Introducción a la inmunomodulación de la Superficie Ocular

Autora: Dra. María Agustina Borrone Médica Oftalmóloga. Especialista en Córnea y Superficie ocular. Médicos de Ojos, Pilar, Buenos Aires. Argentina.

Existen múltiples estudios para evaluar la superficie ocular, pero no contamos hoy en día con ningún test gold standard para el diagnóstico de la enfermedad de ojo seco 1

Los síntomas pueden cuantificarse con diferentes encuestas:

OSDI, SANDE, VFQ-25, pero no hay un consenso o herramienta estandarizada 1 y los signos se evalúan con la lámpara de hendidura comenzando por los párpados, luego conjuntiva y córnea, así como tinciones vitales y test para evaluar la cantidad y calidad de lágrima. 1 Existen múltiples tratamientos para las enfermedades que generan síntomas de ojo seco como modificación de factores de riesgo, higiene, lubricantes en gotas y geles, corticoides 2 y punctum plugs , entre otros 1

En la fisiopatogenia de la enfermedad de ojo seco y diversas enfermedades de la superficie ocular, juega un importante rol la inflamación de la misma y de los tejidos perioculares, caracterizada por la activación y migración de linfocitos T a los tejidos inflamados. 1 Existen tres medicamentos que actúan sobre la superficie ocular en diferentes momentos de las cascadas inflamatorias:

La Ciclosporina , el Tacrolimus y el más novedoso, Lifitegrast

Ciclosporina

Es un metabolito cíclico e hidrofóbico, producido por el hongo Tolypocladium inflatum y Beauveria nevus . Es ampliamente utilizado como inmunosupresor para controlar el rechazo de órganos sólidos trasplantados.

Actúa uniéndose a ciclofilinas A y D (proteínas chaperonas) inhibiendo la activación de linfocitos T y la apoptosis 3 e indirectamente reduce la inflamación. 1 Se presenta en forma de gotas en diversas concentraciones: 0.05% 0.1% 1 y 2 % (asociada o no a conservantes según las formulaciones).

Todas las formulas lubrican ya que su composición está formada por agua. Los excipientes oleosos ayudan a mejo - rar la capa lipídica y podrían encapsular parte de la ciclosporina funcionando como reservorio por el lento recambio de la porción lipídica de la lágrima. Ninguna de las formulaciones contienen cloruro de benzalconio (BAK).4

El uso sistémico de la ciclosporina comenzó en el año 1983 y se utilizó para prevenir el rechazo de órganos trasplantados como el riñón, corazón, hígado, y pulmones. La concentración inmunosupresora se alcanza con dosis de 5-15 microgramos/kg dependiendo de la fórmula y de la vía de administración.

A nivel ocular la ciclosporina se utiliza para tratar la inflamación. Fue aprobada por primera vez por la FDA en el año 2003 en una concentración de 0.05%.

Para mejorar la penetración de la ciclosporina en el tejido se formuló una emulsión con aceite de castor, glicerina, polisorbato 80 e hidróxido de sodio (para ajustar el pH). Los estudios mostraron que luego del uso prolongado de ciclosporina al 0.05% fue indetectable en sangre y muy baja la concentración cuando se usó al 0.1%, siendo éstas mucho menores que las concentraciones inmunosupresoras. Se conoce que la alteración de la barrera hemato ocular durante procesos inflamatorios puede aumentar estas cifras en un 40%.

En los estudios realizados no se detectaron eventos adversos sistémicos en relación a estos tratamientos tópicos con las dosis mencionadas. 5

En cuanto a la aparición de efecto adverso a nivel local se evidencian sensación de quemazón, ardor, visión borrosa y dolor relacionadas al vehículo. El uso prolongado de ciclosporina 2% se asoció con epiteliopatía corneal y maceración de la piel del párpado que revirtió al interrumpir la administración de la medicación.

El tratamiento con ciclosporina tópica ha mostrado reducción de los marcadores de superficie de los Linfocitos T activados, reducción de la expresión de citokinas proinflamatorias (siendo la IL 6 una de las más importantes) y aumento en la densidad de células caliciformes con tendencia a restaurar la densidad normal. 5

Introducción a la inmunomodulación de la Superficie Ocular.

