Tendencias en Medicina Nº 58 UY by Farmanuario

Revista médica arbitrada por pares. Indexada en LATINDEX.

Dirección Profesor Dr. Jorge Facal Dr. Luis González Machado

– Fundada en 1992 – Año XXX, Nº 58 Julio de 2021 Edición semestral ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 Edición full text en Internet tendenciasenmedicina.com Producida y comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay tendencias@farmanuario.com Edición y corrección Micaela Grecco Virginia Villamayor Stefani Lariccia Diseño y realización Juan Tavaniello Impresión Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

Medicina Interna. Infectología. UDELAR, Uruguay Oncología. UDELAR, Uruguay

Comité Científico Editorial Profesor Dr. Víctor Adorno

Psiquiatría. Farmacología. UNA, Paraguay

Profesor Dr. Guillermo Agüero Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dermatología. UDELAR, Uruguay Dr. Alvaro D’Ottone Psiquiatría. Farmacología. UDELAR, Uruguay Dra. Agustina De Santis Farmacología. UDELAR, Uruguay Profesor Dr. Silvio Espínola Medicina Interna. Alergología. UNA, Paraguay Dr. Stefano Fabbiani Farmacología. UDELAR, Uruguay Dr. Federico Garafoni Farmacología. UDELAR, Uruguay Dr. Juan Pablo García Farmacología. CLAEH, Uruguay Dra. Virginia García Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Ph.D Nicolás González Castro Neurooncología. Harvard University, Estados Unidos Dr. Alvaro Lista Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Dr. José Masi Gastroenterología. UNA, Paraguay Profesora Dra. Beatriz Mendoza Endocrinología. UDELAR, Uruguay Dr. José Ortellado Cardiología. UNA, Paraguay Dr. Julio Quintana Ginecología. Farmacología. España Profesora Dra. Renée Romero Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Dra. Jaqueline Rossi Medicina Interna. UNA, Paraguay Profesor Dr. Edgardo Sandoya Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay Profesora Dra. Carmen Sckell Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Dr. Eduardo Storch Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Profesor Dr. G. Tamosiunas Cardiología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Dra. Stephanie Viroga Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Profesor Dr. Ernesto Ylarri Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina Dra. Liliana Calandria

CLAEH: UBA: UDELAR: UNA: Latindex:

Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Universidad de la República, Montevideo, Uruguay Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58

Hospital Británico

Año XXX, Número 58, Julio 2021

Temario Editorial: Pandemia y pospandemia 7 Encarando la pospandemia: control cardiovascular y diabetes Dr. Luis González Machado

Obesidad y COVID-19 – el choque de dos pandemias – Dr. Leonardo Sande

Covid-19 y su repercusión en la atención Oftalmológica Dr. Fernando de Santiago

Vacunas en el mundo real – qué se sabe hoy de la vacunación – Dr. Edgardo Sandoya

Síndrome post-COVID-19 – COVID prolongado y secuelas – Ernesto Cairoli, Dr, PhD

COVID-19 y cáncer en Uruguay – tamizaje y tratamientos durante la pandemia – Dr. Robinson Rodríguez

Encare del paciente con carcinoma basocelular Dra. Camila Otero, Dra. Sofía Nicoletti, Dra. Lídice Doufrechou, Dra. Alejandra Larre Borges

Nódulo tiroideo – manejo clínico y terapéutico – Prof. Adj. Dra. Cristina Alonso Rego

Terapias biológicas en hidradenitis supurativa Dra. Soledad Machado, Dr. Julio Magliano, Dr. Carlos Bazzano

Nutrientes clave en la alimentación vegetariana Licenciada en Nutrición Mercedes Delbono

Suplementación de hierro en la embarazada Dra. Stephanie Viroga

La farmacia como puerta de entrada al sistema de salud Q.F. Mariana Rodríguez

Psicofármacos – su rol en los Servicios de Urgencia – Dr. Mauricio Toledo, Dr. Juan Pablo García, Dra. Q.F. María Penengo

Alteraciones osteoarticulares – rol del colágeno bovino tipo II no desnaturalizado – Dr. Gustavo Amaro Balbi

La atención de la fragilidad en el adulto mayor Dr. Italo Savio

Uña verde: terapéutica con ciprofloxacina tópica Dra. Diana Zuluaga, Dra. Soledad Machado, Dr. Julio Magliano, Dr. Carlos Bazzano

Interpretación clínica del Hepatograma – herramientas prácticas – Dra. Romina Rey Laguarda, Dr. Marcelo Valverde, Dra. Lucía Lima, Dra. Carmen Páez

Cirugía láser en Otorrinolaringología – avances y nuevas aplicaciones – Dr. Diego Álvarez, Germán Borche, Martín Fraschini, Dr. Andrés Munyo

Valoración preoperatoria cardiológica en cirugía no cardíaca Dra. María del Carmen Batlle

Prevención de ACV, preservando la vida de pacientes diabéticos Prof. Dr. John Camm. St. George University

Encare clínico de la Hipoacusia – soluciones actuales para la pérdida auditiva – Dr. Matías López Paullier, Dr. Alejo Suárez

Síndrome vestibular – enfoque diagnóstico y terapéutico – Dra. Irene Viera, Prof. Dra. Cristina Pérez

Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado Dr. Joaquín Ferreira, Prof. Dr. Jorge Facal

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58

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Medica Uruguaya

Editorial Pandemia y pospandemia En el último año y medio el foco de la atención mundial se ha centrado en la pandemia provocada por el virus SARS-Cov-2.

Este acaparamiento de la atención es lógico y acompasa el impacto mundial generado por este flagelo, con ingentes repercusiones sanitarias y sociales. Los números globales son impactantes: más de cuatro millones de fallecidos, superando el número de habitantes de Uruguay, más de 200 millones de personas infectadas, cifras con escasos precedentes en la historia de la humanidad. Las vacunas, desarrolladas en tiempo récord, aparecen como un arma decisiva en el control de la pandemia a partir de su aplicación en campañas masivas a nivel global, también sin precedentes. Preocupa su heterogénea cobertura por regiones y países, lo que también produce dudas sobre la contención y erradicación de la pandemia. El impacto de la pandemia sobre la salud de la población tiene varios efectos que se agregan a la problemática habitual, ya que las causas permanentes de enfermedades de nuestra civilización siguen estando presentes. La atención de las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT)-como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes- de amplia prevalencia en nuestro país y en el mundo desarrollado, se ha visto afectada en varios sentidos y ahora, en el escenario post-pandemia, deben ser priorizadas. La pandemia obligó a postergar -por necesidad- estudios de prevención y tamizaje, se dilataron los controles periódicos y -por otra parte- se dedicaron a la respuesta a la pandemia cuantiosos recursos económicos, compitiendo con los fondos necesarios para las nuevas terapias que surgen para las ECNT. En efecto, a las demandas permanentes de la atención de las enfermedades crónicas, cuya incidencia aumenta en paralelo con el envejecimiento poblacional, se ha venido a sumar el Covid-19, enfermedad infecto-contagiosa, que genera grandes requerimientos de recursos humanos y materiales que se suman a los presupuestos de los sistemas de salud y amenazan con incorporarse en forma definitiva como un nuevo rubro de gasto. Otro rubro de gasto muy importante son los test diagnóstgicos y la vacuna. Esta arma ganadora surge como la esperanza de control de la pandemia, pero a su vez suma su alto costo a los presupuestos sanitarios. De confirmarse la necesidad de terceras dosis o la revacunación anual masiva, se generará un gravamen adicional a la economía de la salud.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 7-8

Editorial En el funcionamiento de las instituciones de salud la pandemia está dejando su impronta. Hubo necesidad de encarar una rápida reconversión, asumiendo nuevos roles y gastos; redistribuyendo y supliendo recursos humanos escasos y con burn out, reasignando áreas de hospitalización y monitoreando poblaciones numerosas de enfermos en distintos estadíos. El esfuerzo rindió sus frutos. En todas las áreas de la práctica médica, los profesionales y funcionarios se han visto afectados: sintiéndose agobiados por lo prolongado de la lucha y por la necesidad de asumir nuevas formas de atención y de relacionamiento con el paciente, como consecuencia de las nuevas y necesarias modalidades de atención no presencial y la telemedicina. La contracara de toda esta problemática la constituyen los beneficios científicos indirectos derivados de la pandemia. La atención de la salud y la investigación científica se han colocado en el centro de la escena y en la agenda social y política; se ha generado un ambiente propicio coronado con el rápido desarrollo de vacunas eficaces; se han profundizado las conductas de solidaridad en la sociedad y en el ámbito del personal de la salud, que ha actuado estoicamente. Todavía el Covid-19 no ha quedado atrás. Permanece entre nosotros y su demanda de atención se superpone a la de las enfermedades prevalentes, que son el foco de nuestra preocupación permanente. Esta edición de Tendencias en Medicina continúa aportando actualización y reflexión sobre la pandemia, pero también reserva páginas para el abordaje de temas clásicos y siempre vigentes como los encares de Tromboprofilaxis y Valoración pre-operatoria del paciente, interpretación del hepatograma, implantes cocleares y los novedosos aportes de la cirugía , junto a valiosas puestas al día en nutrición y dermatología. Es probable que debamos acostumbrarnos, después de la pandemia, a convivir con el Covid-19 como una enfermedad más y -al mismo tiempo- a seguir optimizando el control y tratamiento de las enfermedades crónicas no transmisibles, en el marco de una medicina abarcativa, humanizada y modernizada.

Dr. Luis González Machado

Prof. Dr. Jorge Facal

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 7-8

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Opinión de Expertos

Encarando la pospandemia – tiempo de abordar factores de riesgo cardiovascular y optimizar control de la diabetes – Dr. Luis González Machado Director Técnico de Farmanuario y Tendencias en Medicina

La pandemia Covid-19 es la crisis global más

grave desde la Segunda Guerra Mundial. Profundiza los determinantes sociales de la enfermedad, genera una importante repercusión sobre los sistemas de salud, agregándose y superponiéndose con otra pandemia: las Enfermedades Crónicas No Transmisibles (ECNT). El control de las ECNT es una asignatura pendiente de los sistemas de salud, que enfrentan incapacidades estructurales para prevenir y mitigar sus factores de riesgo principales y controlar sus consecuencias. Nuestros sistemas están desarrollados para atender la enfermedad, no para asistir a las personas en el esfuerzo por evitarla. En estos 18 meses Uruguay ha debido enfrentar la doble carga de enfermedad generada por la irrupción del Covid-19, que se suma a la alta y permanente carga determinada por las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y los grandes factores de riesgo: la hipertensión, la diabetes y la obesidad. Más allá del Covid, estas son las causas que ocasionan las mayor parte de las morbimortalidad a nivel mundial. Los determinantes mas relevantes de esta pandemia de las ECNT son ya bien conocidos: el sedentarismo, el tabaquismo, la dieta inadecuada y la obesidad, en un marco de control subóptimo de la hipertensión y la diabetes, de enorme y creciente prevalencia. Existe, como veremos, una clara sinergia de estas dos crisis sanitarias globales. E mail: drgmachado@gmail.com

Aprendizajes intra-pandemia Desde los inicios de la pandemia de COVID-19 se identificó que los pacientes que presentaban las formas más graves tenían como promedio edades más avanzadas, con alta frecuencia de obesidad y diabetes mellitus. Las ECNT en conjunto actúan como favorecedoras de complicaciones de la infección viral. Al afectar el Covid a pacientes previamente deteriorados por estas enfermedades, no sólo se generan cuadros más graves sino que además se producen descompensaciones de las patologías crónicas, aumentando la mortalidad en un verdadero círculo vicioso.

Después de la pandemia Uruguay parece acercarse al inicio de la pospandemia. Se hace necesario ahora poner el foco en retomar el control de los factores de riesgo evitables y prevenibles: • para el control de los cánceres, retomar la prevención primaria y secundaria con los programas de screening y tamizaje. • para las enfermedades cardiovasculares, el control de la hipertensión, la diabetes y la obesidad –esa tríada funesta– es mandatorio. En el terreno de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares hay innovaciones para avanzar, en la utilización de soluciones farmacológicas innovadoras. Un ejemplo de ellos son los nuevos normoglucemiantes que actúan favorablemente en el control de la diabetes y generan protección cardiovascular, mejorando incluso cuadros de insuficiencia cardíaca.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 11-12

Pospandemia Covid-19

Un aporte de interés es el artículo publicado en The New England Journal of Medicine (NEJM) en abril de 2021 por Rita Rastogi Kalyani de Johns Hopkins Medicine. La autora realiza allí un resumen de los resultados y las pautas más recientes con un enfoque sistemático para el tratamiento de pacientes con diabetes y riesgo de enfermedad cardiovascular, analizando la utilización de los SGLT2 y GLP-1 en estos enfermos. Las personas que tienen diabetes tipo 2 tienen más del doble de probabilidades de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica e insuficiencia cardíaca, que las personas que no la padecen. El artículo se enfoca en las nuevas terapias que persiguen un doble objetivo en los pacientes con diabetes: • bajar los niveles de glucemia y • reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, disminuyendo las complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares en personas con diabetes tipo 2. Los inhibidores del cotransportador de glucosa sódica 2 (SGLT2), dapaglifozina, empagliflozina y canagliflozina, reducen los niveles de glucosa en sangre por aumento de su excreción renal. Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) liraglutida, semaglutida y dulaglutida, aumentan la producción posprandial de insulina. Lo interesante es que ambos grupos muestran -adicionalmente a su efecto normoglucemiante- resultados esperanzadores en otro sentido: son eficaces para reducir la posibilidad de eventos cardiovasculares. Cabe destacar que los inhibidores específicos de SGLT2 pueden ser beneficiosos para pacientes que tienen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, así como para pacientes con enfermedad renal crónica.

“El cuidado de la diabetes deberá ser cada vez más colaborativo en el futuro y, en esencia, permanecer centrado en el paciente”. Este tipo de avances son fundamentales para mejorar el tratamiento de uno de los principales factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular y cuya prevalencia avanza aceleradamente en el mundo, asociada al crecimiento de la obesidad. El logro de los objetivos glucémicos y la reducción global en los factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares son un ejemplo importante que permite abordar la reducción de las complicaciones diabéticas microvasculares y macrovasculares, además del control de la diabetes. Para los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen un historial de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, inhibidores de SGLT2 con beneficio demostrado en la insuficiencia cardíaca ya son recomendados en varias guías clínicas. También son considerados para los pacientes con diabetes que tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica.

Lecciones aprendidas Estas dos crisis sanitarias, la de ECNT y la derivada de la COVID19 han puesto en evidencia todas nuestras carencias, pero también nos ofrecen una enorme oportunidad. Nos están induciendo a repensar la organización de la sociedad y de sus instituciones de salud, prepararándonos para la etapa postCOVID con nuevas herramientas y con sistemas de salud más robustos, con respuestas cada vez mas adecuadas a las necesidades de nuestra población.

Dr. Luis González Machado

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 11-12

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Pandemia Covid-19

Obesidad y COVID-19

– el choque de dos pandemias – Dr. Leonardo Sande Médico. Especialista en Medicina Intensiva Asistente de la Cátedra de Medicina Intensiva Diplomado en Obesidad

Resumen. La obesidad y el COVID-19 han sido considerados por varios autores como el choque de dos pandemias. Los pacientes con obesidad tienen varios factores de riesgo y enfermedades asociadas que predisponen a formas graves por COVID-19 y la propia obesidad parece ser un factor de riesgo para evolucionar a formas severas del SARS-CoV-2, con mayor mortalidad, requerimiento de ingreso en terapia intensiva y ventilación mecánica. Los mecanismos que involucran ambas condiciones no están del todo claros, pero la respuesta inflamatoria desencadenada por el virus, sumada al estado inflamatorio crónico que presentan los pacientes obesos se propone como uno de los principales.

Abstract. Obesity and COVID19 has been called by some authors as “the crash of two pandemics”. Obese patients usually have many associated conditions that predispose to severe features of COVID19 and obesity itself seems to be a risk factor to severe disease from SARSCOV2, increased mortality, intensive care unit requirement and mechanical ventilation. Involved mechanisms are not totally elucidated but the inflamatory response triggered by the virus and the cronic inflamatory state present in obese patients are proposed to be the mean mechanisms.

Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, obesidad. Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, obesity.

Introducción La obesidad es la enfermedad crónica no trasmisible más prevalente en las últimas décadas. Continúa en aumento, pareciendo ser indiferente a cualquier estrategia para combatir o mitigar esta problemática. En el año 2018 la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que la obesidad se triplicó desde el año 1975, cuando la prevalencia de obesidad era del 19%, hasta el 2016 cuando se reportó un 39%. En EE.UU. en el mismo año la prevalencia de sobrepeso era del 67.8% con un 36.2% de obesidad mientras que en el año 1975 no superaba el 12%(1). Por otra parte en los últimos años la humanidad fue golpeada por la pandemia por COVID-19, enfermedad que impresiona repercutir de forma desfavorable en los pacientes con obesidad. Varios reportes muestran como la obesidad es un factor de riesgo para desarrollar formas graves de E-mail: sandemed@gmail.com

COVID-19 y es un factor de riesgo para mortalidad por esta enfermedad. Al mismo tiempo, el aislamiento social determinado por la pandemia favorece el aumento de peso por la poca movilidad, el cierre de espacios para realizar actividad física, el aumento de las horas de televisión, así como otras actividades sedentarias y la tendencia a un mayor consumo de alimentos hipercalóricos como snacks. Así mismo el confinamiento favorece

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 16-20

Pandemia Covid-19

Sande L los episodios de ansiedad y depresión, que pueden también favorecer el aumento del peso. Estas dos pandemias parecen retroalimentarse. Por una parte las medidas de aislamiento necesarias para disminuir el contagio favorecen el aumento de peso, sedentarismo y conductas pocos saludables. Por otro lado, la población que tiene sobrepeso y obesidad es la más vulnerable para desarrollar formas graves de COVID-19. Varios reportes evidencian como la obesidad y el sobrepeso son un factor de riesgo para mortalidad y desarrollar formas graves de COVID-19. Ambas enfermedades comparten como mecanismo fisiopatológico un estado de inflamación. Indudablemente resta un largo camino para dilucidar los mecanismos involucrados en ambas patologías.

Obesidad y morbimortalidad por COVID-19 La elevada mortalidad por el COVID-19 obligó a investigar cuales son los factores de riesgo para morir por esta enfermedad. La OMS reportó en marzo del 2020 118.000 casos de COVID-19 y 4.291 muertes en 114 países, en mayo del mismo año los casos aumentaron a 3.5 millones y 240.000 muertes por esta enfermedad(2). Los principales factores de riesgo para mortalidad por COVID-19 son la edad y el sexo. Reportes en el Reino Unido muestran que más del 90% de las muertes por esta enfermedad son en personas mayores de 60 años y en personas de sexo masculino(3). El centro chino para el control y prevención de enfermedades, en un estudio que incluyó 44.672 personas enfermas de COVID-19 informó las comorbilidades que más se asociaban al desarrollo de formas graves y mortalidad. Las enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial, la diabetes mellitus, enfermedades respiratorias y oncológicas son factores de riesgo para mortalidad(4). Un estudio de similares características en el Reino Unido en pacientes hospitalizados mostró que la mortalidad aumenta en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, pulmonares, renales, cáncer, demencia y obesidad. La asociación entre estas comorbilidades y la mortalidad se mantuvo después de ser ajustados por la edad y el sexo(5). No es clara la asociación con el tabaquismo(6). Algunos reportes muestran como las personas de color de piel negra tienen mayor riesgo de sufrir formas graves pero la explicación tampoco está clara(7).

La asociación entre mortalidad y la obesidad en los pacientes críticos es un punto de interés en varias investigaciones. Varios reportes informan que el sobrepeso y grados bajos de obesidad hasta pueden ser protectores para la mortalidad en pacientes críticos lo que se denomina la paradoja de la obesidad, mientras que grados mayores de obesidad son un factor de riesgo para mortalidad en pacientes graves(8,9). Sin embargo, esta paradoja no parece respetar la enfermedad grave por COVID-19 según varios reportes. El estudio Open SAFELY surge de una gran base de datos en el Reino Unido que enroló a 17.425.445 pacientes con COVID-19 con un total de 5.683 fallecidos, esta base de datos reportó que el 29% de los fallecidos por COVID-19 tenían sobrepeso y un 33% tenía obesidad. Esta relación se mantuvo después de ajustarse por la edad, sexo, etnia y situación social. El riesgo relativo de desarrollar formas graves por COVID-19 es 44% mayor en pacientes con sobrepeso y el doble en obesos(10). Un estudio retrospectivo realizado en la ciudad de Nueva York analizó la relación entre el índice de masa corporal (IMC) y formas graves por COVID-19. Los pacientes menores de 60 años con un IMC de entre 30 - 34.9 Kg/m2 mostraron mayor probabilidad de ser ingresados en una unidad de cuidados críticos (2,0 intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,6-2,6; p<0,0001) en comparación con los pacientes con un IMC menor de 30 kg/m2(1,8 IC del 95%, 1,2-2,7; p=0,006). También los pacientes con IMC mayor de 35 kg/m2 y menos de 60 años tenían una posibilidad de 2,2 veces mayor de ser ingresados en terapia intensiva en comparación con pacientes de la misma edad e IMC menor de 30 kg/m2. Esta relación entre el IMC y el ingreso en terapia intensiva no se observó en pacientes mayores de 60 años(11). Un estudio de cohorte con menor número de pacientes realizado en Francia mostró como la obesidad es un factor de riesgo para requerir ventilación mecánica, la necesidad de ventilación mecánica aumentó con el IMC y fue mayor en pacientes con un IMC mayor de 35 kg/m2(85.7%). La probabilidad de ventilación mecánica en pacientes con IMC mayor de 35 kg/m2 versus pacientes con IMC mayor 25 kg/ m2 fue de 7,36 mayor (1,63-33,14; p= 0,02). La relación entre obesidad, formas graves de COVID-19 y mortalidad se reportó en varios estudios en los últimos 2 años. Un reporte de 5.700 pacientes confirmados con COVID-19 en Nueva York informó que el 41.7% de los pacientes presentaba obesidad, un 33.8% diabetes mellitus y 56.6% hipertensión arterial(13).

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 16-20

Obesidad y Covid-19 El estudio realizado en Francia que mostró mayor requerimiento de ventilación mecánica también reportó que el 47.6% de los pacientes ingresados en UCI tenía un IMC mayor de 30 kg/m2 y un 28.2% mayor de 35 kg/m2(12). Estudios realizados en el Hospital Vitoria en España identificaron que la obesidad es el factor de riesgo más frecuente en los pacientes ingresados por COVID-19(14). La asociación entre formas graves de COVID-19, mortalidad y obesidad también puede estar relacionada a que los pacientes con obesidad tienen además varias comorbilidades para formas severas del COVID-19 como la diabetes mellitus, hipertensión y enfermedad cardiovascular. En varios reportes de COVID-19 no se analizó la relación entre el IMC y la enfermedad por falta de registro del peso e IMC de los pacientes, lo que nuevamente nos debe hacer reflexionar sobre como aún la obesidad no se registra como un antecedente de importancia en los pacientes ingresados. La causa de malos resultados en pacientes obesos con COVID-19 aún no está del todo clara, pero se proponen varios mecanismos que pueden estar involucrados.

Obesidad y COVID-19 mecanismos fisiopatológicos El tejido adiposo no solamente es un reservorio de energía, el adipocito además de almacenar triglicéridos es un activo órgano metabólico con íntimas relaciones con el sistema inmune. Los adipocitos hipertróficos producen adiponectinas proinflamatorias. El aumento de la apoptosis del tejido también favorece la salida de citocinas inflamatorias a la circulación sistémica, favoreciendo un estado inflamatorio crónico característico de los pacientes con obesidad. Estos fenómenos afectan directamente la producción y función de células inmunes aumentando el riesgo de infecciones bacterianas y virales. En las formas severas de COVID-19 también se liberan múltiples citocinas inflamatorias que sumadas a la inflamación crónica de los pacientes con obesidad intensifica el estado de inflamación. Los pacientes con obesidad también tienen disfunción endotelial, condición que se sumará a la endotelitis generada por la infiltración viral. Otros mecanismos que se suman para que la infección por SARS-CoV-2 sea más grave en pacientes con obesidad

Bibliografía 1. Waters H and et al. America’sobesity crisis: thehealth and economiccosts of excessweight 2018. Available at: http:/ mlkeninstitute.org/reports/americas-obesity-crisis-health-and-economic-costs-excess. weigght. 2. OMS. Informes de situación COVID-19 -19. https://www.who.int/emergencies/diseases/ novel-coronavirus-2019/situation-reports (2020). 3. NHS Inglaterra. Muertes diarias por COVID-19 -19. https://web.archive.org/ web/20200501094237/https://www.england.nhs.uk/statistics/statistical-work-areas/COVID-19 -19-daily-deaths/ (2020). 4. Deng, G., Yin, M., Chen, X. y Zeng, F. Determinantes clínicos de la letalidad de 44,672 pacientes con COVID-19 -19. Crit. Care 24, 179 (2020). 5. Docherty, AB y col. Características de 16.749 pacientes hospitalizados del Reino Unido con COVID-19 -19 utilizando el

protocolo de caracterización clínica ISARIC de OMS. PreprintenmedRxiv https://doi. org/10.1101/2020.04.23.20076042 (2020). 6. Miyara, M. y col. Baja incidencia de tabaquismo activo diario en pacientes con COVID-19 -19 sintomático. Qeios https://doi.org/10.32388/ WPP19W.3 (2020). 7. Instituto de Estudios Fiscales. ¿Son algunos grupos étnicos más vulnerables al COVID-19 -19 que otros? https://web.archive.org/ web/20200502130148/https://www.ifs. org.uk/inequality/chapter/are-some-ethnic-groups-more-vulnerable-to-COVID-19 -19-than- otros / (2020). 8. MietSchetz and et al. Obesity in thecriticallyill: a narrativereview. IntensiveCareMed https:// doi.org/10.1007/s00134-019-05594-1. 9. SwapnaAbhyankar and et al. Lower short- and long-termmortalityassociatedwithoverweight and obesity in a largecohortstudy of adultintensivecareunitpatients. CriticalCare

2012, 16:R235 http://ccforum.com/content/16/6/R235. 10. Elizabeth J. Williamson, Alex J. Walker et al. FactorsassociatedwithCOVID-19 -19-related deathusingOpenSAFELY. Julkio, 2020. 584, pages430-436 (2020). 11. Lighter, J. et al. Obesity in patientsyoungerthan 60 yearsis a risk factor forCOVID-19 -19 hospital admission. Clin. Infect. Dis. 2020, ciaa415 (2020). 12. Simonnet, A. et al. High prevalence of obesity in severeacuterespiratorysyndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiringinvasivemechanicalventilation. Obesity 28, 1195-1199 (2020). 13. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW et al. Presentingcharacteristics, comorbidities, and outcomesamong 5700 patientshospitalizedwithCOVID-19 -19 in the New York City area. JAMA. 2020;323:2052-2059. 14. Barrasa H, Rello J, Tejada S, Martin A, Balziskueta G, Vinuesa C et al. SARS-Cov-2 in

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 16-20

Libra Nutrición Enteral y Paranteral

Obesidad y Covid-19 son la hipercoagulabilidad y la restricción respiratoria presentes en estos pacientes. El tejido adiposo además de contener células inmunes como macrófagos, neutrófilos, mastocitos y linfocitos B y T, es capaz de secretar citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa), leptina, adiponectina, interleucina - 6 (IL6) entre otros múltiples factores(16). La leptina es una hormona peptídica relacionada con la familia de la IL-6, con acción proinflamatoria y que aumenta en proceso infecciosos. Existen receptores de leptina en varias células de la inmunidad innata como macrófagos, neutrófilos y monocitos, así como de la inmunidad adaptativa como células B y T. Es bien conocido que los pacientes con obesidad tienen niveles elevados de leptina como mecanismo compensador a la leptino-resistencia, por esto es uno de los mecanismos que se propone como vínculo entre la obesidad y las formas graves de COVID-19(17-19). Otra hormona involucrada es la adiponectina, que además de relacionarse con la resistencia a la insulina tiene funciones inmunológicas; en los macrófagos promueve la transformación a fenotipos M1 que tiene acción antiinflamatoria. En varios

pacientes obesos se observan niveles bajos de adiponectina(20,21). El SARS-CoV 2 utiliza el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) para ingresar al organismo. En varios estudios se observaron niveles elevados de ECA-2 en pacientes que consumen IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). Basados en esta observación el consumo de IECA y ARA II (antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede aumentar los niveles de ECA2 y facilitar la infección por COVID-19. Los pacientes con sobrepeso y obesidad con mucha frecuencia tiene como comorbilidad hipertensión arterial entre otras enfermedades cardiovasculares y requieren el consumo de IECA y ARA ll, otro factor de predisposición a la infección por COVID-19(25). Quedan muchos mecanismos fisiopatológicos por dilucidar que expliquen la relación que se observa entre la obesidad y las formas graves de COVID-19. El mayor número de comorbilidades en los pacientes obesos, el estado inflamatorio crónico y el choque de citoquinas pueden explicar el desarrollo de formas graves. Aprobado para publicación: 20/07/21

Bibliografía Spanishintensivecare: earlyexperiencewith 15-day survival in Vitoria. AnaesthCritCarePainMed. 2020. https://doi.org/10.1016/j. accpm.2020.04.001. 15. Jean-Pascal De Bandt* and Charlotte MoninObesity, Nutrients and theImmuneSystem in the Era of COVID-19 -19. Nutrients. 2021 Feb; 13(2): 610. 16. Procaccini C., Lourenco EV, Matarese G., La Cava A. Señalización de leptina: una vía clave en las respuestas inmunitarias. Curr. Transducto de señal Ther. 2009; 4: 22-30. doi: 10.2174 / 157436209787048711. 17. Vernooy J.H.J., Ubags N.D.J., Brusselle G.G., Tavernier J., Suratt B.T., Joos G.F., Wouters E.F., Bracke K.R. Leptin as regulator of pulmonaryimmune responses: Involvement in respiratorydiseases. Pulm. Pharmacol. Ther. 2013;26:464-472. doi: 10.1016/j. pupt.2013.03.016.

18. Francisco V., Pino J., Campos-Cabaleiro V., Ruiz-Fernández C., Mera A., Gonzalez-Gay M.A., Gómez R., Gualillo O. Obesity, fatmass and immunesystem: Role forleptin. Front. Physiol. 2018;9:640. doi: 10.3389/ fphys.2018.00640. 19. Maurya R., Bhattacharya P., Dey R., Nakhasi H.L. Leptinfunctions in infectiousdiseases. Front. Immunol. 2018;9:2741. doi: 10.3389/ fimmu.2018.02741. 20. Bastard J.-P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J., Caron M., Vidal H., Capeau J., Feve B. Recentadvances in therelationshipbetweenobesity, inflammation, and insulinresistance. Eur. CytokineNetw. 2006;17:4-12. 21. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolicdisease. Nat. Rev. Immunol. 2011;11:85-97. doi: 10.1038/nri2921.

22. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. La entrada de células del SARS-CoV-2 depende de ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por un inhibidor de proteasa clínicamente probado. Célula. 2020; 181: 271-80.e8. 23. Letko M, Marzi A, MunsterV.Evaluación funcional de la entrada celular y el uso de receptores para el SARS-CoV-2 y otros betacoronavirus de linaje B. NatMicrobiol. 2020; 5: 562-9. 24. Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. La glicoproteína de pico del nuevo coronavirus 2019-nCoV contiene un sitio de escisión similar a furina ausente en CoV del mismo clado. Antiviral Res. 2020; 176: 104742. 25. Montaño Ramírez LM, Flores-Soto E. COVID-19 -19 y su asociación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores para angiotensina II. RevFacMed UNAM. 2020;63(4):30-34.

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Opinión de expertos

Covid-19 y su repercusión en la atención Oftalmológica Dr. Fernando de Santiago Médico Oftalmólogo. Servicio de Oftalmología de Hospital Británico. Clínica de la Visión. Montevideo, Uruguay.

El inesperado Covid 19 ha provocado cambios profundos –y probablemente muchos

de ellos permanentes– tanto en la atención como en la logística de la atención oftalmológica. Las consultas deben ser seleccionadas, las salas de espera modificadas, pero finalmente, el paciente requiere ser asistido presencialmente y ser visto por su oftalmólogo. Si existe un ejemplo de acto médico de cercanía, este es el examen oftalmológico normal. La diseminación del Covid-19 por gotas de Flugge en el ambiente del consultorio oftalmológico, en que el profesional y el paciente se encuentran a corta distancia, implica un riesgo alto. A su vez, la concentración elevada que el virus logra en las lágrimas es otro factor de riesgo. Los profesionales de la salud deben considerar no solo la transmisión respiratoria del SARS-CoV-2, sino también la transmisión ocular, recomendándose equipos de protección personal para ayudar a prevenir tanto la transmisión respiratoria como la ocular. En época de pandemia, antes de inciar el examen, el médico debe considerar en todo momento que el paciente puede estar contagiado. A su vez, se debe instruir al paciente que debe comportarse como si el personal o el propio médico también pueden estar contaminados. Previo al examen, sistemáticamente debe realizarse un lavado de manos inicial por parte del médico y efectuar la prolija colocación de guantes, siempre delante del paciente. Todo ello, sin perjuicio del equipo de protección personal, incluyendo mascarilla y pantalla facial. El técnico debe lavarse frecuentemente las manos y preferentemente usar guantes descartables. El uso de material descartable, debe ser la norma. En el examen de tonometría por ejemplo, se deben utilizar punteros descartables para el GAT (Goldmannapplanationtonometer). Eventualmente pueden utilizarese otro tipo de tonómetros con punteros descartables. Cabe mencionar que, si no se dispone de sistemas descartables, el prisma del GAT, se puede lavar con agua y jabón y/o usar alcohol.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 21-23

Covid-19 y su repercusión en la atención Oftalmológica

Está prohibido el uso de los tonómetros de aire, ya que pueden difundir más el virus. El examen en lámpara de hendidura, en que el médico se ubica muy cercano al paciente, requiere concentración y silencio absoluto. La mayoría de las pautas específicas para las prácticas de oftalmología sugieren el uso de una protección tipo escudo en la lámpara de hendidura para reducir la transmisión de gotas de Flugge. La patología oftálmica más común asociada al virus SARS-CoV-2 es la conjuntivitis. La conjuntivitis Covid-19 aparece hasta en un 3% de los pacientes contagiados. En un estudio de 38 pacientes hospitalizados con COVID-19 en la provincia de Hubei, China, Wu y col. notificaron conjuntivitis en 12 (38%) con epífora, congestión conjuntival o quemosis, siendo más comunes en pacientes con manifestaciones sistémicas más graves. En el paciente con Covid-19 la conjuntivitis se presente generalmente a los 13 días de evolución de la enfermedad y su aspecto es el típico de una conjuntivitis viral, con secreciones acuosas en la cual el compromiso corneal es raro. El orzuelo como complicación leve también es frecuente. La mucormicosis es una complicación grave, menos frecuente que la conjuntivitis. Se trata de una infección por un hongo de topografía rino-órbito-cerebral. Se observa generalmente en paciente inmunodeprimidos o diabéticos descompensados.

Arcos Biomedical Ovita

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Opinión de expertos

De Santiago F

Se han descrito formas de encefalitis aguda diseminada, que es una patología desmielinizante que puede tener también repercusiones oftalmológicas. La neuritis óptica retrobulbar, aunque rara hay que descartarla siempre. Pueden aparecer o complicarse ciertas formas de uveítis y vasculitis. La complicación consiste principalmente en un cambio diametral en los esquemas terapéuticos. El mensaje más importante para el paciente y el profesional es que en el consultorio oftalmológico puede ser centro de diseminación del virus y deben extremarse al máximo las precauciones y cuidados, pero la atención siempre debe brindarse. El miedo al contagio por Covid-19 no es motivo para que se pospongan consultas y cirugías electivas de patologías oftalmológicas. Resulta mucho más peligroso dejar de consultar o tratarse a tiempo que temer a un contagio que, con las medidas adecuadas que hemos descrito, no es significativo.

Dr. Fernando De Santiago

Bayer Eylia

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Roche Xofluza

Pandemia COVID-19

Vacunas en el mundo real

– qué se sabe hoy de la vacunación – Dr. Edgardo Sandoya Profesor de Medicina Basada en Evidencia. Médico Cardiólogo. Facultad de Medicina, Universidad CLAEH, Punta del Este, Uruguay. Resumen. En los escasos meses transcurridos desde

la aparición del SARS-CoV-2 el mundo ha asistido al desarrollo de numerosas vacunas, varias de las cuales han sido aprobadas para su empleo. A la fecha, han sido reportados múltiples datos comunicando nueva información de manera constante respecto al impacto de la vacunación en la mortalidad, en la prevención de la enfermedad Covid-19 en sus diversos grados, así como también respecto a los eventos adversos asociados a la vacunación. En el presente artículo se describen los principales artículos publicados con investigaciones fase III, así como investigaciones de Fase IV surgidos a partir de la generalización de la vacunación que muestran la efectividad de las vacunas en el mundo real, así como los datos de seguridad al ser aplicadas en forma extensiva. Dado que el virus ha demostrado ser altamente trasmisible y que sus nuevas variantes lo serían aun más, se hace imprescindible que la inmunización colectiva sea de alcance global para contener este flagelo que tanto daño ha causado a la salud, la economía y la calidad de vida de las personas.

Abstract. In the few months since SARS-CoV-2 has

appeared, the world has seen the development of numerous vaccines, several of which have been approved for its use. To date, multiple data have been reported with new information regarding the impact of vaccination on mortality, prevention of Covid-19 disease in its various degrees, as well as adverse events associated with vaccination. This article describes the main articles published with phase III investigations, as well as Phase IV arising from the generalization of vaccination that show the effectiveness of vaccines in the real world, as well as the safety data when being applied extensively. Since the virus has proven to be highly transmissible and that its new variants would be even more, it is essential that immunization be global in scope to contain this disease that has caused so much damage to health, the economy and the quality of life of people all over the world.

Palabras clave: vacunas SARS-CoV-2, Covid-19, evaluación, impacto. Keywords: SARS-CoV-2, Covid-19 vaccines, evaluation, impact.

Evidencia sobre las vacunas El año pasado, al analizar la situación de la evidencia respecto a covid -19, aún no se conocían los resultados de las investigaciones de Fase III referidas a las vacunas(1). Los mismos comenzarían a ser publicados online en diciembre de 2020, sucediendo así con las vacunas de Oxford/AstraZeneca(2), BioNTech/Pfizer(3) y de Moderna(4). De esa manera se cerró al año con datos alentadores respecto a la eficacia (70%, 95% y 94% respectivamente) y la seguridad (sin diferencia de eventos adversos serios respecto al placebo) de esas tres vacunas, lo que abrió una puerta de esperanza en el futuro control de la pandemia. E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com

A partir de allí comenzaría el proceso de vacunación, el que se ha venido desarrollando de manera disímil en las diferentes regiones del globo. En febrero de 2021 se sumarían los resultados de la investigación Fase III de la vacuna de Gamaleya(5). Esta había sido aprobada por las autoridades rusas en agosto de 2020(6), y en la publicación en Lancet refieren que el primer paciente en la investigación se incluyó en setiembre(5), lo que junto a diferencias en los números reportados(7), coloca un manto de duda sobre la misma. En abril de 2021 se agregaría al grupo de vacunas con resultados de investigaciones Fase III publicados en revistas arbitradas la de Janssen(8). A partir de febrero de 2021 comenzarían a conocerse resultados de la vacunación en el mundo real tras ir apa-

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Vacunas en el mundo real Tabla 1. Resultados de la vacunación contra SARVS-CoV-2 en el mundo País

Tipo de estudio

Población

Vacuna

Grupos

Control

Objetivo

Israel9

Cohortes prospectivo Población >16 años

Pfizer/BioNTech

No vacunados

Israel10

Transversal

Pfizer/BioNTech

No vacunados

1.193.236

Israel11 Israel12 Israel13

Cohortes prospectivo Trabajadores sanitarios Pfizer/BioNTech Transversal >70 años y <50 años Pfizer/BioNTech Cohortes prospectivo Trabajadores sanitarios Pfizer/BioNTech

No vacunados No vacunados Mismo previo

9.109 2.223.176 6.680

Israel14

de Cohortes prospectivo Total población >16 años

Pfizer/BioNTech

No vacunados

5.538.911

Israel15

Cohortes prospectivo Trabajadores sanitarios Pfizer/BioNTech Análisis de Población >80 años Pfizer/BioNTech base de datos

No vacunados

6.710

No vacunados

12.754

Cohortes prospectivo

Oxford/AstraZeneca Pfizer/BioNTech

No vacunados

10.412 PCR +

Pfizer/BioNTech

No vacunados

8.819 PCR +

Oxford/AstraZeneca

520 PCR +

Pfizer/BioNTech Oxford I Pfizer Pfizer/BioNTech I Moderna Pfizer/BioNTech I Moderna Pfizer/BioNTech Pfizer/BioNTech I Moderna Pfizer/BioNTech I Moderna Pfizer/BioNTech I Moderna Oxford/AstraZeneca

Previo a la vacunación No vacunados Previo a la vacunación Investigaciones previas Población total 2010-8

Sinovac

No vacunados

10.000.000 Internaciones

No vacunados Previo a la vacunación No vacunados

147.454 Mortalidad

Inglaterra16 Inglaterra17

Inglaterra18 Cohortes prospectivo clínico Inglaterra19 Ensayo post hoc Inglaterra20 Cohortes prospectivo Escocia21 Cohortes prospectivo EE.UU.22 Cohortes prospectivo 23 EE.UU. Cohortes prospectivo EE.UU. 24 Farmacovigilancia EE.UU. 25 Cohortes prospectivo Cohortes 26 EE.UU. retrospectivo 27 EE.UU. Farmacovigilancia 28 Análisis de Dinamarca base de datos

Población >16 años

Población residenciales

Trabajadores sanitarios sin síntomas COVID-19 en vacunados variante B.1.17 Trabajadores sanitarios Población del país Trabajadores sanitarios Trabajadores sanitarios Total vacunados país Trabajadores sanitarios Embarazadas vacunadas Total vacunados país Vacunados y población en años previos

Chile29

Cohortes prospectivo Población >18 años

Brasil30

Cohortes prospectivo Análisis de mortalidad Caso-control test negativo Cohortes retrospectivo Farmacovigilancia

Qatar34

Trabajadores sanitarios Sinovac Población >79 años Sinovac Oxford/AstraZeneca Trabajadores sanitarios Sinovac Historias clínicas en Pfizer/BioNTech red TriNext EMA vacunados en Oxford/AstraZeneca Europa Adultos variantes B Cohortes prospectivo 1.1.7 y B.1.351 Pfizer/BioNTech

Italia35

de vacunados Cohortes prospectivo Total del país

EE.UU.36 EE.UU.37 EE.UU.38

Cohortes prospectivo Cohortes prospectivo Farmacovigilancia

EE.UU.39

Farmacovigilancia

EE.UU.40 Gran Bretaña40

Farmacovigilancia Caso-control test negativo

Chile41

de vacunados Cohortes prospectivo Total del país

Brasil31 Brasil32 Varios países33

Total de vacunados del país Trabajadores sanitarios Total de vacunados del país Total de adolescentes vacunados del país Total de soldados vacunados Población general

Pfizer/BioNTech I Sinovac

No vacunados

PCR + sintomática Muerte

110 Evolución de la inmunidad 1.893.360 Complicaciones 28.148 Incidencia 30.494 Complicaciones 13.795.000 Eventos adversos 5.000.000 Tromboembolismo venoso

PCR +

Mortalidad 22.402 PCR +

Ingreso a CTI

836 PCR + sintomática

34.000.000

Pfizer/BioNTech I Moderna Pfizer/BioNTech No vacunados Oxford/AstraZeneca

No sintomático Ingreso a CTI

3.950 PCR +

Anticuerpos negativos

Covid-10 grave

3.409.588 Internaciones

80.000.000

No vacunados -

PCR + Muerte PCR + ARM PCR + PCR + Sintomático Internación Muerte PCR + asintomática PCR +

23.334 PCR +

Covid-19

Pfizer/BioNTech I Moderna I No vacunados Oxford/AstraZeneca Pfizer/BioNTech I Moderna Pfizer/BioNTech I Moderna Janssen/ Johnson & Johnson Pfizer/BioNTech

503.857 PCR +

Trombosis venosa cerebral

213.718 PCR +

Incidencia 13.722.000 Internaciones Mortalidad 101.000.000 PCR o antígenos + 4.028 PCR + 7.000.000 Trombosis venosa cerebral 1.560.652 Miocarditis 2.800.000 Miocarditis 12.675 PCR + Incidencia 12.457.055 Internaciones Mortalidad

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Pandemia COVID-19

Sandoya E Tabla 2. Reducción de la mortalidad con las vacunas País Inglaterra(16) Israel(10) Chile(30) Brasil(32) Israel(14) Italia(35) Chile(41)

Vacuna BioNTech/Pfizer BioNTech/Pfizer CoronaVac CoronaVac BioNTech/Pfizer BioNTech/Pfizer, Oxford I, Moderna CoronaVac BioNTech/Pfizer

N Una dosis Dos dosis 12.754 56% 1.193.236 72% 10.000.000 40% 80% 147.454 53% 5.538.911 97% 13.722.000 12.467.055

95% -

86% 92%

reciendo los primeros datos provenientes de investigaciones de Fase IV realizadas en Israel(9-15), Inglaterra(16-20) y Escocia(21). A ello se agregarían posteriormente datos de vacunación en EE.UU.(22-27), Dinamarca(28), Chile(29) y Brasil(30-32), los de una investigación que evaluó datos se seguridad en varios países(33) y de Qatar(34). Más recientemente se harían públicos datos de Italia(35), otros de incidencia entre vacunados de EE.UU(36), datos de vacunación con Moderna entre trabajadores sanitarios(37), de trombosis venosa cerebral con Janssen(38), de miocarditis con vacunas de ARNm(39-40), nuevos datos de Chile(41) y datos de efectividad de las vacunas en la variante delta, originaria de India, en Gran Bretaña(42).

De esa manera totalizan 35 investigaciones de Fase IV reportadas hasta el momento de escribir esto(a). Los datos de los resultados de la vacunación realizada en Uruguay comenzarían a conocerse a fines de mayo, y una actualización de los mismos al 30 de junio es publicada en este mismo número de Tendencias(43). A partir de ello se comenzó a dar respuesta a las múltiples interrogantes abiertas respecto a efectividad y seguridad de las vacunas, interrogantes que solo podían ser respondidas una vez que se realizara su uso extensivo en la población general.

Impacto de la vacunación Al día de hoy se han reportado múltiples datos comunicando nueva información de manera constante respecto al impacto de la vacunación en la mortalidad, en la prevención de la enfermedad en sus diversos grados, así como también respecto a los eventos adversos asociados a la vacunación. En esta carrera por comunicar resultados asociada a la vacunación, muchos de los datos a los que se accede están reportados como preprint, es decir que aún no han sido sometidos a revisión por pares, o incluso no han sido publicados sino presentados públicamente(30). En la tabla 1 se presentan las características de las diferentes investigaciones publicadas incluyendo país, tipo de estudio, participantes incluidos, objetivos y resultados observados.

Tabla 3. Prevención de la enfermedad País

Grupos Vacuna

Control xvi Pfizer No vacunados Inglaterra Oxford/Pfizer No vacunados Inglaterraxvii Pfizer No vacunados Israelix Pfizer No vacunados Inglaterraxviii Pfizer No vacunados Israelx xiii Pfizer No vacunados Israel Pfizer/Moderna Previo a vacunar EE. UU.xxiv xxi Pfizer Previo a vacunar Inglaterra CoronaVac No vacunados Chilexxx xiii Pfizer Prevacunación Israel CoronaVac No vacunados Brasilxxxi CoronaVac No vacunados Brasilxxxiii 14 Pfizer No vacunados Israel Pfizer I Oxford I Moderna No vacunados Italia(35) Moderna No vacunados EE.UU.(37) CoronaVac Chile (41) No vacunados Pfizer *Sin diferencia estadísticamente significativa

N 12.754 10.412 503.857 8.819 1.193.236 9.109 3.950 23.334 10.000.000 6.680 22.402 836 5.538.911 13.722.000 4.028 12.467.055

Reducción Una dosis 41% 62% 51% 75% 87% 85% 80% 16% 78% 50% -

Dos dosis 87% 92% 90% 85% 67% 96% 51% 37%* 95% 90%

95% 64% 91%

(a) En nuestro blog (https://www.humamed.info/vacunas-vacunacion), se accede al resumen visual y a un video de análisis de cada investigación incluida en la presente revisión. Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 25-33

Vacunas en el mundo real

Impacto en la mortalidad Investigaciones en Israel, Inglaterra, Chile y Brasil e Italia evaluaron este aspecto (ver tabla 2). Puede apreciarse que tanto con la administración de una sola dosis como con dos se observó una reducción de la mortalidad.

Impacto en la prevención de enfermedad Dieciseis investigaciones muestran que la prevención de la enfermedad se consigue tanto con una como con dos dosis de las vacunas, tal como se aprecia en la Tabla 3. Así puede verse que con una dosis la efectividad fue desde 16% hasta 87% mientras que con dos dosis ha ido desde 51% hasta 96% dependiendo de la vacuna.

Impacto en la enfermedad moderada y severa Una investigación en Escocia analizando los datos de toda la población del país mostró una reducción de las internaciones de 88% y 91% con una dosis de las vacunas de BioNTech/Pfizer y de Oxford/AstraZeneca respectivamente. En Chile, mientras tanto, hubo una reducción de 84% en las internaciones con dos dosis de CoronaVac(30), mientras que en la actualización reciente de los datos de ese país la reducción fue de 87% y 97% con Sinovac y BioNTech/Pfizer respectivamente(41). En Italia, por su parte, se comprobó una reducción de 90% en las internaciones con una o dos dosis de BioNTech/Pfizer, Oxford/AstraZeneca o Moderna(35). Investigaciones realizadas en Israel mostraron 92% de reducción en la enfermedad grave con una dosis(10), y de 97% en el ingreso a cuidados intensivos con dos dosis(14). En Chile, con dos dosis de CoronaVac, la reducción observada del ingreso a cuidados intensivos fue de 89%(30) en la investigación inicial, mientras que en la reciente fue de 90% y 98% con Sinovac y BioNTech/ Pfizer respectivamente(41). En otra investigación en Israel se comprobó una reducción de 67% en la necesidad de asistencia respiratoria mecánica entre mayores de 70 años, al compararlo con 28

lo ocurrido en menores de 50 años, un grupo de edad aún no vacunado en ese momento(12).

Impacto en las diferentes variantes Una investigación realizada en Inglaterra mostró que la efectividad de la vacuna de Oxford/AstraZeneca en la prevención de nuevos casos debidos a la variante B 1.1.7 (británica) fue 70% con dos dosis, en comparación al 81% observado para las variantes no B 1.1.7(19). Otra investigación realizada en Qatar mostró una reducción de 87% con dos dosis de la vacuna BioNTech/ Pfizer en esa misma cepa, bajando a 72% en la variante B 1.351 (sudafricana)(35). Una investigación realizada en Brasil en la ciudad de Manaos donde el 75% de los casos era de la variante P1, comprobó una reducción de 50% con una dosis, no existiendo diferencia estadísticamente significativa con dos dosis(33). Una investigación reciente en el Reino Unido mostró que dos dosis de BioNTech/Pfizer fueron efectivas para reducir en 89% el contagio contra la variante originada en India, (Delta), mientras que con Oxford/ AstraZeneca la efectividad fue de 60%(42).

Impacto en sintomáticos y en asintomáticos Dos investigaciones realizadas en Israel, entre trabajadores sanitarios una(15) y en la población general otra(14), mostraron una reducción de 86% y 91% de los casos asintomáticos y 91% y 97% de los casos sintomáticos respectivamente.

Impacto de la inmunidad previa sobre los niveles de anticuerpos En una investigación realizada entre trabajadores sanitarios en EE.UU. se analizó la evolución de la inmunidad a lo largo del tiempo luego de la vacunación mediante la determinación seriada de IgG(23). En la misma se comparó lo sucedido entre quienes previamente a la vacunación tenían un test negativo

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Tabla 4. Evolución de los anticuerpos en el tiempo en función de la inmunidad previa Grupos

IgG negativa previa

IgG o PCR positivas previamente

Niveles de IgG en el tiempo (días post 1ª dosis) 0-4 13-16 21-27 1.016 1.296 20.783

19.534

2ª dosis 3.316 22.509

Tabla 5. Incidencia de la enfermedad en vacunados País Inglaterra(18)

Población Trabajadores de la salud sin síntomas

Vacuna BioNTech/Pfizer

Israel(10)

Población general >16 años

BioNTech/Pfizer

Inglaterra

Alta incidencia de variante B 1.1.7

Oxford/AstraZeneca

(24)

EE. UU.

Trabajadores de la salud

Inglaterra

N 8.819

incidencia 0,8%

1.193.236

0,7%

520

6,0%

BioNTech/Pfizer

28.148

1,1%

Trabajadores de la salud

BioNTech/Pfizer

23.334

1,9%

Israel

Población general >16 años

BioNTech/Pfizer

5.538.911

0,1%

Qatar(35)

Adultos

BioNTech/Pfizer

213.718

0,9%

EE.UU

Adultos

BioNTech/Pfizer Moderna

101.000.000

0,01%

(20)

(19)

(14)

(36)

de anticuerpos anti SARS-CoV-2 y los que previamente tenían positivo el mismo o el de PCR (ver tabla 4).

Incidencia de la enfermedad en vacunados En varias investigaciones se reporta la incidencia de covid-19 entre aquellos vacunados con dos dosis, la que varió desde 0,1% a 6,0% (ver tabla 5).

Eventos adversos Varias investigaciones analizaron la incidencia de eventos adversos entre decenas de millones de personas vacunadas en diferentes países. Las mismas exploraron la incidencia de trombosis venosa cerebral, la de tromboembolia venosa, los casos de anafilaxia y los eventos adversos menores.

Tromboembolia venosa Una investigación realizada en Dinamarca analizó el tromboembolismo venoso ocurrido en los años previos en la totalidad de la población del país, de casi 5.000.000 de habitantes(29). Comprobaron que entre 2010 y 2018 hubo una incidencia de 176 casos al año de estos eventos, la que fue superior a los 30 casos observados entre 5.000.000 de vacunados con la vacuna de Oxford/AstraZeneca de acuerdo a los datos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Otra investigación analizó la incidencia de trombosis venosa cerebral en una muy extensa base de datos, y comparó la observada con la vacunación con la ocurrida en el total de la población registrada(34). En la misma, en base al sistema de registro electrónico TriNext, que reúne 80.000.000 de historias clínicas de pacientes de diversos países (la mayoría de los EE.UU.), se comprobó una incidencia de trombosis venosa cerebral de 4,1 cada 1.000.000 vacunados con BioNTech/

Pfizer, mientras que esa patología tuvo una incidencia de 39 por 1.000.000 entre los no vacunados. A su vez, los mismos investigadores analizaron los datos recopilados por la EMA referidos a 34.000.000 de individuos vacunados con la vacuna de Oxford/ AstraZeneca en ese continente, comprobando que con la misma hubo una incidencia de 5,0 cada 1.000.000 vacunados. Otra investigación posterior realizada en Noruega y Dinamarca mostró una incidencia de 2,5 casos de trombosis venosa cerebral cada 100.000 vacunados(44). Una investigación reciente analizó la incidencia de trombosis venosa cerebral con la vacuna de Janssen/ Johnson & Johnson, comprobando una incidencia de 2,0 cada 1.000.000 vacunados(38).

Anafilaxia En una investigación realizada entre trabajadores de la salud en los EE.UU. la incidencia de anafilaxia fue de 25 por 100.000 vacunados con las vacunas de ARNm, teniendo buena evolución en todos los casos(25). La mayoría de quienes presentaron anafilaxia tenía antecedentes de ella al punto que portaban una jeringa de epinefrina autoadministrable. En otra investigación entre 1.893.360 vacunados con la vacuna de BioNTech/Pfizer en ese país, la anafilaxia ocurrió en 10 de cada 100.000 vacunados, no habiendo ningún desenlace fatal(26). Finalmente en otra, entre 13.795.000 vacunados en EE.UU. con alguna de las vacunas de ARNm, se observaron 0,5 reacciones anafilácticas cada 100.000 vacunados(35).

Miocarditis Dos investigaciones realizadas en EE.UU. reportaron la incidencia de miocarditis entre vacunados con vacu-

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Vacunas en el mundo real nas ARNm. En una de ellas, realizada entre adolescentes de 14 a 19 años, se comprobó una incidencia de 4,5 por 1.000.000 de vacunados(39), mientras que otra, realizada en soldados jóvenes mostró una incidencia de 8,2 por 1.000.000 de vacunados(40).

Eventos adversos menores En una investigación realizada entre trabajadores de la salud vacunados con las vacunas de ARNm en los EE.UU., la incidencia de reacciones alérgicas fue de 2.100 por 100.000 vacunados. Un reporte del Centro de Control de Enfermedades de los EE.UU. luego de administradas 13.795.000 de vacunas ARNm, informó de 6.994 eventos adversos, 91% leves, siendo los más frecuentes los que se presentan en la tabla 6(26).

Tabla 6. Eventos adversos frecuentes(26) Evento adverso Cefalea Mareo Fatiga Chuchos Náuseas

Casos/100.000 11 8 8 7 7

Eventos adversos en embarazadas En los EE.UU. un comité de expertos analizó los eventos adversos observados entre las embarazadas que habían recibido las vacunas de ARNm y los compararon con la incidencia de esos mismos eventos reportada en investigaciones previas (ver tabla 7)(28).

Tabla 7. Eventos adversos en embarazadas (28) País

EE.UU. Ref

Objetivo

Aborto espontáneo Preeclampsia 30.494 Pretérmino Diabetes gestacional

Incidencia Vacuna Control 15% 26% 15% 10-15% 10% 10% 15% 10-15%

Impacto en la mortalidad Conocer el impacto de la vacunación en la mortalidad era muy importante, pues en los ensayos clínicos esto no pudo medirse dada la baja mortalidad característica de esta enfermedad (2.2% al día de hoy sobre 183.000.000 de casos a nivel global). La vacunación viene demostrando ser altamente efectiva en reducir la mortalidad por covid-19, lo que ya se evidencia a partir de una dosis y es más importante con dos dosis. La variabilidad de las cifras reportadas no necesariamente tiene una correlación lineal con la efectividad de las vacunas, pues diferentes diseños de investigación, el tamaño muestral de las mismas, el 30

lapso de tiempo transcurrido desde la vacunación hasta el análisis de los resultados, así como las características de la población vacunada además de la efectividad de las vacunas van a incidir sobre dichas cifras. Esto aplica tanto para la mortalidad como para todos los otros aspectos relacionados a la vacunación y debe ser tenido en cuenta al momento de analizar las cifras.

Prevención de contagios de covid-19 La eficacia demostrada por las vacunas en los ensayos clínicos Fase III viene siendo corroborada por la efectividad de las mismas en la vacunación extendida de la población. Los resultados observados con la vacuna de BioNTech/ Pfizer, vacuna sobre la que hay más cantidad de investigaciones publicadas, muestran su elevada efectividad con dos dosis, la que llegó a 95% tras la vacunación de toda la población mayor de 16 años en Israel(14). Lo reportado respecto a esta vacuna con una dosis y con dos dosis es consistente en los diferentes estudios en mostrar la alta efectividad de la misma. Asimismo, una investigación entre trabajadores sanitarios mostró un 95% de efectividad de la vacuna de Moderna(39). Por el contrario, los datos prepublicados y los expuestos públicamente de CoronaVac muestran efectividad de 50% con una dosis y de 51% con dos dosis en dos investigaciones realizadas en Brasil(31,32) y de 16% con una dosis y de 67% con dos dosis en Chile(30). Otra investigación realizada en Brasil no mostró diferencia estadísticamente significativa con dos dosis lo que resulta inusual, y probablemente obedece a deficiencias metodológicas de la investigación realizada, la que consistió en un estudio caso-control test negativo(33). Si bien no hay datos publicados en revistas arbitradas referidos a esta vacuna, los disponibles consistentemente muestran su menor efectividad, algo que debe ser tenido en cuenta para conseguir la inmunidad poblacional. Los datos de Israel muestran que la vacunación previno el desarrollo de casos sintomáticos y asintomáticos en cifras muy parecidas, lo que es muy alentador para evitar la propagación de la enfermedad(14). Se ha comprobado también que entre quienes tenían antecedentes de la enfermedad por PCR positivo previo o nivel de anticuerpos elevados, la respuesta inmune de la vacuna es mayor con la dosis inicial que entre quienes no tenían dichos antecedentes, y que los niveles de anticuerpos alcanzados entre los primeros no aumentan con la segunda dosis. Dado que ninguna vacuna ha mostrado ser 100% efectiva, se producirán casos de covid-19 entre los vacunados. Las investigaciones publicadas muestran que la misma es inferior a 1%, excepto entre trabajadores sanitarios donde la misma se duplica.

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Prevención de enfermedad moderada y severa Una investigación realizada sobre el total de la población de Escocia mostró que con una dosis de las vacunas de Oxford/AstraZeneca o la de BioNTech/ Pfizer se evitaron 9 de 10 internaciones al comparar lo sucedido con los no vacunados, lo que muestra la efectividad de ambas para evitar la progresión de la enfermedad hacia estadios que requieran su cuidado hospitalario ya con la primera dosis(21). Mientras tanto con dosis de vacunas, en Israel con BioNTech/Pfizer y en Chile con CoronaVac se evitaron alrededor de 9 de cada internación, mientras que otro tanto ocurrió en ambos países respecto al ingreso a cuidados intensivos(14,30). En Israel se comprobó además un descenso muy importante en la necesidad de ARM, lo que implicó un importante alivio al sistema de salud(12). De esa manera puede concluirse que todas las vacunas que se han publicado o comunicado públicamente datos tienen un importante impacto en evitar la progresión de la enfermedad.

Nuevas variantes del virus Inicialmente la variante británica (B 1.1.7), luego la sudafricana (B 1.351), posteriormente la brasileña

(P 1) y luego la india (B.1.617.2), pasaron a constituir serios problemas dada su amplia difusibilidad. Las vacunas de Oxford/AstraZeneca y la de BioNTech/ Pfizer mostraron efectividad en la variante B 1.1.7 y en la B1.351, aunque menor que en los casos en que no están involucradas las mismas. Los datos de Brasil no son alentadores, pues con una dosis de CoronaVac se reduciría el contagio pero no con dos, lo que pone en duda los resultados de esta investigación antes referida de tipo caso-control test negativo(31). Los recientes resultados de Gran Bretaña respecto a efectividad de Pfizer/BioNTech respecto a la variante Delta son alentadores, dado que la misma tiene gran capacidad de transmisión siendo la predominante actualmente en ese país, encontrándose además muy difundida actualmente en todo el mundo(42).

Seguridad Las vacunas han demostrado, en su aplicación a decenas de millones de personas que han sido incluidas en las diversas investigaciones, que las mismas son seguras. Si bien se ha comprobado la aparición de efectos adversos, los mismos han sido leves en más del 90% de los casos, consistiendo las mismas en reacciones locales y sistémicas transitorias. Las cifras de eventos adversos reportadas entre trabajadores de la salud son un poco más elevadas,

Gramon Bago Symbicort

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Vacunas en el mundo real probablemente por un mejor acceso al cuidado sanitario, lo que deja planteada la duda de que tal vez pueda existir un subregistro de los eventos adversos ocurridos entre la población general. La incidencia de trombosis venosa cerebral y de tromboembolia venosa, motivo de gran preocupación, se ha visto que son más bajas que las que ocurren en la población general(25) y en quienes padecen covid-19(26,27). La incidencia de miocarditis recientemente reportada, debe ser puesta en el contexto de la enfermedad que se evita, pues mientras que la misma afectó a 4,5(39) y a 8,2(40) de cada 1.000.000 de adolescentes y soldados vacunados respectivamente, lo hizo en una proporción de 3.100 cada 1.000.000 atletas de alta competencia cuando desarrollaron covid-19 sintomática(45). La incidencia de anafilaxia con las nuevas vacunas de ARNm, una de las preocupaciones previas dado que se trata de una nueva modalidad de vacuna, ha sido baja y no se ha reportado ninguna caso de muerte vinculada a ella entre unos 16.000.000 de vacuna-

dos(26,27). La ocurrencia de anafilaxia después de recibir las vacunas covid-19 durante el período analizado ha sido de 4,5 casos por millón de dosis administradas, algo mayor que con la vacuna inactivada contra la influenza (1,4 por millón), la vacuna antineumocócica de polisacáridos (2,5 por millón) pero inferior a la de la vacuna contra el herpes zóster de virus vivos atenuados (9,6 por millón)(27). La incidencia de eventos adversos en embarazadas vacunadas ha sido similar a la incidencia de los mismos eventos en investigaciones previas en embarazadas, por lo que todos los datos indican que las vacunas son razonablemente seguras durante el embarazo.

Conclusión El año 2020 cerró con la información de que tres vacunas habían demostrado, en investigaciones Fase III apropiadas, ser eficaces y seguras para comenzar a ser utilizadas en la vacunación masiva contra el SARS-CoV-2.

Bibliografía 1. Sandoya E. COVID-19: la evidencia actual y la que aún falta.Tendencias en Medicina. Noviembre 2020; Año XXIX No 57:00-00. 2. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021 Jan 9;397(10269):99-111. 3. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615. 4. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 2021;384:403-416. 5. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vectorbased heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021; (published online Feb 2.). 6. El Pais de Madrid. 11 de agosto de 2020. Rusia aprueba su vacuna contra el coronavirus entre el escepticismo general y sin completar los ensayos. https://elpais.com/sociedad/2020-08-11/rusiaaprueba-la-vacuna-contra-el-coronavirus- de-laque-habian-alertado-los-expertos.html. 7. Bucci E, Berkhof J, Gillibert A et al. Data discrepancies and substandard reporting of interim data of Sputnik V phase 3 trial. Lancet. Published: May 12, 2021 8. Sadoff J. et al., Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid- 19. N. Eng. J. Med., 10.1056/NEJMoa2101544 (2021). 9. Chodick G,Tene L, PatalonT et al.The effectiveness of the first dose of bnt162b2 vaccine in reducing SARSCoV-2 infection 13-24 days after immunization:

real-world evidence. medRxiv preprint doi: https:// doi.org/10.1101/2021.01.27.21250612; this version posted January 29, 2021. 10. Dagan N., Barda N., Kepten E. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med. 384:1412-1423. 11. Amit S, Regev-Yochay G, Afek A, Kreiss Y, Leshem E. Early rate reductions of SARS- CoV-2 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. Lancet 2021;397:875-7.l. 12. Rinott E, Youngster I, Lewis Y. Reduction in COVID-19 Patients Requiring Mechanical Ventilation Following Implementation of a National COVID-19 Vaccination Program –Israel, December 2020– February 2021. MMWR / March 5, 2021 / Vol. 70 / No. 9. 13. Benenson S., Oster Y., Cohen M.J., Nir-Paz R. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine effectiveness among health care workers. N Engl J Med. 2021: 384:1775-1777. 14. Leshem E,Wilder-Smith A. COVID-19 vaccine impact in Israel and a way out of the pandemic. Lancet 2021; 397: 1783–1785. 15. Angel Y, Spitzer A, Henig O et al. Association Between Vaccination With BNT162b2 and Incidence of Symptomatic and Asymptomatic SARS-CoV-2 Infections Among Health Care Workers. JAMA 2021 May 6. doi: 10.1001/jama.2021.7152. Online ahead of print. 16. Public Health England. 22 February 2021 PHE monitoring of the early impact and effectiveness of COVID-19 vaccination in England. https://assets. publishing.service.gov.uk/government/uploads/ system/uploads/attachment_ data/file/968977/ COVID19_vaccine_effectiveness_surveillance_ report_February_2021.pdf.

17. Shrotri M, Krutikov M, Palmer T et al. Vaccine effectiveness of the first dose of ChAdOx1 nCoV19 and BNT162b2 against SARSCoV-2 infection in residents of Long-Term Care Facilities (VIVALDI study). medRxiv preprint doi: https://doi.org/10. 1101/2021.03.26.21254391; this version posted March 26, 2021. 18. Weekes M, Jones N, Rivett L. Singledose BNT162b2 vaccine protects against asymptomatic SARS-CoV-2 infection. https:// d197for5662m48.cloudfront.net/documents/ publicationstatus/58516/preprint_pdf/5 7fc48596954cc34c20b579f8aca0383.pdf. 19. Emary K.R.W., Golubchick T., Aley P.K., Ariani C.V., Angus B.J., Bibi S., Blane B., Bonsall D., Cicconi P., Charlton S., Clutterbuck E., Collins A., Cox T., Darton T. Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (B.1.1.7) SSRN. 2021 doi: 10.2139/ssrn.3779160. 20. Hall V, Foulkes S, Saei A. COVID-19 vaccine coverage in health-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection (SIREN): a prospective, multicentre, cohort study. Lancet. 2021 doi: 10.1016/S01406736(21)00790-X. published online April 23. 21. Vasileiou E, Simpson CR, Shi T. Interim findings from first-dose mass COVID-19 vaccination roll-out and COVID-19 hospital admissions in Scotland: a national prospective cohort study. Lancet. 2021 doi: 10.1016/S0140-6736(21)00677-2. published online April 23. 22. Krammer F, Srivastava K, Alshammary H et al. Antibody Responses in Seropositive Persons after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. N Engl J Med 2021; 384:1372-1374.

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Sandoya E Nunca antes se había dispuesto de una vacuna en un plazo tan breve como en este caso, lo que se pudo conseguir por el esfuerzo mancomunado como pocas veces se ha visto de investigadores, financiadores y gobiernos, junto a la amplia participación de voluntarios (más de 100.000 en los tres ensayos clínicos hasta entonces publicados)(2-4). La información proveniente de lo ocurrido luego que la vacunación se ha generalizado. Unas 3.200.000.000 de dosis administradas a julio de 2021)(b), es decir mediante la investigación de Fase IV, permite conocer qué sucede respecto a la efectividad de las vacunas en el mundo real, así como los datos de su seguridad al ser aplicada en forma extensiva. En relación a la vacuna CoronaVac no se dispone aún de datos de investigaciones de Fase IV publicados en revistas arbitradas (tampoco los hay de Fase III).

En los escasos meses transcurridos desde la aparición del SARS-CoV-2 hemos asistido al desarrollo de numerosas vacunas, varias de las cuales completaron el proceso de investigación y han sido aprobadas para su empleo tras demostrar ser eficaces y seguras. La intensa vacunación con las mismas, particularmente elevada en algunos países con resultados muy alentadores, al menos con algunas vacunas, permite avizorar una salida para la pandemia en la medida que se consiga la inmunidad colectiva de las poblaciones. Dado que este virus ha demostrado ser altamente trasmisible, y que sus nuevas variantes lo serían aun más, se hace imprescindible que la inmunización colectiva sea de alcance global, pues de otra manera no se podrá contener este flagelo que tanto daño ha causado a la salud, la economía y la calidad de vida de las personas.

(b) https://coronavirus.jhu.edu/map.html

Aprobado para publicación: 10/07/21

Bibliografía 23. Keehner J, Horton L, Pfeffer M et al. SARS-CoV-2 Infection after Vaccination in Health Care Workers in California. N Engl J Med 2021; 384:1774-1775 24. Blumenthal KG, Robinson LB, Camargo CA, Jr, et al. Acute allergic reactions to mrna COVID-19 vaccines. JAMA 2021 3 5(15):1562-15652t. 25. Shimabukuro, T. &amp; Nair, N. Allergic reactions including anaphylaxis after receipt of the first dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine. J. Am. Med. Assoc.325, 780–781 (2020). 26. Gee J,, Marque o; Su J et al. First Month of COVID-19 Vaccine Safety Monitoring –United States, December 14, 2020– January 13, 2021. Weekly / February 26, 2021 / 70(8);283–288. 27. CDC. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Shimabukuro T. COVID-19 vaccine safety update. Task Force Vaccine Safety Team. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/ downloads/slides-2021-02/28-03-01/05- covidShimabukuro.pdf. 28. Østergaard S.D., Schmidt M., Horváth-Puhó E., Thomsen R.W., Sørensen H.T. Thromboembolism and the Oxford–AstraZeneca COVID-19 vaccine: Side-effect or coincidence? Lancet. 2021;397:1441– 1443. 29. Ministerio de Salud. Chile. Resultados del Estudio Efectividad de la vacuna inactivada CoronaVac contra SARS-Cov-2 en Chile. Presentada viá streaming el 26 de abril. Disponible en: https:// www.youtube.com/watch?v=OuMWJEvaPwM. 30. de Faria E, Guedes A, Oliveira M et al. Performance of vaccination with CoronaVac in a cohort of healthcare workers (HCW) - preliminary report. medRxiv preprint doi: https://doi.org /10.1101/2021.04.12.21255308; this version posted April 15, 2021 https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2021.04.12.21255308v1.full.pdf.

