiento, a partir de un mayor conocimiento de sus mecanismos de acción. Si bien el panorama es auspicioso, la evaluación del impacto global en el pronóstico del cáncer de pulmón requiere que se continúen desarrollando estudios que permitan analizar la sobrevida a largo plazo de los pacientes(2).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 69-72

Inmunoterapia en el cáncer de pulmón

Inmunología e inmunoterapia El más profundo conocimiento de los mecanismos biológicos implicados en la respuesta inmunitaria frente al tumor, ha posibilitado la introducción de nuevas terapias racionalmente sustentadas. La inmunoterapia se desarrolló inicialmente como complemento del tratamiento de otros tumores, pero no sobre el cáncer de pulmón, ya que durante años se pensó que éste no era inmunogénico. No obstante, la investigación comprobó en el cáncer de pulmón la existencia de niveles elevados de proteínas y factores asociados a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) y ligandos de muerte programada 1 (PD-1 y PD-L1) entre otros, que dan sustento a la inmunoterapia. El sistema inmune adaptativo actúa en el control del crecimiento tumoral principalmente a través de la activación de las células T. Hoy se conocen mecanismos por los cuales el tumor frena esta activación y dejan vía libre al crecimiento tumoral. La neutralización de estos mecanismos, restaurando los procesos de autodefensa del organismo a través de sus células T, se ha convertido en un blanco para los agentes inmunoterápicos. Las células tumorales liberan antígenos tumorales que son reconocidos por las células presentadoras de antígeno (APC) o las células dendríticas (CD). Estas APC interactúan con las células T CD4+ y CD8+, promoviendo la proliferación de varios subtipos de células T que también reconocen el antígeno tumoral. De ellas derivan células T citotóxicas CD8+ que infiltran el tumor –linfocitos infiltrantes de tumor (TIL)–. En el mismo proceso, otras células T se diferencian y se convierten en células T reguladoras o supresoras (Tregs). Estas células Tregs actúan sobre varios puntos de control inmunitario que dificultan este proceso de activación de células T a través de la activación de los receptores CTLA-4 y PD-1/PD-L1. Se ha interpretado que la inducción de estos puntos de control sería un mecanismo normal de control, con el fin de evitar en el paciente una acción tóxica, autoinmune. Sin embargo, en el microambiente tumoral la activación de estos puntos de control inmunitario actúan frenando la respuesta de células T antitumorales. La actividad inmunitaria de los linfocitos T es suprimida por la proteína PD-L1 tumoral al unirse a su ligando, la proteína PD-1.

Agentes inhibidores del punto de control inmunitario A partir de la comprensión del descrito mecanismo de supresión de la actividad inmunitaria, se definió como un objetivo de la investigación la búsqueda de 70

agentes que se unan a PD-1 para impedir que se frene la respuesta de las células T antitumorales. Se desarrollaron así anticuerpos que se dirigen a la vía de la muerte programada 1 (PD-1). Los inhibidores de PD-1 y su ligando PD-L1 son efectivos en varios tipos de cáncer. Distintos estudios clínicos evaluaron la efectividad de anticuerpos dirigidos a PD-1 y PD-L1, tales como nivolimumab y pembrolizumab, los que demostraron una eficacia prometedora en el cáncer de pulmón, al igual que en el melanoma(3) (ver figura 1). Varios estudios comprobaron mejoría de la supervivencia con estos agentes únicos en comparación con quimioterapia en el tratamiento de segunda línea de NSCLC. En función de estos hallazgos, se otorgró la aprobación a la terapia de bloqueo PD-1/PD-L1 con inhibidores del punto de control inmunitario para el tratamiento de ciertos subgrupos de pacientes con CPNPC avanzado(4,5). Los referidos estudios con inhibidores de PD-1 y PD-L1 como nivolimumab y pembrolizumab demostraron una eficacia mejorada y una respuesta de mayor duración en pacientes pretratados, en comparación con la quimioterapia estándar, con mayor supervivencia global y tasas de respuesta más altas(6). A partir de estas comprobaciones en pacientes pretratados, se realizaron nuevos estudios con la terapia de bloqueo del punto de control, que al confirmar su eficacia animaron a su investigación y aplicación como primera línea de tratamiento. La comprobación de mejoría en la sobrevida libre de progresión con pembrolizumab determinó su aprobación por parte de la FDA como primera línea para tumores con >50% de positividad PD-L1 y estableció un nuevo estándar. También se aprobó pembrolizumab para tratamiento de pacientes en recaída luego de quimioterapia con platino y PD-L1 en al menos 1% de células tumorales. Más recientemente, el biológico se aprobó para tratamiento de primera línea en asociación con pemetrexed y carboplatino para pacientes no pretratados, independientemente de la expresión de la proteína PD-L1. Adicionalmente este agente está siendo evaluado en neoadyuvancia y adyuvancia, lo que pueden conducir a un aumento significativo de la supervivencia del cáncer de pulmón. Otro agente nuevo, atezolizumab, se dirige a PD-L1 e interfiere con la interacción entre PD-L1 y PD-1 así como con PD-L1 y B7-1 (ver figura 1). En varios estudios este fármaco obtuvo una sobrevida global más alta en comparación con docetaxel en todas las histologías y los subgrupos PD-L1 en CPNPC pretratados avanzados. Los pacientes se beneficiaron independientemente del estado e histología y concentración de PD-L1(7).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 69-72

Puesta al día

GonzÁlez Machado L

Terapia de combinación

Mecanismos de resistencia

Como sólo un subconjunto de pacientes con CPNPC responde a la terapia de bloqueo del punto de control, se han propuesto nuevas combinaciones de terapia para aumentar las tasas de respuesta y la eficacia. Se está estudiando actualmente el uso de agentes anti-PD-1 en combinación con ipilimumab. Se evalúa el valor de la combinación de nivolumab e ipilimumab, así como pembrolizumab en combinación con ipilimumab en CPNPC avanzado y pretratado(8) . Pembrolizumab está siendo evaluado también en combinación con quimiorradioterapia concurrente para CPNPC en estadio III(9). Otros ensayos están evaluando pembrolizumab en combinación con entinostat en CPNPC avanzado y pretratado. Pembrolizumab se está evaluando también en combinación con azacitadina oral en CPNPC avanzado y pretratado, ya que los agentes hipometilantes como la azacitadina pueden conducir a cambios epigenéticos que se cree conducen a un aumento de la inmunogenicidad tumoral y mejora de la respuesta a la inmunoterapia.

Una importante ventaja de la inmunoterapia es que la duración de la respuesta a la inhibición de PD-1/PD-L1 es francamente mayor en comparación con los regímenes citotóxicos. No obstante, en algunos pacientes el tumor progresa por fenómenos de resistencia cuya causa es motivo de investigación. En pacientes que inicialmente respondieron a la inhibición del punto de control inmunitario PD-1 y luego progresaron se encontraron mutaciones en genes de la vía del interferón, pérdida de función y alteración en las proteínas JAK1, JAK2 y B2M asociadas con las vías de señalización del interferón. Estos mecanismos de resistencia a la inhibición del punto de control en el cáncer de pulmón son objetivos terapéuticos a estudiar, importantes para los pacientes que progresan luego de una respuesta inicial(10). El aumento de Tregs en el entorno del tumor puede ser responsable de la resistencia adquirida y proporcionar otro objetivo terapéutico para prevenir o superar la resistencia.

Inhibición del punto de control inmunitario

Figura 1 La respuesta de las células T está determinada por múltiples interacciones receptor-ligando. A partir del antígeno presentado por la célula APC se promueve la proliferación y activación de células T específicas de antígeno. La unión a PD-L1 o PD-1 puede amortiguar esta respuesta. Nivolumab y pembrolizumab inhiben PD-1, mientras que atezolizumab, durvalumab y avelumab inhiben la PD-L1, mecanismo por el que se promueve o restaura la activación de las células T. Modificado de Schiller, JH(13).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 69-72

Inmunoterapia en el cáncer de pulmón

Conclusiones La inmunoterapia con bloqueo del punto de control ha tenido un impacto favorable en el tratamiento del cáncer de pulmón no a pequeñas células. Los inhibidores de PD-1/PD-L1 como pembrolizumab y nivolimumab han demostrado una eficacia mejorada y una respuesta de mayor duración en comparación con la quimioterapia estándar (docetaxel). El tratamiento proporciona beneficio en pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado independientemente del estado de PD-L1. Pembrolizumab muestra beneficios en pacientes con PD-L1 positivos independientemente de la histología. Dado los hallazgos prometedores en el paciente pretratado, la terapia de bloqueo del punto de control ha avanzado a la primera línea. Los agentes anti-PD-L1 también se están probando como monoterapia, al igual que la terapia de combinación de pembrolizumab y quimioterapia, y también se está examinando en neoadyuvancia y adyuvancia, lo que puede conducir a un aumento significativo de la supervivencia del cáncer de pulmón. El beneficio de la inhibición del punto de control no se limita al cáncer de pulmón. Recientemente se han aprobado nuevas indicaciones para pembrolizumab en otros tumores, como cáncer de vejiga, linfomas, cánceres de la esfera ORL y unión gastroesofágica, evidenciando la

potencialidad del mecanismo de acción involucrado para la regulación del crecimiento tumoral. A su vez, dentro del cáncer de pulmón, además de su efectitividad en CPNPC, se han observado también resultados prometedores en cáncer de pulmón a pequeñas células (SCLC). Están en curso ensayos para el bloqueo del punto de control en el mesotelioma maligno, e incluyen terapias como pembrolizumab, nivolumab, tremelimumab, avelumab y durvalumab, principalmente en el paciente pretratado. Algunos investigadores han comenzado a preconizar que la asociación de carboplatino-pemetrexed y pembrolizumab puede pasar a ser la terapia estándar de primera línea para los pacientes con CPCNP de células no escamosas que carecen de mutaciones, en particular para pacientes con un puntaje de PD-L1 de menos del 50%. El futuro de estos agentes como monoterapia y en combinación con nuevos agentes parece muy prometedor para el cáncer de pulmón(11). No obstante, quedan muchas preguntas que requieren más investigación sobre el uso adecuado de estos agentes, incluida la duración de su uso(12), que biomarcadores serán predictivos de respuesta o toxicidad, qué factores conducen a la resistencia adquirida y qué combinaciones serán las más efectivas para vencer y prevenir la resistencia. Recibido: 16/03/2018 Aprobado: 25/05/2018

Bibliografía 1. Santini A. Avances de la radioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón. Tendencias en Medicina. Uruguay. Noviembre 2017. >Año XXVI Nº 51 67-76. 2. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443–2454. doi: 10.1056/ NEJMoa1200690. 3. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013;369(2):134–144. doi: 10.1056/NEJMoa1305133. 4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non– small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:16271639. 5. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–smallcell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-135.

6. Ma W, Gilligan BM, Yuan J, Li T. Current status and perspectives in translational biomarker research for PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade therapy. J Hematol Oncol. 2016;9(1):47. doi: 10.1186/ s13045-016-0277-y. 7. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, Gadgeel SM, Hida T, Kowalski DM, Dols MC, Cortinovis DL, Leach J, Polikoff J, Barrios C, Kabbinavar F, Frontera OA, De Marinis F, Turna H, Lee JS, Ballinger M, Kowanetz M, He P, Chen DS, Sandler A, Gandara DR. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, openlabel, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10066):255–265. doi: 10.1016/ S0140-6736(16)32517-X. 8. Gubens MA, Sequist LV, Stevenson J, Powell SF, Villaruz LC, Gadgeel SM, Langer CJ, Patnaik A, Borghaei H, Jalal SI, Fiore J, Ge JY, Raftopoulos H, Gandhi L. Phase I/II study of pembrolizumab (pembro) plus ipilimumab (ipi) as second-line therapy for NSCLC: KEYNOTE-021 cohorts D and H. ASCO Meeting Abstracts. 2016;34(15_suppl):9027. 9. Durm GA, Kio EA, Fisher WB, Titzer ML, Jabbour S, Breen T, Liu Z, Hanna NH. Phase II trial of consolidation Pembrolizumab following concurrent chemoradiation in patients (pts) with

unresectable or inoperable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): initial safety data from HCRN LUN 14-179. ASCO Meeting Abstracts. 2016;34(15_suppl):e20025. 10. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, Torrejon DY, AbrilRodriguez G, Sandoval S, Barthly L, Saco J, Homet Moreno B, Mezzadra R, Chmielowski B, Ruchalski K, Shintaku IP, Sanchez PJ, Puig-Saus C, Cherry G, Seja E, Kong X, Pang J, Berent-Maoz B, CominAnduix B, Graeber TG, Tumeh PC, Schumacher TN, Lo RS, Ribas A. Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2016;375(9):819–829. doi: 10.1056/ NEJMoa1604958. 11. Davar D, Socinski MA, Dacic S, Burns TF. Near complete response after single dose of nivolumab in patient with advanced heavily pre-treated KRAS mutant pulmonary adenocarcinoma. Exp Hematol Oncol. 2015;4:34. doi: 10.1186/s40164015-0029-7. 12. Somasundaram A, Burns T. The next generation of immunotherapy: keeping lung cancer in check. J Hematol Oncol. 2017; 10: 87. 13. Schiller, JH. A New Standard of Care for Advanced Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:2135-2137 DOI: 10.1056/NEJMe1804364.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 69-72

BLAU ONCOLOGIA

GRAMON BAGO VISUMIL

Puesta al día

Avances en el abordaje terapéutico de la enfermedad de Crohn Dra. Carla Bianchi Médica Gastroenteróloga y Hepatóloga Docente de la Facultad de Medicina del CLAEH Asesora Médica del FNR en Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII) Montevideo, Uruguay

Resumen. La enfermedad de Crohn es una afección

inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que afecta cualquier sector del tubo digestivo. Predomina en el adulto joven y sus síntomas dependen de la topografía y del compromiso inflamatorio. Existe un retraso diagnóstico que puede llegar a varios años, lo cual impacta significativamente en el pronóstico. Uruguay se encuentra dentro de las áreas de baja prevalencia pero su incidencia está en aumento. La enfermedad de Crohn no es médica ni quirúrgicamente curable y el objetivo de su tratamiento es lograr la remisión profunda. Por ello, se hace imperativo el abordaje terapéutico temprano evitando el daño estructural definitivo y sus complicaciones cambiando la historia natural de la enfermedad.

Abstract. Crohn’s disease is a chronic inflammatory

condition of the gastrointestinal tract that affects any part of the digestive tract. Predominates in young adults and symptoms depend on the topography and the inflammatory commitment. The diagnostic delay can reach several years, which significantly impacts the prognosis. Uruguay is within the areas of low prevalence but its incidence is increasing. Crohn’s disease is not medically or surgically curable and the goal of treatment is to achieve deep remission. Therefore, the early therapeutic approach is imperative, avoiding the definitive structural damage and its complications by changing the natural history of the disease.

Palabras clave: enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, tratamiento. Key words: Crohn´s disease, inflammatory bowel disease, treatment.

Introducción La enfermedad de Crohn (EC) es una afección inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal resultado de una activación persistente e inapropiada del sistema inmunológico intestinal con producción de citoquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión. Se presenta en ambos sexos indistintamente y a cualquier edad, predominando en el adulto joven. Uruguay se encuentra dentro de las áreas de baja prevalencia, si bien su incidencia está en aumento(1, 2). Afecta cualquier sector del tubo digestivo desde la boca al ano (ver figura 1), evolucionando en empujes y remisiones. Anatómicamente se caracteriza por lesiones segmentarias y asimétricas e histológicamente por una inflamación crónica y transmural con granulomas (ver figuras 2 y 3)(3, 4). E-mail: carlabianchinaddeo@gmail.com

Los síntomas dependen de la topografía y del compromiso inflamatorio, el que puede generar estenosis o fístulas (abdominales y perianales). Estos incluyen: • diarrea (con o sin sangre), • dolor abdominal, • fiebre y • adelgazamiento. Puede acompañarse de manifestaciones extraintestinales, más frecuentemente articulares, pero también dermatológicas, oculares, hepatobiliares y trombofilia (ver tabla 1). En los niños afecta su crecimiento y desarrollo(5). El diagnóstico se realiza en base a la clínica y a los hallazgos radiológicos, endoscópicos, anatomopatológicos y evolutivos(6). Dada la inespecificidad de sus síntomas al inicio, existe un retraso diagnóstico de 5 a 9 meses, el cual puede llegar a los 24 meses en la enfermedad ileal, de más difícil

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 75-80

Avances en el abordaje terapéutico de la enfermedad de Crohn

Endoscopía en la EC

Topografía de la EC según la Clasificación de Montreal

Figura 2 Endoscópicamente se caracteriza por una afectación discontinua, con

Figura 1

acceso, y hasta 5 años según un registro de la Federación Europea de Crohn y Colitis (EFCCA)(7- 9). Este retraso diagnóstico impacta significativamente en el pronóstico, ya que el daño intestinal en esta patología aumenta con el tiempo y por tanto también el requerimiento de cirugía(10, 11). Existe también un riesgo incrementado de adenocarcinoma de intestino delgado y fundamentalmente de colon en relación con la duración de la enfermedad, lo que obliga a su estricto seguimiento(3,12).

Tratamiento La EC no es médica ni quirúrgicamente curable y el objetivo de su tratamiento ha cambiado a través del tiempo. Inicialmente el objetivo era lograr la remisión clínica sostenida libre de esteroides, posteriormente fue lograr la curación mucosa endoscópica asociada a menor tasa de hospitalización y cirugía, y por tanto, mejor calidad de vida. Actualmente el objetivo es lograr la remisión profunda (remisión clínica sostenida + curación mucosa endos-

edema, eritema, ulceras aftoides, lineales y profundas, serpiginosas, que alternan con zonas de mucosa sana, lo que determina el aspecto en“empedrado”, pudiendo generar estenosis segmentarias. Pseudopólipos inflamatorios. Recto generalmente indemne. Fotos gentileza Dr. Asadur Tchekmedyian.

cópica), la cual previene y reduce el daño intestinal estructural y por tanto la discapacidad(13). Tratar en base a los síntomas como lo hacíamos antes, expone al paciente al desarrollo de enfermedad progresiva, complicaciones y cirugía. Tratar empleando una estrategia de control estrecho en base a datos objetivos (proteína C reactiva, calprotectina fecal, colonoscopía y entero resonancia) mejora significativamente los resultados(14). La cirugía está indicada en aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico, con enfermedad limitada en extensión, o ante la presencia de complicaciones (estenosis, fístulas, abscesos y cáncer). Hasta un 90% de los pacientes con EC requerirán al menos una intervención quirúrgica en algún momento de su vida, y la mayoría requerirán reintervención a pesar de un correcto tratamiento(15). Esto determina un gran impacto en la calidad de vida de estos pacientes, generalmente

Tabla 1. Manifestaciones extra-intestinales en la EC Cutáneas • Eritema Nodoso • Pioderma Gangrenoso • Estomatitis

Oculares • Episcleritis • Escleritis • Uveitis • Conjuntivitis

Osteoarticulares • Artritis periférica • Sacroileítis • Espondilitis anquilosante • Osteopatía hipertrófica

Hepatobiliares Otras • Colangitis esclerosante • Anemia hemolítica • Trombosis venosa • Hepatitis crónica profunda • Pancreatitis crónica • Vasculitis • Esteatosis • Neuritis • Pericarditis • Alveolitis • Nefrolitiasis

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 75-80

Puesta al día

Bianchi C

Histopatología en la EC

Diferentes sistemas de liberación de mesalazina

Figura 3 Histológicamente se caracteriza por una inflamación transmural,

Figura 4 A. Microgránulos cubiertos con etilcelulosa de liberación

controlada / sostenida (desde delgado proximal (Pentasa®) B. Cubierta de resina con liberación retardada a pH>6 (desde íleon distal) (Salofalk®, Mesacron®)

con linfocitos y células plasmáticas, distorsión de las criptas, granulomas no caseificantes en la submucosa (observados en el 30% de los casos) y agregados linfoides sin centro germinal.

jóvenes, y por tanto en etapa productiva laboralmente y de reproducción.

Tratamiento farmacológico Según la severidad y el sector del tracto gastrointestinal afectado, el tratamiento médico farmacológico convencional incluye el uso: • de aminosalicilatos (mesalazina), • corticoides, • antibióticos e • inmunosupresores El beneficio de la mesalazina es hoy muy limitado en la EC, pudiendo utilizarse en la afectación de íleon y colon leve, por vía oral con sus diferentes formas de liberación (ver figura 4), sola o combinada con supositorios o enemas en casos de compromiso rectal o rectosigmoideo respectivamente.

En el empuje leve a moderado de localización ileocecal es especialmente útil la budesonida (con menos efectos secundarios que los corticoides convencionales por su escasa acción sistémica). La prednisona oral y la hidrocortisona endovenosa son efectivas en el empuje moderado a severo respectivamente, de cualquier topografía. Todos sabemos que los corticoides son excelentes antiinflamatorios para remitir los empujes, pero no es posible su uso frecuente debido a los efectos secundarios que conllevan. Por tanto, para el mantenimiento de la remisión en casos de corticodependencia se utilizan los inmunosupresores tiopurínicos (azatioprina o mercaptopurina) y el metotrexate. Los antibióticos (metronidazol y ciprofloxacina) se utilizan sobre todo ante la existencia de complicaciones sépticas como colecciones o abscesos y en la EC fistulizante.

CELSIUS MESACRON

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 75-80

Avances en el abordaje terapéutico de la enfermedad de Crohn

Ventana de la oportunidad. Pariente B. Inflamm Bowel Dis 2011

Figura 5

El tratamiento de la enfermedad fistulizante es muy complejo y depende de su localización, su anatomía y qué órganos comprometa. Los abscesos siempre deben drenarse. En las fístulas perianales simples asintomáticas no está indicado tratamiento, pero las simples sintomáticas o las complejas y las fístulas abdominales sí deben ser tratadas con antibióticos e inmunosupresores, aunque la mayoría no responderán a estos y requerirán biológicos y/o cirugía(6). La realidad es que gran parte de estos pacientes no responderán al tratamiento convencional con corticoides, antibióticos e inmunosupresores, o desarrollarán efectos adversos a estos (leucopenia, hepatotoxicidad, pancreatitis, etc.). Es en estos pacientes donde es particularmente útil el uso de los agentes biológicos(16).

Agentes biológicos La terapia biológica implica un tipo de tratamiento distinto al convencional introducido en las últimas dos

Tabla 2. Factores predictivos de mal pronóstico en la EC • Enfermedad extensa • Compromiso del tracto gastrointestinal alto • Tabaquismo • Edad joven al diagnóstico • Enfermedad perianal • Comportamiento estenosante y penetrante • Requerimiento de corticoides al debut • Ulceras profundas en la endoscopía 78

décadas, gracias al mayor conocimiento de las bases fisiopatológicas de la EC. Incluye, dentro de otros, a los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF), sustancia proinflamatoria que juega un papel central en la patogenia de esta enfermedad. Los anti-TNF actualmente aprobados para la EC son el infliximab, el adalimumab y el certolizumab pegol. Estos son anticuerpos monoclonales (un tipo de proteína) diseñados para reconocer y unirse a una estructura específica (antígeno) del organismo, en este caso, al factor alfa de necrosis tumoral (TNF). El Infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico 75% humano y 25% murino, de administración endovenosa cada 8 semanas luego de su inducción (pudiendo optimizarse cada 4 semanas según respuesta). El Adalimumab (Humira®) es un anticuerpo monoclonal recombinante 100% humano (de ahí su menor inmunogenicidad), de administración subcutánea cada 2 semanas luego de su inducción (pudiendo optimizarse cada 4 semanas según respuesta). Ambos tienen similar eficacia y perfil de seguridad, por tanto su elección dependerá de la disponibilidad en el medio y de la vía de administración, si bien para la EC perianal existe más experiencia con el infliximab. El Certolizumab Pegol (Cimzia®) es también un anticuerpo monoclonal de administración subcutánea unido a una sustancia química llamada metoxi-polietilenglicol la cual enlentece su eliminación del organismo y por tanto se administra mensualmente.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 75-80

Puesta al día

Bianchi C

Estos fármacos son muy potentes y rápidos pero no están exentos de efectos adversos (reacciones de hipersensibilidad, infecciones oportunistas, neoplasias y desórdenes desmielinizantes entre otras)(17,18). Sin embargo, comparados con la exposición frecuente a los corticoides, los anti-TNF están asociados con menor mortalidad, debido fundamentalmente a una menor tasa de eventos cardiovasculares y fracturas(19). Por tanto, el principal desafío es determinar qué pacientes se beneficiarán con los agentes biológicos y cuáles deberían continuar con el tratamiento convencional. En los pacientes que debido a sus factores de riesgo sean candidatos a anti-TNF, es clave su introducción temprana durante lo que se ha denominado “ventana de la oportunidad” (ver figura 5). Se denomina así al período limitado de tiempo (idealmente dentro de los 2 años del inicio de la enfermedad) en el cual es útil ajustar el tratamiento para alcanzar los objetivos predeterminados evitando el daño estructural definitivo y las complicaciones, es decir, logrando la remisión profunda y cambiando la historia natural de la enfermedad(20-22). ¿Cómo lograrlo? estratificando a los pacientes según sus riesgos y escalando rápidamente en aquellos con factores predictivos de peor pronóstico (ver tabla 2), es decir “personalizando el tratamiento”.

La pérdida de respuesta al anti-TNF debe llevar siempre a reevaluar la actividad de la enfermedad, excluir complicaciones y considerar la opción quirúrgica.

¿Utilizar biológicos solos o combinados con inmunosupresores? Varios estudios controlados y randomizados avalan la mayor eficacia del uso combinado de biológicos e inmunosupresores respecto al uso de cada uno por separado, tanto en inducir como en mantener la remisión(23-25), sobre todo con los que tienen más posibilidad de desarrollar anticuerpos. La profilaxis de la recidiva post quirúrgica debe iniciarse precozmente y mantenerse por al menos 2 años. Esta puede hacerse tanto con inmunosupresores convencionales como con biológicos dependiendo de la severidad del caso y de la respuesta previa a estos antes de la cirugía, ajustándose en función de datos objetivos como los que aportan la calprotectina fecal y la colonoscopía(26).

¿Cómo está Uruguay respecto al mundo? Actualmente en Uruguay se cuenta con Infliximab y Adalimumab, los cuales son financiados por el FNR para

ANTIAMOLL OMEPRAZOL

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 75-80

Avances en el abordaje terapéutico de la enfermedad de Crohn

la EC activa moderada a severa que no haya respondido al tratamiento con corticoides y/o inmunosupresores en tiempo y dosis adecuadas, y en intolerantes o con contraindicaciones a estos. También se incluyen dentro de los criterios de cobertura a las manifestaciones extraintestinales asociadas a la enfermedad (artropatía axial y periférica, eritema nodoso, pioderma gangrenoso y uveítis crónica)(27). Es decir que en este momento contamos en nuestro país con un amplio arsenal terapéutico para el correcto abordaje de esta enfermedad. Debemos apuntar entonces a un diagnóstico precoz y escalar en el tratamiento dentro de los plazos en los cuales podemos impactar en la evolución de la enfermedad.

El futuro próximo Actualmente una mejor comprensión de los mecanismos de respuesta inmune mucosa está llevando al desarrollo de nuevas drogas con otros blancos de acción: • Vedolizumab (anti alfa4 beta7 integrina), • Ustekinumab (anti IL 12 - IL 23), • Tofacitinib, Filgotinib y Upadacitinib (anti-JAK signaling) y • Etrolizumab (anti beta7 integrina)(28) ¿El mayor reto a futuro?...identificar que pacientes serán los mejores respondedores a cada una de estas terapias específicas. Recibido: 30/04/2018 Aprobado: 10/05/2018

Bibliografía 1. Ng SC, Shi HY, Hamidi N et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21 st century: a systematic review of populationbased studies. Lancet 2018; 390 (10114): 27692778. 2. Buenavida G, Casañas A, Vásquez C et al. Incidence of inflammatory bowel disease in five geographical areas of Uruguay in the biennial 2007-2008. Acta Gastroenterol Latinoam. 2011; 41: 281-287. 3. Asher K, Sachar DE, Salomon P. Enfermedad de Crohn. In: Feldman M, Scharschmidt B, Sleisenger M, eds. Enfermedades Gastrointestinales y Hepáticas. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000: 1834-63. 4. Lashner BA. Clinical features, laboratory findings, and course of Crohn’s disease. In: Kirsner J. Inflamatory bowel disease. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000: 305-14. 5 Harbord M, Annese V, Vavricka SR et al. The First European Evidence-based Consensus on Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2016; 10 (3): 239-254. 6. Gomollón F, Dignass A, Annesse V et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016 (1). Diagnosis and Medical Management. J Crohns Colitis 2017; 11 (1): 3-25. 7. Vavricka SR, Spigaglia SM, Rogler G et al. Systematic evaluation of risk factors for diagnostic delay in inflammatory bowel disease. Inflamatory bowel disease 2012; 18 (3):496-505. 8. Nahon S, Lahmek P, Lesquourques B et al. Diagnostic delay in a French cohort of Crohn´s disease patients. J Crohn’s Colitis 2014; 8 (9): 964-9. 9. Ghosh S. Mitchell R. Impact of inflammatory bowel disease on quality of life: Results of the European Federation of Crohn’s and Ulcerative Colitis Associations (EFCCA) patient survey. J Crohns Colitis 2007; 1(1):10-20. 10. Pariente B, Mary JY, Danese S et al. Development of the Lémann index to assess digestive tract damage

in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2015; 148 (1): 53-63. 11. Nahon S. Lahmek, Paupard T. Diagnostic Delay Is Associated with a Greater Risk of Early Surgery in a French Cohort of Crohn’s Disease Patients. Dig Dis Sci 2016; 61(11): 3278-3284. 12. Fedorak RN, Thomsom ABR. Inflammatory Bowel Disease In: Thomsom ABR, Shaffer EA, eds. First Principles of Gastroenterology. 4th ed. Toronto: Astra, 2000: 326-72. 13. Peyrin-Biroulet L, Ferrante M, Magro F et al. Results from the 2nd Scientific Workshop of the ECCO. I: Impact of mucosal healing on the course of inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011; 5 (5): 477-83. 14. Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P et al. Effect of tight-control management on Crohn´s disease (CALM): a multicentre, randomized, controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 390 (10114): 2779-2789. 15. Gionchetti P, Dignass S, Danese S et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016 (2): Surgical Management and Special Situations. J Crohns Colitis 2017; 11 (2): 135-149. 16. D´Haens GR, Panaccione R, Higgins P et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn´s and Colitis Organization: When to Start, When to Stop, Which Drug to Choose, and How to Predict Response?.m Am J Gastroenterol 2011;106:199-212. 17. Rahier JF, Magro F, Abreu C. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2014; 8 (6): 443-468. 18. D´Haens G. Risks and benefits of biologic therapy for inflammatory bowel diseases. Gut 2007; 56 (5): 725-732. 19. Lewis JD, Scott FI, Brensinger CM et al. Increased Mortality Rates With Prolonged Corticosteroid Therapy When Compared With Antitumor Necrosis

Factor-α-Directed Therapy for Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol 2018; 113 (3): 405417. 20. Pariente B. Cosnes J, Danese S et al. Development of the Crohn´s disease digestive damage score, the Lémann score. Inflamm Bowel Dis 2011; 17 (6): 1415-1422. 21. Danese S. Fiorino G, Mary JY et al. Development of Red Flags Index for Early Referral of Adults with Symptoms and Signs Suggestive of Crohn’s Disease: An IOIBD Initiative. J Crohns Colitis 2015; 9 (8): 601-606. 22. Colombel JF, Narula N, Peyrin-Biroulet L. Management Strategies to Improve Outcomes of Patients with Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2017; 152 (2): 351-361. 23. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362 (15): 1383-95. 24. D´Haens GR. Top-down therapy for IBD: rationale and requisite evidence. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7 (2): 86-92. 25. Khanna R, Bressler B, Levesque BG. Early combined immunosuppression for the management of Crohn’s disease (REACT): a cluster randomised controlled trial. Lancet 2015; 386 (10006) 1825-1834. 26. De Cruz P, Kamm MA, Hamilton AM et al. Efficacy of thiopurines and adalimumab in preventing Crohns disease recurrence in high-risk patients - a POCER study analysis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42:867-879. 27. Bianchi C. Tratamiento de la Enfermedad de Crohn con Bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (Anti-TNF) Normativa de cobertura FNR. 2010. Disponible en: http://www.fnr.gub.uy/ tratamiento_enf_crohn. 28. Flamant M, Roblin X. Inflammatory bowel disease: towards a personalized medicine. Ther Adv Gastroenterol 2018, Vol 11:1-15.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 75-80

ALIMBER INSTITUCIONAL

Nutrición y Terapéutica

Administración de fármacos por sondas enterales – interacción fármaco-nutriente – 1ª Parte *Dr. Marcelo Yaffé, **Lic. Verónica Pereira, **Lic. Silvana Hernández * Médico Internista. Encargado de la Unidad de Soporte Nutricional Especial del Hospital Pasteur. Ex-Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición. ** Licenciada en Enfermería. Coordinadora de prestaciones médicas ambulatorias de Medicina Personalizada.

Resumen. El apoyo nutricional a través de un acceso

enteral de alimentación es la primera opción para la nutrición artificial. La mayoría de los pacientes también requieren terapia farmacológica simultánea, con el riesgo potencial de interacciones fármaco-nutriente que pueden volverse relevantes en la práctica diaria. Durante la nutrición enteral, vinculado a la forma de administrar los alimentos, es más probable que ocurran interacciones entre medicamentos y nutrientes que en pacientes alimentados por vía oral. Existe una falta de conciencia acerca de su importancia clínica, que debe ser reconocida y prevenida para optimizar objetivos terapéuticos nutricionales y farmacológicos de seguridad y eficacia.

Abstract. Nutritional support through enteral feeding is the first option for artificial nutrition. Most patients also require simultaneous pharmacological therapy, with the potential risk of drug-nutrient interactions that may become relevant in daily practice. During enteral nutrition, linked to the way food is administered, drug-nutrient interactions are more likely to occur than in patients fed orally. However, there is a lack of awareness about its clinical importance, which must be recognized and prevented in order to optimize nutritional and pharmacological therapeutic objectives of safety and efficacy.

Palabras clave: nutrición enteral, sonda enteral, interacción fármaco-nutriente. Key words: enteral nutrition, enteral probe, drug-food interactions.

Introducción La nutrición enteral por sonda es una técnica de soporte nutricional artificial desarrollada para proveer los requerimientos de energía y de nutrientes a través del tracto digestivo. Está indicada cuando la vía oral no puede utilizarse o resulta insuficiente para cubrir las demandas metabólicas y el aparato digestivo es funcionante total o parcialmente.

Dr. Yaffé

Lic. Pereira

E-mail: nutricion.pasteur@asse.com.uy

Lic. Hernández

La infusión de nutrientes al tracto digestivo puede hacerse mediante sonda nasogástrica, sonda nasoentérica (más allá del píloro), gastrostomía, yeyunostomía o sonda de yeyunostomía transgástrica. Las indicaciones y utilización de nutrición enteral en el ámbito hospitalario y extrahospitalario están creciendo. Algunas de las enfermedades que antiguamente se asociaban a nutrición parenteral, en este momento son pasibles de ser manejadas mediante accesos enterales, producto de la creación y especialización de grupos especializados en terapia nutricional especial. Por tanto, en este contexto es necesario garantizar la calidad y en la seguridad de administración de medicamentos minimizando errores comunes. En las últimas décadas cada vez son más frecuentes los estudios que hacen referencia a las interacciones entre los medicamentos, así como entre ellos y los alimentos(1). Según Stockely, una interacción farmacológica se identifica cuando los efectos de un medicamento se ven significativamente alterados por la presencia de otro fármaco, alimento, bebida o agente químico ambiental.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 83-89

Administración de fármacos por sondas enterales

Según Mariné et al., las interacciones podrían clasificarse en función de cuál de los sustratos: medicamento, alimento o ambos, ve modificado su comportamiento por la presencia del otro. Así, se pueden considerar dos posibilidades(2,3): • Las interacciones medicamento alimento se producen cuando los medicamentos modifican la absorción y utilización de nutrientes, hecho importante a tener en cuenta en pacientes crónicos y en poblaciones desnutridas. • Las interacciones alimento medicamento se producen cuando los alimentos alteran el comportamiento farmacocinético o farmacodinámico del medicamento y, por tanto, su actividad terapéutica. En este sentido puede producirse riesgo de toxicidad o de ineficacia terapéutica, según se potencie o disminuya el efecto farmacológico, Pero también puede producirse una respuesta farmacológica distinta a la deseada o un retraso en la aparición de los efectos farmacológicos. En la interacción medicamento alimento se produce una modificación en la utilización normal de los nutrientes debida a la administración de fármacos con riesgo de producirse un compromiso del estado nutricional. La interacción alimento medicamento puede ser definida como una alteración de la farmacocinética o la farmacodinamia de un medicamento por la acción del alimento; Puede producirse un retraso en la aparición de los efectos farmacológicos o una modificación de sus reacciones, potenciándose, con riesgo de toxicidad, o disminuyendo, con riesgo de ineficacia(4).

Factores de riesgo Los factores de riesgo asociados a la aparición de una posible interacción son muy numerosos: • la polimedicación, • diferentes formulaciones, • hábitos alimentarios, • ingesta de dietas enriquecidas con algún nutriente, • ayuno, • pérdida de nutrientes en el proceso de preparación, • dietas restrictivas, • desnutrición y • enfermedades crónicas que cursan con desnutrición, • desórdenes alimentarios (bulimia, anorexia), • alcoholismo, • adicción a drogas, • alteración renal y hepática y • nivel socioeconómico. Identificar y actuar sobre las posibles interacciones es extremadamente importante para el equipo de soporte nutricional. No tratarlas puede producir un efecto negativo en el resultado terapéutico; no reconocerlas puede afectar directamente a los costes de los cuidados de salud con incremento de la morbilidad y mortalidad. Es importante concienciar al equipo de soporte nutricional y educar a los profesionales sanitarios sobre la 84

necesidad de la detección precoz y la monitorización de las interacciones alimento medicamento.

Tipos de interacciones Las interacciones alimento medicamento pueden subdividirse en tres tipos: • físicoquímicas, • farmacocinéticas, • farmacodinámicas.

Interacciones físicoquímicas Las interacciones físicoquímicas son aquellas que suponen una inactivación biofarmacéutica ex vivo, e indican que se producen fuera del organismo, o en el sistema de administración o durante el proceso de la recomposición. El resultado es una disminución en la cantidad de medicamento o de alimento que se absorbe. Los mecanismos posibles de la interacción son: • Degradación de un medicamento por un alimento. Puede ser provocada por aditivos, conservantes, edulcorantes, emulgentes, antioxidantes, etc. • Reacciones de precipitación o formación de complejos insolubles entre el fármaco y un componente del alimento. • Degradación de un fármaco por modificación del pH, provocado por el alimento o por bebidas refrescantes no alcohólicas y jugos frutales. • Mecanismo reducción-oxidación.

Interacciones farmacocinéticas Las interacciones farmacocinéticas (ver figura 1) son las más frecuentes. Los alimentos pueden actuar modificando alguna de las etapas de la farmacocinética del medicamento tras su administración, provocando un cambio en su actividad terapéutica (aumentándola, disminuyéndola o retrasándola). La interacción puede afectar la absorción, distribución, metabolización o excreción.

Absorción Para que la absorción tenga lugar es necesario que el principio activo se libere desde la forma farmacéutica. En las formas sólidas es necesario que haya primero una disgregación y/o disolución, lo que se realiza fundamentalmente en el estómago mediante la intervención de las secreciones y movimientos gastrointestinales. En el caso de las formas farmacéuticas gastrorresistentes, la disgregación se realiza en el intestino. En las formas líquidas la liberación del principio activo es más fácil y rápida, pues se mezclan mejor con las secreciones gástricas. La velocidad de disgregación, que depende del pH, motilidad y secreciones gastrointestinales puede afectarse por la presencia de alimento. Los factores que influyen en la absorción de fármacos son de dos tipos:

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 83-89

Nutrición y Terapéutica

Yaffé M, Pereira V, Hernández S

Figura 1 Interacciones farmacocinéticas

1- Físicoquímicos (inherentes al medicamento): • Hidrosolubilidad: sólo la fracción disuelta atraviesa la barrera gastrointestinal. • Coeficiente de partición: indica la liposolubilidad de la forma no ionizada. Sólo la forma liposoluble puede ser absorbida. • Naturaleza química: el grado de ionización es un factor determinante de la absorción, se absorbe sólo la forma no ionizada. • Peso molecular (Pm): la difusión disminuye al aumentar el Pm. • Composición de enantiómeros: compuestos con la misma forma estructural pero diferente configuración espacial (derecha o izquierda) de los grupos atómicos, lo que en definitiva son moléculas distintas. Los diferentes enantiómeros pueden tener diferencias en la actividad farmacológica y en la absorción. En algunos casos la actividad farmacológica reside en un enantiómero, mientras que el otro es el responsable de los efectos adversos. • Tipo de formulación: no se comportan del mismo modo las distintas formas farmacéuticas de un mismo principio activo (suspensiones, soluciones, cápsulas, comprimidos). En el caso de formulaciones sólidas hay que considerar las de liberación rápida vs. las de liberación retardada. Incluso dentro de una formulación de las mismas características (por ej., marca vs. genérico) puede haber variaciones • Dosis múltiples vs. dosis única: numerosos estudios demuestran que las dosis múltiples se ven menos afectadas por las comidas cuando se comparan con las dosis únicas.

2- Fisiológicos: • Características e integridad de la mucosa gastrointestinal: el grado de absorción del medicamento está directamente relacionado con el área de absorción y con la integridad del tracto gastrointestinal (TGI). • Flujo vascular en el TGI: a mayor flujo, mayor velocidad de absorción. • Motilidad: un aumento en la motilidad gastrointestinal puede aumentar o disminuir su absorción. • Vaciado gástrico: los medicamentos se absorben fundamentalmente a nivel intestinal, y su velocidad de absorción está relacionada con la velocidad de vaciado gástrico. En ayunas la absorción de los medicamentos es más rápida. Hay medicamentos cuya farmacocinética es relativamente poco sensible a los cambios fisiológicos del TGI tras la ingestión de alimentos, el medicamento puede ser administrado con o sin comidas. Esto es importante para algunos pacientes, como los epilépticos o los ancianos, que tienen dificultades de deglución de formas orales sólidas; en estos casos, las cápsulas pueden ser abiertas y su contenido mezclado con agua, comida o jugos, sin afectarse la respuesta clínica. También es importante en tratamientos crónicos. La biodisponibilidad puede diferir marcadamente entre sujetos en estado de ayuno, debido a diferencias interindividuales en la acidez gástrica. Con la alimentación, las diferencias individuales en la biodisponibilidad se correlacionan con cambios en el pH y en el tiempo de vaciamiento gástrico inducido por el alimento. Hay que considerar además las diferencias individuales y culturales en los hábitos alimentarios, el sexo y la edad.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 83-89

Administración de fármacos por sondas enterales

Es necesario tener en cuenta otros factores, ya que pueden afectar a la biodisponibilidad de los medicamentos: a) Momento de las comidas: es importante considerar el momento de la ingesta del alimento en relación con el tiempo de la administración oral del medicamento, pues puede influir sobre el promedio, y probablemente la cantidad del medicamento disponible de una forma oral. Puede decirse que la toma de un medicamento un poco antes, después o con la comida puede retrasar la cantidad de medicamento disponible en función de la disminución del tiempo de vaciado gástrico. Otros factores a tener en cuenta son que los efectos irritantes de la mucosa gástrica de varios medicamentos son minimizados al ser administrados con las comidas, antes o inmediatamente después. b) Contenido en grasa, proteína y fibra de la dieta: la biodisponibilidad de los medicamentos lipofílicos aumenta cuando se administran con una comida de alto contenido graso. El mecanismo puede ser producido por un incremento de la secreción de sales biliares, jugo pancreático, enzimas digestivas y hormonas gástricas, lo cual ocurre tras una ingesta de alimentos ricos en grasa. Los medicamentos hidrofílicos no se afectan de un modo significativo por el contenido graso de la dieta. Otro aspecto a considerar es la velocidad de vaciado gástrico, que es inversamente proporcional a la densidad calórica de la dieta. Por tanto, la grasa retarda el vaciado gástrico en mayor grado que lo harían las proteínas o los hidratos de carbono. En cuanto a la fibra, puede afectar a la absorción de los medicamentos, debido a los polisacáridos que contiene, los cuales son resistentes a la hidrólisis por las enzimas del intestino delgado. La fibra también tiene importantes efectos sobre el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono y la absorción de minerales, y puede presentar un efecto inhibitorio sobre la absorción de otros componentes de la dieta. c) Cantidad de la comida ingerida: puede modificar significativamente la biodisponibilidad del medicamento y afectar al tiempo de vaciado gástrico. d) Adsorbentes: la absorción gastrointestinal (GI) de un medicamento puede verse reducida drásticamente no sólo por la comida, sino también por los antiácidos. La elevación del pH gástrico con la administración de hidróxido magnésico o bicarbonato sódico incrementa la solubilidad y la absorción de ciertos antiinflamatorios no esteroideos o (AINE), sulfonilureas (tolbutamida, glipizida) y dicumarol. La coadministración de un antiácido puede no tener efecto sobre la biodisponibilidad de fármacos como ondansetrón, pantoprazol o paroxetina, entre otros. e) Bebidas: los productos lácteos disminuyen la absorción de algunos fármacos por la formación de un complejo insoluble y pobremente absorbido entre el medicamento y el calcio presente. Los taninos presentes en el té pueden alterar la absorción del Fe, hecho que a veces reviste importancia 86

en pacientes que beben mucho té y que están con dietas bajas en Fe. Este efecto puede ser contrarrestado consumiendo a la vez un alimento rico en vitamina C. Las bebidas efervescentes no alcohólicas pueden disminuir el tiempo de la absorción de los medicamentos, debido al volumen de líquidos ingeridos, el vaciado gástrico (enlentecido por el ácido fosfórico y el azúcar presente en estos líquidos), las bajas temperaturas a la que se toman las bebidas (reducen el flujo sanguíneo en el intestino), y el gas que contienen, que podría incrementar la mezcla y la motilidad. Las bebidas alcohólicas reducen la absorción de ácido fólico, vitamina B12 y magnesio. Sin embargo, a veces la absorción puede estar incrementada por la ingesta de bebidas, debido a una mayor velocidad de la disolución del medicamento, efecto osmótico o cambios en la superficie del área de la mucosa intestinal a la cual las moléculas del medicamento están expuestas.

• Variación en la velocidad de absorción La variación en la velocidad de absorción motivada por los alimentos puede afectar a los valores de la concentración plasmática máxima (Cmáx) y al tiempo en que se alcanza (Tmáx), así como a la cantidad total de medicamento disponible en el organismo o biodisponibilidad sistémica. Este hecho puede repercutir clínicamente cuando se requiere una respuesta rápida y no se alcanza la concentración mínima eficaz en el tiempo requerido (el Tmáx se incrementa), como puede ser el caso de analgésicos o hipnóticos; o bien porque decrece la cantidad total absorbida, disminuyendo la Cmáx a medida que disminuye la fracción de dosis absorbida y, por tanto, el efecto del fármaco. En algunas situaciones la presencia de nutrientes en el TGI afecta tanto a la biodisponibilidad en velocidad como en magnitud, lo que se manifiesta en fármacos que se absorben por mecanismos especializados de transporte. Estos fármacos comparten con los nutrientes sistemas enzimáticos de transporte. Por ello, cuando se administran simultáneamente existe un proceso de competición que reduce la velocidad y magnitud de la absorción del fármaco. • Retraso en la absorción El retraso en la absorción ocurre como consecuencia del enlentecimiento del vaciado gástrico y/o incremento del pH gástrico producido por la ingestión de la comida. En general, la cantidad absorbida no se ve afectada. Farmacocinéticamente esto se manifiesta como un descenso de la Cmáx y un aumento del Tmáx. De hecho, el enlentecimiento del vaciado gástrico retrasa el comienzo de la absorción del medicamento, el cual generalmente se produce en la región proximal del intestino delgado.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 83-89

Administración de fármacos por sondas enterales

Este retraso en la absorción supone un retraso en el inicio de la acción terapéutica, que en el caso de las formulaciones de liberación inmediata puede o no tener significación clínica, pero en el caso de una formulación de liberación sostenida, cuando se administra con alimentos, se produce una prolongación mayor del Tmáx y un descenso mayor de la Cmáx, y en este caso sí puede haber repercusión clínica.

• Disminución de la absorción Los medicamentos cuya absorción sistémica resulta disminuida por los alimentos son inestables en los fluidos gástricos, los que interaccionan irreversiblemente con los componentes de la dieta, o aquellos que interaccionan de forma reversible pero que se absorben en el intestino delgado proximal. Posiblemente los mecanismos para la disminución de la disponibilidad sistémica incluyan descenso de la absorción en el TGI, incremento del metabolismo de primer paso hepático o incremento del aclaramiento sistémico del medicamento. Además, la presencia de ciertas enfermedades como diabetes mellitus y enfermedad inflamatoria intestinal, puede provocar un descenso de la biodisponibilidad de los medicamentos. En personas diabéticas puede haber un retraso del vaciado gástrico como consecuencia de la neuropatía. Recientes estudios indican que una elevación de la viscosidad del contenido en la parte superior del TGI puede reducir la absorción. Esta elevación de la viscosidad intraluminal puede ser el resultado de la administración de formas en suspensión que contienen agentes inductores de la viscosidad, por la ingestión de alimentos conteniendo polímeros solubles (jarabes, laxantes, fibras, etc.), o con la administración de polímeros solubles suplementarios utilizados habitualmente para regularizar los movimientos intestinales o la absorción de glucosa. La coadministración de algunos fármacos con ácidos biliares puede resultar en una disminución de la biodisponibilidad al producirse una interacción físicoquímica con las micelas de los ácidos biliares. • Incremento o aceleración de la absorción Los medicamentos con absorción incompleta como consecuencia de su baja solubilidad en los fluidos gastrointestinales incrementan su absorción intestinal cuando son administrados con los alimentos, pues se produce un retraso en el vaciado gástrico e incremento de la secreción de las sales biliares, que pueden aumentar el tiempo de disolución. Así, la biodisponibilidad oral de fármacos básicos con alta tasa de extracción hepática aumenta cuando son tomados con alimentos. La absorción de fórmulas de liberación retardada y las de cubierta entérica pueden verse afectada por la administración concomitante de comidas. Estas pueden liberar parcialmente su principio activo en el estómago si son tomadas con el alimento. También los alimentos pueden afectar a la eficacia y seguridad de los medica88

mentos orales de liberación retardada cuya liberación sea sensible al pH. Se recomienda no tomar junto a la comida las formulaciones que requieran pH ácido o de liberación rápida.

Distribución Cuando el fármaco se encuentra en la circulación general debe distribuirse para llegar a su lugar de acción, posteriormente ser metabolizado y finalmente excretado. Los fármacos circulan por el torrente sanguíneo unidos a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina), pero la fracción libre es la forma activa, siendo la única que puede ser metabolizada y excretada. Los mecanismos de interacción a este nivel pueden producirse por desplazamiento del fármaco por el nutriente de su unión a proteínas o por déficit de proteínas plasmáticas debido a una alimentación inadecuada; en ambos casos se produce un aumento de la cantidad de fármaco libre. El resultado de esta interacción es un incremento de su actividad y/o toxicidad, si bien su repercusión clínica es incierta y puede variar considerablemente entre los medicamentos.

