Revista diabetes 4 2009 by felipe espino

2010

I Congreso Sociedad

Interamericana de Diabetes

Interamerican Society of Diabetes

15, 16 17 Julio y

2010

SalĂłn BolĂvar - Hotel del Lago

Maracaibo

www.sidiabetes.com Av. Ppal del Bosque. Edf. Barna. Piso 3. Ofc. 12. Telf. 881.1907 / 952.3042 / 0416.8116195 / 0414.1291148 / 0412.3634540. E-mail: c.interamericanodediabetes@gmail.com

Editorial La revista Diabetes Internacional publica su cuarto y último número del año 2009. En primer lugar El doctor Luis Fernando Chacín, editor en jefe, publica un artículo de revisión sobre el Síndrome Metabólico, problema de salud pública en nuestro país y en América Latina, uno de cada cuatro venezolanos sufre de síndrome metabólico, es importante detectarlo y tratarlo adecuadamente. En segundo lugar, el doctor Luigi Cubeddu, profesor titular de la Universidad Nova de la Florida, publica un interesante artículo original sobre el mismo problema el Síndrome Metabólico en nuestro país. Nuestras reflexiones sobre esta importante revista se orientan a la necesidad de la existencia de este órgano de difusión en nuestro país y en América Latina para promover y difundir estos Importantes problemas metabólicos: la diabetes mellitus, el síndrome metabólico y la obesidad.

Editores en Jefe Dr. Manuel Velasco Dr. Valmore Bermúdez Dr. Luis Fernando Chacín

Diabetes Internacional

www.diabetesinternacional.com

Editores

Editores en Jefe Velasco Manuel (Venezuela) Bermúdez Valmore (Venezuela) Chacín Alvarez Luis F. (Venezuela) Editores Asociados Soledad Briceño(Venezuela) Carlos Feldstein(Argentina) Roberto Manfredi(Italy) Giuseppe Crippa(Italy) Zafar Israili(USA) Peter Bolli(Canada) Luigi Cubeddu(USA) Editores Ejecutivos Freddy Contreras(Venezuela) Luis Gaslonde(Venezuela)

Comité Editorial Arciniegas Enrique (Venezuela) Bolli Peter (Canadá) Bustos Elizabeth (Venezuela) Camejo Manuel (Venezuela) Cordero Marilin (Venezuela) Cubeddu Luigi (USA) Crippa Giuseppe (Italia) De Sanctis Juan (Venezuela) Escobar Edgardo (Chile) Feldstein Carlos (Argentina) Hernández Rafael (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) López Jaramillo Patricio (Colombia) López Mora José (Venezuela)

Lucani Miguel (Venezuela) Manfredi Roberto (Italia) Mathison Yaira (Venezuela) Marante Daniel (Venezuela) Morales Eduardo (Venezuela) Muci Rafael (Venezuela) Obregón Oswaldo (Venezuela) Palacios Anselmo (Venezuela) Parra José (México) Ruiz Miguel (Venezuela) Salaverria Nancy (Venezuela) Sanabria Tomas (Venezuela) Silva Honorio (USA) Stulin Irene (Venezuela) Urbina Douglas (Venezuela) Zanchetti Alberto (Italia)

Sumario Volumen I, Nº 4, 2009

Editorial

Vigencia del síndrome metabólico Update on the Metabolic Syndrome

83 86

Luis F. Chacín Alvarez, Nina M. Chacín Sucre, Juan S. Chacín Coz

Glucose Abnormalities in Urban Hispanics: diagnosis, prevalence, risk predictive value, and association with metabolic syndrome and high blood pressure Irene S Hoffmanna , Anna B. Alfieria and Luigi X. Cubeddua,b.

COPYRIGHT Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito de los editores. Volumen 1, Nº 4, 2009 Depósito Legal: pp200902DC3118 ISSN: 1856-965X www.diabetesinternacional.com Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos. San José. Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871/0212-565.1079/ Cel. 0414-1361811 manuel.veloscom@gmail.com / veloscom@cantv.net E-mail:diabetesinternacional@gmail.com Comercialización y Producción: Felipe Alberto Espino Telefono: 0212-881.1907/ 0416-811.6195 / 0412-363.45.40 E-mail: felipeespino7@gmail.com

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Instrucciones a los Autores Alcance y Política Editorial La Revista Diabetes Internacional es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en el área de Diabetes y enfermedades relacionadas; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial. Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en Editores en Jefe, Editores ejecutivos y Comité Editorial. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resumenes deben ser en ingles y castellano). Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. La Junta Directiva de la Revista no se hace responsable por los conceptos emitidos en los manuscritos. Los autores deben aceptar que sus manuscritos no se hayan sometidos o hayan publicados en otra revista. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo.

Forma de Preparación de los Manuscritos Para la publicación de trabajos científicos en la Revista Diabetes Internacional, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Arch. lntern. Med. 2006:126(36):1-47), www.icmje.com. Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: 1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). 2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título. b. Resumen y palabras claves. c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener: 3.1. Título del artículo, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del título con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento (s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo. d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. 4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible. 5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y

métodos, resultados y discusión. 6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. 7. Las referencias bibliográficas serán individualizadas por números arábicos, ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias bibliográficas llevarán por título “Referencias Bibliográficas” y su ordenamiento será según su orden de aparición en el texto. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Ann lntern Med. 2006; 126(36): 1-47, www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. 8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original. 9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. 10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del E-mail: diabetesinternacional@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo de asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. 11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor. 12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en otra revista. 13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. 14. La Revista Diabetes Internacional, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. 15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por la Junta Directiva de la Revista. 16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 4. Año 2009

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Vigencia del síndrome metabólico Update on the Metabolic Syndrome Luis F. Chacín Alvarez*, Nina M. Chacín Sucre**, Juan S. Chacín Coz***. • Médico Internista. Jefe del Servicio de Medicina 2 y Coordinador de la Unidad de Diabetes del Hospital Vargas de Caracas. Profesor Asociado de Clínica y Terapéutica Médica. Escuela de Medicina J. M. Vargas. Universidad Central de Venezuela. ** Médico Internista. Especialista 1. Hospital Vargas. Caracas. Venezuela. *** Médico Cirujano. Aceptado: 12/11/2009

Abstract

En las últimas décadas hemos presenciado el auge y desarrollo de una agrupación de factores de riesgo cardiovascular que se interrelacionan y determinan la principal causa de muerte en pacientes diabéticos (más del 50% de los casos), también responsables de gran morbilidad y discapacidad por el desarrollo de enfermedad ateroesclerótica (en corazón, cerebro y arterias periféricas).

Recent decades have witnessed the rise and development a group of cardiovascular risk factors are interrelated and determine the cause of death in diabetics patients (over 50% of cases), also responsable for significant morbidity and disability by the development of atherosclerotic disease (in heart, brain and peripheral arteries). During the second half of the twentieth century look with awe upon the increase pandemic of diabetes mellitus (DM) and glucose intolerance, caused by the disproportionate increase in overweight and obesity in the population, whose common denominator is a sedentary lifestyle and bad habits of feeding characteristic of contemporary urban society. In this review we emphasize that the simplified knowledge of the metabolic syndrome and preventive measures in risk groups, changing lifestyles and appropiate use of current and emerging drug therapies can have beneficial effects in disglicemic or diabetic patients, contain this growing progression of cardiovascular disease and succesfully dispel the ominous shadow that represents the pandemic on the present and future generations.

Durante la segunda mitad del siglo XX observamos con asombro el incremento pandémico de la Diabetes mellitus (DM) y la Intolerancia Glucosada, producido por el aumento desproporcionado del sobrepeso y la obesidad en la población, cuyo denominador común es el sedentarismo y los malos hábitos de alimentación,característicos de la sociedad urbana contemporánea. En esta revisión queremos enfatizar que el conocimiento simplificado del síndrome metabólico, su detección en la población mundial y la aplicación de medidas preventivas en los grupos de riesgo, cambiando estilos de vida inadecuados así como el uso de tratamientos farmacológicos actuales y emergentes pueden tener efectos beneficiosos en individuos con disglicemia o diabetes para contener esta creciente progresión de enfermedad cardiovascular y disipar con éxito la sombra ominosa que representa esta pandemia sobre el presente y las futuras generaciones. Palabras Claves: Síndrome Metabólico, Diabetes Mellitus tipo 2, Obesidad central, Dislipidemia, Hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular.

Diabetes

Resumen

Internacional

Recibido: 06/11/2009

Key Words: Metabolic syndrome. Diabetes mellitus type 2. Central obesity. Dyslipidemia. Hipertensión. Cardiovascular disease.

Introducción En la última década hemos presenciado el auge y desarrollo de una agrupación de factores de riesgo cardiovascular que se interrelacionan y determinan la principal causa de muerte en pacientes diabéticos (alrededor del 50% de los casos), también responsables de gran morbilidad y discapacidad por el desarrollo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (en corazón, cerebro y arterias periféricas). Durante la segunda mitad del siglo XX observamos con asombro el incremento pandémico de la Diabetes Mellitus (DM) y la intolerancia glucosada, producido por el aumento desproporcionado del sobrepeso y la obesidad en la población, cuyo denominador común es el sedentarismo y los malos hábitos de alimentación, característicos de la sociedad urbana contemporánea. Aunado a sus bien conocidos “socios” los factores de riesgo, son auténticos “Jinetes del Apocalipsis Cardiovascular”, constituyen un “combo” patogénico responsable del primer lugar que tienen las enfermedades cardiovasculares como causa de muerte y discapacidad en la mayoría de los países. Esta “pandilla” integrada especialmente por la DM, la dislipidemia aterogénica, la obesidad central y la hipertensión arterial, conspira contra la salud de la humanidad entera y se expande con mayor inclemencia en los países en vías en desarrollo de Asia, África y América Latina es el Síndrome Metabólico (SM), hoy por hoy una amenaza cierta para la humanidad. Pero afortunadamente el progreso del conocimiento médico ha encontrado herramientas eficientes en prevención y control terapéutico que nos permiten afirmar con convicción que la pandemia de SM puede y debe ser detenida. En este sentido revisamos los principales aspectos diagnósticos, terapéuticos, y evidencias científicas relacionadas con este síndrome, así como parte de las múltiples controversias que este tema tan interesante ha generado en la comunidad científica1,15,68. Antecedentes y Definición Hace 250 años el médico y anatomista italiano Morgagni identificó la asociación entre obesidad visceral, hipertensión, ateroesclerosis, altos niveles de ácido úrico y frecuentes episodios de obstrucción respiratoria durante el sueño. La correlación entre DM, hipertensión arterial y obesidad, llamó la atención de los médicos durante todo el siglo pasado por su elevada frecuencia y mayor mortalidad.

El médico frances Vague fue el primero en identificar la “obesidad androide” como la condición que se asocia más a diabetes y enfermedad cardiovascular.

