Rlh 1 2017

® Registrada en los siguientes índices y bases de datos: SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED (SciSearch) JOURNAL CITATION REPORTS/SCIENCE EDITION REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) SCIELO (Scientific Electronic Library Online) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) LIVECS (Literatura Venezolana para la Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) ELSEVIER BIBLIOGRAPHIC DATABASES: EMBASE, Compendex, GEOBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE, FLUIDEX, World Textiles, Scopus PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER UCV DRJI (Directory of Research Journal Indexing) CLaCaLIA (Conocimiento Latinoamericano y Caribeño de Libre Acceso) EBSCO Publishing PROQUEST OPEN JOURNAL SYSTEMS OJS

VOLUMEN XII. Nº 1 - 2017

ISSN: 1856-4550 Depósito Legal: PP200602DC2167

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www.revistahipertension.com.ve

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Editor en Jefe Manuel Velasco (Venezuela) Editor Adjunto Julio Acosta Martínez Editores Asociados Alcocer Luis (México) Brandao Ayrton (Brasil) Feldstein Carlos (Argentina) Israel Anita (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Levenson Jaime (Francia) Parra José (México) Ram Venkata (Estados Unidos) Comité Editorial Álvarez de Mont, Melchor (España) Amodeo Celso (Brasil) Arciniegas Enrique (Venezuela) Baglivo Hugo (Argentina) Bermúdez Valmore (Venezuela) Bognanno José F. (Venezuela) Briceño Soledad (Venezuela) Contreras Freddy (Venezuela) Contreras Jesús (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Blanco María Cristina (Venezuela) Escobar Edgardo (Chile) Foo Keith (Venezuela) Gamboa Raúl (Perú) Juan De Sanctis (Venezuela) Kaplan Norman (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lenfant Claude (Estados Unidos) López Jaramillo Patricio (Colombia) López Mora (Venezuela) Manfredi Roberto (Italia) Manrique Vestal (Venezuela) Marahnao Mario (Brasil) Marín Melania (Venezuela) Monsalve Pedro (Venezuela) Morr Igor (Venezuela) Mújica Diorelys (Venezuela) Nastasi Santina (Venezuela) Pizzi Rita (Venezuela) Ponte Carlos (Venezuela) Rodríguez Luis Alejandro (Venezuela) Rodríguez de Roa Elsy (Venezuela) Sánchez Ramiro (Argentina) Soltero Iván (Venezuela) Tellez Ramón (Venezuela) Valdez Gloria (Chile) Valencia Delvy (Venezuela) Vidt Donald (Estados Unidos) Zanchetti Alberto (Italia)

Sumario - Volumen 12, Nº 1 2017

Editores

evista Latinoamericana de Hipertensión Hormona paratiroidea, aldosterona e hipertensión arterial ¿una amenaza infravalorada?

Parathyroid Hormone, Aldosterone and Hypertension: an underrated threat?

Joselyn Rojas, Luis Carlos Olivar, Mervin Chávez Castillo, María Sofia Martínez, Sandra Wilches-Durán, Modesto Graterol, Julio ContrerasVelásquez, Marco Cerda, Manuel Riaño, Valmore Bermúdez.

Angiocardiología por rayos X X-ray angiocardiology Antonio J. Bravo, Felida Roa, Miguel Vera, Julio Contreras-Velásquez, María Vera, José Chacón, Sandra Wilches-Durán, Modesto GraterolRivas, Daniela Riaño-Wilches, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Resonancia magnética en cardiología Magnetic resonance imaging in cardiology Antonio J. Bravo, Miguel Vera, Delia Madriz, Julio Contreras-Velásquez, María Vera, José Chacón, Sandra Wilches-Durán, Modesto GraterolRivas, Daniela Riaño-Wilches, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Volumen 12, Nº 1. 2017 Depósito Legal: pp200602DC2167 ISSN: 1856-4550 Sociedad Latinoamericana de Hipertensión Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos. San José.

Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871 E-mail: revistahipertension@gmail.com www.revistahipertension.com.ve Comercialización y Producción: Felipe Alberto Espino Telefono: 0212-881.1907/ 0416-811.6195 / 0412-363.4540 E-mail: felipeespino7@gmail.com Diseño de portada y diagramación: Mayra Gabriela Espino Telefono: 0412-922.25.68

E-mail: mayraespino@gmail.com

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Instrucciones a los Autores

ALCANCE Y POLÍTICA EDITORIAL

La revista Latinoamericana de Hipertensión es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en el área de Sistema Cardiovascular; así como todas aquellas publicaciones vinculadas a la medicina práctica en esta área. Su objetivo fundamental es la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial, asimismo, se admiten informes de investigaciones de corte cualitativo o cuantitativo; todos deben ser trabajos inéditos, no se hayan sometidos o hayan publicados en otra revista. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo.

Está constituida por un Comité de redacción, organizado por Editor en Jefe, Editores Ejecutivos y Comité Editorial. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resúmenes deben ser en ingles y castellano).

Esta revista está incluida en las bases de datos de publicaciones científicas en salud: SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED (SciSearch) JOURNAL CITATION REPORTS/SCIENCE EDITION REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) SCIELO (Scientific Electronic Library Online) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) LIVECS (Literatura Venezolana para la Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) ELSEVIER BIBLIOGRAPHIC DATABASES: EMBASE, Compendex, GEOBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE, FLUIDEX, World Textiles, Scopus DRJI (Directory of Research Journal Indexing) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER UCV A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: a.- Todo el proceso de revisión, edición y publicación se realiza vía correo electrónico y a través de la red, permitiendo de esta manera agilizar la edición, y que un amplio público pueda acceder de manera rápida y gratuita. b.- Los trabajos deben ser enviados como archivo en formato MS Word u openoffice no comprimido adjunto a un mensaje de correo electrónico en el que deben figurar: Los nombres y apellidos completos de todos los autores y el título del trabajo, el correo electrónico y dirección postal del autor de contacto.

Después de haber recibido el trabajo enviaremos un correo electrónico como acuse de recibo.

Orientaciones para la publicación Para la publicación de trabajos científicos en la revista Latinoamericana de Hipertensión, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Arch. lntern.

Med. 2006:126(36):1-47), www.icmje.com. Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación Internacional, como es el caso de la Convención de Helsinki.

En el caso de estudios clínicos hechos en Venezuela, debe mencionarse en la sección correspondiente a selección del paciente, si el estudio se realizo en apego a la Convención de Helsinki, Ley del ejercicio de la medicina y Normas de Investigación Clínica del Ministerio de Salud y Desarrollo Social, con el consentimiento informado y la aprobación del comité de ética correspondiente.

Se aceptan como idiomas el español, francés, portugués e inglés.

Los trabajos no deben pasar de un total de 25 páginas de extensión.

Se debe revisar el trabajo eliminando todos los formatos ocultos innecesarios.

Al comienzo del trabajo se debe incluir, y por este orden: título, autores, afiliación, dirección electrónica, resumen de no más de 200 palabras y listado de palabras clave.

A continuación, en el caso de que el idioma no sea el inglés, versión en esta lengua del título (Title), resumen (Abstract) y palabras clave (Key words).

Las referencias a artículos o libros figurarán en el texto, entre paréntesis, indicando el apellido del autor/a o autores/as y el año de edición, separados por una coma.

Configuración de página Mecanografiar original a doble espacio, papel bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes, Margen superior 2,4.Márgenes inferior, izquierdo y derecho 3. Encabezado 1,4. Pie de página 1,25. Sin citas a pie de página, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5).

Formato texto - Cada uno de los componentes del original deberá comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título. b. Resumen y palabras claves. c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma.

La página del título deberá contener: - Título del artículo, en inglés y español conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del título con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento (s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo. d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación.

- La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá de no más de 250 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones.

Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible.

- En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio.

Figuras, tablas y cuadros - Deben ir centradas y dejar un espacio anterior 12.

- Pies: Arial 10 normal justificada. Interlineado sencillo. Sangrado especial primera línea 0,50 cm. Espacio anterior 6 y posterior 12. No utilizar abreviaturas (Ejemplo Fig. 1 ó Tab. 1) sino palabra completa (Ejemplo Figura 1 ó Tabla 1).

- Las tablas no deben ocupar más de una página, en caso de necesitar más espacio dividirla en varias y si no es posible incluirla como anexo.

- Las figuras tipo imagen deben ser en formato JPG, PNG ó GIF con una resolución mínima aceptable que permita ver claramente su contenido.

- Cuando se quiera presentar una sola figura a partir de varios cuadros de texto, seleccione los objetos y agrúpelos.

- Es recomendable incluir en el manuscrito una hoja de leyendas de cada figura. Si se trata de microfotografías, citar la magnificación al microscopio ej. 50X y la técnica de coloración empleada.

- La publicación de fotografías de pacientes identificables no esta permitida por razones éticas; enmascarar para que no sean identificables los pacientes.

Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especimenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro.

- Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración.

Para el envío - Envíe un original inédito y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del E-mail: revistahipertension@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso.

- Acuerdo de asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas.

- Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en otra revista.

- Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva.

- La revista Latinoamericana de Hipertensión, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto.

- Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por la Junta Directiva de la Revista.

Referencias - Las referencias serán individualizadas por números arábicos, ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias llevará por título “Referencias” y su ordenamiento será según su orden de aparición en el texto.

Para su elaboración usar el sistema Internacional.

- Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Ann lntern Med. 2006; 126(36): 1-47, www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. Las mismas aparecerán al final del artículo y deberán ajustarse al siguiente formato: Libros: Apellido, Iníciales del nombre. (Año de publicación). Título en letra cursiva. Ciudad: Editorial.

Cheek, D.A. (1992). Thinking constructively about Science, Technology, and Society education. New York: State University of New York Press.

Capítulos de libros: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del capítulo.

En Inicial del nombre, Apellido del editor (Ed.), Título del libro en letra cursiva (páginas que comprende el capítulo). Ciudad: Editorial.

Solomon, J.P. (1989).The social construction of school science. En R. Millar (Ed.), Doing science: Images of science in science education (pp. 126-136). New York: Falmer Press.

Artículos de revistas: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del artículo.

Nombre de la revista en letra cursiva, volumen, número, páginas.

Rubba, P.A. y J.A. Solomon (1989). An investigation of the semantic meaning assigned to concepts affiliated with STS education and of STS Intructional practices among a sample of exemplary science teachers. Journal of Research in Science Teaching, 4, 26, 687-702.

Para cualquier consulta relacionada con el formato de los trabajos dirigirse al editor.

Proceso de revisión Los trabajos enviados serán revisados anónimamente por dos evaluadores o revisores. No se aceptan trabajos ya publicados anteriormente, tanto en soporte papel como electrónico.

Aceptación y publicación Todos los manuscritos aceptados serán publicados tanto impresa como electrónicamente trimestralmente. La salida de cada número será anunciada previamente a los incluidos en la lista de correos de revistahipertension@gmail.com. No hay gastos de afiliación, de publicación ni de ningún otro tipo en la revista Latinoamericana de Hipertensiónl.

La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas para el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 12 - Nº 1, 2017

H ormona paratiroidea, aldosterona e hipertensión arterial ¿una amenaza infravalorada?

Parathyroid Hormone, Aldosterone and Hypertension: an underrated threat?

Joselyn Rojas, MD, MgSc1,2,3, Luis Carlos Olivar, Bsc1, Mervin Chávez Castillo, MD1, María Sofia Martínez, MD1, Sandra Wilches-Durán, MgSc4, Modesto Graterol, MgSc, PhD4, Julio Contreras-Velásquez, MgSc4, Marco Cerda, MgSc4, Manuel Riaño, MgSc4, Valmore Bermúdez, MD, MgSc, MPH, PhD1 Título corto: PTH, Aldosterona e Hipertensión arterial 1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela 2 Instituto de Inmunología Clínica. Universidad de Los Andes. Mérida, Venezuela.

3 Pulmonary and Critical Care Medicine at Brigham and Women’s Hospital & Harvard Institutes of Medicine 4 Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia

Resumen

Autor de Correspondencia: Joselyn Rojas, MD, MgSc. Pulmonary and Critical Care Medicine at Brigham and Women’s Hospital & Harvard Institutes of Medicine. rojas.joselyn@gmail.com

l Hiperparatiroidismo primario (HPTP) es un trastorno endocrino frecuente caracterizado por una secreción autónoma de hormona paratiroidea (PTH). Si bien, su variante asintomática es la más frecuentemente encontrada en la práctica clínica (la cual se diagnostica incidentalmente), las complicaciones óseas y renales afectan de forma importante la calidad de vida del paciente. Sin embargo, el espectro de manifestaciones de este trastorno no se limita al metabolismo mineral, puesto que las concentraciones elevadas de PTH se asocian a un mayor riesgo de alteraciones metabólicas como el síndrome metabólico, diabetes mellitus 2 y enfermedades cardiovasculares. En este ámbito, la hipertensión arterial (HTA), relacionada con aproximadamente 9,4 millones de muerte al año, ha sido considerada una manifestación no clásica del HPTP. La interacción PTH-Aldosterona ha surgido como un importante eslabón para tratar de explicar esta relación, planteándose diversos mecanismos

teóricos que posicionan a la PTH como estimulador directo de la síntesis de aldosterona en las células de la zona glomerular. Sin embargo, estos mecanismos teóricos han estado rodeados de controversia en su aspecto epidemiológico y clínico, existiendo aún muy pocos estudios poblacionales explorando este vínculo y su relación con la morbimortalidad cardiovascular, por lo que es necesario mayor investigación en el área con el fin de conocer el verdadero impacto de estos mecanismos en la salud de los individuos. Esta revisión resume aspectos del metabolismo del calcio, al igual que los principales mecanismos subyacentes al vínculo HPTP-HTA, y los datos epidemiológicos disponibles sobre el tópico, a fin de brindar un mejor entendimiento sobre este novel planteamiento.

Palabras Clave: Hiperparatirodismo primario, Aldosterona, hormona paratiroidea, hipertensión arterial, riesgo cardiovascular, mortalidad cardiovascular.

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Abstract rimary hyperparathyroidism (PHPT) is a common endocrine disorder characterized by autonomic parathyroid hormone secretion (PTH). Although its asymptomatic variant is the most frequently found in clinical practice (which is incidentally diagnosed), bone and kidney complications significantly affect the patient’s quality of life. However, the spectrum of manifestations of this disorder is not limited to mineral metabolism, since elevated concentrations of PTH are associated with an increased risk of metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. In this area, hypertension (AHT), related to approximately 9.4 million deaths per year, has been considered a non-classical manifestation of PHPT. The interaction PTH-Aldosterone has emerged as an important link to try to explain this relationship, posing various theoretical mechanisms that position PTH as a direct stimulator of aldosterone synthesis in the glomerular zone cells. However, these theoretical mechanisms have been surrounded by controversy in their epidemiological and clinical aspects, and there are still very few population studies exploring this link and its relation with cardiovascular morbimortality, which is why more research is needed in the area in order to know. The true impact of these mechanisms on the health of individuals. This review summarizes aspects of calcium metabolism, as well as the main mechanisms underlying the HPTP-HTA link, and available epidemiological data on the topic, in order to provide a better understanding of this novel approach.

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Introducción

Key words: Primary Hiperparathyroidism, Aldosterone, parathyroid hormone, hypertension, cardiovascular risk, cardiovascular mortality.

al año alrededor del mundo3. Si bien la HTA primaria o esencial, sin un único desencadenante fisiopatológico, representa la gran mayoría de los casos de HTA a nivel mundial (90-95%); el porcentaje remanente –donde la HTA se origina de una causa bien diferenciada– despierta especial interés, ya que esta etiopatogenia unifactorial, puede ser potencialmente curable4.

Entre las causas de HTA secundaria, el hiperparatiroidismo, particularmente en su variante primaria, recientemente se ha visto rodeado de controversia en aspectos epidemiológicos y bioquímicos5. El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se define como la secreción excesiva de hormona paratiroidea (PTH) por parte de las glándulas paratiroides, independientemente de sus estimulantes fisiológicos6, y representa la primera causa de hipercalcemia en el ámbito ambulatorio7,8. Aunque los datos epidemiológicos son escasos, el HPTP podría ser uno de los trastornos endocrinos más comunes –probablemente infradiagnosticado a gran escala–, posiblemente superado sólo por trastornos del páncreas endocrino y tiroides9,10. Actualmente se considera que 8.3 de cada 100.000 individuos hospitalizados presentan este trastorno, siendo más común en edades ≥50 años que en jóvenes, con un pico comprendido entre los 70 y 74 años. Las mujeres se ven más afectadas que los hombres en una proporción de 3:15.

La asociación HPTP-HTA no escapa esta controversia en su aspecto epidemiológico, existiendo aún muy pocos estudios poblacionales explorando este vínculo y su relación con morbimortalidad cardiovascular, dificultando su aceptación plena como causa significativa de HTA secundaria11.