Al ser utilizada para tratar la queratoconjuntivitis sicca se realizaron diferentes estudios randomizados publicados en el año 2000 6 y en los cuales se determinó que la ciclosporina 0.05% fue más efectiva que placebo para el tratamiento de signos y síntomas de ojo seco, mejorando las queratitis punteadas y la agud eza visual. Hasta incluso se evidenció aumento en la producción de lágrima. 3, 7, 8

En la blefaritis posterior y disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM) también ha sido estudiada mostrando disminución en la inclusión de las glándulas asociada a higiene luego de tres meses de tratamiento, comparada con el uso de lágrimas e higiene. No sólo mejora la DGM sino que incluso reduciría la vascularización en el borde palpebral relacionada a la rosácea ocular. Los test diagnósticos como el BUT, la tinción corneal, valores del test de schirmer también muestran mejoras luego del tratamiento con ciclosporina tópica. 3, 7

Se ha descrito que los pacientes con ojo seco posquirúrgico asociado a LASIK y cirugía de catarata se beneficiarían con el tratamiento. 3

Su uso fue probado en estudios para pacientes con queratoconjuntivitis atópica refractaria a glucocorticoides y que-

Tacrolimus

El Tacrolimus es un macrólido inmunosupresor derivado del Streptomyces tsukubaensis, descubierto en Japón en 1984. Es una molécula lipofílica que es soluble en solvente semipolar e insoluble en agua y hexano. 10

Es ampliamente usado como inmunosupresor. Su acción se inicia al unirse a una clase de peptidil trans isomerasas (PPIases), llamadas FK506-binding proteins (FKBPs). La molécula más abundante en los linfocitos T es una proteína citosólica llamada FKBP-12. Se forma un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina, inhibiendo la capacidad de la calcineurina para desfosforilar el factor nuclear de las células T activadas, un factor nuclear que activa los genes de IL 2, factor estimulador de colonias de macrofagos-granulocitos, factor de necrosis tumoral, interferon y otras interleuquinas involucradas en la respuesta inmune. Tacrolimus además suprime la liberación de histamina de de los mastocitos 10 .

Es hasta cien veces más potente que la ciclosporina. 11

Se comenzó usando para prevenir el rechazo de órga - ratoconjuntivitis vernal, con resultados positivos. 3, 7

La enfermedad del injerto contra huésped (GVHD) ocurre como complicación del trasplante alogénico de médula ósea. Las manifestaciones oculares ocurren en la mitad de los casos de GVHD siendo los signos y síntomas más frecuentes la alteración de glándulas de Meibomio y el ojo seco. Estas mejoran con el uso de ciclosporina tópica al 0.05%. 3,5,7

Ante un rechazo agudo de injerto luego de un trasplante corneal hay estudios en pacientes trasplantados con glaucoma y con hipertensión ocular inducida por los corticoides que hablan del beneficio de la ciclosporina, mientras que otros no logran mostrar el beneficio de la misma por encima de los corticoides para el tratamiento y/o prevención de desarrollo de rechazo agudo del injerto.

Su uso es controversial por lo que los corticoides continúan siendo la primera elección de tratamiento en el rechazo de injerto corneal. 5

En casos de infección estromal por HSV resistente, se probó el uso de ciclosporina y mejoró la AV 2 líneas en 10 de los 12 pacientes tratados. 9 nos sólidos trasplantados y está disponible para administración intravenosa (5 mg/ml) y cápsulas vía oral (0.5, 1, 3 y 5 mg).

A nivel oftálmico su aplicación tópica reduce el infiltrado por células T CD4+ y CD8+ en injertos corneales. Reduce los Linfocitos T activados, inhibe la pérdida de células del epitelio conjuntival, la pérdida de células caliciformes y reduce los marcadores de apoptosis (CD40, CD40L y ligando Fas).

La naturaleza hidrofóbica de tacrolimus generó cierta complicación al momento de crear la fórmula tópica. Diversos intentos para ge nerar formulas oftálmicas se han propuesto con aceite de castor, aceite de oliva y dextrina, pero la irritación la sensación de ardor y quemazón y las queratitis limitan su uso.

Por otro lado se suma la limitación del tacrolimus para penetrar el tejido corneal y alcanzar la concentración intraocular.