El gran clínico francés Lancereaux habló de dos tipos de diabetes, la que se presentaba en personas adelgazadas “diabete maigre” y la que caracterizaba a los obesos “diabete gras”2. Himsworth en 1936, señalo que las personas diabéticas pueden clasificarse en “insulino-sensibles” o “insulinoinsensibles”. Como precursor de la evaluación de la insulinorresistencia, este autor utilizó una prueba diagnóstica en la cual dando glucosa oral suministraba insulina intravenosa. Encontró que pacientes diabéticos delgados tenía sensibilidad a la insulina equivalente a la de individuos no diabéticos, mientras que pacientes con sobrepeso tenían franca insensibilidad a la insulina. Hizo análisis de los niveles de glicemia arteriovenosos durante estas evaluaciones y concluyó que la insulinorresistencia ocurría a nivel del músculo esquelético. En sus elegantes y pioneros estudios, Himsworth concluyó que “en los diabéticos insulino-sensibles la enfermedad se debe a insuficiencia de insulina, mientras que en pacientes diabéticos insulino-insensibles la enfermedad se produce, no por carencia de insulina, sino por la ausencia de un factor desconocido que determina la sensibilidad corporal a la acción insulínica”3. Para 1988, Reaven esbozó un síndrome que recogía algunas de estas enfermedades y les dio un enfoque fisiopatológico común, lo denominó Síndrome X1, postulando como componentes del mismo los siguientes: 1. Intolerancia a la glucosa. 2. Hiper-insulinemia. 3. Aumento de triglicéridos. 4. Disminución de HDL colesterol. 5. Hipertensión arterial. Destacaba desde entonces como mecanismo fisiopatológico integrador la resistencia a la acción de la insulina. El concepto de SM ha evolucionado hasta nuestros días, recibiendo diversas denominaciones (síndrome plurimetabólico, síndrome de insulino-resistencia, síndrome x, entre otros) que incluyen variaciones en cuanto a los componentes que le definen, siendo parecidas muchas de estas descripciones. La Organización Mundial de la Salud4, con el fin de unificar criterios, propuso en 1998 una definición que incluye lo siguiente: • Diabetes (Glicemia mayor a 125 mgdl. En más de una oportunidad), Glicemia alterada en ayunas (Glicemia de 110 a 125 mgdl) o Intolerancia Glucosada (Glicemia post ingesta de 75 gr de glucosa entre 140 y 200 mgdl, a la segunda hora), si la glicemia a la segunda hora es mayor de 200 mgdl es otro criterio diagnóstico para DM. Además de diabetes establece y/ o resistencia a la insulina (medida por procedimientos especiales “clamp”). • Además, 2 o más de los siguientes criterios:

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• HDL bajo (35 mg d/L) en hombres, (menor de 40 mg d/L) en mujeres. • Obesidad central (relación cintura-cadera > 0,90 para hombres y > 0,85 para mujeres) y /o índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/ m2. • Micro-albuminuria (excreción mayor a 20 microg/min o relación albúmina: creatinina igual o mayor a 30 mg/g). También es de destacar la existencia de otros marcadores que han sido relacionados con las alteraciones derivadas de la resistencia a la insulina, tales como ácido úrico, Proteina C Reactiva, adipocitoquinas y fibrinógeno; y otras patologías como ovarios poliquísticos, disfunción endotelial, entre otras. En Mayo del 2001, se reunió en Estados Unidos el Panel de expertos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program Expert Panel on the detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults; Adult Treatment panel III), conocido como ATP III, el cual propuso un listado de criterios definitorios del síndrome metabólico, los cuales se muestran en la tabla anexa, es de destacar que el ATP III no incluye entre sus parámetros diagnósticos la determinación de los valores de insulina plasmática ni la complicada medición de la resistencia a la insulina, de allí que resulte una clasificación de mas fácil implementación por parte del clínico, por lo que el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) ha recomendado el uso de la identificación clínica del SM desarrollada por el Instituto Nacional de Salud (ATP III). Identificación clínica del síndrome metabólico propuesta por el ATP III Factor de riesgo

Definición

Obesidad abdominal

Circunferencia de la cintura > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres

Triglicéridos altos

Igual o mayor 150 mg/dL

Colesterol HDL bajo

< 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres

Hipertensión arterial

Igual o mayor 130/85 mmHg

Glicemia en ayunas

Igual o mayor 100 mg/dL

Se hace el diagnóstico de SM cuando están presentes 3 o más de los factores de riesgo descritos11. En Abril del 2005, en el Primer Congreso Mundial de SM, reunido en Berlin, Alemania, se propuso formalmente por la Federación Internacional de Diabetes (IDF), nuevos criterios para el diagnóstico de este síndrome:

Factor de riesgo Obesidad abdominal

Definición Circunferencia de la cintura > 90 cms en hombres y > 80 cms en mujeres (Asia y Latinoamérica)

Triglicéridos altos

Igual o mayor 150 mg/dL o en tratamiento

Colesterol HDL bajo

< 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres o en tratamiento

Hipertensión arterial

Igual o mayor 130/85 mmHg o en tratamiento

Glicemia en ayunas

Igual o mayor 100mg/dL o en tratamiento

El diagnóstico se establece con el parámetro de cintura abdominal positivo más 2 factores de acuerdo a criterios ya mencionados. La definición de la IDF tomando en cuenta la necesidad de una definición universalmente aceptada estableció estos criterios tomando la obesidad central como un requerimiento indispensable para el diagnóstico, habida cuenta que este tipo de obesidad es común para cada uno de los componentes del síndrome. Para el año 2003, la American Diabetes Association propuso la disminución del nivel diagnóstico de Glicemia Alterada en Ayunas de 110 mgdl a 100 mgdl y acuñó nuevamente el término Pre-diabetes para las personas con Glicemia Alterada en Ayunas (igual o > 100 mgdl)73. Desde su presentación esta definición del SM (IDF) ha tenido buena aceptación a nivel mundial, haciendo énfasis en la obesidad central definida por la medición de circunferencia abdominal de acuerdo con valores establecidos por regiones del mundo, así los países latinoamericanos y asiáticos tienen un punto de corte de estas medidas diferentes a los norteamericanos o europeos. Para Sir KGM Alberti, Presidente de la IDF para ese entonces, con esta sencilla definición se facilita el diagnóstico de SM y así tenemos un “mayor potencial de detener la bomba de tiempo cardiovascular”. En Septiembre de 2005 la American Heart Association (AHA) y la Nacional Lung, and Blood Institute (NHLBI), fijan su opinión con respecto a la definición del SM, a este respecto afirman que el SM es una constelación de factores de riesgo de posible orígen metabólico y que predisponen a mayor enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. Consideran que debe mantenerse la definición del SM como lo estableció el NCEP (ATP III), con ligeras modificaciones puntuales74.

Entonces, a pesar de las diferencias y controversias de la literatura médica, podemos entender al SM como: un grupo de problemas de salud causados por la combinación de factores genéticos y factores asociados al estilo de vida, especialmente la sobre-alimentación y la ausencia de actividad física; en donde, el exceso de grasa corporal (abdominal) y la inactividad favorecen el establecimiento

Internacional

• Triglicéridos plasmáticos elevados (igual o mayor a 150 mg d/L)

Identificación clínica del síndrome metabólico propuesta por la IDF (2005)72:

Diabetes

• Tensión arterial elevada (igual o mayor a 140/90 mmHg).

de la insulino-resistencia, y a un estado pro-inflamatorio y pro-trombótico crónico de baja intensidad, favoreciendo el desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica cardiovascular y estando algunos individuos predispuestos genéticamente a padecerla8,22,23,25,26. El interés por este síndrome surge de su gran frecuencia, de su asociación a la disminución de la esperanza de vida, específicamente, al incremento en: la mortalidad cardiovascular, ataques cardíacos, enfermedad cerebro vascular y el riesgo de diabetes. El incremento insidioso de la obesidad, insulino-resistencia (IR) y dislipidemia (elementos del SM) es el responsable de la actual epidemia mundial de diabetes tipo 27,9,10. Epidemiología Podríamos decir que el primer estudioso de la epidemiología de la Diabetes fue el sabio Maimónides (1135 a 1204 AC), quien escribió “En Egipto he visto en 10 años mas de 20 personas con Diabetes” y “la Diabetes se ve muy poco en la fría Europa, pero es frecuentemente encontrada en la cálida Africa”. Vislumbrando con muchos siglos de anticipación a la tendencia actual de mayor crecimiento de la DM en paises del llamado tercer mundo. Utilizando los criterios de la OMS, la prevalencia del Síndrome Metabólico varía del 1,6% al 60% según la población en estudio12. Se ha estimado en EE.UU. una prevalencia del 22%, variando entre el 6,7% (en las edades de 20 a 43,5 años) a 43,5% (en los mayores de 60 años), no encontrándose diferencia significativa entre géneros (23,4% en mujeres y 24% en hombres)13. También se ha d�� etectado una mayor prevalencia entre personas con antecedentes familiares de diabetes (50%) siendo de un 80% en personas diabéticas y de un 40% en personas con intolerancia glucosada14. Para este año en la Cuarta Edición (Octubre 2009) del Atlas de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) estima que existen 285 millones de personas diabéticas en el mundo, siendo la gran proporción de DM tipo 2. Representando el 6,6% de la población mundial en el grupo de mayores de 20 hasta 79 años. Para el año 2030 este número de personas diabéticas se convertirá en 438 millones es decir un 7,8% de la población adulta.

Se encontró en los casos de DM un 59,8% de sobrepeso y obesidad. En 39,6% había antecedentes de hipercolesterolemia y en 29,6% manifestaron diagnóstico previo de hipertrigliceridemia15. En tres poblaciones del Edo. Mérida, investigando la frecuencia de marcadores del SM en la población mayor de 20 años, de 304 personas evaluadas, se encontró: Obesidad 30,6%, sobrepeso 45,1%, Índice Cintura Cadera anormal en 66,8%, hipertensión sistólica 33,9%, hipertensión diastólica 31,3 %, hipertrigliceridemia 32,2%, colesterol mayor de 180 mg/dL 59% y HDL Colesterol subnormal en 58,5%. Glicemia alterada en ayunas en 23,3%16. En comunidades de la etnia Warao, en el Edo. Delta Amacuro, en un grupo de 80 individuos se encontró 56% de sobrepeso y obesidad, obesidad central (ICC < 0,85) en 97% de las mujeres y en 40% de los hombres (ICC < 0,90). Hipertensión arterial en el 25% y tabaquismo activo en 74%, evidenciando como aún en las zonas mas apartadas del país y en comunidades mas vulnerables como nuestras etnias indígenas estan siendo afectadas por un estilo de vida menos saludable78. En la Unidad de Diabetes del Hospital Vargas de Caracas analizando los factores de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos que solicitaron control por consulta externa y se les realizó inscripción así como una encuesta de evaluación, entre el 1º de Enero al 31 de Diciembre del año 2004, encontramos lo siguiente:

Se calcula 344 millones (7,9%) de personas con intolerancia glucosada. (IG) en el grupo de 20 a 79 años, y para el 2030 se proyecta a 472 millones (8,4%) de la población adulta del mundo.

Se inscribieron 420 pacientes diabéticos. 237 (56,4%) del sexo femenino y 183 (43,6%) masculinos. Con DM 2: 385 casos (91,6%), con DM 1: 21 casos (5%). En 3,4% no se precisó tipo de DM. En 302 pacientes se midió hemoglobina glicosilada A1c, con un valor promedio de 9,1%. De estos casos cumplían el criterio de la American Diabetes Association (ADA) de A1c < 7%, solamente 103 casos (34%).