31. Victora C, Castro M, Gurzenda S. Estimating the early impact of immunization against COVID-19 on deaths among elderly people in Brazil: analyses of secondary data on vaccine coverage and mortality. Posted April 30, 2021. https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2021.04.27.21256187v1. 32. Hitchings M, Ranzani T, Scaramuzzini M et al. Effectiveness of CoronaVac in the setting of high SARS-CoV-2 P.1 variant transmission in Brazil: A test-negative case-control study. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.07.2125508 1; this versión posted May 1, 2021. 33. Taquet M, Husain M, Geddes JR. Cerebral venous thrombosis and portal vein thrombosis: a retrospective cohort study of 537,913 COVID-19 cases. Preprint. https://osf.io/a9jdq/. 34. Abu-Raddad L, Chemaitelly H, Butt A, National Study Group for COVID-19Vaccination. Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. N Engl J Med 2021 May 5. doi: 10.1056/NEJMc2104974. Online ahead of print. 35 Istituto Superiore di Sanità. Disponible en: https:// www.epicentro.iss.it/vaccini/covid-19-reportvalutazione-vaccinazione. Accedido el 23 de mayo de 2021. 36 COVID-19 Vaccine Breakthrough Infections Reported to CDC –United States, January 1– April 30, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:792-793. 37 Gupta K, O´Brien W, Bellino P et al. Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers After a Single Dose of mRNA-1273 Vaccine. JAMA Netw Open. 2021;4(6):e2116416. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2021.16416.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 25-33

38 See I, Su JR, Lale A et al. US Case Reports of Cerebral Venous Sinus Thrombosis With Thrombocytopenia After Ad26.COV2.S Vaccination, March 2 to April 21, 2021. JAMA 2021;325(24):2448-2456. 39 Marshall M, Ferguson ID, Lewis P et al. Symptomatic Acute Myocarditis in Seven Adolescents Following Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination. Pediatrics June 2021, e2021052478; DOI: https://doi. org/10.1542/peds.2021-052478. 40 Montgomery R, Ryan M, Engler R et al. JAMA Cardiol. Published online June 29, 2021. doi:10.1001/ jamacardio.2021.2833. 41 Ministerio de Salud de Chile. Las vacunas Sinovac y Pfizer-BioNTech muestran en Chile un 90% y 98% de efectividad para prevenir el ingreso a UCI respectivamente. Disponible en : https://www. minsal.cl/las-vacunas-sinovac-y-pfizer-biontechmuestran-en-chile-un-90-y-98-de-efectividadpara-prevenir-el-ingreso-a-uci-respectivamente/ Accedido el 30/06/2021. 42 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the B.1.617.2 variant. medRxiv preprint doi: https:// doi.org/10.1101/2021.05.22.21257658. 43 Alfonso A, Alegretti M. 44 Pottegård A, Lund L, Karlstad Ø et al. Arterial events, venous thromboembolism, thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: population based cohort study. BMJ 2021;373:n1114. 45 Daniels CJ, Rajpal S, Greenshields JT et al. Prevalence of Clinical and Subclinical Myocarditis in Competitive Athletes With Recent SARS-CoV-2 Infection. Results From the BigTen COVID-19 Cardiac Registry. JAMA Cardiol. Published online May 27, 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.2065.

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Pandemia COVID-19

Síndrome post-COVID-19

– COVID prolongado y secuelas – Ernesto Cairoli, Dr, PhD Unidad post-COVID-19, Centro Asistencial del Sindicato Médico del Uruguay (CASMU) y Unidad de seguimiento post-COVID-19, Cooperativa Regional de Asistencia Médica Integral (CRAMI). Unidad de Enfermedades Autoinmunes, Centro Asistencial del Sindicato Médico del Uruguay (CASMU) y Hospital Evangélico. Investigador Asociado, Laboratorio de Inmunorregulación e Inflamación, Instituto Pasteur, Montevideo, Uruguay. Resumen. El síndrome post-COVID-19 abarca una

entidad multisistémica, compleja, fluctuante en su expresión clínica, que surge a continuación de la fase aguda de la COVID-19, ya sea de forma inmediata o en ocasiones, luego de un período de aparente recuperación. Representa un continuo de manifestaciones luego de superada la fase aguda de la enfermedad. En su etiopatogenia pueden estar involucradas una respuesta inmune contrarregulatoria prolongada, mimetismo molecular de los anticuerpos que generan una reacción cruzada con antígenos tisulares normales desencadenando una enfermedad inmunomediada - autoinmune y la persistencia del SARS-CoV-2 a forma de infección latente o crónica. Si bien no existe tratamiento específico para el síndrome post-COVID-19, es necesario un adecuado tratamiento sintomático y de rehabilitación física, diseñado a medida y acorde a la repercusión de cada paciente, por parte de un equipo asistencial multidisciplinario.

Abstract. The post-COVID-19 syndrome encompasses a multisystemic, fluctuating and complex entity in its clinical expression, which arises after the acute phase of COVID-19, either immediately or occasionally, after a period of apparent Recovery. It represents a continuum of manifestations after the acute phase of the disease has passed. In its etiopathogenesis, a prolonged counterregulatory immune response may be involved, so as molecular mimicry of antibodies that generate a cross reaction with normal tissue antigens triggering an immune-mediated-autoimmune disease and the persistence of SARS-CoV-2 as a latent or chronic infection. Although there is no specific treatment for postCOVID-19 syndrome, adequate symptomatic and physical rehabilitation treatment is necessary, tailored according to the impact of each patient, by a multidisciplinary healthcare team.

Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, síndrome post-COVID-19, Long-COVID, COVID persistente. Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, post-COVID-19 syndrome, Long-COVID, persistent COVID.

Síndromes post-virales: el capítulo del SARS-CoV-2 El virus del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2), es el agente etiológico de la enfermedad por coronavirus-19 (coronavirus disease-19, COVID-19), virus caracterizado en enero de 2020 y responsable de una amplia gama de manifestaciones clínicas, que van desde formas asintomáticas a casos sintomáticos leves, moderados, graves y críticos. E-mail: ernesto.cairoli@gmail.com

Su nombre tiene implícito la palabra “agudo” relacionándolo con el rápido desarrollo de síntomas y la corta evolución del cuadro clínico. Sin embargo, en el escaso tiempo desde que el virus es conocido, se observó que los síntomas relacionados con la infección pueden persistir semanas o meses una vez superada la fase aguda de la infección. Existen otros agentes infecciosos que luego de un cuadro agudo, provocan cuadros clínicos específicos, ya sea relacionados con la agresión directa, las repercusiones estructurales que provocaron en la fase aguda, o con procesos inmunomediados sostenidos en el tiempo, todos ellos incidiendo en proporción

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Síndrome post-COVID-19 variable, desarrollando un cuadro clínico característico que da origen a una entidad posinfecciosa. Ejemplos de esto son infecciones bacterianas que producen fiebre reumática (estreptococo grupo A), enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi), artritis reactiva (antes denominada síndrome de Reiter) (Chlamidya) o infecciones virales agudas productoras de síntomas sistémicos crónicos tales como el Parvovirus B19 o el Chikungunya. Ejemplos más cercanos al SARS-CoV-2, son los efectos a largo plazo de otros coronavirus humanos, con manifestaciones tales como astenia, adinamia, mialgias y alteraciones psiquiátricas y neurocognitivas, que persisten meses o años luego del síndrome respiratorio de Oriente Medio (Middle East respiratory syndrome, MERS) y síndrome respiratorio agudo severo coronavirus (severe acute respiratroy syndrome coronavirus, SARS-CoV). Tal como comienza a demostrarse, el SARS-CoV-2 no escapa a este tipo de repercusiones y una vez superada la fase aguda de la infección, mantiene el “recuerdo” de su presencia con un cuadro clínico diverso, tanto en heterogeneidad como en intensidad.

Síndrome post-COVID-19 Lo reciente de esta infección y los síntomas y signos que le siguen a continuación, han llevado a una significativa heterogeneidad, tanto en su denominación, plazos temporales para su definición, así como en la caracterización de manifestaciones clínicas que son incluidas en los diferentes trabajos que abordan el tema. Es por tanto muy probable, que las denominaciones referidas en este manuscrito, puedan cambiar con las sucesivas investigaciones y artículos publicados a futuro. El término para su correcta denominación no es menor, ya que implica dificultades al momento de realizar una búsqueda bibliográfica y agrega mucha dispersión a las manifestaciones clínicas que son incluidas dentro del mismo. Las primeras guías publicadas datan del 18 de diciembre de 2020, denominadas “Guía rápida COVID-19: manejo de los efectos a largo plazo de la COVID-19” a cargo del NICE (National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido (www.nice.org.uk/ guidance/ng188). En ellas se proponen las siguientes definiciones: • COVID-19 agudo (acute COVID-19): signos y síntomas de la COVID-19 por hasta 4 semanas. • COVID-19 sintomático en curso (ongoing symptomatic COVID-19): signos y síntomas de la COVID-19 desde 4 semanas hasta 12 semanas. • Síndrome post-COVID-19 (post-COVID-19 syndrome): signos y síntomas que se desarrollan durante o después de la infección, consistentes con la COVID-19, que continúan por más de 12 semanas y no son explicables por un diagnóstico 36

alternativo. Se presentan usualmente como un grupo de síntomas, a menudo con superposición, los cuales pueden ser fluctuantes y cambiantes en el tiempo y pueden afectar cualquier sistema corporal. El síndrome post-COVID-19 se puede considerar antes de las 12 semanas, mientras que también se evalúa la posibilidad de una enfermedad subyacente alternativa. • COVID prolongado: este término se usa comúnmente para describir signos y síntomas que continúan luego de la fase aguda de la COVID-19. El término “Long-COVID” incluye los términos de COVID-19 subagudo (desde 4 a 12 semanas) y síndrome post-COVID-19 (12 semanas en adelante). Estas guías del NICE marcarían diferencias en terminología y concepto con otras organizaciones científicas, sanitarias y grupos de pacientes en torno a las manifestaciones clínicas luego de la COVID-19(1,2).

Condiciones post-COVID-19 Poco tiempo después, tanto la Organización Mundial de la Salud (WHO - OMS) como los Center for Disease Control and Prevention de Estados Unidos de Norte América (EUA), acuñaron el término de condiciones post-COVID-19 (Post-COVID Conditions), para hacer referencia a las manifestaciones clínicas relacionadas con la COVID que persistían luego de 4 semanas de iniciada la COVID-19.

COVID persistente Más recientemente, diferentes organizaciones cuestionaron el término post-COVID-19, ya que el término “post” hace alusión a un evento pasado, a una enfermedad superada, planteando que las manifestaciones clínicas persisten y dan cuenta de hechos biológicos (inmunomediados, fibróticos, trombóticos) relacionados o desencadenados por el SARS-CoV-2. Muchas sociedades científicas, así como las organizaciones de pacientes reunidas entorno a las manifestaciones ocurridas luego de la COVID-19 aguda, promueven el uso del término Long-COVID y a su denominación en castellano como COVID persistente, por lo que ambos términos pueden usarse indistintamente(1,3-5).

Síndrome de COVID posagudo La contribución más reciente a la fecha (junio de 2021), la realizó el grupo colaborativo multidisciplinario para el monitoreo científico de la COVID-19, organizado por el Colegio Médico de Barcelona(4). El mismo, aboga en favor del uso del término “síndrome de COVID post-agudo” (PACS, por sus siglas en inglés, Post-Acute COVID Syndrome), cuando los síntomas persisten más

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Cairoli E allá de 4 semanas, describiéndolo como una entidad que incluye dos subgrupos: • COVID-prolongado: persistencia de síntomas (presentes o no al inicio de la infección) después de 4 semanas de infección, con curso permanente, recurrente/remitente o de mejoría progresiva.Cualquiera de las formas clínicas de COVID-19 (asintomática, leve, moderada, grave o crítica) pueden desarrollar un COVID-prolongado, donde existen síntomas debilitantes a pesar de no objetivar daño orgánico. Dentro del COVID-prolongado, se distinguen tres fenotipos clínicos: a) permanente (incambiados en la evolución), b) remisión/recaída (fluctuante, episódico, con períodos sintomáticos y asintomáticos), c) progresivo con lenta mejoría(4). • Secuelas: daños irreversibles a los tejidos después de 12 semanas, que pueden desencadenar distintos grados de disfunción permanente y la correspondiente sintomatología. Los pacientes hospitalizados con formas moderadas, graves o críticas tienen mayor riesgo de desarrollar secuelas. Dentro de las secuelas, se distinguen distintos “escenarios clínicos”: a) síndrome post-COVID severo/síndrome posunidad de cuidados intensivos (pacientes hospitalizados con daño orgánico grave resultado de la respuesta inflamatoria sistémica y pacientes con síndrome posunidad de cuidados intensivos), b) secuelas que surgen de complicaciones trombóticas o hemorrágicas (enfermedad tromboembólica venosa, infarto de miocardio, stroke), c) secuelas por patologías inmunomediadas en la fase aguda (síndrome de Guillain-Barré, encefalitis, mielitis, trombocitopenia inmune, enfermedades autoinmunes sistémicas). Incluyen como cuarta variante de secuelas, al síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) (descrito más adelante) como una de las complicaciones generadora de secuelas, especialmente si se diagnostica o trata tardíamente(4). En todos los casos, se considera como inicio (día cero), el día de aparición del primer síntoma o signo relacionado con la COVID-19 y no al día en que se realiza el test informado como positivo (salvo en aquellos casos considerados COVID asintomáticos donde se considera el inicio temporal desde el momento que el test para COVID es positivo). Otro aspecto en discusión en torno al síndrome postCOVID, es la diferenciación entre manifestaciones que deben ser consideradas como “post-COVID” o “LongCOVID” o “COVID prolongado”. Para esto, es necesario identificar los aspectos patogénicos específicos de la entidad para poder asignar roles a lo que se debe considerar “secuela de la COVID” y la expresión clínica

de lo que corre por cuenta del post-COVID propiamente dicho. Actualmente se encuentra en estudio esta diferenciación o caracterización clínica y comienza a utilizarse el término secuelas post-agudas de la COVID (o PASC por su denominación en inglés, post-acute sequelae COVID). Como se describirá más adelante, las manifestaciones clínicas ocurridas luego de la fase aguda de la COVID, se desarrollan sobre la encrucijada de caminos patogénicos interdependientes: inflamación, fibrosis y trombosis. A la fecha, los diferentes estudios clínicos han incluido formando parte del síndrome post-COVID, manifestaciones tales como eventos oclusivos vasculares (cardíacos, cerebrales, pulmonares), fibrosis parenquimatosa (pulmonar, cardíaca) y manifestaciones generales atribuibles a inflamación sistémica (alteración cognitiva, artritis, mialgias, fiebre), sin hacer distinción de si se trata de secuelas o signos de la existencia de una enfermedad activa(4-7). En la definición de síndrome post-COVID-19, no está explicitado el diagnóstico confirmatorio por RT-PCR o test antigénico para detectar la presencia de SARSCoV-2. Esto obedece a la situación coyuntural, donde en base al cuadro clínico y el marco epidemiológico se hizo el diagnostico de COVID-19 solo con estas dos variables, sin la confirmación etiológica respectiva, dada ausencia o imposibilidad de acceder a estudios de biología molecular o antigénicos directos. En estos casos, frente al diagnóstico de síndrome postCOVID-19, es de orden confirmar la exposición a la infección mediante estudios serológicos con detección de anticuerpos específicos contra SARS-CoV-2(2,5). A lo largo de este trabajo, se usarán de forma indistinta los términos síndrome-post-COVID-19 y Long-COVID, teniendo en cuenta todas las debilidades de las designaciones actuales, la falta de acuerdo y consenso en torno al tema, ya que se trata de un concepto en investigación y actual desarrollo.

Factores de riesgo para Síndrome post-COVID-19 Cualquiera de las formas de la COVID-19 puede evolucionar al desarrollo de un síndrome post-COVID. Existen perfiles de mayor riesgo que en general recaen sobre pacientes con historia de hospitalización por COVID-19 grave, ingreso en unidad de cuidados intensivos y daño pulmonar severo, como principales factores de riesgo y a la vez mejor caracterizados. No obstante, aquellos que cursaron una COVID-19 leve o moderada también tienen riesgo de evolucionar a un síndrome post-COVID-19. Se estima que el 10% - 20% de los infectados por SARS-CoV-2 presentarán un síndrome post-COVID. Cabe notar, que las cifras son variables ya que de-

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Síndrome post-COVID-19 penden de la definición clínica y los intervalos de tiempo considerados para incluirlos como post-COVID o Long-COVID. Una cohorte en EUA, encontró sobre 1250 pacientes dados de alta, la presencia de LongCOVID en 32,6% de los pacientes a 60 días del alta (junto a una mortalidad de 6,7% y reingreso de 15%). Una cohorte italiana de 143 pacientes, encontró a 60 días, la presencia de síndrome post-COVID en el 87,4% de los casos. En la cohorte (prospectiva) de Wuhan en China, sobre 1733 pacientes evaluados a 6 meses, el 76% de los pacientes presentaba al menos un síntoma de síndrome post-COVID-19, donde la debilidad y la fatiga estaba presente en el 63%, los trastornos en el sueño en 26% y la ansiedad y depresión en 23% de los casos(7,8). Puede que tanto la intensidad como la cantidad de los síntomas y signos ocurridos durante la fase aguda de la COVID-19 tengan incidencia en el desarrollo del síndrome post-COVID-19. Uno de los estudios más significativos al respecto, analizó los atributos y factores predictores para Long-COVID. En el mismo se estudiaron 4188 pacientes, de los cuales 558 (13,3%) presentaban manifestaciones luego de 4 semanas, 189 (4,5%) luego de 8 semanas y 95 (2,3%) persistían con manifestaciones luego de 12 semanas. En ellos se encontró, que la presencia de más de 5 síntomas la primera semana de infección, incrementaba 4 veces el riesgo de padecer Long-COVID (3,95 OR, 3,10 – 5,04 CI) a 28 días de iniciados los síntomas, aplicando tanto a mujeres como hombres en todos los rangos de edad. Los 5 síntomas experimentados la primera semana de la infección aguda de la COVID-19 que tuvieron mayor valor predictivo fueron: • fatiga (2,83 OR, 2,09-3,83 CI), • cefalea (2,62 OR, 2,04-3,37 CI), • disnea (2,36 OR, 1,91-2,91 CI), • disfonía (2,33 OR, 1,88-2,90 CI) y • mialgias (2,22 OR, 1,80-2,73 CI).

En los mayores de 70 años, la anosmia (poco frecuente en ese grupo etario) fue el síntoma más fuertemente predictivo para Long-COVID (7,35 OR, 1,58-34,22 CI). La misma metodología analítica se realizó sobre 2412 pacientes que cursaron la COVID-19 cuyos estudios de RT-PCR fueron negativos, confirmando el antecedente de la infección mediante detección de anticuerpos contra COVID-19 por ELISA, donde también la presencia de más de 5 síntomas en la primera semana de la enfermedad fue el más fuerte predictor para desarrollar Long-COVID (4,60 OR, 3,28-6,46 CI)(9). La evidencia disponible sostiene que pueden considerarse factores de riesgo para el desarrollo de síndrome post-COVID las siguientes características: sexo femenino, añoso (no se especifica la edad considerada dado lo heterogéneo de las series incluidas), mayor gravedad de la COVID-19 aguda (hospitalización), más de 5 síntomas en la primera semana, niveles elevados de proteína C reactiva, D-Dímeros o linfopenia. Se consideran también factores de riesgo, aunque con menor evidencia científica al respecto, la presencia de mayor número de comorbilidades, enfermedad psiquiátrica, mayor de 65 años, utilización de oxígeno en la fase aguda y niveles elevados de pro-calcitonina y troponinas(7,8,10). El diagnóstico de COVID-19 en su forma asintomática, tampoco escapa a la posibilidad de desarrollar un síndrome post-COVID-19. Un estudio prospectivo, encontró que 18 hombres de 50 años o menos (media de 41 años), presentaron un accidente cerebrovascular isquémico a 55 días (media de tiempo) de haber sido diagnosticados de COVID-19 en su forma asintomática, diagnóstico confirmado posteriormente por serología para SARS-CoV-2. La mayoría de los casos no presentaba factores de riesgo cardiovascular, por lo que se enfatiza el rol trombótico de la COVID-19 más allá de la fase aguda de la infección, como manifestación clínica de síndrome post-COVID(11).

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Cairoli E

Hipótesis patogénicas del Síndrome post-COVID-19 Durante la fase aguda de la COVID-19, sobre el 7° u 8° día comienza a expresarse clínicamente una respuesta inflamatoria excesiva. Dicha respuesta depende del inóculo viral, la presencia/ausencia de comorbilidades y el estado de inmunocompetencia del paciente. Esta respuesta inflamatoria excesiva se caracteriza por la liberación de citoquinas inflamatorias tales como interleuquina 1, 6, 17, quimiocinas inflamatorias y factor de necrosis tumoral (entre otras) denominadas en su conjunto “tormenta de citoquinas” (en inglés “cytokine storm”). Esta fuerte liberación de citoquinas, forma parte del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) que se instala en la COVID-19, la cual al mismo tiempo comienza a activar la respuesta inmune contrarregulatoria de ese estado de hiperactivación, denominado síndrome de respuesta anti-inflamatoria compensatoria (compensatory antiinflammatory response syndrome, CARS), el cual cumple el objetivo de “contrabalancear” la activación inmunitaria y generar la inmunosupresión necesaria para frenar la inflamación disparada por SARS-CoV-2. Desde el punto de vista de la respuesta inmunitaria, el CARS es la imagen especular o contracara del SIRS. De no existir este freno impuesto por la contrarregulación del CARS y mantenerse el SIRS y con él la tormenta de citoquinas, se activarían procesos que llevarían a un estado proinflamatorio, teniendo como resultado la injuria pulmonar, distrés respiratorio, coagulopatía, hipotensión, hipoperfusión y falla orgánica (disfunción orgánica múltiple, DOM). Por otro lado, de persistir y mantenerse en el tiempo la CARS, las citoquinas antiinflamatorias que lo representan, llevarían a una inmunosupresión crónica, en un estado denominado síndrome catabólico con inflamación e inmunosupresión persistente (persistent inflammation immunosupression and catabolism syndrome, PICS). De alguna manera, las muertes tempranas en la COVID-19 estarían relacionadas con la “tormenta de citoquinas” y las muertes tardías estarían relacionadas con la fase antiinflamatoria y el mayor riesgo de infecciones secundarias a inmunodepresión(6,7). Las hipótesis que intentan explicar el síndrome postCOVID-19, plantean: • La persistencia a largo plazo de la respuesta inmune contrarregulatoria, donde se plantea que la respuesta celular linfocitaria tenga un rol relevante. • La presencia de anticuerpos contra la COVID-19, los que por mimetismo molecular generan una reacción cruzada, identificando varios antígenos tisulares normales, estando esta hipótesis en la base del desencadenamiento de una enfermedad inmunomediada - autoinmune.

• La persistencia del SARS-CoV-2 a forma de infección latente o crónica, teniendo como principal reservorio la mucosa digestiva, hipótesis que se apoya en el hallazgo de restos virales en materias fecales de algunos pacientes con Long-COVID(5-7).

Síndrome post-COVID-19 y autoinmunidad La posibilidad de desarrollar o desencadenar una enfermedad autoinmune durante o después de la COVID-19, se plantea sobre la base de dos eventos inmunopatológicos principales: • el estado de hiperestimulación inmunológica presente y • la presencia de mimetismo molecular, con reactividad cruzada entre anticuerpos dirigidos contra SARS-CoV-2 y los antígenos tisulares normales. En niños y adolescentes, se ha descrito una entidad relacionada con la infección por SARS-CoV-2, denominada síndrome inflamatorio multisistémico en niños (multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C). El MIS-C se caracteriza por la presencia de un cuadro multisistémico, con compromiso cardíaco, renal, respiratorio, hematológico, gastrointestinal, cutáneo o neurológico, junto a marcadores inflamatorios elevados (velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, ferritina, D-Dímeros, entre otros) sin otra etiología demostrable, asociada a la infección por SARS-CoV-2 (de forma concomitante o reciente), con test confirmatorios positivos o noción de exposición a un contacto COVID-19, dentro de las 4 semanas previas al inicio de los síntomas del MIS-C. En los casos que fueron COVID-19 sintomáticos, la media de tiempo entre el inicio de la COVID-19 y el inicio del MIS-C fue de 25 días. Las manifestaciones del MIS-C lo hacen clínicamente similar a la vasculitis de Kawasaki, al punto de denominarlo “enfermedad Kawasaki like” dada la presencia de fiebre, inyección conjuntival, alteraciones mucosas, brote cutáneo y alteraciones cardíacas, recibiendo un plan terapéutico similar, en base a glucocorticoides y (en muchos casos) inmunoglobulinas intravenosas. Actualmente, es discutido si el MIS-C debe ser considerado o no como parte del síndrome post-COVID. No obstante, es un buen ejemplo de cómo en forma alejada, la COVID-19 puede, mediante un estado de hiperestimulación inflamatoria prolongada, con activación de vías inmunológicas innatas y adquiridas, desarrollar un cuadro clínico comparable al de una enfermedad autoinmune sistémica, en este caso, una vasculitis sistémica(12). En el curso o inmediatamente después de la COVID-19 se han descrito la aparición de enfermedades autoinmunes, así como la presencia de autoanticuerpos.

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Síndrome post-COVID-19 El estado de hiperestimulación inmunológica, con fenómenos inflamatorios y contrarregulatorios de esa inflamación, sobre una base hereditaria favorable, serían factores importantes para que la COVID-19 se comporte como un “disparador” de una enfermedad autoinmune(6,7,13,14). Las enfermedades autoinmunes desarrolladas durante o a continuación de la COVID-19 son: • síndrome antifosfolipídico, • síndrome de Guillain-Barré, • mononeuritis craneal, • enfermedad de Graves Basedow, • enfermedad de Kawasaki, • anemia hemolítica autoinmune, • trombocitopenia inmune y • lupus eritematoso sistémico, entre otras. Por otra parte, se ha demostrado el fenómeno de mimetismo molecular, donde los linfocitos T específicos que reconocen un antígeno infeccioso (en este caso viral) son capaces de reaccionar contra un antígeno propio (autoantígeno normal), activando una respuesta dirigida contra ambos antígenos (mecanismo denominado reactividad cruzada). Tanto la proteína Spike (proteína S) de la superficie viral, como la nucleoproteína del SARS-CoV-2, inducen anticuerpos con reactividad cruzada contra antígenos constitucionales o normales. Los anticuerpos contra la proteína S tienen reacción cruzada con intensa avidez y afinidad frente a la transglutaminasa, antígenos nucleares, antígenos nucleares extraíbles, proteína básica de la mielina, antígenos mitocondriales, alfa-miosina y peroxidasa tiroidea. Los anticuerpos dirigidos contra la nucleoproteína del SARS-CoV-2 reaccionan con elevada avidez contra antígenos mitocondriales, transglutaminasa, antígenos nucleares, peroxidasa tiroidea, actina y proteína básica de la mielina(13,14). La sumatoria de mimetismo molecular, estado de hiperestimulación inmune y probablemente una incrementada susceptibilidad genética, son las condiciones donde la COVID-19 podría condicionar el desarrollo de una enfermedad autoinmune.

Manifestaciones clínicas del Síndrome post-COVID-19 El término “síndrome post-COVID-19” es un “término paraguas” que abarca una entidad multisistémica, compleja, oscilante-fluctuante en su expresión clínica, que surge a continuación de la fase aguda de la COVID-19, ya sea de forma inmediata o en ocasiones, luego de un período de aparente recuperación. Representa un continuo de manifestaciones luego de superada la fase aguda de la enfermedad(10,15,16). En el adulto, las manifestaciones del síndrome postCOVID-19, se observan a nivel de múltiples órganos y 40

sistemas. Antes de atribuir la clínica al síndrome postCOVID-19, si la sospecha clínica lo requiere, deben ser descartadas otras entidades que puedan explicar los signos y síntomas presentes. Una revisión sistemática (que incluyó 25 estudios, totalizando 5440 casos), encontró que la frecuencia de Long-COVID reportada era del 4,7% al 80%. Dentro de las manifestaciones clínicas, la más prevalente fue el dolor torácico en hasta el 89%, seguida de fatiga 65%, disnea 61%, tos productiva 59%, alteración cognitiva y de la memoria 57%, artralgias 54,7%, trastorno del sueño 53% y mialgias en hasta el 50% de los casos(10). Las manifestaciones clínicas se dan a nivel de: • Síntomas generales: fatiga, astenia, adinamia, fiebre, sudoración. • Neurocognitivo: falta de concentración, pérdida de memoria, lentitud o embotamiento del pensamiento (descrito habitualmente como “niebla mental” o en inglés “brain fog”) y delirium, éste último especialmente en ancianos. • Psiquiátrico: alteración del sueño, ansiedad, depresión, trastorno de estrés postraumático. • Neurológico: cefalea, parestesias, temblor, mareos, vértigo postural. • Respiratorio: dolor torácico, tos, disnea, desaturación al esfuerzo, intolerancia al ejercicio físico. • Cardiovascular: palpitaciones, opresión torácica, hipotensión, taquicardia de reposo, síndrome de taquicardia ortostática postural. • Hematológico: linfopenia, eventos trombóticos. • Osteomuscular: artritis, rigidez, mialgias, debilidad. • Digestivo: náuseas, diarrea, dolor abdominal, anorexia (ésta última especialmente en ancianos). • Boca, oídos, nariz, garganta: xerostomía, anosmia, disgeusia, acúfenos, otalgia, disminución de agudez auditiva, odinofagia, dificultad para tragar, afonía – disfonía. • Ocular: conjuntivitis – ojo rojo, fotofobia, xeroftalmia, dolor ocular, diplopía. • Endócrino-metabólicas: hiperglicemia, diabetes, alteraciones en la función tiroidea o glándulas suprarrenales. • Cutáneo: caída de cabello, rash cutáneo, urticaria, máculas/pápulas, prurito. • Renal: deterioro de la función renal(10,15,16). En la valoración clínica, la medida de la saturación de oxígeno con oximetría de pulso en reposo y luego (si tolera) con un test de ejercicio breve apropiado (test de los 40 pasos en el llano, o test de 1 minuto “sit-to-stand”) en pacientes con disnea, permite detectar desaturación al esfuerzo y obliga a profundizar en los estudios respiratorios. Frente a la presencia de disnea, además de la injuria pulmonar que la explique, es importante tener presente que la presencia de D-Dímeros normales no excluye la posibilidad de una embolia pul-

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Cairoli E monar, pudiendo también tener una disnea de origen cardiogénico. En pacientes con persistencia de dolor torácico, considerar la posibilidad de una miocarditis así como la existencia de una angina por patología microvascular. La taquicardia de reposo persistente, no solo es manifestación de insuficiencia respiratoria o insuficiencia cardíaca, sino que puede ser la manifestación de una disfunción autonómica como puede observarse en el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS)(2,15,16). En casos donde exista artritis, artralgias, edema articular, considere la existencia de una artritis reactiva o el inicio de una enfermedad autoinmune sistémica y evalúe profundizar en la solicitud de estudios acorde al planteo diagnóstico(15,16).

Diagnóstico diferencial del síndrome post-COVID-19 Los pacientes con síndrome post-COVID-19 no están exentos de ser precedidos por patologías subyacentes o de poder cursar de forma concomitante con otras entidades clínicamente superponibles. Al momento de considerar las manifestaciones clínicas es de vital importancia conocer si previamente a la infección, el paciente no refería síntomas que ahora se hicieron más notorios. Por otra parte, en los casos que requirieron ingreso a cuidados intensivos, pueden a su egreso, presentar manifestaciones clínicas tales como las

descritas en el síndrome post unidades de cuidados intensivos. A su vez, parte de la sintomatología puede ser coincidente o superponible a las que se describen en personas con diagnóstico de síndrome de fatiga crónica (o encefalomielitis miálgica).

Tratamiento multidisciplinario del Síndrome post-COVID-19 No existe tratamiento específico para el síndrome post-COVID-19, siendo necesario primero esclarecer su patogenia para poder identificar tratamientos específicos. Por tanto, el tratamiento será sintomático y de rehabilitación física, diseñado a la medida (acorde a la repercusión) de cada paciente(8,17). Es importante remarcar la necesidad de contar con un equipo asistencial multidisciplinario, así como con un sistema de referencia contra-referencia eficaz. En la asistencia será importante coordinar acciones con medicina general, medicina familiar y comunitaria, medicina interna, psiquiatría, medicina física y de rehabilitación (fisiatra y fisioterapeuta) y nutricionista como ejes del abordaje inicial. Una vez conocidas las secuelas de la COVID-19, la interconsulta con diferentes especialidades será fundamental para completar el equipo multidisciplinario en la asistencia.

Aprobado para publicación: 23/06/21

Bibliografía 1. Cairoli E. ¿De qué hablamos cuando hablamos de “post-COVID-19”? Rev Clin Esp 2021; https://www. revclinesp.es/es-ahead-of-print, Article in press july 6, 2021. 2. NICE National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. Published: 18 december 2020. www.nice.org.uk/guidance/ ng188, consultado el 5 de junio de 2021. 3. Expanding our understanding of post-COVID-19 condition: report of a WHO webinar - 9 February 2021. En: https://www.who.int/publications/i/ item/9789240025035. Consultado el 5 de junio de 2021. 4. Lledó G, Sellares J, Brotons C, Sans M, Díez J, Blanco J, et al. Post-Acute COVID Syndrome (PACS): Definition, Impact and Management. Multidisciplinary Collaborative Group for the Scientific Monitoring of COVID-19. ISGlobal, CoMB. 2021. Accessible at http://hdl.handle.net/2445/178471. 5. Guía clínica para la atención al paciente long COVID/ COVID persistente. Sociedad española de médicos generales y de familia (SEMG); LongCovidACTS (autonomous communities together Spain). Pag 1 - 115. Versión 1.0; 01/ 05 / 2021. 6. Oronsky B, Larson C, Hammond TC, Oronsky A, Kesari S, Lybeck M, et al. A review of persistent post-COVID

Syndrome (PPCS). Clinical Rev Allergy Immunol doi. org/10.1007/s12016-021-08848-3. 7. Yong SJ. Long COVID or post-COVD-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infectious diseases 2021. Doi.org/10.1080 /23744235.2021.1924397. 8. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, Stevens JS, et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nature Medicine 2021; 27: 601-615. Doi. org/10.1038/s41591-021-01283-z. 9. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med 2021; 27: 626 - 631. 10. Cabrera Martimbianco AL, Pacheco RL, Bagattini AM, Riera R. Frequency, signs and symptoms, and criteria adopted for long COVID: a systematic review. Int J Clin Pract 2021 May 11:e14357. Doi:10.1111/ ijcp.14357. 11. Tu TM, Hao Seet YH, Koh JS, Tham CH, Chiew JC, De Leon JA, et al. Acute ischemic stroke during the convaslecent phase pf asymptomatic COVID-2019 infection in men. JAMA Network Open. 2021; 4(4):e217498.doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.7498. 12. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MN, Son MBF, et al. Multisystem inflam-

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 35-41

matory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med 2020; 383: 334-346. 13. Dotan A, Muller S, Kanduc D, David P, Halpert G, Shoenfeld Y. The SARS-CoV-2 as an instrumental trigger of autoimmunity. Autoimm Rev 2021; 20: 102792.doi; 10.1016/j.autrev.2021.102792. 14. Vojdani A, Kharrazian D. Potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases. Clin Immunol 2020;2017:108480. doi: 10.1016/j.clim.2020.108480. 15. Nurek M, Rayner C, Freyer A, Taylor S, Järte L, MacDermott N, et al. Recommendations for the recognition, diagnosis, and management of patients with post-COVID-19 conditions (“long covid”): A Delphi study. Lancet (pre-print) Mayo 2021. 16. Al-Aly Z, Xie Y, Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19. Nature (accelerated article preview) Doi.org/10.1038/ s41586-021-03553-9. 17. Greenhalgh T, Knight M, A´Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute covid-19 in primary care. British Medical Journal 2020; 370: m3026 doi:10.1136/bmj.m3026.

GSK Zolben

Cibeles Keytruda

Pandemia COVID-19

COVID-19 y cáncer en Uruguay – tamizaje y tratamientos durante la pandemia – Dr. Robinson Rodríguez Oncólogo Médico. Director del Instituto Nacional del Cáncer (INCA). Presidente de la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer Consultante Institucional de Oncología de la D.N.S.FF.AA. Ex Prof. Adjunto de Oncología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Resumen. En el marco de la estrategia de control

de la pandemia por COVID-19 declarada en marzo de 2020, la disminución de la movilidad fue fundamental. Ello determinó a nivel de los servicios de salud la disminución de las consultas presenciales y la incorporación de la telemedicina. Se consideró prioritario mantener el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con cáncer, continuando igualmente, aunque con dificultades, la realización de estudios de tamizaje para el diagnóstico oportuno de cáncer de mama, cuello de útero y colorrectal. En este artículo presentamos una revisión del encare adoptado por Uruguay en el tratamiento del cáncer y los estudios de tamizaje, así como la estrategia para mantener y recuperar la realización de dichos estudios preventivos.

straAbstract. Within the COVID-19 pandemic control stra

tegy declared in March 2020, the decrease in mobility was fundamental. This determined at the health services level the decrease in face-to-face consultations and the incorporation of telemedicine. It was considered a priority to maintain the diagnosis and treatment of cancer patients, also continuing although with difficulties, to carry out screening studies for the timely diagnosis of breast, cervical and colorectal cancer. In this article we present a review of the approach adopted by Uruguay in cancer treatment and screening studies, as well as the strategy to maintain and recover the performance of these preventive studies.

Palabras clave: pandemia COVID-19, SARS-coV-2, cáncer, diagnóstico, tratamiento, screening. Keywords: COVID-19 pandemic, SARS-coV-2, cancer, diagnosis, treatment, screening.

Introducción La pandemia COVID-19 (síndrome agudo respiratorio por coronavirus 2 –SARS-CoV-2–), declarada el 11 de marzo de 2020, especialmente en su etapa inicial, trajo múltiples consecuencias en relación al control y tratamiento de enfermedades crónicas no trasmisibles, no siendo ajeno el cáncer. El cuadro evolutivo de los pacientes con síndrome agudo respiratorio por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), puede ir desde poco sintomáticos, no requiriendo internación la mayoría, hasta cuadros graves con internación hospitalaria y falla fundamentalmente a nivel respiratorio, requiriendo internación en áreas de cuidados intensivos(1). Rápidamente se identificaron diferentes factores de riesgo para una peor morbilidad y mortalidad, destaE-mail: rodriguezlemesrobinson@gmail.com

cándose, edad avanzada, género masculino, comorbilidades como la hipertensión arterial, enfermedad pulmonar crónica, diabetes y cáncer(1,2,3). El cáncer es una enfermedad heterogénea, la situación y riesgo puede ser muy diferente según se trate de un tumor sólido o de una neoplasia hematológica. Además, depende del estadio de la enfermedad tumoral, subtipo tumoral, situación clínica, enfermedad activa o no, tratamiento pretendidamente curativo o paliativo y otras comorbilidades, entre otros aspectos(4). Dependiendo de los países y del estado de situación de la pandemia, se adoptaron diferentes conductas en cuanto a las consultas, estudios de tamizaje y tratamientos oncológicos. Diferentes sociedades científicas en el mundo, desarrollaron guías de manejo del paciente con cáncer, destacándose las de la Sociedad Americana de Onco-

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COVID-19 y cáncer en Uruguay logía (ASCO) y Sociedad Europea de Oncología (ESMO), por el alcance que tienen(5,6). En varios países, servicios enteros e incluso hospitales, debieron abandonar sus actividades habituales y convertirse en centros asistenciales para pacientes COVID-19 y sus complicaciones. En Uruguay solo 2 hospitales públicos se convirtieron en centros COVID durante los años 2020 y 2021, respectivamente. En Uruguay, luego del 13 de marzo de 2020 en que se confirmaron los primeros casos de COVID -19, las medidas que se adoptaron para disminuir el riesgo de contagio, incluyeron la disminución de las consultas presenciales en general y de diversos estudios. En lo que hace a los pacientes con cáncer, no se suspendieron las consultas presenciales, ni los tratamientos oncológicos, adoptándose como parte de los controles, la consulta a distancia, dependiendo del estadio de tratamiento del cáncer, así como de las diferentes instituciones de salud. Aquellos pacientes que consultaron por sintomatología y/o signología que sugería la posibilidad de presentar un cáncer, fueron estudiados y tratados.

Diagnóstico y controles En cuanto a la confirmación de eventuales nuevos tumores y su tratamiento, no se dejó de dar continuidad a la asistencia, confirmando los diagnósticos de malignidad y adoptando los tratamientos que correspondieran. Fue fundamental el manejo de los mismos en el marco de un Comité de Tumores o de órgano, por ejemplo Unidad de Mama, a efectos de la mejor estrategia terapéutica, con un encare multi e interdisciplinario. En cuanto a las consultas, se adoptó con fuerza la modalidad a distancia, especialmente de aquellos pacientes que estaban en control o con tratamientos que no requerían la consulta presencial como puede ser pacientes portadoras de cáncer de mama en tratamiento adyuvante con manipulación hormonal, donde las consultas pueden hacerse cada 6 meses, no requiriendo estudios frecuentes, u hombres portadores de cáncer de próstata en tratamiento con medicación por vía oral.

Radioterapia

Tratamiento Quimioterapia e inmunoterapia Pacientes en tratamiento con quimioterapia y tratamientos biológicos se continuaron asistiendo en los “Hospitales de Día” de las instituciones de salud e incluso aquellos bajo tratamiento con quimioterapia u otros 46

productos por vía oral, realizándose los exámenes de sangre fuera del hospital y confirmando tratamiento con oncólogo tratante en una consulta a distancia. En aquellos pacientes con diagnóstico reciente de cáncer, se adaptaron los tratamientos a la situación clínica, a la pandemia y eventualmente cundo fue posible evitar la quimioterapia (QT) se realizó, siempre que se contara con una alternativa terapéutica como ser manipulación hormonal o la realización de quimioterapia por vía oral, disminuyendo de esta manera la internación o el uso del Hospital de Día. Analizados los resultados de tratamientos de quimioterapia y monoclonales en dos Hospitales de Día de Oncología Públicos no hubo mayores diferencias en el número de pacientes y tratamientos realizados en el año 2020, comparados con los años 2018 y 2019.En el Hospital de Día del Instituto Nacional del Cáncer (INCA) en los años 2018, 2019 y 2020, se realizaron 2.993, 3.453 y 3.285 tratamientos de quimioterapia (QT) + biológicos, lo que traduce un 10% más en el año 2020 comparado al año 2018 y 5% menos comparados el año 2019 con el año 2020. Dado que desde mediados del año 2019 se dejaron de indicar en el Hospital de Día los tratamientos de QT por vía oral y pasaron a ser prescriptos y controlados en el ámbito de la consulta ambulatoria en policlínica, puede haber una reducción de los tratamientos de QT por este motivo. En el Hospital de Día de Oncología del Hospital Militar, donde también se realizan tratamientos de otras especialidades, en el año 2018 se realizaron 1.346 tratamientos de quimioterapia intravenosa, 343 monoclonales, 651 subcutáneos (S/C) y 49 intramusculares (I/M). En el año 2019 se hicieron 1.290 tratamientos de QT intravenosa, 303 de monoclonales, 698 de subcutáneos y 97 de intramusculares. En el año 2020 se realizaron 1.713 tratamientos de quimioterapia intravenosa, 524 tratamientos de monoclonales, 714 de tratamientos subcutáneos y 125 intramusculares. Comparados los años 2019 y el año 2020, se realizó un 33% más de QT, 70% más de monoclonales, 2% más de S/C, 29% más de I/M. Los tratamientos de radioterapia (RT), que en general son ambulatorios, donde el paciente permanece poco tiempo en cada sesión, no más de 10-15 minutos, se mantuvieron. En el INCA en los años 2019 y 2020 se trataron aproximadamente 500 pacientes en ambos años.

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Pandemia COVID-19

Rodríguez R A pacientes del Hospital Militar, durante los años 2018, 2019 y 2020, se realizaron 166, 155 y 165 tratamientos, respectivamente, lo que marca una estabilidad. En algunos tumores donde es posible (el hipofraccionamiento) con resultados similares, menor número de sesiones de RT con mayor dosis, fue realizado.

Controles imagenológicos y de sangre En cuanto a estudios de control, en especial imagenológicos, de no ser necesarios para evaluar respuesta a un tratamiento en curso, fueron postergados cuando ello era posible. Los exámenes de sangre fueron realizados fundamentalmente para evaluación previa al tratamiento, durante el mismo o había motivos clínicos para su determinación.

Procedimientos de tamizaje Existen algunos tumores sólidos que se benefician del tamizaje, que consiste en la utilización de un test, un marcador, o un estudio invasivo o no, que permite diagnosticar en forma precoz un cáncer o incluso en una etapa previa al desarrollo de un cáncer invasor. Existen 3 tumores donde está demostrado el beneficio del tamizaje: • cáncer de mama con mamografía, • cáncer de cuello de útero con Papanicolaou, • cáncer colorrectal con test de sangre oculta y fibrocolonoscopía. Cada uno de ellos con edad de comienzo, repetición y finalización. La Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer (CHLCC), desde su puesta en funcionamiento en el año 1991, ha desarrollado varios programas orientados al diagnóstico oportuno de diferentes tipos de cáncer, destacando mamografía y cáncer de mama, Papanicolaou y carcinoma de cuello de útero, test

de sangre oculta en heces y fibrocolonoscopía para cáncer colorrectal. En diferentes países se comunicó una reducción significativa de los estudios de tamizaje, que llegó en algunas situaciones hasta una reducción del 90% de los estudios de tamizaje. En Uruguay, disminuyó la realización de estos estudios en usuarios asintomáticos luego del 13 de marzo de 2020, abarcando también abril y mayo. En junio de 2020 con una situación de pandemia controlada, se comenzaron a realizar nuevamente dichos estudios y se continúan en el momento de este reporte, lográndose al final del año 2020, buenos resultados de estudios de tamizaje.

Cáncer de mama y mamografía Existe una alta concientización de la población, de los servicios de salud públicos y privados, así como una Guía del Ministerio de Salud Pública, que recomienda en las mujeres de riesgo medio entre 50 y 69 años de edad, una mamografía cada 2 años. La CHLCC tiene el llamado “Nodo” de mama que físicamente está en el Instituto Nacional del Cáncer (INCA) y donde a través de la RIDI (Red de diagnóstico por imágenes), se informan a distancia, mamografías realizadas en diferentes centros públicos de ASSE en diferentes lugares del país, a saber: Cerro, Canelones, Ciudad de la Costa, Durazno, Flores, Florida, Mercedes, Rocha, Salto, Tacuarembó, con lo cual se evita el traslado de las pacientes al INCA, salvo que sea necesario completar con otros estudios como ecografías mamarias y biopsias que no puedan realizarse en su lugar de origen, efectuándose en estos casos en el INCA, donde se puede completar totalmente el diagnóstico, así como el tratamiento del cáncer de ser requerido. En la tabla 1, se comparan los estudios realizados en los años 2018, 2019 y 2020 en el Nodo del INCA.

Laboratorio Matias Gonzalez Hidrabucal

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Roche Tecentriq

Pandemia COVID-19

Rodríguez R Como se observa en la misma, en el año 2018, 2019 y 2020, se realizaron 5.621, 8.187 y 6.412 mamografías, respectivamente. Comparados los años 2018 y 2020, se realizaron 14% más en el año 2020. Comparados los años 2019 y 2020, existe un descenso del 20%. Analizadas las mamografías realizadas en el Servicio de Imagenología del INCA en los años 2018, 2019 y 2020, se realizaron 3.461, 3.759 y 2.115, respectivamente. Entre los años 2018 y 2020 hay un descenso del 39% y entre los años 2019 y 2020, hay un descenso del 44%. Los reportes hechos por diferentes instituciones privadas a la CHLCC, en los años 2018, 2019 y 2020, son de 79.732, 81.367 y 47.844 mamografías, respectivamente, significando un descenso del 40%. El Hospital Central de las FF.AA. con una cobertura de aproximadamente 140.000 usuarios, en el año 2019 se realizaron 5.307 mamografías, mientras que en el año 2020 se realizaron 4.346, es decir 18% menos.

Cáncer de cuello de útero y Papanicolaou (PAP) El control ginecológico y los estudios de Papanicolaou son estudios idóneos para el diagnóstico oportuno del carcinoma de cuello de útero. Este test permite identificar a una mujer portadora de una lesión intraepitelial precursora del cáncer. Cuando este test es negativo se puede asegurar a la usuaria que no va a desarrollar una enfermedad precancerosa por un período de tiempo identificado. De acuerdo a los datos de la CHLCC, en los años 2018, 2019 y 2020, se realizaron 226.360, 200.569 y 130.721, respectivamente, en el sector privado. En el sector público en los mismos años, se realizaron 73.060, 78.961 y 50.528, respectivamente. Comparados en el sector privado los años 2019 y 2020, se realizaron 35% menos de PAP, mientras que

Tabla Nº 1. Evolución de estudios Mamografías CHLCC/INCA INCA Inst. Privadas H.C.FF.AA. Papanicolaou Sector Privado Sector Público CHLCC/INCA H.C.FF.AA. A. Patológica INCA H.C.FF.AA.

2018 2019 2020 5.621 8.187 6.412 3.461 3.759 2.115 79.732 81.367 47.844 SD 5.307 4.346 2018 2019 2020 226.360 200.569 130.721 73.060 78.961 50.528 10.684 13.527 10.637 SD 4.536 3.137 2018 2019 2020 1.265 1.610 1.560 SD 8.350 6.036

Dif. -20% -44% -40% -18% Dif. -35% -36% -21% -30% Dif. -3% -28%

en el sector público, comparados ambos años, se realizaron 36% menos (ver tabla 1). Analizados los PAP informados en el Centro de Citología de la CHLCC/INCA, correspondientes a diferentes hospitales de ASSE, en los años 2018, 2019 y 2020, se informaron 10.684, 13.527 y 10.637, respectivamente, no encontrándose diferencias entre los años 2018 y 2020, pero si un descenso del 21% entre los años 2019 y 2020. En el H.C.FF.AA. analizados los años 2019 y 2020, se procesaron 4.536 y 3.137 PAP, respectivamente, resultando en un descenso del 30%. La cobertura nacional de PAP en el trienio 2016-2019 fue del 57% y en el trienio 2017- 2020 del 55.6%, es decir de 1.4% menos. Considerando las características biológicas del cáncer de cuello uterino, que requiere de muchos años para llegar a una etapa invasora, consideramos que se está en condiciones de mantener el control de esta patología tumoral, que de acuerdo a los datos de incidencia de la CHLCC del período 2012-2016, fue de un

Genia

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COVID-19 y cáncer en Uruguay promedio de 314 nuevos casos de carcinoma invasor por año, falleciendo 140 mujeres por esta causa.

Test de sangre oculta y cáncer colorrectal Diferentes organizaciones extranjeras y nacionales recomiendan en personas sanas con riesgo estándar un test de sangre oculta en heces a partir de los 50 años de edad para la detección temprana de cáncer colorrectal, que de ser positivo debe seguirse de un estudio endoscópico, es decir tamizaje en dos tiempos. Las Guías del MSP 2018, recomiendan realizarlo entre los 50 y 74 años, mientras que en algunos países es a partir de los 45 años, e incluso antes en Japón. De acuerdo a los datos de la CHLCC, en los años 2018, 2019 y 2020, se reportaron del sector privado, 35.371, 37.512 y 28.111 test de sangre oculta, respectivamente, que comparados los años 2019 y 2020, significa una reducción del 25% (ver tabla 2). Tabla Nº 2. Test sangre oculta en heces TEST SANGRE 2018 OCULTA HECES

2019

2020

Sector Privado 35.371 37.512 28.111

Observaciones 25% Menos

En el INCA, en los años 2019 y 2020 se realizaron 364 y 247 FCC, respectivamente, 32% menos. En cuanto a biopsias en el marco de las mismas FCC, se realizaron, 236 y 220 biopsias, respectivamente, 7% menos (ver tabla 3). Tabla Nº 3. Consulta Digestiva y FCC Fibrocolonoscopía Biopsias

2019 364 236

2020 247 220

Observaciones 32% menos 7% menos

Estudios de anatomía patológica Los estudios de anatomía patológica resultan fundamentales para la confirmación de un cáncer. La mayoría de las veces es suficiente con la morfología, pero en otras es necesario realizar técnicas especiales de inmunohistoquímica para la confirmación del tipo de cáncer, fundamentalmente cuando se trata de una metástasis de un tumor primario de origen desconocido. En otras situaciones como el cáncer de mama, cáncer de pulmón, gliomas, linfomas, entre otros, es mandatorio realizar tales estudios complementarios para sellar el diagnóstico y otras veces como pronóstico y predictores de respuesta al tratamiento. 50

En el Servicio de Anatomía Patológica del INCA, centro de referencia en oncología, se reciben piezas patológicas para revisión, consultas o completar el diagnóstico. En los años 2018, 2019 y 2020, se analizaron 1.265, 1610 y 1.560 muestras, respectivamente, resultando 23% más, comparado 2020 con 2018 y 3% menos comparados los años 2020 con el 2019, diferencias no significativas (ver tabla 1). En el H.C.FF.AA. en los años 2019 se realizaron 8.350 procedimientos, mientras que en el año 2020, se realizaron 6.036 procedimientos, es decir 28% menos. Discriminados por procedimientos más frecuentes, en el año 2019, se procesaron 1.808 biopsias, 1.632 piezas quirúrgicas, 137 consultas intraoperatorias y 128 biopsias CORE/láminas, mientras que en el año 2020, fueron 1.265 biopsias, 1.365 piezas quirúrgicas, 133 consultas intraoperatorias y 99 biopsias CORE/láminas. Comparados estos resultados entre los años 2019 y 2020, hubo 30% menos biopsias, 14% menos piezas quirúrgicas, 23% menos biopsias CORE/Láminas, no habiendo diferencias en las consultas intraoperatorias.

Discusión Durante el año 2020, asistimos a la pandemia por COVID-19, afectando al Uruguay a partir del 13 de marzo, manteniéndose en el momento actual, pero en plena etapa de vacunación contra el COVID-19, considerando fundamental en el control de la misma, además de las medidas de cuidados. Al contrario de otros países, donde muchos servicios y hasta hospitales enteros, tuvieron que volcar todo su capital humano y material al tratamiento de los pacientes con Covid-19, Uruguay mantuvo tanto en el sector privado, como en el público, el funcionamiento de los servicios habituales. A comienzo del año 2021, la primera pandemia del siglo XXI, producida por el SARS-CoV-2 había producido más de 3 millones de muertes en el mundo(7). El cáncer tiene una alta incidencia en el Uruguay, con un comportamiento similar a los países desarrollados. Representa la segunda causa de muerte luego de las enfermedades cardiovasculares excepto para algunos tumores como el cáncer de cuello de útero, tercer tumor en incidencia y quinto en mortalidad, comportamiento similar a los países en vías de desarrollo,. En el curso de la pandemia no se dejó de estudiar a los pacientes con eventual diagnóstico de cáncer y se dio continuidad a los tratamientos oncológicos(8). Diferentes sociedades profesionales médicas y otras organizaciones voluntarias en el mundo, recomenda-

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Bayer Nexavar - Stivarga

COVID-19 y cáncer en Uruguay ron suspender los estudios de tamizaje de diferentes cánceres(9,10). Basados en estas recomendaciones entre otras, se ha estimado que podrían en un futuro cercano, aumentar la incidencia, estadios avanzados y muertes por cáncer, así como de otras patologías, no relacionadas al Covid-19(11). Algunos países reportaron descenso en el diagnóstico de cáncer, así como de envío de pacientes a tamizaje, de entre 70 a 90%(12-14). En Uruguay hubo una reducción inicial en el estudio de usuarios en lo que hace a estudios preventivos o de tamizaje, pero con una alta recuperación a partir de junio de 2020, continuándose en el momento actual. El diagnóstico y control de la pandemia por Covid-19, luego del 13 de marzo de 2020, pasó a ser un objetivo mayor, pero se consideró también prioritario mantener el tratamiento de los pacientes con cáncer conocido, así como avanzar en el diagnóstico de nuevos cánceres, permitiendo para estas situaciones la consulta presencial. La consulta no presencial fue una modalidad muy frecuente, fundamentalmente para pacientes con cánceres en etapa de observación o de adyuvancia con medicamentos que no requieren estudios en forma frecuente. Los tratamientos con quimioterapia se adaptaron a la situación clínica de los pacientes, tratamiento potencialmente curativo o paliativo onco-específico, pudiendo sustituir tratamientos de quimioterapia, por manipulación hormonal ante resultados similares, quimioterapia por vía oral en lugar de quimioterapia intravenosa, cuando los resultados eran similares, en especial para tratamientos paliativos, o mejor calidad de vida, disminuyendo de esta manera, la concurrencia al hospital y al Hospital de Día, en particular. En cuanto a los estudios de tamizaje para diagnóstico precoz de diferentes cánceres, fue variable, dependiendo muchas veces de las instituciones, de los usuarios, así como de los estudios en cuestión, pero no debemos perder de vista en cuanto a la frecuencia con que se hacen habitualmente, que no es anual. De acuerdo a las recomendaciones del MSP, la mamografía para una mujer de riesgo medio para el desarrollo de cáncer de mama, debe realizarse entre los 50 y los 69 años, una mamografía cada 2 años, observándose de acuerdo a nuestros resultados, una disminución entre el 18% y el 40%. En cuanto a los estudios de PAP para la prevención del cáncer de cuello de útero, se debe considerar que actualmente el análisis debe ser por trienio, dado que con un PAP normal, lo recomendado en Uruguay, es 52

su repetición cada 3 años, y en este sentido observamos que la reducción en cobertura de PAP en el Uruguay en el último trienio que abarcó el año 2020, se redujo en un 1.4%, comparado al trienio previo. En Uruguay los estudios de tamizaje para diagnóstico temprano de cáncer colorrectal, son en dos tiempos, uno de búsqueda de sangre oculta en materia fecal y en segundo lugar la FCC para aquellos resultados positivos, habiéndose comunicado una reducción en un 25% de los test de sangre oculta. De acuerdo a la conducta adoptada en nuestro país durante la pandemia, donde se priorizó el diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer, estimamos que la incidencia de cánceres no diagnosticados, debería estar muy por debajo de la reportada por otros países. La CHLCC cuenta con el Registro Nacional de Cáncer de base poblacional (RNCBP), que permite conocer la incidencia y mortalidad por cáncer, de utilidad para la toma de decisiones en salud por parte del MSP y además para los informes a nivel internacional. Los RNCBP suelen reportar cifras con cierto retraso al año calendario, cosa que ocurre en los mejores registros del mundo. Las cifras más recientes cerradas en el Registro Nacional de Cáncer (RNC-CHLCC) corresponden al quinquenio 2013-2017, idéntico período es el que informa el servicio de Vigilancia Epidemiológica de Estados Unidos (SEER). Una cantidad importante de casos son capturados en años siguientes al correspondiente al diagnóstico y además un pequeño componente se completa con las cifras de mortalidad de aquellos casos no captados. El RNC se nutre de los datos aportados por los “buscadores de datos” que concurren a las instituciones de salud, habiendo estado muy limitada esta tarea, fundamentalmente en marzo, abril y mayo, e incluso en los meses siguientes, por las restricciones de movilidad y las normativas de las instituciones, con lo cual los datos analizados hasta el momento marcan una reducción del 23% durante el año 2020, debiéndose tomar con cautela.

Recomendaciones Diferentes organizaciones internacionales, han hecho recomendaciones, en cuanto a las estrategias luego de la pandemia, en la realización de los estudios de tamizaje(15-17). De acuerdo al encare durante la pandemia en el Uruguay, en el manejo del paciente con cáncer, así como de los estudios de tamizaje, que fue diferente y no se abandonaron la realización de los mismos, se estima que si bien se deberán tomar determinadas

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Pandemia COVID-19

Rodríguez R medidas, deberían ser propias de nuestro país, del análisis y recomendaciones por parte de la autoridad regulatoria, sociedades científicas y de las diferentes instituciones de salud, adaptándose a la epidemiología del cáncer, capital humano y material para la realización de los estudios.

continuidad y control del cáncer de cuello uterino, que viene precedido de enfermedad no invasora y en general de lenta evolución.

Mamografía

En Uruguay los estudios de tamizaje se realizan en dos tiempos, test de sangre oculta en materia fecal (PSI) y fibrocolonoscopía (FCC) en aquellos que resultan positivos. Consideramos aquí las mayores dificultades para la realización de las FCC por el capital humano y disponibilidad de equipamiento para tales estudios, debiéndose adoptar una estrategia de gestión de las FCC, considerando fundamental la consulta preventiva por médico especializado, para seleccionar los pacientes que deben ir directamente a una FCC o estudios de PSI entre los 50 y 74 años. Recomendamos test de sangre oculta cuantitativo y de acuerdo al valor absoluto del mismo, priorizar la FCC en aquellos con valores absolutos altos, más relacionados a un carcinoma y crear una lista de espera para realizar la FCC a los 3-6 meses, en aquellos con valores más bajos, relacionados a patología benigna, de ser necesario.

Si bien en Uruguay hay un registro importante de mujeres con cáncer entre los 40 y los 49 años, e incluso de menor edad, en esta etapa se deben seguir las recomendaciones de la Guía del MSP, priorizando a las usuarias de 50 a 69 años que no se hayan realizado una mamografía en los últimos dos años. La realización fuera de este rango etario, queda a criterio del médico de cabecera y de las posibilidades de las instituciones.

Papanicolaou Las recomendaciones actuales del MSP, es la consulta ginecológica y realización de PAP entre los 21 y 69 años de edad, que cuando es normal, se puede realizar cada 3 años. De acuerdo a lo analizado previamente, hubo una disminución de la cobertura del PAP en el Uruguay, del 1.4%, comparado el trienio que abarcó el año 2020, con el trienio anterior, por lo cual consideramos que no deberían haber mayores problemas para la

Pérdida de sangre oculta en materia fecal y fibrocolonoscopía

Aprobado para publicación: 31/05/21

Bibliografía 1. WHO. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease (COVID-19). Feb 28, 2020. https://www.who.Int/publications-detail/ report-of-thewho-china-joint-mission+on-coronavirus-disease2019-(covid-19) (accessed July 24, 2020). 2. Liang W, Guan W, Chen R, etal. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020; 21:335-337. 3. YU J, Ouyang W, Chua MLK, Xie C. SARS-CoV-2 transmission in patients with cancer at a tertiary care hospital in Wuhan, China. JAMA Oncol 2020; 6: 1108-1110. 4. Lee L, Cazier JB, Starkey T, Briggs SEW, Arnold R, Bisht V, et al. COVID-19 prevalence and mortality in patients with cancer and the effect of primary tumour subtype and patient demographics: a prospective cohort study. WWW.thelancet.com/ oncology, vol 2020; 21: 1309-1316. 5. ASCO. American Society of Clinical Oncology. Informe Especial de la American Society of Clinical Oncology.: Guía Para la Prestación de Atención Oncológica Durante la Pandemia de la COVID-19. 6. Curigliano G, Banerjee S, Cervantes S, Garassino MC, Garrido P, Girard N, etal. Managing cáncer patients furing the COVID-19 pandemic: an ESMO

multidisciplinary expert consensus. Ann of Oncol 2020; 31 (10): 1320-1335. 7. World Health Organization: WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. https://covid19. who.int/. 8. Barrios E, Garau M, Alonso R, Musetti C. V Atlas de Incidencia del Cáncer en el Uruguay. Periodo 20122016 [Internet]. Montevideo: Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer, 2020. Disponible en: https://www.comisioncancer.org.uy/Ocultas/VAtlas-de-Incidencia-del-Cancer-en-el-UruguayPeriodo-2012-2016-uc250. Citado el 08/05/2021. 9. Asccp:covid-19 Resources. ASCCP Interim Guidance for Timing and Treatment Procedures for Patients with Abnormal Cervical Screening Test. https:// Health Organization; 2020. 10. Cancer Research UK: Going into hospital during the coronavirus pandemic. https:/www.camcerresearchuk.org/about-cancer/cancer-in-general/ coronavirus/going-into-hospital. 11. Cash R, Patel V: Has COVID-19 subverted global health? Lancet 2020; 395: 1687-1688. 12. Richards M, Anderson M, Carter P et al: The impact of the COVID-19 pandemic on cancer care. Nat cancer 2020; 1: 565-567.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 00-00

13. Cancer Research UK: Cancer Research UK´s Response to the Health and Social Care Select Committee Inquiry on “Delivering Core NHS and care Services during the Pandemic and Beyond.” https:// www.cancerresearchuk.org/sites/default/files/ april2020_cruk_hsc_submission_covid_cancer_final_public.pdf. 14. Chen RC, Haynes K, Du S, Barron J, Katz AJ. Association of Cancer Screening Deficit in the United States With the COVID-19 Pandemic. JAMA Oncol. Published online April 29, 2021. Jama Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2021.0884. 15. Basu P, Alhomoud S, Taghavi K, Carvalho AL, Lucas E, Baussano I. Cancer Screening in the Coronavirus Pandemic Era: Adjusting to a New Situation. J Clin Oncol 2021; 7: 416-424. 16. Castanon A, Rebolj M, Burger EA, de Kok IMCM, Smith MA, Hanley SJB, et al. Cervical screening during the COVID-19 pandemic: optimizing recovery strategies. www.thelancet.com/public-health. Published online April 30, 2021. https://doi. org/10.1016/S2468-2667 (21)00078-5. 17. Shaukat A, Kahi CJ, Burke CA, Rabeneck L, Sauer BG, Rex DK. ACG Clinical Guidelines: Colorectal Cancer Screening 2021. Am J Gastroenterology 2021; 116: 458-479.

Encare del paciente con carcinoma basocelular

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Encare clínico-terapéutico

Encare del paciente con carcinoma basocelular Dra. Camila Otero, Dra. Sofía Nicoletti, Dra. Lídice Doufrechou, Dra. Alejandra Larre Borges Cátedra de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de la República Unidad de Lesiones Pigmentadas, Hospital de Clínicas, Montevideo, Uruguay

Resumen. El carcinoma basocelular es la neoplasia más frecuente en el ser humano. A pesar de tener un pronóstico generalmente favorable, produce una elevada morbilidad funcional y estética. Su diagnóstico se basa en la clínica y la dermatoscopía y se confirma por medio de la histopatología. El tratamiento es esencialmente quirúrgico, aunque existen múltiples opciones terapéuticas cuya selección se basa en factores tumorales y del paciente. En el presente artículo se describen criterios diagnósticos, estadificación y tratamiento para las diversas formas clínicas e histopatológicas del carcinoma basocelular.

Abstract. Basal cell carcinoma is the most common

neoplasm in humans. Despite having a generally favorable prognosis, it produces high functional and aesthetic morbidity. Its diagnosis is based on the clinic and dermoscopy and is confirmed by histopathology. Treatment is essentially surgical, although there are multiple therapeutic options whose selection is based on tumor and patient factors. This article presents diagnostic criteria, staging and treatment for the various clinical and histopathological forms of basal cell carcinoma.

Palabras clave: carcinoma basocelular, cáncer de piel no melanoma, dermatoscopía, tratamiento. Keywords: basal cell carcinoma, non-melanoma skin cancer, dermoscopy, treatment.

Introducción

Diagnóstico

El carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia maligna más frecuente en los seres humanos, siendo responsable del 75% de todos los cánceres cutáneos(1,2). Clínicamente tienden a localizarse en cara y cuello, la gran mayoría son de crecimiento lento.(3) Su comportamiento se caracteriza por ser un tumor localmente invasivo, puede ser localmente destructivo pero tiene bajo potencial metastásico(3-5). El diagnóstico es de sospecha clínica-dermatoscópica y de confirmación histopatológica. Cuando es diagnosticado precozmente es fácilmente tratable. En estadios avanzados invade tejidos profundos. Las recurrencias son muchas veces difíciles de tratar. Genera, en muchos casos, gran repercusión en la calidad de vida, morbilidad funcional y estética, mortalidad y costos para el sistema de salud.

El diagnóstico de CBC es de sospecha clínica, se apoya en la dermatoscopía y eventualmente en otros métodos no invasivos emergentes (microscopía confocal) y se confirma con el estudio histopatológico que es el gold standard. La dermatoscopía es una técnica no invasiva in vivo que permite la visualización de estructuras que no son visibles a ojo desnudo(24) y mejora la precisión diagnóstica de tumores de piel(25). Los dermatólogos y dermatólogas de nuestro medio tienen entrenamiento para poder realizarla y de esta forma lograr un diagnóstico más temprano. Actualmente, gracias a la descripción de los patrones dermatoscópicos de los CBCs menores de 5 mm se logra el diagnóstico de lesiones incipientes de tan solo 2 a 3 mm(26,27) la cual tiene un gran impacto oncológico, anatómico, funcional y estético ya que la mayoría de los CBC se localizan a nivel facial (ver casos 1 a 6).

E-mail: alarreborges@gmail.com

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Encare del paciente con carcinoma basocelular Incidencia

Clasificación

El cáncer de piel es el cáncer más prevalente en los seres humanos, distinguiéndose dos grandes grupos: • el melanoma y • el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Dentro de los CPNM los más frecuentes son el CBC y el carcinoma espinocelular (CEC)(6). El CBC es la neoplasia maligna cutánea más común y representa entre el 70% y el 80% de estos tumores. La relación con el CEC es de 4 a 5 CBC por cada CEC y de 8 a 10 por cada melanoma diagnosticado(2). Debido a que el registro de CBC en nuestro país no es obligatorio, la incidencia muchas veces está subestimada por el subregistro y el subreporte y resulta difícil obtener datos epidemiológicos exactos. Se estima que la misma es de 253,23 tumores (IC 95%: 273,01-69,45)/100.000 personas-año(4). La incidencia del CBC se incrementa anualmente un 6,8% (IC 95%: 5,3; 8,3) en hombres y un 7,9% (IC 95% 6,2; 9,7) en mujeres(7). Este incremento se puede explicar por varios factores: por un lado debido a la existencia de una mayor sensibilización de la población a través de las campañas de prevención, una mayor derivación de los pacientes por parte de los médicos no dermatólogos, como también los efectos acumulativos de la radiación ultravioleta (RUV) solar y artificial(7) por la costumbre de bronceado, aumento de las actividades deportivas y recreativas al aire libre(8), el uso de camas solares, disminución de la capa de ozono (2% en los últimos 20 años) y el aumento de la longevidad con una población envejecida(4). A pesar de la alta tasa de incidencia, las metástasis y las tasas de mortalidad ajustadas por edad se estiman en 0,0028% a 0,5% y 0,12 por 100.000, respectivamente. Sin embargo, datos publicados sugieren que el riesgo de metástasis y muerte asciende a 6,5% en tumores mayores o iguales a 2 cm(9,10). En cuanto al género, los hombres son más afectados que las mujeres (1.5 - 2:1)(4). Sin embargo, hay algunos estudios que sugieren un aumento reciente del compromiso en pacientes de sexo femenino(4). En cuanto a la edad, más de la mitad de los casos se presentan entre los 50 y los 80 años de edad y la incidencia de la enfermedad aumenta con los años. Se describe que su incidencia está aumentando en individuos menores de 40 años y representa más del 5% de los CBC diagnosticados(4).

Existen múltiples clasificaciones morfológicas que permiten diferenciar varios tipos de CBC. En cuanto a la clasificación histopatológica, las células tumorales epiteliales basales forman agrupaciones rodeadas de estroma con diferentes patrones de crecimiento. Los subtipos nodular y superficial, habitualmente tienen un crecimiento más lento y los subtipos morfeiforme, infiltrante, micronodular y basoescamoso un crecimiento agresivo e infiltrativo(28-30). En un tumor puede estar presente un único patrón histológico o una combinación de los mismo (histología mixta)(28). Por el alcance de este artículo no ahondaremos en otro tipo de clasificaciones y nos basaremos en la clasificación de CBC basada en el riesgo: bajo y alto de recidiva (ver tabla 1)(31).