Metabolismo La mayoría de los fármacos se metabolizan extensivamente en el hígado u otros tejidos antes de su excreción. Este metabolismo se realiza principalmente por dos sistemas enzimáticos: • El primero es un sistema de oxidación que cataliza las reacciones de oxidación en el retículo endoplásmico en el cual el citocromo P-450 actúa como oxidasa terminal (metabolismo de fase I). • El segundo es una variedad de enzimas de conjugación, presentes en citosol o retículo endoplásmico, que forman una serie de conjugados (metabolismo de fase II). La composición del alimento va a influir en la interacción con medicamentos a nivel de metabolización, bien por inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos implicados, bien por aportar sustratos necesarios para las reacciones de conjugación. Las dietas desequilibradas pueden provocar una modificación de los sistemas enzimáticos responsables de la metabolización de los fármacos. Así, las dietas hipocalóricas producen un aumento del catabolismo proteico en los tejidos para obtener energía, lo cual puede llevar a una disminución de la cantidad y la actividad de las enzimas disponibles para la metabolización de los medicamentos. El resultado es una disminución de los procesos de biotransformación que liberará mayor cantidad de fármaco a la circulación general, y por tanto puede producirse una potenciación de los efectos del fármaco, llegando incluso a ser tóxicos.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 83-89

Nutrición y Terapéutica

Yaffé M, Pereira V, Hernández S

Dietas con alto contenido en proteínas provocan un aumento del metabolismo de los medicamentos al incrementar la actividad del sistema oxidativo microsomal hepático, disminuyendo con ello la toxicidad de algunos fármacos. Los hidratos de carbono tienen poca influencia sobre el metabolismo de los medicamentos. Un consumo elevado de azúcares simples puede estar relacionado con una menor resistencia del organismo frente a los efectos tóxicos secundarios de fármacos en general. En relación con los lípidos, además de sus efectos en la absorción de fármacos, pueden interaccionar con los fármacos a nivel de metabolización. La proporción de ácidos grasos poliinsaturados puede tener importancia en cuanto a la interacción con medicamentos debido a su acción inductora sobre las oxidasas del sistema microsomal hepático. Puesto que los lípidos forman parte de la membrana celular y son esenciales para la normal actividad de los sistemas enzimáticos, las dietas deficientes en grasa y ácidos grasos esenciales disminuyen la actividad del sistema de oxidación microsomal hepático. Algunos componentes de los alimentos como los micronutrientes también pueden alterar la metabolización de fármacos, pues pueden actuar como inhibidores o inductores enzimáticos. Si bien en la alimentación habitual no se evidencia un efecto clínico, sí pueden tener significación clínica cuando se toman como suplementos nutricionales.

Prevención de interacciones alimento-medicamento Para identificar pacientes pasibles de prevención de las interacciones, en primer lugar es necesario tener en cuenta los factores de riesgo que pueden ser motivo de interacciones, como son la politerapia, los hábitos alimenticios inadecuados, los procedimientos de elaboración de las comidas, las dietas restrictivas y/o no controladas, la adicción al alcohol, enfermedades que cursan con desnutrición, insuficiencia renal o hepática y la situación socioeconómica. El equipo de soporte nutricional, una vez identificados los factores de riesgo, debe realizar un análisis que le permita conocer la ingesta diaria completa de alimentos (sólidos, líquidos, semisólidos) y de agua, así como el número de ingestas diarias y los horarios habituales de la ingesta de alimentos. Por otra parte, es necesario prestar especial atención a cuál es la medicación prescrita además de la automedicación. Es importante identificar medicamentos de elevada potencia y margen terapéutico estrecho. Se debe realizar un análisis de los efectos esperados del tratamiento farmacológico, a fin de identificar ausencia de respuesta o incidencia de reacciones adversas. El análisis de la información traerá como consecuencia la suspensión, disminución o cambio del tratamiento farmacológico y/o nutricional, y/o cambios en los horarios de ingesta y/o administración de los medicamentos(7).

Excreción La vía renal es la vía mayoritaria de excreción de los medicamentos y de sus metabolitos. Para que un medicamento pueda ser eliminado, debe encontrarse en forma ionizada al pH de la orina; de lo contrario puede ser reabsorbido por difusión pasiva a nivel renal y, por tanto, se prolongaría la excreción del fármaco. Ya que el pH es el principal factor que puede afectar a este proceso, cualquier variación en el pH urinario puede llevar a modificaciones en la excreción. Así, los alimentos, por su carácter acidificante o alcalinizante de la orina, pueden alterar el pH de la orina y con ello la fracción ionizada del medicamento.

Interacciones farmacodinámicas Las interacciones farmacodinámicas se producen cuando se afecta la acción del fármaco. Aunque son las menos frecuentes, hay algunas claramente definidas: • El contenido elevado de algunos alimentos en vitamina K puede reducir el efecto anticoagulante de la warfarina. • Los alimentos ricos en tiramina pueden aumentar su efecto presor, pudiendo dar lugar a la aparición de crisis hipertensivas al tomarse con medicamentos inhibidores de la monoamino oxidasa (tranilcipromina, furazolina, fenelzina, procarbazina, iproniazida).

Recibido: 12/03/2018 Aprobado: 30/05/2018

En un próximo artículo se integrarán las recomendaciones y estrategias para identificar y prevenir las interacciones entre fármacos y la nutrición enteral.

Bibliografía 1. Izco N, Creus N, Massó J, et al. Incompatibilidades fármaconutrición enteral: recomendaciones generales para su prevención. Farm Hosp 2001; 25: 1324. 2. Thomson FC, Haysmith MR, Lindsay A. Managing drug therapy in patients receiving enteral and parenteral nutrition. Hosp Pharm 2000; 7 (6): 15564. 3. Bankhead R, Boullata J, Brantley S, Corkins M, Guenter P, Krenitsky J, Lyman B,Metheny NA, Mueller C, Robbins S, Wessel J; A.S.P.E.N. Board of Directors. Enteral nutrition practice recommendations. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009;33:122-67. 4. Administración de Medicamentos en Pacientes con Nutrición Enteral mediante Sonda. Grupo de Trabajo de Farmacéuticos SENPE-SEFH. Nutr Hosp 2006; 21 (Supl 1). 5. Boullata JI. Medication administration through feeding tubes. Am J Health Syst Pharm. 2010; 67: 23. 6. Administración de medicamentos en pacientes con nutrición enteral mediante sonda. Nutr Hosp. 2006;21(Supl. 4):139-97. 7. Do Ouro Reis VG, Ferreira Candido M, Passos de Jesús R, Simoes Mendes-Netto R. Perfil de utilización de medicamentos administrados por sonda enteral en el hospital universitario. Rev Chil Nutr. 2010;37: 293-301.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 83-89

Puesta al día

Importancia del consumo de lácteos en la ingesta de nutrientes y prevención de enfermedades crónicas Lic. Nut. Paula Moliterno Magister en Nutrición con énfasis en Salud Pública Especialista en Nutrición en Enfermedades Crónicas no Transmisibles Asistente del Departamento de Nutrición Clínica. Escuela de Nutrición, Universidad de la República Montevideo, Uruguay

Resumen. El consumo de lácteos, -incluyendo leche,

yogur y queso- se ha asociado con mejor calidad de dieta y menor riesgo de enfermedades no transmisibles. Sus beneficios van más allá de la adecuada salud ósea y se relacionan a la presencia de compuestos biológicamente activos, proteínas con potencial bioactivo y calcio de rico contenido y alta disponibilidad. La grasa láctea ha sido de los componentes más infravalorados, sin embargo evidencia reciente sugiere que ácidos grasos bioactivos serían responsables de propiedades antiinflamatorias y efectos metabólicos beneficiosos. En síntesis, los lácteos constituyen alimentos complejos, de calidad nutricional insustituible cuya matriz alimentaria podría estar explicando que sus efectos beneficiosos a la salud se asocien a la biofuncionalidad de la suma de nutrientes.

Abstract. Dairy consumption, -milk, yogurt and cheese- , has been associated with better quality of diet and reduced risk of non-communicable diseases. Its benefits goes beyond adequate bone health and are related to the presence of biologically active compounds, proteins with bioactive potential, and high calcium content with high bioavailability. Milk fat has been undervalued, however, recent evidence suggests that bioactive fatty acids may be responsible for anti-inflammatory properties and beneficial metabolic effects of dairy foods. In conclusion, dairy products are complex foods of irreplaceable nutritional value and whole dairy matrix could be explaining that its beneficial effects on health are associated with the biofunctionality of the nutrients within dairyfood structures.

Palabras clave: lácteos; leche; yogur; calcio; enfermedades crónicas no transmisibles. Key words: dairy; milk; yogurt; calcium; non-communicable diseases.

Los lácteos en la nutrición humana La adecuada nutrición junto a un buen estado de salud constituyen pilares fundamentales para la prevención de enfermedades no transmisibles en la etapa adulta(1). En el contexto de un patrón de alimentación variada y equilibrada, la leche, el queso y el yogur juegan un rol central. Esto está relacionado al rico aporte de un conjunto de nutrientes esenciales y compuestos bioactivos con efectos favorables a la salud (ver tabla 1). Aquellas personas que habitualmente consumen E-mail: pmoliterno@gmail.com

lácteos, en general, adoptan comportamientos más saludables que trascienden a la alimentación y que benefician a la salud. Por este motivo, la inclusión de lácteos en la alimentación habitual constituye un verdadero marcador de calidad de dieta(2,3), y su inclusión habitual en la alimentación contribuye a cubrir necesidades nutricionales de varios nutrientes que de otra forma sería más difícil alcanzar(4). Desde los orígenes de la domesticación de animales, el hombre ha sabido aprovechar las ventajas nutricionales de consumir leche. La introducción de la leche, cuya definición comprende el fluido biológico secretado naturalmente por las hembras de los mamíferos(5), se volvió una práctica corriente cuando se dieron las circunstancias para que las pequeñas

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

CONAPROLE LECHE PRIMEROS PASOS PRESENTACION - IMPAR

La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas Nutriente Calcio

Proteínas del suero: α-lactorfina, β-lactorfina y albutensina Casoquininas Proteínas lácteas

Ácido linoleico conjugado (CLA)

Efecto observado Efecto protector en control de peso: • Excreción de grasa en heces y control del apetito. • Movilización de grasa y oxidación. Disminución de calcitriol circulante: • Aumento Ca2+ intracelular del adipocito, inhibición de la lipogénesis, estimulación de la lipólisis, de la oxidación de lípidos y de la termogénesis. Disminución de la inflamación: • Disminución de interleucina-1β y de factor de necrosis tumoral-α en pacientes con quemaduras o sepsis severas. Efecto sinérgico con aminoácidos ramificados (leucina): • Disminución de la ganancia de peso y de grasa Efecto hipotensivo Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Efecto hipotensivo Estimulación síntesis de proteína muscular: • Elevada concentración de aminoácidos ramificados (leucina) Aumento del anabolismo, que podría incrementar el gasto energético Pérdida de grasa: • Leucina: participa en la distribución de la energía de los alimentos desde el tejido adiposo al músculo esquelético Modula la composición corporal: • Reducción de peso y grasa corporal • Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático, aumento del metabolismo energético, reducción de la masa de tejido adiposo • Inducción de la apoptosis del adipocito • Reducción de la acumulación de triglicéridos en los adipocitos

Tabla 1 Relación entre diferentes componentes de la leche y su efecto observado a la salud.

Fuente: Adaptado con permiso de Santaliestra-Pasías A.M et al. NutrHosp 2016;33 (Supl. 4):p32-36

comunidades permanecieran en un lugar fijo. Eso permitió que la leche se volviera un alimento confiable, una fuente de proteínas más disponible que la carne y se podía consumir en todas las etapas de la vida(6). Con un aporte por taza de 138 calorías y 7,8 g de proteínas de alta calidad biológica, desde un punto de vista físicoquímico, la leche constituye una mezcla compleja de diferentes sustancias: caseínas, albúminas, lactosa, grasa, vitaminas, sales, entre otros. Estos componentes a su vez, pueden variar considerablemente entre distintas razas de vacas, particularmente en relación al contenido de grasas. El aporte de grasa láctea (6,5 g de lípidos por taza), constituye no sólo una fuente de energía en la dieta, sino también un medio importante para el transporte de vitaminas liposolubles (A y D), así como pigmentos (carotenoides y xantofilas), que otorgan el color amarillento característico de la leche entera. Se ha destacado la bondad de la grasa láctea como beneficiosa a la salud por su considerable porcentaje de CLA (ácido linoleico conjugado)(7) y su alto contenido de ácidos grasos de cadena corta (ver tabla 1). La leche constituye verdaderamente un alimento complejo. 92

Más allá de la suma de nutrientes: la matriz del alimento Tradicionalmente, las asociaciones entre dieta y salud se han enfocado en nutrientes aislados o componentes individuales del alimento(1). Esto quizás podría estar explicando algunas discrepancias encontradas respecto al impacto del consumo de un alimento en la salud cuando este ha sido evaluado a partir de las características de sus nutrientes individuales, comparado con su efecto real sobre la salud cuando se lo consume como alimento(8). Así, la matriz del alimento, su estructura física y nutricional podría tener un papel fundamental, ya que afectaría la digestión y la absorción y puede generar interacciones dentro de la propia matriz alimentaria, alterando así las propiedades bioactivas de los nutrientes en formas que no son predecibles a partir del conocimiento de sus nutrientes aislados(9). En este sentido, un experimento llevado a cabo por Tholstrup y colaboradores(10) mostró que el efecto del consumo de queso sobre el incremento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) fue significativamente menor (p=0.037) respecto a la ingesta de manteca, a pesar de consumir iguales cantidades de grasa láctea. Estos resultados volverían

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

Puesta al día

Moliterno P

a encontrarse posteriormente en un grupo de adultos hipercolesterolémicos(11). Los autores evocan como posibles mecanismos el efecto de la fermentación o la estructura física del glóbulo graso en el queso. Sin embargo, los mecanismos biológicos han demostrado ser complejos y aún no se han dilucidado, siendo actualmente tema de investigación(12). Por lo tanto, el valor nutricional de los productos lácteos debe considerarse como la biofuncionalidad de la suma de nutrientes en el contexto de la estructura de la matriz láctea.

El papel del calcio El calcio lácteo constituye, luego del primer año de vida, la principal fuente de calcio de la dieta. Cada taza de leche aporta 300 mg de calcio, contenido que es similar en leches enteras y descremadas. Un elemento clave del calcio lácteo es su alta biodisponibilidad. La biodisponibilidad depende, además de la cantidad de calcio aportado, de la solubilidad e ionización de sus sales, ambas pH dependientes y de la disponibilidad de vitamina D y la presencia del ácido gástrico. Entre los productos lácteos, la biodisponibilidad del calcio es similar (20-40%), a pesar de que el contenido de lactosa y la forma química del calcio en el queso y yogur se altere durante el procesamiento(3). Sin embargo, hay diversos factores (relacionados a la dieta o al estado fisiológico), que pueden afectar su biodisponibilidad. Entre quienes la favorecen se encuentran la lactosa de la leche, la vitamina D, ciertos péptidos, fructooligosacáridos y prebióticos (inulina). Estos componentes mejorarían la solubilidad del calcio y así favorecerían su absorción. Entre otros que disminuyen la biodisponibilidad se encuentran el ácido oxálico y el ácido fítico. Estos compuestos presentes en vegetales como espinaca, acelga, hojas de remolacha y ciertos cereales forman oxalatos y fitatos insolubles e indigeribles en el intestino. Si bien ciertos vegetales tienen cantidades considerables de calcio, su baja biodisponibilidad determina que las cantidades a consumir, para poder alcanzar la recomendación de calcio a expensas de alimentos de origen vegetal, únicamente sea sustancial y difícil de alcanzar para la mayoría de los individuos(13). Idealmente, quienes deciden llevar adelante su alimentación excluyendo el consumo de lácteos, sería prudente que incorporaran alimentos fortificados con calcio y ajusten el contenido de proteínas y sodio de su dieta para maximizar la masa ósea(13). Por estos aspectos de contenido y biodisponibilidad del calcio lácteo, las consecuencias que más se aso-

cian a la exclusión de los lácteos de la dieta se manifiestan sobre el compromiso de la salud ósea. Los efectos positivos sobre el esqueleto parecen iniciarse durante la etapa fetal: un estudio mostró que el mayor consumo de lácteos en mujeres cursando la semana 28 de gestación predijo significativamente (p<0,001) la masa ósea total y contenido mineral óseo de los niños a los 6 años(14). Durante la niñez el mantener el consumo de lácteos contribuye al crecimiento lineal del esqueleto(3) y reduce el riesgo de fractura en la adultez. Estos efectos beneficiosos sobre la salud ósea también se han observado durante la adultez(15).

Los lácteos y la promoción de la salud Ante la elevada prevalencia de enfermedades relacionadas con la dieta y el estilo de vida, el interés por determinar qué patrones de alimentación se relacionan desde una perspectiva epidemiológica con menor o mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas es creciente. En este sentido, la revisión científica llevada a cabo por el Comité Asesor para la elaboración de las Guías Alimentarias para la población Americana(16) determinó que un patrón de alimentación saludable, es decir aquel estilo de alimentación que se asocia con un mejor estado de salud, plena expresión funcional y vida más longeva, incluye la ingestión regular de lácteos. Los mecanismos por los cuales los productos lácteos tendrían un efecto protector sobre el riesgo cardiovascular son múltiples, y se atribuyen a algunos componentes naturales como el calcio, proteínas del suero y proteínas lácteas, así como ciertos ácidos grasos. En la tabla 1 se muestran algunos de los efectos observados de dichos componentes.

Lácteos y peso corporal Una de las asociaciones más significativas es la que se ha demostrado entre el consumo de lácteos y la regulación del peso corporal. La evidencia indicaría que el consumo de lácteos contribuye a la reducción de la grasa corporal, aunque no necesariamente el peso, posiblemente vinculado a la preservación del componente magro. Un metaanálisis de 20 estudios experimentales en condiciones controladas, encontró que incrementar el consumo de lácteos a 3,6 porciones diarias se asoció con un modesto incremento del peso corporal (0,60 kg; p<0,0001), tanto en el grupo que aumentó el consumo de lácteos bajos en grasa (0,82; 0,35-1,28 kg, p<0,001), así como quienes consumieron lácteos enteros (0,41; 0,04-0,79kg, p=0,03). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la circunferencia de cintura (-0,07; -1,24 a -1,10 cm), un marcador de distribución de adiposidad a nivel abdominal y riesgo cardiovascular(17). En la población

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas

pediátrica, los resultados se orientan en el mismo sentido. Una revisión mostró evidencia nula o inversa entre el consumo de leche y productos lácteos con marcadores de adiposidad(18). Un papel destacado parece tener el yogur en el menor riesgo de obesidad. Un estudio de tres cohortes prospectivas de 120,877 hombres y mujeres en Estados Unidos, evaluó los cambios en la dieta y el estilo de vida que acompañaron el incremento de peso luego de un período de cuatro años de seguimiento(19). Mientras que los alimentos que se asociaron a la mayor contribución al incremento de peso fueron los tubérculos y las bebidas azucaradas, el consumo de yogur, por el contrario, se asoció con una disminución significativa del peso corporal (≈-400 g; p≤0,005). Si bien otros alimentos como los vegetales y el queso se asociaron con efecto positivo en el mantenimiento o descenso del peso corporal, lo hicieron en menor medida respecto al yogur. Los autores postulan como posibles mecanismos los cambios en la microbiota intestinal(19). Al analizar el consumo de bebidas, todas a excepción de la leche se asociaron con incremento del peso corporal, sin diferencias significativas entre quienes consumían leche entera y leche baja en grasa(19), lo que podría cuestionar la subvaloración de la grasa láctea en el mantenimiento de un adecuado peso corporal(20). En otro metaanálisis de 14 ensayos clínicos randomizados que incluyó 883 adultos, el incremento del consumo de lácteos a la recomendación, no se asoció con cambios significativos en la masa grasa, masa magra y circunferencia de cintura respecto a los controles. Sin embargo, el incrementar el consumo de lácteos en el contexto de una dieta con restricción calórica convencional (500 kcal de la ingesta habitual), determinó mayor pérdida de peso (1,29 kg; IC 95%: -1,98 a -0,6; p<0,001), mayor disminución de masa grasa (-1,11 kg; IC 95%: -1,75 a -0,47; p=0,001), ganancia de masa magra (0,72 kg IC 95%: 0,12 a 1,32; p=0,02) y reducción del perímetro de la cintura (-2,43 cm IC 95%: -3,42 a -1,44; p<0,001) respecto a los controles(21). Los mecanismos que podrían estar explicando la asociación del consumo de lácteos con la pérdida de peso y/o pérdida de masa grasa estarían vinculados al efecto del calcio en la regulación del peso corporal, por ejemplo interfiriendo en la absorción de grasa a nivel intestinal al formar jabones insolubles con ácidos grasos de la dieta, o uniéndose a sales biliares, lo que disminuiría la energía disponible. Pero también se han postulado mecanismos independientes a la regulación de este mineral. Las proteínas lácteas (del suero, caseínas) tendrían un efecto sobre la termogénesis y la regulación de la saciedad inducidas por la dieta(22). 94

Lácteos y diabetes tipo 2 Con la ya instalada pandemia de obesidad, la prevalencia creciente de diabetes tipo 2 es preocupante(23), lo que hace necesario estrategias preventivas desde el ámbito de la salud pública. En este sentido, múltiples estudios han abordado la relación entre el consumo de lácteos en la prevención de diabetes. Las investigaciones epidemiológicas sostienen en general un rol protector del consumo de lácteos en la incidencia de diabetes tipo 2, independientemente del tenor graso(15). Un consumo mayor de lácteos estaría asociado a una reducción del riesgo de esta enfermedad(24), lo cual posiblemente involucre su rica composición en calcio y magnesio, y el efecto de las proteínas lácteas en la regulación de la saciedad y la síntesis de hormonas incretinas que contribuirían a un mejor control de la glicemia posprandial. Otros mecanismos potenciales incluyen la actividad posprandial de ciertos ácidos grasos, así como cambios en la microbiota intestinal tras la inclusión habitual de estos alimentos(25). Recientemente un metaanálisis de cohorte prospectivo de entre 2,6 y 30 años de seguimiento mostró un 3% de reducción en el riesgo de desarrollar diabetes por cada 200 g de lácteos consumidos al día (RR=0,97; IC 95%: 0,95-1,00; p= 0,044)(26). Sin embargo, un análisis posterior mostró que el incrementar el consumo de lácteos más allá de las tres porciones (400-600 g) no reduciría aún más el riesgo(27). Ni el consumo de leche descremada ni el de leche entera mostraron asociación con el riesgo de diabetes, sin embargo, al ajustar por variables de confusión (edad, sexo, hábito tabáquico, ingesta calórica e IMC), el consumo de leche descremada se asoció (RR=1,03 por cada 200 g/d; IC 95%: 1,00-1,06) con el riesgo de diabetes(26). El consumo de dos porciones diarias de lácteos durante la adolescencia se asoció con un 43% menos de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en la adultez, respecto a quienes consumían media porción o menos de lácteos durante la adolescencia(15). Entre los lácteos, el yogur ha mostrado tener un rol protector destacado(26). El análisis de los datos de 14 cohortes prospectivas que registraron 35863 (7,8%) nuevos casos de diabetes durante el seguimiento, mostró que el incremento en el consumo diario de una porción de yogur (244 g) se asoció significativamente con una disminución del riesgo de diabetes del 18% (RR=0,82; IC 95%: 0,70-0,96)(28).

Lácteos y presión arterial El consumo de lácteos se incluye en la mayoría de las guías para el manejo del riesgo cardiovascular. Esta asociación surgen del estudio del patrón de alimentación DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension),

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

Puesta al día

Moliterno P

que ha mostrado contribuir a una reducción de la presión arterial. La asociación inversa entre el consumo de lácteos y el riesgo de hipertensión arterial parece ser consistente según resultados de estudios transversales y prospectivos(15). Recientemente, un metaanálisis que incluyó 31509 nuevos casos de hipertensión, determinó que incrementar en 200 g el consumo de lácteos al día se asoció con una disminución de un 5% del riesgo de hipertensión (RR: 0,95; IC 95%: 0,94-0,97)(27). Si bien la evidencia es menor en relación a productos lácteos individuales, el consumo de yogur se ha asociado con mejores niveles de presión arterial sistólica. El seguimiento durante 14 años de la cohorte Framingham (n=2340) encontró que respecto a quienes lo consumen esporádicamente, el consumo de más de una porción (230 g) de yogur semanal también se asoció a un 5% menos de riesgo de desarrollar hipertensión(29). En población infantil el consumo de lácteos ha mostrado beneficios favorables. Resultados de dos cohortes prospectivos mostraron que aquellos niños (reclutados con 1,5 a 5 años) que presentaban mayor consumo de lácteos, tuvieron menores niveles de presión arterial durante sus primeros años de educación secundaria y la adolescencia(18).

En la leche se han identificado péptidos bioactivos con actividad biológica, es decir, fragmentos que al liberarse mediante hidrólisis proteica por acción de enzimas gastrointestinales, o como producto de la fermentación con diferentes bacterias, han demostrado efecto positivo sobre los niveles de presión arterial. Algunos de estos péptidos derivados de proteínas lácteas (denominados casoquinas y lactoquinas si derivan de caseínas y proteínas del suero, respectivamente), se comercializan actualmente en el mundo. La administración experimental de estos péptidos ha mostrado tener un efecto significativo en la reducción de la presión arterial, tanto en individuos hipertensos como normotensos (en cantidades de 20 g al día durante cuatro semanas). Los fragmentos formados por Val-Pro-Pro (VPP) y Ile-Pro-Pro (IPP) se han identificado con una fuerte actividad antihipertensiva: inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en la conversión de angiotensina I en angiotensina II, con una potente actividad vasoconstrictora y al mismo tiempo reducen la producción de aldosterona(30).

Lácteos y cáncer En la edad adulta la dieta juega un rol importante en el desarrollo del cáncer, siendo la obesidad el factor de riesgo más importante. El informe publicado por el

INALE LECHE

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas

World Cancer Research Fund (WCRF 2007), indica que la evidencia sobre el impacto de leche y productos lácteos en el riesgo de cáncer depende del tejido afectado. De este modo, la evidencia es consistente de la relación entre el consumo de lácteos y el menor riesgo de cáncer colorrectal(31), y una evidencia limitada de menor riesgo para cáncer de vejiga. Por otro lado, encontraron evidencia probable entre dietas con elevado contenido de calcio y mayor riesgo de cáncer de próstata. Para otros tipos de cáncer no se han encontrado relaciones significativas. Respecto al cáncer de mama, que por su frecuencia y alta mortalidad guarda particular interés, el consumo de productos lácteos no ha arrojado resultados concluyentes, aunque se ha mostrado un efecto protector. Un metaanálisis de estudios de cohorte prospectivo mostró que el incremento en el consumo de lácteos (excluyendo leche), podría estar asociado a un menor riesgo de cáncer de mama, sin embargo, esta relación no fue estadísticamente significativa(32). El efecto protector estaría vinculado al calcio o ciertos ácidos grasos.

Controversias en nutrición y el consumo de lácteos Bebidas vegetales como alternativa al consumo de leche En la actualidad se ha creado una especie de escepticismo en relación al consumo de lácteos, lo que ha determinado un incremento en el consumo de bebidas alternativas de origen vegetal (como bebidas de soja, almendras, arroz). Estas bebidas se publicitan como alternativas saludables capaces de sustituir completamente el consumo de leche, sin embargo presentan menor calidad nutricional(33), y aún hay escasa investigación respecto a las implicancias de su consumo en la salud a corto y largo plazo. A pesar de su diversa composición en virtud del tipo de bebida, en general suelen tener menor aporte calórico (aproximadamente 60 kcal/100 mL), menor contenido y peor calidad proteica (a excepción de las bebidas de soja) que la leche. Un 70% de sus carbohidratos son azúcares y carecen de lactosa. La biodisponibilidad de minerales como el zinc y el magnesio es menor, ya que se encuentran unidos a fitatos vegetales, y la mayoría se encuentran adicionadas de calcio y vitamina D aunque su biodisponibiliad suele ser escasa(34,35). Por estos motivos, salvo excepciones, estas bebidas no deberían reemplazar el consumo de leche de forma habitual, particularmente entre niños y adolescentes. 96

El foco en la grasa láctea La grasa láctea ha sido largamente cuestionada acompañando la evidencia de una vinculación de las grasas de la alimentación, y particularmente su calidad, con la enfermedad cardiovascular(36,37). Los productos lácteos han ganado mala reputación particularmente por su rico contenido en ácidos grasos (AG) saturados principalmente mirístico (C14:0), palmítico (C16:0) y esteárico (C18:0), los que representan prácticamente dos tercios de los ácidos grasos de la leche. En altas concentraciones estos AG, y particularmente el C16:0, se ha relacionado con propiedades prolipogénicas y aterogénicas al incrementar el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL)(38), motivo por el cual la mayoría de las guías alimentarias han recomendado restringir el consumo de lácteos enteros. Sin embargo es importante destacar que la principal fuente de C16:0 en la dieta no es la grasa láctea, sino los aceites vegetales hidrogenados y la grasa de carnes y embutidos. En este sentido, algunos estudios han mostrado asociaciones inversas entre el consumo de grasa láctea y niveles de colesterol en niños, adolescentes(39)y adultos(40), mientras que el consumo de lácteos no ha mostrado asociación significativa con incremento en el riesgo de mortalidad(41). Estos resultados parecieran indicar que tanto la composición de la grasa de la leche, la matriz alimentaria, así como su interacción con otros componentes de la dieta atenuarían el efecto positivo de los AG saturados sobre los lípidos plasmáticos(39). En la grasa láctea se han identificado más de cuatrocientos diferentes AG(42) formados como intermediarios durante la actividad microbiana en el rumen de la vaca. Considerarlos como un grupo uniforme dentro de los lípidos implicaría realizar una sobresimplificación(43), considerando que cada uno de los diferentes AG tiene un efecto metabólico específico dependiendo del largo de su cadena(38). Asimismo, el contenido de lípidos de membrana del glóbulo graso, que depende del tipo de producto lácteo, determinaría también un efecto diferente sobre los niveles de lipoproteínas plasmáticas(44). Pareciera claro que la limitación del consumo de grasa láctea en individuos sanos por su contenido en AG saturados supondría una mirada un tanto simplista desde la perspectiva de la salud cardiovascular, si se tiene en cuenta que se trata de un alimento capaz de actuar sobre múltiples mecanismos que contribuyen a la salud cardiometabólica.

Yogur: alimento milenario El yogur es el alimento lácteo que surge de la fermentación de la leche por medio de bacterias lácticas Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus ther-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

Puesta al día

Moliterno P

mophilus. Esta fermentación produce cambios en la composición bioquímica de la leche: reducción progresiva de la lactosa como principal azúcar de la leche, disminución drástica del pH que propicia la absorción de nutrientes en particular ciertos minerales. La degradación de proteínas determina la liberación de múltiples péptidos bioactivos con efectos biológicos benéficos, no sólo en el control de la presión arterial sino también en la capacidad de modular el sistema inmune, favorecer la inducción de la saciedad, entre otros. También se produce degradación de fosfolípidos con consiguiente aparición de ácido linoleico conjugado (CLA), el cual al menos en estudios experimentales ha revelado propiedades biológicas anticarcinogénicas, antiobesidad y efectos beneficiosos en la regulación del metabolismo lipídico(7). Aunque los mecanismos de acción aún están poco dilucidados, las hipótesis orientan a la reducción de la proliferación celular, alteración del ciclo de la célula e inducción de la apoptosis. Estos aspectos de composición reflejan la densidad nutricional de este valioso alimento, que contribuye a

mejorar la ingesta de varios nutrientes, por lo que se ha asociado como marcador de calidad de dieta(45). En adultos, un estudio transversal que incluyó 6526 individuos participando del Estudio Framingham Heart Offspring (1998-2001) y la cohorte Third Generation (2002-2005), mostró que los consumidores habituales de yogur presentaron significativamente mayores ingestas de potasio (diferencia de 0,12 g/d) y menores niveles plasmáticos de triglicéridos y glucosa, menores niveles de presión arterial y resistencia a la insulina (p<0,05)(46). El consumo de yogur por la población pediátrica puede suponer una fuente interesante de nutrientes como el calcio, cuyas demandas son importantes. En la población uruguaya, el consumo de productos lácteos resulta predictor del consumo de calcio(47). Sin embargo, el consumo promedio de lácteos no alcanza la recomendación de 3 porciones diarias, por lo que la promoción del consumo de yogur puede ser un complemento alimentario adecuado para cubrir 1 g de calcio diario, necesario para los niños en crecimiento. Una de las controversias más sonadas que envuelve al yogur

Bibliografía 1. Organización Mundial de la Salud. Dieta, nutrición y prevención de enfermedades crónicas.Vol. 1. Ginebra; 2003. 2. Tremblay A, Panahi S. Yogurt consumption as a signature of a healthy diet and lifestyle. J Nutr. 2017 Jul;147(7):1476S-1480S. 3. Weaver CM. How sound is the science behind the dietary recommendarions for dairy? Am J Clin Nutr. 2014;99(suppl):1217S-22S. 4. ThorningTK, Raben A,TholstrupT, Soedamah-Muthu SS, Givens I, Astrup A. Milk and dairy products: good or bad for human health? An assessment of the totality of scientific evidence. Food Nutr Res. 2016 Jan 22;60(1):32527. 5. Uruguay. Leche y derivados. In: Reglamento Bromatológico Nacional. 2da ed. Montevideo, Uruguay; 1994. p. 134. 6. Weill R. EL YOGUR un alimento milenario a la luz del siglo XXI. 1st ed. Buenos Aires: Asociación Civíl Danone para la Nutrición, la Salud y la Calidad de Vida; 2017. 180 p. 7. Dhiman TR, Nam S-H, Ure AL. Factors affecting conjugated linoleic acid content in milk and meat. Crit Rev Food Sci Nutr. 2005 Sep;45(6):463-82. 8. Astrup A. A changing view on saturated fatty acids and dairy: from enemy to friend. Am J Clin Nutr. 2014;100(6):1407-1408. 9. Thorning TK, Bertram HC, Bonjour J-P, de Groot L, Dupont D, Feeney E, et al. Whole dairy matrix or single nutrients in assessment of health effects:

current evidence and knowledge gaps. Am J Clin Nutr. 2017 May;105(5):1033-45. 10. Tholstrup T, Høy C-E, Andersen LN, Christensen RDK, Sandström B. Does fat in milk, butter and cheese affect blood lipids and cholesterol differently? J Am Coll Nutr. 2004 Apr;23(2):169-76. 11. Nestel PJ, Chronopulos A, Cehun M. Dairy fat in cheese raises LDL cholesterol less than that in butter in mildly hypercholesterolaemic subjects. Eur J Clin Nutr. 2005 Sep 29;59(9):1059-63. 12. D M, JHY W. Flavonoids, dairy foods, and cardiovascular and metabolic health: A review of emerging biologic pathways. Circ Res. 2018;122(2):369-84. 13. Weaver CM, ProulxWR, Heaney R. Choices for achieving adequate dietary calcium with a vegetarian diet. Am J Clin Nutr. 1999 Sep 1;70(3):543s-548s. 14. Ganpule A,Yajnik CS, Fall CHD, Rao S, Fisher DJ, Kanade A, et al. Bone mass in indian children-relationships to maternal nutritional status and diet during pregnancy: the pune maternal nutrition study. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Aug;91(8):2994-3001. 15. Rice BH, Quann EE, Miller GD. Meeting and exceeding dairy recommendations: effects of dairy consumption on nutrient intakes and risk of chronic disease. Nutr Rev. 2013 Apr;71(4):209-23. 16. United States Department of Agriculture. Scientific Report of the 2015 Dietary Guidelines Advisory Committee. Washington DC; 2015. 17. Benatar JR, Sidhu K, Stewart RAH. Effects of high and low fat dairy food on cardio-metabolic risk factors : A

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

meta-analysis of randomized studies. 2013;8(10):112. 18. Dror DK, Allen LH. Dairy product intake in children and adolescents in developed countries: trends, nutritional contribution, and a review of association with health outcomes. Nutr Rev. 2014 Feb;72(2):68-81. 19. Mozaffarian D, Hao T, Rimm EB, Willett WC, Hu FB. Changes in diet and lifestyle and long-term weight gain in women and men. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2392-404. 20. Kratz M, BaarsT, Guyenet S.The relationship between high-fat dairy consumption and obesity, cardiovascular, and metabolic disease. Eur J Nutr. 2013 Feb 19;52(1):1-24. 21. Abargouei AS, Janghorbani M, Salehi-Marzijarani M, Esmaillzadeh A. Effect of dairy consumption on weight and body composition in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Int J Obes. 2012 Dec 17;36(12):1485-93. 22. Astrup A. Yogurt and dairy product consumption to prevent cardiometabolic diseases: Epidemiologic and experimental studies. Am J Clin Nutr. 2014;99(5):1235-42. 23. Ezzati M. Worldwide trends in diabetes since 1980: A pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants. Lancet. NCD Risk Factor Collaboration. Open Access article distributed under the terms of CC BY; 2016;387(10027):1513-30. 24. Elwood PC, Pickering JE, Givens DI, Gallacher JE. The consumption of milk and dairy foods and the incidence of vascular disease and diabetes : An overview of the evidence. Lipids. 2010;925-39.

La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas

es su clasificación según el nuevo perfil nutricional publicado por la Organización Panamericana de la Salud en 2016. Este perfil clasifica a los alimentos en naturales, procesados y ultraprocesados. Estos últimos, dentro de los cuales se incluye el yogur por su contenido de azúcar, deben evitarse a juicio de esta clasificación. Sin embargo, el yogur contribuye a menos de 1% del aporte de azúcares en la dieta(48) y por el contrario, ofrece un valor nutricional insustituible. A los efectos positivos del consumo de yogur sobre la salud ya mencionados, se suma la asociación de menor prevalencia de caries dentales, posiblemente vinculado a las propiedades anticariogénicas del calcio, fósforo, caseínas y lípidos(18).

Conclusiones La leche es un alimento complejo, compuesto por un conjunto de diferentes nutrientes que no actúan de forma aislada sino que por el contrario interactúan entre sí, lo que resulta en beneficios a la salud. Más allá de su rol clásico en la salud ósea, la evidencia científica disponible hasta el momento parece coin-

cidir en el rol protector del consumo de lácteos en la prevención de enfermedades crónicas(4). Se destaca su contribución de forma significativa para alcanzar las demandas nutricionales de calcio, magnesio, fósforo, proteínas de óptima calidad y péptidos bioactivos con efectos biológicos favorables a la salud. La grasa láctea, largamente cuestionada, podría contribuir en individuos sanos a los efectos beneficiosos del consumo de lácteos sobre la salud cardiovascular. El rol del consumo de lácteos en la alimentación y nutrición humana es indiscutible, motivo por el cual su consumo debe promoverse en todas las edades. El consumo de lácteos en el marco de un patrón de alimentación saludable contribuye a optimizar la salud ósea y el peso corporal, y se asocia con menores niveles de presión arterial y menor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. Recibido: 03/05/2018 Aprobado: 18/05/2018

Bibliografía 25. Hirahatake K, Slavin J, Maki K, Adams S. Association between dairy foods, diabetes, and metabolic health: Potential mechanisms and future directions. Metabolism. 2014;(63):618-27. 26. Gijsbers L, Ding EL, Malik VS, de Goede J, Geleijnse JM, Soedamah-Muthu SS. Consumption of dairy foods and diabetes incidence: a dose-response meta-analysis of observational studies. Am J Clin Nutr. 2016 Apr 1;103(4):1111-24. 27. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Hoffmann G, Knüppel S, Iqbal K, Andriolo V, et al. Food groups and risk of hypertension: A systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Adv Nutr. 2017;8(6):793-803. 28. Chen M, Sun Q, Giovannucci E, Mozaffarian D, Manson J, WC W, et al. Dairy consumption and risk of type 2 diabetes: 3 cohorts of US adults and an updated meta-analysis. BMC Med. 2014;(12):215. 29. Wang H, Fox CS, Troy LM, Mckeown NM, Jacques PF. Longitudinal association of dairy consumption with the changes in blood pressure and the risk of incident hypertension: the Framingham Heart Study. Br J Nutr. 2015 Dec 23;114(11):1887-99. 30. Aleixandre A, Muguerza MMB. Péptidos antihipertensivos derivados de proteínas de leche y huevo. 2008;23(4):313-8. 31. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Hoffmann G, Knüppel S, Laure Preterre A, Iqbal K, et al. Food groups and risk of colorectal cancer. Int J Cancer. 2018 May 1;142(9):1748-58. 32. Dong J-Y, Zhang L, He K, Qin L-Q. Dairy consumption and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospec-

tive cohort studies. Breast Cancer ResTreat. 2011 May 27;127(1):23-31. 33. Singhal S, Baker RD, Baker SS. A comparison of the nutritional value of cow’s milk and nondairy beverages. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 May;64(5):799-805. 34. Vanga SK, Raghavan V. How well do plant based alternatives fare nutritionally compared to cow’s milk? J Food Sci Technol. 2018 Jan 2;55(1):10-20. 35. Vitoria I. The nutritional limitations of plant-based beverages in infancy and childhood. Nutr Hosp. 2016;3333(1):58-61. 36. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Circulation. 1970;1-211. 37. Turpeinen O. Effect of cholesterol-lowering diet on mortality from coronary heart disease and other causes. Circulation. 1979;59:1-7. 38. FAO. Grasas y ácidos grasos en nutrición humana. Consulta de expertos. Estudio FAO alimentación y nutrición. 2008. 1-204 p. 39. Samuelson G, Bratteby LE, Mohsen R, Vessby B. Dietary fat intake in healthy adolescents: inverse relationships between the estimated intake of saturated fatty acids and serum cholesterol. Br J Nutr. 2001;85(3):333-41. 40. Engel S, Elhauge M, Tholstrup T. Effect of whole milk compared with skimmed milk on fasting blood lipids in healthy adults: a 3-week randomized crossover study. Eur J Clin Nutr. 2018 Feb 11;72(2):249-54. 41. O’Sullivan TA, Hafekost K, Mitrou F, Lawrence D. Food sources of saturated fat and the association with

mortality: a meta-analysis. Am J Public Health. 2013 Sep;103(9):e31-42. 42. Stanton C, McMahon D, Mills S. Dairy components, products and human health. In: FAO, editor. Milk and Dairy products in human nutrition. Rome; 2013. p. 207-35. 43. Legrand P, Rioux V. The complex and important cellular and metabolic functions of saturated fatty acids. Lipids. 2010;45(10):941-6. 44. Rosqvist F, Smedman A, Lindmark-Månsson H, Paulsson M, Petrus P, Straniero S, et al. Potential role of milk fat globule membrane in modulating plasma lipoproteins, gene expression, and cholesterol metabolism in humans: a randomized study1. Am J Clin Nutr. 2015 Jul 1;102(1):20-30. 45. Panahi S, Fernandez MA, Marette A, Tremblay A. Yogurt, diet quality and lifestyle factors. Eur J Clin Nutr. 2017 May 2;71(5):573-9. 46. Wang H, Livingston KA, Fox CS, Meigs JB, Jacques PF. Yogurt consumption is associated with better diet quality and metabolic profile in American men and women. Nutr Res. 2013 Jan;33(1):18-26. 47. Bove MI. Consumo de calcio en el Uruguay: del balance nacional a la ingesta en el hogar. In: Uauy R, Carmuega E, Belizán J, editors. El Papel del Calcio y la Vitamina D en la Salud Ósea y Más Allá. 1a ed. Buenos Aires; 2014. p. 37-53. 48. Sánchez NB, Sánchez GM, Salas-Salvadó J. New scientific evidence on the benefits of yoghurt. Reus, Tarragona (Spain); 2016.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 90-98

NOVOPHAR EXAGON

Encare clínico-terapéutico

El pie diabético

– complicación de la diabetes potencialmente invalidante – Dra. Cecilia Lamberti Medica Diabetóloga Pol de pie diabético de la Asociación Española. Montevideo, Uruguay

Resumen. Las lesiones en el pie son importante

causa de morbilidad e incapacidad en el diabético. El pie diabético es una entidad clínica de base neuropática inducida por la hiperglucemia mantenida, en la que previo desencadenante traumático, se produce lesión y/o ulceración del pie.. En el presente artículo se describe la etiopatogenia y la conducta ante la neuropatía, la arteriopatía y la infección, que condicionan la evolución de la entidad. También se formulan recomendaciones para la clasificación y tratamiento de las heridas en el pie diabético.

Abstract. Foot injuries are an important cause of morbidity and disability in diabetes. The diabetic foot is a neuropathic-based clinical entity induced by sustained hyperglycemia, in which after a previous traumatic trigger, injury and/or ulceration of the foot occurs. In the present article the etiopathogenesis and the behavior in front of the neuropathy, the arteriopathy and the infection are described. They condition the evolution of the entity. Recommendations are also made for the classification and treatment of wounds in the diabetic foot.

Palabras clave: pie diabético, arteriopatía, neuropatía, tratamiento de heridas. Key words: diabetic foot, arteriopathy, neuropathy, wound treatment.

Introducción Las lesiones en el pie constituyen una de las mayores causas de morbilidad e incapacidad en las personas con diabetes. Representan la causa más frecuente de ingreso hospitalario con estadías prolongadas y recurrentes, determinando altos costos sanitarios. Se puede definir pie diabético (PD) como una entidad clínica de base neuropática inducida por la hiperglucemia mantenida, en la que con o sin isquemia y previo desencadenante traumático, se produce lesión y/o ulceración del pie. Se estima que la tercera parte de los gastos que genera la diabetes son por pie diabético. El paciente diabético con úlcera, genera 5 veces más gastos que el que no tiene úlcera(1,2). La amputación en personas con diabetes es 10 a 20 veces más frecuente que en no diabéticos(3,4). Cada 30 segundos, en algún lugar del mundo alguien sufre la amputación, total o parcial, de una extremidad inferior como consecuencia de la diabetes(5). La incidencia del pie diabético está aumentando debido al incremento de la prevalencia de diabetes y al aumento de la esperanza de vida en estos pacientes. Es más E-mail: cecilialamberti@hotmail.com

100

frecuente en hombres que en mujeres y más frecuente en diabetes tipo 2 que en diabetes tipo 1(6,7). Entre el 15-25% de los pacientes diabéticos presentarán una úlcera en el pie en su vida, de éstos, 14-24% serán amputados y 28-50% requerirán otra cirugía en los 5 años siguientes(8). En países de ingresos bajos y medios, las úlceras del pie y las amputaciones son más frecuentes que en los países desarrollados(9,10). El 80% de las amputaciones se dan en pacientes con úlceras; de esto surge la importancia del tratamiento preventivo.

Etiopatogenia En la etiopatogenia de la úlcera, la neuropatía ocupa un papel determinante. La presencia de arteriopatía e infección agravan la situación y empeoran el pronóstico. Es clásico decir que el paciente diabético: “se ulcera por la neuropatía, se amputa por la arteriopatía y puede morirse por la infección”.

Neuropatía Dentro de todas las neuropatías que puede desarrollar un paciente diabético, la más frecuente y la determinan-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

Lamberti C

Encare clínico-terapéutico

Figura 1 Estudio de sensibilidad. Monofilamento y diapasón.

te en la patogenia del PD es la polineuropatía sensitivo motora crónica (PND). La prevalencia registrada de la PND en diferentes series oscila entre el 16 y 66%, dependiendo del criterio diagnóstico que se utilice(2,4). Frecuentemente es asintomática, por lo que es importante su búsqueda en el examen clínico. Los criterios clínicos para el diagnóstico de la neuropatía sensitiva incluyen: • síntomas típicos: ardor, dolor punzante, calambres, adormecimiento, alodinia o hiperalgesia, • su presentación es distal y simétrica (en calcetín), frecuentemente aumentan por la noche y mejoran con la actividad física, • signos de déficit neurológico: disminución o abolición de sensibilidad distal (táctil, térmica, vibratoria y dolorosa) y de los reflejos tendinosos. El diagnóstico se puede establecer clínicamente con la existencia de síntomas, más comprobación de dos pruebas al examen: • prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein, (valora sensibilidad táctil), • uso del diapasón de 128 Hz (valora sensibilidad vibratoria) • Tubos frío-calor (sensibilidad térmica) • Elemento punzante (sensibilidad dolorosa) El uso del estudio eléctrico queda reservado cuando la presentación de la PND no es la típica (principalmente motora, unilateral o rápidamente progresiva).

La sensibilidad superficial se estudia con el monofilamento de Semmes-Weinstein, filamento de 10 g que se aplica en la cara plantar de las cabezas de 1º y 5º metatarsiano y cara plantar de 1º dedo. Las zonas deben estar libres de lesiones ulceradas y de hiperqueratosis. Se realiza la presión suficiente para curvar el filamento y la respuesta normal es que el paciente perciba el estímulo. La sensibilidad vibratoria se estudia con el diapasón (128 Hz) en dorso de la falange distal del 1º dedo. La respuesta normal es percibir la vibración durante 9 seg, de 5 a 8 seg se considera hipopalestesia y 4 seg o menos es apalestesia (ver figura 1). En ambas pruebas se debe mostrar al paciente el instrumento y enseñarles el estímulo en otra zona (puño o codo). La prueba se repite 2 o 3 veces, asegurándonos que no vea en el momento que se aplica. También se puede simular que se aplica el instrumento si pensamos que el paciente está simulando la respuesta. La sensibilidad superficial táctil actúa como “protección”, alertándonos ante estímulos potencialmente dañinos. La pérdida de dicha sensibilidad, como presentan los pacientes portadores de PND, los deja vulnerables ante dichos estímulos. La neuropatía motora provoca inicialmente pérdida de tono y atrofia de la musculatura intrínseca del pie. Esto determina desbalance entre músculos flexoextensores del pie, alterando la biomecánica del pie, generando deformidades con zonas de hiperapoyo o roces exagerados (dedos en garra o martillo, hallux valgus).

Figura 2 Formación de la úlcera. Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

101

Pie diabético Ausente Ocasional 0 Frecuente 0 Continuo 0

Leve 1.00 1.33 1.66

Moderado 2.00 2.33 2.66

Severo 3.00 3.33 3.66

Tabla 1 Escala del TSS (Total Symptomatic Score)

Se puntúa 0 si las respuestas son normales y 1 si son patológicas. El reflejo aquileano ausente se puntúa 2 (presente = 0, presente con refuerzo = 1). El valor máximo por pie es 5, total 10. Un valor mayor o igual a 6 predice riesgo de úlcera(11).

Etiopatogenia de la polineuropatía

Figura 3 Ulcera neuropática.

En las zonas de hiperapoyo o roces se forma hiperqueratosis (callos), que por traumatismos repetidos sufren sangrado, y al lesionarse la superficie se genera el inicio de la úlcera (ver figura 2). La neuropatía autonómica determina pérdida de la sudoración, generando piel seca y descamante que puede generar grietas. La úlcera neuropática característica del PD es una úlcera en zonas de hiperapoyo, rodeada de hiperqueratosis, sangrante e indolora (ver figura 3). En el diagnóstico de PND y en el control evolutivo, el grupo de expertos NEUROALAD (de la Asociación Latinoamericana de Diabetes) recomienda emplear cuestionarios validados para cuantificar los síntomas. Proponen 2 para registros de síntomas TSS (ver tabla 1) y VAS (ver tabla 2). A su vez, recomienda el NDS para el registro de los hallazgos al examen físico. La escala del TSS (Total Symptomatic Score), valora frecuencia (ocasional, frecuente o continuo) e intensidad (ausente, leve, moderado o severo) de los siguientes síntomas: • dolor punzante, • dolor urente, • parestesia, • adormecimiento. El TSS, con la suma de los puntos asignados (máximo 14.64) facilita realizar una evaluación de la evolución clínica y la respuesta a los tratamientos. La escala visual del dolor en sus dos tipos (VAS y NAS) posee una graduación visual por color (de verde a rojo) y numérica (de 0 a 10), para identificar los diferentes grados del dolor que experimenta el paciente con neuropatía (mínimo = no dolor; máximo = dolor intolerable). En la Neuropaty Disability Score (NDS) se evalúan vibraciones, sensibilidad térmica, táctil y reflejo aquileano. 102

La polineuropatía es una de las complicaciones microangiopáticas de la diabetes. La repercusión de la hiperglucemia sobre los microvasos que irrigan los nervios sería la desencadenante de la PND. La hiperglucemia sostenida produce anormalidades moleculares por el aumento en la oxidación de glucosa y lípidos, generando así la formación de productos avanzados de la glicación (AGE, RAGE) y stress mitocondrial. Esto ocasiona un elevado stress oxidativo que daña el endotelio y genera disfunción vascular además de una elevada producción de factores procoagulantes. Las alteraciones principales son la reduplicación de la membrana basal, y la oclusión vascular que altera la barrera entre las fibras nerviosas, los microvasos del endoneuro y del perineuro(12). El patrón histopatológico es el descenso en la densidad de las fibras de predominio sensitivas, con degeneración axonal, desmielinización y remielinización(13).

