Tendencias en Medicina Nº 13 PY by Farmanuario

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 2006 –

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Jaqueline Rossi, Dra. Rosebel de Oliveira, Dra. Lucía Piedra Buena E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico

Año XIII, Nº 13 Edición anual Agosto 2018 ISSN 2312-0266 ISSN on line 2301-1149

Otra producción de

O'Leary 693 esq. Haedo Tel. (595-21) 495 572 Asunción - Paraguay paraguay@farmanuario.com

Asesoría Bibliográfica Micaela Grecco

Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto

Impresión Mercurio S.A. Asunción - Paraguay

Prof. Dr. Silvio Espínola Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Laurentino Barrios Dr. José M. Masi Sienra Dr. Ángel José Ortellado Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Víctor Adorno Quevedo Dr. Ernesto Miguel Ylarri Dr. Ezequiel José Zaidel Prof. Dr. Jorge Facal Dr. Carlos Carriquiry Dra. Liliana Calandria Dr. Alvaro D’Ottone Dr. Luis Fontán Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza Dr. Julio Quintana Dr. Jorge Rodríguez De Marco Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Dr. Eduardo Storch

Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. UNA, Paraguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Medicina Interna. Unidad intensiva. UCV, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Psiquiatría. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Neurología. UDELAR, Uruguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Endocrinología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay

UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay UCV: Universidad Católica Regional Villarrica, Paraguay UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

• Los artículos presentados a Tendencias en Medicina son sometidos a arbitraje por pares y sujetos a aprobación por el Comité Editorial. • Las normas de publicación y las instrucciones para los autores están disponibles en www.tendenciasenmedicina.com • La colección de artículos publicados en Tendencias en Medicina está disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com.

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NIPRO IMPAR

Año XIII, Número 13, Agosto 2018

Temario Editorial. Aprender a seguir aprendiendo – exigencia para seguir vigentes – Ansiedad – encare clínico y tratamiento – Dr. Víctor Adorno

Accidente cerebrovascular isquémico – factores de riesgo y forma de presentación en pacientes tratados con rTPA en Paraguay 2012 a 2015 – Donoband Melgarejo, Dalva de Assis, Esteban Encina & col.

Anticoncepción de emergencia – con énfasis en la adolescencia – Dra. Soledad Estefan

Inmunoterapia oncológica – de la biología a la práctica – Dr. Luis González Machado

Cáncer colorrectal en pacientes jóvenes Dr. R. Cristaldo, Dra. E. Lezcano, Dra. B. Kim, Dr. L. Cantero

Hernia obturatriz – estrangulamiento con oclusión intestinal – Dr. Manuel Bernal, Dr. Wataru Yamanaka, Profesor Dr. Gustavo Machain & col.

Nódulo tiroideo Profesor Dr. Blás Medina Ruíz, Dr. Héctor Dami Cañisá

Linfoma no Hodgkin folicular – actualización diagnóstica y tratamiento – Dra. Carolina Oliver

Úlceras del pie diabético – rol del Podólogo en el equipo multidisciplinario – – presentación de dos casos clínicos – Podóloga Clara Izcurdia

Necrosis cutánea – un signo clínico alarmante – Profesor Dr. Arnaldo Aldama, Dr. Fabián Aldama

Síndrome metabólico – definiciones y controversias – Profesor Dr. Jorge Facal

Aneurisma de aorta abdominal – a propósito de un caso de presentación atípica – Dra. Rocío del Pilar Falcón, Prof. Dr. Silvio Espínola, Prof. Dr. Jorge Ruíz Díaz & col.

Importancia del consumo de lácteos en la ingesta de nutrientes y prevención de enfermedades crónicas Lic. Nut. Paula Moliterno

Tratamiento de la depresión – nuevos agentes terapéuticos – Profesor Dr. Andrés Arce, Profesor Dr. Julio Torales, Dr. Israel González

Resistencia del Helicobacter pylori a la antibioticoterapia Jara E.D., Jara M.A., Jara Ruiz J.M., Acuña V., Brizuela F., Rodríguez A, Jara Yorg J.A.

Preparación colónica con manitol – su eficacia de acuerdo a la Escala de Boston – Dr. José M. Masi Sienra

Miomatosis uterina – enfoque del tratamiento médico – Dra. Stephanie Viroga

Criolipólisis – alternativa terapéutica emergente para el remodelamiento corporal no invasivo – Dra. Lorena Re Domínguez, Dra. Lourdes González Burgos, Dra. Fátima Agüero

Dolor cérvicofacial atípico por síndrome de Eagle Dr. Esteban Espínola, Dr. Jorge Arias

Síndrome de Prune Belly Dra. Marta Cuenca Llamosa, Dra. Lorena Garcete Ayala, Dra. María Jara León & col.

Beneficios cognitivos de la actividad física Dr. David Morinigo García

Esclerosis Múltiple – clínica y terapéutica – Dr. Josué Rodrigo Vidal Suárez, Dra. Cristina Pérez Lago

Esclerosis Tuberosa – a propósito de un caso – Dra. Rocío del Pilar Falcón, Prof. Dra. Marta Galeano, Prof. Dr. Silvio Espínola & col.

Normas de publicación Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII - Nº 13

5 17 28 35 41 48 54 59 67 79 85 93 102 109 118 123 129 132 143 148 157 160 167 174 178 3

Praxis Medico Legal

Editorial Aprender a seguir aprendiendo – exigencia para seguir vigentes –

Si realizamos el ejercicio de hojear los libros de texto en los cuales nos formamos como médicos, seguramente nos sorprenderá comprobar cuánto ha cambiado la práctica de nuestra profesión. El avance del conocimiento de la humanidad es explosivo, también en Medicina. En el 1900 se calculaba que la humanidad duplicaría su saber cada 100 años; en 1975 el período de duplicación se había acortado a 12 años y para el 2018 ya se calcula que el volumen de conocimiento actual se duplicará en los próximos 3 años. Por esta razón, gran parte del conocimiento práctico que los médicos hemos adquiridos, es ya obsoleto. Sólo permanecen vigentes los principios generales. Esto hace necesario enfocarse en seguir aprendiendo y actualizando la práctica al nuevo conocimiento, más que en acumular conocimiento que se torna caduco en plazos cortos. Aprender a aprender y a seguir aprendiendo, es hoy más importante que el saber acumulado. La dinámica del cambio nos obliga a salir de la zona de comodidad de lo ya conocido; por más prestigio que hayamos logrado debemos seguir aprendiendo para continuar estando vigentes. ¿En qué seremos muy buenos y continuaremos actualizándonos? En lo que decidamos seguir estando al día, debemos ser eficientes: seleccionar fuentes confiables de conocimiento y establecer una rutina de re-aprendizaje cotidiano. En lo que decidamos –premeditada e inteligentemente- no seguir actualizándonos (el que mucho abarca poco aprieta), debemos conservar conocimientos generales y sobre todo actuar en equipo: decidir en quién vamos a confiar, a qué colega con el que compartimos valores y objetivos vamos a referir a nuestros pacientes. Saber decir que no sabemos, es de sabios. Pretender seguir sabiendo de todo un poco, es arriesgarnos a ser “aprendices de todo y oficiales de nada”. Este cambio de paradigma esta siendo asumido por los centros de enseñanza en todo el mundo que, más que trasmitir caudales de información, imparten capacidades de estudio continuo y de investigación analítica de los nuevos conocimientos, con cada vez mas co-participación de los educandos.

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Editorial El cambio también alcanza a medios de comunicación de conocimiento médico como Tendencias. Nuestro norte hoy es integrar verdades universales que van adptándose a las innovaciones cinetífico-tecnológicas. Y como testimonio de aplicabilidad, consideramos esencial compartir investigaciones y casos clínicos propios de la realidad médica local de cada país. Con este volumen de Tendencias en Medicina se cumplen 13 años continuados de presencia y de crecimiento en Paraguay. El crecimiento se expresa no sólo en el número de páginas, que ya superan las 180, transformando a la revista original en un libro anual de actualización. Pero también el crecimiento se observa en la masiva participación de autores paraguayos que enriquecen a Tendencias con sus valiosas contribuciones. Poder presentar hoy 20 artículos de actualización, con encares y casos clínicos de autores paraguayos es motivo de orgullo para Tendencias, que da amplia difusión a los mismos a través del portal web de Tendencias, www.tendenciasenmedicina.com, así como también del portal de Farmanuario, www.farmanuario.com. El saber continuará evolucionando cada vez más rápido, su aplicación será cada vez mas efímera. Por eso debemos seguir buscando y reforzando las verdades universales permanentes, los valores de la clínica médica y aggiornar su aplicación práctica con los nuevos medios de diagnóstico genéticos y moleculares, con los nuevos fármacos de diseño y los tratamientos personalizados. De la forma en que incorporemos responsable e inteligentemente los conocimientos disruptivos que van surgiendo a las necesidades de nuestros pacientes, depende la vigencia de nuestra medicina y también el futuro de la calidad de la atención médica que brindemos. Desde Tendencias continuamos explorando y adaptando el conocimiento, apoyando a los autores paraguayos inquietos que aportan su saber a Tendencias en Medicina. Para ello, resulta fundamental el valioso trabajo del Comité Científico de Paraguay, liderado por el Profesor Silvio Espínola, la Profesora Carmen Sckell y la Dra. Jaqueline Rossi, quienes acercan cada año a nuevos colegas inquietos, estudiosos, conectados con la realidad del conocimiento internacional, que continúan aprendiendo, enseñando y también adecuando el conocimiento universal a la realidad paraguaya. Dr. Luis González Machado Director del Comité Editorial

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SCAVONE LINEA BIOSIDUS IMPAR

Salud al día

Inesfly Corporation productos para el control de plagas ¿Quienes somos? Inesfly Corporation es una nueva compañía creada en 2012, que engloba a Inesba S.L. (creada en 1996) y a Inesfly S.L. Ingeniería de Salud (creada en 1998). Somos una empresa especializada en la fabricación de productos para el control de plagas, erradicación de insectos y arácnidos (cucarachas, mosquitos, arañas, ácaros, moscas, chinches, garrapatas, hormiga, etc.) y para el control de vectores que transmiten enfermedades endémicas (Chagas, dengue, malaria, zika). Nuestros productos están dirigidos a dos sectores: profesionales y público general en el ámbito doméstico. Están fabricados en exclusiva con microcápsulas bio poliméricas insecticidas, 8

patentada por la Dra. Pilar Mateo, que son su elemento clave. También desarrollamos formulados microencapsulados para terceros, ya que nuestra tecnología es capaz de aplicarse a numerosos sectores, sustancias y aplicaciones ofreciendo soluciones personalizadas a nuestros clientes. Nuestra tecnología es utilizada en diferentes ámbitos como salud pública, sanidad animal, agricultura e industria agroalimentaria.

Nuestra empresa Las oficinas centrales están localizadas en Paiporta, Valencia, España. Contamos con una fábrica de productos Inesfly en Accra, Ghana. Nuestras instalaciones están compuestas por el centro de microencapsulado, un Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Salud al día

Salud al día

Eficacia y persistencia

laboratorio de I+D, fábrica de productos y oficinas comerciales. Nuestro centro de producción e investigación está dotado con tecnología de vanguardia.

Nuestra tecnología Con nuestra tecnología patentada de Microencapsulación Polimérica Inesfly se consigue un producto de liberación controlada y gradual de los ingredientes activos al medio, lo que permite formulados con menor toxicidad y mayor persistencia de la eficacia. El proceso se realiza de manera totalmente automatizada, en un espacio aislado del resto de la zona de producción, minimizando la manipulación de los ingredientes activos lo que asegura la calidad del producto final y garantiza la seguridad de los trabajadores.

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La progresiva implantación de la Directiva Europea de Biocidas está suponiendo una drástica reducción de ingredientes activos en el mercado. Igualmente se constata la aparición de poblaciones de insectos resistentes y la presencia cada vez mayor de nuevas especies invasoras. Por todo ello dotar a los productos biocidas de una mayor persistencia de la eficacia es una prioridad para las principales compañías formuladoras. Inesfly Corporation tiene la capacidad de adaptar su tecnología de microencapsulación polimérica para cubrir las necesidades de cada cliente, ofreciendo a las empresas formuladoras una nueva herramienta para mejorar sus productos y con ello, permitir un control más eficaz de las plagas. En Inesfly nos adaptamos a las necesidades de nuestros clientes. Nuestra tecnología de microencapsulación es capaz de aplicarse a numerosos sectores, sustancias y aplicaciones para dar soluciones específicas en cada caso.

¿Cómo trabajamos? Nuestro departamento de investigación y desarrollo analiza las necesidades de cada cliente para cada sustancia y producto. Se recaban todos los detalles de la sustancia, su uso y el perfil de producto microencapsulado que se desea.

Salud al día Con toda esta información se determina la viabilidad técnica y económica del proceso de microencapsulación. Da paso al desarrollo de la prueba de concepto. El cliente evalúa la primera versión del producto encapsulado y detalla los puntos de mejora. En la fase de optimización, se corrigen todas las deficiencias encontradas y se mejoran los aspectos importantes del producto. Finalmente, se realiza el escalado industrial para la obtención de los primeros lotes de fabricación y el ajuste de las condiciones de laboratorio a la planta de producción de Inesfly. Los clientes participan constantemente en el desarrollo y obtención de sus productos microencapsulados de un modo dinámico e interactivo con nuestra organización. El Departamento de I+D de Inesfly Corporation, dirigido por la Dra. Pilar Mateo, tiene como objetivo principal diseñar nuevos productos que permitan aportar soluciones en diversos campos de aplicación, tanto en Salud Pública, Sanidad Animal y Sanidad Vegetal. Está dotado con el equipamiento necesario para la realización de ensayos preliminares de eficacia y para la investigación de nuevas tecnologías de microencapsulación. Estamos trabajando en varias líneas de investigación enfocadas al desarrollo de nuevos formulados y mejora de formulados existentes entre las que cabe destacar: • Control de especies invasoras medioambientales. • Control de plagas en Sanidad Vegetal. • Control de plagas en Higiene ambiental. • Control de artrópodos causantes de alergias. • Textiles avanzados. • Control integral de vectores de enfermedades endémicas. • Dispositivos de captura. • Nuevas patentes. 10

Dra. Pilar Mateo Herrero, Dr. Ignacio Gil, Dr. Jesús López, Lda. Isabel López.

Pilar Mateo Herrero Es una científica reconocida internacionalmente en el campo de la Química. Figura en el ranking de las top 10 mujeres científicas más prestigiosas de España, así como en los 100 primeros puestos de las Mujeres Científicas más prestigiosas del Mundo. Doctora en Ciencias Químicas por la Facultad de Química de la Universidad de Valencia y por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Doctora Honoris Causa por la Universidad Anáhuac de México. Presidenta del Consejo Social de la Universidad Europea de Valencia. Ha centrado su actividad científica en el desarrollo de productos de alta tecnología con su propia técnica de microencapsulación polimérica. Es una científica con una clara vocación social. Cree firmemente que la “Ciencia debe estar el servicio de la sociedad”. Ha centrado su actividad profesional en el desarrollo y aplicación de nuevas tecnologías para erradicar enfermedades mortales que se extienden debido a la pobreza. En paralelo a sus investigaciones científicas, Pilar Mateo ha llevado a cabo varios proyectos sociales para mejorar la calidad de vida de las comunidades más vulnerables. Es presidenta del MOMIM (Movimiento de Mujeres Indígenas del Mundo) y de la Fundación Pilar Mateo. En la actualidad tiene 8 familias de patentes en más de 100 países del mundo, incluyendo Estados Unidos y la Unión Europa. Pilar Mateo no sólo es una brillante investigadora, sino también una mujer emprendedora muy diligente. Actualmente es presidenta de la empresa Inesfly Corporation y dirige además el departamento de I+D. Fundadora y promotora de la empresa Shichi World, y cofundadora de la empresa audiovisual Filmántropo. Ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales, entre los que destacan: Ashoka Fellow 2011. Mujer Profesional del Año 2012 (FEDEPE). Entre las Top Ten de la Ciencia de España. Alta Distinción de la Generalitat Valenciana; UNICEF en Salud y Medio Ambiente. Medalla de Oro Gascó Oliag al Mérito Profesional, por el Colegio Oficial de Químicos de España. Premio Europa en Nuevas Tecnologías. Premio “Yo Dona” a la trayectoria profesional. Embajadora Honorífica (Mburuvicha Guazú) de la Asamblea de la Nación Guaraní, Bolivia por la APG (Asamblea del pueblo Guaraní). Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Salud al día

Salud al día

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Salud al día

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Salud al día

Novedad en Diabetes

Evidencias y posicionamiento de los iDPP-4

En el marco del XIV Congreso Paraguayo Medicina Interna, el Dr. John E. Feliciano Alfonso, disertó sobre una importante clase de fármacos para la diabetes mellitus tipo 2: los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. El Dr. Alfonso es un destacado Médico MD, MSc, MPH (e), Farmacólogo Clínico, Epidemiólogo Clínico, Salubrista Posgraduado en Diabetología de la Sociedad Argentina de Diabetes y Profesor Universitario.

El efecto Incretina Se denomina así a la mayor liberación de insulina por un estímulo oral de glucosa, en comparación a un estímulo endovenoso de glucosa. La palabra proviene de la frase INtestine seCRETion INsulin, la cual contempla aquellos factores producidos en el intestino que aumentan la secreción de insulina mediada por la glucosa. Las incretinas por excelencia son el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), las cuales son secretadas por células enteroendócrinas ubicadas en zonas específicas del tracto intestinal, tras la ingestión de alimentos. El GLP-1, además de favorecer la secreción de glucosa, también puede inhibir la secreción de glucagón y disminuir el vaciamiento gástrico. Estos péptidos presentan una vida media corta, al ser inactivados por la enzima denominada dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La DPP-4 puede clivar aquellos péptidos que tengan en la penúltima posición de su extremo aminoterminal los aminoácidos prolina o alanina, como es el caso del GIP y el GLP-1. La DPP-4 se encuentra anclada en la membrana celular, y está ampliamente distribuida en el organismo, encontrándose en variedad de estructuras como riñón, hígado, intestino, Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Salud al día

bazo, tejido adiposo, células endoteliales, linfocitos e incluso se puede encontrar de forma soluble en el plasma. Las propiedades de las incretinas pueden estar afectadas en la diabetes tipo 2 e incluso en prediabetes, pues se ha demostrado que la liberación de GLP-1 está disminuida en estados de hiperglucemia.

Inhibidores de la DPP-4 (iDPP-4) Para aprovechar las acciones de las incretinas en pacientes con diabetes tipo 2, se han puesto en marcha diversas estrategias terapéuticas. Una de ellas es el desarrollo de análogos del GLP-1 resistentes a la acción de la DPP-4. Entre ellos están exenatide, liraglutide, albiglutide, taspoglutide y lixisenatide. La otra estrategia se basa en inhibir a la DPP4. Dentro de esta familia encontramos fármacos peptidomiméticos como sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina, y fármacos no peptidomiméticos como linagliptina y alogliptina. Estos fármacos se diferencian en algunos aspectos de su farmacocinética. A grandes rasgos, la vildagliptina es el iDPP4 con menor vida media, la saxagliptina se metaboliza en el hígado a través del CYP450 3A4/5, y la linagliptina presenta la menor eliminación por vía renal (5% por esta vía; 80% en heces). 13

Salud al día Esto tiene aplicaciones en clínica, explicando de esta forma la administración dos veces al día de vildagliptina, la precaución de interacciones medicamentosas con saxagliptina (particularmente con inhibidores potentes del CYP3A4/5) y que linagliptina no requiera ajustes en situación de deterioro renal. En general, los iDPP-4 pueden disminuir la HbA1c en promedio un 0,7% comparado con placebo sin cambios clínicamente significativos en el peso corporal. Sin embargo, y como es de esperarse, cuando se combina con metformina, hay un descenso promedio de la HbA1c de 2,0%.

Evidencia de los inhibidores de la DPP4 Tras el reporte del incremento de eventos cardiovasculares como consecuencia de algunos tratamientos dirigidos a la diabetes mellitus (caso muraglitazar y rosiglitazona), existe actualmente una estricta regulación de la Food Drug Administration (FDA) para valorar el perfil de seguridad cardiovascular que deben demostrar los fármacos de reciente lanzamiento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En este sentido, se han desarrollado estudios con los GLP1, los inhibidores de la DPP4 y los inhibidores del SGLT2. Dentro de los estudios conducidos con iDPP4 ya publicados, se encuentran el EXAMINE (realizado con alogliptina), SAVOR (con saxagliptina) y TECOS (con sitagliptina), los cuales se tratan de ensayos clínicos de noinferioridad respecto a los que evaluaron la seguridad cardiovascular de estos medicamentos vs placebo. Los hallazgos de los resultados primarios fueron similares en los tres estudios: las tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores no se incrementaron con los iDPP-4 en comparación con placebo. Es interesante resaltar que los pacientes reclutados en el estudio EXAMINE presentaron mayores niveles de morbilidad cardiovascular de base, respecto a los pacientes incluidos en los estudios TECOS y SAVOR.

Posicionamiento terapéutico El Ministerio de Salud de Colombia, en su “Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la población mayor de 18 años” emite las siguientes recomendaciones: 14

• En los pacientes con DM2 recién diagnosticada y niveles de HbA1c >8%, se recomienda utilizar terapia combinada desde el inicio con metformina y otro antidiabético oral (recomendación fuerte a favor). • En los pacientes con DM2 recién diagnosticada en quienes se decida implementar terapia combinada desde el inicio, se recomienda la asociación de metformina con un inhibidor DPP4 (recomendación fuerte a favor). La ALAD (Asociación Latinoamericana de Diabetes), considera desde el 2013 que la mejor opción como segunda línea terapéutica son los inhibidores de la DPP-4, desplazando a las sulfonilureas de segunda generación como alternativa. Por su parte, el NICE (Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Cuidados del Reino Unido-UK) publicó en 2015 la Guía de manejo de Diabetes tipo 2 en adultos, contemplando como opción el uso de un iDPP4 en los siguientes casos: • En terapia combinada con metformina cuando la HbA1c >7,5% o en triple terapia con metformina y una sulfonilurea cuando la HbA1c >7,5%. • En monoterapia, cuando la metformina está contraindicada o no es tolerada con HbA1c >6,5% junto con cambios en estilo de vida, o en este mismo contexto en terapia dual con pioglitazona o sulfonilurea si la HbA1c >7,5%. Otros trabajos de diversas instituciones como el ACP (Colegio Americano de Médicos-USA) o la AACE/ACE (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicas y el Colegio americano de Endocrinología-USA) también contemplan el uso de iDPP4, en contextos similares a los ya anotados. De esta forma, y para finalizar, es importante anotar que para tomar decisiones en salud, y particularmente terapéuticas, se debe tener en cuenta varios aspectos. El primero de ellos es la experiencia clínica, que va de la mano con un conocimiento amplio del fármaco y de su farmacocinética, para poder individualizar la terapia de acuerdo al contexto del paciente. En segundo lugar, estar al tanto de la mejor evidencia en seguridad y efectividad particularmente en desenlaces “duros” (como por ejemplo, la morbimortalidad cardiovascular). Por último, pero no por ello menos importante, considerar además los valores y preferencias de los pacientes, así como el uso apropiado y racional de los recursos (costos). Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Salud al día

Salud al día

LIBRE

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INDEX ADASUVE

Encare clínico-terapéutico

Ansiedad

– encare clínico y tratamiento – Dr. Víctor Adorno Especialista en Psiquiatría Clínica, Profesor Asistente de la Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Director Médico del Hospital Psiquiátrico, Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Paraguay.

Resumen. La ansiedad representa un papel importante en la clínica ya que puede influir en el resultado final de prácticamente todas las enfermedades médicas. A su vez, los trastornos de ansiedad se asocian con sustanciales niveles de incapacidad. En el presente artículo nos enfocamos en familiarizar a los profesionales de la salud con el diagnóstico y tratamiento de la ansiedad, realizando recomendaciones paso a paso para su diagnóstico y tratamiento,

Abstract. Anxiety plays an important role in the clinic,since it can influence the final outcome of virtually all medical diseases. Aditionally, anxiety disorders are associated with substantial levels of disability. In this article we focus on familiarizing health professionals with the diagnosis and treatment of anxiety, with step by step recommendations for diagnosis and treatment.

Palabras clave: ansiedad, trastornos mentales, benzodiazepinas, tratamiento. Key words: anxiety, mental disorders, benzodiazepines, treatment.

Introducción La salud mental, como parte indivisible de la salud, contribuye de manera significativa a la calidad de vida y a una plena participación social. Los trastornos mentales constituyen una importante carga económica y social, tanto por su frecuencia, coexistencia y comorbilidad, como por la discapacidad que producen. La enfermedad mental es la segunda causa de carga de enfermedad en las sociedades con economías de mercado, sin que haya perspectiva de control de estas cifras, por pronosticarse un aumento considerable(1). En nuestro contexto se confirma como una de las categorías de causas que más contribuyen a la pérdida de años de vida libre de enfermedad, utilizando como medida de carga de enfermedad la tasa de AVAD (Años de Vida Ajustados por Discapacidad)(2). Entre los problemas de salud mental, los trastornos de ansiedad se asocian con sustanciales niveles de incapacidad(3). Esta disfuncionalidad tiene un impacto considerable en el bienestar personal, en las relaciones sociales y en la productividad en el trabajo, con el agravante de que su alta prevalencia y el curso recurrente o incluso crónico de muchos de ellos, los puede hacer tan inhabilitantes como cualquier otra enfermedad física crónica. E-mail: vickadorno@gmail.com

La ansiedad representa un papel importante en la clínica, ya que puede influir en el resultado final de prácticamente todas las enfermedades médicas. Por ello es importante que todos los profesionales de la salud se familiaricen con su diagnóstico y tratamiento. El reconocer la ansiedad en los pacientes que asisten al consultorio aumenta la capacidad del médico para darles una atención total. El conocimiento de los mecanismos subyacentes ofrece una base científica al tratamiento.

Conceptos La ansiedad es una experiencia emocional. Todos estamos familiarizados con ella, pero no por eso es fácil de definir. La ansiedad es un fenómeno normal que lleva al conocimiento del propio ser, que moviliza las operaciones defensivas del organismo, es base para el aprendizaje, estimula el desarrollo de la personalidad, motiva el logro de metas y contribuye a mantener un elevado nivel de trabajo y conducta. En exceso, la ansiedad es nociva, mal adaptativa, compromete la eficacia y conduce a enfermedades. En su uso cotidiano el término ansiedad puede significar: • un estado de ánimo transitorio de tensión (sentimiento), • un reflejo de la toma de conciencia de un peligro (miedo),

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Ansiedad

• un deseo intenso (anhelo), • una respuesta fisiológica ante una demanda (estrés) y • un estado de sufrimiento mórbido (trastorno de ansiedad).

¿Qué es la ansiedad? La ansiedad puede definirse como “anticipación de un daño o desgracia futura, acompañada de un sentimiento de disforia (desagradable) y/o de síntomas somáticos de tensión”. El objetivo del daño anticipado puede ser interno o externo. Es una señal de alerta que advierte sobre un peligro inminente y permite a la persona que adopte las medidas necesarias para enfrentarse a una amenaza (ver tabla 1). Es importante entender la ansiedad como una sensación o un estado emocional normal ante determinadas situaciones, y que constituye una respuesta habitual a diferentes situaciones cotidianas estresantes. Así, cierto grado de ansiedad es incluso deseable para el manejo normal de las exigencias del día a día. Tan sólo cuando sobrepasa cierta intensidad o supera la capacidad adaptativa de la persona, es cuando la ansiedad se convierte en patológica, provocando malestar significativo con síntomas que afectan tanto al plano físico, como al psicológico y conductual (ver tabla 2). En el campo de la psiquiatría han sido motivo de controversia y confusión los términos ansiedad y angustia, estrés y ansiedad, ansiedad y miedo y la utilización en psicopatología del vocablo ansiedad como sentimiento, síntoma, síndrome y enfermedad (ver tabla 1).

Ansiedad y angustia De acuerdo a las raíces lingüísticas y a su uso idiomático tienen un mismo significado. Ansiedad se deriva del latín “anxietas”, que significa “estado de agitación, inquietud o zozobra del ánimo”.

Angustia procede del latín “angustia”, “angor”, que incluye significados como “angostura, dificultad, aflicción, congoja, temor opresivo sin causa precisa, estrechez del lugar o del tiempo” (Diccionario de la Real Academia Española). No obstante estas consideraciones, algunos autores opinan que debe mantenerse la diferencia, dejando ansiedad vinculada a conflictos actuales (reacción de ansiedad) o pasados (neurosis de ansiedad), y angustia cuando es de origen endógeno, biológico o “vital”.

Estrés y ansiedad En relación a estrés, debemos saber que “stress” es una palabra inglesa que significa carga, y “strain” tensión o esfuerzo. Selye, por no tener un buen conocimiento del inglés tomó equivocadamente la palabra “stress” en lugar de “strain” para designar la reacción fisiológica de un organismo ante cualquier demanda. Cuando quiso rectificar, ya el vocablo “stress” se había impuesto y tuvo que acuñar el neologismo “stressor” para designar en el léxico médico el factor demanda o amenaza. Selye definió el estrés como “la respuesta del organismo a contrarrestar o prevenir las amenazas”, es decir, a conseguir la homeostasis; mientras Lazarus, la consideró como factor de riesgo al conceptualizarla como “las exigencias impuestas a un individuo que agotan o rebasan la capacidad de adaptación”. En el estrés es indispensable un estresor (demanda, amenaza), y en la ansiedad no. La ansiedad puede formar parte del estrés integrando la respuesta fisiológica de defensa ante una amenaza, o como producto del análisis que hace una persona cuando no puede superar una demanda. El estrés no necesariamente se acompaña de ansiedad: por ejemplo si alguien entra a una competencia de maratón, tendrá una gran demanda que provoca estrés, pero se acompañará de alegría, ansiedad o

Diferentes significados de ansiedad Ansiedad y angustia Vocablos sinónimos. Estrés y ansiedad Ansiedad y miedo Ansiedad como sentimiento Ansiedad como síntoma Ansiedad como síndrome Ansiedad como enfermedad

El estrés es siempre la respuesta a un estresor, en tanto que ansiedad puede ser parte del estrés o ser un trastorno independiente. Ansiedad es la sensación de un peligro amenazador en que la causa no está totalmente reconocida por la persona, y en el miedo se reconoce el peligro real. Sensación normal de tensión provocado por estímulos internos como recuerdos, pensamientos, fantasías o problemas. La ansiedad es un síntoma psicológico que aparece en diferentes enfermedades psiquiátricas. Conjunto de síntomas mentales, físicos y conductuales asociado a distintas etiologías. Es un trastorno primario con su propia etiopatogenia, evolución, pronóstico y tratamiento.

Tabla 1 Modificado de: J. Américo Reyes 18

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Encare clínico-terapéutico

Adorno V Síntomas de ansiedad: físicos y psicológicos Síntomas físicos sudoración, sequedad de boca, mareo, inestabilidad. Neuromusculares: temblor, tensión muscular, cefaleas, parestesias. Cardiovasculares: palpitaciones, taquicardia, dolor precordial. Respiratorios: disnea. Digestivos: náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento, aerofagia, meteorismo. Genitourinarios: micción frecuente, problemas de la esfera sexual. Vegetativos:

Síntomas psicológicos y conductuales Preocupación, aprensión. Sensación de agobio. Miedo a perder el control, a volverse loco, sensación de muerte inminente. Dificultad de concentración, quejas de pérdida de memoria. Irritabilidad, inquietud, desasosiego. Conductas de evitación de determinadas situaciones. Inhibición o bloqueo psicomotor. Obsesiones o compulsiones. Tabla 2 Modificado de: J. Américo Reyes

enojo, de acuerdo a la expectativa de ganar o perder la competencia.

Ansiedad y miedo En psiquiatría ansiedad se define como “un estado emocional desagradable en las que hay sensación subjetiva de un peligro, malestar, tensión o aprensión, acompañado de una descarga neurovegetativa y cuya causa no está claramente reconocida para la persona”. En el miedo existe similar respuesta fisiológica que la ansiedad, pero se diferencia en que hay una causa, un peligro real, consciente, externo, que está presente o que amenaza con materializarse(4).

Significados clínicos de ansiedad En la semiología psiquiátrica la ansiedad se conceptualiza como sentimiento, síntoma, síndrome y enfermedad (ver tabla 1).

Epidemiología Los trastornos de ansiedad son, junto con los trastornos del ánimo, los que más contribuyen a la morbimortali-

dad a través del sufrimiento que generan y los que más repercuten en las economías nacionales(5-7). La angustia-ansiedad patológica dificulta la funcionalidad del sujeto allí donde se desenvuelve, limitándole su autonomía y dejándole atrapado y amenazado por la misma angustia. La prevalencia internacional de los trastornos de ansiedad varía ampliamente entre los diferentes estudios epidemiológicos publicados, aunque la variabilidad asociada con los trastornos de ansiedad considerados de manera global es bastante más pequeña que la asociada con los trastornos considerados individualmente. Existen varios factores que explican la heterogeneidad de los porcentajes en estos estudios, como son los criterios diagnósticos de inclusión, los instrumentos diagnósticos, el tamaño de la muestra, el país estudiado y el porcentaje de respuesta. Los porcentajes estimados de prevalencia-año y prevalencia-vida para los trastornos de ansiedad fueron de un 10,6% y un 16,6% respectivamente(8). Si los estudios se realizan entre los usuarios que acuden a consultas de Atención Primaria (AP), la prevalencia aumenta, oscilando entre el 20% y 40%(3,5,9-11). Los trastornos de ansiedad, en sí mismos o asociados a otras patologías, son una de las causas más frecuentes de consulta en AP.

Neurobiología de la ansiedad Existe un sistema neuronal establecido tempranamente en la filogenia responsable de preservar la vida a través de reacciones de lucha o de huida, de la alimentación y la actividad sexual, que a la vez están vinculadas con emociones como cólera, miedo, ansiedad y amor. El sistema límbico se ha identificado como la estructura responsable de estas reacciones comandada y coordinada por la amígdala y el locus ceruleus. Para una mejor comprensión sobre las bases neurobiológicas de la ansiedad, en el cuadro 1 se describen las estructuras anatómicas y mecanismos químicos involucrados en la ansiedad.

Evaluación de la ansiedad ¿Cuál es la clave para reconocer los trastornos de ansiedad?(12) Para poder reconocer los trastornos de ansiedad es menester que el profesional de salud considere los siguientes aspectos: • Que los tenga presente ya que son muy frecuentes en atención primaria: al menos uno de cada diez pacientes que asisten a consulta médica tiene algún tipo de trastorno de ansiedad. • Que la queja más frecuente de presentar un trastorno de ansiedad o un trastorno depresivo, es el

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Ansiedad

síntoma dolor, especialmente de espalda, rodillas, cadera, cabeza, abdominal y torácico. • Que los síndromes funcionales (ej. colon irritable, fibromiálgias, dispepsias, fatigacrónica) tienen más probabilidad de tener subyacente un trastorno ansioso o depresivo.

• dificultad para concentrarse, problemas para memorizar, olvidos, • irritabilidad, • temor a que algo grave esté por sucederle (enfermarse, morirse, enloquecerse o perder el control), • nerviosismo, sobresaltos.

¿Cuáles son las formas clínicas más frecuentes de la ansiedad ante el médico de atención primaria?

¿Cuáles son los pasos a seguir para hacer el diagnóstico?(13)

Las quejas con que suelen consultar con más frecuencia son las somáticas: • dolor de cabeza de predominio occipital y dolorimiento y tensión muscular difusa en otras áreas del cuerpo, • molestias torácicas como opresión precordial, ahogo, palpitaciones y taquicardia, • molestias digestivas: sensación de estorbo al tragar, náuseas, meteorismo, diarrea y dolores abdominales, • dificultad para conciliar el sueño, • mareos, • sudoración. También pueden presentar las siguientes quejas psíquicas: • preocupación excesiva,

• Paso 1. Escuchar Conceder al paciente el tiempo necesario para que describa los síntomas, las circunstancias en que aparecen, los factores que la agravan, la evolución y lo que él cree que le está pasando. Se sabe que el médico de atención primaria solo concede al paciente un promedio de 18 segundos antes de interrumpirle, pero también se conoce que si se le deja hablar libremente su intervención no dura más de 5 minutos.

• Paso 2. Preguntar En la primera parte del interrogatorio ya ha podido detectar síntomas somáticos que se describen en forma difusa, pero con mucha aprensión.

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Adorno V

Encare clínico-terapéutico

Una vez que ha escuchado al paciente y ha generado sus primeras hipótesis, obtener información adicional: • “Cuénteme un poco más sobre las molestias del pecho y del estómago”. • “¿En qué circunstancias se le agravan o disminuyen?”, “¿Está afrontando problemas familiares, académicos, laborales o económicos?”, • “¿Ha sido visto por otros médicos por lo mismo?”, • “¿Qué medicamentos toma?”, • “¿Estos síntomas son continuos o vienen en forma de crisis sin causa aparente?”, • “¿Tiene algún familiar cercano que padezca de lo mismo o parecido a lo que usted tiene?”. Recordar que el paciente deja temas importantes cuando ha logrado tener confianza con el médico, así que no deberá olvidar hacer las siguientes preguntas: “¿Hay alguna cosa más que me quiera comentar?”, “¿Qué cree usted que le está pasando?”. Los pacientes que no padecen de trastornos de ansiedad comunican en forma típica pocos síntomas.

FORMULAB IDEM TND 12 IMPAR

• Paso 3. Evaluar Realizar el examen neurológico y hacer hincapié en buscar un estado de intranquilidad, nerviosismo, movimientos estereotipados, discurso apresurado, habla entrecortada, labilidad afectiva, ansiedad y tristeza. Investigar qué pensamientos negativos preceden a las crisis. Explorar la presencia de ideas fóbicas, hipocondríacas, obsesiones, compulsiones y temores. • Paso 4. Explorar Realizar un examen físico buscando enfermedades coexistentes y el efecto de la ansiedad en los órganos y sistemas. La exploración física tranquiliza al paciente al comprobar que sus preocupaciones se toman en serio. Es oportuno ordenar las pruebas de laboratorio indicadas para el patrón de quejas y preocupaciones del paciente y para los hallazgos físicos. • Paso 5. Informar Una vez terminada la entrevista y la exploración física informar al paciente de los hallazgos psíquicos y somáticos. En caso de que existan síntomas y signos de ansiedad informarle que, en primera instancia se le encuentra un síndrome general de ansiedad que espera clarificar después de tener los resultados de los exámenes de laboratorio. Explore y aclare las creencias y opiniones que tenga el paciente acerca de la posibilidad de tener un trastorno de ansiedad. Evite frases como “no tiene nada”, “todo está en su cabeza”, “está normal”. En todo caso, si la exploración y los exámenes de laboratorio salieron bien, comuníqueselo, pero dándole Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 17-26

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a comprender que en los trastorno por ansiedad hay síntomas cardiorrespiratorios, musculoesqueléticos, gastrointestinales y del sistema nervioso muy molestos, pero que no necesariamente entrañan algún tipo de lesión.

• Paso 6. Concluir Una vez detectados los síntomas y signos que conforman el síndrome general de ansiedad se procede a establecer el diagnóstico específico de trastorno de ansiedad (ver cuadro 2).

¿Cuáles son los pasos que deben darse para un tratamiento efectivo?(13) • Paso 1. Establecer una buena relación médico-paciente • Una forma eficaz de iniciar una excelente relación medico-paciente es el saludo y la presentación. “Buenos días, soy la Dra. Alicia Paz”. “¿Tiene la amabilidad de decirme su nombre?” En seguida le pregunta: “¿En qué puedo servirle?”.

• Escuchar las quejas con atención y sin interrupción, como también permitir expresar sus emociones (llanto, enojo). Recordar que el paciente además de sus dolencias lleva a la consulta sus temores y los sinsabores de trámites administrativos y de largas horas de espera. • Considerar la finalización de la consulta como un acto muy importante ya que es el momento en que vuelven a acrecentarse los temores en el paciente y en la familia.

• Paso 2. Establecer una alianza terapéutica La alianza terapéutica se basa en la confianza y comprensión. Para ello pueden utilizarse las siguientes estrategias de valoración: • Antecedentes. ¿Qué está pasando en su vida? • Afecto. ¿Cómo se siente acerca de esto? ¿Cómo está su estado de ánimo? • Problema. ¿Qué es lo que más le aflige de ésta situación? • Afrontamiento. ¿Cómo está afrontando su situación? • Comprensión. Esto debe ser muy difícil para usted.

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Encare clínico-terapéutico

Adorno V • Paso 3. Proporcionar psicoeducación Es importante dar explicaciones sencillas de lo que el paciente tiene, los factores biológicos y psicosociales que han intervenido, y qué se espera del tratamiento (incluso los posibles efectos secundarios). Evite siempre decirle “no tiene nada”. • Paso 4. Técnicas de relajación Una forma sencilla de relajarse es a través de la respiración. Enséñele a inspirar lentamente por la nariz, contando mentalmente 1, 2, 3, 4, 5. La inspiración debe provocar que el abdomen se infle como un globo. Luego se expira el aire lentamente por la boca contando mentalmente 1, 2, 3, 4, 5. • Paso 5. Realizar psicoterapia Todo médico se convierte en psicoterapeuta al establecer una buena relación medico-paciente y una buena alianza terapéutica. Escuchar, explicar y atender las preocupaciones y sentimientos de los pacientes son los componentes esenciales de cualquier psicoterapia. El médico puede realizar una psicoterapia de apoyo fortaleciendo la capacidad de afrontar la situación difícil que presentan los pacientes, ayudarlos a entender sus reacciones emocionales

ante los problemas y a que obtenga conocimientos prácticos para su resolución. Otra técnica al alcance del médico es el entrenamiento en la resolución de problemas, la cual consta de los siguientes pasos: • Identificación de los factores desencadenantes de la preocupación excesiva. • Conocer las acciones que está realizando el paciente para enfrentarlos. • Reforzar las cosas que está haciendo con éxito. • Planificar tareas que el paciente puede hacer en el transcurso de las próximas semanas para resolver las situaciones estresantes. Existen otras técnicas como intervención en crisis, primeros auxilios psicológicos, debriefing, técnica conductual de desensibilización que el médico puede emplear en casos especiales.

• Paso 6. Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico debe considerarse como parte de un plan terapéutico. Una vez realizado el diagnóstico específico del trastorno de ansiedad se debe considerar el empleo de medicamentos ansiolíticos, antidepresivos, estabilizadores del humor y neurolépticos.

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• Paso 7. Remisión al especialista en psiquiatría En el caso que el paciente presente comorbilidad psiquiátrica, haya refractariedad al tratamiento, intolerancia a los psicofármacos, riesgo de suicidio, riesgo de abuso de substancias o requiera atención por conflictos psicológicos especiales, el médico general tiene la oportunidad de solicitar una interconsulta con un especialista en psiquiatría.

Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad tiene como objetivo aliviar los síntomas, prevenir las recaídas y evitar las secuelas, y todo ello con la mayor tolerabilidad posible hacia la medicación.

Antidepresivos Las guías del NICE (The National Institute for Health and Care Excellence), Canadian Psychiatric Association y MOH (Ministry of Health)(14-17), consideran la utilización de antidepresivos como uno de los tratamientos de elección para los trastornos de ansiedad. La guía canadiense sitúa en la primera línea del tratamiento farmacológico a paroxetina, escitalopram, sertralina y venlafaxina de liberación prolongada por sus mejoras significativas en la calidad de vida y en los síntomas relacionados con la discapacidad funcional(14,18). Paroxetina, escitalopram y venlafaxina han demostrado eficacia a largo plazo, con tasas de respuesta que siguen aumentando más allá de los 6 meses de tratamiento. Para los pacientes que interrumpen el tratamiento existe un riesgo de recaída del 20% al 40% entre 6 y 12 meses después de su interrupción. Se sugiere, que el tratamiento a largo plazo es a menudo necesario(14,19-21). Cuando la respuesta a las dosis óptimas de uno de los Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) es inadecuada, o no son bien tolerados, debe cambiarse a otro ISRS. Si no hay ninguna mejoría después de 8-12 semanas, se considerará la utilización de otro fármaco con diferente mecanismo de acción como un inhibidor selectivo de la recaptacion de noradrenalina (ISRN) o un antidepresivo triciclico (ADT)(14,15).

Ansiolíticos Las benzodiazepinas (BZD) son agentes depresores del sistema nervioso y tienen efectos generales contra la ansiedad, ya que promueven la relajación física y mental, reduciendo la actividad nerviosa en el cerebro (acción gabaérgica). Alprazolam, bromazepam, lorazepam y diazepam han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los tras24

tornos de ansiedad, y la guía canadiense los incluye como tratamiento farmacológico de segunda línea. No hay suficiente evidencia que evalúe la eficacia del clonazepam, de vida media larga y bajo potencial para la ansiedad de rebote, pero es probable que obtenga beneficios similares a los de otras BZD(14). Las BZD producen un alivio rápido inicial de los síntomas de ansiedad, pero la evidencia sugiere que sus efectos no difieren de manera significativa de los obtenidos con placebo después de 4 a 6 semanas de tratamiento. Además, las BZD primariamente reducen más los síntomas somáticos que los psíquicos (preocupación)(14).

Otros fármacos Azapironas Las azapironas son un grupo de fármacos ansiolíticos que actúan en el receptor 5-HT1A. Se ha evaluado la eficacia y la aceptabilidad de las azapironas como la buspirona comparadas con placebo u otros tratamientos, y éstas parecen ser útiles y superiores al placebo a corto plazo (4 a 9 semanas), en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, sobre todo si los pacientes no han tomado benzodiazepinas antes. Los efectos secundarios no parecen ser graves y se trata sobre todo de síntomas físicos (náuseas, mareos y somnolencia)(14,22,23).

Hidroxicina Hidroxicina es un medicamento derivado de la piperidina, empleado generalmente como antihistamínico. Adicionalmente posee acción sedante y tranquilizante, útil para el tratamiento de la ansiedad. Cuando se comparan hidroxicina y el placebo se encuentra que la primera mejora los síntomas de ansiedad. Cuando la comparación es con otros fármacos, como bromazepam y buspirona, no se obtienen diferencias significativas en la efectividad. Los efectos secundarios encontrados son, sobre todo, dolor de cabeza y somnolencia. Con este fármaco, la experiencia clínica también es limitada(14,24).

Pregabalina Pregabalina es un anticonvulsivante que, comparado con el placebo, demuestra ser eficaz en los síntomas psíquicos y somáticos de los trastornos de ansiedad y, además, es bien tolerada por la mayor parte de los pacientes. Los efectos adversos se asocian con somnolencia, vértigos y dolor de cabeza. La experiencia clínica con este fármaco es limitada(14,24,28).

Antipsicóticos atípicos Ensayos de pequeño tamaño muestral y abiertos sugieren que los antipsicóticos atípicos olanzapina,

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Encare clínico-terapéutico

Adorno V risperidona y ziprasidona pueden tener algún beneficio como fármacos adyuvantes en el tratamiento de los trastornos de ansiedad refractario, si bien hacen falta ensayos controlados con placebo, aleatorizados doble ciego y de mayor potencia para comprobar su eficacia y seguridad(14,29,30).

Tratamiento no farmacológico Técnicas psicológicas de aplicación posible en Atención Primaria Independientemente del enfoque desde el que se trabaje, y de si el abordaje se realiza individual o grupalmente, las intervenciones psicológicas en AP deben realizarse por profesionales formados. Deben tener unas características comunes de aplicabilidad(32), que son las que las diferencian del ejercicio de la relación de apoyo que se crea en las consultas de atención primaria: • Estructuradas: sencillas de aprender y fáciles de aplicar. • Breves y con los tiempos pautados en la manualización inicial. • Con objetivos concretos, fijados tras la evaluación. • Estar descrita su efectividad para el diagnóstico por tratar.

Técnicas conductuales en atención primaria(33,38) Técnicas de relajación: para alcanzar un estado de hipoactivación que ayude a controlar la ansiedad. • Entrenamiento en relajación progresiva • Entrenamiento en control de la respiración Técnicas de exposición: exposición a los estímulos que provocan ansiedad, con el objetivo de prever y reducir las respuestas adaptativas. • Desensibilización sistemática • Exposición gradual in vivo Técnicas de autocontrol: enseñan al paciente los principios que rigen la conducta no deseada. • Autoobservación • Autoreforzamiento y autocastigo • Control de estímulos Entrenamiento en habilidades sociales: tras analizar las conductas problema y reentrenarlas. Tabla 3 Garcia-Vera en Vázquez Barquero(38).

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Ansiedad

Técnicas cognitivas(33, 34) Autoinstrucciones: detectar las autoverbalizaciones negativas (“no podré”) y cambiarlas por autoinstrucciones positivas (“seré capaz”), e impedir las respuestas evitativas a la ansiedad anticipatoria. Entrenamiento en el manejo de la ansiedad: enseña al paciente a usar la relajación aplicada para el control de la ansiedad. Se le entrena para reconocer los síntomas que reflejan la presencia de ansiedad, para que aprenda a reconocer las respuestas de ansiedad a medida que se forman, y así poder usarlas como indicadores para iniciar la respuesta de afrontamiento de la relajación. Distracción cognitiva y detención del pensamiento: centrar la atención en estímulos neutros no amenazantes. Técnicas de resolución de problemas(31-36): para que se resuelvan las situaciones vitales estresantes de la manera más adecuada. Ayudan a identificar y delimitar los problemas; facilitan un método para priorizar los objetivos y concretar los pasos de actuación. Se consigue reducir la intensidad de la preocupación, aumentar el sentido de control ante circunstancias negativas reconociendo los hitos conseguidos, fomentar la iniciativa y generar una forma más efectiva de enfrentarse a futuros problemas. Reestructuración cognitiva(31,32,37-39): sustituir pensamientos irracionales o distorsionados por otros más racionales. El trabajo se estructura en un modelo de entrenamiento en habilidades, para ayudar a los pacientes a desarrollar la capacidad de identificar las cogniciones desadaptativas, contrastarlas con la realidad y desactivarlas generando pensamientos racionales propios. Tabla 4

Técnicas cognitivo-conductuales

Técnicas cognitivas

Técnicas conductuales

Identifica y analiza los pensamientos y creencias disfuncionales y la relación de éstos con los síntomas, y construye técnicas de respuesta más adaptativas y funcionales(31,32)(ver tabla 4). Fecha Recibido: 15/06/2018 Fecha Aprobado: 17/07/2018

Tienen el objetivo de reducir los síntomas mediante la modificación de los factores que refuerzan los síntomas y/o la exposición gradual a los estímulos ansiógenos. En la tabla 3 se recogen estas técnicas.

Bibliografía in generalized anxiety disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2005; 25(2):141-150. 23. Chessick CA, Allen MH, Thase ME, Batista Miralha da Cunha ABC, Kapczinski FFK, de Lima MSML, dos Santos Souza JJSS. Azapironas para el trastorno de ansiedad generalizada (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 24. BMJ ClinicalEvidence (base de datos en Internet). London: British Medical Journal; 2006-. Gale C. Generalisedanxietydisorder, [actualizada en febrero de 2006; acceso 24 de mayo de 2007]; Disponible en: http://www.clinicalevidence.bmj/ceweb/ index. jsp. 25. Rickels K, Pollack MH, Feltner DE, Lydiard RB, Zimbroff DL, Bielski RJ, Tobias K, Brock JD, Zornberg GL, Pande AC. Pregabalin for Treatment of Generalized Anxiety Disorder. A 4-Week, Multicenter, Doubleblind, Placebo-Controlled Trial of Pregabalin and Alprazolam. Archives of General Psychiatry. 2005; 62:1022-1030. 26. Bech P. Dose-response relationship of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. A pooled analysis of four placebo-controlled trials. Pharmacopsychiatry. 2007; 40(4):163-8.

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Estudio clínico

Accidente cerebrovascular isquémico – factores de riesgo y forma de presentación en pacientes tratados con rTPA en Paraguay 2012 a 2015 – Donoband Melgarejo(a,c), Dalva de Assis(d), Esteban Encina(a,c), María Belén Gómez Galeano(b,c), Zunilda Benítez(a), Sara Florentín(a,c) (a) Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Servicio de Neurología, Asunción. (b) Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Unidad de Emergencias Médicas, Asunción. (c) Universidad Católica Nuestra Señora de la Asunción. (d) Organización Panamericana de la Salud - Paraguay

Resumen. Los factores de riesgo para el accidente

cerebrovascular isquémico son la hipertensión arterial, fibrilación auricular, diabetes mellitus, dislipidemias entre otros, y la suma de estos se presentan como indicadores de mal pronóstico en los pacientes trombolizados con factor activador tisular del plasminógeno recombinante (rTPA). En este estudio se describen los factores de riesgo y formas de presentación clínica de los pacientes diagnosticados de accidente cerebrovascular isquémico que recibieron tratamiento trombolítico con rTPA.

Abstract. The risk factors for ischemic stroke are

arterial hypertension, atrial fibrillation, diabetes mellitus, dyslipidemias among others, and the sum of these are indicators of poor prognosis patients thrombolyzed with rTPA. This study describes the risk factors and forms of clinical presentation of patients diagnosed with ischemic stroke who were treated with thrombolytic therapy with rTPA.

