Avft 3 2013 by felipe espino

Contenido Efecto de la administración de una infusión acuosa de Hibiscus Sabdariffa L. sobre el índice de masa corporal, apetito y saciedad en individuos con obesidad grado I. Effect of Hibiscus sabdariffa L aqueous infusion administration on body mass index, appetite and satiety in individuals with grade I obesity Delia Prieto, Lcda, Roberto Añez, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez

Acantosis Nigricans en una paciente con diabetes tipo 1: reporte de un caso Acanthosis nigricans in a patient with Type 1 Diabetes: A case report Raquel Ávila, Basilio Bucete, Ismael Contreras, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Estudio piloto sobre el efecto de la metformina en la disminución de peso corporal en personas con obesidad grado I Pilot study on the effect of metformina in decreasing body weight in people with obesity grado 1 Rosa María Garay, Robys González, Roberto Añez, Manuel Velasco, Valmore Bermúdez, Joselyn Rojas.

45 Volumen 32, Número 3, 2013 ISSN 0798-0264

Estudio comparativo de la efectividad, tolerabilidad y seguridad de furoato de mometasona en combinación con mupirocina y clotrimazol (DermaQ®) vs la combinación dexametasona, neomicina y clotrimazol (Baycuten®) en sujetos con procesos inflamatorios de piel asociados a sospecha de infección bacteriana y/o micótica Antonio Rondón Lugo, Rosanelly Roye, Arévalo Salazar, Carmen Infante, Miriam Linares, Daniel Sesto, Yarima Durán, Germán Placencio, Omaira Velázquez de Campos.

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f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener:

3.1. Título del artículo, conciso pero informativo.

a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación.

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e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación.

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en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible.

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Efecto de la administración

de una infusión acuosa de Hibiscus Sabdariffa L. sobre el índice de masa corporal, apetito y saciedad en individuos con obesidad grado I.

Effect of Hibiscus sabdariffa L aqueous infusion administration on body mass index, appetite and satiety in individuals with grade I obesity

Delia Prieto, Lcda1*, Roberto Añez, MD2, Joselyn Rojas, MD, MgSc2, Valmore Bermúdez, MD, MgSc, MPH, PhD2. 1: Cursante del Máster de Obesidad. Universidad de Alcalá de Henares, España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD. 2: Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Venezuela.

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen Introducción: Varios estudios han demostrado el efecto de Hibiscus sabdariffa L. en la reducción de peso en animales de experimentación. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la administración de una infusión acuosa preparada con los cálices de Hibiscus sabdariffa L. sobre el índice de masa corporal (IMC), apetito y la saciedad en individuos con obesidad tipo I.

Materiales y Métodos: 30 adultos con obesidad tipo I fueron asignados al azar para recibir una infusión acuosa preparada a partir de los cálices de Hibiscus sabdariffa (n=15) o de placebo (n=15) durante 3 semanas. La evaluación de los cambios ponderales se realizó mediante el IMC y el efecto de administración del tratamiento o el placebo sobre la sensación de apetito y saciedad se evaluó mediante la escala visual analógica (EVA). Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias absolutas y relativas y las variables cuantitativas como media aritmética ± DE. Se realizó la prueba T de student para la comparación entre medias. Para comparaciones de las medias aritméticas intra-grupos

en relación al tiempo se utilizó el método de ANOVA de medidas repetidas. Resultados: Se encontró reducción estadísticamente significativa del IMC en los individuos tratados con la infusión de Hibiscus sabdariffa al compararse con los que recibieron placebo. No se encontraron diferencias significativas en el apetito o saciedad en ninguna de las semanas estudiadas entre el grupo tratado con Hibiscus y el grupo control. Conclusiones: Se demostró un efecto a corto plazo en la reducción del IMC al administrar una infusión acuosa de Hibiscus sabdariffa en individuos con obesidad tipo I que no se relacionó con cambios en el apetito o la saciedad. En este sentido, un posible efecto termogénico pudiera explicar la reducción del peso. Palabras Clave: Hibiscus sabdariffa, obesidad, índice de masa corporal, saciedad, apetito.

Abstract Introduction: Several studies have demonstrated Hibiscus sabdariffa L administration effects on weight reduction in experimental models. The aim of this study was to evaluate the administration of an aqueous infusion prepared from calyxes Hibiscus sabdariffa L on body mass index, appetite and satiety in type I obese individuals.

was assessed by visual analog scale (VAS). Qualitative variables were expressed as absolute and relative frequencies and continuous variables as mean ± SD. Student´s t test was performed for differences between means and intragroup comparisons according time (week 1, 2 and 3) was assessed by repeated measures ANOVA´s test (GLM).

Materials and Methods: 30 adults with obesity type 1 were randomly assigned to receive an infusion of Hibiscus sabdariffa L or placebo during 3 weeks twice daily. Ponderal evaluation was performed using BMI and the effect of administration of treatment/placebo on appetite and satiety sensation

Results: The individuals treated with Hibiscus sabdariffa L infusion exhibited a significant BMI reduction when compared with those receiving placebo. No significant differences were found in appetite and satiety between placebo and Hibiscus-treated group in any week studied.

Introducción La Organización Mundial de la Salud ha considerado la obesidad como un problema de salud pública mundial, cuya prevalencia se ha incrementado de forma alarmante, alcanzando cifras epidémicas en algunos países1-3. Esta enfermedad se asocia a diversos padecimientos crónicos-degenerativos, entre los cuales se encuentran la Enfermedad Arterial Coronaria (EAC)4, la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)5, la Hipertensión Arterial6, ciertos tipos de cáncer7, trastornos respiratorios y del sueño8, que en conjunto disminuyen la calidad de vida de las personas e incrementa el riesgo de mortalidad9,10. A pesar que las maniobras nutricionales y la actividad física han demostrado eficacia en el control del peso corporal, la falta de cumplimiento de estos a largo plazo ocasiona una re-ganancia de peso en la mayoría de los pacientes al finalizar dicha intervención11. Debido a esto se ha propuesto el uso del tratamiento farmacológico como una alternativa para inducir pérdida de peso, incluso en individuos con sobrepeso12. Sin embargo, la mayoría de las drogas utilizadas para el manejo de esta condición han sido retiradas del mercado debido a la producción de efectos secundarios potencialmente fatales como arritmias, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial y depresión severa con pensamientos suicidas13. Debido a este hecho, en la actualidad se investiga de forma extensiva los efectos de la administración de extractos acuosos, hojas desecadas y pulverizadas y presentaciones estandarizadas de plantas como la Camellia sinensis, Garcinia cambogia L., Centella asiática L. sobre el peso corporal14,15. Siguiendo esta tendencia, la Hibiscus sabdariffa L. (Roselle, Karkadé, Bissap, Omutete y rosa de Jamaica17) se ha convertido en objeto de investigación reciente debido a las propiedades curativas que han sido atribuidas popularmente por la población16. La Hibiscus sabdariffa L. es una especie originaria de África tropical que pertenece a la familia de las Malváceas y cuyo cultivo se extendió por América Central y del Sur así como por el sudeste asiático17. Es una planta anual, que puede alcanzar de 1 a 3 metros de altura posee un sistema radicular herbáceo y poco profundo. Su tallo es de forma cilíndrica y muy ramificado de color rojizo o verde con hojas superiores que poseen de 3 a 5 lóbulos lineales o elípticos, finamente dentados y hojas inferiores normalmente enteras y ovaladas. El fruto es una cápsula espinosa que contiene aproximadamente de 15 a 20 semillas duras por baya. Sus flores, de color rojo, están formadas por 4 ó 5 pétalos y contienen un cáliz carnoso de un color rojo intenso que en conjunto se usan para la elaboración de bebidas instantáneas o infusiones18.

Por ello, la finalidad del presente estudio se centra en evaluar el efecto de la administración de una infusión acuosa preparada a partir de cálices de las flores de Hibiscus sabdariffa L. sobre el IMC, la saciedad y el apetito en individuos con obesidad tipo I. Materiales y métodos Diseño del estudio, Selección y evaluación inicial de los participantes. La investigación está enmarcada en un estudio experimental de tipo ensayo clínico aleatorio controlado con placebo y doble ciego. Todos los participantes se seleccionaron de los pacientes que asistieron a la consulta de control de peso del Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Aquellos individuos que accedieron a intervenir en el estudio firmaron un consentimiento informado redactado para este propósito. Los participantes del estudio fueron 30 adultos de ambos sexos con edades comprendidas entre 18-50 años con un IMC mayor de 30 kg/m2 y menor de 35 Kg/m2 (obesidad tipo I). Los sujetos fueron asignados al azar a uno dos grupos: Grupo A (n=15) que recibió 2 tomas diarias de una infusión acuosa preparada a partir de los cálices de Hibiscus sabdariffa L. y el grupo B (n=15) o control que recibió 2 tomas diarias de una infusión placebo. Por otra parte, fueron excluidos individuos con diabetes, procesos infecciosos activos agudos o crónicos, aquellos en tratamiento con esteroides, diuréticos y betabloqueantes, pacientes sometidos a un régimen hipocalórico para la reducción de peso y mujeres gestantes. Se emplearon métodos estandarizados para la evaluación de cada paciente, realizándose una historia clínica para recolectar información sobre los antecedentes patológicos familiares y personales. Se registró el peso corporal (kg) y la estatura (m) según las técnicas descritas por Lohman24 y el

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

Keywords: Hibiscus sabdariffa, obesity, body mass index, satiety, appetite.

Estudios clínicos recientes han puesto en evidencia el efecto del extracto acuoso de Hibiscus sabdariffa L. sobre la reducción de la presión arterial en adultos con hipertensión leve19. Así mismo, Gurrola y cols. observaron una reducción significativa de los niveles séricos de glucosa, colesterol total y aumento de HDL-c en individuos con dislipidemia asociada con Síndrome Metabólico que fueron tratados con una infusión acuosa de Hibiscus sabdariffa L.20. Por otra parte, una serie de trabajos han demostrado el efecto de Hibiscus sabdariffa L. en la reducción de peso corporal en animales de experimentación21,22,23, hipotetizándose que el efecto del extracto de los cálices de Hibiscus sabdariffa L. sobre estas variables metabólicas se debe a su contenido de ácido hidroxicítrico (un inhibidor de la enzima ATP citrato liasa), que actúa inhibiendo la síntesis de ácidos grasos de cadena larga a partir de AcetilCoA proveniente del piruvato en el período post-prandrial21. Sin embargo, a pesar que la infusión acuosa de esta planta se utiliza frecuentemente como co-adyuvante en el control de peso, en la actualidad su efecto en el tratamiento de la obesidad no ha sido estudiado en humanos.

AVFT

Conclusions: We demonstrated a short-term reduction in BMI by Hibiscus sabdariffa aqueous infusion administration in type I obesity individuals not related to appetite or satiety changes. A possible thermogenic effect could explain this weight reduction.

índice de masa corporal (kg/m2) fue calculado mediante la fórmula de Quetelec (IMC = peso [kg]/talla2 [m])25 utilizando los puntos de corte establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS)26, para detectar la presencia de obesidad grado I en los pacientes y así determinar si era elegible o no para el estudio. Se aplicó una anamnesis de 24 horas y el cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos para la realización de un régimen isocalórico que se entregó a cada uno de los participantes25,27. Preparación y administración del principio activo y la infusión placebo. Se utilizó el extracto desecado de las flores de Hibiscus sabdariffa L. envasado en bolsitas de papel termosellable similar a las utilizadas en las preparaciones comerciales de Té, que contenían 2 g de Hibiscus sabdariffa L. cada una. Para la preparación de la infusión acuosa, se empleó 1 bolsita de Hibiscus sabdariffa L. por cada 240 mL de agua destilada que previamente se sometió a un proceso de calentamiento a 100°C durante 6 minutos. Se adicionó 1g de un edulcorante artificial no calórico (sucralosa) y 10 gotas de jugo de limón para potenciar el sabor. Para la elaboración del placebo se utilizaron 20-25 gotas de colorante artificial rojo no calórico por cada 240 mL de agua destilada para obtener un color semejante a la infusión de Hibiscus sabdariffa L. De igual forma, se agregó 1 g de sucralosa y 10 gotas de jugo de limón para potenciar el sabor. Cada preparación se almacenó en envases plásticos esterilizados que fueron suministrados diariamente a los individuos participantes.

Intervención El grupo A recibió 2 tomas al día de la infusión de Hibiscus sabdariffa L., mientras el grupo B recibió 2 tomas de placebo al día. Los participantes fueron instruidos para consumir la primera toma 1 hora antes del desayuno y la segunda 1 hora antes de la cena permitiéndoles consumir la infusión fría o caliente. Protocolo de seguimiento de los participantes El periodo de seguimiento de los participantes fue de 3 semanas, registrando el peso, la estatura y calculando el IMC durante cada semana. Evaluación del grado de saciedad y apetito Para valorar el grado de apetito (hambre) y saciedad de ambos grupos se utilizó una escala visual validada (Escala Visual Analógica; EVA). La valoración de la escala EVA se construyó de “0” (mínimo) a “100” (máximo)28,29. En este sentido, la EVA para apetito fue desde “0” (menos apetito) hasta “100” (máximo de apetito o hambre) y la EVA para saciedad iba desde “0” (mínimo de saciedad) hasta “100” (máximo de saciedad). La valoración se efectuó diariamente, 30 minutos antes de la ingesta de la primera toma del día (antes del desayuno), la cual fue denominada como EVA para apetito y luego se repitió el procedimiento 1 hora después, a las 2 horas y a las 4 horas subsiguientes de haber realizado la primera toma (EVA para saciedad). Luego se realizó 30 minutos antes de la segunda toma del día (antes de la cena, EVA para apetito) y 1 hora des-

pués de la ingesta de la misma (EVA para saciedad), haciendo un total de 6 determinaciones diarias por 3 semanas. Análisis Estadístico Los datos fueron analizados a mediante el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS) v.20 para Windows (SPSS IBM Chicago, IL). Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias absolutas y relativas, mientras que las variables cuantitativas fueron sometidas pruebas a pruebas de normalidad a mediante el test de Shapiro-Wilk, obteniéndose que las variables cuantitativas presentaron distribución normal por lo que se expresaron como medias aritméticas ± DE. Para determinar la diferencias o no entre las medias se aplicó la prueba T de student, considerando las diferencias estadísticamente significativas cuando p<0,05. Para las comparaciones intra-grupos en relación al tiempo se utilizó el método de ANOVA de medidas repetidas30 con el test post hoc de Bonferroni considerando diferencias estadísticamente significativas cuando p<0,05. Resultados Características generales La muestra estuvo conformada por un 53,3% (n=16) de mujeres y un 46,7% (n=14) de hombres. El promedio de edad del grupo estudiado fue de 37±13 años (Placebo: 37±13 años vs Grupo Experimental: 36±12 años, p=0,776). El comportamiento entre talla, peso e IMC entre grupos de estudio se muestra en la Tabla 1, donde se observa que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo control respecto al experimental. Hibiscus sabdariffa e Índice de Masa Corporal El Gráfico 1 muestra el comportamiento del IMC según las semanas de estudio en el grupo control y experimental, observándose que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las medias de IMC para el grupo control según las semanas de estudio, mientras que en el grupo experimental se encontró un descenso progresivo del IMC, donde se encontraron diferencias significativas entre las medias de IMC al inicio del estudio y la semana 1 (31,94±1,53 Kg/m2 vs, 31,85±1,57 Kg/m2 respectivamente; p=0,004); entre semana 1 y 2 (31,85±1,57 Kg/m2 vs, 31,71±1,66 Kg/ m2 respectivamente; p=0,007); sin embargo no se encontraron diferencias entre la semana 2 y 3 (31,71±1,66 Kg/m2 vs, 31,73±1,66 Kg/m2; p=0,548). Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el IMC determinado en todas las semanas con respecto al inicio (p<0,05). Por otra parte se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar el IMC del grupo B con respecto al grupo A en la semana 1, semana 2 y la semana 3 (p=0,042; p=0,028; p=0,032; respectivamente). En la Tabla 2 y Gráfico 2 se puede observar la reducción porcentual del IMC por semanas de estudio, donde se encontró que el grupo experimental mostró una reducción significativa de IMC en la segunda semana, mientras que no se evidenció una diferencia en la reducción del IMC en ninguna semana el grupo placebo.