Tratamiento de la polineuropatía Como en toda repercusión crónica de la diabetes, lograr un control metabólico óptimo es el mejor tratamiento, tanto para disminuir los síntomas como para enlentecer la evolución de la polineuropatía. Los fármacos que disponemos son: • Acido tióctico. Se administra en dosis de 600 a 1800 mg/día. Existen evidencias en las que el uso del antioxidante ácido alfa lipoico (ácido tióctico) a largo plazo, enlenteció la evolución de las lesiones nerviosas. Los efectos beneficiosos sobre los síntomas y los déficits de la PND, se producirían, entre otros mecanismos, por la reducción del estrés oxidativo celular y sus consecuencias a nivel del endotelio microvascular(11,14-17). Como tratamiento sintomático del dolor se usan antidepresivos y anticonvulsivantes. • Amitriptilina: Los tricíclicos llevan más de 30 años en el tratamiento de la PDN dolorosa. La amitriptilina se indica con dosis de inicio a partir de 25 a 150 mg, de preferencia en la noche debido a que puede ocasionar somnolencia. Su dosis media suele ser

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

Lamberti C

de 100 mg. Presenta frecuentes eventos adversos secundarios de tipo colinérgicos especialmente en pacientes mayores de 60 años; está contraindicada en glaucoma, hiperplasia prostática o arritmias cardiacas. Se debe tener presente su efecto de hiperorexia en los pacientes con obesidad(13,19,20). • Duloxetina. Se administra en dosis de 60-120 mg/ día. Es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Actualmente es considerada de primera línea por su efectividad y menores efectos colaterales. Se recomienda su empleo en dosis iníciales de 30 mg, observándose así una reducción en el efecto secundario de náuseas. • Pregabalina. Se administra en dosis de 75-600 mg/ día. Es un análogo de la gabapentina, es considerada en primera línea de tratamiento. Los efectos adversos son somnolencia, mareos y náuseas(11).

Artropatía de Charcot La artropatía neuropática afecta a pacientes diabéticos portadores de polineuropatía y buena vascularización. Se caracteriza por fragmentación y destrucción ósea y articular que puede llevar a severas deformidades de pie y tobillo. La patogenia de la artropatía de Charcot es discutida e incierta. Se presenta en pacientes con diabetes de larga evolución, mal control metabólico y con neuropatía periférica. Se cree que la base de la artropatía de Charcot es la neuropatía autonómica que provoca vasodilatación, con aumento de la vascularización del hueso, formación de shunts arteriovenosos y una respuesta inflamatoria exagerada que produce activación de osteoclastos, con

Encare clínico-terapéutico disminución de la actividad osteoblástica. Esto determina fragilidad ósea que ocasiona fracturas y luxaciones ante traumatismos mínimos que pasan desapercibidos, ya que se trata de pacientes que han perdido la sensibilidad protectora y no sienten dolor. La historia natural del pie de Charcot recorre 3 etapas descriptas por Eichenholtz: al inicio, desintegración ósea y destrucción articular, pasando luego a una etapa de neoformación ósea, hasta llegar a la consolidación(21,22).

Etapa I: desarrollo y fragmentación Se caracteriza por edema, aumento de la temperatura cutánea y rubor. Se puede confundir con un proceso infeccioso, la radiografía puede ser normal o haber comenzado ya la etapa de fracturas y luxaciones. Esta etapa dura de 3 a 4 meses. Se puede diferenciar de un proceso infeccioso al elevar el miembro por 5 minutos, en el Charcot disminuye el rubor y en el proceso infeccioso no. Además, en el Charcot habitualmente no hay heridas.

Etapa II: coalescencia Corresponde al comienzo del proceso reparador. Clínicamente desaparece el rubor y disminuye el edema y el calor. Radiológicamente aparece neoformación ósea y reacción perióstica; aparecen puentes entre los fragmentos óseos y las articulaciones destruidas y esclerosis ósea. Ya no hay más destrucción y predomina el proceso reparador. Esta etapa dura de 8 a 10 meses.

Valoración de la sensibilidad dolorosa semicuantitativa consensuada

Tabla 2 Escala Visual Analógica del Dolor (VAS) Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

103

Pie diabético

Etapa III: consolidación Está caracterizada por consolidación y curación. Clínicamente desaparece el calor. Radiográficamente hay maduración del callo de fractura y remodelación ósea. El pie queda muchas veces deformado con prominencias óseas en el sector plantar y en los bordes interno y externo. El tratamiento del pie de Charcot, consiste en reposo del pie, inmovilizándolo. En las primeras etapas se hace con yeso de contacto total, no permitiendo apoyo, hasta que desaparezca el rubor (3 o 4 meses). Luego se puede usar una férula CROW (Charcot Restraint Orthotic Walker) con la que se autoriza a caminar; se mantiene hasta que desaparezca el calor y la radiología muestre consolidación.

Arteriopatía La isquemia puede contribuir en 30 a 40% a la aparición de úlceras y en mayor medida a la existencia de infección. Dificulta también los mecanismos de cicatrización y disminuye la llegada de antibióticos al sitio de infección. La presencia de isquemia crítica en un paciente diabético se asocia con 15 a 20% de mortalidad y un riesgo de amputación de 40%. La enfermedad vascular en MMII de pacientes diabéticos es más precoz, más distal y difusa que en pacientes no diabéticos(23). Hasta 60% de los diabéticos tienen oclusión de arterias metatarsianas, en cambio la incidencia de oclusión aortoilíaca es similar que en pacientes no diabéticos. Se detecta enfermedad arterial periférica en 22% de diabéticos de un año de evolución y hasta 50% de los diabéticos con más de 10 años de diagnóstico. Dada la coexistencia con neuropatía, es frecuente que la arteriopatía no sea dolorosa, por lo que la ausencia de claudicación intermitente no la descarta. El examen clínico en general encuentra un pie delgado, pálido, con alopecía, de piel fina, frío y con ausencia de pulsos distales (pedio y tibial posterior). Para confirmar y valorar la arteriopatía se debe realizar un ecodoppler que, de ser portátil, permite calcular el ITB (Indice Tobillo/Brazo) en el momento de la consulta. El resultado normal es 0,90-1; valores menores a 0,9 indican presencia de arteriopatía leve–moderada y si el resultado es menor de 0,4, de grado severo(24). Si bien el valor diagnóstico del ITB tiene una sensibilidad del 95% y especificidad del 99% para una lesión estenótica de más del 50% de la luz, el estudio “gold standard” es la arteriografía con contraste. Las úlceras isquémicas se localizan más frecuentemente en falanges distales de los dedos, en el borde externo 104

Figura 4 Ulcera isquémica.

del pie y en el sector pretibial. La úlcera isquémica no tiene hiperqueratosis perilesional (ver figura 4). El tratamiento de la arteriopatía es médico con estatinas, AAS -ácido acetilsalicílico- y cilostazol y quirúrgico. El tratamiento quirúrgico puede ser convencional (bypass venosos o protésicos), o endovascular (angioplastia con colocación de Stent).

Infección Las infecciones del pie constituyen la infección de partes blandas más frecuente en el diabético y pueden llevar a osteomielitis, amputación o a la muerte(26). El espectro de infecciones va desde la celulitis localizada a infecciones profundas con fascítis necrozante y/u osteomielitis. La presencia de inflamación local, supuración o crepitación sugiere infección, pero su ausencia no la descarta y puede observarse osteomielitis bajo una úlcera no inflamatoria. Síntomas sistémicos como fiebre, al igual que leucocitosis, sólo se presentan en un tercio de los casos de infección. La hiperglicemia en cambio, es común(27). La neuropatía predispone a la infección al permitir puertas de entrada como úlceras plantares. En ausencia de úlceras, el 60% de las infecciones comienza en los espacios interdigitales, seguido de la región periungueal en 30% y el restante 10% en otras zonas(28). El diagnóstico de infección es clínico y se establece con la presencia de exudado purulento más dos de los siguientes signos inflamatorios: • rubor perilesional mayor de 0,5 cm del borde de la herida, • calor, • dolor, • edema. Los agentes participantes en la infección del pie diabético varían según se trate de una infección superficial o profunda. Las infecciones superficiales agudas (úlcera no complicada) adquiridas en la comunidad y sin trata-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

ALFA FM

Pie diabético

miento antibacteriano previo son, en su mayoría, monomicrobianas, aislándose principalmente Staphylococcus aureus meticilinoresistente (SAMAR) y meticilinosensible (SAMAS) y Estreptococo beta hemolíticos (EBH) del grupo A o B (S. pyogenes o S. agalactiae)(30). La toma de cultivo de superficie con hisopo no debe realizarse ya que tiene un escaso valor predictivo del germen causal y no diferencia colonización de infección(31). Las infecciones profundas y/o crónicas son polimicrobianas en más de 50% de los casos, con participación promedio de 2 a 3 agentes. A los cocos Gram positivos de las infecciones superficiales, se agregan bacilos Gram negativos en los multitratados y gérmenes anaerobios. El tratamiento entonces deberá ir dirigido a los gérmenes habituales SAMAS, SAMAR, EBH anaerobios(32). En pacientes hospitalizados y/o con tratamiento antimicrobiano previo, se agregan otras bacterias de mayor resistencia a antibacterianos tales como S. aureus meticilina-resistente, Enterococcus spp (especialmente con uso previo de cefalosporinas) y bacilos Gram negativos no fermentadores (Pseudomonas spp. y Acinetobacter). El cultivo de una herida infectada puede identificar el o los agentes etiológicos causantes de la infección en el pie diabético, pero sólo si las muestras son tomadas apropiadamente.

Las indicaciones para una óptima toma de las muestras son las siguientes: • las úlceras sin evidencias clínicas de infección, no deben ser cultivadas(27), • las muestras deben ser obtenidas por raspado del tejido del fondo de la úlcera, luego del lavado y desbridamiento, con hoja de bisturí estéril, y/o por biopsia de tejidos profundos(33), • las muestras obtenidas por punción aspirativa con jeringa, (punción con aguja fina entrando por piel sana) también son útiles para diagnóstico bacteriológico. La demostración de Osteomielitis (OM)(34) es importante para decidir la duración de la terapia antibiótica y/o la necesidad de tratamiento quirúrgico. Las maniobras quirúrgicas necesarias van desde desbridamiento de la úlcera, drenaje de abscesos con o sin resección del hueso afectado hasta amputación menor o mayor. Más del 66% de los pacientes con úlcera tienen osteomielitis y en alrededor del 30% ésta es aparente clínicamente por la presencia de inflamación y hueso visible en el fondo de la úlcera. Cuando hay hueso visible en la úlcera, el valor predictivo es superior a 90% en el diagnóstico de osteomielitis. De igual manera el “boneprobe” (golpear con un estilete romo el fondo de la úlcera para sentir el hueso), tiene valor predictivo similar, sensibilidad de 66% y especificidad de 84%(35).

LIBRE

106

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

Lamberti C

Por lo tanto, la evaluación clínica de una úlcera diabética debe incluir la adecuada inspección, palpación y sondeo con estilete romo para determinar la profundidad de la úlcera y eventual compromiso óseo, la existencia de celulitis o abscesos, crepitación, secreción y necrosis. La determinación clínica de la profundidad, extensión, localización, aspecto, temperatura, olor y color son elementos clínicos diagnósticos irreemplazables. De los parámetros inflamatorios, la VES tiene valor predictivo diagnóstico por encima de 70 mm/h, la PCR tiene alto poder si es negativa (menor a 15) para descarte de OM. La procalcitonina alta es inespecífica, pero valores por debajo de 0,5 ug/mL la descartan. La radiología simple permite detectar la presencia de gas (por infección anaerobia), o bien alteraciones óseas como desmineralización, osteolisis, reacciones periósticas o reabsorción periarticular, sugerentes de osteomielitis. Las imágenes radiológicas son tardías, por lo que su ausencia no descarta la OM. La Rx se repetirá en la evolución, y la constatación de lesiones no debe hacer pensar en agravación o inefectividad del tratamiento instituido. Una lesión lítica característica sólo es visible cuando del 30 al 50% del hueso ya fue destruido (± 2 semanas). Las radiografías tienen una sensibilidad del 55% y una especificidad del 75%(36). Otras técnicas diagnósticas para osteomielitis son: • Centelleografía ósea: con Tc99 el diagnóstico adquiere una sensibilidad del 85% y especificidad del 50%, si se hace con leucocitos marcados con IN111 se obtiene una mayor especificidad. • Resonancia nuclear magnética: es el mejor método de imagen no invasivo para el diagnóstico de osteomielitis, tiene una sensibilidad de 99% y especificidad de un 81%. • Biopsia ósea: es el patrón de oro para el diagnóstico de osteomielitis. Establece el diagnóstico definitivo e identifica el agente etiológico(35-37).

Clasificación de la infección Se describen varias formas de clasificar la infección en el pie diabético. Describimos aquí la más aceptada que es la de la IDSAIGWDF (Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosa y Grupo Internacional de trabajo en Pie Diabético IDF), que clasifica la infección en 4 grados: • Grado 1: sin infección. • Grado 2: infección LEVE, compromiso superficial (piel y tejido subcutáneo) y celulitis menor a 2 cm. • Grado3: infección MODERADA, compromiso profundo (músculo, tendón o hueso), linfangitis, abscesos y celulitis mayor a 2 cm. • Grado4: infección SEVERA, toxicidad sistémica.

Encare clínico-terapéutico En la mayoría de los casos la elección del esquema antibiótico es empírica, basada en la flora que habitualmente participa en cada tipo de infección. Esto es especialmente válido en infecciones severas con amenaza de amputación y/o riesgo vital en que el tratamiento debe iniciarse de inmediato(38-40).

Tratamiento Según la clasificación descrita, se plantean los tratamientos descritos a continuación:

Grado 2 - infección leve: • Cefradina 1 g c/8 h o ampicilina–sulbactam 750 mg c/8 h. • Duración: 10 días.

Grado 3 - infección moderada: Terapia inicialmente I/V y luego V/O. • Internación domiciliaria u hospitalaria. • Duración 14 a 28 días. • Primera línea: ciprofloxacina 400 mg c/8 h + ampicilina–sulbactam 3000 mg c/8 h (o clindamicina 600 mg c/8 a 6 h). • Segunda línea: moxifloxacino 400 mg c/24 h.

Grado 4 - infección severa: • Ceftriaxona 2 g c/12 h, o ceftazidima 1 g c/6 h, o meropenem 1 g c/8 h, o lmipenem 500 mg c/8 h. • Clindamicina 1,2 g c/12 h, o moxifloxacina 400 mg c/24 h, o vancomicina 1 g c/12 h, o teicoplanina 400 mg c/12 h. Existe controversia respecto de la necesidad de proporcionar cobertura antibacteriana a todos los microorganismos aislados en infecciones polimicrobianas y del verdadero rol patógeno de cada uno de los agentes. Aún cuando todos los agentes aislados participen en la infección, no es claro que el esquema antiinfeccioso deba cubrir a cada uno de los agentes, ya que en infecciones polimicrobianas existe interdependencia sinérgica entre microorganismos, de tal manera que algunos proporcionan las condiciones ambientales y metabólicas que permiten el desarrollo de los otros. Por lo tanto, la cobertura antimicrobiana apropiada, mediante la eliminación de las especies sensibles, puede llevar también a la erradicación de otras especies. La duración del tratamiento antibiótico es variable según la severidad de la infección. Debe mantenerse por 10 a 14 días en las infecciones leves y moderadas sin compromiso óseo. En infecciones moderadas en que se ha iniciado terapia intravenosa, se puede hacer “switch” a antibacterianos orales para completar el período de cobertura recomendado. En infecciones severas el tratamiento debe mantenerse durante 14 a 28 días o más, según la evolución clínica. En

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

107

Pie diabético

caso de osteomielitis, si se han resecado los fragmentos óseos comprometidos o se ha efectuado amputación, los plazos indicados son suficientes. Si la cirugía no es radical, el tratamiento debe mantenerse durante 6-8 semanas y debe ser guiado por los resultados bacteriológicos.

Clasificación de heridas y su tratamiento Se han propuesto diferentes sistemas de clasificación de las heridas en el pie diabético; sin embargo, ninguno es universalmente aceptado como tampoco validado prospectivamente(25). La más difundida y utilizada es la clasificación de Wagner que establece 6 grados de acuerdo a la profundidad de la úlcera: • Grado 0: pie de alto riesgo, sin herida o úlcera. • Grado I: herida o úlcera superficial. • Grado II: herida o úlcera profunda, compromiso de tendones. • Grado III: herida o úlcera con compromiso óseo. • Grado IV: gangrena localizada. • Grado V: gangrena del pie. Otra clasificación usada es la de Texas, que establece los mismos 4 primeros grados 0-3 de la clasificación de Wagner según la profundidad, pero agrega 4 estadios A; B; C y D, según presenten: • A= sin infección, sin isquemia. • B= con infección, sin isquemia. • C= sin infección, con isquemia. • D= con infección, con isquemia.

Recomendaciones generales Corresponde destacar la importancia del trabajo en equipo y el rol de la educación en la prevención y tratamiento del pie diabético. El tratamiento del pie diabético exige un equipo multidisciplinario que incluye: cirujano vascular, traumatólogo, podólogo, diabetólogo, infectólogo, enfermera y técnico ortopedista. La hiperglucemia mantenida favorece la infección, aumenta la hipoxia de los tejidos y retarda la curación de las heridas, por eso hay que intervenir en el tratamiento para lograr mejorar el control metabólico por lo que a menudo se inicia insulina. En cuanto al tratamiento de la úlcera se debe disminuir la presión sobre ella, lo que se logra indicando reposo con pierna en alto, disminuyendo al mínimo el apoyo y resección de los bordes hiperqueratósicos de la úlcera. La curación, inicialmente diaria, consiste en el debridamiento, lavado con suero fisiológico y cura plana. Existen diferentes tipos de apósitos para curaciones, pero no hay ningún trabajo que demuestre mejor resultado que el tratamiento referido. También existen en el mercado diferentes debridantes químicos, sin embargo en la mayoría de los casos se prefiere el debridamiento con el bisturí. Desde el año 1998 el Consenso Internacional de Pie Diabético define: “pie de riesgo en un paciente diabético como el pie con mayor probabilidad de sufrir infección, ulceración y por lo tanto amputación”.

Bibliografía 1. Driver VR, Fabbi M, LaveryLA, et al. The costs of diabetic foot: the economic case for thelimb salvage team.JVascSurg2010; 52(3 Suppl): 17S-22S. 2. Boulton AJ, Vileikyte L, RagnarsonTennvall G, et al. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719-24. 3. Moxey PW, Gogalniceanu P,Hinchliffe RJ, et al. Lowerextremity amputations–a review of global variability inincidence.Diabetic Medicine 2011; 28: (10)1144-53. 4. Boulton AJM, Armstrong DG, Albert SF, et al. Comprehensive foot examination and risk assessment. Diabetes Care 2008; 31: 1679-85. 5. International Diabetes Federation and the International Working Group on the Diabetic Foot.Time to Act: Diabetes and Foot Care. The Netherlands. International Diabetes Federation, 2005. 6. Apelqvist J, Bakker K, van Houtum WH, et al. International consensus and practical guidelines on the management and the prevention of the diabetic foot. International Working Group on the Diabetic Foot. Diabetes Metab Res Rev 2000;1Suppl 1: S84-92.

108

7. Zhang P, Lu J, Jing Y, et al. Globalepidemiology of diabetic foot ulceration: a sytematic reviewand meta-analysis.Ann Med 2016; 49: 106-16. 8. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic foot ulcers and their recurrence. N Engl J Med. 2017; 376(24):2367-75. 9. Bobirce F, Mihalache O,Georgescu D, et al. The newprognostic-therapeutic index fordiabetic foot surgery-extendedanalysis.Chirurgia 2016;111: 151-5. 10. Félix Escaño Polanco F M ,Odriozola A, DavidsonJA. Guía práctica en el manejo de la neuropatía diabética. NeuroALAD 2014. 11. Dyck PJ & Thomas PK. 28. Diabetes Neuropathy 1999; 290-293. 12. Dyck PJ, et al. Fiber loss is primary and multifocal in sural nerves in diabetic polyneuropathy. Ann Neurol 1986; 19:425, 1986. 13. Ziegler D, Hanefeld MH, Ruhnau KJ, et al. 56. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alfalipoic acid. A 7 mounth

multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). Diabetes Care 1999;22:1296-1301. 14. Ametov S, Barinov A, Dyck PJ, et al. The 57. sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha lipoic acid: The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003;26:770. 15. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. 57 (1) Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidantalpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004; 21:114-21. 16. Ziegler D, Low P, Litchy WJ, et al. Efficacy 57(2) and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy; The NATHAN trial. Diabetes Care. 2011;34:2054-60. 17. Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. 60. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: 589-596. 18. Max MB, Lynch SA, Muir J et al; Effects 61. ofdesiprimine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in daibetic neuropathy. N Eng J Med 1992;326:12501256.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

Encare clínico-terapéutico

Lamberti C

Se citan como elementos de riesgo: el sexo masculino, obesidad, enfermedad de más de 10 años de evolución, mal control metabólico, dificultad en el autocuidado (por edad avanzada, dificultad visual o motora), dificultad económica y de acceso a la asistencia médica. A nivel del pie son factores de riesgo: antecedente de úlcera o amputación previas, neuropatía periférica, enfermedad vascular periférica, deformidades en los pies, lesiones en la uñas y uso de calzado inadecuado. El Grupo Internacional de Trabajo en Pie Diabético (IWGDF-IDF) establece una estadificación en 4 niveles de riesgo y establece con qué frecuencia debe el médico examinar los pies de los pacientes en cada nivel. • Nivel 0, corresponde al paciente sin neuropatía, el control anual es el indicado • Nivel 1, cuando existe neuropatía, control cada 6 meses • Nivel 2, además de neuropatía existe deformidades óseas o arteriopatía. El control debe ser cada 3 meses. • Nivel 3, cuando existe antecedente de amputación o úlcera previa. El control debe ser mensual. Establecido el nivel de riesgo del paciente se debe insistir en el tratamiento preventivo que consiste en: • lograr buen control metabólico. • evitar zonas de hiperapoyo: űű indicación de plantillas, űű zapato adecuado. • tratamiento precoz de lesiones preulcerativas (control mensual con podólogo): űű hiperqueratosis, űű patología de uñas,

• educación al paciente y familiar. Se debe educar al paciente y familiar en los cuidados diarios que deben seguir: • inspección diaria de los pies e inspección y palpación diaria del interior del zapato (de ser necesario, uso de espejo para ver planta del pie). • higiene diaria y buen secado. Insistir en uso de toalla seca para el secado interdigital. • lubricación de la piel, excepto zona interdigital. • cambio diario de medias tratando que éstas sean sin costuras y blancas (fácil visualización si hay sangrado o exudado). • concurrir al podólogo, o en su defecto realizar corte de uñas recto. Insistir en los cuidados y explicar que nunca debe: • caminar descalzo (ni siquiera en su casa y menos en la playa). • usar zapato abierto, o sin medias (cualquier traumatismo va a ser menor si el pie está protegido con un calzado). • usar bolsa de agua caliente ni calienta cama. • usar callicidas. El calzado debe permitir que el pie no tenga roces, debe ser de caja alta y ancha, sin costuras, con contrafuerte firme, suela ancha, con amortiguación y en mecedora anterior (si tolera, también posterior). El calzado deportivo reúne todas estas características por lo que lo hace el calzado más adecuado para el paciente diabético. Recibido: 30/04/18 Aprobado: 16/05/18

Bibliografía 19. Attal N, Cruccu G, Haanpää m, 62. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neurophatic pain. Eur J Neurol 2006; 13: 1153.1169. 20. Purewal TS, (1995). Diabetic foot. Diabetes Care 18:377-381. 21. Edmonds ME.(1982).Treatment of neurophatic painDiabetologia 22:9-15. 22. Slovenkai M. Foot problems in diabetes. Med Clin North Am 1998; 82 (4): 949-71. 23. American Diabetes Association. Peripheral arterial disease in people with diabetes.Consensus statement. Diabetes Care 2003;26: 3333-3341. 24. American Diabetes Association. Consensus development conference on diabetic foot wound care. Diabetes Care 1999; 22 (8): 1354-60. 25. Joshi N, Caputo G, Weitekamp M, Karchmer A. Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1999; 341 (25): 1906-12. 26. Caputo G, Cavangh P, Ulbrecht J et al. Current concepts: assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 1994; 331: 854-60.

27. Bridges R, Deitch E. Diabetic foot infections. SurgClin North Am 1994; 74 (3): 537-55. 28. Giglio M, Fernandez A, Correa L et al. Exploración microbiológica del pie diabético infectado. Rev Chil Infect 1998; 15 (2): 91-8. 29. Lipsky B, Berendt A. Principles and practice of antibiotic therapy of diabetic foot infections. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16 (Suppl 1): 42S-46S. 30. Lipsky B. Evidence-based therapy of diabetic foot infections. ImmunolMedMicrobiol 1999; 26: 26776. 31. Lipsky B, Berendt A. Principles and practice of antibiotic therapy of diabetic foot infections. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16 (Suppl 1): 42S-46S. 32. Newman L, Waller J, Palestro C et al. Unsuspected osteomyelitis in diabetic foot ulcers. Diagnosis and monitoring by leukocyte scanning with indium-111 oxyquinoline. JAMA 1991; 266 (9): 1246-51. 33. Grayson M, Gibbons G, Balogh K et al. Probing to bone in infected pedial ulcers. A clinical sign of underlying osteomyelitis in diabetic patients. JAMA 1995; 273 (9):721-30.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 100-109

34. Yuh W, Corson J, Baraniewski H et al. Osteomyelitis of the foot in diabetic patients: evaluation with plain film, 99mTc - MDP scintigraphy and MRI imaging. Am J Roentgenol 1989; 152 (4): 795-800. 35. International Consensus Group on theDiabetic Foot and Practical Guidelines on the Management and the Prevention of the DiabeticFoot, Versions 1999, 2003, 2007.Amsterdam. 36. A Delcourt, D Huglo, T Prangeres, H. Bentiche, FDevemy, D Tsirtsikoulou, M Lepeut, P. Fontaine,M Steinling. Comparison between Leukoscan. 37. (Sulesomab) and Gallium-67 for the diagnosis ofosteomyelitis in the diabetic foot. Diabetes Metab.2005 Apr; 31(2):125-133 38. Benjamin Lipsky. Infectious problems on the foot in diabetic patients. The Diabetic Foot 6 thedition, Mosby: 2001 pp 467-480. 39. Lipsky B, Berendt A. Principles and practice of antibiotic therapy of diabetic foot infections. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16 (Suppl 1): 42S-46S 40. Lipsky B. Evidence-based therapy of diabetic foot infections. ImmunolMedMicrobiol 1999; 26: 267-76.

109

Sección

Experiencias traumáticas

y sus consecuencias sobre las personas Dr. Alvaro D’Ottone Médico Psiquiatra. Ex Profesor Adjunto de Clínica Psiquiátrica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. Experimentar un traumatismo psíquico

significa verse expuesto a una situación con dolor psíquico intenso y que no siempre la persona podrá “metabolizar” adecuadamente. En el presente artículo se analizan los cuadros clínicos que se agrupan actualmente como “trastornos relacionados con traumas y factores de estrés” en el DSM-5 y los cuadros correspondientes en el CIE10, describiendo sus características y posibilidades terapéuticas. Se destaca la importancia de incluir en la anamnesis la detección de eventos traumáticos, que no siempre los pacientes comunican espontáneamente, así como detectar quejas somáticas o emocionales difusas que evidencien uno de estos trastornos.

Abstract. A psychic trauma means to be exposed to a situation in which intense psychic pain may be present, and that the person will not always be able to “metabolize” properly. In this article we analyze the clinical situations that are currently grouped as “disorders related to traumas and stress factors” in the DSM-5 and the corresponding in the ICD-10, describing their characteristics and therapeutic possibilities. We highlight the importance of including in the anamnesis the detection of traumatic events, which patients do not always communicate spontaneously, and also to detect somatic or diffuse emotional complaints evidencing one of these disorders.

Palabras clave: trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, burnout médico. Key words: acute stress disorder, post-traumatic stress disorder, medical burnout.

Introducción Décadas atrás se solía hablar de “reacción” como el proceso por el cual, como consecuencia de una situación traumática o estresante, puntual o prolongada, se generaba un cuadro clínico clásico -tal como una psicosis o un trastorno del ánimo- . Se hablaba entonces de “reacción paranoide”, “reacción depresiva”, etc. O sea, el sustantivo “reacción” se adjetivaba con el formato del síndrome clínico. Con el tiempo, este enfoque que ponía en primer plano el hecho supuestamente etiológico, dio paso a otra conceptualización: los síndromes psiquiátricos pasan a ser descritos en su fenomenología, es decir en su estructura sintomática y en lo que cada uno expresa en tanto déficit de las funciones psíquicas. El síndrome es lo sustantivo; como en el resto de la medicina, el paso siguiente es preguntarse por la causa y por los detonantes. E-mail: doto@netgate.com.uy

112

Así, por ejemplo, un episodio depresivo puede obedecer a una alteración estructural del cerebro (tumor frontal, encefalopatía vascular) o a disfunciones de las redes neuronales que por ahora no estamos en condiciones de comprender. Ello es lo que ocurre en el trastorno depresivo mayor, diagnóstico que implica la exclusión de causas neurológicas y demás causas médicas; pero en cualquiera de los casos, situaciones ambientales (los llamados estresores) pueden haber jugado un papel en el desencadenamiento, mantenimiento y/o falta de respuesta a la terapéutica. Algunos cuadros clínicos, sin embargo, dan la clara impresión de que no estarían presentes si no hubiera ocurrido previamente una noxa ambiental, una circunstancia en el entorno de la persona que produjo una ruptura del equilibrio psíquico. Estos cuadros se agrupan actualmente como “trastornos relacionados con traumas y factores de estrés” en el manual de diagnóstico más utilizado internacionalmente, el Manual Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Psiquiátrica Norteamericana, quinta edición, 2013 (“DSM-5”)(1).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

Puesta al día

D’Ottone A Los referidos cuadros incluyen 5 entidades clínicas: • Trastorno de estrés agudo, • Trastorno de estrés postraumático (“TEPT”), • Trastorno adaptativo, • Trastorno de apego reactivo, • Trastorno de relación social desinhibida. Los dos últimos son propios de la infancia, mientras que los tres primeros pueden registrarse a cualquier edad. A su vez, la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, décima edición (CIE-10)(2), en lugar del trastorno de estrés agudo, propone un síndrome que llama “Reacción a estrés agudo”, y que a nuestro juicio traduce una realidad clínica diferente, por lo cual también incluiremos su descripción. La CIE-10 expone los trastornos de estrés postraumático y adaptativo, con igual denominación que el DSM-5, y descripciones análogas a las de este. Los dos trastornos propios de la infancia, están aproximadamente representados en ella en el capítulo de psiquiatría infantil, con los nombres de trastorno de vinculación de la infancia reactivo y trastorno de vinculación de la infancia desinhibido. Pero antes de describir las entidades, reveamos los conceptos subyacentes. La palabra trauma es de raíz indoeuropea (“treə”) que significa atravesar o agujerear. En griego, τραῦ-μα significa “herida”. En medicina, “sufrir un traumatismo” es recibir una dosis repentina y excesiva de energía (en particular, mecánica) que altera la estructura o la función corporal. En relación a lo mental, sufrir un traumatismo psíquico significa verse expuesto a una situación que, por su connotación negativa y su intensidad, exigirá un modo de procesamiento en que el dolor psíquico intenso no estará ausente, y que por otra parte no siempre se podrá “metabolizar” adecuadamente.

Estrés Desde los trabajos clásicos de Hans Selye(3), la fisiología y la medicina tomaron nota que las agresiones a la homeostasis del organismo encuentran en el estrés un “programa” de respuesta preestablecido, que permite la adaptación, pero que tiene costos en la economía psíquica y física. Así, “estrés” alude a la noxa, pero también a su respuesta (respuesta o reacción de estrés). Tal reacción implica cambios fisiológicos ante trauma agudo o peligro de trauma. El eje de la respuesta es la preparación para el combate o la huida, a través de la descarga adrenérgica y la respuesta suprarrenal. Estas determinan cambios: • Psíquicos: miedo, focalización de la atención.

Figura 1

• Orgánicos: cardiovasculares, respiratorios, inmunitarios (los linfocitos tienen receptores adrenérgicos, en densidades variables). La respuesta aguda de estrés establece una nueva homeostasis, adaptativa y transitoria. Pero la continuidad de la situación estresante (por presencia real o por reviviscencia) genera una cronificación de la nueva homeostasis, llamada carga alostática (ver figura 1). La hiperactividad crónica de los sistemas adrenérgico y suprarrenal, reconfiguran el estado cerebral, cardiovascular e inmunitario. En particular, la estimulación corticoidea crónica del hipocampo condiciona pérdida neuronal. Esto se ha demostrado en personas con depresión crónica, y en veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático. Posiblemente el mecanismo sea por inhibición de la captación de glucosa, lo cual torna a las neuronas más vulnerables a la acción de radicales libres. Tres trastornos psiquiátricos incluyen en su nombre el término “estrés”: • Reacción de estrés agudo (CIE-10), • Trastorno de estrés agudo (DSM-5) y • Trastorno de estrés postraumático (DSM-5 y CIE-10). En los tres, los agentes desencadenantes son situaciones traumáticas súbitas y graves. Todas las personas experimentan traumatismos emocionales: duelos, pérdidas, frustraciones y agresiones, son los más comunes. Es muy difícil establecer qué es normal y qué no lo es, en la respuesta inicial a los traumatismos psíquicos. Edad, sexo, situación de vida, y especialmente pautas culturales son variables a tener en cuenta. Sin embargo, la mayoría no desarrolla un trastorno ulterior. Habitualmente, el procesamiento emocional exitoso de un hecho traumático, pasa por una serie de etapas. En la fase inmediata, o fase de impacto, la persona permanece embotada durante los primeros días; puede experimentar alguno o varios de los siguientes tipos de reacción: miedo a que vuelva a ocurrir el suceso, embotamiento mental, confusión y negación de que el hecho haya ocurrido. Luego, en la llamada fase de crisis, pueden alternar síntomas de negación, estado de hiperalerta, síntomas físicos como fatiga, mareo, cefaleas o náusea, y síntomas

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

113

Experiencias traumáticas y sus consecuencias sobre las personas

psíquicos como rabia, irritabilidad, repliegue social o apatía; suele existir enojo contra aquellos que se siente que podrían haber dado una respuesta de protección o evitado el daño. Esto último puede recaer incluso sobre el ser querido que fue la víctima de ese daño. Posteriormente aparecen autorreproches, tristeza, y abatimiento. Finalmente el suceso traumático queda integrado a la historia personal como un hecho doloroso, pero el individuo deja de estar centrado en lo ocurrido. Este procesamiento “normal” de un evento traumático grave puede sin embargo no ocurrir en algunas personas; se constituyen en estos casos los cuadros clínicos del trastorno de estrés agudo y/o el trastorno de estrés postraumático. La vulnerabilidad al estrés tiene condicionantes genéticas; por ejemplo, se conoce que los alelos “l” o “s” del gen del transportador de serotonina, parecen conferir mayor o menor resiliencia, respectivamente, al desencadenamiento de episodios depresivos tras exposición a estrés. La vulnerabilidad también se relaciona a las capacidades de afrontamiento ligadas al tipo de personalidad, a la historia de vida, y a factores situacionales como debilidad o agotamiento. En el trastorno de estrés, ya sea agudo o postraumático, se entiende que el agente traumático es de gran envergadura; según el DSM-5 la persona puede haber experimentado sobre sí misma una amenaza de muerte, o también (de hecho o como amenaza) lesión grave o violencia sexual. También puede no haber sido víctima directa, sino haber sido testigo de muertes violentas, lesiones o violencia sexual; o puede haber tenido la noticia de que tales hechos han ocurrido a un ser querido; o estar expuesta repetidamente a detalles repulsivos del suceso. Se considera que tales hechos causarían por sí mismos malestar intenso en casi todas las personas. La clasificación internacional de enfermedades (CIE-10) es más laxa en la definición de “suceso traumático” y lo expresa así: “…un acontecimiento súbito y devastador, físico, psíquico, patrimonial, etc.”.

Reacción de Estrés Agudo (CIE-10) Es la clásica “crisis nerviosa” o “estado de shock”. Como se verá, algunos de los síntomas que se describen están incluidos en la descripción que hacíamos más arriba del procesamiento normal de un hecho traumático. En el trastorno, los síntomas aparecen de inmediato o al poco rato del suceso; y el curso es breve, mejorando en pocas horas cuando es posible apartar a la persona de la circunstancia estresante, y si por el contrario esta es continua o irreversible, los síntomas comienzan a 114

apagarse después de 24 a 48 horas y son mínimos al cabo de unos tres días. En el inicio ocurre a menudo un estado de embotamiento, con estrechamiento de la atención, incapacidad para asimilar estímulos, desorientación, y hasta estupor disociativo (es decir, una incapacidad de responder verbal o conductualmente a estímulos, que no es causada por alteración neurológica o psicosis). También puede registrarse agitación e hiperactividad (reacción de lucha o de huida), tensión, temor, desesperación o aislamiento. Son comunes los signos vegetativos propios de las crisis de pánico, como taquicardia, sudoración y rubor.

Trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés postraumático (DSM-5) La preposición “de” intenta dar conexión a las palabras que en el nombre inglés del trastorno simplemente se presentan juntas: Acute Stress Disorder, Post-traumatic Stress Disorder. La elección por el traductor oficial de esa preposición también podría haber sido “por”, dado que estos trastornos tienen en su definición la condición sine qua non de ser detonado por un hecho traumático. Además, tal vez habría sido más claro que en el original se los hubiera denominado con un término en común, como trastorno postraumático o trastorno por estrés, diferenciándolos por la duración en transitorio y persistente, dado que ese es el elemento diferenciador fundamental entre ambos. Un suceso traumático puede desencadenar cualquier tipo de trastorno mental agudo; estos incluye confusión mental; episodios delirantes agudos; episodios depresivos y maníacos; crisis de pánico; crisis hístero-ansiosas, incluyendo desmayos, crisis seudoconvulsivas, crisis disociativas, gestos suicidas (desde la mera verbalización, pasando por una acción neutralizable por otros, hasta un intento contundente de autoeliminación); autoagresiones (cortes, golpearse); consumo masivo de alcohol, o ataques de furia, con amenazas, agresión física o verbal a otras personas, o rotura de objetos. Sin embargo, cuando se habla de trastornos de estrés (agudo o postraumático) se hace referencia a un síndrome específico, compuesto por varios grupos de síntomas: • Síntomas de intrusión: es la irrupción incoercible de vivencias relativas al hecho traumático: se lo revive ya sea como recuerdo, como sueños, o incluso como si estuviera ocurriendo en este momento; asimismo, si la persona toma contacto con algo que simboliza o se parece al acontecimiento vivido, se comprueba una respuesta emocional y fisiológica como la del

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

Puesta al día

D’Ottone A momento traumático (taquicardia, disnea, malestares vegetativos). • Síntomas de evitación: es el esfuerzo por evitar los síntomas de intrusión (negándose a evocar el hecho vivido, o eludiendo los recordatorios externos). • Síntomas de alerta: hipervigilancia, tendencia a sobresaltarse, irritabilidad, insomnio, distractibilidad. • Alteración anímica: fundamentalmente, incapacidad de disfrutar situaciones placenteras, pero también desconfianza, miedo, enojo, vergüenza o culpa. • Síntomas disociativos: la persona no está psicótica, pero experimenta sensaciones extrañas, como por ejemplo, que el momento actual no es real, o que percibe al entorno como si estuviera en otro lugar. También puede implicar alteraciones o ausencias, fragmentarias o completas, del recuerdo del hecho traumático, no tratándose de una amnesia de base orgánica. • Interpretación distorsionada de la causa o las consecuencias del hecho traumático, con inculpación inadecuada a sí mismo o a terceros. • Síntomas conductuales (agresividad verbal o física, comportamiento imprudente o autodestructivo). El trastorno de estrés agudo se presenta en general de inmediato tras el suceso traumático; y su carácter de “agudo” está dado por su corta duración: más de 3 días pero no más de 30.

En cambio, si dura más de un mes, se diagnostica trastorno de estrés postraumático (TEPT). En algunas ocasiones, este puede tener expresión retardada, y aunque algunos síntomas estén presentes desde el principio, el síndrome completo puede desarrollarse largos meses después. Como es obvio, la presencia del síndrome postraumático implica un sufrimiento intenso y una clara interferencia con las actividades habituales de la persona (se ha demostrado alteración o empobrecimiento de las relaciones interpersonales, ausentismo laboral, disminución de los ingresos, y alta utilización de servicios médicos). La consecuencia más temible es la aparición de impulsos o planes suicidas, que pueden concretarse en intentos severos de autoeliminación o suicidio consumado. En un estudio chileno(4) se investigó con qué frecuencia el haber sufrido un hecho traumático generaba un TEPT. El suceso que tiene más probabilidad de generarlo es haber sufrido una violación (se genera TEPT en el 65% de los hombres que la padecieron y en el 46% de las mujeres víctimas). El abuso sexual sin violación genera TEPT en un 12% y un 27% de los casos, en cada género. Las mujeres asaltadas sufrirán TEPT en un 22%, mientras que los varones en un 2%. El segundo lugar en probabilidad de desarrollar el trastorno es para la participación en una guerra; aquí

EDENRED

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

115

Experiencias traumáticas y sus consecuencias sobre las personas

el dato se refiere sólo a varones, y es del 39%. Debe recordarse que la primera situación en que la medicina debió ocuparse de lo que hoy llamamos trastornos de estrés, fue en los frentes bélicos, donde se denominaba “neurosis de guerra”. La muerte súbita de un ser querido provoca TEPT, promedialmente, en un 14% de las personas. En otros traumatismos (participar de un accidente potencialmente grave, desastres naturales, ser testigo de violencia, enterarse de un hecho grave ocurrido a seres queridos) el porcentaje es inferior al 10%. No tenemos datos de prevalencia de eventos traumáticos a lo largo de la vida. Un estudio de 2003, también realizado en Chile(5), entre pacientes internados en 4 hospitales generales, encontró que con respecto a hechos traumáticos vividos en la infancia, 45% no recordaban haber sufrido ninguno, pero el 55% respondieron afirmativamente, siendo un 16% los que recordaban 3 o más eventos. Este elevado porcentaje de personas reconociendo haberlos padecido ¿puede indicar que la probabilidad de estar internado por enfermedades médico-quirúrgicas es mayor en quienes han sido víctimas de trauma psíquico en la infancia? o ¿es un indicador más o menos fidedigno de cuán expuesta está la población infantil a estos sucesos? No sabemos la respuesta. En el mismo estudio, entre quienes recordaban eventos, la mayoría de estos se repartía en partes iguales en 4 tipos: • estar separado por más de un mes de los padres; • haber recibido fuertes castigos físicos; • haber presenciado violencia física entre los padres y • abuso de alcohol o drogas por parte de los padres. Entre quienes habían padecido 3 o más eventos traumáticos infantiles, el 64% padecía TEPT.

Trastorno de estrés postraumático en la infancia Puede tener algunas características propias. Se debe recordar que el niño está más expuesto que el adulto a sucesos traumáticos repetitivos (maltrato, abuso sexual) y tiene menor capacidad de comunicar. Los niños pequeños pueden tener pesadillas sin presencia en ellas del hecho traumático. El trauma puede no verbalizarse pero se halla presente en el juego, directa o simbólicamente. Puede manifestarse a través de un carácter sombrío o irritable. La evitación puede manifestarse: • en niños pequeños: como restricción del juego o las conductas exploratorias, 116

• en escolares: poca participación en actividades nuevas, • en adolescentes: evitación de oportunidades de desarrollo (citas, conducción de vehículos).

Trastornos infantiles relacionados con trauma en el DSM 5 Trastorno de apego reactivo El Reactive attachment disorder se diagnostica cuando se presentan las características siguientes en relación hacia los padres o cuidadores adultos: • el niño raramente busca consuelo cuando siente malestar, • el niño raramente se deja consolar cuando siente malestar. Estas características se acompañan de una alteración social y emocional persistente, que se expresa en una reacción social y emocional mínima a la presencia y acercamiento de las personas; escasos afectos positivos (alegría, entusiasmo, agradecimiento, curiosidad) y episodios de irritabilidad, tristeza o miedo inexplicado, incluso durante las interacciones no amenazadoras con los cuidadores adultos.

Trastorno de relación social desinhibida El Disinhibited Social Engagement Disorder se caracteriza por dos o más de las características siguientes: • Reducción o ausencia de reticencia para aproximarse e interaccionar con adultos extraños. Es decir, carece de un mecanismo que defiende al niño de eventuales abusos. • Disposición a irse con un adulto extraño con poca o ninguna vacilación. • Comportamiento verbal o físico con otras personas, demasiado familiar, que no concuerda con lo aceptado culturalmente ni con los límites sociales apropiados a la edad. • Recurre poco o nada al cuidador adulto después de un hecho de riesgo, incluso en contextos extraños. En ambos trastornos infantiles, lo traumático no es un hecho específico, sino la insuficiencia severa del cuidado recibido. En estos pacientes no han sido cubiertas las necesidades emocionales básicas para disponer de bienestar, estímulo y afecto por parte de los cuidadores adultos; o han ocurrido cambios repetidos de los cuidadores primarios que reducen la oportunidad de elaborar un apego estable. Suelen desarrollarse en contextos con escasa oportunidad de establecer un apego selectivo por un cuidador específico. Ocurre, por ejemplo, en instituciones con un número elevado de niños por cuidador.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

Puesta al día

D’Ottone A Ambos trastornos son los extremos opuestos de una alteración en el grado de proximidad, confianza y apertura que se espera de un niño en relaciones a las figuras parentales o sus subrogados, y a los adultos en general.

Trastornos de adaptación Estos trastornos probablemente constituyan la situación más frecuente, en atención primaria y en medicina general, donde una persona expresa en la consulta, espontáneamente o a poco que se la interrogue, un sufrimiento relacionado a una circunstancia de vida. El paciente relata que ha ocurrido un cambio biográfico significativo, o un acontecimiento vital estresante. Tales cambios o acontecimientos suelen ser: fallecimiento o alejamiento de seres queridos; rupturas sentimentales; pérdida de empleo o del status económico previo; contraer una enfermedad física; emigración; pérdida de roles sociales o laborales (como ocurre a algunas personas al jubilarse). A punto de partida de la nueva situación, se establecen una serie de síntomas depresivos, ansiosos y/o conductuales, que generan cierto grado de deterioro funcional. En estos casos, los síntomas de cada serie no están presentes en número o intensidad suficiente para diagnosticar un trastorno clásico (por ejemplo, episodio depresivo, o trastorno de ansiedad generalizada, o personalidad antisocial). La persona puede presentar: • sentimiento de incapacidad para afrontar los problemas, de planificar el futuro o de poder continuar en la situación presente, • cierto grado de deterioro funcional, • humor depresivo, • ansiedad, miedo o preocupación excesivos, • alteraciones conductuales tales como manifestaciones dramáticas o explosiones de violencia, • en niños: enuresis secundaria, lenguaje regresivo, succión del pulgar, • en adolescentes: conductas disociales. A esta enumeración que realizan los textos, nos permitiríamos agregar las múltiples somatizaciones, como cefaleas, contracturas, palpitaciones, disnea, disfunciones digestivas, alteraciones menstruales, que suelen ser los síntomas que llevan al paciente a la consulta médica. El cuadro clínico del trastorno de adaptación suele comenzar en el mes posterior al cambio biográfico o acontecimiento estresante, y generalmente remite en menos de 6 meses. Pero no es infrecuente el trastorno adaptativo a forma depresiva prolongada. Repetimos que no se diagnosticará trastorno de adaptación si la intensidad sintomática permite formular el diagnóstico de episodio depresivo o de trastorno de ansiedad.

Las presentaciones clínicas dan lugar a la subclasificación de los trastornos de adaptación en: • a predominio ansioso; • a predominio depresivo breve; • a predominio depresivo prolongado; • a predominio de síntomas conductuales o • mixto.

Burnout médico Aunque no figure en los manuales de clasificación, nos parece de interés para todos los colegas incluir en este artículo una figura clínica vinculada a cuán estresante o traumático puede resultar el trabajo médico. El “Burn Out” (síndrome de desgaste profesional; profesional quemado)(6) es una respuesta inadecuada a un estrés emocional crónico, originado fundamentalmente en el entorno laboral. Es más frecuente en profesiones de contacto directo e intenso con la gente: • personal de salud, • educadores, • trabajadores sociales Fue descrito por Freudenberg en 1974. Consiste en una pérdida progresiva de energía, que afecta a quienes ejercen profesiones de ayuda, produciendo modificaciones en la conducta. Maslach y Jackson en 1981 definieron sus tres dimensiones características: • cansancio emocional (pérdida de recursos emocionales para afrontar el trabajo), • despersonalización (en el sentido de deshumanización: desarrollo de actitudes negativas y cinismo hacia los receptores del servicio), • disminución de la realización personal (tendencia a evaluar el propio trabajo de una forma negativa, con baja autoestima profesional). Todo ello precipita en una conducta conflictiva (en el trabajo y en el hogar): • ausentismo laboral, • distanciamiento afectivo, • sarcasmo, • irritabilidad, • reivindicaciones inadecuadas, • desconfianza en pares, en subordinados y en autoridades y • consumo (tabaco, alcohol, sedantes, drogas ilegales). Es característica la poca conciencia que el afectado tiene de su propio trastorno. Como era de esperarse, el cuadro suele tener repercusiones somáticas: insomnio, cefaleas, pérdida de peso, hipertensión, síndromes coronarios agudos, trastornos digestivos y dolores “reumáticos”.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

117

Experiencias traumáticas y sus consecuencias sobre las personas

En su curso evolutivo, se describen esquemáticamente, tres etapas: 1. Sensación de que las demandas del trabajo exceden las posibilidades emocionales o físicas. 2. Nerviosismo con síntomas de tensión, fatiga e irritabilidad. 3. Aislamiento emocional y social, con cinismo y rigidez con las personas que debe interactuar (pacientes, compañeros de trabajo). Un estudio español entre médicos de atención primaria(7) muestra que el perfil del médico con mayor vulnerabilidad al Burnout es: • sexo masculino, • mayor de 40 años, • urbano, • con más de 10 años en la profesión, • alta carga burocrática-asistencial y • tutor de residentes

Posibilidades terapéuticas La herramienta terapéutica fundamental en los trastornos por estrés y de adaptación es la psicoterapia(8). Se utilizan las terapias de “exposición”, en las que el terapeuta confronta al paciente con sus memorias traumáticas, a través de la evocación oral o escrita, y la exposición repetida y gradual a situaciones relacionadas, que eran evitadas o evocaban miedo pese a no ser actualmente peligrosas. Se procura también la llamada “Reestructuración cognitiva” intentando ayudar al paciente a reformular su interpretación acerca de sus conductas en la situación traumática y los sentimientos de culpa y vergüenza, así como de los temores infundados. El psicoanálisis permite, por su parte, una indagación en los resortes inconscientes de la vulnerabilidad al

traumatismo y al estrés. A punto de partida de síntomas que inicialmente el sujeto atribuye exclusivamente al daño de origen externo, el trabajo psicoanalítico puede permitir el fortalecimiento psíquico general. En los últimos años se ha comenzado a ensayar un procedimiento denominado Eye Movement Desensitazion and Reprocessing (EMDR). Focalizada en el trauma, utiliza la estimulación física bilateral (movimientos oculares, tonos) dado que se cree que estimula la integración de la experiencia traumática en una memoria “adaptativa y contextualizada”. En cuanto a los psicofármacos, su eficacia es limitada. De todos modos, algunos pacientes se benefician de inhibidores de la recaptación de la serotonina, y el alivio de la tensión y el insomnio con ansiolíticos e hipnoinductores. La prazosina puede mejorar las pesadillas que padecen los pacientes con trastornos por estrés. Hay indicios, no concluyentes, de que la administración de propranolol inmediatamente a continuación de un suceso traumático, reduciría la probabilidad de desarrollar un TEPT. Glosando al colega uruguayo Juan Carlos Tutté: “el concepto de trauma ocupa hoy día una posición central para el diálogo interdisciplinario, a la vez que su vinculación con la noción de estrés, muestra las dificultades existentes en este campo y los desafíos a sobrevenir”(9). Psiquiatras y demás médicos podemos tener la tendencia errónea a omitir en la anamnesis la detección de eventos traumáticos, que no siempre los pacientes comunican espontáneamente. Quejas somáticas o emocionales difusas, o cambios recientes en el modo de ser, deberían llevarnos a indagar la posibilidad de que esté presente un trastorno del grupo que acabamos de analizar. Recibido: 16/04/2018 Aprobado: 17/05/2018

Bibliografía 1. Trastornos relacionados con traumas y factores de estrés. En American Psychiatric Association Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5ª edición, Panamericana, 2013. 2. Trastornos neuróticos, secundarios a situaciones estresantes y somatomorfos. En: Organización Mundial de la salud, Clasificación de trastornos mentales, CIE 10 pp 109-39 http://www.psygnos.net/biblioteca//ICD10/ cie10_27.htm. 3. Hans Selye. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 138 (1936) p 32. https://doi.org/10.1176/jnp.10.2.230a. 4. Carvajal, César. Trastorno por estrés postraumático: aspectos clínicos. Rev. chil. neuro-psiquiatr. 2002, vol.40, suppl.2 pp. 20-34.

