Revista sindrome 1 2012 by felipe espino

Editorial

Cardiometabólico

Síndrome

Evaluación de Marcadores: Cuántos y cuándo El Síndrome Cardiometabólico reúne una cantidad de alteraciones y patologías que juntas progresan en el tiempo y de manera sinérgica conducen a una elevada mortalidad cardiovascular. Alguna de las patologías que incluye, ya ha sido declarada como “La epidemia del siglo XXI” y otras de por sí, se encuentran entre las principales causas de mortalidad, por esto no sería de extrañar que un análisis estadístico, a nivel mundial y en mayor profundidad, revelase que la verdadera epidemia del siglo XXI es el Síndrome Cardiometabólico. Numerosos estudios han establecido los marcadores bioquímicos que acompañan a las alteraciones clínicas que encontramos en los pacientes afectados por el Síndrome Cardiometabólico, y a su vez, como estos se relacionan con marcadores antropométricos. En este número de la revista encontraremos el artículo de los Dres. Cabezas, Lares, Velasco y colaboradores, que además de ratificar esas relaciones en nuestros pacientes, realiza una excelente revisión y resumen del tema. En la tabla 2 de esta publicación se presentan los resultados de marcadores bioquímicos, valores antropométricos y clínicos con evidente alteración en el caso de los pacientes diagnosticados con Síndrome Cardiometabólico. El hecho es que; si detallamos los marcadores bioquímicos analizados, encontramos que la mayoría de ellos son comunes en nuestra práctica diaria, no se requiere de un centro especializado para sus determinaciones. Se escapan de esta lista el Oxido Nítrico y la Endotelina que no son exámenes de rutina, y el valor de HOMA, para cuyo cálculo deberíamos tener los valores de insulina y glucosa postprandial expresados en µU/ml (o mU/L) y mmol/L respectivamente, pero que no son las unidades más frecuentes para reportarlas. Por otra parte los valores antropométricos y los parámetros clínicos que encontramos en la tabla, no deben ser ajenos en una buena historia clínica. En conclusión: establecer el diagnóstico correcto y oportuno de un Síndrome Cardiometabólico no debe ser exclusivo de centros altamente especializados. Si para algunos de sus componentes como la Diabetes, la Hipertensión, las Dislipidemias o la Obesidad, considerábamos una rápida intervención terapéutica, no debería ser menos cuando todas o algunas de estas patologías se nos presentan de manera conjunta. Si la historia clínica y los valores antropométricos de un paciente nos sugieren la posibilidad de un Síndrome Cardiometabólico, no deberíamos esperar para solicitar un perfil lipídico, glicemia e insulina, y así establecer o descartar la presencia del Síndrome e iniciar el tratamiento más adecuado. Dr. Luis Alejandro Rodríguez

Editores

Editores en Jefe Julio Acosta (Venezuela) Manuel Velasco (Venezuela) Editores Asociados Carlos Feldstein (USA) Celso Amodeo (Brazil) Giuseppe Crippa (Italia) Luis Alcocer (México) Zafar Israili (USA)

Comité Editorial Anselmo Palacios (Venezuela) Carlos Ferrario (USA) Douglas Urbina (Venezuela) Henry Parada (Venezuela) Eduardo Morales Briceño (Venezuela) Efraín Sukerman (Venezuela) Elsy de Roa (Venezuela) Freddy Contreras (Venezuela) Iván Soltero (Venezuela) José Bognano (Venezuela) José R. Gómez Mancebo (Venezuela) Juan Colan (Venezuela) Luis Brunetti (Venezuela) Luis Chacín (Venezuela)

Luis Juncos (Argentina) Luis López Gómez (Venezuela) Luis Magaldi (Venezuela) Luis A. Rodríguez (Venezuela) María Inés Marulanda (Venezuela) Mary Lares (Venezuela) Melchor Álvarez De Mont (España) Nelson Simonovis (Venezuela) Oswaldo Obregón (Venezuela) Patricio López Jaramillo (Colombia) Pedro Monsalve (Venezuela) Peter Bolli (Canadá) Tomás Sanabria (Venezuela) Valmore Bermúdez (Venezuela) Yubisaly López (Venezuela)

Editorial

Sumario

Volumen 2, Nº 1, 2012

Evaluación de fosfatasa alcalina en ratas machos normales tratadas por vía subcutánea con bisfosfonatos Evaluation of alkaline phosphatase in normal male rats treated with subcutaneously way of bisphosphonates Virga C., Aguzzi A., De Leonardi A.

1 4

Equine metabolic syndrome and atheroesclerosis in a mare American Quarter Horse Abelardo Morales; Francisco García; Diana Villoria; David Fernández; Gerardo Campos; Hector Zerpa.

9 15

Estudio comparativo del efecto de un tratamiento sibutramina/olanzapina vs. Centella asiática/olanzapina sobre el peso corporal en ratas sprague dawley macho Comparative study of the effect of sibutramine treatment / vs olanzapine. Centella asiatica / olanzapine on body weight in male Sprague Dawley rats Juan Manuel Ferrero-Cafiero, Ricardo Alfonso Viana-Palacios, Abelardo Morales Briceño

Determinación de la glucosa en sangre de ratones NMRI dosificados con Fenilbutazona y Furosemida Determination of glucose in the blood of NMRI mice dosed with Phenylbutazone and Furosemide Abelardo A. Morales B. Medico Veterinario, Diana C. Villoria L. Medico Veterinario, Francisco García TH, Mariam S. Gómez R. EIA, Mario Rossini V., Darwuin Arrieta

Determinación de la glucosa en sangre y cambios histológicos en ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida Determination of glucose in blood and histological changes in CDI mice dosed with phenylbutazone and furosemide Abelardo A. Morales B. Médico Veterinario, Diana C. Villoria L. Médico Veterinario, Francisco García TH, Mariam S. Gómez R. EIA, Mario Rossini V., Darwuin Arrieta M. COPYRIGHT Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito de los editores. Volumen 2, Nº 1, 2012 Depósito Legal: pp201102DC3672 ISSN: 2244-7261 www.revistasindrome.com E-mail: slsindrome@gmail.com Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos. San José. Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871/0212-565.1079/ Cel. 0414-1361811 manuel.veloscom@gmail.com / veloscom@cantv.net

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Instrucciones a los Autores

ALCANCE Y POLÍTICA EDITORIAL La revista Síndrome Cardiometabólico es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en toda el área del Sistema Cardiovascular y Metabólico, la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial; así como todas aquellas publicaciones vinculadas a la medicina práctica en esta área. Su objetivo fundamental es la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial, asimismo, se admiten informes de investigaciones de corte cualitativo o cuantitativo; todos deben ser trabajos inéditos, no se hayan sometidos o hayan publicados en otra revista. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. Está constituida por un Comité de redacción, organizado por Editor en Jefe, Editores ejecutivos y Comité Editorial. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resúmenes deben ser en ingles y castellano). Esta revista procura ser incluida en las bases de datos de publicaciones científicas en salud. A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: a.- Todo el proceso de revisión, edición y publicación se realiza vía correo electrónico y a través de la red, permitiendo de esta manera agilizar la edición, y que un amplio público pueda acceder de manera rápida y gratuita. b.- Los trabajos deben ser enviados como archivo en formato MS Word u openoffice no comprimido adjunto a un mensaje de correo electrónico en el que deben figurar: Los nombres y apellidos completos de todos los autores y el título del trabajo, el correo electrónico y dirección postal del autor de contacto. Después de haber recibido el trabajo enviaremos un correo electrónico como acuse de recibo. Orientaciones para la publicación Para la publicación de trabajos científicos en la revista Síndrome Cardiometabólico, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Arch. lntern. Med. 2006:126(36):1-47), www.icmje.com. Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación Internacional, como es el caso de la Convención de Helsinki. En el caso de estudios clínicos hechos en Venezuela, debe mencionarse en la sección correspondiente a selección del paciente, si el estudio se realizo en apego a la Convención de Helsinki, Ley del ejercicio de la medicina y Normas de Investigación Clínica del Ministerio de Salud y Desarrollo Social, con el consentimiento informado y la aprobación del comité de ética correspondiente. Se aceptan como idiomas el español, francés, portugués e inglés. Los trabajos no deben pasar de un total de 25 páginas de extensión. Se debe revisar el trabajo eliminando todos los formatos ocultos innecesarios. Al comienzo del trabajo se debe incluir, y por este orden: título, autores, afiliación, dirección electrónica, resumen de no más de 200 palabras y listado de palabras clave. A continuación, en el caso de que el idioma no sea el inglés, versión en esta lengua del título (Title), resumen (Abstract) y palabras clave (Key words). Las referencias a artículos o libros figurarán en el texto, entre paréntesis, indicando el apellido del autor/a o autores/as y el año de edición, separados por una coma. Configuración de página Mecanografiar original a doble espacio, papel bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes, Margen superior 2,4.Márgenes inferior, izquierdo y derecho 3. Encabezado 1,4. Pie de página 1,25. Sin citas a pie de página, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). Formato texto - Cada uno de los componentes del original deberá comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título. b. Resumen y palabras claves. c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. La página del título deberá contener: - Título del artículo inglés y español, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del título con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta, lugar y país actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento (s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo. d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. - La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá de no más de 250 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible. - En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. Figuras, tablas y cuadros - Deben ir centradas y dejar un espacio anterior 12.

- Pies: Arial 10 normal justificada. Interlineado sencillo. Sangrado especial primera línea 0,50 cm. Espacio anterior 6 y posterior 12. No utilizar abreviaturas (Ejemplo Fig. 1 ó Tab. 1) sino palabra completa (Ejemplo Figura 1 ó Tabla 1). - Las tablas no deben ocupar más de una página, en caso de necesitar más espacio dividirla en varias y si no es posible incluirla como anexo. - Las figuras tipo imagen deben ser en formato JPG, PNG ó GIF con una resolución mínima aceptable que permita ver claramente su contenido. - Cuando se quiera presentar una sola figura a partir de varios cuadros de texto, seleccione los objetos y agrúpelos. - Es recomendable incluir en el manuscrito una hoja de leyendas de cada figura. Si se trata de microfotografías, citar la magnificación al microscopio ej. 50X y la técnica de coloración empleada. - La publicación de fotografías de pacientes identificables no esta permitida por razones éticas; enmascarar para que no sean identificables los pacientes. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especimenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. - Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. Para el envío - Envíe un original inédito y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del E-mail: slsindrome@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. - Acuerdo de asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. - Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en otra revista. - Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. - La revista Diabetes Internacional, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. - Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por la Junta Directiva de la Revista. Referencias - Las referencias serán individualizadas por números arábicos, ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias llevará por título “Referencias” y su ordenamiento será según su orden de aparición en el texto. Para su elaboración usar el sistema Internacional. - Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Ann lntern Med. 2006; 126(36): 1-47, www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. Las mismas aparecerán al final del artículo y deberán ajustarse al siguiente formato: Libros: Apellido, Iníciales del nombre. (Año de publicación). Título en letra cursiva. Ciudad: Editorial. Cheek, D.A. (1992). Thinking constructively about Science, Technology, and Society education. New York: State University of New York Press. Capítulos de libros: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del capítulo. En Inicial del nombre, Apellido del editor (Ed.), Título del libro en letra cursiva (páginas que comprende el capítulo). Ciudad: Editorial. Solomon, J.P. (1989).The social construction of school science. En R. Millar (Ed.), Doing science: Images of science in science education (pp. 126-136). New York: Falmer Press. Artículos de revistas: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del artículo. Nombre de la revista en letra cursiva, volumen, número, páginas. Rubba, P.A. y J.A. Solomon (1989). An investigation of the semantic meaning assigned to concepts affiliated with STS education and of STS Intructional practices among a sample of exemplary science teachers. Journal of Research in Science Teaching, 4, 26, 687-702. Para cualquier consulta relacionada con el formato de los trabajos dirigirse al editor. Proceso de revisión Los trabajos enviados serán revisados anónimamente por dos evaluadores o revisores. No se aceptan trabajos ya publicados anteriormente, tanto en soporte papel como electrónico. Aceptación y publicación Todos los manuscritos aceptados serán publicados tanto impresa como electrónicamente trimestralmente. La salida de cada número será anunciada previamente a los incluidos en la lista de correos de slsindrome@gmail.com. No hay gastos de afiliación, de publicación ni de ningún otro tipo en la revista Síndrome Cardiometabólico. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas para el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. 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Evaluación de fosfatasa

alcalina en ratas machos normales tratadas por vía subcutánea con bisfosfonatos Evaluation of alkaline phosphatase in normal male rats treated with subcutaneously way of bisphosphonates

Palabras claves: Marcadores óseos, bisfosfonatos, fosfatasa alcalina, remodelación ósea.

Aceptado: 23/03/2012

Maintaining the size of the alveolar bone following the loss of dental elements is essential in regard to the restoration of those with dental implants. The bisphos ¬ fonatos, suppress bone resorption by promoting osteoclast apoptosis and may even increase bone mass by stimulating the maturation of osteoblast precursors. The objective of the study was to conduct therapy with alendronate (AL) and pamidronate (PA), placed subcutaneously in the experimental model and assess the mineral behavior in blood. Materials and methods: The pharmaceutical formulations were prepared with an AL dosage of 0.5 mg / kg weight, and PA 0.6 mg / kg. Special buffer was added, with a final pH of 5.5 in sterile media. The control (C) was saline. The effect of bisphosphonates was assessed in normal Wistar male rats, which were divided into three groups: a control and two problems, one for each drug. Alkaline phosphatase were measured in blood to analyze changes at the bone. The comparison of the data was performed by analysis of variance with two criteria of classification (treatments: controls, bisphosphonates and treatment times: 0, 7, 15, 30, 60 and 90 days). Differences were considered significant if p <0.05. Results: The average score in pubertal rats was 1425 IU / I, in normal adult rats taken as a parameter to estimate normal values of bone marker in rats was 51.03 IU / l. The data in the experimental groups showed that at 7 days 1.48 more potent than PA AL, at 15 days increased PA 1.37 AL; 30 days PA is 1.12 higher than AL, 60 days 1.14 major and 90 days 1.07 higher. Conclusions: The experimental model healthy male rats subcutaneously weekly treatment with LA and PA ¬ rant du 12 weeks produced significant variations in mineral concentrations in blood, revealing an inhibitory action on osteoclast activity by the drug tested.

