AVFT 2 2014 by felipe espino

Contenido Acné conglobata: A propósito de un caso Acne conglobata: a case report Cecilia Gutiérrez, Raquel Ávila, Milagros Rojas, Luis Carlos Olivar, José Carlos Mejías, Mervin Chávez-Castillo, Bsc4, Basilio Bucete, Ismael Contreras, Valmore Bermúdez, Joselyn Rojas.

51 Bioequivalencia de dosis única, de dos comprimidos de Acetato de Clormadinona 2 mg + Etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma (Test), y Belara® de Laboratorios Grünenthal t1/2, (Referencia) Bioequivalence of single dose, of two tablets of 2 mg chlormadinone acetate + 0.03 mg ethinyl estradiol León Farma Laboratories (Test) and the Belara® Grünental Laboratories (Reference). Vasile Parasca,Tamara Staris.

NEVUS epidérmico verrugoso inflamatorio lineal (NEVIL) de presentación en la edad adulta. Reporte de un caso Inflammatory linear verrucous epidermal NEVUS (NILVEN) presenting in adulthood. Case report Silvia Rincón, José Carlos Mejías, Mervin Chávez-Castillo, Wheeler Torres, Jessenia Morillo, Jesús Romero, Robys González, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Volumen 33, Número 2, 2014 ISSN 0798-0264

Sarcoma de Kaposi diseminado asociado al uso de corticosteroides en paciente con SIDA

Depósito Legal pp. 198202DF62 www.revistaavft.com e-mail: revista.avft@gmail.com

Disseminated Kaposi's sarcoma associated with use of corticosteroids in a patient with AIDS Martha Rodríguez, Ismael Contreras, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José. Caracas - Venezuela. Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.revistaavft.com e-mail: revista.avft@gmail.com Historia de la revista: AVFT nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezuela y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológica básica y clínica de nuestro país y América Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología. Simultáneamente con su creación, también se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las Sociedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Se solicito la indización en el Index Médico Latinoamericano y luego AVFT fue seleccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revistas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científicas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, Alicia Ponte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos y clínicos por su arbitraje, difusión e indización. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Medica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicionalmente ha publicado las reuniones anuales de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experimental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país. Periodicidad Trimestral Título abreviado: AVFT

Indices y Bases de Datos: AVFT está incluida en las bases de datos de publicaciones científicas en salud: REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) ELSEVIER - Scopus de Excerpta Medica SCIELO (Scientific Electronic Library Online) BIREME (Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México) LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER - UCV EBSCO Publishing PROQUEST CLACALIA (Conocimiento Latinoamericano y Caribeño de Libre Acceso)

Copyright Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe. Patrocinadores Esta revista se financia gracias a los aportes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la UCV (CDCH). Editor en Jefe Dr. Manuel Velasco Editor Ejecutivo Dr. César Contreras Editores Asociados Dr. Alfonzo Marcelo Dr. Bermúdez Valmore Dr. Cano Clímaco Dr. Contreras Freddy Dr. Cubeddu Luigi Dr. Magaldi Luís Dra. Mathison Yaira Lic. Ortiz Holger Dra. Salazar Mariselis Dra. Sosa Amparo Dra. Stern de Israel, Anita Comité Editorial Abadi Isaac (Venezuela) Acquatella Harry (Venezuela) Alcocer Luís (Méjico) Alfieri Anita (Venezuela) Álvarez De Mont Soto Melchor (España) Arciniegas Enrique (Venezuela)

Bianco Nicolás (Venezuela) Bravo Laura (Cuba) Bonilla Jairo (Colombia) Cabezas Gloria A. (Venezuela) Carmona Oswaldo (Venezuela) Carvajal Ana (Venezuela) Correa Maria Fernanda (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Santis Juan (Venezuela) Di Prisco María C. (Venezuela) Dujovne Carlos A. (Estados Unidos) Fouillioux Christian (Venezuela) Fuenmayor Luis (Venezuela) Gómez Héctor J. (Estados Unidos) Gómez Juanita (Venezuela) Hernández Pieretti Otto (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lechin Fuad (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) Lynch Neil (Australia) Manfredi Roberto (Italia) Malka Samuel (Venezuela) Martínez Antonio Dalessandro (Venezuela) Mc Lean A.E.M. (Inglaterra) McNay John L. (Estados Unidos) Mederos Lilian (Cuba) Mejías Enrique J. (Venezuela) Meza Carolina (Venezuela) Moncada Salvador (Reino Unido) Moreno Alejandra (Mexico) Naranjo Claudio A. (Canadá) Ponte-Sucre Alicia (Venezuela) Prichard B.N.C. (Inglaterra) Ram Venkata (Estados Unidos) Ramos Alexis (Venezuela) Rivera María (Venezuela) Rodríguez R. Miguel A. (Venezuela) Salazar Margarita (Venezuela) Souki Aida (Venezuela) Urbina Adalberto (Venezuela)

Publicidad Felipe Alberto Espino A. Telf. 0212.881.1907 / 0416. 8116195 felipeespino7@gmail.com Copias de los artículos: Todo pedido de separatas deberá ser gestionado directamente con el editor en jefe, quien gestionará dicha solicitud ante la editorial encargada de la publicación.

Normas Esta revista cumple con los estándares de “Requerimientos uniformes para Manuscritos Publicados en Revistas Biomédicas” o normas de Vancouver. NEJM 2006; 336 (4):309-315

Correo electrónico Editor en Jefe: Dr. Manuel Velasco E-Mail: veIoscom@cantv.net www.scielo.org.ve

www.revistaavft.com Diseño de portada y diagramación Mayra Gabriela Espino Blanco Telefono: 0412-922.25.68

E-mail: mayraespino@gmail.com

Instrucciones a los Autores Alcance y política editorial La revista AVFT es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición semestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial. Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un EditorDirector, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y deben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean rechazados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores.

car como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible. 5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión. 6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. 7. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Annal of Internal Medicine 2006; 126(1): 36-47. www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas.

Forma de preparación de los manuscritos

8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original.

Para la publicación de trabajos científicos en la revista AVFT, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Annal of Internal Medicine 2006:126(1):36-47). Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes:

9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro.

1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5).

Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración.

2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título. b. Resumen y palabras claves. Se recomienda a los autores de los artículos al colocar las palabras clave utilicen el DECS (Descriptores en Ciencias de la Salud) que puede ser consultado en la siguiente dirección: http.//decs.bvs.br c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f.

Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla.

g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener: 3.1. Título del artículo, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento(s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo. d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f.

Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación.

4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identifi-

10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista. avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. 11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor. 12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en alguna parte. 13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. 14. La revista AVFT, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. 15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista. 16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Acné conglobata: A propósito de un caso Acne conglobata: a case report Cecilia Gutiérrez, MD1,2*, Raquel Ávila, MD, MSc3, Milagros Rojas, BSc4, Luis Carlos Olivar, BSc4, José Carlos Mejías, BSc4, Mervin Chávez-Castillo, Bsc4, Basilio Bucete, MD5, Ismael Contreras, MD6, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PHD4, Joselyn Rojas, MD, MSc4 1Cursante Máster en Dermatología, Universidad Alcalá de Henares, Madrid – España. Director: Dr. Melchor Álvarez de Món Soto, MD, PHD. 2Secretaría de Salud del Estado Zulia, Hospital I San José de Perijá, Servicio de Dermatología Machiques de Perijá, Estado Zulia. 3Departamento de farmacología. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Venezuela 4Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Venezuela 5Hospital de Especialidades Pediátricas. Servicio de Dermatología Pediátrica. Maracaibo, Venezuela. 6Hospital Militar de Maracaibo. Servicio de Dermatología. Maracaibo, Venezuela.

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

Introducción: El acné conglobata (AC) es una forma infrecuente de acné, caracterizada por desarrollo de un foco infeccioso crónico, con manifestaciones inflamatorias locales severas, y pérdida de la estructura funcional de la piel, con abscesos confluentes y tejido cicatricial extenso.

Introduction: Acne conglobata (AC) is a rare form of acne and it is characterized by the development of a chronic infectious focus with severe local signs and the loss of the functional structure of the skin with confluent abscess and extensive scar tissue.

Descripción del Caso: Paciente masculino de 18 años de edad quien consulta por presentar lesiones cutáneas en cara y tórax de 6 meses de evolución, de carácter nodular, con signos de flogosis y fistulizadas con secreción purulenta fétida, que dejan cicatriz. Previo a la consulta, las lesiones fueron tratadas con trimetropim/sulfametoxazol e ibuprofeno vía oral, y amikacina tópica, sin resultados satisfactorios. El cultivo bacteriológico de la secreción resultó positivo para Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pyogenes; mientras que el estudio histopatológico confirmó el diagnóstico de AC con hallazgos de infiltrado inflamatorio crónico de la pared folicular, y neutrófilos perifoliculares, en dermis superficial y profunda. Se inició el tratamiento con administración sistémica de moxifloxacina durante 2 semanas; y posteriormente se inicia uso tópico de eritromicina, clindamicina, y ácido azelaico, acompañados de isotretinoína vía oral. De manera paralela, se inicia manejo nutricional y psicológico de apoyo. Tras 2 meses de tratamiento se observa mejoría significativa de las lesiones, que se resuelven en su totalidad tras 6 meses.

Case description: A 18 year old male patient attended a medical consult due to skin lesions in face and thorax of 6 months of evolution, which were nodular with signs of inflammation and fistula accompanied by a purulent and fetid secretion, with important scaring tissue once resolved. Previously, the lesions were treated with thrimetropim/sulfametoxazol, ibuprofen and topic amikacin without satisfactory results. Bacteria cultures of the secretions were positive for Staphylococcus epidermidis and Streptococcus pyogenes. Meanwhile, hystopathologic studies confirmed the diagnosis of AC with findings corresponding with chronic inflammatory infiltration in the follicular wall in deep and superficial dermis. Treatment began with administration of systemic moxifloxacine for 2 weeks, and afterwards, topic erythromycin, clindamycin and azelaic acid, accompanied by orally administrated isotetrinoin. Nutritional and psychological support was also provided. After 2 months of treatment, significant improvement of the lesions could be seen and after 6 months they were completely resolved.

Discusión: El AC es una enfermedad que acarrea consecuencias física y psicosociales para el individuo que la padece, especialmente en casos refractarios al tratamiento, el manejo apropiado de esta condición, incluye el correcto diagnóstico, y posteriormente el uso de antibioticoterapia y retinoides, así como terapia psicosocial.

Discussion: AC is a disease that has got physical and psychological consequences for the patient, especially in cases that show resistance to treatment. Proper care of this condition includes correct diagnosis and the use of antibiotics and retinoids as well as psychosocial therapy.

Palabras clave: acné conglobata, Staphilococcus ssp, isotretinoína, macrólidos, psicoterapia.

Key words: Acne conglobata, Staphilococcus ssp, isotretinoin, macrolides, psychotherapy.

El desarrollo de AC se considera multifactorial, con participación de componentes ambientales, hormonales, nutricionales, inmunológicos, infecciosos y genéticos7. Este último parece ser especialmente importante, y está presente tanto en los casos esporádicos como en patrones familiares3,8. En este sentido, los reportes de familias con generaciones consecutivas con individuos que desarrollan AC asociada a HS sugiere la presencia de un posible patrón de herencia mendeliano autosómico dominante9. De manera paralela, la proliferación de bacterias como Staphylococcus, Pseudomonas y Proteus es fundamental en la etiología del AC, a menudo exhibiendo grados preocupantes de multirresistencia antimicrobiana10. Por último, otros factores ambientales –particularmente, la presencia de estresores psicosociales– suele actuar como detonantes del AC, subrayando un papel clave para la esfera psiconeuroinmunoendocrinológica11. En esta enfermedad, el folículo piloso terminal es la principal estructura afectada12. A diferencia del acné vulgar, el AC no se limita a las áreas ricas en glándulas sebáceas –cara, cuello, pecho y espalda–, sino que puede extenderse a otras regiones, incluyendo miembros superiores, axilas, abdomen, glúteos, ingle y periné13. Clínicamente, se caracteriza por múltiples pústulas y comedones, pápulas, nódulos y quistes muy dolorosos, con secreción sebopurulenta maloliente. La confluencia de esta constelación de lesiones conlleva a la formación de abscesos de contenido purulento y serohemático, que finalmente se fistulizan para formar sinus drenantes13. Las lesiones tienden a cicatrizar pobremente, favoreciendo la perpetuación del cuadro clínico14. El AC es una entidad que afecta la salud global del paciente, acarreando consecuencias psicosociales severas en virtud de la carga económica que representan los gastos de su manejo, y los efectos severos que determina sobre la imagen corporal y autoestima de los pacientes, por lo cual amerita intervención terapéutica precoz15. Este reporte con-

PRESENTACIÓN DEL CASO Se trata de paciente masculino de 18 años de edad, quien consulta por presentar lesiones cutáneas en cara, tórax y espalda de 6 meses de evolución. Como antecedentes pertinentes, el paciente refiere que ambos padres tuvieron de acné. El padre padeció acné pápulo pustuloso leve a los 16 años para el cual le fue indicada tetraciclina de 500mg vía oral, una dosis diaria por 1 mes y clindamicina en gel tópico todas las noches por 1 mes en el área afectada. La madre sufrió acné comedogénico a los 13 años y recuerda haber utilizado ácido azelaico al 20% tópico en crema todas las noches de lunes a sábado con descanso los domingos. Previo a la consulta, el paciente fue tratado no satisfactoriamente con trimetropin/sulfametoxazol (80/400 mg) por 3 meses, amikacina tópica aplicada en horario nocturno por 2 meses, e ibuprofeno (400mg) 8 horas por 15 días. La exploración dermatológica se realizó utilizando una lámpara de de Wood, observándose fototipo cutáneo III e hipersecreción seborreica en piel de frente, nariz y mejillas acompañado de nódulos de tamaño variable fistulizados, dolorosos y profundos con secreción purulenta en mejilla derecha y cuello. En el tórax el paciente presenta nódulos y quistes con signos de flogosis con fluidos que forman un absceso y cicatrices rojas recientes que se extienden por el esternón y ambas clavículas (ver Figura 1). Los análisis de laboratorio solicitados evidenciaron niveles elevados de testosterona total (100 ng/ml) los cuales se normalizaron en exámenes subsiguientes, mientras que el resto de parámetros evaluados se encontraron dentro de los límites normales (Tabla 1). Se realizó un cultivo bacteriológico de la secreción purulenta del absceso de la mejilla derecha, que resultó positivo para Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pyogenes. Se realizó una biopsia del nódulo de la hemicara derecha en la región malar, que reveló un proceso inflamatorio crónico supurativo que compromete la porción superior e inferior de la pared folicular, e infiltrados inflamatorios perifoliculares con cúmulos de neutrófilos que involucran la dermis superficial y profunda, estableciendo el diagnóstico de Acné Conglobata (ver Figura 2). Para el tratamiento de este paciente se trabajó con un equipo multidisciplinario que incluyó manejo dermatológico, nutricional y psicológico. El enfoque del tratamiento dermatológico fue la eliminación de las obstrucciones de los folículos pilosos, disminución de la producción de sebo, y control de la colonización bacteriana. Para ello, en primera instancia (07-01-13) se indicó moxifloxacina 1 ampolla de 250 mg EV cada 12 horas por 7 días. Al término de este esquema y tras evidenciarse ausencia de secreción en las lesiones, se indica moxifloxacina en tabletas 500 mg cada 12 horas por una semana. Quince días después (23-01-13) el paciente acude

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

El acné conglobata (AC) es una forma de acné severa e inusual caracterizada por abscesos interconectados y cicatrices irregulares con un foco inflamatorio crónico severo acompañado de un componente infeccioso en las regiones foliculares y perifoliculares del cuerpo1. En conjunto con la hidradenitis supurativa (HS), la celulitis disecante del cuero cabelludo (o perifolicullitis capitis abscedens et suffodiens) y el quiste pilonidal forman la “tétrada de oclusión folicular”2, síndrome que agrupa estas afecciones a través de rasgos clínicos comunes y procesos patogénicos que se desempeñan en la unidad pilosebácea, principalmente los folículos terminales3. Desde el punto de vista epidemiológico, el acné severo afecta principalmente a la población comprendida en edades de 15-44 años4, afectando a ambos sexos si bien con cierta predilección por los hombres, en una relación 1,6:1 5. Aunque la epidemiología del AC per se es poco conocida, se estima una prevalencia <1% a nivel mundial, y tan baja como 0,3% en regiones industrializadas, usualmente asociada a HS6.

cierne la descripción de un caso de AC en un paciente que mostró resistencia a diversos tratamientos y su evolución a lo largo del mismo.