118

5. Weil K y cols. Trauma infanto juvenil y psicopatología adulta: un estudio empírico. Rev Méd Chile 2004; 132: 1499-1504. 6. Alvarez Gallego E, Fernandez Rios L. El Síndrome de“Burnout”o el desgaste profesional (1): revisión de estudios Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XI, N.o 39, 1991. 7. Prieto Albino L, y cols Burnout en médicos de atención primaria de la provincia de Cáceres Aten Primaria 2002. 29 (5): 294-302. 8. Watts BV y cols: e541-50. Meta-analysis of the efficacy of treatments for posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry. 2013 Jun;74(6). 9. Tutté J.C. The concept of psychical trauma: A bridge in interdisciplinary space. The International Journal of Psychoanalysis, 2004; 85, (Pt 4): 897-921

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 112-118

LIBRE

GENACOL CÁPSULAS Matriz exclusiva de colágeno hidrolizado enzimático 100% puro. Una matriz de colágeno es una substancia formulada segura que estimula la producción de muchos diferentes tipos de colágeno en el organismo. La matriz de colágeno, formulada a partir de colágeno puro, produce increíbles resultados en el cuerpo humano si se utiliza regularmente. Genacol® es un complejo proteico que utiliza la exclusiva Tecnología Secuencial AminoLock®. Ningún otro producto en el mercado contiene esta concentración. Para obtener esta concentración de aminoácidos, otros productos necesitarían una cantidad de colágeno diez veces mayor.

CONCENTRACIÓN ESPECÍFICA DE AMINOÁCIDOS Utilizamos un procedimiento único llamado Tecnología Secuencial AminoLock® que es generado por una remodelación de AMINOÁCIDOS. Este método exclusivo es desarrollado por la División de Investigación y Desarrollo de Corporation Genacol International Inc. y consiste de un perfeccionamiento de los aminopéptidos de colágeno. Genacol® está fabricado de acuerdo con los estándares biotécnicos más elevados y conforme a las exigencias gubernamentales. Este procedimiento nos ofrece un producto esencial para compensar la disminución ocasionada por el proceso natural de envejecimiento y los malos hábitos de vida actuales (mala alimentación, tabaco, alcohol…). Ningún otro producto en el mercado posee la misma concentración de aminoácidos que contiene Genacol®, aporta 19 de los 20 aminoácidos.

PRINCIPALES TIPOS DE COLÁGENO Genacol® es una matriz de colágeno puro que aporta al organismo los aminoácidos necesarios para estimular la producción natural de los cinco principales tipos de colágeno que se encuentran en el organismo. Estos tipos de colágeno representan el 95% de todo el colágeno presente en el organismo, por lo que Genacol contribuye a su formación.

Existen 27 tipos de colágenos presentes en el organismo representado en éstos 5 grupos de la siguiente manera: Tipo I Huesos, tendones ligamentos y piel Tipo II Cartílago y estructura de los ojos Tipo III Hígado, pulmones y arterias Tipo IV Riñones y varios órganos internos Tipo V Superficie de las células, cabello y placenta

BIOACTIVIDAD DE GENACOL Genacol® es un complejo bioactivo formado de hidrolizado de colágeno puro al 100%. Muchos estudios han demostrado la eficacia de un suplemento de hidrolizado de colágeno para reducir el dolor y la rigidez, y para regenerar el cartílago. Genacol® también mejora la movilidad en general ya que es benéfico para las articulaciones. Ya que nuestro colágeno es hidrolizado, se asimila al 98%, lo que hace que Genacol® sea un producto único.

Beneficios importantes Genacol® ofrece un beneficio importante para combatir el dolor. La mayoría de las personas ha notado una mejora importante de su estado en poco tiempo.

BENEFICIOS DE GENACOL Genacol® (complejo bioactivo de colágeno) puede ayudarlo a: • Reducir los dolores artríticos y reumatoides • Regenerar los cartílagos y ligamentos • Incrementar la tonicidad muscular • Tonificar su cuerpo y sus órganos • Mejorar la elasticidad de la piel (reafirmar la piel) y reducir las arrugas • Incrementar la resistencia, la fuerza y la vitalidad • Mejorar la calidad de sueño y obtener un sueño más reparador • Disminuir los dolores de espalda y los calambres musculares en las piernas • Recuperarse rápidamente después de un accidente Además de la artritis, la artrosis y la fibromalgia, Genacol® es recomendado para combatir tendinitis, bursitis, hernias, el síndrome del túnel carpiano y todas las enfermedades autoinmunes. Genacol® es muy utilizado contra todos los dolores articulares y musculares, así como para mejorar la textura y la elasticidad de la piel. Genacol® posee un peso molecular por debajo de los 700 K/Dalton. Genacol® no tiene pasaje hepático.

Puesta al día

Patología no traumática del hombro Dr. Miguel Albanese Médico Reumatólogo. Ex-Presidente de la Sociedad Uruguaya de Reumatología. Directivo de PANLAR, Liga Panamericana de Asoc. de Reumatología. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El hombro doloroso es motivo de consulta frecuente en atención primaria y causa de discapacidad. En la presente revisión se realiza un necesario repaso de la anatomía y fisiología del hombro, correlacionándolo con las posibles patologías Adicionalmente, se revisan las pruebas diagnósticas clínicas y los cuadros patológicos más frecuentes, planteando el abordaje terapéutico correspondiente.

Abstract. Painful shoulder is a reason for frequent

consultation in primary care and cause of disability. In this article we present a necessary review of the anatomy and physiology of the shoulder, correlating it with the possible pathologies Additionally, clinical diagnostic tests and the most frequent pathological conditions are reviewed, proposing the corresponding therapeutic approach.

Palabras clave: hombro doloroso, omalgia, anatomía del hombro, diagnóstico, tratamiento. Key words: painful shoulder, shoulder pain, shoulder anatomy, diagnosis, treatment.

Encare del reumatólogo El hombro doloroso es motivo frecuente de consulta en atención primaria (3-8%), con una prevalencia del 25% en mayores de 65 años. Es también una causa importante de discapacidad y ausentismo laboral. El sufrimiento del hombro generalmente se debe a lesiones de partes blandas, siendo el origen de estos sufrimientos multifactorial con la coexistencia de desórdenes articulares y extraarticulares. No siempre es fácil entender y resolver estos sufrimientos. Dentro de los factores de riesgo se encuentran el trabajo repetitivo y la sobrecarga articular, que afectan de sobremanera al Manguito Corto Rotador (MCR). Son factores de riesgo también la edad, la hiperlaxitud ligamentaria y la hipermovilidad articular en los pacientes más jóvenes así como las variantes anatómicas que pueden presentar. Para la comprensión de la patología, su razonamiento y diagnóstico es imprescindible conocer la anatomía del hombro, las maniobras de exploración y la presentación clínica de las diferentes entidades causales. Dentro de los estudios complementarios cada vez más la ecografía de partes blandas es la exploración E-mail: alibafer@adinet.com.uy

122

de elección en el estudio de un hombro doloroso con sospecha de afectación periarticular. El encare terapéutico consiste en el alivio del dolor con antiinflamatorios no esteroides (AINE) o infiltraciones de corticoides, seguido de la movilización precoz mediante ejercicios. Para entender la patología del hombro es muy importante tener presente su anatomía. La articulación del hombro se compone de huesos: húmero, omóplato y clavícula, que se mantienen unidos por músculos, tendones y ligamentos. Es la articulación o mejor dicho el conjunto de articulaciones con el mayor rango de movilidad de todo el organismo: 360º, lo que sin lugar a dudas es en parte la gran causante de sus patologías.

Recuerdo anatómico funcional Articulaciones del hombro El hombro es una estructura compuesta por 4 articulaciones: 1. La articulación escápulo humeral o “primera articulación”, constituida por la cabeza humeral y la cavidad glenoidea de la escápula. Está limitada superiormente por el acromion y anteriormente por la apófisis coracoides.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 122-129

URUFARMA LINEA OXA

Patología no traumática del hombro

2. La articulación subacromiodeltoidea o “segunda articulación” es el espacio comprendido entre la cabeza humeral cubierta por el manguito rotador y la bóveda superior formada por el acromion, el ligamento coraco acromial, la coracoides y las fibras proximales del deltoides. El deslizamiento se produce sobre la bolsa subacromiodeltoidea. 3. La articulación escápulo torácica formado por la escápula que, recubierta por los músculos, se desliza sobre las costillas. 4. La articulación esterno clavicular que si bien no es móvil, igualmente genera molestias.

reumáticos) o secundarios producen pinzamiento y roce del manguito rotador. Otro elemento importante en la patología del hombro es la apófisis coracoides que cuando se incrementa su inclinación con el brazo en abducción y rotación interna puede producir el roce del tendón subescapular. El canal bicipital es otra de las variables de la anatomía a tener en cuenta, ya que en función de la cresta y de la profundidad del mismo puede favorecer el desarrollo de patologías como la luxación o la inflamación mecánica del tendón bicipital.

Planos musculares

Biomecánica del hombro

Los planos musculares son tres: 1. El deltoides es el plano superficial, su función es la abducción del brazo. Cuando actúan además las fibras anteriores tendrá una función de ante pulsión y si actúan las fibras posteriores de retropulsión. 2. El manguito de los rotadores está constituido por el supra espinoso, el infra espinoso y el redondo menor cuyas fibras acaban insertándose juntas en la tuberosidad mayor o troquiter. El manguito se extiende anteriormente con el subescapular, que se inserta en la tuberosidad menor o troquín. Entre el manguito y el subescapular existe una zona más debilitada llamada “intervalo rotador”. El principal papel del manguito es de estabilizador dinámico. Se encarga de fijar la articulación (la cabeza del húmero sobre la glena) de ahí que su lesión fundamentalmente se manifiesta como dolor en la cara lateral del hombro. 3. El tendón de la porción larga del bíceps que discurre por el canal bicipital o corredera humeral, va del cuello humeral hasta insertarse en la porción superior del rodete glenoideo. En el hombro hay variantes anatómicas que debemos tener presente y que muchas veces causan patologías, una de ellas en el hueso acromial. El acromion tiene dos o tres núcleos de osificación que se fusionan hacia los 20 años de edad. En un 2% de la población no se produce la osificación final, constituyéndose un hueso acromial alterado que puede causar síndromes de pinzamiento sub acromial. Bigliani habla de tres tipos de acromion: recto (17%), curvo (43%), y ganchoso (39%). Mientras el primero no molesta, el segundo y tercer tipo determinan el pinzamiento y consecuente irritación de la musculatura. Debemos tener presente también a la articulación acromio clavicular. Los procesos degenerativos de dicha articulación, sean primarios (degenerativos o 124

Los movimientos del hombro requieren de una total integridad y libertad de las 4 articulaciones. Debe existir sincronismo muscular entre los músculos agonistas y antagonistas y los que fijan la articulación para que se produzca el movimiento deseado. También es importante la estabilidad gleno humeral, el deltoides eleva la cabeza humeral contra el acromion, el supra espinoso mantiene la cabeza humeral junto a la cavidad glenoidea y consigue evitar la acción verticalizante y ascendente del deltoides. Existe la patología del manguito rotador por fatiga muscular del supra espinoso. La contracción del manguito rotador es imprescindible para la abducción. Durante los primeros 60º de abducción se mantiene el centro de rotación de la cabeza humeral, al alcanzar los 60º de abducción las fibras del deltoides dejan de tener su acción vertical y el supra espinoso pasa a controlar el resto de la abducción. La fatiga del supra espinoso provoca alteración funcional y dolor: arco doloroso a los 90º (ver tabla 1).

Diagnóstico de dolor de hombro El primer paso en el planteo del dolor de hombro no traumático es establecer la diferencia entre una causa de dolor intrínseco y una causa de dolor externo referido al hombro. Una correcta historia y un correcto examen clínico muchas veces son el principal camino para dilucidar esta duda. El dolor en el hombro, la omalgia es el síntoma principal. Es importante averiguar la forma de aparición, localización, duración, intensidad, irradiaciones. Además se debe establecer qué movimientos o circunstancias lo exacerban y si tiene o no componente nocturno. El dolor intrínseco puede tener su origen en diferentes estructuras peri articulares que muchas veces se superponen en su sufrimiento.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 122-129

Puesta al día

Albanese M Principales causas de dolor del hombro Origen Manguito de los corto rotadores Tendón de la porción larga del bíceps Bolsa serosa Cápsula Articulación Complejos articulares Nervios Músculos Otros Dolor referido

Lesiones Pinzamiento. Tendinosis. Rotura (parcial-completa). Calcificación tendinosa. Tendinopatía y tenosinovitis. Rotura parcial y completa. Subluxación y dislocación. Bursitis subacromial-subdeltoidea. Otras. Capsulitis adhesiva Artrosis glenohumeral. Artrosis acromioclavicular. Dislocación acromioclavicular. Lesiones de la capsulolbral Lesiones de las raíces cervicales, plexobraquial, nervios periféricos, síndromes torácicos. Síndromes dolorosos miofasciales Lesiones óseas o musculares locales destructivas Columna cervical, tumores intratoráxicos, cardiopatía isquémica, enfermedades hepáticas y de la vesícula

Tabla 1

El sitio del dolor puede ser de utilidad para conocer el origen. El dolor causado por un sufrimiento del manguito, de la articulación gleno humeral, de la cápsula articular tiene una distribución lateral y en el hombro propiamente. Si se trata de la articulación acromion clavicular o esterno clavicular el dolor se localiza sobre la propia articulación. Debemos prestar atención a los factores que exacerban el dolor y aquellos que aumentan por el sobreesfuerzo articular sugestivos de pinzamiento sub acromial o problemas acromion claviculares. Si el dolor no se ve afectado por el movimiento, se debe pensar en dolor referido por patologías extrínsecas. Se pueden referir chasquidos articulares que nos orientan a las articulaciones acromion clavicular y esterno clavicular. La debilidad articular se puede deber a causas musculares verdaderas, a inhibición por dolor o a una restricción mecánica. En el caso de la rotura completa de MCR así como en los compromisos neurológicos la debilidad articular puede ser total. La inflamación articular puede ser debida a una bursitis subacromiodeltoidea (la más frecuente) o a una artritis. En este caso pensar en acromion clavicular o gleno humeral. Es importante investigar sobre la presencia de elementos sistémicos como fiebre, anorexia, pérdida de peso y que pueden ser orientadores para el diagnóstico de neoplasias, infección, artritis inflamatorias, polimialgia reumática, etc.

Examen clínico La exploración del paciente debe comenzar con la inspección del cuello y tronco comparando ambos lados en busca de amiotrofias o de signos inflamatorios y hematomas. Antes de iniciar la palpación del hombro se examinará la región cervical para excluirla como causa de dolores referidos. Luego realizamos los movimientos activos y pasivos de elevación, rotación interna y externa, esfuerzo contra resistencia en abducción, aducción, rotación interna y externa así como de flexión y extensión del codo. La palpación articular de estructuras óseas y de partes blandas permite valorar los sitios de inflamación y de sinovitis, crepitación y cambios de temperatura. La evaluación de la movilidad articular comienza con la inspección de los rangos y confort de los movimientos activos en todos los planos que el paciente puede realizar y van a ser comparados con la movilidad pasiva. Un arco doloroso a la abducción a 90º es típico de sufrimiento supra espinoso y el dolor es aliviado con la supinación del hombro lo que provoca la disminución del pinzamiento. Otras veces el sufrimiento a la abducción se observa en la parte superior de la abducción y este patrón de dolor puede corresponder al sufrimiento acromioclavicular de la osteoartritis. El sufrimiento por rotura del MCR puede aparecer tanto en pequeños movimientos como en reposo. La restricción tanto de la movilidad activa o como de la pasiva nos orienta a la articulación gleno humeral o

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 122-129

125

Patología no traumática del hombro

Maniobras más comunes en exploración del hombro Tendón testeado Pinzamiento de la cofia coracoacromial

Maniobra clínica Maniobras de Neer: el examinador se para detrás del paciente que está sentado y utiliza una mano para prevenir la rotación de la escápula mientras que pasivamente eleva el brazo del paciente para producir elevación y abducción de manera que reduce el espacio entre el troquiter el sector anterinferior del acromion. Test de Hawkins: el examinador se ubica enfrente del paciente. Luego de elevar en eje anterior sobre el plano escapular a 90º y el codo flexionado a 90º: se efectúa un movimiento de rotación interna (descenso del antebrazo) que posiciona el troquiter bajo el ligamento acromiocoracoideo y al troquín en contacto con la coracoides. El conflicto en antero interno entre el ligamento acromiocoarcoideo y el supra espinoso, Maniobra de Yocum: se le pide al paciente que ubique su mano en el hombro contralateral y el observador se opone a la elevación activa del codo. Este movimiento lleva al troquiter bajo el ligamento acromiocoracoideo y luego bajo la articulación acromioclavicular. Se evidencia un conflicto entre el supra espinoso y el ligamento acromiocoracoideo. Tendón supra espinoso Maniobra de Jobe: el examinador se posiciona delante del paciente y le solicita que ubique sus brazos en abducción de 90º horizontal y 30º aducción. En el plano de la escápula con los pulgares apuntando hacia debajo de manera de producir una rotación medial del hombro. El explorador hace fuerza contra resistencia para evitar la rotación Tendón infra espinoso Maniobra de Patte: el examinador sostiene el codo del paciente a 90 grados flexión y y redondo menor con ante versión de otros 90º, mientras que le pide girar el brazo externamente con el objeto de comprobar la fuerza de esa rotación Tendón subescapular Maniobra de Gerber: rotación interna contra resistencia con el antebrazo pegado al cuerpo y el codo extendido Tendón largo bíceps Prueba de Speed: flexión contra resistencia del hombro con el codo extendido. Prueba de Yergason: supinación resistida desde el antebrazo. Hombro de Popeye: se observa prominencia distal Tabla 2

patología de la cápsula. Ahora bien, en caso de tener buena movilidad pasiva con restricción de la movilidad activa buscar patología tendinoso muscular o neurológica. Con unas maniobras activas sencillas podemos evaluar algunos de los movimientos más importantes del hombro. Para explorar la rotación externa y la abducción se le solicita al paciente que lleve el brazo por detrás de su cabeza y toque la parte superior media de la escápula contra lateral. Para evaluar los movimientos de rotación interna y aducción debe llevar el brazo por detrás del tronco y tocar su omóplato contralateral en el sector inferior. En la exploración del hombro también son útiles las maniobras contra resistencia en las que el examinador puede valorar debilidad y dolor articular (ver tabla 2).

Diagnóstico por imagen El estudio imagenológico del hombro es de suma utilidad siempre que venga precedido por una correcta valoración clínica. 126

La Radiografía simple de hombro es un estudio clásico, siendo lo ideal pedir la de ambos hombros para compararlos. Sirve para el diagnóstico de fracturas, en la osteoartritis gleno humeral o acromion clavicular, en la dislocación gleno humeral, así como en calcificaciones del manguito corto rotador. Los estudios de Ultrasonido hoy día son considerados como una extensión natural de la valoración clínica inicial. Es un estudio que depende mucho de la experiencia del examinador. Permite una valoración morfológica, funcional y dinámica de tendones, músculos y articulaciones comparando siempre con el contralateral. Permite detectar alteraciones del MCR, tendinosis, calcificaciones, así como bursitis subacromiales subdeltoideas. Puede ser utilizada en algunos casos como guía de reper anatómico en las infiltraciones. Sus principales limitaciones son la pobre valoración del hueso subcortical, de las estructuras cápsulolabrales, así como la dificultad de detectar pequeñas roturas parciales del MCR diferenciándolas de áreas de tendinosis. La Resonancia Nuclear Magnética (RNM) es un estudio altamente preciso para el diagnóstico en patología

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 122-129

GRAMON BAGO ORAFIX 150

Patología no traumática del hombro

ósea (osteonenecrosis, tumores). Es de suma utilidad en la valoración del manguito corto rotador y de los músculos y tendones así como en patologías complejas e inciertas y cuando el tratamiento conservador no es exitoso y se piensa en soluciones quirúrgicas. Una de las mayores objeciones de este estudio es que no permite una valoración dinámica en tiempo real.

Planteos Clínicos Ante un cuadro doloroso del hombro se debe tener presente que en medicina hay una serie de afecciones que pueden presentar sintomatología en el hombro sin tener origen allí, como es el caso de enfermedades coronarias, pulmonares, hepáticas, etc. (hombro doloroso referido).

Hombro doloroso referido Se caracteriza por dolor difuso, sordo, mal topografiado, que no limita la movilidad, no calma ni se exacerba con la movilización del hombro. Al examen es un hombro libre. Los estudios de imágenes son negativos para patología del hombro. El hombro doloroso referido obliga a buscar: • Procesos de columna cervical: musculares, vertebro discales, mielopatías, tumores, sufrimientos radiculares, síndromes cervico braquiales, etc. • Síndrome de salida torácica: costilla cervical, compresión costo clavicular, síndrome de los escalenos, etc. • Procesos torácicos: coronariopatías, pleuresía, neumonía, carcinoma bronquial (sobre todo de vértice), síndrome mediastinal, etc. • Procesos abdominales: vesícula biliar, absceso subfrénico, logia esplénica.

Hombro doloroso autóctono El hombro doloroso autóctono se caracteriza por un dolor en general bien topografiado, que se exacerba con los movimientos del miembro superior. Están limitados los movimientos del hombro y a la palpación objetivamos puntos dolorosos. En la imagenología se encuentran signos lesionales. • Hombro doloroso simple: es un hombro que sólo duele, sin limitación de movimientos. En este escenario debemos pensar en: tendinopatía, conflicto subacromio coracoideo, inicio de una capsulitis retráctil, sufrimiento del MCR, lesiones del rodete glenoideo (labrales), tumores primitivos o secundarios, osteonecrosis aséptica de cabeza humeral. • Hombro hiperálgico agudo: dolor superlativo de instalación brusca. Aquí debemos pensar en crisis de migración de una calcificación bursal, neuralgia amiotrófica del miembro superior (Parsonage y Turner), artritis séptica, fractura patológica. • Hombro bloqueado: es un hombro que puede ser más o menos doloroso pero en el que domina la gran limitación del movimiento o el bloqueo articular. En este caso debemos pensar en periartritis mixta, en una capsulitis retráctil en período de estado, artropatías secuelares (parálisis). • Hombro mixto: es una forma intermedia entre el hombro doloroso simple y el bloqueado. Hay una asociación de dolor intenso y una limitación de movilidad activa y pasiva. Ante esta presentación clínica se debe pensar en: capsulitis retráctil, periartritis mixta, artritis, artrosis, hombro senil o en deterioro. • Hombro paralítico: este cuadro está dominado por la imposibilidad de elevar el miembro activamente aunque sí se lo puede hacer pasivamente. Puede deberse a rotura del MCR, hombro paralítico del

CELSIUS DOLOXENE

128

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 122-129

Puesta al día

Albanese M síndrome de Parsonage y Turner en período de estado. • Hombro inestable: en este caso se pueden observar hombros con inestabilidad evidente con varios episodios de luxaciones, y hombros con episodios de inestabilidad menos aparente (síndrome del rodete). En pacientes menores de 25 años pensar en lesiones del rodete, y en mayores de 50 años lesiones del MCR.

Tratamiento Las lesiones que producen como manifestación principal un cuadro de “hombro doloroso” son especialmente frecuentes e incapacitantes para el individuo que las padece. El reposo funcional solo se debe indicar en fases iníciales de dolor muy intenso y no debería ser mayor a 5 días y se aconseja una posición de discreta abducción y rotación externa. El tratamiento médico y rehabilitador cobra gran importancia en la recuperación funcional inicial del paciente y puede llegar a evitar en muchos casos la cirugía.

Se proponen muchos tratamientos para la patología de partes blandas del hombro, pero no muchos cuentan con verdadera evidencia científica. El tratamiento conservador inicial para el sufrimiento tendinoso del MCR consiste en: • aplicación local de frío, • reposo relativo, • modificar la actividad física y laboral, evitando flexiones del hombro superiores a los 90º, que empeoren la sintomatología, • utilización de analgésicos comunes y AINES, recomendados en primera línea sobre todo durante la agudización de la sintomatología. La infiltración con glucocorticoides a veces asociada a xilocaína es un recurso a utilizar sobretodo en casos en que llevan algunas semanas sin mejoría y cursan con mucho dolor. Su objetivo es reducir el dolor y restablecer precozmente la función. Con el advenimiento del ultrasonido comenzaron estudios a favor de las aplicaciones guiadas con mayor beneficio para los pacientes. Recibido: 08/03/2018 Aprobado: 10/05/2018

Bibliografía consultada • Batista V. Pereyra D, y Cols. Manual de Semiología osteoarticular “El Hombro” Sociedad Uruguaya de Reumatología, 1999. • Alasaarela E.,Takalo R., Tervonen O., Hakala M., Suramo I. Sonography and MRI in the evaluation of painful arthritic shoulder Brit. J. Rheumatol., 36 (1997), pp. 996-1000 • Micu Mihaela, Moller Ingrid, Schiotis Naredo, Esperanza.Regional Muskuloeskeletal Pain Syndromes Text Book on Rheumatic Diseases EULAR Second Edition 2015. • Tagliafico A, Russo G, BoccaKini S et Al. Ultrasound-guided interventional Procedures around the shoulder. Radiol Med 2014; 119:318-26 • Frederick A. Rotator Cuff Failure, N. Engl. Medicine, 2008. 358: 2138-47 • Naredo E, Aguado P, Miguel E, et al. Painful Shoulder: comparison of physical examination and ultrasonographic findings. Ann Rheum Dis 2002; 61:132-6. • Chamizo Carmona E. Dolor localizado en articulaciones periféricas. Manual de la Sociedad

Española de Reumatología de enfermedades reumáticas. 4. ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2004. • Ugalde Ovares Carlos Eduardo, Zúñiga Monge Daniel, Barrantes Monge Ricardo. Actualización del síndrome de hombro doloroso: lesiones del manguito rotador. Med. Leg. Costa Rica vol.30 n.1 Heredia Mar. 2013 • Amin M.F. , Ismail F.M., El Shereef R.R. The role of ultrasonography in early detection and monitoring of shoulder erosions, and disease activity in rheumatoid arthritis patients; comparison with MRI examination Acad Radiol., 19 (2012), pp. 693-700 http://dx.doi. org/10.1016/j.acra.2012.02.010 Medline • Monografìas Médico-quirúrgicas del aparato locomotor“El Hombro”Navarro Quillis Antonio, Alegre de Miquel Cayetano 1997 Masson, S.A. • Cailliet R. Anatomía funcional del hombro.El Hombro en la hemiplejia.Mexico: Editorial El Manual moderno S.A., 1982: 10-51 • Klippel JH,Dieppe PA. The shoulder.Rheumatology clinic Br J Rheumatol, 1995; 5.8.4-6.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 122-129

• Neer C.S., Welsh R.P. The shoulder in sport. Ortop.Clin. North. Am, 1977, 8,583-591. • Allied Y, Cal liens PAL’ Epaulet degenerative Encircle Med Chirr Paris, Apparel Locomotion 1984; 14350; A10:3 • Botella E R, Hernández Moreno L, Luna Alcalá A. Estudio por imagen del hombro doloroso. Reuma tol Crin 2009; 5:133-9 - Vol. 5 Núm.3 DOI: 10.1016/j.reuma.2008.02.002 • Mantilla R, Felipe Vega A, Rodríguez R. ECOGRAFÍA DE HOMBRO: UNA ALTERNATIVA EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS RUPTURAS DEL MANGUITO ROTADOR Rev.Medica.Sanitas, 2014; 17 (2): 82-93, • Hermann K.G, Backhaus M., Schneider U., Labs K., Loreck D., Zuhlsdorf S. • Rheumatoid arthritis of the shoulder joint: comparison of conventional radiography, ultrasound, and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Arthritis Rheum., 48 (2003), pp. 3338-3349 http:// dx.doi.org/10.1002/art.11

129

ABIES

Opinión de expertos

La obesidad y su repercusión gineco-endócrina Dra. Selva Lima. Ginecotocóloga. Profesora de la Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Uruguay

Desde hace varias décadas se conoce la prevalencia de obesidad como una problemática en la mayoría de los países alrededor del mundo. Múltiples estudios de investigación muestran al incremento en su prevalencia, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo(1,2) (ver figura 1). Algunos aspectos del impacto de la obesidad en la salud, y en particular en la salud de la mujer, son hoy bien conocidos. Entre los múltiples factores, los genéticos son muy importantes aunque por el momento no es factible modificarlos(3). Debemos insistir en actuar sobre aquellos aspectos que efectivamente podemos modificar. Es importante desde la comunidad médica comunicar e informar acerca de los riesgos del sobrepeso/obesidad cuando nos enfrentamos a nuestros pacientes, desde la gestante, las niñas y las jóvenes para prevenir el desarrollo de la obesidad y sus consecuencias.

IMC en el embarazo El impacto del Indice de Masa Corporal (IMC) en la madre, es más importante que el IMC del padre, en su rol sobre el IMC del producto de la gestación y su repercusión a largo plazo; por tal motivo es muy importante lograr que la gestante inicie el embarazo con normopeso(4). La obesidad en la mujer gestante puede modificar la función placentaria. Importantes estudios han Incremento de la prevalencia de obesidad

Dra. Selva Lima

demostrado modificaciones en la metilación e hidroximetilación celular con impacto en la transcripción genética, y las modificaciones epigenéticas, cuya repercusión fetal determina la predisposición a desarrollar sobrepeso u obesidad en el curso de la vida postnatal(6). La gestante con obesidad tiene mayor riesgo de • desarrollar abortos, • estado hipertensivo del embarazo, • perdida fetal (óbito) pretérmino, • macrosomia, • mayor incidencia de cesárea y • mayor incidencia de comorbilidad neonatal.

Impacto hacia la adultez

Figura 1 Lakshman R et al. Childhood Obesity . Circualtion 2012;126(14):1170-1179

E-mail: zaraeche@adinet.com.uy

El sobrepeso u obesidad en los primeros años de vida determina obesidad en la vida adulta. En la actualidad se conoce el importante impacto que este fenómeno tiene sobre diferentes aspectos de la salud, como ser: • afecciones cardiovasculares, • mayor riesgo de desarrollar diabetes y sus consecuencias, • compromiso esquelético por el sobrepeso, • repercusión en el sistema nervioso central como: • depresión - poca estima, • trastornos cognitivos y • mayor incidencia de cáncer (mama, endometrio, colon)(5).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 131-134

131

Repercución ginecológica de la obesidad

En familias con alto riesgo genético de desarrollar obesidad, ésta se incrementa a lo largo de las décadas. En aquellas familias con bajo riesgo genético de desarrollar obesidad, pero con riesgo alto por hábitos no adecuados, el riesgo de incrementar obesidad también tiende a ser importante(7). Numerosos estudios demuestran que el período crítico donde debe realizarse una estrategia con impacto en la prevención de obesidad es en el periodo prenatal, para evitar la reprogramación fetal. En los primeros años de la niñez es importante evitar el sobrepeso/obesidad y también en la adolescencia. Se ha observado como la obesidad infantil determina la obesidad del adulto y las consecuencias que ello acarrea para la salud(7) (ver figura 2). Las niñas con sobre peso/obesidad suelen presentar la menarca más temprano que las niñas con normopeso, y ello representa un signo de alerta. El inicio del desarrollo puberal precoz debe hacernos sospechar la existencia de un estado de hiperinsulinismo como causa.

La presencia de obesidad en la etapa de la adolescencia determina una elevada prevalencia de síndrome de ovario poliquístico, trastornos menstruales, metrorragias e importante impacto futuro en la fertilidad. Estos trastornos son consecuencia de la alteración de niveles hormonales y de neurotransmisores que controlan el ciclo ovárico y la función reproductiva: • hiperinsulinismo, • hiperandrogenismo, • alteración en la maduración folicular, • acortamiento de la fase lútea, • alteración en los niveles de leptina, kispeptinas, • niveles bajos de la globulina fijadora de hormonas sexuales SHBG (del inglés Sex Hormone Binding Globulin), • mayor aromatización. La manifestación clínica de estas modificaciones son: • irregularidades del ciclo, • expresión de hiperandrogenismo, • impacto en el perfil lipídico,

Ro Pharma URO VAXOM

132

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 131-134

Opinión de expertos

Lima S

Impacto y repercusión de la obesidad infantil y del adulto

Figura 2 Modificado de Barton M Childhood Obesity: a life-longhealth risk. Acta Pharmac Clinica 2012; 33: 189-193

• desarrollo de hipertensión arterial y • alteración en la fertilidad. La obesidad es un factor de riesgo para fallas en los métodos contraceptivos hormonales porque se afecta la biosdisponibilidad de los mismos, así como la farmacocinética y el clearance de los farmácos, pudiendo determinar la aparición de un embarazo no deseado. Es importante realizar una adecuada evaluación al momento de indicar un método anticonceptivo, con la finalidad de lograr el objetivo contraceptivo sin incrementar daños en la salud. Estudios recientes demuestran que la obesidad en la adolescencia determina entre 5 a 9 años de pérdida de años de vida. La obesidad conlleva alta incidencia de síndrome metabólico y diabetes en esta población, lo que representa, por tanto un claro factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, ya en etapas tempranas de la vida, como lo demuestran numerosos estudios(9). El impacto en la autoestima, depresión, trastornos psiquiátricos diversos es elevado dentro de la población con sobrepeso/obesidad.

El incremento en diversas citokinas, particularmente interleukinas 6 y TNF (factor de necrosis tumoral), altera los procesos de reabsorción y formación ósea con repercusión en la salud ósea, además del impacto a largo plazo sobre la salud osteoarticular. La sobreexpresión de aromatasas, el incremento en los niveles de insulina, IGF1, citokinas -IL4,IL6-, resistinas, leptinas, entre otras, tienen impacto en el desarrollo de tumores, lo que expone a mayor incidencia de cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de colon, entre otros. Un interesante estudio demuestra lo poco consciente que son tanto la comunidad médica como no médica, frente a la repercusión de la obesidad en la salud(10).

Conclusiones Si bien, se conoce la prevalencia de la obesidad en el mundo y su impacto en la salud en todos los escenarios, faltan estrategias adecuadas capaces de disminuir estos riesgos. Es importante desde la comunidad médica comunicar e informar acerca de los riesgos del sobrepeso/obesidad cuando nos enfrentamos a nuestros

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 131-134

133

Repercución ginecológica de la obesidad

pacientes, desde la gestante, los niños, y jóvenes para prevenir su desarrollo y consecuencias. Debe insistirse en aspectos que podemos modificar: dieta sana, ejercicio adecuado y abandono de malos hábitos y la detección temprana de patologías como el estado de hiperinsulinismo, que llevará a trastornos menstruales, infertilidad, al desarrollo de la diabetes y afecciones cardiovas-

culares donde solo podrá realizarse una prevención secundaria o terciaria. Frente a esta realidad es importante el involucramiento de todos los actores de la salud, así como políticas de estado de apoyo a estrategias de prevención en institutos educativos, deportivos y a nivel familiar. Recibido: 01/03/2018 Aprobado: 28/04/2018

Bibliografía 1. Health effects of overweigth and obesity in 195 countries over 25 years N Eng J Med 2017;317:1723. 2. Lakshman R et al. Childhood Obesity .Circualtion 2012;126 (14):1170-1179. 3. Polygenic Risk, rapid growth, and the developed of obesity. Evidence of 4-decade longitudinal study. Arch Pediatr Adolesc Med 2012 june 1; 166:515521. 4. Alwyn S. Todd et al. Overweight and Obese Adolescent Girls: the importance of Promoting sensible Eating and Activity Behaviors from the Start of the Adolescent Period. Int. J. Environ.Res.Public. Health.2015;12:2306-2309.

134

5. Kohzoh M, Ashley N. P, Lu L, et al. Alteration in the placental methylome with maternal obesity and evidence of metabolic regulation. PLOS ONE. Oct 18 , 2017. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0186115. 6. Gemma C Sharp et al. Maternal pre-pregnancy BMI and gestational weigth gain offspring DNA methylation and later off spring adipocity: finding from the Avon Longitudinal Study of parents and children. International Journal of Epidemiology 2015 ;44 (N4). 7. Barton M. Childhood obesity: a life-long health risk. Acta Pharmac Sinica 2012;33: 189-193.

8. Silvia Casthillo, Luaciana Nucci. Age at menarche in school girl whit and whithout excess weigth. J Pediatr 2015;91:75-80. 9. Kalliala I, Markozannes G, Gunter MJ, Paraskevaidis E, Gabra H, Mitra A, ET al. Obesity and gynaecological and obstetric conditions: umbrella review of the literature. BMJ. 2017;359:j4511. doi: 10.1136/bmj. j4511. 10. Alice Rhoton-Vlasak et al. Obesity and reproduction:astudy to determine how effectively medical education en hancsawareness of reproductive risks related obesity. JBRA Assisted Reproduction 2017.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 131-134

EL OBSERVADOR

LOREAL

Actualización terapéutica

Malformaciones vasculares cutáneas Dra. Cyntia de los Santos Eredes Médica dermatóloga Ex asistente grado 2 de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay Ex delegada adjunta para Uruguay del Colegio Ibero-latinoamericano de Dermatología (CILAD). Directora de Montevideo SKIN, Centro de tratamiento Dermatológico.

Resumen. La clasificación de las lesiones vasculares

congénitas adoptada por la Sociedad para el estudio de anomalías Vasculares (ISSVA) las divide en tumores vasculares, fundamentalmente hemangiomas, y malformaciones vasculares, las que se deben a errores del desarrollo embrionario de la morfología vascular, estas persisten durante toda la vida y crecen lentamente con el niño. Las malformaciones vasculares más frecuentes son las capilares, pueden seguir proliferando en la edad adulta si no se aplica el tratamiento adecuado, produciendo molestias funcionales, psicológicas y estéticas. El diagnóstico y clasificación de los defectos vasculares se basa principalmente en la clínica, el hallazgo imagenológico, la histología, el inmunofenotipo, completando cuando fuera posible y necesario con estudios de diagnósticos moleculares patognomónicos. El tratamiento de elección o “gold standard” para las malformaciones vasculares cutáneas congénitas es el tratamiento con láser de colorante pulsado.

Abstract. The classification of congenital vascular lesions adopted by the Society for the Study of Vascular Anomalies divides them into vascular tumors, mainly hemangiomas, and vascular malformations, which are due to embryonic development errors of vascular morphology, persist throughout the life and grow slowly with the child. The most frequent vascular malformations are the capillaries, they can continue to proliferate in adulthood if the appropriate treatment is not applied, producing functional, psychological and aesthetic discomfort. The diagnosis and classification of vascular defects is based mainly on clinical, imaging findings, histology and immunophenotyping, completing where possible and necessary with pathognomonic molecular diagnostic studies. The treatment of choice or “gold standard” for congenital cutaneous vascular malformations is the treatment with pulsed dye laser.

Palabras clave: tumores vasculares, malformaciones vasculares, láser de colorante pulsado. Key words: vascular tumors, vascular malformations, pulsed dye laser.

Introducción La clasificación de las lesiones vasculares congénitas ha sido motivo de gran confusión a través de los años. La clasificación adoptada por la ISSVA (Society for the Study of Vascular Anomalies) las divide en tumores vasculares y malformaciones vasculares (MFV)(1). Los tumores vasculares consisten principalmente en hemangiomas. Los hemangiomas infantiles son proliferaciones benignas del tejido endotelial vascular y constituyen los tumores más frecuentes de la etapa neonatal. Presenta tres fases evolutivas: • la proliferativa de rápido crecimiento en los primeros meses de vida, luego una • fase de meseta en la cual la proliferación se estabiliza, seguida de una • etapa lenta de involución espontánea durante los años subsiguientes. E-Mail: cdelossantos@montevideoskin.uy

La conducta con el hemangioma puede ser expectante, puede usarse tratamiento farmacológico, (principalmente el propranolol), tratamiento quirúrgico o con láser, dependiendo el caso. El remanente que dejan los hemangiomas en la piel luego de su remisión, pueden tratarse con diferentes tipos de láser. Las malformaciones vasculares se deben a errores en el desarrollo embrionario de la morfología vascular, que persisten durante toda la vida y crecen lentamente con el niño. Pueden seguir proliferando en la edad adulta si no se aplica el tratamiento adecuado, produciendo molestias funcionales, psicológicas y estéticas.

Malformaciones vasculares Las MFV se dividen según el componente vascular involucrado en: capilar, linfático, venoso, arterial y malformaciones combinadas(1,2). Según las características del flujo detectado mediante ecografía doppler se clasifican en: las de flujo lento:

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 137-140

137

Malformaciones vasculares

Malformación vascular en un lactante (mancha en vino de Oporto)

Malformación vascular en un adulto (mancha en vino de Oporto)

capilar, venoso y malformaciones linfáticas y las de flujo rápido: malformaciones arteriales, así como combinaciones. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, estas últimas más comúnmente se observan en formas hereditarias. Según su localización pueden ser cutánea, mucocutánea o profundas involucrando vísceras, nervios, huesos o músculos. A veces pueden ocurrir en asociación con otros signos y síntomas, es decir, en síndromes como el de Sturge Weber. El diagnóstico y clasificación de los defectos vasculares se basa en la clínica, el hallazgo imagenológico, la histología y el inmunofenotipo, completando cuando fuera posible y necesario con estudios de diagnósticos moleculares patognomónicos. En los últimos años se han realizado avances en la identificación genética de varias malformaciones vasculares. Este diagnóstico “molecular” más preciso ha llevado a conocimientos sobre las vías y mecanismos disregulado que puede estar destinado a la terapia y por lo tanto al tratamiento apropiado de enfermedades con síntomas superpuestos(1). Las MFV pueden encontrarse en cualquier ubicación corporal u órgano, aunque se diagnostican generalmente en la piel y mucosas, muchas veces a nivel visceral pasan desapercibidas. Las MFV nunca desaparecen, por lo contrario, tienden a aumentar de tamaño si no se realiza el tratamiento adecuado(2,3).

trigémino (V1 rama oftálmica, afecta frente y párpado superior, V2 rama maxilar superior y V3 rama mandibular). En la evolución el color se va intensificando, pasa de un rosa pálido al nacimiento a un violeta intenso en la edad adulta La piel se va engrosando y generando nódulos y granulomas piogénicos. El maxilar superior puede estar afectado, lo cual va generando una hipertrofia asimétrica que puede producir alteraciones en la oclusión mandibular en la adolescencia. Puede haber hipertrofia gingival, labial y macroqueilia. Menos frecuentemente pueden ocurrir en el tronco y las extremidades. Las CM son predominantemente esporádicas pero también pueden manifestarse como un elemento clínico de algunos síndromes, como ser el síndrome de Sturge Weber y el síndrome de Klippel-Trenaunay. Cuando se asocia a nevo anémico y manchas mongoloides forma parte de las facomatosis pigmento vascularis. Cuando la MFV se ubica a nivel de la línea media espinal ya sea occipital, dorsal o lumbosacra, puede ser indicador de un disrafismo(3). Las anormalidades del plexo vascular cutáneo superficial incluyen malformaciones capilar, venulocapilar y telangiectasias. Algunos de estos son multifocales y están asociados con síndromes vinculados a mutaciones genéticas conocidas.

Malformación capilar cutánea (CM) Son las malformaciones vasculares más frecuentes, con una incidencia de un 0.3% en la población(2). Se describen dos tipos de malformaciones capilares cutáneas, la mancha en vino de Oporto y las telangiectasias. La “mancha de vino de Oporto” (MVO) clínicamente aparece como una mácula rojizo–morada bastante extensa. Su crecimiento es proporcional al del niño. En el rostro se distribuye siguiendo las ramas sensoriales del nervio 138

Síndromes de asociación con malformaciones capilares Síndrome de Sturge-Weber Es un trastorno neurocutáneo de aparición esporádica que se presenta como una mancha en vino de Oporto localizada en la piel, inervada por la rama oftálmica del nervio trigémino V1 o más extensa. Está asociado con anormalidades venulocapilares de las leptomeninges

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 137-140

de los Santos C

Actualizazión terapéutica

ipsilaterales y anomalías oculares. Se desarrolla un glaucoma ipsilateral a la MVO, también puede haber malformaciones vasculares a nivel del plexo coroideo. Neurológicamente la malformación vascular afecta la piamadre y puede llevar a la aparición de convulsiones y epilepsia, muchas veces difíciles de controlar. Muy recientemente se ha descripto una mutación somática activadora en el gen GNAQ causante de la mayoría y posiblemente todos los casos del síndrome de SturgeWeber y MVO no sindrómicas de cabeza y cuello(1). Siempre debe realizarse un control oftalmológico y neurológico a un lactante que presente una MVO en la rama V1. La tomografía con contraste y la resonancia con gadolinio sería el método diagnóstico más indicado para las lesiones cerebrales y de la piamadre, así como también el aumento del plexo coroideo ipsilateral.

Malformacion vascular (síndrome de Sturge Weber)

Síndrome de Klippel- Trenaunay Es una malformación venosa capilar o venosa linfática capilar de un miembro inferior. Progresivamente se va produciendo una hipertrofia del miembro debido a una afectación de los tejidos blandos y huesos. Puede asociar venas varicosas, defectos venosos profundos y malformaciones linfovenosas.

Diagnóstico(1) Debemos evaluar: • Tipo del defecto • Morfología y localización • Características hemodinámicas • Efectos secundarios sobre estructuras y órganos. La evaluación del paciente requiere de un equipo multidisciplinario en el cual actuarán, dependiendo del caso: dermatólogo, imagenólogo, neurólogo, genetista, imagenólogo intervencionista. Según el caso se realizaran los siguientes pasos diagnósticos: • Paso 1: estudio hemodinámico, eco doppler para reconocimiento o exclusión de un CVM y ver las características del flujo. • Paso 2: resonancia nuclear magnética y tomografía computada con o sin contraste para estudiar la morfología y establecer la localización anatómica, la extensión y la participación de estructuras profundas. Así como los efectos secundarios como ser anomalías del crecimiento óseo. • Paso 3: incluye diferentes pruebas de medicina nuclear, dependiendo del caso. • Paso 4: grupo de pruebas, se realiza con fines terapéuticos, son técnicas invasivas, incluida la angiografía con catéter, flebografía (realizada solo en casos seleccionados por imagenólogo intervencionista).

Imagenología en MFV cutánea Aunque la mayoría de las MFV congénitas pueden ser diagnosticadas basadas en la anamnesis y la historia clínica, los estudios imagenológicos son esenciales para evaluar la extensión y planificación del tratamiento. El

ecodoppler, la resonancia magnética, la tomografía computarizada y la angiografía pueden ser necesarias para un correcto diagnóstico.

Tratamiento láser en MFV El tratamiento de elección o “gold standard” para las malformaciones vasculares cutáneas congénitas como la MVO (Mancha de Vino Oporto) es el tratamiento con láser de colorante pulsado (PDL). En Uruguay contamos con el V-Beam Candela, considerado el mejor láser para el tratamiento de las MFV, principalmente la mancha en vino de Oporto y las telangiectasias(3-5, 7). Este láser (pulse dye laser o de colorante pulsado) fue desarrollado específicamente en 1989 para cumplir con los principios y requisitos de la teoría de fototermólisis selectiva descriptas por los doctores Rox Anderson y John Parrish en 1985(5,6). Esta teoría se basa en que se pueden tratar en forma selectiva estructuras como capilares sin dañar las estructuras circundantes. El PDL actúa sobre los capilares/vénulas, específicamente sobre la oxihemoglobina, provocando el colapso del capilar sin dañar las estructuras circundantes, pero provocando la púrpura inmediata tras el tratamiento que tiene una duración aproximada de entre 7 y 14 días postratamiento. El láser de colorante pulsado es un procedimiento seguro, con pocos efectos secundarios. Cuanto más temprano el tratamiento mayor beneficio se obtiene con el láser, ya que en edades tempranas la piel es más fina y los vasos sanguíneos tienen un calibre más pequeño(1,2,7). En la edad adulta cuando un paciente no se trata, es muy probable que desarrolle hipertrofias y nódulos hemorrágicos que llevan a la desfiguración.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 137-140

139

Malformaciones vasculares

Equipo de tratamiento de malformaciones vasculares en Uruguay V:beam candela dye laser. Dras. Cyntia De los Santos y Mariela Alvarez directoras de MONTEVIDEO SKIN Centro de tratamiento Dermatológico.

En Montevideo Skin comenzamos con el tratamiento a partir de los 6 meses de vida. La cantidad de sesiones promedio varía según la localización, el tamaño de los capilares y de la profundidad de la lesión. Esta indicado, según pautas de tratamiento, comenzar con sesiones de laser de colorante pulsado V-beam candela para evitar la neovascularización e hipertrofia de la malformación vascular, a intervalos de 6 a 12 semanas cada una, para obtener un blanqueamiento del 70% al 90% y evitar la evolución hacia la desfiguración. Los parámetros de energía utilizada van de 4 a 10 J/cm2 seleccionándolo según la edad, la ubicación anatómica y el color de la lesión. De 5.0-5.6 J/cm2 en niños menores de 12 meses de edad, 5.6-6.4 J/cm2en niños de 12 meses a 4 años de

edad y aproximadamente 7 J/cm2 en niños mayores de 4 años. En adultos puede utilizarse energías mayores dependiendo del caso. La energía se reduce sobre los párpados y manos. Cuanto más clara es la lesión mayor densidad de energía se utilizará para el rango de edad. Inmediatamente después del tratamiento el área adquiere un color gris azulado y se vuelve purpúrea en unas pocas horas, tardando de 7 a 14 días en resolverse. También se genera edema leve, especialmente cuando se trata el área periorbital. La sedación es necesaria para niños con lesiones extensas o en caso de MVO facial central debido a la necesidad de protección ocular. El laser V-beam candela cuenta con una pulverización criogénica que se libera milésimas de segundo previo al láser, lo cual disminuye francamente el dolor. La desaparición completa es variable según la zona anatómica. En V2 y regiones centrofaciales responden más lentamente que en otras localizaciones. Los pacientes menores de 4 años de edad requieren menos tratamientos(4). Tratar a edad temprana puede evitar los trastornos psicológicos, no solo del niño sino de sus padres. Con el tratamiento temprano se evita la progresión al color púrpura oscuro, la hipertrofia y los nódulos o blebs que aparecen en la edad adulta. En el síndrome de Sturge Weber además del tratamiento con láser de la afectación cutánea se debe tratar el componente neurológico con anticonvulsivantes y el glaucoma que se va generando. En adultos, cuando ya hay hipertrofia y formación de blebs se asocia con el Láser Neodinio:YAG 064nm. Cuando se trata de remanentes de hemangiomas, habitualmente con una o dos sesiones de laser V-Beam se logra la desaparición de las telangiectasias residuales. El componente residual cicatrizal, cuando existe, lo tratamos con laser ablativo de CO2 o de Erbio:YAG. Recibido: 06/05/2018 Aprobado: 18/05/2018

Bibliografía 1. RaulMattassi, Dirk A. Loose, Massimo Vaghi Hemangiomas and Vascular Malformations.an Atlas of Diagnosis and Treatment. DOI 10.1007/978-88 -470-5673-2_51. 2. Enjolras O. Vascular malformations. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, senioreditors. Horn TD, Mascaro JM, Saurat JH, Mancini AJ, Salasche SJ, Stingl G, editors. Dermatology. London: Mosby; 2003. p. 1615-29. 3. Stratigos AJ, Dover JS, Arndt KA. Laser therapy. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, senioreditors. Horn TD, Mascaro JM, Saurat JH, Mancini AJ, Salasche

140

SJ, Stingl G, editors. Dermatology.London: Mosby; 2003. p. 2153-75. 4. Blas AKono T, Sakurai H, Groff WF, Chan HH, Takeuchi M, Yamaki T, et al. Comparisonstudy of a traditionalpulseddye laser versus a long-pulseddye laser in thetreatment of earlychildhood hemangiomas. LasersSurgMed 2006;38: 112-5. 5. Astner S, Anderson RRTreatment ofVascular Lesions. .DermatolTher. 2005 May-Jun; 18(3):267-81. 6. R Anderson, J Parrish. SelectivePhotothermolysis precise microsurgerybyselectiveabsorption of pulses radiation. Science 1983; 220(April): 524-6

Mariwalla K, Dover JS. The use of lasers in thepediatricpopulation. SkinTherapyLett 2005;10:7-9. 7. Chapas AM, Geronemus RG. Ourapproachtopediatricdermatologic laser surgery. LasersSurgMed 2005;37:255-63. 8. Karin Greveling, MD,Errol P. Prens, MD, PhD, and Martijn B. van Doorn, MD, PhD Department of Dermatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, 3015 CA, Rotterdam, TheNetherlands. Treatment of Port WineStainsUsingPulsedDye Laser, Erbium YAG Laser, and TopicalRapamycin (Sirolimus)—A RandomizedControlled Trial. Lasers in Surgery and Medicine 49:104–109 (2017)

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 137-140

LOREAL

GSK COREGA

Tendencias en Odontología

Cirugía plástica gingival Dr. Marcos Di Pascua D’Angelo Doctor en Odontología Especialista en Implantología Oral Residente de Cirugía y Traumatología Buco Máxilo Facial Universidad de la República. Magister en Dirección de Empresas de Salud IEEM Universidad de Montevideo. Uruguay. Director de Clínica Di Pascua

Resumen. En la actualidad, las especialidades odontológicas como la periodoncia y la cirugía oral, se encargan de los tratamientos quirúrgicos de defectos en la encía y la mucosa oral para corregir y armonizar estética y funcionalmente la boca y la sonrisa de los pacientes. En este artículo se resumen todas las técnicas y herramientas quirúrgicas para la resolución de estos defectos mucogingivales.

