3.2 Strutture

Di seguito viene riportata l'attività specifica svolta dai Centri e dalle Unità di ricerca della Fondazione.

A. CENTRI DI RICERCA

Denominazione

A1 - Imaging Avanzato & Radiomica

A2 - Demenze

A3 - Cefalee e Neuroriabilitazione

A4 - Disordini del Movimento

A5 - Sclerosi Multipla

A6 - Neurogenetica

A7 - Neuroscienze Pediatriche Target

Tecniche diagnostiche avanzate e analisi di post-processing di pertinenza fisico-matematico-ingegneristico-statistica

Ricerca nel campo delle demenze e delle neuroscienze cognitive traslazionali

Ricerca pre-clinica e clinica su cefalea e dolore neurologico e riabilitazione neurologica avanzata

Studio dei disordini del movimento attraverso un approccio traslazionale

Ricerca interdipartimentale che integra le attività di ricerca clinica e strumentale

Ricerca traslazionale nel settore della neurogenetica

Studio di specifiche patologie dell'età evolutiva e di condizioni di rischio evolutivo

B. UNITÀ RICERCA

Denominazione

B1.1 Brain Connectivity

B1.2 Emodinamica Cerebrale e Patofisiologia Autonomica

B2.1 Neuroscienze Cognitive Computazionali

B2.2 Psicologia Cognitiva

B2.3 Neuropsicologia

B2.4 Psicologia Sociale Sperimentale

B3.1 Analisi del Movimento

B3.2 Neurofisiologia Traslazionale

B3.3 Ricerca Neurovascolare Traslazionale Target

Progetti di ricerca avanzata mediante osservazioni sperimentali a livello cellulare-molecolare, segnali di larga scala rilevati tramite risonanza magnetica quantitativa e modelli matematici

Studio dei meccanismi di autoregolazione cerebrale, di funzionalità corticale cerebrale e delle disfunzioni del sistema neurovegetativo correlate alla patologia neurodegenerativa, alle malattie metaboliche e alle pure disfunzioni autonomiche primarie

Sviluppo e validazione di nuovi strumenti digitalizzati di screening, monitoraggio e riabilitazione dei disturbi cognitivi, di modelli per l’interpretazione del profilo cognitivo-comportamentale nel disturbo soggettivo cognitivo, di modelli di predizione del rischio di esiti cognitivi e psicosociali negativi nel paziente fragile affetto da patologia cronica

Studio della relazione tra mente, cervello e comportamento attraverso l’indagine delle funzioni cognitive superiori

Valutazione delle funzioni cognitive (memoria, funzioni strumentali ed esecutive, attenzione) mediante specifiche metodiche testali

Studio dei processi di cognizione sociale fondamentali per un comportamento adattivo dell’individuo nell’ambiente

Studio della fisiologica funzione motoria e delle alterazioni tipiche di diverse patologie del sistema nervoso attraverso metodiche di misurazione del movimento e di elaborazione del segnale ottenuto

Sviluppo di metodiche per lo studio dei riflessi nocicettivi spinali e di tecniche per lo studio dei riflessi polisinaptici a livello trigemino-facciale

Studio dei meccanismi fisiopatogenetici e ricerca di nuovi potenziali terapeutici in alcune patologie neurologiche come le cefalee, il dolore cronico, le malattie neurodegenerative e lo stroke, attraverso l’applicazione di modelli animali di malattia

B. UNITÀ RICERCA

B4.1 Neurobiologia Cellulare e Molecolare

B4.2 Medicina del Sonno ed Epilessia

B5.1 Neuroimmunologia

B5.2 Neurotologia e Neuroftalmologia

B6.1 Genomica e Post-Genomica

  B6.1.1 RNA Biology

  B6.1.2 Neuroepigenetica

B7.1 Malattie Neuromuscolari dell’infanzia e dell’adolescenza

B7.2 Epilettologia dell’infanzia e dell’adolescenza Studio dei meccanismi patogenetici e identificazione dei biomarcatori correlabili all’insorgenza e/o alla progressione della malattia di Parkinson e legati alla presenza di fattori di rischio, da impiegare nella pratica clinica e nello sviluppo di terapie personalizzate

Studio dei disturbi del sonno, delle loro conseguenze e delle epilessie, con particolare riferimento alle interazioni fisiopatologiche tra le due entità

Implementazione e validazione di nuovi immunoassay, standardizzazione di immunoassay già esistenti e studio del ruolo degli autoanticorpi in diverse patologie neurologiche

Ricerca clinica interdisciplinare su vertigini, disturbi dell’equilibrio, dei movimenti oculari e delle vie visive afferenti

Ricerca molecolare su processi genetici, molecolari e cellulari alla base delle malattie neurologiche e dei processi di invecchiamento

Studio del ruolo degli RNA come regolatori principali di numerosi pathway biologici implicati specificamente nello sviluppo e nel funzionamento del cervello e del sistema nervoso centrale

Ricerca sulle variazioni epigenetiche nelle malattie neurologiche/neurodegenerative e nel processo di invecchiamento; indagine dei cambiamenti ereditabili nell’espressione genica che non comportano modifiche alla sequenza del DNA

Validazione di outcome measures, studio della storia naturale delle varie malattie, progetti di correlazione genotipo-fenotipo e di innovazione nell’ambito dell’imaging neuromuscolare in stretta collaborazione con la Neuroradiologia

Ricerca sulla diagnostica e terapia di pazienti dell’epilessia in età evolutiva, ponendo in particolare l’attenzione alle sindromi epilettiche farmacoresistenti

B. UNITÀ RICERCA

B7.3 Neuroftalmologia dello sviluppo

B7.4 Neurosviluppo e Genitorialità nei primi anni di vita

B7.5 Psicopatologia dello sviluppo Valutazione delle abilità percettive, motorie, cognitive e adattive in soggetti in età evolutiva con disordini neuroftalmologici, studio delle correlazioni cliniche, genetiche, neurofisiologiche e di imaging, studio delle interazioni tra esperienza sensoriale, ambiente e sviluppo, studio delle correlazioni tra intersoggettività e sviluppo socio-emotivo

Studio dei processi che contribuiscono a definire la qualità delle prime interazioni e relazioni genitore-bambino, ricerca in ambito di diagnosi precoce delle patologie che coinvolgono il sistema nervoso, in particolare per i pazienti a rischio di sviluppare una patologia del neurosviluppo o una disabilità e per le malattie rare con coinvolgimento neurologico a esordio precoce

Studio dei fattori di rischio per sviluppo di Disturbi dello Spettro Autistico e dei fattori psicopatologici e neuropsicologici coinvolti in alcuni disturbi dell'età evolutiva

a centri di ricerca

A1 - Imaging Avanzato & Radiomica (AIR)

Responsabili: S. Bastianello - A. Pichiecchio Collaboratori: ɋ Personale Neuroradiologia Mondino (medici radiologi, specializzandi radiologi e tecnici) ɋ 1 fisico: G. Colelli (dottoranda)

ll Centro Imaging Avanzato & Radiomica nasce nel 2020 con l’intento di sviluppare le competenze nel campo delle neuroscienze con l’impiego di tecniche diagnostiche avanzate unite all’analisi di post-processing di pertinenza fisico-matematico-ingegneristico-statistica. Il Centro vede uniti radiologi, neurologi, fisici, ingegneri, matematici e statistici su argomenti specifici di ricerca del sistema nervoso centrale e periferico, inclusi il sistema muscolare e la vascolarizzazione cerebrale e dei tronchi sovraortici. Al Centro afferiscono due unità: ɋ Brain Connectivity diretta da Egidio D’Angelo, fisiologo dell’Università di Pavia, e da Claudia Gandini, fisico della University College London (UK) e dell’Università di Pavia. ɋ Emodinamica cerebrale e Patofisiologia autonomica, diretta da Daniele Bosone, neurologo e Direttore Sanitario della Fondazione Mondino. Il Centro si pone come riferimento nazionale e internazionale nel network dei centri di eccellenza italiana per la ricerca scientifica IRCCS, nello specifico con la direzione di progetti di rete e la partecipazione a ricerche finanziate dal Ministero della Salute, sia correnti che finalizzate, nonché a numerose collaborazioni nazionali e internazionali, in particolare con l’Università di Basilea (Francesco Santini, Xeni Deligiann) e con l’Università di San Francisco (Eduardo Caverzasi, Shaun Muzic, Simone Sacco). I progetti di ricerca attivi includono patologie quali le demenze, l’epilessia, le malattie neuromuscolari, la psicosi, l’emicrania, la sclerosi a placche, il Parkinson. Allo stato attuale, il Centro è coinvolto nel progetto di rete degli IRCCS nazionali di Neuroscienze su vari ambiti, dalla sclerosi multipla al neurodegenerativo, essendo leader nella parte di standardizzazione e armonizzazione dei dati di immagine. Altro progetto multicentrico in corso è quello con ACC (Alleanza contro il cancro), che ci vede capogruppo per l’analisi dei glioblastomi con tecniche di radiomica. È inoltre in attuazione una “Summer School” sulla radiomica, finanziata dall’Ateneo pavese, che coinvolge numerosi esperti nazionali e internazionali con didattica frontale, ma anche con workshop pratici, con l’intento di avvicinare i giovani ricercatori a queste tecniche multidisciplinari nell’analisi dei dati di imaging avanzato. Il Centro AIR offre la possibilità a giovani ricercatori di differenti discipline, interessati all’imaging avanzato nel campo delle neuroscienze, di tesi di laurea in ambito clinico e tecnico, oltre a dottorati di ricerca e stage all’estero.

A2 - Demenze

Responsabile: S. F. Cappa Collaboratori: ɋ 5 neurologi: E. Sinforiani, A. Costa (UniPV), C. Cerami (IUSS),

M. Cotta Ramusino (contrattista), G. Perini (contrattista) ɋ 6 psicologi contrattisti: M. Barbieri, S. Bernini, E. Catricalà,

F. Conca, V. Esposito, M. Picascia ɋ 1 assistente di ricerca: M. Capelli (contrattista)

Il Centro Ricerca sulle Demenze è il fulcro delle attività di ricerca della Fondazione IRCCS Mondino nel campo delle demenze e delle neuroscienze cognitive traslazionali. Coordina i progetti delle Unità cliniche e di ricerca e agisce in stretta collaborazione con gli altri Centri di Ricerca (Imaging Avanzato e Radiomica, Neurogenetica).

Le principali linee di ricerca sono: ɋ Diagnosi precoce (preclinica e prodromica) delle demenze neurodegenerative, attraverso l’applicazione di biomarcatori specifici della malattia. La necessità di una diagnosi precoce delle demenze neurodegenerative, in particolare della malattia di Alzheimer (AD), è generalmente riconosciuta, in quanto una diagnosi precoce di individui con un aumentato rischio di progredire verso la demenza è associata a significativi benefici a livello individuale e sociale.