Palabras clave: factores de riesgo, accidente cerebrovascular, trombolisis, rTPA, Paraguay. Key words: risk factors, cerebrovascular accident, rTPA, Paraguay.

Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS), define el accidente cerebrovascular (ACV) como el rápido desarrollo de signos focales o globales de compromiso de

Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares del Hospital Central del Instituto de Previsión Social E-mail: donoband@gmail.com

la función cerebral, con síntomas de 24 horas o más de duración o que lleven a la muerte, sin otra causa que el origen vascular. La trombólisis con factor activador tisular del plasminógeno recombinante (rTPA) o alteplasa, es actualmente el único tratamiento médico disponible para ACV isquémico agudo y que está aprobado por la FDA (Food and Drug Administration), permitiendo la reperfusión del área infartada y mejora el resultado funcional a largo plazo. Sin embargo, la ventana terapéutica por vía endovenosa se limita a 4,5 horas; por vía intraarterial 6 horas después del inicio del ACV en territorio vascular anterior, debido a un aumento del riesgo de hemorragias intracerebrales (HIC), una complicación grave e impredecible. En el territorio posterior la ventana puede ampliarse hasta 12 o 24 horas. Como consecuencia, menos de 10% de los pacientes son tratados con esta droga. Es bien aceptado que la reperfusión temprana después de la isquemia conduce a un volumen del infarto reducido y un menor riesgo de HIC postrombólisis.

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Estudio clínico

Melgarejo D, de Assis D, Encina E, Gómez M, Benítez Z, Florentín S

Factores de riesgo

Clínica

Un factor de riesgo es cualquier rasgo, característica o exposición de una persona que aumente su probabilidad de sufrir una enfermedad o lesión. En el ACV la presencia de hipertensión arterial (HTA), fibrilación auricular (FA), diabetes mellitus (DM), dislipidemias, entre otros, forman parte de los factores de riesgo para desarrollar ACV isquémico. La suma de estos se presentan como indicadores del mal pronóstico en los pacientes trombolizados con rTPA.

La forma de presentación clínica del ACV depende del territorio vascular cerebral afectado y etiologías causantes. Sin embargo, ciertos síntomas son muy frecuentes: • pérdida de fuerza y/o sensibilidad, • afasia, apraxia y disartria, • hemianopsia parcial o completa, • alteraciones del sensorio o confusión, • diplopía, vértigo, nistagmus y • ataxia.

Estudio clínico Objetivo y diseño del trabajo El objetivo de este trabajo fue describir los factores de riesgo y formas de presentación clínica de los pacientes diagnosticados de ACV isquémico. La población estudiada corresponde a pacientes que recibieron tratamiento trombolítico con rTPA, dentro de los asegurados del Instituto de Previsión Social (IPS) de Paraguay entre 2012 y 2015. En Paraguay el IPS asiste el 17% de la población. El Hospital Central cuenta con el Servicio de Neurología, cuya área de internación dispone de 24 camas, 3 de las cuales están ubicadas en la Sala de Código Ictus con equipamiento para la atención de pacientes con ACV agudo. Se realizó un diseño de estudio observacional, descriptivo de corte trasversal, durante el período junio 2012 a septiembre 2015. La población estudiada fueron pacientes con ACV isquémico tratados con rTPA que acudieron o se encontraron internados en el Hospital Central del IPS, en período ventana para tratamiento trombolítico. Nuestra fuente de datos fueron los expedientes clínicos del Servicio de Neurología del Instituto y los datos fueron analizados utilizando el programa de análisis Epi-info 7.

Resultados El Servicio de Neurología del IPS internó en el período de 2012-2015 un total de 1765 pacientes, de los cuales 155 (19,3%) tenían diagnóstico de ACV isquémico.

Edad de pacientes que recibieron trombolisis con rTPA, 2012 a 2015, IPS, Paraguay

De estos pacientes se realizó trombolisis al 30 (8,8%) pacientes.

Características

El número de pacientes tratados anualmente con trombolisis fue:

Vivos Muertos

2012 - 7, 2013 - 7, 2014 - 7, 2015 - 9.

Total

De los 30 casos, 22 (73%) pacientes sobrevivieron y 8 (27%) fallecieron (ver tabla 1 y 2).

Tabla 1

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Trombolisados

Rango Mediana de edad de edad

73,0

36-83

23,0

59-83

100,0

36-83

Accidente cerebrovascular isquémico

Sexo y comorbilidades de pacientes que recibieron trombólisis con rTPA, 2012 a 2015, IPS, Paraguay Características

Vivos - n = 22 n %

Muertos - n = 8 n %

Total - n = 30 n %

SEXO Masculino Femenino

14 8

82,4 61,5

3 5

17,7 38,5

17 13

56,7 43,3

Factores de riesgo HTA Ateromatosis carotidea (n = 18) Valvulopatia (n = 27) FA Cardiopatía no valvular Obesidad DM Tabaquismo Alcoholismo Dislipidemia ACV familiar ACV previo Enfermeda renal crónica

22 8 7 9 7 7 7 4 4 3 3 2 2

73,3 88,9 63,6 75,0 63,6 63,6 87,5 80,0 80,0 75,0 75,0 66,7 100,0

8 1 4 3 4 4 1 1 1 1 1 1 0

26,7 11,1 36,4 25,0 36,4 36,4 22,5 20,0 20,0 25,0 25,0 33,3 -

30 9 11 12 11 11 8 5 5 4 4 3 2

100,0 50,0 40,7 40,0 36,7 36,7 26,7 16,7 16,7 13,3 13,3 10,0 6,6

Tabla 2

Formas clínicas de presentación Un 53,3% de los ACV (n=16) correspondió al territorio de la arteria cerebral media izquierda (ACM-I) y 46,7% a la arteria cerebral media derecha (ACM-D). La presentación más frecuente fue la cardioembólica con un 46,7% (n=14), seguida por lacunar 13,3% (n=4), aterotrombótica 10,0% (n=3), otras causas 3,3% (n=1) e indeterminada en un 26,7% (n=8); de los cuales el 87,5% (n=7) corresponden a estudios incompletos y 12, 6 (n=1) a más de dos etiologías (ver figura 1).

Formas clínicas de presentación de pacientes que recibieron trombolisis con rTPA, 2012 a 2015, IPS, Paraguay.

Figura 1

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Melgarejo D, de Assis D, Encina E, Gómez M, Benítez Z, Florentín S

Estudio clínico

Discusión En este estudio se observó un predominio depacientes de sexo masculino, concordante con el porcentaje de ACV isquémicos encontrado en la literatura clásica. Sin embargo existen estudios que demostraron el predominio de ACV isquémico en el sexo femenino. Anteriormente los hombres sufrían más de ACV que las mujeres, pero a partir de la década de los noventa, este predominio se modificó, observándose más en el sexo femenino, patrón que todavía no se he observado en Paraguay. El promedio de edad encontrado concuerda con estudios relacionados a la ocurrencia de ACV isquémico en pacientes tratados con trombolisis. En relación a los factores de riesgo, en nuestro estudio se observó un predominio absoluto de HTA. Este hallazgo es frecuente en varios estudios y consensos como el “Consenso de Diagnóstico y Tratamiento Agudo del Accidente Cerebrovascular Isquémico de la Sociedad Argentina de Cardiología en el año 2012”. Sin embargo, se observó un mayor porcentaje de FA comparado a otras publicaciones, lo que se podría explicar a la falta de diagnóstico o tratamiento de la FA en esta población. El porcentaje de ACV previo como factor de riesgo en este estudio fue menor que lo observado en estudios similares. El territorio vascular más frecuentemente afectado fue el de la ACM-I, resultado comparable a otras publicaciones. La presentación preponderante fue la cardioembólica, dato comparable a otros estudios. Sin embargo, existen estudios donde lo más frecuente suele ser la etiología aterotrombótica. Esta diferencia puede deberse a que este estudio cuenta con mayor factor de riesgo para ACV cardioembólico que lo habitual. En cuanto a la etiología indeterminada, también, fue comparable a otros estudios. Encontrándose en este grupo un alto porcentaje de mortalidad.

DALLAS - INTELUZ

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Accidente cerebrovascular isquémico

Conclusiones Los números de pacientes con ACV isquémicos internados en el Servicios de Neurología pueden no ser representativos del número de pacientes con ACV isquémicos internados en el HCIPS, dado que el servicio cuenta con un número limitado de camas para los eventos de ACV. Asímismo otros servicios también hospitalizan ante la ocurrencia de estos eventos. Es necesario realizar estudios para conocer mejor el número de ACV, garantizar la provisión constante de este tratamiento, así como promover el estudio y capacitación de los profesionales de salud encargados de esta área, ya que es la tendencia mundial para prevenir la discapacidad, mortalidad y el deterioro social. La prevención y control de los factores de riesgo son estrategias ya ampliamente conocidas, sin embargo hace falta estudios y evaluaciones para conocer dónde ocurre la carencia para lograr mayor éxito en la disminución de estos factores a ejemplo de la HTA, FA y obesidad. A nivel país es recomendable contar con un programa de “Prevención Cerebro Vascular”, mediante campañas de difusión a la población general de signos y síntomas, así como la educación en el personal paramédico con sistemas de alarma con códigos de ACV, para lograr que más pacientes lleguen en la fase aguda y con probabilidad de ser beneficiados, y de este modo disminuir la morbimortalidad ocasionada por esta patología.

Fecha Recibido: 17/01/2018 Fecha Aprobado: 25/05/2018

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INDEX GYNOGEL

Puesta al día

Anticoncepción de emergencia – con énfasis en la adolescencia –

Dra. Soledad Estefan Ginecobstetra. Docente de la Universidad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Uruguay. Fellow de la Federación Internacional de Ginecologia Infanto-Juvenil

Resumen. El embarazo adolescente sigue siendo un

problema de salud pública. Los esfuerzos para prevenir esta problemática incluyen la adecuada información sobre anticoncepción de emergencia, respecto a la cual existe desconocimiento y subutilización. Los adolescentes son una población vulnerable y hay que explorar cualquier oportunidad para aumentar la conciencia y la educación en anticoncepción de emergencia, Empoderar a los adolescentes es imperativo..

Abstract. Adolescent pregnancy remains a public

health problem. Efforts to prevent this problem include adequate information on emergency contraception, with respecto to which there is ignorance and underutilization. Adolescents are a vulnerable population and any opportunity to increase awareness and education in emergency contraception should be explored, Empowering teens is imperative.

Palabras clave: embarazo adolescente, anticoncepción de emergencia, dispositivo intrauterino. Key Words: teen pregnancy, emergency contraception, intrauterine device.

Introducción Los anticonceptivos de emergencia son métodos anticonceptivos indicados para evitar un embarazo luego de una relación sexual no protegida, o cuando el método utilizado tuvo una falla. La anticoncepción de emergencia es especialmente importante en adolescentes porque puede ser utilizada como una puerta de entrada para un acompañamiento más global en la elección de un método anticonceptivo permanente. Siempre debe tenerse en cuenta que la consulta por anticoncepción en adolescentes constituye una urgencia. No debemos perder de vista, que si bien en los países latinoamericanos vivimos realidades diferentes, la anticoncepción de emergencia es crítica en el ejercicio de los derechos sexuales y reproductivos. Esta puede ser la única y última opción de una mujer para evitar un embarazo no deseado.

Historia Desde el 1500 a.C. existe evidencia que la anticoncepción de emergencia ha sido una herramienta para evitar embarazos no deseados. E-mail: soledadestefan@gmail.com

Se han encontrado papiros describiendo la utilización de distintos elementos con esta finalidad, como la ducha vaginal de ajo e hinojo luego de mantener relaciones sexuales. En el siglo II d.C. en Grecia se les recomendaba a las mujeres contener la respiración y estornudar, levantarse y agacharse, y luego limpiarse la vagina con agua fría. A lo largo del siglo XX se registran varias instancias de desarrollo de la anticoncepción hormonal de emergencia: • 1960: En Holanda se comienzan a utilizar altas dosis de estrógenos. • 1970: Método de YUZPE. • 1980: uso de progestágenos solos. • 1998: por primera vez la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye la anticoncepción de emergencia en la lista de medicamentos esenciales. • 1999: la anticoncepción de emergencia es aprobada por la FDA. • 2017: se introduce el acetato de ulipristal en dosis de 30 mg.

Indicaciones de la anticoncepción de emergencia • Relación no protegida. • Mal uso, rotura o deslizamiento del preservativo. • Omisión de 3 o más pastillas de anticonceptivas combinadas.

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Anticoncepción de emergencia con énfasis en la adolescencia

• Retraso de más de 12 h de en la toma de la píldora de levonorgestrel. • Retraso de 2 semanas o más eb la aplicación del inyectable con progestágeno solo o enantato de norestiserona. • Retraso de más de 4 semanas en la aplicación de la inyección de acetato de medroxiprogesterona de depósito. • Retraso de más de 7 días en la aplicación de inyección mensual combinada. • Desplazamiento, colocación tardía o extracción prematura del parche u anillo vaginal hormonal. • Expulsión del dispositivo intrauterino o implante subdérmico. • Agresión sexual.

Perfil de usuarias adolescentes Cabe formularnos la siguiente pregunta: ¿existe un perfil de usuarias adolescentes a la hora de utilizar los anticonceptivos de emergencia? Es una realidad que vivimos situaciones muy diferentes en todo Latinoamérica y el mundo. Existe poca información, dificultades en la accesibilidad y muchas inequidades a la hora de brindar la posibilidad de contar con la anticoncepción de emergencia. Los métodos de emergencia son los mismos para adultas y adolescentes. Para comprender la situación de las adolescentes con respecto a dicho método, realizamos una búsqueda bibliográfica sobre cuál era el perfil de usuarias adolescentes. Si bien no existe mucho material disponible, identificamos tres estudios relevantes. El primero es un estudio con un número muy pequeño de pacientes. Se realizo este estudio cualitativo mediante entrevistas semiestructuradas de una hora a todas las pacientes que recurrían a solicitar anticoncepción de emergencia en una clínica en el noroeste de Inglaterra. Se entrevistaron 30 jóvenes en un rango de edad de 13 a 19 años(1). El segundo estudio que encontramos interesante se trata de una encuesta computarizada a adolescentes que solicitaban información sobre anticoncepción de emergencia en las redes. Se entrevistaron mujeres de entre 14 a 19 años. Lo que se destaca de este trabajo es que las adolescentes manifestaban que preferían la atención personalizada y que la anticoncepción de emergencia es una herramienta que responde a sus necesidades en el ejercicio de su salud sexual y reproductiva(2). El último trabajo que vamos a mencionar tiene características diferentes y es un estudio en el que se suministro anticipadamente un kit de anticoncepción de emergencia a adolescentes entre 15 y 19 años. Se hizo un estudio comparativo con un grupo control. 36

Se evaluaron el intervalo desde la relación sexual y la toma de anticonceptivos de emergencia, el uso de anticonceptivos y el riesgo en las conductas sexuales. Las conclusiones son que la provisión anticipada de anticoncepción de emergencia 12 meses después disminuyo el intervalo entre la relación sexual y la toma de anticoncepción de emergencia, no comprometió el uso de métodos anticonceptivos ni aumento el riesgo de conductas de riesgo en salud sexual y reproductiva(3).

Métodos de anticoncepción de emergencia La anticoncepción de emergencia se logra a través de la adminsitración de diferentes fármacos, que actúan por mecanismos de acción diferente en cada caso: • Estrógenos y progestágenos • Progestágenos • Moduladores del receptor de la progesterona • Dispositivo intrauterino

Estrógenos y progestágenos El método de Yuzpe, si bien es un método que prácticamente ya no se utiliza, corresponde ser recordado sobre todo por la importancia que tuvo en la iniciativa de la investigación. También es importante porque no deben olvidarse todas aquellas poblaciones que no tienen acceso a las presentaciones actuales más modernas, y en ellos este método puede resultar la única herramienta disponible. En el año 1974 un canadiense, Albert Yuzpe publicó un estudio piloto sobre anticoncepción postcoital. El esquema terapéutico que utilizo fue de 2 dosis de 100 ug de etinilestradiol y 0,50 ug de levonorgestrel con un intervalo de 12 h(4). En 1989 se publica una revisión de 11 estudios publicados donde se constata una tasa de embarazo de 1,8%(5). La versión actual del método de Yuzpe propone dos esquemas, aunque recordamos que es un método actualmente considerado no de elección: • 4 píldoras de 30 ug de etinilestradiol + 150 ug de levonorgestrel cada 12 h. Alternativamente: • 6 píldoras de 30 ug de etinilstradiol + 100 ug de levonorgestrel cada 12 h.

Mecanismo de acción(6) • Inhiben o retrasan la ovulación • Espesamiento del moco cervical • Alteración en la motilidad tubárica

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Puesta al día

Estefan S

Progestágenos: levonorgestrel En anticoncepción de emergencia con progestágenos, solo se ha estudiado el levonorgestrel. En 1998 se publica el primer estudio multicéntrico internacional de la OMS. Se utilizaron dos esquemas: • Dos tomas de 750 ug de levonorgestrel cada 12 h. • Una toma de 1500 ug de levonorgestrel. La tasa de embarazos que arrojo este estudio multicéntrico fue de 1,1%(7). Es considerada categoría 1 en los criterios de elegibilidad de la OMS. Los efectos secundarios que se han constatado son nausea y vómitos.

Mecanismo de acción El levonorgestrel es una hormona esteroidea derivada de la 19-nortestosterona, agonista de la progesterona. Imita los efectos de la hormona natural, con una alta afinidad por el receptor de progesterona. Actúa a nivel del eje hipofisario gonadal, modificando el pico de LH, sugiriendo fuertemente un efecto anovulatorio(8). Espesa el moco cervical creando un obstáculo para la movilidad del espermatozoide. No evita el embarazo. No modifica el endometrio. El análisis de la evidencia muestra que las píldoras para anticoncepción de emergencia con levonorgestrel no impiden la implantación de un embarazo. Varios estudios demostraron que estos regímenes no impiden la implantación de un ovocito fertilizado.

Moduladores selectivos de la progesterona: acetato de ulipristal La primera publicación sobre la utilización del acetato de ulipristal en anticoncepción de emergencia se realizó en el año 2006 en un ensayo controlado aleatorizado. Este concluía evidenciando una alta eficacia, con una tasa de embarazo de 0,9% cuando era administrado hasta 72 h posteriores a la relación sexual. En el año 2010 un estudio inglés confirma la eficacia, con una tasa de embarazo de 1,6% en la administración hasta 120 h posteriores a la relación sexual desprotegida. Fine en el 2010 confirma la eficacia entre las 48 y 120 h post-relación sexual(9).

Mecanismo de acción • Inhibición de la ovulación • Inhibición de la liberación de LH • Retardo de la rotura folicular • Otras acciones: űű Efecto antiproliferativo del endometrio űű Efecto a nivel de la capacitación del espermatozoide

űű Efecto a nivel de las trompas

Indicaciones • Indicado hasta el 5º día post-coito • Activo por vía oral • Dosis 30 mg • Vida media: 32.4 h • Lactancia: suspenderla por una semana (lipolítico)

Precauciones • Índice de masa corporal • Asmáticas • No hay aumento de embarazo ectópico • No hay teratogénesis

Dificultades • No es accesible • No se encuentra en todos los países • Costo

Uso repetido de anticoncepción de emergencia • Si es necesario usar anticonceptivo de emergencia en un periodo de 5 días, se recomienda usar el mismo, • El uso repetido de levonorgestrel es seguro y eficaz, • Se puede volver a usar ulipristal en el mismo ciclo, • Informar que solo retrasa la ovulación.

Interacción con otros medicamentos • Disminución de efectividad con inductores enzimaticos CYP 3A4 • Rifampicina, fenobarbital, oxcarbacepina, fenitoia disminuyen el efecto de levonorgestrl y ulipristal

Recordar Se observa una reducción de la eficacia del ulipristal con el uso reciente de progesterona. Esto debe ser tenido en cuenta: • cuando se indica anticoncepción de emergencia por discontinuidad puntual de un método hormonal, • al reiniciar un método hormonal regular.

Dispositivo intrauterino de cobre En una revisión de 49 estudios sobre el uso del dispositivo intrautrerino “T de Cobre” (DIU T Cu)en un período comprendido entre los años 1979-2011, en que la inserción se realizó entre el 2º -10º día post relación no protegida, la tasa de embarazo fue de 0,09%(10). • Inserción de emergencia del DIU T Cu (T de cobre) • Dentro de los 5 días de la relación no protegida

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Anticoncepción de emergencia con énfasis en la adolescencia

“Women should be informed that the copper intrauterine device (IUD) is the most effective method of emergency contraception and can be used by any woman whit no contraindications to IUD use.” Obstet Gynaecol Can. 2015 Oct;37 (10): 936-42. Canadian Contraception Consensus

Mecanismo de acción • El cobre afecta a la motilidad, reacción acrosomal, viabilidad y capacidad fecundante de los espermatozoides, tanto en medio de cultivo como en el moco cervical(11). • Induce una reacción a cuerpo extraño: los componentes celular y hormonal de esta respuesta se pueden recuperar en la cavidad uterina(11+).

Informar también sobre el reinicio de un método regular, o QUICK START. Tras la administración de de levonorgestrel o método de YUZPE, se puede reanudar el uso del anticonceptivo en uso o cualquier anticonceptivo, de inmediato. Se indica igualmente usar un método de barrera por una semana. Si se administró acetato de ulipristal, puede comenzarse un método anticonceptivo al 6º día y se debe usar un método de barrera por 2 semanas.

Beneficios del dispositivo intrauterino • Efectividad • Puede usarse hasta 120 h post-relación sexual no protegida • Posibilidad de continuar con el método por 10 años

Dificultades • Se necesita personal entrenado y material esterilizado • Aceptabilidad

Pautas internacionales La ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) recomienda al DIU como primera elección, seguido en orden de eficacia y accesibilidad por ulipristal y levonorgestrel. • DIU de cobre • ulipristal • levonorgestrel

Oportunidades Es muy importante tener en cuenta no perder oportunidades en el momento de realizar la asesoría en anticoncepción en adolescentes. Se debe informar adecuadamente en cualquier consulta ginecológica de control y más en aquellas que sean por elección de un método anticonceptivo. Corresponde tener una actitud proactiva con la información de anticoncepción de emergencia. Si la consulta es por anticoncepción de emergencia informar sobre los beneficios de la anticoncepción regular. 38

“Se debe informar a las mujeres que el dispositivo intrauterino de cobre (DIU) es el método más eficaz de anticoncepción de emergencia y puede ser utilizado por cualquier mujer que no tenga contraindicaciones para el uso del DIU”

Recibido: 28/07/2018 Aprobado: 10/08/2018

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FUSA Productos Oncológicos

Puesta al día

Inmunoterapia oncológica – de la biología a la práctica– Dr. Luis González Machado Oncólogo Radioterapeuta Ex-Docente Departamento de Oncología. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay. Ex-Director Técnico del Instituto Nacional de Oncología. Director Técnico de Farmanuario. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La inmunoterapia es un recurso de

importancia creciente en el tratamiento del cáncer, con eficacia probada en varias localizaciones tumorales y afecciones onco-hematológicas. Los avances recientes en este campo, han definido nuevas estrategias en la terapéutica del melanoma, cáncer de riñón, vejiga y pulmón entre otros. En estos tumores, la inmunoterapia se ha ido consolidando como tratamiento complementario luego de los tratamientos convencionales e incluso pasando a integrar la primera línea de tratamiento, a partir de la aparición de nuevos agentes que muestran resultados promisorios. En la presente revisión se analizan los procesos y mecanismos de acción involucrados en la inmunoterapia y se presentan sus aportes prácticos a la mejora del control y sobrevida del cáncer.

Abstract. Immunotherapy is a resource of increasing

importance in the treatment of cancer, with proven efficacy in various tumor locations and onco-hematological conditions. Recent advances have defined new strategies in the treatment of melanoma, kidney cancer, bladder and lung cancer among others. In these tumors, immunotherapy has been consolidated as a complementary treatment after conventional treatments and even becoming part of the first line of treatment, from the appearance of new agents that show promising results. In the present review, the processes and mechanisms of action involved in immunotherapy are analyzed and their practical contributions to the improvement of cancer control and survival are presented.

Palabras clave: inmunoterapia, cáncer, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1. Key words: immunotherapy, cancer, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors.

Introducción Un nuevo recurso ha hecho irrupción en el horizonte terapéutico del cáncer: la inmunoterapia. Año tras año se publican series de pacientes y estudios cada vez de mayor alcance, que presentan los logros de este nuevo integrante del armamentario terapéutico para el cáncer, que contribuye a seguir mejorando los resultados terapéuticos en Oncología. Es importante para todos los médicos, no sólo para los cirujanos, oncólogos y radioterapeutas, comprender los alcances y mecanismos involucrados en esta nueva arma terapéutica, que se sustenta en procesos moleculares cada vez mejor conocidos. E-mail: gmachado@adinet.com.uy

Evolución del tratamiento del cáncer Los resultados del tratamiento del cáncer vienen mostrando mejoras progresivas en los últimos años, que se apoyan en los avances en cada una de las técnicas que se integran en su terapéutica. La quimioterapia ha definido esquemas bien probados y eficientes, tanto para el tratamiento adyuvante como en neoadyuvancia de múltiples localizaciones tumorales. Nuevos agentes como los taxanos, las sales de platino, la gemcitabina, sumados a los citostáticos clásicos, han mejorado los resultados de control de la enfermedad, aunque con toxicidad importante. La cirugía oncológica ha logrado desarrollar nuevos esquemas de resección limitada que en lesiones tempranas permiten la conservación del órgano, apoyados en

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Inmunoterapia oncológica

La inmunoterapia se desarrolló inicialmente en el tratamiento del melanoma, el cáncer de riñón y de vejiga. Durante años se pensó que el cáncer de pulmón no era inmunogénico. No obstante, la investigación comprobó niveles elevados de proteínas, factores asociados a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y ligandos de muerte programada 1 (PD-1 y PD-L1) , que dan sustento a la aplicación de la inmunoterapia en estos tumores. muchos casos por esquemas de quimio y radioterapia neoadyuvante preoperatoria. Aún en casos avanzados, estos esquemas combinados permiten tratar con criterio curativo a pacientes que anteriormente eran candidatos solamente a tratamientos paliativos. Hay avances claros en la radioterapia(1): las nuevas técnicas y equipamientos logran la entrega de mayores dosis en volumenes mejor delimitados planificados por computadora. Surgen esquemas de tratamiento hipofraccionados, que logran resultados similares con menor duración del tratamiento, como la radiocirugía estereotáctica cerebral o corporal (SRS/SBRT). Estas técnicas logran aumentar las tasas de control local y curación de la enfermedad, con menor incidencia de efectos adversos. Complementando este escenario, aparece este nuevo recurso -la inmunoterapia o terapia biológica-, que se proyecta en forma promisoria para varios tumores. Esta técnica aporta nuevos agentes, con mecanismos de acción molecular diferentes a lo anteriormente conocido, que comienzan a cambiar los esquemas de tratamiento y a mejorar los resultados globales.

Inmunología e inmunoterapia El desarrollo de la inmunoterapia ha sido posible a partir de la mejor comprensión de los aspectos básicos de la inmunología celular y las interacciones entre el huésped y el tumor. Comprender estos mecanismos es esencial para entender la inmunoterapia, que no es simplemente un nuevo fármaco a ser prescrito. La inmunoterapia o terapia biológica actúa estimulando las defensas naturales del cuerpo contra las poblaciones tumorales. En la inmunoterapia del cáncer se busca promover, restaurar o liberar el mismo mecanismo inmunológico de rechazo que se produce frente a los injertos o trasplantes. Nos enfrentamos por tanto a un cambio de paradigma: mientras que la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia procuran extraer o erradicar el tumor, la inmunoterapia procura generar el rechazo del cáncer residual o metastásico, al potenciar la respuesta inmune celular. 42

Ambos enfoques terapéuticos son complementarios, no sustitutivos. En efecto, inicialmente los tratamientos oncológicos clásicos buscan extirpar o destruir el tumor primitivo y sus metástasis macroscópicas, para que luego la inmunoterapia promueva la reacción de la inmunidad frente al tejido tumoral residual, previamente reconocido como ajeno por parte de las células T.

Cómo actúa la inmunoterapia? Los dos componentes del sistema inmune -humoral y celular- están implicados en la reacción ante el tumor, si bien el control del crecimiento tumoral se ejerce principalmente a través de la activación de las células T. La inmunidad humoral que implica la producción de anticuerpos, cumple dos roles: • reconoce antígenos y factores de crecimiento en la superficie de las células tumorales, • puede detener la progresión tumoral al interferir con las señales celulares de crecimiento. La respuesta inmune celular es mediada por las células T. Los antígenos tumorales son reconocidos por las células presentadoras de antígeno (APC) o las células dendríticas (CD), que interactúan con las células T CD4+ y CD8+, promoviendo la proliferación de varios subtipos de células T que también reconocen el antígeno tumoral. De ellas derivan células T citotóxicas CD8+ que infiltran el tumor –linfocitos infiltrantes de tumor (TIL)–.

Evolución de la inmunoterapia Los desarrollos iniciales de la inmunoterapia se enfocaron al uso de vacunas que, lamentablemente no han demostrado gran eficacia. Una excepción está constituida por las vacunas anti HPV, que son efectivas para la prevención del cáncer de cuello uterino, aunque en realidad actúan sobre las lesiones precursoras y no sobre el cáncer constituido. Otro camino explorado ha sido la inmunoterapia inespecífica con interferon o interleuquina-2. Estos tratamientos inmunitarios han sido orientados a estimular el sistema inmunitario en general. Más allá de los limitados resultados prácticos, los avances en la biología de las citoquinas permitieron un

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Puesta al día

GonzÁlez Machado L conocimiento más profundo de los mecanismos a través de los cuales las células inmunes combaten el cáncer. El interferón-gamma (IFNγ) como promotor del desarrollo de subconjuntos de células T efectoras, se demostró como parte de la respuesta antitumoral, también fue evaluado el potencial terapéutico de la interleuquina (IL) 2, un factor de crecimiento de células T. Un avance sustantivo se produjo mas recientemente a partir del desarrollo de los anticuerpos monoclonales. Estos agentes, capaces de unirse selectivamente a receptores o antígenos específicos de las líneas tumorales, han generado nuevos enfoques para la inmunoterapia. Estos nuevos abordajes se orientan a promover la respuesta inmune celular frente al tumor, que constituye el blanco previamente identificado a nivel molecular en sus antígenos específicos de cáncer, haciendo que el sistema inmunitario pueda encontrarlo y desencadenar mecanismos citotóxicos. Los principales objetivos terapéuticos de la inmunoterapia pueden resumirse en: • enlentecer o detener el crecimiento de la población neoplásica, • limitar la diseminación metastásica.

Eludiendo la respuesta inmune Conceptualmente, el sistema inmunitario debería detectar a las líneas celulares tumorales como ajenas, y por tanto responder ante ellas por medio de anticuerpos y reacciones de inmunidad celular, deteniendo o enlenteciendo el crecimiento del cáncer. Sin embargo, varias líneas de cáncer actúan eludiendo el sistema inmunitario, al inhibir la respuesta inmune. Nuevos agentes han sido diseñados para contrarrestar las vías inmunoinhibitorias, que generan una inmunosupresión inducida por el tumores. Durante el proceso de activación de las células T, algunas se diferencian y se convierten en células T reguladoras o supresoras (Tregs). Estas células Tregs actúan sobre varios puntos de control inmunitario que dificultan este proceso de activación de células T a través de la activación de CTLA-4 y de las vías de la muerte programada, PD-1/PD-L1. El CTLA-4 es un receptor inmunosupresor presente en las células T recientemente activadas y en las células T reguladoras. Cuando CTLA-4 interactúa con los ligando

Inhibición del punto de control inmunitario

Figura 1 La respuesta de las células T está determinada por múltiples interacciones receptor-ligando. A partir del antígeno presentado por la célula APC se promueve la proliferación y activación de células T específicas de antígeno. La unión a PD-L1 o PD-1 puede amortiguar esta respuesta. Nivolumab y pembrolizumab inhiben PD-1, mientras que atezolizumab, durvalumab y avelumab inhiben la PD-L1, mecanismo por el que se promueve o restaura la activación de las células T. Modificado de Schiller, JH(13).

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Inmunoterapia oncológica

Hoy se conocen mecanismos por los cuales el tumor frena la activación de la respuesta inmunitaria y deja vía libre para el crecimiento tumoral. La restauración de los procesos de autodefensa del organismo a través de sus células T, se ha convertido en el objetivo de los modernos agentes inmunoterápicos.

B7-1 y B7-2, las células T se inhiben y la reacción inmune se inhibe. La proteína PD-1 al interactuar con el ligando PD-L1 y PD-L2, suprime la función de las células T. Se ha interpretado que este mecanismo estaría destinado a evitar el daño excesivo por células T activadas, sin embargo, en el microambiente del cáncer, tanto PD-1 como la interacción PD-1 con PD-L1 “protegen” al cáncer de la respuesta inmunitaria. Efectivamente, distintos autores consideran que estos puntos de control inmunitario serían un mecanismo normal de control y autoprotección, para prevenir la autoinmunidad, con el fin de evitar en el paciente una acción tóxica. Pero -como se señaló- en el microambiente tumoral la activación de estos puntos de control inmunitario actúa frenando la respuesta de células T antitumorales al ser suprimida su actividad por la proteína PD-L1 tumoral cuando se une a su ligando, la proteína PD-1. Como se comprende, el bloqueo de CTLA-4 -punto de control inmunitario- permite restaurar la inmunidad y dejar liberada la respuesta inmune contra el cáncer. En este caso, la comprensión de un fenómeno molecular, determinó un nuevo blanco terapéutico a ser atacado, iniciándose la búsqueda de agentes capaces de “liberar” los mecanismos de respuesta inmunitaria. Varios anticuerpos monoclonales que bloquean las vías inmunoinhibitorias están ahora mostrando resultados alentadores en investigación clínica. Se ha comprendido la importancia de abordar el microambiente tumoral inmunosupresor, como complemento de la terapia antitumoral específica clásica. Los agentes biológicos por tanto, actúan no sólo potenciando la función del sistema inmunitario, sino también restaurándolo, al liberar al sistema inmunitario de frenos inhibidores que pueden ser inducidos por el cáncer, enmascarándolo. La posibilidad de actuar sobre estos “puntos de control inmunitarios” constituye la más reciente línea de investigación y desarrollo en inmunoterapia, que ha llevado a producir agentes que inhiben las interacciones de PD-1 con PD-L1 y PD-1 con PD-L2, “liberando” las reacciones inmunes frente a las células neoplásicas. 44

Estos agentes globalmente denominados inhibidores del punto de control inmunitario actúan sobre las vías de muerte programada, interactuando con PD-1/PD-L1 y CTLA-4. En la figura 1 se representa el mecanismo de acción de estos agentes.

Agentes inhibidores del punto de control inmunitario A partir de la comprensión del descrito mecanismo de supresión de la actividad inmunitaria, se definió como objetivo de la investigación la búsqueda de agentes que se unan a PD-1 para impedir que se frene la respuesta de las células T antitumorales. Se desarrollaron así anticuerpos que se dirigen a PD-1. Hoy se ha comprobado que los inhibidores de PD-1 y su ligando PD-L1 son efectivos en varios tipos de cáncer. Distintos estudios clínicos evaluaron la efectividad de anticuerpos dirigidos a PD-1 y PD-L1, los que demostraron una eficacia prometedora en el cáncer de pulmón, al igual que en el melanoma(3) (ver figura 1). Varios estudios comprobaron mejoría de la supervivencia con estos agentes únicos en comparación con quimioterapia en el tratamiento de segunda línea de cáncer de pulmón. En función de estos hallazgos, se otorgó la aprobación a la terapia de bloqueo PD-1/PD-L1 con inhibidores del punto de control inmunitario para el tratamiento de ciertos subgrupos de pacientes con cáncer de pulmón no a pequeñas células (CPNPC) avanzado(4,5). Los estudios con inhibidores de PD-1 como nivolumab y pembrolizumab demostraron una eficacia mejorada y una respuesta de mayor duración en pacientes pretratados, en comparación con la quimioterapia estándar, con mayor supervivencia global y tasas de respuesta más altas(6). Más recientemente han surgido nuevos agentes como atezolizumab, que se dirige a PD-L1 e interfiere con la interacción entre PD-L1 y PD-1 así como con PD-L1 y B7-1 (ver figura 1). Por esta acción, el nuevo agente biológico reactiva la respuesta inmune antitumoral sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. En varios estudios este fármaco obtuvo una sobrevida global más alta en comparación con docetaxel en todas las histologías y los subgrupos PD-L1 en CPNPC

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Puesta al día

GonzÁlez Machado L pretratados avanzados. Los pacientes se beneficiaron independientemente del estado e histología y concentración de PD-L1(7). El reciente estudio fase III (IMpower131), que evalúa la eficacia y seguridad de atezolizumab en combinación con quimioterapia (carboplatino más paclitaxel) frente a quimioterapia sola en pacientes con CPNPC avanzado, sin tratamiento previo con quimioterapia, retrasó en un 29% el riesgo de progresión o muerte(14). En el cáncer de pulmón a pequeñas células avanzado (CPPC), los resultados preliminares de un estudio fase III en curso (IMpower133) también evidencian beneficio mediante la inmunoterapia con atezolizumab, adicionada a la quimioterapia.

Interacción de la inmunoterapia con quimio y radioterapia Una importante ventaja de la inmunoterapia es que la duración de la respuesta a la inhibición de PD-1/ PD-L1 es francamente mayor en comparación con los regímenes citotóxicos. El efecto de los agentes citotóxicos sobre la inmunidad antitumoral es complejo. Se ha reportado supresión de Treg con dosis bajas de ciclofosfamida y oxaliplatino se ha relacionado con liberación favorable de citocinas dentro del microambiente tumoral, con activación de células dendríticas y células T citotóxicas. Por ello, los agentes quimioterapéuticos convencionales pueden desempeñar un papel como agentes inmunomoduladores, que pueden usarse en combinación con enfoques de inmunoterapia. También se han informado interacciones importantes entre el sistema inmune y la radioterapia, que puede tener efectos inmunológicos sistémicos. Se han observado fenómenos de regresión tumoral en sitios distantes del blanco de la radioterapia, lo que puede relacionarse con la promoción de la inmunidad anti-

tumoral sistémica. Múltiples estudios han demostrado que la radioterapia puede promover el reclutamiento de células T efectoras en los sitios tumorales e inducir la expresión de moléculas que mejoran el reconocimiento del antígeno tumoral, por lo que el uso de la radioterapia como adyuvante de la inmunoterapia es un concepto emergente que merece ser explorado(15).

Inmunoterapia en el tratamiento actual del cáncer La inmunoterapia ha mejorado y está comenzando a cambiar los esquemas de tratamiento en varias localizaciones tumorales. Los primeros desarrollos se orientaron al cáncer de vejiga, melanoma y cáncer de riñón. Más recientemente, se han publicado prometedores ensayos para cáncer de pulmón. Para otros cánceres, como el de cuello uterino, SNC, cabeza y cuello, colorrectal y de esófago, se están desarrollando nuevos tratamientos basados en la inmunoterapia. Originalmente indicada en segunda línea, los nuevos esquemas consideran a los agentes biológicos ya en el tratamiento inicial, a partir del aporte de nuevos agentes específicos. Si bien el panorama es auspicioso, la evaluación del impacto global en el pronóstico de estos cánceres requiere que se continúen desarrollando estudios que permitan analizar la sobrevida a largo plazo de los pacientes(2). Las primeras experiencias aplicadas en melanoma metástasico tratado con ipilimumab lograron respuestas duraderas y respuestas completas. El cáncer de riñón también mostro respuestas interesantes, que fueron superadas luego por agentes con menor toxicidad como sunitinib y sorafenib. Recientes ensayos en fase III muestran importantes resultados en cáncer de riñón con atezolizumab, que ya había demostrado buenos resultados en cáncer de vejiga.

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Inmunoterapia oncológica

Conclusiones La inmunoterapia contra el cáncer ha evolucionado significativamente hasta llegar a los numerososos ensayos clínicos en curso, principalmente basados en agentes bloqueadores del punto de control inmunitario. Los inhibidores de PD-1/PD-L1 han demostrado una eficacia mejorada y respuesta de mayor duración en comparación con la quimioterapia estándar en algunas localizaciones y están siendo considerados en primera línea de tratamiento. Los agentes anti-PD-L1 también se están probando como monoterapia, al igual que la terapia de combinación con quimioterapia, y también se están examinando en neoadyuvancia y adyuvancia, lo que puede conducir a un aumento significativo de la supervivencia de algunos cánceres. La mayor comprensión de la biología de los linfocitos y las vías inmunosupresoras ha facilitado la aplicación de la técnica a pacientes con tumores sólidos resistentes a

la terapia convencional. En base a ello, la inmunoterapia sola o en combinación con tratamientos convencionales se perfila como una opción terapéutica emergente. A medida que el conocimiento de la inmunología básica y clínica continúa evolucionando, podemos esperar que un número cada vez mayor de nuestros pacientes con cáncer se beneficie de las inmunoterapias innovadoras descritas en esta revisión. No obstante, quedan muchas preguntas que requieren más investigación sobre el uso adecuado de estos agentes, incluida: • la duración de su uso(12), • que biomarcadores serán predictivos de respuesta o toxicidad, • qué factores conducen a la resistencia adquirida y qué combinaciones serán las más efectivas para vencer y prevenir dicha resistencia. Recibido: 08/03/2018 Aprobado: 11/05/2018

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CASA BOLLER TRECENTIQ

Investigación clínica

Cáncer colorrectal en pacientes jóvenes Dr. R. Cristaldo*, Dra. E. Lezcano**, Dra. B. Kim***, Dr. L. Cantero* * Oncólogo Clínico. ** Jefa de Departamento, ***Jefa de Servicio Servicio de Oncología Clínica. Instituto de Previsión Social. Asunción, Paraguay.

Resumen. El cáncer colorrectal se encuentra en significativo aumento y la edad de diagnóstico está disminuyendo. En el presente trabajo se realiza una puesta al día y se presenta un estudio clínico que evalúa específicamente la incidencia y características del cáncer colorrectal en pacientes jóvenes y se presenta una serie de 15 pacientes tratados en el Instituto de Previsión Social.

Abstract. Colorectal cancer is significantly increasing, and the age of diagnosis is decreasing. In this work we evaluate specifically young patients, due to insufficient information about this age group. In this article an update is made on the subject and a clinical study is presented that specifically assesses the incidence and characteristics of colorectal cancer in young patients, and a series of 15 patients treated at the Social Security Institute is presented.

Palabras clave: cáncer colorrectal en jóvenes, rectorragía, adenocarcinoma. Key words: colorectal cancer in young people, rectal bleeding, adenocarcinoma.

Introducción A nivel mundial se estima en aproximadamente 1,2 millones los nuevos casos al año de cáncer colorrectal, los cuales representan aproximadamente el 10% de todos los cánceres. Su mortalidad se estima en casi 609.000. Cerca de 142.820 nuevos casos de CCR (cáncer colorrectal, 72% de colon y 28% de recto) fueron diagnosticados en 2013 en los Estados Unidos. El 90% son adenocarcinomas(1). El impacto de la edad en la incidencia del cáncer colorrectal es mayor que cualquier otro factor demográfico(2). El cáncer en pacientes jóvenes es raro, se estima aproximadamente en 200 a 300 casos por millón de habitantes. Los tumores epiteliales (mama, colon, cervical, etc.) son vistos en adolescentes, pero significativamente es más a menudo en adultos jóvenes(3). Un nuevo estudio con datos de la Epidemiología de Vigilancia y Resultados Finales (SEER) del programa encontró un aumento de la incidencia de CCR en los últimas dos décadas en pacientes de 20 a 49 años. El cáncer colorrectal en los pacientes más jóvenes tiende a ser más agresivo(2). Entre los adultos menores de 50 años la incidencia de CCR desde 1975 se ha incrementado de manera E-mail:drcristaldo@hotmail.es

constante. Aunque se ha planteado la hipótesis de que la aparición temprana del cáncer colorrectal alberga una biología distintiva, actualmente existe una limitada comprensión molecular de esta enfermedad(3). Los casos según el SEER, ajustado desde los 20 años a los 49 años evolucionaron de 9 casos por 100.000 habitantes en 1992, a 11.8 casos en el año 2013(4). En un estudio de cohorte realizado en EE.UU., con 13.102 pacientes diagnosticados con cáncer de colon entre 18 y 49 años de edad, entre el 1 de enero de 2003 y el 31 de diciembre de 2005, la mayoría de cáncer de colon en pacientes jóvenes, se observó inicialmente en etapas avanzadas (61,8% en estadio III o IV)(3).

Presentación clínica Los síntomas de presentación del cáncer colorrectal dependen de la localización del tumor: • obstrucción, perforación, cambio en el carácter de las heces y hematoquecia son más comunes con tumores del lado izquierdo; • la anemia por deficiencia de hierro es más común con los tumores del lado derecho(5). La pesquisa de esta enfermedad en los pacientes con riesgo promedio para el desarrollo de cáncer colorrectal se debe comenzar a los 50 años, entre 76 y 85 años el cribado debe adaptarse, debiendo detenerse después de los 85 años.

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Investigación clínica

Cristaldo R, Lezcano E, Kim B, Cantero L

Pueden incluirse diferentes estudios auxiliares en la búsqueda del cáncer, como sangre oculta en heces, colonoscopia, sigmoidoscopia, colonoscopia virtual, ADN en sangre o heces(6,7). El marcador tumoral CEA (antígeno carcinoembrionario) no se recomienda como una prueba de detección para el cáncer colorrectal, pero puede solicitarse antes de la cirugía, como complemento en la estadificación y la planificación del tratamiento quirúrgico(8). La estadificación patológica sigue siendo el factor determinante más importante de pronóstico. Otras variables de pronóstico que se han propuesto por ser asociadas con un resultado desfavorable incluyen la edad avanzada del paciente, el alto grado tumoral, alto nivel de CEA, la obstrucción del intestino o perforación en la presentación y varios marcadores bioquímicos y moleculares(1). El alto índice de masa corporal se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, poco se sabe acerca de cómo afecta el índice de masa corporporal (IMC) a los pacientes ya diagnosticados con cáncer colorrectal metastásico. En estudios prospectivos, de observación, se ha señalado que los pacientes con más bajo IMC tenían una mediana más corta de sobrevida global(9).

Tratamiento En el cáncer de recto, la quimiorradioterapia preoperatoria es el gold standard en estadios II y III. El NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Proyect) R-03 mostró prospectivamente que la quimiorradioterapia preoperatoria mejoró la supervivencia libre de enfermedad (DFS) con una tendencia hacia la supervivencia global (SG) en comparación con la quimiorradioterapia postoperatoria. Además, un grupo alemán mostró un mejor control locorregional (sin ventaja de supervivencia) con quimiorradioterapia preoperatoria en comparación con postoperatoria, y mostró efectos tóxicos significativos a largo plazo con quimiorradiación postoperatoria(10). Para el cáncer de colon estadio III (afectación de los ganglios linfáticos) la quimioterapia adyuvante con 5-fluoruracilo (5-FU) más leucovorina (FU/L) redujo la incidencia de recurrencia en un 41% (p<0,001) en grandes ensayos aleatorios(10). El estudio MOSAIC en Europa, incluyó al azar 2.200 pacientes (40% en estadio II, el 60% en estadio III) para recibir la infusión de 5-FU y leucovorina con

o sin oxaliplatino (FOLFOX). El punto final primario de este ensayo fue la supervivencia global de 3 años libre de enfermedad en lugar del punto final más convencional de la supervivencia global a los 5 años. Hubo un 73% de 3 años de SSE (supervivencia sin enfermedad) en el brazo estándar de 5-FU/leucovorina y un 78% de SSE de 3 años para el régimen FOLFOX, con un 7,5% de ventaja estadísticamente significativa para la enfermedad en estadio III(5).

Terapia del cáncer metastásico El objetivo de la terapia, ya sea potencialmente curativa o paliativa, pueden ayudar a determinar la elección del régimen utilizado para la terapia inicial Regímenes más agresivos asociados a las mejores tasas de respuesta (RR), quimioterapia basada en irinotecan (FOLFIRI) o basada en oxaliplatino con regímenes de 5-FU (FOLFOX) son tratamientos de primera línea apropiadas para CCRm (cáncer colorrectal metastásico)(11). Con el uso de la terapia dirigida, incluyendo agentes anti-angiogénicos, se han producido mejoras significativas en el resultado global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular ligando A, está aprobado para su uso en pacientes con CCRm en la primera y segunda líneas de tratamiento(12). Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico considerados para la terapia anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) debe recibir pruebas de mutación RAS. El análisis mutacional debe incluir KRAS y NRAS los codones 12 y 13 del exón 2, 59 y 61 del exón 3, y 117 y 146 del exón 4(13). La evidencia actual indica que tanto cetuximab y panitumumab sólo deben ser prescritos para los pacientes con CCR metastásico que son de tipo no mutado salvaje de todos los conocidos RAS(13). Nuevos estudios como TRIBU, estudio de fase III, alcanzó su objetivo primario al demostrar que la primera línea FOLFOXIRI (5-fluoruracilo, lincovorin, otaliplatino e irinotecan) más bevacizumab prolonga significativamente la sobrevida libre de enfermedad en comparación con FOLFIRI más bevacrizumab, un análisis preliminar de la sobrevida global indica una mejoría, de 41,7 meses en comparación con 33,5 meses en el grupo FOLFIRI más bevacizumab(14).

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LIBRE

Cristaldo R, Lezcano E, Kim B, Cantero L

Investigación clínica

Estudio clínico Objetivo. Determinar la incidencia del cáncer colorrectal en pacientes menores de 40 años en el Hospital Central del Instituto de Previsión Social durante el periodo 2012 al 2015. Material y métodos. Estudio observacional, descriptivo de corte transversal, de datos de filiación, características clínicas y patológicas. Resultados. Se encontraron en total 15 casos, con un leve predomino del sexo femenino (53% vs. 47%). Desde el año 2012 la incidencia aparentemente se encuentra en aumento, con 1 solo caso en el año 2012 a 7 casos en el año 2015. En cuanto a la estadificación al diagnóstico, se observa 0% en el estadio I, 13% en el estadio II, 60% estadio III y 27% en el estadio IV. Conclusiones. La tasa de incidencia de cáncer de colon y de recto está aumentando en los adultos jóvenes. Su estadio más avanzado al diagnóstico y la poca sobrevida global son aspectos de especial relevancia. Se requieren estudios más profundos para desarrollar estrategias preventivas y lograr detección

Materiales y métodos

Tipo y diseño general del estudio: observacional, descriptivo de corte transversal. Población enfocada: pacientes menores de 40 años con diagnóstico de cáncer colorrectal internados en un servicio de salud. Características clínicas: (sin diagnóstico previo de cáncer de colon, con o sin presencia de otras enfermedades oncológicas). Selección y reclutamiento de datos: los datos son obtenidos mediante la revisión de los informes patológicos y evoluciones de los pacientes internados durante el periodo de estudio, mediante la utilización de una planilla de recolección de datos estructurales.

Resultados

Fueron evaluadas en la totalidad las fichas de los pacientes oncológicos, con diagnóstico de cáncer colorrectal, realizado en el Hospital Central de IPS desde enero del 2012 a diciembre 2015. Se encontraron en total 15 casos, distribuidos como se muestra en la figura 1. Se encontró un leve predominio femenino, 8 femeninos (53%) y 7 masculinos (47%), en comparación con los pacientes de más de 40 años, en cuyo caso existe un leve predominio del sexo masculino. Con respecto a la edad del diagnóstico, vemos como se incrementa de acuerdo a la edad, lo cual es de esperar, ya que la mayor incidencia se presenta entre Figura 1 Distribución por sexo de pacientes con CCR los 45 y 50 años. El 80% de los pacientes se encuentran en el rango etario de 30 a 39 años. El motivo de consulta inicial predominantemente fue la rectorragia, alcanzando un 73%, en menor medida por episodios de dolor abdominal intenso y en menor proporción la oclusión intestinal.

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Cáncer colorrectal en pacientes jóvenes

Estudio clínico La localización tumoral fue de un 53% para la porción rectal (recto inferior 4, recto superior 2 y recto medio 2), en un 40% para la colónica (4 en el colon ascendente y 2 en el sigmoides) y un 7% fue sincrónica colorrectal. Una paciente se encontró con una poliposis familiar, asociada a un cáncer de recto inferior, presentando muy mala evolución, teniendo una sobrevida tan solo de 8 meses. El tipo histológico predominante fue el adenocarcinoma con un 93% (14 pacientes) y un 7% para el adenoescamoso (1 paciente) (ver tabla 1).