Summary

Keywords: bone markers, nates, alkaline phosphatase, bone

bisphosphoremodeling.

Volumen II. Nº 1. Año 2012

El mantenimiento de las dimensiones del hueso alveolar tras la pérdida de elementos dentarios es esencial en lo que respecta a la restauración de los mismos con implantes dentales. Los bisfosfonatos, suprimen la resorción ósea por favorecer la apoptosis de osteoclastos y hasta podrían incrementar la masa ósea estimulando la maduración de precursores de osteoblastos. El objetivo del ensayo fue realizar la terapia con Alendronato (AL) y Pamidronato (PA), colocados por vía subcutánea en el modelo experimental y evaluar el comportamiento mineral en sangre. Materiales y métodos: Las fórmulas farmacéuticas fueron preparadas con una dosificación para AL de 0,5 mg/Kg de peso, y para PA de 0,6 mg/Kg. Se les adicionó buffer especiales, con un pH final de 5,5 en medios estériles. El control (C) fue solución fisiológica. El efecto de los bisfosfonatos se evaluó en ratas machos Wistar normales, las cuales se dividieron en tres grupos, uno control y dos problema, uno para cada droga. Se midió fosfatasa alcalina en sangre para analizar los cambios a nivel óseo. La comparación de los datos se realizó por análisis de la variancia a dos criterios de clasificación (tratamientos: controles, bisfosfonatos y tiempos de tratamiento: 0, 7, 15, 30, 60 y 90 días). Se consideraron diferencias significativas si p<0,05. Resultados: El valor promedio obtenido en ratas púberes fue de 1425 UI/I; en ratas adultas normales tomadas como parámetro para estimar valores normales del marcador óseo en ratas fue de 51,03 Ul/l. Los datos en los grupos experimentales mostraron que a los 7 días PA 1,48 más potente que AL, a los 15 días 1,37 mayor PA que AL; 30 días PA es 1,12 mayor que Al, a los 60 días 1,14 mayor y a los 90 días 1,07 mayor. Conclusiones: el modelo experimental con ratas machos sana y tratamiento semanal por vía subcutánea con AL y PA durante 12 semanas produjo variaciones significativas en las concentraciones minerales en sangre, revelando una acción inhibitoria en la actividad osteoclástica por parte de las drogas estudiadas.

RESUMEN

Recibido: 20/01/2012

Síndrome Cardiometabólico

Virga C., Aguzzi A., De Leonardi A. E-mail: aleceagu@yahoo.com.ar Alejandra Aguzzi Profesora Adjunta de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica B Facultad de Odontología- Universidad Nacional de Córdoba - Argentina 1,2Profesora Titular de la cátedra de Farmacología y Terapéutica “B”

Los bifosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato, un regulador endógeno del remodelado óseo. Se unen rápidamente a la hidroxiapatita ya que ellos alteran la carga superficial de la misma, ejerciendo un marcado efecto físico-químico sobre los cristales de hidroxiapatita. La composición iónica de la capa acuosa alrededor de los cristales en proceso de formación es cambiada por la repulsión del ortofosfato y la atracción del calcio. Esta alta afinidad por el mineral óseo, determina que a pesar de concentraciones sistémicas iniciales bajas, existen altas concentraciones locales en las lagunas de reabsorción osteoclástica1-4.

IntroducCiÓn

No obstante, el mecanismo celular directo solo, puede explicar el efecto de los bifosfonatos sobre la reabsorción ósea inducida por osteoclastos. La ultraestructura de los osteoclastos de animales tratados con bifosfonatos, ha revelado una reducción en el volumen del borde plegado, así como anormalidades en la estructura y actividad enzimática de los lisosomas. Ha sido demostrado que los bifosfonatos pueden afectar el pool de progenitores osteoclásticos en la médula ósea. Es posible que el efecto inhibitorio sobre los osteoclastos pueda ser: vía efectos sobre los osteoblastos, por prevención de secreción de factor estimulante de los osteoclastos o por estimulación de la producción de un factor inhibidor de los osteoclastos4-6. El PA es un bifosfonato de los llamados aminobifosfonatos que contienen un grupo amino primario lo que le da 100 veces más potencia que los que no lo contienen. Corrientemente, han demostrado ser efectivos en desórdenes clínicos asociados con reabsorción ósea incrementada. Enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, osteoporosis y metástasis ósea7,8. Durante el proceso de reabsorción ósea son liberados a la sangre, marcadores bioquímicos producto de la actividad de los osteoblastos y osteoclastos. Estas sustancias reflejan diferentes estadios del proceso de reabsorción, su depuración metabólica y su sensibilidad son variables. La evaluación de los marcadores es basada en su capacidad para reflejar cambios en el metabolismo óseo inducido por drogas, permitiendo una medición no invasiva y secuencial del remodelado óseo9-11. El aumento en la producción de estas sustancias nos puede servir para predecir la pérdida ósea, es decir un incremento en el recambio óseo está estrictamente relacionado con un incremento de la pérdida ósea. No hay que olvidarse que el hueso no es un tejido inerte, sino muy por el contrario mantiene una gran actividad y son los marcadores óseos los responsables en alguna medida de cuantificar esa actividad12,13.

La fosfatasa alcalina es el marcador clásico de formación ósea, favorece de varias maneras la mineralización. Aumenta localmente la concentración de fosfato inorgánico al hidrolizar la glucosa-1-fosfato formada por glucogenolisis y a otros ésteres del ácido fosfórico14,15.

El objetivo del presente ensayo fue evaluar la fosfatasa alcalina en sangre para poder analizar la respuesta terapéutica del tratamiento con AL y PA administrados por vía subcutánea, dosificado semanalmente como tratamiento estratégico.

Materiales y Métodos Preparación de las formulaciones PA fue proporcionado por Laboratorio Gador y AL por Laboratorio Elea. La fórmula farmacéutica se preparará con una dosificación de 0,5 mg/Kg de peso, para AL, y de 0,6 mg/Kg de peso para PA. Se le adicionó buffer especiales, con un pH final de 5,5 en medios estériles. El control fue buffer sin principios activos. Prueba en animales de experimentación Cuarenta y Ocho ratas macho de la línea Wistar de peso 160 ± 20 g, se dividieron en 3 grupos de 16 ratas cada uno. Un grupo fue grupo control (C). Los animales de este grupo recibieron semanalmente 0,3 ml/100 g de peso corporal de solución salina por vía subcutánea cercana a la intervención quirúrgica y agua corriente de red como agua de bebida. Otro grupo AL se le administró semanalmente 0,5 mg de AL/Kg de peso corporal de por vía subcutánea profunda en el miembro posterior izquierdo de una preparación PA de igual manera como se explicó en el diseño de la formulación. Estos animales tuvieron acceso a agua corriente de red ad libitum. El tercer grupo se le suministró un tratamiento similar con PA durante el tiempo que duró el experimento. Los animales se mantuvieron en bioterio en jaulas colectivas con alimento balanceado y agua de bebida ad libitum, a una temperatura de 22-26ºC, con un ciclo luz-oscuridad: 12hs-12hs durante el tiempo que dure el experimento. El manejo de los animales siguió los lineamientos del Nacional Institute of Health (NIH) para el uso y cuidado de animales de experimentación (Publication N. 85-23, Rev 1985). Al inicio del experimento los animales fueron anestesiados con una solución de ketamina/xilazina en relación 8 mg/1.28mg respectivamente por cada 100 g de peso corporal. Previa asepsia del campo quirúrgico con yodopovidona, se realizó con bisturí Bard Parker y hoja Nº 15 una incisión longitudinal en ambas tibias y se decoló la fascia hasta llegar a exponer el hueso. Con una fresa número 6 y a rotación manual para no producir necrosis ósea, se procedió a realizar una cavidad en la parte plana de cada tibia hasta llegar al hueso medular. Dicha cavidad no fue rellenada con ningún material y sólo se esperó la reparación por su propio coágulo. Luego de realizada las intervención quirúrgica, se recolocaron los planos en posición y se suturó la herida con hilo reabsorbibles. Los animales fueron tratados según normas universales de asepsia. Al finalizar el experimento se realizó la eutanasia de los animales mediante inyección intracardíaca de cloruro de potasio, bajo anestesia general.

Tabla 1: Protocolo de trabajo. PC: obtención de muestra de sangre por punción cardíaca, +: eutanasia Días de tratamiento Grupos

Para el análisis de datos, construcción de gráficas y análisis estadísticos se utilizará el software InfoStat.

El valor promedio obtenido en ratas púberes fue de 1425 UI/I; mientras que en las ratas adultas normales tomadas como parámetro para estimar valores normales del marcador óseo en ratas fue de 51,03 Ul/l. (Tabla 2)

RESULTADOS

Control

+PC

Valor RA

Valor RP

+PC

48,80 Ul/l

1080 UI/l

+PC

58,56 Ul/l

1680 UI/I

55,10 Ul/l

1440 UI/I

54,90 Ul/l

1500 UI/I

Estudios bioquímicos Se realizon determinación de fosfatasa alcalina sobre muestras de sangre obtenidas por punción cardíaca. La determinación bioquímica de fosfatasa alcalina por método colorimétrico por el método optimizado. La sangre fue recolectada fresca no hemolizada. No requirió ningún aditivo. La determinación se realizó en un plazo inferior a las 6 horas de ser extraída. El procedimiento se realizó rotulando tres frascos marcados B (Blanco), S (Standard), y D (Desconocido). Se le adicionó 0,5 ml de sustrato a cada frasco. Se incubaron en baño de agua a 37ºC unos minutos, al tubo S y D se les colocó 50 µl de sangre, se procedió a mezclar e incubar por un período de 10 minutos. Luego se agregó a todos los frascos el reactivo de color 2,5 ml. Se mezcló de inmediato y se leyó en espectrofotómetro a 520 nm. El aparato se llevó a 0 con agua destilada. Punción cardíaca Previa asepsia de la región torácica, con solución de cloruro de benzalconio, se realizó punción intracardíaca con aguja 25x0,8 mm y extracción de 2 ml de sangre utilizando heparina como anticoagulante. La sangre se centrifugó para eliminar las células rojas y blancas y el plasma será guardado a –20 °C. Determinación de valores normales de Fosfatasa alcalina en ratas Para estimar los valores normales de fosfatasa alcalina en ratas machos sanas se tomaron muestras de cinco animales línea Wistar de peso 160 ± 20 g; se promediaron los valores obtenidos. Para poder correlacionar los datos registrados en animales con el comportamiento de este marcador óseo en humanos, se realizó un promedio de valores obtenidos de muestras de cinco animales púberes de peso 60 ± 20 g.

Tabla 2

37,80 Ul/l 51,03 Ul/l

1425 UI/I

Valor RA

Valor RP

48,80 Ul/l

1080 UI/l

58,56 Ul/l

1680 UI/I

Este experimental en ratas reproduce el comportamiento de fosfatasa alcalina en humanos, donde en los jóvenes los valores de este medidor se encuentran elevados por la fuerte actividad osteoblástica debido al crecimiento fisiológico. Los resultados aportan evidencia de importantes cambios metabólicos en el tejido óseo durante. Los datos de fosfatasa alcalina en los grupos experimentales mostraron que a los 7 días PA 1,48 más potente que AL, a los 15 días 1,37 mayor PA que AL; 30 días PA es 1,12 mayor que Al, a los 60 días 1,14 mayor y a los 90 días 1,07 mayor. (Tabla 3). Al comparar los grupos experimentales se encontraron diferencias estadísticamente significativas (0 días p=0,002, 7 días p=0,009, 15 días p=0,005, 60 días p=0,06, 90 días p=0,02) a los 30 días no hubo diferencias significativas entre PA y AL (p=0,08). Los grupos experimentales comparados con el grupo C presentan diferencias estadísticamente significativas en todos los tiempos, siendo más marcada la diferencia para PA. A diferencia en los tiempos 60 y 90 días donde ambos grupos (AL y PA) se comportan igual (p=0,0001) (Gráfico 1)

Volumen II. Nº 1. Año 2012

Los sacrificios para la toma de muestras fueron a los 15, 30, 60 y 90 días. En todos los tiempos, incluidos tiempo 0 y 7 días, se tomaron radiografías de ambas tibias y en tiempos 0, 7,15, 30, 60 y 90 días se extrajo sangre por punción cardiaca para determinación de fosfatasa alcalina. La Tabla 1 muestra los grupos experimentales, los días de tratamiento, las muestras obtenidas y a los que se les realizó la eutanasia.

Estudios estadísticos Se calculó las diferencias entre los grupos AL, PA y C apareándolos e (AL-PA), (AL-C), (PA-C) usando el Test T y comparando los resultados de este Test para muestras independientes en el tiempo, a los 0,7,15,30,60 y 90 días.

Síndrome Cardiometabólico

Las determinaciones se hicieron al comienzo del experimento y a los 7, 15, 30, 60, 90 días administrando cada 7 días la solución salina, AL y PA.

Tabla 3 Alendronato

Pami

Control

Tiempo 0:

480,00 UI/I 462,00 UI/I 672,00 UI/I 680,00 UI/I 62,00 Ul/l

Tiempo 7:

500,00 UI/I 538,00 UI/I 756,00 UI/I 786,00 UI/I 104,00 Ul/l 99,00 Ul/l

58,00 Ul/l

Tiempo 15: 652,00 UI/I 674,00 UI/I 896,00 UI/I 924,00 UI/I 135,00 Ul/l 128,00 Ul/l Tiempo 30: 824,00 UI/I 872,00 Ul/l 934,00 UI/I 980,00 UI/I 160,00 Ul/l 156,00 Ul/l Tiempo 45: 824,00 Ul/l 868,00 Ul/l 951,00 UI/I 964,00 UI/I 127,00 Ul/l 120,00 Ul/l Tiempo 60: 853,00Ul/l

838,00 Ul/l 964,00 UI/I 977,00 UI/I 98,00 Ul/l

89,00 Ul/l

Tiempo 90: 905,00 Ul/l 887,00 Ul/l 968,00 UI/I 954,00 UI/I 74,00 Ul/l

67,00 Ul/l

Gráfico 1

miten la adición de cadenas laterales; que según su composición, le otorgan al bisfosfonato diferentes propiedades químicas así, el grupo hidroxilo de una de sus cadenas laterales, es el responsable de la gran afinidad de los bisfosfonatos por los cristales de hidroxiapatita del hueso. El pirofosfato es un sustrato de fosfatasa alcalina, la cual lo degrada favoreciendo la mineralización ósea18.