Encapsulado en ciclodextrinas mostró buena distribución intraocular. Las fórmulas mag istrales contienen excipientes

Introducción a la inmunomodulación de la Superficie Ocular como vaselina y lanolina. Los liposomas también mostraron ser una fórmula para transportar concentraciones más altas de tacrolimus a todos los tejidos oculares comparado con el aceite de castor. 10, 12

El tacrolimus tópico se utiliza de dos maneras, en gel y en suspensión. La concentración para el tratamiento tópico varía desde 0.005% a 0.1%. 13

El uso de tacrolimus 0.03% para el tratamiento del rechazo de injerto corneal es evaluado como tratamiento de segunda línea 12 , incluso para trasplantes de alto riesgo. 10

Cuando se usa para tratar la queratoconjuntivitis vernal actúa contra las células T presentes en la conjuntiva de los pacientes con esta enfermedad. 12,14

Se ha detectado que alivia los síntomas (picazón, secreción, hiperemia, lagrimeo y sensación de cuerpo extraño) y mejora la agudeza visual de estos pacientes. 10

Se ha estudiado incluso en pacientes pediátricos con esta enfermedad como tratamiento único con buenos resultados y sin efectos adversos. 15

Al momento de comparar el tratamiento para queratoconjuntivitis vernal con tacrolimus o ciclosporina se ha demostrado que ambas drogas pueden utilizarse efectivamente como tratamiento de primera línea para esta enfermedad. 16

La queratoconjuntivitis atópica es una enfermedad inflamatoria asociada con dermatitis atópica. En los pacientes con queratoconjuntivitis atópica es una opción como tratamiento a largo plazo para reducir la administración tópica a largo plazo de corticoides que pueden producir complicaciones. 10

Incluso ha sido probado con buenos resultados para el tratamiento de la queratoconjuntivitis flictenular recurrente dependiente de corticoides tópicos. 17

Puede incluso utilizarse tópico para el eczema de párpados 10 , y se han obtenido muy buenos resultados al ser utilizada para tratar blefaroconjuntivitis atópica. 10

Es además útil para tratar las complicaciones oftalmológicas en la enfermedad de injerto contra huésped.12

Puede usarse para tratar úlceras de Mooren recurrentes. 10

Se ha estudiado para el tratamiento de infiltrados subepiteliales con mejores resultados y reducción en las recurrencias en comparación con la aplicación tópica de corticosteroides. 18

Ha Sido además utilizado experimentalmente en uveítis. 10,12

Aplicado de manera tópica el tacrolimus presenta concentraciones séricas muy limitadas, por lo cual no produce los efectos adversos de tacrolimus oral (hipertensión, hiperglucemia y toxicidad renal)13 .

El único efecto adverso conocido a nivel local es la sensación de quemazón y picazón. 10, 13

Lifitegrast

En los últimos 50 años no se realizaron grandes cambios en el tratamiento para la enfermedad de ojo seco. Al ser una de las enfermedades más diagnosticadas durante las consultas oftalmológicas, se planteó la posibilidad de encontrar mejores tratamientos. 19

Su desarrollo surgió entre 2010 y 2012 mientras se estudiaban moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) y Linfocitos con función asociada a antígenos 1(LFA-1). 20

Lifitegrast es una molécula antagonista de integrina que inhibe una cascada inflamatoria específica de una célula T involucrada en la enfermedad de ojo seco (EOS). Básicamente bloquea el reclutamiento y activación de células T, disminuyendo las respuestas inflamatorias generales. 20

Es indetectable o mínimamente detectable en plasma luego de administrar al 5% dos veces al dia. 22

La droga se desarrolló específicamente para ser administrada tópicamente, es altamente soluble en medio acuoso y presenta rápida absorción en tejidos oculares. 20, 21

Es la primer droga que ha sido aprobada para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de ojo seco. 23

Se usa para el tratamiento de signos y síntomas de la enfermedad de ojo seco, y se utiliza en concentraciones del 5.0%. Se han realizado múltiples estudios randomizados en los últimos años en los cuales Lifitegrast ha demostrado buena tolerancia. 23

Según los resultados de los diversos estudios, lifitegrast mejora el score de tinción corneal inferior y el score de sequedad ocular. 24

En los estudios de fase 1 se estudió la seguridad y se determinó que tiene buena tolerancia y no se acumula en plasma. Los de fase 2 evaluaron la eficacia en los signos.

