Revista diabetes 1 2009

VOLUMEN I. Número 1 - 2009 ISSN: 1856-965X

Depósito Legal: pp200902DC3118

Editorial Diabetes Internacional es una nueva revista médico científica arbitrada, de distribución internacional, cuyo objetivo es promover la investigación científica en el área de Diabetes y enfermedades relacionadas, mediante la publicación de artículos científicos y tecnológicos originales, y de revisión por invitación del Comité Editorial.

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La publicación de trabajos científicos deben de estar de acuerdo con los requisitos originales para publicación de revistas biomédicas (Arch Inern Med 2006: 126(36): 1-47), www.icmje.com.

En este primer número de Diabetes Internacional se publican manuscritos del grupo de Investigación dirigidos por el Dr. Luis Fernando Chacín del Hospital Vargas de Caracas y por el Dr. Valmore Bermúdez del Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”, LUZ, Maracaibo, estado Zulia.

Editores en Jefe Dr. Manuel Velasco Dr. Valmore Bermúdez Dr. Luis Fernando Chacín

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Diabetes Internacional

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Editores

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Sumario Volumen I, Nº 1, 2009

Diabetes Autoinmune Latente del Adulto (Diabetes LADA). A propósito de un caso Latent Autoimmune diabetes of the adult: case report

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Valmore Bermúdez, Daniel Aparicio, Liannym Peñaranda, Yettana Luti, Carlos Colmenares, Daniela Gotera, Abdón Toledo, Manuel Velasco

Diagnóstico de la neuropatía autonómica cardiovascular diabética mediante la monitorización de la frecuencia cardíaca (Rines Valcardi-Monitor) Diagnosis of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy through heart rate monitoring (Rines-Valcardi-Monitor) Luis F. Chacín Álvarez, Elías Jatem y Carlos Rojas.

Neuropatía autonómica cardiovascular diabética Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy

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Volumen 1, Nº 1, 2009 Depósito Legal: pp200902DC3118 ISSN: 1856-965X

Diabetes

Luis F. Chacín Álvarez, Elías Jatem y Carlos Rojas.

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Instrucciones a los Autores Alcance y Política Editorial La Revista Diabetes Internacional es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en el área de Diabetes y enfermedades relacionadas; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial.

Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en Editores en Jefe, Editores ejecutivos y Comité Editorial. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resumenes deben ser en ingles y castellano). Los manuscritos deben ser trabajos inéditos.

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4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones.

Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible.

5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y

métodos, resultados y discusión.

6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio.

7. Las referencias bibliográficas serán individualizadas por números arábicos, ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias bibliográficas llevarán por título “Referencias Bibliográficas” y su ordenamiento será según su orden de aparición en el texto.

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8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original.

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Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración.

10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del E-mail: diabetesinternacional@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso.

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11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor.

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Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Diabetes Autoinmune

Latente del Adulto (Diabetes LADA) A propósito de un caso Valmore Bermúdez, MD, MPH, PhD; Daniel Aparicio, BSc; Liannym Peñaranda, BSc; Yettana Luti, BSc; Carlos Colmenares, BSc; Daniela Gotera, BSc; Abdón Toledo, MD; Manuel Velasco, MD, FRCP Edin Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina.

Universidad del Zulia.

1 Clinical Pharmacology Unit, Vargas Medical School, UCV. Caracas, Venezuela Correspondencia: Dr. Valmore Bermúdez Pirela Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” en frente de la Biblioteca “Dr. Joaquín Esteva Parra”. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia (LUZ).

Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela. Telefax: (58-261) 7597279.

Email: ciemfelixgomez@gmail.com Recibido: 15/11/2008

Aceptado: 20/02/2009

Resumen

Internacional

Reporte del Caso: Paciente masculino de 23 años de edad, blanco hispánico, natural y procedente de Maracaibo con diagnóstico previo de Diabetes Mellitus tipo 2 desde hacía seis meses, tratado con sulfonilureas (Glibenclamida 5 mg VO OD) y dietoterapia, presentando a pesar de esto un mal control metabólico con glicemias basales y post-prandiales elevadas y que consulta a nuestro centro por presentar desde hace dos meses poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso de unos 6 kg aproximadamente. No refiere antecedentes patológicos personales de interés, sin embargo, refirió que el antecedente familiar en primer grado (padre) de Diabetes Mellitus aparentemente secundaria a tratamiento con esteroides por diagnóstico de hipoplasia medular. Al examen físico no se encontraron hallazgos patológicos. Antropometría y Exámenes de Laboratorio: IMC=19.66 kg/

m2, Glicemia basal y postprandial=108 y 276 mg/dL respectivamente, HbA1c= 8.9%, péptido C basal y postprandial (2 horas)=1,9 y 3,2 ng/mL Diagnóstico presuntivo de Diabetes LADA que se confirmó con pruebas positivas de auto-anticuerpos anti IA-2 y GAD65. Se indica insulinoterapia con insulina recombinante premezclada 70/30, 20 unidades en la mañana y 16 en la noche.

Diabetes

Introducción: La Diabetes autoinmune latente del adulto (Diabetes LADA) es un trastorno endocrino auto-inmune en el cual pese a presentarse anticuerpos anti-islotes pancreáticos, la progresión a insuficiencia secretora de las células β es lenta. A menudo se confunde con otros tipos de Diabetes y en consecuencia el manejo puede ser inadecuado.

Discusión: Al momento del diagnóstico, los individuos con Diabetes LADA presentan edad menor de 35 años y mayor de 22 años, IMC<25 kg/m2, hiperglicemias basales y post-pandriales en general de poca magnitud, péptido C normal o cercano al valor normal, por lo cual es raro observar crisis hiperglicémicas agudas. El tratamiento de elección en estos casos es la administración de insulina exógena ya que mejora la hiperglicemia basal y en mejor grado la post-prandial y preserva el funcionalismo de las células β pancreáticas remanente, al punto que en algunos casos se requiere una reducción importante de la dosis de insulina indicada al inicio del manejo.

Palabras clave: Diabetes Mellitus tipo 2, Diabetes Mellitus tipo 1, LADA, hiperglicemia, Insulina

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Abstract Introduction. Latent auto-inmune diabetes of the adult (LADA) is an endocrine autoimmune disorder in which -despite the presence of anti-pancreatic islets antibodies- the progression of β-cell failure is slow. Frequently, this disease is confused with other Diabetes types and accordingly, its management could be inadequate.

Clinical case report. A 23-year-old man with personal history of type 2 diabetes mellitus who is admitted to our center presenting polyuria, polydipsia, fatigue and weight loss (about 6 kg). The patient denies medical history of any condition, however, relates his mother had provided only breastfeeding during the first 15 days old and then, 6 months with infant formula (S-26) and hereafter a combination with powder milk. Medical familiar history positive (first-degree relative father) for Diabetes Mellitus secondary to steroid treatment and second-degree relatives with (uncle, grandfather) Type 2 Diabetes Mellitus.

At physical examination no pathological findings were found. Anthropometry and laboratory tests shown a BMI = 19.66 kg/m2, fasting and postprandial glycemia=108 and 276 mg/dl, HbA1c= 8.9%, fasting and postprandial C-peptide (2 hours) = 1.9 and 3.2 ng/mL, and HOMA βcell: 87,5% and HOMAIR: 1,6. LADA presumptive diagnosis was confirmed by the presence of anti IA-2 and anti GAD65 auto-antibodies. Medical management of this patient included insulin NPH (70/30), 20 units in the morning and 16 units at night plus diet according American Diabetes Association guidelines.

Discussion. At the time of diagnosis, individuals with LADA have a mean age around 35 years and older than 22 years, BMI <25 kg/m2, fasting and post-prandial hyperglycemia of low magnitude, normal or near to normal C-peptide, and thus, patients do not presents on acute hyperglycemic crises. Insulin therapy preserves beta cell functionalism and eventually requires insulin dose reduction.

Key words: Type 2 Diabetes Mellitus, Type 1 Diabetes Mellitus, LADA, hyperglycemia, Insulin

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En cuanto a la patogénesis de la Diabetes LADA existen numerosas interrogantes que faltan por ser esclarecidas aunque se han postulado varios factores que pudiesen estar involucrados (Tabla 1)3.

Tabla 1. Factores involucrados en la patogénesis de la Diabetes tipo LADA3 Menor predisposición genética que la DM1 Probable contribución de genes protectores de la disfunción de células β Regeneración parcial de las células β Inducción de inmunotolerancia una vez iniciado el proceso autoinmune Reducción cualitativa­/cuantitativa de células β producto de la exposición a factores ambientales.

En la actualidad, no existe un consenso que establezca criterios o parámetros clínicos para identificar de forma específica los casos de Diabetes tipo LADA. Sin embargo, Fourlanos et al. realizaron un trabajo dividido en una primera fase que consistió en un estudio retrospectivo donde se evaluó a 102 pacientes con Diabetes LADA (Anticuerpos anti GAD-65+) y los compararon con 111 pacientes con DM2 con el fin de documentar las características clínicas predominantes. Los hallazgos que presentaron con más frecuencia los pacientes con Diabetes LADA con respecto a los pacientes con DM2 fueron: 1) Edad de inicio <50 años; 2) Síntomas relacionados con la hiperglicemia aguda; 3) Índice de Masa Corporal (IMC) <25 Kg/m2; 4) Historia personal de enfermedad autoinmune; y 5) Historia familiar de enfermedad autoinmune4.

La segunda fase consistió en un estudio prospectivo donde se evaluó a 130 pacientes con diagnóstico reciente (<2 meses) de diabetes Mellitus tipo 2 según los criterios de la Organización Mundial de la Salud. A estos pacientes se les tomó una muestra de sangre para determinar la presencia de Anticuerpos anti GAD-65 + y se les evaluó la presencia de los criterios clínicos determinados en la primera fase. Se concluyó que los pacientes con Diabetes LADA (Anticuerpos anti-GAD-65 +) presentan al menos dos de los hallazgos clínicos mencionados y que pueden ser utilizados para evaluar e identificar adultos con riesgo elevado de padecer Diabetes tipo LADA (sensibilidad del 90% y especificidad de 70%)4.

Introducción

En la actualidad el diagnóstico de diabetes tipo LADA se basa en tres criterios: 1) Edad de presentación (<50 años), 2) Presencia de auto-anticuerpos contra antígenos pancreáticos, y 3) No requerir insulinoterapia al momento del diagnóstico5.

La Diabetes Autoinmune Latente del Adulto (diabetes LADA) es un trastorno endocrino autoinmune en el cual -a pesar de la existencia de anticuerpos anti-islotes pancreáticos- la progresión a insuficiencia secretora de las células β es lenta1. La diabetes LADA presenta características “intermedias” entre la Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), motivo por el cual se ha denominado también Diabetes tipo 1.52. Esta particularidad ha conducido a diagnósticos erróneos, seguidos de un manejo terapéutico poco apropiado.

Auto-anticuerpos y Diabetes LADA Existen cuatro auto-anticuerpos que han sido ampliamente utilizados como marcadores autoinmunes muy útiles para el diagnóstico de DM1: ICAs (anti-citoplasma de células de islote o anti-islotes), IAAs (anti-insulina), Anti GADs (anti ácido glutámico descarboxilasa), y Anti IA-2 (anti-tirosina fosfatasa)6. Al combinar el uso de los marcadores Anti IA-2 y Anti GAD-65 se obtiene una sensibilidad del 98% y una especificidad del 99% para diagnóstico de DM-17.

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

• Antecedentes Personales: Paciente no refiere antecedentes patológicos personales de interés, sin embargo, su progenitora refiere haberle suministrado lactancia materna durante tan sólo los primeros 15 días de nacido y luego hasta los 6 meses le alimentó con leche maternizada (S-26®). Posterior a esto combinó ésta última con leche en polvo completa. Igualmente el paciente hizo referencia a que nunca presentó ni sobrepeso ni obesidad.

• Antecedentes Familiares: Presenta antecedentes en primer grado (padre) de Diabetes Mellitus secundaria a tratamiento con esteroides por diagnóstico de hipoplasia medular de origen autoinmune que fue diagnosticado y tratado en otro centro asistencial. Presenta además antecedentes de segundo grado (abuelo y tío paterno) de DM-2.

• Examen físico: Sin hallazgos patológicos. Frecuencia Respiratoria= 18x’; Frecuencia Cardiaca= 80x’; Presión Arterial= 110/70 mmHg. • Antropometría y Exámenes de Laboratorio: Talla= 1,79 m; Peso= 63 kg; IMC=19,66 kg/m2, Glicemia basal y postprandial=108 y 276 mg/dL, HbA1c=8,9%, péptido C basal y postprandial (2 horas)=1,9 y 3,2 ng/mL, HOMAβcell: 87,5%, HOMAIR: 1,6.

• Serología: Anticuerpos anti IA-2: Positivo, Anticuerpos anti GAD-65: Positivo.

• Diagnóstico: Diabetes LADA.

• Evolución: Desaparición de la sintomatología señalada en una semana. Normalización de los niveles de glucosa basal y post-prandial en una semana (87 mg/ dL y 100 mg/dL respectivamente). HbA1c tres meses después de iniciada la intervención con insulina en 7% y 6 meses después de iniciado en 5,9%.

Discusión

El paciente estudiado presentó cuatro de los cinco criterios clínicos postulados por Fourlanos et al.4: 1) Edad de inicio: 23 años; 2) Síntomas y signos de hiperglicemia: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso; 3) IMC= 19,66 kg/m2; 4) Historia familiar de enfermedad autoinmune. Hay que recordar que la presencia de sólo dos criterios permite el diagnóstico presuntivo de diabetes LADA con alta sensibilidad y especificidad. El diagnóstico definitivo se hizo tras demostrarse la presencia de anticuerpos Anti GAD y Anti IA2.

Resulta interesante notar que este paciente tuvo un muy corto periodo (tan sólo de 15 días) con LME, hallazgo que se relaciona con la presencia de anticuerpos Anti IA2 y Anti GAD en base al trabajo dirigido por Pérez8.

Con respecto a los diagnósticos diferenciales, las manifestaciones clínicas que presentan los pacientes con diabetes LADA pueden diferir de las que presentan los pacientes con DM-1 y DM-2 (Tabla 2)9.