Se ha demostrado bisfosfonatos interactúan con fosfatasa alcalina, estimular o inhibir la actividad de la enzima, dependiendo de la dosis y de la vía de administración19. El marcador de formación ósea evaluado fue la fosfatasa alcalina. Se encontró incrementada desde el inicio del estudio tanto para AL como para PA., lo que pueden explicarse por el efecto farmacológico del medicamento, como inhibidor de la actividad osteoclástica. En los primeros tiempos experimentales PA demuestra mayor efectividad que AL, siendo a los 30 días de tratamiento 12,8% más efectivo, mientras que al final del tratamiento (60 y 90 días) ambas drogas registran valores sin diferencias estadísticamente significativas. Altundal H y Gursoy B demostraron que AL colocado en forma subcutáneo diariamente, causó un aumento significativo de la osteocalcina sérica, los niveles de fosfatasa alcalina y el número de osteoblastos histopatológicamente20. Summary Cases

Existe evidencia de que los bifosfonatos tienen un efecto directo en la reducción de resorción osteoclástica de hueso. Un estudio de Greenspan y col demostró que el AL, en bajas concentraciones promueve la formación de los precursores de los osteoblastos en forma temprana17.

DiscusiÓn

Los bifosfonatos constituyen análogos químicos del pirofosfato inorgánico. La molécula de pirofosfato inorgánico se compone de dos átomos de fósforo y uno de oxígeno (P-O-P). Dicha molécula, presente en el plasma y líquido extracelular, tiene como función la inhibición del depósito de minerales en la matriz orgánica de los tejidos. En el hueso el osteoblasto produce la fosfatasa alcalina; enzima que pertenece a la familia de las pirofosfatasas y cuya función es degradar el pirofosfato inorgánico permitiendo de esta manera la deposición de minerales en la matriz colágena del hueso. Sin embargo, los bifosfonatos difieren en su estructura química con el pirofosfato inorgánico, que a diferencia presentan dos átomos de fósforo unidos entre sí por un átomo de carbono (P-C-P), lo que les confiere por un lado resistencia a la degradación por parte de la fosfatasa alcalina, y por otro dos enlaces libres que per-

Estos resultados no son coincidentes con los de traba jos donde no se encontraron diferencias en los niveles séricos de Ca, fosfatos y fosfatasa alcalina entre ratas controles y ovariectomizadas cuando el principio activo fue administrado por vía oral21. Es conocido que este marcador bioquímico de plasma está presente en el proceso de formación del hueso y es producida por los osteoblastos y sus precursores; participa en la formación de hueso y en el proceso de mineralización. Otro estudio encontró una disminución significativa en los marcadores de formación ósea en todos los pacientes tratados con prednisona, independientemente de AL. El Al administrado por vía oral, contrarrestó el aumento de los marcadores de resorción ósea inducida por el tratamiento con glucocorticoides22. Este marcador bioquímico de remodelación ósea ha demostrado estar presente en ambas drogas con valores altos, lo que indicaría la efectividad en la reparación ósea de los procesos odontológicos. Futuras investigaciones aportarán datos complementarios para soportar esta hipótesis.

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Evaluación de marcadores antropométricos, bioquímicos y endoteliales de riesgo cardiovascular en individuos con síndrome metabólico, comparados con grupo control Evaluation of markers anthropometric, biochemical, and endothelial cardiovascular risk in individuals with metabolic syndrome, compared with control group Gloria Cabezas1, Mary Lares2, Manuel Velasco3, Hilda Rodríguez1, Irene Albiarez4, Jorge Castro5 Freddy Mendoza1 y Arístides Mejías1 1 Laboratorio de Función Cardiopulmonar y Ejercicio. Escuela de Medicina José M. Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas 2 Escuela de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Caracas 3 Unidad de Farmacología Clínica, Escuela de Medicina José María Vargas -UCV 4 Unidad Educativa Nacional “José Félix Ribas” San Juan de los Morros. 5 Hospital Militar Dr. Carlos Arvelo. Dirección de correspondencia: Dra. Gloria Cabezas. Laboratorio de Función Cardiopulmonar y Ejercicio. Escuela de Medicina José María Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas Email: gcabezas_2@hotmail.com Recibido: 20/12/2011

Aceptado: 23/03/2012

RESUMEN Las alteraciones y patologías agrupadas bajo la denominación Síndrome Metabólico (SM), progresan en el tiempo, hacia una elevada morbilidad y mortalidad cardiovascular. Es decir, presentan un elevado riesgo cardiovascular. La disfunción endotelial es una característica del SM. El endotelio, es una estructura compleja, que cumple diversas funciones entre ellas, la remodelación vascular y la liberación de sustancias vaso activas, tales como Endotelina-1, un potente vasoconstrictor y el Oxido Nítrico (ON), vasodilatador asociado a la presencia de stress oxidativo. El objetivo es evaluar marcadores antropométricos, bioquímicos y endoteliales de riesgo cardiovascular en individuos con síndrome metabólico comparados con respecto a un grupo control. Se conformaron dos grupos de 9 individuos, con valores normales de laboratorio sin diagnostico de SM (grupo control), a los que se les realizó evaluación clínica, medidas antropométricas y determinación de colesterol, triglicéridos, C-HDL,C- LDL, Glicemia, por INVELAB, Insulina, Endotelina-1, y ON por Elisa kit comercial de Cayman y Calbiochem. Se encontró una disminución del oxido nítrico en las personas con diagnostico de síndrome metabólico, en comparación con las normales, lo cual puede dar como resultado, alteraciones de la pared vascular y vasoconstricción, que conllevan a un aumento de la hipertensión lo cual aunado a resistencia a la insulina y valores lipídicos alterados y sobrepeso, conllevan a la disfunción endotelial y a mayor riesgo cardiovascular en estos pacientes.

Palabras Clave: Síndrome Metabólico, Riesgo Cardiovascular, Endotelina-1 y Oxido Nítrico.

ABSTRACT In the metabolic syndrome (MS) the pathologies alteration progresses in the time, towards a high morbidity and cardiovascular mortality. The endothelial dysfunction is a characteristic of the MS. Endothelium, is a complex structure that acts in the vascular remodeling and the liberation of active substances, such as Endotelina-1, a powerful vasoconstrictor and Nítric Oxide (NO), vasodilator associated to the oxidative presence of stress. The objective of this work was to evaluate the cardiovascular risk and endothelian markers in subjects with metabolic syndrome (n=9) compared to the control group (n=9). The subjects were evaluated by anthropometric measures, cholesterol determination, triglycerides, cholesterol- HDL, cholesterol-LDL, Glicemia, (INVELAB), Insulin, Endotelina-1, (Cayman Chemical CO) and NO (Calbiochem). We observe a diminution of nitric oxide in the group with diagnose of metabolic syndrome, in comparison with the normal group, which can be result of the alteration in the vascular wall and vasoconstriction, that act in the increase of the hypertension and with the combinations to of the insulin resistance, lipids altered values and overweight entails to the endothelial dysfunction and greater cardiovascular risk in these patients. Key Words: Metabolic syndrome, Cardiovascular Risk, Endotelina-1 and Nitric Oxido.

La patogénesis del síndrome metabólico es conocida sólo parcialmente; intervienen factores genéticos todavía no bien establecidos, pero el estilo de vida sedentario, la dieta, la obesidad y la HTA son riesgos modificables que interactúan para producirlo. La obesidad, hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia y la insuficiencia cardíaca, todas ellas características o patologías que integran el Síndrome Metabólico, se caracterizan por presentar disfunción endotelial. El endotelio, es una estructura compleja, que cumple diversas funciones, entre ellas, la remodelación vascular y la liberación de sustancias vaso activas, tales como endotelina (ET-1), que es un potente vasoconstrictor y el oxido nítrico (ON), vasodilatador, asociado a la presencia de stress oxidativo. Cuando existe disfunción endotelial se altera la remodelación vascular, se aumenta la producción de ET-1, y disminuye la producción de ON, dando como resultado, alteración de la pared vascular y vasoconstricción, que llevan finalmente, a la hipertensión arterial, uno de los principales componentes del síndrome metabólico. Así mismo, la angiotensina II, es la principal molécula efectora del sistema renina-angiotensina, responsable de la regulación de la presión arterial, es capaz de estimular los receptores de angiotensina endoteliales que a su vez estimulan la producción de endotelina y otros mediadores. La ET-1, el ON, y la angiotensina II, pueden por lo tanto, utilizarse como marcadores tempranos de riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico. El componente básico del síndrome metabólico es la insulino resistencia con hiperinsulinemia (probablemente con déficit en el metabolismo oxidativo fosforilado mitocondrial de las células del músculo esquelético) que provoca una menor utilización de la glucosa por las células musculares y adiposas que originan hiperglucemia que, a su vez, estimula las células beta pancreáticas hasta su agotamiento desencadenando hiperglucemia con hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia en el riñón incrementa la reabsorción de sodio y en el ovario estimula la producción de andrógenos originando el ovario poliquístico. Así mismo, la hiperinsulinemia activa el sistema adrenérgico provocando vasoconstricción e incremento de la hipertensión, acompañándose de estrés oxidativo vascular, disfunción endotelial y elevación de factores proinflamatorios (PCR, IL6, FNTalfa, etc.) y factores protrombogénicos (fibrinogeno, PAI-1) aumentando así el riesgo cardiovascular en los pacientes que la padecen.

2. Hipertensión: activación adrenérgica con vasoconstricción e incremento de la reabsorción renal de sodio. 3. Obesidad centroabdominal: menor estabilidad a la supresión de la lipólisis por la insulina. 4. Disfunción endotelial y estrés oxidativo (microalbuminuria). 5. Incremento del crecimiento y proliferación celular vascular: provocado por la insulina. 6. Disminución de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo II. 7. Estados proinflamatorios: elevación de la PCR, FNT alfa. Descenso de la adiponectina. 8. Estados protrombrogénicos: incremento del fibrinógeno y PAI-14. A continuación se desarrollarán los principales elementos del SM y su relación entre ellos. 1.

Resistencia a la insulina Se define como un defecto en la acción de la insulina que provoca aumento de la insulina basal para mantener la glucemia en un rango normal5,6. El principal contribuyente en el desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) es el exceso de ácidos grasos libres (AGL) circulantes que derivan de las reservas de triglicéridos (TG) del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) o de la lipólisis de lipoproteínas ricas en TG en los tejidos por la lipoproteinlipasa. Al desarrollarse la RI, aumenta la liberación de AGL en el tejido adiposo que, a su vez, inhiben los efectos antilipolíticos en la insulina. Los AGL suponen un exceso de sustrato para los tejidos sensibles a la insulina y provocan alteraciones del sistema de señales que regulan el metabolismo de la glucosa. En el músculo modifican la acción de las proteincinasas; en el hígado provocan defectos en los receptores estimulados por insulina. Los AGL aumentan la producción hepática de glucosa y disminuyen en los tejidos periféricos la inhibición de la producción de glucosa mediada por insulina. Mientras tanto, continúa la génesis de lipoproteínas hepáticas, relacionadas con el efecto estimulante de dichos AGL y de la insulina. En la obesidad las células adiposas secretan en exceso varias proteínas, péptidos y citocinas que afectan las vías de señalización intracelular de insulina. Los adipositos producen TNFα, una citosina que disminuye la captación de glucosa por las células musculares. Sin embargo aparece resistencia a la leptina, lo que lleva a la acumulación intracelular de TG y a la disminución de

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Las alteraciones y patologías agrupadas bajo la denominación síndrome metabólico (SM), progresan en el tiempo, hacia una elevada morbilidad y mortalidad cardiovascular1-3. Es decir, presentan un elevado riesgo cardiovascular (RCV). Se entiende por síndrome metabólico a la presencia simultánea, de alteraciones metabólicas que incluyen, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia insulínica, dislipidemia e hipertensión arterial (HTA).

1. Dislipemia aterogénica: elevación de VLDL y triglicéridos, aparición de partículas LDL-c (pequeñas y densas), incremento del C-no HDL y descenso del C-HDL.

Síndrome Cardiometabólico

INTRODUCCIÓN

Factores aterogénicos del síndrome metabólico

la captación de glucosa dependiente de insulina en el músculo y en el hígado. Los adipocitos secretan también adiponectina, una proteína que sensibiliza varias células a la acción de la insulina. En personas con síndrome metabólico la concentración plasmática de adiponectina disminuye de manera proporcional a la masa de tejido adiposo y peso corporal. La reducción de la producción de adiponectina por los adipocitos es asociada a la resistencia a la insulina7,8. 2. Intolerancia a la glucosa Los defectos de la acción de la insulina provocan incapacidad de la hormona para suprimir la producción de glucosa por el hígado y riñón, además de alteraciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina. En las células pancreáticas, la RI es secundaria a la modificación de las señales de secreción de insulina por los ácidos grasos. Aunque éstos pueden estimular la secreción de insulina, si su concentración es excesiva pueden provocar disminución de su secreción por diversos mecanismos lipotóxicos y favorecer la diabetes.

En presencia de insulinorresistencia el flujo de AGL al hígado produce aumento de la síntesis de TG y de VLDL ricas en TG y apo B. En condiciones normales, la insulina inhibe la secreción de VLDL a la circulación. En el tejido adiposo y en el músculo se produce un descenso de la actividad LPL, por lo que no se aclaran los TG de las VLDL y favorece la acumulación de IDL y LDL. La vida media de dichas partículas se alarga, favoreciendo su exposición a la CETP. Los TG de las VLDL se intercambian con ésteres de colesterol en las HDL por acción de la CETP y la mayoría de dichos ésteres vuelve al hígado en forma de remanentes, una vez que se hidrolizan las VLDL por la LPL.