Escala Visual Analógica para Apetito y Saciedad Al evaluar el comportamiento del porcentaje de cambio sema- placebo y experimental (Tabla 3) asimismo no hubo diferencias nal del EVA para Saciedad y Apetito según los grupos estudia- estadísticamente significativas en el cambio porcentual semados, no se reportaron diferencias significativas entre el grupo nal del EVA con respecto al EVA inicial (Tabla 3, Gráfico 3). Tabla 2. Comparación del porcentaje de cambio de Índice de Masa Corporal entre el grupo placebo y experimental según las semanas de estudio. 2013

Tabla 1. Características generales del grupo control y experimental. 2013 Grupo B (n=15)

Total (n=30)

(46,7/53,3)

(60/40)

(53,3/46,7)

IMC

36±14 1,65±0,09 87,53±11,67 31,94±1,56

37±12 1,67±0,09 93,12±11,86 33,13±1,60

37±13 1,66±0,09 90,32±11,90 32,54±1,67

0,776 0,527 0,204 0,05

Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3

Placebo Media DE

Experimental Media DE

-0,14 -0,10 -0,13

-0,30 -0,73 -0,67

0,412 0,030ª 0,048a

0,57 0,62 0,62

0,44 0,88 0,93

*Prueba T de Student a. Diferencias estadísticamente significativas (p<0,05)

Tabla 3. Promedios semanales de la Escala Visual Analógica del grado de apetito y saciedad según los períodos en ayuno y postprandial, y comparación del porcentaje de cambio semanal, en el grupo control y experimental. 2013 Medida del EVA Placebo EVA para Apetito

EVA para Saciedad

Eva para Apetito

Eva para Saciedad

Ayuno en la Mañana Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3 Postprandial 1 hora (Mañana) Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3 Postprandial 2 hora (Mañana) Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3 Postprandial 4 hora (Mañana) Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3 Postprandial Tardío Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3 Postprandial 1 hora (Post-cena) Inicial Semana 1 Semana 2 Semana 3

Porcentaje de cambio del EVA Experimental

Placebo

Experimental

Media

61,33 61,00 61,50 62,50

12,45 8,40 5,90 5,30

70,66 71,10 73,80 73,40

11,62 7,20 6,20 5,40

1,59 2,93 5,24

16,13 15,46 19,27

2,23 6,34 5,78

13,52 15,14 14,07

0,907 0,547 0,930

28,00 28,00 26,38 24,00

18,97 15,47 4,11 4,08

65,33 68,76 64,00 64,76

13,02 6,43 6,35 3,99

12,43 23,36 11,24

41,06 61,56 53,80

9,48 1,81 3,42

25,01 24,32 24,54

0,814 0,223 0,614

73,33 71,13 72,76 75,14

9,76 1,13 4,99 5,17

83,33 81,27 82,10 82,76

9,00 1,44 3,41 3,76

-1,35 0,50 4,22

13,50 12,31 16,25

-1,42 -0,50 0,26

10,75 10,75 10,32

0,989 0,815 0,433

24,00 23,00 24,29 27,24

8,28 2,27 5,96 3,72

26,67 25,73 26,00 24,48

9,76 3,90 7,23 3,28

11,50 9,84 28,57

54,00 39,05 53,28

16,83 9,29 5,79

68,27 47,15 45,40

0,814 0,972 0,218

62,66 66,40 63,70 65,60

12,22 7,40 6,20 4,50

73,33 75,60 75,60 74,60

7,23 5,80 5,20 4,10

9,03 5,73 8,55

19,53 24,40 22,62

3,89 3,96 2,49

11,54 11,70 10,28

0,389 0,803 0,353

28,67 23,24 22,57 22,76

13,56 16,51 4,22 3,64

74,00 72,00 70,29 71,33

12,98 6,41 7,15 5,68

-8,97 6,14 2,99

35,94 54,69 44,05

14,98 11,92 13,73

27,83 26,68 26,31

0,051 0,717 0,424

*Prueba T de Student (Comparación del porcentaje de cambio del EVA, entre el grupo placebo y experimental). EVA: Escala Visual Analógica.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

*Prueba T de Student; Grupo A= Individuos tratados con infusión acuosa de Hibiscus; Grupo B= Individuos tratados con infusión placebo.

% de Cambio de IMC

AVFT

Mujeres/Hombres (%/%) Edad (años) Talla Inicial (m) Peso Inicial (Kg) IMC Inicial (Kg/m2)

Grupo A (n=15)

Gráfico 1. Comportamiento del IMC según las semanas de estudio en el grupo control y experimental. 2013

Gráfico 2. Comportamiento de la media de reducción porcentual del IMC según las semanas de estudio en el grupo control y experimental. 2013

Gráfico 3. Porcentaje de cambio en la medida de Escala Visual Analógica para Saciedad y Apetito según las semanas de estudio en el grupo control y experimental. 2013

Discusión La Hibiscus sabdariffa L. se ha convertido en blanco de investigaciones debido a los posibles efectos anti-obesidad demostrados en modelos experimentales31-33. Sin embargo, no existen estudios que demuestren dicho efecto en humanos. Por tal motivo, la presente investigación es la primera

que ha sido diseñada para determinar el efecto de la administración de una infusión acuosa de Hibiscus sabdariffa L. sobre la reducción del IMC en individuos obesos, observándose un descenso significativo del IMC en el grupo experimental durante las semanas 1, 2 y 3 con respecto al IMC

Algunos estudios han propuesto posibles mecanismos de acción como agente anti-obesidad, entre los que se incluyen la estimulación de la termogénesis y la inhibición de la diferenciación de los adipocitos35. Tal es el caso de los resultados obtenidos por Kim y cols. que postulan la intervención de mecanismos inhibitorios en la diferenciación de preadipocitos en adipocitos 3T3-L mediante de la modulación de la fosfatidilinositol 3 quinasa/Akt y de la MAP quinasa, vías de señalización que desempeñan un papel fundamental durante la adipogenesis29. Por su parte, Villalpando y cols., observaron como la administración del extracto acuoso de Hibiscus en ratones obesos redujo la acumulación de tejido graso, la ganancia de peso y la dislipidemia, planteando que estos efectos protectores están relacionados con la regulación de PPAR-y y SREBP-1c, factores de transcripción que participan en la determinación y diferenciación de los adipocitos 36,37. A pesar de que las evidencias existentes han demostrado la utilización de la Hibiscus sabdariffa L. puede representar una alternativa para el control de peso, es necesario determinar si su eficacia se debe a la capacidad de atenuar las sensaciones de apetito y/o saciedad. Se sabe que diferentes hormonas y péptidos interactúan entre sí junto con señales neuronales que conducen información desde los tejidos periféricos al sistema nervioso central para regular el comportamiento alimentario en función del estatus energético38,39. Para evaluar estos aspectos existen diversos métodos40, sin embargo, en el diseño de este estudio fue seleccionada la EVA para medir la sensación de apetito y saciedad producida por la administración del extracto acuoso de Hibiscus sabdariffa L. en los individuos estudiados. Entre los resultados obtenidos en esta investigación, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas a corto plazo en el comportamiento del EVA para saciedad o apetito entre el grupo placebo y experimental, sin embargo este estudio es el punto de partida para evaluar los efectos de esta planta sobre la saciedad a largo plazo. Existen estudios que han sugerido que la fibra soluble contenida en este tipo de bebidas podría ejercer efectos sobre los mecanismos de hambre y saciedad41. Un estudio reciente demuestra la presencia de fibra dietética (0,66 g de fibra soluble por litro) en el extracto acuoso obtenido por cocción de los cálices de Hibiscus sabdariffa L. Esto podría favorecer la

La infusión acuosa de Hibiscus sabdariffa contiene una cantidad importante de antocianinas47, un tipo de flavonoides que pertenecen al grupo de los polifenoles48. Tsuda y cols.49 reportaron efectos inhibitorios de las antocianinas en la acumulación de grasa corporal en ratones con una dieta que contenía 2g/Kg de cianidin 3-glucósido. Este efecto se debió probablemente a la supresión de la síntesis de lípidos a nivel hepático y tejido adiposo blanco50. Adicionalmente una dieta con cianidin 3-glucósido también redujo significativamente los niveles plasmáticos de glucosa49,50. Las antocianinas pueden actuar en adipocitos y modular la expresión de adipocinas, pues se ha descrito una inducción de la expresión de la adiponectina, la cual aumenta la sensibilidad a la insulina en los adipocitos humanos51-53. Asimismo, DeFuria y cols. demostraron un efecto inhibitorio de la inflamación de bajo grado inducida por obesidad54. El efecto antioxidante de las antocianinas y otros flavonoides se ha reportado en ratones, con un importante efecto en la restauración de los niveles de glutatión peroxidasa, enzima clave en los procesos antioxidantes, que se encontraba significativamente reducida en las ratas control con dieta alta en grasa54,55. Por otra parte, se ha demostrado que la antocianina induce la expresión del ARNm de los receptores PPAR gamma56, factores de transcripción que están relacionados principalmente con el metabolismo lipídico y que inducen la expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP-1) en tejido adiposo pardo responsable de la estimulación de la termogénesis y consumo calórico57. En conclusión, la infusión acuosa de Hibiscus sabdariffa L. podría ser utilizada como una alternativa en el tratamiento de la obesidad, ya que favorece la reducción del IMC a corto plazo en individuos con obesidad tipo I, la cual aparentemente no se relaciona con cambios en el patrón de apetito o saciedad lo cual pudiese deberse a un posible efecto termogénico. Este es el primer estudio realizado en humanos, no obstante, se deben diseñar otros estudios que permitan

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

En este sentido, Alarcón y cols., afirman que mediante la administración del extracto acuoso de Hibiscus (120 mg/kg/día) se redujo significativamente la ganancia de peso en un modelo animal con obesidad inducida con glutamato monosódico34. Similares resultados fueron encontrados en un estudio en ratas de experimentación con un peso entre 250 y 350 g, donde el aumento de peso corporal fue significativamente menor (p<0,01) en los grupos que recibieron 10 y 15 gramos de extracto seco de cálices de Hibiscus sabdariffa L/día en comparación con el grupo control que solo recibió una dieta basal21.

reducción de la velocidad de entrada de glucosa en sangre42, control en la secreción de insulina, aumento del volumen intestinal e incremento del peristaltismo, mayor producción de ácidos grasos de cadena corta durante la fermentación colónica y mantenimiento de un ecosistema intestinal saludable43,44. En este sentido, es conocido el hecho que la fibra dietética es un componente de la dieta relevante en cuanto al control de peso corporal. En adultos con obesidad y sobrepeso suplementados con fibra de soya, reflejaron cambios favorables sobre el peso corporal, el IMC y la circunferencia de cintura luego de las 12 semanas de tratamiento45. Se ha propuesto que tales efectos estén relacionados con un incremento en la sensación de saciedad, lo cual se traduce en una menor ingesta energética46. Sin embargo, en el presente estudio no se observaron cambios significativos en el comportamiento del EVA para apetito o saciedad entre los grupos placebo y experimental durante las tres semanas de evaluación. Este hecho nos conduce a la hipótesis que la reducción de peso en estos individuos pudiera estar mediado por un incremento en la termogénesis.