Tabla 2. Características clínicas y tratamiento entre diabetes LADA, DM-1 y DM-2.9 Características

DM2

Diabetes LADA

DM1

Componentes del Síndrome Metabólico

Frecuentemente presente

Usualmente ausente

Poco frecuente

Cetoacidosis

Poco frecuente

Ausente al diagnóstico, pero puede estar presente en estado de insulinopenia franca

Frecuente

Complicaciones Cardiovasculares

Incrementado

Igual que en DM-2

Incrementado

Complicaciones Microvasculares

Incrementado

Igual que en DM-2

Incrementado

Autoanticuerpos Pancreáticos

Negativo

Positivo

Positivo

Tratamiento

Puede requerir insulina dependiendo de la reserva secretora de insulina

Requiere insulina en fase más temprana que en la DM-2

Insulina al diagnosticar

Internacional

Reporte del Caso • Enfermedad actual: Paciente masculino blanco hispánico de 23 años de edad, natural y procedente de Maracaibo con diagnóstico previo de Diabetes Mellitus tipo 2 desde hace seis meses, en tratamiento farmacológico con Glibenclamida 5 mg VO OD y mal control metabólico que consulta por presentar desde hace dos meses poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso de unos 6 kg.

• Manejo Terapéutico: Intervención nutricional de acuerdo a la guías de manejo de la Asociación Americana de Diabetes. Actividad física aeróbica de moderada intensidad a razón de una hora diaria cinco veces a la semana. Insulinoterapia con insulina recombinante premezclada 70/30, 20 unidades en la mañana y 16 en la noche.

Diabetes

En este sentido, Pérez y col. realizaron un estudio donde evaluaron el perfil de auto-anticuerpos (ICA, Anti IA-2, Anti GAD-65) en 134 pacientes con DM-1 menores de 15 años de edad, y su probable relación con el tiempo de duración de la Lactancia Materna Exclusiva (LME). Los resultados que obtuvieron demostraron que los títulos de auto-anticuerpos eran significativamente menores en los niños que recibieron LME durante al menos 3 meses.

Cuando estos autores hicieron un estudio temporal más detallado se observó que alrededor del 40% de los niños que recibieron LME tan sólo desde el nacimiento hasta el primer mes de vida eran portadores positivos anticuerpos Anti IA-2 y Anti GAD-65, lo que sugiere un posible papel atenuador de la lactancia materna sobre los eventos autoinmunes de agresión pancreática en pacientes con DM-18. Actualmente no existen investigaciones que relacionen de forma concreta un corto período de LME con la creación de auto-anticuerpos pancreáticos y el posterior desarrollo de Diabetes LADA.

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Los pacientes con diabetes LADA tienen edades, IMC y péptido C mayores al momento del diagnóstico y en consecuencia no tienen la necesidad urgente de insulinoterapia al ser comparados con los pacientes con DM-1. De forma similar, los pacientes con LADA tienen menor edad de presentación, más bajo IMC y niveles de péptido C más bajos en comparación con los pacientes con DM-210.

Pacientes con DM-2 y Diabetes LADA frecuentemente son confundidos, y como a menudo se prescribe sulfonilureas a los diabéticos tipo 2 sin sobrepeso u obesidad también se les indica sulfonilureas a los pacientes con diabetes LADA. Esta forma de tratamiento en los pacientes con diabetes LADA puede causar depleción de las mermadas reservas de insulina endógena, conllevando a un pobre control glicémico basal y post-prandial y más altos niveles de anticuerpos comparados con los controlados con insulinoterapia5,2. Con un correcto diagnóstico de diabetes LADA la instauración de este contraproducente tratamiento podría ser evitado.

Los resultados del UKPDS muestran claramente que los pacientes diabéticos con edad comprendida entre 35 y 45 años de edad y que presentan auto-anticuerpos positivos tanto para GAD como ICA evolucionan rápidamente hacia la dependencia a insulina. Asimismo, se observó una frecuencia de 25% de pacientes menores de 35 años (adultos) con presencia de anticuerpos Anti GAD que progresaron rápidamente hacia insulino-dependencia11.

Estos pacientes que inicialmente fueron catalogados como diabéticos tipo 2 ahora deben ser reclasificados como pacientes con Diabetes LADA. Existen argumentos para la indicación de insulinoterapia muy precozmente. Estudios japoneses sugieren que pacientes con diagnóstico de diabetes LADA deben comenzar aplicación de insulina dentro del año de diagnóstico en aras de mantener un control glicémico óptimo. Aquellos pacientes con insulinoterapia mejoran la secreción de péptido C (debido a mejoras en la función de la célulaβ con mejor producción natural de insulina), alcanzan valores estables de HBA1c y reducen los niveles de auto-anticuerpos, por lo que la insulina podría tener un efecto beneficioso al enlentecer el desarrollo de diabetes LADA, efecto que no se ha observado en la DM15. La Insulinoterapia preserva el funcionalismo de las célulasβ pancreáticas remanentes al punto que eventualmente hace necesaria la reducción de la dosis de insulina prescrita en muchos casos.

8

Recomendaciones Al momento de evaluar pacientes con signos y síntomas presuntivos de diabetes, debe realizarse una exploración exhaustiva de los parámetros clínicos y paraclínicos, con el fin de diferenciar adecuadamente las distintas presentaciones de la diabetes mellitus y así indicar un tratamiento farmacológico adecuado. Ante la presencia de los criterios clínicos para diabetes LADA debe realizarse la medición de auto-anticuerpos específicos -y al evidenciar su presencia- instaurar insulinoterapia de forma inmediata.

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4. Fourlanos, S.; Perry, C.; Stein, M.; Stankovich, J.; Harrison, L.; Colman, P. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006; 29(6): 970-975.

5. Fielding, A.; Brophy, S.; Davies, H.; Williams, R. Latent autoimmune diabetes in adults: increased awareness will aid diagnosis.

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6. Winter, W.; Harris, N.; Schatz, D. Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002; 20(4): 183-191.

7. Verge, Ch.; Stenger, D.; Bonifacio, E.; Colman, P.; Pilcher, C.; Bingley, P.; Eisenbarth, G. Combined Use of Autoantibodies (IA-2 Autoantibody, GAD Autoantibody, Insulin Autoantibody, Cytoplasmic Islet Cell Antibodies) in Type 1 Diabetes. Diabetes 1998; 47: 18571866.

8. Pérez, F.; Riesco, M.; Albala, C.; Oyarzún, A.; Santos, L.; Carrasco, E. Perfil de auto-anticuerpos y lactancia materna en pacientes diabéticos tipo 1. Rev Med Chile 2001; 129(6): 611-619.

9. Nabhan, F.; Emanuele, M.; Emanuele, N. Latent autoimmune diabetes of adulthood: Unique features that distinguish it from types 1 and 2. Postgraduate Medicine 2005; 117(3): 7-12.

10. Törn, C.; Landin, M.; Östman, J.; Schersten, B.; Arnqvist, H.; Blohme, G.; Björk, E.; Bolinder, J.; Eriksson, J.; Littorin, B., Nyström, L.; Sundkvist, G.; Lernmark, A. Glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA) is the most important factor for prediction of insulin therapy within 3 years in young adult diabetic patients not classified as Type 1 diabetes on clinical grounds. Diabetes/metabolism research and reviews 2000; 16(6): 442-447.

11. Turner, R.; Stratton, I.; Horton, V.; Manley, S.; Zimmet, P.; Mackay, IR; Shattock, M.; Bottazzo, GF; Holman, R.; Group: UKPDS. Autoantibodies to islet cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet 1997; 350:1288-1293.

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Diagnóstico de la neuropatía autonómica cardiovascular diabética mediante la monitorización de la frecuencia cardíaca (Rines Valcardi-Monitor)

Luis F. Chacín Álvarez. Médico Internista. Jefe del Servicio de Medicina 2 del Hospital Vargas de Caracas.

Coordinador de la Unidad de Diabetes. Profesor Asociado de Clínica y Terapéutica Médica.

Elías Jatem y Carlos Rojas, Médicos Internistas, postgrado de Medicina Interna (Magister Scientiarum en Medicina Interna), Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. e-mail: chacinluis@hotmail.com Aceptado: 20/02/2009

La neuropatía diabética autonómica cardiovascular (NAC), una de las variantes de la neuropatía autonómica, es quizás una de las complicaciones, más subestimadas.

Diferentes métodos, invasivos y no invasivos, han sido desarrollados para el diagnóstico de NAC. Los últimos cuentan con una mayor utilidad clínica práctica, en el sentido que suponen menos riesgos y costos al paciente.

Sin embargo, estos son engorrosos y complejos, hechos que han limitado su uso masivo en el ámbito clínico. En 1981 Chacín L. F, diseñó y publicó un método para evaluar y diagnosticar NAC. Este procedimiento, denominado RINES VALCARDI, es un método electrocardiográfico útil y sencillo, que puede realizarse en la mayoría de los centros asistenciales. No obstante, su realización sigue siendo laboriosa, lo que limita su uso generalizado. En ese sentido en nuestro trabajo se ha desarrollado un método, alternativo, de interpretación y ejecución sencilla, midiendo la variabilidad de la frecuencia cardíaca con un monitor digital, durante el reposo y tras la realización de las cuatro maniobras inicialmente hechas con la prueba RINES VALCARDI. Métodos: Se tomó una muestra de 151 pacientes, 77 diabéticos por un grupo A (diagnóstico hecho según las normas de la Organización Mundial de la Salud y la American Diabetes Association) y 74 no diabéticos grupo B (confirmado por glicemia venosa y capilar en ayunas menor a 126 mg/dl), con edades por encima de los 18 años.

Se excluyeron aquellos individuos que cumplieran al menos con una de los criterios de exclusión preestablecidos.

Se practicó a los sujetos de ambos grupos la prueba RINES VALCARDI y el método experimental. A los pacientes

del grupo A se les practicó una historia clínica completa y determinación de HBA1C, glicemia, BUN, creatinina, colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos, exámen de orina, ECG de 12 derivaciones y radiografía de tórax. Se utilizó la prueba de Pearson para determinar el coeficiente de correlación, una curva ROC para determinar el punto de corte para el método experimental. Se utilizaron las pruebas de Chi cuadrado y T student para determinar la significancia de la diferencia entre las variables.

Resultados: No se observaron diferencias significativas en la distribución del sexo en la muestra (p < 0,05), si se observaron diferencias en la distribución de la edad. En el grupo A, 97% de los pacientes sufren de DM tipo 2 y 3% DM tipo 1. La complicación crónica más frecuente fue la polineuropatía periférica simétrica. La condición de comorbilidad más frecuente fue la HTA y los fármacos más empleados fueron las biguanidas, seguidas de las sulfonilureas y los IECAS. Se observó una correlación positiva entre las puntuaciones obtenidas por ambas pruebas (r: 0,24) y un porcentaje del coeficiente de concordancia de 83,12%. El punto de corte para la prueba experimental, determinado mediante una curva de ROC fue de 27,5, con una sensibilidad y especificidad de 80,8% y 76,8%, respectivamente. Se redondea la cifra a 27, en vista de que la puntuación obtenida siempre se obtendrá en números enteros, los valores de sensibilidad y especificidades obtenidas fueron de 60,86% y 86,61%, respectivamente.

Conclusiones: El nuevo método (RINES VALCARDI – Monitor) permite medir a variablidad de la frecuencia cardiaca, se correlaciona en forma positiva con la prueba RINES VALCARDI. Cuando la puntuación obtenida por

Internacional

Resumen

Diabetes

Recibido: 02/02/2009

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dicho procedimiento es menor de 27, puede identificarse NAC con una sendiblidad de 60,86% y una especificidad de 86,61%. El valor predictivo negativo es de 92,45%, el valor predictivo positivo de 45,6% y un valor global de 82,66%. Se observó en ambos grupos un descenso del valor de las puntuaciones promedio con la edad.

Palabras clave: Diabetes mellitus. Neuropatía diabética.

Neuropatía autonómica diabética cardiovascular. RINES VALCARDI. Variabilidad de la frecuencia cardiaca. Monitorización de la frecuencia cardiaca.

Abstract

The cardiovascular autonomic diabetic neuropathy (NAC), is one of the variants of the autonomic neuropathy, probably the most underestimated chronic complication. Different methods, invasive and non invasive, have been developed for the diagnosis of NAC. The latter are the most useful in clinical practice, by the means of lesser risks and cost to the patients. However, usually they are complex and cumbersome, attributes that have limited their use in a more generalized fashion. In 1981 Chacín L.F, designed and published a method for the evaluation and diagnosis of NAC. This procedure, named RINES VALCARDI, is a useful and simple electrocardiographycal method, that can be done in the mayority of health centers. Yet, its execution is still cumbersome, fact that has limited its collective use. In the present study we have developed an alternative method, of easier execution and interpretation, measuring the variability of heart rate with a digital monitor, in rest and after the execution of the four maneuvers initially done with the RINES VALCARDI test.

Methods: The sample was composed by 151 patients. 77 suffered diabetes, group A (diagnosis done in accordance with the recomendations of the World Health Organization and the American Diabetes Association); 74 were non-diabetic, group B (status confirmed by a venous and capillar glycemia less than 126 mg/dl). All individual had ages above 18 years. All individual that accomplished with at least an exclusion criteria was retired from the study. The RINES VALCARDI test and the experimental method was applied to the subjects of both groups. In the subjects of group A, a complete clinical history was done, along with measurements of HBA1C, glycemia, BUN, serum creatinine, total colesterol, LDL, HDL, triglycerids, urine analysis, twelve derivations EKG and chest radiograph. We used the Pearson test for the determination of the correlation coeficient, a ROC curve to define the cutoff point for the experimental method. The Chi square and T student test were used to define the presence of stadystical significance in the difference between variables.

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Results: There was not significant difference in the distribution of sex in the simple (p < 0,05), there were differences in the age distribution. The most frequent chronical

complication was the symetric peripheral neuropathy.

The co-morbility condition most frequently observed was high blood pressure, and the most prescribed drugs were the biguanids, followed by sulphonylureas and ACE inhibitors. A positive correlation was observed between the scores obtained by both methods (r: 0,24). The cut-off point for the experimental procedure was 27,5, with a sensibility and specifity of 80,8% and 76,8%, respectively. Because the scores were always expressed in whole numbers, the cut-off value was rounded to 27, the resulting sensibility and specifity values were 60,86% and 86,61% respectively.