Questo tema è ora affrontato da diversi studi longitudinali, come il progetto

Interceptor sostenuto dall’Agenzia Italiana del Farmaco e dal Ministero della

Salute. Obiettivo del Centro è lo sviluppo di nuovi strumenti (neuropsicologia, neurofisiologia, neuroimaging, marcatori genetici e molecolari) ad alto valore predittivo, associati a un rapporto costi/benefici sostenibile, che consentano una diagnosi differenziale precoce tra le condizioni neurodegenerative che portano al declino cognitivo. Lo sviluppo di metodi di Intelligenza Artificiale per analizzare i dati clinici e strumentali è destinato a fornire un importante contributo a questo settore di ricerca. ɋ Prevenzione del declino cognitivo. Fino al 35% dei casi di demenza può essere prevenuto modificando i fattori di rischio, come la bassa istruzione, la perdita dell’udito, l’obesità, l’ipertensione, la depressione tardiva, il fumo, l’inattività fisica, il diabete e l’isolamento sociale. Il possibile impatto a lungo termine delle modificazioni dei fattori di rischio nella fase iniziale del declino cognitivo necessita di essere confermato da studi di alta qualità sulle popolazioni cliniche. ɋ Studi cognitivi, neuroimaging e neurobiologici delle demenze non-Alzheimer.

Mentre l’AD rappresenta circa il 70% dei casi di demenza, diverse altre malattie (demenza vascolare e patologie degenerative non-Alzheimer) sono associate al declino cognitivo. Un ambito centrale della ricerca è lo spettro delle demenze fronto-temporali, caratterizzato da disturbi comportamentali e/o del linguaggio e spesso associato con esordio precoce e la familiarità. L’indagine dei pazienti affetti da queste condizioni sta fornendo informazioni uniche sui meccanismi neurali del linguaggio e della cognizione sociale, permettendo lo sviluppo di strumenti diagnostici sensibili e di specifici programmi di riabilitazione.

approfondimenti Cefalea malattia sociale, Mondino pronto alla sfida - Intervista alla dott.ssa Grazia Sances

A3 - Cefalee e Neuroriabilitazione

Responsabile: C. Tassorelli Collaboratori: ɋ neurologi: G. Sances (resp. UO Centro regionale Cefalee e UO Cefalee),

E. Alfonsi, M. Allena, F. Antonaci, A. Costa, S. Cristina,

G.Cosentino (resp. Translational Neurophysiology Unit), N. Ghiotto, E. Guaschino, R.

De Icco (assegnista di ricerca, resp. Movement Analysis Unit), D. Martinelli (dottorando), M. Avenali (dottorando) ɋ specializzandi: A. Putortì, L. Ahmad, G. Corrao, G. Vaghi, G. Fiamingo ɋ 1 neuropsichiatra infantile: R. Borgatti ɋ 1 medico di supporto: V. Bitetto (contrattista) ɋ 4 psicologi e Neuropsicologi contrattisti: S. Bottiroli, S. Bernini,

S. Pazzi, M. Barbieri ɋ 1 tecnico di neurofisiologia: V. Grillo ɋ 1 biologo: R. Greco (resp. Unità di Ricerca Neurovascolare Traslazionale) ɋ 2 Infermiere di ricerca: M. Bianchi, L. Gracardi ɋ 2 terapisti occupazionali: D. Maddalena, T. Milanesi ɋ Fisioterapisti e logopedisti della Fondazione Mondino

L’attività del Centro è focalizzata sulla ricerca pre-clinica e clinica su due argomenti principali: 1) cefalea e dolore neurologico e 2) riabilitazione neurologica avanzata.

Le Cefalee rappresentano uno dei pilastri della ricerca della Fondazione Mondino, a partire dal Centro Cefalee e Circolazione Encefalica fondato nel 1970 dal Prof. Nappi, ora Direttore Scientifico Emerito, come piccolo centro di ricerca dell’Università degli Studi di Pavia. Nel corso degli anni, anche grazie all’impegno di Giorgio Sandrini, attualmente Professore di Neurologia Emerito (UniPV), le attività di ricerca sull’argomento si sono ampliate, differenziate e consolidate, confluendo nel 2009 nell’Headache Science Center, centro di ricerca interdipartimentale congiunto Università di Pavia-Mondino, che da allora è cresciuto in forza e reputazione fino a diventare un nodo vitale di una rete di ricerca di eccellenza con una dimensione internazionale. Oltre alla ricerca originale, la sezione Cefalee gestisce anche diversi studi clinici sponsorizzati e avviati da ricercatori sulle più recenti opzioni terapeutiche (farmaci e dispositivi) per l’emicrania e la cefalea a grappolo.

Per quanto riguarda la sezione di Neuroriabilitazione del Centro, l’attività di ricerca è rivolta a molteplici patologie (morbo di Parkinson, ictus, sclerosi multipla, ecc.) ed è finalizzata all’ideazione e alla sperimentazione di tecniche innovative di riabilitazione, da sole o in combinazione. Queste includono realtà virtuale, neuromodulazione, tossina botulinica, utilizzate singolarmente o in combinazione con gli approcci riabilitativi classici per stimolare e guidare il recupero post-lesionale o per prevenire la progressione di malattia. Vengono inoltre utilizzati modelli preclinici di ictus per offrire ulteriori approfondimenti sulla fisiopatologia e per intercettare/modulare i processi funzionali e morfologici che possono stimolare e guidare le sinapsi cerebrali dopo perdita neuronale. Da notare che le attività precliniche e cliniche del Centro sono strettamente in-

trecciate, il che garantisce la pronta trasferibilità clinica e la rapida adozione nella pratica quotidiana delle scoperte raggiunte nell’ambito dei progetti di ricerca.

L’attività della sezione Cefalee del centro si concentra su attività di ricerca preclinica e clinica che includono: ɋ modelli animali e umani di emicrania; ɋ analisi comparativa dei meccanismi fisiopatologici; ɋ medicina di genere applicata alle cefalee primarie; ɋ processi diagnostici e terapeutici innovativi; ɋ identificazione di biomarcatori di malattia o di risposta al trattamento; ɋ identificazione di nuovi bersagli terapeutici per il dolore e le cefalee primarie; ɋ meccanismi e mediatori della cefalea da uso eccessivo di farmaci; ɋ aspetti farmacogenetici dell’emicrania.

University of Utah

University of California, Irvine Mayo Clinic, Phoenix mappa delle collaborazioni in corso

Harvard University

Migraine Research Foundation, New York

Colombian Association of Neurology, Bogotà University of Kuopio University of Copenhagen "I. Sechenov"Moscow State Medical University University College of London

IIT, Genova Val D'Hebron Research Institution, Barcelona Hamburg University

University of Vienna

Neuromed, Pozzilli

Fleni Hospital, Buenos Aires

A4 - Disordini del Movimento

Responsabile: A. Pisani Collaboratori: ɋ 1 biologo: S. Cerri (contrattista) ɋ 1 neurologo: M. Terzaghi ɋ 4 neurobiologi: V. Cesaroni (contrattista post-doc), C. Giuliano (contrattista post-doc), A. Petese (contrattista post-doc),

G. Ongari (dottorando) ɋ 1 tecnico di laboratorio: C. Ghezzi (contrattista) ɋ 1 tecnico Universitario convenzionato: V. Rustioni ɋ 3 tecnici neurofisiopatologia: D. Marchese, L. Spelta, F. Camasso

Il Centro si propone lo studio dei disordini del movimento come la malattia di Parkinson, i tremori, la distonia, attraverso un approccio traslazionale, includendo sia Unità di ricerca di base che di ricerca clinica, allo scopo di caratterizzare possibili marcatori molecolari, cellulari e fenotipici di malattia nell’uomo e allo stesso tempo identificare potenziali target farmacologici per nuove terapie. L’Unità di “Neurobiologia Cellulare e Molecolare” utilizza tecniche biochimiche, immunoistochimiche, molecolari ed elettrofisiologiche, per individuare le alterazioni dei meccanismi cellulari e molecolari alla base dei deficit neurologici caratteristici di questi disturbi. A tale scopo l’Unità si avvale dell’utilizzo sia di modelli animali e cellulari che di campioni biologici (es. sangue, biopsie cutanee) ottenuti da pazienti. L’individuazione di mutazioni responsabili di forme familiari di diversi disordini del movimento, come i parkinsonismi monogenici e le distonie ereditarie, ha difatti permesso di disporre di modelli genetici, essenziali per la caratterizzazione dei meccanismi fisiopatologici di tali malattie. A tale scopo, il Centro si avvale di sofisticate tecniche per la caratterizzazione delle disfunzioni molecolari che danneggiano la funzione di organelli intracellulari, come i mitocondri e i lisosomi, e di nuove tecnologie per lo studio di vescicole extracellulari, in particolare finalizzate alla caratterizzazione del loro contenuto in termini di proteine patologiche (es. alfa-sinucleina, tau). L’attività dell’Unità di ricerca pre-clinica è inoltre estesa allo studio delle alterazioni funzionali in campioni biologici di soggetti con disturbo del comportamento del sonno REM (RBD) – uno dei marcatori più importanti della fase prodromica della malattia di Parkinson, integrandosi con l’attività dell’Unità “Medicina del Sonno & Epilessia”, dedicata allo studio dei disturbi del sonno e delle loro conseguenze e allo studio delle epilessie. L’utilizzo di algoritmi diagnostici validati a livello internazionale e di esami strumentali a elevata specializzazione consentono la definizione degli aspetti clinici e fisiopatologici dei diversi disturbi, applicati alla caratterizzazione dei rapporti tra patologie neurodegenerative (M. Parkinson, Parkinsonismi, Demenze) e sonno, rivolgendo particolare attenzione allo studio dei marcatori fenotipici di malattia, che definiscono le diverse fasi di malattia, consentendo di caratterizzarne l’evolutività. Parte integrante dell’attività dell’unità è rappresentata da metodiche strumentali neurofisiologiche a elevata specializzazione comprendenti lo studio dell’attività cerebrale tramite EEG High Density.

Collaborazioni internazionali L’integrazione con i dati clinici in collaborazione con il personale delle Unità cliniche (M. Parkinson, Demenze) garantisce pertanto l’approccio traslazionale della ricerca svolta dal Centro. Tali attività sono svolte nell’ambito di progetti di ricerca finanziati da enti pubblici e privati nazionali e internazionali.