En efecto, si bien abundan estudios describiendo posibles mecanismos moleculares vinculando el HPTP con la etiopatogénesis de HTA, su verdadera relevancia en el ámbito clínico aún es desconocida. Esta revisión resume aspectos del metabolismo del calcio, al igual que los principales mecanismos subyacentes al vínculo HPTP-HTA, y los datos epidemiológicos disponibles sobre el tópico, a fin de brindar un mejor entendimiento sobre este novel planteamiento.

El calcio como diana de regulación endocrina

as enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen la primera causa de morbi-mortalidad a nivel mundial, con un aproximado de 17,5 millones de decesos por año1. Estas se caracterizan por ser entidades de origen multifactorial, donde interviene una amplia gama de factores de riesgos modificables y no modificables. La hipertensión arterial (HTA) se incluye dentro del primer grupo, constituyendo un importante blanco de las estrategias de salud pública. La OMS estimó una prevalencia mundial de HTA en la población adulta de 22 % para el año 2014, siendo América la región de menor prevalencia (18%)2. Además, las complicaciones de la HTA son causa de aproximadamente 9.4 millones de muertes

Un catión divalente y tres reguladores fundamentales El calcio es un catión divalente esencial en diversos procesos fisiológicos13-15, participando como cofactor en reacciones enzimáticas y como segundo mensajero intracelular12-14. La mayoría del calcio corporal total (99%) existe principalmente bajo la forma de complejos calcio-fosfato –cristales de hidroxiapatita, en su mayoría– en el tejido óseo, confiriéndole a éste último sus propiedades físicas15.

A su vez, estos complejos se comportan como reservorio de calcio y fosfato que puede ser movilizados rápidamente cuando los distintos sistemas biológicos que los usan

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 12 - Nº 1, 2017

como cofactores y reguladores los requieren16. Por otra parte, el calcio contenido en tejidos no óseos (<1%) representa alrededor de 10 g en el adulto, siendo la fracción participante en la mayoría de los distintos procesos fisiológicos16. Las concentraciones séricas de calcio varían entre 9.0-10.5 mg/dL, comprendiendo: a) Formas iónicas libres (51%) que representan una concentración sérica de 4.5-5.6 mg/dL; b) Complejos proteicos (40%) unidos principalmente a la albumina o globulina; c) Complejos iónicos (9%), principalmente fosfato de calcio, carbonato de calcio y oxalato de calcio17. En condiciones normales, las concentraciones de este ion son reguladas por las interacciones existentes entre la PTH, la vitamina D y la calcitonina, quienes mantienen su homeostasis según los requerimientos fisiológicos18.

En este sentido, la PTH es una hormona polipeptídica constituida por 84 aminoácidos, sintetizada por las células claras principales de las glándulas paratiroides. El gen PTH (11p15.2) posee 3 exones: el exón 1 no es traducido, el exón 2 codifica un péptido de 25 aminoácidos y parte de la prohormona, mientras que el exón 3 codifica el resto de la prohormona (6 aminoácidos) y la molécula completa de la PTH (84 aminoácidos)19. La molécula biológicamente activa de la PTH deriva de la proteólisis sucesiva de la pre-pro-PTH (115 aminoácidos) a pro-PTH (90 aminoácidos) y por último a PTH (84 aminoácidos) (REF). La formas truncadas de la PTH en el extremo C-terminal pueden ser encontradas en el suero, como PTH(1-34), la cual abarca solo los primeros 34 aminoácidos del extremo N-terminal; asimismo, las versiones truncadas en el extremo N-terminal, incluyendo la PTH(7-84) y PTH(19-84)20.

Los primeros 34 aminoácidos del extremo N-terminal parecen ser los determinantes más importantes de la afinidad por el receptor de la PTH; por consiguiente, tanto PTH(1-84) y PTH(1-35) exhiben niveles similares de actividad biológica, mientras que PTH(7-84) y PTH(19-84) ejercen efectos menores. Se considera que estos péptidos truncados juegan un papel complementario junto a la PTH intacta, así, bajo condiciones de hipocalcemia, la PTH(135) amplificaría la respuesta fisiológica en los riñones y tejido óseo, con la finalidad de alcanzar la eucalcemia21.

Por el contrario, en condiciones de hipercalcemia, los niveles elevados de PTH(7-84) y PTH(19-84) podrían conferir cierto grado de modulación sobre la actividad de la PTH21.

Los ensayos de laboratorio más utilizados en la actualidad para la cuantificación sérica de esta hormona incluyen los de segunda generación, o de PTH intacta, los cuales reconocen PTH(1-84) y varios fragmentos truncados en el extremo N-terminal; y los de tercera generación, o de PTH entera, que reconocen específicamente y exclusivamente PTH(1-84), la forma bioactiva22.

La PTH es secretada en respuesta a niveles bajos de calcio iónico sérico, evento que es controlado por el receptor

sensor de calcio (CaSR), localizado en la membrana plasmática de las células claras principales de las glándulas paratiroides. Este pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G, consistiendo en un dominio extracelular, que presenta 7 asas transmembrana, y un dominio C-terminal intracelular, con múltiples sitios de fosforilación23. En condiciones de hipercalcemia, la unión del calcio al dominio extracelular induce cambios conformacionales a nivel del dominio intracelular del CaSR, permitiendo la unión de las subunidades heterotriméricas de la proteína Gqα y Giα, mediando el aumento de calcio intracelular mediante la vía del inositol trifosfato-diacilglicerol, y disminuyendo a su vez las concentraciones de adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Todos estos eventos intracelulares inhiben la exocitosis de las vesículas almacenadoras de PTH24. Otro ion que también es fundamental en esta interacción CaSR-Ca2+ es el magnesio (Mg2+), ya que la unión simultánea de este al CaSR es necesaria para su funcionalidad. Adicionalmente, la subunidad inhibitoria Gα (Gαi) desempeña una menor actividad en presencia de niveles normales de magnesio; por lo tanto, en condiciones de hipomagnesemia, esta subunidad aumenta su actividad, trayendo como consecuencia la disminución en la secreción de PTH25.

La PTH actúa sobre la membrana celular de sus tejidos diana a través de un receptor acoplado a proteína G denominado receptor de hormona paratiroidea tipo 1 (PTHR-1), activando dos tipos de subunidades de proteínas G: Gs y Gq, las cuales a su vez regulan las cascadas dependientes de AMPc/PKA e Inositol trifosfato (IP3)/Diacilglicerol (DAG) respectivamente (Figura 1)26. En la membrana de los osteoblastos, la PTH activa la adenilato ciclasa, elevando los niveles de AMPc e incrementa los niveles intracelulares de calcio. Los osteoblastos activados liberan múltiples citocinas que transmiten esta activación a los osteoclastos, potenciando la liberación de calcio mediante el aumento de la resorción ósea27. Este efecto, en consonancia con un incremento en la reabsorción renal de calcio y una disminución en la reabsorción de fosfato, conlleva a una elevación en los niveles séricos de calcio manteniendo la calcemia en límites normales17. Esta hormona también estimula la expresión de la paracelina-1, una proteína de unión estrecha que regula la permeabilidad ionica –incluyendo al calcio– para el transporte paracelular en el asa de Henle28. Por último, la PTH favorece la conversión de la 25-OH-Vitamina D a su forma más activa, la 1,25-(OH)2-Vitamina D17.

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Figura 1. Mecanismos moleculares y efectos de la hormona paratiroidea sobre sus órganos dianas

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A. La PTH actúa directamente sobre el hueso y el riñón e indirectamente sobre el intestino. En el tejido óseo estimula la resorción osteoclástica de forma indirecta, al aumentar la secreción de RANKL y MCSF en el osteoblasto, moléculas involucradas en la diferenciación del osteoclasto. En el tejido renal aumenta la reabsorción de Ca++ en los túbulos distales, en conjunto a un incremento de la fosfaturia. Además estimula la actividad de la 1-hidroxilasa enzima encargada de la síntesis de 1,25 dihidrocolecalciferol o calcitriol (forma activa de la vitamina D3). Esta ultima es la encargada de la absorción intestinal de Calcio.

B. Todos estos efectos en las células dianas son mediadas por la unión de la hormona al PTHR-1. Este pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G, pudiendo estimular tanto a la Adenilato ciclasa (AC) y la fosfolipasa C (PLC) dependiendo del subtipo de proteína G acopladaa. La PLC es activada a través de la subunidad Gq iniciando la vía inositoltrifosfato/diacilglicerol (IP3/DAG) que culmina con el aumento intracelular de los niveles de Ca++ y la activación de la calcio-calmodulina protein kinasa II (CamKII) que media los efectos biológicos. En adición, el cAMP producido por la AC –la cual es activada por el subtipo Gs– puede por sí mismo converger en la vía IP3/DAG o mediante la actividad de la PKA (proteín kinasa A) y la Epac (Proteína de intercambio activada por cAMPC). La Epac puede activar la PLC. La PKA puede ser fosforilada y aumentar la sensiblilidad de los receptores sensibles a IP3 (PIP3) y de los canales de Ca++ tipo-L. AC: adenilatociclasa; ATP: Adenosin trifosfato; PLC: fosfolipasa C; PKA: proteina cinasa A; PTH: Hormona paratiroidea; PTHR-1: receptor de hormona paratiroidea 1.

Este último mediador es otro elemento clave en la regulación de la concentración sérica de calcio. El término “Vitamina D” se designa a un grupo de compuestos liposolubles producidos por la acción de la luz ultravioleta sobre el 7-dehidrocolesterol en la piel, originando colecalciferol (vitamina D3), el cual representa la mayor fuente de vitamina D en los humanos. Por otra parte, el ergocalciferol (vitamina D2) puede ser obtenido en la dieta, encontrándose en el pescado, hígado y yemas de huevo, entre otros. Esta hormona aumenta los niveles séricos de calcio, favoreciendo su absorción intestinal, promoviendo la mineralización ósea e inhibiendo la síntesis de PTH29. Ambos precursores de la vitamina D deben ser hidroxilados sucesivamente en el hígado y riñón para alcanzar la forma biológicamente activa, 1,25-(OH)2-vitamina D29. La 25-hidroxilación es mediada por enzimas hepáticas microsomales y mitocondriales, entre estas, CYP2R1, CYP3A y CYP27A, ninguna de las cuales están sujetas a algún tipo de regulación estricta30. Por otro lado, la PTH estimula la 1α-hidroxilasa en las células tubulares renales, mientas que la 1,25-(OH)2, suprime esta enzima, autolimitando su producción29.

La vitamina D favorece la absorción de calcio fundamentalmente a través de la familia de proteínas calbindinas en el tejido intestinal y a nivel de los túbulos distales y

porción proximal de los túbulos colectores renales, donde parece aumentar la actividad de la Ca+2/Mg+2 ATPasa en la membrana luminal, aumentando la reabsorción tubular de calcio31. La vitamina D tiene también la capacidad de movilizar las reservas de calcio endógeno, induciendo la activación de los osteoclastos por osteoblastos mediante la RANKL, IL-11 y prostaglandina E2, quienes expresan el receptor de la vitamina D y CYP27B1, representando un sitio menor de 1α-hidroxilación de la 25-OH-D para señalización local32.

Por último, la calcitonina es una hormona proteica constituida por 32 aminoácidos, secretada por las células parafoliculares de la glándula tiroides en respuesta a niveles elevados de calcio sérico sensados por el CaSR que se encuentra localizado en la membrana de estas células32.

Las acciones de esta hormona son mediadas a través del receptor de calcitonina (CTR), el cual al igual que el de la PTH, pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G, este puede ser encontrado en múltiples tejidos, incluyendo riñón y hueso33. La calcitonina también incrementa la transcripción de la 1α-hidroxilasa en el túbulo proximal del riñón, aumentando las concentraciones de la 1,25-(OH)2-D, y favoreciendo de manera indirecta la acción de esta última sobre el metabolismo del calcio34,35. En

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el tejido óseo, la calcitonina inhibe la actividad osteoclástica y por lo tanto la resorción ósea, esto quizás mediado por cambios en la adhesión osteoclástica, ya que la calcitonina afecta el ensamblaje de la integrina, el citoesqueleto de actina y otros elementos envueltos en el aparato de adhesión celular36; igualmente la calcitonina parece alterar el transporte iónico, la actividad enzimática37, e inhibir los efectos osteoclastogénicos del RANKL38.

Más allá de la regulación del calcio Finalmente, el eje endocrino comandado por la PTH no se limita al metabolismo del calcio, fosfato y magnesio; nuevas funciones y las consecuencias fisiopatológicas de su desequilibrio fuera de este panorama son objeto de investigación actual. En el caso de la vitamina D, es conocida su participación en la inmunomodulación, por lo que su deficiencia se ha relacionado con enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide39, diabetes mellitus40,41, enfermedad renal crónica42 y cardiopatía isquémica43,44. Además parece ser esencial para la función reproductiva45-47 y en la esfera mental48,49. En cuanto a la PTH, se ha documentado su rol en la fibrogénesis renal50, además de cumplir funciones reguladoras dentro del sistema inmune, al expresar receptores de PTH células como

los polimorfonucleares, linfocitos B y T51. Un punto de vista interesante es su rol dentro de la fisiología cardiovascular actuando en células como los miocardiocitos, células endoteliales y células musculares lisas, relacionadas con la HVI, calcificación y remodelamiento vascular52,53.

La relación de este eje con el sistema renina-angiotensinaALD (SRAA) ha cobrado bastante interés al observarse que la secreción de PTH aumenta considerablemente luego de la administración de 3 ng/kg de Ang II en humanos, siendo independiente a cualquier cambio agudo en la concentración de Ca2+ o 1,25-(OH)2-vitamina D54. Así mismo, se aislaron receptores tipo I de angiotensina II (AT1R) y receptores de mineralocorticoides (MR) en las glándulas paratiroides, con niveles tisulares similares al tejido adrenal de ratón, aumentando de 2-4 veces en el adenoma paratiroideo54. En consonancia, el aislamiento de receptores para PTH en el sistema vascular55 y en la células de la zona glomerular de la corteza adrenal (CZG)56 sugieren una interacción entre estos dos sistemas, relevantes epidemiológica y clínicamente debido a que el SRAA es un regulador clave del metabolismo del Na+/H2O y de la presión arterial (Figura 2)57.

Figura 2. Activación del Sistema renina-angiotensina y principales efectos de sus productos intermediarios.

A. El eje renina-angiotensina-aldosterona es el regulador hormonal mas importante de la presión arterial. Este es activado en presencia de una disminución del liquido intravascular y por estimulación β-1 adrenérgica, estímulos captados por el aparato yuxtaglomerular de la nefrona que culminan con la secreción de renina por parte de las células yuxtaglomerulares (JC). La renina es la enzima que transforma el angiotensinógeno producido por las células hepáticas, en angiotensina I. A su vez este intermediario por acción de la Enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es trasformada en Angiotensina II, un potente vasoconstrictor y sensibilizador de las células ZG para la producción de Aldosterona, ultimo eslabón de este eje endocrino.

B. Debido a su naturaleza liposoluble, la aldosterona es capaz de difundir libremente a través de la membrana plasmática de sus células diana. En ausencia de la hormona, el receptor de Mineralocorticoides (MR) se encuentra en el citoplasma celular formando un complejo con las proteínas de choque térmico hsp90 y hsp70, interacción indispensable para mantener su conformación inactiva. La interacción del MR con el ligando produce un cambio conformacional que lo libera de estas proteínas asociadas. El complejo hormona receptor es dimerizado con un homólogo y es translocado entonces hacia el núcleo celular donde podrá actuar a modo de factor de transcripción. Una vez en el núcleo, reconocen las secuencias nucleotídicas ERH presentes en las regiones promotoras de los genes dianas, produciendo de esta manera la activación o la represión de la expresión de diferentes genes.

AT1R: Receptores de Angiotensina II tipo 1; ECA: enzima convertidora de Angiotensina; JGC: células yuxtaglomerulares; RM: Receptor de mineralocorticoides.

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Visión general del hiperparatiroidismo primario Más que sólo un trastorno de la regulación del calcio El HPTP se debe a un defecto intrínseco de las glándulas paratiroides, donde la hipersecreción de PTH conlleva a hipercalcemia persistente, primariamente a expensas de la movilización de reservas óseas. Esto conlleva a largo plazo a hallazgos óseos como osteopenia y osteoporosis58,59, y complicaciones renales, como litiasis renal, nefrocalcinosis y enfermedad renal crónica60. Bioquímicamente, el HPTP se caracteriza por una persistente hipercalcemia, en conjunto con elevados niveles de PTH. Igualmente, puede encontrarse, hipofosfatemia, hipomagnesemia y niveles incrementados de fosfatasa alcalina61.