Conclusions: The new method (RINES VALCARDI – Monitor) allows measuring the heart rate variablility, its scores correlate positively with the RINES VALCARDI test. For a score obtained with this procedure less to 27, NAC can be identified with sensibility of 60,86% and a specifity of 86,61%. The negative predictive value is 92,45%, el positive predictive value is 45,6%, and the global value of the test 82,66%.

Key words: Diabetes mellitus. Diabetic neruopathy. Cardiovascular autonomic diabetic neuropathy. RINES VALCARDI. Heart rate variability. Heart rate screening.

Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en Venezuela, representando un serio problema de salud pública. Desde 1955 hasta la actualidad, la DM se ha convertido en la séptima causa de muerte a nivel mundial. Su prevalencia se estima en un 5%, lo que se traduce en más de un millón de pacientes, la mitad de los cuales probablemente permanecen sin diagnóstico debido al elevado porcentaje de DM asintomática o subclínica1.

Las complicaciones agudas y crónicas de la DM son las responsables de la severa morbi-mortalidad de la misma1. A pesar de los últimos avances, el costo derivado del tratamiento de dichas complicaciones y sus secuelas es elevado. En ese sentido, en las últimas décadas, los esfuerzos han sido dirigidos hacia el diagnóstico en forma precoz de la enfermedad, así como la detección temprana de sus complicaciones.

La neuropatía diabética, es una de las complicaciones crónicas más frecuentes. Casi la totalidad de los diabéticos pueden tener en algún momento de su evolución clínica alguna manifestación sintomática, semiológicamente demostrable o paraclínica.

La neuropatía diabética autonómica (NDA), un subtipo de las polineuropatías, puede involucrar la totalidad del sistema nervioso autónomo. Se encuentra entre las complicaciones menos reconocidas y comprendidas a pesar

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de su impacto negativo en la sobrevida y calidad de vida del diabético2. Las manifestaciones clínicas de la misma generalmente se presentan después de una evolución prolongada de la DM. Sin embargo, disfunción autonómica subclínica puede ocurrir dentro del primer año posterior al diagnóstico de DM tipo 2, y dentro de los dos primeros años en el caso de DM tipo 12.

substituya al procedimiento electrocardiográfico y pueda ser utilizado en áreas hospitalarias; como salas de hospitalización, salas de recuperación anestésica, cuidados intensivos, unidades de diabetes y servicios de medicina interna o cardiología que realicen evaluaciones pre-operatorias, y cuenten con monitores de frecuencia cardíaca (ejemplo, oxímetro de pulso).

La neuropatía diabética autonómica cardiovascular (NAC) es una de las formas de NDA más importantes y una de las más subestimada en el ámbito clínico3. Resulta del daño de las fibras nerviosas autonómicas que inervan el corazón y produce anomalías en el control de la frecuencia cardiaca y la dinámica vascular4. Diversos estudios han evidenciado una tasa de mortalidad cinco veces mayor entre individuos diabéticos con NAC en comparación con pacientes sin esta2. No obstante, la relación causal entre NAC y el elevado riesgo de mortalidad no ha sido establecida en forma definitiva. Diversos mecanismos han sido planteados incluyendo trastornos del control autonómico de la función respiratoria, dificultad para reconocer la hipoglicemia y capacidad limitada de recuperación de episodios hipoglicémicos por mecanismos neuroendocrinos defectuosos; e interacciones con otras complicaciones crónicas concomitantes que a su vez implican alto riesgo de mortalidad2.

La neuropatía diabética es una de las complicaciones crónicas más frecuentes1. En un estudio retrospectivo que incluyó 2611 pacientes hospitalizados, realizado en el Servicio de Medicina 2 del Hospital Vargas de Caracas en el 2004, 78,8% de los pacientes con DM tipo 1 y 78,2% de los pacientes con DM tipo 2 tenían diagnóstico de neuropatía diabética5. En otro estudio realizado en dicho centro, se encontró que de 420 pacientes que fueron evaluados por primera vez en consulta externa de la Unidad de Diabetes del Hospital Vargas, 41,4% tenían alguna forma de neuropatía6.

Considerando las implicaciones clínicas y pronósticas de la neuropatía diabética autonómica cardiovascular y la presencia de disfunción autonómica subclínica dentro de los 2 primeros años de haberse establecido el diagnóstico de DM, se hace necesario detectarla en forma precoz.

En este sentido, se pretende desarrollar un nuevo método, basado en el RINES VALCARDI, que complemente o

El inadecuado control de la glicemia, dislipidemia, índice de masa corporal elevado e hipertensión, demostraron ser factores de riesgo para el desarrollo de la neuropatía diabética2, de modo que un adecuado control de dicho factores de riesgo disminuye la aparición de esta complicación a lo largo del tiempo, como lo demostró los estudios de prevención secundaria en DM 1 (DCCT) y en DM 2 (UKPDS)3,9,10.

Métodos

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En 1981, en Venezuela L. Chacín, desarrolló y publicó un método sencillo, de rápida interpretación y realización, para evaluar la NAC. El “RINES VALCARDI”, basado en las variaciones de la frecuencia cardíaca en reposo, inspiración profunda, espiración, maniobra de Valsalva, masaje del seno carotideo derecho e izquierdo, registrado por un electrocardiógrafo convencional.

Para el diagnóstico, deben con considerarse los siguientes aspectos: síntomas, hallazgos físicos, estudios electrodiagnósticos, pruebas sensoriales cuantitativas y pruebas de función autonómica7,8. El diagnóstico se establece cuando se identifican dos o más anormalidades en los aspectos ya citados.

Diabetes

La introducción de pruebas sencillas y no invasivas para evaluar la función autonómica cardiovascular, han permitido la realización de extensas investigaciones clínicoepidemiológicas2. En los años 70 Ewing et al, propusieron cinco pruebas no invasivas, basadas en reflejos cardiovasculares (el radio de Valsalva, respuesta de la frecuencia cardíaca a la inspiración profunda y al ponerse de pie; respuesta de la tensión arterial al levantarse y con el apretón de mano sostenido (“handgrip”). Estas pruebas son válidas como marcadores específicos de neuropatía autonómica, siempre que se descarte daño terminal de órganos blanco, así como otros factores (enfermedades concomitantes, farmacoterapia, estilos de vida, edad…)2.

Eventualmente, otros métodos fueron introducidos como el estudio de la variabilidad de la frecuencia cardiaca a través del análisis espectral de la misma.

Casi la totalidad de los diabéticos pueden tener en algún momento de su evolución clínica alguna manifestación sintomática, demostrable. De estos, alrededor del 60% tienen disfunción neurológica significativa1.

Se trata de un estudio diseñado para evaluar u método diagnóstico, realizado entre julio de 2007 y marzo de 2008 en el Hospital Vargas de Caracas.

1) Muestra La muestra estará conformada por un grupo A (experimental) constituido por pacientes con diagnóstico confirmado de DM (según los criterios preestablecidos por la Organización Mundial de la Salud y la American Diabetes Association), los cuales se encuentran en control ambulatorio por consulta externa del servicio de medicina 2 y la Unidad de Diabetes del Hospital Vargas de Caracas, fueron incluidos en forma aleatoria, no seleccionados, según sexo y edad (todos son mayores de 18 años); y por un gru-

11

po B (control), constituido por personas no diabéticas o disglicémicas (confirmado por glicemia en ayunas inferior a 100 mg/dl) y que dieran consentimiento informado.

Fueron excluidos de ambos grupos todos aquellos individuos que presentasen una o más de las siguientes características: 1. Enfermedad aguda activa o en convalecencia.

2. Intervención quirúrgica en las últimas 4 semanas.

3. Enfermedades neoplásicas, SIDA u otras condiciones severas debilitantes.

4. Insuficiencia renal severa o terminal.

5. Insuficiencia cardíaca.

6. Medicación con beta-bloqueadores, calcio-antagonistas no dihidropiridínicos, digitálicos, amiodarona, antidepresivos, hormonas tiroideas, antipsicóticos, estabilizadores del humor, ansiolíticos, o fármacos con efectos neurotóxicos.

7. Arritmias cardíacas.

8. Diagnóstico confirmado o sospechado de cardiopatía isquémica.

9. Diagnóstico confirmado o sospechado de accidentes cerebro-vasculares.

10. Asma bronquial moderada a severa persistente o en crisis.

11. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

12. Uso de drogas ilícitas.

13. Hepatopatía confirmada o sospechada.

14. Arteriopatía obstructiva carotídea confirmada o sospechada.

15. Glicemia venosa ó capilar ≥ 250 mg/dl.

16. Alcoholismo.

17. Disfunción tiroidea.

18. Pacientes con trastornos cognitivos o mentales que dificulten la comprensión y colaboración con la ejecución de los procedimientos.

Para una sensibilidad del 90% y una especificidad del 70% con una variación de 10%, se calculó segun el software Epi-info©11, de al menos 150 individuos.

2) Procedimientos A los sujetos de ambos grupos, se les practicó la prueba de evaluación electrocardiográfica para NAC (RINES VALCARDI) y el método experimental (RINES VALCARDI - Monitor): 2.1) Prueba RINES VALCARDI: Esta fue realizada de acuerdo con el procedimiento previamente establecido1.

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La prueba inicia con el paciente en reposo (al menos tres minutos) en decúbito dorsal. Se le practica un electrocardiograma, empleando un electrocardiógrafo (que

en este estudio se utilizo marca Burdick™ EK10) en derivación DII con las siguientes estandarizaciones: 10 mm/mV y 50 mm/seg. Se realiza el registro electrocardiográfico del paciente durante el reposo (1era fase) y las siguientes etapas. Luego, se pide al paciente que realice una inspiración profunda (2da fase), seguidamente una espiración profunda (3ra fase); se realiza la maniobra de Valsalva (4ta fase), clínicamente “tome aire profundo, aguante y puje”; a continuación se realiza masaje suave del seno carotídeo derecho (5ta fase) y luego del seno carotídeo izquierdo (6ta fase).

Se registran 15 complejos QRS por cada fase. Entre cada fase, se permitía un período de reposo de al menos dos minutos. De los registros electrocardiográficos obtenidos por fase se miden los intervalos R – R en milímetros, se toma el intervalo de mayor duración y el de menor duración. Se calculaba la diferencia entre los mismos y posteriormente se hace sumatoria de las diferencias, obteniendo una puntuación total. Se considera presencia de NAC todas aquellas puntuaciones de RINES VALCARDI inferiores o iguales a 15 puntos1.

No se incluyeron en los registros, las mediciones de las distancias entre ondas R antes y después de extrasístoles, en el caso de observarse.

2.2) Prueba experimental (RINES VALCARDI - Monitor) La prueba se inicia con el paciente en reposo (al menos tres minutos) en decúbito dorsal. Seguidamente, se coloca a este el sensor infrarrojo de un oxímetro de pulso (monitor) digital, en el 2do dedo de cualquier mano.

En el presente estudio se utilizó un oxímetro Nellcor™, OxiMax DS-100A Durasensor®. La prueba se realiza al igual que el RINES VALCARDI en seis etapas diferentes.

Entre cada etapa se aguardarán dos minutos, mientras se explican al paciente los detalles de la siguiente etapa: A) La primera etapa de Reposo, consiste en el registro de la frecuencia cardiaca basal, se anota la frecuencia cardíaca del paciente a los 0, 15, 30, 45 y 60 segundos. Se sugiere por razones de utilidad práctica, iniciar el conteo de los segundos en el número 12 de un reloj analógico o mediante el uso de un cronómetro, en cada etapa.

B) La segunda etapa, de INspiración. Se le solicita al paciente que realice una sola inspiración profunda. Se registra la frecuencia cardiaca al iniciar la inspiración (0”) y a los 15, 30, 45 y 60 segundos de haberla iniciado.

C) La tercera etapa, de ESpiración. Se registrará la frecuencia cardíaca de la misma manera que en las etapas previas, a partir de una sola espiración profunda.

D) La cuarta etapa, de VALsalva. Se solicita al paciente que realice la maniobra de Valsalva de la siguiente forma: “tome aire profundamente, manténgalo en los pulmones y puje”. El paciente se mantendrá pujando al menos durante 10 segundos o hasta que lo tolere. La frecuencia cardíaca se registrará cada 15

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F) La sexta etapa, del seno carotideo Izquierdo. Corresponde a la compresión del seno carotideo izquierdo y se realizará de la misma forma que la anterior.

De esta manera se obtiene un registro de 5 valores de frecuencia cardíaca por fase. Se determina la diferencia entre el mayor y el menor valor de frecuencia cardíaca.

Posteriormente, se calcula la sumatoria de las diferencias en cada fase, obteniendo una puntuación total.

A los pacientes diabéticos (grupo A) incluidos en el estudio, se les practicó historia clínica completa, glicemia capilar en ayunas, glicemia venosa, hemoglobina glicosilada (HbA1C), BUN, creatinina sérica, colesterol sérico total, LDL, HDL, triglicéridos, electrocardiograma convencional, radiografía de tórax, examen de orina, medición de microalbuminuria (mediante el método de cintas reactivas) y las pruebas para evaluar neuropatía periférica simétrica (sensitivo – motora).

3) Tratamiento estadístico La descripción de la muestra se hizo a través del uso de tablas, gráficos de barras, y sectoriales.

Se determinará la presencia de correlación estadística (mediante el método de Pearson) entre las puntuaciones obtenidas por la prueba de evaluación electrocardiográfica para NAC (RINES VALCARDI) y mediante el método experimental (RINES VALCARDI – Monitor). Se hará comparación de las puntuaciones de RINES VALCARDI y del método experimental (entre los grupos A y B). Se utilizará la prueba de Chi cuadrado para determinar la significancia de la diferencia entre variables cualitativas, y la prueba T student para variables contínuas.

El punto de corte para establecer el diagnóstico de NAC empleando el nuevo método, se calculará mediante una curva de Receptor de Características Operativas (ROC).