AVFT

inicial. Así mismo, al comparar el grupo placebo respecto al grupo experimental, se evidenció variantes significativas en el IMC durante las semanas 1, 2 y 3.

extraer conclusiones definitivas acerca de su efectividad a largo plazo, así como evaluar el (o los) mecanismos responsable de la pérdida de peso en humanos. Referencias 1. Katherine M. Flegal; Margaret D. Carroll; Cynthia L. Ogden, et al. (2006). Prevalence of Overweight and Obesity in the United States, 1999-2004. JAMA. 295.(13):1549-1555 2. Haiquan Xu, Yanping Li, Ailing Liu, Qian Zhang, Xiaoqi Hu, Hongyun Fang, Tingyu Li, Hongwei Guo, Ying Li, Guifa Xu, Jun Ma, Lin Du and Guansheng Ma. (2012). Prevalence of the metabolic syndrome among children from six cities of China. BMC Public Health. 12:13. 3. Cuevas A, Álvarez V, Olivos C. (2009). The emerging obesity problem in Latin America. Expert Rev Cardiovasc Ther. 7.(3):281-8. 4. Cosín J., Hernándiz A., Masramón X., Arístegui R., et al. (2007). Overweight and obesity in hypertensive Spanish patients. The coronaria study. Med Clin (Barc). 129.(17):641-5. 5. Das P., Bhattacharjee D., Bandyopadhyay SK., Bhattacharya G., Singh R. (2013). Association of obesity and leptin with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus in Indian population. Indian J Physiol Pharmacol. 57.(1):45-50. 6. Gröber D., Widhalm K., de Zwaan M., Reinehr T., Blüher S., et al. (2013). Body Mass Index or Waist Circumference: Which Is the Better Predictor for Hypertension and Dyslipidemia in Overweight/Obese Children and Adolescents? Association of Cardiovascular Risk Related to Body Mass Index or Waist Circumference. Horm Res Paediatr. 1663-2826. 7. KitaharaC., Platz E., Freeman L., Hsing A., et al (2011). Obesity and Thyroid Cancer Risk among U.S. Men and Women: A Pooled Analysis of Five Prospective Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers. 20:464-472. 8. Degache F., Sforza E., Dauphinot V., Celle S.,et al. (2013). Relation of central fat mass to obstructive sleep apnea in the elderly. Sleep. 36.(4):501-7 9. Diewertje Sluik, Heiner Boeing, Jukka Montonen, Tobias Pischon, et al. (2011). Associations Between General and Abdominal Adiposity and Mortality in Individuals With Diabetes Mellitus. Am. J. Epidemiol. 174.(1):22-34. 10. Sathanur R. Srinivasan, Ren Wang, Wei Chen, Christine Y. Wei, Jihua Xu, Gerald S. Berenson. (2009). Utility of Waist-To-Height Ratio in Detecting Central Obesity and Related Adverse Cardiovascular Risk Profile Among Normal Weight Younger Adults (from the Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol. 104:721–724. 11. Del Rey L., Castilla C., Pichiule M., Rico M., et al. (2013). Effect of a group intervention in the primary healthcare setting on continuing adherence to physical exercise routines in obese women. J Clin Nurs. 22.(15-16):2114-21

28. Basulto J., Roura A., Calbet D. (2008). Valoración de las sensaciones de apetito, hambre y saciedad mediante la utilización de sustitutivos de comidas (barritas). Ensayo aleatorizado, abierto y cruzado. Elsevier-Actividad dietética. 12.(2):47-55. 29. Parker B., Sturm K., MacIntosh C., Feinle C., et al. (2004). Relation between food intake and visual analogue scale ratings of appetite and other sensations in healthy older and young subjects. European Journal of Clinical Nutrition. 58:212–218. 30. Giraldo, R., N. Campos. (1997). Una aplicación del análisis de varianza de medidas repetidas en un experimento con metales pesados. Rev. Acad. Colomb. Cienc. 21 (81): 467-472. 31. Hasani S., Jouyandeh Z., Abdollahi M. (2013). A systematic review of anti-obesity medicinal plants - an update. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. 12.(28):2-10. 32. Jiménez E., Alarcón J., Aguilar A, et al. (2012). Diuretic effect of compounds from Hibiscus sabdariffa by modulation of the aldosterone activity. Planta Med. 78.(18):1893-8. 33. Beltrán R., Alonso C., Aragones G., et al. (2010). The aqueous extract of Hibiscus sabdariffa calices modulates the production of monocyte chemoattractant protein-1 in humans. Phytomedicine. 17.(3-4):186-191. 34. Alarcon F., Zamilpa A., Perez M., Almarza J., et al. (2007). Effect of Hibiscus sabdariffa on obesity in MSG mice. Journal of Ethnopharmacology. 114:66–71. 35. Kim JK, So H, Youn MJ, Kim HJ., et al. (2007). Hibiscus sabdariffa L. water extract inhibits the adipocyte differentiation through the PI3-K and MAPK pathway. J Ethnopharmacol. 114.(2):260-7. 36. Villalpando E., Mendieta E., Esquivel H., Canales A. (2013). Hibiscus sabdariffa L. aqueous extract attenuates hepatic steatosis through down-regulation of PPAR-γ and SREBP-1c in diet-induced obese mice. Food Funct. 4.(4):618-26. 37. Ali AT., Hochfeld WE., Myburgh R., Pepper MS. (2013). Adipocyte and adipogenesis. Eur J Cell Biol. 92.(6-7):229-36. 38. Otto E., Chobo A. (2012). Role of ghrelin and leptin in the regulation of carbohydrate metabolism. Part II. Leptin. Postepy Hig Med Dosw. 66:799-803. 39. Ji Hee Yu, Min Seon Kim. (2012). Molecular mechanisms of appetite regulation. Diabetes Metab J. 36:391-398. 40. Riccardi G., Aggett P., Brighenti F. (2004). PASSCLAIM1—Body weight regulation, insulin sensitivity and diabetes risk. European Journal of Nutrition. 43.(2):7-46. 41. Carter B., Drewnowski A. (2012). Beverages containing soluble fiber, caffeine, and green tea catechins suppress hunger and lead to less energy consumption at the next meal. Appetite. 59.(3): 755–761.

12. Kang J., Park C. (2012). Anti-Obesity Drugs: A Review about Their Effects and Safety. Metab J. 36:13-25.

42. Sáyago S., Arranz S., Serrano J., Goñi I. (2007). Dietary Fiber Content and Associated Antioxidant Compounds in Roselle Flower (Hibiscus sabdariffa L.) Beverage. J. Agric. Food Chem. 55.(19):7886–7890.

13. Rucker D., Padwal R., Li SK., Curioni C., Lau DC. (2007). Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ. 335.(7631):1194–1199.

43. Clark MJ, Slavin JL. (2013). The effect of fiber on satiety and food intake: a systematic review. J Am Coll Nutr. 32.(3):200-11.

14. Vieira A., Schwanke CH., Gomes I., Valle M. (2012). Effect of green tea (Camellia sinensis) consumption on the components of metabolic syndrome in elderly. J Nutr Health Aging. 16.(9):738-42.

44. Slavin J. (2013). Fiber and Prebiotics: Mechanisms and Health Benefits. Nutrients. 5:1417-1435.

15. Kim K., Lee H., Kim Y., Park T. (2008). Garcinia cambogia extract ameliorates visceral adiposity in C57BL/6J mice fed on a high-fat diet. Biosci Biotechnol Biochem. 72.(7):1772-80.

prctgd_c.pdf. 27. Miján A. (2004). Nutrición y metabolismo en trastornos de la conducta alimentaria. Barcelona:Editorial Glosa. Pág. 279. Accedido en Julio 12, 2012. Available at: http://books. google. co.ve/ books?id =ZPkU0ouMg4C&pg=PA278&dq.

16. Blanquer A., Herrera A., Olivar T., Martínez M. (2009). Interés de la Flor de Hibisco en problemas cardiovasculares. Revista de Fitoterapia. 9.(1):25-33. 17. Mohagheghi A., Maghsoud S., Khashayar P., Ghazi-Khansari M. (2011). The Effect of Hibiscus Sabdariffa on Lipid Profile, Creatinine, and Serum Electrolytes: A Randomized Clinical Trial. ISRN Gastroenterology. 2011:976019. 18. Leon J. (2000). Botánica de los cultivos tropicales. Costa Rica:Editorial Agroaméricana. Pág.123. Accedido en Enero 22, 2012. Available at: http://books.google.co.ve/ books?id=NBtu79LJ4h4C&pg 19. McKay D., Chen O., Saltzman E., Blumberg J. (2010). Hibiscus sabdariffa L. Tea (Tisane) Lowers Blood Pressure in Prehypertensive and Mildly Hypertensive Adults. J. Nutr. 140:298–303. 20. Gurrola C., García P., Sánchez S., Troyo R., et al. (2010). Effects of Hibiscus sabdariffa extract powder and preventive treatment (diet) on the lipid profiles of patients with metabolic syndrome (MeSy). Phytomedicine. 17.(7):500-5. 21. Carvajal O., Hayward P., Orta Z., Nolasco C., Barradas D., Aguilar M., Pedroza M. (2009). Effect of Hibiscus sabdariffa L. Dried Calyx Ethanol Extract on Fat Absorption-Excretion, and Body Weight Implication in Rats. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2009:1-5 22. Mukhtar Ahmed Mukhtar. (2007). The Effect of Feeding Rosella (Hibiscus sabdariffa) Seed on Broiler Chick’s Performance. Journal of Animal and Veterinary Sciences. 2:21-23. 23. Iyare E., Adegoke O. (2011). Effect of Lactational Exposure to an Aqueous Extract of Hibiscus sabdariffa on Body Mass Index at Onset of Puberty in Female Sprague - Dawley Rats. Pakistan Journal of Nutrition. 10.(4):360-364. 24. Fernández A., Navarro K. (2009). Manual de antropometría. México: Universidad Iberoamericana. Pág.35-39. Accedido en Julio 12, 2012. Available at:http://books.google.co.ve/ books?Id=dYvwlmy Hu1kC&pg=PA19&dq. 25. Hyunju Oh, Shan Ai Quan, Jin Young Jeong, et al. (2013). Waist Circumference, Not Body Mass Index, Is Associated with Renal Function Decline in Korean Population: Hallym Aging Study. PLOS one. 8.(3):1-8. 26. National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NHLBI Obesity Education, Initiative, North American Association for the Study of Obesity. (2000).The Practical Guide Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Page: 1-5. Accedido en Enero 9,2012. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/

45. Hu X., Gao J., Zhang Q., Fu Y., Li K., Zhu S., Li D. (2013). Soy fiber improves weight loss and lipid profile in overweight and obese adults: A randomized controlled trial. Mol Nutr Food Res. doi: 10.1002/mnfr.201300159. 46. Schroeder N., Marquart L., Gallaher D. (2013). The Role of Viscosity and Fermentability of Dietary Fibers on Satiety- and Adiposity-Related Hormones in Rats. Nutrients. 5:2093-2113. 47. Alarcon F., Zamilpa A., Perez M., Almanza J., et al. (2007). Effect of Hibiscus sabdariffa on obesity in MSG mice. J. Ethnopharmacol. 114, 66–71. 48. Beecher GR. (2003). Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurrence and intake. J Nutr. 133.(10):3248-3254. 49. Tsuda T., Horio F., Uchida K., Aoki H., Osawa T. (2003). Dietary cyanidin 3-O-betaD-glucoside-rich purple corn color prevents obesity and ameliorates hyperglycemia in mice. J. Nutr. 133.(7):2125-30. 50. Tsuda T. (2008). Regulation of adipocyte function by anthocyanins; possibility of preventing the metabolic syndrome. J Agric. Food Chem. 56.(3):642-646. 51. Tsuda T., Ueno Y., Aoki H., Koda T., et al. (2004). Anthocyanin enhances adipocytokine secretion and adipocyte-specific gene expression in isolated rat adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 316.(1):149-57. 52. Tsuda T., Ueno Y., Yoshikawa T., Kojo H., Osawa T. (2006). Microarray profiling of gene expression in human adipocytes in response to anthocyanin. Biochem. Pharmacol. 71.(8):1184-97. 53. Prior R., Wu X., Gu L., Hager T., Hager A., Howard L. (2008). Whole berries versus berry anthocyanins: interaction with dietary fat levels in the C57BL/6J mouse model of obesity. J. Agric. Food Chem. 56.(3):647-53. 54. DeFuria J., Bennett G., Strissel K., Perfield J., et al. (2009). Dietary blueberry attenuates whole-body insulin resistance in high fat-fed mice by reducing adipocyte death and its inflammatory sequelae. J. Nutr. 139.(8):1510-6. 55. Peng C., Liu L., Chuang, C., Chyau C., et al. (2009). Mulberry water extracts possess an antiobesity effect and ability to inhibit hepatic lipogenesis and promote lipolysis. J. Agric. Food Chem. 59.(6):2663-71. 56. Seymour E., Lewis S., Urcuyo D., Tanone I., Kirakosyan A., et al. (2009). Regular tart cherry intake alters abdominal adiposity, adipose gene transcription, and inflammation in obesityprone rats fed a high fat diet. J. Med. Food. 12.(5):935-42. 57. Sell H., Berger J., Samson P., Castriota G., et al. (2004). Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonism increases the capacity for sympathetically mediated thermogenesis in lean and ob/ob mice. Endocrinology. 145.(8):3925-34.

Acantosis Nigricans

en una paciente con diabetes tipo 1: reporte de un caso

Acanthosis nigricans in a patient with Type 1 Diabetes: A case report

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

La Acantosis Nigricans es una manifestación cutánea fácilmente reconocible que se caracteriza por la presencia de placas hiperpigmentadas aterciopeladas en los pliegues corporales. Se describe como una dermatosis que acompaña a diversos trastornos, entre ellos la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad, en los que la resistencia a la insulina junto con la hiperinsulinemia (compensadora o no) son frecuentes. Puede aparecer tempranamente en el curso de estas alteraciones metabólicas y se considera un factor pronóstico de su progresión. También ha sido asociada con ciertos procesos malignos particularmente del tubo digestivo y no se relaciona regularmente con la diabetes tipo 1. Este es el reporte de un caso de acantosis nigricans en una paciente portadora de diabetes mellitus tipo 1 tratada con dosis elevadas de insulina exógena cuyas lesiones características se ubicaron únicamente en ambos codos.

Acanthosis nigricans is an easily recognizable cutaneous manifestation characterized by velvety-hyperpigmented plaques located in body folds, being described as a dermatosis that accompanies various disorders, including type 2 diabetes mellitus and obesity, entities where insulin resistance and hyperinsulinemia are frequently observed. This dermatosis may occur early in the course of these metabolic disorders and is considered a predictor of their progression. It has also been associated with certain gastrointestinal tract malignancies and is not regularly related with type 1 diabetes. This is a case report of acanthosis nigricans in a patient with type 1 diabetes mellitus treated with high doses of exogenous insulin whose only characteristic lesions were located on both elbows.

Palabras clave: Acantosis nigricans, Diabetes mellitus tipo 2, Diabetes Mellitus tipo 1, resistencia a la insulina, obesidad.

Key words: Acanthosis nigricans, type 2 diabetes mellitus, type 1 diabetes mellitus, insulin resistance, obesity.