ɋ Institute of Neurology, University College London (UK) ɋ Department of Neurobiology, The University of Alabama, Birmingham (USA) ɋ Department of Neurology, University of Wuerzburg (Germany) ɋ Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN), Bordeaux (Francia) ɋ Institut für Medizinische Genetik und angewandte Genomik,

Tubingen (Germania) ɋ Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Bonn (Germania) ɋ George Washington University Movement Disorders (GWU, USA) ɋ Universitè Catholic de Leuven (Belgio) ɋ Emory University (Atlanta, USA), The Hebrew University of Jerusalem (Israele) ɋ RBD study group ɋ Società Italiana di Medicina del Sonno

A5 - Sclerosi Multipla

Responsabile: R. Bergamaschi Collaboratori: ɋ 3 neurologi: S. Colnaghi, G. Mallucci (contrattista post-doc), E. Rigoni (dottoranda)

Il Centro è stato formalmente istituito come centro di ricerca interdipartimentale (CRISM) nel 2008 con l’obiettivo di integrare le attività di ricerca clinica e strumentale svolte, in questo ambito, da Unità Operative, Centri e Laboratori di ricerca della Fondazione.

Le competenze del Centro coprono tutti gli aspetti scientifici di potenziale interesse per la ricerca: ɋ sviluppo di progetti di ricerca sulla sclerosi multipla (SM) proposti nell’ambito della ricerca istituzionale del Mondino (Ricerca Corrente e Ricerca Finalizzata); ɋ studi nazionali e internazionali in campo epidemiologico, clinico, neuroimmunologico, neuroradiologico, terapeutico (attualmente 15 studi spontanei: 8 autonomi, 7 collaborativi; numerosi studi in collaborazione con il network internazionale MSBase); ɋ studi clinici multicentrici internazionali (attualmente 10 clinical-trials in corso, e 6 in fase di avvio); ɋ ricerche finanziate dalla Fondazione Italiana SM – FISM (in corso); ɋ sviluppo di ricerche sui fattori ambientali (inquinanti ambientali, dieta, attività lavorativa, attività sportiva); ɋ sviluppo di device elettronici per la raccolta e analisi di dati medici; ɋ organizzazione di convegni e attività formative sulla SM;

ɋ organizzazione di eventi nell’ambito dei quali vengono coordinate le attività dei Centri e condivise le conoscenze sugli argomenti di comune interesse; ɋ implementazione del data-base ad-hoc afferente al Registro nazionale della

SM (circa 1.300 record); ɋ sviluppo di PDTA in collaborazione con Regione Lombardia.

Il Centro fa parte dell’IRCCS Virtuale Sclerosi Multipla e disordini Neuroimmunologici della Rete IRCCS di Neuroscienze e Neuroriabilitazione e ha un’ampia produzione scientifica (13 pubblicazioni su riviste recensite nel 2019, 20 nel 2020).

A6 - Neurogenetica

Responsabile: E. M. Valente Collaboratori: ɋ 2 biotecnologi (contrattisti): V. Serpieri, M. Di Biagio ɋ 1 data manager: C. Galandra (contrattista) ɋ 1 genetista clinico: S. Gana (dirigente medico)

Il Centro si propone di sviluppare alcune linee di ricerca traslazionali nel settore della neurogenetica, in collaborazione con altri centri di ricerca dell’Istituto (neuroscienze pediatriche, disordini del movimento) e capitalizzando anche l’attività derivata dal laboratorio di diagnosi genetica molecolare e citogenetica. Il Centro si occupa di numerose malattie genetiche rare, focalizzando specificamente la sua attività su alcune patologie come la malattia di Parkinson, le patologie del neurosviluppo e le atassie pediatriche. La ricerca traslazionale parte dal reclutamento di ampie casistiche ben fenotipizzate di pazienti (con grande impegno nello sviluppo di piattaforme informatizzate, nella creazione di reti nazionali e nella partecipazione a reti internazionali); i pazienti vengono sottoposti ad analisi genetiche (basate principalmente su sequenziamento di nuova generazione) per evidenziare la mutazione responsabile (in geni noti oppure in nuovi geni-malattia) ed effettuare correlazioni genotipo-fenotipo; vengono inoltre sviluppati modelli cellulari innovativi (per esempio cellule staminali pluripotenti indotte dai fibroblasti dei pazienti e differenziate in linee neuronali) al fine di comprendere i meccanismi patogenetici alla base della patologia. Infine, la ricerca si focalizza anche sulla definizione della complessità di alcune malattie genetiche semplici, cercando di chiarire problematiche come il difetto di penetranza, l’espressione fenotipica variabile, oppure la presenza di mutazioni patogenetiche non diagnosticabile con le tecniche di routine del laboratorio diagnostico (come per esempio mutazioni criptiche che alterano l’espressione genica oppure lo splicing, varianti ipomorfe, alterazioni di struttura del DNA ecc). Tutto questo al fine di migliorare le conoscenze sulla storia naturale di alcune patologie genetiche e le ricadute in termini di indicazioni prognostiche e consulenza genetica ai pazienti.

A7 - Neuroscienze Pediatriche

Responsabile: R. Borgatti Collaboratori: ɋ Personale afferente le Unità Operative di Neuropsichiatria Infantile e Neurologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza ɋ 1 data manager: C. Galandra (contrattista)

Il Centro racchiude una vasta area di ricerca relativa all’Età Evolutiva. Sono oggetto di studio specifiche patologie (per esempio Malattie Neuromuscolari, Paralisi Cerebrali Infantili, Sindromi Rare coinvolgenti il sistema nervoso, Malformazioni Cerebrali e Cerebellari, Neuroftalmologia, Epilessia, Emicrania e Cefalea, Psicosi a esordio precoce e tardivo, Autismo, ADHD, Disabilità Intellettive e Disturbi di Apprendimento, Psicopatologia dell’Adolescenza, Disturbi del Comportamento Alimentare) o condizioni di rischio evolutivo (nascita pretermine, svantaggi socio-culturali e ambientali, psicopatologia genitoriale). Le ricerche prendono spunto essenzialmente dalla esperienza clinica a cui il Centro principalmente attinge spaziando dallo studio dei meccanismi neurofisiopatologici che sottendono la malattia, ai percorsi diagnostici clinici e strumentali, fino alla dimensione terapeutica e riabilitativa. Sono attive molte sperimentazioni farmacologiche (clinical trials) e progetti di intervento riabilitativo innovativo (in telemedicina e con tecnologie avanzate). La dimensione neurobiologica e le influenze ambientali/ esperienziali (e in particolare legate alle caratteristiche della coppia genitoriale e alla famiglia in generale) sono tenute in egual considerazione in linea con i più avanzati modelli di ricerca nel campo delle neuroscienze.

b unità di ricerca

B1.1 Brain Connectivity

Responsabili: E. D’Angelo - C. Gandini Wheeler-Kingshott Collaboratori: ɋ 1 chimico: A. Monteverdi (contrattista post-doc) ɋ Personale afferente ai laboratori UniPV di: Neurofisiologia, Neurocomputazione, MRI solutions, Brain Modelling

L’unità di ricerca per lo studio del Brain Connectivity è multidisciplinare e si basa sulla collaborazione di IRCCS Mondino, Università di Pavia (UniPV (https://dangelo.unipv.it/) e Human Brain Project (HBP https://www.humanbrainproject.eu/ en/) della Commissione Europea.

L’Unità elabora progetti di ricerca avanzata mediante osservazioni sperimentali a livello cellulare-molecolare, segnali di larga scala rilevati tramite risonanza magnetica quantitativa, e modelli matematici, al fine di spiegare le funzioni del sistema nervoso centrale e le sue patologie.

Impiega lo scanner MRI-3T e altre tecnologie di registrazione e neuro-stimolazione dell’IRCCS Mondino e mantiene numerose collaborazioni nazionali e internazionali, in particolare con University College London, per gli studi di risonanza magnetica nucleare. Il BCC ha i suoi laboratori di ricerca di base presso il Dipartimento di Scienze del Sistema Nervoso e del Comportamento e il Center for Health and Technology dell’Università di Pavia. Partecipa a progetti di Ricerca Corrente e finalizzata del Ministero della Salute e coordina due dei quattro settori del progetto Neuroimmagini della rete degli IRCCS di Neuroscienze.

Le attività di ricerca si articolano sulle seguenti aree tematiche: ɋ analisi sperimentale e modellistica delle funzioni neuronali e della plasticità sinaptica; ɋ analisi strutturale, funzionale e di connettività dei circuiti cerebrali con tecniche MRI; ɋ estrazione di informazioni biologicamente rilevanti mediante MRI quantitativa nell’uomo; ɋ simulazione delle funzioni cerebrali tramite Virtual Brain Modelling; ɋ studio sperimentale e modellistico del controllo sensori-motorio e cognitivo; ɋ studio sperimentale e modellistica di patologie del sistema nervoso, tra cui patologie neurodegenerative e neurovascolari, disordini del movimento, epilessie, cefalee.

B1.2 Emodinamica Cerebrale e Patofisiologia Autonomica

Responsabile: D. Bosone Collaboratori: ɋ 2 neurologi: N. Ghiotto, M. Cotta Ramusino ɋ 1 ingegnere clinico: G. Castellazzi (contrattista) ɋ 1 tecnico fisiopatologia cardiocircolatoria e perfusione cardiovascolare:

M. Capelli (contrattista)

L’Unità di Ricerca studia i meccanismi di autoregolazione cerebrale e di funzionalità corticale cerebrale utilizzando metodiche non invasive con ultrasuoni (Doppler Transcranico, Eco Parenchimale) per la valutazione del parenchima cerebrale e della velocità di flusso delle arterie intracraniche in diverse condizioni di stimolo chimico o fisico. Utilizza inoltre la Functional Near Infrared Spectroscopy (fNIRS) per l’esame della funzionalità corticale nei soggetti normali o patologici sottoposti a diversi stimoli emozionali, visivi, di apprendimento mnesico e verbale, contestualmente ad altri metodi di indagine quali la RM funzionale o EEG ad alta densità e terapie fisiche quali la Stimolazione Magnetica Transcorticale.

Entrambe le metodiche si prestano “trasversalmente” a un ampio spettro di studi in ambito neurologico sia nell’ambito delle neuroimmagini che nell’ambito della neurofisiopatologia.

L’altro ambito di ricerca riguarda le disfunzioni del sistema neurovegetativo correlate alla patologia neurodegenerativa, alle malattie metaboliche ovvero alle pure disfunzioni autonomiche primarie. Oltre al Tilt Table Test e ai test simpatici e vagali nei propri ambiti di ricerca, l’Unità studia le oscillazioni circadiane della pressione arteriosa e le alterazioni del ritmo cardiaco nei pazienti inclusi nei diversi protocolli di studio. Questo aspetto di correlazione fra neurologia e cardiologia che nella clinica applicata trova la sua applicazione più frequente nello studio delle sincopi o delle alterazioni neurovegetative (e quindi anche cardiologiche) indotte da farmaci, permette alla Fondazione Mondino di far parte della Rete Cardiologica degli IRCCS. L’Unità di ricerca storicamente indaga i meccanismi neuro-vascolari e cardio-vascolari e biologici implicati nella patogenesi dello stroke e della patologia ateromasica carotidea.

