Tendencias en Medicina Nº 54 - Uruguay by Farmanuario

Revista Médica arbitrada e indexada en LATINDEX*. – Fundada en 1992 – Año XXVIII, Nº 54 Edición semestral Junio de 2019 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 Edición en Internet tendenciasenmedicina.com Producida y Comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay Asesoría Bibliográfica Micaela Grecco Stefani Lariccia Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Impresión: Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

Dirección Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Jaqueline Rossi, Dr. Stefano Fabbiani, Dr. Federico Garafoni , Br. Agustina De Santis E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Dr. Jorge Facal Dr. Luis González Machado Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Dr. Carlos Carriquiry Dr. Gaspar Catalá Dr. Alvaro D’Ottone Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Nicolás González Castro Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza Dr. Julio Quintana Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Dr. Eduardo Storch Dr. Gustavo Tamosiunas Dra. Stephanie Viroga Dr. Victor Adorno Dr. Guillermo Agüero Dr. Silvio Espínola Dr. José Ortellado Dr. José Masi Dra. Carmen Sckell Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Oncología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Farmacología. UDELAR, CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Neurología. Neuro-Oncología. Harvard University, EEUU Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Endocrinología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Cardiología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UNA, Paraguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Cardiología. UNA, Paraguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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HOSPITAL BRITANICO INSTITUCIONAL

Año XXVIII, Número 54, Junio 2019

Temario Editorial: ¿De qué hablamos cuando hablamos de calidad? 05 La relación médico-paciente – reflexiones coloquiales – Dra. Liliana Calandria

Encare del paciente con melanoma Dra. Alejandra Larre Borges, Dra. Camila Otero, Dra. Lídice Dufrechou, Dra. Sofía Nicoletti

Conductas médicas inapropiadas o disruptivas Dr. Álvaro D’Ottone

Fármacos antidepresivos – evidencia actual – Dr. Edgardo Sandoya

Abordaje del paciente con síncope en la emergencia y la consulta de policlínica Dr. Gerardo Pérez Calcagno, Dr. Washington Vignolo

Artritis Idiopática Juvenil – importancia de un diagnóstico y abordaje terapéutico precoz – 2ª Parte Dr. Juan Cameto

Enfermedad ocular diabética Dr. Sebastián De Santiago, Dr. Fernando De Santiago

Enfermedad del ojo seco – conceptos actuales sobre su tratamiento – 2da Parte Dra. Magdalena Fornella

Asma: revisando el diagnóstico, actualizando la terapéutica – 2da Parte – Dra. Martha Gutiérrez, Dra. Isabel Villanueva, Dra. Rosina Laguzzi

Rol del médico genetista en la práctica médica – su contribución a la clínica – Dra. Rosario Guecaimburu

Decisiones terapéuticas en cáncer de mama Dra. Karen Mareco, Dra. Isabel Alonso

Evolución en el manejo del linfoma folicular Dra. Victoria Otero

Cáncer colorrectal en Uruguay – un problema sanitario que puede prevenirse – Dr. Nicolás González, Dr. José Pedro Ibargoyen, Dra. Claudia Méndez, Dra. Ana Laura Rodríguez

Soporte nutricional perioperatorio – estado del arte – Dr. Marcelo Yaffé, Dr. Carlos Barozzi

Infecciones del tracto urinario – un problema frecuente – Dra. Stephanie Viroga

Vaginismo – importancia del diagnóstico médico oportuno – Dra. Magdalena Joubanoba

Desafíos de la medicina ante las personas transgénero – rol de la atención primaria – Dra. Cristina Alonso

Alopecia Areata tratamiento intralesional con triamcinolona Dra. Soledad Machado, Dr. Julio Magliano, Dr. Carlos Bazzano

Hepatotoxicidad idiosincrática – diagnóstico que desafía al médico clínico – Dra. Nelia Hernández, Dra. Daniela Chiodi

Lumbalgia – el desafío de interpretar un síntoma provocado por múltiples etiologías – Dr. Pablo Hernández Pérez

Abordaje diagnóstico del paciente con diarrea crónica Dr. Joaquín Ferreira, Profesor Dr. Jorge Facal

Abordaje terapéutico del proceso de cicatrización Dra. Cyntia De los Santos Eredes

Manejo de la hipocalcemia – puesta al día – Dra. Gabriela Mintegui, Dra. Beatriz Mendoza

22 25 35 43 51 62 70 74 83 91 95

102 115 121 131 138 144 151 155 159 169 177 185

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Glaxo Consumo Zolben Plus Pagina Libre

Editorial ¿De qué hablamos cuando hablamos de calidad? La preocupación por la calidad tiene unanimidad entre los actores del mundo de la salud. Hay buena voluntad y en muchos casos hasta la convicción de que ejercemos una práctica de buena calidad. Sin embargo, la calidad no es un hecho subjetivo, opinable. Hace más de medio siglo, por allá por la década del `60, el Dr. Avedis Donabedian precisó el concepto de calidad en tres dimensiones: estructura, proceso y resultados, señalando la necesidad de evaluar la calidad en base a indicadores cuantificables y objetivos. Los indicadores de estructura refieren a aspectos materiales y organizacionales, incluyendo los recursos humanos y financieros disponibles en la organización. Los indicadores de proceso describen los procedimientos que el personal médico y de apoyo realizan en bien de los pacientes, incluyendo las actitudes, habilidades, técnicas y destrezas con que se ejecutan. Finalmente, los indicadores de resultado refieren al impacto en la variación del nivel de salud del paciente y su grado de satisfacción por la atención recibida, en relación a sus expectativas. Una forma de “asegurar” o hacer mas probable la gestión de calidad, es a través de la aplicación de normas, pautas o protocolos creados por expertos, que incluyen procedimientos basados en buenas prácticas profesionales vigentes y aceptadas. Estas pautas ayudan a sistematizar la toma de decisiones de los prestadores, facilitando el desarrollo de un proceso de atención “de calidad”. Ejemplo de ello son las normas ISO (creadas por el Organismo Internacional de Estandarización, International Standard Organization) o más específicamente las establecidas por organismos especializados en promover la calidad en el área de la atención médica, como la Joint Comission International. Estas organizaciones “acreditan” que la institución ha alcanzado los estándares de calidad requeridos y luego re-evalúan periódicamente que dichos estándares se mantienen. El camino de la mejora de la calidad, con vistas a la acreditación por uno de estos organismos, implica inicialmente un proceso de autoevaluación que estima la brecha respecto a los estándares y establece el camino crítico para alcanzar los objetivos fijados. El conocimiento médico, al igual que la calidad, puede basarse en la evidencia o en la eminencia. Un profesional o una organización eminente por su trayectoria o sus laureles, no es sinónimo de calidad. Sólo la evaluación externa objetiva en base a indicadores predefinidos permite asegurar que estamos frente a una organización que cumple con estándares de calidad objetiva. Volviendo a Donabedian, el autor también llamó la atención respecto a que en el logro de la calidad en la atención, interactúan dos aspectos interrelacionados e interdependientes: la atención técnica y la atención interpersonal. La atención técnica refiere a la aplicación de la ciencia y la tecnología adecuada para el beneficio para la salud, sin aumentar los riesgos; la atención interpersonal debe tener en cuenta y adecuarse a los valores, normas, expectativas y aspiraciones de los pacientes.

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Azul FM Institucional Pagina Preferencial

Editorial La excelencia técnica exige decisiones adecuadas y oportunas, así como destreza en el manejo de las técnicas y buen juicio para aplicarlas. Este campo de la mejora técnica es objeto de la mayoría de los artículos publicados en Tendencias; en este volumen en particular hay aportes en el campo de la oncología y la genética, enfocada en su aplicación práctica en la clínica, la medicina de las personas transgénero y varios temas de actualidad. La dimensión de la atención interpersonal es especialmente contemplada en este volumen: a través de los artículos de Calandria y D`Ottone que refieren a como los médicos descuidamos y podemos mejorar las interacciones con el paciente. La fluidez en las comunicaciones, confianza, empatía, honestidad, tacto y sensibilidad son sin duda componentes importantes de la calidad, no suficientemente jerarquizados. En el sistema de salud de Uruguay está casi todo por hacer en materia de calidad. La mayoría de los servicios públicos no están habilitados, sólo algunos están acreditados y no existen incentivos para la acreditación. También queda mucho camino por andar para nosotros, los médicos. Atender a las reflexiones de colegas que cuestionan las conductas que como médicos adoptamos en nuestra práctica profesional, puede ser un paso en el camino correcto, buscando la mejora concreta de la calidad, en la práctica de cada médico. De ese modo, comenzaremos a cambiar el sistema, cambiando nuestra conducta. Dr. Luis González Machado

Nómina de anunciantes y espacios publicitarios Abbott

Valcote.................... 34

Alfa FM

Institucional............ 21

AstraZeneca

Symbicort............... 87 Vannair.................... 82

Azul FM

Mentaleros................ 6

Baliarda

Línea..................... 133

Celae

Institucional............ 99

Cibeles

Cibeles Nutrition.. 120 Keytruda............... 101

Convention & Exhibition Center

Institucional............ 38

Correo Uruguayo

Institucional............ 57

El Observador Institucional... 37, 140

El País El Gallito............... 126 Tendencias............ 42

Fanio Omron.................... 55

Fármaco Uruguayo Hylo-Gel........... 72, 73 Tisseel Lyo........... 158

Farmashop Institucional.......... 8, 9

FNC Gatorade.............. 172

Gador Detres................... 184

Gráfica Mosca Institucional............ 66

Gramón Bagó Levotiroxina.......... 190 Orafix....................... 69 Uroxil..................... 130 Vimusil.................. 168

GSK Zolben Plus............... 4

Haymann Biótica ProCran... 134 Biótica S3............... 11

Hospital Británico Institucional............... 2

Hotel OWN Institucional............ 98

Infocus Institucional.......... 147

Libra Nutrición enteral y parenteral............. 125

L’Oréal

Dercos.................. 150 Toleriane Sensitive..... 179

Novophar

Hexagon Nutrition................ 129 Penta Sure Criti Pep................ 175

Roche

Actemra.................. 65 Gazyva.................. 107 Perjeta / Herceptin............... 94

Sanofi

Allegra..................... 12 Enterogermina..... 171

Optica Estela Jichuk

Secom

Presage Centro Médico Estético

South Genetics

Institucional............ 77

Tratamientos.......... 18

Promofarma

Cran-D.................. 137 Xylisol...................... 81

Radio Oriental

Institucional.......... 143

Rinque Pharma

Picoprep............... 114

Institucional............ 47 Oncotype DX......... 97

Spefar

Viosterol................ 189

Tresul

FilmArray................. 24 Floradix................... 17

Upostal

Institucional............ 48

Tendencias en Medicina agradece a las empresas anunciantes que apoyan la Educación Médica Continua. Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII - Nº 54 7

Farmashop Sin informacion Doble Pagina Enfrentada a Pág 1 de 2

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Farmashop Sin informacion Doble Pagina Enfrentada a Pág 2 de 2

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Laboratorios Haymann

n este 2019, Laboratorios Haymann realiza el lanzamiento de un nuevo producto dentro de su línea Biótica Pro: Biótica S3. Biótica S3 es una asociación de probióticos, fórmula única e innovadora con capacidad para mejorar síntomas físicos y síquicos del estrés y la ansiedad.

Es un producto fabricado en Canadá por Laboratorio Lallemand, pionero en el mundo en fórmulas probióticas. Este producto ha sido reconocido por las Autoridades de Salud de Canadá por sus beneficios en estrés, ansiedad y equilibrio del estado de ánimo. Es la primera y única fórmula probiótica con claims en salud aprobadas en el área del eje intestino-cerebro por la Natural and Non-prescription Health Products Directorate (NNHPD), Agencia Canadiense reguladora de productos naturales para la salud. El estudio del eje intestino-cerebro explica como la microbiota intestinal 10

modula al sistema inmune, al sistema gastrointestinal y al sistema nervioso central. Las alteraciones del microbioma que impactan en la diversidad se han correlacionado con desórdenes neuropsicológicos, siendo el intestino con sus cien millones de neuronas conocido como el segundo cerebro. Ted Dinan, Cryan y Foster, Catedráticos y Profesores de la Universidad de Cork, Irlanda, destacan la importancia del eje intestino-cerebro en la regulación de las respuestas relativas al estrés, siendo la microbiota intestinal quien emerge como un jugador clave en el control de este eje, especialmente durante situaciones de estrés. Se trata de una comunicación bidireccional, entre la microbiota y el cerebro que incluye: • al nervio vago, • señalizaciones hormonales, • sistema inmune, • al metabolismo del triptófano y • metabolitos microbianos como los ácidos grasos de cadena corta. Por este razón se ha planteado que los probióticos pueden ser utilizados para mejorar la salud mental humana. Surge así, el concepto de psicobióticos, acuñado por estos investigadores de la Universidad de Cork, que los definen como: “Organismos vivos que ingeridos en cantidades adecuadas producen un beneficio en la salud de pacientes que sufren enfermedades psiquiátricas”. Ha sido comprobado que muchas enfermedades psiquiátricas y el estrés emocional crónico conducen a un ambiente celular inflamatorio. Según la OMS en el año 2020 el estrés superará la mitad de los problemas médicos más comunes en el mundo. Si se une el potencial antiinflamatorio de los probióticos con su capacidad de producir sustancias neuroactivas, sería posible la identificación de psicobióticos eficaces.

Recientes estudios clínicos han investigado la fórmula probiótica “Biótica S 3”, fórmula pionera que actúa a nivel del eje intestino-cerebro. En su libro “The Psychobiotic Revolution”, Cryan, Dinan y Anderson, nombran este producto como un verdadero psicobiótico. Biótica S3 es única e innovadora, con capacidad de mejorar los síntomas físicos y psíquicos del estrés y la ansiedad, sin provocar efectos adversos. Es la combinación de dos probióticos: Lactobacillus helveticus Rosell-52 y Bifidobacterium longum Rosell-175, con 3 billones de UFC por cada cápsula. Biótica S 3 es seguro, natural y bien tolerado, no genera fármaco-dependencia y cuenta con evidencia científica que lo avala. Sus efectos son evidentes luego de tres semanas de uso. Su consumo reduce el distrés psicológico sin generar efectos adversos. Mejora la capacidad de los individuos de hacer frente al estrés de los eventos de la vida diaria y puede ser utilizado a largo plazo. Nuevas evidencias científicas han mostrado los efectos de Biótica S 3 en pacientes adultos con depresión leve a moderada. Dichos trabajos mostraron una disminución de los índices de depresión y redirección del triptófano hacia la vía de la serotonina. En el 2018 surge una nueva investigación donde Biótica S 3 mostró una disminución en los score de ansiedad, estrés y anhedonia en 4 semanas, con efectos persistentes luego de las 8 semanas de realizado el tratamiento. Biótica S 3 constituye una nueva opción terapéutica natural para mejorar los síntomas físicos y síquicos del estrés y la ansiedad sin generar efectos adversos.

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Haymann Botica S3 Pagina Preferencial Psiquiatría

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Sanofi Aventis Allegra Pagina Preferencial Anahi Yanez - Alergia/Rinitis

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Rinitis alérgica La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad que regularmente es tomada como trivial, por lo que sólo una pequeña proporción de pacientes que usan medicamentos están siendo atendidos por un especialista. La RA en general está sub-diagnosticada y sub-tratada, con frecuente incumplimiento del tratamiento. Es frecuente que quién trate este tipo de afección sea no solamente el especialista. Por ello se consideró importante que un experto en el tema ofrezca su experiencia en una actividad científica, como el Congreso Latinoamericano de Medicina Interna llevado a cabo entre el 13 y el 16 de marzo en la ciudad de Punta del Este. En ese marco y tomando en cuenta la necesidad de los médicos internistas, así como de los médicos generales, de conocer con un poco más

en profundidad el mejor tratamiento para la RA, fue invitada la Dra. Anahí Yáñez (ARG) a dar una conferencia. La Dra. Anahí Yáñez es la Directora Médica del Centro de Investigaciones en Alergia y Enfermedades Respiratorias (InAER), Ex Presidente de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología y miembro del Board de Directores de la Organización Mundial de Alergia (World Allergy Organization - WAO). La experta mostró en primera medida el impacto de la RA en la vida de las personas: • La vida social: cambios de humor, ansiedad, depresión y deterioro de la función cognitiva y la calidad de vida. • Alteración del sueño: un mayor riesgo de apnea obstructiva del sueño y fatiga diurna.

Impacto en la calidad de vida de los pacientes con rinitis alérgica(2)

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• Rendimiento laboral: ~ 3 millones de días laborales perdidos/año en los Estados Unidos. • Rendimiento escolar: ~ 2 millones de días escolares perdidos/año en los Estados Unidos. La importancia de estos datos está relacionada con que el 40% de la población mundial es afectada con la RA. La disertante refirió un estudio realizado en América Latina(1) sobre una población de 1088 adultos y 457 niños y adolescentes, a quienes se diagnosticó alergia nasal o rinitis alérgica, sintomáticos o que recibieron tratamiento para su alergia nasal en los últimos 12 meses. En el referido estudio, el 33% de los pacientes no tenían tratamiento preventivo, >80% utilizó algún tratamiento en las últimas 4 semanas, 25% tenían tratamiento preventivo antiinflamatorio y >70% obtuvo baja efectividad de los medicamentos. En el mismo estudio se observó que los síntomas más comunes observados en la RA fueron: tos, estornudos frecuentes, ojos llorosos, comezón e irritación en los ojos, congestión y comezón nasal, dolor de cabeza y de oídos, presión facial, goteo nasal y postnasal, de los cuales el percibido como más molesto es la congestión nasal. En todos los países en donde fue llevado el estudio la percepción de los pacientes es de no poder tolerar el malestar sin alivio, llegando al 71% en el caso de Argentina. El impacto en la calidad de vida de los pacientes fue evaluado en otro estudio realizado en 2776 pacientes de 11 países(2). En el mismo puede observarse que el 61% de los pacientes ve afectada la calidad del sueño, casi 60% el humor y casi 50% la actividad física. Otras variables impactadas de suma importancia en la vida de las personas son las actividades sociales, el rendimiento laboral, las relaciones personales y el rendimiento escolar. En una encuesta internacional sobre el manejo de la RA por los pacientes y los profesionales de

la salud, el 80% de los encuestados usaba antihistamínicos orales mientras que el 66% usaba corticoides intranasales. Entre los antihistamínicos clásicos de primera generación como la difenhidramina y la clorfeniramina, se observan efectos sobre el SNC así como efectos anticolinérgicos. En cambio, los antihistamínicos de segunda generación bloquean y estabilizan al receptor H1 con escaso o nulo efecto sedante, sin efectos colinérgicos notables y con acciones antialérgicas. La Dra. Yañez consideró que una de las drogas más adecuadas para el tratamiento de la RA en cuanto a su efectividad es la fexofenadina. La fexofenadina es una molécula que no traspasa la barrera hematoencefálica. En un estudio comparativo con la cetirizina, demostró no tener acción sedante. Con una rápida absorción y una concentración pico de 2,5 horas, solo el 5% de la dosis se metaboliza, el resto se excreta por orina y se elimina en 14 horas. La Dra. Yañez consideró también a los corticoides tópicos nasales como un fármaco de primera línea para la RA persistente moderada-severa. Como conclusiones, la experta manifestó que las alergias aumentan a la proporción de epidemia y se vuelven más graves y complejas. La alergia interactúa con muchos otros factores ambientales como los contaminantes, las infecciones, el estilo de vida y la dieta que aumentan el impacto en las enfermedades. La carga socioeconómica de las enfermedades alérgicas también está aumentando en los países de todo el mundo, independientemente de su situación económica. El tratamiento adecuado y temprano de la RA es esencial en el manejo del asma. Es importante tener una mayor conciencia de la enfermedad, una mejor atención al paciente, una mejor prestación de atención médica y un enfoque en estrategias preventivas.

Bibliografía 1- Neffen H, Mello JF Jr, Sole D, Naspitz CK, Dodero AE, Garza HL et al. Nasal allergies in the Latin American population: results from the Allergies in Latin America survey. Allergy Asthma Proc. 2010;31Suppl 1:S9-27. 2- Baena-Cagnani et al. World Allergy Organization Journal-2015-8:10.

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Laboratorio Tresul representa en Uruguay a Floradix de SalusHaus Laboratorio Tresul se caracteriza por representar en Uruguay de forma exclusiva, a Industrias Farmacéuticas de gran tradición en Europa y fuerte presencia internacional. La calidad europea exigida por la EMA y la fuerte inversión de las compañías que representa, asegura la eficacia de los productos que son consumidos por millones de personas en el mundo. SalusHaus es el fruto de una impresionante historia empresarial. El Dr. Otto Greither fundó la empresa en Munich en 1916, recibiendo en aquel entonces el nombre de Manufacturas Salus. La empresa trasladó su sede a Bruckmühl, Baviera Alta, en 1968, donde se elaboran y distribuyen los preparados naturales que en la actualidad se exportan a más de 70 países siendo líderes en Alemania, EE.UU. y Suecia entre otros. SalusHaus aplica los estándares farmacéuticos de más alta calidad en Europa.

Floradix, entre otros, es fabricado por SalusHaus en Alemania Floradix contiene hierro y vitaminas, extractos herbales y zumos de frutas. Está exento de derivados de origen animal, aditivos sintéticos,

gran esfuerzo físico, se pasa descansando y comiendo adecuadamente. Este es el cansancio que podríamos designar como normal, sano. Sin embargo, son muchas las personas que en ocasiones se sienten faltos de energía sin razón aparente y sin haber hecho grandes esfuerzos. Esto puede deberse a una falta de vitaminas y minerales sobre todo a la falta de hierro. Sabido es que el cuerpo, por sí solo, no puede producir ni vitaminas ni minerales, por lo que su aporte proviene exclusivamente de la dieta alimenticia. Para mantenernos sanos y sentirnos con energía y ánimo suficiente, necesitamos alimentarnos. conservantes o colorantes, y no contiene alcohol ni lactosa. El hierro tiene muchas funciones en el organismo, una de las importantes es que contribuye a la formación de los glóbulos rojos y la hemoglobina, y tiene la función de transportar el oxígeno en el cuerpo por lo que ayuda a disminuir el cansancio y la fatiga. Además, ayuda al funcionamiento del sistema inmunitario y contribuye al proceso de división celular. Se sabe que el cansancio que sentimos cuando hemos realizado un

Planta de SalusHaus, en Bruckmühl, Alemania. 16

¿Para quién está pensado Floradix? Según la OMS, la falta de hierro es una de las carencias nutricionales más extendida entre la población occidental, y se debe tanto a causas derivadas de la modificación de los hábitos alimenticios como fisiológicos, ya que el hierro es un mineral de difícil absorción. Mujeres y jóvenes en edad fértil tiene una mayor demanda de sus reservas de hierro debido a la menstruación y cambios hormonales. Dietas y vegetarianismo, así como las dietas muy estrictas pueden carecer de suficientes cantidades de alimentos adecuados para mantener los niveles de hierro. Los deportistas pierden entre 0,5 y 1,5 mg de hierro con cada litro de sudor. Si la ingesta indicada es de 11 mg, un deportista habría perdido una importante cantidad de hierro al finalizar su entrenamiento. El hierro es un mineral necesario para la normal formación de glóbulos rojos y hemoglobina, además la vitamina C que contiene Floradix contribuye a una mejor absorción. Tanto las vitaminas B1, B2, B6, B12 y la vitamina C ayudan a disminuir el cansancio y la fatiga.

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Sección

Tresul Floradix Hierro y Vitaminas Pagina Libre

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Clinica Presage (Felizo S.A.) Institucional Publicity Dermatología

Novedades

y tendencias en medicina estética ¿Qué hay de nuevo en medicina estética? Como ya es habitual Clínica Présage y Clínica Présage Hombres dicen presente en una nueva edición de Tendencias en Medicina para traernos un novedoso artículo sobre lo último en rejuvenecimiento no invasivo, de la mano de la tecnología de Alma Láser. Desde hace años, y cada vez más, la imagen personal influye de manera directa en el bienestar y autoestima. Tanto es así, que los pacientes cada vez más procuran informarse al respecto, analizan y escogen minuciosamente los tratamientos estéticos que mejor se adapten a sus necesidades. A este respecto, según explican la Dermatóloga Dra. Adriana De Abreu y la especialista en Medicina Estética, Dra. Antonella López, integrantes del staff de Clínica Présage, buscando satisfacer las necesidades de los pacientes, la medicina estética ha experimentado una importante revolución en estos últimos años. Se han realizado innumerables avances científicos, que proporcionan soluciones que van desde lo puramente estético a incluso avances en medicina regenerativa para los pacientes que sufren secuelas de enfermedades devastadoras, como el cáncer. Por otro lado, el incremento en la demanda de estas técnicas también viene generado por ser tratamientos accesibles a la población y a su vez con resultados validados científicamente. Ambos motivos convierten a la medicina estética en uno de los servicios de salud más demandado en la última década.

La búsqueda de naturalidad, los micro retoques y técnicas personalizadas son lo más demandado en nuestra Clínica, siendo el uso de tratamientos mínimamente invasivos los que logran mejorar nuestra imagen y prevenir el envejecimiento sin perder naturalidad. Este es el objetivo principal de nuestra Clínica y lo que buscan nuestros pacientes. Trabajamos con pacientes de todas las edades y de ambos sexos, y de la mano con los cambios y avances que presenta esta área, la media de edad de nuestros pacientes ha descendido progresivamente, siendo actualmente motivo de cuidado al igual tanto para hombres como para mujeres, lo cual denota una vez más lo importante que es el cuidado de la imagen personal para la sociedad actual. Cuando se trata del área facial, una piel saludable es fundamental, la piel luminosa, tensa, sin imperfecciones, sin manchas ni rojeces, son signos de salud y juventud.

ACCENT MINI 2 – HARMONY PRO Acompañando el dinamismo en estética, Clínica Présage además de seguir apostando por los clásicos de siempre, está en constante formación y adquisición de nuevas tecnologías. Tal es así que recientemente adquirimos el Primer equipo Accent Mini 2 de Montevideo, perteneciente a la nueva generación de equipos Accent de Alma Laser, apuntando al éxito y buscando siempre herramientas de calidad y validez internacional. Lo que lo hace diferentes a otras técnicas más invasivas, es que actúa sobre el tejido adiposo de la zona redefiniendo la apariencia sin afectar ni alterar las estructuras adyacentes. El equipo Accent es un sistema de última generación, de calentamiento por radiofrecuencia para tratamientos estéticos, que permite la penetración profunda y controlada de radiofrecuencia.

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La nueva máquina, Harmony Pro, es una nueva plataforma multi- aplicación laser y luz pulsada intensa diseñada para dar respuesta a una gran variedad de indicaciones médico – estéticas y dermatológicas. Es una tecnología de última generación, con resultados exitosos y aprobada por la FDA, por tener un extenso historial de seguridad de primer nivel comprobado en varios estudios clínicos. Los profesionales pueden tratar todas las áreas del cuerpo, todo tipo de piel y satisfacer las necesidades de cada paciente.

¿Cómo funciona? Actúa mediante dos mecanismos: el efecto térmico y la energía láser fraccional Q- Switched • Genera calor local de forma profunda sin afectar la superficie cutánea, logrando temperaturas entre 39 a 45ºC, que provoca la estimulación del metabolismo lipídico y la vasodilatación sanguínea, de manera tal que las células grasas desechan su contenido a la circulación sanguínea a través de los vasos linfáticos para su eliminación por mecanismos naturales. Este calor también provoca la síntesis de nuevo colágeno y acortamiento del colágeno existente en los tejidos, logrando la tensión de la piel en pocas sesiones. • Harmony Pro utiliza el láser fraccional Q- Switched para lograr un efecto mecánico profundo focalizando la energía por debajo de la epidermis. Lo que genera una injuria dérmica controlada, cuyo proceso de curación estimula el colágeno, contrayendo y tensando la piel. El procedimiento es indoloro, ambulatorio y no requiere cuidados posteriores.

EL ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO

El proceso de envejecimiento cutáneo se basa en cambios estructurales y funcionales intrínsecos en los diferentes componentes de la epidermis y la dermis, que son difícilmente distinguibles de los ocasionados por el daño solar. La aparición de arrugas, alteraciones en la pigmentación y atrofia cutánea son los principales cambios que se observan en una piel senil. La radiación UV no solamente puede ocasionar estas alteraciones estéticas, sino que además potencia la oncogénesis en los queratinocitos y los melanocitos, facilitando la aparición de neoplasias cutáneas. Durante el proceso de envejecimiento la piel experimenta cambios estructurales significativos. Muchas desconocen que incluso en las áreas fotoprotegidas se produce un adelgazamiento generalizado de la epidermis de un 10 - 50% entre la tercera y octava década de vida. Los malos hábitos alimenticios, el hábito de fumar, el consumo excesivo de alcohol, potencian y aceleran en gran medida este proceso. Hoy en día contamos con muchos tratamientos médicos y estéticos para tratar y mejorar los signos de envejecimiento en la piel, que varían desde peelings químicos, tratamientos cosméticos y aparatología de última generación como Accent Mini 2.

Debemos hacer mención especial a los tratamientos con láser, especialmente el láser de alta potencia Q-Switch, el método más eficaz para combatir los cambios de pigmentación producidos en la piel con el correr de los años, ya sea por agentes naturales o artificiales, actuando de forma muy segura para el paciente. Las capacidades

fraccionales de ALMA-Q amplían aún más la potencia del láser Q-Switched, haciendo posible el tratamiento de imperfecciones resistentes de la piel asociadas al envejecimiento en forma muy eficaz. El efecto Q-Switch: ALMA-Q suministra ondas de choque fotoacústicas a la zona diana a través de intensidades de láser elevadas en pulsos ultracortos de nanosegundos. Este método crea lesiones dérmicas controladas a través de un efecto mecánico Q-Switched, un mecanismo de acción único que obtiene resultados óptimos para diversas áreas sin provocar daños térmicos ni coagulación en el tejido circundante.

Remoción de Tatuajes Si bien estamos en el auge de los tatuajes, existe alta demanda de remoción de los mismos ya sea por causas sociales o laborales, entre otros, sobre todo aquellos que se encuentran en zonas visibles del cuerpo. Antiguamente la remoción de los tatuajes se realizaba con métodos agresivos y poco satisfactorios. Actualmente existen métodos precisos, no invasivos y eficaces, que dependen del espesor

de la piel donde asienta, el tipo, la calidad y el color de la tinta utilizada. Por lo que se aconseja una evaluación personalizada de cada paciente. La remoción de tatuajes con láser Q-SwitchedNd:YAG es lo último en tecnología que permite la remoción de tatuajes de una versátil gama de colores, incluidos colores oscuros como el negro, azul y verde (con una longitud de onda de 1064 nm) y colores vivos como el rojo, naranja y amarillo (con una longitud de onda de 532 nm).

¿Cómo funciona? La tinta de los tatuajes y la melanina absorben rápidamente los pulsos QSwitched de duración breve, pero con máxima energía, de forma que crean un efecto fotoacústico dentro de los grupos de pigmento. Este efecto deshace la tinta en partículas mucho más pequeñas que son absorbidas fácilmente por el sistema de filtrado natural del cuerpo. La eliminación de tatuajes suele necesitar al menos seis a ocho sesiones o incluso más, espaciadas entre ellas seis semanas.

Para Clínica Présage el tratamiento personalizado juega un rol fundamental, no apuntamos solo al resultado del tratamiento estético en sí, sino también al bienestar, ofrecemos tratamientos eficaces con resultados visibles y expectativas reales. Trabajamos de forma personalizada para que nuestros pacientes obtengan los resultados esperados en la menor cantidad de sesiones posibles y que los mismos, sean duraderos.

Dermatóloga, Dra. Adriana de Abreu Echagüe Especialista en Medicina Estética, Dra. Antonella López Directora General, Viviana Rodríguez Yáñez • Consalvo, L.; Dabhar. M.; Santlestecan, M.M.; Stengel, F.M.: Envejecimiento cutáneo. Arch Argent Dermatol 2006; 56: 1-15 • Didal Barco, Esther Roé. Envejecimiento cutáneo.Farmacia profesional.Vol 21, num 3, mar 2007 • Ruiz Martinez, M Adolfina, Morales Hernandez. Aproximación al tratamiento del envejecimiento cutáneo.Ars Pharm. 2015; 56 (4):183-191 • Anna-Theresa Seitz, Sonja Grunewald, Justinus Wagner, Jan C. Simon and Uwe Paasch. Fractional CO2-laser are as effective as Q-switched-ruby-laser. J Cosmet Laser Ther. 2014 Dec;16(6):303-5. doi:10.3109/14764172.201 4.956669. • ELLIOT T. WEISS, MD, AND ROY G. GERONEMUS, MD Combining Fractional Resurfacing and Q-Switched Ruby Laser for Tattoo Removal. Dermatol Surg. 2011 Jan;37(1):97-9. doi: 10.1111/j.1524-4725.2010.01821.x. • Michel S1, Hohenleutner U, Baumler W, Landthaler M. Q-switched ruby laser in dermati¿ologic therapy. Use and indications. Hautarzt. 1997 Jul;48(7): 462-70.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54

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Nota editorial

La relación médico-paciente – reflexiones coloquiales –

lo largo de mis años he vivido múltiples situaciones como paciente (varias dolencias y operaciones de urgencia), pero también como médico y como familiar. Me ha tocado enterrar a mis tíos, mi padre, mi hermano y también acompañar en enfermedades importantes que se han curado. En todos estos momentos es cuando se valora mucho más la relación médico paciente. Incluso al estudiar las causas de las tan frecuentes denuncias y/o juicios contra médicos, vemos que esta relación estuvo en falla. A mi entender la relación médico paciente comienza desde que el médico (o la enfermera) llama al paciente. Allí comienza la relación de afecto, respeto y buenas costumbres. En sanatorios u hospitales, servicios de emergencia, etc., esta relación comienza incluso con el portero, o en la mesa de entrada, a quien corresponda recibir los datos del paciente. ¿Cómo se siente Ud. cuando el médico, sentado en su escritorio grita: “pase el que sigue!” sin siquiera levantarse y recibirlo con una sonrisa en la puerta? O cuando el profesional llega una hora después y Ud. tiene 20 pacientes por delante suyo. Usted se preguntará mil veces: ¿nadie ve mi sufrimiento?, ¿soy un número sin nombre? ¿mi tiempo no vale? El saludo es muy importante. He visto enfermeras o médicas mujeres durante una relación laboral sanitaria con el paciente saludar a otras de su género con la mano en lugar de un beso, como es de costumbre por estas latitudes. Pregunté en varias ocasiones y la respuesta fue:“nos indican hacerlo así porque de otra forma parece muy confianzudo”. Nunca hubiera dicho eso. Es más, me parece una forma copiada de los del norte, quienes siempre fueron más distantes con aquello 22

Si logramos escuchar la totalidad de cosas que nos cuentan, en un contacto enfocado, concentrado, encontraremos elementos sutiles, que quizás pasan desapercibidos en otra situación más apurada.

Dra. Liliana Calandria

Ex Profesora Adjunta de la Cátedra de Dermatología, Facultad de Medicina, UDELAR, Montevideo, Uruguay. Profesora Agregada de la Escuela Latinoamericana de Radiocirugía

de los saludos y contactos humanos. Ahora, en estos tiempos que hasta los hombres se saludan con un beso entre sí, me chocó esa lejanía entre mujeres. Cuando reflexiono cómo me gustaría a mí ser recibida, no cambio una sonrisa y un beso por nada en el mundo. La vertiginosidad del ahora y el uso de la computadora, por gente que no domina su teclado más que con escasos dos dedos, obstaculizan el contacto visual entre las dos partes. Me pregunto ¿no será más importante escuchar, con toda la atención enfocada en el paciente y su historia, que escribir la propia historia, que no siempre capta todos los detalles? Estoy convencida que el contacto visual y la atención enfocada generan un acierto en cuanto a la percepción de sentirse atendido, comprendido, escuchado; para mí allí comienza el camino a la curación. Es cierto que el paciente hoy viene cargado con situaciones cotidianas muy angustiantes que ni queremos escuchar y que acortan el tiempo de consulta, pero entiendo que el paciente es un todo, es un conjunto de cosas reales, miedos, fundados o no, elementos de la cotidianeidad que enferman el cuerpo y alma.

Luego se pasa al examen del paciente, bueno, esto es un decir -en eso se notan mis años-. En realidad en la actualidad poco se toca al paciente, o se lo observa directamente antes de solicitar exámenes de cualquier tipo. Esto me recuerda experiencias de mi querido amigo Dr. Francisco Maglio (Paco, QEPD) cuando reflexionaba sobre las relaciones entre pacientes y médicos. Una de las más impactantes fue de cuando él era médico de cuidados intensivos. Durante una de sus rondas se acerca a ver a una paciente mayor, enchufada por todos lados a máquinas que medían todo, corazón, pulso, respiración, etc. Sin embargo, al acercarse, la señora le pide que tome su pulso y él sorprendido le dice que no es necesario, que sabe perfectamente cuanto tiene y de forma precisa según la medición de aparatos modernos. Pero ella insistió y ante la respuesta de mi amigo Paco, ella contestó: “es para que por lo menos me toque, doctor, todos pasan por aquí y nadie me toca, necesito el contacto humano para curarme”. Esta es una historia verdadera y quienes han escuchado alguna vez a Paco, seguro la reconocen. Y habla de lo importante que es esta relación construida entre por lo menos dos personas. Otra de las partes es cuando, una vez llegado al posible diagnóstico, pasamos a las indicaciones. Entonces, de una manera rápida, escribimos con letra ilegible y sucinta, las indicaciones a ser cumplidas en domicilio. Claro está que se las explicamos mientras las escribimos, pero nos sorprendemos cuando el paciente luego nos pregunta una y mil veces sobre ellas.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 22-23

Nota editorial

Calandria, L Luego concurre al control sin haberlas cumplido correctamente. Allí aparece nuestro enojo y sorpresa. Es entonces que pienso que no hemos comprendido que nosotros tenemos un bagaje de conocimientos previos que el paciente no tiene, además que, al estar apurados por el tiempo de la consulta, hablamos rápido, sin enfocarnos, sin permitirle un tiempo mayor para internalizar lo hablado y muchas veces utilizando formatos o palabras no usuales para cualquier persona fuera de nuestro medio. Por otro lado, los miedos traídos a la consulta: por su enfermedad, por su evolución, por su dolencia, por como los resolverá, por las situaciones domiciliarias que conlleva, hacen que la incorporación mental de las indicaciones efectuadas necesiten un tiempo mayor de asimilación. La atención focalizada y un relato más lento ayudan mucho en la incorporación de datos. Finalizando la consulta nos despedimos. Esto también es importante. Yo abrazo a mis pacientes y en general ahí se trasmite un vínculo mayor, una contención, una comprensión, una compasión amorosa que ayuda también a su curación. Cuando nos toca sentarnos en el asiento del paciente y enfrentamos nuestros propios miedos durante la consulta, podemos visualizar lo tedioso y frustrante que es cuando estos sencillos pasos no se cumplen, lo difícil que es cumplir con las indicaciones y mucho peor cuando éstas comprenden a varios colegas que no tienen interacción entre sí. En este nuevo mundo hiperconectado no nos comunicamos verbal o telefónicamente con nuestros colegas para pensar en conjunto e interactuar en consecuencia con el fin común de la curación de nuestro paciente. En mi época se usaban los rounds terapéuticos donde todos aportaban, los grandes profesores -con humildad- se preguntaban entre ellos e incluso nos preguntaban a nosotros los estudiantes, con la grandeza de permitirnos pensar e incluso con la

maestría humilde de querer aprender de nosotros. Mancomunadamente salía una solución para aquel paciente. Aprendíamos todos, los estudiantes y los maestros. En esto también soy de la vieja usanza. Tuvimos grandes profesores, Señores (con mayúscula) de la medicina, que entendían a la medicina como un arte, con el fin de mejorar, salvar o curar al paciente. Se hacían cargo de él, lo defendían a contra viento y marea. Lo abarcaban desde la observación global viendo detalles que eran invisibles a los otros. Un gran profesor, el Dr. González Leprat, en una clase magistral, en un anfiteatro del Hospital de Clínicas, nos preguntó: ¿cuál es el instrumento más importante de la medicina durante la consulta?. Todos mencionamos distintos elementos auxiliares del médico de aquellos tiempos: estetoscopio, la radiografía de tórax, el paño de auscultar, el buen examen médico, etc. Pero la sorpresa vino cuando nos manifestó la respuesta: la silla. Ese era el instrumento más importante, el escuchar completamente al paciente, porque además de elaborar un correcto examen y diagnóstico, nos permitía escuchar la misma solución que el propio paciente nos ofrece sutilmente. Mi maestro, el profesor Dr. Raúl Vignale, siempre le preguntaba a los pacientes que atendía:¿por qué piensa usted que tiene esto? Esta pregunta resultaba descolocante para el paciente, porque concurrían buscando respuestas, no preguntas. No creían en su sabiduría innata que todo lo explica y pocas veces oímos. Mi padre decía que el mejor médico es uno mismo, que debemos saber oírnos. Él también fue mi maestro porque me introdujo el bichito de la curiosidad, la investigación y la reflexión. Las relaciones humanas, en la actualidad, tienen una modalidad descontracturada, el tuteo es mucho más cotidiano, el lenguaje es coloquial, la formalidad entre partes casi desapareció. El rol de médico ya no obliga a la pulcritud, ni siquiera al bien vestir.

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Hoy en día se ven médicos con sus túnicas desprendidas o concurren a sus consultas con zapatillas o con uñas largas. ¿es que ya no enseñamos que la pulcritud y prolijidad también hablan de nosotros? En un mundo donde la imagen personal y corporativa lo es casi todo, parece no importar en el ámbito de salud. La imagen de orden, asepsia, o inmaculado no siempre están presentes. Pero esta cuestión también es bilateral porque tampoco todos los pacientes concurren limpios o prolijos a la consulta, independientemente de su estrato social o condición. Evidentemente los tiempos han cambiado. Incluso el tipo de consultas: las llamadas por WhatsApp, la inmediatez pretendida en las respuestas, la exigida disponibilidad permanente del médico a través del teléfono, Skype, Facebook, Instagram, twitter o e-mail o cualquier otra vía virtual, 24/7 o sea 24 horas 7 días a la semana. En cierta manera estos avances minimizan el acto médico y conspiran contra la buena práctica de la clínica médica en su total concepción. Se pretende compactar el acto médico en un diagnóstico a priori, evaluado en un instante aislado, sin la concepción de la globalidad, el examen, la anamnesis, la observación y el pienso. Aún así sigue siendo muy importante sentirse acompañado, comprendido y protegido por el personal de salud en los momentos en que uno está vulnerable. Sinceramente, espero que estas reflexiones puedan servir para ver otras aristas de la relación médico paciente, quizás mal avenida pero muy evocada, en la que todos podemos ser partícipes de su mejoramiento. Alguien dijo que el aleteo de una mariposa podría desencadenar un tsunami en otra parte del mundo. Si es así, cualquier mínima acción que podamos hacer podría cambiar el mundo entero. Dra. Liliana Calandria 23

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Encare clínico

Encare del paciente con melanoma Dra. Alejandra Larre Borges*, Dra. Camila Otero**, Dra. Lídice Dufrechou***, Dra. Sofía Nicoletti* * Profesora Adjunta; **Médico Residente; ***Profesora Adjunta Interina. Cátedra de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de la República Unidad de Lesiones Pigmentadas. Hospital de Clínicas Montevideo, Uruguay Resumen. El melanoma es el cáncer con mayor aumento en su incidencia en el mundo. Posee alto potencial metastásico, por lo que su diagnóstico en estadios precoces constituye el principal factor pronóstico. Su diagnóstico es de sospecha clínica y confirmación histopatológica. La dermatoscopía es una técnica no invasiva de valor para el diagnóstico y seguimiento de lesiones sospechosas. Nuevas clasificaciones que integran aspectos clínicos, patológicos y genéticos permiten diferenciar grupos de tumores de diferente pronóstico. El abordaje del melanoma es multidisciplinario e incluye la exéresis adecuada, eventual adyuvancia y seguimiento evolutivo sistemático.

Abstract. Melanoma is the cancer with the highest

increase in its incidence in the world. It has high metastatic potential, so its diagnosis in early stages is the main prognostic factor. Its diagnosis is of clinical suspicion and histopathological confirmation. Dermatoscopy is a non-invasive technique of value for the diagnosis and monitoring of suspicious lesions. New classifications that integrate clinical, pathological and genetic aspects allow to differentiate groups of tumors of different prognosis. The approach to melanoma is multidisciplinary and includes adequate exeresis, eventual adjuvance and systematic follow-up.

Palabras clave: melanoma, clasificación, dermatoscopía, tratamiento. Key words: melanoma, classification, dermatoscopy, treatment.

Introducción El melanoma es el cáncer que más ha aumentado en caucásicos en el mundo, con una incidencia que se duplica cada 10 a 20 años(1). Actualmente es considerado un importante problema de salud pública, de dimensiones pandémicas(1-3). Según datos del Registro Nacional del Cáncer (CHLCC) correspondientes al período 2009-2013, tanto las cifras de las tasas de incidencia como de la mortalidad experimentaron un aumento en Uruguay, con una incidencia de 5.84 casos cada 100.000 habitantes para el sexo masculino y 4.13 para el sexo femenino(4). Las tasas de mortalidad se situaron en 2.08 cada 100.000 habitantes para el sexo masculino y 1.07 para el sexo femenino(4).

Este aumento es probablemente multicausal: • optimización de los registros, • diagnóstico temprano, • aumento de los diagnósticos histopatológicos de lesiones malignas previamente diagnosticadas como benignas, y • fundamentalmente cambios poblacionales en los hábitos en relación a la exposición solar excesiva(5). El principal factor pronóstico del paciente con melanoma localizado es el espesor tumoral en términos histológicos, en el momento del diagnóstico. En esta situación, es ideal el diagnóstico y la exégesis completa de la lesión en estadios precoces para mejorar la sobrevida. El objetivo del presente trabajo es revisar, de forma resumida y práctica, las herramientas diagnósticas y terapéuticas, así como el seguimiento y la profilaxis actuales para el abordaje del paciente con melanoma.

Clasificaciones del melanoma

A. Larre Borges

C. Otero

E-mail: alerrborges@gmail.com

L. Dufrechou

S. Nicoletti

La clasificación del melanoma se basó durante muchos años en sus características clínicas y anatómicas.

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Encare del paciente con melanoma Factores de riesgo para el desarrollo de melanoma cutáneo Sexo masculino - Edad >60 años Predisposición fenotípica: • Síndrome de nevos atípicos • Gran cantidad de nevos, particularmente grandes • Tendencia a tener quemaduras solares • Pelo pelirrojo-ojos claros, Fototipo Fitzpatrick I fenotipo con predominancia de feomelanina (efélides o pecas) Antecedentes personales/comorbilidades: • Múltiples quemaduras solares • Precáncer/cáncer, especialmente: queratosis actínicas/cáncer de piel no melanoma • Cáncer en la infancia • Inmunosupresión/trastorno inmune relacionado a: űű Trasplante de órgano sólido űű Trasplante de células hematopoyéticas űű Virus de inmunodeficiencia humana/ Síndrome de inmunodeficiencia adquirida • Genodermatosis raras: Xeroderma pigmentosum Predisposición genética: • Presencia de mutaciones germinales o polimorfismos que predispongan a padecer melanoma (incluyendo CDKN2a, CDK4, MC1R, BAP1, y otros genes) • Historia familiar de melanoma cutáneo (especialmente de melanoma múltiple) cáncer de páncreas, astrocitoma, melanoma uveal y/o mesotelioma. Factores ambientales: • Uso de camas solares • Residencia en clima soleado/latitudes ecuatoriales • Exposición solar intermitente e intensa (para melanomas de tronco/extremidades, generalmente asociados a mayor número de nevos) • Exposición solar crónica (para melanomas de cabeza/ cuello/brazos, asociado a menor número de nevos) Tabla 1 Modificada de: National Comprehensive Cancer Network

Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Version 1.2018, disponible en: www.nccn.org.

En 1979, Clark y cols., clasificaron a los melanomas en 4 tipos principales según las características clínicas y el sitio anatómico del tumor: • melanoma extensivo superficial (MES), • melanoma nodular (MN), • melanoma lentiginoso acral (MAL) y • melanoma lentigo maligno (MLM). Esta clasificación es aún ampliamente utilizada, y es la que actualmente utiliza la OMS. El melanoma extensivo superficial es un melanoma de propagación superficial u horizontal, que muestra un período relativamente largo de crecimiento superficial (6 meses a 5 años) y luego puede desarrollar nódulos tumorales e invasión profunda también denominada crecimiento vertical. 26

El melanoma nodular puede desarrollarse desde el inicio con un crecimiento vertical sin presentar crecimiento horizontal, se caracteriza por ser el más agresivo biológicamente(6). El melanoma léntigo maligno es una neoplasia relativamente “benigna” por su crecimiento lento. Se ubica generalmente en las superficies fotoexpuestas de personas añosas, principalmente en rostro y cuello, aunque puede localizarse en cualquier sitio que haya presentado fotoexposición crónica(7). El melanoma lentiginoso acral es aquel que se presenta en palmas, plantas o en el aparato subungueal, no tiene relación con la exposición solar(8).

Nueva clasificación Más recientemente, Bastian y cols. plantearon una nueva clasificación que integra aspectos clínicopatológicos y genéticos. Dicho equipo describió mutaciones en diferentes genes y observaron que éstas se correlacionaban con el sitio anatómico donde asentaba el tumor primario y con el daño crónico solar-inducido de la piel circundante. Bastian y cols. clasifican entonces a los melanomas en 4 grupos: • melanoma de la piel crónicamente dañada por el sol (CSD melanoma), • melanoma de la piel sin daño solar crónico (nonCSD melanoma), • melanoma de palmas, plantas y aparato ungular (melanoma acral) y • melanoma de mucosas(9). Los melanomas que asientan sobre piel sin fotodaño, se caracterizan por la alta frecuencia de mutaciones en el gen BRAF, mientras que las mismas son poco frecuentes en los otros tipos de melanoma. En estos últimos, se encuentran mutaciones en otros genes, como KIT, ciclina D1 y CDK4. De esto se desprende que existen distintas vías genéticas alteradas en los melanomas de los distintos sitios anatómicos y posibles blancos terapéuticos(9). Los factores de riesgo para el desarrollo de melanoma cutáneo se describen en la tabla 1.

Diagnóstico Como ya se señaló, la detección precoz de un melanoma cutáneo es la medida más importante para alcanzar la curación del paciente, ya que cuando se detectan tardíamente aumentan las probabilidades de encontrarnos frente a tumores más profundos o gruesos, que generan metástasis ganglionares y viscerales. Por este motivo se torna fundamental el médico derivador en el primer nivel de asistencia, que sospecha al ver una lesión pigmentada sugestiva de melanoma

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Encare clínico

Larre Borges A, Otero C, Dufrechou L, Nicoletti S y el dermatólogo en el análisis rutinario de toda la piel. También es fundamental la concientización de la población general de modo que consulten frente a lesiones sospechosas. El diagnóstico de melanoma es de sospecha clínica, se apoya en la dermatoscopía y eventualmente en otros métodos no invasivos emergentes (microscopía confocal) y se confirma con el estudio histopatológico que es el gold standard. El melanoma puede aparecer de novo, es decir que no surge sobre un nevo o lunar (70%) o sobre lesiones melanocíticas preexistentes aparentemente benignas (30%, nevos comunes más frecuentemente o nevos displásicos menos frecuentemente)(10,11).

Este tipo de lesiones pueden ser simétricas, de bordes regulares, y de uno o pocos colores -habitualmente negro, rojo, azul- y de diámetro variable, por lo que en ellos no se aplica la regla del ABCDE. (ver figuras 2 y 3) El “signo del patito feo” es otro enfoque que se basa en que si una lesión pigmentada que “se ve diferente a todos sus vecinos” puede ser sospechosa de

Criterios clìnicos Con el fin de identificar lesiones sospechosas de forma precoz, reconociendo la necesidad de educar a los médicos y al público para reconocer el melanoma en su presentación clínica temprana, en 1985 se introdujo el acrónimo ABCD(12): • Asimetría en sus cuatro ejes: al procurar trazar dos líneas perpendiculares que dividan a la lesión en 4 cuadrantes lo más simétricos posibles, a mayor asimetría mayor malignidad. • Bordes: con irregularidad en bordes o límites de la lesión. • Color: variedad de colores: blanco, negro, marrón claro, marrón oscuro, rojo, azul. • Diámetro igual o mayor a 6 mm. El objetivo de los criterios ABCD es ser una herramienta simple, para alertar a los pacientes y a los profesionales de la salud sobre las características clínicas del melanoma temprano (ver figura 1). Cabe señalar que no todos los melanomas tienen las 4 características de ABCD. Es la combinación de características (por ejemplo, ABC, AC y similares) la que hace que las lesiones cutáneas sean más sospechosas para el melanoma temprano(13). Un quinto criterio conocido como E (evolución) fue introducido para describir los cambios morfológicos de las lesiones a través del tiempo (regla ABCDE) (14). La evolución de las lesiones es especialmente importante para el diagnóstico de melanomas nodulares, que con frecuencia se presentan como lesiones más pequeñas en estadios más avanzados, es decir, tumores más gruesos histológicamente y con peor pronóstico. Posteriormente se describió una herramienta útil para identificar melanomas de apariencia clínicamente inocente e incluso no pigmentados: la regla “EFG”, que resume las características clínicas comunes como “lesiones cutáneas Elevadas y Firmes que muestran un crecimiento progresivo por más de un mes (G de growth en inglés)” (15).

Figura 1 a. Lesión pigmentada en dorso Asimétrica en sus cuatro ejes; de Bordes irregulares; Colores marrón claro, marrón oscuro, blanco, negro; Diámetro mayor de 6 mm. b. Dermatoscopía de la lesión: asimétrica, patrón reticular asimétrico, velo, regesión blanca, glóbulos en la periferia simétricos y proyecciones.

Figura 2 a. Lesión nodular en segundo dedo pie izquierdo de paciente derivado con planteo de verruga viral. b. Dermatoscopía: asimetría, estructuras vasculares irregulares, pigmento por sectores desestructurado. Estudio histopatológico confirmó el diagnóstico de melanoma nodular Espesor de Breslow mayor de 4 mm.

Figura 3 a. Lesión pigmentada redondeada, simétrica, de bordes regulares, color homogéneo, de aproximadamente 8 mm de diámetro mayor. Cumple la regla del EFG: Elevada, Firme, de rápido Crecimiento -Growth-. b. Imagen dermatoscópica: patrón homogéneo, crisálidas, asimetría en glóbulos en el cuadrante inferior izquierdo. Biopsia exéresis: melanoma con Espesor de Breslow 2,9 mm.

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Encare del paciente con melanoma

Figura 4 Se trata de un melanoma en piel con fotodaño crónico. a. Flecha: Lesión pigmentada en dorso de paciente de sexo femenino de 75 años, en el contexto de piel con gran fotodaño, que clínicamente no cumple los criterios ABCD-EFG. b. Dermatoscopía: islas de pigmento irregulares con retículo y glóbulos asimétricos. Se identifica dermatoscópicamente como “el patito feo”.

melanoma, este signo es aplicable en aquellos pacientes que presentan pocos o múltiples nevos melanocíticos similares, en quienes se observa uno diferente del resto ya sea por su tamaño, color, simetría o estructuras y colores a la dermatoscopía(16).

Dermatoscopía En la década de 1990 se adoptaron tecnologías visuales basadas en la luz para aumentar el diagnóstico temprano del melanoma. La dermatoscopía es una técnica in vivo no invasiva, diseñada para mejorar la sensibilidad diagnóstica, que permite la magnificación de las lesiones mediante el uso de una lente llamada dermatoscopio. A través de la luz polarizada se logra borrar las capas superficiales de la piel con una mejor visualización de estructuras más profundas lo cual mejora la precisión del diagnóstico de tumores cutáneos, principalmente de melanoma(17). Una revisión sistemática de la precisión diagnóstica de la dermatoscopía en la detección de melanoma informó que esta técnica mejoró la sensibilidad y la especificidad comparada con el el diagnóstico clínico a ojo desnudo del 71% al 90%(18). En el momento actual la dermatoscopía cuenta con el mayor nivel de evidencia para el diagnóstico de melanoma. Sin embargo, la efectividad de esta técnica depende de la experiencia del observador. Piccolo y cols.(19) informaron que los dermatólogos con 5 años de experiencia en el uso de dermatoscopía tenían una tasa de sensibilidad del 92% y una tasa de especificidad del 99% cuando diagnosticaron melanoma a partir de imágenes dermatoscópicas, mientras que los usuarios inexpertos tenían una tasa de sensibilidad del 69% y una tasa de especificidad del 94% (ver figura 4). Por ello, al igual que en la dermatología clínica, la dermatoscopía depende en gran medida de un proceso de aprendizaje y por supuesto, de la experiencia del Dermatólogo. 28

De acuerdo a Zalaudek y cols.(20) el diagnóstico dermatoscópico de las lesiones melanocíticas se basa en los siguientes 4 criterios (cada uno de los cuales se caracteriza por 4 variables): • color (negro, marrón, gris y azul) • patrón (patrón globular, reticular, estallido de estrellas y azul homogéneo) • distribución de pigmento (multifocal, central, excéntrica y uniforme) • sitios especiales (cara, áreas acrales, uñas y mucosa). Además, los siguientes 6 factores relacionados con el paciente podrían influir en el patrón de pigmentación de los nevos individuales: • edad, • tipo de piel, • antecedentes de melanoma, • exposición a rayos UV, • embarazo y • dinámica de crecimiento. La “regla de 4 x 4 x 6” puede ayudar a los médicos a recordar los criterios dermatoscópicos básicos de los nevos y los factores relacionados con el paciente que influyen en sus patrones. Los cambios en los nevos melanocíticos también se pueden apreciar a través de comparaciones de imágenes dermatoscópicas. En pacientes de alto riesgo (ver tabla 1) se recomienda el seguimiento digital dermatoscópico con mapeo corporal (SDDMC), al menos una vez por año. El SDDMC consiste en el registro de imágenes de zonas corporales y registro dermatoscópico de las lesiones pigmentadas más relevantes presentes en cada topografía. Este método, permite cumplir con dos objetivos fundamentales: • comparar registros por zona corporal a fin de detectar nuevas lesiones no existentes en controles anteriores y • comparar las imágenes dermatoscópicas de las lesiones registradas individualmente a fin de detectar cambios mínimos, ya que éstos, según sus características, pueden levantar sospecha de melanoma. De hecho, algunas lesiones pigmentadas que no impresionan malignas con la dermatoscopía convencional, pueden transformarse en lesiones sospechosas de malignidad ante mínimos cambios dermatoscópicos registrados con estos métodos. Es por esto que el SDDMC está indicado formalmente en pacientes con riesgo o antecedentes de melanoma y ha demostrado utilidad en el diagnóstico precoz de segundos melanomas, ya que éstos, se diagnostican in situ o con un índice de Breslow significativamente menor al del primer melanoma, en comparación con pacientes que no se encuentran bajo SDDMC(21, 22).

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Encare clínico

Larre Borges A, Otero C, Dufrechou L, Nicoletti S Clasificación TNM de melanoma AJCC* Categoría T TX: no se puede determinar el espesor tumoral T0: sin evidencia de tumor primario Tis (melanoma in situ) T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 T4a T4b

Espesor No se aplica No se aplica No se aplica ≤1.0 mm <0.8 mm <0.8 mm 0.8-1.0 mm >1.0-2.0 mm >1.0-2.0 mm >1.0-2.0 mm >2.0-4.0 mm >2.0-4.0 mm >2.0-4.0 mm >4.0 mm >4.0 mm >4.0 mm

Ulceración No se aplica No se aplica No se aplica Desconocido o inespecificado Sin ulceración Con ulceración; Con o sin ulceración Desconocido o inespecificado Sin ulceración Con ulceración Desconocido o inespecificado Sin ulceración Con ulceración Desconocido o inespecificado Sin ulceración Con ulceración

Tabla 2 *American Joint Committee on Cancer (8th ed., 2016)

La microscopía confocal es una un técnica emergente para el diagnóstico de lesiones cutáneas pigmentadas que presenta una promesa considerable. Es una técnica no invasiva que utiliza un sistema de láser de baja potencia para producir imágenes de la piel con resolución celular in vivo hasta la profundidad de la dermis papilar. Con resolución a nivel celular se visualizan las células in vivo e incluso sus movimientos(23). Se ha encontrado que la microscopía focal tiene una mayor sensibilidad (97,3%) y una especificidad similar a la dermatoscopía (83%)(24). Sin embargo, debido a que la técnica requiere un entrenamiento especial y consume más tiempo que la dermatoscopía, no está indicada para la evaluación inicial, sino para un análisis más a fondo de las lesiones de difícil diagnóstico o seguimiento. Actualmente no se cuenta en Uruguay con esta técnica.

Abordaje del paciente con melanoma ¿Qué hacer frente a lesiones sospechosas? Frente a una lesión sospechosa de melanoma, luego de examen completo de piel, mucosas y linfoganglionar, se debe realizar biopsia escisional con márgenes mínimos (1-2 a 5 mm) para estudio histopatológico con hematoxilina y eosina. De preferencia la biopsia debe ser analizada por un patólogo con experiencia en lesiones pigmentadas y deben estar presentes datos esenciales como el

espesor de Breslow (ver figura 5) y la ulceración histológica (presente o ausente). Adicionalmente se pueden incluir otros factores con relevancia pronóstica como: • tasa mitótica dérmica (por mm), • estado periférico y margen profundo de la biopsia (positiva o negativa), así como • microsatelitosis (presente o ausente). La NCCN recomienda la notificación consistente de estos factores adicionales que son compatibles con las recomendaciones de la Academia Americana de Dermatología: • Descripción general de la lesión • Invasión angiolinfática/linfovascular • Subtipo histológico • Neurotropismo/invasión perineural • Desmoplasia pura, si está presente, o especifique desmoplástico puro versus mixto con células fusiformes y/o células epitelioides. Regresión -si está cerca de la melanosis tumoral o casi completa• Infiltración linfocitaria tumoral (TIL) • Fase de crecimiento vertical (VGP) También se debe considerar el uso de pruebas moleculares para lesiones histológicamente equívocas.

Biopsia de ganglio centinela La biopsia de ganglio centinela está recomendada para pacientes con melanomas estadio IB (T1b) (espesor de Breslow <0.8mm con ulceración o 0.8-1.0 mm) o lesiones T1a (espesor de Breslow <0.8mm) con otra característica adversa por ejemplo muy alto índice mitótico > o igual a 2/mm2 (particularmente

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Encare del paciente con melanoma Estadificación clínica TNM Estadío 0 Estadío IA Estadío IB Estadío IIA Estadío IIB

Figura 5 HyE 10x, proliferación de melanocitos atípicos que invaden el dermis con un Espesor de Breslow de 1mm -medida desde la capa granulosa hasta la última célula tumoral en profundidad-. Gentileza de la Dra. María Eugenia Mazzei.

en pacientes jóvenes), invasión linfovascular o una combinación de estos factores. Está recomendada para pacientes sin evidencia de enfermedad ganglionar ni metástasis a distancia con melanomas estadio IB. La biopsia de ganglio centinela es un procedimiento de estadicación mínimamente invasivo desarrollado para estraticar aún más a los pacientes con melanoma en estadio clínico I-II según la presencia o ausencia de metástasis ganglionares subclínicas. Está recomendada para pacientes sin evidencia de enfermedad ganglionar con melanomas estadio IB (T1b) (espesor de Breslow <0.8 mm con ulceración o 0.81.0 mm) o lesiones T1a (espesor de Breslow <0.8mm) con otra característica adversa por ejemplo muy alto índice mitótico > o igual a 2/mm2 (particularmente en pacientes jóvenes), invasión linfovascular o una combinación de estos factores y en pacientes con melanomas estadio II. Los pacientes con ganglio centinela positivo tienen un mayor riesgo de recurrencia y podrían ser candidatos para el vaciamiento ganglionar y/o la terapia sistémica adyuvante, si bien estas conductas pueden ser discutidas(25) (ver tablas 1 y 2).

Tratamiento La escisión quirúrgica es el tratamiento primario para el melanoma. Una vez confirmado el diagnóstico se procede a realizar la ampliación de márgenes. Por ello se actúa en dos tiempos: biopsia margen mínimo -que confirma el diagnóstico e indica el índice de Breslow y factores de riesgo- y luego según estos datos se realiza la ampliación de los márgenes. 30

T Tis T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b Cualquier T, Tis Cualquier T

N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 ≥N1 Cualquier N

M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Estadío IIC Estadío III Estadío IV Tabla 5 (extraído de the American Joint Committee On Cancer, Cancer Staging Manual, Eighth Edition (2016)published by Springer Science+Business Media)

Para el melanoma in situ, se debe realizar un margen de 0,5 a 1 cm alrededor de la lesión visible. Para los melanomas de 1,0 mm o menos de espesor de Breslow, se recomienda una escisión amplia con un margen de 1 cm. Se recomienda una escisión amplia con un margen de 1 a 2 cm para los melanomas con un espesor de Breslow de 1,01 a 2 mm. Para los melanomas con más de 2 mm de espesor, se recomienda una escisión amplia con márgenes de 2 cm. Los márgenes quirúrgicos pueden modificarse para adaptarse a consideraciones anatómicas o cosméticas individuales(26). Una vez llevados a cabo estos pasos, el enfoque del paciente será multidisciplinario. En caso de enfermedad diseminada el tratamiento estará a cargo del oncólogo clínico. Afortunadamente, la terapéutica en los pacientes con melanoma ha experimentado una gran evolución y las alternativas sistémicas disponibles han aumentado en los últimos años. El primer agente que mostró beneficio en sobrevida libre de enfermedad fue el interferón alfa (INF alfa) con planes de dosis y efectos adversos variables. Hoy se cuenta con terapias dirigidas contra moléculas mutadas como inhibidores del BRAF (vemurafenib, dabrafenib) y MEK (trametinib, cobimetinib) y también con inmunoterapias dirigidas contra puntos de control inmunológico como Ipilimumab (Ac anti CTLA-4) y los anticuerpos anti PD1, como el nivolumab y el pembrolizumab. La descripción detallada de estos tratamientos está más allá del alcance de este artículo(27).

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Encare clínico

Larre Borges A, Otero C, Dufrechou L, Nicoletti S

Seguimiento evolutivo El seguimiento multidisciplinario es fundamental en los pacientes que padecieron melanoma. Los equipos deben incluir dermatólogo, oncólogo y psicólogo en los casos en los cuales esté indicado. El rol del dermatólogo en el control de estos pacientes consiste en realizar diagnóstico de nuevos melanomas y de metástasis cutáneas o ganglionares accesibles al examen físico. Existe un debate sobre los métodos de vigilancia dermatológica apropiados y la frecuencia de los exámenes u otras pruebas. Se sugiere que los pacientes en estadio IA se realicen examen físico cada 3 a 12 meses, para pacientes en estadio IB-IV cada tres a seis meses durante dos años, después cada tres a 12 meses durante tres años(28). La duración del seguimiento es tema de controversia. La mayoría de los pacientes que tendrán recurrencias cutáneas las manifestarán dentro de los primeros cinco años posteriores al diagnóstico, aunque éstas también se han presentado de manera tardía aún luego de 10 años o más. Nuestras recomendaciones son: • seguimiento clínico dermatoscópico cada 3 meses por los primeros 2-3 años, • cada 6 meses hasta los 5 años y luego • anual o si presentara síntomas.

Lo ideal es que estos pacientes sean controlados con SDDMC. Todos los pacientes deben realizarse al menos un examen físico anual de por vida o si presentara algún síntoma a partir de los 5 años del diagnóstico(29).

Melanoma hereditario El 10% de los casos se trata de melanomas hereditarios. En países con una tasa de incidencia de melanoma intermedia como la de Uruguay, el diagnóstico clínico de melanoma hereditario requiere la presencia de dos o más miembros de una familia con parentesco de primer o segundo grado afectados por MM invasivo(30) o un individuo con melanoma primario múltiple.

Profilaxis Es conveniente educar al paciente en el auto-examen de piel y área linfoganglionar. Siempre se debe realizar fotoeducación durante la consulta dado que la exposición solar parecería ser el único factor de riesgo modificable para el desarrollo de melanoma. La fotoeducación busca empoderar a la población general y especialmente a la vulnerable, en conocimientos sobre los efectos nocivos de la radiación ultravioleta y hábitos saludables en relación a la exposición solar.