3. Obesidad Abdominal La obesidad es el aumento del tejido adiposo en el organismo como consecuencia de dietas ricas en calorías y del bajo consumo energético asociado al sedentarismo. Cualquier aumento del depósito graso se asocia con un mayor riesgo de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular, pero la obesidad abdominal o de distribución androide y, muy especialmente el cúmulo de tejido adiposo visceral abdominal, es junto con la resistencia insulínica los indicadores principales de la existencia del Síndrome Metabólico7.

Las HDL pequeñas son aclaradas de la circulación con mayor facilidad que sus homólogas, lo que resulta en disminución del HDL y de la apo AI (ambas antiaterogénicas)9,10.

Tradicionalmente se ha utilizado como parámetro objetivo de obesidad el IMC, resultado de dividir el peso en kg por altura del individuo en m2. La desventaja es que no discrimina la grasa abdominal, considerando sólo la total. Según la OMS, la masa corporal se clasifica en:

El aumento de la liberación de AGL y la síntesis de TG son los puntos claves en las alteraciones lipídicas del SM, por lo que un posible aspecto terapéutico sería aumentar la sensibilidad de los adipocitos a la insulina para incrementar su capacidad de almacén de TG.

Índice de Masa Corporal (Kg/m2) Bajo Peso

< 18,5

Normopeso

18,5-24,9

Sobrepeso

25-30

Obesidad

> 30

4. Dislipemia Aterogenica El papel de la obesidad y la IR en la predicción de la misma. Como se mencionó anteriormente, una consecuencia de la obesidad abdominal característica del SM es el aumento del flujo de ácidos grasos al hígado, produciéndose: aumento de VLDL ricas en TG, aumento de la producción de Apo B y disminución del colesterol LDL.

El metabolismo lipídico normal incluye liberación de AGL desde los adipocitos a la sangre circulante, hacia el hígado y el músculo. En el hígado una parte es oxidada y la mayoría reesterificada a TG. Hay un transporte continuo de AGL entre el tejido adiposo y el hígado; sin embargo, si el proceso de reesterificación se satura, la acumulación de TG puede conducir al hígado graso.

Las LDL pequeñas y densas también son más aterogénicas porque: son más tóxicas para el endotelio, son más capaces de transitar a través de la membrana basal del endotelio, se adhieren bien a los glucosaminoglicanos y tienen un aumento en la susceptibilidad a la oxidación7.

Desde el punto de vista clínico, la concentración de Apo B, colesterol HDL y la concentración de TG son los parámetros mejor relacionados con la dislipemia del SM. 5. Hipertensión Arterial Para que un paciente sea considerado hipertenso según los criterios de la OMS los valores de su presión arterial deben igualar o superar los 140-90 mmHg y según los criterios de la NCEP igualar o superar los 130-85 mmHg. Si un paciente presenta una presión arterial menor a esta última pero con tratamiento antihipertensivo también será considerado hipertenso. Papel de la resistencia a la insulina en la hipertensión arterial: En la patogenia de la hipertensión arterial se conoce que intervienen múltiples factores: genéticos, ambientales, endócrinos y metabólicos. Se destacan aquellos relacio-

nados a un estado de resistencia a la insulina/hiperinsulinismo: activación del sistema Renina-Angiotensina, efecto estimulador del sistema nervioso simpático, aumento del gasto cardíaco, incremento en la reabsorción de sodio y agua a nivel renal, y disminución de la acción vasodilatadora de la insulina7.

matemáticas que describen las relaciones entre la glucosa y la insulina en ayuno. Este modelo ha sido comparado y validado con el método del clamp y con la prueba de tolerancia a la insulina entre otros. Además de ser de simple aplicación barato y no invasivo lo que constituye una gran ventaja15.

Los mecanismos por los que la hiperinsulinemia produce elevación de la presión arterial son: el aumento de reabsorción renal de sodio, el incremento de la actividad nerviosa simpática, las modificaciones del transporte iónico de membrana celular, la hiperplasia de las células de músculo liso de la pared vascular.

Por lo antes señalado la presencia de síndrome metabólico se relaciona con un incremento significativo de riesgo de de diabetes, enfermedad coronaria y enfermedad cerebro vascular de hay la importancia de evaluar y comparar marcadores bioquímico en esta patología.

La obesidad podría afectar la presión arterial a través de la leptina ya que ésta estimula la actividad del Sistema Nervioso Simpático y el Sistema Renina/Angiotensina7,13,14. La sensibilidad insulínica por el Modelo Matemático de Homeostásis (HOMA), es un modelo basado en datos fisiológicos obtenidos de experimentos y formulaciones

MATERIALES Y METODOS El grupo de estudio estuvo constituida por 18 individuos adultos (11 mujeres y 7 hombres), con edades comprendidas entre 31 y 53 años, captados en la consulta de Prevención de Enfermedades Cadiovasculares del Laboratorio de Función Cardiopulmonar y Ejercicio de la Escuela de Medicina José María Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas. Fueron excluidos sujetos con enfermedad tiroidea, tratados con fármacos u obesidad tratada con cirugía así como sujetos con un consumo habitual de bebidas alcohólicas o drogas, mujeres embarazadas. Todos los voluntarios firmaron un consentimiento informado, aceptando participar en el estudio, y fueron citados para la realización de las evaluaciones. Los datos fueron recolectados desde Enero del 2011 hasta Noviembre del 2011. El diagnostico del síndrome metabólico se realizo bajo los criterios de del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) �� Siglas en Inglés de: National Cholesterol Education Program); para definir el Síndrome Metabólico (Tabla 1), con la presencia de tres o más de los siguientes factores: Tabla 1 Criterios de definición del Síndrome Metabólico Según ATP III Circunferencia Abdominal (Obesidad Central)

CA ≥102 cm en hombres y ≥ 88 cm en mujeres

Triglicéridos elevados

Igual o mayor a 150 mg/dL

Colesterol HDL bajo

< 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres

Hipertensión arterial

Igual o mayor a 130/85 mmHg

Glicemia alterada en ayunas

Igual o mayor a 100 mg/dL

Se evaluaron dos grupos conformados por 9 individuos controles y 9 con Síndrome Metabólico, a los que se les

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La integridad de la vía de señal de la insulina, reguladora del metabolismo celular de la glucosa debe encontrarse íntegra para garantizar las acciones vasodilatadoras de la insulina. De esa manera, la resistencia primaria a la insulina cuando ocurre en las células endoteliales puede contribuir a la disfunción vascular12. En el sujeto sano los efectos presor y vasodilatador se compensan por lo que la infusión crónica de insulina poco modifica la presión arterial. En estados fisiopatológicos como la obesidad, el equilibrio puede romperse al incrementarse la activación simpática en respuesta a la hiperinsulinemia y disminuir la vasodilatación mediada por insulina (resistencia vascular a la insulina). Hay una estrecha relación entre la hipertensión arterial y el tejido adiposo visceral. Esta puede ser atribuida a varias sustancias liberadas por el tejido graso en exceso: PAI, AG y Leptina.

Objetivo El siguiente trabajo se pretendió establecer las diferencias que pudieran presentarse en los marcadores antropométricos, bioquímicos y endoteliales de riesgo cardiovascular en un grupo de individuos con diagnostico de síndrome metabólico en relación a un grupo de individuos con valores normales de laboratorio clínico y sin evidencia de síndrome metabolico.

Síndrome Cardiometabólico

La insulina tiene efectos presores a través de una estimulación del sistema nervioso simpático y la facilitación de la absorción renal de sodio, provocando un incremento de la reabsorción en el túbulo contorneado proximal renal. La insulina también activa el sistema nervioso simpático por hiperreactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, con aumento del intercambio Na+ /H+ y un incremento de la reabsorción tubular de Na+. La insulina también provoca una alteración de los cationes intracelulares: son numerosos los mecanismos de transporte iónico a través de la membrana que están regulados por la insulina: estimula la bomba Na+ /K+ - ATPasa (causante del mantenimiento del balance normal del K+ intracelular y extracelular) y también regula la bomba Ca++ ATPasa (que mantiene el Ca++ intracelular). Si esta bomba es resistente a la acción de la insulina, aumenta el calcio (Ca++) intracelular y se desencadena hiperreactividad vascular e HTA. Tiene efecto directo sobre la resistencia vascular periférica, con una respuesta exagerada a los agonistas de la angiotensina II y la noradrenalina, con alteración de los mecanismos que controlan el Ca++ libre, lo que conlleva un aumento de la contracción de la fibra vascular lisa11.

realizó evaluación clínica, medición de presión arterial sistólica y diastólica, medidas antropométricas (peso, talla, índice de masa corporal, circunferencia abdominal)16-18 y determinaciónes bioquímica. A cada paciente se le determino los siguientes parámetros bioquímicos: Colesterol, Triglicéridos, Colesterol de alta densidad (C-HDL), Colesterol de baja densidad (C-LDL), VLDL, Glicemia, Insulina, Sensibilidad insulínica por el Modelo Matemático de Homeostásis (HOMA)15 Oxido Nítrico y Endotelina-1. Para las pruebas de laboratorio clinico, a los individuos en ayuno de 14 horas, se le extrajo 10 ml de sangre periférica en 2 tubos Vacutainer con EDTA y sin EDTA y fueron centrifugada a 1.000g por 20 minutos y separados el suero y plasma para la determinación de: Colesterol, Triglicéridos, HDL, LDL, VLDL, Glicemia, empleando kits por método enzimático co-lorimétrico de Invelab. Se congelo suero y plasma de cada uno de los pacientes para la posterior determinación de Oxido Nítrico por método de Elisa empleando los kits Comercial de Calbiochem, en un Lector de Microplacas Elisa Biotek Instruments, INC. Análisis Estadístico Se realizó la determinación de media ± la desviación estándar, empleando el paquete estadístico SSPS versión 17. Se realizó un Análisis de varianza para datos con significancia estadística una p<0,05.

RESULTADOS Tabla N° 2. Evaluaciones antropométricas, bioquímicas y endoteliales en un grupo de individuos con síndrome metabólico comparado con el control.

Parámetros

Control

Síndrome Metabólico

Colesterol (mg/dL)

164,11 ± 70,87

216,44 ± 51,07 *

Triglicéridos (mg/dL)

90,89 ± 54,88

212,75 ± 66,65*

HDL (mg/dL)

54,88 ± 30,10

38,00 ± 5,95*

LDL (mg/dL)

88,25 ± 42,93

155,50 ± 102,67*

VLDL (mg/dL)

15,80 ± 8,99

90,45 ± 131,74*

Glicemia (mg/dL)

80,11 ± 30,28

90,00 ± 16,40*

Insulina (mg/dL)

12,05 ± 6,41

16,9 ± 1,98*

HOMA

2,68 ± 1,38

4,27 ± 0,73*

Edad

40,95 ± 12,56

43,95 ± 9,36

Obesidad Central (cm)

84,11 ± 32,69

116,44 ± 12,54*

Peso (Kg)

61,20 ± 26,37

100,22 ± 15,92*

Talla (mts)

1,61 ± 0,54

1,70 ± 0,07

IMC (Kg/m2)

26,61 ± 5,19

34,74 ± 5,89*

Presión arterial Sistólica (mmHg)

121,78 ± 19,01

131,33 ± 13,45*

Presión arterial Diastólica (mmHg)

79,67 ± 8,69

102,22 ± 34,20*

Oxido Nítrico (µM)

18,16 ± 2,23

16,80 ± 2,96*

Endotelina (pg/ml)

2,20 ± 0,71

2,58 ± 0,81

Los resultados están expresados como la media ± desviación estándar. *Significativamente diferentes (p < 0,05).

En relación a la edad, no hubo diferencias significativas entre los grupos. El grupo etario con síndrome metabólico estaba comprendido entre 35-53 años, lo que atribuye mayor riesgo cardiovascular a los individuos de mayor edad. Aunque se observo un diagnóstico en edades más tempranas, posiblemente esto se debe a que la mayor prevalencia de obesidad central, en estos individuos. Se observaron diferencias significativas en el perfil lipídico para los dos grupos estudiados, con aumento de los valores de colesterol, triglicéridos, LDL y VLDL y una disminución HDL en grupo con síndrome metabólico, con lo cual se esta aumentando el riesgo en esta población. Esta misma tendencia se observo en los valores de glicemia, Insulina y Resistencia a la insulina. Con relación al peso y IMC se observaron diferencias significativas, con valores mayores para la población con síndrome metabólico encontrándose esta con sobrepeso y obesidad según la clasificación de OMS. Sin embargo, los del grupo control presentan un IMC por arriba del valor de 25, considerado normal. En esta población la tendencia fisiológica es el almacenamiento de triglicéridos en adipocitos pequeños periféricos, pero cuando la capacidad de estas células se sobrepasa, se acumulan en el músculo y causan resistencia a la insulina en dichos tejidos19. El aumento del tejido adiposo intraabdominal u obesidad central que es lo que se observo también es este estudio, provoca un aumento del flujo de AGL hacia la circulación, mientras que los derivados del tejido subcutáneo evitan el paso hepático y lo cual conlleva a un aumento de la producción de glucosa, síntesis de lípidos y secreción de proteínas protrombóticas. Se observaron diferencias significativas con aumento de la presión arterial tanto sistólica como diastólica en la población con síndrome metabólico, el aumento que se observa también de la insulina puede potenciar el papel del sodio de la dieta en la elevación de cifras de presión arterial, aumenta la respuesta a la angiotensina II y facilita la acumulación de calcio intracelular. En el presente trabajo se encontraron niveles significativamente mas bajos de oxido nítrico en pacientes con síndrome metabólico con respecto a los controles, lo que confirma lo la participación del ON en la fisiopatología de esta enfermedad. No hubo diferencias significativas en cuanto a la Endotelina-1. Agradecimiento: Se agradece la subvención de esta investigación al proyecto PG: N°09.7762.2009/1 del Consejo de Desarrollo Científico y humanístico CDCH-UCV.

Con excepción del oxido nítrico, todos los individuos del grupo con SM presentaron elevación de todos los parámetros considerados como marcadores del Síndrome, en relación con el grupo control.

CONCLUSIÓN

Se encontró una disminución del oxido nítrico en las personas con diagnostico de síndrome metabólico, en comparación con las normales, lo cual puede dar como resultado, alteraciones de la pared vascular y vasoconstricción, que conllevan a un aumento de la hipertensión lo cual aunado a resistencia a la insulina y valores lipídicos alterados y sobrepeso que conllevarían a la disfunción endotelial y a mayor riesgo cardiovascular en estos pacientes.