B2.1 Neuroscienze Cognitive Computazionali

Responsabile: C. Cerami Collaboratori: ɋ 1 psicologa: C. Crespi (Ricercatore – IUSS) ɋ Tirocinanti e dottorandi in Psicologia e Neuroscienze (IUSS)

L’Unità nasce nel contesto del Centro di Ricerca per le Demenze sotto la spinta dell’imponente rivoluzione digitale che il settore biomedico sta vivendo. Gli acca-

dimenti del 2020 hanno dimostrato a pieno il potenziale di questo campo e provato la reale necessità di tradurre rapidamente gli avanzamenti delle conoscenze scientifiche in soluzioni a beneficio dell’individuo e dell’intera comunità. L’incredibile accelerazione verso il trasferimento tecnologico ha cambiato il modo di fare ricerca clinica e di prendere decisioni mediche, soprattutto nel campo delle patologie croniche e nella gestione dell’anziano fragile.

In questo contesto, il CCN mira a creare un punto di riferimento per il trasferimento tecnologico nell’ambito delle neuroscienze cognitive per la comunità scientifica e biomedica nazionale e internazionale, contando su collaborazioni con storiche istituzioni universitarie e cliniche scientifiche, e non ultimo su partnership con realtà aziendali innovative operanti nel settore biomedico. Il CCN, che pone le basi su solide competenze nel campo delle patologie neurodegenerative cognitive, persegue un approccio integrato alle neuroscienze cognitive, spaziando dalla ricerca sperimentale alle applicazioni in ambito clinico con un occhio di riguardo per l’immediato trasferimento tecnologico delle idee di ricerca. I risultati delle ricerche svolte presso il Centro mirano quindi a trovare una rapida applicazione nel campo dell’assistenza medica con un approccio innovativo ed efficace.

Gli obiettivi principali dell’Unità sono: ɋ sviluppo e validazione di nuovi strumenti digitalizzati di screening, monitoraggio e riabilitazione dei disturbi cognitivi, che permettano di allocare meglio le limitate risorse economiche e dirottare il percorso diagnostico di ampi flussi di pazienti dall’ospedale al domicilio; ɋ sviluppo e validazione di modelli per l’interpretazione del profilo cognitivo-comportamentale nel disturbo soggettivo cognitivo, che consentano, a partire da dati neuropsicologici, di prevedere possibili esiti negativi nel medio e lungo termine in modo da individuare precocemente popolazioni sane a rischio da indirizzare a un percorso di prevenzione; ɋ sviluppo e validazione di modelli di predizione del rischio di esiti cognitivi e psicosociali negativi nel paziente fragile affetto da patologia cronica, che consentano sulla base di indici di fragilità e vulnerabilità psicosociale, di monitorare l’assetto bio-psico-sociale individuale, identificarne i bisogni e indirizzare i soggetti verso un percorso di intervento mirato, con il fine ultimo di incrementare il benessere dell’intera comunità.

B2.2 Psicologia Cognitiva

Responsabile: T. Vecchi Collaboratori: ɋ 5 psicologi: C. Crespi (IUSS), I. Cristea (UniPV), C. Ferrari (UniPV),

D. Gatti (dottorando), L. Rinaldi (UniPV)

L’obiettivo dell’Unità di Ricerca in Psicologia Cognitiva è di studiare la relazione tra mente, cervello e comportamento attraverso l’indagine delle funzioni cogni-

tive superiori. In particolare, i temi di ricerca affrontati con particolare interesse riguardano lo studio dei processi di memoria e di rappresentazione mentale (imagery). Le rappresentazioni mentali, anche in relazione ai processi mnemonici e percettivi, sono studiate attraverso il confronto tra le traiettorie di sviluppo normale e patologico dei processi sensoriali visivi, quali la cecità, l’ipovisione e la monocularità. Le implicazioni derivanti da questi studi permettono di affrontare temi più generali quali la natura dei processi cognitivi sovramodali, la plasticità neurale e cognitiva, utilizzando sia tecniche comportamentali che di neurostimolazione (TMS e tdcs).

Negli ultimi anni, l’attività di ricerca si è concentrata sull’analisi della relazione tra meccanismi di memoria e processi di previsione. L’integrazione di dati neurofisiologici e comportamentali suggerisce nuovi modelli interpretativi dei processi mnemonici, sia da un punto di vista ontogenetico che filogenetico. In questo contesto teorico, il ruolo del cervelletto, quale organo maggiormente legato ai processi predittivi assume un ruolo particolarmente rilevante. Che cos’è la memoria? A cosa serve la memoria? Dov’è la memoria nel cervello? Queste sono le domande principali a cui si cerca di dare una risposta nei programmi di ricerca attuali e futuri portati avanti da questa unità di ricerca.

B2.3 Neuropsicologia

Responsabile: E. Sinforiani Collaboratori: ɋ 3 neuropsicologhe: M. Barbieri (contrattista), S. Bernini (contrattista),

M. Picascia (contrattista)

L’Unità di Neuropsicologia si occupa della valutazione delle funzioni cognitive (memoria, funzioni strumentali ed esecutive, attenzione) mediante specifiche metodiche testali. Vi afferiscono pazienti sia ricoverati sia ambulatoriali, questi ultimi inviati dal Medico di Medicina Generale e/o dagli Specialisti interni ed esterni all’Istituto. Contestualmente al progredire delle nuove tecnologie, l’attività diagnostica dell’Unità ha subito un graduale e costante incremento nel corso degli anni anche in rapporto a una sempre più precisa definizione delle categorie nosografiche di prevalente interesse nell’Istituto (malattia di Alzheimer e demenze, malattie extrapiramidali, disturbi cerebrovascolari, malattie demielinizzanti, patologia oncologica). La valutazione neuropsicologica riveste infatti un ruolo importante non solo nell’ambito dell’iter diagnostico di molte patologie neurologiche ma anche nella prospettiva di un possibile intervento riabilitativo. Per quanto riguarda in particolare i disturbi cognitivi correlati all’invecchiamento, vi è stata negli ultimi anni una crescente attenzione, legata soprattutto alle dimensioni epidemiologiche del fenomeno; in questo contesto dal 2000 l’Unità supporta l’attività dell’ambulatorio UVA specificatamente dedicato alla diagnosi e terapia di pazienti con disturbi cognitivi, ora identificato secondo le indicazioni del Piano Nazionale Demenze (2015) come Centro per Disturbi Cognitivi e Demenze (CDCD).

Apparecchiature qualificanti Accanto all’attività diagnostica, e in collaborazione con altri Centri/Unità, l’Unità di Neuropsicologia svolge attività di ricerca in particolare nell’ambito delle malattie dementigene e partecipa inoltre a studi di efficacia di nuovi trattamenti farmacologici. L’attività di ricerca è documentata da pubblicazioni su riviste nazionali e internazionali.

B2.4 Psicologia Sociale Sperimentale

Responsabile: Z. Cattaneo Collaboratori: ɋ 1 psicologo: A. Ciricugno (contrattista)

L’Unità ha come obiettivo quello di promuovere e realizzare programmi di ricerca volti alla comprensione dei processi di cognizione sociale fondamentali per un comportamento adattivo dell’individuo nell’ambiente. Nello specifico, si propone di indagare i correlati cerebrali delle principali competenze sociali quali il riconoscimento e la discriminazione delle emozioni di base e la capacità di comprensione e attribuzione di pensieri, stati mentali e intenzioni altrui. A tale fine, l’Unità conduce studi che coinvolgono sia pazienti con anomalie cerebrali acquisite (di natura vascolare, traumatica, tumorale e degenerativa) che individui neurologicamente sani, avvalendosi di numerose tecniche di indagine sperimentale quali paradigmi comportamentali, tecniche psicofisiche e di stimolazione cerebrale. Tra queste ultime, particolare interesse è rivolto alla stimolazione magnetica transcranica (TMS) e alla stimolazione elettrica a corrente diretta (tDCS). Tali metodiche, ampiamente impiegate in letteratura sia in ambito sperimentale che clinico, in combinazione con sistemi di neuronavigazione, permettono di modulare in modo transitorio e non invasivo l’attività di specifiche popolazioni neuronali con lo scopo di comprenderne il coinvolgimento causale in determinate funzioni mentali.

Attualmente l’Unità sta collaborando a un progetto di Ricerca Finalizzata (2016) del Ministero della Salute dal titolo “Neurocognitive underpinnings of social perception abilities in congenital and acquired cerebellar disorders: Neuropsychological evaluation and treatment”, che si propone di indagare il coinvolgimento delle regioni cerebellari nei processi di cognizione sociale, con l’obiettivo finale di realizzare un training riabilitativo mediante realtà virtuale volto al potenziamento di tali competenze in pazienti cerebellari.

ɋ Stimolatore magnetico transcranico (Magstim Rapid2) ɋ Stimolatore elettrico a corrente diretta (Neuroconn) ɋ Sistema di neuronavigazione stereotassica (Softaxic 3.0)

B3.1 Analisi del Movimento

Responsabile: R. De Icco Collaboratori: ɋ 2 tecnici di NFP: M. Fresia; V. Grillo (contrattista)

L’Unità è dedicata ad attività multidisciplinare clinica e di ricerca, che prevede l’utilizzo di metodiche di misurazione del movimento e di elaborazione del segnale ottenuto. L’obiettivo è quello di descrivere dal punto di vista strumentale la fisiologica funzione motoria e le alterazioni tipiche di diverse patologie del sistema nervoso.

I principali ambiti di interesse riguardano l’analisi computerizzata del cammino, registrabile sia con sistema cinematico che con sistema inerziale, e lo studio statico e dinamico della postura del tronco. Sul piano assistenziale l’Unità si integra con l’U.C. di Neuroriabilitazione al fine di misurare indici strumentali sensibili e affidabili per il monitoraggio del recupero funzionale post trattamento riabilitativo.

Apparecchiature qualificanti Parte integrante dell’attività è la neuromodulazione non invasiva con stimolazione elettrica transcranica a corrente continua (tDCS); diversi dati di letteratura supportano l’utilizzo di tale metodica, combinata al trattamento fisiochinesiterapico convenzionale, nella riabilitazione di diversi disturbi neurologici (afasia, disfagia, atassia, recupero motorio dell’arto superiore).

Le patologie di interesse sono molteplici e, tra queste, particolare attenzione è riservata alla malattia di Parkinson e ai disordini del movimento, allo stroke, alla sclerosi multipla e alle malattie degenerative.

