Rlh 1 2014 by felipe espino

Editor en Jefe Manuel Velasco (Venezuela) Editor Adjunto Julio Acosta Martínez Editores Asociados Alcocer Luis (México) Brandao Ayrton (Brasil) Feldstein Carlos (Argentina) Israel Anita (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Levenson Jaime (Francia) Parra José (México) Ram Venkata (Estados Unidos) Comité Editorial Álvarez de Mont, Melchor (España) Amodeo Celso (Brasil) Arciniegas Enrique (Venezuela) Baglivo Hugo (Argentina) Bermúdez Valmore (Venezuela) Bognanno José F. (Venezuela) Briceño Soledad (Venezuela) Contreras Freddy (Venezuela) Contreras Jesús (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Blanco María Cristina (Venezuela) Escobar Edgardo (Chile) Foo Keith (Venezuela) Gamboa Raúl (Perú) Juan De Sanctis (Venezuela) Kaplan Norman (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lenfant Claude (Estados Unidos) López Jaramillo Patricio (Colombia) López Mora (Venezuela) Manfredi Roberto (Italia) Manrique Vestal (Venezuela) Marahnao Mario (Brasil) Marín Melania (Venezuela) Monsalve Pedro (Venezuela) Morr Igor (Venezuela) Mújica Diorelys (Venezuela) Nastasi Santina (Venezuela) Pizzi Rita (Venezuela) Ponte Carlos (Venezuela) Rodríguez Luis Alejandro (Venezuela) Rodríguez de Roa Elsy (Venezuela) Sánchez Ramiro (Argentina) Soltero Iván (Venezuela) Tellez Ramón (Venezuela) Valdez Gloria (Chile) Valencia Delvy (Venezuela) Vidt Donald (Estados Unidos) Zanchetti Alberto (Italia)

Sumario - Volumen 9, Nº 1, 2014

Editores

evista Latinoamericana de Hipertensión Variantes alélicas del gen codificante del receptor de melanocortina 4 (MC4R) y su impacto en la expresión del fenotipo obeso Melanocortin-4 receptor (MC4R) gene allelic variants and its impact on obese phenotype expression Nailet Arráiz, Joselyn Rojas, Carem Prieto, Endrina Mujica, Anilsa Amell, María Patricia Sánchez, Baldimiro Urdaneta, Rafael Marcucci, María Carolina Camacho, Alegría Levy, Robys González, María Sofía Martínez, Maricarmen Chacín, Valmore Bermúdez

Variante alélica –55CT del gen UCP3 en individuos obesos con y sin alteraciones antropométricas y metabólicas en el municipio Maracaibo, estado Zulia Allelic variant UCP3-55CT gene in obese individuals with and without anthropometric and metabolic alterations in Maracaibo municipality, Zulia state Nailet Arráiz, Valmore Bermúdez, Joselyn Rojas, Estevan Marín, Mildred Vivas, Endrina Mujica, Carem Prieto, Andrea Mujica, Baldimiro Urdaneta, Maria Carolina Camacho, Alegría Levy, Rafael Marcucci

Hiperuricemia como factor de riesgo para obesidad en adultos de la ciudad de Maracay, Venezuela Hyperuricemia as a risk factor for obesity in adults from the city of Maracay, Venezuela Rossimar González Gutiérrez, Karina A. Cedeño, Adriana I. Angulo, María E. Moliné, Roberto J. Añez, Juan J. Salazar, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez

Volumen 9, Nº 1. 2014 Depósito Legal: pp200602DC2167 ISSN: 1856-4550 Sociedad Latinoamericana de Hipertensión Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos. San José. Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871 E-mail: revistahipertension@gmail.com www.revistahipertension.com Comercialización y Producción: Felipe Alberto Espino Telefono: 0212-881.1907/ 0416-811.6195 / 0412-363.4540 E-mail: felipeespino7@gmail.com Diseño de portada y diagramación: Mayra Gabriela Espino Telefono: 0412-922.25.68

E-mail: mayraespino@gmail.com

Instrucciones a los Autores

ALCANCE Y POLÍTICA EDITORIAL

La revista Latinoamericana de Hipertensión es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en el área de Sistema Cardiovascular; así como todas aquellas publicaciones vinculadas a la medicina práctica en esta área. Su objetivo fundamental es la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial, asimismo, se admiten informes de investigaciones de corte cualitativo o cuantitativo; todos deben ser trabajos inéditos, no se hayan sometidos o hayan publicados en otra revista. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. Está constituida por un Comité de redacción, organizado por Editor en Jefe, Editores Ejecutivos y Comité Editorial. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resúmenes deben ser en ingles y castellano). Esta revista está incluida en las bases de datos de publicaciones científicas en salud: SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED (SciSearch) JOURNAL CITATION REPORTS/SCIENCE EDITION REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) SCIELO (Scientific Electronic Library Online) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) LIVECS (Literatura Venezolana para la Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) ELSEVIER BIBLIOGRAPHIC DATABASES: EMBASE, Compendex, GEOBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE, FLUIDEX, World Textiles, Scopus DRJI (Directory of Research Journal Indexing) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER UCV A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: a.- Todo el proceso de revisión, edición y publicación se realiza vía correo electrónico y a través de la red, permitiendo de esta manera agilizar la edición, y que un amplio público pueda acceder de manera rápida y gratuita. b.- Los trabajos deben ser enviados como archivo en formato MS Word u openoffice no comprimido adjunto a un mensaje de correo electrónico en el que deben figurar: Los nombres y apellidos completos de todos los autores y el título del trabajo, el correo electrónico y dirección postal del autor de contacto. Después de haber recibido el trabajo enviaremos un correo electrónico como acuse de recibo. Orientaciones para la publicación Para la publicación de trabajos científicos en la revista Latinoamericana de Hipertensión, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Arch. lntern. Med. 2006:126(36):1-47), www.icmje.com. Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación Internacional, como es el caso de la Convención de Helsinki. En el caso de estudios clínicos hechos en Venezuela, debe mencionarse en la sección correspondiente a selección del paciente, si el estudio se realizo en apego a la Convención de Helsinki, Ley del ejercicio de la medicina y Normas de Investigación Clínica del Ministerio de Salud y Desarrollo Social, con el consentimiento informado y la aprobación del comité de ética correspondiente. Se aceptan como idiomas el español, francés, portugués e inglés. Los trabajos no deben pasar de un total de 25 páginas de extensión. Se debe revisar el trabajo eliminando todos los formatos ocultos innecesarios. Al comienzo del trabajo se debe incluir, y por este orden: título, autores, afiliación, dirección electrónica, resumen de no más de 200 palabras y listado de palabras clave. A continuación, en el caso de que el idioma no sea el inglés, versión en esta lengua del título (Title), resumen (Abstract) y palabras clave (Key words). Las referencias a artículos o libros figurarán en el texto, entre paréntesis, indicando el apellido del autor/a o autores/as y el año de edición, separados por una coma. Configuración de página Mecanografiar original a doble espacio, papel bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes, Margen superior 2,4.Márgenes inferior, izquierdo y derecho 3. Encabezado 1,4. Pie de página 1,25. Sin citas a pie de página, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). Formato texto - Cada uno de los componentes del original deberá comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título. b. Resumen y palabras claves. c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. La página del título deberá contener: - Título del artículo, en inglés y español conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del título con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento (s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo. d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. - La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá de no más de 250 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible. - En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. Figuras, tablas y cuadros

- Deben ir centradas y dejar un espacio anterior 12. - Pies: Arial 10 normal justificada. Interlineado sencillo. Sangrado especial primera línea 0,50 cm. Espacio anterior 6 y posterior 12. No utilizar abreviaturas (Ejemplo Fig. 1 ó Tab. 1) sino palabra completa (Ejemplo Figura 1 ó Tabla 1). - Las tablas no deben ocupar más de una página, en caso de necesitar más espacio dividirla en varias y si no es posible incluirla como anexo. - Las figuras tipo imagen deben ser en formato JPG, PNG ó GIF con una resolución mínima aceptable que permita ver claramente su contenido. - Cuando se quiera presentar una sola figura a partir de varios cuadros de texto, seleccione los objetos y agrúpelos. - Es recomendable incluir en el manuscrito una hoja de leyendas de cada figura. Si se trata de microfotografías, citar la magnificación al microscopio ej. 50X y la técnica de coloración empleada. - La publicación de fotografías de pacientes identificables no esta permitida por razones éticas; enmascarar para que no sean identificables los pacientes. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especimenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. - Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. Para el envío - Envíe un original inédito y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del E-mail: revistahipertension@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. - Acuerdo de asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. - Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en otra revista. - Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. - La revista Latinoamericana de Hipertensión, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. - Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por la Junta Directiva de la Revista. Referencias - Las referencias serán individualizadas por números arábicos, ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias llevará por título “Referencias” y su ordenamiento será según su orden de aparición en el texto. Para su elaboración usar el sistema Internacional. - Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Ann lntern Med. 2006; 126(36): 1-47, www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. Las mismas aparecerán al final del artículo y deberán ajustarse al siguiente formato: Libros: Apellido, Iníciales del nombre. (Año de publicación). Título en letra cursiva. Ciudad: Editorial. Cheek, D.A. (1992). Thinking constructively about Science, Technology, and Society education. New York: State University of New York Press. Capítulos de libros: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del capítulo. En Inicial del nombre, Apellido del editor (Ed.), Título del libro en letra cursiva (páginas que comprende el capítulo). Ciudad: Editorial. Solomon, J.P. (1989).The social construction of school science. En R. Millar (Ed.), Doing science: Images of science in science education (pp. 126-136). New York: Falmer Press. Artículos de revistas: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del artículo. Nombre de la revista en letra cursiva, volumen, número, páginas. Rubba, P.A. y J.A. Solomon (1989). An investigation of the semantic meaning assigned to concepts affiliated with STS education and of STS Intructional practices among a sample of exemplary science teachers. Journal of Research in Science Teaching, 4, 26, 687-702. Para cualquier consulta relacionada con el formato de los trabajos dirigirse al editor. Proceso de revisión Los trabajos enviados serán revisados anónimamente por dos evaluadores o revisores. No se aceptan trabajos ya publicados anteriormente, tanto en soporte papel como electrónico. Aceptación y publicación Todos los manuscritos aceptados serán publicados tanto impresa como electrónicamente trimestralmente. La salida de cada número será anunciada previamente a los incluidos en la lista de correos de revistahipertension@gmail.com. No hay gastos de afiliación, de publicación ni de ningún otro tipo en la revista Latinoamericana de Hipertensiónl. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas para el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

ariantes alélicas del gen codificante del receptor de melanocortina 4 (MC4R) y su impacto en la expresión del fenotipo obeso 1

Melanocortin-4 receptor (MC4R) gene allelic variants and its impact on obese phenotype expression

Resumen

Abstract

Nailet Arráiz1,3, Joselyn Rojas1, Carem Prieto1, Endrina Mujica1, Anilsa Amell1, María Patricia Sánchez1, Baldimiro Urdaneta2, Rafael Marcucci3, María Carolina Camacho3, Alegría Levy3, Robys González1, María Sofía1 Martínez, Maricarmen Chacín1, Valmore Bermúdez1 1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia 2 Escuela de Enfermería, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia 3 Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia

a obesidad representa un problema de salud pública a nivel mundial, debido a su asociación con otras morbilidades como la diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular. Se estima que aproximadamente un 65%-80% de la variación fenotípica de la obesidad se explica por variaciones genéticas interindividuales. MC4R es uno de los genes para el cual mayor número de mutaciones y polimorfismos se ha reportado hasta el presente en individuos obesos. Éstas incluyen: codones de terminación de la traducción, sustituciones en dominios amino terminal y transmembrana y una gran variedad de polimorfismos que afectan la estructura y función del receptor. La asociación de variantes alélicas del gen MC4R con incremento en el índice de masa corporal por alteraciones en los patrones de ingesta-gasto de energía ha sido replicada en diversos estudios. Por lo tanto, el gen codificante del receptor de melanocortina es un fuerte candidato que podría ser incorporado en protocolos de evaluación de factores de riesgo para el desarrollo del fenotipo obeso. Palabras clave: obesidad, MC4R, variantes alélicas, índice de masa corporal, receptor de melanocortina

besity is a public health problem worldwide, due to its association with other morbidities such as diabetes, hypertension and cardiovascular disease. It is estimated that approximately 65% -80% of the phenotypic variation in obesity is due to genetic variation between individuals. MC4R is one of the genes for which the largest number of mutations and polymorphisms have been reported to date in obese individuals. These include: stop codons of translation, substitutions at amino terminal transmembrane domains and a variety of polymorphisms that affect the structure and function of the receptor. The association of MC4R gene allelic variants with increased body mass index by changes in eating and energy expenditure patterns has been replicated in several studies. Therefore the melanocortin receptor gene is a strong candidate which could be incorporated in protocols for assessing obesity phenotype risk factors. Key words: obesity, MC4R, allelic variants, body mass index, melanocortin receptor.

Introducción 2

l carácter epidémico de la obesidad representa uno de los principales problemas de salud pública a nivel mundial, debido a la asociación de la acumulación de grasa corporal con otras morbilidades como la diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular. El 44% de los casos mundiales de diabetes, el 23% de cardiopatía isquémica y el 7-41% de determinados tipos de cancer son atribuibles al sobrepeso y la obesidad1. La Organización Mundial de la Salud, advierte que aproximadamente 400 millones de personas padecen obesidad, mil millones de adultos tienen sobrepeso y se estima que cada año la obesidad y sus comorbilidades podría ser responsable de aproximadamente 2,6 millones de muertes a nivel mundial1. La obesidad como enfermedad multifactorial debe ser considerada desde el punto de vista anatómico, metabólico, neurofisiológico, psicológico, social y genético, por lo cual la evaluación del paciente obeso requiere un enfoque

Tabla 1: Factores que contribuyen a la ganancia y mantenimiento de peso

Fuente: Referencia 2.

integral que oriente al médico en la difícil tarea de diseñar un esquema terapéutico adecuado para cada paciente. Es necesario distinguir en cada paciente, los factores etiológicos que determinaron la ganancia de peso, de aquellos que permiten que persista el exceso de peso (Tabla 1). Se debe considerar que la obesidad progresa en dos fases: una fase dinámica en la cual participan factores que desencadenan la instalación del estado obeso debido a un desequilibrio en el balance energético (exceso de la ingesta y/o disminución en el gasto de energía) y una fase estática, donde participan nuevos factores que determinan un “nuevo equilibrio” del balance energético para mantener el “nuevo peso corporal”2. El establecimiento de un desequilibrio crónico entre la ingesta y el gasto energético que conduce a un balance energético positivo, se traduce en cambios en la masa de tejido adiposo, por lo cual la regulación del peso corporal requiere de un “senso” contínuo del tejido adiposo para elaborar respuestas apropiadas que garanticen una masa corporal constante durante períodos de tiempo prolongado. Para ello, el organismo utiliza un sistema neuro-humoral altamente integrado y redundante que minimiza el efecto de fluctuaciones a corto plazo, del balance energético.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014 Figura 1

La acumulación de un conjunto de alelos en una población puede estar relacionado con una mayor frecuencia de un rasgo cuantitativo. La disminución de la diversidad de haplotipos incrementa las diferencias entre los genotipos entre las poblaciones, lo cual puede marcar diferencias entre las respuestas al mismo contexto ambiental, en este caso diferencias en la regulación del balance energético y acumulación de grasa corporal en respuesta a un ambiente obesogénico (Rasgos cuantitativos tales como IMC, circunferencia de la cintura, etc).