Edad 24 25 26 30 30 33 33 34 34 37 37 37 38 38 39

Sexo M F F F F M M M F M F F M F M

Motivo de consulta Rectorragía Rectorragía Rectorragía Rectorragía Rectorragía Rectorragía Dolor abdominal Oclusión intestinal Rectorragía Rectorragía Dolor abdominal Rectorragía Rectorragía Rectorragía Dolor abdominal

Localización Recto superior Recto inferior Recto medio, mts hep Colon ascendente Recto superior Recto inferior Carcinomatosis, sigmoides Colon sigmoides Recto medio Colon ascendente Ciego y colon ascendente Recto inferior Colon y recto, mts hep Recto inferior Colon ascendente

Tabla 1 Características de la población en estudio con CCR

En cuanto a la estadificación al diagnóstico, se observa 0% en el estadio l, 13% en el estadio II, 60% estadio III y 27% estadio IV. El tratamiento elegido de primera línea varió de acuerdo al estadio y a la localización, siendo la quimioterapia basada en oxaliplatino la más utilizada. Esto se encuentra en relación con la terapia estándar del cáncer colónico localmente avanzado, la cual es a base de oxaliplatino. Con respecto al cáncer rectal, la terapia neoadyuvante con capecitabina + radioterapia local es la terapia de elección. Analizando la sobrevida de los pacientes, visualizamos que los pacientes en estadio III sobreviven en promedio 22 meses desde el diagnóstico, en comparación con los estadios IV que se encuentra alrededor de los 8 meses. Según la figura 2, desde el año 2012 la incidencia de CCR aparentemente se encuentra en aumento, con 1 solo caso en el año 2012 pasando a 7 casos en el año 2015, lo que podría indicar una Figura 2 Evolución de cantidad de casos entre 2012-2015 tendencia de la posible evolución del cáncer colorrectal. Sobre la base de las tendencias actuales, en 2030 las tasas de incidencia de cáncer de colon y de recto se incrementarán en un 90% y 124% para los pacientes de 20 a 34 años y un 27,7% y 46%, respectivamente para los pacientes de 35 a 49 años(15). 52

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Cristaldo R, Lezcano E, Kim B, Cantero L

Investigación clínica

Estudio clínico Discusión

Los estadios de la enfermedad al diagnóstico en los pacientes jóvenes fueron más avanzados, en comparación con los pacientes con más edad, los cuales presentan estadios más tempranos al diagnóstico. Este dato concuerda con otro estudio (Peter J. Kneuertz)(3). La mayoría de los casos fueron en mujeres, con localización rectal, lo que es contrario a lo hallado en pacientes con más de 45 años. En los Estados Unidos para 142.820 nuevos casos de CCR diagnosticados en 2013, un 72% fueron de colon y un 28% de recto(1). Con respecto a la sobrevida de los pacientes jóvenes, comparando con los mayores de 50 años, los primeros presentan una sobrevida mucho menor en el mismo estadio. Esto no concuerda con lo estimado según el banco de datos del SEER, eñ cual da mayor sobrevida a los pacientes con estadio 3 (60-65% a 5 años) y 4 (<20% a los 5 años). Cabe la aclaración que esta base de datos se encuentra compuesta por más pacientes mayores de 50 años(16).

Conclusión

Las tasas de incidencia de cáncer de colon y de recto están aumentando en los adultos jóvenes, con un mal pronóstico y diagnóstico más tardío. Estudios más profundos se necesitan para desarrollar posibles estrategias preventivas y de detección más temprana.

Recibido: 05/02/2018 Aprobado: 11/06/2018

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Caso clínico

Hernia obturatriz

– estrangulamiento con oclusión intestinal – Dr. Manuel Bernal, Dr. Wataru Yamanaka, Dr. Israel Sosa Dorigoni, Dr. Juan Marcelo Delgado, Dr. Horacio Paredes, Prof. Dr. Gustavo Machain II Cátedra de Clínica Quirúrgica. Hospital de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. San Lorenzo, Paraguay.

Resumen. La hernia obsturatriz se produce cuando el peritoneo que cubre el suelo de la pelvis entra en el canal obturador. Los síntomas comienzan con la entrada de algún órgano, generalmente un asa de íleon, Posee una elevada mortalidad debido a que no presenta una sintomatología especifica, por lo que se acompaña con alta frecuencia de estrangulación y existe un retraso en su diagnóstico y tratamiento. Presentamos un caso clínico que confirma que la laparotomía urgente no debe retrasarse para obtener resultados satisfactorios.

Abstract. The obturator hernia occurs when the

peritoneum that covers the floor of the pelvis enters the obturator channel. The symptoms begin with the entrance of some organ, usually an illeal loop It has a higt mortality because it does not present a specific symptomatology, so it is accompanied by a high frecuency of strangulation and a delay in its diagnosis and tratment. We present a clinical case that shows that urgent laparotomy should not be delayed to obtain good results.

Palabras clave: hernia obturatriz, laparotomía, cirugía precoz. Key words: obturator hernia, laparotomy, early surgery.

Introducción Las características anatómicas del agujero obturador hacen que sea un sitio poco propicio a la formación de hernias(1). En efecto, el agujero obturador se encuentra limitado por las ramas isquiática y pubiana de la pelvis, y está cubierto por la membrana obturatriz, por lo que el canal obturador constituye solo un pequeño espacio en el ángulo superolateral del agujero obturador. Este canal está limitado en su parte inferior por la membrana obturatriz y los músculos, y en su parte superior por la rama pubiana. Tiene un trayecto que se dirige externamente desde el lateral de la vejiga urinaria hasta el músculo pectíneo, por lo que cuando se produce una hernia, ésta queda profunda al músculo pectíneo y no es palpable(1). El nervio y la arteria obturatriz atraviesan este canal, y lo que resta de espacio se rellena de grasa, no dejando lugar para la aparición de una hernia. El nervio obturador (L2,3,4) conduce la sensibilidad cutánea de la cara interna del muslo y el impulso motor de los aductores. Por tanto, la compresión de dicho nervio produce una pérdida del reflejo de los aductores (signo de Hannington-Kiff5) y dolor y parestesias en la cara interna del muslo irradiado hacia la rodilla, el llamado signo de Howship-Romberg, patognomónico de la hernia obturatriz. 54

La hernia se produce cuando el peritoneo que cubre el suelo de la pelvis entra en el canal obturador, y aparecen síntomas cuando se produce la entrada de algún órgano(6), generalmente un asa de íleon, aunque también se han descrito hernias que contenían yeyuno(1), epiplón(4) y otros. Con una tasa de mortalidad del 40%(2), la hernia obturatriz es considerada la de mayor mortalidad. Esta elevada mortalidad puede ser atribuida a varios factores: a) el estado de debilidad del paciente(7), ya que suele tratarse de mujeres de edad avanzada, en mal estado nutricional y con múltiples enfermedades asociadas; b) la alta tasa de estrangulación, debido a la rigidez del orificio osteotendinoso, y c) a los retrasos en el diagnóstico y tratamiento, debido a que carece de sintomatología específica. Se consideran como factores de riesgo para desarrollar una hernia obturatriz: • el sexo femenino, • la edad avanzada y • la desnutrición. Las mujeres ancianas tienen la pelvis más ancha, con un canal obturador más oblicuo(3) y el adelgazamiento puede producir una pérdida de la almohadilla grasa que ocupa el canal, permitiendo que quede espacio para una hernia(4).

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Bernal M, Yamanaka W, Sosa I, Delgado J, Paredes H, Machain G

Caso clínico

Caso Clínico Paciente de sexo masculino, de 50 años de edad, portador de marcapaso cardiaco desde hace 5 años, quien acudió al servicio de urgencias por cuadro de 2 días de evolución caracterizado por dolor abdominal de inicio brusco, localizado inicialmente en hipogastrio y que irradia a ambas fosas iliacas, por crisis, intenso, acompañado de náuseas y vómitos en varias oportunidades, de moderada cantidad, de contenido bilioso, distensión abdominal y detención de heces y gases desde el inicio. Al examen físico se presentó afebril, hemodinámicamente estable, con el abdomen distendido, tenso, poco depresible, doloroso en hemiabdomen inferior, sin defensa muscular y sin dolor a la descompresión brusca, con ruidos hidroaéreos poco audibles. En los estudios de laboratorio se constató leucocitosis de 12.300 con neutrofilia del 76%, resto de los parámetros dentro del rango. En la radiografía de abdomen se observaron asas dilatadas y niveles hidroaéreos centrales. Se decidió conducta quirúrgica con el diagnóstico de oclusión intestinal completa. A la laparotomía se constató dilatación de asas delgadas y segmento yeyunal estrangulado en orificio obturador (ver figura 1 y 2). Al reducir el intestino, se comprobó que se encontraba necrosado y perforado (ver figura 3) a 120 cm del ángulo de Treitz. Se realizó resección de dicho segmento y anastomosis yeyuno-yeyunal termino-terminal, además del cierre anatómico del defecto herniario. El paciente fue trasladado a sala de internación en su postoperatorio inmediato para mejor manejo. En su tercer día postoperatorio presentó pico febril, acompañado de tos con expectoración amarillenta, en radiografía de control se constató bloque neumónico y se diagnosticó neumonía Intrahospitalaria, por lo que se decidió rotar antibióticos (de cefotaxima + metronidazol a piperacilina/tazobactam), constatándose mejoría del episodio. Se realizó ecocardiografía de control en la que se constató ventrículo izquierdo dilatado, cable de marcapaso en cavidades derechas, disfunción diastólica por alteración de la relajación ventricular izquierda, buena función sistólica, presiones pulmonares normales.

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Oclusión Intestinal completa por hernia obturatriz estrangulada

Caso Clínico Al décimo día postoperatorio, tras buena evolución clínica respiratoria, buena tolerancia oral, hábitos fisiológicos conservados y más de 48 horas de apirexia, el paciente fue de alta en planes de seguimiento por consultorio.

Discusión

El diagnóstico preoperatorio de hernia obturatriz es muy difícil, ya que en la mayoría de los casos antes de la obstrucción estas hernias permanecen asintomáticas, y cuando presentan síntomas lo hacen en forma de un episodio de oclusión intestinal alta inespecífica. Además, la tumoración herniaria no se palpa al examen físico ya que se halla oculta por el músculo pectíneo. El signo clínico clásico de dolor irradiado por la cara interna del muslo no es tan frecuente como se pensó inicialmente(1,6) y, cuando está presente, frecuentemente no es tenido en cuenta o es interpretado como coxartrosis(1,3,9). Por todo ello, el correcto diagnóstico preoperatorio de las hernias del agujero obturador es muy infrecuente, descrito en algunas series entre el 10 y el 30% de los casos. Se han publicado varios trabajos en los que se destaca la utilidad de diferentes técnicas de imagen (enema opaco, herniografía, TC abdominal3 y ecografía)(8) para el diagnóstico precoz de la hernia obturatriz. Sin embargo, el trabajo de Ziegler et al(9), establece que la hernia obturatriz necesita una laparotomía urgente, no un diagnóstico, ya que las hernias obturatrices se manifiestan con una complicación que sólo puede ser resuelta quirúrgicamente, y la lapa-

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Bernal M, Yamanaka W, Sosa I, Delgado J, Paredes H, Machain G

Caso clínico

Caso Clínico rotomía no debe ser retrasada intentando un diagnóstico etiológico preciso, dado el alto riesgo de perforación, peritonitis y sepsis abdominal. Otro dato interesante a tener en cuenta es que la cirugía precoz es el único factor que puede disminuir la morbimortalidad de este grupo de enfermos. En general, se prefiere el abordaje a través de laparotomía mediana, a modo de laparotomía exploradora, ya que generalmente se desconoce el diagnóstico etiológico de la obstrucción, e incluso cuando ya se hizo el diagnóstico de hernia obturatriz, este abordaje ofrece una mejor visualización del agujero obturador y de los vasos que lo atraviesan, facilita la reducción del íleon herniado y la resección si ésta fuera precisa, y la reparación del orificio contralateral o de otras hernias que puedan estar presentes(7,14). Se han descrito numerosas técnicas de reparación de la hernia obturatriz, entre ellas la ligadura simple del saco, la herniorrafia directa(7), el uso de colgajos para el cierre del defecto como periostio, vejiga, o ligamento uterino y el uso de mallas de material sintético(11). En general, se considera suficiente un cierre primario del orificio(10,11) en el caso de hernias de pequeño tamaño, sin embargo, en grandes defectos herniarios no siempre es posible dada la pobre distensión de los tejidos adyacentes. Algunos autores utilizan flaps de fascia peritoneal, pared de vejiga o fundus uterino, sin embargo, la tendencia actual es la reparación del defecto usando material protésico(3-8) cubriendo correctamente la malla con peritoneo. La tasa de recurrencia se encuentra en torno al 10%(6-8).

Conclusión

Es importante recalcar que la hernia obturatriz es en su gran mayoría diagnosticada recién en el acto quirúrgico, y que no se debe retrasar el tratamiento en búsqueda de un diagnóstico preoperatorio, que no modificará la conducta. El cierre primario constituye una opción válida para el tratamiento del defecto, y la conducta con respecto al asa intestinal comprometida dependerá de su viabilidad. Recibido: 16/08/2017 Aprobado: 22/01/2018

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LIBRE

Puesta al día

Nódulo tiroideo Profesor Dr. Blás Medina Ruíz*, Dr. Héctor Dami Cañisá** * Cirujano general y oncólogo de cabeza y cuello. Departamento de Cirugía Oncológica. Instituto Nacional del Cáncer de Paraguay. Sector de Cirugía de Cabeza y Cuello. Servicio de ORL. Hospital Central-IPS. Profesor asistente de Anatomía descriptiva y topográfica, Profesor asistente de Técnica Quirúrgica. II Cátedra de Clínica Quirúrgica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. ** Cirujano oncólogo. Docente de Semiología Quirúrgica II Cátedra de Clínica Quirúrgica Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción.. Paraguay.

Prof. Dr. Blas Medina

Resumen. El nódulo tiroideo se constituye por un crecimiento anormal de células que forman un tumor bien circunscripto dentro de la glándula tiroides, generalmente rodeado por parénquima sano. La prevalencia de nódulos tiroideos palpables oscila entre el 5 y el 10%, variando en distintas regiones y su incidencia va en aumento; un porcentaje puede ser maligno, generalmente asociado a factores de riesgo. La cirugía tiene un sitial privilegiado como alternativa terapéutica en muchos de estos pacientes. La técnica y tipo de cirugía a aplicar depende tanto de los factores de riesgos, así como de las características del nódulo aportadas por la semiología y la ecografía, así como por el resultado de la punción aspirativa con aguja fina.

Abstract. The thyroid nodule is constituted by an abnormal growth of cells that form a well circumscribed tumor within the gland, generally surrounded by healthy parenchyma. The prevalence of palpable thyroid nodules ranges between 5 and 10%, varying in different regions and its incidence is increasing. A percentage can be malignant, usually associated with risk factors. Surgery has a privileged place as a therapeutic alternative in many of these patients. The technique and type of surgery to be applied depends both on the before mentioned risk factors, as well as on the characteristics of the nodule provided by the semiology and ultrasound, as well as the result of fine needle aspiration.

Palabras clave: tiroides, nódulo tiroideo, factores de riesgo, diagnóstico, tratamiento. Key words: thyroid, thyroid nodule, risk factors, diagnosis, treatment.

Nódulo Tiroideo El nódulo tiroideo (NT) es una lesión de la glándula tiroides que es palpable o ecográficamente distinta del parénquima tiroideo circundante(1). Debonis y Moreno lo definen como el “crecimiento anormal de células, que lleva a la formación de un tumor bien circunscripto dentro de la glándula tiroides, rodeado de parénquima sano, evidenciable al examen físico, por ecografía o por algún otro método de imágenes”(2) (ver figura 1 a y b). Hay que considerar que puede presentarse en el contexto de un bocio, definido como el aumento de tamaño de la glándula tiroides, por encima de los 30 g. Esta entidad puede ser difusa o multinodular, pudiendo a su vez este ser eufuncionante, hipo o hiperfuncionante. E-mail:bamci@hotmail.com

El bocio multinodular (BMN) puede presentar un nódulo que predomina en cuanto a su tamaño, su estado funcional o su velocidad de crecimiento, es el llamado nódulo tiroideo dominante (NTD). El riesgo de malignidad de un NTD es similar al riesgo de un NT único. No será considerado en esta exposición. Tampoco se considerará el bocio difuso hiperfuncionante o enfermedad de Graves-Basedow, que en muy raras ocasiones presenta nódulos. Cuando están presentes duplican la posibilidad de ser cáncer papilar. Trataremos en este sentido únicamente el nódulo tiroideo único(1-3). El NT constituye la manifestación clínica de un amplio espectro de enfermedades tiroideas diferentes, tanto benignas como malignas(1,2). Algunos NT no son visibles ni palpables y son diagnosticados por estudios ecográficos u otros métodos de diagnóstico por imágenes. Son considerados como

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Nódulo tiroideo

Figura 1a

Figura 1b

incidentalomas, su incidencia oscila entre los 20 al 76% y tienen los mismos riesgos de ser malignos que los NT palpables del mismo tamaño. Aquellos descubiertos a través del PET-TC representan el 1 al 2% de los incidentalomas y tienen un 33% de posibilidad de ser NT malignos, generalmente de naturaleza más agresiva. La captación difusa suele deberse a tiroiditis(1,4,5). Es una afección cada vez más frecuente, presentándose un aumento de 2 a 4 veces en su incidencia en los últimos 20 años. Se presentan con más frecuencia en mujeres. En regiones sin déficit de iodo, los NT son palpables en el 1% de los varones y en el 5% de las mujeres. La incidencia aumenta con la edad. En los Estados Unidos de América la incidencia anual en 1973 era de 3,6/100.000, mientras que en el año 2002 fue del 8,7/100.000 habitantes(1,2). La importancia de su estudio radica en descartar el cáncer tiroideo (CT) asociado. Se puede observar un aumento en el diagnóstico ecográfico temprano de NT y cáncer asociado, sin embargo este diagnóstico temprano prácticamente no ha modificado los índices de mortalidad.

La glándula tiroides La glándula tiroides es la glándula endócrina más voluminosa del adulto, y se localiza en la región anterior del cuello, inmediatamente por detrás de los músculos infrahioideos, constituyéndose así en la víscera más anterior, lo cual permite que cualquier aumento de volumen difuso o localizado en su estructura sea observado de manera precoz, no sólo por el médico, sino también por el mismo paciente o incluso por sus familiares (ver figura 2 a y b). El conocimiento de su forma ayuda a evaluar correctamente el cuello, siendo el detalle normal su no visualización(8,9). La glándula tiroides está compuesta por dos lóbulos laterales unidos por un estrecho puente de tejido llamado istmo que cruza por delante de los

dos primeros anillos traqueales, envolviendo a dicho órgano como una mariposa. Recibe el nombre de tiroides, que en griego antiguo significa escudo, por este motivo y por su proximidad a otra estructura de similar apariencia, el cartílago tiroides, que protege como un escudo a la laringe(10). El desarrollo embriológico de la glándula comienza a partir de la tercera semana de gestación con un engrosamiento del epitelio del piso de la faringe primitiva, inmediatamente caudal al tubérculo impar. En el adulto este sitio de origen recibe el nombre de agujero ciego, situado en el vértice de la “V” lingual, detalle que limita la lengua oral de la lengua faríngea o base de la lengua.

Figura 2a

Figura 2b

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Puesta al día

Medina B, Dami H

El 50% de los cánceres papilares de tiroides (CPT) se presentan en NT menores a 1 cm(2,6,7). Los NT pueden clasificarse según sus características en: • sólidos, • quísticos y • mixtos. Según su estado funcional en normo, hipo o hiperfuncionante, pudiendo aparecer, como se dijo, en el contexto de otras enfermedades tiroideas. Los NT son generalmente benignos pero en el 5 al 15% de los casos pueden ser malignos, siendo la mayoría de ellos cánceres diferenciados, entre los cuales, aproximadamente el 85% son papilares(6,7).

Etiología-Fisiopatogenia El factor etiológico más importante demostrado es la deficiencia del iodo. La prevalencia del NT y del bocio es mayor en aquellas áreas cuyo suelo es carente de iodo. Otros factores asociados son las radiaciones (tanto ambientales como tratamientos radiantes), así como la presencia de varios oncógenes, relacionados estos más bien con el NT canceroso. Se citan como causas de aparición del NT a las tiroiditis, adenoma tiroideo, nódulo dominante en un bocio Este primordio medial desciende y a la quinta semana se le unen otros dos primordios laterales provenientes de la cuarta y quinta bolsas faríngeas, que contienen células de la cresta neural, productoras de calcitonina, las células C (claras), y que contribuyen en el 30% aproximadamente del volumen total de la glándula. En este tejido se originan los carcinomas medulares de tiroides, de naturaleza agresiva. Alrededor de la séptima semana de gestación la tiroides ya se ubica en su posición habitual, es decir, delante de la tráquea. Los folículos tiroideos comienzan a aparecer al segundo mes, al tercer mes ya contienen coloide y la mayoría están formados al cuarto mes. A partir de esa etapa comienza su crecimiento y desarrollo, produciendo hormonas tiroideas entre las 10° y 12° semanas de desarrollo(13).

multinodular, carcinoma tiroideo, cáncer metastásico, hemangiomas tiroideos, quistes en la glándula tiroides y agenesia de un lóbulo tiroideo(11).

Clínica La mayoría de los NT son asintomáticos. La hiperfunción se presenta aproximadamente en el 1%, siendo generalmente esta situación una variante de la enfermedad de Plummer o adenoma tóxico, aunque no debe descartarse el cáncer. El dolor agudo suele deberse a un brusco sangrado intranodular. Los síntomas obstructivos, tales como disfagia, disnea y/o disfonía pueden deberse a NT muy grandes, con proyección endotorácica o a un cáncer infiltrante. El mismo razonamiento ante un cuadro de tos irritativa crónica, con o sin expectoración(1-3,11).

Diagnóstico Como se explicó, el diagnóstico de NT puede ser clínico o por imágenes (incidentalomas)(9,10,14). En la anamnesis es importante destacar si existen factores de riesgo que hagan sospechar que un NT pueda ser maligno. Entre estos citamos: el sexo masculino,

En la pieza postoperatoria de la figura 3 pueden observarse algunos detalles de este desarrollo embriológico. Por un lado el lóbulo piramidal (pirámide de Lalouette), resabio del trayecto de descenso de la glándula desde el piso de la faringe hasta el cuello (tracto tirogloso), puede contener células o incluso tejido tiroideo, pudiendo ser asiento de nódulos, incluso cáncer tiroideo. Este tejido debe resecarse en las cirugías para evitar recidivas de patologías benignas como malignas y/o facilitar el seguimiento postoperatorio de ciertos cánceres. A veces este trayecto es asiento de quistes (quistes tiroglosos). Por otro lado, la falta de fusión completa de los primordios laterales con el primordio medial, determina la existencia de un proceso posterior conocido como tubérculo de Zuckerkandl, detalle útil como reparo anatómico en la locali-

zación de los nervios laríngeos inferiores, así como de las glándulas paratiroides en el acto operatorio, no debiendo confundírseles con nódulos tiroideos. Histológicamente la glándula contiene unos sacos llamados folículos, revestidos por un epitelio cúbico simple de células foliculares que contienen un líquido rico en proteínas,

Figura 3

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1. Lóbulo tiroideo; 2. Istmo; 3. Lóbulo piramidal; 4. Tubérculo de Zuckerkandl

Nódulo tiroideo

los mayores de 70 años y los menores de 14 años, los antecedentes personales o familiares de cáncer de tiroides, crecimiento rápido del NT, disfonía intermitente, antecedentes de exposición a radiaciones y estados de inmunosupresión(1,2,12). En el examen físico la inspección juega un rol importante al determinar la ubicación, el tamaño, las características de la piel que cubre el tumor y la presencia de otros tumores asociados (sobre todo linfonodos aumentados de tamaño, que sugieren metástasis de un cáncer tiroideo hasta que se demuestre lo contrario). En ocasiones un nódulo no evidenciable puede manifestarse a la inspección gracias a la maniobra deglutoria (útil también en la palpación del cuello) (ver figura 4 y 5). Con respecto a la palpación, el abordaje posterior (de Quervain) es el más utilizado (ver figura 4), aunque las variantes de abordajes anteriores resultan también muy útiles. Se debe palpar el NT así como el resto de la glándula sin omitir las áreas de drenaje linfático(6). Los hallazgos físicos sugestivos de malignidad de un NT son la consistencia dura, la adherencia a planos o tejidos adyacentes (piel, músculos), la presencia de linfonodos (LN) palpables, duros, redondeados(6). A todo portador de un NT o con sospecha o antecedentes relevantes para cáncer de tiroides se le debe realizar una ecografía cervical, con doppler color, evaluándose la

Tabla 1

Figura 4b

Signos ecográficos de sospecha de cáncer

Signos de sospecha en el NT Hipoecogenicidad Microcalcificaciones Márgenes irregulares Ausencia de halo Aumento de vascularización central Mayor anchura que altura

La glándula tiroides el coloide. Estas células secretan las hormonas tiroideas (T3 y T4), almacenadas en el coloide y vertidas al torrente circulatorio. La tiroides es una de las estructuras mejor irrigadas del organismo, detalle que determina su coloración, como podemos apreciar en la figura 2. Esta secreción está directamente relacionada con el aporte de iodo, sustrato para su producción y el estímulo

Figura 4a

Signos de sospecha en el LN cervical Hipoecogenicidad Microcalcificaciones Forma redondeada Pérdida del hilio Aumento de la vascularización periférica Componente quístico de la hipófisis a través de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), producida por ella bajo el control a su vez del hipotálamo (eje hipotálamohipofisario-tiroideo). Estas hormonas circulan unidas a proteínas siendo activas las porciones libres, sobre todo la T3, actuan en la estimulación del desarrollo prenatal y cerebral infantil y el crecimiento óseo, promueven la secreción pituitaria de la hormona del crecimiento, aceleran los re-

flejos somáticos, aumentan la frecuencia cardíaca y la tasa metabólica, promueven la absorción intestinal de carbohidratos y reducen el nivel de colesterol en plasma, estimulan la tasa metabólica y hacen una contribución significativa a la producción de calor del cuerpo (efecto calórico). Las células C o parafoliculares regulan el metabolismo del calcio a través de la secreción de calcitonina(10,14).

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Puesta al día

Medina B, Dami H

Figura 5a Nótese en la figura 6 la aparición de un nódulo tiroideo con la

maniobra deglutoria. Ese NT no era visible ni palpable con el cuello en posición neutra y sin la realización de esta maniobra.

glándula tiroides y las áreas linfonodales, tanto central (nivel VI), como laterales. Este estudio sirve no solamente para el diagnóstico sino también para el seguimiento del NT. Permite evaluar el número, tamaño y sus características de sólido, quístico o mixto. En la tabla 1, se especifican las características ecográficas sospechosas de un NT y de una adenopatía de probable origen metastásico (LN). Este estudio no está indicado como screening de patología nodular tiroidea(2,6). La clasificación ecográfica Ti-rads presenta criterios que permiten clasificar los NT en grupos de menor o mayor sospecha de CT(7). Siempre se debe evaluar el estado funcional del NT. Si bien la clínica, a veces hace sospechar de un estado de hiper o hipofunción glandular, el laboratorio es mandatorio en todos los pacientes. Se debe solicitar la hormona hipofisaria estimulante de la tiroides (TSH), si se encuentra en rango puede asumirse que la glándula está en normofunción.

Tabla 2 NT mayores de 1 cm NT sólidos NT mixtos Sólidos- quísticos Más del 50% quístico *PAAF: componente sólido Y vascular (15% M) Con sospecha de CT: 1,5-2 cm Sin sospecha de CT: más de 2 cm NT quístico *PAAF evacuadora Conviene estudiar citología

Figura 5b Puede observarse un pequeño NT con la maniobra de la

deglución. Este nódulo era detectable por palpación, con la maniobra deglutoria se evidencia el ascenso del NT.

Sin embargo, una alteración en la concentración sanguínea de esta hormona obliga a solicitar las fracciones libres de las hormonas tiroideas, tetrayodotironina y triyodotironina (FT4 y FT3). Una TSH baja con valores normales de FT3 y FT4 nos ubica en una condición de hiperfunción subclínica, sin embargo con sus valores elevados, estamos ante un franco estado de hiperfunción. En caso de TSH aumentada se debe solicitar FT4 y anticuerpos antiperoxidasa, para evaluar correctamente una hipofunción. En casos de sospecha de una tiroiditis asociada se solicita anticuerpos antitiroideos(14). La tiroglobulina (Tg) aumenta en la mayoría de las enfermedades tiroideas no siendo específica del cáncer. Su utilidad reside en el seguimiento de los pacientes operados por cáncer de tiroides. No se recomienda la determinación de rutina de la calcitonina sérica, sólo en casos de síntomas o antecedentes personales o familiares, siendo útil en la detección de la hiperplasia de las células “C”, en los microcarcinomas y los carcinomas medulares de tiroides (CMT)(12).

Indicaciones de PAAF NT menores de 1 cm Asociados a factores de riesgo Antecedente de CT Antecedente familiar de CT NEM II Antecedente de RT Antecedentes personales: - Síndromes de Gardner, Cowden, poliposis familiar

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Incidentalomas mayores de 5 mm Sólidos Hipoecoicos Microcalcificaciones

*Asociados a LN sospechosos PAAF del LN

Nódulo tiroideo

Punción aspirativa con aguja fina (PAAF)

Tabla 3

Consiste en la punción guiada por palpación o por ecografía de un NT (o de un LN cervical) y el estudio citológico posterior del material obtenido. Es un estudio de bajo costo, que se puede realizar en el consultorio y de un alto rendimiento. En la tabla 2, exponemos sus indicaciones(2,6,11). Presentan alta recomendación (A) para indicar una PAAF: los NT sospechosos mayores de 5 mm, NT con microcalcificaciones de 1 o más cm de diámetro y los LN anormales(14). En el Hospital Oncológico Angel Roffo de Buenos Aires lo indican ante todo NT sólido o mixto mayor de 1 cm(2,6). El resultado del estudio citológico aportado por la PAAF se interpreta en base a la clasificación de Bethesda. El centellograma tiene pocas aplicaciones en la actualidad, solo ante una PAAF dudosa (Bethesda IV) en algunos centros se realiza, y en caso de hipocaptación del NT se indica cirugía.

Adenoma Quiste coloide Cáncer de tiroides BMN Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis subaguda MTS

Lesiones tiroideas

Diagnóstico diferencial en el NT En el manejo del NT, como en cualquier patología, es necesario considerar a las entidades que pueden presentarse con características similares y que deben ser descartadas. Esto se consigue relativamente de manera fácil siguiendo la secuencia de estudio propuesta. En la tabla 3, se presentan algunas patologías tiroideas y no tiroideas que se presentan como un tumor en la región anterior del cuello(2).

Tratamiento El tratamiento del nódulo tiroideo puede ser médico o quirúrgico, y depende tanto de las características clínicas (crecimiento rápido, molestias que ocasiona: disfonía, disfagia, disnea o incluso estéticas), ecográficas y citológicas obtenidas por la PAAF. En casos con antecedentes personales o familiares, sobre todo de CMT, la cirugía se impone como primera alternativa(1,2,6,11,15,16). Ante un NT asintomático, sólido por ecografía, cuyo informe de PAAF es no diagnóstico, generalmente material hemático (Bethesda de tipo I), se recomienda una nueva ecografía y PAAF a los 3 meses, sobre todo ante signos de sospecha de cáncer. En este caso y también si el quiste es mixto y la nueva PAAF informa nuevamente Bethesda I, se puede optar por un seguimiento estricto o plantear una cirugía, con biopsia extemporánea, para definir la amplitud de la cirugía. Si la PAAF informa Bethesda II (benigno), el NT no requiere de otro estudio o tratamiento al momento de recibir 64

Lesiones no tiroideas Quiste o adenoma paratiroideo Quiste tirogloso LN inflamatorios LN metastáticos de 1° no tiroideos Higroma quístico Aneurisma Laringocele-broncocele Timoma Teratoma

el informe, se tranquiliza al paciente y el seguimiento se realiza con controles clínicos, laboratoriales y ecográficos semestrales o anuales según hallazgos. Ante resultados indeterminados, es decir Bethesda de tipos III y IV, la conducta es distinta. Para el Bethesda III (células con atipias de significado incierto), la conducta más aceptada es repetir la PAAF ecoguiada a los tres meses, puesto que existe un riesgo de malignidad del 10 al 15% en estos NT. De persistir esta categoría muchos centros indican cirugía con biopsia extemporánea. En el tipo IV, la sospecha de malignidad es mayor (20 al 30%), y se presentan como neoplasias foliculares o de células de Hurthe, no pudiéndose distinguir entre adenomas o carcinomas. Algunos centros optan por realizar un centellograma y en caso de hipocaptación recomiendan cirugía, mientras que en caso de hipercaptación sugieren un seguimiento clínico y ecográfico con una eventual reiteración de la punción y nuevo estudio citológico. Ante la mayor agresividad del carcinoma folicular en nuestros centros recomendamos cirugía (tiroidectomía total) a sabiendas que la biopsia extemporánea tampoco es definitoria en la mayoría de los casos, aún con anatomopatólogos muy entrenados. En el Bethesda V hay alta sospecha de CPT (probabilidad del 50-75 % de malignidad), y se recomienda cirugía. En la figura 6, se observa un NT de lóbulo derecho de 2 cm,

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Puesta al día

Medina B, Dami H

Conclusiones

Figura 6 Nódulo en polo inferior del lóbulo tiroideo derecho, durante una TT.

cuya PAAF informó Bethesda tipo V. Se realizó tiroidectomía total y el informe final de anatomía patológica confirmó el cáncer. Algunos centros, con opciones de buen seguimiento postoperatorio, indican lobectomía más istmectomía para CT en NT menores de 1 cm. El Bethesda tipo VI es positivo para CPT siendo la conducta también quirúrgica, generalmente tiroidectomía, siendo el manejo del componente linfonodal tema para otro debate.

Los nódulos tiroideos se definen como lesiones palpables y/o ultrasonográficamente distintas del parénquima tiroideo que los circunda. Se diagnostican aproximadamente en el 7% de la población general por exploración física y en 67% mediante exploración con ultrasonido. La historia natural de los nódulos tiroideos no está bien descrita, pero se ha observado que hasta 38% desaparecen. Alrededor del 5 al 15% de los NT pueden ser malignos. El cáncer tiroideo es raro y representa el 1% de los cánceres y hasta el 0.5% de las muertes por cáncer. El abordaje diagnóstico es importante en el manejo del NT e incluye un correcto interrogatorio de los antecedentes personales y familiares del portador del NT. El examen físico y la ecografía son pilares en el manejo inicial, así como la PAAF, que tiene indicaciones precisas así como el tratamiento quirúrgico, que depende de muchas variables clínicas tanto del paciente como del NT propiamente dicho. Fecha recibido: 17/07/2018 Fecha aprobado: 24/07/2018

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LKM

Encare clínico y terapéutico

Linfoma no Hodgkin folicular

– actualización diagnóstica y tratamiento – Dra. Carolina Oliver Servicio de Hematología y Trasplantes. Hospital Británico. Servicio de Hematología. CASMU. Ex-asistente de la Cátedra de Hematología Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen. El linfoma folicular es el segundo en frecuencia dentro de los linfomas no Hodgkin y el más común dentro de los linfomas indolentes. El objetivo principal de su tratamiento es prolongar la vida, el tiempo de remisión hasta el próximo tratamiento y mejorar la calidad de vida del paciente. La selección del tratamiento se basa en la edad, estado general del paciente, síntomas B u otros vinculados al crecimiento tumoral, lesiones extranodales, presencia de citopenias, enfermedades asociadas, así como también en las expectativas del propio paciente. En la presente revisión nos centraremos en el tratamiento de los linformas foliculares y la utilización de nuevos esquemas de quimio-inmunoterapia.

Abstract. Follicular lymphoma is the second in frequency among non-Hodgkin lymphomas and the most common among indolent lymphomas. The main objective of the treatment of follicular lymphoma is to prolong life and clinical remission until the next treatment and to improve the quality of life of the patient. The indication for treatment is based on the risk and prognosis levels of the lymphoma, age and general condition of the patient, B symptoms or others linked to tumor growth, extranodal lesions, presence of cytopenias, spinal infiltration, associated diseases, as well as in the expectations of the patient. In the present review we will focus on the treatment of follicular lymphoma and the use of new chemoimmunotherapy schemes.

Palabras clave: linfoma folicular, linfoma no Hodgkin, rituximab, bendamustina. Key words: follicular lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, rituximab, bendamustine.

Incidencia y caracterización El linfoma folicular (LF) es el segundo en frecuencia dentro de los linfomas no Hodgkin (LNH) y el más común dentro de los linfomas indolentes. Representa el 20-25% de los linfomas en Estados Unidos y Europa, y en Uruguay, tiene una incidencia de 28,2%(1,2). Afecta principalmente adultos mayores, con una mediana de edad al diagnóstico de 60 años, predominando en el sexo femenino con una relación de 1.7: 1 respecto a los hombres. La mayoría se presenta en estadios avanzados con frecuente afectación sistémica. Menos de un tercio de los casos se presentan en estadios I y II. Suelen tener al inicio adenopatías de pequeño y mediano tamaño, comprometiendo todos los territorios E-mail: carolinaoliver80@gmail.com

superficiales, con lento crecimiento. Frecuentemente compromete territorios infradiafragmáticos tales como retroperitoneo, mesenterio e ilíacas presentándose habitualmente como tumoraciones tipo Bulky(1). El 50 a 60% de los LF afectan a la médula ósea en el momento del diagnóstico y es frecuente el compromiso de sangre periférica(1,2). El desarrollo primario del linfoma en áreas extranodales no es común, pero puede verse a nivel de tubo digestivo, partes blandas, mama y anexos oculares. El estado general de los pacientes está preservado, presentando un 20% síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) y alteración del performance status. El 90% de los pacientes tienen la translocación t (14;18) que resulta en la sobreexpresión de la proteína

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Linfoma No Hodgkin Folicular

codificada por el gen BCL2, inhibiendo la apoptosis y prolongando la supervivencia celular. Sin embargo, es claro que se requieren múltiples eventos genéticos adicionales para el desarrollo del LF desde que se identificó esta traslocación en individuos normales y pacientes con linfoma difuso de grandes células B (DGCB)(1).

Grupo de riesgo

Factores de riesgo

SG a 2 años

SLP a 2 años

0-1

98%

84%

94%

70%

3,4,5

87%

42%

Bajo Intermedio Alto

Morfología

Tabla 1

El linfoma folicular se compone de células centrofoliculares, generalmente una mezcla de centrocitos (células centro-foliculares pequeñas clivadas) y centroblastos (células centrofoliculares grandes, no clivadas). Los centrocitos típicamente predominan en el LF, los centroblastos usualmente son la minoría, pero por definición siempre están presentes. Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el porcentaje de centroblastos define los diferentes grados del LF, aumentando la agresividad del tumor con el número de centroblastos. • Grado 1 – 0 a 5 centroblastos • Grado 2 – 6 a 15 centroblastos • Grado 3 – mayor de 15 centroblastos. Se subdivide en grado 3A con presencia de centrocitos y 3B con la presencia sólo de centroblastos. No existen diferencias clínicas importantes entre los grados 1 y 2. La distinción entre grado 3 con los grados 1, 2 es clínicamente relevante, así como entre grado 3 A y 3 B. El 80-90% de los LF son grado 1 y 2(1,3).

Inmunofenotipo El LF se caracteriza por expresar CD20+, CD79a+, CD19+, CD10+ en más de 90% de los casos, bcl-6+, Ig de superficie + (IgM o IgG y raramente IgA), CD23- y CD5-. En 80-90% de los LF grado 1 y 2 se detecta intensa expresión citoplasmática de bcl-2, lo que se verifica solo en el 50% de los grado 3(4,5). Algunos casos, principalmente grado 3B, pueden perder la expresión de CD10 pero mantienen la de bcl-6.

Citogenética La alteración inicial en el proceso que llevará a la génesis del linfoma folicular es la t(14;18) o de una de sus variantes. Esta alteración genética permite al gen que codifica la proteína antiapoptótica bcl-2 (cromosoma 18) ser regulado en su ritmo de transcripción por los procesos que rigen la transcripción del gen de la cadena 68

Sobrevida global y sobrevida libre de progresión según FLIPI(5)

pesada de las inmunoglobulinas (IgH, cromosoma 14). En consecuencia, bcl-2 será sobreexpresado(4). La t(14;18) está presente en más del 80% de los LF grado 1 y 2, pero la proporción depende de la técnica utilizada. El FISH parece ser la técnica más sensible y específica. Los rearreglos del gen bcl-2 son mucho menos frecuentes en los LF grado 3B. Otras alteraciones citogenéticas son frecuentes de encontrar, como la deleción de 1p, 6q, 7, 8, 12q, X y 18q. El número de alteraciones citogenéticas aumenta con el grado histológico y en los linfomas que se transforman. Casos raros asocian a la t(14;18) la t(8,14) o sus variantes, lo cual hoy en día se define como doble hit con peor pronóstico(1).

Pronóstico El Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) es uno de los scores pronósticos utilizados, incluye como variables adversas: • edad mayor a 60 años, • estadio de Ann Arbor III-IV, • hemoglobina menor a 12 g/dL, • número de áreas ganglionares mayor o igual a 5 y LDH aumentada. Se identifican 3 grupos de riesgo; bajo, intermedio y alto. De acuerdo al FLIPI en el grupo de riesgo alto la sobrevida estimada a 5 y 10 años es del 53% y 36% respectivamente, y en el de riesgo bajo la sobrevida a 5 y 10 años es del 91% y 71%(6) (ver tabla 1). Este score fue diseñado luego de la evaluación de datos retrospectivos en la era prerituximab. Luego se validó con el uso de inmunoquimioterapia en un estudio cooperativo en 69 centros. Se enrolaron 1093 pacientes con diagnóstico de linfoma folicular. Los pacientes incluidos tenían una mediana de edad de 57 años, el 77% se encontraban en estadio avanzado, 22% con LDH aumentada. El 67% recibieron poliquimioterapia (PQT) y rituximab versus 32% que solo recibieron PQT. Con un seguimiento de 26 meses la sobrevida libre de enfermedad

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Oliver C Estudios al debut de linfoma folicular(10) • Correcto examen físico • Performance status • Evaluar síntomas B • Hemograma • LDH • Función renal ionograma • Funcional y enzimograma hepático • Hepatitis B • Hepatitis C • TAC tórax abdomen y pelvis • PET/TC (principalmente en los estadíos I-II) • Biopsia de médula ósea • Ecocardiograma • Uricemia • B2 microglobulina • Proteinograma electroforético c/dosificación Ig Tabla 2

fue de 77,8%, 60,5%, y 49,1% para los grupos FLIPI bueno, intermedio y alto riesgo respectivamente(7). Federico y col. publicaron en el 2009 un nuevo modelo FLIPI-2 basado en datos prospectivos de pacientes con LF al debut tratados con quimioterapia asociada a rituximab. El modelo de pronóstico final incluye edad, hemoglobina, diámetro mayor del ganglio linfático afectado más grande, B2-microglobulina y compromiso de médula ósea. El FLIPI-2 fue altamente predictivo de los resultados del tratamiento, y logró separar a los pacientes en tres grupos de riesgo(8). Un estudio del estado mutacional de 74 genes en 151 pacientes con LF no tratado encontró que el estado mutacional de 7 genes asociado al puntaje del FLIPI, conduciría a una mejor determinación de sobrevida libre de progresión (SLP) a 5 años(9). Tanto el FLIPI-1 como el FLIPI-2 predicen pronóstico, pero no definen cambios terapéuticos en el momento actual.

Tratamiento del linfoma folicular En los años 80-90 se desarrollaron múltiples estrategias terapéuticas, pero no fue hasta el advenimiento de los anticuerpos monoclonales como el anti-CD20 que se demostró un cambio en la expectativa de vida de estos linfomas, mejorando sustancialmente su manejo terapéutico y evolución(5). El objetivo principal del tratamiento del linfoma folicular es prolongar la vida, el tiempo al próxi-

Encare clínico y terapéutico mo tratamiento y mejorar la calidad de vida del paciente. Para ello se deben tener en cuenta la edad del paciente, su estado general, el pronóstico del LF, síntomas vinculados al crecimiento tumoral, síntomas B, lesiones extranodales, presencia de citopenias, infiltración medular, enfermedades asociadas, así como las expectativas del propio paciente (ver tabla 2). Nos centraremos en el tratamiento de los LF grados 1 y 2. El grado 3A en general se acepta que reciba tratamiento como linfoma folicular grado 1-2, pero el 3B debe ser tratado como un linfoma agresivo con las pautas del difuso de grandes células B.

Criterios de tratamiento Se utilizan los criterios GELF para definir la indicación de tratamiento. Se considera al LF como sintomático si uno o más de estos criterios están presentes: • compromiso de 3 o más sitios nodales cada uno mayor o igual a 3 cm, • cualquier masa nodal o extranodal mayor o igual a 7 cm, • síntomas B, • esplenomegalia, • derrame pleural o ascitis, • citopenias (leucocitos < 1000/mm3 y/o plaquetas < 100.000/mm3) y • leucemización (>5000/mm3 células malignas)(11).

Linfoma folicular indolente estadios (I-II) La minoría de los foliculares (10-15%) debutan en estadio I-II. La radioterapia (RT) es un tratamiento potencialmente curativo para este grupo y continúa siendo el standard de tratamiento en este subgrupo. En pacientes con LF en estadio I o II tratados inicialmente con RT de campo extendido o involucrado, la mediana de sobrevida global (SG) es de aproximadamente 14 años. La tasa de SG a 15 años en los estudios fue del 40%, la sobrevida libre de recaída (SLR) y la sobrevida libre de progresión a 15 años también fueron de alrededor del 40% (12-14).

Linfoma folicular indolente estadios avanzados asintomáticos (III-IV) La mayoría de los pacientes con LF inician su enfermedad en estadios avanzados. Los pacientes con enfermedad asintomática y que no cumplen los criterios GELF pueden ser observados. Un gran número de estudios randomizados en los que se utilizó quimioterapia con un único agente o con

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Linfoma No Hodgkin Folicular

agentes múltiples no lograron demostrar beneficio en la sobrevida de los pacientes asintomáticos asignados a recibir una terapia de combinación agresiva versus “watch and wait”. El grupo Nacional Británico de Investigación de linfomas realizó un trabajo aleatorio fase III con 309 pacientes con LNH de bajo grado, en estadio avanzado y asintomático, desde el año 1981 al 1991, en 44 centros. Ciento cincuenta y ocho pacientes recibieron terapia con clorambucil mientras 151 fueron observados. Ambos grupos recibieron radioterapia local. Con un seguimiento de 16 años se vio que la sobrevida global (SG) no varió en los 2 grupos. La SG a los 5, 10 y 15 años fue para el grupo que recibió clorambucil de 57%, 35% y 21% mientras para el grupo de observación fue 58%, 34% y 22% respectivamente. Este estudio demostró una media de retraso en comenzar tratamiento de 2.6 años(15). En el año 2014 Ardeshna y col. publicaron los resultados de un estudio randomizado del uso de rituximab en monodroga versus observación y control. El uso de rituximab se asoció a un mayor tiempo al inicio de un nuevo tratamiento en comparación con los que recibieron solamente observación, mediana no alcanzada a 4 años versus 33 meses p=0,001. También demostró una mayor SLP en los casos tratados con

rituximab; no alcanzada versus 24 meses. No se hallaron diferencias en SG a pesar de la intervención(16).

Linfoma folicular sintomático en estadio avanzado: Bulky (III o IV) En el momento actual ningún tratamiento convencional es capaz de curar esta enfermedad, por lo que el tratamiento está indicado para mejorar sintomatología, evitar complicaciones y alargar el tiempo a la necesidad de otro tratamiento. El rituximab ha cambiado el paradigma de tratamiento del LF logrando mejorar la SG de los pacientes. El beneficio de agregar rituximab a la quimioterapia convencional fue demostrado en varios estudios randomizados que compararon quimioterapia (QT) sola versus QT con rituximab. Todos estos ensayos demostraron una mayor tasa de respuesta, SLP y SG con el uso de la combinación. Desde hace más de 10 años el uso de rituximab con quimioterapia convencional es el estándar de tratamiento. Los planes más utilizados hasta hace unos años fueron CHOP-R (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) o R-CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona)(17-21). En los últimos años se demostró que el uso de rituximab subcutáneo genera iguales beneficios que el

Bibliografía 1. Jaffe ES, Harris NL, Swerdlow SH, Ott G, Nathwani BN, de Jong D, Yoshino T, Spagnolo D, Gascoyne RD. Follicular Lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopopoietic and Lymphoid Tissues. 2017 Revised Edition. International Agency for Research on Cancer (IARC) 69372 Lyon Cedex 08, France. 2. Gualco G, Ortega V, Musto L, Ardao G. Análisis de 511 casos de linfomas en Uruguay. Arch Med Interna 2007;XXIX(2-3):37-41. 3. Salles G. Clinical Features, Prognosis and Treatment of Follicular Lymphoma. Hematology 2007:216-225. 4. Serrano S. Besses C., Dominguez D. Linfomas No Hodgkin. Bases cito evolutivas y funcionales. Clasificación y descripción de sus distintas variedades. Hematología Clínica. SansSabrafen J. et al. 5º edición, capítulo 25;501-535. 5. Freedman A. Follicular lymphoma: 2018 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2018;93(2):296-305.

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LKM

Linfoma No Hodgkin Folicular

intravenoso, con menos efectos secundarios por lo que es otra opción de tratamiento en LF(22). En los últimos años se ha incorporado la bendamustina asociada a ritiuximab y ha cambiado el panorama de tratamiento del linfoma folicular en primera línea. Rummel y col. en el 2013 publicaron un ensayo fase III en 513 pacientes con LF sintomático o linfoma del manto, compararon bendamustina más rituximab (BR) con CHOP-R. BR obtuvo una mediana de SLP superior 69,5 frente a 31,2 meses, con menor toxicidad, incluyendo tasas más bajas de neutropenia grado 3 y 4, leucopenia y alopecia. Con una mediana de seguimiento de 45 meses no hubo diferencias en la SG. El estudio BRIGHT demostró la no inferioridad de BR en comparación con CHOP-R y CVP-R. BR tiene una tasa de respuesta total y completa similar a la de los otros regímenes con diferente perfil de efectos secundarios, pero aceptables. Estos estudios respaldan la combinación bendamustina más rituximab como terapia de 1a línea en LF grado 1-2(23,24). En el momento actual se puede optar por CHOP-R, CVP-R o BR como estándar de primera línea en LF. El estudio GALLIUM comparó el uso de bendamustina, CHOP o CVP con obinutuzumab o rituximab

seguidos de mantenimiento con el mismo anti CD20 por 2 años en LF en primera línea. Este es un estudio fase III, randomizado, que demostró que el uso de cualquiera de estos planes de QT asociada a obinutuzumab tiene similares respuestas que con rituximab, pero una SLP superior: a 3 años: 80% versus 73,3% (p=0,0012). No ha habido diferencias en SG, pero el seguimiento aún es corto(25). El estudio PRIMA evaluó el uso de rituximab de mantenimiento luego de primera línea basada en QT más rituximab. Con una mediana de seguimiento de 36 meses desde la randomización, los pacientes asignados a mantenimiento con rituximab tuvieron mejor SLP 75% versus 58%; mayor tasa de respuesta completa (RC) a 24 meses: 72 versus 52%. Si bien se utiliza de rutina en nuestro medio dado los beneficios en respuestas y SLP, hoy en día hay debate dado el aumento en infecciones sin cambios en SG(26).

Tratamiento del LF en recaída Las opciones de tratamiento en la recaída son múltiples y la decisión de por cual optar en cada recaída se debe basar en: • la edad, • respuesta a tratamiento previo y duración, • tiempo a la recaída mayor o menor a 2 años,

Bibliografía a long-term follow-up study of patient treated at Stanford University. J Clinic Oncol 1996;14:1282-1290. 14. Advani R, Rosenberg S, Horning S. Stage I and II follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol 2004;22:1454-1459. 15. Ardeshna K, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. The Lancet 2003;362:516-522. 16. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, Braganca N, Lowry L, Patrick P, Warden J, Stevens L, Pocock CF, Miall F, Cunningham D, Davies J, Jack A, Stephens R, Walewski J, Ferhanoglu B, Bradstock K, Linch DC. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):424-35.