Las curvas ROC fueron desarrolladas para analizar experimentos de detección de señales en psicofísica y se definen como un método para cuantificar, que tan precisa es una prueba diagnóstica para discriminar entre dos condiciones o estados12. Una revisión relativamente actualizada es presentada por Hanley13. La metodología basada en las curvas ROC es uno de los más adecuados para la evaluación de pruebas diagnósticas14. La curva ROC presentada en este trabajo fueron hechas utilizando la librería Epi11 del Lenguaje R Development Core Team15.

Resultados 1) Descripción de la muestra Se incluyó un total de 151 individuos, 77 diabéticos (grupo A) y 74 no diabéticos (grupo B). La distribución de la muestra según el sexo se halla representada en el cuadro 1 y gráficos 1 y 2. En ambos grupos predominaron los pacientes femeninos, no se observó diferencia estadística significativa entre los grupos de estudio (p: 0,85). El promedio de edad de la muestra fue de 55,38 años, con una mediana de 55 años, y la moda de 53 (cuadro 2 y gráfico 3), se observó diferencia significativa en la distribución de edad entre los grupos de estudio (p: 0,0059).

Cuadro 1. Distribución de la Muestra Según Sexo Sexo Femenino

Masculino

Total

Grupos

N

%

N

%

N

%

A (diabéticos)

49

63,64

28

36,36

77

100,00

B (controles)

46

62,16

28

37,84

74

100,00

Gráfico 1

Internacional

E) La quinta etapa, del seno CARotideo Derecho. Se registra la frecuencia cardiaca en 5 tiempos, con la compresión suave del seno carotideo derecho durante los primeros 15 segundos. En forma gentil con los dedos segundo y tercero, se hace masaje compresivo de la zona del cuello a nivel del ángulo submandibular.

Todos los pacientes, previa inclusión al estudio dieron su consentimiento informado. En el caso de no saber leer y escribir, el consentimiento era dado en forma oral o por intermedio de un representante.

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segundos (0”, 15”, 30”, 45” y 60”), como ha sido descrito previamente.

Gráfico 2

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Cuadro 2. Distribución de la Muestra Según Edad Grupos Grupos de edad (años) 15 – 20 21 – 25 26 – 30 31 – 35 36 – 40 41 – 45 46 – 50 51 – 55 56 – 60 61 – 65 66 – 70 71 – 75 76 – 80 81 – 85 86 – 90 Total

A (diabéticos) n % 1 1,30 0 0 1 1,30 1 1,30 4 5,19 5 6,50 4 5,19 16 20,77 14 18,18 15 19,48 5 6,50 4 5,19 5 6,50 1 1,30 1 1,30 77 100,00

B (controles) N % 0 0 1 1,40 2 2,70 2 2,70 7 8,10 5 8,10 8 10,80 21 28,37 11 14,86 6 8,10 6 8,10 4 5,40 0 0 1 1,40 0 0 74 100,00

Cuadro 4. Tiempo de Evolución de la Diabetes Mellitus en el Grupo A Tiempo de evolución (años)

Frecuencia

%

<1 1–5 6 - 10 11 – 15 16 – 20 21 – 25 26 – 30 31 – 35 36 – 40 41 – 45 46 - 50 51 – 55 Total

4 23 19 6 5 9 4 2 2 1 0 1 76

5,26 30,26 25 7,89 6,57 11,84 5,26 2,64 2,64 1,32 0,00 1,32 100,0%

Media: 12,74 Mediana: 9,5 Moda: 2 Desviación estándar: 11,8242

Gráfico 3

Los antecedentes médicos y quirúrgicos en el grupo de diabéticos, más importantes fueron HTA, ACV, dislipidemia, colecistectomía y amputaciones de cualquier índole. Entre estos, la HTA (n: 57) 14%, seguido de la dislipidemia (n: 6,4) 9%, fueron los antecedentes más frecuentes (cuadro y gráfico 5).

Cuadro 5. Principales Antecedentes Médico-quirúrgicos en el Grupo A Antecedentes

En el grupo A (diabéticos) se incluyeron 2 pacientes con DM tipo 1 (2,60%) y 75 con DM tipo 2 (97,40%) (cuadro 3 y gráfico 4). El tiempo de evolución de la DM promedio fue de 12,74 años, la mayoría de los pacientes tenía un tiempo de evolución de 2 años (ver cuadro 4).

Cuadro 3. Tipo de Diabetes Mellitus en el Grupo A Tipo de DM

HTA ACV Dislipidemia Colecistectomía Amputaciones Otros

Pacientes N 44 3 5 1 1 22

% (*) 57,14 3,89 6,49 1,29 1,29 28,57

*Respecto al total de pacientes en el grupo A

Gráfico 5

Pacientes

Tipo 1 Tipo 2

N 2 75

% 2,60 97,40

Total

77

100,00

Gráfico 4

14

Las complicaciones crónicas más frecuentes identificadas en el grupo A se representan en el cuadro 7 y el gráfico 6. Dentro de estos, la neuropatía somática (29,87%) seguida de las cataratas (18,88%) y la retinopatía diabética (15,58%), fueron las complicaciones crónicas más frecuentes (cuadro 7 y gráfico 6). La retinopatía no proliferativa incipiente y la no proliferativa moderada, fueron los estadios de retinopatía más frecuentemente observados (cuadro 8 y gráfico 7).

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Cuadro 6. Complicaciones Cónicas de la DM en el grupo A Complicaciones Crónicas Nefropatía Retinopatía Neuropatía somática Cataratas

Pacientes N 5 12 23 13

% (*) 6,49 15,58 29,87 18,88

*Respecto al total de pacientes en el grupo A

La farmacoterapia de los pacientes diabéticos se halla representada en el cuadro 9 y el gráfico 8. Los fármacos empleados con más frecuencia fueron las biguanidas (75,32%), las sulfonilureas (66,23%), los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (IECAs) (46,75%) y las estatinas (28,57%).

Gráfico 8

Gráfico 5

Cuadro 9. Valores de Hemoglobina Glicosilada en el Grupo A Cuadro 7. Tipo de Retinopatía Diabética en el Grupo A Tipo de Retinopatía Diabética No proliferativa incipiente No proliferativa moderada Proliferativa moderada Proliferativa severa Total

Pacientes N 7 4 1 1 13

% 53,82 30,80 7,69 7,69 100,00

Gráfico 7

HbA1C < 4,5 4,5 – 5 5,1 – 5,5 5,6 – 6 6,1 – 6,5 6,6 – 7 7,1 – 7,5 7,6 – 8 8,1 – 8,5 8,6 – 9 9,1 – 9,5 9,6 – 10 10,1 – 10,5 10,6 – 11 11,1 – 11,5 11,6 – 12 12,1 – 12,5 Total

Frecuencia 1 2 11 9 5 10 5 11 3 1 1 7 1 3 2 1 1 74

% 1,40 2,70 15,00 12,20 6,90 13,60 6,90 15,00 3,10 1,40 1,40 9,60 1,40 3,10 2,70 1,40 1,40 100,00

Media: 7,41 Mediana: 7,00 Moda: 5,50 Desviación estándar: 1,89

Farmacoterapia Sulfonilureas Biguanidas Glitazonas Insulina Acarbosa IECA** ARA-II*** Ca+ antagonistas Diuréticos ASA Estatinas Pentoxifilina Otros

Pacientes N 51 58 2 13 1 36 11 11 12 18 22 1 8

* Respecto al total de pacientes en el grupo A ** Inhibidores de la Enzima Convertidota de Angiotensina (IECA) *** Antagonistas del Receptor de Angiotensina II (ARA-II)

%(*) 66,23 75,32 2,59 16,88 1,29 46,75 14,28 14,28 15,58 23,37 28,57 1,29 10,38

Glicemia

Frecuencia

%

60 – 75 76 – 90 91 – 115

1 4 15

1,30 5,30 20,00

116 – 125 126 – 140 141 – 165 166 – 180 181 – 195 196 – 210 211 – 225 226 – 240 241 – 295 296 – 310 Total

5 12 18 6 4 2 1 2 4 1 75

6,70 16,00 24,00 8,00 5,40 2,70 1,30 2,70 5,30 1,30 100,00

Media: 148,24 Mediana: 142,00 Moda: 127,00 Desviación estándar: 49,99

En el grupo de diabéticos (A) el valor de glicemia en ayunas promedio observado fue de 148,24 mg/dl (cuadro 9). La HbA1C promedio fue de 7,41% con una

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Cuadro 8. Farmacoterapia en el Grupo A

Diabetes

Cuadro 10. Valores de Glicemia en el Grupo A

15

moda de 7% (cuadro 10). 34,1% (n: 28) de los pacientes registró cifras de HbA1C por debajo de 6,5 y 47,4% (n: 38) por debajo de 7%.

Los valores de BUN y creatinina se hallan registrados en los cuadros 12 y 13. El valor de BUN más frecuentemente observado fue 14 mg/dl y de creatinina 0,8 mg/dl. El promedio de creatinina fue de 0,9 mg/dl, y el de BUN 18,55 mg/dl.

Cuadro 14. Valores de Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL) en el Grupo A HDL 20 – 30 31 – 40 41 – 50 51 – 60 61 – 70 71 – 80 Total

Frecuencia

%

0,5 – 1

61

82,44

1,1 – 1,5

10

13,51

1,6 – 2

3

4,05

Total

74

100,00

Cuadro 15. Valores de Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL) en el Grupo A LDL 40 – 60 61 – 80 81 – 100 101 – 120 121 – 140 141 – 160 161 – 180 181 – 200 Total

Media: 0,90 Mediana: 0,80 Moda: 0,80 Desviación estándar: 0,28

Cuadro 12. Valores de Nitrógeno Ureico Sanguíneo (BUN) en el Grupo A BUN 5 – 10 11 – 15 16 – 20 21 – 25 26 – 30 31 – 35 36 – 40 41 - 45 46 – 50 Total

Frecuencia 1 29 22 8 2 1 1 1 2 67

% 1,49 43,29 32,84 11,95 2,98 1,49 1,49 1,49 2,98 100,00

Frecuencia 4 7 17 16 10 10 5 2 71

% 5,63 9,85 23,94 22,53 14,09 14,09 7,05 2,82 100,00

Triglicéridos < 50 50 – 100 101 – 150 151 – 200 201 - 250 251 – 300 301 – 350 351 – 400 401 - 450 451 - 500 501 - 550 Total

Frecuencia 1 19 24 11 8 4 1 1 0 2 1 72

% 1,39 26,39 33,33 15,28 11,12 5,55 1,39 1,39 0,00 2,77 1,39 100,0%

Media: 162,22 Mediana: 129,50 Moda: 99,00 Desviación estándar: 95,42

Cuadro 17. Resultados de la Prueba del Monofilamento en el Grupo A Monofilamento Normal Anormal Sin Datos Total

Pacientes N 60 14 2 76

% 78,94 18,43 2,63 100,00

En el grupo de diabéticos, la prueba del monofilamento se practicó 74 pacientes, 78,94% registraron una prueba anormal, en 18,43% de los pacientes esta fue patológica (cuadro 17, gráfico 9).

Gráfico 7

Media: 180,77 Mediana: 180,00 Moda: 202,00 Desviación estándar: 41,87

16

% 7,81 20,31 20,31 25,00 7,82 9,37 6,25 3,13 100,00

Cuadro 16. Valores de Triglicéridos en el Grupo A

Cuadro 13. Valores de Colesterol total en el Grupo A Colesterol total 90 – 115 116 – 140 141 – 165 166 – 190 191 – 215 216 – 240 241 – 265 266 – 290 Total

Frecuencia 5 13 13 16 5 6 4 2 64

Media: 105,87 Mediana: 106,25 Moda: 120,00 Desviación estándar: 36,18

Media: 18,55 Mediana: 16,00 Moda: 14,00 Desviación estándar: 7,83

El perfil lipídico de los pacientes diabéticos se halla representado en los cuadros 13, 14, 15 y 16. 24 (31,16%) pacientes registraron cifras de colesterol total por encima de 200 mg/dl; 18 pacientes (23,37%) valores de HDL por debajo de 36 mg/dl; 28 (36,36%) valores de LDL por encima de 100 mg/dl y 28 (36,36%) valores de triglicéridos por encima de 150 mg/dl.

% 13,64 39,39 33,33 10,60 1,52 1,52 100,00

Media: 41,07 Mediana: 40,00 Moda: 40,00 Desviación estándar: 9,78

Cuadro 11. Valores de Creatinina en el Grupo A Creatinina

Frecuencia 9 26 22 7 1 1 66

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Los hallazgos electrocardiográficos observados en el grupo de diabéticos se hallan representados en el cuadro 21 y el gráfico 10. Los hallazgos más frecuentemente observados fueron, qs en DIII y zonas eléctricamente inactivables en cara inferior. Sin embargo predominaron en forma absoluta los registros electrocardiográficos normales.

Cuadro 18. Hallazgos Electrocardiográficos en el Grupo A Hallazgos Electrocardiográficos Normal BCRDHH HVI qs en DIII Trastornos de repolarización ZEI en cara inferior* Total

Pacientes N 52 3 3 6 4 7 75

% 69,33 4,00 4,00 8,00 5,34 9,33 100,00

* Zona Eléctricamente Inactivable (ZEI).

Cuadro 20. Puntuaciones de RINES VALCARDI – Monitor en la Muestra Rines ValcardiMonitor 5 – 10 11 – 15 16 – 20 21 – 25 26 – 30 31 – 35 36 – 40 41 – 45 46 – 50 51 – 55 56 – 60 61 – 65 66 – 70 Total

Grupo A Frecuencia 1 7 8 7 10 10 6 11 8 5 0 0 2 75

Grupo B

% 1,33 9,34 10,66 9,34 13,34 13,34 8,00 14,67 10,66 6,66 0,00 0,00 2,66 100,00

Frecuencia 1 1 5 11 15 12 18 3 4 1 0 2 1 74

% 1,36 1,36 6,75 14,86 20,27 16,21 24,32 4,05 5,40 1,36 0,00 2,70 1,36 100,00

Media: 33,26; 33,12 Mediana: 32,00; 32,5 Moda: 27,00; 29,00 Desviación estándar: 13,71; 10,68

Gráfico 10

En los cuadros 21 y 22 y los gráficos 11 y 12 se representa el comportamiento del promedio de las puntuaciones de la prueba RINES VALCARDI y experimental en relación a la edad de los pacientes de ambos grupos. En líneas generales se observa tanto en el grupo A como B, una tendencia a la disminución con el tiempo (más evidente en el método experimental) de los valores obtenidos por ambas pruebas.