AVFT

Introducción

nuevamente a la consulta, sin hallazgos clínicos de edema, dolor ni secreción, por lo que se decide implementar isotretinoina 30 mg cada 12 horas, adapaleno más peróxido de benzoilo en horario nocturno de lunes a viernes en las áreas afectadas, y antibióticos tópicos: Eritromicina gel al 4% durante horario nocturno en los fines de semana, y clindamicina gel durante horario diurno dos veces a la semana evitando exposición solar. Asimismo, se indica ácido azelaico dos veces a la semana durante horario diurno en el fin de semana, y uso diario de protector solar (Umbrella®) y labial. Un mes después, se realiza limpieza de cutis, con extracción de comedones y corrección de nódulos y quistes. Dos meses más tarde (23-03-13) el paciente acude nuevamente a la consulta evidenciándose disminución de los signos de flogosis, así como desaparición de pápulas y pústulas en frente, mejilla, mentón, región dorsal del tórax y escápulas. Para Abril-2013 el paciente no presenta signos de floTabla 1: Exámenes de laboratorio en paciente al inicio del tratamiento Parámetro

Valores

Hemoglobina

12 g/dL

Hematocrito

36%

Triacilglicéridos

120 mg/dL

Colesterol

170 mg/dL

Glicemia Post-Prandial

110 mg/dL

Insulina

13 uI/mL

TGO

25 u/l

TGP

28 u/l

Testosterona total

100 ng/ml

gosis, y se observa disminución del tamaño de los quistes y desaparición total de los nódulos. Dicha mejoría clínica se mantiene en Mayo y para Junio del mismo año no se observan lesiones en ninguna área del cuerpo, por lo que se suspende el tratamiento (ver Figura 3). En cuanto al manejo nutricional, la orientación dietética consistió en evitar alimentos ricos en grasas, lácteos, huevos, refrescos, jugos pasteurizados, cítricos o con colorantes y chocolate de cualquier tipo lo cual conllevó a mejoría en el control del peso y su perfil lipídico se mantuvo normal. Por otro lado, con respecto al abordaje psicológico, se establecieron visitas de carácter mensual al psicólogo debido a que el paciente presentaba un cuadro clínico depresivo, ansiedad social, y síntomas psicosomáticos como hiperalgesia y alodinia. Los aspectos psicológicos mejoraron de manera paralela a la evolución médica ya que al tratamiento del paciente se agregó psicoterapia. Tabla 2: Clasificación de los tipos de acné y sus características Tipo de acné

Acné vulgaris

Acné rosácea

Figura 1. Lesiones observadas en este paciente con Acné Conglobata (07-01-13). Obsérvese lesiones papulares y pustulares, nódulos y quistes en el área de la mejilla, con presencia de edema y eritema en toda la cara.

Características

más común. De origen multifactorial y con mayor prevalencia en adolescentes. Presenta comedones, pápulas, pústulas, nódulos, quistes y cicatrices principalmente en la cara, cuello, brazos y espalda.

Desorden cutáneo de mayor prevalencia en adultos con predilección por mejillas, nariz, barbilla y frente

Es severo y poco común, caracterizado por abscesos profundos e interconectados entre sí y por cicatrices irregulares (tanto

53 Acné conglobata

forman son de contenido seropurulento que retorna después de ser drenado.

Acné fulminans

De presentación aguda, es una forma poco común del acné. Afecta usualmente a adolescentes masculinos y se asocia a dolor estar acompañado por lesiones óseas.

Pyroderma faciale

Es un enfermedad rara de etiología desconocida que tiene mayor prevalencia en mujeres postadolescentes. Se presenta en forma de pústulas, pústulas y nódulos eritema facial cianótico y edema facial.

Figura 3. Componentes fisiopatológicos que ocurren en el folículo piloso, implicados en la formación de las lesiones características en el Acné Conglobata, y que constituyen el sitio de acción de fármacos utilizados para su manejo terapéutico.

El acné es una enfermedad crónica inflamatoria que en su presentación típica se presenta en la cara, el cuello, el torso, los hombros y espalda, y está caracterizado por comedones, pápulas, e hipersecreción sebácea16. Este incluye un amplio espectro de presentaciones clínicas (Tabla 2), entre las cuales una de las más severas es el AC, caracterizada por abundantes lesiones quísticas de contenido purulento, confluentes con tendencia a la fistulización. En los casos en los cuales hay compromiso sistémico se le denomina acné fulminans y puede incluir fiebre, artralgia y leucocitosis17. El AC forma parte de la “tétrada de oclusión folicular”, que incluye quistes pilonidales, HS y celulitis disecante18. También ha sido asociado con artritis piogénica y pioderma gangrenoso, desorden agrupado como síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)19. Este es un síndrome hereditario de tipo autosómico dominante, siendo el gen afectado el de la proteína de unión 1 al CD2 (CD2BP1). La CD2BP1 interactúa con la pirina, proteína encargada de regular la apoptosis y el procesamiento de la IL-1β, modulando así la respuesta inflamatoria20-22. Una mutación del CD2BP1 puede aumentar su capacidad de unión a la pirina, reduciendo el efecto inhibitorio de esta última, la pirina activa la producción de IL-1β vía un complejo conocido como inflamasoma23-25, por otro lado se ha propuesto un mecanismo alternativo en el cual la interacción entre la PSTPIP1, pirina y ASC se encuentra alterada en los monocitos por variantes E250Q y A230T de la PSTPIP1, conllevando a la activación del piroptosoma, que termina en muerte celular y liberación de citocinas como la IL-1β 26,27. Los andrógenos y receptores de andrógenos han sido implicados en el desarrollo de enfermedades de la piel, esto basado en la expresión en la piel de múltiples enzimas androgénicas involucradas en la esteroidogénesis, y la presencia de un dimorfismo sexual en la arquitectura y enfermedades de la piel28. Estas hormonas son claves en el desarrollo de AC, ya que promueven el crecimiento y diferenciación de las glándulas sebáceas, así como también crecimiento del pelo, homeostasis de la barrera epidermal y curación de heridas29. En este sentido, la hipertrofia y producción de sebo son andrógenos dependientes, durante la pubertad la producción de sebo predomina moderadamente en el sexo masculino30, de manera que la transición a altos niveles de andrógenos en la pubertad hace de esta etapa vital, un escenario óptimo para el desarrollo de acné28. Durante la pubertad, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) –hormona clave en el crecimiento durante esta etapa- induce la síntesis de andrógenos y aumenta la actividad de la 5α-reductasa en la piel (31), igualmente la actividad de la IGF-1/PI3K/AKT estimula la fosforilación de FOXO1, un co-represor del receptor de andrógenos, de esta manera, el FOXO1 es translocado del núcleo al citosol, dejando libre al receptor de andrógenos para su transactivación ulterior32.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Figura 2. Mejoría observada en este paciente tras cinco meses de tratamiento (26-06-13). Obsérvese ausencia de lesiones papulares y pustulares, así como de nódulos y cicatrices.

Discusión

AVFT

Figura 2. Hallazgos histopatólogicos de nódulo de hemicara derecha de la región malar. (a) Acné pustular, infundíbulo pilosebáceo dilatado con cúmulos de leucocitos polimorfonucleares, (b) Acné nodular , proceso inflamatorio supurativo que compromete la porción superior e inferior del folículo pilosebáceo, en profundidad se observa destrucción de la pared folícular e infiltrados inflamatorios perifoliculares, con cúmulos de neutrófilos.

Por otro lado, bacterias oportunistas pertenecientes a la flora normal como Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum y Propionibacterium avidis son agentes infecciosos típicos del acné33,34, las cuales al multiplicarse causan inflamación cutánea así como lesiones inflamatorias posiblemente a través de la inducción de la expresión de IL-17 en células mononucleares sanguíneas periféricas y en el infiltrado perifolicular de los comedones35. Estas bacterias junto con el sebo y las células muertas forman las lesiones del acné. Específicamente, el Propionibacterium acnes se encuentra usualmente en el folículo pilosebáceo normal así como cuando hay presencia de acné y, si bien no es patogénico por sí solo y es considerado una bacteria comensal, al haber incremento en la producción de sebo, P. acnés metaboliza los triacilglicéridos del mismo36 e inicia la secreción de hialuronidasa, proteasa, lipasa y factores quimiotácticos para neutrófilos, linfocitos, y macrófagos y, por su interacción con los anticuerpos y sistema de complemento, ha sido asociado a la inflamación observada en el acné37. Esta activación del sistema de complemento puede ser responsable de la producción de los comedones38. Existen otras bacterias que agravan las condiciones de acné como es el caso de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Eschericia coli,39 sí como Staphylococcus epidermidis, el cual fue encontrado en el cultivo realizado al paciente del presente caso, sin embargo, la acción de esta última bacteria en la patogénesis del acné no ha sido aún del todo esclarecida40.

Otros factores de menor importancia son el uso de cosméticos y drogas con ingredientes comedogénicos, como lanolina y sus derivados, isopropil mistrato y sus análogos como isopalmitato, butil estearato, isopropil isostearato, entre otros, pigmentos rojos D y C (xanthene, monoazonilinas e indigoides)41 que causan una obstrucción del flujo normal del sebo hacia la superficie, principalmente por la inducción de hiperqueratosis folicular42,43. Aunque la lista de condiciones asociadas al AC es larga, su etiología no está totalmente definida, convergiendo de esta manera en un modelo multifactorial. Primer objetivo: Delimitar el problema-Diagnóstico diferencial del Acné conglobata En este caso se describe a un paciente masculino joven que acude a la consulta con 6 meses de evolución de acné con sintomatología clásica de alta sospecha de acné conglobata. El AC ocurre principalmente en jóvenes adolescentes, sin embargo, en ocasiones puede ser confundido con Hidradenitis Supurativa44, aunque difícilmente los 4 componentes de la tétrada de oclusión folicular se presenten de forma simultánea45. Diversos factores ambientales potenciadores, inducción de la enfermedad por litio y típica asociación con la depresión son similares tanto en AC como en HS, lo que demarca cierta similitud46-48. Asimismo, se ha observado la coexistencia de ambas patologías junto con celulitis en el cuero cabelludo formando así la triada de oclusión folicular. Diferenciar entre ambas patologías y determinar si ambas se encuentran presentes en la tríada es de suma importancia ya que ésta ha sido asociada con carcinoma de células escamosas49. La diferencia en el diag-

nóstico es preponderantemente clínica ya que se observan los característicos comedones en las regiones del cuello, los miembros superiores, el abdomen, los glúteos, las axilas, la ingle, y el periné en el caso de AC mientras que en el caso de HS se observan las lesiones principalmente en axila y en menor cantidad en la región perianal, labia, escroto y alrededor de los senos50. Existen otras patologías altamente miméticas, uno de los diagnósticos diferenciales más importantes es el acné fulminans el cual es un trastorno raro, severo y de aparición muy similar al AC51. Sin embargo los puntos a diferenciar son críticos para la debida demarcación de los trastornos52: 1) el acné fulminans es de inicio súbito; 2) las lesiones son primordialmente ulcerosas con costras; y 3) Mayor frecuencia de síntomas sistémicos, indicios no encontrados a pleno en el paciente reportado. El diagnóstico es confirmado a través de la biopsia. En el caso de acné fulminans, los hallazgos de la misma son infiltración vascular linfocitaria, inflamación de los lóbulos sebáceos y en ciertos casos espongiosis53. A diferencia de esto, en el paciente del presente caso, por ejemplo, se puede observar en una biopsia de AC inflamación supurativa con infiltración perifolicular con cúmulos de neutrófilos en dermis superficial y profunda. Segundo objetivo: Inicio del manejo farmacológico – Antibioticoterapia y retinoides como manejo de primera línea La Asociación Americana de Dermatología recomienda el uso de retinoides en conjunto al peróxido de benzoilo y antimicrobianos como terapia de primaria línea para el acné, combinación que disminuye el riesgo de resistencia bacteriana53. Los dos principales –retinoides y antimicrobianos- deben a su vez ser administrados sistémicamente en el acné severo por su máxima efectividad54. Con respecto a la antibióticoterapia, uno de los medicamentos utilizados en este caso fue moxifloxacina, la cual es un antibiótico de amplio espectro que actúa inhibiendo la enzima ADN girasa y ADN topoisomerasa IV formando un complejo fármaco-bacteria y teniendo un efecto bactericida55. Por otra parte, la clindamicina y la eritromicina fueron utilizadas como antibióticos por su efectividad en la inhibición de la proliferación de P. acnes y su función antiinflamatoria ampliamente demostrada (56). El último componente del armamento bactericida fue el peróxido de benzoílo que, al igual que los anteriores, reduce la población de P. acnes al generar especies reactivas de oxígeno (ROS) en el folículo sebáceo, mejorando rápidamente las lesiones inflamatorias y no inflamatorias57. Otro de los fármacos ampliamente indicados para el manejo del acné y utilizado con éxito en el presente caso es la isotretinoina; que constituye la única terapia que ejerce un impacto en todos los principales factores etiológicos del acné obteniéndose como resultado la reducción de la producción de sebo, influencia en la comedogénesis, aumento en el grado de separación de los corneocitos dentro del ducto pilosebáceo, disminuye la población de P. acnes y actúa de forma antiinflamatoria58. La isotretinoina es un fármaco que posee

En la consulta final, luego del tratamiento con isotretinoina oral y antibioticoterapia sistémica y tópica, la mejoría fue significativa. Resultados similares han sido reportados con el uso de isotretinoina como es el caso del estudio de 4 casos realizado por Mehra y cols.73 en los cuales el tratamiento con isotetrinoina en bajas dosis combinado con prednisolona oral dio como resultado una mejoría dramática tanto en casos de acné conglobata como de acné fulminans. La isotretinoina ha sido considerada desde su aprobación por parte de la FDA en 1982, como la terapia anti-acné más efectiva clínicamente ya que tiene efectos positivos en la producción de sebo, comedogénesis, en la disminución de P. acnés tanto superficial como ductal y tiene propiedades antiinflamatorias58, e igualmente tiene la capacidad de disminuir los niveles de recep-

Tercer objetivo: Inclusión a la vida social-Manejo de la dieta y rehabilitación psicológica El acné es una de las condiciones patológicas que más se relacionan con problemas psicosociales como estrés, depresión e ideas suicidas durante la adolescencia, por lo que su manejo debe ser considerado como pilar fundamental para un tratamiento integral del paciente y una adecuada inclusión a la sociedad77. La consulta con un psicólogo o psiquiatra es esencial en los casos donde esté presente hallazgos positivos de depresión, bien sea antes o durante el tratamiento53. Además la isotretinoina, uno de los fármacos con mayor efectividad en el tratamiento del acne ha sido asociada estadísticamente a depresión78. La FDA recibió entre 1982 y 2000, 431 reportes de pacientes con tratamiento actual de isotretinoina que presentaron depresión e ideas suicidas en Estados Unidos, de los cuales 37 cometieron suicidio, hecho que la consagró en el puesto 10 del ranking de los 10 fármacos con este tipo de reportes79. En un estudio realizado en Canadá, el 25% de las reacciones adversas en individuos con el uso de isotrotinoina fueron de causa psiquiátrica80, sugiriendo otros estudios a su vez, una asociación causal en individuos de alto riesgo81. Por estas razones se ha recomendado que en casos donde la isotretinoina esté presente dentro del manejo farmacológico, el paciente sea advertido de que la depresión es uno de los posibles efectos secundarios para poder resolver cualquier eventualidad futura82,83. Con respecto a la dieta, la academia americana de dermatología indica que la restricción de ciertos alimentos no genera algún beneficioso en el manejo del acné53. Sin embargo esta recomendación fue hecha con a una reducida base de estudios que evaluaran el efecto directo de la restricción dietaria de ciertos grupos alimentarios cobre la patogénesis del acné, además de poseer diversas limitaciones entre ellas, tamaño muestrales bajos, por lo que nuevos estudios debían realizarse para clarificar esta asociación53,84,85. En cambio, otros estudios asocian buenos hábitos nutricionales con mejorías en las lesiones relacionadas al acné86. Un estudio realizado en 43 individuos masculinos con acné durante 12 semanas comparó a un grupo control con un grupo que fue sometido a una dieta baja en glucosa. El grupo que

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

El uso de estos fármacos en combinación, parece ser más adecuado en pacientes con lesiones inflamatorios papulopustulares típicas del acné severo, ya que posee un alto perfil de seguridad y tolerabilidad63,64, con un menor riesgo de resistencia bacteriana al tratamiento,65 y con una eficacia mayor comparada a la monoterapia (66). Uno de estos, fue el realizado por Wolf y cols.67 de metodología prospectiva con una duración de 12 semanas en el cual participaron 249 pacientes en los cuales se indició como esquema terapéutico el uso combinado de adapaleno y peróxido de benzoílo, obteniendo mayor efectividad que el de peróxido de benzoílo solo67,68. Asimismo, en un meta análisis de 3 estudios que involucraron a 1259 pacientes en el cual se demostró que la combinación de clindamicina con peróxido de benzoílo fue más efectivo que el uso de cualquiera de estas drogas independientemente69. Además la terapia combinada con el uso de fármacos vía oral parece ser una de las más efectivas70,71, demostrado en el estudio comandado por Cunliffe72 y cols, en el cual el uso de limeciclina oral más adapaleno tópico exhibió una mejoría marcada del 75.5 % de los pacientes, a comparación de un 51.18 % en aquellos que se les indicó solo limeciclina con un gél vehiculo (p<0.001).

tores de andrógenos en piel así como de suprimir la producción de 5-α-dihidrotestosterona74. Sin embargo, es de suma importancia que se tengan presentes los efectos secundarios de la misma tales como su teratogenicidad por lo cual no se debe indicar durante el embarazo y se ha recomendado la utilización de anticonceptivos durante el tratamiento y hasta un mes después de suspendido el mismo75. A su vez, el uso de isotretinoina ha sido asociado en ocasiones a depresión y suicidio, sin embargo, no se encuentra contraindicado en caso de depresión preexistente, por el contrario, se recomienda que al indicarse dicha terapia, apoyo psicológico adicional sea proveído tal como fue manejado en el caso de este paciente76.