Bibliografía 1. Lens MB, Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 2004; 150:179185. 2. Tucker MA, Goldstein AM. Melanoma etiology: where are we? Oncogene 2003; 22: 3042-3052. 3. Rigel DS, Russak J, Friedman R. The Evolution of Melanoma Diagnosis: 25 Years Beyond the ABCDs. CA Cancer J Clin. 2010; 60:301-316. 4. Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer, Cáncer de piel no melanoma y melanoma; Incidencia y mortalidad. Disponible en: http://www. comisioncancer.org.uy/uc_362_1.html. 5. Lens MB, Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 2004; 150:179185. 6. Clark WH, From L, Bernardino E, Mihm MC. The histogenesis and biologic behaviour of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res. 1969;29:705-27.   7. Clark WH, Mihm MC. Lentigo maligna and lentigo maligna melanoma. Am J Pathol. 1969;55:39-67.   8. Arrington JH, Reed RJ, Ichinose H, Krementz ET. Plantar lentiginous melanoma. A distinctive

variant of cutaneous malignant melanoma. Am J SurgPathol. 1977;1:131-43. 9. Takata M, Murata H, SaidaT. Molecular pathogenesis of malignant melanoma: a different perspective from the studies of melanocytic nevus and acral melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2009; 23: 64-71. 10. Bevona C, Goggins W, Quinn T, Fullerton J, Tsao H. Cutaneous melanomas associatedwithnevi. ArchDermatol 2003; 139: 1620-1624.  11. Lin WM, Luo S, Muzikansky A, Lobo AZ, Tanabe KK, Sober AJ et al. Outcome of patientswith de novo versus nevus-associated melanoma. J Am AcadDermatol 2015; 72: 54-58.  12. Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Earlydetection of malignant melanoma: the role of physician examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin. 1985;35:130-151. 13. Rigel DS, Russak J, Friedman R. The evolution of melanoma diagnosis: 25 years beyond the ABCDs. CA Cancer J Clin2010;60:301-316. 14. Abbasi NR, Shaw HM, Rigel DS, et al. Early diagnosis of cutaneous melanoma: revisiting the ABCD criteria. JAMA. 2004; 292:2771-2776. 15. Giacomel J, Zalaudek I, Mordente I, Nicolino R, Argenziano G. Never perform laser treatment

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of skin tumors with clinical “EFG” criteria. JDDG. 2008;6:386-388. 16. Grob JJ, Bonerandi JJ. The “ugly duck- ling” sign: identification of the common characteristics of nevi in an individual as a basis for melanoma screening. Arch Der- matol. 1998;134:103-104.). 17. Bafounta ML, Beauchet A, Aegerter P, Saiag P. Is dermoscopy (epiluminescence microscopy) useful for the diagnosis of melanoma? Results of a meta-analysis using techniques adapted to the evaluation of diagnostic tests. Arch Dermatol 2001; 137(10): 1343-1350. 18. Vestergaard ME, Macaskill P, Holt PE, Menzies SW. Dermoscopy compared with naked eye examination for the diagnosis of primary melanoma: a meta-analysis of studies performed in a clinical setting. Br J Dermatol. 2008;159:669-676. 19. Piccolo D, Ferrari A, Peris K, Diadone R, Ruggeri B, Chimenti S. Dermoscopicdiag- nosis by a trained clinician vs. a clinician with minimal dermoscopy training vs. computer-aided diagnosis of 341 pigmented skin lesions: a comparative study. Br J Dermatol. 2002;147:481-486. 20. Zalaudek I, Docimo G, Argenziano G. Using Dermoscopic Criteria and Patient-Related Factors for the

Encare del paciente con melanoma En la actualidad, las medidas fotoprotectoras recomendadas incluyen: • evitar el sol durante el pico máximo de radiación ultravioleta (10 AM a 4 PM), • el uso de ropa fotoprotectora (oscura, de trama cerrada), • sombrero de ala ancha, • lentes de sol y • el uso de protectores solares de amplio espectro (FPS UVB igual o mayor a 30 y UVA alto) en cantidad suficiente 30 minutos antes de la exposición, que debe ser reaplicado cada 2 horas. Es importante recalcar que el protector solar disminuye su efecto con el baño o con la transpiración, los resistentes al agua pierden su efecto total a los 40 minutos. Los muy resistentes al agua pierden su efecto total en estas condiciones luego de 80 minutos(31). Los pacientes tratados por un melanoma primario inicial tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario. Aunque las tasas varían, la mayoría de los estudios informan que entre el 2% y el 10% de los pacientes con primeros melanomas primarios desarrollan segundos melanomas primarios(32-36). Aproximadamente un tercio de los segundos melanomas primarios se identifican al mismo tiempo o dentro de los primeros 3 meses del diagnóstico del

primer melanoma(3) y aproximadamente la mitad se diagnostican dentro del primer año(35).

Conclusiones El melanoma es el cáncer que ha mostrado mayor aumento en su incidencia en el mundo. Tiene alto potencial metastásico, aunque afortunadamente la mayoría se diagnostican en estadios precoces sobre todo en poblaciones de riesgo bajo control clínico dermatoscópico. Su diagnóstico en estadios precoces es desafiante, complejo y requiere de entrenamiento. A pesar de que las herramientas terapéuticas han avanzado formidablemente y han logrado un aumento en la sobrevida, el diagnóstico temprano de lesiones finas sigue siendo el principal factor pronóstico. El abordaje del melanoma es multidisciplinario e individualizado incluyendo siempre la exéresis del tumor y eventualmente inmunoterapia, terapias dirigidas y adyuvancia. El rol de las diferentes especialidades -dermatología, cirugía, oncología, anátomo patología, psicología- cobra importancia variable en el control y seguimiento de los pacientes según el estadio tumoral. El trabajo en equipo es de gran beneficio para el paciente. Recibido: 23/04/19 Aprobado: 20/05/19

Bibliografía Management of Pigmented Melanocytic Nevi. Arch Dermatol. 2009;145:816-26. 21. Tromme I, Sacre L, Hammouch F, Legrand C, Marot L, Vereecken P, et al. Availability of digital dermoscopy in daily practice dramatically reduces the number of excised melanocytic lesions: results from an observational study. Br J Dermatol. 2012; 167(4): 778-86. 22. Salerni G, Carrera C, Lovatto L, Puig-Butille JA, Dadenas C, Plana E, et al. Benefits of total body photography and digital dermatoscopy (“two-step method of digital follow-up”) in the early diagnosis of melanoma in patients at high risk for melanoma. J Am Acad Dermatol. 2012 Jul;67(1):e17-27.). 23. AlarcónI, CarreraC, PuigS, MalvehyJ. Clinical Usefulness of Reflectance Confocal Microscopy in the Management of Facial LentigoMaligna Melanoma. ActasDermosifiliogr. 2014;105:e13-e17. 24. Langley R, Walsh N, Sutherland A, Propperova I, Delaney L, Morris S, et al. The diagnostic accuracy of in vivo confocal scanning laser microscopy compared to dermoscopy of benign and malignant

melanocytic lesions: a prospective study. Dermatology. 2007;215:365-72. 25. Johnson TM, Sondak VK, Bichakjian CK, Sabel MS. The role of sentinel lymph node biopsy for melanoma: evidence assessment. J Am Acad Dermatol 2006;54:19-27. 26. NationalComprehensiveCancer Network ClinicalPracticeGuidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Version 1.2018, disponible en www.nccn.org. 27. Pautas de Oncología Médica para el diagnóstico, tratamiento sistémico y seguimiento. Cátedra de Oncología Clínica, Servicio de Oncología Clínica, Hospital de Clínicas, versión Dic 2017, disponible en: http://www.oncologiamedica.hc.edu.uy. 28. Bassères N, Grob J, Richard M, Thirion X, Zarour H, Noe C, et al. Cost- effectiveness of surveillance of stage I melanoma. A retrospective appraisal based on a 10-year experience in a dermatology department in France. Dermatology 1995;191:199-203. 29. Crowley N, Seigler H. Late recurrence of malignant melanoma. Analysis of 168 patients. Ann Surg1990;212:173-177.

30. Fraser MC, Goldstein AM, Tucker MA. The genetics of melanoma. SeminOncolNurs 1997; 13: 108-14.   31. Kullavanijaya P, Lim H. Photoprotection. J Am AcadDermatol 2005; 52(6): 937-58. 32. Dicker TJ, Kavanagh GM, Herd RM, et al. A rational approach to melanoma follow-up in patients with primary cutaneous melanoma. Scottish Melanoma Group. Br J Dermatol1999;140:249-254. 33. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, et al. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective follow-up strategy. J ClinOncol2003;21:520-529. 34. Slingluff CL, Jr., Vollmer RT, Seigler HF. Multiple primary melanoma: incidence and risk factors in 283 patients. Surgery 1993;113:330-339. 35. Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS, et al. Clinicopathological features of and risk factors for multiple primary melanomas. JAMA 2005;294:1647-1654. 36. Schmid-Wendtner MH, Baumert J, Wendtner CM, et al. Risk of second primary malignancies in patients with cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2001;145:981-985.

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Premio a la mejor publicación Reciente Fundación La Roche-Posay Edición 2018 Zona Latinoamérica La publicación es de un trabajo de investigación: “TLR7 agonist in combination with Salmonella as an effective antimelanoma immunotherapy” Este trabajo trata del uso de una cepa de Salmonella atenuada en combinación con otro fármaco para el tratamiento de Melanoma. Dicha terapia se utilizó para mejorar la respuesta inmune contra el melanoma, resultando en una mejor respuesta antitumoral. La Dra. Magdalena Vola también ganó previamente en 2015 a mejor proyecto (otro), cuyos resultados presentará este año en el congreso mundial de dermatología junto con una co-

autora, la Dra. Caroline Agorio (el congreso más importante de la especialidad, que se realiza cada 4 años, y fue llevado a cabo en Milán en junio de este año). La Fundación La Roche-Posay en Latinoamérica y el mundo fomenta de esta forma la investigación, entregando todos los años 3 premios: • Premio de U$S 14.000 a un Proyecto de Investigación General. • Premio de U$S 14.000 a un Proyecto de Investigación en Patología Regional de Latinoamérica. • Premio de U$S 5.000 al mejor publicación reciente.

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Abbott Sin informacion Pagina TN Pagina Libre D Ottone

Praxis médica

Conductas médicas inapropiadas o disruptivas Dr. Álvaro D’Ottone Médico Psiquiatra. Ex Profesor Adjunto de Clínica Psiquiátrica Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen. Existen conductas inapropiadas en las cuales puede incurrir cualquier médico, así como todo el personal de salud. Esto ha sido detectado como un factor que disminuye la calidad de los resultados de la atención que se provee a los usuarios, y también la calidad de vida laboral del equipo de salud. En el presente artículo nos referimos a las conductas inapropiadas y disruptivas de los médicos, sus factores de riesgo y su abordaje desde el punto de vista de la psiquiatría.

Abstract. There are inappropriate behaviors in which any doctor can incur, as well as all the healthcare staff. This has been noticed as a factor that reduces the quality of the results of the care provided to users, and also the quality of work lifetime of the crew. We will refer in this article to the inappropriate behaviors and disruptive behaviors of physicians, their risk factors and their approach from the point of view of psychiatry.

Palabras clave: médicos, conductas disruptivas, conductas inapropiadas, psiquiatría, ambiente laboral. Key words: physicians, disruptive behaviors, innapropiate behaviors, psychiatry, work environment.

Introducción Desde siempre se ha señalado que en algunas oportunidades nuestro comportamiento profesional en la relación interpersonal con los usuarios, compañeros de trabajo, colaboradores o autoridades, puede ser esporádicamente -o a menudo- inadecuado, inapropiado o francamente disruptivo. Es decir, que aún cumpliendo correctamente con la mayor parte de los aspectos técnicos de nuestra labor, la conducta del médico genera tensiones que no están justificadas por las propias de la tarea sino que agregan estrés innecesario a los pacientes, colegas, enfermeros u otras personas con las cuales interactuamos. No nos referimos a conductas que sean delictivas o francamente antiéticas, tampoco a la “mala praxis”. El enfoque es sobre los estilos de relación, puntuales o permanentes del profesional, que generan malestar en sus interacciones con el prójimo en el ámbito laboral. En las últimas décadas esto ha sido detectado como un factor que disminuye la calidad de los resultados de la atención que se provee a los usuarios, pero tamE-mail: doto@netgate.com.uy

bién la calidad de vida laboral del resto del equipo de salud. Nos referiremos en este artículo a las conductas inapropiadas y disruptivas (nombre que actualmente tiende a sustituirse por “conductas no profesionales”)(1) de los médicos, pero aclarando que las mismas también ocurren entre enfermeros, tecnólogos médicos, funcionarios auxiliares o administrativos, o sea, entre todo el personal de salud. Así lo establecía ya en 2008 The Joint Comission, organismo norteamericano no gubernamental y sin fines de lucro que supervisa la calidad de servicio de más de 21.000 centros de atención en salud de EE.UU.(2) Quince años atrás, el ACPE -Colegio Estadounidense de Médicos “Executives” (en nuestro medio diríamos “Directores de Servicios”)- realizó una encuesta entre sus miembros que fue contestada por más de 1500 de ellos(3). A la pregunta sobre la frecuencia con la cual ocurrían en su servicio problemas debidos a la conducta de los médicos, el 4% contestó que nunca, el 3% contestó que ocurren a diario y en las frecuencias intermedias “de 3 a 5 veces por año” fue la respuesta más frecuente con un 24%.

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Médicos con conductas inapropiadas En cuanto a las modalidades más reconocidas de inconducta, la más citada (por el 83% de los encuestados) fue “disrespect” (falta de respeto), las siguientes fueron “resistencia a cumplir con el trabajo” (53%), “gritos” (41%), “insultos” (37%) y “expresiones físicas de ira” (como arrojar objetos) del 9%. Sobre quiénes muestran estas inconductas, el 30% de los directores encuestados adhirieron a la formulación “surgen de distintos médicos, de vez en cuando, sin un claro patrón” mientras que el 70% adhirió a “casi siempre involucran al (los) mismo(s) médicos(s), una y otra vez”. Respondiendo sobre contra quiénes se despliegan más a menudo esas inconductas, la frecuencias fueron : • 56% contra enfermeros y otros colaboradores, • 15% contra otros médicos, • 15% contra miembros de la administración y • 14% contra pacientes. A juicio de los encuestados, la génesis de la mayoría de los problemas de conducta de médicos son, por orden de frecuencia: • conflictos entre dichos profesionales con otros miembros del staff (36 %), • sentimientos de frustración o vulnerabilidad por cambios dentro de la organización (26%), • rechazo a trabajar en equipo (25%), • disputas “territoriales” entre médicos (4%). Al preguntarles sobre la probabilidad de que los trastornos de conducta fueran puestos en conocimiento de la dirección del servicio, las contestaciones fueron: • rápidamente notificados por el staff (20%), • sub-notificados porque el personal teme represalias (30%), • sólo reportado cuando el profesional está severamente fuera de control y ocurre una transgresión severa (50%). En las últimas décadas, la conducta disruptiva o inadecuada de médicos ha sido objeto de análisis y propuestas de solución. Se estima que entre 3 y 5% de los médicos tienen conductas “disruptivas”(4).

Definiciones La Asociación Médica Americana define como conducta inadecuada o inapropiada de un médico, aquella que siendo indebida o injustificada, puede interpretarse razonablemente como ofensiva o denigrante para quienes interactúan con él en el marco de la profesión: los pacientes, sus familiares, los demás miembros del equipo de salud o en términos abstractos, la institución donde trabaja. 36

Si las conductas inapropiadas tienden a reiterarse, constituyendo un patrón habitual de procedimiento, se establecerá que la conducta del profesional es disruptiva. En algunas conceptualizaciones, se establece que para ser considerada disruptiva, la conducta debe implicar daño real o potencial para la calidad de la atención a los usuarios. Se considera que un grado severo de dificultad para funcionar en el marco de un grupo profesional, prácticamente siempre trae como consecuencia una afectación de la calidad de atención y aumenta el riesgo de mala praxis(5,6). En general, ante los primeros señalamientos sobre su conducta, el profesional aduce que no hubo intención de molestar sino que hubo una mala interpretación o exceso de sensibilidad del interlocutor. Queda claro que un “mal momento”, es decir, una oportunidad aislada en que un médico se comporta inadecuadamente, aunque amerite ser abordada como problema por los responsables del staff, no debe llevar a catalogar su conducta profesional como “disruptiva” (en la medida que no constituye una forma habitual de proceder).

Clasificaciones duales Por el objeto: la conducta disruptiva puede tener lugar con exclusividad en relación a los pacientes o exclusivamente en relación a los demás miembros del equipo, pero estas dos formas “puras” son poco probables, y en general el médico con conductas disruptivas perjudica de un modo u otro, tanto a los usuarios de los sistemas de salud como a sus compañeros de labor. Por la modalidad: las conductas disruptivas se han subdividido en dos tipos: la conducta agresiva y la conducta pasivo-agresiva(7) (ver cuadro 1 y 2). Las conductas disruptivas que involucran conflictos con el resto del personal de salud son un problema para sus compañeros y sus directores. El problema se Conductas agresivas explícitas • Lenguaje despectivo, discriminativo y/o vulgar • Gritos • Insultos • Acoso sexual • Gestos amenazantes • Arrojar objetos contra el piso como expresión de ira • Intimidación • Críticas públicas a otros miembros del equipo de salud o a la institución • En el grado máximo: agresión física Cuadro 1

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El Observador Libre

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Praxis médica

D’Ottone A agrava cuando el profesional accede (en general, por méritos técnicos indiscutibles) a cargos de dirección, que por un lado exigen una mayor ductilidad y capacidad de “ponerse en el lugar del otro” para entender y resolver cuestiones de funcionamiento, y por otro tienen el riesgo del abuso de poder. Por otra parte, cuando un profesional hace uso adecuado del derecho a la discrepancia y al señalamiento de situaciones que a su juicio deben ser revisadas, no debería estar expuesto a que su conducta se evalúe como inapropiada y menos aún disruptiva(8,9). En el cuadro 3 se resumen algunas consecuencias de las conductas inapropiadas repetidas(10,11).

Enfoque psiquiátrico Las conductas disruptivas pueden ser (pero no necesariamente son) la expresión de una enfermedad psíquica, en una u otra de las siguientes circunstancias: 1) La conducta de una persona casi siempre se altera negativamente cuando se instala en ella cualquiera de las enfermedades que en algún momento de la vida pueden sobrevenir, con independencia de la forma de ser previa de la persona afectada. 2) Otras veces (seguramente más a menudo que en los casos anteriores) se trata de otro tipo de enfermedad mental: alguno de los llamados “Trastornos de la Personalidad”, los cualse se definen como patrones permanentes e inflexibles de experiencia interna y de comportamiento, que se apartan acusadamente de las expectativas de la cultura del sujeto y que se extienden a una amplia gama de situaciones personales o sociales, provocando malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral u otras áreas importantes Conductas pasivo-agresivas • Gestos de disgusto • Ignorar a la persona con quien se plantea el conflicto o darle la espalda • Hablarle en lenguaje paternalista, oscuro, sarcástico, con segunda intención o en voz susurrada • No contestar llamadas o mensajes inherentes al trabajo en los lapsos en que debería hacerlo • No concurrir a actividades del equipo de atención • Mostrar molestia por recibir preguntas u órdenes pertinentes • Comentarios maliciosos a terceros • Amenazas implícitas de retaliación ante eventuales quejas • Descuido de la higiene y aspecto personal Cuadro 2 Nótese que se da un lugar relevante al

lenguaje no verbal: las expresiones del rostro, los gestos, la actitud corporal, el silencio.

de la actividad del individuo. Comienzan en la adolescencia o al principio de la edad adulta y no son consecuencia de otro trastorno mental. Respecto de ese inicio en la primera juventud, véase que un fuerte predictor de que un médico tenga conducta disruptiva es el haber tenido un desempeño inadecuado durante su etapa de pregrado, en cuanto a responsabilidad, confiabilidad y corrección de trato con pares y profesores. Entre las enfermedades del primer apartado, las más a menudo involucradas en la determinación de conductas disruptivas son la depresión, el abuso de sustancias, el trastorno bipolar en fase hipomaníaca, el trastorno explosivo intermitente y el comienzo de una encefalopatía deteriorativa. Entre las enfermedades del apartado dos, los trastornos de personalidad de tipo paranoide, narcisista, borderline y pasivo-agresivo son los que en más oportunidades subyacen a las conductas disruptivas o inadecuadas. Debe tenerse en cuenta que no todos los médicos con trastornos de personalidad necesariamente los van a ver repercutir en su práctica. Pero los profesionales que han trabajado en otros países intentando ayudar a colegas con conductas inapropiadas, señalan una serie de rasgos de personalidad que parecen predisponer a quienes los presentan a desarrollar dichas conductas, aunque no necesariamente a presentarlas. Se ha señalado, entre estos rasgos, la falta de gusto por cultivar vínculos de amistad o relaciones profundas, desconfianza hacia las demás personas y rechazo a varias personas de su entorno(12). De estos rasgos se afirma que son difíciles de modificar. Del mismo modo, no todas las conductas disruptivas son síntomas de una enfermedad psíquica. Supongamos un médico con prejuicios raciales: su trato con las personas de etnias que considera menospreciables, probablemente se vea alterado por sus prejuicios, constituyéndose una situación disruptiva no vinculada a enfermedad sino a ideología. Consecuencias de las conductas inapropiadas • Desmoralización del equipo de salud • Generación de un ambiente de trabajo insalubre • Disminución de la calidad de la atención a los pacientes • Aumento de rotación en el equipo • Aumento del riesgo de demandas • Afectación de la imagen del servicio Cuadro 3

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Médicos con conductas inapropiadas O algo más común: la impaciencia para dialogar con pacientes con poca capacidad de comprensión de las explicaciones que es de buena práctica brindarles (de diagnóstico o de terapéutica) que lleva a que el usuario se retire atribulado de la consulta. Asimismo, pueden diferenciarse a grandes rasgos dos tipos de conductas inapropiadas: aquellas que surgen de rasgos anómalos de personalidad y/o creencias que perjudican la comunicación, versus las que expresan un definido propósito de transgredir reglas en provecho propio. A título de ejemplo: dos profesionales muestran la misma pauta de conducta en sus lugares de trabajo, se resisten a participar en los ateneos o rounds que están pautados en su servicio, aduciendo que son una pérdida de tiempo o porque en los casos a su cargo ningún colega tendrá nada para aportarles en cuanto a diagnóstico o plan terapéutico. A su vez, sus pacientes se sienten insatisfechos por su parquedad en la comunicación con lo cual disminuye el cumplimiento de sus indicaciones (técnicamente correctas) y de este modo su eficacia asistencial es menor de la que podrían tener. Pero en una de las dos situaciones, el profesional actúa de esa manera por una mezcla de ansiedad, impaciencia, sobrevaloración narcisista, pocas habilidades de comunicación y/o creencia errónea de que las explicaciones a los pacientes son innecesarias porque de todos modos el lego no las va a comprender. Aquí podríamos decir que el médico considera que su proceder es adecuado, sus justificaciones son sinceras y es posible que esté dispuesto a revisarlo si se le hace notar y se le ofrecen algunas pautas de cambio. Por lo contrario, el segundo profesional procede del modo descrito y mantiene similar discurso, pero en el fondo lo que desea es retacear cumplimiento de su horario para dedicarlo a asuntos de su interés personal. En esta situación, la conducta inapropiada es en definitiva una falta ética más allá que descriptivamente sea un comportamiento disruptivo. En definitiva, desde el ángulo psiquiátrico: “conducta disruptiva” no es un diagnóstico; es un tipo de conducta que puede o no obedecer a una alteración psíquica. De todos modos, por la posibilidad de que sí lo sea los expertos en el tema incluyen la evaluación de la salud mental de las personas que muestran estas conductas en algún momento del proceso de abordaje.

Factores de riesgo Pueden clasificarse en inherentes al individuo y las propias del funcionamiento de la institución de salud. Entre las primeras, es sabido que el haber sufrido maltrato en las primeras etapas de la vida, aumenta el 40

riesgo de caracteropatías, o al menos de incremento a valores extremos de rasgos como la intolerancia a las frustraciones, la desconfianza, la rebeldía contra autoridades y normas, la poca empatía o la tendencia a la destemplanza emocional. Se ha detectado que la modulación de la conducta profesional por parte de los docentes o figuras de referencia durante la formación médica, influye –como era de esperar– en la conformación de la identidad profesional del formando, tanto en sentido positivo como negativo(11). El modelo autocrático del “patrón” (en el sentido francés del término) o incluso el destrato que el pregrado o posgrado puede sufrir en los servicios donde se forma, puede generar en algunos alumnos el mecanismo llamado “identificación con el agresor”. A medio camino entre los factores propios del sujeto y los generados por las instituciones, está la fatiga: todos nos ponemos “de mal carácter” cuando estamos extenuados; esto puede ser el resultado de que la institución reclama demasiado al profesional en cuanto a extensión o intensidad del trabajo que le exige, y/o a que el profesional que no administra bien sus ciclos de trabajo/descanso (por distintas razones, desde la dificultad de rehusarse a trabajar más allá de sus límites cuando interpreta que decepcionaría a sus jefes o a la institución, hasta una urgencia económica que lo lleva a sobrecargarse de trabajo). Entre los factores predisponentes inherentes al nivel institucional, deben señalarse los entornos desorganizados, inestables, sin asignación y distribución clara de responsabilidades o roles, sobreexigentes en cuanto a horarios o carga laboral, inadecuados en los montos o tiempos de pago, o donde las conductas inapropiadas de un profesional estén a su vez facilitadas o desencadenadas por las de sus superiores jerárquicos, sus pares o sus subalternos. Es claro que estos factores aumentan el riesgo del síndrome de “burn out”, una de cuyas manifestaciones principales es una alteración negativa en el comportamiento interpersonal del afectado.

Formas de abordaje del problema En primer lugar debe analizarse la cuestión de cuándo y cómo el staff completo y/o la dirección toman nota de lo que está ocurriendo. Se sabe que estas situaciones demoran en ser explicitadas. Muchos usuarios temen hacerlo, creyendo que pueden sufrir retaliación por el profesional o la institución. En el equipo, primero surge el boca a boca sobre lo que está ocurriendo, pero también actúa el temor de que el mal humor del médico con conducta

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Praxis médica

D’Ottone A no profesional recaiga sobre quien lo encare y el temor es mayor si aquél tiene una posición jerárquica. Cuando el equipo o la dirección de este debe afrontar el problema de conductas inapropiadas de un médico, es fundamental el manejo cuidadoso de la situación, porque el prestigio profesional del colega en cuestión está en juego, y nada más injusto que dejarlo “etiquetado” a la ligera como “médico disruptivo”. Esto vale aún si los hechos fueran inapelables, la función del colega que aborda el tema con el médico problemático desde el lugar de compañero individual, portavoz del equipo o de quien lo hace desde el ejercicio de autoridad, debe buscar el equilibrio entre el intento de obtener un cambio positivo de conducta y preservar los prestigios bien ganados que el colega involucrado posea por los aspectos valiosos de su desempeño. Se plantea que desde la dirección del servicio y las más altas autoridades de la institución, debe proponerse un modelo donde “todos los miembros del equipo sean responsables de exhibir conductas deseables” y se debe “hacer cumplir las normas de funcionamiento en forma consistente y pareja a todo el staff, independientemente de la posición jerárquica o la especialidad que se ejerza” (2). Esta última apelación a que las normas se hagan cumplir sin distinciones de especialidad, hace referencia a una pauta cultural según la cual en algunas especialidades, las características de su trabajo explica o justifica que el estilo de relación suela ser próximo al de las “conductas inapropiadas”. Las recomendaciones actuales incluyen que antes de hacer jugar la verticalidad de la pirámide jerárquica,

con observaciones o sanciones crecientes, el abordaje inicial lo realice uno o pocos compañeros del equipo de salud con un vínculo bilateral de aprecio (no debería ser tarea de alguien que esté enojado con el médico en cuestión). Se sugiere que en el marco de “conversar tomando un café” hagan saber al profesional que su conducta es vista como inapropiada y se muestren abiertos a escuchar, comprender la situación personal del involucrado, pero también le formulen sugerencias amistosas sobre caminos de cambio (en particular, buscar ayuda psicológica) (13). Lamentablemente, en el caso de trastornos de personalidad severos, es reducida la capacidad de tener conciencia de que al menos una parte del problema está en su forma de ser y no sólo en el entorno que consideran injusto u hostil.

Conclusiones Existen conductas inapropiadas en las cuales puede incurrir cualquier médico, así como el resto de los agentes de salud. Pero en un pequeño porcentaje de los profesionales, aquellas son un estilo de conducta persistente, que sin constituir flagrantes infracciones legales ni éticas alteran las relaciones con los usuarios y los integrantes del equipo sanitario, y eventualmente los resultados de las acciones de salud. En las dos últimas décadas el tema ha sido investigado y se están proponiendo e instrumentando procedimientos para su prevención, detección y modificación. Recibido: 07/05/2019 Aprobado: 03/06/2019

Bibliografía 1. Behaviors that undermine a culture of safety | Joint Commission 2008 (Update 2016) https://www.jointcommission.org/sentinel_event_alert_issue_40_behaviors_that_undermine_a_culture_of_safety/. 2. Behaviors that undermine a culture of safety Joint Commission 2008 https:// www.jointcommission.org/sentinel_event_alert_issue_40_behaviors_that_undermine_a_culture_of_safety/ 3. Weber D O: Poll Results: Doctors’ Disruptive Behavior disturbs Physician Leaders, The Physician Executive, September-October 2004. 4. Leape LL, Fromson JA. Problem doctors: is there a system-level solution. Ann Int Med. 2006;144:104-115). 5. Hickson GB, et al: Patient complaints and malpractice risk. Journal of the American Medical Association, 2002, 287:2951-7. 6. Hickson GB, et al; Patient complaints and malpractice risk in a regional healthcare center. Southern Medical Journal, August 2007, 100(8):791-6 7. Norman T. Reynolds, Disruptive Physician Behavior: Use and Misuse of the Label. J of Medical Licensure and DisciplineRegulation, 98 (1):8-19 January 2012).

8. Rogers CM et al. Commentary: Addressing Concerns Regarding the Evolving “Disruptive Physician” Label Neurosurgery, Volume 84, Issue 3, March 2019, Pages E225–E229. 9. Reynolds N. Disruptive Physician Behavior: Use and Misuse of the Label Reynolds, Journal of Medical Regulation VOL 98 (1) 10. Leah Tatebe and Mamta Swaroop Disruptive Physicians: How Behavior Can Undermine Patient Safety (en Vignettes in Patient Safety - Volume 2 – Chapter 5 – pp 73-84). 11. Ruiz Speare JO Respeto (parte I). ¿Pone en riesgo la calidad de la atención y seguridad del paciente una conducta irrespetuosa? An Med (Mex) 2015; 60 (1): 53-58. 12. Hicks R, MacCracken J. Personality Traits of a Disruptive Physician. Physician Executive Journal. Sep-Oct 2012 pp 66-8. 13. Swiggart WH et al. A plan for Identification, Treatment and Remediation of Disruptive Behaviors in Physicians Frontiers of Health Services Management Vol25 (4) pp 3-11.

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Revisión bibliográfica

Fármacos antidepresivos – evidencia actual – Dr. Edgardo Sandoya Médico Cardiólogo Profesor de Medicina Basada en Evidencia Facultad de Medicina, Universidad CLAEH Punta del Este, Uruguay

Resumen. El empleo de antidepresivos está muy extendido en todo el mundo, siendo uno de los fármacos más prescriptos en la actualidad. El análisis de la evidencia publicada y la no publicada pero accesible en las agencias reguladoras, muestra que estos fármacos son eficaces en la depresión mayor, no siendo así en casos de depresión leve o moderada. El efecto placebo tiene un papel muy importante, siendo responsable del 80% del efecto antidepresivo obtenido. Sus efectos secundarios, potencialmente severos, obligan a ser particularmente cuidadoso en el momento de indicarlos, en especial en individuos jóvenes. El desarrollo cada vez mayor de la farmacogenómica permitirá optimizar el empleo de estos fármacos de acuerdo con las características del paciente, haciendo más individualizada su prescripción.

Abstract. The use of antidepressants is widespread

throughout the world, being actually one of the most prescribed drugs. The analysis of the published and unpublished evidence that is accessible in regulatory agencies, shows that these drugs are effective in major depression, not so in cases of mild or moderate depression. The placebo effect has a very important role, being responsible for 80% of the antidepressant effect obtained. Side effects of atidepressants, potentially severe, requires to be particularly careful at the time of indicating them, especially in young individuals. The increasing development of pharmacogenomics will soon make it possible to optimize the use of these drugs according to the characteristics of the patient, and will let us a more individualized prescription.

Palabras clave: antidepresivos, depresión mayor, efecto placebo, farmacogenómica. Key words: antidepressants, major depression, placebo effect, pharmacogenomics.

Introducción El empleo de antidepresivos ha crecido de manera sostenida en casi todo el mundo estando, en particular los agentes más nuevos, entre los medicamentos más recetados a nivel mundial(1). Este fenómeno creciente, reflejo de la medicalización de la sociedad actual (2), también se da en Uruguay como lo mostró una investigación en pacientes ambulatorios del Hospital Policial, la cual comprobó un aumento de su consumo entre los años 2010 y 2014(3). La evidencia muestra que estos fármacos son eficaces en el trastorno depresivo mayor donde presentan diferencias clínicamente significativas con el placebo, siendo controvertida su eficacia en pacientes con depresión leve o moderada(4), controversia potenciada E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com

por las limitaciones de la información disponible al respecto(5). En la presente revisión se analiza el estado actual de la evidencia referida a los fármacos antidepresivos y los caminos que se están transitando con vistas al futuro.

Limitaciones de la evidencia Si bien la investigación referida a los fármacos antidepresivos es muy extensa, habiéndose realizado centenares de ensayos clínicos randomizados, la misma presenta algunas limitantes que dificultan su correcta valoración. Entre estas limitantes se destacan las características de los estudios realizados, la aplicabilidad limitada de sus resultados y las conclusiones no avaladas por los resultados. Si bien estas limitaciones alcanzan a la investigación en todas las áreas de la medicina, estas son particularmente marcadas en el campo de los fármacos antidepresivos.

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Fármacos antidepresivos: evidencia actual

Estudios de tamaño insuficiente

Período corto de seguimiento

A pesar de la gran cantidad de ensayos clínicos realizada, un problema de la investigación en esta área radica en el tamaño reducido de las investigaciones realizadas. Esto resulta llamativo dada la elevada prevalencia de esta afección, traducida en un gran uso de estos fármacos en el mercado mundial. Cuando comenzó a cuestionarse públicamente a los antidepresivos, Eli Lilly vendedor del Prozac(R) en EE.UU. emitió un comunicado diciendo que el mismo era un fármaco seguro, pues más de 40.000.000 de personas en más de 100 países lo habían recibido(6), lo que contrasta fuertemente con el genérico fluoxetina, que había sido aprobado para su venta en base a 5 estudios que totalizaron tan solo 817 pacientes(1). Para evaluar la eficacia de un fármaco se necesita un ensayo clínico con distribución de los pacientes al azar al tratamiento con el mismo o al grupo control, pero con un tamaño adecuado. El número de pacientes necesario para ese estudio depende de dos elementos: • la incidencia del evento evaluado y • la reducción esperada del mismo con el tratamiento investigado(7). Dado que tanto en la depresión leve como en la moderada la incidencia de eventos es baja y el efecto esperable por ende es moderado, el número de casos a incluir en un ensayo clínico de antidepresivos debe ser elevado(8). De ello resulta una primera dificultad; los ensayos clínicos con antidepresivos en general han sido de pequeño tamaño, con un número promedio de 190 pacientes incluidos, lo que no permite que ninguno de ellos de manera individual brinde respuesta definitiva acerca de la eficacia de estos fármacos(9). Cuando existen múltiples ensayos clínicos similares con bajo número de pacientes, el azar hace que algunos tengan resultado negativo y otros positivo. Si por ejemplo, se realizan 70 ensayos clínicos incluyendo 200 casos, el azar llevará a que 35 muestren resultado positivo mientras que los otros 35 tendrán resultado negativo, dado que si bien existe una verdad común detrás de todos los estudios similares, la misma está medida con cierto grado de error en cada estudio individual. Ante esta situación el metaanálisis constituye una herramienta importante, dado que el realizar el análisis combinado de todos ellos brinda una estimación más cercana a esa verdad desconocida. No obstante, es necesario disponer de ensayos clínicos randomizados de gran tamaño para poder evaluar con menor riesgo de sesgo y menor impacto del azar tanto los efectos beneficiosos como los perjudiciales de estos fármacos. Tal como ha ocurrido en otras áreas de la medicina en los últimos 30 años (ver tabla 1), esto sería perfectamente factible de realizar para evaluar de manera apropiada a los antidepresivos, dada la elevada prevalencia de la patología que tratan.

La mayoría de los ensayos clínicos realizados con antidepresivos tuvieron una duración limitada del seguimiento, generalmente de 6-8 semanas, algunos incluso duraron sólo 3-4 semanas. Además de esa duración tan corta, la pérdida del seguimiento y/o la interrupción de la medicación en estudio fue muy común, lo cual dificulta la evaluación de los resultados debido a la falta de información, dando lugar a sesgos(10). Un dato que importaría conocer respecto al tratamiento con estos fármacos es el impacto a largo plazo en variables relevantes tales como suicidio, pérdida de empleo y otros eventos personales o sociales importantes, dado que los antidepresivos muchas veces son utilizados durante largos períodos de tiempo y este es un aspecto en el que no existe información suficiente(10).

Publicación selectiva de resultados La publicación de algunos ensayos clínicos y la omisión en publicar otros constituye un serio problema en la medicina actual, pues si se divulgan solamente aquellos con resultado positivo se construye una falsa imagen acerca del beneficio del tratamiento. Para analizar la magnitud de la publicación selectiva en este campo, un grupo de investigadores solicitó a la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. los datos de todos los ensayos clínicos que habían llevado a la aprobación de los 12 antidepresivos comercializados en ese país(11). El análisis de esos 74 ensayos clínicos que incluyeron un total de 12.564 pacientes, hizo visible la existencia de dos problemas serios (ver tabla 2): • 22 estudios cuyo resultado era negativo y nunca llegaron a ser publicados (1 positivo tampoco había sido publicado). • 11 estudios que habían tenido resultado negativo y se publicaron como positivos. Esto muestra que casi la mitad de los ensayos clínicos realizados no se habían publicado, o se los publicó cambiando sus resultados, distorsionando voluntariamente la evidencia respecto a estos fármacos. Al analizar el impacto de la publicación selectiva, se comprobó que, si se atenían a los resultados publicados en revistas arbitradas, el 94% de los ensayos clínicos habían mostrado efecto positivo de los antidepresivos, pero si se consideraba los resultados presentados a la FDA ese porcentaje se reducía a 51%. Cuando los autores realizaron un metaanálisis en base a los datos de la FDA y luego otro en base a los datos publicados, observaron un aumento aparente en el beneficio en este último, el que fue de entre 11% a 69% dependiendo del fármaco analizado. No se pudo determinar si el sesgo se debió a que los manuscritos no se enviaron para su publicación, o a la decisión de las revistas de no publicarlos, o a ambos. Independientemente de cuáles hayan sido las razones para ello, la publicación selectiva de los resultados de los ensayos

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Revisión bibliográfica

Sandoya E Ejemplos de ensayos clínicos randomizados de tamaño apropiadoo Ensayo clínico

Referencia

ISIS-2

17.187

Lancet 1988; 316:1337-43

Vacunación antipertussis

IEC, Suecia

82.892

Lancet 1997; 350:1569-77

Screening mamográfico

NHS, 160.921 G Bretaña

Investigación Aspirina en el infarto

Lancet 2006; 368:2053-58

Tabla 1

clínicos puede tener consecuencias negativas para pacientes y médicos(11).

Positivización de resultados negativos Esta forma de tergiversar la información usualmente se realiza reportando otro resultado cuando el observado respecto a la variable que se analizaba no fue el deseado. Al diseñar un ensayo clínico se define la variable con la cuál se va a analizar el resultado, el end point en inglés; la variable de resultado en español. Habitualmente, además de ella, se definen otras variables secundarias, las que permitirán complementar la información obtenida. Pero estas variables secundarias no son adecuadas para evaluar el resultado principal del ensayo clínico, lo que sólo puede hacerse mediante la variable de resultado predefinida. Un estudio negativo se reporta como positivo presentando el resultado en una variable secundaria favorable al fármaco estudiado y omitiendo que el resultado respecto a la variable de resultado predefinida fue negativo. Esta forma de proceder es inadecuada, pues el resultado observado en una variable secundaria solo permite plantear una nueva hipótesis, la que debe ser validada por un nuevo estudio diseñado para ese fin y con el número de casos apropiado, generalmente mayor al del estudio inicial. Desafortunadamente esta es una práctica cada vez más frecuente, la que ocurre no solo en el campo de los antidepresivos.

Aplicabilidad limitada de los resultados Otra limitación frecuente de la evidencia actual tiene que ver con la falta de validez externa o aplicabilidad, lo que deriva del diseño de muchos de los ensayos clínicos randomizados. Si bien los ensayos clínicos con distribución de los pacientes al azar entre un grupo tratado y un grupo control son el tipo de investigación clínica con menos sesgo y por ende a la que se concede mayor valor, muchas veces los pacientes que incluyen

Resultado del estudio según la FDA y estado de publicación Resultado y estado de publicación Positivos en FDA publicados como positivos No publicados Negativos en FDA publicados como positivos Total

Nº de estudios

Porcentaje del total

54%

31%

15%

100%

Tabla 2

no reflejan a los de la práctica corriente, ya que el empleo de criterios rígidos de inclusión y exclusión dejan fuera a gran parte de ellos. En la investigación referida a fármacos antidepresivos frecuentemente sucede así, ya que los pacientes asistidos a diario presentan un trastorno depresivo menos grave que los incluidos en los ensayos clínicos, a la vez que asocian más comorbilidades somáticas y psiquiátricas, haciendo difícil traducir la eficacia antidepresiva observada en las circunstancias óptimas de un ensayo clínico a las condiciones de uso de la vida real(12). No obstante ello, una vez aprobado un fármaco para ser utilizado en pacientes con características similares a las del estudio e indicarlo durante un plazo limitado (similar al del estudio), se generaliza su empleo mucho más allá de los casos en los que el mismo fue estudiado y dio lugar a la aprobación, y se lo emplea por tiempo prolongado, situación para la cual el fármaco no fue evaluado. Por eso en esta área se necesitan ensayos clínicos de gran tamaño, que incluyan a los pacientes habituales de la clínica, a los que se siga durante períodos de tiempo prolongado.

Ocultamiento y distorsión de la información Cada vez son más frecuentes en la literatura médica los artículos cuyas conclusiones no son acordes con los resultados(13). Esto plantea una seria dificultad al clínico, pues si no analiza cuál fue la variable de resultado definida, la metodología empleada y los resultados alcanzados en el estudio, y se guía solamente por el comentario final de la publicación, va a tener una visión distorsionada de su resultado(14). La publicación distorsionada y selectiva llevó a la conformación de la Iniciativa de Restauración de Ensayos clínicos Invisibles y Abandonados (RIAT) por parte de un grupo internacional de investigadores, la que interpela a los responsables de los ensayos clínicos no publicados o mal reportados a que realicen su publicación o corrección, para de esa manera conseguir una visión más real de los tratamientos investigados(15).

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Fármacos antidepresivos: evidencia actual Un ejemplo aterrador de este tipo de manipulación proviene de un ensayo clínico realizado en 12 centros de psiquiatría infantil de EE.UU. y Canadá, en el que se comparó imipramina, paroxetina y placebo en 275 niños y adolescentes con depresión mayor(16). Su publicación, redactada en gran parte por un escritor fantasma(17), concluyó que la paroxetina generalmente fue bien tolerada y efectiva para la depresión mayor(16). Ese estudio fue muy influyente en la práctica asistencial, siendo uno de los trabajos más citados en la literatura médica para justificar el empleo de estos fármacos en adolescentes(18). Dado que análisis posteriores no confirmaban el beneficio reportado en el estudio(19), investigadores de RIAT solicitaron su revisión al laboratorio que lo había financiado(20,21). Como ello no ocurrió, obtuvieron los datos originales de los investigadores en los centros en donde se realizó la investigación, comprobando mediante su análisis que paroxetina reducía 10,7 puntos la depresión en Escala de Hamilton de Depresión (HAM-D), la variable de resultado del estudio, mientras que lo hacía 9,0 puntos con imipramina y 9,1 con placebo, sin diferencia estadísticamente significativa entre los 3 grupos (p=0,20). Se comprobó además que la paroxetina se asoció a un aumento en la ideación y el comportamiento suicida, algo que había sido omitido en la publicación original(22). Estos hallazgos fueron consistentes con los encontrados previamente por la FDA cuando analizó 24 ensayos clínicos con antidepresivos en niños y adolescentes (n=4.400), comprobando duplicación de las ideas y comportamientos suicidas con su empleo. Esto había llevado a que 10 años antes esa organización(23), al igual que la Agencia Europea de Medicamentos(24), emitieran alertas al respecto. El grave ocultamiento y la distorsión de información realizada en ese estudio derivaron en más de 5.000 juicios, los que finalizaron con el acuerdo más grande de la historia en la industria farmacéutica en los EE.UU. El mismo Glaxo SmithKline se declaró culpable de ocultar datos de seguridad y de realizar publicidad engañosa, pagando $ 3.000.000.000 (tres mil millones de dólares) como penalización por responsabilidad civil y penal(25).

Conflicto de interés El conflicto de interés constituye un serio problema de la medicina actual, siendo el mismo más prevalente en psiquiatría que en otras áreas(26,27). Esto afecta particularmente a los ensayos clínicos, pues los pacientes con enfermedades mentales son más vulnerables que los físicamente enfermos, por lo que la relación entre la psiquiatría y las compañías farmacéuticas ha estado bajo la lupa durante la última década(28). Para cuantificar la magnitud de los conflictos de interés, se analizó la presencia del mismo en 397 ensayos clínicos realizados en pacientes con patología psiquiá46

trica, comprobándose que en 60% de ellos los médicos habían recibido financiación de una farmacéutica(29). Los ensayos clínicos cuyos autores tenían conflicto de interés reportaron más resultados positivos que aquellos en que los que no existía dicho conflicto. La investigación financiada por la industria reportó con mayor frecuencia conclusiones que favorecían el fármaco del patrocinador, aunque los resultados no respaldasen tales conclusiones(29).

Beneficio de los antidepresivos A pesar de las limitaciones referidas de la evidencia en este campo, la controversia existente al respecto ha traído a la luz información que permite delinear un panorama razonablemente completo de los beneficios a corto plazo de la misma.

Relevancia clínica del beneficio Cuando se analizó el beneficio clínico de estos fármacos en todo grado de depresión en el total de ensayos clínicos, incluyendo tanto los publicados como los no publicados, se observó un efecto de pequeña magnitud sin relevancia clínica. El metaanálisis del total de ensayos clínicos de la FDA reveló una diferencia media fármaco-placebo en la Escala HAM-D de 1,8 puntos(30), inferior a los 3 que el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido definió como criterio de relevancia clínica para el tratamiento de la depresión(31).

Beneficio según el grado de depresión Un metaanálisis basado en datos que la FDA analizó, sobre 35 ensayos clínicos con 6.194 pacientes, evaluando el beneficio de varios antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y nefazodona) según el grado de depresión, comprobó que los antidepresivos eran clínicamente beneficiosos cuando la patología era severa, no siendo así en casos con depresión leve o moderada(32). Una revisión sistemática de las investigaciones realizadas en pacientes con depresión leve o moderada en atención primaria comparó la espera vigilante con los antidepresivos de inicio, no encontrando diferencia entre ambas, si bien la evidencia disponible al respecto era limitada(33). Un ensayo clínico pragmático no randomizado realizado en 263 centros de atención primaria entre pacientes de la práctica usual con depresión leve o moderada, no mostró superioridad del uso de fármacos antidepresivos ante una estrategia de espera vigilante respecto a los síntomas depresivos luego de un año de seguimiento(34). Estos hallazgos son de relevancia, pues se ha visto un empleo importante de estos fármacos en atención primaria, muchos de ellos indicados sin tener en cuenta las recomendaciones establecidas para su empleo(35).

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Revisión bibliográfica

Sandoya E

Efecto placebo en el tratamiento con antidepresivos El efecto placebo, omnipresente en el cuidado médico, es particularmente importante en esta situación, como mostró un análisis realizado en base a los datos de la FDA referidos a todos los ensayos clínicos de los fármacos más vendidos(30). En el mismo se valoró el beneficio observado en la escala de HAM-D con los fármacos antidepresivos y con placebo, comprobándose que la mejoría con el fármaco tuvo un promedio de 10 puntos, mientras que con placebo fue de 8 puntos, siendo la diferencia entre ambos de 2 puntos (ver tabla 3). Esto muestra que un 80% del efecto antidepresivo obedece al efecto placebo asociado al médico, siendo el fármaco responsable de solamente el 20% del mismo. Por otro lado, se ha comprobado una relación negativa entre el efecto placebo y la severidad de la depresión, cuanto mayor es el trastorno depresivo, menor fue el efecto placebo, por lo que el beneficio observado en la depresión severa podría obedecer a una menor respuesta al placebo respecto a la observada en casos leves o moderados(32).

Comparación entre antidepresivos Un network metaanálisis de 522 ensayos clínicos controlados en pacientes con depresión mayor, los que

totalizaron 116.477 pacientes, analizó las diferencias entre fármacos antidepresivos. El mismo mostró que todos los fármacos fueron más efectivos que el placebo, siendo agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina y vortioxetina más efectivos que otros antidepresivos. Al mismo tiempo se encontró que agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina y vortioxetina fueron los mejor tolerados(36). Otro metaanálisis analizó en 33 estudios el impacto de estos fármacos en los diferentes dominios congnitivos, mostrando que los antidepresivos tienen un efecto positivo modesto en atención dividida, función ejecutiva, memoria inmediata, velocidad de procesamiento, memoria reciente y atención sostenida en los pacientes deprimidos. A su vez los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina tuvieron un mayor efecto en la cognición respecto a otro tipo de antidepresivos(37).

Efectos secundarios de los antidepresivos En este aspecto existen severas limitaciones en lo publicado, habiéndose comprobado omisión y sesgos en la comunicación de los datos referidos a seguridad. Una investigación que analizó 133 ensayos clínicos incluyendo 31.296 pacientes encontró que en 79% de ellos hubo

SECOM (Duende SRL) Institucional Media Pagina A confirmar Pagina IMPAR

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Fármacos antidepresivos: evidencia actual Mejoría de la depresión con fármacos y placeboo

Fármaco

Nº de estudios

Nº de pacientes

Fármaco

Placebo

Diferencia

Mejoría en la escala HAM-D

Fluoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Nafazodona Citalopram Tabla 3

5 12 3 6 8 4

1.132 1.289 779 1.148 1.428 1.158

8,3 9,9 10,0 11,5 10,7 9,7

7,3 6,7 7,9 8,4 8,9 7,7

1,0 3,2 2,1 2,9 1,8 2,0

información incompleta acerca de los eventos adversos, con 63% de los estudios en los que no se presentaron datos de los mismos. Cuando, en los mismos ensayos clínicos se compararon los eventos adversos que figuraban en los registros de FDA y los reportados en las posteriores publicaciones, se encontró una discrepancia en su número en 43% de los casos. Además, en 29% de las publicaciones no se describía a los efectos adversos ocurridos, omitiendo incluso los intentos de suicidio. Esto revela que los artículos publicados en las revistas médicas no son una fuente fiable acerca de los eventos adversos asociados al uso de fármacos antidepresivos(38).

Suicidabilidad En 2006 la FDA analizó los efectos secundarios graves del uso de antidepresivos en adultos, lo que realizó en los ensayos clínicos de su base de datos. Para ello dispuso de información referida a 99.231 pacientes, comprobando la existencia de 5,6% de eventos suicidas (completados, intentos, preparación o ideación) entre quienes recibieron antidepresivos(9). Pero, a diferencia de la revisión realizada en niños por esa misma organización, donde se verificó caso a caso el total de los

niños incluidos en los estudios, en adultos se tomó lo reportado al respecto en las investigaciones, por lo que ese dato seguramente subestima la incidencia de los eventos suicidas. Una revisión sistemática encontró la duplicación del riesgo de intentos de suicidio en quienes utilizaron inhibidores de la recaptación de la serotonina en comparación con placebo (OR 2,3; IC 95% 1,1 a 4,6), no existiendo diferencia en cambio respecto a los suicidios completados. Una limitación importante de este estudio fue la falta de información sobre eventos adversos en 58% de los pacientes, los que no habían sido reportados en las publicaciones(39). La asociación del tratamiento antidepresivo con mayor riesgo de tendencias y comportamiento suicida es paradójica. La revisión de la FDA da sustento a la idea de que los antidepresivos pueden tener dos efectos por separado, uno que promueve el suicidio o comportamiento suicida y otro que lo impide. La susceptibilidad relativa a estos dos efectos variaría con la edad; en sujetos más viejos, el efecto preventivo tendería a predominar, mientras que en más jóvenes ocurriría lo contrario(9). Una revisión sistemática, realizada entre voluntarios jóvenes (media de edad 30 años) sin depresión que recibieron antidepresivos, mostró un aumento de las ideas y tendencias suicidas y la violencia con estos fármacos, lo que confirmaría la ocurrencia de ese efecto en individuos jóvenes(40).

Otros efectos secundarios Un metaanálisis de 5 estudios observacionales con 53.095 pacientes, analizó el riesgo de demencia en pacientes tratados con antidepresivos, comprobando un aumento en la incidencia de la misma (OR 2,13; IC 95% 1,42 a 3,18) con antidepresivos tricíclicos y con inhibidores de la recaptación de la serotonina (OR 1,75; IC 95% 1,03 a 2,96)(41). Si bien la muestra era limitada y los sesgos de los estudios observacionales pueden ser múltiples, estos resultados sugieren la necesidad de ser cuidadoso al prescribirlos, siendo razonable retirarlos

Upostal Institucional A confirmar 48

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Revisión bibliográfica

Sandoya E si aparecen síntomas relacionados a demencia, ya que además estos fármacos no han demostrado ser efectivos para tratar la depresión en pacientes con demencia(42). Un metaanálisis de 99 ensayos clínicos incluyendo 20.868 adultos sugiere que todos los antidepresivos se asocian con grados variados de incremento en la sequedad de boca, teniendo los no inhibidores de la recaptación de la serotonina mayor riesgo de provocar ese efecto(43).

El futuro La reciente aprobación por la FDA de la esquetamina por vía nasal para el tratamiento de la depresión mayor resistente, plantea un nuevo desafío, pues este fármaco, emparentado con la ketamina, puede tener efectos adversos serios resultantes de la sedación y la disociación causada por su empleo(44). Si bien se ha aprobado para su empleo en pacientes con depresión mayor resistente tratados con dos fármacos antidepresivos en dosis y tiempo adecuados, si su empleo se generaliza, como

ha ocurrido en otros casos, podría terminar ocurriendo un fenómeno similar al de la epidemia en el uso de opiáceos existente en ese país(45). El advenimiento de la medicina de precisión comienza a arrojar frutos en diversas áreas del cuidado, entre ellas la del manejo farmacológico de la depresión, donde cada vez cobra mayor relevancia la farmacogenómica. Una investigación analizó el valor del test farmacogenómico para guiar el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos, evaluando si su empleo resultaba en mayores tasas de remisión y respuesta comparado con la estrategia usual de prueba y error en adultos con esta patología. La misma mostró que si bien la evidencia existente al respecto es aún limitada y posee deficiencias metodológicas, hubo mejor respuesta y mayores tasas de remisión cuando el tratamiento fue guiado por farmacogenómica(46). Un ensayo clínico randomizado reciente distribuyó al azar a 1.176 pacientes con depresión mayor refractaria en dos grupos: uno con manejo usual y otro con ajuste

Bibliografía 1. Ioannidis JP. Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials?. Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine 2008.3:14 doi: 10.1186/1747-5341-3-14. 2. Lacasse JR, Leo J. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature. PLoS Med 2005, 2(12):e392. 3. Texeira V, Imbriago Y, Sarries E. Utilización de antidepresivos en pacientes ambulatorios del Hospital Policial. Rev Psiquiatr Uru 2015;79:39-48. 4. Naudet F, Falissard B. Antipsychiatry and the antidepressants debate. Lancet Psychiatry 2014;1:173-4. 5. Shimazawa R, Ikeda M. Conflicts of interest in psychiatry: Strategies to cultivate literacy in daily practice. Psychiatry Clin Neurosci2014;68:489-97. 6. Mayor S: Study shows difference between antidepressants and placebo is significant only in severe depression. BMJ 2008;336:466. 7. Sandoya E. Cuántos pacientes debe tener un ensayo clínico. Carta cardiovascular 2008;2:35-9. 8. Sandoya E. ¿Por qué se necesitan grandes ensayos clínicos randomizados? Rev Urug Cardiol 1989;4(S1):A38-41. 9. Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC) FDA. Disponible en: www.fda.gov/ohrms/dockets/ ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf. Accedido el 12/04/2017. 10. Barbui C, Hotopf M, Freemantle N, Boynton J, Churchill R, Eccles MP et al. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD002791.

11. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. N Engl J Med 2008;358:252-60. 12. Naudet F, Millet B, Reymann JM, Falissard B. Improving study design for antidepressant eff ectiveness assessment. Int J Methods Psychiatr Res 2013;22:27-31. 13. Chiu K, Grundy Q, Bero L.‘Spin’ in published biomedical literature: A methodological systematic review. PLoS Biol 2017 Sep 11;15:e2002173. 14. Sandoya E. Cinco pasos para analizar un ensayo clínico. Carta cardiovascular 2008;2:8-11. 15. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ 2013;346:f2865. 16. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40:762-72. 17. McHenry L, Jureidini J. Industry-sponsored ghostwriting in clinical trial reporting: a case study. Account Res 2008;15:152-67. 18. Jureidini J, McHenry L. Conflicted medical journals and the failure of trust. Account Res 2011;18:45-54. 19. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry 2006;63:332-9. 20. Jureidini J, McHenry L, Mansfield P. Clinical trials and drug promotion: selective reporting of study 329. Int J Risk Saf Med 2008;20:73-81. 21. Restoring Study 329 Organization. Disponible en: https://study329.org/. Accedido el 25/03/2019.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 43-50

22. Le Noury J, Nardo JM, Healy D, Jureidini J, Raven M, Tufanaru C, Abi-Jaoude E. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ. 2015 Sep 16;351:h4320. 23. Leslie LK, Newman TB, Chesney PJ, Perrin JM.The Food and Drug Administration’s Deliberations on Antidepressant Use in Pediatric Patients. Pediatrics 2005;116:195-204. 24. European Medicines Agency finalises review of antidepressants in children and adolescents.Disponible en: http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_ events/news/2009/12/news_detail_000882. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. Accedido el 12/07/2017. 25. Drug Watch. Paxil Litigation. Disponible en: https:// www.drugwatch.com/paxil/litigation/. Accedido el 23/03/2019. 26. Norris SL, Holmer HK, Ogden LA, Burda BU, Fu R. Characteristics of physicians receiving large payments from pharmaceutical companies and the accuracy of their disclosures in publications: An observational study. BMC Med Ethics 2012;13:24. 27. Thacker P. How an ethically challenged researcher found a home at the University of Miami. Forbes, 13 September 2011. [Cited 8 January 2014.] Available from URL: http:// www.forbes.com/ sites/paulthacker/2011/09/13/how-aethicallychallenged-researcher-found-a-home-at-theuniversity-of-miami/. 28. Helmchen H. Ethics of clinical research with mentally ill persons. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262:441-52. 29. Perlis RH, Perlis CS, Wu Y, Hwang C, Joseph M, Nierenberg AA. Industry sponsorship and financial

Fármacos antidepresivos: evidencia actual de la medicación por testeo farmacogenómico. Sus resultados muestran que esta última estrategia se asoció a mejor tasa de respuesta y mayores tasas de remisión a corto plazo así como a las 24 semanas(47). En la era de la medicina de precisión, se prevé que aumente tanto la oferta como la demanda de pruebas farmacogenéticas de medicamentos. Teniendo esto en cuenta, es factible que pronto se pueda obtener información genética que permita formular recomendaciones de tratamiento personalizado en la consulta. Dado el potencial para mejorar los resultados del tratamiento del paciente, aun con un aumento moderado en la tasa de remisión de la depresión o la reducción del riesgo de eventos adversos, ello reduciría la creciente carga de depresión a nivel poblacional. No obstante, se necesita investigación independiente acerca de la efectividad y utilidad de las herramientas farmacogenómicas en la práctica habitual, particularmente en atención primaria, donde frecuentemente se diagnostican y tratan los pacientes con depresión. En los próximos años se conocerán los resultados de una serie de ensayos clínicos en curso en EE.UU. y Canadá, los que permitirán conocer la utilidad clínica de estas

herramientas de apoyo a la toma de decisiones, luego de que además se realicen análisis fármacoeconómicos al respecto(48).

Conclusiones La evidencia actual muestra que los antidepresivos son efectivos en el manejo de la depresión severa, pero que no lo son en los pacientes que presentan depresión leve o moderada. Los efectos secundarios de los antidepresivos, potencialmente severos, hacen que se deba ser cauto en el momento de decidir su indicación, en particular en individuos jóvenes, reservándolos para aquellos pacientes con depresión más severa. El desarrollo de la farmacogenómica seguramente permitirá, en el futuro cercano, optimizar el manejo de estos fármacos atendiendo a las características individuales de cada paciente, lo que redundará en un mejor cuidado. Recibido: 01/04/19 Aprobado: 21/05/19

Bibliografía conflict of interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005;162:1957-60. 30. Kirsh I, Moore T, Scoboria A, Nicholls S. The Emperors New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment 2002;5: http://dx.doi.org./10.1037/1522-3736.5.1.523a. 31. National Institute for Clinical Excellence: Depression: management of depression in primary and secondary care. Clinical practice guideline No 23. London: NICE; 2004. 32. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration PLoS Med 2008 5(2):e45.doi:10.1371/journal. pmed.0050045. 33. Iglesias M, Aznar I, Gil M, Moreno P, Peñarubia MT et al.Comparing watchful waiting with antidepressants for the management of subclinical depression symptoms to mild–moderate depression in primary care: a systematic review. Family Practice 2017;34:639-48. 34. Iglesias M, Aznar I, Peñarubia MT, Gil M, Fernández R et al. Effectiveness of watchful waiting versus antidepressants for patients diagnosed of mild to moderate depression in primary care: A 12month pragmatic clinical trial (INFAP study). Eur Psychiatry 2018;53:6673. 35. Wong J, Motulsky A, Abrahamowicz M et al. Off-label indications for antidepressants in primary care: descriptive study of prescriptions from an indication based electronic prescribing system. BMJ 2017;356:j603.

36. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018;391:1357-66. 37. Prado CE, Watt S, Crowe SE. A meta-analysis of the effects of antidepresantes on congnitive functioning in depressed and non-depressed samples. Neuropsychol Rev 2018;28:32-72. 38. Bias in the reporting of harms in clinical trials of secondgeneration antidepressants for depression and anxiety: A metaanalysis. Eur Neuropsychopharmacol 2016;26:1752-9 39. Fergusson D, Doucette S, Glass KC et al: Association between suicide attempts and selective sero-tonin reuptake inhibitors: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2005;330:396-9. 40. Bielefeldt A, Danborg PB, Gøtzsche PC. Precursors to suicidality and violence on antidepressants: systematic review of trials in adult healthy volunteers. J R Soc Med 2016; 109:381-92. 41. Increased Risk of Dementia in Patients with Antidepressants: A Meta-Analysis of Observational Studies. Behavioural Neurology 2018, Article ID 5315098. Disponible en: https:// doi.org/10.1155/2018/5315098. Accedido el 22/03/2019. 42. Dudas R, Malouf R, McCleery J, Dening T. Antidepressants for treating depression in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2018 Aug 31;8:CD003944.

43. Cappetta K, Beyer C, Johnson JA, Bloch MH. Meta analysis: Risk of dry mouth with second generation antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2018;84(Pt A):28293. 44. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic. Disponible en: https://www.fda.gov/NewsEvents/ Newsroom/PressAnnouncements/ucm632761. htm?utm_campaign=030519_PR_FDA%20approves%20new%20nasal%20spray%20medication%20for%20treatment-resistant%20depression&utm_medium=email&utm_source=Eloqua. Accedido el 22/03/2019. 45. Humphreys K.Avoiding globalisation of the prescription opioid epidemic. Lancet 2017;390:437-9. 46. Rosenblat JD, Lee Y, McIntre Rs. The effect of pharmacogenomic testing on response and remission rates in the acute treatment of major depressive disorder: A metaanalysis. J Affect Disord 2018;241:484-91. 47. Greden JF, Rosthschild AJ, Thase M, Dunlop BW, DeBattista DC, Conway CR et al. Combinatorial Pharmacogenomics to Guide Treatment Selection for Major Depressive Disorder: A Large, Blinded, Randomized Controlled Trial. CNS Spectr 2019;24:202-3. 48. Bousman CA, Forbes M, Jayaram M, Eyre H, Reynolds CF et al. Antidepressant prescribing in the precision medicine era: a prescriber’s primer on pharmacogenetic tools. BMC Psychiatry 2017 Feb 8;17(1):60.

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Encare clínico

Abordaje del paciente con síncope en la emergencia y la consulta de policlínica Dr. Gerardo Pérez Calcagno*, Dr. Washington Vignolo** * Médico Internista. Ex Prof. Adj. Clínica médica C Hospital de Clínicas. Universidad de la República Depto. de Medicina Interna, Hospital Británico ** Médico Internista y cardiólogo Prof. Agdo. Clínica médica B. Hospital de Clínicas. Universidad de la República Director del Dpto. de Medicina Interna, Hospital Británico Montevideo, Uruguay Resumen. El síncope es un motivo de consulta fre-

cuente para el que, a pesar de las guías existentes, origina alta tasa de ingresos y solicitud de exámenes innecesarios y excesivos que conducen a la toma de decisiones incorrectas. La presente revisión está orientada al reconocimiento semiológico del síncope y sus diagnósticos diferenciales, sugiriéndose una herramienta de toma de decisiones para el manejo del paciente con síncope por parte de médicos generales, emergencistas e internistas. El objetivo final es el reconocimiento del paciente con riesgo elevado que requiere ingreso y valoración inmediata, así como detectar al paciente de bajo riesgo que puede ser valorado en forma ambulatoria.

Abstract. Syncope is a frequent complaint which, despite of the existence of guidelines, origines high rates of hospital admission and unnecessary and excessive studies, leading to incorrect decisions. This review focuses on the clinical recognition of syncope and its differential diagnosis being suggested a decision-making tool for syncope management by general practitioners, emergency physicians and internists. The final goal is the individualization of high-risk patients that require hospital admission and immediate evaluation from low risk patients that can be assessed as outpatients.

Palabras clave: síncope, emergencia, estratificación de riesgo, muerte súbita. Key words: syncope, emergency, risk stratification, sudden death.

Introducción El síncope es un motivo de consulta frecuente, tanto en los servicios de emergencia como en la consulta del médico general e internista y supone un desafío en referencia a la toma de decisiones y destino del paciente. La prevalencia anual del síncope es de 9.5 cada 1000 habitantes y muestra una distribución bimodal del primer episodio, con un primer pico en la población de 10-30 años y un segundo pico luego de los 65 años(1). Existe heterogeneidad en las estrategias clínicas para definir que paciente tiene una causa benigna de síncope y cual tiene riesgo significativo de eventos adversos o muerte en el corto y largo plazo. En consecuencia, las tasas de admisión de los pacientes E-mail: gerper4@gmail.com

con síncope son invariablemente altas, ingresando pacientes de bajo riesgo con las consecuencias iatrogénicas que esto conlleva(2), y otorgando el alta a pacientes con alto riesgo de muerte súbita. El objetivo de esta revisión es brindar al médico generalista, emergencista e internista una herramienta, fundamentalmente desde el punto de vista clínicosemiológico para reconocer el síncope y determinar el riesgo de eventos adversos para el paciente. De esa forma, deberá admitirlo al hospital o derivarlo al especialista cuando la situación lo requiera.

Generalidades y definiciones El síncope forma parte del grupo de las pérdidas transitorias del conocimiento (PTC), compartiendo características clínicas con otras entidades. Por tanto, la lista de diagnósticos diferenciales del síncope es vasta.