Per lo studio di postura e movimento: ɋ Sistema optoelettronico SmartDx400 BTS Bioengineering, costituito da 4 telecamere a infrarossi per la mappatura spaziale di markers rifrangenti dedicati ɋ Sistema inerziale G-Sensor BTS Bioengineering (in condivisione con Laboratorio di Neurotologia del nostro Istituto) per la valutazione funzionale del cammino e del movimento ɋ Sistema posturale dinamico P6000 BTS Bioengineering, costituito da 2 pedane di forze a configurazione multipla (tecnologia INIFINI-t) ɋ Sistema per analisi EMG dinamica FREEEMGBTS Bioengineering, costituito da 4 sonde EMG wireless per il monitoraggio in remoto del pattern di attivazione muscolare durante movimento.

Per il trattamento riabilitativo in realtà virtuale e immersiva: ɋ Sistema VRRS – Virtual Reality Rehabilitation System – (Khymeia Group) per trattamento riabilitativo tramite realtà virtuale. Il sistema si completa di diverse periferiche per poter personalizzazione l’approccio riabilitativo al singolo paziente ɋ Sistema OAK ELDERLY CARE (Khymeia Group) con integrazione della realtà virtuale con balance board per la valutazione e la riabilitazione dei disturbi dell’equilibrio nel paziente con patologia neurologica.

Per la neuromodulazione non invasiva: ɋ Sistema tDCS (Newronika s.r.l.) per la neuromodulazione non invasiva tramite stimolazione elettrica transcranica a corrente continua.

B3.2 Neurofisiologia Traslazionale

Responsabile: G. Cosentino Collaboratori: ɋ 4 neurologi: E. Alfonsi, M. Avenali (dottoranda),

R. De Icco (contrattista), M. Todisco (dottorando) ɋ 2 tecnici di NFP: M. Fresia, V. Grillo (contrattista)

L’Unità di Ricerca ha iniziato la sua attività sviluppando metodiche per lo studio dei riflessi nocicettivi spinali (riflesso Nocicettivo di Flessione – RIII – in particolare) e tecniche per lo studio dei riflessi polisinaptici a livello trigemino-facciale. Tali metodiche sono state principalmente utilizzate per lo studio dei meccani-

Apparecchiature qualificanti smi di controllo del dolore in varie patologie (cefalee primarie, in particolare), nonché del meccanismo d’azione di terapie, farmacologiche e non, impiegate nel trattamento del dolore.

Si sono inoltre sviluppati studi sui meccanismi di plasticità di sistemi di controllo del dolore (sommazione temporale) e su sistemi di controllo inibitorio discendente, nonché sulla loro modulazione farmacologica. Tali studi hanno riguardato soggetti volontari normali, pazienti affetti da vari tipi di dolore cronico (incluse le cefalee), malattie extrapiramidali, sclerosi multipla, ictus.

Più recentemente sono stati sviluppati diversi nuovi filoni di ricerca: ɋ protocolli di studio basati sull’utilizzo di tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva, quali stimolazione transcranica magnetica (TMS) e elettrica (tDCS) a elevate potenzialità di neuromodulazione. Tali metodiche trovano largo impiego sia nell’ambito della ricerca di base che terapeutico. Nel primo caso permettono lo studio di meccanismi fisiopatologici e di riadattamento plastico implicati in numerose patologie neurologiche, quali cefalee primarie, malattia di Parkinson, sclerosi multipla, malattie cerebrovascolari. Le potenzialità terapeutiche sono state testate con successo in numerosi ambiti, per esempio in sindromi caratterizzate da dolore cronico, inclusa l’emicrania, in pazienti con disfagia neurogena e in condizioni di danno cerebrale di diversa origine, in questo caso con l’obiettivo di potenziare i meccanismi di plasticità cerebrale alla base del recupero di funzioni motorie, sensitive e cognitive; ɋ è stato messo a punto un sistema di valutazione elettrocinesigrafica della deglutizione, che permette di studiare in modo oggettivo e accurato aspetti diversi delle fasi orale e faringea della deglutizione sia in condizioni fisiologiche che in condizioni patologiche diverse determinanti alterazioni della funzione deglutitoria; ɋ sono stati effettuati studi in pazienti con sindromi extrapiramidali (quali paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica) al fine di caratterizzare tramite studio elettromiografico di muscoli ‘speciali’ con una componente di innervazione autonomica (muscoli laringei, sfintere anale) aspetti patogenetici peculiari che possono essere utili nella diagnosi differenziale in fase precoce con la malattia di Parkinson; ɋ vengono effettuati studi clinici ed elettrofisiologici in pazienti con patologie neuromuscolari, in particolare patologie del nervo periferico (ganglionopatie, poliradicolonevrite demielinizzante infiammatoria cronica, neuropatia motoria multifocale), anche nel contesto di studi multicentrici nazionali.

ɋ Elettromiografo Medelec Synergy ɋ CED1401 ɋ Algometro Somedic completo di unità di controllo ɋ Stimolatore AUDIOSTIM con modulo per audiostimolazione ɋ 4 apparecchi per stimolazioni elettriche a corrente continua ɋ Stimolatore laser CO2, in dotazione al laboratorio dei potenziali evocati ɋ Stimolatore magnetico transcranico MagVenture (MagPro X100 con MagOption)

B3.3 Ricerca Neurovascolare Traslazionale

Responsabile: R. Greco Collaboratori: ɋ 2 neurobiologi: C. Demartini (contrattista post-doc),

M. Francavilla (contrattista) ɋ 1 farmacologo clinico: V. Franco (UniPV) ɋ 1 tecnico di laboratorio: A. Zanaboni (dipendente UniPV)

L’Unità si occupa dello studio dei meccanismi fisiopatogenetici e della ricerca di nuovi potenziali terapeutici in alcune patologie neurologiche come le cefalee, il dolore cronico, le malattie neurodegenerative e lo stroke, attraverso l’applicazione di modelli animali di malattia. Nello specifico studia gli aspetti neurochimici e neurofunzionali a livello centrale di diversi tipi di dolore, in particolare quello emicranico, basato sull’induzione dell’iperalgesia trigeminale, attraverso la somministrazione sistemica di nitroglicerina (NTG) nel ratto, con successiva valutazione comportamentale al formalin orofacciale. Per lo studio dell’emicrania, sono stati sviluppati anche altri modelli sperimentali: quello di emicrania cronica, basato sulla somministrazione cronica di NTG o sull’induzione dell’infiammazione durale, tramite infusione durale di una soluzione infiammatoria. In parallelo, è stato inoltre standardizzato il modello di dolore neuropatico trigeminale, sviluppato mediante costrizione cronica del nervo infraorbitale. Negli ultimi anni, l’Unità ha focalizzato una parte dell’attività di ricerca sul coinvolgimento del sistema endocannabinoide nell’emicrania. In particolare, ha studiato la modulazione di tale sistema mediante l’utilizzo di nuovi inibitori del catabolismo degli endocannabinoidi o di molecole naturali, determinando alcuni potenziali mediatori coinvolti nel dolore emicranico con metodiche di immunoistochimica e biologia molecolare. Più recentemente è stato avviato un nuovo progetto di ricerca che prevede l’identificazione di potenziali biomarcatori periferici, predittivi di risposta agli anticorpi monoclonali per il CGRP, in pazienti con emicrania cronica (Biomiga, Eranet, 2019). Tale ricerca sarà eseguita in parallelo anche sul modello animale, per meglio valutare e rafforzare le analisi dei target, effettuata sui pazienti. In relazione al filone stroke, l’Unità utilizza un modello sperimentale di ischemia cerebrale nel ratto, messo a punto in collaborazione con l’Università della Calabria (Dipartimento Farmaco Biologico) e l’Università “Magna Grecia” di Catanzaro (Dipartimento di Scienza della Salute). Su tale modello è previsto lo studio degli effetti della stimolazione elettrica intracorticale dopo danno ischemico, con lo scopo di promuovere modifiche nell’attività di rete con conseguente miglioramento delle performance comportamentali motorie, in collaborazione con l’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova. Gli attuali progetti di ricerca in corso sono finanziati da enti diversi, quali il Ministero della Salute (Ricerca Corrente, Finalizzata, finanziamento europeo ERANET) e Aziende private.

Apparecchiature qualificanti ɋ Microtomo congelatore a slitta e rotatorio ɋ Apparecchiatura per corsa elettroforetica e Trans Blot turbo Blotting System (Biorad) ɋ Termociclatore ɋ Real time Quantitativa (Light Cycler 480 Instrument, Roche) ɋ Conta cellule automatic EVE™ ɋ Spettrofotometro NanoDrop™ One, (ThermoFischer) ɋ Sorter Facs Melody BD ɋ Laser Doppler Oxi FLO 2000 ɋ Misuratore non invasivo della pressione arteriosa in piccoli animali di laboratorio ɋ Tail flick test, Hot Plate, Von Frey filaments, Incapacitance tester ɋ Stereomicroscopi per microchirurgia, fibre ottiche, tappetino termoriscaldante ɋ Apparati stereotassici digitali e manuali

B4.1 Neurobiologia Cellulare e Molecolare

Responsabile: S. Cerri Collaboratori: ɋ 4 neurobiologi: V. Cesaroni (contrattista post-doc),

C. Giuliano (dottorando), G. Ongari (dottorando),

A. Petese (contrattista post-doc) ɋ 1 tecnico di laboratorio: C. Ghezzi (contrattista)

L’attività di ricerca dell’Unità si concentra sulla malattia di Parkinson con l’obiettivo generale di indagarne i meccanismi patogenetici e identificare parametri neurochimici (biomarcatori) correlabili all’insorgenza e/o alla progressione della malattia e legati alla presenza di fattori di rischio (es. mutazioni a carico del gene GBA), da impiegare nella pratica clinica e nello sviluppo di terapie personalizzate. A tale scopo l’Unità si avvale dell’utilizzo sia di modelli animali e cellulari che, grazie alla stretta collaborazione con le Unità assistenziali, di campioni biologici (es. sangue, biopsie cutanee) ottenuti da pazienti con tale patologia.

Per la ricerca animale, l’Unità impiega modelli classici di malattia basati sulla somministrazione intra-cerebrale (stereotassica) o sistemica di neurotossine, quali la 6-idrossidopamina e l’MPTP, e ha recentemente sviluppato un modello murino che presenta deficit dell’attività dell’enzima glucocerebrosidasi paragonabili a quelli riscontrati nei pazienti parkinsoniani con mutazioni per GBA. Gli studi sull’animale mirano sia a investigare il ruolo dei processi neuroinfiammatorio, di stress ossidativo e proteo-tossicità nello sviluppo della neurodegenerazione e delle alterazioni del sistema gastrointestinale che caratterizzano la malattia, sia alla valutazione di nuove strategie terapeutiche – di tipo farmacologico e non – volte a modificare l’evoluzione della malattia.