La importancia de la herencia en la obesidad se sugirió inicialmente por observaciones de que el fenotipo de sobrepeso y distribución de la grasa corporal de algunos niños adoptados se correlacionaba con el fenotipo de sus padres biológicos y no con el de sus padres adoptivos y por otra parte, los niños gemelos monocigotos desarrollan el mismo fenotipo de sobrepeso, aún variando algunos parámetros ambientales3. La herencia de un rasgo fenotípico se define como el porcentaje de variación interindividual en ese rasgo, que puede ser explicado por factores hereditarios. En el caso de la obesidad, la heredabilidad no es una entidad fija, debido a que el gradiente fenotípico que puede ser explicado por el genotipo, se verá influenciado por el conjunto de múltiples alelos de genes (haplotipos que podrían concentrase

o acumularse en familias o grupos étnicos) y la exposición a factores ambientales obesogénicos en diferentes individuos y familias (Figura 1)4-6. Por ejemplo se ha estimado una variabilidad de 0,50 a 0,70 de heredabilidad para el índice de masa corporal (IMC); 0,71-0,86 para la distribución total y regional de grasa corporal; 0,75-0,8 para la grasa corporal total y 0,72-0,82 para los valores de circunferencia de la cintura7. Además, es evidente que los factores ambientales no pueden explicar la totalidad de la variación a nivel de población representado por diferencias individuales en la acumulación de grasa corporal. Por ejemplo, al comparar individuos de diverso origen étnico, en cuanto a composición y distribución de la grasa corporal, se ha documentado diferencias significativas entre mujeres de origen afro-americano y

americano-europeas, después de someterlas a las intervenciones dietéticas equivalentes para alcanzar un IMC similar. Igualmente la diferencia en la composición y contenido de grasa corporal es muy significativa independientemente del estado socioeconómico y nivel educativo8.

Hasta el presente, se han descrito más de 300 marcadores genéticos o regiones cromosómicas asociadas al fenotipo obeso4-9, sin embargo, se ha logrado replicar los resultados de asociación con obesidad solo para 22 genes diferentes en al menos 5 estudios (Tabla 2). Esto demuestra las dificultades de estudiar los determinantes genéticos de características complejas que resultan de la contribución de múltiples genes y las interacciones con factores ambientales. La identificación de factores genéticos comienza por la identificación de regiones de todo el genoma que son es-

tadísticamente asociados con un rasgo de interés, seguido por la identificación de los genes dentro de estas regiones, la confirmación de los genes que contribuyen al fenotipo en estudio y finalmente, por la dilucidación del mecanismo de acción a través de los cuales los genes identificados influyen en el fenotipo. Para la identificación de estas asociaciones genotipo-fenotipo se siguen diversos enfoques de estudio, incluyendo asociaciones de regiones del genoma (genome wide linkage) estudios de asociación de todo el genoma (genomewide association) y el análisis de genes candidatos los cuales han permitido identificar la contribución de variaciones del ADN con fenotipos específicos, tales como medidas relacionadas con el consumo de energía, el gasto energético y la acumulación de grasa corporal.

Figura 2

Circuito regulatorio en el cual participan diversas moléculas efectoras orexigénicas y anorexigénicas que determinan un balance energético adecuado para mantener el peso corporal. La leptina ocupa un nivel jerárquico en este circuito. ARC: núcleo arcuato; PVN: núcleo paraventricular; DMH: región dorso-medial; VMH: región ventro-medial; LHA: región lateral; NPY: neuropéptido Y; MCH: hormona de concentración de melanina; AGRP: proteína relacionada con Agouti; CRF: factor liberador de corticotropina; IL-1; Interleukina 1; TRH: hormona liberadora de tirotropina; a-MSH: hormona estimulante de melanocitos (melanocortina); GLP: péptido tipo glucagon; CART: transcrito regulado por anfetamina y cocaína.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

Tabla 2: Genes asociados al fenotipo obeso

Gen

Fenotipo

Localización en cromosoma

AGRP

Obesidad

20q11.2-q12

CPE

Obesidad

4q28

LEP

Obesidad

7q31-3

LEPR

Obesidad

1p31

UCP1

Balance energético

4q31

UCP2

Balance energético

11q13

UCP3

Balance energético

11q13

MC4R

Patrón de ingesta-Gasto energético

18q21.3-q22

FTO

Patrón de ingesta-Gasto energético

16q12.2

POMC

Obesidad

2p23.2

NPYR5

Regulación del apetito

4q31-q32

CCKAR

Saciedad

4p15.1

TNFA

Obesidad. Diferenciación de adipocitos

6p21.3

PPARg

Diferenciación de adipocitos

3p25

ADRB3

Diferenciación de adipocitos

8p11.1-p12

AGRP: proteína relacionada con Agouti; CPE: carboxipeptidasa E; LEP: leptina: LEPR: receptor de leptina; UCP: proteínas desacoplantes (1, 2 y 3); MC4R: receptor 4 de melanocortina; FTO: gen asociado a grasa corporal y obesidad; POMC: propiomelanocortina, un precursor que por procesamiento post-traduccional da origen a a-MSH y b-MSH (hormona estimulante de melanocitos; NPYR: receptor 5 de neuropéptido Y; CCKAR: receptor de colecistoquinina A; TNFA: factor de necrosis tumoral a; PPARg : receptor gamma activado por la proliferación de peroxisomas; ADRB3: receptor adrenérgicos b-3. Tabla elaborada de acuerdo a información disponible en Centro de información Biotecnológica de Estados Unidos, Sección ClinVar, Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar

En diversos estudios se ha destacado la importancia del gen MC4-R (Melanocortin 4-Receptor) en la regulación del balance energético y su asociación con el desarrollo de sobrepeso y obesidad. El rol de MC4R en la regulación del peso corporal se ha fortalecido por la detección de mutaciones y pacientes obesos en diversas poblaciones, la mayoría consistiendo en sustituciones de nucleótidos en diferentes regiones del gen que afectan la expresión del gen o pueden resultar en sustituciones de aminoácidos en el receptor9-15. MC4R: Gen codificante del receptor de melanocortina y su asociación con obesidad (“Melanocortin 4 receptor”). En el pasado, los estudios fisiológicos clásicos demostraron la importancia del hipotálamo en la regulación del apetito, sobre la base de diversos hallazgos de desarrollo de síndromes hiperfágicos y obesidad después de lesiones hipotalámicas. Uno de los principales logros en la investigación de la obesidad fue la identificación de mutaciones en loci genéti-

cos responsables del desarrollo de obesidad en ratones y ratas. El clonamiento del gen ob y la identificación de la proteína leptina como una hormona protagonista en la regulación de la cantidad de grasa corporal en el organismo, impulsó otra serie de investigaciones para estudiar el mecanismo de señalización de la leptina16. La leptina actúa sobre receptores del hipotálamo y posiblemente otras localizaciones en sistema nervioso central, donde es transportado por un sistema saturable. A nivel del núcleo arcuato del hipotálamo, la leptina disminuye la expresión de neuromoduladores de tipo orexigénico, por ejemplo, del ARNm del neuropéptido Y (Figura 2), un potente péptido orexigénico que estimula la ingesta de alimentos, disminuye la termogenesis e incrementa los niveles de insulina y corticosteroides plasmáticos17,18. Por otra parte, la leptina incrementa la expresión de péptidos anorexigénicos, entre los cuales cabe destacar la hormona estimulante de melanocitos (a-MSH), un agonista endógeno del receptor de melanocortina-4 (MC4R) que inhibe la ingesta en roedores18.

Se han identificado al menos 5 receptores de a-MSH, designados MC1R a MC5R, siendo MC3R y MC4R los receptores de melanocortina directamente involucrados en el control del balance de energía. MC4R es una proteína transmembrana de 333 aminoácidos de la familia de receptores acoplados a proteínas G y mutaciones en el gen codificante de este receptor se asocian con hiperfagia, hiperinsulinemia e hiperglicemia en roedores19. El gen MC4R (N° de acceso descriptivo OMIM: 155541) fue el cuarto receptor de melanocortina identificado, codificando una proteína de 333 aminoácidos perteneciente a la familia de receptores acoplados a proteínas G. El gen MC4R se localiza en el cromosoma 18 (Localización citogenética: 18q21.32) se expresa principalmente en el cerebro y su expresión es notablemente ausente en la corteza suprarrenal, melanocitos y placenta20. MC4R es activado por péptidos derivados del procesamiento post-traduccional de POMC: aMSH y b-MSH y su señal se propaga a través de la activación de la vía Gs/ adenilato ciclasa. MC4R y MC3R exhiben características comunes de la familia de receptores de rodopsina/beta2adrenergicos, incluyendo aminoácidos altamente conservados en las hélices transmembrana (HTM), tales como los motivos DRY en HTM3 y NPxxY en HTM7, sin embargo se diferencia claramente por la ausencia de residuos de cisteína y en el bucle extracelular y de prolina en la HTM521. Se han identificado aminoácidos específicos involucrados en la unión al ligando (aMSH y b-MSH) en la región de de HTM (motivo His-Phe-Arg-Trp) y se ha resaltado la importancia de las HTM tanto en la homodimerización como en la heterodimerización de MC4R con otros receptores acoplados a proteínas G (Receptor 7 acoplado a proteína G). Se ha propuesto que esta interacción con otros receptores puede ser de gran importancia en la regulación del balance energético en el núcleo PVN del hipotálamo, o cual abre nuevas expectativas para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la obesidad21. MC4R, es uno de los genes para el cual mayor número de mutaciones o variantes alélicas se ha reportado hasta el presente en humanos10-14,22-30. En las tablas 3 y 4 se especifican las variantes alélicas mejor caracterizadas en la literatura, cuyos efectos patogénicos sobre la estructura y función del receptor han sido evaluados. En 1998 se describió una mutación heterocigota en el gen MC4R en niños y adultos, miembros de una familia severamente obesos, consistente con herencia autosómica dominante. No hubo evidencia de deterioro de la función suprarrenal, desarrollo sexual y fertilidad, los sujetos afectados20,23. En un estudio realizado Hinney en 306 niños y adolescentes extremadamente obesos, se identificaron varias mutaciones incluyendo una delección de 4 pb que se traduce

en una proteína truncada; una sustitución TYR35XTER en 2 probandos obesos (índice de masa corporal, 31,29 y 45,91 kg/m2) también responsable de la expresión de una proteína truncada que abarca el dominio extracelular N-terminal. Ambos portadores también mostraron una mutación ASP37VAL (Tabla 2)15. Todas las mutaciones en el gen MC4R sólo se encontraron en los individuos con obesidad extrema cuyo IMC eran todas mayores que el percentil 99. Un polimorfismo I251L se encontró en frecuencias similares en todos los grupos estudiados. Los autores concluyeron que las mutaciones en el gen MC4R exhiben una alta frecuencia en la población objeto de estudio. Los datos apoyaron herencia dominante15,21. Algunos autores afirman que la deficiencia de MC4R pudiera representar la forma más común de obesidad monogénica. Para definir el espectro clínico, el modo de herencia, las correlaciones genotipo-fenotipo y los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la obesidad, se determinó la secuencia de nucleótidos del gen MC4R en 500 casos índice24. En 29 casos índice (5,8%), se encontraron mutaciones en MC4R, 23 eran heterocigotos y 6 homocigotos. Los portadores de mutaciones exhibían obesidad severa, aumento de la masa magra, aumento en el crecimiento lineal, hiperfagia e hiperinsulinemia, siendo los individuos homocigotos más severamente afectados que los heterocigotos.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

Tabla 3: Variantes alélicas por sustitución de nucleótidos en el gen MC4R asociadas a obesidad

Variante

TYR35TER

Cambio estructural en el gen

Consecuencia estructural de la mutación

Fenotipo descrito del portador de la variante

Identificación base de datos genómicos

Ref

Transversión C®A en nucleótido 105 del gen

Proteina truncada en dominio extracelular N-terminal

Obesidad expresión variable

dbSNP: rs13447324

ASP37VAL

Transversion A®C en nucleótido 111 del gen

Sustitución de asparagina por valina en residuo 37 de dominio extracelular

Obesidad expresión variable

dbSNP: rs13447325

VAL50MET

Transición G®A en nucleótido 148 del gen

Sustitución de valina por metionina en residuo 50 de primer dominio transmembrana

Obesidad mórbida

MC4R, V50MET

SER58CYS

Transversión A®T en nucleótido 172 del gen

Sustitución de serina por cisteina en residuo 58 de primer dominio transmembrana

Sobrepeso y obesidad expresión variable

MC4R, S58C

ILE102SER

Transversión T®G en nucleótido 305 del gen

Sustitución de serina por cisteina en residuo 102 del segundo dominio transmembrana

Obesidad expresión variable

MC4R, I102S

26, 27

ILE170VAL

Transición A®G en nucleótido 508 del gen

Sustitución de isoleucina por valina en residuo 170 del cuarto dominio transmembrana

Obesidad expresión variable

MC4R, I170V

ASN274SER

Transición A®G en nucleótido 820 del gen

Sustitución de asparagina por valina en residuo 274 del receptor

Obesidad mórbida Hipertensión

MC4R, N274S

ILE125LYS

Transversión T®G en nucleótido 373 del gen

Sustitución de isoleucina por lisina. Defecto de señalización mediado por AMPc en respuesta al ligando

Obesidad de inicio temprano

MC4R, I125K

20, 24

CYS271TYR

Transición C®G en nucleótido 811 del gen

Sustitución de cisteína por tirosina. Defecto de señalización mediado por AMPc. en respuesta al ligando Expresión defectuosa en superficie celular

Obesidad de inicio temprano

MC4R, C271Y

20, 24

ALA175THR

Transición G®A en nucleótido 811 del gen

Sustitución de alanina por treonina en residuo 175. Disminución en la actividad de la proteína.

Obesidad de inicio temprano

MC4R, A175T

ILE316SER

Transición T®C en nucleótido 945 del gen

Obesidad de inicio temprano

MC4R, ILE316SER

20, 24

TYR287TER

Transversión C®A en nucleótido 860 del gen

Obesidad severa de inicio temprano

MC4R, TYR287X

ASN97ASP

Transición A®G en nucleótido 291 del gen

Sustitución de asparagina por ácido aspártico. Defecto de generación de AMPc en respuesta al ligando.