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20. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:4579–4586. 21. Salles G, Mounier N, de Guibert S, et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008;112: 4824–4831. 22. Davies A, Merli F, Mihaljevic B, et al. Efficacy and safety of subcutaneous rituximab versus intravenous rituximab for first-line treatment of follicular lymphoma (SABRINA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2017;4:e272– e282. 23. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as firstline treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised,

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Encare clínico y terapéutico

Oliver C • agresividad de la recaída y comorbilidades del paciente. Es importante destacar que cada remisión en general dura menos tiempo. Los estudios de Montoto y Casulo y col. demostraron que una respuesta menor a 2 años luego de CHOP-R conlleva un mal pronóstico, con SG a 5 años de 50% versus 90%(27,28). Tanto las guías europeas como americanas plantean que los planes de primera línea se pueden utilizar en líneas posteriores. Si la recaída es más allá de 6 meses luego del uso de rituximab puede repetirse el mismo plan que al inicio asociado a un anticuerpo monoclonal anti CD20; en caso contrario, se plantea refractariedad a rituximab y deberíamos cambiar el Ac monoclonal. La entidad refractariedad a rituximab ocurre en el 10% de los LF luego de primera línea de tratamiento. Las opciones terapéuticas en esta situación son el uso de bendamustina en monodroga que logra respuestas en 75-80% pero de corta duración, 7-9 meses. Otras opciones son el ofatumumab o los radioinmunoconjugados, pero con SLP menores a 1 año(29-31). Recientemente fue publicado el estudio GADOLIN que compara bendamustina obinutizumab (BO) se-

guido de mantenimiento con obinutizumab versus bendamustina en monodroga. Es uno de los primeros trabajos en comparar tratamientos en este subgrupo de LF de mal pronóstico. Los resultados demuestran: • mejor respuesta global (69,2 versus 63%), • mayor SLP (no alcanzada versus 13,8 meses, con un HR 0.48 )(0.34–0.68) (p<0.0001) y • mayor SG (no alcanzada versus 53,9 meses, HR 0.58) (0.39–0.86) (p=0.0061), respectivamente(32). Ensayos en la era prerituximab demostraron que el trasplante autólogo podría mejorar la SLP y SG en pacientes refractarios/recaídos. El grupo GELA realizó en 2008 un análisis retrospectivo de pacientes que demuestra que la combinación de terapia de segunda línea basada en rituximab seguida de trasplante autólogo podría dar tasas de sobrevida libre de recaída de 90% a 5 años(33). Hoy en día el trasplante autólogo es una herramienta útil que se reserva para consolidación de recaídas agresivas. Fecha de Recibido: 01/07/18 Fecha de Aprobado: 30/07/18

Bibliografía phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381:1203–1210. 24. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944–2952. 25. Marcus R, Davies A, Ando K, Klapper W, Opat S, Owen C, Phillips E, Sangha R, Schlag R, Seymour JF, Townsend W, Trněný M, Wenger M, FingerleRowson G, Rufibach K, Moore T, Herold M, Hiddemann W. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2017;377(14):1331-1344. 26. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377:42–51. 27. Montoto S, López-Guillermo A, Ferrer A, Camós M, Alvarez-Larrán A, Bosch F, Bladé J, Cervantes F, Esteve J, Cobo

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phoma: results from a multicenter study. Cancer 2010;116:106–14. 31. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A, et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, nonHodgkin’s lymphomas and multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2010;10: 21–27. 32. Sehn LH, Chua N, Mayer J, Dueck G, Trněný M, Bouabdallah K, Fowler N, Delwail V, Press O, Salles G, Gribben J, Lennard A, Lugtenburg PJ, Dimier N, Wassner-Fritsch E, Fingerle-Rowson G, Cheson BD. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent nonHodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1081-1093. 33. Sebban C, Brice P, Delarue R, et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 2008;26:3614-3620.

Productos Biosimilares en Paraguay

¿Qué es Remsima y para qué se utiliza?

medicamento de referencia. El medicamento de referencia de Remsima es Remicade.

Remsima es un medicamento antiinflamatorio que contiene el principio activo infliximab. Suele utilizarse cuando han fallado otros medicamentos o tratamientos, en adultos con las siguientes enfermedades. • Artritis reumatoide (una enfermedad del sistema inmunitario que provoca inflamación de las articulaciones). Remsima se utiliza con metotrexato (un medicamento que actúa sobre el sistema inmunitario). • La enfermedad de Crohn (una enfermedad que provoca inflamación del tracto digestivo), cuando la enfermedad es grave o fistulizante (con la formación de fístulas, vías anormales entre el intestino y otros órganos). • Colitis ulcerosa (una enfermedad que provoca inflamación y úlceras en el revestimiento intestinal). • Espondilitis anquilosante (una enfermedad que causa inflamación y dolor en las articulaciones de la columna vertebral). • Artritis psoriásica (una enfermedad que provoca manchas rojas y escamosas en la piel e inflamación de las articulaciones). • Psoriasis (una enfermedad que provoca manchas rojas y escamosas en la piel). Remsima se usa también en pacientes de entre 6 y 17 años con enfermedad de Crohn activa y grave, o colitis ulcerosa gravemente activa, cuando no han respondido o no pueden tomar otros medicamentos o tratamientos. Para más detalles, véase el resumen de las características del producto (también parte del EPAR). Remsima es un medicamento “biosimilar”, lo que significa que es similar a un medicamento biológico (medicamento de referencia) ya autorizado en la Unión Europea (UE) y que Remsima y el medicamento de referencia contienen el mismo principio activo que el

¿Cómo se usa Remsima? Este medicamento solo podrá obtenerse con receta médica y el tratamiento deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico especializado con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas con Remsima. Se presenta en forma de polvo con el que se prepara una solución para perfusión. Remsima se administra como infusión con una duración de entre una y dos horas. Todos los pacientes deben ser observados para detectar cualquier reacción durante la perfusión y, como mínimo, durante 1 a 2 horas después. Remsima se administra habitualmente a razón de 3 mg por kilogramo de peso corporal para tratar la artritis reumatoide, aunque la dosis puede incrementarse en caso necesario. La dosis es de 5 mg por kilogramo para las demás enfermedades. La frecuencia con que deberá repetirse el tratamiento depende de la enfermedad que sea objeto de tratamiento y de la respuesta del paciente al medicamento.

¿Cómo actúa Remsima? El principio activo de Remsima, el infliximab, es un anticuerpo monoclonal. es decir, un anticuerpo (un tipo de proteína) diseñado para reconocer y adherirse a una estructura específica (llamada antígeno) localizada en el organismo. Infliximab ha sido diseñado para unirse a un mensajero químico en el organismo denominado factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). Este mensajero es el que provoca la inflamación y se encuentra en niveles elevados en pacientes con las enfermedades tratadas con Remsima. Al bloquear el TNF-alfa, in-

Resumen del EPAR para el público general Infliximab El presente documento resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de Remsima. En él se explica cómo la Agencia ha evaluado dicho medicamento y emitido un dictamen favorable para su autorización de comercialización en la UE y sus condi-

ciones de uso. No está destinado a proporcionar consejos prácticos sobre cómo utilizar Remsima. Para más información sobre el tratamiento con Remsima, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o consulte a su médico o farmacéutico.

fliximab mejora la inflamación y otros síntomas de las enfermedades. Remsima se obtiene mediante un método conocido como “tecnología de ADN recombinante” es fabricada por células que han recibido un gen (ADN) que les permite producirla.

otros medicamentos antes o durante el tratamiento con Remsima, o bien ralentizar el tiempo de perfusión. Para más información, consulte el prospecto. A los pacientes tratados con Remsima se les deberá entregar la tarjeta de alerta especial en la que se resume la información de seguridad sobre el medicamento.

¿Qué beneficios ha demostrado tener Remsima en los estudios?

¿Por qué se ha aprobado Remsima?

Se han realizado estudios con Remsima para demostrar que es similar al medicamento de referencia, Remicade. Remsima se comparó con Remicade en un estudio principal en el que participaron 606 adultos con artritis reumatoide. Los pacientes rebicieron Remsima o Remicade junto a metotrexato durante 30 semanas. El principal criterio de valoración de la eficacia fue el cambio en los síntomas. Después de 30 semanas de tratamiento Remsima fue tan eficaz como Remicade, con aproximadamente el 60% de los pacientes que respondieron al tratamiento con uno de los dos medicamentos. También se realizó un estudio adicional en el que participaron 250 pacientes afectados de espondilitis anquilosante, que demostró que Remsima produce niveles del principio activo en el organismo que son comparables al medicamento de referencia, Remicade.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) decidió que, de acuerdo con los requisitos de la Unión Europea, Remsima ha demostrado tener un perfil de calidad, seguridad y eficacia similar al de Remicade. Por tanto el CHMP consideró que, al igual que en el caso de Remicade, los beneficios son mayores que los riesgos identificados. El Comité recomendó que Remicade se autorizase para su uso en la UE.

¿Cuál es el riesgo asociado a Remsima? Los efectos secundarios más comunes con Remsima (observados en más de uno de cada diez pacientes) son infecciones víricas (como gripe o inflamación de garganta), cefalea, infección del tracto respiratorio superior (resfriados), sinusitis (inflamación de los senos paranasales), náusea (malestar), dolor abdominal (de estómago), reacciones relacionadas con la perfusión y dolor. Algunos efectos secundarios, entre los que se incluyen las infecciones, podrían ser más comunes en niños que en adultos. Para consultar la lista completa de efectos adversos notificados sobre Remsima, ver el prospecto. No debe administrarse Remsima a pacientes con una historia de hipersensibilidad (alergia) al infliximab, o que sean hipersensibles (alérgicos) a las proteínas murinas o a algunos de los ingredientes de Remsima. No debe administrarse Remsima a pacientes con tuberculosis, otras infecciones graves o insuficiencia cardíaca moderada o grave (incapacidad del corazón para bombear suficiente sangre en el organismo). Para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión, se puede administrar a los pacientes

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu

¿Qué medidas se han adoptado para garantizar un uso seguro y eficaz de Remsima? Se ha elaborado un plan de gestión de riesgos para garantizar que Remsima se administra de una forma lo más segura posible. Basándose en este plan, la información sobre seguridad se ha incluido en el Resumen de las Características del Producto y el prospecto de Velcade, incluidas las precauciones pertinentes que deberán seguir los profesionales sanitarios y los pacientes. Además, la empresa que comercializa Remsima proporcionará material educativo a los facultativos que puedan prescribir el medicamento a adultos y niños, incluida información sobre la seguridad del medicamento y una tarjeta especial de alerta para los pacientes. La empresa también llevará a cabo estudios para confirmar la seguridad a largo plazo del medicamento. Otras informaciones sobre Remsima: La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Remsima el 10 de septiembre de 2013. El EPAR completo de Remsima se puede consultar en la página web de la Agencia: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Para más información sobre el tratamiento con Remsima, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o consulte a su médico o farmacéutico.

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Caso clínico

Úlceras del pie diabético

– rol del Podólogo en el equipo multidisciplinario – – presentación de dos casos clínicos – Podóloga Clara Izcurdia Podóloga de la Unidad Multidisciplinaria de Pie Diabético Coordinadora de la Carrera de Tecnicatura Superior en Podología Facultad de Ciencias Médicas . Universidad Nacional. Asunción, Paraguay.

Resumen. Las úlceras del pie diabético son heridas crónicas y complejas que constituyen un reto para su tratamiento. Se estima que cada 20 segundos se amputa un miembro inferior debido a complicaciones de la diabetes y la mortalidad tras la amputación oscila entre el 50% y el 68% a los cinco años, según el grado de amputación. Tanto las úlceras como las amputaciones significan un impacto muy importante en la calidad de vida de los pacientes, así como su morbilidad y mortalidad a largo plazo. Pese de este panorama tan desfavorable, muchas de estas amputaciones podrían evitarse trabajando en la prevención y en el tratamiento de las úlceras en equipos multidisciplinarios, donde la figura del podólogo es fundamental.

Abstract. Diabetic foot ulcers are chronic and com-

plex wounds that are a challenge for their treatment. It is estimated that every 20 seconds a lower limb is amputated due to complications of diabetes and that mortality after amputation ranges from 50% to 68% at five years, depending on the degree of amputation. Both ulcers and amputations mean a very important impact on the quality of life of patients, as well as their morbidity and mortality in the long term. In spite of this unfavorable scenario, many of these amputations could be avoided working in the prevention and treatment of ulcers with multidisciplinary teams, where the figure of the podiatrist is essential.

Palabras clave: pie diabético, úlcera, podología, podólogo. Key words: diabetic foot, ulcer, chiropody, podiatrist.

Introducción El pie diabético es una de las complicaciones crónicas más frecuentes que presentan los pacientes que padecen diabetes, y puede derivar en la amputación del miembro afectado. Según la Federación Internacional de Diabetes (FID) se practican un millón de amputaciones por año a causa de la diabetes, y el 85% de éstas va precedida de una úlcera en el pie(1). Se sugiere que hasta un 85% de las amputaciones podrían evitarse si se realizan de modo oportuno los cuidados necesarios. Para que esto sea posible, se deben combinar muchos aspectos del paciente como: • el control adecuado de la diabetes, • el cuidado local y eficaz de la herida, • el control de las infecciones, E-mail: claraeizcurdia@hotmail.com

• el alivio de las presiones indeseadas y • la restauración del flujo sanguíneo de los miembros inferiores(2). De acuerdo a la definición que brinda la Organización Mundial de la Salud (OMS), el pie diabético es “la infección, ulceración y destrucción de tejidos profundos de la extremidad inferior, asociados con alteraciones neurológicas y diversos grados de enfermedad vascular periférica”(3). En Paraguay, si bien no hay una estadística oficial por parte del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social en cuanto a la cantidad de personas que padecen diabetes, se calcula que las cifras se ubican en el orden del 10% de la población, lo cual hace un aproximado de 800.000 personas que tendrían la enfermedad. A su vez, de éstos, el 25% va a desarrollar una úlcera de pie en su vida, siendo más frecuente entre los 45 y 65 años, y de ellos el 35% suelen evolucionar a lesiones complejas, mientras que el 40% de éstos últimos desarrollarán gangrena del pie(4).

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Pie diabético De este modo, al observar estas cifras, podemos entender que se torna indispensable la conformación de equipos multidisciplinarios para el abordaje de esta patología. Dentro de este equipo, la figura del Podólogo como especialista del pie, es una pieza clave tanto en la prevención como en el tratamiento de las úlceras del pie diabéticos.

Rol del podólogo Desde la podología, la atención del paciente con diabetes abarca su educación en autocuidados, la prevención de aparición de lesiones y el tratamiento si ya se ha instaurado alguna lesión. Aquella persona que ha sido diagnosticada por su médico tratante como portadora de diabetes debe saber, desde ese preciso momento, que su pie es un pie de riesgo y que, por lo tanto, debe aprender a cuidarlo para evitar lesiones que podrían conducir a una amputación. En manos del podólogo queda enseñar a ese paciente como cuidar las uñas y la piel de esos pies, así como detectar cualquier anormalidad que aparezca para realizar las medidas terapéuticas correspondientes de manera temprana. Enseñamos a nuestros pacientes a limar sus uñas en lugar de cortarlas, y a no autotratarse o dejar en manos de pedicuristas las callosidades o molestias que pudieran aparecer; debe saber que si presenta algún tipo de deformidad, como juanetes o dedos en garra, esto elevará el riesgo que corre de sufrir alguna lesión, ya sea por hiperpresión en zonas que no debería tenerala o por fricción con el calzado. Así también, se lo debe instruir en la clase de calzado más conveniente y a qué debe estar atento a la hora de adquirir un nuevo par. Teniendo en cuenta que la diabetes, más temprano o más tarde de acuerdo al control metabólico, podría conducir a una polineuropatía mixta sensitivo motora, el podólogo deberá realizar las pruebas de sensibilidad, tanto superficiales como profundas, para detectar

cualquier cambio que pudiera ocurrir, ya que la falta de sensibilidad podría ocasionar lesiones indetectables por el paciente y que, sin recibir el debido tratamiento, podrían infectarse y llevar a una amputación. Otra área que debe pesquisar el podólogo es el área vascular, deberá tomar los pulsos de ambos miembros inferiores en cada consulta para, de esta manera, poder detectar cambios que pudieran producirse si comenzara una enfermedad vascular periférica. Los cambios en los apoyos del pie deberán ser tratados con las ortesis correspondientes para evitar la progresión de la patología y la aparición de callosidades que pudieran conducir a una ulceración de la zona. Todas estas acciones serán llevadas a cabo desde la prevención pero, en nuestra experiencia, no siempre el paciente consulta en etapas tempranas sino que, más bien, realiza su primera consulta cuando ya el pie diabético se ha instaurado. En este aspecto, el podólogo desarrolla su actividad realizando las curaciones y las medidas terapéuticas correspondientes para el salvataje de ese pie.

Nuestra experiencia La Unidad Multidisciplinaria de Pie Diabético (UMPD) del Hospital de Clínicas de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción, se conformó a principios del año 2014 y comenzó a funcionar el 21 de abril del mismo año. Está integrada por profesionales de diversas especialidades médicas como endocrinología, traumatología, dermatología, neurología y cirugía vascular, así como también por profesionales de las áreas paramédicas de kinesiología y fisioterapia, nutrición y podología, todos ellos abocados a la tarea de brindar una atención integral a esta patología tan compleja. Presentamos a continuación dos casos clínicos en los cuales se obtuvo una buena evolución, lo que demuestra que un tratamiento realizado por un equipo multidisciplinario puede evitar muchas amputaciones.

LIBRE

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Caso clínico

Izcurdia C

Reporte de casos Caso clínico 1 Paciente de sexo masculino, 59 años, soltero, de profesión mecánico. Vive con su familia en San Lorenzo. Antecedentes de 9 años de evolución de diabetes mellitus II (DM II), extabaquista, no es hipertenso. Amputación del 4° dedo del pie derecho, en seguimiento con cirujano Vascular. El 18/8/16 se presenta en la Unidad Multidisciplinaria de Pie Diabético, siendo evaluado por endocrinología y podología por dehiscencia de la herida quirúrgica. Se comienza tratamiento local de la lesión con colagenasa, curaciones diarias (ver foto 1 y 2).

10/12/16. Presenta glicemia de 223 mg/dL, urea 62 mg/dL, creatinina 1,10 mg/dL. Ecografía abdominal que informa esplenomegalia y litiasis renal bilateral.

Foto 1

Foto 2

14/12/16. Se comienza medicación con insulina glargina 10 U/día y metformina. 03/01/17. Se evalúa la lesión 4 meses y medio después de la primera consulta. (Ver foto 3, 4 y 5).

Foto 3

Foto 4

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Foto 5

Pie diabético

02/05/17. Evolución de la lesión (a 8 meses y medio del comienzo del tratamiento). (ver foto 6). Se indican plantillas de descarga.

Foto 6

GESTALFARMA

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Caso clínico

Izcurdia C

Caso clínico 2 Paciente de sexo femenino, 63 años, ama de casa, vive con su familia en Asunción. Hipertensa, DM II de 3 años de evolución, medicada con insulina NPH 28 u/de mañana, 18 u/ por la noche, enalapril 20 mg 2/día. Tenía diagnóstico de enfermedad arterial obstructiva crónica, en seguimiento por cirugía vascular e indicación de amputación infracondílea por Traumatología. Consulta en podología de la Unidad Multidisciplinaria de Pie Diabético el 14/06/17 presentando necrosis de 2/3 distales de 2° dedo, zona apical de hallux, isquemia de 3° dedo y necrosis de cara medial del 5° dedo, todo en pie izquierdo (ver foto 7, 8 y 9).

Foto 7

Foto 8

Foto 9

beSe comenzó tratamiento con hidrogel de polihexanida y be taína en 1° y 5° dedo y vendaje de gasa con alcohol en 2° y 3° dedo para acelerar autoamputación mientras se esperaba el bypass. El 18/08/16 (dos meses después de primera consulta) se presentaba de la siguiente manera ((ver foto 10). Foto 10

A fin de agosto de 2016 se le realiza un bypass y en septiembre de 2016 se efectúa la amputación de 2° y 3° dedo. Control por podología el 11/10/16 (a 4 meses de comenzado el tratamiento) (ver foto 11 y 12).

Foto 11

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Foto 12

Pie diabético

Foto 13

Foto 14

27/12/16. Evolución de la lesión (6 meses de tratamiento) (ver foto 13 y 14). 16/05/17. (11 meses de tratamiento) Se indican plantillas de descarga. Hasta la actualidad se le realizan controles periódicos cada 6 meses (ver foto 15 y 16).

Foto 15

Conclusión La diabetes es un síndrome metabólico complejo que requiere la intervención de diversos especialistas, siendo el podólogo una pieza clave para la prevención y el tratamiento de las lesiones que pudieran aparecer en el pie. Para ello se formó la Unidad Multidisciplinaria de Pie Diabético del Hospital de Clínicas de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción. Los casos clínicos presentados demuestran el rol fundamental que tiene el podólogo en el tratamiento de las lesiones del pie diabético, que cuando son tratados precozmente tienen una evolución muy favorable. Con impacto en el desenso de las amputaciones, tan frecuentes en estos pacientes, con la consiguiente mejora en la calidad de vida. Recibido: 09/07/2018 Aprobado: 23/07/2018 84

Foto 16

Bibliografía 1. González Salcedo, P. Atención de enfermería en el paciente con pie diabético desde una perspectiva de autocuidado.Investigación en Enfermería: Imagen y Desarrollo. 2008; 10 (2): 63-95 2. International Best Practice Guidelines: Wound Management in Diabetic Foot Ulcers. Wounds International, 2013. Disponible en: www.woundsinternational.com 3. Bonilla E, Planell E, Hidalgo S, Lázaro JL, Martínez L, Mosquera A, et al. Guía de Protocolos de Pie Diabético. Consejo General de Colegios Oficiales de Podólogos. 1ra. Edición. Madrid; 2011. 4. García Herrera AL. El pie diabético en cifras. Apuntes de una epidemia. RevMéd Electrón [Internet]. 2016 Jul-Ago [citado: fecha de acceso];38(4). Disponible en: http://www.revmedicaelectronica. sld.cu/index.php/rme/article/view/1953/3092.

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Puesta al día

Necrosis cutánea

– un signo clínico alarmante – Profesor Dr. Arnaldo Aldama*, Dr. Fabián Aldama** * Docente de Dermatología - Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Jefe de Servicio. ** Residente del Servicio de Dermatología, Hospital Nacional. Asunción, Paraguay.

Resumen. La necrosis cutánea es una lesión dermatológica secundaria a obstrucción vascular. Es un signo clínico alarmante y generalmente representa un desafío determinar su causa. La anamnesis, el examen físico y los estudios auxiliares específicos para cada caso son fundamentales para confirmar la etiología. En este artículo se presenta una revisión de las principales causas de necrosis cutánea con énfasis en las características clínicas y estudios paraclínicos a solicitar, para un oportuno diagnóstico y tratamiento.

Abstract. Cutaneous necrosis is a dermatological lesión secondary to vascular obstruction. It is an alarming clinical sign and generally it is a challenge to determine its cause. The anamnesis, the physical examination and the specific auxiliary studies for each case are essential to confirm its etiology. We present a review of the main causes of skin necrosis with emphasis on the clinical characteristics and laboratory studies to be requested, for a timely diagnosis and treatment.

Palabras clave: necrosis cutánea, éscara, gangrena de la piel. Key words: skin necrosis, eschar, skin gangrene.

Introducción La necrosis cutánea es el resultado de la interrupción del flujo sanguíneo en la red vascular de la piel. Clínicamente se caracteriza por lesiones evolutivas, que en general comienzan como placa eritematosa única o múltiple, que adquiere luego un color azul a negruzco. Posteriormente aparecen ampollas hemorrágicas, gangrena, ulceración, escara, y al resolverse cicatrización generalmente atrófica(1,2).

Prof. Dr. A. Aldama

La rica vascularización de la piel, distribuida en plexos superficial y profundo, tanto arterial como venoso, explica la frecuencia de esta lesión(3). Es un signo que puede obedecer a varias causas (ver cuadro 1)(2), constituyendo en la mayoría de los casos una señal de alarma. Su gravedad, además de la extensión está condicionada al compromiso sistémico(4). El diagnóstico de la causa constituye casi siempre un desafío, que en todos los casos se inicia con una detallada anamnesis y examen físico, seguido por estudios auxiliares dependientes de la orientación clínica (ver cuadro 2). Nos proponemos en esta revisión desarrollar las diferentes causas de necrosis cutánea, con los estudios correspondientes y su manejo.

Dr. F. Aldama

E- mail: arnaldo_aldama@hotmail.com Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 85-91

Necrosis cutánea

Figura 2 Lesión necrótica con halo eritematoso por picadura de araña del género Loxocelles.

Causas de necrosis cutánea El interrogatorio es fundamental para orientar el diagnóstico. Las principales causas se presentan en el cuadro 1 y los factores exógenos en el cuadro 3.

Necrosis por agentes exógenos Veneno de serpientes: en Paraguay el más habitual es el género Bothrops, que inyecta una sustancia coagulante y necrosante (ver figura 1), que secundariamente produce incoagulabilidad por consumo de fibrinógeno. La determinación del tiempo de coagulación, el dosaje de fibrinógeno y el examen de orina simple son fundamentales(5).

Figura 1 Lesión necrótica en un dedo por mordedura de serpiente del género Bothrops.

Veneno de arañas: el del género Loxocelles (araña reclusa o violinista) en algunos casos produce necrosis, que puede llegar a ser profunda. El veneno contiene esfingomielinasa, esterasa, hialuronidasa y fosfatasa alcalina que contribuyen a la necrosis tisular. Semiológicamente es una placa tricolor, pues en la parte central es violeta, la parte del medio es pálida y la periférica es eritematosa en forma asimétrica(6) (ver figura 2). Causas mecánicas: como la escara sacra observada en los pacientes inmovilizados o en coma. Pocas horas después de permanecer inmóvil, por compresión de los vasos, aparecen los primeros signos de isquemia en forma de placa pálida, que de no mejorar la movilidad llegara a la necrosis, que puede comprometer hasta el hueso. Esta misma situación se ve en otras regiones con protuberancia ósea(7). Inyección de medicamentos: la inyección intraarterial accidental de medicamentos de uso intramuscular,

Figura 3 Necrosis por descarga eléctrica.

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Puesta al día

Aldama A, Aldama F

preferentemente oleosos, puede producir la llamada dermatitis livedoide de Nicolau, cuya etapa final es la necrosis de la zona. Las soluciones inyectadas por vía intravenosa también pueden producir necrosis, si ocurre extravasación(8). Sustancias químicas: la cocaína es un vasoconstrictor que puede ser potenciado con otras sustancias como la ergotamina, produciendo necrosis con ulceración y perforación del tabique nasal, vasoespasmo acral que puede llegar a la necrosis, úlceras y escaras en el lugar de inyección e incluso infarto de miocardio(9). La adrenalina y noradrenalina también producen necrosis por vasoconstricción, sobre todo en regiones de circulación terminal como los dedos(2). Los cáusticos utilizados en el tratamiento de las verrugas utilizados en forma inapropiada también pueden producir necrosis de la piel(2). Quemaduras: tanto las térmicas, las ionizantes, las eléctricas (ver figura 3) y por congelación pueden producir necrosis(2).

Necrosis por infecciones Los análisis microbiológicos, como el frotis y el cultivo, son fundamentales en el diagnóstico y tratamiento, complementados con otros estudios según el caso. El estafilococo y el estreptococo pueden producir lesiones necróticas. La erisipela y la celulitis ocasionalmente pueden ser necróticas, lo mismo que el ectima, el furúnculo (ver figura 4) y el ántrax. La fascitis necrotizante (ver figura 5), y su variante de la región genito-perineal, la gangrena de Fournier, debidas a estas bacterias, pero también a Gram negativos y anaerobios, en forma aislada o sinérgica, son esencialmente necróticas. Estas entidades pueden acompañarse de compromiso sistémico con elevada morbimortalidad(10). La septicemia por ambas bacterias puede producir necrosis por

Figura 6 Lesiones necróticas en dedos, pápulas purpúricas en palma en el contexto de endocarditis bacteriana.

Figura 4 Furúnculo con área central necrótico.

Figura 5 Fascitis necrotizante con importante necrosis.

Figura 7 Meningococcemia. Púrpura retiforme con tendencia a la necrosis.

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Necrosis cutánea

Figura 8 Ectima gangrenoso en paciente con sepsis por Pseudomona aeruginosa.

embolias bacterianas y en casos más prolongados, como en la endocarditis, por inmunocomplejos (ver figura 6)(2). La meningococcemia aguda, que constituye una emergencia médica, presenta áreas necróticas sobre las lesiones purpúricas por el mecanismo de la coagulación intravascular diseminada, que indican un peor pronóstico (ver figura 7)(11).

El ectima gangrenoso es una lesión única o múltiple, caracterizada por área ulcero-necrótica central, rodeada por halo eritematoso y es debida a Pseudomona aeruginosa. Hay invasión de la pared vascular por las bacterias con destrucción de la lámina elástica interna. Se observa en pacientes inmunodeprimidos. Otras bacterias e incluso hongos pueden producir lesiones similares (ver figura 8)(11,12). La lepra, infección con gran polimorfismo clínico, puede en los estados reaccionales producir lesiones necróticas que algunos autores engloban como reacciones vasculonecróticas de la lepra(13). El más llamativo es el fenómeno de Lucio que es una vasculitis leucocitoclástica, observada en la variedad difusa de la lepra lepromatosa(14) con gran carga bacilar, generalmente sin tratamiento previo. Es frecuente en ciertas zonas geográficas, como México y Centroamérica, pero también hay relatos en otros países como en Paraguay(15,16).

Figura 10 Eritema nudoso lepromatoso.

Placas y nódulos que luego se necrosan.

Figura 9 Fenómeno de Lucio en paciente con lepra.

Máculas purpúricas de formas poligonales.

Figura 11 Aspergilosis . Perforación por necrosis del paladar. Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 85-91

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Aldama A, Aldama F

Las lesiones son máculas purpúricas con patrón reticular que evolucionan a necrosis, ulceración, escara y cicatriz (ver figura 9)(13-16). Últimamente se considera que el agente sería una variante del Micobacterium leprae el M. lepromatosis(17). Otro cuadro clínico que puede necrosarse es el eritema nudoso leproso, que suele observarse en pacientes ya tratados y que se inicia como nódulos que se necrosan (ver figura 10)(17). Algunas micosis como la mucormicosis y la aspergilosis (ver figura 11) observadas en pacientes inmunocomprometidos también presentan necrosis al desencadenar trombos vasculares con gran cantidad de elementos fúngicos(19). Las virosis en inmunocomprometidos como el Herpes zoster o simple puede producir necrosis (ver figura 12)(20).

Figura 13 Calcifilaxis. Lesiónes necróticas en pierna.

Depósito de sustancias en los vasos La anatomía patológica es el recurso que orienta sobre el depósito de sustancias que producen obstrucción vascular y posterior necrosis. La calcifilaxis se debe a alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo observadas en la insuficiencia renal crónica con hiperparatiroidismo secundario. Presenta depósito de calcio en las paredes de vasos pequeños o medianos. En su patogenia existen factores sensibilizantes como los trastornos hormonales y metabólicos citados y factores precipitantes como fármacos, transfusiones, traumatismos, etc. produciéndose úlceras necróticas muy dolorosas, generalmente en miembros inferiores (ver figura 13). Además de la biopsia, que debe llegar al tejido celular subcutáneo (ver figura 14), es importante el dosaje de parathormona , el balance calcio-fósforo y los estudios de imágenes(2,21).

Figura 14 Calcifilaxis.Anatomía patológica. Calcificación de vasos de hipodermis. (Gentileza Dra. Gloria Mendoza).

Figura 15 Crioglobulinemia. Necrosis en región mamaria.

Figura 12 Herpes zoster necrótico en paciente con SIDA.

Figura 16 Síndrome antifosfolipídico. Áreas violáceas en dedos de pies y

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ulcero-necróticas en dedo gordo.

Necrosis cutánea

La crioglobulinemia se divide en 3 tipos de acuerdo al anticuerpo involucrado, siendo la del tipo 3 la más frecuente y sintómatica, produciendo vasculitis. En el 70% de los casos se asocia a enfermedad linfoproliferativa (tipo 1), inflamatoria crónica autoinmune o infecciosa (tipos 2 y 3). El 30% restante es idiopático. Cambios ambientales de temperatura o fármacos inducen la precipitación. Clínicamente presenta púrpura con una distribución livedoide, con tendencia a la necrosis (ver figura 15)(2,22,23). Las embolias y tromboembolias como las ya descritas en infecciones o facilitadas por procedimientos como el cateterismo son causas de lesiones de localización distal(2,23). Figura 17 Vasculitis secundaria a colagenopatias. Lesiones necróticas.

La amiloidosis sistémica también puede producir necrosis(2).

Necrosis por obstrucción vascular Crioprecipitados como crioglobulinas, criofibrinógenos y menos frecuentemente crioaglutininas pueden -al precipitar- producir necrosis por obstrucción vascular. También en este caso la histopatología es el recurso fundamental, complementada con pruebas como la determinación de dichas proteínas en sangre(2).

Figura 18 Coagulación intravascular diseminada. Lesiones necróticas distales.

Bibliografía 1. Whitmore E, Horn T. Cutaneous necrosis. ArchDermatol1996;132:341-6. 2. Muniesa C, Jucglá A. Diagnóstico diferencial de la necrosis cutánea. Piel 2004;19(7): 378-83. 3. Murphy G. Histología de la piel. En: Elder D, Elenitsas R, Jaworsky C, Johnson B. Lever- Histopatología de la piel. 8ª Ed. Buenos Aires: Intermédica; 1999.p.5-44. 4. López J, Fernández D. Urgencias en dermatología. ArchDermatol (Ed. Esp) 1996;7(2):92-101. 5. Canese A. Manual de Microbiología y Parasitología Médica. 4ªEd. Asunción:Eduna;1996. p. 691-693. 6. Schwartz R, Steen C. Mordeduras y picaduras de artrópodos.En: Goldsmith L, Katz S, Gilchrest B, Paller A, Leffell D, Wolff K. Fitzpatrick. Dermatología en Medicina General. 8ª Ed. Buenos Aires: Editorial Panamericana2012.p.25992610.

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Puesta al día

Aldama A, Aldama F

El síndrome antifosfolipídico presenta en los casos sintomáticos, lesiones livedoides, purpúricas que pueden necrosarse y ulcerarse (ver figura 16)(2,23). Las vasculitis en sus diferentes formas y causas pueden necrosarse, pero es más frecuente cuando afecta vasos de mediano volumen (ver figura 17)(23,24).

Necrosis por alteraciones de la hemostasia Los estudios de coagulación son fundamentales para orientar el caso. En la coagulación intravascular diseminada o su forma localizada denominada púrpura fulminante, debidas a varias causas, predominando las infecciones. Se produce alteración de la coagulación sobre todo en pacientes con déficit de proteína C y S. Presenta una primera etapa de púrpura retiforme con trombosis y posteriormente necrosis (ver figuras 18 y 19)(2,23). Otra causa es el púrpura trombótico. Paradójicamente la heparina(25) y la warfarina(26) pueden producir necrosis por trombosis. Los cumarínicos entre el tercer y quinto día, por un descenso muy rápido de la proteína C o en pacientes con su déficit(27).

Necrosis por otras causas y mixtas El pioderma gangrenoso se caracteriza por úlceras necróticas de rápida evolución(28).

Figura 19 Púrpura fulminante secundaria a varicela.

Como ya fue considerado, todas estas causas pueden relacionarse(2).

Conclusión Con esta revisión de causas de necrosis cutánea y manejo diagnóstico, se pretende llamar la atención sobre un signo fácil de identificar, felizmente solo ocasionalmente observado, pero que representa generalmente un desafío diagnóstico. Para su abordaje y resolución es importante observar el algoritmo presentado, exigiendo un trabajo multidisciplinario para establecer la etiología y encarar el tratamiento. Recibido: 12/03/2018 Aprobado: 27/06/2018

Bibliografía de 14 casos. Piel (Barc) 2017 https:// doi.org/10.2016. 16. Riveros R, Di Martino B, Galeano G, Rodríguez M, Knopfelmacher O, Bolla L. Característicasclínico-epidemiológicas del fenómeno de Lucio en la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas de Asunción-Paraguay. Estudio de 8 años.FontillesRev Leprol2012; 28(6): 441-476. 17. Han X, Clement K, Velarde J, FriasCastro L, Vargas Ocampo. TheLeprosyAgentsMycobacteriumlepromatosis and MycobacteriumlepraeenMexico. Int J Dermatol 2012;51(8):952959. 18. Rivelli V, Aldama A, Correa J, Mendoza M. Aspectos de la Enfermedad de Hansen en pacientes internados en un Hospital General. Fontilles1998;21(6):665675. 19. Aldama A, Acosta R, Rivelli V, Insaurralde S, Mendoza G, Celias L. Asper-

gilosis diseminada con importante afectación cutánea. AnFacCiencMed 2016;49 (2)87-95. 20. Lopez J, Fernández D. Urgencias en Dermatología. ArchDermatol( Ed. Esp.)1996;7(2):92-102. 21. ldama A, Rivelli V, Correa J, Mendoza G, Nunes M. Calcificación cutánea metastásica en pacientes con insuficiencia renal crónica. Dermatología RevMex 1999;43(6):277-280. 22. Alonso-Vega G, SanchezL.Crioglobulinemias. Piel 1987;2:190-195. 23. Piette W. Manifestaciones cutáneas de los síndromes de oclusión microvascular.En:BologniaJ, Jorizzo J, Schaffer J.Dermatología.1ª Ed. Madrid:Elsevier; 2004.p.365-380. 24. Shinkai K, Fox L. Cutaneous Vasculitis. In: Bolognia J, Jorizzo J, Schaffer J. Dermatology. 3ª Ed. China: Elsevier; (2012):385-410.

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25. Echeverría C, Fortunato L, Della Giovanna D, Stengel F, Cabrera H. Necrosis cutánea inducida por heparina no fraccionada y por heparina de bajo peso molecular: presentación de 2 casos y discusión de la literatura. Med Cutan IberLat Am 2001;29(6): 373-376. 26. MuniesaC,MarcovalJ.Necrosiscutánea por cumarínicos. Piel2004;19(5):255260. 27. Molgó M, Arriagada C, Salomone C, Vera C, GiesenL , Solar A, González S. Necrosis cutánea: un desafío para el médico. Rev. méd. Chile 2014; 142(1) http://dx.doi.org/10.4067/ S0034-98872014000100019. 28. Perin D, Rivelli V, Mendoza G, Aldama A.Pioderma Gangrenoso. Casuistica del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional en un período de 15 años. GacDermatol (Asunción)2012;7(1):14-18.

FUSA ENOXAPARINA

Puesta al día

Síndrome metabólico – definiciones y controversias – Profesor Dr. Jorge Facal Profesor Director de Clínica Médica “1”. Hospital Maciel. Médico Internista e Infectólogo. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen. El síndrome metabólico engloba un conjunto de anormalidades metabólicas consideradas como factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes. Respecto a su patogenia, la resistencia a la insulina ha sido considerada como base del desarrollo del conjunto de anormalidades asociadas al sindrome. La obesidad abdominal o central sería como responsable del desarrollo de la insulino resistencia en individuos predispuestos. Las adipoquinas producidas por el tejido adiposo visceral actuarían directa o indirectamente en el desarrollo de los componentes del síndrome. En el presente artículo revisaremos la definición y diagnóstico, patogenia y controversias sobre el síndrome metabólico.

Abstract. The metabolic syndrome is a cluster of

metabolic abnormalities considered risk factors for developing cardiovascular disease and diabetes. Insulin resistance has been considered the main factor in the pathogenesis of the development of the abnormalities associated with this syndrome. Abdominal or central obesity would be responsible for the development of insulin resistance in somehow predisposed individuals. Adipokines produced in the visceral fat would play a direct or indirect role in the development of the syndreme components. In this article we review the definition and diagnosis, pathogenesis and controversial aspects of the metabolic syndrome.

Palabras clave: síndrome metabólico, insulino resistencia, patogenia, controversias. Key words: metabolic syndrome, insulin resistance, pathogenesis, controversies.

Introducción El síndrome metabólico (SM) engloba un conjunto de factores de riesgo cardio-metabólico que incluye: • obesidad de distribución central (adiposidad de predominio visceral), • dislipidemia caracterizada por elevación de las concentraciones de triglicéridos y disminución de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), • anormalidades en el metabolismo de la glucosa e • hipertensión arterial. El síndrome se encuentra estrechamente asociado a la resistencia frente a la insulina. Estas alteraciones metabólicas e inflamatorias pueden encontrarse en diferentes estados de evolución, desde el subclínico hasta el de enfermedad avanzada y aparecer en forma simultánea o secuencial(1-5). E-mail: jfacal@hotmail.com

El SM no es una simple definición, sino un conjunto de anormalidades relacionadas que por una combinación de factores genéticos y de riesgo junto a la alteración del estilo de vida (sobrealimentación e inactividad o disminución de actividad física), favorecen el desarrollo de las alteraciones asociadas con el síndrome. El SM se está convirtiendo en uno de los principales problemas de salud pública del siglo XXI. Su prevalencia a nivel mundial ha aumentado en los últimos años, estimándose que una de cada tres o cuatro personas mayores de 20 años, cumple criterios para diagnóstico de SM. La prevalencia aumenta con la edad y es un poco más frecuente en mujeres(6-8). La edad de diagnóstico de personas con SM ha disminuido progresivamente a lo largo de los últimos años. Al inicio el mayor riesgo estaba en personas de 50 años o más, sin embargo, hoy se considera como grupos de riesgo a personas entre 30 a 35 años en promedio(9,10). En la actualidad existe un incremento de obesidad y SM ya en jóvenes. Se considera que este aumento se

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 93-100

Síndrome metabólico: definiciones y controversias

Comparación de 3 de las definiciones más usadas para el diagnóstico de SM Parámetro

IDF

ATP III-AHA-NHLBI

ALAD

Perímetro de cintura ≥ 90 cm en hombres y 80 ≥ cm en mujeres (para Asia y Latinoamérica)

Perímetro de cintura > 102 cm en hombres (para hispanos > 94 cm) y > 88 cm en mujeres

Perímetro de cintura ≥ 94 cm en hombres y ≥ 88 cm en mujeres

Triglicéridos altos

> 150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico)

≥ 150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico)

>150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico)

cHDL bajo

< 40 mg/dl en hombres o < 50 mg/dl en mujeres (o en tratamiento con efecto sobre cHDL)

Obesidad abdominal

PA elevada Alteración en la regulación de la glucosa

PAS ≥ 130 mm Hg y/o PAD ≥ 85 mm Hg o en tratamiento antihipertensivo

≥ 130/85 mm/Hg

PAS ≥130 mm Hg y/o PAD ≥ 85 mm Hg en tratamiento antihipertensivo

Glucemia ayunas ≥100 mg/dl o DM2 diagnosticada previamente

Glucemia ayunas ≥ 100 mg/ dl o en tratamiento para glucemia elevada

Glucemia anoraml ayunas, intolerancia a la glucosa o diabetes Tabla 1

debe, por un lado, al estilo de vida sedentario y por el otro, a la obesidad. En diversos estudios se ha demostrado que un estilo de vida inadecuado desde la infancia favorece el desarrollo del SM: • mala alimentación, • aporte calórico elevado con ingesta elevada de bebidas azucaradas y alimentos ricos en grasa, • disminución del consumo de fibra soluble, • sedentarismo, • sobrepeso y • obesidad sobre todo la abdominal. Las personas con SM duplican el riesgo de complicaciones cardiovasculares en un período de 5-10 años comparadas con individuos sanos(11-13). Más aún, el SM aumenta hasta 5 veces el riesgo de diabetes tipo 2(11, 14-18). En este contexto, está comprobado que el diagnóstico y el tratamiento precoz disminuye el riesgo y mejora la calidad y el tiempo de vida del paciente. Si bien en un inicio podría estar presente sólo alguno de los criterios diagnósticos, la identificación de uno o más elementos del SM justifica el seguimiento y manejo clínico del paciente, ya que el riesgo aumenta con la acumulación de los factores de riesgo cardio-metabólico. El SM también se asocia a varias enfermedades vinculadas con la obesidad como el hígado graso, enfermedad renal crónica y microalbuminuria, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del sueño incluyendo apnea obstructiva del sueño, hiperuricemia y gota(1).

Definiciones Se han propuesto varias definiciones clínicas del SM que no contribuyen a aclarar el panorama, y además existe 94

controversia sobre si el SM es un conglomerado de síntomas o una mezcla de fenotipos independientes. Los criterios diagnósticos de síndrome metabólico (SM) han variado a lo largo de los últimos casi 30 años, así como se ha discutido extensamente su validez. En el año 1988, el Dr. Gerald Reaven describe el “síndrome X” como una serie de anormalidades que incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipidemia; con la resistencia a la insulina como factor o principal mecanismo fisiopatológico(19,20). A partir de ese momento, se han publicado diferentes artículos y guías en relación al diagnóstico, prevención y tratamiento del síndrome. La Organización Mundial de la Salud (OMS), International Diabetes Federation (IDF), National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) han propuesto criterios diagnósticos o componentes del SM(21-29). Actualmente las definiciones más utilizadas a nivel mundial para el diagnóstico del SM son las de la IDF y del ATP III en su versión modificada(30,24) (ver tabla 1). Ambas definiciones reconocen la necesidad de ajustar los parámetros para el diagnóstico de obesidad abdominal a las características étnicas y regionales. Con relación a la medida del perímetro de cintura como indicador de obesidad abdominal, el ATPIII propone >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres, valores que originalmente estaban destinados a población norteamericana aunque luego se universalizaron. La Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) publicó en el año 2010 sus criterios diagnósticos, en base a la definición de la IDF, especificando el punto

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de corte del perímetro de cintura abdominal para la población latinoamericana en 94 cm en hombres y 88 cm en mujeres. (31)

Factores asociados al desarrollo de SM

Patogenia del Síndrome Metabólico No parece existir un mecanismo patogénico único que explique todas las características del SM, es muy probable que existan múltiples causas que lleven a su desarrollo. Se ha sugerido que las causas subyacentes primarias del SM son la obesidad central y la insulino-resistencia. Sin embargo, se necesita aún mayor investigación para determinar si es un único factor o varios que interactúan para determinar el cuadro clínico del SM. Los factores medioambientales como los asociados a un estilo de vida sedentario también pueden ser importantes (ver figura 1). El aumento del tejido adiposo, en particular la obesidad abdominal, consecuencia de dietas hipercalóricas y bajo gasto energético, determina finalmente un aumento y acúmulo de grasa a nivel visceral (depósito de tejido graso principalmente en hígado, músculo y páncreas), factores que juegan un papel primordial en la patogenia y la morbilidad del SM(32).

El tejido adiposo El tejido adiposo es un tejido endócrino complejo metabólicamente muy activo entre cuyas funciones se destacan : • el mantenimiento del balance energético, • metabolismo de lípidos y glucosa, • modulación de la función hormonal y reproductiva, • regulación de la presión arterial y • regulación de la coagulación sanguínea. Además, desempeña un papel fundamental sobre las cascadas inflamatorias, procoagulantes, antifibrinoliticas y vasoactivas(33,34). El exceso energético se acumula inicialmente en el tejido adiposo subcutáneo, que va aumentando por hiperplasia, es decir a partir de la proliferación y diferenciación de los preadipocitos. Posteriormente, en respuesta al exceso calórico y dado la incapacidad de expansión y almacenamiento en esta localización, se produce depósito ectópico de grasa a nivel visceral. Los adipocitos tienen aquí menor capacidad adipogénica y crecen por hipertrofia(35). La obesidad abdominal se sitúa en primer plano en el SM y llevaría al desencadenamiento de las demás anormalidades en el síndrome, siendo la posible causa de la resistencia a la insulina en individuos metabólicamente susceptibles(36-38).

Figura 1

La grasa depositada a nivel visceral o intraabdominal se correlaciona con inflamación, mientras que la grasa subcutánea no(39). El tejido adiposo es un órgano que secreta una gran variedad de moléculas, conocidas como adipoquinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina [IL]-6, leptina, adiponectina y resistina), que actúan en muy distintas localizaciones como cerebelo y mesencéfalo modulando el apetito, y en otros órganos como páncreas y músculo(40,41). En aproximadamente 70-80% de los individuos obesos se produce un remodelado de la estructura del tejido adiposo por hiperplasia y principalmente por hipertrofia de los adipocitos, con disregulación funcional, estrés oxiclativo, exceso de lipólisis y producción de citoquinas inflamatorias. Las adipoquinas favorecen estados proinflamatorios y protrombóticos, que a su vez van a conducir o contribuir al desarrollo de insulino-resistencia, hiperinsulinemia, alteración en la fibrinólisis y disfunción endotelial. (35,42) Si bien el adipocito es el elemento clave de los cambios y remodelado del tejido adiposo, los macrófagos presentes en este tejido también desempeñan un papel fundamental en la respuesta inflamatoria(35). Se desencadena así un estado inflamatorio crónico de bajo grado a nivel local, con repercusiones sistémicas conocido como lipoinflamación. La inflamación crónica ha surgido como unos de los mecanismos que relaciona la obesidad con la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2(35).

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Síndrome metabólico: definiciones y controversias

Patogenia propuesta del agrupamiento de factores de riesgo cardiovascular de origen metabólico

Figura 2

Oros factores patogénicos En la patogenia del SM hay que tener en cuenta además otro grupo de factores como el estrés oxidativo, estado protrombótico, genética y herencia étnica (ver figura 2). En el SM existe un aumento del estrés oxidativo en el lecho vascular y disfunción endotelial, incluso antes del desarrollo de resistencia a la insulina y del estrés oxidativo sistémico. El estrés oxidativo se relaciona con diversos procesos fisiopatológicos que ocurren en el SM, tanto en su génesis como en el camino del proceso aterogénico. Se produce cuando se altera el balance entre los mecanismos antioxidantes y la producción de moléculas pro oxidante. El estrés oxidativo estimula la producción de citoquinas (IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α, entre otras) que inician una respuesta inflamatoria y con ello una alteración en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas(43,44). Una adipoquina en particular, la adiponectina, a diferencia del resto, se encuentra disminuida, lo que se asocia a un incremento del nivel de triglicéridos, disminución de HDL, elevación de apoliproteína B y presencia de partículas pequeñas y densas de LDL, contribuyendo al estado aterotrombótico que representa el perfil inflamatorio de la adiposidad visceral(38,45). 96

Hiperinsulinemia y resistencia insulínica La hiperinsulinemia, promovida por las dietas hipercalóricas y el sedentarismo, se produce por aumento de la secreción pancreática y una disminución de la extracción hepática de insulina. En el desarrollo de la insulino-resistencia no sólo participan estilos de vida No saludables, sino también genéticos, lo que explicaría que existen pacientes insulino-resistentes no obesos y, al contrario, individuos obesos sin insulino-resistencia(32). Los individuos obesos sin insulino-resistencia, denominados “obesos metabólicamente sanos”, no presentan lipoinflamación, ni ninguna de las alteraciones metabólicas típicas de los individuos obesos, aunque el riesgo de morbimortalidad en relación con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular es el mismo que en el resto de los obesos(35). La obesidad abdominal favorece la aparición de dislipidemia e hipertensión arterial, así como la alteración de las concentraciones de glicemia en ayunas. El nexo común entre todos estos factores de riesgo es la resistencia insulínica(46). Cuando hay resistencia a la insulina, el páncreas intenta compensar esta situación mediante un hiperinsulinismo, que puede durar años y que se traduce en una intolerancia a la glucosa. La lipotoxicidad puede predisponer a la disfunción de las células beta y llevar al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en los individuos con SM(40). La falta de acción inhibidora de la lipólisis sobre los adipocitos produce una activación de la lipólisis de los triglicéridos y la liberación a la circulación periférica de ácidos grasos libres. Tanto la hiperinsulinemia como estos ácidos grasos libres disminuyen la acción en el tejido adiposo de la lipoproteinlipasa, con lo que se produce un aumento de la producción de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además, esta lipasa impide la transferencia de ésteres de colesterol desde las partículas de VLDL a las de HDL, de tal forma que al disminuir la actividad de la lipasa se dificulta el transporte reverso de los ésteres de colesterol desde el tejido periférico hacia el hígado(40,46). La insulina desempeña también un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de los vasos sanguíneos a través de la activación del óxido nítrico derivado del endotelio. El hiperinsulinismo y la insulino-resistencia del SM pueden promover per se la hipertensión arterial, a través de disfunción endotelial, con el consiguiente aumento del tono vascular, aumento de la interacción entre células endoteliales y leucocitos (estado proinflamatorio), además de un estado protrombótico. También inducen un aumento de la reabsorción del sodio y de la actividad del sistema

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nervioso simpático y activación del sistema reninaangiotensina, factores que se suman en la producción de hipertensión arterial(40). De esta manera, las principales alteraciones metabólicas ocasionadas por la obesidad: dislipidemia, inflamación, resistencia a la insulina, diabetes, disfunción endotelial, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis e hipertensión arterial. Los niveles elevados de citoquinas inflamatorias circulantes se han asociado con el proceso aterosclerótico(47-51). La proteína C reactiva es uno de los indicadores más sensibles de la respuesta inflamatoria en este proceso(52,53).

Controversias respecto al Síndrome Metabólico La existencia y utilidad clínica del reconocimiento del SM como una entidad distinta ha sido cuestionada ampliamente en los últimos años. Lo primero a preguntarse es si el SM constituye o no un síndrome. Una definición aceptada de síndrome es un grupo o patrón reconocible de síntomas y signos que indican un rasgo o enfermedad en particular. El concepto de SM es más amplio y comprende un grupo de factores interrelacionados que determinan un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular y de diabetes(54).