AVFT

la misma estructura química de la forma transcripcional del Acido retinocio –el all-trans acido retinoico- pero modificado isomericamente al 13-cis ácido retinoico, metabolito que es farmacocinéticamente más estable que su isómero59. Aunque no se sabe con certeza como lo hace, la isotretinoina modula la progresión del ciclo celular, la diferenciación celular, su sobrevivencia y finalmente la apoptosis60, generando en el foco comedogenico el aumento de los esteroides libres y ceramidas, disminución de glicéridos y ácidos grasos libres y disminución del tamaño de la glándula sebácea61. Otro retinoide utilizado es el adapaleno el cual modula también la diferenciación celular, queratinización y procesos inflamatorios, con un mecanismo de acción similar a los demás retidoides aunque a diferencia de éstos, posee a su vez efectos antiinflamatorios57. Otro de los fármacos empleados fue el ácido azelaico el cual es un ácido no fenol, saturado, de uso tópico, que utilizado al 20% inhibe la síntesis de enzimas mitocondriales y síntesis de ADN lo cual tiene como consecuencia citotoxicidad62.

realizó la dieta presentó una mayor disminución en la cantidad de lesiones que el grupo control lo cual podría deberse a una asociación entre el estilo de vida y la nutrición con la patogénesis del acné.87. Estudios epidemiológicos de tipo observacional han reportado una asociación positiva entre la incidencia de acné y la ingesta de lecha tanto completa como descremada88. Esto se debe a que la leche contiene hormonas, como la betacelulina en altas cantidades. La betacelulina sobrevive el proceso de pasteurización y es capaz de llegar a la circulación por medio de su unión al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) presente en el tracto gastrointestinal. En la circulación la betacelulina se puede unir a los EGFR de los keratinocitos induciendo la proliferación celular de los mismos y disminuyendo a su vez la apoptosis de estos89. Otra de las características de la leche es que tiene propiedades insulinotrópicas así como la papa, la azúcar refinada y los granos. La combinación de leche y otros productos con potencial hiperglicémico puede ocasionar respuestas hiperinsulínicas y se ha comprobado que la leche eleva la insulina postprandial así como los niveles basales de IGF-1 en plasma lo cual juega un rol en la patogénesis del acné90.

Por último, uno de los factores más importantes en la etiopatogenia del AC son las fluctuaciones y desbalances hormonales, es por ello que la mayor parte de las personas comienzan a padecer de acné al iniciar la pubertad ya que la producción de andrógenos iniciada en esta etapa conduce al crecimiento de las glándulas sebáceas y aumenta la cantidad de sebo producida que al relacionarse con las células muertes y bacterias presentes en la superficie de la piel ocasionan el bloqueo de los poros iniciándose así el proceso inflamatorio91. Esto se puede ver empeorado cuando existe deficiencia de vitamina A, B, C, E y zinc ya que estas tienen función antioxidante y participan en la eliminación de toxinas y radicales libres en la piel por lo cual su ausencia aumente la vulnerabilidad de la piel a las bacterias que contribuyen al desarrollo del acné92.

Referencias 1.

Patterson W, Stibich A, Dobke M, Schwartz R. Mutilating facial acne conglobata. Cutis. 2000;66 (2):139-40.

Lim D, James N, Hassan S, Khan M. Spodyloarthritis associated with acne conglobate, hidradenitis suppurativa and dissecting cellulitis of the scalr: A review with illustrative cases. 2013; 15: 346.

Wollenberg A, Wolff H, Jansen T. Acne conglobata and klinefeter`s syndrome. Br J Dermatol 1997; 136:421-423

Bhate K, Williams H. Epidemiology of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2013; 168 (3): 474-485.

Rojas R, Martínez G, Almaguer L. Posible anticipación genética en familias cubanas con acné conglobata. Dermatol Rev Mex 2013;57 : 313-318.

Zouboulis C. Acne as a chronic systemic disease. Climics in Dermatology. 2014; 32 (3): 389-396.

Weiss J, Wilder E. Acne Conglobata. Acneiform Eruptions in Dermatology. 2014; 107-110.

Maintz L, Betz RC, Alla JP, Wenzl J y cols. Keratitis-ichthyosis-deafness síndrome in association with folicular occlusion triad. Eur J Dermatol 2005; 15:347-352.

Prasad PV, Kaviarasan PK, Joseph JM y cols. Familial acné inversa with acne conglobata in three generations. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2008;74(3):283-5.

10.

Rojas R, Socarrás L, Trinchet R y cols. Cambios cualitativos en la familia afectada por acné conglobata después de una intervención médica integral. Ciencias Holguín. 2012:18(1): 1-12

11.

Rojas R, Trinchet R, Trinchet C. Acné conglobata. Protocolo para la atención integral. Ciencias Holguín. 2012;18 (1):1-12

12.

Shimomura Y, Nomoto S, Yamada S, Ito A, Ito K, Ito M. Chronic glomerulonephritis remarkably improved after surgery for acne conglobata of the buttocks. Br J Dermatol. Aug 2001;145(2):363-4

13.

Myers J, Mason A, Gillespie L, Salkey K, Treatment of Acne Conglobata with modern external beam radiation. 2010; 62 (5): 861-863.

14.

Kaminsky A. Síndrome de oclusión de los folículos terminales. Act Terap Dermatol 2007; 30: 78

15.

Harth W, Hillert A, Hermes B, Seikowski K, Niemeier V, Freudenmann RW. Suicidal behavior in dermatology. Hautarzt. 2008;59(4):289-96

16.

Degitz K, Placzek M, Borelli C, Plewig G. Pathophysiology of acne. J Dtsch Dermatol Ges. 2007, 5: (4): 316-323

17.

James WD. Clinical practice. Acne. N Engl J Med. 2005, 325: (14): 1463-1472.

18.

Patel S, Jared R Robbins JR and Iltefat Hamzavi2 Patel et al, Radiation Therapy for Chronic Hidradenitis Suppurativa J Nucl Med Radiat Ther 2013, 4:1 10.4172/2155-9619

19.

Smith EJ, Allantaz F, Bennett L, Zhang D, Gao X, Wood G, Kastner DL, et al. Molecular, and Genetic Characteristics of PAPA Syndrome: A Review. Current Genomics, 2010, 11, 519-527 519 Clinical

20.

Srinivasula SM, Poyet JL, Razmara M, Datta P, Zhang Z, Alnemri ES.The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1. J Biol Chem. 2002 Jun 14;277(24):21119-22.

21.

Bertin J, DiStefano PS. The PYRIN domain: a novel motif found in apoptosis and inflammation proteins. Cell Death Differ. 2000 Dec;7(12):1273-4.

Conclusiones El acné en todas sus formas y especialmente el acné conglobata, trae consigo una serie de consecuencias que afecta la vida de los pacientes que la padecen en todas sus esferas, desde su salud física así como interacciones psicosociales. El uso de derivados retinoides y terapia antibiótica combinada ha demostrado amplia eficacia, tal como es el caso de nuestro paciente el cual presentó una mejoría significativa a sólo semanas desde el inicio del tratamiento, no obstante los efectos secundarios tales como exacerbación del acné u otras manifestaciones cutáneas o sistémicas, deben ser tomados en consideración durante el tratamiento para evitar mayores complicaciones; además de la terapéutica medica es necesario complementar con el uso de terapia emocional, debido a las alteraciones psicológicas que esta enfermedad podría ejercer sobre estos pacientes.

23.

Osamu Tago, Yayoi Nagai, Yoichiro Matsushima and Osamu Ishikawa. A Case of Acne Fulminans Successfully Treated with Cyclosporin A and Prednisolone. Acta Derm Venereol 2011: 91: 337–378.

24.

25.

26.

Wise C, Gillum J, Seidman C, Lindor N, Veile R, Bashiardes S and Michael Lovett M. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet. 2002 Apr 15;11(8):961-9. Nitza G. Shoham, Michael Centola, Elizabeth Mansfield, Keith M. Hull, Geryl Wood, Carol A. Wise and Daniel L. Kastner. Pyrin binds the PSTPIP1_CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Nov 11;100(23):13501-6. Yu JW, Fernandes-Alnemri T, Datta P, Wu J, Juliana C, Solorzano L, McCormick M, Zhang Z, Alnemri ES. Pyrin activates the ASC pyroptosome in response to engagement by autoinflammatory PSTPIP1mutants. Mol. Cell. 2007;28:214–227

27.

Fernandes-Alnemri T, Wu J, Yu JW, Datta P, Miller B, Jankowski W, Rosenberg S, Zhang J, Alnemri ES. The pyroptosome: a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation. Cell Death Differ. 2007;14:1590–1604.

28.

Lai JJ, Chang P, Lai KP, Chen L, Chang C. The role of androgen and androgen receptor in skin-related disorders. Arch Dermatol Res. 2012 Sep;304(7):499-510.

29.

Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R. Sexual hormones in human skin. Horm Metab Res. 2007;39(2):85–95

30.

Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocrine Rev. 2000; 21 363-392

31.

Melnik BC, Schmitz G. Role of insulin, insulin-like growth factor-1, hyperglycaemic food and milk consumption in the pathogenesis of acne vulgaris. Exp Dermatol. 2009;18(10):833–841.

32.

Fan W, Yanase T, Morinaga H, Okabe T, Nomura M, Daitoku H, et al. Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxo1 with androgen receptor. J Biol Chem. 2007;282(10):7329–7338.

33.

Perry A, Lambert P. Propionibacterium acnes: infection beyond the skin. Expert Rev Anti Infect her. 2011;9(12):1149-56.

34.

Deepak Singh, Bhushan Hatwar and S. Nayak. HERBAL PLANTS AND PROPIONIBACTERIUM ACNES: AN OVERVIEW. IJBR 2 [9] [2011]486-498.

40.

Anna Białecka, Monika Mak, Rafał Biedroń, Małgorzata Bobek, Andrzej Kasprowicz and Janusz Marcinkiewicz. Different pro-inflammatory and immunogenic potentials of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis: implications for chronic inflammatory acne. Arch Immunol Ther Exp, 2005, 53, 79–85.

41.

Katoulis A, Kakepis, Kintziou H, Kakepis M, Stavrianeas N. Comedogenicity of cosmetics: a review. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 1996;7(2):115-119.

42.

Draelos ZD, DiNardo JC. A re-evaluation of the comedogenicity concept. J Am Acad Dermatol. 2006;54(3):507-12.

43.

Nguyen SH, Dang TP, Maibach HI. Comedogenicity in rabbit: some cosmetic ingredients/vehicles. Cutan Ocul Toxicol. 2007;26(4):287-92.

44.

Leybishkis B, Fasseas P, Ryan KF, Roy R. Hidradenitis suppurativa and acne conglobata associated with spondyloarthropathy. Am J Med Sci. Mar 2001;321(3):195-7.

45.

Scheinfeld N. Diseases associated with hidranitis suppurativa: part 2 of a series on hidradenitis. Dermatol Online J. 2013 Jun 15;19(6):18558.

46.

Darley CR. Acne conglobata of the buttocks aggravated by mechanical and environmental factors. Clin Exp Dermatol. 1990 Nov;15(6):462-3.

47.

Aithal V, Appaih P. Lithium induced hidradenitis suppurativa and acne conglobata. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2004 SepOct;70(5):3079.

48.

Misery L, Feton-Danou N, Consoli A, Chastaing M, Consoli S, Schollhammer M; pour Le Groupe psychodermatologie de Société française de dermatologie. Isotretinoin and adolescent depression. Ann Dermatol Venereol. 2012 Feb;139(2):118-23.

49.

Min Gao, Pei-Guang Wang, Yong Cui, Sen Yang, Yu-Hui Zhang, Da Lin, Kai-Yue Zhang, Yan-Hua Liang, Liang-Dan Sun, Kai-Lin Yan, Feng-Li Xiao, Wei Huang2 and Xue-Jun Zhang. Inversa Acne (Hidradenitis Suppurativa): A Case Report and Identification of the Locus at Chromosome 1p21.1–1q25.3 Journal of Investigative Dermatology. 2006;126

50.

J S Fitzsimmons and P R Guilbert. A family study of hidradenitis suppurativa. J Med Genet 1985 22: 367-373.

51.

Rafael Bandeira LagesI; Sebastião Honório BonI; Flávia Veríssimo Melo e SilvaI; Andressa Karoline Lima GomesI; Viriato Campelo. Acne fulminans successfully treated with prednisone and dapsone. An Bras Dermatol. 2012 Jul-Aug;87(4):612-4.

52.

Mehrany K, Kist J, Weenig R, Witman P. Acne fulminas morphology Int J Dermatol 2005; 44:132-3

35.

Thiboutot DM, Layton AM, Eady EA. IL-17: A Key Player in the P. acnes Inflammatory Cascade?. J Invest Dermatol. 2014 Feb;134(2):307-10.

53.

Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, et al. Guidelines of care for acne vulgaris management. J Am Acad Dermatol. 2007 Apr;56(4):651-63.

36.

Guy F Webster. Acne vulgaris. BMJ 2002;325(7362):475-479.

54.

37.

Craig G Burkhart, Craig N Burkhart, Paul F Lehmann Acne: a review of immunologic and microbiologic factors Postgrad Med J 1999;75:328–331.

Leyden JJ. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003 Sep;49(3 Suppl):S200-10.

55.

Smith J. The mode of action of 4-quinolones and possible mechanisms of resistance. J Antimicrobial Chemother. 1986;18 (D):21.

56.

Nelson A, Zhao W, Thiboutot y cols. Temporal changes in gene expression in the skinf of patients treated with isotretinoin provide insight into its mechanism of action. Dermatoendocrinol. 2009;1(3):177-187.

57.

Thiboutot D. New Treatments and Therapeutic Strategies for Acne. Arch Fam Med. 2000;9:179-187.

38.

39.

Basal, E.,1 Jain, A.1 and Kaushal, G.P Antibody Response to Crude Cell Lysate of Propionibacterium acnes and Induction of Pro-Inflammatory Cytokines in Patients with Acne and Normal Healthy Subjects. The Journal of Microbiology. 2004:42(2):117-125. Bhatt D, Kumar A, Jain S, Barik R. Studies on inhibitory effect of Eucalyptus oil on sebaceous glands for the manaegement of acne. Indian J nat prod resou. 2011; 2 (3):345-349.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Staub E, Dahl E, Rosenthal A. The DAPIN family: a novel domain links apoptotic and interferon response proteins. Trends Biochem Sci. 2001 Feb;26(2):83-5.

AVFT

22.

58.

Layton A. The use of isotretinoin in acné. Dermato-Endocrinology 2009; 1 (3): 162-169.

