Revista avft 3 2010 by felipe espino

Contenido

Novel, broad-specrum antimycotic agents: the role of echinocandins today Roberto Manfredi

Riesgos en la práctica odontológica: Uso del Mercurio Risks in dental practice: Use of Mercury Aguzzi A, Virga C, Ricco V.

Institución publicadora Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José. Caracas - Venezuela. Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.revistaavft.com e-mail: revista.avft@gmail.com Objetivos de la revista Promover la productividad científica tanto de la comunidad nacional como internacional en los campos de farmacología en general, fisiología, fisiopatología e inmunología; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial. Áreas de interés de la revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica pública artículos originales y de revisión, dedicados a los estudios de las drogas en el hombre así como de algunos estudios relacionados con las drogas en los animales, las evaluaciones de drogas nuevas, métodos de investigación, efectos tóxicos en los animales y en el hombre. Igualmente, publica trabajos originales y de revisión en el área de la Farmacología Clínica y Terapéutica, Fisiología y Fisiopatología. Historia de la revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezuela y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológica básica y clínica de nuestro país y América Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología. Simultáneamente con su creación, también se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las Sociedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Se solicito la indización en el Index Médico Latinoamericano y luego AVFT fue seleccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revistas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científicas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, Alicia Ponte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos

y clínicos por su arbitraje, difusión e indización. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Medica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicionalmente ha publicado las reuniones anuales de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experimental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país. Periodicidad Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica es una publicación semestral con 2 números al año. Título abreviado: AVFT INDIZADA EN: 1) LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud) 2) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) 3) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México) 4) BIREME 5) LATINDEX 6) SCIELO 7) REDALYC Copyright Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe. Patrocinadores Esta revista se financia gracias a los aportes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la UCV (CDCH). Editor en Jefe Dr. Manuel Velasco Editor Ejecutivo Dr. Freddy Contreras Editor Emeritus Dr. Augusto Campos Editores Asociados Dr. Alfonzo Marcelo Dr. Bermúdez Valmore Dr. Cano Clímaco Dr. Cubeddu Luigi Dr. Magaldi Luís Dra. Mathison Yaira Lic. Ortiz Holger Dra. Salazar Mariselis Dra. Sosa Amparo Dra. Stern de Israel, Anita Comité Editorial Abadi Isaac (Venezuela) Acquatella Harry (Venezuela) Alcocer Luís (Méjico) Alfieri Anita (Venezuela) Arciniegas Enrique (Venezuela)

Bermúdez Fernando (Venezuela) Bianco Nicolás (Venezuela) Bravo Laura (Cuba) Bonilla Jairo (Colombia) Cabezas Gloria A. (Venezuela) Carmona Oswaldo (Venezuela) Carvajal Ana (Venezuela) Correa Maria Fernanda (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Santis Juan (Venezuela) Di Prisco María C. (Venezuela) Dujovne Carlos A. (Estados Unidos) Fouillioux Christian (Venezuela) Fuenmayor Luis (Venezuela) Gómez Héctor J. (Estados Unidos) Gómez Juanita (Venezuela) Hernández Pieretti Otto (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lechin Fuad (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) Lynch Neil (Australia) Manfredi Roberto (Italia) Malka Samuel (Venezuela) Martínez Antonio Dalessandro (Venezuela) Mc Lean A.E.M. (Inglaterra) McNay John L. (Estados Unidos) Mederos Lilian (Cuba) Mejías Enrique J. (Venezuela) Meza Carolina (Venezuela) Moncada Salvador (Reino Unido) Moreno Alejandra (Mexico) Naranjo Claudio A. (Canadá) Ponte-Sucre Alicia (Venezuela) Prichard B.N.C. (Inglaterra) Ram Venkata (Estados Unidos) Ramos Alexis (Venezuela) Rivera María (Venezuela) Rodríguez R. Miguel A. (Venezuela) Salazar Margarita (Venezuela) Souki Aida (Venezuela) Urbina Adalberto (Venezuela)

Publicidad Felipe Alberto Espino A. Telf. 0212.881.1907 / 0416. 8116195 felipeespino7@gmail.com Copias de los artículos: Todo pedido de separatas deberá ser gestionado directamente con el editor en jefe, quien gestionará dicha solicitud ante la editorial encargada de la publicación.

Normas Esta revista cumple con los estándares de “Requerimientos Uniformes para Manuscritos Publicados en Revistas Biomédicas” o normas de Vancouver. NEJM 2006; 336 (4):309-315

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Instrucciones a los Autores

Alcance y política editorial La Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición semestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial. Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un Editor-Director, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y deben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean rechazados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores.

a. Página del título.

Forma de preparación de los manuscritos Para la publicación de trabajos científicos en la Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Annal of Internal Medicine 2006:126(1):36-47). Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes:

c. El nombre del departamento(s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo.

1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). 2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente:

b. Resumen y palabras claves. Se recomienda a los autores de los artículos al colocar las palabras clave utilicen el DECS (Descriptores en Ciencias de la Salud) que puede ser consultado en la siguiente dirección: http.//decs. bvs.br c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener: 3.1. Título del artículo, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores.

d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. 4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores

en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible. 5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión. 6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. 7. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Annal of Internal Medicine 2006; 126(1): 36-47. www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. 8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original. 9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. 10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista. avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artí-

culo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. 11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor. 12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en alguna parte. 13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. 14. La Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. 15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista. 16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Editorial Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica publica su tercera edición del año 2010. Debido al gran número de trabajos de calidad recibidos y revisados por expertos, nuestra revista tendrá en este año 4 ediciones (Trimestral) en vez de 2 (Semestral). En esta tercera edición aparecen artículos enviados desde Italia, Argentina, Cuba, México y Venezuela, indicativo de que AVFT es una revista internacional, Fonacit ha clasificado recientemente a nuestra revista en la posición número 1 dentro de las revistas biomédicas lo cual nos complace, Dr. Manuel Velasco Editor en Jefe

Novel, broad-specrum antimycotic agents: the role of echinocandins today Roberto Manfredi, MD Department of Internal Medicine, Aging, and Nephrologic Diseases, “Alma Mater Studiurum” University of Bologna, S. Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy

Correspondence: Prof. Roberto Manfredi c/o Infectious Diseases, S. Orsola Hospital, Via Massarenti, 11 40138 Bologna Telefono: 051-6363355. Cellulare: 329-3156697. Telefax: 051-343500. E-mail: Roberto.manfredi@unibo.it

Recibido: 07/06/2010

Aceptado: 01/09/2010

Abstract

Introduction

The echinocandins show comparable efficacy in the treatment of candidemia and invasive candidiasis. Caspofungin and micafungin appear to be similarly efficacious in salvage therapy in aspergillosis; anidulafungin has excellent in vitro activity against Aspergillus species but as yet there are no sufficient clinical data for anidulafungin in this disease state. Each drug has minor advantages and disadvantages compared to the others of the same classe; however, there are large differences in the approved indications for the different drugs. The formulary selection process should consider the direct and indirect costs of the single agents; the characteristics of the patient population at risk for invasive mycosis, such as frequent use of interacting drugs and the burden of monitoring plasma drug levels of drugs; and the implications of using products for indications which have not been still approved (off-label indications).

The echinocandins are a class of drugs that have made an enormous impact on the treatment of fungal infections. Less expensive than lipid formulations of amphotericin B, they have less toxicity than amphotericin products and fewer drug interactions than azoles. Efficacy for yeast/Candida species is comparable to amphotericin-based products, and they have activity against many mold species. Caspofungin was the first echinocandin approved by the FDA, coming on the market in 2001. Since then, two more products have been approved: micafungin (2005) and anidulafungin (2006). The development of competition in the echinocandin market has prompted a class review of these drugs in order to determine the choice with the most favorable balance of economics, safety and efficacy. The indications, dosing and costs are summarized in Table 1.