RINES VALCARDI 5 – 10 11 – 15 16 – 20 21 – 25 26 – 30 31 – 35 36 – 40 41 – 45 46 – 50 51 – 55 56 – 60 61 – 65 66 – 70 71 – 75 76 - 80 Total

Grupo A Frecuencia 6 16 8 13 9 8 7 4 1 1 1 0 0 1 0 75

% 8,00 21,33 10,66 17,33 12,00 10,66 9,33 5,33 1,34 1,34 1,34 0,00 0,00 1,34 0,00 100,00

Grupo B Frecuencia 0 3 7 12 13 13 14 2 3 3 1 2 0 0 1 74

Media: 25,25; 32,50 Mediana: 24,00; 31,00 Moda: 14,00; 36,00 Desviación estándar: 12,90; 12,39

% 0,00 4,05 9,45 16,21 17,57 17,57 18,92 2,71 4,05 4,05 1,36 2,70 0,00 0,00 1,36 100,00

Grupos A (diabéticos)

B (controles)

11 – 20

14

-

21 – 30

32

47

31 – 40

27,8

38,44

41 – 50

27,22

31,76

51 – 60

22,66

31,28

61 – 70

29,05

28,58

71 – 80

20,88

31,25

81 – 90

20,81

36

Cuadro 22. Promedio de Puntuación de la Prueba Experimental y Edad Grupos de Edad (años)

Grupos A (diabéticos)

B (controles)

11 – 20

40

-

21 – 30

48

47

31 – 40

38,28

36,33

41 – 50

34,22

38,15

51 – 60

30,03

32,68

61 – 70

36,70

28,08

71 – 80

29,77

38,33

81 – 90

24

29

Internacional

Cuadro 19. Puntuaciones de RINES VALCARDI en la Muestra

Grupos de Edad (años)

Diabetes

Los valores registrados en la prueba RINES VALCARDI y el método experimental se hallan representados en los cuadros 19 y 20. Los promedios de puntuación de RINES VALCARDI en los grupos A y B fueron 25,25 y 32,50, respectivamente. Los promedios de puntuación obtenidos por el método experimental en los grupos A y B fueron 33,26 y 33,12, respectivamente.

Cuadro 21. Promedio de Puntuación de RINES VALCARDI y Edad

17

Gráfico 11

Se observa una correlación positiva, débil. El coeficiente de correlación es de 0,24 (r: 0,24), el porcentaje del coeficiente de concordancia es 83,12%. No se observaron diferencias significativas (p: 0,052).

3) Determinación del punto de corte para la prueba experimental Gráfico 15. Curva ROC para la Prueba Experimental

Gráfico 12

2) Correlación Rines Valcardi con prueba experimental La correlación entre las puntuaciones obtenidas por la prueba RINES VALCARDI y la prueba experimental, en el grupo A y B, se halla representada por el diagrama de puntos a continuación (gráfico 13 y 14).

Se observó una sensibilidad del 80,8% y una especificidad del 76,8% en su punto crítico óptimo. Estos valores se presentan para un punto de corte de la densidad ubicado en 27,5 (entre 27 y 28 por especificidad y, entre 27 y 31 por sensibilidad), el cual tiene asociada la siguiente tabla: Cuadro 23. Prueba Experimental en Relación a Rines Valcardi

Prueba

Gráfico 13

Experimental

+

RINES VALCARDI + 21 29

Totales 50

-

5

96

101

Totales

26

125

151

La cual ha sido generada de acuerdo a los valores de sensibilidad y especificidad.

Al construir un gráfico de cajas de la prueba experimental según RINES VALCARDI, se observan valores mayores de la misma para negativos en RINES VALCARDI y menores para positivos, este gráfico se muestra a continuación: Gráfico 16. Prueba Experimental Según RINES VALCARDI

Gráfico 14

18

En función del punto de corte determinado por la curva ROC, para una sensibilidad de 80,8% y una especificidad de 76,8%, la tasa de falsos positivos es de 23,2% y

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Cuadro 24. Prueba Experimental (Con Punto de Corte en 27) en Relación a RINES VALCARDI

Prueba Experimental

+

RINES VALCARDI + 14 17

Totales 31

-

9

110

119

Totales

23

127

150

Estableciendo como punto de corte 27 se observa una especificidad de 86,61% y una sensibilidad de 60,86%.

4) Determinación de la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, negativo y valor global de la prueba La prueba según los datos recopilados tiene una sensibilidad de 60,86% y una especificidad de 86,61%. El valor predictivo negativo es de 92,43% y el valor predictivo positivo es 45,16%. El valor global de la prueba es de 82,66%.

Discusión La NAC es una complicación crónica frecuente en el paciente diabético. Sin embargo, su diagnóstico suele pasar desapercibido ante la poca utilización de los métodos diagnósticos actualmente disponibles, por parte de los médicos que atienden a estos pacientes. Por esta razón, se necesitan nuevas herramientas diagnósticas, más sencillas y accesibles, que faciliten al personal médico la detección de NAC. Lo cual motivó a desarrollar el presente procedimiento diagnóstico (RINES VALCARDI – Monitor).

En el presente estudio clínico, se establecieron dos grupos. Uno conformado por pacientes diabéticos y otro por pacientes no diabéticos. Fueron descartados del estudio, todos aquellos pacientes que cumplieran al menos con uno de los criterios de exclusión. Esto se hizo con la finalidad de limitar al máximo el número de factores externos e internos que pudiesen afectar las respuestas reflejas del sistema nervioso autónomo sobre el aparato cardiovascular, y de esta manera la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Los grupos fueron constituidos de manera tal, que la distribución de las diferentes variables, salvo las experimentales, fuese homogénea. En ese sentido, las características en cuanto a número de individuos y sexo, tienen una distribución discretamente diferente entre los grupos, pero estadísticamente no significativa, tal como se mencionó previamente (ver “resultados”). En cuanto a la distribución de la edad, a pesar de encontrarse diferen-

Las características clínicas del grupo de diabéticos fueron tratadas con detalle. Estas reflejan las tendencias ya descritas en estudios observacionales realizados en la misma población con anterioridad5,6, donde predomina en frecuencia la DM tipo 2 sobre la 1.

El tiempo de evolución promedio observado fue de 12,7 años, tiempo suficiente para que se instalen las complicaciones crónicas de la DM y más aún si se considera el hecho de que la mitad de los pacientes diabéticos desconocen su condición1, lo que hace que el tiempo real de evolución de la enfermedad sea mayor al registrado.

Las complicaciones crónicas más frecuentes son la neuropatía y la retinopatía diabéticas. La condición de comorbilidad más frecuentemente observada es la HTA. En vista de que predominaron en la muestra los pacientes con DM tipo 2 (97%), la medicación más frecuentemente observada fueron las biguanidas y las sulfonilureas (75,3 y 66,2%, respectivamente). El tercer fármaco utilizado con más frecuencia fueron los IECAS (46,7%), reflejando la presencia de HTA como la condición de comorbilidad más frecuente, así como las aplicaciones terapéuticas y profilácticas en la nefropatía diabética que tienen los mismos7.

En el grupo de pacientes diabéticos se registraron 24 (puntuación <15) con positividad para RINES VALCARDI, lo que equivale a 32,2% de casos con NAC. En cuanto a las variables bioquímicas, medidas en los pacientes diabéticos, la glicemia promedio fue de 148 mg/ dl y la HbA1C de 7,4%. 28 (34,1%) de los pacientes registró cifras de HbA1C por debajo de 6,5 y 38 (47,4%) por debajo de 7%, es decir, 34,1% y 47,4% de los pacientes cumplieron con las metas establecidas por la American Diabetes Association y American Association of Clinical Endocrinologists16,17. Esto refleja la buena calidad promedio del control glicémico de los pacientes, que a pesar de no hallarse mayoritariamente en rangos ideales, es en líneas generales satisfactoria. De la misma forma puede descartarse la influencia de cifras de glicemia severamente altas, que puedan comprometer la conducción nerviosa y las respuestas reflejas del aparato cardiovascular, fenómenos previamente descritos por otros autores18.

El perfil lipídico promedio de los pacientes diabéticos encontrados fue una colesterolemia promedio de 180,8 mg/ dl, niveles de LDL en 105,9 mg/dl, niveles de HDL en 41,1 mg/dl y trigliceridemia en 162,2 mg/dl. 24 (30,8%) de los pacientes registraron cifras de colesterol > 200 mg/ dl, 42 (59,1%) cifras de LDL >100 mg/dl, 28 (39,4%) cifras de HDL < 40 mg/dl y 29 (40,8%) valores de triglicéridos >150 mg/dl. El perfil lipídico medio, según las recomendaciones actuales para pacientes con síndrome metabólico y DM18,19,20, se halla fuera de los valores metas.

Internacional

Substrayendo el único paciente en el grupo B con NAC según la prueba RINES VALCARDI y estableciendo el punto de corte de la prueba experimental en 27 se obtienen los siguientes datos:

cias discretas, estas fueron significativas desde el punto de vista estadístico. Esto pudo afectar el comportamiento de las puntuaciones de las pruebas realizadas en el estudio (RINES VALCARDI y la prueba experimental).

Diabetes

la tasa de falsos negativos de 19,23%. Esto se traduce en un 25,67% de pacientes sanos (grupo B) con positividad para NAC según el método experimental.

19

Los valores de creatinina y BUN promedios en los diabéticos fueron de 0,9 mg/dl y 18,6 mg/dl, respectivamente.

De 77 pacientes diabéticos sólo 5 registraron proteinuria clínicamente manifiesta (>300 mg/día). En 32 pacientes pudo determinarse microalbuminuria, de los cuales 6 se hallaban entre 100 a 150 mg/dl. Esto refleja la relativa baja frecuencia con la que se observó nefropatía diabética, al menos en sus estadios iníciales, en la muestra de estudio.

Respecto a las manifestaciones clínicas sugestivas de neuropatía autonómica cardiovascular en el grupo de diabéticos, en muchas ocasiones, se hace difícil precisar parte de las mismas mediante un interrogatorio dirigido (por ejemplo, labilidad cardiovascular intraoperatoria).

Otras, como la disfunción eréctil y la intolerancia al ejercicio, tienen un carácter multifactorial, cuya presencia se halla influenciada por múltiples condiciones para las que se requerirían un diseño de estudio diferente al presente y con una muestra mayor. Sin embargo, de manera indirecta puede analizarse la presencia de una de dichas manifestaciones, ciertamente una de las más importantes, la isquemia miocárdica silente. Indicios sugestivos de cardiopatía isquémica crónica silente, pueden verse en los hallazgos electrocardiográficos descritos en los pacientes diabéticos, por cuanto aquellos con manifestaciones clínicas o antecedentes de cardiopatía isquémica fueron excluidos. La mayoría de los pacientes (69,3%) registraron ECGs catalogados como “normales”, hecho que a su vez no repercutiría con las puntuaciones obtenidas por las dos pruebas para evaluar NAC que fueron estudiadas.

En el 30,8% de los pacientes, el hallazgo más frecuente fue la presencia de ZEIs en derivaciones concordantes (9,3%), la cual es signos indicativa de eventos isquémicos previos lo suficientemente severos como para producir necrosis y lesión irreversible del miocardio.

Se observó que, entre los pacientes con ZEI, un 30% tenían positividad para RINES VALCARDI y 57% para la prueba experimental (según el punto de corte prestablecido) (gráficos 17 y 18).

Gráfico 17

20

Gráfico 18

La isquemia miocárdica silente es una de las manifestaciones clínicas de la NAC2. Los hallazgos expuestos anteriormente podrían reflejar la sensibilidad de las pruebas estudiadas para detectar NAC, en este caso, esta fue mayor para el caso de la prueba experimental, sin embargo, no se observó una diferencia estadística significativa respecto a RINES VALCARDI (p: 0,99). Se requieren de datos más precisos referentes a la naturaleza de los hallazgos observados en los electrocardiogramas de los pacientes, como los que suministrarían la ecocardiografía y la angiografía coronaria, que no se consideraron y no se disponían al momento de realizar el estudio, e indudablemente constituirían motivo para otro trabajo de insvestigación.

La correlación entre las puntuaciones obtenidas por RINES VALCARDI a la prueba experimental fue positiva (r: 0,24) (gráfico 13). En la medida que la puntuación de RINES VALCARDI incrementa en un paciente, se registrarán en el mismo sentido, puntuaciones en incremento en la prueba experimental. El porcentaje del coeficiente de concordancia entre las pruebas fue de 83,1% y no se evidenciaron diferencias significativas, por lo tanto las pruebas tienen equivalencia. Esto demuestra la hipótesis planteada al inicio del estudio y demuestra que a través del procedimiento experimental puede medirse la variabilidad de la frecuencia cardíaca en determinadas situaciones controladas (inspiración, espiración, maniobra de Valsalva y otros).

Para determinar el punto de corte en la puntuación obtenida por la prueba experimental ó RINES VALCARDI – Monitor, a partir del cual pueda considerarse positiva se utilizó una curva ROC. La pendiente de la curva permitió confirmar la validez de la prueba, así como definir un punto de corte en 27,5, para el cual la sensibilidad fue de 80,0% y la especificidad de 76,8%. La tasa de falsos positivos calculada para este punto de corte y en función de la especificidad es de 23,2%. En la realización del procedimiento experimental nunca se obtienen cifras con decimales, dado que las diferencias numéricas se expresan en valores de frecuencia cardiaca en latidos/minuto. Por lo tanto, se decide establecer como punto de corte 27.

Este cambio produce un incremento de la especificidad a 86,6% y un descenso de la sensibilidad a 60,9%. Esto implica un valor predictivo negativo de 92,4%, un valor predictivo positivo de 45,2%. La eficiencia de la prueba o

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Conclusiones En este ensayo, pudo demostrarse que la evaluación de la NAC con un monitor digital de frecuencia cardiaca (RINES VALCARDI – Monitor) permite en forma satisfactoria medir la variabilidad de la frecuencia cardiaca en reposo y ante maniobras reflejas cardiovasculares, que involucran tanto al sistema simpático como parasimpático, y de esta manera plantear el diagnóstico de NAC en pacientes diabéticos.