Este trastorno puede presentarse como parte de síndromes familiares como la neoplasia endocrina múltiple (MEN) y el hiperparatiroidismo familiar aislado62,63, condiciones hereditarias autosómicas dominantes. Sin embargo, el hiperparatiroidismo primario esporádico aislado es el más prevalente. Entre las causas de HPTP, el adenoma paratiroideo es la más común, representando aproximadamente el 80-85 % de los casos64. El espectro de manifestaciones clínicas del HPTP ha variado desde su primera descripción en 1930 por Albright y Reinfestein65, la cual se caracterizaba por la presentación de una enfermedad clínicamente manifiesta con nefrolitiasis, enfermedades óseas y alteraciones musculares.

mandatoria, pero debe ser siempre considerada ya que es la terapia definitiva para el HPTP. Para aquellos pacientes que no cumplan con los criterios quirúrgicos, o prefieran el manejo médico, el uso de suplementos de vitamina D, bisfosfonatos y calciomiméticos como cinacalcet constituye el pilar fundamental del manejo farmacológico dependiendo de los requerimientos del paciente11.

Los resultados cardiovasculares en pacientes con HPTP han sido motivo de controversia en las últimas décadas.

Por falta de evidencia clínica, ninguna manifestación cardiovascular es actualmente considerada como criterio para abordaje quirúrgico en el tratamiento del HPTP, y la evaluación cardiovascular no está formalmente recomendada en estos pacientes11. No obstante, estudios recientes describen un mayor riesgo cardiovascular en sujetos con concentraciones elevadas de PTH70-72, de manera paralela a hallazgos de receptores endoteliales de PTH55,73, además de reportes de calcificación y remodelado vascular, HVI, calcificación y fibrosis cardíaca en individuos con HPTP74-76. Más allá de esto, el hallazgo que ha despertado mayor interés científico es la asociación del HPTP con la HTA, que podría representar la traducción fisiopatológica subyacente a las modificaciones estructurales en el aparato cardiovascular previamente asociadas al HPTP.

Actualmente, debido a un mayor uso de marcadores bioquímicos (calcio sérico e iPTH) en los países desarrollados, la presentación clínica es limitada en la mayoría de los pacientes (88%), cursando típicamente de manera asintomática, y realizándose el diagnóstico de manera incidental al realizar un examen bioquímico66. No obstante, en los países en vías de desarrollo, el diagnóstico debido a evidencia radiológica de alteraciones óseas y complicaciones renales es mucho más frecuente66,67. Aunque este trastorno es de presentación frecuente en la edad adulta –principalmente entre los 30-70 años–, gana relevancia clínica en la población pediátrica en virtud de su tendencia a poseer manifestaciones óseas y renales severas en estos individuos68. El HPTP ocurre en cerca del 1% de la población adulta, pero afecta a más del 2% después de los 55 años, siendo dos-tres veces más común en mujeres que en los hombres9, para el año 2001, la incidencia de este trastorno se estimaba en 22 casos por cada 100,000 individuos al año9. Además se ha relacionado con una mayor incidencia de HTA, diabetes mellitus tipo 2, colelitiasis, pancreatitis y úlcera péptica que la población general69.

En este sentido, uno de los estudios pioneros que describieron una asociación entre estas condiciones fue publicado por Rosenthal y Roy en 197277, quienes evaluaron a 40 pacientes con HPTP, encontrando que 1/3 de estos individuos eran hipertensos. Desde la publicación de este reporte, la HTA ha pasado a considerarse una manifestación no clásica del HPTP11,78, con una frecuencia relativa oscilando entre 17.5-81%77-81. Esta asociación epidemiológica fue subsecuentemente complementada por descripciones de otros mecanismos fisiopatológicos probables que pudiesen explicar este vínculo, entre los cuales el rol de la PTH en las CZG parece especialmente prometedor. En efecto, uno de los primeros estudios en explorar este efecto de la PTH fue el de Rosenberg et al56, quién a través de células adrenales –de origen bovino y aviar– demostraron que la PTH aumentaba la secreción de aldosterona (ALD) incrementando los niveles de AMPc intracelular, hecho confirmado posteriormente en células humanas por Mazzocchi y col82, describiendo más específicamente que su acción era mediada a través de las vías AMPc/PKA o PLC/PKC. A continuación se plantean los principales hallazgos moleculares que relacionan los efectos de la PTH y ALD con el desarrollo de HTA.

Con respecto al manejo terapéutico del HPTP, se considera que los pacientes que presenten manifestaciones clásicas como osteítis fibrosa quística, nefrocalcinosis, y nefrolitiasis ameritan resección de las glándulas paratiroideas, incluso en presencia de normocalcemia deben ser referidos a cirugía, incluso los pacientes normocalcémicos11. En pacientes sin estas manifestaciones clínicas la cirugía no es

Hormona paratiroidea, aldosterona e hipertensión arterial Múltiples caminos a un mismo destino Durante el nacimiento del interés científico en el vínculo HPTP-HTA, se atribuyó la lesión renal directa y generalizada inducida por hipercalcemia a este trastorno83,84.

No obstante, la mayoría de estos individuos mantienen

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una adecuada función renal77, apuntando a otros factores como los verdaderos causantes. La presión arterial sistémica es la fuerza que ejerce la sangre eyectada por el ventrículo izquierdo sobre las paredes arteriales. En base a esta definición, la regulación de la presión arterial puede descomponerse en dos elementos: El gasto cardíaco (GC) y la resistencia vascular periférica (RVP)85 Si bien el GC parece ser el más afectado en este panorama, ambos factores participan significativamente; a través de los mecanismos descritos a continuación: Efectos de la PTH sobre el Gasto Cardíaco Hallazgos de PTH-R en células adrenales animales han llevado a la catalogación de este tejido como una diana no clásica de la PTH, donde puede inducir la secreción de ALD en CZG a corto y largo plazo86-89. La región biológicamente activa de la PTH (la secuencia 1-34 del extremo NH3-terminal) parece ser homóloga con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), uno de los principales estimuladores de la glándula adrenal90, por ende puede tener un efecto directo sobre ella. · Regulación cuantitativa de la esteroidogénesis El rol directo de la PTH como estimuladora de la esteroidogénesis en las CZG depende de la activación de la PKA por medio del incremento en la concentración de AMPc56.

La PKA puede entonces activar a la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR)92. Esta molécula es clave para el transporte del colesterol a través de la membrana mitocondrial interna (MMI) –que realiza, en conjunto con el transduceosoma, un complejo multiproteico–, constituyendo un paso fundamental para la síntesis de hormonas esteroideas92. La MMI es el sitio de anclaje de la enzima de clivaje de cadena lateral del colesterol (CYP11A1), que ejecuta el paso limitante en esta vía biosintética93,94.

StAR también puede ser activada por aumentos en la concentración citosólica de Ca2, ya que se ha demostrado que mejora el transporte de colesterol hacia la mitocondria95,96.

Los principales estimuladores de la síntesis de ALD utilizan esta vía común del Ca2+, donde la Angiotensina II a través del receptor AT1 estimula la activación de la vía de la Fosfolipasa C (PLC)/Inositol-3-fosfato en las CZG97, y el aumento del K+ Sérico despolariza la membrana plasmática de las CZG activando el influjo de calcio mediado por Canales de Ca2+ voltaje-dependientes98. La PTH también actúa liberando las reservas de Ca2+ intracelular en la CGZ, conllevando todos estos mediadores a la activación de la Calcio-Calmodulina Proteina Kinasa II (CaMKII)99,100. Esta enzima puede fosforilar a StAR y mediar la apertura de canales de Ca2+ tipo L y tipo T en la CZG, construyendo un ciclo de retroalimentación positiva para la concentración citosólica de Ca2+, mecanismo necesario para el mantenimiento crónico de esta secreción101.

El papel del Ca2+ en esta modulación parece ser crítico, al observarse inhibición de la esteroidogénesis en las CZG

tras exposición a bloqueadores de canales de Ca2+ 102. Debido a que en las CZG, el efecto pro-secreción de ALD ejercido por la angiotensina II e hiperkalemia es mediado prominentemente por la CaMKII103-105, el Ca2+ citosólico podría actuar como sensibilizador o potenciador de la secreción de ALD. La PTH también puede favorecer la esteroidogénesis de manera indirecta al aumentar los niveles extracelulares de Ca2+. Si bien el aumento de las concentraciones intracelulares de Ca2+ depende inicialmente de las reservas dentro de la célula, es necesario el calcio del líquido extracelular para mantener una fase de meseta y por ende la estimulación corriente abajo106. Esto se demuestra al observar el efecto de la quelación de calcio extracelular en la zona fasciculada adrenal, hecho que impide la secreción de corticosterona a dosis incluso elevadas de ACTH107. Las observaciones de Hyatt y col.108 revelaron que la elevación gradual de K+ de 3,6 a 8,9 mM progresivamente aumenta niveles de AMPc en CZG de ratas, lo que sugiere una interacción entre estas vías de señalización, ya que esta respuesta parece requerir Ca2+ extracelular, puesto que la esteroidogénesis fue inhibida con la administración de nifedipina, un bloqueador de los canales de calcio.

La intervención del calcio en la señalización del AMPc en la CZG podría ser mediada por una adenilato ciclasa (AC) dependiente de Ca2 109. Las isoformas AC 1, 3, 8 son caracterizadas por ser sensibles a las concentraciones de Ca2+ citosólico al poseer un sitio alósterico que permite su interacción con la calmodulina110. En este sentido, Côté y col111, aislaron distintas isoformas de AC en las células adrenales (de la zona glomerular y la zona fasciculada); de especial interés las isoformas AC 1 y 3 que podría mediar los efectos de la ACTH dependientes de Ca2+. De esta manera la señalización de la PTH en la CZG –principalmente mediada por la vía IP3-DAG– podrían aumentar los niveles de AMPc intracelular y la producción de ALD82. · Regulación esteroidogénica cualitativa Se ha observado que concentraciones elevadas de Ca2+ intracelular pueden modificar el perfil de expresión génica en las CZG, particularmente los genes CYP11B2 y CYP17A1. Por un lado, el gen CYP11B2 codifica la AS, y posee una región promotora conformada por 3 unidades: Un elemento de respuesta al AMPc (CRE) y dos elementos cis-distales (Ad5 y NBRE)92,112. La CaMKII podría fosforilar ciertos factores de transcripción como el ATF-1 y CREB que se unirían al CRE induciendo la transcripción del gen113. Aunque se acepta que este es el mecanismo implicado en la síntesis de ALD inducida por angiotensina II114-116, las interacciones moleculares de CaMKII en esta vía aún están incompletamente dilucidadas, y este mecanismo no parece ser el único potenciador de la expresión de CYP11B2 por parte de la angiotensina II, ya que la exposición a inhibidores de calmodulina y CaMKII no puede inhibirla totalmente115.

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En este aspecto, la represión del gen CYP17A1, cuya enzima correspondiente exhibe actividad 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa, podría ser clave. A través de la PLC, pueden activarse kinasas reguladas por señal extracelular (ERK), que participarían en el silenciamiento del gen CYP17A1 e inducirían la activación de factores de transcripción como la proteína FOS, que juega un papel prominente en la expresión de CYP11B2 117,118. De esta manera, la disminución CYP17A1 desfavorecería la conversión de la pregnenolona y progesterona a sus metabolitos 17α-hidroxilados, ofreciendo mayor sustrato a la AS, cuya actividad también se encuentra exacerbada, conllevando a mayor síntesis de esta hormona, en lugar de otros posibles derivados esteroideos que también ocurren en menor cuantía en las CZG, como glucocorticoides y andrógenos119.

Efectos de la Paratohormona sobre la Resistencia Vascular Periférica El verdadero efecto de la PTH sobre la RVP y su impacto en el panorama clínico es aún controversial, actualmente enfocado en determinar si su efecto es mediado directamente sobre los receptores vasculares de PTH y su efecto en el remodelamiento y calcificación vascular55,120,121 o en realidad se debe a una sensibilización o aumento de la actividad la Angiotensina II detrás de un SRAA hiperfuncionante99. A pesar de que las consecuencias fisiopatológicas de la primera acotación ha sido más estudiada en el ámbito clínico120,121, el impacto de la PTH sobre la RVP de forma indirecta a través del SRAA son de importancia epidemiológica y terapéutica, al comprobarse el uso de fármacos bloqueadores del SRAA disminuye la concentración de intermediarios de ambos ejes54,122.

Este vínculo puede deberse a su efecto en el aparato yuxtaglomerular123, primer eslabón de la cadena del SRAA. Fisiológicamente, los segundos mensajeros involucrados en la regulación de la secreción de renina por parte de las células yuxtaglomerulares (CYG) son el AMPc, cGMP y el Ca2+ intracelular124,125. Las prostanglandinas, quininas y agonistas β adrenérgicos estimulan la secreción de renina por parte de las CYG, predominantemente por las vías del AMPc/PKA dependientes de la adenilato ciclasa126.

En contraparte, las vías dependientes de Ca2+ parecen actuar como moduladoras más que estimuladoras directas, encontrándose amplia evidencia que el aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ inhibe la secreción de renina127-131. Los efectos de la PTH sobre las CYG son entonces controversiales, y la evidencia actual es disonante: Se ha observado que la elevación aguda de Ca2+ en el intersticio de la corteza renal inducido por PTH es capaz de reducir los niveles de renina plasmática; y la intervención de la proteína TRPV5 en este proceso sugiere la participación de CaSR en este fenómeno132. Por otro lado, Saussine y cols.123. demostraron que la administración aguda de dosis farmacológicas de PTH puede estimular la secreción de renina in vitro. Adicionalmente, la respuesta fue mayor en proporción directa a la concentración extracelular de Ca2+,

por lo cual la inhibición del influjo de este ión a las CYG podría participar en este fenómeno.

Esto coincide con la capacidad de la PTH de inhibir varios tipos de canales de Ca2+ en células musculares lisas vasculares; y con el origen de las CYG, que son miocitos de la arteriola aferente en la nefrona127. En este sentido, la PTH parece poseer un receptor específico en células vasculares lisas, acoplado a la vía de adenilato ciclasa-AMPc, asociado a influjo de Ca2+, bloqueando canales voltajedependientes de este ión133. Más allá de esto, Wang et al134, también han proporcionado evidencia de que la PTH es un inhibidor selectivo de los canales de calcio tipo L en las células musculares lisas, apoyando el rol del AMPc o la disminución del influjo de Ca2+ como factores clave en la secreción de renina PTH-inducida135.

Hiperaldosteronismo primario, hormona pratiroidea e hipertensión arterial La misma historia desde otro punto de vista El hiperaldosteronismo primario (AP) se define como la secreción excesiva y autónoma de ALD, con bajos niveles de renina y no suprimible por Na+ 136. Es causa de aproximadamente 10% de todos los casos de HTA, siendo de interés por ser potencialmente curable137 Las causas más comunes de esta patología son el adenoma productor de ALD y la hiperplasia suprarrenal bilateral138, siendo necesario un screening a todo paciente con HTA en conjunto a hipokalemia; HTA resistente; HTA con incidentaloma adrenal; inicio temprano de HTA (<20 años) o HTA severa (PAS>160mmHg o PAD> 100 mmHg)139. A su vez, el AP está asociado a un riesgo mayor de HVI, fibrilación auricular, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardiaca que aquellos con HTA primaria140.

El estudio de la relación entre el eje endocrino comandado por la PTH y el aldosteronismo ha tomado auge en los último años, siendo investigado el uso de los niveles de PTH para el diagnóstico diferencial de esta patología141.

El HPTP posiblemente sea el factor desencadenante que genere HTA e hiperaldosteronismo en estos individuos. Sin embargo, en el otro lado de la moneda, se han observado elevadas concentraciones de PTH, aunado a alteraciones en el metabolismo del Ca2+ en pacientes con AP e HTA primaria (EH)142,143, apuntando a una verdadera relación bidireccional de importancia diagnóstica y terapéutica144.

En este sentido, Rossi y cols.145 se propusieron investigar la relación entre las alteraciones del metabolismo del Ca2+ y el AP. Los niveles séricos de PTH en los individuos con AP resultaron ser mayores con respecto a los grupos controles. Además, hubo un mayor riesgo de litiasis renal en los individuos con AP, asociada a hipercalciuria e hipocalcemia –el principal estímulo para la secreción de PTH– apoyando la bidireccionalidad de la relación PTH-ALD146-148. Más allá de esto, se ha observado que la administración de antagonistas de mineralocorticoides a sujetos con AP es capaz

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de corregir los trastornos del Ca2+ 149, confirmando el rol del AP como etiología de hiperparatiroidismo secundario.