Key words: antifungal drugs, echinocandins, caspofungin, anidulafungin, micafungin, indications, clinical studies

Pharmacological issues: an introduction The echinocandins are large, semisynthetic, injectable lipopeptides derived from fungal fermentation products6,15,30. Their molecular weights range from 1,140 to 1,292 daltons. The echinocandins inhibit the growth of fungi by interfering with the synthesis of the fungal cell wall component 1,3-β-Dglucan, a large polysaccharide that provides rigidity to the cell wall. The pharmacokinetic properties of the echinocandins are quite similar, and are summarized in Table 2. Antimycotic activity All three of the currently available echinocandins have in vitro activity against a variety of species of Candida, Aspergillus and other opportunistic fungi. The relationship between in vitro activity and clinical efficacy against fungal isolates is unclear; interpretive criteria have not yet been defined8. Tables 3 and 4 summarize the in vitro activity of the available echinocandins, according to consolidated literature evidences.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 3, 2010

Conflicts of interest, funding, sponsorship, acknowledgements: none

Table 1. Main features of echinocandin drugs Caspofungin

Anidulafungin

Micafungin

+ (2nd line) 50 mg 70 mg 60 minutes -

+ + (in HSCT) 100 mg no 60 minutes -

+ + + + 100 mg 200 mg 1.1 mg/minute -

AUC increased by 28%

no differences

mild clearance reduction

no adjustment reduce dose, if moderate category C unknown-caution

no adjustment no adjustment category C unknown-caution

tacrolimus cyclosporine rifampin phenytoin carbamazepin examethasone efavirenz nevirapine

sirolimus nifedipine

50 mg – USD 411.84 70 mg – USD 411.84

50 mg – USD 116.88 100 mg – USD 187.00

50 mg – USD 112.50

FDA-approved indications - empiric febrile neutropenia - candidemia - candidal abscess - esophageal candidiasis - Candida peritonitis - invasive aspergillosis - Candida prophylaxis Dosing (labeled) Loading dose Infusion time Pediatric use

+ + + + +

Geriatric use Racial differences Renal insufficiency Hepatic insufficiency Pregnancy Breast feeding

Drug-drug interactions

Price (ex-factory)

Table 2. General pharmacokinetic characteristics of echinocandins (8, 18, 30) Caspofungin

Anidulafungin

99.8

Cmax

9.5-12 mcg/mL (70 mg dosing)

2 mcg/mL (50 mg dosing) 7.8 mcg/mL (200 mg dosing)

5 mcg/mL (50 mg/dosing) 7.8 mcg/mL (200 mg dosing)

AUC

98 mcg h/mL

Protein binding (%)

Metabolism Renal excretion (%) Fecal excretion ((%) Clearance Elimination half-time of parent compound

Extent poorly known 41 (1.4 unchanged) 35 10-12 mL/minute

110 mcg h/mL (200-100 mg dosing) 51 mcg h/mL (50 mg dosing) Extent poorly unknown; primarily non-enzymatic in nature <1 30 15.8 mL/minute

Extent poorly known <15 71 10-11 mL Kg/hour

9-11

11-15

Increased AUC

Negligible

Reduced AUC

(hours)

Effect on kidney insufficiency Effect on liver insufficiency

Micafungin

66 mcg h/mL (50 mg dosing)

Table 3. In vitro activity of the different echinocandin molecules against the different species of Candida yeasts. Fungi (no. of tested strains)

Caspofungin MIC (mcg/mL)

Anidulafungin MIC (mcg/mL)

Micafungin MIC (mcg/mL)

Candida albicans (6,221) F-R* C. albicans (88) Candida glabrata (1,675) F-R* C. glabrata (231) Candida krusei (344) F-R* C. krusei (344) Candida parapsilosis (1,699) Candida tropicalis (1,225)

0.007->8 0,007-4 0.007->8 0.03-1 0.03-2 0.015-2 0.03->8 0.01->8

>0.005-2 0.015-2 0.007-0.25 0-015-2 0.007-2 0.015-4 0.007-2

<0.004->8 0.007-0.25 0.008->8 0.007-0.06 0.06-2 0.007-0.25 0.03->8 0.016-8

*F-R= fluconazole-resistant yeast strain

References 1, 2, 4, 5, 19, 21, 23, 26, 28, 30, 37 22, 29, 30 1, 2, 4, 5, 19, 21, 23, 26, 28, 30, 37 22, 29, 30 1, 2, 4, 5, 19, 21, 23, 26, 28, 30 22, 29, 30 1, 2, 4, 5, 19, 21, 23, 26, 28, 30, 37 1, 2, 4, 5, 19, 21, 23, 26, 28, 30, 37

Table 4. In vitro activity of the different echinocandin molecules against fungi other than Candida spp. Caspofungin MIC (mcg/mL)

Anidulafungin MIC (mcg/mL)

Micafungin MIC (mcg/mL)

Aspergillus flavus (36) Aspergillus fumigatus (644) Aspergillus nidulans (1) Aspergillus niger (14) Aspergillis terreus (2) Aspergillus versicolor (2) Blastomyces dermatitidis (34) Cryptococcus neoformans (25) Fusarium spp. (13) Histoplasma capsulatum (5) Pseudoallescheria boydii (7) Rhizopus spp. (7) Scedosporium prolificans (2)

<0,03-05 <0.007->16 N.D. <0.03-0.25 0.5 N.D. N.D. >16 16->16 0.5-4 0.5-4 >16 4-8

<0.03-012 <0.007-0.06 N.D. 0.01 <0.03 0.005 2-64 >10.2 16->16 2-4 2-4 >16 4

0.016 0.016 0.008 0.008 0.016 N.D. N.D. N.D. >64 N.D. >64 >64 N.D.

Caspofungin vs. Candida The in vitro activity of caspofungin against Candida species has been well documented. In six studies using 7,109 clinical isolates of various species of Candida, caspofungin inhibited the overwhelming majority of isolates at concentrations ≤2 mcg/mL19,20,27,28,36,37. This held true even for fluconazole-resistant isolates. Candida parapsilosis isolates tended to have higher MICs than other species, but most were inhibited at or below 2 mcg/mL, and one study reported an MIC90 of >8 for 75 isolates of Candida guilliermondii28. Two studies reported overall MICs for all isolates in aggregate; for 751 isolates the MICs were 0.25-0.5 mcg/mL7,8. Micafungin vs. Candida Three studies evaluated the in vitro activity of micafungin against 551 clinical Candida isolates22,23,35. In one study of 315 fluconazole-resistant isolates, the overall MIC90 was 0.06 mcg/mL; C. glabrata isolates were the most sensitive to micafungin, with an overall MIC90 of 0.015 mcg/mL for 110 isolates22. A second study also found excellent activity against all species of Candida, although MICs for C. parapsilosis were among the highest, ranging from 0.5 to 2 mcg/mL23.The third study found micafungin to be the least active when compared to several azole antifungals, amphotericin B and flucytosine, with an overall MIC90 for 164 isolates greater than 8 mcg/mL, but this finding was primarily due to the high MIC90s of the 16 isolates of C. parapsilosis19. Anidulafungin vs. Candida The in vitro activity of anidulafungin against 3,251 clinical isolates of Candida species was evaluated in four studies1,5,30,37. Isolates of C. albicans and C. glabrata were highly susceptible to anidulafungin in all the four studies, with MIC90s of less than 2 mcg/mL. Higher MICs values were observed with isolates of C. parapsilosis in most of the studies, ranging from 2-8 mcg/mL. MICs for C. tropicalis, Candida dubliniensis, Candida famata and C. guilliermondii were also found to be higher in some studies1,30. Caspofungin vs. Other Fungi The in vitro activity of caspofungin against 700 isolates of Aspergillus species was evaluated in three studies6,11,12. The

References 6, 11, 18 5, 6, 11, 12, 25, 37 25 25, 36, 37 11, 25 37 11, 37 11, 37 11, 25 11 11, 25 11, 25 11

great majority of isolates were highly susceptible to caspofungin, although in one study, the range of MICs for 13 isolates of Aspergillus fumigatus was 0.5->16 mcg/mL, with a mean MIC of 2.15 mcg/mL11. The largest study included isolates from environmental sources as well as clinical sources; caspofungin was potently active with an MIC90 of less than 0.007 for all isolates regardless of the source12. Espinel-Ingroff et al. also evaluated the in vitro activity of caspofungin against other opportunistic fungi11. Caspofungin proved moderately active against Cladophiliophora bantiana, Bipolaris species, Scedosporidium prolifififi cans, Blastomyces dermatitidis and Histoplasma capsulatum, with MICs ranging from 2-8 mcg/ mL. On the other hand, aspofungin tested inactive against Fusarium species, Rhizopus arrhizus, Cryptococcus neoformans and Trichosporon beigelii. Micafungin vs. Other Fungi The in vitro activity of micafungin against 596 environmental and clinical isolates of A. fumigatus was compared to that of five other antifungal agents21. Micafungin exhibited a very low MIC90 (<0.007 mcg/mL) for all isolates regardless of whether the organism was obtained from a clinical or environmental site. The in vitro activity of micafungin against 16 species of molds was evaluated by Nakai et al.25. Micafungin was highly active against all the six species of Aspergillus and had intermediate activity against Cladosporium trichoides, two Exophiala species and Fonsecaea pedrosoi. Micafungin was inactive against Absidia corymbifera, Cunninghamella elegans, two Rhizopus species, Fusarium solani and Pseudallescheria boydii. Anidulafungin vs. Other Fungi The in vitro antifungal activity of anidulafungin against Aspergillus spp. was initially compared to those of four other antifungal agents6. Anidulafungin was highly active against all 68 strains, with MICs of 0.03 mcg/mL for all strains tested. Later, Zhanel et al. evaluated the in vitro activity of anidulafungin against 64 clinical isolates of Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis and Aspergillus species37. Anidulafungin potently inhibited all the five tested Aspergillus spp. It was ineffective against C. neoformans and B. dermatitidis.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 3, 2010