Aunque la progresión de IG a DM no es inevitable, se espera que al menos 70% de los casos de IG evolucionen a DM tipo 2.

Con respecto al hábito tabáquico, 62 pacientes (14,7%) son fumadores activos, 183 casos (43,5%) Ex-fumadores y 175 casos (41,6%) que manifiestan no haber fumado nunca.

La DM es actualmente la cuarta causa de muerte en la mayoría de los paises desarrollados, en Venezuela es la quinta causa de muerte.

En 1993, realizamos una encuesta epidemiológica en el Parque del Este de Caracas, en 690 personas, en los cuales había 162 casos conocidos de DM y en 17 casos se realizó el diagnóstico de DM por primera vez. Encontramos hipertensión arterial (valores iguales o superiores a 140/90 mmHg) en las personas no diabéticas, en relación con hipertensión sistólica un predominio de varones con 31,4% y de 17,5% en el sexo femenino. Este predominio del sexo masculino también se puso de manifiesto con hipertensión diastólica en 33,6% de los varones por 21,5% en el sexo femenino. Las cifras de presión arterial en el grupo diabético fueron notoriamente mayores especialmente para la presión sistólica, siendo en el sexo femenino de 51,1% y los varones 47,2 de hipertensión. Se encontró hipertensión diastólica en mujeres diabéticas en 33,7% y varones en 39,1% de los casos.

Las cifras tensionales, tomadas a 381 pacientes el día de la inscripción en la UDHV y clasificadas de acuerdo a los criterios del 7º Reporte sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial del año 200376, fueron las siguientes: Normotensos (< 120/80 mmHg): 128 casos (33,6%). Pre-Hipertensión (120-139 mmHg de presión sistólica, o 80 – 89 mmHg de presión diastólica) en 105 casos (27,5%). Hipertensión Estadio 1 (140-159 mmHg de presión sistólica, o 90-99 mmHg de presión diastólica) en 64 casos (16,8%). Hipertensión Estadio 2 (igual o > 160 mmHg de presión sistólica o igual o mayor a 100 mmHg) en 84 casos (22,04%). En este estudio no pudimos obtener suficientes estudios de lípidos para informar al respecto, pero esta información presentada nos permite dar una visión de los factores de riesgo cardiometabólicos presentes en los casos que consultan en nuestra institución médica. Es de hacer notar que 47 pacientes (11,2%) tenían diagnóstico clínico de cardiopatía isquémica crónica, antecedente de infarto miocárdico y electrocardiograma compatible con este diagnóstico, 18 pacientes (4,3%) con diagnósticos previos de accidente cerebro vascular y en 10 pacientes (2,4%) amputaciones. Fisiología El receptor de la insulina es una proteína tetramérica formada por dos cadenas Alfa y dos cadenas Beta. Las cadenas Alfa son extracelulares y contienen el sitio de unión a la hormona. Al unirse la insulina, estimula la actividad tirosina quinasa de las cadenas Beta, que se autofosforila en tres sitios de residuos tirosina, que abren el centro activo de la enzima y permite fosforilar residuos tirosina de otras proteínas diana. Esta activación produce una cascada intracelular que a través de reacciones de fosforilación y desfosforilación de intermediarios producen los conocidos efectos de la insulina, al actuar sobre la translocación de los trasportadores de glucosa, modificación de factores de transcripción, regulación en vías metabólicas específicas, biosíntesis de enzimas y proteínas, entre otras. La primera proteína en ser fosforilada, es el sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1). En este momento, la proteína Grb2, a través de su dominio SH2, se une a la tirosi-

na fosforilada del IRS-1. A este complejo proteico se une Sos, que provoca la liberación de GDP y la unión de GTP a Ras. Ras puede activar una cascada de protein quinasas que comienza con Raf-1, que a su vez fosforila a MEK, y esta última a MAPK. MAPK se traslada al núcleo y fosforila factores de transcripción nucleares, como Elk1, que estimulan la transcripción y traducción de genes. Otra proteína que se puede asociar con IRS-1, a través del dominio SH2, es la IP-3K. Esta quinasa convierte el IP2 en IP3, lípido de membrana que activa indirectamente a la PKB. Cuando ésta última está unida a IP3, fosforila residuos serina o treonina de proteínas diana, como la glucógeno sintasa quinasa 3. La IP-3K también activa la fosfolipasa C para formar diacilglicerol e IP3, y también a los transportadores de glucosa 4 (GLUT4)17,21. Fisiopatología Se han descrito tres clases de alteraciones fisiopatológicas que producen resistencia a la insulina. El primer nivel se denomina pre-receptor, e involucra alteraciones en la síntesis, secreción y trasporte de la hormona hasta los tejidos diana como hígado, músculo y tejido adiposo. La disminución en la síntesis de hormona biológicamente activa, de su afinidad por el receptor o la presencia de anticuerpos que impidan su actividad son alteraciones que condicionan disminución de la captación de glucosa por las células. El segundo nivel, comprende trastornos en el receptor de insulina, y puede deberse a su síntesis o ensamblaje anormal, así como disminución de su producción, que impida la acción de la insulina sobre el tejido. Finalmente, el nivel post-receptor, es el más estudiado y el que presenta mayor susceptibilidad para su intervención terapéutica, que se localiza luego de la activación del receptor, e incluye mecanismos que interfieren sobre la cascada intracelular de la insulina, sobre vías metabólicas específicas o sobre la translocación de los GLUT4 del citosol a la membrana celular, entre otros. La disminución de la actividad de la hormona por resistencia a cualquiera de los niveles previamente expuestos, produce un aumento en su secreción por parte de las células Beta de los islotes de Langerhans pancreáticos, que condiciona un estado de hiperinsulinemia en los pacientes con este síndrome. Esto funciona como un mecanismo compensatorio que mantiene los niveles de glicemia plasmática dentro de los niveles normales, pero que con el tiempo puede llevar a producir alteraciones patológicas como dislipidemia, hipertensión arterial, procesos aterogénicos, entre otros, o llevar a la Diabetes Mellitus tipo 2.

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En relación al peso corporal encontramos que 252 pacientes (64,1%) tenían sobrepeso (IMC 25-30 kg/m2) u obesidad (IMC igual o >30 kg/m2). Con sobrepeso 142 casos (36,1%) y con obesidad 11º casos (27,9%). La obesidad central determinada por la relación cintura/cadera, en el sexo femenino (>0,85) de acuerdo al criterio de la OMS, estuvo presente en 198 casos (92,9%) de las pacientes y en 139 casos (80,8%) de acuerdo al criterio OMS (>0,90) en el sexo masculino.

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Entre los mecanismos fisiopatológicos post-receptor, encontramos: Efecto Glucotóxico El aumento de la glicemia estimula la síntesis de glucosamina 6-fosfato (hexosamina) a partir de glucosa, reacción catalizada por la enzima glutamina: fructosa 1,6-di-

fosfato amidotransferasa, que en condiciones fisiológicas representa una pequeña proporción de su metabolismo celular y es utilizada en la producción de glicoproteínas, glicolípidos y proteoglicanos. Cuando la actividad de esta ruta metabólica está aumentada, se incrementa la concentración tisular de un metabolito de la hexosamina, el UDP-GlcNAc, que puede producir glicosilación de las proteínas en serina y treonina, y por ende, competir con la fosforilación de estos residuos. Varios factores de transcripción nuclear, de los cuales Sp1 es el mejor caracterizado, son blancos de esta glicosilación, por lo que resulta en la inhibición de varios pasos en la cascada de señalización de la insulina. Además se ha descrito otro rol patogénico al impedir la secreción de insulina por las células beta del islote de Langerhans. Efecto Lipotóxico En el adipocito, la lipólisis de los triglicéridos intracelulares conlleva a la formación de glicerol y ácidos grasos libres (AGL). Estos últimos son liberados a la circulación donde son transportados unidos a la albúmina hacia el hígado, donde sirven de sustrato para la síntesis de triglicéridos y hacia el músculo donde son oxidados para producir energía. El aumento de los niveles plasmáticos de AGL puede disminuir la utilización de glucosa por parte de las células, denominado efecto lipotóxico, mediante el ciclo glucosa-ácidos grasos o de Randle, en el músculo esquelético. Existe una regulación estrecha de los procesos enzimáticos de la lipólisis y la glicólisis mediada por los niveles intracelulares de acetil coenzima A (CoA), que es utilizada por la mitocondria en el ciclo de Krebs para generar sustratos para la fosforilación oxidativa. Un aumento en el metabolismo de los lípidos produce elevación de las concentraciones de acetil CoA que inhibe alostéricamente a la piruvato deshidrogenasa, complejo enzimático que cataliza la conversión de piruvato a acetil CoA. Además, el acetil CoA es metabolizado hacia citrato en el ciclo de Krebs. El citrato por sí mismo, es un importante inhibidor de la fosfofructoquinasa 1 con acumulación de fructosa 6-fosfato y glucosa 6-fosfato que disminuyen los pasos iniciales de la glicólisis y por lo tanto, de su captación tisular. El efecto hepático de la hiperinsulinemia, involucra la disminución de la extracción hepática de insulina y su efecto sobre el hepatocito. Puede producir hiperglicemia al aumentar la neoglucogénesis y la glucogenólisis. Finalmente, los AGL pueden influenciar la síntesis de insulina. Exposición a largo plazo de AGL a las células beta, deteriora la respuesta secretora de insulina ante elevaciones de la glicemia5.

Obesidad Visceral y Dislipidemia La obesidad es una enfermedad multifactorial que se produce por una acumulación excesiva de grasa suficiente para crear problemas de salud. El diagnóstico de obesi-

dad se establece mediante el Índice de Masa Corporal (IMC) que se calcula por la fórmula Peso (en Kg)/ Talla (en metros) al cuadrado. Las personas con IMC entre 25 y 29,9 se consideran con sobrepeso y aquellos con 30 o más se consideran obesos. La obesidad visceral u abdominal puede establecerse con una simple medida, en hombres mayores de 102 cms de cincunsferencia abdominal y en mujeres más de 88 cms, establecen este diagnóstico que tiene importantes implicaciones fisiopatológicas y clínicas. Existen diferencias regionales en la actividad lipolítica del tejido adiposo y la movilización de los AGL dentro del mismo. Los depósitos de grasa visceral tienen una tasa de lipólisis mucho mayor que la del tejido subcutáneo. Los mecanismos que median estas diferencias residen en los niveles de las hormonas reguladoras de la lipólisis. La acción lipolítica de las catecolaminas está disminuida en la grasa subcutánea, pero aumentada en el tejido adiposo visceral; a su vez, los efectos antilipolíticos de la insulina y de las prostaglandinas son menos pronunciados en el tejido visceral o peritoneal que en el subcutáneo. En los individuos obesos, el tejido adiposo produce mayor liberación de AGL en comparación a las personas con IMC normal. Estudios in vitro sugieren que los adipocitos viscerales poseen más receptores Beta-adrenérgicos por lo que sufren más lipólisis, al tener una actividad de la lipasa sensible a hormonas aumentada; mientras que la insulina tiene un efecto antilipolítico mayor en aquellos adipocitos subcutáneos de mayor tamaño que poseen más cantidad de receptores Alfa-2 adrenérgicos30,31,32. Por ende, los mecanismos inhibitorios enzimáticos de la lipólisis en los adipocitos de los pacientes con obesidad abdominal son deficientes, incrementando más aún la liberación de AGL al torrente sanguíneo. Inclusive, la capacidad de re-esterificar los AGL se encuentra disminuída en las condiciones que cursan con resistencia a la insulina33,34. Debido a esto, la obesidad visceral, troncular, abdominal o androide, es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la resistencia a la insulina, ya que esta actividad lipolítica aumentada en el tejido intraperitoneal, libera gran cantidad de AGL directamente a la circulación portal. Este flujo de AGL aumentado, estimula la síntesis hepática y liberación a la circulación de VLDL, rica en triglicéridos. Debido a la resistencia periférica a la insulina, existe una actividad reducida de la lipasa lipoproteica presente en el endotelio del músculo esquelético y los adipocitos, lo que reduce el metabolismo periférico de esta apolipoproteína así como también de los quilomicrones. Junto con la hipertrigliceridemia, la disminución de la HDL colesterol y el aumento en las partículas pequeñas y densas de LDL, se debe principalmente a la