Uno de los argumentos para cuestionar la existencia del SM es la dificultad en demostrar una causa patogénica única. Reaven sugirió que el factor común era la resistencia a la insulina(19,55). Sin embargo, la insulino-resistencia no puede ser definida o medida con facilidad, y por otra parte, se relaciona en forma inconsistente con los componentes individuales de este síndrome(55-58). Como forma de salvar este escollo, las definiciones más recientes de SM se centran sobre una característica común que es la obesidad central(24-31). Si bien la metodología para medir la circunferencia de cintura está bien definida, en la práctica clínica se da una gran variabilidad interobservador en las mediciones y una gran dependencia de la experiencia del evaluador, haciendo que esta medición tenga gran variabilidad. Los criterios diagnósticos incluyen múltiples variables estadísticamente asociadas, algunas o todas podrían estar biológicamente relacionadas. De inicio se plantean 2 interrogantes: • cuántas de estas variables deben incluirse en la definición y • cuáles son los puntos de corte que se asignan a las variables individuales.

INDEX RHYTMUS

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Síndrome metabólico: definiciones y controversias

Todos los criterios incluidos en la definición de SM son variables continuas, pero, sin embargo son considerados en forma dicotómica al momento de establecer el diagnóstico(54-59). El riesgo relativo aumenta en forma lineal en ausencia de un punto de corte. Por esta razón, resulta discutible definir el nivel de riesgo de un sujeto usando variables dicotómicas, cuando su relación con el riesgo cardiovascular es continua. De esta forma, la dicotomía falsa de las variables de distribución continua provoca errores. No todos los criterios tienen el mismo peso para predecir el riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, la intolerancia a la glucosa por sí sola es mejor predictor de diabetes que la combinación de los otros factores del SM. Por otra parte, el riesgo cardiovascular asociado con el SM no se ha demostrado que sea mayor que la suma de sus componentes individuales y el tratamiento del SM no es diferente de la terapia de cada uno de sus componentes(54-59). Dentro del SM se incluyen individuos con diferentes fenotipos, con indicaciones de diferentes estrategias de tratamiento. Por ejemplo, un paciente con circunferencia de cintura muy aumentada, triglicéridos elevados y glucosa en ayunas elevada requiere un manejo terapéu-

tico diferente que un paciente con hipertensión arterial, bajo nivel de HDL y triglicéridos altos(1). Deben considerarse también las características de la población evaluada. Por ejemplo, en los ancianos, la hipertensión carece de potencia estadística dado que casi todos los individuos de este grupo son hipertensos. En consecuencia, el criterio se transforma en demasiado inclusivo. Quizás una de las controversias más importantes sobre el SM es la inclusión de personas con diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular ya establecida. La razón del diagnóstico de SM es predecir el riesgo de desarrollo de dichas patologías y actuar precozmente para evitar o retrasarlas y el daño de órganos blanco. Por esta razón, algunos autores proponen que las definiciones futuras de SM deberían excluir a personas con estas enfermedades ya establecidas(60-65). La diabetes tipo 2, y en grado menor la intolerancia a la glucosa están asociadas con insulino-resistencia, obesidad central, hipertensión arterial y dislipidemia. La búsqueda exhaustiva y tratamiento de obesidad, hipertensión y dislipidemia ya forman parte del manejo actual de la diabetes. El manejo de los pacientes con diabetes tipo 2 debe seguir las guías clínicas, tengan o no SM. Por tanto, el

INDEX OMACOR

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diagnóstico de SM no agrega nada al conocimiento y manejo de las personas con diabetes y sería redundante. El SM es una mala herramienta para estratificación de riesgo cardiovascular en sujetos asintomáticos, ya que resulta inferior a los modelos ya existentes de predicción de riesgo como el score de riesgo de Framingham(57,59). Existen otros factores de riesgo residuales que se asocian con enfermedad cardiovascular y metabólica que hoy no están incluidos en la definición de SM. Estos incluyen múltiples alteraciones en las lipoproteínas, incluyendo niveles elevados de apolipoproteína b y de pequeñas partículas densas de LDL, un estado protrombótico y proinflamatorio evidenciado por niveles elevados de

marcadores inflamatorios circulantes como proteína C reactiva (PCR), interleuquina 6 (IL-6) e inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), fibrinógeno y microalbuminuria(41,47-51). Sería importante incorporar estos marcadores y reconocerlos para realizar su tratamiento, más allá del manejo estándar de los factores de riesgo ya establecidos.

Conclusiones Los defensores del síndrome metabólico SM valoran la utilidad clínica del diagnóstico en el mundo real, ya que permite a médicos de atención primaria identificar personas de riesgo sin la necesidad de tecnología sofisticada.

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Síndrome metabólico: definiciones y controversias

Su intención no es crear una nueva enfermedad ni establecer un riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular o diabetes, sino identificar y alertar a las personas con riesgo relativo elevado. Está claro que para establecer el riesgo absoluto se requiere conocer otros factores como colesterol LDL, historia familiar, edad y tabaquismo. La utilidad del concepto SM radica en que la identificación de uno de estos factores debe llevar a la búsqueda de los demás, estableciendo un nuevo paradigma en la prevención.

El reconocimiento de un conjunto de factores de riesgo metabólicos en la práctica clínica es una forma de identificar a pacientes que tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo se deben tratar en forma individual y prescribir cambios en el estilo de vida y manejo de peso en los pacientes obesos con múltiples factores de riesgo(54). Recibido: 16/10/2017 Aprobado: 14/11/2017

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NIPRO CARDIOPULMONAR

Caso clínico

Aneurisma de aorta abdominal

– a propósito de un caso de presentación atípica – Dra. Rocío del Pilar Falcón*, Dr. Fernando Vittale*, Dra. Vanessa Quintana*, Dra. Sandra Samudio**, Dra. Nancy Candia**, Prof. Dr. Silvio Espínola***, Dr. Horacio Paredes****, Prof. Dr. Jorge Ruíz Díaz**** * Médico Residente, ** Jefa de Sala, *** Jefe de Cátedra y Servicio, Segunda Cátedra de Clínica Médica **** Departamento de Cirugía vascular, Hospital de Clínicas. Asunción, Paraguay.

Resumen. La mayor estadística concerniente a los aneurismas de aorta abdominal se centra en pacientes masculinos, fumadores y mayores de 65 años. En general cursan de manera asintomática, si bien pueden presentar dolor epigástrico o lumbar, presencia de masa abdominal o síntomas gastrointestinales. Son escasos los reportes que mencionan síntomas por compresión de nervios del piso pelviano como se observó en el caso clínico que presentamos.

Abstract. The largest statistic concerning abdominal aortic aneurysms is focused on male patients, smokers, over 65 years old. In general, they attend asymptomatically; although it may present symptoms such as epigastric or lumbar pain, presence of abdominal mass or gastrointestinal symptoms. There are few reports that mention symptoms due to compression of pelvic floor nerves as the case described below.

Palabras clave: aneurisma, trombosisfemoral, masa abdominal pulsátil. Key words: aneurysm, thrombosisfemoral, pulsatile abdominal mass.

Definición

Epidemiología y presentación

No existe un consenso definitivo sobre la definición del proceso, sin embargo la definición más aceptada de aneurisma es la de una dilatación de la aorta con un diámetro >30 mm, que representa más de 2 desviaciones estándar sobre el diámetro medio para varones y mujeres(2).

Los aneurismas de aorta abdominal (AAA) constituyen una alteración frecuente en pacientes masculinos, fumadores, con edad mayor de 65 años(1). La mayoría de los casos son asintomáticos(1). Más del 1% de los fallecimientos en varones por encima de los 55 años están causados por la rotura de un AAA, siendo la décima causa de muerte en este grupo de edad(3). Con frecuencia, la rotura es la primera manifestación clínica, por ende la tasa de mortalidad es muy elevada (entre un 65 y un 85%). Alrededor de la mitad de las muertes causadas por la rotura ocurre antes de que el paciente sea intervenido quirúrgicamente(4,5). En un reciente metaanálisis de 56 estudios epidemiológicos se encontró una prevalencia del 4,8% en población general (el 6% en varones y el 1,6% en mujeres)(6). Al igual que la enfermedad coronaria, en las mujeres el pronóstico es peor que en los varones y el riesgo de rotura del aneurisma es más alto(7,8).

Dra. Quintana, Dr. Paredes, Dra. Samudio, Dra. Falcón, Dr. Vittale, Prof. Dr. Ruíz Díaz, Prof. Dr. Espínola, Dra. Candia. E-mail: rofalconf@hotmail.com

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El AAA es una de las enfermedades con común afectación familiar. Hay un aumento de incidencia en los familiares de los pacientes con AAA de hasta 4 veces mayor que en la población general(9,10).

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Caso clínico

Falcón, R.. Vittale, F. Quintana V. y col.

Etiología Constituye una patología multifactorial en la que intervienen factores bioquímicos, físicos, metabólicos, hereditarios y/o alteraciones en la actividad proteolítica en la pared aórtica.

Factores Bioquímicos En general se detecta una alteración constante en la pared aórtica, destrucción de la capa media y pérdida de la arquitectura de las fibras de colágeno, que a su vez son reemplazadas por matriz extracelular(11).

Factores Hereditarios Se ha demostrado que existe agrupación familiar en esta patología. En los hijos de los pacientes que han sufrido ruptura del aneurisma abdominal se encontraron dilataciones aórticas >3 cm en el 21% de los varones y el 4% de las mujeres(12).

Figura 1 Angiotomografía con reconstrucción 3D, donde se observa el

aneurisma de aorta abdominal. Hospital de Clínicas. Paraguay.

Factor infeccioso Se explicaría por dos mecanismos: siembra directa de un microorganismo a nivel de la pared aórtica o en una placa ateromatosa o la siembra hematógena de un microorganismo en un AAA preexistente. Los gérmenes más frecuentemente implicados son: Staphylococcus–aureus y Salmonella y en menor medida Mycobacterium tuberculosis(13).

Patologías asociadas. En este contexto, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia renal crónica, las enfermedades cerebrovasculares junto con la arteriosclerosis generalizada, la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial son las patologías más comunes que están asociadas al desarrollo y complicaciones de aneurisma de aorta abdominal(14).

Diagnóstico El hallazgo casual de un AAA asintomático durante el estudio abdominal de otras enfermedades es frecuente. Una masa pulsátil en palpación abdominal, bordes calcificados en una radiografía simple de abdomen o la identificación de un aneurisma durante el estudio ecográfico de un paciente en estudio prostático o por resonancia magnética de enfermedad de columna, son los métodos diagnósticos más habituales de un AAA asintomático. Sin embargo, hay algunas manifestaciones clínicas inespecíficas y poco llamativas que acompañan a una minoría de las presentaciones. Así, la compresión de la vena cava inferior (VCI) puede manifestarse con edema de los miembros inferiores.

NL PHARMA

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Aneurisma de aorta abdominal

Cuando las vías urinarias están afectadas puede haber dolor lumbar, con síntomas urológicos. En los aneurismas inflamatorios (5-10%), la fibrosis de estructuras vecinas (duodeno, VCI, vena renal derecha, uréter o sigmo) se puede acompañar de dolores abdominales o lumbares, con pérdida de peso, velocidad de sedimentación elevada y la presencia de un halo inflamatorio perianeurismático en el estudio tomográfico. En caso de ateroembolia, puede manifestarse en forma de síndrome de los dedos azules. Finalmente, la infección arterial hematógena o por vecindad, con síndrome febril y hemocultivos positivos en el contexto de un compromiso de la integridad de la pared aórtica, son las características clinicopatológicas de los aneurismas micóticos. La rotura aneurismática es la forma de presentación más grave y supone un compromiso vital si no se trata quirúrgicamente. La ecografía es un método accesible y no invasivo, con una sensibilidad de 92-99% y una especificidad del 100%(15). La tomografía computarizada con contraste (angio-TC) ofrece imágenes de alta resolución y posibilidad de reconstrucción tridimensional. Es la exploración de elección en el diagnóstico y el estudio preoperatorio.

Pronóstico El crecimiento de la luz aneurismática determina la evolución hacia la rotura. Se acepta que el diámetro es el principal factor predictivo de rotura(16) con un riesgo anual prácticamente nulo

Figura 2 Angiotomografía de abdomen, donde se observa el aneurisma de aorta abdominal, rodeado de un hematoma. Hospital de Clínicas. Paraguay.

para aneurismas <4 cm, alcanzando un 50% de rotura anual en los AAA >8 cm.

Tratamiento No hay pruebas científicas de la influencia del tratamiento farmacológico en el control del crecimiento aneurismático. Se recomienda el control de los factores de riesgo ateroscleróticos como parte del tratamiento básico de estos pacientes, más allá de su potencial efecto en la historia natural del AAA, debido a la reducción de la morbimortalidad cardiovascular. Por otro lado, no puede ignorarse que la mortalidad de los pacientes con AAA es extraordinariamente elevada (>5% anual). Desde su introducción por Dubost en 1951, el tratamiento de elección del AAA es la sustitución del segmento aneurismático por un injerto protésico aortoaórtico o bifurcado, en función de la afectación del territorio iliaco por enfermedad aterosclerótica aneurismática u obliterante(17).

Caso clínico Paciente masculino de 62 años, portador de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y EPOC. Consulta por episodio compatible con trombosis venosa profunda bilateral, incapacidad para la marcha y parestesias bilaterales. Presentó antecedente de retención aguda de orina días antes del evento actual. A la exploración física presenta edema simétrico de miembros inferiores, de coloración eritematosa, pulsos distales difíciles de valorar y masa pulsátil en abdomen inferior.

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Caso clínico

Caso clínico El ecodoppler de miembros inferiores informa trombosis iliaco-fémoro-poplítea bilateral. Angiotomografía de aorta: aneurisma de aorta abdominal de 9 cm de longitud, saco aneurismático 8 cm. Se inició heparina de bajo peso molecular a dosis anticoagulante, hasta el momento de la intervención quirúrgica. Se realizó endoaneurismorrafia con prótesis de dacrón bifurcada, sin complicaciones. El paciente presentó una evolución favorable, posterior a la intervención quirúrgica, con mejoría de sintomatología neurológica (parestesias) y urológica (retención aguda de orina, inicialmente atribuida a patología prostática, que fue descartada; concluyendo que se debía a compresión aneurismática). Continuó con anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, sin intercurrencia hemorrágica.

Discusión La presentación del aneurisma de aorta abdominal no es frecuente en la práctica médica diaria, pero constituye una patología que, librada a la evolución natural, puede dar complicaciones altamente letales para el paciente que la padece. La tasa de mortalidad en la rotura del AAA varía entre un 65 y un 85%, por lo tanto, la sospecha diagnóstica, acompañada de un correcto examen físico y métodos auxiliares de diagnósticos son imprescindibles para el diagnóstico oportuno, teniendo en cuenta que la mayoría cursan de forma asintomática, hasta el momento de las complicaciones. Una vez confirmado el diagnóstico, lo más importante es tratar de evitar la progresión de esta patología y retrasar la aparición de complicaciones. La presentación de una trombosis venosa, como forma de presentación inicial, además de la retención aguda de orina y parestesias, nos ilustra la variedad de síntomas poco esperables con los que se podría presentar esta patología. Este caso en particular, conllevó gran disyuntiva en cuanto al tratamiento anticoagulante, debido al gran riesgo que suponía la concomitancia con el aneurisma de aorta abdominal. Afortunadamente el paciente no presentó complicación hemorrágica hasta la realización de la corrección quirúrgica. El tratamiento quirúrgico es de primera elección, valorando de forma individual a cada paciente.

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Aneurisma de aorta abdominal

Caso clínico Conclusión Resulta fundamental el seguimiento de los pacientes, controlarlos periódicamente con métodos de imagen e informarlos lo más adecuadamente posible sobre el riesgo que corren si no se suprimen factores de riesgo como el tabaquismo. Enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial deben estar muy bien controladas, pues todo lo anterior agrava el mal pronóstico de un aneurisma de aorta. Se ha presentado el caso clínico de una forma atípica de un aneurisma de aorta abdominal, ya que la forma de expresión clínica habitual es el hallazgo casual o la rotura del aneurisma. Se trata de una enfermedad con pronóstico sombrío, cuyo tratamiento quirúrgico es resolutivo.

Recibido: 19/03/2018 Aprobado: 24/05/2018

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LIBRE

TREBOL

Puesta al día

Importancia del consumo de lácteos en la ingesta de nutrientes y prevención de enfermedades crónicas Lic. Nut. Paula Moliterno Magister en Nutrición con énfasis en Salud Pública Especialista en Nutrición en Enfermedades Crónicas no Transmisibles Asistente del Departamento de Nutrición Clínica. Escuela de Nutrición, Universidad de la República Montevideo, Uruguay

Resumen. El consumo de lácteos, -incluyendo leche,

yogur y queso- se ha asociado con mejor calidad de dieta y menor riesgo de enfermedades no transmisibles. Sus beneficios van más allá de la adecuada salud ósea y se relacionan a la presencia de compuestos biológicamente activos, proteínas con potencial bioactivo y calcio de rico contenido y alta disponibilidad. La grasa láctea ha sido de los componentes más infravalorados, sin embargo evidencia reciente sugiere que ácidos grasos bioactivos serían responsables de propiedades antiinflamatorias y efectos metabólicos beneficiosos. En síntesis, los lácteos constituyen alimentos complejos, de calidad nutricional insustituible cuya matriz alimentaria podría estar explicando que sus efectos beneficiosos a la salud se asocien a la biofuncionalidad de la suma de nutrientes.

Abstract. Dairy consumption, -milk, yogurt and cheese- , has been associated with better quality of diet and reduced risk of non-communicable diseases. Its benefits goes beyond adequate bone health and are related to the presence of biologically active compounds, proteins with bioactive potential, and high calcium content with high bioavailability. Milk fat has been undervalued, however, recent evidence suggests that bioactive fatty acids may be responsible for anti-inflammatory properties and beneficial metabolic effects of dairy foods. In conclusion, dairy products are complex foods of irreplaceable nutritional value and whole dairy matrix could be explaining that its beneficial effects on health are associated with the biofunctionality of the nutrients within dairyfood structures.

Palabras clave: lácteos; leche; yogur; calcio; enfermedades crónicas no transmisibles. Key words: dairy; milk; yogurt; calcium; non-communicable diseases.

Los lácteos en la nutrición humana La adecuada nutrición junto a un buen estado de salud constituyen pilares fundamentales para la prevención de enfermedades no transmisibles en la etapa adulta(1). En el contexto de un patrón de alimentación variada y equilibrada, la leche, el queso y el yogur juegan un rol central. Esto está relacionado al rico aporte de un conjunto de nutrientes esenciales y compuestos bioactivos con efectos favorables a la salud (ver tabla E-mail: pmoliterno@gmail.com

1). Aquellas personas que habitualmente consumen lácteos, en general, adoptan comportamientos más saludables que trascienden a la alimentación y que benefician a la salud. Por este motivo, la inclusión de lácteos en la alimentación habitual constituye un verdadero marcador de calidad de dieta(2,3), y su inclusión habitual en la alimentación contribuye a cubrir necesidades nutricionales de varios nutrientes que de otra forma sería más difícil alcanzar(4). Desde los orígenes de la domesticación de animales, el hombre ha sabido aprovechar las ventajas nutricionales de consumir leche. La introducción de la leche, cuya definición comprende el fluido biológico secretado naturalmente por las hembras de los

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La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas Nutriente

Efecto observado Efecto protector en control de peso: • Excreción de grasa en heces y control del apetito. • Movilización de grasa y oxidación. Disminución de calcitriol circulante: • Aumento Ca2+ intracelular del adipocito, inhibición de la lipogénesis, estimulación de la lipólisis, de la oxidación de lípidos y de la termogénesis. Disminución de la inflamación: • Disminución de interleucina-1β y de factor de necrosis tumoral-α en pacientes con quemaduras o sepsis severas. Efecto sinérgico con aminoácidos ramificados (leucina): • Disminución de la ganancia de peso y de grasa

Calcio

Proteínas del suero: α-lactorfina, β-lactorfina y albutensina

Efecto hipotensivo Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Casoquininas

Efecto hipotensivo

Proteínas lácteas

Estimulación síntesis de proteína muscular: • Elevada concentración de aminoácidos ramificados (leucina) Aumento del anabolismo, que podría incrementar el gasto energético Pérdida de grasa: • Leucina: participa en la distribución de la energía de los alimentos desde el tejido adiposo al músculo esquelético

Ácido linoleico conjugado (CLA)

Modula la composición corporal: • Reducción de peso y grasa corporal • Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático, aumento del metabolismo energético, reducción de la masa de tejido adiposo • Inducción de la apoptosis del adipocito • Reducción de la acumulación de triglicéridos en los adipocitos

Tabla 1 Relación entre diferentes componentes de la leche y su efecto observado a la salud.

Fuente: Adaptado con permiso de Santaliestra-Pasías A.M et al. NutrHosp 2016;33 (Supl. 4):p32-36

mamíferos(5), se volvió una práctica corriente cuando se dieron las circunstancias para que las pequeñas comunidades permanecieran en un lugar fijo. Eso permitió que la leche se volviera un alimento confiable, una fuente de proteínas más disponible que la carne y se podía consumir en todas las etapas de la vida(6). Con un aporte por taza de 138 calorías y 7,8 g de proteínas de alta calidad biológica, desde un punto de vista físicoquímico, la leche constituye una mezcla compleja de diferentes sustancias: caseínas, albúminas, lactosa, grasa, vitaminas, sales, entre otros. Estos componentes a su vez, pueden variar considerablemente entre distintas razas de vacas, particularmente en relación al contenido de grasas. El aporte de grasa láctea (6,5 g de lípidos por taza), constituye no sólo una fuente de energía en la dieta, sino también un medio importante para el transporte de vitaminas liposolubles (A y D), así como pigmentos (carotenoides y xantofilas), que otorgan el color amarillento característico de la leche entera. Se ha destacado la bondad de la grasa láctea como beneficiosa a 110

la salud por su considerable porcentaje de CLA (ácido linoleico conjugado)(7) y su alto contenido de ácidos grasos de cadena corta (ver tabla 1). La leche constituye verdaderamente un alimento complejo.

Más allá de la suma de nutrientes: la matriz del alimento Tradicionalmente, las asociaciones entre dieta y salud se han enfocado en nutrientes aislados o componentes individuales del alimento(1). Esto quizás podría estar explicando algunas discrepancias encontradas respecto al impacto del consumo de un alimento en la salud cuando este ha sido evaluado a partir de las características de sus nutrientes individuales, comparado con su efecto real sobre la salud cuando se lo consume como alimento(8). Así, la matriz del alimento, su estructura física y nutricional podría tener un papel fundamental, ya que afectaría la digestión y la absorción y puede generar interacciones dentro de la propia matriz alimentaria, alterando así las propiedades bioactivas de los nutrientes en formas que no son predecibles a partir del conocimiento de sus

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Moliterno P

nutrientes aislados(9). En este sentido, un experimento llevado a cabo por Tholstrup y colaboradores(10) mostró que el efecto del consumo de queso sobre el incremento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) fue significativamente menor (p=0.037) respecto a la ingesta de manteca, a pesar de consumir iguales cantidades de grasa láctea. Estos resultados volverían a encontrarse posteriormente en un grupo de adultos hipercolesterolémicos(11). Los autores evocan como posibles mecanismos el efecto de la fermentación o la estructura física del glóbulo graso en el queso. Sin embargo, los mecanismos biológicos han demostrado ser complejos y aún no se han dilucidado, siendo actualmente tema de investigación(12). Por lo tanto, el valor nutricional de los productos lácteos debe considerarse como la biofuncionalidad de la suma de nutrientes en el contexto de la estructura de la matriz láctea.

El papel del calcio El calcio lácteo constituye, luego del primer año de vida, la principal fuente de calcio de la dieta. Cada taza de leche aporta 300 mg de calcio, contenido que es similar en leches enteras y descremadas. Un elemento clave del calcio lácteo es su alta biodisponibilidad. La biodisponibilidad depende, además de la cantidad de calcio aportado, de la solubilidad e ionización de sus sales, ambas pH dependientes y de la disponibilidad de vitamina D y la presencia del ácido gástrico. Entre los productos lácteos, la biodisponibilidad del calcio es similar (20-40%), a pesar de que el contenido de lactosa y la forma química del calcio en el queso y yogur se altere durante el procesamiento(3). Sin embargo, hay diversos factores (relacionados a la dieta o al estado fisiológico), que pueden afectar su biodisponibilidad. Entre quienes la favorecen se encuentran la lactosa de la leche, la vitamina D, ciertos péptidos, fructooligosacáridos y prebióticos (inulina). Estos componentes mejorarían la solubilidad del calcio y así favorecerían su absorción. Entre otros que disminuyen la biodisponibilidad se encuentran el ácido oxálico y el ácido fítico. Estos compuestos presentes en vegetales como espinaca, acelga, hojas de remolacha y ciertos cereales forman oxalatos y fitatos insolubles e indigeribles en el intestino. Si bien ciertos vegetales tienen cantidades considerables de calcio, su baja biodisponibilidad determina que las cantidades a consumir, para poder alcanzar la recomendación de calcio a expensas de alimentos de origen vegetal, únicamente sea sustancial y difícil de alcanzar para la mayoría de los individuos(13).

Idealmente, quienes deciden llevar adelante su alimentación excluyendo el consumo de lácteos, sería prudente que incorporaran alimentos fortificados con calcio y ajusten el contenido de proteínas y sodio de su dieta para maximizar la masa ósea(13). Por estos aspectos de contenido y biodisponibilidad del calcio lácteo, las consecuencias que más se asocian a la exclusión de los lácteos de la dieta se manifiestan sobre el compromiso de la salud ósea. Los efectos positivos sobre el esqueleto parecen iniciarse durante la etapa fetal: un estudio mostró que el mayor consumo de lácteos en mujeres cursando la semana 28 de gestación predijo significativamente (p<0,001) la masa ósea total y contenido mineral óseo de los niños a los 6 años(14). Durante la niñez el mantener el consumo de lácteos contribuye al crecimiento lineal del esqueleto(3) y reduce el riesgo de fractura en la adultez. Estos efectos beneficiosos sobre la salud ósea también se han observado durante la adultez(15).

Los lácteos y la promoción de la salud Ante la elevada prevalencia de enfermedades relacionadas con la dieta y el estilo de vida, el interés por determinar qué patrones de alimentación se relacionan desde una perspectiva epidemiológica con menor o mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas es creciente. En este sentido, la revisión científica llevada a cabo por el Comité Asesor para la elaboración de las Guías Alimentarias para la población Americana(16) determinó que un patrón de alimentación saludable, es decir aquel estilo de alimentación que se asocia con un mejor estado de salud, plena expresión funcional y vida más longeva, incluye la ingestión regular de lácteos. Los mecanismos por los cuales los productos lácteos tendrían un efecto protector sobre el riesgo cardiovascular son múltiples, y se atribuyen a algunos componentes naturales como el calcio, proteínas del suero y proteínas lácteas, así como ciertos ácidos grasos. En la tabla 1 se muestran algunos de los efectos observados de dichos componentes.

Lácteos y peso corporal Una de las asociaciones más significativas es la que se ha demostrado entre el consumo de lácteos y la regulación del peso corporal. La evidencia indicaría que el consumo de lácteos contribuye a la reducción de la grasa corporal, aunque no necesariamente el peso, posiblemente vinculado a la preservación del componente magro. Un metaanálisis de 20 estudios experimentales en condiciones controladas, encontró que incrementar el consumo de lácteos a 3,6 porciones diarias se asoció con un modesto incremento del

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La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas

peso corporal (0,60 kg; p<0,0001), tanto en el grupo que aumentó el consumo de lácteos bajos en grasa (0,82; 0,35-1,28 kg, p<0,001), así como quienes consumieron lácteos enteros (0,41; 0,04-0,79kg, p=0,03). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la circunferencia de cintura (-0,07; -1,24 a -1,10 cm), un marcador de distribución de adiposidad a nivel abdominal y riesgo cardiovascular(17). En la población pediátrica, los resultados se orientan en el mismo sentido. Una revisión mostró evidencia nula o inversa entre el consumo de leche y productos lácteos con marcadores de adiposidad(18). Un papel destacado parece tener el yogur en el menor riesgo de obesidad. Un estudio de tres cohortes prospectivas de 120,877 hombres y mujeres en Estados Unidos, evaluó los cambios en la dieta y el estilo de vida que acompañaron el incremento de peso luego de un período de cuatro años de seguimiento(19). Mientras que los alimentos que se asociaron a la mayor contribución al incremento de peso fueron los tubérculos y las bebidas azucaradas, el consumo de yogur, por el contrario, se asoció con una disminución significativa del peso corporal (≈-400 g; p≤0,005). Si bien otros alimentos como los vegetales y el queso se asociaron con efecto positivo en el mantenimiento o descenso del peso corporal, lo hicieron en menor medida respecto al yogur. Los autores postulan como posibles mecanismos los cambios en la microbiota intestinal(19). Al analizar el consumo de bebidas, todas a excepción de la leche se asociaron con incremento del peso corporal, sin diferencias significativas entre quienes consumían leche entera y leche baja en grasa(19), lo que podría cuestionar la subvaloración de la grasa láctea en el mantenimiento de un adecuado peso corporal(20). En otro metaanálisis de 14 ensayos clínicos randomizados que incluyó 883 adultos, el incremento del consumo de lácteos a la recomendación, no se asoció con cambios significativos en la masa grasa, masa magra y circunferencia de cintura respecto a los controles. Sin embargo, el incrementar el consumo de lácteos en el contexto de una dieta con restricción calórica convencional (500 kcal de la ingesta habitual), determinó mayor pérdida de peso (1,29 kg; IC 95%: -1,98 a -0,6; p<0,001), mayor disminución de masa grasa (-1,11 kg; IC 95%: -1,75 a -0,47; p=0,001), ganancia de masa magra (0,72 kg IC 95%: 0,12 a 1,32; p=0,02) y reducción del perímetro de la cintura (-2,43 cm IC 95%: -3,42 a -1,44; p<0,001) respecto a los controles(21). Los mecanismos que podrían estar explicando la asociación del consumo de lácteos con la pérdida de peso y/o pérdida de masa grasa estarían vinculados al efecto del calcio en la regulación del peso corporal, por ejemplo interfiriendo en la absorción de grasa a nivel intestinal al formar jabones insolubles con ácidos grasos de la 112

dieta, o uniéndose a sales biliares, lo que disminuiría la energía disponible. Pero también se han postulado mecanismos independientes a la regulación de este mineral. Las proteínas lácteas (del suero, caseínas) tendrían un efecto sobre la termogénesis y la regulación de la saciedad inducidas por la dieta(22).

Lácteos y diabetes tipo 2 Con la ya instalada pandemia de obesidad, la prevalencia creciente de diabetes tipo 2 es preocupante(23), lo que hace necesario estrategias preventivas desde el ámbito de la salud pública. En este sentido, múltiples estudios han abordado la relación entre el consumo de lácteos en la prevención de diabetes. Las investigaciones epidemiológicas sostienen en general un rol protector del consumo de lácteos en la incidencia de diabetes tipo 2, independientemente del tenor graso(15). Un consumo mayor de lácteos estaría asociado a una reducción del riesgo de esta enfermedad(24), lo cual posiblemente involucre su rica composición en calcio y magnesio, y el efecto de las proteínas lácteas en la regulación de la saciedad y la síntesis de hormonas incretinas que contribuirían a un mejor control de la glicemia posprandial. Otros mecanismos potenciales incluyen la actividad posprandial de ciertos ácidos grasos, así como cambios en la microbiota intestinal tras la inclusión habitual de estos alimentos(25). Recientemente un metaanálisis de cohorte prospectivo de entre 2,6 y 30 años de seguimiento mostró un 3% de reducción en el riesgo de desarrollar diabetes por cada 200 g de lácteos consumidos al día (RR=0,97; IC 95%: 0,95-1,00; p= 0,044)(26). Sin embargo, un análisis posterior mostró que el incrementar el consumo de lácteos más allá de las tres porciones (400-600 g) no reduciría aún más el riesgo(27). Ni el consumo de leche descremada ni el de leche entera mostraron asociación con el riesgo de diabetes, sin embargo, al ajustar por variables de confusión (edad, sexo, hábito tabáquico, ingesta calórica e IMC), el consumo de leche descremada se asoció (RR=1,03 por cada 200 g/d; IC 95%: 1,00-1,06) con el riesgo de diabetes(26). El consumo de dos porciones diarias de lácteos durante la adolescencia se asoció con un 43% menos de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en la adultez, respecto a quienes consumían media porción o menos de lácteos durante la adolescencia(15). Entre los lácteos, el yogur ha mostrado tener un rol protector destacado(26). El análisis de los datos de 14 cohortes prospectivas que registraron 35863 (7,8%) nuevos casos de diabetes durante el seguimiento, mostró que el incremento en el consumo diario de una porción de yogur (244 g) se asoció significativamente con una disminución del riesgo de diabetes del 18% (RR=0,82; IC 95%: 0,70-0,96)(28).

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Lácteos y presión arterial El consumo de lácteos se incluye en la mayoría de las guías para el manejo del riesgo cardiovascular. Esta asociación surgen del estudio del patrón de alimentación DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension), que ha mostrado contribuir a una reducción de la presión arterial. La asociación inversa entre el consumo de lácteos y el riesgo de hipertensión arterial parece ser consistente según resultados de estudios transversales y prospectivos(15). Recientemente, un metaanálisis que incluyó 31509 nuevos casos de hipertensión, determinó que incrementar en 200 g el consumo de lácteos al día se asoció con una disminución de un 5% del riesgo de hipertensión (RR: 0,95; IC 95%: 0,94-0,97)(27). Si bien la evidencia es menor en relación a productos lácteos individuales, el consumo de yogur se ha asociado con mejores niveles de presión arterial sistólica. El seguimiento durante 14 años de la cohorte Framingham (n=2340) encontró que respecto a quienes lo consumen esporádicamente, el consumo de más de una porción (230 g) de yogur semanal también se asoció a un 5% menos de riesgo de desarrollar hipertensión(29). En población infantil el consumo de lácteos ha mostrado beneficios favorables. Resultados de dos cohortes prospectivos mostraron que aquellos niños (reclutados con 1,5 a 5 años) que presentaban mayor consumo de lácteos, tuvieron menores niveles de presión arterial durante sus primeros años de educación secundaria y la adolescencia(18). En la leche se han identificado péptidos bioactivos con actividad biológica, es decir, fragmentos que al liberarse mediante hidrólisis proteica por acción de enzimas gastrointestinales, o como producto de la fermentación con diferentes bacterias, han demostrado efecto positivo sobre los niveles de presión arterial. Algunos de estos péptidos derivados de proteínas lácteas (denominados casoquinas y lactoquinas

si derivan de caseínas y proteínas del suero, respectivamente), se comercializan actualmente en el mundo. La administración experimental de estos péptidos ha mostrado tener un efecto significativo en la reducción de la presión arterial, tanto en individuos hipertensos como normotensos (en cantidades de 20 g al día durante cuatro semanas). Los fragmentos formados por Val-Pro-Pro (VPP) y Ile-Pro-Pro (IPP) se han identificado con una fuerte actividad antihipertensiva: inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en la conversión de angiotensina I en angiotensina II, con una potente actividad vasoconstrictora y al mismo tiempo reducen la producción de aldosterona(30).

Lácteos y cáncer En la edad adulta la dieta juega un rol importante en el desarrollo del cáncer, siendo la obesidad el factor de riesgo más importante. El informe publicado por el World Cancer Research Fund (WCRF 2007), indica que la evidencia sobre el impacto de leche y productos lácteos en el riesgo de cáncer depende del tejido afectado. De este modo, la evidencia es consistente de la relación entre el consumo de lácteos y el menor riesgo de cáncer colorrectal(31), y una evidencia limitada de menor riesgo para cáncer de vejiga. Por otro lado, encontraron evidencia probable entre dietas con elevado contenido de calcio y mayor riesgo de cáncer de próstata. Para otros tipos de cáncer no se han encontrado relaciones significativas. Respecto al cáncer de mama, que por su frecuencia y alta mortalidad guarda particular interés, el consumo de productos lácteos no ha arrojado resultados concluyentes, aunque se ha mostrado un efecto protector. Un metaanálisis de estudios de cohorte prospectivo mostró que el incremento en el consumo de lácteos (excluyendo leche), podría estar asociado a un menor riesgo de cáncer de mama, sin embargo, esta relación no fue estadísticamente significativa(32). El

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La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas

efecto protector estaría vinculado al calcio o ciertos ácidos grasos.

Controversias en nutrición y el consumo de lácteos Bebidas vegetales como alternativa al consumo de leche En la actualidad se ha creado una especie de escepticismo en relación al consumo de lácteos, lo que ha determinado un incremento en el consumo de bebidas alternativas de origen vegetal (como bebidas de soja, almendras, arroz). Estas bebidas se publicitan como alternativas saludables capaces de sustituir completamente el consumo de leche, sin embargo presentan menor calidad nutricional(33), y aún hay escasa investigación respecto a las implicancias de su consumo en la salud a corto y largo plazo. A pesar de su diversa composición en virtud del tipo de bebida, en general suelen tener menor aporte calórico (aproximadamente 60 kcal/100 mL), menor contenido y peor calidad proteica (a excepción de las bebidas de soja) que la leche. Un 70% de sus carbohidratos son azúcares y carecen de lactosa. La biodisponibilidad de minerales como el zinc y el magnesio es menor, ya que se encuentran unidos a fitatos vegetales, y la mayoría se encuentran adicionadas de calcio y vitamina D aunque su biodisponibiliad suele ser escasa(34,35). Por estos motivos, salvo excepciones,

estas bebidas no deberían reemplazar el consumo de leche de forma habitual, particularmente entre niños y adolescentes.

El foco en la grasa láctea La grasa láctea ha sido largamente cuestionada acompañando la evidencia de una vinculación de las grasas de la alimentación, y particularmente su calidad, con la enfermedad cardiovascular(36,37). Los productos lácteos han ganado mala reputación particularmente por su rico contenido en ácidos grasos (AG) saturados principalmente mirístico (C14:0), palmítico (C16:0) y esteárico (C18:0), los que representan prácticamente dos tercios de los ácidos grasos de la leche. En altas concentraciones estos AG, y particularmente el C16:0, se ha relacionado con propiedades prolipogénicas y aterogénicas al incrementar el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL)(38), motivo por el cual la mayoría de las guías alimentarias han recomendado restringir el consumo de lácteos enteros. Sin embargo es importante destacar que la principal fuente de C16:0 en la dieta no es la grasa láctea, sino los aceites vegetales hidrogenados y la grasa de carnes y embutidos. En este sentido, algunos estudios han mostrado asociaciones inversas entre el consumo de grasa láctea y niveles de colesterol en niños, adolescentes(39)y adultos(40), mientras que el consumo de lácteos no ha mostrado asociación significativa con incremento en

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Puesta al día

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el riesgo de mortalidad(41). Estos resultados parecieran indicar que tanto la composición de la grasa de la leche, la matriz alimentaria, así como su interacción con otros componentes de la dieta atenuarían el efecto positivo de los AG saturados sobre los lípidos plasmáticos(39). En la grasa láctea se han identificado más de cuatrocientos diferentes AG(42) formados como intermediarios durante la actividad microbiana en el rumen de la vaca. Considerarlos como un grupo uniforme dentro de los lípidos implicaría realizar una sobresimplificación(43), considerando que cada uno de los diferentes AG tiene un efecto metabólico específico dependiendo del largo de su cadena(38). Asimismo, el contenido de lípidos de membrana del glóbulo graso, que depende del tipo de producto lácteo, determinaría también un efecto diferente sobre los niveles de lipoproteínas plasmáticas(44). Pareciera claro que la limitación del consumo de grasa láctea en individuos sanos por su contenido en AG saturados supondría una mirada un tanto simplista desde la perspectiva de la salud cardiovascular, si se tiene en cuenta que se trata de un alimento capaz de actuar sobre múltiples mecanismos que contribuyen a la salud cardiometabólica.

Yogur: alimento milenario El yogur es el alimento lácteo que surge de la fermentación de la leche por medio de bacterias lácticas Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus ther-

mophilus. Esta fermentación produce cambios en la composición bioquímica de la leche: reducción progresiva de la lactosa como principal azúcar de la leche, disminución drástica del pH que propicia la absorción de nutrientes en particular ciertos minerales. La degradación de proteínas determina la liberación de múltiples péptidos bioactivos con efectos biológicos benéficos, no sólo en el control de la presión arterial sino también en la capacidad de modular el sistema inmune, favorecer la inducción de la saciedad, entre otros. También se produce degradación de fosfolípidos con consiguiente aparición de ácido linoleico conjugado (CLA), el cual al menos en estudios experimentales ha revelado propiedades biológicas anticarcinogénicas, antiobesidad y efectos beneficiosos en la regulación del metabolismo lipídico(7). Aunque los mecanismos de acción aún están poco dilucidados, las hipótesis orientan a la reducción de la proliferación celular, alteración del ciclo de la célula e inducción de la apoptosis. Estos aspectos de composición reflejan la densidad nutricional de este valioso alimento, que contribuye a mejorar la ingesta de varios nutrientes, por lo que se ha asociado como marcador de calidad de dieta(45). En adultos, un estudio transversal que incluyó 6526 individuos participando del Estudio Framingham Heart Offspring (1998-2001) y la cohorte Third Generation (2002-2005), mostró que los consumidores habituales de yogur presentaron significativamente

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La importancia del consumo de lácteos y la prevención de enfermedades crónicas

mayores ingestas de potasio (diferencia de 0,12 g/d) y menores niveles plasmáticos de triglicéridos y glucosa, menores niveles de presión arterial y resistencia a la insulina (p<0,05)(46). El consumo de yogur por la población pediátrica puede suponer una fuente interesante de nutrientes como el calcio, cuyas demandas son importantes. En la población uruguaya, el consumo de productos lácteos resulta predictor del consumo de calcio(47). Sin embargo, el consumo promedio de lácteos no alcanza la recomendación de 3 porciones diarias, por lo que la promoción del consumo de yogur puede ser un complemento alimentario adecuado para cubrir 1 g de calcio diario, necesario para los niños en crecimiento. Una de las controversias más sonadas que envuelve al yogur es su clasificación según el nuevo perfil nutricional publicado por la Organización Panamericana de la Salud en 2016. Este perfil clasifica a los alimentos en naturales, procesados y ultraprocesados. Estos últimos, dentro de los cuales se incluye el yogur por su contenido de azúcar, deben evitarse a juicio de esta clasificación. Sin embargo, el yogur contribuye a menos de 1% del aporte de azúcares en la dieta(48) y por el contrario, ofrece un valor nutricional insustituible. A los efectos positivos del consumo de yogur sobre la salud ya mencionados, se suma la asociación de menor prevalencia de caries dentales, posiblemente vinculado a las propiedades anticariogénicas del calcio, fósforo, caseínas y lípidos(18).

Conclusiones La leche es un alimento complejo, compuesto por un conjunto de diferentes nutrientes que no actúan de forma aislada sino que por el contrario interactúan entre sí, lo que resulta en beneficios a la salud. Más allá de su rol clásico en la salud ósea, la evidencia científica disponible hasta el momento parece coincidir en el rol protector del consumo de lácteos en la prevención de enfermedades crónicas(4). Se destaca su contribución de forma significativa para alcanzar las demandas nutricionales de calcio, magnesio, fósforo, proteínas de óptima calidad y péptidos bioactivos con efectos biológicos favorables a la salud. La grasa láctea, largamente cuestionada, podría contribuir en individuos sanos a los efectos beneficiosos del consumo de lácteos sobre la salud cardiovascular. El rol del consumo de lácteos en la alimentación y nutrición humana es indiscutible, motivo por el cual su consumo debe promoverse en todas las edades. El consumo de lácteos en el marco de un patrón de alimentación saludable contribuye a optimizar la salud ósea y el peso corporal, y se asocia con menores niveles de presión arterial y menor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. Recibido: 03/05/2018 Aprobado: 18/05/2018

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INDEX ENSURE

Actualización terapéutica

Tratamiento de la depresión – nuevos agentes terapéuticos –

Profesor Dr. Andrés Arce*, Profesor Dr. Julio Torales**, Dr. Israel González*** * Profesor Titular y Jefe de la Cátedra de Psiquiatría. ** Profesor y Jefe del Departamento de Psicofarmacología. Cátedra de Psiquiatría. *** Médico residente de Psiquiatría. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. San Lorenzo, Paraguay.

Resumen. El tratamiento farmacológico de la depre-

sión se ha centrado desde el inicio en fármacos que actúan a través de la vía monoaminérgica. Se postula que la alta tasa de refractariedad a los antidepresivos clásicos se debería a que, en muchos pacientes, la depresión estaría relacionada a mecanismos distintos. En el presente trabajo se realiza una visión actualizada de los agentes noveles más promisorios en el manejo de la depresión, haciendo énfasis en su efectividad, su seguridad y su mecanismo de acción.

Abstract. The pharmacologic treatment of depression has been centered from the beginning in drugs that act through the monoaminergic pathway. It has been proposed that the high rates of non-responsiveness could be due to the fact that depression in these patients may be mediated by different mechanisms. In this article we present an updated view of the most promising novel agents in the management of depression, emphasizing the information about their effectiveness, safety profile, and mechanism of action.

Palabras clave: antidepresivos, depresión refractaria, investigación en depresión. Key words: antidepresivos, refractory depression, depression research.

Introducción El manejo de la depresión se ha centrado desde el inicio de su tratamiento farmacológico con un abordaje desde la teoría monoaminérgica. Esta teoría clásica plantea que la depresión se debe a una alteración de neurotransmisores monoaminérgicos (serotonina, norepinefrina y dopamina). La teoría ha evolucionado y se ha vuelto más compleja. Anteriormente, se proponía que un simple déficit de alguno de estos neurotransmisores producía los síntomas depresivos.

Dr. González

Prof. Dr. Arce

E-mail: drandresarce@gmail.com

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Prof. Dr. Torales

Hoy la investigación se enfoca en los receptores monoaminérgicos y los eventos moleculares que estos desencadenan, como la expresión genética de los receptores en sí y de los factores de crecimiento. En resumen, la teoría monoaminérgica hoy sostiene que la depleción de un neurotransmisor produce una sobrerregulación compensatoria de sus receptores postsinápticos, acompañada de una disminución de la sensibilidad a los neurotransmisores(1). Desde el inicio de la farmacoterapia antidepresiva, todos los antidepresivos se han centrado en la modificación de la transmisión monoaminérgica. Esto incluye desde la anfetamina y pasa por los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la monoamino oxidasas, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRNS) hasta llegar a los modernos antidepresivos como mirtazapina, trazodona, atomoxetina y vortioxetina. Hoy en día se encuentran en etapa de investigación y pruebas clínicas nuevos antidepresivos que utilizan estrategias diferentes en el abordaje de estos trastornos. Luego de mucho tiempo, existe esperanza -tanto para los pacientes como para los tratantes- de disponer de nuevas drogas que utilicen nuevos mecanismos de acción para aliviar los síntomas de los pacientes con depresión, especialmente en aquellos que no responden a los antidepresivos clásicos.

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Arce A, Torales J, González I

Eficacia de la farmacoterapia antidepresiva Un reporte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos afirmaba hace 20 años que el 70% de los pacientes respondía al tratamiento antidepresivo con agentes monoaminérgicos y el 30% respondía al placebo(2). A mediados de la década pasada, empiezan a publicarse los resultados del estudio de “Alternativas Secuenciadas de Tratamiento para el Alivio de la Depresión” (STAR*D, por sus siglas en inglés), un estudio ecológico solventado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de los Estados Unidos, que incluyó a más de 4.000 pacientes en 41 centros de atención que fueron seguidos durante un período de 37 meses. Los resultados revelaron que solo el 37% de los pacientes con depresión alcanza la remisión completa tras el primer tratamiento con un antidepresivo, y que las chances de responder a un próximo tratamiento disminuían drásticamente con cada intento(3). Nuevas revisiones sistemáticas con metaanálisis confirman que los antidepresivos son más efectivos que el placebo en el tratamiento de la depresión, pero también revelan que el tamaño de su efecto es moderado(4). Aparte de la efectividad, otro punto contencioso con respecto a los antidepresivos clásicos es el tiempo en el que se pueden observar respuestas clínicas importantes en los pacientes. Los fármacos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento de la depresión tienen un inicio de acción clínica en promedio de aproximadamente dos a cuatro semanas, lo cual dificulta la adherencia y disminuye la efectividad percibida por los pacientes. Esta situación lleva a los investigadores a buscar desarrollar nuevos antidepresivos que utilicen mecanismos de acción distintos a los clásicos, con la esperanza de obtener fármacos más efectivos y con una acción clínica más pronta que favorezca la adherencia al tratamiento. Varios de los agentes investigados fueron descartados por no mostrar eficacia o por presentar efectos adversos intolerables para los pacientes. A continuación, presentaremos los fármacos que actualmente se muestran más promisorios, haciendo énfasis en sus noveles mecanismos de acción.

Agentes noveles en el manejo de la depresión Ketamina La hipótesis de la neuroplasticidad en la depresión es una de las más estudiadas y con mayor evidencia en la actualidad. Postula que el cerebro de los pacientes desarrolla alteraciones que desembocan en una neuro-

Actualización terapéutica plasticidad inadecuada y, en consecuencia, liberación excesiva de glutamato(5,6). Se postula que el uso de los antidepresivos actuales actuaría sobre esta vía en forma indirecta. Tanto en estudios en animales(7) como en humanos(8), el uso de ketamina, que actúa directamente sobre la neuroplasticidad y la transmisión glutamatérgica, se asocia a una respuesta mucho más temprana al tratamiento, y una mejoría importante en las tasas de remisión en pacientes previamente considerados refractarios al tratamiento. La ketamina es un antagonista NMDA que produce un aumento de la liberación del glutamato, lo cual estimula los receptores AMPA y mGluR. Mientras que los receptores NMDA se encuentran bloqueados por la acción de la ketamina, esto activaría la cascada de transducción de señal ERK/AKT y estimularía la vía mTOR (blanco de la rapamicina en mamíferos), lo cual se traduciría en un aumento de la densidad de las espinas dendríticas. Se presume que este aumento estaría relacionado con el efecto antidepresivo prácticamente inmediato(9). Los investigadores reportan casos de remisión prácticamente inmediata de los síntomas depresivos tras la administración intravenosa de una sola dosis de ketamina (a dosis anestésica), en pacientes adultos con depresión unipolar o bipolar, e incluso desaparición de ideación suicida. En un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, Murrough y cols. evaluaron el efecto de una única dosis de ketamina intravenosa sobre los síntomas depresivos en pacientes con depresión resistente al tratamiento, utilizando inyecciones de midazolam en el brazo de control. Los pacientes en el brazo de ketamina mostraron una reducción significativa de los síntomas depresivos en comparación con el brazo de midazolam: 64% y 28% de reducción sintomática respectivamente en la escala de evaluación de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)(8). Por su parte, Wilkinson y cols. realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de 10 estudios comparativos (n=117) con el fin de determinar el efecto de una única dosis de ketamina en pacientes con ideación suicida. Los resultados muestran una rápida disminución (en menos de 1 día y con un efecto de hasta 1 semana) de las ideaciones suicidas en pruebas administradas por clínicos y en medidas de reportes de los propios pacientes. En su trabajo describen que el efecto sobre la ideación suicida podría ser parcialmente independiente del efecto sobre los síntomas afectivos(10). A pesar del gran entusiasmo entre los investigadores con respecto al efecto de esta droga, existen varios

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Nuevos agentes para el tratamiento de la depresión

desafíos para la diseminación de su uso como antidepresivo. Aún no existen estándares de buenas prácticas con respecto a la dosis, la frecuencia y el modo de su administración óptima(11) (actualmente se encuentran en investigación alternativas de administración como la subcutánea o la intranasal). Otro punto a considerar es la corta duración de su efecto(12) (hasta una semana). Todavía no existen suficientes estudios clínicos que demuestren la efectividad y la seguridad de su administración repetitiva a largo plazo. Un aspecto controvertido de su uso es la alta posibilidad de abuso (esta droga es utilizada en forma ilegal como droga de fiesta, proveyendo una experiencia que se describe como “estar fuera de uno mismo”), y la aparición de efectos adversos como episodios psicóticos a dosis anestésicas(13). En estudios clínicos, estos efectos se observan en un pequeño, pero significativo porcentaje de los pacientes, aunque es de notar que en todos los casos son de carácter transitorio(14).

Onabotulinum toxina A

GLYX-13 (Rapastinel) Rapastinel es un modulador putativo del receptor NMDA, con propiedades de agonista parcial en el sitio de glicina. En estudios clínicos ha demostrado efectos antidepresivos rápidos similares a los de la ketamina, pero sin los efectos adversos psicotomiméticos(15). Su seguridad y farmacocinética ya ha sido comprobada en un estudio de fase I y se ha realizado un estudio de fase II sobre su seguridad y eficacia, con disminución significativa de los síntomas depresivos durante 7 días tras la administración de una única dosis de entre 5 mg y 10 mg en suero fisiológico durante 10 a 15 minutos. Su administración semanal también resultó en mejorías hasta el día 7(16). GLYX-13 se encuentra actualmente en fase III de investigación como adyuvante en el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento(17).