Fungi (no. of tested strains)

Available clinical trials

Caspofungin in Candida infections Caspofungin was compared to amphotericin B deoxycholate for invasive candidiasis in a double-blind, randomized trial in adult patients24. Eligible patients were adults with at least one positive culture for Candida from blood or another sterile site plus at least one sign of infection. Stepdown therapy with oral fluconazole was permitted, if clinically warranted, after 10 days of IV therapy with the study drug. Patients were stratified according to APACHE score and randomized to receive either caspofungin as a 70-mg loading dose followed by 50 mg per day or amphotericin B at a dose of 0.6 to 0.7 mg/kg/ day for non-neutropenic patients and 0.7 to 1 mg/kg/day for neutropenic patients. The primary efficacy measure was overall response to therapy, with a favorable response defined as resolution of all symptoms and signs of the infection as well as microbiological eradication. Caspofungin would be considered non-inferior to amphotericin B if there was less than 20% difference between the two study groups once APACHE scores and neutropenia were accounted for. The rates of favorable response at the end of IV therapy did not differ significantly between the two groups (73.4% for caspofungin vs. 61.75 for amphotericin B; p=0.09). Among the 186 patients who met prespecified criteria for evaluation (inclusion in MITT analysis, no concomitant antifungal therapy, no protocol violations that could interfere with efficacy assessment, appropriate evaluation at the end of therapy and receipt of study drugs for five days or more), the respective response rates were 80.7% and64.9% (p=0.03); the criteria for non-inferiority were met. There were significantly more patients in the amphotericin group who had adverse events due to study drug (33 patients in the caspofungin MITT group; 28.9% vs. 73 patients in the amphotericin group; 58.4%; p=0.002). Signifi cantly more patients in the amphotericin group withdrew from the study due to adverse events (23.2% vs. 2.6%; p=0.003). The authors concluded that caspofungin was as effective as amphotericin B for the treatment of invasive candidiasis and was less toxic than amphotericin B. Caspofungin was compared to amphotericin B deoxycholate for the treatment of endoscopically-confirmed esophageal candidiasisin a randomized, double-blind trial35. There were 128 patients enrolled in the study; they were randomized to receive caspofungin 50 mg/day, caspofungin 70 mg/day, or amphotericin B deoxycholate 0.5 mg/kg/day. A favorable response was defined as the resolution of symptoms plus either clearing of esophageal lesions or an improvement of two or more grade levels. The response rates at the end of therapy were high for all three treatments (85% for caspofungin 50 mg, 96% for caspofungin 70 mg, and 72% for amphotericin B). While the response rates were higher for the caspofungin groups, the study was not designed to show superiority, so no conclusions about the relative efficacy can be drawn. Response rates were similar regardless of the endoscopic grade of the lesions at enrollment.There was a significant diff erence in the proportion of patients who experienced adverse eff ects related to study drug (61% for caspofungin 50 mg, 68% for caspofungin

70 mg, and 93% for amphotericin; p<0.01 for each caspofungin group compared to amphotericin). The authors concluded that caspofungin was eff ective and well-tolerated in the treatment of esophageal candidiasis; the study was not designed to show non-inferiority. Villanueva et al. compared caspofungin to fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in a double-blind, randomized study36. One hundred seventy-seven adult patients with endoscopically-and microbiologically-confirmed candidal esophagitis were randomized to receive caspofungin 50 mg IV daily or fluconazole 200 mg IV daily. The primary efficacy endpoint was clinical plus endoscopic response. The combined clinical plus endoscopic response rates among the modified intent-to-treat population were 81% for the caspofungin group and 80% for the fluconazole group. There were no significant differences between the groups in the rates of endoscopic response, clinical response or microbiological response. Relapse rates at the two-week and four-week follow-up visits did not differ signifi cantly between the two treatment groups. Adverse events occurred in over 30% of the patients in each group, but only one event, a cellulitis in a fluconazole-treated patient, was considered serious. There were no statistically significant differences between the groups in the incidence of individual adverse effects. The authors concluded that caspofungin was not inferior to fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis, and that both drugs were well-tolerated. Kartsonis et al. evaluated the safety and effi cacy of caspofungin in an open-label, compassionate-use study in adult patients with esophageal/pharyngeal or invasive candidiasis who had failed therapy with an IV formulation of amphotericin B due to either inability to tolerate the drug or to refractory infection14. The 37 patients enrolled received a 70-mg loading dose followed by 50 mg daily. The primary efficacy measure was a favorable response, defined for mucosal infections as resolution or significant improvement in symptoms; a normal followup oropharyngeal examination was also required in patients with oropharyngeal candidiasis. For invasive infections, a favorable response included resolution or significant improvement of signs and symptoms and radiographic studies and negative results of follow-up cultures. Among patients with mucosal infections there was a favorable response rate of 86%; the rate among patients with invasive infections was 87%. The favorable response rates were high (93% and 83%, respectively) among the 29 patients who had failed previous antifungal therapy. The response rates were similar regardless of the pathogen identified. The mean duration of therapy was 31.4 days and was similar for patients with mucosal and systemic infections. Six patients died during the study, although none of the deaths was attributed to the use of caspofungin or to the Candida infection. One patient experienced an adverse event attributed to caspofungin; a decreased platelet count was observed in a patient who was already thrombocytopenic due to an underlying HIV disease. The authors concluded that caspofungin is safe and effective in treating difficult Candida infections.

systemic antifungal27. Micafungin was dosed at 50 mg/day IV for C. albicans infections and 100 mg/day for non-albicans or germ tube-negative infections in patients weighing 40 kg or more; the dose could be increased in 50 mg increments as deemed necessary by the investigator. For patients weighing less than 40 kg, the dose was 1-2 mg/kg with the possibility of increasing the dose by 1 mg/kg increments. Micafungin was the sole therapy in patients with new infections; patients who had failed therapy could receive micafungin alone or in combination with their current therapy. Th e primary endpoint of the study was complete or partial response as determined by the investigators at the end of therapy. Among the 72 patients with new infections, 63 (87.5%) were treatment successes, with 55 (76.4%) complete responses; eight patients (11.1%) had partial responses. Seven patients (9.7%) had stable or progressive disease. Two patients were not evaluable. Among the patients who had failed other therapy or prophylaxis, there were 54 (77.8%) who had a complete response, two (3.7%) who had a partial response and 10 (18.4%) who had stable or progressive disease. In this group of patients, the results were similar regardless of whether the patients were treated with micafungin alone or received micafungin in addition to their previous therapy. Overall response rates were greater than 80% for patients with infections due to C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, and C. tropicalis. The response rate was lower (63.6%) with C. krusei infections. The highest response rates (≥90%) were seen in patients receiving 75-150 mg/day. The overall response rate among adult the patients was 84.9%, while in children, including 11 neonates, it was 75.0%. Adverse eff ects were generally mild and occurred in only 7.4% of patients, a rate far lower than that observed in other clinical trials for micafungin. The most common adverse event, occurring in three (2%) patients, was thrombocytopenia. The authors concluded that micafungin is safe and eff ective for use as a first-line agent and as salvage therapy in Candida bloodstream infections caused by a variety of species. In a randomized, double-blind, non-inferiority study presented in abstract form at the 46th ICAAC, micafungin 100 mg/day and 150 mg/day were found to be non-inferior to caspofungin as a 70 mg loading dose followed by 50 mg/day in the treatment of invasive candidiasis3. Patients received at least 10 days of study drug, after which they could be converted over to oral therapy. The overall success rates in the intent-to-treat population were 73.9% for micafungin 100 mg/day, 70.3% for micafungin 150 mg/day and 71.4% for caspofungin. There was no advantage in dosing micafungin at 150 mg/day over 100 mg/day. There were no differences in safety among the three treatment arms. Anidulafungin in Candida infections Krause et al. evaluated the use of anidulafungin in the treatment of esophageal candidiasis in a randomized, dose-ranging study in 123 adult patients17. Patients with positive blood or tissue cultures plus at least one sign or symptom of infection were randomized to receive 50 mg, 75 mg or 100 mg of IV anidulafungin once daily. The primary efficacy endpoint