Aunado a esto, la expresión del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-Alfa) se encuentra aumentada en el tejido adiposo abdominal y aun más en el de individuos obesos. El grado de expresión del TNF-Alfa se encuentra directamente relacionado con la severidad de la obesidad y los niveles plasmáticos de insulina; los niveles de TNF-Alfa disminuyen con la pérdida de peso y la mejora de la sensibilidad insulínica. Es posible que el efecto del TNF-Alfa sea por efecto paracrino. Esta citoquina disminuye la capacidad de autofosforilación de la cadena Beta del receptor de insulina e incrementa la fosforilación de residuos de serina en el IRS-1 e IRS-2, que disminuyen la actividad tirosina quinasa del receptor. De la misma manera, disminuye la capacidad de las moléculas IRS de actuar como sustratos para el receptor y para continuar la cascada de activación de vías como IP3-K y del trasporte de glucosa. También se ha demostrado su rol en la estimulación de la secreción de leptina por parte de los adipocitos. Los adipocitos han dejado de ser simples células capaces solamente de almacenar energía y pasan a jugar un papel de primera importancia en la integración endocrina, metabólica e inflamatoria, a través de la secreción de proteínas bioactivas que integran al torrente circulatorio y se conocen como adipocitoquinas. En este grupo, además de la leptina, se incluye el TNF-Alfa, inhibidor activador del plasminógeno (PAI-1), adipsina, resistina, interleuquina 6 (IL-6) y adiponectina. Las adipocitoquinas que favorecen la resistencia insulínica son el TNF-Alfa y la resistina que presentan acción autocrina y paracrina. Con acción endocrina encontramos la leptina e IL 6. Es interesante que la adiponectina sensibiliza los tejidos muscular y hepático a la acción de la insulina40. Hipertensión Arterial La asociación de hipertensión y resistencia a la insulina se debe principalmente a los efectos de la hiperinsulinemia compensatoria, las evidencias fisiopatológicas son las siguientes:

sistema renina angiotensina aldosterona con un incremento de su respuesta presora y disminuye la producción de prostaglandinas vasodilatadores como la PGI2 y PGE2 al inhibir el efecto estimulador de los agonistas adrenérgicos en su síntesis. • También aumenta la contractilidad celular, incluyendo el músculo liso arteriolar, al disminuir la actividad de las bombas Na+/K+ ATPasa y Ca+2/Mg+ ATPasa, que trae como consecuencia un aumento de las concentraciones intracelulares de sodio y calcio. • Tiene un efecto mitogénico mediado por señales derivadas de MAPK que a través de factores de crecimiento como el IGF-1 e IGF-2, promueven la proliferación e hipertrofia de las fibras musculares lisas del vaso y su migración de la túnica muscular a la túnica íntima, que disminuye el radio de la luz vascular y sus propiedades elásticas28. Se ha demostrado resistencia a la insulina en individuos hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, proponiéndose la insulinorresistencia como determinante del índice de masa del ventrículo izquierdo27,29. Insulinorresistencia y alteración en la tolerancia a la glucosa La respuesta inicial por parte de la célula beta pancreática a la hiperglicemia sostenida, consiste en la producción de mayores niveles de insulina, tendientes a compensar los niveles de glucosa plasmáticos. Esta respuesta no puede ser mantenida eficientemente a lo largo del tiempo por parte de las referidas células, por lo que declina progresivamente con los años la secreción de insulina por parte del páncreas, empeorando la condición metabólica del individuo, apareciendo entonces hiperglicemia posprandial, intolerancia a la glucosa y finalmente diabetes10. Se han sugerido diferentes mecanismos para explicar la relación entre obesidad e insulinorresistencia31,32: • En el cromosoma 3q27 se ha encontrado el locus de susceptibilidad para DM 2 y Síndrome Metabólico; en este locus, se encuentra el gen para adiponectina, hormona derivada de adipocitos que parece proteger de la insulinorresistencia. Cambios silentes en este gen conducirían a alteraciones en la sensibilidad a la insulina.

• Aumenta la reabsorción de sodio y de agua en el túbulo proximal renal que a su vez eleva la volemia y por ende, la precarga.

• El incremento de los problemas cardiovasculares en DM 2 y pacientes con Síndrome Metabólico se puede explicar por la elevación, en el tejido adiposo, de los reactantes de fase aguda y citoquinas proinflamatorias: amiloide sérico A3, glicoproteina ácida Alfa 1 y PAI - 1.

• Aumenta la resistencia vascular periférica al incrementar la actividad vasoconstrictora del sistema nervioso simpático con elevación de la concentración de catecolaminas plasmáticas, estimula la activación del

• La secreción, por los adipocitos, de productos biológicos como: adiponectina, leptina, TNF - alfa y ácidos grasos libres, modula el peso corporal, la secreción y acción de la insulina. El aumento de la secreción de

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acción de la enzima colesterol éster transferasa (CETP). En el plasma, se estimula la transferencia de triglicéridos de la VLDL a la HDL, en presencia de CETP. La HDL rica en triglicéridos resultante, se convierte en un buen sustrato para la lipasa hepática (y posiblemente la lipasa lipoproteica) y los triglicéridos son hidrolizados. De una manera parecida, la interacción entre la VLDL y la LDL mediada por la CETP promueve el intercambio de triglicéridos de la VLDL por ésteres de colesterol de la LDL. La hidrólisis de los triglicéridos de la LDL genera partículas pequeñas y densas de LDL.

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adipocitos, puede contribuir al desarrollo de insulinorresistencia. • Además, adipocitos omentales y viscerales producen PAI -1 que contribuye a disminuir la fibrinólisis aumentando el riesgo de aterotrombosis. La resistencia a la insulina condiciona a una menor actividad de la enzima lipasa lipoproteica, con la consecuente disminución en la producción de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y aumento de los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad33. El aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con SM estaría dado en parte por la dislipidemia característica del mismo: disminución del HDL colesterol y aumento de los niveles de LDL colesterol. Las LDL pequeñas y densas tienen un menor contenido de fosfolípidos y colesterol no esterificado en su superficie, favoreciéndose la adhesión a proteoglicanos arteriales; además presentan mayor facilidad para el transporte subendotelial y mayor susceptibilidad a la oxidación lipídica34. Síndrome metabólico y diabetes tipo 2 El Síndrome Metabólico aumenta el riesgo de complicaciones crónicas de la diabetes35. Los diabéticos con SM tienen mayor prevalencia de neuropatía y microalbuminuria. Aunque el predictor fundamental de las complicaciones microvasculares es la hiperglicemia crónica, este riesgo se modifica por alguno de los componentes del Síndrome Metabólico10. El SM se asocia a una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular en general y de enfermedad coronaria en particular, con incremento de 5 veces en la frecuencia de mortalidad cardiovascular. Se plantea que existe una relación de enlaces moleculares entre el metabolismo lipídico, acción de la insulina, obesidad y nivel de regulación de genes17. Aunque la dislipidemia diabética comparte características comunes con la dislipidemia de la IR (disminución del colesterol – HDL, aumento de los triglicéridos, preponderancia de LDL pequeñas y densas y aumento de apolipoproteína B y VLDL-C) además se plantea que frecuentemente está precedida por la hiperinsulinemia que resulta de la insulinorresistencia36.

Existe una estrecha relación entre: resistencia a la insulina y disfunción endotelial la cual, desempeña un papel crucial en el establecimiento de las complicaciones crónicas de la diabetes. Existen evidencias de que la falla en la vasodilatación endotelial está presente en poblaciones con futuro riesgo de diabetes y sobretodo en niños con bajo peso al nacer, quienes podrían presentar elementos del SM durante su adultez37. La elevación crónica de niveles de reactantes de fase aguda y citoquinas inflamatorias encontradas en pacientes diabéticos con SM puede ser responsable del incremento de problemas cardiovasculares que se observa en esta población38.

Síndrome Metabólico y Enfermedad Coronaria La obesidad y el sobrepeso, especialmente en presencia del incremento de la grasa abdominal, han sido reconocidos como responsables del riesgo cardiovascular y del aumento de la mortalidad por enfermedad cardiovascular30. Hoy en día, la insulinorresistencia (IR) y la hiperinsulinemia son consideradas como factores de riesgo coronario, se ha propuesto que la elevación de los niveles de leptina y TNF plasmático producidos por los adipocitos están asociados al desarrollo de riesgo cardiovascular39,40. Complementariamente la hiperinsulinemia, hiperapoliproteinemia B y aumento de LDL pequeñas y densas, presentes en pacientes con obesidad mórbida, están asociadas con un incremento de 20 veces en el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Nuevas investigaciones asocian a la IR con el aumento de riesgo de enfermedad coronaria sintomática y asintomática. En pacientes asintomáticos los altos niveles de calcio en arterias coronarias, estudios tomográficos, computarizados y con electrones demuestran el aumento del riesgo41. La IR es considerada como principal factor determinante del incremento de riesgo de EC en mujeres posmenopáusicas con diabetes tipo 2, entre los factores responsables se encuentran: la elevación del colesterol total, de las apolipoproteínas A y B y de la tensión arterial sistólica42; también en ancianos diabéticos se ha reportado que la IR representa el principal factor predictor de EC43. Otras evidencias indican que la célula endotelial puede ser resistente a la insulina, lo cual reduce el flujo sanguíneo e incrementa la resistencia periférica; todo esto puede provocar aterosclerosis y EC44. Medición de la resistencia a la insulina En los estudios iniciales en seres humanos, la resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina se demostraba de diferentes maneras, pero la prueba más sensible y considerada el “patrón de oro” es el clamp hiperinsulinémico - euglicémico, ideado por De Fronzo y otros45. En esencia, la prueba consiste en que el sujeto se hace hiperinsulinémico mediante la infusión constante de insulina para obtener una concentración plasmática alrededor de 100 mU/L. En estas condiciones, la cantidad de glucosa que es necesario administrar simultáneamente para mantener la normoglicemia indica la captación de glucosa y es inversamente proporcional al grado de resistencia a la insulina. La prueba es muy sensible y específica en individuos con una amplia gama de tolerancia a la glucosa incluyendo diabetes, pero desafortunadamente su aplicación práctica es complicada. Otras pruebas más simples se han desarrollado para medir resistencia a la insulina46,47, pero aún resultan difíciles y costosas para aplicar en estudios epidemiológicos. La medición de la concentración de insulina en ayunas y/o