La prueba experimental se correlaciona positivamente con el método electrocardiográfico, y permite registrar tendencias en la variabilidad de la frecuencia cardiaca con el tiempo, demostrables por la última, así como otros procedimientos diseñados para evaluar y diagnosticar NAC. Esto confiere validez al procedimiento en cuestión.

De acuerdo con los resultados obtenidos, mediante el procedimiento experimental puede plantearse NAC si la puntuación obtenida es inferior a 27. Este punto de corte denota el umbral a partir del cual la variabilidad de la frecuencia cardiaca basal y tras la realización de diversas maniobras que desencadenan reflejos simpáticos y parasimpáticos, que alteran la frecuencia con la cual el nodo sinusal emite impulsos despolarizantes al miocardio; se ha comprometido en la magnitud suficiente, para plantearse disfunción autonómica cardiovascular en individuos diabéticos. La edad es un factor influyente sobre el valor de este punto de corte, por lo que este no

La sensibilidad de la prueba RINES VALCARDI – Monitor, en función de RINES VALCARDI como prueba de comparación es de 60,86; la especificidad de 86,61%, con una eficiencia de 82,66% y un valor predictivo negativo de 92,43%. Es una prueba razonablemente específica.

La prueba RINES VALCARDI – Monitor, es un procedimiento sencillo, de rápida ejecución e inmediata interpretación, relativamente económico y reproducible, con muchas posibilidades de aplicación en el campo clínico.

Creemos que en el presente trabajo, se ha determinado que el método RINES VALCARDI – Monitor, es un procedimiento útil para el diagnóstico de NAC en pacientes diabéticos y pueda ser fácilmente realizable en la mayoría de las instituciones asistenciales del país.

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Internacional

Al relacionarse los promedios de puntuación obtenidos por ambas pruebas y la edad, se observa una tendencia al descenso, tanto en diabéticos como no diabéticos, del promedio de las puntuaciones, en la medida que la edad de los pacientes aumenta. Esto se interpreta como una reducción progresiva de las respuestas reflejas vagales relacionadas con la edad. Otros estudios de NAC han encontrado de igual manera este hallazgo, y se explica como consecuencia de un proceso degenerativo con el tiempo de los elementos constitutivos de las vías reflejas viscerales, ó con la pérdida de la capacidad de respuesta de los tejidos efectores involucrados21,22,23,24,25,26,27. De esto podría inferirse que las variaciones de las respuestas reflejas autonómicas con la edad influyen en los resultados del presente estudio, y por lo tanto se requeriría determinar un coeficiente relacionado con la edad que permita corregir el punto de corte más apropiado para afirmar positividad en ambas pruebas, lo que a su vez incrementaría la especificidad y validez. Un ensayo clínico con una muestra mayor y diseñado específicamente con este propósito permitirá hacer dicha corrección.

es definitivo. Estudios con muestras de mayores tamaños y diseñados a tal propósito permitirán definir un coeficiente de corrección con la edad que permite calcular un umbral mucho más específico y válido.

Diabetes

valor global es de 82,7%. Estas características, confieren a la prueba experimental la suficiente utilidad como para ser empleada en forma generalizada en el ámbito clínico.

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21

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 1. Año 2009

Neuropatía autonómica cardiovascular diabética

Luis F. Chacín Álvarez. Médico Internista. Jefe del Servicio de Medicina 2 del Hospital Vargas de Caracas. Coordinador de la Unidad de Diabetes. Profesor Asociado de Clínica y Terapéutica Médica.

Elías Jatem y Carlos Rojas, Médicos Internistas, postgrado de Medicina Interna (Magister Scientiarum en Medicina Interna), Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. e-mail: chacinluis@hotmail.com

La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en Venezuela, representando un serio problema de salud pública. Su prevalencia se estima en un 5%.

La neuropatía diabética, es una de las complicaciones más frecuentes. El inadecuado control de la glicemia, dislipidemia, índice de masa corporal elevado e hipertensión arterial, demostraron ser factores de riesgo para el desarrollo de la misma.

La neuropatía autonómica cardiovascular es una de las complicaciones más subestimadas en el ámbito clínico.

Resulta del daño de las fibras nerviosas del sistema autónomo, que inervan el corazón, derivando en trastornos de la frecuencia cardíaca y la dinámica vascular.

La neuropatía autonómica cardiovascular se presenta tanto en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 como 2, es independiente de la edad y el sexo. Su prevalencia a los cinco años es de 10%. El riesgo de mortalidad asociado a la misma es significativo, llegando a ser hasta cinco veces más alta a los cinco años, en los individuos que la padecen. A pesar de esto, aún no se define en forma concluyente la relación causal entre dicho riesgo de mortalidad y la presencia de neuropatía cardiovascular.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la afección de las fibras nerviosas autónomas simpáticas y parasimpáticos, ocurre por mecanismos parecidos a los ya descritos en el caso de los nervios somáticos.

Las manifestaciones clínicas asociadas a la neuropatía autonómica cardiovascular son: A) Taquicardia en reposo. B) Intolerancia al ejercicio. C) Labilidad cardiovascular pe-

rioperatoria. D) Disfunción eréctil. E) Hipotensión ortostática. F) Isquemia miocárdica silente. G) Muerte súbita.

A comienzos de los 70, Ewing y colaboradores propusieron cinco pruebas para evaluar reflejos cardiovasculares, que han sido utilizadas ampliamente. Actualmente, se han diseñado diversos procedimientos para evaluar la neuropatía autonómica cardiovascular. A grandes rasgos, estos procedimientos pueden ser invasivos como no invasivos. Los últimos, originalmente se basan en las pruebas introducidas por Ewing, y a su vez, se dividen en pruebas que evalúan las respuestas parasimpáticos, las simpáticas y pruebas mixtas. Recientemente, se han desarrollado pruebas basadas en la medición de captación de neurotransmisores por órganos diana, a través de la tomografía con emisión individual de protones, utilizando moléculas marcadas radioactivamente.

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Resumen

Aceptado: 20/02/2009

Diabetes

Recibido: 02/02/2009

En 1981, Chacín L.F, de acuerdo con las pruebas introducidas por Ewing y utilizando como indicador de neuropatía cardiovascular las alteraciones de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, diseñó un método, de interpretación y realización sencillas, registrando la frecuencia cardíaca con un electrocardiógrafo. Su denominación, RINES VALCARDI, evalúa las variaciones de la frecuencia cardíaca en el reposo, tras la realización de una inspiración profunda, una espiración profunda, con la maniobra de Valsalva, y con el masaje de los senos carotídeos.

Palabras clave: Diabetes mellitus. Neuropatía diabética.

Neuropatía autonómica diabética cardiovascular. RINES VALCARDI. Variabilidad de la frecuencia cardiaca. Monitorización de la frecuencia cardiaca.

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Abstract Diabetes mellitus is one of the chronical diseases more frequent in Venezuela, representing a serious public health problem. Its prevalence is estimated in 5%.

The diabetic neuropathy, is one of the most frequent complications. The inadecuate glicemic control, dislipidemia, elevated body surface index and high blood pressure, has been shown to be risk factor for its development.

Cardiovascular autonomic neuropathy, its one of the most underestimated complications in clinical practice.

It derivates from the damage to the autonomic nerves that inervate the heart, producing disorders in the heart rate control and vascular dynamics.

Cardiovascular autonomic neuropathy develops in both types of diabetes (1 and 2), and its independent from age and sex. Its prevalence at five years is 10%. The associated mortality risk is significant, being five times higher at five years in individuals that have the disorder. However, it has been not defined in a conclusive way the causal relation between this mortality risk and cardiovascular neuropathy per se.

In a physiopathological view, the affection of the autonomic nerves, occurs in the same way as in the somatic nerves.

The clinical manifestation associated with cardiovascular autonomic neuropathy are: A) Rest tachycardia. B) Exercise intolerance. C) Perioperative cardiovascular lability.

D) Erectile disfunction. E) Orthostatic hypotension. F) Silent myocardial isquemia. G) Suden death.

In the seventies, Ewing et al, propose five test for assesing cardiovascular reflexes, that have been widely used.

Today, different methods for assesing cardiovascular autonomic neuropathy, have been developed. This procedures can be sorted as invasive ones and non invasive.

The latter, originally are based in the test introduces by Ewing, and can be divided in methods for the evaluation parasympathical responses, sympathical responses and mixed ones. Recently, procedures based on the uptake of neurotransmitters by target organs, has been designed.

They use radioactive markers and measure their uptake by single emission computed tomography.

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In 1981, Chacín L.F, in accordance with the test introduced by Ewing, and usding as indicators of neuropathy, the alterations in variability of the heart rate; designed a method of simple execution and interpretation, registering the heart rate by means of an electrocardiograph.

Its denomination, RINES VALCARDI, evaluates the variations of heart rate in rest, after a deep inspiration, after a deep espiration, during the Valsalva maneuver and after the massage of the carotid sinuses.

Key words: Diabetes mellitus. Diabetic neuropathy. Cardiovascular autonomic diabetic neuropathy. RINES VALCARDI. Heart rate variability. Heart rate screening.

Introducción La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en Venezuela, representando un serio problema de salud pública. Desde 1955 hasta la actualidad, la DM se ha convertido en la séptima causa de muerte a nivel mundial. Su prevalencia se estima en un 5%, lo que se traduce en más de un millón de pacientes, la mitad de los cuales probablemente permanecen sin diagnóstico debido al elevado porcentaje de DM asintomática o subclínica1.

Las complicaciones agudas y crónicas de la DM son las responsables de la severa morbi-mortalidad de la misma1. A pesar de los últimos avances, el costo derivado del tratamiento de dichas complicaciones y sus secuelas es elevado. En ese sentido, en las últimas décadas, los esfuerzos han sido dirigidos hacia el diagnóstico en forma precoz de la enfermedad, así como la detección temprana de sus complicaciones.

La neuropatía diabética, es una de las complicaciones crónicas más frecuentes. Casi la totalidad de los diabéticos pueden tener en algún momento de su evolución clínica alguna manifestación sintomática, semiológicamente demostrable o paraclínica.

La neuropatía diabética autonómica (NDA), un subtipo de las polineuropatías, puede involucrar la totalidad del sistema nervioso autónomo. Se encuentra entre las complicaciones menos reconocidas y comprendidas a pesar de su impacto negativo en la sobrevida y calidad de vida del diabético2. Las manifestaciones clínicas de la misma generalmente se presentan después de una evolución prolongada de la DM. Sin embargo, disfunción autonómica subclínica puede ocurrir dentro del primer año posterior al diagnóstico de DM tipo 2, y dentro de los dos primeros años en el caso de DM tipo 12.

La neuropatía diabética autonómica cardiovascular (NAC) es una de las formas de NDA más importantes y una de las más subestimada en el ámbito clínico3. Resulta del daño de las fibras nerviosas autonómicas que inervan el corazón y produce anomalías en el control de la frecuencia cardíaca y la dinámica vascular4. Diversos estudios han evidenciado una tasa de mortalidad cinco veces mayor entre individuos diabéticos con NAC en comparación con pacientes sin esta2. No obstante, la relación causal entre NAC y el elevado riesgo de mortalidad no ha sido establecida en forma definitiva. Diversos mecanismos han sido planteados incluyendo trastornos del control autonómico de la función respiratoria, difi-

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En 1981, en Venezuela L. Chacín, desarrolló y publicó un método sencillo, de rápida interpretación y realización, para evaluar la NAC. El “RINES VALCARDI”, basado en las variaciones de la frecuencia cardíaca en reposo, inspiración profunda, espiración, maniobra de Valsalva, masaje del seno carotídeo derecho e izquierdo, registrado por un electrocardiógrafo convencional.

A continuación, se exponen los aspectos etiopatogénicos y epidemiológicos más importantes de la NAC, su comportamiento clínico, así como su evaluación y diagnóstico mediante las pruebas no invasivas, disponibles en la actualidad.

Neuropatía diabética autonómica El inadecuado control de la glicemia, dislipidemia, índice de masa corporal elevado e hipertensión, demostraron ser factores de riesgo para el desarrollo de la neuropatía diabética2, de modo que un adecuado control de dicho factores de riesgo disminuye la aparición de esta complicación a lo largo del tiempo, como lo demostró los estudios de prevención secundaria en DM 1 (DCCT) y en DM 2 (UKPDS)3,5,6.

Neuropatía autonómica cardiovascular Definición: Es una de las variantes de neuropatía diabética, y probablemente una de las complicaciones crónicas de la DM más subestimadas7. Resulta del daño de las fibras nerviosas del sistema autónomo, que inervan el corazón, derivando en trastornos del control de la frecuencia cardíaca y dinámica vascular8. De acuerdo con el Consenso en Neuropatía Diabética de San Antonio, celebrado en 1992, para establecer la presencia de NAC es “deseable” la documentación de disfunción autonómica, en más de una ocasión y en más de una de las pruebas diseñadas

Etiopatogenia y epidemiología: La NAC se presenta tanto en pacientes con DM tipo 1 como tipo 2, es independiente de la edad y el sexo. La NAC tiene una prevalencia estimada a los 5 años en 10% 9.

El riesgo de mortalidad asociada a NAC es significativo.