Si bien los mecanismos detrás de este fenómeno no se conocen del todo, se ha propuesto que la expansión del espacio extravascular causada por el hiperaldosteronismo resultaría en una disminución de la reabsorción de Na+, Mg+ y Ca2+ en el túbulo proximal, con mayor paso de éstos al túbulo distal, donde la ALD favorecería la reabsorción de Na+, sin influencia sobre el Mg2+, Ca2+ y Zn2+, culminando en mayor excreción de éstos150,151. Por otro lado, la ALD podría estimular directamente la secreción de PTH en las células principales de las glándulas paratiroideas, debido a la presencia del receptor de mineralocorticoides (RM) en este tejido152. Esta relación parece ser de vital importancia en pacientes con insuficiencia cardiaca, un estado patológico hiperadrenérgico con alteraciones hidroelectrolíticas rodeadas de una hiperactividad del SRAA153 que conlleva a: un aldosteronismo con pérdida renal y fecal de iones como Ca2+ y Mg+, que ocasionan hiperparatiroidismo secundario, que culmina el bucle de esta interacción aumentando la secreción de ALD reforzando el ciclo vicioso, y actuando en conjunto en la remodelación vascular y ventricular.

Inflamación cronica de bajo grado y estrés oxidativo: punto de encuentro de dos trastornos El nexo entre las alteraciones hormonales y el panorama clínico cardiovascular en el HPTP es complejo, pero parece estar relacionado a la presencia de inflamación crónica de bajo grado asociada a disfunción endotelial. En última instancia, tanto la PTH como la ALD pueden alterar el equilibrio redox en diversos tejidos incluyendo células inmunes, endotelio, y miocardiocitos con efectos perjudiciales en el remodelamiento ventricular y vascular.

En los pacientes con HPTP, se han encontrado marcadores séricos de inflamación como proteína C reactiva (PCR) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) elevados154, correlacionándose positivamente con las cifras sistólicas y diastólicas de presión arterial155,156. Por ende, la presencia inflamación crónica de bajo grado en el contexto del HPTP puede cumplir un rol importante en el riesgo cardiovascular de estos pacientes, debido a que la inflamación es un componente fundamental en la patogénesis de la hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus y ateroesclerosis157. La presencia de receptores de PTH en el tejido adiposo abre la posibilidad de un efecto directo de esta hormona sobre la fisiología de estas células conllevando a su disfunción e iniciando este proceso inflamatorio158.

En efecto, Christensen y col.159 evaluaron la expresión de genes en el tejido adiposo de 16 pacientes con HPTP comparados con 16 controles. No encontraron diferencias significativas en el IMC, hormonas tiroideas, colesterol total, LDL-C y HDL-C entre los grupos estudiados, pero observaron una mayor expresión de genes en tejido adiposo relacionados con la inmunidad (proteínas del complemento y receptores de la familia de inmunoglobulinas) y transduc-

ción de señales en la interacción macrófago-matriz extracelular (integrinas, CD18, MARCO), en contraparte una down-regulation de proteínas relacionadas con el metabolismo de lípidos y carbohidratos en pacientes con HPTP, resultados confirmados a través de qPCR159.

La disfuncionalidad del tejido adiposo condiciona un switch en la fisiología de estas células, disminuyendo la secreción de adiponectina y aumentando la secreción de citocinas proinflamatorias que conlleva a primera instancia a insulinorresistencia160. En el ámbito vascular, la presencia de esta sobre-expresion de citocinas proinflamatorias puede ocasionar una disminución de la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) reduciendo la biodisponibilidad del óxido nítrico y conllevando a disfunción endotelial161-163. La disfunción endotelial constituye el componente fisiopatológico convergente de estos escenarios, y cumple un rol determinante en el riesgo cardiovascular debido a su papel deletéreo respecto a la regulación del tono vascular, la coagulación, y el inicio y progresión del proceso ateroesclerótico164; siendo reportada en pacientes con HPTP165-169.

Rol de la PTH y ALD en el equilibrio redox Todos estos eventos son acompañados por el efecto directo de la PTH y ALD sobre el equilibrio redox de las células del sistema inmune y los miocardiocitos, siendo responsable de la excesiva acumulación de Ca+2 citosólico en estas células, mediando efectos que conducen a estados de estrés oxidativo y fenotipos proinflamatorios potencialmente nocivos para la salud cardiovascular170,171.

Estas anormalidades del metabolismo del Ca2+ en el ALDP podrían ser el factor desencadenante de alteraciones cardiacas detrás del concepto de “la paradoja del calcio”, la cual describe que a pesar del aumento en la excreción de este ión por vía renal y fecal, diversas células son expuestas a una sobrecarga intracelular de calcio172,173.

Esta hormona calcitrópica, induce un aumento en las concentraciones intracelulares de Ca2+ en los cardiomiocitos y células musculares lisas, a través de la apertura de canales de Ca2+ tipo-L, movilización de las reservas de Ca2+ del retículo sarcoplásmico y disminuyendo la extrusión de este ión174-176. Este fenómeno irrumpe con el estado redox, aumentando el estrés oxidativo del miocardiocito, debido a la mayor producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que superan las defensas antioxidantes177. Finalmente la sobrecarga de Ca2+ y el estrés oxidativo conlleva a la apertura del poro de permeabilidad transicional mitocondrial (mPTP), permitiendo la entrada de solutos al interior de esta, con la subsecuente hinchazón osmótica, y degeneración estructural y funcional de estos organelos que desencadena la vía final a la necrosis celular178.

Esto ocasiona derrame del contenido celular que induce la activación del sistema inmune con la perpetuación de la cascada inflamatoria179.

9

10

El incremento de este catión no se encuentra limitado solo a las células contráctiles, este incluso aumenta linfocitos y monocitos, causando el estado inmunoestimulatorio. El efecto de la ALD parece estar mediado por la activación de la subunidad gp9phox de la NADPH oxidasa180, aumentando la producción de 3-nitrotirosina, superóxido (O2-), peroxinitrito (ONOO-), y peróxido de hidrógeno (H2O2), generando un aumento en la activación del factor nuclear (NF)-κB -que es sensible al estrés oxidativo- y la transcripción de moléculas de adhesión intercelular (ICAM)-1, proteína quimioatrayente de monocitos (MCP)-1 y TNF-α conllevando a un fenotipo vascular proinflamatorio151,171.

Los linfocitos CD4+ y monocitos/macrófagos ED1+ participan en el proceso de remodelamiento vascular y ventricular a través de la invasión intramural de los órganos sistémicos, induciendo la expresión de fibrillas de colágeno tipo I y III por parte de los fibroblastos. En paralelo al aumento de la producción de radicales libres, el hiperaldosteronismo condiciona una hiperzincuria con la caída de las concentraciones séricas de Zn2+, afectando la actividad de enzimas antioxidantes como la superoxido dismutasa181, lo que contribuye con la alteración del estado redox.

El estrés oxidativo ocasionado en esta interacción, juega un importante rol en las etapas de la aterosclerosis, desde la disfunción endotelial hasta la ruptura de la placa ines-

table182,183. Estos mecanismos pueden potencialmente ser la vía final de todo el desbalance hormonal e iónico detrás del HPTP-ALD que genere el incremento de la morbi-mortalidad de los individuos afectados por estas patologías.

Concentración sérica de hormona paratiroidea, hipertensión arterial y riesgo cardiovascular Del escenario hipotético al escenario clínico A pesar de la gran variedad de mecanismos fisiopatológicos que podrían vincular al HPTP con la HTA, su verdadera relevancia en el ámbito clínico y su relación con la mortalidad cardiovascular sigue siendo controversial. La HTA parece ser un manifestación clínica frecuente en el HPTP, como lo reportó Nainby-Luxmore y col184 en un estudio caso-control donde observaron que la HTA estaba presente en 73 % de los individuos con HPTP, en comparación con una prevalencia de 43 % en el grupo control, conformado por sujetos emparejados por edad, sexo, raza y estancia intrahospitalaria (p<0,001). Asimismo, en un análisis multivariante realizado por Taylor et al.185 en 481 hombres sin antecedentes de HTA seguidos durante 10 años, se halló una asociación independiente entre valores elevados de PTH y la presencia de HTA (HR: 1.83, IC 95%: 1.10-3.03, p<0.01). La prevalencia de este trastorno se reporta entre un 17.5-81% en este trastorno (Tabla 1).

Tabla 1. Evidencia epidemiológica de la asociación entre Hiperparatiroidismo Primario e Hipertensión Arterial y el efecto terapéutico de la Paratiroidectomía.

AUTOR (REF)

METODOLOGÍA

RESULTADOS

Taylor EN y col (185).

481 hombres sin antecedentes de hipertensión a los cuales se les realizó un seguimiento.

A los 10 años de seguimiento, 142 individuos desarrollaron hipertensión.

En modelos multivariantes, el cuartil mas alto de niveles de PTH se asoció independientemente a un mayor un riesgo de desarrollar hipertensión (RR: 1.83, IC:1.10-3.03 <0.01).

van Ballegooijen AJ y col. (186).

3002 pacientes sin diagnóstico de HPTP y antecedentes de ECv

Los niveles de de PTH > 65pg/ml estuvieron asociados a un mayor riesgo de HTA (HR: 1.27, 95% CI: 1.01 to 1.59) luego de ajustar por posibles variables confusoras, además de ser mayor el riesgo en personas obesas

Yagi S y col.

(187).

114 japonenes que consultaron hipercalcemia y/o hipertensión.

La prevalencia de HTA fue mayor en individuos con PTH >50 pg/ml tanto en el grupo con hipercalcemia como normocalcemia. Además, los niveles de PTH fueron un predictor positivos para HTA (p<0,01).

Lafferty FW (188).

100 casos consecutivos de HPTP entre 1974-1978.

La hipertensión fue dos veces mas común en estos individuos que en la población general, sin embargo la PTx falló en revertir esta situación en un 92%.

Nainby-Luxmoore JC, y col. (184).

124 pacientes con HPTP emparejados con un grupo control.

La prevalencia de HTA en estos individuos era mayor al grupo control (73% vs 43% p<0.001). La diferencia de estas cifras desaparecía luego de la cirugía.

Heyliger A y col.

(189).

147 pacientes hipertensos con HPTP que se les indicio la PTx.

Se observó una disminución significativa de la PAS (<0.001), PAD (<0.001), concentraciones de PTH y calcio (<0.001) en estos individuos.

Broulik PD y col.

(190).

1020 individuos con HPTP con un grupo control.

El 69. 8 % de los individuos con HPTP presentaba HTA en comparación a un 47.8 % en el grupo control. A los 6 meses de la cirugía, se observó una disminución significativa de la PAS y PAD en individuos en los individuos hipertensos (<0.01).

Gennari C y col.

(191).

34 casos de HPTP debidos a adenoma paratiroideo.

10 pacientes (29.4 %) eran hipertensos. Luego de realizar PTx, los valores de aldosterona, PRA y la presión arterial volvieron a la normalidad en 8 de los 10 hipertensos.

Kovacs L y col.

(192).

16 pacientes normotensos con HPTP.

A pesar de no disminuir significativamente los valores de presión arterial, la cirugía disminuyó significativamente las concentraciones de la aldosterona y PRA.

por

emparejados

ERC: Enfermedad Renal Crónica; ECv: enfermedadcardioascular; HPTP: hiperparatiroidismo primario; HTA: hipertensión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PRA: actividad plasmática de la renina; PTx: paratiroidectomia; RAAS: renina-angiotensina-aldosterona system.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 12 - Nº 1, 2017

La reversión de la HTA a través de la Paratiroidectomía (PTx) ha sido un fenómeno estudiado por su potencial beneficio a largo plazo en los eventos cardiovasculares, observándose en múltiples estudios que esta intervención quirúrgica disminuía significativamente los valores de PAS, PAD, la actividad de la renina plasmática (PRA) y la ALD80,184,189,192.

Sin embargo otros estudios no han observado este mismo comportamiento79,188. La razón de estas disparidades son difíciles de determinar, ya que podría deberse a diversas limitaciones de estos estudios, principalmente que la mayoría de los pacientes que no se han beneficiado podrían presentar otros factores relacionados con la HTA que no fueron controlados (deficiencia de vitamina D, hipercalcemia, hiperfosfatemia o enfermedad renal)80. Feldstein y col79, apoyan que si bien existe una asociación entre el los niveles de PTH y la HTA, no necesariamente sea indicio de una relación causal directa, sino dependiente de la actividad otros factores, como el envejecimiento, el patrón nodipper de la presión arterial y su efecto en el declive de la función renal. La hipercalcemia es otro factor que afecta el funcionalismo renal, sin embargo se ha documentado que los pacientes con HPTP normocalcémicos tienen un mayor riesgo de HTA que la población general193, lo que describe la compleja relación de estas patologías.

La aldosterona es uno de los principales factores relacionados en la interacción HPTP-HTA, observándose que los pacientes con HPTP presentan mayores concentraciones de ALD y actividad plasmática de la renina (APR), las cuales disminuyen luego de la PTx190,192. Incluso en pacientes sin HPTP, las concentraciones elevadas de ALD se asocian a concentraciones elevadas de PTH (β=0.19 pg/ml por 1 ng/dl de ALD, p< .0001)122. En el ensayo clínico “Eplerenone in Primary Hyperparathyroidism” 194, se evaluaron 136 pacientes con HPTP a quien se les realizó un MAPA de 24 horas, encontrando en sus análisis multivariantes que el radio ALD-renina (ARR) se asoció directa y significativamente con las cifras de PA nocturna (PAS: β = 0.289, p< 0.01; PAD: β = 0.399, p < 0.01). Si bien la PTH no se asoció significativamente a ninguna de estas variable, la asociación entre la ALD y la PA solo fue significativa en pacientes con concentraciones de PTH >99 pg/ml. Además, el tratamiento con antagonistas del RM como la eplerenona disminuyó significativamente los valores de presión arterial en pacientes con HPTP pero no modificó las concentraciones séricas de PTH195, siendo entonces esta la expresión clínico-epidemiológica del escenario previamente discutido: La PTH estimula la síntesis de ALD por las CZG, y es este hiperaldosteronismo secundario el principal causante de la HTA en el ámbito del HPTP. Más allá de esto, la HTA no es el único factor de riesgo cardiovascular asociado a HPTP, habiéndose descrito también la presencia de alteraciones como extrasístoles ventriculares196, disfunción ventricular196 rigidez carotídea197 y remodelamiento ventricular81,198, además de un menor flujo de reserva coronario197 que expresan la diversas anormali-

dades estructurales del sistema cardiovascular de los pacientes con HPTP, condiciones que parecen mejorar con la paratiroidectomia (PTx)81,120,189,196-199. Si bien la HTA parece ser clave en el desarrollo de ECV en individuos con HPTP155 –evidenciado en calcificación valvular cardíaca e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) aceleradas200–, estos efectos sólo parecen traducirse en eventos cardiovasculares netos en sujetos con ECV preexistente, o con otros factores de riesgo cardiovasculares, particularmente rigidez carotídea incrementada201. Esto nos deja otra primicia: El riesgo cardiovascular en pacientes con HPTP no depende solo de la interacción PTH-CZG, sino también del efecto directo de esta hormona en la remodelación vascular y cardiaca.

Esta constelación de factores podría ser el componente principal subyacente al aumento de la mortalidad cardiovascular en esta población, aunado a la mayor prevalencia de factores de riesgos clásicos como obesidad abdominal, DM2, microalbuminuria e HTA relacionados epidemiológicamente con los cuartiles más elevados de PTH (2012). Si bien, la relación entre estos factores parece ser compleja, la mayoría de los estudios concuerda, en que los niveles de PTH pueden predecir de manera independiente la mortalidad cardiovascular (Tabla 2). De manera emblemática, en el estudio Tromsø210 se evaluó de manera transversal a 3206 individuos, observando que el cuartil más alto de PTH sérica (>3.50 pmol/L en hombres y >3.30 pmol/L en mujeres) predijo de forma significativa la presencia de enfermedad coronaria en ambos sexos (OR: 1.70; 95% IC: 1.08-2.70 para el sexo masculino, y OR: 1.73; 95% IC: 1.04-2.88 para el sexo femenino, p<0,05). Si bien la mayoría de los individuos evaluados en los diferentes estudios prospectivos son mayores a 65 años, el ajuste según la edad no parece modificar esta asociación72. Asimismo, este vínculo también parece existir de manera independiente a la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular tradicionales (REF), variables que conciernen al metabolismo mineral (REF), y a la función renal (REF). Además parece estar relacionado con la interacción PTH-ALD, ya que al controlar por esta variable, el riesgo de mortalidad cardiovascular era significativo solo en pacientes con concentraciones de ALD elevados (HR: 1.18, 95% IC:1.021.37; p=0.031, respectivamente)207.