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La fórmula HOMA-IR = (Insulina Plasmática en ayunas X Glicemia Plasmática en ayunas) / 22,5. También puede estimarse el porcentaje de función de célula Beta (%B) mediante la fórmula: HOMA-%B = (20 X Insulina Plasmática en ayunas) / (Glicemia Plasmática en ayunas – 3,5). Para ambas fórmulas la insulina plasmática en ayunas debe expresarse en mU/L y glicemia plasmática en ayunas en mmol/L70. Sin embargo, en nuestro criterio estos parámetros tienen utilidad en la investigación clínica o terapéutica pero no son necesarios para la atención médica del paciente individual que requiere especialmente aquellos exámenes de laboratorio que precisan los elementos del síndrome metabólico y de las posibles complicaciones crónicas. Consideraciones Terapéuticas El tratamiento específico para el SM incluye un amplio abanico de opciones tanto farmacológicas como no farmacológicas, las cuales en líneas generales se orientan a eliminar las posibles causas subyacentes (obesidad, sedentarismo, hipertensión entre otros) y al tratamiento eficiente de los diversos elementos del síndrome. Los beneficios de la disminución de la tensión arterial, disminución de los lípidos y control de la glicemia sobre la morbi-mortalidad han sido demostrados en ensayos clínicos controlados a largo plazo, por lo que se recomienda el tratamiento de cada una de las comorbilidades del SM mediante regímenes de terapia combinada51. La actividad física regular conlleva a un aumento del HDL, disminución de VLDL y LDL, disminución de la tensión arterial y de la resistencia a la insulina, todo ello con resultados favorables en la salud cardiovascular del individuo. Hay coincidencia universal que la mejor forma de enfrentar el SM es con medidas de tipo preventivo. El cambio del estilo de vida es la clave para lograr la disminución del SM, la DM, y los demás componentes de los factores de riesgo cardiovascular. El estudio “Programa de Prevención en Diabetes” (DPP), fue una evaluación clínica realizada en los Estados Unidos. Comparando tres intervenciones; una modificación

Obviamente todos los pacientes con SM deben recibir un tratamiento integral que considere adecuadamente cada una de sus componentes, establezca metas y prioridades para utilizar un plan de educación terapéutica y prescribir los medicamentos que permitan su control en forma eficiente y sostenida. A - Tratamiento de la dislipidemia Se han propuesto varias metas del tratamiento hipolipemiante en el SM las cuales se encuentran expresadas en la tabla anexa53. Considerando a la dislipidemia como una condición de riesgo intermedio de Enfermedad Cardiovascular (riesgo de desarrollar una complicación cardiovascular del 10 al 20% proyectado a 10 años): Valores deseables del perfil lipídico para los pacientes con SM Componente del perfil lipídico

Valor deseable (mg/dL)

Colesterol LDL

< 100

Colesterol HDL

> 50

Colesterol no HDL

< 160

Triglicéridos

< 150

A las estatinas y fibratos se les ha conferido propiedades antiaterosclerótica y antitrombótica. De manera general, con su uso se ha observado mejoría del perfil aterogénico, de la reactividad vascular dependiente de endotelio y de la sensibilidad hepática a la insulina; esta última al disminuir el exceso de lípidos en hígado y músculo54. De ahí que el tratamiento farmacológico de la dislipidemia en el SM (tabla 3) deba iniciarse con estatinas (Recomendación AA) y, de ser necesario, combinar con fibratos y derivados del ácido nicotínico (Recomendación D)11,55. Tabla 3. Fármacos hipolipemiantes utilizados en el tratamiento de las dislipidemias Fármaco

Dosis / día

Inhibidores HMG - CoA reductasa (Estatinas) Atorvastatina Pravastatina Simvastatina Rosuvastatina Lovastatina

10 - 80 mg 10 - 40 mg 10 - 80 mg 10 - 40 mg 10 – 80 mg

Fibratos Gemfibrozil Fenofibrato Bezafibrato Ciprofibrato Derivados del ácido nicotínico Acido Nicotínico Inhibidores de la absorción intestinal de colesterol Ezetimiba

600 a 1200 mg 200 mg 200 - 400 mg 100 mg

1-2g 10 mg

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La insulinemia basal parece ser mejor, pero lo que más se está utilizando en los estudios recientes es la evaluación mediante un Modelo Homeostático (HOMA) derivado de las concentraciones de glicemia e insulinemia en ayunas y desarrollado por Mathews y otros49. Permite evaluar función de célula Beta y resistencia insulínica. Utilizada desde 1985, tiene la ventaja de requerir sólo una muestra de sangre para la determinación de glucosa e insulina.

intensiva del estilo de vida, recomendaciones convencionales del estilo de vida más metformina y un grupo placebo. Realizado en personas con intolerancia glucosada. La intervención intensiva redujo el riesgo de DM tipo 2 en un 58%, al compararlo con el grupo placebo. Muy superior a la del grupo con metformina que redujo el riesgo en un 31%69.

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2 horas después de una carga oral de glucosa se considera la forma más elemental de medir resistencia a la insulina y puede ser utilizada en estudios epidemiológicos48.

B - Control de la glicemia Los esquemas de tratamiento en la DM tipo2 incluyen dieta y ejercicios, monoterapia con antidiabéticos orales, combinaciones de tratamiento oral y finalmente, tratamiento combinado con insulina. La insulinoterapia debe ser utilizada en forma temprana si no se logran cumplir en forma adecuada las metas de control metabólico individualizadas para cada paciente en particular. Ni muy temprano, cuando las glicemias en ayunas y la A1c alcanzan los niveles adecuados con tratamiento oral, ni muy tarde cuando se establezcan las complicaciones crónicas. La metformina se recomienda como fármaco de primera elección en monoterapia para diabéticos independientemente del IMC56,57,58, ha sido ampliamente utilizada como agente antidiabético que mejora significativamente la sensibilidad a la insulina con efectos favorables adicionales sobre el perfil lipídico al reducir también los niveles de colesterol y triglicéridos, así como también reducción del peso corporal. Las sulfonilureas siguen siendo tratamiento de primera elección especialmente para combinar en aquellos casos muy sintomáticos, adelgazados, y como combinación de metformina. Se prefiere el uso de las SU de segunda generación. Así como de Glimepirida, con potente efecto secretagogo y actividad periférica. Dentro de las nuevas clases de drogas antidiabéticas orales se encuentran las glitazonas o tiazolidinedionas, las cuales reducen la resistencia a la insulina, no sólo en diabéticos tipo 2 sino también en condiciones no-diabéticas asociadas con IR como la obesidad59. Las glitazonas actúan como agonistas selectivas de receptores nucleares, receptor activado de la proliferación peroxisomal gamma (PPAR-gamma), factor de transcripción que regula la expresión de genes específicos, especialmente en células grasas. Se ha demostrado que estos fármacos interfieren con la expresión y liberación de mediadores de IR originados en el tejido adiposo (ácidos grasos libres, adipocitoquinas: resistina, adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa) de lo que resulta una mejoría a la sensibilidad a la insulina, especialmente en músculo e hígado60. Las glitazonas utilizadas actualmente son rosiglitazona y pioglitazona, entre sus efectos terapéuticos adicionales al control glucémico y mejoría en la sensibilidad a la insulina se señalan la mejoría en la función endotelial, disminución en los niveles de ácidos grasos libres y disminución de la tensión arterial, por ello se pueden considerar como antidiabéticos de elección en DM 2 con síndrome metabólico. (Tabla 4)61

Tabla 4. Fármacos antidiabéticos que mejoran la sensibilidad a la insulina Fármaco Biguanidas Metformina Tiazolinedionas Rosiglitazona Pioglitazona

Dosis / día 850 - 2550 mg 2 - 4 – 8 mg 15 -30 mg.

Glimepirida ¿? Moduladores de Incretinas ¿?

Recientes estudios han desarrollado una esperanzadora nueva frontera en la terapéutica antidiabética con el desarrollo de fármacos con efecto de incretinas. Estas hormonas producidas en el intestino se elevan en la sangre después de cada comida y producen una secreción de insulina mayor que la producida por la administración endovenosa y proporcional de glucosa. Las más importantes de las cuales son el GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) y el GIP (Polipéptido insulino-trópico dependiente de glucosa). Estas hormonas aumentan la secreción de insulina estimulada por glucosa. El GLP 1, inhibe la secreción de Glucagon y en animales se ha demostrado que puede aumentar la masa de células beta estimulando la neogénesis e inhibiendo la apoptosis, adicionalmente induce la saciedad y puede contribuir a la reducción de peso corporal. También se han apreciado efectos beneficiosos en la esfera cardiovascular. La administración de GLP 1 solo podría hacerse en administración contínua pues su vida media es de apenas tres minutos, debido a su rápida inactivación por la enzima Dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4). Se han desarrollado análogos del GLP 1 e inhibidores por vía oral de la DPP4 (lo cual incrementa el GLP 1 y GIP), los estudios publicados en animales y humanos así como una amplia experiencia terapéutica con Sitagliptina y Vildagliptina le confieren a este grupo de medicamentos un sitio conquistado en la práctica clínica diaria, en monoterapia o en combinación con metformina, sulfonilureas u otras modalidades terapéuticas propias del paciente con DM 2. C - Control de la Hipertensión Arterial El tratamiento farmacológico debe ir siempre acompañado de medidas no farmacológicas: reducción del peso y del consumo de alcohol, abandono del tabaquismo, restricción de sal a menos de 3g/d y educación sobre la importancia de la adherencia al tratamiento y en algunos casos automonitoreo frecuente de la tensión arterial. La prescripción del fármaco antihipertensivo debe hacerse teniendo en cuenta las características clínicas y metabólicas del paciente y las propiedades del medicamento62. Los inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensinas (IECA) y los bloqueadores de tipo I de la angiotensina II se recomiendan como antihipertensivos de elección en los pacientes con SM al producir vasodilatación y disminuir los niveles de noradrenalina circulantes (efec-

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La tabla 5 muestra la dosis diaria recomendada para el uso de fármacos IECA y bloqueadores de la angiotensina II. Tabla 5. Dosis recomendada de fármacos de IECA y bloqueadores de la angiotensina II Fármaco IECA Captopril Enalapril Ramipril Quinapril Lisinopril Fosinopril Bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan

Dosis / día

25 - 150 mg 10 - 40 mg 5 - 20 mg 10 - 40 mg 10 - 40 mg 10 - 40 mg 80 - 320 mg 25 – 100 mg 75 - 300 mg 8 - 32 mg 40 - 80 mg

D - Tratamiento con aspirina Metaanálisis de estudios y ensayos clínicos a gran escala soportan la prescripción de aspirina a bajas dosis (325, 100, 81 mg/d o menos) como estrategia en la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en pacientes con SM67. E – Intervención Multifactorial Sin duda, el enfoque preventivo y terapéutico del SM requiere la atención eficiente de sus diferentes componentes. Un estudio categórico al respecto es el Steno – 2, en pacientes con DM tipo 2, con promedio de edad de 55,1 años y en seguimiento de 7,8 años. En dos grupos de 80 pacientes, uno con tratamiento convencional y otro con tratamiento intensivo con cambios en el estilo de vida y tratamiento farmacológico efectivo para DM, hipertensión arterial, dislipidemia y microalbuminuria, así como prevención secundaria con aspirina, redujo el riesgo cardiovascular así como de las complicaciones microvasculares alrededor del 50%71. F – Controversias: Llama la atención la multiplicidad de definiciones que en menos de una década han sido propuestas con relación al SM, por lo tanto hay diversos puntos de vista con respecto a la importancia de agrupar estos factores de riesgo desde el punto de vista epidemiológico, pato-