Estadificación de riesgo de recurrencia Localización y tamaño Se consideran de alto riesgo los tumores localizados en la zona de la “máscara facial” (zona centro facial, periorbitaria, nariz, labios, oídos, piel pre y retroauricular), genitales, manos, pies, frente, mejillas, cuero cabelludo, cuello y zona pretibial. También se consideran de alto riesgo los tumores localizados en el tronco o extremidades mayores a 2 cm(31).

Características tumorales y del paciente El tumor se considera de alto riesgo si los bordes tumorales son mal definidos, si es un tumor recurrente, si asienta sobre una zona con antecedente de radioterapia o en un paciente inmunosuprimido. Desde el punto de vista histológico son considerados factores de riesgo la presencia de invasión perineural y de componente infiltrativo, micronodular, morfeiforme, basoescamoso, esclerosante y carcinosacromatoso en algún sector(31).

Tratamiento del carcinoma basocelular Para elegir la mejor opción terapéutica nuestro objetivo debe ser, en lo posible, la curación del CBC en el primer acto. Las recidivas tumorales son silenciosas y más destructivas localmente. En el CBC localizado el tratamiento quirúrgico es de elección. Las opciones terapéuticas se pueden clasificar, entre otras formas, en quirúrgicas y no quirúrgicas.

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OterO C, NiCOletti S, DOufreChOu l, larre BOrgeS a

Encare clínico-terapéutico

Carcinoma basocelular. Clínica y dermatoscopía

Caso 1: paciente de 37 años con lesión pigmentada marrón de tiempo de evolución desconocido, de 5,1 mm en miembro superior izquierdo (a) con brillo perlado en su superficie. A la dermatoscopía (b) se observa una lesión asimétrica en forma y estructuras, clínicamente sobreelevada con telangiectasias gruesas arborescentes y finas, glóbulos marrón-anaranjados de distintos tamaños y nidos ovoides, hojas de arce, estructuras blanco brillantes y ruedas de carro.

Caso 2: paciente de 48 años que presenta una lesión sobreelevada de 2 mm de diámetro de tiempo de evolución desconocido, eritemato-castaña en cara lateral derecha de nariz (c) de menos de un año de evolución. A la dermatoscopía (d) se observa una lesión asimétrica en forma y estructuras con telangiectasias arborescentes y glóbulos asimétricos marrón-anaranjados.

Tabla 1: Factores de riesgo de recurrencia. La presencia de un factor de riesgo es suficiente para clasificar al paciente como alto riesgo Alto riesgo Tronco y extremidades > o igual a 2cm Mejillas, frente, cuero cabelludo, cuello y zona pretibial Tronco y Localización/ tamaño “Máscara facial” (área central del rostro, párpados, cejas, zona extremidades < 2cm periorbitaria, nariz, labios, mentón, mandíbula, zona pre y retroauricular, sien) genitales, manos y pies Mal definidos Bordes tumorales Bien definidos Recurrente Primario vs. recurrente Primario (+) Inmunosupresión (-) (+) Radioterapia previa en la zona (-) Histopatología: Subtipo agresivo** Subtipo Nodular, superficial* (+) Compromiso perineural (-) Bajo riesgo

* Subtipos histológicos de bajo riesgo incluyen nodular, superficial y otros con patrón de crecimiento no agresivos como queratótico, infundibuloquístico y fibroepitelioma de Pinkus. ** Presentar en algún sitio del tumor diferenciación infiltrativa, micronodular, morfeiforme, basoescamosa, esclerosante o carcinosarcomatosa. Tabla modificada de: National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 2.2021 Basal Cell Skin Cancer(31) Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 57-64

Encare del paciente con carcinoma basocelular Carcinoma basocelular. Clínica y dermatoscopía

Caso 3: paciente de 50 años que presenta una lesión tumoral redondeada, traslúcida con brillo perlado en su superficie de 2 mm de diámetro topografiada en el borde libre del párpado inferior derecho (e) de reciente aparición. A la dermatoscopía (f) se observan telangiectasias gruesas y finas arborescentes sobre un área rosada sin estructuras.

Caso 4: paciente de 60 años derivado por su pareja por presentar una lesión eritemato-castaña redondeada (a) de 12 mm de diámetro topografiada en región sacra paramedial izquierda. A la dermatoscopía (b) se observa una lesión asimétrica en un eje con hojas de arce, telangiectasias arborescentes, áreas rosadas sin estructuras, glóbulos y erosiones.

Factores de riesgo para el desarrollo de carcinoma basocelular Varios factores de riesgo están asociados con el desarrollo de CBC. La radiación UV es el principal factor de riesgo asociado con la génesis del CBC(11). La evidencia revela que la relación entre la exposición solar y el CBC es compleja y depende del momento, el patrón y la cantidad de RUV(12,13). Se cree que el desarrollo del CBC ocurre en un período de 10 a 50 años del daño solar(4). Las quemaduras solares en la infancia y la juventud(12) así como el uso de camas solares son factores de riesgo de peso para el desarrollo de CBC(14). La coexistencia de CBC y de queratosis actínicas, como se puede observar en la exposición solar ocupacional, sugiere la participación de la exposición a la RUV de manera crónica en el desarrollo de CBC(4). El fototipo bajo, ser pelirrojo o rubio y el color de ojos claros (azules o verdes) son factores de riesgo independientes para presentar CBC(12). El tratamiento con radioterapia, especialmente a una edad temprana, también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar CBC a largo plazo(15) Otros factores de riesgo descriptos son la ingesta de arsénico (en agua, alimentos, homeopatía y medicamentos); la inmunosupresión debida a la infección por VIH o el tratamiento con agentes inmunosupresores(3). 60

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OterO C, NiCOletti S, DOufreChOu l, larre BOrgeS a

Encare clínico-terapéutico

Carcinoma basocelular. Clínica y dermatoscopía.

Caso 5: paciente de 54 años con lesión pigmentada ovalada de 8 mm de diámetro mayor (c) topografiada en hipocondrio izquierdo de tiempo de evolución desconocido. A la dermatoscopía (d) se evidencia una lesión asimétrica en forma y estructuras con telangiectasias arborescentes, áreas rosadas sin estructuras, glóbulos asimétricos marrón-anaranjados y nidos.

Caso 6: paciente de 58 años que presenta una lesión tumoral redondeada traslúcida de 3 mm en cara lateral de nariz (e) de reciente aparición. A la dermatoscopía (f) se observa una lesión con telangiectasias gruesas y finas arborescentes sobre un área rosada sin estructuras.

1. Tratamiento quirúrgico del CBC

b) Cirugía convencional

a) Cirugía Micrográfica de Mohs (CMM)

Otra opción terapéutica es la exéresis quirúrgica con la evaluación de los márgenes postoperatorios. En CBC menores de 2 cm de diámetro y bien definidos se recomienda un margen intraoperatorio de 4 mm(3134) . Como se mencionó anteriormente en los CBC de alto riesgo se recomiendan técnicas con control de márgenes intraoperatorios, en caso de optar por el empleo de la cirugía convencional, se recomienda emplear mayores márgenes intraoperatorios que en CBC de bajo riesgo(31).

La CMM permite mediante el estudio de secciones histológicas congeladas horizontales del tumor extirpado el análisis intraoperatorio del 100% de los márgenes quirúrgicos, por lo que es la técnica de elección en el tratamiento de CBC de alto riesgo(31-33). La principal limitación de la misma es el alto costo que está particularmente relacionado con la capacitación especializada de dermatólogos y cirujanos, técnicos y la creación de una instalación de histología para el corte y tinción de tejido congelado(33). La técnica es muy segura y tiene múltiples ventajas sobre cualquier otra modalidad de tratamiento. Alcanza las tasas de curaciones más altas, es mínimamente invasiva y permite ahorrar la mayor cantidad de tejido sano lo que facilita la reconstrucción(32,33).

c) Curetaje y electrodesecación Se puede emplear como una opción en CBC pequeños, en zonas de bajo riesgo y de subtipos histológicos no agresivos como nodular y superficial. No se recomienda en CBC de alto riesgo ya que es operador dependiente y presenta una alta tasa de recurrencia(35).

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Encare del paciente con carcinoma basocelular Mutaciones y cambios genéticos en el CBC La mayoría de los CBC ocurren por mutaciones esporádicas en alguno de los genes implicados, siendo las más frecuentes en los genes PTCH1 (80%) y SMO (10-20%)(18). También existen casos hereditarios, como en el síndrome de Gorlin (SG) o síndrome del nevo basocelular(19,20). Mutaciones específicas en el gen supresor tumoral p53, inducidas por los radiación ultravioleta, aparentan ser un evento común en el desarrollo de CBC y se encuentran en aproximadamente 50% de los mismos(21). Finalmente, ciertos síndromes genéticos predisponen en gran medida a las personas afectadas a padecer CBC como el albinismo(22) y el xeroderma pigmentoso(23). La vía de señalización de Hedgehog (Hh) cumple un rol clave en la patogénesis de CBC y las mutaciones en una serie de moléculas en esta vía se han implicado en el desarrollo de la enfermedad(16). En esta vía, el receptor transmembrana Patched 1 (PTCH1), en ausencia de ligando, inhibe a la proteína Smoothened (SMO), un receptor transmembrana que actúa como transductor de señal(17). Al unirse un ligando Hh a PTCH1, desaparece la represión sobre SMO, que actúa sobre la proteína mediadora Suppressor of fused homolog (SUFU) promoviendo la activación de los factores de transcripción GLI e induciendo la transcripción de genes implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis(6,17). Las alteraciones que se pueden dar en la vía son un aumento en la expresión del ligando Hh, que de forma directa aumenta la señalización o una alteración genética en las proteínas reguladoras, PTCH1 y SMO, que da lugar a receptores activados que producen también un aumento en la transducción de la señal(17).

d) Criocirugía

2. Tratamiento no quirúrgico del CBC

Se han empleado numerosas técnicas como ciclos de congelación-descongelación simples, dobles o con exéresis previa del tumor clínicamente visible(36). En todos los casos se debe considerar congelar un margen de piel sana para erradicar la extensión subclínica del tumor. Se recomienda limitar su empleo en CBC superficiales, o cuando la cirugía está contraindicada(36).

a) Imiquimod Su presentación en crema al 5% ha sido empleada en el tratamiento de CBC superficiales(37-39) y nodulares(40) de bajo riesgo. Los estudios han demostrado eficacia empleado de 5 a 7 veces a la semana por 6 semanas en CBC superficiales y 12 semanas en nodulares(37-40). Aunque la exéresis quirúrgica sigue siendo el mejor

Bibliografía 1. Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012;166(5):1069-1080. doi:10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x. 2. Mohan S V., Chang ALS. Advanced Basal Cell Carcinoma: Epidemiology and Therapeutic Innovations. Curr Dermatol Rep. 2014;3(1):40-45. doi:10.1007/ s13671-014-0069-y. 3. Tanese K. Diagnosis and management of basal cell carcinoma. Curr Treat Options Oncol. 2019;20(2). doi:10.1007/s11864-019-0610-0. 4. Chinem VP, Miot HA. Epidemiologia do carcinoma basocelular. An Bras Dermatol. 2011;86(2):292305. doi:10.1590/S0365-05962011000200013. 5. Vílchez-Márquez F, Borregón-Nofuentes P, Barchino-Ortiz L, et al. Diagnosis and Treatment of Basal Cell Carcinoma in Specialized Dermatology Units: A Clinical Practice Guideline. Actas Dermosifiliogr. 2020;111(4):291-299. doi:10.1016/j. ad.2019.07.006. 6. Darias C, Garrido J. Carcinoma basocelular. Un reto actual para el dermatólogo. Rev Médica Electrónica. 2018;40(1):172-182. http://

scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1684-18242018000100017&lng=es&nrm=iso&tlng=es. 7. Flohil SC, Seubring I, van Rossum MM, Coebergh J-WW, de Vries E, Nijsten T. Trends in Basal cell carcinoma incidence rates: a 37-year Dutch observational study. J Invest Dermatol. 2013;133(4):913918. doi:10.1038/jid.2012.431. 8. Modenese A, Farnetani F, Andreoli A, Pellacani G, Gobba F. Questionnaire-based evaluation of occupational and non-occupational solar radiation exposure in a sample of Italian patients treated for actinic keratosis and other non-melanoma skin cancers. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30 Suppl 3:21-26. doi:10.1111/jdv.13606. 9. Kim DP, Kus KJB, Ruiz E. Basal Cell Carcinoma Review. Hematol Oncol Clin North Am. 2019;33(1):13-24. doi:10.1016/j.hoc.2018.09.004. 10. Morgan FC, Ruiz ES, Karia PS, Besaw RJ, Neel VA, Schmults CD. Factors predictive of recurrence, metastasis, and death from primary basal cell carcinoma 2 cm or larger in diameter. J Am Acad Dermatol. 2020;83(3):832-838. doi:10.1016/j. jaad.2019.09.075.

11. Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin cancer. J Photochem Photobiol B Biol. 2001;63(1-3):8-18. doi:10.1016/S10111344(01)00198-1. 12. Gallagher RP. Sunlight Exposure, Pigmentary Factors, and Risk of Nonmelanocytic Skin Cancer. Arch Dermatol. 1995;131(2):157. doi:10.1001/ archderm.1995.01690140041006. 13. Kricker A, Armstrong BK, English DR, Heenan PJ. A dose‐response curve for sun exposure and basal cell carcinoma. Int J Cancer. 1995;60(4):482-488. doi:10.1002/ijc.2910600410. 14. Karagas MR, Stannard VA, Mott LA, Slattery MJ, Spencer SK, Weinstock MA. Use of tanning devices and risk of basal cell and squamous cell skin cancers. J Natl Cancer Inst. 2002;94(3):224-226. doi:10.1093/jnci/94.3.224. 15. Karagas MR, Nelson HH, Zens MS, et al. Squamous cell and basal cell carcinoma of the skin in relation to radiation therapy and potential modification of risk by sun exposure. Epidemiology. 2007;18(6):776784. doi:10.1097/EDE.0b013e3181567ebe.

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Otero C, Nicoletti S, Doufrechou L, Larre Borges A

Encare clínico-terapéutico

tratamiento para el CBC de bajo riesgo, la crema de imiquimod es una opción terapéutica útil para el CBC nodular o superficial pequeño de bajo riesgo por factores como la preferencia del paciente, el tamaño, el lugar de la lesión y la presencia múltiples lesiones(37).

presenta una opción terapéutica en pacientes con CBC primario inoperable o con persistencia de márgenes positivos luego de la cirugía. La radioterapia mostró mayor eficacia en CBCs de menor tamaño, primarios (vs. recurrentes) y de subtipo histológico nodular(48-50).

b) 5-fluoracilo

e) Vismodegib y sonidegib

El 5-fluoracilo tópico aplicado 2 veces al día por 4 semanas demostró tener similar eficacia, seguridad y resultado cosmético que el imiquimod(41).

El vismodegib es el primer inhibidor oral de molécula pequeña de su clase de la vía de señalización de Hedgehog(51). A dosis de 150 mg v/o día ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de adultos con CBC metastásico, localmente avanzado que ha recurrido después de la cirugía o que no son candidatos para la cirugía o radioterapia(52-55). Ha demostrado adicionalmente reducir significativamente la incidencia de nuevos CBCs, el tamaño de los preexistentes y por lo tanto el número de cirugías necesarias en pacientes con Síndrome de Gorlin(56). Comúnmente los pacientes presentan efectos adversos durante el tratamiento como calambres musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso, disminución del apetito, astenia, náuseas y diarrea(51,53,56). Otro inhibidor de la vía Hedgehog ha demostrado ser eficaz en pacientes con CBC localmente avanzado que ha recurrido luego de cirugía o radioterapia o en pacientes que no son candidatos para las mismas es el sonidegib(57-60). La dosis recomendada es de 200 mg

c) Terapia fotodinámica A pesar de haber demostrado en múltiples estudios tener mejor resultado cosmético que la cirugía, mostró menores índices de curación e índices de recurrencia a 1 y 5 años(41-45). Aunque la cirugía es el gold standard, la terapia fotodinámica podría representar una opción terapéutica en pacientes con CBC superficiales o nodulares menores de 0.7mm de espesor inoperables(42).

d) Radioterapia En comparación con la cirugía con márgenes mayores a 2 mm la radioterapia mostró mayores índices de recurrencia, peor resultado cosmético y mayores complicaciones posoperatorias(46,47). Sin embargo, re-

Bibliografía 16. Lesiak A, Sobolewska-Sztychny D, Majak P, et al. Relation between sonic hedgehog pathway gene polymorphisms and basal cell carcinoma development in the Polish population. Arch Dermatol Res. 2016;308(1):39-47. doi:10.1007/ s00403-015-1612-9. 17. Sanmartín O, Llombart B, Carretero Hernández G, et al. Sonidegib in the Treatment of Locally Advanced Basal Cell Carcinoma. Actas Dermosifiliogr. 2020. doi:10.1016/j.ad.2020.11.002. 18. Pellegrini C, Maturo MG, Di Nardo L, Ciciarelli V, Gutiérrez García-Rodrigo C, Fargnoli MC. Understanding the Molecular Genetics of Basal Cell Carcinoma. Int J Mol Sci. 2017;18(11). doi:10.3390/ijms18112485. 19. Xie J, Murone M, Luoh S, et al. Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature. 1998;391(6662):90-92. doi:10.1038/34201. 20. Gailani MR, Bale SJ, Leffell DJ, et al. Developmental defects in gorlin syndrome related to a putative tumor suppressor gene on chromosome 9. Cell. 1992;69(1):111-117. doi:10.1016/00928674(92)90122-S. 21. Ling G, Ahmadian A, Persson Å, et al. Patched and p53 gene alterations in sporadic and hereditary basal cell cancer. Oncogene. 2001;20(53):77707778. doi:10.1038/sj.onc.1204946.

22. Yakubu A, Mabogunje OA. Skin Cancer in Zaria, Nigeria. Trop Doct. 1995;25:63-67. doi:10.1177/00494755950250S120. 23. Bradford PT, Goldstein AM, Tamura D, et al. Cancer and neurologic degeneration in xeroderma pigmentosum: Long term follow-up characterises the role of DNA repair. J Med Genet. 2011;48(3):168-176. doi:10.1136/jmg.2010.083022. 2 4 . Soyer HP, Argenziano G, Talamini R, Chimenti S. Is dermoscopy useful for the diagnosis of melanoma? Arch Dermatol. 2001;137(10):1361-1363. doi:10.1001/archderm.137.10.1361. 25. Vestergaard ME, Macaskill P, Holt PE, Menzies SW. Dermoscopy compared with naked eye examination for the diagnosis of primary melanoma: A meta-analysis of studies performed in a clinical setting. Br J Dermatol. 2008;159(3):669-676. doi:10.1111/j.1365-2133.2008.08713.x. 26. Longo C, Specchio F, Ribero S, et al. Dermoscopy of small-size basal cell carcinoma: a case–control study. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2017;31(6):e273-e274. doi:10.1111/jdv.13988. 27. Pampena R, Specchio F, Ragazzi M, Pellacani G, Longo C. Dermoscopy and confocal microscopy of small sized basal cell carcinoma (diameter less than 5 mm). G Ital di dermatologia e Venereol organo Uff

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 57-64

Soc Ital di dermatologia e Sifilogr. 2020;155(1):116118. doi:10.23736/S0392-0488.18.05995-3. 28. Marzuka AG, Book SE. Basal cell carcinoma: pathogenesis, epidemiology, clinical features, diagnosis, histopathology, and management. Yale J Biol Med. 2015;88(2):167-179. 29. Shukla S, Khachemoune A. Reappraising basosquamous carcinoma: a summary of histologic features, diagnosis, and treatment. Arch Dermatol Res. 2020;312(9):605-609. doi:10.1007/s00403-02002058-1 30. Dourmishev LA, Rusinova D, Botev I. Clinical variants, stages, and management of basal cell carcinoma. Indian Dermatol Online J. 2013;4(1):1217. doi:10.4103/2229-5178.105456 31. Schmults CD, Blitzblau R, Aasi SZ, et al. Basal Cell Skin Cancer Clinical Practice Guidelines in Oncology. NCCN Guidel Version 22021. 2021. 32. Shriner DL, McCoy DK, Goldberg DJ, Wagner RF. Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol. 1998;39(1):79-97. doi:10.1016/S01909622(98)70405-0. 33. Glud M, Omland SH, Paoli J, Gniadecki R. [Mohs surgery for basal cell carcinoma]. Ugeskr Laeger. 2017;179(6).

Encare del paciente con carcinoma basocelular v/o una vez al día(17,57). En cuanto a la tolerabilidad, el perfil de efectos adversos es muy similar al del vismodegib y los pacientes frecuentemente presentan efectos adversos como calambres, disgeusia, alopecia, náuseas, pérdida de peso y astenia(61). Una limitación del tratamiento con inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog es que los CBC localmente avanzados pueden generar resistencia, lo que limita la duración de la respuesta al mismo.

Seguimiento La fotoeducación, la educación en la realización de autoexamen de piel y el seguimiento a largo plazo de los pacientes que han presentado CBC es fundamental ya que se estima que entre el 30 y el 50% de los mismos desarrollarán otro en los siguientes 5 años(62-66), lo que representa un riesgo 10 veces mayor de desarrollar un CBC que el resto de la población(64). También presentan mayor riesgo de presentar carcinoma espinocelular y/o melanoma(62,66). La frecuencia del seguimiento clínico con examen físico completo y dermatoscopía se basa en el ries-

go ajustado individual y debe ser mayor durante los primeros dos años luego del diagnóstico (cada aproximadamente 6 meses) debido a que es durante ese período que es más probable que se desarrolle un segundo CBC(67).

Conclusión El CBC es la neoplasia más frecuente en los seres humanos y se puede presentar con diversas formas clínicas e histopatológicas. Su diagnóstico se basa en la clínica y la dermatoscopía y se confirma por medio de la histopatología. El tratamiento es esencialmente quirúrgico, aunque existen múltiples opciones terapéuticas cuya selección se basa en factores tumorales y del paciente. A pesar de tener un pronóstico generalmente favorable, el CBC causa una elevada morbilidad, es por ello que la educación y prevención continúan siendo la medida más costo-efectiva para reducir su morbilidad e incidencia. Aprobado para publicación: 03/05/21

Bibliografía 34. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical Margins for Basal Cell Carcinoma. Arch Dermatol. 1987;123(3):340-344. doi:10.1001/archderm.1987.01660270078019. 35. Blixt E, Nelsen D, Stratman E. Recurrence rates of aggressive histologic types of basal cell carcinoma after treatment with electrodesiccation and curettage alone. Dermatologic Surg. 2013;39(5):719725. doi:10.1111/dsu.12122. 36. Kuflik EG. Cryosurgery for Skin Cancer: 30-Year Experience and Cure Rates. Dermatologic Surg. 2004;30(2 II):297-300. doi:10.1111/j.15244725.2004.30090.x. 37. Oldfield V, Keating GM, Perry CM. Imiquimod In Superficial Basal Cell Carcinoma. Am J Clin Dermatol. 2005;6(3):195-200. https://link-springercom.proxy.queensu.ca/content/pdf/10.2165% 2F00128071-200506030-00006.pdf. 38. Schulze HJ, Cribier B, Requena L, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from a randomized vehicle-controlled phase III study in Europe. Br J Dermatol. 2005;152(5):939-947. doi:10.1111/ j.1365-2133.2005.06486.x. 39. Geisse J, Caro I, Lindholm J, Golitz L, Stampone P, Owens M. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol. 2004;50(5):722-733. doi:10.1016/j.jaad.2003.11.066. 40. Bath-Hextall F, Ozolins M, Armstrong SJ, et al. Surgical excision versus imiquimod 5% cream

for nodular and superficial basal-cell carcinoma (SINS): a multicentre, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):96-105. doi:10.1016/S1470-2045(13)70530-8. 41. Arits AHMM, Mosterd K, Essers BAB, et al. Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topical fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: A single blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(7):647-654. doi:10.1016/S14702045(13)70143-8. 42. Roozeboom MH, Aardoom MA, Nelemans PJ, et al. Fractionated 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy after partial debulking versus surgical excision for nodular basal cell carcinoma: a randomized controlled trial with at least 5-year follow-up. J Am Acad Dermatol. 2013;69(2):280-287. doi:10.1016/j. jaad.2013.02.014. 43. Szeimies RM, Ibbotson S, Murrell DF, et al. A clinical study comparing methyl aminolevulinate photodynamic therapy and surgery in small superficial basal cell carcinoma (8-20 mm), with a 12-month follow-up. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22(11):1302-1311. doi:10.1111/j.14683083.2008.02803.x. 44. Wang H, Xu Y, Shi J, Gao X, Geng L. Photodynamic therapy in the treatment of basal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015;31(1):44-53. doi:10.1111/phpp.12148.

45. Cosgarea R, Susan M, Crisan M, Senila S. Photodynamic therapy using topical 5-aminolaevulinic acid vs. surgery for basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(8):980-984. doi:10.1111/j.1468-3083.2012.04619.x. 46. Avril MF, Auperin A, Margulis A, et al. Basal cell carcinoma of the face: surgery or radiotherapy? Results of a randomized study. Br J Cancer. 1997;76(1):100-106. doi:10.1038/bjc.1997.343. 47. Petit JY, Avril MF, Margulis A, et al. Evaluation of cosmetic results of a randomized trial comparing surgery and radiotherapy in the treatment of basal cell carcinoma of the face. Plast Reconstr Surg. 2000;105(7):2544-2551. doi:10.1097/00006534200006000-00039. 48. Wilder RB, Kittelson JM, Shimm DS. Basal cell carcinoma treated with radiation therapy. Cancer. 1991;68(10):2134-2137. doi:10.1002/10970142(19911115)68:10<2134::aid-cncr2820681008>3.0.co;2-m. 49. Silverman MK, Kopf AW, Gladstein AH, Bart RS, Grin CM, Levenstein MJ. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 4: X-ray therapy. J Dermatol Surg Oncol. 1992;18(7):549-554. doi:10.1111/j.1524-4725.1992.tb03508.x. 50. Zagrodnik B, Kempf W, Seifert B, et al. Superficial radiotherapy for patients with basal cell carcinoma: recurrence rates, histologic subtypes, and expression of p53 and Bcl-2. Cancer. 2003;98(12):27082714. doi:10.1002/cncr.11798.

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Roche Kadcyla

Encare clínico

Nódulo tiroideo

– manejo clínico y terapéutico – Prof. Adj. Dra. Cristina Alonso Rego Endocrinóloga. Médico Internista. Coordinadora de Endocrinología y Metabolismo. Hospital Británico. Montevideo, Uruguay. Resumen. Las consultas por enfermedad nodular tiroidea han aumentado drásticamente en las últimas décadas como consecuencia del amplio uso de estudios imagenológicos (ecografía de cuello, tomografía computada, resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones). La mayoría de los nódulos tiroideos son benignos y solo es necesario un programa de vigilancia. El objetivo principal al momento del diagnóstico y en el seguimiento, es la identificación del pequeño subgrupo de nódulos que corresponden a cáncer de tiroides, causan síntomas compresivos o hipertiroidismo.

Abstract. Consultations for thyroid nodular disease have increased dramatically in recent decades due to the widespread use of imaging modalities (neck ultrasound, computed tomography, magnetic resonance, positron emission tomography). Most thyroid nodules are benign, and might only need to be managed through a surveillance program. The main goal at the time of a diagnostic and in the follow-up is the identification of the small subgroup of nodules that correspond to thyroid cancer, cause compressive symptoms or hyperthyroidism.

Palabras clave: nódulo tiroideo, ecografía, TIRADS, punción citológica con aguja fina, Bethesda, cirugía, ablación, vigilancia activa. Keywords: thyroid nodule, ultrasound, TIRADS, fine-needle aspiration, Bethesda, surgery, ablation, active surveillance.

Introducción Los nódulos tiroideos son extremadamente comunes y se encuentran con frecuencia en pacientes sin síntomas, estudiados por otras afecciones médicas. El objetivo principal de la evaluación de la enfermedad nodular tiroidea es la identificación de nódulos que sean clínicamente relevantes. Esto incluye: • el cáncer de tiroides (aproximadamente el 10%), • aquellos que causan síntomas compresivos (5%) y • disfunción tiroidea (5%). Aproximadamente el 90% de los nódulos tiroideos son benignos y el 95% son asintomáticos y permanecen así durante el seguimiento. Ellos pueden seguirse de forma segura con un protocolo menos intensivo. La evidencia científica respalda la indicación de punción aspiración con aguja fina (PAAF), realizando una selección cuidadosa de pacientes en función de la E-mail: alonsocristina0@gmail.com

evaluación de características ecográficas de riesgo de cáncer de tiroides(1,2).

Prevalencia La prevalencia de los nódulos tiroideos depende del método de detección. Por palpación se identifican en aproximadamente el 4-7% de los pacientes. Sin embargo, con el uso de una modalidad de imagen sensible como la ecografía, se encuentran en el 3067% de los individuos; porcentaje similar al observado en autopsias(1,3). La patología nodular tiroidea aumenta con la edad, desde aproximadamente el 42% para los pacientes más jóvenes (menores de 40 años) hasta aproximadamente el 76% en la población de mayor edad (mayores de 61 años) cuando se examinan mediante ultrasonido(4). Los nódulos tiroideos son aproximadamente 3 a 4 veces más comunes en mujeres que en hombres, y ocurren más a menudo en áreas con deficiencia de yodo(5-7).

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Encare clínico

Alonso C Tabla 1 - Etiología del nódulo tiroideo BENIGNOS • Bocio multinodular • Tiroiditis de Hashimoto • Quistes coloides • Adenomas foliculares • Adenomas a células de Hürthle • Forma nodular de tiroiditis subaguda

MALIGNOS • Carcinoma - papilar - folicular - medular - indiferenciado • Linfoma • Metástasis (renal, mama, etc.)

Etiología Los diferentes tipos de nódulos tiroideos pueden verse en la tabla 1. Más del 90% de los nódulos son benignos, y dentro de ellos los más frecuentes son los nódulos coloides y adenomas en el contexto de un bocio multinodular (BMN)(7). El cáncer de tiroides ocurre en el 5-10% de los casos, y se divide en cuatro tipos: • papilar (que comprende el 85% del total detectado), • folicular (11%), • medular (3%) y • anaplásico (1%)(8,9).

Factores de riesgo En términos generales, el riesgo de malignidad oscila entre el 5 y el 13% de los pacientes que presentan nódulos. En caso de captación focal en la tomografía por emisión de positrones (PET) y un valor de captación máximo estandarizado aumentado, el riesgo de malignidad puede aumentar al 55%(11). Las radiaciones ionizantes son factores de riesgo conocidos para la aparición de nódulos tiroideos benignos y malignos. La incidencia de malignidad llega a ser de 20-50% en aquellos nódulos palpables, con previa exposición a irradiación(7,10). Otros factores de riesgo de malignidad son: irradiación en la infancia (sobre todo de cabeza y cuello), antecedentes familiares de cáncer de tiroides o síndromes hereditarios que incluyen cáncer de tiroides (ej.: síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2, síndrome de Cowden, hiperplasia adenomatosa familiar o síndrome de Gardner), crecimiento rápido de nódulos o disfonía por infiltración recurrencial(2,5). Hay estudios que evidenciaron correlación entre niveles de TSH elevada y autoinmunidad tiroidea con el carcinoma de tiroides; pero hasta el momento no hay datos definitivos al respecto(1,12). Asimismo, varias publicaciones han relacionado la obesidad y el síndrome metabólico con el cáncer de

tiroides; no obstante, se requieren más estudios para confirmar esta asociación(1,2). Si bien los nódulos solitarios presentan un mayor riesgo de malignidad en comparación con los nódulos dentro de una tiroides multinodular; el riesgo general de malignidad será aproximadamente igual, debido al riesgo aditivo de cada nódulo en un paciente con una glándula multinodular(13,14).

Evaluación del paciente Historia clínica La presentación puede ser a través de la detección de un nódulo tiroideo al examen físico, o por el hallazgo en un estudio imagenológico. Suelen ser asintomáticos, si bien algún paciente puede referir presión, sensación de cuerpo extraño, disfagia, disnea, disfonía o dolor cervical (en general secundario al aumento agudo del tamaño del nódulo por sangrado)(1,2,7). La presencia de síntomas de un nódulo tiroideo depende de su tamaño y ubicación. En particular, es más probable que una sensación de cuerpo extraño o presión, se asocie con un tamaño de más de 3 cm y una posición cercana a la tráquea (nódulos ístmicos más que nódulos paraístmicos)(2). Las dificultades en la deglución son comunes pero inespecíficas. Lesiones localizadas en el lóbulo izquierdo con extensión posterior, pueden causar compresión extrínseca del esófago cervical(1,2). Aunque la anamnesis y el examen físico por sí solos no pueden distinguir de manera confiable la naturaleza del nódulo, ciertas características clínicas pueden aumentar la preocupación por una neoplasia maligna de la tiroides. Por lo tanto, es importante indagar acerca de los antecedentes personales de exposición a radiación y los antecedentes familiares de cáncer de tiroides o síndromes que involucren cáncer de tiroides. Además, la identificación de un nódulo fijo, ganglios linfáticos locorregionales agrandados o la presencia de parálisis de las cuerdas vocales aumenta el riesgo de malignidad a más del 70%(1,5).

Ecodoppler tiroideo El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos (The US Preventive Services Task Force), que revisa la eficacia de los programas de detección en personas asintomáticas, recomienda no realizar pruebas de detección de cáncer de tiroides en adultos sin signos o síntomas de la enfermedad. Esta

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Nódulo tiroideo Tabla 2 - Caracteres de malignidad Riesgo mayor de cáncer Hipoecoico Microcalcificaciones Más alto que ancho Márgenes irregulares Vascularización central Halo incompleto

Riesgo menor de cáncer Hiper/isoecoico Calcificaciones grandes Sombra en cola de cometa Espongiforme Vascularización periférica Aspecto de hojaldre

recomendación no se aplica a pacientes que tengan factores de riesgo para cáncer de tiroides(13,15). La ecografía tiroidea es un examen clave para la evaluación de los nódulos tiroideos. Es de fácil acceso, no invasiva y de alta sensibilidad para la detección y caracterización de ellos. La principal desventaja del método es que depende del operador(16). El objetivo de una evaluación ecográfica es distinguir los nódulos benignos que pueden tratarse de forma conservadora, de aquellos con características sospechosas o malignas que requieren estudio y tratamiento adicional. Varios caracteres se han asociado con malignidad (ver tabla 2) y se ha encontrado que son factores de riesgo independientes. Estos incluyen: microcalcificaciones, márgenes irregulares, hipoecogenicidad, forma más alta que ancha y aumento de la vascularización(10,14). Dentro de ellas, las características con más posibilidades diagnósticas para predecir la malignidad son una forma “más alta que ancha” y calcificaciones internas; mientras que un aspecto espongiforme y un aspecto quístico predicen de forma más fiable la benignidad. El tamaño del nódulo es un mal predictor(17). Varios análisis multivariados han establecido que el riesgo aumenta cuando todas estas características se observan en un solo nódulo(18). El ultrasonido permite identificar los seudonódulos, que son lesiones que aparecen como placas hipoecoicas, que pueden confundirse con nódulos. Suelen verse con mayor frecuencia en pacientes con tiroiditis autoinmune y no justifica puncionarlos porque simplemente presentan un infiltrado linfocítico(5). La inspección cuidadosa del compartimento central (posterior a la tiroides), así como del lateral de cuello, es un componente clave de una ecografía completa. La identificación de ganglios linfáticos cervicales anormales en el estudio de un nódulo probablemente maligno, contribuye a la estratificación del riesgo y modifica la planificación quirúrgica(5). 68

A continuación, describiremos las características ecográficas del/los nódulo/s tiroideo/s y de los ganglios linfáticos, que deben detallarse en el informe. Esto es fundamental para la toma de decisión de punción citológica selectiva de acuerdo al riesgo.

Composición Los nódulos se clasifican en completamente sólidos, completamente quísticos o mixtos: quísticos y sólidos. La mayoría de los cánceres de tiroides son sólidos, aunque esta característica no es específica, porque la mayoría de los nódulos sólidos son benignos. Los nódulos totalmente quísticos casi siempre son benignos. Los nódulos con una composición sólida y quística (mixta) tienen una probabilidad menor de malignidad que los completamente sólidos, pero deberá observarse si presenta otros elementos de sospecha. El patrón espongiforme o en panal, en el que más del 50% del nódulo está compuesto por microquistes, tiene un riesgo muy bajo de ser maligno. En otros nódulos mixtos, donde el componente sólido se encuentra en ángulo agudo contra la pared, tiene forma excéntrica o contiene microcalcificaciones, el riesgo de malignidad aumenta(5,17).

Ecogenicidad El nódulo según la ecogenicidad se describe como hiperecoico (más brillante que el parénquima tiroideo normal), isoecoico (de igual ecogenicidad) o hipoecoico (más oscuro que el tejido tiroideo). Los nódulos tiroideos malignos suelen tener una apariencia hipoecoica en la ecografía, aunque no es un hallazgo específico, ya que más de la mitad de los nódulos hipoecoicos son benignos. Los nódulos que son marcadamente hipoecogénicos se asocian con un mayor riesgo de malignidad. Los nódulos que son hiper/isoecoicos son generalmente benignos; pero cuando son malignos es más probable que representen un tumor de patrón folicular(5,18).

Forma El plano de crecimiento natural de un nódulo tiroideo benigno está en dirección horizontal cuando el paciente está en decúbito supino; el crecimiento opuesto a ese plano, es decir, una forma más alta que ancha se relaciona con mayor probabilidad de cáncer. Este hallazgo es muy específico (hasta 94%), pero solo se observa en el 12% de los nódulos tiroideos(5).

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Encare clínico

Alonso C Márgenes Los márgenes de los nódulos tiroideos irregulares (infiltrativos, especulados o microlobulados) se asocian con un mayor riesgo de malignidad; aunque esta característica carece de sensibilidad. Las neoplasias malignas pueden tener un borde liso o regular. Es importante distinguir un margen irregular de un margen mal definido, en el que los bordes del nódulo no están claramente delimitados de la tiroides circundante. Los márgenes mal definidos se ven con frecuencia en los nódulos benignos isoecoicos o levemente hipoecoicos y no aumentan el riesgo de malignidad(5). Un borde interrumpido con extrusión de tejido blando tiene una alta probabilidad de malignidad. La invasión extratiroidea de un cáncer papilar se puede predecir preoperatoriamente (con una precisión del 75%) cuando el 50% o más del tumor colinda con la cápsula tiroidea(5,19). La presencia de un halo alrededor de un nódulo, que se observa como un borde anecoico, indica que hay una interfaz entre él y el tejido tiroideo. El halo completo, clásicamente asociado a nódulos beningos, y el incompleto a malignidad, probablemente tenga poco valor diagnóstico(5,18).

Focos ecogénicos La macrocalcificación es una inclusión hiperecoica gruesa que mide más de 1 mm asociada a sombreado acústico posterior. Varios análisis han encontrado que las macrocalcificaciones aisladas en ausencia de otras características sospechosas no son predictores confiables de malignidad (5). La calcificación periférica o en forma de cáscara de huevo es indicativa de cronicidad, lo que sugiere un nódulo benigno. Sin embargo, algunos cánceres, probablemente los que son crónicos y han sufrido un cambio degenerativo, pueden mostrar calcificación periférica(20). Los focos ecogénicos puntiformes, de menos de 1 mm pueden representar coloide o microcalcificaciones. Al representar los extremos opuestos del espectro de riesgo, la distinción adecuada de estos hallazgos dispares es importante; pero puede ser un desafío. La característica distintiva de una inclusión coloide es la demostración de un artefacto, también conocido como signo de cola de cometa que se identifica más fácilmente mediante ecografía en tiempo real que con imágenes estáticas. Los focos puntiformes que carecen del signo de cola de cometa tienen más probabilidades de representar

microcalcificaciones, lo que sugiere la presencia de cuerpos microscópicos de psammoma típicos de los carcinomas papilares. En el cáncer medular de tiroides se puede observar grandes áreas de calcificación(5).

Vascularización El aumento de la vascularización nodular se identificó previamente como un factor de riesgo de malignidad; pero más recientemente se ha demostrado que no tiene capacidad predictiva, de hecho los adenomas suelen ser hipervasculares. La hipervascularidad puede ser más frecuente en el cáncer de tiroides medular que en el cáncer de tiroides papilar(5,21).

Evaluación de ganglios linfáticos Los ganglios linfáticos benignos tienen un aspecto ecográfico característico, con una forma ovoide, presencia de un hilio hiperecogénico y vasos linfáticos aferentes. El hilio puede verse en 30 a 80% de los ganglios linfáticos normales. La ausencia de hilio puede observarse tanto en ganglios benignos como metastásicos, pero su presencia básicamente descarta un proceso maligno. Un ganglio linfático benigno o reactivo típicamente muestra flujo vascular hiliar o ausente, mientras que se puede observar vascularización periférica o desorganizada en un ganglio metastásico. La forma de un ganglio, con transformación de ovalada a redondeada, sugiere malignidad. La quistificación es altamente predictiva de transformación maligna (100% de especificidad), y puede verse como pequeñas áreas quísticas dispersas dentro del ganglio o como la sustitución completa del ganglio con líquido quístico. Las calcificaciones se observan en el 46-69% de los ganglios metastásicos de carcinoma papilar y con menos frecuencia se pueden observar en el carcinoma medular de tiroides(5).

Sistemas de estratificación Se han creado múltiples sistemas de estratificación de riesgo basados en las características ecográficas de los nódulos tiroideos, con el objetivo de desarrollar un lenguaje común para describir y clasificar los nódulos con mayor riesgo de morbilidad. Y además, se evitan punciones citológicas innecesarias en aquellos que son benignos. El sistema de estratificación de riesgo propuesto por la Asociación Americana de Tiroides (American

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Nódulo tiroideo Tabla 3 - Sistema ATA (American Thyroid Association) Sospecha Alta Media Baja Muy baja Benignos

Ecodoppler Sólido, hipoecoico con 1 o más: margen irregular, microcalcificaciones, más alto que ancho, ext. extratiroidea Sólido, hipoecoico Isoecoico o hiperecoico sin caracteres de alta sospecha Espongiforme o parcialmente quístico sin caracteres de alta sospecha Quísticos puros

Riesgo de malignidad

Punto de corte - PAAF

> 70-90%

> 1 cm

10-20%

> 1 cm

5-10%

> 1,5 cm

> 2 cm (u observación) No citología <1% (eventual evacuación) Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. Thyroid 2016;26(1):1-133 < 3%

Tabla 4 - Sistema TI-RADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System ) COMPOSICIÓN

Puntos

Quístico o casi 0 completamente quístico Espongiforme

Mixto

Sólido o casi 2 completamente sólido Indeterminado debido a 2 calcificación

ECOGENICIDAD Puntos

FORMA MARGEN FOCOS ECOGÉNICOS Puntos Puntos Puntos Más ancho Ninguno o artefactos Anecoico 0 0 Suave 0 0 que alto de cola de cometa Hipereoico Más alto 1 3 Mal definido 0 Macrocalcificaciones 1 o isoecoico que ancho Lobulado Calcificaciones Hipoecoico 2 2 2 o irregular periféricas (en anillo) Muy Extensión Focos ecogénicos 3 3 3 hipoecoico extratiroidea puntiformes No puede ser No puede ser 1 0 determinado determinado Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. Radiology 2018; 287 (1):29-36

Thyroid Association-ATA) consta de 5 categorías (ver tabla 3): benigna, sospecha muy baja, sospecha baja, sospecha intermedia y sospecha alta; con riesgos de malignidad estimados de menos del 1%, menos del 3%, 5-10%, 10-20% y mayor de 70-90%, respectivamente(13). El sistema TI-RADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) del Colegio Americano de Radiología (ver tabla 4), consiste en un método de asignación de puntos a ciertas características ecográficas (eligiendo un solo carácter dentro de cada ítem), cuya suma lo clasifica en 5 categorías con una probabilidad creciente de malignidad (TR1 0,3%, TR2 1,5%, TR3 4,8%, TR4 9,1% y TR5 35%)(18,22). Algunos estudios han comparado el desempeño de varios sistemas de estratificación. Ellos han mostrado mayor sensibilidad para detección de cáncer con ATA (90%) que con criterios TIRADS (75%); observándose tasas de PAAF negativas más altas con criterios ATA(23,24). Esto último se explica porque en el sistema TIRADS menos nódulos benignos tienen indicación 70

de punción citológica, teniendo por lo tanto mayor especificidad(1,5). Las características ecográficas sospechosas clásicas, como una forma más alta que ancha, microcalcificaciones e hipoecogenicidad, son predictores bien establecidos de carcinoma papilar, pero se asocian con menos frecuencia con otras formas de carcinoma de tiroides. El carcinoma folicular y la variante folicular del carcinoma papilar pueden ser isoecoicos, de forma ovalada y no tener microcalcificaciones. Por esta razón, los nódulos sin características sospechosas se deben monitorizar y eventualmente estudiar citológicamente(13). Con respecto al cáncer medular, puede compartir ciertas características sospechosas del papilar; siendo frecuentemente redondo, con bordes regulares y con vascularización intranodular(5). Para mejorar la subjetividad en la interpretación de las imágenes, se están estudiando algoritmos de inteligencia artificial, los cuales podrían disminuir el número de punciones innecesarias(25).

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Nódulo tiroideo Tabla 5 - Criterios de punción citológica según TI-RADS 0 PUNTO TR1 Benigno No PAAF

2 PUNTOS TR2 No sospechoso No PAAF

3 PUNTOS 4-6 PUNTOS TR3 TR4 Sospecha leve Sospecha moderada ≥ 2,5 cm: PAAF ≥ 1,5 cm: PAAF ≥ 1,5 cm: seguimiento ≥ 1 cm: seguimiento Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. Radiology 2018; 287 (1):29-36 *refiere a discutir microcarcinoma papilar

7 o más TR5 Altamente sospechoso ≥ 1cm: PAAF ≥ 0,5 cm: seguimiento*

Laboratorio

Punción citológica

La mayoría de los nódulos cursan en eutiroidismo; pero siempre debe evaluarse la función tiroidea con la determinación de TSH(13). De presentar una TSH elevada, se solicitará reiterarla junto a T4 libre (T4L) para confirmar el diagnóstico de hipotiroidismo, y definir si es subclínico o manifiesto. Por el contrario, si la TSH está descendida, con diagnóstico presuntivo de hipertiroidismo, deberá repetirse TSH, y agregar T4L y T3L, para evaluar si es subclínico o manifiesto. La valoración funcional es de fundamental importancia, ya que la misma condiciona el algoritmo diagnóstico de la patología nodular. La tiroglobulina sérica no es una prueba útil para determinar el riesgo de malignidad y por lo tanto no se solicita como parte del estudio del paciente con nódulo/s tiroideo/s. Puede estar marcadamente elevada en pacientes con un bocio multinodular benigno, en el hipertiroidismo y en la tiroiditis(5). Por otra parte, el valor de tiroiglobulina es de mucha importancia en el seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides(13,26). La medición de la calcitonina sérica en todos los pacientes con nódulos tiroideos es controvertida. La ATA no se expide ni a favor ni en contra de la determinación rutinaria de calcitonina durante la evaluación del nódulo tiroideo, mientras que en Europa la solicitan habitualmente(1,13). El cribado con calcitonina permite la detección más temprana del cáncer medular, lo que es de utilidad para planificar el tratamiento quirúrgico óptimo(26,27). Sin embargo, debe tenerse en cuenta la eventualidad de falsos positivos (insuficiencia renal, tabaquismo, hipercalcemia, tumores neuroendócrinos, uso de inhibidores de bombas de protones); por lo que muchos de los países que recomiendan su utilización, confirman la medición con estímulo de pentagastrina. La falta de disponibilidad de pruebas de confirmación plantea el riesgo de un sobretratamiento significativo de muchos pacientes(5).

La punción aspiración con aguja fina (PAAF) bajo guía ecográfica es un procedimiento seguro que ayuda a distinguir los nódulos tiroideos benignos de los malignos. Puede generar dolor o pequeños hematomas, pero las complicaciones graves son raras(1). La decisión de realizar una PAAF debe basarse en el riesgo individual, que incluye la presencia de factores de riesgo, los hallazgos del examen físico, así como las características ecográficas. Los puntos de corte de tamaño para la toma de decisión de PAAF varían según el sistema de estratificación. Los más utilizados en nuestro medio son ATA y TIRADS (ver tablas 3 y 5). La mayoría de los sistemas (ATA, TIRADS y otros) utilizan 1 cm como límite inferior de punción. La decisión de realizar una PAAF en un micronódulo con características ecográficas sospechosas debe sopesar riesgos asociados, así como preferencias del paciente, por lo que se deben explicar claramente las diferentes estrategias de manejo (ver más adelante). La punción citológica de un nódulo subcentimétrico es justificable si está adyacente al surco traqueoesofágico (ubicación del nervio recurrente) o que se acompaña de ganglios sospechosos. De no cumplirse estos criterios, se podrá optar por vigilancia(13,16,18). El Instituto Nacional del Cáncer recomienda utilizar la clasificación de Bethesda para informar la citología tiroidea(28) (ver tabla 6). Se describen seis categorías.

• Categoría I No diagnóstica o insatisfactoria: representa una muestra inadecuada con un número insuficiente de células foliculares. En general corresponde a aspirados que contienen solo sangre o un número insuficiente de células foliculares, siendo el requisito tener al menos 6 grupos compuestos de un mínimo de 10 células foliculares cada una. Una excepción a este requisito, es una muestra con un número insuficiente de células foli-

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Encare clínico

Alonso C Tabla 6 - CITOLOGÍA Sistema Bethesda

Riesgo de Malignidad 5-10% 0-3%

No diagnóstico o insatisfactorio Benigno Atipía de significado indeterminado o lesión folicular de significado 6-18% indeterminado Neoplasma folicular 10-40% Sospecha de malignidad 45-60% Maligno 94-96% Cibas E, Ali S Z.Thyroid Bethesda Sistem. Thyroid 27(11),2017

culares, pero con coloide abundante, que se puede clasificar como benigno. Cuando se recibe un resultado no diagnóstico, las características ecográficas pueden ayudar a la toma de decisión: monitorizar el nódulo frente a repetir la aspiración. • Categoría II Benigna, es la categoría más comúnmente asignada (60-70%) y representa un riesgo de malignidad menor al 3%. Los nódulos de categoría II presentan un número adecuado de células foliculares uniformes y bien espaciadas, dispuestas como macrofolículos o en láminas, y contienen coloide. La categoría II también incluye la citología de tiroiditis linfocítica y tiroiditis granulomatosa (subaguda). • Categoría III Incluye la atipia de significado indeterminado (AUS) y la lesión folicular de significado indeterminado (FLUS). Se observan anomalías celulares que aumentan el riesgo, pero no son definitivas para malignidad. La categorización AUS/FLUS tiene un riesgo de malignidad que varía según los hallazgos citológicos específicos, el cito-patólogo interpretador y la población estudiada. Asimismo, desde la definición anatomo-patológica de una entidad denominada neoplasia tiroidea folicular no invasiva con características nucleares de tipo papilar (NIFTP), como de comportamiento benigno, las tasas de malignidad de la categoría III disminuyeron al 6-18%. La AUS muestra lesiones con atipía nuclear y lesiones con cambios oncocíticos extensos, aunque no lo suficientes como para clasificarla como neoplasia de células de Hürthle. La FLUS muestra un patrón combinado microfolicular y macrofolicular(5,28).

Se está utilizando una subclasificación de los nódulos AUS/FLUS basándose en características citopatológicas detalladas. Es recomendable usar la categoría III como “último recurso”, siendo el ideal que el porcentaje de ella no supere el 7-10% del total de las citologías. Ante un informe Bethesda III, suele recomendarse la repunción. Para 30-50% de los pacientes, la repetición de la PAAF puede dar lugar a una reclasificación(1). • Categoría IV Consiste en hallazgos citológicos de hipercelularidad y disposición en un patrón microfolicular o trabecular. Puede observarse apiñamiento y, a menudo, el coloide es escaso. En esta categoría suelen incluirse adenomas y carcinomas foliculares o a células de Hürthle, y la variante folicular del carcinoma papilar. Al igual que en la categoría III, aquí también las tasas de malignidad disminuyeron cuando el NIFTP se reclasificó como no maligno (10-40% frente a 25-40%). • Categoría V Sospechoso de malignidad. Incluye lesiones con características de malignidad que no son definitivas para el cáncer de tiroides. La tasa de malignidad varía entre 60-75%. • Categoría VI Maligno (97-99% de malignidad). La citología diferirá según los tipos de cáncer de tiroides. Para los cánceres papilares, la microscopía muestra células grandes con citoplasma en vidrio esmerilado, nucléolos prominentes, ranuras e inclusiones nucleares, cuerpos de psammoma y células dispuestas en papilas. En el cáncer medular se observan células dispersas con núcleos excéntricamente desplazados y un citoplasma ligeramente granular. El cáncer anaplásico presenta un marcado pleomorfismo, células gigantes extrañas y células fusiformes. Además, la PAAF es de utilidad en el estudio citológico de ganglios linfáticos sospechosos, así como para medir tiroglobulina en lavado de aguja en los mismos. La presencia de niveles elevados de tiroglobulina en el lavado de aguja es una evidencia de cáncer en aquellas punciones ganglionares con citología negativa(1,5).

Centellograma La gammagrafía con radionúclidos proporciona información sobre el estado funcional de un nódulo.

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Nódulo tiroideo

Figura 1 Algoritmo de estudio y tratamiento del nódulo tiroideo.

En Uruguay se utiliza el pertecnetato de tecnecio seguido de imágenes planas a través de una cámara gamma. Los nódulos malignos normalmente concentran los radioisótopos con menos avidez que el tejido tiroideo normal y aparecen como “fríos” o no funcionales. Sin embargo, la mayoría de los nódulos benignos también son fríos, por lo que este hallazgo no es útil en el diagnóstico. El valor clínico de la gammagrafía reside en la identificación de nódulos que concentran el yodo con más avidez que el tejido tiroideo adyacente. Estos nódulos autónomos (o “calientes”) rara vez son malignos, y no requieren punción citológica(5,10). Por lo tanto, el centellograma tiroideo estaría reservado para aquellos casos de enfermedad nodular tiroidea en asociación con TSH descendida o en rango normal-bajo, en quienes se desea valorar la presencia de nódulo/s hiperfuncionantes.

Estudios moleculares El objetivo principal de los estudios moleculares es evaluar la probabilidad de cáncer en nódulos tiroideos con citología indeterminada. Además, los paneles multigénicos también proporcionan información de pronóstico en el carcinoma de tiroides, dato que es de interés conocer previo a la cirugía(29). Las pruebas moleculares más estudiadas son Afirma® y ThyroSeq®. En varios centros internacionales, toman una muestra en la primera PAAF, y si la citología es indeterminada, 74

procesan las pruebas moleculares. En otros lugares, se plantea la realización de estos test en la segunda citología de un nódulo que ya había sido catalogado como Bethesda III o IV en la primera punción. Son test costosos y no se encuentran dentro de las prestaciones del sistema de salud habitual de nuestro medio. El clasificador de expresión génica (Afirma®) utiliza un algoritmo patentado para analizar la expresión de genes específicos. La prueba está diseñada para identificar nódulos benignos, con un valor predictivo negativo de aproximadamente el 92-95%. Los nódulos se clasifican como benignos o sospechosos. Un resultado de prueba benigno descarta el cáncer con gran precisión. En caso de ser sospechoso, debe indicarse la cirugía, sabiendo las limitaciones de esta prueba en cuanto al relativamente bajo valor predictivo positivo (es decir que un grupo sometido a cirugía tendrá histología benigna)(2,29). El clasificador genómico ThyroSeq® se basa en la detección de mutaciones genéticas, fusiones y expresión de múltiples genes para proporcionar información de diagnóstico y pronóstico. Cuando la prueba es “negativa” para todas las alteraciones, la probabilidad de cáncer es del 3-4%, comparable a la de la citología benigna. Por lo tanto, en ausencia de una fuerte sospecha clínica o ecográfica de cáncer, estos pacientes pueden ser seguidos mediante observación. Para los nódulos con un resultado “positivo”, el tipo y la combinación de mutaciones predicen la probabilidad de cáncer y también estiman el riesgo del mismo(1,29).

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Encare clínico

Alonso C

Otros estudios de imagen La tomografía computada o la resonancia magnética se solicitan para evaluación de bocios intratorácicos o situaciones especiales de cáncer de tiroides, que exceden a esta publicación.

Manejo de los nódulos tiroideos La PAAF no diagnóstica (Bethesda I) se considera citológicamente inadecuada. Debe reiterarse la punción. Los pacientes con nódulos benignos (Bethesda II) se monitorizan periódicamente con ecografía, con intervalos habituales entre 12-24 meses, que se adecuarán a las características del nódulo(3,13). Frente a una citología Bethesda III o IV, si se asocia con TSH normal-baja se solicitará centellograma tiroideo para evaluar presencia de nódulo/s autónomo/s. Si la TSH es normal o alta, o el centellograma mostró un nódulo frío, se deberá reiterar la PAAF. Si la segunda citología continúa informando Bethesda III o IV se estimará la posibilidad de pedir pruebas moleculares. Este algoritmo debe ir acompañado de una adecuada valoración clínica y de características ecográficas y citológicas, las cuales pueden ayudar a definir la conducta terapéutica (ver figura 1). Para los nódulos categoría Bethesda V y VI el tratamiento es quirúrgico.

Tratamiento de los nódulos tiroideos Quirúrgico La realización de lobectomía o tiroidectomía total dependerá de varios factores: • tamaño del nódulo, • características ecográficas (ej. extensión extratiroidea), • citología, • presencia de ganglios con metástasis. Cuando la cirugía se plantea frente a citologías indeterminadas, habitualmente se prefiere la lobectomía. En los casos de Bethesda V o VI con nódulos grandes (mayores de 4 cm), con extensión extratiroidea o ganglios metastásicos se indica tiroidectomía total. Finalmente, la cirugía también puede plantearse en nódulos benignos (Bethesda II) que por su tamaño generan síntomas por compresión de vía aérea o esófago(2).

Otros tratamientos En los nódulos benignos, habitualmente solo se plantea seguimiento ecográfico. El riesgo de malignidad basado en el patrón ecográfico, define la indicación de PAAF y la frecuencia del monitoreo(2).

Bibliografía 1. Singh Ospina N, Iñiguez-Ariza NM, Castro MR. Thyroid nodules: diagnostic evaluation based on thyroid cancer risk assessment. BMJ 2020;368:l6670. 2. Durante C, Grani G, Lamartina L, et al. The Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. A Review. JAMA 2018;319(9):914-924. 3. Durante C, Costante G, Lucisano G, et al. The natural history of benign thyroid nodules. JAMA 2015;313(9):926-35. 4. Guth S, Theune U, Aberle J, et al. Very high prevalence of thyroid nodules detected by high frequency (13 MHz) ultrasound examination. Eur J Clin Invest 2009;39:699-706. 5. Maxwell C, Sipos J A. Clinical Diagnostic Evaluation of Thyroid Nodules. Endocrinol Metab Clin N Am 2019; 48:61-84. 6. Moon JH, Hyun MK, Lee JY, et al. Prevalence of thyroid nodules and their associated clinical parameters: a large-scale, multicenter-based health checkup study. Korean J Intern Med 2018;33(4):75362. 7. Welker MJ, Orlov D. Thyroid nodules. Am Fam Physician 2003;67(3):559-66.

8. Brito JP, Morris JC, Montori VM. Thyroid cancer: zealous imaging has increased detection and treatment of low risk tumours. BMJ 2013;347:f4706. 9. Brito JP, Yarur AJ, Prokop LJ, et al. Prevalence of thyroid cancer in multinodular goiter versus single nodule: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2013;23:449-55. 10. Yeung MJ, Serpell JW. Management of the solitary thyroid nodule. Oncologist. 2008;13(2):105-12. 11. Sharma SD, Jacques T, Smith S, et al. Diagnosis of incidental thyroid nodules on 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging: are these significant? J Laryngol Otol 2015;129(1):5356. 12. Choi JS, Nam CM, Kim EK, et al. Evaluation of serum thyroid-stimulating hormone as indicator for fine-needle aspiration in patients with thyroid nodules. Head Neck 2015;37(4):498-504. 13. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26(1):1-133.

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14. Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(9):3411-7. 15. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, et al. US Preventive Services Task Force. Screening for thyroid cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2017;317(18):18821887. 16. Russ G, Bonnema S J, Erdogan M F, et al. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J 2017;6:225237. 17. Brito JP, Gionfriddo MR, Al Nofal A, et al. The accuracy of thyroid nodule ultrasound to predict thyroid cancer: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1253-1263. 18. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR thyroid imaging, reporting and data system (TI-RADS): white paper of the ACR TI-RADS committee. J Am Coll Radiol 2017;14(5):587–95. 19. Park JS, Son KR, Na DG, et al. Performance of preoperative sonographic staging of papillary

Nódulo tiroideo En el caso de nódulos menores a 1 cm con características ecográficas de alto riesgo, o inclusive con citología de carcinoma papilar (microcarcinoma papilar), la vigilancia activa es una opción, siempre que no haya ganglios linfáticos anormales y que el paciente esté de acuerdo con esta estrategia. Se sabe que pocos o ninguno de estos pacientes desarrollarán metástasis a distancia o morirán a causa de su enfermedad, incluso si el nódulo corresponde a un carcinoma(8,16,30-32). Es recomendable que la vigilancia activa de un microcarcinoma papilar sea llevada a cabo por un equipo multidisciplinario con experiencia en el tema. En la patología nodular tiroidea, no se recomienda el tratamiento con levotiroxina con el objetivo de suprimir TSH(2,13). En el caso de nódulo tóxico (hipertiroidismo por nódulo autónomo) o bocio multinodular tóxico, las opciones terapéuticas son el radioyodo o la cirugía(33). También se disponen de técnicas mínimamente invasivas como opciones de tratamiento (en lugar de cirugía) para los nódulos tiroideos benignos sintomáticos o que generan preocupaciones estéticas. Estas incluyen: inyección percutánea de etanol guiada por ultrasonido (principalmente para nódulos tiroideos quísticos) o técnicas de ablación térmica (ablación por radiofrecuencia, terapia con láser, ultrasonido focalizado de alta intensidad, ablación con microondas guiada por ultrasonido)(2,34).

Conclusiones Los nódulos tiroideos se detectan frecuentemente debido al uso generalizado de estudios de imagen. Este hecho puede aumentar el riesgo de intervenciones diagnósticas innecesarias y tratamientos inadecuados. El objetivo más importante del estudio es la identificación de cáncer de tiroides. Para ello, es necesario conocer la presencia de factores de riesgo y caracterizar ecográficamente cada nódulo. La punción citológica es una herramienta fundamental en el estudio de esta patología, pero se recomienda su uso en nódulos seleccionados. Asimismo, la determinación de la función tiroidea es imprescindible. El hallazgo de un nódulo tiroideo autónomo evita la realización de citología de ese nódulo y define el tratamiento correcto. Los marcadores moleculares son de utilidad en las citologías indeterminadas, logrando disminuir el número de pacientes que requieren cirugía diagnóstica. El manejo de la patología nodular es muy variable, desde el seguimiento ecográfico exclusivo, tratamiento con radioyodo, inyección de etanol, ablación térmica, lobectomía y tiroidectomía total. La elección dependerá de la correcta valoración previa. Aprobado para publicación: 17/05/21

Bibliografía thyroid carcinoma based on the sixth edition of the AJCC/UICC TNM classification system. AJR Am J Roentgenol 2009; 192:66. 20. Yoon DY, Lee JW, Chang SK, et al. Peripheral calcification in thyroid nodules: ultrasonographic features and prediction of malignancy. J Ultrasound Med 2007; 26:1349. 21. Yang GC, Fried KO. Most Thyroid Cancers Detected by Sonography Lack Intranodular Vascularity on Color Doppler Imaging: Review of the Literature and Sonographic-Pathologic Correlations for 698 Thyroid Neoplasms. J Ultrasound Med 2016; 36:89. 22. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TIRADS). Radiology 2018; 287 (1):29-36. 23. Ha EJ, Na DG, Baek JH, et al. US Fine-Needle Aspiration Biopsy for Thyroid Malignancy: Diagnostic Performance of Seven Society Guidelines Applied to 2000 Thyroid Nodules. Radiology 2018; 287:893. 24. Grani G, Lamartina L, Ascoli V, et al. Reducing the Number of Unnecessary Thyroid Biopsies While Improving Diagnostic Accuracy: Toward the“Right” TIRADS. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:95.

25. Thomas J, Haertling T. AIBx, Artificial Intelligence Model to Risk Stratify Thyroid Nodules. Thyroid 2020;30(6):878-884. 26. Pitoia F. Califano I. Vazquez A, et al. Consenso intersocietario sobre tratamiento y seguimiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. RAEM 2014;51(2):85-118. 27. Luster M, Aktolun C, Amendoeira I, et al. European Perspective on 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: Proceedings of an Interactive International Symposium. Thyroid 2019;29(1):7-26. 28. Pusztaszeri M, Rossi ED, Auger M, et al. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology: proposed modifications and updates for the second edition from an international panel. Acta Cytol 2016;60(5):399-405. 29. Nikiforov Y. Role of molecular markers in thyroid nodule management: then and now. Endocr Pract. 2017;23(8):979-988. 30. Brito JP, Ito Y, Miyauchi A, et al: A clinical framework to facilitate risk stratification when considering an active surveillance alternative to immediate biopsy

and surgery in papillary microcarcinoma. Thyroid 2016; 26:144-149. 31. Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, et al. Patient Age Is Significantly Related to the Progression of Papillary Microcarcinoma of the Thyroid Under Observation. Thyroid 2014;24:27-34. 32. Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017;143:1015-20. 33. Gharib H, Papini E, Garber JR, et al; AACE/ACE/ AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules-2016 update. Endocr Pract 2016;22(5):622-639. 34. Papini E, Monpeyssen H, Frasoldati A, et al. 2020 European Thyroid Association Clinical Practice Guideline for the Use of Image-Guided Ablation in Benign Thyroid Nodules. Eur Thyroid J 2020;9:172185.

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Encare terapéutico

Terapias biológicas en hidradenitis supurativa Dra. Soledad Machado*, Dr. Julio Magliano**, Dr. Carlos Bazzano** * Médico Posgrado de Dermatología ** Profesor Adjunto de Dermatología *** Profesor Agregado de Dermatología Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo - Uruguay. Resumen. La hidradenitis supurativa es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que genera un gran compromiso de la calidad de vida. Su patogenia es multifactorial y aún no es completamente entendida, pero gracias a los avances en su conocimiento se han podido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. El uso de agentes biológicos se reserva para los casos con hidradenitis supurativa moderada a severa, con falta de respuesta a las terapias convencionales. En el presente artículo se realiza una breve revisión de la patología, de los avances en su patogenia y enfoque en las terapias biológicas más importantes al día de hoy.

Abstract. Hidradenitis suppurativa is an inflamma-

tory, chronic cutaneous disease with great affection of quality of life. Its pathogenesis is multifactorial and still not fully understood, thanks to advances in its knowledge, new therapeutic strategies have been developed. Use of biological agents is reserved for cases with moderate to severe hidradenitis suppurativa, with a lack of response to conventional therapies. Forward, we would made a brief introduction about this disease, advances in its pathogenesis and focus on today most important biological therapies.

Palabras clave: hidradenitis supurativa, terapias biológicas, adalimumab. Keywords: hidradenitis suppurativa, biologic drugs, adalimumab.

Introducción La hidradenitis supurativa es una patología cutánea crónica, progresiva, inmunomediada, inflamatoria y supurativa de la piel que afecta la calidad de vida de los pacientes, pudiendo ser en algunos casos incapacitante. Su prevalencia a nivel mundial es desconocida, debido a la falta de diagnóstico adecuado, pero se estima en un rango de 0.00033% - 4.10%. Se presenta en general después de la pubertad, siendo más frecuente en mujeres con una proporción 2:1(1). Afecta las áreas intertriginosas donde se encuentran mayor cantidad de glándulas apócrinas, vinculadas

S. Machado

J. Magliano

C. Bazzano

E-mail: dermatologojuliomagliano@gmail.com

a la oclusión del folículo pilosebáceo. Las zonas de mayor afección son las axilas, región inguinal, zona anogenital y pliegue inframamario. En general las manifestaciones clínicas varían desde nódulos y abscesos inflamados recurrentes hasta túneles cutáneos que drenan (tractos sinuosos) y cicatrices con bandas fibrosas. En ocasiones se asocia a dolor, mal olor, supuración y alteraciones estéticas que contribuyen a un profundo impacto psicosocial de la enfermedad en muchos pacientes(1-3). La etiología es aún desconocida, pero se plantea una patogenia multifactorial debida a la interacción de factores genéticos, autoinmunes, autoinflamatorios, hormonales y relacionados a la microbiota cutánea. Sobre ellos actúan otros factores desencadenantes o agravantes del curso de la enfermedad como el tabaquismo, la obesidad, los microtraumatismos (fricción por ropa ajustada, depilación, fármacos)(4, 5). El diagnóstico es clínico, basándose en tres criterios: tipo de lesión, localización y recurrencia(1).

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Terapias biológicas en hidradenitis supurativa Las terapias biológicas son bien conocidas por su rol terapéutico en las enfermedades inflamatorias. En el 2001, se reportó el caso de un paciente que padecía una enfermedad de Crohn e hidradenitis supurativa. El paciente estaba bajo tratamiento con Infliximab, un antagonista de TNF-α, y mostró una mejoría de sus patologías lo cual fue notificado(14). Esta publicación cambio la perspectiva de la enfermedad y condujo a nuevos estudios orientados a resolver el paradigma de su patogenia y tratamiento.

Inhibidores del TNF-α

Figura 1 Paciente con hidradenitis supurativa, se pueden apreciar macrocomedones, nódulos, tractos sinuosos y cicatrices.

Existen diversas clasificaciones para valorar la severidad de la patología. La más utilizada es la estadificación de Hurley, modelo cualitativo que valora la cantidad de abscesos, tractos sinuosos y cicatrices presentes en el paciente para catalogarlo en 3 estadios, desde el estadio I (forma leve) al estadio III (forma severa). La hidradenitis supurativa es una entidad de difícil manejo. Diferentes líneas terapéuticas se han estudiado y empleado como: • cambios en el estilo de vida • antibióticos tópicos y sistémicos • terapias hormonales • corticoides tópicos, intralesionales y sistémicos • tratamientos quirúrgicos. En este último tiempo, en base a los avances en la patogenia de la hidradenitis supurativa se ha comenzado a emplear terapias biológicas, dirigidas con buena respuesta. En algunos casos se utilizan en conjunto con la cirugía, mejorando el rendimiento de esta última(5, 6).

Terapias biológicas Diferentes terapéuticas se utilizan en la hidradenitis supurativa dependiendo de su severidad clínica y de la afectación en la calidad de vida del paciente. El arsenal terapéutico incluye cambios en el estilo de vida, tratamientos quirúrgicos, antibióticos tópicos y/o sistémicos, corticoides, terapias hormonales y agentes biológicos(13). 82

Los anti-TNF-α (Adalimumab, Infliximab, Etarnecept) fueron los primeros agentes biológicos en ser estudiados para la terapéutica de la hidradenitis supurativa. Entre ellos, el Adalimumab es el fármaco que tiene mayor número de estudios completos, con un mejor nivel de evidencia (1B) para el tratamiento de la hidradenitis supurativa. Es el único agente biológico aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de la hidradenitis supurativa moderada a severa luego del fracaso con las terapias clásicas(13, 15-18).