Buprenorfina El abordaje terapéutico de la depresión a través de la modulación de los receptores opiáceos parece ser una opción en el tratamiento de los casos refractarios al tratamiento tradicional. Los receptores opiáceos modulan la regulación de serotonina en el mesencéfalo, el rafe y el prosencéfalo(18). El sistema opioide está compuesto por los péptidos opioides (β-endorfinas, encefalinas y dinorfinas) y las familias de receptores µ (MOR), δ (λ, DOR) y κ (KOR)(19). Los agonistas de los receptores δ y los antagonistas de los receptores κ presentan potencial antidepresivo. La buprenorfina es un antagonista opioide, que puede 120

ser administrado por vía intravenosa, sublingual, como parche transdérmico o implante subdérmico. Actualmente utilizada en el manejo de la adicción, existen datos positivos en ensayos abiertos acerca de su uso en la depresión refractaria al tratamiento. La disminución en el puntaje del MADRS se observa dentro de la primera semana y se sostiene durante la exposición a la buprenorfina, pero aumenta tras la discontinuación de la droga, lo cual sugiere que esta medicación podría requerir ser mantenida a largo plazo(20,21). Una de las principales preocupaciones con respecto a esta droga (como con otros opiáceos) es su potencial para abuso(22). ALKS 5461, una combinación de buprenorfina y samidorfan (un potente antagonista de los receptores µ), fue desarrollada para contrarrestar la actividad agonista µ, reduciendo su potencial de abuso.

Se trata de un agente inhibidor de la liberación de acetilcolina y bloqueante neuromuscular. Se realizaron 3 ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con trastorno depresivo mayor en los que se observó una reducción significativa de los síntomas depresivos por hasta 6 semanas, con una sola inyección en la región glabelar(23). Se presume que este agente actuaría a través de retroalimentación facial. Esta teoría postula que la contracción de la musculatura facial estaría relacionada con los centros cerebrales que controlan la emoción. La parálisis inducida por la toxina botulínica interrumpiría ese sistema de retroalimentación, reduciendo la habilidad de sentir emociones negativas(24).

Escopolamina La escopolamina es un agonista de los receptores colinérgicos. En pacientes con depresión, existe evidencia de una hiperactividad o aumento de la respuesta del sistema colinérgico. En 1972, Janowsky y cols. propusieron la hipótesis colinérgica-adrenérgica de la manía y la depresión, en la que postulaban que la depresión se caracterizaba por un aumento de la actividad colinérgica central y una disminución relativa de la actividad noradrenérgica, dopaminérgica y serotoninérgica(25). En una revisión sistemática, Jaffe y cols. concluyeron que la escopolamina es un tratamiento efectivo en la depresión tanto unipolar como bipolar, con una duración de la remisión sintomática de 3 a 5 días(26).

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Actualización terapéutica

Arce A, Torales J, González I

Conclusión Los pacientes con trastornos depresivos pueden presentarse con diferentes manifestaciones. Varios autores teorizan que cuando se descubran las bases fisiopatológicas de la depresión, nos encontraremos con que existen varias patologías que tienen en común ciertos síntomas y signos, pero difieren en otros, así como en su respuesta a diferentes fármacos. Los fármacos utilizados actualmente en la depresión ofrecen la posibilidad de remisión a muchos pacientes con este trastorno. A pesar de esto, un gran porcentaje es refractario a los tratamientos convencionales. Varios equipos de investigación se encuentran abocados a desarrollar nuevas drogas o adaptar drogas

conocidas con el fin de abordar la depresión por vías distintas a la clásica teoría monoaminérgica. Los resultados más claros y esperanzadores son los encontrados con la ketamina, al punto que ya existen varias clínicas de ketamina, principalmente en los Estados Unidos. Serán necesarios en el futuro más ensayos clínicos aleatorios que determinen la eficacia de estas drogas a largo plazo, y ayuden a establecer un estándar de buenas prácticas con respecto a su dosaje y administración. Serán importantes también estudios ecológicos que revelen datos acerca de la adherencia de los pacientes al tratamiento, y su efectividad en pacientes similares a los que observamos día a día en la práctica clínica. Recibido: 16/04/2018 Aprobado: 18/06/2018

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NIPROMEDICAL TRUE RESULT

Estudio clínico

Resistencia del Helicobacter pylori a la antibioticoterapia Jara E.D.a, Jara M.A.b, Jara Ruiz J.M.c, Acuña V.d, Brizuela F.e, Rodríguez Af, Jara Yorg J.A.g a) Medico Residente 1a Catedra Departamento de Clínica Médica, Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción (FCM-UNA), Asunción-Paraguay. b) Endocrinología, Jackson Memorial Hospital, Miami, FL-USA. c) Endocrinología Pediátrica, Hospital de Clínicas - Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Paraná-Brasil. d) Director Médico Hospital San Pablo. e) Médico de Hospital San Pablo. f) Directora Médica, Hospital San Pablo, Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Asunción, Paraguay. g) Prof. Asistente Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción (FCM-UNA) Director Médico Centro de Endocrinología y Medicina Nuclear (CEDIN SRL), Asunción-Paraguay.

Resumen. La tasa de erradicación de la infección

por Helicobacter pylori (HP) con el tratamiento estándar ha descendido mundialmente en los últimos años. La resistencia a los antimicrobianos es una de las principales causas de esta falla terapéutica. Se presenta un estudio clínico que evalúa las tasas de resistencia a la antibioticoterapia en cepas paraguayas. El estudio demuestra que la efectividad del tratamiento debe ser evaluada, ya que las cifras de resistencia a los esquemas terapéuticos de primera línea demostraron ser elevados.

Abstract. Eradication rate of Helicobacter pylori

(HP) infection with standard treatment has declined worldwide in recent years. Resistance to antimicrobials is one of the main causes of this therapeutic failure. We present a clinical study that evaluates the rates of resistance to antibiotic therapy in Paraguayan strains. The study shows that the effectiveness of the treatment must be evaluated, since the resistance to the first-line therapeutic schemes proved to be high.

Palabras clave: Helicobacter pylory, test del aliento, test de la ureasa, resistencia antibiótica. Key words: Helicobacter pylori, breath test, ureasa test, antibiotic resistance.

El agente: Helicobacter pylori El Helicobacter pylori (HP) es un bacilo Gram negativo que coloniza eficientemente el estómago humano y cuya infección se adquiere en la edad adulta o en la infancia. Esta bacteria fue aislada por primera vez en 1983 por Marshall y Warren, descubrimiento que revolucionó los estudios de las enfermedades gastrointestinales, las cuales a partir de ese momento tuvieron una óptica diferente(1). H. pylori es móvil, curvo, espiralado, microaeróflico y se caracteriza por la producción de ureasa, una enzima muy activa, que le permite colonizar y permanecer en la capa mucosa que cubre la cavidad gástrica. El H. pylori se encuentra ampliamente distribuido a nivel mundial y su incidencia es aún mayor en países en vías de desarrollo, incluyendo Paraguay(2,3). E-mail: jrg.jara@gmail.com

Se estima que más del 50% de la población mundial está infectada con este patógeno. Particularmente en países en vías de desarrollo la tasa de infección sobrepasa el 80% de la población(4). La persistencia de la infección con H. pylori puede ocasionar la aparición de diversas afecciones como gastritis, úlcera gástrica o duodenal, carcinoma del tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) y cáncer gástrico, por ello es considerado el principal agente etiológico para la mayoría de los desórdenes gástricos y fue declarado en 1994, por la Organización Mundial de la Salud (OMS), como agente carcinogénico de tipo I para el hombre(5).

Tratamiento anti Helicobacter Las monoterapias no han demostrado utilidad clínica para la erradicación de HP y actualmente se recomienda el empleo de terapias dobles, triples o incluso cuádruples. La terapia que se considera de elección es la triple terapia: 2 antibióticos y 1 inhibidor de la bomba de protones

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Resistencia del helicobacter pylori a la antibioticoterapia

NL - PHARMA

y en caso de fallo, la cuádruple terapia que incluye, además de la triple terapia, sales de bismuto(9). La triple terapia más comúnmente utilizada incluye un inhibidor de la bomba de protones, omeprazol y dos antibióticos: claritromicina y metronidazol o amoxicilina(6-8).

Resistencia a los antibióticos Las resistencias bacterianas a los antibióticos, incluidas la del Helicobacter pylori, pueden ser de varias clases: a) natural (o primaria), que se define como la imposibilidad intrínseca del antibacteriano para erradicar la infección, la mayoría de las veces debida a un efecto barrera, que impide la penetración del compuesto antibacteriano; b) la resistencia adquirida: es la que aparece frente a antibióticos a los que la bacteria era inicialmente susceptible y debido a mutaciones genéticas o a la infección por plásmidos, y c) existe otra resistencia farmacológica, aplicable concretamente a cepas de H. pylori que muestran susceptibilidad a un antibiótico in vitro y sin embargo son resistentes in vivo. La causa principal de esta resistencia es la dificultad del antibiótico de llegar al foco de la infección a concentraciones suficientes para alcanzar un efecto antibacteriano. Han sido detectadas resistencias del H. pylori a los nitroimidazoles, macrólidos, quinolonas y rifampicinas, entre otros. La resistencia afecta a cada uno de los compuestos de cada grupo. En el caso de otros antibióticos más utilizados en terapias erradicadoras, como la amoxicilina y las tetraciclinas, las tasas de resistencias son muy bajas, por lo que el verdadero problema en la práctica clínica radica fundamentalmente en la resistencia a los nitroimidazoles y a los macrólidos. La prevalencia de resistencias primarias a los diferentes antibióticos es variable. En Europa, un estudio detectó una resistencia media a los nitroimidazoles del 33%, 124

variando (hasta un 10-20%) en función de los métodos diagnósticos, del área geográfica y del tipo de pacientes (más elevada en mujeres, probablemente por su utilización previa en infecciones ginecológicas). No hubo diferencias significativas entre los países del norte y sur de Europa, aunque la prevalencia de resistencias fue más baja en la población del centro y del este(10,11). Cifras más elevadas se han detectado en países africanos, de América del Sur y Asia, probablemente relacionada con la frecuente utilización de estos compuestos como antiparasitarios. La resistencia secundaria al metronidazol es elevada cuando éste se utiliza como único antibiótico en el tratamiento de la infección de H. pylori, mientras que es menor cuando se emplea asociado a un segundo o tercer antibiótico. En España, en una revisión sistemática las cifras variaban de unos estudios a otros (del 12 al 50%), con una media del 26%(12). Excluidos los estudios con datos de pacientes pediátricos y con tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia a los nitroimidazoles en España fue del 29%. Estas cifras aumentaron ligeramente en el tiempo, en dos estudios, y descendieron en otro(4). En niños europeos la prevalencia fue del 25% antes del tratamiento y del 35% después(4). El mecanismo de resistencia a los nitroimidazoles no es bien conocido, habiéndose descrito mutaciones asociadas a los genes rdxA y frxA(13,14). La resistencia a la claritromicina es de mayor relevancia clínica que la del metronidazol. Una revisión sobre resistencia primaria en la población adulta europea, comprobó una mayor proporción en el sur que en el norte (20 frente al 5%). En adultos, un estudio prospectivo europeo, en el que participaron 22 países, demostró una resistencia primaria media del 9,9%(15). Para los antibióticos tradicionalmente utilizados en el tratamiento de erradicación del H. pylori, las tasas de resistencia a los antibióticos son;

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Estudio clínico

Jara E D y cols

• metronidazol, 60-70%; • claritromicina, 20-38%; • levofloxacina, 30-38%. Amoxicilina, furazolidona y tetraciclinas tienen tasas de resistencia muy bajas aún (1-5%). La resistencia a los fármacos afecta considerablemente la tasa de erradicación(16). En el año 2008, fue publicado en “Tendencias en Medicina”(17) un artículo realizado por el CEDIN (Centro de Diagnóstico y Tratamiento Nuclear); institución pionera en la introducción del test de la ureasa por el método del aliento en Paraguay para H. pylori, con el apoyo del Dr. Guillermo Agüero, Decano de la Facultad de Ciencias Médicas UNA, especialista en gastroenterología. Se presentó la evaluación de 80 pacientes estudiados con el test del aliento, 20 de ellos correlacionados con una endoscopía digestiva alta y biopsia; con un 81,66% positivos para la prueba. Del total, 66% fueron del sexo femenino y el 34% del sexo masculino. Fueron tratados con triple terapia de claritromicina, amoxicilina y omeprazol, solo un paciente resultó resistente a la terapia antibiótica(17). Posteriormente en el año 2010, en el Congreso Paraguayo de Medicina Interna el CEDIN presentó un nuevo trabajo “El método del aliento en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con Helicobacter pylori” con

una muestra de 100 pacientes, utilizando el método del test del aliento, de lo cuales, 20 de ellos correlacionados con endoscopía digestiva alta y biopsia gástrica; en este trabajo el 62% de los casos estudiados fueron positivos. Hubo cuatro pacientes resistentes a la triple terapia con ACO (amoxicilina, claritromicina y omeprazol) y fueron retratados con terapia cuádruple (claritromicina, levofloxacina, furazolidona y omeprazol)(18).

Estudio clínico Objetivo

• Acompañar el diagnóstico por la ureasa del aliento (TA) para el Helicobacter pylori y la evolución de pacientes atendidos en un centro médico especializado de Paraguay en el período 2016-2018. • Comparar la efectividad y seguridad de los esquemas terapéuticos de primera línea ofrecidos en el mercado de Paraguay. • Estimar la resistencia a la terapia antimicrobiana de primera línea en cepas de HP paraguayas.

Materiales y métodos Estudio retrospectivo basado en el análisis del banco de datos de un centro médico especializado localizado en la ciudad de Asunción, en el período 2016-2018.

INDEX - BUNTAL

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Resistencia del helicobacter pylori a la antibioticoterapia

Distribución de sexo conforme edad y media de edad por sexo

Figura 1

Fueron analizados 87 pacientes que acudieron a consulta por dispepsia y reflujo gastrointestinal, siendo sometidos al test del aliento. El método utilizado fue el TA (Heliprobe® system), comercializado por la compañía sueca, Kibion AB certificada en ISO-13485. La prueba fue realizada en ayunas de mínimo 6 horas sin uso previo de medicación inhibidora de bombas de protones o anti secretores de ácido (omeprazol, lanzoprazol, ranitidina, etc.) una semana antes de la prueba, así como antibioticoterapia un mes antes de la prueba. Inicialmente fue administrada una solución de 200 mL de agua más una cápsula de 14C (carbono 14) por vía oral. Luego de 15 minutos fue solicitado soplar a través de la tarjeta BreathCard™ por aproximadamente 4 minutos luego de insertar la tarjeta al analizador. El Heliprobe es un equipo que determina tres resultados: • Grado 0, corresponde a paciente no infectado. • Grado 1(borderline result) determina que el paciente requiere de una lectura adicional para determinar el resultado final. • Grado 2, determina al paciente infectado. Este método tiene una sensibilidad del 98% y especificidad del 100%, tornándose una herramienta diagnóstica confiable. 126

Fueron incluidos pacientes con TA positivo, iniciando aleatoriamente terapia de erradicación de HP por primera vez de acuerdo a 3 esquemas terapéuticos denominados combinación A, B y C citadas a continuación. • Combinación A) pantoprazol 40 mg, levo oxacina 500 mg, azitromicina 500 mg y amoxicilina 500 mg, dos veces al día por 10 días seguidos; • Combinación B) lansoprazol 30 mg, amoxicilina 500 mg y claritromicina 500 mg dos veces al día por 10 días seguidos y • Combinación C) esomeprazol 20 mg, amoxicilina 1 g y claritromicina 500 mg dos veces al día por 14 días seguidos. Los pacientes que presentaron resistencia a la terapia recibieron posteriormente combinación D, E o F de acuerdo con el tratamiento previamente recibido. • Combinación D) asociación de combinación A, B o C con tinidazole 500 mg cada 12 horas por 10 días. • Combinación E) asociación de combinación A, B o C con furazolidona 100 mg cada 12 horas y nitazoxanide 500 mg cada 12 horas por 10 días. • Combinación F) amoxicilina 1 g cada 12 horas, furazolidone 100 mg dos veces por día, nitasoxanida 500 mg cada 12 horas, rifampicina 300 mg cada 24 horas, tetraciclina 500 mg cada 8 horas y esomeprazol 40 mg cada 12 horas por 10 días. En todos los pacientes fue indicado iniciar bloqueador de la bomba de protones 1 hora antes de administrar el primer antibiótico, siendo seriada y separada la ingestión vía oral de los siguientes antibióticos.

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Estudio clínico

Jara E D y cols

Media de edad de pacientes con y sin erradicación del HP

Figura 2

El control del TA fue realizado entre las 8 – 10 semanas posteriores a la finalización de la terapia inicial en todos los pacientes. Los pacientes con TA positivos posterior al primer tratamiento recibieron un segundo esquema, con control posterior dentro del mismo periodo que la evaluación inicial. Fueron analizados además del tratamiento datos epidemiológicos como edad, sexo, motivo de consulta y procedencia.

Resultados Fueron evaluados 87 pacientes de ambos sexos, 59 (68%) de sexo femenino y 28 (32%) de sexo masculino con una media de edad de 51 (±14,7) años (ver figura 1). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en relación a la edad de los pacientes según sexo (p=0,19)(ver figura 2). Del total de 87 pacientes analizados, 18 (21%) obtuvieron resultado negativo al TA, los cuales fueron excluidos conforme criterios de exclusión descritos. Los pacientes portadores de HP 69 (79%) iniciaron tratamiento con esquemas terapéuticos estandarizados. • con la combinación A 42 (61%),

• con la combinación B 11 (16%) y • con la combinación C 16 (23%). El HP fue erradicado en 45 de los pacientes, con una tasa global de erradicación, considerando los tres esquemas propuestos, del 65,2%. Los pacientes con cura postratamiento para HP presentaron una media de edad de 49 (±15,4) años. Los pacientes que no obtuvieron erradicación tras la primera terapia la media de edad fue 55 (±11,9). No existen diferencias estadísticamente significativas en relación a la edad entre los pacientes con y sin erradicación (p=0,12) (ver figura 3). En cuanto a la procedencia, la mayor parte de los pacientes provenía de la capital del país siendo 25% y 36% de Asunción y Departamento Central respectivamente. De distintas áreas del interior del país provenían 34 pacientes (39%). Del grupo de pacientes positivos tratados: • con la combinación A, 17 (40,5%) fueron resistentes a este esquema terapéutico, • para la combinación B 3 (27,3%) mostraron resistencia y • para la combinación C no registraron resistencias. Con esto se puede definir que el total de la resistencia al HP fue de 20 (28,9%) con las tres combinaciones. Los pacientes resistentes a la terapia inicial fueron retratados con las combinaciónes D y E, descriptas anteriormente; 15 días posterior a la terapia fueron realizados controles con TA, resultando 6 pacientes (30%) de los 20 resistentes los cuales frecibieron la combinacion F. Todos los casos positivos fueron erradicados (ver figura 4).

Conclusión El presente estudio demuestra que las tasas de resistencia a la antibioticoterapia tradicional utilizada en la erradicación del Helicobacter pylori en Paraguay concuerdan con la literatura extranjera.

DALLAS - LUSTONE

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 123-128

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Resistencia del helicobacter pylori a la antibioticoterapia

Resultados del tratamiento por combinaciones terapéuticas

Figura 3

Figura 4

La efectividad del tratamiento debe ser evaluada, ya que las cifras de resistencia al/los esquemas/s terapéutico/s de primera línea en Paraguay demostraron ser elevados. El test de la ureasa del aliento demostró ser un aliado sensible, específico y de rápida determinación de la recidiva en la población tratada para Helicobacter pylori. Su uso garantiza un costo-efectividad mejor que el acompañamiento por métodos invasivos. En paciente con resistencia única o multiple, un tratamiento con mayor agresividad es necesario para la erradicación definitiva del HP.

El uso indiscriminado de antibióticos es una causa ya desmostrada de aumento en las tasas de resistencias a los tratamientos convencionales para HP. Este es el primer trabajo a nivel nacional que evalúa tasas de resistencia a antibioticoterapia conforme los esquemas terapéuticos proporcionados en las redes de salud de Paraguay. Recibido: 14/03/2018 Aprobado: 02/07/2018

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Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 123-128

Estudio clínico

Preparación colónica con manitol – su eficacia de acuerdo a la Escala de Boston –

Dr. José M. Masi Sienra Medico Gastroenterólogo. Director del Centro Enfermedades Digestivas, Asunción, Paraguay.

Resumen. La colonoscopía es un método diagnóstico de alto valor para la evaluación del colon. La calidad de la técnica depende en parte de lograr una buena limpieza colónica previa; lo que requiere usar soluciones eficaces y restricciones alimentarias en los días previos. El presente artículo presenta un estudio clínico sobre 243 pacientes, para evaluar la capacidad de limpieza colónica y tolerancia del manitol -laxante osmótico no absorbible-, utilizando la Escala de Boston. Los resultados muestran la buena aceptación y tolerancia del manitol, y su eficacia en este estudio fue nota 6 en un 92% de los casos (223 personas) nota aceptable para la preparación, y de estos 189 tuvieron nota 9, excelente preparación.

Summary. Colonoscopy is a high-value diagnostic

method for evaluating the colon. The quality of the technique depends in part on achieving a good previous colonic cleaning; which requires using effective solutions and food restrictions in the previous days. The present article presents a clinical study on 243 patients, to evaluate the capacity of colonic cleaning and tolerance of mannitol-non-absorbable osmotic laxative-, using the Boston Scale. The results show the good acceptance and tolerance of mannitol, and its effectiveness in this study was note 6 in 92% of the cases and note 9 in 189 patients.

Palabras clave: colonoscopía, limpieza colónica, manitol. Key words: colonoscopy, colonic cleaning, mannitol.

Rol actual de la colonoscopía

Importancia de la limpieza colónica

La colonoscopía sigue siendo el mejor método para evaluar el colon en toda su extensión y también el íleon distal. La habilidad y los conocimientos del examinador son fundamentales para el diagnóstico y también para poder aplicar las distintas técnicas terapéuticas que hoy existen. El avance tecnológico de la videocolonoscopía, con la incorporación de la magnificación y la cromoendoscopia, logra el objetivo de tener mejores diagnósticos y poder realizar procedimientos terapéuticos eficaces. La colonoscopía está indicada en: • búsqueda de lesiones premaliganas o malignas; • como vigilancia en pacientes asintomáticos de 45 años en adelante en ambos sexos y • en los familiares que tienen alguna patología maligna o premaligna, en quienes los estudios colonoscópicos deben realizarse 10 a 15 años antes de los 45 años. Además de estas indicaciones, se realizan también colonoscopías en episodios clínicos de dolor abdominal, sangrados, alteración del hábito defecatorio, diarrea crónica, anemia y masas abdominales.

En el contexto del desarrollo de la colonoscopía, la excelencia en la limpieza colónica previa a los estudios es fundamental para la calidad de la técnica. Para tener una evaluación correcta del colon es necesario tener una buena limpieza; usar soluciones eficaces y restricciones alimentarias en los días previos al estudio. Las soluciones habitualmente utilizadas en los últimos tiempos son: • picosulfato de sodio, • manitol, • polietilenglicol y • fosfosoda. La preparación colónica debe ser rápida, segura, ideal, de fácil administración, que pueda ser aceptable y obviamente tener la capacidad de limpiar y remover el contenido fecal, sin producir lesión mucosa. Las malas preparaciones hacen que no exista una buena evaluación de la mucosa, el tiempo de los estudios se torna más prolongado, existe la posibilidad de riesgo de perforación y de no ver lesiones, como por ejemplo los pólipos.

E-mail: jmasi@pla.net.py

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 129-131

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Preparación colónica con manitol

Estudio clínico A continuación presentamos un estudio observacional realizado en el Centro de Enfermedades Digestivas de Asunción para evaluar la limpieza colónica con el manitol -laxante osmótico no absorbible-, analizando qué capacidad de limpieza tiene, utilizando para ello la Escala de Boston (Boston Bowel Preparation Scale-BBPS).

Material y métodos Se trata de un estudio prospectivo y controlado. El evaluador dispone de toda la información de la preparación que realiza el paciente estudiado. Se estudiaron 243 pacientes (135 mujeres y 108 hombres), con edades de 18 a 76 años. El manitol que se utilizó es en solución al 15% en 500 mL mezclada con 1 litro de agua fría o saborizada. También es posible mezclar el manitol con soluciones hidratantes de uso en deportistas. En total se preparan dos tomas de 1,5 litros (manitol más el líquido claro que se mezclaba). Tres días antes del estudio se indicó la supresión de la ingesta de fibras, granos o semillas. El día antes del estudio se instituyó dieta líquida. Todos los pacientes recibieron manitol a la mañana, en cuya preparación debían ingerir los tres litros en 5 horas; iniciaban entre las 6 o 7 am y los estudios se realizaban a partir de la 1 pm del mismo día. Todos los pacientes fueron sometidos a sedación anestésica con fentanyl y propofol. La evaluación fue realizada con la Escala de Boston (BBPS), con puntuación de 3 para cada región del colon derecho, transverso e izquierdo (ver figura 1). En la Escala de Boston, cada una de las regiones del colon recibe puntación y éstas sumadas dan como resultado una puntuación general que va de 0 a 9: • Puntación 0: cuando la mucosa no puede ser visualizada por la presencia de heces sólidas. • Puntación 1: para la mucosa parcialmente visualizada con presencia de heces residuales, y/o líquidos opacos.

Figura 1 Puntuaciones de la Escala de Boston. 130

• Puntación 2: si la mucosa es bien visualizada con pequeños fragmentos de heces y/u opacos. • Puntación 3: para la mucosa totalmente visualizada sin líquidos y residuos o líquidos opacos.

Resultados De los 243 pacientes examinados, 135 fueron mujeres y 108 hombres, con edad media de 47 años y todos los pacientes recibieron manitol al 15%. En los casos estudiados, las indicaciones de los estudios fueron: • screnning (rastreo, búsqueda), • sangrado, • anemia, • enfermedades inflamatorias, • control postpolipectomía, • diarrea crónica, • estreñimiento, • tumor, • evaluación prequirúrgica, • colitis actínica y • cáncer. Se consideró una preparación adecuada según la Escala de Boston cuando se alcanzaba una nota 6. En un 92% de los casos tuvieron nota 6, es decir que 223 pacientes tuvieron una nota aceptable para la preparación, de estos 189 pacientes tuvieron nota 9. Solo 20 pacientes, es decir el 8% no tuvo una preparación óptima (ver tabla y gráfico 1), por lo que pudimos evidenciar que la preparación con manitol al 15% fue satisfactoria Los efectos colaterales principales fueron náuseas, vómitos, ardor anal y cólicos. Tres pacientes tuvieron que venir una hora antes del procedimiento por deshidratación y reponer líquidos, pero los tres tuvieron buena preparación y se realizó el estudio correctamente. La cantidad de deposiciones que tuvieron los pacientes fue mínima, de 6 evacuaciones y hasta 13 deposiciones, en las 5 horas de preparación. Ningún paciente tuvo complicaciones anestésicas ni complicaciones al procedimiento, incluso aquellos Indicaciones Rastreo Sangrado Anemia Enfermedades inflamatorias Control pospolipectomía Diarrea crónica Estreñimiento Tumor Evaluación prequirúrgica Colitis actínica Cáncer Tabla 1

Cantidad 51 21 25 35 47 21 24 3 6 3 7

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 129-131

Estudio clínico

Masi J Efectos Colaterales Náuseas

Vómitos Ardor anal Cólicos Sin efectos colaterales

Pacientes 80 70 35 7

% 33% 29% 14% 3%

21%

Tabla 2

Gráfico 1

que requirieron polipectomías, que fueron en total 84 procedimientos terapéuticos.

Discusión La experiencia, la técnica del examinador, junto a una adecuada preparación del colon, constituyen aspectos fundamentales para realizar una adecuada colonoscopía.

Existe acuerdo entre varios autores que afirman que los excelentes resultados y la seguridad del examen están relacionados con la limpieza obtenida y la preparación que se utiliza. El manitol es un laxante osmótico no absorbible en el tracto intestinal. El manitol en este estudio tuvo una nota 6 (aceptable en esta Escala de Boston) en un 92%. En este estudio, fue bastante bien aceptado y tolerado el manitol, unas de las críticas de los pacientes fue la cantidad de líquidos que debieron ingerir. Los efectos colaterales que más tuvieron los pacientes fueron náuseas, vómitos, ardor anal, cólicos y deshidratación. Pese a los efectos colaterales, a todos los pacientes se les pudo realizar el procedimiento colonoscópico (ver tabla 2). Fecha de Recibido: 18/07/18 Fecha de Aprobado: 01/08/18

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131

Encare terapéutico

Miomatosis uterina – enfoque del tratamiento médico – Dra. Stephanie Viroga Especialista en Ginecotocología. Especialista en Farmacología y Terapéutica. Posgrado en Endocrinología Ginecológica. Asistente de Clínica Ginecotocológica B. Profesora Adjunta del Departamento de Farmacología y Terapéutica. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. Los miomas uterinos son tumores benignos del músculo liso uterino de carácter monoclonal. Un porcentaje son asintomáticos, pero aquellos sintomáticos tienen significativa morbilidad. Se destaca su dependencia hormonal tanto de estrógenos como de progestágenos. Su manejo terapéutico es tan variable como su presentación clínica. El tratamiento médico incluye múltiples opciones, que van desde el tratamiento sintomático hasta lograr el control del sangrado anormal y la reducción del tamaño. Se dividen en 2 grandes grupos, hormonales y no hormonales. Dentro de los hormonales existe una amplia variedad, basados principalmente en generar un estado de hipoestrogenismo. Una novedad en el tratamiento es el grupo de fármacos moduladores selectivos de progesterona. La amplia variedad de opciones terapéuticas médicas para la miomatosis obliga a individualizar la selección, ajustándose a cada paciente según la gravedad de la sintomatología y el objetivo terapéutico (preoperatorio, fertilidad, sintomático).

Abstract. Uterine fibroids are benign tumors of the

uterine smooth muscle with a monoclonal character. A percentage are asymptomatic, but those symptomatic have significant morbidity. It emphasizes its hormonal dependence of both estrogens and progestogens. Its therapeutic management is as variable as its clinical presentation. Medical treatment includes multiple options, ranging from symptomatic treatment to control of abnormal bleeding and reduction of size. It is divided into 2 large groups, hormonal and non-hormonal. Within the hormonal ones there is a wide variety, mainly based on generating a state of hypoestrogenism. A novelty in treatment is the group of selective progesterone modulating drugs. The wide variety of medical therapeutic options for the myomatosis obliges to individualize the selection according to the severity of the symptomatology and the therapeutic objective (preoperative, fertility, symptomatic).

Palabras clave: miomatosis, tratamiento médico, tratamiento hormonal, tratamiento no hormonal. Key words: myomatosis, medical treatment, hormonal treatment, non-hormonal treatment.

Introducción Los miomas uterinos son tumores benignos del músculo liso uterino de carácter monoclonal. Un porcentaje son asintomáticos, pero aquellos sintomáticos tienen significativa morbilidad con deterioro de calidad de vida, así como implicancias en el pronóstico reproductivo (1); incluso representa la causa más frecuente de histerectomía (40-60%)(2). La incidencia es variable, entre 5 a 77%, esto depende de la población estudiada, la edad y la técnica diagnóstica. La mayor incidencia con diagnóstico ecográfico es entre los 40 y 50 años (aproximadamente 40%), mientras que hasta E-mail: stephyviroga@gmail.com

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en el 70% de las histerectomías por diferentes etiologías se establece el diagnóstico de miomatosis(3). Los miomas pueden ser únicos, aunque generalmente son múltiples y varían en su tamaño y localización, clasificándose así en 3 subgrupos: • subserosos, • intramurales y • submucosos. En 2011, la Federación Internacional de Ginecología y Obstétrica realiza una nueva subclasificación(4) (ver figura 1). Se reconocen diferentes factores de riesgo para el desarrollo de los miomas: nuliparidad, menarca precoz, historia de dismenorrea, antecedentes familiares,

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 132-140

Encare terapéutico

Viroga S Sistema de clasificación de los miomas (FIGO) SM Submucosa

Intracavitaria pedunculado <50% intramural ≥50% intramural O - Otro Contactos endometrio; 100% intramural Intramural Subserosa ≤50% intramural Subserosa <50% intramural Subserosa pedunculada por ejemplo, cuello 8 Otro(especifique uterino, parásitos) Leiomiomas Dos números están enumerados separados híbridos por un guión. De acuerdo a la convención, (impacto el primero se refiere a la relación con el tanto en endometrio mientras que el segundo se refiere endometrio a la relación con la serosa. Abajo un ejemplo. y serosa) Submucosa y subserosa, cada uno con menos de la mitad del diámetro en las 2-5 cavidades endometriales y peritoneales, respectivamente. Figura 1 0 1 2 3 4 5 6 7

descendencia africana, obesidad y la edad, también se han descrito situaciones clínicas que aumentan su incidencia como la hipertensión arterial y la diabetes(5). Dentro de la etiopatogenia es ampliamente aceptada su dependencia de las hormonas ováricas, habiéndose demostrado el crecimiento con estrógenos basado en su frecuencia en la edad reproductiva, crecimiento durante el embarazo y regresión en la menopausia y evidenciado con estudios in vitro y en vivo. Se destaca su dependencia también de los progestágenos(6) y no solo de los estrógenos, lo que tiene implicancia en las opciones terapéuticas disponibles. La presencia de miomatosis abarca una amplia variedad de presentaciones clínicas, con un porcentaje de pacientes asintomáticas. En las pacientes sintomáticas, la naturaleza de sus complicaciones depende del número de miomas, tamaño y localización. El síntoma más frecuente es el sangrado uterino anormal, hasta en un 30%(7). Otro síntoma es el dolor pélvico, que puede presentarse como dismenorrea o frente a complicaciones como degeneración o torsión del mioma, pero también el dolor puede relacionarse a la compresión de órganos vecinos (urinario y digestivo), así como síntomas disfuncionales de estos sistemas(8). Es de destacar que la miomatosis puede coexistir con otras patologías como adenomiosis, pólipos endometriales y endometriosis (32%, 12% y 17% respectivamente) que pueden participar en la expresión clínica(9). El manejo terapéutico de esta patología es tan variable como su presentación clínica. Así la Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia (EMAS), refiere que el tratamiento depende del tamaño de los miomas, la sintomatología y severidad, así como del deseo de fertilidad de la paciente(10). El tratamiento definitivo de la

miomatosis es quirúrgico(11), sin embargo su indicación depende de lo anteriormente mencionado, debiendo ajustarse a esto. Incluso en muchas pacientes se opta por diferir la cirugía por riesgos anestésicos y quirúrgicos o incluso la proximidad a la menopausia (esperando su resolución hormonal fisiológica)(12). En esta situación o en pacientes sin indicación quirúrgica, pero sintomática, es donde cobra importancia el tratamiento médico. En las pacientes asintomáticas no existe evidencia suficiente que apoye tratamiento médico o quirúrgico(13). El tratamiento médico incluye múltiples opciones, que van desde el tratamiento sintomático hasta lograr el control del sangrado anormal y la reducción del tamaño, sin embargo estos tratamientos presentan limitantes por su perfil de efectos adversos lo que limita su uso en el tiempo. Por lo tanto el objetivo de la siguiente revisión bibliográfica es describir las diferentes opciones de tratamiento médico y establecer criterios para su selección.

Tratamiento médico El tratamiento médico de los miomas incluye tratamiento hormonal y no hormonal. Sus objetivos son aliviar los síntomas y signos, reducir su tamaño y mantener o mejorar la fertilidad. Dada la naturaleza benigna de esta patología, los tratamientos conservadores médicos deben pretender minimizar las morbilidades en balance con los eventuales riesgos adversos del tratamiento(14). En la tabla 1 se describen aquellas pacientes que se benefician de un tratamiento médico (ver tabla 1). Dado el perfil estrógeno dependiente de los miomas es esperable su regresión en la menopausia, por lo que en aquellas pacientes en edad próxima a la edad esperada de la menopausia, puede optarse por un tratamiento médico para control de los síntomas esperando su resolución fisiológica en la posmenopausia(15). En el presente, algunas mujeres optan por posponer su paridad por lo que su primera gesta puede verse en los años de mayor incidencia de la miomatosis, pudiendo ser causa de esterilidad. Así, el tratamiento médico en estas pacientes, reviste valor como tratamiento único

Situaciones clínicas de miomatosis para tratamiento médico Pacientes perimenopáusicas Riesgos anestésicos quirúrgicos Preservación de la fertilidad Preoperatorio Pacientes sintomáticas sin indicación quirúrgica

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 132-140

Tabla 1

133

Miomatosis uterina

o como tratamiento previo a las cirugías conservadoras como la miomectomía(16). En pacientes con indicación quirúrgica se puede indicar tratamiento médico para minimizar el sangrado, mejorar los niveles de hemoglobina previos o incluso disminuir el tamaño del mioma para facilitar la cirugía(17). Un aspecto no menor del tratamiento médico, que muchas veces impide su uso o limita su tiempo de uso, son los potenciales efectos adversos, incluso al suspenderlo por sus riesgos puede verse un efecto rebote(18), hasta exacerbado. El tratamiento médico se divide en 2 grandes grupos de medicamentos: hormonales y no hormonales (ver tabla 2). En la base fisiopatológica de la dependencia hormonal de los miomas para su crecimiento, surge el planteo de generar de manera exógena una pseudomenopausia y reducir así su tamaño. También por su rol dependiente de progesterona aquellos fármacos anti progestágenos tienen un papel en el tratamiento. Por otro lado, el tratamiento no hormonal con sustancias pro coagulantes (ácido tranexámico) y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tiene como objetivo el control de los síntomas como el sangrado uterino anormal y el dolor(19).

Anticonceptivos hormonales orales Como el crecimiento de los miomas es estimulado por estrógenos y progestágenos, no es esperable que estos provean una mejoría sintomática en términos de reducir el tamaño de los miomas, pero sí pueden utilizarse para mejor el sangrado uterino anormal, dado su efecto supresor de la proliferación endometrial. Diferentes estudios han buscado demostrar estos efectos, un estudio valoró el impacto de 30 mcg de etinilestradiol + 75 mcg de gestodeno en pacientes con menorragia y miomatosis, y evidenció una disminución en la expresión de la aromatasa p450, VEGF y Cox 2(20).

En relación al tamaño de los miomas, la evidencia es escasa en cuanto a su reducción. Un estudio que valoró el efecto de dienogest mostró una disminución del volumen comparable a la lograda con análogos de GnRh(21). A pesar de lo esperado, dada la dependencia hormonal del crecimiento de los miomas, no se ha constado el aumento de volumen con esta terapia. Un estudio de 121 pacientes asintomáticas con un único mioma intramural o subseroso valoró el efecto de 20 mcg de etinilestradiol + 150 de desogestrel y 20 mcg de etinilestradiol + 75 mcg de gestodeno comparado con grupo placebo, no evidenciándose un aumento de volumen, pero sí una reducción de los días y cantidad de sangrado(22).

Análogos de GnRh Los agonistas de GnRh son de las primeras terapias médicas en la miomatosis, generalmente utilizados como tratamiento preoperatorio en las pacientes sintomáticas(23). Dentro de estos fármacos, goserelina y triptorelina se encuentran aprobados para su uso en la miomatosis por ficha técnica mientras leuprolide y buserelina no(24). Los agonistas de GnRh presentan al inicio una estimulación de la FSH y LH, pero posteriormente, dada la estimulación continua a nivel hipofisario se logra una disminución en su secreción(25). Esto resulta en un estado de hipoestrogenismo(26) que determina la disminución del tamaño del mioma, tanto por los receptores de estrógenos como por cambios en la producción de las metaloproteinasas de matriz y del condritin sulfato(27). En los primeros 3-6 meses de tratamiento se logra una reducción de tamaño de entre 30-65%(28). Una revisión Cochrane del año 2000 que valoró su eficacia en preoperatorios tanto de histerectomía como miomectomía(29) evidenció la disminución de tamaño, con menor tiempo operatorio y mejores niveles de hemoglobina pre

Tratamientos hormonales Tratamientos hormonales

Disponibles en Uruguay (Farmanuario 2017)

Anticonceptivos hormonales orales

Múltiples presentaciones

Agonistas GnRh

Leuprolide/Goserelina/Triptorelina/Buserelina

Antagonsitas GnRh

Cetrorelix

DIU liberador de levonorgestrel

Mirena®. Jaydess®

Danazol

Moduladores selectivos de progesterona Mifepristona: disponible solo en presentaciones para IVE. Ulipristal Inhibidores aromatasa

Anastrozol/Letrozol

Otros

Análogos somatostatina, Cabergolina, Gestrinone, Moduladores selectivos de estrógenos Tabla 2

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Encare terapéutico

Viroga S y posoperatorio. También se han visto sus beneficios en el uso previo a resección histeroscópica de miomas submucosos(30). Además de su beneficio previo a la cirugía se ha probado su eficacia como alternativa a la cirugía y se ha visto un 80% de reducción de los síntomas(31). Sin embargo, estos fármacos presentan múltiples desventajas, principalmente por el estado de hipoestrogenismo que generan limitando su uso a largo plazo (pseudomenopausia con sofocos, cambios del carácter y sequedad vaginal)(32). También se ha evidenciado una afectación de la densidad mineral ósea(33), con una reducción de hasta 5% en los primeros 6 meses de tratamiento(34). Para el control de estos síntomas se pueden asociar tratamientos hormonales como tibolona, que por su débil actividad estrogénica o progestogénica, que no interfiere con los efectos en la reducción del volumen(35). Un estudio comparó el uso de tibolona con agonistas de GnRh versus agonistas con placebo, y evidenció una menor pérdida ósea sin afectar los beneficios sintomáticos ni la reducción del tamaño(36). Con la administración de los agonistas también se han descrito cambios miomatosos como la degeneración y obliteración del plano de clivaje que dificultaría su extracción(37), esto se ve sobretodo en miomas pequeños. Otras desventajas son su costo, así como el rápido crecimiento del mioma una vez finalizado el tratamiento incluso en 3 meses(38). Los antagonsitas de GnRh (no aprobado por ficha técnica para miomatosis), a diferencia de los agonistas, actúan suprimiendo inmediatamente la secreción de FSH y LH generando un hipoestrogenismo con control del sangrado y disminución del tamaño, rápidamente incluso en 3 semanas de tratamiento, sin el efecto de estimulación previa de los agonistas(39). Se ha observado una reducción de tamaño entre 30-40% en una media de 14-20 días(40). Presentan diferentes limitantes para su uso: las primeras generaciones tenían una alta incidencia de reacciones alérgicas dado un aumento de histamina que se disminuyó con una tercera generación(41). Otros aspectos limitantes son que la evidencia de sus beneficios surge de estudios observacionales, no existiendo ensayo clínicos randomizados, a lo que se agrega un elevado costo y la necesidad de administración parenteral diaria(39).

Dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel En 2009, la FDA aprueba el primer sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (DIU-LNG) como tratamiento de los sangrados uterinos anormales en mujeres que eligieran un método intrauterino de anticoncepción(42). Existe evidencia que demuestra el control de los sangra-

dos y la mejora de los niveles de hemoglobina en pacientes con miomatosis, pero sin efecto en el tamaño(43). Esta evidencia surge de diferentes estudios. Un estudio observacional de 60 pacientes con excesivo sangrado demostró disminuir la necesidad de histerectomía hasta en un 80%(44). Una revisión Cochrane del año 2013 incluyó 3 estudios, pero sólo se pudo analizar uno que comparó 29 pacientes con DIU-LNG versus 29 pacientes con anticonceptivos orales combinados, y se demostró mayor reducción del sangrado por el método de hematina con una media de diferencia de 77.5% ( IC 95% 71.3% - 83.67%) y en el gráfico pictorial un MD 34.5% (IC 95% 14.9% - 54.1%)(45). Se le suman a este beneficio las ventajas de su larga duración (5 años) con escasos efectos adversos sistémicos. No se ha demostrado efecto en el control del tamaño del mioma(46). Una de las desventajas para su uso es la probabilidad de expulsión, reportado en Mercorio et al. hasta en un 12%(47), por lo que una de las contraindicaciones para su uso es la distorsión severa de la cavidad uterina. Otra de las desventajas es su elevado costo. La Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia (EMAS) plantea al DIU-LNG como una opción terapéutica, ya que ha demostrado disminuir el sangrado asociado a esta patología no siendo clara la disminución del tamaño de los miomas(10).

Danazol Danazol es un fármaco que al igual que los análogos de GnRh inhibe la secreción de gonadotrofinas, pero no es claro el mecanismo de acción(48). La evidencia de sus beneficios es limitada. Una revisión Cochrane del año 2009 que pretendía comparar danazol versus placebo u otras terapias en pacientes con miomatosis, no encontró ningún ensayo clínico con estas características(49). Previamente, otra revisión Cochrane del año 2007 que valoró su efecto en el control de los sangrados excesivos concluyó que existen pequeños estudios con pequeñas muestras limitando su recomendación(50). Un estudio observacional de 15 mujeres en premenoupasia con 100 mg de danazol por día demostró disminuir el tamaño del mioma en un 37.6% ± 10% y el volumen uterino 29% ± 6.8% (p < 0.05), con mejora del nivel de hemoglobina y atrofia endometrial(51). Así, su única indicación aprobada por ficha técnica es la endometriosis(48). Debemos sumar además su perfil de efectos adversos con ganancia de peso, calambres musculares, edema, sofocos, hirsutismo, cefalea, depresión, acné y efectos androgénicos(48).

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Miomatosis uterina

Inhibidores aromatasa Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógenos al inhibir la enzima que cataliza su síntesis a partir de los andrógenos(52). Se ha detectado aromatasa en un 90% de los miomas pero no en el tejido miometrial normal, lo que explica cómo estos fármacos suprimirían su crecimiento. Esta expresión también depende de la raza, así es que las mujeres afroamericanas responden mejor(53). Hay 2 fármacos disponibles dentro de este grupo: anastrazole y letrozole, la diferencia radica en que anastrazole no afectaría la síntesis de cortisol o aldosterona, y no presenta (a diferencia de letrozole) efectos androgénicos o progestagénicos (52). Un estudio observacional(54) demostró que anastrazole por 12 semanas redujo el tamaño 30%, sin efectos adversos severos. Otro estudio observacional con letrozole por 3 meses demostró una reducción de volumen de hasta 46%(55) sin efectos adversos en la masa ósea, si bien un 56% de pacientes desarrolló quistes foliculares. Dado este efecto, se ha asociado con análogos de GnRh para evitar el aumento de la secreción de gonadotropinas, estrógenos o progestágenos o incluso administrar menores dosis de los inhibidores. Un ensayo clínico en 70 pacientes comparó letrozole con un agonista de GnRh por 12 semanas(56) y no se evidenció diferencia en la reducción de tamaño entre los 2 grupos (45% versus 33%). Sin embargo, una revisión Cochrane concluyó que no existe evidencia suficiente aún como para recomendarlos para el uso en la miomaotis(57). De su perfil de efectos adversos se destacan síntomas vasomotores por el hipoestrogenismo, si bien su incidencia es menor que con los agonsitas de GnRh(52). Otros efectos adversos son la sequedad vaginal, dolor muscular, el riesgo de desmineralización ósea con el tiempo prolongado y quistes ováricos(52).

Moduladores selectivos de los receptores de Progesterona Existen fármacos que modulan selectivamente los receptores de progesterona. Estos han surgido como una terapia prometedora para la miomatosis(58). Actúan inhibendo la proliferación de las células miomatosas y estimulan su apoptosis(59). Dada su selectividad receptorial, a diferencia de los análogos de GnRH, no generan un hipoestrogenismo ni alteran la densidad mineral ósea. Una revisión Cochrane sobre el uso de estos moduladores en la miomatosis concluye que reducen el sangrado y mejoran la calidad de vida(60). Producen bloqueo de los receptores de progesterona a nivel endometrial por lo que existe riesgo de hiperplasia 136

del endometrio. Se han descrito cambios histológicos característicos de su uso, que forman una nueva categoría llamada “cambios endometriales asociados a los moduladores de receptores de progesterona” (sigla en inglés PAECs). Estos cambios son reversibles y benignos(60). Mifepristona (no disponible como monodroga en Uruguay) es un modulador progestogénico(61) habitualmente utilizado como fármaco inductor del aborto, pero también tiene efectos inhibitorios sobre el crecimiento del mioma. La evidencia comienza con un estudio de Murphy y et al. (62) con mifepristona 50 mg/día que mostró 49% de reducción del volumen de mioma, así como control del sangrado. Estudios posteriores con menor dosis, 5-25 mg día por 12 semanas, mostraron resultados similares(63). Posteriormente en estudios clínicos controlados se compararon 2 dosis (10 vs 25 mg diario por 3 meses) y se observó control del sangrado del 90% y una mayor reducción del tamaño con dosis de 25 mg(64). No se reportaron grandes efectos adversos. Un metanálisis de 11 ensayos clínicos realizado por Shen et al que evaluó mifepristona(65) evidenció reducción del sangrado y del tamaño con aumento del riesgo de hiperplasia. Otra revisión sistemática que evaluó tratamiento por 3-6 meses mostró una reducción del tamaño entre 26-75%(66) , así como mejora del sangrado, la dismenorrea y el dolor pélvico. En este estudio se reportaron 38% de sofocos y 28% de hiperplasia endometrial. La revisión Cochrane del año 2012 informa mejora del sangrado y de la calidad de la vida sin una reducción significativa del tamaño de los miomas(67). Los riesgos de mifepristona son la hiperplasia endometrial asociada a su uso más allá de 6 meses, por lo que se recomiendan períodos libres de tratamiento(66). El acetato de ulipristal es un esteroide sintético derivado de la 19 norprogesterona, con selectividad tisular. Se ha demostrado que inhibe el crecimiento del mioma al disminuir VEGF y IGF1. En Europa y Canadá ha sido aprobado por 2-3 ciclos para el manejo preoperatorio de los miomas sintomáticos, mientras que la FDA (Food and Drug Administration) solo los aprobó como método anticonceptivo de emergencia. Posteriormente, en 2015 Europa agrega su indicación como tratamiento secuencial para el manejo de los síntomas moderados a severos de la miomatosis(68). La eficacia de este fármaco fue probada en los estudios pivotales PEARL(“Efﬁcacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata”). EL PEARL I comparó 5 y 10 mg día con placebo por 13 semanas, y mostró amenorrea en 73% - 82 % de las pacientes(69) que se alcanzó en los primeros 10 días de tratamiento. El volumen del mioma fue valorado por resonancia y se observó una reducción entre 12-21%. El estudio PEARL II fue un ensayo clínico, no inferior, que comparó ulipristal con análogos de GnRh (leuprolide), y se vio una mejora

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INDEX - DRUSA

Miomatosis uterina

Perfil comparativo de los diferentes fármacos utilizados para la miomatosis Tratamientos hormonales

Eficacia en miomatosis

Perfil de efectos adversos

Observaciones Accesibles Bajo costo No control del tamaño

Anticonceptivos hormonales

Control del sangrado anormal

Agonsitas GnRh

Control sangrado anormal Reducción tamaño Mejora cirugía

Pseudomenopausia Afectación masa ósea

Tratamiento a corto plazo

Antagonsitas GnRh

Escasa evidencia

Pseudomenopausia Afectación masa ósea

Alto costo Parenteral diario No disponible

DIU liberador de levonorgestrel

Control sangrado anormal

Riesgo de explusión

Contraindicado si cavidad uterina distorsionada

Danazol

Control sangrado Reducción tamaño (< analogos GnRh)

Sofoco, aumento de peso Efectos androgénicos

Mifepristona

Control sangrado Reducción tamaño

Sofocos Hiperplasia endoemtrial

Uruguay: solo disponible en combinación con misoprostol para IVE

Ulipristal

Control sangrado Reducción tamaño

Cefalea Tensión mamaria Sofocos (< que análogos GnRh) Cambios endometriales benignos

Fármaco relativamente nuevo

Acido tranexámico

Control sangrado

Gastrointestinales

AINEs

Control sangrado y analgésico

Gastrointestinales

del sangrado en 98% con 10 mg de ulipristal, 90% con 5 mg de ulipristal y 89% con leuprolide(70). El tiempo para alcanzar la amenorrea fue menor con ulipristal (5-7 días versus 21 días). En el grupo de leuprolide se evidenció una disminución del tamaño de 47%, mientras que con ulipristal fue de 20%. La incidencia de hipoestrogenismo expresado por sofocos fue menor con ulipristal (10% versus 40% con leuprolide). PEARL III fue un seguimiento a largo plazo, con 3 ciclos de 12 semanas que mostró reducción de 72% del tamaño en pacientes que completaron 4 ciclos, y a los 3 meses de discontinuación del medicamento fue de 58%(71). Se ha reportado también la primera serie de embarazos en pacientes tratadas con ulipristal (70% de embarazo)(72). Los efectos adversos reportados son cefalea y tensión mamaria. Los cambios endometriales fisiológicos son posibles pero de carácter benigno y no se han asociado con hiperplasia o cáncer endometrial, si bien es necesario seguimiento más a largo plazo. Se ha descrito, también, luego de la discontinuación, un efecto más prolongado en la reducción de tamaño mayor que con los agonistas de GnRh(73). El hipoestrogenismo es menor que con leuprolide(74). 138

Tabla 3

Otros tratamientos hormonales Existen otras opciones hormonales basadas en su perfil hormonal con beneficios teóricos, pero que aún no han demostrado grandes beneficios. Gestrinone es un esteroide sintético derivado de etinil nortestosterone con efecto antiprogestogénico y antiestrogénico. Existe escasa evidencia que ha demostrado disminuir el tamaño del mioma(75). En un estudio de 24 semanas con gestrinone, se observó en todas las pacientes una supresión de la menstruación(76). Otro estudio mostró una reducción de 32% del volumen(77). Este fármaco por su perfil hormonal presenta efectos adversos similares a danazol. Los miomas tienen una alta expresión de IGF 1, por lo que los análogos de somastotatina inhiben la hormona de crecimiento y han sido estudiados en la miomatosis(78). Un estudio observacional valoró el uso de lanreotide depot por 3 meses en 7 pacientes y evidenció una reducción del tamaño del mioma de 41%(79). Cabergolina es un antagonista dopaminérgico, este antagonismo resulta en una reducción de GNHRH con un estado hipoestrogénico y de ahí su planteo de uso

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Encare terapéutico

Viroga S en la miomatosis. Existe poca evidencia, un estudio demostró disminución de tamaño hasta 50%(80). Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos son fármacos que, dependiendo del tejido estrógeno dependiente, actúan como agonistas o antagonistas estrogénicos, su principal uso es en el cáncer mamario con receptores estrogénicos positivos. Tanto tamoxifeno como raloxifeno se han estudiado para la miomatosis. Un ensayo clínico pequeño de tamoxifeno comparado con placebo demostró una mejora en el sangrado menstrual sin cambios en el tamaño del mioma(81). A su vez, presentó efectos adversos como sofocos, mareos e hiperplasia endometrial. Dado que estos riesgos superan actualmente sus beneficios no se recomienda su uso en esta indicación. Raloxifeno es una segunda generación de este grupo sin efecto agonista endometrial. Con respecto a la evidencia, un pequeño estudio mostró una reducción de tamaño de 9,1%(82) mientras que una revisión Cochrane mostró que los efectos beneficiosos no son claros(83).