Introducción La acantosis nigricans (AN) (acanto, del griego espina y nigricans, del latín negro), es una dermatosis caracterizada por engrosamiento cutáneo con hiperpigmentación pardo grisácea en forma de placas generalmente simétricas que se presentan más frecuentemente en la parte posterior y lateral del cuello, axilas, nudillos, rodillas, región inguinal, pliegues sub-mamarios y periné1. Se le reconoce como una manifestación cutánea de variados trastornos sistémicos, entre los cuales se describen algunos de naturaleza benigna -generalmente endocrinos- como la obesidad, Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), el síndrome de ovarios poliquísticos, así como de neoplasias malignas1. Independientemente de su origen, en la mayoría de los casos de AN las placas hiperpigmentadas

aparecen primariamente en la nuca y luego progresan a las axilas y otras áreas corporales, acompañándose frecuentemente de acrocordones2. Los casos asociados con neoplasias malignas pueden tener un patrón un poco diferente y deben sospecharse en pacientes mayores de 40 años sin antecedentes de trastornos metabólicos, especialmente cuando se acompañan de lesiones verrugosas diseminadas (papilomatosis florida o signo de Leser-Trélat). Sin embargo, las lesiones malignas pueden ser indistinguibles de las de naturaleza benigna3. En el caso de la DM2, la AN se asocia al binomio resistencia a la insulina/hiperinsulinemia no compensadora y se consi-

AVFT

Recibido: 20/10/2013

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

Raquel Ávila, MD, MgS, PhD1, Basilio Bucete, MD2, Ismael Contreras, MD3, Joselyn Rojas, MD, MgS4, Valmore Bermúdez, MD, MgS, MPH, PhD4 1 Cursante del Máster en Dermatología. Universidad de Alcalá de Henares, Madrid – España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD. 2 Hospital de Especialidades Pediátricas. Servicio de Dermatología Pediátrica. Maracaibo, Venezuela. 3 Departamento de Dermatologia Sanitaria, Coordinación del Servicio de Lepra y Leishmaniasis. Ambulatorio Urbano III ”Dr. Francisco Gómez Padrón” Estado Zulia –Venezuela. 4 Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. La Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela

dera un marcador dermatológico de la severidad del trastorno metabólico3. Típicamente se observa que la dermatosis mejora al reestablecerse el control metabólico y es un factor pronóstico en este tipo de diabetes4. En algunos casos de DM2 se han descrito localizaciones poco habituales para las lesiones de AN como la cara y el cuero cabelludo5. Por otro lado, esta patología no es un hallazgo característico de otros tipos de diabetes, particularmente de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1). En este sentido, se describe el caso de una paciente portadora de DM1 con 10 años de evolución con AN localizada exclusivamente en codos. Presentación del caso Se trata de una paciente femenina de 21 años, natural y procedente de nuestra localidad (Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela) con diagnóstico de DM1 desde los 11 años, fecha en la que consultó por presentar poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso. Al momento del diagnóstico inicial su peso era de 50,2 kg con una talla de 1,57 cm y un índice de masa corporal (IMC) de 20,9 Kg/m2 así como una circunferencia abdominal (CA) de 78 cm. Se inició tratamiento con insulina exógena (cristalina + NPH) presentando mal control glicémico y ganancia de peso (varias determinaciones de HbA1c entre 9,5 – 12 %) debido a su poca adherencia al régimen dietético y falta de actividad físico. Por esta razón, fue hospitalizada por cetoacidosis diabética y cuadros infecciosos (abscesos de piel, infecciones urinarias) en varias oportunidades y en consecuencia, ameritó el cambio del tipo de insulina y el esquema de administración a régimen intensivo (Insulina Glargina + insulina Glulisina) en altas dosis para lograr un control metabólico aceptable. Entre sus antecedentes familiares refirió madre hipertensa, padre dislipidémico, abuela materna con enfermedad cerebrovascular y un hermano hipertenso. Negó alteraciones menstruales e hirsutismo, así como la ingesta regular de algún medicamento. 42

Para el momento que acude a nuestra consulta recibía 96 unidades de insulina/día distribuidas en 20 unidades de ultrarrápida antes de cada comida (60 unidades de insulina Glulisina) y 36 unidades/día de insulina Glargina como componente basal. Al examen físico se presentó con un peso de 71 Kg, IMC de 29,2 Kg/m2 (sobrepeso), circunferencia abdominal de 87 cm y un porcentaje de grasa corporal del 35.2%. Al examen dermatológico se encontró paciente en buenas condiciones generales, fototipo cutáneo III, con dermatosis diseminada en ambos codos, caracterizada por dos (2) placas hiperpigmentadas pardo V de forma redondeada, aspecto verrugoso con acentuación de los pliegues cutáneos y superficie aterciopelada, de 3,5 cm de diámetro y 3 meses de evolución aproximadamente (Figuras 1 y 2). También presentó un ligero oscurecimiento y engrosamiento de la piel del área de los nudillos sin llegar a formar placas; la paciente negó la presencia de prurito y descamación de las áreas afectadas. No se observaron lesiones similares en ninguna otra región del cuerpo. El resto del examen físico se encontró dentro de límites normales.

En relación a los estudios de laboratorio se obtuvieron los siguientes resultados: glucosa en ayuno: 300 mg/dL, HbA1C: 12,4 %; colesterol total: 204 mg/dL; triacilglicéridos: 175,8 mg/dL, VLDL-C: 35,16 mg/dL; HDL-C: 40 mg/dL y LDL-C: 128,84 mg/dL, péptido C basal: <0.1 ng/mL. Por tratarse de una mujer joven y a pesar de no presentar signos de hiperandrogenismo ni irregularidades menstruales, se evaluó la posibilidad de ovarios poliquísticos. Tanto el perfil hormonal sexual como el ecograma pélvico fueron normales. Figura 1. Codo izquierdo

Figura 2. Codo derecho, vista mas cercana

Lesiones iniciales de Acantosis nigricans. Se observa la marcada hiperpigmentacion y el engrosamiento de los pliegues cutáneos

Se procedió a tomar muestra por sacabocado de la piel del codo izquierdo para estudio anatomopatológico la cual reportó “marcada hiperqueratosis y papilomatosis de la epidermis que muestra también áreas de acantosis. La melanina en la capa de células basales muestra apariencia usual. En la dermis superficial se observan pequeños vasos con infiltración discreta de células mononucleares” (Figura 3). El reporte de biopsia confirmó el diagnostico de AN. Figura 3. Cortes histologicos de piel tomada de codo izquierdo a diferentes magnificaciones. Se aprecia hiperqueratosis (A), papilomatosis (B) y áreas de acantosis (C,D).

En los días siguientes a la toma de la muestra para biopsia la paciente presentó varios episodios de hematemesis practicándosele una gastroscopia, donde se encontraron hallazgos compatibles con gastritis erosiva (quedando descartado el adenocarcinoma gástrico). Adicionalmente se le diagnosticó absceso periodontal que ameritó tratamiento antibiótico y

Figura 5. Codo derecho

Se observa mejoría en la apariencia de las placas de acantosis, con disminución de la hiperpigmentación y superficie cutánea mas lisa.

Discusión En 1968, Curth propuso la existencia de 4 tipos de AN6: maligna, benigna, sindrómica y pseudoacantosis nigricans. Sin embargo, otros investigadores plantean que hay hasta 8 tipos, dentro de los que incluyen la relacionada con obesidad, al uso de medicamentos y formas especiales como la oral, palmo-plantar o unilateral1-7. La AN asociada a insulinorresistencia (IR) fue reportada en 1976, y se describe en sujetos obesos con una relación proporcional entre la gravedad de su IR y el IMC. En la literatura se registra que la AN está presente el 17% de pacientes con IMC entre 30 y 35 Kg/m2, y es aún mayor (60%) en obesos con IMC mayor a 40 Kg/m2 8. Por su parte, Fitzpatrick la clasifica en 5 tipos 4: Tipo 1. AN hereditaria benigna: aquella que no está asociada a trastornos endocrinos. Tipo 2. AN benigna: presente en trastornos endocrinos asociados a IR, estados hiperandrogénicos, acromegalia, enfermedad de Cushing, síndromes hipogonadotrópicos, enfermedad de Adisson e hipotiroidismo. Tipo 3. Pseudo AN: asociada a obesidad, más común en pacientes con pigmentación oscura y síndrome metabólico. Tipo 4. AN inducida por fármacos: debido al uso de glucocorticoides, anticonceptivos, ácido nicotínico, terapia con hormona de crecimiento. Tipo 5. AN maligna: A pesar que se le ha relacionado con ciertos tumores malignos como una manifestación paraneoplásica, la asociación verdadera es rara, particularmente

La incidencia de AN es desconocida, pero cuando esta dermatosis es de causa endocrina ocurre de forma más frecuente entre gente de piel oscura, incluyendo latinos, indios y negros. La forma maligna no tiene predilección por raza y es más frecuente entre las personas mayores. La AN se consigue por igual en hombres y mujeres. Las formas benignas pueden presentarse a cualquier edad y aunque es más frecuente en adultos, su prevalencia está aumentando entre la población pediátrica en donde su presencia ayuda a identificar pacientes con alto riesgo de desarrollar anormalidades metabólicas3-9. Clínicamente la AN se caracteriza por tener un comienzo insidioso, donde el primer cambio visible es la hiperpigmentación –tornando la piel con aspecto “sucio”- y a medida que progresa se engruesa tomando textura aterciopelada con acentuación de las líneas cutáneas, de forma que va tornándose rugosa y mamilada. En la AN tipo 3 o pseudoacantosis, la placa aterciopelada aparece en zonas donde hay roce cutáneo continuo, acompañándose frecuentemente de pólipos en los pliegues corporales y el cuello. En la tipo 5, la hiperqueratosis y la hiperpigmentación son más pronunciadas y de progresión rápida. También puede acompañarse de hiperqueratosis en las palmas de manos y en las plantas de pies, con acentuación de marcas papilares, es decir, la llamada “palma en tripa”, con compromiso de la mucosa oral y del borde bermellón de los labios; en estos casos el prurito es frecuente 4. A pesar de las diferentes asociaciones clínicas de la AN, todas son morfológicamente indistinguibles3. No se tiene una explicación sobre el desarrollo de la AN que sea aplicable a todos los casos. En la DM está en relación directa con los niveles de insulina y la IR, postulándose que los niveles elevados de la hormona producen hiperplasia epidérmica al estimular la proliferación de receptores del factor de crecimiento tipo Insulina (IGF) en los queratinocitos y fibroblastos por ser un análogo estructural de dicho factor, junto con otros mediadores que incluyen receptores de tirosina cinasa como el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el receptor del factor de crecimiento fibroblástico10-11. También se ha mencionado a la AN como un marcador que pudiera predecir una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares en este grupo de pacientes 2,5. En mujeres jóvenes obesas portadoras de ovarios poliquísticos, la AN se presenta junto con signos de virilización e irregularidades menstruales que pueden estar asociadas a DM-2 e IR2. En el caso de AN y malignidades, los factores de crecimiento (factor transformante de crecimiento α, TGFα) secretados por el tumor o en respuesta al tumor podrían ser los responsables del desarrollo de las placas hiperqueratósicas3-11. Los factores que determinan el sitio de aparición de las lesiones de AN no se conocen. Para ciertas localizaciones,

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Figura 4. Codo izquierdo

con adenocarcinoma digestivo o del aparato urogenital y menos comúnmente con el linfoma; puede sospecharse cuando la AN aparece en forma rápida en un individuo adulto no obeso y no diabético, donde la afectación de las mucosas es más frecuente.

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extracción de la pieza dental. En ambas circunstancias se le ajustó la dosis de insulina por las elevadas cifras de la glicemia. Luego de controlada la infección, cumplir las maniobras nutricionales prescritas por nuestro servicio de nutrición y de iniciar actividad física programada 6 veces por semana, su control glicémico mejoró de forma importante al perder 7 kg de peso en 3 meses, disminuyendo los requerimientos diarios de insulina a 54 U/día (3 dosis de 8 unidades de Glulisina y 30 unidades de Glargina). Junto con la normalización de la glicemia y la disminución en la dosis de insulina exógena las placas de AN comenzaron a mostrar una mejoría evidente, pareciendo menos hiperpigmentadas y de superficie más lisa (Figuras 4 y 5). Posterior a esto, de forma complementaria se le indicó Tretinoina mas hidroquinona (Betarretín H®) loción 0,05% en aplicación diaria en la noche.

como codos y rodillas, el roce cutáneo ha sido implicado como desencadenante. Esto permitiría explicar el porqué de su aparición en pacientes obesos con niveles poco elevados de insulina1. Por otro lado, existen reportes de pacientes con DM2 obesos y con diabetes de larga data (años) recibiendo altas dosis de insulina exógena que desarrollan lesiones de AN exclusivamente en el área de inyección (abdomen), pareciendo constituirse en una respuesta al hiperinsulinismo local o regional más que sistémico. En estos casos, no se presentaron lesiones de AN en otras áreas del cuerpo y las mismas mejoraron al rotar la zona de inyección y al mejorar el control glicémico11-12. También se ha descrito un caso de AN acral en un paciente joven fisicoculturista que recibió hormona de crecimiento para incrementar la masa muscular, cuyas lesiones se desarrollaron sobre las articulaciones metacarpo falángicas e interfalángicas de la mano derecha exclusivamente y que desaparecieron al suspender la administración de la hormona13. Llama la atención la AN ectópica10, de la cual solo se han descrito 2 casos en la literatura, con lesiones de AN en piel trasplantada de sitios típicos de desarrollo de la dermatosis (axila) a otra zona del cuerpo, fenómeno que demuestra que existe una susceptibilidad especial de la piel de ciertas áreas al desarrollo de AN, como son las zonas de pliegues y la piel supraarticular5. De todo lo anterior puede concluirse que el origen de la AN parece responder a diferentes estímulos y que hasta la fecha no se sabe que determina la forma en la que progresan las lesiones, ni por qué aparecen en determinadas zonas anatómicas.

glicemia, fenómeno que sugiere el origen metabólico de la dermatosis y en la cual el síndrome de ovarios poliquísticos y la neoplasia gástrica fueron descartadas como posibles etiologías. No existe una explicación para esta forma de presentación exclusiva en codos, siendo las localizaciones más usuales el cuello, las axilas y el área de entrepiernas15; esto obliga a plantear la psoriasis como diagnóstico diferencial o a su asociación, por ser un sitio frecuente de aparición de las placas psoriaticas5. Sin embargo, tanto la morfología de las lesiones como la descripción anatomopatologica confirman el diagnóstico de AN. Los nevus epidérmicos pueden tener una descripción histológica similar, sin embargo, la clínica descarta estos últimos.

En el caso particular de la DM, la AN se asocia generalmente con IR, sea DM1 o DM2, aun cuando tradicionalmente se piensa en la DM1 como un problema exclusivo relacionado con la falta de producción de insulina. Existen reportes que demuestran que la IR puede estar presente en un número elevado de estos pacientes cuando éstos presentan obesidad y elevados requerimientos de insulina exógena, encontrándose AN hasta en el 24 % de los casos14. Sin embargo, estos autores no describen ninguna particularidad en relación a la localización de las lesiones.

2. Velázquez N, Fernández M; Briñez N: Manifestaciones dermatológicas del síndrome de ovario poliquistico. Rev Obstet Ginecol Venez. 2011; 7(3):265-283.

El tratamiento de la AN debe estar dirigido a la causa subyacente una vez identificada. El manejo sintomático con emolientes, queratolíticos, despigmentantes, etc. por si solos no corrigen la dermatosis. El engrosamiento epidérmico, la hiperqueratosis, acantosis y papilomatosis son los responsables del oscurecimiento de la piel afectada, puesto que no hay cambios importantes del contenido de melanina11-15. El manejo del trastorno metabólico u hormonal, la pérdida de peso, la eliminación del consumo de medicamentos, la remoción de la tumoración, según sea el caso, permitirán la mejoría e incluso la desaparición de las lesiones3. Este caso describe una paciente joven con DM1 de más de 10 años de evolución, cuyo mal control metabólico ameritó la administración de insulina exógena a altas dosis, desarrollando AN en forma rápida y exclusivamente en codos, cuyas lesiones mejoraron con la pérdida de peso, disminución en la dosificación de insulina y normalización en las cifras de

Este sería el 1er reporte descrito de una paciente con DM1 de larga data con AN localizada únicamente en codos y producida por la administración de insulina exógena a altas dosis en la literatura revisada. Debe llamar la atención sobre la necesidad del control glicémico más allá de la administración de la hormona y que este desorden proliferativo sigue siendo un marcador del estado metabólico sin que el tipo de DM sea determinante para que se desarrolle. Igualmente debe destacarse la importancia de familiarizarse con otras formas de presentación menos usuales para esta dermatosis como signo cutáneo de enfermedad sistémica. Referencias 1. Herrera E, Boshc RJ, Pérez-Villa L. Acantosis Nigricans. Tema 2. URL: www.edermatosis.com/pdf-zip/Derma002.pdf.