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Abordaje del paciente con síncope Algunas definiciones de términos que usualmente se utilizan como sinónimos del síncope en la literatura, pueden generar confusión. La pérdida transitoria del conocimiento se define como el estado de pérdida de conocimiento real o aparente caracterizada por 4 hechos clínicos: • amnesia del episodio, • tono motor alterado, • falta de respuesta a los estímulos y • breve duración. La constatación de las 4 características confirma el evento como una PTC, mientras que la PTC se descarta si por el contrario: • el tono motor fue normal durante todo el evento, • existe respuesta a estímulos, • el paciente tiene recuerdo del evento. Cuando no se cuenta con testigos del evento la PTC se considera probable cuando del interrogatorio al paciente surge un claro “gap” en la memoria durante una caída. Por otra parte, una caída sin amnesia usualmente no es una PTC. En cuanto a la duración de la PTC, el término “breve” puede generar confusión, pero arbitrariamente se acepta como límite de tiempo (cuando la medida de éste es confiable) los 5 minutos como tope para considerar al evento como una PTC. El síncope se define como aquella PTC secundaria a hipoperfusión cerebral, caracterizada por: • rápida instalación, • breve duración, • recuperación espontánea y completa (sin secuelas).

Cabe destacar que la definición incluye una característica fisiopatológica como es la hipoperfusión cerebral y esto es consecuencia de que no existe ninguna descripción clínica que defina por completo al síncope y que a la vez excluya las otras causas de PTC. El presíncope hace referencia a los síntomas y signos que ocurren inmediatamente antes de la pérdida de conocimiento en el síncope. Por lo tanto, es un descriptor de los pródromos del síncope, pero sin llegar a la PTC. En la práctica clínica, el síncope y el presíncope se deben evaluar de la misma forma ya que implican iguales pronósticos(3). El síncope neuromediado es un sinónimo aceptado de síncope reflejo, siendo este el descriptor aceptado para la categoría que incluye el síncope vasovagal (SVV), situacional y el asociado a hipotensión ortostática (HO). El síncope neurocardiogénico figura en los textos como sinónimo de SVV o de síncope reflejo, siendo por lo tanto un descriptor ambiguo. El término vasovagal es más simple y más adecuado para describir este tipo de síncope ya que hace referencia a ambos componentes del mismo (el vasodepresor “vaso” y el cardioinhibitorio “vagal”). No se recomienda por tanto el uso de este descriptor y se utilizará el término síncope vasovagal.

Clasificación Como se mencionó previamente, el síncope se incluye dentro del grupo de las PTC, las que están definidas por su mecanismo fisiopatológico (ver figura 1)(4). De esta forma, el síncope responde a una hipoperfusión cerebral, mientras que las convulsiones epilépticas

Figura 1 Síncope en el contexto de las PTC (adaptado de Brignole et al 2018). 52

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Encare clínico

Pérez G, Vignolo W Síncope reflejo

• Vasovagal (ortostatismo prolongado, miedo, dolor visceral, instrumentación, fobia a la sangre, etc.) • Situacional (miccional, deglutorio, defecatorio, tusígeno, por risa) • Síndrome de seno carotideo

Síncope por hipotensión ortostática (HO) • HO inducido por drogas (es la más frecuente) (vasodilatadores, diuréticos, antidepresivos) • Depleción de volumen (diarrea, vómitos, hemorragias) • Fallo autonómico primario (enfermedad de Parkinson, demencias (Cuerpos de Lewy)) • Fallo autonómico secundario (diabetes, amiloidosis, lesiones de médula espinal, neuropatías autonómicas autoinmunes y paraneoplásicas, enfermedad renal crónica avanzada)

Síncope cardíaco • Arrítmico (bradicardias, taquicardias) • Estructural (estenosis aórtica, IAM/isquemia, miocardiopatía hipertrófica, mixoma auricular, taponamiento cardíaco, disfunción de prótesis valvulares, embolia pulmonar masiva, disección aortica, hipertensión pulmonar) Tabla 1 Clasificación del síncope (adaptado de Brignole et al 2018).

son secundarias a la anormal y excesiva activación cerebral. Finalmente, la PTC de causa psicogénica es el resultado de una alteración psiquiátrica que conduce a la crisis conversiva. A su vez, el síncope propiamente dicho se clasifica en 3 subgrupos: • reflejo, • por hipotensión ortostática y • de causa cardíaca (ver tabla 1). Esta clasificación es de suma importancia ya que tiene valor pronóstico. Los pacientes con síncope de causa cardíaca tienen el doble de mortalidad que los pacientes sin síncope y aquellos con síncope reflejo no tienen mayor riesgo de muerte que la población general(5). La prevalencia de las distintas etiologías del síncope varía en función de la edad y el contexto clínico del paciente, pero en términos generales se puede asumir que: • El síncope reflejo es la causa más frecuente en cualquier edad y contexto clínico. • El síncope cardíaco es la segunda causa más frecuente. La misma se ve marcadamente incrementada en el grupo de pacientes añosos. Es extremadamente raro en niños, adolescentes y adultos jóvenes. • El síncope por hipotensión ortostática es excepcional en pacientes menores de 40 años y es muy frecuente en ancianos. • Mientras que el síncope reflejo es el más frecuente en el paciente joven, múltiples causas pueden estar presentes en el paciente más añoso y la historia clínica en general es menos sensible para el diagnóstico etiológico.

Valoración clínica inicial La anamnesis adecuada junto al examen físico y al ECG basal son herramientas sumamente útiles para el diagnóstico de PTC/síncope y su probable etiología, siendo en muchos casos el único “test” necesario(6). Un estudio multicéntrico demostró que la historia clínica bien ejecutada permitió diagnósticos de alta certeza en el 50-80% de los pacientes y ninguna situación de alto riesgo fue pasada por alto(1,7). La historia clínica debe incluir la búsqueda de los siguientes datos: • gatilladores previos al síncope, • síntomas inmediatamente previos al síncope, • manifestaciones durante la PTC (interrogatorio a testigo), • manifestaciones posteriores al episodio, • antecedentes clínicos del paciente.

Gatilladores previos al síncope Están asociados con síncope reflejo y fundamentalmente a síncope vasovagal. Son gatilladores típicos los estresores visuales (visualización de sangre durante flebotomía), el estrés físico o emocional, el dolor visceral, la risa, la micción, la defecación, la tos, la deglución y la bipedestación prolongada en ambientes cálidos y/o colmados de gente. Los pacientes que sufren síncope luego de bipedestación de al menos 15 a 20 minutos tienen alta probabilidad de síncope reflejo/SVV. El síncope que se produce asociado al cambio de posición de supino a bipedestación está probablemente asociado a HO. El síncope que ocurre en sedestación o en posición supina debe hacer sospechar el origen arrítmico(8).

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Abordaje del paciente con síncope

Síntomas inmediatamente previos al síncope

Manifestaciones posteriores al episodio

Estos síntomas previos ncluyen: • alteraciones visuales (manchas negras, pérdida de visión de colores), • alteraciones auditivas (sonidos que se perciben distantes, acufenos), • náuseas, diaforesis, palidez o cianosis, • dolor cervical y omalgia bilateral (isquemia muscular, asociada clásicamente a hipotensión ortostática). Puede verse también sensación de disconfort ascendente desde el abdomen hacia el tórax y cuello (en general corresponde a aura epiléptica, pero puede verse en el SVV)(9,10).

Manifestaciones durante la PTC Se deberá interrogar al testigo sobre: a) La caída: cuando se asocia con rigidez axial o arrodillado usualmente corresponde a convulsión, mientras que la caída con flacidez e hipotonía está asociada a síncope. b) Movimientos anormales: el inicio de los movimientos antes de caer al piso sugiere epilepsia. Si los mismos comienzan luego de la caída sugieren síncope. En general, los movimientos simétricos y sincrónicos son por epilepsia y los asimétricos no sincrónicos son por síncope. La duración de los movimientos menor a 30 segundos orienta a síncope mientras que la duración de 60 segundos o más suele corresponder a epilepsia. El número de sacudidas musculares es cercano a 10 o 15 en el síncope y próximo a 100 movimientos en la epilepsia. c) Otros hallazgos semiológicos: űű automatismos (masticación, parpadeo): en general sugieren epilepsia. űű cianosis facial: corresponde a epilepsia. űű mordedura de lengua: se asocia a epilepsia y en general es mordedura lateral, pero puede verse mordedura de punta de lengua en el síncope. űű incontinencia urinaria: puede observarse tanto en el síncope como en la epilepsia. űű ataxia o signos de disfunción de tronco: sugieren isquemia vértebro-basilar. űű cefalea de instalación brusca y vómitos: sugiere hemorragia subaracnoidea. űű vagabundeo ocular y parpadeo con guiño a amenaza conservado: orienta a etiología psicogénica. 54

Posteriormente al episodio puede observarse: • náuseas, diaforesis y palidez (síncope reflejo), • lucidez inmediata luego de la recuperación de conciencia (síncope), • confusión con alteraciones de memoria y bradipsiquia muchos minutos luego de recuperar la conciencia (epilepsia), • tendencia al sueño (epilepsia-sopor), • mialgias (epilepsia), • dolor torácico (síncope-isquemia miocárdica).

Antecedentes clínicos del paciente Es útil investigar historia de cardiopatía estructural conocida, HTA, diabetes, intolerancia ortostática conocida, cambio reciente de medicación, parkinsonismo, disfunción eréctil y prostatismo. También es conveniente indagar sobre epilepsia conocida, daño neurológico previo, existencia de síncope vasovagal antes de los 35 años, historia de muerte súbita en familiares menores de 40 años e historia familiar de SVV. Se debe tener presente que: • El síncope de instalación súbita sin pródromos debe hacer sospechar arritmia(11) y la presencia de pródromos en general se asocia a síncope reflejo/ SVV el cual repetidamente muestra excelente pronóstico(5). • El síncope en pacientes jóvenes probablemente sea de origen reflejo. • En los pacientes añosos, si bien el síncope reflejo continúa siendo la etiología más frecuente, aumenta la incidencia de arritmias, causas estructurales e HO. A pesar de esto, la edad de por sí, no es un buen predictor de la etiología del síncope, mientras que la presencia de cardiopatía estructural si lo es. • Los pacientes añosos tienen un riesgo más elevado de eventos adversos luego del síncope. • El síncope de esfuerzo o ejercicio debe alertar siempre sobre arritmias (displasia arritmogénica de ventrículo derecho, síndrome de Brugada) u obstrucción al flujo cardíaco (estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica, taponamiento cardíaco). • Síncope vs convulsión: la diferenciación clínica entre ellos puede ser dificultosa y aproximadamente 5 a 15% de los pacientes diagnosticados como síncope, padecieron en realidad una convulsión(12,13). En la tabla 2 se comparan las características clínicas de síncope y convulsiones para su diferenciación.

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Encare clínico

Pérez G, Vignolo W Convulsión

Síncope

Previa al inicio

Aura

Pródromos

Mirada

Desviación ocular lateral y superior

No desviación ocular

Movimientos anormales

Tónico-clónicos. Amplios, sincrónicos, preceden a la caída, más de un minuto de duración, alto número de sacudidas

Atónico-flaccidez, asincrónicos, menos de 30 segundos, pocas sacudidas.

Mordedura de lengua

Lateral

Poco frecuente y distal

Incontinencia esfinteriana

Frecuente

Post PTC

Sopor

Respiración rápida

Coloración facial

Cianosis

Palidez

Tabla 2 Diagnóstico diferencial entre síncope y convulsión

Examen físico El examen físico debe evaluar los signos vitales y estar centrado en la valoración cardiovascular y neurológica.

Signos vitales La hipotensión y bradicardia transitoria ocurren en la gran mayoría de los síncopes, pero generalmente se

han normalizado en el momento en que el paciente es valorado. La persistencia de estos hallazgos debe hacer sospechar una condición amenazante para la vida del paciente. La discordancia entre los pulsos o la presión arterial (PA) de ambos miembros superiores debe sugerir disección aórtica o robo subclavio. Una saturación baja de oxígeno y/o polipnea pueden ser manifestaciones de falla cardíaca o embolia pulmonar.

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Abordaje del paciente con síncope En todos los pacientes que consultan por síncope se debe buscar hipotensión ortostática (4,14). Se debe realizar la prueba después de haber estado el paciente al menos 5 minutos en posición supina. Luego se coloca al paciente en posición de pie y se registra la PA y la frecuencia cardíaca en forma intermitente durante 3 minutos. Se considera establecido el diagnóstico de síncope por HO cuando se registra una caída de la PAS de más de 20 mm Hg o de la PAD de más de 10 mm Hg respecto a los valores basales, o si la PAS es menor a 90 mm Hg, con reproducción espontánea de los síntomas(4,15). Se debe tener en consideración que el diagnóstico de síncope por HO en emergencia es de exclusión y debería reservarse solo para pacientes de bajo riesgo ya que la HO puede ser manifestación de una condición amenazante subyacente (isquemia miocárdica, hipovolemia severa por sangrados, etc.). • Examen cardiovascular Se debe valorar ritmo y frecuencia en busca de arritmias cardíacas, así como efectuar la búsqueda de soplos fundamentalmente de estenosis aórtica y mitral. La presencia de R3 o R4 debe hace pensar en falla cardíaca. La auscultación pulmonar podrá evidenciar estertores crepitantes o secos en caso de falla cardíaca o embolia pulmonar. El examen de cuello debe buscar soplos carotídeos por patología arterial autóctona o irradiados por estenosis aórtica. Hay que valorar además la existencia ingurgitación yugular y reflujo yugular como signos de insuficiencia cardíaca. Masaje de seno carotídeo (MSC): la hipersensibilidad del seno carotídeo es excepcional en pacientes menores de 40 años, por tanto las guías(4) recomiendan buscarla en pacientes mayores de 40 años con síncope de etiología no aclarada y con clínica sugestiva de mecanismo reflejo, a través del MSC. La principal complicación de esta maniobra es neurológica, reportándose AIT y/o ACV en el 0,24% de los pacientes sometidos al mismo(16). El MSC se realiza idealmente con monitorización de ECG continua y de PA no invasiva. La compresión se efectúa durante 10 segundos, en la zona de mayor amplitud del pulso carotídeo, entre el ángulo maxilar y el borde anterior del esternocleidomastoideo. Se utiliza el segundo y tercer dedo aplicando movimiento céfalo caudal, y con la cabeza rotada en sentido contralateral al lado estimulado. La maniobra se realiza primero de un lado y luego del otro (nunca simultáneamente), inicialmente con 56

Síncope reflejo • Historia de síncopes recurrentes, antes de los 40 años • Luego de estímulos visuales, auditivos, olfatorios desagradables o intenso dolor • Bipedestación prolongada • Durante la comida • En lugares colmados de gente y cálidos • Descarga autonómica previo al síncope (pródromos) • Desencadenado por rotación cefálica o compresión del seno carotideo • Ausencia de cardiopatía

Síncope por hipotensión ortostática • Durante la bipedestación o al pasar de la sedestación a ésta. • Bipedestación prolongada • Al mantenerse parado luego de haber realizado ejercicio • Hipotensión arterial postprandial • Cambio reciente de dosis de medicamentes (fundamentalmente diuréticos) • Neuropatía autonómica o parkinsonismo

Síncope cardíaco • Durante el ejercicio o en posición supina • Instalación brusca de palpitaciones seguido de síncope • Historia familiar de muerte súbita en sujetos jóvenes • Cardiopatía estructural o cardiopatía isquémica • Hallazgos ECG sugestivos de síncope arrítmico * Bradicardia sinusal persistente (<40 cpm) * BAV de segundo grado Mobitz II o BAV tercer grado (completo) * Bloqueo de rama alternante (derecha/izquierda) * Taquicardia ventricular o taquicardia supraventricular paroxística rápida * Taquicardia ventricular polimórfica no sostenida e intervalo QT corto o largo * Marcapaso o cardiodefibrilador disfuncionante con pausas cardíacas • Sospechar síncope secundario a isquemia cuando se observan signos ECG de isquemia con o sin IAM • Síncope cardíaco estructural cuando se asocia a: * Mixoma auricular * Estenosis aórtica severa * Embolia pulmonar * Disección aórtica Tabla 3 Criterios diagnósticos con la evaluación inicial para

subtipo de síncope (adaptado de Brignole et al 2018).

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Pérez G, Vignolo W el paciente en posición supina, y luego en bipedestación. Se diagnostica hipersensibilidad del seno cuando el MSC produce asístole mayor a 3 segundos (respuesta cardioinhibitoria) y/o caída de la PAS mayor a 50 mmHg (respuesta vasodepresora) sin asociar síncope o presíncope. El síndrome de seno carotídeo se diagnostica cuando el MSC produce síncope o presíncope asociado a hipotensión arterial y/o bradicardia (usualmente mayor a 6 segundos). • Examen neurológico Los pacientes con síncope, por definición, retornan a su estado neurológico previo, por lo que la búsqueda de signos focales neurológicos tiene por finalidad pesquisar la eventualidad de un ACV.

Exámenes auxiliares

Ecocardiograma transtorácico Se solicitará cuando exista enfermedad cardíaca previa conocida, o se sospeche cardiopatía estructural actual, o el síncope impresione de causa cardíaca(4).

Otros estudios Las pruebas radiológicas como radiografía de tórax y tomografía de cráneo, los estudios hematológicos y bioquímicos, o la determinación de dímeros D y marcadores de daño miocárdico, muestran muy bajo rendimiento diagnóstico, y tampoco impactan sobre la clasificación de riesgo del paciente. Estos estudios no deben por tanto, ser solicitados en forma rutinaria y sólo deben pedirse cuando la situación clínica así lo determine. La solicitud indiscriminada de este tipo de estudio, además de aumentar los costos asistenciales, puede conducir a la toma de decisiones incorrectas.

Electrocardiograma (ECG)

Aproximación diagnóstica

Todos los pacientes que consultan por síncope deben ser evaluados con un ECG basal(17). Si bien la capacidad diagnóstica del ECG en este contexto es baja (2-7%), el hallazgo de un ECG anormal pone en evidencia una probable cardiopatía estructural que debe ser investigada. El ECG anormal, en general clasifica al paciente como de riesgo elevado y por lo tanto no pasible de manejo ambulatorio. A modo de ejemplo, son hallazgos de riesgo para el paciente, la ausencia de ritmo sinusal, el bloqueo completo de rama izquierda y signos de isquemia o infarto de miocardio. Más adelante se detallarán los hallazgos en el ECG que se consideran de alto riesgo de eventos adversos para el paciente.

Basados en la historia clínica, examen físico y ECG se deben contestar las siguientes interrogantes ante un posible evento sincopal: • ¿Se trata de un síncope? • ¿Hay una clara etiología del mismo? • ¿Hay evidencia que sugiera alto riesgo de eventos adversos cardiovasculares o muerte? En referencia a la primera interrogante, ya se analizaron los aspectos semiológicos que permiten el diagnóstico de síncope. Con respecto a la segunda pregunta, la etiología del síncope puede ser aclarada a partir de la evaluación inicial en aproximadamente el 60% de los casos. En la tabla 3 se resumen los criterios diagnósticos para cada tipo etiológico de síncope.

El Correo Uruguayo Institucional Pie Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 51-60

Abordaje del paciente con síncope Riesgo bajo Historia clínica • Precedido de pródromos típicos: mareos, sensación de calor, sudoración, palidez, nauseas. • Síncope tras sensación desagradable; luego de bipedestación prolongada o en sitio caluroso/ abarrotado de gente; tras adoptar la bipedestación; durante comida o luego de ella; luego de tos, defecación, micción; tras rotar la cabeza o tras presión del seno carotideo. • Historia previa de síncopes a repetición de largo tiempo, similares al episodio actual • Ausencia de cardiopatía estructural Exploración física • Normal ECG • Normal

veces determina el pronóstico adverso más que el síncope por sí mismo(4,18). Las patologías subyacentes más frecuentes para pesquisar en el paciente con síncope incluyen: ruptura de aneurisma de aorta, hemorragia digestiva masiva, embolia pulmonar, hemorragia subaracnoidea, arritmias graves y síndrome coronario agudo. Se encuentra una condición subyacente hasta en el 50% de los pacientes con síncope que consultan en los servicios de emergencia. Las patologías extracardíacas (ej.: hemorragia subaracnoidea) son detectadas con mayor facilidad que las causas cardíacas (las arritmias graves son las que tiene menor tasa diagnostica)(3). En caso de detectar una causa subyacente al síncope, las medidas terapéuticas estarán dirigidas a la corrección de esta condición, ya que es la que definirá el pronóstico del paciente.

Tabla 4 Estratificación de riesgo. Criterios de bajo riesgo

Tiene el síncope riesgo de eventos adversos o muerte súbita?

Cuando la etiología del síncope es clara se define la conducta a seguir con el paciente según la causa definida. La tercera pregunta aborda dos aspectos: a) ¿Es el síncope el motivo único que lleva al paciente a la consulta, o es la manifestación de una condición amenazante subyacente? b) ¿De no existir una condición grave subyacente, tiene el síncope riesgo de eventos adversos o muerte súbita?

De no detectarse una condición subyacente al síncope, el siguiente paso será la determinación del riesgo del paciente con síncope de desarrollar eventos adversos y/o muerte súbita. Esta estratificación de riesgo es fundamental en el sentido de: • Detectar el grupo de pacientes de bajo riesgo a los que se puede otorgar el alta desde el servicio de emergencia, o continuar su valoración ambulatoria en caso de asistencia en consultorio. • Detectar el grupo de pacientes de moderado y alto riesgo que tienen en general condiciones cardiovasculares que requieren intervenciones inmediatas. Estos pacientes deben ser ingresados. Los pacientes de moderado y alto riesgo tienen más frecuencia de síncope cardíaco, cardiopatía estructural y trastornos primarios de la conducción cardíaca, así como también mayor tasa de muerte súbita y mortalidad en general(19).

(adaptado de Brignole et al 2018).

Síncope como único motivo de consulta, o manifestación de condición amenazante subyacente? Una vez que el diagnóstico de síncope es claro, con etiología evidente o no, se debe buscar si éste es manifestación de una condición potencialmente fatal. Es esta condición subyacente la que muchas

Bibliografía 1. Brignole M et al. Practical Instructions for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. European Heart Journal (2018) 39, e43–e80. 2. Canzoniero JV, Afshar E, Hedian H, Koch C, Morgan DJ. Unnecessary Hospitalization and Related Harm for Patients with Low-Risk Syncope. JAMA InternMed. 2015;175(6):1065–1067. 3. Reed MJ. Approach to syncope in emergency department. EmergMed J. 2018; 0: 1-9.

4. Brignole M et al. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. European Heart Journal (2018) 00, 1–69. 5. Soteriades ES, Evans JC, Larson MG, et al. Incidence and prognosis of syncope. N Engl J Med 2002; 347:878. 6. Sutton R, van Dijk N, Wieling W. Clinical history in management of suspected syncope: A powerful diagnostic tool. Cardiol J 2014; 21:651–657.

7. van Dijk N, Boer KR, Colman N, Bakker A, Stam J, van Grieken JJ et al. High diagnostic yield and accuracy of history, physical examination, and ECG in patients with transient loss of consciousness in FAST: The Fainting Assessment study. J CardiovascElectrophysiol 2008; 19:48–55. 8. Alboni P, Brignole M, Menozzi C, et al. Diagnostic value of history in patients with syncope with or without heart disease. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1921.

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Encare clínico

Pérez G, Vignolo W Riesgo alto Historia clínica • Mayores * Dolor torácico, disnea, dolor abdominal o cefalea de nueva aparición * Síncope al ejercicio o en decúbito supino * Precedido de palpitaciones de aparición brusca • Menores (se consideran mayores si se asocian a ECG patológico y/o cardiopatía estructural) * Pródromos muy breves (<10 segundos) o ausencia de ellos * Síncope en sedestación * Historia familiar de muerte súbita cardíaca en menores de 60 años * Cardiopatía estructural o isquémica grave (disfunción de VI, insuficiencia cardíaca, IAM previo) Exploración física • PAS <90 mmHg sin causa • Sospecha de hemorragia digestiva • Soplo sistólico no estudiado • Bradicardia <40 cpm persistente o intermitente

ECG • Mayores * Cambios sugestivos de isquemia * Taquicardia ventricular no sostenida * Bradicardia sinusal asintomática inapropiada o fibrilación auricular lenta (<50 cpm) * Bloqueo de rama, trastorno de la conducción intraventricular, criterios de hipertrofia u ondas Q compatibles con secuela * Taquicardia supraventricular o fibrilación auricular paroxística * Disfunción de dispositivo cardíaco implantable (marcapaso, desfibrilador) * Elevación del ST con morfología tipo1 en V1-V3 (Síndrome de Brugada) * Intervalo QT>480 ms sugestivo de síndrome de QT largo • Menores (considerarlos de alto riesgo si la historia es consistente con síncope arrítmico) * BAV de segundo grado tipo I o BAV de primer grado con PR muy prolongado * Preexcitación * Intervalo QT<340 ms * Otros patrones sugestivos de S. Brugada (tipo 2 o 3) * Ondas T negativas en precordiales derechas, ondas épsilon o potenciales ventriculares tardíos sugestivos de displasia arritmogénica de ventrículo derecho.

Tabla 5 Estratificación de riesgo. Criterios de alto riesgo (adaptado de Brignole et al 2018).

Los pacientes de bajo riesgo, por su parte, en general asocian síncope reflejo, y su pronóstico es excelente(5). El síncope por HO tiene el doble de riesgo de muerte que la población general en virtud de las comorbilidades múltiples que tienen estos pacientes(14). Para estratificar riesgo, se han desarrollado múltiples scores y herramientas de decisión clínica basadas en la historia clínica, el examen físico y el ECG, fundamentalmente para el manejo del paciente con síncope en el departamento de emergencia. Ninguno de ellos ha demostrado alta sensibilidad ni especificidad como para poder recomendarlas ampliamente.

Ejemplos de estos scores incluyen: San Francisco, OESIL, EGSYS, ROSE, Canadian. La realidad demuestra que ningún score tiene mayor sensibilidad, especificidad o tasa diagnostica que el juicio clínico en la toma de decisiones del paciente con síncope(20). Por lo tanto, si bien los scores pueden ser de utilidad en la estratificación del riesgo del paciente con síncope, no deben ser utilizados como única herramienta y deben ser complementarios al juicio clínico del médico actuante.

Bibliografía 9. Wieling W, Thijs RD, van Dijk N, Wilde AA, Benditt DG, van Dijk JG. Symptoms and signs of syncope: a review of the link between physiology and clinical clues. Brain 2009; 132:2630–2642. 10. Noachtar S, Peters AS. Semiology of epileptic seizures: a critical review. EpilepsyBehav2009; 15:2–9. 11. Calkins H, Shyr Y, Frumin H, et al. The value of the clinical history in the differentiation of syncope due to ventricular tachycardia, atrioventricular block,

and neurocardiogenic syncope. Am J Med 1995; 98:365. 12. Sheldon R, Rose S, Ritchie D, et al. Historical criteria that distinguish syncope from seizures. J Am Coll Cardiol 2002; 40:142. 13. Bergfeldt L. Differential diagnosis of cardiogenic syncope and seizure disorders. Heart 2003; 89:353. 14. Ricci F, De Caterina R, Fedorowski A. Orthostatic hypotension: epidemiology, prognosis, and treatment. J Am Coll Cardiol 2015; 66:848–860.

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15. Freeman R, Wieling W, Axelrod FB et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Clin Auton Res 2011; 21:69–72. 16. Puggioni E, Guiducci V, Brignole M, et al. Results and complications of the carotid sinus mássage performed according to the“method of symptoms”. Am J Cardiol 2002; 89:599–601. 17. Writing Committee Members, ShenWK, Sheldon RS, et al. 2017 ACC/AHA/HRS guideline for the evaluation

Abordaje del paciente con síncope

Figura 2 Toma de decisiones en el paciente con sincope (adaptado de Casagranda 2016).

Se recomienda aquí utilizar el esquema de estratificación de riesgo propuesto por las guías de síncope de la Sociedad Europea de Cardiología(4). En las tablas 4 y 5 se presentan los criterios de clasificación para definir a los pacientes como de bajo o alto riesgo respectivamente. En función de la clasificación que se adjudique al paciente, se definirá si se le puede otorgar el alta (o continuar su valoración en forma ambulatoria en caso de asistencia en policlínica) o si requiere ingreso hospitala-

rio para definir rápidamente su terapéutica, en virtud del alto riesgo de eventos adversos o muerte súbita. En la figura 2 se ofrece un algoritmo de toma de decisiones para el manejo del paciente con síncope(4,21) con el objetivo final de reconocimiento del paciente con riesgo elevado que requiere ingreso y valoración inmediata. Recibido: 05/05/2019 Aprobado: 23/05/2019

Bibliografía and management of patients with syncope: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Heart Rhythm 2017; 14: e218. 18. Númeroso F, Mossini G, Giovanelli M, Lippi G, Cervellin G. Short-term prognosis and current management of syncopal patients at intermediate risk: results from the IRiS (Intermediate-Risk Syncope) study. Acad EmergMed2016; 23:941–948.

19. Priori SG, Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J 2015; 36:2793–2867.

20. Costantino G, Casazza G, Reed M, Bossi I, Sun B, Del Rosso A, et al. Syncope risk stratification tools vs clinical judgment: an individual patient data meta-analysis. Am J Med 2014; 127:1126. e13–25. 21. Casagranda I, Brignole M, Cencetti S, et al. Management of transient loss of consciousness of suspected syncopal cause, after the initial evaluation in the Emergency Department. EmergencyCare J 2016; 12:25–27.

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Encare clínico

Artritis Idiopática Juvenil – importancia de un diagnóstico y abordaje terapéutico precoz –

2da parte*

Dr. Juan Cameto Médico Pediatra. Especialista en Reumatología Infantil en Hospital Policial y Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Montevideo, Uruguay Especialización en Reumatología Infantil en Servicio Reumatología Infantil Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires, Argentina Resumen. La artritis idiopática juvenil engloba un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por artritis crónica de causa desconocida, que comienzan antes de los 16 años de edad, con diferente presentación, síntomas clínicos, antecedentes genéticos y etiopatogénesis. Aunque ninguno de los fármacos disponibles actualmente tiene potencial curativo, el pronóstico ha mejorado mucho como resultado de avances sustanciales en el manejo de la enfermedad. Los médicos, principalmente pediatras, deben estar familiarizados con la artritis idiopática juvenil a fin de sospechar precozmente de la misma y atenderlos en coordinación con un equipo multidisciplinario.

Abstract. Juvenile idiopathic arthritis includes an heterogeneous group of entities characterized by cronic arthritis of unknown cause, beginning before the age of 16 years, with different presentation, clinical symptoms, genetic background and etiopathogenesis. Although none of the actually available drugs has a curative potential, the prognosis has improved greatly as a result of substantial advances in the management of the disease. The doctors, mainly pediatricians, should be familiar with the JIA in order to suspect it early and assist them in coordination with a multidisciplinary team.

Palabras clave: artritis idiopática juvenil, tratamiento, terapia ocupacional, transición. Key words: juvenile idiopathic arthritis, treatment, occupational therapy, transition.

Introducción

Objetivos del tratamiento

La artritis idiopática juvenil (AIJ) comprende un grupo de enfermedades heterogéneas caracterizadas por: • artritis crónica (artritis de duración mayor a seis semanas) • en un niño menor de 16 años, • en quien se han descartado otras causas identificables de artritis. La primera parte de este artículo fue publicada en el Volumen 53 de Tendencias en Medicina (Octubre 2018). En esta segunda parte nos enfocaremos en la terapéutica, rehabilitación e importancia del proceso de la transición de esta enfermedad a la adultez.

Aunque la AIJ aún no se puede curar, el control de la enfermedad a menudo se puede lograr. Los objetivos de la terapia deben ser: • inducir la remisión de la enfermedad, • controlar el dolor, • preservar el rango de movimiento, la fuerza muscular y la función, • manejar las complicaciones sistémicas, • facilitar la nutrición normal, el crecimiento y • preservar el desarrollo físico y psicológico. Junto con los avances en la terapéutica ha surgido una gran expectativa para el control de la enfermedad. Una respuesta “adecuada” ya no se considera aceptable en la mayoría de las circunstancias.

E-mail: cametojuan@gmail.com

* En el volumen 53 de Tendencias en Medicina se publicó la primera parte de este artículo.

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Cameto J El control total de la inflamación es un objetivo que debe perseguirse dentro de los límites de seguridad y costo. Aunque el enfoque principal de la terapia médica es la artritis, el manejo del dolor y otras complicaciones extraarticulares (por ejemplo, uveítis, serositis, retraso del crecimiento, osteopenia) requieren consideración. La mayoría de los niños con AIJ requieren una combinación de enfoques farmacológicos, físicos y psicosociales(1). Para su tratamiento, como en otras enfermedades sistémicas, se precisa de un equipo multidisciplinario coordinado por un reumatólogo pediátrico que incluya pediatra tratante, enfermería, fisioterapeuta, terapista ocupacional, oftalmólogo, odontólogo, nutricionista, psicólogo, cirujano ortopédico y otros profesionales, según las necesidades del paciente. Por otra parte, se ha de evitar que la enfermedad o su tratamiento interfieran en la escolarización y en las actividades lúdicas propias de la infancia(2). Una relación de confianza es el requisito más importante para un asesoramiento eficaz. La comunicación abierta y honesta con el niño y los padres es un componente importante de esta relación. La recopilación de información sobre la enfermedad, el comportamiento y la dinámica familiar de un niño puede requerir muchas visitas y observaciones. El primer paso es la escucha empática y la observación cuidadosa, se debe prestar atención a las señales no verbales. Los médicos están capacitados para detectar y diagnosticar las debilidades en la persona y el sistema. También es importante identificar las fortalezas en el paciente, la familia y la comunidad que se pueden utilizar para contrarrestar las debilidades. Esta fortaleza puede estar en la familia extendida, un maestro de escuela interesado, o un abuelo amoroso. Algunas familias crecen en fuerza ante la adversidad. Se deben respaldar y alentar los factores que contribuyen a un manejo exitoso. La psicoterapia tiene, en muchos casos, un papel relevante tanto para el niño como para la familia. La discapacidad física y la fluctuación en la actividad de la enfermedad pueden dificultar la participación de estos niños en actividades sociales y familiares. Enfatizar lo que pueden hacer y planificar las actividades en las que pueden participar ayuda a su sentido de autoestima y moral. La participación de los hermanos, amigos y compañeros de clase para colaborar con un niño discapacitado durante las actividades debería ayudar a crear una experiencia exitosa para todos, incluidos los niños sanos(1).

Tratamiento farmacológico Antiinflamatorios no esteroideos Ha sido tradicionalmente el tratamiento principal para todas las formas de AIJ. Sin embargo, su uso como

monoterapia por más de 2-3 meses es desalentado si la artritis sigue activa. Los AINEs no son modificadores de la enfermedad, sino meramente medicamentos sintomáticos. Sólo unos pocos AINEs con mayor efecto antiinflamatorio están aprobados para su uso en niños: naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno e indometacina. Suelen ser mejor tolerados por niños que por adultos. El papel de los antiácidos y los inhibidores de la bomba de protones para reducir sus complicaciones gastrointestinales, no está del todo claro en pediatría.

Corticosteroides intraarticulares Son ampliamente utilizados en el manejo de niños con AIJ, particularmente en aquellos con oligoartritis, para inducir un rápido alivio de síntomas inflamatorios y funcionales. El hexacetonido de triamcinolona es el medicamento de elección en estos casos. No hay pautas establecidas para su frecuencia; en la práctica, la mayoría de los reumatólogos limitará la frecuencia de reinyecciones a tres veces por año. Cambios subcutáneos atróficos en la piel del lugar de inyección, calcificaciones periarticulares, sinovitis inducida por cristales, y artritis sépticas son posibles complicaciones de la inyección intraarticular de corticoides.

Glucocorticoides sistémicos La administración sistémica de corticosteroides se restringe principalmente a manifestaciones extraarticulares como artritis sistémica (fiebre alta que no responde a los AINES, anemia, hiperplaquetosis, leucocitosis, D dimeros y ferritina aumentados, miocarditis o pericarditis), y al Síndrome de activación macrofágica (SAM). En estos casos es eficaz la metilprednisolona (10–30 mg/ kg/día a una dosis máxima de 1 g/día en 1-3 días consecutivos) siendo su efecto de corta duración, debiéndose continuar dicho tratamiento con corticoides vía oral (ej: prednisona 1-2 mg/kg/día hasta un máximo de 60 mg/día) en una única dosis diaria o dividida. Un curso corto de prednisona a bajas dosis (0.5 mg/kg/ día), puede ser considerado para la poliartritis severa refractaria a otras terapias, o mientras se espera la plena acción terapéutica de un agente de segunda línea o biológico recién iniciado(3).

Antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos Dentro de este grupo de modificadores de la enfermedad (DMARD) el metotrexate sigue siendo un agente de primera elección para los niños con AIJ. Es un ácido fólico análogo que inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa que interfiere con la purina en la biosíntesis y producción de ADN. El metotrexate también conduce a un aumento de los niveles de adenosina que se cree es uno de sus mecanismos de acción antiinflamatoria.

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Artritis Idiopática Juvenil El metotrexate está indicado como tratamiento inicial para la AIJ oligoarticular y poliarticular si es alta la actividad de la enfermedad y si las características de mal pronóstico están presentes. Sin embargo, a menudo se administra como terapia de segunda línea después de un ensayo de monoterapia con AINES y/o después de inyecciones intraarticulares, siendo también parte del tratamiento sistémico de una AIJ de reciente inicio. Generalmente es bien tolerado y sus efectos secundarios pueden estar relacionados con el folato, por lo que está indicada la suplementación del mismo entre 48 a 72 horas después de su administración. Los efectos adversos gastrointestinales, malestar abdominal y náuseas, son los más frecuentes. Otros efectos adversos son úlceras orales, aumento de transaminasas hepáticas y toxicidad hematológica, razón por la cual el ACR recomienda monitorizar con hemograma completo, transaminasas hepáticas y creatinina al inicio del estudio y al menos cada 12 semanas. Asimismo (a pesar de que las dosis usadas son bajas) debe tenerse precaución en el posible aumento del riesgo de infecciones por sus efectos inmunosupresores(3). La sulfasalazina es un análogo del ácido 5-aminosalicílico unido a una sulfonamida. Sus propiedades antiinflamatorias pueden estar relacionadas con la inhibición del crecimiento bacteriano, la interferencia con la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, y acumulación de adenosina. La sulfasalazina es un tratamiento recomendado para la AIJ relacionada con entesitis después de un ensayo con AINES y/o inyección de glucocorticoides en la articulación. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo, demostró la seguridad y eficacia de la sulfasalazina en el tratamiento de niños con AIJ oligo y poliarticular.

Terapia biológica Los avances en el conocimiento de los mecanismos que participan en el proceso inflamatorio han dado lugar al desarrollo de agentes biológicos dirigidos a modificar selectivamente alguno de los escalones responsables de la respuesta inmune. La estrategia más reciente se dirige al bloqueo de las moléculas inflamatorias, que puede ejercerse a escala sistémica (terapia antifactor de necrosis tumoral [TNF] o frente a otras citocinas), o a escala local, mediante la terapia génica(4). La era de la terapia biológica ha cambiado enormemente el tratamiento y los resultados de la AIJ, evitando en la mayoría de los casos la progresión de la enfermedad mediante la disminución de la inflamación y consecuentemente el daño radiológico y la consecuente discapacidad. Su mecanismo de acción se muestra en la figura 1. En la figura 2 se resumen los principales agentes biológicos utilizados en AIJ(4). Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) son: etanercept, infliximab, adalimumab y golimumab. 64

Figura 1 Mecanismo de Acción de Agentes Biológicos.

Etanercept El etanercept es un producto de ingeniería genética que consiste en la fusión de dos unidades de la porción extracelular del receptor p75 del TNF-α, con el fragmento Fc de la IgG-1 humana, un inhibidor de TNF completamente humano; fue el primer agente biológico registrado para su uso en AIJ. Su eficacia a una dosis de 0,8 mg/kg semanal fue demostrada en un ensayo controlado en 69 pacientes refractarios o intolerantes al metotrexate. Ha demostrado mejorar la capacidad y la calidad de vida, velocidad de crecimiento y estado óseo y reducción de la progresión del daño radiográfico articular.

Infliximab El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG-1, 75% humano y 25% murino, construido también mediante ingeniería genética. Infliximab no está aprobado para su uso en AIJ, siendo su uso off- label.

Adalimumab El adalimumab es el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano creado por ingeniería genética, indistinguible en estructura y función de la inmunoglobulina IgG-1 humana, con una vida media similar, de 2 semanas. La eficacia de adalimumab, un agente recombinante anti-TNF humano, se estableció en un ensayo controlado que incluye pacientes que son refractarios al metotrexate o con intolerancia al mismo. Adalimumab está registrado para su uso en AIJ tanto en EE.UU., a una dosis fija de 20 o 40 mg cada 2 semanas para niños menores de 30 kg, como en Europa, a una dosis de 24 mg/m2 (máximo 40 mg) cada 2 semanas.

Golimumab Un ensayo clínico sobre un segundo recombinante, inhibidor del TNF humano, golimumab mostró una rá-

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Cameto J Agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la AIJ Inhibidores del TNFα • etanercept • infliximab • adalimumab • golimumab Inhibidores de la señal coestimulatoria abatacept (*no disponible en Uruguay) Inhibidores del receptor de IL-1 anakinra (*no disponible en Uruguay) Inhibidores del receptor del Il-6 tocilizumab Figura 2

pida respuesta a la medicación después de 16 semanas de tratamiento abierto, dando como resultado el logro de inactividad. Actualmente se encuentra aprobado su uso en AIJ en niños con peso superior a 40 kg, debido a la forma de inyección única mensual con dispositivo prellenado de 50 mg. Los inhibidores de TNF son más efectivos si son administrados tempranamente en pacientes refractarios a metotrexate y corticodependencia, a pesar de lo cual deben ser administrados conjuntamente con metotrexate a fin de evitar la formación de anticuerpos anti-agente biológico. Asimismo, han demostrado ser eficaces y seguros en espondilo artropatías juveniles y APs.

Roche Actemra Media Pagina Reumatología

Abatacept El abatacept es una proteína de fusión soluble, completamente humana que comprende la porción extracelular del linfocito CTLA-4 humano. El abatacept bloquea la segunda señal necesaria para activación de células T. Está registrado para AIJ en pacientes mayores de 6 años a la dosis de10 mg/kg por vía intravenosa cada 28 días. No se encuentra disponible en Uruguay por lo que su uso es restringido.

Anakinra La interleucina-1 (IL-1) desempeña un papel central en la inflamación, la inducción de una fase aguda y la erosión ósea. Se produce en dos formas (IL-1α y IL-1β), los inhibidores de IL-1 evitan la interacción del receptor con IL-1 para inhibir esta respuesta inflamatoria. Aunque se ha demostrado que el bloqueo de IL-1 puede ser eficaz en la artritis poliarticular en adultos, es particularmente eficaz en la AIJ sistémica; anakinra, un antagonista del receptor de IL-1 recombinante humano, es el mejor estudiado.

Canakinumab El canakinumab es otro anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea selectivamente la IL-1βn, por lo Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 62-68

Meralir S.A. (Grafica Mosca) Sin informacion Pagina Libre A confirmar

Encare clínico

Cameto J

Figura 3 Basado en las Guías ACR de tratamiento de AIJ, 2011.

que es de utilidad en la AIJ sistémica y características sistémicas activas(4). Al igual que el anakinrano no se encuentra disponible en Uruguay por lo que su uso es restringido.

Tocilizumab El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal antiinterleucina-6 (anti-IL-6). Es la tercera citoquina proinflamatoria principal y las concentraciones séricas altas se han asociado con actividad de la enfermedad en la AIJ sistémica. El tocilizumab con o sin glucocorticoides es recomendado como uno de los cuatro planes de tratamiento de consenso para pacientes con AIJ sistémica de inicio reciente, teniendo una excelente tasa de respuesta y siendo muy bien tolerado con o sin metotrexate. La dosis recomendada es de 8 mg/kg cada 15 días en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg. En pacientes con menor peso, la dosis es de 12 mg/kg cada 15 días. También ha sido aprobado su uso en pacientes pediátricos con AIJ poliarticular a iguales dosis pero aplicándose una vez al mes(5). En la figura 3 se resume un algoritmo del tratamiento farmacológico en la AIJ(6).

Fisioterapia y terapia ocupacional Son componentes importantes de la terapéutica. Su objetivo es mantener o restaurar la función articular, ayudando a corregir trastornos de la alineación tanto como sea posible, logrando un patrón normal de movilidad.

En un paciente activo la hidroterapia sería el ejercicio inicial ideal ya que evita la disminución de los rangos articulares sin provocar dolor. Fuera de esta etapa inicial, los dispositivos ortopédicos pueden ser útiles en determinados pacientes (es decir, aquellos con contracturas por flexión) a fin de lograr el efecto antes mencionado. En casos con importantes secuelas, los abordajes quirúrgicos pueden ser de utilidad, aliviando contracturas, luxaciones o reemplazo de articulaciones. La sinovectomía artroscópica puede prolongar la duración de la remisión en una articulación frecuentemente activa y mejorando los rangos articulares(1).

Transición de pacientes reumáticos pediátricos Los adolescentes reumáticos, al igual que ocurre con otras enfermedades crónicas, necesitan una atención integral durante el período de adaptación a la vida adulta. Este “período de transición” exige una atención específica que debe llevarse a cabo con una filosofía de “atención centrada en el adolescente” y en lo posible a través de un programa específico dentro de una unidad de transición reumática. Los límites de edad de la adolescencia se fijan arbitrariamente, pudiendo comprobar como la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera adolescencia entre los 10 y los 19 años y juventud al período comprendido entre los 19 y los 25 años de edad(1). El Medical Subject Headings (MeSH) del Index Medicus define la adolescencia como el período de edad comprendido entre los 13 y los 18 años. En realidad, la adolescencia

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Artritis Idiopática Juvenil se trata de una “fase” más que de un período fijo en la vida de un individuo, una fase en la que ya no se es un niño pero todavía no se es un adulto, en este período se producen intensos cambios físicos y psicosociales que generalmente se inician y terminan dentro de la segunda década de la vida. A la hora de planificar la asistencia reumatológica es importante conocer el límite de edad establecido para la asistencia pediátrica en un centro, institución o servicio de salud determinado. En los sistemas sanitarios de Uruguay la asistencia sanitaria pediátrica tanto en atención especializada como en atención primaria concluye por norma a los 14 años de edad, sin embargo este límite tiende a extenderse hasta los 18, como recomiendan las diversas sociedades científicas pediátricas. Una característica general de la población adolescente, es la vulnerabilidad y el cuestionamiento de la autoridad de las figuras de referencia. En esta etapa, al tiempo que se exige mayor independencia, la adquisición de responsabilidad sobre su salud es gradual, de forma que en gran medida el acceso a la información y a los servicios sanitarios está limitado. Además en esta fase pueden surgir conductas de riesgo (dietéticas, hábitos tóxicos, sexuales, accidentes, etc.) que han de considerarse para prevenirse o tratarse adecuadamente.

Se trata de un “doble tránsito” que hay que considerar de forma adecuada y diferenciada para conseguir que un adolescente con una enfermedad crónica tenga la mejor asistencia médica y psicosocial posible para integrarse plenamente con la mayor independencia en la vida adulta. Los profesionales estarán orientados a la asistencia reumatológica facilitando un soporte educacional y psicológico adaptado a las necesidades de estos pacientes. • Personal médico: al menos un médico de la unidad pediátrica y otro de la unidad de adultos asumirán la asistencia conjuntamente. • Colaboradores médicos: oftalmólogos, fisiatra, psiquiatras, asistente social, fisioterapeuta, psicólogo, enfermería. • Límites: los criterios de entrada y salida deben establecerse claramente de una forma general, pero las peculiaridades individuales de cada enfermo y su familia han de tenerse en cuenta. La edad recomendada para la transferencia del paciente es entre 16 y 18 años, el proceso de transición debería comenzarse a los 11 años, ya que a esta edad ya se pueden ver beneficios y el paciente es más receptivo, cualidad que va perdiendo a medida que entra en la adolescencia(7).

Conclusiones

Transición vs transferencia Entendemos por transición al proceso de preparación, adaptación e integración paulatina de niños y adolescentes con una patología crónica en una unidad asistencial de adultos. El proceso de transición comienza en la adolescencia precoz, pero no termina hasta que el adulto joven está totalmente integrado en una unidad de adultos. Sin embargo, transferencia hace alusión al momento del traslado del paciente con información clínica y administrativa de una unidad pediátrica a otra de adultos (no implica desarrollo, no es un proceso sino un momento). A la hora de coordinar el paso desde las unidades pediátricas a las de adultos, se debe de tener en cuenta que las dificultades inherentes al paso hacia la edad adulta se magnifican en los enfermos crónicos.

En los dos artículos dedicados a la artritis idiopática juvenil se ha tratado de resumir los principales aspectos relacionados a su identificación y tratamiento precoz, sea de inicio por pediatra o reumatólogo de adulto, como asimismo nociones básicas de fisioterapia y terapia ocupacional. Parte de este artículo se refiere a la transición, destacando este proceso de la enfermedad, tan importante como el reconocer precozmente la misma, dado que en Uruguay es una materia pendiente tanto en esta enfermedad como en otras enfermedades pediátricas crónicas. Recibido: 03/05/2019 Aprobado: 31/05/2019

Bibliografía 1. Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Textbook of Pediatric Rheumatology. 6a Ed: Philadelphia: Saunders 2011. 2. J. García-Consuegra Molinaa, R. Merino Muñoza y J. de Inocencio Arocenab. Artritis idiopática juvenil: tratamiento actual y perspectivas terapéuticas. Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España. 2003. 3. Gabriella Giancane, Alessandro Consolaro, Stefano Lanni, Sergio Davıd, Benedetta Schiappapietra, Angelo Ravelli. Juvenile Idiopathic Arthritis: Diagnosis

and Treatment. Rheumatol Ther (2016) 3:187–207. DOI 10.1007/s40744-016-0040-4.

idiopathic arthritis in pediatric rheumatic patients: a literature review.

4. Julia G. Harris, Elizabeth A. Kessler, and James W. Verbsky. Update on the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. Curr Allergy Asthma Rep. 2013 August; 13(4): 337–346. doi:10.1007/s11882-0130351-2.

6. Atención pediátrica - Normas de diagnóstico, tratamiento y prevención. 8ª edición. Editorial Oficina del Libro FEFMUR. Montevideo 2011.

5. Ju-Yang Jung, Moon-Young Kim, Chang-Hee Suh and Hyoun-Ah Kim*ere 2015; III (1): 44-56. Adolesc Off-label use of tocilizumab to treat non juvenile

7. Juan Carlos López Robledillo. Daniel Clemente Garulo. Transición de pacientes reumáticos desde pediatría a las unidades de adultos. Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. Adolescere 2015; III (1): 44-56.

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Gramon Bago Orafix Pagina Libre

Opinión de expertos

Enfermedad ocular diabética Dr. Sebastián De Santiago Dr. Fernando De Santiago Médicos Oftalmólogos Clínica de la Visión Servicio de Oftalmología Hospital Británico Montevideo, Uruguay

Jerarquía del tema y principales entidades Las alteraciones retinales de la diabetes son una de las principales causas de ceguera en el mundo, especialmente en pacientes de entre 20 y 65 años. Se espera que en las próximas décadas ocurra un agudo incremento en la incidencia de la diabetes, seguida ésta de sus problemas retinianos. La detección y el tratamiento precoz van a tener un rol primordial para que esto no se transforme en una verdadera plaga. La diabetes mellitus causa una alteración a nivel microvascular en la retina y coroides que se manifiesta de diferentes maneras, tanto en el tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente), como en el tipo II (diabetes mellitus no insulino dependiente).

Esto ocurre como consecuencia de un fallo de la barrera hemato-retiniana. Este edema puede ser localizado o difuso, acompañado de exudados lipídicos o isquemia, y puede existir en forma aislada sin otros signos de microangiopatía, por lo que se lo clasifica como entidad diferente. En la retinopatía diabética proliferante ocurre una formación de tejido neovascular y fibroso inducido por la isquemia del tejido; puede subdividirse en temprana, de alto riesgo o avanzada. Esta neovascularización puede ocurrir a nivel del nervio óptico (NVD) o en cualquier lugar de la retina (NVE) y crece dentro de la misma, o en la interfase retino-vítrea. Estos neovasos son frágiles, carecen de pericitos y sangran fácilmente llevando a la formación de hemorragias a nivel del vítreo. A consecuencia de ello se produce una disminución de visión que puede llegar a ser muy severa.

Estas alteraciones se detectan en exámenes clínicos de fondo de ojo ayudados por la paraclínica: • fotografía color, • angiografía fluoresceínica de campo amplio y • la OCT - tomografía de coherencia óptica.

A continuación se pueden desarrollar bandas de tejido fibroso, organizadas por estas hemorragias que llevan al desprendimiento de retina traccional.

La retinopatía diabética denominada no proliferativa (también denominada retinopatía diabética plana) refiere la presencia de cambios vasculares intraretinianos sin la presencia de tejido fibrovascular extraretiniano. Se subdivide en leve, moderada y severa.

La causa exacta de las alteraciones microvasculares retino coroideas es desconocida y se supone que la exposición a la hiperglicemia por períodos prolongados puede provocarlas.

El edema macular diabético representa la acumulación de líquido dentro del área central de la retina. E-mail: drfernandodesantiago@gmail.com

Patogénesis

Se asocian también a niveles anormales de lípidos, trastornos a nivel de plaquetas y glóbulos rojos, fibrinólisis defectuosa, mala regulación de la hormona de crecimiento, aumento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y a la viscosidad sanguínea alterada.

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Opinión de expertos

De Santiago F, De Santiago S

Exámenes complementarios El examen paraclínico más importante continúa siendo la angiografía fluoresceínica, especialmente la de campo amplio.Hay cada vez más evidencia de que la no perfusión en las áreas periféricas son alteraciones que ocurren en forma más temprana. En los nuevos angiógrafos de campo ampliado se pueden obtener imágenes de entre 180° a 200° en posición primaria, incluso con poca dilatación pupilar y en forma más rápida. El estudio de tomografía de coherencia óptica (OCT) ha pasado a ser un examen de rutina especialmente para el diagnóstico y seguimiento del edema macular diabético.

Cataratas y diabetes Los riesgos en la cirugía de cataratas se pueden dividir en: • riesgos normales de la cirugía y • riesgos relacionados a la enfermedad ocular diabética. Estos últimos pueden subdividirse en: progresión de la retinopatía diabética, aparición o empeoramiento de un edema macular. Los malos resultados ocasionales en la cirugía estándar de cataratas (facoemulsificación con colocación de lente intraocular) están más frecuentemente relacionados a un pobre control metabólico que al trauma quirúrgico en sí mismo.

Tratamiento La parte más importante del tratamiento reside en un correcto manejo médico de los niveles de glicemia. Los estudios clínicos internacionales muestran que un control intensivo de la glicemia va asociado con una reducción del riesgo de formación de una retinopatía diabética o desacelera la evolución de la misma. El uso de antiangiogénicos administrados en forma de inyección directa al globo ocular ha demostrado ser una forma eficaz de tratar el edema macular diabético.

Este tratamiento se realiza en forma ambulatoria a través de una punción intravítrea, a 3 mm del limbo corneal con anestesia tópica. Los fármacos más eficaces son: aflibercept, bevacizumab o ranibizumab. Se realizan tres inyecciones mensuales y se continúa el tratamiento según los resultados clínicos y al seguimiento con O.C.T. El tratamiento con fotocoagulación láser en la forma llamada panretinal es el indicado cuando aparecen en la angiografía áreas de no perfusión capilar, las cuales son causantes de complicaciones potencialmente muy serias. Para el tratamiento del edema macular se puede también utilizar láser en forma focal o en rejilla, en sus variantes térmica o subumbral. El uso de corticoides intravítreos, aunque es efectivo, puede tener efectos colaterales difíciles de corregir (cataratas, aumento de presión ocular). Cuando se llega a la etapa avanzada de hemorragia vítrea o al desprendimiento de retina traccional, se requiere de cirugía especializada. Se indica una vitrectomía con o sin la ayuda de endoláser y antiangiogénicos. Cabe mencionar que en las formas avanzadas de retinopatía puede ocurrir una forma de glaucoma de muy difícil manejo, y generalmente mal pronóstico que se debe al crecimiento de neovasos en el iris y trabéculo (glaucomaneovascular).

Conclusiones En suma, la baja visión y la ceguera por retinopatía diabética constituyen un flagelo que va a aumentar en los próximos años, a menos que se organicen campañas de detección precoz y tratamiento, tanto de la diabetes como de la formación y evolución de la retinopatía. Este objetivo se logrará con el trabajo en equipo de varias especialidades tales como la endocrinología, medicina interna y oftalmología.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 70-71

Recibido: 21/05/2019 Aprobado: 12/06/2019

Farmaco Uruguayo Sin informacion Pagina Preferencial Oftalmología

Actualización en Oftalmología

Enfermedad del ojo seco

– 2da Parte –

– conceptos actuales sobre su tratamiento – Dra. Magdalena Fornella Médica especialista en Oftalmología Servicio de Oftalmología del Hospital Británico Montevideo, Uruguay

Resumen. La enfermedad del ojo seco es una patología que amerita un número considerable de consultas en medicina general y principalmente en oftalmología. En el presente artículo se abordan los distintos tratamientos disponibles para la enfermedad de la superficie ocular. Se plantea una estrategia terapéutica gradual que incluye lubricantes oculares, sustitutos lagrimales, higiene del párpado, retención y estimulación lágrimal, tratamiento farmacolóico y estrategias quirúrgicas.

Abstract. Dry eye disease is a pathology that merits a considerable number of consultations in general medicine and mainly in ophthalmology. In the present article the different treatments available for ocular surface disease are described. A gradual therapeutic strategy is proposed that includes eye lubricants, lacrimal substitutes, eyelid hygiene, retention and tear stimulation, pharmacological treatment and surgical strategies.

Palabras clave: ojo seco, sustitutos lagrimales, retención de la lágrima, estimulación lagrimal. Key words: dry eye disease, lacrimal substitutes, tear retention, lacrimal stimulation.

Introducción Los avances en nuestra comprensión de los factores de riesgo, la etiología y la fisiopatología de la enfermedad de la superficie ocular (EOS) * han contribuido al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Se considera que la mayoría de las personas con síntomas relacionados con la EOS en lugar de representar dos categorías distintas, sufren combinaciones variables tanto de fisiología anómala de la glándula de Meibomio (que provoca EOS evaporativa) como infraproducción de lágrimas (que provoca una EOS con déficit acuoso). Las estimaciones del grado de solapamiento entre estas dos categorías han ido desde el 30 al 70%, pero se trata de estimaciones realizadas por médicos aplicando el criterio clínico. Un estudio publicado(1) determinó que los pacientes con EOS tenían una probabilidad dos o tres veces superior de que se les subclasificara como portadores de ojo seco evaporativo (OSE) que con ojo seco con E-mail: magda_fl@hotmail.com

déficit acuoso (OSDA), y más del 30% de los pacientes tenía ambos tipos de EOS. Más allá de estas cifras, se reconoce la necesidad de tratar a los “pacientes de ojo seco” de un modo integral, teniendo en cuenta: • sus síntomas, • la fisiología de la glándula de Meibomio, • la calidad y la cantidad lipídica de la película lagrimal, • la permeabilidad de los orificios de las glándulas de Meibomio, así como • la producción, la pérdida y la evacuación de lágrimas. El tratamiento de la EOS no es sencillo, principalmente debido a su etiología multifactorial. Después de confirmar el diagnóstico de EOS, la gravedad de la enfermedad, y determinar su subtipo etiológico, se deberá desarrollar un plan de tratamiento adecuado. La mayoría de los pacientes con EOS muestran alguna relación entre la gravedad de los síntomas y los signos. Sin embargo, una parte de los pacientes muestran signos y síntomas contradictorios(2). En

* En la edición anterior de Tendencias se desarrolló la epidemiología, fisiopatología y diagnóstico de la enfermedad del ojo seco.

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Fornella M situaciones en las que existen síntomas crónicos, con signos limitados que son resistentes al tratamiento, se debe considerar el dolor neuropático en lugar de la EOS. En pacientes con pocos síntomas, pero con signos claros de EOS, la reducción de la sensibilidad corneal, que sugiere queratopatía neurotrófica, es una posibilidad(3).

Estrategia terapéutica gradual El objetivo del tratamiento de la EOS consiste en restablecer la homeostasis de la superficie ocular, rompiendo el círculo vicioso de la enfermedad y ofreciendo opciones a largo plazo para evitar un regreso a este círculo y la consiguiente reaparición de los síntomas. El algoritmo terapéutico planteado por el subcomité del DEWS II no representa un enfoque gradual rígido, sino que debe verse como una herramienta organizativa al iniciar el tratamiento de la EOS para seleccionar las intervenciones que probablemente serán las más beneficiosas. El algoritmo tiene en cuenta tanto la etiología como la gravedad de la enfermedad, progresando desde tratamientos más generalizados para la enfermedad de etiología mixta a tratamientos más avanzados y específicos dirigidos a aspectos concretos de la fisiopatología de la enfermedad. La relación riesgo/ beneficio y las consideraciones con respecto al costo económico también contribuirán al momento de elegir una alternativa terapéutica. Los algoritmos terapéuticos habitualmente se construyen para recomendar una secuencia de tratamientos de acuerdo con el estadio de la enfermedad, pero esto no es posible para la EOS, ya que se trata de una afección compleja que varía de un paciente a otro tanto en gravedad como en carácter. Sin embargo, con la intención de ayudar a los oftalmólogos a crear un enfoque de tratamiento lógico y basado en evidencias, se propuso el algoritmo adjunto. Para pacientes que no responden a un determinado nivel de tratamiento o que muestran una EOS más grave, se recomienda pasar al siguiente nivel terapéutico y, en algunos casos, el tratamiento previo puede continuar, además de cualquier nuevo tratamiento (ver figura 1 y tabla 1).

Sustitutos lagrimales Los sustitutos lagrimales, también llamados lágrimas artificiales, son la base del tratamiento de la EOS(3). Lubrican la superficie ocular, pueden reducir la osmolaridad de la lágrima según el producto elegido, actúan contra la inflamación y sustituyen componentes de las lágrimas(3).

Actualización en Oftalmología Tabla 1 Recomendaciones de tratamiento

gradual para la enfermedad de ojo seco

Paso 1: • Formación acerca de la afección, su gestión, tratamiento y pronóstico • Modificación del entorno local • Formación sobre posibles modificaciones de la dieta (incluida la suplementación oral de ácidos grasos esenciales) • Identificación y posible modificación/eliminación de medicamentos sistémicos y tópicos perjudiciales • Lubricantes oculares de distintos tipos (si hay presencia de DGM, se deben considerar los suplementos con contenido lipídico) • Higiene del párpado y compresas de calor de distintos tipos Paso 2: Si las opciones anteriores son inadecuadas, considere: • Lubricantes oculares sin conservantes para minimizar la toxicidad inducida por los conservantes • Tratamiento con aceite del árbol del té para Demodex (si hubiera) • Conservación de las lágrimas * Oclusión del conducto lagrimal * Gafas con cámara de humedad • Tratamientos nocturnos (como pomada o dispositivos de cámara de humedad) • Calentamiento físico en la consulta y expresión de las glándulas de Meibomio (incluidos tratamientos asistidos con dispositivo, como LipiFlow) • Tratamiento con luz pulsada intensa en la consulta para la DGM • Fármacos para gestionar la EOS: * Antibióticos tópicos o combinación de antibióticos/ esteroides aplicados en los márgenes de los párpados para blefaritis anterior (si hubiera) * Corticosteroides tópicos (duración limitada) * Secretagogos tópicos * Fármacos inmunomoduladores (ciclosporina) * Fármacos antagonistas de LFA-1 (lifitegrast) * Macrólido oral o antibióticos cono tetraciclina Paso 3: Si las opciones anteriores son inadecuadas, considere: • Secretatogos orales • Colirios de suero autólogos/alogénicos • Opciones de lentes de contacto terapéuticas * Lentes blandas de vendaje * Lentes esclerales rígidas Paso 4: Si las opciones anteriores son inadecuadas, considere: • Corticosteroides tópicos de mayor duración • Injertos de membrana amniótica • Oclusión quirúrgica de los conductos lagrimales • Otros enfoques quirúrgicos (tarsorrafía, trasplante de glándula salival)

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Enfermedad del ojo seco

Figura 1 Enfoque para el tratamiento de la EOS.

Existen productos de base acuosa y de base lipídica. La elección de uno u otro tipo depende de cada caso. La frecuencia de administración varía según la intensidad de los síntomas, los hallazgos clínicos y el producto elegido, y es posible que un paciente asintomático requiera lágrimas artificiales. Las dos características principales a tener en cuenta al elegir un sustituto lagrimal son su capacidad hidratante y la viscosidad. Los productos más viscosos están indicados habitualmente en los pacientes con EOS más graves. Algunos de los principios activos usados en los sustitutos lagrimales son: • el ácido hialurónico, • la carboximetilcelulosa (CMC) o carmelosa, • el hidroxipropilguar, • la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y • el carbómero 940 (ácido poliacrílico), También se usan combinaciones de algunos de ellos con ácido hialurónico. La osmolaridad de las lágrimas puede mejorar con osmoprotectores, como la trehalosa, que es beneficiosa en la EOS por sus propiedades de bioprotección y su gran capacidad de retención acuosa. Las lágrimas artificiales incluyen además agentes inactivos, como tamponadores para mantener un pH adecuado, excipientes y electrolitos. Otro com76

ponente de las lágrimas artificiales pueden ser los suplementos lipídicos. Las lágrimas artificiales pueden contener conservantes. Sin embargo, el tratamiento crónico con productos que contengan conservantes puede resultar perjudicial para la superficie ocular. El cloruro de benzalconio (BAK) es el conservante más frecuente en preparados para uso tópico en oftalmología, pero tiene importantes efectos adversos(4). Este conservante puede alterar la estabilidad de la película lagrimal, provocar la apoptosis de las células epiteliales de la córnea y la conjuntiva, dañar los nervios corneales y reducir el número de células caliciformes, lo que altera la capa de mucina. Deben evitarse los productos con cloruro de benzalconio, especialmente en los pacientes que requieren aplicaciones frecuentes o usan otros tratamientos crónicos por vía tópica, como los antiglaucomatosos. Los productos sin conservantes son mejor tolerados.

Higiene palpebral Una apropiada higiene del párpado es importante en el manejo de diversas afecciones del párpado que provocan ojo seco (en particular blefaritis). Si se realiza debidamente, puede reducir los derivados lipídicos y bacterias lipolíticas asociadas a estas afecciones(5).

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Estela Jichuk (Optica) Institucional Pagina Libre Oftalmologia

Enfermedad del ojo seco La limpieza de párpados utilizando una disolución suave de champú de bebé aplicado con un hisopo, ha sido el tratamiento más aceptado. Sin embargo, el cumplimiento con el seguimiento de las instrucciones de higiene del párpado son notablemente deficientes. En casos de disfunción de glándulas de Meibomio (DGM) pueden requerirse además masajes y calor local. La limpieza y el masaje de los párpados favorecen la expresión de las glándulas de Meibomio. Si adicionalmente se aplica calor local con compresas o con un dispositivo específico (Blephasteam®, MGDRx EyeBag®, EyeGiene®, LipiFlow®, LPI, etc. ) la fluidez del líquido meibomiano mejoran. En consecuencia, la capa lipídica de la película lagrimal es más estable(6).

Retención de la lágrima

nervioso a través de metodologías eléctricas, electromagnéticas, químicas u optogenética(8). Se ha desarrollado un neuroestimulador lagrimal intranasal para inducir la producción lagrimal normal por medio de la estimulación del reflejo nasolagrimal. El neuroestimulador lagrimal intranasal TrueTear™ (Allergan, Parkway Parsippany, NJ, EE.UU.) recibió recientemente la aprobación de la FDA con una indicación aprobada para proporcionar un aumento temporal en la producción lagrimal durante la neuroestimulación en pacientes adultos. El dispositivo consta de un estimulador manual equipado con una punta doble de hidrogel desechable y un cargador externo. Permite la autoadministración de corrientes eléctricas mínimas al nervio etmoidal anterior, estimulando así la producción lagrimal natural inmediata en pacientes con EOS.

Lentes de contacto terapéuticas

Preparados biológicos

Los lentes de contacto pueden causar EOS, pero se dispone de tipos especiales de lentes blandos y duros para el tratamiento del ojo seco, incluyendo los lentes de contacto esclerales.

Oclusión de los puntos lagrimales La oclusión temporal o permanente de uno o más puntos lagrimales bloquea el sistema de drenaje lagrimal para conservar las lágrimas en la superficie ocular. Mejora los síntomas de la EOS, pero no la inflamación(7). Se debería empezar siempre por la oclusión temporal para comprobar la mejoría de los signos y/o síntomas, y luego considerar un procedimiento definitivo de ser necesario.