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Equine metabolic syndrome and atheroesclerosis in a mare American Quarter Horse Abelardo Morales¹; Francisco García; Diana Villoria¹; David Fernández²; Gerardo Campos²; Hector Zerpa², ¹Department of Veterinary Pathology, ²Veterinary Hospital Dr. Daniel Cabello Section Large Animal Faculty of Veterinary Science Central University of Venezuela Maracay, Aragua State Venezuela. Autor para correspondencia: Abelardo Morales Briceño Email: aamorales13@gmail.com Department of Veterinary Pathology, Faculty of Veterinary Science Central University of Venezuela Maracay, Aragua State Venezuela Recibido: 20/01/2012

Aceptado: 23/03/2012

SUMMARY The aim of this study was to describe the presence of atherosclerosis associated with Equine Metabolic Syndrome in a mare American Quarter Horse. Were studied a mare American Quarter Horse of 8 years old, with history of Equine Metabolic Syndrome, collapse, shock and sudden death. On necropsy, were observed dermatitis alopecic with hyperpigmentation and xantomathosis of subcutaneous tissue. In the abdominal cavity was observed hemoperitoneum severe by rupture of the aorta flow. In the wall of the aorta was observed fat deposits and plates type atheroma. Histopathology revealed severed fatty degeneration and hepatic necrosis. The aorta showed lipid-filled foam cell stage (fatty streak) into an advanced, complicated lesion that contains abundant extracellular cholesterol ester in the atheromatous gruel within the arterial intima. In conclusion were reported atherosclerosis associated the equine metabolic syndrome a mare American Quarter horses. Key words: AQH, atherosclerosis, EMS, equine.

RESUMEN El objetivo de este estudio fue describir la presencia de aterosclerosis asociada con el síndrome metabólico equino en una yegua Cuarto de Milla Americano. Se estudió una yegua Cuarto de Milla, de 8 años de edad, con antecedentes de síndrome metabólico equino, colapso, shock y muerte súbita. En la necropsia, se observó alopecia dermatitis con hiperpigmentación y xantomatosis del tejido subcutáneo. En la cavidad abdominal se observó hemoperitoneo masivo severo por la ruptura de la arteria aorta. En la pared de la aorta se observó depósitos de grasa y placas de ateromas. La histopatología reveló degeneración grasa y necrosis hepática. La aorta evidenció las paredes con depósitos de lípidos, células espumosas (estría grasa) en una lesión avanzada y complicada que contienen ésteres de colesterol y abundante placas ateroma en la íntima arterial. En conclusión se informó de la aterosclerosis asociada al síndrome metabólico equino un caballo yegua Cuarto de Milla Americana. Palabras clave: AQH, ateroesclerosis, EMS, equino.

INTRODUCTION

Equine Metabolic Syndrome (EMS) is a severed disease that includes obesity, insulin resistance and laminitis (Eustace, 2008; Donald, 1996). In EMS peripheral adipocytes synthesize adipokines which are analogous to cortisol, resulting in Cushing syndrome like-signs that include obesity, laminitis and insulin resistance (Eustace, 2008, Radin, et al., 2009; Rosenfeld, et al., 2002). The principal components of EMS are increased adiposity, insulin resistance but the production of adipokines by adipocytes and the ability to convert circulating cortisone to cortisol results in clinical manifestations that are similar to horses with Cushing’s syndrome additional present laminitis. Obesity

is observed in the majority of cases, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypertriglyceridemia are components of an equine metabolic syndrome phenotype associated with increased laminitis risk in horses (Eustace, 2008; Geor, Frank, 2009). Atherosclerosis can be defined as the development of abnormal fat deposits in the artery wall. Atherosclerotic lesions are believed to progress through a focal, lipid-filled foam cell stage into an advanced, complicated lesion that contains abundant extracellular cholesterol ester in the atheromatous gruel within the arterial intima (Radin, et al., 2009). There are few reports in the literature of the development of atherosclerosis associ-

Were studied a mare American Quarter Horse of 8 years old, with history of Equine Metabolic Syndrome (dermatitis alopecic with hyperpigmentation, obesity and chronic laminitis), collapse, shock and sudden death. Bloods sample were collected previous at mortem. Were examined by necropsy and samples of tissue were recollected (Aluja y Constantino, 2002; Banks, 1996). The tissue samples of tissue were fixed in formalin buffered 10% and processed by conventional H&E techniques (Banks, 1996). The concentrate diet was evaluated.

Figure 1

Laminitis of equine with Equine Metabolic Syndrome failure of the hoof-distal phalanx bond the epidermal lamellae are stretched beyond their normal limits and significant epidermal lamellar necrosis.

RESULTS On necropsy, were observed dermatitis alopecic with hyperpigmentation and xantomathosis of subcutaneous tissue. In the abdominal cavity was observed hemoperitoneum severe by rupture of the aorta flow. In the wall of the aorta (intima) was observed fat deposits of plates type atheroma (Figure 2). Multiples hemorrhages in the adrenal cortex. Liver presented fibrosis chronic. Multifocal necrotic areas were present in the other lobes and telangiectasy. Renal cortical and papillary necrosis. Spleen presented severed congestion and hemorrhage. The stomach presented Gastric ulcer syndrome severed, Grade 3 (Merrit, 2003), petechiae epicardial hemorrhage. Histopathology study revealed severed fatty degeneration and hepatic necrosis. Hemorrhage in adrenal cortex, capsule thickening and atrophy cortical with coagulation necrosis of zona glomerulosa, coagulation necrosis focal zona fasciculata and coagulation necrosis, congestion of the zona reticularis. Acute tubular necrosis, vacuolar degeneration and glycogen nephrosis, glomerulonephritis membranous. Spleen germinal center development within the lymphoid follicles should be noted as decreased. Reactive extramedullary hematopoiesis may be seen in conjunction with conditions that target the destruction of lymphocytes. Decreased cellularity of the lymphoid follicles, marginal zone and red pulp region were presented. Chronic gastritis surface, erosion focal and hyperkeratosis infiltrated of lymphocytes in the lamina propia. The aorta showed lipid-filled foam cell stage (fatty streak) into an advanced, complicated lesion that contains abundant extracellular cholesterol ester in the atheromatous gruel within the arterial intima (Figure 3 & 4). Laminitis was observed cause failure of the hoof-distal phalanx bond the epidermal lamellae are stretched beyond their normal limits and significant epidermal lamellar necrosis (Figure 1). Hemoglobin 52 g/L, Hematocrit 28 %, Protein 25 g/L, Leucocytes 5,3 x 109/L. Urea Nitrogen 21 mmol/L, Creatinine 130 µmol/L, Glucosa 8,8 mmol/L, cholesterol 5,4

Figure 2

Rupture of the aorta flow. Figure 3 The aorta showed lipid-filled foam cell stage (fatty streak) into an advanced, complicated lesion that contains abundant extracellular cholesterol ester in the atheromatous gruel within the arterial intima. (hematoxylin and eosin method 10X). Figure 4 The aorta showed lipid-filled foam cell stage (fatty streak) into an advanced, complicated lesion that contains abundant extracellular cholesterol ester in the atheromatous gruel within the arterial intima. (hematoxylin and eosin method 20X).

Volumen II. Nº 1. Año 2012

MATERIALS AND METHODS

mmol/L, Cortisol 450 nmol/L, Bilirrubin Total 25,2-29,5 µmol/L, Unconj 18,2 µmol/L, Conj 11,3 µmol/L. Alkaline phosphatase 61,0 U/L, Lactate dehydrogenase 17,7 U/L, Sorbitol dehydrogenase 2,2 U/L, Creatin Phosphokinase 48,1 U/L, Transaminases Aspartate amino 167,2 U/L, Alanine amino 3,8 UL. Albumin 22 g/L, Globulin 21 g/L. Concentrate diet (commercial) was based on 15% crude protein, crude fat 3.5%, crude fiber 12% and EIN 46%.

Síndrome Cardiometabólico

ated with EMS. The aim of this study was to describe the presence of atherosclerosis associated with Equine Metabolic syndrome in a mare American Quarter Horse.

DISCUSSION

The equine metabolic syndrome (EMS) refers to several ailments are similar to horses with Cushingâ&#x20AC;&#x2122;s syndrome. Obesity, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypertriglyceridemia, laminitis of common clinical sign. Atherosclerosis is known to occur in many arteries throughout the body, although the association between atherosclerosis extent in different arteries is variable (Eustace, 2008; Donald, 1996; Jubb, et al., 1984). In human subjects, atherosclerosis in the coronary arteries is the underlying cause of CHD (coronary heart disease) with its associated mortality from myocardial infarction (Radin, et al., 2009). For many decades that have passed, there are still few animal models that reproducibly exhibit the high frequency of spontaneous atherosclerotic plaque rupture and occlusive thrombosis that occur in humans (Lawrence, 1999). Not one of the titles of the thousands of citations retrieved includes any reference to plaque rupture or intra-plaque hemorrhage (Lawrence, 1999). This doesnâ&#x20AC;&#x2122;t mean that plaque rupture never occurs in nonhuman primates or rabbits, but the absence of references to plaque rupture reflects how atherosclerotic lesions develop and the limitations imposed on modeling this disease process (Lawrence, 1999). Atherosclerosis progresses episodically and may involve multiple stresses, including responses to infection and inflammation both within the artery and at other locations (Lawrence, 1999). Abnormal production or regulation of adipokines occurs in obese individuals and is implicated in the development of a variety of associated co-morbidities including metabolic syndrome, type 2 diabetes, atherosclerosis, heart disease, and cancer in people, although evaluation in domestic species is just beginning (Radin, et al., 2009). Adipokines are now being examined as potential biomarkers for risk assessment for development of complications related to obesity (Radin, et al., 2009). Slowly growing plaques gradually accumulate lipid within foam cells; proliferation of smooth muscle cells and elaboration of intracellular matrix produce the definitive fibrous plaque. In general, such plaques tend to have adherent endothelial layers that are not prone to sudden disruption with associated activation of coagulation. The plasma level of cholesterol is determined by genetic factors, by the type and amount of fat in the diet, and by other factors such as obesity, physical activity, and disease states. Based on the results of animal studies, epidemiologic data, and interventional studies, there is good evidence for an association between hypercholesterolemia and atherosclerosis. The main causes of reduced HDL cholesterol include: obesity, physical inactivity, androgenic and related steroids (including anabolic steroids), beta-blocking agents, hypertriglyceridemia, and genetic factors. In contrast, weight reduction, exercise and some medications elevate HDL cholesterol levels. Nutrition and physical activity play a primary role in the development of equine metabolic syndrome. It is necessary to reduce the percentage of protein and carbohydrates in the diet of horses with predisposition, with little physical activity.

Kidney lesions are suggestive of previous episodes of rhabdomyolysis, myoglobinuria, as well as formation and deposition of immune complexes in the renal glomerulus, possibly associated with post vaccination response (VEE, EEE, WEE, HVE1, HVE4). With respect to glands adrenal lesions are suggestive of chronic stress and do not rule out a possible iatrogenic origin. Generating a systemically hypertensive disorders affecting the vascular system, with emphasis on the palmary digital arteries which are susceptible to changes in blood pressure as well as large vessels like the aorta. Susceptibility to EMS may be established from before birth and obesity develops in some horses as soon as they reach maturity. In conclusion were reported atherosclerosis associated an equine metabolic syndrome an a mare American Quarter horses. This is the first report of the development of atherosclerosis in a horse associated with equine metabolic syndrome.

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Estudio comparativo

del efecto de un tratamiento sibutramina/olanzapina vs. Centella asiática/olanzapina sobre el peso corporal en ratas sprague dawley macho Comparative study of the effect of sibutramine treatment / vs olanzapine. Centella asiatica / olanzapine on body weight in male Sprague Dawley rats

¹Juan Manuel Ferrero-Cafiero, ¹Ricardo Alfonso Viana-Palacios, ²Abelardo Morales Briceño ¹Facultad de Farmacia Universidad Santa María, ²Departamento de Patología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Central de Venezuela. Recibido: 20/01/2012

El uso de Olanzapina presenta efectos secundarios indeseables uno de ellos es la ganancia de peso. Se habla incluso de pacientes que han engordado 20 Kg o más en un año1. Esta ganancia significativa de peso repercute como factor de riesgo para otras enfermedades como diabetes tipo II 2. Esta condición puede inducir un deterioro de las funciones corporales, las cuales ocasionan desórdenes de salud que afectan los sistemas cardiovascular, óseo, reproductivo y digestivo” concluyendo que las consecuencias fisiológicas de la ganancia de tejido adiposo producto del aumento de peso del individuo, tiene efectos metabólicos que conducen a

INTRODUCCIÓN

Key Words: Body Weight; Adipose Tissue; Cholesterol; Histology; Rats, Sprague-Dawley.

la aparición de patologías asociadas tales como la HTA, dislipidemias, diabetes y artropatías3. A su vez las dislipidemias, entre ellas la hiperlipidemia y concentraciones bajas de HDL-C y altas de LDL-C y VLDL-C, son una causa importante en el desarrollo de placas de ateroma y de los padecimientos que derivan de la formación de las mismas, como cardiopatía coronaria, vasculopatías periféricas y enfermedad cerebro vascular de origen isquémico4. En virtud de esta importante área de estudio se plantea como objetivo comparar el efecto de un tratamiento Sibutramina/Olanzapina Vs. Centella Asiática/Olanzapina

Volumen II. Nº 1. Año 2012

Palabras clave: Peso Corporal; Tejido Adiposo; Colesterol, Histología; Ratas Sprague-Dawley.

We compared the effect of a Sibutramine/Olanzapine treatment and a Centella Asiatica/Olanzapine treatment on the Body Weight, Adipose Tissue Weight, Cholesterol level, and the development of Lesions in Various Tissues in Sprague Dawley male Rats. We studied 24 rats for 30 days, divided in 4 groups as follow: Sibutramine/Olanzapine: (5 mg/kg/5 mg/kg); Centella Asiatica/Olanzapine: 20 mg/kg /5 mg/kg, Olanzapine (5 mg/kg); and No Medication: treated only with Arabic Gum. The Body Weight, Adipose Tissue Weight and Cholesterol Levels were recorded. The treatments were not significantly different from each other in Body Weight and Adipose Tissue Weight. However, the Centella Asiatica treatment produced a decrease in Cholesterol Total Levels and LDL-C + VLDL-C levels, and the Sibutramine treatment produced damage in cardiac and aortic tissue.