En reciente publicación76, con un enfoque crítico y en conferencias presentadas en la Reunión Científica Anual de la ADA, realizada en Junio de 2006, en Washington DC, Richard Kahn expone con sólida argumentación las objeciones y críticas a las implicaciones prácticas a los criterios actuales del SM, que pueden esquematizarse de la siguiente manera: • Los criterios son ambiguos o incompletos. Así como el razonamiento para los umbrales o puntos de corte no estan bien definidos. • El valor de incluir los pacientes con diabetes diagnosticada en la definición parece cuestionable. • La insulino-resistencia como etiología unificadora es incierta. • El valor de los factores de riesgo cardiovascular es variable y depende de los factores de riesgo específicos que esten presentes. • El riesgo cardiovascular asociado con el “síndrome” parece no ser mayor que la suma de sus partes. • El tratamiento del síndrome no es diferente que el tratamiento para cada uno de sus componentes. • El valor médico de diagnosticar el síndrome no es claro. Finalmente, queremos enfatizar que el conocimiento del SM, su detección sencilla en la población mundial y la aplicación de medidas preventivas no farmacológicas, así como de tratamientos farmacológicos actuales y emergentes pueden tener efectos beneficiosos en individuos con SM y/o DM por mejoría de la sensibilidad a la insulina y anomalías relacionadas, por lo que la identificación temprana de personas con SM y la implantación de estrategias terapéuticas apropiadas son indispensables para contener esta creciente enfermedad cardiovascular relacionada con la diabetes y disipar con éxito la sombra ominosa que representa esta pandemia sobre las actuales y futuras generaciones68,69,77,79,80.

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Varios meta-análisis recientes sugieren que pueden ofrecer una ventaja especial en la prevención de complicaciones cardiovasculares adicionales al control de la tensión arterial (evidencia de nivel 1)65,66.

génico y especialmente en lo referente a las conductas preventivas y terapéuticas que de allí se deriven.

Diabetes

to simpaticolítico), lo que origina un incremento en la sensibilidad a la insulina y disminución en los niveles de insulina circulante, además se demuestra que disminuyen los niveles de colesterol total y de triglicéridos en plasma63,64.

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Correspondence: to Luigi X. Cubeddu, MD., Ph.D., Chief Cardiovascular and Metabolic Research Unit, College of Pharmacy, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, Florida, USA. Fax: 001-954-262-2278, lcubeddu@nova.edu Recibido: 29/10/2009

Aceptado: 06/11/2009

Abstract The objective is to study the prevalence of glucose abnormalities (GA), their association with metabolic syndrome (MS), and the screening value of fasting plasma glucose (FPG) and insulin in detecting impaired glucose tolerance (IGT) and diabetes mellitus (DM), were determined in an unselected sample of apparently healthy UrbanHispanics.

OGGT was conducted in 592 subjects. GA were found in 34% of subjects, defined as impaired fasting glucose (IFG) (13.3%), IGT (6.9%), combined IFG+IGT (7.8%) and type2-DM (6.5%). FPG of 5.6-6.9mmol/l diagnostic of IFG missed 47.1% of subjects with IGT, and FPG >7.0mmol/l missed 53.9% of DM. GA were associated with abdominal obesity, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, hypertension and MS. Prevalence of MS was greater in DM=IFG+IGT>IGT=IFG> controls. Post-load

hyperinsulinemia and hyperglycemia was higher in IGT than in IFG; whereas HOMA-IR was higher in IFG. Indices of insulin secretion were markedly reduced in DM, IFG-IGT and IGT. In summary: currently recommended FPG thresholds detect only half of subjects with GA. Diagnosis of GA must include both, fasting and 2-hr postload glucose levels. Presence of fasting and post-load hyperglycemia-hyperinsulinemia in one individual may explain the increased risk in combined IFG-IGT and in DM. Because of its high prevalence, silent course, and associated increased risk, full-scale screening programs and aggressive management of GA must be implemented. Key Words: impaired fasting glucose, glucose intolerance, hypertension, metabolic syndrome, Hispanics

Glucose abnormalities are a known risk factor for cardiovascular events1,4,10,11, which are commonly associated with other risk factors, such as in the metabolic syndrome13. However, the extent of the association of glucose abnormalities with other risk factors varies with the type of abnormality, i.e., isolated IFG, isolated IGT or combined IFG and IGT, as well as with the ethnic group studied and the entry criteria employed in the selection of study subjects4,14-17. Because of the clinical significance of glucose abnormalities, we investigated a) the prevalence of isolated IFG, isolated IGT, combined IFG/IGT, and of type 2 DM; b) the association and clustering of the different traits of the metabolic syndrome with each of these glucose abnormalities, c) the diagnostic power of fasting serum glucose in detecting IGT and type 2 DM, and d) the clinical benefits of incorporating insulin levels and the Homeostatic Model Assessment (HOMA) ratio in the diagnosis of glucose abnormalities. The study group was an unselected sample of 592 apparently healthy Venezuelans, a previously unstudied ethnic group. in subjects who self-reported as healthy.

Methods Study Participants The study was performed at the Center for the Detection of Silent Cardiovascular and Metabolic risk factors, a center affiliated with the Clinical Pharmacology Unit at the Central University of Venezuela. A total of 592 apparently healthy subjects were screened for cardiovascular and metabolic risk factors. Patients with known type 1 diabetes mellitus were excluded. The study was conducted in adherence to the Declaration of Helsinki, and the research protocol was approved by the Central University Hospital of the city of Caracas. All participants gave written informed consent. All applicable institutional and governmental regulations concerning the ethical use of human volunteers were followed during this research. Procedures. Complete history, physical examination and laboratory tests that included hematology, chemistry, fasting lipid panel, fasting and post-load (75g D-glucose) glucose and insulin levels, liver function tests, and urinalysis were obtained. BP was measured with a standard mercury sphygmomanometer and the cuff size was optimized for arm circumference. An average of three consecutive readings differing by no more than 4 mmHg was employed as the subject’s BP. Heart rate was obtained from a one-minute pulse. Overall adiposity was assessed by body weight and body mass index (BMI). Waist circumference was measured in the standing position midway between the highest point of the iliac crest and the lowest point of the costal margin in the mid-axillary’s line. All anthropometric measurements reflected the average of two measurements. After at least five days of weight-maintaining diet, the fasting subjects underwent a 75-g OGTT. Blood samples were obtained at baseline, 30, 60, 90,120 and 180 min after the glucose ingestion. Patients were classified into groups based on the ADA and WHO diagnostic criteria7-9,18, based on glucose levels: no glucose abnormalities (fasting glucose <5.6 mmol/l (<100 mg/dl) and 2-hr glucose < 7.8 mmol/l (<140 mg/dl); IFG (fasting glucose 5.6-6.9 (100-125 mg/dl) and 2-hr glucose < 7.8 mmol/l); IGT (2-hr glucose 7.8-11.0 mmol/l (140-199 mg/dl) and fasting glucose <5.6 mmol/l). Combined IFG and IGT was defined as fasting glucose 5.6-6.9 mmol/l and 2-hr glucose of 7.8-11.0 mmol/l in the same individual. Thus, subjects may present either with isolated IFG, isolated IGT or combined abnormalities. DM was diagnosed as either fasting glucose > 7.0 mmol/l (>126 mg/dl) and/or 2-h postload glucose > 11.1 mmol/l (>200 mg/dl). HOMA-IR, an index of hepatic insulin resistance, was calculated as (fasting insulin μUI/ml x glucose mmol/l) / 22.5 19. The total (ΔInsulin0-180 /ΔGlucose0-180 ratio and early insulin response (ΔInsulin0-30 /ΔGlucose0-30 ratio) during the OGGT, were calculated20-21.

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Several factors determine the prevalence of glucose abnormalities in a population. Among them are the cutoff limits for the glucose levels employed, the use of fasting and/or post-load plasma glucose levels, the selection criteria for the study subjects, and the ethnic group investigated1-6. Because a complete oral glucose tolerance testing (OGGT) or even a single 2-hr post load glucose level are seldom used in primary care, the diagnosis of glucose abnormalities in that setting relies mainly on fasting glucose levels. This practice has been favored by the American Diabetes Association guidelines recommending the creation of the entity impaired fasting glucose (IFG), as a glucose abnormality purportedly able to predict the presence of impaired glucose tolerance (IGT) and risk of developing type 2 DM (DM)7-9. Subsequent studies, however, revealed that this practice leaves many patients undiagnosed and consequently untreated1,3,10-12. In addition to its prevalence, the clinical value of glucose abnormalities in predicting risk of developing DM and cardiovascular events varies among ethnic groups1,4,10,11. Because of these findings, additional measurements and indices have been developed to help in diagnosing and characterizing glucose abnormalities. Among them, there are the insulin levels, insulin/glucose ratios both fasting and after an OGGT, and the Homeostatic Model Assessment ratio (HOMA)4-12.

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Plasma glucose was measured using an automated glucose analyzer (Beckman Instruments, Palo Alto, CA), employing a glucose oxidase technique. Plasma insulin was quantitated by solid-phase radioimmunoassay (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA). Presence of traits of the metabolic syndrome was based following the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the High Blood Cholesterol in Adults (ATP III) guidelines: waist circumference: men >102 cm (>40 in), women: >88 cm (35 in); triglycerides >150 mg/dl (>1.7 mmol/l), HDL-cholesterol: men <40 mg/dl (<1.03 mmol/l), women <50 mg/dl (>1.29 mmol/l), BP >130/> 85 mmHg, and fasting glucose >110 mg/dl (>6.1 mmol/l) 13. Statistical Analyses Descriptive statistics were generated for the study population using means (and SEM) for continuous variables and proportions for dichotomous variables. Two-sample comparison for continuous variables was analyzed with the Studentâ&#x20AC;&#x2122;s t test or paired t test with Bonferroniâ&#x20AC;&#x2122;s adjustment for repeated testing. Multiple comparisons were analyzed by means of ANOVA. Triglyceride, glucose and insulin levels, HOMA index, and insulin release index were log-transformed for statistical analysis and backtransformed for reporting. Proportions and percentages were compared by Chi-square analysis. Differences were considered significant at values of P <0.05. All statistical analysis was performed with SPSS version 11.0 (SPSS Inc, Chicago, Ill).