Gafas con cámara de humedad y humidificadores Las gafas con cámara de humedad son gafas especialmente diseñadas para ralentizar la evaporación de las lágrimas proporcionando un entorno húmedo y minimizando el flujo de aire sobre la superficie ocular.

Estimulación lagrimal Los secretagogos estimulan la secreción acuosa, lipídica o mucosa. Pueden usarse por vía tópica, como el dicuafosol sódico o la rebamipida, o por vía oral como la pilocarpina o la cevimelina. Estas dos últimas son utilizadas habitualmente en el síndrome de Sjögren. En cambio, la pilocarpina por vía tópica como tratamiento del glaucoma podría favorecer la DGM. Otra manera de estimular la producción de lágrimas es con dispositivos de neuroestimulación nasal. La neuromodulación es una estrategia terapéutica que implica la interacción directamente con el sistema 78

Dentro de ellos, se consideran los derivados hemáticos: suero autólogo y plasma rico en factores de crecimiento. El suero autólogo tiene muchas características similares a las de las lágrimas naturales. Contiene una alta concentración de proteínas, como la albúmina y la fibronectina, vitaminas, inmunoglobulinas y factores epiteliotróficos, incluyendo el factor de crecimiento epitelial (EGF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF). Si bien se ha puesto en duda su eficacia en el tratamiento a largo plazo(9), en los estudios clínicos el suero autólogo mejoró los signos y síntomas de la EOS en pocas semanas. En los últimos años se ha introducido para el tratamiento del ojo seco el plasma rico en factores de crecimiento en forma de colirio. Investigaciones básicas y clínicas muestran buenos resultados en el tratamiento de ojo seco moderado o grave, al igual que otros derivados hemáticos a partir de sangre de cordón umbilical(10).

Autotrasplante de glándulas salivares Actualmente sólo se utiliza el autotrasplante de glándula submandibular. Está indicado en pacientes con déficit absoluto de lágrimas y síntomas graves y persistentes, cuando ya se han probado sin éxito todas las demás opciones.

Terapia antiinflamatoria Corticosteroides Los corticosteroides tópicos, como hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona o fluorometolona, mejoran tanto los síntomas como los signos de la EOS y contribuyen a romper el círculo vicioso del ojo seco.

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Fornella M No obstante, su uso a largo plazo puede tener efectos adversos, incluyendo el aumento de la presión intraocular o el desarrollo de cataratas(11). Es preferible usar corticosteroides de baja penetración intraocular para evitar los efectos adversos, así como fórmulas sin conservantes para proteger la superficie ocular.

Ciclosporina A y otros inmunomoduladores La ciclosporina A es un inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias. La evidencia disponible respalda su uso por vía tópica a diferentes concentraciones en el tratamiento de la EOS incluso a largo plazo(12). En un estudio prospectivo multicéntrico con doble enmascaramiento, el tratamiento con loteprednol al 0,5% dos semanas antes del inicio de la ciclosporina tópica al 0,05% a largo plazo proporcionó una mejora más rápida de la puntuación Schirmer, de la tinción corneal con fluoresceína, de la tinción con verde de lisamina y de los síntomas en comparación con la ciclosporina tópica o las lágrimas artificiales solas(13). El tratamiento de inducción con loteprednol etabonato redujo de forma significativa la incidencia de tinción grave y la interrupción de ciclosporina tópica(13). De forma similar, el tratamiento con metilprednisolona tópica al 1% y ciclosporina durante un período inicial de tres semanas proporcionó un alivio más rápido de los síntomas y una mejora más rápida de los signos oculares que la ciclosporina tópica sola. El tacrolimus podría ser una alternativa a la ciclosporina en caso de intolerancia o mala respuesta. Se ha usado con éxito en el síndrome de Sjögren. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como el diclofenac o la indometacina por vía tópica, también se han empleado en la EOS, aunque deben ser utilizados con precaución en los pacientes con EOS por el riesgo de queratolisis. Por último, se han investigado diversos fármacos biológicos para el tratamiento de la EOS.

Antibióticos La tetraciclina y sus análogos (minociclina y doxiciclina) son antibióticos de amplio espectro con propiedades antiinflamatorias, mediadas por su efecto sobre la colagenasa, fosfolipasa A2 y varios MMP, con consecuente disminución en la producción de citoquinas inflamatorias. Estos se usan por vía tópica o sistémica en el tratamiento de la DGM, aunque deben vigilarse sus posibles efectos adversos, en particular gastrointestinales y fotosensibilidad(4). Los macrólidos, en especial la azitromicina, han despertado gran interés en su uso en el manejo de

Actualización en Oftalmología DGM, tanto por vía tópica como oral(14). A diferencia de otros antibióticos, tiene un efecto estimulador sobre las glándulas de Meibomio adicional al efecto antiinflamatorio y antibacteriano.

Ácidos grasos esenciales Los suplementos de ácidos grasos esenciales Omega-3 se han asociado a una mejoría de los signos de la EOS en una serie de estudios cortos en grupos reducidos(15). Sin embargo, el Drye Eye Assesment and Management (DREAM) recientemente publicado, evidenció que el suplemento de Omega 3 no demostró mayor beneficio que el placebo durante el estudio.

Estrategias ambientales Factores externos que incrementan la evaporación de la lágrima Deben evitarse las condiciones ambientales que favorezcan la evaporación de la lágrima, como entornos secos, fríos o con corrientes de aire, o la exposición a aire contaminado y humo de tabaco. Para los usuarios de lentes de contacto, el informe TFOS DEWS II estableció una serie de medidas para evitar molestias relacionadas con la EOS: entre otras, cambiar la frecuencia de sustitución de los lentes, cambiar las soluciones de limpieza, emplear otro tipo de lentes y usar lágrimas artificiales sin conservantes.

Fármacos que inhiben la producción de la lágrima Diversos tipos de fármacos pueden inhibir la producción de lágrimas, por lo que es importante prestar atención a los pacientes con EOS que están en tratamiento por otros procesos. Los fármacos anticolinérgicos, como antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos o antihistamínicos de primera generación, pueden causar o empeorar una EOS. Los diuréticos, los betabloqueantes, el tratamiento hormonal sustitutivo y la quimioterapia sistémica también pueden inducirlo. Debe tenerse especial precaución en los pacientes ancianos que reciben múltiples tratamientos y presentan una EOS. A veces es suficiente con disminuir la dosis del agente que se considera que está implicado en el empeoramiento de la EOS.

Estrategias en casos complicados de ojo seco Agentes regeneradores Las interacciones de células y moléculas de señalización durante los procesos de reparación y regeneración tisular se producen dentro de la matriz

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Enfermedad del ojo seco extracelular. Un componente clave de la matriz es el heparán sulfato. Ante una lesión tisular es degradado y se desestabiliza la matriz extracelular. Los agentes regeneradores (ReGeneraTing Agents, RGTA) son polisacáridos sintéticos diseñados para sustituir al heparán sulfato en el tejido dañado(6). El polisulfato de carboximetilglucosa es un RGTA usado en oftalmología para favorecer la regeneración corneal. En un estudio en pacientes con EOS complicada asociada a síndrome de Sjögren, el polisulfato de carboximetilglucosa disminuyó el dolor y el tamaño de las úlceras. Estos efectos se acompañaron de una mejoría de la AV(6).

Estrategias quirúrgicas Además de las intervenciones ya comentadas (oclusión de los puntos lagrimales y trasplante de glándulas salivales), existen otras opciones quirúrgicas para el tratamiento de la EOS. En casos graves y con queratitis resistentes a otras alternativas terapéuticas, puede plantearse una tarsorrafia, que consiste en el cierre total o parcial de los párpados de manera temporal o permanente.

Esta intervención se reserva habitualmente para el manejo de complicaciones graves de la EOS. La cirugía también es útil para corregir las alteraciones palpebrales con blefaroplastias o los trastornos de la conjuntiva. Los injertos de membrana amniótica pueden ser una opción en la EOS grave.

Conclusiones En el volumen 53 de Tendencias en Medicina, publicado en Noviembre de 2018, desarrollamos las causas, aspectos diagnósticos y clasificación de la enfermedad del ojo seco. Como ya señaláramos, la misma continúa siendo una patología frecuente, potencialmente grave y aún poco conocida. Si bien la literatura, la investigación y las nuevas opciones terapéuticas han permitido avanzar mucho en estos últimos años, todavía queda un largo camino por recorrer para solucionar definitivamente esta entidad. Recibido: 02/10/2018 Aprobado: 27/11/2018

Bibliografía 1. Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, Foulks GN, Sullivan BD. Cornea 2012;31(5):472–478. 2. Begley CG, Chalmers RL, Abetz L, Venkataraman K, Mertzanis P, Caffery BA, et al. The relationship between habitual patient-reported symptoms and clinical signs among patients with dry eye of varying severity. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44(11):4753–4761. 3. Savini G, Prabhawasat P, Kojima T, Grueterich M, Espana E, Goto E. The challenge of dry eye diagnosis. Clin Ophthalmol 2008;2(1):31–55. 4. Jones L, Downie LE, Korb D, Benitez-del-Castillo JM, Dana R, Deng SX, et al. TFOS DEWS II Management and Therapy report. Ocul Surf 2017;15:575–628 5. McCulley JP, Shine WE. Changing concepts in the diagnosis and management of blepharitis. Cornea 2000;19(5):650–658. 6. Bitton E, Lacroix Z, Léger S. In-vivo heat retention comparison of eyelid warming masks. Cont Lens Anter Eye 2016;39(4):311–315.

7. Tong L, Beuerman R, Simonyi S, Hollan- der DA, Stern ME. Effects of Punctal Occlu- sion on Clinical Signs and Symptoms and on Tear Cytokine Levels in Patients with Dry Eye. Ocul Surf. 2016;14(2):233-241. 8. Gumus K, Pflugfelder SC. Intranasal Tear Neurostimulation: An Emerging Concept in the Treatment of Dry Eye. Int Ophthalmol Clin 2017;57(2):101–108. 9. Vico E, Benítez del Castillo JM. Ojo seco. Diagnóstico. Superf Ocul. 2008;6:17-23. 10. Sánchez Ferreiro AV, Muñoz Bellido L. Heterologous umbilical cord serum. Arch Soc Esp Oftalmol. 2013 Jan;88(1):40-1. doi: 10.1016/j. oftal.2012.05.012. Epub 2012 Jul 18. English, Spanish. PubMed PMID: 23414948. 11. Cutolo CA, Barabino S, Bonzano C, Tra- verso CE. The Use of Topical Corticosteroids for Treatment of Dry Eye Syndrome. Ocul Im- munol Inflamm. 2017:1-10. 12. Baudouin C, de la Maza MS, Amrane M, et al. One-year efficacy and safety of 0.1% cyclosporine A

cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease. Eur J Ophthalmol. July 2017: doi:10.5301/ ejo.5001002 13. Sheppard JD, Donnenfeld ED, Holland EJ, Slonim CB, Solomon R, Solomon KD, et al. Effect of loteprednol etabonate 0.5% on initiation of dry eye treatment with topical cyclosporine 0.05%. Eye Contact Lens 2014;40(5):289–296. 14. Geerling G, Tauber J, Baudouin C, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommi- ttee on management and treatment of meibomian gland dysfunction. Invest Ophthal- mol Vis Sci. 2011;52(4):2050-2064 15. Bhargava R, Kumar P, Phogat H, Kaur A, Kumar M. Oral omega-3 fatty acids treatment in computer vision syndrome related dry eye. ContBarritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL, et al. RGTA® or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients. Glycoconj J. 2017;34(3):325-338.Lens Anterior Eye. 2015;38(3):206-210.

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Actualización terapéutica

Asma: revisando el diagnóstico, actualizando la terapéutica Dra. Martha Gutiérrez*, Dra. Isabel Villanueva**, Dra. Rosina Laguzzi** * Profesora Adjunta, ** Médicos Residentes Cátedra de Neumología. Facultad de Medicina Universidad de la República. Montevideo, Uruguay Resumen. El asma es una enfermedad respiratoria

crónica frecuente, caracterizada por la inflamación de la vía aérea, que afecta a todos los grupos etarios. Continúa siendo un problema serio de salud con elevados costos sanitarios, consultas en emergencia, internaciones y muerte, lo que determina la necesidad de revisión continua del tema e investigar nuevos tratamientos. El objetivo del presente artículo es realizar una puesta a punto en los pasos diagnósticos y actualizar la terapéutica.

Abstract. Asthma is a frequent chronic respiratory disease, characterized by inflammation of the airway, which affects all age groups. It continues to be a serious health problem with high health costs, emergency consultations, hospitalizations and death, which determines the need for continuous review of the subject and to investigate new treatments. The objective of this article is to make a set-up in the diagnostic steps and update the therapy.

Palabras clave: asma, tratamiento del asma, SABA, LABA, corticoides inhalatorios. Key words: asthma, asthma treatment, SABA, LABA, inhaled corticosteroids.

Definición

Prevalencia

El asma es una enfermedad heterogénea que generalmente se caracteriza por inflamación crónica de la vía aérea. Es definida por una historia de síntomas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos, que varían a lo largo del tiempo en cuanto a presencia, frecuencia e intensidad. Estos síntomas se asocian con una limitación variable del flujo de aire espiratorio(1). La mayoría de las veces tienen desencadenantes conocidos como alérgenos, el ejercicio, cambios climáticos, estacionales o infecciones virales.

El asma es una enfermedad respiratoria común que afecta entre 1 a 18% de la población en el mundo(2). En Uruguay la prevalencia es del 18.3%(3), aunque no contamos con estudios epidemiológicos recientes.

I. Villanueva

M. Gutiérrez

E-mail: am.martagutierrez@gmail.com

R. Laguzzi

Patogenia En su patogenia se involucran complejas interacciones entre los mediadores de la inflamación y las células de la vía aérea. La inflamación es la característica de esta enfermedad y siempre está presente, aunque el paciente tenga un asma leve con síntomas esporádicos. Existe aumento de células inflamatorias como mastocitos, eosinófilos activados y linfocitos T helper tipo 2, que liberan mediadores de la inflamación. La inflamación y los eventos asociados, como la contracción del músculo liso, son los causantes de los síntomas(4). La hiperreactividad bronquial es otro aspecto característico del asma y consiste en una manifestación exagerada pero reversible de la obstrucción de la vía aérea debido a contracción del músculo liso bronquial. También pueden existir cambios estructurales como: • engrosamiento de la membrana basal, • hipertrofia e hiperplasia de la musculatura lisa bronquial, • aumento de glándulas mucosas e • hipersecreción de moco.

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Asma: diagnóstico y terapéutica Estos cambios son los que condicionan la obstrucción fija en la vía aérea, presente en alguno de los fenotipos del asma. Por otra parte una variedad de factores genéticos, ambientales e infecciosos parecen modular la respuesta individual.

Otros factores desencadenantes a valorar son los fármacos como AINE, betabloqueantes no selectivos (propranolol, atenolol), factores endócrinos (menstruación, embarazo) y el reflujo gastroesofágico. Estos factores pueden variar de persona a persona y en la misma persona en distintos momentos.

Clínica

Diagnóstico

Disnea, tos, sibilancias y opresión torácica, son síntomas característicos y generalmente tienen un predominio nocturno o de madrugada. Si bien ninguno de estos síntomas y signos son específicos de asma, su reiteración y variación, tanto en frecuencia como en intensidad a lo largo del tiempo, es lo que lo caracteriza la enfermedad. Además se debe considerar la edad de comienzo y los antecedentes familiares y personales de atopia como aspectos que pueden orientar a un fenotipo determinado. Los síntomas pueden resolverse espontáneamente o más usualmente con medicación y a veces pueden estar ausentes por semanas, meses e incluso años. Por otra parte, los pacientes con asma pueden experimentar ataques agudos o exacerbaciones, que pueden variar desde episodios leves a muy graves, con riesgo de vida para el paciente. Se deben pesquisar siempre los factores desencadenantes, siendo frecuentes: • la exposición a alérgenos en el domicilio o en el trabajo, • factores climáticos o estacionales, • infecciones virales, • ejercicio, • humo de tabaco • estados emocionales.

El diagnóstico se basa en la historia clínica característica que se debe confirmar con herramientas que evidencien la obstrucción o la inflamación. La obstrucción se valora con estudios funcionales respiratorios, en tanto que la inflamación se estudia con técnicas de esputo inducido o medida de la Fracción Exhalada de Óxido Nítrico (FENO), aunque no contamos con este último estudio en nuestro medio. La espirometría es la prueba diagnóstica de primera elección(5). Se debe realizar siempre con el objetivo de evidenciar el patrón característico de obstrucción al flujo aéreo, reversible luego de broncodilatadores. Si el resultado es normal, deberá repetirse el estudio en otra oportunidad. Un resultado normal en un momento determinado, no invalida el diagnóstico de asma. Para confirmar el diagnóstico se puede realizar también la medida de pico flujo espiratorio (PFE) 2 veces al día durante 15 días. Con ello se busca evidenciar la variabilidad o las fluctuaciones de la vía área (ver figura 1). Siempre se debe insistir en la confirmación de la obstrucción al flujo aéreo, ya que el asma es una enfermedad con errores de diagnóstico y muchas veces es subdiagnosticada(5).

Figura 1 Diagrama de flujo en el diagnóstico del asma. 84

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Gutiérrez M, Villanueva I, Laguzzi R

Fenotipos de asma El asma es una enfermedad heterogénea y como tal se han propuesto fenotipos clínicos, fisiopatológicos o en base al predominio de la inflamación que puedan orientar al momento del tratamiento, sobre todo en pacientes con asma grave(1,6). Los fenotipos más frecuentes son: • Asma alérgica: es el grupo más frecuente, tiene su comienzo en la niñez, se asocia con historia familiar o personal de atopia y tiene buena respuesta a los corticoides inhalados. • Asma de inicio tardío: se ve sobre todo en mujeres, no tiene eosinofilia, resulta más difícil de tratar y responde menos a los corticoides. • Asma con obstrucción fija de la vía aérea: algunos pacientes con una larga historia de asma pueden desarrollar una remodelación de la vía aérea. Esto se asocia a poco uso de corticoides inhalados en etapas previas. • Asma y obesidad: estos pacientes tienen peor control de los síntomas, son más refractarios al tratamiento y generalmente son pacientes con asma de difícil manejo.

Comorbilidades Las comorbilidades en el asma son otros de los aspectos a tener en cuenta cuando valoramos un paciente. Estas condiciones pueden conferir gravedad o condicionar el control del asma. Son frecuentes la rinitis, rinosinusitis o poliposis nasal, el reflujo gastroesofágico, la obesidad, la apnea del sueño y los trastornos de ansiedad y depresión. Se recomienda el manejo activo de las mismas. Nuestra experiencia demuestra la frecuencia de las comorbilidades. En la policlínica de asma del Hospital Maciel se asisten 200 pacientes, con indice alto de comorbilidades. En el 85% son pacientes con asma no controlada (ver figura 2).

Actualización terapéutica Una consideración especial merece el tabaquismo y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El diagnóstico en esta situación es difícil ya que ambas enfermedades comparten síntomas y aspectos funcionales similares. Si bien la presencia de ambas enfermedades confiere mayor gravedad y peor pronóstico, no hay acuerdo en considerarlo por sí mismo como un síndrome de superposición(1).

Control del asma El término control, hace referencia al objetivo ideal que debiera lograrse como consecuencia del tratamiento, suprimiendo o reduciendo al mínimo el impacto clínico, funcional y de riesgo de episodios agudos de la enfermedad(6). El control abarca dos aspectos fundamentales, los síntomas y el riesgo futuro de la enfermedad. En cuanto al control de los síntomas, se deben tratar de prevenir los síntomas diurnos y nocturnos, el uso de medicación de rescate, evitar la limitación para las actividades diarias y laborales y lograr una función pulmonar cercana a la normalidad(1). Con respecto al riesgo futuro, el control hace referencia a minimizar exacerbaciones y evitar consultas en emergencia o internaciones hospitalarias. Asimismo, se debe minimizar la pérdida de la función pulmonar, evitar la obstrucción fija al flujo aéreo y prevenir los efectos secundarios de la medicación. La valoración de este dominio tiene importancia para algunos pacientes poco sintomáticos o pobres percibidores de síntomas, pero que igualmente tienen riesgo de exacerbaciones. Es entonces que el control valora ambos dominios, los síntomas y el curso de la enfermedad o riesgo futuro de mal curso. La valoración de estos dominios se realiza en cada consulta. Hay formas de estandarizar la evaluación con cuestionarios sencillos, prácticos de usar y validados al español, como son el Test del Control del Asma (ACT)(7), y el Cuestionario de Control del Asma (ACQ). Las otras herramientas para valorar el control son la espirometría y la medida del pico flujo espiratorio. Es imprescindible evaluar en cada consulta la adherencia al tratamiento instituido y la técnica inhalatoria, siendo estos dos aspectos fundamentales para lograr el control de la enfermedad. Según lo anterior tendremos pacientes con asma mal controlada, parcialmente controlada o no contralada y son estos aspectos los que nos guiarán en el ajuste del tratamiento.

Valorar la severidad Figura 2 Comorbilidades en pacientes de la policlínica de asma

Hospital Maciel 2018.

La severidad del asma implica considerar la intensidad del proceso inflamatorio y la respuesta al tratamiento. El grado de severidad surge de una valoración retrospectiva, es el escalón que se alcanza con un determi-

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Asma: diagnóstico y terapéutica

Figura 3 Adaptado de Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines 2019.

nado tratamiento, para lograr la estabilidad clínica o el control de los síntomas y minimizar el riesgo de exacerbaciones(1). Cuando el asma se diagnostica por primera vez, la severidad se determina antes del inicio del tratamiento. Luego, valoramos el control de los síntomas. La severidad del asma varía a lo largo del tiempo y debe ser reevaluada constantemente, pudiendo subir o disminuir escalones de tratamiento si fuera necesario.

Asma severa Es aquella que requiere múltiples fármacos y dosis altas para mantener el control, correspondiendo a los escalones 4 y 5 de GINA. También es severa el asma que permanece mal controlada a pesar de estos escalones de tratamiento(1,8). Es un diagnóstico retrospectivo, según el nivel de tratamiento alcanzado. Cuando llegamos a este punto, el diagnóstico de asma debe ser revisado y confirmado y a su vez, las comorbilidades deben ser identificadas y tratadas. Incluye pacientes con comorbilidades severas y tratadas, pero con respuesta incompleta (por ejemplo, sinusitis u obesidad). Se excluyen pacientes con mala adherencia al tratamiento o mal uso de los inhaladores y pacientes con asma severo y sin tratamiento. El paciente en esta situación debe ser evaluado por un centro especializado durante 3 meses. La prevalencia de asma severa es entre 3-4% del total de asmáticos. Si bien en Uruguay no hay estudios epidemiológicos, se presume una prevalencia similar. 86

Tratamiento del asma Para lograr un correcto manejo del asma basado en evidencia, se han desarrollado diferentes guías y consensos, nuestro equipo utiliza y recomienda actualmente la guía Global Initiative for Asthma (GINA)(1). La misma se actualiza año tras año, manteniendo los siguientes objetivos terapéuticos: • buen control de síntomas • disminuir riesgo de exacerbaciones • prevenir el desarrollo de obstrucción fija al flujo aéreo • minimizar los efectos adversos del tratamiento A la hora de iniciar el tratamiento de un paciente asmático nos encontramos con dos grandes aspectos: tratamiento no farmacológico y farmacológico, ambos igual de importantes para un buen control de la enfermedad.

Tratamiento farmacológico Históricamente el tratamiento farmacológico del asma ha dado un vuelco al comprobarse que la base patogénica de esta enfermedad no es la broncoconstricción, sino la inflamación bronquial. Por esta razón son los corticoides inhalados (CI) el pilar del mismo. Existe múltiple evidencia acerca de que estos mejoran la calidad de vida, el control de síntomas, la función pulmonar, disminuyen el riesgo de exacerbaciones y la mortalidad por asma(9,10). El no uso de los mismos es considerado un factor de riesgo para muerte por asma.

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Asma: diagnóstico y terapéutica El plan de tratamiento deberá ser individualizado teniendo en cuenta las opciones terapéuticas más efectivas, su disponibilidad y costo, seguridad, y satisfacción del paciente.

Modelo de tratamiento escalonado La guía GINA propone un tratamiento basado en 5 escalones (ver figura 3). El mismo incluye medicación de mantenimiento, la cual se administrará diariamente sin ser modificada por síntomas ni exacerbaciones y medicación de rescate, que el paciente manejará según un plan de acción escrito basado en síntomas agudos.

• Escalón 1 En el primer escalón se incluyen pacientes con una frecuencia de síntomas menor a dos veces al mes y sin factores de riesgo para exacerbaciones. Hasta 2019 la recomendación para estos pacientes era el uso de beta-2 agonistas de acción corta a demanda (SABA por sus siglas en inglés: short acting beta agonist). La misma se basaba en el principio del asma como enfermedad broncoconstrictiva y en la preferencia de los pacientes por estos inhaladores, dado el alivio inmediato que los mismos les producían, sumado a su bajo costo. En la última actualización de GINA 2019 existe un cambio crucial, retirando los SABA como único tratamiento e incluyendo la combinación CI/formoterol a demanda como primera opción. Como alternativa se proponen dosis bajas de CI como mantenimiento y beta-2 agonistas de acción corta a demanda. Dicho cambio está fundamentado en la evidencia que existe acerca de que el uso frecuente de SABA presenta las siguientes desventajas: • Determinan un aumento de la respuesta alérgica, incrementando los niveles de eosinófilos en la vía área(9). • El uso de 3 o más canisters al año (aproximadamente 1.7 puffs/día) se asocia con riesgo aumentado de consultas en emergencia(9). • Generan una desregulación de los beta-receptores disminuyendo la respuesta broncodilatadora(9). • Su uso exclusivo como mediación de rescate determina una mala adherencia al momento de incluir un tratamiento de mantenimiento. O’Byrne, P. M. y col. demostraron que en pacientes con asma leve el uso de budesonida–formoterol a demanda provee un mayor control de los síntomas comparado con el broncodilatador (SABA) a demanda. Sin embargo, el mismo no es superior al uso de budesonida solo como terapia de mantenimiento. En cuanto al número de exacerbaciones, el resultado fue similar con ambos planes, pero menor comparado al uso exclusivo de broncodilatador (SABA)(11). 88

Batema y cols.(12), compararon el uso de budesonidaformoterol a demanda y budesonida como terapia de mantenimiento dos veces al día en pacientes con asma leve. Concluyeron que la terapia combinada como rescate no fue inferior que budesonida de mantenimiento en cuanto al riesgo de exacerbaciones severas, pero si lo fue en cuanto al control de síntomas. Como otra ventaja adicional, los pacientes con el primer plan utilizaron un cuarto de la dosis de CI comparados con el segundo. Por lo tanto, con esta nueva iniciativa, todos los pacientes estarán bajo corticoterapia inhalada desde el escalón 1, evitando el uso exclusivo de SABA que determina las desventajas previamente mencionadas.

• Escalón 2 Los pacientes que presenten una frecuencia de síntomas mayor a dos veces al mes o factores de riesgo para exacerbaciones, deberán tratarse según el segundo escalón. Existen en este nivel, dos opciones de tratamiento de elección: • dosis baja y diaria de CI o • dosis baja de CI/formoterol a demanda. El uso de uno u otro dependerá de la disponibilidad de fármacos y preferencias del paciente. Como alternativa se propone el uso de antileucotrienos en pacientes con historia de rinitis alérgica, sabiendo que su efectividad en disminuir exacerbaciones es menor, o dosis bajas de CI como mantenimiento y beta-2 agonistas de acción corta a demanda. • Escalón 3 En el tercer escalón el tratamiento de mantenimiento de elección son los CI combinados con dosis bajas de beta-2 agonistas de acción prolongada (LABA por sus siglas en inglés: long acting beta agonist). La alternativa propuesta son CI a dosis media, o CI a baja dosis junto con antileucotrienos. Se ha demostrado que combinar LABA junto con dosis baja de CI, mejora los síntomas, la función pulmonar y reduce el riesgo de exacerbaciones, en comparación con la misma dosis de CI(9). Desde 2017 está incluida en este paso la combinación fluticasona/vilanterol, que tiene como ventaja su posología de una única dosis al día, mejorando la adherencia al tratamiento sobre todo en niños y adolescentes. También se incluye desde ese año, la inmunoterapia sublingual para pacientes adultos con rinitis alérgica, sensibilizados a ácaros del polvo doméstico con un VEF1 mayor a 70% del predicto.

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Gutiérrez M, Villanueva I, Laguzzi R

Actualización terapéutica

• Escalón 4 El cuarto escalón es otro de los que presenta cambios en la nueva versión de GINA 2019. Hasta entonces las recomendaciones eran dosis media o alta de CI combinado con LABA. En la nueva guía el tratamiento de elección es dosis media de CI/LABA. La alternativa propuesta son dosis altas de IC junto con tiotropio o antileucotrienos. Los pacientes que persistan con síntomas y/o exacerbaciones, a pesar de estar en el escalón 4 y habiéndose comprobado una correcta técnica inhalatoria y buena adherencia, deberán ser derivados a un neumólogo especialista en el manejo de asma severo. • Escalón 5 Como tratamiento de elección estos pacientes tendrán indicación de dosis altas de CI/LABA, y el neumólogo deberá evaluar su fenotipo asmático para indicar un tratamiento dirigido al mismo. Para pacientes en este escalón con asma alérgica mal controlada se incluyen el tratamiento con terapia monoclonal anti IgE como omalizumab (recientemente aprobada por el Fondo Nacional de Recursos). Otros tratamientos anti IL5 y anti IL4 no están disponibles actualmente en Uruguay. Como terapia alternativa se plantea el uso de corticoides sistémicos por vía oral a baja dosis, con una estricta monitorización de posibles efectos adversos sistémicos. • Medicación de rescate También aquí existen cambios en la nueva guía GINA 2019. Hasta 2018, existía una única opción de tratamiento de rescate, los pasos 1 y 2 incluían SABA a demanda, mientras que los pasos 3, 4 y 5 incluían SABA o IC/ formoterol. En la nueva actualización, se proponen dos planes de tratamiento de rescate, uno de elección y otro alternativo. El primero se trata de CI/formoterol a demanda en todos los pasos, más precisamente budesonide/formoterol. Siendo el tratamiento alternativo de rescate SABA a demanda también en todos los escalones.

¿En qué escalón comenzar? Al momento de iniciar el tratamiento, se podrá comenzar en cualquiera de los escalones según las características clínicas del paciente y su nivel de control basado en síntomas y riesgo de exacerbaciones. Una vez que ubicamos al paciente en un determinado escalón e iniciamos el tratamiento, debemos realizar un control al mes para valorar la respuesta al mismo. En caso de no lograr un adecuado control sintomático y/o de exacerbaciones, debemos asegurarnos que los síntomas del paciente corresponden a su asma, valorar

Figura 4 Adaptado de Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines 2019.

la adherencia al tratamiento, la técnica inhalatoria, exposiciones ambientales, y comorbilidades. Habiendo descartado dichas causas de mal control, podemos proponernos avanzar un paso en la escalera terapéutica. Cada cambio en el plan terapéutico deberá ser seguido de un control al mes, en el cual valoraremos la respuesta al cambio en el tratamiento teniendo en cuenta síntomas y exacerbaciones, la valoración funcional, los posibles efectos adversos, y la satisfacción del paciente(1,9) (ver figura 4).

¿Cuándo descender un escalón? En caso de haber logrado estabilidad y buen control del asma durante al menos tres meses, podemos considerar descender un escalón en la escalera terapéutica. Previamente debemos asegurarnos que se trate del momento oportuno, esto significa que no podemos realizarlo en caso de cambios de estación, si el paciente tiene un viaje planificado, si estará expuesto próximamente a desencadenantes ambientales, y en caso de pacientes mujeres no pueden estar embarazadas ni en planificación familiar. El descenso terapéutico sólo podrá hacerse en pacientes con una adecuada adherencia. Dicho descenso deberá ser gradual, sin suspender los CI y manteniendo mediación de rescate. Debemos entregar por escrito un claro plan de acción y realizar un control en las siguientes 2-4 semanas(1).

Tratamiento no farmacológico Hacer partícipe en el manejo y control de su enfermedad crónica al paciente, es sumamente importante y otorga mejores resultados en lo que respecta a la adherencia

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Asma: diagnóstico y terapéutica y prevención de exacerbaciones, además de brindar mejor calidad de vida(9). Es necesario, elaborar y otorgar un plan de acción por escrito para el asma como parte de un automanejo guiado, lo que proporciona mayor autonomía para el paciente, teniendo en cuenta sus necesidades, creencias y conocimientos previos(6). Dejar indicaciones precisas en cuanto a la detección precoz del agravamiento del asma y la rápida instauración de acciones por parte del paciente para controlarla. En la pauta se dejará en claro la prescripción de un medicamento de control y de rescate. En cada consulta se evaluará el control de síntomas por asma y el riesgo de exacerbaciones. En cada consulta se debe revisar la técnica inhalatoria, y usar inhaladores de muestra o información didáctica sobre la técnica. Se debe estimular fuertemente el abandono del hábito tabáquico. Recomendar evitar la exposición al humo de tabaco (incluidos los cigarrillos electrónicos). Sabemos que los pacientes asmáticos fumadores, presentan síntomas más graves y peor respuesta al tratamiento. Se deben ofrecer a estos pacientes todas las herramientas y recursos que estén a nuestro alcance, derivándolos a policlínica de cesación de tabaquismo(6,9). En el caso de que el paciente presente una alergia alimentaria confirmada se deben evitar los alimentos pertinentes; asegurarse de disponer de adrenalina inyectable en caso de anafilaxia. Se recomienda estimular a los pacientes asmáticos a realizar una actividad física regular, asesorar sobre el manejo de la broncoconstricción inducida por el ejercicio. El paciente deberá saber que puede presentar síntomas de asma al inicio de la actividad, la cual será autolimitada. De a acuerdo a los síntomas se podrá indicar inhaladores previo a realizar el mismo(6,9).

La adherencia del paciente a su tratamiento es un factor crítico para alcanzar y mantener el control de su enfermedad. Una baja adherencia se asocia a un aumento de la morbimortalidad. Es imprescindible determinar el grado de adherencia al tratamiento de cada paciente; se pueden utilizar cuestionarios validados y estandarizados con tal fin, en nuestra experiencia utilizamos cuestionario autoadministrado TAI(13).

Conclusiones El asma es una enfermedad frecuente, que conlleva altos costos para el paciente y el sistema sanitario, mayor aún en pacientes con asma no controlada. Como estrategia para mejorar el encare de la enfermedad se plantea: • siempre confirmar el diagnóstico de asma, • valorar sistemáticamente el control del asma en sus dos dominios, • síntomas y riesgo futuro, • evaluar las comorbilidades que pueden conferir mal control. La educación del paciente en su enfermedad es un proceso continuo y no un evento aislado, por eso cada consulta es una oportunidad de revisión y refuerzo que no debemos perder. El tratamiento debe se individualizado: • desde el escalón 1 se usan los corticoides inhalados, • puede usarse budesonide-formoterol como tratamiento de rescate en todos los escalones. Tratar el asma es mucho más que dar medicación. Recibido: 31/05/2019 Aprobado: 14/06/2019

Bibliografía 1. GINA2018. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Updated 2018. http://www.ginasthma.org. 2. Ocampo J, Gaviria R, Sánchez Prevalencia de asma en América Latina. Mirada crítica a partir del ISAAC y otros estudios RevAlergMex. 2017;64(2):188-197. 3. Baluga JC, Sueta A. Prevalencia del asma y enfermedades alérgicas en la población infantil del Uruguay. Rev Med Uruguay 1993;9:30-35). 4. Robinson DS.The role of the T cell in asthma.J Allergy ClinImmunol. 2010;126(6):1081. 5. GINA2014. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report. 2014. http://www.ginasthma. com. 6. Barranco P, del Cubillo A, Delgado J, Entrenas L. GEMA 4.4 Guia Española para manejo del Asma http//www.gemasma.com. 7. Thomas M, Kay S, Pike Jet col. The asthma control Test (ACT) as a predictor og GINA guidelaine-defined athsma control: analysis of a multidimentional cross-sectional survey. Prim Care Respir J 2009:18:41-9.

8. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk J, et al. Task Force Report. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. EurRespir J. 2014; 43: 343-73. 9. Reddel H, Bacharier L, Bateman E, Becker A y Cols. A pocket Guide for Health Professionals Updated 2019 http://www.ginasthma.com. 10. Global Initiative for Asthma (GINA). What s new in GINA 2019 http://www. ginasthma.com. 11. O’Byrne P,FitzGerald M, Bateman E, et col. Inhaled Combined Budesonide–Formoterol as Needed in Mild Asthma. New England Journal of Medicine, 2018; 378(20), 1865–1876. 12. Bateman E, et col As-Needed Budesonide–Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. New England Journal of Medicine, 378(20), 1877–1887. 13. Plaza V, Entrenas L, García-Cosio B, López A. Test de Adhesión a los Inhaladores. TAI. Consultado en mayo 2019. Disponible en http://www.taitest.com/.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 83-90

Opinión de expertos

Rol del médico genetista en la práctica médica – su contribución a la clínica – Dra. Rosario Guecaimburu Pediatra, Neonatóloga, Médico Genetista Ex - Profesora Adjunta del Departamento de Genética, Sección Clínica Facultad de Medicina. Universidad de la República Consultante de Clínica MEDPOINT Montevideo, Uruguay

Historia y definiciones La genética médica es una disciplina joven. Sus raíces se remontan a mediados del siglo XX y en Uruguay se reconoció formalmente como una especialidad médica sólo en la última década. En muchas partes del mundo aún no existe como especialidad médica. La especialidad tiene su origen tras el reconocimiento por parte de Garrod que las leyes de la herencia de Mendel podían explicar la recurrencia de ciertas enfermedades en grupos familiares. La genética médica se define como la ciencia de la variación biológica humana y su relación con la salud y la enfermedad. Puede también ser definida como la práctica del diagnóstico, prevención y manejo de las enfermedades genéticas en humanos. Durante la mayor parte de su historia, la genética médica se ha preocupado por los trastornos genéticos poco frecuente, afecciones que son muy importantes para el paciente y su familia, pero que ocupan poca atención de la mayoría de los médicos. Esto ha cambiado desde que las nuevas tecnologías han permitido aumentar los conocimientos de varias enfermedades en forma exponencial. Con el correr de los años, se ha podido reconocer la participación de la genética en la mayoría de las enfermedades, aún en las enfermedades frecuentes del adulto como son la hipertensión, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, etc. La genética médica ha pasado de ser una pequeña subespecialidad implicada en tan sólo unos pocos trastornos hereditarios infrecuentes, a convertirse en una especialidad médica reconocida, cuyos conceptos y enfoques constituyen un componente importante en el diagnóstico y el tratamiento de muchas enfermedades, tanto frecuentes como infrecuentes. E-mail: dra.rosario@gmail.com

Impacto de la genética en la salud y la enfermedad Las enfermedades genéticas constituyen un problema de salud de primer orden, al representar una causa importante de morbimortalidad. Se estima que el 3-7% de la población general será diagnosticada con algún trastorno genético reconocido. Este porcentaje no incluye trastornos comunes como cáncer, diabetes, enfermedades cardíacas y trastornos psiquiátricos. Los avances tecnológicos en genética humana han llevado hasta la fecha a la identificación de aproximadamente 4.500 genes con mutaciones que causan fenotipos. Se conocen más de 7.000 desórdenes genéticos raros, que afectan a aproximadamente a 1 de cada 12 a 15 individuos. Se puede decir que todas las enfermedades o afecciones médicas tienen un componente genético (tal vez con excepción del trauma).

Genómica y práctica médica A comienzos del siglo XXI, tras la finalización del Proyecto Genoma Humano -una iniciativa de carácter internacional- se logró determinar el contenido completo del genoma humano, definido como la suma total de la información genética correspondiente a nuestra especie. Si bien en la actualidad podemos estudiar el genoma humano en su totalidad, la genética médica se ha convertido en una parte del campo más amplio de la medicina genómica. Esta disciplina persigue la aplicación a gran escala del análisis de paneles de genes -establecidos según los hallazgos clínicos del paciente-, con el objetivo de mejorar la asistencia médica a través de: • la comprensión del control de la expresión genética, • la variación de los genes humanos y • las interacciones entre los genes y el ambiente.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 91-93

Rol del médico genetista en la práctica médica Clasificación de las alteraciones genéticas Monogénicas

CromosómicasB

Multifactoriales (genes+ambiente)

1. Autosómicas dominantes

1. Numéricas

1. Rasgos comunes

2. Autosómicas recesivas

2. Estructurales

2. Malformaciones congénitas aisladas

3. Ligadas al sexo

3. Patología frecuente del adulto

Cuadro 1 A: un solo gen afectado B: exceso o pérdida de un cromosoma o un segmento

La genética se está convirtiendo rápidamente en un fundamento organizativo clave en la práctica médica. La genética ha avanzado en la comprensión de muchos trastornos, a veces permitiendo que sean reclasificados; por ejemplo, la clasificación de muchas ataxias espinocerebelosas ha cambiado de una basada en criterios clínicos a una basada en criterios genéticos. Establecer el diagnóstico de una enfermedad con base genética permite establecer a los individuos en riesgo para que puedan ser estudiados. Por otro lado, el tamizaje de patologías genéticas permite identificar a las pacientes que se beneficiarán de una terapia o intervención precoz para evitar la aparición de síntomas o retrasarlos.

Diagnóstico genético prenatal El diagnóstico genético prenatal o preimplantacional está prácticamente disponible para todas las enfermedades monogénicas, lo que brinda oportunidades para poder evitar o prevenir trastornos genéticos graves y fatales. Solo a modo de ejemplo: 3-5 de cada 100 neonatos nacen con un defecto de nacimiento (50% de causa genética). Aproximadamente el 50% de todas las cegueras, sorderas y severos retrasos mentales son determinados y/o influenciados genéticamente. Cerca del 20-30% de todas las muertes infantiles se deben a trastornos genéticos y 1 de cada 9 a 10 niños ingresados en el hospital tiene un trastorno genético.

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Opinión de expertos

Guecaimburu R

Trastornos prenatales En algunos casos, los trastornos genéticos diagnosticados prenatalmente pueden ser tratados, previniendo complicaciones, por ejemplo: • una dieta especial o una terapia de reemplazo pueden minimizar o eliminar los efectos de la fenilcetonuria, la galactosemia y el hipotiroidismo • los corticosteroides administrados a la madre antes del nacimiento pueden evitar la virilización de genitales en la hiperplasia suprarrenal congénita. • en la misma situación se encuentras los pacientes en riesgo de padecer un cáncer hereditario, llegar al diagnóstico permitirá el control y las intervenciones destinadas a la prevención.

Asesoramiento genético Se encuentran también entre los roles del genetista clínico, asesorar a los pacientes portadores de enfermedades genéticas para que entre sus opciones se puedan tomar decisiones informadas sobre la reproducción.

Factores genéticos en el adulto Los factores genéticos desempeñan un papel predominante en aproximadamente un tercio de los trastornos crónicos en la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos con enfermedad renal crónica tienen una enfermedad genética hereditaria de base.

Respuesta terapéutica

• el metabolismo de la warfarina se determina en parte por las variantes en los genes de la enzima CYP2C9 y de la proteína 1 del complejo de la epóxido reductasa de la vitamina K; • el trastuzumab puede dirigirse a receptores específicos de células cancerosas en los cánceres de mama metastásicos que amplifican el gen HER2/neu; • la presencia del cromosoma Filadelfia en pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) ayuda a guiar la quimioterapia.

A modo de resumen En los próximos años, millones de familias se verán afectadas por enfermedades hereditarias en todo el mundo, las mismas estarán causadas o influenciadas por alteraciones genéticas y el médico genetista estará presente en el manejo y asesoramiento de los mismos. La genética debería de estar presente en la práctica médica de la mayoría de las especialidades. Desde la sospecha de una enfermedad de base genética, pasando por los estudios que deben solicitarse y finalizando con las opciones terapéuticas y el asesoramiento, el médico genetista debe estar involucrado en la asistencia del paciente y en estrecha relación con el especialista tratante. La diversidad de especialidades de la medicina con las que se involucra un médico genetista hace que todas las consultas sean muy variadas y resulten un desafío permanente para estar actualizados y poder ofrecer una asistencia integral y personalizada a cada paciente.

En el área de la terapéutica, las características genéticas de una persona pueden ayudar a predecir la respuesta a los tratamientos. Son ejemplo de ello:

Recibido: 29/03/2019 Aprobado: 03/05/2019

Referencias bibliográficas • Stenson PD, Mort M, Ball EV, Shaw K, Phillips A, Cooper DN. The human gene mutation data base: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing, and personalized genomic medicine. Hum Genet 2014;133:1–9. • Boycott KM, Vanstone MR, Bulman DE, Mac Kenzie AE. Rare-disease genetics in the era of next-generations equencing: discovery to translation. Nat Rev Genet 2013:14:681–91. • Milunsky A, Milunsky JM. Genetic counseling: preconception, prenatal and perinatal. In: Milunsky A, Milunsky JM, editors. Genetic disorders and the fetus: diagnosis, prevention and treatment. 7th ed. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2016. p. 1–67.

• 1000 Genomes Project Consortium; Abecasis GR, Altshuler D, Auton A, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 2010;467:1061–73. • Abulí A, Boada M, Rodríguez-Santiago B, et al. NGS-based assay for the identification of individuals carrying recessive genetic mutations in reproductive medicine. Hum Mutat 2016;37:516–23. • Lazarin GA, Haque IS, Nazareth S, et al. An empirical estimate of carrier frequencies for 400causal Mendelian variants: Results from an ethnically di- verse clinical sample of 23,453 individuals. Genet Med 2013;15:178–86. • Grody WW, Thompson BH, Gregg AR, et al. ACMG position statementon prenatal/preconception

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 91-93

expanded carrier screening. Genet Med 2013; 15:482–3. • Newman B, Mu H, Butler LM, Millikan RC, Moorman PG, King MC. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a population-based series of American women. JAMA 1998;279:915–921. • Yoon PW, Chen B, Faucett A, Clyne M, Gwinn M, Lubin IM, Burke W, Khoury MJ. Public health impact of genetic tests at the end of the 20th century. GenetMed2001;3:405– 410. • EvansWE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science1999;286:487– 491. • Welch HG, Burke W. Uncertainties in genetic testing for chronic disease. JAMA 1998;280:1525–1527.

Roche Perjeta Pagina Libre Cáncer de mama

Puesta al día

Decisiones terapéuticas en cáncer de mama Dra. Karen Mareco*, Dra. Isabel Alonso** * Médica Oncóloga ** Médica Oncóloga. Coordinadora de Oncología Médica Hospital de la Mujer. Centro Hospitalario Pereira Rossell Grado III de Oncología Mamaria. CASMU Montevideo, Uruguay. Resumen. El cáncer de mama es en Uruguay el de mayor frecuencia y principal causa de muerte por cáncer en la mujer. Conocemos desde hace tiempo que el término cáncer de mama engloba a varias entidades con diferente pronóstico y tratamiento. La clasificación por subtipos moleculares de los tumores permite establecer tratamientos oncológicos cada vez más individualizados. . En base a la aplicación de esta clasificación y al uso de plataformas genéticas, es posible realizar una mejor evaluación para establecer cuál es el beneficio que le brinda a una paciente en particular, un tratamiento adyuvante de quimioterapia.

Abstract. In Uruguay, breast cancer is the most frequent and the main cause of cancer death in women. It is well known for a long time that the term breast cancer encompasses several entities with different prognosis and treatment. The classification by molecular subtypes of the tumors allows to establish oncological treatments more individualized. Based on the application of this classification and the use of genetic platforms, it is possible to perform a better evaluation to establish which is the benefit of an adjuvant treatment of chemotherapy for a particular patient.

Palabras clave: cáncer de mama, clasificación molecular, plataformas genómicas. Keywords: breast cancer, molecular classification, genomic platforms.

Introducción El cáncer de mama continúa siendo el primero en incidencia, diagnosticándose 1854 casos por año en Uruguay(1). También continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, registrándose actualmente 650 fallecimientos por año(1) (ver gráfica 1). Desde los trabajos de Sorlie y cols. se conoce que los carcinomas de mama representan un grupo heterogéneo de tumores, tanto en su comportamiento clínico como pronóstico. Conocemos desde hace años que existen varios subtipos desde el punto de vista molecular, con diferente pronóstico y tratamiento. Actualmente, en base a la clasificación del cáncer de mama por subtipos moleculares y el uso de platafor-

mas genómicas, los tratamientos oncológicos pueden ser más individualizados, siendo posible saber cuál es el mejor tratamiento para nuestros pacientes. El objetivo del presente artículo es brindar la revisión de ensayos clínicos referidos a las plataformas genéticas para conocimiento de la comunidad médica. Cáncer de mama en Uruguay 2011-2015 INCIDENCIA Mujeres MORTALIDAD Mujeres

T.A.

Casos en el período

Promedio anual

71,46

9.297

1.859

T.A.

Casos en el período

Promedio anual

20,02

3.250

650

Gráfica 1 T.A.: Tasa ajustada por edades a la población mundial estándar E-mail: ialonso1959@gmail.com

expresada en casos x 100000

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Decisiones terapéuticas en cáncer de mama Estas plataformas aportan a la toma de decisión en la elección de los tratamientos adyuvantes, lo que los autores consideran necesario en el siglo XXI, dado el estado del desarrollo en el conocimiento oncológico.

Clasificación del cáncer de mama La clasificación histológica clásica de los carcinomas de mama no refleja la heterogeneidad de los tumores en su comportamiento biológico ni permite identificar los pacientes que presentarán mejores respuestas y beneficios con las diferentes modalidades terapéuticas. Los carcinomas de mama son semejantes y homogéneos en cuanto a sus factores pronósticos clásicos, pero existe una diversidad clínica y pronóstica que se establece a nivel molecular, a partir de la expresión de distintos genes que les confieren variabilidad biológica y pronóstica(2). Durante los últimos años, el estudio de estos genes ha hecho posible, por un lado comprender el comportamiento biológico del cáncer de mama y por otro individualizar el pronóstico y el tratamiento de algunos pacientes(2,3).

Clasificación según subtipos moleculares Actualmente los carcinomas de mama se clasifican en cinco subtipos moleculares, mediante marcadores inmunohistoquímicos: • carcinoma de tipo basal, • carcinoma de tipo HER2, • carcinoma de tipo luminal A, • carcinoma de tipo luminal B y • carcinoma normal. Los carcinomas de mama de tipo luminal A son con mayor frecuencia, tumores bien diferenciados, de pequeño tamaño, con ganglios axilares negativos, estadio precoz en el momento del diagnóstico, y bajo índice de proliferación con Ki-67 *. Son los subtipos con mejor pronóstico y se caracterizan por expresar el gen del receptor estrogénico, genes asociados (LIV1 y ciclina D1) y queratinas de bajo peso molecular (CK7, CK8, CK18, etc.), de forma similar al epitelio luminal de la mama. Por presentar receptores de estrógenos (RE) y receptores de progesterona (RP) pueden recibir tratamiento con hormonoterapia con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa. En cambio, los carcinomas de mama de tipo basal y HER2 son tumores de mayor tamaño,

pobremente diferenciados, con mayor compromiso ganglionar y estadios más avanzados en el momento del diagnóstico, índices de proliferación altos con Ki67 y en general con un peor pronóstico. El carcinoma de mama HER2-positivo muestra expresión aumentada de genes asociados a c-erbB-2 y otros marcadores de mal pronóstico, incluyendo alteraciones de otros genes como topoisomerasa II alfa, GATA4, genes de angiogénesis y proteólisis. Aunque presentan una mejor respuesta a la quimioterapia y responden al tratamiento con trastuzumab, su pronóstico es malo. El subtipo basal se caracteriza por la sobreexpresión de citoqueratinas características de la capa basal (CK5/6, CK17) y la expresión de genes relacionados con la proliferación celular. Estos tumores suelen presentar mutaciones en el gen p53, que sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y ausencia de expresión de RE y de HER2. Este subtipo se asocia a la mutación BRCA1 y es el que tiene el comportamiento más agresivo a pesar de su alta sensibilidad a la quimioterapia El carcinoma de mama de tipo normal comparte características del tejido mamario normal, con una fuerte expresión de genes normalmente expresados en el tejido adiposo y baja expresión de genes epiteliales luminales. La mayor parte de los diagnósticos de rutina se realiza mediante hematoxilina eosina y técnicas de inmunohistoquímica (IHQ). En nuestra práctica habitual, con un limitado número de marcadores inmunohistoquímicos (RE, RP, c-erbB-2, queratinas basales o de alto peso molecular, queratinas luminales o de bajo peso molecular, P63 y EGFR como marcadores más relevantes)(4-6), se pueden catalogar los carcinomas de mama en subtipos equivalentes a aquellos basados en perfiles de expresión génica que son más costosos y no disponibles en la mayoría de nuestros centros.

Selección de la terapéutica adyuvante Aún con los avances logrados en la clasificación molecular del cáncer de mama hay situaciones en las que frente a pacientes portadoras de cáncer de mama en estadio precoz de tipo luminal, con o sin compromiso ganglionar, nos planteamos cuál es el aporte de la quimioterapia adyuvante al tratamiento.

* El Ki-67 es un marcador de proliferación ceular, cuya expresión se ha relacionado con peor pronóstico

y buena respuesta al tratamiento con quimioterapia. Constituye una forma de medir la proliferación celular del tumor, utilizando técnicas de inmunohistoquímica.

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South Genetics Oncotype DX Pagina Libre Alonso, Isabel

Hotel Own

Puesta al día

Mareco K, Alonso I La necesidad de seleccionar mejor las pacientes para terapia adyuvante es reconocida desde hace mucho tiempo. Hasta hace unos años los únicos factores de pronóstico validados en cáncer mamario eran: • el compromiso de los ganglios linfáticos, • el tamaño del tumor, • la edad, • el índice de proliferación, • los receptores hormonales y • la expresión del HER-2/neu. A partir del surgimiento de plataformas genómicas es posible establecer cuál es el riesgo de recurrencia de la enfermedad. Estas plataformas, actualmente disponibles y que incorporan factores de pronóstico clínico al estudio de expresión de RNA genético, permiten predecir tasa de recurrencia a distancia a 10 años de la enfermedad.

Plataformas genómicas Las plataformas genómicas brindan información al médico tratante para colaborar en la toma de decisiones terapéuticas, particularmente en pacientes de bajo riesgo, en quienes la quimioterapia aporta muy poco beneficio a la hormonoterapia. Existen técnicas que evalúan el ADN y ARN con la capacidad de medir simultáneamente la expresión de miles de genes, lo que ha llevado a la identificación de perfiles pronósticos basados en la biología, con uso clínico actualmente.

Oncotype (R) El más utilizado hoy en día, y con mayor evidencia es el score de recurrencia -RS- (Oncotype). Este score permite estimar el riesgo de recurrencia del cáncer de mama localizado y predice el beneficio de agregar quimioterapia adyuvante para reducir aun más el riesgo(a).

Se ha validado como herramienta pronóstica y predictiva, para identificar a aquellos pacientes cuyo pronóstico es tan favorable que es probable que el beneficio absoluto de la quimioterapia sea muy bajo. El Oncotype se basa en la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) para generar niveles de expresión cuantitativos de estos genes en tejido fijado. En general se utilizan 21 genes. Actualmente está validado para pacientes con: • Enfermedad con ganglios negativos • Receptores hormonales positivos • Her 2 negativo Se considera a los pacientes con score de recurrencia o RS: • Bajo (0-10) • Intermedio (entre 11 y 25) • Alto (mayor 26) Los pacientes que presentan un RS <25, tendrían un beneficio marginal al agregar quimioterapia al tratamiento (mujeres >50 años), aunque las mujeres más jóvenes pueden experimentar algún beneficio(b). La evidencia respecto a la utilización de este estudio, parte del ensayo TAILORx, con un total de 9.719 mujeres portadoras de cáncer de mama con ganglios axilares negativos, receptores hormonales positivos y HER2 negativo. En dicho estudio se observó que a los nueve años, las pacientes con RS de rango medio (11 a 25) que habían recibido hormonoterapia exclusivamente tenían los mismos resultados en sobrevida que las asignadas a recibir quimioterapia y terapia endócrina (83 versus 84%; HR 1,08, IC del 95%: 0,94-1,24). Las tasas de recidiva a distancia y sobrevida global también fueron similares entre ambos grupos. Sin embargo, en las mujeres ≤50 años, la terapia endócrina más la quimioterapia se asoció con una

Celae

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Decisiones terapéuticas en cáncer de mama tasa más baja de recidiva a distancia con respecto a la terapia endócrina sola si el RS era >15 (a los nueve años, la diferencia absoluta fue 1.6 para RS 16 a 20 y 6.5 para RS 21 a 25), aunque las tasas de sobrevida global fueron similares. Los resultados entre los pacientes con RS alto (≥26) aún no han sido informados. Sin embargo, actualmente se indica tratamiento con quimioterapia a estos pacientes, dado el mayor riesgo. La evidencia para enfermedad con ganglios positivos es limitada, existen datos que respaldan el uso de la RS (con menos de 3 ganglios linfáticos afectados). En el ensayo Plan B el 40% de los pacientes tenía uno o tres ganglios linfáticos afectados en los pacientes con RS ≤11 la SVLP a 3 años fue del 98%, debido a esto se sugiere que los pacientes con enfermedad nodal limitada pueden evitar la quimioterapia si la RS es baja(c).

EndoPredict (R) Es otra plataforma con objetivo también predictivo, que se basa en el ARN y utiliza la PCR de 12 genes. Realiza un score que permite valorar el riesgo de recurrencia a distancia a 10 años. Fue validado a partir de los ensayos sobre el cáncer de mama ABCSG-6 y ABCSG-8(d). Es útil en pacientes con cáncer de mama con tumores con positividad para receptores de estrógenos y HER2 negativo(e).

Estas medidas se utilizan para calcular una puntuación de riesgo, que luego se combina con el tamaño del tumor maligno y el compromiso ganglionar(f ). De este modo, los tumores se clasifican de alto o bajo riesgo. En los pacientes con bajo riesgo se podrá prescindir de la QT, dado que no agregaría beneficio(f ). Este estudio no ha sido comparado con otras pruebas pronósticas como Oncotype.

Conclusiones La clasificación por subtipos moleculares de los tumores mamarios permite establecer diferentes categorías de riesgo y establecer tratamientos oncológicos cada vez más individualizados a nuestras pacientes En base a la aplicación de dicha clasificación y al uso de las plataformas genómicas es posible realizar una mejor evaluación, para definir cuál es el mejor tratamiento para una paciente en particular y determinar si el agregado de quimioterapia adyuvante le otorga o no beneficio. De esta forma evitamos en las pacientes de bajo riesgo el efecto deletéreo de dicho tratamiento.

Bibliografía

Referencias

1. BarriosE, Musetti C, Alonso R, Garau M; registro

Nacional de Cáncer CHLCC “Cáncer de Uruguay. Principales tipos de Cáncer :Incidencia y Mortalidad 2009-2013(acceso ver 2. Perou CM, SørlieT, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000; 406: 747-752. 3. Sørlie T, Tibshirani R, Parker J, Hastie T, Marron JS, Nobel A et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 8418-8423. 4. Curtit E1, Mansi L1, Maisonnette-Escot Y2, Sautière JL2, Pivot X3 Prognostic and predictive indicators in early-stage breast cancer and the role of genomic profiling: Focus on the Oncotype DX® Breast Recurrence Score Assay. 100

Recibido: 12/04/19 Aprobado: 20/05/19

a. Goetz MP, Gradishar WJ, Anderson BO, et al. NCCN Guidelines Insights: Breast Cancer, Version 3.2018. J Natl Compr Canc Netw 2019; 17:118. b. Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women withnode-negative,estrogenreceptor-positivebreastcancer.JClinOncol2006;24:3726.; Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379:111. c. Gluz O, Nitz UA, Christgen M, et al. West German Study Group Phase III PlanB Trial: First Prospective Outcome Data for the 21-Gene Recurrence Score Assay and Concordance of Prognostic Markers by Central and Local Pathology Assessment. J Clin Oncol 2016; 34:2341. d. Filipits M, Rudas M, Jakesz R, et al. A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive,HER2-negativebreast cancer adds independentinformation to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res. 2011;17(18):6012. Epub 2011 Aug 1. e. Dubsky P, Brase JC, Jakesz R, et al. The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. Br J Cancer. 2013 Dec;109(12):2959-64. Epub 2013 Oct 24. f. www.breastcancer.org/es/sintomas/analisis/tipos/prueba-endopredict.

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Cibeles Keytruda Pagina Libre Oncología

Actualización terapéutica

Evolución en el manejo del linfoma folicular Dra. Victoria Otero Especialista en Hematología y Medicina Interna Médico de planta de la Clínica de Linfomas, Sección Hematología. Hospital Italiano de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina. Resumen. El linfoma folicular es una neoplasia hematológica derivada de linfocitos B centro foliculares. Constituye una enfermedad heterogénea con multiplicidad de opciones terapéuticas. El advenimiento de los anti CD20 como el rituximab ha impactado significativamente en el pronóstico de esta patología, desde la introducción del rituximab en el tratamiento en el año 2003; mejorando sobrevida libre de progresión como sobrevida global, así como también el riesgo de transformación histológica. La conducta de seguimiento activo continúa siendo una estrategia útil en pacientes de baja carga tumoral asintomáticos; mientras que el estándar de tratamiento para pacientes con alta carga tumoral que requieran terapéutica es la inmunoquimioterapia. La introducción de nuevos anti CD20 como el obinutuzumab, de clase II y con mayor potencia, ha conseguido mejorar aún más la sobrevida libre de progresión de los pacientes con linfoma folicular, tanto en recaídos como refractarios y en primera línea, impactando también de manera favorable en el riesgo de progresión temprana.

Abstract. Follicular lymphoma is an indolent type of non-Hodgkin lymphoma derived from germinal center B lymphocytes. It is an heterogeneous disease with multiple treatment strategies available. Rituximab, the first anti CD20 available for treatment, has prolonged progression free and overall survival. It has also reduced the risk of histological transformation of follicular lymphoma into diffuse large B cell lymphoma. Watch and wait is still a valid option, especially for low tumor burden and asymptomatic patients. Immunochemoterapy is the standard of care for advanced stage and high tumor burden follicular lymphoma. The introduction of new anti CD20 such as obinutuzumab, class II and with greater potency, has managed to further improve the progression-free survival of patients with follicular lymphoma, both in relapses and in refractories as in first line, also having a favorable impact on risk of early progression.

Palabras clave: linfoma folicular, pronóstico, tratamiento, rituximab, obinutuzumab. Key words: follicular lymphoma, prognosis, treatment, rituximab, obinutuzumab.

Introducción El linfoma folicular (LF) es una neoplasia hematológica derivada de linfocitos B provenientes del centro germinal. Su diagnóstico requiere el estudio por biopsia quirúrgica de un sitio comprometido, con determinaciones de inmunohistoquímica positivas (en la mayoría de los casos) para CD20+, CD19+, CD10+ y restricción de cadenas livianas; exhibiendo un patrón al menos parcialmente folicular. Un sistema de gradación utiliza la proporción de centrocitos y centroblastos presentes en la biopsia para clasificar al LF en grado 1-2, 3a o 3b. E-mail: victoria.otero@hiba.org.ar

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Un elevado número de pacientes presentan al diagnóstico la translocación t(14;18) involucrando los genes IgH/bcl-2(1). Con frecuencia se presenta clínicamente como: • enfermedad en estadios avanzados, • con compromiso nodal diseminado, • frecuente compromiso de médula ósea y • esplenomegalia. Son poco frecuente las citopenias asociadas y los síntomas constitucionales. El LF ocupa el segundo lugar en frecuencia dentro de los síndromes linfoproliferativos a nivel mundial, constituyendo el subtipo más frecuente dentro de los linfomas indolentes(2-3). Esto es especialmente cierto para los países occidentales, específicamente para

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Actualización terapéutica

Otero V

Gráfico 1 SG según era diagnostica (A) Población total. (B) Pacientes sin terapia inicial. (C) Pacientes con tratamiento inmediato posterior

al diagnóstico. Era 1, pre-antraciclinas (1960-1975); era 2, antraciclinas (1976-1986); era 3, quimioterapia agresiva/análogos de purina (1987-1996); y era 4, rituximab (1997-2003). Tomado de Tan, D et al. Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood;2013

el mundo desarrollado. Sin embargo, son escasas las estadísticas en Latinoamérica. Un trabajo publicado por Laurini et al en 2012 (4) comparó la frecuencia de los subtipos de linfomas más frecuentes, entre países de América central y del sur en comparación a Norteamérica. La frecuencia de linfoma folicular fue similar entre Argentina y Norteamérica (34.1% y 33.8%), mientras que el resto de la región de América central y del sur mostró una frecuencia significativamente inferior (17%, p< .001). La introducción del rituximab, la primera molécula anti CD20 disponible, cambió substancialmente el pronóstico de los pacientes con linfoma folicular, mejorando tanto sobrevida libre de progresión (SLP) como sobrevida global (SG) (ver gráfico 1). Estas ganancias en sobrevida se evidenciaron tanto para pacientes en estadios tempranos como en estadios avanzados(5). Sin embargo, el LF ha demostrado ser una enfermedad sumamente heterogénea con pronóstico variable.

Estadificación y estratificación pronóstica El paso inicial en la correcta evaluación del LF es la gradación de la biopsia. Según la presencia y número de centrocitos y centroblastos los pacientes serán clasificados en grado 1-2 o 3a; recibiendo tratamiento como linfomas indolentes; o grado 3b que requerirá un abordaje terapéutico como linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B (ver tabla 1). El segundo paso ineludible en la evaluación de un paciente con LF debe ser la estadificación, ya que en este dato se basará especialmente el tratamiento. La misma se lleva a cabo a través de la clasificación de Ann Arbor (ver tabla 2). Los pacientes en estadios I y II serán considerados estadios localizados; mientras que aquellos en estadios III y IV se considerarán estadios avanzados.

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Evolución en el manejo del linfoma folicular Tabla 1 - Gradación del linfoma folicular Grado

Descripción

≤5 Centroblastos por campo de gran

6-15 Centroblastos por campo de gran aumento

aumento

>15 Centroblastos por campo de gran aumento; centroblastos entremezclados con centrocitos

>15 centroblastos por campo de gran aumento; playas de centroblastos

Tabla 2 - Clasificación de Ann Arbor Estadio

I (IE)

Área comprometida Un área nodal o área extranodal (IE)

II (IIE)

Dos o más áreas nodales; o al menos un área nodal y una localización extranodal (IIE) del mismo lado del diafragma

III (IIIE, III S)

Regiones nodales o estructuras linfáticas (ej. timo, anillo de Waldeyer) a ambos lados del diafragma; con sitio extranodal localizado (IIIE) o compromiso esplénico (IIIS)

Compromiso extra linfático difuso o diseminado

Adaptado Guías ESMO 2016.

Factores pronóstico A lo largo de los años se han propuesto numerosos factores y scores de pronóstico para la estratificación de riesgo de los pacientes con linfoma folicular. El score FLIPI fue publicado inicialmente en al año 2004, en un intento de optimizar la discriminación de grupos de riesgo en LF(6)(ver tabla 3). Cabe resaltar que el mismo fue desarrollado en la era pre-rituximab, aunque posteriormente validado en la población tratada con anti CD20(7).

El score FLIPI2, publicado en 2009, posee asimismo ventajas y desventajas. Entre las primeras se encuentra el haber sido desarrollado en la era rituximab y de manera prospectiva. Una limitación de este score es su objetivo primario: la sobrevida lilbre de progresión. Por ende, los pacientes que estaban en seguimiento activo sin requerimiento de tratamiento fueron excluidos del análisis. Esto convierte a este score en un predictor de riesgo exclusivo para pacientes con requerimiento de tratamiento(8). En años más recientes se ha publicado el score PRIMAPI, de altísima simpleza ya que contempla solamente dos variables, siendo igualmente eficaz para discriminar las tres poblaciones de riesgo detectadas por FLIPI y FLIPI2(9) (ver gráfico 2). En un intento más avanzado por discriminar de forma óptima los pacientes de alto riesgo, se ha desarrollado un modelo de riesgo clínico-genético: M7 FLIPI(10). El modelo combina el estado mutacional de 7 genes (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP y CARD11) junto al FLIPI y el performance status. Esta combinación permite detectar mejor una verdadera población en riesgo de falla al tratamiento, siendo superior a un modelo genético aislado, o el FLIPI no combinado. En cuanto a factores pronóstico independientes, históricamente se han descripto la influencia de la modificación de histonas y el microambiente tumoral, entre otros(11-12). Más recientemente, con el advenimiento de las imágenes metabólicas, el volumen metabólico tumoral total (TMTV) estudiado por PET TC previo al inicio de tratamiento ha cobrado especial interés(13). Esto se debe a la baja complejidad de su cálculo y a la disponibilidad casi universal del método. Es relevante definir en el futuro de manera prospectiva, el corte de punto óptimo, siendo propuesto actualmente los 510 cm3. Está bajo evaluación también la potencialidad de combinar estos factores independientes para ganar

Tabla 3 - Score pronóstico en Linfoma folicular FLIPI

FLIPI2

PRIMA PI

Edad (< o > 60 años)

B2 microglobulina elevada

Estadio Ann Arbor (III-IV vs I-II)

Hemoglobina (<o>120g/L)

Compromiso de médula ósea

Hemoglobina (< o > 120 g/L)

Masa mayor a 6 cm

Áreas nodales (mayor o menor a 4)

Compromiso de médula ósea

LDH (elevada o normal)

B2 microglobulina elevada

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Actualización terapéutica

Otero V

precisión en la predicción de riesgo. Como ejemplo puede mencionarse la combinación de TMTV y FLIPI pretratamiento(14); o la combinación de TMTV pretratamiento junto a la respuesta metabólica completa (RMC) al fin de la inducción(15). Los pacientes TMTV mayor a 510 cm3 + FLIPI 3-5 tendrán una mediana de SLP de sólo 19.2 meses (IC95% 11.2-35.7). Si bien los avances han sido significativos en el área de estratificación de riesgo, estos nuevos métodos no constituyen aún un estándar de cuidado para los pacientes con linfoma folicular.