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Micafungin in Candida infections DeWet et al. compared micafungin to fluconazole in a randomized, double-blind, dose-ranging study in adult patients with endoscopically-confirmed esophageal candidiasis9. There were 251 patients randomized to receive either fluconazole 200 mg IV daily or micafungin 50 mg, 100 mg or 150 mg IV daily. The primary endpoint of the study was endoscopicallyconfirmed cure, defined as a mucosal condition of zero (no evidence of lesions) on a 0-3 scale. The mean durations of therapy in the micafungin 50 mg, 100 mg and 150 mg groups were 16.3, 13.4 and 14.0 days, respectively, while in the fluconazole group it was 14.0 days. The cure rates among micafungin-treated patients were dose-related at 68.6%, 77.4% and 89.8% for the 50 mg, 100 mg and 150 mg doses and 86.7% for the fluconazole group in the ITT population. The two higher doses of micafungin had significantly higher cure rates than the 50 mg dose in the per-protocol population, and the 150 mg dose was significantly better than the 50 mg dose in the ITT population. Fluconazole also had a significantly higher cure rate than the 50 mg dose of micafungin, but the two higher doses of micafungin did not differ from fluconazole. For the analysis of secondary endpoint response rates, the authors combined the 100 mg and 150 mg doses of micafungin and compared the combined group to fluconazole, finding no significant diff erence between the combined group and fluconazole. Nine patients who received micafungin relapsed (one from the 50 mg group, five from the 100 mg group, and two from the 150 mg group); no patient from the fluconazole group experienced a relapse. Adverse events were common for patients receiving either drug, but these were generally mild or moderate and did not differ significantly in nature between the groups. The authors concluded that micafungin at 100 mg or 150 mg per day was comparable to fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in patients with HIV infection. A second study in 523 patients with esophageal candidiasis compared the efficacy and safety of micafungin 150 mg daily to that of fl uconazole10. Patients at least 16 years old with symptomatic esophageal candidiasis that was confirmed by endoscopy were eligible for enrollment. Patients were randomized to receive either micafungin 150 mg IV daily or fluconazole 200 mg IV daily. The primary effi cacyendpoint was a mucosal condition of zero on a 0-3 scale. The mean duration of therapy for both groups was 14 days. The rates of endoscopically-confirmed cures (mucosal condition of zero) were 87.7% for micafungin and 88.0% for fluconazole. The clinical success rates, which included patients with cures and with two-point improvements in mucosal condition, were 94.2% and 94.6%, respectively. Relapse rates did not differ significantly between the groups. Adverse event rates were similar and there was little difference between the groups in the type and frequency of events. The authors concluded that micafungin 150 mg daily was not inferior to fluconazole 200 mg daily for the treatment of esophageal candidiasis. Ostrosky-Zeichner et al. evaluated the use of micafungin in 126 adult and pediatric patients with candidemia, including cases refractory to at least five days of therapy with an alternate

was global response, which included both clinical and microbiologic response. The global response rates were similar for all three doses (84%, 90% and 89% for the 50-mg, 75-mg and 100 mg-doses, respectively) at the end of therapy. The microbiological response rates were higher for the 75-mg and 100-mg doses (93% and 89%, respectively) than for the 50mg dose (84%), but no statistical significance was reported for this difference. Just fewer than 30% of patients experienced an adverse event that was considered to be related to therapy. Most events were of mild or moderate severity. The most common of these events was hypokalemia, occurring in four patients (10%) in the 50-mg dose group. The authors concluded that anidulafungin at 100 mg/day was as eff ective as other treatment options for esophageal candidiasis, and that it was well-tolerated. A randomized, double-blind, double-dummy trial compared anidulafungin to fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis18. Adult patients (n=601) with endoscopically- and microbiologically-confirmed esophageal candidiasis plus at least one sign or symptom of infection were randomized to receive either anidulafungin 100 mg IV on day one, followed by 50 mg/day plus oral placebo or fluconazole 200 mg PO on day one, followed by 100 mg/ day plus IV placebo. The primary efficacy endpoint was endoscopic response at the end of therapy. The response rates among the intent-to-treat population were statistically similar (86.7% for anidulafungin and 88.0% for fluconazole). The two treatments were similar in the rates of clinical and mycologic responses as well. Among the 462 patients who were evaluated endoscopically two weeks after the end of treatment, significantly more patients in the fluconazole group had sustained endoscopic responses compared to the anidulafungin group (89.9% vs. 64.5%, respectively; p<0.001). Adverse events related to treatment occurred in 9.3% of patients in the anidulafungin group and 12.0% of patients in the fluconazole group. Few serious adverse events attributed to study drugs were reported. There were three patients in the fluconazole group and two in the anidulafungin group who withdrew due to adverse events. Th e authors concluded that the two drugs were similarly effective and well-tolerated in treating esophageal candidiasis, but that fluconazole produced more sustained responses. There were more patients in the fluconazole group who were taking antiretrovirals drugs, a factor that could confound this analysis, but the authors do not indicate whether this difference was statistically significant. Caspofungin in Aspergillus infections Maertens et al. evaluated caspofungin as salvage therapy for invasive aspergillosis (IA) in an open-label, noncomparative trial20. Ninety patients with probable or proven IA who had disease progression or lack of improvement with at least seven days of amphotericin B, lipid amphotericin B or itraconazole, or who had nephrotoxicity, increased serum transaminases or severe infusion reactions with those therapies were enrolled. The patients received a 70-mg loading dose IV and a 50mg dose daily thereafter. The primary efficacy endpoint was clinical response. Among the modified intent-to-treat popula-

tion, 44.6% of patients had a favorable response to therapy, 7% had stable disease, and 48% were considered treatment failures. Of those patients who had a favorable response, the great majority (89.2%) had a partial rather than a complete response. The response rates were significantly higher among patients with hematologic malignancies compared to those who had undergone HSCT (41.7% vs. 14.3%, respectively; p=0.01). Significantly higher response rates were seen among patients enrolled due to intolerance to conventional therapy compared to those with refractory infections (75.0% vs. 39.4%, respectively; p=0.03). Three of the 31 patients who had had a clinical response and were also evaluated at the four-week follow-up visit were found to have relapsed, despite receiving suppressive therapy with itraconazole. Most of the study participants (93.3%) experienced at least one adverse eff ect, but only 12.2% of the participants had an untoward effect that was considered to be related to caspofungin. All but one was considered to be mild or moderate in severity. The authors concluded that caspofungin was effective and welltolerated as salvage therapy in IA. A second study evaluated caspofungin as salvage therapy in 48 adult patients with IA using the same methods and enrollment criteria as the Maertens study15. The majority of the enrollees (90%) had IA refractory to conventional therapy. The primary efficacy endpoint was clinical, radiographic and bronchoscopic response. The rate of favorable responses to caspofungin was 44.4%; of the favorable responses, 55% were partial responses and 45% were complete responses. The rate of unfavorable responses was 44.4% and for stable disease the rate was 11.1%. Factors associated with a lower favorable response rate were underlying hematologic disease, extrapulmonary aspergillosis and infection refractory to multiple alternate agents, although the authors did not report p values for all these findings. Half of the patients enrolled in the study died during the study or follow-up period, with the majority of those (79%) dying as a result of IA. Five patients experienced adverse events associated with the use of caspofungin. Only one of these events (anaphylaxis) was considered serious enough to discontinue the study drug. The authors concluded that caspofungin was safe and eff ective as salvage therapy for IA. Micafungin in Aspergillus infections Kohno et al. evaluated micafungin in the treatment of deepseated Aspergillus and Candida infections16. Seventy adult patients with clinical and mycological evidence of invasive mycoses were treated with micafungin at doses ranging from 12.5 to 50 mg/day. The authors did not indicate how an initial dose was chosen; the daily dose could be escalated at seven-day intervals in aspergillosis and four-day intervals in candidiasis. The primary efficacy endpoint of the study was overall response. Study results were presented only for the 56 patients considered evaluable by the investigators. Four of the 14 patients not evaluated were eliminated because they received fewer than seven days of therapy, and 10 patients did not match the appropriate diagnostic criteria. Of the 56 evaluable patients, 42 had aspergillosis and 14 had candidiasis. Twenty-four (57%) of the patients with aspergillosis