75.

Goodfield M, Cox N, Bowser A, McMillan J, Millard L, Simpson N, et al. Advice on the safe introduction and continued use of isotretinoin in acne in the UK. Br J Dermatol 2010; 162: 1172–1179.

59.

Wiegand UW, Chou RC. La farmacocinética de la isotretinoína oral. . J Am Acad Dermatol 1998 Aug; 39 (2 Pt 3): S8-12.

76.

Sundstro¨m A, Alfredsson L, Sjolin-Forsberg G et al. Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study. BMJ 2010; 341: c5812.

77.

Halvorsen JA, Stern RS, Dalgard F, Thoresen M, Bjertness E, Lien L. Suicidal ideation, mental health problems, and social impairment are increased in adolescents with acne: a population-based study. J Invest Dermatol. 2011 Feb;131(2):363-70.

78.

Azoulay L, Blais L, Koren G, LeLorier J, Bérard A. Isotretinoin and the risk of depression in patients with acne vulgaris: a case-crossover study. J Clin Psychiatry. 2008 Apr;69(4):526-32.

79.

Wysowski DK1, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2001 Oct;45(4):515-9.

80.

Wooltorton E Review Accutane (isotretinoin) and psychiatric adverse effects CMAJ. 2003 168 (1): 66

81.

Friedman T, Wohl Y, Knobler HY, Lubin G, Brenner S, Levi Y, et al. Increased use of mental health services related to isotretinoin treatment: a 5-year analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Aug;16(6):413-6.

82.

Kaymak Y, Taner E, Taner Y. Comparison of depression, anxiety and life quality in acne vulgaris patients who were treated with either isotretinoin or topical agents. Int J Dermatol. 2009 Jan;48(1):41-6.

83.

Wolf J, Kaplan D, Kraus S, Loven K, Rist T, Swinyer L, Baker M, Liu Y, Czemielewski. Efficacy and torelability of combined topical treatment of acne vulgaris with adapalene and clindamycin: a multicenter, randomized, investigator-blinded study. J Acad Dermatol, 2003; 49 (3): 211-7.

84.

Fulton JE Jr, Plewig G, Kligman AM. Effect of chocolate on acne vulgaris. JAMA. 1969 Dec 15;210(11):2071-4.

85.

Bett DG, Morland J, Yudkin J. Sugar consumption in acne vulgaris and seborrhoeic dermatitis. Br Med J. 1967 Jul 15;3(5558):153-5.

68.

Kraft J, Freiman A. Management of acné. CMAJ 2011;183 (7).

86.

Pappas A. The relationship of diet and acne A review. Dermatoendocrinol. 2009;1(5):262-267

69.

Ellis C, Leyden J, Katz H, et al. Therapeutic studies with a new combination benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in acne vulgaris. Cutis 2001;67(2): 13-20.

87.

Robyn N Smith, Neil J Mann, Anna Braue, Henna Mäkeläinen, and George A. Varigos. A low-glycemic-load diet improves symptoms in acne vulgaris patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2007 Jul;86(1):107-15.

88.

Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005 Feb;52(2):360-2.

89.

Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne. Drugs.2003;63:1579–1596.

90.

Hoppe C, Mølgaard C, Dalum C, et al: Differential effects of casein versus whey on fasting plasma levels of insulin, IGF-1 and IGF-1/ IGFBP-3: results from a randomized 7-day supplementation study in prepubertal boys. Eur J Clin Nutr 2009;63:1076–1083.

91.

Azman L S, Rahim A A, Fan S K, Abd Kadir M H, Abdul Hamid N A, Muhammad S K, Wong A W, Abdul Majid A M The Action of Tetracycline on Acne.

92.

Burkhart CN, Gottwald L. Assessment of etiologic agents in acne pathogenesis. Skinmed. 2003;2:222–228.

60.

61.

Piquero J. Isotretinoína: su uso en el acné del Adolescente. Dermatol Pediatr Lat 2004; 2(1): 72-81.

62.

Nguyen QH, Bui TP. Azelaic acid: pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and its therapeutic role in hyperpigmentary disorders and acne. Int J Dermatol 34(2)75-84 (1995 Feb).

63.

Chalker DK , Shalita A , Smith JG Jr , Swann RW. A double-blindstudy of the effectiveness of a 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide combination in the treatment of acne. J Am Acad Dermatol 1983;9:933-6.

64.

Eichenfield LF, Alió Sáenz AB. Safety and efficacy of clindamycin phosphate 1.2%-benzoyl peroxide 3% fixed-dose combination gel for the treatment of acne vulgaris: a phase 3, multicenter, randomized, double-blind, active- and vehicle-controlled study. J Dermatol Drogas 2011 Dec; 10 (12): 1382-1396.

65.

Toyoda M, Morohashi M. An overview of topical antibiotics for acne treatment. Dermatology. 1998;196(1):130-4.

66.

Tschen EH, Katz HI, Jones TM, Monroe EW, Kraus SJ, Connolly MA, Levy SF. A combination benzoyl peroxide and clindamycin topical gel compared with benzoyl peroxide, clindamycin phosphate, and vehicle in the treatment of acne vulgaris. Cutis. 2001 Feb;67(2):165-9.

67.

Tsukada M, Schröder M, Roos TC, Chandraratna RA, Reichert U, Merk HF, et al. 13-cis-retinoic acid exerts its specific activity on human sebocytes through selective intracellular isomerization to alltrans-retinoic. J Invest Dermatol. 2000 Aug;115(2):321-7.

70.

71.

72.

73.

74.

Kligman AM, Mills OH, McGinley KJ, Leyden JJ. Acne therapy with tretinoin in combination with antibiotics. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1975;74:111-5. Mills OH, Marples RR, Kligman AM. Acne vulgaris. Oral therapy with tetracycline and topical therapy with vitamin A. Arch Dermatol 1972;106:200-3. Cunliffe WJ, Meynadier J, Alirezai M, George SA, Coutts I, Roseeuw DI, et al. Is combined oral and topical therapy better than oral therapy alone in patients with moderate to moderately severe acne vulgaris? A comparison of the efficacy and safety of lymecycline plus adapalene gel 0.1%, versus lymecycline plus gel vehicle. J Am Acad Dermatol. 2003 Sep;49(3 Suppl):S218-26. Mehra T, Borelli C, Burgdorf W, Röcken M, Schaller M. Treatment of Severe Acne with Low-dose IsotretinoinActa Derm Venereol 2012; 92: 247–248. Boudou P, Soliman H, Chivot M, Villette JM, Vexiau P, Belanger A, Fiet J. Effect of oral isotretinoin treatment on skin androgen receptor levels in male acneic patients. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Apr;80(4):1158-61.

Bioequivalencia de dosis única, de dos comprimidos de Acetato de Clormadinona 2 mg + Etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma (Test), y Belara® de Laboratorios Grünenthal t1/2, (Referencia).

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Summary

Objetivo: El propósito del estudio fue analizar la bioequivalencia de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg producto de Laboratorios León Farma después de la administración de dos comprimidos de 2 mg+0,03 mg como una sola dosis por vía oral para alcanzar niveles detectables de etinilestradiol en comparación con una dosis igual del producto de referencia, siendo administradas las dosis en todos los casos a voluntarias sanas en ayunas.

Objective: The purpose of the study was to assess the bioequivalence of chlormadinone acetate 2 mg + ethinyl estradiol 0,03 mg León Farma laboratories following administration of two tablets of 2 mg + 0.03 mg as a single oral dose two tablets of the product under test to reach levels detectable ethinyl estradiol compared with an equal dose of the reference product, the dose being administered in all cases to healthy volunteers under fasting conditions. Methods: Bioequivalence study of two periods, two sequences, exchange, and random blocks. The volunteers were retained in the hospital for 24 hours after drug administration. Then they continued the study attending the center after the programmed time interval for making the last samples. The drug administration was limited to a single oral dose of two tablets chlormadinone 2 mg + 0,03 mg ethinylestradiol blood samples were collected before drug administration (0.0) and 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0, 96.0, 120, 144.0 and 168.0 hours after dosing in each case.

Métodos: Estudio de bioequivalencia de dos períodos, dos secuencias, intercambio, y bloques aleatorios. Las voluntarias se retuvieron en el hospital durante 24 horas después de la administración del fármaco. Luego continuaron asistiendo al centro experimental después del intervalo de tiempo programado para la toma de las últimas muestras. La administración de los fármacos se limitó a una única dosis por vía oral de dos comprimidos de clormadinona 2 mg + etinilestradiol de 0,03 mg. Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco (0,0) y a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 1,75; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0; 96,0; 120,0; 144,0 y 168,0 horas después de dicha administración en cada caso. Período de eliminación: 30 días. Método analítico: HPLC-MS/MS. Parámetros farmacocinéticos relevantes: AUC0-t; Cmax; AUC0-∞; Tmax; AUC%-extra; t1/2 ; MRT; Kel. Resultados: Las medias y sus intervalos de confianza para la Cmax y el AUC0-24 y AUC0-∞ se mantuvieron en los rangos aceptados para la demostración de bioequivalencia. Conclusiones: Ambos productos son bioequivalentes y por lo tanto intercambiables. Palabras claves: Clormadinona, etinilestradiol, bioequivalencia, farmacocinética.

Elimination Period: 30 days. Analytical Method: HPLC-MS/MS. Relevant pharmacokinetic parameters: AUC0 - t, Cmax, AUC0-∞, Tmax, AUC%-extra, t1/2, MRT, Kel. Results: Mean and confidence intervals for Cmax and AUC0and AUC0-∞ were maintained in the ranges accepted for 24 demonstrating bioequivalence. Conclusions: Both products are bioequivalent and therefore interchangeable. Keywords: Chlormadinone, ethinylestradiol, bioequivalence, pharmacokinetics.

AVFT

Vasile Parasca,1 Tamara Staris,1 1 Hospital Clínico del Ministerio de Sanidad de la República de Moldavia Chisinau, República de Moldavia. *Comercializado en Venezuela bajo la marca Caricel®

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Bioequivalence of single dose, of two tablets of 2 mg chlormadinone acetate + 0.03 mg ethinyl estradiol León Farma Laboratories (Test) and the Belara® Grünental Laboratories (Reference).

Introducción Existen dos formas posibles de demostrar que la eficacia y la seguridad de un es similar a otro: demostrando su bioequivalencia por la comparación de su biodisponibilidad relativa o demostrando su equivalencia terapéutica. La segunda opción necesita un número relativamente elevado de pacientes y un período largo de administración de la preparación bajo prueba y de la de referencia. Al tener en cuenta que cualquier ensayo terapéutico trae consigo el riesgo potencial de tratar a algunos pacientes con un producto inefectivo o incluso peligroso. Un ensayo de bioequivalencia basado en la biodisponibilidad relativa es por lo tanto la mejor alternativa. En este ensayo, el producto de REFERENCIA es uno ya autorizado y disponible en el mercado bajo el nombre de comprimidos BELARA® (acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg) de Laboratorios Grünenthal de Alemania; el cual al recibir su autorización de comercialización había demostrado su eficacia y seguridad mediante ensayos clínicos. Por lo tanto, este fármaco ha podido servir como referencia y como base de comparación del producto bajo PRUEBA (comprimido de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma de España). Se efectuó este ensayo con el propósito de investigar si existían diferencias entre el producto prueba y el producto de referencia en cuanto a la velocidad y la cantidad de absorción de ACETATO DE CLORMADINONA y de ETINILESTRADIOL cuando se tomaban dichos productos en ayunas en voluntarias sanas. El riesgo de que ocurriera una reacción adversa bajo las condiciones de estudio presentadas era bajo.

Se puede concluir por ende, que no existió ningún riesgo inaceptablemente alto para las voluntarias participantes en el presente estudio en el que una única dosis de dos o tabletas de ACETATO DE CLORMADINONA 2 mg + ETINILESTRADIOL 0,03 mg durante cada período. Objetivo: El propósito del estudio fue analizar la bioequivalencia de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg después de la administración de dos comprimidos como una sola dosis por vía oral (dos comprimidos del producto bajo prueba para alcanzar niveles detectables de etinilestradiol) en comparación con una dosis igual del producto de referencia, siendo administradas las dosis en todos los casos a voluntarias sanas en ayunas. El análisis de bioequivalencia se basó en los niveles en plasma sanguínea o de ACETATO DE CLORMADINONA y de ETINILESTRADIOL. El protocolo del ensayo fue aprobado por el Comité Nacional de Ética Institucional para los Ensayos Clínicos, el Comité de Ética del Hospital Clínico del Ministerio de Sanidad de la República de Moldavia y de la Agencia Médica. El estudio se realizó en conformidad con la Declaración de Helsinki (1.964 y enmiendas subsiguientes), con ICH-GCP (1.996), con el reglamento de la CEE sobre la experimentación

con humanos (N° 91/507/EEC) y con el directivo 2001/20/EC del Parlamento Europeo y del Consejo del 4 de abril de 2.001 sobre la aproximación de las leyes, reglamentos y provisiones administrativas de los estados miembros con relación a la buena práctica clínica en la realización de ensayos clínicos de productos medicinales para el uso humano. Métodos: Se realizó un estudio de bioequivalencia de dos períodos, dos secuencias, de intercambio, y en bloques aleatorios. Se ingresaron 28 Voluntarias sanas con edades comprendidas entre 18 y 45 años y cuyo índice de masa corporal estuviese dentro de 19 hasta 27,5. Dentro de los diez días anteriores a su entrada en el ensayo, cada voluntaria fue sometida a una observación médica de control que incluyó: Datos demográficos (edad, sexo, raza, índice de masa corporal); historial médico; examen físico completo; examen ginecológico; ECG. Exámenes de laboratorio: hematología, plaquetas, tiempos de protrombina y protrombina parcial (PT y PTT); química clínica: ácido úrico, nitrógeno total, glucosa, creatinina, bilirrubina total, AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, gama-GT, colesterol total, triglicéridos, LDH; Análisis de orina; Pruebas de hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana; Prueba de embarazo. Las voluntarias se retuvieron en el hospital durante 24 horas después de la administración del fármaco. Luego continuaron el estudio asistiendo al centro experimental después del intervalo de tiempo programado para la toma de las últimas muestras. La administración de los fármacos se limitó a una única dosis por vía oral de dos comprimidos o tabletas de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg durante el período del estudio. En el estudio se ingresaron exclusivamente voluntarias sanas y adultas, y para minimizar aún más el riesgo de reacciones adversas no se permitió que participara nadie que estuviese recibiendo tratamiento médico alguno, no se aceptaron voluntarias que presentaron un resultado positivo en una prueba de embarazo o que estaban amamantando. El investigador comprobó el buen estado de salud de cada voluntaria antes del inicio del estudio y a la salida de la clínica. Horario de toma de muestras: Se recogieron muestras de sangre antes de la administración del fármaco (0,0) y a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 1,75; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0; 96,0; 120,0; 144,0 y 168,0 horas después de dicha administración en cada caso. Período de eliminación (lavado): 30 días. Método analítico: Determinación de acetato de clormadinona y de etinilestradiol por HPLC-MS. Parámetros farmacocinéticos relevantes: AUC0-t, Cmax, AUC0-inf, Tmax, AUC%-extra, t1/2, MRT, KeI. Se determinó que un mínimo de 24 personas completasen el estudio y fuesen susceptibles de evaluación para el análisis

Producto test: Comprimidos de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma, S.A. Administración: vía oral, dos comprimidos de 2 mg/0,03 mg con 240 ml de agua levemente carbonatada.

Tmax, la prueba de los rangos de Wilcoxon. t1/2, MRT y Kel, prueba ANOVA.

Criterios de evaluación: Farmacocinética de acetato de clormadinona y de etinilestradiol - Cmax, AUC0-t (criterios primarios); Tmax, AUC0-inf (criterios secundarios); AUC%-extra, MRT, t1/2 y Kel (criterios adicionales).

Se establecieron estadísticas descriptivas para todos los parámetros farmacocinéticos: media aritmética, media armónica, media geométrica, SEM, desviación típica, mediana, gama. Parámetros clínicos de laboratorio y signos vitales en la primera observación en contraste con la de seguimiento, prueba ANOVA.

Métodos estadísticos: Para cada compuesto activo (acetato de clormadinona y etinilestradiol) se emplearon los siguien-

Signos vitales antes de la administración de la dosis, estadísticas descriptivas (media, desviación típica, gama)

Duración del tratamiento: Un día por período, dos periodos.