Abstract. At present, dental specialties such as periodontics and oral surgery are responsible for the surgical treatment of defects in the gum and oral mucosa to correct and harmonize the mouth and smile of the patients aesthetically and functionally. This article summarizes all surgical techniques and tools for the resolution of these mucogingival defects.

Palabras clave: cirugía plástica gingival, recesiones gingivales, frenectomía, sonrisa gingival. Key words: gingival plasticsurgery, gingival recessions, frenectomy, gumsmile.

Introducción Las alteraciones de los tejidos periodontales: encía, hueso alveolar y cemento radicular, en distintas ocasiones se interponen y dificultan tratamientos rehabilitadores de la odontología como ortodoncia o prótesis, favoreciendo también el acumulo de placa y, por tanto, la inflamación de los tejidos gingivales. Adicionalmente, suponen un problema estético para la sonrisa del paciente. La terapia quirúrgica periodontal o mucogingival consiste en tratamientos quirúrgicos destinados a la corrección de defectos morfológicos, de posición o de cantidad de tejidos blandos y hueso alveolar subyacente a las piezas dentarias e implantes osteointegrados. En 1993 el Dr. Miller(1) los definió como “procedimientos quirúrgicos realizados para prevenir o corregir los defectos anatómicos, del desarrollo, traumáticos o debido a otras enfermedades de la encía, la mucosa alveolar y el tejido óseo”. Estos procedimientos quirúrgicos incluyen una variedad de tratamientos tales como: • el aumento gingival, • recubrimiento radicular, • alargamiento coronario, E-mail: info@doctordipascua.com

• preservación gingival en erupciones ectópicas, • eliminación de frenillos linguales cortos, • eliminación de frenillos labiales de inserción alta, • corrección de los defectos mucosos vecinos a implantes dentales, • prevención del colapso alveolar asociado a la extracción dentaria, • aumento de tejido en un tramo edéntulo, • tratamiento de la sonrisa gingival, • exposición de un diente no erupcionado, • correcciones en la coloración gingival, • reconstrucción de la papila interdental y • reposicionamiento labial superior.

Conceptos generales de estética gingival Referirse a la estética en periodoncia, es referirse a que por medio de procedimientos clínicos y quirúrgicos, la encía esté lo más saludable y armoniosa posible, puesto que es el “marco” de la estética dental, fundamental para lograr una “sonrisa perfecta”. Los tres componentes básicos de una sonrisa son: • las piezas dentarias, • los labios y • el periodonto.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 143-148

143

Cirugía plástica gingival

Figura 1 Línea de la sonrisa.

Figura 2 Sonrisa alta.

Las tres estructuras deben compartir y respetar diferentes patrones estéticos para un resultado armónico y agradable. Como parámetros estéticos existe la línea de la sonrisa que se define como una línea hipotética trazada a lo largo de los bordes incisales de los dientes ántero superiores, que debe coincidir o correr paralela a la curvatura del borde interno del labio inferior(2) (ver figura 1). Se denomina sonrisa alta, a aquella donde el paciente en sonrisa máxima muestra los dientes y el área gingival. Cuando es mayor de 3 mm, tenemos una “sonrisa gingival”, que puede requerir corrección quirúrgica (ver figura 2). En la sonrisa media, el paciente muestra en sonrisa máxima, parte de los dientes y la encía interproximal, prácticamente sin mostrar piezas dentales inferiores. Este tipo de sonrisa es la más estética (ver figura 3) Sonrisa baja es donde el paciente en sonrisa máxima sólo muestra el tercio incisal de las piezas antero superiores(3) (ver figura 4). Un parámetro estético gingival a estudiar en cada paciente es el cénit, que lo podemos definir como el punto más apical de la encía marginal libre en relación con el eje vertical del diente, donde en los incisivos centrales y los caninos superiores se encuentra más apical que en los incisivos laterales superiores (ver figura 5). El cénit puede verse comprometido por restauraciones y prótesis iatrogénicas, pero puede y debe ser reintegrado por medio de una correcta odontología restauradora y principalmente por cirugía plástica periodontal(4).

Figura 5 Cénit gingival.

Figura 3 Sonrisa media.

Figura 4 Sonrisa baja.

Agrandamientos gingivales El aumento de volumen de tejido gingival es debido al aumento de estroma y no al número de células (ver figura 6). Puede ser generalizado, localizado, marginal o papilar y es provocado por diferentes factores como una gingivitis sostenida por mucho tiempo, toma de ciertos medicamentos como inmunosupresores, antihipertensivos y anticonvulsivantes, factores sistémicos como el embarazo y pacientes respiradores bucales (ver figuras 7 y 8). Su tratamiento consiste en una cirugía resectiva que elimina el tejido sobrante(5) (ver figuras 9 y 10).

Eliminación de frenillos y bridas con inserción alta La existencia de frenillos anómalos puede provocar diastemas (espacios) entre los dientes anteriores y limitar la movilidad del labio o la lengua. Para estas situaciones, la liberación del frenillo está indicada a través de una frenectomía (ver figura 11). La técnica quirúrgica a aplicar se relaciona a las características clínicas, por ejemplo el colgajo romboidal o en diamante, técnica de reposición apical del colgajo, zetaplastía del frenillo y la utilización del láser como elemento de corte y hemostasia (ver figura 12 a 16). La anquiloglosia es una anormalidad presente desde el nacimiento, en el que la membrana que une la lengua al piso de la boca (frenillo lingual) es demasiado corta, impidiendo que la lengua sobresalga y tenga movilidad normal.

Figura 6 Hiperplasia gingival generalizada.

Figuras 9 y 10 Hiperplasia gingival localizada.

Figuras 7 y 8 Hiperplasia gingival generalizada y su tratamiento. 144

Figura 11 Frenillo labial superior de inserción alta.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 143-148

Tendencias en Odontología

Di Pascua M

Figs. 12 a 16 Técnica quirúrgica de eliminación del frenillo labial superior.

Esta anomalía dificulta la succión al pecho materno del recién nacido, y es uno de los motivos que, si no se corrige precozmente, lleva al fracaso de la lactancia materna (ver figura 17 y 18). Puede generar dificultades en el habla, por problemas de articulación de los sonidos que requieren la elevación de la lengua (ver figuras 19 a 24). También puede interferir con una deglución normal evitando que la lengua entre en contacto con el techo de la boca(6).

Aumento del reborde edéntulo El reborde alveolar puede estar deformado como resultado de extracciones dentales, enfermedad periodontal avanzada o formación de abscesos y quistes. Los defectos pueden implicar pérdida de la dimensión vestibulolingual, apicocoronaria o ambas. Los procedimientos que corrigen estas deformidades abarcan injertos de tejido blando (libre o pediculado) y tejido óseo.

Figura 17 Frenillo lingual corto en niño.

Figura 18 Frenillo lingual corto en el recién nacido.

Figs. 19 a 24 Técnica quirúrgica de eliminación del frenillo lingual corto.

Alargamiento coronario, gingivectomía y gingivoplastia El aumento de la corona clínica en cirugía plástica periodontal está fundamentalmente indicado para corregir anomalías estéticas en las piezas dentarias del sector anterior que no han erupcionado completamente y se ven cortas o tienen márgenes irregulares. También recurrimos a la cirugía plástica para exponer tejido dentario sano en piezas dentarias que están muy dañadas y deben ser reconstruidas (ver figuras 25 y 26). La técnica reduce la cantidad de encía expuesta alterando de manera favorable, la configuración y forma de los dientes anteriores.

Figs. 25 y 26 Gingivoplastía antes y después del tratamiento.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 143-148

145

ORIENTAL

Tendencias en Odontología

Di Pascua M

Figs. 27 y 28 Tratamiento quirúrgico de la gingivetomía.

Para la correcta planificación de la cirugía de alargamiento coronario debemos realizar un minucioso estudio individualizado las relaciones entre la corona clínica, la corona dentaria, la raíz, el hueso alveolar y el biotipoperiodontal. La gingivectomía es la eliminación de tejido gingival con el propósito de eliminar o reducir la bolsa periodontal. La gingivoplastia es la remodelación de la encía para conseguir un contorno más fisiológico y eliminar defectos gingivales(7) (ver figuras 27 y 28).

Cubrimiento de raíces expuestas e implantes con injertos libres Corresponde a la exposición oral de la superficie radicular, provocada por el dislocamiento del margen

Figura 29 Recesiones gingivales generalizadas.

Figura 30 Clase I de Miller.

Figura 32 Clase III de Miller.

gingival en sentido apical a la unión amelocementaria. Frecuentemente está relacionado con un detrimento de la estética dental y gingival, así como hipersensibilidad dentinaria (ver figura 29). El diente se vuelve más sensible al frío y corre riesgo de tener caries radicular. Es frecuente que con el tiempo aumenten de tamaño y comprometan a dientes vecinos. Entre las causas más frecuentes tenemos: • cepillado traumático, • inflamación gingival sostenida, • alteración de la oclusión, • bruxismo y • movimientos ortodónticos iatrogénicos. Estos factores se asocian a un tipo de encía muy delgada.

Recesiones. Clasificación Clase I: equivaldría a una recesión de tejido marginal que no se extiende hasta la línea mucogingival, y en la que no existe pérdida ósea ni tejido blando interdental (ver figura 30). Clase II: corresponde a las recesiones de tejido marginal que sí se extienden o exceden de la línea mucogingival, y en la que no existe pérdida ósea ni tejido blando interdental (ver figura 31). Clase III: recesión de tejido marginal que alcanza o sobrepasa la línea mucogingival, existiendo afectación del hueso interproximal o de la papila (ver figura 32). Clase IV: recesión de tejido marginal que alcanza o sobrepasa la línea mucogingival, existiendo afectación del hueso interproximal y de la papila(8) (ver figura 33).

Figs. 34 a 39 Toma de injerto conjuntivo de paladar para recubrimiento radicular en zona de sensibilidad.10

Figura 31 Clase II de Miller.

Figura 33 Clase IV de Miller.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 143-148

147

Cirugía plástica gingival

Esto da lugar a un vestíbulo más estrecho y a una restricción de la tracción muscular, lo que reduce lo exposición gingival al sonreír (ver figura 42 y 43).

Conclusiones Figs. 40 y 41 Sonrisas gingivales extremadamente altas.

Figs. 42 y 43 Tratamiento de gingivectomía, reposicionamiento

labial superior y ácido hialurónico en labios.

El tratamiento consiste en eliminar el factor causal y realizar una cirugía plástica que consiste en la toma un injerto de encía (habitualmente del paladar del paciente) y su colocación en la superficie radicular. Con ello se recupera el tejido perdido en un alto porcentaje y aumenta el espesor de la encía(9) (ver figuras 34 a 39).

Reposicionamiento labial superior La exposición excesiva de la encía puede abordarse mediante varias modalidades terapéuticas, dependiendo del diagnóstico concreto. El reposicionamiento labial superior se lleva a cabo mediante la eliminación de una cinta de mucosa del vestíbulo superior, y realizando la sutura posterior de la mucosa labial a la línea mucogingival(11) (ver figuras 40 y 41).

En 1993, Miller afirmó que la cirugía plástica periodontal era el término más apropiado para definir a la cirugía mucogingival descrita por Friedman en 1957, debido a que es un procedimiento quirúrgico que va más allá del tratamiento tradicional de los problemas relacionados con la cantidad de encía y recesiones gingivales. En este procedimiento se incluyen la corrección de la forma del reborde alveolar y la estética de los tejidos blandos. Algunas de las consecuencias de las recesiones gingivales son la hipersensibilidad radicular, caries en el ámbito cervical, y el problema estético a causa de la exposición radicular. Las técnicas utilizadas en cobertura radicular tienen como objetivo no solo cubrir la superficie radicular, sino también modificar el biotipo periodontal de la zona generando un aumento en grosor y altura de los tejidos blandos. Gran parte de estas técnicas están condicionadas por la habilidad del operador y de los cuidados postoperatorios por parte del paciente. Estos dos aspectos, así como un buen diagnóstico de la etiología, posibilidades quirúrgicas y pronóstico son esenciales para obtener un buen resultado funcional y estético, satisfaciendo la demanda del paciente a largo plazo. Recibido: 27/01/2018 Aprobado: 26/04/2018

Bibliografía 1. Miller PD. Root cover age grafting for regeneration and aesthetics. Periodontol 2000. 1993 Feb;1:118-27. 2. Ker, A.J. et al., 2008. Esthetics and smile characteristics from the layperson’s perspective: a computer-based survey study. Journal of the American Dental Association. 1939. 3. Blanco O. Solorzano A., 1999. Estética en Odontología, parte II Papel de los principios estéticos de la Odontología. Acta Odontológica Venezolana. 4. Hatjó J. A Beleza Natural dos Dentes Anteriores. São Paulo:Santos, 2008. 5. Atlas de las enfermedades de la mucosa oral (4.a ed). Barcelona: Salvat, 1986. 6. Cuestas Giselle, Demarchi Victoria, Martínez Corvalán María Pía, Razetti Juan, Boccio Carlos. Tratamiento quirúrgico del frenillo lingual corto en niños. Arch. argent. pediatr. 2013

148

7. Carranza F, Newman, Takei H. Principios generales de la cirugía periodontal. En: Carranza FA. Periodontología clínica. 9ª edición. México D.F.: McGraw Hill; 2003. 8. Lindhe J, Lang NP, Karring T. Terapia mucogingival. En: Periodontología clínica e implantología odontológica, 3.a ed. Editorial Panamericana. 9. The American Academy of Periodontology (US). Parameter on Mucogingival Conditions. J Periodontol 2000. 10. Zuchelli G, De Sanctus M. Treatment of multiple recession-type defects in patients with esthetic demands. J Periodontol. 2000. 11. Chacón Martínez H., Castro Govea Y., Pérez Porras S., Vázquez Costilla O., González Cárdenas H.R., Mendoza Adam G. Simplificando el tratamiento quirúrgico de la sonrisa gingival. Cir. plást. iberolatinoam. 2011.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 143-148

GSK SENSODYNE

LOREAL

Puesta al día y caso clínico

Hiperpigmentación cutáneo mucosa en el síndrome de Peutz-Jegher –Tratamiento con criocirugía– Dra. Liliana Calandria Ex Profesora Adjunta de la Cátedra de Dermatología. Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.

Resumen. El síndrome de Peutz-Jegher se caracteriza

por poliposis intestinal asociada con pigmentación mucocutánea. Se trata de una afección hereditaria poco frecuente. La consulta obedece en general a las manifestaciones y complicaciones digestivas del síndrome. Las lesiones mucocutáneas características deben hacer plantear el diagnóstico presuntivo. Se presenta un caso clínico, tratado con criocirugía sobre sus lesiones pigmentadas mucocutáneas.

Abstract. Peutz-Jegher syndrome is characterized by

intestinal polyposis associated with mucocutaneous pigmentation. It is a rare hereditary condition. The consultation obeys in general to the manifestations and digestive complications of syndrome. The characteristic mucocutaneous lesions should raise the presumptive diagnosis. We present a clinical case, treated with cryosurgery on pigmented mucocutaneous lesions.

Palabras clave: síndrome de Peutz-Jegher, lentiginosis periorificial, poliposis intestinal, pigmentación mucocutánea. Key words: Peutz-Jegher syndrome, periorificial lentiginosis, intestinal polyposis, mucocutaneous pigmentation.

Patogenia El síndrome de Peutz-Jegher es una entidad hereditaria autosómica dominante poco frecuente. Su presentación es inusual, caracterizándose por poliposis intestinal hamartomatosa asociada con pigmentación mucocutánea. Es también conocido como lentiginosis perioficial. Se trata de una afección rara, su incidencia se estima en 1/8.300 a 29.000 nacidos vivos, incluso en algunas estadísticas llega a 1 en 300.000 nacidos vivos. El síndrome está vinculado al Gen19 q13.3 (mutación inhibitoria del gen supresor de malignidad STK11). Se han encontrado variaciones heredables en el gen STK11/LKB1 ubicado en el cromosoma 19p13.3, el cual codifica una kinasa serina/treonina (LKBI). Esta enzima actúa como un supresor tumoral con un papel importante en la vía de la apoptosis depenE-mail: dracalandria@gmail.com

diente del p53 y en la vía de señalización del factor de crecimiento vascular y la polarización de las células epiteliales. Se ha sugerido que la sustitución o eliminación de un par de bases causa pérdida de su expresión y reducción de la actividad quinasa genera una pérdida de la polaridad y una tendencia al prolapso epitelial que resulta finalmente en la formación de pólipos. Los pólipos característicos de este síndrome son definidos como hamartomas, (crecimiento aberrante desorganizado, del tejido normal de un sitio específico). Se considera que el individuo afectado por síndrome de Peutz-Jegher tiene mayor riesgo de cáncer que la población general (18 veces más). Los pólipos hamartomatosos grandes pueden tener pequeños focos de tejido adenomatoso. La secuencia hamartoma-adenoma-carcinoma se ha visto también en pólipos de estómago, intestino delgado y colon en el síndrome de Peutz-Jeghers. Por último,

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 151-154

151

Hiperpigmentación cutáneo mucosa en el síndrome de Peutz-Jegher

hay evidencia de una secuencia directa de hamartoma-carcinoma. Desde el punto de vista cutáneo, las manchas pigmentadas pequeñas en labios tanto en semimucosa como mucosa, cavidad oral (encías, paladar, labios) son un dato que inicialmente parecía simplemente curioso, pero en realidad son un marcador, un distintivo del síndrome de Peutz-Jegher. Las lesiones mucocutáneas ocurren por una infiltración melanocítica de la capa basal epitelial y son benignas, no hay reportes de malignidad. Aparecen entre el 80-96% de los casos. Otro pequeño porcentaje presenta pigmentaciones aisladas en manos y pies, o en otros orificios de la cara, e incluso en la mucosa intestinal. Estas pigmentaciones son aisladas o mínimamente confluentes, de un color amarronado, generalmente oscuro. Miden escasos milímetros (menos de 5). La pigmentación es benigna y generalmente aparece desde el nacimiento, sin embargo en algunos casos empieza en la infancia y alcanza la máxima expresión en la pubertad. A esta edad el peso estético es importante y muchas veces exigen tratamiento. La pigmentación de la piel y los labios puede desteñirse con el tiempo, pero las manchas pigmentadas de la mucosa bucal y gingival generalmente son permanentes y ayudan al diagnóstico. Sin embargo, en algunos casos la pigmentación bucal también tiende a desaparecer. Es controversial la descripción de casos en los que la presentación familiar es en forma de síndrome de Laugier-Hunziker, trastorno benigno sin mutación STK11, con manifestaciones dermatológicas características del síndrome de Peutz-Jegher más la afectación pigmentaria de uñas y ausencia de poliposis intestinal. La relación entre la pigmentación mucocutánea y poliposis intestinal fue notificada inicialmente por Peutz en 1921, mientras que años más tarde la descripción clínica fue definitiva a través de Jeghers en 1949. Sin embargo el primer reporte de este síndrome fue realizado por JRT Conner en Londres en 1895, con el caso de dos hermanas gemelas de 12 años con pigmentación en labios y boca, muriendo ambas hermanas años después, una por obstrucción intestinal a los 20 años y la otra a los 52 por cáncer de mama.

El descubrimiento de la mutación genética responsable posee fuertes implicaciones clínicas para predecir la incidencia familiar, además de la expresión clínica 152

del síndrome, ya que la variación fenotípica entre los portadores es secundaria a las diferencias en la expresión genética. Se ha descrito que en el paciente con síndrome de Peutz-Jegher existe una sobreexpresión de este factor de crecimiento epidérmico, que lo relaciona con la susceptibilidad a desarrollo de neoplasias.

Presentación clínica En el Sindrome de Peutz-Jegher, generalmente las manifestaciones cutáneas no son causa de consulta médica, pero su aparición debe llevar al despistaje personal y familiar de dicho síndrome. Los síntomas de la esfera gastrointestinal son frecuentes y determinan la consulta en la mayoría de los casos. Entre ellos destacamos: • obstrucción intestinal por la poliposis; • intususcepción intestinal que puede corregirse espontáneamente, pero también constituir un cuadro grave y agudo que requiere cirugía, • hemorragia rectal. También puede presentarse dolor abdominal, hematoquezia, vómito, distensión abdominal y prolapso rectal. Los criterios diagnósticos para el síndrome de PeutzJegher propuestos por Giardello son: • Poliposis de intestino delgado, con confirmación histopatológica de pólipos hamartomatosos gastrointestinales. • Antecedentes de historia familiar positiva. • Máculas pigmentadas en piel o mucosas.

Caso clínico Presentamos el caso de una mujer de 17 años, con síndrome de Peutz-Jegher y lentiginosis oral desde nacimiento. Antecedentes familiares positivos. Cursó cuadros digestivos, incluso hasta una intususcepción intestinal. La consulta actual en su adolescencia, está motivada por el cuadro dermatológico de pigmentación en labios (semimucosa y mucosa) y mucosa oral, a modo de manchas oscuras. La paciente requiere una solución por razones estéticas. Dada la infrecuencia de este síndrome en nuestro medio y ante el pedido de tratamiento médico para su patología dermatológica, en vistas a la poca bibliografía referente y a nuestro mayor dominio de la técnica crioquirúrgica con nitrógeno líquido, se resolvió indicar dicho tratamiento. Fueron sesiones únicas para cada lesión. Se tratan varias lesiones y espaciadas para completar el tratamiento en la totalidad de las lesiones, acompañadas

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 151-154

Puesta al día y caso clínico

Calandria L

Previo tratamiento

de un seguimiento cercano a efectos de visualizar la posibilidad de recidivas. Los ciclos fueron administrados cada 1-2 meses en pequeños sectores cada vez, efectuando la vigilancia clínica. Se continuaron hasta la resolución de toda el área problemática. Fueron ciclos tan espaciados porque la congelación conlleva a flictenas que podrían incidir en la alimentación y asimismo para evidenciar recidivas lesiones.

Se efectuaron 2 tipos de tratamientos de criocirugía: spray suave y puntas de contacto, con mayor destrucción en distintas zonas. Se utilizó equipo de Cry-Ac de marca Brymill y punta con adaptador utilizando una sonda plástica o una crio sonda de punta cerrada según el calibre de la mancha melánica a tratar, como métodos alternativos, procurando congelar por spray abierto o puntas cerradas por contacto.

Intra tratamiento

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 151-154

153

Hiperpigmentación cutáneo mucosa en el síndrome de Peutz-Jegher

Otras técnicas con iguales inconvenientes que se han utilizado son dermabrasión, ablación con dióxido de carbono, láser de argón, o rubí de ondas cortas, o Q switch. Incluso se han descripto tratamientos con fármacos: bleomicina, ciclosporina y clofazimine.

Postratamiento

Conclusión

La evolución fue más efectiva y duradera utilizando puntas de contacto, con la formación de flictenas. Las otras áreas tratadas con spray fino suave debieron ser retocadas. En la literatura se describen distintos tratamientos posibles: mucoabrasión por fresa, electrodesecación, crioterapia y “peeling” químicos. Con estas técnicas la exéresis puede ser insuficiente y las complicaciones de cicatriz o aspereza en la textura pueden ocurrir.

Las lesiones lentiginosas de labios son un marcador del Síndrome de Peutz Jegher que cursa con poliposis hamartomatosa de intestino con riesgo escaso de transformación adenomatosa o carcinomatosa. La razón del tratamiento de la lentiginosis oral es estética. Para ello se describen varios métodos. Proponemos a la criocirugía como electivo. Hemos presentado un caso tratado con ciclos simples de criocirugía utilizando nitrógeno líquido en forma de spray y por criosondas de contacto, con las que obtuvimos mejores resultados en nuestra paciente. El tratamiento ha sido ambulatorio, con excelente resultado cosmético. Recibido: 26/02/2018 Aprobado: 10/05/2018

Bibliografía Consultada • Lampe A K, Hampton P J, Woodford-Richens K, et al. “Laugier-Hunziker syndrome: an important differential diagnosis for Peutz-Jeghers síndrome”. J MedGenet 2003; 40: e77. • Pérez EA, Del Pino RG, López SM. “Síndrome de Laugier-Hunziker: Revisión bibliográfica y presentación de 3 casos infantiles”. Revista Mexicana de Cirugía Bucal y Maxilofacial 2010; 6 (1): 14-18. • Caren Jocelyn Aquino Farrera,1SheinAsariel Rodríguez Inzunza. “Peutz-Jeghers syndrome: a

case report with multiple surgical procedures due to hamartomatouspolyposis”. CMQD 2012; vol10; numero 4, on line • Hyperpigmentation gingivale; Melanose gingivale; Abrasión muqueuse; Masson-Fontana; S-100; HMB45. F.L. Mesa Aguado; O. García Martínez; et al. Periodoncia 2001; 11 (Nº 5) Fasc. 5:383-390 • Respuesta Excelente a una Aplicación de Nitrógeno Líquido en una Melanosis de Labio Alejandro Godoy

Romero MD*,Joaquín Calap Calatayud MD. RevMedHondVol. 68, No. 2 Abril, Mayo, Junio 2000 • Laugier-Hunziker syndrome: treatment with cryosurgery. Sheridan AT, Dawber RP. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999 Sep; 13(2):146-8. • Simple cryosurgical ltreatment of the oral melanotic macule. Chin-JyhYeh, BDS, DMDa. Taitung, Taiwan. Oral Surg Oral Med Oral PatholOral RadiolEndod 2000;90: 12-13

El Correo

154

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 151-154

MATIAS GONZALEZ

Encare diagnóstico y terapéutico

Amiloidosis

¿Cuándo sospecharla y cómo diagnosticarla? Dra Eloísa Riva Profesora Adjunta de Hematología. Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La amiloidosis es un grupo heterogéneo de patologías caracterizado por el depósito extracelular de una proteína anómala, insoluble (amiloide). El depósito tisular y la toxicidad propia del amiloide determinan disfunción progresiva del órgano comprometido. La calidad y expectativa de vida depende del órgano afectado y el grado de compromiso. La forma más común es la amiloidosis AL, causada por depósito de cadenas livianas monoclonales. El diagnóstico requiere la biopsia tisular y tipificación de la proteína. La detección precoz permite optimizar el tratamiento, condicionando pronóstico y sobrevida.

Abstract. Amyloidosis is a heterogeneous group of entities caracterized by deposition of toxic insoluble fibrillar protein aggregates in different tissues, causing progressive disfunction and failure. Quality of life and survival depend on the severity and organ involved. The most common form is AL amyloidosis, caused by monoclonal light-chains deposits. Diagnosis relies on the identification of amyloid on tissue biopsy and typing of the involved protein. Early diagnosis allows effective treatment improving quality of life and overall survival.

Palabras clave: amiloidosis, cadenas livianas, plegamiento anómalo. Key words: amyloidosis, protein misfolding disease, light-chain amyloidosis.

Introducción Las amiloidosis son un grupo heterogéneo de patologías causadas por cambios conformacionales y agregación de proteínas autólogas que se depositan en los distintos tejidos, de forma localizada o sistémica. Este depósito provoca alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas en los órganos y tejidos afectados(1). La presentación clínica heterogénea e inespecífica suele condicionar un diagnóstico tardío, lo que determina el pronóstico sumado al desconocimiento de estas entidades.

Fisiopatología

Epidemiología La amiloidosis puede ser hereditaria o adquirida. Con una incidencia de 10 casos nuevos por millón de habitantes por año, se considera habitualmente como una “enfermedad infrecuente”. Sin embargo, esta incidencia es similar a la de otras patologías hematológicas como linfoma de Hodgkin y leucemia mieloide crónica, que, E-mail: eloisariva@hotmail.com

156

sin embargo, son de mayor difusión y conocimiento por parte de los médicos. En la actualidad se reconocen más de 30 precursores proteicos causantes de amiloidosis y su nomenclatura se basa en la identificación del precursor involucrado. Las más frecuentes son las producidas por cadenas livianas de inmunoglobulinas (amiloidosis AL), las provocadas por transtiretina, tanto en su forma nativa (ATTRwt, antes amiloidosis senil) o mutada (ATTRmut) y las reactivas a enfermedades crónicas inflamatorias o infecciosas (AA), como se muestra en la tabla 1(2).

Las proteínas son esenciales para la vida debido a que ejecutan la mayoría de las funciones que le dan soporte. Para cumplir estas funciones, las proteínas deben plegarse en su correspondiente estructura nativa y conservar este estado, aun en las condiciones de estrés intra y extracelular. Los mecanismos por los cuales se produce el cambio conformacional desde la forma nativa a la patológica, con un plegamiento beta antiparalelo, son diversos, involucrando aumento de

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 156-161

Encare diagnóstico y terapéutico

Riva E Proteína precursora

Adquirida/ Proporción Hereditaria

Cadena liviana monoclonal Adquirida de las inmunoglobulinas ATTRm Transtiretina mutada Hereditaria ATTRwt Transtiretina nativa Adquirida AL

78% 7% 6-10%

Apolipoproteína SAA

Adquirida

AApoA1

Apolipoproteína A1 mutada

Hereditaria

Compromiso de órgano Cardíaco, renal, tejidos blandos, hepático, sistema nervioso y digestivo. Sistema nervioso periférico y autónomo. Ocular. Cardíaco (100%), tendones y ligamentos Renal (>95%), hepático, cardíaco y gastrointestinal (10%) Hepático, renal, testicular, sistema nervioso periférico, cardíaco.

Tabla 1

síntesis secundaria a inflamación crónica o discrasias de células plasmáticas, mutaciones de la proteína y envejecimiento. La �� producción de proteínas mal plegadas con tendencia a la agregación y depósito tisular puede deberse a mutaciones puntuales o deleciones (amiloidosis hereditarias), aumento en la síntesis de proteínas precursoras amiloidogénicas y/o disfunción de los sistemas de control del plegamiento. El daño tisular se ocasiona tanto por alteración mecánica en los tejidos secundarios al depósito de proteína insoluble como a la citotoxicidad intrínseca de la proteína anómala, que condiciona inflamación, estrés oxidativo y activación de la apoptosis(3).

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas se correlacionan con la proteína involucrada, su variable afinidad por diversos tejidos y la cantidad de amiloide depositado. La prevalencia de los diversos subtipos varía según las regiones, siendo la AL la más frecuente en países desarrollados, mientras la AA predomina en países subdesarrollados, posiblemente vinculado a mayor incidencia de enfermedades infecciosas e inflamatorias crónicas (tuberculosis, lepra). Revisamos a continuación la presentación clínica de los subtipos más frecuentes.

Amiloidosis AL Es un desorden de células plasmáticas monoclonales caracterizado por la acumulación de fragmentos de cadenas livianas monoclonales, generalmente lambda (75%). Se trata de una discrasia de células plasmáticas, identificándose un componente monoclonal en médula en la mayoría de los casos. El porcentaje de infiltración plasmocitaria suele ser bajo (mediana 6%), a diferencia del mieloma múltiple. Puede presentarse asociada a mieloma múltiple u otras neoplasias de células B. Algunas anomalías citogenéticas detectadas en mieloma múltiple y gammapatía monoclonal de significado incierto (traslocaciones 14q y deleción 13q), también pueden observarse en la amiloidosis AL. El riñón se encuentra afectado en más de 2/3 de los casos. En 1/3 de los pacientes esta patología se presenta como síndrome

nefrótico o insuficiencia renal. La amiloidosis constituye más del 10% de los sindromes nefróticos(4). El compromiso cardíaco es el factor pronóstico más importante en cuanto a la sobrevida. Aproximadamente 20% de los pacientes se presentan al diagnóstico con insuficiencia cardíaca sintomática, observándose también cardiomegalia, arritmias, deterioro de la función sistólica y diastólica, con un patrón de cardiopatía restrictiva. Es sugestivo de compromiso cardíaco tardío la presencia de bajo voltaje en el electrocardiograma, engrosamiento del tabique interventricular mayor a 12 mm, patrón moteado en el miocardio y engrosamiento de la pared del ventrículo derecho (VD) en el ecocardiograma. La elevación de las enzimas cardíacas (troponina T e I) y del péptido natriurético atrial (pro-BNP), así como la determinación de cadenas livianas libres en suero (FLCs) son parámetros de valor pronóstico y utilizados para la estadificación. El método más sensible (80%) para valorar el compromiso cardíaco es la resonancia nuclear magnética (RNM), con una especificidad del 94%. El patrón característico en la RNM es el realce subendocárdico con gadolinio. Si bien esta técnica aún no sustituye al diagnóstico histológico clásico, es una opción diagnóstica en caso de haber confirmado la presencia de amiloide en otro tejido(6). Más del 20% de los pacientes al diagnóstico presentan síntomas de neuropatía periférica. La neuropatía sensitiva es usualmente simétrica, afecta a los miembros inferiores y puede ser dolorosa. La neuropatía motora es rara. El síndrome del túnel carpiano es común y puede preceder en años al diagnóstico. La neuropatía autonómica puede presentarse más comúnmente por hipotensión ortostática, impotencia y disturbios gastrointestinales(4). El compromiso del tracto gastrointestinal puede ser focal y difuso, y los síntomas están relacionados con el sitio y la extensión. La macroglosia ocurre en 10% de los pacientes y puede causar obstrucción aérea, dificultad para la masticación y deglución y apnea del sueño. Asimismo, puede ocasionar diarrea y trastornos disabsortivos. La infiltración hepática se presenta como

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 156-161

157

Amiloidosis Órgano afectado Corazón Riñón Hígado Sistema nervioso Partes blandas

Criterios de compromiso tabique interventricular >12 mm o NT-proBNP >332 ng/L sin otra causa que lo explique. proteinuria de 24 h >0.5 g/día Hepatomegalia >15 cm. FA >1,5 veces mayor al nivel normal. neuropatía periférica sensitivo motora o autonómica. macroglosia, artropatía, púrpura cutáneo, miopatía (seudohipertrofia por biopsia), adenomegalias, síndrome del túnel carpiano. disnea. Derrame pleural. Nódulos pulmonares. Más raramente hipertensión pulmonar. epigastralgia, sangrado digestivo. Diarrea.

Pulmón Gastrointestinal Tabla 2 Criterios de compromiso de órgano blanco en amiloidosis AL.(6)

un síndrome colestásico anictérico y hepatomegalia homogénea. Es frecuente, aunque inespecífico, la presencia de astenia y adelgazamiento. Otros signos clásicos de Amiloidosis AL, pero poco frecuentes, son la pseudohipertrofia muscular, engrosamiento submandibular y púrpura facial y otros sangrados, por deficiencia de factor X. La mayoría de estos signos y síntomas descritos se observan cuando la amiloidosis se diagnostica tardíamente, y los resultados terapéuticos serán pobres. Una encuesta reciente indica que el diagnóstico se realiza luego de 1 año de iniciados los síntomas en el 40% de los pacientes(5). El diagnóstico precoz para amiloidosis AL, por ejemplo, implicaría el estudio de pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto con cadenas livianas libres elevadas y proBNP elevado o albuminuria, biomarcadores que han demostrado su utilidad como predictores de compromiso preclínico cardíaco y renal, respectivamente (ver tabla 2).

Amiloidosis AA Se debe al depósito de amiloide sérico A, reactante de fase aguda de síntesis hepática que se eleva en enfermedades inflamatorias crónicas, en especial: • artritis reumatoidea, • espondiloartropatías y • enfermedades intestinales. En otras regiones, la fiebre mediterránea familiar es la causa mayoritaria. Asimismo, se asocia a infecciones crónicas (tuberculosis y osteomielitis) y neoplasias. La manifestación clínica predominante es el compromiso renal (>80%), con síndrome nefrótico o insuficiencia renal. El diagnóstico se realiza por biopsia con inmunohistoquímica, con alta sensibilidad.

ATTR mutada La transtiretina o prealbúmina puede presentar más de 120 mutaciones, todas causantes de amiloidosis. La más frecuente es la variante portuguesa Val30Met, que suele presentarse como polineuropatía amiloidótica familiar. Otras variantes pueden presentarse como cardiopatía aislada de inicio tardío (Val122Iso), renal o neurológico. El diagnóstico se realiza por secuenciación del gen de 158

la transtiretina o la búsqueda de la mutación específica, si se conoce previamente.

ATTR wild type Antes conocida como amiloidosis cardíaca senil, resulta del depósito de transtiretina nativa, fundamentalmente a nivel miocárdico. Predomina en el sexo masculino, en pacientes mayores de 60 años, afrodescendientes. Es una causa poco evaluada de cardiopatía hipertrófica, infiltrativa, con fracción de eyección preservada. Clínicamente se presenta como insuficiencia cardíaca y, menos frecuentemente, angor, síncope y arritmias. Puede evidenciarse, además, compromiso pulmonar. Son menos frecuentes la afectación renal y el síndrome del túnel carpiano. Es de destacar que más de 20% de los pacientes con este tipo de amiloidosis tienen evidencia de desorden de células plasmáticas asociado, generalmente gammapatía monoclonal de significado incierto, lo cual puede llevar al diagnóstico erróneo de amiloidosis AL. Los hallazgos electrocardiográficos, ecocardiográficos y de resonancia magnética cardíaca son similares en ambas entidades, si bien la cardiopatía por TTR wt suele cursar con mayor hipertrofia y, sin embargo, mejor evolución. Los estudios de medicina nuclear centellograma con 99Tc-pirofosfato o 99 Tc- difosfonato permiten distinguirlas, demostrándose hipercaptación en ATTRwt y negatividad en AL. Las amiloidosis localizadas suelen presentarse con afectación de un único órgano, generalmente vía respiratoria superior (laringe, tráquea), piel o pulmón. Los síntomas dependen del órgano afectado.

Diagnóstico La confirmación diagnóstica requiere la biopsia tisular. La identificación de depósitos de amiloide en tejidos teñidos con rojo Congo, al ser examinado con el microscopio de luz polarizada, muestra una típica birrefringencia de color verde manzana. El análisis de la grasa subcutánea abdominal es, generalmente, el primer paso diagnóstico, pudiéndose realizar por aspiración con aguja fina o biopsia, siendo la primer alternativa menos invasiva, de realización ambulatoria y rápida.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 156-161

Riva E

Encare diagnóstico y terapéutico

El rendimiento diagnóstico del aspirado de grasa subcutánea es del 84-88%, de la biopsia rectal 75-85%, de la médula ósea 50%, de glándulas salivales del 58%, biopsia renal y hepática del 94% y 97% respectivamente; alcanzando un rendimiento diagnóstico del 100% en la biopsia cardíaca. Debe evitarse, de ser posible, la biopsia hepática por el alto riesgo de complicaciones hemorrágicas que conlleva. La microscopía electrónica identifica los depósitos de amiloide como fibrillas de 10-12 nm dispuestas con un patrón de plegamiento característico. El tratamiento y pronóstico de la amiloidosis depende de la correcta identificación de la proteína involucrada. La inmunofluorescencia puede identificar la proteína involucrada con un valor predictivo positivo de 100%. No obstante, su especificidad baja y la necesidad de tejido en fresco la hacen poco utilizada. La inmunohistoquímica tiene alta sensibilidad para la amiloidosis AA y transtiretina, pero no para AL, debido a que los cambios conformacionales de las proteínas las hacen menos reactivas a los anticuerpos. El hallazgo de componente monoclonal en suero y/o infiltración plasmocitaria monoclonal en médula ósea orientan a amiloidosis AL pero no hacen el diagnóstico per se, ya que la gammapatía monoclonal de significado incierto es frecuente y se ha encontrado en otros subtipos, como ya mencionamos(7). En la actualidad es la espectrometría de masa el estudio gold-estándar para la tipificación de la sustancia amiloide. Esta técnica permite la identificación de la proteína involucrada en todos los subtipos de amiloidosis y en la mayoría de los tejidos afectados. Puede realizarse en tejido ya fijado en formol, luego de realizar la microdisección laser de la zona infiltrada en la microscopía. Su alto costo y la complejidad del análisis en esta patología en particular hacen que por el momento sea una técnica reservada a centros de referencia(8). En nuestro país disponemos de la realización de Rojo Congo, inmunohistoquímica para cadenas livianas y AA y los estudios genéticos para evaluar las mutaciones de transtiretina. Aún no está implementada la técnica de espectrometría de masa. Una vez realizado el diagnóstico, debe procederse a la valoración de órganos afectados. La evaluación cardíaca requiere la realización de ECG, ecocardiograma y, de ser posible, resonancia magnética con gadolinio. Los biomarcadores cardíacos (proBNP y troponinas) son de gran utilidad en la estratificación pronóstica. En casos de dudas diagnósticas el uso de centellograma miocárdico es de utilidad, como ya se mencionó. La valoración del compromiso renal incluye la detección de albuminuria, la identificación de proteinuria monoclonal y su tipificación. En las amiloidosis AL, debe realizarse la evaluación inmunoproteica como en las demás gammapatías monoclonales, mediante proteinograma electroforético (PEF), inmunofijación (IFE), dosificación de inmunoglo-

ESTADIO I (NT-pro BNP <1800 pg/mL,

troponina T <0.025 ng/mL, dFLC <18mg/dL) II (1 biomarcador elevado) III (2 biomarcadores elevados) IV (3 biomarcadores elevados)

Sobrevida (meses)

Sobrevida global a 5 años (%)

94,1

40,3 14 5,8

42 20 14

Tabla 3 Score pronóstico revisado para Amiloidosis AL.

bulinas y cadenas livianas libres (FLC). Asimismo, debe valorarse la infiltración medular mediante aspirado con inmunofenotipo, citogenético y biopsia. Cuando se detecta un componente monoclonal en suero este suele ser de baja cuantía, menor de 10 g/L en el 30% de los pacientes, menor de 20 g/L en más del 70% y por encima de 30g/L en el 10% restante. Es esencial realizar IFE tanto para determinar el tipo de inmunoglobulina como en los casos en que la electroforesis es negativa, dada la mayor sensibilidad de este método. Sin embargo, aún con la IFE, en un 20% de los casos no se detecta paraproteína. La detección de FLC en suero es necesaria para el diagnóstico y monitorización de la respuesta al tratamiento. Este es un método con alta especificidad y sensibilidad que detecta y cuantifica la presencia de cadenas ligeras libres con un ratio k:λ alterado. En un 98% de los pacientes con amiloidosis sistémica AL los resultados son positivos, incluyendo aquellos en donde la inmunoglobulina monoclonal no fue demostrada por otros métodos(4). Las FLC en suero proporcionan un marcador más sensible que la electroforesis y la IFE. La combinación de PEF con IFE en sangre y orina de 24 h y FLCs alcanza una sensibilidad del 100% para identificar una proteína monoclonal en pacientes con amiloidosis AL(6).

Pronóstico El pronóstico vital depende del compromiso cardíaco. La combinación de sFLC, NT-proBNP y troponina T diferencia 4 grupos de riesgo en amiloidosis AL, como se muestra en la tabla 3 y condiciona el pronóstico y posibilidades terapéuticas(9) (ver tabla 3). Un estudio reciente en 461 pacientes con amiloidosis AL mostró que el filtrado glomerular asociado a la proteinuria se correlacionan con la dependencia de diálisis, sin diferencias en la sobrevida(10) (ver tabla 4). ESTADIO I (proteinuria 24 h ≤5g y FG ≥50 ml/min) II (1 parámetro alterado) III (ambos parámetros alterados) Tabla 4

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 156-161

Diálisis a 36 m (%) 0% 7% 60%

159

Amiloidosis

Tratamiento El tratamiento fundamentalmente depende del subtipo de amiloidosis. Lograr el control de la enfermedad subyacente es crítico en la amiloidosis AA, e incluye el uso de anticuerpos monoclonales como tocilizumab y anakinra. En las amiloidosis hereditarias, el transplante hepático precoz puede prevenir el depósito de nuevas fibrillas y lograr reducir la infiltración ya existente. Tafamidis y diflunisal, estabilizadores de tetrámeros de transtiretina han comenzado a utilizarse con buena respuesta. Están en estudio agentes dirigidos contra el componente P (SAP) presente en todos los subtipos de amiloidosis sistémicas así como anticuerpos monoclonales contra determinantes presentes en las fibrillas de amiloide. Las estrategias terapéuticas útiles en amiloidosis AL son peligrosas e inútiles en los otros subtipos. Los pacientes con amiloidosis AL no tratada presentan una media de sobrevida global de 6-12 meses. Esta corta expectativa de vida se ve reducida a 5 meses si los pacientes presentan compromiso cardíaco severo (estadio III). La distinción de subgrupos de riesgo permite elegir el tratamiento más acorde. Así, en pacientes “fit” (menores de 65 años, con marcadores cardíacos negativos, filtrado glomerular >50 mL/min y sin sangrado digestivo) el transplante logra respuesta hematológica de 71% y sobrevida de 68% a 5 años. Los pacientes con estadio cardíaco II o IIIA, sin hipotensión y NT-proBNP <8500 ngG/L se tratan usualmente con esquemas basados en bortezomib, melfalan o ciclofosfamida y dexametasona, logrando respuesta hematológica de 66-76%. Los pacientes frágiles con estadio cardíaco IIIb, NT-proBNP>8500 ng/L, hipotensión o mal performance status deben recibir tratamientos que incluyan las drogas previamente mencionadas a dosis atenuadas, logrando sobrevida global de 7 meses en promedio. De este modo, los biomarcadores definen la estrategia terapéutica a elegir y han permitido reducir la mortalidad vinculada al transplante, que actualmente es de alrededor de 5%(4). Por varios años, la combinación de melfalán y prednisona oral ha sido el estándar de tratamiento, pero la sobrevida global solo puede prolongarse de 12 a 18 meses con este régimen. Actualmente la combinación de melfalán-dexametasona (M-Dex) oral es considerado el tratamiento estándar de primera línea en pacientes no candidatos a trasplante de medula ósea, alcanzando una sobrevida global de 60 meses. En pacientes candidatos a trasplante de médula ósea (menores de 65 años, sin comorbilidades), el tratamiento indicado son las altas dosis de quimioterapia y trasplante autólogo de medula ósea. Otros agentes 160

para el tratamiento de la amiloidosis AL son: talidomida, lenalidomida y bortezomib(4,11-13). Talidomida como agente único tiene limitada eficacia y es mal tolerada. En un estudio de 31 pacientes tratados con talidomida asociada a dosis intermedias de dexametasona, un 48% alcanzaron una respuesta hematológica y 26% obtuvieron una respuesta de órgano. La media de sobrevida desde el inicio de la terapia fue de 41 meses. Lenalidomida combinada con dexametasona presenta una tasa de respuesta hematológica de 41-47%. En pacientes con reciente diagnóstico se utilizó lenalidomida combinada con melfalán y dexametasona observándose una respuesta hematológica en el 68% y una respuesta de órgano en el 50%. El Centro Nacional de Amiloidosis de Alemania reportó 20 pacientes en recaída o refractarios a la terapia que fueron sometidos a tratamiento con bortezomib. Las respuestas hematológicas fueron observadas en un 80% de los pacientes y un 30% obtuvo respuesta de órgano(11-13). El tratamiento sintomático debe ser guiado por especialistas entrenados, en particular el compromiso cardíaco, que requiere un tratamiento diferencial respecto al manejo de otras causas de insuficiencia cardíaca. El control de la respuesta al tratamiento en la amiloidosis AL se efectúa con sFLC. Las cadenas ligeras libres en suero tienen una vida media de horas en comparación a las varias semanas de las inmunoglobulinas intactas, por lo que son un indicador más precoz de la respuesta a la terapia. La respuesta hematológica se asocia significativamente con respuesta de órgano, lo cual es además un factor pronóstico de sobrevida global(4). Conseguir un nivel absoluto bajo de la cadena ligera libre de la inmunoglobulina involucrada es el mejor predictor de respuesta hematológica, respuesta de órgano y supervivencia postrasplante autólogo de células madre(4,11,13). En la actualidad ha habido una gran innovación en opciones terapéuticas para los diversos subtipos de amiloidosis AL, incluyendo nuevos inhibidores de proteosomas, inmunoterapia, agentes estabilizadores de proteínas y ARNs de interferencia, que se encuentran en evaluación en ensayos clínicos(4,14-17).

Conclusiones Las amiloidosis son un grupo heterogéneo de entidades habitualmente subdiagnosticadas. Las más frecuentes son la amiloidosis a cadenas livianas libres o AL, la reactiva a enfermedades crónicas (AA), y las provocadas por transtiretina, tanto en su forma nativa como mutada. El uso de biomarcadores permite la identificación preclínica, impacta en la decisión terapéutica y la sobrevida y es esencial para el control de respuesta al

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 156-161

Riva E

Encare diagnóstico y terapéutico

tratamiento. El diagnóstico precoz permite instaurar estrategias terapéuticas con mejoría de la calidad de vida y sobrevida. En nuestro país disponemos de la mayoría de los estudios necesarios para el diagnóstico y estratificación pronóstica, así como para la evaluación del compromiso

de órgano blanco. No obstante, aún está pendiente lograr la adecuada tipificación del amiloide, etapa crucial en la definición del tratamiento y pronóstico. Recibido: 10/02/2018 Aprobado: 20/04/2018

Bibliografía 1. Raymond L. Comenzo. How I treat amyloidosis. Blood 2009; 114:3147-3157. 2. Kyle R A. Amyloidosis: a convoluted story. Br J Haematol 2001; 114:529. 3. Picken MM, Westermark P. Amyloid detection and typing: summary of current practice and recommendations of the consensus group. Amyloid 2011; 1:48. 4. Merlini G. AL amyloidosis: from molecular mechanisms to targeted therapies. Hematology 2017:1-12. doi: 10.1182/asheducation2017.1.1. 5. Kourelis TV, Kumar SK, Go RS, et al. Immunoglobulin light chain amyloidosis is diagnosed late in patients with preexisting plasma cell dyscrasias. Am J Hematol. 2014 Nov;89(11):1051-4. 6. Giovanni Palladini, Angela Dispenzieri, Morie A. Gertz, Shaji Kumar, AshutoshWechalekar, Philip N. Hawkins, Stefan Schönland, Ute Hegenbart, Raymond Comenzo, Efstathios Kastritis, Meletios A. Dimopoulos, Arnaud Jaccard, Catherine Klersy, and Giampaolo Merlini. New Criteria for Response to Treatment in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis Based on Free Light Chain Measurement and Cardiac Biomarkers: Impact on Survival Outcomes Journal of Clinical Oncology 2012; 30(36): 4541-4549.