Summary

Síndrome Cardiometabólico

Se comparó el efecto de un tratamiento Sibutramina/Olanzapina y un tratamiento Centella Asiática/Olanzapina sobre el Peso Corporal, Peso de Tejido Adiposo, Nivel de Colesterol y el desarrollo de Lesiones en Tejidos Varios en Ratas Sprague Dawley macho. Se estudiaron 24 ratas divididas en 4 grupos, por 30 días, de la siguiente manera: Sibutramina/Olanzapina (5 mg/Kg/5 mg/kg), Centella Asiática/Olanzapina (20 mg/Kg/5 mg/kg), Olanzapina (5 mg/Kg) y Sin Medicación tratado con Goma arábiga. Se registró el Peso Corporal, Peso de Tejido Adiposo y Niveles de Colesterol. Los tratamientos propuestos no presentaron diferencias significativas entre sí en cuanto al Peso Corporal y Peso de Tejido Adiposo. Sin embargo, la terapéutica con Centella Asiática produjo una disminución de los niveles de Colesterol Total y niveles de LDL-C + VLDL-C, y la terapéutica con Sibutramina produjo daños en tejido cardiaco y aórtico.

RESUMEN

Aceptado: 23/03/2012

sobre el Peso Corporal, Peso de Tejido Adiposo, Niveles de Colesterol y Desarrollo de Lesiones en Tejidos Varios en Ratas Sprague Dawley Macho

Gráfico 1. Peso Corporal en Gramos Día Inicial vs. Día Final

Métodos

Se establecieron 4 grupos de tratamiento con 6 ratas Sprague Dawley cada uno, todas de sexo macho de la siguiente manera: Grupo 1: Sibutramina/Olanzapina: 5 mg/Kg de Sibutramina y 5 mg/Kg de Olanzapina por vía oral, como vehículo goma arábiga al 10%. Grupo 2: Centella Asiática/Olanzapina: 20 mg/Kg. de CA y 5 mg/Kg de Olanzapina por vía oral, como vehículo goma arábiga al 10%. Grupo 3: Olanzapina: 5 mg/Kg de Olanzapina por vía oral, como vehículo goma arábiga al 10% Grupo 4: Sin Medicación: Goma arábiga al 10% por vía oral. Al finalizar los treinta (30) días de tratamiento se obtuvo un registro de la evolución de peso de los grupos, el Peso de Tejido Adiposo, el cual se retiró quirúrgicamente, y se determinaron los Niveles de Colesterol Total y Fraccionado. A su vez se tomaron secciones de tejido hepático, renal, aorta y corazón, las cuales se fijaron en formol al 10% y se procesaron por los métodos convencionales de procesamiento histológico. Los resultados obtenidos se analizaron estadísticamente, realizando ANOVA y LSD. Se realizó un Análisis de Varianza Simple (ANOVA) entre los 4 grupos de tratamiento para el peso corporal del día inicial y para el peso corporal del día final, y un análisis LSD (Least Significant Differnce), encontrando que el grupo de tratamiento Sibutramina/Olanzapina presentó una media aritmética de Peso Corporal significativamente mayor que los grupos Control y Olanzapina (p= 0.005 y p= 0.037 respectivamente). Desapareciendo esa diferencia significativa luego de los 30 días de tratamiento (Grafico 1).

Gráfico 2. Ganancia Diaria de Peso en Gramos

RESULTADOS

Si observamos esta ganancia de peso como Ganancia Diaria de Peso encontramos que las medias de los grupos Control y Sibutramina/Olanzapina se diferenciaron significativamente entre sí (p= 0.027, en el análisis LSD). Sin evidenciarse diferencia significativa entre el resto de los grupos de tratamiento (Gráfico 2). Si la observamos como Ganancia Total de Peso no se observó una diferencia significativa (F= 1.96, p= 0.154, en el ANOVA), sin embargo, al analizar el LSD se pudo observar una diferencia significativa entre los grupos Control y Sibutramina/Olanzapina (p= 0.026). (Gráfico 3).

Se observó la Ganancia Total de Peso Corporal en Porcentaje y aunque el ANOVA no arrojó una diferencia significativa (F= 2.75, p= 0.071), un análisis posterior del LSD evidenció que la diferencia entre el grupo Control y el grupo Sibutramina/Olanzapina fue significativa (p= 0.01) (Gráfico 4).

Gráfico 3. Ganancia Total de Peso en Gramos

Gráfico 4. Ganancia Total de Peso en Porcentaje

En cuanto al Peso de Tejido Adiposo no se encontraron diferencias significativas entre los grupos luego de haber realizado un ANOVA (F= 0.325, p= 0.808), y un análisis a posteriori como el LSD. (Gráfico 5.) En cuanto al Colesterol Total se encontró que las medias de los grupos de tratamiento se diferenciaron significativamente entre sí (F= 35.30, p= 0.000; en el ANOVA). Al realizar el Análisis A Posteriori con LSD observamos que, en cuanto a Colesterol Total, el grupo CA/Olanzapina obtuvo valores significativamente menores que el resto de los grupos (Olanzapina, p= 0.000; Sibutramina/ Olanzapina, p= 0.000; y Control, p= 0.001), el grupo Control presentó valores significativamente menores que los grupos Olanzapina (p= 0.007) y Sibutramina (p= 0.000), mientras que entre los grupos Olanzapina y Sibutramina/Olanzapina no se encontró diferencia significativa (p= 0.089) (Gráfico 6).

Gráfico 5. Peso del Tejido Adiposo en Gramos

En cuanto a HDL-C, el ANOVA no arrojó diferencias significativas entre las medias de los grupos (F= 1.69, p= 0.208), y tampoco se encontraron diferencias en el análisis a posteriori con LSD. Los niveles de LDL-C + VLDL-C se diferenciaron significativamente (F= 5.34, p= 0.010). En el análisis LSD, se observó que el grupo CA/Olanzapina presentó valores significativamente menores que los grupos Olanzapina y Sibutramina/Olanzapina (p= 0.011 y p= 0.010, respectivamente), estos mismos grupos (Olanzapina y Sibutramina/Olanzapina) presentaron valores significativamente mayores que el Control (p= 0.014 y p= 0.014, respectivamente), mientras que entre el grupo Control y el grupo CA/Olanzapina no hubo diferencia significativa (p= 0.900), así como tampoco se encontraron diferencia significativas entre el grupo Olanzapina y el grupo Sibutramina/Olanzapina (p= 0.800) (Gráfico 7).

Gráfico 6. Colesterol Total en mg/dl

Volumen II. Nº 1. Año 2012

Síndrome Cardiometabólico

Grafico 7. LDL-C + VLDL-C en mg/dl

Se observó necrosis hepática con patrón zonal tipo periacinar y solo en los grupos Sibutramina/Olanzapina (Cuadro 1) y CA/Olanzapina (Cuadro 2) se observó necrosis periacinar y centro acinar moderada, lo que parece indicar que posiblemente las metabolizaciones hepáticas de los fármacos Sibutramina y Centella Asiática en un momento determinado pueden comportarse como hepatotóxicos. El estudio histológico de la arteria aorta del grupo Sibutramina/Olanzapina evidenció importantes cambios degenerativos focales en la intima, mientras que el resto de los grupos no evidenciaron este tipo de cambio. En el grupo Sibutramina/Olanzapina se evidenciaron

cambios degenerativos vacuolares a nivel cardiaco a diferencia de los otros grupos que no presentaron lesiones evidentes. Los cortes histológicos del tejido esplénico mostraron necrosis de coagulación centrofolicular en los grupos Sibutramina/Olanzapina (Cuadro 1) y CA/Olanzapina (Cuadro 2). El tejido renal mostro severos cambios degenerativos tubulares en todos los grupos (Cuadro 3, 2 y 1) a excepción del grupo Sin Medicación (Cuadro 4). Los cambios más severos histopatológicos fueron observados en el grupo Sibutramina/Olanzapina, seguido del grupo CA/Olanzapina.

Cuadro 1. Datos Histológicos grupo Sibutramina/Olanzapina

Sibutramina/Olanzapina

Datos Histológicos Grupo Sibutramina/Olanzapina Hígado

Bazo

Riñón

Corazón

Pulmón

Mucosa Gástrica

Aorta

Degeneración grasa hepatocelular marcada. Desplazamiento excéntrico del núcleo y coalescencia de vacuolas. Necrosis con patrón zonal periacinar y centro acinar

Hipertrofia de células endoteliales con acumulo subendotelial de amiloide

Degeneración hidropica marcada focal, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis membranosa segmental

Edema intermiofibrilar, vacuolizacion intracitoplasmatica focal marcada

Sin lesiones aparentes

Gastritis aguda superficial infiltrado mononuclear linfocitario

Cambios degenerativos focales leves en la intima

Figura 1.- Hígado, fig 2.- Riñón, fig. 3.- Bazo, fig. 4.- Pulmón, fig. 5.- Estomago, fig. 6.- Corazón.

Cuadro2. Datos Histológicos grupo CA/Olanzapina

CA/Olanzapina

Datos Histológicos Grupo CA/Olanzapina Hígado

Bazo

Riñón

Corazón

Pulmón

Mucosa Gástrica

Aorta

Degeneración grasa hepatocelular marcada. Desplazamiento excéntrico del núcleo y coalescencia de vacuolas. Necrosis con patrón zonal periacinar y centro acinar

Hipertrofia de células endoteliales con acumulo subendotelial de amiloide

Degeneración hidropica marcada focal, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis membranosa segmental

Sin lesiones aparentes

Gastritis aguda superficial infiltrado mononuclear linfocitario

Sin lesiones aparentes

Figura 1.- Hígado, fig 2.- Riñón, fig. 3.- Bazo, fig. 4.- Pulmón, fig. 5.- Estomago, fig. 6.- Corazón.

Cuadro 3. Datos Histológicos grupo Olanzapina Datos Histológicos Grupo Olanzapina

Olanzapina

Hígado Degeneración grasa hepatocelular marcada. Desplazamiento excéntrico del núcleo y coalescencia de vacuolas. Necrosis con patrón zonal periacinar

Bazo

Riñón

Hipertrofia de células endoteliales con acumulo subendotelial de amiloide

Degeneración hidropica marcada focal, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis membranosa segmental

Corazón

Sin lesiones aparentes

Pulmón

Mucosa Gástrica Aorta

Sin lesiones aparentes

Gastritis aguda superficial infiltrado mononuclear linfocitario

Sin lesiones aparentes

Figura 1.- Hígado, fig 2.- Riñón, fig. 3.- Bazo, fig. 4.- Pulmón, fig. 5.- Estomago, fig. 6.- Corazón.

Cuadro 4. Datos Histológicos grupo Sin Medicación

Hígado

Bazo

Riñón

Degeneración grasa hepatocelular marcada. Desplazamiento excéntrico del núcleo y coalescencia de vacuolas. Necrosis con patrón zonal periacinar

Hipertrofia de células endoteliales con acumulo subendotelial de amiloide

Degeneración hidropica marcada severa, necrosis tubular aguda segmental severa, glomerulonefritis membranosa segmental

Corazón

Pulmón

Mucosa Gástrica

Aorta

Sin lesiones aparentes

Gastritis aguda superficial infiltrado mononuclear linfocitario

Sin lesiones aparentes

Figura 1.- Hígado, fig 2.- Riñón, fig. 3.- Bazo, fig. 4.- Pulmón, fig. 5.- Estomago, fig. 6.- Corazón.

No se observo alguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento planteados entre sí y con los grupos Control en cuanto a la variable Peso de Tejido Adiposo. El nivel de Colesterol evidencio diferencias significativas.

El Colesterol Total en el grupo CA/Olanzapina presentó valores significativamente menores que el resto de los grupos, mientras que el grupo Sibutramina/Olanzapina presentó valores significativamente mayores que los grupos CA/Olanzapina y Control. Observando que el grupo Control presentó valores similares a los presentados por estos animales en otros estudios7. Los valores de LDL-C + VLDL-C en el grupo CA/Olanzapina presentó valores significativamente menores que los grupos Olanzapina y Sibutramina/Olanzapina, mientras que el grupo Sibutramina/Olanzapina presentó valores significativamente mayores que los grupos CA/Olanzapina y Control. Sin evidenciarse diferencia significativas en cuanto al los niveles de HDL-C entre ninguno de los grupos. El tratamiento CA/Olanzapina logró controlar los niveles de Colesterol Total y los niveles de LDL-C + VLDL-C, lo

Volumen II. Nº 1. Año 2012

En cuanto a la variable Peso Corporal el grupo Olanzapina no presentó valores significativamente mayores que el resto de los grupos, contrario a lo esperado, aunque resultados similares se han encontrado en la bibliografía5; mientras que los tratamientos planteados (CA/Olanzapina y Sibutramina/Olanzapina) no presentaron diferencias significativas entre sí, aunque el tratamiento Sibutramina/ Olanzapina presentó diferencias significativas con respecto al grupo Control en cuanto a Ganancia Diaria de Peso y Ganancia Total de Peso, esto debido a los efectos sobre el apetito y el peso corporal atribuidos a la Sibutramina6.