Progresión de enfermedad antes de 24 meses (POD24)

Gráfico 2 Sobrevida según score pronóstico

a. Sobrevida global: grupos de bajo, intermedio y alto riesgo según FLIPI. b. Sobrevida global: grupos de bajo, intermedio y alto riesgo según PRIMA -PI. c. Sobrevida libre de progresión: grupos de bajo, intermedio y alto riesgo según FLIPI2.

Un concepto relevante es el de progresión de enfermedad antes de los 24 meses del inicio de tratamiento inmunoquimioterápico, o POD24. Este término y su impacto pronóstico fueron explorados inicialmente en el estudio National Lymphocare(16). Múltiples reportes de ensayos clínicos demostraron que alrededor de 20% de los pacientes con linfoma folicular que requieren tratamiento de primera línea progresaran antes de los 24 meses de haber iniciado tratamiento. Esto es cierto independientemente del tratamiento de inmunoquimioterapia utilizado y de la adición posterior de mantenimiento con rituximab(17-21). Los mismos hallazgos se han visto ante la utilización de nuevas combinaciones como R2(22). En el estudio National Lymphocare, estas cifras se mantuvieron, con un 19% de pacientes progresores tempranos. La sobrevida global a 5 años para este grupo de pacientes fue de 50% vs 90% para el grupo de pacientes sin progresión temprana (ver gráfico 3). Estas diferencias en sobrevida se mantuvieron luego del ajuste por FLIPI; constituyéndose la POD24 como un marcador subrogante de SG, más adecuado que los scores tradicionales. Este dato fue luego corroborado por otros grupos de trabajo. Un análisis similar fue publicado por el grupo italiano de linfomas sobre los pacientes enrolados y tratados en el ensayo FOLL05, donde el grupo de POD24 representó un 28% de los pacientes(23). Ningún score pronóstico pretratamiento ha demostrado hasta el día de hoy una alta capacidad para detectar riesgo de progresión temprana antes de los 24 meses. En un estudio publicado por Jurinovic et al, el grupo de pacientes con POD24 demostró estar enriquecido con un alto porcentaje de FLIPI alto riesgo (78% en

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Evolución en el manejo del linfoma folicular

Gráfico 3 A. Sobrevida global desde el evento que define riesgo luego del diagnóstico, tratados con R CHOP (rituximab ciclofosfamida doxorrubicina vincristina prednisona) en el grupo de National Lympho Care Study. Pacientes con progresión temprana de enfermedad (POD) presentaron menor sobrevida. SG a 2 años 68% (IC 95%, 58.2% a 76.3%). SG a 5 años 50% (IC 95%, 39.4% a 59.2%). SG en el grupo de referencia 97% (IC 95%, 94.6% a 98.1%) a 2 años y 90% (IC 95%, 86.2% a 92.4%) a 5 años. B. pacientes en el grupo de validación tratados con R CHOP, POD temprana impacta en SG. De Journal of Clinical Oncology 33, no. 23 (August 10 2015) 2516-2522.

POD24 vs 44% en no POD24)(24). Sin embargo, los pacientes alto riesgo por FLIPI sin POD24 poseen una sobrevida libre de eventos similar a pacientes con FLIPI bajo riesgo sin POD24. Por ende el score de FLIPI sobreestima la población de alto riesgo. Este mismo estudio demostró que la capacidad de predicción de POD24 del FLIPI mejora significativamente con la adición del ECOG PS y de 7 mutaciones genéticas, contenidas en el m7 FLIPI. Sin embargo, un total de 18% clasificados como bajo riesgo por m7 FLIPI presentaron POD24; generando una sensibilidad y especificidad para predicción de POD24 de 61% y 43% respectivamente. En la actualidad, POD24 podría utilizarse para una mejor selección de tratamientos de rescate en pacientes de alto riesgo. Queda como materia pendiente el desarrollo de una estrategia que detecte adecuadamente a estos pacientes pre tratamiento, para poder ofrecer terapéuticas adaptadas.

Opciones terapéuticas El linfoma folicular es una enfermedad heterogénea, por ende, el tratamiento de esta patología posee múltiples potenciales escenarios clínicos y opciones terapéuticas. Para el Linfoma folilcular de baja carga tumoral sin requerimiento de tratamiento, la observación activa continúa siendo una opción válida, sin mejoría en sobrevida para el tratamiento temprano con rituximab o inmunoquimioterapia en este escenario. 106

Sin embargo, la introducción temprana de anti CD20 en el tratamiento del linfoma folicular posee un efecto protector contra la transformación a linfomas de alto grado(25). El mayor avance se ha logrado en el tratamiento del linfoma folicular en estadios avanzado de alta carga tumoral.

Primera línea El tratamiento estándar de primera línea en linfoma folicular avanzado ha sido, a lo largo de la última década, la inmunoquimioterapia. El beneficio de esta terapia combinada se estableció con los estudios pivotales de Hiddemann, comparando R CHOP vs CHOP(26); y Marcus, comparando R CVP vs CVP(27). Se confirmó así que la adición de rituximab a la quimioterapia mejoraba de manera significativa la tasa de respuesta global y completa, así como también la sobrevida, sin adicionar toxicidad significativa. Posteriormente, el estudio PRIMA demostró la utilidad del rituximab en mantenimiento posterior a la inmunoquimioterapia de inducción, con beneficio significativo en SLP. Una actualización reciente de este estudio, con seguimiento a 10 años, ha demostrado que alrededor de un 50% de los pacientes que utilizan inmunoquimioterapia de inducción seguido de rituximab mantenimiento no han presentado progresión. Este dato podría hacer pensar, al menos, en una cura funcional en el LF con la estrategia terapéutica actual.

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Evolución en el manejo del linfoma folicular Gallium: riesgo de POD24

Gráfico 4 G-quimioterapia reduce el riesgo de POD24 en un 46% versus R-quimio. Launonen, A., Hiddemann, W., Duenzinger, U., Fingerle-

Rowson, G., Nielsen, T., & Marcus, R. (2017). Early Disease Progression Predicts Poorer Survival in Patients with Follicular Lymphoma (FL) in the GALLIUM Study. Blood,130(Suppl 1), 1490.

Posteriormente, otra multiplicidad de estudios cuestionó el mejor esquema de quimioterapia acompañante. El estudio FOLL05 demostró la superioridad de R CHOP y R FM vs R CVP en cuanto a SLP, sin diferencias en sobrevida global. Sin embargo, los pacientes que fueron tratados con R CVP en este estudio presentaron un riesgo de requerir una segunda línea de tratamiento un 46% mayor en comparación a R CHOP(28). La toxicidad del R FM fue excesiva en comparación a R CHOP, estableciendo por ende este último como estándar de cuidado para el linfoma folicular en estadios avanzados. Este esquema fue posteriormente desafiado en el estudio StiL, publicado inicialmente por Rummel et al en 2013; y en el estudio BRIGHT, publicado por Flinn et al en 2014. Ambos estudios demostraron la superioridad en SLP del esquema BR vs R CHOP; aunque sin diferencias en sobrevida global y a expensas de mayor toxicidad, especialmente de la mano de infecciones y segundas neoplasias. Otros estudios han explorado la utilidad de los esquemas libres de quimioterapia en el tratamiento del linfoma folicular en estadios avanzados en primera línea. Este es el caso del estudio RELEVANCE, publicado por Morschhauser et al en el año 2018. En este ensayo clínico se comparó la combinación lenalidomida + rituximab (R2) vs rituximab + quimioterapia, demostrándose similares tasas de respuesta global, completa y SLP a 3 años (77% vs 78%). Los perfiles de seguridad fueron diferentes, con mayor incidencia de neutropenia/neutropenia febril en la rama inmunoquimioterapia y mayor número de eventos adversos cutáneos grado 3-4 en la rama R2. 108

En este escenario, donde los esquemas de inmunoquimioterapia continúan siendo el estándar de tratamiento en primera línea surge el estudio GALLIUM que evaluó la eficacia de quimioterapia junto a un nuevo anti CD20, el obinutuzumab(29). Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti CD20 tipo II, diseñado por glicoingenieria a través de la remoción de azúcares o sus residuos unidos a la región FC del anticuerpo. Esta modificación le confiere aumento de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC); descenso de la toxicidad dependiente de complemento (CDC) y aumento de la muerte celular directa; con una potencia 35 veces superior con respecto a rituximab(30). La adición de un anticuerpo monoclonal más potente -como obinutuzumab- a la quimioterapia habitual consiguió mayor sobrevida libre de progresión con respecto a rituximab + Quimioterapia (R QT); con una disminución de riesgo de recaída/progresión o muerte del 34%. Esto equivale a una ganancia de 3 años libres de progresión para pacientes tratados con obinutuzumab + quimioterapia (G QT). La combinación G QT también demostró mayor profundidad de respuesta medida tanto por enfermedad mínima residual al fin de la inducción, como por PET TC al fin de la inducción, con mayor tasa de respuesta metabólica completa. Estos beneficios a favor de obinutuzumab se mantuvieron en todos los esquemas de quimioterapia utilizados (CHOP, bendamustina y CVP). La utilización de G QT también redujo el riesgo de requerir una nueva terapia anti linfoma, en un 32%. Con respecto a la seguridad, la adición de obinutuzumab generó un aumento leve en la toxicidad con

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Actualización terapéutica

Otero V

Gráfico 5 Sobrevida libre de progresión: estrategias terapéuticas en refractarios a rituximab.

Kahl B, et al. Cancer 2010;116:106-14 // 2Horning SJ, el al. JClinOncol 2005:23:712-9 // Czuczman MS, et al. Blood 2012; 119:3898-704 // 4Gopal AK, et al. N Engl J Med 2014;370:1008-18

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mayor número de eventos adversos serios (47.2% vs 41.2%) y grado 3-5 (75.5% vs 68.5%), aunque con misma tasa de mortalidad por eventos adversos (4% vs 3,5%). Una actualización de este estudio demuestra que la utilización de un anticuerpo más potente como el obinutuzumab reduce el riesgo de POD24 en un 46% vs los esquemas combinados con rituximab (ver gráfico 4)(31).

Líneas subsiguientes La selección del tratamiento de segunda línea requiere adaptación a múltiples factores, entre ellos: • el tiempo a la progresión (temprana vs tardía) • el esquema utilizado en primera línea • las características del paciente • las características de la enfermedad a la recaída

Gráfico 6 Sobrevida global: estudio GADOLIN.

Data cut-off01 Apr. 2016; +Stratification factors: iNHL subtype, prior therapies, refractory type. Benda, bendamustine; FL, fllicular lymphoma; NR, noreached; OS, overall sutvival. Cheson B, et al. ASH December 2016 (Abtarct 615)

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Evolución en el manejo del linfoma folicular

Gráfico 7 Algoritmo terapéutico del linfoma folicular.

Adaptado de Kahl, B. S., & Yang, D. T. (2016). Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood, 127(17), 2055-2063

Es siempre conveniente la obtención de una nueva biopsia, idealmente guiada por PET TC, con el objetivo de descartar una transformación histológica a linfoma de alto grado, cuyo abordaje terapéutico varía. Una vez descartada la transformación, debemos recordar que los principios que guían la elección terapéutica en primera línea deben respetarse a la 110

recaída. Por ende, aquellos pacientes que recaen con baja carga tumoral y asintomáticos pueden recibir abordajes terapéuticos de baja intensidad, como rituximab en monoterapia. Este es un campo de estudio y avance constante. En este sentido, el estudio AUGMENT recientemente presentado en ASH 2018 por Leonard et al demostró

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Actualización terapéutica

Otero V que la adición de lenalidomida a rituximab en este escenario clínico prolonga tanto la SLP como la SG vs rituximab monoterapia, en pacientes con linfoma folicular recaído no refractario a rituximab. Sin embargo, esta combinación aún no posee una aprobación formal por las agencias regulatorias. Es de particular importancia definir también el tiempo a la progresión de los pacientes. Aquellos que hayan conseguido respuestas prolongadas al tratamiento de primera línea, pueden recibir abordajes similares a primera línea, sin resistencia cruzada. El grupo de mayor riesgo y pobre sobrevida será el de progresores tempranos. Es este grupo de pacientes quienes deben recibir abordajes diferenciales, estando en evaluación múltiples opciones con nuevos fármacos dentro de protocolos de investigación. En este escenario y en quienes sean candidatos, siempre debe considerarse la posibilidad de un tratamiento de rescate y la consolidación posterior con autotrasplante, que ha demostrado impactar positivamente en la SLP y en SG(32).

Otro grupo de particular alto riesgo son los pacientes refractarios a rituximab. Las opciones terapéuticas para estos pacientes eran, hasta hace poco, limitadas. Se proponían como tratamiento fármacos en monoterapia, con medianas de sobrevida libre de progresión menores al año (ver gráfico 5). En este escenario surge el estudio GADOLIN, que evaluó la eficacia de la combinación obinutuzumab + bendamustina vs bendamustina monoterapia en este grupo de pacientes. La adición de obinutuzumab a bendamustina demostró mejorar de manera significativa la sobrevida libre de progresión, el tiempo a nueva terapia antilinfoma y la sobrevida global vs bendamustina monoterapia (ver gráfico 6). Para las recaídas subsecuentes, las opciones serán mayoritariamente de índole paliativa, con secuenciación de múltiples drogas en monoterapia. Especialmente en dobles refractarios, las guías internacionales recomiendas las terapias con inhibidores de Pi3k, de baja disponibilidad en Latinoamérica (ver gráfico 7).

Bibliografía 1. Freedman, A. Follicular lymphoma: 2018 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2018; 93: 296– 305. https://doi.org/10.1002/ajh.24937. 2. M. Dreyling, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, M. Ghielmini, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, S. Rule, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, G. Salles, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, U.Vitolo, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, M. Ladetto, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology, Volume 27, Issue suppl_5, September 2016, Pages v83–v90, https:// doi.org/10.1093/annonc/mdw400. 3. Kahl, B. S., & Yang, D. T. (2016). Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood, 127(17), 2055-2063. 4. Laurini, J. A., Perry, A. M., Boilesen, E., Diebold, J., MacLennan, K. A., Müller-Hermelink, H. K., Nathwani, B. N., Armitage, J. O., & Weisenburger, D. D. (2012). Classification of non-Hodgkin lymphoma in Central and South America: a review of 1028 cases. Blood, 120(24), 4795-4801. 5. Tan, D., Horning, S. J., Hoppe, R. T., Levy, R., Rosenberg, S. A., Sigal, B. M., Warnke, R. A., Natkunam, Y., Han, S. S., Yuen, A., Plevritis, S. K., & Advani, R. H. (2013). Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood,122(6), 981-987.

6. Solal-Céligny, P., Roy, P., Colombat, P., White, J., Armitage, J. O., Arranz-Saez, R., Au, W. Y., Bellei, M., Brice, P., Caballero, D., Coiffier, B., Conde-Garcia, E., Doyen, C., Federico, M., Fisher, R. I., Garcia-Conde, J. F., Guglielmi, C., Hagenbeek, A., Haïoun, C., LeBlanc, M., Lister, A. T., Lopez-Guillermo, A., McLaughlin, P., Milpied, N., Morel, P., Mounier, N., Proctor, S. J., Rohatiner, A., Smith, P., Soubeyran, P., Tilly, H., Vitolo, U., Zinzani, P., Zucca, E., & Montserrat, E. (2004). FollicularLymphoma International PrognosticIndex. Blood, 104(5), 1258-1265. 7. A. K. Nooka, C. Nabhan, X. Zhou, M. D. Taylor, M. Byrtek, T. P. Miller, J. W. Friedberg, A. D. Zelenetz, B. K. Link, J. R. Cerhan, H. Dillon, R. Sinha, P. J. Shenoy, D. Levy, K. Dawson, J. H. Hirata, C. R. Flowers, Examination of the follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI) in the National LymphoCare study (NLCS): a prospective US patient cohort treated predominantly in community practices, Annals of Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2013, Pages 441–448, https://doi.org/10.1093/ annonc/mds429. 8. Federico M, et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2: A New Prognostic Index for Follicular Lymphoma Developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. Journal of ClinicalOncology 27, no. 27 (September 20 2009) 4555-4562. 9. Bachy, E., Maurer, M. J., Habermann, T. M., Gelas-Dore, B., Maucort-Boulch, D., Estell, J. A., Van den Neste, E., Bouabdallah, R., Gyan, E., Feldman, A. L., Bargay, J., Delmer, A., Slager, S. L., Gomes

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 102-112

da Silva, M., Fitoussi, O., Belada, D., Maisonneuve, H., Intragumtornchai, T., Anssell, S. M., Lamy, T., Dartigues, P., Link, B. K., Seymour, J. F., Cerhan, J. R., & Salles, G. (2018). A simplified scoring system in de novo follicular lymphoma treated initially with immunochemotherapy. Blood, 132(1), 49-58. 10. Pastore, A., Jurinovic, V., Kridel, R., Hoster, E., Staiger, A. M., Szczepanowski, M., …Weigert, O. (2015). Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. The Lancet Oncology, 16(9), 1111–1122.doi:10.1016/ s1470-2045(15)00169-2. 11. SM Smith: Dissecting follicular lymphoma: High versus low risk Hematology Am SocHematolEduc Program 2013: 561-567, 2013. 12. SS Dave, G Wright, B Tan, et al:Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells N Engl J Med 351:2159-2169,2004. 13. Bruce D. Cheson et al. Surrogate Endpoints and Risk Adaptive Strategies in Previously Untreated Follicular Lymphoma. Clinical myeloma, Leukemia, Lymphoma. July 2018, Volume 18, Issue 7, pages 447-451. 14. Michel Meignan, et al. Baseline Metabolic Tumor Volume Predicts Outcome in High–Tumor-Burden Follicular Lymphoma: A Pooled Analysis of Three Multicenter Studies. Journal of Clinical Oncology 34, no.30 (octubre 20 2016)3618-3626.

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Evolución en el manejo del linfoma folicular

Conclusiones A lo largo de las décadas pasadas, la expectativa para los pacientes con linfoma folicular ha mejorado notablemente. La adición de anticuerpos monoclonales anti CD20 a la terapia estándar junto al uso de los mismos en mantenimiento ha conseguido prolongar la sobrevida de los pacientes, hasta en 20 años adicionales. Se han optimizado los partners de quimioterapia, consiguiendo resultados en eficacia similares mitigando la toxicidad. Se han desarrollado en los últimos años múltiples nuevas terapias dirigidas, con grandes potenciales, aunque aún de baja disponibilidad en nuestra región. Sin embargo, existen aún asignaturas pendientes. La principal necesidad insatisfecha la constituye la identificación temprana y adecuada, con métodos de fácil acceso, de los pacientes de pronóstico adverso

con las terapias actuales. Ningunos de los escores pronósticos permite detectar la totalidad de esta población. Contamos hoy con nuevas terapias que permiten optimizar los resultados del tratamiento del linfoma folicular en primera línea, como el uso de obinutuzumab, y la consecuente reducción del riesgo de progresión temprana, aunque no sin un leve aumento en la toxicidad Por ende, debemos seleccionar los tratamientos de manera personalizada. Es necesario tener en cuenta la balanza entre riesgo y beneficio, para conseguir la respuesta más adecuada para el paciente como ser individual, planteando metas de tratamiento concretas y ofreciendo nuestra mejor estrategia para conseguirlas. Recibido: 24/04/2019 Aprobado: 03/06/2019

Bibliografía 15. Anne SégolèneCottereau, et al. Prognostic model for high tumor burden follicular lymphoma integrating baseline and end induction PET: a LYSA/FIL study. Blood, 2018. 16. Casulo, C et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J ClinOncol2015; 33:2516-2522. 17. M Federico, S Luminari, A Dondi, etal: R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: Results of the FOLL05 Trial conducted by the Fondazione ItalianaLinfomi J ClinOncol 31:1506–1513,2013. 18. IW Flinn, R van der Jagt, BS Kahl, etal: Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: The BRIGHT study Blood 123:2944–2952,2014. 19. MJ Rummel, N Niederle, G Maschmeyer, etal: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: An open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial Lancet 381:1203–1210,2013. 20. OW Press, JM Unger, LM Rimsza, etal: Phase III randomized intergroup trial of CHOP plus rituximab compared with CHOP chemotherapy plus (131) iodine-tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma: SWOG S0016 J ClinOncol 31:314–320,2013. 21. G Salles, JF Seymour, F Offner, etal: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding

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to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial Lancet 377:42–51,2011. 22. Morschhauser F, et al. Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2018;379:934-47. 23. Luminari, S, Marcheselli, L, Manni, M, et al. Pod24 and cr30 are promising surrogate endpoints for assessing the outcome of patients with advanced stage follicular lymphoma enrolled in the foll05 trial by fil. Hematological Oncology. 2017; 35( S2): 228– 229. 24. Jurinovic, V., Kridel, R., Staiger, A. M., Szczepanowski, M., Horn, H., Dreyling, M. H., …Weigert, O. (2016). Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood, 128(8), 1112–1120. doi:10.1182/blood-2016-05-717355. 25. Federico, M., Caballero Barrigón, M. D., Marcheselli, L., Tarantino, V., Manni, M., Sarkozy, C., …Coiffier, B. (2018). Rituximab and the risk of transformation of follicular lymphoma: a retrospective pooled analysis.TheLancetHaematology, 5(8), e359–e367. doi:10.1016/s2352-3026(18)30090-5. 26. Hiddemann, W., Kneba, M., Dreyling, M., Schmitz, N., Lengfelder, E., Schmits, R., Reiser, M., Metzner, B., Harder, H., Hegewisch-Becker, S., Fischer, T., Kropff, M., Reis, H., Freund, M., Wörmann, B., Fuchs, R., Planker, M., Schimke, J., Eimermacher, H., Trümper, L., Aldaoud, A., Parwaresch, R., & Unterhalt, M. (2005). Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma com-

pared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German LowGrade Lymphoma Study Group. Blood,106(12), 3725-3732. 27. Marcus, R., Imrie, K., Belch, A., Cunningham, D., Flores, E., Catalano, J., Solal-Celigny, P., Offner, F., Walewski, J., Raposo, J., Jack, A., & Smith, P.(2005). CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood, 105(4), 1417-1423. 28. Luminari S, et al. Long-Term Results of the FOLL05 Trial Comparing R-CVP Versus R-CHOP Versus R-FM for the Initial Treatment of Patients With Advanced-Stage Symptomatic Follicular Lymphoma.J ClinOncol. 2018 Mar 1;36(7):689-696. 29. Marcus, R., Davies, A., Ando, K., Klapper, W., Opat, S., Owen, C., Hiddemann, W. (2017). Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. New England Journal of Medicine, 377(14), 1331–1344. doi:10.1056/nejmoa1614598. 30. Mössner E, et al. Blood2010; 115:4393-4402. 31. Launonen, A., Hiddemann, W., Duenzinger, U., Fingerle-Rowson, G., Nielsen, T., & Marcus, R. (2017). Early Disease Progression Predicts Poorer Survival in Patients with Follicular Lymphoma (FL) in the GALLIUM Study. Blood,130(Suppl 1), 1490. 32. Jurinovic, V., Metzner, B., Pfreundschuh, M., Schmitz, N., Wandt, H., Peschel, C., Dreyling, M., Hiddemann, W., Hoster, E., Unterhalt, M., &Weigert, O.(2016). Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Early Progression of Follicular Lymphoma- Retrospective Analysis of 2 Randomized Trials of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood,128(22), 3464.

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Relleno

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Medicina preventiva

Cáncer colorrectal en Uruguay

– un problema sanitario que puede prevenirse – Dr. Nicolás González* Dr. José Pedro Ibargoyen** Dra. Claudia Méndez*** Dra. Ana Laura Rodríguez**** Sociedad Uruguaya de Endoscopía Digestiva (SUED) *Presidente SUED, **Vicepresidente SUED, ***Secretaria SUED, ****Prosecretaria SUED Resumen. El cáncer colorrectal es un importante problema de salud en Uruguay, uno de los países con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial, que ocupa el primer lugar en incidencia por esta enfermedad en América Latina. Es importante destacar que el cáncer colorrectal diagnosticado a tiempo se puede curar en la mayoría de los casos, siendo la detección temprana un aspecto fundamental para la supervivencia de los pacientes. Existe evidencia que la implementación de programas de tamizaje organizado disminuyen la incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal. La colonoscopia y la detección de sangre oculta en materia fecal utilizando test inmunoquímicos, son los métodos considerados de primer nivel utilizados en las pruebas de tamizaje en todo el mundo. Uruguay cuenta con una guía nacional para el tamizaje de cáncer colorrectal y actualmente es el único país de Latinoamérica que posee un programa de tamizaje organizado a escala nacional.

Abstract. Colorectal cancer is an important health problem in Uruguay, one of the countries with the highest incidence and mortality worldwide, which ranks first in incidence for this disease in Latin America. It is important to note that colorectal cancer diagnosed early can be cured in most cases, with early detection being a fundamental aspect for the survival of patients. There is evidence that the implementation of organized screening programs decreases the incidence and mortality from colorectal cancer. Colonoscopy and detection of occult blood in fecal matter using immunochemical tests are the first-rate methods used in screening tests worldwide. Uruguay has a national guide for screening for colorectal cancer and is currently the only country in Latin America that has a screening program organized nationwide.

Palabras clave: cáncer colorrectal, tamizaje, programa nacional de prevención. Key words: colorectal cancer, screening, national prevention program.

Introducción El cáncer colorrectal (CCR) es un importante problema de salud pública en todo el mundo, convirtiéndose en una de las enfermedades de mayor prevalencia a nivel mundial. Constituye la segunda causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres y es responsable de más de 774 mil muertes al año. Presenta una amplia variación geográfica, siendo más prevalente en los países desarrollados(1). En las Américas, tanto en hombres como en mujeres, el CCR es la tercera causa en incidencia y mortalidad, produciéndose más de 245.000 nuevos casos y 112.000 muertes anuales por este tipo de cáncer según datos de la Organización Panamericana de la Salud (OPS)(2). E-mail: secretaria@sued.com.uy

En las Américas, Canadá y Estados Unidos son los países con mayor incidencia de la región tanto en hombres como en mujeres, solamente en Estados Unidos, la Sociedad Americana Contra el Cáncer establece que se diagnosticarán este año 101.420 casos nuevos de cáncer de colon y 44.180 casos nuevos de cáncer de recto(3). En relación a la tasa neta de sobrevida a los 5 años, existe relación respecto a los niveles de ingresos, con tasas de sobrevida que alcanzan el 60% en los países de ingresos altos, mientras que en los países con bajos ingresos la sobrevida desciende a un 30%(4).

El cáncer colorrectal en Uruguay El cáncer CCR constituye un importante problema de salud a nivel nacional, siendo el segundo cáncer más frecuente en las mujeres y el tercero en el hombre. Uruguay es uno de los países con mayor incidencia

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Cáncer colorrectal en Uruguay (38/100.000 en hombres y 27/100.000 en mujeres), y mayor mortalidad (19/100.000 en hombres y 12/100.000 en mujeres) a nivel mundial(5). En América Latina, Uruguay ocupa el primer lugar en incidencia por CCR, seguido de Argentina, Cuba, Costa Rica, Brasil y Chile. Se diagnostican en Uruguay aproximadamente 1800 casos nuevos por año, lo que constituye un promedio de 5 casos por día, falleciendo más de 1000 pacientes al año, casi 3 personas al día, cifras que son realmente preocupantes.

El cáncer colorrectal se puede prevenir y curar La implementación de estrategias de prevención primaria pueden reducir la incidencia de CCR. Son necesarias políticas públicas y cambios de conducta individual que estimulen la realización de dietas saludables (ingerir menor cantidad de carnes rojas, embutidos y aumentar el consumo de fibra), la práctica regular de ejercicio, el mantenimiento de un peso saludable, evitar el tabaco y reducir el consumo de alcohol. Un concepto que es importante incorporar es que el cáncer de colon detectado a tiempo se puede curar en la mayoría de los casos, siendo la detección temprana vital para la supervivencia de los pacientes. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, el 60% de las muertes por cáncer de colon podrían prevenirse si se diagnostica a tiempo. También es importante tener conocimiento de que el CCR se puede prevenir diagnosticando y removiendo las lesiones precursoras, fundamentalmente los pólipos adenomatosos que pueden progresar a cáncer en un 5-10% de los casos, este es uno de los objetivos más importantes de la prevención secundaria mediante la implementación de programas de screening, tamizaje o cribado(6,7). A pesar de ser una neoplasia curable cuando es detectada a tiempo, lamentablemente el porcentaje de casos identificado en las fases iniciales de la enfermedad sigue siendo bajo; en Uruguay más del 50% de los CCR se diagnostican en estadios avanzados.

Objetivos de un programa de tamizaje El objetivo del tamizaje es reducir la incidencia (mediante la detección y resección de las lesiones precursoras, fundamentalmente los adenomas) y la mortalidad por cáncer de colon. El CCR afecta fundamentalmente a la población adulta, laboralmente activa, entre 50 y 70 años de edad. La tasa de incidencia se incrementa notoriamente entre los 45 y 50 años, siendo este un elemento crucial al momento de la planificación y ejecución de programas de prevención y detección precoz(8). 116

Se debe tener en cuenta que el CCR es una entidad susceptible de cribado en Uruguay por varias razones: 1) constituye un problema de salud importante por su elevada incidencia y mortalidad 2) se conoce su historia natural, siendo el tiempo entre la aparición de los pólipos de colon y el desarrollo de cáncer de 10 a 15 años, presentando entonces una ventana terapéutica amplia(9) 3) se dispone de pruebas de cribado que permiten detectar la enfermedad en fases iniciales 4) el tratamiento es más efectivo cuando la lesión se diagnostica en un estadio temprano Para que un programa de tamizaje sea realmente efectivo, se necesita lograr un alto nivel de aceptación por parte de la población y se debe garantizar la calidad y eficacia de los procedimientos realizados.

Implementación de un programa de tamizaje organizado de CCR Según hacen referencia Young GP(10) et al, en una publicación de marzo de 2019, en los últimos 20 años, el tamizaje de CCR ha experimentado un “cambio de paradigma” debido a que se reconoció su potencial de prevención. Esto ha permitido una progresión desde actividades oportunistas (por ejemplo, cuando los pacientes acuden a los servicios de salud por otros motivos) a ser una prioridad de salud pública estructurada y organizada destinada a una población específica de atención de salud. Por este motivo, en los últimos años ha habido un aumento significativo en relación a la incorporación de programas de tamizaje organizados en varios países (ejemplos: Estados Unidos, Australia, Canadá). Como hacen referencia Young GP et al, el 2018 marca el vigésimo aniversario de una iniciativa mundial establecida por la Organización Mundial de Endoscopia (WEO) que se encargó de “promover la implementación internacional de los programas de detección de CCR”. En este período de tiempo el comité de tamizaje de CCR de la WEO tuvo un crecimiento exponencial, pasando de tener 12 miembros de 8 países en 1998 a 1180 miembros de 78 países en 2018. Respecto a la utilidad de realizar tamizaje, existen múltiples trabajos que afirman que la implementación de un programa de cribado bien estructurado es una estrategia efectiva para disminuir la incidencia y mortalidad por CCR(7,9,11-16). Haciendo referencia también a la utilidad del tamizaje, recientemente se publicó un estudio en una población de Estados Unidos donde se pudo concluir de manera contundente que un programa de cribado bien estructurado disminuyó la incidencia y mortalidad por CCR(17). Este trabajo comparó las tasas de detección, la incidencia anual de CCR ajustada por edad y las tasas de mortalidad basadas en la incidencia antes (año de referencia

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Medicina preventiva

SUED 2000) y después (hasta 2015) de la implementación de un programa de tamizaje, desde 2007 hasta 2008 (utilizando pruebas inmunoquímicas fecales y colonoscopía) en una gran población de base comunitaria. Los resultados obtenidos mostraron que con la instauración de un programa de tamizaje aumentó rápidamente la participación de la población en el cribado, de 38,9% en 2000 a 82,7% en 2015, y se asoció con una reducción del 25,5% en la incidencia anual de CCR y una reducción del 52,4% en la mortalidad por cáncer.

Exámenes disponibles para tamizaje de CCR El tamizaje de CCR consiste en brindar un examen simple a individuos asintomáticos y aparentemente sanos para la detección de lesiones precancerosas o cáncer en etapa precoz. Actualmente se dispone de varios métodos para la realización de tamizaje de CCR. Las pruebas basadas en el estudio de sangre oculta en materia fecal (ESOMF), son de las pruebas más utilizadas en programas de cribado e incluyen la prueba de sangre en heces basada en guayaco (ESOMFg) y la prueba inmunoquímica (ESOMFi)(13,18). Los test químicos (ejemplo, Hemocult) se basan en la actividad de la peroxidasa símil de la hemoglobina y del hem de oxidar material cromogénico en presencia de peróxido de hidrógeno. Se basan en reacciones de catálisis, que implican una reacción no específica, caracterizada por la actividad peroxidasa de la hemoglobina. El reactivo utilizado no reacciona específicamente con hemoglobina humana, sino que lo puede hacer con otras sustancias con actividad peroxidasa contenidas en ciertos alimentos, preparaciones de hierro, etc. Por lo tanto, para obtener un test lo más seguro posible la persona debe cumplir con restricciones dietéticas estrictas por varios días previos al estudio. Además de los problemas de especificidad, este tipo de test tiene también baja sensibilidad ante lo cual con el fin de resolver algunos de los problemas de los test químicos se han desarrollado los test inmunológicos, basados en una reacción antígeno-anticuerpo (ELISA, aglutinación de partículas de látex sensibilizadas) que detectan específicamente hemoglobina humana, no requieren de restricciones dietéticas o farmacológicas por lo que son muy específicas y sensibles para detectar hemoglobina humana en materia fecal. Como ventaja adicional son poco sensibles a los sangrados de origen alto, ya que la hemoglobina que proviene del tracto digestivo superior se encuentra por lo general desnaturalizada y los epítopos reconocibles por los anticuerpos destruidos(19). Estos test pueden ser cualitativos o cuantitativos. En los primeros, la lectura se lleva a cabo en 5 minutos utilizando tiras reactivas impregnadas de anticuerpos contra la hemoglobina humana y control.

En este tipo de test el análisis automatizado permite cuantificar la cantidad de hemoglobina fecal, el cual es fiable, preciso y permite procesar hasta 50 muestras en una hora, lo que lo hace ideal para el cribado de base poblacional. Además, los test inmunológicos detectan cantidades de hemoglobina fecal 7 a 15 veces inferiores a las detectadas por los test químicos, lo que ha mejorado de forma significativa la sensibilidad para el diagnóstico de CCR y adenomas avanzados(18). Los métodos endoscópicos, que utilizan métodos ópticos para examinar directamente el recto y el colon, incluyen la sigmoidoscopia y la colonoscopía(17,20). La colonoscopía se utiliza como herramienta de detección primaria y como seguimiento para las personas que han dado resultados positivos en otros métodos de detección (ejemplo, test de sangre oculta positivo). Se han desarrollado otros métodos como la colonografía por tomografía computarizada, que es una técnica de visualización menos invasiva para la detección del cáncer colorrectal. Han surgido otras técnicas más nuevas que todavía no han probado ampliamente su utilidad y se basan en la inspección visual (video cápsula endoscópica) o el análisis de biomarcadores en heces (ejemplo, detección de ADN), en sangre (ADN de septina metilado 9) o en respiración (compuestos orgánicos volátiles y varios marcadores de proteína ARN y DNA)(21).

¿Qué método es mejor para la detección precoz de CCR? La colonoscopía y la detección de sangre oculta utilizando test inmunoquímicos (ESOMFi), son los métodos que se usan comúnmente en las pruebas de cribado en todo el mundo. Ambas pruebas son consideradas como pruebas de primer nivel, siendo las piedras angulares de la evaluación, independientemente de cómo se ofrezcan en la detección. No existe un consenso claro sobre la técnica preferida de tamizaje para CCR porque ninguno de los métodos utilizados es perfecto, los estudios de modelos sugieren que estas dos estrategias de detección tienen una eficacia comparable para reducir la mortalidad asociada al CCR. La selección de uno u otro método depende en muchos casos de la calidad del desempeño y también del nivel de recursos del lugar donde se establezca el programa(22). Sin duda la colonoscopía es el estándar de excelencia sin embargo, una recomendación que es utilizada en algunos programas de cribado es la de someter a la población a un proceso rápido de cribado usando un test de sangre oculta en materia fecal (idealmente la prueba inmunoquímica fecal) y seleccionar a los individuos que den positivo para una colonoscopía(23).

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Cáncer colorrectal en Uruguay

Situación nacional en prevención de CCR Los programas de tamizaje de cáncer colorrectal están disponible en muchos países con ingresos altos y medios en todo el mundo, como fue mencionado se pueden realizar mediante programas organizados, programas piloto o mediante evaluaciones oportunistas. En relación a la prevención de CCR a nivel nacional, actualmente Uruguay es el único país de Latinoamérica que cuenta con un programa de cribado de CCR organizado y a escala nacional luego de haber implementado un plan piloto y un programa oportunista. En Uruguay el programa de cáncer digestivo fue creado por el Ministerio de Salud Pública (MSP) en Junio del año 1997 y desde entonces se ha expandido en forma gradual, iniciándose en el Instituto Nacional del Cáncer (INCA) para posteriormente incorporar otros centros de salud tanto públicos como privados. En el Centro de Cáncer Digestivo (CCD) del INCA se lleva adelante desde abril del año 2000 un Programa Nacional de Prevención y Detección Precoz de CCR que utiliza como herramienta de tamizaje poblacional la detección de sangre oculta en materias fecales mediante un test inmunológico (Fecatest inmunológico-OC hemodia/Eiken)(24,25). En el marco del Programa Nacional de Prevención y Detección Precoz de CCR que fue creado con el objetivo de disminuir la incidencia y mortalidad por esta patología, todas las instituciones asistenciales del país deben asegurarse que sus afiliados se realicen un test de sangre oculta en heces (sin costo para el paciente en todo el Sistema Nacional Integrado de Salud) como parte de las metas asistenciales del MSP. Con el fin de cumplir con este objetivo desde 2017, según el Decreto 274/017, se realizó una actualización de la normativa en relación al Control en Salud (ex Carné de Salud) en la cual todas las personas entre 50 – 75 años deben realizarse la determinación de sangre oculta en heces. Además las instituciones deben comunicar los resultados al MSP.

Guías para tamizaje de CCR en Uruguay Actualmente se dispone de recomendaciones de tamizaje que han desarrollado algunas asociaciones profesionales internacionales, siendo algunas de las más reconocidas las elaboradas por la U.S. Multi-Society Task Force of Colorectal Cancer (Colegio Americano de Gastroenterología, Asociación Americana de Gastroenterología y Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal)(27), la Organización Mundial de Gastroenterología(28), las Guías Europeas(29) y guías de la Asociación Canadiense de Gastroenterología.(30) 118

Estas guías recomiendan una serie de pruebas de tamizaje y ofrecen diferentes estrategias para la población en riesgo promedio y riesgo aumentado. La Guía de la Organización Panamericana de la Salud/ Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS) recomienda el tamizaje de CCR únicamente cuando haya recursos suficientes para poder implementarlo(26). Sin embargo, la OPS/OMS no posee en la actualidad recomendaciones específicas para el tamizaje de CCR. En Uruguay, debido a la elevada incidencia y mortalidad por CCR, se desarrolló en el año 2018 una “Guía de práctica clínica de tamizaje del cáncer colorrectal” con el objetivo principal de realizar recomendaciones para la detección de lesiones precursoras y el diagnóstico temprano de CCR. Dicha guía fue desarrollada por un equipo técnico interinstitucional y multidisciplinario que adaptó a las condiciones locales, las recomendaciones de guías internacionales de práctica clínica para el tamizaje del CCR en población de riesgo promedio(31).

Recomendaciones para tamizaje de CCR en Uruguay Basándose en el nivel de riesgo de cada población se recomienda el inicio del tamizaje para CCR a diferentes edades, por lo general a los 50 años para pacientes con un riesgo promedio (personas sin antecedentes familiares de primer grado de CCR o adenomas) y a los 40 años para pacientes de riesgo incrementado (personas con antecedentes personales o familiares de primer grado de CCR o pólipos adenomatosos). Los intervalos de tamizaje varían según la técnica de tamizaje utilizada y van desde uno a dos años cuando se utilizan test de sangre oculta en materia fecal hasta 10 años cuando la técnica usada es la colonoscopía (colonoscopía total y con buena preparación). Particularmente en el caso de Uruguay, la guía nacional recomienda como método de tamizaje poblacional para personas con riesgo promedio realizar cribado entre los 50 y los 74 años, con el test inmunoquímico de sangre oculta en heces (ESOMFi) cada 2 años. Si el test resulta positivo debe realizarse una colonoscopía. La guía también recomienda que para las personas que se han realizado colonoscopía de tamizaje (dentro de los 10 años previos) y la misma fue normal, continuar con tamizaje con ESOMFi cada 2 años constituye una alternativa a tener en cuenta. Según las recomendaciones de la guía de Estados Unidos, Multi-Society Task Force of Colorectal Cancer(27), se debe considerar la interrupción del tamizaje cuando las personas que fueron sometidas a un plan de cribado hayan cumplido 75 años y hayan tenido una evaluación negativa previa (en particular la colonoscopía), o tengan <10 años de esperanza de vida.

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Medicina preventiva

SUED Esta guía recomienda además que las personas con buen estado de salud sin examen previo deben considerarse para el tamizaje hasta los 85 años.

Conclusiones • El cáncer colorrectal es un importante problema de salud pública en todo el mundo, siendo una de las enfermedades de mayor prevalencia a nivel mundial. • El cáncer CCR constituye un importante problema de salud a nivel nacional, siendo uno de los países con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. • La implementación de programas de tamizaje organizado disminuye la incidencia y mortalidad por CCR. • La colonoscopía y la detección de sangre oculta utilizando test inmunoquímicos (ESOMFi), son los

métodos que se usan comúnmente en las pruebas de tamizaje en todo el mundo. • Uruguay cuenta con una guía nacional para el tamizaje de CCR. • Actualmente Uruguay es el único país de Latinoamérica que cuenta con un programa de tamizaje de CCR organizado y a escala nacional. • La guía nacional recomienda como método de tamizaje poblacional para personas con riesgo promedio realizar cribado entre los 50 y los 74 años con ESOMFi cada 2 años. Si el test resulta positivo debe realizarse una colonoscopía. Recibido: 27/05/2019 Aprobado: 10/06/2019

Bibliografía 1. FerlayJ, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer BAse N°11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. 2. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN, 2012. 3. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67:7–30. 4. Allemani C, Weir HK, Carreira H, et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet 2015;385:977-1010. 5. Barrios E, Garau M, Alonso R, Musetti C. IV Atlas de incidencia de cáncer en el Uruguay 2007-2011. Montevideo: Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer; 2014. 117 p. 6. Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, et al. Protection from colorectal cancer after colonoscopy: a population- based, case-control study. Ann Intern Med 2011; 154:22–30. 7. ZauberAG,Winawer SJ, O’Brien MJ, etal. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal- cancer deaths. N Engl J Med 2012;366:687–696. 8. Plan Nacional de prevención y detección del cáncer colorectal. MSP Uruguay 2008. 9. Rex DK, Johnson DA, JC Anderson JC, Schoenfeld Schoenfeld, Burke CA, Inadomi JM. American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening. Am J Gastroenterol.104:739-50, 2008. 10. Young GP, Rabeneck L, Winawer SJ. The GlobalParadigmShift in Screening for Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2019 Mar;156(4):843-851.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2019.02.006. Epub 2019 Feb 16. 11. Hewitson P GP, Irwig L,Towler B,Watson E. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult (Review). The Cochrane Library (1), 2007. 12. Holme Ø BM, Fretheim A, Odgaard-Jensen J, Hoff G. Flexible sigmoidoscopy versus faecal occult

blood testing for colorectal cancer screening in asymptomatic individuals (Review). The Cochrane Library (9), 2013. 13. Quintero E, Castells A, Bujanda L, et al.Colonoscopy versus fecal immunochemical testing in colorectal-cancer screening. N Engl J Med. 2012 Feb 23;366(8):697-706. doi: 10.1056/NEJMoa1108895. 14. Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, et al. Flexible sigmoidoscopy or colonoscopy as a screening modality for colorectal adenomas in older age groups? Findings in a cohort of the normal population aged 63-72 years. Gut 1999; 795 45:834–839. 15. Young GP, Cole SR. Which fecal occult blood test is best to screen for colorectal cancer? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2009; 6:140–141. 16. Winawer SJ, St John DJ, Bond JH, et al. Prevention of colorectal cancer: guidelines based on new data. WHO Collaborating Center for the Prevention of Colorectal Cancer. Bull World Health Organ 1995; 73:7–10. 17. Theodore R. Levin,Douglas A. Corley,Christopher D, et al. Effects of Organized Colorectal Cancer Screening on Cancer Incidence and Mortality in a Large Community-Based Population. Gastroenterology 2018;155:1383–1391. 18. Lee JK, Liles EG, Bent S, Levin TR, Corley DA. Accuracy of fecal immunochemical tests for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014;160:171. 19. Harewood GC, et al. Detection of occult upper gastrointestinal tract bleeding: performnce differences in fecal occult blood test. Mayo clin Proc 2002. 20. Bray C, Bell LN, Liang H, Collins D, Yale SH. Colorectal cancer screening. WMJ 2017;116:27-33. 21. Béatrice Lauby-Secretan, Nadia Vilahur, Franca Bianchini, et al. The IARC Perspective on Colorectal Cancer Screening. N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1734-1740. doi: 10.1056/NEJMsr1714643. Epub 2018 Mar 26. 22. World Gastroenterology Association. International Digestive Cancer Alliance Practice Guidelines: Colorrectal cancer screening. 2007.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 115-119

23. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology. 2008 May;134(5):1570-95. doi: 10.1053/j. gastro.2008. 24. Fenocchi E, Martínez L, Tolve J, et al. Screening for colorectal cancer in Uruguay with an immunochemical faecal occult blood test.Eur J Cancer Prev. 2006 Oct;15(5):384-90. 25. Fenocchi E, Gaggero P, Rondán M, et al. Usefulness of the fecal immunochemical test in the detection of advanced adenomas in subjects at average risk for colorectal cancer. Endoscopia. 2015;27(2):64-68. 26. Tamizaje del Cáncer Colo-rectal en Las Américas. Situación y Retos. OPS, OMS;2016. Disponible en: http://paho.org. 27. Rex DK, Boland CR, Dominitz JA,et al. Colorectal CancerScreening: Recommendations for Physicians and Patients From the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):307-323. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.013. 28. World Gastroenterology Association. International Digestive Cancer Alliance Practice Guidelines: Colorrectal cancer screening. 2007. 29. Von Karsa L, Patnick J, Segnan N. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. First Edition--Executive summary. Endoscopy. 2012 Sep;44 Suppl 3:SE1-8. Epub 2012 Sep 25. 30. Leddin D, Lieberman DA, Tse F, et al. Clinical Practice Guideline on Screening for Colorectal Cancer in Individuals With a Family History of Nonhereditary Colorectal Cancer or Adenoma: The Canadian Association of Gastroenterology Banff Consensus. Gastroenterology. 2018 Nov;155(5):1325-1347.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2018.08.017. 31. Disponible en: https://www.gub.uy/ministerio-salud-publica/.

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Cibeles Cibeles Nutrition Pagina Libre Nutrición

Actualización terapéutica

Soporte nutricional perioperatorio – estado del arte –

Dr. Marcelo Yaffé*, Dr. Carlos Barozzi** * Médico Internista. Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición Unidad de Soporte Nutricional del Hospital Pasteur – A.S.S.E. ** Médico Experto en Soporte Nutricional. Integrante de la U.N.E. del CASMU Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición Montevideo, Uruguay Resumen. La desnutrición es un problema frecuente en los pacientes que ingresan a los hospitales y constituye un factor negativo e independientemente asociado a complicaciones quirúrgicas, mortalidad, prolongación de la estancia hospitalaria y, por tanto, mayores costos sanitarios. Los beneficios de un soporte nutricional perioperatorio adecuado y oportuno, son minimizar el balance proteico negativo evitando la desnutrición, mantener la función inmunológica mejorando la recuperación del postoperatorio, acortar el tiempo de recuperación y disminuir la estancia hospitalaria, y con ello los costos asistenciales. Es fundamental conocer la manera más segura y adecuada de nutrir al paciente, basándose en su enfermedad de fondo, al tiempo en que prevé que el individuo pueda nutrirse adecuadamente por sí mismo. Las guías clínicas actuales afirman que para mejorar la recuperación de los pacientes después de la cirugía, la nutrición artificial constituye un aporte importante en el tratamiento perioperatorio.

Abstract. Malnutrition is a frequent problem in patients admitted to hospitals and is a negative factor independently associated with surgical complications, mortality, prolongation of hospital stay and, therefore, higher health costs. The benefits of adequate and timely perioperative nutritional support are to minimize the negative protein balance by preventing malnutrition, maintain immune function by improving postoperative recovery, shorten the recovery time and decrease the hospital stay, and with it the assistance costs. It is essential to know the safest and most appropriate way to nourish the patient, based on their underlying disease, while at the same time providing for the individual to be able to adequately nourish themselves. The current clinical guidelines state that to improve the recovery of patients after surgery, artificial nutrition constitutes an important contribution in perioperative treatment.

Palabras clave: perioperatorio, soporte nutricional, nutrición enteral, nutrición parenteral. Key words: perioperative, nutritional support, enteral nutrition, parenteral nutrition.

Introducción La desnutrición es un problema frecuente en los pacientes que ingresan a los hospitales, lo que quedó demostrado en el Estudio Latinoamericano de Nutrición (ELAN), que evidenció una prevalencia de desnutrición hospitalaria del 50,1%. Este hecho no necesariamente significa que haya una desatención de la situación nutricional de los pacientes internados en los hospitales, ya que la desnutrición puede ser promovida: • por la misma enfermedad de base, • por el ayuno (muchas veces iatrogénico), • por el estrés secundario a la hospitalización, • baja ingesta de alimentos por diversas causas y • la falta de detección precoz y oportuna de la malnutrición. E-mail: nutricion.pasteur@asse.com.uy

En el último punto citado pueden incidir tanto la insuficiente cantidad de profesionales vinculados a la nutrición, como la falta de aplicación de protocolos de evaluación del estado nutricional. Está bien establecido y documentado que la desnutrición es un factor negativo e independientemente asociado a complicaciones quirúrgicas, mortalidad, prolongación de la estancia hospitalaria y, por tanto, mayores costos sanitarios(1). Los objetivos del soporte nutricional perioperatorio son: • minimizar el balance proteico negativo evitando la desnutrición; • mantener la función inmunológica mejorando la recuperación del postoperatorio; • acortar el tiempo de recuperación y • disminuir la estancia hospitalaria.

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Soporte nutricional perioperatorio En los últimos años se han propuesto muchos cambios en el manejo perioperatorio de los pacientes quirúrgicos con la finalidad de ayudar a una recuperación más rápida. Probablemente, la idea más revolucionaria ha sido el «fast track surgery» que hace referencia al manejo nutricional antes, durante y después del procedimiento quirúrgico. En él se indica la nutrición prehospitalaria por lo menos 10 días previos al procedimiento por vía parenteral y 15 por vía enteral, y una atención oportuna durante la hospitalización. Por consiguiente, ha hecho que las indicaciones clásicas del soporte nutricional se vean restringidas a un número cada vez menor de pacientes. El manejo óptimo de los pacientes durante el período de intervención quirúrgica, requiere de una evaluación integral y un seguimiento adecuado con el fin de recuperar el estado de salud, reducir la estancia hospitalaria, garantizar el uso racional de los recursos disponibles y prevenir las complicaciones del proceso quirúrgico. Por ello resulta fundamental asegurar un estado nutricional satisfactorio antes, durante y después de la cirugía(2).

Mecanismos de desnutrición La desnutrición puede preceder a la enfermedad manifiesta y ser al mismo tiempo consecuencia de ésta. En el sujeto sano, el ayuno prolongado puede provocar la muerte. Si esta falta de ingesta se da en un paciente grave, además se suma esta respuesta a los cambios metabólicos asociados a la enfermedad o estrés. La respuesta metabólica al estrés agudo engloba cambios en el metabolismo dirigidos a aumentar la disponibilidad de nutrientes a los órganos nobles y la función de estos preservando la vida. Esta respuesta, a diferencia del ayuno simple, tiene lugar independientemente que continúe el aporte de nutrientes(4).

Consecuencias de la desnutrición Las consecuencias de la desnutrición en el paciente quirúrgico se relacionan con la edad, la enfermedad de base, la intensidad de la desnutrición, el tiempo de instalación y la duración de la misma, así como con el grado de agresión impuesta por el tratamiento(3). ¥Efectos ¥ sobre el peso y la composición corporal Como se deduce de la definición de la desnutrición, la disminución de masa magra y de proteínas viscerales condiciona una pérdida de peso, además de otras alteraciones en la composición corporal. Un índice de masa corporal inferior a 13 en los varones y a 11 en las mujeres es incompatible con la vida, aunque excepcionalmente se han observado cifras más bajas en desnutrición marásmica. ¥Corazón ¥ La desnutrición conlleva una pérdida de masa muscular cardíaca que causa menor peso y menor tamaño del corazón. A pesar de una pérdida del 10% de masa magra corporal, la pérdida de peso y volumen del corazón se 122

Respuesta metabólica al ayuno El ayuno puede ser corto o prolongado. El ayuno puede considerarse de corta duración, si dura entre 3 a 7 días, según los distintos trabajos publicados. Unas horas después de la última ingesta y pasado el período posabsortivo disminuyen la glucemia y la insulinemia, aumentan el glucagón y las catecolaminas, iniciándose la glucogenolisis hepática, es decir, la conversión en glucosa del glucógeno hepático y plasmático. Estos mecanismos reguladores son frenados por la siguiente ingesta, pero cuando ésta no se produce la glucogenolisis continúa, utilizándose más glucógeno hepático que muscular, agotando rápidamente las reservas hepáticas. La cantidad de glucógeno utilizable es de alrededor de 150 g, que proporcionan 600 Kcal y que son utilizados por los tejidos, el cerebro, la médula renal y los hematíes, que necesitan el suministro exclusivo de este macronutriente. A partir de las 12-14 horas de ayuno, se inicia la gluconeogénesis como complemento de la glucogenolisis, que tiene por misión obtener glucosa de otras fuentes para así nutrir a los tejidos mencionados en los que la glucosa es, hasta entonces, el nutriente exclusivo. En la gluconeogénesis, la glucosa se obtiene en el hígado a partir de las siguientes tres fuentes: • Glicerol, que se produce junto con ácidos grasos libres por hidrólisis de los triglicéridos • Aminoácidos, procedentes de la proteólisis, sobre todo glutamina y especialmente alanina, que aportan la mayor cantidad de glucosa, pero a costa de una importante pérdida proteica • Lactato, que se libera del músculo mediante glucólisis anaerobia La mayor parte de esta glucosa está destinada a nutrir al cerebro. El resto del organismo se nutre de ácidos grasos hace más lento, debido al “ejercicio” continuo de la víscera, lo que opone resistencia a su deterioro. ¥Riñón ¥ La baja funcionalidad cardíaca da lugar a una reducción del flujo plasmático renal y al filtrado glomerular, con los consiguientes cambios de la función. ¥Pulmones ¥ Debido a múltiples causas, las infecciones respiratorias son frecuentes en desnutridos, pero aun sin infección la hipomovilidad torácica y diagfragmática y la hiperinsuflación pulmonar consecuente, asemeja un cuadro clínico tipo enfisema. ¥Aparato ¥ digestivo Tanto el intestino delgado como el grueso se ven afectados por la falta de disponibilidad de nutrientes, debido a la gran rapidez de proliferación del enterocito y del colonocito. La mucosa intestinal impermeable a las macromoléculas (barrera intestinal) está alterada en su función defensiva. Esta función defensiva se

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Yaffé M, Barozzi C libres que, procedentes de la hidrólisis de los triglicéridos, son transportados por la albúmina a los diferentes tejidos y aprovechados en ellos debido al bajo nivel de insulinemia que acompaña a esta situación. En este caso, los ácidos grasos se oxidan y se transforman en cuerpos cetónicos, nutrientes principales de los tejidos, salvo aquellos glucosa-dependientes. Desde el punto de vista hormonal, la hipoglucemia se acompaña de hipoinsulinemia con escaso aumento de glucagón y otras hormonas contrarreguladoras, lo que permite disminuir el gasto calórico y, por lo tanto, ahorrar energía. Transcurridos 5-7 días, la pérdida proteica, de alrededor de 75 g diarios y cuya metabolización proporciona la glucosa necesaria, se hace insostenible, puesto que afecta a proteínas que son imprescindibles para otras funciones y la energía tiene que ser proporcionada por otros mecanismos. Progresivamente, la glucemia disminuye y la glucosa comienza a ser sintetizada por el riñón. La reducción del metabolismo de hidratos de carbono produce déficit de oxalacetato, que es necesario para introducir los cuerpos cetónicos en el ciclo de Krebs y, como consecuencia, la utilización de los mencionados cuerpos cetónicos disminuye, lo que aumenta su concentración en plasma. La elevación de esta concentración permite a los cuerpos cetónicos traspasar la barrera hematoencefálica, pudiendo ser empleados por el cerebro como fuente de energía. Así pues, en esta situación los nutrientes requeridos están asegurados mientras haya reserva de tejido adiposo, lo cual evidentemente depende de las reservas iniciales. En condiciones normales, se estima que los nutrientes pueden durar alrededor de un mes. La glucemia disminuye bruscamente a partir del tercer día y luego se estabiliza en una cifra de alrededor de 50 mg/dL. Los ácidos grasos están elevados y los cuerpos

Actualización terapéutica cetónicos experimentan un aumento a partir del quinto día. Los aminoácidos glucogénicos, la glutamina y especialmente la alanina están elevados. Los aminoacidos ramificados aumentan en los primeros 3 a 5 días, para luego decrecer progresivamente; la glicina aumenta de manera progresiva durante todo el proceso. Las alteraciones que se producen en el intestino delgado en forma concomitante, afectan a su función absortiva y especialmente a la defensa inmunológica y de barrera, y como procesador de algunos nutrientes. El yeyunoileon es considerado un órgano inmunológico con entidad propia. La captación de glutamina y su envío al hígado para producir alanina en el proceso de gluconeogénesis, constituye la faceta más importante del papel que desempeña el intestino delgado en este proceso.

Respuesta metabólica a la agresión quirúrgica El paciente sometido a una intervención quirúrgica mayor sufre estrés. El estrés es la respuesta del organismo ante la injuria de la intervención, que se considera como nocivo. Esta respuesta es de tipo neuroendócrino y consiste en proporcionar sustratos energéticos para mantener las funciones vitales, reparar los órganos lesionados y mantener las constantes vitales. Esta situación se produce también en casos de sepsis, politraumatismos y quemaduras extensas(5). La respuesta provoca cambios en el metabolismo para aumentar la cantidad de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres y, al contrario que en el ayuno, la situación se mantiene, aunque haya aporte de nutrientes. Es mediada por la liberación de citocinas, y la activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, junto con hipersecreción de prolactina y hormona del Tabla 1

halla constituida por la propia anatomía de la mucosa, la secreción de mucina, la microbiota simbiótica y el sistema inmunológico denominado GALT, que corresponde a tejido linfoide del intestino cuyos principales componentes son las células linfoides de la lámina propia, la IgA secretora y los folículos y ganglios linfoides. El mayor cambio en la desnutrición reside en el descenso de la producción de IgA secretora. En cuanto al hígado, se producen atrofia hepática, vacuolización de las células y hemosiderosis. ¥Sistema ¥ endócrino Durante el ayuno se activa el eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal y quedan inhibidos el gonadal y el tiroideo. Hay aumento de la hormona de crecimiento e hipercortisolismo provocado por el aumento de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Los niveles de T3 y T4 están disminuidos y, por lo tanto, se reducen el índice metabólico basal y el catabolismo muscular. También hay disminución de testosterona y estrógenos, siendo la amenorrea un síntoma frecuente.

¥Sistema ¥ inmunológico La desnutrición se considera una de las causas más importantes de la alteración del sistema inmunológico, facilitando la infección y, por lo tanto, el aumento del índice de complicaciones y la mortalidad. El sistema inmunológico se ve afectado levemente en la desnutrición marasmática, siendo en el kwashiorkor donde se producen alteraciones más notables, sobre todo en cuanto a la inmunidad mediada por células. ¥Piel ¥ La piel se adelgaza y pierde elasticidad y a medida que persiste la desnutrición, aparecen zonas eritematosas, atrofia, hiperqueratosis e hiperpigmentación. Las úlceras por presión son más frecuentes y las heridas tardan más tiempo en cicatrizar. ¥Función ¥ mental La desnutrición en el adulto puede dar origen a depresión, trastornos cognitivos y otras alteraciones, en parte por la falta de algún nutriente específico.

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Soporte nutricional perioperatorio crecimiento. Además, se asocian bajos niveles de factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), y la disminución de la actividad de los ejes gonadal y tiroideo. Las fases de evolución de esta respuesta son dos: hipodinámica, también denominada ebb y catabólica o flow. La fase ebb comienza tras la agresión y su duración oscila entre 24 y 72 horas, según la intensidad de la agresión mencionada. Se produce un importante hipercatabolismo que origina la disposición de gran cantidad de sustrato energético, aunque como hay hipoperfusión e hipooxigenación de los tejidos, por reducción del gasto cardíaco y disminución del flujo sanguíneo no puede ser aprovechado en su totalidad. Con respecto al metabolismo de los hidratos de carbono, inicialmente se produce glucogenólisis y, posteriormente, gluconeogénesis para la obtención de glucosa, que es metabolizada mediante glucólisis anaerobia con producción de ácido láctico. El catabolismo proteico produce liberación de aminoácidos en el hígado que son utilizados en la gluconeogénesis, pero también para la producción de proteínas reactantes de fase aguda. A diferencia de lo que vemos en el ayuno simple, esta proteólisis no se limita en el tiempo, es de mayor magnitud y acentúa la pérdida proteica. Su persistencia ocasiona una importante alteración a nivel de la proteína muscular y visceral con afectación enzimática, repercutiendo sobre funciones específicas de carácter vital. Además, el hipercatabolismo incluye a los triglicéridos con producción de glicerol y ácidos grasos libres. El glicerol se emplea en la gluconeogénesis; los ácidos grasos, que debido a la hipoperfusión y la hipooxigenación no pueden ser aprovechados en tejidos periféricos, son utilizados por el hígado para la cetogénesis, disminuyendo así la proteólisis, lo que a su vez hace que se reduzca el tiempo de la fase ebb. La fase flow comienza de forma progresiva, se recupera el volumen sanguíneo y aumenta el gasto cardíaco, mejorando la hipoperfusión y la hipoxia. Al oxigenarse mejor los tejidos, se incrementa el gasto metabólico basal y se favorece la termogénesis. Estos efectos son contrarios a los del ayuno, en el cual hay disminución tanto del gasto metabólico de reposo como de la temperatura corporal. En esta fase nos encontramos con una hiperglucemia debida al aumento de la producción de glucosa, asociada a niveles elevados de insulina secundaria a la hiperglucemia y a la resistencia de los tejidos a ésta. Persisten la formación de reactantes de fase aguda y el catabolismo proteico con liberación de aminoácidos glucogénicos, alanina y glutamina, especialmente el primero de ellos. Si la situación previa era de desnutrición o ayuno prolongado, hay una afectación importante de la masa magra. Con respecto a los lípidos, prosigue la producción de ácidos grasos libres utilizados en la cetogénesis, que continúa, aunque se administre glucosa por vía oral o parenteral. 124

Como se ha mencionado al definir la situación de estrés, hay una respuesta neuroendócrina que afecta a la insulina, a los ejes somatotropo, hipotálamo-hipófisosuprarrenal, lactotropo, tirotropo y gonadotropo, así como a las citocinas.

Valoración del estado nutricional La valoración del estado nutricional consiste en identificar los pacientes que presentan problemas nutricionales o están en riesgo de presentarlos (tamizaje) y evaluar su estado nutricional para así determinar la necesidad y eficacia de una terapia nutricional(6).

Tamizaje nutricional Con el nivel de conocimiento científico actualmente existente, podemos decir que la valoración antropométrica o los métodos funcionales aislados no son de gran utilidad a la hora de establecer el diagnóstico de desnutrición o riesgo de la misma, y que no hay estudios suficientes para determinar si alguna de las herramientas de tamizaje ofrece mayor rendimiento que las otras. Algunas de las principales sociedades científicas en el campo de la nutrición clínica, como la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) y la European Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) consideran en sus guías de práctica clínica que es conveniente realizar un tamizaje de desnutrición a los pacientes en el momento del ingreso hospitalario y también durante su estadía, ya que muchos se desnutren en el hospital. Existen varios métodos confiables. Los dos más empleados en la práctica clínica son la Valoración Global Subjetiva (VGS) y el Nutritional Risk Screening 2002 (NRS 2002). Tanto ESPEN como ASPEN han publicado sus guías de práctica clínica sobre nutrición artificial(7). ESPEN recomienda determinar los siguientes parámetros para la valoración perioperatoria del paciente quirúrgico: • pérdida de peso superior al 10-15% en los 6 meses previos • índice de masa corporal (IMC) inferior a 18,5 kg/m2 • valoración global subjetiva: grado C • vlbumina inferior a 3 g/dL sin alteración hepática o renal que lo justifique Por su parte, ASPEN, en una revisión reciente de sus guías de tamizaje nutricional, no realiza nuevas recomendaciones concretas para este tipo de pacientes Evaluación nutricional Para los cirujanos es muy importante que se valore adecuadamente el estado nutricional de sus pacientes. En general el paciente normonutrido no requiere de soporte nutricional artificial preoperatorio, pero en el paciente desnutrido el soporte parenteral o enteral durante un determinado período de tiempo, que dependerá del grado de desnutrición y de las circunstancias personales y patológicas de su enfermedad, hará que disminuyan el índice de complicaciones postoperatorias, la estadía hospitalaria y el tiempo de convalecencia quirúrgica.

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Yaffé M, Barozzi C Para la valoración del estado nutricional hay numerosas pruebas. Algunas son sencillas, y otras sofisticadas o difíciles de realizar, no estando disponibles en todos los hospitales. Un buen marcador nutricional debería alterarse en la desnutrición, pero no en el paciente normonutrido así como normalizarse en la recuperación nutricional. Además, no deberá verse afectado por otras situaciones concomitantes. Hoy en día, no hay ninguna prueba o marcador que cumpla estrictamente estas condiciones, por lo que hay que valerse de varios de ellos.