Obesidad severa de inicio temprano

MC4R, N97D

20, 24, 30

SER127LEU

Transición C®T en nucleótido 381 del gen

Sustitución de serina por leucina. En estudios de transfección: defecto de unión de agonistas a-MSH, b-MSH, y g-1-MSH

Obesidad severa de inicio precoz acantosis nigricans hiperinsulinemia

dbSNP: rs13447331

35,37

MC4R, ALA219VAL

Transición C®T en nucleótido 650 del gen

Sustitución de alanina por valina en posición 219. Proteína inactiva en ensayos in vitro

Obesidad juvenil

MC4R, A219V

Sustitución de isoleucina por serina Defecto de señalización mediado por AMPc en respuesta al ligando. Actividad parcial de la proteína en ensayos in vitro con disminiución de la afinidad por a-MSH Proteína truncada en residuo 286 Proteína inactiva en ensayos in vitro Disminución de la expresión en la superficie celular

Tabla elaborada de acuerdo a información disponible en página de OMIM51: Código de acceso 601.665 Disponible en: http://www.omim.org. Las referencias corresponden a primeros estudios en reportar la variante.

En contraposición Jacobson y col. (2002) al evaluar la prevalencia de mutaciones del gen MC4R en individuos de raza blanca y sujetos de raza negra con obesidad severa y con peso normal, detectaron variantes del gen consistiendo en sustituciones de nucleótidos, sin embar-

go, no encontraron asociación significativa con el fenotipo obeso. Los autores concluyeron que sus resultados no apoyan la noción prevaleciente de que la variación de secuencias en el gen MC4R es una causa frecuente de obesidad25.

Tabla 4: Variantes alélicas que afectan el marco de lectura en el gen MC4R asociadas a obesidad

Variante

Cambio estructural en el gen

Consecuencia estructural de la mutación

Fenotipo descrito del portador de la variante

Identificación base de datos genómicos

Ref

MC4R, NT631

MC4R, NT732

4-BP DEL, NT631

Delección de 4 pb (CTCT) codón 211

Proteína truncada de 215 residuos (quinto dominio transmembrana)

Obesidad severa Hiperfagia

4-BP INS, NT732

Inserción de 4 pares de bases en el nucleótido 732

Proteína truncada de 245 residuos (sexto y séptimo dominios transmembrana)

Obesidad de inicio temprano

1-BP INS, 112A

Inserción de una A en nucleótido 112 del gen

Cambio de marco de lectura, pérdida absoluta de la actividad del receptor

Obesidad de inicio temprano

MC4R, 1-BP INS, 112A

4-BP DEL, 211CTCT

Delección de 4 pb (CTCT) codón 211

Cambio de marco de lectura, pérdida absoluta de la actividad del receptor

Obesidad de inicio temprano Hiperfagia

MC4R, 4-BP DEL, 211CTCT

2-BP INS, 279GT

Inserción de dos pb (GT) en nt 279

Cambio de marco de lectura, pérdida absoluta de la actividad del receptor

Obesidad de inicio temprano Hiperfagia

MC4R, 2-BP INS, 279GT

15-BP DEL (Codones 88-92)

Delección de 15 pb (CTCT) codón 211

Delección de aminoácidos 88 hasta 92, dentro del segundo dominio transmembrana. El receptor se expresa en la superficie, pero incapaz de unir el ligando

Obesidad

MC4R, delta88-92

2-BP DEL, 750GA

Delección de 2 pb (GA) codón 750

Proteína truncada Proteína inactiva en ensayos in vitro

MC4R, delta750751GA

Obesidad de inicio precoz Hiperinsulinemia relativa

La correlación entre las propiedades de señalización de estos receptores mutantes y el patrón de ingesta de energía ha resaltado la función del receptor MC4R en el control de la conducta alimentaria. Dubern y col. (2001) identificaron 4 mutaciones dominantes MC4R heterocigotas sin sentido en 4 de 63 niños con obesidad severa. El fenotipo de obesidad fue variable en miembros de las familias de

los casos índice, concluyendo que las mutaciones en el gen MC4R tienen alta penetrancia y expresión variable y que puede estar relacionado con el patrón de ingesta26. En otro estudio se detectaron mutaciones en el gen MC4R en un grupo individuos obesos, que al ser comparados con un grupo control de individuos obesos sin mutaciones, fe-

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

notípicamente equivalente en índice de masa corporal y emparejados por edad, sexo, se encontró un incremento en la ingesta calórica en el grupo de individuos portadores de alelos mutantes27.

Willer y col. (2009) realizaron un meta-análisis de 15 estudios de asociación genómica con el IMC que comprende 32.387 participantes y en 14 cohortes adicionales que comprenden 59.082 participantes, confirmando fuerte asociación de SNPs en el gen MC4R con el IMC33. Otro meta-análisis de los datos de 4 estudios poblacionales europeos, con un total de 16.876 individuos encontró una asociación significativa entre el SNP rs17782313 (ubicado 188 kb corriente abajo del gen MC4R) y el índice de masa corporal en los adultos33.

Sin embargo, Hebebrand y col. (2004) comparó el patrón de ingesta de 43 probandos obesos portadores de mutaciones, con los controles obesos no portadores y no encontraron diferencias significativas en el patrón de ingesta entre los portadores de las variantes MC4R entre ambos grupos28.

Yeo y col. (2003) hicieron ensayos funcionales por medio de transfección transitoria in vitro de 12 mutaciones diferentes en el gen MC4R asociadas a obesidad de inicio temprano. De 9 mutantes tipo sustitución de nucleótidos estudiados, 4 eran completamente incapaces de generar AMPc en respuesta al ligando; cuatro mostraron expresión defectuosa en la superficie celular y 6 demostraron una reducción de la unión del ligando20. Hinney y col. (2003) investigaron variantes alélicas en la región codificante del gen MC4R en niños y adolescentes normopeso y extremadamente obesos. Detectaron 16 mutaciones sin sentido y de cambio de marco de lectura en el grupo de obesos. En ensayos in vitro encontraron que 9 de las mutaciones se asociaban a una disminución en la síntesis de AMPc, en comparación con las construcciones de receptores no mutantes. Los autores concluyeron que sus resultados apoyan la hipótesis de que las mutaciones MC4R representan una de las principales los principales efectos de genes para la obesidad30. Por secuenciación directa de la región codificante del gen MC4R en una cohorte de 289 niños y adolescentes checos con obesidad de inicio temprano, Hainerova y col. (2007) encontraron una prevalencia del 2,4% de mutaciones, incluyendo una nueva variante (C84R) para la cual se demostró una reducción significativa en la vía de señalización mediada por AMPc31. En un estudio de asociación genómica de 318.237 SNPs con insulinorresistencia y fenotipos relacionados en 2684 asiáticos y 11.955 individuos de ascendencia asiática o europea, Chambers y col. (2008) encontraron asociación entre rs12970134 y la circunferencia de la cintura. Los homocigotos para el alelo de riesgo tenían un aproximadamente 2 cm mayor circunferencia de la cintura en comparación con portadores de alelos no mutados. Los autores concluyeron que la variación genética cerca de MC4R se asocia con un riesgo de la adiposidad y la resistencia a la insulina32.

Hardy et al. (2010) evaluaron esta variante en 1.240 hombres y 1.239 mujeres y encontraron fuerte asociación con el peso corporal, principalmente durante la infancia y la adolescencia34.

Conclusiones

Algunas variantes alélicas en el gen MC4R ha sido objeto de estudios funcionales, por ejemplo se ha demostrado que en algunos pacientes portadores de mutaciones que se traducen en una proteína truncada, los receptores mutantes se expresan deficientemente en la superficie celular y hay una disminución de la respuesta al agonista a-MSH29.

e ha identificado un amplio espectro de mutaciones y variantes genéticas en el gen MC4R en pacientes obesos, la mayoría consistiendo en sustituciones de nucleótidos en diferentes regiones del gen que se traducen en sustituciones de aminoácidos en el receptor, así como inserciones y delecciones que cambian el marco de lectura del receptor. Estos cambios pueden afectar la expresión o la función del receptor, lo cual se ha asociado a la expresión del fenotipo obeso. De acuerdo a todos los casos reportados, las mutaciones en MC4-R exhiben herencia dominante, elevada penetrancia y expresividad variable y el fenotipo obeso resultante no parece estar acompañado por otras anormalidades metabólicas. La caracterización de las bases moleculares de la obesidad y el estudio de la interacción del binomio indisoluble gen-ambiente brinda una gran oportunidad para el diseño de programas de prevención primaria, así como el diseño de nuevas estrategias terapéuticas contra la obesidad, un problema de salud pública creciente a nivel mundial. Agradecimiento Al Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico (CONDES) por el cofinanciamiento del proyecto de investigación CC-0397-10, para el estudio de variaciones genéticas asociadas con la obesidad.

Referencias 1. Organización Mundial de la Salud. Temas de salud: datos sobre la obesidad en el mundo. OMS, 2013. Disponible en http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs311 Acceso Marzo 2013. 2. Arráiz N. Obesidad: Bases Moleculares. Ediciones del Vice-Rectorado Académico, Universidad del Zulia. Editorial Venezolana, C.A. Mérida. Primera Edición: año 2007. 3. Stunkand AJ, Sörensen TIA. AN adoption study of human obesity. N Engl J Med 1986; 372;425-432.

4. O’Rahilly S, Farooqi S. Genetics of obesity Phil Tran. R Soc B 2006; 361: 1095– 1105. 5. Yang J, Benyamin,B, Mcevoy BP, Gordon S, Henders A K, Nyholt DR, Madden PA, Heath AC, Martin NG, Montgomery GW, Goddard ME, ,Visscher PM. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nat Genet 2011; 42: 565–569. 6. Elks C, Hoed M, Zhao JH, Sharp SJ, Wareham NJ, Loos RJ, Ong KK. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front Endocrinol 2012; 3: 1-16. doi: 10.3389/fendo.2012.00029. 7. Speakman JR, Rance KA, Johnstone AM. Polymorphisms of the FTO gene are associated with variation in energy intake, but not energy expenditure. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 1961-1965. 8. Fernández JR, Casazza K, Divers J, López-Alarcón M. Disruptions in Energy Balance: Does Nature overcome Nurture? Physiol Behav. 2008; 22; 94 105–112.

9. National Center for Biotechnology Information Databases. Clinical Variants. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar. 10. Speakman J, O’Rahilly S: Fat: an evolving issue. Dis Model Mech 2012; 5:569-573. 11. Hinney A, Vogel C, Hebebrand J. From monogenic to polygenic obesity: recent advances. Eur Child Psychiatry 2010; 19:297-310. 12. Loos RJ, Bouchard C. Obesity is it a genetic disorder? J Intern Med 2003; 254: 401-425. 13. O’Rahilly S, Farooqi IS, Yeo GS, Challis BG. Minireview: human obesity-lessons from monogenic disorders. Endocrinology 2003; 144: 3757-3764. 14. Damcott CM, Sack P, Shuldiner AR. The genetics of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 32: 761-786. 15. Hinney A,Schmidt A, Nottebom K, Heibült O. Becker A, Ziegler G, Gerber G, Sina M. Görg T, Mayer H, Siegfried M, Fichter M, Remschmidt H, Hebebrand J. Several mutations in the melanonocortin-4 receptor gene incuding a nonsense and frameshift mutation associated with dominantly inherited obesity in humans. J. Clin. Endocrinol Metab 1999; 84: 1483-1486. 16. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse ob gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425-432. 17. Cone RD. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci 2005; 8:571–578.

25. Jacobson P, Ukkola O, Rankinen T, Snyder EE, Leon AS, Rao DC, Skinner JS, Wilmore JH, Lonn L, Cowan GS, Jr, Sjostrom L, Bouchard C. Melanocortin 4 receptor sequence variations are seldom a cause of human obesity: the Swedish obese subjects, the HERITAGE family study, and a Memphis cohort. J Clin Endocr Metab 2002; 87: 4442-4446. 26. Dubern B, Clement K, Pelloux V, Froguel P, Girardet J-P, Guy-Grand B, Tounian P. Mutational analysis of melanocortin-4 receptor, agouti-related protein, and alpha-melanocyte-stimulating hormone genes in severely obese children. J Pediat 2001; 139: 204-209. 27. Branson R, Potoczna N, Kral JG, Lentes KU, Hoehe MR, Horber FF. Binge eating as a major phenotype of melanocortin 4 receptor gene mutations. New Eng J Med. 2003; 348: 1096-1103. 28. Hebebrand J, Geller F, Dempfle A, Heinzel-Gutenbrunner M, Raab M, Gerber G, Wermter A-K, Horro FF, Blundell J, Schafer H, Remschmidt H, Herpertz S, Hinney A. Binge-eating episodes are not characteristic of carriers of melanocortin-4 receptor gene mutations. Molec Psychiat 2004; 9: 796-800. 29. Nijenhuis, W. A. J., Garner, K. M., van Rozen, R. J., Adan, R. A. H. Poor cell surface expression of human melanocortin-4 receptor mutations associated with obesity. J Biol Chem 2003; 278: 22939-22945. 30. Hinney A, Hohmann S, Geller F, Vogel C, Hess C, Wermter AK, Brokamp B, Goldschmidt H, Siegfried W, Remschmidt H, Schafer H, Gudermann T, Hebebrand J. Melanocortin-4 receptor gene: case-control study and transmission disequilibrium test confirm that functionally relevant mutations are compatible with a major gene effect for extreme obesity. J Clin Endocr Metab 2003; 88: 4258-4267 31. Hainerova I, Larsen LH, Holst B, Finkova M, Hainer V, Lebl J, Hansen T, Pedersen O. Melanocortin 4 receptor mutations in obese Czech children: studies of prevalence, phenotype development, weight reduction response, and functional analysis. J Clin Endocr Metab 2007; 92: 3689-3696. 32. Chambers JC, Elliott P, Zabaneh D, Zhang W, Li Y, Froguel P, Balding D, Scott J, Kooner JS. Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance. Nature Genet 2008; 40: 716-718. 33. Willer C J, Speliotes EK, Loos RJF, Li S, Lindgren CM, Heid IM, Berndt SI, Elliott AL, Jackson AU, Lamina C, Lettre G, Lim,N, et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature Genet 2009; 41: 25-34. 34. Hardy, R., Wills, A. K., Wong, A., Elks, C. E., Wareham, N. J., Loos, R. J. F., Kuh, D., Ong, K. K. Life course variations in the associations between FTO and MC4R gene variants and body size. Hum Molec Genet 2010; 19: 545-552.

18. Barsh GS, Schwartz MW: Genetic approaches to studying energy balance: Perception and integration. Nat Rev Genet 2002;3:589–600.

35. Mergen M, Mergen H, Ozata M, Oner R, Oner CA novel melanocortin 4 receptor (MC4R) gene mutation associated with morbid obesity. J Clin Endocr Metab 2001; 86: 3448-3451.

19. Yang Y, Thompson D, Dickinson C, Wilken J, Barsh G, Kent S, Gantz I. Characterization of Agouti-related protein binding to melanocortin receptors. Mol Endocrinol 1999; 13: 148-155.