Resultados Parámetros farmacocinéticos primarios Tabla N° 3: Etinilestradiol (Referencia)

Tabla N° 1: Acetato de clormadinona (referencia) Cmax (pg/mL)

Tmax (h)

AUC 0-t Pg/mL*h

AUC AUC % Pg/mL*h extra

Media 7216.811 1.157 47678.293 51404.387 7.724 SD CV

2936.164 0.334 23569.728 24905.097 2.391 40.685

28.823

49.460

48.449

p (h) -1

Cmax (pg/mL)

Tmax (h)

AUC 0-t Pg/mL*h

28.361 32.654 0.030

Media 139.333

1.222

1162.603 1298.510 11.107 15.007 17.674 0.052

T 1/2

MRT

AUC 0-t Pg/mL*h

AUC Pg/mL*h

Media 7544.110 1.213 45573.959 49710.741 SD CV

3109.828 0.706 22541.001 24146.737 41.222

58.213

49.460

48.449

T 1/2

MRT

p (h) -1

12.548 16.201 0.017

50.951

0.335

520.211

575.405

4.533

30.949 144.244 49.61 54.450

36.568

27.404

44.745

44.313

40.810 33.211 31.424 38.846

4.984

5.554

0.020

Tabla N° 4: Etinilestradiol (Test)

Tabla N° 2: Acetato de clormadinona (Test) Cmax Tmax (pg/mL) (h)

AUC AUC % Pg/mL*h extra

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Producto de referencia: Tabletas BELARA® de 2 mg/0,03 mg de Laboratorios Grünenthal, Alemania—Lote N° 424L01. Fecha de caducidad: 11-2.010. Administración: por vía oral, dos tabletas de 2 mg/0,03 mg con 240 ml de agua levemente carbonatada.

tes procedimientos: Cmax, AUC0-inf y AUC0-t, ANOVA (análisis de varianza) después de una transformación logarítmica (modelo: tratamientos, secuencias, sujetos por secuencia, y períodos de administración), con intervalos de confianza clásicos de 90% para los ratios de la media de la población y una prueba doble paramétrica unilateral de Schuirmann para la hipótesis nula de la bioequivalencia.

AVFT

farmacocinético. Se reclutaron 28 personas; completaron el estudio 28 y fueron analizadas 27.

AUC %

T 1/2

extra

MRT

8.825

28.789 32.885 0.029

3.836

13.552 17.862 1.012

43.466 47.073 54.318 43.184

Gráfico N° 1: Niveles plasmáticos de Etinilestradiol

Cmax (pg/mL)

Tmax AUC 0-t AUC AUC % (h) Pg/mL*h Pg/mL*h extra

Media

141.558

1.222 1162.361 1317.658 10.200 14.948 17.518

0.050

53.992

0.233

506.625

542.855

3.833

0.013

38.141

19.098

42.849

41.198

37.577 29.469 26.683 25.323

p (h) -1

T 1/2

4.405

Grafico N° 2: Niveles plasmáticos de Clormadinona

MRT

4.674

p (h) -1

Comparación de bioequivalencia parámetros primarios Tabla N° 5: Acetato de clormadinona

Tabla N° 6: Etinilestradiol

Cocientes medias %

CI 95 Inferior %

CI 95 Superior %

Cmax

105.311

92.126

120.384

n.s

AUC 0-t Pg/mL*h

95.520

87.618

104.135

n.s

AUC 0-t Pg/mL*h

AUC

96.736

88.691

105.511

n.s

AUC

Pg/mL*h

CI 95 Inferior %

CI 95 Superior %

102.535

96.845

108.560

n.s

105.689

99.222

112.578

n.s

104.627

98.392

111.268

n.s

No hubo diferencia entre los grupos en ninguna de las variables secundarias Tmax, t1/2, MRT y p.

3. Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Combination estrogen-progestin contraceptives and body weight: systematic review of randomized controlled trials. Obstet Gynecol 2004; 103: 359–73.

Seguridad: Durante el estudio ocurrieron cuatro reacciones adversas en dos sujetos, uno intermitente (náuseas), otros tres continuos (náuseas y vómitos). Uno fue de intensidad moderada, otros tres de intensidad suave. De estos incidentes, uno ocurrió durante el tratamiento con el producto Referencia (náuseas) y tres (náuseas y vómitos) durante el tratamiento con el producto test. De las voluntarias afectadas por estas reacciones adversas, dos se recuperaron completamente antes de finalizar el estudio.

4. Guerra-Tapia A, Sancho Pérez B. Ethinylestradiol/Chlormadinone Acetate: Dermatological Benefits. Am J Clin Dermatol. 2011 Sep 6; 12 Suppl 1: 3-11.

El análisis ANOVA de los parámetros clínicos de laboratorio entre la primera observación y la de visita de seguimiento encontró cinco descensos estadísticamente significativos (hemoglobina, eritrocitos, leucocitos, hematocrito, y LDH [lactato deshidrogenasa]) y dos aumentos estadísticamente significativos (basófilos y monocitos). Los resultados de la comparación ANOVA de signos vitales entre la primera observación y la de seguimiento mostraron tres descensos estadísticamente significativos en PAS [presión arterial sistólica], PAD [presión arterial diastólica], y Pulso. Estas diferencias estadísticas carecieron de significado clínico. Conclusiones 63

Cmax

Cocientes medias %

5. Heskamp ML, Schramm GA. Efficacy of the low-dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate/ethinylestradiol: physical and emotional benefits. Contraception. 2010 Jan; 81(1): 49-56. 6. Plewig G, Cunliffe WJ, Binder N, Höschen K. Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0.03 mg and CMA 2 mg (Belara) in moderate acne resolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial. Contraception. 2009 Jul; 80(1): 25-33. 7. Pluchino N, Lenzi E, Merlini S, Giannini A, Cubeddu A, Casarosa E, Begliuomini S, Luisi M, Cela V, Genazzani AR. Selective effect of chlormadinone acetate on brain allopregnanolone and opioids content. Contraception. 2009 Jul; 80(1): 53-62. 8. Sabatini R, Orsini G, Cagiano R, Loverro G. Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandrogenic properties among adolescents. Contraception. 2007 Nov; 76(5): 342-7. 9. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception. 2007 Aug; 76(2): 84-90. 10. Schramm GA, Schrah G. The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate: results of a pooled analysis of noninterventional trials in adult and adolescent women. Contraception. 2011 Oct; 84(4): 390-401. 11. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara®: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305–312.

1. El análisis estadístico de los datos farmacocinéticos obtenidos en este estudio demuestra que los dos preparados de ACETATO DE CLORMADINONA + ETINILESTRADIOL, es decir las tabletas BELARA® de Laboratorios Grünenthal de Alemania (producto REFERENCIA) y los comprimidos de acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg de Laboratorios León Farma, S.A. (producto TEST) son bioequivalentes.

12. Schramm G, Waldmann-Rex S. Effects of 2 mg Chlormadinone Acetate/0.03 mg Ethinylestradiol in Primary Dysmenorrhoea: The BEDY (Belara® Evaluation on Dysmenorrhea) Study – an Open, Non-Comparative, Non-Interventional Observational Study with 4,842 Women. J Reproduktionsmed Endokrinol 2010; 7 (Special Issue 1): 112-18.

2. Los dos tratamientos con ACETATO DE CLORMADINONA + ETINILESTRADIOL (productos PRUEBA y REFERENCIA), administrados como dosis única por vía oral a voluntarias sanas son intercambiables.

14. Winkler UH, Sudik R. The Effects of Two Monophasic Oral Contraceptives Containing 30 mcg of Ethinyl Estradiol and Either 2 mg of Chlormadinone Acetate or 0.15 mg of Desogestrel on Lipid, Hormone and Metabolic Parameters. Contraception. 2009 Jan; 79(1): 15-23.

3. Ambos productos fueron muy bien tolerados por las personas que participaron en el estudio. Referencias 1. Cagnacci A, Zanin R, Cannoletta M, Generali M, Caretto S, Volpe A. Menopause, estrogens, progestins, or their combination on body weight and anthropometric measures. Fertil Steril 2007; 88: 1603–8. 2. Djerassi C. Chemical birth of the pill. 1992. Am J Obstet Gynecol. 2006 Jan; 194(1): 290-8.

13. Uras R, Orrù M, Etzi R, Peppi G, Marotto MF, Pilloni M, Zedda P, Lello S, Melis GB, Paoletti AM. Evidence that in healthy young women, a six-cycle treatment with oral contraceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contraception. 2009; 79: 117-121.

15. Zahradnik HP, Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles)--an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception. 2008 May; 77(5): 337-43. fueron muy bien tolerados por las personas que participaron en el estudio

NEVUS epidérmico verrugoso inflamatorio lineal (NEVIL) de presentación en la edad adulta. Reporte de un caso

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

El Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal (NEVIL) es una variante clínica e histopatológica infrecuente del nevo epidérmico, caracterizada por lesiones papuloverrugosas de aspecto psoriasiforme, descamativas e intensamente pruriginosas que tienden a coalescer para formar placas que se distribuyen siguiendo las líneas de Blaschko. Se reporta un caso de paciente masculino de 35 años de edad quien presenta desde hace aproximadamente 12 meses lesiones verrugosas y papulares confluentes asemejando placas, con base eritematosa, descamativas y pruriginosas que se extienden sobre el dorso de la mano izquierda hasta la región escapular ipsilateral, acompañadas de múltiples excoriaciones por rascado. El reporte de la biopsia describe epidermis con hiperplasia psoriasiforme, áreas de paraqueratosis, ortoqueratosis e hipergranulosis, dermis superficial con denso infiltrado linfocitario liquenoide y perivascular, que confirman el diagnóstico de NEVIL. Tras iniciar el tratamiento con retinoides tópicos, el paciente exhibió varias remisiones y recrudescencias de las lesiones, que fueron manejadas con tratamiento sintomático de manera secuencial incluyendo uso de cremas hidratantes y relipidizantes, espironolactona y mupirocina tópicas, antagonistas H2 vía oral, y electrocauterio; a lo largo de un período de 22 meses, cuando se logró la remisión total. Es fundamental el diagnóstico histopatológico en la caracterización y distinción del NEVIL con respecto a otras entidades de presentación clínica similar, especialmente la psoriasis lineal, y particularmente ante presentaciones atípicas, lo que incluye la aparición en la edad adulta, pacientes del sexo masculino, afectación del miembro superior –como la descrita en este caso– y afectación del hemicuerpo derecho.

Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus (ILVEN) is an infrequent histopathologic variant of epidermal nevus, characterized by papular-verrucous, descamative psoriasis-like lesions which tend to coalesce in plaques along Blaschko’s lines, with intense pruritus. This is a case report of a 35-year-old male patient who –over the course of 12 months–verrucous and papular coalescent lesions, over an erythematous foundation with severe descamation and pruritus, extending from the back of the left hand up to the ipsilateral scapular region, accompanied by several scratching excoriations. The biopsy report describes psoriasis-like epidermic hyperplasia, parakeratosis, orthokeratosis and hypergranulosis, as well as superficial dermis with liquenoid and perivascular lymphocyte infiltration, confirming the diagnosis of ILVEN. After starting treatment with topical retinoids, the patient exhibited several remissions and relapses of the lesions, which were sequentially managed with symptomatic treatment, including hydrating and relipidizing creams, topical spironolactone and mupirocin, oral H2 antagonists, and electrocauterization; over the course of 22 months, when total remission was achieved. Histopathologic diagnosis is fundamental in the characterization and distinction of ILVEN from other entities of similar clinical presentation, particularly linear psoriasis; and especially in atypical presentations, including adult age onset, male patients, localization in upper limbs –as described in this report– and affectation of the right hemibody.

Palabras Clave: Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal, psoriasis, queratosis, histopatología.

Keywords: Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus, psoriasis, keratosis, histopathology.

AVFT

Silvia Rincón, MD1,2, José Carlos Mejías, BSc3, Mervin Chávez-Castillo, BSc3, Wheeler Torres, BSc3, Jessenia Morillo, BSc3, Jesús Romero, BSc3, Robys González, BSc3, Joselyn Rojas, MD, MSc3*, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PhD3 1Cursante del Máster en Dermatología. Universidad de Alcalá de Henares, España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD 2Ambulatorio “Francisco Gómez Padrón”. Maracaibo, Venezuela. 3Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Venezuela.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Inflammatory linear verrucous epidermal NEVUS (NILVEN) presenting in adulthood. Case report

Introducción El Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal (NEVIL) fue descrito por primera vez en el año 1894 por Unna1, quien señala las características histológicas psoriasiformes de algunos nevus epidérmicos lineales; no obstante, es en el año 1971 cuando Altman y Mehregan2 otorgan a este trastorno su nombre actual en su publicación de una serie de 25 casos de esta entidad. Finalmente, es Cribier3 quien publicó la definición actual de NEVIL, descrito como una variante clínica infrecuente del nevo epidérmico, caracterizada por la presentación de lesiones eritematosas de aspecto psoriasiforme, descamativas y pruriginosas que tienden a coalescer para formar placas de distribución lineal. Esta disposición sigue el trayecto de las líneas de Blaschko, si bien ocasionalmente pueden presentarse de manera aislada3. Adicionalmente, la superficie de las lesiones suele exhibir escamas finas, adherentes, blanquecinas y a menudo se agregan ulceraciones por rascado, así como cierto grado de infiltración linfocítica4. La incidencia de los nevos verrugosos epidérmicos se estima en 1 por cada 1000 nacidos vivos, manifestándose en el 60% de los casos al momento del nacimiento, 80% durante el primer año de vida y en raras ocasiones en la edad adulta5, tal como el caso presentado en este reporte; siendo su frecuencia mayor en el sexo femenino en una proporción de 4:1. Usualmente se localizan en miembros inferiores, típicamente de manera unilateral afectando principalmente el hemicuerpo izquierdo6.

Aunque no se han descrito hipótesis concluyentes en relación a su etiopatogenia, se proponen diversos mecanismos que intentan explicar su origen, incluyendo: factores genéticos como mutaciones en el brazo largo del cromosoma 15 y mutaciones de células pluripotenciales durante la embriogénesis epidérmica que se manifiestan como mosaicismos cutáneos7. De igual manera, se han propuesto factores inmunometabólicos relacionados con la aparición de éstas lesiones, incluyendo un incremento en la señalización por IL-1, IL-6 y TNF8,9, mutaciones de la fosfatidilinositol-3-kinasa y del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico10. Las similitudes histopatológicas entre el NEVIL y la psoriasis podrían sugerir aspectos fisiopatológicos en común11, donde el aumento en la actividad de IL-1, IL-6, TNF y las moléculas de adhesión celular –componente presente en ambas enti-

dades– jugaría un papel preponderante12. No obstante, las poblaciones de linfocitos T son sustancialmente distintas en estas patologías, y la expresión de queratina es significativamente mayor en el NEVIL13, características que son útiles para la distinción mediante inmunohistoquímica cuando el diagnóstico diferencial resulta particularmente complicado14. Su presentación en individuos de edad adulta y sexo masculino –como en este caso– ha sido escasamente reportada, por lo cual es ente artículo se describe la evolución clínica del caso y se discuten aspectos diagnósticos y terapéuticos de esta entidad. Presentación del caso Se trata de un paciente masculino de 35 años de edad, quien consulta por presentar desde hace aproximadamente 12 meses lesiones papulares sobre el dorso de la mano izquierda que se extienden hasta la región escapular izquierda, de carácter confluente sobre una base eritematosa asemejando placas descamativas intensamente pruriginosas, acompañadas de múltiples excoriaciones por rascado (Figura 1). El paciente niega la presencia de antecedentes personales y familiares de relevancia. Los análisis de laboratorio solicitados se hallaron dentro de límites normales, al igual que los estudios radiológicos de miembro superior izquierdo. Se realiza un diagnóstico clínico presuntivo de NEVIL, y una biopsia para confirmación anatomopatológica, con resultado de biopsia incisional del brazo afectado que reportó los siguientes hallazgos histológicos: piel con epidermis que presenta hiperplasia psoriasiforme, áreas de paraqueratosis, ortoqueratosis e hipergranulosis; dermis superficial con denso infiltrado linfocitario liquenoide y perivascular en planos más profundos. Estos hallazgos confirman el diagnóstico de NEVIL. Se inicia el tratamiento el 13-07-2011 con retinoides tópicos (Tretinoína 0,050%) OD en horario nocturno, acompañado de lavados con jabón hidratante (Emolan®) previo a la aplicación de los retinoides, con consulta de control en 1 mes. A lo largo de 22 meses, el paciente exhibió remisión y recaída de las lesiones, que fueron manejadas con tratamiento sintomático de manera secuencial (Tabla 1). Para su consulta el 0605-2013, se evidencia remisión total de las lesiones en toda la superficie del miembro superior izquierdo (Figura 2), ante lo cual se agrega Urea tópica al 10% OD en horario nocturno y nueva valoración en 3 meses.