Adalimumab El adalimumab (Humira®) es el primer anticuerpo monoclonal recombinante humano compuesto por una IgG1 que se une con alta afinidad y especificidad al TNF-α soluble y de transmembrana, bloqueando su actividad biológica con los receptores de TNF p55 y p75 de la superficie celular. Regula la respuesta inmune innata al afectar los niveles de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-RI. Asocia una disminución de las células inflamatorias como: monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T helper y linfocitos B(2, 15-19). La dosis recomendada en la inducción es de 160 mg, seguida a la semana 2 por una dosis de 80 mg y dosis de mantenimiento a partir de la semana 4 de 40 mg semanal o cada 2 semanas dependiendo el caso (plan 0, 2, 4 semanas). Como se puede apreciar, las dosis que se utilizan son mayores a las que se utilizan en psoriasis, esto es debido a un nivel de TNF-α más alto en la hidradenitis supurativa similar a los valores vistos en las enfermedades inflamatorias intestinales(6, 18-20). Se administra por vía subcutánea, con jeringas precargadas de 80 o 40 mg en 0,8 mL de dilución, lo cual permite la autoadministración por el paciente. Se recomienda ir rotando los sitios de inyección y que durante el tratamiento el paciente utilice algún líquido antiséptico diariamente en las lesiones de hidradenitis supurativa. Se puede continuar con

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Loreal Lipikar

Terapias biológicas en hidradenitis supurativa

Patogenia de la hidradenitis supurativa Aunque la patogenia aún es poco conocida, se cree que probablemente sea multifactorial. Los mecanismos subyacentes son complejos e incluyen la activación inmunitaria con la progresión a un estado de inflamación crónica. La excesiva respuesta inflamatoria que se ve en la hidradenitis supurativa es desencadenada por la combinación de factores genéticos, anatómicos, inmunológicos y ambientales(7,8). El evento principal de esta patología se centra en la oclusión del folículo pilosebáceo. (ver figura 2). Las alteraciones cutáneas en la hidradenitis supurativa se desarrollan en áreas intertriginosas alrededor de los folículos pilososebáceos. El daño local en la piel causado por la fricción mecánica sumado al número reducido de glándulas sebáceas en dichas áreas, conduce a la liberación de patrones moleculares de daño celular (DAMPs). Factores como la obesidad y el tabaquismo se asocian con cambios proinflamatorios. La inflamación subclínica presente en el tejido subcutáneo de los pacientes obesos, se asocia a la liberación de citocinas y activación de células inmunitarias perifoliculares que apoyan la respuesta inflamatoria. El alto nivel de nicotina en los pacientes se ha asociado a hiperplasia e hiperqueratinización del epitelio infundibular(8). Los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) y los componentes bacterianos provocan la activación de macrófagos locales y la secreción de citocinas proinflamatorias como la IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF). Posteriormente, mediadores inmunitarios específicos de las células perifoliculares asociados a defectos en la producción de queratina (downregulation de la citoqueratina K17 y upregulation de la K5 y K6) inducen hiperplasia e hiperqueratosis del epitelio infundibular, provocando el taponamiento folicular. La oclusión folicular a su vez induce estasis intrafolicular, dilatación del folículo y su ruptura con la consiguiente propagación de flora comensal. El contenido intrafolicular activa aun más las células inmunes innatas, fortaleciendo la producción de TNF e IL-1β. Estas citocinas activan el endotelio de los vasos sanguíneos locales e inducen la expresión de una amplia gama de quimiocinas como CXCL8, CXCL11, CCL2 y CCL20 en queratinocitos y CXCL1 y CXCL6 en fibroblastos. De esta manera, se activan vías inflamatorias, particularmente la proteína

Figura 2 Adaptado de Sabat R, Jemec GBE, Matusiak Ł, Kimball AB, Prens E, Wolk K. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers. 2020 Mar 12;6(1):18. doi: 10.1038/s41572-020-0149-1. PMID: 3216562.

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Machado S, Magliano J, Bazzano C

Encare terapéutico

Figura 3 Adaptado de Sabat R, Jemec GBE, Matusiak Ł, Kimball AB, Prens E, Wolk K. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers. 2020 Mar 12;6(1):18. doi: 10.1038/s41572-020-0149-1. PMID: 32165620.

receptora 3 similar a (NOD) (NLRP3), la señalización del inflamasoma y el receptor Toll-like (TLR), lo que agrava aun más la inflamación de la piel y el loop inflamatorio. Se produce así un aumento de las células inflamatorias en el tejido, incluidos granulocitos, células T, células B y monocitos, que se diferencian localmente en macrófagos y células dendríticas. Provocando así una reacción inflamatoria aguda y severa (ver figura 2)(1,7-9). Las citocinas juegan un rol crucial en la patogenia de la hidradenitis supurativa. Tanto estudios histológicos como moleculares muestran que los linfocitos T y las células dendríticas, son responsables de la secreción de IL-23 e IL-12, provocando una respuesta inmune principalmente Th17 y Th1, respectivamente con una hiperplasia de los queratinocitos(9). De esta manera se estimula la producción de citocinas específicas (IL-17 e interferón-γ (IFNγ)). A diferencia de otros trastornos cutáneos inmunomediados, en la HS existe una alta expresión de IL-10, citocina antiinflamatorio IL-10. La IL-10 induce la diferenciación de los linfocitos Treg y suprime el desarrollo de las líneas Th1, Th2 y Th17; además reduce las respuestas inmunitarias suprimiendo la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los monocitos y macrófagos, limitando la activación de los linfocitos T. Varios estudios han demostrado que la expresión de IL-10 está elevada en la piel lesional y perilesional con HS(7-11). Por tanto, el papel inmunosupresor de la IL-10 parece estar regulado positivamente en la piel con hidradenitis supurativa como una respuesta compensadora al proceso proinflamatorio y a la diseminación de microorganismos comensales de la piel. Una mayor dilatación del folículo pilosebáceo da como resultado su ruptura, un proceso que se apoya en el daño del epitelio folicular, adelgazamiento de la membrana basal subyacente y alteración genética de las células madre foliculares. La liberación de contenido inmunoestimulador del folículo roto amplifica aun más la respuesta inflamatoria de la piel. Cuando está rodeada de células inflamatorias, la unidad de folículo pilosebácea dilatada y rota se manifiesta clínicamente como un nódulo o absceso. Las enzimas que degradan la matriz extracelular (metaloproteinasas de la matriz (MMP)), son producidas principalmente por fibroblastos activados e inducen la destrucción de los tejidos locales. La infiltración y activación masiva de granulocitos, respaldada por la lipocalina 2 y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), da como resultado la formación de pus. Los mediadores

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Terapias biológicas en hidradenitis supurativa

de los linfocitos T activados y los queratinocitos contribuyen a la hiperplasia epitelial, que también se desarrolla en las áreas interfoliculares de la piel con hidradenitis supurativa. La degradación de la matriz extracelular, la acumulación de pus y la siembra de células madre foliculares en la dermis resulta en la formación de túneles de drenaje (tractos sinuosos y fístulas)(8, 9). A su vez, el desarrollo de cicatrices y tractos sinuosos, se asocia, de esta manera, a MMP-2, factor de crecimiento tumoral (TGF-β) e ICAM-1, con un posible aumento de la vía de señalización de TGF-β e ICAM-1 mediante componentes del microbioma cutáneo (ver figura 3)(4). Con respecto a los mecanismos autoinflamatorios en la hidradenitis supurativa, nuevos estudios muestran que la piel afectada presenta un aumento en la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). La formación de NETs y las respuestas inmunitarias a los neutrófilos y los antígenos relacionados a las NETs pueden promover la disregulación inmunitaria y contribuir a la inflamación. Esto, sumado a la evidencia de una regulación positiva de la vía del IFN tipo I en la piel con hidradenitis supurativa, sugiere que el sistema inmune innato puede desempeñar un papel importante en la patogenia de esta enfermedad(12).

antibióticos durante el tratamiento. Si es necesario interrumpirlo se puede reintroducir con una dosis de 40 mg semanal. No se aconseja continuar la terapia por más de 12 semanas, si el paciente no ha presentado mejoría de las lesiones en ese tiempo(18). En 2017 la EMA y en el 2018 la FDA, aprueban su uso en adolescentes mayores de 12 años con hidradenitis supurativa moderada a severa que no responde adecuadamente a la terapéutica sistémica convencional. El plan de administración es el siguiente, dosis inicial de 80 mg, seguida de 40 mg en semanas alternas comenzando una semana después. Pudiendo aumentar la dosis a 80 mg cada 2 semanas o 40 mg semanal(15). Los ensayos de fase III más recientes y significativos para la evaluación de la eficacia y seguridad de adalimumab en la terapia de la hidradenitis supurativa son el PIONEER I y II. A través de estos dos estudios multicéntricos, doble ciego, control versus placebo se evaluó la eficacia de adalimumab en la hidradenitis supurativa. El estudio PIONEER I contó con 307 pacientes y el estudio PIONEER II con 326 pacientes. El período de criterio de valoración clínico principal se estableció a la semana 12 y se utilizó el score Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR), el cual evalúa la respuesta clínica, siendo al momento actual el mejor modelo para la evaluación de puntuación multimodal en la literatura. El criterio de valoración clínico principal se definió como una mejora del 50% o más con respecto al recuento inicial de nódulos inflamatorios y abscesos. En ambos estudios las tasas de respuesta clínica en la semana 12 fueron más altas para los grupos que recibieron adalimumab semanalmente que para los grupos de placebo: 41,8% versus 26,0% en PIONEER I (p= 0,003) y 58,9% versus 27,6% 86

en PIONEER II (p <0,001). Los pacientes que recibieron adalimumab tuvieron una mejoría significativamente mayor que los grupos que recibieron placebo en los resultados secundarios ordenados por rango (lesiones, dolor y la puntuación de Sartorius modificada para la gravedad de la enfermedad) en la semana 12 sólo en PIONEER II. Los eventos adversos graves en el período 1 (excluyendo el empeoramiento de la enfermedad subyacente) ocurrieron en el 1,3% de los pacientes que recibieron adalimumab y el 1,3% de los que recibieron placebo en PIONEER I y en el 1,8% y el 3,7% de los pacientes, respectivamente, en PIONEER II. En el período 2, las tasas de eventos adversos graves fueron del 4,6% o menos en todos los grupos de ambos estudios, sin diferencias significativas entre los grupos(21-22). En todos los estudios, los efectos secundarios adversos generalmente son leves a moderados. Las reacciones adversas relativamente frecuentes son; reacciones en el sitio de inyección (dolor, edema, rubor, calor) e infecciones, incluidas infecciones graves como neumonía, artritis, diverticulitis y pielonefritis. También se notificaron reactivaciones de la tuberculosis latente o del virus de la hepatitis B, así como complicaciones neurológicas y hematológicas durante el curso de un tratamiento. En muy raras ocasiones, se producen neoplasias malignas (incluidos linfomas, carcinoma escamocelular o cáncer de mama). Se notificaron en algunos casos reacciones paradójicas después de la administración, debido al tratamiento de otras enfermedades(19). Según la evidencia actual, también mejora la calidad de vida de los pacientes, reduce el dolor y los síntomas depresivos(23). Actualmente se están realizando tres

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Encare terapéutico

Machado S, Magliano J, Bazzano C grandes estudios prospectivos sobre adalimumab con un número total estimado de 914 pacientes(19). El tratamiento estará indicado por un período de tiempo determinado por el médico tratante. Se puede asociar con el tratamiento quirúrgico; una vez que la inflamación esté bajo control, se puede realizar la exéresis de las áreas con actividad residual o cicatrices. El tratamiento de mantenimiento con adalimumab contribuye a reducir las recurrencias(13, 24).

Infliximab El infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto por una región constante de IgG1 humana y una región variable murina. Se une tanto a la forma soluble (neutraliza su acción proinflamatoria) como transmembrana del TNF-α (conduce a la eliminación de células afectadas), dándole una alta afinidad de unión y especificidad(2, 15). La dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg administrada por vía intravenosa en infusión lenta (durante 2 horas aproximadamente) a las semanas 0, 2, 6, 14 y 22(15). Luego la dosis de mantenimiento se realiza cada 8 semanas y es de 5 mg/kg pudiendo ajustarse el intervalo de administración y la dosis por peso según la respuesta del paciente. Su presentación es en viales de 100 mg y su administración debe ser realizada bajo supervisión y control médico con un período de observación de 2 h debido a las reacciones adversas relacionadas con la infusión. Luego de la publicación inicial en 2001, varios reportes de casos y pequeñas serie de casos confirmaron el valor del infliximab en el tratamiento de la hidradenitis supurativa. En un ensayo clínico fase II de 8 semanas con infliximab seguido de una fase abierta

de hasta 52 semanas en 38 pacientes, los pacientes con hidradenitis supurativa moderada a severa fueron aleatorizados para recibir una dosis de infliximab 5 mg/kg (administrado en las semanas 0, 2 y 6 para la inducción, seguida de 5 mg/kg cada 8 semanas para el mantenimiento) o placebo. La evaluación clínica de la gravedad se definió por el score Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI), basado en el porcentaje de superficie corporal afectada, número de áreas afectadas, número de cambios de apósito, nivel de dolor y recuento de lesiones rojas y dolorosas. El estudio mostró una reducción en el 50% de la puntuación del HSSI en los pacientes que recibieron infliximab. Un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de infliximab alcanzó el criterio de valoración principal, pero no fue estadísticamente significativo (p = 0,092). El criterio de valoración secundario de las puntuaciones DLQI, la escala analógica visual (EVA) para el dolor y las evaluaciones globales del médico (PGA) demostraron una mejora estadísticamente significativa en el grupo de infliximab en comparación con el grupo de placebo(21, 25, 26). Son necesarios estudios rigurosos en fase II y fase III para valorar la aprobación del uso de infliximab en hidradenitis supurativa. Según datos de estudios farmacocinéticos, la adición de metotrexate a infliximab aumenta la exposición del paciente a infliximab en aproximadamente un 30% y, por lo tanto, muchos especialistas usan estos agentes en combinación para aumentar la eficacia de infliximab, particularmente en los pacientes con hidradenitis supurativa que tienen artritis inflamatoria concurrente(13, 26). Los efectos adversos se comparten son los citados para el adalimumab. En relación al adalimumab, el

Bibliografía 1. Goldburg SR, Strober BE, Payette MJ, Part I. Hidradenitis Suppurativa: Epidemiology, clinical presentation, and pathogenesis, Journal of the American Academy of Dermatology (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.08.090. 2. Lavieri A, Sehtman A, Greco C, Acevedo A. Otra mirada hacia la hidradenitis supurativa: cuando las terapias de tercera línea se convierten en la primera indicación. Dermatol Argent 2016;22:96-108. 3. Kouris A, Platsidaki E, Christodoulou C, Efstathiou V, Dessinioti C, Tzanetakou V, Korkoliakou P, Zisimou C, Antoniou C, Kontochristopoulos G. Quality of Life and Psychosocial Implications in Patients with Hidradenitis Suppurativa. Dermatology. 2016;232(6):687-691. doi: 10.1159/000453355. Epub 2017 Jan 5. PMID: 28052274. 4. Zouboulis CC, Benhadou F, Byrd AS, Chandran NS, Giamarellos-Bourboulis EJ, Fabbrocini G, Frew JW,

Fujita H, González-López MA, Guillem P, Gulliver WPF, Hamzavi I, Hayran Y, Hórvath B, Hüe S, Hunger RE, Ingram JR, Jemec GBE, Ju Q, Kimball AB, Kirby JS, Konstantinou MP, Lowes MA, MacLeod AS, Martorell A, Marzano AV, Matusiak Ł, Nassif A, Nikiphorou E, Nikolakis G, Nogueira da Costa A, Okun MM, Orenstein LAV, Pascual JC, Paus R, Perin B, Prens EP, Röhn TA, Szegedi A, Szepietowski JC, Tzellos T, Wang B, van der Zee HH. What causes hidradenitis suppurativa ?-15 years after. Exp Dermatol. 2020 Dec;29(12):1154-1170. doi: 10.1111/exd.14214. PMID: 33058306. 5. García-Valdés L, Flores-Ochoa JF, Arenas R. Hidradenitis Suppurativa. Part II. Management, Medical and Surgical Treatment. Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica. 2018;16(1):63-69. 6. Flood KS, Porter ML, Kimball AB. Biologic Treatment for Hidradenitis Suppurativa. Am J Clin Dermatol.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 81-89

2019 Oct;20(5):625-638. doi: 10.1007/s40257019-00439-5. PMID: 31140067. 7. Del Duca E, Morelli P, Bennardo L, Di Raimondo C, Nisticò SP. Cytokine Pathways and Investigational Target Therapies in Hidradenitis Suppurativa. Int J Mol Sci. 2020 Nov 10;21(22):8436. doi: 10.3390/ijms21228436. PMID: 33182701; PMCID: PMC7696820. 8. Sabat R, Jemec GBE, Matusiak Ł, Kimball AB, Prens E, Wolk K. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers. 2020 Mar 12;6(1):18. doi: 10.1038/ s41572-020-0149-1. PMID: 32165620. 9. Frew J. Hidradenitis suppurativa is an autoinflammatory keratinization disease: A review of the clinical, histologic, and molecular evidence. JAAD International. 2020 Jun 27; 1(1):62-72.

Terapias biológicas en hidradenitis supurativa principal inconveniente que se ha visto es la necesidad de uso de pautas intensificadas, ya que los pacientes en su mayoría tienen sobrepeso u obesidad, sumado al hecho de la necesidad de ser administrado con vigilancia médica debido a sus efectos adversos. Además, es de destacar en el infliximab las reacciones relacionadas a la infusión como el efecto secundario notificado con más frecuencia. Los síntomas más frecuentes son fiebre, escalofríos, prurito, urticaria, dolor torácico, hipotensión, disnea, cefalea. Se ha relacionado el riesgo de reacción a la infusión con la presencia de anticuerpos antiquiméricos humanos. El riesgo de las reacciones se puede reducir disminuyendo la velocidad de perfusión, uso concomitante de metotrexate, o la administración previo a la infusión de corticoides sistémicos y antihistamínicos. No se recomiendan intervalos mayores a 8 semanas entre la administración del fármaco ya que aumenta el riesgo de reacciones de infusión y disminuye la eficacia del fármaco por la formación de anticuerpos(20).

psoriasis mostrando mejoría clínica. La dosis recomendada se diferencia según el peso del paciente. En pacientes menores de 100 kg, la dosis es de 45 mg administrados por vía subcutánea a la semanas 0 y 4. Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis es de 90 mg administrada de la misma forma en la semanas 0 y 4. Ambas con una dosis de mantenimiento a las 16 y 28 semanas. Se comercializan en jeringas precargadas de 45 mg y 90 mg, viales de 45 mg o solución para infusión intravenosa(6, 21). Se necesitan más ensayos clínicos y estudios a largo plazo para obtener más datos y una estrategia de dosificación óptima sobre el seguimiento y los posibles eventos adversos en esta población de pacientes con hidradenitis supurativa. Según algunos estudios de cohorte, los posibles efectos adversos incluyen infecciones graves, reacciones de hipersensibilidad, neoplasias malignas, entre otros(21).

Inhibidores de la IL-12/IL-23

La IL-17 es una citocina proinflamatoria natural. Tanto sus niveles como la expresión del ARNm de la IL-17 se encuentran aumentados en la piel con hidradenitis supurativa y sus niveles séricos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. La IL-17A activa los neutrófilos y linfocitos induciendo la expresión de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α). SEC se une con una alta selectividad a IL-17A e inhibe la cascada inflamatoria (6, 19).

La expresión de ARNm de IL-12 e IL-23 se encuentra elevada en la piel con hidradenitis supurativa(6).

Ustekinumab El ustekinumab (Stelara®) es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1 que se une a la subunidad p40 compartida entre las IL-12/IL-23, además presenta una regulación en menos de la IL-8, IFNγ, proteína 10 inducible por IFNγ y MCP-1(16, 21). Existen informes de casos de pacientes con hidradenitis supurativa que han estado recibiendo ustekinumab con un régimen de dosificación similar al de la

Inhibidores de la IL-17

Secukinumab El secukinumab (Cosentyx®) es un anticuerpo monoclonal recombinante, de alta afinidad y totalmente humano IgG1. La IL-17A activa los neutrófilos y

Bibliografía 10. Van der Zee, H.H.; de Ruiter, L.; van den Broecke, D.G.; Dik, W.A.; Laman, J.D.; Prens, E.P. Elevated levels of tumour necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-1beta and IL-10 in hidradenitis suppurativa skin: A rationale for targeting TNF-alpha and IL-1beta. Br. J. Dermatol. 2011, 164, 1292–1298. 11. Dreno, B.; Khammari, A.; Brocard, A.; Moyse, D.; Blouin, E.; Guillet, G.; Leonard, F.; Knol, A.C. Hidradenitis suppurativa: The role of deficient cutaneous innate immunity. Arch. Dermatol. 2012, 148, 182–186. 12. Byrd AS, Carmona-Rivera C, O’Neil LJ, Carlucci PM, Cisar C, Rosenberg AZ, Kerns ML, Caffrey JA, Milner SM, Sacks JM, Aliu O, Broderick KP, Reichner JS, Miller LS, Kang S, Robinson WH, Okoye GA, Kaplan MJ. Neutrophil extracellular traps, B cells, and type I interferons contribute to immune dysregulation in hidradenitis suppurativa. Sci Transl Med. 2019 Sep

4;11(508):eaav5908. doi: 10.1126/scitranslmed. aav5908. PMID: 31484788. 13. Magalhães RF, Rivitti-Machado MC, Duarte GV, Souto R, Nunes DH, Chaves M, Hirata SH, Ramos AMC. Consensus on the treatment of hidradenitis suppurativa - Brazilian Society of Dermatology. An Bras Dermatol. 2019 Apr;94(2 Suppl 1):7-19. doi: 10.1590/abd1806-4841.20198607. Epub 2019 Jun 3. PMID: 31166401; PMCID: PMC6544037. 14. Martínez F, Nos P, Benlloch S, Ponce J. Hidradenitis suppurativa and Crohn’s disease: response to treatment with infliximab. Inflamm Bowel Dis. 2001;7:323-6. 15. Zouboulis CC, Bechara FG, Dickinson-Blok JL, Gulliver W, Horváth B, Hughes R, Kimball AB, Kirby B, Martorell A, Podda M, Prens EP, Ring HC, Tzellos T, van der Zee HH, van Straalen KR, Vossen ARJV, Jemec GBE. Hidradenitis suppurativa/acne inversa:

a practical framework for treatment optimization systematic review and recommendations from the HS ALLIANCE working group. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019 Jan;33(1):19-31. doi: 10.1111/ jdv.15233. Epub 2018 Oct 23. PMID: 30176066; PMCID: PMC6587546. 16. Goldburg SR, Strober BE, Payette MJ, Part 2. Current and emerging treatments for hidradenitis suppurativa, Journal of the American Academy of Dermatology (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j. jaad.2019.08.089. 17. Alikhan A, Sayed C, Alavi A, Alhusayen R, Brassard A, Burkhart C, Crowell K, Eisen DB, Gottlieb AB, Hamzavi I, Hazen PG, Jaleel T, Kimball AB, Kirby J, Lowes MA, Micheletti R, Miller A, Naik HB, Orgill D, Poulin Y. North American clinical management guidelines for hidradenitis suppurativa: A publication from the United States and Canadian Hidra-

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Encare terapéutico

Machado S, Magliano J, Bazzano C linfocitos induciendo la expresión de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α). El secukinumab se une con una alta selectividad a la IL-17A e inhibe la cascada inflamatoria(19). Se ha demostrado la importancia de esta vía en la patogenia de hidradenitis supurativa. La buena respuesta al secukinumab se ha reportado en casos severos, resistentes a múltiples tratamientos, incluidos otros biológicos. La dosis utilizada en los estudios fue similar a la de los pacientes con psoriasis, con una dosis carga inicial de 300 mg en semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguida de una dosis de mantenimiento de 300 mg cada 4 semanas. Se administra por vía subcutánea, con jeringas precargadas, autoinyector/bolígrafo o en polvo liofilizado en viales reconstituidos en agua estéril para inyección(6). Actualmente, se está realizando un estudio fase III, multicéntrico, clínico randomizado, doble ciego, de control vs placebo. Sus resultados pueden ser útiles para evaluar el enfoque terapéutico de dirigirse a Il-17 en la hidradenitis supurativa(16, 19).

Inhibidores de la IL-1 Los pacientes con hidradenitis supurativa presentan niveles elevados de IL-1β y de la expresión ARNm de IL-1. Se sabe que los queratinocitos de los folículos pilosebáceos de pacientes con hidradenitis supurativa secretan niveles más altos de IL-1β en comparación con pacientes sanos. Recientemente, también se ha informado que la IL-1α está elevada en la piel con hidradenitis supurativa en comparación con la piel de control(6).

Anakinra El anakinra (Kineret®) es un antagonista recombinante del receptor de la IL-1α. Se une competitivamente a los receptores de IL-1 y previene la interacción de la proteína accesoria de la IL-1 con el receptor, lo que resulta en un bloqueo de la señal(21). Se ha reportado respuesta terapéutica en la hidradenitis supurativa en casos aislados pero también se han publicado fallos de respuesta. Se utiliza a dosis de 100 mg/día, administrada vía subcutánea. Existe reportes con dosis de hasta 200 mg/día(18). Presenta reacciones locales de importancia, las cuales mejoran a las 4 semanas de la administración(18). El anakinra no está disponible en Uruguay.

Conclusiones La hidradenitis supurativa es una enfermedad que plantea un desafío terapéutico. Los avances en el conocimiento de su patogenia han ampliado las opciones terapéuticas. Se han estudiado diversos agentes biológicos en la hidradenitis supurativa, sin embargo, el adalimumab sigue siendo el único tratamiento aprobado por la FDA en la hidradenitis supurativa moderada a severa. Otros agentes biológicos sugieren una promesa terapéutica a futuro. Más investigaciones son necesarias para continuar profundizando en la terapéutica. Aprobado para publicación: 03/05/21

Bibliografía denitis Suppurativa Foundations: Part II: Topical, intralesional, and systemic medical management. J Am Acad Dermatol. 2019 Jul;81(1):91-101. doi: 10.1016/j.jaad.2019.02.068. Epub 2019 Mar 11. PMID: 30872149. 18. Martorell A, Caballero A, González Lama Y, Jiménez-Gallo D, Lázaro Serrano M, Miranda J, Pascual JC, Salgado-Boquete L, Marín-Jiménez I. Management of patients with hidradenitis suppurativa. Actas Dermosifiliogr. 2016 Sep;107 Suppl 2:32-42. English, Spanish. doi: 10.1016/ S0001-7310(17)30007-8. PMID: 28081768. 19. Włodarek K, Ponikowska M, Matusiak Ł, Szepietowski JC. Biologics for hidradenitis suppurativa: an update. Immunotherapy. 2019 Jan;11(1):45-59. doi: 10.2217/imt-2018-0090. PMID: 30702012. 20. Martorell A, García FJ, Jiménez-Gallo D, Pascual JC, Pereyra-Rodríguez J, Salgado L, Villarrasa E. Update on Hidradenitis Suppurative (Part II): Treatment.

Actas Dermosifiliogr. 2015 Nov;106(9):716-24. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2015.06.005. Epub 2015 Aug 12. PMID: 26277040. 21. Rosales Santillan M, Morss PC, Porter ML, Kimball AB. Biologic therapies for the treatment of hidradenitis suppurativa. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):621-633. doi: 10.1080/14712598.2020.1732918. Epub 2020 Mar 6. PMID: 32077334. 22. Kimball AB, Okun MM, Williams DA, et al. Two Phase 3 Trials of Adalimumab for Hidradenitis Suppurativa. New England Journal of Medicine. 2016;375(5):422–434. doi:10.1056/ NEJMoa1504370. 23. Thomsen SF. A note on improvement in dermatology life quality index (DLQI) among patients with hidradenitis suppurativa treated with adalimumab. J. Dermatolog. Treat. 7, 1–2 (2018). doi: 10.1080/09546634.2018.1467537.

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24. DeFazio MV, Economides JM, King KS, Han KD, Shanmugam VK, Attinger CE, et al. Outcomes after combined radical resection and targeted biologic therapy for the management of recalcitrant hidradenitis suppurativa. Ann Plast Surg. 2016;77:217-22. 25. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: A randomized, double- blind, placebo-controlled crossover trial. Journal of the American Academy of Dermatology. 2010;62(2):205–217. doi:10.1016/j. jaad.2009.06.050. 26. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: A randomized, double- blind, placebo-controlled crossover trial. Journal of the American Academy of Dermatology. 2010;62(2):205–217. doi:10.1016/j. jaad.2009.06.050.

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Nutrientes clave en la alimentación vegetariana Licenciada en Nutrición Mercedes Delbono Especialista en Nutrición en Enfermedades Crónicas no Transmisibles Ex Presidente de Sociedad Uruguaya para el Estudio de la Obesidad, Clínica del Sol. Montevideo, Uruguay.

Resumen. Las dietas vegetarianas adecuadamente planificadas, pueden proporcionar todos los nutrientes necesarios y disminuir el riesgo de importantes patologías como: diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, obesidad, ciertos tipos de cáncer, síndrome metabólico y colopatía diverticular, entre otras. Estas dietas son ricas en fibra dietética, minerales, fitoquímicos, antioxidantes, vitaminas y ácidos grasos poliinsaturados omega-6. No obstante, si no son correctamente elaboradas y/o no son adecuadamente enriquecidas, pueden no cubrir los requerimientos de hierro, zinc, vitaminas A, B12 y D, ácidos grasos omega-3, proteínas, yodo y calcio.

Abstract. Properly planned vegetarian diets can provide all the necessary nutrients and reduce the risk of important pathologies such as: type 2 diabetes, cardiovascular disease, obesity, certain types of cancer, metabolic syndrome and diverticular colopathy, among others. These diets are rich in dietary fiber, minerals, phytochemicals, antioxidants, vitamins, and omega-6 polyunsaturated fatty acids. However, if they are not properly prepared and / or are not properly enriched, they may not meet the requirements of iron, zinc, vitamins A, B12 and D, omega-3 fatty acids, proteins, iodine and calcium.

Palabras clave: alimentación vegetariana, requerimientos, vitamina B12, hierro, suplementación. Keywords: vegetarian diet, requirements, vitamin B12, iron, supplementation.

Dietas vegetarianas El consumo de dietas vegetarianas ha aumentado en el mundo occidental en los últimos años. Las personas adoptan estas dietas por una variedad de razones que pueden ser: éticas, morales, religiosas, ambientales, relacionadas con la salud o preocupación por el bienestar animal(1). Según la posición de la Academy of Nutrition and Dietetics (2016), las dietas vegetarianas incluidas las veganas, si son correctamente planificadas, son saludables, nutricionalmente adecuadas y pueden proporcionar beneficios para la salud en la prevención y el tratamiento de ciertas enfermedades. Las dietas en base a plantas son más sostenibles desde el punto de vista medioambiental que las dietas ricas en productos animales, porque utilizan menos recursos naturales y se asocian con menor daño medio ambiental(2). e-mail: delbonomercedes@gmail.com

Existe dificultad en la definición de dietas vegetarianas(3), debido a la gran diversidad de dietas que incluye este término. Podemos definirlas como un subconjunto de las dietas a base de plantas, que excluyen por completo la ingesta de algunos o de todos los alimentos de origen animal(4). Una dieta vegetariana bien planificada contiene vegetales, frutas, granos enteros, legumbres, frutos secos y semillas, carece de alimentos cárnicos (como carne, aves, caza silvestre, mariscos y sus productos)(2), pero puede incluir o no huevos, leche y derivados.

Clasificación de las dietas vegetarianas • Lactovegetarianas: incluyen productos lácteos pero no otros alimentos de origen animal, como huevos. • Ovolactovegetarianas: incluyen huevos y productos lácteos. • Ovovegetarianas: incluyen huevos, pero no productos lácteos(2).

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Nutrientes clave en la alimentación vegetariana • Veganas: excluyen cualquier producto de origen animal, como carne, pescado, lácteos, huevos y otros(1). • Veganas crudas: contienen vegetales, frutas, frutos secos, semillas, legumbres, granos germinados, la cantidad de alimentos crudos varía del 75% al 100%(2). • Pesco-vegetarianas o pescetarianas: incluyen pescados, una vez al mes o más, y las demás carnes menos de una vez al mes. • Semi-vegetarianas: contienen huevos, lácteos, y distintas carnes (pescados incluidos) una vez al mes o más, pero no más de una vez a la semana(3).

Prevalencia Una encuesta de EE.UU. (2018) determinó que dos tercios de los participantes, habían reducido el consumo de carne en los últimos tres años. En Reino Unido, el 21% de la población se considera flexitariana (vegetarianos que comen ocasionalmente alimentos animales), y 1 de cada 8 declaró ser vegetariano o vegano. Una encuesta mundial en 2019 informó que el 40% de los consumidores están tratando de reducir el consumo de proteínas animales, mientras que el 10% evita por completo la carne roja(5). Encuestas recientes indican que aproximadamente el 5% de los estadounidenses, el 8% de los canadienses, y el 4.3% de los alemanes(1) de entre 18 y 79 años sigue una dieta vegetariana. Si consideramos las franjas etarias, la mayor cantidad de vegetarianos corresponde a jóvenes de 18 a 29 años y a mujeres de 60 a 69 años (7.3%)(6). En la India representan el 30% de la población. El veganismo es menos común con una prevalencia de alrededor del 2% en los EE.UU. y menos del 1% en Alemania(1).

Impacto de las dietas vegetarianas en la salud Diversos estudios han informado efectos beneficiosos de las dietas vegetarianas y veganas(7), logrando disminuir el riesgo de: • cardiopatía isquémica, • diabetes tipo 2 (DM2), • hipertensión, • ciertos tipos de cáncer, • obesidad(2,8,9) y • colopatía diverticular(10). La baja ingesta de grasas saturadas y el elevado consumo de productos ricos en fibra y fitoquímicos, característicos de estas dietas, determinan 92

niveles más bajos de: colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL), y mejor control de la glucosa sérica, factores que contribuyen a la reducción de las enfermedades crónicas(2).

Cáncer En la revisión de dos estudios, el Adventist Health Study-2 (AHS-2) y el European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Oxford (EPIC-Oxford), los grupos que realizaron una dieta vegetariana en ambas cohortes, no ingirieron carne, tenían una baja ingesta de pescado y de café, y un consumo mayor de vegetales y frutas en comparación con sus contrapartes no vegetarianos. En la cohorte de AHS-2, los vegetarianos consumieron más cantidad de cereales integrales, legumbres, frutos secos y semillas. Los veganos del AHS-2 presentaron un 16% menos de riesgo, mientras que los veganos, los vegetarianos y los que comieron pescado del grupo EPIC-Oxford tuvieron un 11-19% menos de riesgo de todos los cánceres en comparación con los no vegetarianos(11). Las personas que consumieron pescado pero no carne, tuvieron menor riesgo de cáncer colorrectal, pero los hallazgos para otros sitios de cáncer no fueron concluyentes(10).

Obesidad Los estudios de vegetarianos y veganos occidentales durante la edad adulta, demostraron consistentemente que tienen un índice de masa corporal (IMC) más bajo que los no vegetarianos y menor prevalencia de obesidad y de aumento de peso(10).

Diabetes El riesgo de DM2 está muy relacionado con la obesidad. Se esperaría que, debido al IMC relativamente bajo, los vegetarianos tuvieran un riesgo menor de diabetes que los no vegetarianos. Los datos de la cohorte AHS-2, mostraron un riesgo menor de diabetes autoinformada en semivegetarianos, ovolactovegetarianos y veganos en comparación con los no vegetarianos, el riesgo en los grupos de vegetarianos fue aproximadamente la mitad que en los no vegetarianos en general, después de ajustar por el IMC(10). Las dietas vegetarianas se asociaron con una reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), y con mejor control de la glicemia en DM2. Los mecanismos asociados con la reducción de la HbA1c, fueron: el menor peso corporal y consumo de energía, la disminución de la ingesta grasa y una ingesta ade-

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Delbono M cuado de carbohidratos (CHO). Además, la ingesta de fibra dietética puede reducir el riesgo de DM2, ya que limita la absorción intestinal de glucosa, lo que disminuye la glicemia en sangre(12).

Enfermedad cardiovascular Las dietas vegetarianas se asociaron con una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), mejoraron varios factores modificables de riesgo: la obesidad abdominal, la presión arterial, el perfil lipídico y la glucosa. También disminuyen los marcadores de inflamación como la proteína C reactiva, el estrés oxidativo y protegen de la formación de la placa aterosclerótica(2). Se informó además de un efecto protector significativo de una dieta vegetariana frente a la incidencia y/o mortalidad por cardiopatía isquémica de -25%(7). Un metaanálisis mostró que en comparación con el consumo de dietas omnívoras, las dietas vegetarianas se asociaron con una disminución del colesterol total (CT), LDL-C y de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), pero no hubo diferencias en los triglicéridos (TG). El valor del HDL-C está inversamente asociado con la enfermedad coronaria(13). Es probable que esta diferencia en el colesterol plasmático se deba al bajo consumo de grasas saturadas, y a la mayor ingesta de alimentos vegetales como: aceites vegetales, frutos secos y semillas, que son fuentes de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI)(10).

Otras patologías El estudio EPIC-Oxford comunicó que el riesgo de enfermedad diverticular del colon fue 31% menor en los vegetarianos que en los omnívoros; correspondiendo a los veganos 72% menos de riesgo. Además encontraron una fuerte asociación inversa entre, la ingesta de fibra dietética y el riesgo de enfermedad diverticular. Los vegetarianos también tuvieron un 31% menos riesgo de cálculos renales en comparación con los omnívoros. Por otra, parte las tasas de fracturas óseas fueron más altas en los veganos que tuvieron una ingesta inadecuada de calcio(10).

Ingesta de nutrientes Una dieta vegetariana o vegana bien planificada puede proporcionar todos los nutrientes necesarios para una buena salud. En general, estas dietas son ricas en: fibra dietética, magnesio, fitoquímicos, antioxidantes, vitaminas C

y E, hierro no hemínico, ácido fólico y ácidos grasos poliinsaturados (omega-6). Son bajas en: colesterol, grasa total y grasa saturada. Si son mal planificadas y/o no enriquecidas, pueden además ser bajas en: calcio(10), hierro hemínico, zinc, vitaminas A, B12 y D, ácidos grasos omega-3 como EPA y DHA, yodo y proteínas(12). Si bien la ingesta energética en vegetarianos es variable(14), los datos de la National Health and Nutrition Examination Survey 2013–2016 de EE.UU. según un patrón de dieta ovolactovegetariana, los vegetarianos consumieron aproximadamente 419 kilocalorías menos, 7 g menos de grasas saturadas y 1.274 mg menos de sodio(15). Otros estudios determinaron que los CHO, constituyeron aproximadamente el 52% del valor calórico total (VCT), en dietas ovolactovegetarianas y el 55% en dietas veganas. Las proteínas aportaron aproximadamente un 13% del VCT, siendo menor en vegetarianos que en omnívoros, al igual que la ingesta de grasa total, estimada en 30% del VCT(14).

Lípidos Las dietas vegetarianas son más bajas en ácidos grasos saturados y colesterol, que las dietas omnívoras, esto quedó demostrado en tres estudios de cohortes: AHS 2, EPIC-Oxford y el UK Women’s Study, siendo los vegetarianos estrictos los que tuvieron la menor ingesta de ambos(13). En estas dietas predomina el consumo de ácidos grasos poliinsaturados (AGPs) de la serie omega-6 y son deficitarias en omega-3. Estos últimos se convierten en ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), que ejercen funciones a nivel neurológico, cardiovascular, cognitivo e inmunológico. La ingesta y la concentración en plasma de EPA y DHA en los vegetarianos son menores que en los omnívoros, ya que las principales fuentes alimentarias son los pescados grasos(5). Los vegetarianos pueden mejorar la ingesta de omega-3 consumiendo alimentos fuentes de ácido α-linolénico (ALA) que es un ácido graso esencial, presente en frutos secos, semillas de lino y de chía y sus aceites, y limitando el consumo de ácido linoleico (aceites de maíz y de girasol). Para mejorar la conversión de ALA en EPA y DHA, la dieta vegetariana debe contener suficiente energía, proteínas, piridoxina, biotina, calcio, cobre, magnesio y zinc (nutrientes que se ingieren en una dieta variada). Además se debe disminuir la ingesta de ácidos grasos omega-6 y de ácidos grasos trans, limitando el consumo de alimentos procesados, frituras y alcohol(16).

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Nutrientes clave en la alimentación vegetariana Otra opción metabólicamente más eficaz sería administrar una fuente directa de estos ácidos grasos de cadena larga mediante un complemento alimenticio de procedencia vegetal(14).

Proteínas La calidad de las proteínas está determinada por el contenido en ácidos grasos esenciales y su grado de digestibilidad(16). En comparación con las proteínas de origen animal, las proteínas vegetales no contienen altas concentraciones de aminoácidos esenciales y no se utilizan con la misma eficiencia(12). La ingesta de proteínas de alto valor biológico puede comprometerse en los vegetarianos cuando la dieta no ha sido elaborada por expertos en nutrición. Una dieta vegetariana puede proporcionar cantidades suficientes de proteínas de buen valor biológico, si se incluyen productos lácteos y huevos, y además proteínas derivadas de legumbres, frutos secos, semillas y granos enteros(12). Se ha observado que el consumo de algunos aminoácidos, particularmente lisina(12) y metionina, es menor que en omnívoros, los cereales tienden a ser pobres en lisina y las leguminosas en metionina. No obstante, se considera que una dieta vegetariana bien planificada en la que se combinan alimentos con diferentes aminoácidos y cuya ingesta de energía es adecuada no supone un déficit proteico, siendo la ingesta combinada de proteínas a lo largo del día y no necesariamente en la misma comida, suficiente para obtener todos los aminoácidos esenciales(14). En algunos productos vegetales intactos, como cereales y legumbres, la digestibilidad de las proteínas es menor (80-90%)(14); en el caso de la proteína de soja y del gluten, tienen una alta digestibilidad (>95%), similar a la de las proteínas animales(16). La mayoría de las demás proteínas vegetales tienen menos digestibilidad (50-80%), debido a la presencia de paredes celulares vegetales y factores anti-nutricionales. El procesamiento de alimentos y el tratamiento térmico también influye en la digestibilidad de las proteínas (inhibidores de enzimas digestivas, taninos, fitatos, glucosinolatos, isotiocianatos), formados durante el procesamiento. La germinación de semillas y de los granos produce enzimas que reducen los niveles de polifenoles y fitatos en brotes que mejoran la digestibilidad de las proteínas. La fermentación también puede mejorar la digestibilidad de las proteínas de legumbres y cereales(16). 94

Una dieta vegetariana adecuada debe proporcionar un promedio de 12,5% del VCT de proteínas. Utilizando la metodología del puntaje de aminoácidos o score corregido por digestibilidad proteica (PDCAAS), se determinó que los vegetarianos necesitan consumir entre 12 a 15 g de proteínas más al día, lo que equivale a 1,0 g/kg de peso corporal para igualar a lo consumido por los omnívoros(12).

Carbohidratos En las dietas vegetarianas, sobre todo en las veganas, los CHO representan el mayor aporte energético, incluso superior al de las dietas omnívoras. Asimismo, el consumo de cereales de grano entero es superior que en las dietas omnívoras y en cuanto a los azúcares, no existe una diferencia significativa entre vegetarianos y omnívoros. En el caso de los vegetarianos, estos azúcares provienen mayoritariamente de frutas, y no de azúcares añadidos a los alimentos. Generalmente, el contenido de fibra en dietas vegetarianas es más alto que en dietas omnívoras, pudiendo llegar a duplicarse(14). La fibra dietética disminuye el tiempo de tránsito intestinal, los niveles de colesterol en sangre, de glucosa y de insulina posprandial, aumenta el volumen de las heces, suprime el crecimiento de patógenos potenciales en el colon, previene el estreñimiento, mantiene la integridad de barrera de la mucosa intestinal, reduce el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal(17), previene la diabetes, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, entre otras. Sin embargo un consumo excesivo de fibra puede disminuir la biodisponibilidad de otros nutrientes como el calcio, el hierro, el cobre y el zinc, siendo el riesgo de deficiencia de estos minerales elevado en personas con dietas inadecuadamente diseñadas, lo que, combinado con una elevada ingesta de fibra, puede conllevar a un déficit nutricional(14).

Vitamina B12 o cobalamina Se ha observado que el estado de vitamina B12 es relativamente bajo en vegetarianos, especialmente en veganos(10). La vitamina B12, actúa como cofactor de las enzimas metionina sintasa, actuando en la conversión de homocisteína (Hcy) en metionina, y metilmalonilCoA mutasa, que produce succinil-CoA a partir de metilmalonil-CoA, la forma activa de ácido metilmalónico (MMA). Estas reacciones están involucradas en el ciclo de la metionina y el ciclo del folato. Las deficiencias de vitamina B12 y de folato pueden resultar en daño neurológico y en anemia megaloblástica(9). La deficiencia de vitamina B12, también

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Delbono M se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares(6). Esta deficiencia se desarrolla lentamente, ya que el hígado almacena cantidades suficientes para varios años. Si el almacenamiento es limitado o los requisitos son altos, los síntomas clínicos pueden desarrollarse antes. La ingesta de folato es elevada en vegetarianos, por lo que pueden no aparecer las alteraciones hematológicas típicas del déficit de vitamina B12, sin embargo, los altos niveles de folato no pueden prevenir los efectos nocivos de la deficiencia de B12 en el sistema nervioso. Cabe destacar que esta vitamina requiere un factor intrínseco para su absorción(16). Esta vitamina es sintetizada exclusivamente por bacterias y arqueas. Puede ingerirse a través de alimentos de origen animal como carne, leche, huevos, pescados y mariscos(9). La biodisponibilidad de la vitamina B12 en una dieta ovolactovegetariana depende de las cantidades y tipo de alimentos de origen animal (lácteos, huevos) consumidos, de la ingesta de alimentos enriquecidos (cereales para el desayuno) y de suplementos(16). Algunas algas contienen vitamina B12, sin embargo, la biodisponibilidad varía según la especie y puede ser muy baja. Además, algunas de ellas contienen cantidades considerables de análogos inactivos de vitamina B12, que pueden interferir con la absorción de formas activas de esta vitamina. Los alimentos fermentados o las semillas marinas no pueden considerarse una fuente fiable(18). La elevada cantidad de fibra de la alimentación puede reducir la biodisponibilidad de esta vitamina(14). El Panel de EFSA (European Food Safety Authority), estableció una ingesta adecuada de cobalamina en 4 μg/día para adultos, basándose en datos sobre diferentes biomarcadores del estado de la cobalamina y considerando las ingestas medias observadas, que oscilan entre 4,2 y 8,6 μg/día en adultos en varios países de la Unión Europea. También se mencionan en dicha publicación las ingestas adecuadas para los demás grupos etarios(19). En el documento de posición sobre dietas vegetarianas del grupo de trabajo de la Sociedad Italiana de Nutrición Humana, se determinó que las únicas fuentes confiables de vitamina B12 en los vegetarianos son los alimentos enriquecidos con esta vitamina o los suplementos(16). Por otra parte, otros autores apoyan la suplementación con esta vitamina, en ovolactovegetarianos como en veganos(14), y en personas que consumen habitualmente alimentos fortificados(18), ya que se observó que aquellos individuos que consumían

complementos de vitamina B12 presentaron menor concentración de MMA y de cianocobalamina que los no suplementados(14). Es necesario controlar el estado de la vitamina B12 con regularidad(16). No existe un único marcador estándar para la detección precoz de la deficiencia de vitamina B12, se deben analizar varios marcadores para el diagnóstico. Aunque la vitamina B12 sérica se ha utilizado ampliamente para evaluar su deficiencia, puede permanecer normal en condiciones de deficiencia funcional. Un marcador que podría ser más específico es la homocisteína (Hcy), que aumenta con la deficiencia de cobalamina, sin embargo, la Hcy también se encuentra elevada por deficiencias de folato(16), de vitamina B6, y por dietas ricas en metionina(9). La hiperhomocisteinemia es considerada un factor de riesgo de enfermedad cardiovasular(16). El MMA es el marcador más específico para la deficiencia de vitamina B12, ya que es independiente del estado del folato y aumenta en las condiciones de deficiencia de B12, antes de la aparición de los signos clínicos(9). Sin embargo, otros autores sostienen que la evaluación óptima en vegetarianos sería utilizando los marcadores: homocisteína, holotranscobalamina II y MMA(16).

Vitamina D La vitamina D ejerce su efecto fundamentalmente a través de su metabolito activo, el 1,25-dihidroxicolecalciferol, mediante su unión a un receptor. Este receptor regula la expresión de genes implicados en diferentes funciones biológicas, incluyendo desarrollo de órganos, control del ciclo celular, metabolismo fosfocálcico, detoxificación, y control de la inmunidad innata y adaptativa(20). Numerosos estudios muestran una asociación entre niveles bajos de vitamina D y diversas enfermedades crónicas, como el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la esclerosis múltiple y las enfermedades infecciosas, entre otras(22). El 90-95% de los depósitos corporales dependen de la síntesis cutánea por la exposición solar(22), mediante la activación por radiación ultravioleta del precursor 7-dehidrocolesterol presente en la piel, que posteriormente es transformado, en vitamina D3 o colecalciferol(23). Si la exposición a la luz solar es limitada, se requieren fuentes dietéticas de vitamina D para mantener concentraciones circulantes saludables de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D). Existen dos formas dietéticas de vitamina D, que son: la aportada por alimentos de origen animal D3, que se encuentra en los pescados

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Nutrientes clave en la alimentación vegetariana y los productos que en algunos países se fortifican con esta vitamina como leche, cereales para el desayuno y jugos. Otra forma de ingerir la vitamina D, es a través de alimentos de origen vegetal (D2) como hongos y levaduras. Los hongos secados al sol y expuestos a la radiación ultravioleta son una fuente potencialmente importante de vitamina D. Los hongos enriquecidos con vitamina D son el único producto vegetal con cantidades sustanciales de esta vitamina biodisponible, y tienen el potencial de ser una fuente primaria de vitamina D en la dieta de vegetarianos y veganos(24). La mayoría de las dietas vegetarianas contienen muy poca vitamina D(23). Al comparar grupos de omnívoros, ovolactovegetarianos y veganos, se observó que los veganos ingerían una menor cantidad de vitamina D a través de la dieta. Con el fin de asegurar niveles adecuados de vitamina D, se aconseja la exposición solar(14), y la ingesta en el caso de los ovolactovegetarianos de leche y yema de huevo fortificados con esta vitamina, y los veganos deben de incluir productos vegetales fortificados. Las personas con poca exposición al sol y que consumen fuentes dietéticas limitadas, así como los adultos mayores, que tienen una producción de vitamina D de menor eficiencia por la piel, deben considerar el uso de suplementos(23). La concentración sérica de 25 (OH) D es el principal indicador del estado de la vitamina D. Refleja la vitamina D producida de forma endógena y la obtenida de alimentos y suplementos(25).

El fitato o ácido fítico, que contienen las legumbres, los frutos secos, los cereales integrales y el salvado sin procesar, es el principal inhibidor del hierro no hem. El procesamiento elimina gran parte de los fitatos, pero también elimina otros nutrientes como el hierro y el zinc. La hidratación y la germinación de legumbres, granos y semillas, reducen los niveles de fitatos. Los polifenoles también tienen un efecto inhibidor, se encuentran en el té, tes de hierbas, café, cacao y el vino tinto. El ácido oxálico u oxalatos de verduras como espinacas y acelgas, disminuyen mínimamente la absorción de este tipo de hierro, mientras que el calcio es un inhibidor de la absorción del hierro hem y del no hem(14). El mayor potenciador de la absorción es la vitamina C, que puede incrementar hasta en 6 veces su absorción (en personas con bajas reservas de hierro). Además otros ácidos orgánicos (cítrico, málico y láctico), así como la vitamina A y el β caroteno, mejoran la absorción del hierro no hem(12). La absorción de este hierro aumenta cuando hay bajas reservas, como una respuesta adaptativa del organismo, pudiendo ser hasta 10 veces mayor en las personas con deficiencia de hierro. Los individuos también pueden adaptarse a ingestas bajas de hierro con el tiempo y pueden reducir las pérdidas del mismo. Por lo tanto, se recomienda que los alimentos que contengan inhibidores de hierro se consuman en comidas separados de los ricos en hierro, y que estos se ingieran junto con una fuente de vitamina C(5).

Vitamina A

Calcio

Las dietas vegetarianas adecuadamente planificadas no parecen suponer un problema en el aporte de vitamina A, debido a la conversión de los carotenoides. Para aumentar la biodisponibilidad de los carotenoides, e incrementar su conversión, sería adecuado cocinar los alimentos mediante un tratamiento térmico moderado, incluir alimentos con elevado contenido en vitamina E y otros antioxidantes que protegen la vitamina A, pequeñas cantidades de grasa(14) de buena calidad en las comidas.

La ingesta de calcio en ovolactovegetarianos cumple o supera las recomendaciones nutricionales, mientras que en los veganos varía ampliamente y a veces no las completa(2). Los lácteos se consideran las principales fuentes de calcio en la dieta, aunque algunos alimentos vegetales también lo contienen. En los vegetarianos el aporte de calcio procede fundamentalmente de bebidas sustitutivas de leche fortificadas con este mineral. En la biodisponibilidad del calcio de los alimentos, intervienen variables fisiológicas, como la edad, el estado fisiológico (embarazo, lactancia), y dietéticas, que incluyen compuestos que inhiben o promueven la absorción(14). Disminuyen la biodisponibilidad, el contenido de oxalatos de los alimentos, y en menor medida los fitatos y la fibra. La absorción del calcio de los vegetales que contienen gran cantidad de oxalatos como el de las espinacas, las hojas de remolacha, y

Hierro Las dietas vegetarianas y veganas contienen tanto o más hierro que las dietas omnívoras, pero el 100% del hierro de los vegetales es hierro no hem, o no hemo(12), cuya absorción es menos eficaz que la del hierro hem, que solo se encuentra en alimentos de origen animal(14). Las fuentes de hierro no hem son las legumbres, los cereales integrales y los vegetales de hojas oscuras. 96

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Laboratorio Matias Gonzalez Suplementos nutricionales

Nutrientes clave en la alimentación vegetariana de las acelgas, es del 5%, por lo que no se consideran fuente de calcio, a pesar de su alto contenido en este mineral. Sin embargo, la absorción del calcio de vegetales con bajo contenido en oxalatos, como la col rizada, las hojas de nabo, el repollo chino y el bok choy, es de aproximadamente el 50%. La absorción del calcio del tofu (elaborado con sal de calcio) y de la mayoría de las bebidas vegetales fortificadas con calcio, es similar a la de la leche de vaca, del 30%. Otros alimentos como porotos blancos, almendras, tahini, higos y naranjas, proporcionan cantidades moderadas de calcio con una biodisponibilidad del 20%(2). El procesado, la cocción y la digestión de los alimentos pueden disminuir este efecto inhibidor. En dietas vegetarianas, sobre todo veganas, es necesario tener en cuenta estos factores y preferir vegetales con bajo contenido de ácido oxálico, con elevada biodisponibilidad, otras fuentes alimentarias de calcio, como la soja y sus derivados elaborados con sales cálcicas, ingerir alimentos fortificados con este mineral(14), frutos secos y semillas(16). Y cuando sea necesario, ya que no se cubren las recomendaciones, hay que suplementar con calcio(2).

Zinc Los vegetarianos tienen un riesgo de déficit de zinc superior al de los omnívoros, debido a la ausencia de fuentes dietéticas de procedencia animal y al

elevado consumo de vegetales que contienen inhibidores de su absorción. El zinc plasmático se regula mediante mecanismos homeostáticos dependiendo del estado nutricional del individuo, y de inhibidores y potenciadores dietéticos de la absorción. La baja ingesta de zinc puede dar lugar a reducción de las pérdidas por la orina y a un aumento de la eficacia de la absorción. El zinc está presente en alimentos de origen animal como en vegetales. Sin embargo, en estos últimos es de baja biodisponibilidad debido a la interacción de inhibidores como el ácido fítico(14), los oxalatos y algunas fibras dietéticas(16). Por otra parte, componentes de los vegetales facilitan su absorción, como los aminoácidos azufrados (cisteína y metionina) y los hidroxiácidos (ácido cítrico)14). Los alimentos ricos en zinc deben consumirse conjuntamente con alimentos que contengan ácidos orgánicos como frutas, y vegetales de la familia Brassicaceae(16). Las fuentes de zinc en vegetarianos incluyen: legumbres, soja, cereales, quesos, semillas y frutos secos(2) y alimentos enriquecidos (cereales para el desayuno)(16). Las técnicas, como remojar y germinar leguminosas, granos, frutos secos y semillas, así como la fermentación del pan, pueden reducir la unión del zinc con el ácido fítico y aumentar su biodisponibilidad(2,16).

Bibliografía 1. Paslakis G, Richardson C, Nöhre M, et al. Prevalence and psychopathology of vegetarians and vegans. Results from a representative survey in Germany [published correction appears in Sci Rep. 2020 Nov 10;10(1):19811]. Sci Rep. 2020;10(1):6840. Published 2020 Apr 22. doi:10.1038/s41598-02063910-y. 2. Melina V, Craig W, Levin S. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: Vegetarian Diets. J Acad Nutr Diet. 2016 Dec;116(12):1970-1980. doi: 10.1016/j.jand.2016.09.025. PMID: 27886704. 3. Gallo D, Manuzza M, Echegaray N, Montero J, et al. Alimentación Vegetariana. Grupo de trabajo alimentos de la Sociedad Argentina de Nutrición. 2014. http://www.sanutricion.org.ar/files/upload/ files/Alimentacion_Vegetariana_Revision_final. pdf. 4. Satija A, Hu FB. Plant-based diets and cardiovascular health. Trends in Cardiovascular Medicine. 2018 Oct;28(7):437-441. doi: 10.1016/j. tcm.2018.02.004.

5. Alcorta A, Porta A, Tárrega A, et al. Foods for Plant-Based Diets: Challenges and Innovations. Foods. 2021;10(2):293. Published 2021 Feb 1. doi:10.3390/foods10020293. 6. Mensink G, Barbosa CL, Brettschneider A-K. Prevalence of persons following a vegetarian diet in Germany. J. Heal. Monit. 2016;1:2-14. 7. Dinu M, Abbate R, Gensini GF, et al. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: A systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017 Nov 22;57(17):36403649. doi: 10.1080/10408398.2016.1138447. PMID: 26853923. 8. Cullum-Dugan D, Pawlak R. Position of the academy of nutrition and dietetics: vegetarian diets. J Acad Nutr Diet. 2015 May;115(5):801-10. doi: 10.1016/j. jand.2015.02.033. Retraction in: J Acad Nutr Diet. 2015 Aug;115(8):1347. PMID: 25911342. 9. Gallego-Narbón A, Zapatera B, Barrios L, et al. Vitamin B12 and folate status in Spanish lacto-ovo vegetarians and vegans. J Nutr Sci. 2019;8:e7. Published 2019 Feb 26. doi:10.1017/jns.2019.2.

10. Appleby, P., & Key, T. (2016). The long-term health of vegetarians and vegans. Proceedings of the Nutrition Society, 75(3), 287-293. doi:10.1017/ S0029665115004334. 11. Segovia-Siapco G, Sabaté J. Health and sustainability outcomes of vegetarian dietary patterns: a revisit of the EPIC-Oxford and the Adventist Health Study-2 cohorts. Eur J Clin Nutr. 2019 Jul;72(Suppl 1):60-70. doi: 10.1038/s41430-018-0310-z. Erratum in: Eur J Clin Nutr. 2019 Apr 25: PMID: 30487555. 12. Rojas Allende D, Figueras Díaz F, & Durán Agüero S. (2017). Ventajas y desventajas nutricionales de ser vegano o vegetariano. Revista chilena de nutrición, 44(3), 218-225. https://dx.doi.org/10.4067/s071775182017000300218. 13. Yokoyama Y, Levin SM, Barnard ND. Association between plant-based diets and plasma lipids: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2017 Sep 1;75(9):683-698. doi: 10.1093/nutrit/ nux030. PMID: 28938794; PMCID: PMC5914369. 14. García-Maldonado E, Gallego-Narbón A, & Vaquero MP (2019). ¿Son las dietas vegetarianas

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Actualidad nutricional

Delbono M Los vegetarianos deben consumir más zinc dietético que el sugerido por la ingesta de referencia para la población, indicada para los omnívoros, especialmente cuando la proporción de fitato-zinc en la dieta es alta(16).

Yodo El yodo es esencial para la síntesis de las hormonas tiroideas, que son responsables del desarrollo del sistema nervioso central, del crecimiento, y de la regulación del metabolismo basal(26). Los vegetarianos ingieren menor cantidad de yodo. Este mineral se encuentra en cantidades más elevadas en animales marinos y en algas. La cantidad de yodo en los vegetales está muy influida por la capacidad de estos para absorberlo y por la composición del suelo. El consumo de huevos y de productos lácteos también puede contribuir al aporte dietético de yodo, dependiendo de la alimentación del animal. El empleo de sal yodada como condimento es una fuente importante de yodo(14). La sal marina, la sal kosher y los condimentos salados, como el tamari, generalmente no están yodados, y la sal yodada no se usa en alimentos procesados(2). Sin embargo, el consumo elevado de algas, o de alimentos con alto contenido en compuestos biociógenos, junto con una baja ingesta de yodo, podría implicar problemas de salud en vegetarianos(14), ya

que aportes de yodo significativamente superiores o inferiores a los necesarios para el buen funcionamiento de la tiroides, pueden dar lugar a disfunciones metabólicas de mayor o de menor intensidad(26).

Conclusiones Las dietas vegetarianas, elaboradas por un profesional de la nutrición, pueden ser nutricionalmente balanceadas, y apropiadas para disminuir el riego de importantes patologías. Si no son correctamente planificadas, pueden ser insuficientes en varios nutrientes. Por lo que es necesario incorporar alimentos que sean fuentes de estos nutrientes o enriquecidos con los mismos, reducir los factores inhibidores de su absorción, e incluir otros nutrientes y técnicas culinarias que favorecen su biodisponibilidad. En el caso de los vegetarianos que no cubren los requerimientos, será necesario la suplementación medicamentosa. Cabe destacar el caso de los veganos que necesariamente deben ingerir suplementos de vitamina B12. Por otra parte, otros autores apoyan la suplementación con esta vitamina, tanto de ovolactovegetarianos como de veganos. Aprobado para publicación: 17/05/21

Bibliografía nutricionalmente adecuadas? Una revisión de la evidencia científica. Nutrición Hospitalaria,36(4), 950-961. Epub 17 de febrero de 2020.https://dx.doi. org/10.20960/nh.02550. 15. Bowman SA. A Vegetarian-Style Dietary Pattern Is Associated with Lower Energy, Saturated Fat, and Sodium Intakes; and HigherWhole Grains, Legumes, Nuts, and Soy Intakes by Adults: National Health and Nutrition Examination Surveys 2013-2016. Nutrients. 2020;12(9):2668. Published 2020 Sep 1. doi:10.3390/nu12092668. 16. Agnoli C, Baroni L, Bertini I, et al. Position paper on vegetarian diets from the working group of the Italian Society of Human Nutrition. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017 Dec;27(12):1037-1052. doi: 10.1016/j.numecd.2017.10.020. Epub 2017 Oct 31. PMID: 29174030. 17. Kalala G, Kambashi B, Everaert N, et al (2017): Characterization of fructans and dietary fibre profiles in raw and steamed vegetables, International Journal of Food Sciences and Nutrition, doi: 10.1080/09637486.2017.1412404.

18. Redecilla Ferreiro S, Moráis López A, Moreno Villares JM, en representación del Comité de Nutrición y Lactancia Materna de la AEP. Position paper on vegetarian diets in infants and children. Committee on Nutrition and Breastfeeding of the Spanish Paediatric Association. An Pediatr (Barc). 2019;92(5):306.e1-e6. 19. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2015. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for cobalamin (vitamin B12). EFSA Journal 2015; 13(7):4150, 64 pp. doi: 10.2903/j.efsa.2015.4150. 20. Pérez Castrillón JL, Casado E, Corral Gudino L, et al. (2020). COVID-19 y vitamina D. Documento de posición de la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM). Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral,12(4), 155-159. Epub 05 de abril de 2021.https://dx.doi. org/10.4321/s1889-836x2020000400009. 21. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, et al. Skeletal and extraskeletal actions of vitamin D: Current evidence and outstanding questions. Endocr Rev. 2019; 40:1109-51.

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22. Valero Zanuy M.Á. Hawkins Carranza YF. Metabolismo, Fuentes endógenas y exógenas de vitamina D. REEMO. 2007;16(4):63-7. 23. Tucker KL, Vegetarian diets and bone status. The American Journal of Clinical Nutrition, Volumen 100, Edición suppl_1, julio de 2014, páginas 329S – 335S, https://doi.org/10.3945/ajcn.113.071621. 24. Cardwell G, Bornman JF, James AP, et al. A Review of Mushrooms as a Potential Source of Dietary Vitamin D. Nutrients. 2018;10(10):1498. Published 2018 Oct 13. doi:10.3390/nu10101498. 25. NIH National Institutes of Health. Office of Dietary Suplements. Vitamina D. https://ods.od.nih.gov/ factsheets/VitaminD-HealthProfessional/#ref, último día de consulta: 15 de Abril de 2021. 26. AESAN. Informe del Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) sobre la evaluación del riesgo asociado al consumo de algas macroscópicas con alto contenido en yodo. 2009. Número de referencia: AESAN-2012-003.

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Actualidad terapéutica

Suplementación de hierro en la embarazada Dra. Stephanie Viroga Especialista en Ginecotocología, Farmacología y Terapéutica. Profesora Adjunta de Clínica Ginecotocológica A. Profesora Adjunta del Departamento de Farmacología y Terapéutica. Posgrado en Endocrinología Ginecológica. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Resumen. La anemia materna es causa considerable de morbimortalidad perinatal y se asocia con varias complicaciones, como el bajo peso al nacer y el parto pretérmino. Además de la indicación de suplementos de hierro como tratamiento de la anemia, también son indicados como profilaxis de la anemia en el embarazo. La suplementación de hierro profiláctica está indicada en todas las embarazadas desde el primer control del embarazo. de acuerdo a las pautas vigentes en Uruguay. Su prescripción debe procurar la mayor adherencia, valorando el tipo de sal para mejorar la absorción y disminuir los efectos adversos. Pueden considerarse asociaciones con ácido fólico y multivitamínicos, asegurando que se contemplen las dosis de hierro elemental necesarias.

Abstract. Maternal anemia is a significant cause of perinatal morbidity and mortality and is associated with several complications, such as low birth weight and preterm delivery. In addition to the indication of iron supplements as a treatment for anemia, they are also indicated for prophylaxis of anemia in pregnancy. Prophylactic iron supplementation is indicated in all pregnant women from the first control of pregnancy, according to the guidelines in force in Uruguay. Its prescription should ensure the greatest adherence, assessing the type of salt to improve absorption and reduce adverse effects. Associations with folic acid and multivitamins can be considered, ensuring that the necessary doses of elemental iron are considered.

Palabras clave: suplementos de hierro, embarazada, ácido fólico, multivitamínicos. Keywords: iron supplements, pregnant, folic acid, multivitamins.

Introducción La suplementación de hierro durante el embarazo, es una recomendación basada en sus beneficios, sin dudas. Sin embargo su racionalidad tiene algunos problemas en la práctica diaria. En relación a los beneficios de su indicación, la anemia afecta a casi la mitad de las embarazadas a nivel mundial. La anemia materna es causa considerable de morbimortalidad perinatal, asociándose con complicaciones como: • parto pretérmino, • bajo peso al nacer, • hipertensión arterial, • infección genital y de herida quirúrgica. E-mail: stephyviroga@gmail.com

También se asocia con bajas reservas de hierro en el recién nacido, lo que puede provocar desarrollo psicomotor retardado y alteraciones neuroconductuales(1,2).

Suplementación profiláctica La indicación del hierro durante el embarazo puede ser de forma profiláctica o terapéutica guiada por los niveles de hemoglobina que se solicitan de forma rutinaria como prevención de la anemia. La indicación universal de hierro de forma profiláctica, depende del índice de anemia durante el embarazo del país. Así la OMS ha pautado que aquellos países con una incidencia de anemia en esta etapa de la vida mayor al 20% deben indicar a todas las embarazadas suplementación con hierro profiláctica(3).

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Suplementación de hierro en la embarazada Dentro de los problemas con la suplementación de hierro se encuentra su baja adherencia debido a sus efectos adversos, y la existencia en el mercado de combinaciones a dosis fijas de suplementos multivitamínicos, así como diferentes presentaciones farmacológicas de hierro. Un estudio descriptivo realizado en 2012 en Montevideo, que valoraba la suplementación con hierro y ácido fólico durante el embarazo, evidenció que 83% de las embarazadas encuestadas recibieron hierro durante el embarazo y 49% ácido fólico. De las pacientes que recibieron hierro, 43,8% lo recibió según las recomendaciones nacionales vigentes al momento del estudio(4). Las recomendaciones nacionales se actualizaron en 2014, en cuanto a la indicación de hierro. En pacientes sin anemia (Hb >11 g/dL) se debe comenzar con la administración de suplementos de hierro a todas las embarazadas desde su primer control con 30 mg de hierro elemental en días alternos y en caso de anemia (Hb< 11g/dL o Hto<33%) se debe indicar 60 mg de hierro elemental diario hasta la normalización de la hemoglobina. Se debe continuar la administración de suplementos de hierro a todas las mujeres en lactancia durante los primeros 6 meses con 30 mg de hierro elemental en días alternos(5).

El beneficio potencial es la conveniencia a la hora de la administración y la potenciación o sinergia de efectos beneficiosos, es decir lo que ocurre cuando el beneficio de la combinación supera el que se logra por cada principio activo por separado. Incluso muchas veces pueden utilizarse dosis más bajas de cada uno de los mismos. Entre las desventajas se destacan el aumento de riesgo de efectos adversos e interacciones (sobre todo en personas que tengan otras comorbilidades), la imposibilidad de titular las dosis de cada principio activo por separado y las potenciales interferencias entre los diferentes principios activos en la absorción y metabolización. En este caso, importan sobre todo las interacciones que pudiesen existir sobre el hierro y ácido fólico. La OMS en su listado de medicamentos esenciales contiene pocas combinaciones que considera racionales y dentro de ellas la combinación hierro y ácido fólico(6). Es importante poder conocer el tipo de preparaciones disponibles en cada país (ya que pueden ser muy diversas, incluso algunas adquirirse sin receta médica) y las concentraciones de cada uno de sus componentes para calcular adecuadamente la dosis óptima para cada indicación clínica.

Efectos adversos

Complejos multivitamínicos

Del perfil de efectos adversos de los suplementos, los más frecuentes son: • pirosis, • náuseas, • dolor epigástrico, • diarrea y • estreñimiento, Con respecto a las náuseas y el dolor epigástrico son dosis dependiente. La diarrea y estreñimiento no, y se estima que son causados por cambio de la flora intestinal, efectos que pueden verse exacerbados por los cambios habituales del embarazo.

Combinaciones a dosis fijas En relación a las combinaciones a dosis fijas, es importante recordar que la otra suplementación en el embarazo beneficiosa es el uso de ácido fólico. En el mercado existen disponibles presentaciones de hierro y ácido fólico en forma separada o combinada (combinaciones a dosis fijas, CDF). Las CDF son formulaciones únicas, que pueden comercializarse en diferentes formas farmacéuticas que contienen dos o más principios activos. 102

Dentro de las CDF con hierro y ácido fólico disponibles existen complejos multivitamínicos. Durante el embarazo, dada la percepción de necesidades aumentadas de nutrientes, aumenta el uso de suplementos multivitamínicos y existe una alta prescripción de este tipo de preparaciones a nivel mundial(7). A pesar del amplio uso de este tipo de preparados, en el embarazo y fuera de él, no hay evidencia que haya demostrado sus beneficios en prevención primaria o secundaria de enfermedades crónicas ligadas a déficit nutricionales e incluso se han reportado efectos adversos(8). Los micronutrientes de los alimentos son mejor absorbidos y con menor riesgo de potenciales daños(9). Es importante que, cuando se prescriban estas presentaciones se consideren a las dosis necesarias de ácido fólico y hierro recomendadas para no realizar un tratamiento subóptimo o supra terapéutico, y que se analice la necesidad del uso concomitante del resto de los componentes de este tipo de preparados.

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Gramón Uroxil

Umiral En Gine

Actualidad terapéutica

Viroga S La inclusión del hierro en complejos multivitamínicos no ofrece ventajas y la presencia de magnesio, calcio y zinc pueden inhibir la absorción de hierro.