Estudios realizados en las últimas décadas, han demostrado en forma consistente un incremento significativo de la tasa de mortalidad en pacientes diabéticos con NAC, en comparación con aquellos que no la presentan2. Se ha observado que la tasa de mortalidad a los cinco años es cinco veces más alta en individuos con NAC10. Ewing et al, reportaron una tasa de mortalidad a los 2,5 años, de 27,5%, que incrementaba a 53% después de cinco años, en diabéticos con pruebas de función autonómica alteradas; comparado con una tasa de mortalidad a los cinco años de 5% en pacientes con pruebas dentro del rango de normalidad11. O’Brien encontró una tasa de mortalidad a los cinco años de 27% en pacientes con NAC sintomática, y 8% de mortalidad en sujetos diabéticos con pruebas autonómicas normales. En los individuos que fallecieron, no se encontró diferencia significativa en la duración de la diabetes12. Es de notar que, al igual que en el estudio realizado por Ewing, un significativo número de las muertes entre los pacientes con NAC fueron atribuídos a insuficiencia renal. Sin embargo, comparando la importancia relativa de diversos factores asociados con la mortalidad, mediante el análisis discriminativo de sobrevivientes y no sobrevivientes a través del método de Rao, la NAC resultó ser un factor independiente predictivo, más significativo que la hipertensión arterial sistólica, pie diabético, neuropatía sensitiva, proteinuria, macroangiopatía y el índice de masa corporal12,13. Rathmann et al14, diseñaron un estudio con los fines de determinar el riesgo de mortalidad por NAC, en pacientes donde se demostró la misma pero que no presentaban manifestaciones clínicas y paraclínicas de complicaciones severas (proteinuria, retinopatía proliferativa, enfermedad coronaria o enfermedad vascular cerebral). La mortalidad en los pacientes diabéticos con NAC se incrementó en forma estable de 6% a los dos años y 23% a los 8 años de la evaluación inicial. En un grupo control con características similares en cuanto a edad, sexo y duración de la diabetes, sólo se reportó una muerte. Se concluyó que la disfunción autonómica es un factor de riesgo independiente de mal pronóstico. En un meta-análisis de quince estudios prospectivos, las tasas de mortalidad fueron inicialmente más altas en sujetos con NAC, comparado con aquellos con pruebas normales, con diferencias estadísticamente significativas en once de los estudios2.

A pesar de estos hallazgos, aún no se define en forma concluyente, la relación causal entre NAC y el riesgo de mortalidad2. Diversos mecanismos han sido propuestos, entre estos, disfunción autonómica respiratoria relacionada a la neuropatía, capacidad alterada de los pacien-

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La introducción de pruebas sencillas y no invasivas para evaluar la función autonómica cardiovascular, han permitido la realización de extensas investigaciónes clínicoepidemiológicas2. En los años 70 Ewing et al, propusieron cinco pruebas no invasivas, basadas en reflejos cardiovasculares (el radio de Valsalva, respuesta de la frecuencia cardíaca a la inspiración profunda y al ponerse de pie; respuesta de la tensión arterial al levantarse y con el apretón de mano sostenido (“handgrip”). Estas pruebas son válidas como marcadores específicos de neuropatía autonómica, siempre que se descarte daño terminal de órganos blanco, así como otros factores (enfermedades concomitantes, farmacoterapia, estilos de vida, edad…)2.

Eventualmente, otros métodos fueron introducidos como el estudio de la variabilidad de la frecuencia cardiaca a través del análisis espectral de la misma.

para este propósito y previamente aprobadas2, las cuales serán descritas posteriormente.

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cultad para reconocer la hipoglicemia y capacidad limitada de recuperación de episodios hipoglicémicos por mecanismos neuroendocrinos defectuosos; e interacciones con otras complicaciones crónicas concomitantes que a su vez implican alto riesgo de mortalidad2.

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tes para reconocer la hipoglicemia y la asociación de la NAC con múltiples factores de riesgo de alta mortalidad2.

Page y Watkins15, sugieren que diabéticos con NAC presentan respuestas respiratorias alteradas ante condiciones de hipoxia, pudiendo ser particularmente susceptibles a fármacos que deprimen la respiración. La incapacidad para reconocer la hipoglicemia como consecuencia de mecanismos endocrinos contrarregulatorios defectuosos, son una causa potencial de muerte12. Clarke et al, especulaban que la mortalidad incrementada en pacientes con manifestaciones clínicas de NAC se debían a efectos directos derivados de la disfunción autonómica, en paralelo e indirectamente con complicaciones microvasculares en aceleración10. O’Brien et al12, sugerían que la presencia de NAC podría acelerar la progresión de la nefropatía diabética. Estudios de corte transversal en adultos jóvenes y de edad media han encontrado asociación entre NAC y microalbuminuria14,15,16. Resultados de estudios longitudinales, sin embargo, han sido conflictivos, encontrándose a la NAC en DM tipo 1, como factor predictor de deterioro de función renal17,18; condición no observada en el caso de DM tipo 219. Por otra parte, Moran et al20, en el 2004, en una investigación de corte transversal en población anciana con DM tipo 2, encontró asociación estadísticamente significativa entre NAC y microalbuminuria, independientemente de la tensión arterial. Los hallazgos de dicho estudio son consonantes con una hipótesis previamente sugerida por varios investigadores, según la cual la disfunción autonómica conduce a incremento del flujo sanguíneo renal21, hiperfiltración glomerular22,23 y natriuresis, factores que aceleran la progresión de la nefropatía diabética de los estadios más iniciales, a la fase de microalbuminuria.

Dos investigaciones prospectivas han estudiado la relación entre NAC y eventos cardiovasculares mayores2,24,25.

Sólo en una se encontró riesgos relativos estadísticamente significativos de NAC para eventos isquémicos mayores.

Aún así, todo parece indicar una asociación entre ambas condiciones. Toyry et al26 estudiaron el impacto de la NAC sobre el riesgo de accidentes cerebro-vasculares (ACV), haciendo seguimiento a 133 pacientes diabéticos tipo 2 por diez años, durante los cuales 19 sujetos sufrieron uno o más ACVs. Encontraron, en esa cohorte, que anormalidades de la función parasimpática y simpática, se constituyeron en predictores independientes para ACV. Los pacientes diabéticos con NAC están predispuestos a no presentar la disminución normal de la tensión arterial durante la noche, por incremento de la actividad simpática27. Un patrón circadiano alterado de actividad simpático-vagal, con predominio nocturno de la primera, sumado a tensiones arteriales elevadas en la noche e hipertrofia ventricular izquierda, representan una asociación importante entre NAC y riesgo aumentado de mortalidad cardiovascular2.

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Sin embargo, otros investigadores han encontrado asociaciones independientes entre la disfunción autonómi-

ca con diversos marcadores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, albuminuria, peso corporal, etc)28,29.

Estudios prospectivos a largo plazo se requerirán, para definir en forma exacta los roles de los factores de riesgo cardiovascular, nefropatía y NAC en la etiopatogenia de los eventos isquémicos2.

Aspectos fisiopatológicos: Desde el punto de vista fisiopatológico, la afectación de las fibras nerviosas autónomas simpáticas y parasimpáticas, ocurre por mecanismos parecidos a los ya descritos en el caso de los nervios somáticos. No obstante, existen algunos hallazgos encontrados por las últimas investigaciones en ese respecto, relacionados a la forma como el sistema nervioso autónomo cardiovascular es afectado: 1.) Se ha descrito que el sistema nervioso parasimpático es el más precozmente alterado, en el sentido de que es el sistema cuyas alteraciones pueden detectarse en forma más temprana. Por lo tanto, las alteraciones del control de la frecuencia cardíaca. De ahí la disminución de la variabilidad de la misma. Sin embargo, esto no necesariamente sucede. El compromiso del sistema simpático inicialmente se evidencia en la circulación periférica, y la principal consecuencia es la hipotensión ortostática, cuya severidad puede ser tal, que su impacto, domina el curso clínico del paciente30. La hipotensión ortostática presenta dos variedades, una “hipoadrenérgica” y otra “hiperadrenérgica”, menos frecuente. El espectro de la misma será tratado con más detalle, posteriormente. La respuesta a la hipoglicemia también se halla alterada, el sistema simpático juega un papel preponderante entre los mecanismos contrarregulatorios asociados a esta31,32. El compromiso de dichos mecanismos es tal, que el riesgo de hipoglicemia severa incrementa substancialmente33 y por lo tanto, la mortalidad.

2.) En pacientes con NAC u otras formas de neuropatía autonómica, se halla incrementada la sensibilidad vascular a agonistas alpha-adrenérgicos, como la norepinefrina. Se ha planteado que este efecto se deba a hipersensibilidad de desnervación, luego de la degeneración de las fibras simpáticas34.

3.) La desnervación cardíaca, una complicación severa de la NAC, la cual puede ser parcial o total, es predominantemente vagal35. Kuikka et al36 en un estudio donde cuantificaron la captación miocárdica de metilodobenzylguanidina (123I-MIBG), observaron que la desnervación es mucho más acentuada en los casos de DM tipo 2. Stevens et al, observaron que tal desnervación podía ser modificada por el control de la glicemia37.

4.) Recientemente, se ha planteado un origen autoinmune para la NAC, particularmente en pacientes con DM tipo 138. Ha sido reportada infiltración linfocitaria y daño de fibras nerviosas pequeñas en pacientes

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• Puede ser detectada al momento del diagnóstico de DM42,43,44.

• Ni la edad, ni el tipo de diabetes, son factores limitantes en su aparición2 • El deficiente control glicérico juega un rol central en su desarrollo y progresión38,44,45,46,47.

• El tratamiento intensivo puede retardar su aparición, enlentecerla e incluso inducir regresión48.

• Puede ser detectada precozmente por pruebas no invasivas2.

• Manifestaciones clínicas relacionadas con disfunción simpática autonómica cardiovascular son complicaciones relativamente tardías de esta2,49.

• Existe una asociación entre NAC y nefropatía diabética, que contribuye a la elevada tasa de mortalidad observada11,20,43,48.

Manifestaciones clínicas: La presencia de manifestaciones clínicas sugestivas, no necesariamente implica diagnóstico de NAC, pero con mucha frecuencia, al hallarse presentes indican un grado avanzado de la misma.

1.) Taquicardia en reposo 2.) Intolerancia al ejercicio: En un estudio de individuos con y sin NAC, Kahn et al50, mostraron una reducida respuesta en la frecuencia cardíaca y tensión arterial durante el ejercicio en el caso de los sujetos con NAC. Roy et al55 demostró en pacientes con NAC disminución del gasto cardíaco en respuesta al ejercicio. La severidad de la NAC se correlaciona inversamente con un incremento de la frecuencia cardíaca en cualquier momento durante el ejercicio y con el máximo incremento en esta.

4.) Disfunción eréctil: Es la forma más común de disfunción orgánica en varones con DM. Su etiología es multifactorial, incluyendo en esta la NAC. 5.) Hipotensión ortostática: Clínicamente puede caracterizarse por lipotimia, síncope, mareos, debilidad general y palpitaciones, con el cambio de posición.

Se define como el descenso de la TA, > 20 mmHg de la tensión arterial sistólica (TAS) ó >10 mmHg de la tensión arterial diastólica (TAD), con el cambio de posición (al adoptar la bipedestación)58. En pacientes diabéticos, la hipotensión ortostática usualmente se asocia a daño simpático eferente, especialmente de la vasculatura esplácnica59. Se han descrito 2 presentaciones clínicas de hipotensión ortostática en pacientes con DM. Una “hipoadrenérgica”, más frecuente, dada por una baja respuesta a la norepinefrina plasmática con el cambio postural60. Otra, menos frecuente, donde los niveles de norepinefrina plasmática al levantarse se encuentran anormalmente altos, denominada “hiperadrenérgica”. Inicialmente se pensaba que esta última forma de hipotensión ortostática no se asociaba a NAC, no obstante, Giris et al60 en un estudio prospectivo durante cinco años, demostró disfunción autonómica en este tipo de pacientes, además encontró deficiente secreción de renina con el cambio postural. Observó que algunos pacientes inicialmente con hipotensión “hiperadrenérgica” en cinco años evolucionaban a un estado “hipoadrenérgico”, planteando que aquella fase (hiperadrenérgica) sería una manifestación inicial de NAC y la deficiente respuesta de renina al cambio de posición, se debería al compromiso de la inervación autonómica renal.

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Considerando lo anteriormente expuesto, pueden obtenerse las siguientes observaciones respecto a la NAC:

3.) Labilidad cardiovascular intraoperatoria: Se ha observado que se requiere con mayor frecuencia el uso de vasopresores en el acto operatorio en pacientes diabéticos con NAC, en comparación con aquellos que no la presentan, por deficiente respuesta autonómica (vasoconstricción, taquicardia) al efecto vasodilatador de los anestésicos56. Sobotka et al57, demostró que algunos pacientes diabéticos con NAC tenían una respuesta ventilatoria a la hipoxia reducida.

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con NAC sintomática severa39. De la misma forma se ha encontrado asociación de NAC con niveles incrementados de inmunocomplejos circulantes y células T activadas40. Granberg et al41, publicaron en el 2005 los resultados de un estudio prospectivo donde encontraron asociación estadísticamente significativa de títulos de autoanticuerpos contra estructuras nerviosas autonómicas (ANabs), y el desarrollo de neuropatía autonómica periférica en pacientes con DM tipo 1. En función de dichos hallazgos, plantearon un escenario en el cual, el daño nervioso autonómico primariamente causado por factores metabólicos o vasculares (hiperglicemia), exponían epítopes contra los que no existe tolerancia inmunológica, conduciendo a la infiltración de los nervios autonómicos de linfocitos, y a la producción de ANabs; los cuales a su vez promovían la progresión de la neuropatía.

6.) Isquemia miocárdica silente/síndrome de denervación cardíaca: La causa de isquemia miocárdica silente en pacientes diabéticos es controversial. Es claro, sin embargo, que una apreciación reducida del dolor asociado a la isquemia, puede retardar el reconocimiento a tiempo de un evento isquémico y demorar tratamiento médico apropiado2. En un metanálisis que incluía doce estudios de corte transversal, se encontró en pacientes diabéticos con NAC una prevalencia de isquemia miocárdica silente de 1,96, valor estadísticamente significativo.

7.) Muerte súbita: Diferentes investigadores han reportado asociación significativa entre muerte súbita y

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NAC61,55,56. Una posible explicación sea, la instalación de isquemia miocárdica severa pero asintomática, conllevando arritmias letales. Trastornos del balance simpático/parasimpático miocárdico, promueven prolongación del intervalo Q-T, situación a su vez predisponerte a arritmias severas. Estudios de imágenes del miocardio, utilizando marcadores radioactivos (123I-MIBG por ejemplo), han demostrado desbalances simpáticos intracardíacos que predisponen a las mismas62,63. Sin embargo, el considerar a la NAC como factor causal independiente, de muerte súbita ha sido cuestionado64. En el sentido de que los sujetos, en los estudios que apoyaban este hecho, padecían de enfermedad coronaria severa o disfunción ventricular. La asociación entre NAC y muerte súbita, por lo tanto, en estos momentos, requiere ser nuevamente estudiada.