11

Tabla 2. Mortalidad y Riesgo cardiovascular en pacientes con elevadas concentraciones de PTH. AUTOR (REF )

Bjorkman M y col. (203)

12

DISEÑO DEL ESTUDIO

MUESTRA

218 pacientes mayores de 65 años, sin enfermedades (a excepción de osteoporosis) o medicación que alterara el metabolismo Epidemiológico mineral a quienes se les administró 6 meses de cohorte colecalciferol (Grupo I: Placebo vs Grupo II: prospectivo.

400 UI/día vs Grupo III: 1200 UI dia), y luego se realizó un seguimiento con mediana de 25.3 meses (24.4-26.5 meses).

RESULTADOS MÁS RELEVANTES La Mortalidad no se asoció a los niveles basales de 25-OH-D, ni a los niveles de 25 OH-D luego de los 6 meses de intervención La concentración de PTH > 72 ng/l se asoció a un mayor riesgo de mortalidad (RR: 1.58, 95% CI: 1.08-2.32; p = 0.020) y peor pronóstico global, resultando en un acortamiento de vida de 9.1 meses (p=0.019) en la mediana de vida durante el seguimiento realizado, y permaneció significativa luego de ajustar por al suplementación de colecalciferol, creatinina, calcio iónico y albúmina sérica.

Cawthon PM y col.

(204).

Altas concentraciones de PTH (transformadas logaritmicamente) estuvo 1490 hombres pertenecientes al “Osteoporotic Epidemiológico asociado con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (HR Fractures in Men (MrOS) study” mayores a de cohorte ajustado por incremento de DE: 1.15; 95% CI, 1.03, 1.29) y mortalidad 65 años, con una media de seguimiento 7.3 prospectivo cardiovascular (HR ajustado por incremento de DE: 1.21; 95% CI, 1.00, años±1.9 años.

1.45).

Grandi NC y col. (205).

Al utilizar las concentraciones de PTH como variables continuas, se 1133 pacientes alemanes entre 40-70 años con observó como predictor de mortalidad cardiovascular (HR per 1 SD Epidemiológico diagnóstico establecido de enfermedad arterial increase: 1,25; 95% CI: 1.11-1.42), permaneciendo significativa cuando de cohorte coronaria en centros de rehabilitación, a quien se ajustó por diversas variables incluso relacionadas con el metabolismo prospectivo se les realizó un seguimiento con una media de mineral HR per 1 SD increase: 1.21; 95% CI: 1.05-1.40) y el perfil 8,1 (6,1-8,2) años inflamatorio (PCR) (HR pér 1 SD increase: 1,20, 95%CI:1,02-1,42).

van Ballegooijen AJ y col.

(206)

633 pertenecientes al “Hoorn Study” incluidos Epidemiológico entre 2000-2001 (media de edad: 70.1±6.6 de cohorte años, 51 % femenino), se les realizó un prospectivo seguimiento con una mediana de 7.8 años (RI: 3.8-8.6).

En los modelos multivariantes, el cuartil mas alto de PTH se asocio a un mayor riesgo de muerte por todas las causas (HR:1.98, IC: 1.083.64), y se mantuvo significativo luego de ajustar por factores de riesgos clásicos, Tasa de filtración glomerular y microalbuminuria. Con respecto, a la mortalidad cardiovascular, el riesgo se mantuvo en el modelo básico (HR: 3,15, IC: 1.03-9,70, p= 0,030), pero perdió la significancia cuando se ajustó por la TFG y microalbuminuria.

En un análisis transversal, la CPA (β=0.12, p<0.001) y el ARR (β=0.21, p<0.001)) fueron predictores independiente de las concentraciones de 3074 pacientes (edad: 62.5±10.6) con EAC PTH. En los modelos de regresión Cox, la interacción entre CPA y PTH fue Epidemiológico Tomaschitz A establecida a través de angiografía, con una significativa (p=0,028) en todos los modelos. La PTH estuvo asociada de cohorte y col. (207) mediana de seguimiento de 9.9 (8,7-10,7) independientemente a la mortalidad cardiovascular y esta asociación prospectivo años. permaneció significativa en todos los modelos exclusivamente en pacientes con PAC elevadad (HR per log SD of PTH: 1.18; 95% CI 1.021.37; p=0.03).

ARR: aldosterone to renin ratio; EAC: enfermedad arterial coronaria; FRC: flujo de reserva coronario; HPTP: hiperparatiroidismo primario; HTA: hipertensión arterial; : CPA: Concentración plasmática de aldosterona; PTx: paratiroidectomia; TFG: tasa de filtración glomerular † Se definió metabolismo mineral normal como: Valores de PTH <6.8 pmol/L y calcio sérico entre 2.2-2.6 mmol/L, tasa de filtración glomerular >50 ml/min/1.73 m2 y sin deficiencia de vitamina D (25-OH vitamina D sérica >37.5 nmol/L)

Sin embargo, en otros trabajos no parece haber una asociación significativa entre la PTH y la mortalidad cardiovascular206,211-214. En particular, la asociación entre la PTH con la mortalidad cardiovascular en el contexto de la enfermedad renal crónica ha sido estudiado en los últimos años, con resultados no concluyentes215,216. Por otro lado, los niveles de PTH podrían ser predictores de riesgo para insuficiencia cardíaca217,218, y otras variables de importancia como número de hospitalizaciones, infecciones, falla renal y fracturas espontáneas218,219.

La heterogeneidad metodológica de los reportes actuales dificulta el establecimiento conclusiones inequívocas, con abundantes discrepancias en las características de las poblaciones estudiadas, los métodos de cuantificación de PTH, las definiciones de los end-points de los resultados

cardiovasculares, y el ajuste para diversos factores confusores208,209. A pesar de estas diferencias, en un metaanálisis de van Ballegooijen y cols. basado en la data de 10 estudios prospectivos evaluando la frecuencia de eventos cardiovasculares en pacientes ubicados en los cuartiles más elevado de concentración de PTH identificó un mayor riesgo por muerte cardiovascular en estos sujetos (HR total: 1.45, 95 % IC: 1.24-1.71)208. Por otro lado, en el meta-análisis realizado por Yang y cols., se observó una asociación significativa entre la concentración de PTH y la mortalidad cardiovascular en el sexo masculino (RR 1.68; 95% IC: 1.05-2.67)209. El riesgo cardiovascular en estos pacientes parece ser consistente, describiéndose incluso la PTH como responsable de hasta un 20 % del riesgo atribuible a la población para mortalidad cardiovascular en pacientes mayores de 70 años71.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 12 - Nº 1, 2017 Figura 3. Mecanismos moleculares planteados de la PTH sobre las células de la zona glomerular adrenal.

13

La PTH se uniría a su receptor en las células ZG para desencadenar una señalización intracelular que culminaría en la secreción de Aldosterona. La activación de la proteína Gq acoplada al PTHR-1 estimularía la actividad de la fosfolipasa C, enzima efectora encargada de la síntesis de IP3 y DAG. El IP3 a través de sus receptores ubicados en la membrana plasmática y en el retículo endoplásmico liso aumentarían las concentraciones intracelulares de Ca++. La Calmodulina es una proteína que posee 4 sitios de unión al Ca++ y es activada cuando los niveles de este ión se incrementan en la célula. A su vez esta proteína activa la CaMK que puede mantener el influjo de este ión estimulando los canales de Ca++ tipo L. A. Efectos esteroidogénicos agudos: La CaMK potencia la actividad de la AC, incrementando los niveles intracelulares de cAMP, que conlleva a la activación de la PKA. Tanto la CaMK como la PKA se encargan de fosforilar y activar a la proteína StAR. Esta última intensifica el tráfico del colesterol a la mitocondria donde estará en contacto con la maquinaria enzimática esteroidogénica.

B. Efectos esteroidogénicos crónicos: La estimulación de la Aldosterona sintasa (CYP11B2) por parte de la PTH esta mediada por la CaMK y la PKC. Estas activan ciertos factores de transcripción (C-FOS, ATF-1 y CREB) que interactúan con la región promotora del gen aumentando la transcripción de la enzima.

PTH(rP): hormona paratiroidea (péptido relacionado) PTH-R1: receptor de hormona paratiroidea 1 PLC: fosfolipasa C AC: Adenilato ciclasa IP3 Inositol trifosfato DAG:diacilglicerol GDP: guanosin difosfato GTP: guanosin trifosfato PKA:proteina kinasa A PKC: proteina kinasa C StAR: Steroidogenic acute regulatory protein CREB: cAMP response element binding protein CRE: cAMP response element. ATF-1: Activating Transcription Factor 1

Figura 4 .Interacción bidireccional sugerida entre la PTH y aldosterona detrás del riesgo cardiovascular elevado en estos pacientes.

A. En el hiperparatiroidismo primario, el exceso de PTH estimula las células de la ZG ocasionando una hipersecreción de aldosterona. La aldosterona estimula la reabsorción de agua y Na+ por lo que aumentaría el liquido intravascular y por ende el gasto cardiaco. A su vez la PTH impulsaría la actividad del SRAA. Concentraciones elevadas de ANG II inducidas por la excitación de este eje, aumentarían la Resistencia vascular periférica. Estos efectos traen como consecuencia la elevación de la presión arterial.

B. En el Aldosteronismo primario (u otro estado de exceso de aldosterona), la pérdida de iones como el Ca++ y el Mg++ por vía renal o fecal estimularían la secreción de PTH por las glándulas paratiroides que conllevaría a un ciclo vicioso al estimular la síntesis de aldosterona por parte de las ZG. C. El ambiente ocasionado por la hipersecreción conjunta de estas hormonas podría ser el responsable de las complicaciones cardiovasculares de estos pacientes. En primera instancia, la PTH podría actuar sobre el tejido adiposo llevándolo a su disfunción, generando un estado de inflamación crónica de bajo grado y disfunción endotelial que es responsable de la mayor prevalencia de alteraciones metabólicas y ateroesclerosis en estos individuos. Además, la PTH actúa sobre las células inmunes, aumentando el estrés oxidativo y la activación del FN-κB, generando un estado pro-inflamatorio de estas células que pueden invadir la vasculatura, perpetuando el estado de inflamación. Este mismo efecto intracelular es ocasionado en las células musculares lisas y miocardiocitos, donde le estrés oxidativo es causante de la necrosis y fibrosis celular que ocasiona el del remodelamiento vascular y ventricular. Todas estas alteraciones vasculares, cardiacas, metabólicas e inmunológicas podrían ser el nexo entre las alteraciones hormonales e iónicas observadas en la dualidad HPTP-ALD y sus resultados en la mortalidad cardiovascular.

ANG II: angiotensina I; GC: gasto cardiaco; JG: youxtaglomerular; SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona; StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda; ZG: zona glomerular.

Conclusiones 14

l impacto clínico aparentemente limitado de la HTA sobre la salud global de los individuos con HPTP se refleja en el manejo terapéutico recomendado para esta patología: A pesar de que la paratiroidectomía ha demostrado ofrecer regresión satisfactoria del cuadro clínico –incluyendo la HTA y HVI200– la HTA aún no es considerada un criterio para la indicación de este tratamiento11,220; que incluso está contraindicado en ciertos escenarios: Pacientes con MEN, patología tiroidea concomitante, entre otros221. Ante estas situaciones, el manejo farmacológico toma un papel preponderante, donde los bisfosfonatos, estrógenos y cinacalcet han mostrado grados variables de eficacia en el mejoramiento de la densidad ósea, calcio sérico y PTH sérica222. Adicionalmente, se requiere tratamiento específico para la HTA; aunque no existe consenso establecido respecto al mejor agente para este propósito, la interrupción de la cascada renina-angiotensina-ALD parece ser la aproximación más lógica, en virtud de la influencia de la PTH en el mismo. La eplerenona, antagonista del RM, parece ser la más prometedora en este aspecto195.

No obstante, la HTA no es el único mecanismo por el que subyace el aparente elevado riesgo cardiovascular en estos pacientes. La mayor prevalencia de diversos factores de riesgo como síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, disfunción endotelial, calcificación vascular y remodelamiento ventricular relacionados con las concentraciones de PTH-ALD223, justifican estudios clínicos que evalúen nuevas terapias posibles de disminuir los resultados cardiovasculares en estos pacientes224. Aún es amplia la incertidumbre que rodea la relación entre el HPTP y la HTA, por lo cual es esencial mayor investigación en el área, especialmente en relación al verdadero impacto de los mecanismos fisiopatológicos teóricos planteados a la salud de los individuos, a fin de dilucidar la mejor conducta clínica en estos pacientes.

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Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción Reg Registrada en los siguientes índices y bases de datos:

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Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 12 - Nº 1, 2017

Angiocardiología por rayos X

X-ray angiocardiology

Antonio J. Bravo, MgSc, PhD1*, Felida Roa, MgSc2, Miguel Vera, MgSc, PhD3,4, Julio Contreras-Velásquez, MgSc4, María Vera, BSc3, José Chacón, MgSc, PhD4, Sandra WilchesDurán, MgSc4, Modesto Graterol-Rivas, MgSc, PhD4, Daniela Riaño-Wilches, BSc5, Joselyn Rojas, MD, MSc6, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PhD7 Coordinación de Investigación Industrial, Decanato de Investigación, Universidad Nacional Experimental del Táchira, San Cristóbal, 5001, Táchira, Venezuela. E-mail de correspondencia: abravo@unet.edu.ve* 2 Grupo de Bioingeniería, Decanato de Investigación, Universidad Nacional Experimental del Táchira, San Cristóbal, 5001, Táchira, Venezuela 3 Grupo de Investigación en Procesamiento Computacional de Datos (GIPCD-ULA) Universidad de Los Andes-Táchira, Venezuela 4 Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia 5 Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia.

6 Pulmonary and Critical Care Medicine Department. Brigham and Women’s Hospital. Harvard Medical School. Boston, MA. USA 02115.

7 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina. Universidad del Zulia, Venezuela.

Abstract

Resumen

1

a radiología permite obtener una película radiográfica de la imagen de una parte del cuerpo humano, por su exposición a los rayos X. Cuando la radiación X atraviesa el objeto bajo estudio, sufre una atenuación que depende de la densidad y el espesor del objeto. Los rayos atenuados llegan a un a un receptor que puede ser la película fotográfica, produciendo así una imagen cuyo contraste facilitará el diagnóstico médico. La angiografía es un procedimiento radiológico usado para observar el flujo de sangre, en cualquier órgano del cuerpo. Bajo este procedimiento destacan la angiografía cardiaca para observar las arterias coronarias, la angiografía vascular para estudiar la irrigación del cerebro, y la ventriculografía, para observar la cavidad ventricular. En el presente artículo, se presentan un conjunto de técnicas desarrolladas para el procesamiento de imágenes adquiridas durante procedimientos de angiografía cardiaca.

Palabras clave: Rayos X, angiografía monoplana, angiografía biplana, angiografía rotacional, red coronaria, ventrículo izquierdo, cardiología.

adiology allows to obtain an x-ray film to part of the human body by its exposure to X-rays. The radiation that passes through the studied object is attenuated according to the density and thickness of the object. The attenuated rays arrive at a receiver that can be the photographic film or an image intensificator that produces an image whose contrast is useful to the medical diagnosis. Angiography is a radiological procedure used to analysis blood flow in any organ of the body. Cardiac angiography to observe the coronary arteries, vascular angiography to study the irrigation of the brain, and ventriculography to observe the ventricular cavity are highlighted in this procedure. In this paper, a set of techniques developed for processing images acquired during cardiac angiography procedures is presented.

Keywords: X ray, monoplane angiography, biplane angiography, rotational angiography, coronary network, left ventricle, cardiology.

19

Introducción 20

Figura 2. Sistema radiológico simplificado

os rayos X son un tipo de radiación electromagnética ionizante que debido a su pequeña longitud de onda (1 a 2 .1 =1× 10−10m = 0.1nm.) tienen la capacidad de interacción con la materia (intercambio de energía). Los rayos X pueden atravesar los tejidos del cuerpo y excitar placas fotográficas y pantallas fluoroscópicas. La Figura 1 muestra una imagen de rayos X del tórax.

Figura 1. Rayos X del tórax

El tubo de rayos X (fuente de radiación) es el elemento más importante en un equipo de radiología ya que en él se produce la radiación. Básicamente, es un encapsulado de vidrio (al vacío) formado por dos elementos: el ánodo con polaridad positiva y el cátodo con polaridad negativa. Cuando se hace circular por el filamento una corriente eléctrica del orden de varios Ampers, éste se calienta alcanzando temperaturas de hasta 2000 °C, y en ese momento un grupo de electrones es producido por emisión termoiónica. Dichos electrones son acelerados (energía cinética) debido a las diferencias de potencial en el orden de los 100 kV, que se aplican entre el ánodo y el cátodo. Los electrones así acelerados se estrellan contra el ánodo, sufriendo un frenado brusco, que libera al menos dos tipos de energía, una en forma de calor y otra en forma de radiación X. Cuando la radiación producida por la fuente de rayos X atraviesa el objeto bajo estudio, sufre una atenuación que depende de factores como densidad y espesor de dicho objeto. Los rayos atenuados llegan finalmente al receptor (plano receptor) que puede ser la película radiográfica (radiología directa) o un intensificador de imagen (radiología indirecta), en ambos casos, los rayos atenuados producirán, finalmente, una proyección cuyo contraste facilitará el diagnóstico médico, Figura 2.