36. Donohoue PA, Tao Y-X, Collins M, Yeo GSH, O’Rahilly S, Segaloff DL. Deletion of codons 88-92 of the melanocortin-4 receptor gene: a novel deleterious mutation in an obese female. J Clin Endocr Metab 2003; 88; 5841-5845.

20. Yeo GSH, Farooqi IS, Aminian S, Halsall DJ, Stanhope RG, O’Rahilly SA frameshift mutation in MC4R associated with dominantly inherited human obesity. Nature Genet 1998; 20: 111-112.

37. Hinney A, Bettecken T, Tarnow P, Brumm H, Reichwald K, Lichtner P, Scherag A, Nguyen TT, Schlumberger P, Rief W, Vollmert C, Illig T, Wichmann HE, Schafer H, Platzer M, Biebermann H, Meitinger T, Hebebrand J. Prevalence, spectrum, and functional characterization of melanocortin-4 receptor gene mutations in a representative population-based sample and obese adults from Germany. J Clin Endocr Metab 2006; 91: 1761-1769.

21. Rediger A, Piechowski CL, Habegger K, Grüters A, Krude H, Tschöp MH, Kleinau G, Biebermann H. MC4R Dimerization in the Paraventricular Nucleus and GHSR/ MC3R Heterodimerization in the Arcuate Nucleus: Is There Relevance for Body Weight Regulation?. Neuroendocrin 2012; 95:277-288. 22. Online Mendelian Inheritance in Man®. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Updated 10 July 2013. Disponible en http://www.omim.org 23. Vaisse, C.; Clement, K.; Guygrand, B. And Froguel, P. A frameshift mutation in human MC4R is associated with a dominant form of obesity. Nat Genet 1998; 20: 113-114. 24. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly, S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. New Eng J Med 2003; 348: 1085-1095.

38. Larsen, L. H., Echwald, S. M., Sorensen, T. I. A., Andersen, T., Wulff, B. S., Pedersen, O. Prevalence of mutations and functional analyses of melanocortin 4 receptor variants identified among 750 men with juvenile-onset obesity. J Clin. Endocr Metab 2005; 90: 219-224. 39. Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte J-M, Picard F, Shapiro A, Zhang S, Bertrais S, Hercberg S, Basdevant A, Clement K, Vaisse C. Melanocortin 4 receptor mutations in a large cohort of severely obese adults: prevalence, functional classification, genotype-phenotype relationship, and lack of association with binge eating. J Clin Endocr Metab 2006; 91: 1811-1818.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

ariante alélica –55CT del gen UCP3 en individuos obesos con y sin alteraciones antropométricas y metabólicas en el municipio Maracaibo, estado Zulia Allelic variant UCP3-55CT gene in obese individuals with and without anthropometric and metabolic alterations in Maracaibo municipality, Zulia state

Introducción: La acumulación de grasa corporal tiene una base genética. Dada la importancia de UCP3 en la regulación del balance energético, el objetivo de este estudio fue investigar la posible asociación la variante –55C/T (rs1800849) del gen UCP3 con alteraciones antropométricas y metabólicas en individuos obesos del Municipio Maracaibo, Estado Zulia. Materiales y Métodos: La población incluyó 95 pacientes obesos y 46 normopeso. El análisis genotípico del gen UCP3 se llevó a cabo por PCR-RFLP. El diagnóstico de SM se realizó según los criterios de IDF/AHA/NHLBI-2009. Resultados y Discusión: Los valores promedio de IMC y circunferencia abdominal del grupo de individuos obesos fue 34,2±5,9 kg/m2, y 102,8±14,2 cm, respectivamente. Un 54,7% de los individuos obesos exhibieron factores de riesgo múltiple o síndrome metabólico (SM), siendo la disminución de niveles de HDL-C (62%) el factor predominante, seguido de hipertensión arterial (55,8%) e hiperglicemia (52,6%). El genotipo heterocigoto -55C/T fue detectado con mayor frecuencia en el grupo de individuos obesos (22%), comparado con el grupo control (15,2%). La diferencia fue más marcada entre los grupos control y obesos con SM (Ob/SM) (p=0,028). No se encontró diferencia significativa en la frecuencia genotípica -55C/T entre grupos de individuos obesos Ob/SM y Ob/NoSM. Conclusiones: El hallazgo más significativo en este estudio es la asociación de la variante -55C/T del gen UCP3 con obesidad, aunque no se pudo demostrar asociación con parámetros antropométricos y metabólicos individuales. La contribución de este polimorfismo al desarrollo de obesidad y otras variables metabólicas sigue siendo controversial, por lo cual se requiere extender el estudio e incorporar otras variables para evaluar interacciones gengen y gen- ambiente. Palabras clave: obesidad, UCP3, variante -55C/T, rs1800849, alteraciones antropométricas, alteraciones metabólicas

Abstract

Resumen

Nailet Arráiz, MSc, PhD1,3, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PhD1, Joselyn Rojas, MD, MSc1, Estevan Marín, Mildred Vivas, Endrina Mujica, BSc1, Carem Prieto, MSc1, Andrea Mujica BSc1, Baldimiro Urdaneta2, Maria Carolina Camacho3, Alegría Levy3, Rafael Marcucci3, 1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia 2 Escuela de Enfermería, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia 3 Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia

Background: The accumulation of body fat has a genetic basis. Given the importance of UCP3 in the regulation of energy balance, the aim of this study was to investigate the association of the UCP3 gene variant-55C/T (rs1800849) with anthropometric and metabolic abnormalities in obese individuals of Maracaibo Municipality, Zulia State. Materials and Methods: The population included 95 obese and 46 normal weight patients. Diagnosis of Metabolic Syndrome (MS) was done using IDF/AHA/NHLBI-2009 criteria. Genotypic analysis of UCP3 gene was performed by PCR-RFLP. Results and Discussion: The average values of BMI and abdominal circumference of the obese group was 34.2 ± 5 kg/m2 and 102.8 ± 14.2 cm, respectively. 54.7% of obese individuals exhibited multiple risk factors or MS, with decreased levels of HDL-C (62%) the predominant factor, followed by hypertension (55.8%) and hyperglycemia (52.6%). The heterozygous genotype-55C / T was detected more frequently in obese group (22%) compared with the control group (15.2%). The difference was more pronounced among obese with MS group (Ob/MS) and control group (p = 0.028). No significant difference in the genotype frequency -55C/T between Ob/MS and Ob /NotMS. Conclusion: The most significant finding in this study is the association of the UCP3 gene variant-55C/T with obesity, however it was not possible demonstrate association with anthropometric and metabolic parameters individuals. La contribution of this polymorphism to the development of obesity and other metabolic variables remains controversial, therefore required to extend the study study and incorporate other variables to evaluate gene-gene and gene-environment. Key words: obesity, UCP3, -55C/T variant, rs1800849, anthropometric abnormalities, metabolic abnormalities

egún cifras de la Organización Mundial de la Salud, más de 400 millones de personas son obesas, mil millones de adultos tienen sobrepeso y se estima que cada año mueren, como mínimo, 2,6 millones de personas a causa de la obesidad y sus comorbilidades, tales como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes y dislipidemias1. Existen suficientes evidencias que indican que la acumulación de grasa corporal tiene una base genética y hasta el presente, se han descrito más de 430 marcadores genéticos o regiones cromosómicas asociadas al fenotipo obeso2-6. Los estudios en roedores obesos y expresión de genes en ratones transgénicos han facilitado la identificación de genes que contribuyen al desarrollo del fenotipo obeso, permitiendo posteriormente identificar productos génicos homólogos en humanos3,5,6. Estos genes incluyen miembros de la ruta leptina - melanocortina, citocinas proinflamatorias y proteínas desacoplantes (UCPs). Las UCPs, también llamadas termogeninas, son proteínas mitocondriales que se localizan en la membrana interna mitocondrial7-9. Estas proteínas desempeñan un importante papel en el proceso de la termogénesis adaptativa participando en la fosforilación oxidativa y en la síntesis de ATP mediante la promoción de protones a través de la membrana mitocondrial interna, que desacoplan la oxidación de sustrato en la mitocondria de la fosforilación oxidativa, con la consiguiente generación de calor que disipa la energía potencial disponible para la síntesis de ATP7-9. En mamíferos se han identificado 5 UCPs, estructuralmente similares, difieren en la distribución en diferentes tejidos8. La UCP1 se expresa en tejido adiposo marrón y está involucrado en la termogénesis. Por otro lado, UCP2 se encuentra ampliamente distribuida en varios tejidos, incluyendo el bazo, riñón, sistema inmunológico, páncreas y el sistema nervioso central, mientras que UCP3 es principalmente restringida al músculo esquelético. Las restantes, UCP4 y UCP5/BMCP1 se expresan principalmente en cerebro8. Las mutaciones o variantes alélicas de las UCPs, que reducen la actividad de estas proteínas podría reducir el gasto de energía al revertir sus acciones de desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, contribuyendo de este modo a incremento en la acumulación de grasa corporal. Algunos estudios han orientado su atención a variantes genéticas del gen UCP3, particularmente a la posible asociación de la variante -55C-> T (rs1800849), un cambio de un único nucleótido (SNP) que se localiza en la región promotora del gen UCP3, a una distancia de 6 pb precediendo la secuencia TATA propuesta, asociado a un incremento en

El objetivo de este estudio fue investigar la posible asociación de la variante alélica –55CT localizada en la región promotora del gen UCP3, con alteraciones antropométricas y metabólicas en individuos obesos del Municipio Maracaibo, Estado Zulia.

Materiales y métodos

Introducción 12

la expresión del ARNm de UCP3 en tejido muscular10, pero que en diversos estudios de asociación con obesidad, no han se han alcanzado resultados concluyentes11.

Población y muestra En la siguiente investigación la población estuvo representada por 95 pacientes del Centro de Investigaciones Endocrino Metabólicas Dr. ¨Félix Gómez¨ (CIEM) de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, cuyas edades están comprendidas entre 19 y 74 años. Esta muestra es representativa de pacientes con un índice de masa corporal (IMC) comprendido entre 31,97- 64,01 kg/m². Con fines comparativos se seleccionó al azar una muestra de 46 individuos (29 mujeres, 17 hombres) sin alteraciones metabólicas, ni antropométricas, incluidos como grupo control. Los pacientes seleccionados firmaron un consentimiento previa información de los objetivos del estudio y el proyecto fue aprobado por el Comité de Bioética del Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”, siguiendo los postulados de la Declaración de Helsinki12. Evaluación Clínica La evaluación de parámetros clínicos, antropométricos y de laboratorio se llevó a cabo de acuerdo al protocolo estándar del CIEM, de acuerdo a lineamientos especificados previamente para el Estudio de Prevalencia de Síndrome Metabólico de la ciudad de Maracaibo13. Para la obtención del peso corporal, porcentaje de grasa, masa magra en kilogramos y metabolismo basal en kilocalorías se usó una balanza electrónica marca TANITA modelo TBF 300 GS - TBF 300 MA. Para realizar la medición de la talla se utilizó el tallímetro de la balanza DETECTO 140 Kg (Continental Scale Corporation Bridgeview. USA). El índice de masa corporal (IMC) se estimó mediante la fórmula [peso/ talla2, expresado en kg /m2]14. La circunferencia abdominal se realizó por medición con cinta métrica, de la región de la circunferencia abdominal comprendida entre bordes costales y cresta ilíaca, de acuerdo al protocolo de los Institutos Nacionales de Higiene de los Estados Unidos15. Para el diagnóstico de SM, se utilizó el consenso de IDF/ AHA/NHLBI-200916, el cual describe lo siguiente: a) circunferencia abdominal ≥90 cm para hombres y ≥80 cm para mujeres; b) triacilglicéridos ≥150 mg/dl (o antecedentes personales de hipertriacilgliceridemia); c) HDL-C <40 mg/dL para hombres y <50 mg/dL para mujeres o

antecedentes personales de este trastorno lipídico; d) presión arterial sistólica ≥130 mmHg o diastólica ≥85 mmHg (o tratamiento prescrito para una hipertensión previamente diagnosticada); e) glicemia basal ≥100 mg/ dL (o antecedentes personales de DM2 ya diagnosticada). Se excluyeron pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad renal, coagulopatías y trastornos autoinmunes. Laboratorio Para la evaluación de parámetros bioquímicos, posterior a 8-12 horas de ayuno fueron extraídas muestras de sangre mediante venopunción, distribuyéndose en dos tubos, uno con EDTA para el aislamiento de ADN genómico, y otro sin anticoagulante para realizar la evaluación bioquímica de laboratorio. Los niveles séricos glicemia basal, colesterol total, triacilglicéridos (TAG) y HDL-C mediante técnica enzimática colorimétrica con equipo automatizado Human Gesellschoft Biochemica and Diagnostica MBH, Magdeburg, Germany. Asimismo se cuantificó la concentración de insulina en ayuno utilizando un Kit comercial basado en el método de ELISA (DRG internacional. Inc. USA. New Jersey), con un límite de detección <1 mU/L. Detección genotípica de la variante -55C-> T (rs1800849) del gen UCP3 El ADN genómico fue extraído a partir del sedimento de leucocitos, obtenido a partir de 5 ml de sangre anticoagulada, mediante la técnica “Salting out”17. La variante -55C-> T fue analizada por reacción en cadena de polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP), utilizando oligonucleótidos, condiciones de amplificación y digestión enzimática de los fragmentos, utilizando protocolo previamente descrito15. Los productos amplificados fueron sometidos a digestión con la enzima Hae III y fueron analizados por electroforesis en cámara horizontal BIO RAD, utilizando geles de agarosa al 2,5%, teñidos con bromuro de etidio, visualizados en transiluminador ultravioleta en sistema Digi- Doc, UVP®. Análisis estadístico El análisis estadístico se realizó en el paquete estadístico SPSS 17 para Windows. Se utilizaron medidas de tendencia central y dispersión (media y error estándar). La distribución normal de las variables se evaluó por pruebas de Kolmorgov-Smirnov. La diferencia de las medias entre grupos fue analizada por ANOVA de un factor (Distribución normal) y la prueba U de Mann-Whitney (Distribución no normal). La correlación entre variables se realizó por correlación de Pearson y Spearman para variables con distribución normal y no normal, respectivamente. Se utilizó la prueba Chi cuadrado para comparación de frecuencias y valores observados y esperados y se demostró que la frecuencia alélica de la variante genética se encuentra en equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).