Antropometría La pérdida de peso, sobre todo si es reciente, debe poner en alerta para identificar una posible desnutrición. Peso y talla: Si bien son fáciles de cuantificar, no siempre estas medidas se toman de forma sistemática en el momento del ingreso hospitalario. El índice de masa corporal responde a la fórmula peso/talla2, expresados en kilogramos (kg) y en metros (m) respectivamente: • entre 18,5 y 24,9 se considera normal; • entre 17 y 18,4 desnutrición leve; • entre 16 y 16,9 desnutrición moderada, y • menos de 16 desnutrición grave. Cifras superiores a 25 se consideran progresivamente sobrepeso y obesidad. Es de recordar que este índice puede estar alterado frente a ciertas circunstancias como hepatopatía descompensada, insuficiencia cardíaca congestiva, etc. En los pacientes adultos mayores los límites de referencia se desplazan, llegando a 28 el rango de normonutrido. Pliegues cutáneos: Utilizados para cuantificar el tejido graso subcutáneo, cada vez se utilizan menos en la práctica clínica. Los pliegues cutáneos más frecuentemente medidos son el tricipital y el subescapular. Los pliegues deben ser medidos por personal adiestrado y con instrumental validado para ser confiables, pero así mismo en la actualidad han perdido vigencia. Determinaciones bioquímicas nutricionales La albúmina es el marcador de proteína visceral por excelencia. Tiene una vida media de 21 días. Valores entre 2,8 y 3,5 g/dL indican depleción leve; entre 2,1 y 2,7 g/dL depleción moderada, y por debajo de 2,1 g/ dL depleción grave. Junto con la albúmina se pueden determinar otras proteínas de vida media circulante más corta, y por lo tanto con rápida respuesta a la desnutrición, como la transferrina (7-8 días), la prealbúmina (2 días) y la proteína ligada a retinol (0,5-1 días). Algunas cifras proteicas pueden afectarse por circunstancias ajenas al estado nutricional. En este sentido, la albúmina está afectada en hepatopatías crónicas, redistribución (paso de albúmina presente en el espacio

Actualización terapéutica intersticial al espacio intravascular), hemodilución o hemoconcentración, o tratamiento con seroalbúmina. El colesterol tiene cifras anormalmente altas en los casos de hipercolesterolemia previa e ictericia obstructiva.

Función inmunitaria La función inmunológica, afectada en la desnutrición, se puede valorar mediante el recuento total de linfocitos y las cada vez menos usadas pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada. Cifras de linfocitos de 1.200-2.000 cel/mm3 indican depleción leve; de 8001.200 cel/mm3, depleción moderada, y menos de 800 cel/mm3, depleción grave. Composición corporal Existen varios métodos para evaluar la composición corporal según el modelo de los compartimientos. Son los más específicos para valorar la situación nutricional, en cuanto a masa grasa y masa magra, pudiéndose realizar de manera seriada lo que les otorga carácter evolutivo. Impedancia bioeléctrica Este método se basa en que el agua corporal, debido a la presencia de electrolitos disueltos, transmite la corriente eléctrica, mientras que la grasa y el tejido óseo son relativamente no conductores. La técnica consiste en aplicar al organismo una corriente de baja intensidad y medir su conductividad. Los electrodos son colocados normalmente en el dorso de la mano y el dorso del pie y, según la composición corporal (agua buen conductor, grasa mal conductor), pueden estimarse los porcentajes de los compartimentos grasos, libres de grasa y agua corporal total. Es un método de análisis rápido y no invasivo de la composición corporal, basado en su versión más estándar, en la emisión de una corriente eléctrica alterna de múltiples frecuencias (>100 kHz) o una sola frecuencia, de baja intensidad (50 kHz), que aplica una corriente eléctrica directamente proporcional a la impedancia (oposición al paso de esa corriente) eléctrica del cuerpo. Absorciometría Mediante esta técnica se cuantifica la atenuación de una radiación gamma o de rayos X al atravesar el cuerpo humano. Se utiliza habitualmente para medir la densidad ósea y el contenido mineral del hueso. Puede usarse radiación de una sola energía, de fuente dual y la absorciometría dual de rayos X (DEXA; dual energy X-ray absorciometry), que permite estimar el compartimento graso y el compartimento libre de grasa. Pruebas de Imagen La ecografía, la tomografía computarizada y la resonancia magnética actualmente se emplean cada vez más como una opción válida para valorar la composición corporal, basándose en la distinta densidad de la onda, densidad radiológica o magnética de los diversos tejidos.

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Soporte nutricional perioperatorio Cálculo de los requerimientos Para realizar el cálculo de los requerimientos energéticos de un paciente, en primer lugar, hay que tener en cuenta que, en el aporte de macronutrientes los hidratos de carbono y las grasas son los que proporcionaran la energía por excelencia, en tanto que el aporte proteico es necesario además, como materia plástica para cubrir la producción de hormonas, enzimas, etc. El gold standard para calcular el gasto energético de reposo es la calorimetría indirecta. Se basa en la medida del consumo de oxígeno (VO2) y la producción de anhídrido carbónico (VCO2), realizada con un calorímetro (calorimetría indirecta circulatoria y calorimetría indirecta respiratoria). No es un procedimiento de fácil accesibilidad, no habiendo en Uruguay ninguna institución que posea un calorímetro, y lo emplee para cálculo de requerimientos nutricionales. En la práctica se emplean diferentes fórmulas, siendo la más utilizada la propuesta en 1919 por Harris y Benedict (H-B). Es una fórmula compleja, que combina distintos parámetros, con la particularidad de que es diferente para hombres y mujeres. Su expresión se detalla en el cuadro 2(8-10). La cifra resultante, expresada en Kcal/24 horas, corresponde al gasto metabólico en reposo (GMR) o que es lo mismo el gasto energético basal (GEB) incrementado con relación con la actividad del paciente. Al valor obtenido se le debe aplicar el ajuste metabólico por estrés, variando entre el 20 y hasta el 100% en determinadas circunstancias. De forma orientativa y para facilitar la práctica diaria, distintos autores han propuesto valores aproximados, denominados “Regla del Pulgar” de necesidades de kilocalorías por kilogramo por día, que oscilan alrededor de los 25 a 35 (promediamente 28 Kcal/Kg/d) con muy buena correlación con la fórmula de HB. Los requerimientos proteicos se realizan teniendo en cuenta el grado de estrés metabólico del paciente.

En este sentido, el aporte de aminoácidos y concretamente de nitrógeno oscila entre 1 g de nitrógeno por cada 80-90 Kcal no proteicas (en las situaciones más hipercatabólicas, y por lo tanto de mayor estrés) y 1 g de nitrógeno cada 150 Kcal no proteicas (en las situaciones de estrés mínimo). Hay que tener en cuenta que 6,25 g de proteínas proporcionan 1 g de nitrógeno.

Conclusiones El soporte nutricional perioperatorio tiene cada vez más un lugar predominante en la asistencia clínica de los pacientes que van a ser sometidos a un acto quirúrgico. Para que la misma sea efectiva debe ser comenzada desde el primer contacto con el paciente, estableciendo una adecuada evaluación nutricional, y así obtener un cálculo de sus requerimientos lo más exacto posible y de esta forma aportar un soporte nutricional seguro. En la dinámica asistencial, es necesario conocer y respetar las distintas fases que las agresiones quirúrgicas imprimen en los mecanismos de recuperación en los pacientes con desnutrición independiente de la causa que la genere. Asimismo, es imprescindible contar con equipos especializados en el manejo de la nutrición artificial para poder proveer a los enfermos tanto nutrición enteral como parenteral óptima, segura y oportuna.

En la próxima edición de Tendencias, se publicará la 2a parte de esta actualización terapéutica, desarrollando en detalle: • Nutrición Enteral y Parenteral: indicaciones, contraindicaciones, vías de acceso y complicaciones • Monitorización del soporte nutricional específico. Recibido: 19/03/19 Aprobado: 30/05/19

Tabla 2 - Cálculo de los requerimientos nutricionales(8-10) En hombres: 66,473 + (13,7561 x peso [kg]) + (5,033 x talla [cm]) - (6,755 x edad [años]) En mujeres: 655,0955 + (9,5634 x peso [kg]) + (1,8496 x talla [cm]) – (4,6756 x edad [años])

Bibliografía 1. Keith JN. Bedside nutrition assessment past, present, and future: a review of the subjective global assessment. Nutr Clin Pract. 2008 Aug-Sep;23(4):410-6. 2. Martins CP, Correia JR, Do Amaral TF. Undernutrition risk screening and length of stay of hospitalized elderly. J Nutr Elder. 2005;25(2):5-21. 3. Ulibarri Pérez JI, coordinador. El libro blanco de la desnutrición clínica en España. Madrid: Acción Médica; 2004. 4. Ulibarri Pérez JI. La desnutrición hospitalaria. Nutr Hosp. 2003;18(2):53-6. 5. Ralls MW, et al. Enteral nutrient deprivation in patients leads to a loss of intestinal epithelial barrier function. Surgery. 2015;157(4):732–42. 6. Culebras JM. Soporte nutricional especializado en cirugía. Evidencia científica en soporte nutricional especializado, 1.ª ed. Madrid: IM&C; 2005. p. 11-45.

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7. Valero MA, Díez L, El Kadaoui N, Jiménez A E, Rodríguez H, León. ¿Son las herramientas recomendadas por la ASPEN y la ESPEN equiparables en la valoración del estado nutricional? Nutr Hosp 2005; 20(4):259-267. 8. Blesa AL, Núñez R. Necesidades nutrometabólicas y cálculo de los requerimientos. En: García de Lorenzo y Mateos A. Soporte nutricional especializado en el paciente grave. Barcelona: Edikamed; 2007. p. 25-34. 9. Garrel DR, Jobin N, De Jonge LH. Should we still use the Harris and Benedict equations? Nutr Clin Pract. 1996;11(3):99-103. 10. García de Lorenzo y Mateos A, Álvarez Hernández J. Requerimientos energéticos en situaciones patológicas. En: Gil Hernández, editor. Tratado de nutrición. Tomo IV. Madrid: Acción Médica; 2005. p. 29-51.

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Novophar Hexagon Pagina Libre Yaffe

Gramon Bago Uroxil VIroga

Puesta al día

Infecciones del tracto urinario – un problema frecuente –

Dra. Stephanie Viroga

Especialista en Ginecotocología, Farmacología y Terapéutica Posgrado en Endocrinología Ginecológica Profesora Adjunta de Clínica Ginecotocológica A Profesora Adjunta del Departamento de Farmacología y Terapéutica Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen. La infección del tracto urinario es la infección bacteriana que más frecuentemente asiste el médico. Poseen un alto impacto económico en los servicios de salud y repercusión en la calidad de vida en el caso de las infecciones recurrentes. Su alta frecuencia se acompaña del uso masivo de antibióticos, lo que ha llevado al aumento de las resistencias a los antimicrobianos. En el presente artículo se señalan los criterios clínicos en base a preguntas que pueden orientar y ordenar el tratamiento de una infección urinaria, realizando una selección racional de antibióticos para cada paciente.

Abstract. Urinary infection is the bacterial infection

that most often attends the doctor. They have a high economic impact on health services and on quality of life in the case of recurrent infections. Its high frequency is accompanied by the massive use of antibiotics, which has led to increased resistance to antimicrobials. In the present article the clinical criteria are indicated based on questions that can guide and order the treatment of a urinary infection, making a rational selection of antibiotics for each patient.

Palabras clave: infección urinaria, resistencia bacteriana, cistitis inflamatoria. Key words: urinary infection, bacterial resistance, inflammatory cystitis.

Introducción La infección del tracto urinario (ITU) es la infección bacteriana que más frecuentemente asiste el médico(1). Se define tradicionalmente como la colonización microbiológica de un tracto estéril, como el urinario(2). Las infecciones del tracto urinario tienen un alto impacto tanto económico como en los servicios de salud, incluso con repercusión en la calidad de vida en el caso de las infecciones recurrentes(3). A esto se suma otro gran problema, su alta frecuencia se acompaña del uso masivo de antibióticos, no siempre cumpliendo criterios de racionalidad. Ello ha llevado al aumento de las resistencias a los antimicrobianos por las bacterias productoras de esta infección, como ocurre con muchas otras infecciones, por lo cual estamos viviendo la era de resistencia antibiótica. Las principales bacterias productoras de infección urinaria son las bacterias Gram negativas, especialmente las enterobacterias. La resistencia bacteriana en estos grupos (como se observa por ejemplo en bacterias productoras de betalactamasas) muchas veces limita el tratamiento(4). E-mail: stephyviroga@gmail.com

Surge así la importancia de racionalizar el tratamiento de estas infecciones y estar en permanente actualización para poder manejarlas y evitar sus consecuencias. En el último tiempo se ha sumado otro inconveniente a esta patología, como la alerta de seguridad en algunos antimicrobianos de uso frecuente como las quinolonas (ver cuadro 1). Las infecciones del tracto urinario abarcan un espectro de varias infecciones: • uretritis, • cistitis, • prostatitis y • pielonefritis.

Principales inconvenientes de las ITU • Alta frecuencia • Uso irracional de antibióticos • Automedicación • Resistencia antimicrobiana • Problemas de seguridad de antibióticos • Cuadros recurrentes Cuadro 1

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Infecciones del tracto urinario Factores asociados a una infección del tracto urinaria complicada • Embarazo • Diabetes mellitus • Insuficiencia renal • Immuno compromiso • Trasplante renal • Patógenos resistentes • Adquisición intrahospitalaria • Obstrucción del tracto urinario • Cateterización urinaria • Anormalidad funcional o anatómica del tracto urinario Cuadro 2

Además, pueden clasificarse en aquellas de adquisición comunitaria o intrahospitalaria(5). Las infecciones urinarias se clasifican también en complicadas y no complicadas según las presencia de ciertas características en el paciente (ver cuadro 2). Una infección no complicada es una cistitis en una paciente femenina sana premenopáusica no embarazada, sin anomalía estructural del tracto urogenital. Las infecciones complicadas son aquellas en que por una condición previa del paciente existe riesgo aumentado de recurrencia o falla del tratamiento(6). Conocer los gérmenes causantes de estos cuadros y su sensibilidad antimicrobiana en nuestro medio es necesario para el tratamiento empírico de estas patologías, que muchas veces es la medida de mayor importancia para

Preguntas para guiar el manejo de las ITU ¿Tiene el paciente una infección? ¿Qué tipo de infección tiene el paciente? ¿Tiene una infección complicada o no complicada? ¿Cuál es la severidad? ¿Tiene factores de riesgo para resistencia antimicrobiana? ¿Dónde debo tratar al paciente? Tabla 1

disminuir la morbimortalidad de estas infecciones. El germen que con mayor frecuencia las origina es Escherichia coli, con una frecuencia entre 75 y 90% de los casos. Otros gérmenes varían según las series analizadas(7).

Manifestación clínica La sintomatología de estas infecciones es variada y está relacionada con el tipo de infección en curso. Puede ir desde síntomas urinarios bajos como disuria, polaquiuria o urgencia miccional, hasta síntomas que evidencian un compromiso más alto como dolor lumbar o fiebre. Los síntomas urinarios bajos no son patognomónicos de una infección, por lo que el tratamiento antibiótico no es siempre necesario. Así por ejemplo, pacientes posmenopáusicas pueden presentar cistitis inflamatoria (no infecciosa) por la disminución del tenor hormonal

¿Cómo prevenir la cistitis recurrente? Un método de prevención de origen natural es el consumo de extracto de arándano rojo americano (cranberry), debido a su alto contenido de prontocianidinas (PAC). Las PAC bloquean la adhesión de las bacterias al epitelio urinario, evitando así la infección. La vitamina C y la D-manosa son coadyuvantes importantes de las PAC del arándano rojo. La vitamina C acidifica la orina y genera un ambiente hostil para las bacterias a nivel de la vejiga. La D-manosa es un monosacárido que se adhiere a las fimbrias de Escherichia Coli, impidiendo su unión al epitelio del aparato urinario y facilitando su eliminación por la orina. 132

Si bien se trata de un azúcar, luego de ingerido, es absorbido en el tubo digestivo superior, no genera glucógeno en el hígado y por tanto puede indicarse en personas diabéticas.

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Baliarda Línea Pagina Libre VIROGA

Infecciones del tracto urinario Antibióticos más utilizados en ITU Nitrofurantoína Fosfomicina

Mecanismo de acción Daño ADN bacteriano Inhibe a MurA, una enolpiruvil transferasa que cataliza el paso inicial en la síntesis de la pared celular bacteriana

Trimetoprimsulfametoxazol

Inhibición secuencial de la síntesis de folato

Quinolonas

Inhibidores bactericidas de la girasa y la isomerasa bacterianas, previenen la anulación del ADN

Antibiótico betalactámico, inhibición de la síntesis de peptidoglicano Antibiótico betalactámico, inhibición de la síntesis Ampicilina sulbactam de peptidoglicano Cefalosporinas

Aminoglucósidos

Inhiben síntesis de proteínas

Carbapenémicos

Antibiótico betalactámico, inhibición de la síntesis de peptidoglicano

Observaciones Para infecciones urinarias bajas Tratamiento monodosis para cistitis aguda no complicada

Segunda y tercera generación buena actividad frente a E. coli Alguna actividad sobre E. coli Restringir uso a infecciones graves, dada alta toxicidad Reservar para infecciones graves

Tabla 2

a nivel de los genitales, mientras que en otras mujeres la presencia de una infección genital baja puede expresarse con síntomas urinarios bajos y requerir otro tipo de tratamiento. En función de lo señalado, en la mayoría de los casos es de suma importancia valorar elementos paraclínicos de infección. Un examen de orina puede orientarnos a la

presencia de una infección con un valor predictivo negativo alto, pero un valor predictivo positivo bajo(8), por lo que en la mayoría de los casos es necesario contar con un urocultivo para la confirmación microbiológica antes de iniciar el tratamiento, que incluso nos permitirá guiar la elección del antibiótico y asegurarnos posteriormente la resolución del cuadro clínico.

Haymann Botica Pro cran Media Pagina Viroga - Ginecología

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Puesta al día

Viroga S

Ventajas y desventajas de los diferentes antibióticos(11) Ventajas

Desventajas

Nitrofurantoina • Alta concentración urinaria • No recomendado si filtrado glomerular • Baja tasa de resistencia es menor a 40 mL/min (macrocristales) • Bajo riesgo infección por Clostridium difficile • Fallo terapéutico en tratamiento corto (3 días) Trimetoprim• Alta concentración urinaria • Riesgo de resistencia sulfametoxazol • Bajo riesgo infección por Clostridium difficile • Ajustar dosis si existe falla renal • Interacciones: warfarina, sulfonilureas, fenitoína Fosfomicina • Alta concentración urinaria • Bajas concentraciones plasmáticas • Bajo riesgo infección por Clostridium difficile • Baja tasa de resistencia • Monodosis Ciprofloxacina • Alta concentración urinaria • Alto riesgo de infección por Clostridium • Alertas de seguridad Ceftriaxona • Uso empírico en pielonefritis • Baja concentración urinaria • Alto riesgo de infección por Clostridium Amoxicilina • Baja concentración urinaria clavulánico • Alto porcentaje de falla y recaída aún en gérmenes sensibles • Alto riesgo de infección por Clostridium Tabla 3

Se desprende de lo anteriormente explicado, la importancia de educar a los pacientes en evitar la automedicación, ya que no siempre la sintomatología urinaria baja es igual a tener una infección del tracto urinario.

Manejo terapéutico A la hora de definir el tratamiento de una infección urinaria debemos hacernos algunas preguntas que pueden orientar y ordenar el mismo (ver tabla 1)(5). De esta manera podremos realizar una selección racional de antibióticos para el paciente. Existen diferentes antibióticos que pueden usarse para el tratamiento de una ITU, pertenecientes a diferentes grupos, con diferentes mecanismos de acción, espectros de actividad, características farmacocinéticas, así como capacidad de desarrollar resistencia, por lo cual es de suma importancia conocer los aspectos generales de estos antibióticos para racionalizar su elección (ver tabla 2). Frente al manejo de un cuadro infeccioso debemos relacionar el microorganismo y nuestro huésped. En relación al primero como ya dijimos el más frecuente es Escherichia coli, y de este debemos conocer su sensibilidad en el medio. En un trabajo de nuestro medio(9), la sensibilidad de Escherichia coli a ampicilina y trimetoprim/sulfametoxazol estuvo por debajo de 80%, por lo cual es recomendable no usarlos de manera empírica.

Debemos preguntarnos además si nuestro paciente presenta factores de riesgo para microorganismos resistentes como por ejemplo: • colonización o infección por microorganismos resistentes en los 6 meses a un año previo, • uso de antibioticoterapia previa en especial en los últimos 3 meses (quinolonas, cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenémicos), • internación en los últimos 3 meses y • comorbilidades(10). Luego del análisis de la posible etiología y su sensibilidad deberemos elegir el antibiótico. Como ya mencionamos contamos con diferentes opciones, cada una de ellas con ventajas y desventajas para su selección (ver tabla 3). Destacamos las recientes alertas de riesgo publicadas para las fluoroquinolonas, grupo de amplio e indiscriminado uso(12,13). En julio 2018 la Food and Drug Administration (FDA), emitió un comunicado con el fin de reforzar la información de seguridad respecto al riesgo de hipoglicemia y de trastornos mentales presente en la ficha técnica de los antibióticos, quinolonas y fluoroquinolonas. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en octubre de 2018 también realizó una advertencia, pero sobre el riesgo de potenciales reacciones adversas a nivel del sistema nervioso y musculoesquelético. Estas se caracterizan por ser incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles con el uso sistémico de estos antibióticos.

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Infecciones del tracto urinario Medidas profilácticas higiénico dietéticas • Limpiarse los genitales de adelante para atrás luego de ir al baño • Vaciar la vejiga completamente al orinar • Orinar con frecuencia y evitar retener orina de forma prolongada • Orinar inmediatamente después de mantener relaciones sexuales • Evitar la limpieza con bidet y duchas similares que arrastran flora intestinal • Ingesta abundante de agua en el correr del día • Aumentar la ingesta de cítricos que acidifican la orina e impide crecimiento bacteriano Tabla 4

Prevención La profilaxis de estas infecciones es un tema muy importante. En la población femenina se ve con mayor frecuencia este tipo de infecciones y estos se debe, entre otras, a las características anatómicas de la mujer como la uretra corta y la cercanía con el aparato genital y digestivo, pero también hábitos higiénicosdietéticos poco favorables. Existen recomendaciones muy sencillas higiénicos-dietéticas que podemos hacer a nuestros pacientes para reducir la incidencia de estas infecciones (ver tabla 4). La industria farmacéutica ha desarrollado en los últimos años medidas profilácticas, como probióticos (lactobacilos) y productos derivados de frutos rojos (arándanos). Aunque la evidencia respecto a estos productos es hete-

rogénea, se han publicado resultados prometedores en poblaciones de riesgo como pacientes con infecciones urinarias persistentes(14). Sin perjuicio del aporte de los fármacos y productos naturales, es necesario conocer y transmitir aquellas medidas no farmacológicas que disminuyen la incidencia de infecciones urinarias (ver tabla 4). Existen situaciones especiales, como por ejemplo las pacientes posmenopáusicas, en las que la disminución de nivel estrogénico altera la inmunidad, el ph y el micro ambiente de la vagina favoreciendo a las infecciones urinarias, o como ya mencionamos previamente generando sintomatología de cistitis inflamatoria no infecciosa. En las pacientes con esta sintomatología existe suficiente evidencia –y las guías así lo recomiendan– para el uso de estrógenos vaginales como medida profiláctica(15). En algunos casos puede incluso utilizarse antibióticos como profilaxis, son casos particulares y muchas veces puntos controversiales como las infecciones recurrentes o en forma previa a procedimientos cistoscópicos(16).

Conclusiones La alta frecuencia de estas infecciones conlleva al uso indiscriminado de antibióticos con sus impactos, sobre todo en la generación de la resistencia antimicrobiana. Es necesaria la educación al paciente y la continua actualización del personal de salud para su manejo. Recordando la necesidad de promover el uso racional de antibióticos. Recibido: 10/05/2019 Aprobado: 22/05/2019

Bibliografía 1. Tandogdu Z, Wagenlehner FME. Global epidemiology of urinary tract infections. Curr Opin Infect Dis. 2016;29(1):73–79. 2. Sobel JD: Urinary tract infections. In: Mandell GL, Douglas RG Jr, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2009: 957–85. 3. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am. 2014;28:1–13. 4. Linhares I, Raposo T, Rodrigues A, et al. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a ten-year surveillance study (2000-2009). BMC Infect Dis. 2013;13:19. 5. Mazen S Bader, Mark Loeb & Annie A Brooks (2017) An update on the management of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance, Postgraduate Medicine, 129:2, 242-258. 6. Johansen TE, Botto H, Cek M, et al. Critical review of current definitions of urinary tract infections and

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proposal of an EAU/ESIU classification system. Int J Antimicrob Agents. 2011;38(Suppl.):64– 70. 7. Johansen TE, Botto H, Cek M, et al. Critical review of current definitions of urinary tract infections and proposal of an EAU/ESIU classification system. Int J Antimicrob Agents. 2011;38(Suppl.):64– 70. 8. Devillé WL, Yzermans JC, Van Duijn NP, et al. The urine dipstick test useful to rule out infections. A Meta-Analysis of the Accuracy. BMC Urol. 2004;4:4. 9. Seija, Verónica, Frantchez, Victoria, Pintos, Marcos, Bataglino, María Noel, Torales, Mario, Díaz, Álvaro, & Dufrechou, Carlos. (2010). Etiología de la infección urinaria de adquisición comunitaria y perfil de susceptibilidad de Escherichia coli a los principales agentes antimicrobianos. Revista Médica del Uruguay, 26(1), 14-24. 10. Linhares I, Raposo T, Rodrigues A, et al. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a ten-year surveillance study (2000-2009). BMC Infect Dis. 2013;13:19. 11. Laurence L. Brunton, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollmann. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas De La Terapéutica, 13e.

12. Alerta FDA. Julio 2018. FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. Disponible en: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DrugSafety/UCM612834.pdf. 13. Alerta AEMPS. Octubre 2018. Quinolonas y fluoroquinolonas de administración sistémica: Nuevas restricciones de uso. Disponible en: https:// www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/ medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/docs/ NI_MUH_FV-14-2018-quinolonas-fluoroquinolonas.pdf. 14. Sihra N, Goodman A, Zakri R, et al.: Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat Rev Urol. 2018; 15(12): 750–776. 15. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R: Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (4). 16. Smith AL, Brown J, Wyman JF, Berry A, Newman DK, Stapleton AE. Treatment and Prevention of Recurrent Lower Urinary Tract Infections in Women: A Rapid Review with Practice Recommendations..J Urol. 2018, (6):1174-1191.

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Actualización en sexología

Vaginismo

– importancia del diagnóstico médico oportuno –

Dra. Magdalena Joubanoba Médica Especialista en Sexología Clínica Sociedad Uruguaya de Sexología y Federación Latinoamericana de Sociedades Sexológicas y de Educación Sexual Coordinadora Docente del Curso de Sexología Clínica Instituto Uruguayo de Capacitación Sexológica (IUCS) Montevideo, Uruguay Resumen. El vaginismo es definido como la contracción involuntaria persistente o recurrente de la musculatura del tercio externo de la vagina, lo que dificulta o impide la penetración vaginal y suele estar acompañado de dolor, miedo y/o ansiedad. La prevalencia de vaginismo primario va del 0,5 o 1% al 5% y aún hasta un 12,5% según distintos autores, y en las mujeres posmenopáusicas asciende a un 45,3% (vaginismo secundario). Se estima que existe un subregistro, ya que la paciente no consulta por vergüenza y el sector sanitario no brinda herramientas de diagnóstico y tratamiento adecuado para este tipo de pacientes. Las tasas de éxito en la terapia de esta disfunción son cercanas al 100%.

Abstract. Vaginismus is defined as the persistent or

recurrent involuntary contraction of the musculature of the external third of the vagina, which hinders or prevents vaginal penetration and is usually accompanied by pain, fear and/or anxiety. The prevalence of primary vaginismus ranges from 0.5 or 1% to 5% according different authors, others have found a prevalence of 12.5% and in postmenopausal women it amounts to 45.3% (secondary vaginismus). It is estimated that there is underreporting due that patients do not consult because of shame, and health system does not provide adequate tools of diagnosis and treatment for this type of patients. The success rates in the treatment of this dysfunction are close to 100%.

Palabras clave: vaginismo, disfunción sexual, dispareunia, dilatadores. Key words: vaginismus, sexual dysfunction, dyspareunia, dilators.

Introducción El vaginismo se define como la contracción involuntaria persistente o recurrente de la musculatura del tercio externo de la vagina, que dificulta o impide la penetración vaginal del pene o cualquier objeto y suele estar acompañado de dolor, miedo y/o ansiedad. También se define como la aparición persistente o recurrente de espasmos involuntarios de la musculatura del tercio externo de la vagina, que interfiere el coito y produce malestar acusado o dificultad en las relaciones interpersonales. La prevalencia de vaginismo primario para algunos autores va del 0,5 o 1% al 5%. En cambio otros han encontrado una prevalencia del 12,5% y en las mujeres posmenopáusicas asciende a un 45,3% (vaginismo secundario). Se estima que existe un subregistro de esta entidad, debido fundamentalmente a dos factores: • el principal el individual, la paciente no consulta por vergüenza. E-mail: magdalena.joubanoba.dra@gmail.com

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• el segundo factor es institucional: el sector sanitario no brinda herramientas de diagnóstico y tratamiento adecuado para este tipo de pacientes. Diagnosticar esta entidad es de suma importancia, ya que las tasas de éxito en la terapia de esta disfunción son cercanas al 100%. De acuerdo al DSM IV, el vaginismo se ubicaba dentro de los “trastornos por dolor sexual” junto con la dispareunia. El DSM V agrupa bajo una misma denominación a la dispareunia y al vaginismo llamándolo “trastorno de dolor génito pélvico/penetración”, caracterizado por: • dificultades persistentes o recurrentes de penetración vaginal, • dolor vulvovaginal, • ansiedad de sentir dolor vulvovaginal antes, durante o como resultado de la penetración vaginal, • contracción marcada de los músculos del suelo pélvico durante el intento de penetración vaginal. Estos síntomas además deben haber persistido al menos durante 6 meses (ver cuadro 1). A pesar de agruparse bajo la denominación de trastornos sexuales por dolor, no necesariamente debe existir

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Joubanoba M dolor siempre, alcanza con que haya marcada ansiedad que impida la penetración. Esto es suficiente para que se configure la disfunción. Desde el punto de vista sexológico la gran mayoría de mujeres tienen conservadas todas las etapas de la respuesta sexual: deseo, excitación y orgasmo y realizan todo tipo de actividades sexuales excepto el coito.

Diagnóstico El diagnóstico del vaginismo es clínico y se realiza en base a la historia clínica y al examen físico, siendo este obligatorio. Por tanto, es imprescindible la actuación médica siempre, durante el diagnóstico o bien durante el tratamiento. Es necesario señalar que a veces no es posible realizar el examen físico durante la etapa del diagnóstico médico y si no hay sospechas fundadas de una dispareunia orgánica, es necesario iniciar la terapia sexual y el examen se pospone para esta instancia. Haslam señala que en el examen aparece un trípode signológico: • espasmo involuntario de los músculos perineales • arqueamiento de la espalda • contracción de los aductores de los muslos El vaginismo es siempre de origen psicológico, sin embargo se describen algunas causas orgánicas que son necesarias descartar generalmente por la historia clínica (ver cuadros 2 y 3). Si existen causas orgánicas que impiden la apertura de la vagina no podemos hablar de vaginismo.

Clasificación • De acuerdo a la aparición Considerando las circunstancias de su aparición, el vaginismo se subdivide en: • Primario: se produce en general cuando una mujer nunca ha sido capaz de tener relaciones coitales. Es comúnmente descubierta en las adolescentes o jóvenes cuando intentan mantener relaciones sexuales, concurren al ginecólogo a realizarse un Papanicolaou o intentan colocarse tampones. En muchos casos, la mujer puede tener vaginismo y no saber del problema, aún hasta luego de años de distintos intentos pensando que se va a solucionar sólo, sin ayuda profesional. • Secundario: aparece luego de una vida sexual normal. Esto ocurre cuando una mujer previamente ha sido capaz de lograr la penetración vaginal normalmente, pero por un agente desconocido se produce un vaginismo. El tratamiento en estos casos suele ser mucho más sencillo que el primario.

Actualización en sexología DSM V Trastorno de dolor génito-pélvico/penetración A. Dificultades persistentes o recurrentes con uno (o más) de las siguientes síntomas: 1. Penetración vaginal durante las relaciones sexuales 2. Marcado dolor vulvovaginal o pélvico durante las relaciones vaginales o los intentos de penetración 3. Marcado dolor o ansiedad de sentir dolor vulvovaginal o pélvico antes, durante, o como resultado de la penetración vaginal 4. Tensión o contracción marcada de los músculos del suelo pélvico durante el intento de penetración vaginal B. Los síntomas del criterio A han persistido durante seis meses como mínimo C. Los síntomas del criterio A provocan un malestar clínicamente significativo en el individuo D. La disfunción sexual no se explica mejor por un trastorno mental no sexual o como consecuencia de una alteración grave de la relación (por ejemplo violencia de género) u otros factores estresantes significativos, y no se puede atribuir a los efectos de una sustancia/medicación o a otra afección médica De por vida: el trastorno ha existido desde que el individuo alcanzó la madurez sexual. Adquirido: el trastorno empezó tras un período de actividad sexual relativamente normal. Leve: evidencia de malestar leve a causa de los síntomas del criterio A. Moderado: evidencia de malestar moderado a causa de los síntomas del criterio A. Grave: evidencia de malestar grave o extremo a causa de los síntomas del criterio A.

Cuadro 1

• De acuerdo a la gravedad En función a su gravedad, el vaginismo se clasifica en grados: • Grado I: espasmo del músculo elevador del ano, que desaparece cuando se tranquiliza a la paciente de manera propositiva. • Grado II: espasmo del músculo elevador del ano que persiste durante la exploración ginecológica, urológica o proctológica. • Grado III: espasmo del elevador del ano y tensión en los glúteos con cualquier intento de exploración ginecológica. • Grado IV: hiperactivación autonómica leve (taquicardia, hiperventilación, etc.), espasmo del elevador del ano, arqueo dorsal, aducción de los muslos, defensa y retracción. • Grado XO: defensa neurovegetativa extrema con rechazo al examen ginecológico.

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Vaginismo

El Observador Libre

Etiología

Causas de Dispareunia superficial

Las causas psicológicas que figuran habitualmente en la bibliografía son: • historia de abuso sexual • depresión o ansiedad • influencias inhibidoras de una educación sexual rígida • miedo al embarazo Según nuestra experiencia, existen además causas intrapsíquicas que con frecuencia explican la etiología de esta disfunción, tales como la dependencia a una figura de apego, llámese madre, padre o pareja.

• Irritaciones de genitales externos • Tumores de vulva o vagina Cuadro 2 Adaptado de Rubio Aurioles, E.: Lo que todo clínico debe

saber de Sexología, Amssac. Edicion y Farmacia SA de CV. México. 2014

Causas de Dispareunia profunda • Endometriosis • Enfermedad inflamatoria pélvica • Prolapso de órganos pélvicos

Características sexuales Las mujeres portadoras de vaginismo en un gran porcentaje tienen una respuesta sexual normal. En estas pacientes el deseo, la excitación y el orgasmo están conservados. Pueden mantener desde clitorización, cunnilingus, sexo anal, fellatio, todo tipo de actividades sexuales, menos coito.

Características psicológicas El vaginismo es mucho más que la simple contracción de los músculos del tercio externo de la vagina. Las pacientes tienen una gran distorsión de sus genitales pero fundamentalmente de su vagina. En sus pensamientos la vagina es algo “estrecho”, hay una “pared que obtura la entrada”, nada penetra, un obstáculo imposible de traspasar.Esto es sólo un síntoma que refleja otros aspectos de una personalidad que tiene otros componentes más complejos. A pesar de disfrutar las relaciones sexuales, son mujeres que sexualmente se sienten “incompletas”, íntimamente agobiadas por sentimientos de fracaso, frustración, baja autoestima, pesadumbre, desesperanza, llegando incluso en algunos casos a cuadros depresivos. Suelen ser figuras inmaduras con sentimientos de debilidad y de dependencia, acompañados muchas veces de 140

• Infecciones vulvo vaginales

• Malformaciones • Radiación pélvica • Síndrome de colon irritable • Miomatosis uterina • Cistitis intersticial Cuadro 3 Adaptado de Simoneli C. , Eleuteri. S. , Petrucceli,

Rossi R. Female sexual pain disorders dyspareunia and vaginismuys. Curr Opin Psychiatry 2014 27: 406-12.

actitudes infantiles que parecieran permanecer fijadas en una etapa infantil del desarrollo. Esto a veces concuerda con los antecedentes de trastornos alimenticios (anorexia), frecuentes en muchas de estas pacientes. Las mujeres con vaginismo se caracterizan en general por sentirse en la necesidad de ser protegidas por una figura que representa seguridad frente a un mundo que se percibe como peligroso. El miedo y la ansiedad, no sólo a la penetración, están casi siempre presentes. Existen en muchos casos otros miedos que las acompañan, que son calmados con una figura de apego, en general madre o padre. Se observa con frecuencia una tendencia a reaccionar emotivamente frente a situaciones de amenaza de separación (pérdida de protección).

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Joubanoba M La estrategia normalmente utilizada para enfrentar las amenazas que sienten como peligros es la utilización del control en todas las experiencias en las que puede sentirse dependiente y/o débil.

Conducta terapéutica El vaginismo o los trastornos por dolor en la mujer no encuentran muchas veces en el sistema de salud una respuesta oportuna y certera que rápidamente de solución a su problema. Los sentimientos de anormalidad y peculiaridad que perciben estas pacientes condicionan pensamientos de desesperanza anticipada ante cualquier tratamiento. Para desconstruir estos pensamientos se requiere de paciencia, empatía y técnicas. La empatía y la paciencia que demandan este tipo de pacientes difícilmente pueda establecerse en un tiempo acotado de consulta, aunque hay que intentarlo. Lo cierto es que si no captamos al paciente en forma oportuna, lo perdemos y eso puede significar años de sufrimiento y frustración. Aún hoy se ven con frecuencia matrimonios no consumados de 40 o más años cuya principal causa es el vaginismo y pacientes de más de 50 años de edad que aún no han tenido relaciones coitales. Debemos recordar que el diagnóstico de vaginismo es clínico. Por esta razón, y por las características psicológicas implícitas ya descritas la relación médico paciente y la primer consulta son la pieza fundamental para poder captar a estas pacientes dentro del sistema de salud y lograr dar una respuesta terapéutica oportuna a su disfunción. Así pues, cuando los clínicos nos acercamos a una paciente portadora de vaginismo la estrategia debe ser cautelosa y prudente, pero sin dejar de interrogar algunos aspectos básicos que nos guiarán en el diagnóstico. En general son pacientes que en su primer consulta concurren a un ginecólogo para control, pero no saben precisar exactamente su problemática. Como ejemplo, en caso de presentarse una paciente mayor de 15 años cuyo motivo de consulta sea control ginecológico, antes del examen físico resulta conveniente interrogar: • Si alguna vez se ha realizado otro control ginecológico o un Papanicolaou previo • Si ha mantenido relaciones sexuales coitales, explicando que se refiere a relaciones sexuales con penetración del pene en la vagina y atendiendo muy especialmente si la paciente comprende lo que se le está explicando • Si alguna vez se ha colocado tampones • Mostrar empatía y comprensión • Hacerla sentir que no es la única, que lo que le sucede es más frecuente que lo que parece • Preguntarle si desea ser examinada, no obligar a la paciente al examen físico

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Examen físico En caso de no aceptar ser examinada, no se debe “luchar” con la paciente, en tal caso desistir del examen físico. • No permitir que haya dolor al examen físico • Puede tener un efecto terapéutico si se realiza adecuadamente • En caso de diagnosticar vaginismo, derivar a médico sexólogo para realizar tratamiento correspondiente y si no se ha completado el examen ginecológico este se realizará durante la terapia sexológica. • Explicarles lo que les sucede y tranquilizarlas al respecto.

Tratamiento La base del tratamiento del vaginismo es la técnica de la desensibilización sistemática, esto es la exposición progresiva y gradual al objeto fóbico que produce temor. Las técnicas que se utilizan pueden ser variadas, desde el uso progresivo de los dedos de la paciente y luego de la pareja (penetración digital progresiva) hasta el uso de los dilatadores vaginales. Ahora bien, ante una paciente con vaginismo de cualquier grado que llega al consultorio, en general ya ha probado varias cosas, entre ellas la introducción de dedos, del pene, de tampones. Por tanto la experiencia clínica hasta el presente indica en todos los casos de vaginismo primario (no así en los vaginismos secundarios) que existen importantes resistencias ante la indicación de penetración digital de la paciente o de su pareja, resultando en la no adherencia al tratamiento. Tampoco el hecho de erotizar o masturbarse. Son pacientes que por lo general su problema mayor no está en las etapas de la respuesta sexual (deseo, excitación y orgasmo) sino en la penetración. Y en caso de que esté presente en dichas etapas, el tema es secundario para ellas y constituirá una segunda etapa del tratamiento. Por tanto, los profesionales debemos actuar con mucha cautela evitando caer en el “furor curandis”, nada infrecuente en esta disfunción dada las altas tasas de éxito de los resultados terapéuticos.

• Educación Psicosexual • Explicación de la anatomía de los genitales, poniendo especial énfasis en la capacidad de dilatación vaginal: a través de gestualidad, dibujos o situaciones vitales (nacimientos). • Explicación clara de su disfunción: entre otras en el propio consultorio en tanto que se dialoga con la paciente pedirle contracción y relajación sucesiva de los músculos pubococcígeos dos o tres veces. Ilustrándole de esta forma lo que realiza inconsciente e involuntariamente al intentar el coito. • Disminuir el miedo a padecer una enfermedad grave.

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Vaginismo • Psicofarmacología • En muchos casos es necesario indicar fármacos del tipo Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina (ISRS). El escitalopram muchas veces el más indicado porque comienza a actuar a los 15 días aproximadamente. Iniciando con dosis de 10 mg/día aumentando de ser necesario hasta 20 mg/ día, es un buen coadyuvante para el trastorno de ansiedad que padecen estas pacientes y más aún durante la terapia sexual. • Psicoterapia • Indicado en algunas oportunidades como una herramienta necesaria del tratamiento médico sexológico. • Interconsulta con ginecólogo tratante. Foto 1 Dilatadores vaginales de silicona para uso médico.

VAGIwell Dilators.

• Desculpabilizarla, no naturalizar el dolor: prohibición de relaciones coitales y las razones. Esto de por si disminuye la ansiedad de la paciente.

• Entrenamiento muscular • Indicar ejercicios de Kegel en forma progresiva. • Desensibilización sistemática • Es la base del tratamiento del vaginismo. űű Se enseñan ejercicios de relajación űű Dilatadores vaginales en domicilio o en consultorio. A partir de la segunda o tercer consulta, con ejercicios de respiración profunda y con la paciente relajada y en un contexto adecuado. Se debe comenzar con el dilatador número 1. • Involucramiento de la pareja • En caso de existir una pareja estable se debe involucrar a la misma. Para que reciba asesoramiento así como para brindarle herramientas adecuadas para manejar la situación y colaborar en tal sentido.

Conclusiones En virtud de las altas tasas de éxito en el tratamiento del vaginismo, cercanas al 100 %, debemos no sólo reforzar las herramientas diagnósticas sino sobre todo poner especial hincapié en el abordaje del médico clínico hacia este tipo de pacientes, tanto en jóvenes como adultas mayores. Los principales instrumentos clínicos en estos casos deben ser la empatía, comprensión, paciencia, más importantes aún que el espéculo o el colposcopio. Porque a través de estos se logrará captar a la paciente que de otra forma desistirá de continuar con el tratamiento. Una vez diagnosticada la paciente como portadora de vaginismo deberá ser derivada a médico sexólogo para su tratamiento, para que luego de resuelta la disfunción pueda retomar no sólo su vida sexual sino realizarse los controles ginecológicos pertinentes. Recibido: 02/04/19 Aprobado: 10/05/19

Bibliografía consultada • Arango de Montis, I., Sexualidad Humana. Manual Moderno., México, 2008. • Rubio Aurioles, E.: Lo que todo clínico debe saber de Sexología, Amssac. Edicion y Farmacia SA de CV .Mexico. 2014. • Flores Colombino, A.: Disfunciones y Terapias Sexuales del 2000, 5ta. E. A&E Ediciones. Agosto, 2000. • Andrés Moltedo-Perfetti, Bernardo Nardi , Emidio Arimatea . Coherencia sistémica e identitaria en mujeres con vaginismo primario. Rev. chil. obstet. ginecol. vol.79 no.1 Santiago 2014. • Gindin, L.R. y Fridman, T. Matrimonios no consumados. 1ª. Ed. Paidós. Buenos Aires. 2010.

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• Registro personal más de 4 casos clínicos mayores de 50 años de más de 25 casos de vaginismo primario registrados y 194 de dispareunia. • Academia Internacional de Sexología Médica (AISM), FLASSSES y WAS, Manual de Diagnóstico en Sexología. Tercera Edición. Caracas. Setiembre, 2014. • Alvarez – Gayou, J.L. Sexoterapia Integral. El Manual Moderno 2ª. Ed. Mexico. 2011. • American Psychiatric Association Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales del DSM IV. Masson, S.A. Barcelona, 1995. • American Psychiatric Association. Guía de consulta de los Criterios Diagnósticos Del DSM V™ Washington D.C. 2014.

• Basson, R. (2000). The female sexual response: A different model. Journal of Sex and Marital Therapy, 26, 51-64. • Cabello Santamaria, F., (2010), Manual de sexología y terapia sexual, Trastornos por dolor, p. 267-280. Madrid, ed. Síntesis. • Haslam, M.T. Disfunciones sexuales. Doyma, Barcelona. 1980. • Kaplan, H.S.: La Nueva Terapia sexual, 2t. Alianza, Madrid, 1978. • Masters, W.H., Johnson,V.E. Incompatibilidad Sexual Humana. Inter-Médica. Buenos Aires, 1972. • Simoneli C. ,Eleuteri. S. ,Petrucceli, Rossi R. Female sexual pain disorders dyspareunia and vaginismuys. Curr Opin Psychiatry 2014 27: 406-12.

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Desafíos de la medicina ante las personas transgénero – rol de la atención primaria –

Dra. Cristina Alonso

Especialista en Endocrinología. Médico Internista. Ex Profesora Adjunta de Endocrinología y Metabolismo Facultad de Medicina. Universidad de la República. Consultante de Clínica Medpoint Montevideo, Uruguay

Resumen. El acceso al cuidado de salud de las personas transgénero se ha visto incrementado en los últimos años, por lo que el médico general y el internista deben encarar adecuadamente algunos aspectos particulares de esta población. El conocimiento de los efectos deseables y adversos del tratamiento hormonal y la detección precoz de morbilidades asociadas, propias de la situación de vulnerabilidad de esta población, son de gran relevancia en el encare clínico y terapéutico.

Abstract. Access to health care for transgender people has increased in recent years. For this reason the general practitioner and internist must consider some particular aspects of this population. The knowledge of the desirable and adverse effects of hormonal treatment and the early detection of associated morbidities typical of the situation of vulnerability of this population, are both of great importance for the clinical and therapeutic approach.

Palabras clave: persona trans, identidad de género, tratamiento feminizante, tratamiento masculinizante. Key words: transgender, gender Identity, feminizing hormone therapy, masculinizing hormone therapy.

Introducción Las personas transgénero (o abreviadamente trans) incluyen un amplio grupo de individuos cuya identidad de género es diferente al asignado al nacimiento por sus genitales. Por el contrario, en las personas cisgénero la identidad de género es congruente con el sexo biológico. Nos referimos como mujer trans a aquella persona que habiendo sido asignada con sexo masculino, se identifica con el femenino y quiere vivir como mujer; y como hombre trans la situación inversa. Algunas personas no se identifican como mujer ni hombre o se identifican con ambos; este grupo suele denominarse no binario o “genderqueer”. La orientación sexual en la población trans (al igual que en la cis) puede ser homo, hetero o bisexual.

Prevalencia La información disponible actualmente es poco precisa. La prevalencia informada en diferentes estudios varía según la definición usada para calificar a la persona como transgénero. 144

En informes estadísticos poblacionales, esta población queda excluida porque muchas veces no se incluye otra opción que masculino/femenino. La mayoría de las investigaciones publicadas, suelen referirse a aquellos pacientes que solicitaron atención para tratamiento hormonal o cirugía, sin considerar que un alto porcentaje de personas transgénero se automedican hormonalmente y no asisten a centros de salud(1,2). En los últimos años, varios reportes sugieren que entre el 0,3-0,6% de la población adulta es transgénero(3-5). Es muy probable que estos valores subestimen la prevalencia real. Si se consideran aquellos estudios basados en el autoreporte, la población trans podría alcanzar aproximadamente a 871 individuos por 100.000(2). En Uruguay, el Primer Censo Nacional de Personas Trans realizado en el 2016 por el MIDES (Ministerio de Desarrollo Social), relevó un total de 937 personas trans. E-mail: alonsocristina0@gmail.com

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Alonso, C

Rol del médico general/internista Las consultas de las personas trans en los centros de salud han aumentado paulatinamente en los últimos años, tanto en Uruguay, como a nivel internacional. Por este motivo, es importante que el médico de primer nivel conozca la terminología empleada, tenga un trato médico legal adecuado y conozca el tipo de seguimiento médico integral que requieren. Estas personas tienen derecho a ser llamadas por su nombre social y de acuerdo con su identidad de género en los servicios de salud, independientemente de que tengan o no hecho el cambio de nombre y sexo registral. Este nombre deberá ser escrito en la historia clínica(6-8). No todos los individuos trans solicitarán tratamiento hormonal. Algunos logran conformidad con un abordaje cosmetológico solamente. Otros requieren la hormonización, y un porcentaje menor puede necesitar intervenciones quirúrgicas; genitales, mamarias o faciales. Se debe indagar acerca de la automedicación, ya que existe un importante grupo, sobretodo de mujeres trans, que se autoadministran anticonceptivos vía oral u otros preparados estrogénicos parenterales. Frente a la solicitud de la persona trans para realizar tratamiento hormonal, si el médico no está formado en esta área, lo derivará a endocrinólogo o médico entrenado en este manejo, pero es importante que mantenga el vínculo para el cuidado integral de la salud del individuo. También se debe preguntar acerca de uso de inyecciones de siliconas, práctica que muchas veces se realiza fuera de centros de salud sin las medidas de asepsia adecuada, y por ende, con mayor riesgo de infecciones. La historia de salud sexual debe iniciarse gradualmente en las diferentes consultas. Es necesario conocer las conductas sexuales para evaluar el riesgo de infecciones de transmisión sexual y así poder determinar qué tipo de screening de infecciones es el adecuado.

Contraindicaciones del tratamiento hormonal feminizante (10-12) • Enfermedad tromboembólica • Cáncer de mama

Encare clínico-terapéutico Si se constatan elementos de ansiedad-depresión se debe realizar la interconsulta correspondiente con el equipo de salud mental. También se debe estar alerta ante el uso de sustancias tóxicas(9).

Consideraciones específicas vinculadas al tratamiento Son varias las organizaciones de profesionales que han redactado guías de manejo de individuos transgénero: Sociedad de Endocrinología (Endocrine Society) (12) , Asociación Mundial de Profesionales para la Salud Transgénero (World Professional Association for Transgender Health-WPATH-)(13), Centro de Excelencia para la Salud Transgénero, Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, entre otras. Antes de iniciar cualquier tratamiento hormonal, es importante: • conocer las contraindicaciones (ver cuadro 1 y 2), • realizar una valoración paraclínica inicial (ver cuadro 3), así como la • lectura detallada y firma del consentimiento informado. El tratamiento se focaliza en dos aspectos: la eliminación (o atenuación) de los caracteres sexuales secundarios y la inducción de los caracteres del sexo con el que se identifica. Es importante conocer a priori cuales objetivos pueden ser alcanzables, para no generar falsas expectativas con el tratamiento.

Tratamiento feminizante Los cambios aparecen luego de semanas o meses de iniciado el mismo. El incremento del tamaño de la glándula mamaria es progresivo y alcanza el máximo después de los 18-24 meses. El desarrollo mamario es variable, dependiendo de factores genéticos. El efecto es juzgado como insatisfactorio en cerca del 50%, por lo que recurren a implante mamario. En estos casos, es preferible esperar al menos un año de tratamiento antes de recomendar la cirugía(12-16).

Contraindicaciones del tratamiento hormonal masculinizante(10-12)

• Hepatopatía severa

• Eritrocitosis (Hto>50%)

• Cardiopatia isquémica

• Cáncer de mama o útero

• Enfermedad cerebrovascular

• Hepatopatía severa

• Macroprolactinoma

• Cardiopatía isquémica

• Hipertrigliceridemia severa Cuadro 1

• Enfermedad cerebrovascular Cuadro 2

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Desafíos de la medicina en las personas trans La reducción del vello andrógeno dependiente es bastante efectiva en el tronco y miembros, pero tiene un efecto limitado en cara. En la mayoría de los casos debe complementarse con tratamientos cosmetológicos (depilación por electrólisis, láser o luz pulsada)(17). Se ha demostrado incremento en la grasa visceral y subcutánea, pero los cambios en el tejido adiposo son a menudo insuficientes para conferir un verdadero hábito femenino. El peso suele aumentar(18). Suele constatarse mayor emotividad. No se observan cambios en las propiedades de la voz, por lo que en algunos casos recurren a foniatría para terapia del habla. Puede haber reducción de la libido y disfunción eréctil. Algunas mujeres transgénero optan por reducir las dosis de hormonas para equilibrar el grado de feminización con el nivel de la función sexual, mientras que otras informan que no es necesario realizar ajustes de dosis. El volumen testicular se reduce en 25% dentro del primer año, y con el tiempo, se produce un deterioro de la espermatogénesis. Por este motivo, se debe discutir la eventual criopreservación de esperma(12,14,15). El tratamiento incluye la asociación de estrógeno y antiandrógeno (ver cuadro 4). El estrógeno de elección en nuestro medio es el valerato de estradiol. Dosis altas de estrógenos generan mayores efectos secundarios y no determinan mejores resultados(8,12,14,19-21). Por ello, hay que ser prudente y no utilizar más dosis de las aconsejadas. En mayores de 40 años puede optarse por disminuir la dosis de estrógenos en aquellos pacientes con factores de riesgo para eventos tromboembólicos, o en su defecto considerar presentaciones de aplicación tópica (ungüentos, cremas, etc). El etinilestradiol (estrógeno de la mayoría de los anticonceptivos) no debe emplearse porque aumenta el riesgo cardiovascular y de tromboembolismo venoso(22). Los antiandrógenos disponibles son la espironolactona y acetato de ciproterona. Ellos se suspenderán en las mujeres trans gonadectomizadas(12,14,16).

Tratamiento masculinizante Los primeros efectos suelen verse al cabo de 2 o 3 meses de tratamiento. La piel se vuelve más sebácea, incluso con lesiones de acné, y empieza a aparecer vello grueso y oscuro de disposición masculina(23). La menstruación cesa en los primeros meses. El clítoris aumenta de tamaño, pero solo en algunas personas tiene un crecimiento muy marcado. La mayoría de los sujetos notarán un aumento en el deseo sexual(24). El tratamiento prolongado con andrógenos determina una atrofia del endometrio, generalmente menos intensa que la observada en el útero de la postmenopáusica. 146

EVALUACIÓN INICIAL(12,14) • Hemograma, glucemia, lipidograma, creatinemia, funcional y enzimograma hepático. • FSH, LH, testosterona, estradiol • Prolactina • Ecografía pelviana • PSA (en mujer trans, igual que en hombre cis) Cuadro 3

El aspecto macroscópico del ovario es de tipo poliquístico. La voz se vuelve más grave(12-16). La grasa subcutánea disminuye, pero aumenta la grasa abdominal. El aumento en la masa corporal magra es en promedio de 4 kg, y el aumento en el peso corporal puede ser mayor(16). El efecto androgénico completo puede tomar 2-4 años y a veces más tiempo. Los resultados individuales dependen de factores genéticos, familiares y raciales(15,25). La testosterona puede administrarse por vía intramuscular o transdérmica. No se recomiendan preparaciones vía oral por su eventual hepatotoxicidad(26) (ver cuadro 4).

Seguimiento En las consultas se debe controlar peso y presión arterial, junto al examen físico completo. Se evaluarán posibles efectos adversos y se titulará el tratamiento hormonal. La mayoría de las pruebas de detección y prevención de enfermedades crónicas en pacientes transgénero son las mismas que las realizadas en la población general; pero existen algunas peculiaridades que deben conocerse, sobretodo vinculadas al uso prolongado de tratamiento hormonal feminizante o masculinizante.

Riesgo cardiovascular Si bien suele mencionarse el incremento de riesgo vascular con el tratamiento hormonal, en realidad, los efectos a largo plazo de estos tratamientos en la enfermedad cardiovascular no están claros. Existe alguna evidencia de que el tratamiento feminizante genera efectos perjudiciales sobre factores de riesgo (lípidos y resistencia a la insulina)(22) y podría estar asociado a un aumento de la morbi-mortalidad por enfermedad cardiovascular (16.27). Sin embargo, es posible que estos estudios no hayan controlado otros factores de riesgo, como la edad avanzada y el tabaquismo. Por otra parte, no se ha constatado un aumento en los eventos cardiovasculares con el tratamiento masculinizante(16). Varios estudios han demostrado un incremento de riesgo de enfermedad tromboembólica, sobretodo en

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Alonso, C MUJER TRANS • Estrógenos űű Valerato de estradiol v/o űű Parches transdérmicos

2-6 mg/d 0,025-0,2 mg/d

• Antiandrógenos űű Espironolactona v/o 100-300 mg/d űű Acetato de ciproterona v/o 25-100 mg/d HOMBRE TRANS 100-250 mg • Enantato de testosterona i/m c/2-4 semanas 1000 mg • Undecanoato de testosterona i/m c/10-12 semanas • Gel de testosterona 50-100 mg/día Cuadro 4 mujeres trans recibiendo estrógenos(12), complicación que era significativamente mayor cuando se utilizaba etinilestradiol a dosis de 50 mg o más por día(28). La edad mayor de 40 años, el tabaquismo, sedentarismo y obesidad incrementan esta probabilidad. Aunque no disponemos de datos fehacientes acerca de la conducta a tomar en mujeres trans que se someten a cirugía, se sugiere suspender los estrógenos 2-4 semanas antes de una cirugía mayor con inmovilización y reanudarlos una vez que deambule.

La incidencia de trombofilias parece ser la misma que la población general. El screening pretratamiento no se sugiere(12).

Metabolismo glucídico El cribado es el mismo que para la población no transgénero, recordando que las mujeres trans que reciben terapia con estrógenos pueden tener un mayor riesgo de diabetes debido al aumento de la resistencia a la insulina, el aumento de peso y aumento de la grasa corporal. Asimismo, los hombres transgénero con síndrome de ovario poliquístico (SOP) tienen más prevalencia de diabetes y el uso de testosterona aumenta la grasa visceral(12,27).

Metabolismo lipídico Es conocido el efecto del tratamiento estrogénico sobre el aumento de triglicéridos, motivo por el cual debe evitarse en las personas con hipertrigliceridemia familiar(8,12,29). La terapia con testosterona en hombres transgénero suele disminuir el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL); sin cambios o, más comúnmente, con aumento en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL)(15,30).

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Desafíos de la medicina en las personas trans

Enzimas hepáticas Al inicio del tratamiento puede observarse un aumento de las transaminasas. Tal movimiento enzimático es generalmente transitorio y se resuelve espontáneamente(11,15,26). Complicaciones graves son excepcionales(14).

Masa ósea La pérdida de masa ósea es más probable después de la gonadectomía en aquellos pacientes con otros factores de riesgo y en los que no están totalmente adheridos a la terapia hormonal. Para la detección de osteoporosis se utilizan escáneres de absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). Las mediciones de densidad ósea para hombres transgénero deben compararse con los estándares masculinos (y las mujeres transgénero con estándares femeninos). En individuos con bajo riesgo se sugiere realización de DXA a partir de los 60 años(12). Los que se hayan sometido a una gonadectomía y tengan un historial de al menos cinco años sin reemplazo hormonal deben someterse a exámenes de detección, independientemente de la edad(31).

Infecciones de transmisión sexual y de transmisión sanguínea Las recomendaciones para la detección de infecciones de transmisión sexual (ITS) son las mismas que para los individuos no transgénero.

En la población trans es particularmente importante tener una buena historia sexual, ya que la evaluación debe basarse en la anatomía (esta puede variar si se realizó genitoplastia), los comportamientos y el número de parejas sexuales.

Fertilidad El tratamiento hormonal a largo plazo puede deteriorar la fertilidad en mujeres y hombres trans. Por esta razón, es conveniente analizar antes de iniciar cualquier terapia, la criopreservación de esperma o la crioconservación de ovocitos respectivamente.

Consideraciones específicas en mujeres trans Las concentraciones de estradiol deben monitorearse para evitar niveles suprafisiológicos. En los que están recibiendo espironolactona debe controlarse el nivel de potasio. El uso concomitante de otros diuréticos ahorradores de potasio puede acentuar el riesgo de hiperpotasemia. La prolactina puede aumentar por la ingesta de estrógenos. La resonancia magnética de cráneo con enfoque selar solamente está indicada si la hiperprolactinemia persiste a pesar de la suspensión del tratamiento(10,14). Se han descrito casos de prolactinoma con el uso de altas dosis de estrógenos, aunque no puede inferirse una relación directa entre la terapia y la inducción de prolactinoma(32). Se recomienda autoexamen mamario y mamografía en aquellas mujeres trans ≥ de 50 años, con tratamiento

Bibliografía 1. Zapata A, Díaz K, Barra L et al. Healthcare of transgenders by non-specialists in Chile. Revista médica de Chile 2019;147(1):65-72. 2. Collin L, Reisner SL, Tangpricha V, Goodman M. Prevalence of Transgender Depends on the “Case” Definition: A Systematic Review. J Sex Med 2016; 13:613. 3. Crissman H, Berger M, Graham L, Dalton V. Transgender Demographics: A Household Probability Sample of US Adults, 2014. Am J Public Health 2017; 107 (2): 213-5. 4. Blosnich J, Brown G, Shipherd J, Kauth M, Piegari R, Bossarte R. Prevalence of gender identity disorder and suicide risk among trasgender Veterans Health Administration Care. Am J Public Health 2013; 103 (10): e27-32. 5. Conron KJ, Scott G, Stowell GS, Landers SJ. Transgender health in Massachusetts: results from a household probability sample of adults. Am J Public Health 2012; 102:118. 6. Alonso C, Ibarra E. Hormonoterapia de feminización. Guía de atención a la salud de hombres que tienen sexo con hombres y trans femeninas. Documento de Trabajo. Primera Versión. Ministerio de Salud

148

Pública. Uruguay, 2012.Páginas consultadas; 71-80 p. 7. Alonso C. Hormonización en personas trans. Pautas de atención en Salud Sexual y Salud Reproductiva. Ministerio de Salud Pública. Uruguay, 2014. Número total de páginas: 20 8. Guía clínica para la hormonización en personas trans. Ministerio de Salud Pública. Dirección General de la Salud. Montevideo, Uruguay. 2016. Número total de páginas: 61 9. Nuttbrock L, Rosenblum A, Blumenstein R. Transgender identity affirmation and mental health. Int J Transgend 2002; 6:1. 10. Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, Gooren LJ, Meyer III WJ, Spack NP, et al. Endocrine treatment of transexual person: an EndocrineSociety clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3132-54. 11. Linan C, Esteva I. El tratamiento hormonal feminizante. En Ser transexual, editorial Glosa, 1a edicion, 2006;11:175-184. 12. Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, et al. Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/ Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society

Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:3869. 13. Coleman E, Bockting W, Botzer M, et al. Standards of care for the health of transsexual, transgender, and gender-nonconforming people, version 7. Int J Transgend 2012; 13:165. 14. Moore E, Wisniewski A, Dobs A. Endocrine treatment of transsexual people:a review of treatment regimens, outcomes, and adverse efects. Clinical Review 161. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(8):3467-3473. 15. Asscheman H, Gooren L. Hormone treatment in transsexuals. In: Gender dysphoria: interdisciplinary approaches in clinical management. Bocktings W, Coleman E. The Haworth press; 1992:39-54. 16. Gooren LJ, Giltay EJ, Bunck MC. Long-term treatment of transsexuals with cross-sex hormones: extensive personal experience. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:19. 17. Levy A, Crown A, Reid R. Endocrine intervention for transsexuals. Clinical Endocrinology.2003;59:409-418. 18. Lapauw B, Taes Y, Simoens S, et al. Body composition, volumetric and areal bone parameters in

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Encare clínico-terapéutico

Alonso, C estrogénico de más de 5 años o antecedentes familiares de neoplasma de mama(8,10,12). La tasa de cáncer de mama es relativamente baja, similar a la encontrada en poblaciones de hombres cisgénero(33). Si bien la terapia hormonal feminizante parece disminuir el riesgo de cáncer de próstata; se desconoce el grado de reducción(34). Por este motivo, el screening de cáncer de próstata se realiza de igual manera que en población masculina. También deben controlarse a aquellas mujeres trans en quienes se realizó genitoplastia, ya que la próstata no se reseca.

Consideraciones específicas en hombres trans Las concentraciones séricas de testosterona deben mantenerse en el rango fisiológico masculino. El efecto más comúnmente observado con el tratamiento androgénico es la eritrocitosis. Un hematocrito superior al 50% debe alertar a la suspensión de la testosterona, disminución de dosis, o cambio de vía de administración, optando por presentaciones tópicas. El screening de cáncer de mama se realiza según las mismas recomendaciones que para la mujer biológica. Los hombres transgénero que se han sometido a una mastectomía no requieren mamografía, pero el examen mamario puede ser importante para una vigilancia adecuada(10,31). El screening de cáncer de cuello uterino, si es posible, debe realizarse como está pautado en la población no

transgénero. No hay evidencia de que la testosterona aumente o reduzca el riesgo de cáncer cervical. Sin embargo, la testosterona puede afectar el rendimiento de la prueba de Papanicolaou ya que genera cambios similares a la displasia atrófica en el epitelio cervical; por este motivo, el patólogo debe ser informado del estado hormonal del paciente(35). La colpocitología puede ser traumática para muchos hombres transgénero. Para aquellos sin antecedentes de actividad sexual que implique penetración vaginal, es razonable informar sobre los riesgos de diferir el examen de detección del cáncer cervical, que puede variar según los comportamientos sexuales.

Conclusiones Asistimos a una mayor consulta de la población trans; por este motivo, el médico de primer nivel debe conocer aspectos generales de tratamiento y seguimiento, que redunden en el mejor manejo de esta población. Si bien hasta el momento, los datos acerca del impacto hormonal en la enfermedad cardiovascular son contradictorios, hasta no disponer de mayor información, el objetivo es controlar los factores de riesgo vascular y estimular un estilo de vida saludable (cuidados nutricionales para mantener el normopeso, realizar actividad física y evitar consumo de tabaco u otras sustancias tóxicas). Recibido: 19/04/19 Aprobado: 20/05/19

Bibliografía male-to-female transsexual persons. Bone 2008; 43:1016. 19. Van Kesteren PJ, Asscheman H, Megens JA, Gooren LJ. Mortality and morbidity in transsexual subjects treated with cross-sex hormones. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47:337. 20. Toorians AW, Thomassen MC, Zweegman S, et al. Venous thrombosis and changes of hemostatic variables during cross-sex hormone treatment in transsexual people. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5723. 21. Asscheman H, T’Sjoen G, Lemaire A, et al. Venous thrombo-embolism as a complication of cross-sex hormone treatment of male-to-female transsexual subjects: a review. Andrologia 2014; 46:791. 22. Asscheman H, Giltay EJ, Megens JA, et al. A longterm follow-up study of mortality in transsexuals receiving treatment with cross-sex hormones. Eur J Endocrinol 2011; 164:635. 23. Giltay EJ, Gooren LJ. Effects of sex steroid deprivation/administration on hair growth and skin sebum production in transsexual males and females. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2913.

24. Wierckx K, Elaut E, Van Caenegem E, et al. Sexual desire in female-to-male transsexual persons: exploration of the role of testosterone administration. Eur J Endocrinol 2011; 165:331. 25. Becerra A. Transexualismo. Endocrinol Nutr 2003;50(7):297-309. 26. Halperin I, Esteva I. El tratamiento hormonal masculinizante. En Ser transexual, editorial Glosa, 1a edicion, 2006;20:259-268. 27. Gooren LJ, Wierckx K, Giltay EJ. Cardiovascular disease in transsexual persons treated with cross-sex hormones: reversal of the traditional sex difference in cardiovascular disease pattern. Eur J Endocrinol 2014; 170:809. 28. Asscheman H, Gooren LJG, Eklund PL. Mortality and morbidity in transsexual patiens with cross-gender hormone treatment. Metabolism. 1989;38(9):869873. 29. Glueck CJ, Lang J, Hamer T, Tracy T. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis when estrogen replacement therapy is given to hypertriglyceridemic women. J Lab Clin Med 1994; 123:59. 30. Ott J, Aust S, Promberger R, et al. Cross-sex hormone therapy alters the serum lipid profile: a retrospective

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 144-149

cohort study in 169 transsexuals. J Sex Med 2011; 8:2361. 31. Feldman J, Deutsch M. Primary care of transgender individuals. https://www.uptodate.com/contents/ primary-care-of-transgender-individuals?search=transgender&source=search_result&selectedTitle=4~71&usage_type=default&display_rank=4 (consultado el 20 de abril de 2019) 32. Mueller A, Gooren, L. Hormone-related tumors in transsexuals receiving treatment with crosssex hormones. European Journal of Endocrinology. 2208; 159: 197–202. 33. Brown GR, Jones KT. Incidence of breast cancer in a cohort of 5,135 transgender veterans. Breast Cancer Res Treat 2015; 149:191. 34. Gooren L, Morgentaler A. Prostate cancer incidence in orchidectomised male-to-female transsexual persons treated with oestrogens. Andrologia 2014; 46:1156. 35. Miller N, BédardYC, Cooter NB, Shaul DL. Histological changes in the genital tract in transsexual women following androgen therapy. Histopathology 1986; 10:661.