La cineangiografía de contraste permite la visualización de la imagen proyectada de las estructuras cardíacas (Figura 3), proporcionando así información suficiente para la valoración de las dimensiones y formas de tales estructuras durante todo el ciclo cardíaco. La angiografía es una técnica de adquisición en imagenología médica dedicada al estudio de los vasos sanguíneos que no son visibles en las radiografías convencionales. La angiografía requiere la inyección de un medio de contraste mientras se explora el vaso sanguíneo. Se habla de una arteriografía para la exploración de las arterias, y de venografía en el caso de las venas. La angiografía de las arterias coronarias recibe el nombre de coronagrafía. La ventriculografía, por su parte, estudia la eficacia y la calidad de la contracción de los ventrículos cardíacos. La ventriculografía izquierda es realizada rutinariamente, mientras que la ventriculografía derecha puede ser adicionada si es necesario. Los estudios angiográficos de las aurículas pueden ser efectuados habiéndose desarrollado métodos para el cálculo del volumen y la función de las mismas, no siendo estos parámetros de relevante importancia en la práctica clínica.

Figura 3. Imágenes angiográficas. a) Coronografía, b) Ventriculografía

El objetivo es obtener imágenes de las estructuras en contracciones normales del ritmo sinusal, de adecuada calidad de contraste para poder identificar de una forma segura el contorno endocárdico a lo largo de todo el ciclo cardíaco, así como también para definir la presencia o ausencia de obstrucción significativa en las arterias coronarias. Esta información es entonces usada para realizar el diagnóstico del paciente y definir la apropiada terapia. El ventrículo izquierdo (LV) es el que comúnmente es visualizado por la inyección de un agente de contraste directamente en esa cavidad. El volumen y la velocidad de inyección para lograr una adecuada opacificación del LV, depende del tamaño de la cavidad. Pacientes con hipercontractibilidad

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del corazón, taquicardia, regurgitación mitral o aórtica, requieren de un volumen y velocidad de inyección altos.

Las imágenes son usualmente adquiridas en películas de cine de 35 mm a una velocidad de 30 o 60 marcos por segundo. La velocidad alta permite mayor precisión en la selección de las imágenes de diástole y sístole final, y es particularmente necesaria si el ritmo del corazón es elevado, o si se realiza un análisis de la función cardiovascular imagen por imagen sobre todo el ciclo cardíaco. La proyección o vista más común en los estudios hemodinámicos del corazón es la oblicua derecha anterior a 30◦ (RAO), la cual permite la visualización del LV a longitud completa sin que se solape con la columna. Vistas ortogonales a ésta proporcionan información adicional acerca de la función regional, la cual puede ser usada para la evaluación de pacientes con daño isquémico. Por ejemplo la hipokinesis debido a estenosis de la arteria coronaria circunfleja, es apreciada mejor en proyección oblicua izquierda anterior a 60◦ (LAO).

A pesar de que la cineangiografía de 35 mm es un estándar en el diagnóstico del daño arterial coronario, la película presenta diversas limitaciones que son realmente importantes cuando la demanda de intervenciones en los lugares donde se utilice esta modalidad aumente. La primera de esta limitaciones es que las imágenes están disponibles luego de 15 o 20 minutos de aplicado el procedimiento. De tal manera, que los resultados no pueden ser usados para guiar terapias, a menos que el procedimiento sea detenido hasta que sea revelada la película. Adicionalmente, la calidad de las imágenes no es conocida sino hasta el final del procedimiento. Otros problemas incluyen el limitado rango dinámico de las películas de rayos X, la no linealidad densitométrica, análisis cuantitativos inconvenientes, y pérdida del control sobre el contraste desplegado. Muchas de estas limitaciones pueden ser eliminadas utilizando angiografía digital.

El concepto básico de la angiografía digital es que una imagen es convertida a números, los cuales son almacenados, posiblemente manipulados o analizados en una computadora, para luego ser convertidos en imágenes que pueden ser visualizadas. Los sistemas actuales de angiografía cardíaca digital usan una cámara de video para proporcionar una imagen electrónica de video a partir del intensificador de rayos X. Esta señal corresponde a la señal que es visualizada en el monitor durante la fluoroscopía convencional. La fluoroscopia es una modalidad de la radiología que consiste en la adquisición instantánea de imágenes dinámicas de las estructuras internas del cuerpo. El sistema de angiografía digital se encarga de intersectar la señal analógica de video antes de ser desplegada en el monitor, para luego convertirla a su forma digital.

Las ventajas de la angiografía digital es la velocidad y la facilidad con la cual las imágenes pueden ser repetidas, la habilidad con que pueden ser realzadas en contraste,

el acceso aleatorio a múltiples marcos de referencia, y el incremento de la sensitividad del contraste por medio de la sustracción digital.

En general, las imágenes de rayos X presentan ciertas distorsiones debidas al sistema radiológico de proyección oblicua. Estas distorsiones son la magnificación, deformación y desplazamiento. La primera constituye un agrandamiento de la imagen proyectada debido a la relación entre las distancias entre la fuente y el plano detector por una parte, y entre la fuente y el objeto de estudio. La deformación está caracterizada por cambios de magnificación en diferentes porciones del objeto en estudio. Por otra parte, los angiogramas obtenidos recogen las atenuaciones registradas por el paso de los rayos X no sólo por la estructura de interés sino por todos los otros tejidos, huesos, y cavidades que intervienen en la escena.

Existen otros problemas asociados al procedimiento de registro de los angiogramas, como: llenado incompleto y no homogéneo del producto de contraste en la estructura, llenado de otras cavidades con el producto de contraste, presencia del catéter en la escena, aparición de ruido, movimientos del paciente, entre otros.

El ruido generalmente se define como la variación aleatoria de una señal que contamina la información. Para imágenes de rayos X, el ruido consiste en la aparición de intensidades aleatorias en el plano detector de aspecto granuloso, que se producen por efectos inherentes a la naturaleza del proceso de emisión de fotones y al equipo usado1. El ruido producido por este fenómeno es conocido como cuántico y su generación sigue una ley de distribución de probabilidades de Poisson. Con respecto al equipo usado en la adquisición aparece también ruido en la imagen de naturaleza aditiva e independiente del ruido cuántico.

SISTEMA DE ADQUISICIÓN BIPLANO La cineangiografía es una modalidad imagenológica bidimensional. Los estudios tridimensionales de las cavidades ventriculares y de las arterias coronarias se han realizado con la ayuda de angiografía biplana (BA), apoyándose en sistemas de cineangiografía capaces de adquirir simultáneamente dos vistas ortogonales de la estructura cardiaca bajo estudio. La Figura 4 muestra las vistas ortogonales del ventrículo izquierdo en diástole final. En esta sección, se hará una revisión de las principales técnicas utilizadas para la segmentación y la reconstrucción tridimensional (3D) de las formas cardiovasculares por BA. 2.1. Segmentación de imágenes angiográficas En procesamiento de imágenes ventriculográficas, una de las técnicas usualmente empleadas para la extracción de información útil es la segmentación de imágenes. La segmentación es un paso esencial para la reconstrucción tridimensional del ventrículo izquierdo2, así como también para la estimación de parámetros que describen la función cardiovascular3. La detección automática de los contornos

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de las imágenes ventriculares4,5 es un tópico que ha sido estudiado; sin embargo, no se ha encontrado un método capaz de resolver este problema de manera precisa y automática; adicionalmente, las técnicas existentes no han sido validadas clínicamente.

Figura 4. Ventriculografía biplana. a) RAO, b) LAO

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Diversos métodos para la segmentación automática de la forma ventricular han sido reportados. Un método en el cual el problema es formulado desde el punto de vista de estimación Bayesiana ha sido propuesto por Figueiredo y Leitao6, este método considera un criterio de optimización de probabilidad máxima a posteriori (MAP). La maximización de esta probabilidad es implantada por un algoritmo AICM (algorithm iterated conditional modes). Basado en esta maximización es posible estimar los parámetros del modelo de contorno. El contorno es modelado como un campo aleatorio de Markov no causal unidimensional.

Este esquema ha sido ampliamente probado tanto en imágenes sintéticas como en ventriculogramas reales; sin embargo, una validación clínica no ha sido reportada.

Medina et al.7 proponen un método de segmentación usando lógica difusa, el cual permite la detección de la forma ventricular, no obstante es sensible al ruido y no incorpora algún tipo de regularización a la solución. Olivier y Shérif4 han propuesto un método para la detección automática del contorno por codificación de conocimiento en modelos de contorno activo.

Un método estadístico para la segmentación basada en movimiento de estructuras deformables es propuesto por Kervrann y Heitz5. Este esquema está basado en dos modelos, el primero corresponde modelo deformable estadístico que controla la forma y sus deformaciones. El segundo modelo representa un campo de flujo óptico dentro del modelo deformable. Una distribución de probabilidad simple es usada para combinar los dos modelos, que permite estimar la forma y el movimiento usando una aproximación por máxima probabilidad. Los resultados de la segmentación automática sobre secuencias de imágenes de rayos X fueron considerados satisfactorios por los especialistas.

Sui et al.8 han desarrollado un sistema para la delimitación del borde del ventrículo izquierdo basado en el conocimiento anatómico de la cavidad cardiaca. El método propuesto consta de tres etapas: 1) una clasificación ba-

yesiana no paramétrica, 2) una estimación (regresión) de forma, y 3) una clasificación de rechazo. Un primer borde del LV se estimó utilizando un clasificador Bayesiano sobre las imágenes de diástole final (ED) y sístole final (ES). El enfoque de regresión de forma se utilizó para normalizar el error de sesgo de la forma introducido por el clasificador. Los volúmenes del ventrículo izquierdo, la fracción de eyección, y áreas en las fases de ED y ES fueron calculados a partir de los bordes obtenidos después del proceso de regresión. Estos parámetros se utilizaron para construir los vectores de características de rechazo. Un borde se rechazó cuando la diferencia entre dos vectores de característica es inferior a un umbral de decisión. Las comparaciones entre los contornos estimados y sus respectivas referencias generaron un error medio absoluto de 3 mm. Un total de 375 casos clínicos fueron procesados.

Suzuki et al.9 reportan el desarrollo de un detector de contorno ventricular basado en redes neurales (NN). El detector fue implantado utilizando una red neural multicapa la cual fue entrenada con el algoritmo de propagación hacia atrás.

El conjunto de entrenamiento incluye imágenes de LV y los contornos ventriculares trazados por un cardiólogo. La validación se realizó por la comparación del área encerrada por el contorno estimado con respecto al contorno de referencia trazado por el cardiólogo. El error de contorno medio obtenido al final de la diástole fue del 6,2 %.

Bravo y Medina10 reportan un método de segmentación automática de la cavidad ventricular en secuencias de imágenes de ventriculografía monoplana y biplana. Inicialmente se aplica un modelo de regresión lineal para aprovechar la relación funcional entre la imagen original de entrada y su versión suavizada. Un algoritmo de agrupamiento de dos etapas se utiliza para la segmentación de la cavidad ventricular izquierda. En primer lugar, una segmentación inicial aproximada se consigue utilizando un algoritmo de crecimiento de regiones de enlace sencillo sobre la versión pre–procesado de la imagen de entrada.

La segunda etapa se basa en un método de crecimiento de regiones de enlace múltiple. Esta segunda etapa es usada para refinar la segmentación inicial aproximada. La validación de los resultados se realiza mediante la comparación de los contornos estimados con respecto a los contornos trazados manualmente por varios cardiólogos.

El error de posición promedio considerando 15 secuencias mono–planas y 3 secuencias biplanas es 0.72 mm al final de la diástole (ED) y 0.91mm al final de la sístole (ES). El volumen en el ventrículo izquierdo y la fracción de eyección (EF) se calcula a partir de contornos manuales y de los contornos estimados, mostrando una excelente correlación: 0.999 para el volumen ED, 0.998 para el volumen ES, y 0.952 para EF. Vera et al.11 desarrollan un método para la segmentación del ventrículo izquierdo basado en la detección de marcadores anatómicos y modelos deformables evolutivos. El

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método propuesto se aplica a angiogramas de corazón humano. Varios puntos de referencia o marcadores anatómicos situados en el ventrículo izquierdo se obtienen usando máquinas de soporte vectorial (SVM). En la etapa de aprendizaje se utilizan patrones de tamaño 31 × 31 píxeles que incluye marcadores y no marcadores. Las máquinas de soporte vectorial consideran un kernel de funciones de base radial y el principio de minimización del riesgo estructural como la regla de inferencia. Durante la etapa de aprendizaje, no se obtienen falsos positivos y durante la etapa de detección un 97.94% de reconocimiento es alcanzado. La ubicación de los marcadores se utiliza para la construcción de un contorno aproximado del miocardio. Este contorno es un modelo deformable que se optimiza utilizando un algoritmo genético codificado en números reales. La validación se realiza mediante la comparación de los contornos estimados con respecto a los trazados manualmente por dos cardiólogos. En esta etapa de validación, el máximo de la media de error de contorno considerando 6 secuencias (un total de 178 imágenes) es 4.93%.

Roa et al.12 presentan un método automático para determinar los puntos que pertenecen al contorno ventricular izquierdo en imágenes angiografías por rayos X. Los puntos estimados son usados para construir un mapa de contornos que represente a la cavidad cardiaca. El método de estimación no requiere conocimiento a priori acerca del ventrículo izquierdo, lo cual lo hace conceptualmente simple y adecuado para discriminar la información de la cavidad. Las pruebas realizadas sobre ventriculogramas mono–planos reales muestran una fuerte correlación entre la ubicación de los puntos estimados y los puntos trazados por dos especialistas cardiólogos. Al momento de la publicación, los autores no muestran una validación clínica del método.

2.2. Reconstrucción de tridimensional Sarry y Boire13 proponen un método para la descripción 3D de las arterias coronarias en angiografía biplana por sustracción. El método es implantado básicamente en dos etapas. Seguimiento dinámico bidimensional (2D) en ambos planos es realizado con ayuda de modelos paramétricamente deformables, lo cual es considerablemente robusto debido a que cada punto está implicado en el comportamiento global de forma, y a que el patrón de deformación está limitado a la extensión espacial. El segundo paso es la reconstrucción 3D de las líneas centrales de las arterias. La forma es representada con ayuda de descriptores de Fourier 3D, los cuales son obtenidos a partir de descriptores 2D extraídos de las proyecciones ortogonales. Al modelo resultante, se le imponen restricciones inferidas de la geometría epipolar, obteniendo así una representación 3D de las arterias.

Chen et al.14 desarrollan una nueva técnica para describir la naturaleza curvilínea de las arterias y de los dispositivos

intracoronarios. Adicionalmente, consideran la magnitud de las deformaciones de las arterias causadas por dispositivos intracoronarios y aquellas debidas al movimiento del corazón para obtener vistas óptimas respecto a deseada trayectoria. El proceso 3D consiste de tres pasos: 1) identificación de las líneas centrales en 2D del árbol arterial coronario, seguido por la extracción de características incluyendo puntos de bifurcación, diámetros, y vectores direccionales de la bifurcación; 2) determinación de la transformación en términos de la matriz de rotación, y determinación de un vector de traslación basado en los puntos de bifurcación, y en los vectores direccionales extraídos de las arterias; y 3) determinación del árbol arterial coronario basado en las transformaciones calculadas y en las características previamente identificadas. Tal información es utilizada para realizar el análisis cuantitativo y la visualización de la geometría vascular coronaria.

El modelado 3D de las variaciones en tiempo de la forma ventricular izquierda es una herramienta útil para la cuantificación de los volúmenes ventriculares y para el análisis del movimiento de pared, los cuales son parámetros que describen la función cardíaca. Moriyama et al.15 reportan la aplicación clínica de un sistema para la descripción de las variaciones temporales de la forma 3D de la cavidad ventricular izquierda a partir de múltiples vistas de cineangiogramas por rayos X. Los contornos ventriculares son detectados por medio de la aplicación de un filtro Laplaciano–Gaussiano, a cuyo resultado le es aplicado un proceso para la remoción de líneas no perteneciente al contorno. Luego la geometría de la imagen para secuencias de múltiples vistas es calibrada, tal que imágenes de diferentes vista puedan ser consistentemente integradas sobre el sistema coordenado de la cineangiografía. Y por último, un algoritmo para la reconstrucción previamente reportado por los autores es aplicado para encontrar la forma 3D del LV sobre todo el ciclo cardíaco.