3. Husain Z, Cohen P, Schwarts R, Lambert C: Flexural and extensoral eruptions in dermatologic disease. Clinics in Dermatology.2011; 29, 195-204 ) 4.- Wolff Klauss; Johnson Richard: Fitzpatrick’s: Atlas en Color y Sinopsis de Dermatología Clínica Sexta Edición, Editorial Medica Panamericana, 2010; 88-89. 5. Katz A, Goff D, Feldman S: Acanthosis nigricans in obese patients: Presentations and implications for prevention of atherosclerotic vascular disease. Dermatology Online Journal. 2000; 6 (1):1. Disponible en: http://www.escholarship.org/uc/ item/6fj340w2 6. Curth HO. Classification of acanthosis nigricans. Int J Dermatol 1976; 15:592-3. 7. Fernández Redondo V, Pérez Pérez L: Manifestaciones cutáneas de enfermedades endocrinológicas y metabólicas. Formas clínicas. Criterios diagnósticos. Actitudes terapéuticas. Medicine. 2006; 9(48):3135-3142. 8. Martínez-Hernández J; Martínez -Urbistondo D, Carapeto Márquez F. Manifestaciones cutáneas en la obesidad. Rev Esp Nutr Hum Diet. 2011; 15 (2): 56-61. 9. Brickman W, Huang J, Silverman B, Metzger B. Acanthosis nigricans identifies youth at high risk for metabolic abnormalities. The Journal of Pediatrics. 2010;156(1):87-92. www.jpeds.com 10. Simone D, Valente E, Mainardi C, Ruiz Lascano A, Kurpis M: Acantosis nigricans ectópica, segundo caso publicado. Dermatol Argent. 2010; 16 Supl 2:31-33. 11. Buzasi K, Sapi Z, Jermendy G: Acanthosis nigricans as a local cutaneous side effect of repeated human insulin injections. Diabetes Research and Clinical Practice. 2011; 94: e34-e36 12. Mailler-Savage E, Adams. Exogenos Insulin-derived Acanthosis Nigricans. B. Arch Dermatol. 2008; 144 (No. 1):126,127 13. Peña I: Acantosis nigricans de tipo acral asociada a la toma de hormona de crecimiento. Semergen 2013. Article in press. 14. Mazumder R, Sarkar D, Chowdhury BR, Chowdhury UR, Chowdhury S. Clinical assessment of obesity and insulin resistance in type 1 diabetes subjects seen at a center in Kolkata. J Assoc Physicians India. 2009; 57:511-4 15. Requena Caballero L, Martin Moreno L: Manifestaciones cutáneas de la diabetes mellitus. JANO 3-9. 1991. XL (960): 77-93.

Estudio piloto sobre el efecto

de la metformina en la disminución de peso corporal en personas con obesidad grado I Pilot study on the effect of metformina in decreasing body weight in people with obesity grado 1

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

Introducción y objetivo: La metformina, usada para el manejo de pacientes con diabetes tipo 2 o con síndrome de ovario poliquísticos, ha mostrado efectos de reducción peso corporal en dichos pacientes. Sin embargo, existe poca información sobre su uso en individuos con obesidad no diabéticos. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la metformina sobre el peso corporal en individuos con obesidad.

Introduction and Objective: Metformin, used in the management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and polycystic ovary syndrome, has proven weight loss effects. However, there is little information concerning its role weight control in non-diabetic obese individuals. The purpose of this study is to evaluate the effect of metformin over weight loss in individuals with obesity.

Materiales y Métodos: Estudio experimental, aleatorio y doble ciego realizado en 30 individuos, 15 en el grupo experimental y 15 en el grupo control. Se realizó en todos los participantes historia clínica, antropometría y valoración de química sanguínea, con controles quincenales hasta alcanzar 12 semanas de evaluación. El primer grupo fue tratado con Metformina a razón de 850 mg/día mientras que el grupo experimental recibió una tableta blanca con las mismas características que la anterior pero sin principio activo alguno. Resultados: Se observó disminución en las variables antropométricas y bioquímicas en ambos grupos de estudio. Sin embargo, la reducción porcentual del peso fue mayor en el grupo placebo (-4,18±2,69 kg) que en el experimental (-3,94±2,65 kg), con diferencias significativas entre cada uno de los controles quincenales; no hubo diferencia significativa entre ellos (p=0,652). Además, el grupo experimental mostró disminución de la circunferencia abdominal en hombres (112,0±7,77 cm vs. 106,17±8,70 cm, p<0.001), más no en hombres en el grupo control (97,0±1,41 cm vs. 95,0±7,07 cm, p=0.705). Conclusión: los resultados demuestran que la metformina a dosis de 850 mg/día no es superior al placebo en la reducción de peso luego de 12 semanas de tratamiento. Palabras Claves: Metformina, Obesidad, Dieta Hipocalórica, Peso Corporal, Circunferencia Abdominal.

Materials and Methods: double-blind pilot study with 19 patients, placebo group 8 people, and experimental group 11 people. The clinical history, laboratory and anthropometric assessment were realized in a period of 12 weeks. In the control group was used a white tablet of 850mg OA as placebo, and in the experimental group was used metformin 850mg tablets OA. Results: overall, the results show a decrease in all anthropometric and biochemical variables in both study groups. Nevertheless, the control group (-4,18±2,69 kg) showed a higher weight loss percentage at the end of the study than the experimental group (-3,94±2,65 kg), with significant differences between controls; there was no difference between both groups (p=0,652). Moreover, the experimental group showed reduction of waist circumference in men (112,0±7,77 cm vs. 106,17±8,70 cm, p<0.001), compared to the control group (97,0±1,41 cm vs. 95,0±7,07 cm, p=0.705). Conclusion: the results show that the use of metformin at a dosage of 850 mg/day wasn´t superior to placebo in weight reduction during a 12-week treatment period. Keywords: Metformin, Obesity, Hypocaloric Diet, Body Weight, Waist Circumference.

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1. Cursante del Máster en Obesidad. Universidad de Alcalá, Madrid, España. Director: Dr. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD. 2. Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina. La Universidad del Zulia. 3. Unidad de Hipertensión Clínica. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.

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Rosa María Garay, Lcda1, Robys González, BSc2, Roberto Añez, MD2, Manuel Velasco, MD, FRCP Edin, PhD3, Valmore Bermúdez, MD, MgSc, MPH, PhD2, Joselyn Rojas, MD, MSc2

Introducción La obesidad es una de las enfermedades con mayor impacto en la salud pública de los países industrializados y en aquellos en vías de desarrollo, alcanzando proporciones epidémicas a finales del siglo XX y principios del siglo XXI1. Es bien conocido que la obesidad se asocia con complicaciones cardiovasculares2, metabólicas3, osteoarticulares4 y aumenta la probabilidad de aparición de algunos tipos de malignidad como el carcinoma de mama y de colon5. Estas entidades clínicas contribuyen significativamente a la reducción de la calidad y expectativa de vida del paciente con obesidad1,3. Las bases del tratamiento de la obesidad se orientan hacia la manipulación de la ecuación de equilibrio energético, en un intento de conseguir un balance calórico negativo que conduzca a la reducción del exceso de grasa corporal1-3. En consecuencia la instauración de un plan de alimentación balanceado, aumento en la actividad física, educación nutricional y hábitos saludables conforman el tratamiento convencional de la misma2,3. El frecuente fracaso de estas medidas ha generado la necesidad de buscar recursos terapéuticos adicionales que faciliten que el gasto energético sea superior a la ingesta calórica3.

Actualmente, la metformina es una de las opciones farmacológicas en el manejo de pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome de ovario poliquístico6. Dentro de los mecanismos de acción de esta droga se encuentran la activación de la enzima cinasa dependiente de AMP (AMPK), lo que en teoría contribuye a la degradación de los depósitos intracelulares de triacilglicéridos7, estimulación de la oxidación de biomoléculas como ácidos grasos y glucosa7, disminución de las señales de serinfosforilación del receptor de insulina7 por lo que mejora la resistencia a la insulina en órganos blanco8. En este sentido, numerosos estudios han comprobado papel que juega la metformina como fármaco de primera línea en el manejo de la Diabetes Mellitus tipo 2, sin embargo, no existen estudios clínicos que demuestren de manera clara e inequívoca su papel en el control de peso1-3. Por ejemplo, Mannucci y cols. en un estudio en 10 individuos con obesidad no diabéticos en el que evaluaron el efecto de la administración 2,5 gramos de metformina por 15 días sobre los niveles de leptina y GLP-1, reportaron que esta droga incrementó los niveles de GLP-1 probablemente por disminución de su degradación9. El efecto anorexígeno del GLP-1 es producido tanto por el efecto de plenitud gástrica como por su efecto directo sobre neuronas del sistema nervioso central involucrado en la regulación del apetito10,11, y en conjunto con su efecto insulinotrópico se ha considerado blanco terapéutico en la diabetes tipo 212. Estos datos son congruentes con los reportados previamente por Lee y Morley 13 derivados de un estudio experimental con 12 sujetos obesos no diabéticos los cuales fueron tratados con 850 mg de metformina dos veces al día por

24 semanas, reportando una importante pérdida de peso (8 kilos mayor a la observada en el grupo placebo), asociado a la disminución de la ingesta calórica de los pacientes y disminución de las porciones ingeridas en cada comida. Más aún, Stumvoll y col. 14 reportan que este efecto reductor de peso también se ha observado en pacientes diabéticos tipo 2, con una pérdida ponderal promedio de 1.3 kg posterior al tratamiento. Finalmente, en el estudio del Programa de Prevención de Diabetes15 se concluyó que la metformina administrada durante un año facilita la pérdida de peso (-2.7 kg) y la reducción de circunferencia abdominal de manera dosis dependiente con un alto nivel de adherencia al tratamiento. Con todo lo anteriormente expuesto, el motivo de este estudio fue evaluar el efecto de la metformina en el control de peso en pacientes con obesidad que asistieron a la consulta ambulatoria para control nutricional en el Consultorio Nutricional ROMA de la ciudad de Mérida, Venezuela. Materiales y métodos Selección de la Muestra Para la siguiente investigación la muestra fue obtenida mediante el reclutamiento de adultos voluntarios que acudían a la consulta ambulatoria del Consultorio Nutricional ROMA, Mérida – Venezuela. La investigación realizada fue de tipo experimental16, doble ciego controlado con placebo, en el que se seleccionaron 30 individuos, y se dividieron en dos grupos, 15 participantes para el Grupo Experimental y 15 para el Grupo Placebo; Figura 1. Durante el estudio se retiraron de forma voluntaria 12 personas en total, 8 del grupo placebo y 3 del grupo experimental; el número final de participantes que cumplieron las 12 semanas de tratamiento fueron 19 personas. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: obesidad Grado I (30-34,99 kg/m2), sin antecedentes personales de Enfermedades Cardiovasculares, Insuficiencia Renal, Enfermedad Adrenal, Enfermedad Hepática Autoinmune o tumoral, Diabetes Tipo 1 o 2. Los criterios de exclusión fueron: pacientes en tratamiento actual para el control de peso, falta de cumplimiento del tratamiento indicado en éste estudio, muerte del paciente y retiro voluntario. Para el grupo control se les entregó placebo en presentación de tableta blanca de 850 mg, mientras que al grupo experimental se les indicó Metformina en tabletas de 850 mg al 99,5% de concentración; ambas tabletas fueron administradas una vez al día antes del almuerzo y acompañadas de 1 vaso con agua. Las tabletas fueron entregadas por un ente controlador ajeno a los autores, en envases de plástico blancos mate, sin identificación especifica de la droga, solo con codificación para aleatorización a doble ciego. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. Todos los participantes fueron informados del protocolo de estudio y firmaron un consentimiento informado aceptando entrar en la investigación.

Análisis de Laboratorio Previo ayuno de 8-10 horas se realizó toma de muestra por venopunción para realizar Perfil Lipídico, Glicemia Basal e Insulina Basal al principio y al final del estudio en todos los individuos. Régimen Nutricional De manera inicial, se entregaron recomendaciones nutricionales generales para todos los pacientes, incentivando el manejo de las raciones de los alimentos y las cantidades a consumir por cada uno de ellos dentro del marco de las asesorías nutricionales brindadas en cada una de las consultas de control. Los regímenes nutricionales fueron entregados a cada uno de los pacientes en los controles realizados diseñados en base a 1.800 kcal/día por paciente para ambos sexos durante todo el tratamiento; esto orientado en base a La Guía Práctica para la Identificación, Evaluación y Tratamiento de Sobrepeso y Obesidad en el Adulto20. Los cálculos de consumo energético se tomaron en cuenta los valores de referencia para la población venezolana donde el total referencial de energía es de 2.300 kcal por día para ambos sexos21. Análisis Estadístico Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias absolutas y relativas utilizando la prueba del c2 y la prueba Z, para estudiar la asociación o no entre ellas y diferencias entre las proporciones respectivamente. Para estudiar normalidad o no en la distribución de las variables cuantitativas se empeló la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Aquellas variables con distribución no normal fueron someti-

Resultados Características generales El grupo placebo estuvo constituido por 7 personas, 4 del sexo femenino (57,14%), 3 del sexo masculino (42,86%), en edades comprendidas entre 25 y 37 años de edad con un promedio de 31,0±4,97 años de edad. El grupo experimental estuvo constituido por 12 personas, 6 del sexo femenino (50%), 6 del sexo masculino (50%), en edades comprendidas entre 23 y 46 años de edad con un promedio de 33,50±8,23 años de edad. Efecto de la Metformina sobre las variables antropométricas El índice de masa corporal inicial para el grupo placebo y el experimental fue de 32,06±1,68 kg/m2 y. 32,67±2,98 kg/ m2 respectivamente, p=0.621; mientras que el peso fue de 85,89±10,69 kg y 93,72±14,61 kg/m2 respectivamente, p=0.240; el resto de las variables se describen en Tabla 1. El comportamiento del IMC a lo largo de la intervención se observa en la Tabla 2, donde se evidencia que hubo diferencias significativas intra-grupales en todos los controles quincenales en ambos grupos de estudio: El grupo control obtuvo una reducción significativa entre el IMC inicial (32,06±1,68 kg/m2) vs. IMC final (30,73±2,13 kg/m2); p=0.006, observando el mismo comportamiento en el IMC del grupo experimental antes y al final de la intervención (32,67±2,98 kg/m2 vs. 31,90±3,27), p<0.004). Al comparar ambos grupos se evidenció que no hay diferencia significativa entre los resultados iniciales (p=0,621) y finales (p=0,273). En relación al comportamiento del peso corporal, la Tabla 3 exhibe la reducción porcentual del peso durante las evaluaciones quincenales. Cabe destacar que no hubo diferencia significativa entre grupo control y experimental en peso (85,89±10,69 kg vs. 93,72±14,61 kg respectivamente, p=0,240) e IMC (32,06±1,68 kg/m2 vs. 32,67±2,98 kg/m2 respectivamente, p=0,621) al inicio del estudio. Se evidencia que hubo disminución de peso en ambos grupos, de manera que la reducción total del peso fue de -4,18±2,69 kg en el grupo placebo y -3,94±2,65 kg en el grupo experimental, sin diferencia significativa entre ellos (p=0,652). Cabe destacar que se observaron diferencias intergrupales en todos los controles quincenales, pero solo en este grupo experimental se observó diferencia entre el control inicial y final, con Inicial

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

Presión Arterial La presión arterial fue evaluada utilizando el método auscultatorio, utilizando un esfigmomanómetro de mercurio calibrado. Los criterios del Séptimo reporte del Comité Nacional Conjunto en Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial fueron utilizados para clasificar a los individuos en normotensos, hipertensos estadío 1 o hipertensos estadío 219.

das a transformación logarítmica para su normalización. Las variables cuantitativas fueron expresadas como media aritmética y desviación estándar (DE), evaluando la diferencia entre dichas medias (entre dos grupos) mediante la prueba t de Student. La evaluación de la pérdida de peso intragrupos se realizó utilizando ANOVA de Medidas Repetidas (MGL), expresados en forma de porcentaje de reducción de peso. Los datos fueron analizados mediante el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS) v.19 (SPSS IBM Chicago, IL), considerándose resultados significativos valores de p<0.05.