Suplementos de hierro Dentro de las presentaciones farmacológicas de hierro, las sales ferrosas son las más utilizadas. Entre las sales ferrosas se encuentran sulfato, fumarato, succinato y gluconato entre otros, todos con similar biodisponibilidad. Las sales férricas tienen muy baja biodisponibilidad dado que forman complejos de hidróxido de hierro férrico insoluble, no absorbibles en el intestino por lo cual no son adecuadas para la administración oral. El complejo de hierro férrico polimaltosado es uno de los pocos compuestos férricos que alcanzan buena biodisponibilidad vía oral. La polimaltosa actúa como envoltura del hierro, logrando una liberación más lenta del metal, produciendo así menos efectos adversos gastrointestinales y permitiendo también la administración junto a las comidas. Se postula que el hierro polimaltosado produce menos formación de radicales libres de oxígeno que el sulfato ferroso disminuyendo así su toxicidad(10). En el siguiente cuadro se muestran las formas de hierro en comprimido disponibles en nuestro medio. Es necesario conocer el equivalente de hierro elemental de cada comprimido. En los casos de tratamiento de anemia ferropénicas, 100 mg de hierro elemental diario aumentan 0,15 g/L la hemoglobina por día. Tipo de sal de hierro

mg por Equivalente comprimido de hierro elemental la sal de hierro

Glicinato

150 mg

30 mg

Polimaltosa

375 mg

100 mg

Sulfato ferroso*

300 mg

60 mg

* en nuestro medio la sal sulfato ferroso en comprimidos sólo se presenta en complejo multivitamínico

Otros elementos a considerar en su prescripción, son los factores que pueden modificar su absorción. Se prefiere su toma en ayunas o entre comidas para favorecer la absorción. Se debe considerar el impacto de los alimentos, por ejemplo debe evitarse su ingesta con té, leche o café, mientras que la vitamina C favorece su absorción. La ingesta conjunta con antiácidos y calcio pueden inhibir su absorción(11).

Conclusión En suma, no quedan dudas de los beneficios de la suplementación de hierro durante el embarazo. La prescripción racional de este medicamento debe valorar el perfil de efectos adversos que puede llevar a la baja adherencia así como analizar la conveniencia en cuanto a los preparados farmacéuticos disponibles, evitando los suplementos multivitamínicos cuando no son necesarios y valorando el tipo de sal de hierro para mejorar la absorción y disminuir los efectos adversos, sin olvidar las dosis de hierro elemental necesarias. La correcta prescripción incluye informar sobre la correcta toma para mejorar su biodisponibilidad, así como monitorizar su efectividad y seguridad posteriormente para adecuar la prescripción. Aprobado para publicación: 10/07/2021

Bibliografía 1. Candio F, Hofmeyr G. Tratamientos para la anemia ferropénica en el embarazo: Comentario de la BSR. La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud. Disponible en: http:// apps.who.int/rhl/pregnancy_childbirth/medical/anaemia/cfcom/es/. 2. Iglesias–Benavides J, Tamez–Garza L, Reyes–Fernández I. Anemia y embarazo, su relación con complicaciones maternas y perinatales. Medicina Universitaria 2009; 11(43):95–98. 3. Candio F, Hofmeyr G. Tratamientos para la anemia ferropénica en el embarazo: Comentario de la BSR. La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud. Disponible en: http:// apps.who.int/rhl/pregnancy_childbirth/medical/anaemia/cfcom/es/. 4. Tarigo J, Viroga S, Speranza N, Tamosiunas G. Perfil de uso de hierro y ácido fólico en embarazadas asistidas en Centros Universitarios de Montevideo. Archivos de Ginecología y Obstetricia 2016; 54(2): 87- 94. 5. Manual para la atención de la mujer en el proceso del embarazo, parto y puerperio (2014) Disponible en: http://www.msp.gub.uy/sites/default/ files/archivos_adjuntos/Gu%C3%ADa%20Embarazo%20Parto%20y %20 Puerperio%202014.pdf. 6. 20th WHO Model List of Essential Medicines (March 2017). Disponible en: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/20th_ EML2017.pdf?ua=1. 7. Kantor E, Rehm C, Du M,White E, Giovannucci E.Trends in dietary supplement use among US adults from 1999-2012. JAMA. 2016;316(14):1464-1474. 8. Rautiainen S, Manson J, Lichtenstein A, Sesso H. Dietary supplements and disease prevention: a global review. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(7):407420. 9. Marra M, Boyar A. Position of the American Dietetic Association: nutrient supplementation.J Am Diet Assoc. 2009;109(12):2073-2085. 10. Gaitán D., Olivares M., Arredondo M., Pizarro F. Biodisponibilidad de hierro en humanos Rev Chil Nutr Vol. 33, Nº2, Agosto 2006:142-148. 11. Goodman y Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica 12° edición Mc Graw Hill Interamericana, Méjico DF 2011.

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San Roque (Presenta) - Farmacia

Atención farmacéutica

La farmacia como puerta de entrada al sistema de salud

– servicios farmacéuticos basados en la atención primaria de salud – Q.F. Mariana Rodríguez Química Farmacéutica. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El surgimiento del concepto de autocuidado, en el cual los ciudadanos asumen un rol protagónico en la prevención de enfermedades y la optimización de los tratamientos, implica la necesidad de brindarles las herramientas necesarias para incrementar sus conocimientos sanitarios y así mejorar y mantener su estado de salud y bienestar. La farmacia comunitaria, dada su alta accesibilidad, puede jugar un rol clave dentro de esta nueva concepción. Se hace necesario entonces fortalecer su posicionamiento como establecimiento de salud, así como también impulsar la participación activa del químico farmacéutico como miembro del equipo de salud.

Abstract. The emergence of the concept of self-care, in which citizens assume a leading role in disease prevention and optimization of treatments, implies the need to provide them with the necessary tools to increase their health knowledge and thus improve and maintain their health status and wellness. The community pharmacy, considering its high accessibility, can play a key role within this new conception. It is therefore necessary to strengthen its position as a health establishment, as well as to promote the role of the pharmacist as a member of the healthcare team.

Palabras clave: autocuidado, atención farmacéutica, químico farmacéutico, farmacia comunitaria. Keywords: self-care, pharmaceutical care, pharmacist, community pharmacy.

Introducción En las últimas décadas se ha observado un cambio en el comportamiento de los ciudadanos en relación a su salud. Paulatinamente las personas han comenzado a tomar un rol más activo y de mayor involucramiento y responsabilidad, incorporando el concepto de autocuidado como un pilar fundamental en la prevención de enfermedades y la optimización de los tratamientos. Mejorar los conocimientos sanitarios de las personas, brindándoles herramientas para un mayor autocuidado, contribuye a aliviar la carga soportada por los servicios de salud y el presupuesto asociado(1). E-mail: mvrodriguezgabarrin@gmail.com

En este contexto, la farmacia comunitaria –fácilmente accesible para la población en general– con el apoyo de químicos farmacéuticos que se desempeñen en el área de atención farmacéutica, se convierte en un eslabón fundamental para lograr una mejora de los resultados sanitarios y en la calidad de vida de las personas, sin que esto implique aumentar la demanda de los servicios de salud.

Antecedentes Para abordar la historia de la Atención Farmacéutica (Pharmaceutical Care) necesitamos remontarnos a los años 90 del siglo XX cuando los doctores en Farmacia Charles Hepler y Linda Strand (Miami y Minnesota) la definieron como una práctica profesional en la que el paciente es el principal beneficiario de las acciones

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La farmacia como puerta de entrada al sistema de salud del químico farmacéutico en virtud de que tiene como objetivo lograr óptimos resultados terapéuticos y mejoras en la calidad de vida(2). A punto de partida de este nuevo paradigma, la Federación Internacional de Farmacéuticos comenzó a desarrollar estándares de referencia para la implementación a nivel mundial, lográndose un amplio desarrollo en Estados Unidos y en países europeos. En los siguientes años se destacó que se debía ampliar el concepto de beneficiario de la atención farmacéutica a toda la población, fomentando la participación activa en la prevención de enfermedades y la promoción de salud. Asimismo, se recalcó que esta actividad deber ser prestada siempre en interacción con el resto de los profesionales sanitarios.

Experiencias en Uruguay En Uruguay en el año 2004, 25 químicos farmacéuticos formaron parte del proyecto “Atención Farmacéutica en Hipertensión Arterial”, implementado por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) junto al Foro Farmacéutico de las Américas, con la finalidad de mejorar el control y la calidad de vida de los pacientes hipertensos. Este proyecto se fundamentó en experiencias que demuestran que la atención farmacéutica reporta beneficio a varios niveles: • mejora el conocimiento de la enfermedad por parte de los pacientes, • aumenta su adherencia al tratamiento y • determina una reducción de las hospitalizaciones(3). El proceso comprendía brindar consultas programadas de atención farmacéutica en las que se determinaba la presión arterial, se hacía hincapié en el cumplimiento de las indicaciones médicas, se estudiaban posibles interacciones entre los medicamentos prescriptos y aquellos de venta libre y/o hierbas medicinales que empleaba el paciente y en caso de detectar anormalidades, se refería a su médico. Se obtuvo como resultado un mejor control de la hipertensión en los participantes del estudio. Si bien con anterioridad varios químicos farmacéuticos realizaban asesoramiento personalizado en farmacias de la comunidad, a punto de partida del mencionado proyecto se implementó el servicio de atención farmacéutica en un mayor número de farmacias en forma permanente y gradualmente se continuó desarrollando este servicio, tanto en forma independiente como grupal. Entre las actividades grupales, se destaca la realizada en el año 2009 “Detección de anemia en farmacias comunitarias” bajo la supervisión de la Dra. Anna Barindelli, Jefa de Laboratorio de Urgencias del Hospital 108

de Clínicas, la cual involucró a la población asistida en 18 farmacias de diferentes zonas de Montevideo y franja costera de los departamentos de Canelones, Colonia y Maldonado. Los resultados de esta actividad permitieron sugerir acciones para aumentar el monitoreo de la anemia de la población. Unos años más tarde se realizó la “Experiencia Uruguaya en Atención Farmacéutica activa en la comunidad”(4). Para esta actividad se instaló una carpa de Atención Farmacéutica en la vía pública durante tres días. Participaron químicos farmacéuticos y médicos, quienes impartieron charlas sobre diferentes temas de salud preponderantes en la población uruguaya. También participaron alumnos de Atención Farmacéutica, como parte de su formación práctica. Su participación se basó en la realización de entrevistas a los transeúntes, llenado de fichas de perfiles farmacoterapéuticos y de consumo de plantas medicinales y la entrega de folletos informativos. La experiencia tuvo aceptación por el público y demostró una vez más la necesidad de la población de una educación sanitaria responsable.

Situación actual El químico farmacéutico, en el marco del servicio de atención farmacéutica de la farmacia comunitaria, se ha consolidado como un instrumento para fomentar el uso racional de medicamentos, no sólo mediante la entrevista directa con el usuario sino también mediante la formación de los colaboradores de la farmacia, de modo que puedan evacuar en primera instancia las dudas del usuario y puedan derivarlo al profesional sanitario cuando sea necesario. Paralelamente, el servicio de atención farmacéutica se ha ido adaptando en forma dinámica en función de las necesidades de los usuarios, los adelantos tecnológicos y la situación sanitaria del país. Un elemento clave lo constituye la incorporación de nuevas determinaciones point of care, es decir exámenes en el punto de atención. Estos exámenes son de gran utilidad para la detección temprana de enfermedades, como por ejemplo diabetes, hiperlipidemias y enfermedad celíaca, y consiguiente derivación al médico para su diagnóstico y tratamiento oportuno. También son útiles para el seguimiento de tratamientos, como por ejemplo la determinación del INR para pacientes anticoagulados con warfarina. Desde las farmacias comunitarias también se participa en farmacovigilancia activa sobre la utilización de diferentes principios activos y la notificación de reacciones adversas a medicamentos, cosméticos y dispositivos terapéuticos en base a la información

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Atención farmacéutica

Rodríguez M brindada por los usuarios, realizando los reportes correspondientes al Ministerio de Salud Pública. Actualmente el asesoramiento con el químico farmacéutico puede realizarse tanto en forma presencial como en forma virtual permitiendo un acercamiento incluso en tiempos de distanciamiento social marcado por la pandemia de COVID-19.

Conclusiones Hace muchos años se comenzó a caminar hacia la mejora en la calidad de vida de los usuarios mediante la promoción del conocimiento. En este camino se

ha impuesto el concepto del químico farmacéutico como vínculo entre la población y la farmacia y el concepto de farmacia como establecimiento de salud. Queda mucho por recorrer aún, pero están dadas las condiciones para seguir avanzando hacia un sistema donde el autocuidado, promovido por el servicio de atención farmacéutica y fortalecido por el trabajo interdisciplinario con otros actores de la salud, desemboque en una mejora del estado de salud y bienestar de la población. Aprobado para publicación: 17/05/21

Bibliografía 1. Declaración de Política de la FIP: Farmacia puerta de acceso a la atención médica. Obtenido de: https://www.fip.org/file/1592. 2. Peña C. La atención farmacéutica a nivel mundial y nacional. Ars Pharm vol.61 no.1 Granada ene./mar. 2020 Epub 20-Jul-2020. Obtenido de: https://scielo.isciii.es/scielo. php?script=sci_arttext&pid=S2340-98942020000100002. 3. Sandoya E. Trabajar en equipo ¿misión posible? Rev.Urug.Cardiol. vol.19 no.1 Montevideo abr. 2004. Obtenido de: http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-04202004000100007. 4. Vázquez M. et. al. Experiencia Uruguaya en Atención Farmacéutica activa en la comunidad. Rev Cubana Farm vol.48 no.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2014. Obtenido de: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152014000100008.

Secom

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Actualización terapéutica

Psicofármacos

– su rol en los Servicios de Urgencia – Dr. Mauricio Toledo, Dr. Juan Pablo García, Dra. Q.F. María Penengo Equipo Docente de Farmacología. Facultad de Medicina, Universidad CLAEH. Montevideo, Uruguay. Resumen. Los psicofármacos constituyen un grupo

heterogéneo de medicamentos con diversos mecanismos de acción a nivel del sistema nervioso central, con efecto sobre el humor, la afectividad, la ansiedad y el pensamiento. El uso de psicofármacos difiere en sus objetivos cuando se emplean en manifestaciones transitorias o agudas y en las de forma crónica. En los servicios de urgencia, son funcionales en el manejo de las patologías psiquiátricas más frecuentes, como la agitación y la confusión mental. En el presente artículo se refieren las principales características de los antipsicóticos y las benzodiacepinas, los grupos de psicofármacos de uso habitual en la urgencia.

Abstract. Psychotropic drugs are an heterogeneous group of drugs with different mechanisms of action at the level of the central nervous system, with an effect on mood, affectivity, anxiety and thinking. The use of psychotropic drugs differs in its objectives when they are used in acute or transitory manifestations or in a chronic disease. In the emergency services, they are useful in the management of the most frequent psychiatric pathologies, such as agitation and mental confusion. This article presents to the main characteristics of antipsychotics and benzodiazepines, the psychotropic drugs more commonly used in the emergency room.

Palabras clave: psicofármacos, antipsicóticos, benzodiacepinas, servicio de urgencia. Keywords: psychotropic drugs, antipsychotics, benzodiazepines, emergency service.

Definición e historia Los psicofármacos constituyen un grupo heterogéneo, con diversos mecanismos de acción a nivel del sistema nervioso central (SNC). Tienen efectos sobre el humor, la afectividad, la ansiedad y el pensamiento. Podemos dividir su estudio en tres niveles: • conceptual o metafísica (cuáles son las categorías relevantes en psicofarmacología); • explicativa (cómo funcionan); o • ética (cómo los usamos)(1). El desarrollo de los psicofármacos fue, de alguna manera, producto de la industria farmacéutica de pos-

M. Toledo

J.P. García

E-mail: jpg@montevideo.com.uy

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P M. Penengo

guerra. Sin embargo, haber encontrado moléculas con propiedades psicotrópicas fue por serendipia (del inglés, “serendipity”, hallazgo valioso que se produce de manera accidental o casual). Como apunta David Healy en su libro “The Creation of Psychopharmacology”, la historia moderna de los fármacos y la “locura” comienza en la década de 1950 con la síntesis de la clorpromazina. El descubrimiento de sus propiedades psicotrópicas fue también inesperado o casual(2). En 1952, Pierre Deniker y Jean Delay, descubren los efectos psicotrópicos de la clorpromazina al utilizar el “cocktail lítico” de Laborit para inducir estados de “hibernación artificial”. Se propusieron diferentes nombres para el grupo de sustancias con efectos similares a la clorpromazina, tales como “catárticos”, “neuropléjicos”, “gangliopléjicos” o “tranquilizantes” pero en 1957, durante el II Congreso Mundial de Psiquiatría de Zurich, a propuesta de Delay, se los denomina “neurolépticos”, los que actualmente conocemos como “antipsicóticos”. Sin lugar a dudas los psicofármacos han cambiado el enfoque médico terapéutico de la sintomatología psiquiátrica. Hoy hablamos de tratamiento y recuperación, algo impensable en el modelo asilar previo al desarrollo psicofarmacológico.

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Toledo M, García J, Penengo M Sin embargo, existen luces y sombras respecto a su empleo y los aspectos éticos que esto conlleva. En las últimas décadas se evidencia una marcada tendencia al alza en el uso de los psicotrópicos y una polifarmacia sin fundamentos de evidencia, siendo esto especialmente notorio con los antipsicóticos denominados de segunda generación (ASG) o atípicos(3). Asimismo, el uso de benzodiacepinas (BZD) por períodos prolongados, constituye un problema tan frecuente como severo el cual afecta la seguridad del paciente a largo plazo(4). Es notorio también el aumento del uso de antidepresivos (AD), principalmente a expensas de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS)(5). Para realizar una farmacoterapia adecuada se debe abordar el empleo de los medicamentos desde la perspectiva de su uso racional. Acorde a la organización Mundial de la Salud (OMS), usarlos racionalmente significa que: “los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para ellos y para la comunidad”(6). Esta perspectiva ha sido incorporada en Uruguay en los Objetivos Sanitarios 2020 del Ministerio de Salud Pública(7). Si bien podemos considerar que se trata de un concepto en alguna medida utópico, ya que hay factores emocionales que inciden en el hábito prescriptivo(8), éste puede servir como guía. El uso racional de los medicamentos se sustenta en el balance de la tríada “eficacia, seguridad y costo”.

Principios generales del uso de psicofármacos El mecanismo de acción de los psicofármacos sustenta los usos terapéuticos de un mismo grupo, pero por más similares que sean las diferentes moléculas, la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos puede determinar que sus respuestas terapéuticas no sean necesariamente las mismas. El uso de los psicofármacos difiere en sus objetivos cuando se emplean en transitorias o agudas y en las de forma crónica. En la urgencia, estos cumplen un rol fundamental, al aportar confort, seguridad y tranquilidad tanto a los pacientes con manifestaciones agudas como al propio servicio. Para el manejo de las patologías psiquiátricas más frecuentes en urgencia como ser la agitación y la confusión mental ¿cuántos grupos de psicofármacos debemos emplear para un tratamiento eficaz, seguro

Actualización terapéutica y a costo razonable? ¿qué fármacos dentro de estos grupos debemos manejar? A nuestro criterio, para el tratamiento adecuado del paciente en urgencia psiquiátrica debemos conocer y saber utilizar dos grupos de psicofármacos: • los antipsicóticos y • las benzodiacepinas

Antipsicóticos Los antipsicóticos pueden clasificarse según su mecanismo de acción en: • típicos o de primera generación (APG) y • atípicos o de segunda generación (ASG). Los de primera generación son esencialmente antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 y los de segunda generación son antagonistas D2 y moduladores del sistema serotoninérgico. Ambos grupos difieren significativamente en sus perfiles de seguridad; los de primera generación tienen una elevada incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en tanto en los de segunda generación predominan los efectos adversos metabólicos. Dentro de los de primera generación el haloperidol es uno de los más empleados tanto por vía oral (comprimidos y gotas) como parenteral (intramuscular) y resulta muy eficaz para yugular ideas delirantes y alucinatorias(9). Su perfil de seguridad está comprometido principalmente por la posibilidad de producir síntomas extrapiramidales, tales como distonía aguda y acatisia los cuales se observan, principalmente, al inicio del tratamiento. Otros síntomas que puede provocar son: síndrome neuroléptico maligno, parkinsonismo y disquinesias tardías(9). Desde el punto de vista cardiovascular, puede producir un síndrome de QT largo (SQTL) y consecuentemente Torsades de Pointes, por lo cual no se recomienda su administración intravenosa(10). En nuestro medio está disponible desde hace muchos años y a un precio bajo. El rango de dosis generalmente utilizado es entre 2,5 a 10 mg/día.

Benzodiacepinas El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor endógeno del SNC. Los receptores GABAA son canales iónicos transmembrana con modulación alostérica. Su activación por el GABA aumenta la conductancia del ion cloruro. Las benzodiacepinas incrementan la afinidad del receptor GABAA por el GABA(8). Como grupo farmacológico todas sus moléculas poseen efectos sedantes, hipnóticos, ansiolítico, anticonvulsivante, amnésico y miorrelajante, pero difieren en características farmacocinéticas, la potencia con la cual determinan estos efectos y en sus vías de administración.

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Psicofármacos en la Urgencia Tabla 1: Características farmacológicas de antipsicóticos y benzodiacepinas. Fármaco

Características

Dosis

2,5 a 10 mg/día. Eficaz principalmente para yugular ideas delirantes y alucinatorias.

Antipsicótico típico de primera generación. Haloperidol Antagonista dopaminérgico D2. Antipsicótico atípico de segunda generación. Risperidona Antagonista dopaminérgico D2.

Lorazepam

Midazolam

Benzodiacepina de corta duración. Modulador alostérico de la función del receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) A. Metabolismo por conjugación sin metabolitos activos, apropiado para pacientes con disfunción hepática. Benzodiacepina de corta duración. Modulador alostérico de la función del receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) A. Metabolización hepática vía CYP3A4, precaución en insuficiencia hepática grave o pacientes tratados con metadona.

Síntomas extrapiramidales (SEP)

Distonía aguda y acatisia principalmente al inicio del tratamiento. Síndrome neuroléptico maligno, parkinsonismo y disquinesias Dosis inicial: 0,5 mg tardías. c/12 h. con incrementos Prolongación del intervalo QTc. de 0,5 mg c/12 h, hasta En risperidona 1 a 2 mg c/12 h. hiperprolactinemia. 1-2 mg/8-12 h, con Depresión respiratoria leve incrementos hasta Ataxia, confusión, fatiga, dosis máx. de 5 mg debilidad muscular, cefalea, c/12 h; ancianos y diplopía, amnesia. pacientes debilitados: Reacciones paradojales 1 mg c/24 h, dosis Rápido desarrollo de tolerancia. máx: 2,5 mg/12 h Síndrome de abstinencia. Flebitis (5 mg/día). No superar en el punto de inyección. esta dosis en mayores Rash cutáneo. de 50 años.

Dosis usual 2.5 mg, que puede repetirse. Sedación I/V: 0.03-0.2 mg/kg/hora.

Lorazepam y midazolam presentan un inicio de acción rápido, semivida de eliminación corta y pueden ser administrados por vía parenteral(11). Uno de los principales inconvenientes con el uso de las BZD es la sedación y el incremento del riesgo de caídas, así como efectos cognitivos tales como el déficit amnésico y la posibilidad de generar tolerancia, dependencia y abstinencia tras su empleo por periodos prolongados.

Aspectos relevantes sobre la seguridad cardiovascular El uso de la medicación psicotrópica en agudo, en particular de antipsicóticos, puede determinar hipotensión arterial y un incremento en el riesgo de arritmias potencialmente mortales debidas por prolongación del intervalo QTc y la potencial ocurrencia de Torsades de Pointes. 112

Efectos Adversos

Hipotensión arterial, vasodilatación, taquicardia o bradicardia sinusal. Hipoventilación, disnea, apnea, broncoespasmo, laringoespasmo. Amnesia anterógrada, discinesia, debilidad muscular, euforia, agitación.

La prolongación del intervalo QTc es el alargamiento ajustado al ritmo cardíaco del intervalo QT; prolongaciones mayores a 500 ms se han asociado con un incremento del riesgo de la ocurrencia de arritmias y muerte súbita. La Torsade de Pointes es una taquicardia ventricular polimórfica caracterizada por un cambio gradual en la amplitud y la torsión de los complejos QRS alrededor de una línea isoeléctrica en el electrocardiograma. La seguridad de los medicamentos que prolongan el intervalo QTc puede maximizarse mediante una estrecha vigilancia y optimización de ciertos factores de riesgo. Estudios realizados en la población general indican que, independientemente de la medicación, la edad, la obesidad, el mal control glucémico y el sexo femenino son de los principales factores asociados a una mayor duración del intervalo QTc(12). Los fármacos antipsicóticos, como muchos otros fármacos, tienen el potencial de prolongar el intervalo QT de manera dosis dependiente y la polifarmacia

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Actualización terapéutica

Toledo M, García J, Penengo M antipsicótica está asociada al aumento de la dosis equivalente acumulativa(13). Tanto las fenotiazinas (periciazina, pipotiazina, prometazina, levomepromazina, clorpromazina) como las butirofenonas (haloperidol) conllevan mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc en comparación con los antipsicóticos de segunda generación(14). En nuestro medio está contraindicado el uso de haloperidol por vía intravenosa(10). En la estratificación de riesgo para los antipsicóticos de segunda generación, risperidona tiene un riesgo moderado, quetiapina, olanzapina y lurasidona tienen riesgo bajo y aripiprazol un riesgo mínimo de causar prolongación del intervalo QTc(14) (ver cuadro 1).

Enfoque clínico Un enfoque clínico práctico para el uso de los psicofármacos en la Urgencia debe considerar algunos aspectos clasificatorios. Si bien existen varios sistemas clasificatorios, por ejemplo, el Manual Estadístico Americano (DSM) o la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), haremos énfasis en un sistema práctico y clínico como el sistema órgano-dinámico del psiquiatra francés Henri Ey.

En este esquema clasificatorio podemos encontrar esencialmente dos grandes categorías; una corresponde a las patologías agudas, sincrónicas o transitorias (manía, psicosis aguda, confusión mental) y otra que corresponde a las patologías de orden crónico, diacrónico o persistente (esquizofrenia, demencia)(15). Para el médico clínico en su praxis cotidiana, la patología relevante en la urgencia es la confusión mental, la cual tomaremos como prototipo de ejemplo, y la agitación psicomotriz como expresión sintomática de diversas patologías tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. La confusión mental, o delirium, puede estar presente en 10% a 30% de los pacientes hospitalizados, aunque estudios realizados en Uruguay, observaron una prevalencia entre 7,5 y 9,7% (16, 17). Se define como un trastorno médico que implica la alteración global del estado mental y se caracteriza por la perturbación de la conciencia, las funciones cognitivas (percepción, orientación, lenguaje y memoria) y de la conducta del individuo. Se asocia a un pronóstico adverso, internación prolongada y elevada morbimortalidad(16). Esencialmente podemos encontrar tres tipos clínicos: • hipoactivo, • hiperactivo y • mixto.

Abbott Valcote

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Psicofármacos en la Urgencia Cuadro 1. Estratificación del riesgo de prolongación del intervalo QTc para antipsicóticos de uso frecuente. Asociación Asociación Riesgo con QTc con Torsades Prolongado de Pointes Elevado Haloperidol (IV) QQQ QQQ Moderado Haloperidol QQ QQ (v/o-i/m) Risperidona QQ QQ Bajo Quetiapina Q Q Olanzapina Q Q Luvasidona – Q Mínimo Aripiprazol – – Modificado de Beach y col. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics. 2013 Jan-Feb;54(1):1-13.

Abordaje terapéutico de la confusión mental y la agitación psicomotriz Al ser patologías agudas y transitorias, la evidencia disponible para su encare terapéutico farmacológico es limitada y controversial. Los estudios disponibles son heterogéneos, incluyen pocos individuos, pocos comparan contra placebo y los criterios en la detección diagnóstica son muy disimiles(18). Las guías clínicas como la National Institute for Health and Care Excellence (NICE)(19) y la American Geriatrics Society(20) destacan la importancia de las medidas no farmacológicas para su manejo. Desde el punto de vista farmacológico, las guías recomiendan el uso de antipsicóticos y benzodiacepinas como segunda línea para el tratamiento sintomático del delirium con agitación. No se recomiendan en el tratamiento del delirium hipoactivo ya que no hay evidencia consistente de que modifiquen la duración y severidad del delirium en adultos(19,20). Las controversias principalmente se dan en algunas cuestiones tales como: ¿qué fármacos han demostrado evidencia para el tratamiento de la confusión mental y a qué dosis? D. Hui y cols. realizaron un estudio en pacientes con cáncer, delirium y agitación en cuidados paliativos. En este ensayo clínico controlado que incluyó 58 pacientes, se demostró que la adición de lorazepam al haloperidol en comparación con haloperidol solo resultó en una reducción significativamente mayor 114

de la agitación a las 8 horas (-4,1 vs -2,3 puntos en la escala de Richmond Agitation)(21). Por otro lado, una revisión Cochrane realizada por Y. Li y cols. no encontró evidencias suficientes para determinar si las benzodiacepinas son eficaces en el tratamiento del delirium fuera de la unidades de pacientes críticos(22). Una revisión sistemática y metaanálisis realizados por Barbateskovic y cols., donde se incluyeron 11 ensayos clínicos controlados y 951 individuos, evidenció que el uso de haloperidol para el tratamiento de pacientes críticos con delirium es limitado, de baja calidad y no concluyente. Destacan que no hay evidencia respecto a beneficios y seguridad para su uso en estos pacientes(18). Sin embargo, un metaanálisis en red realizado por Y.C Wu y cols. comparó 58 ensayos clínicos controlados tanto en prevención como tratamiento del delirium incluyendo un total de 9,603 individuos. De estos 58 ensayos clínicos controlados , sólo 20 (1435 participantes) compararon tratamiento de delirium. Este estudio encontró que haloperidol asociado a lorazepam tiene mejor respuesta para el tratamiento del delirum(23).

Confusión mental y COVID-19 Es inevitable destacar algunos aspectos relevantes de la pandemia por COVID-19. Reportes iniciales de Wuhan, destacan un 25% de encefalitis, a su vez, la confusión mental está subdiagnosticada en el contexto de la infección por COVID-19. Se ha reportado que el 75% de los casos con delirium no son diagnosticados(24). A pesar de la falta de investigación y evidencia en esta área, el NICE publicó directrices para el manejo de los síntomas del COVID-19, que resaltan y distinguen entre delirium, ansiedad y agitación(25). Las bases del tratamiento farmacológico del delirium por COVID-19, son las mismas que para otras causas de confusión mental, es decir utilización a dosis relativamente bajas de antipsicóticos y benzodiacepinas. Algunos autores proponen el uso de melatonina como agente de primera línea en el manejo del insomnio y delirium por COVID-19 a dosis ente 1 a 3 mg/día(26,27). A nuestro juicio se debería mantener el uso de antipsicóticos cuando predominan los síntomas delirantes y la agitación psicomotriz. Aripiprazol por vía parenteral es el antipsicótico que ha sido estudiado en esta condición clínica, sin embargo, no contamos con esta presentación en nuestro medio(26,27). Ostuzzi y col. sugieren no usar haloperidol, quetiapina o lorazepam para el manejo del delirium en pacientes con

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Actualización terapéutica

Toledo M, García J, Penengo M COVID-19 debido a la potencial interacción fármacofármaco, en el contexto del abordaje terapéutico de COVID-19(28). Una potencial estrategia para el encare del delirium hipocinético en pacientes con COVID-19, puede ser el uso de aripiprazol en el rango de 5 a 10 mg día V/O. Si bien sabemos que tiene un perfil antipsicótico menos incisivo que haloperidol y risperidona debido al agonismo parcial D2, este es más seguro en lo cardiorrespiratorio por las potenciales interacciones fármaco-fármaco. En el caso del delirium hipercinético, una alternativa de tratamiento puede ser tiapride 100 a 300 mg/día por vía parenteral (I/V o I/M).

Conclusión Si bien la evidencia es limitada, la mejor estrategia farmacológica para utilizar en el manejo en la urgencia psiquiátrica como el delirium o la agitación psicomotriz es prescribir un antipsicótico incisivo como haloperidol. Se puede asociar benzodiacepinas, como lorazepam o midazolam como alternativa. En el caso de la comorbilidad con COVID-19 es de preferencia el uso de aripiprazol de 5 a 10 mg V/O o tiapride de 100 a 300 mg día por vía parenteral. Aprobado para publicación: 14/06/2021

Bibliografía Bibliografía 1. Stein DJ. Philosophy of Psychopharmacology. Cambridge University Press; 2008. 2. Healy D. The Creation of Psychopharmacology. London: Harvard University Press; 2002. 3. álfdánarson Ó, Zoëga H., Aagaard L., Bernardo M., Brandt. L., Fusté A.C, Furu K., Bachmann, C.J. (2017). International trends in antipsychotics use: a study in 16 countries, 2005-2014. EurNeuropsychopharmacol, 27(10):1064-1076. 4. Speranza N, Domínguez V, Pagano E, Artagaveytia P, Olmos I, Toledo M, Tamosiunas G. Consumo de benzodiazepinas en la población uruguaya: un posible problema de salud pública Rev Méd Urug 2015; 31(2):112-119. 5. Ilyas S, Moncrieff J. (2012). Trends in prescriptions and costs of drugs for mental disorders in England, 1998–2010. The British Journal of Psychiatry. 200, 393–398. 6. Organización Mundial de la Salud. (2002). Promoción del uso racional de medicamentos: componentes centrales. Perspectivas políticas sobre medicamentos de la OMS, (5). Recuperado de http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js4874s/. 7. Objetivos Sanitarios Nacionales 2020. htps://www. paho.org. 8. Figueras A. The use of drugs is not as rational as we believe… but it can’t be! The emotional roots of prescribing. Eur J Clin Pharmacol. 2011 May;67(5):433-5. 9. Sthal SM. Essential psychopharmacology. Cambridge: University Press; 2013. 10. Martínez E, Moreale J, López M, Speranza N y Tamosiunas G. Recordando una alerta sobre el uso intravenoso de Haloperidol. Boletín farmacológico. Volumen 2, número 4 / diciembre 2011. 11. Hui D. Benzodiazepines for agitation in patients with delirium: selecting the right patient, right time, and right indication. Curr Opin Support Palliat Care. 2018;12(4):489-494. 12. Fraguas Herráez D, Laita de Roda P, González Balmaseda G. Factors related to the length of the corrected QT interval in patients treated with antipsychotics. Med. Clin. 2008 130, 446–449.

13. Barbui C, Bighelli I, Carrà G, . Antipsychotic Dose Mediates the Association between Polypharmacy and Corrected QT Interval. PLoS One. 2016 Feb 3;11(2):e0148212. doi: 10.1371/ journal.pone.0148212. PMID: 26840602; PMCID: PMC4739745. 14. Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Huffman JC. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics. 2013 Jan-Feb;54(1):1-13. doi: 10.1016/j. psym.2012.11.001. PMID: 23295003. 15. Ey H, Bernard P y Brisset CH, Tratado de Psiquiatría. Barcelona: Masson (8ª ed de la 5ª ed francesa). 16. Marcantonio ER. Delirium in Hospitalized Older Adults. N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):14561466. doi: 10.1056/NEJMcp1605501. PMID: 29020579; PMCID: PMC5706782. 17. Wschebor M, Aquines C , LanaroV, Sandra Romano S. Delirium: una comorbilidad oculta asociada a mayor mortalidad. Rev Méd Urug 2017; 33(1):11-23 19. 18. Barbateskovic M, Krauss SR, Collet MO, et al. Haloperidol for the treatment of delirium in critically ill patients: A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2020; 64:254–266. https//doi.org/10.1111/ aas.13501. 19. National Clinical Guideline Centre (UK). Delirium: Diagnosis, Prevention and Management [Internet]. London: Royal College of Physicians (UK); 2010 Jul. PMID: 22319805. 20. American Geriatrics Society Expert Panel on Postoperative Delirium in Older Adults. American Geriatrics Society abstracted clinical practice guideline for postoperative delirium in older adults. J Am Geriatr Soc. 2015 Jan;63(1):142-50. doi: 10.1111/ jgs.13281. Epub 2014 Dec 12. PMID: 25495432; PMCID: PMC5901697. 21. Hui D, Frisbee-Hume S, Wilson A. Effect of Lorazepam With Haloperidol vs Haloperidol Alone on Agitated Delirium in Patients With Advanced Cancer Receiving Palliative Care: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Sep 19;318(11):1047-1056. 22. Li_Y, Ma_J, Jin_Y, Li_N, Zheng_R, Mu_W,Wang_J, Si_JH, Chen_J, Shang_HC. Benzodiazepines for

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treatment of patients with delirium excluding those who are cared for in an intensive care unit. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 2. Art. No.: CD012670. DOI: 10.1002/14651858.CD012670. pub2. 23. Wu YC, Tseng PT, Tu YK, . Association of Delirium Response and Safety of Pharmacological Interventions for the Management and Prevention of Delirium: A Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2019 May 1;76(5):526-535. 24. Kotfis K, Williams Roberson S, Wilson JE, Dabrowski W, Pun BT, Ely EW. COVID-19: ICU delirium management during SARS-CoV-2 pandemic. Crit Care. 2020 Apr 28;24(1):176. doi: 10.1186/s13054-02002882-x. PMID: 32345343; PMCID: PMC7186945. 25. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in collaboration with NHS England and NHS Improvement. Managing COVID-19 symptoms (including at the end of life) in the community: summary of NICE guidelines. BMJ. 2020 Apr 20;369:m1461. doi: 10.1136/bmj.m1461. PMID: 32312715. 26. Hawkins M, Sockalingam S, Bonato S. A rapid review of the pathoetiology, presentation, and management of delirium in adults with COVID-19. J Psychosom Res. 2021 Feb;141:110350. doi: 10.1016/j.jpsychores.2020.110350. Epub 2020 Dec 25. PMID: 33401078; PMCID: PMC7762623. 27. Baller EB, Hogan CS, Fusunyan MA, Ivkovic A, Luccarelli JW, Madva E, Nisavic M, Praschan N, Quijije NV, Beach SR, Smith FA. Neurocovid: Pharmacological Recommendations for Delirium Associated With COVID-19. Psychosomatics. 2020 Nov-Dec;61(6):585-596. doi: 10.1016/j. psym.2020.05.013. Epub 2020 May 21. PMID: 32828569; PMCID: PMC7240270. 28. Ostuzzi G, Papola D, Gastaldon C. Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations. BMC Med. 2020 Jul 15;18(1):215. doi: 10.1186/ s12916-020-01685-9. Erratum in: BMC Med. 2020 Sep 12;18(1):291. PMID: 32664944; PMCID: PMC7360478.

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Rinque Covadenil

Actualización terapéutica

Alteraciones osteoarticulares

– rol del colágeno bovino tipo II no desnaturalizado – Dr. Gustavo Amaro Balbi

Doctor en Medicina* Especialista en Farmacología y Terapéutica. Montevideo, Uruguay.

Resumen. Para prevenir y tratar el daño articular

en diversas entidades patológicas así como en personas sanas sometidas a estrés articular se emplea un amplio espectro de moléculas, que van desde los analgésicos, AINE, hasta los agentes biológicos e inhibidores de kinasas y los suplementos de colágeno, que han cobrado particular importancia en los últimos años como complementos nutricionales y terapéuticos. Entre estos, han cobrado relevancia los productos con colágeno tipo II no hidrolizado. Hasta el presente los únicos preparados disponibles eran macerados de cartílago en polvo que provenían de aves, con pureza y solubilidad variable lo cual limita su acción terapéutica. Esta revisión analiza como complemento terapéutico un nuevo origen de colágeno tipo ll no hidrolizado, el bovino, el cual presenta una relación filogenética muy próxima al humano.

Abstract. To prevent and treat joint damage in vari-

ous pathological entities as well as in healthy persons subjected to joint stress, a wide spectrum of molecules ranging from analgesics, NSAIDs, to biological agents and kinase inhibitors are used. Supplements have gained particular importance in recent years as nutritional and therapeutics. Among these, products containing non-hydrolyzed type II collagen have gained particular relevance. Until now, the only available preparations were powdered cartilage macerate from poultry, with variable purity and solubility, which limits its therapeutic action. This review analyzes as a therapeutic complement a new non-hydrolyzed type II collagen, of bovine origin, which presents a phylogenetic relationship very close to the human one.

Palabras Clave: artrosis, artritis reumatoidea, cartílago, colágeno, colágeno bovino tipo ll no hidrolizado, inmunomodulación Keywords: arthrosis, rheumatoid arthritis, cartilage, collagen, non-hydrolyzed bovine collagen type ll, immunomodulation.

Alteraciones osteoarticulares La articulación, estructura básica del sistema osteomioarticular, está constituida por estructuras ligamentosas, cápsula articular, sinoviales, discos articulares y cartílago articular. Éste, a lo largo de la vida, sufre alteraciones de etiología multifactorial; genéticos, ambientales, hormonales, envejecimiento, obesidad, traumatismos, enfermedades articulares y estrés debido a aspectos laborales o a la práctica de ejercicio físico. Por encima de los 18 años y en el transcurso de un año, el 30% de las personas consultan al médico por problemas osteoarticulares. De estas consultas, la * Ex Asesor Médico de Laboratorios Rinque Pharma, Clausen y Gautier . E-mail: gamaro57@hotmail.com

osteoartritis (artrosis), la artritis reumatoidea así como las alteraciones articulares en personas sanas o que realizan ejercicio en forma repetida son las causas más frecuentes(1). El estudio epidemiológico EPISER de España nos muestra una real aproximación a la prevalencia de la patología osteoarticular. Por encima de los 50 años, la prevalencia de artrosis de rodilla es cercana al 30% y la de artrosis de mano entre el 22-48%. La lumbalgia de hasta 6 meses de duración tiene una prevalencia del 50% en la población por encima de los 50 años. Por su parte, la artritis reumatoidea por encima de los 50 años tiene una prevalencia que varía entre el 0,9-2,6% según la franja etaria(2). El colágeno es una glicoproteína fibrilar que se encuentra presente en todos los animales y es parte fundamental de la estructura articular. Es el componente

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Alteraciones osteoarticulares más abundante de la piel y de los huesos, cubriendo un 25% de la masa total de proteínas en los mamíferos. Existen al menos 22 tipos de colágeno. El colágeno tipo II se encuentra sobre todo en el cartílago, pero también se presenta en la córnea embrionaria y en la notocorda, en el núcleo pulposo y en el humor vítreo del ojo. En el cartílago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanómetros. Están constituidas por tres cadenas alfa 2 que se configuran en forma de triple hélice. El colágeno tipo ll es componente fundamental del cartílago articular, es sintetizado por el condroblasto y su función principal es la resistencia a la presión intermitente. El cartílago articular se ve afectado con frecuencia ya que las articulaciones están sujetas a un proceso de desgaste natural influenciado por el envejecimiento, la obesidad, los traumatismos, la mala alineación articular (genu varo y valgo), las enfermedades asociadas a pérdida de la fuerza muscular y por la degradación en el transcurso de enfermedades osteoarticulares como la osteoartritis (OA) y artritis reumatoidea (AR). En estas situaciones el factor inmunológico y el inflamatorio juegan un rol común y determinante en el proceso de la afectación del cartílago y el resto de las estructuras articulares.

Osteoartritis (Artrosis) La osteoartritis o artrosis, constituye una enfermedad crónica, degenerativa, de carácter progresivo, que afecta las estructuras articulares, especialmente el cartílago articular y evoluciona comprometiendo la totalidad de la articulación. La etiología de esta patología es multifactorial y se ha relacionado con una combinación de factores tales como edad, sexo, raza, desórdenes hormonales, envejecimiento, obesidad, trauma, deformidades articulares, debilidad muscular, deportes, entre otros. Es la principal causa de incapacidad o invalidez de todas las enfermedades crónicas y se considera la enfermedad reumatológica más frecuente. Afecta al 75% de las personas con sobrepeso y su incidencia se incrementa proporcionalmente con la edad. El 50% de las personas a partir de los 35 años tiene al menos una articulación afectada y el 80-90% de los mayores de 60 años presenta la enfermedad establecida(12). En una primera etapa las alteraciones en la matriz consisten en aumento del contenido de agua y alteración en la integridad del reticulado de colágeno, lo cual disminuye su resistencia y lo hace vulnerable a cualquier daño mecánico. En esta etapa aún es posible revertir el daño. Si el condrocito no es capaz de reparar el daño, se pierde el cartílago articular y el remanente se fragmenta dejando expuestas las fibras de colágeno las 118

cuales generan mecanismos inmuno-inflamatorios que culminan con la pérdida de cartílago. Esto produce exposición del hueso subcondral, se daña el resto de los elementos de la articulación y se produce agravamiento del dolor, limitación funcional y pérdida o atrofia muscular(13). La activación del cartílago y la membrana sinovial desencadenan el proceso inmuno-inflamatorio que implica incremento en la síntesis de citoquinas inflamatorias, prostaglandinas, óxido nítrico y aumento en la actividad de las enzimas metaloproteinasas (MMPs, MMP-13, específica para el colágeno). Se produce aumento del catabolismo y disminución de la síntesis de colágeno tipo II(13,14). En pacientes con osteoartritis, el objetivo del tratamiento se enfoca al alivio del dolor, retardar la limitación funcional y enlentecer la progresión de la enfermedad. Se indican medidas que van desde el apoyo quinésico al nutricional para el control del peso, y medidas farmacológicas de primera línea como los analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos, AINEs. Desde hace un tiempo se comenzaron a utilizar como tratamientos complementarios los llamados antiartrósicos de acción lenta, que además de atenuar el dolor tienden a modificar en parte la enfermedad. Entre ellos se encuentran la glucosamina, el condroitín sulfato, los insaponificables de palta y soja, diacereína, adenosilmetionina, viscosuplementación con ácido hialurónico e hialino y colágeno tipo ll no hidrolizado. Su acción es lenta pero mejoran el estado articular y existen indicios de que algunos tienden a modificar parcialmente la degradación articular. Su administración debe ser no menor a 3 meses y deben mantenerse en el tiempo para observar la mejoría. Son productos seguros, con pocos efectos indeseables y que permiten disminuir el consumo de AINE(14). Los estudios clínicos de Crowly y Lugo con colágeno tipo ll no hidrolizado, evidenciaron mejora clínicamente relevante de la función mecánica de la articulación de la rodilla lesionada, mejoría significativa en las actividades diarias y calidad de vida en el grupo tratado con colágeno. Además previno el deterioro del cartílago articular y fue bien tolerado(15,16). Un estudio abierto aún sin publicar, fue realizado por investigadores clínicos en Córdoba, Argentina, con 94 pacientes con artrosis a los cuales se les administró 0,5 mg/día de colágeno bovino tipo II no hidrolizado, durante tres meses, por vía oral, en ayunas o 30 minutos antes de cualquier ingesta. Los resultados evidenciaron desaparición del dolor articular en el 40% de los pacientes y disminución del mismo por encima del 70%(17). Los resultados preliminares son muy alentadores y promueven la realización de futuros estudios randomi-

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Amaro G zados, controlados y doble ciego para obtener mayor evidencia al respecto.

Artritis reumatoidea La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica, autoinmune y sistémica del tejido conectivo de las articulaciones. Entre sus síntomas frecuentes se encuentran inflamación, dolor y tumefacción. Evoluciona de manera rápida y progresiva con destrucción de la articulación y limitación severa de la actividad física, por lo que afecta considerablemente la calidad de vida del paciente. Los factores genéticos contribuyen con aproximadamente un 50% al desarrollo de la AR y el resto se atribuye a factores ambientales. El factor de riesgo genético más importante está asociado al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y en particular al “Human Leukocyte Antigen” (HLA), al cual se le atribuye entre un 30% y un 50% del riesgo genético total. Su mecanismo patogénico no está bien definido. Entre las hipótesis, se encuentra tanto la generación de proteínas anómalas como que los fragmentos de la destrucción del colágeno sean reconocidos como extraños y desencadenen, inicialmente la producción de anticuerpos anticolágeno. Los linfocitos T reconocen estas proteínas como autoantígenos presentados a través del CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad) y estimulan a las células B a secretar anticuerpos contra las proteínas anómalas (ACPA)(5). Aquí también se genera una reacción inflamatoria-inmunológica mediada por linfocitos T, B, macrófagos y fibroblastos, así como numerosas citoquinas proinflamatorias óxido nítrico (NO), interferón gama (INF- G), interleukinas 1 y 2 (IL-1,2) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a)(18). Se presenta primero en la membrana sinovial, seguido de la formación de un tejido que se llama “pannus” que conduce a la destrucción del cartílago y la erosión ósea. La terapia convencional ha sido con los AINE y corticoides. Luego aparecieron los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), metotrexate y leflunomida que marcaron un cambio significativo en la evolución de la misma(19,20). Más recientes aún son los agentes biológicos; los antiTNF (infliximab, etanercept), un anti-CD20 (rituximab), una proteína de fusión anti-CTLA-4 (abatacept), un anti-IL-6Rt (tocilizumab) y los inhibidores de la kinasa (JAK). Solos o combinados muestran una franca mejoría clínica y enlentecimiento de la progresión lesional(20). Se ha postulado la tolerancia oral con autoantígenos (colágeno tipo II) como contribuyente inmunomodulador para regular el desajuste autoinmune e inflamatorio de la AR.

Actualización terapéutica En estudios preclínicos con colágeno tipo II no hidrolizado para tratar la artritis, como los realizados por Trentham y Peal, se evidenció reducción marcada de los síntomas y signos de la enfermedad como dolor, cojera y número de articulaciones inflamadas con muy buena tolerancia(21,22). Los estudios en humanos, realizados por Bagchi y Gimsa, en los que se empleó colágeno bovino tipo II no hidrolizado en artritis, han corroborado esa tendencia, mostrando resultados beneficiosos en cuanto a la reducción del dolor, rigidez, pérdida del rango de movimiento y función de la articulación afectada, así como el título de anticuerpos anti CII, en aquellos pacientes que respondieron clínicamente(23,24). Ausar y Beltramo también evaluaron la eficacia y seguridad del colágeno bovino tipo II no hidrolizado (CGII) de origen bovino, para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Se evidenció mejoría en los parámetros clínicos estudiados en el 90% de los pacientes (recuento de articulaciones inflamadas y sensibles, tiempo de caminata de 15 m, duración de la rigidez matutina y evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad). Además, mostró reducción significativa de los niveles de factor reumatoide (RF) y factor de necrosis tumoral alfa(TNF-alfa) en suero, sin los efectos secundarios generalmente asociados con otros tratamientos(25). Se necesitarán nuevos estudios en este sentido que corroboren los hallazgos encontrados.

Alteraciones relacionadas con el envejecimiento y el ejercicio físico Envejecimiento El envejecimiento produce pérdida de la masa muscular con disminución de la fuerza muscular, aumento de carga sobre ciertas articulaciones y predisposición a sufrir artropatías. En las articulaciones se pierde líquido sinovial, los ligamentos se endurecen y pierden elasticidad. Además el cartílago pierde colágeno y proteoglicanos volviéndose más fino, de menor volumen y densidad, lo cual aumenta la propensión a las lesiones y al daño articular. La suplementación con colágeno bovino tipo ll no hidrolizado, en estado puro y soluble se muestra como una buena estrategia para brindar soporte y mejorar la sintomatología(26).

Ejercicio físico repetitivo o intenso Practicar ejercicio físico continuado, repetitivo e intenso en personas sanas y deportistas, puede generar ciertas alteraciones articulares. El estrés articular repetido sumado a algunas lesiones en sí mismas (esguinces, traumatismos, roturas musculares o liga-

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Alteraciones osteoarticulares mentosas) implican mecanismos etiopatogénicos similares a los que se describieron anteriormente. Además de aumentar el riesgo de padecer artrosis temprana, representan en sí mismas una fuente de síntomas y disfuncionalidad(27). En estas situaciones la ingesta de colágeno bovino tipo ll no hidrolizado soluble y de alta pureza regula el equilibrio entre los procesos de degradación y construcción del cartílago y apoya de este modo la salud articular. Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado, con placebo, en sujetos sanos sin antecedentes de enfermedad artrítica o dolor en las articulaciones en reposo, pero con molestias articulares a la actividad física. La suplementación diaria con colágeno tipo II no hidrolizado fue bien tolerada, mejoró el dolor y la extensión de las articulaciones y alargó el período de esfuerzo extenuante sin dolor(28).

Elementos comunes en la fisiopatología del daño articular El colágeno tipo II representa aproximadamente el 80% de la matriz extracelular del cartílago articular, sin embargo, con el paso de los años y la suma de otros factores predisponentes, los condrocitos van perdiendo su capacidad de sintetizar colágeno. Su respuesta a los estímulos de los factores de crecimiento disminuye y se modifica su estructura química. Se acumulan productos de la glicosilación enzimática, transformando al colágeno tipo ll en una molécula más rígida, a lo que se le suma el inadecuado aporte de colágeno en la dieta. Todo esto desencadena una reacción que activa al sistema inmunitario, el cual pone en marcha las células T-Killer. Estas estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos específicos contra el colágeno tipo II, los cuales migran hasta el cartílago y se unen al colágeno. Este colágeno (marcado por los anticuerpos) se convierte en una sustancia antigénica. Esto genera que los macrófagos se unan a los anticuerpos anticolágeno y segreguen una enzima llamada “colagenasa”, que comienza a destruir el colágeno y provoca la erosión del cartílago. Como consecuencia aumenta la inflamación, el dolor y disminuye la movilidad y flexibilidad de las articulaciones, como sucede en la osteoartritis, la artritis reumatoidea y otros procesos degenerativos. El papel del colágeno tipo II en la mediación de la respuesta inmune articular ha sido demostrado hace tiempo ya, en estudios como el realizado por Trenthan, donde se muestra que la inyección intradérmica de colágeno nativo tipo II extraído de cartílago humano, indujo artritis inflamatoria en ratas, respuesta no observada cuando se inyectó colágeno tipo I o III. Esto sugiere que el colágeno nativo de tipo II aun con 120

digestión con pepsina, es capaz de producir artritis, pues conserva los determinantes específicos (epítopes) que residen en la región helicoidal de la molécula(3). Jennings exploró la posibilidad de que fragmentos de colágeno puedan ser parte de una retroalimentación metabólica endógena. Los resultados del estudio evidenciaron que los fragmentos de colágeno empleados, de una manera dependiente de la dosis, causaron inhibición de la unión celular al colágeno y de la síntesis de colágeno. Además originaron inducción de la degradación de la matriz(4). Estos trabajos, como veremos más adelante, permitieron comprobar que dosis pequeñas de colágeno tipo ll en forma sostenida obtienen el efecto opuesto.

Rol del colágeno Después del agua, el colágeno es la sustancia más abundante en nuestro organismo, y a su vez es la proteína más abundante, representando entre el 20% y el 30% de las proteínas totales en el cuerpo humano. El colágeno es una proteína fibrosa con una estructura característica de triple cadena de aminoácidos enrollada en forma de hélice muy compacta. Contiene aminoácidos no esenciales como glicina, hidroxiprolina e hidroxilisina. Las fibras de colágeno son flexibles y tienen alta resistencia a la tracción y en el cartílago articular se ensamblan con condroitina y glucosamina, creando una masa de alta concentración molecular, capaz de absorber los impactos(5).

Tipos de colágeno Si bien existen más de 22 tipos diferentes de colágeno y cada uno de ellos tiene composición proteica y funciones diferentes, entre los más frecuentes se encuentran: • Colágeno tipo I: proteína más abundante en la matriz extracelular. Presente en la dermis, hueso, tendón y córnea. Les provee estabilidad mecánica y estructural. Su función principal es la resistencia al estiramiento. • Colágeno tipo II: presente en los discos intervertebrales, humor vítreo y componente esencial para la correcta formación de dientes y huesos. Es el componente mayoritario del cartílago articular (85 al 90%), en el cual se encuentra formando fibrillas finas y es sintetizado por los condrocitos. Su función principal es la resistencia a la presión intermitente. • Colágeno tipo III: abunda en el tejido conjuntivo laxo, paredes de vasos sanguíneos, dermis y estroma de glándulas, donde forma fibras reticulares y es sintetizado por las células del músculo liso, fibroblasto y glía. Tiene función de sostén de los órganos expandibles.

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Amaro G La capacidad del cuerpo de producir colágeno disminuye en un 25% cerca de los 35-40 años de edad y en más del 50% a los 60 años(5). Aunque es posible obtener colágeno extra a través de la dieta, generalmente, no se ingiere en los alimentos en las cantidades suficientes para las necesidades del cuerpo.

Origen del colágeno exógeno Todos los complementos alimenticios o suplementos a base de colágeno son de origen animal; ya sea de origen marino (peces) o terrestre (bovino, porcino y aves). En la obtención de colágeno hidrolizado para suplementos nutricionales, este se fragmenta para reducir su masa molecular, lo cual permitirá que sea absorbido correctamente cuando se administra por vía oral. Es decir, se desnaturaliza para convertirlo en una sustancia fácil de digerir, absorber y asimilar por el organismo. La proteína de colágeno hidrolizada sea cual sea su origen, contiene similar composición y proporción de aminoácidos, pero siempre diferente al nativo (humano). El valor biológico, la asimilación y sus propiedades son iguales independientemente de su origen, especie o tejido animal ya que luego de hidrolizado pierde su especificidad. Sin embargo, cuando lo que se quiere obtener es colágeno tipo ll nativo no hidrolizado, este debe conservar su estructura original y sus determinantes antigénicos (epítopes). Aquí sí cobra importancia el origen y la composición aminoácidos del colágeno.

Actualización terapéutica

Filogenética de los colágenos El colágeno bovino al provenir de un mamífero posee mayor similitud estructural desde el punto de vista evolutivo al humano que el proveniente de aves u otros animales. Para que el colágeno tipo II administrado por vía oral induzca tolerancia inmunológica, sus epítopes o sitios antigénicos, deben ser lo más similares posibles al sitio de unión del colágeno tipo II humano en el tejido linfoide intestinal, lo cual garantiza una mayor especificidad de acción. Diferentes estudios han mostrado que la secuencia de la cadena de aminoácidos en el colágeno bovino es muy similar a la secuencia del colágeno humano, de hecho, la diferencia filogenética entre el colágeno bovino y el humano es de sólo 5%(5,6). En la figura 1 se muestra una secuencia de alineamientos múltiples de secuencias de aminoácidos de la proteína de colágeno tipo ll proveniente de tres especies (ave, bovino y humano) utilizando el método Clustal O, donde se evidencia una mayor analogía del colágeno bovino al humano y las diferencias significativas entre colágeno de ave y humano. El alineamiento múltiple de secuencias es una agrupación de tres o más secuencias de proteínas o ácidos nucleicos que se encuentran parcialmente alineadas. Su objetivo puede ser la construcción de árboles filogenéticos (análisis filogenético) o identificar homología de proteínas, entre otras. Uno de los métodos utilizados es Clustal Omega o Clustal O, programa de bioinformática de alineación de secuencias múltiples(7).

Figura 1 Alineamiento múltiple de secuencias de aminoácidos de proteína de colágeno tipo II de ave, bovino y humano. Método Clustal O(7). Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 117-124

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Alteraciones osteoarticulares

Figura 2 Colágeno bovino tipo ll no hidrolizado, acción anticatalítica y antiinflamatoria.

Colágeno tipo ll no hidrolizado El colágeno tipo II no hidrolizado, es un colágeno no desnaturalizado, donde la molécula se mantiene intacta, preservando su estructura y epítopes, porción de la molécula reconocida por el sistema inmunitario, a la que se unen los anticuerpos. Cuando el estado de las moléculas es soluble, los epítopes también actúan como receptores de las células B y de las células T. Esto hace que su mecanismo de acción y sus propiedades farmacológicas sean diferentes a las del colágeno hidrolizado. El colágeno tipo II no hidrolizado, cuando es administrado por vía oral, resiste el PH gástrico y la acción de la pepsina, por lo que llega intacto al intestino delgado. Allí interactúa con el tejido linfoide asociado al intestino (Gut Associated Limphoid Tissue, GALT) dónde las placas de Peyer son un elemento esencial para identificar agentes patógenos que atraviesan la

pared intestinal así como otras sustancias antigénicas. En ellas se encuentran las células presentadoras de antígenos (CPA), los linfocitos B y linfocitos T, es decir las células capaces de reconocer al antígeno y desencadenar una respuesta inmunológica(8). Como se ilustra en la figura 2, la ingestión de dosis bajas de colágeno tipo II no hidrolizado produce un marcado efecto antiinflamatorio. Por un lado favorece la inducción de linfocitos T reguladores (Treg), incluyendo linfocitos Th3 que secretan factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) el cual promueve la síntesis de nuevo colágeno tipo ll. Por otro estimula a los linfocitos Tr1 para producir interleukina 4 y 10 (IL4 y IL-10) que inhiben la acción proinflamatoria de la interleukina l. A su vez inhibe la acción del factor de necrosis tumoral alfa y con ello su efecto inflamatorio(8). El mecanismo por el cual el sistema inmune previene la autoreactividad a un antígeno determinado por la administración oral de pequeñas cantidades del mismo antígeno en su estado soluble, es denominado Tolerancia Oral Inmunológica(8,9). Para que el antígeno pueda ser captado por las células del GALT y ejercer su efecto en los sitios de unión de una manera eficaz, como se plantea en la definición de tolerancia oral, es necesario que se encuentre en su estado soluble y puro, de lo contrario se dificulta su unión a los sitios de acción. Luego de ser administrado por vía oral, el antígeno en su estado soluble, llega intacto al intestino delgado y puede apreciarse de manera íntegra en la lámina propia intestinal a los pocos minutos de su ingesta. Luego de 30-60 minutos se pueden observar células dendríticas y macrófagos (CD103 y CX3CR1high) cargados con el colágeno tipo ll. El mismo llega hasta las células dendríticas a través de varios mecanismos, uno de los cuales es el rastreo antigénico de la luz intesti-

Figura 3 Colágeno bovino tipo ll no hidrolizado: inmunomodulador articular. 122

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 117-124

Actualización terapéutica

Amaro G nal, por el cual células mieloides extienden sus pseudópodos a través de las uniones de los enterocitos, hasta la luz intestinal y los captan. Las presentadoras inducen la supresión de la activación de los linfocitos T y las células Natural Killer. A su vez desencadena la expansión de los linfocitos T regulatorios (Treg), lo que secundariamente lleva a una disminución de la actividad de los linfocitos B y disminución de la producción de auto-anticuerpos anticolágeno(8,9). Este verdadero efecto inmunomodulador del colágeno tipo ll no hidrolizado en estado puro y soluble se puede apreciar en la figura 3.

Métodos de obtención de colágeno tipo ll no hidrolizado • Cartílago molido y secado Existen diferentes métodos por los cuales se puede obtener colágeno tipo ll no hidrolizado. El convencional, es a través de un proceso de molido y secado del cartílago articular, donde se obtiene un polvo crudo reticulado, que es una mezcla de colágeno tipo ll y glucosaminglicanos. En este macerado el colágeno sigue siendo una proteína con su estructura de triple hélice, pero es insoluble y no está en estado puro, por tanto, su unión en los sitios de acción se dificulta y su actividad biológica es incierta. En este caso, cuantificar o medir la verdadera cantidad final de colágeno tipo ll bioactivo que contienen estos preparados es engorroso e impreciso. En el macerado se intenta separar hasta donde es posible el colágeno del resto de las sustancias (péptidos, proteínas y demás)

Figura 4 Análisis de 3 muestras de colágeno bovino tipo II no hidrolizado, a concentraciones (m1=5 µg/mL, m2=10 µg/mL y m3=15 µg/ mL). Electroforesis en gel de Poliacrilamidadodecilsulfato sódico (PAGE-SDS)(11).

y se mide la cantidad final utilizando un método de ELISA. No se pueden utilizar los métodos analíticos específicos para medir proteínas pues el colágeno no está en estado puro y es insoluble.

• Cartílago Purificado y Solubilizado Otro método de obtención es aquel donde el cartílago articular animal, en este caso bovino, es solubilizado y purificado y se realiza su extracción en estado líquido para garantizar su bioactividad. El cartílago se incuba a temperatura y tiempo controlado en soluciones que separan los proteoglicanos de otras proteínas incluido el colágeno. Luego se libera al colágeno tipo II del cartílago y de otros péptidos como los glucosamin-

Bibliografía 1. Daniel Seoane-Mato et al. Frecuencia de consulta médica por problemas osteoarticulares en población general adulta en España. Estudio EPISER2016. Gaceta Sanitaria 2020.Volumen34,I 5, pag 514 - 517 2. Daniel Seoane-Mato et al. Prevalencia de enfermedades reumáticas en población adulta en España (estudio EPISER 2016). Reumatología Clínica 2019. Vol.15, Nº. 2, págs. 90-96 3. Trentham DE, Townes AS, Kang AH. Autoimmunity to type II collagen an experimental model of arthritis. J Exp Med. 1977 Sep 1; 146(3):857-68 4. Jennings L, Wu L, King KB, Hämmerle H, Cs-Szabo G, Mollenhauer J. The effects of collagen fragments on the extracellular matrix metabolism of bovine and human chondrocytes. ConnectTissue Res. 2001; 42(1):71-86. 5. Abad EC. Suplementos de colágeno y efecto en el tratamiento de lesiones articulares. Revisión Bibliográfica. 6. Oesser S, Seifert J. Stimulation of type II collagen biosynthesis and secretion in bovine chondrocytes

cultured with degraded collagen. Cell Tissue Research, 2003: 311, 393-399. 7. Datos de Laboratorio proporcionados por Centro de Excelencia en Procesos y Productos de Córdoba, Argentina. Alineación múltiple de secuencias de aminoácidos de colágeno tipo ll de ave, humano y bovino. 8. Kagnoff MF. Oral tolerance: mechanisms and possible role in inflammatory joint diseases. Baillieres Clin Rheumatol, 1996;10(1):41-54. 9. Pabst O, Mowat AM. Oral tolerance to food protein https. Mucosal Immunolgy, 5 2012, 232–239 10. Proceso de Producción, Purificación y Solubilización de Colágeno Bovino tipo ll no hidrolizado. Datos protegidos y proporcionados por Centro de Excelencia en Procesos y Productos de Córdoba y Química Luar, Córdoba, Argentina.2019 11. Datos de Laboratorio proporcionados por Centro de Excelencia en Procesos y Productos de Córdoba, Argentina, CEPROCOR. Evaluación de la pureza de proteína de colágeno bovino tipo ll no hidrolizado mediante Electroforesis en gel de poliacrilamida.

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12. Hunter DJ. In the clinic. Osteoarthritis. Ann Intern Med, 2007;147:8-16 13. Ding CH, Li Q, Xiong ZY, Zhou AW, Jones G, Xu SY.. Oral administration of type II collagen suppresses pro-inflammatory mediator production by synoviocytes in rats with adjuvant arthritis. Clin Exp Immunol. 2003 Jun; 132(3): 416–423. 14. Jiang JX, Yu S, Huang QR, Zhang XL, Zhang CQ, Zhou JL et al. Collagen peptides improve knee osteoarthritis in elderly women. Agrofood industry hi-tech 2014;25(2)1-5 15. Crowley DC, Lau FC, Sharma P, Evans M, Guthrie N, Bagchi M et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. Int J Med Sci, 2009; 6(6):312-21. 16. Lugo JP, Saiyed ZM, Lane NE. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr J. 2016 Jan 29;15:14.

123

Alteraciones osteoarticulares glicanos, en medio ácido diluido, para evitar la desnaturalización y se realizan métodos de purificación manteniéndose siempre en forma líquida, soluble y bioactivo(10). En la solución proteica así obtenida, se puede utilizar una metodología analítica de gran precisión para medir la cantidad exacta de colágeno bovino tipo ll en estado puro (métodos de Biuret y Kjeldhal). La pureza e integridad de la proteína garantiza su bioactividad, lo cual determina la cantidad y la calidad de las respuestas antiinflamatoria e inmunológica. Se obtiene un colágeno bovino tipo ll no hidrolizado, bioactivo, soluble y de altísima pureza, la cual puede ser identificada mediante Electroforesis en gel de poliacrilamida. En la figura 4 se pude observar la corrida electroforética de muestras de colágeno bovino tipo ll no hidrolizado a diferentes concentraciones. La única banda que se colorea en cada concentración corresponde a colágeno tipo ll en su estado más puro(11).

• Colágeno Bovino tipo ll no hidrolizado Los estudios iniciales del colágeno tipo II no hidrolizado y sus efectos sobre la salud de las articulaciones comenzaron en artritis reumatoidea, luego se extendieron a osteoartritis y finalmente a sujetos sanos. A pesar de las dificultades para realizar estudios con suplementos, existe evidencia preclínica y clínica, en la utilización de colágeno tipo II no hidrolizado, proveniente de diferentes especies animales, administrado en pequeñas cantidades, por vía oral, en forma diaria, para corregir la respuesta inmunitaria-inflamatoria originada en el cartílago articular.

Conclusiones La articulación es una estructura del sistema osteomioarticular constituida entre otros elementos por cartílago articular, el cual, a lo largo de la vida, sufre alteraciones de etiología multifactorial, sociodemográficos, genéticos, ambientales, hormonales, envejecimiento, obesidad, traumatismos, enfermedades articulares y estrés debido a aspectos laborales o ejercicio físico. Para prevenir y tratar el daño articular en diversas entidades patológicas así como en personas sanas se emplea un amplio espectro de fármacos, que van desde los analgésicos, AINE, esteroides hasta los agentes biológicos e inhibidores de kinasas. A pesar de disponer de este amplio arsenal terapéutico, en un importante número de casos el resultado del tratamiento no es óptimo y no se logra la respuesta clínica esperada. Entre las sustancias complementarias, están los productos con colágeno tipo II no hidrolizado. Hasta el presente se utilizaban los provenientes de aves, obtenidos de macerado en polvo, con pureza y solubilidad variables, lo cual limita su acción terapéutica. Esta revisión estudia y redimensiona como complemento terapéutico un nuevo origen de colágeno tipo ll, el bovino, el cual presenta una relación filogenética muy próxima al humano. Su particular forma de obtención permite disponer de un colágeno bovino tipo ll no desnaturalizado en estado de alta pureza y soluble. Como vimos, su especificidad y bioactividad le permiten desarrollar en forma muy eficaz una marcada acción antiinflamatoria e inmunomoduladora. Aprobado para publicación: 28/06/21

Bibliografía 17. Datos preliminares Propiedad de CEPROCOR y Química Luar, Córdoba, Argentina. Uso de colágeno bovino tipo ll sin hidrolizar (Covadeni)l en pacientes con artrosis. 18. Sewell KL, Trentham DE. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet 1993; 341: 283- 6. 19. Segura GB, Hernández CB, Gobbo M, et al. Uso apropiado de los antiinflamatorios no esteroideos en reumatología: documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología y el Colegio Mexicano de Reumatología. Reumatología Clínica, 2009; 05(1): 3-12. 20. TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDEA Terapias con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME): biológicos e inhibidores de Janus Kinasas (JAK) Normativa de Cobertura del Fondo Nacional de Recursos. Sexta actualización: Febrero 2020 21. Trentham DE, Dynesius-Trentham RA, Orav EJ, Combitchi D, Lorenzo C, Sewell KL, Hafler

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DA, Weiner HL. Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science, 1993; 261 (5129):1727-30. 22. Peal A1, D’Altilio M, Simms C, Alvey M, Gupta RC, Goad JT, Canerdy TD, Bagchi M, Bagchi D. Therapeutic efficacy and safety of undenatured type-II collagen (UC-II) alone or in combination with (-)-hydroxycitric acid and chromemate in arthritic dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2007 Jun;30(3):275-8. 23. Bagchi D, Misner B, Bagchi M, Kothari SC, Downs BW, Fafard RD et al. Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. Int J Clin Pharm Res. 2002;22(3-4):101-10. 24. Gimsa U1, Sieper J, Braun J, Mitchison NA. Type II collagen serology: a guide to clinical responsiveness to oral tolerance. Rheumatol Int. 1997;16(6):237-40. 25. Ausar SF, Beltramo DM, Castagna LF, Quintana S, Silvera E, Kalayan G, Revigliono M, Landa

CA, Bianco ID. Treatment of rheumatoid arthritis by oral administration of bovine tracheal type II collagen. Rheumatol Int, 2001; 20(4):138-44. 26. Van Beek JH, Kirkwood TB, Bassingthwaighte JB. Understanding the physiology of the ageing individual: computational modelling of changes in metabolism and endurance. Interface Focus, 2015. 27. Brach JS, Simonsick EM, Kritchevsky SY, Newman AB. The association between physical function and lifestyle activity and exercise in the health, aging and body composition study. J Am Geriatr Soc, 2004: 52, 502-9. 28. Lugo JP, Saiyed ZM, Lau FC, Molina JP, Pakdaman MN, Shamie AN et al. Undenatured type II collagen (UCII®) for joint support: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers. J Int Soc Sports Nutr, 2013;10(1):48.