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responded to therapy; response rates to the 150 mg dose were 80% for invasive pulmonary aspergillosis, 0% for disseminated aspergillosis; 75% for chronic necrotizing pulmonary aspergillosis and 67% for pulmonary aspergilloma. The corresponding response rates for the 75 mg dose were 33%, “not available”, 67%, and 63%. Among the patients with candidiasis, all patients who received 50 mg and 75 mg doses responded; the two patients with esophageal candidiasis who received 25 mg doses did not respond. The investigators did not differentiate between complete and partial responses. Adverse events related to micafungin were experienced by 30% of patients. The only event that was considered serious was neutropenia in a patient who withdrew from the study. The authors concluded that micafungin was safe and effective in the treatment of deep-seated fungal infections. Micafungin was evaluated in an open-label, non-comparative study in 331 patients with invasive aspergillosis who had failed or were intolerant to conventional therapy, or who had received less than 48 hours of other systemic antifungal therapy (the so-called “primary” patients)7. Patients with proven or possible invasive aspergillosis received micafungin 75 mg IV per day, or 1.5 mg/kg/day for patients weighing less than 40 kg. Th e dose could be increased in 75 mg/day or 1.5 mg/kg/ day increments in 7-day intervals if cultures were persistently positive or if patients did not improve. Patients could continue to receive their prior therapy in addition to micafungin or could receive micafungin alone. The primary efficacy endpoint was favorable response to therapy based on clinical, radiologic and microbiologic evaluations. The rate of favorable (complete or partial) response among the modified intent-to-treat population was 35.6%, with another 11.1% of cases attaining stabilization of disease. The great majority of patients (85.3%) in this population were enrolled as refractory to their previous therapy. Among the refractory patients, 40.9% had a favorable response to micafungin as monotherapy (13.6% with a complete response and 27.3% with a partial response). The response rates for micafungin in combination were judged 34.5% favorable, 7.5% complete and 27.0% partial. Among the primary group, response rates were 50.0% favorable, 0% complete and 50% partial for patients receiving micafungin alone, and 29.4%, 17.6% and 11.8%, respectively for micafungin in combination. Lower response rates were seen in patients with neutropenia, HSCT and HIV/AIDS. The mean daily dose administered to adults was 111.4 ± 50.97 mg. Sixty-seven percent of patients required at least one dose escalation. Of the 145 patients seen for a six-week follow-up visit, 32.4% had a complete or partial response at that time. Adverse events considered to be attributable to study drug occurred in 31.9% of patients. The most commonly occurring effects were bilirubinemia, nausea, liver function test abnormalities and diarrhea. Moderate or severe adverse events occurred in 23.9% of patients and 3.1% of patients experienced a life-threatening adverse event. The authors concluded that micafungin is an effective treatment for invasive aspergillosis and is well-tolerated.

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Riesgos en la práctica odontológica: Uso del Mercurio Risks in dental practice: Use of Mercury Aguzzi A, Virga C1, Ricco V.2 E-mail: aleceagu@yahoo.com.ar Alejandra Aguzzi Profesora Adjunta de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica B Facultad de Odontología- Universidad Nacional de Córdoba - Argentina 1,2 Profesora Titular de la cátedra de Farmacología y Terapéutica “B”

Aceptado: 03/09/2010

Resumen

Abtract

El mercurio es un elemento metálico que ha sido catalogado como un material peligroso debido a los graves daños que ocasiona a la salud y al ambiente. La inhalación de vapor de mercurio por un periodo prolongado causa el mercurialismo, el cual es una enfermedad que se caracteriza por temblores finos y eretismo.

Mercury is a metallic element that has been listed as a hazardous material because of the severe damage it causes to health and the environment.

En odontología, el mercurio es utilizado para la elaboración de las amalgamas empleadas en la restauración de los dientes tratados por caries. La intoxicación en los consultorios dentales, generalmente es de carácter crónico causada por la exposición prolongada a vapores de mercurio y ocurre por no tomar las precauciones durante la manipulación del metal en el proceso previo a la preparación de amalgama. Se ha demostrado que las buenas prácticas en el trabajo odontológico reducen los niveles de mercurio en la orina relacionados con afecciones del comportamiento. La Asociación Dental Americana (ADA) considera que los riesgos de exposición mercurial en el trabajo de Odontología son escasos si el personal que trabaja en dicha área cumple con las normas de higiene mercurial existentes.

Inhalation of mercury vapor for an extended period causes mercury poisoning, which is a disease characterized by tremors erethism fine. In dentistry, mercury is used for the preparation of amalgams used in the restoration of carious teeth treated. Poisoning in dental offices, is generally caused by a chronic exposure to mercury vapor and occurs for not taking precautions when handling the metal in the process leading to the preparation of amalgam. It has been shown that good dental work practices reduce levels of mercury in urine associated with behavioral disorders. The American Dental Association (ADA) believes that the risks of mercury exposure in the work of Dentistry are limited if the personnel working in that area meets the standards of existing mercury hygiene. Keywords: Mercury. Toxicity. Dental practice.

Palabras clave: Mercurio. Toxicidad. Práctica odontológica.

Introducción El mercurio es un elemento metálico que ha sido catalogado como un material peligroso debido a los graves daños que ocasiona a la salud y al ambiente. Dadas sus propiedades químicas, el mercurio ha sido utilizado ampliamente en la industria y en la medicina. Sin embargo, este metal genera múltiples afecciones nerviosas, de comportamiento, renales,

inmunes y sexuales, entre otras. Debido a los graves daños que ocasiona a la salud y al ambiente, el mercurio ha sido catalogado como un material peligroso1-3. El uso industrial del mercurio, ha ocasionado tragedias como la ocurrida en la Bahía de Minamata, Japón en 1953, en la

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 3, 2010

Recibido: 25/06/2010

cual los pescadores y las familias que vivían a orillas de la bahía, sufrieron los estragos de una enfermedad neurológica, conocida luego como mercurialismo. A consecuencia de esta enfermedad murieron 44 personas y muchos sobrevivientes quedaron paralizados de por vida. Los estudios epidemiológicos realizados indicaron que el punto común entre los afectados era la dieta, la cual consistía básicamente en pescado y moluscos de la bahía. Posteriormente los análisis químicos realizados determinaron que se trataba de un compuesto orgánico del mercurio (metilmercurio). La responsabilidad de este incidente recayó sobre una fábrica de productos químicos que producía acetil-aldehído utilizando mercurio como catalizador. Otra tragedia por envenenamiento con mercurio, fue la ocurrida en Irak, en 1960, en la cual se intoxicaron personas al consumir pan que había sido preparado con semillas expuestas a un fungicida que contenía mercurio4-6. Actualmente, existe la tendencia a nivel mundial de descartar el uso del mercurio de las actividades humanas, de hecho en odontología existe una gran polémica acerca de la seguridad del uso de las amalgamas dentales en pacientes y se ha tratado de demostrar el riesgo ocupacional al cual están expuestos los dentistas y asistentes dentales. En este sentido, se han desarrollado técnicas odontológicas que no utilizan mercurio7.

Toxicidad del Mercurio El mercurio y sus compuestos pueden ser clasificados según su grado de toxicidad. Los compuestos mercuriales orgánicos son más tóxicos que los vapores de mercurio elemental, siendo estos últimos los que tienen mayor importancia en odontología. El vapor de mercurio es absorbido en un 80-90% por el tracto respiratorio llegando hasta los alvéolos y penetrando al torrente sanguíneo. Debido a su alta propiedad lipofílica atraviesa la membrana celular de los eritrocitos donde es oxidado8. Sin embargo, la tasa de oxidación es más lenta que el tiempo de circulación del vapor de mercurio desde los pulmones al cerebro; permitiendo que el mercurio inorgánico no oxidado (Hgº), cruce rápidamente la barrera sangre-cerebro. El mercurio en el cerebro es oxidado, acomplejado y retenido, además aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática al calcio lo cual causa neurotoxicidad9. La inhalación de vapor de mercurio por un periodo prolongado causa el mercurialismo, el cual es una enfermedad que se caracteriza por temblores finos y eretismo (timidez, depresión, resentimiento a las críticas, dolores de cabeza, fatiga e insomnio)10,11. Uso del Mercurio en la práctica odontológica En odontología, el mercurio es utilizado para la elaboración de las amalgamas empleadas en la restauración de los dientes tratados por caries. La amalgama dental típica es una aleación de color gris metálico compuesta por mercurio líquido (50%), plata (35%), cobre (2%), estaño (13%) y