Resultados y discusión

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

a UCP3 es una proteína de la membrana mitocondrial que desacopla la fosforilación oxidativa de la síntesis de ATP, disipando la energía en forma de calor7-9. En humanos, UCP3 se expresa principalmente en el músculo esquelético, desempeñando un papel importante en la homeostasis de la energía y la oxidación de sustratos7-9. Dada la importancia de UCP3 en la regulación del balance energético y su potencial efecto sobre procesos metabólicos, a través de este estudio se evaluó la posible asociación de la variante alélica –55CT, localizada en la región promotora del gen UCP3 con alteraciones antropométricas y metabólicas en individuos obesos del Municipio Maracaibo, Estado Zulia. Las características generales, antropométricas y metabólicas de los participantes en el estudio se muestran en la Tabla 1. El peso y talla promedio de los pacientes fue de 88,7±22,6 kg y 1,62±0,97 mt, respectivamente, datos que resultaron en valores de IMC de 34,2±5,9 kg/m2, correlacionándose con el alto % de grasa corporal encontrado. No hubo diferencias significativas en estos parámetros entre los grupos del sexo femenino (n=56) y masculino (n=39). En cuanto a la distribución de la grasa corporal se destaca un predominio de obesidad central o abdominal (95,8%), con valor promedio de 102,8±14,2 cm, lo cual está de acuerdo con datos reportados que establecen que un IMC > 30 kg/m2 predice acumulación de tejido adiposo abdominal16. Esta distribución de grasa es de gran interés desde el punto de vista de la morbilidad del paciente, debido a que la obesidad abdominal es un componente clave de un conjunto de factores de riesgo que han sido colectivamente definidos como SM16. Al considerar los valores promedio de parámetros relacionados con aspectos metabólicos, se encontró hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y bajos niveles de HDL-colesterol (Tabla1), alteraciones consideradas como componentes del SM. La frecuencia de estos factores de riesgo y la agrupación de los mismos como riesgo múltiple definido como SM, fueron evaluadas en el grupo total de individuos obesos y en forma estratificada por grupos de IMC (Tabla 2). Considerando los criterios diagnósticos para SM16, el 54,7% de los individuos obesos que formaron parte de este estudio presentan factores de riesgo múltiple o síndrome metabólico, siendo la disminución de niveles de HDL-C (62%) el factor predominante, seguido de hipertensión arterial (55,8%) e hiperglicemia (52,6%). Se observó que la hipertensión arterial mostró mayor recurrencia, de acuerdo al incremento

en el IMC. No se encontró diferencia significativa (p>0,05) en la frecuencia de estos factores de riesgo entre los diferentes subgrupos estratificados por rangos de IMC.

La frecuencia genotípica de la variante –55C/T (rs1800849) del gen UCP3 se comparó entre grupos de pacientes obesos con SM (Ob/SM), pacientes obesos que no reunían criterios de diagnóstico de SM (Ob/NoSM) y una población control que no presentaba alteraciones antropométricas ni metabólicas (Tabla 3). El genotipo heterocigoto -55C/T fue detectado en el 20% de la población total evaluada, observándose mayor frecuencia de este genotipo en el grupo de individuos obesos (22%), comparado con el grupo control (15,2%). La diferencia fue más marcada entre los grupos control y Ob/SM (p=0,028). No se encontró diferencia significativa en la frecuencia genotípica -55C/T entre grupos de individuos obesos Ob/SM y Ob/ NoSM. Para determinar posibles asociaciones del polimorfismo –55CT (rs1800849) del gen UCP3 con alteraciones antropométricas y metabólicas individuales, se analizó el comportamiento de estas variables entre los grupos portadores de los genotipos -55C/C y -55CT (Tabla 4). Se observó que los valores de las medias de la mayoría de los parámetros evaluados fue superior en los individuos portadores del genotipo -55C/T, excepto para niveles de HDL-colesterol e insulina basal, sin embargo no hubo diferencias significativas entre grupos genotípicos. El hallazgo más significativo en este estudio es la asociación de la variante -55C/T con obesidad, aunque no se pudo demostrar asociación con parámetros antropométricos y metabólicos individuales a diferencia de otros estudios que han encontrado asociación de esta variante genética con IMC18-20, relación cintura-cadera reportada en poblaciones caucásicas y asiáticas18,21,22, dislipidemias y diabetes7,20-22. La presencia del alelo -55T se ha asociado a un incremento en el IMC11,18-20 y también se ha señalado que los portadores del genotipo C/C exhiben mejor respuesta a dietas hipocalóricas con una significativa reducción del IMC, porcentaje de grasa corporal y circun-

ferencia de cintura, así como disminución en los niveles de leptina, comparado con el genotipo C/T20. Sin embargo, la contribución de este polimorfismo al desarrollo de obesidad y otras variables metabólicas sigue siendo controversial, si se considera que otras investigaciones, por ejemplo en una población japonesa, apoya una asociación del alelo -55T con una disminución en el IMC y con altos niveles de HDL-colesterol24, sugiriendo que el efecto de este polimorfismo sobre la acumulación de grasa corporal podría estar sometido a influencia de otras características étnicas o las diferencias conocidas en el estilo de vida por ejemplo entre poblaciones asiáticas y europeas. Desde el punto de vista metabólico, la asociación del polimorfismo -55C/T con alteraciones en el índice de masa corporal y/o la distribución de grasa corporal, cobra gran significado, tomando en cuenta que cuando esta variante fue identificada, se demostró un incremento en la expresión de UCP3 en músculo esquelético10 y es bien conocido que esta proteína desempeña un papel clave en la homeostasis de la energía y la oxidación de sustratos, lo cual ha sido ampliamente documentado, por ejemplo, la sobreexpresión del gen UCP3 en ratones transgénicos inducen un fenotipo delgado, a pesar de periodos de hiperfagia y esto se correlaciona con mayor tolerancia a la glucosa, disminución de niveles de glicemia e insulina en ayunas, disminución de niveles de colesterol total y un incremento del 25% en el consumo de oxígeno en reposo25-26. Estos resultados preliminares forman parte de un esfuerzo para dilucidar la contribución de variantes genéticas del gen UCP3 en posibles cambios en la expresión de esta proteína desacoplante y en el desarrollo del fenotipo obeso. Es posible que el polimorfismo -55C/T efectivamente condicione otras características del fenotipo obeso no evidenciadas a través del presente estudio, por lo cual se requiere extender el estudio incrementando el tamaño de la muestra e incorporando otras variables que permitan evaluar interacciones gen-gen y gen- ambiente.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

Tabla 1. Principales características antropométricas y metabólicas de los individuos con fenotipo obeso Variables

Total ±DE

Edad (años)

45,2±11,4

Peso (Kg)

88,7 ± 22,6

Talla (m)

1,62±0,9

Índice de masa corporal (kg/m2)

34,2±5,9

% de grasa corporal

40,6 ±8,4

Circunferencia abdominal (cm)

102,8±14,2

Glicemia basal (mg/dl)

107,1±33,3

Insulina (mU/L)

21,2±12,1

Colesterol total (mg/dl)

203,9±53,5

Triacilglicéridos (mg/dl)

173,9 ±148,3

LDL-C (mg/dl)

127± 35,6

HDL-C (mg/dl)

42,1±9,8

Presión Arterial Sistólica mmHg

124,4±16,9

Presión Arterial Diastólica mmHg

82,1±12,3

±DE: promedio ± Desviación estándar

Tabla 2. Alteraciones indiduales asociadas con síndrome metabólico de acuerdo a grupos de IMC 30-34,9 n=64 (%)a ,(%)b

35-39,9 n=16 (%)a (%)b

40-44,9 n=8 (%)a (%)b

45-49,5 n=7 (%)a (%)b

Total n=95 (%)b

Hiperglicemia

32 (50),(33,7)

10 (62,5),(10,5)

4 (50),(4,2)

4 (57),(4,2)

50 (52,6)

Hipertrigliceridemia

29 (45,3),(30,5)

7 (43,8),(7,4)

6 (75),(6,3)

1 (1,4),(1)

43 (45,3)

Niveles bajos de HDL-C

39 (61),(41)

11 (68,8),(11,6)

4 (50),(4,2)

5 (71,4),(5,3)

59 (62)

Hipertensión Arterial

32 (50),(33,7)

9 (56,3),(9,5)

6 (75),(6,3)

6 (85,7),(6,3)

53 (55,8)

Síndrome Metabólico14

30 (46,9),(31,6)

9 (56,),(9,5)

6 (75),(6,3)

7 (100),(7,4)

52 (54,7)

a: % dentro del grupo del rango señalado de IMC b % dentro del total n=95 Según criterios de para definición de síndrome metabólico14

Tabla 3. Frecuencia genotípica del polimorfismo –55CT del gen UCP3 en individuos obesos con síndrome metabólico control y con alteraciones metabólicas GRUPO CONTROL (n=46)

OBESOS GRUPO Ob/SM (n=52)

GRUPO Ob/NoSM (n=43)

C/C

84,8

C/T

15,2

GENOTIPO

Sig: Grupos Obesos vs Control: p= 0,048;

Ob/SM vs Control P=0,038;

TOTAL (n=141)

79,1

113

20,9

Ob/No SM vs Control: P =0,042

Ob/SM vs Ob/No SM: p = NS

Tabla 4. Comparación de parámetros antropométricos y metabólicos entre grupos portadores de genotipos -55C/C y -55T/T del gen UCP3

Variables

-55C/C

-55T/T

Sig (p)

Índice de masa corporal (kg/m2)

33,5±5,3

35,4±6,1

0,805

% de grasa corporal

33,9±9,4

44,9±3,5

0,238

Circunferencia abdominal (cm)

102,8±9,9

110,8±18,6

0,336

Glicemia basal (mg/dl)

105,9±29,5

108,7±39,3

0,543

Insulina (mU/L)

21,6±12

20,6 ±12,2

0,784

Colesterol total (mg/dl)

207,7±54,5

197,6±51,8

0,708

Triacilglicéridos (mg/dl)

174,2±155

173,4 ±145

0,897

LDL-C (mg/dl)

129,2±35,5

123,4±35,8

0,283

HDL-C (mg/dl)

43,6±10,8

39,5±7,2

0.608

Presión Arterial Sistólica mmHg

122,3±19,3

128,1±19,1

0,590

Presión Arterial Diastólica mmHg

80,3±11

85,1±14

0,246

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

Agradecimiento Al Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico (CONDES) por el cofinanciamiento del proyecto de investigación CC-0397-10, para el estudio de variaciones genéticas asociadas con la obesidad.

Referencias 1.

Organización Mundial de la Salud. Temas de salud: datos sobre la obesidad en el mundo. OMS, 2013. Disponible en http://www.who.int/ topics/obesity.

2. Spearman JR, O’Rahilly S. Fat: an evolving issue. Dis Model Mech 2012;5:569-573. 3. Rojas J, Aguirre M, Velasco M, Bermúdez V. Obesity genetics: a monopoly game of genes. Am J Ther 2013;20:399-413. 4. Loos RJ, Bouchard C. Obesity is it a genetic disorder? J Intern Med 2003;254:401-425. 5.

O’Rahilly S, Farooqi IS, Yeo GS, Challis BG. Minireview: human obesitylessons from monogenic disorders. Endocrinology 2003;144:3757-64.

Damcott CM, Sack P, Shuldiner AR. The genetics of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;32:761-786.

Liu J, Li J, Li WJ, Wang CM. The Role of Uncoupling Proteins in Diabetes Mellitus. J Diabetes Res 2013;2013:585897.

8. Krauss S, Zhang C, Lowell BB. The mitochondrial uncoupling-protein homologues,” Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:248–61. 9.

Schrauwen P, Hoeks J, Hesselink M. Putative function and physiological relevance of the mitochondrial uncoupling protein-3: Involvement in fatty acid metabolism?. Prog Lipid Res 2006;45:17-41.

10. Schrauwen P, Xia J, Walder K, Snitker S, Ravussin E. A novel polymorphism in the proximal UCP3 promoter region: effect on skeletal muscle. UCP3 m RNA expression and obesity in male non-diabetic Pima Indians. Int J Obes 1999;23:1242-45. 11. Brondani LA,. Assmann TS, de Souza BM, Boucas AP, Canani LH, Crispim DP. Meta-Analysis Reveals the Association of Common Variants in the Uncoupling Protein (UCP) 1–3 Genes with Body Mass Index Variability. PLoS ONE 2014;9:e96411. 12. World Medical Association (WMA). Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. 64th WMA General Assembly, 2013. Disponible en http://www.wma.net/ en/30publications/10policies/b3/index.html. Acceso Octubre 2013. 13. Bermúdez V, Marcano RP, Cano C, Arráiz N, Amell A, Cabrera M, Reyna N, Mengual E, Vega L, Finol F, Luti Y, Sánchez D, Sánchez W, González J, Montes J, Rojas E, Cano J, Cano R, Velasco M, Miranda JL. The Maracaibo City Metabolic Syndrome Prevalence Study: Design and Scope. Am J Ther 2010;17 288-94. 14. World Health Organization. The World Health Report 2003. Available at: http://www.who.int/whr/2003/en/

15. Health Statistics. NHANES III reference manuals and reports (CDROM). Hyattsville, MD: Centers for Disease Control and Prevention, 1996. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes3/cdrom/ NHCS/MANUALS/ ANTHRO.pdf 16. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and international association for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120: 1640–5. 17. Miller S., Dykes D., Polesky H.. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988;16:1215-8. 18. Cassell PG, Saker PJ, Huxtable SJ, Kousta E, Jackson AE, Hattersley AT, Frayling TM, Walker M, Kopelman PG, Ramachandran A, Snehelatha C, Hitman GA, McCarthy MI. Evidence that single nucleotide polymorphism in the uncoupling protein 3 (UCP3) gene influences fat distribution in women of European and Asian origin. Diabetologia 2000;43:1558-64. 19. Halsall DJ, Luan J, Saker P, Huxtable S, Farooqi IS, Keogh J, Wareham NJ, O’Rahilly S. Uncoupling protein 3 genetic variants in human obesity: the c-55t promoter polymorphism is negatively correlated with body mass index in a UK Caucasian population. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:472-7. 20. de Luis DA, Aller R, Izaola O, Sagrado MG, Conde R. Modulation of adipocytokines response and weight loss secondary to a hypocaloric diet in obese patients by -55CT polymorphism of UCP3 gene. Horm Metab Res 2008;40:214-8. 21. Salopuro T, Pulkkinen L, Lindström J, Kolehmainen M, Tolppanen AM, Eriksson JG, Valle TT, Aunola S, Ilanne-Parikka P, Keinänen-Kiukaanniemi S,Tuomilehto J, Laakso M, Uusitupa M. Variation in the UCP2 and UCP3 genes associates with abdominal obesity and serum lipids: the Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med Genet 2009;10:94. 22. Herrmann SM, Wang JG, Staessen JA, Kertmen E, Schmidt-Petersen K, Zidek W, Paul M, Brand E: Uncoupling protein 1 and 3 polymorphisms are associated with waist-to-hip ratio. J Mol Med 2003;8:327-32. 23. Jia JJ, Zhang X, Ge CR, Jois M. The polymorphisms of UCP2 and UCP3 genes associated with fat metabolism, obesity and diabetes. Obes Rev 2009;10:519–26 24. Hamada T, Kotani K, Fujiwara S, Sano Y, Domichi M, Tsuzaki K, Sakane N.The common -55 C/T polymorphism in the promoter region of the uncoupling protein 3 gene reduces prevalence of obesity and elevates serum high-density lipoprotein cholesterol levels in the general Japanese population. Metabolism 2008;57:410-5. 25. Azzu V, Brand MD. The on-off switches of the mitochondrial uncoupling proteins. Trends Biochem Sci 2010;35: 298–307. 26. Clapham JC, Arch JR, Chapman H, Haynes A, Lister C, Moore GB, Piercy V, Carter SA, Lehner I, Smith SA, Beeley LJ, Godden RJ, Herrity N, Skehel M, Changani KK, Hockings PD, Reid DG, Squires SM, Hatcher J, Trail B, Latcham J, Rastan S, Harper AJ, Cadenas S, Buckingham JA, Brand MD, Abuin A. Mice overexpressing human uncoupling protein-3 in skeletal muscle are hyperphagic and lean. Nature 2000;406:415-8.