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Atención geriátrica

La atención de la fragilidad en el adulto mayor Dr. Italo Savio Médico Especialista en Geriatría y Gerontología. Especialista en Gestión de Servicios de Salud. Profesor Titular de Geriatría y Gerontología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Diploma en Gestión de Empresas de Salud. IEEM, Universidad de Montevideo. Montevideo, Uruguay. Resumen. La fragilidad es un síndrome geriátrico,

que se incrementa según rangos de edad. Se diferencia de la comorbilidad, discapacidad o dependencia, con las que puede interactuar y a las que predispone. Implica una menor reserva funcional orgánica y peor pronóstico ante estresores. Tiene impactos personales, familiares y sobrecosto en el sistema de salud. El médico debe incluir su pesquisa en la práctica clínica. Existen intervenciones eficaces, se trata de una condición prevenible y hasta cierto punto reversible. Es imprescindible desarrollar modelos socio-sanitarios e integrados de atención para estos pacientes, complementarios de los existentes, que aporten una atención continuada, longitudinal y programada hacia la fragilidad y su prevención, así como calidad del gasto en salud.

Abstract. Frailty is a geriatric syndrome, which in-

creases according to age ranges. Different from comorbidity, disability or dependency, with which it can interact and preside over. It implies a lower organic functional reserve and a worse prognosis against stressors. It has personal, family and cost impacts on the health system. The physician must include his research and clinical approach practice. There are effective interventions, it is a preventable and to some extent reversible condition. It is essential to develop socio-sanitary and integrated models of care for these patients, complementary to the existing ones, to provide continuous, longitudinal and programmed care towards frailty, its prevention and quality of health spending.

Palabras clave: fragilidad, adultos mayores, atención integral, modelos de atención, prioridades. Keywords: frailty, older adults, comprehensive models of care, priorities.

Introducción La atención de la fragilidad en los adultos mayores frágiles implica dar cuenta de necesidades sanitarias complejas de un subgrupo vulnerable de personas mayores. En los años 80 la fragilidad era un concepto poco definido, se confundía con otras condiciones y existía poco interés sobre el tema. Para diversos autores se explicaría porque existían pocos estudios y evidencia científica, desconocimiento de decisores en políticas públicas sobre su impacto en los sistemas y calidad del gasto sanitario y porque la industria farmacéutica tenía poco para ofrecer. E-mail: isavio42@hotmail.com

Una vez que estos factores comenzaron a aclararse, el interés fue prosperando, lo cual se tradujo en un notorio incremento de publicaciones sobre fragilidad desde los años 90 (900 artículos sobre Fragilidad en PubMed en 2013)(21). Los estudios de Linda Fried fueron clave. Ella definió un “Fenotipo de la Fragilidad” y sus consecuencias en las personas mayores, caracterizando esta condición en tres situaciones: Robusto, Prefrágil y Frágil, según la cantidad de criterios acumulados(3). La definición de Linda Fried, sin embargo no incluyó, en principio, el dominio cognitivo entre otros, que fueron considerados posteriormente en otros enfoques, como el de Rockwood, quien añadió la perspectiva de fragilidad como una acumulación de déficits(5). Las tablas 1 y 2 ilustran ambos criterios.

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La atención de la fragilidad en el adulto mayor Tabla 1 - Definición de Fragilidad • Debilidad muscular (handgrip = fuerza prensora (en quintil inferior, <20% en mano dominante) • Disminución de velocidad de la marcha (en quintil inferior). • Pérdida involuntaria de peso (> de 4,5 kg en el último año). • Baja resistencia, fatiga (paciente exhausto). • Actividad física reducida, poco activo (gasto calórico < 20%).

FENOTIPO DE FRAGILIDAD FRÁGIL: ≥ 3 criterios PREFRÁGIL: 1 o 2 criterios ROBUSTO (No Frágil): 0 criterio Cardiovascular Health Study, Fried et al, J Gerontol Med Sci, 2001

Fragilidad, una prioridad en la asistencia socio-sanitaria Es imprescindible integrar el tema, su abordaje en la práctica y conocimiento médico y en el cambio de modelos de atención, porque el modelo de atención tradicional no da cuenta de la fragilidad. Falta mucho por hacer, especialmente en la formación y transición de los recursos humanos de la salud y en la implementación de modelos de cuidados y atención diferenciados e integrados(4). El escenario demográfico constituye un inmenso desafío hacia el año 2050, cuando 22% de la población supere los 65 años y a los menores de 15 años (OPP, 2017), y donde los mayores de 80 años son quienes crecen más aceleradamente (sobre-envejecimiento). Es un escenario no reversible, aún en hipótesis “optimistas” (recuperación notoria de la fecundidad y natalidad, aumento notorio de la inmigración y estancamiento de la expectativa de vida). Los estudios internacionales reportan que los adultos mayores frágiles ascienden a 10%-27% en mayores de 65 años y hasta más de la mitad de los mayores de 80 años. Implica consecuencias en todo el sistema de salud que aún se organiza sobre la lógica de cuidados agudos, es episódico, fragmentado y sin articulación con los cuidados sociales. Este modelo en cuanto a calidad del gasto en la fragilidad es aún muy pobre e ineficiente y requiere de una adecuación y cambio(1). La claudicación de los cuidados familiares sobre frágiles y dependientes culmina impactando en el propio sistema de salud. Los problemas sociales no 128

Tabla 2 - Definición de Fragilidad: Criterios de Rockwood, “Índice de Déficit” 1. Robusto: activo, robusto, bien motivado, realiza ejercicio físico regularmente y se encuentra entre los más saludables para su edad. 2. Sano: sin enfermedad evidente o activa, pero menos fuerte que en la categoría 1. 3. Enfermo: con una o más enfermedades tratadas, asintomático. 4. Vulnerable: con enfermedades activas y síntomas, si bien no son dependientes realizan ABVDs e IAVDs con alguna dificultad. 5. Fragilidad leve: depende de terceros para actividades instrumentales de la vida diaria (IAVDs). 6. Fragilidad moderada: necesita ayuda para actividades instrumentales y requiere ayuda para algunas de las actividades básicas. 7. Fragilidad grave o severa: completamente dependiente, requiere de ayuda para las actividades básicas de la vida diaria o padece patologías en etapa terminal. Fragilidad: acumulación de déficits detectados en la VGI Rockwood K et al, CMAJ, 2005

encuentran solución en medios sanitarios o lo hacen a costos que afectan la calidad del gasto sanitario. El modelo de cuidados sustentado en el pago de bolsillo de familias no es sustentable en el mediano y largo plazo. Pagar cuidados se limita a un segmento y los sistemas de cuidados pobres para pobres no solucionan el problema. Es importante solucionar la brecha existente entre cuidados sanitarios y cuidados sociales y desarrollar la coordinación socio-sanitaria, que no existe ya desde la regulación y diseño institucional del Sistema Nacional de cuidados (SNIC), desde la legislación, la estructura organizacional y servicios, hasta la implantación en territorio. No alcanza con disponer de un fondo de financiación, algunos servicios o un modelo, si estos no se articulan en un sistema en torno a necesidades y perspectiva de cercanía. En Uruguay, desde el diseño del Sistema Nacional de Cuidados se reproduce la propia fragmentación de los cuidados sanitarios en los cuidados sociales y desde su origen el marco legal excluyó la coordinación socio-sanitario. Estos problemas no suponen que la estrategia de los cuidados socio-sanitarios no deba desarrollarse. Por el contrario, es necesario revisar, corregir y adecuar la estructura y regulación del sistema, para fortalecerlo y atender las necesidades de nuestros adultos mayores frágiles y sobre todo de aquellos con pérdida de autonomía, sin capacidad para el autocuidado.

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Atención geriátrica

Savio I

Figura 1 Modificado de L. Fried, 2001

Es necesario fortalecer la capacitación acerca de la fragilidad en la formación de los recursos humanos de la salud y servicios sociales en todos los niveles (formación de pregrado, de posgrado, formación continua), en la enseñanza profesional y en la capacitación de los recursos no profesionales de ambos sistemas.

¿Qué es la fragilidad? La fragilidad es un síndrome geriátrico, (que también se ha considerado un denominador común a todos los síndromes geriátricos), caracterizado por una menor reserva funcional y homeostática, que conduce a pronósticos adversos en las personas mayores. Este potencial adverso incluye: mayor probabilidad de discapacidad, mayores ingresos y reingresos hospitalarios y consultas en emergencia, peor pronóstico en cualquier enfermedad crónica (cualquiera sea su estadio), peor pronóstico ante actos anestésicoquirúrgicos, estadías hospitalarias más prolongadas, no asociadas a la edad cronológica, menor potencial de alta, mayor posibilidad de ingresar a residencias de ancianos al alta, mayor probabilidad de deterioro cognitivo, dependencia y muerte. El “Ciclo de la fragilidad” se puede resumir en la figura 1. Existen factores propios, intrínsecos, genéticos y otros determinados por el proceso o circunstancia en que

se envejece (desuso, hábitos de vida no saludables y enfermedades crónicas). Ello da lugar al síndrome clínico y fenotipo de la fragilidad, con sus síntomas y signos. Entre ellos los que suponen impacto en aspectos nutricionales, la fatiga muscular, la osteosarcopenia, los cambios en la fuerza, el equilibrio y alteración de la velocidad de la marcha. Es un síndrome donde existen cambios y fenómenos intermedios humorales, vinculados a procesos de inflamación crónica (citoquinas, activación de vía inflamatoria), vinculados con la inmunosenescencia, como parte del envejecimiento del sistema inmune y relacionados con efectores sistémicos (músculoesquelético, endócrino, cardiovascular, hematológicos). Entre síntomas y signos, los vinculados a la sarcopenia (pérdida mayor de masa muscular y fuerza de prensión palmar, la osteosarcopenia, alteraciones de equilibrio y sobre todo el descenso de la velocidad de la marcha, la pérdida involuntaria de peso y anorexia), son síntomas y signos cardinales. La velocidad de la marcha (≤ a 0,8 m/segundo) es altamente predictiva como signo del fenotipo de fragilidad y de mayor mortalidad, por ejemplo en cirugía cardíaca, independientemente de la severidad de la patología subyacente o tipo de anestesia. La velocidad de la marcha como otros tests funcionales

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La atención de la fragilidad en el adulto mayor sobre la marcha se integran a diversas escalas sobre fragilidad que se consideran posteriormente. La velocidad de la marcha y su enlentecimiento frente a una doble tarea ejecutiva (ej. cuenta regresiva o llevar un vaso con agua) en el proceso puede significar también una alteración significativa.

Aspectos conceptuales La edad per se (≥ 80 años) o el género (femenino) no definen a esta condición, son factores de riesgo asociados con mayor probabilidad, pero sabemos que existen personas mayores frágiles más jóvenes y de género masculino. Este síndrome no se define solo por la comorbilidad (concomitancia de ≥ 5 enfermedades significativas), que afecta a no menos del 46% de las personas mayores. Tampoco es sinónimo de discapacidad. Por ejemplo: se impulsa solo en silla de ruedas y realiza casi todas las actividades de vida diaria solo, sin ayuda. La discapacidad afecta al 6% de la población, pero es importante señalar que la mitad de los discapacitados son adultos mayores. Fragilidad tampoco equivale a dependencia (necesidad de ayuda de terceros para las actividades de la vida diaria), si bien es el principal factor predisponente y contribuyente para la pérdida de autonomía. Estas condiciones diferentes pueden coincidir y sumarse en 25% de los casos(4,8,9).

Se suele confundir la fragilidad con la vulnerabilidad social La fragilidad trasciende clases sociales y factores socio-económicos. La vulnerabilidad socio- económica, definida como pérdida de bienestar causada por el riesgo que proviene de la variabilidad del ingreso, es más difícil de vincular, porque existen factores locales y regionales en su definición que son variables no siempre comparables. Sin embargo, es obvio que el déficit socio-económico afecta la evolución de una condición frágil.

Factores de riesgo Los factores de riesgo identificados con la fragilidad son condiciones donde la evidencia demuestra una mayor probabilidad de desarrollar este síndrome. En la tabla 3 se listan algunos de ellos.

Consecuencias del síndrome Existen múltiples consecuencias de la fragilidad, que se listan en la figura 1. A ellas debemos sumar el impacto en el ámbito socio-familiar (mayor demanda y dedicación a los cuidados provistos por familiares, menor inserción laboral, mayores gastos por pagos de bolsillo, incremento del compromiso familiar en cuida130

Tabla 3 - Fragilidad: Factores de Riesgo Factores Biológicos: • Edad (> 80 años, relativo) • Género (Femenino) Comorbilidad: • Disfunción del sistema inmune, disfunción endócrina • Enfermedad cardiovascular • Stroke y secuelas • Artrosis • EPOC • Deterioro Cognitivo - Demencia • Depresión • Malnutrición (bajo peso, desnutrición, obesidad) • Enfermedad terminal Factores Psicosociales: • Déficit socio-económico • Aislamiento Social • Institucionalización reciente (< 1 año) • Viudez reciente (< 1 año, masculina) Declinación funcional - dependencia: • Deterioro de actividades de la vida diaria Otros: • Hospitalización reciente, hospitalizaciones en el último año, necesidad de cuidados domiciliarios constantes, Polifarmacia (consumo de 3 o más fármacos con potenciales efectos adversos significativos)

dos, incremento de gastos en insumos) y las derivadas de costos y mala calidad del gasto sanitario relacionadas a la ausencia de modelos de atención o sistemas inadecuados para la población frágil y dependiente, que se ilustran en la tabla 4. En el clásico estudio de FR Fried sobre gasto sanitario, el 19,6% de los adultos mayores frágiles con dependencia establecida o próxima a declinar daban cuenta del 46,3% del gasto en servicios socio-sanitarios para este grupo. Ello también fundamenta la prioridad de desarrollar modelos de atención diferenciados para los frágiles que se articulen con los servicios de tipología tradicional(6). Hemos considerado aspectos conceptuales, definiciones, factores de riesgo, métodos de pesquisa de la fragilidad. Ahora debemos considerar las estrategias para su atención integral.

Escalas e instrumentos de pesquisa La pesquisa es una etapa clave que contribuye a mejorar la resolutividad del primer nivel de atención y su coordinación con respuestas especializadas en geriatría. Se han desarrollado numerosos instrumentos

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La atención de la fragilidad en el adulto mayor Tabla 4 - Discapacidad, fragilidad y dependencia. Gastos en servicios socio-sanitarios para adultos Proporción de gastos relacionados a la proporción de cada grupo funcional Transición de estado funcional Independencia estable

N° de participantes

Porcentaje ponderado

Gastos ponderados $

% de gastos ponderados

340

44.0

10.905.473

19.0

Mejorado

7.6

1.348.992

2.4

Dificultad estable

8.0

2.859.042

5.0

Rechazo a la dificultad

49 84

6.4 19.6% 9.6

1.538.425

Dependencia estable

12.875.837

2.7 46.3% 22.5

Declive a la dependencia

10.0

13.641.942

23.8

Fallecido

127

14.4

14.174.404

24.7

Total

843

100

57.344.115

100.0

Terri R. Fried, MD; Elizabeth H. Bradley, PhD; Christianna S.Williams, MPH, MA; et. al. Arch Intern Med 2001; 161.

(escalas), aplicables tanto en la comunidad como en entornos hospitalarios, para captar adultos mayores, especialmente aquellos prefrágiles y frágiles, en el marco de estrategias específicas. Es importante destacar que ninguna de las escalas sustituye la valoración clínica que reconoce en la metodología de la Valoración Geriátrica Integral (VGI) la mejor herramienta de valoración del adulto mayor frágil, cuya eficacia ha sido demostrada en el más alto nivel de evidencia científica(2). Por otro lado, no siempre existe accesibilidad inmediata o geográfica al recurso especializado en Geriatría, de modo que las escalas además de ser instrumentos estandarizados para la comunicación y el seguimiento, permiten el desarrollo de modelos de cuidados y atención en dos o más pasos sobre aquellos que son prefrágiles, frágiles o de riesgo. En un primer paso la pesquisa se realiza en el primer nivel de atención (o previo alta hospitalaria), en un

segundo paso se deriva el caso a un centro donde exista atención especializada en geriatría y en el que se le integra a un programa con intervenciones sobre la fragilidad. Luego la persona vuelve al primer nivel de atención para seguimiento y monitoreo del síndrome y resultados de las intervenciones. Requiere de instancias de coordinación, derivación y apoyo al desarrollo de centros UVG (Unidades de Valoración Geriátrica, con geriatras) por región, según recursos disponibles. Entre escalas y en distintas épocas, se han desarrollado diversos instrumentos con distinta eficacia, entre los que podemos citar: • Cuestionario de Barber, • Inventario de Sherbrooke, • Frail Scale de Fried, • Escala Frail (de Eckel SP, et. al), • Frailty Index de Rockwood, • Escala de Edmonton, • Escala Gerontopóle, entre otras.

Tabla 5 - Escala de fragilidad Gerontopóle Si

No se sabe

¿El paciente vive solo? ¿Tiene pérdida involuntaria de peso en los últimos 3 meses? ¿Se cansa fácilmente en los últimos tres meses? ¿Tiene dificultades en la movilidad (“manejo en el día a día”) en los últimos tres meses? ¿Tiene quejas de memoria? Velocidad de la marcha lenta (> de 4 m/s en 4 m) Si contestó afirmativo al menos una de las preguntas, considere lo siguiente: ¿En su opinión y desde el punto de vista clínico, le parece que su paciente es frágil y tiene riesgo de discapacitarse? SI Si es SI ¿estaría dispuesto a una valoración geriátrica integral, pesquisa de causas y factores de riesgo y un programa de prevención de la discapacidad y dependencia? (Hospital de Día, casos más complejos)

Gerontopóle Frailty Screening Tool. 2013. Tamizaje de fragilidad en ≥ 65 años, no dependientes: ADLs ≥ 5/6 132

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Atención geriátrica

Savio I

Tabla 6: Escala de fragilidad de Edmonton Dominio de Fragilidad Cognición

Estado general de salud

Ítem Dibuje un reloj que sea un círculo, que tenga todos los números adentro en su posición correcta y luego coloque las agujas para indicar la hora: once y diez Durante el año pasado, ¿Cuántas veces fue internado en un hospital? En general, ¿Cómo describe su salud?

0 punto

1 punto

2 puntos

No error

Error mínimo de espacio

Otros errores

1-2

Excelente Muy bien Bien

Regular

Mala

Independencia funcional

¿En cuál de las siguientes actividades usted requiere ayuda? Cocinar, comprar, transporte, teléfono, cuidado de la casa, lavandería, manejo del dinero, toma de medicamentos

0-1

2-4

5-8

Soporte social

Cuando usted necesita ayuda, ¿puede contar con alguien que esté disponible y sea capaz de ayudarlo en lo que usted necesita?

Siempre

A veces

Nunca

¿Usa usted cinco o más medicamentos al día?

A veces, ¿olvida usted tomar sus medicamentos?

Nutrición

¿Perdió peso en los últimos meses?, la ropa le queda más grande?

Estado de ánimo

¿Se siente con frecuencia triste o deprimido(a)?

Continencia

¿Tiene pérdida involuntaria de orina?

(1) Hacer trabajos pesados en la casa como lavar ventanas, paredes o pisos sin ayuda?

(2) Subir y bajar escaleras hasta un segundo piso sin ayuda?

(3) Caminar 1 km o 10 cuadras sin ayuda?

Uso de medicamentos

Hace dos semanas atrás usted podía: Performance funcional auto-reportada

TOTAL 0-5: No Frágil; 6-7: Fragilidad aparentemente vulnerable; 8-9: Fragilidad leve 10-11: Fragilidad moderada 12-18: Fragilidad severa

De todas ellas, la Escala de Edmonton y la Gerontopóle, utilizadas en nuestro medio son las más sencillas y globales. Son de fácil aplicación en el primer nivel de atención, factibles en lo tecnológico, son breves y pueden incluirse en modelos y sistemas de pasos como lo mencionado. Existen otras escalas e índices, como el “FRAIL Index” que incluyen en la clínica aspectos comunes como: • la existencia de fatiga reportada, • la resistencia (medida en la incapacidad para subir o bajar escaleras, 1 piso), • el deterioro aeróbico según la incapacidad para caminar 1 cuadra o 100 metros, • la comorbilidad (≥ 5 enfermedades significativas) y • la pérdida significativa de peso corporal (≥ 5% del peso corporal en los últimos 6 meses).

El índice FRAIL asigna un punto por cada condición existente y luego considera en puntaje total como sigue: prefrágil: 1-2 puntos. FRÁGIL ≥ 3 puntos(13,14,17,21). En la tabla 5 se reproduce la Escala del Programa Gerontopóle (Francia), parte del programa para la prevención de la fragilidad en adultos mayores del mismo nombre(21,25): La escala Gerontopóle considera de alguna forma lo cognitivo y lo social, pero obviamente es limitada y no sustituye una VGI. El Programa se focaliza en no dependientes en la comunidad para prevenir fragilidad. Se asocia a unas intervenciones focalizadas en la actividad física, la nutrición y la cognición(7,26). Por otro lado y como ejemplo más integral, la Escala de Edmonton incluye todos los dominios en la pesquisa y a nuestro criterio hasta la fecha es la más

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La atención de la fragilidad en el adulto mayor Tabla 7: Fragilidad y declinación funcional en ancianos hospitalizados Hospitalización: riesgos potenciales para el adulto mayor frágil

Consecuencias prácticas y medidas a desarrollar

1. Declinación funcional y disminución de la movilidad.

Realizar una VGI. Instaurar fisioterapia precoz con énfasis en AVDs. Ejercicios de resistencia en deambulación según situación.

2. Consecuencias de la inmovilidad y reposo en cama.

Integración precoz de la prevención de caídas y cuidados del decúbito, rolado en cama y transferencias. Manejo de la incontinencia urinaria.

3. Malnutrición y deshidratación.

Incorporar guías clínicas de nutrición.

4. Deterioro del sueño y reposo.

Integrar protocolo de higiene del sueño en la internación.

5. Pérdida de autonomía y capacidad de autocuidado.

Promover la autonomía y ejercicio de las actividades básicas de la vida diaria (AVD) desde las prácticas cotidianas de enfermería durante toda la internación y con continuidad.

6. Confusión mental.

Realizar la valoración cognitiva al ingreso y periódica. Controlar el estado mental periódicamente y reportar cambios. Adaptar respuestas ambientales.

7. Complicaciones agudas añadidas: aspiración, neumonía, otras infecciones.

Realizar una valoración (VGI). Utilizar el abordaje geriátrico de las incidencias que se presentan.

8. Ausencia de un plan global y escrito de alta y seguimiento institucional en la comunidad (domicilio o institución), que se suministra y sigue (al menos telefónicamente de Enfermería). Plan para frágiles según escalas validadas.

Seguimiento sobre AVDs, medicación, situación cognitiva, eventos de consulta (ambulatoria, domiciliaria y emergencia). Seguimiento situación global de salud. Educación pre alta y pos alta. Vínculo con médico de referencia y reportes.

9. No existe un sistema de información gerencial ni sistema informático sobre usuarios frágiles.

Debiera existir y desarrollarse un sistema de información gerencial y sistema informático sobre usuarios frágiles.

10. Ausencia de prestaciones sociales. Cuidados esporádicos o permanentes. Falta de coordinación socio-sanitaria en la atención del frágil.

Gestión del caso pre alta y seguimiento de casos en domicilio o en institucionalizados (rondas sanitarias y prevención de hospitalizaciones).

Modificado de: Ruth M. Kleinpell, Kathy Fletcher, Bonnie M. Jennings, 2006.

comprehensiva. Es sencilla, de fácil aplicación y es factible desde el punto de vista tecnológico, porque no requiere más que la sencilla capacitación de quién la aplica(17) (ver tabla 6).

¿Puede la hospitalización profundizar la fragilidad? Sí puede y existe mucha evidencia sobre ello. El antecedente de un ingreso reciente o de hospitalizaciones en el último año son factores de riesgo para el desarrollo de este síndrome. Sabemos que la hospitalización en sí misma, sobre todo si es prolongada y el “hospitalismo”, implica unas rutinas innecesarias de inmovilismo, con una declinación funcional derivada de las consecuencias físicas del reposo forzado. 134

Se establece una limitación y con frecuencia una sustitución de la autonomía personal en las actividades de la vida diaria y en el ejercicio de habilidades básicas como vestirse, alimentarse o higienizarse, a las que se añaden consecuencias psicológicas o nutricionales como las derivadas de dietas rutinarias. Se sabe que la mitad del deterioro funcional que ocurre en una hospitalización obedece a prácticas hospitalarias relacionadas con la restricción del movimiento, la escasa fisioterapia o cuidado de la movilidad u otras causas que podrían evitarse. Estas consecuencias adversas acentúan y aceleran la fragilidad y esta favorece la prolongación de estadías, una menor recuperación o un mayor deterioro funcional. Es necesario prevenir esa pérdida innecesaria, instaurar medidas preventivas precozmente, en particular en los adultos mayores frágiles. La tabla 2 ilustra sobre

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 127-136

Atención geriátrica

Savio I los riesgos potenciales de la hospitalización para la persona mayor frágil y resume unas medidas apropiadas a desarrollar de forma sistemática. Muchos de estos factores y recomendaciones son aplicables también a situaciones en residencias y hogares de ancianos. El deterioro funcional en los adultos mayores frágiles hospitalizados es evitable o mitigable hasta cierto punto. Es importante incluir el tema en la educación continua de todo el personal y sobre todo en los planes de alta de los adultos mayores que son hospitalizados. En ellos la pesquisa de personas frágiles debe realizarse desde el ingreso y la elaboración del plan de alta también debe iniciarse entonces, aunque se realicen posteriores previo el alta en sí.

Estrategias y modelos para la atención integrada e integral En primer lugar, la fragilidad en el adulto mayor merece un modelo de atención específica y diferenciada, coordinada con los sistemas tradicionales. El modelo debe incluir: • La identificación de prefrágiles y frágiles, en todos los niveles de atención, lo que supone su captación oportuna y anticipada mediante programas proactivos, donde se articulen el primer nivel de atención con recursos especializados en Geriatría. • VGI: Luego de la pequisa, la aplicación de la metodología de la Valoración Geriátrica Integral (VGI) para identificar, tratar y seguir condiciones y factores potencialmente reversibles y tratables, e involucrar a los pacientes en programas específicos sobre la fragilidad. La VGI es el mejor y más eficiente instrumento para identificar y cuantificar los problemas biomédicos, mentales, funcionales y sociales en esta población, para desarrollar un plan individual de atención(2).

Figura 8 - Intervenciones multidominio sobre fragilidad • Ejercicio físico (150 minutos semana, o 2 veces semana ej. Resistencia - un año). • Estimulación cognitiva: razonamiento, orientación a la realidad y entrenamiento de la memoria. • Nutrición (eventual suplementación proteico calórica en colaciones). • Aporte de vitamina D y calcio. • Corrección de polifarmacia y adecuación del patrón de consumo de fármacos. • Incremento de actividades sociales. • Control de factores de riesgo vascular y metabólico. • Corrección déficits sensoriales: visión y audición. • Tratamiento de la depresión. • Corrección de hábitos tóxicos (alcoholismo, tabaquismo) Adaptado de R. Bernabei, 2013

• Priorizar la continuidad de la atención y seguimiento (gestión y seguimiento de casos, planes de alta y seguimiento domiciliario, programas de intervención multimoda), mediante la implantación de servicios integrales e integrados para mayores frágiles. • Desarrollar intervenciones multidominio (ejercicio físico, estimulación cognitiva, intervenciones nutricionales, desprescripción de fármacos, (como el esquema propuesto por R. Bernabei) (ver tabla 8)(26). • Servicios geriátricos en el sistema sanitario y en los niveles de atención (ej.: Unidades de Valoración Geriátrica en hospitales Generales. Unidades de Media Estancia y Rehabilitación, Hospital de Día Geriátrico, Unidad Geriátrica de Agudos, apoyo a la atención domiciliaria). La evidencia científica

El Observador

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 127-136

135

La atención de la fragilidad en el adulto mayor demuestra que los mayores frágiles son quienes más se benefician de este tipo de organización de la atención(2, 27). • Programas para reducir la frecuentación hospitalaria (atención geriátrica domiciliaria, hospitales de día, rondas sanitarias programadas y seguimiento en instituciones de larga estadía). A lo mencionado se pueden añadir todas las actividades de prevención primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria. En adultos mayores, como sabemos, con frecuencia se superponen en un mismo caso actividades de diferente complejidad o nivel (inmunizaciones, control de enfermedades crónicas, corrección de déficits sensoriales, corrección de polifarmacia, prevención de riesgo de caídas, detección de otros factores de riesgo).

Conclusión En este artículo hemos intentado contribuir sobre los aspectos principales de la atención de la fragilidad en los adultos mayores, los desafíos que ello supone para nuestras familias, la sociedad y nuestros propios servicios sanitarios y sociales. Además de considerar el tema desde una perspectiva individual desarrollamos aportes sobre las estrategias con enfoque de riesgo para esta población. Se incluyen reflexiones y planteos sobre la necesidad de priorizar un cambio del modelo de atención hacia esta población de adultos mayores que será creciente y de adecuar el modelo de atención con servicios integrados y coordinados. Aprobado para publicación: 19/05/21

Bibliografía 1. Escenarios demográficos. Uruguay 2050 (Internet). Disponible en: https://www.opp.gub.uy/sites/ default/files/documents/2018-5/2257_Escenarios_demograficos_Uruguay_2050_web. Pdf. 2. A.E Stuck, Siu L., Z Rubenstein J Adams. Comprehensive Geriatric Assessment: a meta – analysis of controlled trials. The Lancet. Vol. 342. Issue 8878. 1993; 1032 – 1036. 3. Linda P. Fried, Catherine M. Tangen, Jeremy Walston, Anne B. Newman, Calvin Hirsch, John Gottdiener, Teresa Seeman, Russell Tracy, Willem J. Kop, Gregory Burke. Frailty in Older Adults: Evidence for a Phenotype. The Journals of Gerontology: Series A, Volume 56, Issue 3, 1 March 2001; 146–157. 4. John E. Morley, MB, BCha, Bruno Vellas, MDb,c , G. Abellan van Kan et al, Frailty Consensus: A Call to Action. J Am Med Dir Assoc. 2013; 14(6): 392–397. 5. M Ritt , C Schwarz, V Kronawitter, A Delinic, L C Bollheimer, K G Gassmann, C C Sieber. Analysis of Rockwood et Al’s Clinical Frailty Scale and Fried et Al’s Frailty Phenotype as Predictors of Mortality and Other Clinical Outcomes in Older Patients Who Were Admitted to a Geriatric Ward. J Nutr Health Aging. 2015; 1043 – 1048. 6. Fried TR, Bradley EH, Williams Ch S, Tinetti ME. Functional Disabilty and Health Care Expenditures. Arch Intern Med 2001; 161:2602-7. 7. Looking for frailty in community-dwelling older persons: the Gérontopôle Frailty Screening Tool (GFST). Vellas B, Balardy L, Gillette-Guyonnet S, et al.J Nutr Health Aging 2013; 17:629-31. 8. Aging, Frailty, and Geriatric Medicine. Howard M. Fillit & Kenneth Rockwood & John B Young et al. Brocklehurst’s Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology, Elsevier, 8th Edition. PART I Gerontology . SECTION A Introduction to Gerontology. Chapter 1. 2021. 9. Iñaki Martín Lesende, Juan José Baztán Cortés, Pedro Abizanda Soler, Javier Gómez Pavón, Ana

136

Gorrogoñogoitia Iturbe. Prioridades en la atención primaria de los ancianos frágiles. Salud (i)Ciencia 21. 2015; 156-164. 10. Deena Goldwater, MD ; Natasha Lipson Altman, MD, FACC. Frailty and Heart Failure. American College of Cardiology . Aug . 2016. 11. Aiofe Fallon, Sean Kennelly, Desmond O´Neill. Frailty in emergency departments. The Lancet. 2016; Vol 387:1720. 12. John Travers, Roman Romero-Ortuno, Jade Bailey and Marie-Therese Cooney. Delaying and reversing Frailty: a systematic review of primary care interventions. British Journal of General Practice. January. 2019; 63 -69. 13. Sophie Church, Emily Rogers, Kenneth Rockwood and Olga Theou. A scoping review of the Clinical Frailty Scale . BMC Geriatrics. 2020; 20:393:2 -18. 14. Olga Theou, Emma Squires , Kayla Mallery, Jacques S. Lee , Sherri Fay , Judah Goldstein, Joshua J. Armstrong and Kenneth Rockwood. What do we know about frailty in the acute care setting? A scoping review. BMC Geriatrics. 2018; 18:139. 15. Nick W. Bray, Rowan R. Smart, Jennifer M. Jakobi*, and Gareth R. Jones. Exercise prescription to reverse frailty. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. 2016; 41. 16. Hui-Shan Lin, J. N. Watts, N. M. Peel and R. E. Hubbard. Frailty and post-operative outcomes in older surgical patients: a systematic review. BMC Geriatrics.2016; (16)157: 1 – 12. 17. Darryl B Rolfson, Sumit R Majumdar, Ross T Tsuyuki, Adeel Tahir, Kenneth Rockwood. Validity and reliability of the Edmonton Frail Scale. Age and Ageing. Volume 35, Issue 5, 2006; 526–529. 18. Kojima G. Frailty as a Predictor of Nursing Home Placement Among Community-Dwelling Older Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. J Geriatr Phys Ther. 2018; 41(1):42-48.

19. Kojima G.Quick and Simple FRAIL Scale Predicts Incident Activities of Daily Living (ADL) and Instrumental ADL (IADL) Disabilities: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2018; 19(12):1063-1068. 20. María Victoria Zunzunegui Pastor, Pablo Lázaro, de Mercado. Un sistema de salud integrado y centrado en los usuarios. La integración asistencial. ¿Doctor Yekyll o Mr. Hyde? Integración y fronteras entre la atención sanitaria y social. Informe SESPASS 2008. Gaceta Sanitaria. Revista Española de Salud Pública y Administración Sanitaria. 2008; Vol. 22. S1: 156 – 162. 21. Libro Blanco de la Fragilidad. (IAGG. International Association of Gerontology and Geriatrics) y SEMEG (Sociedad Española de Medicina Geriátrica. 2013. 22. Key Features of the Model of Care (MOC). NSW Older People’s Mental Health Community Services. NSW Ministry of Health. January 2020. 23. Recomendaciones y Criterios Técnicos para la Organización de Servicios Sanitarios para Personas Adultas Mayores: Servicios de Geriatría. Área Programática del Adulto Mayor. Documento Técnico N° 001/2017.Dirección General de la Salud. Ministerio de Salud Pública. https://www.gub. uy/ministerio-salud-publica/sites/ministerio-salud-publica/files/documentos/publicaciones/ RECOMENDACIONES%20CRITERIOS%20%20 TECNICOS%20GERIATR%C3%8DA.pdf. 24. Hebert R, Bravo G, Korner-Bitensky N, Voyer L: Predictive validity of a postal questionnaire for screening community-dwelling elderly individuals at risk of functional decline. Age Ageing. 1996; 25 (2): 159-167. 25. Abizanda Soler P, Gómez Pavón J, Martín Lesende I, et al. Frailty detection and prevention: A new challenge in elderly for dependence prevention. Med Clin (Barc) 2010; 135:713-9.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 127-136

Caso clínico

Uña verde: terapéutica con ciprofloxacina tópica Dra. Diana Zuluaga*, Dra. Soledad Machado*, Dr. Julio Magliano**, Dr. Carlos Bazzano*** * Médico Postgrado de Dermatología ** Profesor Adjunto de Dermatología ** Profesor Agregado de Dermatología Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La infección ungueal por Pseudomona

aeruginosa también conocida como Síndrome de Goldman-Fox o Síndrome de Uña Verde, es la infección bacteriana más frecuente de las uñas. Se caracteriza por pigmentación verdosa de la lámina ungueal y aparece más frecuentemente en personas cuyas manos se exponen constantemente al agua, que tienen daños ungueales por trauma o por enfermedades de las uñas. Presentamos el caso de una paciente tratada con ciprofloxacina tópica, de uso off-label, durante 8 semanas con resolución completa de la afección.

Abstract. Pseudomonas aeruginosa nail infection,

also known as Goldman-Fox Syndrome or Green Nail Syndrome, is the most common bacterial infection of the nails. It is characterized by greenish pigmentation of the nail plate and appears more frequently in people whose hands are constantly exposed to water, have trauma nail damage or nail diseases. We report a case with green nail syndrome successfully treated with off-label use of topical ciprofloxacin in 8 weeks.

Palabras clave: uña verde, Pseudomona aeruginosa, ciprofloxacina tópica. Keywords: green nail, Pseudomona aeruginosa, topical ciprofloxacin.

Caso clínico Mujer de 65 años, inmunocompetente, que consulta por alteración ungueal de varios meses de evolución. Al examen clínico, en uña de 1º dedo de mano derecha presenta pigmentación negro-verdosa y marrón-verdosa asociada a onicodistrofia de toda la uña, con hiperqueratosis subungueal y leve paroniquia proximal (ver figura 1A). Con el dermatoscopio se observa un patrón multicolor de la lámina ungueal que es más intenso a

D. Zuluaga

S. Machado

J. Magliano

C. Bazzano

E-mail: dermatologojuliomagliano@gmail.com

nivel proximal asociado a hiperqueratosis de lecho ungueal (ver figuras 1B y C). Se solicita estudio micológico sin crecimiento y estudio bacteriológico que confirma Pseudomona aeruginosa. Se realiza tratamiento con una solución de ciprofloxacina tópica al 0,2%, 2 gotas 2 veces al día por 8 semanas, con resolución completa de lesiones y crecimiento de uña sana (ver figura 2).

Discusión El síndrome de uñas verdes o cloroniquia es una infección causada por Pseudomona aeruginosa(1,2). La Pseudomona aeruginosa es el germen más implicado en las infecciones bacterianas de las uñas(3). La pigmentación verdosa en las uñas se debe a que la mayoría de cepas de esta bacteria produce pigmentos como pioverdina (fluoresceína, color amarillo-verdoso) y piocianina (color negro-verdoso) que se adhieren a la cara interna de la placa ungueal(2).

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 137-139

137

Uña verde: terapéutica con ciprofloxacina tópica

Figura 1 A. Onicodistrofia de 1º dedo dado por hiperqueratosis subungueal, paroniquia proximal y pigmentación negro verdosa. B, C. A la dermatoscopía se aprecia un patrón multicolor en tonalidades negro verdosa a nivel de la lámina ungueal asociado a hiperqueratosis del lecho ungueal.

Figura 2 Resolución completa postratamiento con una solución de ciprofloxacina tópica al 0,2%. A. Vista macroscópica. B, C. Vista dermatoscópica

Pseudomona aeruginosa no es parte de la flora normal de la piel, así que las infecciones por esta bacteria son raras en uñas intactas, en general, ocurren en personas cuyas manos se exponen constantemente a agua, jabones y detergentes o que tienen uñas dañadas por traumatismos, psoriasis, onicomicosis u otros trastornos de las uñas donde la separación de la uña de su lecho permite el ingreso de la bacteria(1,2,4). La cloroniquia es más común en amas de casa como nuestra paciente, barberos, lavavajillas, panaderos y personal médico, y puede considerarse como una enfermedad desencadenada ocupacionalmente(2,5). Clínicamente la infección ungueal por Pseudomona aeruginosa se caracteriza por pigmentación verdosa (amarillo-verdosa, marrón-verdosa, azul-verdosa o negro-verdosa) asociada a paroniquia y/o onicolisis laterodistal(4). Con la dermatoscopía muy cerca del pliegue ungueal proximal se observa la pigmentación verdosa de forma irregular asociada a una superficie irregular de la placa ungueal y si hay onicolisis se puede observar el borde de la pigmentación donde el color típicamente se desvanece a verde pálido(6). 138

El compromiso en general está restringido a 1 o 2 uñas y usualmente es asintomático(1,4). La paciente del caso presentaba todas las características clínicas y como en la mayoría de los casos, el compromiso fue de una sola uña. Se han reportado asociaciones de infección ungueal por Pseudomona aeruginosa con onicomicosis(5,7,8) y se ha demostrado que la presencia de Pseudomona aeruginosa puede inhibir el aislamiento del hongo tanto por sobrecrecimiento bacteriano en el cultivo como por sus propiedades fungistáticas y/o fungicidas(7,8). En nuestra paciente no se demostró coinfección con hongos y el tratamiento exclusivo para Pseudomona aeruginosa llevó a la curación completa de la afección. El diagnóstico diferencial incluye hematoma subungueal evolucionado, melanoma maligno, nevo ungueal, ictericia, infecciones causadas por otros agentes como Aspergillus, Candida, Trichosporon inkin y Proteus, coloración inducida por fármacos y pigmentación exógena por sustancias químicas(1).

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 137-139

Caso clínico

Zuluaga D, Machado S, Magliano J, Bazzano C El tratamiento para la infección ungueal por Pseudomona aeruginosa se basa en recomendaciones de reportes de casos, ya que, no se han realizado estudios controlados. La aplicación de compresas de ácido acético al 1% y agentes tópicos como sulfadiazina de plata, gentamicina, bacitracina, polimixina B se han reportado beneficiosos(1,4). Existen reportes de tratamiento con nadifloxacina tópica, una quinolona en crema, 1 vez al día por 4 a 6 semanas, con curación de la infección tanto en pacientes inmunocompetentes(9,10) como en pacientes con infección por VIH(11). Cuando las terapias tópicas fallan, el uso de ciprofloxacina oral en dosis de 500 mg/día por 2 a 3 semanas, particularmente en pacientes mayores, ha sido efectivo(1,5,7,8).

Para el caso presentado el tratamiento fue realizado con ciprofloxacina tópica en gotas, se indicó una dosis de 2 gotas cada 12 horas durante 8 semanas con resolución completa de la afectación ungueal.

En suma La infección por Pseudomona aeruginosa es relativamente frecuente y debe sospecharse ante la presencia de pigmentación verde de las uñas. El uso de ciprofloxacina tópica surge como una opción terapéutica a tener en cuenta para el tratamiento de esta infección. Aprobado para publicación: 03/05/21

Bibliografía 1. Schwartz RA, Reynoso-Vasquez N, Kapila R. Chloronychia: The Goldman-Fox Syndrome - Implications for Patients and Healthcare Workers. Indian J Dermatol. 2020;65(1):1-4. doi: 10.4103/ijd.IJD_277_19. 2. Maes M, Richert B, de la Brassinne M. Green nail syndrome or chloronychia [Le syndrome des ongles verts ou chloronychie]. Rev Med Liege. 2002;57(4):233235. 3. Nenoff P, Paasch U, Handrick W. Infektionen an Finger- und Zehennägeln durch Pilze und Bakterien [Infections of finger and toenails due to fungi and bacteria]. Hautarzt. 2014;65(4):337-348. doi:10.1007/s00105-013-2704-0. 4. Geizhals S, Lipner SR. Retrospective Case Series on Risk Factors, Diagnosis and Treatment of Pseudomonas aeruginosa Nail Infections. Am J Clin Dermatol. 2020;21(2):297-302. doi:10.1007/s40257-019-00476-0. 5. Chiriac A, Brzezinski P, Foia L, Marincu I. Chloronychia: green nail syndrome caused by Pseudomonas aeruginosa in elderly persons. Clin Interv Aging. 2015; 10:265-267. Published 2015 Jan 14. doi:10.2147/CIA.S7552. 6. Alessandrini A, Starace M, Piraccini BM. Dermoscopy in the Evaluation of Nail Disorders. Skin Appendage Disord. 2017;3(2):70-82. doi:10.1159/000458728.

7. Monteagudo B, Figueroa O, Suárez-Magdalena O, Méndez-Lage S. Green Nail Caused by Onychomycosis Coinfected With Pseudomonas aeruginosa. Uña verde causada por onicomicosis coinfectada por Pseudomonas aeruginosa. Actas Dermosifiliogr. 2019;110(9):783-785. doi:10.1016/j.ad.2018.04.013. 8. Yang YS, Ahn JJ, Shin MK, Lee MH. Fusarium solani onychomycosis of the thumbnail coinfected with Pseudomonas aeruginosa: report of two cases. Mycoses. 2011;54(2):168-171. doi:10.1111/j.1439-0507.2009.01788.x. 9. Hengge, U. R., & Bardeli, V. (2009). Green Nails. New England Journal of Medicine, 360(11), 1125–1125. doi:10.1056/nejmicm0706497. 10. Müller, S., Ebnöther, M., & Itin, P. (2014). Green Nail Syndrome (Pseudomonas aeruginosa Nail Infection): Two Cases Successfully Treated with Topical Nadifloxacin, an Acne Medication. Case Reports in Dermatology, 6(2), 180–184. doi:10.1159/000365863. 11. Rallis, E., Paparizos, V., Flemetakis, A., & Katsambas, A. (2010). Pseudomonas fingernail infection successfully treated with topical nadifloxacin in HIV-positive patients: report of two cases. AIDS, 24(7), 1087-1088.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 137-139

139

Gramon Bago Vimusil

Análisis paraclínicos

Interpretación clínica del Hepatograma – herramientas prácticas –

Dra. Romina Rey Laguardaa-e, Dr. Marcelo Valverdeb-e, Dra. Lucía Limac-e, Dra. Carmen Páezd-e

Especialista en Medicina Interna. Fellowship en Hepatología y Trasplante Hepático. Especialista en Medicina Interna, Hepatología del Adulto y Emergentología. c Residente de Medicina Interna – Clínica Médica “1” Hospital Maciel, Rotante en Hepatología y Trasplante Hepático. d Residente de Medicina Interna – Clínica Médica “3” Hospital Pasteur, Rotante en Hepatología y Trasplante Hepático. e Unidad Bi Institucional de Enfermedades Hepáticas y Trasplante Hospital Militar - Hospital de Clínicas. Montevideo. Uruguay. a b

Resumen. El hepatograma comprende un conjunto de pruebas bioquímicas que se emplean como métodos de screening y de diagnóstico, además de ser de utilidad para estimar la severidad y monitorizar el curso de una enfermedad hepática tanto aguda como crónica. La interpretación adecuada y oportuna del hepatograma requiere conocer la fisiopatología hepática y las características de las pruebas alteradas, debiendo ser interpretado en el contexto clínico del paciente. Es fundamental analizar el escenario clínico y establecer una hipótesis diagnóstica inicial, que permita solicitar otros exámenes siguiendo un orden lógico y secuencial con el objetivo de optimizar los recursos disponibles para lograr establecer un diagnóstico y evitar exponer al paciente a exámenes innecesarios. El objetivo de este artículo es proveer herramientas prácticas al médico clínico que faciliten la interpretación del hepatograma en diferentes escenarios, teniendo en cuenta que nada sustituye el adecuado juicio del profesional.

Abstract. The hepatogram comprises a set of bio-

chemical tests which are used as screening and diagnostic methods, being useful to estimate the severity and to follow the evolution of both acute and chronic liver disease. Adequate and timely interpretation of hepatogram requires knowledge of the liver pathophysiology and the characteristics of the altered tests, and it must be interpreted in the clinical context of the patient. It is essential to analyze the clinical scenario and establish an initial diagnostic hypothesis, which allows requesting other tests following a logical and sequential order in order to optimize the available resources, reaching a good diagnosis, avoiding exposing the patient to unnecessary tests. The objective of this article is to provide practical tools for the clinician, that can facilitate the interpretation of the hepatogram in different settings, bearing in mind that nothing substitutes the judgment of the professional.

Palabras clave: hepatograma, injuria hepatocelular, colestasis, hiperbilirrubinemia. Keywords: hepatogram, hepatocellular injury, cholestasis, hyperbilirubinemia.

Introducción El funcional y enzimograma hepático, perfil hepático o simplemente hepatograma (término que utilizaremos de aquí en más) es un conjunto de pruebas bioquímicas destinadas a valorar la injuria hepática, así como la función excretora y biosintética del hígado.

R. Rey

M. Valverde

L. Lima

E-mail: dr.marcelovalverde@gmail.com

C. Pérez

Las alteraciones del mismo constituyen el motivo de consulta más frecuente en Hepatología, y puede observarse en diferentes escenarios: • pacientes con signos y síntomas sugestivos de enfermedad hepática, • hallazgo incidental en el contexto de una enfermedad extrahepática, • hallazgo en pacientes asintomáticos durante la realización de un examen de rutina. Su interpretación es de utilidad como método de screening, en instancias diagnósticas, así como para establecer el pronóstico, valorar la severidad, el perfil evolutivo y la respuesta al tratamiento de enfermedades hepáticas tanto agudas como crónicas. Es de destacar que cualquier alteración del hepatograma debe ser interpretada en el contexto clínico

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141

Interpretación clínica del hepatograma del paciente, teniendo en cuenta el género, la edad, situaciones fisiológicas, antecedentes personales y familiares, presencia de signos y síntomas sugestivos de hepatopatía, historia o estigmas de consumo de alcohol, fármacos y/u otros hepatotóxicos (hierbas, tisanas, drogas de abuso, etc.). Debe tenerse en cuenta que un hepatograma normal no excluye la existencia de patología hepática, y que pequeñas variaciones de los valores de referencia pueden ser consideradas normales, por lo que es fundamental evaluar en qué escenario ocurren. Por otro lado, debe destacarse que ciertos parámetros pueden modificarse por patologías que afectan a otros aparatos o sistemas que comparten marcadores bioquímicos con el hígado. Son ejemplo de esto; bilirrubina indirecta elevada por hemólisis, aspartato aminotransferasa aumentada por rabdomiólisis, incremento de la fosfatasa alcalina en enfermedades óseas. El objetivo de este artículo es proveer herramientas prácticas al médico clínico que faciliten la interpretación del hepatograma en diferentes escenarios, teniendo en cuenta que nada sustituye el adecuado juicio del profesional tratante.

Valores normales Antes de iniciar el análisis de las alteraciones del hepatograma, en las tablas 1 y 2 se expresan los rangos de normalidad de cada una de las determinaciones, y se analizan aquellas situaciones normales o fisiológicas capaces de alterar los valores considerados normales. Cabe destacar que entre un 2 a 3% de la población sana presenta alteraciones en el hepatograma sin que esto se corresponda con una enfermedad de base.

Patrones del hepatograma Con fines didácticos se expondrán las alteraciones del hepatograma siguiendo determinados patrones bioquímicos, ya que la injuria hepática genera diferentes alteraciones enzimáticas dependiendo del tipo de lesión, del tiempo de evolución, del cuadro clínico, e incluso de la etiología del daño. Los valores de las enzimas transaminasas; aspartato aminotransferasa (AST o GOT)* y alanino aminotransferasa (ALT o GPT)**, se relacionan con la integridad del hepatocito, por lo tanto son de utilidad como marcadores de inflamación y/o necrosis hepatocitaria. Por su parte, la gammaglutamil transferasa (GGT) y la fosfatasa alcalina (FA) permiten evaluar el grado de injuria del polo biliar y la presencia de colestasis. Por último, y para valorar la función hepática se utiliza la determinación de los valores de bilirrubinas (fun142

Tabla 1: Valores normales del Hepatograma Prueba de laboratorio Bilirrubina Total (BT)

Rango de normalidad 0.3-1 mg/dL

Bilirrubina Directa (BD)

0.1-0.3 mg/dL

Bilirrubina Indirecta (BI)

0.2-0.7 mg/dL

Alanin Aminotransferasa (ALAT)

3-30 UI/L

Aspartato Aminotransferasa (ASAT)

11-32 UI/L

Fosfatasa Alcalina (FA)

35-105 U/L

Gamma-glutamil Transpeptidasa (GGT) Albúmina (Alb)

2-65 U/L 3.5-4.5 g/dL

ción excretora), así como la albúmina y las pruebas de coagulación (función biosintética)(1,2). Los patrones que serán analizados son los siguientes: • patrón de injuria hepatocelular (ver tablas 3 y 4), • patrón de colestasis (ver tablas 3 y 4), • patrón mixto (ver tabla 4), • hiperbilirrubinemia, • alteración de las pruebas de función hepática.

Patrón de injuria hepatocelular La elevación leve de las transaminasas (AST y ALT) es la alteración del hepatograma más frecuente en la práctica clínica. Para una adecuada interpretación de este perfil resulta útil recordar que existen situaciones normales o fisiológicas capaces de alterar los valores considerados normales (ver tabla 2). Además, dado que tanto la AST como la ALT no son específicas del hígado, estas pueden aumentar en el contexto de afectación de otros órganos y tejidos. La AST se localiza a nivel muscular (esquelético y cardíaco), así como en hígado y riñón, y su disposición celular es a nivel citoplasmático y mitocondrial. Su vida media es de 17 +/- 5 horas, dato importante para valorar la cinética de su concentración plasmática. La ALT predomina a nivel hepático, y en menor medida a nivel renal y muscular (cardíaco y esquelético). Por dicha razón se considera más específica del hígado que la AST. Su disposición es citoplasmática, y la vida media de 47 +/- 10 horas. Es de destacar que un valor de enzimas considerado dentro del rango normal no descarta la presencia de enfermedad, ya que en ciertas patologías dichos valores pueden ser oscilantes o persistentemente * También denominada transaminasa glutámico oxalacética, TGO. ** También denominada transaminasa glutámico pirúvica, TGP.

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Análisis paraclínicos

Rey R, Valverde M, Lima L, Páez C

Tabla 2: Situaciones fisiológicas que determinan variaciones en los valores normales Factor

ASAT

ALAT 45% variabilidad

Ritmo circadiano Variabilidad día a día

5-10% variabilidad

Raza y género

15% más elevada en hombres, afrodescendientes y americanos

IMC Ejercicio

10-30% variabilidad

40-50% más elevada a mayor IMC x 3 con ejercicio extremo

5-10% variabilidad 15% más elevada en hombres, 10% en mujeres, afrodescendientes y americanos 25% más elevada a mayor IMC

20% menor en deportistas x 2-3 en 3er. trimestre del embarazo

Embarazo

normales (por ejemplo: hepatitis crónica por VHC, hepatitis crónica autoinmune)(1,2). Para realizar una correcta interpretación de los datos deben considerarse las siguientes variables: • valor absoluto alcanzado (magnitud de la elevación), • cinética (velocidad de ascenso y descenso), • cociente AST/ALT (Índice de De Rittis), • relación con el resto del hepatograma. La magnitud de la elevación no siempre tiene relación con la severidad del daño, y en ocasiones puede permitir una primera orientación etiológica. Ésta puede ser clasificada en diferentes grados de acuerdo con el incremento sobre el límite superior de la normalidad (LSN): • leve (menos de x 5 veces el LSN), • moderada (entre 5 y 10 veces) y • severa (más de x 10 veces el LSN)(1,2). Los valores mayores a 15 veces el LSN orientan a una noxa aguda, pudiendo corresponder a diferentes etiologías, principalmente hepatitis viral, isquémica o tóxica (ver figura 1). Tabla 3: Patrones del Hepatograma: Injuria Hepatocelular y Colestasis Colestasis Injuria Hepatocelular Intrahepática Extrahepática ALAT ≥ 5 LSN ≥ 2-3 LSN ≤ 2-3 LSN FA ≤ 2-3 LSN ≥ 3-5 LSN ≥ 3-5 LSN

Tabla 4: Patrones del Hepatograma: Injuria Hepatocelular, Colestasis y patrón mixto ALAT/FA (LSN)

Injuria Injuria Patrón hepatocelular ductal Mixto ≥5 ≤2 2-5

En las hepatitis agudas es frecuente que los pacientes presenten ictericia y síntomas inespecíficos (astenia, adinamia, hepatalgia). En estos casos las transaminasas tienen un pico previo a la elevación de la bilirrubina, y su descenso es más gradual. Los valores de bilirrubina suelen ser más elevados que en el caso de la hepatitis isquémica, y la LDH es normal o se encuentra levemente por encima del LSN(1,2). En la injuria isquémica, las enzimas ascienden y descienden rápidamente (24 a 72 h), y la bilirrubina suele no alcanzar niveles muy elevados. Existe también un importante aumento de la LDH, con un cociente TGP/LDH <1 como marcador de isquemia hepática. Además, generalmente existe el antecedente reciente de la causa que llevó a la misma (shock hipovolémico, cardiogénico, séptico, etc.)(1). Para el caso de la injuria hepática inducida por tóxicos no existen pruebas específicas que confirmen el diagnóstico, excepto para la toxicidad por paracetamol, cuya dosificación en sangre es posible. Por lo tanto para dicho planteo es fundamental contar con el relato del paciente y/o de un interlocutor válido. Cuando los valores de AST y ALT no superan las 5 veces el LSN, sugiere un patrón de lesión de evolución crónica. Estos pacientes pueden tener elementos de enfermedad hepática crónica al examen físico (elementos de hiperestrogenismo, evidencias de hipertensión portal, hígado duro y multinodular, etc.), sin embargo, debe tenerse en cuenta que algunas noxas en agudo pueden no elevar significativamente dichos valores, como ocurre con la hepatitis alcohólica aguda, entidad que generalmente ocurre sobre una enfermedad hepática crónica por alcohol. El patrón bioquímico de esta entidad es característico, con GGT/ALT >2.5. Frecuentemente se acompaña de ictericia, y suele haber leucocitosis con neutrofilia.

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Interpretación clínica del hepatograma

Figura 1 Algoritmo de la hipertransaminasemia severa

Cabe destacar que existen algunas entidades tales como la hepatitis autoinmune, la hepatitis crónica por VHB y la enfermedad de Wilson, en las cuales el paciente puede tener un patrón de afectación crónica, sobre el cual desarrolla alteraciones agudas vinculadas a una agudización o “empuje” de la enfermedad (ver figura 2). El índice de De Rittis es el cociente entre AST y ALT que normalmente es de 0.8-0.9. Dicho índice resulta útil para orientar a la etiología y el tiempo de evolución de la enfermedad hepática, considerado siempre el contexto clínico en el que ocurre dicha alteración. Una relación AST/ALT inferior a 1, acompañado con una elevación significativa de los valores absolutos (>15 LSN) orienta a hepatitis virales agudas; un cociente entre 1 y 2 con valores absolutos levemente elevados (<5 LSN) a hepatitis crónicas con fibrosis avanzada o cirrosis; cuando el índice es >2, con elevación significativa de las enzimas (>40 LSN) a hepatitis isquémica o injuria hepática por paracetamol, y con valores absolutos <300 a una enfermedad hepática por alcohol(1,2) (ver figura 3). Cuando la hipertransaminasemia cursa de forma asintomática se deben descartar: • en primer lugar causas hepáticas frecuentes: MAFLD (enfermedad por hígado graso metabólico), enfermedad hepática por OH, VHC, VHB, HAI, • posteriormente causas no hepáticas frecuentes: enfermedad celíaca, distiroidismos, miopatías, ejercicio, y 144

• en tercer lugar causas hepáticas infrecuentes: hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson, déficit de alfa 1 antitripsina. Por último, en caso de no haber arribado al diagnóstico etiológico, se debe definir si el paciente tiene indicación de una punción biópsica hepática, o de mantener un seguimiento clínico analítico seriado.

Patrón de colestasis La colestasis es un síndrome clínico y analítico que puede deberse a diferentes etiologías, ya sea por daño hepatocelular (colestasis hepatocelular) como colangiocelular (colestasis colangiocelular). Las manifestaciones clínicas principales derivan de la acumulación en plasma de sustancias normalmente excretadas en la bilis, vinculado a la disminución en la excreción biliar al tubo digestivo, base fisiopatológica de este síndrome. Pueden clasificarse en intra o extrahepáticas, ictéricas o anictéricas y agudas o crónicas. Asimismo, desde una visión etiológica, pueden catalogarse como congénitas, inflamatorias, mecánicas, tóxicas, metabólicas o neoplásicas(3). En su forma intrahepática se presenta clínicamente con ictericia, astenia y prurito, cuya magnitud es variable en función de la etiología y de la severidad de la misma(4). Cuando la misma es extrahepática (obstructiva), la ictericia puede ir acompañada de dolor abdominal,

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Análisis paraclínicos

Rey R, Valverde M, Lima L, Páez C

Figura 2 Algoritmo de la hipertransaminasemia leve

fiebre y signo de Murphy; o comportarse como una “ictericia fría” con una vesícula distendida, palpable e indolora (signo de Bard y Pick). A nivel del hepatograma se caracteriza por un aumento de la FA y de la GGT, acompañado o no por diversos grados de hiperbilirrubinemia. Otra enzima que característicamente aumenta en la colestasis es la alfa-5 nucleotidasa, pero no es utilizada habitualmente en la práctica clínica. La FA no es una enzima específica del hígado, ya que existen diferentes isoenzimas a nivel óseo, renal, intestinal y placentario; mientras que la GGT es predominantemente de origen biliar, y por lo tanto más específica de daño hepatobiliar (aunque también existe a nivel intestinal, pancreático y renal)(1,2,5).

Por dicha razón resulta fundamental el análisis de la relación entre la FA y la GGT. Si la FA se encuentra elevada con GGT normal orienta a enfermedades óseas, intestinales, embarazo o algunas colestasis hereditarias; si la FA aumenta en conjunto con la GGT dicho aumento está vinculado a enfermedades hepáticas; y por último, si la GGT se eleva con FA normal, probablemente se deba a inducción enzimática (drogas o alcohol), a enfermedades extrahepáticas (intestinal, pancreática o renal), o en el contexto de un síndrome metabólico(6,7). En aquellos casos en los que el aumento de FA es mantenido, y se acompaña de un ascenso sostenido de la LDH, sugiere la probabilidad de infiltración hepática maligna.

Figura 3 Cociente AST/ALT y sus posibles etiologías Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 141-149

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Interpretación clínica del hepatograma

Figura 4 Algoritmo de estudio del patrón colestásico

En general, y principalmente cuando la colestasis es severa o de curso progresivo, el aumento de la FA y de la GGT se acompaña de un aumento de la BT a predominio de la BD. En dicho contexto las transaminasas (AST y ALT) pueden estar normales o discretamente aumentadas dependiendo de la causa de la colestasis, o como expresión de la injuria hepatocitaria inducida por la propia colestasis, siendo habitual un incremento no superior a 3-4 veces el LSN. Para su estudio inicial se debe aplicar un algoritmo lógico y secuencial, basado en la clínica, y teniendo en cuenta las causas más frecuentes. En primer lugar es fundamental contar con una ecografía de abdomen para evaluar la vía biliar intra y extrahepática(8). Adicionalmente nos permite valorar la morfología hepática así como los elementos de hipertensión portal. Cuando la ecografía descarta el compromiso de la vía biliar, la colestasis se denomina intrahepática, y es el resultado de alteraciones a nivel hepatocelular, de los canalículos o en los pequeños ductos biliares. En estos casos el aumento de FA y GGT suele ser leve (menos de 5 LSN)(7). Así como fue analizado para el caso del patrón de injuria hepatocelular, para el patrón de colestasis también es fundamental evaluar el escenario clínico. En mujeres con un patrón de colestasis intrahepática, en la 3ª o 4ª década de vida, la principal sospecha diagnóstica debe ser la colangitis biliar primaria (CBP). Con el objetivo de descartar la misma se debe solicitar la determinación de anticuerpos antimito146

condriales (AMA) y anticuerpos antinucleares (ANA), así como sus títulos y patrones(3,9,10). Por su parte, en hombres que asocian enfermedad inflamatoria intestinal, principalmente CUC, se debe sospechar colangitis esclerosante primaria (CEP), debiendo completar el estudio con la determinación de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y colangioresonancia magnética(9,11). Existen múltiples causas de colestasis intrahepáticas, pero por su frecuencia se deben destacar la injuria hepática inducida por drogas(12) y la enfermedad por hígado graso metabólico. Otras causas menos frecuentes de este patrón son: enfermedades neoplásicas, síndromes paraneoplásicos, hepatitis virales, sepsis, y enfermedades infiltrativas. La colestasis extrahepática es causada frecuentemente por patología de la vía biliar, generalmente benigna y litiásica. Cuando hay obstrucción biliar, existe un pico inicial de transferasas que pueden dar lugar al clásico patrón “pseudohepatítico” de la litiasis biliar, para posteriormente aumentar los valores de GGT, FA y BT a expensas de la BD. Estos pacientes presentan clínicamente dolor de tipo cólico en hipocondrio derecho, ictericia y fiebre, aunque en ocasiones el cuadro no es florido o se presenta de forma paucisintomática(9). Este patrón bioquímico también puede verse en obstrucciones periampulares de origen neoplásico, aunque en estos casos la forma clínica de presentación, como ya fue mencionado, es la de la clásica “ictericia fría”. Si bien la ecografía abdominal es útil para el diagnóstico de dilatación de la vía biliar, para la definición de la causa de esta es necesario recurrir en ocasiones a la tomografía o resonancia de abdomen, principalmente en caso de tumores periampulares, donde además del diagnóstico es de utilidad para la estadificación (tumores de cabeza de páncreas, colédoco distal, ampolla de Vater, o segunda porción del duodeno)(8). Dado la notable definición anatómica del árbol biliar que brinda la colangioresonancia, la colangiografía retrógrada endoscópica se reserva para aquellos casos en los que es necesario adoptar alguna conducta intervencionista (extracción de cálculos, drenaje transestenótico, stent autoexpandible, etc.).

Patrón mixto Como su nombre lo indica, el patrón mixto resulta de la combinación de los patrones de injuria hepatocelular y ductal. Se trata de uno de los hallazgos más frecuentes, en el cual los valores de GGT, FA, ASAT y ALAT están elevadas en proporción semejante

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Análisis paraclínicos

Rey R, Valverde M, Lima L, Páez C En la valoración de su posible origen es importante reconocer qué componente de daño es el predominante, para ello es de utilidad realizar el cociente ALAT/VN ÷ FA/VN. Si el valor es ≥ 5 domina la injuria hepatocelular, si el cociente es ≤ 2 predomina la colestasis, mientras que si dicho cociente es entre 2 y 5 el patrón es típicamente mixto siendo muy difícil reconocer el daño inicial (ver tabla 4). Este patrón puede ocurrir por una injuria combinada a nivel hepatocelular y ductal, como ocurre en el contexto de algunos hepatotóxicos o en síndromes de superposición HAI/CBP; por afectación del flujo biliar secundario a injuria hepatocelular, o por injuria hepatocelular secundaria a la estasis de los ácidos biliares. Su abordaje debe basarse en una adecuada interpretación de los datos clínicos, aunque en ocasiones es necesario completar los algoritmos de estudio de ambos patrones (lesión hepatocelular y colestasis)(1).

Hiperbilirrubinemia La hiperbilirrubinemia se define como la elevación de la concentración de bilirrubina superior al LSN (VN: 1-1.5 mg/dL) y se manifiesta clínicamente como ictericia cuando asciende por encima de 2-3 g/dL(13,14).

El aumento de la bilirrubina sérica puede ocurrir por 4 mecanismos: • aumento en la producción, • disminución de la captación hepática, • disminución de la conjugación, • disminución en la excreción de la bilis (intra o extrahepática). Es el producto final del catabolismo del grupo hem, procedente del metabolismo de la hemoglobina, como consecuencia de la hemólisis de los eritrocitos circulantes y de la eritropoyesis ineficaz. La bilirrubina no conjugada o indirecta es liposoluble y circula en plasma unida a la albúmina. Es transportada al hígado, donde es conjugada a bilirrubina directa, la cual es hidrosoluble y se excreta hacia la vía biliar(14). La BD que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa intestinal, el 98% regresa al hígado por circulación enterohepática y reinicia el circuito intestinal, mientras que el 2% restante se elimina por la orina (ver figura 5). Tradicionalmente la hiperbilirrubinemia puede clasificarse clínicamente como: • prehepática, • hepática y • posthepática.

Figura 5 Esquema del metabolismo de la bilirrubina Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 141-149

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Interpretación clínica del hepatograma (producido por un déficit del transportador MRP-2), y el síndrome de Rotor (mutaciones en los genes SLCO1B1 y SLCO1B3)(1,14).

Alteración de la función hepática

Figura 6 Algoritmo de la Hiperbilirrubinemia

Dependiendo del valor predominante en el hepatograma, se puede clasificar como hiperbilirrubinemia a expensas de la BI o de la BD (ver figura 6). La BI se eleva cuando se produce en exceso y/o se supera la capacidad de conjugación y excreción de la misma. Dentro de las principales causas se encuentra la hemólisis, reabsorción de hematomas, eritropoyesis ineficaz y transfusiones masivas. Además, existen 2 entidades de origen genético, síndrome de Gilbert y de Crigler-Najjar, donde se produce una disminución en la captación y conjugación de la misma por deficiencia o disfunción enzimática de la uridina-difosfato glucuronil-transferasa (UGT) (1,14) . En adultos, las causas más frecuentes de hiperbilirrubinemia indirecta son las anemias hemolíticas y el Síndrome de Gilbert, rara vez con cifras mayores a 5 mg/dL(1,14). El aumento de la BD se produce por pérdida de la capacidad excretora o por obstrucción a nivel de la vía biliar como fue analizado en el patrón de colestasis (intra y extrahepática). La disminución en la función de conjugación y excreción de la bilirrubina es frecuente en casos de injuria hepática aguda severa y durante la evolución de las enfermedades hepáticas crónicas como fue analizado en el patrón de injuria hepatocelular. Su aumento se considera un marcador de deterioro de la función hepática y por dicha razón el valor plasmático de bilirrubina está incluido en los scores de MELD y de Child-Pugh. Otras causas menos frecuentes de incremento de la BD son trastornos hereditarios en la excreción de bilirrubina como el síndrome de Dubin-Johnson 148

La función de síntesis hepática se valora mediante la determinación plasmática de albúmina, las pruebas de coagulación (TP, INR y Factor V), la colinesterasa y el colesterol(15). La albúmina es la principal proteína de síntesis hepática, determina la osmolaridad plasmática y se encarga del transporte de diferentes sustancias (bilirrubina indirecta, calcio, hormonas tiroideas, etc.). Es un marcador inespecífico de enfermedad hepática que refleja la capacidad biosintética del hígado, por lo que su valor desciende conforme avanza la insuficiencia hepatocelular. Sin embargo, existen otras entidades capaces de generar un descenso marcado de su valor en plasma, como la desnutrición severa, el síndrome nefrótico y las enteropatías perdedoras de proteínas. También desciende en el contexto de procesos inflamatorios agudos (“antireactante” de fase aguda). Dado que su vida media es de aproximadamente 20 días, no es un marcador precoz de falla hepática aguda, siendo de mayor utilidad en cuadros subagudos y crónicos(15). En el contexto de enfermedades hepáticas, su concentración plasmática es un elemento pronóstico, por lo que es considerada en diferentes puntajes como el clásico score de Child-Pugh(15). El tiempo de protrombina (TP) y el INR (International Normalized Ratio) son pruebas de laboratorio que evalúan específicamente la vía extrínseca y común de la coagulación. Los factores que participan de la misma son en su mayoría de síntesis hepática, algunos de ellos vitamina K dependientes (II, VII, IX y X). Por dicha razón el descenso de la tasa de protrombina (VN: 70-100%) y la prolongación del INR (VN: 0.7-1), en ausencia de tratamiento con anticoagulantes orales (dicumarínicos) expresan la falla en la función biosintética hepática, o el déficit absortivo de la vitamina K en el contexto de colestasis. Una forma de poder diferenciar entre estas 2 posibilidades es realizar la prueba de administración de vitamina K, conocida como Test de Koller, que consiste en administrar la misma por vía parenteral (s.c.) evaluando la respuesta posterior a la 3a dosis. Si el TP e INR se corrige confirma el déficit de vitamina K, mientras que si no corrige probablemente traduzca el déficit en la función biosintética hepática.