Apparecchiature qualificanti Per ciò che concerne l’identificazione di potenziali biomarcatori, sono oggetto di indagine alterazioni a carico dei linfociti isolati dal sangue periferico e fibroblasti ottenuti da biopsia cutanea nonchè la presenza di proteine patologiche (es. alfa-sinucleina, tau) nelle vescicole extracellulari (esosomi) di origine plasmatica. Tali attività sono svolte nell’ambito di progetti di ricerca finanziati da diversi enti, quali il Ministero della Salute (Ricerca Corrente e Finalizzata), il MIUR, la Commissione Europea, l’Agenzia Italiana del Farmaco, le iniziative COEN (Centers of Excellence in Neurodegeneration), JNPD (Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research) e ASAP (Aligning Science Across Parkinson’s) e le fondazioni bancarie.

ɋ Sistema per imaging immunochimico Odyssey Infrared Imaging System (Li-Cor) ɋ Sistema e software d’analisi stereologico (MicroBrightField) ɋ Lettore micropiastre in fluorescenza / luminescenza / assorbanza CLARIOstar (BMG LABTECH) ɋ Apparato stereotassico per piccoli animali (Stoelting) ɋ Rotarod per la valutazione delle funzioni motorie nell’animale (PANLAB) ɋ Microscopio luce diretta/fluorescenza motorizzato M2- (Zeiss) con software per analisi d’immagine ɋ Sistema ApoTome Zeiss per ricostruzione immagini microscopia in alta definizione ɋ Nanosight NS300 dotato di tecnologia NTA per l’analisi di nanoparticelle ɋ Seahorse XF Analyzer (Agilent) per l’analisi del metabolismo energetico mitocondriale

Apparecchiature qualificanti

B4.2 Medicina del Sonno ed Epilessia

Responsabile: M. Terzaghi Collaboratori: ɋ 1 tecnico Universitario convenzionato: V. Rustioni ɋ 3 tecnici neurofisiopatologia: F. Camasso, D. Marchese, L. Spelta

L’Unità è dedicata allo studio dei disturbi del sonno e delle loro conseguenze e allo studio delle epilessie, con particolare riferimento alle interazioni fisiopatologiche tra le due entità. L’utilizzo di algoritmi diagnostici validati a livello internazionale e di esami strumentali a elevata specializzazione consentono la definizione degli aspetti clinici e fisiopatologici dei diversi disturbi.

Gli ambiti di ricerca di maggior interesse riguardano i rapporti tra patologie neurodegenerative e sonno, la loro caratterizzazione neurofisiopatologica e cronobiologica con studio dei markers di evolutività in particolare verso i disturbi del movimento (malattia di Parkinson e Parkinsonismi), le demenze, le epilessie con manifestazioni correlate al sonno e le alterazioni del ritmo circadiano.

Parte integrante dell’attività dell’Unità è rappresentata da metodiche strumentali neurofisiologiche a elevata specializzazione comprendenti lo studio dell’attività cerebrale tramite EEG High Density. L’unità ha in atto collaborazioni a livello internazionale (iRBD study group) e nazionale ed è riconosciuta dalla Società Italiana di Medicina del sonno.

ɋ Unità di acquisizione/lettura EEG System plus Micromed BQ3200 ɋ Registratori per actigrafia Motionwatch 8 ɋ Unità di acquisizione lettura polisonnografia System plus Micromed BQ3200 ɋ Apparecchiature per acquisizione EEG dinamico – monitoraggio ciclo veglia sonno System plus Micromed (Micromed brain spy plus – morpheus) ɋ Apparecchiature per polisonnigrafia ambulatoriale Embla© ɋ Unità di acquisizione EEG polisonnografia System plus Micromed connesso via bluetooth con SD-LTM-32 bs ɋ Unità di acquisizione EEG ad alta densità EEG High GES 400 series ɋ Ventilatori a pressione positiva continua auto-CPAP air-sense 10/icon

B5.1 Neuroimmunologia

Responsabile: D. Franciotta (fino al 30/11/2020) M. Gastaldi (dall'1/12/2020) Collaboratori: ɋ 3 biologi: S. Scaranzin (contrattista); C. Morandi (contrattista),

E. Zardini (convenzionato UniPV)

Il sistema immunitario rappresenta un complicato network in grado di proteggere il nostro organismo dagli agenti infettivi. La perdita di tolleranza del self può dirigere la risposta immunitaria contro lo stesso organismo che l’ha generata, causando autoimmunità. Gli autoanticorpi, ovvero molecole in grado di riconoscere specifiche porzioni molecolari (antigeni), rappresentano attori chiave in questi processi, potendo rivestire diversi ruoli che vanno da un contributo diretto alla patogenesi all’utilità come biomarcatori diagnostici. Dato il diverso funzionamento della sorveglianza immunitaria nel sistema nervoso, e della presenza di barriere naturali (barriera ematoencefalica ed ematoliquorale), lo sviluppo e il ruolo di anticorpi diretti contro questi distretti rappresenta un ambito complesso e affascinante. Negli ultimi anni, l’identificazione di anticorpi contro proteine neuronali ha subito una drastica espansione grazie all’introduzione di immunoassay innovativi, come i Cell Based Assay e l’immunostaining su materiale nervoso murino. Tali metodiche permettono di identificare autoanticorpi conformazionali, ovvero che riconoscono la proteina target solo quando la sua struttura tridimensionale rimane preservata. L’Unità si dedica principalmente all’implementazione e validazione di nuovi immunoassay, alla standardizzazione di immunoassay già esistenti e allo studio del ruolo degli autoanticorpi in diverse patologie neurologiche.

Le principali Linee di ricerca riguardano:

ɋ Encefaliti autoimmuni, Psicosi Autoimmune e sindromi Paraneoplastiche Attraverso l’utilizzo di una testistica all’avanguardia, che associa l’utilizzo di CBA a cellule vive e fissate, immunoistochimica su cervello di ratto e colture neuronali, l’Unità si occupa principalmente di: caratterizzare clinicamente pazienti con encefalite autoimmune, sia nelle forme con anticorpi anti neuronali sia nelle forme sieronegative; individuare le encefaliti autoimmuni in ambiente psichiatrico e rilevare la presenza di anticorpi anti neuronali nelle sindromi psichiatriche quali la schizofrenia; identificare anticorpi rari nelle encefaliti autoimmuni e nuovi target anticorpali.

ɋ Malattie demielinizzanti In questo ambito, il laboratorio dell’Unità si occupa di analisi di: biomarcatori diagnostici e prognostici in Sclerosi Multipla, quali le bande oligoclonali IgM; caratterizzazione di risposte autoanticorpali in pazienti con Sclerosi Multipla; caratterizzazione clinica, identificazione di biomarcatori e miglioramento della diagnostica di laboratorio nelle sindromi associate ad anticorpi anti AQP4, MOG e GFA; patogenicità di anticorpi diretti contro proteine mieliniche.

Apparecchiature qualificanti ɋ Miastenia gravis e sindromi miasteniformi La miastenia è un disturbo caratterizzato da una disfunzione immunomediata della giunzione neuromuscolare, spesso causata da anticorpi anti AchR e MuSK. Una quota di pazienti, tuttavia, risulta sieronegativa. Negli ultimi anni, l’utilizzo dei CBA ha permesso di identificare nuove reattività in pazienti con miastenia quali gli anticorpi contro AchR “clusterizzato” e contro LRP4. L’Unità si occupa di standardizzare metodiche diagnostiche autoanticorpali in miastenia e di identificare nuovi target anticorpali, quali il recettore della Netrina 1.

ɋ Neuropatie infiammatorie In questo eterogeneo gruppo di patologie, negli ultimi anni sono stati identificati autoanticorpi diretti contro una specifica regione del nervo, ovvero la regione paranodale (Neurofascina 155, 186, Contactina, CASPR1). Tali anticorpi hanno verosimilmente un ruolo patogenetico, e identificano un gruppo di patologie prognosticamene distinte dalle altre neuropatie infiammatorie. Il loro significato clinico è tuttavia ancora in fase di definizione. Attraverso l’utilizzo di metodiche quali CBA specifici e staining su “teased fibres” di nervo periferico, l’Unità si occupa di caratterizzare clinicamente le neuropatie infiammatorie associate ad anticorpi contro antigeni paranodali e identificare nuovi target anticorpali nelle neuropatie periferiche.

ɋ Sistema completo per isoelettrofocusing ɋ Strumentazione per PCR ɋ Strumentazione per elettroforesi verticale e Western blot ɋ Lettore ELISA ɋ Citocentrifuga per citologia liquorale ɋ Cappa a flusso laminare e incubatore a CO2 (per colture cellulari) ɋ Cappa chimica (in condivisione con il Servizio di Analisi) ɋ Criostato e microtomo ɋ Microcopio a fluorescenza ɋ Stabulario e facilities per sperimentazione animale (in collaborazione con l’Università di Pavia) ɋ Freezer a -30°C e -80°C

Apparecchiature qualificanti

B5.2 Neurotologia e Neuroftalmologia

Responsabile: S. Colnaghi Collaboratori: ɋ 1 tecnico di NFP: M. Ranzani

L’Unità effettua attività di ricerca clinica interdisciplinare su vertigini, disturbi dell’equilibrio, dei movimenti oculari e delle vie visive afferenti. Gli interessi di ricerca clinica includono equilibrio, disturbi uditivi e visivi, isolati o nel corso di malattie neurologiche come la sclerosi multipla, sindromi extrapiramidali, atassia cerebellare, sindrome di CANVAS, malattie cerebrovascolari, miastenia gravis. I progetti di ricerca sui quali il laboratorio è impegnato riguardano l’implementazione di metodi di registrazione dei potenziali evocati vestibolari, lo sviluppo di apparecchiature per la valutazione delle risposte vestibolari da stimoli ad alta frequenza (sia per scopi diagnostici che clinici) e la comprensione dei meccanismi alla base del compenso vestibolare. Le ricerche su questi temi richiedono la collaborazione dei medici della Fondazione Mondino, a loro volta affiliati ai diversi Centri di Ricerca, nonché del Dipartimento di Ingegneria dell’Università di Pavia (prof. Stefano Ramat) e delle cliniche Otorinolaringoiatrica e Oculistica del Policlinico San Matteo. Si avvale inoltre della collaborazione dell’Università dell’Insubria (prof. Maurizio Versino).