iperuricemia como factor de riesgo para obesidad en adultos de la ciudad de Maracay, Venezuela Hyperuricemia as a risk factor for obesity in adults from the city of Maracay, Venezuela

Introducción: La obesidad es reconocida como uno de los problemas de salud pública más importantes en la actualidad, la hiperurcemia se ha considerado un factor de riesgo para obesidad, por lo que el objetivo principal de esta investigación fue evaluar la hiperuricemia y otros factores de riesgo para obesidad en los pacientes que acuden a consulta de nutrición integral de una franquicia en la ciudad de Maracay, Aragua-Venezuela, 2013. Materiales y Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, transversal, aleatorio en 240 individuos de ambos sexos. Se realizó un modelo de Regresión Logística para obesidad ajustado por: Sexo, grupos etarios, antecedente personal de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, glicemia, colesterol total, HDL-C, LDL-C, triacilglicéridos y ácido úrico. Resultados: La prevalencia de obesidad en los individuos de ambos sexos fue del 49,6% (Femenino: 48,9%; Masculino: 52,0%) y sobrepeso 34,2% (Femenino: 35,3%; Masculino:30,0%). Luego del ajuste de variables independientes para obesidad, el factor de riesgo que mayor influencia para obesidad fue el ácido úrico (terciles), donde el tercil 3 presentó dos veces más riesgo de ocurrencia de obesidad en comparación al tercil 1 (OR: 2,27; IC95%: 1,16-4,45; p=0,01). Conclusiones: Se determinó una alta prevalencia de obesidad en los pacientes que acuden a la consulta de nutrición, el principal factor de riesgo encontrado para la obesidad fue el ácido úrico elevado. Se recomienda el diseño y ejecución de mayores estudios que evalúen la hiperuricemia en la obesidad con el objetivo de establecer metas terapéuticas específicas. Palabras claves: Obesidad, factores de riesgo, ácido úrico, hiperuricemia, enfermedad cardiovascular.

Abstract

Resumen

Rossimar González Gutiérrez, Lcda1, Karina A. Cedeño, Lcda2, Adriana I. Angulo, Lcda3, María E. Moliné, Lcda4, Roberto J. Añez, MD5, Juan J. Salazar, MD5, Joselyn Rojas, MD, MgSc5, Valmore Bermúdez MD, MgSc, MPH, PhD5 1 Cursante del Máster en Obesidad de la Universidad de Alcalá de Henares. España. Director: Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD 2 Centro Médico Paso Real, Urb. Paso Real, Charallave, Ocumare del Tuy, estado Miranda. 3 Ambulatorio CESS (Centro de Especialidades Salud Sucre), Av. República Dominicana, Edificio Centro Prestigio Giorgio, PB Dirección de Salud Urbanización Boleita Sur. Municipio Sucre, Miranda. 4 Unidad de Diagnóstico Avanzado Su Salud (UDAS); Carretera Panamericana; Km 22; Municipio Carrizal; Edo. Miranda. 5 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina. La Universidad del Zulia.

Introduction: Obesity is recognized as one of the most important problems of public health today, the hyperurcemia has been considered a risk factor for obesity, the main objective of this research was to assess hyperuricemia and other risk factors for obesity in patients of a nutrition consultation of a franchise in the city of Maracay, Aragua, Venezuela, 2013. Materials and Methods: Was a descriptive, cross-sectional, randomized study in 240 individuals of both sexes. Logistic regression model adjusted for obesity was performed by sex, age groups, personal history of hypertension, type 2 diabetes mellitus, blood glucose, total cholesterol, HDL-C, LDL-C, triglycerides and uric acid. Results: The prevalence of obesity in individuals of both sexes was 49,6% (women: 48,9%, male: 52,0%) and 34,2% overweight (women: 35,3%; Female: 30,0%). After adjustment of independent variables for obesity, the greater risk factor for obesity was uric acid (tertiles), where tertile 3 had two times higher risk of occurrence of obesity compared to tertile 1 (OR: 2,27 95% CI: 1,16 to 4,45; p=0,01). Conclusions: A high prevalence of obesity in patients attending nutrition consultation was determined; the elevated uric acid was the main risk factor found for obesity. The design and implementation of major studies evaluating obesity and hyperuricemia in order to establish specific therapeutic targets is recommended. Keywords: Obesity, risk factors, uric acid, hyperuricemia, cardiovascular disease.

La epidemia de la obesidad es actualmente reconocida como uno de los problemas de salud pública más importantes a nivel mundial1. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), mil millones de adultos tienen sobrepeso, y más de 300 millones son obesos, esta cifra podría superar los 1500 millones en 20151,2. Cada año mueren, como mínimo, 2.6 millones de personas a causa de la obesidad o sobrepeso2. Asimismo, la obesidad, que antes solo era considerada un problema en los países de altos ingresos, está aumentando en los de países de medianos y bajos ingresos, principalmente en la Región de África y la Región de las Américas3,4. La obesidad aumenta el riesgo de morbilidad por hipertensión5, dislipidemia6, diabetes mellitus tipo 27, enfermedad coronaria8, enfermedad cerebrovascular9, osteoartritis10, apnea del sueño11, algunos tipos de cáncer12, entre otros13-26. Comparado con un individuo de peso normal, un paciente obeso incrementa en un 46% los costos de hospitalización, 27% más de visitas médicas ambulatorias y un 80% aumenta el gasto en medicamentos recetados27. En Venezuela el Instituto Nacional de Nutrición (INN)28 realizó en el año 2010 un estudio de prevalencia de sobrepeso y obesidad en la población de 7 a 40 años, la muestra estuvo representada por 22.446 sujetos, demostrando una prevalencia de sobrepeso y obesidad en adultos de 29,52% y 25,43% respectivamente. A nivel regional el estado Aragua obtuvo una prevalencia de 20,67% para sobrepeso y 24,02% en obesidad20. Por otra parte en la ciudad de Maracaibo, Bermúdez y cols.29 encontraron una prevalencia de obesidad y sobrepeso de 33,3% y 34,8% respectivamente para la población adulta29. En vista de la alta frecuencia encontrada en diversas áreas de nuestro país, las estadísticas recolectadas en la consulta externa de nutrición son herramienta idónea para reunir información sobre el comportamiento de dicha patología. En vista de no existir estudios a nivel regional que evalúen el comportamiento de la hiperuricemia y los factores de riesgo para obesidad el objetivo de este estudio fue evaluar el comportamiento de los factores de riesgo para obesidad en los pacientes que acuden al servicio de nutrición integral de una franquicia en la ciudad de Maracay, estado Aragua-Venezuela, 2013.

Materiales y métodos

Introducción

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

Aspectos éticos Los sujetos seleccionados para el estudio firmaron un consentimiento informado, en donde se expuso el respeto, a la vida, la salud, la intimidad, la confidencialidad y la dignidad, previo a la realización de historia clínica, examen físico, y exámenes de laboratorio. Diseño de estudio y selección de individuos Se realizó un estudio descriptivo, analítico, transversal, que incluyeron 240 pacientes adultos de ambos sexos en edades comprendidas de 18 a 70 años, que asistieron al servicio de nutrición integral de la franquicia Locatel® del Estado Aragua, la cual dispone de 4 tiendas distribuidas en todo el estado, donde de cada tienda se seleccionaron a 60 individuos que asistieron al servicio durante el año de 2013. Dicha selección fue realizada mediante un muestreo aleatorio simple30,31, para finalmente obtener un total de 240 individuos. Fueron excluidos del estudio todo paciente menor de 18 años, mayores de 70 años, o en condición de embarazo. Evaluación de los individuos A todos los individuos que formaron parte del estudio, se les registró la edad, sexo e historia clínica completa. Los datos fueron recogidos por el personal correspondiente al servicio de nutrición (Nutricionistas). El peso se cuantificó con una balanza/analizador de composición corporal TBF300 con capacidad para 200 kg, por otra parte la talla fue determinada con una balanza con tallímetro adjunto marca DETECTO. Se calculó el IMC (peso/talla2)32 y se utilizó la clasificación de las categorías ponderales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en bajo peso un IMC menor a 18,50 Kg/m2, normopeso (IMC: 18,50 a 24,99 Kg/m2), sobrepeso (IMC:25,00 a 29,99 Kg/m2) y obesidad (IMC≥30,0 Kg/m2)32 En los análisis estadísticos el IMC se reclasificó en delgados (IMC<25 K/m2); sobrepesos (IMC:25-29,99 Kg/m2) y obesidad (IMC≥30Kg/ m2); asimismo se reclasificaron los pacientes sin obesidad (IMC<30Kg/m2) y en pacientes obesos (IMC≥30Kg/m2) para los siguientes análisis. Estudios de laboratorio En condiciones de ayunas de 12 horas como mínimo, se midieron en suero los niveles de colesterol total por métodos enzimáticos colorimétricos (Wiener Lab. S.A.I.C). Para los niveles de Triacilglicéridos (TAG) y Lipoproteína de Alta Densidad (HDL-C) se utilizó un kit enzimáticocolorimétrico comercial (Human Gesellschoft Biochemica and Diagnostica MBH). Mientras que la concentración de Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL-C) se determinó mediante la fórmula de Friedewald33, en individuos con triacilglicéridos menores a 400 mg/dl. Para la determinación de glicemia se utilizó un kit enzimático-colorimétrico de glucosa oxidasa (sigma, USA). Para los niveles de ácido úrico se utilizó un sistema Advia 1200 (Bayer HealthCare), con métodos enzimático-colorimétricos; la hiperuricemia se definió como ≥6mg/dL para las mujeres y ≥7mg/

Análisis estadístico 20

Los datos fueron analizados mediante el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS) v.20 para Windows (SPSS IBM Chicago, IL). Las variables cualitativas fueron expresadas en frecuencias absolutas y relativas, se utilizó la prueba Z de proporciones para el análisis de comparación entre proporciones y la prueba χ2 (Chi cuadrado) para la determinación de asociación entre variables cualitativas. Las variables cuantitativas mostraron una distribución no normal al evaluarla mediante la prueba de Kolmogorov

Smirnov, y cuyos resultados se expresaron en medianas (percentil 25–percentil 75). Se utilizó la prueba de U de Mann Whitney para la comparación de medias entre 2 grupos. Se realizó un modelo de regresión logística para la estimación de odds ratio (IC95%) para obesidad ajustado sexo, grupos etarios, antecedente personal de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, glicemia, colesterol total, HDL-C, LDL-C, TAG, ácido úrico. Se consideraron resultados estadísticamente significativos cuando p<0,05.

Resultados

dL para hombres34. Asimismo se reclasificó en terciles: Mujeres (Tercil 1: <3,70mg/dL; Tercil 2: 3,70-4,99mg/dL; Tercil 3: ≥5,00mg/dL); Hombres (Tercil 1: <4,18mg/dL; Tercil 2: 4,18-5,79mg/dL; Tercil 3: ≥5,80mg/dL). Se definió a la glicemia elevada (glicemia≥100mg/dL y/o antecedente de diabetes mellitus); triacilglicéridos elevados (≥150mg/ dL) y HDL-C bajas (mujeres<50mg/dL; hombres<40mg/dL) según la IDF/NHLBI/AHA-200935 y colesterol total elevado (≥200mg/dL) según ATPIII36.

Características generales de la población La muestra estuvo conformada por 240 individuos, de los cuales 79,2% (n=190) fueron mujeres y 20,8% (n=50) hombres. La edad promedio general fue de 37,5 (30-50) años. Los grupos etarios más prevalentes fueron el de 40 años y más con 45,0%, seguido por el grupo de 30-39 años (31,3%) y por último el grupo de <30 años con un 23,8%. La Tabla 1 muestra la distribución de las características generales de la muestra estudiada según sexo.

Tabla 1. Características generales de los pacientes adultos que asisten al servicio de nutrición integral de una franquicia que ofrece servicios de salud. Maracay-Venezuela, 2013. Femenino Grupos Etarios (años) <30 30-39 40 o más IMC (OMS) Bajo Peso Normopeso Sobrepeso Obesidad 1 Obesidad 2 Obesidad 3 Hipertensión arterial* No Si Diabetes Mellitus tipo 2* No Si Glicemia elevada (IDF) No Si Colesterol total elevado No Si HDL-C bajas No Si LDL-C elevados No Si Triacilglicéridos elevados No Si Hiperuricemia No Si Total

Masculino

Total

43 60 87

22,6 31,6 45,8

14 15 21

28,0 30,0 42,0

57 75 108

23,8 31,3 45,0

6 24 67 52 24 17

3,2 12,6 35,3 27,4 12,6 8,9

2 7 15 14 8 4

4,0 14,0 30,0 28,0 16,0 8,0

8 31 82 66 32 21

3,3 12,9 34,2 27,5 13,3 8,8

159 31

83,7 16,3

45 5

90,0 10,0

204 36

85,0 15,0

174 16

91,6 8,4

41 9

82,0 18,0

215 25

89,6 10,4

150 40

78,9 21,1

34 16

68,0 32,0

184 56

76,7 23,3

121 69

63,7 36,3

29 21

58,0 42,0

150 90

62,5 37,5

52 138

27,4 72,6

30 20

60,0 40,0

82 158

34,2 65,8

134 56

70,5 29,5

35 15

70,0 30,0

169 71

70,4 29,6

119 71

62,6 37,4

32 18

64,0 36,0

151 89

62,9 37,1

119 71 190

62,6 37,4 100,0

32 18 50

64,0 36,0 100,0

151 89 240

62,9 37,1 100,0

IMC: Índice de Masa Corporal; * Antecedente Personal

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

Prevalencia de obesidad La prevalencia de obesidad fue del 49,6% (obesidad grado I: 27,5%; obesidad grado II: 13,3% y obesidad grado III: 8,8%); sobrepeso 29,6% y normopeso un 9,2%; Tabla 1. El sexo femenino mostró una prevalencia de obesidad del 48,9%, mientras que el sexo masculino presentó una mayor prevalencia (52,0%) sin diferencias estadísticamente significativas; por otra parte las mujeres presentaron mayor prevalencia de sobrepeso con respecto a los hombres (mujeres 35,3% vs. hombres 30,0%; p>0,05). Con un similar porcentaje de delgados (IMC<25Kg/m2) para hombres (18,0%) y mujeres (15,8). En la Tabla 2, se representan las características clínicas y metabólicas de los individuos estudiados según las clasificación del IMC, donde se aprecia un aumento progresivo en la prevalencia de obesidad según el grupo etario, siendo los individuos con <30 años quienes presentaron la menor prevalencia de obesidad (45,6%), 30 a 29 años (49,3%) y 40 años o más (51,9%), sin presentar diferencias estadísticamente significativa. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la clasificación del IMC y las variables clínicas y metabólicas, Tabla 2.