Arvidsson16 realiza la reconstrucción binaria de las cavidades ventriculares, utilizando la información densitométrica y los contornos asociados a las cavidades, extraídos de secuencias sustraídas de angiografía biplana. El problema de ambigüedad en la reconstrucción es resuelto mediante la incorporación de conocimiento a priori asociado a la forma de los ventrículos en corazones humanos. La reconstrucción es realizada en el espacio 2D, y la forma 3D es obtenida mediante el apilamiento de conjunto de capas 2D. Las capas binarias son construidas a partir de los perfiles densitométricos asociados a las vistas ortogonales, definidos sobre líneas epipolares. La información densitométrica asociada a los perfiles del par de imágenes en el tiempo t, es combinada de acuerdo con el algoritmo propuesto por Arvidsson16, con la información densitométrica asociadas a los perfiles adyacentes de las imágenes en t y en t−1. El método es utilizado para la reconstrucción de las cavidades ventriculares a partir de proyecciones biplanas sobre phantoms. Los volúmenes ventriculares calculados

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sobre la reconstrucción, presentan una alta correlación (87%–98%) con los volúmenes asociados a los modelos.

No se presenta una validación clínica.

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Medina et al.17 presentan un método de reconstrucción del LV a partir de dos proyecciones adquiridas con un equipo de angiografía biplana por rayos X. Tres conjuntos difusos son construidos a objeto de definir atributos presentes en las proyecciones de rayos X. Estos conjuntos representan el interior del ventrículo, el contorno de la cavidad y la región del fondo. Luego, los conjuntos difusos se combinan utilizando operadores de clausura cilíndrica lo cual permite definir un conjunto difuso tridimensional que describe los atributos considerados inicialmente. Las funciones de pertenencia asociadas a estos conjuntos difusos tridimensionales se interpretan como distribuciones de probabilidad, y su combinación según la teoría de Dempster–Shafer, permite obtener una reconstrucción aproximada de la forma del ventrículo izquierdo. Posteriormente, un proceso de deformación de la forma aproximada es aplicado de acuerdo con un procedimiento iterativo en el cual la información proporcionada por el error de proyección (entre la proyección real y la proyección del objeto reconstruido) y la propiedad de conexión de los vóxels es combinada según la regla de Dempster–Shafer.

El procedimiento utilizado para decidir si un vóxel pertenece o no al nuevo estado generado por el proceso de deformación, es realizado de acuerdo con el principio de la integral difusa. El error obtenido al aplicar el método a bases de datos binarias de objetos es del 6.48%, y sobre ventriculogramas reales es del 7.5%. No presentan una metodología para la validación clínica.

2.3. Análisis de la perfusión miocárdica Utrera et al.18 proponen un método para cuantificar el grado de perfusión miocárdica (fase capilar) mediante las imágenes obtenidas por angiografía coronaria. La angiografía coronaria contrastada es útil para visualizar el flujo sanguíneo capilar regional obteniéndose así imágenes de los vasos y de la fase de perfusión miocárdica. Estas imágenes se utilizan para obtener un índice que sea capaz de valorar el grado de perfusión miocárdica normal.

El método se fundamenta en que los especialistas han analizado el grado de perfusión miocárdica a través del procedimiento conocido como Myocardial Blush. Tal procedimiento, utiliza la variación del grado de intensidad de la imagen (variaciones del medio de contraste) para caracterizar la fase capilar y diagnosticarla como normal o patológica. El método propuesto por Utrera evalúa secuencias angiográficas en la proyección RAO, valoradas clínicamente como normales. Se realiza un análisis de movimiento a través del análisis del flujo óptico que caracteriza a las secuencias, obteniéndose los gradientes de contraste de las imágenes en las fases de la secuencia angiográfica: sístole y diástole en fase capilar. Como resultado, los gradientes grises de las secuencias de imágenes estudiadas en sístole y diástole, en fase capilar, se valoran mediante un

proceso de coloración digital (azul, verde y rojo) en varias segmentaciones del ciclo cardiaco. Se observa una buena correlación en todos los casos. La máxima diástole en fase capilar y el trabajo mecánico de contracción y relajación del miocardio son las principales características valoradas por esta metodología.

SISTEMA DE ADQUISICIÓN ROTACIONAL El sistema de adquisición rotacional de rayos X (RA) mono–plano genera un conjunto finito de imágenes angiográficas que resultan de la proyección perspectiva de un objeto tridimensional desde diferentes ángulos de vista sobre un espacio 2D19. La técnica rotacional fue propuesta por Cornelis et al.20, pero su uso clínico sólo fue reportado hasta 198321. En 1989, se reporta la mejora de los sistemas de adquisición rotacionales, por medio de la incorporación a los equipos existentes, de técnicas de angiografía por sustracción digital (DSA)22. La reconstrucción 3D a partir de RA fue eventualmente reportada en Carsin et al.23, el objetivo fue desarrollar un procedimiento capaz de producir la reconstrucción 3D de volúmenes usando vóxeles isotrópicos a partir de películas digitalizadas en 2D obtenidas por RA. La técnica fue suficientemente validada para malformaciones vasculares en el cerebro, particularmente aneurismas, probándose su utilidad en la identificación de lesiones y en la evaluación de posibles dificultades terapéuticas.

Normalmente, un equipo de angiografía rotacional por rayos X mono–plano, consiste de dos partes: la mesa sobre la cual se coloca al paciente y el sistema de adquisición propiamente dicho. El sistema de adquisición está compuesto de un pivote colocado al suelo, y un arco en forma de una C, como se muestra en la Figura 5.

Figura 5. Esquema de un equipo de angiografía rotacional por rayos X mono–plano

El arco en C posee dos grados de libertad en rotación.

Uno de los grados de libertad establece el ángulo sobre el plano sagital del paciente, llamado ángulo craneal/caudal y denotado por CRA/CAU. Como se muestra en la Figura 6a, las variaciones del ángulo CRA/CAU, hacen sufrir al arco una rotación en el plano sagital del paciente. El otro grado de libertad en rotación permite definir el ángulo sobre el plano axial, denominado oblicuo derecho ante-

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rior/oblicuo izquierdo anterior (RAO/LAO). Modificaciones sobre este ángulo permiten definir la angulación sobre el plano axial (Figura 6b). El pivote posee un grado de libertad en rotación el cual permite fijar la inclinación del equipo de rayos X. La Figura 6c muestra tres posibles configuraciones para el equipo angiográfico de acuerdo con la angulación del pivote. Estos grados de libertad permiten orientar el sistema según el ángulo de vista elegido por el especialista. Otro parámetro importante que debe ser establecido sobre el equipo para la adquisición, es la distancia entre el emisor y el detector de la radiación X, este parámetro de denota por SID (Source Image Distance). Las variaciones de SID permiten acercar o alejar la fuente del detector (Figura 6d).

Figura 7. Coronografía por rayos X modo rotacional

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Figura 6. Parámetros de adquisición CRA/CAU, RAO/LAO y SID

En sistemas de adquisición biplanos, normalmente la angiografía rotacional permite angulaciones RAO/LAO entre −90° y 90°, lo cual permite protocolos de 180°. La adquisición puede realizarse para tres diferentes angulaciones CRA/CAU, −30° cranial, 0° axial, o +30° caudal.

Las imágenes son adquiridas a 12.5 imágenes/s con una velocidad de rotación de 30°/s. En los equipos biplanos, la velocidad de funcionamiento al inicio de la rotación, es la velocidad nominal, verificándose una reducción al final de la adquisición. La adquisición presenta un tiempo total para los 180° de 8 s, dando por resultado un promedio de 100 imágenes por rotación24.

El modo de adquisición rotacional para sistemas de adquisición mono–plano (Figura 7), es definido mediante la rotación del arco en C sobre el plano axial, con un valor para el ángulo CRA/CAU constante e igual a 0°. Los máximos valores que normalmente admiten los sistemas para el ángulo RAO/LAO son −100° y 100°. La distancia SID se mantiene constante para las rotaciones sobre el plano axial. La velocidad de rotación máxima de un sistema de adquisición mono–plano es de 40°/s, lo cual establece un tiempo total de adquisición de 3 a 5 s según la amplitud de la rotación. Para un protocolo de adquisición en el cual la amplitud de la rotación es de 200°, el tiempo total de adquisición es de 5 s, y si las imágenes son adquiridas a 12.5 imágenes/s, la adquisición produce una secuencia de 62 imágenes.

Avances En Cardiología Por Rayos X Modo Rotacional Aunque la angiografía rotacional tridimensional (3D–RA) ha sido principalmente utilizada en neuroradiología23,24,25, la técnica puede ser utilizada en un amplio número de aplicaciones en las cuales se requiera exploraciones del sistema cardiovascular. Entre las especialidades clínicas que han reportado aplicaciones de 3D–RA se encuentra la angiografía coronaria26. El proceso de valoración de obstrucciones coronarias mediante equipos convencionales de angiografía requiere de múltiples adquisiciones desde diferentes ángulos de vista y por consiguiente de múltiples inyecciones de producto de contraste, a objeto de definir adecuadamente la anatomía 3D de la lesión coronaria. Por otra parte, la determinación de la obstrucción mediante equipos convencionales, puede subestimar la magnitud de la estenosis, debido a que se está valorando mediante proyecciones bidimensionales un daño de naturaleza tridimensional.

Un enfoque de agrupamiento no supervisado para la detección automática de los vasos coronarios en angiografía rotacional bidimensional por rayos X es reportado en Bravo et al.26 (2007). El enfoque propuesto consiste en tres etapas consecutivas: 1) realce de las arterias, 2) segmentación inicial basada en un algoritmo de crecimiento de regiones de enlace sencillo, y 3) la optimización de la segmentación inicial utilizando un método de crecimiento

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Blondel27 reporta un esquema para la reconstrucción espacio–temporal de las arterias coronarias a partir de secuencias de imágenes de angiografía rotacional por rayos X. El método propuesto realiza inicialmente una reconstrucción 3D del árbol coronario mediante la construcción de un modelo estático de las líneas centrales de las arterias coronarias considerando el movimiento respiratorio. Posteriormente, el movimiento 4D de las arterias coronarias es determinado sobre el conjunto imágenes 2D durante un ciclo cardiaco. La información acerca de los movimientos respiratorio y cardiaco previamente obtenidos son utilizados para realizar la reconstrucción tomográfica de las arterias coronarias. El enfoque de modelado tridimensional y dinámico es probado sobre una base de datos de 22 pacientes. Los modelos tridimensionales de las arterias coronarias obtenidos son utilizados como herramienta de ayuda al diagnóstico de las patologías coronarias a partir de angiografía por rayos X. La metodología propuesta no incorpora un protocolo de validación clínica para el momento de su publicación.

Conclusiones

de regiones de enlace múltiple. Los resultados obtenidos después de aplicar este método a secuencias de imágenes rotacionales de rayos X mono–planas se presentan en el documento, sin validación clínica alguna.

La principal ventaja de los equipos de angiografía rotacional en cardiología es que permiten recuperar la anatomía tridimensional de las arterias coronarias, adicionalmente permiten realizar el análisis de la dinámica del movimiento cardiaco. El principal problema asociado al análisis de la dinámica de las arterias coronarias es la construcción de un modelo de retropropagación que permita asociar a un punto de la imagen su correspondiente punto en el espacio tridimensional. Este proceso requiere el desarrollo de protocolos de calibración de los aparatos de angiografía rotacional que permitan extraer los parámetros necesarios para la construcción del sistema geométrico de proyección perspectiva asociado al sistema de adquisición. Por otro lado, el análisis de las cavidades cardiacas requiere de una alta dosis de productos de contraste a objeto de poder realizar la adquisición de una secuencia temporal con la resolución necesaria para contrastar las cavidades frente a las demás estructuras anatómicas presentes en la escena.

El desarrollo de métodos para la reconstrucción 3D de la cavidad ventricular a partir de proyecciones angiográficas por rayos X, es un tópico que también ha sido estudiado.

Aunque han sido muy pocos los enfoques presentados para la reconstrucción del LV a partir de proyecciones de angiografía rotacional por rayos X han sido propuestas varias metodologías las cuales usan un conjunto reducido de imágenes 2D. Moriyama et al.15 (2002) proponen un enfoque para la reconstrucción de la forma del LV a partir de múltiples proyecciones de angiografía por rayos X. El enfoque se basa en la reconstrucción de la forma 3D a partir de los contornos ventriculares. El método reconstruye la forma 3D y su proyección es ajustada al contorno de esta cavidad en la imagen 2D, la información asociada a los niveles de gris dentro la forma 2D del LV no es utilizada para inferir la forma de la cavidad.

Kelh et al.28 proponen un método para la reconstrucción de LV a partir de secuencias de angiografía rotacional biplana por rayos X. El método se basa en la reconstrucción de las proyecciones del ventrículo izquierdo adquiridas sobre una fase cardiaca, mediante el enfoque analítico de proyección filtrada hacia atrás utilizado en tomografía computarizada29. El método no requiere una etapa de segmentación para la reconstrucción y trabaja directamente en el espacio 3D. No se presenta una validación clínica y no se muestran resultados cuantitativos.

pesar de que la angiografía es la modalidad imagenológica que por mayor tiempo ha sido usada para la valoración de la función cardiovascular, y que ha sido reconocida como un estándar en cardiología, pocos han sido los avances alcanzadas en tal modalidad en imagenología 3D en la actualidad. Esto esencialmente debido a que es una modalidad bidimensional y a que se deben realizar múltiples consideraciones para lograr recobrar la forma tridimensional a partir de por lo menos dos proyecciones mutuamente ortogonales.

AGRADECIMIENTOS El presente trabajo cuenta con el financiamiento del Decanato de Investigación de la Universidad Nacional Experimental del Táchira, San Cristóbal, Venezuela.

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Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción Reg Registrada en los siguientes índices y bases de datos:

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Resonancia magnética en cardiología

Magnetic resonance imaging in cardiology

Antonio J. Bravo, MgSc, PhD1, Miguel Vera, MgSc, PhD 2,3, Delia Madriz, MgSc, PdD 4, Julio Contreras-Velásquez, MSc2, María Vera, BSc3, José Chacón, MgSc, PhD2, Sandra Wilches-Durán, MgSc2, Modesto Graterol-Rivas, MgSc, PhD2, Daniela Riaño-Wilches, BSc5, Joselyn Rojas, MD, MSc6, Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PhD7

Resumen

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Coordinación de Investigación Industrial, Decanato de Investigación, Universidad Nacional Experimental del Táchira, San Cristóbal, 5001, Táchira, Venezuela. E-mail de correspondencia: abravo@unet.edu.ve.

2 Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia.

3 Grupo de Investigación en Procesamiento Computacional de Datos (GIPCD-ULA) Universidad de Los Andes-Táchira, Venezuela 4 Programa Calidad y Productividad Organizacional, Decanato de Investigación, Universidad Nacional Experimental del Táchira, San Cristóbal, 5001, Táchira, Venezuela 5 Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia.

6 Pulmonary and Critical Care Medicine Department. Brigham and Women’s Hospital. Harvard Medical School. Boston, MA. USA 02115.

7 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina. Universidad del Zulia, Venezuela.

Abstract

1

l principio de la resonancia magnética nuclear basado en la utilización de ondas de radio frecuencia y campos magnéticos es el fundamento del proceso de generación de imágenes tridimensionales por resonancia magnética. Los avances alcanzados en esta modalidad imagenológica han permitido su aplicación para la obtención de información tanto morfológica como funcional del sistema cardiovascular. En el presente artículo, se hace una revisión de tales avances y de sus principales aplicaciones en cardiología.

Introducción

Palabras clave: Resonancia magnética nuclear, radio frecuencia, campos magnéticos, cardiología

a angiografía y la tomografía axial computarizada tienen en común la utilización de rayos X como fuente de energía para la obtención de las imágenes. Los rayos X son un tipo de radiación ionizante capaz de interactuar con la materia, lo cual puede producir mutaciones biológicas en el cuerpo humano.

En tal sentido, una de las metas de largo alcance de la imagenología médica, es la de obtener imágenes médicamente diagnosticables sin, o al menos minimizando, la utilización de radiación ionizante. Al igual que otras modalidades imagenológicas, el objeto de la imagenología por resonancia magnética (MRI), es formar un mapa

Nuclear magnetic resonance principle based on the use of radio frequency waves and magnetic fields is the basis of the process of generating three-dimensional magnetic resonance imaging. The advances achieved in this imaging modality have allowed its application to obtain both morphological and functional information of the cardiovascular system. In the present article, the review of such advances and their main applications in cardiology is performed.