Figura 1. Lesiones evidenciadas al momento del inicio del tratamiento (13-07-2011): Pápulas redondeadas confluentes sobre base eritematosa, descamativas, altamente pruriginosas, con excoriaciones por rascado.

Manejo Terapéutico Fecha

Evolución Clínica Añade

13/07/2011

Omite

Tretinoína 0,050% tópica OD nocturna. tratamiento. previo a Tretinoína.

08/08/2011

Disminución del tamaño de las lesiones en hombro y tercio superior del brazo izquierdo. Persistencia de lesiones en dorso de la mano, Persistencia de prurito intenso.

OD diurna. Espironolactona 5% tópica OD nocturna.

14/11/2011

Desaparición de lesiones en brazo y hombro. Persistencia sólo en codo y dorso de la mano . Disminución de intensidad del prurito.

Crema relipidizante Lipikar Baume AP® tópica cada 12 horas.

26/01/2012

Reaparición de lesiones en brazo. Persistencia en codo. Persistencia de prurito moderado.

Electrocauterio aplicado a todas las lesiones. Fexofenadina OD VO cada 12 horas por 2 semanas.

16/02/2012

Reaparición de lesiones escasas en codo. Persistencia de prurito leve.

Tretinoína 0,025% tópica OD nocturna.

26/06/2012

Reaparición de lesiones escasas en dorso de la mano. Persistencia en codo. Persistencia de prurito leve.

26/11/2012

21/01/2013

Reaparición de lesiones en dorso de la mano y codo. Se observan excoriaciones por rascado escasas. Reaparición de prurito moderado.

21/02/2013

Persistencia de lesiones sólo en codo. Persistencia de prurito leve.

Levocetirizina 5 mg OD VO por 2 semanas.

OD: Orden Diaria; VO: Vía Oral.

Espironolactona 5%.

prurito.

Tretinoína 0,050%. Crema relipidizante Lipikar Baume AP® .

OD diurna. Espironolactona 5% tópica OD nocturna.

Espironolactona 5% tópica OD nocturna. Mupirocina 2% OD tópica nocturna. Crema con óxido de zinc 25% tópica cada 8 horas por 1 semana. Cetirizina 10 mg OD VO por 3 semanas.

06/05/2013

Espironolactona 5%.

Urea 10% OD tópica nocturna,

AVFT

Tabla 1. Evolución clínica y manejo terapéutico de paciente con Nevus Epidérmico Verrugoso Inflamatorio Lineal.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Figura 2. Lesiones evidenciadas tras 21 meses y 23 días de tratamiento (06-05-2013): Pápulas redondeadas persistentes sólo en áreas de codo y dorso de la mano izquierda, menos pruriginosas.

Mupirocina 2%.

Espironolactona 5%.

Discusión Los nevos epidérmicos verrugosos son desórdenes hamartomatosos del desarrollo, que derivan de células ectodérmicas embrionarias que han sufrido mutaciones post-cigóticas en células pluripotenciales15 caracterizados por hiperplasia benigna de la epidermis superficial y los anexos; en este sentido, los NEVIL constituyen variantes inflamatorias del nevo epidérmico verrugoso5,16, constituyendo aproximadamente el 23,1% de estas lesiones17. Su incidencia y prevalencia es difícil de definir, tanto por lo infrecuente de su presentación como por su parecido clínico-histológico con la psoriasis lineal, lo cual podría conllevar a un diagnóstico erróneo18. El diagnóstico diferencial del NEVIL siempre estará orientado a aquellas dermatosis con un patrón de presentación lineal, lo que incluye a la incontinencia pigmentaria (estadio verrugoso), liquen estriado, lineal y nitidus, psoriasis lineal, entre otros.20

La psoriasis lineal es un trastorno histológicamente similar al NEVIL, ya que en ambas es posible encontrar hiperplasia psoriasiforme de la epidermis, paraqueratosis alternante sin capa de células granulosas, y ortoqueratosis con una capa gruesa de células granulosas23. La inmuhistoquímica evidencia mayor expresión de HLA-DR y positividad celular a keratin-10 y mayor número de subconjuntos de células T en muestras de NEVIL con respecto a aquellas de psoriasis13. Otro marcador de gran ayuda es la Involucrina, un precursor de la envoltura queratinizada24. En el caso del NEVIL la expresión de la Involucrina está aumentada en las regiones ortoqueratóticas pero es deficiente en las paraqueratóticas, mientras que en las áreas paraqueratóticas de la psoriasis la mayoría de los queratinocitos expresan involucrina24. El reflejo clínico en estas diferencias es que las lesiones suelen ser menos pruriginosas. Adicionalmente, pueden existir lesiones en otras áreas corporales distantes, presentando el llamado fenómeno de Köebner25, caracterizado por la aparición de lesiones isomórficas en áreas de piel sana, desencadenadas tras injuria o traumatismo4,26. Otra dermatosis importante en el diagnóstico diferencial es el liquen estriado27, entidad que aparece predominantemente en niños. Al examen físico, se hallan pápulas aplanadas, eritematosas, en algunos casos hiperqueratósicas y ocasionalmente pueden aparecer vesículas. Las lesiones pueden seguir las líneas de Blaschko, o aparecer en cualquier región corporal siendo frecuentemente auto-resolutivas28. De manera similar, el liquen plano lineal29 ocurre principalmente en niños, pero las lesiones típicas son pápulas pequeñas que aparecen en las superficies flexoras del cuerpo, de coloración violácea y aspecto poligonal, brillantes y de superficie aplanada. Su correlación histopatológica revela hiperqueratosis, acantosis irregular, engrosamiento de la capa de la granulosa, degeneración de células basales y de la membrana basal, junto con infiltrado linfohistiocítico en la región superior de la dermis29. El tratamiento del NEVIL se basa en 3 pilares fundamentales dirigidos al manejo de los tres componentes fisiopatológicos

clave en la progresión de esta patología18: Queratolíticos, humectantes y medicamentos dirigidos al control del prurito. Cada elemento debe administrarse según las necesidades de cada paciente, se debe remarcar la importancia de una anamnesis y examen físico adecuados, particularmente debido a la tendencia a refractariedad, lo cual puede condicionar la necesidad de manejo quirúrgico30. El tratamiento del NEVIL ha mostrado pobres resultados en sus distintas modalidades terapéuticas31, por lo que el tratamiento de elección para esta patología sigue siendo la escisión quirúrgica; sin embargo, cuando las lesiones abarcan grandes extensiones esta medida no es aplicable. Los tratamientos tópicos como corticoides, calcipotriol, 5-fluoracilo, podofilino, retinoides, combinaciones de 5-fluoracilo al 5% con tretinoína al 1% y peelings químicos, suelen ser ineficaces7. De igual forma, el uso de crioterapia, dermoabrasión, la electrocirugía que es una técnica útil en los casos de lesiones de pequeño tamaño31, sin embargo se pueden presentar recidivas32 como fue en el caso nuestro paciente. La crioterapia33 resultó ser la alternativa con mejores resultados cosméticos sin lograr una cura dramática. Por otro lado en el estudio realizado por Razt et al.34 los pacientes con nevos epidérmicos, fueron tratados mediante láser de CO2 de onda continua, obteniendo buenos resultados. Hohenleutner et al.35 en otro estudio usando la misma técnica en 43 pacientes con nevos epidérmicos verrugosos o hiperqueratosicos evidenció una mayor eficacía del láser de CO2 con respecto al láser de argón. Recientemente Thual et al.36 obtuvo resultados similares con el uso del láser de CO2 en 21 pacientes con NEVIL, con solo un 38% de recurrencia, en un seguimiento clínico a largo plazo. La evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que la erradicación exitosa parece depender de las características clínicas de los nevos: las formas más leves suelen ser sensibles al láser de argón mientas que las formas más queratósicas responden mejor al láser de CO2. En este caso el paciente fue tratado con retinoides similar a lo expuesto Nelson et al37. Quienes describieron el manejo exitoso de un paciente usando un tratamiento de combinación de tretinoína al 0,1% y fluoracilo al 5%. La recaída en estos pacientes se observó de 3 a 4 semanas después del cese del tratamiento. Pero la terapia tópica de mantenimiento resulto eficaz, lo que resulta similar a lo observado en nuestro paciente. El uso de queratolíticos y humectantes si bien han mostrado resultados variables en la terapéutica de esta enfermedad30, en nuestro paciente el uso de S5® y H2® junto a otros medicamentos ha propiciado resultados satisfactorios, al punto que se ha observado resolución de las lesiones recidivantes y renovación del tejido, así como disminución en el prurito. En conclusión, es importante resaltar el papel central del diagnóstico histopatológico en la caracterización y distinción del NEVIL con respecto a varias otras entidades de presentación clínica similar, particularmente en casos atípicos como

en adultos, miembros superiores –como en este reporte– en hemicuerpo derecho, para determinar dentro de la variedad terapéutica, aquella con mayor resolución de las lesiones y renovación del tejido.

19. Alcalá D, Valente I. Nevos melanocíticos y no melanocíticos. Revisión de la literatura. Rev Cent Dermatol Pascua. 2010;19(2):49-58.

Referencias

21. Pereira M, Mesquita L, Budel A. X-linked incontinentia pigmenti or Bloch-Sulzberger syndrome: a case report. An Bras Dermatol. 2010;85(3):372-5.

3. Cribier B, Scrivener Y, Grosshans E. Tumors arising in nevus sebaceus: A study of 596 cases. J Am Acad Dermatol. 2000;42:263-8. 4. Rodríguez M, Novales SJ, Castro MK. Nevo epidérmico verrugoso inflamatorio lineal (NEVIL). Comunicación de un caso, con presentación en la edad adulta. Rev Cent Dermatol Pascua. 2001;10(2):103106. 5. Aguilera V, Cervantes G, Ramos A, et al. Reporte de un caso de nevo verrugoso epidérmico de crecimiento tardío asociado con el embarazo. Ginecol Obstet Mex. 2007;75(10):636-40. 6. Novales J, Navarrete G, Padilla M, et al. Nevo epidérmico verrugoso inflamatorio lineal (NEVIL). Comunicación de tres casos. Rev CDP. 1994;3:43-48. 7. Castro A, Boixeda P, Reig I, et al. Nevos epidérmicos tratados con láser de CO2: respuesta y seguimiento a largo plazo. Actas Dermosifiliogr. 2012;103(10):910-918. 8. Ulkur E, Celikoz B, Yuksel F, et al. Carbon dioxide laser therapy for an inflammatory linear verrucous epidermal nevus: a case report. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(6):428–430. 9. Saavedra UT, Mardones VF, Carreño TL. Nueva alternativa terapéutica en NEVIL: A propósito de un caso. Rev Chilena Dermatol. 2006;22(1):58-61.

22. González L, Di Martino B, Rodríguez M. Síndrome de Bloch-Sulzberger (Incontinentia pigmenti). Características y aporte de un caso clínico. Arch Argent Pediatr. 2011;109(3):e62-e65. 23. Ito M, Shimizu N, Fujiwara H, et al. Histopathogen¬esis of inflammatory linear verrucose epidermal nevus: histochemistry, immunohistochemistry and ultrastructure. Arch Dermatol Res. 1991;283:491-499. 24. Regina F, Lanzoni M, Gioia N, et al. Involucrin in the differential diagnosis between linear psoriasis and inflammatory linear verrucous epidermal nevus: a report of one case. An Bras Dermatol. 2013;88(4):604-7. 25. Weiss G, Shemer A, Trau H. The Koebner phenomenon: review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16(3):241-8. 26. López V, Ricart JM. Fenómeno de Koebner tras escleroterapia de varices. Med Cutan Iber Lat Am. 2012;40(4):116-116. 27. Peramiquela L, Baselgaa E, Krauelb J, et al. Liquen estriado sistematizado bilateral. Actas Dermosifiliogr. 2004;95(2):126-8. 28. Ramos C, Rodríguez S, Quijano E, et al. Liquen estriado del adulto: experiencia en un servicio de Dermatología. Dermatol Peru. 2012;22(1):16-20. 29. Palmero M, Alonso M, Zambrano B. Liquen plano. SEMERGEN. 2000;26(5):275-277. 30. Rulo HF, Van de Kerkhof PC. Treatment of inflammatory linear verrucous epidermal nevus. Dermatologica. 1991;182(2):112-4.

10. Hafner C, López E, Nuno L, et al. Oncogenic PIK3CA mutations occur in epidermal nevi and seborrheic keratoses with a characteristic mutation pattern. PNAS. 2007;104(33):13450–13454.

31. Paradela SP, Jorge FB, Lozano J, et al. Epidermal nevi treated by carbon dioxide laser vaporization: a series of 25 patients. J Dermatolog. Treat. 2007;18:169---74.

11. Pedreira M, D'Apparecida C, Mioto L, et al. Linear pustular psoriasis X ILVEN: Case report. An Bras Dermatol. 2005;80(6):607-610.

32. Carbó A, Díaz M, Guardati M, et al. Inflammatory linear verrucous epidermal nevus (ILVEN). Late onset disease. Rev Argent Dermatol. 2008;89:90-95.

12. Sotiriadis D, Lazaridou E, Patsatsi A. Does halo nevus without halo exist? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20(10):1394-1396. 13. Vissers WH, Muys L, Erp PE, et al. Immunohistochemical differentiation between inflammatory linear verrucous epidermal nevus (ILVEN) and psoriasis. Eur J Dermatol. 2004;14(4):216-20. 14. Dhanya NB, Sundaram SV, Prabhu KS, et al. Linear psoriasis responding to short contact to dithranol and topical steroid. Indian J Dermatol. 2006;51(4):296-297. 15. Rodríguez A, Feito M, Vorlicka K, et al. Líneas de Blaschko y otros mosaicismos cutáneos. Piel. 2013;28(8):457–468. 16. Garnacho GM, Moreno JC. Nevos en la edad pediátrica. Pediatr Integral. 2008;12:389-402. 17. Castro G, Della P, Cabrera H, et al. Nevos epidérmicos: estudio retrospectivo de 133 casos. Dermatol. Argent. 2011;17(1):40-46. 18. Jiménez R, García A, Medina I. Nevo epidérmico verrugoso inflamatorio lineal (NEVIL). Piel. 2002;17(7):316-22.

33. Panagiotopoulos A , Chasapi V , Nikolaou V , et al. Evaluación de la crioterapia para el tratamiento de verrugoso epidérmico nevos. Acta derm Venereol 2009; 89 (3): 292-4. 34. Ratz JL, Bailin PL, Wheeland RG. Carbon dioxide laser treatment of epidermal nevi. J Dermatol Surg Oncol. 1986;12:567–570. 35. Hohenleutner U, Landthaler M. Laser therapy of verrucous epidermal naevi. Clin Exp Dermatol. 1993;18(2):124–127. 36. Thual N, Chevallier JM, Vuillamie M, et al. Laser CO2 continu dans le traitement des hamartomes épidermiques verruqueux. Ann Dermatol Venereol. 2006;133:131–138. 37. Nelson BR, Kolansky G, Gillard M, et al. Management of linear verrucous epidermal nevus with topical 5-fluorouracil and tretinoin. J Am Acad Dermatol. 1994;30:287–288.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

2. Altman J, Mehregan A. Inflammatory linear verrucose epidermal nevus. Arch Dermatol. 1971;104:385-389.

AVFT

1. Unna PG. The Histopathology of the Diseases of the Skin. New York, NY: Macmillan Co; 1896.

20. Khachemoune A, Janjua K, Kristoffer K. Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus: A Case Report and Short Review of the Literature. Cutis. 2006;78:261-267.