No hormonal Contamos con terapias médicas no hormonales que principalmente se utilizan para el control de los síntomas. El ácido tranexámico que actúa previniendo la degradación de fibrina mediante la inhibición de la activación del plasminógeno en plasmina, es usado para

el tratamiento de sangrados excesivos. Sus indicaciones aprobadas son el tratamiento y profilaxis de hemorragias asociadas a fibrinólisis excesiva: intervenciones quirúrgicas de próstata o vejiga, menorragias, cirugía dental en hemofilia y tratamiento del edema angio neurótico hereditario(84). Una dosis de 2-4 g/día por 4-7 días por ciclo disminuye entre un 34-59% la cantidad de sangrado menstrual, con una media de reducción de 75 mL por ciclo(85). Además de su efecto procoagulativo, ha demostrado causar necrosis isquémica en los miomas(86), que como contrapartida puede determinar dismenorrea. Los efectos adversos más comúnmente reportados son los gastrointestinales (12%). No aumenta el riesgo de trombosis venosa(84). Otro grupo terapéutico no hormonal son los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Estos son efectivos en reducir la pérdida menstrual, a través de la disminución de la síntesis de prostaglandinas a nivel endometrial por inhibición de la ciclo oxigenasa. Los receptores endometriales de prostaglandinas juegan un rol en el desarrollo de vascularización aberrante y neoangiogénesis por lo que podría explicar también su efecto beneficioso(87). Una revisión Cochrane que incluye 18 ensayos clínicos(88) encontró que los AINEs reducen 30% la pérdida sanguínea. No se ha podido demostrar una diferencia entre los diferentes AINEs para estos efectos(89). Debemos recordar el perfil de efectos adversos de este grupo, principalmente a nivel gastrointestinal.

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139

Miomatosis uterina

Selección de un tratamiento médico Como hemos enumerado, existe una amplia variedad de opciones terapéuticas médicas para la miomatosis. Un network metanálisis (metanálisis con comparaciones indirectas) con el objetivo de comparar las diferentes alternativas médicas para la miomatosis que incluyó 75 ensayos clínicos, concluyó que es insuficiente la evidencia para recomendar uno sobre otro(90). Por lo anteriormente dicho, la decisión de cuál elegir deberá ajustarse a cada paciente y depende de la gravedad de la sintomatología y el objetivo terapéutico (preoperatorio, fertilidad, sintomático). Debemos recordar los criterios establecidos para la selección de medicamentos: eficacia, seguridad, conveniencia y costos. En relación a la eficacia, ésta deberá contestar a nuestro objetivo terapéutico debiendo elegir siempre aquellos fármacos que cuenten con el mayor nivel de evidencia de beneficio en ese aspecto. Por ejemplo, si nuestro objetivo es mejorar las características miomatosas en vistas a un tratamiento quirúrgico, elegiremos aquellos que hayan demostrado mejorar los aspectos intraoperatorios con reducción del tamaño y mejora de los niveles hematimétricos; pero si nuestro objetivo es el control del sangrado anormal como tratamiento médico sin indicación, en primera instancia, quirúrgica, optaremos por aquel tratamiento que haya demostrado el control de este síntoma. Una vez evaluada la eficacia debemos analizar el perfil de seguridad.

Más allá de conocer estos aspectos, debemos tener en cuenta según nuestro objetivo planteado el tiempo de uso, ya que si es prolongado no podremos elegir medicamentos cuyos efectos adversos a largo plazo son de relevancia, como la osteoporosis y el síndrome climatérico señalado con los análogos de GnRh. Otros aspectos, no menores, a tener en cuenta son la conveniencia, ya que muchos de estos tratamientos son de administración parenteral, lo que puede conllevar a una baja adherencia, y por otro lado, un aspecto no menor: el costo. En la tabla 3 se detallan todos los aspectos referentes a la selección de estos medicamentos (ver tabla 3). Existen así diferentes guías de práctica clínica que muestran la evidencia disponible y ordenan los posibles manejos terapéuticos. Por ejemplo la Guía de la Sociedad Canadiense de Ginecología(11) propone con nivel de evidencia I para el manejo del sangrado uterino anormal el DIU liberador de levonorgestrel y los moduladores selectivos de los receptores de progesterona como ulipristal; con nivel de evidencia II los anticonceptivos orales y danazol; para el manejo de los síntomas asociados al tamaño tumoral propone los moduladores selectivos de los receptores de progesterona, así como los análogos de GnRh. Debemos agregar también que frente al uso de nuevos medicamentos, es importante realizar un seguimiento estrecho de su efectividad así como una farmacovigilancia activa. Recibido: 18/09/2017 Aprobado: 02/10/2017

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Por razones de espacio la Bibliografía completa se publicará en www.tendenciasenmedicina.com

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LIBRE

Actualización terapéutica

Criolipólisis

– alternativa terapéutica emergente para el remodelamiento corporal no invasivo – Dra. Lorena Re Domínguez*, Dra. Lourdes González Burgos*, Dra. Fátima Agüero** Especialistas en Dermatología y Venereología. * Auxiliar de la Enseñanza ** Profesor Adjunta de la Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, UNA. Clínica DERMALASER. Asunción, Paraguay.

Resumen. La adiposidad localizada frecuentemente se asocia a insatisfacción con la imagen corporal y alteración de la autoestima; por lo que existe un auge en la búsqueda de métodos eficaces y de corto tiempo de recuperación, para el tratamiento del contorno corporal. En el presente trabajo se realiza una puesta al día respecto a la criolipólisis, un tratamiento no invasivo, que luego de la aplicación de frio y vacío, produce reducción de la grasa subcutánea.

Abstract. Localized adiposity is frequently associated with dissatisfaction with body image and alteration of self-esteem; so there is a boom in the search for effective methods and short recovery time, for the treatment of body contouring. In this article an update is made regarding Cryolipolysis, a non-invasive treatment, which after the application of cold and vacuum, produces reduction of subcutaneous fat.

Palabras clave: criolipólisis, remodelamiento corporal, paniculitis inducida por frío. Key words: cryolipolysis, body contouring, cold-induced panniculitis.

Introducción El tratamiento del contorno corporal constituye uno de los procedimientos estéticos, quirúrgicos y no quirúrgicos más comunes realizados en los Estados Unidos(1). Sin embargo, el número de procedimientos quirúrgicos ha ido disminuyendo, en tanto que los procedimientos mínimamente invasivos (denominados “lunch time procedures”) han aumentado considerablemente desde el año 1997(2).

Dras. Lourdes González, Lorena Re Domínguez y Fátima Agüero E-mail: fatima@dermalaser.com.py

En los últimos años se han desarrollado nuevas modalidades para abordar el contorno corporal desde una perspectiva menos invasiva. Estas modalidades se dirigen principalmente a las propiedades físicas de la grasa que la diferencian de la epidermis y la dermis suprayacentes, lo que resulta en una destrucción selectiva de la grasa(1,3). La criolipólisis es una de las formas más recientes de reducción de grasa no invasiva(1). Se basa en utilizar la respuesta de los adipocitos frente a la lesión aguda por frío. Mediante la inducción de una paniculitis lobular, se genera como resultado la reducción de la capa de grasa subcutánea(4). Los mejores candidatos para este tratamiento son aquellos dentro de su rango de peso ideal, con un índice de masa corporal (IMC) ≤30 kg/m2, y aquellos que practican ejercicio regularmente, llevan una dieta saludable, son realistas en sus expectativas y están dispuestos a mantener los resultados de la criolipólisis con un estilo de vida activo y saludable(3). Si bien una sola sesión de tratamiento de criolipólisis puede bastar para resolver el problema de pequeñas acumulaciones de grasa localizada, los resultados no

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Cripólisis

Figura 2 Aplicación de criolipólisis en región abdominal.

Figura 1 Aplicadores de un dispositivo de criolipólisis en tamaños pequeño, mediano y grande.

son inmediatos, sino que hay que esperar 2 o 3 semanas para comenzar a ver cambios considerables en el área tratada. Los efectos adversos más frecuentes asociados a esta técnica son leves a moderados e incluyen: hematomas, eritemas, edema, dolor durante y posterior al tratamiento, anestesia y entumecimiento, la mayoría de los cuales se resuelven entre los 15 y 40 días de realizado el tratamiento(1-4).

Desarrollo histórico El desarrollo de la criolipólisis deriva de la observación clínica de la paniculitis inducida por frío. En 1970, Epstein y Oren acuñaron el término “paniculitis de paletas”, después de informar la presencia de un nódulo rojo indurado, seguido de necrosis transitoria de grasa en la mejilla de un bebé que había estado chupando una paleta de helado. Inicialmente descrito en bebés, también se observó paniculitis inducida por frío en pacientes adultos(1). En otro paciente recién nacido, el enfriamiento de la superficie se aplicó a la piel durante 24 horas como parte del tratamiento para la asfixia neonatal. Al sexto día se observaron en la piel nódulos rojo púrpura. El análisis histopatológico mostró hallazgos consistentes con necrosis grasa subcutánea del recién nacido. En otro caso, un bebé experimentó taquicardia supraventricular en el primer día de vida. Durante el intento inicial de cardioversión, se aplicaron compresas de hielo en las mejillas. Al día siguiente, el bebé desarrolló placas eritematosas induradas en las mejillas. Una biopsia con análisis histológico nuevamente mostró hallazgos consistentes con la necrosis grasa subcutánea del recién nacido(2). Estudios realizados en animales y en humanos establecieron que los adipocitos son destruidos en forma 144

selectiva, debido a la mayor sensiblidad de este tejido al fío, sin que se produzca daño evidente de las estructuras circundantes, ni aumento de lípidos séricos. Para probar la teoría de que el tratamiento con frío destruiría selectivamente las células de grasa sin afectar el tejido circundante, se realizaron pruebas en cerdos. Mediante el uso de fotografía, los autores notaron cambios del contorno en las áreas tratadas en comparación con las áreas no tratadas; y mediante el empleo de ultrasonido, las alteraciones del contorno fueron consistentes con disminución del espesor de la capa de grasa, cuantificándose una reducción del 33%(2). Los primeros ensayos clínicos que demostraron la seguridad y eficacia de la criolipólisis en humanos se realizaron en el abdomen, los flancos y los muslos(2,5). Otros estudios también establecieron que la criolipólisis era segura y efectiva para la reducción de grasa en la espalda, los brazos y el tórax(2,6). Para evaluar si la lisis rápida de los adipocitos produciría fluctuaciones en los lípidos o daño hepático, se realizaron dos ensayos clínicos en pacientes sometidos a criolipólisis en la parte inferior del abdomen y los flancos(2,7). En el primer estudio, 40 sujetos fueron tratados con un dispositivo de enfriamiento a nivel de los flancos, y se realizaron análisis de sangre antes del tratamiento y en el postratamiento, el día 1, y luego las semanas 1, 4, 8 y 12(3,5). En el segundo ensayo, 35 pacientes se sometieron a criolipólisis en la parte inferior del abdomen, seguidos por criolipólisis simultánea a sus flancos. Los análisis de sangre se realizaron antes del tratamiento y a la semana 1, 4 y 12 después del tratamiento(7). En ambos ensayos no se observaron cambios significativos en los niveles de lípidos ni en las pruebas de función hepática en ninguno de los puntos de evaluación(1,2,7). Estas observaciones llevaron al concepto de que los tejidos ricos en lípidos son más susceptibles a sufrir lesión por frío que el tejido circundante, rico en agua. Con estas observaciones históricas en mente, Manstein y colaboradores, en el año 2007 introdujeron un novedoso método no invasivo para la reducción de grasa por congelamiento, denominado criolipólisis(1,2).

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Actualización terapéutica

Re Domínguez L, González Burgos L, Agüero F

Mecanismo de acción Esta técnica se realiza aplicando un cabezal en forma de copa al área seleccionada a una temperatura de enfriamiento específica durante un período de tiempo preestablecido (ver figuras 1 y 2). El efecto se dirige a los adipocitos sin afectar la piel, los nervios, los vasos ni los músculos(1). El equipo de criolipólisis utiliza vacío moderado para succionar la capa de piel y grasa, posicionándola entre las dos placas de enfriamiento del cabezal. Se produce una intensa bajada de temperatura, lo que induce la muerte de adipocitos del área de tratamiento; el hielo lipídico intracelular se forma alrededor de los 4 a 10° C (en comparación con el agua a 0° C)(8). Gran parte de los equipos controlan la temperatura en grados Celsius o Fahrenheit, aunque en otros se modifica a través del factor de intensidad de enfriamiento (FIE), el cual expresa el promedio de extracción de energía por centímetro cuadrado(9). Los FIEs más comúnmente utilizados varían entre 33 y 42 mW/cm2; o temperaturas en torno a -5º C y -10ºC, en tratamientos de 60 a 120 minutos. Inmediatamente después del tratamiento no se observan cambios en la grasa subcutánea, pero a partir de los 3 días posterio-

res, hay evidencia del inicio del proceso inflamatorio estimulado por la apoptosis adipocitaria(5). La muerte adipocitaria es suficiente para iniciar el reclutamiento de macrófagos cargados de lípidos, lo que indica que los adipocitos muertos son removidos por fagocitosis(1,5). Este proceso inflamatorio es evidente entre los 7 y 14 días después del tratamiento; a los 14 y 30 días la fagocitosis de los lípidos es evidente. A los 30 días el proceso inflamatorio ha comenzado a disminuir, a los 60 días el espesor de los septos interlobulares aumenta y a los 90 días el proceso inflamatorio disminuye más aún. Se cree que esto es consecuencia de la eliminación selectiva de los adipocitos, lo que trae como resultado la reducción del grosor del tejido y, por lo tanto, el aumento de la proporción de colágeno en el tejido adiposo(5). Existen estudios que describen que los masajes en la zona tratada inmediatamente posterior a la sesión de criolipólisis, no solo colaborarían con restaurar la temperatura de los tejidos, sino que potenciarían la apoptosis de los adipocitos (mediante el fenómeno de la reperfusión de los adipocitos criosensibilizados). Como consecuencia, se produciría inflamación, oxidación, activación de enzimas proteolíticas y la muerte celular de los adipocitos(1).

Figura 3 Paciente femenina de 48 años de edad, IMC < 30, con adiposidad localizada en región abdominal. Imágenes A y B: región afectada de frente y de perfil pre tratamiento, circunferencia a nivel del ombligo 87 cm y a nivel de espinas iliacas antero superiores (EIAS) 91 cm. Imágenes C y D: 1 mes posterior a una sesión de criolipólisis en abdomen inferior; circunferencia a nivel del ombligo 85 cm y a nivel de EIAS 90 cm

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Cripólisis

Cuidados postratamiento • No exponer al sol el área tratada mientras persista el eritema, equimosis o hematomas. • Realizar dieta baja en carbohidratos desde el día del tratamiento y hasta 3 días después. • No variar en más de 5% el peso corporal. • Consumir mínimamente 2 litros de agua por día. • Desde el día del tratamiento y hasta los 3 días posteriores, no ingerir bebidas alcohólicas. • Acudir a los controles médicos. Las áreas posibles de tratar incluyen caderas, abdomen, cara interna y externa de los muslos, carilla interna de rodillas, brazos, espalda alta y baja, flancos, el tejido del pecho y el área submentoniana(1,2). En base a la eficacia y seguridad de la criolipólisis en ensayos clínicos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA), ha aprobado su uso para tratar la adiposidad localizada de las distintas zonas del cuerpo. Para los flancos se aprobó en el año 2010; para el abdomen en el 2012; para muslos en el 2014; área submentoniana en el 2015; y para brazos, bulto de la zona del sostén, espalda y debajo de los glúteos en el año 2016(9,10).

Eficacia Las áreas de tratamiento comunes incluyen el abdomen, rollos de sostén, regiones lumbares, flancos, cadera, cara interna de muslos, cara interna de rodilla, áreas peritrocantéricas, brazos y tobillos.

Según los distintos estudios existentes, la duración del seguimiento generalmente varía de 2 a 6 meses. Las medidas de resultado en general son objetivadas mediante mediciones con cáliper o calibrador de grasa, mediciones con ultrasonido e imágenes tridimensionales. Cada estudio que evaluó los resultados clínicos utilizando estas medidas de resultado notó una reducción significativa en el volumen de grasa en las áreas de tratamiento. Aunque los resultados varían en gran medida según el sitio de tratamiento y el diseño del estudio, la reducción promedio en la medición por cáliper, según los distintos estudios, varió del 14.67% al 28.5%. La reducción promedio por ultrasonido varió del 10.3% al 25.5%(1). Al evaluar a los pacientes para este procedimiento, se debe prestar especial atención al grado de grasa subcutánea versus grasa visceral presente, porque la criolipólisis no ha demostrado eficacia en la reducción de la grasa abdominal visceral(4).

Complicaciones Las complicaciones comunes observadas después de la criolipólisis incluyen eritema, hematomas, hinchazón, sensibilidad y dolor. Estos efectos secundarios generalmente se resuelven unas pocas semanas después del tratamiento. La base de datos de reportes adversos (Maude) de la FDA contiene registros de todos los eventos adversos reportados voluntariamente después del uso de los llamados dispositivos médicos. Allí encontramos 94 eventos asociados a la criolipólisis reportados entre los años 2010 y 2017 (12). Los más frecuentemente observados fueron: hernias umbilicales, cambios en la coloración de la piel, induración firme en los sitios tratados, edema de Petrus (con induración), ampollas, piel ondulada e incomodidad.

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Actualización terapéutica

Re Domínguez L, González Burgos L, Agüero F

Respecto del dolor y el disconfort durante el tratamiento, algunos autores destacan que fueron resueltos con la administración de AINEs. No se observaron cambios en las estructuras nerviosas según las biopsias realizadas(2). Se han reportado casos de hiperplasia adiposa paradójica (HAP) en pacientes sometidos a criolipólisis en los flancos del abdomen y la parte superior de la espalda. La incidencia estimada se informa como 0,0051%, o aproximadamente 1 en 20 000 pacientes tratados, y los hombres se afectan con más frecuencia que las mujeres. Estos pacientes desarrollaron masa adiposa grande, indolora, demarcada, blanda en los sitios tratados 2 a 3 meses después del tratamiento con criolipólisis. No se informó la resolución espontánea, la criolipólisis adicional empeora la afección y el tratamiento de elección es la liposucción(1, 2,4).

Contraindicaciones Las contraindicaciones para la criolipólisis incluyen condiciones inducidas por el frío, tales como la crioglobulinemia, la urticaria por frío y la hemoglobinuria paroxística en frío(1,2). La criolipólisis no debe realizarse en áreas con venas varicosas severas, dermatitis u otras lesiones cutáneas, heridas abiertas o infectadas; áreas de hemorragia o sangrado reciente o uso de anticoagulantes; áreas de

circulación periférica dañada; enfermedad de Raynaud; embarazo; tejido con cicatrices, hernia en la zona o contigua a ella; ni en áreas de insensibilidad dérmica.

Conclusiones La criolipólisis es un procedimiento estético no invasivo que permite la reducción de pequeñas acumulaciones de adiposidad corporal localizada, en áreas que incluyen caderas, abdomen, cara interna y externa de muslos, carilla interna de rodillas, brazos, espalda alta y baja, flancos, el tejido del pecho y el área submentoniana. Este procedimiento está indicado para su implementación sólo con fines estéticos y en aquellas personas que se encuentran dentro de un rango de peso apropiado para su talla y edad (IMC ≤ 30), y que no posean contraindicaciones. Las evidencias disponibles en la actualidad demuestran que la criolipólisis es una técnica en principio bien tolerada, con efectos adversos leves a moderados dentro de los cuales se incluyen: hormigueo, eritema, edema, hematomas y entumecimiento, los cuales son de resolución espontánea en corto plazo. Recibido: 13/03/2018 Aprobado: 30/05/2018

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Caso clínico

Dolor cérvicofacial atípico por síndrome de Eagle Dr. Esteban Espínola*, Dr. Jorge Arias** * Médico Otorrinolaringólogo y Cirujano de Cabeza y Cuello. Universidad Nacional de Asunción. Instituto Nacional del Cáncer. Hopital Militar Central. Miembro de la Asociación Panamericana de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello y de la American Academy of Otolaryngology-Head and NeckSurgery. ** Médico Otorrinolaringólogo y Cirujano de Cabeza y Cuello. Jefe de sala del Hospital de Clínicas de la Universidad Nacional de Asunción. Past president de la Sociedad Paraguaya de Otorrinolaringologia y Cirugia de Cabeza y Cuello. Asunción, Paraguay. Dr. Espínola

Resumen. El síndrome de Eagle es una condición clínica poco frecuente en la que se presenta un dolor cérvicofacial atípico en relación a una apófisis estiloides elongada. Es importante conocerlo para poder pensar en este diagnóstico por lo que se presenta una serie de casos donde se muestra la heterogeneidad de su presentación clínica. Con un conocimiento de la patología y una adecuada evaluación clínica se puede llegar al correcto diagnóstico y tratamiento médico resolutivo en la mayoría de los pacientes.

Abstract. Eagle syndrome is a rare clinical condition

in which there is an atypical cervicofacial pain in relation to an elongated styloid process. It is important to know in order to think about this diagnosis, so a series of cases is presented where the heterogeneity of its clinical presentation is shown. With a knowledge of the pathology and an adequate clinical evaluation It can be reached to the correct diagnosis and resolutive medical treatment in the most patients.

Palabras clave: síndrome de Eagle, apófisis estiloides larga, ligamento estilohioideo, dolor cervicofacial. Key words: Eagle syndrome, elongated styloid process, stylohyoid ligament, cervicofacial pain.

Introducción El síndrome de Eagle es una condición clínica poco frecuente que debemos conocer para tener en cuenta en los diagnósticos de un dolor cérvicofacial atípico(1,2). En este síndrome existe una constelación de síntomas neuropáticos y vasculares causados por la elongación de la apófisis estiloides o por la osificación anómala del ligamento estilohioideo. Provoca dolor cervicofaríngeo por irritación de los nervios cercanos, de la carótida o de la mucosa faríngea(3,4). Este representa un error diagnóstico frecuente que se traduce en múltiples consultas a médicos cirujanos, neurólogos, odontólogos, cirujanos maxilofaciales. Estos pacientes llegan a ser catalogados como distónicos e hipocondríacos y remitidos a un psiquiatra(5). La patología presenta múltiples tratamientos, los cuales dependen del diagnóstico adecuado. Aunque el proceso estiloideo elongado ya fue descripto por Marchetti en 1652 y en 1872 por Weinlechne, los síntomas relacionados fueron expuestos E-mail: estebaned82@gmail.com

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por primera vez en 1937 por WW Eagle, otorrinolaringólogo de la Universidad de Duke en el contexto de dos pacientes(1-5,7,9,12,16,17). El proceso estiloides cuando es mayor de 25 mm pasa a ser considerado elongado. Aunque la incidencia del proceso estiloides elongado no es raro, solo un pequeño porcentaje de estos casos son sintomáticos. Se presenta con mayor frecuencia en mayores de 40 años, con una prevalencia tres veces mayor en mujeres(4,5,7,9,12,16,18). La heterogeneidad de presentación clínica de este síndrome y su baja frecuencia lo hace interesante, por lo que se describen una serie de casos en los que se puede ver las particularidades de cada uno.

Casos Clínicos Materiales y Métodos Se efectúa un reporte de una serie de cuatro casos que fueron diagnosticados y seguidos por el autor en consultorio externo del Instituto Nacional del Cáncer entre diciembre del 2013 y febrero del 2018 y un quinto caso citado proveniente de la práctica privada.

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Espínola Duarte E, Arias J

Caso clínico

Síndrome de Eagle - Casos clínicos Paciente 1 Paciente de 54 años de edad, de sexo masculino, sin antecedentes traumáticos cervicales, ni antecedente de amigdalectomía. Inició su dolencia hacía dos años, caracterizada por otalgia bilateral intermitente tipo punzante y cervicalgia exacerbada con los movimientos cefálicos laterales, odinofagia y disfagia a sólidos. Al aplicar la escala visual análoga (EVA) de dolor, el paciente refiere un EVA de 7. Fue tratado en varios servicios en múltiples ocasiones con relajantes musculares, analgésicos e infiltraciones locales con lidocaína con mejoría parcial y temporal. A la exploración física se constatan amígdalas palatinas grado II bilateral y dolor al presionar pilar anterior amigdalino de manera bilateral. Ante la sospecha del diagnóstico de síndrome de Eagle se realizó tomografía Figura 1 Reconstrucción en 3D de tomografía computarizada computada simple de cuello con reconsen la que se ven las apófisis estiloides elongadas. trucción 3D, en la que se corroboró el diagnóstico, pues se encontró ambas apófisis estiloides alargadas, aunque más larga a la derecha con medición de 35 mm (ver figura 1). Se procedió a infiltrar dexametasona más lidocaína en lecho de forma bilateral con la remisión de los síntomas. Se logró un seguimiento de doce meses en los cuales el paciente ya no presentó un dolor relacionado.

Paciente 2 Paciente de 50 años de edad, de sexo femenino, con antecedente de hipertensión arterial sistémica y enfermedad por reflujo gastroesofágico; niega antecedentes traumáticos cervicales y amigdalectomía. Inició su dolencia actual hacía tres años, con cervicalgia inespecífica que no tenía relación con los movimientos de la cabeza, además de odinofagia, globo faríngeo y otalgia derecha ocasional.

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 148-154

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Dolor cérvicofacial atípico

De igual manera, fue atendida por varios especialistas con tratamiento antirreflujo, analgésicos, antibióticos y relajantes musculares, sin alivio de los síntomas. Incluso fue remitida a psiquiatría donde se indicó tratamiento con antidepresivos sin mejoría del cuadro. A la exploración locorregional se constata amígdalas palatinas grado III bilateral, palpación dolorosa a nivel de la apófisis estiloides derecha de forma intra y extra oral. Ante la sospecha diagnóstica de síndrome de Eagle se realizó una radiografía cervical lateral constatándose una apófisis estiloides derecha de 35 mm y del lado izquierdo de Figura 2 Radiografia simple lateral. 28 mm (ver figura 2). Se procedió a infiltrar dexametasona 4 mg más lidocaína en lecho con la remisión de los síntomas. Se logró un seguimiento de seis meses sin molestias relacionadas

Sindrome de Eagle Paciente 3 Paciente de 55 años de edad, de sexo femenino, con una historia de 1 año de sensación de cuerpo extraño en orofaringe localizada en la fosa tonsilar izquierda, asociada con un dolor sordo intermitente en el lado izquierdo de su garganta. Niega odinofagia, disfagia, dolor cervical, otalgia refleja ipsilateral. Se descartan otros factores de dolor tales como articulación témporo mandibular (ATM), dental, ortopédico, y las causas faringoesofágicas. Con un reinterrogatorio reveló que ella se sometió a una amigdalectomía 30 años antes. La paciente se sometió a un examen clínico detallado de oído, nariz y garganta que incluyó palpación transoral bimanual de la fosa tonsilar izquierda, en el que se sintió una proyección ósea y durante la cual se acentuó el dolor. El examen de la fosa amigdalina contralateral era normal.

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Figura 3 Tomografía computarizada de cuello.

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Caso clínico

Espínola Duarte E, Arias J

Se ordenó una radiografía frontonasoplaca modificada en sentido cefalocaudal 10º que mostró procesos estiloides notablemente alargados (más al lado izquierdo). Esta anomalía fue confirmada por tomografía computarizada del cuello que muestra un proceso estiloides alargado de 41 mm en el lado izquierdo y 25 mm en el derecho (ver figura 3). No se encontraron otros datos de valor. Se obtuvo una prueba de infiltración de lidocaína positiva. Al paciente se le ofreció como opción terapéutica una nueva infiltración en fosa tonsilar, pero con corticoides, y lo rechazó. Tampoco aceptó el tratamiento quirúrgico y se sometió a un tratamiento con carbamezepina 400 mg por día con mejoría parcial a los 15 días. Posteriormente se aumentó la dosis a 800 mg/día y antiinflamatorios no esteroideos combinados con dexametasona por 5 días, con remisión total de los síntomas. Se completó tres meses de tratamiento con carbamazepina. Después de un año no tuvo recurrencia de los síntomas.

Sindrome de Eagle Paciente 4 Paciente de 49 años de edad, de sexo femenino, que acude a consultorio de otorrinolaringología refiriendo dolor cervical inespecífico que se acentúa al momento de realizar movimientos de lateralidad con la cabeza tanto a derecha como a izquierda, además dolor en la zona facial correspondiente a los dermatomas de los nervios maxilar y mandibular. Según la intensidad referida por el paciente cataloga con un EVA de 8. Además, la paciente relata molestias a nivel de oído, a la apertura oral, a la masticación y al deglutir. Relata consumo de

Figura 4 Ortopantomografía donde se muestran los procesos estiloides elongados.

Figura 5 Radiografía frontonasoplaca modificada 10° en dirección cefalocaudal

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Dolor cérvicofacial atípico

carbamazepina 800 mg diarios por los últimos 3 meses y diversos antiinflamatorios no esteroideos, sin tener alivio importante de los síntomas. La paciente no presenta antecedentes patológicos personales importantes, ni traumatismo facial o cervical previo. Ya había recibido evaluación odontológica maxilofacial con lo que se descarta disfunción articular temporomandibular. A la inspección cérvicofacial no hay presencia de aumento de volumen, alteraciones evidentes, ni signos de asimetrías faciales. A la palpación cervical, hay respuesta dolorosa a nivel de la región submandibular derecha. A la oroscopía no se aprecia masa tumoral. A la palpación existe un aumento claro de dolor al momento de presionar la región tonsilar en el lado derecho. La paciente ya contaba con una ortopantomografía que había sido solicitada por un odontólogo (ver figura 4). En esta se constataba una longitud anormal de los procesos estiloides derechos e izquierdos. A fin de medir la apófisis estiloides se solicitó una radiografía frontonasoplaca modificada 10° en dirección cefalocaudal (ver figura 5). Se procedió a infiltrar dexametasona más lidocaína en lecho con la remisión casi completa de los síntomas y sobre todo disminución significativa de la frecuencia e intensidad del dolor. Se logró un seguimiento de seis meses en los cuales la paciente se mostró conforme con los resultados.

Sindrome de Eagle - Paciente 5 Paciente de 56 años de edad, de sexo femenino, que refiere molestias de años de evolución a nivel de garganta y lengua, más acentuadas en decúbito lateral izquierdo. No presenta antecedente de amigdalectomía. La paciente fue remitida por médico clínico quien ya le había solicitado una tomografía computarizada de cuello, en la cual llamó la atención una apófisis estiloides izquierda muy elongada de 6,6 cm y a la derecha de 2,5 cm de longitud; sin otros datos de valor. Al examen físico locorregional otorrinolaringológico a nivel de cuello no se constata masa ni puntos dolorosos a la palpación. A la oroscopía se constata una amígdala normotrófica, y no presenta dolor al presionar región tonsilar de forma bilateral. No se ve ni se palpa masa. Se explica a la paciente sobre su dolencia y las opciones terapéuticas pero no retorna a control.

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Caso clínico

Espínola Duarte E, Arias J

Discusión En aproximadamente el 4% de la población general se produce un proceso estiloides alargado, mientras que solo alrededor del 4% de estos pacientes son sintomáticos; por lo tanto, la incidencia real es de 0,16%(6,7,9). El aparato hioideo se forma principalmente a partir del segundo arco branquial y en menor proporción del tercero. La apófisis estiloides, el ligamento estilohioideo y el asta menor del hueso hioides derivan del cartílago de Reichert, que a su vez proviene del 2º arco branquial. El segmento medial de dicho cartílago tiende a volverse fibroso formando el ligamento estilohioideo, aunque en algunos casos puede osificarse dando lugar a un aparato hioideo osificado. La osificación del aparato hioideo habitualmente está formada por 3 huesecillos o porciones (estilo-hial, cerato-hial e hipo-hial), en donde el hueso estilo-hial se corresponde con la apófisis estiloides, el hueso cerato-hial se corresponde con el ligamento estilohioideo y el hueso hipo-hial se corresponde con el asta menor el hueso hioides(6,7,12). La causa de la elongación del complejo estilohioideo aún se desconoce; se han propuesto diferentes teorías, entre las que se encuentran: • elongación congénita del proceso estilohioideo por la persistencia del análogo cartilaginoso del estilohial (precursor embrionario de la apófisis estiloides), • calcificación del ligamento estilohioideo por un proceso desconocido y • crecimiento de tejido óseo en la inserción del ligamento estilohioideo(6,7,12). La apófisis estiloides es una proyección cónica, alargada, del hueso temporal; se encuentra anterior a la mastoides, entre las arterias carótida interna y externa, posterior a la fosa amigdalina y lateral a la pared faríngea. La apófisis estiloides inserta tres músculos y dos ligamentos. El ligamento estilohioideo, como tal, se extiende desde la punta de la estiloides hacia el cuerno menor del hueso hioides. El ligamento estilomandibular se extiende desde la estiloides en ángulo mandibular. Los tres músculos son el estilofaríngeo, estilohioideo y el estilogloso. La vena yugular interna, el nervio espinal, el hipogloso, el vago y el glosofaríngeo se encuentran en posición medial respecto a la apófisis estiloides(6,7,12). Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos para explicar las diferentes causas de dolor en estos pacientes, entre ellas: • La fractura traumática de la apófisis estiloides puede causar proliferación de tejido de granulación, lo que a su vez puede ejercer compresión sobre estructuras adyacentes.

• Compresión de nervios adyacentes (glosofaríngeo, la rama mandibular del trigémino o la rama cuerda del tímpano del nervio facial). • Cambios degenerativos e inflamatorios en la porción tendinosa de la inserción estilohioidea, llamada tendinosis de la inserción. • Irritación de la mucosa faríngea por compresión directa o por fibrosis cicatrizal después de una amigdalectomía (involucra los nervios craneales V, VII, IX y X). • Función traumática con los vasos carotideos, lo que produce irritación de los nervios simpáticos que se encuentran en la vaina arterial. El diagnóstico se basa en una historia clínica detallada y una exploración física correcta junto con las pertinentes pruebas radiológicas complementarias. La mayoría de los casos constituyen hallazgos radiológicos casuales en búsqueda de patología cervical o de rinofaringe(5,6,8,12). Esta afección debe sospecharse en casos de faringodinia persistente, que puede exacerbarse con los movimientos cefálicos de rotación, con el movimiento lingual, al deglutir o al masticar; además de otalgia, cefalea y cervicalgia. La palpación intraoral del proceso estiloides a nivel de la fosa tonsilar sólo es posible cuando este está elongada. Además, la palpación de la punta de la apófisis estiloides suele exacerbar los síntomas existentes. Puede realizarse una prueba diagnóstica-terapéutica al infiltrar anestésico local lateral en el lecho (1 mL de lidocaína al 2% en el pilar anterior y en la profundidad de la fosa amigdalina), lo que debe aliviar los síntomas(9). Fue el propio Eagle quien describió dos formas de presentación de este síndrome: • Forma clásica. Se caracteriza por dolor faríngeo persistente irradiado al oído, sensación de cuerpo extraño en faringe, aumento de la salivación y dificultad en la deglución. • Síndrome estilocarotídeo. La apófisis estiloides elongada contacta con la arteria carótida del lado afectado, causando dolor en la región carotídea, cefalea intermitente en la región frontal o temporal, otalgia, dolor ocular y vértigo posicional. Posteriormente, Ballenger, también describió que se pueden distinguir dos síndromes clínicos bien diferenciados: • la estilalgia de Aubin que se caracteriza por sensación de cuerpo extraño, dolor faríngeo con otalgia refleja, glosodinia y aumento del dolor con la rotación de la cabeza, asemejando una neuralgia del glosofaríngeo. • el síndrome estilocarotídeo de Eagle, que se caracteriza por dolor craneal unilateral pulsátil que

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Dolor cérvicofacial atípico

aumenta con los movimientos cefálicos, asemejando a cefaleas o migrañas(13,14). Múltiples estudios revelan la importancia de las pruebas de imagen en el diagnóstico de esta patología, siendo la ortopantomografía o radiografía simple cervical en proyección lateral las más utilizadas. Otra opción de incidencia radiográfica es la frontonasoplaca modificada en sentido cefalocaudal 10º(5). La tomografía computarizada (TC) a pesar de ser el gold-standard no se realiza de forma rutinaria por su radiación y coste. Sin embargo, es útil para la planificación quirúrgica en caso de que fuera necesaria, ya que permite medir de forma exacta los procesos estiloides y adquirir reconstrucciones multiplanares y volumétricas. A pesar que en la mayoría de los casos las imágenes muestran un aumento de longitud bilateral, la mayoría de las veces los síntomas se presentan de forma unilateral(15-17). El diagnóstico diferencial debe ser realizado con varias patologías: • síndrome de Ernest, • síndrome pseudoestilohioideo, • neuralgia del glosofaríngeo, trigeminal, esfenopalatina o laríngea superior, • tumores faríngeos y de base de lengua, • faringotonsilitis crónica,

• terceros molares impactados y • desórdenes temporomandibulares(5,12,15-17). El tratamiento de elección depende de la severidad de la sintomatología clínica. En casos leves o moderados el tratamiento de elección será farmacológico, basado en infiltraciones locales de analgésicos, corticoides y/o anestésicos locales. Otra opción es el tratamiento con anticonvulsivantes como la carbamazepina o pregabalina vía oral. Únicamente en casos severos y/o refractarios al tratamiento médico, estaría indicada la estiloidectomía. Se han descrito dos vías de abordaje quirúrgico; la transoral u orofaríngea y la transcervical hasta el espacio parafaríngeo. En nuestra serie ningún paciente requirió tratamiento quirúrgico(5,12,15-19).

Conclusión Concluimos que a pesar de que el síndrome de Eagle es una entidad rara, es necesario conocer su existencia para poder diagnosticar y así tratar adecuadamente al paciente. Aunque la mayoría de los casos son resueltos con tratamiento médico, no existen estudios con la suficiente evidencia científica en cuanto a su encare terapéutico. Recibido: 25/04/2018 Aprobado: 12/06/2018

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LIBRE

Caso clínico

Síndrome de Prune Belly Dra. Marta Beatriz Cuenca Llamosa⃰, Dra. Lorena Silvia Garcete Ayala**, Dra. María Josefina Jara León***, Dra. Silvia Marlene Ortiz Bogado****, Dra. Nathalia Elizabeth Toñánez Benítez* * Residente de 2do año. ** Residente de 4to año. *** Residente de 3er año.**** Jefa de Guardia. Cátedra y Servicio de Clínica Gineco-Obstétrica, Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

Resumen. El síndrome de Prune Belly comúnmente

llamado “síndrome del abdomen en uva pasa” es una entidad de causa desconocida caracterizada por alteración de la musculatura de la pared abdominal, criptorquidia bilateral y malformación del tracto urinario. Se presenta el caso de un recién nacido de sexo masculino y con diagnóstico prenatal imagenológico de pared abdominal anterior delgada, megavejiga, hidronefrosis bilateral y dilatación ureteral bilateral. Al nacer las características fenotípicas fueron sugestivas del síndrome de Prune Belly.

Abstract. The Prune Belly syndrome commonly called

“raisin abdomen syndrome” is an entity of unknown etiology, characterized by alteration of the abdominal wall musculature, bilateral cryptorchidism and malformation of the urinary tract. We present the case of a male newborn and with an imaging prenatal diagnosis of thin anterior abdominal wall, megabladder, bilateral hydronephrosis, bilateral ureteral dilation. After birth, the phenotypic characteristics were suggestive of Prune Belly syndrome.

Palabras clave: síndrome de Prune Belly, abdomen en uva pasa, criptorquidia. Key words: Prune Belly syndrome, raisin abdomen syndrome, cryptorchidism.

Introducción El síndrome de Prune Belly o síndrome de Eagle-Barret, más comúnmente conocido como síndrome del abdomen en ciruela pasa(1) por las características del abdomen del recién nacido, se caracteriza por la tríada: • ausencia, deficiencia o hipoplasia congénita de la musculatura de la pared abdominal, • anormalidades del tracto urinario: megavejiga, megauréteres, persistencia del uraco, hidronefrosis y/o displasia renal y • criptorquidia bilateral(1,2). Fue descrito por primera vez por Frölich en el año 1839(3), y más tarde Parker se percata de alteraciones a nivel urinario para que luego Sir Osler en 1901 le dé el título de “síndrome de uva pasa”(4). Actualmente se observa una incidencia en recién nacidos vivos de 1/35000 a 1/50000. Predomina en el sexo masculino con una proporción de 20:1, aunque se describen casos en la literatura del sexo femenino en aproximadamente 5%(5,6); por lo que se cree que la etiología de este síndrome está asociada al cromosoma X. Algunos estudios revelan probable causa genética y asociación con la trisomía 21(7).

embriológica; entre la 6ª y 10ª semana de gestación se producen alteraciones en la placa mesodérmica que llevaría a los defectos abdominales(8,9). Harley y cols. describieron un mosaicismo en el cromosoma 16 que, predispuesta a factores teratogénicos ambientales, provocaría una atresia uretral y prostática, y de ese modo se ocasionaría la obstrucción distal de las vías urinarias que a su vez limitaría el crecimiento muscular y desplazaría los testículos impidiendo su descenso; esta es la teoría más aceptada(10). Se han reportado casos de síndrome de Prune Belly familiar, el modo de herencia es desconocido pero lo más probable es que sea una herencia ligada al sexo(11).

Diagnóstico Puede realizarse durante la 14ª semana donde se evidencian dilatación de las vías urinarias, distensión abdominal y alteraciones en el desarrollo de los miembros inferiores. El examen prenatal es vital para el diagnóstico temprano, permitiendo intervenciones intraútero para el drenaje urinario del riñón fetal previa selección de candidatos basado en el cariotipo fetal(12).

Etiología

Pronóstico

La causa del síndrome no se conoce con precisión, pero se describen algunas hipótesis. Se menciona la teoría

Depende de las condiciones de los riñones al nacimiento basado en el grado de obstrucción(13). El 20% fallece en el período neonatal como consecuencia de anormalidades del tracto urinario(14).

E-mail: josejara85@gmail.com

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Síndrome de Prune Belly

Caso clínico Recién nacido de sexo masculino, hijo de madre de 24 años, primípara, gestante de 38 semanas por fecha de última menstruación (FUM) y de 35,5 por ecografía de 2do trimestre. Hipertensión inducida en el embarazo. Padres no consanguíneos. Hija aparentemente sana. Niega exposiciones a tóxicos.

Se realiza ecografía abdominal donde se observa ureterohidronefrosis bilateral severa, vejiga distendida, parénquima y funcionalidad renal conservada.

Durante el embarazo la paciente siguió controles prenatales con seguimiento imagenológico y por laboratorio con pruebas serológica maternas negativas para infección.

Ecocardiografía: dextrocardia. Egresa a los 15 días en buen estado en plan de seguimiento multidisciplinario ambulatorio (ver figura 3).

Se realizan ecografías convencionales que reportan: gestación única, viva de 21,5 semanas. Circunferencia abdominal no cuantiﬁcable por presencia de dos imágenes anecoicas quísticas simples ocupantes de toda la cavidad abdominal; pared abdominal anterior delgada, distendida, sin solución de continuidad. Estómago no visualizado. Asas intestinales de ecogenicidad normal. Vejiga no visible. Riñones normales, pelvis renal dilatada bilateral. Genitales externos no visualizados. Alteración del ángulo pie-pierna bilateral. Oligoamnios severo. La ecografía obstétrica del 3º trimestre (30,6 semanas) reporta como hallazgos principales: megavejiga, hidronefrosis bilateral. Dilatación ureteral bilateral. Ureterocele izquierdo (ver figura 1 y 2). Arteria umbilical única. Doppler maternofetal en rango adecuado.

Cistouretrografía: capacidad vesical aumentada. Reﬂujo vesicoureteral bilateral. Dilatación uretral y divertículo del uraco.

Discusión El síndrome de Prune Belly es una anomalía rara, puede ser sospechada dentro del útero por medio de los estudios ultrasonográficos.

Figura 1 Ecografía obstétrica 3er trimestre

A las 35,5 semanas de gestación nace por cesárea un varón de 2350 gramos, 38 semanas por Capurro, adecuado para edad gestacional, Apgar 03/07. Recibió VPP 20 segundos. El paciente fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos neonatales para estabilización e inicio de estudios. Al examen físico llama la atención: cordón umbilical con 2 luces vasculares, falta de músculos en abdomen, hígado y bazo visible y palpable, criptorquidia bilateral, ruidos cardiacos en hemitórax derecho. Presentó diuresis al nacer.

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Figura 2 Ecografía obstétrica en el 3º trimestre

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Caso clínico

Cuenca M, Garcete L, Jara J, Ortiz S, Toñánez N

La mayoría de los casos son de sexo masculino. Salihu menciona en su estudio que la mayoría de las madres de niños con síndrome de Prune Belly eran menores de 30 años, primigestas y aproximadamente el 75% presentaron placenta previa, infecciones genitales, preeclampsia y anemia. En el caso mencionado la madre era portadora de hipertensión inducida por el embarazo, primigesta y menor de 30 años(15). Ya en 1989 Camarena reportaba 300 casos a nivel mundial, incluso hablaba de una transmisión hereditaria(16). Ramasamy, había reportado 11 casos en el mismo núcleo familiar(17). Los padres del paciente no tenían ningún grado de consanguinidad ni historia familiar de enfermedades renales ni de síndrome Prune Belly; por lo que podría corresponder a un caso esporádico.

Figura 3 Recién nacido con síndrome de Prune Belly

Recibido: 11/02/2018 Aprobado: 24/06/2018

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Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 157-159

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Puesta al día

Beneficios cognitivos de la actividad física Dr. David Morinigo García Médico especialista en Medicina Interna y Neurología. Primera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas, Asunción, Paraguay.

Resumen. El deterioro cognitivo constituye una

creciente problemática de orden personal y de salud pública, dados los aún insatisfactorios tratamientos, así como su alto costo. Numerosos estudios han puesto en evidencia la capacidad del cerebro de modificarse y que el ejercicio físico puede duplicar por sí solo el ritmo de neurogénesis. En el presente artículo presentamos algunas estrategias para prevenir y detener el deterioro cognitivo, dado que no quedan dudas acerca del aporte beneficioso del ejercicio en la salud cognitiva.

Abstract. Cognitive decline is a growing problem of personal nature and public health, given the still unsatisfactory treatments as well as its high cost. Several studies have shown the brain’s ability to be modified and that exercise alone can double the rate of neurogenesis. In the present article we present some strategies to prevent and stop cognitive deterioration, since there are no doubts about the beneficial contribution of exercise in cognitive health.

Palabras clave: deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, actividad física. Key words: cognitive impairment, Alzheimer’s, dementia, physical activity.

Introducción El deterioro cognitivo es una preocupación creciente en nuestra sociedad, que afecta a todos los niveles, desde el estudiante que desea mejorar su desempeño hasta el adulto que empieza a notar olvidos cada vez más frecuentes y disminución de su eficacia atencional. La cuestión sin embargo no se limita a lo personal, sino que, en el mundo los trastornos neurocognitivos mayores (demencias) constituyen una gran problemática de orden sanitario, dados los aún insatisfactorios tratamientos, así como su alto costo. En USA las demencias constituyen la tercera enfermedad en importancia en gastos en salud(2). Existe cierto deterioro cognitivo propio de la edad. Así como las funciones renales o cardiovasculares se deterioran con el paso del tiempo, algo similar ocurre a nivel neuronal, siendo este proceso afectado de manera positiva o negativa por diversas variables: • la base genética, • el nivel educativo alcanzado, • la actividad intelectual y física habitual, • la dieta y los tóxicos (en particular alcohol y psicofármacos). El principal temor de toda persona es el de padecer las formas más graves de deterioro neurocognitivo mayor que son la demencia tipo Alzheimer, la demencia de origen vascular y otras menos habituales como la deE-mail: davidmorinigo80@hotmail.com

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mencia frontotemporal y la demencia de cuerpos de Lewi por citar solo algunas. Cabe aclarar que la mayor parte de las personas nunca padecerá demencia, pero dependiendo de su estilo de vida sí presentará cierto nivel de deterioro cognitivo(2,16) (ver figura 1).

Estrategias frente al deterioro Cuáles son las estrategias más efectivas para detener el deterioro de la memoria y otras funciones cognitivas como atención, o las funciones ejecutivas? Se ha observado que en personas sanas no es significativo el beneficio de los fármacos probados hasta la fecha. Tampoco en el deterioro cognitivo mínimo el tratamiento farmacológico ha proporcionado gran ventaja, de momento los fármacos se indican cuando la enfermedad ya afecta las actividades de la vida diaria y ayudan solo a ralentizar los déficit(17).

Ejercicios Intelectuales El llamado neurofitness crea lo que se conoce como reserva cognitiva, evita el deterioro de las funciones mentales superiores, llegando incluso a mejorarlas día a día, dando lugar a adultos mayores, sabios y ágiles mentales. Implica la realización de ejercicios intelectuales de fortalecimiento, con desafíos mentales variados y periódicos, aprendizaje continuo, recreaciones cognitivas como crucigramas, sudoku, sopa de letras y resolución de problemas.

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Puesta al día

Morinigo García D

Solapamiento en el “Continuum” de rendimiento cognitivo

Figura 1

Sin embargo, en el caso de las demencias en curso, (tal vez determinadas en sus genes) solo retrasan la aparición de la misma, la cual una vez sintomática puede ser muy florida(16,17) (ver figura 2).

Ejercicio físico ¿Qué hay del ejercicio físico? ¿Tiene algo que ver con lo cognitivo? Para esta respuesta hay que entender un concepto clave: neuroplasticidad, la capacidad del cerebro de modificarse para adaptarse a las necesidades. El padre de la neurología, el gran Santiago Ramón y Cajal cometió un error cuando dijo que las neuronas eran un sistema fijo en el adulto, sin reproducción celular ni cambios ostensibles.