AVFT

Evaluación Antropométrica Se realizó historia clínica y valoración de composición corporal por Bioimpedancia usando un equipo digital analizador de la composición corporal Tanita® (Tokio, Japan), modelo TBF-300A. La talla se obtuvo utilizando un tallímetro apropiado, sobre una superficie plana y el paciente descalzado. Se calculó el Índice de Masa Corporal (IMC) utilizando la fórmula [Peso/Talla2], aplicando la clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la categorización del grado obesidad17. La circunferencia Abdominal se midió utilizando el protocolo del Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos de América18: se localiza el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca, dibujando una circunferencia que pase a través de dichos puntos a ambos lados del abdomen. Esta valoración antropométrica se evaluó cada 15 días durante todo el protocolo.

0 kg vs. Quinto -3,94±2,65 kg; p=0,006. El resto de los controles se describen en la Tabla 3. Con respecto a la circunferencia abdominal, los pacientes fueron distribuidos de acuerdo al sexo y los resultados se muestran en la Tabla 4. En los hombres, solo se observaron diferencias intragrupales en el grupo farmacológico, con diferencias significativas entre todos los controles quincenales (ver Tabla 4), principalmente entre el control Inicial 112,0±7,77 cm vs. Final 106,17±8,70 cm, p<0.002. Mientras que en las mujeres no hubo diferencias intragrupales o intergrupales en los grupos placebo y experimental. Con respecto a los resultados finales de bioimpedanciometría, hubo diferencias en La Metabolismo Basal en el grupo experimental 1806,21±316,26 kcal/día vs. Final 1835,82±303,05 kcal/ día, p<0.015. El resto de las variables no obtuvieron cambios durante 12 semanas de estudio (Tabla 5). Química Sanguínea La Tabla 5 muestra los valores iniciales y finales de ambos grupos concernientes a antropometría, presión arterial, valores séricos basales glicemia, insulina, triglicéridos y colesterol total. Se observa disminución de glicemia (Inicial 83,62±10,40 mg/dL vs. Final 70,23±15,80 mg/dL, p<0.049) y colesterol (Inicial 185,50±44,66 mg/dL vs. Final 139,18±52,81 mg/dL, p<0.018) en el grupo experimental. Al final del estudio no hubo diferencias intergrupales en las variables analizadas. Figura 1. Diagrama de Flujo

Tabla 1. Características Generales de la población en estudio. PLACEBO

EXPERIMENTAL

Variables al inicio del estudio

Media

Edad

31,00

4,97

33,50

8,23

0,472

Talla (cm)

1,63

0,08

1,66

0,09

0,621

Peso (kg)

85,89

10,69

93,72

14,61

0,240

IMC (kg/m2)

32,06

1,68

32,67

2,98

0,621

Presión Arterial Sistólica (mmHg)

129,00

14,59

136,57

11,13

0,200

Presión Arterial Diastólica (mmHg)

83,57

5,88

84,50

11,94

0,814

Porcentaje de Grasa (%)

31,99

5,28

36,29

5,18

0,091

Masa Muscular (kg)

48,91

9,13

55,34

13,53

0,273

Agua (kg)

35,83

6,69

41,99

7,99

0,096

Metabolismo Basal (Kcal/día)

1567,14

203,23

1806,21

316,26

0,051

Índice de Grasa Corporal

30,54

4,23

32,91

4,86

0,287

Glicemia basal (mg/dL)

83,29

7,57

83,62

10,40

0,941

Insulina basal (uUI/mL)

14,40

5,39

13,80

4,77

0,796

Triacilglicéridos (mg/dL)

106,57

54,21

132,71

44,05

0,249

Colesterol (mg/dL)

160,71

22,86

185,50

44,66

0,187

* T de Student Tabla 2. Controles de Índice de Masa Corporal (kg/m2) quincenales durante la duración del estudio.

Primero IMC (Kg/m2) Media DE

Placebo

Diagrama de flujo: fases del estudio, durante el proceso de selección y control de pacientes. El fármaco se administro a pacientes con sobrepeso y obesidad no diabéticos como un auxiliar en la reducción de peso corporal.

Segundo

Tercero

Cuarto

Quinto

Media DE

32,06 1,68 31,20 1,83

31,08 1,95 30,77

2,22 30,73 2,13

Experimental 32,67 2,98 32,07 2,97

32,12 3,05 31,95

3,00 31,90 3,27

ANOVA con medidas repetidas, post hoc de Bonferroni. Grupo Placebo: Diferencias estadísticamente significativas entre grupo Primero vs. Segundo (p=0,009) y Primero vs. Tercero (p=0,006). Grupo Experimental: Diferencias estadísticamente significativas entre grupo Primero vs. Segundo (p=0,002); Primero vs. Tercero (p=0,008); Primero vs. Cuarto (p=0,001); y Primero vs. Quinto (p=0,004).

Tabla 3. Controles de Porcentaje de cambio de peso corporal (%) quincenales durante la duración del estudio. Primero

Segundo

Tercero

Cuarto

Quinto

Porcentaje de Cambio de peso (%)

Media

Placebo

-2,68

1,19

-3,09

1,31

-4,08

2,67

-4,18

2,69

Experimental

-1,83

1,88

-2,83

2,20

-3,40

1,88

-3,94

2,65

ANOVA con medidas repetidas, post hoc de Bonferroni. Grupo Placebo: Diferencias estadísticamente significativas entre grupo Primero vs. Segundo (p=0,010) y Primero vs. Tercero (p=0,008). Grupo Experimental: Diferencias estadísticamente significativas entre grupo Primero vs. Segundo (p=0,006); Primero vs. Tercero (p=0,009); Primero vs. Cuarto (p=0,001); y Primero vs. Quinto (p=0,006).

Tabla 4. Controles de circunferencia abdominal (cm) quincenales durante la duración del estudio.

Circunferencia Abdominal (cm)

Segundo

Tercero

Cuarto

Quinto

Media

Placebo

97,00

1,41

97,50

3,54

94,50

4,95

95,50

6,36

95,00

7,07

Experimental

112,00

7,77

108,67

7,97

107,33

8,64

106,33

8,73

106,17

8,70

Placebo

88,00

8,43

84,40

7,89

84,80

9,09

83,40

6,77

83,00

6,48

Experimental

98,25

6,73

96,13

7,12

96,00

6,42

96,40

5,41

94,60

7,40

Masculino

Femenino

ANOVA con medidas repetidas, post hoc de Bonferroni. Hombres Grupo Placebo: No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos. Grupo Experimental: Diferencias estadísticamente significativas entre grupo Primero vs. Segundo (p=0,019); Primero vs. Tercero (p=0,021); Primero vs. Cuarto (p=0,005); y Primero vs. Quinto (p=0,002). Mujeres Grupo Placebo: No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos.

AVFT

Grupo Experimental: No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos.

Tabla 5. Característica bioquímicas entre grupo placebo y experimental tanto al principio como al final del estudio. Placebo

Experimental

Control Inicial (A)

Control Final (B)

Control Inicial (C)

Control Final (D)

Media

IMC (kg/m2)

32,06

1,68

30,73

Peso (kg)

85,89

10,69

82,53

2,13

0,007

32,67

2,98

31,90

3,27

<0,001 0,621 0,273

12,75

0,008

93,72

14,61

90,00

14,11

<0,001 0,525 0,417

97,0 88,0

1,41 8,43

95 83,0

7,07 6,48

0,705 0,017

112,0 98,25

7,77 6,73

106,17 94,60

8,70 7,40

<0,001 0,004 0,157 0,046 0,045 0,060

PAS (mmHg)

129,00

14,59

133,57

22,17

0,495

136,57

11,13

132,91

9,51

0,040

0,200 0,931

PAD (mmHg) Porcentaje de Grasa

83,57

5,88

77,29

3,59

0,051

84,50

11,94

87,82

13,49

0,672

0,814 0,063

31,99

5,28

25,49

10,68

1,000

36,29

5,18

35,43

6,48

1,000

0,102 0,054

Masa muscular (kg)

48,91

9,13

48,50

9,68

1,000

55,34

13,53

58,15

10,94

1,000

0,273 0,070

Metabolismo Basal (kcal/día)

1567,14 203,23

1538,29 218,89

0,382

1806,21 316,26

1835,82 303,05

0,015

0,086 0,028

Glicemia basal (mg/dL)

83,29

7,57

76,43

6,40

0,010

83,62

10,40

70,23

15,80

0,049

0,941 0,342

Insulina basal (uUI/mL)

14,40

5,39

11,59

2,72

<0,001 13,80

4,77

19,35

22,59

<0,001 0,796 0,384

Triacilglicéridos (mg/dL)

106,57

54,21

75,00

38,61

0,075

132,71

44,05

93,61

39,40

0,054

0,249 0,340

Colesterol (mg/dL)

160,71

22,86

97,86

19,48

<0,001 185,50

44,66

139,18

52,81

0,018

0,187 0,067

A vs C

B vs D

p¥

Circunferencia Abdominal (cm) Hombres Mujeres

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

Primero

PAS: Presión Arterial Sistólica; PAD: Presión Arterial Diastólica; * T de Student para muestras relacionadas. ¥ Control inicial (Comparación placebo vs. Experimental; prueba T de Student).; & Control Final(Comparación placebo vs. Experimental; prueba T de Student)..

Discusión La obesidad es una de las alteraciones metabólicas más importantes en la actualidad, ampliamente reconocida como factor predisponente de muchas enfermedades crónico-degenerativas2-5, por lo que su prevención y tratamiento están enfocados en modificar los hábitos hacia un estilo de vida saludable22 e intervención farmacológica en aquellos sujetos con alto riesgo cardiovascular o que no alcanzasen las metas metabólicas con la terapia no farmacológica inicial23. Los agentes antiobesidad disponibles en el mercado farmacéutico son una herramienta que apoya a la dieta en el tratamiento de la obesidad, y están orientados a controlar la ingesta de alimentos al actuar sobre la saciedad, a disminuir la absorción gastrointestinal de grasas y carbohidratos, o inclusive, incrementar el gasto energético23. Si bien hace 5 años existía una amplia gama de medicamentos para el apoyo farmacológico en obesidad, han surgido una serie de publicaciones que cuestionan la seguridad de dichos fármacos24, especialmente de Defenfluramina (Diomeride®) que fue retirada en 1997 por daño en válvulas cardíacas e hipertensión pulmonar25, Sibutramina (Reductil®) retirada por incremento de eventos cardiovasculares como se reportó en el estudio SCOTUS26 y Orlistat (Xenical®) la cual ha llamado la atención por su reciente asociación con casos de cáncer colónico27. Existe un número de fármacos en espera de aprobación final y comercialización28, pero la evaluación a largo plazo aún es tema de discusión, y requerirán de la prueba del tiempo para probar su seguridad en terapias a largo plazo. Es por ello, que drogas que se han asociado con reducción de peso, como la metformina, son medicamentos de elección en este momento, pero no existen estudios prospectivos a largo plazo que confirmen su efectividad y alcance. 50

Este es un estudio piloto, en el cual se evalúa el efecto de la Metformina 850 mg en personas con obesidad. Los resultados obtenidos demuestran una disminución progresiva en los parámetros antropométricos en los pacientes, independientemente del grupo asignado, pero se observa diferencia significativa en la reducción porcentual de peso al compararse con el grupo experimental. Debe recordarse que ambos grupos además del fármaco recibieron dieta hipocalórica previamente calculada, siendo esta probablemente uno de los factores que influyo en dicha disminución de los medidas antes mencionados. Varios autores han publicados sobre su experiencia utilizando metformina para la reducción de peso en estudios prospectivos a corto13, mediano13,14,29 y largo plazo15,30,31. En el último estudio publicado recientemente con respecto a la eficacia de la metformina en el tratamiento de la obesidad, Seifarth y col. 29 evaluaron el efecto de 2.550 mg de metformina en 154 pacientes obesos no diabéticos en un plazo de 6 meses, reportando que la pérdida de peso en el grupo experimental fue de -5.8±7.0 kg, independientemente de

la edad, sexo o IMC. Glueck y col. 30 reportaron su estudio prospectivo a 28 semanas con 2.550 mg de metformina, donde se observó disminución de peso, índice cintura/cadera, obesidad centrípeta, colesterol, insulina y leptina durante el período de estudio. Más aún, se ha reportado que la aplicación de cambios en el estilo de vida (incluyendo modificaciones nutricionales) junto al uso de metformina (850 mg dos veces al día) reduce el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 231, mejorando el perfil cardiovascular de dichos pacientes32. En líneas generales, las limitaciones presentadas en el presente estudio estuvieron relacionadas con la asistencia de los pacientes a los controles y efectos adversos comentados por los mismos, lo cual influenciaron en la adherencia al medicamento. Siendo éste un estudio piloto de efectividad a bajas dosis de metformina, los resultados avalan la planificación y ejecución de un trabajo a mayor escala a mediano plazo con dosis entre 1.700 y 2.550 mg diarios como tratamiento farmacológico de pacientes con obesidad tipo I no diabéticos.