7. Schönland SO, Hegenbart U, Bochtler T, et al. Immunohistochemistry in the classification of systemic forms of amyloidosis: a systematic investigation of 117 patients. Blood 2012; 119:488. 8. Mollee, P., Boros, S., Loo, D., Ruelcke, J. E., Lakis, V. A., Cao, K.-A. L., Hill, M. M. Implementation and evaluation of amyloidosis subtyping by laser-capture microdissection and tandem mass spectrometry. Clinical Proteomics, 2016;13: 30. 9. Shaji Kumar, Angela Dispenzieri, Martha Q. Lacy, Suzanne R. Hayman, Francis K. Buadi, Colin Colby, Kristina Laumann, Steve R. Zeldenrust, Nelson Leung, David Dingli, Philip R. Greipp, John A. Lust, Stephen J. Russell, Robert A. Kyle, S. Vincent Rajkumar, Morie A. Gertz. Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements. J Clin Oncol 30:989-995.2012. 10. PalladiniG, Hegenbart U, Milani P et al. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014; 124(15): 2325-32. 11. National Comprehensive Cancer Network. Systemic Light Chain Amyloidosis (Version 1.2018). http://www.nccn.org/professionals/

physician_gls/pdf/amyloidosis.pdf. Accessed January 1, 2018. 12. G. Merlini. Amyloidosis: Pathogenesis and New Therapeutic Options. Journal of Clinical Oncology. 2011,14:1924-1932. 13. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients Blood 2011; 118:4346-4352. 14. Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2013; 260:2802. 15. Coelho T, Adams D, Silva A, et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2013; 369:819. 16. Richards DB, Cookson LM, Berges AC, et al. Therapeutic Clearance of Amyloid by Antibodies to Serum Amyloid P Component. N Engl J Med 2015; 373:1106. 17. Gertz MA, Landau H, Comenzo RL, Seldin D, Weiss B, Zonder J, Merlini G, Schönland S, Walling J, Kinney GG, Koller M, Schenk DB, Guthrie SD, Liedtke M. First-in-Human Phase I/II Study of NEOD001 in Patients With Light Chain Amyloidosis and Persistent Organ Dysfunction. J Clin Oncol. 2016 Apr 1; 34(10):1097-103.

EL OBSERVADOR WHATSAPP

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 156-161

161

Puesta al día

Criterios diagnósticos en la enfermedad de Alzheimer – uso de los biomarcadores – Dr. Luis Fontan Médico especialista en Neurología Ex-Profesor Adjunto de Neuropsicología. Instituto de Neurología, Montevideo, Uruguay

Resumen. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una encefalopatía degenerativa primaria que se manifiesta por trastornos de la memoria de inicio insidioso y progresivo. Su diagnóstico se realiza sobre bases clínicas, cuyos criterios vienen evolucionando desde 1984. La sospecha o constatación de deterioro cognitivo requiere realizar un estudio neuropsicológico que confirme la organicidad de los trastornos, orientando hacia su etiología. Específicamente, para el diagnóstico de EA se busca un trastorno de memoria con perfil mesotemporal. En casos seleccionados, dudosos o atípicos de deterioro cognitivo con perfil orgánico, puede requerirse el estudio de biomarcadores, que nos asistirán en el diagnóstico de la etiología. Para su indicación, se debe evaluar el costo y la invasividad de la técnica.

Abstract. Alzheimer’s disease is a primary degenerative encephalopath, clinically manifested by memory disorders of insidious and progressive onset. Its diagnosis is made on clinical bases, whose criteria have been evolving since 1984. Suspicion or confirmation of cognitive deterioration requires a neuropsychological study that confirms the organic nature of the disorders, orienting us towards their etiology. Specifically, a memory disorder with mesotemporal profile is sought for the diagnosis of AD. In selected, dubious or atypical cases of cognitive impairment with an organic profile, the study of biomarkers may be required, which will assist in the diagnosis of Alzheimer’s disease. For its indication, the cost and invasiveness of the technique must be evaluated.

Palabras clave: Alzheimer, biomarcadores, diagnóstico invasivo. Key words: Alzheimer’s, biomarkers, invasive diagnosis.

Definición La enfermedad de Alzheimer es una encefalopatía degenerativa primaria, o sea, que no se conoce su etiología. Sus características clínicas y anátomo-patológicas están muy bien definidas, y su diagnóstico es clínico. En el 90% de los pacientes la enfermedad comienza por trastornos de memoria, que se inician de manera insidiosa, y que evolucionan de manera progresiva. El tipo de olvido más característico, y al que se le debe prestar más atención para el diagnóstico clínico, es el olvido de hechos recientes y la dificultad para retener nueva información, a lo que se asocia reiteratividad. Hay un 10% de pacientes que presentan formas de comienzo focal, que comienzan con: • trastornos del lenguaje (enfermedad de Alzheimer a inicio focal temporal izquierdo), E-mail: luis.e.fontan@gmail.com

162

• trastornos conductuales (variante frontal o conductual de la enfermedad de Alzheimer), • trastornos visuo-espaciales (atrofia cortical posterior). Este síndrome cortical focal puede permanecer relativamente aislado durante años(1,2). Son formas de diagnóstico difícil y que muchas veces deambulan por otros especialistas sin arribar a un diagnóstico (destaca la atrofia cortical posterior con trastornos visuo-espaciales).

Evolución de la enfermedad En la evolución del Alzheimer se profundizan los trastornos de memoria, pudiendo llegar a un clásico “oubli a mesure” (“olvido a medida” que suceden las cosas), y asocian compromiso en la orientación topográfica (tienen dificultades para orientarse, primero en lugares alejados, luego en su propio barrio y cuadra), con lo que dejan de viajar en ómnibus; tienen dificultades en el manejo

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 162-168

Puesta al día

Fontan L

Criterios para el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer probable(4) 1. Demencia, diagnosticada mediante un examen clínico y documentado con el MMSE de Folstein, la escala de demencia de Blessed, u otras similares, y confirmada con tests neuropsicológicos 2. Deficiencias en dos o más áreas cognitivas 3. Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas 4. Sin alteración del nivel de conciencia 5. Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65, y 6. Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras funciones cognitivas Tabla 1

de sus finanzas y el dinero, y para realizar actividades que sustentan el diario vivir: hacer mandados, cocinar, ordenar y limpiar la casa. Más adelante, los pacientes necesitan asistencia para elegir la ropa, vestirse e higienizarse. Casi siempre, en poca o mayor medida, asocian trastornos conductuales, algunos muy característicos de la enfermedad, como son: • el delirio de perjuicio (“creen que la gente o familiares le sacan cosas”), • delirio celotípico (“su cónyuge tiene otra/s pareja/s”), • y de abandono. Son muy típicos también los trastornos de identificación delirante, donde reconoce como otra persona a sus familiares (piensa que el hijo es el esposo o el padre), no reconozca su casa (“…mi casa no es mi casa…”), o reclame irse a “su casa”. El curso de la enfermedad lleva muchos años, y todos estos síntomas se van desarrollando a lo largo de los mismos. Para una descripción funcional abarcativa y con referencia a los mojones temporales referimos al lector a la escala GDS / FAST de Reisberg(3).

Criterios diagnósticos Numerosos conjuntos de criterios de distintos orígenes han sido y son utilizados desde la década de los 80 para facilitar y organizar el diagnóstico clínico: • National Institutes of Neurological and Comunicative Disorders and Stroke - Alzheimer’s Disease and Related Disorders - NINCDS-ADRDA-; • National Institutes of Health - NIH; International Clasification of Diseases - ICD -; • Diagnostic and Statistical Manual - DSM -). El primer criterio sistemático utilizado fue el McKhann y cols. (1984)(4), que tuvo el enorme mérito de establecer pautas clínicas claras para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y hacerlos conocer. Previamente había tenido algunos intentos de sistematización que no prosperaron(5) y la enfermedad de Alzheimer como tal, era de diagnóstico anátomopatológico. Hasta la pu-

blicación de McKhann, existía confusión entre demencia senil y demencia senil de tipo Alzheimer(6,7). La “demencia senil” actuaba como un cajón de sastre, con criterios laxamente definidos y de uso popular. Ahora, gracias al análisis de pacientes incluidos dentro de estos criterios, se estableció que no existía una “demencia senil” inespecífica, si no que era enfermedad de Alzheimer (ver tabla 1). El grupo de trabajo liderado por McKahn responde a los National Institutes of Health (NIH) de EE.UU. y está apoyado por la Alzheimer Association (AA). Concomitantemente, otro grupo de trabajo, el International Work Group (IWG), liderado por Bruno Dubois, ha propuesto criterios algo diferentes. Para el IWG, la enfermedad de Alzheimer es una entidad clínico-biológica. Su diagnóstico se hace bajo bases clínicas y biológicas: fundamentalmente un trastorno de memoria con perfil mesotemporal) al que se le suman la determinación de biomarcadores(14). El uso de los criterios de McKhann y cols. demostró una muy buena correlación clínico-patológica, con una precisión diagnóstica de un 80-85% de los casos(8). En conjunto, su aporte al diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer logra una especificidad del 61%, con una sensibilidad del 96%(9). Si bien el uso de estos criterios marcó un antes y un después en el diagnóstico de la enfermedad, desde el punto de vista clínico, se hacía un diagnóstico cuando la misma estaba muy avanzada. Se lograba una muy buena sensibilidad porque los criterios clínicos eran muy duros. Como se observa, para que se cumplan estos criterios ya debe haberse diagnosticado demencia.

Déficit cognitivo leve En la búsqueda del diagnóstico cada vez más precoz de la enfermedad fue que se desarrolló el concepto de Déficit Cognitivo Leve (DCL)(10). Este concepto fue elaborado por Ronald Petersen gracias al seguimiento de un cohorte de paciente con trastornos de memoria en la Clínica Mayo, constructo inicialmente muy discu-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 162-168

163

Criterios diagnósticos actuales en la enfermedad de Alzheimer

Diagnóstico de déficit cognitivo leve y demencia leve(12,13) Preocupación por un cambio en la cognición en comparación con el nivel previo no explicado por síndrome confusional o enfermedad psiquiátrica. Déficit cognitivo leve

Demencia leve

• Evidencia objetiva de menor performance en uno o más dominios cognitivos que es mayor de lo esperado para la edad y nivel educativo del paciente.

• Evidencia objetiva de menor performance en más de un dominio cognitivo que es mayor de lo esperado para la edad y nivel educativo del paciente.

• No interfiere sustancialmente con actividades diarias, aunque tareas funcionalmente complejas, como pagar facturas, prepara una comida o hacer compras pueden llevar más tiempo o ser realizadas con menor eficiencia. La independencia en la vida diaria está preservada, con mínima ayuda o asistencia.

• Interferencia significativa en la habilidad para funcionar en el trabajo o en las actividades usuales. Todavía es capaz de cumplir actividades básicas de la vida diaria (bañarse, vestirse, higiene personal) y participar en algunas actividades de ocio, de tarea simples de la casa o actividades sociales.

Tabla 2 Adaptado de(12,13).

tido, que bajo la evaluación del tiempo ha demostrado una enorme utilidad y aplicabilidad clínica, y que ha “resuelto” de alguna manera, una situación clínica que no tenía clasificación. Si bien han cambiado en algo los detalles del DCL, el concepto fundamental permanece incambiado, y apunta a una zona gris entre la normalidad cognitiva y la demencia. Se trata de pacientes que tienen de leve a moderado compromiso, de uno o más dominios cognitivos, pero que no tienen comprometido de manera significativa el nivel de actividad funcional (orientación topográfica, manejo de las finanzas, actividades de la casa, etc.). Puede haber ligeras alteraciones, pero no dependen de terceros para cumplirlas o la asistencia es mínima(11). (ver tabla 2). Actualmente se definen 5 tipos de déficit cognitivo leve: • con compromiso de memoria y aprendizaje (DCL amnésico), • de lenguaje, • de función ejecutiva, • de habilidades visuo-espaciales, y • psicomotor (DCL no amnésico)(11). Según Petersen, la etiología del DCL es inespecífica, y solo representa una situación de riesgo aumentado (por un factor de 8 o 10) de desarrollar una demencia en un año en relación a la población general de la misma edad (0,2% de demencia en población general mayor de 70 años vs. 7,1% para población con DCL). Este riesgo aumenta aún más con la edad(11). En personas mayores de 65 años la enfermedad de Alzheimer es la causa más común de DCL y demencia leve, especialmente en el DCL amnésico. DCL amnésico y no amnésico ocurren en la encefalopatía vascular. En la Enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy difusos e incluso la demencia 164

fronto-temporal, aunque con menor frecuencia, son causas de DCL no amnésico. Es de destacar que la depresión, múltiples comorbilidades médicas, y efectos secundarios de medicación pueden producir un DCL(11). En la revisión de 2011 de los criterios diagnósticos de 1984, la National Institute on Aging-Alzheimer’s Association ajusta la definición de demencia e incluye la utilización de biomarcadores, pero destaca que el diagnóstico continúa siendo clínico y no recomienda su uso rutinario.

Diagnóstico de Alzheimer Para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se proponen tres categorías: • Enfermedad de Alzheimer probable • Enfermedad de Alzheimer posible • Enfermedad de Alzheimer probable o posible con evidencia de procesos patológicos propios de la enfermedad. El último solo es con fines de investigación, los dos primeros son de aplicación en todas las áreas clínicas (atención primaria, especialistas e internación). El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer se basa en: • cumplimiento de los criterios de demencia en general, descritos más arriba, más • comienzo insidioso: los síntomas se desarrollan de manera gradual en meses o años, no de manera brusca en horas o días, • el déficit cognitivo inicial y más prominente puede ser: űű presentación amnésica: la más común. Los trastornos incluyen compromiso en la adquisición y evolución de información recientemente aprendida. űű presentaciones no amnésicas (mucho menos frecuentes):

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 162-168

ESPECTADOR

Criterios diagnósticos actuales en la enfermedad de Alzheimer

Revisión 2011 de criterios diagnósticos para demencia de cualquier causa(13) Presencia de síntomas cognitivos o conductuales que: 1. Interfieren con la habilidad de funcionar en el trabajo o actividades habituales. 2. Representan un descenso de un nivel previo de funcionamiento y performance. 3. No se explica por síndrome confusional o patología psiquiátrica mayor. 4. El compromiso cognitivo se detecta y se diagnostica por una combinación de: a. Historial del paciente e informante válido. b. Una evaluación cognitiva objetiva, ya sea al lado de la cama o testeado neurocognitivo. 5. El compromiso cognitivo involucra al menos dos de las siguientes: a. Incapacidad para adquirir y evocar nueva información (pérdida de objetos, preguntas o conversaciones repetitivas, olvidar citas o hechos, perderse en rutas familiares). b. Alteración del razonamiento en el manejo de tareas complejas y pobre juicio (escasa comprensión de riesgos de seguridad, incapacidad de manejar sus finanzas, poca capacidad de toma de decisiones, incapacidad para planear actividades complejas o secuenciales). c. Alteración de habilidades visuo-espaciales (incapacidad para reconocer caras u objetos comunes, a pesar de no existir disminución de la agudeza visual, incapacidad de utilizar instrumentos simples, u orientar las prendas en el cuerpo). d. Alteraciones del lenguaje, oral y escrito (falta de palabra, flujo verbal entrecortado). e. Cambios en la personalidad, conducta y comportamientos (oscilaciones en el humor, agitación, falta de iniciativa y motivación, apatía, retracción social, menor interés en actividades previas, pérdida de empatía, conductas obsesivas o compulsivas, conductas socialmente inaceptables). Se destaca que según estos criterios, la diferenciación entre demencia y déficit cognitivo leve se basa en la determinación de si la interferencia de la capacidad funcional en el trabajo y en actividades usuales de todos los días es significativa. Esta decisión es eminentemente un juicio clínico realizado por un clínico experimentado, sostenido en las circunstancias individuales del paciente y la descripción del funcionamiento en los asuntos diarios obtenida del paciente y de un informante válido.

 presentación con trastornos del lenguaje, con dificultades en la búsqueda lexical. No encuentra las palabras,  presentación visuo-espacial: predominan las alteraciones en las habilidades cognitivas visuo-espaciales, incluyendo alteraciones en la orientación topográfica, agnosia visual de objetos, dificultad en el reconocimiento de rostros. Conforman la atrofia cortical posterior,  presentación disejecutiva: predominan los trastornos del juicio, razonamiento, y de resolución de problemas. De cumplirse estos criterios, se conforma el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable. El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer posible se utiliza cuando existe: • Curso atípico: cumple criterios en general, pero se refiere a un inicio brusco o no se puede demostrar por la historia la progresividad de los déficits, • presentación etiológicamente mixta: űű enfermedad cerebro-vascular concomitante (infartos múltiples o extensos, o severa hipointensidad de sustancia blanca subcortical en neuroimagen), űű elementos clínicos motores de demencia por cuerpos de Lewy, űű evidencia de otra enfermedad neurológica concurrente activa, comorbilidad médica no neurológica, o el uso de medicación con efectos prominentes sobre la cognición. 166

Biomarcadores en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer Los biomarcadores utilizados en la enfermedad de Alzheimer pueden dividirse en dos categorías: relacionados con el proceso patológico de la enfermedad y relacionados con la neurodegeneración. Los biomarcadores relacionados con el proceso patológico de la enfermedad, corresponden fundamentalmente con el depósito de β amiloide, los utilizados son: • determinación de β amiloide 42 en LCR, procedimiento de costo medio, que se realiza en nuestro país, pero que es invasivo. El LCR se obtiene por punción lumbar, que si bien actualmente realizado por manos expertas tiene mínimas complicaciones, los pacientes y sus familias lo rechazan, • determinación de la carga amiloide in vivo por neuroimagen molecular (PET) utilizando marcadores para amiloide fibrilar (el más utilizado es el compuesto Pittsburg B). Esta técnica también se realiza en nuestro país, no es invasiva, pero es de alto costo. No es útil como método de seguimiento. Tiene su papel fundamental en el diagnóstico. Los biomarcadores relacionados con la neurodegeneración reflejan la consecuencia o impacto de otro/s procesos patogénicos en el cerebro. Los utilizados son: • determinación de TAU y pTAU en LCR. Se realiza en Uruguay y es de costo medio. Caben las mismas consideraciones que para la determinación de β

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 162-168

Puesta al día

Fontan L amiloide, ya que la muestra se obtiene por punción lumbar, • resonancia magnética con volumetría de regiones de interés para demostrar atrofia (especialmente volumetría hipocámpica). Es de alto costo y no se realizar en Uruguay, • PET con fluoro-desoxiglucosa. Evalúa el patrón metabólico del cerebro, y permite identificar zonas de hipometabolismo específicas que aportan al diagnóstico. Es muy útil como método de seguimiento. Se realiza en nuestro país y también es de alto costo. Habitualmente se solicita la determinación de β amiloide y pTAU en LCR, buscando la “firma” (signature) de la enfermedad de Alzheimer, que es el descenso del β amiloide (porque se agrega en las placas amiloides en el cerebro), con aumento concomitante de pTAU (porque aumenta su producción y el consiguiente clearance al LCR). Recientemente se han desarrollado marcadores para Tau en PET (familia de los THK, flortaucipir)(15). Probablemente trabajos sobre el depósito de Tau in vivo hagan cambiar algunas de las concepciones sobre la enfermedad.

Cómo y cuándo indicar biomarcadores Conceptualmente, la determinación de biomarcadores se reserva para casos dudosos o con dificultades diagnósticas. Los criterios diagnósticos de McKhann de la NIH/AA tienen la enorme ventaja que se fundan en bases clínicas, y solo accesoriamente utiliza los biomarcadores. Esto permite, como dijimos, su aplicación en cualquier entorno clínico. Los criterios de Dubois, conceptualmente interesantes, exigen la realización de biomarcadores. En este sentido surgen dos problemas: por un lado, muchos centros (y países) no disponen de muchas de las tecnologías necesarias, y por otro, si existen, estas técnicas son de alto costo. Como gesto inicial, además de una prolija historia clínica al paciente y familiar, y un examen neurológico, se debe realizar un estudio neuropsicológico. Este estudio confirmará la presencia de deterioro cognitivo, cuantificará el compromiso en cada área, y será fundamental en el control evolutivo. Hay muchos pacientes que tienen quejas de memoria, que podrían interpretarse como vinculadas a la enfermedad de Alzheimer, que en realidad están vinculadas a patologías psiquiátricas, efectos secundarios de la medicación u otras condiciones no neurológicas. Se debe tener en cuenta que el estudio neuropsicológico es operador dependiente. Una vez determinada la presencia de un deterioro cognitivo con perfil orgánico mediante el estudio neurop-

sicológico, está indicada la realización de biomarcadores frente a casos con atipías, cuyo diagnóstico permanece dudoso o su evolución no es la esperada. Destacan las siguientes situaciones, que deben ser tomadas solo como guía: • Deterioros de inicio precoz, muy especialmente antes de los 60 años. Siempre se deben realizar biomarcadores. • Deterioros con evolución atípica, con inicio brusco/ rápidamente progresivo, que permanezcan en meseta durante mucho tiempo. • Síndromes depresivos atípicos, que no respondan a medicación a dosis plena, correctamente cumplida y controlada. • En situaciones en donde el propio paciente, en etapas iníciales de la enfermedad, quisiera ordenar o decidir sobre asuntos de su vida. Vale la pena insistir en que estas situaciones se consideran únicamente una vez que el estudio neuropsicológico haya confirmado un deterioro cognitivo con perfil orgánico. No se indica un PET porque el paciente quiere saber si tiene Alzheimer porque olvidó donde dejó las llaves, y quiere disponer de su testamento.

Probable patogenia de la enfermedad de Alzheimer Hace pocos años se asignó el término PART (Primary Agerelated Tauopathy, Taupatía Primaria asociada a la edad), para describir un fenómeno muy común y conocido desde hace tiempo que es el depósito de husos neurofibrilares (agregados de Tau), restringidos a regiones temporales mesiales, corteza frontal ventral, áreas olfatorias y tallo cerebral en sujetos añosos. Corresponderían al estadio I y II y de Braak y Braak. Estos husos neurofibrilares son indistinguibles de los de la enfermedad de Alzheimer, en ausencia de β amiloide. Clínicamente estos sujetos van desde la normalidad a leves trastornos amnésicos, raramente deterioro severo. Si bien este proceso era detectado únicamente en las autopsias, actualmente, gracias a los radioligandos para Tau en PET se pueden observar in vivo(17). Más recientemente, se ha demostrado, aunque en pocos casos todavía, que sin la presencia de β amiloide en el cerebro, el depósito de Tau asociado a la edad permanece confinado a sectores temporales mesiales y fronto-basales, mientras que si existe β amiloide, la patología neurofibrilar se extiende más allá de la cara interna del lóbulo temporal, comprometiendo regiones corticales temporales inferior y lateral, cortezas parietales medial y lateral, y corteza frontal lateral. Esta sería la primera vez en donde un modelo patogénico, sostenido por evidencia experimental, logra establecer una relación consistente entre Tau y β amiloide(18). Resta por determinar por qué razón el β amiloide sufre un metabolismo anómalo y se deposita en el cerebro.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 162-168

167

Criterios diagnósticos actuales en la enfermedad de Alzheimer

Criterios para indicación de PET con PiB Si • Pacientes con DCL persistente o progresivo no explicado. • Pacientes que cumplen criterios centrales de diagnóstico para EA pero con presentación dudosa, curso clínico atípico, o etiológicamente mixto/confusa. • Pacientes con demencia progresiva con edad atípica de presentación (< 65 años). No • Pacientes que cumplen criterios de EA con edad de inicio típica. • Para determinar severidad de la demencia. • Basado únicamente en historia familiar positiva de demencia o ApoE4 +. • Paciente con queja cognitiva no confirmada en examen clínico. • En individuos asintomáticos. • Uso no médico (legal, seguros, screening laboral). Tabla 3 Modificado de(16)

El alto costo del PET con PiB para determinar la presencia de amiloide y el mal uso del mismo se da en todos los países. En este sentido, un grupo de trabajo conjunto de la Amyloid Imaging Task Force de la Alzheimer’s Association y de la Sociedad de Medicina Nuclear e Imagen Molecular

de EE.UU., elaboró los criterios para la indicación o no de PET con PiB que se refieren en la tabla 3.

En suma El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se realiza sobre bases clínicas, aplicables en cualquier entorno. Se han mejorado los criterios en relación a los de 1984. Frente a queja cognitiva o sospecha de deterioro, se debe realizar un estudio neuropsicológico que confirme la organicidad de los trastornos y valore el compromiso en cada dominio cognitivo, lo cual orientará en la etiología. Específicamente, para el diagnóstico de EA se busca un trastorno de memoria con perfil mesotemporal. En casos seleccionados, dudosos o atípicos, una vez confirmado el deterioro cognitivo con perfil orgánico, se pueden realizar biomarcadores, que asistirán en el diagnóstico de EA. En la indicación de estos biomarcadores, se deben considerar el costo y la invasividad de la técnica. Según datos recientes, la patogenia de EA estaría vinculada a la interacción entre el depósito de husos neurofibrilares, normal en el envejecimiento, y la aparición de β amiloide en el cerebro, cuya causa no se conoce. Recibido: 23/04/2018 Aprobado: 11/05/2018

Bibliografía 1. Kramer JH, Miller BL. Alzheimer’s disease and its focal variants. Semin Neurol. 2000;20(4):447-54. 2. Alladi S, Xuereb J, Bak T, Nestor P, Knibb J, Patterson K, Hodges JR. Focal cortical presentations of Alzheimer’s disease. Brain. 2007 Oct; 130 (Pt 10): 2636-45. 3. Auer S, Reisberg B.The GDS/FAST staging system. Int Psychogeriatr. 1997;9 Suppl 1:167-71. 4. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease Neurology. 1984 Jul; 34(7): 939-44. 5. Eisdorfer C, Cohen D. Diagnostic criteria for primary neuronal degeneration of the Alzheimer’s type. J Fam Pract. 1980 Oct; 11(4):553-7. 6. Soininen H, Heinonen OP. Clinical and etiological aspects of senile dementia. Eur Neurol. 1982; 21 (6):401-10. 7. Berg L, Hughes CP, Coben LA, Danziger WL, Martin RL, Knesevich J. Mild senile dementia of Alzheimer type: research diagnostic criteria, recruitment, and description of a study population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982 Nov; 45(11):962-8. 8. Tierney MC, Fisher RH, Lewis AJ, Zorzitto ML, Snow WG, Reid DW, Nieuwstraten P. The NINCDS-ADRDA Work Group criteria for the clinical diagnosis of prob-

168

able Alzheimer’s disease: a clinicopathologic study of 57 cases. Neurology 1988 Mar; 38(3):359-64. 9. Jobst KA, Barnetson LP, Shepstone BJ.Accurate prediction of histologically confirmed Alzheimer’s disease and the differential diagnosis of dementia: the use of NINCDS-ADRDA and DSM-III-R criteria, SPECT, X-ray CT, and Apo E4 in medial temporal lobe dementias. Oxford Project to Investigate Memory and Aging. Int Psychogeriatr. 1998 Sep; 10(3):271-302. 10. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999 Mar;56(3):303-8. Erratum in: Arch Neurol 1999 Jun;56(6):760. 11. Knopman DS, Petersen RC. Mild cognitive impairment and mild dementia: a clinical perspective. Mayo Clin Proc. 2014 Oct; 89(10):1452-9. 12. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, Gamst A, Holtzman DM, Jagust WJ, Petersen RC, Snyder PJ, Carrillo MC, Thies B, Phelps CH. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 May; 7(3):270-9. 13. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ,

Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P, Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 May; 7(3):263-9. 14. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):614-29. 15. Saint-Aubert L, Lemoine L , Chiotis K , et al. Tau PET imaging: present and future directions. Mol Neurodegener. 2017; 12: 19. 16. Johnson KA, Minoshima S, Bohnen et al. Appropriate use criteria for amyloid PET imaging: dementia experts, mild cognitive impairment, and education. Amyloid Imaging Task Force of the Alzheimer’s Association and Society for Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Alzheimers Dement. 2013 Jul; 9(4):e106-9. 17. Crary JF, Trojanowski JQ, Schneider JA, et al. Primary age-related tauopathy (PART): a common pathology associated with human aging. Acta Neuropathol. 2014 Dec; 128(6):755-66. 18. Schöll M, Lockhart SL, Schonhaut DR, et al. PET Imaging of Tau Deposition in the Aging Human Brain Neuron. 2016 Mar 2; 89(5): 971-982.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 162-168

Revisión clínica

Polifarmacia y prescripción adecuada de medicamentos en el adulto mayor Dra. Ana Barboza*, Dra. Ana Kmaid**, Dr. Aldo Fierro*** * Asistente. Departamento de Geriatría y Gerontología. Hospital Dr. Manuel Quintela. Facultad de Medicina. Universidad de la República. ** Profesora Agregada. Departamento de Geriatría y Gerontología. Hospital Dr. Manuel Quintela. Facultad de Medicina. Universidad de la República. *** Profesor Agregado. Clínica Médica B. Hospital Dr. Manuel Quintela. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El proceso de envejecimiento de la población trae consecuencias como el incremento en la prevalencia de enfermedades crónicas, multimorbilidad, consumo de múltiples medicamentos y, por tanto, problemas relacionados con los fármacos. El manejo medicamentoso constituye un tema de enorme relevancia en la población adulta mayor, debido a que es un grupo etario particular y susceptible, que requiere competencias específicas del personal de salud para reducir el elevado riesgo de eventos adversos asociados al inadecuado uso de estos. Los factores involucrados en este riesgo son múltiples, desde los cambios relacionados a la edad en la farmacocinética y farmacodinámica, que se acentúan ante la presencia de fragilidad, a la polifarmacia, la indicación de medicación inapropiada y la presencia de múltiples prescriptores, entre otros. Existen diversas herramientas creadas con el fin de adecuar la prescripción medicamentosa en el adulto mayor y disminuir la polifarmacia y la medicación inapropiada, y por ende las consecuencias adversas para la salud que puede traer la indicación no adecuada de medicamentos.

Abstract. The aging of the population has consequences such as the increase in the prevalence of chronic diseases, multimorbidity, multiple medication and, therefore, problems related to them. Drug management is an issue of great importance in the elderly, because it is a susceptible and unique age group, which needs specific skills on health care professionals to reduce high risk of adverse events associated with inadequate use of drugs. The factors involved in this risk are multiple, from the age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics, which are accentuated in the presence of frailty, polypharmacy, the indication of inappropriate medication and the presence of multiple prescribers, among others. There are several tools in order to adjust the prescription in the elderly and reduce polypharmacy and inappropriate medication and therefore the adverse health consequences that may result from this.

Palabras clave: adulto mayor, polifarmacia, medicación inapropiada. Key words: elderly, polipharmacy, inappropriate medication.

Introducción

Dra. Barboza

Dra. Kmaid

E-mail: eldeana@gmail.com

Dr. Fierro

Uruguay atraviesa una fase muy avanzada de la transición demográfica. Junto con Cuba son los únicos países de América Latina y el Caribe en esta situación. A nivel mundial, el número de personas en edades avanzadas se incrementará, mientras que en el año 2005 los mayores de 60 años constituían el 11% de la población mundial, se proyecta que en 2050 representarán el 26%. El descenso de la fecundidad y el aumento de la esperanza de vida explican el proceso de envejecimiento de

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

169

Polifarmacia y prescripción adecuada de medicamentos en el adulto mayor

la población en un número creciente de países, entre ellos, Uruguay. Algunas proyecciones muestran que en Uruguay se acentuará el envejecimiento de la estructura por edades. Según estas proyecciones hacia el 2050, la población de 60 años o más en Uruguay casi alcanzará el millón de personas(1). Este acelerado proceso de envejecimiento de la población trae consecuencias como el incremento en la prevalencia de enfermedades crónicas, multimorbilidad, consumo de múltiples medicamentos y, por tanto, problemas relacionados con estos. El manejo medicamentoso constituye un tema de enorme relevancia en la población adulta mayor (AM) debido a que es un grupo etario particular y susceptible, que requiere competencias específicas del personal de salud para reducir el elevado riesgo de eventos adversos asociados al inadecuado uso de estos. Los factores involucrados en este riesgo son múltiples, desde los cambios relacionados a la edad en la farmacocinética y farmacodinámica, que se acentúan ante la presencia de fragilidad, a la polifarmacia y la presencia de múltiples prescriptores, entre otros. Varios son los factores que inciden o modifican la prescripción de medicamentos en la población adulta mayor: • Heterogeneidad de la población integrada por ancianos saludables, ancianos frágiles y ancianos dependientes. Esta heterogeneidad hace que el realizar recomendaciones generales acerca de la prescripción de un fármaco en particular no se aplique a toda la población de ancianos y sea claramente necesario individualizar la terapia en función de las condiciones específicas de los AM. • Cambios en la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos. • Comorbilidad. • Presencia de polifarmacia, en ocasiones inadecuada. • Prescripción de medicación inapropiada. • Interacciones farmacológicas. • Reacciones adversas a medicamentos. • Problemas con la adherencia al tratamiento y automedicación. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el concepto de uso racional de medicamentos como “la prescripción de un medicamento apropiado para la necesidad clínica del paciente, en las dosis necesarias a sus requerimientos, por un tiempo adecuado y a un menor costo para él y la comunidad”. La prescripción adecuada de fármacos es uno de los componentes principales del cuidado de los adultos mayores, uno de los objetivos de la medicina geriátrica y un área relevante en la formación de profesionales que los asisten. 170

Múltiples características del envejecimiento afectan la prescripción de medicamentos y hacen de esta prescripción un proceso complejo especialmente en la población AM frágil. Los AM son el principal grupo de población implicado en el incremento del consumo de fármacos en las últimas décadas. Consumen 25 a 50% de los fármacos prescriptos y son responsables del 70% del gasto farmacéutico total. El 90% de los mayores de 65 años consumen al menos un medicamento por semana; el 13% de los AM en EE.UU. consumen el 30% de medicamentos prescriptos y el 40% de los medicamentos no prescriptos. En la población ambulatoria de EE.UU., el 57% reciben 5 medicamentos y el 12% reciben 10 medicamentos. En población institucionalizada en EE.UU., en una cohorte de 13507 residentes, el 40% recibía más de 9 medicamentos(2,3). La prescripción inapropiada tiene un claro impacto negativo en su salud. Se ha descrito que las reacciones adversas a la medicación (RAM) se producen en el 35% de los AM ambulatorios, en el 44% de los hospitalizados y constituyen el 10% de las consultas en servicios de emergencia (2,3). La presencia de polifarmacia incrementa el riesgo de RAM, se estima en un 13% con 2 medicamentos a un 82% con más de 7 medicamentos, siendo los fármacos más frecuentemente implicados los cardiovasculares, diuréticos, anticoagulantes, AINE (antiinflamatorios no esterioideos), antibióticos y antidiabéticos(2,3).

Cambios farmacocinéticos en personas mayores Las modificaciones farmacocinéticas se refieren a las acciones del organismo sobre el fármaco, entre los que se destacan las alteraciones de la absorción digestiva, la distribución, el metabolismo hepático y la eliminación renal(4). Estos cambios se acentúan en la población AM frágil(5). Los cambios más relevantes son la disminución del aclaramiento renal y las modificaciones del volumen de distribución. En general, la consecuencia de ello es el aumento de la vida media y de la concentración sanguínea de los fármacos(4). Las modificaciones farmacodinámicas son importantes, afectan a las acciones del fármaco sobre el organismo y favorecen de manera especial la aparición de RAM. Pueden referirse tanto a las modificaciones de la sensibilidad de los receptores, a la acción de los fármacos como a los cambios en los mecanismos homeostáticos (baroreceptores, quimioreceptores, sistema inmunitario y centro termorregulador). El efecto de los fármacos puede estar modificado fundamentalmente en base a una diferente sensibilidad en comparación con el adulto joven, en gran parte de los casos se deben a la forma de interacción con los receptores correspondientes que conduce a una mayor

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

Revisión clínica

Barboza A, Kmaid A, Fierro A Farmacocinética

Modificación

Consecuencia

Absorción digestiva

Nº de células absortivas transporte activo ph. gástrico velocidad de vaciado gástrico velocidad de transito efecto de primer paso

absorción de ciertos nutrientes absorción de Ca, Fe, tiamina velocidad de absorción biodisponibilidad fármacos lenta absorción biodisponibilidad fármacos hepatoafines

Distribución

tamaño corporal agua corporal volumen plasmático grasa corporal albúmina en plasma

volumen de distribución de fármacos hidrosolubles volumen de distribución de fármacos liposolubles fracción libre de fármacos ácidos fracción libre de fármacos básicos

Metabolismo

reacciones de fase I (oxidación, reducción e hidrólisis) flujo plasmático hepático masa hepática

del metabolismo y clearance de ciertos medicamentos

Eliminación renal

masa y parénquima renal flujo plasmático renal aclaración de creatinina secreción tubular

aclaramiento renal de fármacos vida media de los medicamentos excretados por vía renal.

Farmacodinamia

Modificación

Consecuencia

Respuesta/ Farmacodinamia

Alteración en el nº de receptores, cambios órgano-específicos por la edad, cambios en la actividad enzimática en el SNC, posible alteración de la función de segundos mensajeros.

Variación en la relación dosis/respuesta, aumento de las reacciones adversas y de los efectos paradojales

Tabla 1 Farmacocinética y farmacodinamia en el adulto mayor

o menor sensibilidad, y por lo tanto a una diferencia en la intensidad de los efectos. Existe una mayor sensibilidad a los fármacos depresores del sistema nervioso central. Los fármacos con efectos anticolinérgicos pueden producir un mayor deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer y pueden empeorar la función vesical en presencia de obstrucción o disminución de la actividad del músculo detrusor vesical. Existe una disminución de la capacidad de reacción de los baroreceptores y de la respuesta vasomotora, por lo que es frecuente que distintos fármacos puedan producir fenómenos de hipotensión ortostática, a veces de intensidad considerable (ver tabla 1)(4,6).

Polifarmacia Se entiende por polifarmacia en términos cualitativos, la toma de más medicamentos de los clínicamente apropiados, mientras que los criterios cuantitativos establecen un límite en el número de fármacos empleados. Existen varias definiciones de polifarmacia y en general se refiere en forma cuantitativa al uso de cinco o más medicamentos en forma simultánea. Más de 5 fármacos es el límite más nombrado en la literatura para definir polifarmacia(7-10).

Algunas definiciones de polifarmacia refieren a aspectos cualitativos como la indicación de medicamentos inadecuados y la prescripción de un medicamento para contrarrestar los efectos colaterales de otro (cascada de la prescripción)(7-10). Si bien en muchos casos el uso de múltiples medicamentos o polifarmacia puede ser clínicamente apropiado, es importante identificar a los pacientes con polifarmacia que puede poner a los pacientes en mayor riesgo de los eventos adversos y de pobres resultados en salud. Algunos expertos han sugerido un cambio hacia la adopción del término polifarmacia apropiada para diferenciar entre la prescripción de muchos medicamentos, que podrían ser apropiados a la situación clínica del paciente y el simple conteo numérico de medicamentos, lo que tiene un valor limitado en la práctica(7-10). Su presencia conduce a mayor riesgo de interacciones y reacciones adversas a medicamentos (RAM). Los riesgos de la polifarmacia son múltiples(2,4,11-15).

Aumento de los costos de atención médica La polifarmacia contribuye a los costos de atención médica tanto para el paciente como para el sistema de salud.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

171

Polifarmacia y prescripción adecuada de medicamentos en el adulto mayor

Reacciones adversas a medicamentos El número de reacciones adversas a la medicación se ha incrementado para todos los grupos de edad, pero especialmente en AM. Las RAM ocurren en 35% de ambulatorios, 44% de ancianos hospitalizados y 10% de las consultas a servicios de urgencia. La Polifarmacia incrementa el riesgo de RAM de 13% con dos medicamentos al 82% con siete medicamentos o más. Los fármacos más frecuentemente implicados son los cardiovasculares, diuréticos, anticoagulantes, AINE, antibióticos e hipoglicemiantes. Múltiples factores de riesgo para RAM se han identificado y se resumen en la tabla 2.

Interacciones con otros medicamentos Los AM con polifarmacia están predispuestos a interacciones medicamentosas. En los pacientes que toman 5 o más medicamentos, la prevalencia de interacción fármaco-fármaco mediada por el sistema de citocromos hepático es elevada, y la probabilidad de una interacción fármaco-fármaco aumenta con la cantidad de medicamentos. Específicamente, un paciente que toma de 5 a 9 medicamentos tiene un 50% de probabilidad, mientras que el riesgo aumenta al 100% cuando un paciente toma 20 o más medicamentos. Las interacciones entre medicamentos son una causa frecuente de RAM prevenibles y de hospitalizaciones relacionadas con medicamentos. Se ha informado que la prevalencia de las interacciones fármaco-enfermedad es del 15-40% en personas frágiles

Características del paciente que predicen riesgo de RAM • Nº fármacos • RAM previas • ≥ 4 enfermedades • Hepatopatía • Falla cardiaca • Nefropatía • Fármacos de riesgo ŮŮAnticoagulantes ŮŮInsulina o hipoglicemiantes orales ŮŮPsicotrópicos ŮŮSedantes/hipnóticos ŮŮFarmacos cardiovasculares ŮŮAINE´s • Deterioro cognitivo • Vivir solo • Historia de no adherencia • Desordenes psiquiátricos o abuso de drogas Tabla 2 172

y que el riesgo de interacciones fármaco-enfermedad aumenta con el aumento de la cantidad de medicamentos.

No adherencia a la medicación La falta de adherencia a los medicamentos en adultos mayores se ha asociado con regímenes terapéuticos complejos y con polifarmacia. La tasa de no adhesión en ancianos de la comunidad a los medicamentos se ha informado en un 43-100%.

Estatus funcional La polifarmacia se ha asociado con la declinación funcional en pacientes mayores. Específicamente con la disminución de la capacidad de realizar actividades instrumentales de la vida diaria (IADL) y con la disminución del funcionamiento físico.

Deterioro cognitivo El deterioro cognitivo, incluyendo el delirium y la demencia, se ha asociado con la presencia de polifarmacia. En ancianos hospitalizados la cantidad de medicamentos prescriptos es un factor de riesgo para el delirium.

Caídas Las caídas se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad en adultos mayores y pueden ser precipitadas por ciertos medicamentos. En estudios que comparan pacientes que no se han caído con aquellos que se han caído una vez o múltiples veces, se ha descrito que el número creciente de medicamentos se asocia a un riesgo mayor de caídas.

Incontinencia urinaria La incontinencia urinaria es otro problema asociado con el uso de múltiples medicamentos. Se sabe que muchos medicamentos exacerban la incontinencia urinaria, por lo que una revisión de medicamentos debe realizarse para evaluar tanto el número como los tipos específicos que toma un paciente.

Intervenciones para optimizar la prescripción A pesar de las potenciales consecuencias negativas en los pacientes ancianos que reciben polifarmacia, cada vez se acepta más que puede llegar a ser apropiada, y que, bajo ciertas condiciones, debería ser fomentada. A continuación, se resumen 10 pasos recomendados a seguir en vistas a adecuar la prescripción(15): 1) Determinar toda la medicación que el paciente está recibiendo. Se deben incluir todos los medi-

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

Revisión clínica

Barboza A, Kmaid A, Fierro A

camentos indicados por médicos, autoprescritos y preparados herbales. Es útil la técnica de la “bolsa de medicamentos” en la que el paciente asiste a la consulta con toda la medicación que recibe. 2) Identificar los pacientes con alto riesgo de RAM tal como se describió previamente. 3) Estimar la expectativa de vida en pacientes de alto riesgo. La edad avanzada se combina con la enfermedad crónica multisistémica, la discapacidad y la dependencia para disminuir la expectativa de vida por lo que es un elemento para tener en cuenta frente al posible beneficio de algunos fármacos. 4) Definir los objetivos globales de los cuidados del paciente. Considerar la expectativa de vida, la irreversibilidad de diferentes situaciones, la calidad de vida y los deseos y preferencias del paciente. En pacientes con una expectativa de vida prolongada y sin deterioro significativo de su capacidad funcional, la prioridad será prevenir la progresión de la enfermedad y sus complicaciones y mantener el máximo de capacidad funcional. En aquellos con una expectativa de vida muy limitada o capacidad funcional pobre e irreversible, la prioridad será el alivio sintomático y la limitación de tratamientos invasivos. 5) Deﬁnir y confirmar las indicaciones actuales de los tratamientos que recibe el paciente. Las enfermedades o condiciones por las que el paciente recibe tratamiento farmacológico deben ser evaluadas con el fin de determinar su beneficio actual y futuro, e identificar medicaciones inapropiadas, medicaciones infrautilizadas o condiciones médicas que requieren tratamiento farmacológico. También evaluar posologías que pueden adecuarse ya sea en su dosis, horarios o alternativas más efectivas y con menor riesgo de efectos secundarios. 6) Determinar el tiempo hasta el beneficio de los fármacos vinculado a la enfermedad o condición por la que se indicó tratamiento. Esto tiene mayor relevancia frente a fármacos que se indican en la prevención primaria o secundaria, más que en fármacos cuyo objetivo es el alivio sintomático o el control de una enfermedad activa o aguda. Por ejemplo, en pacientes con una expectativa de vida menor a 12 meses, los fármacos cuyo beneficio se obtiene más allá de ese tiempo como los bisfosfonatos para la prevención de fracturas o las estatinas para la prevención de eventos cardiovasculares deberían evitarse. 7) Determinar el riesgo-beneficio de los fármacos considerando los eventos o desenlaces que se pretenden evitar y las posibles complicaciones asociadas a la indicación del fármaco. Como ejemplo, en ancianos con fibrilación articular el riesgo anual de Stroke embólico se incrementa acorde con el

número de factores de riesgo, pero también el riesgo de sangrado asociado a los anticoagulantes aumenta según ciertos factores de riesgo, por lo que en el balance puede ser mayor el riesgo que el beneficio. 8) Revisar la utilidad relativa de un fármaco e identificar medicación potencialmente inapropiada. La utilidad de un fármaco es una medida que incluye el beneficio clínico que pueda aportar, el daño potencial derivado de su uso, la carga que implique su administración y el monitoreo continuo de sus efectos. La utilidad de un fármaco específico se encuentra en un espectro entre un extremo en el que una droga determinada presenta un beneficio probado y cuantificable, con un potencial de daño menor, y un extremo opuesto en que una droga presenta beneficios e indicaciones cuestionables y un alto potencial de daño. 9) Identificar fármacos que puedan ser utilizadas a menor dosis o discontinuadas. Una vez que se selecciona un medicamento para discontinuar, se debe seguir un esquema de discontinuación, combinado con un monitoreo cercano del paciente. Aquellos fármacos con una indicación indeterminada, en la mayoría de los casos se pueden discontinuar con seguridad. Los ancianos frágiles, tanto los institucionalizados como los que viven en la comunidad, constituyen una población diana de prioritaria intervención, y pueden beneﬁciarse de este proceso(12). 10) Monitorear el plan terapéutico implementado, revisando en cada visita la utilidad de los medicamentos y la adherencia del paciente. La pauta farmacológica debe ser revisada con frecuencia ya que las circunstancias de los pacientes cambian en el tiempo. Esta tarea debería ser realizada por un único médico. Con el propósito de simplificar esta tarea, se han creado múltiples herramientas explícitas desarrolladas a partir de la opinión de expertos y por técnicas de consenso. Son criterios centrados en el fármaco o en la enfermedad, que tienen como ventaja su bajo costo y tiempo de aplicación. Deben ser adaptadas al entorno, basándose en el juicio clínico. Las más nombradas en la literatura son: űű Criterios de Beers(16). Creados originalmente en 1991 por Mark Howard Beers, geriatra estadounidense, utilizando el método Delphi, con el objetivo de identificar medicación potencialmente inapropiada en ancianos institucionalizados. Se actualizaron en 1997, 2003, 2012 y 2015, contando con el aval de la Sociedad Americana de Geriatría y pudiéndose aplicar actualmente a todos los mayores de 65 años, excepto aquellos en cuidados paliativos; tanto en la práctica clínica como en investigación.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

173

Polifarmacia y prescripción adecuada de medicamentos en el adulto mayor

űű Incluyen más de 50 fármacos agrupados en 3 categorías: ›› aquellos que deberían ser evitados, ›› aquellos potencialmente inapropiados en ancianos con determinadas patologías, y ›› aquellos que deberían ser utilizados con precaución.