Results

101

its low false positive rate) in predicting IGT. The diagnostic yield, expressed by the positive predictive value was poor (36.8%), whereas the power of the test in excluding IGT, expressed by the negative predictive value, was quite high (90.4%). In fact, fasting plasma glucose levels accounted for 50% of the variance in post-load glucose levels (r2= 0.49). DM was newly-diagnosed in 39 subjects (39/592). However, only 18 of 39 subjects (46.1%) met both criteria; i.e., fasting glucose > 7.0 mmol/l (>126 mg/dl) and/or 2-hr glucose > 11.1 mmol/l (>200 mg/dl), in the same individual. The other 21 subjects (53.9%), had 2-hr levels in the diabetic range (> 11.1 mmol/l), but their fasting glucose levels were below 7.0 mmol/l. Thus, relying only on FPG (> 7.0 mmol/l) misses more than half of subjects with DM. Lowering the fasting glucose level to 95 mg/ dl allowed to capture 90% of all subjects with > 11.1 mmol/l (>200 mg/dl) 2-hr postload values. Clinical value of insulin levels in subjects with glucose abnormalities. Glucose and insulin levels at baseline and during the OGGT are shown on Table 3 and Figure 1. As expected by their definition, fasting glucose was significantly higher in subjects with IFG and combined IFG/IGT than in those with IGT and GT, whereas 2-hr post-load glucose was higher in those with isolated IGT and combined IGT/ IFG. Post-load incremental glucose AUC was greater in IGT and IGT/IFG than in IFG and controls (no glucose abnormalities); whereas, comparable incremental glucose AUC values were observed in IFG and control subjects (Table 3).

Prevalence and predictive value of glucose abnormalities Fasting and complete (3 hours) OGTT including glucose and insulin plasma levels were obtained in 592 apparently healthy subjects. Glucose abnormalities (IFG, IGT or DM) were found in 34.6% of the subjects evaluated (205/592). Type 2 DM was newly diagnosed in 39 of the 592 individuals studied (6.5%). Employing the 2003 ADA criterion for defining isolated IFG (fasting 5.55-6.9 and 2-hr < 7.8 mmol/l) and the 1985 WHO criterion for IGT (fasting <5.6 and 2-hr 7.8-11.1mmol/l), the prevalence of isolated IFG, isolated IGT, and of combined abnormalities (IFG+IGT) was 13.3, 6.9 and 7.8%, respectively (Table 1). Thus, nearly 22% of the apparently healthy, non-diabetic, urban Venezuelans had abnormally elevated fasting glucose levels, and 15% had increased 2-hr post-load glucose levels.

Post-load plasma insulin levels were significantly associated with the post-load glucose levels; although the level of association was weak (P=0.005; r2= 0.08). There were no significant differences in fasting plasma insulin levels between controls and IGT; whereas 30% higher levels were observed in those with combined IFG/IGT or type 2 DM (Table 3 and Figure 1). Mean plasma insulin levels were higher in IFG than in controls, but the values did not reach statistical significance. After the glucose load, insulin levels peaked at min 60 in glucose tolerant and in isolated IFG, whereas it showed a more gradual rise reaching peak levels at 2-hr in isolated IGT and in combined IGT/IFG. Therefore, 2-hr insulin levels were higher in IGT than in IFG; whilst at min 60 there were no differences in insulin levels between IFG and IGT. Incremental insulin AUC was significantly greater in IGT and IGT/ IFG than in IFG and controls. No significant differences in post-load incremental insulin AUC were observed between subjects without glucose abnormalities and those with isolated IFG (Table 3).

Because of its extensive clinical use, we evaluated how much and how well does fasting glucose predict IGT (Table 2). IFG showed a sensitivity of 52.9% (due to its high false-negative rate) and a specificity of 83% (due to

Estimated indices of insulin resistance and insulin secretion were calculated. HOMA-IR ratio, a marker of hepatic muscle insulin resistance19,21, was significantly higher in DM (140%; P<0.001), combined IFG-IGT (85%;

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P<0.001) and in IFG (34%; P<0.05) than in controls. The HOMA ratio in IGT although 18% higher than that of normal glucose tolerant, it did not reached statistical significance (P=0.09). Indexes of total and early, insulin secretion, ΔI(AUC)/ΔG(AUC) and ΔI0-30 /ΔG0-30, respectively, were markedly reduced in IGT, combined IGT and IFG, and in DM, compared to IFG and controls (no abnormalities)(Table 3). Association of glucose abnormalities with risk factors and traits of the metabolic syndrome Compared to normal fasting-glucose tolerant subjects, those with glucose abnormalities were on average 7 years older, were heavier, had larger waists, and higher WHR

ratios, triglyceride and BP levels. A greater prevalence of hypertension and metabolic syndrome was observed in subjects with glucose abnormalities compared to controls (Table 1). There were no significant differences in indices of obesity, BP, lipid levels, prevalence of HT and metabolic syndrome in subjects with isolated IFG and isolated IGT. Those with combined IFG/IGT or with type 2 DM presented a significantly worse metabolic profile than those with isolated IFG or IGT. Metabolic syndrome was found in 54% of subjects with combined IFG/IGT or with type 2 DM, compared to a prevalence of 23% in normal fasting-glucose tolerant subjects, 34% in those with isolated IFG and of 37% in subjects with isolated IGT (P<0.01) (Table 1).

Figure 1. Fasting and post-load plasma glucose and insulin levels in control subjects (no glucose abnormalities-NGT), and in subjects with IFG, IGT and combined IFG + IGT.

M/W Age BMI Weight Waist WHP SBP DBP % HT Triglyceride HDL-C % MS

Isolated IFG (n=79)

Isolated IGT (n=41)

Basal >100 < 126 2hr < 140 32/47 47.4±1.2 * 30.4±0.5* 80± 1.6* 98.8 ± 1.4* 0.93±0.01* 125 ± 1.7* 81 ± 1* 30.8* 152 ± 10* 42 ± 1.2 34.3*

Basal < 100 2 h >140 < 200 10/31 50 ±1.6*a 30.2±0.7* 78.5± 2.1 99.2 ± 1.8* 0.92±0.01* 126 ± 3.2* 81 ± 1.9* 34.1*a 152 ± 12* 39.2 ± 1.9 36.8*a

IFG/ITG (n=46) Basal >100< 126 2 h > 140 < 200 19/27 50 ± 1.8*a 31.5±0.6* 83.8 ± 2*b 101.5 ± 1.7* 0.94±0.01* 128 ± 2.7*a 83 ± 1.5*a 37.8*a 152 ± 12*a 41.6 ± 1.7 54.1*ab

DM (n=39) Basal > 126 2h > 200 23/16 51.2 ± 1.5*a 30.8±0.9* 82.5±2.5*b 101.6±2.2* 0.96±0.01*ab 134±3.1*ab 86±2.1*ab 36.8*a 145±11 42.1±1.9 54.3*ab

Shown are mean values SEM, or as percentage of subjects with hypertension (HT) or metabolic syndrome (MS). M: men; W: women; BMI: body mass index (kg/m2); weight in kg; waist in cm; WHP: waist to hip ratio; BP in mmHg; glucose, triglyceride and HDL-Cholesterol in mg/dl. GT: normal fasting and glucose tolerant; IFG: impaired fasting glucose; IGT: impaired glucose tolerance; IFG/IGT: subjects with both IFG and IGT; DM: diabetes mellitus.*P<0.01 from controls; a P<0.01 from IFG; b P<0.01 from IGT.

Internacional

Criteria

GT (n=387) Basal < 100 2hr < 140 95/292 41.3±0.7 28.8±0.3 75.1±0.8 92.2 ± 0.7 0.89±0.005 120 ± 0.8 78 ± 0.6 20.3 136 ± 4 42 ± 0.7 23.3

Diabetes

Table 1. Characteristics of GT, DM, IFG and IGT study subjects

102

Table 2. The value of fasting plasma glucose in predicting IGT in non-diabetics B. Fasting plasma glucose cut-off level of 5.6 mmol/l

A. Fasting plasma glucose cut-off level of 6.1 mmol/l Fasting glucose < 6.1 mmol/l n= 520 6.1-6.9 mmol/l

n=33

2-hr glucose

<7.8 mmol/l

7.8 – 11.0 mmol/l

n= 453 (GT)

n= 67 (IGT)

n=13 (IFG)

n=20 (IFG+IGT)

Fasting glucose < 5.6 mmol/l n= 428 5.6-6.9 mmol/l n=125

2-hr glucose < 7.8 mmol/l

2-hr glucose 7.8 – 11.0 mmol/l

n= 387 (GT)

n= 41 (IGT)

n=79 (IFG)

n= 46 (IFG+IGT)

C. Predictive value of fasting plasma glucose at 5.6 and 6.1 mmol/l cut-off levels IFG at 5.6-6.9 mmol/l

IFG at 6.1-6.9 mmol/l

Specificity

387/466 = 83%

453/466= 97.2%

Sensitivity

46/87 = 52.9%

20/87= 23%

Positive Predictive Value

46/125= 36.8%

20/33= 60.6%

Negative Predictive Value

387/428= 90.4%

433/520= 87.1%

Two cut-off values for fasting plasma glucose were evaluated as predictors of IGT. A total of 553 non-diabetic, apparently healthy subjects were studied. The specificity, sensitivity, negative and positive predictive values were calculated for each of the cut-off values. Values shown are number of subjects, percentages and fasting and 2-hr post-load plasma glucose levels in mmol/l.

Table 3. Fasting and post-load plasma glucose and insulin levels and indexes of insulin sensitivity and secretion in subjects with and without glucose abnormalities

FSG (mg/dl) 2-hr G (mg/dl) F Ins (µUI/ml) 2-hr I (µUI/ml) AUC-G AUC-I HOMA-IR ΔI0-30 /ΔG0-30 ΔI(AUC) /ΔG(AUC)

GT (387) 86±0.5 98±1 12.8±0.5 71±3 55 ± 2 166 ± 6 2.7 ± 0.1 2.2 ± 0.3 2.8 ± 0.4

IFG (79) 106±0.5* 113±2* 14.1±0.9 78± 5 76 ± 11 186 ± 10 3.7±0.2* 2.1 ± 0.3 2.5 ± 0.3

IGT (41) 92±1 156±2* a 13.9±1.1 115±9* a 135 ± 7* a 221± 14* a 3.2±0.2* 1.1 ± 0.1* a 1.6 ± 0.2* a

IFG+IGT (46) 109 ± 0.9*b 164 ± 2* a 18.2 ± 2* ab 132 ± 13* ab 148 ± 6* a 264 ± 23* ab 5.0 ± 0.6* ab 0.9 ± 0.1* a 1.7 ± 0.2* a

DM (39) 137±8* ab 259±14* ab 19±2.1* ab 113±16* a 250±20* ab 237±25* a 6.6±0.9* ab 0.66±0.3* a 0.95±0.2* a b

FSG: fasting plasma glucose; FSI: fasting plasma insulin; 2-hr G: 2-hr postload plasma glucose; 2-hr I: 2-hr postload plasma insulin; AUC-G: incremental area under the curve for the glucose plasma concentrations following an OGGT (mg.dl-1.h-1); AUC-I: incremental area under the curve for insulin plasma concentrations following an OGGT (U.ml-1.h-1); HOMA-IR: (fasting insulin UI/ml x glucose mmol/l) / 22.5. I0-30 /ΔI0-30: ratio of increases in insulin and glucose plasma levels from fasting to 30 min after the OGGT (U/ml per mg/dl). ΔI(AUC) /ΔG(AUC): ratio of increases in insulin and glucose plasma levels from fasting to 180 min after the OGGT (U/ml per mg/dl). *P<0.01 from controls; a P<0.01 from IFG; bP<0.01 from IGT.