Presso l’Unità sono disponibili le strumentazioni che consentono lo studio dei diversi sistemi funzionali necessari all’integrazione sensoriale con particolare attenzione al suo ruolo nel controllo dell’equilibrio: ɋ Sistema Eye-See Cam per la registrazione video-oculografica dei movimenti saccadici e di inseguimento lento ɋ Sistema video-HIT e functional-HIT per la registrazione dell’Head Impulse

Test e per la misurazione della capacità di lettura durante la prova ɋ Campimetro Humphrey-Zeiss ɋ Sedia rotatorie per esami neuro-otologici ɋ Oculus Rift per la valutazione della verticale visiva soggettiva ɋ Audiometro

Strumenti per la registrazione dei potenziali evocati vestibolari cervicale e oculare (cVEMP e oVEMP): ɋ Stimolatori e amplificatori costruiti dal Dipartimento di Ingegneria dell’Università di Pavia ɋ HD-OCT Cirrus 5000 per lo studio delle fibre del nervo ottico e dello strato ganglionare della retina ɋ Sistema Free-Walk System BTS bioingegneria ɋ Sistema P-walk BTS bioingegneria ɋ Piattaforma stabilometrica BTS bioingegneria ɋ Schermo di Hess per la valutazione del l’allineamento oculare

B6.1 Genomica e Post-Genomica

Responsabile: C. Cereda Collaboratori: ɋ 4 biologi: O. Pansarasa (contrattista, responsabile della Sezione

“Neuroepigenetica”), F. Dragoni (dottorando), M. Garofalo (dottorando), I. Palmieri (specializzando post-doc) ɋ 4 neurobiologi: M. Bordoni (post-doc), V. Fantini (dottorando),

C. Pandini (contrattista post-doc), E. Scarian (dottorando) ɋ 2 biotecnologi: S. Gagliardi (contrattista, responsabile della Sezione

“RNA biology”), J. Garau (contrattista post-doc) ɋ 2 chimici: D. Sproviero (contrattista)

L’Unità di Genomica e Post-Genomica (GpG) è un’unità di Ricerca Molecolare il cui focus sono i processi genetici, molecolari e cellulari alla base delle malattie neurologiche e dei processi di invecchiamento. Il principale obiettivo dell’Unità è rappresentato dall’applicazione di tecniche e tecnologie innovative applicate allo studio dei processi patogenetici alla base delle malattie del sistema nervoso centrale e del processo di invecchiamento per mettere in campo strategie di diagnostica innovative e di sviluppo di terapie molecolari. L’Unità GpG è strutturata per creare un percorso che, partendo dalla ricerca genetica e di base, attraverso l’utilizzo di modelli cellulari e tridimensionali, arrivi a una ricerca avanzata sempre più incentrata sulle esigenze dei pazienti, fino alla medicina “personalizzata”. Tale percorso si avvale dell’utilizzo delle scienze omiche: Genomica, Trascrittomica (di cui vi è un’unità a parte), Epigenomica, Proteomica e Lipidomica per la definizione di biomarcatori utilizzabili nella diagnostica e nella terapia. La ricerca genetica è prevalentemente rivolta allo studio degli assetti genomici rari, alla caratterizzazione molecolare di fenotipi complessi, alla definizione della patogenicità di mutazioni nuove. Sono utilizzate tecniche di “deep sequencing” (Esomi) per la risoluzione di casi genetici complessi oltre a tecniche classiche (sequenziamento Sanger, MLPA e RT-PCR). L’unità partecipa anche a un progetto genoma europeo (Project Mine https://projectmine.com/contents/uploads/press) per la caratterizzazione di 1000 genomi italiani di pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica. Legati agli aspetti trascrittomici ed epigenomici sono stati inoltre sviluppati protocolli di proteomica, metabolomica e lipidomica per la definizione di potenziali biomarcatori applicati allo studio di vescicole extracellulari (EVs) in plasma di soggetti ALS e affetti da demenza, di cellule del sangue, di plasma e di tessuti autoptici. Le EVs plasmatiche sono state anche caratterizzate come marcatori di diagnosi e prognosi e di trattamento in pazienti affetti da ALS definendo il cargo di RNAs, proteine e lipidico. Legato all’assetto genetico si è sviluppato negli ultimi anni lo studio sull’instabilità genomica (Daisy Sproviero) considerando strutture genomiche secondarie come R-loop e G-quadruplex che sono alla base delle modificazioni strutturali della cromatina e della variabilità trascrittomica. Ibridi DNA/RNA sono studiati come induttori di meccanismi patologici correlati alla neuroinfiammazione e a meccanismi patologici e vengono utilizzate tecniche come immunoprecipitazione della cromatina (ChIP, ChiP-seq, DRIP-seq). Inoltre, il GpG si occupa dell’allestimento e della caratterizzazione di modelli cellulari e tissutali (Matteo Bordoni), per lo studio dei meccanismi di base mediante l’utilizzo sia di linee cellulari primarie derivanti da pazienti sia linee riprogrammate di pazienti e controlli in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) e successivo differenziamento a diversi tipi neuronali e gliali. Attualmente, all’interno del GpG si stanno sviluppando nuovi modelli cellulari tridimensionali mediante l’utilizzo della 3D bio-printer e organoidi cerebrali per lo studio di malattie neurodegenerative (ALS, PD, AD) e del neurosviluppo (AGS).

 B6.1.1 RNA Biology

Responsabile: S. Gagliardi Collaboratori: C. Pandini

La Sezione di “RNA biology” svolge attività di ricerca nell’ambito dello studio del ruolo degli RNA come regolatori principali di numerosi pathway biologici implicati specificamente nello sviluppo e nel funzionamento del cervello e del sistema nervoso centrale. Questo ha avuto un grosso impatto sullo studio delle malattie neurologiche soprattutto nella messa a punto di terapie molecolari innovative. Mediante tecniche di trascrittomica (RNA-Seq) è possibile caratterizzare il profilo di espressione genica delle diverse classi di RNA, quali l’RNA messaggero (mRNA) e gli RNA non codificanti (miRNA e lncRNA) e gli RNA circolari (cirRNAs), in tessuti periferici (cellule del sangue, plasma e vescicole extracellulari), in linee cellulare e in materiale autoptico.

Gli obiettivi della Sezione sono: ɋ studiare i profili di espressione genica associati a determinate condizioni patologiche al fine di individuare i pathways maggiormente deregolati che diventeranno oggetto di studi funzionali; ɋ monitorare nel tempo l’effetto i farmaci e terapie sull’espressione genica; ɋ definire dei possibili biomarcatori specifici di malattia mediante analisi di campioni periferici quali sangue e plasma (miRNA).

 B6.1.2 Neuroepigenetica

Responsabile: O. Pansarasa Collaboratori: J. Garau

La Sezione di Neuroepigenetica svolge specificatamente attività di ricerca sulle variazioni epigenetiche nelle malattie neurologiche/neurodegenerative e nel processo di invecchiamento indagando i cambiamenti ereditabili nell’espressione genica che tuttavia non comportano modifiche alla sequenza del DNA. All’interno della sezione vengono studiate le principali modificazioni istoniche: acetilazione/ deacetilazione, metilazione, sumoilazione, ubiquitinazione e fosforilazione mediante tecniche di biologia cellulare ed ELISA di nuova generazione (AlphaLisa). Oltre a studi sulle modificazioni istoniche, la sezione si occupa anche di studi di metilazione del DNA sia mediante un approccio -omico (DNA-Metiloma) che consente di avere un profilo complessivo dei siti di DNA metilati (isole CpG) sia mediante Pirosequenziamento gene specifico (Jessica Garau). Come marcatore epigenetico strutturale viene studiata anche la lunghezza telomerica soprattutto in relazione agli studi sull’invecchiamento e la presenza del DNA mitocondriale circolante e la sua metilazione. Grazie a questi diversi approcci sarà possibile: ɋ chiarire come i processi epigenetici possano contribuire alle malattie neurodegenerative e all’invecchiamento; ɋ trasferire queste conoscenze al contesto clinico per migliorare i futuri approcci terapeutici, attraverso lo sviluppo di biomarcatori a base epigenetica e potenziali bersagli terapeutici.

B7.1 Malattie Neuromuscolari dell’infanzia e dell’adolescenza

Responsabile: A.L. Berardinelli Collaboratori: ɋ 1 specializzando NPI: S. Parravicini ɋ 2 terapiste della neuro e psicomotricità dell’età evolutiva (contrattiste):

A. Gardani, V. Vacchin

L’Unità di Ricerca, attraverso la stretta embricazione con il lavoro clinico di diagnosi, terapia e presa in carico dei pazienti in età evolutiva affetti da malattie neuromuscolari sia geneticamente determinate sia acquisite, collabora a progetti di ricerca con la rete nazionale e internazionale afferente all’Associazione Italiana di Miologia e alla World Muscle Society e con Telethon.

I progetti di ricerca portati avanti in questi anni e tuttora in corso sono rivolti alla validazione di outcome measures, allo studio della storia naturale delle varie malattie – in particolare Distrofia Muscolare tipo Duchenne e Becker, Distrofia Muscolare tipo FSH, Atrofie Muscolari Spinali, Miopatie Congenite, Distrofie Muscolari Congenite – e a progetti di correlazione genotipo-fenotipo e di innovazione nell’ambito dell’imaging neuromuscolare grazie alla stretta collaborazione con la Neuroradiologia.

L’Unità ha una lunga tradizione nel campo delle malattie neuromuscolari in età evolutiva, avvalendosi di una presa in carico attenta anche agli aspetti emotivo-relazionali e sociali del bambino e della famiglia, collaborando attivamente con le associazioni di pazienti, per le quali da sempre svolge anche attività divulgativa.

I bambini e i ragazzi, provenienti sia dalla Lombardia sia da altre Regioni italiane, sono inviati alla nostra attenzione dai colleghi NPI del territorio e dai pediatri curanti, o da altre strutture ospedaliere. Negli ambulatori si procede a una accurata valutazione anamnestica e clinica, sulla base della quale si avvia l’iter diagnostico, che si avvale della collaborazione dei nostri servizi (radiologia, elettromiografia, genetica). Successivamente, ogni paziente viene indirizzato a un percorso di follow-up clinico-strumentale consono alle linee guida internazionali.

Ai pazienti viene offerta la possibilità di avvalersi delle terapie più innovative e, quando possibile in base alle specifiche caratteristiche cliniche e molecolari, di partecipare a trial. Inoltre l’Unità, parte della SC di Neuropsichiatria Infantile dell’Istituto, si occupa della formazione degli specializzandi e dell’organizzazione di eventi formativi anche di portata nazionale.