Obesidad y características clínicas y metabólicas En la Tabla 3 se muestran las comparaciones entre las variables clínicas y metabólicas según la presencia o no de obesidad, donde se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la mediana de TAG de los individuos sin obesidad con respecto a los individuos obesos [sin obesidad: 110,00 (88,00-168,00) mg/dL vs. obesidad: 136,00 (101,00-180,00) mg/dL; p=0,018)]; de igual forma se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el ácido úrico [sin obesidad: 4,00 (3,40-5,40) mg/dL vs. obesidad: 4,80 (3,90-5,80) mg/dL; p=0,007)]; el resto de variables clínicas y metabólicas no presentaron diferencias estadísticamente significativas. Factores de riesgo para obesidad En el modelo de regresión logística se observa como el ácido úrico es el factor de riesgo con mayor influencia para obesidad en los individuos, Tabla 4. Se evidenció que los individuos pertenecientes al tercil 3 de ácido úrico presentaron 2 veces más riesgo de padecer obesidad; (OR: 2,27; IC95%: 1,16-4,45; p=0,01).

Tabla 2. Características generales de la población según la clasificación del índice de más corporal en pacientes adultos que asisten al servicio de nutrición integral de una franquicia que ofrece servicios de salud. Maracay-Venezuela, 2013. Delgados Sexo Femenino Masculino Grupos Etarios (años) <30 30-39 40 o más Hipertensión arterial* No Si Diabetes mellitus tipo 2* No Si Glicemia elevada (IDF) No Si Colesterol total elevado No Si HDL-C elevadas No Si LDL-C elevadas No Si Triacilglicéridos elevados No Si Hiperuricémia No Si Total

Sobrepesos

Obesos

Total

30 9

15,8 18,0

67 15

35,3 30,0

93 26

48,9 52,0

190 50

100,0 100,0

9 13 17

15,8 17,3 15,7

22 25 35

38,6 33,3 32,4

26 37 56

45,6 49,3 51,9

57 75 108

100,0 100,0 100,0

33 6

16,2 16,7

67 15

32,8 41,7

104 15

51,0 41,7

204 36

100,0 100,0

34 5

15,8 20,0

73 9

34,0 36,0

108 11

50,2 44,0

215 25

100,0 100,0

31 8

16,8 14,3

59 23

32,1 41,1

94 25

51,1 44,6

184 56

100,0 100,0

25 14

16,7 15,6

50 32

33,3 35,6

75 44

50,0 48,9

150 90

100,0 100,0

17 22

20,7 13,9

27 55

32,9 34,8

38 81

46,3 51,3

82 158

100,0 100,0

26 13

15,4 18,3

65 17

38,5 23,9

78 41

46,2 57,7

169 71

100,0 100,0

29 10

19,2 11,2

52 30

34,4 33,7

70 49

46,4 55,1

151 89

100,0 100,0

36 3 39

17,6 8,6 16,3

71 11 82

34,6 31,4 34,2

98 21 119

47,8 60,0 49,6

205 35 240

100,0 100,0 100,0

χ2 (p)a 0,514 (0,773)

pb NS NS

0,813 (0,937) NS NS NS 1,237 (0,539) NS NS 0,444 (0,801) NS NS 1,552 (0,460) NS NS 0,138 (0,933) NS NS 1,860 (0,395) NS NS 4,703 (0,095) NS NS 3,052 (0,217) NS NS 2,473 (0,290) NS NS

IMC: Índice de Masa Corporal; NS: No significativo; * Antecedente personal; a. Chi Cuadrado, b. Prueba Z de proporciones, diferencias estadísticamente significativas (p<0,05).

Tabla 3. Características clínicas y parámetros de laboratorio según la presencia o no de obesidad en pacientes adultos que asisten al servicio de nutrición integral de una franquicia que ofrece servicios de salud. Maracay-Venezuela, 2013. Sin Obesidad

Obesidad

Mediana

p25

p75

Mediana

p25

p75

Edad (años)

37,00

29,00

52,00

38,00

31,00

48,00

0,655

Glicemia Ayuno (mg/dL)

89,00

79,00

99,00

88,00

76,00

95,00

0,109

Colesterol Total (mg/dL)

183,00

150,00

220,00

178,00

150,00

220,00

0,926

44,00

38,00

50,00

43,00

37,00

48,00

0,261

HDL-C (mg/dL) Mujeres

Hombres

42,50

38,00

48,00

40,00

36,00

47,00

0,613

LDL-C (mg/dL)

106,00

80,00

129,00

105,00

86,00

147,10

0,520

Triacilglicéridos (mg/dL)

110,00

88,00

168,00

136,00

101,00

180,00

0,018ª

VLDL-C (mg/dL)

22,00

17,60

33,60

27,20

20,20

36,00

0,018ª

Ácido úrico (mg/dL)

4,00

3,40

5,40

4,80

3,90

5,80

0,007ª

* Prueba U de Mann Whitney; a. Diferencia estadísticamente significativa (p<0,05).

Tabla 4. Modelo de regresión logística de factores de riesgo para obesidad en pacientes adultos que asisten al servicio de nutrición integral de una franquicia que ofrece servicios de salud. Maracay-Venezuela, 2013. Odds Ratio crudo (IC 95%a)

Odds Ratio ajustadoc (IC 95%)

Sexo Femenino

1,00

Masculino

1,13 (0,60 - 2,10)

0,70

1,31 (0,66 - 2,60)

0,43

Grupos Etarios (años) <30

1,00

30-39

1,16 (0,58 - 2,31)

0,67

1,31 (0,64 - 2,68)

0,45

40 o más

1,28 (0,67 - 2,44)

0,44

1,65 (0,77 - 3,55)

0,19

Hiperternsión arterial* No

1,00

0,68 (0,33 - 1,40)

0,30

0,55 (0,24 - 1,27)

0,16

Diabetes mellitus tipo 2* No

1,00

0,77 (0,33 - 1,79)

0,89

1,07 (0,34 - 3,35)

0,89

Glicemia elevada No

1,00

0,77 (0,42 - 1,40)

0,39

0,59 (0,25 - 1,36)

0,21

Colesterol total elevado No

1,00

0,95 (0,56 - 1,61)

0,86

0,83 (0,44 - 1,56)

0,57

HDL-C bajas No

1,00

1,21 (0,71 - 2,07)

0,47

1,33 (0,72 - 2,45)

0,35

Triacilglicéridos elevados No

1,00

1,41 (0,83 - 2,39)

0,19

1,23 (0,70 - 2,18)

0,46

Terciles Ácido úrico** Tercil 1

1,00

Tercil 2

1,73 (0,92 - 3,55)

0,82

1,81 (0,92 - 3,55)

0,82

Tercil 3

2,03 (1,08 - 3,80)

0,02

2,27 (1,16 - 4,45)

0,01

a Intervalo de Confianza (95%), b. Nivel de significancia, c. Ajuste por: Sexo, grupos etarios, antecedente personal de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, glicemia, colesterol total, HDL-C, LDL-C, triacilglicéridos, ácido úrico. * Antecedete personal; ** Terciles de Ácido úrico: Mujeres (Tercil 1: <3,70mg/dL; Tercil 2: 3,704,99mg/dL; Tercil 3: ≥5,00mg/dL); Hombres (Tercil 1: <4,18mg/dL; Tercil 2: 4,18-5,79mg/dL; Tercil 3: ≥5,80mg/dL);

Discusión

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014

egún la Organización Mundial de la Salud (OMS), mil millones de adultos tienen sobrepeso, y más de 300 millones son obesos, esta cifra podría superar los 1500 millones en 20151,2. Las perspectivas de la OMS para el año 2020 señalan que seis de los países con mayor obesidad, en la población mayor de 15 años, serán latinoamericanos: Venezuela, Guatemala, Uruguay, Costa Rica, República Dominicana y México37. En América Latina la obesidad se ha convertido en un problema de Salud Pública en los últimos años4. En Venezuela, existen pocos estudios representativos que evalúen el comportamiento de la obesidad. En el 2001, García y cols.38 evaluó el comportamiento de los factores de riesgo cardiovascular en la ciudad de Maracaibo, encontrando una prevalencia del 50% de IMC>25Kg/m2. Por otra parte en el estado Miranda se realizó un estudio donde se evaluó el estado nutricional de 360 adultos que asistieron a dos ambulatorios del municipio Sucre, en la distribución por sexo se observó en la población femenina un 31,11% de sobrepeso y 28,88% de obesidad, mientras que en la población masculina se evidenció un 23,33% de obesidad. Otro estudio realizado en la ciudad de Maracaibo, Bermúdez y cols.29 encontraron una prevalencia de obesidad y sobrepeso de 33,3% y 34,8%, en más de 2000 individuos .En nuestro estudio la prevalencia de obesidad fue del 49,6%, mientras que el sobrepeso representó un 29,6%, con un ligero predominio en el sexo masculino. un 30% de sobrepeso39. En cuanto a las comparaciones entre las variables clínicas y metabólicas según la presencia o no de obesidad, la principal variable que mostro diferencias fueron los triacilglicéridos séricos. Fernández y cols.40, realizaron un estudio observacional en individuos adultos de ambos sexos con edades entre 18 y 60 años, atendidos en el Instituto Nacional de Endocrinología en el período comprendido entre 2006 y 2008, todos los sujetos (n=214) fueron clasificados en 4 grupos: normopesos, preobesos I (IMC entre 25 y 29,9Kg/m2), obeso grado II (IMC de 30 a 34,9 Kg/ m2), obeso grado III (IMC de 35 a 39,9 Kg/m2). Siendo comparadas la medias de las variables antropométricas (peso, talla, IMC) y de laboratorio medidas en suero en los grupos de no obesos y obesos; donde obtuvieron resultados estadísticamente significativos para los parámetros de triacilglicéridos y ácido úrico (p<0,05). Similar comportamiento se demostró en nuestro estudio con el de ácido úrico, incluso en un contexto multivariante donde se observa como este parámetro es el factor de riesgo de mayor influencia para obesidad en nuestros pacientes, siendo los individuos clasificados en el tercil 3 los que presentaron un riesgo 2 veces mayor para padecer

obesidad, en comparación con los del primer tercil. Por su parte, Barbosa y cols.41 realizaron un estudio observacional transversal, donde evaluaron a 756 individuos (369 hombres) con promedio de edad de 50,3±16,1 años, según quintiles de ácido úrico, presión arterial, IMC, circunferencia abdominal, glicemia, insulina, HOMA-IR, colesterol total, LDL-C, HDL-C, TAG y creatinina. La prevalencia de hipertensión arterial, sobrepeso/obesidad y síndrome metabólico fueron significativamente mayores en los mayores quintiles de ácido úrico (p<0,0001). Con relación a las variables metabólicas, la prevalencia de colesterol, triglicéridos y de intolerancia a la glucosa fueron significativamente mayores en los quintiles más altos de ácido úrico41. Este comportamiento reportado sobre los niveles de ácido úrico pueden estar atribuidos a mecanismos fisiopatológicos observados en la obesidad como entidad que cursa con inflamación de bajo grado crónica42. Estas alteraciones que ocurren en el tejido adiposo hipertrófico son muy similares a las de una inflamación clásica42 ocurrida en el tejido adiposo y que puede diferir entre sujetos obesos en cuando a la ubicación, el desarrollo de la red vascular, el perfil de síntesis y secreción de adipoquinas, la actividad lipolítica y lipogénica, la infiltración por células inmunes, entre otras42,43. Entre los marcadores de inflamación que se encuentran aumentados en la obesidad destacan: proteina C reactiva (PCR), factor de necrosis tumoral α (TNFα),interleucina 6 (IL-6), Inhibidor del Activador del Plasminogeno I (PAI-1), leptina y resistina42,43. En un estudio caso control realizado por Cruz y cols.44 se comparó la relación de adipocitoquinas proinflamatorias con la grelina y el ácido úrico en sujetos con diferentes grados de obesidad, incluyendo aquellos que habían desarrollado diabetes. Se incluyeron 76 sujetos con diferente índice de masa corporal (IMC): 36 controles y 40 con obesidad, que a su vez se dividieron en categorías de obesidad: 11 obesos (30-39,9 Kg/m2), 20 obesos (40-60Kg/m2), y 9 obesos con DM2. Los resultados obtenidos demostraron una correlación positiva con la resistina (p<0,001); leptina (p=0,004), la IL-6 (p=0,001), ácido úrico (p=0,0005) y negativa con la grelina (r=-0,431, p=0,028). El estudio concluyó que la obesidad severa y diabetes asociada a la obesidad afecta la grelina y los niveles de ácido úrico. Esto bien puede estar asociado con adipoquinas proinflamatorias, resistencia a la insulina, enzimas hepáticas o de la función renal44. Por otra parte el ácido úrico se ha asociado a una mayor prevalencia de síndrome metabólico, Reyes y cols.45 realizaron un estudio descriptivo transversal donde estudiaron a 770 pacientes adultos (entre 18 a 65 años de edad) del Hospital Central Norte de Petróleos. Distribuidos en 460 mujeres y 310 hombres, donde se evaluó el ácido úrico y la prevalencia del síndrome metabólico (SM) de acuerdo con los criterios del ATPIII. Donde la prevalencia de SM fue del 75% en hombres y 20% en mujeres cuando presentaron niveles de ácido úrico entre 6 y 7,9 mg/dL, entre 8 a 9,9 mg/dL una prevalencia de SM de 100% hombres

y 20% mujeres; y niveles de 10 mg/dL o más presentaron una prevalencia de SM del 100% para hombres y mujeres. Demostrando que la prevalencia del síndrome metabólico se incrementa de manera significativa con el aumento de las concentraciones de ácido úrico45. En este mismo orden de ideas está demostrada que la nefrolitiasis de origen de ácido úrico es significativamente más frecuente entre los pacientes con síndrome metabólico, obesidad y diabetes tipo 246.