Sarcoma de Kaposi diseminado asociado al uso de corticosteroides en paciente con SIDA Disseminated Kaposi's sarcoma associated with use of corticosteroids in a patient with AIDS Martha Rodríguez, MD12*, Ismael Contreras, MD3, Joselyn Rojas, MD, MSc4, Valmore Bermúdez, MD, MPH, PhD4 1Cursante del Master en Dermatología. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid, España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD. 3Hospital Militar de Maracaibo. Servicio de Dermatología. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela 4Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

El sarcoma de Kaposi es una neoplasia frecuente en los pacientes infectados por el VIH. Se considera una enfermedad oportunista, ya que la inmunodepresión es el factor de riesgo independiente más importante para la inducción de la replicación del Herpesvirus-Asociado a Sarcoma de Kaposi. Esta enfermedad se caracteriza por la aparición de lesiones violáceas de tamaño variado en piel, las cuales pueden comprometer órganos extra-cutáneos como lo es sistema digestivo, aparato respiratorio y genitourinario. El presente caso se trata de paciente masculino de 37 años de edad, el cual es enviado a la consulta de ITS/SIDA por lesiones violáceas las cuales se diseminaron durante tratamiento con prednisona (30 mg/día) por 3 meses. El paciente refiere tos, cansancio, y debilidad generalizada, asociado con derrame pleural bilateral, conteo de CD4+ de 245 células xmm3, y ELISA de 4th generación positivo, por lo que se inicia HAART con Lopinavir/ Ritonavir y Abacavir/Lamivudina, en paralelo con toma de biopsia de lesión en piel, y se agrega tratamiento para enfermedades oportunistas con Trimetropin Sulfametoxazol y Pravamicina por 2 meses. Dos meses después, se recibe resultado de la biopsia de piel confirmando diagnóstico de sarcoma de Kaposi, y se agrega al tratamiento quimioterapia con Adriamicina, Vincristina y Bleomicina. Siete meses después, el paciente refiere mejoría de las lesiones en un 40%, lo cual ha permitido reinsertarse a sus actividades laborales.

Kaposi´s sarcoma is a frequently observed neoplasia in AIDS patients. It has been considered an opportunistic disease, due to the need for immunosupression as the main independent factor for Kaposi´s Sarcoma-Associated Herpesvirus (KSHV) replication and lytic cicle. This disease is characterized for deep purple lesions, of various shapes and sizes, which could also comprime extra-cutaneous organs such as digestive system, respiratory and urinary track. The present case concerns a 37 year old, homosexual male, which is sent to the STD/AIDS consult for skin lesions that worsened after treatment with prednisone for (30 mg/day) 3 months. The patient refers cough, tiredness, and weakness, associated with bilateral pleural effusion , CD4+ count of 245 cells xmm3, and a 4th generation ELISA positive for HIV. HAART was initiated with Lopinavir/Ritonavir and Abacavir/Lamivudina, accompanied skin biopsy, and initiation of Trimetropin Sulfametoxazol and Pravamycin for 2 months for opportunistic infections. Two months later, skin biopsy confirms Kaposi´s sarcoma, and chemotherapy with Adriamicine, Vincristine, and Bleomycin was added. Seven months later, the patient has evolved satisfactorily, with 40% improvement of the lesions, which has allowed him to return to his work-related activities. Key worda: Kaposi´s Sarcoma, KSHV, HIV/AIDS, immunosupression, steroids, HAART, chemotherapy.

Palabras Claves: Sarcoma de Kaposi, KSHV, VIH/SIDA, Inmunosupresión, esteroides, HAART, quimioterapia.

Introducción El Sarcoma de Kaposi (SK) es una neoplasia linfangiogénica, caracterizado por la proliferación multifocal de endotelio vascular1, el cual involucra tejidos vascularizados y excluye a aquellos con pobre circulación como cerebro (1). El SK es una tumoración la cual tiene etiología viral, siendo asociada a la

infección por el Herpesvirus-Asociado a Sarcoma de Kaposi (KSHV), el cual fue identificado por el equipo del Dr. Chang en 19942, y desde entonces, ha sido identificado en todas las formas clínicas del SK3: a) Clásica o Esporádica, la cual se encuentra en países del Mediterráneo; b) Endémica, en pobla-

La correlación de SK Epidémico y la infección con VIH/SIDA se realizó durante el brote epidémico en San Francisco, California – Estados Unidos de Norteamérica durante la década de los 80, donde se evidenció SK fulminantes en aproximadamente 40% de hombres homosexuales y bisexuales6 de la localidad. Sobre éste tema, el Estudio Clínico de la Ciudad de San Francisco7 reportó las siguientes cifras de prevalencia en relación a KSHV e infección por HIV: a) para 1978 la prevalencia de KSHV era de 24,9% y la de VIH de 1,8%; b) para 1978-1980, la prevalencia de VIH aumentó a 24%, mientras que la de KSHV aumentó a 33,4%; y c) la prevalencia de KSHV en pacientes infectados con VIH fue de 48,2% para 1980. Estas cifras demuestran que el incremento en la incidencia de pacientes con VIH/SIDA estuvo relacionado con el incremento en la coinfección y reactivación del herpesvirus en este grupo. De manera categórica, se concluye que actualmente, la prevalencia de SK en sujetos con SIDA es de 15-60%, lo cual depende principalmente de la instauración de terapia antirretroviral8. La presentación clásica de SK, es una lesión tipo parche o placas que se asemeja a tejido de granulación, los cuales tienden a confluir a medida que evoluciona la enfermedad. Las placas tienen una coloración característica tipo violácea o marrón-rojizo, las cuales pueden erosionarse, sangrar e inclusive ulcerarse (9). Paralelo, hay lesiones “angiomatosas” las cuales se asemejan a lesiones vasculares venosas, suaves y esponjosas al tacto9. Taylor y col.10 clasificaron la formas clínicas de SK en: parches, placas, nodulares, linfadenopáticas, infiltrativas y floridas. En 1996, se añadieron 3 variantes más, como lo son el linfedema generalizado, SK equimótico, y SK queloideo11. Cabe destacar que pueden observarse varios tipos de lesiones de SK en un mismo paciente, e inclusive ver su evolución a través de las diferentes etapas de tratamiento12. En la biopsia, es característico observar células fusiformes (spindle cells) las cuales son tienen un origen biológico definido1, sin embargo se presume que derivan de los cambios de transactivación en células endoteliales linfáticas y células endoteliales de vasos sanguíneos.

Con el advenimiento de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART), el tratamiento del SK ha sido posible debido a la mejoría del estado inmunológico del paciente19,20, la inducción de anticuerpos anti-KSHV (19,20), inhibición de factores inductores de tumor como la proteína TAT de VIH19,20, disminución de la carga viral de KSHV21, y modificación absoluta de la historia natural de este tumor, por lo que se considera tratamiento de primera línea22. El motivo del presente caso, es el de analizar la diseminación de las lesiones de SK en un paciente que recibió terapia oral con corticosteroides por diagnóstico errado de liquen plano, y falta de protocolo diagnóstico en individuos de alto riesgo para infección por HIV. Caso clínico Se trata de paciente masculino de 37 años de edad, homosexual, procedente de la ciudad de El Tigre, Estado Monagas, el cual acude a la consulta de ITS/SIDA en Hospital General del Sur por presentar lesiones violáceas, de múltiples tamaños, diseminadas en todo el cuerpo, acompañado de linfedema facial, cansancio, disnea a pequeños esfuerzos y pérdida de peso no cuantificada. Al momento del ingreso se reinterroga al paciente y se obtiene la siguiente evolución de la enfermedad. El paciente refiere inicio de la enfermedad en Agosto de 2012, acudiendo a consulta de dermatología en la ciudad de Maracaibo, por 3 lesiones planas, maculares, no dolorosas, de pequeño tamaño, ubicadas en el hombro derecho. Estas lesiones tenían aproximadamente 5 semanas de evolución al momento de la evaluación del facultativo. Se hace diagnóstico preliminar de liquen plano, y se indica tratamiento con corticoesteroides, tipo Prednisona a dosis de 30 mg diarios por 3 meses continuos. Para principios de Diciembre de 2012, el paciente observa que las lesiones se han multiplicado y esparcido por todo el cuerpo, abarcando gran porción de cara, cuello, torso, y piernas, acompañándose de linfedema facial

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

La patogenia del SK asociado a VIH/SIDA se relaciona con la pérdida de la inmunocompetencia del paciente infectado, en donde se pierden los sistemas de control sobre el KSHV, permitiendo su reproducción e inducción oncogénica gracias a la acción de la proteína TAT del VIH4. El mecanismo de infección del herpesvirus se asemeja a todos los pertenecientes a su grupo taxonómico, donde se han identificado 6 fases dinámicas que se superponen5 para permitir: la unión de las glicoprotreínas de la envoltura con superficies de receptor, entrada del virus, traslado utilizando el citoesqueleto, entrada a núcleo e inclusión al genoma del huésped. La inclusión del genoma viral es fundamental para la reprogramación de las células endoteliales, induciendo su transdiferenciación hacia un tipo de arterialización venosa1.

El perfil clínico del SK en pacientes con HIV/SIDA es una forma altamente agresiva, de progresión rápida hacia una forma sistémica con involucramiento de sistema digestivo, pulmonar y ganglionar abdominopélvico13. Las lesiones aparecen más comúnmente en áreas corporales que se exponen al son, y las lesiones orales están presentes en 22% de los pacientes afectados, donde de éste grupo dos tercios de los pacientes ya tendrán lesiones paralelas entre piel y vísceras9. Dentro de las lesiones extra-cutáneas más importantes del SK está la presencia de lesiones tumorales en el aparato respiratorio14, caracterizado por tos, disnea, hemoptosis, y derrame pleural bilateral con infiltrado bibasal que llega a borrar el borde costodiafragmático en la radiografía de tórax15,16. La tomografía axial es una de las herramientas más importantes en imágenes para la evaluación de lesiones pulmonares y pleurales, asistiendo en el estadiaje del SK (Tabla 1) en más del 90% de los casos17. La infiltración ganglionar es de suma importancia porque se asocia a linfedema severo en el área afectada, especialmente en escroto, cara y miembros inferiores18.

AVFT

ción Africana; c) Epidémica relacionado con infección por VIH/ SIDA; y d) Iatrogénica asociado a terapia inmunosupresora.

severo, pérdida de peso no cuantificada, dificultad respiratoria, y cansancio. Regresa a la consulta de dermatología, donde se le indica bajar las dosis de prednisona en 15 días, hasta omitirse por completo. Para Enero de 2013, el paciente persiste con las lesiones y el linfedema facial, asistiendo entonces a múltiples centros médicos de la localidad de El Tigre (Monagas), donde se indica un primer de laboratorios (Tabla 2), incluyendo 2 pruebas rápidas de HIV resultando negativas. Para Marzo de 2013, en vista de los antecedentes epidemiológicos de riesgo (relaciones sexuales anales con hombres sin protección), persistencia de las lesiones violáceas, mantenerse la pérdida de peso y acentuarse la dificultad respiratoria, es referido a la consulta de ITS/SIDA para valoración y manejo.

Al llegar a nuestra consulta, se examina de nuevo al paciente evidenciando que hay lesiones violáceas en todo el cuerpo (Figura 1 y 2), incluyendo en el paladar (Figura 3). Las lesiones faciales se acompañan de linfedema periorbitario severo tipo cushingoide. En miembros inferiores se detectaron lesiones angiomatosas, de tipo eritematosas y color violáceas que confluían formando placas de bordes irregulares, muy dolorosas acompañadas de linfedema moderado (Figura 4). Se ordena hematología completa, perfil lipídico, glicemia basal, pruebas de funcionalismo renal, Prueba HIV de 4ta Generación, contaje de células CD4+ y CD8+, Serología para Toxoplasmosis, Hepatitis B y C virales, Citomegalovirus, Baciloscopia, Radiografía de Tórax y Tomografía Axial de Abdomino-Pélvica. No se realiza laboratorio hormonal para evaluar supresión adrenal. El laboratorio reporta anemia leve, conteo de CD4+ de 245 células xmm3 (Clasificación CDC para Infección por HIV: C2 [23]), CD8+ 820 células xmm3, Baciloscopia negativa, Serología positiva para Toxoplasmosis, Glicemia Alterada en Ayuno, HDL-C Baja Aislada, PCR (látex) positivo y ELISA 4ta Generación positiva. La Radiografía de tórax muestra infiltrado bilateral parahiliar con granulomas residuales. La Tomografía reporta derrame pleural bilateral, con adenopatías inguinales paraaórticas abdominales e inguinales bilaterales. Peso 82.60 kg, Talla 1.80 mt, Índice de masa corporal 25.49 kg/m2. Se inicia HAART con Lopinavir 200 mg/Ritonavir 50 mg (Kaletra®) y Abacavir 600 mg/Lamivudina 300 mg (Kivexa®), en paralelo con tratamiento para enfermedades oportunistas con Trimetropin Sulfametoxazol (10mg/kg lunes, miércoles y viernes) y Pravamicina (1.500.000 unidades) por 3 meses. Además, se realiza biopsia de lesión en tórax posterior repor-

tando informe (Mayo 2013): “Fragmento de piel con epidermis acantósica, queratosis leve y pigmentación melánica de células basales, en dermis neoplasia maligna de origen vascular formada por grupos de vasos sanguíneos de pequeño diámetro, hiperémicos con células endoteliales cubicas con núcleos voluminosos e hipercromáticos y atípicos. Eritrocitos extravasados en áreas, rodeados de fibrocolágeno denso”, diagnosticándose Sarcoma de Kaposi, confirmando diagnóstico de HIV Estadio Clínico 4 (Interim WHO-2005 [24]). En vista de la extensión de las lesiones neoplásicas se decide interconsultar con Hematooncólogo para el inicio de quimioterapia. Se realiza nueva valoración de linfocitos CD4+ y CD8+ previo a la quimioterapia (Tabla 2), reportando: CD4+ 464 células xmm3 y CD8+ >2000 células xmm3, con carga viral indetectable. Se decide comenzar quimioterapia con Adriamicina, Vincristina y Bleomicina desde Mayo de 2013. Se estatifica al paciente en estadio T1/S1 (Tabla 1), calificándose como SK sistémico con probable compromiso pulmonar. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha podido realizar broncoscopia confirmatoria. Para Agosto de 2013, el paciente persiste con la dificultad respiratoria y persistencia de derrame pleural bilateral por TAC de Tórax control. Se realiza panel de evaluación cardiovascular, con ecocardiograma normal (fracción de eyección de 65%). Se realiza toracocentesis y se obtiene muestra de líquido para cultivo resultando negativo a las 48 y 96 horas; citoquímica de líquido reporta líquido seroso inflamatorio con escasas células. La bioquímica sanguínea muestra Glicemia Alterada en Ayuno y persistencia de HDL-C baja aislada (Tabla 2). Para el mes de Septiembre 2013, el paciente refiere mejoría significativa de las lesiones de SK, especialmente las lesiones faciales y en miembros; más no hay evidencia de remisión de las lesiones bucales. Se mantiene en control nutricional con dieta hipercalórica y en control trimestral con Neumonología para manejo del derrame pleural bilateral calificado como Quilotórax (Agosto 2013). Está pendiente nueva valoración de contaje linfocitario, carga viral y perfil metabólico completo para decidir cambio del esquema HAART debido a diagnóstico de Síndrome Metabólico (probablemente asociado al uso de inhibidores de proteasas y al síndrome de desgaste) (25): Glicemia Alterada en Ayuno (≥ 100 mg/ dL), Triacilglicéridos (>150 mg/dL) y HDL-C baja (<40 mg/dL en hombres). Peso 71.20 kg, Talla 1.80 mt, Índice de masa corporal 21.97 kg/m2.

Tabla 1. Clasificación de los estadios para el Sarcoma de Kaposi de acuerdo al Grupo de Ensayos Clínicos para SIDA (AIDS Clinical Trials Group) (28). Buen Pronóstico Limitado a Piel y/o nódulos linfáticos. Las lesiones en boca son planas. 3

Mal Pronóstico Presencia de edema o ulceración, afectación extensa de la mucosa oral. Afectación digestiva, afectación visceral distinta de la ganglionar. Linfocitos CD4 <150 xmm3.

Tabla 2. Valores de Laboratorio a través de la evolución de la historia clínica del paciente.