una pequeñísima cantidad de zinc. El mercurio hace posible la aleación entre los materiales y facilita el endurecimiento del material restaurado una vez que ha sido colocado en el diente. Un relleno oclusal típico en un molar humano contiene entre 750-1000 μg de Hg y tiene un tiempo de vida útil de 7-9 años12. Desde el punto de vista odontológico, el mercurio llega al cuerpo por cinco vías desde la cavidad bucal y nasal llegan vapores de mercurio a la circulación sanguínea y a través de los nervios, directamente al cerebro. Los vapores de mercurio, al ser inhalados, penetran a los pulmones por las vías respiratorias y de allí pasan por el torrente sanguíneo, donde una parte del vapor se transforma oxidándose y formando iones de mercurio (Hgo→ Hg+2). De esta forma es almacenado en órganos como el hígado y el riñón. Durante la remoción de amalgamas de restauraciones viejas y debido al fresado a altas velocidades, se genera vapor de mercurio el cual puede penetrar al sistema respiratorio. En la preparación de amalgamas pueden derramarse pequeñas cantidades de mercurio en la piel o permanecer en el ambiente, del cual se evapora contaminando el área de trabajo13,14. Desde 1920, en Alemania, existen dudas acerca de la seguridad de esta práctica, ya que se asocia con la liberación de vapor de mercurio dentro de la cavidad oral que puede afectar la salud del paciente. En la década de los 70s y principios de los 80s, el miedo a que los rellenos dentales tuviesen mercurio y que pudiese provocar intoxicación aumentó, y varios investigadores postularon que existía riesgo de envenenamiento por mercurio proveniente de las amalgamas. El mercurio presente en las amalgamas dentales se encuentra en su forma metálica que es poco tóxica. Sin embargo, este metal se evapora a 25°C, presentándose como vapor de mercurio que es muy tóxico. Considerando que al tomar bebidas calientes como café, té o chocolate, las temperaturas en la boca pueden llegar a 40 y 60oC, puede esperarse la liberación del vapor de mercurio cada cierto tiempo, exponiendo al paciente a una exposición crónica, este hecho fue evaluado experimentalmente y se comprobó que existía un aumento de la tasa de evaporación15,16. Riesgo ocupacional en Odontólogos La Federación Dental Internacional (FDI) con relación a la higiene del mercurio establece una serie de recomendaciones. A la vez la Asociación Dental Americana (ADA) considera que los riesgos de exposición mercurial en el trabajo de Odontología son escasos si el personal que trabaja en dicha área cumple con las normas de higiene mercurial existentes, debido a que la dosis de mercurio desprendida durante el procedimiento de manipular las amalgamas es mínima e inocua, por lo cual no recomienda la remoción de amalgamas y la sustitución por otro tipo de material17. Sin embargo, la intoxicación en los consultorios dentales, generalmente es de carácter crónico causada por la exposición prolongada a vapores de mercurio y ocurre por no tomar las precauciones durante la manipulación del metal en

Los niveles de concentración de vapores de mercurio permisibles en el ambiente fueron establecidos por la Convención Americana de Higienistas Dentales y el National Institute of Occupational Safety and Health of Departament of Laboratory (N.I.O.S.H.D.L.) siendo el valor umbral límite (V.U.L) 0,05 mg de mercurio/m3 de aire por 8/hs. diarias, en lugares abiertos, máximo durante 5 días a la semana19.

Cabe destacar que los síntomas del hidrargirismo afectan enormemente el desarrollo profesional de los odontólogos y de los asistentes dentales, ya que ellos requieren de mucha destreza manual, coordinación y precisión al realizar la manipulación de sus herramientas de trabajo24. Medidas para disminuir el riesgo de exposición al Mercurio En países pobres, el uso de amalgamas resulta conveniente debido a su bajo costo y alta resistencia. Además, otras técnicas para reparaciones dentales también pueden presentar riesgos para el paciente, como es el caso de las resinas de polímeros que ocasionan reacciones alérgicas. De igual modo, otras alternativas, como las resinas de cerámicas, han sido descritas como de baja resistencia25.

Los riesgos ocupacionales generados por el mercurio en la preparación de amalgamas se pueden minimizar siguiendo las normas adecuadas y ejecutando un sistema de gestión que permita reducir la concentración de mercurio en el área Una atmósfera saturada de vapor de mercurio contiene de trabajo; minimizar el contacto entre el mercurio metal y el aproximadamente 18 mg Hg/m3 de aire, este es un nivel de asistente dental y/u odontólogo; además de ubicar adecuamercurio 360 veces superior a la media permisible (0,05 damente los desechos mercuriales26,27. mercurio/m3 aire). Debido a la elevada presión de vapor del mercurio elemental, el derrame de 1 ml de este metal en un Por otro lado, para disminuir la liberación de mercurio de ambiente de 30 m2 requiere 20.000 cambios de aire para la amalgama dental, es importante saber que es crítica la dosificación de mercurio en la aleación, por lo que se debe eliminar dicho vapor20. dosificar con la mayor exactitud posible. Siendo el primer La exposición ocupacional del personal odontológico al factor importante a controlar para que la amalgama tenga mercurio también ha sido bien documentada. Reciente- un contenido en mercurio residual mínimo, por debajo de mente se han reseñado varios casos de envenenamiento niveles de toxicidad (17 microgramos OMS)28. por mercurio y embriotoxicidad entre el personal dental. En efecto, se ha encontrado que la exposición a mercurio in- Un dosificador de amalgama dental tiene una exactitud de orgánico aumenta los niveles de este metal en el plasma ± 0.500 g. Una balanza analítica tiene una exactitud mayor, ± 0.0001 mg. Esta misma exactitud presentan las amalsanguíneo y en la orina21. gamas pre-dosificadas. En esta relación se observa mayor Es así como para formular la amalgama dental, los asisten- liberación de mercurio para amalgamas tradicionales con tes dentales agregan unas gotas de mercurio sobre una dosificador tradicional, a una amalgama con una mínima lipieza de papel de filtro (lienzo), esto es añadido al polvo beración de mercurio de fase dispersa en cobre o paladio que contiene el resto de la amalgama. Posteriormente, es predosificada desde fábrica. llevado al odontólogo quien mezcla la amalgama y libera el exceso de mercurio. Existe otra técnica en la que se utilizan Además de la liberación de mercurio que se presenta, es amalgamas encapsuladas; en estas cápsulas el mercurio y importante mencionar lo perjudicial que es el exceso de el polvo están separadas por una partición, la cual es rota al mercurio en la amalgama, de esto depende poder obtener agitar la cápsula vigorosamente, esta técnica disminuye el todas las propiedades físicas. El proceso de corrosión y pigmentación se presenta rápidamente, esto puede ocasionar riesgo ocupacional de los dentistas y de sus asistentes22. una expansión. Al remover mecánicamente las amalgamas viejas utilizando solamente el extractor de saliva, el nivel de vapor de mercu- mercuroscópica que puede ser alta por contaminación de rio se puede elevar de 2 a 15 veces del máximo permitido. El saliva en el proceso de condensación. La liberación de mernivel de mercurio almacenado en el cuerpo aumenta con el curio aumenta por el proceso de corrosión, este mercurio tiempo por lo cual los dentistas que tienen mayor tiempo de formará nuevas fases en la amalgama dental, que serán desempeño, son más susceptibles a presentar problemas perjudiciales a la restauración por no tener las propiedades 29 neurológicos, de comportamiento y pérdida de memoria, físicas adecuadas . entre otros23. Los asistentes dentales y dentistas, quienes trabajan con amalgamas presentan reducción de la fertilidad y bajas posibilidades de concepción y sus hijos tienen un bajo coeficiente intelectual comparado con la población general.

Se ha demostrado que las buenas prácticas en el trabajo odontológico reducen los niveles de mercurio en la orina relacionados con afecciones del comportamiento. En efecto, se han encontrado niveles bajos de mercurio en plasma, sangre y orina de odontólogos que trabajan con rutinas

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el proceso previo a la preparación de amalgama. Una vez que el mercurio está bajo la forma de amalgama, constituyendo una aleación con plata, estaño y pequeñas cantidades de cobre y zinc, existen muchas controversias acerca de su posible toxicidad. El vapor de mercurio puede existir en el ambiente a concentración tóxica sin que se llegue a detectar por los ojos o por el olfato y sus efectos nefastos pueden aparecer meses o varios años después de la exposición. Por esta razón se debe hacer con carácter preventivo determinaciones de mercurio ambiental en el lugar de trabajo en forma periódica18.

modernas de manipulación de mercurio, como por ejemplo el uso de succión y enfriamiento durante el trabajo con amalgamas, teniendo especial cuidado con los residuos de amalgamas liberados9. Los consultorios dentales deben ser bien ventilados, además los dentistas y asistentes dentales deben utilizar guantes y mascarillas apropiadas. Se puede disminuir la absorción de mercurio tomando una ducha con lavado de cabello y cambio de ropa al final de cada jornada23. En caso de derrames accidentales, el mercurio deberá ser recogido con jeringas y colocados dentro de recipientes con agua; para evitar que algún remanente permanezca en la superficie, ésta debe limpiarse con azufre en polvo, luego barrer y disponer el resto de acuerdo con las normas establecidas por cada país. No se deben utilizar alfombras ni tapetes en el área de tratamiento, ya que se ha demostrado que la fricción por el tránsito en la oficina dental sobre las partículas de amalgama o de pequeños derrames de mercurio aumentan los niveles de vapor de mercurio en el consultorio30. La National Institute Occupational Security Health, ha generado las siguientes normas para disminuir el riesgo de exposición al mercurio: • Almacenar los reactivos en contenedores sellados. • Lavarse las manos antes de comer, fumar o beber. • Evitar el contacto de los reactivos con la piel. • El trabajador debe conocer el riesgo potencial de los reactivos en su lugar de trabajo.