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Análisis paraclínicos

Rey R, Valverde M, Lima L, Páez C Otra forma de distinguir entre falla hepática y déficit de vitamina K por colestasis es solicitar la dosificación de factor V que no es vitamina K dependiente, y por ende no se ve modificado en casos de déficit de la misma. Los factores de la coagulación tienen una vida media corta (entre 15 y 36 h) por lo cual el TP es de utilidad para evaluar la falla aguda en la función hepática, así como su perfil evolutivo. Por esta razón se utiliza como marcador de severidad tanto en enfermedades hepáticas agudas como crónicas, y forma parte de diferentes scores pronósticos como el MELD y el Child-Pugh(16,17). Durante el curso de enfermedades hepáticas es esperable que exista una alteración en el equilibrio normal del colesterol. El colesterol es sintetizado principalmente en el hígado a través de una amplia gama de reacciones y ejerce un papel central en el metabolismo del mismo. En las enfermedades colestásicas suele verse un aumento marcado de sus diferentes fracciones, sin embargo, en las enfermedades hepáticas agudas y subagudas en las cuales existe compromiso de la función biosintética

hepática, las fracciones del colesterol descienden marcadamente. Por último, la colinesterasa (pseudo-colinesterasa) desciende en el contexto de la disfunción hepática. Su vida media es de 10 a 14 días, por lo que es de utilidad para evaluar el grado de disminución en la función biosintética en cuadros de evolución subaguda y crónica(18).

Conclusión La diversidad de hallazgos a los que el médico puede enfrentarse ante un hepatograma, jerarquiza la necesidad de establecer una adecuada interpretación del mismo. Para ello es fundamental el escenario clínico, por lo que la anamnesis adecuada y el examen físico minucioso son un excelente punto de partida. Una vez establecida la hipótesis diagnóstica inicial, los exámenes subsiguientes deben ser solicitados siguiendo un orden lógico y secuencial con el objetivo de optimizar los recursos disponibles y de evitar exponer al paciente a exámenes innecesarios. Aprobado para publicación: 24/06/2021

Bibliografía 1. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005 Feb 1;172(3):367-79. doi: 10.1503/cmaj.1040752. PMID: 15684121; PMCID: PMC545762. 2. Moreno Borque A, González Moreno L, Mendoza-Jiménez J, García-Buey L, Moreno Otero R. Utilidad de los parámetros analíticos en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas [Utility of analytical parameters in the diagnosis of liver disease]. An Med Interna. 2007 Jan;24(1):38-46. Spanish. doi: 10.4321/s0212-71992007000100010. PMID: 17373869. 3. Collares Martín, Valverde Marcelo, Fernández Isabel, Ormaechea Gabriela. Colestasis intrahepática: un desafío diagnóstico. Arch. Med Int. 2014 Mar;36(1):33-38. 4. Zollner G,Trauner M. Mechanisms of cholestasis. Clin Liver Dis. 2008 Feb;12(1):1-26, VII. doi: 10.1016/j. cld.2007.11.010. PMID: 18242495. 5. Amberg JM, Schneiderman LJ, Berry CC, Zettner A. The abnormal outpatient chemistry panel serum alkaline phosphatase: analysis of physician response, outcome, cost and health effectiveness. J Chronic Dis. 1982 Feb;35(2):81-8. doi: 10.1016/00219681(82)90109-6. PMID: 6799534. 6. Lieberman D, Phillips D. “Isolated” elevation of alkaline phosphatase: significance in hospitalized patients. J Clin Gastroenterol. 1990 Aug;12(4):415-

9. doi: 10.1097/00004836-199008000-00012. PMID: 2398249. 7. Curry, M.P. and Jeffers, L.J. (2017). Laboratory Tests, Noninvasive Markers of Fibrosis, Liver Biopsy, and Laparoscopy. In Schiff’s Diseases of the Liver (eds E.R. Schiff, W.C. Maddrey and K.R. Reddy). https:// doi.org/10.1002/9781119251316.ch2 8. Modha K. Clinical Approach to Patients With Obstructive Jaundice. Tech Vasc Interv Radiol. 2015 Dec;18(4):197-200. doi: 10.1053/j. tvir.2015.07.002. Epub 2015 Jul 16. PMID: 26615159. 9. Heathcote EJ. Diagnosis and management of cholestatic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jul;5(7):776-82. doi: 10.1016/j.cgh.2007.05.008. PMID: 17628332. 10. Reshetnyak VI. Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis. World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7683-708. doi: 10.3748/wjg.v21.i25.7683. PMID: 26167070; PMCID: PMC4491957. 11. Maggs JR, Chapman RW. An update on primary sclerosing cholangitis. Curr Opin Gastroenterol. 2008 May;24(3):377-83. doi: 10.1097/MOG.0b013e3282f9e239. PMID: 18408468. 12. Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M, End P, Benesic A, Gerbes AL, Aithal GP. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut. 2017 Jun;66(6):1154-1164. doi: 10.1136/

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 141-149

gutjnl-2016-313369. Epub 2017 Mar 23. PMID: 28341748; PMCID: PMC5532458. 13. Winger J, Michelfelder A. Diagnostic approach to the patient with jaundice. Prim Care. 2011 Sep;38(3):469-82; viii. doi: 10.1016/j. pop.2011.05.004. PMID: 21872092. 14. Fargo MV, Grogan SP, Saguil A. Evaluation of Jaundice in Adults. Am Fam Physician. 2017 Feb 1;95(3):164-168. PMID: 28145671. 15. Hoekstra LT, de Graaf W, Nibourg GA, Heger M, Bennink RJ, Stieger B, van Gulik TM. Physiological and biochemical basis of clinical liver function tests: a review. Ann Surg. 2013 Jan;257(1):27-36. doi: 10.1097/SLA.0b013e31825d5d47. PMID: 22836216. 16. O’Leary JG, Greenberg CS, Patton HM, Caldwell SH. AGA Clinical Practice Update: Coagulation in Cirrhosis. Gastroenterology. 2019 Jul;157(1):34-43. e1. doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.070. Epub 2019 Apr 12. PMID: 30986390. 17. Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, Clerici M, Dell’Era A, Fabris F, et al. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets. Hepatology 2006; 44(2): 440-5. 18. Jorge AD, Sánchez D. Valor pronóstico de la colinesterasa en enfermedades hepáticas graves [Prognostic value of serum cholinesterase activity in liver disease (author’s transl)]. Rev Med Chil. 1977 Jan;105(1):19-22. Spanish. PMID: 18770.

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Actualidad en cirugía ORL

Cirugía láser en Otorrinolaringología

– avances y nuevas aplicaciones de la técnica – Dr. Diego Álvareza-b, Germán Borchea-b, Martín Fraschinia-c, Dr. Andrés Munyod-e Departamento de Otorrinolaringología, CASMU IAMPP. Montevideo, Uruguay. Asistente de la Cátedra de Otorrinolaringología, Hospital de Clínicas, UdelaR. c) Departamento de ORL y Endoscopía de VADS, Hospital Pasteur, ASSE. d) Jefe del Departamento de Otorrinolaringología, CASMU IAMPP. e) Profesor Adjunto de la Cátedra de Otorrinolaringología, Hospital de Clínicas, UdelaR.

a) b)

Resumen. El láser como herramienta quirúrgica en otorrinolaringología se utiliza desde 1960. Desde entonces su uso ha crecido exponencialmente, siendo el gold standard para el tratamiento de una amplia gama de patologías debido a su menor trauma en los tejidos, mínimo daño colateral y buena hemostasis. Esto resulta en reducción del edema y dolor posoperatorio, con una mejor recuperación y con menor morbilidad. En este artículo se presenta una revisión del tratamiento con cirugía láser en diferentes áreas: cirugía laringotraqueal, cirugía de la cavidad oral y orofaringe, cirugía de la hipofaringe y esófago cervical, cirugía oncológica de cabeza y cuello y cirugía rinosinusal.

Abstract. Lasers have been used in Otorhinolaryn-

gological surgeries since the 1960. Ever since, their use has grown exponentially, being currently the gold standard for treatment of a wide variety of pathologies due to its minimal trauma to tissues, scarce collateral damage and good hemostasis. This results in less edema and postoperative pain, better recovery and less morbidity. In this article we make a review abour surgical treatment with laser in different areas: surgery of the larynx and trachea, oral cavity and oropharynx, hypopharynx and cervical esophagus, head and neck cancer and surgery of the nasal sinuses.

Palabras Clave: cirugía láser, otorrinolaringología, láser, tratamiento quirúrgico. Keywords: laser surgery, otorhinolaryngology, laser, surgical treatment.

Introducción El uso del láser como herramienta quirúrgica en ORL no es reciente, sino que se viene desarrollando mundialmente desde los años 60. El desarrollo del láser de CO2 por Patel marcó un antes y un después en la cirugía otorrinolaringológica. Poco tiempo después, el láser de CO2 se popularizó mundialmente, siendo hoy el “gold standard” para el tratamiento de múltiples patologías, debido a su menor trauma en los tejidos, mínimo daño colateral y buena hemostasis, que resulta en reducción del edema y dolor posoperatorio, con una mejor recuperación y con menor morbilidad(1).

Diego Álvarez

Germán Borche Martín Fraschini

E-mail: andresmunyo@gmail.com

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Andrés Munyo

Actualmente, la cirugía láser constituye un pilar terapéutico recomendado en múltiples guías y consensos para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello(2). En Uruguay el uso del láser en la especialidad ha tenido un escaso desarrollo, debido en parte al alto costo de los equipos y sus insumos. Recientes iniciativas buscan desarrollar esta herramienta.

Tipos de láser usados en ORL Para comprender los beneficios del láser, creemos necesario explicar de forma breve el origen de esta fuente de energía. Un láser al interaccionar con un tejido puede producir diferentes efectos dependiendo de la absorción, dispersión, reflexión y transmisión que los componentes del tejido le permitan pudiendo: • producir calor (efecto térmico), • coagular vasos, • cortar tejidos, • vaporizar (al lograr la evaporación del agua del tejido por calor) o • determinar necrosis tisular.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 150-154

Alvarez D, Borche G, Fraschini M, Munyo A

Figura 1 AcuPulse DUO CO2 láser

La profundidad de la acción depende de la longitud de onda del láser utilizado.

Láser CO2 Es el más utilizado en la especialidad. Su componente esencial es el gas carbónico (ver figura 1). Su longitud de onda es de 10.600 nanómetros (nM). No es visible en el espectro de colores del ojo humano lo que obliga a asociarlo con un láser visible para dirigirlo. Esta energía es absorbida casi totalmente por los tejidos blandos en el sitio de impacto y su absorción es independiente de la pigmentación de la piel, lo que permite utilizar este láser como instrumento de corte. Posee una gran precisión de disparo y permite modificar la forma del haz de luz para adaptarse a las irregularidades de los tejidos.

Actualidad en cirugía ORL

Permite el tratamiento de lesiones superficiales sin dañar tejidos profundos, pues su penetración es menor a 1 mm. Entre sus características se destaca la posibilidad de obtener efecto de corte o vaporización y hemostasis de vasos pequeños (<0,5 mm). Su calidad ha mejorado mucho en los últimos años, principalmente por el mayor rango de potencia, cortos tiempos de disparo (pulse o superpulse) del orden de 0,005 a 0,5 segundos, lo que permite un intervalo de “enfriamiento” que disminuye el daño tisular adyacente mejorando la cicatrización posterior. Recientemente se han diseñado equipos que combinan láser a distancia y de contacto a través fibras de vidrio flexibles que permiten ampliar su uso para la cirugía laríngea bajo anestesia tópica y cirugía endoscópica nasal.

Láser Nd-YAG Láser cuyo medio activo es un cristal de granate de itrio y de aluminio (Yttrium-Aluminum-Garnet). Su longitud de onda es de 1064 nM. La absorción de la energía depende de la pigmentación de la célula blanco, siendo mejor para la sangre que para el tejido vecino. Su acción genera un efecto térmico en profundidad, lo que en algunos casos determina necrosis tisular difícil de predecir.

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Láser en otorrinolaringología

Láser de Argón Utiliza como medio activo el gas Argón ionizado. Su potencia es baja, emite como luz visible, y su acción depende de la pigmentación del tejido blanco. Ha adquirido un gran desarrollo en oftalmología para el tratamiento de lesiones de retina.

Láser Diodo Es el láser más simple, utiliza fotones producidos por energía eléctrica. Varios diodos distribuidos en filas permiten generar el rayo para su uso en aplicaciones médicas, teniendo como principal ventaja su manipulación a través de delgadas fibras ópticas.

Láser KTP Es un láser de cristal de fosfato de titanio potásico. Permite su transmisión por fibra óptica. Debido a su longitud de onda (532 nM), tiene propiedades fotoangiolíticas, actuando sobre tejidos hipervascularizados, reduciendo así el daño sobre tejidos sanos.

Láser azul (True blue) Es la incorporación más reciente al arsenal de láser en ORL. Se trata de un láser impulsado por un diodo que combina propiedades fotoangiolíticas y de corte en un solo equipo(3).

Principales indicaciones de cirugía láser en ORL Cirugía laringo-traqueal El uso del láser ha revolucionado la microcirugía laríngea en las últimas décadas. Su principal exponente es el láser de CO2 mediante microlaringoscopía de suspensión(3). 152

• Fono-cirugía: indicado para la resección de pólipos, quistes de las cuerdas vocales, edema de Reinke, granulomas e incluso nódulos. Excelentes resultados publicados en manos de expertos(4). • Papilomatosis laríngea: al día de hoy el tratamiento de la papilomatosis sigue siendo sintomático. El láser de CO2 permite resecar o vaporizar las lesiones exofíticas logrando una buena hemostasis. El láser KTP también es una buena opción para el tratamiento de esta patología, con buena conservación de los tejidos subyacentes(5). • Parálisis laríngea bilateral: se puede realizar una cordectomía posterior unilateral o una aritenoidectomía total o parcial, vaporizando el cartílago con excelente control hemostático. • Laringomalacia: se puede utilizar como instrumento para realizar la supraglotoplastía en laringomalacias severas. • Angioma subglótico: el láser de CO2 es el tratamiento de elección en caso de fracaso del tratamiento médico (corticoides/propanolol). Se realiza mediante broncoscopía y tiene como objetivo lograr una vía aérea permeable y estable, no la resección competa de la lesión(6). • Estenosis laringo-traqueales: indicado en estenosis membranosas de bajo grado. • Displasias laríngeas: el tratamiento con láser permite vaporizar lesiones leucoplásicas/eritroplásicas con diagnóstico de displasia o carcinoma in situ.

Cirugía de cavidad oral y orofaringe

• Aftosis recurrente: la aftosis oral recidivante es una patología prevalente y que genera mucho disconfort a quienes la padecen. Los tratamientos más utilizados son medidas higiénicas y corticoides generalmente locales. Los tratamientos con láser han demostrado una eficacia similar o superior a los corticoides tópicos, con disminución del dolor y aceleración de la cicatrización(7).

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Alvarez D, Borche G, Fraschini M, Munyo A • Amígdalas palatinas: el uso del láser ha popularizado las resecciones parciales de las amígdalas palatinas para el tratamiento de la tonsilolitasis (amigdalitis caseosa), hipertrofia amigdalina de causa no infecciosa y roncopatía. Permite la cirugía bajo anestesia local, excelente hemostasis y menor dolor posoperatorio(8,9). • Amígdalas linguales: es posibles vaporizar el tejido linfoide, logrando una reducción de la base de la lengua, evitando lesionar los vasos linguales. • Roncopatía: está indicado para la roncopatía sin síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) ya que modifica el componente vibratorio del velo del paladar al dejar una cicatriz fibrosa que le da rigidez al velo. • Frenillo lingual: indicado en la plastia del frenillo lingual corto como procedimiento de consultorio bajo anestesia local.

Cirugía de la hipofaringe y esófago cervical

• Divertículo de Zenker: es una evaginación de la mucosa y submucosa entre los haces del músculo cricofaringeo, en la unión faringo-esofágica. El láser de CO2 por vía endoscópica y bajo anestesia general permite la miotomía del músculo cricofaríngeo, marsupializando el divertículo hacia el esófago(10).

Láser en cirugía oncológica de cabeza y cuello Cáncer de laringe El láser de CO2 como herramienta quirúrgica a través de la microcirugía transoral ha permitido revolucionar los paradigmas de la cirugía oncológica de cabeza y cuello. Liderada por Steiner en los años 80, la cirugía láser transoral rompió los esquemas oncológicos clásicos de resección en bloque, permitiendo realizar resecciones parciales a demanda preservando la función con tasas de control local similares a la radioterapia sin su costo y morbilidad(11). Especialmente indicada en tumores glóticos T1 y T2, su uso ha permitido actualizar la clasificación de las cordectomías endoscópicas(12). Sin embargo, su utilidad abarca también los tumores supraglóticos tempranos y casos selectos de tumores glóticos y supragloticos T3 y T4. Sus principales ventajas son: escasa morbilidad posoperatoria, menor tasa de traqueotomía de seguridad y estancias hospitalarias abreviadas(13). Los nuevos equipos han mejorado notablemente la carbonización de los tejidos, facilitando el estudio de los márgenes de resección por el anatomo-patólogo.

Actualidad en cirugía ORL

Cáncer de cavidad oral y orofaringe Las ventajas de la cirugía láser aplican también en tumores de cavidad oral y orofaringe, donde se logran resecciones oncológicamente satisfactorias con excelente hemostasis, preservando al máximo el tejido sano. Los tumores de base de lengua merecen una mención especial dentro de los tumores de orofaringe. Estos tumores siguen siendo un desafío para cirujanos de cabeza y cuello, debido a la importante función de la base de la lengua en la deglución, la difícil exposición del sitio quirúrgico y a la agresividad tumoral que caracteriza a estas lesiones. La cirugía debe equilibrar una resección oncológicamente satisfactoria preservando la función deglutoria. El láser de CO2 permite la cirugía de conservación del órgano al fragmentar la resección de estos tumores para su extracción transoral con mínimo riesgo de sangrado intraoperatorio. Así mismo evita la necesidad de traqueotomía de seguridad y de laringectomía total por disfunción deglutoria, con resultados funcionales satisfactorios en un amplio porcentaje de los pacientes(14). La eficacia del tratamiento con láser de CO2 es equiparable a la cirugía robótica transoral, tratamiento que ha ganado adeptos en otras partes del mundo en los últimos años debido a su gran precisión y amplia exposición de la base de la lengua(15).

Cirugía de oído Oído externo Puede utilizarse la cirugía láser para el tratamiento de pólipos, granulomas, lesiones vasculares y la vaporización de exostosis con láser de CO2. Pueden también realizarse miringotomías para reavivar bordes de perforación o para el tratamiento ambulatorio de la otitis media con efusión, logrando una perforación de tamaño constante con una evolución predecible(1,16) .

Oído medio Sin lugar a dudas, la principal indicación del uso de láser en la cirugía del oído medio es para la otosclerosis. Desde los años 80 se utilizan diferentes tipos de láser para la estapedectomía (resección del estribo) o estapedotomía (perforación de la platina del estribo), permitiendo un procedimiento atraumático sobre el oído interno y de gran precisión con mejores resultados funcionales que la cirugía convencional(17). En los últimos 20 años se han publicado numerosos trabajos sobre el uso del láser en la cirugía del colesteatoma, donde se observa que el uso de láser mejoraría la tasa de erradicación total de colesteatoma con preservación de la cadena osicular(18).

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Láser en otorrinolaringología El láser también puede facilitar la resección de tumores hipervascularizados como el glomus timpánico y en neuro-otología está indicado para la resección de tumores del anglo ponto-cerebeloso.

Cirugía rinosinusal El uso del láser en cirugía endoscópica nasal ha llevado en los últimos años al desarrollo de FEELS (Functional Endoscopic Endonasal Láser Surgery), acoplando láser por fibras flexibles al endoscopio para lograr procedimientos con excelente hemostasis que, en muchos casos, ahora pueden ser realizados bajo anestesia local. Recientemente se agregó el láser de CO2 vehiculizado por fibras flexibles para su uso en cirugía endoscópica nasal. Sus principales indicaciones son(19): • dacriocistorinostomía, • atresia de coanas, • hipertrofia de cornetes, • desviación septal, • sinequias posoperatorias, • síndrome de Rendu-Osler-Weber.

Conclusiones El láser como herramienta se utiliza mundialmente en otorrinolaringología desde hace 40 años. El láser no deja de ser una herramienta quirúrgica más con sus indicaciones y complicaciones propias donde el éxito de la cirugía sigue dependiendo del cirujano que manipula dicha herramienta. En Uruguay es solo recientemente que en base a iniciativas individuales se ha ido incorporando el uso de diferentes láser en la cirugía ORL. La próxima incorporación de un láser de CO2 al país, sin duda será un gran aporte al arsenal quirúrgico en ORL. Estamos convencidos que la incorporación de esta herramienta en nuestro país es un paso fundamental en pos de la modernización de nuestras técnicas quirúrgicas para poder ofrecer a nuestros pacientes tratamientos de calidad y seguridad, con resultados equiparables a los de cualquier otra parte del mundo.

Aprobado para publicación: 14/05/21

Bibliografía 1. Castillo M, Lanas A. Laser en otorrinolaringología. Rev Otorrinolaringol Cir Cabeza Cuello. 2006;66:126-32. 2. Hashim D, Boffetta P. Head and neck cancers. Occup Cancers. 2020;57-105. 3. Hess MM, Fleischer S, Ernstberger M. New 445 nm blue laser for laryngeal surgery combines photoangiolytic and cutting properties. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngology [Internet]. 2018;275(6):1557-67. Available from: http:// dx.doi.org/10.1007/s00405-018-4974-8. 4. Benninger MS. Microdissection or microspot CO2 laser for limited vocal fold benign lesions: A prospective randomized trial. Laryngoscope. 2000;110(2 II):1. 5. Ivancic R, Iqbal H, deSilva B, Pan Q, Matrka L. Current and future management of recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2018;3(1):22-34. 6. Clarós A, Fokouo JVF, Roqueta C, Clarós P. Management of subglottic hemangiomas with carbon dioxide laser: Our 25-year experience and comparison with the literature. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015;79(12):2003-7. 7. Amorim dos Santos J, Normando AGC, de Toledo IP, Melo G, De Luca Canto G, Santos-Silva AR, et al. Laser therapy for recurrent aphthous stomatitis: an overview. Clin Oral Investig. 2020;24(1):37-45.

154

8. Ferguson M, Aydin M, Mickel J. Halitosis and the tonsils: A review of management. Otolaryngol - Head Neck Surg (United States). 2014;151(4):567-74. 9. Densert O, Desai H, Eliasson A, Frederiksen L, Andersson D, Olaison J, et al. Tonsillotomy in children with tonsillar hypertrophy. Acta Otolaryngol. 2001;121(7):854-8. 10. Papaspyrou G, Schick B. Laser surgery for Zenker ’ s diverticulum : European combined study. 2015. 11. Harris AT, Tanyi AA, Hart RD, Trites J, Rigby MH, Lancaster J, et al. Transoral laser surgery for laryngeal carcinoma: Has Steiner achieved a genuine paradigm shift in oncological surgery? Ann R Coll Surg Engl. 2018;100(1):2-5. 12. Marc Remacle, Hans E. Eckel, Antonio Antonelli, Daniel Brasnu, Dominique Chevalier, Gerhard Friedrich, et al. Endoscopic cordectomy. a proposal for a classificationby the Working Committee, European Laryngological Society. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngology . 2000;257:227-31. 13. Steiner W, Ambrosch P, Rödel RMW, Kron M. Impact of anterior commissure involvement on local control of early glottic carcinoma treated by laser microresection. Laryngoscope. 2004;114(8 I):1485-91.

14. Steiner W, Fierek O, Ambrosch P, Hommerich CP, Kron M. Transoral laser microsurgery for squamous cell carcinoma of the base of the tongue. Arch Otolaryngol - Head Neck Surg. 2003;129(1):36-43. 15. Sievert M, Goncalves M, Zbidat A, Traxdorf M, Mueller SK, Iro H, et al. Outcomes of transoral laser microsurgery and transoral robotic surgery in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Auris Nasus Larynx [Internet]. 2021;48(2):295-301. Available from: https:// doi.org/10.1016/j.anl.2020.08.019. 16. Sedlmaier B, Jivanjee A, Gutzler R, Huscher D. Ventilation time of the middle ear in otitis media with effusion (OME) after CO2 laser myringotomy. Laryngoscope. 2002;112(4):661-8. 17. Fang L, Lin H, Zhang TY, Tan J. Laser versus non-laser stapedotomy in otosclerosis: A systematic review and meta-analysis. Auris Nasus Larynx [Internet]. 2014;41(4):337-42. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j. anl.2013.12.014. 18. Lau K, Stavrakas M, Yardley M, Ray J. Lasers in Cholesteatoma Surgery: A Systematic Review. Ear, Nose Throat J. 2021;100(1_suppl):94S-99S. 19. Lau K, Stavrakas M, Ray J. Lasers in Rhinology—An Update. Ear, Nose Throat J. 2021;100(1_suppl):77S-82S.

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Gramon Bago Levotiroxina

Guías clínicas

Valoración preoperatoria cardiológica en cirugía no cardíaca Dra. María del Carmen Batlle Médica Clínica. Especialista en Cardiología. Unidad Cardiológica de la Asociación Española. Servicio de Cirugía Cardíaca. CICU. Casa de Galicia. Montevideo, Uruguay. Resumen. La valoración preoperatoria cardiológica

para cirugía no cardíaca constituye uno de los motivos más frecuentes en la consulta cardiológica, tanto en forma ambulatoria como en pacientes internados. Su finalidad es identificar pacientes con riesgo aumentado de sufrir complicaciones de manera de poder evitarlas y disminuir así la duración de la internación y la mortalidad y favorecer una rápida recuperación y reintegro a la actividad. Múltiples variables deben ser consideradas y si bien debe ser ágil, también debe ser exhaustiva pudiendo, en ocasiones guiar la táctica quirúrgica y anestésica, así como también cambiar la indicación del procedimiento.

Abstract. Cardiology preoperative evaluation for non-cardiac surgery is one of the most frequent reasons in cardiology consultation both on an outpatient basis and in hospitalized patients. Its purpose is to identify patients at increased risk of suffering complications in order to avoid them and thus reduce the length of hospitalization and mortality and promote rapid recovery and return to activity. Multiple variables must be considered and although it must be agile, it must also be exhaustive and can, on occasions, guide surgical and anesthetic tactics as well as change the indication for the procedure.

Palabras clave: valoración preoperatoria cardiológica, cirugía no cardíaca, riesgo quirúrgico, riesgo cardiovascular. Keywords: cardiology preoperative assessment, non-cardiac surgery, surgical risk, cardiovascular risk.

Importancia del tema Por año se llevan a cabo más de 200 millones de cirugías no cardíacas en el mundo, de las cuales 100 millones son en mayores de 45 años(1). La mortalidad a 30 días varía entre un 0.8 y 1.5%(2). Las complicaciones posoperatorias son entre un 7 y un 11%, de las cuales las de causa cardiovascular (CV) alcanzan hasta un 42%, predominando las de origen isquémico. La valoración preoperatoria (VP) es uno de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica cardiológica, y es muchas veces, el primer contacto del paciente con un cardiólogo por lo que constituye una oportunidad única para identificar factores de riesgo y/o patología cardiovascular y brindar consejo y seguimiento. En los siguientes escenarios es aconsejable que sea hecha por un equipo multidisciplinario: • pacientes con cardiopatía conocida o sospechada que conlleve riesgo potencial perioperatorio; • pacientes a los que la optimización del tratamiento puede reducir el riesgo perioperatorio en cirugías de riesgo bajo e intermedio y E-mail: mcbatlle@montevideo.com.uy

• pacientes con cardiopatía conocida o alto riesgo de tenerla que van a cirugía de alto riesgo(2). La VP debe ser simple, accesible, rápida y con el menor costo posible, de manera de no agregar riesgos al procedimiento a llevar a cabo así como no posponerlo. Siempre hay que realizar una completa anamnesis y examen físico y se deben tener en cuenta factores dependientes de la cirugía incluida la anestesia y factores dependientes del paciente.

Factores dependientes de la cirugía y anestesia Estos son: oportunidad, invasividad, tipo y duración, variaciones de la temperatura corporal, pérdida de sangre y/o fluidos, posición del paciente y tipo y duración de la anestesia utilizada. En cuanto al tipo de cirugía, si bien las laparoscópicas tienen mejores resultados quirúrgicos, son de más riesgo en cardiópatas y obesos, al producir el neumoperitoneo una disminución en el retorno venoso por aumento de la presión intraabdominal, además de los efectos por la absorción del gas(1,2).

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Valoración preoperatoria cardiológica en cirugía no cardíaca En cuanto a la patología vascular, las técnicas endovasculares tienen menor morbimortalidad a 30 días, pero mayor tasa de reintervenciones y amputaciones por lo que a largo plazo iguala a la cirugía. Los relacionados con la anestesia dependen del tipo de anestesia utilizada.

Una vez en conocimiento del tipo de procedimiento y anestesia a ser sometido al paciente, estamos en condiciones de iniciar la VP por pasos(2).

Anestesia general

Paso 1. Características de la cirugía

Los agentes anestésicos utilizados son depresores miocárdicos, tienen efectos vasodilatadores y deprimen los barorreceptores limitando la adaptación fisiológica a las variaciones de la presión arterial. A esto hay que sumarle el sinergismo o antagonismo con los medicamentos utilizados en forma crónica por el paciente.

En este primer paso, se considera la OPORTUNIDAD quirúrgica. Así, si se trata de una cirugía de emergencia la VP solo ajustará el manejo perioperatorio. Frente a una cirugía de urgencia se debe considerar si el riesgo por la patología a operar supera el de la patología CV del paciente, procediéndose a la cirugía. La valoración guiará el manejo de los factores de riesgo, estratificará riesgo posoperatorio y establecerá una vigilancia perioperatoria estrecha, pudiéndose considerar monitorización invasiva; en otras ocasiones influirá en la toma de una conducta conservadora. Si la oportunidad no es de urgencia vamos al siguiente paso.

Anestesia regional Causa vasoplejía en los territorios distales por bloqueo simpático con disminución del retorno venoso. Todo esto se agrega a modificaciones hemodinámicas dependientes de la posición del paciente, hipotermia, dolor, estímulos reflejos y pérdidas hídrica y de sangre. En base a todo esto se debe considerar realizar una anestesia balanceada, manteniendo la temperatura corporal; preferir la anestesia torácica epidural a la general (salvo algunas excepciones como en la Estenosis Aórtica), y el uso de anestésicos volátiles inhalados que producen un preacondicionamiento isquémico además de deprimir la contractilidad y la poscarga, lo cual supone beneficios en los pacientes cardiópatas(3). Cuando se usa anestesia local es conveniente asociar sedación ya que reduce el stress quirúrgico, sobre todo en pacientes con riesgo CV aumentado(3).

Pasos de la Valoración Preoperatoria

Paso 2. Condiciones cardíacas activas En este momento se debe determinar si existen condiciones cardíacas activas (CAA) que se describen en la tabla 1(4). En caso de existir CCA y poder retrasarse o suspenderse la cirugía se estabilizará al paciente. Si la cirugía no puede ser pospuesta, se debe operar con optimización del tratamiento médico de la misma, monitorización y seguimiento posoperatorio inmediato en una unidad de cuidados especiales. Si no existe

Tabla 1. Condiciones Cardíacas Activas Condiciones Coronariopatía inestable

Ejemplos

Angina inestable Angor estable Grado III o IV IAM reciente (entre 7 y 30 días) Insuficiencia cardíaca descompensada Clase IV De reciente comienzo Con empeoramiento de la clase funcional Trastornos severos de la conducción Bloqueo auriculoventricular (BAV) de 3º grado BAV Mobitz II Arritmias significativas Arritmias ventriculares sintomáticas Arritmias supraventriculares (incluyendo Fibrilación Auricular) con frecuencia ventricular no controlada >100 por minuto en reposo Bradicardia sintomática Taquicardia ventricular de reciente diagnóstico Valvulopatía severa Estenosis aórtica severa (gradiente medio > 40 mmHg o área < 1cm2 ) o sintomática (síncope, angor, disnea) Estenosis Mitral sintomática IAM: infarto agudo de miocardio; BAV: bloqueo auriculoventricular. Adaptada de Junker(4) 158

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Guías clínicas

Batlle M

Tabla 2. Estimación del riesgo quirúrgico de acuerdo al tipo de cirugía o intervención (muerte o infarto a 30 días) RIESGO BAJO (<1%) • Carotídea asintomática (stent o endarterectomía) • Mamas • Oftalmológica • Ginecológica menor • Reconstructivas • Ortopédica menor (meniscos) • Urológica menor (RTU) • Procedimientos endoscópicos diagnósticos • Dental • Endócrina: tiroides • Cirugía superficial

RIESGO INTERMEDIO (1-5%) • Intraperitoneal: esplenectomía, reparación de hernia hiatal, colecistectomía • Carotídea sintomática (stent o endarterectomía) • Angioplastia arterial periférica • Reparación endovascular de aneurisma • Cirugía de cabeza y cuello • Ortopédica mayor (cadera) • Urológica o ginecológica mayor • Neurológica mayor (espinal) • Trasplante renal • Procedimientos endoscópicos • Intratorácica no mayor RTU: resección transuretral; MI: miembro inferior.

ninguna de estas situaciones antes descriptas, se continúa con el siguiente paso.

Paso 3. Determinar el riesgo del procedimiento quirúrgico Las intervenciones quirúrgicas y procedimientos (abiertos o endovasculares) se clasifican: de riesgo bajo, intermedio o alto según las tasas de eventos cardíacos a 30 días (infarto de miocardio y muerte cardíaca) sean <1%, 1-5% y >5%(5) (ver tabla 2). Si es de bajo riesgo se procederá con la cirugía debiéndose identificar factores de riesgo y dar recomendaciones sobre cambios de estilo de vida así como ajustar tratamiento médico. Si es de riesgo intermedio o alto se sigue con el paso próximo.

Paso 4. Considerar capacidad funcional del paciente El conocimiento de la capacidad funcional (CF) es de suma importancia en la VP de cirugías de riesgo intermedio y alto. A través de un buen interrogatorio se puede llegar a conocer la misma aplicando la equivalencia señalada en la figura 1. Si la CF es alta, el pronóstico es excelente, aun en presencia de cardiopatía isquémica estable o factores

RIESGO ALTO (>5%) • Cirugía vascular mayor y de aorta • Revascularización abierta de MI o amputación o tromboembolectomía • Esofagectomía • Cirugía duodeno-pancreática • Resección hepática • Cirugía coledociana • Reparación de perforación intestinal • Resección adrenal • Cistectomía total • Neumonectomía • Trasplante hepático o pulmonar Adaptado de Glance et al(5).

de riesgo. Así, si la capacidad funcional es > de 4 METs, se realizará el procedimiento con optimización del tratamiento médico. En cambio, si la CF es pobre o desconocida, la presencia y el número de factores de riesgo, determinará la estratificación de riesgo preoperatorio y el manejo perioperatorio. Si la capacidad funcional es ≤ 4 METs se continúa con el siguiente paso.

Paso 5. Considerar el riesgo del procedimiento Si la capacidad funcional del paciente es baja (≤4 METs), se debe tener en cuenta el riesgo del procedimiento. Si la cirugía es de riesgo intermedio, se optimiza el tratamiento médico y si tiene uno o más factores de riesgo clínico, podría considerarse solicitar un estudio funcional. Si la cirugía es de riesgo alto, se sigue con el paso próximo.

Paso 6. Considerar factores de riesgo cardíaco Si la cirugía es de riesgo alto, se debe valorar si existen factores de riesgo clínico cardíaco. Se han desarrollado múltiples índices de riesgo de los que destacaremos dos de ellos.

Figura 1. Requerimientos energéticos estimados para varias actividades ¿Puede… ¿Puede… • Cuidarse a sí mismo? • Subir escaleras o subir un cerro? • Comer, vestirse, o usar el baño? • Caminar en suelo plano a 6.4 Km/h? • Caminar al interior de la casa? • Correr distancias cortas? • Caminar una o dos cuadras en • Participar en actividades recreacionales moderadas como suelo plano a 3.2 - 4.8 Km/h? golf, bowling, bailar, tenis en dobles, lanzar una pelota? • Hacer trabajos ligeros en la casa • Participar en deportes extenuantes como natación, tenis como sacudir o lavar platos? singles, futbol, basketball o esquiar? MET: Equivalente metabólico: unidad de medida del índice metabólico Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 157-166

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Valoración preoperatoria cardiológica en cirugía no cardíaca El Índice de Lee o Revised Cardiac Risk Index(6) (RCRI) de 1999 se basa en 6 variables que son: tipo de cirugía, historia de cardiopatía isquémica, historia de insuficiencia cardíaca (IC), historia de enfermedad cerebrovascular, tratamiento preoperatorio con insulina y creatininemia > 2mg/dL o filtrado glomerular (FG) <60mL/min/1.73m2; siendo mejor para pacientes de bajo riesgo. Predice riesgo de IAM, edema pulmonar, fibrilación ventricular, paro cardíaco y bloqueo auriculoventricular (BAV) completo en el posoperatorio (ver tabla 3). En 2007 surge el National Surgical Quality Improvement Program (NSQIP) del Colegio Americano de Cirugía que se basa en 5 predictores de IAM o paro a 30 días que son: tipo de cirugía, estado funcional, creatininemia >1.5 mg/ dl, clase de la American Society of Anesthesiology (ASA)(7) (ver tabla 4) y edad. No valora la posibilidad de BAV ni de IC, y es mejor para pacientes de alto riesgo. Se calcula a través de: http://www.surgicalriskcalculate.com/ miocardiacarrest(8). Si el paciente tiene ≤2 factores de riesgo se toman las mismas medidas del paso 5 y se podría considerar solicitar ecocardiograma doppler y biomarcadores para evaluar función del ventrículo izquierdo (FEVI) y obtener información pronóstica en el perioperatorio así como posibilidad de eventos cardíacos tardíos. El test de troponina se plantea realizar siempre que existan alteraciones del ST antes y hasta 48-72 h después de una cirugía de alto riesgo en paciente de alto riesgo y el BNP o ProBNP si estamos frente a paciente de alto riesgo con

Tabla 3. Factores de riesgo clínico Índice Revisado de Riesgo Cardíaco 1) Cirugía de alto riesgo (intratorácica, abdominal, vascular) 2) Cardiopatía isquémica no revascularizada (angor, IAM previo, isquemia en stress, uso de nitratos, ondas Q en ECG, dolor torácico en pacientes revascularizados) 3) Insuficiencia Cardíaca Congestiva (disnea, R3, estertores bilaterales, hipertensión venocapilar pulmonar en la Rx de tórax) 4) Enfermedad Cerebrovascular (ACV o AIT) 5) Disfunción renal con Creatininemia >2mg/dL o Clearance de Creatinina <60mL/min/1.73m2 6) Diabetes Mellitus insulinorequiriente Clase Tasa de eventos (IC 95%) I (0 factor de riesgo) 0.4 (0.05-1.5) II (1 factor de riesgo) 0.9 (0.3-2.1) III (2 factores de riesgo) 6.6 (3.9-10.3) IV (3 o más factores de riesgo) 11.0 (5.8-18.4) ECG: electrocardiograma; R3: tercer ruido; Rx: radiografía. ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio. Adaptado de Lee (6) 160

Tabla 4. Estado físico de la Sociedad Americana de Anestesia (ASA) I II III IV

Paciente sano Paciente con enfermedad sistémica leve Paciente con enfermedad sistémica severa Paciente con enfermedad sistémica severa con amenaza para la vida V Paciente moribundo que no sobrevivirá sin la cirugía VI Paciente con muerte cerebral cuyos órganos serán procurados para donación

capacidad funcional ≤ 4 METs o índice de riesgo cardíaco >1 para cirugía vascular o >2 para cirugía no vascular. Si el paciente tiene ≥ 3 pasamos al siguiente escalón.

Paso 7. Considerar estudios no invasivos Los estudios no invasivos previos a una cirugía nos permiten brindar consejo al paciente y la posibilidad de cambiar manejo perioperatorio en relación con el tipo de cirugía y técnica anestésica. Tanto o más importante que solicitarlos es saber interpretar su resultado. Básicamente su pedido debe hacerse siguiendo las guías existentes para cada patología a valorar como si no se tratara de un preoperatorio.

ECG de 12 derivaciones Se solicitará en caso de que el paciente tenga uno o más factores de riesgo clínico y vaya a una cirugía de riesgo intermedio/alto. No tiene indicación en pacientes sin factores de riesgo y cirugía de bajo riesgo(1,2).

Ecocardiograma Doppler Transtorácico (ETT) Es la técnica de imágenes más usada. No tiene indicación de rutina sino que su mayor utilidad está en pacientes asintomáticos con factores de riesgo clínico y que van a cirugía de alto riesgo(1,2).

Estudios de detección de isquemia Tienen indicación clase I en pacientes con dos o más factores de riesgo o baja CF, que van a cirugía de alto riesgo(2). Si no se detecta isquemia o la misma es leve a moderada, entonces se procede con la cirugía propuesta dado que el riesgo de eventos adversos es bajo o no varía. En cambio, si la isquemia inducida es extensa, se recomienda un manejo individualizado perioperatorio considerando el potencial beneficio del procedimiento quirúrgico propuesto comparado con los eventos adversos predichos y el efecto del tratamiento médico y revascularización miocárdica. No se plantean si la cirugía es de bajo riesgo cualquiera sea el riesgo del paciente. El estudio a elegir dependerá de

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Mediland Hipertensión

Tresul ACOs

Guías clínicas

Batlle M las características clínicas del paciente, no existiendo diferencias en cuanto a su valor predictivo(2).

Cineangiocoronariografía (CACG) Tiene indicación clase I: • urgente en síndrome coronario agudo (SCA) con ST y cirugía no cardíaca no urgente; • precoz en SCA sin ST y cirugía no cardíaca no urgente; • en pacientes con cardiopatía isquémica conocida con angor inestable o isquemia de difícil manejo terapéutico y cirugía no cardíaca no urgente(2). La indicación de revascularización preoperatoria, ya sea por angioplastía o cirugía, debe indicarse siguiendo las mismas recomendaciones que en pacientes que no van a cirugía no cardíaca, si ésta no es urgente y hay antecedentes personales o sospecha de cardiopatía isquémica(9). En pacientes con cardiopatía isquémica estable o asintomática, la CACG y/o revascularización profiláctica no tiene beneficio sobre el tratamiento médico en cualquier tipo de cirugía no cardíaca, incluidas las vasculares. En pacientes con síndrome coronario agudo sin supra desnivel ST (SCASST) y en los cuales la cirugía puede esperar, primero revascularizar; se prefiere sea mediante angioplastia y empleando stents metálicos que permiten menor tiempo de terapia dual antiplaquetaria (DAPT dual antiplatelet therapy por sus siglas en inglés). Esta conducta ha demostrado reducir la mortalidad operatoria a 30 días y a 1 año así como la tasa de reinfarto en el posoperatorio. Si la cirugía es urgente primero operar y revascularizar en el posoperatorio(2).

Estrategias farmacológicas para disminuir el riesgo La optimización del tratamiento médico consiste en: Continuar con los betabloqueantes (BB) si los venían recibiendo, sino iniciarlos entre 30 días o 2 días antes en cirugías de riesgo intermedio o alto; no iniciarlos el día de la cirugía por el riesgo de hipotensión, bradicardia y delirio(1,2). No en cirugías de bajo riesgo. Continuar IECA o ARAII en pacientes que ya venían recibiendo por historia de IC con FEVI ≤ 40% o iniciarlos una semana antes; en caso de indicación por hipertensión arterial (HTA) se aconseja suspenderlos el día anterior por riesgo de hipotensión(1,2). Continuar estatinas en todos los pacientes con antecedentes personales de ateromatosis en cualquier territorio. Iniciarlos en pacientes que van a cirugía vascular o endoprótesis y pacientes con disfunción multiorgánica 2 semanas antes y continuarlos hasta 1 mes después mínimo; si ya los venían recibiendo mantenerlas(1,2).

Calcioantagonistas continuarlos en la angina vasoespástica, indicarlos como alternativa a los BB, no usar dihidropiridinas(1,2). Continuar diuréticos usados para el tratamiento de la HTA y/o IC y retomarlos lo antes posible en el posoperatorio ya sea i/v o v/o(1,2). Antiagregantes plaquetarios (AA) suspenderlos 7 días antes en cirugía neurológica espinal y oftalmológica, en el resto de las cirugías hacerlo en base a valorar riesgo de sangrado versus riesgo tromboembólico(2). No requieren su suspensión los procedimientos endoscópicos ni las cirugías menores. Un capítulo aparte es qué hacer con la DAPT en pacientes portadores de stents coronarios. Hay que tener en cuenta tres factores: 1) el riesgo de trombosis del stent; 2) consecuencias de retrasar el procedimiento quirúrgico; 3) el riesgo aumentado de sangrado periprocedimiento y posibles consecuencias de dicho sangrado si la DAPT es continuada(10). Lo ideal es posponer la cirugía no cardíaca hasta completar el tratamiento dual y luego operar bajo ácido acetil salicílico (AAS). Excepciones a esta recomendación son: procedimientos intracraneales, prostatectomía transuretral, procedimientos intraoculares y cirugías con riesgo muy alto de sangrado(10). Se recomienda un mínimo de un mes de DAPT independientemente del tipo de stent implantado si la cirugía no puede ser pospuesta más tiempo(10). En pacientes con alto riesgo isquémico debido a la presentación del SCA o por lo complejo de la revascularización coronaria, lo ideal es posponer la cirugía 6 meses de manera de disminuir los riesgos de infarto perioperatorio(10). El clopidogrel deberá ser suspendido 5 días antes en tanto que el plasugrel 7 y el ticagrelor 3. En todos los casos y si el riesgo de sangrado del procedimiento es bajo, se mantendrá el AAS en el perioperatorio reiniciando el clopidogrel ni bien se pueda. Si por el contrario el riesgo de trombosis es alto y debe operarse durante el primer mes de la angioplastia se hará terapia puente con inhibidores reversibles de las glicoproteínas (tirofibán, eptifibatide). En el posoperatorio, el clopidogrel debe reiniciarse máximo a las 48 h. Todas estas decisiones deben ser consideradas por el equipo que asiste al paciente. La reversión de los efectos de estas drogas se hace como en otras situaciones con concentrados plaquetarios. Anticoagulantes orales (ACO): su manejo depende del riesgo trombótico y del tipo de ACO. Si el riesgo trombótico es alto se debe mantener o modificar y si es bajo puede ser suspendido. Pacientes de alto riesgo trombótico portadores de prótesis mecánicas, prótesis biológicas recientemente colocadas, reparación mitral < 3 meses, score CHAD 2 DS 2 VASC≥4, tromboembolismo pulmonar reciente, trombosis venosa profunda <3 meses, trombofilia severa, fibrilación auricular (FA) con score

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Valoración preoperatoria cardiológica en cirugía no cardíaca CHAD2DS2VASC alto, AIT o ACV y/o cardiopatía valvular reumática. En estos casos, los antagonistas de la vitamina K se deben suspender 3 a 5 días antes pasando a heparina de bajo peso molecular (HBPM) cada 12 h iniciando un día después de suspendido el antagonista. La última dosis de la HBPM debe ser administrada no más de 12 h antes y con un INR ≤ 1.5 se puede proceder a operar. En el posoperatorio, se reinicia la HBPM a las 24 h, reinstalando el antagonista de vitamina K el primer o segundo día con una y media dosis de la que recibía en el preoperatorio por dos días consecutivos y luego la dosis habitual. Todo esto de acuerdo con el cirujano actuante y valorando el riesgo de sangrado. En las prótesis mecánicas es mejor hacer el puente con heparina fraccionada iv hasta 4 h antes y en el posoperatorio hasta llegar al INR objetivo. En caso de necesitarse revertir los efectos anticoagulantes se procede como es habitual. En cirugías de bajo riesgo de sangrado como cirugía de cataratas y piel, no se suspenden, tratando que el INR esté en el rango terapéutico inferior. Si venían recibiendo los anticoagulantes directos no precisan puente, solo se suspenden. Se pasa a HBPM en caso que la oportunidad de la cirugía no cardíaca sea pospuesta. En el caso de cirugías de bajo riesgo de sangrado se suspenden 2 a 3 vidas medias, retomando 1 o 2 días después y si se trata de cirugía de alto riesgo de sangrado se suspenderán de 4 a 5 vidas medias, reiniciando entre 3 y 5 días después. En el caso de requerir revertir sus efectos solo el dabigatrán tiene antídoto, para los demás se plantea hemodiálisis.

Situaciones especiales Insuficiencia cardíaca En la IC crónica en general se trata de disfunción diastólica por lo que es importante mantener la volemia. La presencia de una FEVI <35% supone un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, sobre todo en cirugía vascular. El ecocardiograma transtorácico doppler y la determinación de péptidos natriuréticos (BNP) son recomendación clase IA en cirugías de alto riesgo. Este último sirve para estratificar riesgo de infarto a 30 y 180 días en el posoperatorio(2). En cuanto al tratamiento crónico debe ser mantenido con especial cuidado con los IECA y ARAII que se darán hasta la noche anterior a la cirugía por el riesgo de provocar hipotensión arterial. En la IC de reciente inicio lo ideal es compensarla, hacer el diagnóstico etiológico y en lo posible posponer la cirugía 3 meses, sobre todo si ésta es de alto riesgo. En la IC posoperatoria el mecanismo en general es la sobrecarga de volumen. Su estudio y tratamiento no difiere de las anteriores y deben seguirse en todas ellas las pautas establecidas por las guías(11). 164

Hipertensión arterial La HTA es la primera causa de suspensión de cirugías por lo que su adecuado tratamiento es fundamental y constituye un factor de riesgo de complicaciones viscerales que aumentan la morbilidad en el posoperatorio. El objetivo del tratamiento es mantener la PA perioperatoria entre un 70 y 100% del nivel basal, evitando la hipotensión. Contribuyen a su control el tratamiento del dolor y la ansiedad. Si la HTA es crónica se continúa con el tratamiento previo y con PAS <180 mmHg y PAD <100 mmHg no hay beneficio de posponer la cirugía. Si el diagnóstico de la HTA surge de la VP y no se trata de una cirugía urgente, primero confirmar su diagnóstico, buscar daño de órganos blancos, sobre todo cardíaco, así como factores de riesgo e iniciar tratamiento en base a las guías actuales. Son causa de suspensión de cirugía: • PAS≥180 PAD ≥110 en cuyo caso se debe diferir la oportunidad del procedimiento y tratar prefiriéndose la nifedipina que ha demostrado disminución de la duración de la internación. • Descubrimiento de un daño de órgano blanco no estudiado. • Sospecha de HTA 2° no estudiada.

Enfermedades valvulares Los pacientes portadores de cardiopatía valvular tienen mayor riesgo de complicaciones, dependiendo éstas del tipo y severidad de la misma así como del riesgo de la cirugía no cardíaca. Es imprescindible contar con un ETT doppler, sobre todo si hay soplo o sospecha. En la estenosis aórtica (EA) severa sintomática se debe proceder a la sustitución valvular aórtica (SVA) primero si la cirugía no cardíaca es de coordinación, decidiéndose a través de qué procedimiento se hará según las guías actuales, decisión del paciente y riesgo de la cirugía no cardíaca. En la EA severa asintomática, se podrá realizar ergometría para valorar la clase funcional y ayudar en la decisión. Si la cirugía no cardíaca es de riesgo bajo o intermedio se podrá proceder con la cirugía con estricto monitoreo ECG y hemodinámico, evitando variaciones bruscas de la volemia y del ritmo y prefiriendo usar una anestesia locorregional, evitando la hipotensión y la vasodilatación. En cambio, si es de alto riesgo y no urgente primero se deberá hacer la SVA. En la Estenosis Mitral (EM) se podrá proceder primero a la cirugía no cardíaca si ésta es de bajo riesgo y la EM tiene un área >1.5 cm2 o si el área es <1.5 cm2 y presión sistólica arterial pulmonar (PSAP) <50 mmHg en asintomáticos. En EM sintomática o asintomática significativa con hipertensión pulmonar (HTP)> 50 mmHg que va a cirugía de alto riesgo se deberá tratar primero ya sea con comisurotomía transcutánea o cirugía. En las insuficiencias mitral (IM) y aórtica (IA) severas, asintomáticas con FEVI conservada la cirugía no cardíaca

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Guías clínicas

Batlle M puede llevarse a cabo. En cambio si son sintomáticas o asintomáticas pero con FEVI < 30%, solo se operará si es necesario ya que el riesgo es mayor. Si hay IC ésta debe tratarse como ya se dijo. En la IM secundaria debe tratarse de acuerdo a la etiología. Siempre hay que controlar la frecuencia cardíaca y el volumen. En pacientes con prótesis mecánicas normofuncionantes el riesgo es el habitual. Debe tenerse cuidado con la anticoagulación. La profilaxis de endocarditis infecciosa se hará de acuerdo a las guías.

Arritmias Constituyen una causa importante de morbimortalidad perioperatoria. Las taquiarritmias si aparecen en el preoperatorio deben ser valoradas con ECG, ETT doppler y Holter. Si se acompañan de repercusión hemodinámica deben ser cardiovertidas y posponerse la cirugía. Siempre se deben evaluar causas secundarias de las mismas como: disionías, hipoxemia, isquemia, fiebre, anemia, entre otras. Las bradiarritmias y bloqueos son menos frecuentes. Si existe bloqueo completo o episodios de asistolia sintomáticos se deberá recurrir a marcapaso transitorio o definitivo. En presencia de bloqueo bifascicular con o sin PR largo se deberá contar con marcapaso externo a mano en block, no es indicación de marcapaso por sí mismo.

Manejo perioperatorio de pacientes con devices En pacientes portadores de devices se aconseja utilizar bisturí bipolar. En caso de marcapaso, éste deberá ser puesto asincrónico o en modo que no sense si es dependiente a través de un imán sobre el mismo. Si hay dudas sobre el ritmo se podrá interrogar en el preoperatorio. Las indicaciones para su colocación son las mismas que si no fuera un preoperatorio. En caso de cardiodefibrilador, también puede existir interferencia con el electrobisturí por lo que deberá ser apagado en el preoperatorio inmediato, operarse con estricto monitoreo electrocardiográfico y prendido en el posoperatorio inmediato antes de salir de block. Tanto el apagado como el encendido estará a cargo del equipo que lo implantó por lo que se debe avisar al mismo.

Enfermedad renal Se asocia a un aumento del riesgo CV, siendo un factor de riesgo independiente en posoperatorio para IAM, ACV e IC. Son factores para desarrollar insuficiencia renal aguda (IRA): edad >56 años, sexo masculino, IC activa, ascitis, HTA, cirugía de emergencia, cirugía intraperitoneal, creatininemia aumentada previa, diabetes mellitus. La IRA que se presenta durante la internación es secundaria a situaciones de bajo gasto cardíaco, de aumento de la presión venosa central y muchas veces al uso de contraste iodado.

Frente a la necesidad de realizar estudios con contraste se debe aconsejar: usar la menor cantidad del mismo y que sea de iso o baja osmolaridad, hidratación con suero salino o bicarbonatado i/v, requiriéndose a veces de hemodiálisis.

Enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica La incidencia de ACV en cirugía no cardíaca varía según el tipo de cirugía que se considere siendo mayor en las cirugías vasculares, con una mortalidad de 18-26%. Los factores de riesgo son: IAM <6 meses, edad avanzada, IRA, AIT o ACV previos, HTA, tabaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En general son isquémicos por mecanismo cardioembólico. Para evitarlos se plantea cuidadoso manejo de los anticoagulantes, el tipo de anestesia, el control glicémico y de la PA. Si el paciente tuvo un ACV o AIT hace menos de 6 meses, debe solicitarse consulta con neurólogo y realizar eco Doppler de vasos de cuello y eventual TAC de cráneo; si es sintomático entonces primero revascularizar la carótida. En añosos es más frecuente el compromiso vascular sobre todo si se trata de un preoperatorio vascular por lo que también debería solicitarse eco Doppler de vasos de cuello. Los pacientes vasculares periféricos, al igual que los con enfermedad cerebrovascular, son panvasculares por lo que tienen mayor riesgo de IAM en el perioperatorio. La VP debe iniciarse con ECG y ETT doppler y si son sintomáticos en lo CV o son asintomáticos pero tienen 2 o más factores de riesgo clínico se completará con un estudio funcional en búsqueda de isquemia miocárdica. Luego se procederá de acuerdo a los hallazgos. La optimización del tratamiento médico es de fundamental importancia en todos estos pacientes y se basa en estatinas, antiagregantes, control de la PA; teniendo indicación los betabloqueantes en los cerebrovasculares en los cuales exista isquemia miocárdica o IC.

Enfermedad pulmonar La enfermedad pulmonar supone mayor riesgo de complicaciones respiratorias sobre todo si se usa anestesia general. Éstas son mayores en cirugías de tórax o abdomen y en fumadores. En la EPOC un indicador importante de su severidad es la medición del volumen espiratorio en el primer minuto. El síndrome obesidad-hipoventilación asocia en hasta un 90% de las veces apnea obstructiva del sueño, son pacientes con mayor número de comorbilidades y por tanto tienen mayor mortalidad. En la HTP una presión arterial pulmonar media > 30 mmHg es un predictor independiente de mortalidad. En todas ellas es fundamental optimizar el tratamiento durante todo el perioperatorio.

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Valoración preoperatoria cardiológica en cirugía no cardíaca Cardiopatías congénitas Su riesgo varía según asocie IC, HTP, arritmias y cortocircuitos con o sin desaturación de oxígeno y la severidad de la patología a ser intervenida. La profilaxis de endocarditis infecciosa se hará de acuerdo a las guías correspondientes.

Poblaciones especiales Adulto mayor Esta población tiene 4 veces más probabilidades de ser sometida a una cirugía que el resto y tiene mayor morbimortalidad (sobre todo CV) tanto en cirugía electiva como de emergencia (12) . La edad por sí misma no excluye ningún tratamiento ni justifica más estudios(2). Importa mucho el interrogatorio al paciente y de no ser posible a éste hacerlo al cuidador. La VP deberá ser realizada por un equipo multidisciplinario y buscará identificar factores de riesgo asociados a complicaciones relacionadas con el procedimiento quirúrgico así como favorecer una rápida reintegración a la comunidad. Debe incluir todos los aparatos y sistemas a los que se agregan los síndromes geriátricos conformados por el estado nutricional, la funcionalidad, fragilidad, caídas y lo neurocognitivo (delirio, depresión, deterioro neurocognitivo e insomnio). Un punto a tener en cuenta es que son pacientes multimedicados que además reciben muchas veces homeopatía y fitoterápicos y con una susceptibilidad

aumentada a los efectos adversos de los agentes anestésicos.

Cirugía no obstétrica en el embarazo Entre 1% y 2% de las mujeres embarazadas son sometidas a cirugía no obstétrica en el embarazo(13). Las más comunes son la apendicectomía, colecistectomía y traumatológicas. Si los riesgos de hipotensión mantenida o hipoxia son mínimos o se pueden mitigar mediante modificación de la técnica quirúrgica y/o anestesia de manera adecuada, la cirugía indicada durante cualquier trimestre parece no exponer a la madre ni al feto a riesgos significativamente mayores asociadas con la enfermedad en sí o con las complicaciones de la cirugía en personas no embarazadas.

Covid-19 En pacientes con Covid-19 positivo sintomáticos y que van a cirugía no cardíaca electiva es ideal esperar ≥ 7 semanas para disminuir el riesgo de complicaciones y de muerte. Si a las 7 semanas persiste sintomático es preferible esperar más tiempo, de esta forma la mortalidad a 30 días se iguala a la de pacientes que no tuvieron Covid-19(14). Si el procedimiento no se puede posponer, se procederá a realizarse siguiendo los protocolos existentes para el manejo de este tipo de patología.

Aprobado para publicación: 03/05/2021

Bibliografía 1. Krauss J, Botto F, Arakaki D et al. Consenso Argentino de Evaluación de Riesgo Cardiovascular en Cirugía No Cardíaca. Rev Argent Cardiol 2016;84. Suplemento 1:1-38. 2. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management . The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J. 2014;35: 2383-2431doi:10.1093/eurheartj/ehu282. 3. Tenas SS, -Garcia-Moll X, Fernández AM et al. Evaluación cardiológica preoperatoria. ¿Cúando consultar al cardiólogo? Societat Catalana d’ Anestesiologia. http://www.scartd.org/sap/docs/ cardiologia/EvaluacionCardiologica.pdf. 4. Junker G. Valoración del riesgo operatorio en cirugía no cardíaca. Rev Urug Cardiol. 2011;26:173-178. 5. Glance LG, Lustik SJ, Hannan EL et al. The Surgical Mortality Probability Model: derivation and validation of a simple risk prediction rule for

166

noncardiac surgery. Ann Surg 2012;255:696-702. doi: 10.1097/SLA.0b013e31824b45af. 6. Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM et al. Derivation and Prospective Validation of a Simple Index for Prediction of Cardiac Risk of Major Noncardiac Surgery. Circulation 1999; 100: 10431049. 7. Dripps RD. New classification of physical status. Anesthesiol. 1963;24:111. 8. National Surgical Quality Improvement Program (NSQIP) del Colegio Americano de Cirugía http:// www.surgicalriskcalculate.com/miocardiacarrest. 9. Knuuti J, Wijnss W, Saraste A et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020;41:407-477 https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehz425. 10. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet

therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2017;39:213-260. doi.org/10.1093/ eurheartj/ehx419. 11. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J.2014;39:2129-2200. doi.org/10.1093/ eurheartj/ehw128. 12. Herrera-Landero A, d´Hyver de las Deses C. Valoración preoperatoria del adulto mayor. Rev de la facultad de Medicina de la UNAM. 2018;61:43-55. 13. Tolcher MC, Fisher WE, Clark SL. Cirugía no obstétrica durante el embarazo .Obstet Gynecol 2018;132:395–403. 14. COVIDSurg Collaborative, GlobalSurg Collaborative. Timing of Surgery Following SARS-COV-2 Infection. https://doi.org/10.1111/anae.15458.

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Fanio Omron

El Observador

Encare clínico

Encare clínico de la Hipoacusia

– soluciones actuales para la pérdida auditiva – Dr. Matías López Paullier*, Dr. Alejo Suárez** * Médico Otorrinolaringólogo. Ex Asistente Cátedra de Otorrinolaringología. ** Médico. Magister en Ciencias. Programa de Implantes Cocleares. Montevideo, Uruguay. Resumen. La hipoacusia afecta a 1 de cada 1000 nacidos vivos y al 70% de los mayores de 65 años. La repercusión del déficit auditivo es especialmente crítico en ambos extremos de la vida: en la infancia es donde aparece y se desarrolla el lenguaje, y en la última etapa de la vida se asocia con aislamiento y un mayor riesgo de deterioro cognitivo. En el presente artículo se detalla la clasificación, las medidas de prevención, y el encare clínico de un paciente con hipoacusia. Dentro de los recursos terapéuticos actuales, se destaca el aporte de los implantes cocleares, que constituyen el avance más importante en otología de todos los tiempos.

Abstract. Hearing loss affects 1 in 1000 newborns and

70% of those persons over 65 years of age. The impact of hearing impairment is especially critical at both ends of life: childhood is where language appears and develops, and in later life it is associated with isolation and an increased risk of cognitive decline. This article details the classification, prevention measures, and clinical management of a patient with hearing loss. Among the current therapeutic resources, the contribution of cochlear implants stands out, which constitute the most important advance in otology of all time.

Palabras clave: hipoacusia, prevención de la sordera, clasificación, tratamiento, implantes cocleares. Keywords: hearing loss, deafness prevention, classification, treatment, cochlear implants.

Introducción Se denomina hipoacusia o sordera al defecto funcional que ocurre cuando un sujeto pierde en forma total o parcial la capacidad auditiva. Es una patología altamente prevalente, que puede aparecer en cualquier época de la vida, efectando a 1 por cada 1000 nacidos vivos, mientras que en mayores de 65 años es el 70% y el 80-90% en mayores de 80 años(1). La hipoacusia puede aparecer a cualquier edad, siendo su repercusión especialmente crítica en ambos extremos de la vida: en la infancia, ya que es la etapa de la vida en que aparece y se desarrolla el lenguaje, y en la última etapa de la vida, la hipoacusia y el aislamiento están vinculados con un mayor deterioro cognitivo, condicionando la vida personal, social y de relación de las personas(2). E-mail: lopezpaullier@gmail.com

Representa un grave problema sanitario, provocando aislamiento social, dificultades en los vínculos, e importantes alteraciones en la calidad de vida de las personas. Pocas tecnologías en el área de la salud se han desarrollado tan rápidamente como las nuevas herramientas que tenemos a disposición para el tratamiento de la sordera. En este artículo nos centraremos en las diferentes herramientas y tratamientos que disponemos para solucionar la sordera, haciendo hincapié en las nuevas tecnologías y los avances que han surgido en los últimos años.

Clasificación de las hipoacusias Una hipoacusia puede clasificarse en función de diversos criterios, entre ellos cabe destacar la localización de la lesión responsable de la hipoacusia, y la intensidad de la misma(3).

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Encare clínico de la Hipoacusia

Clasificación Topográfica 1) Hipoacusias de transmisión o de conducción Corresponden a procesos patológicos del oído externo y medio, donde está alterada la conducción y amplificación del sonido. En general, se consideran potencialmente tratables o recuperables, con tratamiento médico o quirúrgico.

2) Hipoacusias neurosensoriales o de percepción Corresponden a procesos patológicos del oído interno (hipoacusias cocleares), o alteración de las vías acústicas (hipoacusias retrococleares). Como norma general, estas hipoacusias una vez instaladas tienen escasas posibilidades de recuperación del órgano, sin embargo al día de la fecha, el oído es el único órgano sensorial que puede ser sustituido con éxito por un dispositivo electrónico llamado implante coclear.

3) Hipoacusias mixtas Corresponden a alteraciones simultáneas en la conducción y en la percepción del sonido en el mismo oído.

Clasificación cuantitativa Dependiendo de la intensidad de la pérdida de audición, en función de los umbrales auditivos y según la pérdida tonal media, las hipoacusias se clasifican en las siguientes 4 etapas: • audición normal: 0 - 20 dB • leve: 21 - 40 dB, • moderada: 41 - 70 dB, • severa: 71 - 90 dB, • profunda: > 90 dB.

Prevención de la sordera Los principales consejos que recomienda la Organización Mundial de la Salud (OMS) para prevenir la sordera son: • Vacunar a los niños contra las enfermedades de la infancia, en particular el sarampión, la meningitis, la rubéola y la parotiditis. • Reducir la exposición a ruidos fuertes y fomentar la utilización de dispositivos de protección personal. • Realizar pruebas de detección de la otitis media a los niños y llevar a cabo las intervenciones médicas o quirúrgicas si es necesario. • Evitar en la medida de lo posible el uso de medicamentos ototóxicos, que puedan ser nocivos para 174

la audición, como ser: aminoglucósidos, diuréticos de asa, aines. • Screening auditivo en todos los recién nacidos y detección temprana de la sordera.

Encare clínico de las hipoacusias El diagnóstico y la elección del tratamiento de la hipoacusia deben realizarse lo más precozmente posible, ya que la afectación prolongada en el tiempo del sistema sensorial auditivo (deprivación auditiva), provoca cambios centrales irreversibles, que no podemos modificar luego de transcurrido cierto tiempo(4). Fundamentalmente y de manera crucial, en los niños afecta la adquisición y desarrollo del lenguaje, así como su formación y calidad de vida a futuro. De ahí la importancia hoy en día de los programas de cribado neonatal de la audición, y la actuación precoz y oportuna. Siempre que nos enfrentemos a una hipoacusia en consultorio debemos definir 6 elementos básicos de la misma, que nos van a orientar y llevar a la terapéutica más adecuada para ese paciente: • topografía, • severidad, • etiología, • evolución, • repercusión funcional en la calidad de vida, y • preferencias del paciente. Una vez definidas estas 6 características del paciente y su hipoacusia, orientamos nuestra terapéutica adaptada a las necesidades y expectativas del mismo. Al día de la fecha, casi sin excepción, todos los tipos de sordera, tienen posibilidad de mejora y tratamiento.

Paraclínica estudios auditivos Actualmente existe un gran arsenal de estudios, que nos van a ayudar a definir la severidad, la topografía, la anatomía de la vía auditiva, así como las posibles causas. Estudios básicos son el audiograma convencional (audiometría tonal liminar) por vía aérea y ósea, y la logoaudiometría (audiometría verbal). La exploración audiológica infantil incluye las pruebas subjetivas basadas en el comportamiento, y las objetivas como ser las emisiones otoacústicas y los potenciales evocados. Se debe indicar también analítica de sangre, para determinar sorderas genéticas, inmunológicas, causas infecciosas, así como estudios de imagen, como ser Tomografía Computada y Resonancia Magnética, que nos van a dar información de la anatomía coclear, nervio auditivo, y vías auditivas centrales.

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Encare clínico

López M

Herramientas terapéuticas De acuerdo con el tipo y grado de hipoacusia, así como las particularidades propias de cada paciente, el tratamiento puede ser médico, quirúrgico y/o audioprotésico. Pasamos a enumerar conceptos generales, sabiendo que no existen criterios absolutos, y siempre debe tratarse cada caso en particular(5).

Medicación Como regla general, no existe ninguna medicación que actuando sobre el oído interno pueda recuperar una lesión coclear establecida. Una situación puntual es la sordera súbita (claudicación del oído interno) donde los corticoides, generando un efecto antiinflamatorio a nivel del oído interno, mejoran el pronóstico de la misma(6).

Cirugía Al día de la fecha, las lesiones del oído interno no son operables ni recuperables, a excepción de la sustitución del órgano por un implante coclear. En cambio, la mayoría de las afecciones que generan Hipoacusias conductivas pueden tener la posibilidad de una corrección quirúrgica, como ser: • Colocación de un tubo transtimpánico en una otitis media serosa persistente. • Timpanoplastia-osiculoplastia. Corrección de la membrana timpánica y cadena osicular en casos de perforación timpánica, y/o interrupción de la cadena osicular. • Estapedectomía. Sustitución del estribo por una prótesis en los casos de otosclerosis.

Prótesis auditivas Las audioprótesis o prótesis auditivas son aparatos electrónicos que captan el sonido, lo procesan y lo conducen hacia el oído hipoacúsico para que llegue de manera eficiente, ya sea como energía mecánica y/o eléctrica. Las prótesis se clasifican en prótesis auditivas convencionales o no implantables (no requieren cirugía) y en prótesis implantables, cuando requieren de una cirugía para su colocación. Existen diferentes tipos de prótesis con diferentes grados de complejidad, que pasamos a enumerar.

Audífonos convencionales Son aparatos electrónicos diseñados para convertir la energía eléctrica amplificada en energía acústica directamente en el conducto auditivo externo (CAE).

Buscan compensar el defecto auditivo modificando el estímulo acústico para que aproveche la capacidad residual del receptor dañado. Generalmente se recomienda adaptación protésica cuando los umbrales auditivos por vía aérea en las frecuencias conversacionales se encuentran más allá de 30-40 dBs; es decir pérdidas de moderadas a profundas(7). Los audífonos implantables requieren de una intervención quirúrgica para su colocación.

Implantes osteointegrados Un implante de conducción ósea es un dispositivo implantable que transmite sonido por vía ósea directa al oído interno, evitando el oído externo y el oído medio. Consta de un procesador externo con un micrófono que capta el sonido y lo transmite al implante, que hará vibrar el hueso del cráneo y los líquidos del oído interno, empleando la capacidad natural del cuerpo para transmitir el sonido a través del tejido óseo. Estos dispositivos están indicados en personas con hipoacusias conductivas o mixtas, moderadas a severas, que no pueden usar audífonos convencionales por patología o malformación del oído externo o medio, intolerancia, alergia o contraindicación. Destacamos que existen audífonos de conducción ósea no implantables (sin cirugía), que en general utilizamos en forma transitoria, antes de colocar un dispositivo en forma definitiva(8).

Implantes de oído medio Los implantes activos de oído medio son prótesis implantadas quirúrgicamente, que estimulan la cadena osicular o los fluidos del oído interno a través de la ventana oval o redonda(9).

Implantes cocleares No se trata de una tecnología nueva. En la década de los 80 la FDA aprueba el primer implante multicanal para adultos, y en el año 1994 es implantado el primer paciente adulto en el Uruguay. Constituye el avance más importante en otología de todos los tiempos. El implante coclear es, actualmente, una alternativa audiológica recomendable para todos aquellos casos con Hipoacusia Neurosensorial Severa a Profunda, en que los audífonos no brindan una estimulación auditiva suficiente para los sonidos del habla(10). Un implante no restablece la audición normal, produce una representación útil del sonido ambiental que

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Encare clínico de la Hipoacusia recibe el paciente, ayudándolo a entender el habla. Reemplaza el proceso normal de la audición, desde la captura de la onda sonora hasta la transducción a una señal eléctrica que se entrega al nervio auditivo.