Evaluación y diagnóstico: A comienzos de los 70, Ewing et al65, propusieron cinco pruebas para evaluar reflejos cardiovasculares, que han sido utilizados ampliamente. Dichas pruebas son válidas como marcadores de disfunción autonómica siempre que se descarte la presencia de enfermedad terminal y se consideren factores como la edad, ciertos estilos de vida (tabaquismo), medicaciones (por ejemplo antiarrítmicos, antidepresivos…), los cuales afectan directa e indirectamente la fisiología del sistema nervioso autónomo2.

En la actualidad se han diseñado diversas variedades de procedimientos para evaluar el funcionamiento del sistema nervioso autónomo cardiovascular. Estas, a grandes rasgos, pueden ser clasificadas como invasivas y no invasivas. Los procedimientos no invasivos, originalmente basados en las cinco pruebas introducidas por Ewing, a su vez, se dividen en pruebas que evalúan las respuestas del sistema parasimpático (como la variabilidad de la frecuencia cardíaca) y aquellas que evalúan el sistema simpático (como la respuesta de la tensión arterial al levantarse). Algunas pruebas, debido a la naturaleza mixta, de la respuesta autonómica inducida por la maniobra correspondiente (por ejemplo, la maniobra de Valsalva), permiten evaluar ambos sistemas. Existe un número de pruebas de uso relativamente reciente, basadas en el empleo de la tomografía axial computarizada con emisión individual de protones (SPECT), para medir indirectamente la captación de neurotransmisores (por ejemplo catecolaminas) por órganos diana como el miocardio (y de esta manera la actividad simpática, parasimpática y el estado de inervación), utilizando agentes químicos marcados radioactivamente.

A continuación se hará descripción de los procedimientos no invasivos para evaluar disfunción autonómica:

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A) Respuesta de la tensión arterial sistólica al levantarse: La tensión arterial normalmente varía ligeramente al levantarse desde el decúbito supino. Dicha respuesta al cambio de posición es mediada por fibras

nerviosas simpáticas. En sujetos sanos, se produce un descenso de la tensión arterial, que es rápidamente corregido por vasoconstricción y taquicardia refleja2.

El descenso de la tensión arterial diastólica es < 10 mmHg en 30 segundos. Esta respuesta, en pacientes con neuropatía autonómica, se altera, considerándose la prueba anormal si la TAD desciende más de 10 mmHg o la TAS desciende 30 mmHg, dentro de los primeros dos minutos, tras levantarse44,66,67.

B) Prueba del “handgrip” sostenido: La máxima contracción voluntaria de la mano del paciente, al ejecutar un apretón de mano (“handgrip”), es determinada mediante un dinamómetro. Posteriormente el paciente mantiene aproximadamente el 30% de esta fuerza en forma sostenida por un máximo de cinco minutos. La tensión arterial es medida durante el esfuerzo, en el miembro superior en reposo, tres veces durante el reposo y a intervalos de un minuto durante la contracción. La respuesta de la TA al “handgrip” es definida como la diferencia entre el promedio de TAD en reposo y la TAD medida en el último intervalo antes de cesar “handgrip”. En condiciones normales, la contracción muscular isométrica a través de fibras aferentes induce impulsos eferentes desde el sistema simpático, que producen vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica, con el consecuente incremento de la TA2.

C) Respuesta hemodinámica al “tilting”: El cambio de postura corporal desencadena reflejos vegetativos, que producen vasoconstricción y taquicardia. Este método, permite medir en forma precisa y estandarizada dicha respuesta autonómica2. En condiciones de reposo, se sitúa al paciente en una mesa con capacidad de modificar su ángulo de reclinación, a 0. Secuencialmente, el ángulo es llevado a + 70, con períodos de pausa de 15-60 minutos entre cada cambio, haciendo que el paciente mantenga una frecuencia respiratoria de 15 respiraciones por minuto, utilizando un metrónomo (con los fines de mantenerlo distraído). La tensión arterial es medida a los 0° y a los + 70. Se hace registro electrocardiográfico durante toda la prueba. Con los datos obtenidos, se determina la variabilidad de la frecuencia cardíaca y de la TA2,68.

D) Respuesta a la infusión de fármacos hemodinámicamente activos: Se mide la respuesta hemodinámica a una infusión controlada de agonistas beta-adrenérgicos, alpha-adrenérgicos69 ó antagonistas de receptores muscarínicos (atropina). En pacientes con NAC la sensibilidad a la infusión de dichos fármacos se encuentra alterada, describiéndose una hipersensibilidad simpática de desnervación a los agonistas-alpha, en pacientes con neuropatía avanzada30.

E) Respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda: La variación de frecuencia cardíaca induci-

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G) Respuesta de la frecuencia cardíaca al levantarse: Se determina la variabilidad de la frecuencia cardíaca al cambiar de una posición horizontal a la vertical.

En condiciones normales, se registra un ascenso de la frecuencia cardíaca al levantarse, que es máximo, aproximadamente al décimo-quinto latido. Esto es seguido por bradicardia relativa, que es máxima, aproximadamente al trigésimo latido, tras levantarse. En los pacientes con NAC sólo se registra un ascenso gradual de la frecuencia cardíaca2. El paciente es colocado en decúbito supino y es conectado a un electrocardiógrafo. Posteriormente se le hace asumir la posición de pie. Se determina el radio máximo/mínimo 30:15, dividiendo el R-R más largo en los latidos 20 a 40, entre el R-R más corto en los latidos 5 a 2570.

H) Respuesta de la frecuencia cardíaca a la maniobra de Valsalva: En sujetos sanos, las respuestas hemodinámicas a la maniobra de Valsalva se describen en cuatro fases3: Fase I: Elevación transitoria de la TA y caída de la frecuencia cardíaca, por compresión de la aorta y propulsión de sangre a la circulación periférica. Fase II: Descenso temprano de la TA, seguida de una recuperación de la misma al final. Los cambios de la TA son acompañados por un incremento de la frecuencia cardíaca. Se produce caída del gasto cardíaco debido a la disminución del retorno venoso, lo que produce en forma compensatoria activación del sistema simpático, liberación de catecolaminas, que a su vez generan aumento de la frecuencia cardíaca y de la resistencia vascular periférica. Fase III: La TA disminuye y la frecuencia cardíaca aumenta con el cese de la espiración. Fase IV: La TA se incrementa sobre el valor basal, debido a la vasoconstricción residual y normalización del retorno venoso y gasto cardíaco. En los pacientes con NAC las vías reflejas autonómicas se encuentran lesionadas. Se registra, una respuesta de la frecuencia cardíaca truncada y en algunos casos una disminución por debajo de lo

La variabilidad de la frecuencia cardíaca una importante variable cuya disminución es indicativa de NAC puede calcularse a través de diferentes técnicas. Entre estas se mencionan: El análisis espectral, la desviación estándar, el coeficiente de variación, las diferencias máximo valor - mínimo valor, la resultante circular media, el radio inspiración/espiración, el radio de Valsalva2.

I) Estudios con agentes marcados radioactivamente: Procedimientos basados en el uso del SPECT, utilizando agentes estructuralmente parecidos a las catecolaminas, marcados con isótopos radioactivos. Un ejemplo de estos, es la 123I-MIBG, un análogo de la norepinefrina que comparte el mismo mecanismo de almacenamiento, captación y liberación de esta35.

Una vez suministrado el agente, se determina su acumulación en tejidos diana como el miocardio, midiendo la captación de mismo, que a su vez, puede utilizarse como indicador del estado de inervación autonómico, del tejido en estudio. En sujetos saludables, la captación miocárdica de MIBG es relativamente homogénea. La heterogeneidad en la misma, se observa en pacientes con edad avanzada, infarto de miocardio, isquemia silente, cardio y miocardiopatías diversas, y daño neuronal autonómico72,73,74,75.

J) Prueba RINES VALCARDI: En 1981, Chacín76, de acuerdo con las pruebas introducidas por Ewing en la década de los 70 y utilizando como indicador de NAC las alteraciones de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, diseñó un método, donde se sintetizan y simplifican dichas pruebas, al tiempo que se calcula un indicador de variabilidad; en forma sencilla y relativamente rápida para uso del médico clínico con el único requerimiento de un electrocardiógrafo. Su denominación (RINES VALCARDI) es un criptograma nemotécnico, formado por las siglas de las maniobras y fases a los que es sometido el paciente durante la prueba: R = reposo, IN = inspiración, ES = espiración, VAL = maniobra de Valsalva, CARD = compresión del seno carotídeo derecho, I = compresión del seno carotídeo izquierdo. El paciente en condiciones de reposo es colocado en decúbito supino y conec-

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F) Monitorización durante 24 horas de la frecuencia cardíaca: Durante 24 horas mediante un dispositivo Holter, se registra la actividad eléctrica cardíaca del paciente. Posteriormente se determina a variabilidad de la frecuencia cardíaca2,1.

normal de la TA durante el esfuerzo, seguido de una recuperación lenta con el reposo2. Para realizar esta prueba, se pide al paciente que sople a través de un tubo conectado a un esfingomanómetro anaeroide, manteniendo una presión de 40 mmHg por 15 segundos. Al mismo tiempo, mediante un ECG, se registra la frecuencia cardíaca. Posteriormente se mide la variabilidad de esta45. El radio de Valsalva se calcula dividiendo el intervalo R-R más largo después de la maniobra, entre el intervalo R-R más corto1.

Ewing et al, han definido como patológico un radio de Valsalva 1,1044. El radio de Valsalva se considera como el mejor método para monitorizar la NAC longitudinalmente71.

Diabetes

da por la respiración es mediada por el sistema parasimpático2. La variabilidad de la frecuencia cardíaca se encuentra disminuida en pacientes con NAC. En esta prueba el paciente permanece en reposo por un minuto. Posteriormente por otro minuto este debe realizar seis respiraciones profundas. Durante estas fases, se hace un registro electrocardiográfico continuo1.

Con los datos de frecuencia cardíaca se determina la variabilidad de la misma. Existen varios métodos para hacerlo, que serán mencionados más adelante, y que tienen aplicación en diferentes pruebas. En este caso uno es el radio espiratorio/inspiratorio, que se considera patológico al ser menor de 1,10 1.

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tado a un electrocardiógrafo, con doble estandarización. Se realiza registro electrocardiográfico en derivación DII hasta obtener 15 intervalos R-R; en reposo, tras una inspiración profunda, tras una espiración profunda, tras realizar maniobra de Valsalva por 15 segundos, tras masaje suave del seno carotideo derecho, y tras masaje del seno carotideo izquierdo.

Entre cada fase se establece un período de reposo de tres minutos. Posteriormente se determinan la diferencia entre el R-R (medido en milímetros) más largo y el R-R más corto en cada fase, para posteriormente sumarse; obteniéndose una puntuación total. Chacín concluyó que, puntuaciones iguales o menores de 15 son indicativas de NAC76.

Recientemente77, fue desarrollado otro procedimiento no invasivo para evaluar la NAC, basado en el RINES VALCARDI. En este se miden las variaciones de la frecuencia cardíaca en reposo y tras la realización por el paciente de las mismas maniobras implementadas en el RINES VALCARDI, sin embargo, en lugar de utilizarse un electrocardiógrafo, se emplea un monitor digital de frecuencia cardíaca. El nuevo procedimiento, denominado RINES VALCARDI – Monitor, permite el diagnóstico de NAC con una sensibilidad 60.9% y una especificidad de 86,6%. La prueba se inicia con el paciente en reposo (al menos tres minutos) en decúbito dorsal. Seguidamente, se coloca a este el sensor infrarrojo de un oxímetro de pulso (monitor) digital, en el 2do dedo de cualquier mano. La prueba se realiza al igual que el RINES VALCARDI en seis etapas diferentes. Entre cada etapa se aguardarán dos minutos, mientras se explican al paciente los detalles de la siguiente etapa: A) La primera etapa de Reposo, consiste en el registro de la frecuencia cardiaca basal, se anota la frecuencia cardíaca del paciente a los 0, 15, 30, 45 y 60 segundos. Se sugiere por razones de utilidad práctica, iniciar el conteo de los segundos en el número 12 de un reloj analógico o mediante el uso de un cronómetro, en cada etapa.

B) La segunda etapa, de INspiración. Se le solicita al paciente que realice una sola inspiración profunda.

Se registra la frecuencia cardiaca al iniciar la inspiración (0”) y a los 15, 30, 45 y 60 segundos de haberla iniciado.

C) La tercera etapa, de ESpiración. Se registrará la frecuencia cardíaca de la misma manera que en las etapas previas, a partir de una sola espiración profunda.

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D) La cuarta etapa, de VALsalva. Se solicita al paciente que realice la maniobra de Valsalva de la siguiente forma: “tome aire profundamente, manténgalo en los pulmones y puje”. El paciente se mantendrá pujando al menos durante 10 segundos o hasta que lo tolere. La frecuencia cardíaca se registrará cada 15 segundos (0”, 15”, 30”, 45” y 60”), como ha sido descrito previamente.

E) La quinta etapa, del seno CARotideo Derecho. Se registra la frecuencia cardiaca en 5 tiempos, con la compresión suave del seno carotideo derecho durante los primeros 15 segundos. En forma gentil con los dedos segundo y tercero, se hace masaje compresivo de la zona del cuello a nivel del ángulo submandibular.

F) La sexta etapa, del seno carotideo Izquierdo. Corresponde a la compresión del seno carotideo izquierdo y se realizará de la misma forma que la anterior.

De esta manera se obtiene un registro de 5 valores de frecuencia cardíaca por fase. Se determina la diferencia entre el mayor y el menor valor de frecuencia cardíaca.

Posteriormente, se calcula la sumatoria de las diferencias en cada fase, obteniendo una puntuación total. Se consideran diagnósticas de NAC, todas aquellas puntuaciones menores de 2777.

Las pruebas anteriormente descritas, no están exentas de riesgos. La maniobra de Valsalva temporalmente incrementa la presión intracraneal, intraocular e intratorácica, creando un pequeño y teórico riesgo de, por ejemplo, hemorragia intraocular75,2.

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