Hb gr/L /Hto % Plaquetas xmm

Mayo 2013

Agosto 2013 5500 (S 74.1, 17.7,

5.800 (S 60.9, L 28.5, M

7.500

11.5/37.6

10.9/35

11.5/38

234.000

210.000

341.000

Urea mg/dL

Creatinina mg/dL

0.84

4690

Dep creatinina

45.76

Proteinuria 24h

46.07

Creatinina 24

658.90

TGP/TGO U/L

30/39

14/15

19/17

Octubre 2013

0.8

11/12

8/10

Bilirrubina total mg/dL

1.4

0.63

Bilirrubina Indirecta mg/dL

0.82

0.39

Bilirrubina Directa mg/dL

0.6

0.24

Ácido Úrico mg/dL

4.68

Glicemia Basal mg/dL

8.8 108

114

117

Colesterol total mg/dL

105

175

224

TAG mg/dL

118

113

153

VLDL mg/dL

23.56

LDL mg/dL

56.61

123

166

HDL mg/dL

Proteínas totales gr/dL

8.01

7.3

Albúmina

4.49

4.2

1.02

Globulina

3.52

3.83

3.63

Fosfatasa Alcalina mg/dL

Marzo 2013

68.9

198

HIV prueba rápida

ELISA HIV 4ta Generación

Positivo

Carga Viral (copias por mL)

Indetectable

CD4+ xmm3

245

CD8 xmm

820

PCR latex

Positivo

IgG mg/dL

3279.0

IgA mg/dL

427.0

IgM mg/dL

556

IgE mg/dL

28.7

Toxo IgG

1/8192

Toxo IgM

1/4096

HBV Ags HCV CMV IgG CMV IgM

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

Cuenta Blanca xmm3 (Fórmula %: S, L, M, Eos)

Enero 2013

AVFT

Diciembre 2012

1.0 débil positivo

464

Figura 1 . En esta fotografía, se observa dermatosis caracterizada por pápulas eritemato-violáceas, de bordes definidos, aunque se observan algunas lesiones de tipo puntiformes aisladas. Observese linfedema periorbitario.

Figura 4. En esta fotografía, se observa dermatosis caracterizada por numerosas pápulas eritemato violáceas hiperqueratosis algunas aisladas y otras que formas placas de bordes irregulares localizados en tercio distal de miembros inferiores.

Figura 5. Fotografía 7 meses después de inicio del HAART, se evidencia persistencia de las lesiones eritemo-violáceas tipo máculas pigmentarias residuales, aunque aplanadas sin reborte sobresaliente. Obsérvese la acentuada pérdida de peso y pérdida del panículo adiposo facial.

Figura 2. En esta fotografía, se observa dermatosis caracterizada por múltiples pápulas eritemato-violáceas que conforman placas redondeadas algunas aisladas otras confluentes de formas policíclicas localizadas en región posterior de tórax .

Figura 6. Fotografía 7 meses después de inicio del HAART, se evidencia franca emanciación, y persistencia de las lesiones maculares pigmentarias residuales.

Figura 3 . Dermatosis maculo- eritematosa erosionadas de 10 mm con zonas hemorrágicas en su superficie, localizadas en paladar blando.

El Grupo de Ensayos Clínicos para SIDA (AIDS Clinical Trials Group)28 publicaron el sistema de estadiaje para el SK en base a localización del tumor (T), perfil inmunológico (I) y presencia de enfermedad sistémica (S) (Tabla 1). Se clasifica como aquel de buen pronóstico a aquel sujeto que obtenga T0/S0, T1/S0, T0/S1; mientras que se considera de mal pronóstico a aquellos con T1/S128. El paciente del presente caso se clasificó como T1/S1, lo cual lo califica como mal pronóstico; sobre todo en conjunto con la persistencia de los derrames pleurales bilaterales. Una terapia HAART óptima con máxima supresión de la carga viral y el manejo de las infecciones oportunistas son los pilares básicos sobre los que se debe asentar el tratamiento de Sarcoma de Kaposi19-22. Dependiendo de la extensión y gravedad del tumor, el tratamiento se divide en local y sistémico. Cuando el Sarcoma de Kaposi afecta únicamente a la piel y de forma limitada a una sola región anatómica, el paciente debe recibir inicialmente HAART, adoptándose una actitud expectante. Además, se puede optar por tratamientos tópicos farmacológicos como (alitetrinoina como quimioterapia intralesional) y no farmacológicos (exéresis, radioterapia, laser, crioterapia)29,30. La aparición o el agravamiento de las lesiones tras el inicio de la HAART es excepcional, pero la enfermedad visceral o edema asociado a tumor así como enfermedad cutánea extensa son considerados como indicación para quimioterapia sistémica31. Dentro de las alternativas quimioterapéuticas (29,30) se encuentran: antraciclinas liposomales (doxorubicina y daurobucina), paclitaxel, interferón alfa, quimioterapia convencional combinada como Adriamicina/ Vincristina/Bleomicina (ABV) o Vincristina/Bleomicina (BV), rapamycina, sirolimus, e inhibidores de receptores tirosin kinasa (imanitib). La terapia HAART y la quimioterapia han sido muy bien toleradas mejorando las lesiones cutáneas en un 40%, lo cual ha permitido incluso la reinserción del paciente a sus actividades laborales (Figura 5 y 6). Quizá el punto más importante a discutir en esta presentación de caso clínico es la dispersión abrupta de las lesiones durante la terapéutica con prednisona. Dentro de las formas clínicas el SK está la forma Iatrógenica3, asociada a tratamiento inmunosupresor. Existen varios casos en la literatura describiendo la aparición de SK en personas HIV negativas utilizando terapia corticosteroide sistémica, como por ejemplo, en un paciente con púrpura trombocitopénica idiopática

Si bien los ejemplos comentados en el párrafo anterior ocurrieron en sujetos HIV seronegativos, en la literatura médica existen 12 casos publicados que relación la progresión del SK con el uso de esteroides en pacientes seropositivos. Los primeros 5 fueron reportados por Gill y col.36 en su estudio clínico-experimental sobre el efecto de terapia con glucocorticoides como terapia en enfermedades oportunistas en sujetos con VIH/SIDA y SK, observándose un incremento el número y dispersión de las lesiones de SK. Luego, Elliot y col.37 publican su estudio sobre el uso de prednisolona por 8 semanas en pacientes HIV positivo con TBC pleural, reportando que 6 pacientes del grupo experimental presentaron brotes de lesiones SK, por lo cual concluyen que no es recomendable el uso de ésta droga en pacientes seropositivos, ya que los beneficios de la terapia no sobrepasan el riesgo de SK y, paralelamente, de hiperglicemia. Finalmente, Jinno y Goshima38 publican un caso sobre un paciente HIV positivo tratado con fluticasona por cuadro de asma por 11 meses, presentando cuadro de Cushing iatrogénico caracterizado por fatiga, debilidad, sarcopenia en extremidades, aumento de la circunferencia abdominal y edema facial, asociado a resultados de laboratorio compatibles con supresión adrenal. Además, el paciente refiere lesiones violáceas nodulares en rodilla derecha, ambas pantorrillas y brazos, resultando positivo para SK por biopsia. La relación entre los esteroides y la expansión de las lesiones de SK es muy estrecha, y se relaciona con inducción directa de ciclo lítico del virus5, a través de la inducción de proteínas virales como v-IRF-1, v-Bcl-2 y la proteína tegumental viral, como lo demostró Hudnall y col. (39) en su ensayo con hidrocortisona y su efecto sobre KSHV en células BCBL-1. Más aún, la hidrocortisona induce la expresión de receptores para glucocorticoides, lo cual facilita la movilización de la maquinaria de expresión génica relacionada con Elementos de Respuesta a Glucocorticoides localizados dentro del genoma del KSHV39. En resumen, en el presente caso se observa una crisis de multiplicación y diseminación de lesiones tipo SK en un paciente HIV positivo no recocido al someterse a tratamiento con prednisona a dosis de 30 mg/día por 3 meses. Es evidente la falta de atención a los antecedentes epidemiológicos, características de las lesiones iniciales, y a los signos de síndrome de desgaste relacionados con este paciente. El diagnóstico temprano y la instauración de HAART acompañada de quimioterapia oportuna permiten el control de la progresión y mejoría del linfedema facial, el cual se ha considerado como uno de los signos de peor pronóstico y muerte en el SK40. Hasta el

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 2, 2014

El SK es una neoplasia linfoangiogénica1, la cual es causada por el Herpesvirus-Asociado a Sarcoma de Kaposi2, asociado a todas las formas clínicas de la misma3. La causa epidémica se asocia a la infección por VIH6, y al fenómeno de inmunosupresión generado en estos pacientes8. El diagnóstico diferencial para el SK26,27 incluye acroangiodermatitis, granuloma piógeno, cicatrices queloidales complejas, dermatofibroma, tumores vasculares fibrosos, angiomatosis bacilar, tumor de músculo liso asociado a Epstein Barr Virus, y otros sarcomas con compromiso de vasos linfático y/o venosos.

manejado con prednisona 80mg/día por 1 mes32, otro paciente postrasplantado con púrpura trombocitopénica inmune a la cual se le indica metilprednisolona 2mg/kg/día por más de 6 meses33, dos pacientes con fibromialgia reumática tratados con prednisolona 10-20 mg/día por 3 meses34, y un paciente con rectocolitis ulcerativa maneja con dosis baja de prednisona por largos períodos de tiempo (más de 5 años)35.

AVFT

Discusión

momento de la redacción de este manuscrito, el paciente se encuentra en mejores condiciones clínicas, con disminución de las lesiones faciales, torácicas y en miembros inferiores, manteniendo HAART y quimioterapia paralela.

Referencias 1.

Mandy F, Nicholson J, McDougal J. Revised guidelines for performing singleplatform absolute CD4+ T-Cell determinations with CD45 gating for persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR 2003;52 (no. RR–02):1–13. Wang HW, Trotter MWB, Lagos D, Bourboulia D, Henderson S, et al. Kaposi sarcoma herpesvirus-induced cellular reprogramming contributes to the lymphatic endothelial gene expression in Kaposi sarcoma. Nature Genetics 2004;36:687-693.

Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Le F, Culpepper J, Knowles DM, Moore PS. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi´s Sarcoma. Science 1994;266:1865-1869.

Ablashi DV, Chatlynne LG, Whitman Jr JE, Cesarman E. Spectrum of Kaposi´s sarcoma-associated herpesvirus or human herpesvirus 8, diseases. Clin Microbiol Rev 2002;15:439-464.

Ensoli B, Barillari G, Salahuddin SZ, Gallo RC, Wong-Staal F. Tat protein of HIV-1 stimulates growth of cells derived fromKaposi´s sarcoma lesions of AIDS patients. Nature 1990;344:84-86. Chandran B. Early events in Kaposi´s sarcoma-associated herpesvirus infection of target cells. J Virol 2010;84:2188-2199. O´Brien TR, Kedes D, Ganem D, et al. Evidence for concurrent epidemics of human herpesvirus 8 and human immunodeficiency virus type 1 in US homosexual men. J Infect Dis 1999;180:1010-1017.

22. Dupin N, Rubin De Cervens V, Gorin I, Calvez V, Pessis E, et al. The influence of highly active antiretroviral therapy on AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Br J Dermatology 1999;140:875–881. 23. Schneider, E; Whitmore, S; Glynn, KM; Dominguez, K; Mitsch, A; McKenna, MT; Centers for Disease Control and Prevention. Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years--United States, 2008". MMWR2005;57(RR–10):1–12. 24. World Health Organization staging of HIV/AIDS. Available at: Interim WHO clinical staging of HIV/AIDS and HIV/AIDS case definitions for surveillance - 2005 25. Alberti K, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention: National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-1645. 26. Vanousova D, Jilich D, Machala L, et al. Diagnostic pitfalls of HIV-associated Kaposi´s sarcoma. Klin Onkol 2010;23:285-292. 27. Blumendeld W, Egbert BM, Sagebiel RW. Differential diagnosis of Kaposi´s sarcoma. Arch Pathol Lab Med 1985;109:123-127. 28. American Cancer Society. How is Kaposi sarcoma staged? Available at: http:// www.cancer.org/cancer/kaposisarcoma/detailedguide/kaposi-sarcoma-staging (Last Medical Review 02/20/13). 29. Pothhoff A, Brockmeyer NH. HIV associated Kaposi Sarcoma: Pathogenesis and therapy. J Dtsch Dermatol Ges 2007;5:1091-1094. 30. Reyners AK, Sprenger HG, Suurmeijer AJ, van der Graaf WT. Diagnosis and treatment of HIV-related Kaposi´s sarcoma. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:589-593.

Osmond DH, Buchbinder S, Cheng A, Graves A, Vittinghoff E, Cossen CK, et al. Prevalence of Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus infection in Homosexual men at beginning of and during the HIV epidemic. JAMA 2002;287:221-225.

31. Di Lorenzo G, Konstantinopouluos PA,Pantaro Witzl,et al. Management of AIDS-related Kaposi’s Sarcoma. Lancet Oncol 2008;8:167-176.

Kedes DH, Operlkalski E, Busch M, et al. The seroepidemiology of human herpesvirus 8 (Kaposi´s sarcoma-associated herpesvirus). Nat Med 1996;2:918-924.

32. Choi KH, Byun JH, Lee JY, Cho BK, Park HJ. Kaposi sarcoma after corticosteroid therapy for idiopathic thrombocytopenia purpura. Ann Dermatol 2009;21:297-299.

10. Cottoni F, Montesu MA. Kaposi's sarcoma classification: a problem not yet defined. Int J Dermatol 1996;35:480–483.

21. Aboulafia DM. Profile of patients with Kaposis Sarcoma in the era of highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2005;23:1253-1260.

11. Taylor JF, Templeton AC, Vogel CL, Ziegler JL, Kyalwazi SK. Kaposi's sarcoma in Uganda: a clinico-pathological study. Int J Cancer 1971;8:122–35. 12. Schwartz RA. Kaposi's sarcoma: advances and perspectives. J Am Acad Dermatol 1996;34:804–814. 13. Friedman-Kien AE, Saltzman BR. Clinical manifestations of classical, endemic African, and epidemic AIDS-associated Kaposi's sarcoma. J Am Acad Dermatol 1990;22:1237–1250. 14. Fatahzadeh M. Kaposi sarcoma: review and medical management update. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2012;113:2-16. 15. Jessop S. HIV-associates Kaposi´s sarcoma. Dermatol Clin 2006;24:509-520. 16. Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. The changing spectrum of pulmonary disease in patients with HIV infection on antiretroviral therapy. AIDS 2006;20:1095-1107. 17. Feller L, Lemmer J. Insights into pathogenic events of HIV-associated Kaposi sarcoma and immune reconstitution syndrome related Kaposi sarcoma. Infect Agent Cancer 2008;3:1. 18. Aboulafia DM. The epidemiologic, pathologic and clinical features of AIDSassociated Pulmonary Kaposi sarcoma. Chest 2000;117:1128-1145. 19. Lymph drainage therapy in secondary lymphedema caused by Kaposi sarcoma. J Lymphology 1989;13:19-22. 20. Stebbing J, Portsmouth S, Gizzard B. How does HAART lead to the resolution of Kaposi´s sarcoma? J Antimicrobial Chemotherapy 2003;51:1095-1098.

33. Piano S, Gatta A, Angeli P. Immune thrombocytopenic purpura and Kaposi´s sarcoma in a liver transplant recipient. Transplant International 2012;25:e50-e52. 34. Moss TVK, Colaco B, Venables PJW. Kaposi´s sarcoma in two patients following low-dose-corticosteroid treatment for rheumatological disease. Rheumatology 2000;39:1294-1296. 35. Rodríguez-Peláez M, Fernández-García MS, Gutiérrez-Corral N, de Francisco R, Riestra S, et al. Kaposi´s sarcoma: an opportunistic infection by human herpesvirus-8 in ulcerative colitis. J Crohn´s Colitis 2010;4:586-590. 36. Gill PS, Loureiro C, Bernstein-Singer M, Rarick MU, Sattler F, Levine AM. Clinical effect of glucocorticoids on Kaposi Sarcoma related to the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1989;110:937-940. 37. Elliot AM, Luzze H, Quingley MA, Nakiyingi JS, Kyaligonza S, Namujju PB, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the use of prednisone as an adjunct to treatment in HIV-1-associated pleural tuberculosis. JID 2004;190:869. 38. Jinno S, Goshima C. Progression of Kaposi Sarcoma associated with iatrogenic Cushing syndrome in a person with HIV/AIDS. AIDS Read 2008;18:100-104. 39. Hudnall SD, Rady PL, Tyring SK, Fish JC. Hydrocortisone activation of human herpesvirus 8 viral DNA replication and gene expression in vitro. Transplantation 1999;67:648-652. 40. Feller L, Masipa JN, Wood NH, Raubenheimer EJ, Lemmer J. The prognostic significance of facial lymphoedema in HIV seropositive subjects with Kaposi sarcoma. AIDS Research Therapy 2008;5:2.