• Participar activamente en cursos, entrenamientos dados por el patrón acerca de seguridad e higiene en el trabajo. • Prevenir la contaminación en el hogar: cambiarse la ropa contaminada y lavarse con agua y jabón antes de llegar a la casa; guardar la ropa de calle alejada del sitio de trabajo; lavar la ropa de trabajo aparte de la ropa de casa: evitar llevar ropa u objetos contaminados a la casa31. Conclusiones El vapor de mercurio elemental es un material tóxico que altera la bioquímica celular, afecta el sistema nervioso central, el sistema inmunológico y el sistema reproductivo. La práctica odontológica esta seriamente expuesta de manera crónica al mercurio elemental, debido al uso de este metal en la elaboración de las amalgamas dentales. Por esta razón, el personal debe estar informado acerca del riesgo ocupacional al cual esta expuesto y de las medidas para prevenirlo y disminuirlo.

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Fe de Erratas El Estudio Clínico titulado “Evaluación de la efectividad de la Nimodipina en el tratamiento del vértigo de origen periférico. Reporte Preliminar”, publicado en el Volumen 28, Número 1, 2009. • La tabla correcta es la siguiente: Tabla N° 6: Evolución de los otros Síntomas

NAP

4 Semanas

8 Semanas

4 Semanas

8 Semanas

Pérdida audición

6/18 (33%)*

1/17 6%

0/15 0%*

10/17 (59%)

1/15 7%

1/14 7%

Tinitus

11/18 (61%)*

4/17 24%

1/15 7%*

14/17 (82%)

6/15 40%

3/14 21%

Oído lleno

5/18* (28%)

0/17 0%

0/15 0%

7/17 (41%)

0/15 0%

0/14 0%

El Estudio Clínico titulado “Evaluación del Diklason® ampollas en el dolor agudo”, publicado en el Volumen 29, Número 1, 2010. se realizan las siguientes correcciones: • En el RESUMEN donde dice: “se les suministró una dosis IM o IV de diclofenac potásico”, debe decir: se les suministró una dosis IM de diclofenac potásico (eliminar IV)” • En el ABSTRACT donde dice: “which supply with IM or IV dose of diclofenac potassium”, debe decir: “which supply with IM dose of diclofenac potassium (eliminar IV)” • En la Tabla N° 3: eliminar la línea 9 (el diagnóstico Dismenorrea está duplicado). • En el Gráfico N° 3: donde dice: 161,81% debe decir 61,81%.

Diagnóstico micológico en pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana Mycologic diagnosis in patients infected by VIH disease Jerez Puebla LE, Fernández CM, Illnait MT, Perurena MR, Rodríguez I y Martínez G. Laboratorio Nacional de Referencia de Micología INSTITUTO DE MEDICINA TROPICAL “PEDRO KOURÍ” Autopista Novia del Mediodía, km 6 ½. La Habana, Cuba Autor para correspondencia: Luis E. Jerez (email: ljerezp@ipk.sld.cu)

Recibido: 18/06/2010

Aceptado: 19/09/2010

Resumen

Abstract

Con el descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en 1981, la frecuencia de las infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, especialmente los infectados por el VIH, ha experimentado un notable incremento. Dentro de éstas se encuentran las de etiología fúngica, las cuales presentan un alto grado de mortalidad si no son diagnosticadas y tratadas a tiempo. En nuestro país con la instauración de la terapia antirretroviral altamente efectiva a partir del año 2001, se ha notado una reducción significativa en la morbilidad y la mortalidad por infecciones oportunistas, en particular por las micosis, muy comunes en este tipo de pacientes. En el presente estudio se realizó el diagnóstico micológico procedente de pacientes infectados por el VIH/sida, durante el período comprendido entre enero 2005 y diciembre de 2009. De un total de 1173 muestras biológicas procesadas, solamente resultaron positivas 324 para un 27,6% de positividad. La candidiasis orofaríngea y la meningoencefalitis criptococóccica fueron las infecciones diagnosticadas con una mayor incidencia. En las muestras analizadas la concordancia en la positividad entre el examen directo y el examen por cultivo micológico fue de un 56,2%, lo que confirma la importancia del empleo del examen directo en la visualización de estructuras fúngicas a partir de muestras clínicas.

With the discovery of the human immunodeficiency virus (HIV) in 1981, the frequency of the opportunistic infections in the immunosuppressed patients, especially the infected ones by the HIV, it has experienced a notable increase. Inside these there are those of micotic aetiology, which present a high grade of mortality, if they are not diagnosed and treated on time. In our country with the instauration of the highly effective antirretroviral therapy since the year 2001, a significant reduction has been seen in the morbidity and the mortality of the opportunistic infections, specialle those caused by fungus, in this type of patients. In the present study the positividad was analyzed in the mycological diagnosis realized by conventional methods of the different clinical samples received in the National Laboratory of Reference of Mycology, from patients infected with HIV/aids during the period between January 2005 and December 2009. Of a whole of 1173 biological samples processed only 324 turned out positive, for 27, 6 % of positivity, being the oropharingeal candidiasis and the cryptococcal meningoencefalitis, those of major incidence observed. In the clinical samples analyzed, a concordance of 56,2 % was obtained in the positividad of the samples studied by means of direct examination and mycologycal cultures, which confirms the importance of direct preparations of clinical samples for the visualization of fungal elements from clinical samples.

Palabras claves: diagnóstico micológico, micosis oportunistas, VIH/sida,

Keywords: mycological diagnosis, opportunistic mycosis, HIV/aids

Introducción En las últimas décadas el incremento de las micosis en la Salud Pública mundial ha tenido un aumento significativo1. Esto se ha hecho dramáticamente evidente a partir de la aparición y extensión de la pandemia provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1. Sin embargo, ya antes de la aparición de este mortal flagelo de nuestro tiempo,

las micosis habían aumentado su frecuencia y distribución mundial, asociadas a pacientes con algún tipo de deterioro inmunológico, o sea: tratamientos médicos prolongados (antibióticos, corticoides, pacientes sometidos a quimioterapia y radiaciones), procederes quirúrgicos agresivos o a enfermedades que debilitan la barrera inmunológica2,3.

La epidemia del VIH/sida en Cuba tiene la más baja tasa de prevalencia en la región del Caribe7. Esto ha sido posible por un esfuerzo mancomunado del gobierno que ha facilitado una total cobertura de los medicamentos a los pacientes afectados y un tratamiento multidisciplinario a los mismos. El objetivo de este trabajo fue identificar a los tipos de micosis más frecuentes, y a los agentes etiológicos causantes de éstas, en este tipo de pacientes durante el quinquenio 2005-2009. Materiales y métodos En el período de enero 2005-diciembre 2009 en el Laboratorio Nacional de Referencia de Micología del Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” (IPK), se recibieron y procesaron 1173 muestras clínicas, procedentes de pacientes VIH/sida con sospecha de infección micótica. (Ver Tabla No. 1). El procesamiento de las muestras fue llevado a cabo según las técnicas diagnósticas convencionales descritas para cada tipo de muestra biológica, siendo cultivadas en los medios Sabouraud, con y sin antibióticos8. Tabla No.1. Total de muestras clínicas procesadas procedentes de pacientes VIH/sida con sospecha de infección fúngica MUESTRAS Líquido cefalorraquídeo (LCR) Esputo Sangre Lavado Broncoalveolar Piel, Pelo, Uña Biopsia Exudados Orina Líquido pleural Líquido ascítico Humor vítreo Total de Muestras

CANTIDAD 551 347 99 48 34 30 27 15 13 5 4 1173

Resultados Del total de 1173 muestras clínicas trabajadas, solamente se obtuvo aislamiento fúngico en 324 de ellas, para un índice de positividad del 27,6%. Como se puede observar en la Tabla No. 2 las muestras de esputo y las de líquido cefalo-

rraquídeo fueron las que se recibieron mayoritariamente en nuestro laboratorio. Tabla No. 2. Porcentaje de positividad según el tipo de muestra clínicas estudiada TIPO DE MUESTRAS Cantidad LCR Esputo Sangre Lavado Broncoalveolar Piel, Pelo, Uña Biopsia Exudados Orina Líquido pleural Líquido ascítico Humor vítreo Total