Estimulación Electroacústica (EAS) Constituye una muy buena solución para aquellos pacientes con Hipoacusia Neurosensorial Severa en frecuencias agudas y preservación en graves. Constituye un único dispositivo, que proporciona estimulación eléctrica en agudos (implante coclear) y estimulación acústica en graves (audífono).

Implantes de tronco encefálico De forma general podemos afirmar que un implante de tronco cerebral está indicado en aquellos casos de hipoacusia por lesión del nervio auditivo. Funciona de manera similar al implante coclear pero está creado para estimular directamente el núcleo coclear en el tronco encefálico. Los pacientes que con mayor frecuencia han sido incluidos en programas para la colocación de estos dispositivos han sido aquellos que padecen una neurofibromatosis tipo 2, con neurinomas del acústico bilateral, y lesión de ambos nervios auditivos.

Otras ayudas a la audición Lengua de señas o lengua de signos Es una lengua natural de expresión y configuración gestoespacial y percepción visual gracias a la cual,

las personas sordas sin posibilidad de un implante coclear pueden establecer un canal de comunicación con su entorno. Mientras que la lengua oral se basa en la comunicación a través de un canal vocal-auditivo, la lengua de señas lo hace por un canal gesto-visoespacial.

Labiolectura Debe ejercitarse esta función sobre todo si solo con la prótesis auditiva no se alcanza un nivel de audición funcional. La lectura labial será de ayuda sobre todo con las personas más cercanas y en conversación de frente. Existen muchas aplicaciones que se bajan en un celular que transforman el lenguaje en texto, y pueden ser de gran utilidad como apoyo al paciente hipoacúsico.

El futuro Los implantes cocleares avanzan minuto a minuto, mejorando los diseños (sistemas más flexibles y más estrechos) y las estrategias de codificación y estimulación; así como mejorías en la técnica quirúrgica permitiendo una cirugía atraumática y mayor preservación auditiva. Tanto la terapia celular como la terapia génica, han tenido grandes avances in vitro, sin embargo al día de la fecha, no tienen una aplicación clínica concreta. Aprobado para publicación: 18/06/21

Bibliografía 1. D. Pascolini, A. Smith. Hearing Impairment in 2008: a compilation of available epidemiological studies. Int J Audiol., 48 (2009), 473-85. 2. M.V.G.H. Goycoolea. Discapacidades auditivas neurosensoriales:conceptos generales. Rev.Med.Clin.Condes, (2003), pp. 14 3. Suárez C, Gil Carcedo LM, Marco J et al. Tratado de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello. Tomo II: Otología. Editorial Panamericana. Madrid. 2007. 4. Ramos-Macías A, Borkoski-Barreiro S, Falcón-González JC, Plasencia DP.Results in cochlear implanted children before 5 years of age. A long term follow up. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014 Oct 19;78(12):2183-2189. 5. Manrique M. Pautas de actuación ante una hipoacusia. En: Progresos recientes en Otorrinolaringologia. Programa de formación. Quesada JL. Area Científica Menarini. 2005. Capítulo 1. pp 7-21.

176

6. Chau JK, Lin JR, Atashband S, et al. Systematic review of the evidence for the etiology of adult sudden sensorineural hearing loss. Laryngoscope. 2010;120:1011-1021. 7. Rivera, T.; Tapia, Mª C.; Morant, A.; Gómez, J. Indicaciones de la prescripción de los audífonos por el otorrinolaringólogo. Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 445-447. 8. Branemark R, Branemark PI, Rydevik B, Myers RR. Osseointegration in skeletal reconstruction and rehabilitation: A review. J Rehabil Res Dev. 2001;38:17581. 9. Beleites T, Neudert M, Bornitz M, Zahnert T. Sound transfer of active middle ear implants. Otolaryngol Clin North Am. 2014;47:859-91 10. Balkany TJ, Gantz BJ. Medical and surgical considerations in cochlear implantation. En: Cummings CW (Ed). Otolaryngology – Head and Neck Surgery – Fourth Edition, Mosby, USA 2005;3637-49

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Encare clínico

López M

Oriental

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Gramon Bago Neurovite

Encare clínico

Síndrome vestibular

– enfoque diagnóstico y terapéutico – Dra. Irene Viera*, Prof. Dra. Cristina Pérez** * Médico Residente de Neurología, Hospital Maciel. ** Prof. Agregada de Clínica Médica 1. Jefe del Servicio de Neurología, Hospital Maciel. Montevideo, Uruguay. Resumen. El síndrome vestibular, caracterizado por ataxia, vértigo y nistagmo, es una causa frecuente de consulta médica. El médico debe discernir a través del interrogatorio y examen físico, si el cuadro corresponde a un vértigo central o periférico, orientándose a los estudios y tratamiento más adecuados. En el presente artículo se analizan las etiologías y el protocolo de pruebas clínicas que orientan al diagnóstico y los tratamientos generales y específicos del vértigo y los síndromes vestibulares, incluyendo la rehabilitación vestibular.

Abstract. Vestibular syndrome, characterized by

ataxia, vertigo and nystagmus, is a frequent cause of medical consultation. The physician must discern through the interrogation and physical examination, if clinical features corresponds to a central or peripheral vertigo, orienting himself to the most appropriate studies and treatment. This article analyzes the etiologies and the protocol of clinical tests that guide the diagnosis and also the general and specific treatments of vertigo and vestibular syndromes, including vestibular rehabilitation.

Palabras clave: síndrome vestibular, vértigo, tratamiento, rehabilitación vestibular. Keywords: vestibular syndrome, vertigo, treatment, vestibular rehabilitation.

Prevalencia Los mareos y vértigos constituyen dos de los principales motivos de consulta en medicina ambulatoria así como en los servicios de urgencia y emergencia. Algunos estudios internacionales muestran una prevalencia en adultos de 5%, con una incidencia anual de mareos, desequilibrio y vértigo de hasta el 10%, alcanzando a 40% en mayores de 40 años(1). La mayoría de los casos se observan en mujeres (63,1%), con una edad media de 55,5 años(3). Se estima que un tercio de los pacientes consulta en 3 o más ocasiones. La mayoría de los pacientes que consultan por esta causa presentan: • disfunción vestibular periférica (55%), • lesión en el tallo cerebral (10%), • problemas psiquiátricos (15%), • y el 20% restante otros problemas como presíncope o desequilibrio(3).

Clínica El síndrome vestibular (SV) se manifiesta clínicamente por: • trastorno del equilibrio (ataxia), • vértigo y nistagmo. E-mail: cperezlago@gmail.com

El vértigo es el síntoma principal y se define como una sensación ilusoria de desplazamiento del ambiente en relación al sujeto (vértigo objetivo) o de éste en relación al ambiente (vértigo subjetivo). Debe distinguirse del término inespecífico “Mareo” que es utilizado para referirse a diversas experiencias sensitivas como: “cabeza vacía”, debilidad, desequilibrio e inestabilidad. Una vez definido que el paciente presenta vértigo, debe realizarse una anamnesis y examen físico detallado tendiente a determinar si el mismo es central o periférico dado que el enfoque diagnóstico y terapéutico así como el pronóstico es diferente. En el examen físico debe jerarquizarse la evaluación de los pares craneales, la coordinación, la estática con las pruebas de Romberg y Barany así como el análisis de la marcha y la realización de maniobras específicas para discernir con más sensibilidad y especificidad el origen central o periférico del síndrome vestibular.

Clasificación Existen dos grandes grupos de síndromes vestibulares: • Periférico: cuando el origen se encuentra en una disfunción del receptor y/o nervio vestibular y • Central: cuando se origina en los núcleos vestibulares en el tronco cerebral y/o vías.

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Síndrome vestibular Existen variadas clasificaciones, por ejemplo: • de acuerdo a la forma de presentación (vértigo episódico o recurrente), • por la duración (segundos, minutos, horas), • de acuerdo al desencadenante (posturales o no) y • por la presencia de síntomas cocleares asociados o no (ver tabla 1 y 2). El síndrome vestibular más frecuente es de origen periférico destacando por su frecuencia: • el vértigo postural paroxístico benigno (VPPB), • la Neuritis vestibular y • la Enfermedad de Ménière.

Diagnóstico

Tabla 1 – Clasificación de los Síndromes Vestibulares VERTIGO EPISODICO CON HIPOACUSIA Laberintitis SIN HIPOACUSIA Neuritis vestibular VERTIGO RECURRENTE CON HIPOACUSIA Ménière Fistula perilinfática SIN HIPOACUSIA POSTURALES VPPB ESPONTANEAS Migraña vestibular Vascular

Tabla 2 – Clasificación según duración de episodio

Síndrome vestibular periférico vs central Los pacientes con SV pueden tener una patología vestibular periférica o una lesión central potencialmente mortal como un stroke de fosa posterior presentándose de forma similar, sobre todo al inicio, por lo cual es esencial la distinción. El síndrome vestibular periférico se presenta en forma aguda, a veces paroxística, con vértigo intenso y asociado en general a una reacción neurovegetativa importante. Puede ser recurrente y asociar síntomas cocleares. Al examen se encuentra un nistagmo horizontorotatorio, con la fase rápida en el mismo sentido en todas las posiciones de la mirada. Casi nunca es vertical y mejora con la fijación. El vértigo en el síndrome vestibular central no suele ser intenso, excepto en lesiones agudas, como en el stroke o los brotes de esclerosis múltiple. En general no se acompañan de síntomas cocleares (a excepción de la hipoacusia en el infarto de la arteria cerebelosa antero inferior) habiendo síntomas y signos neurológicos asociados. El nistagmo es horizontal, vertical o torsional puro y empeora con la fijación ocular (ver tabla 3). Existe un protocolo sensible y específico para determinar por la clínica si el vértigo es periférico o central por lo que es de suma importancia sea realizado por el médico de urgencia y emergencia en la atención de pacientes con esta entidad. El protocolo al que se hace referencia se denomina HINTS (Head Impulse Test, Nystagmus Assessment and Test of Skew Deviation). Incluye la evaluación del test de impulso cefálico, el nistagmo y el test de Skew. Discrimina si el vértigo es central o periférico con una sensibilidad entorno al 100% y una especificidad del 95% (ver tabla 4). Se considera “HINTS de riesgo”(4) cuando el paciente presenta uno o más de los siguientes hallazgos: HIT (Head Impulse Test) negativo (sin sacada correctora), nistagmo con características centrales y test de Skew positivo (con desviación vertical), con una sensibilidad del 100% y especificidad del 96% para infarto del te180

Duración

Sin hipoacusia

Con hipoacusia

Segundos

VPPB

Fistula perilinfática

Migraña

Enfermedad de Ménière

Neuritis Vestibular

Laberintitis

Minutos Días

rritorio vertebro basilar según un estudio prospectivo, con valores predictivos negativos cercanos al 100%. El resultado es superior al de la Resonancia Magnética (RM) en las primeras 48 horas.

HIT El test de impulso cefálico evalúa el reflejo vestíbulo ocular (VOR) que genera una desviación ocular contralateral al girar la cabeza rápidamente hacia un lado (ver figura 1). La presencia de sacadas durante este examen es casi patognomónica de vértigo periférico. Cuando no se presentan sacadas (test normal) en el contexto de un paciente con vértigo, es altamente sugestivo de lesión central(8).

Skew Deviation Test El test de Skew es anormal cuando hay desalineamiento vertical de los ojos o estrabismo vertical, es decir, cuando se evidencia una sacada correctora vertical al descubrir el ojo previamente ocluido(8). En conclusión, en el paciente que consulta por vértigo, se deben determinar las características del mismo: • inicio, • evolución, • si es único o recurrente, • relación con los cambios posturales, • síntomas digestivos, • presencia de síntomas cocleares u • otros neurológicos que ya puedan orientar al origen central o periférico.

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Encare clínico

Viera I, Pérez C

Tabla 3 – Diferencias entre Síndrome Vestibular Periférico y Central S.V. PERIFERICO S.V. CENTRAL - Intenso - Variable, insidioso Vértigo - Súbito o paroxístico - Constante Nauseas, vomitos Intenso Leve Síntomas cocleares Frecuente Raro Inestabilidad Leve Severa Horizontorotatorio, Sentido constante, Multidireccional, cambia Nistagmo mejora con fijación, fase lenta hacia lado sentido, afectado no empeora con fijación. Síntomas neurológicos Raro Frecuente asociados Supresión central Rápida Lenta

Síndrome Vestibular Periférico Central

Tabla 4 – Hallazgos del HINTS HIT NISTAGMO Sacada correctora Horizontorotatorio, + no cambia de sentido Sacada correctora Multidireccional, – cambia de sentido

En el examen físico se realiza la búsqueda y análisis del nistagmo así como la evaluación del resto de los pares craneales, coordinación, pruebas de Romberg y Barany, completando con el estudio de la marcha de ser posible. Se finaliza con el protocolo HINTS para concluir clínicamente si el vértigo es central o periférico. En caso de orientación a central es necesario solicitar RM de cráneo para determinar la etiología del mismo. Se realiza con difusión ante sospecha de infarto del sector vertebro basilar, recomendándose también en pacientes con vértigo prolongado y uno o más de los siguientes elementos: edad mayor a 65 años y factores de riesgo cardiovascular, ataxia y/o cefalea aguda

Test de Skew Desviación vertical – Desviación vertical +

intensa, hipoacusia brusca concomitante y riesgo cardiovascular, con o sin historia de enfermedad de enfermedad de Ménière(4). En caso de concluir que es periférico se completa la evaluación de acuerdo al sub tipo que se sospeche. Se analizan a continuación las causas más frecuentes de vértigo periférico y central.

Etiología del Vértigo Periférico Vértigo postural paroxístico benigno Es el vértigo más frecuente (VPPB). Como característica se desencadena por cambios posturales específicos.

Figura 1 HIT (Head Impulse Test) Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 179-186

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Síndrome vestibular

Figura 2 Maniobra de Hallpike-Dix VPPB canal posterior, oído izquierdo.

Empeora con el movimiento de la cabeza, pero solo se produce por una posición específica. Se explica por la presencia de residuos libres de las otoconias que se acumulan en la cúpula o en el canal semicircular (cupulolitiasis o canalolitiasis). Puede aparecer luego de un traumatismo craneal o una neuritis vestibular. El vértigo y nistagmo cede en segundos (menos de 1 minuto) y en general se acompaña de elementos neurovegetativos y no de síntomas cocleares. Cuando el canal más afectado es el posterior, el vértigo se desencadena con movimientos en el plano vertical como acostarse o levantarse de la cama. La maniobra de provocación para su diagnóstico es la de Dix- Hallpike (ver figura 2).

Prueba de Dix – Hallpike Es la prueba que se realiza en todo paciente con vértigo periférico en el que se sospeche VPPB. Cuando el canal semicircular posterior es el afectado se obtiene un nistagmos con latencia menor a 10 segundos de breve duración (menor a 1 min), con componente vertical superior y torsional antihorario. Como característica al repetir la maniobra el nistagmo se agota y al sentar al paciente se invierte. Cuando el canal afectado es el anterior el componente vertical del nistagmo bate hacia abajo. El tratamiento del VPPB se basa en las maniobras de reposición de partículas y el tratamiento sintomático. Las 2 maniobras que han alcanzado mayor difusión y sobre las cuales existe un mayor consenso bibliográfico (clase A), son la de Epley (ver figura 3) y la de Semont para el canal posterior. El VPPB se considera resuelto cuando no se observa nistagmo en la prueba de provocación correspondiente. Se aconseja una maniobra por sesión con control de resultados a la semana. 182

Figura 3 Maniobra de Epley (19)

Neuritis vestibular Los pacientes se presentan con vértigo agudo sin clínica coclear asociada. Suele afectar a adultos jóvenes y su etiología se desconoce, aunque se considera de causa inflamatoria viral, equivalente a la parálisis de tipo Bell que afecta al VII par, sobre todo cuando se recoge el antecedente de infección de vías respiratorias altas en los días precedentes. El canal afectado con más frecuencia es el horizontal y/o el anterior respetando el posterior, al contrario que en el vértigo posicional benigno. El vértigo no se provoca por una postura específica de la cabeza, pero el movimiento lo empeora. Mejora en unos días, pero puede recidivar. Al examen presenta características de síndrome vestibular periférico con nistagmo horizonte rotatorio. En el HITS se encuentra sacada correctora y ausencia de desviación en el test de Skew, elementos que nos ayudan a descartar patología central. El tratamiento es en base a corticoides vía oral, proporcionando una mejoría rápida y completa. La adición de un antiviral (valaciclovir) no mejora el pronóstico. Si el vértigo y los vómitos son muy intensos, se pueden administrar antivertiginosos y antieméticos, pero solo en los primeros días, seguidos del tratamiento de estimulación del canal parético para facilitar la compensación funcional.

Enfermedad de Ménière Su base patológica se relaciona con la acumulación de líquido endolinfático, pero su causa sigue siendo desconocida. Las crisis agudas se atribuyen a elevaciones bruscas de la presión endolinfática, con rotura de las membranas y creación de fístulas entre endolinfa y perilinfa.

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Abbott Avonex IMPAR

Encare clínico

Viera I, Pérez C

Tabla 5 – Etiología según tipo de Síndrome Vestibular CAUSAS DE S.V. CENTRAL CAUSAS DE S.V. PERIFERICO Vasculares: Infarto, hemorragia de tronco y Vértigo posicional paroxístico benigno cerebelo Esclerosis múltiple Neuronitis vestibular Migraña vestibular Laberintitis Epilepsia focal del lóbulo temporal. Fístula perilinfática Tumores del ángulo pontocerebeloso. Neurinoma del acústico. Traumáticas: contusiones cerebrales Déficit reflejo vestíbulo ocular (VOR) Enf. autoinmunes sistémicas Traumática: fractura de hueso temporal Iatrogénica: cirugías, fármacos: Iatrogénica: cirugía hueso temporal, fármacos antiepilépticos, neurolépticos, ototóxicos (Aminoglucósidos, diuréticos de asa, antidepresivos, antihipertensivos, alcohol. AINE: naproxeno, indometacina), antineoplásicos. Afecta fundamentalmente a hombres de entre 30 y 50 años. Se caracteriza por una hipoacusia progresiva, en general unilateral fluctuante, que puede terminar en sordera completa, acúfeno, sensación de oído lleno y crisis de vértigo de horas de duración en ataques recurrentes. El 7% de los pacientes presentan crisis intensas (crisis otolítica de Tumarkin) que los tiran al suelo, con reacción vegetativa intensa. La enfermedad puede evolucionar con los años de uno a otro oído o bien regresar espontáneamente. El diagnóstico es básicamente clínico. Los tratamientos actuales son poco eficaces. Como tratamiento preventivo se recomienda una dieta hiposódica. Los ensayos con betahistina en dosis altas han sido positivos. En los episodios de vértigo agudo se indican sedantes generales y laberínticos, antieméticos y, a veces intravenosos. Los tratamientos quirúrgicos se reservan para algunos casos incapacitantes, ya que los resultados son inseguros.

Etiología del Vértigo Central

Migraña vestibular

Tratamiento general del vértigo

En pacientes con migraña es posible observar síntomas de vértigo durante la crisis de migraña. La International Headache Society reconoce la migraña vestibular en aquellos pacientes que presentan episodios agudos de vértigo que duran de 5 minutos a 72 horas, asociados a una o más características de migraña en al menos la mitad de los episodios, con historia familiar de la misma. La frecuencia de los ataques es variable. Puede comenzar en la infancia. Se usan los mismos tratamientos preventivos que en la migraña en períodos de 2 a 3 meses. Los triptanos no alivian el vértigo migrañoso, el que debe ser tratado con otros fármacos antivertiginosos. Este síndrome es diferente al de la sensación vertiginosa que puede ocurrir durante el aura de la migraña de tipo basilar y que desaparece en minutos.

Podemos dividir el tratamiento del vértigo en 3 categorías: • tratamiento según la etiología que ya fue descrito en cada entidad, • tratamiento sintomático del episodio vertiginoso y • la rehabilitación vestibular. El objetivo del tratamiento sintomático es controlar el vértigo, la sensación de mareo e inestabilidad y aliviar las náuseas y los vómitos. Se utilizan drogas con diversos mecanismos de acción: antihistamínicos, antidopaminérgicos y gabaérgicos. Todos poseen efectos adversos importantes que deben vigilarse y la mayoría somnolencia por lo que se debe tener precaución en ciertas actividades. Los más utilizados son del grupo de los antihistamínicos y las benzodiacepinas como la difenhidramina y el diazepam. Otros sedantes vestibulares incluyen el

Las lesiones agudas en el tronco cerebral pueden producir vértigo brusco e intenso. Se distinguen del vértigo periférico por un dato negativo y otro positivo. El primero es la ausencia de acúfeno o hipoacusia (a excepción de la hipoacusia en la patología que involucra el territorio de la arteria cerebelosa anteroinferior). El dato positivo es la presencia frecuente de otros síntomas o signos de disfunción de las estructuras del tronco, como alteración de nervios craneales y disfunción de las vías sensitivas, motoras o cerebelosas. La característica del nistagmo es variable, como ya se ha descripto en el análisis previo. Para completar la evaluación clínica se solicitan estudios de imagen (TC o RM). Las lesiones subagudas o de lenta evolución en el tronco, sobre todo tumores intraaxiales, rara vez producen crisis de vértigo, sino desequilibrio y sensación de mareo (ver tabla 5).

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Síndrome vestibular sulpiride, meclicina, cinaricina y flunaricina. Algunos poseen además efecto antiemético pero en general se administran en agudo domperidona, metoclopramida y ondansetrón. Estas drogas no eliminan por completo el vértigo pero lo reducen significativamente. No se recomienda prolongar la administración de estos fármacos, ya que su administración a largo plazo interfiere con los procesos fisiológicos de compensación central. Además, varios de esos fármacos tienen efectos sedantes y antidopaminérgicos, produciendo efectos secundarios graves, sobre todo en los ancianos, como caídas, temblor y síndrome extrapiramidal. La rehabilitación vestibular incluye varios ejercicios y maniobras que estimulan y favorecen la compensación central, siendo más efectiva cuanto antes se inicie.

Los ejercicios deben realizarse de forma frecuente –al menos dos veces al día– durante varios minutos. Algunos estudios han mostrado que, incluso sin supervisión, los ejercicios de rehabilitación son beneficiosos(6).

Conclusión El vértigo es una causa frecuente de consulta médica. Es importante por parte del médico tener la habilidad para discernir por el interrogatorio y el examen físico, con la ayuda de pruebas específicas de fácil realización si el mismo es central o periférico para poder continuar con los estudios y tratamiento adecuados en base a la orientación clínica.

Aprobado para publicación: 07/06/2021

Referencias Bibliográficas • Castro, L., & Braga, P. (2013). Mareo y/o vértigo como motivo de consulta en la policlínica neurológica: estudio descriptivo. Revista Médica Del Uruguay, 29(4), 208–218. • Baloh, R.W. (2006). Acute unilateral and bilateral peripheral vestibular loss. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology, 12(4), 46–64. https:// doi.org/10.1212/01.CON.0000290480.80376. b7. • Cottini, A., Scatolini, L López-Gentili, L. I., Kremenchutzky, M., & Salgado, P. (2016). [A statistical analysis of 1300 patients with dizziness-vertigo. Its most frequent causes]. Revista de Neurología, 36(5), 417–420. https:// doi.org/10.33588/rn.3605.2002243. • Cottini, A., Scatolini, L., & Femia, P. (2019). El valor del HINTS en el diagnóstico del síndrome vestibular agudo de origen central. 1, 16–24. • Eggers, S. D. Z., Bisdorff, A., Von Brevern, M., Zee, D. S., Kim, J. S., Perez-Fernandez, N., NewmanToker, D. E. (2019). Classification of vestibular signs and examination techniques: Nystagmus and nystagmus-like movements: Consensus document of the Committee for the International Classification of Vestibular Disorders of the Bárány Society. Journal of Vestibular Research: Equilibrium and Orientation, 29(2–3), 57–87. https://doi.org/10.3233/VES-190658. • Herdman, S. J. (n.d.). REHABILITATION. 2006. • Lempert, T., Olesen, J., Furman, J., Waterston, J., Seemungal, B., Carey, J.Newman-Toker, D. (2013). Migraña vestibular: Criterios diagnósticos. Documento de consenso de la Bárány Society y la International Headache Society. Acta Otorrinolaringológica Española, 64(6), 428–433. https://doi.org/10.1016/j. otorri.2013.06.005. 186

• Millán Pérez, S., Baracaldo Santamaría, I. C., Avella, H., & Ocampo Navia, M. I. (2020). Enfoque diagnóstico del síndrome vestibular agudo en urgencias. Acta Neurológica Colombiana, 36(1), 18–25. https://doi. org/10.22379/24224022273. • Morera, C., Pérez, H., Pérez, N., & Soto, A. (2008). Clasificación de los vértigos periféricos. Documento de Consenso de la Comisión de Otoneurología de la Sociedad Española de Otorrinolaringología (2003-2006). Acta Otorrinolaringológica Española, 59(2), 76–79. https://doi.org/10.1016/S00016519(08)73266-7. • Perez-fernandez, N., & Soto-varela, A. (2003). Síndrome vestibular periférico, (January). • Pérez-Vázquez, P., Franco-Gutiérrez, V., SotoVarela, A., Amor-Dorado, J. C., Martín-Sanz, E., Oliva-Domínguez, M., & Lopez-Escamez, J. A. (2018). Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Benign Paroxysmal Positional Vertigo Otoneurology Committee of Spanish Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery Consensus Document. Acta Otorrinolaringológica Española, 69(6), 345–366. https://doi.org/10.1016/j.otorri.2017.05.001. • Rucker, J. C. (2019). Nystagmus and Saccadic Intrusions. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology, 25(5), 1376–1400. https://doi. org/10.1212/CON.0000000000000772. • Sieira, P. I. (2003). ARTÍCULOS DE REVISIÓN Síndrome vestibular central, 47(January), 51–59. • Staab, J. P., Eckhardt-Henn, A., Horii, A., Jacob, R., Strupp, M., Brandt, T., & Bronstein, A. (2017). Diagnostic criteria for persistent posturalperceptual dizziness (PPPD): Consensus

document of the committee for the classification of vestibular disorders of the barany society. Journal of Vestibular Research: Equilibrium and Orientation, 27(4), 191–208. https://doi. org/10.3233/VES-170622. • Yamilette Domínguez Carpio. (2017). Tesis profesional. Elaboración De Tostadas a Base De Residuos Del Camaron, 58. https://doi. org/10.14452/MR-066-10-2015-03_1. • Yacovino, D. A., Hospital, C. M., & Hain, T. C. (2015). VÉRTIGO AGUDO : DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO, (March). • Zee, D. S. (2006). Pathophysiology of vestibular symptoms and signs: The clinical examination. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology, 12(4), 13–32. https://doi.org/10.1212/01. CON.0000290478.95623.8e. • Zunino Goydaga, J., Musetti Serafini, A., Buzo del Puerto, R., Valyño Maeso, J., Bossola, J., Súarez Gallego, H., & Traverso Pagola, R. (1996). Síndrome vestibular. Arch. Med. Interna (Montevideo). • J. J. Zarranz. Neurología 6ta edición, 2018 Elsevier España. • John. C. M. Brust. Current Diagnosis and Treatment Neurology. 3era edición. 2019. • Salamano. R, Diagnóstico y tratamiento Neurología, Instituto de Neurología “Prof. Americo Ricaldoni”, Cátedra de Neurología. Montevideo, 2015, 2da edición. • Federico, M., & Manuel, F. P. (2004). Neurología Micheli. • Kerber, K. A. (2012). Acute constant dizziness. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology, 18(5), 1041–1059. https://doi.org/10.1212/01. CON.0000421619.33654.c3.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 179-186

Puesta al día

Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado Dr. Joaquín Ferreira*, Prof. Dr. Jorge Facal** * Internista. Departamento de Medicina Interna, Hospital Británico. ** Profesor Director de Clínica Médica “1”, Hospital Maciel. Internista. Infectólogo. Jefe del Departamento de Medicina Interna, Hospital Británico. Montevideo, Uruguay. Resumen. La enfermedad tromboembólica venosa, que comprende la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, es frecuente, con elevada morbimortalidad y altos costos en salud. Pese a los avances en su prevención, diagnóstico y tratamiento, representa la tercera causa de muerte cardiovascular y la primera de muerte hospitalaria evitable. Si bien el beneficio de las medidas de tromboprofilaxis en pacientes internados ha sido ampliamente demostrado, la indicación de la misma fuera del hospital no ha sido tan extensamente estudiada, a pesar de que sus resultados podrían ser similares. La correcta estratificación del riesgo de trombosis y sangrado es fundamental para instaurar la medida más efectiva en cada situación. En el presente artículo se analizan algunos aspectos generales acerca de la enfermedad tromboembólica venosa, y se resumen las principales recomendaciones actuales sobre tromboprofilaxis en pacientes no hospitalizados.

Abstract. Venous thromboembolic disease, which

includes deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism, is common, with high morbidity and mortality and high health costs. Despite advances in its prevention, diagnosis and treatment, it represents the third cause of cardiovascular death and the first of preventable hospital death. Although the benefit of thromboprophylaxis measures in hospitalized patients has been widely demonstrated, its indication outside the hospital has not been so extensively studied, although its results could be similar. The correct stratification of the risk of thrombosis and bleeding is essential to establish the most effective measure in each situation. This article analyzes some general aspects about venous thromboembolic disease and summarizes the main recommendations on thromboprophylaxis in outpatients.

Palabras clave: tromboembolismo venoso, factores de riesgo, prevención y control, pacientes ambulatorios. Keywords: venous thromboembolism, risk factors, prevention and control, outpatients.

Introducción La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) abarca un espectro de manifestaciones desde la trombosis venosa profunda (TVP) hasta la propagación y posible fragmentación del trombo con embolia a arterias pulmonares, conocido como tromboembolismo pulmonar (TEP)(1). Ambas entidades coexisten en más de la mitad de los casos. Su incidencia anual es de 1 a 2 casos por 1000 personas(2), pero su incidencia real es probablemente superior debido al subdiagnóstico(3). E-mail: ferreira.joaquin@hotmail.com

La ETEV aumenta exponencialmente con la edad, llegando a 1 caso por 100 personas por año en pacientes ancianos. La ETEV genera una elevada morbimortalidad e importantes costos en salud. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con ETEV puede presentar eventos adversos como muerte, recurrencia o hemorragia mayor secundaria al tratamiento(1). La mortalidad por ETEV es elevada, estimada en 11,6% para TEP y 2,3% para TVP(3). Los pacientes que sobreviven a un episodio de ETEV tienen mayor riesgo de recurrencia de nuevos episodios (10% por paciente y año)(4) y de desarrollar complicaciones a largo plazo como síndrome postflebítico (30%) e hipertensión pulmonar crónica (5%)(3).

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Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado La ETEV es una enfermedad prevenible y representa la primera causa de muerte hospitalaria evitable. Pese a los avances en la profilaxis, diagnóstico y tratamiento, es la tercera causa de muerte cardiovascular detrás de la cardiopatía isquémica y el ataque cerebrovascular(3). La tromboprofilaxis primaria reduce la incidencia de ETEV (y fundamentalmente TEP mortal), constituyendo una práctica segura y efectiva, como lo demuestran un gran número de estudios clínicos aleatorizados realizados durante los últimos 30 años(5). A pesar de la existencia de varias guías de práctica clínica y opciones terapéuticas, las medidas de tromboprofilaxis no se implementan en forma sistemática en todos los pacientes con indicación(6). En el estudio ENDORSE, se investigó el empleo de tromboprofilaxis venosa en 32 países y se demostró que sólo la recibieron 58,5% de los pacientes quirúrgicos y 39,5% de los pacientes médicos con riesgo de ETEV (7). En Uruguay, un análisis retrospectivo de pacientes internados en un hospital de tercer nivel de Montevideo encontró que el 90% de los casos de ETEV era prevenible(8). En 2007, un estudio multicéntrico mostró que la tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados se realizó solo en 12% de los pacientes quirúrgicos y en 35% de los pacientes con patologías médicas que la necesitaban(9). Otro estudio multicéntrico realizado en 2017 con pacientes médicos y quirúrgicos internados en tres instituciones de Montevideo mostró que 1 de cada 5 pacientes hospitalizados que tenían indicación de tromboprofilaxis no la recibieron(10). Sin embargo, no existen estudios realizados en nuestro medio que evalúen la indicación de tromboprofilaxis venosa en pacientes en domicilio. Los pacientes internados por patologías médicas o quirúrgicas son los que tienen mayor riesgo de ETEV; casi todos presentan al menos un factor de riesgo para la misma, y aproximadamente el 40%, tres o más(5). La ETEV no es una patología que se limite al paciente hospitalizado. Un estudio de incidencia demostró que más del 70% de los casos de ETEV se produjo fuera del hospital, con más del 60% de casos en pacientes no sometidos a cirugía(11). Aproximadamente la mitad de los casos de ETEV fuera del hospital ocurren en relación con una internación reciente, por cirugía (24%) o patología médica aguda (22%)(2). Se denomina ETEV adquirida en el hospital a aquella que se desarrolla durante la internación o hasta los tres meses posteriores a la misma. El riesgo de ETEV no desaparece inmediatamente tras el alta, aún en individuos con movilidad, y persiste según el caso por períodos de tiempo más prolongados. Por este motivo, se destaca la importancia de continuar las medidas de prevención de ETEV más allá de la hospitalización en 188

los casos que esté justificado, junto con un adecuado control y seguimiento(2). El número creciente de internaciones por períodos de tiempo breves, la mayor utilización de los servicios de internación domiciliaria por pacientes con patologías médicas agudas y el aumento de individuos en seguimiento por programas de cuidados crónicos han trasladado el abordaje preventivo de la ETEV también al medio extrahospitalario. Si bien el beneficio de las medidas de tromboprofilaxis en pacientes internados ha sido ampliamente demostrado, la indicación de la misma fuera del hospital no ha sido tan extensamente estudiada, a pesar de que sus resultados podrían ser similares. El médico tratante desempeña un rol fundamental para la correcta identificación de los pacientes con riesgo de ETEV que pueden beneficiarse de tromboprofilaxis en el medio extrahospitalario, así como también para considerar el riesgo de sangrado. En el presente artículo se analizan algunos aspectos generales acerca de la ETEV, y se resumen las principales recomendaciones actuales sobre tromboprofilaxis en pacientes no hospitalizados.

Etiopatogenia Los elementos de la tríada de Virchow (hipercoagulabilidad sanguínea, estasis venosa y daño endotelial) tienen un rol etiopatogénico en el desarrollo de ETEV. La estasis venosa representa el factor más importante(12). Existen diferentes factores de riesgo que actúan a través de uno o varios mecanismos considerados en esta tríada y que determinan un aumento en la incidencia de ETEV. El riesgo es variable y aumenta proporcionalmente con el número de factores predisponentes(1). Se ha observado que 85% de los pacientes con ETEV tiene al menos un factor de riesgo y 50% al menos dos(13). Muchos de los mismos son permanentes y se prolongan más allá del alta hospitalaria, e incluso en el paciente ambulatorio. En la tabla 1 se resumen los principales factores de riesgo para ETEV.

Tromboprofilaxis venosa Medidas generales Se debe informar al paciente y familiares sobre las consecuencias de la ETEV, las medidas para reducir el riesgo, uso e indicación de la profilaxis mecánica y efectos secundarios de los fármacos anticoagulantes(3). La medida general más importante consiste en promover la deambulación precoz. Se debe mantener una hidratación adecuada, elevar los miembros inferiores mientras el paciente esté en cama o sentado, y realizar ejercicios activos y pasivos de los mismos(3).

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Urufarma Roxaban

Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado Tabla 1. Factores de riesgo de ETEV Riesgo fuerte

Riesgo moderado

• Fractura de miembro inferior • Internación por ICC o FA/flutter auricular (en los 3 meses previos) • Reemplazo de cadera o rodilla • Traumatismo importante • IAM (en los 3 meses previos) • ETEV previa • Lesión medular

• Cirugía artroscópica de rodilla • Enfermedades autoinmunes • Transfusión de sangre • VVC • Catéteres y electrodos intravenosos • Quimioterapia • ICC o insuficiencia respiratoria • Agentes estimuladores de la eritropoyesis • Terapia de reemplazo hormonal • Fertilización in vitro • Anticonceptivos orales • Puerperio • Infección (específicamente neumonía, urinaria y VIH) • Cáncer (mayor riesgo en enfermedad metastásica) • ACV con déficit motor • TVS • Trombofilia

Riesgo leve • Reposo en cama > 3 días • Hipertensión arterial • Inmovilidad por viaje prolongado • Aumento de la edad • Cirugía laparoscópica • Obesidad • Embarazo • Várices

Fuente: adaptado de Konstantinides S et al (14). ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; FA: fibrilación auricular; IAM: infarto agudo de miocardio; VVC: vía venosa central; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; ACV: ataque cerebrovascular; TVS: trombosis venosa superficial.

Medidas mecánicas La tromboprofilaxis mecánica consiste en el uso de medias de compresión graduada o dispositivos de compresión neumática intermitente (CNI). Ambas medidas mejoran la fibrinólisis endógena y aumentan la circulación sanguínea venosa(15). Se recomienda en pacientes que presentan a la vez riesgo alto de trombosis y de sangrado. Las medias de compresión graduada ejercen una mayor presión a nivel del cuello de pie, que va disminuyendo hacia el muslo, manteniendo la dirección del flujo sanguíneo en forma correcta(16). Existen algunas contraindicaciones bien definidas: arteriopatía obstructiva severa, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis supurada, dermatitis húmeda y neuropatía periférica avanzada. Los dispositivos de CNI aumentan la velocidad de la circulación sanguínea venosa(17). La presencia de arteriopatía obstructiva severa es una contraindicación formal, debido a que puede empeorar aún más la isquemia local. En los pacientes que han permanecido en cama durante más de 72 h sin tratamiento tromboprofiláctico se debe tener precaución con el uso de CNI, ya que puede favorecer la embolia de trombos preexistentes. Medidas farmacológicas Los fármacos históricamente más utilizados en domicilio son las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La HBPM utilizada con mayor frecuencia en Uruguay es la enoxaparina, a dosis de 40 mg s/c al día. 190

En la última década, el uso de los anticoagulantes de acción directa (ACOD) se ha extendido desde la anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular no valvular a otras indicaciones, como la tromboprofilaxis en pacientes traumatológicos y últimamente la consideración en pacientes con patología médica como los oncológicos(18-20).

Tromboprofilaxis venosa en pacientes con patología médica La situación de los pacientes con patología médica representa un desafío debido a la variedad y complejidad de escenarios posibles. Las características de los pacientes con riesgo de ETEV no difiere en el medio extrahospitalario del hospitalario(3). La ETEV en pacientes con patología médica suele ser más grave, con mayor número de muertes por TEP y de complicaciones hemorrágicas en comparación con pacientes quirúrgicos o traumatológicos(1). Existen situaciones que aumentan el riesgo de ETEV per se más allá de la necesidad de hospitalización. La tromboprofilaxis debe continuarse en domicilio hasta que desaparezca el riesgo. La ETEV representa un problema importante para algunos pacientes fuera del hospital: • Pacientes hospitalizados que pasan a internación domiciliaria en forma temprana. • Pacientes con enfermedad médica aguda, o crónica con exacerbación aguda, que limite su movilidad. • Pacientes con enfermedad oncológica activa, de determinado tipo histológico, en situaciones que aumenten el riesgo tromboembólico.

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Puesta al día

Ferreira J, Facal J Con frecuencia se trata de pacientes añosos, con múltiples comorbilidades, que cursan patología médica aguda, en internación domiciliaria o institucionalizados, que reúnen varios factores de riesgo de ETEV. La inmovilización posiblemente sea el factor de riesgo más frecuente(21). Las patologías médicas con mayor riesgo de ETEV son: • Cáncer: 20% de los casos de ETEV incidental se desarrolla en pacientes con cáncer. Las neoplasias aumentan 7 veces el riesgo de ETEV en comparación con pacientes no oncológicos. La frecuencia es hasta 28 veces mayor en personas con cáncer de páncreas o tumores cerebrales primarios(22). • Infecciones: intraabdominales (mayor riesgo), sepsis, urinarias y respiratorias(22). Los individuos con infección por SARS-CoV-2 (COVID-19), con formas clínicas moderadas o graves, constituyen un paradigma de riesgo tromboembólico aumentado durante la internación y post alta hospitalaria. El riesgo de ETEV en pacientes con infección permanece aún con las medidas de tromboprofilaxis. • Ataque cerebrovascular: el riesgo es mayor durante el primer mes y se triplica en comparación con la población general. El TEP es responsable del 25% de las muertes tempranas en estos pacientes(22). • Insuficiencia cardíaca congestiva: el riesgo aumenta con la severidad de la enfermedad(22). • Enfermedad inflamatoria intestinal: el riesgo aumenta 1.5 - 3.5 veces respecto a pacientes sanos, y se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Los eventos trombóticos se desarrollan a edades más tempranas y con mayor mortalidad (2.5 veces) en esta población(22). • Enfermedades autoinmunes sistémicas: el riesgo es tres veces mayor que en la población general, también en relación directa con la actividad de la enfermedad. La recurrencia en este grupo de pacientes llega a 40% a los 5 años(22).

Estratificación del riesgo de trombosis y de sangrado El paradigma actual es realizar la tromboprofilaxis individualizada, teniendo en cuenta los factores de riesgo de cada persona, enfermedad de base y contexto clínico. El primer paso es realizar la correcta evaluación del riesgo de trombosis y de sangrado. Las guías actuales sugieren utilizar un modelo cuantitativo de evaluación del riesgo de trombosis(2,23). Los más difundidos y con validez externa demostrada son el modelo Padua (que define riesgo alto de ETEV como un puntaje acumulado ≥4 puntos), el IMPROVE VTE (riesgo aumentado si ≥2 puntos) y la versión modificada IMPROVEDD (que incorpora el uso de los dímeros-D)(2,23) (ver tablas 2 y 3).

Además se debe considerar el riesgo de sangrado. Este aumenta especialmente en pacientes con úlcera gastroduodenal activa, historia de hemorragia en los últimos 3 meses o plaquetopenia ≤ 50.000/mm3. Las guías recomiendan utilizar el modelo de evaluación de riesgo hemorrágico IMPROVE, que se muestra en la tabla 4; un puntaje total ≥7 puntos indica riesgo alto de sangrado(2, 23). En pacientes con sangrado activo o con riesgo elevado de hemorragia se recomienda no usar tromboprofilaxis farmacológica (Grado 1B). En estos pacientes, si el riesgo de trombosis es alto, se sugiere utilizar profilaxis mecánica (Grado 2C). Si el riesgo de sangrado desaparece y el riesgo de trombosis continúa, se deberá iniciar profilaxis farmacológica (Grado 2B)(3). El impacto clínico en la reducción de eventos tromboembólicos con la aplicación de las medidas de tromboprofilaxis basado en el uso de estos modelos cuantitativos no ha sido aún validado(2). La guía española PRETEMED(24), elaborada por la Sociedad Andaluza de Medicina Interna en colaboración con diferentes sociedades científicas, presenta

Tabla 2. Modelo Padua de evaluación de riesgo de ETEV Factor de riesgo

Puntuación

Cáncer activo (con metástasis y/o tratados con quimio o radioterapia en los últimos 6 meses)

ETEV previa (excluye TVS)

Movilidad reducida (reposo en cama ≥ 3 días)

Trombofilia (déficit de antitrombina, déficit proteína C o S, factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina, SAF)

Cirugía o traumatismo reciente (≤1 mes)

Edad avanzada (≥70 años)

Insuficiencia cardíaca (NYHA III/IV) o respiratoria

IAM o ictus isquémico

Infección aguda grave y/o enfermedad reumatológica activa

Obesidad (IMC ≥30 kg/m2)

Tratamiento hormonal en curso (anticonceptivos, terapia hormonal sustitutiva o estimulación ovárica)

Fuente: adaptado de Schünemann HJ, et al(2). Un puntaje ≥4 puntos indica riesgo alto de ETEV. TVS: trombosis venosa superficial; SAF: síndrome antifosfolipídico; NYHA: Clasificación funcional de la New York Heart Association. IAM: infarto agudo de miocardio; IMC: índice de masa corporal.

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Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado Tabla 3. Modelo IMPROVE de evaluación de riesgo de ETEV Factor de riesgo

Puntuación

ETEV previa

Trombofilia

Parálisis (actual) de MMII

Cáncer activo

Movilidad reducida ≥ 7 días

Internación en UCI o unidad coronaria

Edad ≥ 60 años

Fuente: adaptado de Schünemann HJ, et al (2). Un puntaje ≥ 2 puntos indica riesgo aumentado de ETEV. El modelo IMPROVEDD suma 2 puntos si el valor de dímeros-D ≥ 2x del límite superior del valor normal. MMII: miembros inferiores; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.

Tabla 4. Modelo IMPROVE - Bleed de evaluación del riesgo de sangrado Factor de riesgo Úlcera gastroduodenal activa Hemorragia en los últimos 3 meses Plaquetopenia (≤ 50.000/mm3)

Puntuación 4,5 4 4

Edad ≥85 años

3,5

Fallo hepático (INR >1,5)

2,5

Insuficiencia renal severa (FG <30 mL/min/m2)

2,5

Ingreso en UCI

2,5

Catéter venoso central

Enfermedad reumática

Cáncer activo

Edad 40-84 años

1,5

Sexo Masculino

Insuficiencia Renal Moderada (FG 30-59 mL/min/m2)

Fuente: adaptado de Schünemann HJ, et al (2). INR: Razón internacional normalizada; FG: filtrado glomerular; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. Un puntaje ≥7 puntos indica riesgo alto de sangrado.

recomendaciones sobre la profilaxis de la ETEV en pacientes con enfermedades médicas agudas o crónicas en los ámbitos hospitalario y ambulatorio. Existe discordancia entre la guía PRETEMED y el modelo Padua para valorar el riesgo de ETEV en pacientes hospitalizados por patología médica. El modelo Padua se desarrolló a partir de una cohorte de pacientes hospitalizados por patología médica; la guía PRETEMED, en cambio, se elaboró para pacientes con patología médica aguda, independientemente de si requerían hospitalización. Tampoco existe concordancia entre 192

los otros modelos de predicción de riesgo de ETEV y la guía PRETEMED en los pacientes con patología médica(21). El modelo Padua es el que mejor predice los episodios de ETEV a los 90 días entre los pacientes clasificados de alto riesgo. La guía PRETEMED no solo presenta las evidencias sobre el riesgo de ETEV en una tabla en la que se adjudica un peso específico a cada circunstancia de riesgo, sino que también presenta otra en la que se valoran los escenarios clínicos como combinación de circunstancias. Para calcular el riesgo ajustado de cada paciente con patología médica se utiliza la tabla si el paciente presenta al menos un proceso precipitante o un proceso asociado con peso ajustado ≥ a 2(21). Se pondera cada factor de riesgo y se otorga una puntuación total que permite recomendar la medida profiláctica más adecuada en cada situación. Los pacientes se clasifican en tres grupos: • Riesgo bajo (1-3 puntos): recomienda considerar medidas físicas. • Riesgo moderado (4 puntos): sugiere profilaxis con HBPM. • Riesgo alto (> 4 puntos): recomienda la profilaxis con HBPM. En la tabla 5 se resume la Guía PRETEMED.

Distintos escenarios en pacientes con patología médica 1- Pacientes hospitalizados que pasan a internación domiciliaria temprana Hay muchos pacientes internados en los cuales el riesgo de ETEV no desaparece tras el alta hospitalaria. Sería razonable mantener la tromboprofilaxis mientras el paciente permanezca inmovilizado o hasta la resolución del cuadro agudo que le llevó a la hospitalización. Paradójicamente, algunos pacientes se movilizan menos en domicilio debido a la interrupción de la fisioterapia y la atención continua por parte del personal de salud. Por otro lado, mantener la tromboprofilaxis puede aumentar el riesgo de hemorragia y constituye una carga en lo asistencial y económico(3). El beneficio de la tromboprofilaxis venosa con HBPM en el paciente médico internado fue demostrado en dos estudios: MEDENOX y PREVENT(25,26). Ambos mostraron reducción significativa del riesgo relativo de ETEV, sin diferencias en relación con tasas de mortalidad y de sangrado. La duración del tratamiento en estos estudios fue de 6 a 14 días. En el estudio EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization), publicado en 2010, se prolongó la duración de la tromboprofilaxis con enoxaparina hasta 28 días, demostrándose que, comparado con placebo, los mayores de 75 años, las mujeres y las

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Libra Ácido Micofenolico

Puesta al día

Ferreira J, Facal J

Tabla 5. Guía PRETEMED para el cálculo del riesgo de ETEV ajustado y recomendaciones de tromboprofilaxis en el paciente médico Peso ajustado 1

ACV (parálisis de MMII) EPOC (agudización) IAM, IC clase IV Mieloma múltiple con QTd Traumatismo de MMII (sin Cx)

Procesos precipitantes

Embarazo/puerperio Viajes en avión > 6 h

EII activa Infección aguda grave IC clase III Neoplasia

Procesos asociados

Diabetes Hiperhomocisteinemia Infección por VIH Parálisis de MMII TVS previa

Síndrome nefrótico Trombofiliab TVP previac Vasculitis

Fármacos

ACO, THS Antidepresivos Antipsicóticos Inhibidores de aromatasa Tamoxifeno

Quimioterapia

CVC Edad > 60 años IMC > 28 Tabaquismo > 35 c/d

Reposo en cama > 4 días

Otros

Riesgo ajustado = Suma de los pesos de los distintos procesos precipitantes (azul) + Suma de los pesos de otras circunstancias de riesgo (celeste) Esta fórmula solo puede aplicarse si el paciente presenta al menos un proceso precipitante o un proceso asociado con un peso ajustado ≥2

Fuente: adaptado de Medrano Ortega FJ(24). EII: enfermedad inflamatoria intestinal; IC: insuficiencia cardíaca; ACV: ataque cerebrovascular. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IAM: infarto agudo de miocardio; QT: quimioterapia; MMII: miembros inferiores; Cx: cirugía; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; TVS: trombosis venosa superficial; TVP: trombosis venosa profunda; ACO: anticonceptivos orales; THS: terapia hormonal sustitutiva; CVC: catéter venoso central; IMC: índice de masa corporal; c/d: cigarrillos/día. (a) PESO 3 si hay embarazo y trombofilia; PESO 4 si hay embarazo y TVP previa. (b) PESO 2 si existe factor V de Leiden en >60 años, déficit de proteína S o C, déficit combinado, déficit de antitrombina, anticuerpos antifosfolípidos; PESO 1 si existe factor VIII >150% o factor V de Leiden en <60 años. (c) PESO 3 si hay TVP previa espontánea; PESO 5 si hay TVP previa y trombofilia. (d) PESO 4 si hay un mieloma en tratamiento con quimioterapia y talidomida.

personas severamente inmovilizadas se benefician de tromboprofilaxis extendida(27). Posteriormente, tres ensayos clínicos controlados randomizados compararon períodos extendidos (28-45 días) de ACOD con enoxaparina (6-14 días): ADOPT (apixabán)(28), MAGELLAN (rivaroxabán)(29) y APEX (betrixabán)(30). Una revisión sistemática y metaanálisis de estos trabajos demostró reducción de la TVP sintomática distal o proximal y del TEP sintomático no mortal, sin una reducción significativa del TEP mortal o de la mortalidad global, pero con aumento de la tasa de hemorragias no mortales(31). En 2018 se publicó el estudio MARINER, que evaluó la eficacia y seguridad de rivaroxabán 10 mg/día, iniciado al momento del alta hospitalaria y continuado durante 45 días, en comparación con placebo(32). Si bien el uso de rivaroxabán no se asoció con un riesgo significativamente inferior para el compuesto ETEV sintomática y muerte por ETEV, sí existió una reducción significativa de los episodios de tromboembolia sintomática sin

aumento del riesgo de hemorragia mayor. Con este argumento, este medicamento fue aprobado por la FDA en Estados Unidos a partir del 2019 para su uso en pacientes médicos hospitalizados y para la profilaxis prolongada(33). No existe una posición de las distintas sociedades científicas y guías acerca de la indicación y duración de la tromboprofilaxis luego del alta hospitalaria en pacientes con patología médica aguda. Se debe individualizar la decisión en cada caso, realizando el balance riesgo/ beneficio de la tromboprofilaxis. Parece adecuado, si no existen contraindicaciones, recomendar una duración mínima de 10 días y mantenerla hasta que desaparezca el factor de riesgo precipitante. La guía ACCP establece como razonable utilizar la profilaxis durante 21 días, o hasta que se recupere la movilidad completa, o hasta el alta, lo que ocurra primero(23). Una vez tomada la decisión de tromboprofilaxis el inicio debe ser precoz (dentro de las primeras 48 h).

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Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado 2- Pacientes con enfermedad médica aguda, o crónica con exacerbación aguda, que limite su movilidad En la mayoría de los pacientes con una enfermedad médica aguda y que no tienen factores de riesgo de ETEV, no se justifica la tromboprofilaxis farmacológica. Las opciones para este grupo de bajo riesgo incluyen la deambulación temprana, con o sin métodos mecánicos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con una enfermedad médica aguda, suelen tener al menos un factor de riesgo de ETEV por lo que constituyen un grupo de riesgo intermedio. Si el riesgo de sangrado es bajo, se sugiere el uso de tromboprofilaxis farmacológica(21). En pacientes de alto riesgo (con factores múltiples, enfermedad crítica, cáncer o accidente cerebrovascular) se recomienda la tromboprofilaxis farmacológica si no existen contraindicaciones o limitaciones. Algunos autores sugieren, en situaciones de muy alto riesgo trombótico, una profilaxis con dosis mayores de HBPM o la asociación de medidas farmacológicas y mecánicas(21). 3- Pacientes inmovilizados en forma permanente Se sugiere no usar la tromboprofilaxis en forma sistemática en los pacientes con inmovilidad crónica, que residen en su domicilio o institucionalizados, a menos que presenten un cambio en su estado clínico y pasen a ser considerados con enfermedad aguda(23). 4- Situaciones especiales a) Cáncer La asociación clínica entre cáncer y ETEV es bien conocida, con una incidencia acumulada de eventos trombóticos del 4 al 20%, aunque la incidencia real podría llegar al 50% dado los hallazgos de trombosis en autopsias. La ETEV representa la segunda causa de muerte tras el cáncer mismo en pacientes oncológicos(34). Constituye un problema clínico relevante que se asocia con menor sobrevida, mayor número de internaciones y costos en salud. El riesgo de ETEV presenta gran variabilidad interindividual, así como también en un mismo paciente durante el transcurso de la enfermedad. Los factores de riesgo de ETEV en pacientes con cáncer activo pueden clasificarse en cuatro grupos(34): • Dependientes del tumor: sitio primario, tipo y grado histológico, estadío de la enfermedad (período inicial desde el diagnóstico, presencia de metástasis), mutaciones oncogénicas. 196

• Dependientes del tratamiento: cirugía, internaciones, terapia sistémica (quimio e inmunoterapia, fármacos antiangiogénicos), catéter venoso central, eritropoyetina, transfusiones. • Intrínsecos del paciente: edad, raza negra, comorbilidades. • Asociados a biomarcadores específicos: leucocitosis pre-quimioterapia, trombocitosis, cifras de hemoglobina < 10 g/dL, factor tisular, dímeros D, etc. La mayor parte de los casos de ETEV relacionada a cáncer ocurre fuera del hospital (75 – 80%)(35). El uso de tromboprofilaxis venosa en estos pacientes ha sido un tema de extenso debate, teniendo en cuenta su beneficio potencial en la sobrevida al reducir la frecuencia de ETEV. La indicación general de tromboprofilaxis farmacológica en los pacientes oncológicos no es una medida eficiente, ya que el riesgo no es uniforme en los mismos y la presencia de cáncer también puede incrementar las complicaciones hemorrágicas (34). Varios ensayos recientes han generado evidencia científica importante y un cambio de paradigma hacia el abordaje clínico adaptado a la predicción del riesgo trombótico individual. De este modo, se ha suscitado la búsqueda de modelos predictivos de ETEV en pacientes ambulatorios con cáncer(34). El score de Khorana (SK), desarrollado a partir del estudio de 2.701 pacientes ambulatorios con cáncer en plan de quimioterapia, es el score más extendido y único validado para estratificar el riesgo de ETEV en estos casos(36-38). El SK se resume en la tabla 6. El tipo de tumor es la variable más importante; los tumores de estómago y páncreas son los de mayor riesgo. El score estratifica a los pacientes en tres grupos de riesgo según las puntuaciones obtenidas. Existen otros scores como el de Viena o el TiC-Onco que han mejorado el valor predictivo positivo para identificar pacientes de riesgo alto, pero aún no han sido validados(39,40). Los pacientes con mieloma múltiple merecen una consideración especial, dado que presentan muy alto riesgo de ETEV, principalmente si están en tratamiento con fármacos inmunomoduladores (talidomida y lenalidomida). Los scores SAVED e IMPEDE han sido validados para el uso específico en estos pacientes(41). La tromboprofilaxis en los pacientes con cáncer se realizaba hasta hace relativamente poco tiempo sólo con HBPM, basados en los resultados de los estudios PROTECHT y SAVE – ONCO(42,43). Más recientemente, dos ensayos clínicos controlados randomizados con ACOD, rivaroxabán (CASSINI) y apixabán (AVERT), mostraron un beneficio significativo para prevenir ETEV, con una baja incidencia de sangrado mayor y sin efecto sobre la mortalidad en comparación con placebo en pacientes ambulatorios con cáncer y riesgo alto de ETEV(44,45).

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Puesta al día

Ferreira J, Facal J Las guías de práctica clínica de diferentes sociedades científicas se pronuncian en contra de realizar tromboprofilaxis venosa de manera sistemática en los pacientes ambulatorios con cáncer. Por otro lado, sugieren o recomiendan que a todos los pacientes de riesgo moderado-alto (SK ≥ 2) que comiencen un nuevo régimen de terapia sistémica se les ofrezca tromboprofilaxis con apixabán, rivaroxabán o HBPM si el riesgo de sangrado es bajo y no existen interacciones farmacológicas, luego de la discusión del balance riesgo/beneficio con el paciente(20,46-48). El riesgo de ETEV se debe estimar al inicio del tratamiento y durante el curso del mismo, dado que es un fenómeno dinámico(21). La duración del tratamiento se extenderá hasta 6 meses o más si el riesgo persiste.

b) COVID-19 La ETEV asociada a la infección por SARS-CoV-2 es un problema creciente. Un metaanálisis que incluyó diversos estudios con pacientes internados encontró una prevalencia global de 14,1%(49). Se estima que alrededor de 25% de pacientes con neumonía grave por COVID-19 desarrollan ETEV(50,51). Se ha postulado que el estado de hipercoagulabilidad en esta enfermedad tiene origen multifactorial. Se produce una respuesta inflamatoria desmedida como consecuencia de una “tormenta de citoquinas” con

daño microvascular y activación de la cascada de la coagulación. Estos hechos se han descrito en pacientes con infección grave que presentan linfopenia, niveles altos de ferritina, proteína C reactiva, dímeros-D y otros marcadores inflamatorios. El propio virus podría desencadenar endotelitis en los vasos pulmonares, apoptosis masiva de células endoteliales y pérdida de las propiedades anticoagulantes locales(52). Por lo general, la ETEV se desarrolla en casos severos de COVID-19, aumentando su gravedad y empeorando el pronóstico. La inmovilización prolongada, deshidratación, estado inflamatorio, presencia de otros factores de riesgo de ETEV previos como antecedente de trombofilia, aumentan el riesgo de trombosis(53). Todavía no está definida la estrategia óptima en relación al tipo, dosis y duración de la tromboprofilaxis venosa. En la actualidad se recomienda no iniciar trombroprofilaxis venosa en pacientes con COVID-19 asintomática o leve en domicilio(54). Tampoco se recomienda solicitar estudios de la coagulación (dímeros-D, tiempo de protrombina, recuento plaquetario, fibrinógeno), dado que no han demostrado tener buen rendimiento para predecir el riesgo de ETEV en esta población(54). En los pacientes con internación domiciliaria se deben seguir los mismos criterios que en pacientes ingresados, con tromboprofilaxis farmacológica desde el inicio. Las dosis de HBPM son las estándar, ajustadas en los

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Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado Tabla 6. Score de Khorana Características del paciente

Puntuación

Sitio del cáncer Muy alto riesgo (estómago-páncreas)

Alto riesgo (pulmón, ginecológicos, vejiga, testículo)

tromboprofilaxis extendida al alta en esta población en forma generalizada, sino individualizada en casos con riesgo alto de trombosis (por ejemplo, aquellos con factores de riesgo persistentes al momento del alta) y riesgo bajo de sangrado (score IMPROVE < 7 puntos)(54,55). Existen estudios randomizados controlados en curso para evaluar el uso de ACOD (rivaroxabán, apixabán) en estos casos. Por el momento, los expertos recomiendan utilizar enoxaparina (por 6 a 14 días) o rivaroxabán (35 días) según el estudio MAGELLAN(56).

Plaquetas ≥ 350 x 109/L

Hb < 10 g/dL o uso de AEE

Leucocitos > 11 x 109/L

c) Embarazo y trombofilia

Las pacientes embarazadas ambulatorias con antecedentes de trombofilia y múltiples factores de riesgo, pero sin trombosis previas, deben ser evaluadas por expertos en trombosis y embarazo para evaluar la indicación de tromboprofilaxis anteparto(57).

IMC ≥ 35 Kg/m

Fuente: adaptado de Khorana AA . Riesgo alto: > 2 puntos; riesgo intermedio: 1 o 2 puntos; riesgo bajo: 0 puntos. AEE: agentes estimuladores de eritropoyesis. IMC: índice de masa corporal. (36)

pesos extremos y en pacientes con insuficiencia renal con filtrado glomerular < 30 mL/min. El riesgo de ETEV luego del alta hospitalaria por COVID-19 no difiere en comparación con otros pacientes con patología médica. No se recomienda la

Tromboprofilaxis venosa en pacientes quirúrgicos 1. Posoperatorio no ortopédico: cirugía general, gastrointestinal, bariátrica, urológica, ginecológica, vascular, cirugía plástica. El riesgo de ETEV

Bibliografía 1. Carrasco Carrasco JE, Polo García J, Díaz Sánchez S. Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes ambulatorios con patología médica. Semergen. 2010;36(3):150–162. 2. Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE, Kahn SR, Beyer-Westendorf J, Spencer FA, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv 2018;2(22):3198-225. 3. Reina Gutiérrez L, Carrasco Carrasco JE, et al. Recomendaciones sobre profilaxis, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa en Atención Primaria. Resumen del Documento de consenso SEACV-SEMERGEN. Angiología 2015; 67 (5): 399-408. 4. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous Thromboembolism(VTE) in Europe. The number of events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: 756-64. 5. Kearson C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016;149(2):315-52. 6. Schulman S, Ageno W, Konstantinides SV. Venous thromboembolism: Past, present and future. Thromb Haemost. 2017; 28;117(7):1219-1229. 7. Cohen AT, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387–394. 8. Rovascio S, Caffarel E, Carrizo C, Robaina R, Alpuin A. Características de los pacientes con ETEV en un centro hospitalario de tercer nivel (Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay). Congreso Internacional de

198

Clínica Médica y Medicina Interna 2015. Sociedad Argentina de Medicina. 9. Pérez G, Estévez M, Alnso J, Martínez R. Trabajo multicéntrico sobre profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en los pacientes hospitalizados. Arch Med Inter. 2007; XXIX (2-3): 46-51. 10. Martínez R, Carrizo C, Cuadro R, Díaz L, et al. Adhesión insuficiente a la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en hospitales uruguayos. Un grave problema en salud. XI Congreso Latinoamericano de Medicina Interna. Presentado el 14 de marzo de 2019; Punta del Este, Uruguay. 11. Heit JA, Melton LJ 3rd, Lohse CM, Petterson TM, Silverstein MD, Mohr DN, O’Fallon WM. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc. 2001;76(11):1102-10. 12. Badireddy M, Mudipalli VR. Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. 2021 Apr 20. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. 13. Samama MM. An epidemiologyc study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients.The Sirius Study. Arch Intern Med. 2000;160:3415-20. 14. Konstantinides S, Meyer G, Becattini C. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal 2020; 41(4): 543-603.

15. Kahn SR, et al. Long-term outcomes after deep vein thrombosis: Postphlebitic syndrome and quality of life. J Gen Intern Med 2000;15(6):425-9. 16. Brandjes DP, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349(9054):759-62. 17. Comerota AJ, et al. The fibrinolytic effects of intermittent pneumatic compression: Mechanism of enhanced fibrinolysis. Ann Surg 1997;226(3):30613. 18. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016;149(2):315-52. 19. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020 Apr 23;382(17):1599-1607. 20. Lyman G, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv 2021; 5 (4): 927–974. 21. Carrasco Carrasco E, Jiménez Hernández S, Ruiz-Artacho P. Enfermedad tromboembólica venosa en atención primaria. Barcelona: Esmon Publicidad S.A., 2017. Obtenido de: https://www.semergen. es/files/docs/grupos/vasculopatias/tromboembolica-atencion-primaria.pdf. (Consultado el 11 de julio de 2021). 22. Henke PK, Kahn SR, Pannucci CJ, et al. American Heart Association Advocacy Coordinating Committee. Call to Action to Prevent Venous Thromboembolism in Hospitalized Patients: A Policy Statement

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 187-200

Puesta al día

Ferreira J, Facal J postoperatoria depende de factores de riesgo del paciente y de la cirugía. Se debe individualizar la tromboprofilaxis usando la escala de Caprini y estimar el riesgo de sangrado mediante el score IMPROVE(58). La tromboprofilaxis está recomendada en todos los casos con riesgo moderado o alto y el fármaco de elección es la HBPM. La duración total recomendada es promedialmente 7 días o hasta que el paciente no tenga limitada su movilidad(58,59). Sin embargo, en la cirugía oncológica abdominopélvica se recomienda tromboprofilaxis extendida por 4 semanas, si el riesgo de sangrado es bajo(58). También se debe considerar tromboprofilaxis extendida en los pacientes que presentan complicaciones posoperatorias, como infecciones, y en la cirugía bariátrica(21). 2. Posoperatorio ortopédico: la artroplastia total de cadera y de rodilla, y la cirugía por fractura de cadera tienen riesgo alto de ETEV (40-60%)(57). Por esta razón, los pacientes sometidos a estos procedimientos siempre requieren tromboprofilaxis farmacológica, independientemente de los factores de riesgo individuales, por un plazo inicial

preestablecido en cada tipo de cirugía (rodilla 15 días, cadera 28 días) que continúa luego del alta hospitalaria, y que se debe extender en todos los casos hasta asegurar la deambulación(60). Los fármacos utilizados en cirugía programada de reemplazo de cadera y de rodilla son los ACOD (de preferencia) y HBPM(61). En casos de fractura de cadera, solo existe experiencia con el empleo de HBPM. En la artroscopía de rodilla (diagnóstica y/o terapéutica) se recomienda la deambulación precoz y solo considerar la tromboprofilaxis con HBPM en aquellos pacientes con mayor riesgo trombótico (cáncer, antecedentes de ETEV, obesidad, embarazo o puerperio)(57). El uso de tromboprofilaxis con HBPM en pacientes con inmovilización temporal de miembros inferiores para evitar la TVP es una decisión controvertida. Se recomienda realizar tromboprofilaxis farmacológica con HBPM en los pacientes con fracturas, rotura tendinosa, cartilaginosa o lesiones de partes blandas, infrapatelares, con o sin cirugía, pero que requieran inmovilización prolongada (> a 7 días) y algunos de los factores de riesgo mencionados anteriormente,

Bibliografía From the American Heart Association. Circulation. 2020; 16;141(24):e914-e931. 23. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th Ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e195S–226S. 24. Medrano Ortega FJ, Navarro Puerto A, Vidal Serano S, et al. Guía PRETEMED 2007 sobre prevención de enfermedad tromboembólica venosa en patología médica. Córdoba: SADEMI; 2007. 25. Samama MM, Cohen AT, Darmon J-Y, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341: 793-800. 26. Leizorovicz A, Cohen AT,Turpie AG, Olsson CG,Vaitkus PT, Goldhaber SZ; PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation. 2004;17;110(7):874-9. 27. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility. Ann Intern Med 2010;153:8–18. 28. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 2011;365(23):2167-77. 29. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, et al. Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients: MAGELLAN study protocol. J Thromb Thrombolysis 2011;31(4):407-16.

30. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely Ill medical patients. NEngl J Med 2016;375(6):534-44. 31. Liew AYL, et al. Extended-duration versus short-duration pharmacological thromboprophylaxis in acutely Ill hospitalized medical patients: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Thrombolysis 2017;43(3):291-301. 32. Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness. N Engl J Med 2018;379:1118-27. 33. Goldhaber SZ. Thromboembolism prophylaxis for patients discharged from the hospital: easier said than done. J Am Coll Cardiol 2020;75(25):3148-50. 34. Ferrer Galván M, et al. Factores predictores de trombosis en pacientes con cáncer. Arch Bronconeumol. 2017. 35. Khorana AA, Dalal M, Tangirala K, Miao R. Higher Incidence of Venous Thromboembolism in the Outpatient Versus the Inpatient Setting Among U.S. Cancer Patients. Blood 2011; 118 (21): 674. 36. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008; 15;111(10):4902-7. 37. Angelini D, Khorana AA. Risk Assessment Scores for Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. Semin Thromb Hemost. 2017;43(5):469478. 38. Khorana AA, Kuderer NM, McCrae K, et al. Cancer associated thrombosis and mortality in patients with cancer stratified by khorana score risk levels. Cancer Med. 2020; 9(21):8062-8073.

Tendencias en Medicina • Julio 2021; Año XXX Nº 58: 187-200

39. Pabinger I, van Es N, Heinze G, et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation study in two independent prospective cohorts. Lancet Haematol. 2018;5(7):e289-e298. 40. Muñoz Martín AJ, Ortega I, Font C, et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018;118(8):1056-1061. 41. Sanfilippo KM. Assessing the risk of venous thromboembolism in multiple myeloma. Thromb Res. 2020; 191 Suppl 1:S74-S78. 42. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. PROTECHT Investigators. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol. 2009;10(10):943-9. 43. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. SAVE-ONCO Investigators. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med. 2012;16;366(7):601-9. 44. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al: Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med 380:720-728, 2019. 45. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al: Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 380:711-719, 2019. 46. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2020; 10;38(5):496-520.

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Tromboprofilaxis en el paciente no hospitalizado debido a la reducción significativa de eventos de ETEV y al bajo riesgo de sangrado asociado a la indicación(21).

Conclusiones La ETEV tiene alta incidencia y morbimortalidad. Es prevenible si se cumplen las medidas de tromboprofilaxis. No es una enfermedad exclusiva de los pacientes internados, sino que afecta también a los pacientes ambulatorios. El riesgo no desaparece con el alta hos-

pitalaria, persistiendo en muchos casos tras la misma o incluso en pacientes sin criterio de internación. Pese al avance de la investigación y calidad de la evidencia científica en los últimos años, aún existe mucha incertidumbre en relación con la mejor estrategia de prevención en estos pacientes. Se recomienda realizar un enfoque individualizado, estimando el riesgo trombótico y hemorrágico previo a cada intervención.

Aprobado para publicación: 20/07/21

Bibliografía 47. Wang, T., Zwicker, JI, Ay, C, et al. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 17: 1772-1778. 48. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. International Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC) advisory panel. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol. 2019; 20(10):e566-e581. 49. Nopp S, Moik F, Jilma B, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020. 50. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:1421–1424. 50. Klok FA, Kruip M, van der Meer N, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145–147. 50. Iba T, Levy JH, Levi M, et al. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020:10.

50. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020;95(7):834-847. 50. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Obtenido de: https:// www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Acceso el 18 de julio de 2021. 55. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18(5):1023-1026. 56. Barnes GD, Burnett A, Allen A, et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis 50, 72–81 (2020). 57. Vazquez F, Korin J, Baldessari E, et al. Recomendaciones actualizadas para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en Argentina. MEDICINA (Buenos Aires) 2020; 80: 69-80. 58. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Anti-

thrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e227S-e277S. 59. Reducing venous thromboembolism risk: nonorthopaedic surgery. [actualizado 5 May 2021]. Disponible en: https://pathways.nice.org.uk/ pathways/venous-thromboembolism/reducing-venous-thromboembolism-risk-orthopaedic-surgery. 60. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e278S-e325S. 61. Anderson D, Morgano G, Bennett C, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention of venous thromboembolism in surgical hospitalized patients. Blood Adv 2019; 3 (23): 3898–3944.

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