Otro papel del ácido úrico documentado es su relación con el estrés oxidativo, fenómeno que se ha estudiado dentro de la fisiopatología de la obesidad y otras alteraciones metabólicas47-57. Para la comprensión de esta relación es preciso hacer mención que el ácido úrico en el hombre es el producto final del catabolismo de las bases purínicas (adenina y guanina) que forman parte de los nucleótidos monofosfato de adenosina y guanosina (AMP, GMP) y los ácidos nucléicos (ARN y ADN)46-48. Las purinas tienen un origen endógeno (resultado de la síntesis de las purinas y del catabolismo de los ácidos nucléicos), de producción relativamente constante, y un origen exógeno, cuya producción puede reducirse hasta en un 40% en las dietas libres de purinas46,58. El paso final en el metabolismo de las purinas se realiza por la acción del enzima xantina óxidoreductasa (inhibida por el alopurinol y el febuxostat)46,59, que transforma la hipoxantina en xantina y finalmente ácido úrico. Esta enzima genera especies reactivas de oxígeno y aumenta el estrés oxidativo, lo que podría contribuir a la disfunción endotelial propia de la enfermedad cardiovascular con descenso del óxido nítrico46. Sin embargo existen opiniones controversiales acerca de las propiedades prooxidativas y antioxidantes del ácido úrico, ya que hay evidencia de que el ácido úrico es un potente eliminador de radicales libres en humanos60, aunque gran parte de la evidencia plantea al ácido úrico como un potente marcador para altos niveles de estrés oxidativo asociado con un aumento en la actividad de la xantina oxidasa y aumento consecuente de radicales libres61. Por todo lo mencionado anteriormente, es razonable que se determinen las concentraciones de ácido úrico en diferentes condiciones de riesgo para enfermedades cardiovasculares46-62-65. Estos hallazgos demuestran a la obesidad como una condición de la alta prevalencia que afecta cada día a más individuos en nuestra región, pero que más allá de cuantificarlos se deben enfocar políticas dirigidas a su detección precoz y manejo oportuno, mediante la intervención de todo el equipo de salud. Así como también a la identificación de todos aquellos factores de riesgo para obesidad, que en nuestro estudio fue el ácido úrico, que puedan influir en su aparición para un control temprano de comorbilidades, recomendándose la ejecución de mayores estudios multicéntricos que evalúen el comportamiento a nivel regionalizado de los factores de riesgo para obesidad.

Referencias 1. Organización Mundial de la Salud. Nutrición y Prevención de Enfermedades Crónicas. Ginebra 2003. Serie de Informes Técnicos 916. Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/trs/who_trs_916_spa.pdf 2. Lares M, Velazco Y, Brito S, Hernández P, Mata C. Evaluación del estado nutricional en la detección de factores de riesgo cardiovascular en una población adulta. Revista Latinoamericana de Hipertensión. 2011; 6 (1):1-7. 3. Povel CM, Beulens JW, van der Schouw YT, Dollé ME, Spijkerman AM, Verschuren WM, Feskens EJ, Boer JM. Metabolic Syndrome Model Deﬁnitions Predicting Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. Diabetes Care. 2013; 36:362–368 4. Carneiro A, Lima A, Fontes J, Cajuhy F, Barreto J, Ramos L. Evaluación por imagen del área de grasa visceral y sus correlaciones con alteraciones metabólicas. Arq. Bras. Cardiol. 2010; 95(6): 698-704. 5. Vincent G. DeMarco, Annayya R. Aroor , James R. Sowers. The pathophysiology of hypertension in patients with obesity. Nature Reviews Endocrinology 2014; 10, 364–376. doi:10.1038/nrendo.2014.44 6. Boudewijn Klop, Jan Willem F. Elte, and Manuel Castro Cabezas. Dyslipidemia in Obesity: Mechanisms and Potential Targets. Nutrients 2013, 5(4), 1218-1240; doi:10.3390/nu5041218 7. Andrea M. Kriska, Aramesh Saremi, Robert L. Hanson, Peter H. Bennett, Sayuko Kobes, Desmond E. Williams, William C. Knowler. Physical Activity, Obesity, and the Incidence of Type 2 Diabetes in a High Risk Population Am. J. Epidemiol. (2003) 158 (7):669-675.doi: 10.1093/aje/kwg191 8. Lavie, C.J., Milani, R.V. & Ventura, H.O. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss. J. Am. Coll. Cardiol. 53, 1925–1932 9. T. Kurth, J.M. Gaziano, K. Berger. Body mass index and the risk of stroke in men Arch Intern Med, 162 (2002), pp. 2557 2562 10. P Pottie, N Presle, B Terlain, P Netter, D Mainard, F Berenbaum. Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted! Ann Rheum Dis 2006;65:1403-1405 doi:10.1136/ard.2006.061994 11. Alan R. Schwartz, Susheel P. Patil, Alison M. Laffan, Vsevolod Polotsky, Hartmut Schneider, andPhilip L. Smith “Obesity and Obstructive Sleep Apnea”, Proceedings of the American Thoracic Society 2008; 5(2):185-192. 12. Lavie CJ, McAuley PA, Church TS. Obesity and Cardiovascular Diseases - Implications Regarding Fitness, Fatness, and Severity in the Obesity Paradox. J Am Coll Cardiol 2014;63:1345–54 13. Lee YH, Lee SH, Jung ES, Kim JS, Shim CY, Ko YG, Choi D, Jang Y, Chung N, Ha JW. Visceral adiposity and the severity of coronary artery disease in middle-aged subjects with normal waist circumference and its relation with lipocalin-2 and MCP-1. Atherosclerosis. 2010;213(2):592-7. 14. Webster RJ, Warrington NM, Beilby JP, Frayling TM, Palmer LJ. The longitudinal association of common susceptibility variants for type 2 diabetes and obesity with fasting glucose level and BMI. BMC Med Genet 2010;11:140. 15. Strazzullo P, D’Elia L, Cairella G, Garbagnati F, Cappuccio FP, Scalfi L.. Excess body weight and incidence of stroke; meta-analysis of prospective studies with 2 million participants. Stroke 2010; 42(5):e418-26. 16. Bhushan B, Misra A, Guleria R. Obstructive sleep apnea is independently associated with metabolic syndrome n obese Asian Indians in northern India. Metab Syndr Relat Disord. 2010;8:431-5.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 9 - Nº 1, 2014 17. Velasquez MT, Katz JD. Osteoarthritis: another component of metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2010; 8:295-305. 18. Burton A, Martin R, Galobardes B, Davey Smith G, Jeffreys M. Young adulthood body mass index and risk of cancer in later adulthood: historical cohort study. Cancer Causes Control. 2010;21(12):2069-77. 19. Nirav R. Patel, Mary J. Ward, Debra Beneck, Susanna Cunningham-Rundles, Aeri Moon. The association between childhood overweight and reflux esophagitis. J Obes. 2010;2010. pii: 136909. 20. Alisi A, Manco M, Panera N, Nobili V.. Asociation between tipo two diabetes and non-alcoholic fatty liver Disease in youth. Ann Hepatol 2009;8(Suppl 1):S44-S50. 21. Seidell J, Flegal K. Assessing obesity: classification and epidemiology. Bri Medical Bulletin 1997;53:238-52. 22. Burkhauser R, Cawley J. Beyond BMI: the value of more accurate measures of fatness and obesity in social science research. J Health Economics 2008;27:519-29. 23. Centers for Disease Control Fact Sheet March 2003. “Surveillance of Non-communicable disease factors”. Disponible en: http://www.who. int/mediacentre/factsheets/fs273/en/ 24. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults—the evidence. Obes Res 1998;(Suppl 2):51S–209S. 25. Misra A, Wasir J, Vikram N. Waist circumference criteria for the diagnosis of abdominal obesity are not applicable uniformly to all populations and ethnic groups. Nutrition 2005;21(9):969-76. 26. World Health Organization. Fact Sheet N°311 “Obesity and Overweight”. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs311/en/index.html 27. Special Issue: Guidelines (2013) for Managing Overweight and Obesity in Adults. Obesity 2013; 22 (S2): S41–S410, . DOI: 10.1002/oby.20660 28. Instituto Nacional de Nutrición. Sobrepeso y obesidad en Venezuela (prevalencia y factores condicionales) 2010; 25-102.

35. Alberti K, Eckel HR, Grundy MS, y cols. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention: National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity”. Circulation 2009;120:1640-45. 36. Third Report of the Nacional Colesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Colesterol in Adults (Adult Treadment Panel III): Final Report. Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2002; 106 (25): 3143-421. 37. Cirilo B. Aspectos epidemiológicos de la obesidad en América Latina: Los desafíos a futuro. Medwave 2012;12(1):e5289 38. García-Araujo, M.: «Factores metabólicos y nutricionales como factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares en una población adulta de Maracaibo. Invest Clin. 2001; 42 (1): 23-42. 39. Núñez R, Peña A, Pacheco B, Sánchez M, Rivera M. Obesidad en pacientes adultos del Municipio Sucre del Estado Miranda. AVFT. 2006. 25:2. 40. Fernández R, Arranz M, Ortega J, Rodríguez J. Resistencia a la insulina y cambios metabólicos en adultos obesos. Revista Cubana de Endocrinología. 2011. 22(2):78-90 41. Barbosa M. Asociación entre Ácido Úrico y Variables de Riesgo cardiovascular en una Población No Hospitalaria. Arq Bras Cardiol 2011;96(3):212-218 42. Reyes Marcela. Características inflamatorias de la obesidad. Rev. chil. nutr. [online]. 2010, vol.37, n.4 pp. 498-504. Disponible en: http://www. scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-182010000400011&script=sci_arttext 43. Kohen L, Gómez C, Fernández F, Zurita R, Palma M, Urbieta L. Parámetros hormonales e inflamatorios en un grupo de mujeres con sobrepeso/ obesidad. Nutrición Hospitalaria. 2011;26(4):884-889 44. Cruz M, Montes D, Zarate A, Tapia M, Álvarez S, Damasio L, Apolinar L. Relationship of ghrelin, acid uric and proinflammatory adipocytokines in different degrees of obesity or diabetes. Int J Clin Exp Med 2014;7(5):1435-1441

29. Valmore Bermúdez, Maikol Pacheco, Joselyn Rojas, Evelyn Córdova, Rossibel Velázquez, Daniela Carrillo, María G. Parra, Alexandra Toledo, Roberto Añez, Eneida Fonseca, Rafael París Marcano, Clímaco Cano, José López Miranda. Epidemiologic Behavior of Obesity in the Maracaibo City Metabolic Syndrome Prevalence Study. Epidemiology of Obesity in Maracaibo City. PLoS One. 2012; 7(4): e35392. doi:10.1371/journal. pone.0035392.

45. Reyes A, Navarro J, Islas M, Castro L, Landgrave Narváez C, Landgrave A, Espinosa F. Prevalencia del síndrome metabólico en relación con las concentraciones de ácido úrico. Med Int Mex 2009;25(4):278-84

30. Parra Olivares J. Guía de Muestreo. 3era Edición. Colección F.C.E.S. Dirección de Cultura de la Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. (2000). pp 90-92.

47. Lim JH, Kim YK, Kim YS, Na SH, Rhee MY, Lee MM. Relationship between serum uric Acid levels, metabolic syndrome, and arterial stiff ness in korean. Korean Circ J 2010;40:314- 20.

31. Mendenhall W, Scheaffer R, Ott L. Elementos de Muestreo. México. Grupo Editorial Iberoamérica; 1987.

48. Sánchez, F.; García, R.; Alarcón, F.; Cruz, M. Adipocinas, tejido adiposo y su relación con células del sistema inmune. Gac. Méd. Méx. 2005, 141, 505–512.

32. Health Statistics. NHANES III reference manuals and reports (CDROM). Hyattsville, MD: Centers for Disease Control and Prevention, 1996. Disponible en: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes3/cdrom/ NHCS/MANUALS/ ANTHRO.pdf 33. Friedewald W T, Levi R I, Fredrickson S D. Estimation of the concentration of lowdensity lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18 (6): 499-502. 34. Molina P, Beltrán S, Ávila A, y cols. ¿Es el ácido úrico un factor de riesgo cardiovascular?, ¿cuál es su implicación en la progresión de la enfermedad renal crónica? Nefrologia Sup Ext 2011;2(5):131-9

46. Pasalic D, Marinkovi N, Feher-Turkovi L .Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders – facts and controversies. Biochemia Medica 2012;22(1):63–75

49. Deng, Y.; Scherer, P.E. Adipokines as novel biomarkers and regulators of the metabolic syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1212, E1–E19. 50. Fonseca-Alaniz, M.H.; Takada, J.; Alonso-Vale, M.I.; Lima, F.B. Adipose tissue as an endocrine organ: From theory to practice. J. Pediatr. 2007, 83 (Suppl. 5), S192–S203. 51. Steffes, M.; Gross, M.; Lee, D.; Schreiner, P.; Jacobs, D. Adiponectin, visceral fat, oxidative stress and early macrovascular disease: The coronary artery risk development in young adults study. Obesity 2006, 14, 319–326.

52. Hukshorn, C.J.; Lindeman, J.H.; Toet, K.H.; Saris, W.H.; Eilers, P.H.; Westerterp Plantenga, M.S.; Kooistra, T. Leptin and the proinflammatory state associated with human obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 1773–1778. 53. Cachofeiro, V.; Miana, M.; Martín, B. Obesidad, inflamación y disfunción endotelial. Rev. Esp. Obes. 2006, 4, 195–204. 54. Ouchi, N.; Parker, J.L.; Lugus, J.J.; Walsh, K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat. Rev. Immunol. 2011, 11, 85–97. 55. Ozata, M.; Mergen, M.; Oktenli, C.; Aydin, A.; Sanisoglu, S.Y.; Bolu, E.; Yilmaz, M.I.; Sayal, A.; Isimer, A.; Ozdemir, I.C. Increased oxidative stress and hypozincemia in male obesity. Clin. Biochem. 2002, 35, 627–631.

56. Vincent, H.; Vincent, K.; Vourguignon, C.; Braith, R. Obesity and postexercise oxidative stress in older women. Med. Sci. Sports Exer. 2005, 37, 213–219. 57. Higdon, J.; Frei, B. Obesity and oxidative stress: A direct link to CVD? Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003, 23, 365–367. 58. Rodwell VW. Metabolism of purine and pyrimidine nucleotides. In: Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA, eds. Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw Hill; 2009. p. 292-301 59. Benedict JD, Forsham PH, Stetten D, Jr. The metabolism of uric acid in the normal and gouty human studied with the aid of isotopic uric acid. J Biol Chem 1949;181:183-93. 3. 60. Waring WS. Uric acid: an important antioxidant in acute ischaemic stroke. Q J Med 2002;95:691-3. 61. Ferguson LD, Walters MR. Xanthine oxidase inhibition for the treatment of stroke disease: a novel therapeutic approach Expert Rev Cardiovasc Ther 2011;9:399 401. 62. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;131:7-13. 63. Neogi T, Terkeltaub R, Ellison RC, Hunt S, Zhang Y. Serum Urate Is Not Associated with Coronary Artery Calcifi cation: The NHLBI Family Heart Study. J Rheumatol 2011;38:111-7. 64. Alcaino H, Greig D, Castro P, Verdejo H, Mellado R, Garcia L, et al. The role of uric acid in heart failure. Rev Med Chile 2011;139:505-15. 65. Dawson J, Quinn TJ, Walters MR. Response to Letter by Proctor. Stroke 2008;39:e89.