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L’Oreal Dercos Alopecia

Revisión y casos clínicos

Alopecia Areata

tratamiento intralesional con triamcinolona Dra. Soledad Machado*, Dr. Julio Magliano**, Dr. Carlos Bazzano*** * Médico Postgrado; ** Profesor Adjunto; *** Profesor Agregado Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo - Uruguay. Resumen. La alopecia areata es una condición dermatológica dada por la pérdida no cicatricial de pelo de cualquier parte del cuerpo, con una evolución impredecible y variable en los pacientes. Se considera una enfermedad inmunomediada con acción de factores ambientales conjunto. A pesar de que la gran mayoría de los casos se resuelve espontáneamente, determinados pacientes tienen un curso crónico con afectación psicosocial. El objetivo de esta revisión es analizar el uso de corticoides intralesionales en alopecia areata y referir dos casos clínicos.

Abstract. Alopecia areata is a dermatological condition that result in non-cicatricial hair loss of any part of the body, with an unpredictable and variable evolution. It is considered an immune-mediated disease with action of joint environmental factors. Although the majority of cases resolve spontaneously, certain patients have a chronic course with psychosocial involvement. The objective of this review is to analyze the use of intralesional steroids in alopecia areata and to refer two patients.

Palabras clave: alopecia areata, corticoides intralesionales, acetónido de triamcinolona Key words: alopecia areata, intralesional steroids, triamcinolone acetonide

Introducción La alopecia areata (AA) es una condición dermatológica caracterizada por la pérdida repentina de pelo de cualquier parte del cuerpo, de evolución impredecible y variable en cada paciente(1,2). Es una enfermedad de etiología desconocida y predisposición genética compleja, inmunomediada, órgano específica, que afecta sólo al pelo en fase anágena (fase de crecimiento)(3). Es la causa más frecuente de pérdida de cabello inducida por inflamación, considerándose de

S. Machado

J. Magliano

E-mail: juliomagliano@gmail.com

C. Bazzano

importancia por presentar gran afectación de la calidad de vida. Se ha establecido que afecta a 1-2% de la población mundial, pudiendo variar según la población estudiada. En EE.UU. se estima entre 0,1 - 0,2% de la población. Afecta tanto a niños como adultos, siendo poco común en niños menores de 3 años, sin predilección de sexo ni etnia(3,4). Existen factores genéticos, ambientales e inmunológicos que actuarían en la patogenia de la enfermedad. A pesar de que la mayoría de los casos de AA son esporádicos, se ha visto una fuerte asociación entre los factores genéticos y el desarrollo de la enfermedad(2). Se han encontrado en diferentes estudios, numerosos polimorfismos de un sólo nucleótido asociado con AA(5). Se han visto vinculados genes que controlan la activación y replicación de células T, genes que codifican los alelos HLA, las interleucinas (IL) 2 y 21, el receptor A de la IL-2 y la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 151-154

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Alopecia Areata: tratamiento intralesional con triamcinolona (CTLA-4); polimorfismo en las células natural killers (NK) y en el propio folículo piloso(1,6). A nivel ambiental, se ha propuesto que el estrés podría contribuir al desarrollo de AA, aunque su relación se mantiene controversial. Otros factores como infecciones, toxinas y la propia alimentación, podrían estar asociados a procesos de desregulación inmune aunque no todos han sido validados(2,5,7). El folículo piloso normal se caracteriza por presentar una zona de privilegio inmune. Se produce por la supresión de moléculas de superficie necesarias para presentar autoantígenos a los linfocitos T CD8+ y la generación de un ambiente inmunoinhibitorio local(4). Se plantea como hipótesis que en el desarrollo de AA se produce un colapso de la zona de privilegio inmune por autoantígenos desconocidos(5). Los linfocitos CD8+ serían los primeros en ingresar al epitelio folicular proximal, siendo responsables del daño primario. Los linfocitos CD4+ se presentarían en menor cantidad y junto a las células NK y mastocitos predominarían en el infiltrado perifolicular. También participarían varias interleucinas como IL-2, IL-7, IL-15, IL-21 e INF gamma que implica señalización anterógrada a través de la vía JAK/STAT. En conjunto, se genera la formación de un proceso inflamatorio, alteración del ciclo del folículo piloso e inhibición de su crecimiento(1-2,4).

Presentación clínica La forma de presentación más frecuente de la AA está dada por sectores de pérdida de cabello no cicatricial, suaves, de forma redondeada u ovalada, que pueden ser únicos o múltiples (ver figuras 1 A, B, C). Se presentan a nivel del cuero cabelludo principalmente, pero también se pueden ver en otras localizaciones como en la barba, las cejas, las pestañas o el área púbica, entre otras(2,8). Se pueden observar en los bordes de las zonas afectadas, pelos cortos en “signo de exclamación” (el extremo distal más ancho que el proximal) en especial en la forma aguda de AA, y/o puntos negros de 3-4 mm. (ver figuras 1 D, E). Representan pelos distróficos causados por la inhibición de la división celular en la matriz del bulbo piloso. También se pueden ver puntos amarillos (ver figura 1F). Estos elementos se pueden visualizar con la ayuda de un dermatoscopio, instrumento que aumenta 152

10 veces la visión, siendo de importancia para el diagnóstico de AA(1,4,8). La aparición suele ser rápida y la enfermedad puede progresar a una pérdida completa de todo el cabello del cuero cabelludo, se conoce como alopecia areata totalis o incluso a la pérdida de todo el pelo del cuerpo, alopecia areata universalis(4). Otras formas clínicas de presentación son la ofiasia, variante que afecta el cuero cabelludo con pérdida de cabello en forma de onda, principalmente a nivel occipital. Caracterizada por ser muy resistente al tratamiento(4,8). La alopecia areata difusa (AAD) presenta pérdida de cabello en gran área de cuero cabelludo pero sin la típica presentación en parches y la “Overnight graying”, caracterizada por AAD, masiva, de rápido inicio donde los folículos capilares pigmentados son atacados, permaneciendo el cabello gris o blanco preexistente(4,5). La recuperación del cabello ocurre en general como un proceso uniforme, el cabello fino y blanco emerge primero, seguido por el cabello pigmentado. Puede ocurrir un patrón concéntrico de crecimiento del cabello targetoide o en mechones de cabello blanco(8). El compromiso de las uñas puede estar presente, siendo más frecuente en niños que en adultos. Principalmente se puede ver punteado ungueal, aunque también se presenta con traquioniquia, uñas quebradizas, onicólisis, coiloniquia, onicomadesis. La onicodistrofia suele persistir luego de la resolución de la AA y puede afectar las 20 uñas. En ocasiones puede preceder a la alopecia, conocida como “alopecia areata unguium sine alopecia” (1,4,8). Se puede asociar a otras enfermedades autoinmunes como vitiligo, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis entre otras(8).

Figura 1 A, B, C; placas alopécicas en cuero cabelludo. D, E, F; Imágenes dermatoscópicas donde se aprecia; pelos cortos en “signo de exclamación”, puntos negros y puntos amarillos.

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Machado S, Magliano J, Bazzano C

Revisión y casos clínicos

Casos Clínicos Caso1

Paciente de 34 años, sexo femenino con antecedente personal a destacar de suceso vital estresante. Presenta placa de alopecia areata a nivel parieto-occiptal. Se realiza tratamiento con triamcinolona intralesional, en total 3 infiltraciones con buena evolución (ver figuras 2 A, B, C).

Caso 2

Paciente de 48 años, sexo femenino con antecedente personal de estrés. Presenta alopecia areata a nivel de ceja izquierda. Se le realiza tratamiento con triamcinolona intralesional, 2 infiltraciones en total. Buena respuesta al tratamiento (ver figuras 2 D, E).

Tratamiento No existe tratamiento curativo para AA, pocos métodos han sido evaluados de manera adecuada mediante ensayos aleatorios para determinar cuál es la modalidad más eficaz para el tratamiento de AA. La alta tasa de remisión espontánea, hace difícil evaluar la eficacia de los tratamientos. Por lo tanto, se convierte realmente en un desafío guiar al paciente sobre la mejor terapéutica a utilizar(3,9,10). Existen varios tipos de tratamientos, su elección se basa principalmente en la edad del paciente y su extensión. Además hay otros factores que se deben tener en cuenta como: • el área afectada • la actividad y tiempo de evolución de la enfermedad • el grado de impacto psicosocial • el cumplimiento del paciente • los costos del tratamiento.(3,8,9) Los pacientes deben ser informados sobre técnicas de camuflaje y uso de apliques o pelucas en caso de pérdida de cabello muy extensa(9,11). Los corticoides tópicos (triamcinolona acetonida, propionato de clobetasol, mometasona, metilprednisolona, prednisona, dexametasona entre otros) y la inmunoterapia tópica con difenilciclopropenona o el ácido escuárico dibutilester, son actualmente los principales tratamientos para la AA. Su prescripción

Figura 2 Ejemplos evolutivos de tratamientos con tramcinolona intralesional. A; Pre tratamiento. B; al mes de tratamiento. C; a los 3 meses de tratamiento. D; Pre tratamiento. E; a los 2 meses de tratamiento.

es off-label y son considerados como tratamientos poco específicos ya que no siempre garantizan el crecimiento y/o remisión de la enfermedad(2, 12). Según las guías de la Asociación Británica de Dermatología (2012), los corticoides tópicos de alta potencia y los intralesionales son adecuados para el tratamiento de la AA en parches limitada; y la inmunoterapia tópica sería indicada para la AA más extensa y la alopecia universalis/totalis(13). Otros tratamientos presentes incluyen antralina, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, sulfasalazina, minoxidil, láser, tofacitinib, ruxolitinib y baricitinib. Todos estos fármacos presentan como objetivo eliminar la inflamación, prevenir la pérdida de pelo y controlar los síntomas(12,14). Los pacientes deben ser monitoreados clínicamente por los efectos adversos que pueden generarse, como ganancia de peso, necrosis avascular, hipertensión arterial, diabetes, alteración del sueño, cambios en el estado de ánimo, acné, sensibilización ante alergias, coloraciones atípicas en el pelo, o enfermedades, como el vitiligo ocasionado por la difenilciclopropenona(2).

Corticoides Intralesionales Se ha descrito que los corticoides pueden disminuir la inflamación alrededor del bulbo piloso actuando sobre los linfocitos peribulbares, y de esta manera

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Alopecia Areata: tratamiento intralesional con triamcinolona permiten al folículo volver a su ciclo normal. Se pueden utilizar por vía tópica, intralesional o sistémica(3). El uso de corticoides intralesionales en AA fue descrito por primera vez en 1958, utilizando hidrocortisona. A pesar de su amplio uso en el tratamiento de la AA en parches como tratamiento de primera línea, no hay estudios de controles randomizados en su eficacia(10,12). Su uso está indicado en AA en parches de limitada extensión (<50% de compromiso del cuero cabelludo) y en zonas con mayor sensibilidad como las cejas. No estaría indicado su uso en AA rápidamente progresiva aunque puede utilizarse como terapia adyuvante en el tratamiento de AA extensas (alopecia totalis/universalis) (9,15). El acetónido de triamcinolona es el corticoide intralesional más frecuentemente utilizado. Se debe diluir en suero fisiológico previo a su uso. Se recomienda la inyección en bolo de 0,1 mL, por cada área de 1 cm2, separada por 1 cm con aguja de 30 G a una profundidad de 12 mm en relación a la dermis superior. Se deberá repetir 3 veces en 2 semanas(12,13). La dosis ha utilizar no debe exceder los 20 mg por sesión. Según recientes estudios, se debe utilizar 2,5 mg/ ml tanto en cejas, barba como cuero cabelludo, teniendo la misma eficacia que 5-10 mg/mL(9,12,16). El tratamiento debe ser repetido cada 4-6 semanas por aproximadamente 6 meses. De no ver mejoría, debe ser discontinuado.

Los corticoides intralesionales no son bien tolerados en los pacientes pediátricos y deberían evitarse. Se prefiere en esta población el uso de corticoides tópicos(2). El principal efecto adverso es la atrofia cutánea en el sitio de inyección, que puede ser evitado utilizando pequeños volúmenes, limitando el número de inyecciones por sitio e inyectando el corticoide en la unión dermoepidérmica o por debajo. Se deberá tener especial precaución en la inyección de corticoide cerca de los ojos, ya que existe un pequeño riesgo de aumentar la presión intraocular, desarrollar glaucoma y cataratas(9,11,12).

Conclusión La alopecia areata es una enfermedad multifactorial con una importante base genética y componente inmunológico que presenta un curso variable e impredecible. A pesar de que la gran mayoría de los pacientes se resuelven espontáneamente, otros presentan un curso crónico de la enfermedad con una importante afección en la calidad de vida tanto de niños como adultos. No hay tratamientos aprobados por la FDA, aunque los corticoides se consideran de primera línea en la alopecia areata en parches limitada. Recibido: 24/04/2019 Aprobado: 21/05/2019

Bibliografía 1. Sperling, L. Sinclair, R. Shabrawi - Caelen, LE. Alopecias. En: Bolognia, J. Schaffer, J. Cerroni, L, et al, editores. Dermatología. Vol 1. 4a ed. España: Elsevier; 2019. p.1162-1187. 2. Juárez-Rendón KJ, Rivera Sánchez G, Reyes-López MA, et al. Alopecia areata. Actualidad y perspectivas. Arch Argent Pediatr 2017;115(6):e404-e411. 3. Hordinsky, M. Donati, A. Alopecia Areata: An Evidence-Based Treatment Update. Am J Clin Dermato. 2014;15(3):231-46. 4. Gilhar, A. Etzioni, A. Paus, R. Alopecia Areata. N Engl J Med 2012; 366 (16):1515-25. 5. Darwin, E. Hirt, P. Fertig, R. Doliner, B. Delcanto, G. Jimenez, J. Alopecia Areata: Review of Epidemiology, Clinical Features, Pathogenesis, and New Treatment Options. Int J Trichology. 2018; 10(2):51–60.

154

6. Peloquin, L. Castelo-Soccio, L. Alopecia Areata: An Update on Treatment Options for Children. Pediatr Drugs. 2017; (19):411–422. 7. Simakou, T. Butcher, JP. Reid, S. Henriquez, FL. Alopecia areata: A multifactorial autoimmune condition. J Autoimmun. 2019; 98:75-85. 8. Trüeb, R. Dias, MFRG. Alopecia Areata: a Comprehensive Review of Pathogenesis and Management. Clinic Rev Allergy Immunol. 2018; 54(1):68-87. 9. Strazzulla, L. Chun Wang, E. Avila, L. Lo Sicco, K. Brinster, N. Christiano, A. Shapiro, J. Alopecia Areata. An appraisal of new treatment approaches and overview of current therapies. J Am Acad Dermatol. 2018; 78 (1):15-24. 10. Alkhalifah, A. Topical and intralesional therapies for alopecia areata. Dermatol Ther. 2011; 24 (3): 355–363. 11. Garg, S. Messenger, A. Alopecia Areata: EvidenceBased Treatments. Semin Cutan Med Surg. 2009. 28; (1): 15-18.

12. Matilde Iorizzo & Antonella Tosti (2018): EMERGING DRUGS FOR ALOPECIA AREATA: JAK INHIBITORS, Expert Opinion on Emerging Drugs, DOI10.1080/ 14728214.2018.1444750 13. Dainichi, T. Kabashima, K. Alopecia areata: What’s new in epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and therapeutic options?. J Dermatol Sci. 2017; 86(1): 3–12. 14. Nalluri R, Harries M. Alopecia in general medicine. Clin Med (Lond) 2016; 16(1):74-8. 15. Kumaresan, A. Intralesional Steroids for Alopecia Areata. Int J Trichology. 2010; 2(1): 63–65. 16. Chu TW, AlJasser M, Alharbi A, Abahussein O, McElwee K, Shapiro J. Benefit of different concentrations of intralesional triamcinolone acetonide in alopecia areata: an intrasubject pilot study. J Am Acad Dermatol. 2015;73:338-340.

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 151-154

Puesta al día

Hepatotoxicidad idiosincrática – diagnóstico que desafía al médico clínico –

Dra. Nelia Hernández*, Dra. Daniela Chiodi** * Profestora Agregada de Gastroenterología ** Profesora Adjunta de Gastroenterología Clinica de Gastroenterología. Facultad de Medicina Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Resumen. La hepatotoxicidad idiosincrática es una patología que debe ser tenida en cuenta por el médico ante cualquier alteración del hepatograma, ya que fenotípicamente puede mimetizar otras hepatopatías. Cuando no se hace el diagnóstico correcto de esta entidad, el paciente queda vulnerable a la reexposición con consecuencias potencialmente graves. Para disminuir el subdiagnóstico, hasta no disponer de biomarcadores, las únicas herramientas con las que contamos para el diagnóstico de hepatotoxicidad es el juicio clínico basado en una cronología compatible, el dechallenge y la cuidadosa exclusión de otras causas. En el presente artículo se analizan los criterios clínicos, y el valor y aporte de la biopsia hepática para el diagnóstico.

Abstract. Idiosyncratic hepatotoxicity to drugs is a

pathology to be considered by the physician face to any alteration of the hepatogram, since phenotypically can mimic other liver diseases. When the entity is not correctly diagnosed, the patient is vulnerable to re-exposure with potentially serious consequences. To reduce underdiagnosis, until biomarkers are available, the only tools available for the diagnosis of hepatotoxicity a clinical judgment based on compatible chronology, dechallenge and careful exclusion of other causes. In this article a clinical criteria are analyzed, specially the value, and contribution of the liver biopsy especially for diagnosis.

Palabras clave: hepatotopatía, hepatotoxicidad idiosincrática, reexposición, biopsia hepática. Key words: hepatopathy, idiosyncratic hepatotoxicity, re-exposure, liver biopsy.

Importancia del tema

Definiciones

La hepatotoxicidad idiosincrática a medicamentos, hierbas y suplementos dietéticos es una patología considerada infrecuente, pero que representa un importante desafío diagnóstico. Para su reconocimiento es fundamental tenerla presente ante cualquier alteración del hepatograma, ya que fenotípicamente puede mimetizar a todas las formas de enfermedad hepática y para su confirmación requiere de un cuidadoso algoritmo de exclusión de otras causas. No hacer el diagnóstico tiene como principal consecuencia el riesgo de reexposición y como contrapartida, un diagnóstico erróneo conlleva a la suspensión de un fármaco necesario y a la omisión del diagnóstico de la patología que determinó la alteración.

Diferentes autores han propuesto definiciones en hepatotoxicidad que buscan disminuir los riesgos mencionados mediante el aumento de la especificidad(1). Así, se entiende que puede haber una injuria tóxica cuando existe: • un aumento de transaminasas superior o igual a 5 veces el valor normal, si la bilirrubina es normal o • 3 veces el valor normal si la bilirrubina total es superior a 2 mg/dL. También se considera diagnóstico un aumento de la fosfatasa alcalina igual o superior a dos veces el valor normal, con aumento concomitante de la gamma glutamil transpeptidasa (GGT). Valores inferiores a los propuestos, aún cuando pueden corresponder a toxicidad hepática, tienen una baja especificidad (sobre todo ante la alta prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica) y el riesgo de sobreestimar el diagnóstico es elevado.

E-mail: hernandez.nelia@gmail.com

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 155-157

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Hepatotoxicidad idiosincrática La elevación aislada de GGT o de bilirrubina no son criterios diagnósticos de hepatotoxicidad. La severidad del episodio de hepatotoxicidad no se basa en el grado de elevación de las enzimas sino que se asocia con la presencia de bilirrubina elevada en el contexto de formas hepatocelulares y la presencia de elementos de disfunción hepática (encefalopatía, disminución de la tasa de protrombina, ascitis).

Epidemiología Actualmente, la mayor parte de la data sobre la historia natural, el fenotipo, la frecuencia de toxicidad según los diferentes agentes o grupos farmacológicos se obtiene a través de los registros de hepatotoxicidad. Las principales fuentes de información sobre el tema son el registro español de hepatotoxicidad(2), uno de los pioneros en el tema, donde se colectan todos los casos de DILI en España desde 1994 y el Drug Induced Liver injury network (DILIN)(3) que lo hace con los casos de ocho sitios en Estados Unidos desde 2003. Con el propósito de conocer estos datos en nuestra región, se crea en el 2011, con el apoyo del grupo español, el Registro Latinoamericano de Hepatotoxicidad (LATINDILI)(4). A través de un referente en cada país se captan y analizan todos los casos de sospecha de toxicidad hepática en América Latina y se aplican las escalas correspondientes para luego ser verificado por un experto en el tema. Sólo los casos que puedan definirse como posibles, probables o altamente probables son incluidos para el análisis. Siguiendo esta metodología, a la fecha el LATINIDLI cuenta con más de 300 casos bien identificados. Los resultados preliminares muestran que la edad promedio de los pacientes afectados de DILI es de 51 años, con un predominancia leve del sexo femenino (59%) y la presentación hepatocelular se observa en el 54% de los casos. Los grupos terapéuticos más comúnmente presentes como causa de hepatotoxicidad son: • antiinfecciosos, • agentes músculo-esqueléticos • hormonas sexuales. En la tabla 1 se exponen los diez primeros agentes etiológicos más frecuentes en el registro latinoamericano y su representación en los otros registros.

Evolución Si bien la mayoría de los casos de toxicidad hepática son benignos y alcanzan una recuperación sin secue156

Principales criterios para el diagnóstico clínico de hepatotoxicidad • Una secuencia temporal razonable entre el inicio del fármaco y la aparición de la reacción adversa • La exclusión de causas alternativas • La evolución tras la retirada (dechallenge) • La respuesta a una reexposición inadvertida (rechallenge) • El reconocimiento previo del potencial hepatotóxico del fármaco Tabla 1

las, 5 a 10% de ellos no sobrevive al episodio agudo o requiere de un trasplante hepático(2). Una vez diagnosticada la toxicidad hepática, debe hacerse un seguimiento periódico hasta verificar la normalizacion de las alteraciones pues existe también la posiblidad de evolucionar a la cronicidad. Al no disponerse de marcadores biológicos específicos, el diagnóstico se basa en la sospecha clínica y en el establecimiento de la relación de causalidad entre el fármaco consumido y la alteración hepática. Los criterios generales para establecer la causalidad se describen en la tabla 2. Principales agentes farmacológicos causantes de hepatotoxicidad en los registros latinoamericano, español y DILIN Agente LATINDILI Registro farmacológico* (200) español (867)

DILIN (899)

Amoxicilina/ clavulanato

20 (10%)

186 (21,4%)

91 (10%)

Diclofenac

13 (6,5%)

16 (1,8%)

12 (1,3 %)

Nimesulida

11 (5,5%)

9 (1%)

42 (4,7%)

Nitrofurantoina 11 (5,5%) Ciproterona

9 (4,5%)

3 (0,3%)

Ibuprofeno

7 (3,5%)

22 (2,5%)

1 (0,1%)

RIP+INH+PIZ

7 (3,5%)

29 (3,3%)

Carbamacepina

5 (2,5%)

8 (1%)

12 (1%)

Fenotiazina

4 (2%)

3 (0,3%)

4 (0,4%)

Tiamazol

4 (2%)

7 (0,8%)

3 (0,3%)

Tabla 2 *Sólo los casos con un único agente farmacológico

sospechoso fueron incluidos

Tendencias en Medicina • Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 155-157

Puesta al día

Hernández N, Chiodi D

Diagnóstico diferencial La exclusión de otras causas de enfermedad hepática es un paso crucial para el diagnóstico. Debe descartarse el consumo excesivo de alcohol y solicitarse estudios: • de laboratorio: serologías para virus de hepatitis A, B, C, E, CMV y EB, autoanticuerpos, y • de imagen: ecografía, tomografía computada o colangioresonancia. Cuando la forma de presentación es colestásica el estudio imagenológico cobra mayor relevancia que en las formas hepatocelulares para descartar la patología de la vía biliar. Cuando el contexto clínico lo amerite, otros diagnósticos diferenciales a considerar son, entre otras: • la hepatitis isquémica (shock o hipotensión arterial), • la enfermedad de Wilson, • la deficiencia de alfa 1 antitripsina, • las infecciones bacterianas y • la nutrición parenteral.

Biopsia hepática La biopsia hepática es prescindible y no se hace de rutina debido a que en la mayoría de los casos muestra cambios inespecíficos y no contribuye con el diagnóstico. En la práctica clínica, la biopsia se reserva para aquellos casos en que no es posible descartar otra causa de enfermedad hepática alternativa (ej: autoinmunidad) o cuando la evolución luego de suspendida la medicación sospechosa no es la esperada (se prolongan las alteraciones por varios meses). La adjudicación de fármaco es casi indiscutible cuando se comprueba la reaparición de las alteraciones con la reintroducción (rechallenge). Sin embargo, esta conducta puede desencadenar una enfermedad más grave que la inicial y se incurriría en iatrogenia. En la práctica clínica la reexposición al fármaco se produce en forma accidental y las probabilidades

son mayores cuando no se hizo el diagnóstico en el primer episodio.

Clínica Los síntomas más frecuentes de hepatotoxicidad por fármacos no difieren de los que se observan en otras afecciones hepáticas agudas y no son de ayuda para el diagnóstico. Por el contrario, síntomas de hipersensibilidad como rash, fiebre y edema facial, eosinofilia o linfopenia, apoyan el diagnóstico.

Tratamiento La hepatotoxicidad idiosincrática no tiene un tratamiento específico salvo la rápida suspensión del fármaco responsable y los tratamientos de sostén guiados por la sintomatología o la gravedad del caso. Los corticoides tienen lugar en los casos en que se sospecha una hepatitis autoinmune desencadenada por el fármaco y en general por períodos no muy prolongados y en los casos con severos elementos de hipersensibilidad.

Conclusiones El médico debe tener presente que cuando no se hace el diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrática, el paciente queda vulnerable a la reexposición. La única forma de disminuir el subdiagnóstico que existe en esta patología, es la actitud alerta del clínico sospechando una hepatotoxicidad ante cualquier alteracion del hepatograma y frente a fármacos con o sin reconocimiento de su potencial tóxico. Hasta no disponer de biomarcadores, las únicas herramientas con las que contamos para el diagnóstico de hepatotoxicidad son el juicio clínico basado en una cronología compatible, el dechallenge y la cuidadosa exclusión de otras causas. Recibido: 01/02/19 Aprobado: 10/05/19

Bibliografía 1. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H, Hunt CM, Wilke RA, Avigan M, Kaplowitz N, Bjornsson E, Daly AK. Case Definition and PhenotypeStandardization in Drug-InducedLiverInjury. ClinPharmacolTher 2011; 89(6): 806-15. 2. Andrade RJ. Lucena MI, Fernández MC, Pelaez G, Pachkoria K, García Ruiz E, García-Muñoz

B, González-Grande R, Pizarro A, Durán JA, et al. Drug-inducedliverinjury: Ananalysis of 461 incidencessubmitted to theSpanishregistryover a 10 yearperiod. Gastroenterology 2005;129:512–21. 3. Chalasani N, Bonkovsky HL. Fontana, R, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, Reddy KR, Watkins PB,Navarro V, Barnhart H et al. Features and outcomes

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of 899 patientswithdrug-inducedliverinjury: The DILIN prospectivestudy. Gastroenterology 2015;148:1340–52. 4. Bessone F, Hernandez N, Lucena MI, Andrade RJ. TheLatin American DILI RegistryExperience: A SuccessfulOngoingCollaborativeStrategicInitiative. Int J Mol Sci 2016;17:313; doi:10.3390/ ijms17030313.

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Farmaco Uruguayo Sin informacion Pagina Preferencial Neurocirugía

Encare clínico-terapéutico

Lumbalgia

– el desafío de interpretar un síntoma provocado por múltiples etiologías – Dr. Pablo Hernández Pérez Neurocirujano – Cirujano de Columna Jefe del Departamento de Cirugía de la Columna Vertebral Jefe del Departamento de Neurocirugía Funcional y Estereotaxia Servicio de Neurocirugía, Hospital Maciel – ASSE Consultante en Neurocirugía. Clínica MEDPOINT Montevideo, Uruguay Resumen. La lumbalgia es la segunda causa de

ausentismo laboral y una de las principales causas de invalidez física en menores de 45 años. Sus causas son múltiples, en general se debe a sufrimiento músculo ligamentoso, y en más del 90% de los pacientes el cuadro alivia con tratamiento analgésico y terapias físicas en un plazo menor a los 3 meses. Por este motivo, es fundamental una adecuada evaluación inicial -para no solicitar estudios paraclínicos innecesarios- e indicar el tratamiento analgésico en forma escalonada. Esto también permitirá descartar otras causas de dolor lumbar potencialmente graves. El adecuado manejo de estos enfermos, redundará en mejores resultados en el alivio del dolor y reducción del riesgo de cronificación y permitirá seleccionar los pacientes que requerirán estudios de imagen, y eventualmente de tratamientos analgésicos invasivos o quirúrgicos, todo lo que llevará a una mejor gestión de los recursos destinados al sistema de salud.

Abstract. Low back pain is the second cause of work absenteeism, and one of the main causes of physical disability in people under 45 years. There are multiple causes of low back pain, usually due to ligamentous muscle damage, that in more than 90% of patients relieves with analgesic treatment and physical therapies in less than 3 months. For this reason, a proper initial evaluation is essential -so as not to request unnecessary paraclinical studies- and to indicate the analgesic treatment in a phased manner. This will also allow to rule out other potentially serious causes of low back pain. The adequate management of these patients will result in better outcomes in pain relief and reduction of the risk of chronicity, allows selecting patients that will require imaging studies, and eventually invasive analgesic treatments or surgeries, all that will lead to better management of the resources destined to the health system.

Palabras clave: lumbalgia, dolor crónico, espondilosis. Key words: low back pain, chronic pain, spondylosis.

Introducción Durante cientos de años, la humanidad dependió de sus destrezas físicas para sobrevivir, ya sea para conseguir alimento, enfrentar o escapar de situaciones que ponían en riesgo sus vidas. El aparato locomotor está adaptado para cumplir con esas actividades, a lo que se suma el sistema nervioso y endócrino, que nos ayudan a enfrentar las situaciones de peligro. La evolución que tan finamente diseñó la naturaleza, el hombre moderno la ha convertido en involución. La respuesta de estrés que antes nos permitía enfrentar una fiera salvaje, hoy se desencadena en individuos que están sentados frente a una computadora, o E-mail: dr.pahernandez@gmail.com

al volante de su vehículo. Toda esa adrenalina inunda nuestro cuerpo sin ninguna utilidad, generando un intenso daño en nuestras arterias con el paso del tiempo. Lo mismo podemos decir del aparato locomotor. La compleja estructura músculo-esquelética que antes corría por las praderas, ahora está en permanente reposo y muchas veces soportando una gran masa corporal. Esto lleva inevitablemente a que las articulaciones sufran un proceso degenerativo más rápido y aparezca el dolor ósteoarticular en general y sobre todo a nivel lumbar. Distintos autores definen la lumbalgia como el dolor localizado en la espalda, desde el reborde costal posterior hasta la línea horizontal que marca el borde inferior de ambas regiones glúteas.

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Lumbalgia Si bien anatómicamente, y refiriéndonos al raquis, esto incluye la región lumbar y sacra, las estructuras músculo aponeuróticas y osteoligamentarias se continúan de una región a otra, de la misma manera que muchas veces el dolor no se limita a la región de la columna lumbar. Si bien el dolor lumbar o lumbalgia constituye un síntoma, en la práctica es muchas veces considerada como una entidad clínica, debido a su alta frecuencia y a la variedad de etiologías que la producen, y es muy común que el diagnóstico que se le da al paciente es de lumbalgia, y no de la causa que la provoca. Esto se repite en otros cuadros de dolor, en los que el síntoma se convierte en la enfermedad, como la neuralgia del trigémino o la cefalea. La fuente de dolor en la región lumbar puede originarse en diferentes estructuras, con frecuencia más de una a la vez, y el síntoma puede ser causado por alteraciones en el sistema músculo-esquelético, que pueden a su vez afectar por compresión, estructuras del sistema nervioso; pero también puede ser provocado por enfermedades abdomino-pélvicas o sistémicas, lo que convierte a la lumbalgia en un síntoma de compleja interpretación, que requiere de una adecuada evaluación para poder determinar qué es lo qué duele y por qué, y en base a esto decidir el mejor tratamiento. Las dificultades en el manejo de este tipo de dolor, llevan a que se sobreindiquen tratamientos o estudios paraclínicos, lo que encarece excesivamente la asistencia a estos pacientes. Muchas veces el sufrimiento está directamente vinculado a determinados trabajos, por lo que la lumbalgia es una causa frecuente de ausentismo laboral, constituyendo la segunda causal de falta al trabajo(1). Los trabajos que implican vibración corporal, carga de objetos pesados y flexión-torsión del tronco, están claramente vinculados al desarrollo de una lumbalgia. Es una de las principales causas de limitación física en menores de 45 años. El objetivo del presente trabajo es plantear el problema que significa la lumbalgia para el sistema de salud en cuanto a su diagnóstico, tratamiento y costos asistenciales, sugiriendo de acuerdo a la evidencia disponible la forma de proceder en cada caso, haciendo un análisis final sobre las indicaciones de tratamiento quirúrgico y la mejor técnica en cada caso.

Clasificación de las lumbalgias Una clasificación debe ser simple, para poder utilizarla en la práctica médica diaria y que nos ayude a tomar conductas. De esta manera la lumbalgia se puede clasificar en base a dos parámetros: • por su tiempo de evolución: lumbalgia aguda y crónica, • en relación a la causa que la provoca: inespecífica y secundaria. 160

Si bien cada paciente debe ser evaluado en forma particular, esta clasificación permite tomar algunas decisiones, tales como cuándo solicitar estudios paraclínicos, cuándo incorporar determinados grupos de fármacos, o cuándo sospechar que estamos ante un cuadro potencialmente grave. No sólo ayuda a mejorar la asistencia que brindamos, sino también a gestionar mejor los costos que de ella se derivan.

Lumbalgia aguda Lumbalgia aguda inespecífica Entre 60 y 80% de la población sufrirá algún episodio de lumbalgia aguda a lo largo de su vida, y más del 90% mejorarán en un plazo de 1 a 3 meses(1,2). En estos casos el cuadro se considera una lumbalgia aguda inespecífica y el dolor no puede ser atribuido a ninguna enfermedad, en general está vinculado a un sufrimiento músculo ligamentoso y su diagnóstico es clínico. La mayoría de los pacientes consultan por este tipo de sufrimiento en el sistema de atención primaria de salud, por lo que los médicos generalistas, de familia y laboralistas, deben estar capacitados para el diagnóstico y adecuado manejo terapéutico inicial. Esta etapa es fundamental, ya que como vimos la mayoría de los pacientes mejorarán y no requerirán consultar en sistemas de asistencia de mayor complejidad, lo que aumentaría significativa e injustificadamente los gastos asistenciales. En Dinamarca, el costo anual por el manejo de los pacientes con lumbalgia es de 1.6 billones de euros, de los cuales cerca del 76% es debido al ingreso de los enfermos a sistemas de atención de segundo nivel(3). Si tenemos en cuenta el dato ya mencionado de que más del 90% de los pacientes mejora con el tratamiento inicial, rápidamente se concluye que la mayoría de los pacientes daneses fueron derivados en forma innecesaria a centros de segundo nivel, encareciendo su asistencia. El adecuado manejo en los centros de atención primaria de salud no solo tiene repercusión en la calidad de vida de los enfermos, sino también en los costos derivados de su asistencia a mediano y largo plazo, ya que en muchos casos podemos evitar su evolución a la cronicidad. En Europa los costos asociados a la asistencia de pacientes con lumbalgia equivalen a entre 1,7 y 2,1% del producto bruto interno (PBI) por año, dependiendo del país que se trate(2). Es también en el primer nivel de asistencia, en donde se debe hacer prevención, tanto en quienes consultan por lumbalgia como en quienes tienen factores de riesgo como sobrepeso, trabajos de esfuerzo físico, sedentarismo y factores psicosociales como estrés, depresión, insomnio e insatisfacción laboral.

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Hernández Pérez P La práctica de ejercicio físico y la información y educación sobre los factores psicosociales, son las medidas recomendadas para la prevención tanto de un primer episodio de lumbalgia como de los episodios de recurrencia. Sin embargo, debemos tener muy claro que no debemos subestimar el dolor lumbar. El diagnóstico de lumbalgia aguda inespecífica debe surgir luego de un adecuado interrogatorio y completo examen físico, para descartar sufrimiento radicular asociado, y la existencia de déficit neurológico sensitivo o motor de los miembros inferiores, ya que en estos casos el manejo es diferente. También es importante recabar datos sobre factores de riesgo que nos hagan pensar en otras etiologías. El dolor lumbar puede en algunos casos irradiarse a uno o ambos miembros inferiores, en general hasta la rodilla, pero si no se constatan al examen signos de sufrimiento por elongación radicular (Lasegue o Wasserman), ni otros síntomas como parestesias o hipoestesia que siguen un dermatoma o déficit de fuerzas, se puede descartar en primera instancia, un síndrome de compresión radicular. El paciente que sufre lumbalgia aguda inespecífica no requiere de estudios paraclínicos, ya que no aportan ninguna información que modifique la conducta, y su tratamiento debe ser conservador(4). El reposo está indicado en los primeros días del tratamiento, pero se debe comenzar con actividad física leve a moderada lo antes posible, ya que el reposo prolongado no es aconsejable(4).

Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico de primera línea indicado son: • paracetamol asociado a opiáceos débiles, tramadol o codeína, o • antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sistémicos, con lo cual suele ser suficiente. En caso de indicar relajantes musculares, su uso no debe superar los 7 días(2). No está indicado el uso de antiepilépticos o antidepresivos como coadyuvantes durante el empuje agudo. En la mayoría de los casos es aconsejable una consulta con el fisiatra en la evolución, para evaluar la necesidad de fisioterapia y recibir consejos de higiene de columna, para prevenir nuevos empujes. Algunos pacientes refieren que el foco del dolor está centrado en una o ambas articulaciones sacro ilíacas. El diagnóstico de sacro-ileítis es clínico, aunque sus manifestaciones no son muy específicas, pero debe sospecharse ante un cuadro de dolor en la región de una o ambas articulaciones, que irradia a región glútea o cresta ilíaca, con dolor a la compresión de la espina ilíaca posterosuperior.

Encare clínico-terapéutico El alivio del dolor luego de la infiltración con anestésicos locales, constituye la mejor prueba diagnóstica(5). Si bien el tratamiento farmacológico y la terapia física son la indicación inicial, es frecuente que el dolor se cronifique, y en estos casos requerirá de terapias invasivas, ya sean infiltraciones con corticoides o denervación percutánea con radiofrecuencia(6,7).

Lumbalgia aguda secundaria Las causas que provocan este cuadro son menos frecuentes, y por esa razón debemos tenerlas bien presentes, dada su potencial gravedad. Es de gran importancia considerar factores de riesgo que nos puedan hacer pensar que el cuadro de lumbalgia pueda ser secundario a una enfermedad loco-regional o sistémica. Para descartar precozmente otras causas del cuadro se debe tener en cuenta: • la edad del paciente (en menores de 20 y mayores de 50 años aumenta la incidencia de lumbalgia secundaria) • su actividad laboral, • traumatismos previos u otros antecedentes patológicos, • el modo de inicio del dolor lumbar (p.ej. brusco luego de un esfuerzo), • fiebre, etc. También debemos considerar la posibilidad de lumbalgia secundaria ante un cuadro de dolor lumbar que luego de un tratamiento adecuado no alivia en forma significativa en el primer mes. En este caso se deberán revalorar los antecedentes del paciente, lo que permitirá al médico orientarse en las posibles etiologías y en base a esto solicitar estudios paraclínicos. Entre las causas más frecuentes de lumbalgia refractaria se encuentran: • la patología degenerativa raquídea, que produce diferentes entidades que pueden presentarse aisladas o simultáneamente: discopatías, con deshidratación y pérdida de la altura del disco intervertebral o hernias del núcleo pulposo, escoliosis o espondilolistesis; • fractura-aplastamiento vertebrales, en general asociadas a osteopenia en pacientes añosos; • tumores vertebrales, siendo las metástasis las más frecuentes; • artritis inflamatorias; • afectación de órganos abdomino-pélvicos; • espondilodiscitis, sobre todo en pacientes que consultan por lumbalgia y fiebre, o con factores de riesgo de inmunodepresión, como diabetes, tratamiento prolongado con corticoides o quimioterápicos, drogadicción o HIV, o que tienen antecedentes cercanos de infección en otros órganos. El diagnóstico de espondilodiscitis en general es muy tardío, de 2 a 6 meses, cuando la infección ha progre-

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Lumbalgia

Figura 1 Resonancia magnética de un paciente con espondilodiscitis infecciosa. Se observa la desaparición de los límites del disco, el daño de los platillos de ambas vértebras y el edema óseo. Se solicitó el estudio por cuadro de lumbalgia refractaria y síndrome febril prolongado.

sado y el daño al disco y vértebras adyacentes suele ser severo (ver figura 1). Por tanto, ante un cuadro de dolor lumbar con las características y/o factores de riesgo descriptos previamente, debe solicitarse hemograma para valorar los glóbulos blancos, velocidad de eritrosedimentación (VES) y proteína C reactiva (PCR). En caso de ser compatibles con un proceso infeccioso, debe solicitarse una resonancia magnética del raquis torácico y lumbar(8). Cuando se sospecha que la causa del dolor lumbar es una patología raquídea, el estudio de elección es la resonancia magnética. Permite un adecuado análisis anatómico y alcanzar el diagnóstico de la mayoría de los procesos patológicos. Cuando la patología asienta directamente en el hueso o en las articulaciones, podrá solicitarse como complemento una tomografía o una radiografía simple. En los casos de lumbalgia secundaria a una enfermedad sistémica, será necesario realizar análisis específicos, guiados por un especialista. 162

Cuando se sospeche una inestabilidad espinal, deberán solicitarse radiografías dinámicas o funcionales de perfil en flexión y en extensión, para evaluar si una listesis es móvil o el segmento ya está fusionado en forma espontánea, y por tanto no requerirá tratamiento quirúrgico. Los estudios neurofisiológicos no aportan ninguna información de utilidad(9). Ante un cuadro de lumbalgia refractaria en el que sólo se objetivan leves alteraciones raquídeas degenerativas en los estudios de imagen que no explican la mala respuesta al tratamiento, será necesario derivar al paciente a una Unidad de Tratamiento del Dolor, para evaluar otras causas de refractariedad, y plantear otros planes de tratamiento farmacológico, fisioterápico, psicoterápico si es necesario, y decidir la necesidad y oportunidad de realizar terapias invasivas. En Uruguay existen en la actualidad dos unidades interdisciplinarias funcionando desde hace 3 años, una en el ámbito mutual, y la otra en la Administración de Servicios de Salud del Estado y el Banco de Seguros del Estado, pero se está trabajando con las autoridades del Ministerio de Salud Pública en un proyecto para la creación de más unidades en el Sistema Nacional Integrado de Salud. La valoración por el equipo de salud mental suele ser de gran utilidad ante cuadros que no responden a ninguna terapéutica conservadora, ya que con frecuencia se identifican factores psicosociales que están en la base de la falta de respuesta terapéutica, y con un adecuado tratamiento se puede resolver, o al menos atenuar, el sufrimiento(4). Si se llega al diagnóstico de una lesión potencialmente quirúrgica, es necesario realizar una consulta con un especialista en cirugía de columna, ya sea neurocirujano o traumatólogo.

Lumbalgia crónica Entre 2 y 7% de los pacientes con lumbalgia requerirá de varias modalidades de tratamiento debido a la mala respuesta a los mismos y el sufrimiento podrá tornarse crónico. La lumbalgia se considera crónica cuando el dolor no mejora luego de 12 semanas de evolución, o cuando el paciente sufre empujes frecuentes de dolor lumbar por igual período de tiempo. En los pacientes con dolor lumbar crónico, sin alteraciones raquídeas ostensibles, ni antecedentes que hagan pensar en lesiones músculo-ligamentarias, podemos catalogar el cuadro como lumbalgia crónica inespecífica, ya que no se constatan alteraciones orgánicas como causa, siendo el equipo de salud mental el protagonista del tratamiento.

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Hernández Pérez P El funcionamiento del sistema nociceptivo y su rol protector es similar en todas las personas. La diferencia individual radica en la percepción que tenemos del dolor y es en ese aspecto donde se encuentran las principales dificultades para lograr una mejoría en algunos pacientes. En esta función participan las conexiones que las vías nociceptivas tienen con el sistema límbico, donde se generan las emociones asociadas al dolor, en general desagradables, y se produce la descarga simpática que genera la nocicepción, debido a sus conexiones con el hipotálamo posteromedial. La percepción del dolor está influenciada por múltiples factores, como la educación, las creencias, las ideas que genera (“debo tener algo malo”, “con este dolor ya no podré trabajar ni hacer lo que me gusta”), angustias y preocupaciones por problemas familiares o laborales, etc. Los integrantes del equipo de salud que asisten a pacientes con dolor, deben tener claro estos conceptos más allá de la especialidad médica o quirúrgica que desarrollen. Si no es así, fallaremos en la asistencia de muchos enfermos. En la mayoría de los pacientes, el dolor lumbar crónico es secundario a una enfermedad raquídea, por lo que deben considerarse secundarias. La causa más frecuente es la espondilosis o patología degenerativa, aunque siempre debemos tener en cuenta las enfermedades sistémicas o los tumores primarios, cuadros que pueden ser de gravedad, con riesgo de daño neurológico o incluso con riesgo vital. Los tumores metastásicos por su agresividad provocan un cuadro de dolor de evolución más corta. Cuando la lumbalgia es causada por un tumor o una enfermedad sistémica, requiere de una evaluación y tratamiento específico, con consideraciones que van más allá del manejo del dolor, por lo que exceden el alcance de este trabajo. Si bien en general la espondilodiscitis infecciosa genera un cuadro de dolor de rápida evolución, con mucha frecuencia el diagnóstico es tardío. Además, debemos considerar infecciones de evolución lenta, como la espondilitis tuberculosa, que puede generar un cuadro de lumbalgia de varios meses hasta que se llega al diagnóstico. La afectación vertebral de la poliartritis reumatoidea, genera consecuencias homologables a la patología degenerativa, con la salvedad de que los tratamientos crónicos con corticoides e inmunosupresores, generan mayor riesgo en los casos que requieran de una cirugía. La lumbalgia crónica en la mayoría de los pacientes que la sufren, es causada por las consecuencias de la patología degenerativa del raquis. Este proceso se inicia con la degeneración discal, que afecta a toda la población, pero por diferentes factores, a algunos pacientes les produce dolor y a otros no.

Encare clínico-terapéutico Degeneración discal El disco intervertebral es una estructura escasamente vascularizada y solo inervada en el sector periférico del anillo fibroso. Con el paso de los años, el anillo fibroso sufre pequeños desgarros, proceso que puede ser agravado por algunas condiciones como el trabajo de esfuerzo, sobrepeso, traumatismos o factores genéticos. Estos desgarros son invadidos por tejido de granulación con células inflamatorias que producen factor neurotrófico (NGF) que promueve una neoinervación al disco, con fibras nociceptivas y simpáticas, que pueden alcanzar las capas más profundas del anillo. Este fenómeno podría estar en la base del dolor discogénico(10,11). A su vez, el disco sufre un proceso de deshidratación (disco negro en la secuencia T2 de resonancia magnética) y progresiva pérdida de altura, con protrusión circunferencial fuera de los límites del espacio intervertebral. Esto último produce tensión en el ligamento vertebral común posterior, rico en nociceptores, lo que también puede ser fuente de dolor lumbar. El núcleo pulposo es una estructura avascular, por lo que en condiciones normales, nunca está expuesta al sistema inmune. Si a través de un desgarro del anillo fibroso, se produce una hernia del núcleo pulposo, este queda expuesto, lo que desencadena una serie de reacciones inflamatorias locales, que serán fuente de intenso dolor lumbar, que también puede afectar la raíz(11). La progresiva pérdida de altura discal, produce una sobrecarga en las articulaciones interfacetarias, que es el punto de apoyo de la palanca de primer orden (apoyo en el sector medio) que constituye cada segmento vertebral, provocando daños en su sinovial y en su cápsula articular, y generación de osteofitos marginales que hacen que aumente su tamaño. Este proceso lleva a una disminución del espacio interlaminar, con el consiguiente plegamiento e hipertrofia de los ligamentos amarillos. Todo este proceso, además de ser fuente de dolor lumbar, producirá a largo plazo la progresiva estenosis del conducto raquídeo. El proceso de sobrecarga crónica de las articulaciones facetarias, genera un aumento en la frecuencia de impulsos originados de los nociceptores de su cápsula articular, generando la contracción muscular refleja que intenta protegerlas, aumentando aún más el dolor lumbar(11). Como ya mencionamos, el estudio de imagen de elección en esta etapa es la resonancia magnética. Y en casi todos los casos deben solicitarse radiografías funcionales para evaluar la estabilidad raquídea. El tratamiento conservador se debe mantener, basado en los fármacos anteriormente descriptos, terapia física y terapias psicológicas si se considera

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Lumbalgia conveniente, y debe considerarse la indicación de fármacos coadyuvantes y opioides mayores. En general las ortesis no están indicadas, ya que si bien la reducción de la movilidad puede aliviar el dolor, tiene como consecuencias a corto plazo la pérdida de masa muscular, lo cual es contraproducente a mediano y largo plazo(2). Sin embargo, puede ser una buena opción terapéutica en pacientes añosos, con escoliosis y/o listesis y con severa osteopenia, en quienes no se plantea una cirugía.

Tratamientos invasivos y quirúrgicos En los pacientes que se tornan refractarios a las terapias conservadoras, se debe plantear la opción de tratamientos invasivos y eventualmente quirúrgicos. • Infiltraciones Siempre se deben considerar en primer lugar las maniobras mínimamente invasivas, que sean adecuadas ante el sufrimiento de cada paciente. Las infiltraciones con corticoides pueden ser una opción a considerar, pero solo en algunas entidades que generan lumbalgia. La guía europea para el tratamiento de la lumbalgia crónica concluyó que no hay evidencia de que la infiltración de corticoides epidural sea efectiva en este tipo de cuadros. Está indicada, y es muy efectiva, cuando hay compromiso radicular(4). En los cuadros de dolor con episodios de bloqueo en la flexo-extensión y dolor intenso en la rotación del tronco, es planteable un síndrome facetario. En una revisión publicada en la Revista Española de Dolor, concluyen que la infiltración de las facetas lumbares carece de efectividad a corto y largo plazo, pero la infiltración de la rama medial se muestra más efectiva(12). Sin embargo, la mejoría del dolor postinfiltración, aunque sea de breve duración, es

Figura 2 Procedimiento de denervación facetaria lumbar percutánea con radiofrecuencia. Se observan dos trócares en posición guiados por radioscopía y el electrodo colocado a través de uno de ellos. 164

de utilidad para confirmar el diagnóstico de síndrome facetario. En la misma revisión desaconsejan la infiltración con corticoides intradiscal para tratar la lumbalgia crónica. • Radiofrecuencia El uso de radiofrecuencia para denervar las articulaciones interfacetarias es efectivo en nuestra experiencia, sobre todo cuando los pacientes no presentan alteraciones degenerativas articulares o estas son leves (ver figura 2). Esta técnica comenzamos a desarrollarla en el año 2004 en el Hospital Regional de Tacuarembó, y posteriormente en el Hospital Maciel, logrando una interesante casuística. La selección del paciente candidato a este procedimiento debe incluir, de ser posible, la evaluación de la respuesta a una infiltración, como ya mencionamos. El alivio puede mantenerse por 2 o 3 años, sobre todo si se lleva adelante una adecuada rehabilitación física. Esta técnica también es de utilidad en los casos de sacroileitis refractaria, aunque los resultados son menos satisfactorios. En estos casos la infiltración con anestésicos locales, también constituye un test diagnóstico. La denervación con radiofrecuencia es una técnica mínimamente invasiva, que requiere de una estancia hospitalaria de menos de 24 horas, muy bien tolerada y con muy baja tasa de complicaciones(7,13,14). • Técnicas quirúrgicas Con respecto a las técnicas quirúrgicas para el tratamiento de la lumbalgia crónica por espondilosis, hay que ser extremadamente cuidadoso con la indicación. La refractariedad del dolor lumbar no siempre es sinónimo de tener que operar la columna para intentar resolverlo. Si bien en general la mayoría de los pacientes que requieren una cirugía tienen una indicación muy

Figura 3 Resonancia magnética de un paciente con discopatías en el nivel L4-L5, se observa el disco deshidratado (negro en T2) y reducido en altura. Al protruir en el canal, tensa el ligamento vertebral común posterior, generando dolor lumbar.

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Hernández Pérez P

Encare clínico-terapéutico

Figura 4 Radiografía postoperatoria de un paciente al que se le implantó un espaciador interespinoso de titanio en L2-3, donde presentaba una marcada discopatía, y lumbalgia incapacitante. A los 2 meses se reintegró al trabajo, luego de iniciada la rehabilitación.

clara, cuando el cuadro doloroso no es congruente con los hallazgos de la imagenología, es aconsejable transferir al enfermo a una Unidad de Dolor para una evaluación interdisciplinaria evitando la sobreindicación quirúrgica(15). Debemos realizar un exhaustivo examen neurológico al paciente, para evaluar si además del dolor presenta algún déficit neurológico, y analizar con cuidado los estudios de imagen. Si concluimos que una alteración estructural del raquis está en la base del dolor refractario, entonces debemos seleccionar la técnica que sea menos invasiva, intentando respetar al máximo las estructuras músculo ligamentarias y su inervación, alterando lo menos posible la biomecánica de la columna. En algunos casos, sobre todo en pacientes jóvenes, en los que se identifican en la resonancia discopatías degenerativas, puede considerarse como ya fue discutido, que estas alteraciones son en buena medida responsables del dolor lumbar (ver figura 3). Una técnica quirúrgica sencilla y con resultados favorables, al menos en los primeros 4 o 5 años luego de la intervención, es el implante de espaciadores interespinosos (ver figura 4). Este dispositivo se implanta entre las apófisis espinosas luego de distraer

el espacio intervertebral, lo que genera una reducción de la tensión sobre el disco y las articulaciones interfacetarias. Además, al tener cierta elasticidad, no reduce la movilidad vertebral. Nuestra experiencia con estos dispositivos es muy buena, sobre todo en pacientes con leves alteraciones degenerativas vertebrales. Incluso realizamos este procedimiento cuando las radiografías funcionales evidencian una discreta listesis, de modo de evitar en una primera instancia una artrodesis instrumentada con tornillos transpediculares, cirugía mucho más compleja y por tanto con más riesgos, y que altera inevitablemente la biomecánica raquídea, generando consecuencias a mediano y largo plazo, sobre todo reaparición del dolor lumbar. La ozonoterapia intradiscal es más efectiva ante hernias discales que provocan dolor radicular, en comparación con las discopatías que generan dolor lumbar. La inyección de este gas en los músculos paravertebrales de pacientes con lumbalgia, ha demostrado ser efectiva(16). La indicación de una artrodesis instrumentada como tratamiento de la lumbalgia en pacientes sin inestabilidad espinal, es un tema controvertido desde hace

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Lumbalgia años. El fundamento teórico es el alivio del dolor, al inmovilizar uno o más segmentos vertebrales. En las guías europeas para el manejo del dolor lumbar, se hace una revisión de múltiples estudios comparativos, y la mayoría concluyen que no hay diferencia significativa entre la cirugía de fusión, y otros tratamientos conservadores(4). La cirugía para realizar una artrodesis (sobre todo con los abordajes a cielo abierto), necesariamente genera daño a nivel de músculos y su inervación, de tendones y ligamentos, a la vez que produce una importante alteración biomecánica al inmovilizar uno o más segmentos vertebrales, sobrecargando funcionalmente a los segmentos adyacentes y a las articulaciones sacroilíacas. Por tanto, la artrodesis no parece ser una opción lógica para aliviar el dolor lumbar, ya que todo lo descripto podrá ser causa de lumbalgia a corto o mediano plazo. Además es bien conocido el síndrome de fracaso o falla de la cirugía espinal lumbar, con reaparición del dolor antes del primer año, en el que están involucradas múltiples causas(15). Sin embargo, cuando en un paciente con lumbalgia refractaria al tratamiento se ha demostrado una inestabilidad espinal significativa, está indicada la estabilización con técnicas de artrodesis instrumentada, y en estos casos los resultados son muy favorables, pero deben realizarse abordajes menos invasivos. Hace ya varios años que se utilizan a nivel internacional sistemas de implante percutáneos de tornillos, pero en Uruguay aún no contamos con estos dispositivos, por lo que la mayoría de los centros de cirugía de columna aún utiliza la técnica de implante a cielo abierto, que genera una extensa desinserción muscular, con el consiguiente daño irreversible y denervación de aquellos. Para evitar este daño y las secuelas que provoca, desde hace ya varios años nosotros utilizamos una técnica de abordaje transmuscular, en la que se alcanza el raquis a través de la disección roma digital entre los vientres musculares paravertebrales, que evita las desinserciones, y no daña la inervación motora lumbar. Esta técnica, además de permitir hacer abordajes más pequeños y no dañar los medios de unión de los segmentos vertebrales adyacentes, permite una recuperación más rápida, con deambulación precoz, internación más breve y rápido inicio de la rehabilitación(17). En los casos de fractura-aplastamiento por osteopenia, la vertebroplastia o la cifoplastia, son técnicas percutáneas muy eficientes y con rápida recuperación postoperatoria, siendo esto último de gran importancia dado que estos enfermos suelen ser añosos, y propensos a complicaciones por el reposo. Consiste en la inyección de metacrilato dentro del cuerpo vertebral, lo que le da nuevamente solidez al hueso y recupera su capacidad de sustentación, aliviando el dolor. 166

Figura 5 Radioscopía intraoperatoria durante el implante de un electrodo epidural para estimulación medular. Se observa el catéter con 8 electrodos. Es una paciente a la que se le realizó en otro hospital una artrodesis por lumbalgia crónica, sin lograr mejoría del dolor.

Es condición que el muro posterior del cuerpo este indemne, ya que de lo contrario el material inyectado puede migrar dentro del conducto vertebral. • Neuromodulación Otra opción de tratamiento neuroquirúrgico en los casos refractarios, es la neuromodulación(18-21). Consiste en el implante de dispositivos que modularán la actividad medular a través de estimulación eléctrica o de la instilación continua de fármacos en el espacio subaracnoideo. La estimulación medular se realiza a través del implante de un catéter con varios electrodos en su extremo, dentro del conducto raquídeo, en el espacio epidural, en forma percutánea o por pequeños abordajes (ver figura 5). Dicho catéter se conecta a un neuroestimulador que se ubica en un bolsillo subcutáneo abdominal o lumbar, y que estimula la médula en forma crónica con impulsos eléctricos. El estimulador puede reprogramarse cuando sea necesario en forma percutánea, de acuerdo a la respuesta. Las principales indicaciones de la estimulación de los últimos segmentos medulares, son el dolor neuropático o el dolor regional complejo en miembros inferiores. El alivio del dolor lumbar con la estimulación medular es todo un desafío. Los fracasos con los primeros dispositivos, ha llevado a diseñar nuevos catéteres con dos o tres hileras paralelas de electrodos, lo que amplía el campo eléctrico que genera y logra cubrir los dermatomas y miotomas lumbares.

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Encare clínico-terapéutico

Hernández Pérez P El implante de bombas electrónicas de infusión de fármacos, dentro de los cuales el más utilizado es la morfina que se infunde a muy bajas dosis, también es muy eficiente en el alivio del dolor lumbar. Se rellena en forma percutánea, y se pueden programar las dosis luego de implantada, utilizando una computadora que se conecta a la bomba a través de un dispositivo magnético percutáneo. La limitante principal en Uruguay para las técnicas de neuromodulación, son los elevados costos de los dispositivos, los que no están cubiertos por el Sistema de Salud.

Conclusiones La mayoría de los pacientes que sufren de lumbalgia, suelen tener una adecuada respuesta a los tratamientos conservadores, y lograrán un alivio del dolor en un plazo en general inferior a los 3 meses. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes, el dolor se tornará crónico lo que requerirá avanzar en los estudios paraclínicos y en las medidas terapéuticas hasta llegar a las terapias invasivas o quirúrgicas. Debemos tener presente la lumbalgia secundaria, y ante los pacientes refractarios valorar factores de riesgo y solicitar estudios para evaluar la etiología, ya que en estos casos la prioridad es tratar la causa, y acompañar con el tratamiento analgésico.

Los casos de difícil manejo, deben ser derivados a Unidades de Tratamiento del Dolor, donde serán evaluados por equipos interdisciplinarios, que podrán identificar las causas de la refractariedad, y tratarla. Este punto es de fundamental importancia, ya que se podrán seleccionar con gran seguridad los pacientes que son candidatos a un tratamiento quirúrgico. Uno de los roles más importantes del equipo de salud ante estos pacientes, es educar para hacer prevención. Recalcar la importancia de la actividad física cotidiana, prevenir o tratar la obesidad aconsejando una dieta sana e intentar cambiar los hábitos de vida en los casos que sea necesario. Debemos encontrar el término medio entre nuestro estilo de vida de hace varios siglos y el actual, para intentar mejorar nuestra calidad de vida. El adecuado manejo de estos pacientes redundará no sólo en la mejoría de su calidad de vida y reducción del riesgo de cronificación del dolor, sino que también permitirá una mejor gestión de los costos por su asistencia. Recibido: 07/02/2019 Aprobado: 09/05/2019

Bibliografía 1. Corteguera M, Del Pino B, Gil J, Gómez S, López E, Muñoz D, et al. Protocolo de actuación de la lumbalgia en el área de salud de Avila. Available from:https://semosteopatia.files.wordpress. com/2016/06/protocolo-lumbalgia-07-04-3.pdf. 2. Kovacs F, Gil del Real M, Trigueros J, Segui M, Bueno J, Anton J et al. Guía de Práctica Clínica para la Lumbalgia Inespecífica. 2005. Available from: http://www.kovacs.org/descargas/GUIADEPRACTICACLINICALUMBALGIAINESPECIFICA_FolletoLumbalgia.pdf. 3. Jensen CE, Riis A; Petersen KD, Jensen MB, Pedersen KM. Economic evaluation of an implementation strategy for the management of low back painin general practice. Pain 2017; 158(5): 891-899. 4. Airaksinen O, Brox JI, Cedraschi C, et al. Europeanguidelinesfortheman- agement of chronicnonspecificlow back pain. Chapter 4. EurSpine J. 2006;15 Suppl 2:192-300. 5. Mejía GE, Arias M, Valdez K, Carrillo S, Infante G.Dolor de la articulación sacroilíaca. Anatomía, Diagnóstico y Tratamiento. Rev. Soc. Esp. Dolor 3: 170-180; 2008. 6. Bashkansky D. Denervación de la articulación sacroilíaca por radiofrecuencia: una descripción de las técnicas disponibles. Neurotarget 2009;1:44-48. 7. Sluijter M. Mechanisms of chronicpain. In: Sluitjer M. Radiofrecuency. Part 1: A review of radiofrecuen-

cyprocedures in the lumbar region. Flivopress SA Amsterdam, 2001:7-20. 8. Waheed GMSc,Soliman MMSc,AliA MD, Aly M, MD.Spontaneousspondylodiscitis: review, incidence, management, and clinicaloutcome in 44 patients. NeurosurgFocus 2019;46 (1):E10. 9. González Hidalgo M. Indicaciones de los estudios neurofisiológicos en el dolor lumbar. RevNeurol 2006;43(10): 618-620 10. García J, Fernández J, González E, Ibáñez J, Robla J, Martínez M, et al. La inervación del disco intervertebral. Neurocirugia 2013;24(3):121-9. 11. Peña JL, Peña C, Brieva P, Pérez M, Humbría A. Fisiopatología de la lumbalgia. Rev Esp Reumatol 2002;29(10):483-8. 12. Neira F, Ortega JL. Revisión del tratamiento con corticoides en el dolor de espalda según la medicina basada en la evidencia. RevSocEsp Dolor. 2009;16(6):352-369. 13. Hernández P, Prinzo H, Martínez F, Erman A, Ricagni F, Retamoso I, Montes MJ. Primeros dos años de trabajo de la Unidad de Neurocirugía Funcional y Estereotaxia del Hospital Regional de Tacuarembó – Uruguay. Neurotarget 2006; 2: 28-34. 14. Sluijter M. The lumbar medial branch. In: Sluitjer M. Radiofrecuency. Part 1: A review of radiofrecuency procedures in the lumbar region. Flivopress SA Amsterdam, 2001:105-118.

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15. Hernández P. Síndrome de fracaso en la cirugía espinal lumbar. Revista de la Sociedad Española de Dolor. RevSocEsp Dolor 6:437-446;2007. 16. Hidalgo FJ, Torres LM. Ozonoterapia en medicina del dolor. Revisión.RevSocEsp Dolor 2013; 20(6): 291-300. 17. Hernandez P, Pereda P, Aramburu I, Casteluccio G. Abordaje transmuscular para el implante de tornillos transpediculares lumbares. Una estrategia menos invasiva para una técnica clásica. Revista Latinoamericana de Neurocirugía 2018: Vol 27 Nº3. Available from:http://www. revistaflancneurocirugia.org/revista_27_3/ articulo_original_3_revista_27_3_2018.pdf. 18. Slavin KV, Burchiel KJ, Anderson VC, Cooke B. Efficacy of transversetripolarstimulationforrelief of chroniclow back pain. StereotactFunctNeurosurg 1999;73:126-130. 19. North RB, Mitvhell VD. Current management of persistent pain. In: Schmidek HH (Ed.) Operative neurosurgical techniques. Indications, methods and results. WB Saunders company, Philadelphia, 2000:1634-1637. 20. VilelaFilho, O. Tratamiento neuroquirúrgico del dolor: estado actual. Neurotarget 2006;2:6-20. 21. García G, García G. Neuromodulación eléctrica y dolor raquídeo. Rev Soc Esp Dolor 2015;22(3):116125.

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Gramon Bago Vimusil Pagina Libre

Encare clínico

Abordaje diagnóstico del paciente con diarrea crónica Dr. Joaquín Ferreira*, Profesor Dr. Jorge Facal** * Asistente de Clínica Médica 1, Hospital Maciel Médico Internista. Hospital Británico. ** Profesor Director de Clínica Médica 1 Hospital Maciel. Facultad de Medicina. UDELAR. Médico Internista. Infectólogo Jefe del Departamento de Medicina, Hospital Británico. Montevideo, Uruguay. Resumen. La diarrea crónica es una entidad que constituye un desafío diagnóstico para el médico. Puede afectar la calidad de vida de los pacientes y generar un impacto económico importante. Su etiología puede ser amplia, por lo que es necesario ordenar el razonamiento clínico de modo que permita la solicitud de estudios paraclínicos en forma escalonada, para no incurrir en procedimientos innecesarios, costosos y muchas veces invasivos. El diagnóstico causal permitirá el tratamiento adecuado en cada caso en particular. En el presente trabajo se establecen las principales rutas que deben guiar al médico en el razonamiento clínico, planteos diagnósticos y estudios paraclínicos a indicar en el paciente con diarrea crónica.

Abstract. Chronic diarrhea is an entity that constitutes a diagnostic challenge for the physician. It can affect the quality of life of patients and generate a significant economic impact. Its etiology can be wide, so it is necessary to order the way of reasoning to allow the request for paraclinical studies in a staggered manner, so as not to incur unnecessary, expensive and often invasive procedures. The causal diagnosis will allow the appropriate treatment in each particular case. In the present article, the main routes that should guide the doctor in the clinical reasoning, diagnostic approaches and paraclinical studies to be indicated in the patient with chronic diarrhea are established.