Se demostró que Lifitegrast reduce la tinción corneal inferior, el score de ojo seco y reduce los síntomas de ojo seco desde el control. Los estu dios en fase 3 (2013, 2015 y 2016) evaluaron la eficacia en signos y en síntomas e incluso los eventos adversos emergentes.

Superficie Ocular

Introducción a la inmunomodulación de la Superficie Ocular.

Nuevos estudios publicados en el año 2019 refuerzan la idea de que esta nueva m olécula ayudaría a mejorar síntomas y signos en la enfermedad de ojo seco. 25

Se estudió su uso en pacientes con intolerancia a la lente de contacto también con buenos resultados. 25, 26

Durante el estudio de esta droga se presentaron algunos pacientes con disgueusia, irritación en el sitio de instalación, incluso con reducción de la agudeza visual y con ojo seco, pero no existen eventos adversos sistémicos reportados. 27, 28

No produce los efectos adversos de los glucocorticoides tópicos y además mejoraría la signosintomatología en 15 días. 22,29,30

La alta prevalencia en las consultas oftalmológicas de pacientes con signos y síntomas de ojo seco y diversas alteraciones de la su perficie, es quizás uno de los motivos que ha impulsado el auge cada vez mayor en el estudio de las mismas.

Actualmente se conoce que la inflamación juega un rol importante en el desarrollo de las alteraciones de la superficie ocular.

Ciclosporina, Tacrolimus y Lifitegrast actúan en diferentes sectores de la cascada inflamatoria y Lifitegrast podría ser la puerta a una nueva modalidad de tratamientos

Referencias bibliográficas:

1. T. R. Gadek, Development of lifitegrast: a novel T-cell inhibitor for the treatment of dry eye disease, pp. 1083–1094, 2016.

2. E. J. Holland, W. O. Whitley, K. Sall, S. S. Lane, S. Y. Zhang, y A. Shojaei, Lifitegrast clinical efficacy for treatment of signs and symptoms of dry eye disease across three randomized controlled trials, Curr. Med. Res. Opin., vol. 7995, no. July, 2016

3. E. Donnenfeld y S. C. Pflugfelder, Major review Topical Ophthalmic Cyclosporine: Pharmacology and Clinical Uses, Surv. Ophthalmol., vol. 54, no. 3, pp. 321–338, 2009.

4. F. Lallemand, M. Schmitt, J. Bourges, R. Gurny, S. Benita, y J. Garrigue, Cyclosporine A delivery to the eye: a comprehensive review of academic and industrial efforts, Eur. J. Pharm. Biopharm., 2017.

5. S. Tatlipinar y E. K. Akpek, Topical ciclosporin in the treatment of ocular surface disorders, Br. J. Ophthalmol., vol. 89, pp. 1363–1367, 2005.

6. Sall K, Stevenson O D, Mundorf TK, ét al.CsA Phase 3 Study Group. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. Ophthalmology. 2000;107:631—9

7. C. A. Utine, M. Stern, y E. K. Akpek, Clinical Review: Topical Ophthalmic Use of Cyclosporin A, vol. 18, no. 5, pp. 352–361, 2010.

8. A. Leonardi, B. Flamion, C. Baudouin, y A. Leonardi, Keratitis in Dry Eye Disease and Topical Cyclosporin A Keratitis in Dry Eye Disease and Topical Cyclosporin A, Ocul. Immunol. Inflamm., vol. 25, no. 4, pp. 577–586, 2017.

9. Rao SN. Treatment of herpes simplex virus stromal keratitis unresponsive to topical prednisolone 1% with topical cyclosporine 0.05%. Am J Ophthalmol. 2006;141:771—2

10. J. Zhai, J. Gu, J. Yuan, y J. Chen, Tacrolimus in the Treatment of Ocular Diseases, vol. 25, no. 2, pp. 89–103, 2011.

11. L. Liu and Y. Lu, Liposomes containing bile salts as novel ocular delivery systems for tacrolimus ( FK506 ): in vitro characterization and improved corneal permeation, Int. J. Nanomedicine, no. 8, pp. 1921–1933, 2013.