űű Algunos de los fármacos contemplados en estos criterios son de venta libre. Esto refuerza la necesidad siempre de interrogar sobre fármacos autoindicados y educar a los pacientes sobre los problemas que podrían surgir con el uso de estos productos. űű Criterios STOPP/START (Screening Tool of Older People Prescriptions/Screening Tool to Alert to Right

Medicación potencialmente inapropiada en adultos mayores Grupo farmacológico/fármaco Anticolinérgicos (antihistamínicos de primera generación, antiespasmódicos) Nitrofurantoína Digoxina Amiodarona Antidepresivos tricíclicos Antipsicóticos de primera y segunda generación Benzodiacepinas Hipnóticos no benzodiacepínicos “Z” Sulfonilureas (glibenclamida) Metoclopramida Inhibidores de la bomba de protones Analgésicos no esteroideos Relajantes musculares

Acción Evitar Evitar en pacientes con clearance creatinina <30 mL/min Evitar como primera línea de tratamiento para fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca. Si se usa evitar dosis > 0,125 mg/d Evitar como primera línea de tratamiento para fibrilación auricular salvo que el paciente tenga insuficiencia cardíaca o hipertrofia ventricular izquierda Evitar Evitar, salvo esquizofrenia o trastorno bipolar Evitar Evitar Evitar Evitar Evitar uso por más de 8 semanas, excepto en pacientes de alto riesgo Evitar uso crónico Evitar

Medicación potencialmente inapropiada en adultos mayores dado interacción fármaco-enfermedad que podría exacerbar síntomas Enfermedad Insuficiencia cardíaca

Grupo farmacológico/fármaco AINE, calcioantagonistas no DHP Anticolinérgicos, benzodiazepinas, Delirium Antagonistas receptores H2 Anticolinérgicos, benzodiazepinas, Deterioro cognitivo leve/ Antagonistas receptores H2, demencia Hipnóticos “Z” Anticonvulsivantes, benzodiazepinas, Caídas o fracturas Antagonistas receptores H2, Hipnóticos “Z”, antipsicóticos, ISRS Antecedente de AAS >325 mg/d, AINE no COX-2 úlcera gastroduodenal selectivos

Acción Evitar Evitar Evitar Evitar, salvo que no haya una alternativa más segura Evitar, salvo que alternativa no sea efectiva y el paciente pueda recibir IBP

Medicación potencialmente inapropiada a usar con precaución en adultos mayores Grupo farmacológico/fármaco AAS para prevención primaria de eventos cardiovasculares Dabigatrán Antipsicóticos, diuréticos, ISRS

Recomendación Usar con precaución en adultos mayores de 80 años Usar con precaución en adultos mayores de 75 años y en pacientes con ClCr<30 mL/min Usar con precaución

Tabla 3 Criterios de Beers 174

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

Revisión clínica

Barboza A, Kmaid A, Fierro A

Criterios STOPP A. Indicación de la medicación • Cualquier medicamento prescrito sin una indicación basada en evidencia clínica • Cualquier medicamento prescrito con una duración superior a la indicada, cuando la duración del tratamiento esté bien definida • Cualquier prescripción concomitante de dos fármacos de la misma clase

B. Sistema cardiovascular • Digoxina para la insuficiencia cardíaca con función sistólica ventricular conservada • Diuréticos de asa como tratamiento de primera línea de la hipertensión • Diuréticos de asa para los edemas maleolares sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca, hepática, renal o síndrome nefrótico

C. Antiagregantes/anticoagulantes • AAS en tratamiento crónico a dosis superiores a 160 mg al día • AAS con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica sin uso concomitante de IBP • Antiagregantes o anticoagulantes en presencia de un riesgo significativo de sangrado D. Sistema nervioso central y psicótropos • ISRS con hiponatremia significativa concurrente o reciente (sodio sérico <130 mmol/L) • Benzodiazepinas durante ≥4 semanas • Neurolépticos en pacientes con síntomas psicoconductuales de la demencia, salvo que estos sean graves y no respondan a tratamientos no farmacológicos • Neurolépticos como hipnóticos, salvo que el trastorno del sueño se deba a psicosis o demencia E. Sistema renal (Considerar filtrado glomerular antes de iniciar) • Metformina con FG <30 mL/min/1,73 m2

• AINE con FG <50 mL/min/1,73 m2 F. Sistema gastrointestinal

• IBP para la enfermedad ulcerosa péptica no complicada o la esofagitis péptica erosiva a dosis terapéuticas plenas durante > 8 semanas • Metoclopramida con parkinsonismo • Medicamentos que suelan causar estreñimiento en pacientes con estreñimiento crónico

G. Sistema respiratorio • Corticosteroides sistémicos en lugar de corticosteroides inhalados para el tratamiento de EPOC • Broncodilatadores antimuscarínicos con antecedentes de glaucoma de ángulo estrecho • Betabloqueantes no cardioselectivos (orales o tópicos para glaucoma) con antecedente de asma H. Sistema musculoesquelético • AINE con antecedente de enfermedad ulceropéptica salvo uso concomitante de IBP o antagonista H2 • AINE con hipertensión grave o insuficiencia cardíaca grave • AINE con corticosteroides sin IBP a dosis profiláctica I. Sistema urogenital • Fármacos antimuscarínicos con demencia o deterioro cognitivo crónico o glaucoma de ángulo estrecho o prostatismo crónico • Bloqueantes alfa-1-adrenérgicos selectivos en pacientes con hipotensión ortostática sintomática o síncope miccional

J. Sistema endócrino • Sulfonilureas de larga duración de acción con diabetes mellitus de tipo 2 • Betabloqueantes en la diabetes mellitus con frecuentes episodios de hipoglicemia

K. Fármacos que aumentan de forma predecible el riesgo de caídas en personas mayores • Benzodiazepinas, neurolépticos, vasodilatadores, hipnóticos Z

L. Analgésicos • Uso de opioides pautados sin asociar laxantes • Opiodes de acción prolongada sin opiodes de acción rápida para el dolor irruptivo

M. Carga antimuscarínica/anticolinérgica • Uso concomitante de 2 o más fármacos con propiedades antimuscarínicas/anticolinérgicas Tabla 4

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

175

Polifarmacia y prescripción adecuada de medicamentos en el adulto mayor

Criterios START “Salvo que el paciente esté en situación terminal y por tanto necesite un enfoque farmacoterapéutico paliativo, deberían considerarse los siguientes tratamientos cuando se hayan omitido sin una razón clínica clara. Se asume que el prescriptor observará todas las contraindicaciones específicas de estos fármacos antes de recomendarlos en pacientes mayores.” A. Sistema cardiovascular • Anticoagulantes en presencia de fibrilación auricular crónica • Antiagregantes con antecedentes bien documentados de enfermedad vascular coronaria, cerebral o periférica • Estatinas con antecedentes bien documentados de enfermedad vascular coronaria, cerebral o periférica • IECA en la insuficiencia cardiaca sistólica y/o cardiopatía isquémica bien documentada • Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica • Betabloqueantes adecuados en la insuficiencia cardíaca sistólica estable B. Sistema respiratorio • Agonista beta-2 o antimuscarínico inhalado pautado en el asma o la EPOC leve a moderada • Corticosteroide inhalado pautado en el asma o la EPOC moderada a grave • Oxigenoterapia domiciliaria continua en la hipoxemia crónica C. Sistema nervioso central • Levodopa o un agonista dopaminérgico en la enfermedad de Parkinson idiopática con deterioro funcional y discapacidad secundarias • Antidepresivos no tricíclicos en presencia de síntomas depresivos mayores persistentes • Inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) para la enfermedad de Alzheimer leve-moderada D. Sistema gastrointestinal • IBP en la enfermedad por reflujo gastroesofágico grave • Suplementos de fibra en la diverticulosis con antecedentes de estreñimiento E. Sistema musculoesquelético • Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la artritis reumatoide activa incapacitante • Bifosfonatos y vitamina D y calcio en pacientes que reciben corticosteroides orales a largo plazo • Suplementos de calcio y vitamina D en pacientes con osteoporosis conocida y/o fracturas por fragilidad • Suplementos de vitamina D en pacientes mayores que no salen de casa, sufren caídas o tienen ostepenia F. Sistema endócrino • IECA (ARA-II si no se toleran los IECA) en la diabetes con evidencia de enfermedad renal G. Sistema genitourinario • Bloqueantes alfa-1-adrenérgicos para el prostatismo sintomático • Inhibidores de la 5-alfa reductasa para el prostatismo sintomático H. Analgésicos • Opiodes potentes en el dolor moderado o severo cuando paracetamol o AINE son inapropiados por la intensidad del dolor o ineficaces • Laxantes en pacientes que reciben opiodes de forma regular I. Vacunas • Vacuna trivalente anual contra la gripe estacional • Vacuna antineumocócica luego de los 65 años por única vez Tabla 5

Treatments)(17). Publicados por primera vez en 2008, y revisados en 2014, desarrollados por un equipo interdisciplinario en Irlanda, a partir de consulta a un panel de expertos europeos. La herramienta STOPP incluye 80 indicadores, principalmente orientados a las interacciones droga-droga y droga-enfermedad. űű Los pacientes que presentan reciben un fármaco catalogado como potencialmente inapropiado multiplican por 1,85 el riesgo de presentar una RAM(18). 176

űű La herramienta START consiste en un listado de 34 indicadores basados en la evidencia de medicamentos potencialmente indicados habitualmente omitidos. űű Los ítems se agrupan de acuerdo con sistemas fisiológicos y por clase de medicamentos. űű En las tablas 3, 4 y 5 se destacan los fármacos de mayor uso en nuestro medio que aparecen en estas herramientas.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

Revisión clínica

Barboza A, Kmaid A, Fierro A

Conclusiones En conclusión, el proceso de prescripción en un adulto mayor debe atender varios aspectos, determinar toda la medicación que el paciente está recibiendo, identificar los pacientes con alto riesgo de RAM, definir y confirmar las indicaciones actuales de los tratamientos, determinar el riesgo-beneficio de los fármacos y monitorear el plan terapéutico implementado son algunos de los aspectos mencionados, y la valoración geriátrica integral

constituye la herramienta de valoración más idónea para evaluarlos. El adulto mayor frágil constituye un reto en la práctica clínica habitual para el médico asistencial y para todo el sistema sanitario, sin embargo, existen múltiples herramientas que pueden servir para adecuar la medicación en esta población. Recibido: 12/04/2018 Aprobado: 10/05/2018

Bibliografía 1. Juan José Calvo. Uruguay: visión y escenarios demográficos al 2050. Presidencia - República Oriental del Uruguay. Oficina de Planeamiento y Presupuesto - 2011. 2. Bryan D. Hayes, Wendy Klein-Schwartz, Fermin Barrueto Jr. Polypharmacy, and the Geriatric Patient. Clin Geriatr Med 23 (2007) 371-390. 3. Bhavik M. Shah, Emily R. Hajjar. Polypharmacy, Adverse Drug Reactions, and Geriatric Syndromes. Clin Geriatr Med 28 (2012) 173-186. 4. Leah Church Sera, Mary Lynn McPherson. Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Changes Associated with Aging and Implications for Drug Therapy. Clin Geriatr Med 28 (2012) 273-286. 5. Ruth E. Hubbard, M. Sinead O’Mahony, Kenneth W. Woodhouse. Medication prescribing in frail older people. Eur J Clin Pharmacol (2013) 69: 319-326. 6. J.M. Baena Díez, M.A. Martínez Adell y J. Tomás Pelegrina. Selección de medicamentos en el anciano (I). Características diferenciales y criterios genéricos de selección. FMC 2003; 10(7):501-7. 7. Villafaina Barroso, A. Gavilán Moral, E. Pacientes polimedicados frágiles, un reto para el sistema sanitario. Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 114123.

8. Masnoon N, Shakib S, Kalisch-Ellett L and Caughey G.E. What is polypharmacy? A systematic review of definitions. BMC Geriatrics (2017) 17:230. 9. Monégat M, Sermet C, Perronnin M, Rococo E. Polypharmacy: Definitions, Measurement and Stakes Involved Review of the Literature and Measurement Tests. Questions d’économie de la santé n°204 - December 2014. 10. Casas-Vásquez P, Ortiz-Saavedra P, PennyMontenegro E. Estrategias para optimizar el manejo farmacológico en el adulto mayor. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2016; 33(2):33541. 11. Robert L. Maher Jr, Joseph T. Hanlon. Clinical Consequences of Polypharmacy in Elderly. Expert Opin Drug Saf. 2014 January; 13(1), 1-11. 12. Enrique Gavilán-Moral, Antonio VillafainaBarroso, Laura Jiménez-de Gracia y María del Carmen Gómez Santana. Ancianos frágiles polimedicados: ¿es la deprescripción de medicamentos la salida? Rev Esp Geriatr Gerontol. 2012; 47(4):162-167. 13. C. Iniesta-Navalón, E. Urbieta-Sanz y J.J. Gascón-Cánovas. Análisis de las interacciones medicamentosas asociadas a la farmacoterapia

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 169-177

domiciliaria en pacientes ancianos hospitalizados. Rev Clin Esp. 2011; 211(7): 344-351. 14. Louise Mallet, Anne Spinewine, Allen Huang. The challenge of managing drug interactions in elderly people. Lancet 2007; 370: 185-91. 15. Ian A. Scott, Leonard C. Gray, Jennifer H. Martin, Charles A. Mitchell. Minimizing Inappropriate Medications in Older Populations: A 10-step Conceptual Framework. The American Journal of Medicine (2012) 125, 529-537. 16. American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2015 updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2015; 63:2227-46. 17. O’Mahony D, O’Sullivan D, Byrne S, et al. STOPP/ START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age Ageing 2015; 44:213-8. 18. E. Delgado Silveira, B. Montero Errazquin, M. Muñoz García, M. Vélez-Díaz-Pallarés,I. Lozano Montoya, C. Sánchez Castellano y A. J. Cruz-Jentoft. Mejorando la prescripción de medicamentos en las personas mayores: una nueva edición de los criterios STOPP-START. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2015; 50(2):89-96.

177

Encare diagnóstico

Accidente Cerebro Vascular isquémico – rol actual de la imagenología – Dr. Nicolás Sgarbi*, Dra. Ximena González Larramendi** * Ex-Profesor Agregado. ** Profesora Adjunta. Departamento de Radiología, Hospital de Clínicas. Montevideo, Uruguay.

Introducción El Accidente Cerebro Vascular isquémico (ACVi) es un verdadero problema sanitario a nivel mundial por el elevado porcentaje de la población afectada, las secuelas que produce y los elevados costos en salud que genera. En Uruguay las cifras de pacientes afectados han ido en aumento y es una de las principales causas de muerte y discapacidad. En los últimos años el encare de esta enfermedad se ha visto sustancialmente modificado por los excelentes resultados de diferentes tratamientos(1,2). Los principales objetivos del tratamiento en la actualidad en el paciente con ACVi son: • restaurar el flujo sanguíneo a la zona afectada y • disminuir el efecto de la isquemia en el tejido para limitar el tejido dañado de forma irreversible(3). El principal cambio se ha dado en el manejo en las primeras horas del evento, en donde la introducción de distintos protocolos de selección de pacientes y su manejo terapéutico ha impactado en el pronóstico vital y funcional(4). Al mismo tiempo que se ha evolucionado en el tratamiento, sobre todo en la modalidad endovascular, las diferentes técnicas de imagen aportan información sustancial no sólo en vistas al tratamiento sino también en la mejor comprensión de la patología(5). Así las diferentes técnicas permiten: • establecer el diagnóstico de isquemia y descartar diferenciales, • identificar el tejido potencialmente recuperable (penumbra o tejido en riesgo isquémico), • la búsqueda de la oclusión vascular y • la selección de los pacientes candidatos a tratamiento y su modalidad(1). E-mail: nsgarbi@gmail.com

178

Sin dudas que el ACVi es una emergencia médica y por lo tanto la técnica de imagen elegida debe ser realizada e interpretada de forma rápida y precisa de forma tal de no retrasar el tratamiento. Es aquí donde surge una de las interrogantes más discutida en los últimos años, ¿cuál es la mejor modalidad de imagen a utilizar y su rol en la selección de pacientes?: tomografía computada (TC) o resonancia magnética (RM)(6). Está claramente establecido que la TC tiene un excelente rendimiento en la detección de hemorragia mientras que la RM es el método más sensible y específico para detectar isquemia de forma precoz(7). Revisaremos el estado actual de las diferentes técnicas de imagen disponibles para el estudio del paciente con ACVi en fase hiperaguda y su impacto en la selección y manejo terapéutico.

Objetivos de los métodos de imagen En el estudio de un paciente con ACVi los métodos de imagen son fundamentales ya que impactan de forma significativa en el manejo terapéutico inicial y por ello en el pronóstico(8). La mayoría de los ensayos clínicos proponen algoritmos de selección de pacientes que se basan en criterios o información obtenida de los estudios de imagen. Los métodos de imagen, sobre todo la TC, en un paciente con sospecha de ACVi tiene como principal objetivo establecer el diagnóstico y descartar hemorragia o posibles simuladores. En los últimos años, con la evidencia disponible, estos objetivos se han modificado sustancialmente. Es así que no sólo es importante la evaluación cerebral y confirmar la ausencia de hemorragia (principal contraindicación del uso de fibrinolíticos), sino también buscar isquemia configurada y analizar el estado de la circulación cerebral o hemodinamia encefálica(8).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

Encare diagnóstico

Sgarbi N, GonzÁlez Larramendi X

No existe un consenso único sobre qué modalidad de imagen es preferida para seleccionar pacientes con ACVi. Es claro que la modalidad seleccionada debe brindar información de forma rápida para poder realizar una adecuada selección de pacientes para tratamiento precoz. Las recomendaciones de la American Heart Asociation (AHA) señalan que tanto la TC como la RM pueden ser elegidas como método de estudio en los pacientes con sospecha de isquemia en la fase hiperaguda (menos de 6 horas de evolución). Deben ser considerados como métodos complementarios y por ello el paradigma no debe intentar elegir cuál técnica es la más adecuada. Luego de descartar la presencia de hemorragia, es fundamental definir la presencia de isquemia configurada y su extensión, parámetro fundamental en la toma de decisiones en la fase hiperaguda. El segundo punto de interés es la detección de oclusión de una arteria cerebral mayor (oclusión proximal), que junto a la valoración neurológica son los parámetros que permiten predecir mejor el pronóstico del paciente(9). En la actualidad también entra en consideración la valoración del tejido potencialmente recuperable, objetivo fundamental de las terapias de reperfusión, (área de penumbra).

Diagnóstico y cuantificación del área de isquemia En un paciente con sospecha de ACVi en fase hiperaguda es fundamental como primer paso el estudio del estado del parénquima encefálico. Se debe definir de forma rápida, luego de excluir hemorragia, la existencia o no de isquemia y delimitar su extensión lo que define el área de infarto (core/tejido no recuperable). La presencia y extensión de tejido dañado de forma irreversible es uno de los factores que impactan de forma directa en el pronóstico.

Tomografía Computada La TC sin contraste (s/c) está claramente establecida como el método de primera elección a realizar de forma inmediata frente a la sospecha de ACVi (Clase I, Nivel de evidencia A)(10). Su principal objetivo sigue siendo descartar diagnósticos diferenciales o simuladores de isquemia encefálica, y excluir la presencia de hemorragia, principal factor excluyente de tratamientos de revascularización. La TC s/c tiene alta sensibilidad para el diagnóstico de hemorragia parenquimatosa y subaracnoidea y por lo tanto es suficiente para excluir pacientes de tratamientos de reperfusión por esta causa(1). Es aceptado desde hace años que la TC s/c es el único método suficiente para la toma de decisiones en pacien-

Figura 1 TC s/c en ACVi hiperagudo. Imágenes de TC s/c seleccionadas (A-E) de estudio realizado en paciente de 63 años con hemiplejia izquierda de instalación brusca de 2 horas de evolución. En A se identifica el signo de la arteria cerebral media hiperdensa (→) que indica una oclusión proximal en el segmento M1 de dicha arteria. En el resto de las imágenes se identifican signos precoces de isquemia en el territorio de la arteria mencionada: borramiento del núcleo lenticular (*) y pérdida de diferenciación sustancia gris/blanca extensa (área punteada). Dada la extensión del área comprometida con un score de ASPECTS menor a 7 se excluye a la paciente de terapia de reperfusión.

tes donde se utilizará trombolíticos i/v en ACVi (Clase I, Nivel de evidencia A)(12,13). A pesar de este principio claramente establecido, la TC tiene bajo rendimiento para el diagnóstico de isquemia en las primeras horas de instalada, lo que depende de la localización de las áreas de infarto(14,15). Dentro de las primeras 3 a 6 horas de instalada la isquemia, período crítico en la selección de pacientes, los signos en TC son muy sutiles y habitualmente el estudio es normal (más del 60% del total de estudios). A medida que pasan las horas, la TC muestra las clásicas áreas de isquemia, las cuáles se ven en todos los casos a las 36-48 horas como zonas de hipodensidad bien definidas(16). Se han elaborado estrategias para cuantificar las zonas de tejido isquémico y de esta manera seleccionar los pacientes. Es así que surge el score de ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score) que permite de forma simple cuantificar el tejido dañado e irrecuperable en pacientes con compromiso de la arteria cerebral media(17) (ver figura 1). Su uso en la selección de pacientes se impuso rápidamente y si bien la extensión del área de isquemia no excluye al paciente del tratamiento, impacta de forma sustancial en su pronóstico. Así, pacientes con scores bajos, o sea extensas zonas de isquemia configurada, son excluidos de tratamiento de reperfusión precoz.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

179

Accidente Cerebro Vascular isquémico

Un volumen de 70-100 ml de isquemia en el territorio de la arteria cerebral media es altamente específico de una pobre evolución, independiente de la existencia de penumbra (tejido potencialmente recuperable) o de una recanalización vascular exitosa(22-24). Además el riesgo de hemorragia significativa por tratamiento, aumenta en relación con la extensión del tejido infartado, sobre todo cuando el área es mayor a 100 ml(25). Por esto muchos autores no recomiendan las terapias de reperfusión en este grupo de pacientes. A pesar de ello no se ha establecido un punto de corte exacto que permita excluir pacientes de terapias de reperfusión ya que se han reportado casos de pacientes con áreas de isquemia extensas con un pronóstico favorable luego del tratamiento. Figura 2 TC s/c vs RM en ACVi hiperagudo. Comparación entre TC s/c y RM con técnica de DWI en paciente de 54 años, hipertenso que comienza 1 hora y 45 minutos previo a la consulta con pérdida de fuerzas de hemicuerpo izquierdo que no retrocede. Las imágenes de TC seleccionadas (A-C) realizadas a las 2 horas del comienzo del cuadro clínico no muestran alteraciones y fueron interpretadas como normales. Las imágenes de difusión en RM (D-E) realizadas inmediatamente después muestran un área de edema citotóxico (→) que compromete parte del territorio superficial de la arteria cerebral media del lado derecho correspondiente a isquemia ya establecida.

Análisis del árbol vascular y búsqueda de oclusión El estudio del estado del árbol vascular intracraneano en la etapa hiperaguda en el paciente con ACVi es fundamental y su impacto en la toma de decisiones está bien demostrado(26).

Resonancia Magnética La RM es un método con alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de isquemia en las primeras horas de evolución, sobre todo, desde la introducción de las secuencias de difusión y mapa de coeficiente de difusión aparente (DWI/ADC)(9,18). Este es uno de los elementos que ha determinado que muchos centros utilicen a la RM como método de elección en la selección de pacientes. La sensibilidad y especificidad de la DWI/ADC para detectar isquemia en las primeras 6 horas es superior al 95% (Nivel de evidencia A) y con rendimiento independiente de su volumen o localización(11,19) (ver figura 2). Clásicamente se mencionaba a la TC como un método superior a la RM para la detección de hemorragia en estadíos iníciales. La RM tiene una sensibilidad y especificidad similares a la TC para el diagnóstico de hemorragia cerebral aguda (Nivel de evidencia B)(13,20).

Cuantificación La cuantificación del volumen del core o núcleo del infarto (tejido irrecuperable) es de crucial importancia para el pronóstico y es uno de los signos predictivos independientes de mayor jerarquía. Actualmente está claramente establecido que el volumen del core cuantificado por DWI/ADC es uno de los factores que más impacto tiene en el pronóstico del paciente(21). 180

Figura 3 TC s/c y Angio-TC en ACVi hiperagudo. Aportes de la angio-TC

en un paciente de 63 años, masculino, con hemiplejia izquierda de instalación brusca de 2 horas 15 minutos de evolución. En TC s/c (A) se identifican signos de isquemia precoz dados por el borramiento del núcleo lenticular (→) y pérdida de diferenciación en sustancia gris/blanca en parte del territorio superficial de la cerebral media derecha (área punteada). En la imagen axial de angio-TC (B) se hace evidente el área hipodensa (área punteada) con ausencia total de redes vasculares distales lo que es claro al compararse con el árbol vascular del lado opuesto. En las imágenes de angio-TC procesadas (C coronal y D axial) se identifica claramente la oclusión proximal de la cerebral media (→) y la ausencia de redes colaterales distales.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

Encare diagnóstico

Sgarbi N, GonzÁlez Larramendi X

Figura 4 TC s/c y Angio-TC en ACVi hiperagudo

Protocolo de TC s/C (A-C) + angio-TC (D-E) en paciente de 57 años, femenino, con afasia y hemiparesia derecha severa de 3 horas de evolución. En TC s/c se observa el signo de la cerebral media hiperdensa (→) y distalmente un área hipodensa en parte del territorio superficial de la cerebral media del lado izquierdo (área punteada). En angio-TC se observa la oclusión proximal (→) de la cerebral media y en este caso la presencia de importantes ramos colaterales distales a la oclusión, elemento de gran importancia para el tratamiento y el pronóstico funcional del paciente.

El objetivo primario del tratamiento endovascular intraarterial es la detección de una oclusión proximal, por lo que la realización de estudios vasculares no invasivos es primordial (Recomendación de la AHA Clase I, Nivel de evidencia A)(27) (ver figura 3). En este punto la angio TC aporta información fundamental si bien también puede ser utilizada la angio RM (AHA, Clase I, Nivel de evidencia A). La fácil y rápida adquisición de la angio TC la hace el método preferido en numerosos centros con niveles de sensibilidad y especificidad muy altos para detectar oclusiones proximales(28). La técnica de angio TC utiliza medio de contraste iodado y radiaciones para su adquisición lo que se ha señalado como desventajas de la modalidad. A pesar de ello su gran disponibilidad y fácil realización la posicionan como la modalidad de elección. Se comienza el estudio adquiriendo imágenes desde el cayado aórtico hasta la totalidad del polígono de Willis y sus ramas, y se realizan reconstrucciones 3D en todos los planos del espacio con alta resolución anatómica. La técnica de angio RM es una modalidad preferida en varios centros debido a que no utiliza medio de contraste y su rendimiento global es adecuado para evaluar el nivel de oclusión(29,30). Otro aporte del estudio vascular es el análisis de la circulación colateral. Es claro que luego de una oclusión vascular, la extensión de la zona infartada dependerá no sólo del nivel de la

Figura 5 RM y Angio-RM en ACVi hiperagudo.

Paciente de 45 años con pérdida de fuerzas de hemicuerpo izquierdo de instalación brusca y 35 minutos de evolución. En secuencia FLAIR (A) de RM se identifica el área patológica en territorio silviano del lado derecho (área punteada) y se corrobora que corresponde a una zona de isquemia configurada reciente en secuencia de difusión (B) y mapa de ADC (B). En imagen de susceptibilidad (D) se descartar presencia de hemorragia y se identifica el trombo en el segmento proximal de la silviana (→). Esto se corrobora en angio-RM en el plano axial (E) y coronal (F).

oclusión sino además de las redes de circulación colateral distales a la misma. Es indiscutible la importancia de la valoración de las redes leptomeníngeas que rodean al core del infarto y que impactan en la presencia o no de áreas de penumbra y su extensión. La denominada angio TC multifase permite la rápida y fácil visualización del árbol vascular distal y la reserva de vasos colaterales en cada paciente. Se ha establecido claramente que la presencia de buenas colaterales piales distales a una oclusión proximal se correlaciona con un core de infarto de menor extensión, y más tejido potencialmente recuperable lo que se correlaciona con una mejor evolución (ver figuras 4 y 5). La cantidad y calidad de las redes colaterales leptomeníngeas se correlaciona con la extensión del core y del tejido potencialmente recuperable por lo que debe ser considerado un factor predicitivo de la evolución del paciente.

Análisis de la perfusión cerebral y

cuantificación del área de penumbra

La captación precoz de los pacientes y la identificación y cuantificación del tejido encefálico en riesgo (penumbra o tejido potencialmente recuperable) es fundamental. La imagenología acompañó este cambio en el paradigma de estudio y tratamiento del paciente con ACVi y las técnicas de perfusión juegan en la actualidad un papel de gran jerarquía.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

181

GRAMON BAGO LEVOTIROXINA

Encare diagnóstico

Sgarbi N, GonzÁlez Larramendi X

Sumando las técnicas de perfusión a los estudios convencionales, ya sean de TC o RM, se logra una mejor selección de pacientes y elegir en cada uno la mejor estrategia terapéutica (no tratamiento vs tratamiento de rescate o reperfusión)(11,31). La evidencia muestra que la identificación del tejido en riesgo de isquemia conocido como penumbra y su cuantificación, permiten una mejor selección de los pacientes y del esquema terapéutico. El tejido en riesgo o penumbra se define como una zona de tejido con una severa disminución de la perfusión que eventualmente puede llegar a formar parte del core en ausencia de reperfusión(32,33). Para evaluar este tejido varios autores señalan la utilidad de la perfusión, (PTC o PRM) que se puede diferenciar entre: el tejido isquémico, infartado, no recuperable, y aquel con alteración circulatoria y funcional. Es así que surge el concepto de mismatch entre las zonas de isquemia en TC sin contraste, y los mapas de perfusión para diferenciar; tejido dañado de forma irreversible, del tejido en riesgo o de aquel eventualmente recuperable(34-36). Las zonas de penumbra o tejido recuperable presentan disminución del flujo sanguíneo cerebral debido a la oclusión vascular, pero los fenómenos de autorregula-

ción cerebral permiten mantener el volumen sanguíneo cerebral dentro de límites normales (ver figuras 6 y 7). Esto se corresponde conceptualmente con zonas donde el aporte vascular está conservado aunque enlentecido lo cual de mantenerse en el tiempo lleva al daño isquémico irreversible. Existen varios estudios, como el DEFUSE y EPITHET, que han puesto en evidencia la importancia de detectar la zona de penumbra y su utilización como parámetro de selección de pacientes(34). De estos estudios se concluye que la presencia de discordancia o mismatch y lograr una reperfusión precoz luego de la trombólisis, se asocian con una mejor recuperación neurológica(34). Un reciente meta análisis sugiere que la técnicas de perfusión pueden ser consideradas como una herramienta complementaria en la selección de pacientes para terapias de reperfusión a pesar de algunas limitaciones(33).

Algoritmos de estudio por imágenes Si bien los algoritmos de estudio por imágenes en ACVi son múltiples y discutidos, hay puntos de concordancia

Figura 7 TC s/c + Angio-TC + Perfusión TC en ACVi hiperagudo. Figura 6 TC s/c y Perfusión TC en ACVi hiperagudo.

Paciente de 52 años con hemiplejia izquierda de instalación brusca de 60 minutos de evolución. Se realiza TC s/c (A y B) en donde se observa el signo de la cerebral media hiperdensa (→) del lado derecho y una pequeña zona de pérdida de diferenciación sustancia gris/blanca (*). En la angio-TC (C) existen redes colaterales distales (→) con una zona anterior sin estructuras vasculares. En los mapas de perfusión volumen sanguíneo cerebral (D) y tiempo de tránsito medio (E) se delimita el área anterior (punteada) hipoperfundida, y una zona distal con enlentecimiento circulatorio pero volumen conservado (→). Esta zona es el área de penumbra o tejido potencialmente recuperable.

Se muestra el estudio de TC multimodal en paciente que se despierta por la mañana con hemiplejia y afasia desconociéndose en tiempo de evolución (ACV del despertar). En TC s/c (A y B) se observa el signo de la cerebral media hiperdensa (→) del lado izquierdo y una pequeña zona de pérdida de diferenciación sustancia gris blanca y borramiento del núcleo lenticular del mismo lado (*). En las imágenes de angioTC (C y D) se corrobora la oclusión proximal (→) y ausencia de ramos colaterales distales a la misma. Finalmente en perfusión se observa un área (área punteada) de disminución del volumen sanguíneo cerebral (E) y tiempo de tránsito medio (F) y otra distal con tiempo de tránsito aumentado que corresponde a la zona de penumbra (área con línea continua). Esto comprueba la presencia de tejido potencialmente recuperable con terapias de reperfusión.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

183

Accidente Cerebro Vascular isquémico

Algoritmo de estudio por imágenes en el paciente con ACVi

Cuadro 1

claros con interrogantes que deben responderse de forma rápida para la toma de decisiones frente a un paciente con ACVi (ver cuadro 1). El algoritmo debe adaptarse al medio en el cuál se presenta el paciente y el o los métodos de imagen que están disponibles de forma rápida para no retrasar la puesta en marcha del tratamiento. Este algoritmo, utilizado en varios centros en el mundo, se adapta a la mayoría de los centros en Uruguay Frente a la sospecha de ACVi el paciente es evaluado mediante la escala de NINDS y se realiza tomografía computada sin contraste sin pérdida de tiempo. Aquí surge la primera interrogante: ¿existe hemorragia? Si se evidencia hemorragia se excluye al paciente de tratamiento de reperfusión, mientras que su ausencia desencadena habitualmente el comienzo de la terapia con fibrinolíticos por vía intravenosa (incluso en la sala de tomografía). Inmediatamente debe evaluarse si existe o no una oclusión proximal accesible a terapias de reperfusión intervencionistas (trombectomía mecánica). Es entonces fundamental realizar una angio-TC que como vimos tiene un excelente rendimiento para contestar esta interrogante. Debe cuantificarse entonces la isquemia (tejido irreversible) y la presencia de tejido recuperable, lo cual puede realizarse con distintas modalidades, siendo la correlación entre el NINDS y los hallazgos de la TC s/c la más utilizada. 184

Del análisis de la clínica, el tiempo de evolución o ventana terapéutica, y la información disponible de los métodos de imagen se toman las decisiones terapéuticas.

Conclusiones El sustancial cambio que se ha producido en los últimos años en el encare terapéutico de los pacientes con ACVi ha tenido su base fundamental, no sólo, en los avances del tratamiento endovascular, sino también, en una mejor comprensión de las alteraciones que se producen en el parénquima cerebral. Es aquí donde los métodos avanzados de imagen aportan información fundamental que permite en el paciente con ACVi en fase hiperaguda la elaboración de distintas estrategias de abordaje terapéutico.La exclusión de hemorragia con alta sensibilidad y especificidad, la identificación del área de infarto y su cuantificación, el análisis de las zonas de tejido en riesgo potencial, y la topografía de la oclusión vascular, son factores que, han impactado de forma significativa en la elección de la mejor opción terapéutica para cada paciente. Tanto la tomografía computada (TC) multimodal como la resonancia magnética (RM) avanzada, brindan información suficiente para un adecuado encare terapéutico (37). La modalidad debe elegirse teniendo en cuenta factores locales no sólo de disponibilidad de equipamiento sino también del entrenamiento y experiencia de cada centro en las distintas técnicas y sobre todo, de las posibilidades de incluir un mayor número de pacientes dentro de la ventana terapéutica(38) (ver cuadro 1).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

Encare diagnóstico

Sgarbi N, GonzÁlez Larramendi X

Creemos que la RM, a pesar de sus limitaciones logísticas, es el método que permite una mejor y mayor selección de pacientes, y que impacta de forma significativa en el pronóstico funcional y vital. Debe abandonarse el antiguo paradigma del paciente con ACVi. En la actualidad es fundamental elaborar estrategias de educación sanitaria, programas de educación continua al personal médico y técnico para lograr

la captación precoz del paciente afectado, realizar una correcta evaluación imagenológica, y elegir de la mejor opción terapéutica lo cual impacta en el pronóstico mejorando la morbimortalidad.

Recibido: 05/04/2018 Aprobado: 03/05/2018

Bibliografía 1. Gonzalez RG, Copen WA, Schaefer PW et al. The Massachusetts General Hospital acute stroke imaging algorithm: an experience and evidence based approach. J Neurointerv Surg 2013; 5(1):7-12. 2. Latchaw RE, Alberts MJ, Lev MH et al. Recommendations for imaging acute stroke: a scietific statement from the American Heart Association. Stroke 2009; 40:3646-3678. 3. Demchuk AM, Hill MD, Barber PA et al. Importance of Early Ischemic Computed Tomography Changes Using ASPECTS in NINDS rtPA Stroke Study. Stroke 2005; 36:2110-2115. 4. Bouchez L, Sztajzel R, Vargas MI et al. CT imaging selection in acute stroke. Eur J Radiolology 2017; 96: 153–161. Acceso en https://www.ejradiology.com/article/S0720-048X(16)30331-X/ references?code=eurr-site. 5. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372:11-20. 6. Menon BK, Goyal M. Imaging Paradigms in Acute Ischemic Stroke: A Pragmatic Evidence-based Approach. Radiology 2015; 277(1):7-12. 7. Nael K, Kubal W. Magnetic Resonance Imaging of Acute Stroke. Magn Reson Imaging Clin N Am 2016; 24:293-304. 8. Gonzalez RG, Schaefer PW, Buonanno FS et al. Diffusion-weighted MR imaging: diagnostic accuracy in patients imaged within 6 hours of stroke symptom onset. Radiology 1999; 210:155-162. 9. Grigoryan M, Tung CE, Albers GW. Role of Diffusion and Perfusion MRI in selecting patientes for reperfusion therapies. Neuroimag Clin N Am 2011; 21:247-257. 10. Lövblad KO, Altrichter S, Mendes Pereira V et al. Imaging of acute stroke: CT and/or MRI. J Neuroradiol 2015; 42:55-64. 11. Kaeano H, Bivard A, Lin L et al. Perfusion computed tomography in patients with stroke thrombolysis. Brain 2017; 140(3):684-691. 12. Hill MD, Demchuk AM, Tomsick TA et al. Using the baseline CT scan to select acute ischemic stroke patients for IV-IA therapy. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27:1612-1616. 13. Jauch EC, Saber JL, Adams Jr HP et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44:870-947. 14. von Kumer R. Early CT Score to establish stroke treatment. Lancet Neurol 2016; 15(7):651-653.

15. von Kumer R, Dzialowski I, Gerber J. Therapeutic efficacy of brain imaging in acute ischemic stroke patients. J Neuroradiol 2015; 42(1):47-54. 16. Schellinger PD, Bryan RN, Caplan LR et al. Evidencebased guideline: the role of diffusion and perfusion MRI for the diagnosis of acute ischemic stroke: report of the Therapeutics and Technology Assesment Subcommittee of the American Acadey of Neurology. Neurology 2010; 75:177-185. 17. Yaghi S, Bianchi N, Amole A et al. ASPECTS is a predictor of favorable CT perfusion in acute ischemic stroke. J Neurad 2014; 41:184-187. 18. Gonzalez RG. Current state of acute stroke imaging. Stroke 2013; 44:3260- 3264. 19. Gonzalez RG, Schwamm LH. Imaging acute ischemic stroke. Handbook of clinical neurology 2016; 135: 293-325. 20. Wolf RL, Alsop DC, McGarvey ML, et al. Susceptibility contrast and arterial spin labeled perfusion MRI in cerebrovascular disease. J Neuroimaging 2003; 13:17–27. 21. Yoo AJ, Verduzco LA, Schaefer PW et al. MRI-based selection for intra-arterial stroke therapy: value of pre-treatment diffusion-weighted imaging lesion volumen in selecting patients with acute stroke who will benefit from early recanalization. Stroke 2009; 40:2046-2054. 22. Lansberg MG, Straka M, Kemp S et al. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2012; 11:860-867. 23. Lansberg MG, Thijs VN, Bammer R et al. Risk factors of symptomatic intracerebral hemorraghe after tPA therapy for acute stroke. Stroke 2007; 38:22752278. 24. Tomanek AI, Coutts SB, Demchuk AM et al. MR angiography compared to conventional selective angiography in acute stroke. Can J Neurol Sci 2006; 33:58-62. 25. Yoo AJ, Barak ER, Copen WA et al. Combining acute diffusion-weighted imaging and mean transit time lesion volumes with National Institutes of Health Stroke Scale Score improves the prediction of acute stroke outcome. Stroke 2010; 41:1728-1735. 26. Gonzalez RG, Lev MH, Goldmacher GV et al. Improved outcome prediction using CT angiography in addition to standard ischemic stroke assesment: results from the STOPStroke study. PLos One 2012; 7:30352.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 178-185

27. Varadharajan S, Saini J, Acharya UV et al. Computed tomography angiography in acute stroke (revisiting the 4Ps of imaging). Am J Emerg Med 2016; 34(2):282-7. 28. Lev MH, Farkas J, Rodriguez VR et al. CT angiography in the rapid triage of patients with hyperacute stroke to intraarterial thrombolysis; accuracy in the detection of large vessel thrombus. J Comput Assist Tomogr 2001; 25:520-528. 29. Bash S, Villablanca JP, Jahan R et al. Intracranial vascular stenosis and occlusive disease: evaluation with CT angiography, MR angiography, and digital sustraction angiography. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26:1012-1021. 30. Nael K, Kubal W. Magnetic Resonance Imaging of Acute Stroke. Magn Reson Imaging Clin N Am 2016; 24:293-304. 31. Campbell BC, Mitchel PJ, Kleining TJ et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015; 372:1009-1018. 32. Bivard A, Levi C, Krishnamurthy V et al. Defining acute ischemic stroke tissue pathophysiology with whole brain CT perfusion. J Neuroradiol 2014; 41(5):307-15. 33. Ryu WHA, Avery MB, Dharampal N et al. Utility of perfusion imaging in acute stroke treatment: a systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg 2017; 9(10):1012-1016. 34. Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution (DEFUSE) study. Ann Neurol 2006; 60:508–17. 35. Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y et al. The Desmoteplse in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phse II MRIbased 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005; 36:66-73. 36. Neumann-Haefelin T, Wittsack HJ, Wenserski F et al. Diffusion and perfusion- weighted MRI. The DWI/ PWI mismatch región in acute stroke. Stroke 1999; 30:1591-1597. 37. Vo KD, YOO AJ, Gupta A et al. Multimodal Diagnostic Imaging for Hyperacute Stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2015; 36(12):2206-13. 38. Vymazal J, Rulseh AM, Keller J et al. Comparison of CT and MR imaging ischemic stroke. Insights Imaging 2012; 3:619-627.

185

GADOR DETRES 1000

Opinión de expertos

Grupo de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología - GEOSUR

Pautas de suplementación con vitamina D Introducción La importancia de la vitamina D en el mantenimiento de la salud ósea es bien conocida. En los últimos tiempos ha crecido la inquietud sobre el papel potencial de esta vitamina en la prevención de distintos trastornos extraesqueléticos, a pesar de que no existe un consenso universal sobre el tema. Algunas de estas entidades prevenibles son: • enfermedades autoinmunes, • cáncer, • problemas de salud mental, • enfermedades cardiovasculares, • diabetes, • infecciones respiratorias (tuberculosis), • vaginosis y • esterilidad.

Niveles adecuados de VD son necesarios desde la concepción, la vida prenatal y en todas las etapas de la vida posnatal(1). Hay consenso de diferentes sociedades mundiales acerca de que la dosificación de vitamina D no está indicada en población sana y sin factores de riesgo.

Suplementación con Vitamina D(2-4) En determinadas situaciones, como las señaladas en la Tabla 1 se debe hacer suplementación en dosis acorde a la dosificación de niveles de vitamina D en sangre. La dosificación debe realizarse siempre en el mismo laboratorio puesto que puede haber variaciones de hasta 10 ng/mL.

La presente Guía Clínica ha sido elaborada por GEOSUR, grupo integrado por:.

Dr. Alejandro Fernández Dra. Elena Cabrera Dr. Jaime Hernández Dr. Miguel Albanese

Dra. Vilma Chijani Dra. Margarita Calegari Dra. Renee Souto Dra. Liliana Daveri

Dra. Selva Lima Dra. Alicia Vaglio Dra. María Noel Bertola

El “Grupo de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología” (GEOSUR) es un grupo multidisciplinario que está trabajando en forma regular desde su creación en 1999. Lo integran diversos especialistas: reumatólogos, endocrinólogos, ginecólogos, licenciados en nutrición, genetistas, imagenólogos, médicos laboratorista, epidemiólogos, etc. GEOSUR ha realizado múltiples trabajos de investigación y diversas campañas de prevención de osteoporosis dirigidas no solo al adulto, donde se actuó a nivel de prevención secundaria y terciaria, sino también campañas de prevención orientadas a niños y adolescentes, es decir realizando lo que se denomina prevención primordial: actuar antes que el factor de riesgo aparezca, estableciendo programas de prevención de osteoporosis tanto en escolares como en liceales. GEOSUR ha sido galardonada con varios premios entre los que destacamos: ))Premio Internacional de la IOF: “IOF ROCHE COMUNICATIONS GRANT 2005” por su trabajo: Prevención de osteoporosis en escolares. ))Premio “IOF ROCHE COMUNICATION 2007” por su trabajo de prevención de osteoporosis en liceales: Formación de líderes adolescentes. ))Premio “Salud Pública de la Academia Nacional de Medicina” (año 2010), Prevención de enfermedades crónicas no transmisibles por el trabajo titulado: Prevención primordial en osteoporosis: promoción de salud ósea en niños mediante una estrategia de alto impacto y bajo costo. E-mail: vchijani@gmail.com Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 187-190

187

Pautas de suplementación de vitamina D

Tabla 1 - Indicaciones para suplementacion y dosificación de Vitamina D Raquitismo Osteomalacia Osteoporosis Enfermedad renal crónica Enfermedad hepática crónica Síndromes de malabsorción Fibrosis quística

Uso crónico (>3 meses) de: • Anticonvulsivantes • Glucocorticoides • Antirretrovirales para infección por VIH • Antimicóticos • Estatinas • Colestiramina

Enfermedad inflamatoria intestinal

Ancianos con historia de caídas (>2 años) o fractura por fragilidad

Enteritis postradiación

Obesidad

Cirugía bariátrica

Trastornos de conducta alimentaria

Hiperparatiroidismo

Existen controversias en cuanto a cuáles son las concentraciones ideales de la vitamina D en sangre. Algunos autores consideran como normales valores en sangre igual o mayores de 30 ng/mL(5). Otros autores sostienen que dichos valores deben estar entre 40 o 60 ng/mL(6). GEOSUR considera que los valores mínimos deseables se encuentran entre 30 ng/mL y 50 ng/mL.

La dosis tóxica de vitamina D es de aproximadamente 150 ng/mL. Las manifestaciones de intoxicación se deben a hipercalcemia e hipercalciuria y los síntomas son: • poliuria, • polidipsia, • estreñimiento, • anorexia, • deshidratación, • fatiga, • irritabilidad, • debilidad muscular, • náuseas y vómitos, • hipertensión arterial y • nefrocalcinosis(6).

188

Diabetes mellitus tipo 2 Exposición solar insuficiente Fibromialgia Postmenopausia Embarazo y lactancia Enfermedad granulomatosa: • sarcoidosis • tuberculosis • histoplasmosis • cocciodoimicosis • beriliosis Algunos linfomas

• • • • •

etnia, grupo etario, comorbilidades, niveles de Vitamina D, condiciones fisiológicas especiales (p.e. embarazo) y • condiciones socioeconómicas, culturales y recursos asistenciales en distintas zonas del país.

Dosis y modos de administración de la suplementación Se debe elegir la pauta de dosificación de acuerdo con el valor inicial de vitamina D en sangre y el índice de masa corporal. En Uruguay se dispone de: • 25(OH) vitamina D3 en comprimidos (800 UI, 1.000 UI, 2.000 UI y 5.000 UI), • emulsión (100.000 y 600.000 UI) y gotas, • calcitriol en comprimidos.

Pautas de suplementación

La monitorización de valores en sangre se debe hacer cada 2 o 3 meses hasta alcanzar valores óptimos y posteriormente cada 6 meses(7).

Los parámetros a tener en cuenta para la indicación de suplementación toman en cuenta grupos etarios y situaciones especiales: • sexo,

La dosis de mantenimiento en pacientes con valores normales de VD y en aquellos en los que no se haya podido dosificar es de 2.000 UI/día.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 187-190

Opinión de expertos

GEOSUR Corresponde recordar que la suplementación debe hacerse durante todo el año y no debe suspenderse en verano. Según algunos autores, en pacientes con severas insuficiencias, con valores menores de 20 ng/mL, así como en aquellos que recibirán potentes antirresortivos, se debe indicar la suplementación con 100.000 UI por mes durante 3 meses, seguidos luego con dosis de mantenimiento de 2.000 UI día(4,9). Otros autores aconsejan administrar entre 7.000 y 10.000 UI/día o 50.000/semana, por 2 meses y continuar con dosis de mantenimiento de 2.000 UI/día (6,8-10). GEOSUR recomienda administrar 5.000 UI/día de vitamina D por 3 meses y si se alcanzan nivelesde suficiencia continuar con 2.000 UI/día.

Si bien la administración de megadosis mensual, trimestral o anual favorece la adherencia al tratamiento, hay publicaciones que refieren que aumentan el riesgo de caídas y fracturas. Este hecho se vincula a que la vida media para la 25 (OH) VD3 es de 3 semanas y para la 1,25 (OH) D2 (calcitriol) de 2 horas, no permitiendo la permanencia de niveles plasmáticos adecuados(10,11). La administración diaria crónica de vitamina D resulta en un aumento lento y sostenido en la circulación de 25 (OH) VD3, que alcanza un estado estable a los 3 o 4 meses, mientras que, la administración a intervalos mayores a 1 mes

a grandes dosis resulta en concentraciones sanguíneas variables(10,12). En embarazadas se debe dosificar la vitamina D y se debe hacer la suplementación para alcanzar los 40 ng/mL. En caso de no ser posible se darán 2.000 UI/día(13,14). Requieren especial atención, y la administración de dosis más altas de ataque y de mantenimiento: • ancianos, • obesos, • pacientes con sobrepeso, • portadores de síndromes malabsortivos, • cirugía bariátrica y • otras cirugías intestinales.

Situaciones especiales En los adultos mayores de 80 años la suplementación será en dosis de 2.000 hasta 5.000 UI/día. En pacientes obesos la dosis debe ser dos o tres veces mayor que la usada para compensar el déficit del sujeto con índice de masa corporal (IMC) normal. Para el paciente con sobrepeso se calculará la dosis en una vez y media que la necesaria para el individuo con IMC normal(15,16). En pacientes con malabsorción son necesarias dosis altas, de 50.000 UI semanales o 10.000 UI diarias. De no ser suficiente necesitarán ser tratados con metabolitos hidroxilados(17,18). En cirugía bariátrica varias sociedades recomiendan dosificar y suplementar con dosis que

CELSIUS VIOSTEROL

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 187-190

189

Pautas de suplementación de vitamina D

varían entre 3.000 UI al día hasta 50.000 UI 1 a 3 veces por semana(18). Cuando el paciente logra niveles de suficiencia (iguales o mayores a 30 ng/mL) se utilizarían dosis de mantenimiento.

Interacción de la vitamina D con otros fármacos Los anticonvulsivantes como fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y oxacarbamazepina disminuyen los niveles de VD por aumento de su metabolización (inducción de la enzima P450) a nivel hepático(19). En pacientes tratados con anticonvulsivantes se recomienda dosificar VD y suplementar según niveles obtenidos. Si está en niveles de deficiencia suplementar según lo expresado anteriormente y utilizar dosis de mantenimiento de 5.000 UI/día(19-21).

Otros fármacos para tener en cuenta por su interacción con la vitamina D son isoniacida, teofilina y rifampicina, los cuales actúan por inducción de enzimas hepáticas que también metabolizan dicha vitamina, por lo tanto, su uso puede requerir también la suplementación. El uso de estatinas se asocia a dolor musculoesquelético en 11 a 30% de los pacientes tratados, asociado a una disminución significativa de los niveles de vitamina D y según algunos autores mejoraría con la suplementación(7,22,23). En todos los pacientes tratados con los fármacos citados debe dosificarse la 25(OH) vitamina D y suplementar según resultados. Recibido: 26/12/2017 Aprobado: 23/04/2018

Bibliografía 1. Henri HL et al. 14th Vitamin D workshop consensus on Vitamin D nutritional guidelines. J steroid Biochem Mol Biol 2010;121(1-2):4-6. 2. David Vásquez-Awad D, Cano-Gutiérrez CA, Gómez-Ortiz A, González MA, Guzmán-Moreno R, et al. Vitamina D. Consenso colombiano de expertos. Med 2017;39(2):140-157. 3. Varsasvsky M et al. Recomendaciones de vitamina D para la población general. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017; 64(1):7-14. 4. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An Endocrine Society clinical practiceguideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96 (7):1911-30. 5. Vieth R et al. Why the mínimum desirable serum 25-OHvitamin D level should be 75nm/ ml (30ng/ml). Best pract Clin Endocrinol Metab 2011;25(4):681-91. 6. Pludowski P. et al. Vitamin D supplementation guideliness. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 30/1/2017. 7. C.A.Pereda et al.¿Existe relación entre los niveles séricos de vitamona D (25OHD) y el dolor musculoesquelético relacionado con la ingesta de estatinas. Revisión sistemática. Reumatol Clin 2016;12 (6): 331–33. 8. Michael F. Holick. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine

190

Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, July 2011; 96 (7):1911–1930. 9. Radominski S et al. Diretrizes brasileiras para o diagnostico e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Rev Bras Reumatol.2017; 57(S2): S452-S466. 10. Hollis BW, Wagner C. The Role of the Parent Compound Vitamin D with Respect to Metabolism and Function: Why Clinical Dose Intervals Can Affect Clinical Outcomes. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4619–4628. 11. Sanders KM, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303(18):1815-22. 12. Ish-Shalom S, et al. Comparison of Daily, Weekly, and Monthly Vitamin D3 in Ethanol Dosing Protocols for Two Months in Elderly Hip Fracture Patients. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3430–3435. 13. Hollis BW et al. New insights into the vitamin D requirements during pregnancy.Bone Res. 2017; 29(5):17030. doi: 10.1038/boneres.2017.30. . 14. Zerofsky MS et al. Daily Cholecalciferol Supplementation during Pregnancy Alters Markers of Regulatory Immunity, Inflammation, and Clinical Outcomes in a Randomized Controlled Trial. J Nutr. 2016;146(11):2388-2397. . 15. Poonam K et al.Reductions in body weight and percent fat mass increase the vitamin D

status of obese subjects: a systemtic review and meta regression analysis. Nutrition Research. 2016;36(3):201-213. 16. Walsh J et al. Vitamin D in obesity.CurrOpinEndocrinol Diabetes Obes 2017;24:389-394. 17. Hollick M . Vitamin D deficiency. N England Journal of Medicine 2007; 357:266-81. 18. Chakhtoura M et al. Vitamin D metabolism in Bariatric surgery. Endocrinol Metab Clin Norteamerican 2017;4:947-982. 19. Chaudhuri JR etal.Association of OH vitamine d deficiency in pediatric epileptic patiens .Iran j Child neurol 2017;11(2):48-56. 20. Sotaniemi EA, Hakkarainen HK, Puranen JA, Lahti Radiologic bone changes and hypocalcemia with anticonvulsant therapy in epilepsy Ann Intern Med. 1972;77(3):389. 21. Välimäki MJ - Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on antiepileptic drugs. Bone Miner Res. 1994;9(5):631. 22. Khayznikov M, Kumar A, Wang P and Gluecket CJ. Statin Intolerance and Vitamin D Supplementation. N Am J Med Sci. 2015;7(7): 339–340. 23. Marie-Louise Ovesj€ Low Vitamin D Levels and Genetic Polymorphism in the Vitamin D Receptor are Associated with Increased Risk of StatinInduced Myopathy.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 187-190

SPEFAR MULSI D3

BAYER ACTRON

Encare diagnóstico-terapéutico

Talalgia

– puesta al día y recomendaciones para el médico general – Dra. Alicia Lasalle Médico especialista en Ortopedia y Traumatología Ex Jefe de Clínica de la Facultad de Medicina, Universidad de la República Integrante del Comité Uruguayo para el Estudio del Pie (CUEP) Montevideo, Uruguay.