DISCUSIÓN

Síndrome Cardiometabólico

Control

Datos Histológicos Grupo Sin Medicación

que representaría un beneficio para el estado de salud de un sujeto, estos altos niveles representa un riesgo para la salud del individuo siendo una causa importante en el desarrollo de placas de ateroma y de los padecimientos que derivan de la formación de las mismas, como cardiopatía coronaria, vasculopatías periféricas y enfermedad cerebro vascular de origen isquémico4. El tratamiento de Sibutramina/Olanzapina presentó un incremento del niveles de Colesterol Total y los niveles de LDL-C + VLDL-C; lo que relacionamos de igual manera con lo expuesto anteriormente. Ambos grupos de tratamiento desarrollaron necrosis hepática con patrón zonal periacinar y centro acinar moderada lo que indica que posiblemente la metabolización hepática en esta terapéutica pueda en un momento dado comportarse como hepatotóxico, también reveló necrosis de coagulación centrofolicular en tejido esplénico; induciendo discracias inmunológicas (proteicas) a nivel de la arteriola esplénica y el tejido renal mostró severos cambios degenerativos tubulares posiblemente asociados a nefrotoxicidad de ambas combinaciones de fármacos utilizada. Sumado a esto el tratamiento Sibutramina/Olanzapina presentó importantes cambios degenerativos focales en la intima. Lo que puede deberse a un acumulo de lípidos en la pared arterial, correspondiéndose con los niveles significativamente mayores de Colesterol Total y los niveles de LDL-C + VLDL-C, también se evidenciaron cambios degenerativos vacuolares a nivel cardiaco; hallazgos que se corresponden con el alto riesgo cardiovascular de la Sibutramina recientemente aceptados por la EMA y FDA, y reportados en nuestro país por el CEFARVI8.

En el Peso Corporal no encontramos diferencias significativas al concluir el tratamiento mientras que a los indicadores Ganancia Diaria de Peso y Ganancia Total de Peso encontramos diferencias entre los grupos Sibutramina/Olanzapina y Control, siendo este último menor en ambos indicadores, con lo cual concluimos que ninguno de los tratamientos tuvo influencia beneficiosa sobre el Peso Corporal. En el Peso de Tejido Adiposo no encontramos diferencias significativas. El nivel de Colesterol Total fue en el grupo CA/ Olanzapina significativamente menor que en el resto de los grupos, mientras que en el grupo Sibutramina/Olanzapina mayor que los grupos CA/Olanzapina y Control. El nivel de LDL-C + VLDL-C el grupo CA/Olanzapina arrojó valores menores que el grupo Olanzapina y Sibutramina/ Olanzapina, mientras que este ultimo mostró valores mayores que los grupos CA/Olanzapina y Control, por lo cual concluimos que el tratamiento CA/Olanzapina representa un beneficio sobre los Niveles de Colesterol. Aparecieron lesiones en tejido Hepático, Renal Esplénico, en ambos grupos de tratamiento, además lesiones en la Intima de la arteria aorta y tejido Cardiaco en el grupo Sibutramina/ Olanzapina, lo cual indica el potencial riesgo que deriva del uso de Sibutramina.

CONCLUSIONES

De ambos tratamientos propuesto solo el tratamiento con Centella Asiática arrojo resultados que pueden ser aprovechables, resultados observables en la disminución del Nivel de Colesterol Total y de LDL-C + VLDL-C. AGRADECIMIENTOS Al Lic. Andrés Ramírez, a la Dra. Ariadne Dhersy, al Dr. Ricardo Fonseca, a la Dra. Migdalia Morales.

REFERENCIAS 1. Schatzberg A, Cole J, De Batista C. Manual de psicofarmacología clínica. 1era ed. Barcelona, España: Ars Médica; 2005. 2. Perrone J, Chabla J, Hallas B, Horowitz J, Torres G. Weight loss dynamics during combined fluoxetine and olanzapine treatment. BMC Pharmacology 2004; 4:27. 3. Oviedo G, Marcano M, Morón de Salim A, Solano L. Exceso de peso y patologías asociadas en mujeres adultas. Nutrición Hospitalaria 2007;22(3):358-62. 4. Mahley R, Bersot T. Farmacoterapia para hipercolesterolemia y dislipidemia. En: Bruton L, Lazo J, Keith P, editores. Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ma ed. España: McGraw-Hill Interamericana; 2007. p. 933-965 5. De Brito LT, Amorim M, Da Silva Júnior V, Júnior A, Da Costa G, De Torres S, Filho L, Santos C. Efeito da utilização das diferentes doses de olanzapina sobre parámetros corporais e reprodutivos de fetos gerados a partir de ratas wistar tratadas com olanzapina entre o 5º e 18º dias de gestação. s.f. [citado en 2010 Junio 19]. Disponible en: http://www.eventosufrpe. com.br/jepex2009/cd/resumos/R1051-1.pdf. 6. Henderson D, Copeland P, Daley T, Borba C, Cather C, Nguyen D, Louie PM, Evins AE, Freudenreich O, Hayden D, Goff DC. A double-blind, placebo-controlled trial of sibutramine for olanzapine-associated weight gain. Am J Psychiatry 2005;162:954-62. 7. Cano C, Medina M, Vargas M, Escalona D, Ciszek A, Aguirre M, Ferreira A, Cano R, Amell A, Ramírez I. Lactitol en dosis elevadas incrementa la glicemia, HDL-colesterol y disminuye el LDL-colesterol sin cambios en el colesterol total en ratas Sprague-Dawley. AVFT 2007;26(1):62-5. 8. CEFARVI. Sibutramina (Reductil®), medicamento utilizado para perder peso que presenta un alto riesgo cardiovascular. 2010 [citado en 2010 Agosto 10]. Disponible en: http://www.cefarvi.org.ve/modNoticias/ newsDetails.php?noticia=37

Determinación de la glucosa en sangre de ratones NMRI dosificados con Fenilbutazona y Furosemida Determination of glucose in the blood of NMRI mice dosed with Phenylbutazone and Furosemide

¹Abelardo A. Morales B. Medico Veterinario, ¹Diana C. Villoria L. Medico Veterinario,¹Francisco García TH, ³Mariam S. Gómez R. EIA, ¹Mario Rossini V. Medico Veterinario MSc, ²Darwuin Arrieta M. Medico Veterinario, MSc. ¹Departamento de Patología, ²Cátedra de Farmacología y Toxicología. Facultad de Ciencias Veterinarias, ³Facultad de Agronomía, Universidad Central de Venezuela Maracay, Estado Aragua. Venezuela. Autor corresponsal Abelardo Morales Briceño Email: aamorales13@gmail.com Recibido: 20/01/2012

Palabras claves: ratones, fenilbutazona, furosemida.

Therefore seeks to determine glucose levels in NMRI mice dosed with phenylbutazone and furosemide. 30 mice were used NMRI strain, male sex, 35grs on average. Mice were assigned to Group I. - (10 mice) was applied phenylbutazone (0.01 mg / kg) intraperitoneally. Group II. - (10 mice) was administered furosemide (0.02 mg / kg) intraperitoneally. Group III. - Control (10 mice) was intraperitoneally administered physiological solution. Prior to medication were measured glucose levels in blood by venipuncture coccygeal and subsequent to medication was coccygeal vein puncture practical to determine the glucose every hour for 8 hours. Blood glucose levels were studied during the first 8 hours post medication of the study drugs. They use a meter mark and Abbott (Blood Glucose Test Strips Abbott brand CPE0807130) for determination of blood glucose. The results were averaged (mg / dL): Group I 1hr (89), 4 hours (75) and 8 hours (71), Group II 1 hour (123), 4 hours (115) and 8 hours (11). In conclusion we describe significant changes in blood glucose levels in NMRI mice associated with the administration of phenylbutazone, and furosemide.

Volumen II. Nº 1. Año 2012

Se plantea como objetivo determinar los niveles de glucosa en ratones NMRI dosificados con fenilbutazona y furosemida. Fueron utilizados 30 ratones Cepa NMRI, de sexo macho, 35grs en promedio. Los ratones fueron divididos en: Grupo I.- (10 ratones) Se le aplico fenilbutazona (0.01 mg/kg) vía intraperitoneal. Grupo II.- (10 ratones) fue aplicada furosemida (0.02 mg/kg) vía intraperitoneal. Grupo III.- Control (10 ratones) se le administro solución fisiología vía intraperitoneal. Previo a la medicación fueron medidos los niveles de glucosa en sangre por punción en la vena coccígea y posterior a la medicación se le practico punción de vena coccígea para determinar la glucosa cada hora durante 8 horas. Los niveles de glucemia fueron estudiados durante las primeras 8 horas post medicación de los fármacos en estudio. Se empleo un glucómetro marca Abbott y (Blood Glucosa Test strips marca Abbott CPE0807130) para la determinación de glucosa en sangre. Los resultados en promedio fueron (mg/dL) : Grupo I 1hora (89), 4 hora (75) y 8 hora (71); Grupo II 1 hora (123), 4 hora (115) y 8 hora (11). En conclusión describimos importantes cambios de los niveles de glucosa en sangre en ratones NMRI, asociados a la administración de fenilbutazona, y furosemida.

ABSTRACT

Síndrome Cardiometabólico

RESUMEN

Aceptado: 23/03/2012

Keywords: mice, phenylbutazone, furosemide.

La fenilbutazona es un antiinflamatorio no esteroideo (AINES), del grupo de las pirazolonas. Actúan mendiante la inhibición de alguno de los pasos del metabolismo del acido araquidonico (Botana, et al., 2002; Hardman & Limbird 2003). La semivida varía entre 3-10horas. Los efectos terapéuticos son: antiinflamatorio, analgésico, antipirético e inductor enzimático. Entre sus efectos secundarios tenemos: Toxicidad gastrointestinal (gastritis, erosiones y ulceras) (Morales, Arrieta, et al., 2009). La fenilbutazona puede inducir o inhibir el metabolismo hepático de otros fármacos con los consiguientes cambios los niveles de estos últimos en administración conjunta La toxicidad desde el punto de vista clínico ha sido caracterizado por hipoproteinemia específicamente por gastroenteropatia por perdida de proteínas (Morales, Arrieta, et al., 2009). La furosemida es un diurético de asa que estimula la excreción renal de agua, mediante el bloqueo de la reabsorción de sodio. El mecanismo de acción consiste en la union al cotransportador 2ClNa y K ubicado en la membrana luminar del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, interfiriendo en el sitio en que se fija el Cl. Al ser un cotransporte, la interferencia en el transporte del Cl afecta tambien al K y al Na (Botana, et al., 2002).. Es un transporte activo secundario, que utiliza energía producto de la actividad de la bomba ATPasa de Na/K de la membrana basolateral. La inhibición del cotransportador luminar de 2Cl, K y Na en la porción gruesa del asa descendente de Henle produce una disminución de la reabsorción de estos iones y una disminución en la hipertonía del intersticio a nivel renal. La furosemida actúa sobre el tono vascular, produciendo vasodilatación venosa, con el consiguiente aumento de la elasticidad y la capacitancía venosa sistémicas. El resultado de esta acción es una disminución en la presión venosa central (presión auricular derecha), de la presión arterial pulmonar, y en la presión del llenado del ventrículo izquierdo, con reducción en la precarga. Estos efectos, probablemente por mecanismos compensadores, producen un aumento en la frecuencia cardiaca y en la resistencia vascular sistémica. Los efectos hemodinámicos de la furosemida son más manifiestos en situaciones patológicas (edema pulmonar, congestión cardiaca) o en el ejercicio, y se producen aún en ausencia de diuresis. Tres mecanismos podrían intervenir en la producción de los efectos hemodinámicos de la furosemida: la reducción del volumen plasmático por la acción diurética, una acción directa sobre el tono venoso mediada por prostaglandinas vasodilatadores (prostaciclina) en el músculo liso vascular, una acción vasodilatadora indirecta, mediada por el riñón, relacionada con el sistema reninaangiotensina y prostaglandinas vasodilatadores (Botana, et al., 2002). La potencia del efecto diurético de estos fármacos produce efectos secundarios vinculados a anomalías del equilibrio hidroelectrolitico más intensos que con otros diuréticos: deshidratación, hipocalcemia, hipocloremia, hipopotasemia, hipomagnesemia, retracción del espacio liquido extracelular y alcalosis metabólica leve. La excreción urinaria de potasio se triplica, este efecto es

INTRODUCCIÓN

transitorio, ocurre principalmente en la primera hora y no tiene manifestaciones clínicas. Los tratamientos prolongados producen un hiperaldosterismo secundario (Morales, Arrieta, et al., 2009; (Morales, Garcia, et al., 2009). Se han descrito alteraciones gastrointestinales (Morales, Arrieta, et al., 2009), y reacciones de hipersensibilidad asociadas a la administración de estos diuréticos, granulocitopenia y trombocitopenia transitoria. Pueden producir hiperuricemia, por interferir en el transporte de acido úrico, así como también aumentar los niveles de glucosa en sangre. La furosemida requiere metabolismo por vía de la oxidasa del citocromo P-450, por su importante unión a proteínas plasmáticas su filtración por el glomérulo es escasa y se puede excretar por la leche, la semivida es de aproximadamente 1-2 horas. Cuando se administra la furosemida por vía intravenosa, la acción es rápida y comienza a los 2-5 minutos, manteniéndose durante 2-4 horas: por vía oral los tiempos respectivos son 10-30 minutos y 6 horas aproximadamente. Indicaciones terapéuticas: insuficiencia cardiaca, edema, hipocalcemias, hipertensión, oliguria e intoxicaciones (Morales, Garcia, et al., 2009). Dosificación de la furosemida: 0,5-1mg/kg12-24 h IM, IV (Botana, et al., 2002). En virtud de esta importante área de estudio se plantea como objetivo determinar los niveles de glucosa en ratones NMRI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente.

Materiales y métodos Población: fueron utilizados 30 ratones Cepa NMRI, todos de sexo macho, de 35grs en promedio. Terapéutica: los ratones fueron divididos en 3 grupos: Grupo I.- (10 ratones) Se le aplico dosis única de fenilbutazona (0.01 mg/kg) presentación comercial, vía intraperitoneal. Grupo II.- (10 ratones) fue aplicada dosis única de furosemida (0.02 mg/kg) presentación comercial vía intraperitoneal. Grupo III.- Control (10 ratones) se le administro solución fisiología vía intraperitoneal (0.5ml). Toma de muestras: Previo a la medicación fueron medidos los niveles de glucosa en sangre por punción en la vena coccígea y posterior a la medicación se le practico punción de vena coccígea para determinar la glucosa cada hora durante 8 horas. Los niveles de glucemia fueron estudiados durante las primeras 8 horas post medicación de los fármacos en estudio. Se empleo un glucómetro marca Abbott y (Blood Glucosa Test strips marca Abbott CPE0807130) para la determinación de glucosa en sangre.

RESULTADOS

Los niveles en promedio de la glucosa en sangre previo a la medicación fueron de 72mg/dL.