Conclusión Podemos concluir que la metformina a dosis de 850 mg diarios por 12 semanas no es superior al placebo para la reducción de peso en obesos grado I.

Referencias 1.

Braguinsky, J. Obesidad: saberes y conflictos. Editorial Mediterráneo Ltda. Segunda Edición. 2007. 1:3-27. 42:673-696.

Peiris AN, Sothmann MS, Hoffmann RG, Hennes MI, Wilson CR, et al. Adiposity, fat distribution, and cardiovascular risk. Ann Intern Med 1989;110: 867–872.

Alberti K, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention: National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-1645.

Jones DG. Articular cartilage degeneration: etiology association with obesity. Ochsner J 2009;9:137-139.

Overweight, obesity, and health risk. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Arch Intern Med 2000;160:898–904.

Raptis SA, Dimitriadis GD. Oral hypoglycemic agents: insulin secretagogues, alpha-glucosidade and insulin sensitizers. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109:S265-S287.

Rojas J, Arraiz N, Aguirre M, Velasco M, Bermúdez V. AMPK as target for intervention in childhood and adolescent obesity. J Obesity 2011;2011:252817.

Viollet B, Lantier L, Devin-Leclerc J, Hébrard S, Amouyal C, Mounier R, et al. Targeting the AMPK pathway for the treatment of type 2 diabetes.

Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F, Bardini G, Mencucci A, et al. Effect of metformin on glucagon-likepeptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2001;24: 489-494.

10. Kappe C, Patrone C, Holst JJ, Zhang Q, Sjöholm A. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1 producing cells. J Gastroenterol 2013;48:322-332. 11. Naslund E, Gutniak M, Skogar S, Rossner S, Hellstrom PM. Glucagon-like peptide 1 increases the period of postprandial satiety and slows gastric emptying in obese men. Am J Clin Nutr 1998;68:525–530.

14. Stumvoll M, Nurjhan N, et al. Metabolic effects of metformin in Non-Insulindepent Diabetes Mellitus. NEJM 1995; 333:550-554. 15. The Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care 2012; 35: 731-737. 16. Landeau R. Elaboración de Trabajos de Investigación. Primera Edicion. 2007;1:86-98 17. World Health Organization. The World Health Report 2003. Available at: http:// www.who.int/whr/2003/en/ 18. Health Statistics. NHANES III reference manuals and reports (CDROM). Hyattsville, MD: Centers for Disease Control and Prevention, 1996. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes3/cdrom/NHCS/MANUALS/ ANTHRO.pdf 19. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003;289(19):2560-2571. 20. Morales J, Obesidad un enfoque multidisciplinario. Universidad autonoma del estado de Hidalgo. Primera Edición. 2010;12:187-200. 21. España M, Landaeta M, Meza C, Bengoa J, Chavez F. Valores de referencia de energía y nutrientes para la población venezolana, instituto nacional de nutrición. Revisión 2000;53:11-24 22. Wadden TA, Berkowitz RI, Wonble LG, Sarwer DB, Phelan S, Cato RK, et al. Randomized trial of lifestyle modification and pharmacotherapy for obesity. N Engl J Med 2005;353:2111-2120. 23. Bermúdez V, Rodríguez M, Valdelamar L, Luti Y, Ciszek A, et al. Pharmacologic treatment of obesity: pitfalls and new promises. Rev Latinoamericana Hipertensión 2008;3:137-147. 24. Cheung BMY, Cheung TT, Samaranayake NR. Safety of antiobesity drugs. Therapeutics Adv Drugs Safety 2013 doi: 10.1177/2042098613489721. 25. FDA Announces Withdrawal Fenfluramine and Dexfenfluramine (Fen-Phen). Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyIn-

26. James WPT, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, et al. Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects. N Engl J Med 2010;363:905-917. 27. Garcia SB, Barros LT, Turatti A, et al. The anti-obesity agent Orlistat is associated to increase in colonic preneoplastic markers in rats treated with a chemical carcinogen. Cancer Lett 2006;240:221-4. 28. Rodgers RJ, Tschöp MH, Wilding JPH. Anti-obesity drugs: past, present and future. Dis Model Mech 2012;5:621-626. 29. Seifarth C, Schehler B, Schneider HJ. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013;121:27-31. 30. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, Subbiah MTR, Weber K, et al. Metformin reduces weight, centripetal obesity, insulin, leptin and low-density lipoprotein cholesterol in nondiabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30. Metabolism 2001;50:856-861. 31. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin. N Engl J med 2002;346:393-403. 32. Douketis JD, Macie C, Thabane L, Williamson DF. Systemic review of longterm weight loss studies in obese adults: clinical significance and applicability to clinical practice. Int J Obesity 2005;29:1153-1167.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

13. Lee A, Morley JE. Metformin decreases food consumption and induces weigth loss in subjects whit obesity whit Diabetes type II non-insulin-dependent. Obesity Research. 1998;6: 47-53.

formationforPatientsandProviders/ucm179871.htm Accessed October 27th, 2013.

AVFT

12. Gutzwiller JP, Goke B, Drewe J, Hildebrand P, Ketterer S, Handshin D, Winterhalder R, Conen D, Beglinger C: Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans. Gut 1999;44:81–86.

Estudio comparativo de la efectividad, tolerabilidad

y seguridad de furoato de mometasona en combinación con mupirocina y clotrimazol (DermaQ®) vs la combinación dexametasona, neomicina y clotrimazol (Baycuten®) en sujetos con procesos inflamatorios de piel asociados a sospecha de infección bacteriana y/o micótica Autores: 1 Dr. Antonio Rondón Lugo, 2 Dra. Rosanelly Roye, 3 Dr. Arévalo Salazar, 4 Dra. Carmen Infante, 4 Dra. Miriam Linares 5 Dr. Daniel Sesto, 6 Dra. Yarima Durán, 7 Dr. Germán Placencio, 8 Dra. Omaira Velázquez de Campos. 1 Clínica Santa Sofía, Caracas; 2 Instituto Diagnóstico, Caracas; 3 IPASME, Tucupita- Edo. Delta Amacuro; 4 Hospital Antonio María Pineda, Barquisimeto, Edo. Lara ,5 Fundación Manos de Macanao- Porlamar, Edo. Nueva Esparta, 6 Hospital Domingo Luciani, Servicio de Dermatología, El Llanito, 7 Hospital Central de Barcelona, Edo. Anzoátegui, 8 Cátedra de Farmacología, Universidad Central de Venezuela, Caracas

Recibido: 13/05/2013

Aceptado: 25/07/2013

Resumen

Introducción: En un estudio abierto, comparativo, multicéntrico, aleatorio se evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación de furoato de mometasona, clotrimazol y mupirocina (DermaQ®, Galeno) (D) comparado con la combinación dexametasona, neomicina y clotrimazol (Baycuten®, Bayer) (B) en el tratamiento de sujetos con procesos inflamatorios de piel asociados a sospecha de infecciones bacterianas y/o micóticas. Metodología: El protocolo, formato de reporte de casos y consentimiento informado fueron aprobados por los Comités de Ética correspondientes. Se incluyeron sujetos masculinos y femeninos mayores de 18 años de edad con procesos de eccema complicado con manifestaciones sospechosas de infección bacteriana y/o micótica. Luego de firmar el consentimiento informado y de revisar los criterios de inclusión y exclusión, los sujetos recibieron D o B por un período de 7 a 13 días. La evaluación de eficacia se hizo mediante el análisis de signos y síntomas y las escalas VAS de prurito a los 7 días (visita 1) y si no había curación, los sujetos continuaban tratamiento hasta los 10-13 días y eran reevaluados. La evaluación de seguridad se hizo me-

diante el análisis de efectos secundarios. Resultados: Se estudiaron 170 sujetos. Un sujeto (Grupo D) presentó erisipela por lo que fue retirado del estudio. Se incluyeron en el análisis 169 sujetos (90 M, 79 F) con edades entre 18 y 95 años (promedio 44,1 años). La mitad de los sujetos recibió D y la otra mitad recibió B. Ambos productos produjeron mejoría altamente significativa en la Visita 1 y Visita 2 respecto a la evaluación basal (p < 0,001 para ambos productos). En el estudio sólo 1 sujeto presentó evento adverso (atrofia de piel, grupo B). Conclusión: En este estudio, DermaQ® demostró alta eficacia y seguridad en el tratamiento de sujetos con procesos de eccema sobreinfectado, logrando un 87,2% de curación mientras que Baycuten® logró 83,6% de curación (n.s.). DermaQ® representa una opción conveniente para el tratamiento de procesos dermatológicos inflamatorios complicados con probable infección bacteriana y/o micótica. Palabras clave: Eccema, infecciones de piel, mometasona, mupirocina, clotrimazol, neomicina, dexametasona, DermaQ®, Baycuten®

Abstract Background: A randomized, open, multicentric, active comparator-controlled study was conducted on patients with a diagnosis of acute eccema complicated with suspect of infection to evaluate the efficacy, safety and tolerability of mometasone furoate plus mupirocine and clothrimazole (DermaQ® Galeno-D) versus dexamethasone, neomycin and clothrimazole (Baycuten® Bayer-B). Methods: Approval for the protocol, case report form and inform consent document was obtained from the Ethics Committees and all patients gave their written informed consent before any protocol-related

procedure. Male or female patients, older than 18 years were included and randomized to receive DermaQ® or Baycuten® cream twice a day for 7 – 13 days. Efficacy was assessed by Signs/ Symptoms scale and pruritus VAS scale at Day 7 (visit 1) and if cure was not obtained, they continued treatment until 10-13 days when they were reassessed; adverse events recording was used to assess safety. Results: One hundred and seventy patients were screened. One patient developed erysipela and was excluded for any evaluation. One hundred and sixty-nine patients (90 male - 79 female; 18 - 95 years

Introducción Los procesos inflamatorios de la piel (conocidos como eccema) frecuentemente se acompañan de infección por el rascado debido al prurito, que es un síntoma muy frecuente en este proceso. Las infecciones cutáneas bacterianas o micóticas constituyen un amplio grupo de enfermedades de diversa etiología, patogenia y pronóstico. Son afecciones bastante frecuentes en la práctica clínica, afectando a sujetos de todas las edades, en especial niños y sujetos con factores asociados de riesgo. La severidad del cuadro varía ampliamente desde una erupción cutánea superficial como el impétigo hasta infecciones profundas y necrotizantes que demandan tratamiento quirúrgico 1- 6. Los clásicos hallazgos de eritema, dolor y calor a la palpación, asociados frecuentemente a otras lesiones cutáneas como pápulas, pústulas, secreción y en ocasiones síntomas sistémicos, son claves para el diagnóstico clínico 2. En ocasiones es relativamente fácil distinguir entre infecciones bacterianas y micóticas por la presentación clínica, signos y síntomas. Sin embargo, cuando existen procesos previos en la piel, acompañados de rascado por el prurito, o acompañados de humedad e inflamación, el origen de la infección muchas veces no puede ser determinado con claridad. Por otra parte, muchas veces cuando el sujeto acude a consulta, ya se ha administrado una serie de medicamentos que modifican el cuadro clínico y entorpecen el diagnóstico preciso. En el tratamiento de infecciones cutáneas mixtas, especialmente foliculitis, intertrigo o dermatitis infectadas secundariamente que no involucren áreas muy extensas y en las cuales no ha sido posible descartar la participación de bacterias u hongos, se utilizan diferentes fármacos de acción tópica, fundamentalmente antibióticos y antimicóticos y cuando el componente inflamatorio es importante, se combinan con esteroides tópicos. Entre los antibióticos tópicos los más utilizados son la bacitracina, ácido fusídico, gentamicina, neomicina y mupirocina7-10. Entre los antimicóticos de uso habitual se encuentran los imidazoles tópicos, de los cuales el clotrimazol es uno de los más utilizados, además también se utilizan terbinafina y ciclopirox. Los esteroides constitu-

La mupirocina está disponible como crema o ungüento al 2% en Venezuela desde el año 2002; es segura y bien tolerada 10. Tiene baja incidencia de sensibilización por contacto, no hay resistencia del estreptococo y la resistencia del estafilococo es muy baja. Las reacciones adversas son muy bajas (menos de 1,5%: sensación quemante, dolor, prurito, erupción cutánea, dermatitis de contacto). La neomicina es un antibiótico descubierto en el año 1.949, perteneciente al grupo de los aminoglucósidos. Es bactericida contra un gran número de agentes bacterianos Gram negativos exhibiendo poca acción contra agentes Gram positivos, principales productores de infecciones de piel y tejidos blandos; además produce alta incidencia de sensibilización cutánea e irritación 7-9. Los imidazoles, triazoles y las alilaminas son los antimicóticos tópicos más utilizados. Los azoles son antimicóticos que se utilizan por vía de aplicación local y sistémica. De manera local se utilizan en las micosis superficiales, delimitadas en poca extensión de la piel. El clotrimazol está entre los primeros antimicóticos imidazólicos desarrollados 11. Tiene una actividad in vitro bien establecida contra cepas de dermatofitos, levaduras patógenas y hongos filamentosos y dimórficos, así como contra algunas bacterias Gram positivas. El tratamiento de la mayoría de las afecciones inflamatorias de la piel ha sufrido una verdadera revolución desde el descubrimiento de la hidrocortisona y su posterior introducción a la dermatología. Es imposible ejercer una terapéutica dermatológica en enfermedades inflamatorias de la piel sin el uso de los corticosteroides tópicos 12-17. La dexametasona es un corticosteroide conocido desde 1.962, de alta potencia. Puede inducir con frecuencia atrofia cutánea, telangiectasias y favorecer el desarrollo de infecciones secundarias. A partir de 1985 aparece una generación de esteroides conocidos como corticoides de 3ra generación o esteroides suaves, que conservan una alta potencia esteroidea con un bajo efecto atrofogénico y menor riesgo de efectos locales y de absorción sistémica; esta característica es debida a la rápida biotransformación, obteniéndose una respuesta satisfactoria con seguridad local cuando se aplican tópicamente por corto tiempo 13 - 15. La esterificación de las distintas moléculas y la utilización de liposomas entre los que se encuentran los liposomas pegilados permite aumentar la liposolubilidad y penetración de los esteroides, proceso que les confiere la propiedad de ser metabolizados en la piel por las enzimas epidérmicas a metabolitos inactivos, los que al llegar a la circulación sistémica carecen de sus efectos habituales y por lo tanto no tienen los efectos adversos de los corticoides sistémicos 17.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

Key Words: Eccema, skin infections, mometasone, mupirocin, clothrimazole, neomycin, dexamethasone, DermaQ®, Baycuten®

yen la base de la terapia tópica antiinflamatoria. El balance riesgo-beneficio es indispensable a la hora de evaluar su eficacia y seguridad.