Resumen. La talalgia es un síntoma muy común en la consulta médica habitual. En el presente artículo se analizan las principales etiologías que pueden originarla, el cuadro clínico que presentan y cómo diferenciarlas. Se discute qué valor tienen los estudios de imagen, cuándo solicitarlos, qué tratamientos son efectivos y cuándo se sugiere derivar al especialista traumatólogo.

Abstract. Plantar heel pain is a very common symptom in the usual medical consultation. In this article we analyze the main etiologies that may originate it, the clinical presentation and how to differentiate them. We discuss the value of imaging studies, when to request them, what treatments are effective and when we suggest to refer the patient to orthopaedic surgeon.

Palabras clave: talalgia, fasciosis plantar, calcaneo. Key words: heel pain, plantar fasciopathy, calcaneus.

Introducción El objetivo de esta puesta al día es proporcionar al médico general el conocimiento de las principales etiologías que pueden manifestarse como talalgia o dolor en el talón, cómo estudiarlos y tratarlos, así como cuándo derivar al especialista. El dolor de talón es un síntoma muy común en la consulta médica y también en la traumatológica. Hay una incidencia de 10% de talalgia en la población general. Comúnmente ocurre en mayores de 30 o 40 años, en atletas, sobre todo corredores, quienes pasan muchas horas de pie o tienen sobrepeso. Los pacientes relatan dolor progresivo en la parte plantar del talón al punto de incapacitarlos para las tareas de la vida diaria. La fasciosis plantar (término actualmente más aceptado que el de fascitis plantar), es la causa más común de talalgia, pero existen otras múltiples etiologías, por eso, es conveniente enumerarlas y enfatizar que el dolor de talón no es sinónimo de fasciosis plantar.

extiende desde su inserción en el calcáneo, donde se vincula a su vez con las inserciones en el área posterior. Hacia el sector distal del pie, se divide en bandas interna, externa y central hasta los dedos (ver figura 1). Durante el choque de talón, la fascia plantar permanece relajada y permite que el pie se ajuste a la superficie del suelo y absorba el impacto. Durante el despegue del paso, la fascia se torna tensa transformándose en un brazo de palanca rígido faci-

Fisiopatología La aponeurosis o fascia plantar soporta el arco del pie. Es como un resorte que resiste el aplanamiento del arco durante el apoyo, tiene propiedades viscoelásticas y se E-mail: alilasalle@gmail.com

Figura 1 Esquema que representa la anatomía de la aponeurosis plantar. 1: bandeletas digitales; 2: bandeleta central; 3: bandeleta externa; 4: bandeleta interna.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 193-198

193

Talalgia

Figura 3 Localización del dolor de acuerdo a las diferentes etiologías. MI: maléolo interno, STT: síndrome tunel tarsiano, NB: neuropatía de Baxter, FP: fasciopatía plantar, FPA: fasciopatía plantar anterior, RC: compromiso rama calcaneana del nervio tibial posterior.

Figura 2 Mecanismo de Montacargas (wind-lass).

litando la propulsión (mecanismo de montacargas o wind-lass de los anglosajones) (ver figura 2). Cada paso genera una fuerza a través de la grasa plantar del talón equivalente a 110% del peso corporal, el cual se incrementa a 250% al correr. La aponeurosis plantar la puede atenuar en un 80%(1). Es necesario un talón bien acolchado para absorber el impacto, y esto se logra, gracias a la visco elasticidad y a la composición de la grasa del talón con micro y macro compartimentos de la grasa lobular. Esto significa que las células grasas son incompresibles, y dicha estructura no permite el libre movimiento de fluidos entre los distintos compartimentos.

Etiología y cuadro clínico La comprensión de las causas de este síntoma tan común aún sigue siendo limitada, aunque se han propuesto múltiples factores de riesgo, de los cuales pocos han sido comprobados. Un buen esquema es dividir las talalgias en: a) posteriores, vinculadas al tendón de Aquiles, b) centrales, vinculadas a la atrofia de la almohadilla grasa plantar y c) distales, que incluyen la fasciosis plantar, rotura de la fascia, fibromatosis y neuropatía de Baxter (ver figura 3). El interrogatorio debe tener en cuenta si hubo: • incremento en los niveles de actividad, • aumento en la realización de ejercicio o caminatas como desencadenante del dolor, • trabajo de pie, • aumento reciente de peso o • uso de calzado incorrecto que no amortigua impacto. Se debe ser riguroso en el examen físico: • determinar la ubicación precisa del dolor, • detectar además signos de infección, • atrofia de la grasa plantar, 194

• deformaciones óseas y • alteraciones de la piel. El diagnóstico debe hacerse con la palpación de la cara lateral interna, externa, posterior y plantar del calcáneo.

Fasciosis plantar El dolor por fasciosis plantar (talalgias distales) se verifica en la cara plantar del talón cuando el paciente se levanta en la mañana o luego de permanecer sentado por un rato, mejorando al caminar un poco, es insidioso y sin desencadenante traumático claro. El dolor se reproduce a la palpación del tubérculo interno del calcáneo y en el trayecto de la fascia plantar, pudiendo exacerbarse con la dorsiflexión del tobillo o dedos del pie, sobre todo del primer dedo, cuyo movimiento tensa la fascia. El acortamiento del tríceps sural contribuye a la tensión en la fascia durante la acción de caminar o correr, por lo que se comporta como un factor de riesgo importante para la fasciosis plantar, y debe elongarse específicamente sobre todo en pacientes sedentarios(2,3).

Otras etiologías Nervios periféricos Con frecuencia se ven cuadros producidos por atrapamiento de nervios periféricos. La sensación de quemazón, disestesias o parestesias orientan hacia un dolor de causa neurítica (neuropatía de Baxter o síndrome del túnel tarsiano). La neuropatía de Baxter es el atrapamiento de la primera rama del nervio plantar externo. Representa hasta el 20% de los casos de dolor persistente en el retropié. Recordar que el nervio tibial posterior se divide en su pasaje por el seno del tarso en tres ramas; una rama calcaneana, el nervio plantar interno y el nervio plantar

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 193-198

Lasalle A

Encare diagnóstico-terapéutico despistadas a través del interrogatorio y estudiadas mediante exámenes paraclínicos y de imagen (en las radiografías simples puede observarse erosiones en la inserción de la fascia en el calcáneo).

Asociación con espolón calcaneano

Figura 4 Esquema anatómico, trayecto del nervio tibial posterior y sus ramas terminales.

externo. A su vez, la primera rama de esta última es la rama de Baxter (ver figura 4). El diagnóstico de neuropatía de Baxter se hace habitualmente mediante hallazgos clínicos, como el dolor en cara interna y más proximal que el de la fasciosis (ver figura 3), también puede estar en la cara plantar del talón siguiendo el trayecto del nervio, y pueden aparecer parestesias que irradian hacia el borde externo del pie. El dolor a menudo es indistinguible del ocasionado por la fasciosis plantar, por lo que es importante conocer la anatomía y la clínica de esta afección para su adecuado manejo.

La asociación entre dolor en talón, fasciosis o fascitis plantar y espolón calcaneano o espina calcaneana está sujeto a debate, dado que si bien es común pensar que la aponeurosis tensa y corta, tracciona y forma dicho espolón, este último no está en relación a la inserción de la aponeurosis o fascia, sino en relación al origen del músculo flexor corto de los dedos(9-11). El hallazgo radiológico del espolón calcaneano no es sinónimo de etiología de la talalgia, existe en la mayoría de la población asintomática y no debe inducirse al paciente en la creencia de que su hallazgo radiológico es la causa del dolor en su talón, ni que es necesario quitarlo.

Origen radicular El dolor de causa radicular por compromiso de la primera raíz sacra puede presentarse como dolor en la cara plantar del talón, asociado en ocasiones a hipoestesia, hiporreflexia y disminución de la fuerza de flexión plantar. Debe sospecharse este origen en el contexto de sufrimiento lumbar actual o previo, estudiarse el raquis y tratarse en consecuencia.

Causas sistémicas Se deberá además obtener una historia médica completa buscando comorbididades; aquellos con enfermedades sistémicas a menudo presentan síntomas bilaterales. En casos de pacientes diabéticos con lesiones en la piel, efracciones, grietas o infecciones locales pueden ser causa de talalgia. También aquellos con enfermedades reumáticas, Poliartritis reumatoidea (PAR), psoriasis, gota y otras entesopatías pueden dar dolor en la inserción de la fascia plantar o del tendón de Aquiles.

Causas poco frecuentes Otras causas como fracturas por stress, tumores o infecciones son mucho menos frecuentes y deberán ser

Figura 5 Signo de la pelota de ping pong.

Atrofia de la almohadilla plantar.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 193-198

195

GRAMON BAGO DIOXAFLEX B12 RAPID

Lasalle A

Encare diagnóstico-terapéutico

Anatomía patológica El envejecimiento altera el colágeno y la elastina, así como también produce cambios en el grosor o espesor de la grasa plantar del talón. Esto determina una reducción en la absorción de impacto y el incremento de dolor de talón con la edad (talalgia central) (ver figura 5). La denominación de fascitis plantar está en revisión, dado que no se ha comprobado la presencia de inflamación en pacientes con talalgia y los síntomas clásicos tales como eritema o edema no están presentes. En especímenes cadavéricos al microscopio se observa: • degeneración mixoide, • necrosis fibroblástica, • metaplasia condroide, • proliferación angiofibroblástica, • degeneración del colágeno, • alteración de la relación colágeno tipo 1 o 2 y • aumento de fibroblastos anormales. Por eso actualmente se prefiere el término fasciosis o fasciopatía al de fascitis, siendo que la fascia se encuentra muchas veces engrosada en los estudios de imagen y con alteraciones degenerativas(4-6). Se ha mencionado a la carga mecánica exagerada y reiterada como factor predisponente, pero en verdad tiene cada vez menos fuerza en cuanto a evidencia, porque los estudios de tendinopatías crónicas en otras localizaciones no están vinculadas a la sobrecarga mecánica, sino a otras causas degenerativas vasculares, metabólicas, formación de radicales libres, hipertermia y factores genéticos, por lo que la degeneración no ocurriría en el área de mayor soporte de carga(5). Se necesitan más estudios para asegurar la importancia de estos factores en el desarrollo de la fasciosis plantar. El pasaje del nervio a través de los músculos plantares puede generar su compresión y la neuropatía. En ocasiones, la compresión crónica genera la atrofia de los músculos que inerva, como la del músculo abductor del quinto dedo, que es frecuente en corredores y que se diagnostica por la sospecha clínica y se confirma con estudios de imagen(7,8).

Estudios complementarios Las radiografías simples de pie pueden ser diferidas en la primera consulta por talalgia, no siempre son requeridas. Sólo lo serán si el hallazgo clínico lo demanda o la clínica no es concluyente, buscando causas menos frecuentes tales como fracturas por stress, tumores, infección o calcificaciones en el tendón de Aquiles (talalgia posterior).

Figura 6 Ejercicios de estiramiento de tríceps sural.

Los estudios de evaluación electromiográfico solo se solicitarán si se sospecha un síndrome de atrapamiento neurológico en el túnel tarsiano, o atrapamientos más distales. Otros estudios de imagen sólo se solicitan cuando el cuadro clínico no es típico, o el tratamiento habitual no es efectivo y pone en duda nuestro diagnóstico (ej. resonancia nuclear magnética (RNM) frente a la sospecha de fractura por stress del calcáneo).

Tratamiento de las talalgias El tratamiento de la talalgia por fasciosis plantar es conservador: • fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), • ortesis o taloneras, • masaje de la fascia y • rodar el pie sobre un rolo frio (tal como una lata de refresco o botella congelada) seguido de estiramiento de la fascia plantar. El uso de AINE es efectivo asociado a otras medidas conservadoras como estiramiento y calzado apropiado(12). El estiramiento excéntrico de tríceps sural es el tratamiento de elección, repetido durante varios minutos, dos o tres veces al día por un período no menor a 30 días y hasta nuevo control clínico( 3,13,14). El tapping, se ha propuesto para el tratamiento conservador de la fasciosis plantar sobre todo de su componente anterior, generando alivio precoz, pero no se ha demostrado que perdure en el tiempo y debe ser asociado a las demás medidas. Se promoverá el uso de calzado con amortiguación en talón, que no sea muy bajo, ni de suela muy fina, como por ejemplo un zapato deportivo con contrafuerte firme, que resista impactos y soporte el arco interno.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 193-198

197

Talalgia También en pies muy planos puede recomendarse una plantilla con soporte del arco plantar interno. Se debe indicar disminuir actividades de alto impacto, caminatas prolongadas, caminatas en suelo duro o cinta, correr en subida(15,16). Se debe también recomendar la reducción de peso, cuando sea necesario. Las inyecciones locales de corticoides y anestésicos no son el tratamiento de primera línea para la fascitis plantar, pueden atrofiar la grasa plantar que es única e imprescindible y puede romper la fascia. Las inyecciones de toxina botulínica se han propuesto como tratamiento alternativo cuando otras medidas no invasivas fallan. Esta tendría efecto paralizante de la musculatura periférica al sitio de inyección y efecto antiinflamatorio local. Hay pocos estudios con fuerte

evidencia y se requieren estudios con seguimiento más prolongado y con mayor número de pacientes(17). Las ondas de choque se utilizan con efectividad cuando han fallado todas las otras medidas y mayormente en talalgias crónicas, pero en estudios comparativos con protocolos de tratamiento basado en la realización de ejercicios de elongación, no se ha comprobado que sea más efectiva que los ejercicios de estiramiento excéntrico(18-21). En caso de tratarse de talalgias vinculadas a enfermedades sistémicas o artritis seronegativas corresponde el tratamiento de la enfermedad de base. En aquellos casos en que el pie sea refractario al tratamiento convencional se recomienda la consulta con el especialista traumatólogo. Recibido: 21/11/2017 Aprobado: 10/05/2018

Bibliografía 1. Hossain M, Makwana N .“Not Plantar Fasciitis”: the differential diagnosis and management of heel pain syndrome. Foot and Ankle. 2011: 198-206. 2. DiGiovanni,BF, Nawoczenski DA, Lintal MA,et al.Tissue-specific plantar fascia-stretching exercise enhances outcomes in patients with chronic heel pain. A prospective, randomized study.J Bone Joint Surg Am, 2003; 85-A (7):1270-1277. 3. Digiovanni BF, Nawoczenski,DA,Malay,DP et al. Plantar fascia-specific stretching exercise improves outcomes in patients with chronic plantar fasciitis. A prospective clinical trial with two-year follow-up J Bone Joint Surg Am 2006; 88 (8):1775-1781. 4. McMillan,A Landorf,B, Barrett,J, Menz H, Bird A. Diagnostic imaging for chronic plantar heel pain: a systematic review and meta-analysis .Journal of Foot and Ankle Research 2009; 2:32. 5. Wearing S, Smeathers J, Urry S ,Hennig E,Hills A. The Pathomechanics of Plantar Fasciitis Sports Med. 2006: Issue 7(36):585–611. 6. Herrera Perez MU ,Herrera Navarro,LP. Errores diagnosticos en el estudio del paciente con talalgia y eficacia de las terapias conservadoras.Revista del pie y tobillo. 2010; tomo XXIV (1): 23-29. 7. Moreno García,M, Del Río-Martínez P ,Yanguas N ,Rubio P. Dolor en retropie: neuropatia de Baxter ,a propósito de un caso. Reumatol Clin. 2017;13(2):120–123.

198

8. Rogéria Nobre Rodrigues. Alexia Abuhid Lopes. Jardélio Mendes Torres. Marina Franco Mundim. Lênio Lúcio Gavio Silva. Breno Rabelo de Carvalho e Silva ...Compressive neuropathy of the first branch of the lateral plantar nerve: a study by magnetic resonance imaging. Radiol Bras. 2015;48(6):368–372. 9. Kuyucu E, Koçyigit F , Erdil, M. The association of calcaneal spur length and clinical and functional parameters in plantar fasciitis . International Journal of Surgery 2015 ;21: 28-31. 10. Toomer P. Plantar heel Pain .Foot ankle Clin.2009;14(2): 229 -245 . 11. Binghua Zhou, , You Zhou, , Xu Tao, Chengsong Yuan, ,Kanglai Tang, Classification of Calcaneal Spurs and Their Relationship with Plantar Fasciitis. The Journal of Foot & Ankle Surgery. 2015; (54):594-600. 12. Donley, M.; Tim Moore T, Sferra J , Gozdanovic Jon ; Smith R. The Efficacy of Oral Nonsteroidal Anti-Inflammatory Medication (NSAID) in the Treatment of Plantar Fasciitis: A Randomized, Prospective, Placebo-Controlled Study Brian G. FAI 2007; 28 (1):20-3. 13. Alfredson H. Conservative management of Achilles Tendinopathy: New ideas .Foot and ankle clinics 2005;10(2): 321- 330. 14. Radford, A, Landorf,KB, Buchbinder,R et al .Effectiveness of calf muscle stretching for the short-term treatment of plantar heel pain: a randomised trial. BMC Musculoskelet Disord, 2007; 8: 36.

15. M cNeill W, Silvester JM.Prevention and rehabilitation.Editorial. Journal of Bodywork & Movement Therapies 2017;21: 205-211. 16. Salvioli,S ,Guidi M, Marcotulli G.The effectiveness of conservative, non-pharmacological treatment for plantar heel pain: A systematic review with meta-analysis. The Foot, 2017; 33:57-67. 17. Ahmad J, Ahmad S, Jones,K. Treatment of Plantar Fasciitis With Botulinum Toxin. A Randomized, Controlled Study FAI 2017;38(1):1-7. 18. Weil,LS,Jr, RoukisT,Weil LS ,Borrelli A, Extracorporeal Shock Wave Therapy for the Treatment of Chronic Plantar Fasciitis: Indications, Protocol, Intermediate Results, and a Comparison of Results to Fasciotomy. The Journal of Foot & Ankle Surgery, 2002; 41(3):166-172. 19. Rompe JD, Cacchio A, Weil L, et al. Plantar fascia-specific stretching versus radial shock-wave therapy as initial treatment of plantar fasciopathy. J Bone Joint Surg Am 2010; 92:2514–22. 20. Theodore GH, Buch M, Amendola A, et al.Extracorporeal shock wave therapy for the treatment of plantar fasciitis. Foot Ankle Int, 2004; 25 (5):290-297. 21. Rompe JD,. Furia,J Maffulli N .Eccentric loading versus eccentric loading plus shock-wave treatment for midportion Achilles tendinopathy: a randomized controlled trial. Am J Sports Med, 2009; 37(3):463-470.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 193-198

Azul FM

Puesta al día

Ahogamiento: un problema de salud grave y desatendido Dr. Diego González Agulla Médico. Secretario de la Mesa Interinstitucional de Seguridad Acuática. Montevideo, Uruguay

Resumen. Los ahogamientos representan un grave problema de salud que se encuentra desatendido. En su distribución epidemiológica, refleja fuertes inequidades, afectando con mayor frecuencia a las personas más vulnerables desde el punto de vista socioeconómico y cultural y a los niños y adultos jóvenes. Las secuelas representan costos elevados para los países, los sistemas sanitarios, las víctimas y sus familias. Para su abordaje se requiere de esfuerzos interdisciplinarios, con presencia institucional y soporte del Estado, con el fin de generar acciones dirigidas principalmente a la promoción de salud y la prevención primaria. En Uruguay, desde el año 2017, se están desarrollando acciones de coordinación e investigación, que permitirán conocer la realidad con el fin de diseñar estrategias de intervención adaptadas a nuestro medio.

Abstract. Drowning is a serious and disregarded health problem. Epidemiologically, reflects deep inequities, affecting more frequently poor and vulnerable people, children and young adults. The sequels in the victims, represent high costs for countries, health systems, victims and their families. The approach must be interdisciplinary and institutional, with great presence of the government, to generate the actions directed mainly to health promotion and primary prevention. From 2017, Uruguay is developing actions toward coordination and investigation to comprehend the dimension of the problem, and design strategies of intervention locally adapted.

Palabras clave: ahogamiento, interdisciplinariedad, promoción de salud. Key words: drowning, interdisciplinarity, healthpromotion.

Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) califica al ahogamiento como “un problema de salud grave y desatendido” en su Informe Mundial Sobre Ahogamientos (2014) dedicado a esta problemática que registra cada año alrededor de 372.000 defunciones en todo el mundo(1). Sin embargo, la forma en que se clasifican las defunciones (códigos CIE-ICD) resulta en una subestimación de la magnitud real del problema, debido a que los certificados de defunción quedan registrados bajo códigos CIE diferentes que excluyen: • excluyen el ahogamiento no intencional (códigos W65 al W74), • las muertes por accidentes de transportes acuáticos (V90, V92), • el daño autoinflingido intencional (X71), • la agresión por ahogamiento y sumersión (X92) y • los desastres naturales (X36–X39)(2). E-mail: diegon2@gmail.com

200

La OMS afirma que esta subestimación puede corresponder hasta a un 50% de las cifras registradas en países de altos ingresos, mientras que en los países de ingresos bajos y medianos puede existir una tasa de ahogamientos cuatro o cinco veces mayor. Por todo lo anterior, concluye que los “deficientes sistemas de recopilación de datos” enmascaran la verdadera magnitud del problema(1). Tampoco se recopilan adecuadamente los datos sobre ahogamientos no mortales, perdiéndose así información clave sobre la carga provocada en las familias y la sociedad debida a lesiones graves y discapacidad permanente en las víctimas(1). Uruguay no es ajeno a esta realidad internacional. No existe a la fecha un sistema de recopilación de datos eficaz para cuantificar el problema. Influyen en ello diferentes causas como la falta de actualización del personal sanitario en cuanto a los protocolos de tratamiento y registro de los ahogamientos, así como la no utilización de los códigos CIE más indicados para esta patología. El último dato oficial sobre la incidencia de los ahogamientos en Uruguay registrado en el Informe Mundial

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

Puesta al día

GonzÁlez Agulla D

sobre Ahogamientos de la OMS data del año 2010, donde Uruguay figura con una tasa de 3,9 fallecidos por cien mil habitantes, la más alta de Sudamérica(1) (ver figura 1).

Tasas de ahogamiento en Sudamérica

Definición El ahogamiento se define como “el proceso conducente a la imposibilidad de respirar debido a sumersión/inmersión en un líquido”(1). Desde la revisión de las guías de reporte de información relativa a la resucitación vinculada a los ahogamientos de Utstein (2015)(3), el término “inmersión” ha sido eliminado, ya que “sumersión” define con mayor precisión el hecho que la boca y la nariz estén dentro del agua, condición imprescindible para imposibilitar la respiración normal y que se produzca la entrada de líquido en la vía aérea(3).

Epidemiología de los ahogamientos Margaret Chan, Directora General de la Organización Mundial de la Salud, expresa en el Informe mundial sobre ahogamientos, que: “En la actualidad, los ahogamientos representan una carga similar a la de enfermedades tales como la diarrea y el sarampión en los decenios de 1970 y 1980. Esas enfermedades plantearon retos abrumadores que, sin embargo, fueron objeto de medidas de prevención concertadas entre gobiernos nacionales, organizaciones no gubernamentales y organismos internacionales. Actualmente, este enfoque puede ser eficaz para reducir la carga mundial derivada de los ahogamientos”(1). La OMS afirma que el ahogamiento representa una de las 10 principales causas de mortalidad en niños y jóvenes en casi todas las regiones del mundo, siendo los niños menores de cinco años los que corren un riesgo mucho mayor. El ahogamiento es una de las cinco primeras causas de defunción en personas de 1 a 14 años en la mayoría de los países estudiados, mientras que las víctimas menores de 25 años constituyen más de la mitad del total(1). Existe una clara diferencia según el contexto socioeconómico: más del 90% de las defunciones se producen en países de ingresos bajos y medianos. Dentro de cada país, independientemente de su grado de desarrollo económico, el ahogamiento afecta con mayor frecuencia a las personas más pobres y con menor nivel educativo. Vivir en contexto rural y cerca de masas de agua, representan otros factores de riesgo reconocidos(1). Cuando se compara al ahogamiento con otros problemas mundiales de salud, se observa que el número de

Figura 1

Fuente: Informe Global sobre Ahogamientos, versión Español. OMS 2016(1)

víctimas equivale casi a las dos terceras partes del número de personas afectadas por malnutrición, y a mucho más de la mitad de las afectadas por paludismo, pero a diferencia de estos, no existen medidas específicas de prevención(1).

Cifras locales En nuestro país, según los últimos datos disponibles sobre mortalidad (Ministerio de Salud, 2016), la distribución por rangos etarios en la edad pediátrica muestra que los ahogamientos son la primera causa de muerte por causas externas en niños de 1 a 4 años (27%) y de 10 a 14 años (27%), estas cifras superan a las de siniestros de tránsito. En la franja de 5 a 9 años constituyen la segunda causa (17%)(4).

Ahogamientos en la edad pediátrica La vulnerabilidad de los niños es diferente según la edad. Los niños menores de 1 año dependen casi totalmente de sus cuidadores y pueden ahogarse muy rápidamente en muy poca cantidad de agua, e incluso en contenedores de agua que podrían considerarse no riesgosos (por ejemplo: un balde). Niños más grandes, que pueden desplazarse, pero aún son pequeños para reconocer el peligro o para salir del agua, corren grandes riesgos, especialmente cuando no existe barrera ni vigilancia adecuada(1) (ver figura 2). En el caso de los adolescentes, suelen estar menos vigilados, y tienden a asumir conductas de riesgo cerca del agua, como el consumo de alcohol y drogas(1).

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

201

Ahogamiento: un problema de salud grave y desatendido

Muertes por ahogamiento según sexo Uruguay Datos desde el 1 Dic 2017 al 12 Mar 2018.

Figura 3

Fuente: Mesa Inter-Institucional de Seguridad Acuática, Uruguay. Marzo 2018.

• vivir en torno al agua: la exposición al agua entraña mayor riesgo(1). Figura 2 Fotografía de barrera adecuada en piscina doméstica. (Gentileza Dr. Andrés Tasende)

Distribución por sexo En la estadística mundial de distribución por sexos, los hombres tienen dos veces más probabilidades de ahogamiento que las mujeres, siendo mayor aún esta diferencia en nuestro país según los últimos datos disponibles(1,5) (ver figura 3).

Factores de riesgo Los principales factores de riesgo generales según la OMS son: • carencia o inapropiada supervisión de los niños pequeños, • masas de agua descubiertas o no protegidas, falta de vallados seguros y de señalización que advierta del peligro, • falta de sensibilización respecto de la seguridad en el agua, • comportamientos de riesgo en torno a masas de agua, como por ejemplo, nadar solo, • inundaciones debidas a lluvias extremas, mareas de tormenta, maremotos o ciclones. Estos riesgos de ahogamiento aumentan especialmente en los países de ingresos bajos y medianos, • viajes por agua, especialmente en embarcaciones abarrotadas, mal mantenidas o sin los elementos de seguridad necesarias y 202

Factores de riesgo vinculados a los antecedentes personales de la víctima La epilepsia se ha demostrado estadísticamente como un factor de riesgo asociado a los ahogamientos tanto en niños como en adultos(6,7). Otro factor de riesgo patológico con significación estadística son las canalopatías (mutaciones en la función y estructura de los canales iónicos), en particular el síndrome Q-T prolongado, donde la sumersión de la cabeza o la cara puede actuar como desencadenante para el desarrollo de una arritmia grave por conflicto autonómico. Algunos genes asociados a estos trastornos, (como el NOS1AP y el KCNQ1) han sido analizados, encontrándose asociaciones estadísticamente significativas con ahogamientos “inexplicados”. En estos casos, realizar el análisis genético forense, especialmente si existen antecedentes personales o familiares de arritmias, puede colaborar a establecer la causa de la defunción por ahogamiento(8-11). Queda por establecer el rol de otros antecedentes patológicos de las víctimas, como en el caso de algunas patologías psiquiátricas(3). Algunas enfermedades podrían contribuir a la ineficacia de los esfuerzos terapéuticos, como las cardiovasculares, neurológicas, renales, etc.(3). Dado que aún no está determinada su influencia en concomitancia con el ahogamiento, este tipo de antecedentes se incluye en los formularios de reporte de eventos de ahogamiento que se mencionan más adelante.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

Puesta al día

GonzÁlez Agulla D

Clasificación y tratamiento El ahogamiento se clasifica según su gravedad, tratamiento y pronóstico, en grados del 1 al 6, con variación de la mortalidad desde el 1% al 90%(12-15). El término “semiahogamiento” ha quedado obsoleto debido a que no describe los distintos grados de severidad, y por tanto no permite un tratamiento adecuado para cada uno de ellos(3).

Existe un algoritmo de diagnóstico y tratamiento fácil de aplicar para cualquier profesional de la salud en la práctica. Está presente en el curso PHTLS (Prehospital Trauma LifeSupport) y en guías internacionales de tratamiento, por lo que podría estar disponible para cualquier equipo de emergencia médica (ver figura 5)(12-15). Para que sea eficaz, la reanimación debe comenzar inmediatamente en el lugar del incidente. Es conveniente

Algoritmo de diagnóstico y tratamiento

Fuente: Szpilman D. Near-drowning and drowning classification: a proposal to stratify mortality based on the analysis of 1,831 cases. Chest 1997 sep;112(3):660-5

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

203

Ahogamiento: un problema de salud grave y desatendido

Escala Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories (escala CPC) CPC

1 2 3 4 5

Condición clínica del paciente Buena recuperación neurológica: consciente, alerta, capaz de trabajar. Puede tener algún déficit psicológico o neurológico menor que no comprometa la función cerebral o física. Incapacidad cerebral moderada: consciente, alerta, independiente para las actividades básicas de la vida diaria. Puede presentar hemiplejia, ataxia, disartria, disfasia o alteraciones de la memoria. Incapacidad cerebral severa: consciente, dependiente para las actividades básicas de la vida diaria. Incluye pacientes con grandes trastornos de memoria o demencia, así como pacientes con parálisis. Como o estado vegetativo persistente: inconsciente, sin interacción verbal y/o psicológica con el ambiente. Puede parecer despierto debido a la apertura espontánea de los ojos durante el ciclo sueño-vigilia. Criterios de muerte encefálica (apnea, arreflexia, silencio electroencefalográfico) o de muerte cardíaca.

Tabla 1 Ref: Safar, P. Resuscitation after brain ischemia.(36)

que la mayor parte posible de la población adquiera los conocimientos para salvar y reanimar a víctimas de ahogamientos(1,16-17). Además del tratamiento inicial estandarizado según grados, existen técnicas específicas para los ahogamientos graves, como el uso de membrana extracorpórea(18), tratamientos para infecciones pulmonares o sistémicas asociadas a los distintos tipos de agua en los que puede ocurrir un ahogamiento(19-21). Otras medidas requieren de más estudios que aporten evidencia para establecer su rol en la terapéutica, como el uso de hipotermia hospitalaria inducida para evitar el daño neurológico, y el uso de surfactante en los pacientes con distress respiratorio postahogamiento, en particular en los que la alta osmolaridad del agua salada causa un daño importante en el intercambio alveolar(22-26).

Morbimortalidad y pronóstico Una vez que se produce un ahogamiento, las posibilidades de recuperación completa de la víctima disminuyen enormemente en función del tiempo de sumersión, siendo éste uno de los principales predictores del pronóstico. Pocos segundos pueden ser la diferencia entre la recuperación, lesiones neurológicas graves o la muerte de la víctima(1,16). En los países de altos ingresos, los supervivientes de ahogamientos graves (grados 5-6) que asocian secuelas como daños cerebrales severos y discapacidad, generan un gran problema en lo relativo a los cuidados y gastos económicos, los cuales pueden ser abrumadores para las familias. En los países de ingresos bajos y medios, estos pacientes suelen vivir menos tiempo que los anteriores, debido a la falta de cuidados médicos adecuados(1). Los factores más destacados asociados al pronóstico en los diferentes estudios a la fecha incluyen, además del tiempo de sumersión, el tiempo de inicio de maniobras de reanimación cardiopulmonar (RCP) (incluso por transeúntes), el tiempo de duración, y el tiempo de llegada de la ambulancia con atención médica avanzada(15,17,27-29). En los pacientes que sufrieron un paro cardiorespiratorio, se utilizan diversas escalas para estimar el pronós204

tico neurológico. La escala de coma FOUR (Full Outline of UnResponsiveness) ha sido validada como mejor predictor que la Escala de Coma de Glasgow (GCS), y está indicada para la valoración neurológica inicial al ingreso al hospital(3,30,31). Para la valoración neurológica previa al alta, las escalas indicadas son Cerebral Performance Categoryscale (CPC), la Overall Performance Categoryscale (OPC), sus equivalentes pediátricas, o el score modificado de Rankin(32-35). Es necesario un seguimiento a largo plazo para valorar el daño neurológico final(29) (ver tabla 1).

Prevención En esta patología, en particular, la prevención es la medida más efectiva y la principal estrategia a adoptar por los Estados y los sistemas de salud(1). Tanto la prevención primaria dirigida a evitar los episodios de sumersión, como la reanimación de las víctimas por transeúntes o personal no médico, quienes pueden comenzar las maniobras de resucitación básica mientras se espera una ambulancia, juegan un rol fundamental(17). La OMS presenta 10 medidas que pueden ayudar a prevenir ahogamientos, divididas en 3 áreas, en base a estrategias utilizadas en países de altos ingresos que se han adaptado con éxito en países de ingresos bajos y medianos(1) (ver tablas 2-4). Para actuar adecuadamente en el problema, primero es necesario conocer con exactitud su magnitud, las áreas y grupos poblacionales de mayor riesgo, y la percepción del riesgo de la población. A partir de allí es posible definir y desarrollar acciones adecuadas, las que luego deben ser evaluadas en términos de eficacia y eficiencia para su continua mejora. Todas estas medidas, así como la implementación de un Plan Nacional de Seguridad Acuática, requieren financiación para poder llevarse a cabo adecuadamente y en el menor tiempo posible. La coordinación entre los recursos humanos y materiales ya existentes en la estructura del Estado disminuye la inversión inicial(1), pudiendo comenzar con un organismo/oficina nacional

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

Puesta al día

GonzÁlez Agulla D

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Medidas en el área comunitaria Instalar barreras para controlar el acceso a las masas de agua. Crear espacios seguros para niños en edad preescolar (por ejemplo, guarderías), alejados del agua y con atención infantil especializada. Impartir a los niños en edad escolar conocimientos básicos de habilidades en el medio acuático, seguridad en el agua y salvamento. Capacitar a posibles transeúntes en técnicas seguras de salvamento y reanimación. Mejorar la sensibilización pública respecto del ahogamiento y poner de relieve la vulnerabilidad de los niños. (OMS 2014, Informe Mundial sobre Ahogamientos)

Área de políticas y legislación eficaces Establecer y aplicar reglamentos para la seguridad de las embarcaciones, el transporte por agua y los transbordadores. Desarrollar la capacidad de recuperación y gestionar los riesgos de inundaciones y otros peligros en los ámbitos local y nacional. Coordinar las actividades de prevención de ahogamientos con las de otros sectores y programas. Elaborar un plan nacional de seguridad en el agua. Mejorar la sensibilización pública respecto del ahogamiento y poner de relieve la vulnerabilidad de los niños. (OMS 2014, Informe Mundial sobre Ahogamientos)

Área de investigación futura Abordar cuestiones prioritarias de investigación mediante estudios adecuados.

específico con funciones de evaluación, coordinación y enlace entre las organizaciones(37). Se estima que el costo de estas acciones es ínfimo comparado con los que implican las consecuencias de no actuar apropiadamente, tanto para el Estado en sí, como para las familias de las víctimas. El trabajo voluntario de diferentes organizaciones vinculadas puede ser el puntapié inicial para las acciones, pero por sí mismo, sin un apoyo presupuestal de las autoridades nacionales, nunca tendrá el alcance necesario para abarcar al conjunto de la población vulnerable (ejemplos: financiación de acciones de planificación y prevención, inclusión de las medidas de promoción y prevención en el calendario educativo, etc.)(37). Tal como se menciona en la recomendación número 5 de las 10 medidas principales expuestas por la OMS, la sensibilización frente al problema, tanto de la sociedad como del sistema político, juega un rol fundamental en la concreción de los objetivos(1). De similar forma a la que se realiza en países de altos ingresos, es muy efectivo mostrar con ejemplos reales las consecuencias de los ahogamientos para las víctimas y sus familias, con el objetivo de lograr una sensibilización similar a la que presentan otras muertes violentas también vinculadas a aspectos culturales.

Acciones en Uruguay Con intención de mejorar la realidad de nuestro país en torno a esta problemática, desde distintas organizaciones y sociedades académicas se ha generado, en

(OMS 2014, Informe Mundial sobre Ahogamientos)

el ámbito del Ministerio de Salud, una Mesa Interinstitucional de Seguridad Acuática (M.I.S.A.). Su creación se realizó siguiendo las recomendaciones de la OMS, y pretende conducir a la formación de un organismo estatal regulador de la seguridad acuática. La primera tarea de este organismo sería la de definir un Plan Nacional de Seguridad Acuática, a efectos de disminuir la incidencia de ahogamientos en todas las edades, basado en cuatro principios estratégicos: • metas apropiadas, • coordinado e integrado, • basado en pruebas científicas, y • orientado en función de los datos(1,16). Actualmente, la Mesa Interinstitucional de Seguridad Acuática está compuesta por representantes del Ministerio de Salud, de la Sociedad Uruguaya de Pediatría, de la Asociación Nacional de Guardavidas del Uruguay, del Departamento de Medicina Preventiva y Social de la Facultad de Medicina, de ADES (voluntarios de salvamento marítimo), de la Secretaría de Deportes de la Intendencia de Montevideo, de la Armada Nacional, de la Secretaría Nacional de Deportes y de la Dirección Nacional de Bomberos. Desde 2017 hemos comenzado en Uruguay con el diseño de estudios retrospectivos sobre los registros para conocer la realidad, así como estudios prospectivos sobre el diagnóstico y tratamiento actuales, que permitan determinar las acciones más apropiadas para fortalecerlos.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

205

Puesta al día

GonzÁlez Agulla D

Con este último fin se han desarrollado formularios específicos para el ahogamiento en las distintas etapas de la atención. El formulario Reporte Nacional de Ahogamiento y/o Rescate (RENAR 1), está destinado a la primera atención por parte de guardavidas o rescatistas. Para la atención realizada por unidades de emergencia prehospitalaria se ha diseñado el Reporte Nacional de Ahogamiento 2 (RENA 2), y para los hospitales y unidades de cuidado intensivo el Reporte Nacional de Ahogamiento 3 (RENA 3)(40-42).Ante un caso de ahogamiento en cualquiera de sus grados, es necesario completar el formulario correspondiente luego de la atención al paciente (o alta/fallecimiento en caso de hospitales) y enviarlo a la dirección de correo electrónico específica del Ministerio de Salud que consta al final de cada formulario. Están diseñados cumpliendo con el protocolo de Utstein de recopilación de datos de resucitación vinculada a los ahogamientos(3), por lo que la información que se recoge sigue criterios de datos jerarquizados según sean estos “medulares” o “complementarios”, no existiendo datos a consignar sin una justificación documentada.

Toda la información a consignar tiene un alto valor, y está adaptada a nuestro medio.

Conclusiones El abordaje interinstitucional es imprescindible para definir acciones de promoción de salud y prevención de eventos, así como para el adecuado tratamiento. Ninguna estrategia por separado es capaz de prevenir todos los casos, y es indispensable la coordinación entre las distintas organizaciones de la sociedad para la realización de fuertes y persuasivas campañas de educación(1,37,38). Las estrategias y medidas de prevención y tratamiento, deben estar basadas en la mejor evidencia científica disponible, con estudios bien diseñados, que reflejen los aspectos epidemiológicos de cada país(1,37,39). Siguiendo los protocolos de tratamiento y recopilando la información medular y suplementaria sobre los eventos, será posible no sólo cuantificar adecuadamente la severidad de la enfermedad en Uruguay, sino también desarrollar e implementar estrategias y acciones con-

Bibliografía 1. OMS: Informe mundial sobre ahogamientos: prevenir una importante causa de mortalidad, 2014. ISBN: 978 92 4 356478 4. 2. J. W. Passmore, J. Ozanne Smith, A. Clapperton. True burden of drowning: compiling data to meet the new definition. Int J InjContrSafPromot. 2007 Mar; 14(1):1-3. 3. Idris AH, Bierens JJLM, Perkins GD, Wenzel V, Nadkarni V et al. 2015 revised Utstein-style recommended guidelines for uniform reporting of data from drowning-related resuscitation: An ILCOR advisory statement. Resuscitation. 2017 Sep; 118: 147-158. 4. Departamento de Vigilancia en Salud, División Epidemiología, Ministerio de Salud, Uruguay. Datos comunicados en XXXI Congreso de la Sociedad Uruguaya de Pediatría, 24-27/10/17, Montevideo. 5. Mesa Inter-Institucional de Seguridad Acuática, Uruguay. Marzo 2018. 6. Richard C Franklin, John H Pearn,Amy E Peden (2017) Drowning fatalities in childhood: the role of pre-existing medical conditions. Arch Dis Child. 2017 Oct; 102(10):888-893. 7. Bell GS, Gaitatzis A, Bell CL, Johnson AL, Sander JW. Drowning in people with epilepsy: how great is the risk?. Neurology. 2008 Aug 19;71(8): 578-82. 8. Ackerman MJ,Tester DJ, Porter CJ (1999) Swimming, a genespecificarrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo ClinProc 74:1088–1094. 9. Tester DJ, Medeiros-Domingo A,Will ML, AckermannMJ (2011) Unexplained Drownings and the Cardiac Channelopathies: A Molecular Autopsy Series. Mayo ClinProc 86:941–947. 10. Albertella L1, Crawford J, Skinner JR. (2011) Presentation and outcome of water-related events in

children with long QT syndrome. Arch Dis Child. Aug; 96(8):704-7. 11. Tzimas I, Zingraf JC, Bajanowski T, Poetsch M. The role of known variants of KCNQ1, KCNH2, KCNE1, SCN5A, and NOS1AP in water-related deaths. Int J Legal Med. 2016 Nov; 130(6): 1575-1579. 12. Szpilman D. Near-drowning and drowning classification: a proposal to stratify mortality based on the analysis of 1,831 cases. Chest. 1997;112: 660–665. 13. Szpilman D, Bierens JJ, Handley AJ, Orlowski JP. Drowning. N Engl J Med. 2012; 366:2102–2110. 14. PHTLS: Prehospital Trauma Life Support 8th Edition. (2015) National Association of Emergency Medical Technicians US (NAEMT). 15. Truhlář A, Deakin CD, Soar J, Khalifa GE, Alfonzo A, Bierens JJ, et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015: Section 4: Cardiac arrest in special circumstances. Resuscitation. 2015; 95: 148–201. 16. Prevenir los ahogamientos: guía práctica [Preventingdrowning: animplementation guide]. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2017. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. ISBN 978-92-4-351193-1. 17. Venema AM, Groothoff JW, Bierens JJ. The role of bystanders during rescue and resuscitation of drowning victims. Resuscitation. 2010;81:434–439. 18. Burke CR, Chan T, Brogan TV, Lequier L, Thiagarajan RR, Rycus PT, McMullan DM. Extracorporeal life support for victims of drowning. Resuscitation. 2016 Jul; 104: 19-23. 19. Robert A, Danin PÉ, Quintard H et al. Seawater drowning-associated pneumonia: a 10-year descriptive cohort in intensive care unit. Ann Intensive Care. 2017 Dec; 7(1):45.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208

20. Gunawan PI, Idarto A, Saharso D. Acanthamoeba Infection in a Drowning Child. Ethiop J Health Sci. 2016 May; 26(3):289-92. 21. Yamawaki S, Nakashima K, Suzuki F et al. RiceField Drowning-Associated Pneumonia in which Pseudomonas spp., Aspergillusfumigatus, and Cunninghamella sp. Are Isolated. Intern Med. 2016; 55(7):825-9. 22. Magaldia M, Fontanalsa J, Morenoa J, Ruiza A et al. Supervivencia y pronóstico neurológico en paradas cardiorrespiratorias extrahospitalarias por ritmos desfibrilables tratadas con hipotermia terapéutica moderada. Med Intensiva. 2014;38(9):541-549. 23. Geocadin RG, Wijdicks E, Armstrong MJ, Damian M, et al. Practice guideline summary: Reducing brain injury following cardiopulmonary resuscitation: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2017 May 30; 88(22):2141-2149. 24. Kawati R, Covaciu L, Rubertsson S. Hypothermia after drowning in paediatric patients. Resuscitation. 2009 Nov; 80(11):1325-6. 25. Cubattoli L, Franchi F, Coratti G. Surfactant therapy for acute respiratory failure after drowning: two children victim of cardiac arrest. Resuscitation. 2009 Sep; 80(9):1088-9. 26. Fettah N1, Dilli D, Beken S, Zenciroglu A, Okumuş N. (2014) Surfactant for acute respiratory distress syndrome caused by near drowning in a newborn. PediatrEmerg Care. 2014 Mar; 30(3):180-1. 27. Quan L, Wentz KR, Gore EJ, Copass MK. Outcome and predictors of outcome in pediatric submersion victims receiving prehospital care in King County, Washington. Pediatrics. 1990;86: 586–593.

207

Ahogamiento: un problema de salud grave y desatendido

cretas en los diferentes niveles, que permitan disminuir la incidencia de este grave problema de salud que se distribuye en la población con un patrón de fuerte inequidad(1,16,37). Recibido: 16/04/2018 Aprobado: 22/05/2018

Agradecimientos • Dr. Fabián Cano Rossi. • Mesa Inter-Institucional de Seguridad Acuática.

Bibliografía 28. Suominen P, Baillie C, Korpela R, Rautanen S, Ranta S, Olkkola KT (2002) Impact of age, submersion time and water temperature on outcome in neardrowning. Resuscitation. 2002 Mar; 52(3):24754. 29. Suominen P, VähätaloR.. Neurologic long term outcome after drowning in children. Scand J Trauma ResuscEmergMed. 2012; 20: 55. 30. Wijdicks EF, Bamlet WR, Maramattom BV, Manno EM, McClelland RL. Validation of a new coma scale: the FOUR score. Ann Neurol. 2005;58:585–593. 31. Fugate JE, Rabinstein AA, Claassen DO, White RD, Wijdicks EF. The FOUR score predicts outcome in patients after cardiac arrest. NeurocritCare. 2010;13: 205–210. 32. Brain Resuscitation Clinical Trial I Study Group. A randomized clinical study of cardiopulmonary-

cerebral resuscitation: design, methods, and patient characteristics. Am J EmergMed 1986;4:72–86. 33. Fiser DH. Assessing the outcome of pediatric intensive care. J Pediatr. 1992;121:68–74. 34. UK-TIA Study Group. United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) Aspirin Trial: interim results. Br Med J (Clin Res Ed). 1988;296:316–320. 35. vanSwieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke. 1988; 19: 604–607. 36. Safar, P. Resuscitation after brain ischemia. in: Grenvik A, Safar P (Eds.) Brain Failure and Resuscitation. Churchill Livingstone, London; 1981:155–184. 37. Prevención de los traumatismos en los niños. 64.ª Asamblea Mundial De La Salud. WHA64.27. Décima sesión plenaria, 24 de mayo de 2011. A64/VR/10.

38. Shields et al. Pediatric submersion events in portable above-ground pools in the US, 2001-2009. Pediatrics 2011:128:45. American Academy of Pediatrics. 39. Hyder et al. POSITION PAPER - Childhood drowning in low- and middle-income countries: Urgent need for intervention trials. Johns Hopkins University, Bloomberg School of Public Health. Journal of Paediatrics and Child Health 44 (2008) 221–227. 40. Reporte Nacional de Ahogamiento o Rescate (RENAR 1). Disponible en http://stopahogamientos. org/renar1/ 41. Reporte Nacional de Ahogamiento 2 (RENA 2). Disponible en http://stopahogamientos.org/ rena2/ 42. Reporte Nacional de Ahogamiento 3 (RENA 3). Disponible en http://stopahogamientos.org/ rena3/

Nómina de anunciantes y espacios publicitarios Abies

Arandanos Forte . . . . . . 130

Alejandro De Barbieri

Institucional. . . . . . . . . . . . 26

Alfa FM

Institucional. . . . . . . . . . 105

Alimber

Institucional. . . . . . . . . . . . 82

Altos del Arapey

Institucional. . . . . . . . . . 119

Antia Moll

Línea Hipertensión. . . . . . 63 Omeprazol Efa. . . . . . . . . . 79

Azul FM

Poder Ciudadano + Radiomental . . . . . . . . . . . . . . . 199

Bayer

Actron. . . . . . . . . . . . . . . . 192 Cardioaspirina EC. . . . . . . 49

Blau Farma

30 años. . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Línea antibiótica. . . . . . . . 17 Línea oncológica . . . . . . . . 73 Nuevos lanzamientos. . . . . 8

Celsius

Doloxene . . . . . . . . . . . . . 128 Mesacrón. . . . . . . . . . . . . . . 77 Viosterol. . . . . . . . . . . . . . 189

Cibeles

Keytruda . . . . . . . . . . . . . . . 68

Conaprole

GlaxoSmithKline

Novophar

Edenred

Gramón Bagó

Punta del Este Convention & Exibition Center

Leche Primeros Paos. . . . . 91 Lowcol . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Institucional. . . . . . . . . . 115

El Correo

Institucional. . . . . . . . . . 154

El Observador

Institucional. . . . . . . . . . 135 Noticias por Whatsapp. 161

El País

Tendencias . . . . . . . . . . . . . 40

Corega. . . . . . . . . . . . . . . . 142 Sensodyne. . . . . . . . . . . . 149 Dioxaflex B12 Rapid. . . 196 Levotiroxina Sódica . . . 182 Orafix 150 . . . . . . . . . . . . 127 Vimusil. . . . . . . . . . . . . . . . . 74

Hardworking

Institucional. . . . . . . . . . . . . 7

Ro. Pharma

Esplendor Hotel Cervantes

Innovapharma

Institucional. . . . . . . . . . . . 95 Genacol. . . . . . . . . . . . . . . 121

Institucional. . . . . . . . . . . . 87

Keiretsu Consulting

Olsar D. . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Tamiram 750. . . . . . . . . . . . 39

Laboratorio Matías González

Fanio

Omron . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Farmashop

Controlá tu salud. . . . . . . . 13 Mailing online . . . . . . . . . . 12

Marketing in content . . . . 21

Sanofi

Allegra . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 FluQuadri . . . . . . . . . . . . . . 30

Secom

Institucional. . . . . . . . . . . . 45

Cicaplast Gel B5. . . . . . . 136 Effaclar Duo(+) SPF30. . 150 Hyalu B5. . . . . . . . . . . . . . 141

Tresul

Citizen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Urufarma

L’Oréal

Gador

Montevideo Refrescos

Coca-Cola. . . . . . . . . . . . . . . 22

agradece a las empresas anunciantes que apoyan la

208

Ciprofibrato Milefar 100. 57 Uro-Vaxom. . . . . . . . . . . . 132

Spefar

Medilan

Detres 100.000 . . . . . . . . 186

Institucional. . . . . . . . . . . . 25

Línea Piel Sensible. . . . . 155

FNC

Gatorade . . . . . . . . . . . . . . . 14

Institucional. . . . . . . . . . 146

Institucional. . . . . . . . . . . . 81

Hospital Británico INALE

Eurofarma

Institucional. . . . . . . . . . . . . 2

Radio Oriental

Restorán del YCU La Rosa de los Vientos

Espectador

Institucional. . . . . . . . . . 165

Hexagon Nutrition. . . . . . . 99 Temisar - Temisar Plus. . . 61

Mulsi D3. . . . . . . . . . . . . . 191 Línea anticonceptivos. . . . 4

Upostal

Institucional. . . . . . . . . . . . 44

Oxa . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Tribuff . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Educación Médica Continua.

Tendencias en Medicina • Junio 2018; Año XXVII Nº 52: 200-208