551 347 99 48 34 30 27 15 13 5 4 1173

Muestras Clínicas Positivas 99 135 3 4 2 1 2 1 1 0 0 324

% de Positividad 18% 39% 3% 8% 6% 3% 7% 7% 8% 0% 0% 27,6%

De las especies aisladas más frecuentemente estuvieron Cryptococcus neoformans, cuyos aislamientos fueron de 99 en LCR, 1 a partir de biopsia, 1 de orina, 1 de líquido pleural y 2 procedentes de lavado broncoalveolar, y Candida albicans, aisladas de 93 muestras clínicas, distribuidas en 91 muestras de esputo y 2 de lavado broncoalveolar. La importancia del examen directo en el diagnóstico micológico sigue siendo invaluable. Su sencillez, rapidez y bajo costo, unido a la alta sensibilidad en determinadas muestras biológicas, como el líquido cefalorraquídeo, la hacen insustituible. En la Tabla No. 3 se muestra el total de muestras clínicas positivas (324), de estas 182 fueron diagnosticadas tanto por examen directo como por el aislamiento en cultivo (56,2%). Tabla No. 3. Relación de los resultados positivos obtenidos en los exámenes directos y cultivos realizados según el tipo de muestra TIPO DE MUESTRAS

Muestras Clínicas Positivas

Exámenes directos Positivos

LCR Esputo Sangre Lavado Broncoalveolar Piel, Pelo, Uña Biopsia Exudados Orina Líquido pleural Líquido ascítico Humor vítreo

99 135 3 4 2 1 2 1 1 0 0

96 78 2 2 1 1 1 1 -

Total

324

182

Discusión Las primeras manifestaciones que fueron consideradas como marcadoras de sida fueron la aparición de infecciones oportunistas producidas por microorganismos, generalmente considerados no patógenos para el humano, entre las que figuraban las infecciones ocasionadas principalmente por Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), Candida albicans, y Cryptococcus neoformans9.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 3, 2010

Su incremento relativo se ha visto también influenciado por las medidas de control que, de manera efectiva, han permitido la erradicación de algunas enfermedades virales y bacterianas (campañas masivas de vacunación, nuevos antibióticos) mientras todavía no se dispone hasta el momento de ninguna vacuna para la prevención de las micosis en el hombre, aunque sí han aparecido en el mercado prometedores antimicóticos de amplio espectro y baja toxicidad4. La introducción generalizada de la terapia antirretroviral altamente efectiva (TARVAE) y la consiguiente mejoría inmunológica ha originado un aumento evidente de la supervivencia y una disminución de la progresión a sida5,6. Esto ha tenido como consecuencias: una disminución de la incidencia global de la mayoría de las infecciones oportunistas tanto como eventos definitorios de sida como de complicaciones tras el diagnóstico de este síndrome6.

En nuestro estudio se evidenció que las micosis más comunes que afectan a las personas infectadas con el VIH/sida son la candidiasis orofaríngea y la meningoencefalitis cripotococóccica, resultados que concuerdan con lo reportado en la literatura internacional10-13. La candidiasis orofaríngea (COF) causada por levaduras del género Candida, principalmente la especie Candida albicans, es la infección oportunista más comúnmente diagnosticada en este grupo de riesgo14. Aunque esta infección no suele comprometer la vida, la inmunosupresión sostenida desarrollada en estos pacientes facilita la recurrencia, y en dependencia de su deterioro inmunológico puede llegar hasta la diseminación de la infección7. Consecuentemente, muchas veces se requiere de la aplicación de intervalos de terapia supresiva a corto y largo plazos los cuales pueden contribuir al desarrollo de cepas resistentes16. La COF frecuentemente también es complicada por una candidiasis esofágica, la cual puede limitar el consumo de alimentos, lo que trae como consecuencia una pérdida de peso, afectando por ende la salud general de los pacientes infectados por el VIH17. Al menos el 75% de pacientes sida presentan candidiasis esofágica asociada18, confirmada por material de biopsia e histopatología obtenidas mediante examen endoscópico17.

La infección por el VIH/sida continúa siendo uno de los factores de riesgos más importantes para el desarrollo de la criptococcosis del sistema nervioso central, siendo la meningoencefalitis la presentación clínica más común, afectando de un 70% a un 90% de estos pacientes, lo cual constituye un factor importante en la morbilidad y mortalidad en este tipo de infección11. Es muy importante un diagnóstico temprano para el éxito terapéutico ulterior19. La metodología convencional es una herramienta muy importante para el diagnóstico de un laboratorio de micología, en la detección temprana, de la criptococosis incluye exámenes microscópicos directos de los productos patológicos y su cultivo con el objetivo de lograr el aislamiento del agente y su identificación. El examen microscópico directo de los productos patológicos con tinta china o nigrosina permite un diagnóstico rápido de alta especificidad. Este procedimiento permite distinguir al agente como una levadura gemante encapsulada; en muestras procedentes de lesiones o cavidades cerradas o de LCR11. En el período de tiempo analizado se diagnosticaron 3 casos de micosis diseminadas, una producida por Histoplasma capsulatum y las dos restantes causadas por 2 especies de Candida; C. guilliermondii, y C. glabrata confirmados por su aislamiento e identificación a partir de muestras de sangre. Aunque las infecciones mucocutáneas por Candida son extremadamente comunes en pacientes con este tipo de inmunodeficiencia, la candidiasis diseminada es poco reportada en los mismos20. La histoplasmosis diseminada en pacientes VIH/sida tiene una mortalidad cercana al 50%, y es especialmente elevada en pacientes con manifestaciones severas de la enfermedad que presentan sepsis, fallo respiratorio, y fallo renal agudo21. Esta entidad continúa siendo una enfer-

medad infecciosa importante en pacientes infectados con el VIH/sida que viven en áreas endémicas, como lo constituye nuestro país22. En nuestro caso, la baja frecuencia observada en estas entidades clínicas pudiera ser debido al tratamiento profiláctico con derivados azólicos, como el fluconazol e itraconazol que les son administrados a estos pacientes como se recomienda en la literatura revisada23-26. En el diagnóstico de las micosis pulmonares muchas veces es preciso realizar procedimientos invasivos para llegar a un diagnóstico definitivo, debido a que las muestras de secreciones respiratorias del tracto respiratorio superior son poco sensibles27. En estos 5 años de análisis, confirmamos sólo 4 casos, concernientes a 2 de criptococosis pulmonar e igual número de candidiasis pulmonar. Hay que señalar que en nuestro laboratorio, aún no se realiza el diagnóstico micológico de la pneumocistosis, la cual constituye la causa más común de infección del tracto respiratorio inferior en estos pacientes cuando el conteo de linfocitos T/CD4 disminuye por debajo de 200 por mililitros28,29. Las micosis cutáneas también son comunes en los pacientes infectados por el VIH. Las enfermedades en piel de éstos pueden comenzar como una enfermedad primaria y diseminarse a órganos internos o presentarse como una afección sistémica, como ocurre en algunas enfermedades fúngicas30. En nuestro caso durante este período sólo obtuvimos dos casos positivos, referentes a una lesión cutánea producida por Microsporum canis, y otra por Histoplasma capsulatum, como manifestación de una infección diseminada. En el caso de las dermatofitosis hay estudios que han demostrado que no hay relación directa entre el VIH/sida con el incremento de riesgo de lesiones cutáneas en piel31. El diagnóstico definitivo de la mayoría de las micosis requiere el aislamiento e identificación del hongo a partir del cultivo, lo que supone, con frecuencia, varios días o semanas de dilación. El método más rápido para la detección de estructuras fúngicas en una muestra clínica es el examen microscópico de la misma. Este examen puede aportar un diagnóstico temprano, por ejemplo: en la meningoencefalitis por Cryptococcus, pitiriasis versicolor, y en otras infecciones fúngicas. Por lo tanto, el examen directo a partir de muestras clínicas es un procedimiento que debería extenderse a todos los laboratorios de Micología ya que puede hacerse mediante técnicas sencillas, permitiendo dirigir los medios adecuados para el cultivo de la muestra. La epidemia del VIH/sida en Cuba tiene la más baja tasa de prevalencia en la región del Caribe5. Esto ha sido posible por un esfuerzo mancomunado del gobierno que ha facilitado una total cobertura de los medicamentos a los pacientes afectados y un tratamiento multidisciplinario a los mismos. El laboratorio de Micología ha trabajado en función del diagnóstico de las micosis oportunistas que afectan a pacientes inmunodeprimidos, especialmente los infectados por el VIH/ sida y la investigación de las características microbiológicas de sus agentes causales.

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Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 3, 2010

Referencias

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2010

I Congreso