Apparecchiature qualificanti

B7.2 Epilettologia dell’infanzia e dell’adolescenza

Responsabile: V. De Giorgis Collaboratori: ɋ 1 neuropsichiatra infantile: C. Varesio (contrattista) ɋ 3 tecnici NFP: G. Papalia (UniPV, convenzionato IRCCS Mondino),

M. Fasce, C. Totaro (contrattista) ɋ 1 infermiera professionale: F. Bocchino ɋ 1 neuropsicologa: M.P. Zanaboni (contrattista)

L’attività di ricerca dell’Unità è incentrata prevalentemente sulla diagnostica e terapia dell’epilessia di pazienti in età evolutiva, ponendo in particolare l’attenzione alle sindromi epilettiche farmacoresistenti. Sono attualmente attivi progetti di ricerca nell’ambito della genetica dell’epilessia, sulle epilessie candidate alla chirurgia come anche protocolli approfonditi per lo studio di sindromi rare quali CSWS, canalopatie, Ring20. L’Unità inoltre partecipa a diversi trial clinici per la sperimentazione di nuovi farmaci antiepilettici. Da diversi anni l'Unità è centro di riferimento a livello nazionale e internazionale per il trattamento con Dieta Chetogenica dell’epilessia farmacoresistente e della sindrome da deficit di GLUT1, grazie alla collaborazione con il Centro Interdipartimentale di Studi e Ricerche sulla Nutrizione Umana e i Disturbi del Comportamento Alimentare dell’Università di Pavia. Il personale medico intrattiene rapporti scientifici di collaborazione e di ricerca con numerosi centri Europei e Internazionali e l'Unità è tra i 5 centri Italiani riconosciuti della rete europea ERN-Epicare (European Reference Network) per le epilessie rare e complesse. È inoltre centro riconosciuto dalla Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) e punto di riferimento per alcune associazioni di famiglie: ELO (Epilessia Lombardia Onlus), Associazione italiana GLUT-1, l’Associazione CDKL5 onlus, Airett onlus e Dravet Italia Onlus.

Dotazioni Ambulatori di Registrazione: ɋ 2 postazioni EEG computerizzate con videoregistrazione Nicolet Veeg 32 canali con stanza paziente insonorizzata e separata, tripla telecamera, possibilità diffusione musica e video ɋ 1 postazione EEG computerizzata portatile con videoregistrazione ɋ 1 stanza di degenza destinata alla registrazione EEG computerizzata con videoregistrazione prolungata, con trasmissione dati di rete in telemetria a 64 canali, direttamente negli ambulatori di acquisizione, tripla telecamera e bagno privato ɋ Stimolatore pattern reversal ɋ 1 holter EEG polisonnogramma

Apparecchiature qualificanti

B7.3 Neuroftalmologia dello sviluppo

Responsabile: S. Signorini Collaboratori: ɋ 2 neuropsichiatri infantili: F. Morelli (dottoranda),

G. Aprile (in formazione) ɋ 5 terapisti della neuro e psicomotricità dell’età evolutiva: A. Luparia,

E. Perotto, E. Saligari (contrattista), D. Paini (contrattista),

E. Mascherpa (contrattista) ɋ 1 istruttore di orientamento e mobilità e autonomie personali:

F. Decortes (consulente) ɋ 4 oculisti: C. Bertone (consulente), W. Misefari (contrattista),

G. Ruberto (consulente), D. Barillà (contrattista) ɋ 1 ortottista: M. Antonini (contrattista) ɋ 2 psicologi esperti in neuropsicologia della visione: L. Olivier (contrattista), E. Ercolino (contrattista con formazione in ambito tiflologico) ɋ 2 psicologi psicoterapeuti (contrattisti): E. Malaspina, E. Baroffio ɋ 1 ingegnere biomedico, PhD in bioingegneria e robotica:

C. Martolini (contrattista di ricerca c/o Joint Lab Mondino-IIT)

L’attività di ricerca dell’Unità, intrinsecamente connessa a quella assistenziale, è rivolta a soggetti in età evolutiva (0-18 anni) con disordini neuro-oftalmologici e si declina in alcune tematiche principali. Premessa indispensabile all’intervento è la valutazione delle abilità percettive, motorie, cognitive e adattive del soggetto. La paucità di strumenti standardizzati rende difficile “misurare” l’efficacia dei training riabilitativi. Questo filone di ricerca mira alla costruzione e validazione di strumenti di valutazione e outcome, co-sviluppati anche come Patient Reported Outcome Measures.

Nel 2018 si è costituito un Joint Lab tra il Centro di Neuroftalmologia dell’età evolutiva dell’Istituto e l’U-VIP (Unit for Visually Impaired People) dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova, con la partecipazione della Facility EDL (Electronic Design Laboratory) di IIT. Il Joint Lab collabora alla gran parte delle tematiche di ricerca dell'Unità, in particolare: ɋ sviluppo, adattamento e validazione di strumenti per valutare le capacità percettive, motorie, cognitive e neuropsicologiche nella disabilità visiva; ɋ sviluppo e validazione di tecnologie riabilitative (“i-Gym”, piattaforma multisensoriale interattiva).

L'Unità è sostenuta dalla Fondazione Mariani-Milano ed è il riferimento dell’Associazione Italiana Amaurosi Congenita di Leber (IALCA), distrofia retinica ereditaria congenita.

ɋ Tobii TX300 Eye Tracker (c/o Joint Lab) ɋ Vicon Motion Capture System (c/o Joint Lab) ɋ Apparecchio Espion per Potenziali Evocati Visivi ed Elettroretinogramma ɋ Lampada a fessura

ɋ Oftalmoscopio binoculare ɋ Set per skiascopia ɋ Cheratometro ɋ Tonometro ɋ Autorefrattometro ɋ Ottotipo digitale ɋ Software, ausili e materiale riabilitativo

approfondimenti ConfiNATI - Intervista al dott. Livio Provenzi

B7.4 Neurosviluppo e Genitorialità nei primi anni di vita

Responsabile: S. Orcesi Collaboratori: ɋ 1 neuropsichiatra infantile: C. Caporali (assegnista di ricerca) ɋ 1 neuroradiologo: A. Pichiecchio ɋ 2 psicologi: L. Provenzi, S. Grumi (contrattista) ɋ 1 terapista della neuro e psicomotricità dell’età evolutiva: C. Naboni (contrattista) ɋ 3 specializzande NPI: S. Cociglio, L. Gasparini, A. Saracino

L’Unità di Ricerca si occupa dei primi anni di vita del bambino: il precoce periodo di sviluppo che va dal concepimento ai primi anni di vita rappresenta, infatti, una finestra di crescita del bambino caratterizzata da elevata neuroplasticità, un periodo sensibile che è altamente suscettibile alle stimolazioni dell’ambiente di cura. È sempre più evidente che in questo periodo della vita si pongono le basi della salute futura, sia in condizioni fisiologiche, sia quando si è in presenza di una patologia. La genitorialità è l’elemento principale dell’ambiente di cura durante i primi anni di vita ed è allo stesso tempo un fattore di prevenzione primario per il benessere e lo sviluppo socio-emozionale e socio-cognitivo del bambino. Il ruolo svolto dall’ambiente genitoriale è ancora più rilevante quando nel corso del precoce sviluppo si presentano condizioni di rischio (per esempio, la nascita pretermine) o condizioni francamente patologiche in ambito neuropsichiatrico, come paralisi cerebrale infantile, sindromi genetiche e metaboliche, ritardo psicomotorio e neurocognitivo, disturbi del neurosviluppo. Uno degli ambiti di ricerca dell’Unità si propone quindi di comprendere i processi che contribuiscono a definire la qualità delle prime interazioni e relazioni genitore-bambino e di promuovere interventi preventivi e riabilitativi efficaci che coinvolgano l’intera famiglia. Un ulteriore ambito di ricerca, sempre relativo ai primi anni di vita, è quello della diagnosi precoce delle patologie che coinvolgono il sistema nervoso, in particolare per i pazienti a rischio di sviluppare una patologia del neurosviluppo o una disabilità (bambini nati pretermine, con problematiche esordite nel periodo pre-peri e/o post-natale) e per le malattie rare con coinvolgimento neurologico a esordio precoce. In quest’ultimo ambito è importante infatti ricordare che è necessario saper riconoscere alcuni sintomi e segni neurologici “età specifici” e che le malattie rare, proprio perché tali, necessitano di un approccio diagnostico mirato, reso sempre più efficace dalle nuove opportunità fornite dalla genetica e dalle nuove tecnologie. Promuovere l’integrazione tra assistenza e l’attività di ricerca in questi ambiti è uno degli obiettivi che si pone l’Unità, all’interno di numerose collaborazioni nazionali e internazionali, con lo scopo di contribuire a definire il fenotipo e la storia naturale di malattia e di identificare e verificare anche nuove strategie terapeutiche, sempre partendo dal presupposto che nei primi anni di vita si fondano le opportunità di una migliore qualità di vita a breve e a lungo termine.

B7.5 Psicopatologia dello sviluppo

Responsabile: M.A. Chiappedi Collaboratori: ɋ 2 neuropsichiatri infantili: A. Carpani, M.M. Mensi ɋ 1 psicologo/psicoterapeuta: L. Capone ɋ 3 psicologhe (contrattiste): I.M.C. Baschenis, E. Filosi,

M. Orlandi ɋ 1 terapista della riabilitazione psichiatrica: L. Racioppi

I principali temi di ricerca sviluppati negli ultimi anni, con risultati pubblicati su diverse riviste internazionali, riguardano: ɋ interazione tra il sistema immunitario materno e il feto come fattore di rischio per sviluppo di Disturbi dello Spettro Autistico; ɋ fattori genetici coinvolti nell’etiopatogenesi dei Disturbi dello Spettro Autistico; ɋ caratterizzazione clinica e della risposta agli interventi terapeutici nel Disturbo da Deficit Attentivo con Iperattività (ADHD); ɋ definizione dei fattori relazionali, anche secondo il modello dell’interazione triadica familiare, nei Disturbi del Comportamento Alimentare attraverso l’uso di metodologia standardizzata (Lausanne Trilogue Play); ɋ caratterizzazione dello stato di rischio per lo sviluppo di psicosi (UHR, Ultra-High Risk), integrando dati clinici, neuropsicologici e di neuroimmagine strutturale e funzionale; ɋ studio dei fattori psicopatologici e neuropsicologici coinvolti nella cefalea idiopatica dell’età evolutiva.

Tra le linee di ricerca in fase di sviluppo si segnala in particolare quella relativa alla caratterizzazione clinica e terapeutica nei Disturbi Specifici dell’Apprendimento (DSA) e in generale nei quadri di compromissione neuropsicologica “minore” in età evolutiva. Tra le principali collaborazioni di ricerca si segnalano quella con l’Università di Monza-Bicocca e quella con la Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS; l’Unità è inoltre parte della rete lombarda dedicata al Deficit Attentivo con Iperattività (ADHD) sin dalla costituzione della stessa. All’interno della Fondazione Mondino, è attiva e continua la collaborazione con gli altri Centri di ricerca per lo sviluppo di linee comuni; questo permette inoltre l’accesso alla strumentazione diagnostica e di ricerca (es. Risonanza Magnetica, elettroencefalografia). All’attività di ricerca collaborano infine attivamente i medici specialisti in formazione della Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile dell’Università degli Studi di Pavia; sono inoltre attive collaborazioni cliniche e di ricerca con diverse scuole di specializzazione in psicoterapia. L’Unità collabora infine alla realizzazione di trial multicentrici, spesso internazionali; sono in particolare attivi studi relativi ai Disturbi dello Spettro Autistico, ai disturbi dell’umore farmacoresistenti in adolescenza, ai disturbi psicotici in adolescenza, alla cefalea idiopatica in età evolutiva.