12. S. I. Tinwala, H. Shekhar, y S. G. Ms, Tacrolimus for Ophthalmic Use: An Update, vol. 23, no. 3, pp. 211–215, 2013.

13. N. Erdinest, H. Ben-eli, y A. Solomon, Topical tacrolimus for allergic eye diseases, pp. 535–543, 2019.

14. S. Flavia y D. Khurram, Therapeutic effects of topical 0 . 03 % Tacrolimus ointment in children with refractory vernal keratoconjunctivitis in Middle East, Saudi J. Ophthalmol., vol. 33, no. 2, pp. 117–120, 2019.

15. S. K. Samyukta ét al., Monotherapy of topical tacrolimus 0.03% in the treatment of vernal keratoconjunctivitis in the pediatric population, J. AAPOS, no. 2, pp. 1–5, 2019.

16. R. Kumari, B. C. Saha, B. P. Sinha, y N. Mohan, Tacrolimus versus Cyclosporine- Comparative Evaluation as First line drug in Vernal keratoconjuctivitis, vol. 9, no. 18, pp. 128–135, 2017.

17. J. Y. O. Chang Ho Yoon , Mee Kum Kim, Topical Tacrolimus 0 . 03 % for Maintenance Therapy in Steroid-Dependent, Recurrent Phlyctenular Keratoconjunctivitis, vol. 37, no. 2, pp. 168–171, 2018.

18. R. Bhargava and P. Kumar, Original Article Comparison of the safety and efficacy of topical Tacrolimus (0.03 %) versus dexamethasone (0.05 %) for subepithelial infiltrates after adenoviral conjunctivitis, pp. 594–598, 2019.

19. T. R. Gadek, Development of lifitegrast: a novel T-cell inhibitor for the treatment of dry eye disease, pp. 1083–1094, 2016.

20. V. L. Perez, S. C. Pflugfelder, S. Zhang, A. Shojaei, y R. Haque, Lifitegrast, a Novel Integrin Antagonist for Treatment of Dry Eye Disease, Ocul. Surf., 2016.

21. E. D. Donnenfeld, H. D. Perry, A. S. Nattis, y E. D. Rosenberg, “Lifitegrast for the treatment of dry eye disease in adults, Expert Opin. Pharmacother., vol. 18, no. 14, pp. 1517–1524, Sep. 2017.

22. G. M. Keating, Lifitegrast Ophthalmic Solution 5 %: A Review in Dry Eye Disease, Drugs, 2017.

23. P. K. G. Morgan R Godin, Lifitegrast ophthalmic solution in the treatment of signs and symptoms of dry eye disease : design , development , and place in therapy, Clin. Ophthalmol., vol. 11, pp. 951–957, 2017.

24. E. J. Holland, W. O. Whitley, K. Sall, S. S. Lane, S. Y. Zhang, y A. Shojaei, Lifitegrast clinical efficacy for treatment of signs and symptoms of dry eye disease across three randomized controlled trials, Curr. Med. Res. Opin., vol. 7995, no. July, 2016.

25. M. V. Castanos, R. Najac, y E. Donnenfeld, Six months ’ treatment with li fi tegrast in patients with moderate-to-severe symptomatic dry eye: a retrospective chart review, pp. 1033–1037, 2019.

26. A. L. Gonzalez, Safety and efficacy of lifitegrast 5 % ophthalmic solution in contact lens discomfort, pp. 2079–2085, 2018.

27. E. D. Donnenfeld ét al., Safety of Lifitegrast Ophthalmic Solution 5 . 0 % in Patients, vol. 35, no. 6, pp. 741–748, 2016.

28. C. C. Chan and C. L. Prokopich, Lifitegrast Ophthalmic Solution 5 .0 % for Treatment of Dry Eye Disease: Overview of Clinical Trial Program, pp. 49–56, 2019.

29. S. L. Haber, V. Benson, C. J. Buckway, J. M. Gonzales, D. Romanet, y B. Scholes, Lifitegrast: a novel drug for patients with dry eye disease, pp. 1–8, 2019.

30. K. K. Nichols ét al., Safety and tolerability of lifitegrast ophthalmic solution 5.0%: Pooled analysis of five randomized controlled trials in dry eye disease, 2019.