Los niveles de glucosa con la administración de fenilbutazona y furosemida se muestran en tabla número 1 y gráfico número 1.

Tabla 1.- Niveles de glucosa en promedio en sangre de ratones NMRI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente. Ratones

Fármaco

Previo tratamiento Glucosa mg/dl

Hora 1 mg/dl

Hora 2 mg/dl

Hora 3 mg/dl

Hora 4 mg/dl

Hora 5 mg/dl

Hora 6 mg/dl

Hora 7 mg/dl

Hora 8 mg/dl

Ratones Grupo I

Fenilbutazona

Ratones Grupo II

Furosemida

123

127

115

117

101

100

111

Control

Solución fisiológica

Gráfico 1.- Niveles de glucosa en promedio en sangre de ratones NMRI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente.

REFERENCIAS 1.- Botana L, Landoni F, Martín T. Farmacología y terapéutica Veterinaria. Madrid España, 2002. pp 3-690. 2.- Hardman J & Limbird L. Las bases farmacológicas de la Terapéutica. 10ª Edición. Hardman Edit. McGraw Hill. 2003. 2176 pp. 3.- Morales A, Arrieta D, García F, Bermúdez V, Leal L, Lopez P. Lesiones histológicas asociadas a la terapia combinada fenilbutazona, furosemida y dexametasona en el modelo experimental murino. Revista de la Sociedad Medico Quirúrgica del Hospital de Emergencia Pérez de León.2009 Vol. 40 no. 2: 126-135. 4.- Morales A, García F, Bermúdez V, Morales M, Leal L, López P, Planas G, Rodríguez C. Iatrogenic equine metabolic syndrome in Thoroughbred horses. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica (AVFT) 2009. Vol. 28 no. 2. 77-81.

Los resultados de este estudio sugieren importantes cambios en los niveles de glucosa en sangre en los ratones medicados con fenilbutazona y furosemida. Los niveles de glucosa en sangre fueron mayores en los ratones medicados con furosemida durante todo el estudio. Los niveles de glucosa en sangre en ratones medicados con fenilbutazona fueron superiores en la segunda hora pero inferiores en 6 horas post medicación en comparación con respecto al grupo control. Estos resultados coinciden con los reportados en la literatura (Botana, et al., 2002; Hardman & Limbird 2003), con respecto a la furosemida. En conclusión describimos importantes cambios de los niveles de glucosa en sangre en ratones NMRI, asociados a la administración de fenilbutazona, y furosemida.

Volumen II. Nº 1. Año 2012

Síndrome Cardiometabólico

DISCUSIÓN

¹Abelardo A. Morales B. Médico Veterinario, ¹Diana C. Villoria L. Médico Veterinario, ¹Francisco García TH, ³Mariam S. Gómez R. EIA, ¹Mario Rossini V. Médico Veterinario MSc, ²Darwuin Arrieta M. Médico Veterinario, MSc. ¹Departamento de Patología, ²Cátedra de Farmacología y Toxicología. Facultad de Ciencias Veterinarias, ³Facultad de Agronomía, Universidad Central de Venezuela Maracay, Estado Aragua. Venezuela. Autor corresponsal Abelardo Morales Briceño Email: aamorales13@gmail.com Recibido: 20/01/2012

Se plantea como objetivo determinar los niveles de glucosa en sangre y cambios histológicos en ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente. Fueron utilizados 30 ratones Cepa CDI, de sexo macho. Los ratones fueron divididos en 3 grupos: Grupo I.- Se le aplico fenilbutazona (0.01 mg/kg) vía intraperitoneal. Grupo II.- fue aplicada furosemida (0.02 mg/kg) vía intraperitoneal. Grupo III.- Control se le administro solución fisiología vía intraperitoneal. Los niveles de glucemia fueron estudiados durante 8 horas post medicación. Así como se le practico necropsia y fueron estudiados los tejidos histológicamente. Se empleo un glucómetro marca Abbott para la determinación de glucosa en sangre. Los resultados fueron fenibutazona mg/dL (1 hora: 138, 4 hora: 155 y 8 hora: 124), furosemida mg/dL (1 hora: 143, 4 hora: 160 y 8 hora: 149). Los cortes histológicos evidenciaron lesiones hepáticas en los ratones tratados con fenilbutazona. Las lesiones renales se incrementaron en los ratones tratados con furosemida y en ambos casos posterior a las 4 horas de medicación. En conclusión describimos importantes cambios de los niveles de glucosa en sangre así como cambios histológicos en ratones CDI, asociados a la administración de fenilbutazona y furosemida.

RESUMEN

Palabras claves: ratones CDI, fenilbutazona, furosemida.

Aceptado: 23/03/2012

Therefore seeks to determine the blood glucose levels and histological changes in CDI mice dosed with phenylbutazone and furosemide respectively. Strain 30 mice were used CDI, male sex. The mice were divided into 3 groups: Group I. - I apply phenylbutazone (0.01 mg / kg) intraperitoneally. Group II. - Was applied furosemide (0.02 mg / kg) intraperitoneally. Group III. - Control solution was administered intraperitoneally physiology. Blood glucose levels were studied for 8 hours after medication. As you practice and autopsy tissues were studied histologically. They use a meter to determine Abbott brand of blood glucose. The results were phenylbutazone mg / dL (1 hour: 138, 4 hours: 155 and 8 hours, 124), furosemide mg / dL (1 hour: 143, 4 hours: 160 and 8 hours: 149). The histological sections showed liver damage in mice treated with phenylbutazone. Increased renal lesions in mice treated with furosemide and in both cases after 4 hours of medication. In conclusion we describe significant changes in blood glucose levels and histological changes in mice CDI, associated with the administration of phenylbutazone and furosemide.

ABSTRACT

Keywords: CDI mice, phenylbutazone, furosemide.

La fenilbutazona es un antiinflamatorio no esteroideo (AINES), del grupo de las pirazolonas que actúa mediante la inhibición de alguno de los pasos del metabolismo del acido araquidonico (Botana, et al., 2002; Hardman & Limbird 2003). La semivida varía entre 3-10horas. Los efectos terapéuticos son: antiinflamatorio, analgésico, antipirético e inductor enzimático. Entre sus efectos secundarios tenemos: Toxicidad gastrointestinal (gastritis, erosiones y ulceras) (Morales, Arrieta, et al., 2009). La furosemida es un diurético de asa que estimula la excreción renal de agua, mediante el bloqueo de la reabsorción de sodio. El mecanismo de acción consiste en la unión al cotransportador 2ClNa y K ubicado en la membrana luminar del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, interfiriendo en el sitio en que se fija el Cl. La furosemida actúa sobre el tono vascular, produciendo vasodilatación venosa. La potencia del efecto diurético de estos fármacos produce efectos secundarios vinculados a anomalías del equilibrio hidroelectrolitico más intensos que con otros diuréticos: deshidratación, hipocalcemia, hipocloremia, hipopotasemia, hipomagnesemia, retracción del espacio liquido extracelular y alcalosis metabólica leve. Los tratamientos prolongados producen un hiperaldosterismo secundario (Morales, Arrieta, et al., 2009; (Morales, Garcia, et al., 2009). Se han descrito alteraciones gastrointestinales (Morales, Arrieta, et al., 2009), y reacciones de hipersensibilidad asociadas a la administración de estos diuréticos, granulocitopenia y trombocitopenia transitoria. Pueden producir hiperuricemia, por interferir en el transporte de acido úrico, así como también aumentar los niveles de glucosa en sangre. Las indicaciones terapéuticas insuficiencia cardiaca, edema, hipocalcemias, hipertensión, oliguria e intoxicaciones (Morales, Garcia, et al., 2009). En virtud de esta importante área de estudio se plantea como objetivo determinar los niveles de glucosa en sangre y cambios histológicos en ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente.

INTRODUCCIÓN

Materiales y métodos

medicación de los fármacos en estudio. Se empleo un glucómetro marca Abbott y (Blood Glucosa Test strips marca Abbott CPE0807130) para la determinación de glucosa en sangre. Necropsia y toma de muestras de tejidos: La necropsia fue llevada a cabo siguiendo las técnicas convencionales sistemática descrita para animales de laboratorio (Aluja, 1993). Una vez realizada la evaluación macroscópica de los órganos se procedió a realizar la toma de muestra de órganos con énfasis en hígado, riñón, glándulas adrenales, estomago y ciego, los tejidos fueron fijados en formol al 10% durante 24 horas. Las muestras fueron procesadas por los métodos convencionales de procesamiento histológico (Banks, 1996) y observadas mediante el microscopio óptico. Los niveles en promedio de la glucosa en sangre previo a la medicación fueron de 143mg/ dL. Los niveles de glucosa con la administración de fenilbutazona y furosemida se muestran en tabla número 1 y gráfico número 1. Los resultados de los cortes histológicos se muestran en la tabla número 2 y en la figuras (1, 2 y 3).

RESULTADOS

Gráfico 1.- Niveles de glucosa en promedio en sangre de ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente.

Figura 1

Toma de muestras de Sangre: Previo a la medicación fueron medidos los niveles de glucosa en sangre por punción en la vena coccígea y posterior a la medicación se le practico punción de vena coccígea para determinar la glucosa cada hora durante 8 horas. Los niveles de glucemia fueron estudiados durante las primeras 8 horas post

Cortes histologicos de higado de ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente (4 horas): Fig. 1-A Grupo Control, Fig. 1-B Grupo I Fenilbutazona y Fig. 1-C Grupo II Furosemida (4 horas).

Figura 2

Cortes histologicos de riñon de ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente (4 horas): Fig. 2-A Grupo Control, Fig. 2-B Grupo I Fenilbutazona y Fig. 2-C Grupo II Furosemida.

Volumen II. Nº 1. Año 2012

Terapéutica: los ratones fueron divididos en 3 grupos: Grupo I.- (10 ratones) Se le aplico dosis única de fenilbutazona (0.01 mg/kg) presentación comercial, vía intraperitoneal. Grupo II.- (10 ratones) fue aplicada dosis única de furosemida (0.02 mg/kg) presentación comercial vía intraperitoneal. Grupo III.- Control (10 ratones) se le administro solución fisiología vía intraperitoneal (0.5ml).

Síndrome Cardiometabólico

Población: fueron utilizados 30 ratones Cepa CDI, todos de sexo macho, de 35grs en promedio.

Figura 3

Tabla 1.- Niveles de glucosa en promedio en sangre de ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente. Fármaco

Cortes histologicos de mucosa gastrica de ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente (4 horas): Fig. 2-A Grupo Control, Fig. 2-B Grupo I Fenilbutazona y Fig. 2-C Grupo II Furosemida.

Previo Hora Hora Hora Hora tratamiento 1 2 4 8 Glucosa mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

Grupo I Fenilbutazona

143

138

155

108

124

Grupo II

Furosemida

143

155

160

149

Control

Solución fisiológica

143

145

150

Tabla 2.- Lesiones histológicas en ratones CDI dosificados con fenilbutazona y furosemida respectivamente.

Control

Grupo II

(Furos)

Grupo I

(Fenil)

Hora 1

Hora 2

Hora 4

Hígado: degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica.

Hígado: degeneración grasa focal leve. Necrosis periacinar. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica. Infiltrado inflamatorio polimorfonuclear neutrofilo.

Hígado: degeneración grasa focal moderada. Necrosis periacinar y centroacinar. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica. Erosión focal. Infiltrado inflamatorio polimorfonuclear neutrofilo.

Hígado: degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica.

Hígado: degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular marcada. Necrosis tubular aguda focal. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica.

Hígado: degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular. Necrosis tubular aguda focal. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica.

Hígado: degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica:

Hígado: degeneración grasa focal leve.degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica.

Hígado: degeneración grasa focal leve. Riñón: degeneración hidropica tubular. M. gástrica: gastritis aguda superficial con hiperqueratosis paraqueratotica.

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio sugieren cambios moderados en los niveles de glucosa en sangre en los ratones medicados con fenilbutazona y furosemida. Los niveles de glucosa en sangre fueron mayores en los ratones medicados con furosemida en las primeras 8 horas. Estos resultados coinciden con reportes en la literatura (Botana, et al., 2002; Hardman & Limbird 2003), con respecto a la furosemida y su efecto hiperglicemiante. Los cortes histológicos en los ratones medicados con fenilbutazona y furosemida revelan cambios tisulares luego de 4 horas de tratamiento y aumentan su severidad a las 8 horas (Figuras: 1-B, 1-C, 2-B, 2-C, 3-B y 3-C), específicamente en hígado, riñón y mucosa gástrica. Las lesiones hepáticas se evidenciaron con mayor frecuencia en los ratones tratados con fenilbutazona. Las lesiones renales se observaron con mayor intensidad en ratones tratados con furosemida. En conclusión describimos importantes cambios de los niveles de glucosa en sangre así como cambios histológicos en ratones CDI, asociados a la administración de fenilbutazona y furosemida.

Hora 8

REFERENCIAS 1.- Aluja A, Constantino C. Técnicas de necropsia en animales domésticos. 2da edicion. Manual Moderno. México, México. 1993. Pág. 103. 2.- Banks W. Histología Veterinaria Aplicada. Segunda Edición Manual Moderno México. 1996. 487-492. 3.- Botana L, Landoni F, Martín T. Farmacología y terapéutica Veterinaria. Madrid España, 2002. pp 3-690. 4.- Hardman J & Limbird L. Las bases farmacológicas de la Terapéutica. 10ª Edición. Hardman Edit. McGraw Hill. 2003. 2176 pp. 5.- Morales A, Arrieta D, García F, Bermúdez V, Leal L, Lopez P. Lesiones histológicas asociadas a la terapia combinada fenilbutazona, furosemida y dexametasona en el modelo experimental murino. Revista de la Sociedad Medico Quirúrgica del Hospital de Emergencia Pérez de León.2009 Vol. 40 no. 2: 126-135. 6.- Morales A, García F, Bermúdez V, Morales M, Leal L, López P, Planas G, Rodríguez C. Iatrogenic equine metabolic syndrome in Thoroughbred horses. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica (AVFT) 2009. Vol. 28 no. 2. 77-81.