Keywords: Magnetic resonance, radiofrequency, magnetic champs, cardiology

de objetos heterogéneos mostrando su estructura tridimensional. La MRI puede obtener imágenes del cuerpo humano, no solo en el plano transversal o axial sino también en los dos restantes planos ortogonales (sagital y coronal) sin utilización de radiación ionizante puesto que se aprovecha de la variación espacial de la intensidad de la señal de resonancia magnética nuclear (NMR), sobre el objeto de interés. La imagenología por resonancia magnética consiste de la medición de la concentración y el tiempo de relajación de cierto núcleo atómico excitado por la acción de un campo magnético fijo y un campo de radiofrecuencias1.

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La calidad de las imágenes que pueden ser adquiridas, es un parámetro que constantemente se está mejorando en MRI. Muchos esfuerzos han sido realizados en optimización de la calidad de las imágenes y sobre la minimización de los niveles de señales no deseadas. No obstante, algunos de estos niveles son inevitables en los datos de MRI, a pesar de los grandes avances presentes en los más modernos equipos de exploración. Estos defectos en los datos tridimensionales (3D) pueden ser minimizados bien sea durante el proceso de adquisición o durante la fase de reconstrucción.

La resonancia magnética nuclear está basada en la interacción de un núcleo atómico con un campo magnético aplicado externamente y un campo de radiofrecuencias (RF). En la práctica clínica, el hidrógeno constituye el núcleo atómico más utilizado, por ser el elemento más abundante y fácilmente visualizable. El protón o núcleo del hidrógeno tienen un momento angular intrínseco denominado spin. La cantidad de protones móviles de hidrógeno que posee un determinado tejido, con relación al agua, se conoce como su densidad de spin o densidad de protones.

Técnicas de adquisición Numerosas técnicas de imagenología por resonancia magnética están disponibles. En imagenología cardiaca se ha adquirido una amplia experiencia en la utilización de sistemas de secuencias de pulsos de ecos de spin (spin– echo pulses sequences) y reconstrucción de la imagen por transformada de Fourier en dos dimensiones2. Imágenes de alta calidad del corazón, han sido generadas por la sincronización de secuencias individuales de imágenes con el ciclo cardiaco3, permitiendo visualizar tejidos con alto contraste, logrando así establecer las diferencias entre el miocardio, el pericardio y las estructuras adyacentes4. La ausencia de señal debida al movimiento de la sangre, permite delinear claramente entre el endocardio y el endotelio sin el uso de agentes de contraste. Típicamente en esta técnica el tiempo de repetición, o TR (corresponde con el período de tiempo entre el instante de inicio de la secuencia de pulsos y el inicio de la subsecuente secuencia), es sincronizado con el ritmo cardiaco del paciente.

Cine MRI ha sido otra técnica de adquisición utilizada en cardiología 3D, el método es relativamente rápido proporcionando información dinámica útil de las estructuras y de la función cardiovascular5,6,7. Típicamente múltiples imágenes de una sección sencilla son obtenidas, por consiguiente el número de secciones obtenidas disminuye mientras se incrementa el número de imágenes dentro de determinada sección. Esto representa una ventaja, ya que la resolución temporal aumenta en la sección dada.

La información obtenida es almacenada con respecto a un punto de activación derivado del ECG, de allí que los datos crudos pueden ser retrospectivamente procesados y luego interpolados para generar datos sintéticos corres-

pondientes a fases particulares del ciclo cardíaco. Las imágenes pueden entonces ser reconstruidas con transformada de Fourier de la forma usual. El uso de la cine MRI para la valoración de la función cardíaca puede ser limitada por el hecho, de que las imágenes no son adquiridas en tiempo real como en la angiocardiografía o la ecocardiografía, pero supera las mayores limitaciones de MR convencional sincronizado con el ECG, como grandes tiempos de adquisición y baja resolución.

Uno de los mayores avances se ha alcanzado al poder etiquetar regiones específicas del miocardio en MRI, sirviendo como marcadores durante la contracción. Esta técnica de imagenología cardiaca se conoce como resonancia magnética etiquetada (MR–tagging)8. El elemento esencial de la técnica, es la aplicación, antes de la adquisición, de un pulso de RF selectivo, en presencia de un gradiente de campo magnético lineal, tal que se logre perturbar la magnetización de los protones en una o distintas secciones del tejido. Los protones perturbados conservan la excitación de la RF por un tiempo, el cual principalmente depende del tiempo de relajación longitudinal T1 del tejido de interés. T1 es el tiempo característico constante para que los spins tiendan a alinearse con el campo magnético externo. Antes de que la zona perturbada por la RF recupere la magnetización, una imagen de MRI del tejido es obtenida en un plano ortogonal al plano etiquetado, por tanto habrá una señal de diferencia entre las regiones etiquetadas y no etiquetadas, causada por sus diferentes grados de saturación. El movimiento que ocurre entre la imagen etiquetada y la obtenida por MRI, se ve reflejado por el desplazamiento y la distorsión de las regiones etiquetadas, las cuales aparecerán como franjas de diferente intensidad. La ubicación, número, espesor e intensidad de señal de las regiones etiquetadas son determinados por cambios en la modulación del ángulo del pulso de RF, y la magnitud y dirección de los gradientes del campo magnético. El tiempo durante el cual el movimiento cardiaco puede ser monitoreado y por consiguiente el tiempo de duración de las etiquetas, depende de la diferencia de señal generada entre las regiones etiquetadas y no etiquetadas.

La Figura 1 muestra imágenes del ventrículo izquierdo adquiridas con MR–tagging en sístole y diástole final. La valoración de diversos parámetros de la función cardiovascular puede ser realizada utilizando MR–tagging9,10,11,12.

Figura 1

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Reconstrucción de imágenes MRI Por muchos años, la transformada de Fourier en dos dimensiones (2DFT) fue el método más popular para la reconstrucción de imágenes en MRI, en la cual la señal de resonancia magnética es muestreada según una malla rectilínea o cartesiana en el espacio k de las frecuencias.

Implantaciones muy eficientes de la transformada rápida de Fourier13 pueden ser aplicadas para transformar las componentes espacio frecuenciales en las intensidades del dominio de la imagen, en tiempos de reconstrucción muy cortos.

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En la actualidad, esquemas de muestreo no cartesiano se están volviendo también populares en MRI. Por ejemplo, extensivas investigaciones en muestreo radial han sido realizadas, probándose con ellas que el muestreo radial es menos sensitivo al movimiento que la estándar 2DFT14.

Esquemas muy rápidos de adquisición de datos, usados en aplicaciones clínicas como MRI funcional o imagenología dinámica con agentes de contraste, utilizan muestreo no cartesiano, incluyendo trayectorias de selección espectral15 y proyecciones en espiral16.

En el caso de muestreo radial, el algoritmo de proyección filtrada hacia atrás (FBP) puede ser usado para la reconstrucción17. Otro método que es ampliamente usado en la reconstrucción de imágenes a partir de datos que son muestreados en mallas no cartesianas, especialmente para proyecciones en espiral, es el llamado método regridding, en el cual los puntos medidos de forma no rectilínea, son remuestreados sobre el espacio cartesiano por la aplicación de un apropiado kernel de convolución y luego un algoritmo de transformada rápida de Fourier (FFT) es usado para reconstruir la imagen18.

Otra alternativa para la reconstrucción de imágenes de resonancia magnética, a partir de datos muestreados no uniformemente es por interpolación de los datos adquiridos. El método se basa en el hecho de que la adquisición de datos de MRI es un caso especial de mapeo continuo– discreto, es decir, el espacio continuo del objeto es llevado sobre un conjunto finito y discreto de muestras de datos en el espacio k. De allí, que la reconstrucción de la imagen a partir de los datos medidos puede ser visualizado como la búsqueda de la inversa de tal mapeo19.

Visualización de imágenes MRI Los estudios MRI de la función miocárdica requieren de la adquisición de varias imágenes para generar una representación completa de las contracciones del corazón.

Por ejemplo, un estudio por MR–tagging puede contener más de 300 imágenes. Diversos métodos para la visualización de datos crudos pueden ser empleados. Una de las técnicas de visualización es el despliegue de películas, las cuales permiten el ajuste interactivo del número de marcos que serán considerados en la película20. En sistemas de visualización que permitan mapeo de texturas 3D, es posible calcular por interpolación bilineal rápida, imágenes entre marcos seleccionados, dando la idea de movimiento suave del latido del corazón. Las imágenes adquiridas en planos no paralelos pueden ser desplegadas usando recomposición multiplanar (Figura 2.a), técnicas de rendering de superficie y rendering volumétrico21 (Figura 2b).

Figura 2

Segmentación de imágenes MRI En general, el corazón es visualizado por MRI como un conjunto de proyecciones perpendiculares al eje largo del ventrículo izquierdo en varias fases del ciclo cardíaco. Un análisis cuantitativo global o regional de la función cardíaca a partir de tales imágenes, implica un proceso de segmentación de bordes endocardico y epicardico del LV, así como la segmentación del ventrículo derecho (RV), si es necesario valorar la función del mismo. Debido a la cantidad de datos generados en un estudio dinámico por MRI, ha sido necesario el desarrollo de métodos de segmentación automáticos y robustos, para que el análisis cuantitativo de la función cardiovascular por MRI sea rutinario.

La segmentación automática de imágenes cardiovascular por MRI, al igual que por otra modalidad imagenológica, es una tarea aún sin resolver, debido a problemas resumidos en la Tabla 1.

Tabla 1. Problemas en la segmentación de imágenes cardiacas por MRI Problema Descripción La presencia de ruido y los defec- En este caso el observador humano es todavía capaz de trazar el contorno basado en su experiencia o en tos generados en el proceso de ad- conocimiento a priori, mientras que una técnica automática falla. Para superar este problema, información quisición, hacen que la información de alto nivel acerca de la apariencia de la imagen, de la ubicación espacial de los órganos, de caracteríseste mal definida, sea inconsistente ticas de su forma, y de las variaciones anatómicas y patológicas, deben integrarse como parte del método o simplemente se pierda. de segmentación.

En particular, en MRI cardiovascular los músculos papilares causan problemas. Algunos expertos dibujan Un contorno dibujado por un espeel borde endocárdico del LV como una cáscara convexa alrededor de la mancha de sangre muchas veces cialista necesariamente no siempre fuera del verdadero contorno. Por consiguiente, la decisión de dónde exactamente colocar el contorno no corresponde con la correcta ubicapuede siempre estar basada en la ubicación del verdadero contorno, pero si debe ser aprendida a partir de ción del mismo. los ejemplos proporcionados por los expertos.

Algunas técnicas de segmentación La interacción es necesaria para proporcionar las condiciones iniciales para un algoritmo de segmentación. requieren interacción con el usuario.

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Muchas de las técnicas propuestas no han podido superar estos problemas. Modelos de balón22, contornos activos23, modelos deformables geodésicos24 y métodos basados en agrupamiento difuso25 han sido aplicados en los procesos de segmentación de estructuras cardíacas. Adicionalmente, es propuesto un método basado en modelos de apariencia activa que puede resolver los tres problemas antes mencionados en la segmentación de imágenes por MRI de las cavidades ventriculares26.

Avances en cardiología MRI En esta sección, vamos a reseñar dos de los mayores avances que se considera han ocurrido en imagenología cardíaca 3D por resonancia magnética. Segmentación de las cavidades ventriculares utilizando información sobre la forma aparente de los objetos y sus subsecuentes variaciones (Mitchell et al., 2001), y estimación de las deformaciones de la cavidad ventricular izquierda 3D usando modelos biomecánicos27.

6.1. Segmentación de Imágenes MRI Mitchell et al.26, reportan una técnica para la segmentación completamente automática de los ventrículos izquierdo y derecho a partir de imágenes de resonancia magnética. Una metodología híbrida de modelos de forma activa (ASM) y modelos de apariencia activa es utilizada (AAM). Los AAM son una extensión de los ASM, los cuales son modelos estadísticos de la distribución de un conjunto de puntos de interés sobre una población de ejemplos de entrenamiento. Los ASM ajustan el conocimiento de la forma sobre la forma del objeto, mientras que los AAM integran el promedio de la forma del objeto y sus variaciones, en combinación con la apariencia de una imagen completa en un modelo estadístico. La segmentación puede implantarse con ayuda de un AAM por la minimización del error entre la imagen objetivo y una imagen sintetizada con ayuda del modelo. La mayor ventaja de los AAM sobre otros métodos de segmentación es que la forma del objeto y su apariencia fundamental son derivadas del entrenamiento de un conjunto de ejemplos segmentados. Estos modelos son entrenados con formas manualmente dibujadas sobre datos originales MRI. Este proceso involucra encontrar una transformación, parámetros de intensidad global y coeficientes de apariencia que minimicen el error medio cuadrático de la diferencia entre el modelo de apariencia y la imagen objetivo. En la aplicación de cardiología por MRI, la localización aproximada del LV es determinado por transformada de Hough, datos que sirven para inicializar el AAM. Los modelos son validados sobre un conjunto de 60 imágenes de prueba, al comparar los resultados del AAM con bordes definidos por expertos. Adicionalmente, la reproducibilidad del método es probada realizando análisis estadístico de Bland– Altman con resultados favorables.

6.2. Modelos Biomecánicos Papademetris et al.27, presentan una metodología, no dependiente de la modalidad imagenológica, para la estimación de las deformaciones de los tejidos suaves, la cual integra información derivada de la imagen y modelos biomecánicos. Tal metodología es aplicada para la estimación cuantitativa de las deformaciones regionales de la cavidad ventricular izquierda a partir de secuencias de imágenes 3D por MRI. Este tipo de estimación es útil para la valoración de la viabilidad de la pared cardíaca. El proceso para la estimación de las deformaciones comienza por la segmentación de las imágenes, para poder obtener una representación de la superficie ventricular. La segmentación es interactiva con ayuda de un software diseñado por los autores. Los contornos así obtenidos, son interpolados para generar nuevos contornos a una distancia deseada. Este conjunto isotrópico de puntos que representa la superficie, es reconstruido usando triangulación de Delaunay, definiendo las relaciones de vecindad entre los puntos. La superficie reconstruida es suavizada por un filtro Gaussiano especial, que adicionalmente permite determinar los mapas de curvatura. La superficie suavizada y los mapas de curvatura constituyen las entradas de un algoritmo de seguimiento de formas, que se encarga de generar el campo de desplazamiento que se encarga de estimar el desplazamiento inicial de la forma. Un modelo volumétrico del ventrículo izquierdo es generado utilizando elementos hexaédricos, para describir la geometría del LV necesaria para la estimación del campo de deformaciones completo usando elementos finitos. El LV es modelado como como un material transversalmente elástico, considerando la rigidez en la dirección de la fibra, tal modelo es una extensión de los modelos elásticos linealmente isotrópicos, los cuales permiten que el material de uno de los tres ejes, presente rigidez distinta a la de los otros dos materiales.

Teniendo la descripción del campo de desplazamiento inicial y el modelo mecánico utilizado para describir el LV, la estimación de las deformaciones totales es planteada como un problema de estimación Bayesiana. Dado un conjunto inicial de campos de desplazamiento no contaminados por ruido, derivados del algoritmo de seguimiento de forma con una función de densidad condicionada, y una función de probabilidad para el campo de desplazamiento total derivado del modelo mecánico, el valor óptimo del campo de desplazamiento total puede ser estimado maximizando la función de densidad de probabilidad.

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Conclusiones 32

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a resonancia magnética en cardiología es muy útil para la detección de enfermedades congénitas agudas, detección y seguimiento de enfermos con tumores en el corazón, y en enfermedades agudas y crónicas de la aorta; tiene utilidad para la detección de masas cardíacas, cardiomiopatías y la cuantificación de la incompetencia valvular; es una alternativa a otras técnicas para evaluar la función ventricular, test de estrés, evaluación de prótesis valvulares biológicas y en embolismo.

No se puede usar en la detección del infarto agudo de miocardio en caso de endocarditis o cuando se ha producido un rechazo a un trasplante de corazón. La técnica está contraindicada en el caso de que el paciente tenga implantado un desfibrilador o un marcapasos o sea claustrofóbico, sin embargo, es mejor que la ecocardiografía porque consigue imágenes de todos los pacientes, al contrario que ésta, que depende de la ecogenicidad del enfermo.

Los principales problemas son el costo, sin embargo, es importante considerar aspectos como el ahorro que supone contar con una técnica no invasiva para detectar ciertos problemas y que permite orientar el corte de exploración, obtener imágenes en movimiento, analizar el flujo sanguíneo y realizar el contraste con tejidos activos sin flujo.

Son numerosos los desarrollos realizados para el análisis de la función cardiovascular utilizando MRI, lo que ha llevado a que la resonancia magnética sea considerada como un estándar dentro de las modalidades imagenológicas 3D. Agradecimientos El presente trabajo cuenta con el financiamiento del Decanato de Investigación de la Universidad Nacional Experimental del Táchira, San Cristóbal, Venezuela.

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