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old), mean age 44.1 years old were included. Half of them received D and the other half received B. Efficacy was similar for both drugs at visit 1 and at visit 2. Only one patient developed an adverse event (skin atrophy, Group B) Conclusion: in this trial DermaQ® showed high efficacy and safety in patients with dermatologic inflammatory conditions and suspicion of bacterial or mycotic infection, achieving a cure rate of 87,2% vs 83,6% with Baycuten® (n.s.). DermaQ® is a convenient option for the treatment of patients with this condition.

El furoato de mometasona es un corticoide sintético relativamente nuevo de uso tópico de alta potencia y riesgo moderado (2), con propiedades antiinflamatorias significativas y un bajo potencial de efectos adversos; es un ester furoato con cloro en posiciones C9 y C21, que aunque no puede adscribirse totalmente al concepto de corticoide suave, es un corticoide con una elevada relación beneficio/riesgo. Tiene una eficacia clínica comparable al propionato de fluticasona y una alta afinidad por receptores de membrana, mayor que la dexametasona. Posee una importante acción anti-inflamatoria acompañada de una baja concentración plasmática como consecuencia de su rápido metabolismo hepático, lo que lo hace eficaz y seguro. Su efectividad ha sido demostrada en enfermedades inflamatorias de la piel, reduciendo el eritema con un menor efecto atrofogénico. Materiales y Métodos

toria) sobre las lesiones dos veces al día durante 7 a 13 días como máximo según la evolución de las mismas. La cantidad de medicamento a aplicar sobre las lesiones vino dada por la unidad FTU (finger tip unit) (cantidad de fármaco que se recoja con la punta del dedo) y que el investigador explicó detalladamente al sujeto, dependiendo de la ubicación y extensión de las lesiones. El estudio se llevó a cabo en 2 visitas obligatorias y una visita adicional optativa: Visita de selección (día 0) y Visita 1 (Día 7 ± 2); en caso de ser necesario, se realizó una visita opcional que fue la Visita 2 (10-13 días). Durante la visita final (1 o 2) se completaban nuevamente las escalas evaluadas en la Visita inicial (VAS, Signos y Síntomas) y además la Evaluación Cosmética y la Escala de Satisfacción del Sujeto con el Tratamiento. Se realizó la recolección de datos de Eventos Adversos y la información sobre medicamentos concomitantes.

Se trata de un estudio abierto, multicéntrico, prospectivo, comparativo, aleatorio y controlado, realizado por médicos dermatólogos en 7 centros asistenciales de Venezuela: 3 en la Región Capital y uno en cada uno de los siguientes estados: Lara, Nueva Esparta, Delta Amacuro y Anzoátegui. DermaQ® fue suministrado por Laboratorios La Santé, Colombia y Baycuten® se obtuvo en el mercado local. Global Solutions, C.A fue la empresa encargada de la coordinación, monitoreo, manejo de los datos y análisis estadístico. El protocolo, consentimiento informado, formato de reporte de casos y esquema de evaluación de los sujetos fue aprobado por el Comité de Ética local del centro de estudio de cada investigador o, en el caso de los centros que no contaban con un Comité de Ética propio, aprobado por el CENABI (Centro Nacional de Bioética). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes del inicio de la medicación.

Análisis Estadístico

Se incluyeron sujetos femeninos o masculinos mayores de 18 años de edad con procesos de eccema complicado con sobreinfección bacteriana y/o micótica. Se excluyeron mujeres embarazadas o en proceso de lactancia o que no cumplieran con un método anticonceptivo eficiente; sujetos con alergia conocida a los productos de investigación o a cualquiera de los elementos de su composición; sujetos que hubiesen recibido tratamiento con esteroides o antiinfecciosos tópicos en la zona a tratar en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio o por vía sistémica antes de los 15 días de la misma; sujetos con alguna patología que a juicio del investigador pudiera interferir con los objetivos del estudio o con la seguridad y bienestar del mismo; sujetos que no firmaran el consentimiento informado.

Resultados

Luego de la firma del consentimiento informado y la comprobación de los criterios de elegibilidad, el investigador administró las escalas predeterminadas para la visita de selección (VAS, Signos y Síntomas), obtuvo (opcional) la fotografía de las lesiones y, de acuerdo a la tabla aleatoria asignada, entregó a cada sujeto el medicamento que le correspondía. El sujeto aplicó el producto (D o B, según la asignación alea-

Se utilizaron medidas de tendencia central (Promedio y desviación estándar, SD) según correspondiera. Para las pruebas de significancia se utilizó Chi cuadrado para variables categóricas dicotómicas y T student para variables continuas normalmente distribuidas. Se realizó regresión lineal univariada y multivariada teniendo como evento final Score mejoría: (Score inicial – score final); se incluyeron las variables paso a paso y sólo se incluyeron en el modelo multivariado las variables que fueron significativas en el univariado; se estimó la probabilidad de curación (reducción de 80% del score inicial) con técnicas de Kaplan Meier y Modelo proporcional de Cox estratificado por tratamiento; el criterio general de significancia fue < 0,05. El software de análisis utilizado fue STATA 11.0 for Windows.

Se incluyeron 170 sujetos. Un sujeto debió ser descontinuado del estudio (no evaluable, grupo D) por haber presentado erisipela en el sitio de la lesión. Son evaluables 169 sujetos (D = 84; B = 85). Las características demográficas y clínicas basales de los sujetos incluidos se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Características demográficas y clínicas basales de los sujetos incluidos Característica

Número de sujetos

M (n, %)

39 (46,4%)

51 (60%)

F (n, %)

45 (53,6%)

34 (40%)

Edad (promedio ± DE)

42,6 (19,4)

45,7 (18,8)

Escala de Prurito Sujeto (promedio ± DE)

7,86 (2,0)

7,49 (2,2)

Escala de Prurito Investigador (promedio ± DE)

7,32 (1,7)

7,10 (2,1)

Puntuación basal de Signos y Síntomas (promedio ± DE)

8,29 (2,5)

8,09 (2,2)

Género

Prurito La presencia de prurito fue evaluada por el sujeto y el investigador al inicio y en cada una de las visitas mediante la Escala Análoga Visual (VAS). En la Visita 1, tanto por la evaluación del investigador como por la del sujeto, en ambos grupos de tratamiento se observó mejoría importante en el prurito (Figura 1 y Figura 2). Esta mejoría continuó para la visita 2.

Figura 3. Puntaje promedio de Signos y Síntomas (SS) Visita 0 (Entrada), Visita 1 y Visita 2.

Figura 4: Lesiones antes y después del tratamiento con DermaQ®

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Figura 2: Escala Visual Análoga para Prurito. Evaluación del Sujeto

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 32, número 4, 2013

Figura 1: Escala Visual Análoga para Prurito. Evaluación del Investigador

Evento final Score mejoría El evento final Score mejoría reveló unos resultados mejores para DermaQ® que para Baycuten®, sin embargo no hubo significancia estadística entre ambos tratamientos (p = 0,37) (Fig. 5). Figura 5. Variación porcentual de Score mejoría de síntomas según tratamiento recibido

Signos y síntomas La presencia de prurito, dolor, eritema, exudado y costras se evaluó al inicio y en cada una de las visitas y se expresó por puntajes de severidad en una tabla. El promedio del puntaje en la visita 1 disminuyó de manera altamente significativa para ambos productos (p = n.s. entre productos) y continuó disminuyendo para la visita 2. El porcentaje de curación en la visita 1 vs la visita basal fue de 72,3 ± 20,9 (D) vs 71,6 ± 22,8 (B), p< 0,001 para ambos tratamientos (p = n.s. entre tratamientos). En la visita 2 vs la visita basal estos porcentajes llegaron a 87,2 ± 11,1(D) vs 83,6 ± 15,1 (B) p< 0,001 para ambos tratamientos (p = n.s. entre tratamientos) (Figura 3).

Eventos Adversos: De los 169 sujetos evaluados solamente en 1 sujeto se re

Eventos Adversos: De los 169 sujetos evaluados solamente en 1 sujeto se reportó portó un evento adverso no serio, atrofia de piel, el cual pertenecía el grupo de Baycuten®. No hubo eventos adversos serios en este estudio. Tolerabilidad y satisfacción con el tratamiento Ambos productos fueron bien tolerados en cuanto a sus características fisicoquímicas, sin diferencia estadísticamente significativa entre ellos. Descontinuaciones del estudio Un sujeto (Grupo D) descontinuó del estudio por haber presentado erisipela. Este sujeto no fue incluido en los análisis de eficacia y seguridad. Discusión

La dermatitis infectada constituye una causa sumamente frecuente de consulta al médico general o familiar y al especialista en enfermedades de la piel. La infección sobre una piel con lesiones previas inflamatorias frecuentemente involucra bacterias u hongos y no siempre es posible su diferenciación, sobre todo cuando no se dispone de la posibilidad de diagnóstico microbiológico. Por eso en ocasiones se emplean productos que combinan un esteroide, un antibiótico y un antimicótico para su acción tópica en el sitio de la lesión. Tradicionalmente se han empleado medicamentos efectivos pero con un potencial importante de efectos secundarios. Tal es el caso de la dexametasona y la neomicina, conocidas por producir frecuentemente atrofia de la piel y sensibilización cutánea respectivamente. La mometasona y la mupirocina se comparan ventajosamente ante estos productos mencionados. Por eso la combinación de mometasona, mupirocina y clotrimazol ofrece la posibilidad de tratar efectivamente estas condiciones con menor incidencia de efectos adversos. En el presente estudio se incluyeron sujetos adultos de diferentes estados del país con lesiones dermatológicas inflamatorias (eccema) sobreinfectadas. El prurito, uno de los síntomas más molestos y que lleva al rascado con la posibilidad de infección secundaria, fue evaluado por medio de una escala análoga visual en la línea basal y en cada una de las visitas sucesivas. Igualmente se calificó la presencia de los signos y síntomas asociados (prurito, dolor, eritema, costras, exudado) en una tabla de signos y síntomas cuyo puntaje fue determinado en la línea basal y en cada una de las visitas sucesivas. Como datos adicionales se indagó acerca de la tolerabilidad del producto, la satisfacción del sujeto con el tratamiento y la posibilidad de eventos adversos. Tanto la evaluación del prurito como la de signos y síntomas demostraron con ambos productos una mejoría altamente significativa en la visita 1 en comparación con la visita inicial. Los sujetos que progresaron a la visita 2 demostraron continuar con la mejoría y pareció haber una tendencia favorable con el uso de DermaQ® aunque no fue significativa. Esta ten-

dencia sugiere que con un mayor número de pacientes, la diferencia entre ambos grupos pudiera llegar a ser significativa. Las escalas de tolerabilidad y satisfacción dieron resultados con puntajes elevados para ambos productos, sin que hubiera diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Solo se notificó un evento adverso no serio de atrofia de la piel, en el grupo Baycuten®. No hubo eventos adversos serios y solo un sujeto fue descontinuado del estudio al inicio del tratamiento por presentar erisipela en el sitio de la lesión. Conclusiones En el análisis comparativo de DermaQ® vs Baycuten® en el tratamiento del eccema en el cual se sospecha infección bacteriana y/o micótica, se encontró que DermaQ® demostró alta eficacia y seguridad logrando un 87,2% de curación mientras que Baycuten® logró 83,6% de curación (n.s.). Sólo hubo 1 evento adverso no serio en el grupo de Baycuten®. DermaQ® representa una combinación de medicamentos altamente efectivos y seguros y es una opción a ser tomada en cuenta para el tratamiento de procesos dermatológicos inflamatorios aparentemente complicados con infección bacteriana y/o micótica. Referencias 1. Petter Cordero Y. Infecciones bacterianas en la piel. Derm Venez 1993; 31 (1): 47-63 2. Sanchez-S L, Saenz-A E Infecciones cutáneas bacterianas. Dermatología Peruana 2006; 16 (1): 7-31 3. Sendagorta C E, de Lucas L R. Tratamiento de la dermatitis atópica. Revista Pediátrica de Atención Primaria 2009 (11) Suppl 15: s49-s67 4. Huang J T, Abrams M, Tiougan B, Rademaker Q, Paller A S. El tratamiento de la colonización por Staphylococcus aureus en dermatitis atópica reduce la severidad de la enfermedad. Pediatrics 2009; 123: e808-e814 5. Constante N. Superantígenos en Dermatología. Derm Venez 1997; 35: 13-19 6. Janniger C K, Schwartz R A Intertrigo e infecciones secundarias comunes en la piel. American Family Physician 2005; 72 (5): 833-838 7. Saenz-A E, Sanchez S L. Antibióticos tópicos. Dermatología Peruana 2005; 15 (1): 7-20 8. Herrera-A V, Gonzalez-M J, Iglesias-Q D. Actualización en el manejo de antibióticos en las infecciones superficiales de piel y partes blandas. Acta Med Per 2006; 1: 32-34 9. Alsterholm M, Flytström I, Bergbrant I-M, Faergemann J. Staphylococcus aureus resistente al ácido fusídico en impetigo contagioso y dermatitis atópica infectada secundariamente. Acta Der Venereol 2010; 90: 52-57 10. Gisby J, Bryant J Eficacia de una nueva formulación en crema de mupirocina: Comparación con agentes orales y tópicos en infecciones cutáneas experimentales. Antimicrob Ag Chemother 2000; 44 (2): 255-60 11. Burgess M A, Bodey G P. Clotrimazol (Bay b 5097): Estudios farmacológicos in vitro y clínicos. Antimicrob Ag Chemother 1972; 2 (6): 423-426 12. Giannotti B, Brogelli L. Epidemiology, social aspects and economic significance. In: Eczema Ronald Marks editor. Martin Dunitz 1992; 1: 1-13 13. Korting H C, Kerscher M J, Schafer-Koring M. Topical glucocorticoids with improved benefit/risk ratio: Do they exist? J Am Acad Dermatol 1992; 27: 87-92 14. Ballona Ch R, Ballona V C. Corticoides tópicos en pediatría: Una puesta al día. Dermatologia Peruana 2003; 13 (3): 163-170 15. Stoughton R B. Vasoconstrictor activity and percutaneous absorption of glucocorticosteroids. Arch Dermatol 1969; 99: 753-6 16. Kaidbey K H, Kligman A M Assay of topical corticosteroids by suppression of experimental inflammation in humans. J Invest Dermatol 1974; 63: 292-7 17. Franz T J, Parsell D A, Myers J A, Hannigan J F. Clobetasole propionate foam 0,05%: a novel vehicle with enhanced delivery. Int J Dermatol 2000; 39: 535-8