Table 4. Prevalence of glucose abnormalities in non-diabetics by ethnicity

103

Sample

Threshold for IFG (mmol/lt)

GT (%)

IFG (%)

IGT (%)

IFG+IGT (%)

Caracas, Venezuelan (present study)

Unselected

>5.6

14.3

7.4

8.3

Gran Canaria Island-Spain [15]

Unselected

>5.6

73.6

14.6

6.5

5.3

Taiwan [16]

Unselected

>5.6

7.7

17.1

6.4

Singapore [4]

Unselected

>5.6

3.5

10.2

3.4

Italy [1]

Unselected

>6.1

74.9

5.8

15.5

3.7

Caracas, Venezuela (present study)

Unselected

>6.1

81.9

2.4

12.1

3.6

Germany [10]

Selected Subjects with relatives with either type 2DM, obesity and/or dyslipidemia

>6.1

55.2

13.6

15.2

Finland [24]

Selected Subjects with families of two members with type2 DM

>6.1

69.8

12.2

11.1

6.8

The prevalence of glucose abnormalities reported for different ethnicities is presented. Prevalence, expressed as %, is shown for two cut-off levels of fasting glucose (>5.6 or >6.1), as available. Study patient selection is described as either an unselected sample (no criteria for selection employed), or as selected samples. FHx: family history

The worldwide raise in the cost of health care and the increasing difficulties in accessing adequate health care, urges the development of simple, inexpensive, highly sensitive and specific screening tests for disease diagnosis and decision making. For many ethnicities, “normal” laboratory values and cutoff limits are unavailable. Consequently, patient management is commonly based on reference values obtained from studies conducted in other countries. In this investigation, employing an OGGT, we determined the prevalence of glucose abnormalities defined as isolated IFG, isolated IGT, combined IFG/IGT and type 2 DM in an unselected sample of 592 apparently healthy Venezuelans. It was striking to observe the very high incidence of glucose abnormalities in subjects who self-reported as healthy. Glucose abnormalities were present in 35% of the subjects, of which IFG was present in 13.3%, IGT in 6.9%, combined IFG and IGT in 7.8%, and type 2 DM in 6.5% of subjects. The results indicate that nearly 20% of the apparently healthy subjects had IFG, and 15% IGT. The observed prevalence of IFG and IGT in this unselected group of Venezuelans is quite different of that reported for Taiwanese4 and people of Singapore16, where a much greater prevalence of IGT than of IFG was observed. Prevalence of glucose abnormalities in urban Venezuelans were comparable to those reported in unselected subjects from the Canary Islands15 and Italy1, irrespectively of whether the 5.6 or the 6.1 cut-off limit for fasting serum glucose was employed (Table 4). Expectedly, a much higher prevalence of IFG was observed when studies included subjects with a positive family history of type 2 DM (Table 4)22-24. The similarities of Venezuelans, with Spanish, Italians and Caucasians in general observed in this work, have also been reported in studies on gene polymorphisms. The allele frequency of mutations in genes encoding for alpha-adducin, endothelial nitric oxide synthase and Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate-oxidase in Venezuelans was found to be comparable to that reported for Caucasians, but quite different from that of subjects of African descent and Asians25-27. The results suggest that despite the interracial mix existing in Venezuelans, the genetic composition seems to reflect a strong European influence. In this work, we report that fasting glucose levels as defined by ADA7-9, were quite insensitive in detecting IGT, even though its power in excluding IGT was quite high (~90%). Because of its high false–negative rate, the sensitivity of IFG in predicting IGT was only 50%. Nearly half of the subjects with 2-hr values diagnostic of IGT had fasting glucose levels below the 5.6 mmol/l threshold for IFG9. Similarly, diagnosis of DM based on fasting

glucose levels was also at fault. Nearly half of the newly diagnosed diabetics by a 2-hr post-load glucose level, were missed with the use of fasting glucose cutoff level of >7 mmol/l. Thus, if only fasting glucose levels were to be employed, nearly half of subjects with IGT and/ or type 2 DM would be left undiagnosed and untreated. These findings strongly support the view that both fasting and OGGT tests are complementary and not mutually exclusive1,3,10-12. More importantly, that we cannot rely exclusively on fasting glucose levels to diagnose glucose intolerance or even worse DM. Inclusion of the 2-hr postload glucose levels must be an integral part of our practices. In additions, the prevalence of glucose abnormalities is largely underestimated if diagnosis is based solely on fasting plasma glucose. The value of plasma insulin levels, the HOMA-IR ratio and the insulin/glucose ratios as a diagnostic aid for glucose abnormalities was investigated. It was found that insulin levels were more useful in understanding the mechanisms rather than in diagnosing a specific glucose abnormality. This is partly due to the finding that changes in insulin levels followed increases in plasma glucose. In fact, compared to IFG, the sustained increase in postload plasma glucose in subjects with IGT was associated with larger and more sustained increases in plasma insulin. In addition, fasting insulin levels in subjects with IFG often overlapped with those of subjects with no abnormalities or with IGT. We thus believe that incorporating fasting and/or post-load insulin levels as a routine in our practices it is not cost-effective since it provides little additional diagnostic and therapeutic information. In fact, IFG was characterized by higher fasting glucose and insulin levels, with increase in HOMA-IR, normal post-load glucose disposal, and no changes in indices of insulin secretion. These findings support the view that hepatic insulin resistance is the major culprit of the IFG abnormality, as shown in studies employing the euglycemic clamp2,21,28,29. Conversely, IGT was characterized by early defects in insulin secretion leading to gradual and sustained increases in post-load insulin, combined with an inefficient disposal of the glucose load. In IGT, skeletal muscle insulin resistance together with defective secretion seem responsible for the abnormal glucose disposal2,21. In this Venezuelan population, subjects with either IFG or IGT were found to have a comparable risk profile. The degree and rates of obesity, abdominal obesity, high BP, high triglyceride levels, low HDL-C concentrations, and increased prevalence of metabolic syndrome, were not different in IFG and IGT. The prevalence of metabolic syndrome in subjects with isolated IFG or isolated IGT averaged 34 and 37% respectively, compared to 23% in control subjects with no glucose abnormalities. Similar metabolic risk profile for IFG and IGT has also been reported by others15,23,30; however, IGT was found to be associated with a worse cardiovascular risk profile than

Internacional

Discussion

Diabetes Internacional. Volumen I. Nº 4. Año 2009

Diabetes

www.diabetesinternacional.com

104

IFG by others16,17,22. In all studies reviewed, as well as in ours, subjects with combined abnormalities were found to be at a higher risk for metabolic and cardiovascular events than those with isolated IFG or IGT4,15-17,23,28, present study. Our findings support the results of the Framingham Offspring study revealing that risk for type-2 DM and cardiovascular disease increases continuously across the spectrum of glucose abnormality categories31. Additionally, conversion to DM is heightened in patients with combined compared to those with isolated abnormalities (IFG or IGT)32. Further, longitudinal studies on disease progression revealed that fasting and post-load hyperglycemia have distinct evolutions toward DM33. In conclusion, glucose abnormalities should be aggressively managed due to their associated increased risk for metabolic and cardiovascular disease, in particular when both fasting and post-load abnormalities are present in the same individual4,14-16,30, present study. Presence of both fasting and post-load hyperglycemia-hyperinsulinemia in one individual, may explain the increased risk observed in combined IFG-IGT and in DM, compared to that of subjects with isolated IFG (fasting hyperglycemia-hyperinsulinemia) or isolated IGT (post-load hyperglycemiahyperinsulinemia). In summary, a large prevalence (35%) of glucose abnormalities was found in an unselected sample of 592 selfreferred as healthy urban Venezuelans. As for other risk factors such as high cholesterol, low HDL cholesterol, high triglycerides, lipid abnormalities and high blood pressure, glucose abnormalities appear to be asymptomatic in nature. This allows the defects in fasting and/or post-load glucose disposal with its associated alterations in insulin metabolism, to transit undetected for long periods. Glucose abnormalities were strongly associated with other risk factors for cardiovascular and metabolic disease, including hypertension and the metabolic syndrome; the later was present in 54% of subjects with combined IFG and IGT. Fasting glucose and insulin levels were found to be very poor screening tests for diagnosing IGT and type 2 DM, failing to detect half of glucose intolerant or diabetic subjects, diagnosed by a 2-hr post-load measurement. Consequently, 2-hr glucose values after a 75-oral glucose load must be incorporated in our clinical practices to identify a significant additional number of subjects with normal or elevated fasting glucose that are at an increased risk toward or that already have DM. Because of its high prevalence, silent course, and associated increased risk, full-scale screening programs and aggressive management of GA must be implemented. Acknowledgement: This work was supported by Grants from CDCH F.06.00.6513.2006, CDCH F.06.00.6248.2006, CDCH 06-00-6247-2006.

105

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Índice acumulativo de autores 2009 A B C

G H I J L

Alfieri Anna B., 2009; 1(4): 99 Áñez, Roberto 2009; 1(2): 5 Aparicio, Daniel, 2009; 1(1): 5 Aparicio, Daniel, 2009; 1(3): 63

Bermúdez, Valmore, 2009; 1(1): 5 Bermúdez, Valmore 2009; 1(2): 5 Bermúdez, Valmore 2009; 1(3): 63

Célis, Sonnia 2009; 1(3): 76 Chacín Álvarez, Luis F. 2009; 1(1): 9, 23 Chacín Álvarez, Luis F. 2009; 1(3): 76 Chacín Álvarez, Luis F. 2009; 1(4): 84 Chacín Coz, Juan S. 2009; 1(4): 84 Chacín Sucre, Nina, 2009; 1(3): 76 Chacín Sucre, Nina, M. 2009; 1(4): 84 Chacín, Maricarmen 2009; 1(2): 5 Colmenares, Carlos 2009; 1(1): 5 Cubeddu, Luigi X. 2009; 1(4):99

M N O P R T

Gotera, Daniela 2009; 1(1): 5

Hernández, Amparo 2009; 1(3): 76 Hoffmanna, Irene S 2009; 1(4): 99

Israili, Zafar H. 2009; 1(2): 3

Jatem, Elías 2009; 1(1): 9, 23

Lijuzu Vega, 2009; 1(3): 63 López Sanz, Rafael 2009; 1(2): 5 Luti, Yettana 2009; 1(1): 5

V Z

Medina, Consuelo 2009; 1(3): 76 Mengual, Edgardo 2009; 1(2): 5

Núñez Pacheco, Maryluz 2009; 1(2): 5

Oroño García, Ángel Alberto 2009; 1(2): 5

Peñaranda, Liannym 2009; 1(1): 5 Pestana, Liliana, 2009; 1(3): 76

Ramos, Nathacha, 2009; 1(3): 63 Rojas, Carlos 2009; 1(1): 9, 23

Toledo, Abdón 2009; 1(1): 5 Toledo, Abdón 2009; 1(2): 5 Toledo, Abdón 2009; 1(3): 63

Vega, Keren 2009; 1(3): 63 Velasco, Manuel 2009; 1(1): 5 Velasco, Manuel 2009; 1(2): 5 Velasco, Manuel 2009; 1(3): 63

Zerpa, Carluis 2009; 1(3): 63