El cambio conceptual comenzó en la década de los `60, cuando investigadores de la Universidad de Berkeley comparararon dos grupos de ratas adultas: animales en un entorno enriquecido (juguetes, variaciones de escenario, espacio para correr y muchos congéneres con quienes interrelacionarse), versus ratas criadas en medios empobrecidos, (solo se las daba de comer y nada más). Una vez sacrificados, en las biopsias cerebrales se verificaba que los cerebros de las ratas en medio enriquecido tenían una mayor población neuronal y mayor densidad sináptica que las del medio empobrecido. Era como comparar un árbol florido con uno seco, entonces se concluyó que el estado del cerebro estaba en relación a la riqueza del entorno(1,3) (ver tablas 1 y 2). En términos cerebrales es de destacar que la memoria ocupa un lugar primordial, es nuestra base de datos sobre la cual se procesará todo raciocinio. La forma más frecuente de demencia el Alzehimer afecta inicial y primordialmente a la memoria. Existen zonas anatómicas claves en la génesis de la memoria. Si bien nuestros recuerdos se encuentran repartidos en amplias redes corticales, una zona crítica es el hipocampo, la corteza entorrinal, perirrinal y parahipocampal, porciones del lóbulo temporal mesial. En estas áreas es donde se forman nuevos recuerdos, se da el contexto para el llamado aprendizaje, que en términos neurofisiológicos es modificar la excitabilidad de un circuito o red cerebral, variando la frecuencia de descarga y formando potenciales de larga duración (LTP). Es justamente en esta zona del lóbulo temporal donde hace pocos años se detectó neurogénesis o sea for-

Progresión del deterioro cognitivo

Figura 2 AVD: Actividades de la vida diaria; DE: Desvió estándar Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 160-164

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Beneficios cognitivos de la actividad física

Tabla 1. Medidas no farmacológicas para prevenir el deterioro cognitivo leve Estimulación cognitiva Ejercicio físico Dieta mediterránea

Desde la ‘orientación en la realidad’ y las intervenciones cognitivas dirigidas hasta los ejercicios diarios (pasatiempos como las ‘sopas de letras’ o los juegos de atención), hasta los juegos de ordenador dirigidos (brain training). Basado en la teoría de la neuroplasticidad. El ejercicio físico previene el deterioro cognitivo leve. Un mínimo de dos horas de paseo tres veces por semana. Ingesta elevada de pescado (preferentemente azul), verduras, legumbres, frutas, cereales y aceites de oliva y semillas. Disminución en la ingesta de carnes (especialmente rojas) y grasas saturadas.

Control de factores Hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, tabaco, obesidad. de riesgo vascular Práctica de aficiones Jardinería, cocina, viajes. Estimulan las funciones cognitivas y previenen su deterioro. Mantener relaciones sociales Soledad y aislamiento son factores que se asocian con mayor deterioro cognitivo.

mación de nuevas neuronas. Sólo se ha comprobado que esto ocurre en dos sitios, la corteza olfatoria y el giro dentado (perteneciente al complejo de corteza hipocampal)(4-8). Volviendo al entorno enriquecido, los investigadores se preguntaron ¿qué elementos de ese entorno son realmente tan beneficiosos para la neuroplasticidad?, ¿eran los juguetes?, ¿la pandilla de ratas con quien jugar?. Analizando los factores de manera sistemática comprobaron que si solo se le proveía a las ratas de una rueda giratoria, ya se observaba la mayor parte de los cambios cerebrales de un medio enriquecido(8,9,12). En la actualidad sabemos que el ejercicio físico puede duplicar por sí solo el ritmo de neurogénesis en el hipocampo al aumentar el número total de neuronas que nacen y prolongar su supervivencia. El ejercicio también aumenta la longitud total, la complejidad y la densidad total de las espinas dendríticas, existe además un enriquecimiento vascular importante del tejido cerebral(15).

¿A qué se deben estos cambios estructurales tan importantes en respuesta a una actividad que, en principio no ejercita áreas cerebrales? Un elemento clave sería el aumento de ciertas sustancias bioquímicas como el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) que provoca un impulso trófico en la red neuronal. Además se verifica un aumento de varios neurotransmisores durante la actividad física como son la serotonina, norepinefrina, dopamina y endorfinas, de allí su conocido impacto sobre el estado de ánimo y la sensación de bienestar(12,14). El beneficio de una actividad física aeróbica periódica (3 a 5 veces a la semana de 20 a 45 min) da un impulso trófico, neuroquímico a las redes hipocampales que genera neurogénesis, preservación estructural e incluso crecimiento anatómico en RMNf. No se trata de sentirse bien solamente sino más bien de un beneficio claramente biológico(15).

Tabla 2. Posibilidades de tratamiento farmacológico para el deterioro cognitivo leve Inhibidores de la acetilcolinesterasa Inhibidores del receptor NMDA del glutamato Noótropos Neuroprotectores Vasodilatadores Vitamina E Fosfatidilserina Ginkgo biloba Ácidos grasos omega-3 Otros

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Donepecilo, rivastigmina y galantamina se han ensayado en el deterioro cognitivo leve con resultados negativos a medio plazo Sin resultados concluyentes. En estudio combinado con inhibidores de la acetilcolinesterasa y con piracetam. Piracetam. Mejorias poco específicas CDP-colina (citicolina). Resultados positivos, moderados, en pacientes con enfermedad vascular cerebral Bloqueantes de canales del calcio (nicardipina, nimodipina) Pentoxifilina y ácido nicotinico. Agonistas histaminérgicos (betahistina) Bloqueantes a-adrenérgicos (dihidroergocristina). Algún efecto beneficioso de nimodipina en pacientes con riesgo vascular. El resto, resultados poco evidentes y predominio de efectos secundarios. Efecto antioxidante. Escasa evidencia. Mejora la eficacia asociada a omega-3 Resultados positivos en combinación con omega-3 y Ginkgo biloba Mejora la función vascular por efecto en las plaquetas y el endotelio vascular. Mejora la eficacia combinado con fosfatidilserina Los ácidos docosahexaenoito y eicosapentanoico han demostrado un efecto neuroprotector y mejorías moderadas de las funciones cognitivas. Efecto potenciado en asociación de ambos y combinados con fosfatidilserina y Ginkgo biloba Se han ensayado antiinflamatorios (naproxeno, celecoxib), terapia hormonal sustitutoria, estatinas, etc., con resultados negativos. De ninguno de ellos existe recomendación para su uso en el deterioro cognitivo leve debido a la falta de evidencias. Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Año XIII Nº 13: 160-164

Puesta al día

Morinigo García D

Estudios en el adulto mayor ¿Qué podemos decir de estudios en seres humanos? Ya existe un número interesante de trabajos en seres humanos, algunos de los cuales establecen que las personas con actividad física aeróbica regular pueden tener un riesgo de hasta un 1/3 menor que los sedentarios(13). Mediante una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, PsycINFO, Psicodoc, Scopus y SciELO, se revisaron sistemáticamente los estudios relativos a la influencia del ejercicio físico en la prevención del deterioro cognitivo en adultos mayores sanos y en la re-

versión o en el mantenimiento del declive cognitivo una vez ya iniciado. Se seleccionaron 31 artículos de mejor calidad metodológica como unidades de análisis. Las conclusiones establecen una clara tendencia al beneficio de la actividad física en la amplia mayoría de las investigaciones(16,17).

Dependencia funcional Una revisión sistemática que incluía a 83.740 mayores de 65 años de ambos sexos mostró que la actividad física moderada a alta reducía el riesgo de limitación funcional y discapacidad física en 30-50%(18). El beneficio

Tabla 3. Estudios aleatorios de la influencia del ejercicio físico en las funciones cognitivas Tipo de intervención

Ruscheweyh et al

Lui-Ambrose et al

Klusmann et al Muscari et al

Williamson et al

Asignación aleatoria a tres grupos: GE: actividad aeróbica moderada/intensa GE: actividad aeróbica leve GC: sin EF Asignación aleatoria a tres grupos: Entrenamiento de resistencia una vez por semana (n=54) Entrenamiento de resistencia dos veces por semana (n=52) GC: ejercicios de estiramiento y tonificación dos veces por semana (n=49) GE: actividad física GE: curso de informática GC: sin intervención GE: actividad física de resistencia GC: sin intervención

GE: actividad física moderada/intensa GC: programa de psicoeducación

GE: programa de actividad física Lautenschlager GC: material de psicoeducación et al (memoria, manejo de estrés, dieta saludable, etc.)

(sesiones/ n con n sin Edad Frecuencia semana, total DCL DC (años) intervención) veces/semana 65 50-72 Tres — (H/M) 50 minutos durante seis meses

—

154 65-75 60 minutos/sesión (M) durante 12 meses

—

hora por sesión, 259 60-93 Una tres veces por semana (M) durante seis meses

Medida de resultados

Resultados

El incremento de EF se asoció a un incremento en la memoria. No hubo diferencias entre los grupos según la intensidad de entrenamiento. Mejoras en atención selectiva y resolución de conflictos (Stroop) en grupos de entrenamiento Test de Stroop: de dos veces por semana. TMT; dígitos directos e El GC mostró deterioro inversos de la WMS en áreas cognitivas valoradas. No se encontraron diferencias en el test de dígitos y el TMT Mejoras en el GE en demorado de Memoria episódica, recuerdo historias. Mantenimiento control ejecutivo y en recuerdo demorado de fluencia verbal palabras y memoria de trabajo. Declive del GC MMSE; test Disminución del declive computarizado de cognitivo vinculado a la valoración física edad en el GE FC: MMSE; RAVLT EF: cuestionario de EF realizado por semana

de una hora, 120 65-74 Sesiones — (H/M) tres veces por semana durante 12 meses 12 meses. Meses 1-2: tres sesiones de 40-60 minutos semanales DSST; MMSE; RAVLT 102 70-89 Meses 3-6: dos sesiones batería breve de (H/M) semanales y ejercicios EF: rendimiento físico en el hogar Mantenimiento: una a dos sesiones semanales FC: ADAS-Cog Tres sesiones de 50 EF: Community 102 68 minutos de actividad (H/M) (H/M) ≥50 física moderada/semana Healthy activities Program for durante 6 meses Seniors (CHAMPS)

Seguimiento

—

Mejorías en memoria de trabajo, atención y flexibilidad cognitiva. 12 Principalmente, las meses mejoras en DSST se asociaron a mejorías en el test de actividad física Mejorías en ADAS-Cog en grupos de entrenamiento. 6 y 12 Sin mantenimiento meses después de 18 meses. Sin mejorías en el GC

ADAS-Cog: escala para la evaluación de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva; DC: deterioro cognitivo leve; DSSR: Digit Symbol Sustitution Test; EF: ejercicio físico; FC: funciones cognitivas; GC: grupo control; GE: grupo experimental; H: hombre; M: mujer; MMSE: Minimental State Examination; RAVLT: test de aprendizaje auditivo verbal; Stroop: test de colores y palabras; TMT: Trail Making Test; WMS: escala de memoria de Wechsler.

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Beneficios cognitivos de la actividad física

se obtenía en ambos sexos, reduciéndose el riesgo de dependencia funcional para las actividades de la vida diaria en un 47% en hombres y un 62% en mujeres(18).

Demencias Una revisión sistemática que incluye a 19.988 personas mayores de 65 años de ambos sexos, mostró que la práctica habitual de ejercicio físico reduce el riesgo de demencia, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo(19,20). El beneficio es mayor cuanto más alto es el volumen o la intensidad de la actividad. El ejercicio físico mejora la capacidad cognitiva(20), el mayor efecto se encuentra en la función motora y la atención auditiva, mientras que el efecto es moderado en la velocidad a la que se procesa la información y en la atención visual(21,22).

Conclusión

dan muchas dudas acerca del aporte beneficioso de la actividad física en la salud cognitiva, sin olvidar que al mismo tiempo se estarían previniendo gran parte de los llamados factores de riesgo cardiovascular que provocan el segundo y más común tipo de demencia que es la de origen vascular. Lo importante de estos conceptos es que con una sola estrategia abarcamos varios objetivos de salud. La prescripción de ejercicio físico es útil especialmente para prevenir la mortalidad prematura de cualquier causa: la cardiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular, la hipertensión arterial, el cáncer de colon y mama, la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico, la obesidad, la osteoporosis, la sarcopenia, la dependencia funcional y las caídas en ancianos, el deterioro cognitivo, la ansiedad y la depresión(23). Por tanto, estamos frente a una herramienta sencilla y útil que debemos prescribir y practicar.

Si bien falta determinar aspectos finos del mecanismo, la cantidad y modo exacto de actividad física, no que-

Recibido: 01/04/2018 Aprobado: 03/07/2018

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SACAVONE

Encare clínico y terapéutico

Esclerosis múltiple – clínica y terapéutica – Dr. Josué Rodrigo Vidal Suárez*, Dra. Cristina Pérez Lago** * Residente en Neurología ** Jefe de Servicio de Neurología y Profesora Agregada de Clínica Médica 1. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen. La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria, inmuno-mediada que afecta principalmente a mujeres jóvenes. Su diagnóstico es clínico e imagenológico y se basa en la presencia de ataques y lesiones desmielinizantes en la sustancia blanca, que se objetivan en la resonancia nuclear magnética RNM. En los últimos tiempos se han desarrollado distintos fármacos cuyo objetivo es modificar la historia natural de la enfermedad. Se ha demostrado que logran disminuir el número de empujes, y la aparición de nuevas lesiones, evitando por lo tanto el progreso de la discapacidad.

Abstract. Multiple sclerosis is an inflammatory,

immuno-mediated disease that mainly affects young women. Its diagnosis is clinical and imaging and it is based on the presence of attacks and demyelinating lesions in the white substance, which are objectified in the MRI. In recent times different drugs have been developed whose objective is to modify the natural history of the disease. They have been shown to reduce the number of thrusts, and the appearance of new injuries, thus preventing the progress of the disability.

Palabras clave: esclerosis múltiple, diagnóstico de esclerosis múltiple, tratamiento de la esclerosis múltiple. Key words: multiple sclerosis, diagnosis of multiple sclerosis, treatment of multiple sclerosis.

Introducción La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria, inmuno-mediada que afecta principalmente la sustancia blanca del sistema nervioso central. Su causa es aún desconocida y se cree que es debida a una respuesta inmune inadecuada a un factor ambiental, en individuos genéticamente predispuestos(1). Afecta a individuos jóvenes de entre 20 y 40 años, y predomina en el sexo femenino en relación 2/1. En Uruguay, tiene una prevalencia de 22 casos cada 100.000 habitantes, siendo la más alta de América Latina(2).

¿Cuándo pensar en Esclerosis Múltiple? Se debe pensar en Esclerosis Múltiple (EM) en un paciente que: cumple con el criterio etario, consulta por síntomas neurológicos referidos al compromiso E-mail: cperezlago@gmail.com

del sistema nervioso central, de instalación aguda y/o rápidamente progresiva para las formas habituales de presentación, o instalación crónica progresiva, para la forma menos frecuente. Las manifestaciones neurológicas son muy variadas dependiendo de la localización de las lesiones y la forma de la enfermedad, siendo la mayoría de los signos y síntomas de tipo motor deficitario, sensitivos y/o visuales(3). A continuación se mencionan algunos síndromes frecuentes en el debut de la enfermedad, los cuales pueden presentarse en forma aislada o combinada: • Síndrome sensorial visual: la neuritis óptica es frecuente como forma de presentación. Cursa con disminución de la agudeza visual, escotoma central, dolor ocular y alteración en la visión de los colores. Todo paciente con una neuritis óptica aislada debe ser evaluado por un especialista en Neurología. • Síndrome oculomotor: diplopía, oftalmoparesia.

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Esclerosis múltiple

Criterios de McDonald 2010 para el diagnóstico de Esclerosis Múltiple Presentación clínica 2 o más ataquesa, evidencia clínica objetiva de ≥ 2 lesiones o evidencia clínica objetiva de 1 lesión con evidencia histórica razonable de un ataque previob. 2 o más ataquesa, evidencia clínica objetiva de 1 lesión. 1 ataquea, evidencia clínica objetiva de ≥ 2 lesiones.

1 ataquea, evidencia clínica objetiva de 1 lesión (síndrome clínico aislado).

Progesión neurológica insidiosa sugestiva de EM (EM primaria progesiva).

Datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM Ningunoc.

Diseminación en el espacio, demostrada por: ≥ 1 lesión en T2 en al menos 2 de 4 regiones típicas de EM en SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial o en la medula espinal)d o esperar por un nuevo ataquea clínico que implique un sitio diferente en SNC. Diseminación en el tiempo, demostrada por: Presencia simultánea de realce con gadolinio asintomático y lesiones no captantes en cualquier momento o una nueva lesión en T2 o captante con gadolinio en el seguimiento con resonancia magnética, independiente del tiempo con referencia al estudio previo, o esperar por un segundo ataque clínicoa. Diseminación en tiempo y espacio demostrada por: Espacio: ≥ 1 lesión en T2 en almenos 2 de 4 regiones típicas de EM en SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial oe n médula espinal)d o esperar por un nuevo ataquea clínico que implique un sitio diferente en SNC. Tiempo: Presencia simultánea de realce con gadolinio asintomático y lesiones no captantes en cualquier momento o una nueva lesión en T2 o captante con gadolinio en el seguimiento con resonancia magnética, independiente del tiempo con referencia al estudio previo, o esperar por un segundo ataque clínicoa. 1 año de progresión de la enfermedad (retro o prospectivamente) más 2 de 3 de los siguientes criteriosd: 1. Evidencia de diseminación en espacio en el cerebro basado en ≥ 1 lesión en T2 en regiones características de EM (periventricular, yuxtacortical o infratentorial). 2. Evidencia de diseminación en espacio en la médula espinal basada en ≥ 2 lesiones en T2 a nivel espinal. 3. Líquido cefalorraquídeo positivo (bandas oligoclonales o índice de lgG elevado).

a - Un ataque se define como el reporte del paciente o la observación objetiva de eventos neurológicos agudos que se mantienen más de 24 h en ausencia de fiebre o infección. Debe ser corroborado con el examen neurológico, potenciales evocados visuales o resonancia magnética. b - El diagnóstico clínico se basa en hallazgos objetivos de 2 o más ataques o historia razonable de un ataque en el pasado que deben ser soportados por hallazgos objetivos. c - No se requieren estudios adicionales, sin embargo, es deseable que cualquier diagnóstico de EM sea hecho con acceso a imágenes basadas en estos criterios, si la imagen o algún otro examen son negativos debe tenerse cuidado antes de hacer el diagnóstico de EM y deben considerarse diagnósticos diferenciales. d - Las lesiones que realcen con gadolinio no son necesarias, las lesiones sintomáticas son excluidas de consideración en sujetos con síndromes en tallo o medula espinal. EM: esclerosis múltiple; IgG: inmunoglobulina G; SNC: sistema nervioso central. Tabla 1

Fuente: Polman CH et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology. 2011;69(2):292-302.

• Síndrome piramidal: debilidad, por afectación de la vía piramidal a cualquier nivel. Es común que se presente como paraparesia o tetraparesia. • Síndrome cerebeloso: temblor, dismetría, disartria y ataxia. • Síndrome vestibular central: vértigo, nistagmo, lateropulsión. • Síndrome sensitivo: deficitario o irritativo. Puede presentarse como neuralgia del trigémino, pero 168

se diferencia de la idiopática, sobre todo, por la edad de aparición. • Signo de Lhermitte: puede ser referido por los pacientes como un síntoma y consiste en una sensación de corriente eléctrica que discurre por el raquis y que puede extenderse a brazos y/o piernas al flexionar la región cervical. • Síndrome medular: a forma de mielitis transversa aguda, con paraparesia crural o tetraparesia

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Encare clínico y terapéutico

Vidal J, Pérez C

Diagnóstico diferencial clínico • Enfermedad de Behçet • Síndrome de Sjögren • Vasculitis • Lupus eritematoso sistémico • Panarteritis nodosa • Angeítis granulomatosa primaria • Síndrome antifosfolípido • Sarcoidosis • Enfermedad de Leber • Encefalopatías mitocondriales (MELAS) • Enfermedades lisosomales • Adrenoleucodistrofia • Enfermedad de Wilson • Enfermedad de Whipple • Mielinolisis central pontina • Malformación de Arnold Chiari • Siringomielia • Quiste aracnoideo

• Espondilosis cervical • Esclerosis lateral amiotrófica • Ataxias y paraplejías hereditarias • Lesiones espinales compresivas • Déficit de ácido fólico, vitamina B12 o E • Malformación vascular en tronco cerebral • Enfermedad cerebrovascular isquémica • CADASIL • Sífilis meníngovascular • Enfermedad de Lyme • Paraparesia espástica tropical • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Encefalomielitis aguda diseminada • Tumor intracraneal • Linfoma primario del SNC • Síndrome paraneoplásicos del SNC • Trastorno de conversión

Diagnóstico diferencial en RM • Enfermedad de Behçet • Síndrome de Sjögren • Vasculitis • Lupus eritematoso sistémico • Panarteritis nodosa • Angeítis granulomatosa primaria • Síndrome antifosfolípido • Sarcoidosis • Neuropatía óptica isquémica • Enfermedad cerebrovascular isquémica

• Enfermedad cerebrovascular hipertensiva • CADASIL • Migraña • Leucodistrofías • Leucoencefalopatía posquimioterapia • Leucoencefalopatía posradioterapia • Infecciones (VIH, HTLV, lúes, Borrellia) • Déficit de vitamina B12 • Encefalomielitis aguda diseminada • Cambios relacionados con la edad

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HTLV: virus linfocítico T humano; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central. Fuente: Prieto J. Lema M. Dapena M. Diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple. Med Clin (Barc) 2004;123(19):743-8 Tabla 2

dependiendo del nivel de la lesión, hipoestesia con nivel sensitivo horizontal y afectación de las funciones vegetativas con distensión abdominal, íleo, retención aguda de orina y/o incontinencia.

Criterios diagnósticos El diagnóstico de EM es clínico e imagenológico. Exige evidencia objetiva de lesiones en el SNC diseminadas en tiempo y espacio, para las cuales no haya otra explicación. Se debe realizar en base a los criterios de McDonald revisados en 2010, una vez que: • Se comprueba que los episodios son consistentes con un proceso inflamatorio(4). • Se excluyen causas diagnósticas alternativas(4). • Se establece que las lesiones se han desarrollado en diferente tiempo y en localizaciones anatómicas diferentes (en la EM en empujes y remisiones)(4). • Se establece el deterioro neurológico progresivo por un año o más ( forma progresiva primaria)(4) (ver tabla 1).

Actualmente, de acuerdo a la evidencia y a consensos de expertos, se plantean algunas modificaciones en los criterios imagenológicos. Dentro de estas, se incluyen: • requerimiento de 3 o más lesiones para definir el compromiso de la región periventricular (diseminación en espacio [DIS]), • añadir la lesión del nervio óptico como criterio DIS y • la recomendación de una imagen de médula completa y otras(5).

Diagnósticos diferenciales Es importante resaltar que para el diagnóstico de esclerosis múltiple se deben descartar otras patologías cuya forma de presentación pueda ser similar. En la tabla 2 se presentan los diagnósticos diferenciales más frecuentes.

Estudios complementarios Los estudios complementarios suelen ser de ayuda para el diagnóstico de esclerosis múltiple y para la

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Esclerosis múltiple

exclusión de otras entidades con manifestaciones similares.

Resonancia magnética de cráneo y médula espinal Es el primer examen a solicitar ante el planteo diagnóstico de esta entidad. Detecta lesiones características en sustancia blanca de tipo desmielinizantes, hiperintensas en la secuencia T2, hipointensas en T1, múltiples y de forma ovoide, con el eje longitudinal perpendicular a los ventrículos laterales o al cuerpo calloso. Se suelen localizar en la región ependimaria, cuerpo calloso, interfase calloso septal y fosa posterior.

Estudio del LCR No es imprescindible. Puede haber ligera pleocitosis e hiperproteinorraquia. La presencia de bandas oligoclonales de IgG, no presentes simultáneamente en el suero, es muy específica de EM.

Potenciales evocados visuales Clásicamente muestra una disminución de la amplitud y/o aumento de las latencias con una morfología

conservada. Pueden tener utilidad en los pacientes sin síntomas visuales. Permiten detectar lesiones clínicamente silentes o que no se detectan en la RNM.

Formas clínico evolutivas En empujes y remisiones Afecta a un 85% de los pacientes, se caracteriza por la aparición de brotes donde instalan nuevos síntomas o empeoran los síntomas preexistentes, presentan una duración variable de días o meses y remiten total o parcialmente. Se considera brote, a la aparición de nuevos síntomas neurológicos o al agravamiento de los previos de duración mayor a 24 horas y menor a 3 meses. Se define remisión como el periodo de estabilidad de 1 mes o más(6).

Progresiva primaria Existe un empeoramiento progresivo desde el inicio, hacia la fase neurodegenerativa, sin brotes definidos.

Escala ampliada del estado de discapacidad

(Expanded Disability Status Scale, Escala ampliada del estado de discapacidad) para la evaluación clínica de la esclerosis múltiple EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; EM: esclerosis múltiple. Fuente: Izquierdo G, Ruiz Peña JL. Evaluación clínica de la esclerosis múltiple: cuantificación mediante la utilización de escalas. Rev Neurol. 2003;36:145-52.

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Vidal J, Pérez C

Encare clínico y terapéutico

Progresiva secundaria

Factores de riesgo modificables

En muchos pacientes que presentan una EM en empujes y remisiones, comienza una discapacidad progresiva y permanente sobre la que no hay empujes.

Ejercicio físico: puede tener efectos beneficiosos sobre la patología y no presenta complicaciones. Se deben considerar los ejercicios programados aeróbicos y de resistencia, en pacientes que tienen problemas de movilidad y fatiga(4). Tabaquismo: se debe desaconsejar el hábito tabáquico dado que puede incrementar la progresión de la discapacidad(4).

Progresiva recurrente Sobre un curso progresivo, se producen empujes de la enfermedad. Es importante poder valorar de forma objetiva la evolución de la enfermedad en cada paciente para definir y considerar el tratamiento. Se dispone de varias escalas para medir deterioro neurológico, la más utilizada es la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS). Esta cuantifica la afectación de los 8 sistemas: piramidal, cerebelar, tronco cerebral, sensibilidad, vejiga e intestino, visual, mental. Se puntúa del 0 al 10 de acuerdo al nivel de discapacidad(7) (ver figura 1).

Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Una vez realizado el diagnóstico de EM, el paciente debe ser informado sobre la patología, las posibilidades terapéuticas y el manejo sintomático.

Tratamiento de los empujes Los síntomas presentes en los empujes están relacionados a los procesos inflamatorios que involucran el nervio óptico, la médula espinal, el cerebelo o el cerebro. Consecuentemente, los síntomas pueden ser muy variados: visuales, motores, sensitivos, de coordinación y vestibulares. El tratamiento del empuje acorta su duración reduciendo el tiempo de discapacidad. No obstante, no se ha demostrado que se modifique la evolución a largo plazo. Los corticoides sistémicos son los fármacos de primera línea. El mecanismo por el cual producen mejoría del empuje es la inducción de la apoptosis de las

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Esclerosis múltiple

células T, llevando a una reducción de la infiltración linfocítica en el sistema nervioso central. Una de las pautas más utilizadas es metilprendisolona, 1 g intravenoso durante 3 a 5 días.(8)

Tratamientos modificadores de la enfermedad En los últimos tiempos se han desarrollado distintos fármacos cuyo objetivo es modificar la historia natural de la enfermedad, disminuyendo la aparición de nuevas lesiones y evitando por lo tanto el progreso de la discapacidad. Se ha demostrado que logran disminuir el número de empujes y de lesiones en la RM. Se precisa un período de observación prolongado para valorar su eficacia, registrando el número de empujes y la progresión de la discapacidad. Existe cierta controversia en cuanto al momento ideal para el inicio de la terapia, no obstante, actualmente se considera que el tratamiento debe iniciarse lo antes posible dado que los mecanismos inmunológicos e inflamatorios sobre los que actúan los fármacos se desarrollan en las primeras fases de la enfermedad. En la actualidad, no hay suficiente evidencia que compare la eficacia de los distintos tratamientos y se necesitan más ensayos clínicos comparativos que respalden las decisiones clínicas. La elección del tratamiento se debe adaptar al paciente de acuerdo a la eficacia, seguridad, conveniencia y el modo de administración. El objetivo del tratamiento es que no haya nuevos empujes ni nuevas lesiones en la RNM, y por lo tanto no exista evidencia de actividad.

• Interferón B Existen varios tipos de interferón b aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple que se administran por vía intramuscular o subcutánea. El mecanismo de acción radica en la modulación sobre la función de las células B y T induciendo un cambio de perfil de citoquinas desde una respuesta proinflamatoria TH1 a una respuesta tipo TH2 THR. Los interferones han demostrado reducir el número de empujes, la actividad a nivel de la resonancia magnética y retrasar la progresión de la discapacidad. Los efectos adversos más comunes son síntomas gripales luego de la administración y reacciones locales. Los efectos más graves son poco frecuentes e incluyen elevación de las transaminasas, citopenias, anormalidades tiroideas y depresión(10-13). • Acetato de glatiramer Su acción es a través de la liberación de factores neurotróficos, neuroprotectores y antiinflamatorios. Inhibe la producción de anticuerpos por parte de las células B y promueve la activación de linfocitos TH2 con un perfil antiinflamatorio. Los estudios demostraron eficacia en la reducción de empujes y de aparición de nuevas lesiones en la RNM. En general tiene buena tolerancia, sus efectos adversos más frecuentes son reacciones locales como induración, eritema y reacciones alérgicas postinyección.(14,15) • Fingolimod Fue aprobada en 2010 como la primera terapia vía oral. Se cree que su mecanismo de acción es previniendo el egreso de los linfocitos desde los nodos

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Encare clínico y terapéutico

Vidal J, Pérez C

linfáticos. Tres ensayos clínicos demostraron efectos positivos en la reducción de empujes, actividad en la resonancia magnética y atrofia cerebral. Los efectos adversos incluyen bradiarritmias, edema de mácula, incremento de las enzimas hepáticas aumento de la presión arterial media. Si bien el riesgo de infección de este fármaco no fue mayor que el del placebo, sí se observó un mayor riesgo de infección herpética, por lo tanto sería prudente que el paciente se encuentre inmunizado frente al virus varicela previo al inicio de la terapia(16-18). • Natalizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la integrina VLA4, que se expresa en el linfocito, disminuyendo el tránsito de células inmunes hacia el sistema nervioso central. Se ha demostrado que reduce el número de brotes, el grado de progresión de la enfermedad y la actividad inflamatoria en la RNM. Una complicación grave del tratamiento con este agente es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (4 en 1000). Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen reacciones alérgicas, daño hepático y meningoencefalitis herpética(19,20). • Ocrelizumab Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que actúa selectivamente reduciendo la población de linfocitos pre-B y B con expresión de CD20, pero no las células madre linfoides ni las células plasmáticas, por lo que no afecta la inmunidad humoral preexistente., innata ni el número total de linfocitos T.

El ocrelizumab ha sido aprobado para tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR) con enfermedad activa definida clínica o imagenológicamente. También tiene indicación en la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) temprana, tanto por la duración de la enfermedad como por el nivel de discapacidad, en pacientes con actividad inflamatoria en las pruebas de imagen. Recientes estudios han puesto en evidencia una disminución de la progresión de la enfermedad y de los biomarcadores de inflamación y neurodegeneración en LCR(27), lo que permite generar un cauto optimismo sobre el futuro del tratamiento de la EM.

¿Cuándo plantear un cambio en el tratamiento? Los objetivos del tratamiento pueden diferir entre los distintos pacientes, el prestador de salud, la eficacia del tratamiento, la seguridad, la conveniencia y el modo de administración. Como pautas generales, se debe de realizar un cambio en la terapia cuando: • aumenta el score de EDSS en más de 2 puntos durante un año de tratamiento(21), • luego de un año existe más de un empuje o empujes severos con recuperación incompleta y requerimiento de hospitalización(21), • existan más de 2 lesiones captantes de gadolinio en la RNM o más de 2 lesiones nuevas por año en la RNM secuencia T2(21). Recibido: 04/09/2017 Aprobado: 10/10/2017

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Caso clínico

Esclerosis tuberosa – a propósito de un caso –

Dra. Rocío del Pilar Falcón(a), Dr. Aldo Román Sitjar(b), Prof. Dra. Marta Galeano(c), Prof. Dr. Silvio Espínola(d), Dr. Darío Díaz(e), Dr. Diego Laconich(e) Médico Residente, b) Jefe de Sala, c) Neuróloga, d) Jefe de Cátedra y Servicio, Segunda Cátedra de Clínica Médica. e) Departamento de Neurocirugía. Hospital de Clínicas, Asunción, Paraguay.

Resumen. La esclerosis tuberosa es una patología genética, caracterizada por importante afectación cutánea y nerviosa. Se trata de un trastorno sistémico, en el que se desarrollan numerosas proliferaciones benignas en -prácticamente- todos los órganos del cuerpo que dan lugar a diferentes manifestaciones clínicas. Los avances en biología molecular demostraron la existencia de dos regiones implicadas en el origen de esta patología, que se localizan en los cromosomas 9q y 16p respectivamente. Se presenta un caso clínico y se detallan los procedimientos diagnósticos que deben indicarse en vistas a identificar futuras complicaciones.

Abstract. Tuberous sclerosis is a genetic pathology, characterized by an important cutaneous and nervous affectation, of which we will review. It is a systemic disorder, in which there are benign proliferations in almost all the organs of the body, which give rise to the new clinical characteristics. The advances in molecular biology demonstrated the existence of two regions involved in the origin of this pathology that is located on chromosomes 9q and 16p, respectively. We present a clincal case and the diagnostic procedures that should be indicated regarding to future complications.

Palabras clave: esclerosis tuberosa, bases moleculares, diagnóstico. Key words: tuberous sclerosis, molecular basis, diagnosis.

Introducción La esclerosis tuberosa es una entidad clínica clasificada dentro del grupo de las facomatosis o síndromes neurocutáneos, en el cual se incluyen además: neurofibromatosis tipos I y II, síndrome de Von Hippel-Lindau y enfermedad de Sturge Weber.

Dr. Román Sitjar

Prof. Dr. Espínola

E-mail: rofalconf@hotmail.com

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Dra. Falcón

Se caracteriza por la aparición de múltiples hamartomas con afectación de casi todos los órganos y sistemas corporales(1). En 1860, Vogt(2) describió inicialmente una triada clásica: • adenomas sebáceos, • retraso mental y • epilepsia. Los hallazgos oculares fueron descritos por Van der Hoeve(3), quien en 1921 introdujo el término “facomatosis”. En 1942 las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad quedaron finalmente englobadas al constituir el “complejo esclerosis tuberosa” gracias a Moolten(4), por lo que actualmente se cumplen 75 años de su descripción. Es de herencia autosómica dominante, afecta a 1 de cada 15.000 recién nacidos vivos, con un 100% de penetrancia y expresividad variable. Se considera una patología genética compleja que puede ser debida a mutaciones en por lo menos dos loci principales, situados en 9q34 y 16p13.3(5).

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Bases genéticas Las manifestaciones clínicas dependen de la expresividad experimentada, de acuerdo a las mutaciones presentes. La mayoría de las mutaciones comprenden dos loci diferentes: 9q34 que codifica una proteína llamada “hamartina” y 16p13.3 que codifica la proteína “tuberina”, en función de ello se describen dos tipos de esclerosis tuberosa, 1 y 2 respectivamente. Ambas proteínas se encuentran en el grupo de inhibidores tumorales. Al estar inhibida su síntesis, la patología se expresa por aparición de numerosos tumores, en general benignos(6).

Manifestaciones clínicas Además de las características afectaciones neurológicas y cutáneas, el paciente con esclerosis tuberosa presenta manifestaciones óseas, endocrinológicas, oculares, gastrointestinales, que se observan con menor frecuencia.

Manifestaciones Neurológicas Aparecen en un 85% de los pacientes. La epilepsia puede afectar a 80-96% de los casos, seguida de diversas manifestaciones cognitivo-conductuales (40-50%). La neuropatología muestra túberes corticales en el 70-90%, nódulos subependimarios en el 80-90% y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA) en el 5-20%(7). Aunque los túberes se mantienen estables, los SEGA pueden crecer, especialmente en las 2 primeras décadas y originar hidrocefalia aguda, lo que constituye la principal causa de mortalidad en la infancia y adolescencia(8).

Afectación renal Consiste en angiomiolipomas (AML), quistes y tumores en general benignos formados por vasos anómalos, tejido muscular liso inmaduro y adipocitos. Suelen ser bilaterales y múltiples(9).

Afectación pulmonar La lesión pulmonar más típica es la linfangioleiomiomatosis (LAM). Conlleva pérdida progresiva de la función pulmonar, hasta que en fases avanzadas produce hipoxemia(10).

Afectación cardiovascular La mitad de los pacientes con esclerosis tuberosa tienen uno o más rabdomiomas cardíacos(11). En general, tienen buen pronóstico, debido a que tienden a involucionar espontáneamente. Se recomienda realizarse un ECG de

Caso clínico

12 derivaciones al momento del diagnóstico y repetir cada 3-5 años. Existe indicación quirúrgica en pacientes con obstrucción intraventricular grave.

Afectación cutánea Constituyen los signos centinelas de la enfermedad, las máculas hipomelanóticas son el signo cutáneo más precoz y frecuente (95%). Los angiofibromas constituyen pápulas eritematosas ubicadas en la zona central de la cara sobre los 3 años y aumentan su expresividad clínica paulatinamente. Son el segundo signo cutáneo más frecuente (75%). Se recomienda revisión anual dermatológica al menos durante la infancia(12).

Diagnóstico La esclerosis tuberosa incluye un complejo de enfermedades con gran variabilidad genofenotípica. No se conoce algún signo patognomónico de esta enfermedad. El diagnóstico se define por la presencia de criterios clínicos que fueron resultado de consensos de expertos. Se han definido 11 criterios mayores y 6 criterios menores expuestos en la tabla 1.

Criterios para el diagnóstico de complejo esclerosis tuberosa Criterio diagnóstico genético La identificación de una mutación patogénica de TSC1 o TSC2 implica diagnóstico definitivo de CET Criterios clínicos Criterios mayores • Máculas hipomelanóticas (≥3, al menos de 5 mm de diámetro). • Angiofibromas (≥3) o placas cefálicas fibrosas. • Fibromas ungueales (≥2). • Placa chagrín. • Hamartomas retinianos múltiples. • Displasias corticales (incluye túberes y líneas de migración radial de sustancia blanca cerebral). • Nódulos subependimarios. • Astrocitoma subependimario de células gigantes. • Rabdomiomas cardíacos. • Linfangioleiomiomatosis. • Angiomiolipomas (≥2) (la asociación de linfangioleiomiomatosis y angiomiolipomas renales sin otros criterios no se consideran suficientes como únicos criterios mayores para el diagnóstico definitivo del CET). Criterio menores • Lesiones cutáneas en confeti. • Defectos en esmalte dental (>3). • Fibromas orales (≥2). • Parches retinianos acrómicos. • Quistes renales múltiples. • Hamartomas extrarrenales. CET: complejo esclerosis tuberosa.

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Tabla 1 175

Esclerosis tuberosa

Su agrupación determina dos situaciones diagnósticas diferentes: • Diagnóstico definitivo: 2 criterios mayores o uno mayor y al menos 2 menores • Diagnóstico posible: un criterio mayor o al menos 2 criterios menores. La presencia de cualquiera de los síntomas y/o signos considerados como criterios mayores y/o menores requiere la revisión del resto de los criterios para establecer o descartar el diagnóstico definitivo o posible de la patología(13) (ver tabla 1)(14). Se recomienda realizar a los pacientes controles de resonancia magnética (RM) cerebral cada 1-3 años para monitorizar aparición o crecimiento de SEGA a lo largo de las 2 primeras décadas de la vida.

La cirugía es el tratamiento de elección en tumores únicos y resecables, con inserción de derivación de LCR cuando sea necesario.

Tratamiento y pronóstico La sobrevida de estos pacientes está relacionada a la severidad de las manifestaciones neurológicas propias de la enfermedad o al desarrollo de insuficiencia renal crónica debido a la sustitución de parénquima renal por tejido hamartomatoso o la aparición de tumores malignos. No se describe hasta la actualidad tratamiento específico. La clínica neurológica se controlará de forma sintomática(15).

Caso clínico Paciente masculino de 19 años, portador de esclerosis tuberosa, diagnosticado a los 4 meses de vida, portador de tumoración subvalvular aórtica no obstructiva, numerosas tumoraciones a nivel cortical cerebral, por lo cual presenta epilepsia secundaria. Acudió al Servicio de Urgencias por crisis convulsiva y disminución del estado de conciencia de horas de evolución. Al ingreso se encuentra somnoliento y con signos de hipertensión endocraneana. Tubérculos cutáneos universalmente extendidos y en mucosa odontal, tiene retraso del desarrollo intelectual, resto del examen físico sin datos positivos. En la TC de cráneo simple se constata hidrocefalia no comunicante secundaria a lesión ocupante de espacio en los ventrículos laterales, siendo la más importante del lado derecho, con obstrucción de forámenes de Monro. Se decide excéresis del tumor que producía los síntomas, que fue llevado a cabo de forma exitosa. Posteriormente ante la persistencia de hidrocefalia sintomática se procedió a colocación de derivación ventrículo peritoneal, con buena respuesta. Posterior a la cirugía el paciente queda con hemiparesia braquiocrural izquierda, que a la actualidad ha recuperado en forma completa.

Discusión Algunos autores afirman que las anormalidades neurocomportamentales aparentemente están íntimamente relacionadas con los tubérculos corticales cerebrales, además que el número de tubérculos puede ser un factor de riesgo independiente para la discapacidad intelectual, pese a que no hay datos que muestren una relación causal entre los tubérculos en la discapacidad cognitiva(16). En numerosos estudios se evidencia gran disparidad sobre la decisión quirúrgica de estos túberes debido a que presentan una base genética para su formación, pero es casi indiscutible la necesidad quirúrgica cuando estos se vuelven sintomáticos como en el caso expuesto.

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Caso clínico

Conclusiones La esclerosis tuberosa constituye un síndrome infrecuente, generalmente de aparición esporádica, con repercusión importante en la vida diaria de los que la padecen. Por ellos es fundamental rememorar esta enfermedad a fin de tenerla presente en casos sugestivos y poder adaptar el abordaje a los protocolos de estudio, seguimiento y tratamiento ya establecidos internacionalmente, logrando mejorar de esta manera la calidad de vida y supervivencia de los pacientes.

Recibido: 12/03/2018 Aprobado: 24/05/2018

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Normas de publicación - Tendencias en Medicina

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Estructura de los artículos Página inicial: Título principal: se prefiere un título breve y conciso acompañado de un subtítulo aclaratorio. Autores: deben figurar los autores con sus nombres y apellidos completos, en el mismo orden en que aparecerá en la publicación, sus títulos científicos y académicos. Nombre y dirección de la institución académica o asistencial en la que se desempeñan. Se requerirá una foto de los autores. Nombre, dirección, número de celular y e-mail del autor al que debe dirigirse la correspondencia. Resumen: incluir (hasta 700 caracteres) los conceptos básicos o más destacados y la definición de palabras clave (de 3 a 10 palabras o frases). Inglés: deberá incluirse una traducción al inglés del resumen y palabras clave. Texto principal del trabajo: la modalidad de escritura será libre según tema a tratar y del tipo de artículo. Conviene dividir los trabajos en secciones comenzando con una introducción en la que se da una idea del tema a tratar, su importancia y el alcance del presente artículo. Se valorará especialmente la inclusión de algoritmos o diagramas aclaratorios. La ubicación de fotografías, cuadros o tablas que deban colocarse de forma precisa en determinada parte del artículo, deberá especificarse con el nombre entre paréntesis en un renglón especial (ver figura x), (ver cuadro x). Los artículos de investigación se presentarán con una introducción, donde se ofrece información mínima y básica para orientar el motivo del estudio con sus características y objetivos principales. Se seguirá con material o pacientes y métodos, la población y luego la intervención realizada. Presentar los principales resultados, así como tablas o figuras de los resultados Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Normas de publicación

Normas de publicación - Tendencias en Medicina principales y secundarios comentados en el texto. En la discusión se comentan los aportes de la investigación y su comparación con investigaciones similares realizadas previamente. Para cada sección del trabajo podrán utilizarse hasta tres niveles de subtítulos que deberán identificarse de forma precisa en el texto, utilizando los estilos predeterminados de Word: Título 1; Título 2; Título 3. Abreviaturas y siglas: se utilizarán sólo abreviaturas estándar. Se evitarán las abreviaturas en el título y en el resumen. En su primer uso en el artículo, se explicitará el término completo y la abreviatura o sigla, a menos que se trate de una unidad estándar de medida.

Referencias bibliográficas Al final del cuerpo del documento se debe incluir la bibliografía. Es responsabilidad del autor la veracidad y verificación de las referencias con las publicaciones originales. Solo pueden citarse referencias publicadas o en prensa. Datos no publicados o comunicaciones personales pueden citarse en el texto, entre paréntesis y cuando su relevancia lo justifique. Bibliografía referenciada: las referencias en el texto deben hacerse mediante números arábigos entre paréntesis como superíndice, separadas por comas y en estricto orden de aparición, inmediatamente luego de la idea o texto referido, ejemplo: (1,2). El cuadro de bibliografía se publicará ordenado numéricamente según el orden de aparición de las referencias. Bibliografía consultada o recomendada: se publicarán las referencias en orden alfabético. Las citas se redactarán de acuerdo con la forma adoptada por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, usada en el Index Medicus. Para las revistas latinoamericanas, se utilizarán las abreviaturas del Index Medicus Latinoamericano. Artículos de publicaciones periódicas: autor o autores del artículo. Título. Título abreviado de la revista, año de publicación; volumen: páginas. Se mencionarán hasta tres autores, seguidos de la expresión latina “et al” para los siguientes. 1. Ylarri EM. Tratamiento de la hipertensión arterial en el adulto mayor. ¿Qué cambia? Tend. en Med. 2010; XX (38) :113-118.

Libros y monografías: Autor. Título. Subtítulo. Edición. Lugar de publicación (ciudad): editorial, año; páginas o volumen. Autoría corporativa: se cita a la entidad responsable del trabajo. Se la menciona en su idioma original, en forma desarrollada. Título y subtítulo: Se anotan tal como aparecen en la publicación. Edición: Se indica en números arábigos, seguida de la abreviatura ed. Si es primera edición, no debe anotarse. Pie de imprenta: lugar de publicación (ciudad): editor (se menciona el principal, eliminando palabras como Compañía, Limitada, e Hijos, etcétera) y Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Normas de publicación

año de publicación. (p.e. México: Interamericana, 1976.) Páginas: Se menciona con números arábigos y puede comprender: número total de páginas: 729 p., Páginas consultadas: 724-729 (724-9). Volumen: v.5. Parte o capítulo de un libro: la ordenación de los datos bibliográficos es la siguiente: Autor. Título. Edición. (Si es la primera edición, no debe anotarse). Lugar de publicación: editor, fecha: páginas. La entrada principal se hace por el autor del capítulo, seguido del título y a continuación la referencia completa del libro, procedido de la expresión latina “in”. 1. Einstein l, Swartz Mn. Pathogenetic properties of invading microorganisms. In: Sodeman Wa Jr., Sodeman Wa, eds. Pathologic Physiology: mechanisms of disease. Philadelphia: WB Saunders, 1974: 457-72.

Congresos, conferencias, reuniones: se ingresan los autores y título, y luego el título del congreso, seguido del número, lugar de realización y fecha. 1. Pérez J. Lactancia. Congreso Uruguayo de Pediatría, 10. Montevideo, 1965.

Medios electrónicos: artículo de revista científica en Internet o CD-ROM. Formato: Autor(es). Título del artículo electrónico abreviado de la revista [designación del tipo de recurso]. Año y mes (si es aplicable) de la publicación; Volumen (número de revista, si es aplicable): [número de pantallas o páginas]. Obtenido de: Dirección URL: (fecha de consulta, si corresponde). 1. Morse S. Factors in the emergence of infectious disease (artículo en línea) (Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar; 1(1): [24 screens]. Available from: URL: http://www/cdc/gov/ncidoc/EID.eidhtm (consultado x/xx/2002).

Arbitraje El artículo es remitido para evaluación anónima a revisores externos a nivel nacional y/o regional, en régimen de arbitraje. Los árbitros son de rango científico semejante o superior a los autores, expertos en el mismo campo del artículo referido. Tienen la responsabilidad de evaluar la calidad y pertinencia de los contenidos y responder con una evaluación del trabajo que puede incluir sugerencias para mejorarlo. La publicación puede ser aceptada sin modificaciones; aceptada sujeta a cambios propuestos por el arbitraje (siendo enviada a su autor hasta en dos oportunidades para que realice las modificaciones sugeridas); rechazada condicionada a la revisión del documento con las propuestas del arbitraje y ser presentada nuevamente para su publicación, o ser rechazada en forma incondicional. Una vez recibida la opinión de los revisores, la revista se reserva el derecho de rechazar los trabajos no apropiados, o proponer las modificaciones necesarias. En todos los casos, el artículo diagramado y con las modificaciones surgidas del arbitraje es remitido al autor para su aprobación final. 179

Normas de publicación - Tendencias en Medicina Las imágenes, deberán venir por separado en su formato original para su procesamiento por el Departamento de Diseño (jpg, gif, tif, bmp). Los cuadros y fotos pegadas en el archivo de Word no se pueden utilizar.

Responsabilidad del autor Una vez aceptado el artículo, el autor suscribirá un contrato con la editorial, haciéndose responsable de los datos y el contenido redactado, su conocimiento y aceptación de las normas de publicación, incluyendo la cesión de los derechos de publicación a la editorial. La revista considera e informa en lugar destacado que los juicios y opiniones expresados por los autores de los artículos y comunicaciones publicados son de su responsabilidad y que no necesariamente reflejan los del Comité Científico.

tablas o figuras) de otras publicaciones. Estos permisos deben solicitarse tanto al autor como a la editorial que ha publicado dicho material.

Publicación previa El contenido del artículo debe ser completamente original, no haber sido publicado previamente ni sometido a consideración a otra publicación. Estas restricciones no son aplicables a los resúmenes publicados de comunicaciones, ponencias o conferencias presentados en reuniones científicas nacionales o internacionales.

Declaración de conflictos de intereses

Autoría En la lista de autores deben figurar únicamente aquellas personas que han contribuido intelectualmente al desarrollo del trabajo, más allá de haber participado en la colección de datos o en alguna técnica. Los autores son responsables de obtener los oportunos permisos para reproducir en Tendencias en Medicina material (texto,

En caso de existir algún conflicto de interés en relación al artículo, los autores deberán aclararlo, especialmente si poseen algún acuerdo con las compañías cuyos productos aparecen en el manuscrito enviado, o si han recibido ayuda económica de cualquier tipo procedente de las empresas.

Nómina de anunciantes y espacios publicitarios Bioethic Pharma Remsima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

Gestalt Pharma Ebroderm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

Casa Boller Tecentriq . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Hotel Excelsior Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

COOMECIPAR Institucional . . . . . . . . . . . . . .165 SPS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Imporfar Broncho-Vaxom . . . . . . . . . . . . . . 78 Uro-Vaxom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Dallas Inteluz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Lustone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Placet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Fapasa Febudan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Index Adasuve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Buntal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Drusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 Ensure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Gynogel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Inesfly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Omacor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Rhytmus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

Farmacia Mayo Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

Italquímica Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Formulab Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Laboratorio Dr. Sixto Villalba Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

FUSA Enoxaparina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Medicamentos Oncológicos . . 40

Lasca CBD Lasca . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Línea Biotech . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Ediciones Técnicas Paraguayas Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

LKM Paraguay Bendam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Zyvalix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Medicina del Nuevo Milenio Institucional . . . . . . . . . . . . . . 77-156 Nipro Medical División Cardiopulmonar . . . . . 101 División Diabetes . . . . . . . . . . . . 122 Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 NL Pharma Dexketroprofeno Trometamol . 45 Metpure XL . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 PanPure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Radio Ñanduti Institucional . . . . . . . . . . . . . . 50-107 Radio Unión Consulta Médica

. . . . . . . . . . . . . 56

SPA Nilza Rinaldi Institucional . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 Trébol Productos sin Lactosa . . . . . . . 108

Tendencias en Medicina agradece a las eMpresas anuncianTes que apoyan la educación Médica conTinua. 180

Tendencias en Medicina • Agosto 2018; Normas de publicación

Tendencias en Medicina Nº 13 PY

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Dr. Josué Rodrigo Vidal Suárez, Dra. Cristina Pérez Lago

Dr. David Morinigo García

Dra. Rocío del Pilar Falcón, Prof. Dra. Marta Galeano, Prof. Dr. Silvio Espínola & col

Dr. Esteban Espínola, Dr. Jorge Arias

Dra. Marta Cuenca Llamosa, Dra. Lorena Garcete Ayala, Dra. María Jara León & col

Dra. Lorena Re Domínguez, Dra. Lourdes González Burgos, Dra. Fátima Agüero

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Dr. José M. Masi Sienra

Dra. Rocío del Pilar Falcón, Prof. Dr. Silvio Espínola, Prof. Dr. Jorge Ruíz Díaz & col

Jara E.D., Jara M.A., Jara Ruiz J.M., Acuña V., Brizuela F., Rodríguez A, Jara Yorg J.A

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Donoband Melgarejo, Dalva de Assis, Esteban Encina & col

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Editorial. Aprender a seguir aprendiendo – exigencia para seguir vigentes

Dr. R. Cristaldo, Dra. E. Lezcano, Dra. B. Kim, Dr. L. Cantero

Dra. Soledad Estefan

Dr. Víctor Adorno