Palabras clave: diarrea , diarrea crónica, diagnóstico, estudios complementarios. Key words: diarrhea, chronic diarrhea, diagnosis, complementary studies.

Introducción La diarrea constituye un síntoma frecuente de enfermedad gastrointestinal, y cuando su evolución es crónica puede corresponder a etiologías variadas. El abordaje diagnóstico del paciente con diarrea crónica constituye un verdadero desafío para el médico clínico, ya que la mejor estrategia para evaluar esta entidad no está claramente pautada. Con frecuencia los pacientes afectados por diarrea crónica realizan múltiples consultas médicas antes de llegar a un diagnóstico y son sometidos a estudios innecesarios, algunos de ellos invasivos, lo que puede generar importante morbimortalidad y costos en salud. E-mail:

En el presente trabajo se establecen las principales rutas que deben guiar al médico en el razonamiento clínico, planteos diagnósticos y estudios paraclínicos en el paciente con diarrea crónica.

Definición y clasificación Se define diarrea como: • la aparición de tres o más deposiciones líquidas al día, o • deposiciones mal formadas con un volumen superior a 250 g diarios(1). Su presencia es marcadora de una alteración funcional del intestino por compromiso de la secreción, digestión, absorción y/o motilidad, que finalmente produce un trastorno del transporte intestinal de agua y electrolitos(1).

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Abordaje diagnóstico del paciente con diarrea crónica Se debe distinguir diarrea de pseudodiarrea, que se define por un aumento en el número de las deposiciones pero de consistencia normal. La diarrea se clasifica según la duración en: • aguda (< 14 días), • persistente (14-29 días) y • crónica (≥ 30 días). Esta clasificación tiene implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticas(2). Las diarreas crónicas se pueden subclasificar según los distintos mecanismos fisiopatológicos involucrados en: • diarreas inflamatorias • diarreas osmóticas • diarreas secretorias • diarreas malabsortivas • diarreas por alteración de la motilidad.

Diarreas inflamatorias Son producidas por el daño del epitelio absortivo o por la liberación de citoquinas inflamatorias (leucotrienos, prostaglandinas e histamina). La presencia de fiebre, dolor abdominal y sangrado digestivo es frecuente. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa crónica son ejemplos de este tipo de diarreas.

Diarreas osmóticas Estas diarreas son producidas por solutos no absorbidos que provocan retención de agua en la luz intestinal y que incrementan las secreciones intestinales. La mejoría del cuadro con el ayuno orienta al planteo de este mecanismo.

Diarreas secretorias Son producidas por un aumento de la secreción intestinal activa de líquidos y electrolitos, que provocan diarreas acuosas y con grandes volúmenes. La secreción por las células de las criptas intestinales puede ser estimulada por agentes endógenos (hormonas) o exógenos (como enterotoxinas). El cuadro clínico no se modifica por el ayuno.

Diarreas malabsortivas Cuadros producidos por alteraciones en el proceso de transporte intestinal, secundarias a enfermedades de la mucosa del intestino delgado, resecciones intestinales amplias, anomalías en el drenaje linfático, insuficiencia pancreática o contaminación intestinal por sobrecrecimiento bacteriano (asa ciega). 170

Mecanismos fisiopatológicos y etiología de la diarrea crónica Mecanismos Etiologías Inflamatorias Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn Enteritis rádica Malabsortivas Enfermedad celíaca Pancreatitis crónica Sobrecrecimiento bacteriano Secretorias Síndrome de Zollinger-Ellison Tumor carcinoide Carcinoma medular de tiroides Adenoma velloso VIPoma Osmóticas Laxantes Déficit de disacaridasas Manito, sorbitol Alteración de Diabetes Mellitus Intestino irritable la motilidad Hipertiroidismo Esclerodermia Tabla 1

Se caracterizan por marcada pérdida de peso, déficit nutricional y presencia de esteatorrea.

Diarreas por alteración de la motilidad intestinal Son producidas por aumento en el tránsito intestinal pero también por su enlentecimiento o detención, que genera sobrecrecimiento bacteriano y diarrea malabsortiva. Se relacionan con cirugía abdominal previa o enfermedades sistémicas. Finalmente, debe recordarse que estos mecanismos pueden coexistir en un mismo paciente. En el cuadro 1 se resumen las principales etiologías vinculadas a los mecanismos fisiopatológicos responsables de diarrea crónica.

Estrategia diagnóstica El encare diagnóstico comienza con una historia clínica detallada. Deben ser considerados los siguientes aspectos: • Antecedentes familiares digestivos: Debe pesquisarse historia de familiares con enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o neoplasma de colon.

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Sanofi Aventis Enterogermina Pagina Libre Gastroenterología-Diarreas

FNC Gatorade Pagina Libre Gastroenterologia

Encare clínico

Ferreira J, Facal J • Antecedentes personales: diabetes, hipertiroidismo, neoplasias, tratamiento con quimio o radioterapia, ingesta de medicamentos (laxantes, antiinflamatorios no esteroideos, etc.), infecciones a repetición (por posible hipogammaglobulinemia), vagotomía, gastrectomía, resecciones intestinales y bacteriano, (malabsorción de sales biliares, etc.), colecistectomía. • Aspectos epidemiológicos: trabajo en guarderías o residencial de ancianos, exposición a tóxicos, conductas sexuales de riesgo (infección por VIH), viajes recientes y hábitos tóxicos como ingesta de alcohol, sorbitol, cocaína (asociada con colitis isquémica). • Características y frecuencia de las deposiciones. • Tiempo de evolución de los síntomas. • Forma de aparición y curso de la diarrea. • Relación con la ingesta o el ayuno. • Relación con determinados tipos de alimentos: ingesta de leche o derivados (déficit de lactasa), ingesta de gluten (enfermedad celíaca). • Síntomas asociados digestivos y/o extradigestivos. El examen físico debe ser exhaustivo y dirigido a buscar elementos que orienten a la etiología de base. Pueden existir hallazgos sugestivos de enfermedad inflamatoria intestinal (úlceras orales, rash cutáneo, epiescleritis, fístula o fisura anal, sangre visible al tacto rectal, masa o dolor abdominal), signos de malabsorción (anemia, pérdida de peso, cicatrices de cirugía abdominal), linfadenopatías (sugestivas de infección por VIH, tuberculosis, linfoma, enfermedad de Whipple), Principales características orientadoras a un trastorno orgánico o funcional

Duración Predominio Carácter Síntomas sistémicos Sangre Peso de heces RFA Anemia Hipoalbuminemia Tabla 2

DIARREA ORGANICA

DIARREA FUNCIONAL

< 3 meses Diurno/ Nocturno Continuo

> 1 año

Intermitente

Presentes

Ausentes

Sí > 400 g/día Elevados Presente Sí

No < 400 g/dia Normales Ausente No

Diurno

exoftalmos y retracción palpebral (orientadoras a hipertiroidismo), etc. Se debe pesar y tallar al paciente para calcular el índice de masa corporal y así valorar la repercusión nutricional del cuadro, así como también determinar la presión arterial y medir la frecuencia cardíaca (hipotensión ortostática en la disautonomía diabética, hipertensión en los tumores neuroendócrinos). La estrategia óptima para el estudio de un paciente con diarrea crónica no está estrictamente establecida. La elección de los distintos estudios dependerá de los síntomas y gravedad de los mismos, antecedentes personales, disponibilidad de las pruebas en cada centro asistencial y preferencias del paciente(3). Resulta útil diferenciar conceptualmente los términos maldigestión de malabsorción. La maldigestión consiste en la alteración en la hidrólisis intraluminal de los nutrientes, mientras que la malabsorción se refiere a la alteración en la absorción mucosa de los mismos(4).

¿Diarrea orgánica o funcional? La primera pregunta que se debe plantear el profesional médico es si el trastorno es orgánico (infeccioso, inflamatorio, tumoral) o funcional(4,5). La duración de los síntomas mayor de un año, pérdida de peso < 5 kg y la ausencia de diarrea nocturna orientan al origen funcional. Por el contrario, la presencia de síntomas de menos de 3 meses, carácter continuo de la diarrea, pérdida de peso significativa, presencia de diarrea nocturna, sangre o fiebre, y la elevación de los reactantes de fase aguda sugieren un proceso orgánico subyacente. Las principales características orientadoras a un trastorno orgánico o funcional se resumen en el cuadro 2. La presencia de al menos 3 de estos criterios orienta a un proceso orgánico con una especificidad mayor a 90%, si bien la sensibilidad es menor.

¿Diarrea alta o baja? La segunda pregunta a plantearse es si se trata de una diarrea alta o baja, es decir, establecer la topografía más probable de la lesión (intestino delgado o colon) a través de la historia clínica. La diarrea acuosa y voluminosa orienta a un proceso a nivel del intestino delgado, mientras que la diarrea de escaso volumen y frecuente orienta a la posibilidad de un trastorno colónico(6). La presencia de diarrea sanguinolenta orienta también a esta última topografía.

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Abordaje diagnóstico del paciente con diarrea crónica

Estudios complementarios Los estudios iniciales serán dirigidos a descartar o confirmar las causas más frecuentes de diarrea crónica y que requieran estudios menos complejos. En este sentido, resulta práctico encarar el cuadro diarreico desde un punto de vista sindromático delimitando tres posibilidades: • esteatorrea, • diarrea acuosa crónica y • diarrea inflamatoria. La esteatorrea se caracteriza por heces pastosas, abundantes y malolientes. La diarrea acuosa presenta heces líquidas (el enfermo refiere heces «como agua») y abundantes (> 1 L/día)(4). La existencia de sangre visible en las heces orienta a una enfermedad inflamatoria o neoplasia intestinal. Los estudios complementarios en el paciente con diarrea crónica deben solicitarse en forma escalonada. Inicialmente hay que realizar pruebas de laboratorio, examen cualitativo de las heces, y, en ocasiones, endoscopía digestiva (rectosigmoidoscopía, colonoscopía, ileoscopía, enteroscopía o incluso gastroscopía). Si el diagnóstico continúa siendo incierto luego de realizadas estas pruebas o cuando existe sospecha de malabsorción o maldigestión, debe investigarse la presencia de esteatorrea. En este caso, el orden de solicitud de las siguientes pruebas se establece en función del diagnóstico clínico más probable. Cuando las pruebas iniciales sugieren una enfermedad intestinal no asociada a un síndrome de malabsorción, debe procederse al estudio radiológico del intestino grueso y delgado. En la mayoría de los casos es necesario completar el estudio con endoscopía y toma de biopsias para alcanzar el diagnóstico definitivo. Si existe sospecha de diarrea secretora o diarrea ficticia (p. e., dilución voluntaria de heces con orina o agua), deben medirse el pH, osmolaridad, aniones orgánicos y los cationes en heces. Si se sospecha la ingesta subrepticia de laxantes se solicita la prueba de alcalinización de las heces y orina, que consiste en añadir una gota de hidróxido sódico 1 N a una muestra de 3 mL de orina o del sobrenadante obtenido tras centrifugar una muestra de heces. La prueba es positiva cuando la muestra se torna de color rosa o rojizo, lo que indica la presencia de fenolftaleína(1). 174

La Tinción con Sudán III es una prueba cualitativa simple, que detecta específicamente triglicéridos de la dieta y productos derivados de la lipólisis. Tiene baja sensibilidad y especificidad, resulta útil sólo cuando su resultado es positivo(1). Si la tinción con Sudán III es positiva, la esteatorrea debe confirmarse mediante la prueba de Van de Kamer, test de análisis por reflexión de infrarrojo cercano (NIRA, del inglés near-infrared analysis) o la prueba del aliento con trioleína 13C(1). La radiografía simple de abdomen con presencia de calcificaciones abdominales puede orientar al diagnóstico de pancreatitis crónica, y por otro lado evidenciar asas intestinales dilatadas o niveles hidroaéreos sugestivos de trastornos en la motilidad intestinal, o megacolon secundario a algún proceso infeccioso o inflamatorio. El tránsito intestinal es útil para detectar lesiones de la mucosa, fístulas, estenosis e intervenciones quirúrgicas previas, como resecciones o derivaciones intestinales. La enterotomografía o enterorresonancia son más sensibles para detectar lesiones del intestino delgado, siendo especialmente útil para el diagnóstico y el seguimiento de pacientes con enfermedad de Crohn. En pacientes con diarrea crónica en los cuales no se haya llegado al diagnóstico luego de las pruebas previamente señaladas debe realizarse una colonoscopia con ileoscopía. Este procedimiento permite confirmar el diagnóstico de procesos inflamatorios de la mucosa, tumores o pólipos. En los casos en los que la mucosa colónica tiene una apariencia normal deben tomarse biopsias en distintos tramos para examen histológico (biopsias escalonadas), ya que existen enfermedades como la colitis microscópica(7,8), amiloidosis, enfermedad de Whipple, colitis granulomatosa y las formas crónicas de esquistosomiasis en las que la mucosa del colon puede ser endoscópicamente normal. La gastroscopía permite la inspección directa de la mucosa gastroduodenal y la toma de biopsias del duodeno, lo que puede confirmar el diagnóstico de enfermedad celíaca, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad de Crohn, giardiasis, linfoma intestinal, linfangiectasia intestinal, hipogammaglobulinemia, enfermedad de Whipple, abetalipoproteinemia, amiloidosis, mastocitosis e infecciones por micobacterias (hongos o parásitos). También permite realizar un aspirado del contenido intestinal para estudio microbiológico en caso de sospecha de sobrecrecimiento bacteriano o giardiasis.

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Novophar Penta sure Criti Pep Pagina Libre A confirmar

Abordaje diagnóstico del paciente con diarrea crónica Cuando las pruebas anteriores resultan negativas, la enteroscopía mediante cápsula (cápsula endoscópica) permite descartar enfermedad orgánica del intestino delgado. Puede ser útil para el diagnóstico en pacientes con enfermedad celíaca, linfoma intestinal, tumor carcinoide, enfermedad de Whipple o enfermedad de Crohn. En relación a los biomarcadores fecales, los de uso más frecuente y útiles son la lactoferrina y calprotectina. La lactoferrina es una glicoproteína ligada al hierro que se encuentra en los neutrófilos. La concentración en heces aumenta en los procesos inflamatorios intestinales que cursan con reclutamiento de neutrófilos, mientras que es normal en aquellos en los que predomina infiltración de monocitos o linfocitos. Su rol en el diagnóstico del paciente con diarrea crónica es aún incierto(9). La calprotectina es una proteína heterodimérica que está presente en neutrófilos, monocitos y macrófagos. Los niveles de calprotectina fecal se correlacionan con la presencia de neutrófilos fecales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y permite el seguimiento evolutivo y respuesta al tratamiento(10). También puede ser un marcador útil para diferenciar entre enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome de intestino irritable(11,12). La lactoferrina, como la calprotectina fecal es poco útil para el diagnóstico de la gastroenteritis infecciosa. En pacientes con sospecha de infección por Clostridium difficile, el estudio se inicia con la detección de la enzima glutamato-deshidrogenasa (GDH) en heces y posteriormente, se confirma por la presencia de las toxinas A o B (ambos con técnica de ELISA). Si

los resultados de estas pruebas no son concordantes, se puede confirmar la presencia de infección mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que amplifica genes específicos de cepas toxigénicas.

Tratamiento El enfoque terapéutico debe ser individualizado en cada paciente. Más allá del tratamiento sintomático, de reposición hidroelectrolítica y nutricional, se debe realizar un tratamiento dirigido u orientado por la etiología específica de la diarrea crónica.

Conclusiones La diarrea crónica constituye una entidad frecuente en la consulta médica que puede obedecer a múltiples causas. El encare sindromático del paciente con diarrea crónica debe iniciar con una historia clínica y examen físico minuciosos, teniendo en cuenta los antecedentes personales, factores epidemiológicos, las características propias de la diarrea, su evolución y la presencia o no de síntomas digestivos y extradigestivos acompañantes. Es importante determinar si existe un trastorno orgánico o funcional y realizar un enfoque individualizado para dirigir el estudio de estos pacientes, evitando la realización de estudios innecesarios. Una vez encontrada la causa, se planificará un tratamiento específico según cada caso particular. Recibido: 02/05/2019 Aprobado: 20/06/2019

Bibliografía 1. Quintero Carrión E, Montero Huget MA. Síndrome diarreico. En: Farreras P, Rozman C. Medicina Interna. 18ª ed. Barcelona: Elsevier, 2016: 144-54. 2. Argente HA, Alvarez ME. Semiología médica: fisiopatología, semiotecnia y propedéutica. Enseñanza-aprendizaje centrada en la persona. 2 ed. Buenos Aires: Médica Panamericana, 2013:701-6. 3. Casis B, Pérez M. Actitud ante el síndrome diarreico (agudo y crónico). En: Temas Básicos en Medicina Interna. Madrid: Jarpyo Editores, 2010: 495-508. 4. Pastor IJ. Diarrea crónica. En: Laso FJ. Diagnóstico diferencial en medicina interna. 3 ed. Barcelona: Elsevier, 2013:175-82. 5. Bertomeu A, Ros E, Barragan V, Sachje L, Navarro S. Chronic diarrhea with normal stool and colonic

176

examinations: organic or functional? J Clinc Gastroenterol 1991, 13 pp. 531-536. 6. Remes JM, Gómez O, Bielsa MV, Garrido J, Méndez T, Vázquez I. Guía de diagnostico y tratamiento de la diarrea crónica. Epidemiología, etiología y clasificación. Rev Gastroenterol Mex. 2010;2(75):223225. 7. Tysk C, Bohr J, Nyhlin N, Wickbom A, Eriksson S. Diagnosis and management of microscopic colitis. World J Gastroenterol. 2008 Dec 28;14(48):7280-8. 8. Strocchi A, Corazza G, Ellis CJ, Gasbarrini G, Levitt MD. Detection of malabsorption of low doses of carbohydrate: accuracy of various breath H2 criteria. Gastroenterology. 1993 Nov;105(5):1404-10. 9. Kane SV, Sandborn WJ, Rufo PA, et al. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying

intestinal inflammation. Am J Gastroenterol 2003; 98:1309. 10. Poullis A, Foster R, Mendall MA, Fagerhol MK. Emerging role of calprotectin in gastroenterology. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18:756. 11. Holtman GA, Lisman-van Leeuwen Y, Reitsma JB, Berger MY. Noninvasive Tests for Inflammatory Bowel Disease: A Meta-analysis. Pediatrics 2016; 137. 12. Mosli MH, Zou G, Garg SK, et al. C-Reactive Protein, Fecal Calprotectin, and Stool Lactoferrin for Detection of Endoscopic Activity in Symptomatic Inflammatory Bowel Disease Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2015; 110:802.

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Actualización terapéutica

Abordaje terapéutico del proceso de cicatrización Dra. Cyntia De los Santos Eredes Médica Dermatóloga Ex docente de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica Facultad de Medicina, Universidad de la República. Miembro de la Academia Americana de Dermatología, AAD Ex delegada del Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología, CILAD Directora de Montevideo Skin. Centro de Tratamiento Dermatológico. Montevideo, Uruguay. Resumen. La cicatrización de heridas después de

una lesión que afecte la piel con cierta profundidad, conduce inevitablemente a la formación de cicatrices a medida que se restablece su integridad. Las cicatrices resultantes tienen características diferentes a las de la piel normal y van desde cicatrices lineales finas y asintomáticas hasta cicatrices hipertróficas y queloides, que pueden alterar la anatomía y funcionalidad de la zona. El proceso de cicatrización se divide en tres etapas: la fase inicial o fase inflamatoria, la fase proliferativa y la fase de maduración final o fase de remodelación que puede durar hasta un año. Existen diferentes tratamientos, tanto para las cicatrices antiguas como para las nuevas, que pueden ser mejoradas. La prevención y el tratamiento precoz es esencial para evitar la formación de cicatrices patológicas.

Abstract. Healing of wounds after an injury that af-

fects the skin with a certain depth, inevitably leads to the formation of scars as its integrity is restored. The resulting scars have different characteristics from normal skin and range from fine and asymptomatic linear scars to hypertrophic and keloid scars, which can alter the anatomy and functionality of the area. The healing process is divided into three stages: the initial phase or inflammatory phase, the proliferative phase and the final maturation phase or remodeling phase that can last up to a year. There are different treatments, both for old and new scars, which can be improved. Prevention and early treatment is essential to avoid the formation of pathological scars.

Palabras clave: cicatrización, cicatriz hipertrófica, queloide, cicatriz atrófica. Key words: scarring, hypertrophic scar, keloid, atrophic scar.

Introducción Las cicatrices se producen como una respuesta fisiológica del organismo frente a una alteración de la integridad de los tejidos. Dicha cicatrización puede ser normal o patológica. Se denomina cicatrización normal al proceso que deja una cicatriz con un color semejante a la piel perilesional, plana, lineal y flexible. No altera la integridad anatómica ni funcional de la zona afectada. La cicatrización patológica puede afectar a la integridad anatómica y funcional de la zona. E-mail: cyntiadelossantos@hotmail.com

E.ste tipo de cicatrización se puede subdividir a su vez en dos tipos: • Excesiva: se caracteriza por un exceso de tejido cicatricial causado por un aumento de la celularidad y de la gran actividad de los fibroblastos. Genera una cicatriz hipertrófica o queloide. • Insuficiente: se caracteriza por un déficit de tejido cicatricial, es la cicatriz atrófica. Las cicatrices hipertróficas y queloides generalmente se acompañan de efectos secundarios indeseables como prurito, fragilidad, dolor o sensación urente. Pueden acompañarse de déficits funcionales como restricción de movimiento (por contracturas sobre las articulaciones) y alteraciones del crecimiento. Muchas veces afectan la calidad de vida del paciente y llevan a una importante repercusión psicológica.

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Abordaje terapéutico del proceso de cicatrización La cicatriz hipertrófica presenta un crecimiento exagerado del tejido cicatricial, pero confinados a los bordes de la herida original. Son usualmente rojas, gruesas y elevadas y son más frecuentes en personas jóvenes. Este tipo de cicatriz suele desarrollarse semanas después del daño y es frecuente que mejoren con el tiempo. Los queloides son cicatrices exuberantes que pueden aparecer de forma más tardía, crecen inicialmente siguiendo la cicatriz y continúan proliferando posteriormente de forma indefinida hasta afectar las zonas vecinas. El término “queloide” proviene del griego “pinza de cangrejo”; fue utilizado por primera vez por Alibert en 1806 para reflejar el modo en que estas lesiones se expanden lateralmente, más allá de la cicatriz original. Los queloides son elevados, firmes y suelen originar dolor y prurito (46% y 86% en la serie de Lee y cols. respectivamente)(1). En los pacientes caucásicos los queloides son eritematosos y telangiectásicos, mientras que en las razas oscuras son hiperpigmentados. Se localizan generalmente en las áreas de mayor tensión mecánica: zona preesternal, tórax, hombros, cuello, tercio superior de espalda y lóbulos auriculares (única excepción a esta tendencia). Si bien en la mayoría de los casos existe un trauma cutáneo previo, en raras ocasiones pueden aparecer de manera espontánea sin lesión previa. También pueden ser secundarios a patologías cutáneas, como foliculitis extensas o acné noduloquístico. En los queloides, la actividad colagenasa está muy disminuida.

Fisiopatología Luego de producida una lesión, se desencadenan procesos de reparación cutánea y el tejido dérmico normal es reemplazado por una matriz extracelular compuesta principalmente por fibronectina y colágeno tipos I y III. La cantidad y calidad del tejido cicatricial es variable en distintas personas, y se evalúa a partir de estudios histológicos y escalas clínicas que incluyen criterios como el volumen, contorno, color o consistencia de la cicatriz. El período inmediatamente posterior a la herida inicial (2-3 semanas) es de suma importancia, ya que condiciona la apariencia final de la piel. Es el momento de oro para la instauración de procedimientos que mejoren los resultados estéticos y funcionales, y prevengan la aparición de cicatrices patológicas. La cicatrización es un proceso complejo que se divide en varias fases o etapas: La fase inicial o fase inflamatoria abarca las primeras 48 horas luego de la lesión. Se desencadena una cascada de señalización con neutrófilos y macrófagos 178

que se acumulan en el sitio de la herida para prevenir la infección. Tras 48 a 72 horas, comienza la fase proliferativa que dura entre 3 y 6 semanas. Hay un reclutamiento local de fibroblastos que comienzan a sintetizar una amplia gama de moléculas de matriz extracelular promoviendo la formación de un tejido de soporte reparativo. En esta fase hay una importante neo vascularización. El incremento de la angiogénesis local es mediado por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)(2). Al finalizar la fase proliferativa, la cicatriz entra en un proceso de maduración final o fase de remodelación. La matriz extracelular inicial y el colágeno inmaduro tipo III son sustituidos gradualmente por colágeno maduro de tipo I, de forma que el enlentecimiento progresivo de los procesos de cicatrización inicial conducen a la formación de cicatrices definitivas, organizadas y funcionales. El promedio de duración del proceso de maduración final de las cicatrices se estima en un año. El tejido cicatricial carece de anexos cutáneos y nunca recuperará la misma resistencia a la tensión que la piel normal circundante. Ciertas variables influyen en la cicatrización, como la localización anatómica, el género, las etnias, la edad, tamaño de la herida y la contaminación local. Hay zonas que se regeneran por completo –por ejemplo encías– y otras que habitualmente generan cicatrices de “mala calidad” como la espalda y tórax. El género influye también, las mujeres en edad fértil cicatrizan peor que las posmenopáusicas y que los varones, debido a la influencia de los estrógenos (mediada por un aumento de TGF-β1)(2). Las etnias también inciden, los afrodescendientes y mongoloides cicatrizan peor que las caucásicas. En cuanto a la edad, es peor la cicatrización en individuos jóvenes. El tamaño de la herida y la existencia de contaminación local, son ambos factores proporcionales al tamaño final de la lesión.

Abordaje terapéutico de las cicatrices Hoy en día existen diferentes tratamientos para reducir la visibilidad y apariencia de las cicatrices. Tanto las cicatrices antiguas como las nuevas pueden ser mejoradas. Si bien no podrán ser eliminadas por completo, en muchos casos pueden quedar casi inapreciables. La estrategia terapéutica dependerá de cada paciente, tomando en cuenta la extensión y profundidad de la lesión.

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Abordaje terapéutico del proceso de cicatrización Se valora también tamaño, grosor, grado de inflamación, consistencia), su localización, el tiempo de evolución, la sintomatología asociada y el compromiso estético., así como la edad del paciente y la tolerancia al dolor. La prevención es esencial para evitar la formación de cicatrices patológicas. Se deben desaconsejar intervenciones quirúrgicas no imprescindibles en pacientes de riesgo, que ya presenten lesiones queloideas previas, o antecedentes familiares. Se debe evitar la tensión de los tejidos al cerrar las heridas quirúrgicas. Podemos clasificar los tratamientos en invasivos, no invasivos y otros tratamientos.

Tratamientos no invasivos En este grupo cabe citar los vendajes compresivos, los geles de silicona y las cremas o ungüentos tópicos. Vendaje compresivo Este método fue popularizado en la década de los 70 en grandes quemados. No se conoce con exactitud su mecanismo de acción, aunque pueden estar implicadas la hipoxia tisular o diferencias de temperatura que provoquen degeneración del colágeno(3, 4). Tiene la limitación de que sólo se puede aplicar en determinadas zonas corporales, donde la presión puede mantenerse (como en extremidades), ya que el objetivo es aplicarla de forma constante durante 8-24 horas al día, durante los 6 primeros meses de cicatrización. El método más empleado es la utilización de parches de silicona. Gel de silicona Desde el inicio del uso de las siliconas, se han desarrollado múltiples vehículos y formas de aplicación, que incluyen láminas, cremas, geles o aceites, que además se combinan frecuentemente con otros aditivos (vitaminas C o E). Estos compuestos varían considerablemente en su composición, durabilidad y adhesión. La mayoría de los autores consideran que la hidratación y la oclusión son los mecanismos de acción principales de la terapia con silicona(5). Con el gel de silicona se logra en algunos casos aplanar y mejorar la elasticidad de la cicatriz. Al igual que el vendaje oclusivo, el tratamiento debe emplearse durante el día y durante la noche, como mínimo 18 h al día durante un mínimo de 3 meses. Apoyo psicológico Las cicatrices, principalmente las causadas por grandes quemaduras pueden ser causa de importantes repercusiones psicosociales y cosméticas. 180

También las causadas por el acné, o por otras etiologías en zonas visibles suelen tener una importante repercusión psicológica. El apoyo psicológico es de gran ayuda en el tratamiento de estos pacientes.

Tratamientos invasivos Están constituidos por la cirugía, corticoides inyectados, inmunomoduladores, láser, crioterapia y radioterapia. Escisión quirúrgica Es posible que se produzca una recurrencia del queloide luego de su excéresis. En los casos en que se realiza extirpación debe buscarse la menor tensión local para reducir las recidivas. La combinación de la cirugía con otros tratamientos, como corticoides intralesionales, el tratamiento con láser, principalmente el láser de colorante pulsado (v beamdye láser) disminuyen el riesgo de recurrencia. Corticoides inyectados La infiltración de corticoides (acetónido de triamcinolona) es un tratamiento de primera línea en los queloides y cicatrices hipertróficas. Disminuye la inflamación y vasodilatación e inhibe la proliferación de fibroblastos. Por ello, pueden aplanar y ablandar los queloides o cicatrices, si bien raramente consiguen hacer desaparecer las lesiones por completo. Las sesiones de infiltraciones son dolorosas y se repiten cada 3-6 semanas, durante el tiempo que sea necesario para obtener el aplanamiento del queloide. Puede generar efectos secundarios como telangiectasias, atrofia epidérmica e hipertricosis(6). Por dicho motivo, su uso asociado al láser de colorante pulsado es muy interesante ya que disminuye la posibilidad de estos efectos adversos logrando muy buenos resultados con menor dosis de corticoides. En casos de lesiones muy fibróticas o infiltradas, puede utilizarse criocirugía 24 horas antes, de forma que el edema local facilite la inyección de corticoides. Cuando se utilizan como coadyuvantes a la escisión quirúrgica, se aplica la primera infiltración de triamcinolona una semana después de la intervención quirúrgica, alrededor de la línea de sutura (si bien algunos autores proponen que la primera dosis sea preoperatoria, una semana antes de la intervención). Posteriormente, se continúa infiltrando durante la fase de curación en intervalos de 2-4 semanas, hasta que pueda comprobarse que el queloide no aparece, en tratamientos de hasta 3 meses. La cicatriz debe vigilarse durante dos años.

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Actualización terapéutica

Crioterapia Lo ideal es lograr la congelación profunda de la lesión mediante el uso de criosondas (agujas que se insertan en la profundidad de la lesión) que permiten alcanzar una menor temperatura y mayor eficacia en las lesiones más gruesas, ya que son capaces de necrosar el componente celular y la vascularización en la base del queloide, minimizando el daño de las capas superficiales y el riesgo de alteraciones pigmentarias residuales Con el advenimiento de la terapia láser, el uso de la crioterapia ha disminuido debido a la mala aceptación de los pacientes por la necesidad de sesiones repetidas que ocasionan dolor y riesgo de hipopigmentación en pieles oscuras. Láserterapia Se han utilizado diversos tipos de láser para el tratamiento de los queloides. El Dye láser o láser de colorante pulsado sigue siendo el gold standard (o patrón de oro) para las cicatrices hipertróficas y queloides. Los láseres ablativos de CO2 y Er: YAG son los mejores para las cicatrices atróficas(8). Son tratamientos poco agresivos, que ofrecen resultados graduales a lo largo de varias sesiones. El láser de colorante pulsado actúa sobre el componente vascular de las lesiones, por lo que es más eficaz en lesiones recientes en las que puede atenuar el componente inflamatorio y la sintomatología local, siempre utilizando sesiones periódicas y mejor aún en combinación con corticoides intralesionales(1). El láser de colorante pulsado (dye láser) apunta a la hipervascularidad de la cicatriz, el láser de erbio estimula la remodelación del colágeno. Esta combinación mejora el grosor de la cicatriz, la textura y el color con un bajo perfil de efectos secundarios y es particularmente ventajoso en pacientes con mayor riesgo de hiperpigmentación posterior al procedimiento(9). Radioterapia Puede utilizarse como monoterapia o adyuvante, inmediatamente tras la escisión quirúrgica. La modalidad más utilizada es la radioterapia con baño de electrones. La radioterapia local conlleva efectos secundarios que deben ser discutidos con el paciente: fibrosis, retraso de cicatrización y riesgo de neoplasias en el tejido adyacente. Por ello, su empleo debe aconsejarse como última opción en los casos refractarios o más intensos.

Figura 1 Aplicación de laserterapia.

Novedades terapéuticas El suministro de medicamentos asistido con láser es una nueva terapia que está en auge en los últimos años. Es una alternativa a la inyección u otros métodos de administración de medicamentos en las lesiones de la piel. Es una técnica que ofrece como ventajas la accesibilidad, cumplimiento, seguridad y efectividad, además de ser no invasiva(10). Con estas técnicas se puede mejorar no solo la textura y grosor de la piel, sino también las discromías y funcionalidad. En estos casos utilizamos láseres ablativos fraccionados como el Er: YAG o el CO2. Estos generan columnas de daño térmico a nivel de epidermis y dermis, logrando así la penetración del medicamento que colocamos tópicamente sobre la zona tratada. El láser por sí solo mejora mucho la calidad de la cicatriz, y si lo asociamos con medicamento tópico esta mejoría es aún mayor. Según el tipo de cicatriz es la droga que se administra: en las hipertróficas y queloides optamos por el corticoide y el 5Fu, mientras que en las atróficas se utilizan sustancias bioestimuladoras y en las hipopigmentadas se puede utilizar bimatoprost(11-13).

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Abordaje terapéutico del proceso de cicatrización Tratamiento de cicatrices con laserterapia combinada con otras técnicas

Antes Después

Tratamientos inmunomoduladores Imiquimod Su mecanismo de acción se basa en la inducción local de citoquinas proinflamatorias con capacidad para disminuir la síntesis de colágeno de los fibroblastos queloideos e inducir la actividad apoptótica en el tejido. La aplicación tópica de imiquimod no se asocia a efectos secundarios severos, salvo la inflamación y erosiones locales, por lo que a pesar de la ausencia de estudios definitivos sobre su eficacia es un coadyuvante posiblemente valioso en el tratamiento de las cicatrices anómalas(14). 5-Fluoracilo Es un análogo de las pirimidinas, utilizado ampliamente como antimetabolito en quimioterapia. Su actividad interfiere con la expresión de TGF-β y la formación de colágeno tipo I in vitro. En varios estudios se ha descrito la eficacia de su administración intralesional en casos resistentes a corticoterapia, con escasas recurrencias(2). El tratamiento debe utilizarse en sesiones periódicas (nor182

Antes Después

malmente semanales) que pueden ocasionar dolor, hiperpigmentación o ulceración locales. La asociación del 5 fluorouracilo (5-FU) con el corticoide intralesional y el láser de colorante pulsado ha demostrado mejor respuesta que usado de manera aislada(15). La combinación de láser ablativo con 5 fluorouracilo tópico es uno de los tratamientos que viene en aumento en los últimos años para las cicatrices hipertróficas. Este láser fraccional crea canales de ablación verticales a través de los cuales los medicamentos pueden penetrar en la piel(16). Bleomicina La infiltración intralesional con bleomicina es una opción en los casos resistentes a los corticoides intralesionales, que ha demostrado gran eficacia en pequeñas series de pacientes resistentes a corticoterapia intralesional. Son necesarias varias sesiones (2 a 6) con periodicidad mensual, pero los resultados publicados son muy satisfactorios en la gran mayoría de los casos, sin recurrencias en el seguimiento a largo plazo y ausencia de efectos secundarios importantes.

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Actualización terapéutica

De los Santos C Retinoides tópicos Se ha reportado la eficacia de cremas de tretinoína tópica a concentraciones crecientes (0,1% a 0,5%), utilizadas durante 8 a 12 meses. Los cambios clínicos observados son aclaramiento de color y ablandamiento del queloide. Otros tratamientos El Factor de Transformación Beta 3 (TGF-β3) es una citoquina clave en la regulación de la cicatrización cutánea. La avotermina es el primer fármaco en estudio para la aplicación clínica de TGF-β3 recombinante(2).

Experiencia personal Lo más utilizado por nosotros es la combinación de técnicas en las cicatrices recientes, cuando aún son eritematosas utilizamos el láser de colorante pulsado (Dye láser V Beam). Este inhibe el componente vascular temprano disminuyendo así el proceso de fibrosis, logrando que la cicatriz quede prácticamente imperceptible en muchos casos. Se aconseja en cicatrices quirúrgicas enseguida de retirado los puntos o siempre que la cicatriz sea aún

eritematosa. Es válido también para las estrías de distensión eritematosas o cicatrices de acné rojas. Cuando se trata de una cicatriz hipertrófica, o en personas que tienen tendencia a generar este tipo de cicatriz, hacemos combinación de Dye láser V-Beam con corticoides intralesionales y se puede asociar también la silicona tópica. En el caso de cicatrices hiperpigmentadas asociamos además, el láser Q Switched cuyo blanco de acción es el pigmento. En las cicatrices queloides usamos Dye láser V-Beam asociado a corticoides intralesionales y dependiendo del caso se puede hacer la resección quirúrgica previa de la lesión seguido a los pocos días de Dye láser VBeam y corticoides intralesionales. En casos muy complejos se puede asociar también el 5-FU. También en los queloides se usa el láser ablativo de Erbio: YAG asociado a drug delivery con acetónido de triamcinolona y/o 5-FU. En el caso de cicatrices atróficas utilizamos láser ablativo fraccionado de Er: YAG o CO2 asociado a bioestimuladores cutáneos o ácido hialurónico seleccionando la viscosidad del producto según el caso. Recibido: 15/05/2019 Aprobado: 7/06/2019

Bibliografía 1. Lee SS, Yosipovitch G, Chan YH, Goh CL. Pruritus, pain, and small nervefiber function in keloids: a controlledstudy. J Am AcadDermatol. 2004 Dec;51(6):1002-6. 2. Cicatrices, guía de valoración y tratamiento Dr. Pedro Herranz Dr. Xavier Santos Heredero Madrid Jefe del Servicio de Cirugía Plástica de los Hospitales Universitarios Madrid. 3. Al-Attar A, Mess S, Thomassen JM, Kauffman CL, Davison SP. Keloid pathogenesis and treatment. Plast Reconstr Surg. 2006 Jan;117(1):286-300. 4. Kischer CW, Shetlar MR, Shetlar CL. Alteration of hypertrophic scars induced by mechanical pressure. Arch Dermatol. 1975 Jan;111(1):60-4. 5. Berman B, Perez OA, Konda S, Kohut BE, Viera MH, Delgado S, et al. A review of the biologic effects, clinical efficacy, and safety of silicone elastomer sheeting for hypertrophic and keloid scar treatment and management. Dermatol Surg. 2007 Nov;33(11):1291-302 6. Woraphong Manuskiatti, MD; Richard E. Fitzpatrick, MD. Treatment Response of Keloidal and Hypertrophic Sternotomy Scars Comparison AmongIntralesional Corticosteroid, 5-Fluorouracil, and 585-nm Flashlamp-PumpedPulsed-Dye Laser Treatments Arch Dermatol. 2002;138(9):11491155.

7. Zouboulis CC, Rosenberger AD, Forster T, Beller G, Kratzsch M, Felsenberg D. Modification of adevice and its application for intralesional cry o surgery of oldrecalcitrantkeloids. ArchDermatol. 2004 Oct;140(10):1293-4.,34. 8. Elsaie ML1, Choudhary S. Lasersfor scars: a review and evidence-basedappraisal.J Drugs Dermatol. 2010 Nov;9(11):1355-62. 9. Tao J1, Champlain A1, Weddington C2, Moy L1, Tung R1. Treatment of burn scars in Fitzpatrickphototype III patients with a combination of pulseddye laser and non-ablative fractional resurfacing 1550 nmerbium:glass/1927 nmthulium laser devices. Scars Burn Heal. 2018 Feb 23. 10. Zaleski-Larsen, Lisa Ann DO; Fabi, Sabrina G. MDLaser-Assisted Drug Delivery. Dermatologic Surgery: August 2016 - Volume 42 - Issue 8 - p 919–931 11. Man Ekaterina Kraeva MD,a,b Derek Ho MD,a,b and Jared Jagdeo MD MSa,b,c Success ful Treatment of Keloid With Fractionated Carbon Dioxide (CO2 ) Laser and Laser-Assisted Drug Delivery of Triamcinolone Acetonide Ointment in an African-American a J Drugs Dermatol. 2017;16(9):925-927. 12. Abeer Attia Tawfik,1 Maha Fathy,2 Ashraf Badawi,1,3 Noha Abdallah,1 and Hisham Shokeir1Topical 5 fluorouracilcream vs combined 5 fluorouracil

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and fractionalerbium YAG laser for treatment of severe hypertrophic scars. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2019; 12: 173–180. 13. Massaki, Ane, Beatriz MautariNiwa, MD1; Fabi, Sabrina, Guillen, MD1; Fitzpatrick, Richard, MD1,2,3 Repigmentation of Hypopigmented Scars Usingan Erbium-Doped 1,550-nm Fractionated Laser and Topical Bimatoprost Dermatologic Surgery: July 2012 - Volume 38 - Issue 7 pt1 - p 995–100114. A comprehensive evidence-based reviewon the role of topicals and dressings in the management of skin scarring August 2015, Volume 307, Issue 6, pp 461–477| Archives of Dermatological Research. 15. Vidhi V. Shah, Adam S. Aldahan, Stephanie Mlacker, Mohammed Alsaidan, Sahal Samarkandy, and Keyvan Nouri. 5-Fluorouracil in the Treatment of Keloids and Hypertrophic Scars: A Comprehensive Review of the Literature Dermatol Ther (Heidelb). 2016 Jun; 6(2): 169–183. 16- Abeer Attia Tawfik,1 Maha Fathy,2 Ashraf Badawi,1,3 Noha Abdallah,1 and Hisham Shokeir1Topical 5 fluorouracil cream vs combined 5 fluorouracil and fractionalerbium YAG laser fortreatment of severe hypertrophic scars Clin Cosmet Investig Dermatol. 2019; 12: 173–180.

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Gador Detres Pagina Libre Mendoza - Hipocalcemia

Encare clínico-terapéutico

Manejo de la hipocalcemia – puesta al día –

Dra. Gabriela Mintegui*, Dra. Beatriz Mendoza** * Profesora Adjunta. Clínica de Endocrinología y Metabolismo. ** Profesora Agregada. Clínica de Endocrinología y Metabolismo. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay Dra. Beatriz Mendoza Resumen. El calcio regula numerosos procesos biológicos, incluida la señalización intracelular para la secreción de hormonas, la contracción muscular y la cascada de la coagulación. Por lo tanto, es importante que las concentraciones séricas de calcio ionizado se mantengan dentro de un rango muy estrecho, lo que se logra mediante la adecuada interrelación entre el calcio iónico en suero, la hormona paratiroidea y la vitamina D. La hipocalcemia puede ocurrir cuando la secreción de parathormona es insuficiente o existe resistencia a la misma (hipoparatoriodismo), deficiencia o resistencia a la vitamina D, metabolismo alterado del magnesio o deposición extravascular de calcio, que puede ocurrir en varias situaciones clínicas. Las causas más comunes de hipocalcemia son: el hipoparatiroidismo posquirúrgico, el hipoparatiroidismo autoinmune y la deficiencia de vitamina D. El objetivo del tratamiento es mantener el nivel de calcio total en sangre normal bajo y evitar la hipercalcemia, la hipercalciuria, la nefrolitiasis y la insuficiencia renal.

Abstract. Calcium regulates numerous biological processes, including intracellular signaling for hormone secretion, muscle contraction and the coagulation cascade. Therefore, it is important that the serum concentrations of ionized calcium remain within a very narrow range, which is achieved by the proper interrelation between serum ionic calcium, parathyroid hormone and vitamin D. Hypocalcemia has many causes; it may be due to inadequate production or secretion of PTH, resistance to PTH, deficiency or resistance to vitamin D, altered magnesium metabolism, or extravascular calcium deposition, which can occur in several clinical situations. The most common causes of hypocalcemia are: postoperative hypoparathyroidism, autoimmune hypoparathyroidism and vitamin D deficiency. The objective of the treatment is to maintain the level of total calcium in normal low blood and avoid hypercalcemia, hypercalciuria, nephrolithiasis and renal failure.

Palabras clave: hipocalcemia, parathormona, vitamina D, hipoparatiroidismo. Key words: hypocalcemia, parathormone, vitamin D, hypoparathyroidism.

Introducción El calcio es el elemento más abundante en el cuerpo humano, junto al fósforo. En su mayor proporción se encuentra en los huesos y los dientes; representando más del 99% de su estructura. Entre sus acciones principales se destacan la función neuromuscular y la mineralización ósea. Las concentraciones séricas de calcio normalmente se mantienen dentro de un rango muy estrecho que se requiere para la actividad óptima de los procesos extra e intracelulares que regulan el calcio. En la sangre se transporta parcialmente unido a las proteínas plasmáticas (45%) sobre todo a la albúmina, E-mail: gabymin92@gmail.com

parcialmente unido a pequeños aniones como el fosfato y el citrato (15%) y en parte en estado libre o ionizado (40%). El calcio iónico es el que tiene importancia fisiológica, dado que su acción es crítica en la excitabilidad nerviosa y la contractilidad del músculo esquelético y cardíaco. Tiene un papel regulador principal y es el metabolito activo, pero no se aconseja su medición de rutina, ya que los métodos para hacerlo presentan muchos errores preanalíticos que lo hacen variable. Por lo tanto, la estimación más frecuente es la calcemia total ajustada o corregida según la concentración de albúmina. La concentración extracelular de calcio se mantiene dentro de límites fisiológicos a través de las interacciones de la parathormona (PTH) que es su principal reguladora y la vitamina D (VD).

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Manejo de la hipocalcemia

Hipocalcemia La hipocalcemia se define como un valor de calcio total o calcio iónico en sangre por debajo del límite inferior de la normalidad (8,5 mg/dL o 1,16 mmol/L respectivamente). Una causa frecuente de hipocalcemia es la hipoalbuminemia, también llamada pseudohipocalcemia, por lo que es necesaria la corrección del calcio total sumando 0,8 mg/dL al calcio determinado por cada descenso de 1 g/dL por debajo de 4 g/dL de la albuminemia(1-3). El hipoparatiroidismo es la causa más frecuente de hipocalcemia crónica sintomática. Los trastornos del metabolismo del fosfato y del magnesio son menos frecuentes en pacientes ambulatorios. La determinación de los niveles de PTH es básica para interpretar los trastornos del metabolismo fosfocálcico. El tratamiento debe tener en cuenta las cifras séricas de los aniones, la presencia o no de síntomas y la forma de instauración: aguda o crónica(4).

Etiopatogenia La hipocalcemia es causada con mayor frecuencia por trastornos de PTH o VD, es la insuficiente respuesta de éstas el principal factor que influye, junto al calcio iónico y el fosfato, en el descenso de este metabolito. PTH y VD regulan el calcio sérico a través de los efectos sobre los huesos, riñones y tracto gastrointestinal. El calcio en sí mismo actúa para regular sus propios niveles en sangre al actuar a través de su receptor (CaR) en las glándulas paratiroides, para inhibir la secreción de PTH y en un CaR en el asa de Henle para estimular la excreción renal de calcio(5). La PTH se secreta casi instantáneamente en respuesta a reducciones muy pequeñas en el calcio iónico plasmático, que son detectadas por el CaR. El aumento en la liberación de PTH eleva la calcemia total hacia lo normal a través de tres acciones: • Disminución de la calciuria, por estimulación de la reabsorción de calcio (Ca) en el túbulo distal • Mayor absorción intestinal de Ca, mediada por el aumento de la producción renal de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), la forma más activa de vitamina D. • Aumento de la resorción ósea. Cuando las glándulas paratiroides y la PTH funcionan normalmente, otras causas de hipocalcemia como la deficiencia de vitamina D, se caracterizan por un nivel elevado de PTH (hiperparatiroidismo secundario). Por lo tanto, es útil caracterizar la hipocalcemia en general como asociada con una PTH baja o una PTH alta(6) (ver tabla 1).

Hipocalcemia con PTH baja Ocurre cuando hay hipoparatiroidismo con disminución de la secreción de PTH debido a la destrucción de las 186

glándulas paratiroides (causa utoinmune, posquirúrgica), desarrollo anormal de la paratiroides o alteración de la regulación en la producción y secreción de PTH. La causa más frecuente de hipoparatiroidismo es la quirúrgica.

Hipoparatiroidismo quirúrgico Se observa luego de cirugía tiroidea, paratiroidea o linfadenectomía radical en tumores de cabeza y cuello(7,8). Puede ser transitorio y recuperarse en días, semanas o meses; o ser permanente. El hipoparatiroidismo transitorio es debido a la manipulación o la extirpación de una o más glándulas paratiroides durante la cirugía. Ocurre aproximadamente hasta en el 20% de los pacientes después de la cirugía. El permanente acontece en 0,8 al 3,0% después de la tiroidectomía total, particularmente cuando el bocio es extenso y los puntos de referencia anatómicos están desplazados y ocultos(5). Después de la paratiroidectomía, el hipoparatiroidismo también puede ser transitorio, como resultado de la supresión del tejido paratiroideo remanente por hipercalcemia previa, o puede ser grave y prolongado, acompañado de hipofosfatemia, como en el síndrome del hueso hambriento.

Hipoparatiroidismo autoinmune Suele ser una enfermedad autoinmune que produce la destrucción inmunitaria de las glándulas paratiroides. Alternativamente, el hipoparatiroidismo puede resultar de la activación de anticuerpos contra el CaR que disminuyen la secreción de PTH. Los anticuerpos no son destructivos y pueden remitir espontáneamente. Se han notificado anticuerpos activadores del CaR en pacientes con hipoparatiroidismo adquirido aislado y en pacientes con hipoparatiroidismo asociado con síndromes autoinmunes poliglandulares. El hipoparatiroidismo autoinmune es una característica común del síndrome autoinmune poliglandular tipo I, trastorno familiar caracterizado además por candidiasis mucocutánea crónica e insuficiencia suprarrenal.

Otras causas de hipoparatiroidismo Otras causas asociadas a la destrucción de paratiroides son muy raras, incluyen la irradiación, o enfermedades infiltrativas de paratiroides (hemocromatosis, enfermedad de Wilson, granulomas o cáncer metastásico)(5,9). El hipoparatiroidismo sintomático también se ha descripto en asociación con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El desarrollo anormal de la glándula paratiroidea por defectos genéticos, puede dar lugar a hipoparatiroidismo ligado a X o autosómico recesivo. Además, puede

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Mintegui G, Mendoza B

Encare clínico-terapéutico

Tabla 1 - Clasificación de hipocalcemia según etiología. Con PTH baja

Con PTH alta

• Hipoparatiroidismo postquirúrgico • Hipoparatiroidismo autoinmune • Enfermedades infiltrativas de paratiroides • Desarrollo alterado de paratiroides (Síndrome de Di George)

• Deficiencia o resistencia a vitamina D • Insuficiencia renal crónica • Metástasis óseas • Resistencia a PTH (pseudohipoparatiroidismo) • Hiperfosfatemia • Metástasis óseas osteoblásticas • Pancreatitis aguda • Sepsis o enfermedades severas

estar asociado con síndromes congénitos complejos (Síndrome de Di George). Las mutaciones activadoras del CaSR que disminuyen el punto de ajuste del CaSR, de modo que la PTH no se libera a concentraciones séricas de calcio que normalmente desencadenan la liberación de PTH, también pueden dar lugar a hipoparatiroidismo familiar o autosómico dominante en la enfermedad esporádica. En contraste con otras causas de hipocalcemia, la excreción urinaria de calcio es normal o alta, presumiblemente debido al aumento de la activación del CaR en el riñón. Además, el hipoparatiroidismo funcional puede ser causado tanto por la hipomagnesemia (cuando el magnesio es menor de 1 mg/dL) como por la hipermagnesemia aguda.

Hipocalcemia con PTH alta En estos casos, la PTH aumenta en respuesta a las bajas concentraciones séricas de calcio, en un intento por movilizar el calcio del riñón y el hueso y aumentar la producción de 1,25-dihidroxivitamina D. La hipocalcemia crónica ocurre cuando estas acciones son inadecuadas para restaurar el calcio sérico a la normalidad. Son causadas por: • Deficiencia o resistencia a la vitamina D • Enfermedad renal crónica • Resistencia a la PTH • Deposición extravascular • Hiperfosfatemia • Metástasis osteoblásticas • Pancreatitis aguda • Sepsis o enfermedad grave

Deficiencia o resistencia a la vitamina D La disminución de la producción o la acción de VD puede causar hipocalcemia con un PTH elevada. Las causas de la deficiencia de vitamina D incluyen: ingesta deficiente o mala absorción junto con una exposición reducida a la luz solar; disminución de la 25-hidroxilación de la vitamina D para formar calcidiol (25-hidroxivitamina D) en el hígado, aumento del metabolismo de los metabolitos inactivos, disminución de la 1-hidroxilación

de calcidiol a calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) en el riñón y disminución de la acción de calcitriol.

Enfermedad renal crónica La causa más común de una disminución adquirida en la producción renal de 1,25-dihidroxivitamina D es la enfermedad renal crónica (ERC). En contraste con otras formas de hipocalcemia asociada con deficiencia de VD, la hipocalcemia en la ERC asocia hiperfosfatemia (debido a la reducción de la carga de fosfato filtrada y la reducción de la excreción fraccional de fósforo)(10). La hipocalcemia por lo general no ocurre hasta la ERC en etapa terminal (estadío 5, con un filtrado glomerular estimado <15 mL/min o en diálisis).

Resistencia a la PTH El pseudohipoparatiroidismo es un grupo de trastornos heterogéneos definidos por la falta de respuesta del órgano diana (riñón y hueso) a la PTH debido a una alteración en la vía de señalización de la PTH posreceptorial. Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y en contraste con el hipoparatiroidismo, concentraciones elevadas de PTH en lugar de concentraciones reducidas.

Deposición extravascular El calcio ionizado se puede perder en el líquido extracelular, ya sea por deposición en tejidos o por la unión dentro del espacio vascular.

Hiperfosfatemia En pacientes con excreción renal alterada o insuficiencia renal aguda, el aumento de la ingesta de fosfato (administración oral o enemas de fosfato) o la degradación excesiva de los tejidos (rabdomiolisis, lisis tumoral) puede producirse hipocalcemia aguda. En la hiperfosfatemia, el calcio se deposita principalmente en el hueso, pero también en el tejido extraesquelético. La hiperfosfatemia crónica se debe casi siempre a la reducción del aclaramiento de fosfato en la ERC, don-

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Manejo de la hipocalcemia de el deterioro primario de la síntesis de calcitriol en la insuficiencia renal (que conduce a una disminución de la absorción intestinal de calcio) agrava aún más la hipocalcemia.

Metástasis osteoblásticas Los pacientes con metástasis osteoblásticas generalizadas, particularmente con cáncer de mama o de próstata, tienen hipocalcemia. La causa propuesta es la deposición de calcio en el hueso recién formado alrededor del tumor(11,12).

Pancreatitis aguda Es un hallazgo frecuente en pacientes con pancreatitis aguda, donde se asocia con la precipitación de jabones de calcio en la cavidad abdominal(13).

Sepsis o enfermedad grave La incidencia de hipocalcemia en pacientes críticamente enfermos o posquirúrgicos se acerca al 80 a 90%(14). La sepsis y las quemaduras graves también pueden asociarse con hipocalcemia clínicamente importante.

Manifestaciones clínicas La hipocalcemia puede ser asintomática o sintomática, relacionándose con la forma de instalación de la misma y los valores de calcio. En la hipocalcemia leve (Ca: 8-8,8 mg/dL) los pacientes pueden estar asintomáticos. Los que tienen una hipocalcemia más grave o más duradera (menos de 7,5 mg/ dL) pueden desarrollar síntomas agudos de irritabilidad neuromuscular y otras manifestaciones(4). Los síntomas y signos de hipocalcemia se deben al aumento de la excitabilidad neuromuscular: • tetania, parestesias, • convulsiones, • síndrome cerebral orgánico o son debidas a la acumulación de calcio en los tejidos blandos • cataratas, • calcificación de los ganglios de la base(4). El examen físico de un paciente con hipocalcemia incluye la evaluación de la hiperexcitabilidad neuromuscular mediante los signos de Chvostek y Trousseau. El signo de Chvostek es positivo en el 15% de las personas con calcio sérico normal por lo cual es poco específico. El de Trousseau se provoca mediante el inflado de un manguito de presión arterial hasta aproximadamente 20 mmHg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos. Una respuesta positiva es el espasmo del carpo. La combinación de la ausencia de flujo sanguíneo y la hiperexcitabilidad de los músculos da como resultado flexión de la muñeca y de las articulaciones 188

metacarpofalángicas, con extensión de las articulaciones interfalángicas distales y proximales y abducción de los dedos (ver figura 1). La tetania es el trastorno que distingue la hipocalcemia grave. Esta consiste en un estado de contracción muscular tónica espontánea y dolorosa; con frecuencia precedida de parestesias en dedos o peribucales, pero su componente muscular clásico es el espasmo carpopedal (mano de Trousseau). La tetania puede involucrar otros músculos incluyendo el espasmo laríngeo que pone en peligro la vida. Esta no es específica de la hipocalcemia; también se presenta con la hipomagnesemia y la alcalosis metabólica, y la causa más frecuente es la alcalosis respiratoria por hiperventilación(4). Las manifestaciones psiquiátricas incluyen inestabilidad emocional, ansiedad y depresión y, con menor frecuencia, confusión, alucinaciones y psicosis. A nivel cardíaco se retrasa la repolarización con prolongación del intervalo QT. El acoplamiento excitacióncontracción puede estar deteriorado y en ocasiones se observa insuficiencia cardíaca congestiva, particularmente en pacientes con enfermedad cardiológica subyacente. En la hipocalcemia crónica es frecuente la aparición de cataratas subcapsulares y su gravedad se correlaciona con la duración y valor de la hipocalcemia.

Diagnóstico Para el diagnóstico de hipocalcemia se solicitará determinación de calcio total, albúmina y PTH. La importancia del calcio iónico es porque representa la fracción activa y en el caso de estar disminuido ocasionará manifestaciones clínicas. Es necesario determinar la albúmina, especialmente en pacientes asintomáticos ya que en estos casos la disminución de calcio total podría atribuirse a ella (pseudohipocalcemia).

Hipoalbuminemia Cuando las concentraciones de proteínas (particularmente albúmina) se alteran, los niveles de calcio total pueden variar, mientras que el calcio iónico permanece relativamente estable. Por lo tanto, la calcemia plasmática puede que no refleje con precisión la concentración del calcio iónico (o libre) fisiológicamente importante. Por ejemplo, en la sobrecarga de volumen, las enfermedades crónicas y la malnutrición o el síndrome nefrótico (donde se puede reducir la proteína sérica), el calcio plasmático total es bajo, pero el calcio iónico es normal; este fenómeno se llama pseudohipocalcemia. Por lo tanto, en pacientes con hipoalbuminemia, la concentración de calcio sérica debe corregirse sumando 0.8 mg/dL de Ca al calcio total medido, por cada 1 g de albúmina que cae por debajo de 4 g/dL de albúmina.

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Encare clínico-terapéutico

Alteraciones ácido-base Los cambios en el pH de la sangre, incluso en presencia de albúmina sérica normal, pueden alterar la unión albúmina-calcio, la acidosis reduce la unión y la alcalosis la mejora(15). Es por esta razón que en pacientes críticamente enfermos o posquirúrgicos, la corrección del calcio total para la albúmina no es necesariamente precisa debido a los cambios en el pH y la afinidad de la unión del calcio. Es mejor cuando hay cambios importantes en el pH, medir calcio iónico para diagnosticar hipocalcemia(5).

Tratamiento de la hipocalcemia El tratamiento se basa en el aporte de calcio, que puede ser por vía intravenosa o vía oral, dependiendo si la hipocalcemia es aguda o crónica y si es sintomática o asintomática. Cuando la hipocalcemia se desarrolla rápidamente suele ser peor tolerada y requerir tratamiento más intenso.

Calcio intravenoso Se indica si se presentan las siguientes situaciones: • Presencia de síntomas (laringoespasmo, espasmos musculares, convulsiones, signo de Trousseau positivo). • Intervalo QT prolongado en electrocardiograma. • Pacientes asintomáticos con disminución aguda del calcio total en sangre corregido ≤ 7.5 mg/dL o calcio iónico ≤ 1.9 mmol/L(17). De elección se administrará gluconato de calcio equivalente a 90 o 180 mg de calcio elemental (1 o 2 ampollas de gluconato de calcio), en 50 mL de suero glucosado al 5%, o suero fisiológico, a infundir en 10 a 20 minutos(17). El calcio no debe administrarse más rápidamente, debido al riesgo de disfunción cardíaca grave, incluido el paro cardíaco(18). Esta dosis de gluconato de calcio elevará la calcemia por 2 o 3 horas; por lo que debe ir seguida de una infusión lenta de calcio en pacientes con hipocalcemia persistente. Se puede usar gluconato de calcio al 10% (90 mg de calcio elemental por 10 mL) preparando una solución para infusión intravenosa que contiene 1 mg/mL de calcio elemental, agregando 11g de gluconato de calcio (equivalente a 11 ampollas) a una solución de suero fisiológico o glucosado al 5%, con un volumen final de 1000 mL. Se administra a una velocidad de infusión inicial de 50 mL/hora (equivalente a 50 mg de calcio elemental/hora). El objetivo del tratamiento es mantener la calcemia en el rango, sobre el límite inferior de la normalidad, por lo que debe monitorizarse cada 6-8 horas. La dosis de calcio intravenoso se puede ajustar para mantener la concentración de calcio sérico en el extremo inferior del rango normal.

Figura 1 Signo de Trousseau. Se provoca con la

insuflación del manguito de presión arterial hasta aprox. 20 mm Hg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos, una respuesta positiva es el espasmo del carpo, como se muestra en la figura. Identifica la tetania latente. extraído de https://es.slideshare.net/ thesusy1991/hipo-e-hiperparatiroidismo-17325997)

El calcio intravenoso se debe continuar hasta que el paciente reciba un régimen eficaz de calcio por vía oral y VD. Para los pacientes con hipoparatiroidismo, se indica calcitriol (en una dosis de 0,25 a 0,5 mcg dos veces al día) y calcio oral (1 a 4 g de carbonato de calcio elemental diariamente en dosis divididas) que deben iniciarse lo antes posible. El calcitriol es la preparación preferida de vitamina D para pacientes con hipocalcemia aguda grave, debido a su rápido inicio de acción (horas)(17). El calcio por vía intravenosa no está justificado como tratamiento inicial para la hipocalcemia asintomática en pacientes con insuficiencia renal, en los cuales la corrección de la hiperfosfatemia y de la baja circulación de 1,25-dihidroxivitamina D son los objetivos principales.

Calcio oral y vitamina D En casos asintomáticos leves (calcemia corregida 7.5 a 8.0 mg/dL) o en hipocalcemia crónica se prefieren los suplementos de calcio por vía oral. Inicialmente se indican1500 a 2000 mg de calcio elemental administrados diariamente como carbonato de calcio o citrato de calcio, en dosis divididas. El carbonato de calcio aporta 40% de calcio elemental, de modo que 1250 mg de carbonato de calcio contienen 500 mg de calcio elemental. Además del calcio, los pacientes con deficiencia de vitamina D o hipoparatiroidismo requieren suplementos de vitamina D, que a menudo permiten una dosis más baja de suplementos de calcio(17).

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Manejo de la hipocalcemia

Hipoparatirodisimo postquirúrgico

Conclusiones

El objetivo de tratamiento en estos pacientes es aliviar los síntomas, aumentando y manteniendo la concentración de calcio en suero en el rango bajo-normal (8,0 a 8,5 mg/dL). El mantener valores más altos no es necesario y generalmente está limitado por el desarrollo de hipercalciuria, debido a la pérdida de los efectos renales de retención de calcio de la PTH.

La hipocalcemia ocurre cuando la secreción de PTH es insuficiente o existe resistencia a la misma (hipoparatoriodismo), deficiencia o resistencia a la vitamina D, metabolismo alterado del magnesio o deposición extravascular de calcio, que puede ocurrir en varias situaciones clínicas. Las causas más comunes de hipocalcemia son el hipoparatiroidismo posquirúrgico, el hipoparatiroidismo autoinmune y la deficiencia de vitamina D. El objetivo del tratamiento es mantener el nivel de calcio total en sangre normal bajo y evitar la hipercalcemia, la hipercalciuria, la nefrolitiasis y la insuficiencia renal. En el tratamiento de la hipocalcemia se puede utilizar tanto calcio oral como intravenoso y vitamina D (colecalciferol o calcitriol). El tratamiento con calcio intravenoso debe realizarse en las hipocalcemias sintomáticas y las que cursan con calcemia corregida igual o inferior a 7,5 mg/dL. Cuando se sabe que el descenso de calcemia se prolongará y se usará calcio oral, éste debe superponerse por lo menos 24 horas con el intravenoso.

Deficiencia de vitamina D Generalmente se trata con colecalciferol (vitamina D3) para corregirla. Está disponible en varias dosis para administración oral. Puede tratarse con 50.000 UI de vitamina D3 semanalmente durante seis a ocho semanas. Los metabolitos de la vitamina D (calcitriol, calcidiol) se pueden usar para tratar la hipocalcemia, particularmente cuando hay un metabolismo anormal de la vitamina D (enfermedad renal o hepática). La principal ventaja de la vitamina D sobre los metabolitos de la vitamina D es su bajo costo, que es aproximadamente el 20% de los metabolitos de la vitamina D. Las desventajas incluyen la necesidad de metabolismo hepático y renal, de inicio lento y larga duración de acción(17).

Recibido: 05/03/19 Aprobado: 20/05/19

Bibliografía 1. González Macías J.Trastornos del metabolismo mineral. Rodés J, Guardia J, editores. Medicina Interna. Barcelona: Masson S.A.; 2004. p. 2686-703. 2. Becker BL. Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2001. 3. Thakker RV. Hipocalcemia: patogenia, diagnóstico diferencial y tratamiento. Favus MJ, editor. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. Spanish Ediction. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research; 2007. pp 255-81-3. 4. A. García Martína, A. Muñoz Garachb y M. Muñoz Torresa. Alteraciones del metabolismo fosfocálcico. Hipocalcemia. Medicine. 2016;12(16):887-92. 5. Riccardi D, Brown EM. Physiology and pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 298:F485.

192

6. David Goltzman, Clifford J Rosen, Jean E Mulder.Etiology of hypocalcemia in adults. Up to Date; fecha de acceso: 26/01/2019. 7. Goltzman D, Cole DEC. Hypoparathyroidism. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Bone Metabolism, 6th ed, Favus MJ (Ed), American Society of Bone and Mineral Research,Washington DC 2006. p.216. 8. Fitzpatrick LA, Arnold A. Hypoparathyroidism. In: Endocrinology, 3rd ed, DeGroot LJ (Ed), Saunders, Philadelphia 1995. p.1123. 9. Angelopoulos NG, Goula A, Rombopoulos G, et al. Hypoparathyroidism in transfusion-dependent patients with beta-thalassemia. J Bone Miner Metab 2006; 24:138. 10. Hannan FM, Thakker RV. Investigating hypocalcaemia. BMJ 2013; 346: f2213. 11. Smallridge RC, Wray HL, Schaaf M. Hypocalcemia with osteoblastic metastases in patient with prostate carcinoma. A cause of secondary hyperparathyroidism. Am J Med 1981; 71:184. 12. Murray RM, Grill V, Crinis N, et al. Hypocalcemic and normocalcemic hyperparathyroidism in

patients with advanced prostatic cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4133. 13. Dettelbach MA, Deftos LJ, Stewart AF. Intraperitoneal free fatty acids induce severe hypocalcemia in rats: a model for the hypocalcemia of pancreatitis. J Bone Miner Res 1990; 5:1249. 14. Zivin JR, Gooley T, Zager RA, Ryan MJ. Hypocalcemia: a pervasive metabolic abnormality in the critically ill. Am J Kidney Dis 2001; 37:689. 15. Dickerson RN, Alexander KH, Minard G, et al. Accuracy of methods to estimate ionized and “corrected” serum calcium concentrations in critically ill multiple trauma patients receiving specialized nutrition support. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2004; 28:133. 16. Fitzpatrick L. Hypocalcemia: diagnosis and treatment. Disponible en: www.endotext.org 17. David Goltzman, Clifford J Rosen, Jean E Mulder. Treatment of hypocalcemia. Up to Date; fecha de acceso: 26/01/2019. 18. Tohme JF, Bilezikian JP. Diagnosis and treatment of hypocalcemic emergencies. The Endocrinologist 1996; 6:10.

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